Therapie gastroenterologischer Krankheiten (GERMAN)

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Author: Caspary | WF

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SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG


Wolfgang F. Caspary Joachim Mössner Jürgen Stein (Hrsg.) Therapie gastroenterologischer Krankheiten


Wolfgang F. Caspary Joachim Mössner Jürgen Stein (Hrsg.)

Therapie gastroenterologischer Krankheiten Mit 98 Abbildungen und 189 Tabellen

3


Prof. Dr. Wolfgang F. Caspary Medizinische Klinik II, Schwerpunkte Gastroenterologie/Hepatologie/Pneumologie/Allergologie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Prof. Dr. Joachim Mössner Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig, Philipp-Rosenthal-Str. 27, 04103 Leipzig

Prof. Dr. Dr. Jürgen Stein Zentrum Innere Medizin, Medizinische Klinik II, Gastroenterologie/Hepatologie/Pneumologie/Allergologie/Klinische Ernährung, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

ISBN 3-540-44174-3 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Hinrich Küster Projektmanagement: Sylvia Kröning Lektorat: Dr. Sirka Nitschmann, Stuttgart Design: deblik Berlin SPIN 10891259 Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg Druck: Saladruck GmbH, Berlin Gedruckt auf säurefreiem Papier

26/3160/SM – 5 4 3 2 1 0

V SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Vorwort Die Behandlung von Patienten mit gastroenterologischen Krankheitsbildern hat sich im Laufe der letzten beiden Jahrzehnte dramatisch gewandelt. Zum einen sind früher überwiegend chirurgisch behandelte Krankheitsbilder zunehmend endoskopischen Therapieverfahren zugänglich geworden,zum anderen hat die medikamentöse Behandlung vieler Erkrankungen sich in ihrem Spektrum und ihrer Intensität erheblich verändert. Die Entwicklung und Verbreitung neuer interventioneller endoskopischer Techniken hat dabei einerseits völlig neue Therapieoptionen eröffnet, aber andererseits auch bisher unbekannte gastroenterologische Komplikationen hervorgerufen.Ausführlich wird daher in einem eigenen Kapitel auf iatrogene Komplikationen diagnostischer und therapeutischer Eingriffe in der Gastroenterologie und Endoskopie eingegangen. Erkrankungen, die sowohl ein konservatives als auch ein chirurgisches Vorgehen ermöglichen, wurden von einem Internisten und Chirurgen gemeinsam in benachbarten Kapiteln bearbeitet,um so als Grundlage interdisziplinärer Behandlungsstrategien zu dienen. Die Darstellungsweise des Werkes soll es dem Leser ermöglichen, die Therapie sich selbst und anderen gegenüber auf dem Boden kontrollierter und valider Studien zu gründen. Therapieempfehlungen sind,soweit möglich,evidenzbasiert und/oder,soweit vorhanden,an Leitlinien der DGVS oder anderer Institutionen angelehnt. Wobei den Herausgebern und Autoren klar ist, dass es den »leitliniengerechten« Patienten nicht gibt, sondern dass die Therapiemodalitäten auf den Einzelfall abgestimmt werden müssen. Nebenwirkungen und Notwendigkeiten einer Dosisanpassung wurden soweit möglich dargestellt. Um Überschneidungen zwischen einzelnen Kapitel zu vermeiden sind entsprechende Textverweise eingefügt. Wir danken allen Kollegen, dass sie auf die Wünsche der Herausgeber so bereitwillig und konstruktiv eingegangen sind und mit der raschen Manuskriptvorlage zur Aktualität des Buches beigetragen haben. Dank gebührt dem Springer Verlag, insbesondere Herrn Hinrich Küster und Frau Sirka Nitschmann, für die reibungslose und konstruktive Zusammenarbeit sowie Frau Gabi Lüdemann für die zügige Überarbeitung der Manuskripte und die Erstellung des Sachverzeichnisses. Wir hoffen, mit diesem kompakten Buch einen Kompromiss zwischen einem einerseits umfangreichen Handbuch und andererseits einem Gastroenterologie-Lehrbuch gefunden zu haben und dass der Leser anhand des Werkes rasch die adäquaten Therapiemöglichkeiten findet. Frankfurt und Leipzig im August 2004

Wolfgang F. Caspary Joachim Mössner Jürgen Stein

VII SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Inhaltsverzeichnis I

Ösophaguserkrankungen

1 Gastroösophageale Refluxkrankheit . . . J. Mössner 2 Nichtrefluxbedingte Ösophaguskrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Mössner 3 Ösophagustumoren . . . . . . . . . . . . . U. Halm, H. Witzigmann 4 Fremdkörper und chemische Verletzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . N. Hoepffner

3

15 24

31

15 Darmerkrankungen bei HIV-Infektion und Aids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 H. R. Brodt

39

6 Ösophagusvarizenblutung . . . . . . . . . D. Menke, H. Witzigmann, T. Wehrmann, D. Uhlmann, J. Hauss

49

16 Antibiotikaassoziierte Diarrhö und pseudomembranöse Kolitis . . . . . 168 J. Stein 17 Einheimische, tropische Sprue, Autoimmunenteropathie . . . . . . . . . . 176 W. F. Caspary J. Stein 18 Nahrungsmittelallergie . . . . . . . . . . . 186 S. C. Bischoff

Gastroduodenale Krankheiten

7 Gastritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Rösch

65

8 Peptisches Ulkus, Ulkusblutung . . . . . . W. Rösch, K.H. Fuchs

70

9 Der operierte Magen . . . . . . . . . . . . J. Stein

80

10 Tumoren des Magens . . . . . . . . . . . . W. Fischbach

89

11 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Sarkome des GI-Trakts . . . . . . . . . W. F. Caspary

III Krankheiten des Dünnund Dickdarms 14 Infektionskrankheiten des Dünnund Dickdarms . . . . . . . . . . . . . . . . 125 W. F. Caspary

5 Motilitätsstörungen des Ösophagus . . . T. Wehrmann, N. Stergiou

II

13 Medikamentös induzierte Gastroenteropathien . . . . . . . . . . . . 111 J. Stein

19 Intestinale Lymphome . . . . . . . . . . . 194 W. Fischbach 20 Dünndarmtumoren . . . . . . . . . . . . . 201 B. Simon 21 Therapiebedingte Nebenwirkungen . . . 209 O. Schröder, J. Stein 22 Vaskuläre Krankheiten von Dünnund Dickdarm . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 C. F. Dietrich

97

12 Therapie neuroendokriner gastroenteropankreatischer (GEP) Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 B. Simon

23 Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms . . . . . . . . . . . . . . . . 232 J. Stein, B. Lembcke 24 Pneumatosis cystoides intestinalis (PCI) J. Stein

239

VIII

Inhaltsverzeichnis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

25 Amyloidose des Darms . . . . . . . . . . . 243 D. Faust 26 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . 248 K. Herrlinger, E.F. Stange, O. Schröder, J. Stein, H.J. Buhr, A.J. Kroesen 27 Atypische Kolitiden . . . . . . . . . . . . . 288 C.F. Dietrich, W.F. Caspary 28 Divertikulose und Divertikulitis des Dickdarms . . . . . . . . . . . . . . . . 297 W.F. Caspary, E. Hanisch

V Pankreaserkrankungen 39 Akute Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . 395 V. Keim 40 Chronische Pankreatitis . . . . . . . . . . . 404 J. Mössner 41 Pankreasneoplasien . . . . . . . . . . . . . 415 U. Halm, H. Witzigmann

VI Syndrome

29 Appendizitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 E. Hanisch

42 Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . 425 B. Braden

30 Polyposissyndrome . . . . . . . . . . . . . 311 J. Trojan, J. Rädle, S. Zeuzem

43 Funktionelle Dyspepsie und Reizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . 435 G. Holtmann, S. Haag

31 Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) . . . . . . 319 J. Rädle, J. Trojan, S. Zeuzem

44 Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448 W.F. Caspary

32 Kolorektales Karzinom . . . . . . . . . . . 326 W.H. Schmiegel, W.O. Bechstein

45 Kurzdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . 466 J. Stein, E. Hanisch

33 Kolorektale Endometriose . . . . . . . . . 342 J. Stein, D. Faust

46 Obstipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 S. Müller-Lissner

34 Motilitätsstörungen des Dickdarms . . . 346 T. Wehrmann

47 Anale Inkontinenz . . . . . . . . . . . . . . 489 T. Wehrmann, A. Riphaus

35 Krankheiten des Anorektums . . . . . . . 355 G. Pommer, J. Stein

48 Eiweißverlustsyndrom . . . . . . . . . . . 495 J. Stein

36 Stomaversorgung – Ileostomie, Kolostomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 B. Stumpf

49 Meteorismus und Flatulenz . . . . . . . . 500 B. Lembcke

IV Peritoneum 37 Peritonitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 M. Sachs 38 Intraabdominelle Abszesse . . . . . . . . 388 M. Sachs, T. Vogl

50 Ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507 E. Hanisch, J. Stein 51 Obere und untere gastrointestinale Blutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514 B. Braden, C.F. Dietrich

IX Inhaltsverzeichnis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

60 Grundlagen der Chemotherapie . . . . . 612 F. Gieseler

VII Ernährung 525

61 Grundlagen der Strahlentherapie . . . . 618 I. Fraunholz, H.D. Böttcher

53 Sonden- und Applikationstechniken . . . 537 N. Hoepffner, A.J. Dormann, J. Stein

62 Prinzipien der Immunsuppression . . . . 627 A. Stallmach

52 Anorexia nervosa und Bulimia nervosa H. Csef

54 Indikationen unterschiedlicher Sondendiäten . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 A. Wächtershäuser, A. Jordan, J. Stein 55 Medikamentenapplikation über Sonden T. Gaschott, J. Stein

566

56 Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . 576 J. Stein, A. Jordan, N. Hoepffner 57 Heimenterale Ernährung . . . . . . . . . . 590 A. Jordan, A. Wächtershäuser

VIII Klinische pharmakologische Aspekte 58 Prokinetika, Antiemetika . . . . . . . . . . 599 B. Braden 59 Ulkustherapeutika . . . . . . . . . . . . . . 605 W. Rösch

IX Therapie von iatrogenen Komplikationen 63 Therapie von Komplikationen bei gastroenterologischen Untersuchungsmethoden und Behandlungstechniken . . . . . . . . 639 T. Zöpf, J.F. Riemann

X Sozialmedizinische Aspekte 64 Indikationen zur Anschlussrehabilitation bei gastrointestinalen Krankheiten . . . 655 E. Zillessen Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663

XI SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Autorenverzeichnis Bechstein, W.O., Prof. Dr.

Dietrich, C.F., Priv.-Doz. Dr.

Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor Stern Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Innere Medizin II, Caritas Krankenhaus, Uhlandstr. 7, 97980 Bad Mergentheim

Dormann, A.J., Priv.-Doz. Dr.

Bischoff, S.C., Prof. Dr.

Abt. Allgemeine Innere Medizin und Hepatologie, Klinikum Minden, Friedrichstr. 17, 32427 Minden

Abteilung Gastroenterologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover

Faust, D., Priv.-Doz. Dr.

Böttcher, H.D., Prof. Dr. Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Fischbach, W., Prof. Dr. Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg, Am Hasenkopf 1, 63739 Aschaffenburg

Braden, B., Priv.-Doz. Dr. Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Brodt, H.R., Priv.-Doz. Dr. Medizinische Klinik III, Infektiologie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Fraunholz, I., Dr. Klinik für Strahlentherapie und Onkologie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Fuchs, K.H., Prof. Dr. Allgemeinchirurgische Klinik, Markuskrankenhaus, Wilhelm-Ebstein-Str. 2, 60431 Frankfurt am Main

Buhr, H.J., Prof. Dr.

Gasschott, T., Dr.

Chirurgische Klinik, Klinikum Benjamin Franklin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin

Abt. Entwicklung, Roche Diagnostic GmbH, Sandhofer Str. 116, 68305 Mannheim

Caspary, W.F., Prof. Dr.

Gieseler, F., Prof. Dr.


Onkologischer Schwerpunkt, Klinik für Allgemeine Innere Medizin I, Schittenhelmstr. 12, 24105 Kiel

Haag, S., Dr. Csef, H., Prof. Dr. Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, Medizinische Poliklinik, Klinikstr. 6–8, 97070 Würzburg

Abt. für Gastroenterologie, Zentrum Innere Medizin, Hufelandstr. 55, 45122 Essen

Halm, U., Priv.-Doz. Dr. Zentrum für Innere Medizin, Universität Leipzig, Philipp-Rosenthal-Str. 27, 04103 Leipzig

XII

Autorenverzeichnis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Hanisch, E., Prof. Dr. Dr.

Mössner, J., Prof. Dr.

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Endokrine Chirurgie, Asklepius Kliniken, Röntgenstr. 20, 63225 Langen

Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig, Philipp-Rosenthal-Str. 27, 04103 Leipzig

Hauss, J., Prof. Dr.

Müller-Lissner, S., Prof. Dr.

Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universität Leipzig, Liebigstr. 20a, 04103 Leipzig

Park-Klinik Weißensee, Schönstr. 80, 13086 Berlin

Pommer, G., Dr. Unter den Eichen 26, 26122 Oldenburg

Herrlinger, K., Dr. Abt. Innere Medizin I, Robert-Bosch-Krankenhaus, Auerbachstr. 110, 70376 Stuttgart

Hoepffner, N., Dr. Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Holtmann, G., Prof. Dr. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Abt. für Gastroenterologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45147 Essen

Jordan, A., Dr.

Rädle, J., Dr. Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Straße Gebäude 41, 66421 Homburg/Saar

Riemann, J.F., Prof. Dr. Medizinische Klinik C, Klinikum der Stadt Ludwigshafen GmbH, Bremserstr. 79, 67063 Ludwigshafen

Riphaus, A., Dr. KH Siloah, Medizinische Klinik I, Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Roesebeckstr. 15, 30449 Hannover

An der Kreuzheck 1, 60529 Frankfurt am Main

Rösch, W., Prof. Dr. Keim, V. Prof. Dr. Medizinische Klinik und Poliklinik II, Zentrum für Innere Medizin, Universität Leipzig, Philipp-Rosenthal-Str. 27, 04103 Leipzig

Medizinische Klinik am Krankenhaus Nordwest der Stiftung zum Heiligen Geist, Steinbacher Hohl 2–26, 60488 Frankfurt am Main

Sachs, M., Prof. Dr. Kroesen, A.J., Priv.-Doz. Dr. Chirurgische Klinik I, Universitätsklinikum Benjamin Franklin, FU Berlin, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin

Klinik für Allgemein- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Lembcke, B., Prof. Dr. Medizinische Klinik, St. BarbaraHospital, Barbarastr. 1, 45964 Gladbeck

Menke, D., Dr. KH Siloah, Medizinische Klinik I, Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Roesebeckstr. 15, 30449 Hannover

Schmiegel, W.H., Prof. Dr. Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus, In der Schornau 23–25, 44892 Bochum

Schröder, O., Dr. Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

XIII Autorenverzeichnis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Simon, B., Prof. Dr.

Vogl, T., Prof. Dr.

Abt. Gastroenterologie, Philipps-Universität, Baldingerstr., 35042 Marburg

Stallmach, A., Prof. Dr.

Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Marienhospital Altessen, Innere Medizin, Hospitalstr. 24, 42359 Essen

Wächtershäuser, A., Dr.

Stange, E.F., Prof. Dr.


Abt. Innere Medizin I, Robert-Bosch-Krankenhaus, Auerbachstr. 110, 70376 Stuttgart

Wehrmann, T., Prof. Dr. Stein, J., Prof. Dr. Dr. Zentrum Innere Medizin, Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Stergiou, N., Dr. KH Siloah, Medizinische Klinik I, Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Roesebeckstr. 15, 30449 Hannover

Stumpf, B. Stoma-Ambulanz/Zentrum der Chirurgie, Universitätsklinikum der Joahnn Wolfgang GoetheUniversität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

KH Siloah. Medizinische Klinik I, Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Roesebeckstr. 15, 30449 Hannover

Witzigmann, H., Priv.-Doz. Dr. Chirurgische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Leipzig, Liebigstr. 20a, 04103 Leipzig

Zeuzem, S., Prof. Dr. Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Straße Gebäude 41, 66421 Homburg/Saar

Zillessen, E., Dr. Klinik Niederrhein, Hochstr. 13–19, 53474 Bad Neuenahr-Ahrweiler

Trojan, J., Dr. Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt am Main

Uhlmann, D. Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universität Leipzig, Liebigstr. 20a, 04103 Leipzig

Zöpf, T., Dr. Medizinischen Klinik, Gastroenterologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45147 Essen

I SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Ösophaguserkrankungen 1 Gastroösophageale Refluxkrankheit J. Mössner

–3

2 Nichtrefluxbedingte Ösophaguskrankheiten J. Mössner

– 15

3 Ösophagustumoren – 24 U. Halm, H. Witzigmann 4 Fremdkörper und chemische Verletzungen N. Hoepffner 5 Motilitätsstörungen des Ösophagus T. Wehrmann, N. Stergiou

– 31

– 39

6 Ösophagusvarizenblutung – 49 D. Menke, H. Witzigmann, T. Wehrmann, D. Uhlmann, J. Hauss

1 SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Gastroösophageale Refluxkrankheit J. Mössner 1.1

Epidemiologie

1.2

Pathologie und Pathogenese

1.3

Klinik

1.4

Diagnostik

–4

–4 –4

1.5

Therapie

1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4

Allgemein- und ernährungstherapeutische Maßnahmen Medikamentöse Therapie – 6 Konservative oder chirurgische Therapie – 9 Endoskopische Therapie – 9

Literatur

>>

–4

–5 –5

– 13

Die Refluxkrankheit gehört zu den häufigsten Erkrankungen in den Industrienationen. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit Refluxkrankheit haben ein Stadium 0 oder 1 nach Savary u. Miller. Die Beschwerdesymptomatik korreliert nicht mit dem Schweregrad der endoskopisch nachweisbaren Ösophagitis. Die Refluxkrankheit sollte aufgrund des potenziellen Risikos einer Karzinomentwicklung nicht bagatellisiert werden. Die Erkrankung lässt sich durch Säureblockade mittels Wasserstoff-Kalium-ATPaseHemmer, sog. Protonenpumpenblocker, gut behandeln. Auch das Rezidiv lässt sich mit einer dauerhaften medikamentösen Säureblockade bei den meisten Patienten sicher verhindern. Die medikamentöse Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern ist nahezu nebenwirkungsfrei. Die Verhinderung des Auftretens einer Zylinderzellmetaplasie, einer Folgekomplikation der Refluxkrankheit, zur Senkung der Inzidenz des Adenokarzinoms ist die entscheidende Herausforderung.

I

4

Kapitel 1 · Gastroösophageale Refluxkrankheit SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

1.1

Epidemiologie

20–30% der erwachsenen Bevölkerung in den westlichen Industrienationen leiden unter Refluxsymptomen. 10% haben täglich oder mehrmals wöchentlich Sodbrennen. Ungefähr 10% der Patienten mit Refluxsymptomen entwickeln eine Refluxösophagitis, eine sog. endoskopiepositive Refluxkrankheit. 10% der Patienten mit makroskopisch endoskopisch nachweisbarer Refluxösophagitis entwickeln eine Zylinderzellmetaplasie (Barrett-Ösophagus). Bei möglicherweise bis zu 10% dieser Patienten geht die Metaplasie in ein Adenokarzinom des Ösophagus über. Die Inzidenz des Adenokarzinoms des Ösophagus nimmt in den westlichen Industrienationen kontinuierlich zu. Die Verhinderung bzw. rechtzeitige Erkennung eines Adenokarzinoms auf dem Boden einer intestinalen Metaplasie muss erreicht werden. Dies erfordert eine Identifizierung der Risikopatienten als wichtigste Aufgabe für die Zukunft. Ob diese Patienten eher von einer Protonenpumpenblockerdauertherapie oder von einer Antirefluxchirurgie profitieren, muss in Studien untersucht werden. 1.2

Pathologie und Pathogenese

Wichtigster Pathomechanismus ist der verstärkte Säurereflux aufgrund einer Motilitätsstörung im ösophagokardialen Sphinkter und die gestörte Säureclearance des Ösophagus. Bei den meisten Patienten mit Refluxkrankheit führt die Säureblockade mit Protonenpumpenblockern, die zu einer Anhebung des intraösophagealen pH-Wertes >4 führt, zu einer Abheilung der Entzündung und zur Symptomfreiheit [Chiba 1997; Dekkers 1999; Hetzel 1998; Mössner 1995]. Am Pathomechanismus sind mehrere Faktoren beteiligt,die einen Circulus vitiosus bedingen können. In der Pathogenese des Barrett-Ösophagus scheinen sowohl Reflux von Galle als auch von Säure neben genetischen Faktoren eine Bedeutung zu haben [Holloway 1996; Romero 1997]. Pathologischer Reflux von Säure ist pathogenetisch unter allen diskutierten Faktoren sicher am bedeutendsten. Eine Refluxösophagitis mit Komplikationen wie Striktur, Ulzeration oder Zylinderzellmetaplasie scheint sich nicht allmählich über Jahre bis Jahrzehnte aus einer unkomplizierten Ösophagitis zu entwickeln. In einer retrospektiven Kohortenstudie an fast 200.000 Patienten mit Refluxkrankheit konnte keine klare Progression gezeigt werden.Höheres Alter, weiße Rasse und männliches Geschlecht sind Risiko-

faktoren für eine schwere Verlaufsform der Ösophagitis. Dieser Schweregrad ist bereits bei Beginn der Symptomatik erreicht. Hierzu steht eine Studie in Widerspruch, die eine klare Korrelation zwischen der Zeitdauer der Refluxsymptomatik und dem Auftreten einer Zylinderzellmetaplasie beschreibt. 1.3

Klinik

Leitsymptome der Refluxkrankheit sind Sodbrennen, retrosternales Brennen und das Gefühl des retrosternalen Aufsteigens eines Säureschmerzes. Zu Komplikationen der Refluxösophagitis zählen die Entwicklung eines Adenokarzinoms,Ösophagusstriktur sowie Blutung aus Erosionen und Ulzerationen. Leitsymptom bei Striktur und Karzinom ist die Dysphagie. Bedeutsam sind weiter refluxbedingte extraösophageale Symptome wie chronische Laryngitis mit Heiserkeit und Asthma. 1.4

Diagnostik

Die Indikation zur Ösophago-Gastro-Duodenoskopie sollte bei Refluxkrankheit frühzeitig gestellt werden. Endoskopisch erfolgt eine Stadieneinteilung, derzeit international nach der Los Angeles Klassifikation [Lundell 1999]. In Deutschland ist aber noch oft die Klassifikation nach Savary u. Miller im Gebrauch (⊡ Tabelle 1.1). Der Schweregrad der Refluxösophagitis hat neben der Symptomatik Einfluss auf die Dosis und Zeitdauer der Therapie mit Protonenpumpenblockern. Bei makroskopisch unauffälliger Ösophagusschleimhaut kann eine 24-Stunden-pH-Metrie eine Korrelation zwischen Symptomatik und pathologischem Reflux belegen. Vor geplanter »Antirefluxoperation« ist eine Motilitätsuntersuchung des Ösophagus erforderlich. Bei makroskopischem Nachweis einer BarrettSchleimhaut erfolgen Vier-Quadranten-Stufenbiopsien in Abstand von 1 cm. Bei histologischer Bestätigung der intestinalen Metaplasie muss der Pathologe ferner beantworten, ob eine niedrig- oder hochgradige Dys- bzw. Neoplasie vorliegt. Nicht selten bestätigt der Pathologe nicht das Vorliegen einer BarrettSchleimhaut,obgleich der makroskopische Aspekt der hochroten Schleimhautzungen umgeben von blassweißem Plattenepithel eindeutig erschien. Mit Farbstofffärbung (Chromoendoskopie),wie Methylenblau, wird versucht, dysplastische Barrettschleimhaut besser erkennen und gezielter biopsieren zu können.

5 1.5 · Therapie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

1

⊡ Tabelle 1.1. Klassifikationen der Refluxkrankheit Savary u. Miller In Europa die am häufigsten verwendete Klassifikation. Stadium 0 Makroskopisch keine sichtbaren Veränderungen Stadium I Streifige Längsrötungen Stadium II Konfluierende Erosionen, Faltenkämme übergreifend Stadium III Konfluierende Erosionen/Ulzerationen, die gesamte Zirkumferenz des Ösophagus umfassend Stadium IV Ulkus, Striktur MUSE Sehr reproduzierbar, aber in der Praxis aufwendig. Geeigneteste Klassifikation zur Dokumentation von Komplikationen der Refluxkrankheit; Graduierung folgender Kriterien. Metaplasie Ulkus Striktur Erosion Los Angeles Basiert auf dem Ausmaß der Mukosaschädigungen; weitere Komplikationen der Refluxkrankheit, wie Barrett, nicht berücksichtigt. Die derzeit in internationalen Studien am häufigsten verwendete Klassifikation, da nur geringe Variabilität in der Beurteilung durch verschiedene Untersucher. Grad A Eine oder mehr Mukosaläsionen (»break«), nicht länger als 5 mm, nicht 2 Faltenkämme überschreitend Grad B Eine oder mehr Mukosaläsionen länger als 5 mm, nicht 2 Faltenkämme überschreitend Grad C Eine oder mehr Mukosaläsionen, kontinuierlich zwischen 2 oder mehr Faltenkämmen aber weniger als 75% der Ösophaguszirkumferenz betroffen Grad D Eine oder mehr Mukosläsionen, die wenigstens 75% der Ösophaguszirkumferenz umfassen

Therapie

1.5

1.5.1 Allgemein- und ernährungs-

therapeutische Maßnahmen Diätetische Maßnahmen zur Vermeidung eines gastroösophagealen Reflux basieren meist auf der ärztlichen Empirie und weniger auf dem wissenschaftlichen Nachweis durch entsprechende Studien. Ziel der ernährungstherapeutischen Maßnahmen bei Sodbrennen sollte eine Steigerung des Druckgefälles zwischen unterem Ösophagus und Magen und eine Vermeidung direkter Irritation der Ösophagusmukosa sein. Allgemeine Maßnahmen zur Therapie bei GERD     ▼

Normalisierung des Körpergewichtes Erhöhung des Kopfes während des Schlafes Schlafen in Linksseitenlage Letzte Mahlzeit >3 h vor dem Schlafengehen

 Vermeiden süßer und fetter Speisen  Nikotinabstinenz  Keine Medikamente, die den UÖS erniedrigen (Anticholinergika, Theophillin, Kalziumantagonisten)  Keine NSAR

Gesichert ist die Assoziation der Refluxkrankheit mit der Adipositas.Eine Normalisierung des Körpergewichts mindert die Symptomatik aber nicht in allen Fällen. Nahrungsmittel bzw. Genussmittel, die gesichert den gastroösophagealen Reflux fördern wie Alkohol, Zigaretten, exzessiv fett- und eiweißhaltige Lebensmittel, sollten gemieden werden. Wichtig Patienten profitieren eindeutig von der Einnahme mehrerer kleiner (4–6) Mahlzeiten.

Um dem durch die horizontale Lage nachts begünstigten Reflux vorzubeugen,sollte insbesondere die Abend-

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mahlzeit wenig voluminös sein und spätestens 3 h vor dem zu Bett gehen eingenommen werden. Auf nächtliche Mahlzeiten sollte gänzlich verzichtet werden. Einer kürzlich erschienenen Studie zufolge scheint ein postprandialer Reflux weniger durch den Energiegehalt einer Mahlzeit als durch das Volumen induziert zu werden. Dieser Effekt wird wahrscheinlich durch das gastrointestinale Hormon Cholezystokinin (CCK) vermittelt. Die Ausschüttung von CCK erfolgt bei einer Dehnung der Magenwand durch Stimulation von gastralen Mechanorezeptoren, die überwiegend in der subkardialen Region lokalisiert sind. CCK bewirkt eine vorübergehende Relaxation des unteren Ösophagussphinkters (UÖS). Wichtig Gängige diätetische Empfehlungen, wie das Meiden von Kaffee, scharfen Gewürzen und fettreichen Lebensmitteln konnten bisher wissenschaftlich nicht ausreichend belegt werden.

Studien zur Wirkung von Kaffee auf den gastroösophagealen Reflux zeigen keine einheitlichen Ergebnisse. Es wurde sowohl eine Erhöhung als auch eine Verminderung des UÖS nach Konsum von Kaffee gefunden. Die Gastrinsekretion wird sowohl durch regulären als auch entkoffeinierten Kaffee stimuliert, nicht aber durch Koffein alleine. Die Säureproduktion ist sowohl nach Konsum von regulärem Kaffee als auch entkoffeiniertem Kaffee und Koffein erhöht, wobei der ausgeprägteste Effekt durch regulären Kaffee zu erzielen ist. Kaffee hat keinen Effekt auf die Magenentleerung. Bisher ist noch unklar, welche Substanzen im Kaffee bzw. welche Mechanismen für die Effekte verantwortlich sind. Da bisher keine einheitlichen Ergebnisse vorliegen, wird von einem generellen Verbot von Kaffee abgesehen, sondern die Empfehlung der individuellen Testung gegeben. Immer wieder wird die Frage diskutiert,ob pflanzliche Gewürze gastrointestinale Beschwerden nach Nahrungsaufnahme auslösen oder verstärken. Insbesondere werden scharfe Gewürze wie roter und schwarzer Pfeffer und Chili diskutiert. Da sich die Art der Wirkstoffe in den pflanzlichen Gewürzen erheblich unterscheidet, lassen sie sich nicht einheitlich beurteilen. Am besten erforscht ist die Wirkung von Capsaicin, dem aktiven Wirkstoff aus Chili, der unter anderem für die Schärfe der Chili-Schoten verantwortlich ist. Interessanterweise zeigen zahlreiche Studien einen protektiven Effekt von Capsaicin auf die ösophageale und die gastrale Mukosa.Als mögliche Er-

klärung gilt die Erhöhung des Blutflusses im Splanchnikusgebiet nach Aufnahme von Capsaicin. Capsaicin erhöht den Druck des UÖS und die ösophageale Motilität. Capsaicin fördert also nicht den ösophagealen Reflux, es scheint aber bei bestehendem Reflux durch seine Wirkung auf afferente Neuronen die Schmerzschwelle im unteren Ösophagus gegenüber dem Refluat herabzusetzen und somit die Schmerzempfindlichkeit zu erhöhen. Fettreiche Speisen werden häufig von Patienten als Auslöser von Beschwerden angegeben.Es konnte aber kein eindeutiger Effekt auf den gastroösophagealen Reflux durch Mahlzeiten mit steigendem Fettgehalt bei gleichbleibender Kaloriendichte gefunden werden [Penganini 1998]. Die Empfehlungen hinsichtlich des Fettgehaltes bei Patienten mit Refluxkrankheit folgen mit 30 Energie-% den Empfehlungen einer gesunden Ernährung. Kohlenhydrate beeinflussen den UÖS nur unwesentlich, wohingegen bei Gesunden nach einer proteinreichen Mahlzeit einer Drucksteigerung um 50% nachweisbar war. Das nach dem Genuss von Schokolade beschriebene Auftreten von Refluxbeschwerden ist wohl weniger Folge ihres Fettgehaltes, sondern wird in erheblichem Maße durch den hohen Gehalt an Methylxanthin bestimmt, das eine Abnahme des UÖS-Drucks bedingt [Murphy 1988]. 1.5.2 Medikamentöse Therapie Akuttherapie Durch konsequente medikamentöse Säureblockade mit Protonenpumpenblockern – Anhebung des intraösophagealen pH-Werts über wenigstens 18 h auf pH >4 – gelingt in den meisten Fällen eine Abheilung der Refluxösophagitis. Aufgrund des Pathomechanismus der medikamentös nicht zu behebenden Motilitätsstörung ist bei Stadien II–IV (nach Savary u. Miller) der Refluxösophagitis eine Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern erforderlich. Nach der Genval-Konsensuskonferenz 1997 besteht Einigkeit in der »Step-down«-Therapieempfehlung [Dent 1999]. Es wird mit der Standarddosis eines Protonenpumpenblockers begonnen (⊡ Tabelle 1.2). Dies erreicht schnellst mögliche Heilungsrate.Die Dosis wird dann auf eine individuelle Erhaltungsdosis titriert. Diese Vorgehensweise ist kostengünstiger als der »Step-up«-Weg. Die Beseitigung der Symptome geht mit einer deutlichen Besserung der Lebensqualität einher.


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⊡ Tabelle 1.2. Dosis der zugelassenen Protonenpumpenblocker in der Akuttherapie und Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis Wirkstoff

Handelsname

Akuttherapie Dosis [mg]

Rezidivprophylaxe Dosis [mg]

Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol

Nexium mups z. B. Agopton z. B. Antra mups z. B. Pantozol Pariet

40 30 20 40 20

20 15 10 20 10

Die Refluxösophagitis Stadium 0 (Stadieneinteilung nach Savary u. Miller) mit endoskopisch unauffälligem Ösophagus und Stadium 1 mit einzelnen Längsrötungen können »on demand« mit einem Protonenpumpenblocker behandelt werden [Lind 1999]. Viele Patienten verlangen auch bei den niedrigen Stadien aufgrund der raschen Rezidivrate eine Dauertherapie. Die Dauertherapie kann mit einem Protonenpumpenblocker bereits in halber Standarddosierung erfolgreich sein. Bei einer Bedarfstherapie in diesen Stadien muss nicht befürchtet werden, dass bei Absetzen der Säureblockade ein Rezidiv mit höherem Schweregrad eintritt. Die Frage, ob bei nicht konsequenter dauerhafter Säureblockade bei initialem Stadium 0 oder 1 das Risiko der Entwicklung einer Zylinderzellmetaplasie steigt, kann derzeit nicht beantwortet werden. Selbstmedikation mit Antazida bei Stadium 0 oder Therapie mit Prokinetika, z. B. Metoclopramid oder H2-Blockern bei Stadium 0 und 1 bessert die Symptome. Doch auch in den unteren Stadien konnte in zahlreichen prospektiven Doppelblindstudien die Überlegenheit einer Therapie mit Protonenpumpenblockern gezeigt werden; sie sind daher Therapie der ersten Wahl in allen Stadien der Refluxösophagitis und nicht mehr nur der H2-Blocker-refraktären Refluxösophagitis vorbehalten [Dent 1999]. In einer Metaanalyse wurden 43 Originalarbeiten mit insgesamt 7.635 Patienten und endoskopisch dokumentierter erosiver oder ulzeröser Refluxösophagitis überprüft. Unter Protonenpumpenblockern im Vergleich zu H2-Blockern war nicht nur die prozentuale vollständige Abheilung innerhalb von 12 Wochen höher, sondern auch die Geschwindigkeit der Abheilung verdoppelt. Vergleichsstudien Operation vs. H2-Blocker, die eine therapeutische Überlegenheit der Operation zeigten, sind in Anbetracht der therapeutischen Effizienz der Protonenpumpenblocker irrelevant gewor-

den [Spechler 1992]. Insgesamt wenige Patienten mit schwerer Refluxösophagitis heilen auch unter höheren Dosierungen, z.B. 40 mg Omeprazol, nicht aus [Holloway 1996]. Ob Patienten mit unter Protonenpumpenblockern therapierefraktärer Refluxösophagitis von einer Operation wirklich profitieren, ist nicht in größeren Studien belegt. In den meisten prospektiven Doppelblindvergleichstudien der im Handel befindlichen Protonenpumpenblocker waren bezüglich Abheilung der Refluxösophagitis 20 mg Omeprazol dosisäquivalent mit 30 mg Lansoprazol, 40 mg Pantoprazol und 20 mg Rabeprazol [Dekkers 1999; Mössner 1995]. Die Geschwindigkeit der Abheilung ist unter 40 mg Esomeprazol, der linksdrehenden Form des Omeprazols, nach 4 Wochen in mehreren Studien höher als unter den Standarddosierungen der anderen Protonenpumpenblocker. In einer Studie war nach 4 Wochen die Abheilung unter Esomeprazol 20 mg höher als unter Omeprazol 20 mg. Dies muss als Hinweis gewertet werden, dass die höheren Plasmaspiegel von Esomeprazol,aufgrund eines langsameren Metabolismus der linksdrehenden Form des Omeprazols durch das Zytochrom-P450-Enzymsystem der Leber, für die höhere Abheilungsrate verantwortlich sind. Die Pharmakokinetik zwischen dem als Razemat vorliegendem Omeprazol und Esomeprazol ist somit unterschiedlich. Die Affinität zur Wasserstoff-Kalium-ATPase der Parietalzelle ist zwischen der rechts- und linksdrehenden Form des Omeprazols nicht verschieden, d. h. gleiche Pharmakodynamik des Razemats und des Esomeprazol. Rezidivprophylaxe Die Refluxösophagitis Stadium 2 – Erosionen umfassen nicht die gesamte Zirkumferenz – und Stadium 3 – Erosionen der gesamten Ösophaguszirkumferenz – erfordern eine Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern. Bei Absetzen der Therapie kommt es rasch

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zum Rezidiv [Hetzel 1998]. In der Regel findet sich beim Rezidiv der gleiche Schweregrad. Das Rezidiv lässt sich mit einer Protonenpumpenblockerdauertherapie in halber Standarddosierung, z. B. Esomeprazol 20 mg, in 80% verhindern. In einer Vergleichsstudie zur Rezidivprophylaxe brachte die zusätzliche Therapie mit dem Prokinetikum Cisaprid (nicht mehr im Handel) zusammen mit Omeprazol keine Vorteile gegenüber Omeprazol allein [Vigneri 1995]. In der Rezidivprophylaxe sind H2-Blocker ineffektiv. Kombination des H2-Blockers Ranitidin mit Cisaprid sind effektiver als Cisaprid oder Ranitidin allein aber weniger erfolgreich als 20 mg Omeprazol allein [Vigneri 1995]. In einer 5-Jahres-Studie konnte das Rezidiv bei allen Patienten in einer wechselnden Dosierung von 20–60 mg Omeprazol verhindert werden.Protonenpumpenblocker sind daher auch in der Rezidivprophylaxe Mittel der Wahl. Patienten, die unter Protonenpumpenblocker beschwerdefrei werden, haben auch eine hohe Chance, dass unter Dauertherapie die Refluxösophagitis in Remission bleibt [Robinson 1996]. In der Pathogenese des Barrett wird sowohl Säurereflux als auch Reflux von Duodenalinhalt – Gallensäuren,Bilirubin,Pankreasenzyme – als entscheidend angesehen. Die Antirefluxoperation reduziert naturgemäß auch den Reflux von Duodenalinhalt.Eine säuresekretionshemmende Therapie mit Protonenpumpenblockern sollte diesen günstigen Effekt nicht haben. Unter einer Therapie mit 2¥20 mg Omeprazol/ Tag wurde auch eine Reduktion des duodeno-gastroösophagealen Refluxes beobachtet. Sicherheit der Protonenpumpenblockerdauertherapie Die Protonenenpumpenblockerdauertherapie ist sicher. Zu Omeprazol, auch zu Lansoprazol und Pantoprazol liegen bezüglich Langzeittherapie zahlreiche publizierte Studien vor [Robinson 1996]. Therapie bei intestinaler Metaplasie Bei bereits vorliegendem Barrett-Epithel, kann unter Protonenpumpenblockertherapie eine gewisse Rückbildung erfolgen. Diese ist aber in der Regel nie vollständig [Peters 1999; Sharma 1997].Patienten mit Barrett haben daher auch bei Symptomfreiheit unter Protonenpumpenblockern wahrscheinlich ein erhöhtes Adenokarzinomrisiko und müssen endoskopisch überwacht werden. Derzeit wird in Studien untersucht,ob durch Argonbeamer-Hitzekoagulation,photothermische Laserablation oder Mukosektomie die intestinale Metaplasie beseitigt werden kann und eine

echte Heilung eintritt. Außerhalb von Studien sollte diese Therapie noch nicht durchgeführt werden. Wichtig Es besteht eine klare Indikation zur Mukosektomie bei hochgradiger Neoplasie und Karzinom, welches auf die Mukosa und Submukosa beschränkt ist – noch nicht bei niedriggradiger Neoplasie oder Barrett ohne Dysplasie.

Vor Mukosektomie muss eine exakte Stadieneinteilung des Tumors erfolgen. Mittels Endosonographie wird geklärt,ob der Tumor auf die Mukosa/Submukosa beschränkt ist und keine lokoregionären Lymphknoten befallen sind [Gossner 1998]. Auch nach Antirefluxchirurgie kommt es nicht zu einer vollständigen Regredienz der Zylinderzellmetaplasie. Diese Patienten müssen daher ebenfalls in endoskopischer Überwachung bleiben. Therapie der Striktur Die entzündlich bedingte Striktur des Ösophagus wird endoskopisch bougiert. Differenzialdiagnostisch muss ein Ösophaguskarzinom ausgeschlossen werden. Konsequente Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern reduziert, im Gegensatz zur H2-BlockerDauertherapie,deutlich die Notwendigkeit zur Rebougierung aufgrund eines Rezidivs der Strikturbildung. Helicobacter pylori Kontrovers ist die Notwendigkeit einer Helicobacter pylori (H.p.-)Eradikation vor geplanter Langzeittherapie mit Protonenpumpenblockern [Labenz 1997]. Sanierung der H.p.-Gastritis führt bei vorbestehender Korpusgastritis zu einer höheren Säuresekretion. Zusätzlich fehlt die puffernde Wirkung der Ammoniumionen des H. pylori. Konsequenz ist bei einigen Patienten die Notwendigkeit einer höheren Dosierung des Protonenpumpenblockers zur Symptombefreiung. In einer Studie wird jedoch ein Einfluss der H.p.Infektion auf die Symptomatik und den gastroösophagealen Reflux abgelehnt. Auf der anderen Seite aggraviert eine chronische H.p.-Gastritis bis hin zu atrophischer Korpusgastritis unter medikamentöser Langzeitsäureblockade [Kuipers 1996]. Wichtig Bei jüngeren Patienten sollte daher eine H.p.-Eradikation vor geplanter medikamentöser Langzeittherapie empfohlen werden.


Arzneimittelinteraktionen Arzneimittelinteraktionen zwischen Protonenpumpenblockern und anderen Pharmaka aufgrund Konkurrenz um das gleiche Zytochrom-P450-Enzym haben für alle im Handel befindlichen Protonenpumpenblocker in der zugelassenen Dosierung nur marginale klinische Relevanz.

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1.5.3 Konservative oder chirurgische

Therapie ▬

Der »golden standard« der chirurgischen Therapie ist die 1953 von Nissen, später Rossetti modifizierte Fundoplicatio. ▬ Jüngere Patienten mit ausgeprägtem voluminösen Reflux, insbesondere auch nächtlichem Reflux profitieren von einer laparoskopischen Fundoplikatio. ▬ Patienten mit einer langen Lebenserwartung sind für eine laparoskopische Fundoplikatio nach Nissen geeignet,vorausgesetzt die postoperative Morbidität ist gering und die Patienten bleiben über viele Jahre symptomfrei [Heudebert 1997]. Die laparoskopische Fundoplikatio mag eine kostengünstigere Alternative für junge Patienten sein, denen eine lebenslange medikamentöse Therapie hierdurch erspart wird. ▬ Mangelnde Compliance bezüglich konsequenter Medikamenteneinnahme bei höheren Stadien der Refluxösophagitis sind ebenfalls eine Operationsindikation. ▬ Die Fundoplikatio besserte im Vergleich zu einer Kontrollgruppe den Verlauf der Erkrankung nur bei erosiver Ösophagitis mit zusätzlichen Komplikationen wie Ulkus oder Striktur. Die Kontrollgruppe in dieser Studie stand aber nicht unter dokumentierter konsequenter Protonenpumpenblockerdauertherapie. ▬ Als ein weiteres Argument für die Operation wird fehlendes Ansprechen auf Protonenpumpenblocker angesehen. Fehlendes Ansprechen ist aber eine Seltenheit! Folgende Kriterien sind zu fordern: 3-monatige erfolglose Therapie mit doppelter Standarddosis eines Protonenpumpenblockers und dokumentierter Säurereflux in der 24-Stunden-pH-Metrie. Ob diese Patienten wirklich von einer Antirefluxchirurgie profitieren, ist nicht in prospektiven Vergleichsstudien dokumentiert. ▬ Bei den meisten Patienten mit Refluxkrankheit gelingt durch Säureblockade mit Protonenpumpenblockern eine Abheilung der Entzündung, Erzie-

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lung von Symptomfreiheit und einer damit verbundenen Besserung der Lebensqualität. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit Refluxkrankheit haben ein Stadium 0 oder 1. Obgleich die Beschwerdesymptomatik nicht mit dem Schweregrad der endoskopisch nachweisbaren Ösophagitis korreliert, würde ein operativer Eingriff mit allen Risiken bei diesen Stadien einer Übertherapie entsprechen. Leichtere Formen gehen nicht zwangsläufig im Lauf der Jahre in schwere Formen über. Das Rezidiv lässt sich mit einer dauerhaften medikamentösen Säureblockade bei den meisten Patienten sicher verhindern. Die medikamentöse Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern ist nahezu nebenwirkungsfrei. Vermeintlich geringere Therapiekosten der Operation kommen erst nach vielen Jahren zur Geltung [Heudebert 1997]. Die Antirefluxchirurgie hat keine Nullletalität im Gegensatz zur medikamentösen Säureblockade. Je nach Erfahrung des Chirurgen klagen bis zu 20% der Patienten postoperativ über neue Symptome wie »gas bloat syndrome« – quälender Meteorismus, Unverträglichkeit kohlensäurehaltiger Getränke, Oberbauchschmerzen. Bei der Frage »Messer« oder »Pille« zur Therapie der Refluxösophagitis muss auch berücksichtigt werden, dass viele Patienten aufgrund des Alters und vorliegender Komorbiditäten für eine Operation nicht mehr in Frage kommen [Lundell 1994]. Die komplizierte Refluxösophagitis mit Ulzerationen und/oder Striktur manifestiert sich häufig erst mit Beginn der Symptomatik und in höherem Alter. Gute Ergebnisse nach Antirefluxchirurgie werden in der Regel nur bei den Patienten erzielt, die auch auf eine entsprechend dosierte Protonenpumpenblockertherapie ansprechen. Nach Antirefluxchirurgie wird über eine höhere Spätletalität, deren Gründe unklar sind, berichtet.

1.5.4 Endoskopische Therapie Die überwiegende Mehrzahl der Refluxkranken können erfolgreich medikamentös mit PPI behandelt werden.Wichtige Nachteile der PPI-Langzeittherapie sind bei 20–40% der Patienten die Notwendigkeit einer Dosissteigerung sowie die von einigen, besonders jüngeren Patienten empfundene Medikamentenabhängigkeit über viele Jahre. Gerade diese Nachteile

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⊡ Abb. 1.1a, b. Radiofrequenzapplikation Stretta (Curon Medical, USA)

könnten der endoskopischen Antirefluxtherapie in naher Zukunft einen Platz in der Behandlung dieser Patienten ermöglichen. Derzeit konkurrieren 3 endoskopische Verfahren: ▬ Radiofrequenzkoagulation, ▬ endoskopische Injektion oder Implantation biokompatibler Fremdkörper, ▬ endoskopische Nahttherapie. Endoskopische Applikation von Radiofrequenzenergie (Verfahren Stretta) Bei diesem endoskopischassistierten Verfahren wird über ein transoral in den distalen Ösophagus eingeführtes Applikationssystem durch Einstechen von Nadeln in die Muskulatur von UÖS und Kardia eine thermische Läsion der Muskulatur am ösophagogastralen Übergang erzeugt (Stretta procedure, ⊡ Abb. 1.1).Der genaue Wirkmechanismus ist derzeit unklar. Ursächlich diskutiert wird die Zerstörung von Nervenfasern im UÖS,die dann zu einer Senkung der Frequenz transienter Sphinkterrelaxationen (TLESR) führen soll. Darüber hinaus wird eine hitzeinduzierte, durch Kollagenkontraktion mit nachfolgender Fibroblastenund Kollagenneuablagerung erfolgende Gewebeverdichtung im Bereich des UÖS angenommen [Triadafilopoulos 2001]. Zum klinischen Einsatz der Methode liegen aktuell 6 Publikationen vor. In Übereinstimmung mit den experimentellen Daten konnte bei insgesamt 25 Patienten nach 3- bis 6-monatigem Untersuchungszeitraum eine Abnahme der TLESR-Frequenz bei gleichzeitiger Abnahme von Säureexposition und Medikamentengebrauch nachgewiesen werden. In einer

Multicenterstudie [Triadafilopoulos 2001] waren nach 6 Monaten 79–87% der Patienten ohne Medikation. Die Säureexposition verbesserte sich bei 75% der Patienten und die Frequenz einer Ösophagitis reduzierte sich von 39 bzw. 53% auf 11 bzw. 17%. In einer Folgepublikation dieser Studie, die kürzlich die Ergebnisse von 119 Patienten nach 6–12 Monaten zusammenfasste, konnte darüber hinaus eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten dokumentiert werden. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse konnte in den vorliegenden Ergebnissen kein überzeugender Trend hinsichtlich einer Reduktion der Säureexposition im Ösophagus nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind noch keine objektiven Aussagen zu Indikationsspektrum, Anwendungssicherheit und möglichen Komplikationen durch die stilettartigen Nadeln, die ohne direkte Sichtkontrolle in die Muskulatur des UÖS gestochen werden, verfügbar (Caca et al 2003). Endoskopische Injektionstherapie des UÖS (Verfahren Enterix) Bemühungen, die Funktion des UÖS durch Injektion verschiedenartiger Agenzien zu verbessern sind nicht neu. Bereits Mitte der 1980er Jahre wurden Versuche unternommen, durch Tefloninjektion einen induzierten gastroösophagealen Reflux zu verhindern. Derzeit finden sich 2 neue Substanzen auf dem Markt, die zur endoskopischen Injektion in die Muskulatur beziehungsweise die Submukosa des UÖS verwendet werden. Es handelt sich um ein inertes Biopolymer (Ethinyl-Vinyl-Alkohol [EVA], Enteryx), das radiographisch kontrastgebend, nicht biodegradabel,in einem flüssigen organischen Träger gelöst ist


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dings zeigte sich bei 6 der 15 Patienten nach diesem Zeitraum keine Persistenz des Biopolymers am Injektionsort. Die Implantation von Plexiglasmicrosphären wurde bisher bei 10 Patienten vorgenommen und führte zu einer Abnahme des Refluxsymptomscores und der ösophagealen Säureexposition [Feretis 2001]. Für die beiden dargestellten neuen Injektionsmethoden liegt gegenwärtig der geringste Anteil objektiv verfügbarer experimenteller und klinischer Daten vor. Hierbei handelt es sich sicherlich um das technisch einfachste Verfahren, dass durch jeden in Injektionsmethoden zur Blutstillung erfahrenen Endoskopiker leicht erlernt und angewendet werden kann. Wichtig Aufgrund der Anwendungssicherheit und leichten Erlernbarkeit besteht die Gefahr einer vorschnellen und unkritischen Anwendung dieses Verfahrens.

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Die wenigen Ergebnisse über die Behandlungtechnik zeigen einen positiven Unterpolsterungseffekt des UÖS, objektiviert durch einen manometrisch nachgewiesenen UÖS-Druckanstieg (Caca et al. 2003). Wichtig Gegenwärtig gilt bei dieser Technik die noch unbefriedigende Ortsständigkeit des injizierten Materials bei beiden Materialien als Hauptproblem.

c ⊡ Abb. 1.2a–c. Endoskopische Injektionstherapie des UÖS (Verfahren Enterix)

und als schwammige Masse präzipitiert, keine antigenen Eigenschaften besitzt, keine Schrumpfung aufweist und zu keiner Migration im Gewebe führen soll (⊡ Abb. 1.2). Die zweite Substanz besteht aus einer Suspension aus Plexiglas- (Polymethylmethacrylat-)Kügelchen in einer 3,5%igen bovinen enzephalitisfreien Gelatinelösung. Durch die Ortsständigkeit beider Materialien soll es zu einer Unterpolsterung und damit Verstärkung des UÖS kommen. Erste klinische Ergebnisse an 15 Patienten zeigten, dass die Behandlung ambulant unter Sedierung und der einmaligen Gabe eines Antibiotikums möglich ist. Funktionell konnte 4–12 Monate nach Injektion ein Anstieg des UÖS-Drucks nachgewiesen werden; aller-

Endoskopische Gastroplicatio (Verfahren Endocinch) Mithilfe eines auf einem flexiblen Endoskop aufgesetzten Zusatzgeräts wird endoluminal eine Gastroplicatio,d.h.eine Einfaltung der subkardialen Magenwand, durchgeführt (⊡ Abb. 1.3). Die grundsätzliche Idee bei diesem Verfahren ist die Imitation einer Plicatio von endoluminal, wobei jedoch nicht eine Verstärkung der Region des UÖS sondern der unmittelbar darunter liegenden Region erzielt wird. Die subkardiale Magenwand wird in eine auf das Endoskop aufgesetzte Saugkammer eingezogen. Es erfolgt dann mit Hilfe einer durch diese Saugkammer axial gestochenen Hohlnadel eine allerdings nicht die gesamte Wand des Magens erfassende Naht. Hierdurch entsteht eine lokale intraluminale Faltenbildung. Über klinische Erfahrungen liegen gegenwärtig 8 Arbeiten vor [Filipi 2001]. Über erste Ergebnisse mit

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e ⊡ Abb.1.3a–e. Endoskopische Gastroplicatio. a Einziehen der subkardialen Magenwand in die Saugkammer. b Axiales Einstechen der Hohlnadel durch die Magenwand in der Saug-

kammer. c, d Prinzip der Knotenführung nach 2-maligem Stechen der Hohlnadel durch die Magenwand. e Fertiggestellte Gastroplicatio. (Mod. nach [C.R. Bard Inc. Murray Hill, NY, USA])

13 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

einem mittlerweile käuflichen System (EndoCinch Endoscopic Suturing System,C.R.Bard Interventional Products) wurde berichtet: Bei 142 Patienten zeigten sich eine Reduktion des Refluxsymptomscores, ein Anstieg der Druck- und Längenparameter des UÖS, eine Reduktion der ösophagealen Säureexposition und eine Reduktion der Medikation mit PPI. Die Ergebnisse weiterer, auch unserer, Arbeitsgruppen zeigen bei jeweils sehr kurzen Follow-up-Perioden von 6 Wochen bis 6 Monaten eine symptomatische Befundverbesserung, eine Reduktion des Säurerefluxes und eine Reduktion der antisekretorischen Medikation. Ein Misserfolg aufgrund der mangelnden Langzeitstabilität der Plikaturen bei Fadenverlust wird bei über 50% der Patienten nach einem Jahr berichtet. Fazit Alle genannten Verfahren sind bei einer axialen Hiatushernie >3 cm kontraindiziert.Absolute Kontraindikationen sind: Inoperabilität,Einengung der Atemwege, Barrett-Ösophagus mit hochgradiger Dysplasie, portale Hypertension/Ösophagusvarizen, thorakale oder gastroösophageale Voroperationen, Ösophagusstenosen. Relative Kontraindikationen sind eine normale 24-h-pH-Metrie,Dysphagie,Grad-3- bis -4-Ösophagitis, fortbestehende Refluxösophagitis trotz Therapie mit Protonenpumpenblockern, Hiatushernie >2 cm Durchmesser, Barrett-Ösophagus mit leichtgradigen Dysplasien, extreme Fettleibigkeit. Vergleichsstudien endoskopische Therapie vs. Dauertherapie mit Protonenpumpenblockern oder laparoskopischer Fundoplikatio liegen, wie auch Langzeitergebnisse, noch nicht vor. Nach deutlicher anfänglicher Symptombesserung/-beseitigung kommt es bei nicht wenigen Patienten zu einem Rezidiv der Symptomatik. Das Rezidiv ist bei der Gastroplikatio durch Ausreissen der Nähte und beim Enterixverfahren durch Verlust des Polymers erklärt.

Literatur Caca K, Schumacher B, Neuhaus H (2003) Endoskopische Therapie der gastroösophagealen Refluxerkrankung. Interest 44: 28–35 Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH (1997) Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 112: 1798–1810 Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B et al. (1999) Double-blind comparison [correction of Double-blind, placebo-controlled comparison] of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole

1

20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastrooesophageal reflux disease. The European Rabeprazole Study Group. Aliment Pharmacol Ther 13: 49–57 Dent J, Brun J, Fendrick AM et al. (1999) An evidence-based appraisal of reflux disease management – The Genval Workshop Report Gut 44: 1–16 Feretis C, Benakis P, Dimopoulos C et al. (2001) Endoscopic implantation of plexiglas (PMMA) microspheres for the treatment of GERD. Gastrointest Endosc 53: 423–426 Filipi CJ, Lehman GA, Rothstein RI et al. (2001) Transoral, flexible endoscopic suturing for treatment of GERD: a multicenter trial. Gastrointest Endosc 53: 416–420 Gossner L, Stolte M, Sroka R et al. (1998) Photodynamic ablation of high-grade dysplasia and early cancer in Barrett’s esophagus by means of 5-aminolevulinic acid. Gastroenterology 114: 448–455 Hetzel DJ, Dent J, Reed W et al. (1998) Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 95: 903–912 Heudebert GR, Marks R, Wilcox CM, Centor RM (1997) Choice of long-term strategy for the management of patients with severe esophagitis: a cost-utility analysis. Gastroenterology 112: 1078–1086 Holloway RH, Dent J, Narielvala F, Mackinnon AM (1996) Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut 38: 649–654 Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC et al. (1996) Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 334: 1018–1022 Labenz J, Malfertheiner P (1997) Helicobacter pylori in gastrooesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? Gut 41: 277-280 Lind T, Havelund T, Lundell L et al. (1999) On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis – a placebocontrolled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 13: 907–914 Lundell LR (1994) The knife or the pill in the long-term treatment of gastroesophageal reflux disease? Yale J Biol Med 67: 233–246 Lundell LR, Dent J, Bennett JR et al. (1999) Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 45: 172–180 Mössner J, Hölscher AH, Herz R, Schneider A (1995) A doubleblind study of pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis: a multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther 9: 321–326 Murphy DW, Castell DO (1988) Chocolate and heartburn: Evidence on increased esophageal acid exposure after chocolate ingestion. Am J Gastroenterol 83: 633–639 Penagini R, Mangano M, Bianchi PA (1998) Effect of increasing the fat content but not the energy load of a meal on gastro-oesophageal reflux and lower oesophageal sphincter motor function. Gut 42: 330–333

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Peters FT, Ganesh S, Kuipers EJ et al. (1999) Endoscopic regression of Barrett’s oesophagus during omeprazole treatment; a randomised double blind study. Gut 45: 489–494 Robinson M, Lanza F, Avner D, Haber M (1996) Effective maintenance treatment of reflux esophagitis with low-dose lansoprazole. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 124: 859–867 Romero Y, Cameron AJ, Locke GR et al. (1997) Familial aggregation of gastroesophageal reflux in patients with Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology 113: 1449–1456 Sharma P, Sampliner RE, Camargo E (1997) Normalization of esophageal pH with high-dose proton pump inhibitor therapy does not result in regression of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 92: 582–585

Spechler SJ (1992) Comparison of medical and surgical therapy for complicated gastroesophageal reflux disease in veterans. The Department of Veterans Affairs Gastroesophageal Reflux Disease Study Group. N Engl J Med 326: 786–792 Triadafilopoulos G, Di Baise JK, Nostrant TT et al. (2001) Radiofrequency energy delivery to the gastroesophageal junction for the treatment of GERD. Gastrointest Endosc 53: 407–415 Vigneri S, Termini R, Leandro G et al. (1995) A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 333: 1106–1110


Nichtrefluxbedingte Ösophaguskrankheiten J. Mössner 2.1

Infektionen

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4

Pilze – 16 Viren – 17 Bakterien – 19 Parasiten – 19

– 16

2.2

Ösophagusbeteiligung bei Systemerkrankungen

2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6

Hauterkrankungen – 19 M. Behcet – 20 Graft-versus-Host-Erkrankung – 20 Chronisch entzündliche Darmerkrankung Kollagenosen – 21 Metastasen – 21

2.3

Schädigung des Ösophagus durch Medikamente

2.3.1 »Pillenösophagitis« – 21 2.3.2 Chemotherapieinduzierte Ösophagitis

>>

– 20

– 21

– 21

2.4

Schädigung des Ösophagus durch Bestrahlung

2.5

Eosinophile Ösophagitis

Literatur

– 19

– 22

– 22

– 23

Die Refluxkrankheit, Neoplasien des Ösophagus und Motilitätsstörungen wie die Achalasie gehören zu den 3 großen Gruppen der Erkrankungen des Ösophagus. In diesem Kapitel werden seltenere Ösophaguserkrankungen wie Infektionen, Ösophagusmitbeteiligung bei systemischen Erkrankungen, Schäden durch Medikamente und Bestrahlung besprochen [Kearney 2002].

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16

Kapitel 2 · Nichtrefluxbedingte Ösophaguskrankheiten SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

2.1

Infektionen

2.1.1 Pilze Pathologie & Pathogenese Infektionserkrankungen des Ösophagus treten in der Regel nur bei Patienten mit gestörter Immunabwehr, z. B. chronischer Äthylismus, Aids, nach Organtransplantationen, aber auch bei Diabetes und in hohem Alter auf. Bei kongenitalen Immundefekterkrankungen kommt es insbesondere bei der mukokutanen Candidiasis auch zu einer Candidaösophagitis. Die Prävalenz der Candidaöophagitis war bei Patienten mit Aids vor der effektiven antiretroviralen Therapie sehr hoch [Vazquez 2000]. Je niedriger die CD4-Lymphozytenzahl,desto höher ist das Risiko der Candidaösophagitis. Die Prävalenz ist auch hoch nach Chemotherapie von Leukosen und Lymphomen und nach Ösophagusradiatio. Glukokortikosteroide begünstigen die Candidainfektion aufgrund ihrer antiproliferativen Wirkung auf Lymphozyten und Granulozyten. Auch nach inhalativen Steroiden, angewandt bei Asthma, sind orale und ösophageale Candidainfektionen bei sonst Gesunden mit normalem Immunsystem möglich. Eine gestörte Ösophagusmotilität, wie bei Achalasie, Ösophagusneoplasien und progessiver systemischer Sklerose, begünstigt eine Candidaösophagitis. Zusätzliche säuresuppressive Therapie erhöht das Risiko. Die häufigste Infektion ist die Candidiasis. Bei ausgeprägter Immundefizienz treten auch bakterielle, parasitäre und virale Infektionen auf [Nassar 1998]. Neben Candida albicans werden seltener auch andere Pilzinfektionen wie Candida tropicalis, C. krusei, C. glabrata gesehen. Zuerst kommt es zu einer oberflächlichen Kolonisation mit Adhäsion und Proliferation von Candida albicans. Speichelfluss, Ösophagusmotilität, physiologischer Säurereflux und die körpereigene Immunabwehr sind Schutzmechanismen gegen weitere Infiltration. Bei Antibiotikatherapie kann es zu einer Dysbalance zwischen der Kompetition von Bakterien und Pilzen mit der Begünstigung einer Candidainfektion kommen. Bei gestörter zellulärer Immunabwehr ist eine Candidainfiltration in die Ösophagusschleimhaut möglich. Diese führt aber sehr selten so tief, dass Ulzerationen oder Perforationen auftreten. Im Gegensatz zu Candida, welche in der endogenen Flora vorkommt, sind seltene weitere Pilzinfektionen bei schwer gestörter Immunabwehr durch exogene Infektion möglich: Histoplasmose,Cryptococcose, Blastomykose, Aspergillose. So kann eine Lungen-

und Mediastinalhistoplasmose auch auf die Speiseröhre übergreifen. Klinik Bei milder Candidaösophagitis können Symptome fehlen.Die Symptome ähneln denen der Refluxkrankheit: Schmerzen poststernal und beim Schlucken sowie Sodbrennen,Übelkeit und auch Blutungen.Da die Infektion in der Regel auf die epitheliale und subepitheliale Region beschränkt bleibt, tritt Fieber in der Regel erst bei Granulozytopenie auf und begünstigt weiterer Candidainvasion. Diagnostik In bis zu 75% ist eine Besiedelung der oralen Schleimhaut mit weißen Belägen und Rachenrötung bereits bei der Mundinspektion sichtbar. In der Ösophagoskopie werden bei der infiltrativen Candidiasis die typischen weißen, adhärenten Beläge gesehen. Beim Bürstenabstrich zeigt sich die Vulnerabilität der Schleimhaut mit Blutungen. Die korrekte Diagnose wird mikroskopisch aus der Biopsie gestellt. In Ausnahmefällen ist eine kulturelle Anzüchtung erforderlich, auch um nach anderen Pilzen oder Mykobakterien zu fahnden, falls die Therapie nicht anspricht. Die makroskopische Diagnose allein reicht nicht, da ähnliche Beläge auch bei Refluxösophagitis, Herpesund Zytomegalieinfektion und bei Nahrungsresten gesehen werden können. Bei Verdacht auf HerpesVirus-Ösophagitis sollte ein kultureller Nachweis angestrebt werden. Prophylaxe & Therapie Die effektive Therapie mit Proteaseninhibitoren und Virusstatika bei HIV (HAART: highly active antiretroviral therapy) ist die effektivste Prophylaxe der Candidaösophagitis. Ziel ist eine CD4-Zahl über 100–200/µl. Mit effektiver medikamentöser Prophylaxe lässt sich das Risiko einer Candidaösophagitis bei Patienten z. B. nach Transplantation deutlich senken. In der Therapie werden 3 Gruppen von Medikamenten eingesetzt (⊡ Tabelle 2.1): ▬ topisch wirksame, schlecht resorbierte Substanzen, ▬ oral applizierte resorbierbare Medikamente und ▬ intravenös applizierte Mittel. Die Wahl der Gruppe richtet sich nach dem Schweregrad der Infektion und dem Ausmaß der Immunsuppression. Bei geringer Immunsuppression hat sich oral appliziertes Fluconazol gegenüber dem weniger effektiven Nystatin durchgesetzt [Barbaro 1999]. Die

2

17 2.1 · Infektionen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 2.1. Therapie von Pilzinfektionen des Ösophagus Erreger Candida albicans

Medikament

Dosis

Dauer

Fluconazol

2¥100–200 mg i.v.

10–14 Tage

Itraconazol

1¥200 mg

Amphotericin B

0,3–0,7 mg/kgKG/Tag i.v.

Liposomales Ampho B

3–5 mg/kgKG/Tag

14–21 Tage nach klinischer Besserung

Caspofungin

50 mg i.v.

Leichte bis mittelschwere Immunsuppression

Azol-resistente Candidaspezies

Amphotericin B

0,3–0,7 mg/kgKG/Tag i.v.

Liposomales Ampho B

3–5 mg/kgKG/Tag

Caspofungin

50 mg i.v.

Therapie mit topischem Nystatin oder Clotrimazol hat nahezu keine Nebenwirkungen. Nystatin wird als Suspension 5¥/Tag in einer Einzeldosis von 200.000–400.000 Units appliziert. Auch bei mittelschwerer Immunsuppression empfiehlt sich primär Fluconazol, kommt es nicht zu einer Besserung nach wenigstens 3–5 Tagen ist eine Reendoskopie, In-vitroResistenztestung, Umsetzen des Präparates oder ggf. i.v.-Therapie erforderlich. Fluconazol i.v. (200 mg) ist mit Caspofungin (50 mg) vergleichbar effektiv [Villanueva 2002]. Alternativen zu Fluconazol sind Itraconazol (200 mg/Tag), Clotrimazol (100 mg 3¥/Tag), Amphotericin-B-Suspension (500 mg 4¥/Tag über 14 Tage; ⊡ Tabelle 2.1). In einer Langzeitstudie über ein Jahr waren bei Patienten mit Aids Fluconazol und Itraconazol vergleichbar [Barbaro 1996]. Bei Granulzytopenie ist die antifungale i.v.Therapie mit Amphotericin B (0,5 mg/kgKG/Tag) erforderlich. Liposomales Amphotericin ist besser verträglich mit insbesondere weniger renalen Nebenwirkungen.Bei Granulozytopenie sind Granulozytenwachstumsfaktoren indiziert (GCSF, »granulocytes colony stimulating factor«). Wichtig Amphotericin B ist das Mittel der Wahl bei Histoplasmose und Aspergillose.

Können die o. g. Risikofaktoren einer Pilzinfektion nicht beseitigt werden,ist mit einer hohen Rezidivrate zu rechnen; eine Pilzprophylaxe mit Fluconazol oder Itraconazol erforderlich.

14–21 Tage nach klinischer Besserung

2.1.2 Viren Pathologie & Pathogenese Herpes simplex. Ein doppelsträngiges DNS-Virus,das zu schmerzhaften Bläschen der Haut, Mundschleimhaut und auch im Bereich der Speiseröhre führt.Auch die Infektion des Ösophagus ist in der Regel eine Reaktivierung einer latenten Infektion in den Nervenganglien. Bei ausgeprägter Immunschwäche ist eine Generalisation der Infektion mit Beteiligung der Leber, Lunge und des ZNS möglich. Zytomegalie. Die meisten Erwachsenen sind mit Zytomegalie infiziert,einer bei Gesunden latenten Infektion. Bei der Zytomegalieösophagitis sind submuköse Fibroblasten und Endothelzellen, nicht das Plattenepithel infiziert. Andere Viren. Infektionen des Ösophagus mit Vari-

zella-Zoster- und Epstein-Barr-Viren sind äußerst selten. Bei ausgeprägter Immundefizienz können Varizella-Zoster-Viren zu schwerster Ösophagitis führen. Auch eine Ösophagitis durch Epstein-Barr-Viren wird in der Regel nur bei schwerer Immundefizienz gesehen. Das HI-Virus kann zu Ösophagusulzerationen führen. Bei Aids sind Infektionen des Ösophagus mit dem humanen Papilloma-Virus beschrieben. Klinik Herpes simplex. Bei immunkompetenten Personen

dauert die Erkrankung nur kurz,mit Spontanremission nach wenigen Tagen. Typisch sind Schluck- und retrosternale Schmerzen. Oft liegt gleichzeitig eine Herpesmanifestation im Lippenbereich vor. Bei Immunsup-

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pression sind dauerhafte Übelkeit und Erbrechen möglich. Nicht selten ist eine zusätzliche Candidiasis und/oder Herpesinfektion im Rachen- und Genitalbereich. Bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie sind schwerste Komplikationen mit ausgedehnten Nekrosen, Superinfektionen, Blutungen, Stenosen, Pneumonie,ösophagotrachealer Fistelbildung möglich. Zytomegalie. Der klinische Beginn ist weniger abrupt als bei Herpes. Die Symptomatik, wie Schluckbeschwerden, eher geringer, dafür treten eher Übelkeit, Erbrechen, Fieber und epigastrische Schmerzen auf. Andere Viren. Beim Varizella-Zoster-Viren ähnelt

die Symptomatik der Herpesösophagitis: Schmerzen beim Schlucken. Das HI-Virus kann zu Riesenulzerationen im Ösophagus mit Perforation,Blutung,Fistelbildung,Superinfektion und Strikturbildung mit der entsprechenden Symptomatik führen. Diagnostik Herpes simplex. In der Endoskopie finden sich

1–3 mm im Durchmesser betragende Bläschen im mittleren und distalen Ösophagusdrittel, die sich zu kleinen Ulzerationen mit erhabenen Rändern entwickeln. Auch größere konfluierende Ulzerationen sind

möglich. Biopsien aus dem Ulkusrand sollten in speziellen Kulturmedien zur Züchtung versandt werden. Histologisch zeigen sich vielkernige Riesenzellen. Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung erleichtert die Diagnose. Zytomegalie. Die exakte Diagnose erfordert eine Biopsie aus dem Ulkusgrund. Makroskopisch finden sich ausgestanzte Erosionen und Ulzerationen. Perforationen mit konsekutiver letaler Mediastinitis sind insbesondere bei Aids beschrieben. Histologisch zeigen sich die typischen großen Zellen mit intranukleären Einschlusskörperchen und perinukleärem Halo. Verifizierung der Diagnose mittels Virusanzüchtung ist sinnvoll. Andere Viren. Der Schlüssel zur Diagnose des Varizel-

la-Zoster-Virus ist das in der Regel gleichzeitige Auftreten der typischen auf ein Dermatom begrenzten Hautbläschen. Prophylaxe & Therapie (⊡ Tab. 2.2) Die therapeutische Dosierung und Therapiedauer sind in ⊡ Tabelle 2.2 aufgeführt. Herpes simplex. Frühzeitige Behandlung mit hoch-

dosiertem Aciclovir verkürzt die Erkrankung. Die

⊡ Tabelle 2.2. Therapie viraler Ösophagusinfektionen/-ulzerationen Erreger

Medikament

Dosis

Dauer

Herpes-simples-Virus

Aciclovir (1. Wahl)

3¥5 mg/kgKG, danach 3¥1 g

7–10 Tage

Valaciclovir Foscarnet (bei Aciclovirresistenz) Zytomegalievirus

7–10 Tage 40 mg/kgKG 3¥/Tag

Ganciclovir (1. Wahl)

2¥5 mg/kgKG/Tag

2–3 Wochen

Foscarnet (bei Ganciclovirresistenz)

2¥100 mg/kgKG/Tag 3¥40 mg/kgKG/Tag

2–3 Wochen

Aciclovir (1. Wahl)

3¥10 mg/kgKG/Tag i.v.

2 Wochen

Valaciclovir (Alternative)

3¥1 g p.o.

Foscarnet (bei Aciclovirresistenz)

2¥100 mg/kgKG/Tag i.v.

Epstein-Barr-Virus

Aciclovir

250 mg/m2 alle 8 h

Langzeitbehandlung

HI-Virus

Prednison

40 mg/Tag

2 Wochen, danach 4-wöchige Ausschleichphase

Thalidomid

200 mg/Tag

4 Wochen

Varicella-Zoster-Virus

19 2.2 · Ösophagusbeteiligung bei Systemerkrankungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

manifeste Ösophagitis wird intravenös mit Aciclovir (250 mg/m2 alle 8 h) behandelt. Wenn die Schluckbeschwerden gebessert sind, kann auf oral appliziertes Valaciclovir umgesetzt werden. Bei Resistenz gegen Aciclovir wird Foscarnet eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate,insbesondere Nephrotoxizität,ist höher,die Verträglichkeit geringer. Bei schwerer Immuninsuffizienz, z. B. Aids und nach Transplantation, sollte nach erfolgreicher Therapie eine Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir durchgeführt werden.

2

Syphilis kann den Ösophagus in Form von Gummen auch bei immunkompetenten Personen befallen. Eine Diphterie kann sich vom Pharynxbereich auch auf den Ösophagus ausdehnen. Klinik Auch bei bakterieller Ösophagitis gehören Schluckschmerzen zu den Leitsymptomen. Bei der seltenen Tuberkulose des Ösophagus treten neben der Dysphagie auch Gewichtsverlust,Fieber,Brustschmerzen und Husten auf.

Zytomegalie. Mittel der Wahl sind Ganciclovir i.v.

(Cave: Knochenmarktoxizität!) und Foscarnet [Parente 1998]. Bei fortbestehender Immunsuppression sind Rezidive die Regel. Ganciclovir wird auch zur Rezidivprophylaxe eingesetzt. Bei Resistenz gegen Ganciclovir wird Foscarnet i.v.eingesetzt.Cidovir ist ebenfalls effektiv, hat aber eine hohe Nephrotoxizität. Andere Viren. Mittel der Wahl bei Varizella-ZosterVirus ist Aciclovir i.v. gefolgt von Valaciclovir oral. Foscarnet ist bei Resistenz eine Alternative. Die Epstein-Barr-Ösophagitis wird mit Aciclovir behandelt. In der Regel ist eine Langzeitbehandlung erforderlich. Ulzerationen durch das HI-Virus werden initial mit Prednison behandelt. Als Alternative wird Thalidomid diskutiert. Thalidomid ist nur über Sonderanforderung erhältlich (strengste Antikonzeption aufgrund des fötalen Missbildungsrisikos). Polypöse Veränderungen im mittleren und distalen Ösophagus durch das humane Papilloma-Virus können endoskopisch behandelt werden. Die therapeutischen Ergebnisse einer systemischen Therapie mit a-Interferon, Bleomycin und Etoposid sind eher enttäuschend.

2.1.3 Bakterien Pathologie & Pathogenese Bei Immundefizienz, insbesondere bei Granulozytopenie, und gleichzeitiger säuresuppressiver Therapie mit Protonenpumpenblockern muss auch mit einer bakteriellen Ösophagitis gerechnet werden. Sehr selten, im wesentlichen bei Aids aber auch in Entwicklungsländern beschrieben, ist eine Infektion des Ösophagus durch Mykobakterien, in der Regel durch lokale Ausbreitung einer Lungen- und Mediastinaltuberkulose [Jain 2002].Bei Immundefizienz sind auch Infektionen des Ösophagus durch Aktinomyzeten, Nokardien, Treponema pallidum aufgetreten. Die

Diagnostik Endoskopisch finden sich eine vermehrte Vulnerabilität, Plaques, Ulzerationen. Die Gramfärbung von Biopsien kann diagnoseführend sein. Mikroskopisch werden die subepithelialen Bakterien mit relativ geringer Entzündungsreaktion gesehen. Kulturen weisen die Keime der normalen Mundflora nach: Staphylococcus aureus, Streptococcus epidermidis, Streptococcus viridans, Bacillus sp. Prophylaxe & Therapie Bakterielle Infektionen werden mit Breitspektrumantibiotika behandelt; bei vorliegendem kulturellem Ergebnis, keimgerecht. Die Therapie der Tuberkulose, Syphilis, Nokardiose etc. bei Ösophagusbeteiligung unterscheidet sich nicht von den allgemeinen Richtlinien der Therapie dieser Infektionen.

2.1.4 Parasiten In Südamerika sind Ösophagusbeteiligungen bei der Chagas-Krankheit, einer Infektion mit Trypanosoma cruzi, bis zu 30 Jahre später beschrieben. Das Krankheitsbild ähnelt,aber gleicht nicht,der Achalasie [Dantas 2001].Die Dysphagie lässt sich mit Ballondilatation und Nitropräparaten behandeln. Bei Aids sind Ösophagusinfektionen mit Pneumocystis carinii, Leishmania donovani, Trichomonaden, Cryptosporidien beschrieben [Raufmann 1988]. 2.2

Ösophagusbeteiligung bei Systemerkrankungen

2.2.1 Hauterkrankungen Bei einigen Hauterkrankungen, wie medikamenteninduzierten Hauterkrankungen (z. B. toxische Epidermolyse, Stevens-Johnson-Syndrom), Lichen pla-

20

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nus, Psoriasis, Acanthosis nigricans kommen Ösophagusmitbeteiligungen selten vor. Die Symptome sind u.a.Dysphagie bei Strikturbildungen.Etwas häufiger sind Ösophagusmitbeteiligungen bei folgenden Erkrankungen. Pemphigus vulgaris Pemphigus vulgaris ist eine Autoimmunerkrankung gegen das Zelladhäsionsmolekül Desmoglein, die an Haut, Mundschleimhaut und weiteren Schleimhäuten zu intraepidermalen Blasen führt.Bei den meisten Patienten kommt es erst in der 3. oder 4. Lebensdekade zu Blasenbildungen in der Mundhöhle. Auch im Ösophagus kann es zu Blasenbildung kommen, die zu Ulzerationen, Blutungen und Strikturen führen können [Schissel 1999].Eine Ösophagusbeteiligung kann auch unbemerkt verlaufen. Wichtig Therapie der Wahl sind Glukokortikosteroide.

Auch bei anderen pemphigoiden Erkrankungen sind, zwar selten, Ösophagusbeteiligungen beschrieben. Epidermolysis bullosa Die Epidermolysis bullosa ist eine blasenbildende Erkrankung der Haut und Schleimhäute. Mehrere Subtypen sind beschrieben. Die Erkrankung wird sowohl dominant als auch rezessiv vererbt. Nach Bagatelltraumen der Haut kommt es zu Blasenbildungen. Auch Nahrung kann als »Trauma« in der Speiseröhre zu Blasenbildungen führen. Die Blasen heilen unter Narbenbildung ab. Bereits im Kindesalter kann es zu Dysphagie und Mangelernährung wegen der schmerzbedingten eingeschränkten Nahrungszufuhr kommen. Aufgrund der Hautbeteiligung ist die Diagnose einfach. Die Ösophagoskopie ist relativ kontraindiziert, da sie zu weiteren Blasen führt. Die Therapie besteht in flüssiger Ernährung, Glukokortikosteroiden, Phenytoin und vorsichtigster Bougierung der Strikturen. 2.2.2 M. Behcet Bei M. Behcet handelt es sich um eine Vaskulitis, charakterisiert durch Aphten der Mundhöhle,Genitalulzera, Uveitis und Blasenbildungen an der Haut. Zu Ulzerationen kann es entlang des gesamten Magendarmtrakts kommen [Houman 2002]. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist der häufigere M.Crohn.In bis

zu 10% kommt es auch im Ösophagus zu den typischen ovalen Ulzerationen, die auch zur Fistelbildung führen können. Kommt es im Rahmen der Vaskulitis zu Thrombosen der V. portae, können Ösophagusvarizen entstehen. Therapeutisch werden bei Darmbeteiligung die gleichen Medikamente wie bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung eingesetzt: Sulfasalazin, Glukokortikosteroide, Cyclosporin, evtl. auch Thalidomid. Ösophagusfisteln und Perforation sind Operationsindikationen. 2.2.3 Graft-versus-Host-Erkrankung Nach allogener Stammzelltransplantation kann es entlang des gesamten Magendarmtrakts, neben der Haut und Leberbeteiligung,sowohl zu einer akuten als auch chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) kommen (Kap. 20). Vermehrte Vulnerabilität der Ösophagusschleimhaut,Blasenbildung,Ulzerationen, Strikturen, die zu Dysphagie führen, kommen vor [Minocha 1999]. Bei Beteiligung der Speicheldrüsen und gestörter Motilität wird eine Refluxösophagitis begünstigt. Therapeutisch wird die Immunsuppression intensiviert (Prednison, Cyclosporin, Tacrolimus). Strikturen werden bougiert, die Refluxösophagitis mit Protonenpumpenblockern behandelt. 2.2.4 Chronisch entzündliche

Darmerkrankung Eine Ösophagusmitbeteiligung oder gar ein isolierter Ösophagusbefall bei M. Crohn ist sehr selten [Rudolph 2001]. Symptome sind schmerzvolle aphtöse Ösophagusulzerationen, die auch in der Mundhöhle und im Hypopharynx vorkommen und im Ösophagus zu Strikturen führen können. Bei Ulzerationen im Ösophagus sowohl bei M. Crohn als auch Colitis ulcerosa muss differenzialdiagnostisch an eine Herpesinfektion gedacht werden. Auch bei einer weiteren granulomatösen Erkrankung, der Sarkoidose, kommt es seltenst zu Ösophagusmitbeteiligung. Therapie der Wahl sind Glukokortikosteroide (Kap. 25), Bougierung bei Strikturen, Operation bei ösophagotrachealen Fisteln.

21 2.3 · Schädigung des Ösophagus durch Medikamente SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

2.2.5 Kollagenosen

physikochemischen Eigenschaften determinieren das Schädigungspotential.

Siehe auch Kap. 5.

Bei Sjögren-Syndrom wird aufgrund eines reduzierten Speichelflusses, bei Sklerodermie aufgrund der Motilitätsstörung das Auftreten einer Refluxösophagitis begünstigt. Therapie der Wahl sind Protonenpumpenblocker. 2.2.6 Metastasen Das Melanom, Lungen- und Mammakarzinom sind die Tumoren, die am häufigsten auch in die Speiseröhre metastasieren [Volpin 2002]. Dennoch sind Metastasen im Ösophagus insgesamt sehr selten. Bei Aids muss auch an das Kaposi-Sarkom und an Lymphome gedacht werden. Therapeutisch kommen in der Regel nur Palliativmaßnahmen in Frage: Stents oder Radiatio. 2.3

2

Wichtig Bei Ösophagusmotilitätsstörungen oder vorliegenden Ösophaguseinengungen ist das Risiko höher.

Das Schädigungsmuster reicht von Ulzerationen, Blutungen,Perforation bis zur Strikturbildung.Symptome sind Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen. Wichtig Zur Prophylaxe sollten daher Medikamente immer in aufrechter Position und mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

In der Regel heilen die Läsionen nach Absetzen des Medikaments spontan ab. Protonenpumpenblocker sind sinnvoll, da sie den Säurereflux reduzieren.

Schädigung des Ösophagus durch Medikamente

2.3.1 »Pillenösophagitis«

2.3.2 Chemotherapieinduzierte

Ösophagitis Eine Vielzahl von Medikamenten kann zu einer Ösophagusschädigung führen (⊡ Tabelle 2.3; [Jaspersen 2000, Kikendall 1999]). Zu den häufigsten zählen Antibiotika, Virusstatika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Kaliumchlorid, eisenhaltige Präparate und Bisphosphonate. Das höchste Schädigungspotential – auch am häufigsten in der Literatur beschrieben – scheinen Bisphosphonate zu haben. Die Löslichkeit eines Medikaments, seine Kontaktzeit mit der Ösophagusschleimhaut und seine

Nach zahlreichen Chemotherapeutika kann es neben der oropharyngealen auch zu einer Mukositis der Speiseröhre kommen. Zu nennen sind insbesondere Bleomyzin, Dactinomyzin, Daunorubizin, 5-Fluorourazil (5-FU), Methotrexat, Vincristin und alle Polychemotherapieprotokolle, die insbesondere bei der Therapie von Leukosen und Lymphomen eingesetzt werden. Zusätzlich sind bei chemotherapieinduziertem Erbrechen Mallory-Weiss-Läsionen möglich. Eine

⊡ Tabelle 2.3. Medikamente, die zu einer direkten Ösophagusschädigung führen können. (Mod. nach [Kikendall 1999]) Nichtsteroidale Antiphlogistika Aspirin, Ibuprofen, Indomethazin, Naproxen, Piroxicam etc.

Eisen, Kalium Eisensulfat, Kaliumchlorid

Herz-Kreislauf-Pharmaka Alprenolol, Captopril, Nifedipin, Quinidin, Verapamil

Antibiotika Clindamyzin, Penicillin Tetrazykline

Antivirale Substanzen Zalzitabin, Zidovudin

Bisphosphonate Alendronat, Etidronat, Pamidronat

Varia Ascorbinsäure, Glukokoritkoide, orale Kontrazeptiva, Naftidrofuryl, Phenytoin, 13-cis-Retinolsäure, Theophyllin

22

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spezifische Therapie der Ösophagusmukositis gibt es nicht. Bei zusätzlicher Thrombopenie sind Blutungen möglich. Perforationen mit letalem Ausgang sind selten, aber möglich. 2.4

Schädigung des Ösophagus durch Bestrahlung

Die akute Strahlenösophagitis, z. B. bei Bestrahlung maligner Tumoren der Lunge oder des Ösophagus, ist nicht selten,aber oft blande und heilt in der Regel spontan ab. Die Beschwerden in Form von Dysphagie, Odynophagie,Thoraxschmerzen und retrosternalem Brennen sind dosisabhängig und ab einer Dosis von 30 Gy zu erwarten. Zusätzliche Chemotherapie verstärkt die Schädigung [Singh 2003]. Hierbei sind Beschwerden bereits bei einer Strahlendodid von 15–20/Gesichtsfeld) im mittleren und proximalen Ösophagus bei >2 monatiger Säureblockade bzw. negativer pH-Metrie. Biopsien sollten aus dem proximalen Ösophagus entnommen werden, da sich bei der klassischen Refluxerkrankung in distalen Anteilen reaktiv oftmals ebenfalls eosinophile Infiltrationen finden lassen. Das endoskopische Bild reicht von verwaschener Gefäßzeichnung, konzentrischen Ringen bis hin zu fokalen (v. a. proximalen) oder gar langstreckigen schmalkalibrigen segmentartigen Strikturen [Fox 2002]. Als Ausdruck der allergischen Genese finden sich häufig erhöhte (>200 U/ml) Serum-IgE-Werte. Manometrisch sind tertiäre Kontraktionen, aperistalisch simultane Kontraktionen, diffuser Ösophagusspasmus,Nussknackerösophagus,aber wiederholt auch Normalbefunde beschrieben [Fox 2002]. Therapie Sommer 2003 lagen 8 meist kleinere offene prospektive Studien zur Therapie einer EoÖ vor. Basierend auf einer möglichen allergenen Genese erwiesen sich bei Kindern und Adoleszenten Formuladiäten oder/und Ausschlussdiäten als effektiv (Übersicht bei [Fox 2002]). Problematisch erwies sich insbesondere bei Kindern die mangelnde Compliance. Dagegen liegen zur Wirkamkeit von Antihistaminika bzw. Mastzell-


stabilisatoren (Cromoglycinsäure) derzeit nur Einzelfallberichte vor. Als mindestens gleichsam effizient – bei deutlich besserer Akzeptanz – gilt die Einnahme systemisch wirkender Kortikosteroide (Prednisolon 1,5 mg/kgKG/ Tag). Deutlich weniger systemischen Nebenwirkung scheinen topische (inhalative) Kortikosteroide (z. B. Fluticason 2¥4 Hübe à 220 µg/Tag) zu haben. Bei Therapieversagen besteht mit der Einnahme des seit kurzem in der Asthmatherapie eingesetzten LTD4-Rezeptorantagonisten Montelukast (3–4 Hübe à 10 mg/Tag) eine Alternative. Die Therapie mit Protonenpumpenblockern beschränkt sich auf Patienten mit nachweislichem Säurereflux. Die oftmals initial wiederholt notwendige Dilatationsbehandlung der meist langstreckig hochgradigen Speiseröhrestenosen birgt ein extrem hohes Risiko von längsfissuralen Perforationen und sollte daher nur von erfahrenem Personal durchgeführt werden.

Literatur Barbaro G, Barbarini G, Calderon W et al. (1996) Fluconazole vs itraconazole for candida esophagitis in acquired immunodeficiency syndrome. Gastroenterology 111: 1169–1177 Dantas RO, Deghaide NH, Donadi EA (2001) Esophageal motility of patients with Chagas’ disease and idiopathic achalasia. Dig Dis Sci 46: 1200–1206 Fox VL, Nurko S, Furuta GT (2002) Eosiniphilic esophagitis: it´s not just kid´s stuff. Gastrointest Endosc 56: 260–270 Houman MH, Ben Ghorbel I, Lamloum M et al. (2002) Esophageal involvement in Behcet’s disease. Yonsei Med J 43: 457–460 Jain SK, Jain S, Jain M, Yaduvanshi A (2002) Esophageal tuberculosis: is it so rare? Report of 12 cases and review of the literature. Am J Gastroenterol 97: 287–291 Jaspersen D (2000) Drug-induced oesophageal disorders: pathogenesis, incidence, prevention and management. Drug Saf 22: 237–249 Kearney DJ, McDonald GB (2002) Esophageal disorders caused by infection, systemic illness, medications, radiation and trauma. In: Feldmann E, Friedman LS, Sleisinger MH (eds.) Gastrointestinal and liver disease,. 7th edn. Saunders, Philadelphia, p. 623–646

2

Kikendall JW (1999) Pill esophagitis. J Clin Gastroenterol 28: 298–305 Kouvaris J, Kouloulias V, Kokakis J et al. (2002) Cytoprotective effect of amifostine in radiation-induced acute mucositis – a retrospective analysis. Onkologie 25: 364–369 Markowitz JE, Spergel JM, Ruchelli E, Liacouras CA (2003) Elemental diet is an effective treatment for eosinophilic esophagitis in children and adolescents Am J Gastroenterol 98: 777–782 Minocha A, Mandanas RA, Kida M, Jazzar A (1997) Bullous esophagitis due to chronic graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol 92: 529–530 Nassar NN, Gregg CR (1998) Esophageal Infections. Curr Treat Options Gastroenterol 1: 56–63 Parente F, Bianchi Porro G (1998) Treatment of cytomegalovirus esophagitis in patients with acquired immune deficiency syndrome: a randomized controlled study of foscarnet versus ganciclovir. The Italian Cytomegalovirus Study Group. Am J Gastroenterol. 93: 293–295 Raufman JP (1988) Odynophagia/dysphagia in Aids. Gastroenterol Clin North Am 17: 599–614 Rudolph I, Goldstein F, DiMarino AJ (2001) Crohn’s disease of the esophagus: Three cases and a literature review. Can J Gastroenterol 15: 117–122 Schissel DJ, David-Bajar K (1999) Esophagitis dissecans superficialis associated with pemphigus vulgaris. Cutis 63: 157–160 Spergel JM, Beausoleil JL, Macarenhas M, Liacouras CA (2002) The use of skin prick test and patch tests to identify causative foods in eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 10: 363–368 Singh AK, Lockett MA, Bradley JD (2003) Predictors of radiation-induced esophageal toxicity in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55: 337–341 Teitelbaum J, Fox V, Twarog F et al. (2002) Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate. Gastroenteology 122: 1216–1225 Vazquez JA (2000) Therapeutic options for the management of oropharyngeal and esophageal candidiasis in HIV/Aids patients. HIV Clin Trials 1: 47–59 Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG et al. (2002) A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 113: 294–299 Volpin E, Sauvanet A, Couvelard A, Belghiti J (2002) Primary malignant melanoma of the esophagus: a case report and review of the literature. Dis Esophagus 15: 244–249


Ösophagustumoren U. Halm, H. Witzigmann 3.1

Pathologie

– 25

3.2

Epidemiologie

3.3

Klinik

3.4

Diagnostik

3.5

Therapie

– 25

– 25 – 25 – 27

3.5.1 Chirurgische Therapie – 27 3.5.2 Neoadjuvante Therapie – 28 3.5.3 Primäre Radiotherapie und Radiochemotherapie – 28 3.5.4 Endoskopische Therapie – 29 3.5.5 Palliative Chemotherapie – 29

Literatur

>>

– 29

Die häufigsten Tumoren des Ösophagus sind Plattenepithel- und Adenokarzinome. Diese Tumoren erfordern für die optimale Therapie eine genaue Ausbreitungsdiagnostik. Entsprechend dem Tumorstadium stehen zahlreiche therapeutische Optionen zur Verfügung, die einen engen interdisziplinären Ansatz erfordern.

25 3.4 · Diagnostik SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Pathologie

3.1

Typische pathologische Veränderungen des Ösophagus sind in folgender Übersicht aufgeführt. Ösophaguspathologien  Gutartige epitheliale Tumoren – – –



 



Leiomyom Plattenepithelpapillom Intraepitheliale Neoplasie (plattenepithelial; adenomatös) Maligne epitheliale Tumoren – Plattenepithelkarzinom – Adenokarzinom – Adenosquamöses Karzinom – Mukoepidermoides Karzinom – Adenoid zystisches Karzinom – Kleinzelliges Karzinom – Undifferenziertes Karzinom Neuroendokrine Tumoren Nichtepitheliale Tumoren – Lipom – Granularzelltumor – Gastrointestinale Stromatumoren (benigne; unsicheres malignes Potenzial; maligne) – Rhabdomyosarkom – Kaposi-Sarkom – Malignes Melanom Sekundäre Tumoren (Metastasen)

Gutartige Tumoren im Ösophagus wie das Plattenepithelpapillom und das Leiomyom sind selten. Die häufigsten Neubildungen des Ösophagus sind Plattenepithel- und Adenokarzinome. Letzteres entwickelt sich auf dem Boden einer intestinalen Metaplasie des distalen Ösophagus (Barrett-Ösophagus) im Rahmen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit. Nichtepitheliale Tumoren, neuroendokrine Tumoren und Metastasen sind selten. Wie bei anderen gastrointestinalen Tumoren wurden zahlreiche Mutationen beschrieben. Die Tumorsuppressorgene p16- und p53, Gene für Proteine der Zellzyklusregulation wie Cyclin D1 und Wachstumsfaktoren wie der »epithelial growth factor« mutieren am häufigsten.

3.2

3

Epidemiologie

Ösophaguskarzinome sind in westlichen Ländern relativ selten, weisen jedoch eine hohe geografische Variabilität mit hohen Inzidenzen für das Plattenepithelkarzinom in Regionen Chinas und des Irans auf (bis 140/105). Weltweit ist das Plattenepithelkarzinom der häufigste Typ.Alkohol und Tabakrauchen sind die wichtigsten Risikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom in den westlichen Ländern. In den USA, aber auch in Europa, steigt die Inzidenz des Adenokarzinoms des Ösophagus in den letzten Jahren deutlich an und übertrifft teilweise die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms. Das Adenokarzinom tritt vorwiegend in der weißen,männlichen Bevölkerung auf.Die gastroösophageale Refluxkrankheit ist der entscheidende Risikofaktor. Die Mortalität wird in Deutschland mit ca. 5/105 bei Männern und ca. 0,9/105 bei Frauen angegeben. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 55 Jahren. 3.3

Klinik

Das Leitsymptom des Ösophaguskarzinoms ist die Dysphagie. Wichtig Es kommt erst bei einer Verlegung des Lumens um ca. 2/3 zur Dysphagie, sodass es sich häufig bereits um ein fortgeschrittenes Karzinom handelt.

Frühkarzinome machen demgegenüber nur selten unspezifische Symptome. Gewichtsverlust, Kachexie, Schmerzen oder Heiserkeit sind Ausdruck eines fortgeschrittenen Tumorleidens [Becker 1998; Lagergren 1999]. 3.4

Diagnostik

Gutartige Tumoren des Ösophagus werden meist zufällig im Rahmen einer Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts diagnostiziert. An erster Stelle der Abklärung steht bei klinischem Verdacht auf ein Ösophaguskarzinom die Endoskopie. Sie erlaubt Aussagen zur Lokalisation und Ausdehnung des Tumors sowie die Biopsieentnahme zur histologischen Untersuchung. Die histopathologische Klassifikation, die T-Kategorie und die topogra-

26

I

Kapitel 3 · Ösophagustumoren SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 3.1. TNM-Klassifikation der Ösophagustumoren TX Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 MX M0 M1 M1a M1b

Keine Aussage zur direkten Tumorausdehnung möglich Carcinoma in situ Tumor infiltriert Lamina propria oder Submukosa Tumor infiltriert Muscularis propria Tumor infiltriert Adventitia Tumor infiltriert benachbarte Strukturen Keine Aussage zum Befall regionärer Lymphknoten möglich Keine regionären Lymphknoten befallen Regionäre Lymphknoten befallen Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen nachweisbar Unteres Drittel: Metastasierung in coeliacale Lymphknoten; mittleres Drittel: Metastasierung in cervicale Lymphknoten; oberes Drittel: keine Anwendung Andere Fernmetastasierung

⊡ Tabelle 3.2. UICC-Stadieneinteilung der Ösophaguskarzinome Stadium 0 Stadium I Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IVa Stadium IVb

Tis T1 T2–3 T1–2 T3 T4 T1–4 T1–4

N0 N0 N0 N1 N1 N0–1 N0–1 N0–1

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b

phisch-anatomische Lage sind die relevanten Parameter für die Therapie der Ösophaguskarzinome. Mit dem endoskopischen Ultraschall kann die T-Kategorie in über 80% sicher beurteilt werden (⊡ Tabelle 3.1 und 3.2). Zudem liefert der endoskopische Ultraschall Informationen zur Umgebungsbeziehung des Tumors. Wichtig Das entscheidende Kriterium zur Beurteilung der Resektabilität ist der Bezug des Tumors zum Tracheobronchialsystem, insbesondere dem linken Hauptbronchus.

Zur Abklärung dieser Lagebeziehung ist eine hochauflösende Computertomographie des Mediastinums das Verfahren der Wahl. Ein Röntgenbreischluck unter Darstellung des gesamten Thorax ermöglicht eine indirekte Zuordnung von Primärtumor und Trachealbifurkation.Die Nachweis von Fernmetastasen und/oder

einer Fistel zum Tracheobronchialsystem stellen absolute Kontraindikationen zur Operation dar. Beim Adenokarzinom des distalen Ösophagusoder Barrett-Karzinom ist die Abgrenzung vom eigentlichen Kardiakarzinom und dem in die Kardia wachsenden subkardialen Magenkarzinom für die Therapie wichtig,da die 2 letztgenannten Tumortypen wie Magenkarzinome behandelt werden. Am sichersten ist die Diagnose des Barrett-Karzinoms, wenn endoskopisch und histologisch Areale mit intestinaler Metaplasie neben dem eigentlichen Tumor, nachgewiesen werden. Eine diagnostische Laparoskopie bringt v.a.beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des distalen Ösophagus und weniger beim Plattenepithelkarzinom einen onkologisch diagnostischen Gewinn. Mit dieser Methode werden bei bis zu 25% der Patienten mit fortgeschrittenem distalem Adenokarzinom okkulte Lebermetastasen oder eine Peritonealkarzinose nachgewiesen [Rösch 1995; Siewert 1999; Stein 2000]. Für die Therapieentscheidung beim Ösophaguskarzinom ist weiterhin eine exakte Risikoanalyse obligat.Siewert et al.entwickelten ein Scoresystem mit den Parametern: Allgemeinzustand, Kardial-, Leber- und Lungenfunktion (⊡ Tabelle 3.3). Patienten mit einem Gesamtscore bis zu 21 Punkten können mit einem vertretbaren Risiko ösophagektomiert werden. Eine manifeste Leberzirrhose stellt eine absolute Kontraindikation für eine Ösophagektomie dar.

3


⊡ Tabelle 3.3. Score zur Einschätzung der Operabilität Parameter

Präoperative Einschätzunga (Scorepunkte)

Wichtungsfaktor

Minimum Scorepunkte

Maximum Scorepunkte

Allgemeinzustand Kardiale Funktion Leberfunktion Lungenfunktion Gesamtscore (Summe)

1–2–3 1–2–3 1–2–3 1–2–3

4 3 2 2

4 3 2 2 11

2 9 6 6 23

a

3.5

Präoperative Einschätzung nach Siewert: 1 = normal, 2 = leichte Einschränkung, 3 = schwere Einschränkung.

Therapie

3.5.1 Chirurgische Therapie Plattenepithelkarzinom Die primäre Ösophagektomie wird dann durchgeführt, wenn der Tumor R0 resezierbar ist, d. h. T1 oder T2 im Bereich oder kranial der Trachealbifurkation und T3 unterhalb der Trachealbifurkation, und der Patient keinen hohen Risikoindex hat. Standard ist die subtotale Ösophagektomie mit einer Zwei-Feld-Lymphadenektomie und Rekonstruktion von rechtsthorakal und abdominal. Die ZweiFeld-Lymphknotendissektion beinhaltet das abdominelle suprapankreatische Lymphabflusskompartment um den Truncus coeliacus, die periösophagealen Lymphknoten oberhalb des Zwerchfells und entlang der V.cava inferior bis zum Eintritt in das Perikard,die Lymphknoten im Bereich der Trachealbifurkation und die Lymphknoten entlang des linken N.recurrens und paratracheal. Eine sog. Drei-Feld-Lymphadenektomie, welche die bilaterale zervikale Lymphknotendissektion einschließt und in Japan propagiert wird,erhöht deutlich die Morbidität des Eingriffs,ohne dass ihre Effektivität bezüglich einer Prognoseverbesserung gesichert ist. Wichtig Auch bei Plattenepithelkarzinomen im Frühstadium ist wegen der frühen Lymphknotenmetastasierung eine klassische En-bloc-Ösophagektomie mit mediastinaler und abdomineller Lymphadenektomie notwendig.

Obwohl die transhiatale Ösophagektomie im Vergleich zum rechtsseitigen transthorakalen Zugang

keine signifikanten Unterschiede bezüglich Morbidität und Mortalität zeigt, sollte das transthorakale Vorgehen wegen der besseren Übersicht bei der systematischen mediastinalen Lymphadenektomie bevorzugt werden. Die Rekonstruktion erfolgt in der Regel durch einen Magenschlauch oder – falls dies technisch nicht möglich ist – durch ein Dickdarminterponat [Chu 1997; Sahm 2003; Siewert 1999; Siewert 2001]. Zervikales Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Eine primäre Resektion ist nur bei T1-Karzinomen indiziert. Bei allen anderen Tumoren erfolgt eine neoadjuvante Radiochemotherapie und anschließend eine Second-line-Operation, falls lokale Resektabilität vorliegt. Die Rekonstruktion der Speisepassage wird mit einem freien Dünndarminterponat durchgeführt. Adenokarzinom des distalen Ösophagus Eine limitierte Resektion kann bei T1-Tumoren sowie fakultativ bei einem Barrett-Ösophagus mit hochgradigen intraepithelialen Neoplasien durchgeführt werden. Die Indikation zur radikalen Resektion besteht bei T2- bis T3-Tumoren. Wichtig Das Verfahren der Wahl ist die Resektion von Ösophagus und proximalem Magen mit mediastinaler und abdomineller Lymphknotendissektion.

Die Resektion ist sowohl transmediastinal als auch kombiniert abdomino-rechtsthorakal möglich. Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand sollte wegen der besseren Übersicht zur Lymphknotendissektion das abdomino-rechtsthorakale Vorgehen gewählt werden. Beim auf die Mukosa beschränkten T1-Karzinom und

28

I


fakultativ beim Barrett-Ösophagus mit hochgradigen Dysplasien kann eine limitierte Chirurgie gewählt werden,da Lymphknotenmetastasen in diesem frühen Tumorstadium extrem selten sind. Dieses limitierte Vorgehen beinhaltet die abdominelle lokoregionale Resektion des distalen Ösophagus und des proximalen Magens. Wegen dem potenziellen Entartungsrisiko ist die komplette Entfernung des Barrett-Ösophagus obligat. Die Rekonstruktion durch Interposition eines gestielten Dünndarmsegmentes (sog. Merendino-Operation) führt zu einer guten Schluckfunktion mit entsprechend sehr guter postoperativer Lebensqualität [Stein 2001]. Ergebnisse Durch sorgfältige Patientenselektion, Standardisierung der Operationstechnik und Fortschritten im postoperativen Management liegt die Operationsmortalität an erfahrenen Zentren unter 5%. Die Gesamtprognose aller Patienten mit Ösophaguskarzinom hat sich jedoch in den letzten Jahren trotz radikaler Operationstechnik und Fortschritten in der Intensivtherapie nicht entscheidend verbessert. Der dominierende prognostische Faktor für das Langzeitüberlegen ist der Residualtumorstatus. In der Subgruppe der Patienten mit R0-Resektion stellen in der multivariaten Analyse die N-Kategorie und die T-Kategorie die wesentlichen prognostischen Faktoren beim Platten- und Adenokarzinom des Ösophagus dar. Auch bei Patienten mit wenigen befallenen, lokoregionären Lymphknoten ist ein Langzeitüberleben möglich, wenn eine genügend große Anzahl von Lymphknoten entfernt wird. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach R0-Resektion eines Plattenepithelkarzinoms liegt bei 35% [Becker 1998; Hölscher 1995]. 3.5.2 Neoadjuvante Therapie Patienten mit primär inoperablen, lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen können von einer neoadjuvanten Therapie profitieren. Dies trifft v. a. auf Tumoren mit Bezug zum Tracheobronchialsystem zu. Nur Patienten, die auf die präoperative Therapie ansprechen, haben im Vergleich zu anderen Therapieverfahren eine bessere Prognose. Eine komplette Resektion wird bei 2/3 der Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie erreicht. Nach 3 Jahren leben noch 20–40% der Patienten. Patienten, bei denen eine komplette pathohistologische Remission durch die neoadjuvante Therapie erzielt wurde,haben eine deutlich bessere Prognose. Bisher durchgeführte Studien

setzten meistens 5-FU- und Cisplatin-haltige Schemata und eine Bestrahlungsdosis von 30–45 Gy ein [Cooper 1999; Gaspar 2000; Stein 1997]. Chirurgische Strategie nach neoadjuvanter Radiochemotherapie Da Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie eine höhere Morbidität und Letalität aufweisen, wird ein zweizeitiges chirurgisches Vorgehen empfohlen. Dabei erfolgt 3–4 Wochen nach Radiochemotherapie die rechtsthorakale Ösophagektomie und frühestens eine Woche später die Laparotomie mit abdomineller Lymphadenektomie und retrosternalem Magenhochzug. Mit dieser Strategie konnte die postoperative Letalität auf unter 4% gesenkt werden [Siewert 2001]. Neoadjuvante Chemotherapie Die neoadjuvante, alleinige Chemotherapie hat aufgrund der niedrigen Ansprechraten außerhalb von Studien keinen Stellenwert. 3.5.3 Primäre Radiotherapie

und Radiochemotherapie Indikationen für die Radiochemotherapie außerhalb des neoadjuvanten Ansatzes sind hochsitzende,zervikale Tumoren sowie die medizinische Inoperabilität. Die Radiochemotherapie mit 50 Gy und einer Kombination von Cisplatin und 5-FU resultiert in einer signifikant besseren Prognose als die alleinige Radiotherapie mit 64 Gy (medianes Überleben ca. 14 vs. 9 Monate,5-Jahres-Überlebensrate 27 vs.0%).Sie ist jedoch mit einer deutlich höheren Toxizität belastet und erfordert eine intensive supportive Therapie [Cooper 1999]. Die zusätzliche Brachytherapie scheint mit einer erhöhten Rate an Fistelbildungen verbunden zu sein. Die alleinige Radiotherapie wird bei Lokalrezidiven sowie unter palliativem Ansatz bei Patienten angewandt,denen eine Radiochemotherapie nicht zugemutet werden kann. Wichtig Die postoperative, adjuvante Strahlentherapie führt zu einer besseren Kontrolle des Lokalrezidivs, jedoch nicht zur Verbesserung der Prognose. Die adjuvante Radiotherapie kann daher nicht allgemein empfohlen werden.


3.5.4 Endoskopische Therapie Kurative endoskopische Therapie Auf die Mukosa beschränkte Karzinome mit einem Grading von G1–2, einer Ausdehnung von maximal 2 cm und einer makroskopisch polypoiden (Typ I) bzw. flach erhabenen (Typ IIa) oder ebenen (Typ IIb) Wachstumsform können mit hinreichender Sicherheit endoskopisch entfernt werden. Flach eingesunkene Formen (Typ IIc) sollten 10 mm nicht überschreiten. Weitere Voraussetzungen für die endoskopische Mukosaresektion sind außer diesem niedrigen RisikoIndex eine ausreichende Erfahrung des Untersuchers und die regelmäßigen Nachkontrollen. Langzeitdaten zu dieser Therapieform gibt es bisher nicht. Sinnvoll ist sie v. a. für medizinisch inoperable Patienten mit einem Frühkarzinom. Gegenüber der lokalen Destruktion durch thermische Verfahren bietet die endoskopische Mukosaresektion den Vorteil der histologischen Aufarbeitung [Ell 2000]. Palliative endoskopische Therapie Zahlreiche Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine inkurable Erkrankung und sind in einem schlechten Ernährungszustand. Für diese Patienten ist eine der wesentlichen palliativen Maßnahmen die Beseitigung der Dysphagie. Mehrere endoskopische Methoden stehen zur Verfügung. Die Implantation von selbstexpandierenden Metallstents kommen dem Ziel, mit möglichst geringem Aufwand und geringer Nebenwirkungsrate die Dysphagie zu beseitigen, am nächsten. Andere Methoden wie Bougierung, photodynamische Therapie,Lasertherapie,Elektrokoagulation,Brachytherapie und Injektionsverfahren konnten sich nicht durchsetzen. In der Regel werden heute Stentmodelle mit einem Kunststoffüberzug benutzt, um ein Einwachsen des Tumors zu verhindern. Diese Stents ermöglichen auch den Verschluss einer ösophagobronchialen Fistel. Kontraindiziert ist die Stentimplantation bei hochsitzenden, pharynxnahen Tumoren [Lambert 2000]. 3.5.5 Palliative Chemotherapie Bei Patienten mit metastasierten Tumoren in ausreichend gutem Allgemeinzustand kann eine systemische Chemotherapie versucht werden. In den meisten Studien wurde eine Kombination von 5-FU und Cisplatin eingesetzt. Diese Kombination konnte bisher jedoch nicht einen Überlebensvorteil gegenüber Cisplatin als Monotherapie belegen. Neuere Zytostatika

3

⊡ Tabelle 3.4. Chemotherapie des Ösophaguskarzinoms Monotherapie Cisplatin 50 mg/m2 über 2 h; Tag 1, 8; Wiederholung Tag 29 Vindesin 3 mg/m2 als Bolus; Tag 1, 8, 15; anschließend alle 2 Wochen Vinorelbin 25 mg/m2 über 20 min; wöchentlich Paclitaxel 250 mg/m2 über 24 h; alle 3 Wochen Kombinationstherapie Cisplatin und 5-FU Cisplatin 1000 mg/m2 KOF über 2 h; Tag 1 5-FU 1000 mg/m2 über 24 h; Tag 1–5 Wiederholung Tage 22–29 Cisplatin und Paclitaxel Paclitaxel 180 mg/m2 über 3 h; Tag 1, gefolgt von Cisplatin 60 mg/m2 über 3 h; Tag 1 Wiederholung Tag 15

wie Paclitaxel und Irinotecan zeigten in Kombination mit anderen Medikamenten Ansprechraten teilweise über 40% [Ajani 1995; Bezwoda 1984; Conroy 1996; Polee 2002]. Die Toxizität dieser Kombinationen ist jedoch erheblich, ein tatsächlicher Überlebensvorteil bisher nicht belegt. Patienten in ausreichend gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index >70) sollten daher möglichst im Rahmen von Studien behandelt werden (⊡ Tabelle 3.4).

Literatur Ajani JA, Ilson DH, Daugherty K, Kelsen DP (1995) Paclitaxel in the treatment of carcinoma of the esophagus. Semin Oncol 22: 35–40 Becker N, Wahrendorf J (1998) Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland http://www.dkfz.de Bezwoda WR, Derman DP, Weaving A et al. (1984) Treatment of esophageal cancer with vindesine: an open trial. Cancer Treat Rep 68: 783–785 Chu KM, Law SY, Fok M, Wong J (1997) A prospective randomized comparison of transhiatal and transthoracic resection for lower-third esophageal carcinoma. Am J Surg 174: 320–324 Conroy T, Etienne PL, Adenis A et al. (1996) Phase II trial of vinorelbine in metastatic squamous cell esophageal carcinoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Treat Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 14: 164–170

30

I


Cooper JS, Guo MD, Herskovic A et al. (1999) Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: longterm follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85–01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA 281: 1623–1627 Ell C, May A, Gossner L et al. (2000) Endoscopic mucosal resection of early cancer and high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 118: 670–677 Gaspar LE, Winter K, Kocha WI et al. (2000) A phase I/II study of external beam radiation, brachytherapy, and concurrent chemotherapy for patients with localized carcinoma of the esophagus (Radiation Therapy Oncology Group Study 9207): final report. Cancer 88: 988–995 Hölscher AH, Bollschweiler E, Bumm R et al. (1995) Prognostic factors of resected adenocarcinoma of the esophagus. Surgery 118: 845–855 Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O (1999) Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 340: 825–831 Lambert R (2000) Treatment of esophagogastric tumors. Endoscopy 32: 322–330 Polee MB, Eskens FA, van der Burg ME et al. (2002) Phase II study of bi-weekly administration of paclitaxel and cis-

platin in patients with advanced oesophageal cancer. Br J Cancer 86: 669–673 Rösch T (1995) Endosonographic staging of esophageal cancer: a review of literature results. Gastrointest Endosc Clin N Am 5: 537–547 Sahm S, Caspary WF (2003) Gastroenterologische Onkologie. 2. Auflage. Schattauer, Stuttgart, S 1–23 Siewert JR, Stein HJ (1999) Lymph-node dissection in squamous cell esophageal cancer – who benefits? Langenbecks Arch Surg 384: 141–148 Siewert JR, Stein HJ, Sendler A, Fink U (2001) Ösophaguskarzinom. In: Siewert JR, Harder F, Rothmund M (Hrsg). Praxis der Viszeralchirurgie. Springer, Heidelberg Berlin New York, S 407–438 Stein HJ, Bartels H, Siewert JR (2001) Esophageal carcinoma: 2-stage operation for preventing mediastinitis in high risk patients. Chirurg 72: 881–866 Stein HJ, Feith M, Mueller J et al. (2000) Limited resection for early adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Ann Surg 232: 733–742 Stein HJ, Kraemer SJ, Feussner H et al. (1997) Clinical value of diagnostic laparoscopy with laparoscopic ultrasound in patients with cancer of the esophagus or cardia. J Gastrointest Surg 1: 167–173


Fremdkörper und chemische Verletzungen N. Hoepffner 4.1

Fremdkörper

4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5

Epidemiologie – 32 Symptomatik – 32 Diagnostik – 32 Komplikationen – 32 Therapie – 33

4.2

Chemische Verletzungen

4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5

Chemische Grundlagen Symptomatik – 34 Diagnostik – 35 Komplikationen – 36 Therapie – 36

Literatur

4.1

– 31

– 34

– 34

– 37

Fremdkörper

>>

Gastrointestinale Fremdkörper sind versehentlich oder absichtlich verschluckte, selten transnasal eingeführte nahrungsfremde Gegenstände (Münzen, Spielzeug, Nägel, Zahnprothesenteile etc.), Bestandteile der Nahrung (Knochen, Gräten etc.), Komplikationen einer Therapie (nichtresorbierbares Nahtmaterial, abgerissene Sonden, dislozierte Endoprothesen etc.) oder transmural in den Magen-Darm-Trakt penetrierende Fremdkörper (Geschosse, Drainagen, Aortenprothesen, Trachealkanülenhalteplatten etc.). Etwa 80% aller verschluckter Fremdkörper gelangen in die Speiseröhre, lediglich 20% in die Atemwege. Die Mehrzahl der verschluckten Fremdkörper passiert den Gastrointestinaltrakt spontan und symptomlos (80–90%). Nur etwa 10% der verschluckten Fremdkörper müssen endoskopisch, und ca. 1% chirurgisch entfernt werden. Prädilektionsstellen für das Steckenbleiben ingestierter Fremdkörper im oberen Gastrointestinaltrakt sind die anatomischen und funktionellen Engstellen im Bereich des oberen Ösophagussphinkters, des proximalen Ösophagus (Überkreuzung des Aortenbogens), des unteren Ösophagussphinkters und des Pylorus. Am häufigsten erfolgt das Steckenbleiben vor dem oberen Ösophagussphinkter und im proximalen Ösophagus. Bei spontaner Passage des Ösophagus ist ein Liegenbleiben im oberen Gastrointestinaltrakt selten.

32

I

Kapitel 4 · Fremdkörper und chemische Verletzungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

4.1.1 Epidemiologie Über 80% der Fremdkörper werden von Kindern akzidentiell verschluckt [Erbes 1965]. Besondere Risikogruppen unter den Erwachsenen stellen Träger von Zahnprothesen, gefährdete Berufsgruppen (Schuster, Schneider,Tischler etc.),Patienten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, Drogen- oder Alkoholabhängige sowie Strafgefangene dar [Webb 1988], wenngleich die Zahl letzterer aufgrund der routinemäßig ambulant durchführbaren, endoskopischen Extraktion und der damit entfallenden Möglichkeit eines Krankenhausaufenthaltes oder hafterleichternden Operation rückläufig ist [Frühmorgen 1998]. 4.1.2 Symptomatik Das Verschlucken von Fremdkörpern und deren Passage durch den Gastrointestinaltrakt erfolgt in den meisten Fällen klinisch inapparent (80–90%). Unbeabsichtigtes Verschlucken wird ansonsten durch akut einsetzende Hals-, bzw. retrosternale oder abdominelle Schmerzen, anhaltenden Würgereiz, Dysphagie, Odynophagie bzw. am plötzlich fehlenden Gegenstand bemerkt [Chaikhouni 1985; Crysdale 1991]. Hypersalivation und Aphagie sind Ausdruck einer kompletten Obstruktion des Ösophagus. Aber auch vital bedrohliche Komplikationen wie Asphyxie durch Bolusverschluss der supraglottischen Luftwege oder Hämatemesis durch Penetration oder Perforation der mediastialen Gefäßstrukturen sind möglich. 4.1.3 Diagnostik Bei jedem Verdacht auf Fremdkörperingestion oder Folgekomplikationen ist eine Klinikeinweisung erforderlich. Art und Größe des Fremdkörpers sowie der Zeitpunkt des Verschluckens können oft mittels Anamnese eruiert werden. Die körperliche Untersuchung ist meist wenig ergiebig, sorgfältig sollte nach Zeichen eines komplizierten Verlaufes wie z.B.Stridor, Hautemphysem oder Temperaturerhöhung gesucht werden, da dies das weitere Vorgehen erheblich beeinflussen kann. Die erste diagnostische Maßnahme bei Verdacht auf Fremdkörperingestion sollte nach der Inspektion der Mundhöhle die Durchführung einer Röntgenübersichtsaufnahme des Halses, Thorax und Abdo-

mens – jeweils in 2 Ebenen – sein. Eine zusätzliche Röntgenkontrastdarstellung mit wasserlöslichen Kontrastmitteln kann bei nichtröntgendichten Fremdkörpern weiterführen.Auf den Röntgenaufnahmen sollte außer nach Fremdkörpern zusätzlich nach subkutanen, prävertebralen oder intraperitonealen Lufteinschlüssen als Hinweis auf eine Perforation gesucht werden. Die flexible Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts ermöglicht neben dem Fremdkörpernachweis auch den Nachweis oder Ausschluss einer bereits vorliegenden Wandschädigung und oftmals in gleicher Sitzung die Fremdkörperentfernung. Bei meso- und hypopharyngealen Fremdkörpern kommen Laryngoskop und Lupenlaryngoskop zum Einsatz [Manegold 1992; Winkler 2000; Yoshida 1995]. 4.1.4 Komplikationen Die bedrohlichste Komplikation nach Fremdkörperingestion ist die akute Obstruktion oder Kompression der Atemwege. Des Weiteren kann sich durch einen verschluckten Fremdkörper eine Drucknekrose, Perforation, Fistel (ösophageotracheal oder ösophagobronchial), Blutungen aus einem Druckulkus oder arrodierten Gefäß, eine Mediastinitis oder Peritonitis entwickeln. Gewinnt der Fremdkörper Anschluss an Hohlsysteme oder interfasziale Gleitschichten, ist eine Fremdkörperverschleppung über weite Strecken möglich [Brady 1991; Yoshida 1995]. Nach Verschlucken von Batterien besteht neben der Möglichkeit von Niederstromverbrennungen durch einen Kurzschluss auch Gefahr durch Austritt toxischer Substanzen (z.B. Quecksilber),wodurch es zu lokalen Verätzungen und resorptiven Vergiftungen kommen kann [Frey 1989; Litovitz 1992; Samad 1999]. Ein besonderes Problem stellen die zwecks illegalem Transport (sog. »body packing«) geschluckten, mit Drogen gefüllten Behälter (bevorzugt Kondome) dar, die meist mit mehreren Gramm Heroin oder Kokain gefüllt werden [Lancashire 1988]. Bereits die Aufnahme von 1–2 g Heroin oder Kokain infolge einer Ruptur eines solchen Behältnisses kann letale Folgen haben. Die endoskopische Manipulation an den Päckchen ist daher absolut obsolet, insbesondere sollte ein Versuch des Greifens mit Fasszange oder ähnlichem unterbleiben.

33 4.1 · Fremdkörper SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

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4.1.5 Therapie Bei der Entscheidung über die Entfernung von Corpora aliena müssen Risiko und Nutzen abgewogen werden. Wesentliche Argumente für die Extraktion und die Dringlichkeit des Eingriffs sind die potenzielle Gefährdung des Patienten durch den Fremdkörper, d. h. die Indikationsstellung erfolgt in Abhängigkeit von Material, Größe, Form, Inhaltstoff und Lage des Fremdkörpers, Vorliegen einer Obstruktion und Dauer seit Fremdkörperingestion. Bei Lage des Fremdkörpers im Rachen oder Bereich des oberen Ösophagussphinkters ist aufgrund der Asphyxiegefahr eine vitale Indikation zur notfallmäßigen Bergung gegeben. Der Esmarch-Handgriff (Freihalten der Atemwege durch Überstrecken des Kopfes nach hinten und das Heimlich-Manöver (ruckartige Druckerhöhung im Tracheobronchialsystem infolge mehrerer kräftiger epigastrischer Druckstöße in Richtung Zwerchfell) können als Erste-Hilfe-Maßnahmen lebensrettend sein. Nach laryngoskopischer Einstellung können die Gegenstände mit der Splitterpinzette oder der Magill-Zange gefasst und entfernt werden. Endoskopie Die primäre Methode zur Entfernung ösophagealer Fremdkörper ist die flexible Endoskopie, die starre Endoskopie kommt höchstens bei großen, verkeilten Gegenständen im Ösophagus zum Einsatz und ist der flexiblen Endoskopie in Effektivität und Sicherheit nicht überlegen [Webb 1988]. Eine ausreichende Sedierung des Patienten und großzügige Indikationsstellung zur prophylaktischen Intubation sollten beachtet werden, um die Extraktion durch Abwehrbewegungen des Patienten nicht zur gefährden und die Aspirationsgefahr zu minimieren. Inkarzerierte Fremdkörper des Ösophagus sind endoskopisch leicht aufzufinden. Das Prinzip der endoskopischen Fremdkörperentfernung von nichtpassagefähigen Fremdkörpern besteht in der Extraktion bzw. Mobilisation über physiologische Engen hinweg. Das blinde Vorschieben von Fremdkörpern nach distal birgt die Gefahr einer Perforation und sollte nur unter großer Vorsicht, ggf. unter radiologischer Durchleuchtungskontrolle erfolgen. Das Vorschieben eines im Bereich der Kardia fest eingeklemmten Fremdkörpers in den Magen ist gefährlich und sollte daher strickt unterlassen werden [Manegold 1992; Yoshida 1995]. Hingegen ist die »push«-Technik mit dem Endoskop bei akuter Nahrungsbolusobstruktion des Ösophagus unter kontrollierten Bedingungen er-

⊡ Abb. 4.1. Durch den Arbeitskanal des Endoskops einführbare Hilfsinstrumente zum Fassen, Bergen und Zerkleinern von Fremdkörpern

folgreich und ohne Komplikationen möglich [Vicari 2001; Webb 1988; Weinstock 1999], zumal bei weicher Konsistenz die Extraktion manchmal unmöglich ist. In diesen Fällen ist oft auch eine mechanische Zerkleinerung und Beförderung in den Magen hilfreich. Zur Fremdkörperextraktion steht ein vielfältiges Instrumentarium an Fasszangen, Schlingen und Körbchen zur Verfügung, das je nach Art und Lokalisation des Fremdkörpers sowie Erfahrung des Untersuchers zum Einsatz kommt (⊡ Abb. 4.1). Endoskopisch können fast alle verschluckten Gegenstände extrahiert werden, es gilt die Regel, dass jeder peroral aufgenommene Fremdkörper, eine erhebliche Formveränderung oder Wandperforation ausgeschlossen, auch wieder peroral extrahiert werden kann [Bending 1986; Frühmoren 1998]. Scharfe oder spitze Gegenstände wie Rasierklingen, Nägel oder Nadeln können unter Verwendung eines Overtubes oder Kunstofftrichters erleichtert geborgen werden, da nach Fassen des gefährlichen Gegenstandes dieser in den über das Endoskop gestülpten Overtube oder Trichter gezogen und durch Rückzug des Endoskops geborgen werden kann, ohne die Ösophagusmukosa zu verletzen. Generell sollten alle gefassten Fremdkörper während des Extraktionsmanövers an die Endoskopspitze herangezogen werden, da das Endoskop als Leitschiene den Fremdkörper achsengerecht hält und ein Verhaken an pathologischen oder physiologischen Engen verhindert. Eine spezielle Nachsorge – stationäre Überwachung, endoskopische Kontrolle im Intervall – ist, soweit der Fremdkörper keine Schleimhautschäden verursacht hat, nach dessen Extraktion nicht erforderlich. Allerdings ist hier zum Ausschluss eine sorgfältige endoskopische Untersuchung, ggf. durch erneutes Einführen des Endoskops nötig. Liegen hinge-

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gen Schleimhautdefekte vor, so können je nach Lage und Tiefe Säureblocker, z. T. auch vorübergehende parenterale Ernährung und eine stationäre Nachbeobachtung erforderlich sein. Fazit Peroral ingestierte Fremdkörper können – Formveränderung oder Wandperforation ausgeschlossen – in

4.2

über 90% der Fälle endoskopisch extrahiert werden. Ein chirurgisches Vorgehen ist selten geworden. Für die endoskopische Extraktion steht multiples verschiedenes endoskopisches Zubehör zur Verfügung. Da bis zu 85% der Fremdkörper spontan abgehen können, ist jedoch generell ein differenziertes und dem Einzelfall angepasstes Vorgehen angezeigt.

Chemische Verletzungen

>>

Chemische Läsionen des Ösophagus werden v. a. durch konzentrierte Säuren und Laugen verursacht. Die Ingestion ätzender Mittel erfolgt am häufigsten akzidentiell, wobei überwiegend Kleinkinder durch Einnahme von unzureichend aufbewahrten Haushaltsreinigungsmitteln betroffen sind. Die Anzahl der möglichen ätzenden Substanzen ist groß und reicht von Natronlauge (in vielen Haushaltsreiniger) bis Ammoniak und organische Säuren wie Schwefel- oder Salzsäure (in Ablaufreiniger). Die Häufigkeit von Verätzungen wird in der westlichen Welt auf ca. 500 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr geschätzt, 80% der Patienten sind jünger als 10 Jahre. In seltenen Fällen nehmen Erwachsene Säuren oder Laugen in suizidaler Absicht ein, mit oft klinisch dramatischem Verlauf und ungünstiger Prognose, da konzentrierte Noxen in großer Menge eingenommen werden.

4.2.1 Chemische Grundlagen Grundsätzlich bestehen zwischen Säure- und Laugenverätzungen Unterschiede hinsichtlich Lokalisation und Schädigungsart. Bei Säureeinwirkung entwickeln sich durch Ausfällung von Proteinen trockene, verschorfende Koagulationsnekrosen, die zunächst einen gewissen Schutz gegen eine weitere Penetration der chemischen Substanz darstellen. Bei Laugeningestion entstehen hingegen glasig-sulzige Kolliquationsnekrosen, die durch Verflüssigung des Gewebes ein weiteres Eindringen der Noxe ermöglichen. Laugenverätzungen verursachen daher im Ösophagus meist schwerwiegendere Läsionen als Säureverätzungen, zumal die Ösophagusschleimhaut relativ resistent gegenüber Säureinstillation ist (⊡ Abb. 4.2). Das Ausmaß der Läsion wird durch die korrosive Potenz der Noxe, deren Konzentration, Menge und Einwirkdauer bestimmt. Kristalline oder hochkonzentrierte Ätzstoffe reizen die Mundschleimhaut, sodass bei akzidentieller Aufnahme das Agens häufig sofort wieder ausgespuckt wird und nur Verätzungen der oropharyngealen Schleimhaut verursacht werden.

Flüssige und verdünnte Ätzmittel werden in der Regel verschluckt und schädigen Ösophagus und meist auch den Magen. Durch spezielle galenische Aufbereitung als Kapseln oder Tabletten können auch zahlreiche Medikamente (wie z. B. NSAID, Kaliumchlorid, Antibiotika) lokale Schleimhautläsionen verursachen,insbesondere wenn sie mit wenig Flüssigkeit eingenommen werden, oder bei Stenosen oder Motilitätsstörungen des Ösophagus an den physiologischen oder pathologischen Engstellen über längere Zeit liegen bleiben [Kikendall 1983]. 4.2.2 Symptomatik Die klinische Symptomatik variiert stark und lässt nur bedingt Rückschlüsse auf das Ausmaß der Schädigung zu. Häufigste Symptome sind Schmerzen im Mund und Rachenraum, retrosternale und abdominelle Schmerzen, Dysphagie, Odynophagie, gesteigerte Salivation und Übelkeit. Stridor,Heiserkeit und Dyspnoe können Hinweise für die Entwicklung eines toxischen Glottisödem sein [Einhorn 1989].Hämatemesis,

35 4.2 · Chemische Verletzungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

4

4.2.3 Diagnostik

a

b ⊡ Abb. 4.2a, b. Aspekt einer Laugenverätzung im Ösophagus

Durch die Anamnese sollten Hinweise auf die Art der Noxe, die eingenommene Menge und den Einnahmezeitpunkt gewonnen werden.Bei den in suizidaler Absicht durchgeführten Verätzungen sind diese Angaben meist nicht zuverlässig.Hier muss gleichzeitig mit den ersten diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen eine Asservierung und toxikologische Analyse der vermuteten Noxe erfolgen. Asserviertes Material kann mit einem pH-Indikatorpapier orientierend beurteilt werden. Die Beurteilung von Lokalisation, Ausmaß und Tiefe der Organwandschädigung ist die wesentlichste Frage bei der Initialdiagnostik der Verätzung. Klinische und radiologische Diagnostik erlauben keine exakten Aussagen über Schweregrad oropharyngealer, ösophagealer und gastroduodenaler Läsionen. Lediglich bei anamnestisch oder klinischem Verdacht auf schwerste Verätzungsformen sollte eine radiologische Frühuntersuchung erfolgen, um bei bereits nachweisbarer Perforation keine Zeit mit weiteren diagnostischen Maßnahmen zu verlieren. Ansonsten sollte baldmöglichst nach Ingestion eine Ösophagogastroduodenoskopie durch einen möglichst erfahrenen Untersucher erfolgen. Hierbei wird generell zwischen Ödem (Stadium I), Ulzeration (Stadium II) und Nekrosen (Stadium III) unterschieden. Besondere Bedeutung kommt der endoskopischen Differenzierung zwischen tiefen oder zirkumferenten Ulzerationen (Stadium IIb, IIIa) bzw. ausgedehnter Nekroseareale (Stadium IIIb) zu, da bei Vorliegen dieser Läsionen mit der Entwicklung von Strikturen bzw.einer hohen Komplikations- und Mortalitätsrate gerechnet werden muss (⊡ Tabelle 4.1).Im besten Fall gelingt eine endoskopische Unterscheidung zwischen »schweren« und »schwersten« Verätzungsformen,wobei sich bei letzteren die exakte Tiefe der Verätzung nur durch direkte intraoperative Inspektion sicher beurteilen lässt. Wichtig

Schock und Zeichen einer Mediastinitis oder Peritonitis sind Symptome für einen komplizierten Verlauf der Verätzung. In 3–5% aller ingestiven Verätzungen findet sich eine Ösophagusperforation mit einer Letalität von 50–70% [Stein 2002].

Bei schwerster Verätzung liegt eine vollständige Nekrotisierung der Schleimhaut vor, tiefere Organwandschichten lassen sich nicht mehr beurteilen und auch unter (vorsichtiger) Manipulation mit der Biopsiezange kommt es zu keinen Blutungen mehr. Das exakte Ausmaß der Verätzung ist nur intraoperativ sicher zu beurteilen.

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⊡ Tabelle 4.1. Endoskopische Klassifizierung des Schweregrades von Ösophagusverätzungen. (Mod. nach [Zagar 1991]) Schweregrad

Endoskopischer Befund

0 I IIa IIb IIIa IIIb

Unauffällige Schleimhaut Lokales Ödem und Hyperämie der Mukosa Oberflächliche Ulzerationen, Erosionen, erhöhte Vulnerabilität, Blasenbildung, Hämorrhagien Tiefe lokalisierte oder zirkumferente Ulzera Zusätzlich zu IIb kleine, verstreute Nekroseareale Ausgedehnte, flächige Nekrosezonen

4.2.4 Komplikationen Frühkomplikationen, die sich innerhalb weniger Tage nach Noxeningestion entwickeln, sind Ursache der Letalität nach Einnahme von Ätzmitteln. Neben der möglichen Entwicklung lokaler Probleme wie Perforationen mit nachfolgender Mediastinitis, Peritonitis oder Ausbildung ösophagotrachealer Fisteln, Blutungen, Infektionen, toxischem Glottisödem und Aspiration sind auch mögliche systemische Komplikationen wie Gerinnungsstörung,Hämolyse,metabolische Störungen, Sepsis, respiratorische Insuffizienz bis zum ARDS, Nierenversagen oder Schock zu berücksichtigen [Bielecki 1994]. Spätkomplikationen entwickeln sich in ca.80% der Fälle bereits innerhalb der ersten 8 Wochen und manifestieren sich in Form einer progredienten Dysphagie infolge narbiger Ösophagusstrikturen.Bei Verätzungen Grad IIb kommt es bei etwa 70% zu einer Strikturbildung, bei drittgradigen Verätzungen steigt das Risiko bis auf nahezu 100% [Zagar 1991]. Nach einer Latenz von bis zu 60 Jahren treten nach Ösophagusverätzungen gehäuft Ösophaguskarzinome auf, ausgedehnete Laugenverätzungen steigern das Karzinomrisiko etwa um den Faktor 1000 [Csikos 1985; Isolauri 1989]. 4.2.5 Therapie Akuttherapie Je nach Ausmaß der Vitalgefährdung besteht die Akuttherapie in primärer Stabilisierung des Patienten durch Volumentherapie, ggf. frühzeitiger Intubation und maschineller Beatmung sowie Ausgleich von metabolischer Azidose und Gerinnungsstörungen. ! Cave Kontraindiziert sind Magenspülung, Gabe von Emetika oder der Versuch einer Neutralisation.

Bei der Magenspülung besteht durch die intraluminale Druckerhöhung die Gefahr einer frühzeitigen Perforation vorgeschädigter Organwände,durch Emetika induziertes Erbrechen führt aufgrund der Zweitpassage der schädigenden Noxe zur zusätzlichen Schädigung des Ösophagus. Der Versuch der chemischen Antagonisierung durch Spülung mit Laugen bei Säure-, bzw. mit Säuren bei Laugenverätzungen verbietet sich wegen der möglichen Dampfentwicklung und zusätzlich entstehender thermischer Schädigung durch Neutralisationswärme [Andreoni 1997; Bartels 1990]. Die Akutfolgen der leichten und endoskopisch gesicherten »schweren« Verätzung ohne weitere posttraumatische Komplikationen klingen innerhalb von 8–14 Tagen ab. Die Therapie ist rein konservativ und besteht in der Entlastung des Gastrointestinaltrakts, parenteraler Ernährung, Säureblockade, endoskopischer Kontrolluntersuchungen und ggf. frühzeitige Aufnahme der Bougierungsbehandlung [Kikendall 1991]. Die erstgradige Verätzung heilt innerhalb von 8–14 Tagen folgenlos aus, es ist keine spezifische Folgetherapie notwenig. Die zweitgradige Verätzung mit posttraumatisch komplikationslosem Verlauf bedarf einer spezifischen Folgetherapie zur Verhinderung bzw. Behandlung von Stenosen und Strikturen. Eine absolute Operationsindikation besteht beim Nachweis einer Perforation oder einer »schwersten« Verätzung. Patienten mit ausgedehnten Schleimhautnekrosen (Grad IIIb) weisen eine hohe Frühkomplikations- und Mortalitätsrate auf. Durch eine frühzeitige chirurgische Sanierung lässt sich sowohl Komplikationsrate als auch Mortalität deutlich senken. Hierbei erfolgt nach der praktisch immer notwendigen Resektion und dem Überstehen der Akutphase im Intervall die zweizeitige Rekonstruktion der Nahrungspassage. Antibiotika verkürzen durch Beherrschen des Infektes die Nekrosephase, schützen und beschleunigen


die regenerativen und reparativen Vorgänge und sind in der Prophylaxe und Therapie einer Durchwanderungsmediastinitis von zentraler Bedeutung. Strikturprophylaxe Narbige Strikturen entwickeln sich ohne Therapie bei Verätzungen Grad IIb in bis zu 70% und bei Grad III in 90–100% der Fälle. Der frühzeitige Beginn einer Bougierungsbehandlung stellt daher die wesentlichste und effektivste Maßnahme zur Verhinderung narbiger Stenosen des Ösophagus dar [Bartels 1990; Kikendall 1991]. Wichtig Der Beginn der Frühbougierung liegt zwischen dem 6. und 12. Tag nach Verätzung und sollte konsequent in 2- bis 4-tägigem Abstand und lange genug fortgesetzt werden.

Das Risiko der Bougierung beruht dabei in einer möglichen Perforation sowie in der jeweils neuen Irritation des geschädigten Ösophagus mit der Gefahr erneuter Narbenbildungen mit konsekutiver Restenosierungen. Die Gabe von Steroiden zur Prophylaxe der bei Grad IIb und III höchstwahrscheinlich zu erwartenden Strikturbildung ist nach wie vor umstritten. Retrospektive Sammelstatistiken zeigen zwar, dass unter Steroiden nur in etwa 5–10% aller Verätzungen mit der Entwicklung von Stenosen zu rechnen ist, während ohne Kortisonbehandlung die Strikurinzidenz zwischen 25 und 80% liegt. Prospektiv kontrollierte Studien konnten diesen Effekt aber nicht nachweisen [Anderson 1990; Howell 1992]. Entscheidend bei der systemischen Steroidgabe scheint eine ausreichend hohe Dosierung sowie ein entsprechend langes Behandlungsintervall zu sein. Problematisch ist dies wegen der Nebenwirkungen insbesondere bei Kindern, die den größten Anteil an Patienten mit Verätzungen stellen. Hingegen kann nach neueren Untersuchungen die direkte Injektion von Steroiden in bereits bestehende Verätzungsstrikturen den Effekt einer Bougierungsbehandlung deutlich steigern [Kochhar 1999]. Therapie von Spätkomplikationen Hochgradige Stenosierungen mit Ausbildung einer Dysphagie machen eine anterograde Dauerbougierung notwendig. Diese kann vom Patienten erlernt werden und selbstständig durchgeführt werden. Die Intervalle werden durch das Ausmaß der Dysphagie

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bzw. der Restenosierung bestimmt. Die Dauerbougierung ist nicht risikolos, so treten häufig als Folge der mechanischen Irritation Ösophagitiden auf, die erneute Narbenbildungen und Restenosierungen verursachen können [Kikendall 1991]. Sollte die Dauerbougierung zu keinem zufriedenstellenden Therapieresultat führen,bzw.eine vollständige Verätzungsstriktur vorliegen, ist die Indikation zum operativen Vorgehen gegeben. Ebenso kann der Wunsch des Patienten nach endgültiger Sanierung ein ausschlaggebender Faktor werden [Bartels 1990]. Das Karzinomrisiko nach Verätzungsstriktur alleine kann nicht als Operationsindikation herangezogen werden. Die Rate der malignen Entartung liegt in der Literatur zwischen 0,8 und 7,2% [Stein 1994], entspricht damit aber in etwa der Operationsletalität der Ösophagusextirpation. Engmaschige endoskopische und auch bioptische Kontrollen, etwa 10 Jahre nach ingestiver Verätzung beginnend erscheinen sinnvoll [Stein 1996], auch wenn kontrollierte Studien fehlen. Fazit Die Ingestion von ätzenden Substanzen stellt ein gravierendes Problem insbesondere bei Kindern dar.Das Ausmaß der Verletzung kann endoskopisch deutlich unterschätzt werden.Bei schwersten Verätzungen und entsprechend schweren klinischen Verläufen ist die frühzeitige operative Sanierung angezeigt. Geringgradige Verätzungen heilen meist folgenlos ab. Höhergradige Verätzungen führen oft zu narbigen Strikturen und Stenosen, die einer konsequenten und frühzeitig beginnenden Bougierungsbehandlung bedürfen. Diese kann oft vom Patienten selbst durchgeführt werden. Da nach ausgedehnter Verätzung das Entartungsrisiko der Narbenstrikturen auch nach langer Latenz deutlich erhöht ist, scheint hier eine konsequente endoskopisch und bioptische Kontrolle sinnvoll.

Literatur Anderson KD, Rouse TM, Randolph IG (1990) A controlled trial of corticoids in children with corrosive injury of the esophagus. N Engl J Med 323: 637–640 Andreoni B, Farina ML, Biffi R et al. (1997) Esophageal perforation and caustic injury: emergency management of caustic ingestion. Dis Esophagus 102: 95–100 Bartels H (1990) Ösophagus und Magenverätzungen. In: Siewert JR et al. (Hrsg) Chirurgische Gastroenterologie, Bd 2, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio, S 567–673

38

I


Bending DW (1986) Removal of blunt esophageal foreign bodies by flexible endoscopy without general anesthesia. Am J Dis Cild 140: 789–790 Bielecki JW, Filippini L (1994) Akute Verätzungen von Ösophagus, Magen und Duodenum. Schweiz Med Wochenschr 124: 327–334 Brady PG (1991) Esophageal foreign bodies. Gastroenterol Clin North Am 20: 691–701 Chaikhouni A, Kratz LM, Crawfort FA (1985) Foreign bodies of the esophagus. Am Surg 51: 173–179 Crysdale WS, Sendi KS, Yoo J (1991) Esophageal foreign bodies in children, 15-Year review of 484 cases. Ann Otol Rhinol Laryngol 100: 320–324 Csikos M, Horvath Ö, Petri A et al. (1985) Late malignant transformation of chronic esophageal strictures. Langenbecks Arch Chir 365: 231–238 Einhorn A, Horton L, Altieri M et al. (1989) Serious respiratory consequences of detergent ingestions in children. Pediatrics 84: 472–474 Erbes J, Babbitt DP (1965) Foreign bodies in the alimentary tract ode infants and children. Appl Ther 7: 1103–1109 Frey P, David TJ, Ferguson AP (1989) Knopfbatterien im MagenDarm-Trakt des Kindes. Pädiat Prax 38: 6367–6369 Frühmorgen P (1998) Endoskopische Fremdkörperextraktion. In: Frühmorgen P (Hrsg) Gastroenterologische Endoskopie, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio, S 223–232 Howell JM, Dalsey WC, Hartsell FW, Butzin CA (1992) Steroids for the treatment of corrosive esophageal injury: a statistical analysis of past studies. Am J Emerg Med 10: 421–425 Isolauri J, Markkula H (1989) Lye ingestion and carcinoma of the esophagus. Acta Chir Scand 155 : 269–271 Kikendall JW (1991) Caustic ingestion injuries. Gastroenterol Clin North Am 20: 847–857 Kikendall JW, Friedmann AC, Oyewole MA et al. (1983) Pillinduced esophageal injury: case reports and review of the medical literature. Dig Dis Sci 28: 174–182 Kochhar R, Ray JD, Sriram PV, Kumar S, Singh K (1999) Intralesional steroids augment the effects of endoscopic dila-

tion in corrosive esophageal strictures. Gastrointest Endosc 49: 509–513 Lancashire MJR, Legg PK, Lowe M, Davidson SM, Ellis BW (1988) Surgical aspects of international drug smuggling. Br Med J 296: 1035–1037 Litovitz TL, Schmitz BF (1992) Ingestions of cylindrical and button batteries: an analysis of 2382 cases. Pediatrics 89: 747–757 Manegold BC (1992) Fremdkörper im Bereich von Ösophagus und Magen. In: Siewert JR et al. (Hrsg) Chirurgische Gastroenterologie, Bd 2, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio, S 574–581 Samad L, Ali M, Ramzi H (1999) Button battery ingestion: hazards of esophageal impaction. J Pediatr Surg 34: 1527– 1531 Stein HJ, Bartels H, Siewert JR (2002) Ösophagus- und Magenverätzungen. In: Siewert JR et al. (Hrsg) Praxis der Viszeralchirurgie: Gastroenterologische Chirurgie, Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio, S 321–326 Stein HJ and Panel of Experts (1996) Esophageal cancer: screening and surveillance. Results of a consensus conference. Dis Esoph 9: 3–19 Vicari JJ, Johanson JF, Frakes JT (2001) Outcomes of acute esophageal food impaction: success of the push technicque. Gastrointest Endosc 53: 178–181 Webb WA (1988) Management of foreign bodies of the upper gastrointestinal tract. Gastroenterology 94: 204–216 Weinstock LB, Shatz BA, Thyssen EP (1999) Esophageal food bolus obstruction: evaluation of extraction and modified push techniques in 75 cases. Endoscopy 31: 1–5 Winkler U, Henker J, Rupprecht E (2000) Fremdkörperingestionen im Kindesalter. Dt Ärztebl 97: A316–A319 Yoshida CM, Peura DA (1995) Foreign bodies. In: Castell DO (Hrsg) The Esophagus, 2nd edn. Little, Brown & Co, Boston Toronto London, p 379–394 Zagar SA, Kochhar R, Metha S et al. (1991) The role of fiberoptic endoscopy in the management of corrosive ingestion and modified endoscopic classification of burns. Gastrointest Endosc 37: 165–169


Motilitätsstörungen des Ösophagus T. Wehrmann, N. Stergiou 5.1

Achalasie

5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4

Ätiologie – 40 Symptomatik – 40 Diagnostik – 40 Therapie – 41

– 40

5.2

Hypermotile Motilitätssörungen – Diffuser Ösophagospasmus – »Nussknacker-Ösophagus« – 45

5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4

Ätiologie – 45 Symptomatik – 45 Diagnostik – 45 Therapie – 45

5.3

Ösophagusmotilitätsstörungen bei Systemerkrankungen – 47

5.3.1 Sklerodermie – 47 5.3.2 Diabetes mellitus – 47

Literatur

>>

– 47

Sowohl funktionelle (Motilitätsstörungen) als auch organische Erkrankungen (Tumoren, Divertikel, Ringe und Webs) des Ösophagus können zu Sodbrennen, Dysphagie und Thoraxschmerzen führen, wobei diese Symptome isoliert oder auch kombiniert auftreten können. Obwohl die Symptome unspezifisch sind, kann eine genaue Anamnese bereits Hinweise auf die zugrunde liegende Erkrankung geben: So sollte bei ösophagealer Dysphagie stets zwischen Schluckstörungen für feste Nahrung und Flüssigkeiten unterschieden werden. Patienten mit Motilitätsstörungen klagen bereits zu Krankheitsbeginn über Dysphgie für feste und flüssige Nahrung, während Patienten mit organischen Urachen (z. B. Stenosen) initial bei der Aufnahme fester Nahrung Schluckbeschwerden angeben.

I

40

Kapitel 5 · Motilitätsstörungen des Ösophagus SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

5.1

Achalasie

Die Erstbeschreibung eines »Megaösophagus« geht auf Thomas Willis im Jahre 1674 zurück,wobei der Begriff der »Achalasie« erstmalig im Jahre 1914 von Sir Arthur Hurst in die medizinische Literatur eingeführt wurde. Hurst erkannte nicht nur die fehlende Relaxationsfähigkeit des unteren Ösophagussphinkters als wichtigste pathologische Grundvoraussetzung für die Erkrankung, sondern vermutete eine Destruktion der ösophagealen Neuroanatomie als Ursache. Heute ist die Achalasie als dystone Störung der Ösophagusmotilität auf dem Boden einer kompletten Unterbrechung der neuromuskulären Funktion (Verminderung von Ganglienzellen des AuerbachPlexus) mit der Folge einer fehlenden oder nichtausreichenden Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters (UÖS) charakterisiert. Die Inzidenz wird auf 0,4–0,6/100.000 und Prävalenz auf 8/100.000 Einwohner geschätzt. 5.1.1 Ätiologie Die Ursache der Achalasie gilt weiterhin als ungeklärt. Ein familiäres Vorkommen findet sich bei 2% der Achalasiepatienten. Hinweise auf eine infektiöse Genese sind der Nachweis von erhöhten Masernvirus- oder VarizellaZoster-Antikörpertitern bzw.von VZV-DNA im myenterischen Plexus sowie Assoziationen zum GuillanBarre-Syndrom und der durch Typanosoma-Cruzi verursachten Chagas-Krankheit (klinisch ist der Megaösophagus bei der Chagas-Krankheit nicht von der Achalasie zu unterscheiden). Die Hinweise auf eine autoimmune Genese stützen sich auf eine Assoziation zur Klasse II des Histokompatibilitätsantigen bzw. dem Nachweis von Autoantikörpern gegen Nervenzellen im myenterischen Plexus. Neuropathologisch finden sich u.a: ▬ Verlust der Ganglienzellen im Auerbach-Plexus, ▬ Degeneration im N. vagus bzw. im dorsalen Vaguskern, ▬ Abnahme der intramuskulären Nervenfasern, ▬ Mangel an hemmenden Neurotransmittern im UÖS, mit nachfolgend gestörter Sphinkterrelaxation.

5.1.2 Symptomatik Symptomatisch bestehen Schluckstörungen v. a. für feste später auch für flüssige Speisen, aktive und passive Regurgitation (ggf. mit konsekutiver Aspirationspneumonie), gelegentlich krampfartige Thoraxschmerzen und ein langsam progredienter Gewichtsverlust. Die Dysphagie tritt typischerweise häufig unter psychischer Belastung auf. Bei der Achalasie handelt es sich um eine primär benigne Erkrankung, wobei mit längerem Krankheitsverlauf (>15 Jahre) evtl. das Risiko der Entwicklung eines Ösophaguskarzinoms ansteigt. Hierbei handelt es sich zumeist um Plattenepithelkarzinome ohne Prädilektionsstellen, daher sind bei langjährigem Verlauf endoskopische Kontrolluntersuchungen sinnvoll. 5.1.3 Diagnostik Bei Diagnosestellung sind die Patienten, bei fehlender Geschlechtsprädisposition, zumeist zwischen 35 und 45 Jahren alt, wobei zwischen dem Auftreten erster Symptome und der endgültigen Diagnosestellung im Durchschnitt 5 Jahre vergehen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung haben 20% der Patienten seit mehr als 10 Jahren klinische Symptome, in 10% der Fälle manifestiert sich die Erkrankung bereits in der Kindheit. Regionale Unterschiede sind beschrieben, wobei das vermehrte Auftreten der Achalasie in Ländern Südamerikas, v. a. einzelner Regionen Brasiliens, auf das gehäufte Auftreten der Chagas-Krankheit, einer Infektionen mit Trypanosoma cruzi, zurückzuführen ist, welche eine Degeneration des Auerbach-Plexus zur Folge hat und damit als sekundäre Form der Achalasie gilt ( s. oben). Die erste Untersuchung bei Patienten mit Schluckbeschwerden ist die Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD). Hierbei können die differenzialdiagnostisch in Frage kommenden Erkrankungen, wie Refluxösophagitis, Stenosen des Ösophagus sowie das Vorhandensein größerer Divertikel ausgeschlossen werden. Wichtig Insbesondere durch exakte Beurteilung des Kardiabereiches – auch in Inversion – sollte eine sekundäre Achalasie auf dem Boden eines malignen Kardiaprozesses ausgeschlossen werden.

41 5.1 · Achalasie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Bei Patienten mit Achalasie kann es notwendig sein, im Ösophagus verbliebene Speisereste abzusaugen, wobei hier die Verwendung von Endoskopen mit großlumigen Arbeitskanal hilfreich sein kann. Die Schleimhaut des Ösophagus kann durch die verlängerte Passagezeit Zeichen der Mazeration aufweisen. Das Lumen des Ösophagus ist weit und zeigt, mit Ausnahme der hypermotilen Form der Achalasie, wenig bis keine Peristaltik. Die Passage durch die zumeist fest schließende Kardia gelingt mit leichtem Druck zumeist problemlos, der Kardiaschluss in Inversion ist komplett. Auch wenn es das typische endoskopische Bild der Achalasie nicht gibt, so können doch einzelne Veränderungen im Bereich der Speiseröhre richtungsweisend auf dem Weg zur Diagnosestellung sein (⊡ Abb. 5.1). Radiologisch zeigt sich im Bariumbreischluck eine massive Dilatation des Ösophaguslumen mit fehlender Peristaltik im tubulären Ösophagus, wodurch ein kompletter Abfluss über die Kardia nur langsam und in kleinen Portionen festzustellen ist (⊡ Abb. 5.2). Während in frühen Krankheitsstadien eine Dilatation nur angedeutet sein bzw. ganz fehlen kann, kann bei länger bestehender Erkrankung der Ösophagus sogar torquiert verlaufen. Als »golden standard« in der Diagnostik der Achalasie gilt heute die Ösophagusmanometrie. Sie ist gerade in frühen Krankheitsstadien notwendig, scheint jedoch bei typischen klinischen, endoskopischen und radiologischen Symptomen verzichtbar.

5

a

5.1.4 Therapie In Ermangelung eines kausalen Therapieansatzes steht die symptomorientierte Therapie der Achalasie im Vordergrund. Hierbei wird die Besserung der im Vordergrund stehenden Funktionsstörung – ungenügende Erschlaffung des UÖS – angestrebt. Das angewendete Verfahren oientiert sich am Alter,Allgemeinzustand und Erkrankungsstadium des Patienten. Medikamentöse Therapie Die größte Erfahrung gibt es mit Nitraten (z. B. Isosorbiddinitrat 20 mg/Tag) und Kalziumantagonisten (z. B. Nifedipin 10–20 mg/Tag). Durch direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur des UÖS führen diese Wirkstoffe zu einer Verminderung des Drucks im UÖS und können dadurch insbesondere die bei der Frühform der Achalasie nachweisbaren aperistaltischen Kontraktionen reduzieren.

b ⊡ Abb. 5.1a, b. Endoskopisches Bild der Achalasie mit a weitgestelltem tubulärem Ösophagus mit Saftretention sowie b enggestellter Kardia mit Speiseretention

Wichtig Allerdings ist in der Regel im Verlauf der Therapie nach im Durchschnitt 1,5 Jahren ein erneuter Progress der Beschwerdesymptomatik festzustellen, sodass hinsichtlich des Langzeitverlaufes die medikamentöse Therapie enttäuscht.

42


Letztlich bleibt die Indikation zur Etablierung einer medikamentösen Therapie umstritten und sollte der Behandlung von Patienten in frühen Krankheitsstadien oder bei Wunsch des Patienten auf Hinauszögerung des Zeitpunktes einer definitiven Therapie vorbehalten bleiben.

I

⊡ Abb. 5.2. Radiologischer Befund der Achalasie mit weitgestelltem tubulärem Speiseröhrenanteil und »sektkelchartiger« Deformierung bzw. Engstellung der Kardia und folglich verzögertem KM-Übertritt in den Magen

Endoskopische Therapie Der erste Therapieansatz geht auf Sir Thomas Willis im Jahre 1674 zurück, der die erste beschriebene Bougierung mit Hilfe eines Walknochens durchführte. Da der erzielte Effekt der Bougierungstherapie nur vorübergehend ist, hat die pneumatische Dilatation dieses Verfahren als Therapie der Wahl ersetzt.Zu diesem Zweck stehen unterschiedliche Dilatationsballonsysteme zur Verfügung. Am häufigsten eingesetzt wird der Rigiflex-Ballon, ein strahlendichter PolyethylenBallon, der in unterschiedlichen Durchmessern zur Verfügung steht. Er wird über einen Führungsdraht unter radiologischer Kontrolle in Höhe des UÖS platziert, dann erfolgt unter manometrischer Kontrolle eine Dilatation (⊡ Abb. 5.3). Ein alternatives Verfahren ist die Ballondilatation mit Hilfe eines Witzel-Ballons. Hierbei wird der über das Endoskop gezogene Ballon unter Sicht in invertierter Geräteposition manometrisch kontrolliert gefüllt. Es entfällt durch die direkte endoskopische Kontrolle die Notwendigkeit der radiologischen Überwachung. Die Technik der pneumatischen Dilatation ist bisher nicht standardisiert und weder für Ballonart und -größe, Dilatationsdruck und -dauer noch für Therapiehäufigkeit oder evtl. Prämedikation existieren übereinstimmende Empfehlungen. In unserer Klinik kommt nachfolgendes Protokoll zur Anwendung: Nach 6–12 h Nahrungskarenz erfolgt zunächst mittels ÖGD die Reinigung des Ösophagus und die Entfernung von Speiseresten aus dem Ösophaguslumen. Hierzu ist selten die vorübergehende Einlage einer Ablaufsonde erforderlich, zumeist erfolgt dies rein endoskopisch unter Verwendung eines Gastroskops mit möglichst großlumigem Arbeitskanal. Als Sedierung kann Midazolam (3–5 mg i.v.) oder Propofol (40–60 mg i.v. als Bolus, dann Nachtitration je 20 mg repititiv) unter entsprechendem Monitoring Anwendung finden. Nach Einlage eines Eder-Püstow-Drahtes unter endoskopischer Sicht in den Magen, erfolgt die Einführung eines Rigiflex-Ballons unter Durchleuchtungskontrolle in den Bereich des gastroösophagealen Übergangs.In Abhängigkeit vom maximalen Ösopha-

43 5.1 · Achalasie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Abb. 5.3. In der Kardia platzierter und voll entfalteter Rigiflex-Ballon (radiologisches Bild)

gusdurchmessers, gemessen im Barium-Breischluck im kardianahen Segment, finden Ballons von 3 bzw. 3,5 cm Durchmesser Verwendung, wobei wir im Falle wiederholter Dilatationen dem durchmesserstärkeren Model den Vorzug geben. Nach korrekter Platzierung erfolgt eine rasche und vollständige Füllung des Ballons bis zu einem Druck von 7 psi, welcher bei darstellbarem Verstreichen der Ballon-Taille für zunächst 2 min gehalten wird. Nach einer Pause von 2 min, in denen der Ballon entleert wird, wird das Manöver für 3 min wiederholt. Unmittelbar nach der Untersuchung erfolgt die endoskopische Kontrolle zum Ausschluss einer Perforation, die laut Literatur mit einer Häufigkeit von 1–3% zu Erwarten ist. In Zweifelsfällen kann die zusätzliche radiologische Darstellung mit wasserlöslichem Kontrastmittel im Schluckakt notwendig sein. Generell sollte der Patient nach dem Eingriff überwacht werden (Minimum: 4 h). Die Behandlung kann wiederholt notwendig sein.

5

Eine deutliche Beschwerdebesserung kann in der Kurzzeitbeobachtung in 70–90% der Fälle erwartet werden (⊡ Tabelle 5.1). Insbesondere bei Patienten >45 Jahre,bei denen eine Druckreduktion im UÖS auf 10% der Schluckakte

Komplette Relaxationen

Nussknacker-Ösophagus

Peristaltische Kontraktionen >180 mmHg

Komplette Relaxationen

Sklerodermie/Kollagenosen

Verminderte/fehlende Peristaltik des distalen glattmuskulären Anteils

Verminderter Ruhedruck

Diabetes mellitus

Störungen der Peristaltik, verminderte Kontraktionen

Verminderter Ruhedruck/inkomplette Relaxationen

Medikamentöse Therapie In erster Linie kommen Medikamente zum Einsatz, die einen direkten, relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur des Ösophagus aufweisen. Dies sind neben Nitratpräparaten und Kalziumantagonisten auch Hydralazin, wobei die Datenlage der wissenschaftlichen Untersuchungen widersprüchlich ist und nicht zuletzt placebokontrollierte Doppelblindstudien einen generellen Effekt dieser Präparate beim DES in Frage stellen. Endoskopische Therapie Bei gleichzeitigem Vorliegen eines hypertensiven UÖS kann der Einsatz der pneumatischen Dilatation gerechtfertigt sein, da hier ein positiver Effekt in Einzelfällen beobachtet wurde. Chirurgische Therapie Im Zusammenhang mit schweren dysphagischen Beschwerden kann auch ein chirurgisches Vorgehen in Erwägung gezogen werden, wobei eine modifizierte Myotomie mit einer Ausdehnung bis in die distale Hälfte des Ösophagus erforderlich ist.Es sind Erfolgsraten bis 50% beschrieben. Wichtig Es gibt medikamentöse, endoskopische und chirurgische Behandlungsstrategien für den diffusen Ösophagusspasmus, ihre Ergebnisse sind bislang nicht vollständig zufriedenstellend.

Botulinumtoxin Der exakte Mechanismus, mit dem BTX einen positiven Effekt beim diffusen Ösophagusspasmus erzielt, ist unklar. Die Senkung des Drucks im UÖS durch lokale Blockade der exzitatorischen cholinergen Innervation hat zum Einsatz von BTX bei der Therapie der Achalasie geführt. Es wird spekuliert, dass auch die glatte Muskulatur des tubulären Ösophagus durch BTX relaxiert wird und die schluckinduzierte Peristaltik gehemmt bzw. unterdrückt wird. In nichtrandomisierten Studien wurde der Einsatz von BTXInjektionen bei der Behandlung des diffusen Ösophagusspasmus untersucht, wobei der kurz- bis mittelfristige Erfolg zufriedenstellende Ergebnisse zeigten.Es fand sich jedoch stets ein symptomatisches Rezidiv innerhalb einiger Monate, sodass repetitive Applikationen von BTX erforderlich sind. Die Dosierung und die Applikationsform variieren in den unterschiedlichen Arbeitsgruppen, eine endgültige Empfehlung außerhalb kontrollierter Studie ist daher schwerlich möglich. Bei 6 Patienten wurden durch Applikation von insgesamt 200 mE in Einzeldosen von 12,5 mE in 4-Quadranten-Injetiontechnik in Höhe des UÖS sowie auf Höhe von 35 cm, 30 cm und 25 cm von der vorderen Zahnreihe gute Resultate erzielt, wobei es sich um Patienten handelte, die kein Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie mit einem Kalziumantagonisten (Diltiazem 90 mg/Tag) zeigten. Nach 6 Monaten hatte 1 Patient klinische und manometrische Rezidivbeschwerden, die eine erneute Therapie indizierte.


Wichtig Bislang ist der Therapieansatz mit BTX bei Patienten mit gesichertem diffusem Ösophagusspasmus experimentell, sollte aber bei fehlendem Ansprechen auf Medikamente vor dem Einsatz invasiverer Verfahren in Erwägung gezogen werden.

5.3

Ösophagusmotilitätsstörungen bei Systemerkrankungen

5

5.3.2 Diabetes mellitus Die Motilitätsstörungen beim Diabetes mellitus sind variabler.Es finden sich eher unspezifische Motilitätsstörungen mit verminderter und/oder fehlender Peristaltik wie auch mehrgipflige Kontraktionen, die weder diagnostisch genutzt werden können ( s. Tabelle 5.2), noch mit der Aktivität der Grunderkrankung koerrelieren. Therapie wie bei sklerodermiebedingten Motalitätsstörungen.

Literatur

5.3.1 Sklerodermie Bei 75–85% der Patienten mit Skleroderie bestehen Sobrennen, saure Regurgitation und Dysphagie. Obwohl die Motitlitätsstörung oft schwerwiegend ist, berichten weniger als 50% der Patienten über Beschwerden. Der gastroösophageale Reflux ist besonders ausgeprägt, da sowohl der UÖS als auch die ösophageale Clearance beeinträchtigt sind. Bis zu 60% der Sklerodermiepatienten weisen eine erosive Ösophagitis auf ( s. Tabelle 5.2). Diagnostik Röntgenologisch finden sich: Dilatation,fehlende propulsive Peristaltik und ein weiter gastroösophagealer Übergang mit freiem Reflux. Manometrische Anomalien, wie erniedrigter Ruhedruck des UÖS und reduzierte bis fehlende Kontraktionsamplitude im distalen Ösophagus, finden sich bei 75% der Patienten. Therapie Therapeutisch steht eine intesivierte Protonenpumpenblockade im Vordergrund (z. B. 1- bis 2-mal 40–80 mg Esomeprazol oder Pantoprazol). Andere medikamentöse Therapieversuche sind zumeist frustran.Ein gewisser Effekt konnte in Studien für das Prokinetikum Cisaprid (z. B. 3¥10 mg/Tag p.o.) nachgewiesen werden, die Substanz ist auf Grund kardialer Nebenwirkungen jedoch in Deutschland aus dem Handel genommen worden (über die internationale Apotheke jedoch erhältlich).

Allescher HD, Ravich WJ (1993) Medical treatment of esophageal motility disorders. Dysphagia 8: 125–134 Annese V, Basciani M, Perri F et al. (1996) Controlled trial of botulinum toxin injection versus placebo and pneumatic dilation in achalasia. Gastroenterology 111: 1418– 1424 Annese V, Bassoti G, Coccia G et al. (1999) Comparison of two different formulations of botulinum toxin A for the treatment of oesophageal achalasia. Aliment Pharmacol Therap 34: 1347–1350 Cameron AJ, Malcolm A, Prather CM et al. (1999) Videoendoscopic diagnosis of esophageal motility disorders. Gastrointest Endosc 49: 62–69 Csendes A, Braghetto I, Henriquez A, Cortes C (1989) Late results of a prospective randomized study comparing forceful dilatation and oesophagomyotomy in patients with achalasia. Gut 30: 299–304 Cuilliere C, Ducrotte P, Zerbib F et al. (1997) Achalasia: outcome of patients treated with intrasphincteric injection of botulinum toxin. Gut 41: 87–92 Eckardt VF, Aignherr C, Bernhard G (1992) Predictors of outcome in patients with achalasia treated by pneumatic dilation. Gastroenterology 103: 1732–-1738 Eckardt VF, Kanzler G, Westermeier T (1997) Complications and their impact after pneumatic dilation for achalasia: prospective long-term follow-up study. Gastrointest Endosc 45: 349–353 Fishman VM, Parkman HP, Schiano TD et al. (1996) Symptomatic improvement in achalasia after botulinum toxin injection of the lower esophageal sphincter. Am J Gastroenterol 91: 1724–1730 Gui D, Rossi S, Runfola M, Magalini SC (2003) Botulinum toxin in the therapy of gastrointestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther 18: 1–16 Kolbasnik J, Waterfall WE, Fachnie B, Chen Y, Tougas G (1999) Long-term efficacy of botulinum toxin in classical achalasia: a prospective study. Am J Gastroenterol 94: 3434– 3439 Koshy SS, Nostrant TT (1997) Pathophysiology and endoscopic/balloon treatment of esophageal motility disorders. Surg Clin North Am 77: 971–92

48

I


Miller LS, Parkman HP, Schiano TD et al. (1996) Treatment of symptomatic non-achalasia esophageal motor disorders with botulinum toxin injection at the lower esophageal sphincter. Dig Dis Sci 41: 2025–2031 Molina EG, Stollman N, Grauer L et al. (1996) Conservative management of esophageal nontransmural tears after pneumatic dilation for achalasia. Am J Gastroenterol 91: 15–18 Muehldorfer SM, Schneider TH, Hochberger J et al. (1999) Esophageal achalasia: intrasphincteric injection of botulinum toxin A versus balloon dilatation. Endoscopy 31: 517–521 Nebendahl JC, Brand B, v. Schrenck T et al. (1999) Treatment of diffuse esophageal spasm with botulinum toxin: a prospective study with 6 months follow-up. Gastrointest Endosc 49: 129 (abstract) Osgood H (1889) A pelicular form of oesophagismus. Boston Med Surg J 20: 401 Pasricha PJ, Kalloo AN (1997) Recent advances in the treatment of achalasia. Gastrointest Endosc Clin N Am 7: 191–206

Vaezi MF, Richter JE (1998) Current therapies for achalasia: comparison and efficacy. J Clin Gastroenterol 27: 21–35 Vaezi MF, Richter JE, Wilcox CM et al. (1999) Botulinum toxin versus pneumatic dilatation in the treatment of achalasia: a randomised trial. Gut 44: 231–239 Wehrmann T, Jacobi V, Jung M et al. (1995) Pneumatic dilation in achalasia with a low-compliance balloon: results of a 5-year prospective evaluation. Gastrointest Endosc 42: 31–36 Wehrmann T, Kokabpick H, Seifert H, Lembcke B, Caspary WF (1999) Long-term results of endoscopic injection of botulinum toxin in elderly achalasic patients with tortuous megaesophagus or epiphrenic diverticulum. Endoscopy 31: 352–358 Wehrmann T, Schmitt Th, Dietrich CF, Caspary WF, Seifert H (2000b) Manometrically-guided endoscopic injection of botulinum toxin for esophageal achalasia: a pilot trial. Z Gastroenterol 38: 899–903


Ösophagusvarizenblutung D. Menke, H. Witzigmann, T. Wehrmann, D. Uhlmann, J. Hauss 6.1

Ätiologie und Pathophysiologie

– 50

6.2

Klinik

6.3

Diagnostik

6.4

Konservative Therapie D. Menke,

6.4.1 6.4.2 6.4.3. 6.4.4 6.4.5 6.4.6

Prävention – 52 Allgemeinmaßnahmen – 52 Medikamentöse Therapie – 53 Endoskopie – 54 Ballonsonden – 55 Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS)

6.5

Operative Therapie – 56 H. Witzigmann, D. Uhlmann, J. Hauss

6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4

Portosystemische Shunt-Operationen – 57 Devaskularisationsverfahren – 58 Lebertransplantation – 58 Zusammenfassung chirurgischer Indikationen

6.6

Vorgehen in verschiedenen klinischen Situationen – 59 D. Menke, H. Witzigmann, T. Wehrmann, D. Uhlmann, J. Hauss

– 51 – 51 – 52

– 59

6.6.1 Therapie der akuten Blutung – 59 6.6.2 Prophylaxe der Rezidivblutung (Sekundärprophylaxe) – 60 6.6.3 Prophylaxe der Erstblutung (Primärprophylaxe) – 61

Literatur

– 61

– 55

50

I

Kapitel 6 · Ösophagusvarizenblutung SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

>>

6.1

Ösophagusvarizen gehören zu den Hauptmanifestationsformen der portalen Hypertension. Ihr klinisches Erscheinungsbild wird durch die akute Blutung bestimmt. Die durchschnittliche Mortalität einer akuten Ösophagusvarizenblutung liegt zwischen 30 und 50%. Die meisten Todesfälle treten im Rahmen einer frühen Rezidivblutung innerhalb der ersten Woche auf. Die Therapieoptionen zur Behandlung und Rezidivprophylaxe von blutenden Ösophagusvarizen schließen medikamentöse, endoskopische, radiologische und chirurgische Behandlungsmaßnahmen ein. Alle diese Therapiemöglichkeiten haben sich weiterentwickelt. Dies führte zu einer exakteren Definition der Rolle der einzelnen Verfahren. Endoskopische Sklerotherapie und Varizenligatur sind der »golden standard« der akuten Blutung. In der weiteren Behandlungsstrategie werden nichtchirurgische und chirurgische Verfahren sequenziell und komplementär im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte eingesetzt.


lung zweier Theorieansätze: der »Backward-flow«und »Forward-flow«-Theorie.

D. Menke, T. Wehrmann Grundlage für die Ausbildung von Ösophagusvarizen ist eine Druckerhöhung im Pfortaderkreislauf. Hier bestehen normalerweise Werte von 3–6 mmHg. Steigt der Druck längere Zeit über 12 mmHg an kommt es zur Ausbildung bzw. Eröffnung portosystemischer Kollateralen. Verschiedene Krankheitsentitäten bedingen einen Pfortaderhochdruck und werden je nach anatomischer Lokalisation im Gefäßbett in einen prä-, intrabzw. posthepatischen Block eingeteilt (⊡ Tabelle 6.1). Pfortaderhochdruck kann aus einer Zunahme transhepatischen Blutflusses und des hepatischen Gefäßwiderstands resultieren, dies führte zu Entwick-

Backward-flow-Theorie. Die Backward-flow-Theorie geht von einem primären Druckanstieg als Ursache des Widerstandsanstiegs aus, z. B. durch Ballonierung der Hepatozyten, Fibrosierungen, Regeneratknotenbildungen oder andere anatomisch bedingte Einengungen der Sinusoidalgefäße. Von besonderer Bedeutung ist hierbei der Verlust der Reagibilität des sinusoidalen Gefäßbetts. Kann sich der Gefäßdurchmesser bei Steigerung der Flussmenge nicht entsprechend anpassen, bedingt schon ein relativ geringer Anstieg des Blutflusses einen erheblichen Druckanstieg. Weiterhin wurden auch zahlreiche vasoaktive Mediatoren und Zytokine nachgewiesen, die zu funktio-

⊡ Tabelle 6.1. Ätiologie des Pfortaderhochdrucks Prähepatisch

Intrahepatisch

Posthepatisch

Pfortaderthrombose

Präsinusoidal

Budd-Chiari-Syndrom

Milzvenenthrombose

Schistosomiasis Myeloproliferative Erkrankung Lymphome Lebermetastasen Sarkoidose

Perikarditis constrictiva Rechtsherzinsuffizienz

Sinusoidal Leberzirrhosen Postsinusoidal Venookklusive Erkrankung


nellen und potenziell reversiblen Veränderungen führen. Angiotensin II, Endothelin-1 und Eicosanoide wirken vasokonstriktorisch auf perisinusoidale Myofibroblasten. Stickstoffmonoxid (NO) und Endotoxin wirken indirekt über Prostaglandinfreisetzung vasodilatierend. Forward-flow-Theorie. Die Forward-flow-Theorie

geht von einem gesteigerten splanchnischen Blutfluss aus, der zur portalen Hypertension führt. Auch bei diesem Erklärungsansatz spielen vasoaktive Mediatorsysteme,wie z.B.das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS),Katecholamine,Serotonin und NO eine entscheidende Rolle. Blutungsrisiko. Bei Ösophagus- oder Fundusvarizen

wird das Risiko einer akuten Blutung durch die Höhe der Wandspannung des betroffenen Kollateralgefäßes bestimmt. Diese korreliert mit dem transmuralen Varizendruck, dem Varizenradius und deren Wanddicke. Daraus folgt, dass bei gleichem Druck das Blutungsrisiko bei großlumigen und dünnwandigen Varizen größer ist als bei kleinkalibrigen und dickwandigen Gefäßen. 6.2

Klinik

Ösophagusvarizen sind im blutungsfreien Intervall zumeist asymptomatisch, selten wird eine milde Dysphagie beobachtet. Das klinische Bild des Patienten wird durch die vorliegende Grunderkrankung bestimmt. Wichtig In der Mehrzahl der Fälle imponiert die akute Ösophagusvarizenblutung in Form von (z. T. fulminanter) Hämatemesis.

Die Letalität der Erstblutung wird dabei weniger von der angewandten Therapiemaßnahmen als vom Stadium der zumeist vorliegenden Leberzirrhose bestimmt (Letalität im Stadium Child A: 5 mg/dl) und fortgeschrittene hepatische Enzephalopathie stellen die Hauptkontraindikationen dar.

I

Kontraindikationen des TIPS Technisch  Thrombotischer Verschluss der V. cava superior oder inferior

 Thrombotischer Verschluss beider V. jugulares internae a

 Karvernöse Transformation der

b

Pfordader

 Zystenleber Klinisch  Abolute Kontraindikationen – –

c

Fortgeschrittenes Leberversagen Schwere hepatische Enzephalopathie ohne ursächlichen Zusammenhang zu akuter Blutung  Relative Kontraindikationen – Schwere Herzinsuffizienz – Fortgeschrittene und rasch progrediente Erkrankung – Hepatozelluläres Karzinom oder Metastasenleber – Manifeste Verbrauchskoagulopathie

d

⊡ Abb. 6.1a–d. Schematische Darstellung der Technik des TIPS. a Nach Punktion einer inneren Jugularvene wird die die rechte Lebervene (LV) katheterisiert. b Durch den Führungsdrahtkatheter wird eine 55 cm lange Nadel eingeführt und ein intrahepatischer Ast der Pfordader punktiert. c Das umliegende Leberparenchym wird dilatiert und d ein Metalstent implantiert

Indikationen des TIPS  Blutungen Prophylaxe einer Rezidivblutung aus Ösophagus-, Magenvarizen – Prophylaktische Behandlung rezidivierender Blutungen aus Erosionen bei hypertensiver Gastropathie  Andere – Therapierefraktärer Aszites – Budd-Chiari-Syndrom – Lebertransplantation bei portaler Hypertension – Hepatorenales Syndrom

Infolge der fehlenden Entgiftungsfunktion der Leber ist die Entwicklung bzw. Verschlimmerung einer hepatischen Enzephalopathie auch die wesentliche Langzeitkomplikation des Verfahrens. Andererseits ist bei Shuntinsuffizienz oder -thrombose das Risiko eines Blutungsrezidivs hoch.

–

Sein Einsatz wird jedoch durch eine hohe Kliniksterblichkeit (35–70%) bei Patienten mit meist schlechtem Allgemeinzustand (oft Child C) limitiert.

6.5

Operative Therapie H. Witzigmann, D. Uhlmann, J. Hauss

Es gibt 3 chirurgische Prinzipien zur Behandlung der Ösophagusvarizenblutung: ▬ Portosystemische Shuntoperationen, ▬ Devaskularisationsverfahren, ▬ Lebertransplantation.

57 6.5 · Operative Therapie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

6

6.5.1 Portosystemische

Shuntoperationen Die portosystemischen Shuntoperationen werden, je nach funktionellem Einfluss auf den portalen Blutfluss, in totale, partielle und selektive Shunts unterteilt. Totale Shunts Totale Shunts leiten den gesamten portalen Blutfluss in die V. cava inferior. Der Prototyp des totalen Shunts ist der portokavale End-zu-Seit-Shunt (⊡ Abb. 6.2).Bei dieser Operation wird nach Absetzen der V. portae an der Bifurkation eine End-zu-Seit-Anastomose zwischen V. portae und der V. cava inferior durchgeführt. Es gibt zunehmend Daten,dass auch portokavale Seitzu-Seit-Anastomosen zu einer Umleitung des gesamten portalen Blutes in die V. cava führen und somit funktionell totale Shunts sind.Darüberhinaus kann es zu einer Flussumkehr in der lebernahen Pfortader mit Abfluss eines Teils des arteriellen Blutes in die V. cava kommen.

⊡ Abb. 6.2. Portokavale End-zu-End-Anastomose (PC): Die Pfortader ist am Leberhilus abgesetzt und mit der infrahepatischen V. cava inferior anastomosiert. Wenn technisch notwendig muss auch die V. coronaria ventriculi abgesetzt werden

! Cave Dieses »hepatic arterial steal syndrome« wird zunehmend als potenzielle Komplikation aller Seit-zu-Seit-Shuntoperationen einschließlich des TIPS erkannt und für die hohe Enzephalopathierate (40–50%) und die Verschlechterung der Leberfunktion verantwortlich gemacht [Bass 1998].

Funktionell totale portalsystemische Shunts sind der portokavale Seit-zu-Seit-Shunt, der zentrale splenorenale Shunt und der großlumige mesokavale H-Shunt (⊡ Abb. 6.3). Bei letzterem erfolgt die Interposition einer autologen Vene oder Gefäßprothese (Durchmesser >10 mm) zwischen V. cava inferior und V. mesenterica superior. Vorteile der Seitzu-Seit-Shunts sind eine effektive Kontrolle der Ösophagusvarizenblutung und Verbesserung des Aszites bei über 90% der Patienten [Henderson 2000]. Beim akuten Budd-Chiari-Syndrom mit fortschreitender Leberzellnekrose ist ein Seit-zu-SeitShunt das Verfahren der Wahl, um die Sinusoide durch hepatofugalen portalen Fluss zu dekomprimieren. Partielle Shunts Partielle Shuntoperationen werden mit dem Ziel durchgeführt, nur einen Teil des portalen Blutflusses in die V. cava umzuleiten, damit ein Rest von orthogradem portalen Blutfluss gewährleistet ist.

⊡ Abb. 6.3. Mesokavaler Interpositionsshunt (H-Shunt): Die V. mesenterica superior wird mittels (kurzer) Interposition eines ringverstärkten 8-mm Teflonsegmentes mit der infrahepatischen V. cava inferior anastomisiert. Postoperativ oft retrograder Pfordaderfluss zur Anastomose hin

Wichtig Es reicht aus, den portalvenösen Druckgradienten unter 12 mmHg zu senken, damit keine Ösophagusvarizenblutungen auftreten [Polio 1986].

Dies wird durch einen portokavalen oder mesokavalen H-Shunt mit einer 8 mm Gefäßprothese erreicht.

58

I


In 2 prospektiv randomisierten Studien zum Vergleich des totalen mit dem partiellen portokavalen Shunt zeigte sich in beiden Shuntgruppen bei über 90% der Patienten eine effektive Blutungskontrolle. Durch den partiellen portokavalen Shunt wurde jedoch bei 90% der Patienten ein orthograder portaler Blutfluss erhalten mit signifikant niedrigerer Enzephalopathierate im Vergleich zum totalen Shunt [Capusotti 2000; Sarfeh 1994]. Selektive Shunts Der Begriff selektiver Shunt bezeichnet eine Operation, welche selektiv den Blutfluss zu den Varizen unter Erhalt des portalen Flusses reduziert. Der klassische selektive Shunt ist der distale splenorenale Shunt (sog.Warren-Shunt; ⊡ Abb. 6.4).Bei diesem Verfahren wird die distale Milzvene End-zu-Seit mit der linken Nierenvene anastomosiert. Zusätzlich ist die Ligatur der V. coronaria und weiterer Kollateralen zum Ösophagus entlang der Magenminorseite obligat. Die Kompartmentbildung in eine venöse Niedrigdruckzone in der Milz-Ösophagus-Region und eine portale Hochdruckzone erhält den orthograden portalen Blutfluss. Mit der Zeit kommt es allerdings zur erneuten Ausbildung von Kollateralen zwischen dem lienalen und portalen Stromgebiet,sodass ein nichtselektiver partieller oder totaler Shunt entsteht. Die spontane Reanastomosierung der beiden Stromgebiete ist der wahrscheinliche Grund dafür, dass eine geringere En-

zephalopahierate nach Warren-Shunt im Vergleich zu nichtselektiven Shunts nicht in allen Studien nachgewiesen werden konnte [Rikkers 1992]. Der selektive Warren-Shunt und nichtselektive Shunts zeigen keine Unterschiede hinsichtlich postoperativen Komplikationen und Überleben. ! Cave Bei Patienten mit ausgeprägtem Aszites ist der Warren-Shunt nicht indiziert, da der sinusoidale Druck erhöht bleibt.

6.5.2 Devaskularisationsverfahren Die Devaskularisation des unteren Ösophagus und des Magens erlaubt die Blutungskontrolle ohne die Nebenwirkungen von Enzephalopathie und Verschlechterung der Leberfunktion, welche nach TIPS und chirurgischer Shuntoperation häufig auftreten. Bei dem ausgedehnten Devaskularisationsverfahren n. Sigiura erfolgt eine Transsektion des distalen Ösophagus mit paraösophagogastrischer Devaskularisation, Splenektomie, selektiver Vagotomie und Pyloroplastik. Bei dieser Operation werden die Kollateralen zwischen V. coronaria und V. azygos erhalten. Außerhalb Japans besteht mit dieser Technik wenig Erfahrung. Am häufigsten wird die Sperroperation des distalen Ösophagus mit einem über den Magen eingeführten zirkulären Klammernahtgerät durchgeführt. Zusätzlich werden bei diesem Verfahren die parakardial verlaufenden Kollateralvenen disseziert. 6.5.3 Lebertransplantation

⊡ Abb. 6.4. Distaler splenorenaler Shunt (Warren-Shunt): Die Milzvene ist direkt vor ihrem Konfluens mit der V. mesenterica superior abgesetzt und mit der V. renalis sinstra anastomisiert. Wichtig ist die zusätzliche Unterbrechung der V. coronaria ventriculi, kombiniert mit einer Skelettierung des distalen Magens (Zwei-Kompartiment-Bildung)

Die optimale definitive Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (Child B und C) und rezidivierenden Ösophagusvarizenblutungen besteht in der Lebertransplantation. Kriterien in der Entscheidungsfindung sind der Schweregrad der Leberfunktionsstörung (Child-Stadium, Meld-Peld-Score), die Komorbidität der Patienten und die lokale Erfahrung mit den verschiedenen Therapiemodalitäten. Wenn ein Patient aufgrund der Gesamtsituation dafür in Frage kommt, kann in den meisten Fällen durch wiederholte endoskopische Behandlungssitzungen die Wartezeit bis zur Transplantation überbrückt werden.

59 6.6 · Vorgehen in verschiedenen klinischen Situationen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Wichtig Bei endoskopisch nichtausreichend beherrschbaren Blutungen ist zur Überbrückung bis zur Transplantation eine Druckentlastung der Ösophagusvarizen durch einen chirurgischen Shunt oder TIPS notwendig; es sollte eine Operation gewählt werden, welche den Leberhilus unberührt lässt (Warren-Shunt oder mesokavaler Shunt).

6

▬ Akutes Budd-Chiari-Syndrom.

Verfahren: totaler porto- oder mesokavaler Shunt. 6.6

Vorgehen in verschiedenen klinischen Situationen D. Menke, H. Witzigmann, T. Wehrmann, D. Uhlmann, J. Hauss

6.6.1 Therapie der akuten Blutung Die Lebertransplantation kann mit geringerer Morbidität und Letalität durchgeführt werden, wenn die akute Blutungssituation durch TIPS oder einen chirurgischen Shunt beherrscht ist. Außerdem ist bei dieser Patientengruppe eine »High-urgency«-Meldung nach den bestehenden Kriterien nicht möglich, sodass auf die Verfügbarkeit eines regulären Organangebotes gewartet werden muss.Die 1-Jahres-Patientenüberlebensrate nach elektiver Lebertransplantation liegt bei über 80%. Wichtig Die Ösophagusvarizenblutung stellt bei Patienten mit Leberzirrhose und noch guter Leberfunktion (Child A) keine Indikation zur Lebertransplantation dar.

6.5.4 Zusammenfassung chirurgischer

Indikationen Die Frage, ob ein Patient ein potenzieller Kandidat für die Lebertransplantation ist, spielt in der Therapiestrategie zur Behandlung der Ösophagusvarizenblutung eine entscheidende Rolle. Indikation zur chirurgischen Shuntoperation in der Therapie der Ösophagusvarizen sind: ▬ In Ausnahmesituationen (semielektiv) nach Versagen von endoskopischer und medikamentöser Behandlung und TIPS. Verfahren: portokavaler Shunt,Devaskularisation. ▬ Elektiv als Langzeitüberbrückungsverfahren bis zur Lebertransplantation. Verfahren: 1. Wahl: distaler splenorenaler Shunt, 2. Wahl: partieller porto- oder mesokavaler Shunt. ▬ Elektiv als definitive Therapie bei operablen Patienten mit Kontraindikationen zur Lebertransplantation. Verfahren: 1. Wahl: distaler splenorenaler Shunt, 2.Wahl: partieller porto- oder mesokavaler Shunt.

Internistische Therapieoptionen Lange Zeit war die endoskopische Sklerosierungstherapie der »golden standard« in der Behandlung der akuten Ösophagusvarizenblutung [D’Amico 1995]. Direkte Vergleichsstudien und deren Metanalysen und haben Vorteile der endoskopischen Varizenligatur bezüglich Blutungskontrolle,Rezidivblutungsrate,Gesamtletalität und Komplikationsrate gezeigt [Laine 1996].Somit ist die Ligaturbehandlung heutzutage das endoskopische Verfahren der ersten Wahl. Bei Fundusvarizenblutung ist die Histoacryl-Injektion sowohl der Sklerosierungstherapie als auch der Ligatur überlegen [Lo 2001]. Der Vorteil der medikamentösen Therapie (vasoaktive Medikamente) ist ihre unmittelbare Verfügbarkeit. Sie kann bereits bei hochgradigen Blutungsverdacht vor einer diagnostischen Endoskopie oder als Alternative bei nicht zur Verfügung stehender Endoskopie zum Einsatz kommen [Escorsell 2000]. Hierfür kommen nur Medikamente mit einem hohen Sicherheitsprofil in Betracht. Somatostatin und Terlipressin haben sich diesbezüglich als geeignet erwiesen. So konnte durch frühzeitige Gabe von Terlipressin plus Nitropflaster durch den Notarzt die Blutungskontrolle verbessert und die Mortalität in der Behandlungsgruppe gesenkt werden. Wichtig Eine Kombination aus endoskopischer Behandlung und begleitender medikamentöser Therapie (Somatostatin; [Avgerinos 1997]) senkt v.a. das Risiko einer frühen Rezidivblutung, welches in den ersten 5 Tagen nach akutem Ereignis am höchsten ist.

Bei 10–20% aller Patienten gelingt trotz endoskopischer Therapie (ggf. in Kombination mit vasoaktiven Medikamenten) keine Blutungskontrolle oder es kommt zu einer frühen Rezidivblutung. Diese Patien-

60

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ten profitieren zunächst von einer TIPS-Anlage, obwohl mit einer erheblichen Klinikmortalität zu rechnen ist [Sanyak 1996]. Die Ballonsondenkompression (Sengstaken- oder Linton-Nachlas-Sonde) als passager effektives Verfahren eignet sich als Überbrückungsmaßnahme bei schwer Blutung, wenn entweder keine Notfallendoskopie zur Verfügung steht oder wenn nach mindestens 2 erfolglosen endoskopischen Therapieversuchen eine TIPS-Anlage geplant wird. Durch eine begleitenden Antibiotikatherapie kann die Rate der Rezidivblutungen und die Mortalität gesenkt werden [Bernard 1999]. Chirurgische Therapieoptionen In der Notfallsituation sollte eine chirurgische Therapie möglichst vermieden werden, da die Letalität trotz effektiver Blutungskontrolle zwischen 20 und 50% liegt [Knechtle 2000]. Ist eine operative Therapie notwendig,sind die technisch einfacheren nichtselektiven Shunts (portokaval) oder die Devaskularisation dem Warren-Shunt vorzuziehen. 6.6.2 Prophylaxe der Rezidivblutung

(Sekundärprophylaxe) Internistische Therapieoptionen In Anbetracht der enorm hohen Rezidivblutungsrate (40% innerhalb der ersten 6 Wochen, 80% innerhalb von 2 Jahren) ist eine Sekundärprophylaxe nach stattgehabter Erstblutung obligat. Hierfür haben sich sowohl die b-Blockertherapie als auch eine endoskopische Varizenbehandlung als wirksam erwiesen [D’Amico 1995; D’Amico 1999]. Wichtig Auch bei der Rezidivprophylaxe hat sich die Varizenligatur als endoskopisches Verfahren der Wahl etabliert. Zur kompletten Varizeneradikation sind weniger Sitzungen notwendig, die Rezidivblutungsrate ist geringer und das Verfahren verursacht weniger Langzeitkomplikationen als die Sklerosierungstherapie [Laine 1995].

Die Rate der Varizenrezidive (nicht Blutungen!) ist nach EVL jedoch höher als nach EVS, da tiefe Crossvenen durch Ligatur nicht obliteriert werden, wie mittels Endosonographie gezeigt werden konnte. Sinnvoll erscheint eine Kombination von Ligatur und Sklerosierung (niedrig dosiertes 1%iges Polidocanol),

wenn nach Abschluss der Ligaturbehandlung noch kleine Restvarizen bestehen, die sich einem Banding entziehen [Lo 1998]. Kommen b-Blocker allein zur Rezidivprophylaxe zur Anwendung, vermögen diese den Pfortaderdruck zwischen 15 und 25% zu senken [Groszmann 1990].Da jedoch bis zu 40% der Patienten nicht ausreichend auf b-Blocker ansprechen (Pfortaderdrucksenkung um weniger als 20%; [Groszmann 1990]), bietet sich zur Therapieüberprüfung die Bestimmung des Lebervenenverschlussdruckgradienten an. Lässt sich dieser langfristig über 20% senken, ist das Rezidivblutungsrisiko sehr gering. Die Datenlage bzgl. einer medikamentösen Kombination aus Nitrat und b-Blocker ist kontrovers, eine generelle Empfehlung hierfür kann noch nicht gegeben werden, obgleich sich Berichte mehren, dass dieses Behandlungsverfahren einer endoskopischen Therapie zumindest ebenbürtig, wenn nicht sogar überlegen ist [Gracia-Tsao 2001; Villanueva 2001]. Eine begleitende b-Blockertherapie zusätzlich zur endoskopischen Varizeneradikation senkt das Rezidivblutungsrisiko um weitere 10%, sodass sich diese Art der Kombinationsbehandlung insbesondere in der frühen Phase der Ligaturbehandlung vor Erreichen der kompletten Eradikation anbietet [D’Amico 1995]. Die Shunttherapie (operativ oder TIPS) ist zur Blutungsprophylaxe zwar sehr effektiv, birgt aber die Komplikation der hepatischen Enzephalopathie in sich, ohne dass sich eine Verbesserung im Überleben gezeigt hat [D’Amico 1995].Es ist mit einer hohen Rate an Shuntdysfunktionen zu rechnen (77% Angioplastie oder Restenting im 1. Jahr), sodass diese Option allenfalls bei Blutungsrezidiv unter kombinierter endoskopischer- und Pharmakotherapie in Frage kommt. Zusammenfassend wird das therapeutische Vorgehen zur Rezidivprophylaxe bezüglich der Frage b-Blocker oder Varizenligatur von der Erfahrung des Arztes mit dem jeweiligen Verfahren, der zu erwartenden Compliance und der Präferenz des Patienten abhängig sein. Eine Kombinationsbehandlung sollte bei Versagen der Monotherapie erfolgen [Garcia-Tsao 2001]. Chirurgische Therapieoptionen Indikationen für chirurgische Shunts sind Patienten mit rezidivierender Ösophagusvarizenblutung und guter Leberfunktion (Child A, frühes Child-B-Stadium), welche noch keine oder grundsätzlich (Alkoholabusus, Alter) keine Kandidaten für eine Lebertransplantation sind. Der distale splenorenale Warren-Shunt ist die Operation der Wahl, da bei dieser Operation das postoperative Risiko einer Enzephalopathie und Ver-


schlechterung der Leberfunktion im Vergleich zu den nichtselektiven portosystemischen Verfahren geringer ist. Für Patienten, die auf die Warteliste zur Lebertransplantation aufgenommen werden (Child B oder C), stellt der TIPS das Standardverfahren zur Blutungsprophylaxe dar. Besteht eine schwere Enzephalopathie, Pfortaderthrombose, Lebertumor oder polyzystische Lebererkrankung ist ein TIPS kontraindiziert. In dieser Situation erfolgt die Blutungsprophylaxe bis zur Lebertransplantation durch intensivierte endoskopische und medikamentöse Therapie und bei Erfolglosigkeit durch einen chirurgischen Shunt. 6.6.3 Prophylaxe der Erstblutung

(Primärprohylaxe) Eine Varizenblutung erleiden 30% der Patienten mit Ösophagusvarizen.Angesichts der hohen Primärletalität und der hohen Rezidivblutungsgefahr erscheint eine prophylaktische Behandlung sinnvoll. Eine generelle Prophylaxe würde aber bedeuten, dass 60–70% der Patienten umsonst behandelt werden, da sie nie eine Blutung erleiden werden. Demnach sind Kandidaten für eine Primärprophylaxe in einer schwer zu definierenden Hochrisikogruppe zu suchen; geeignete Auswahlkriterien sind große Varizen, »red wale signs«, »cherry red spots« sowie eine fortgeschrittene Leberfunktionseinschränkung [NIECSTEV 1988]. Die absolut höhere Zahl der Patienten,die eine Blutung erleiden werden, stammt aus der größeren Gruppe mit niedrigem Risiko. Würde man die oben genannten Kriterien um den Parameter »Ösophagusvarizendruck« erweitern,so ließe sich der prädiktive Wert der Erstblutung deutlich verbessern. Aufgrund der Invasität der Ösophagusvarizendruckmessung ist eine Routinebestimmung nicht durchführbar. Zur Therapie kommen in erster Linie nichtkardioselektive b-Blocker in Betracht.Sie können die Rate der Erstblutung in den ersten 2 Jahren nach Diagnosestellung von 25 auf 15% reduzieren.Die Mortalität ist in der Gruppe der Behandelten tendentiell niedriger (23 vs. 27%; [D’Amico 1999]). Der Einsatz von Nitraten in der Primärprophylaxe sowie sämtliche Shuntverfahren haben sich nicht bewährt [Garcia-Tsao 2001]. Wichtig Derzeit sind b-Blocker in der Primärprophylaxe bei Hochrisikopatienten das Mittel der ersten Wahl.

6

Die endoskopische Varizenligatur wird bei Vorliegen von Kontraindikationen oder bei Medikamentenunvertäglichkeit und Nebenwirkungen eingesetzt.

Literatur Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J. (1997) Early administration of Somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acute esophageal variceal bleeds: The European Acute Bleeding Esophageal Variceal Episodes (ABOVE) randomized trial. Lancet 350: 1495–1499 Bass N M, Somberg KA (1998) Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisinger MH (eds.) Gastrointestinal and liver disease. W.B. Saunders, Philadelphia, pp 1284–1295 Benoit JN, WocmackWA, Hernandez L, Granger DN (1985) »Forward« and »backward« flow mechanism of portal hypertension. Gastroenterology 89: 1096–1099 Bernard B, Grange JD, Khac EN et al. (1999) Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic pations with gastrointestinal bleeding: A meta-analysis. Hepatology 29: 1655–1661 Capusotti L, Vergara V et al. (2000) Liver function and encephalopathy after partial vs direct side-to-side portocaval shunt: A prospective randomized clinical trial. Surgery 127: 614–621 D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J (1995) The treatment of portal hypertension. A metaanalytic review. Hepatology 22: 332–354 D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J (1999) Pharmacological treatment of portal hypertension: An evidence-based approach. Semin Liver Dis 19: 475–505 Escorsell A, Bandi JC, Andreu V et al. (2001) Desensitization to the effects of intavenous octreotide in cirrhotic patients with portal hypertension. Gastroenterology 120: 161–169 Escorsell A, Ruiz del Arbol L, Planas R et al. (2000) Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: The TEST study. Hepatology 32: 471–476 Fleig WE (1996) Ösophagusvarizen. In: Hahn EG, Riemann JF (Hrsg.) Klinische Gastroenterologie, 3. Auflage. Thieme, Stuttgart Garcia-Tsao G (2001) Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension: variceal hemorrhage, ascites, and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 120: 726–748 Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND et al. (1990) Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propanolol versus placebo in the prevention of first variceal hemorrhage. Gastroenterology 99: 1401–1407 Henderson JM (2000) Surgical treatment of portal hypertension. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 14: 911–925 Kleber T, Sauerbruch T, Ansari H, Paumgartner G (1991) Prediction of variceal hemorrhage in cirrhosis: A prospective follow up study. Gastroenterology 100: 1332–1337

62

I


Knechtle SJ, Rickers LF (2000) The place of portosystemic shunting. In: Blumgart LH, Fong Y (eds.) Surgery of the liver and biliary tract. W.B. Saunders, Phipadelphia, pp 1927–1943 Laine L, Cook D (1995) Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for treatment of esophageal variceal bleeding. A meta-analysis. Ann Intern Med 123: 280–287 Laine L, Stein C, Sharma V (1996) Randomized comparison of ligation versus ligation plus sclerotherapy in patiets with bleeding esophageal varices. Gastroenterology 110: 529–533 Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Chen MH, Chiang HAT (2001) A prospective, randomized trial of butyl cyanoarylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. Hepatology 33: 1060–1064 Lo GH, Lai KH, Cheng JS et al. (1998) The additive effect of sclerotherapy for patients receiving repeated endoscopic variceal ligation: A prospective, randomized study. Hepatology 28: 391–395 North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices (1988) Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 319: 983–989 Paquet KJ, Oberhammer E (1978) Sclerotherapy of bleeding esophageal varices by means of endoscopy. Endoscopy 10: 7–11

Polio J, Groszmann RJ (1986) Hemodynamic factors involved in the development and rupture of esophageal varices: a pathophysiologic approach to treatment. Semin Liver Dis 6: 318–331 Rikkers LF, Sorrell WT et al. (1992) Which portosystemic shunt is best? Gastroenterol Clin North Am 21: 179–196 Sanyal AJ, Freedman AM, Lucetic VA et al. (1996) Transjugular intrahepatic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy. Gastroenterology 111: 138–146 Sarfeh IJ, Rypins EB (1994) Partial vs. total portacaval shunt in alcoholic cirrhosis. Results of a prospective, randomized clinical trial. Ann Surg 219: 353–361 Sarin SK, Guptan RKC, Jain AK, Sundaram KR (1996) Comparison of endoscopic ligation and propanolol for the primary prevention of variceal bleeding. N Engl J Med 1999: 988–993 Stiegmann GV, Goff JS, Sun JH, Davis D, Silas D (1989) Technique and early clinical results of endoscopic variceal ligation (EVL). Surg Endosc 3: 73–78 Villanueva C, Minynana J, Ortiz J et al. (2001) Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 345: 647–655

II SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Gastroduodenale Krankheiten 7

Gastritis W. Rösch

– 65

8

Peptisches Ulkus, Ulkusblutung W. Rösch, K.H. Fuchs

9

Der operierte Magen J. Stein

– 80

10

Tumoren des Magens W. Fischbach

– 89

11

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Sarkome des GI-Trakts – 97 W.F. Caspary

12

Therapie neuroendokriner gastroenteropankreatischer (GEP) Tumoren – 102 Babette Simon

13

Medikamentös induzierte Gastroenteropathien J. Stein

– 70

– 111


Gastritis W. Rösch 7.1

Ätiologie und Pathogenese

– 66

7.1.1 Akute Gastritis – 66 7.1.2 Chronische Gastritis – 66

7.2

Diagnostik

7.3

Klinik

7.4

Therapie

– 67

– 68 – 68

7.4.1 Allgemeinmaßnahmen – 68 7.4.2 Medikamentöse Therapie – 68

Literatur

>>

– 69

Der Begriff der Gastritis ist früher vorwiegend klinisch für Beschwerden verwandt worden, die von Arzt und Patient auf den Oberbauch bezogen wurden. Er ist zwischenzeitlich durch den Terminus funktionelle Dyspepsie ersetzt worden, da sich gezeigt hat, dass eine histologisch definierte Gastritis sich genau so häufig bei Patienten mit funktionellen Oberbauchbeschwerden findet wie eine morphologisch unauffällige Schleimhaut ( s. auch Kap. 43 Dyspepsie). Während man früher davon ausging, dass es sich bei der chronischen Gastritis um einen physiologischen Alterungsprozess der Magenschleimhaut handeln würde, der mit einem Verlust an sekretorischer Kapazität einhergeht, steht heute die durch das Bakterium Helicobacter pylori (H.p.) induzierte Typ-B-Gastritis im Vordergrund und ist für über 90% aller histologisch definierten Gastritiden verantwortlich. Andere unter ätiopathologischen Gesichtspunkten definierte Gastritiden spielen nur eine untergeordnete Rolle, wobei es zumindest bei der Autoimmungastritis (Typ-A-Gastritis) Querverbindungen zur H.p.-Gastritis gibt; auch Mischformen scheinen vorzukommen. Von der chronischen Gastritis ist die akute Gastritis zu trennen, eine akute Magenschleimhautschädigung durch exogene oder endogene Noxen, die nicht in ein chronisches Stadium – mit Ausnahme der H.p.-Infektion – übergeht und folgenlos ausheilt.

66

Kapitel 7 · Gastritis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

7.1


erfolgt, je nach Eindringtiefe der Noxe zu akuten Schleimhautschäden. Auch hypoxische Mukosaschäden,z.B.im Rahmen von Stressereignissen,können zu dem Bild einer akuten Gastritis beitragen.

7.1.1 Akute Gastritis

II

Für eine akute Gastritis sind eine Vielzahl von Erkrankungen verantwortlich,die sich als Magenverstimmung bemerkbar machen. Eine Nahrungsmittelvergiftung, z. B. durch Staphylokokkentoxine, eine Mukosaschädigung durch Alkohol oder Medikamente sowie Mitreaktionen des inneren Integuments, z. B. im Rahmen von klassischen Kinderkrankheiten können Magensymptome auslösen, ohne dass man in jedem Fall eine granulozytäre Infiltration der Tunica propria findet, wie sie definitionsgemäß zur akuten Gastritis gehört. Meist finden sich nur petechiale Schleimhautblutungen oder vereinzelte erosive Defekte, gelegentlich nur Motilitätsstörungen im Sinne einer Gastroparese. Interessant sind Beobachtungen von Graham [1998] zur akuten Infektion mit H.pylori.Dabei kommt es zunächst für 2–3 Tage zu einer überschießenden Säure- und Pepsinsekretion, gefolgt von einer 2–3 Wochen dauernden Periode einer Hypochlorhydrie (epidemische Hypochlorhydrie), bis sich die Magensekretion wieder normalisiert. Hier finden sich neben Zeichen der akuten Gastritis mit einer granulozytären Infiltration auch zunehmend Lymphozyten und Plasmazellen als chronische Immunantwort,wobei die Granulozyten die Aktivität des Entzündungsvorgangs prägen (aktive chronische Gastritis).Antikörper gegen H. pylori können darüber hinaus zu einer Autoimmunreaktion mit Zerstörung des spezifischen Drüsenkörpers führen, wie dies für die Autoimmungastritis vom PerniziosaTyp kennzeichnend ist. In der präatrophischen Phase fehlen dabei Parietalzellantikörper. Schließlich führt eine akute Säure- oder Laugenverätzung,meist akzidentell oder in suizidaler Absicht

7.1.2 Chronische Gastritis Bei der chronischen Gastritis, die über Jahre und Jahrzehnte progressiv verläuft, werden heute unter pathogenetischen Aspekten verschiedene Verlaufsformen unterschieden (⊡ Tabelle 7.1). Im Prinzip geht es um 3 Varianten: ▬ eine Autoimmungastritis (Typ A) mit Parietal(Protonenpumpen)- und Intrinsic-Faktor-Antikörpern, ▬ eine bakterielle Gastritis (Typ B) und ▬ eine chemisch-toxische Gastritis (Typ C),wobei die H.p.-Gastritis ganz im Vordergrund steht. Je nach Entzündungstyp ist mit entsprechenden Folgeerkrankungen zu rechnen (⊡ Abb. 7.1): beim

⊡ Abb. 7.1. Effekt der Säurehemmung auf das Gastritismuster

⊡ Tabelle 7.1. Ätiopathogenese der chronischen Gastritis Gastritis-Typ

Häufigkeit

Ätiopathogenese

A-Gastritis

3–6%

B-Gastritis

80–90%

C-Gastritis

7–15%

Autoimmunerkrankung mit Parietalzell-AK (90%) Intrinsic-Faktor-AK (50%) H.p.-Infektion H. Heilmannii (0,3%) ASS-/NSAR-Medikation Gallereflux

Selten sind Mischformen (Typ A + B), häufiger die Ex-H.p.-Gastritis nach erfolgreicher H.p.-Sanierung, die lymphozytäre Gastritis, z. B. bei Sprue sowie Sonderformen (M. Crohn, Sarkoidose, eosinophile Gastritis). AK Antikörper.


⊡ Abb. 7.2. Sydney-Klassifikation

7

68

II

Kapitel 7 · Gastritis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

antrum-dominanten Typ findet sich gehäuft ein Ulcusduodeni-Leiden (und eine Refluxösophagitis), beim korpus-dominanten Typ drohen Ulcus ventriculi und Magenkarzinom. Eine besonders dichte Besiedlung der Magenmukosa mit H.p. kann zu einer Riesenfaltengastritis mit einem Morbus Ménétrier führen. 7.2

Diagnostik

Die Diagnose einer akuten und/oder chronischen Gastritis fußt auf einer gastroskopischen Biopsie aus Antrum und Korpus. Dabei wird die Aktivität und die Tiefeninfiltration des Entzündungsprozesses nach den Sydney-Kriterien beurteilt ([Dixon 1996]; ⊡ Abb. 7.2). Der H.p.-Nachweis kann dabei histologisch, mit dem Urease-Schnelltest (HUT-Test), dem 13C-Harnstoff-Atemtest oder dem H.p.-Antigen-Nachweis im Stuhl geführt werden. Zur Diagnostik der Autoimmungastritis vom Perniziosa-Typ gehört ein morphologisch unauffälliges Antrum bei chronisch atrophischer Gastritis im Korpus, eine Hypergastrinämie, Parietal- und Intrinsic-Faktor-Antikörper sowie gelegentlich Antikörper gegen Schilddrüsen- oder Nebennierengewebe. Magensekretionsanalysen, die eine zunehmend eingeschränkte Säuresekretion bis hin zur histamin-refraktären Achlorhydrie dokumentieren, sind heute nicht mehr üblich, ebenso wenig wie die Pepsinogenbestimmung im Serum. 7.3

Klinik

Auf die Schwierigkeiten, anhand von Magensymptomen auf eine akute oder chronische Gastritis zu schließen, ist bereits einleitend hingewiesen worden. Inappetenz, Übelkeit, postprandiales Völlegefühl, Schmerzen im Epigastrium und Nüchternschmerz können Ausdruck einer Gastritis sein, während das Symptom Sodbrennen heute der Refluxkrankheit der Speiseröhre zugerechnet wird.(Saures) Aufstoßen in Verbindung mit postprandialem Völlegefühl oder frühem Sättigungsgefühl weist meist auf eine Motilitätsstörung (verzögerte Magenentleerung) hin. Übelkeit und Erbrechen haben nicht selten ihre Ursache nicht in einer Entzündung der Magenschleimhaut, sondern werden zentral ausgelöst.

7.4

Therapie

7.4.1 Allgemeinmaßnahmen Exogene Noxen einschließlich Medikamenten, die zu Magenunverträglichkeiten oder Mukosaschäden führen, wie Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder Alendronate, sollten nach Möglichkeit abgesetzt oder ggf. von einer Magenschutztherapie begleitet werden. Zu diskutieren ist auch ein Wechsel des Analgetikum auf z. B. Paracetamol oder COX2-selektive NSAR-Präparate. Eine 1- bis 2-tägige Nahrungskarenz mit sukzessivem Kostaufbau, feucht-warme Kataplasmen auf den Bauch und Bettruhe lassen eine akute Gastritis rasch abklingen.Geht diese mit Durchfall einher (akute Gastroenteritis) kann der Einsatz von Loperamid sowie eine Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution erforderlich werden. 7.4.2 Medikamentöse Therapie Die meisten Menschen greifen bei Magenbeschwerden,die sie als akute Gastritis interpretieren,zu einem als OTC-Präparat verfügbaren Antazidum (z. B. Maaloxan, Solugastril, Talcid, Riopan) oder zu einem H2Blocker (z.B.Zantic 75,Pepcid dual; [Arendt 1993]).Bei Persistieren der Beschwerdesymptomatik erfolgt eine Arztkonsultation. Übelkeit und postprandiales Völlegefühl lassen sich mit Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon) in einer Dosierung von 3¥10 mg gut beeinflussen; auch Phytotherapeutika wie Iberogast (3¥20 Tropfen) oder Enteroplant ( 3¥1 Kapsel) können eingesetzt werden. Die Rezeptur eines H2-Blockers in voller therapeutischer Dosis oder eines Protonenpumpenhemmers bei säurebedingten Beschwerden (»acid indigestion«) ist nur selten erforderlich, ähnliches gilt für orale Prostaglandinpräparate Misoprostol (Cytotec) oder Sucralfat (Ulcogant). Bei der Therapie der chronischen Gastritis sei auf das Kapitel der funktionellen Dyspepsie (Kap.43) verwiesen. Einer von 2–5 Patienten spricht auf ein Prokinetikum an, einer von 15 Patienten auf eine Sanierung einer bestehen H.p.-Infektion. Im Rahmen einer Kosten-Nutzen-Analyse ist deshalb eine Stufentherapie im Einzelfall durchaus zu diskutieren.Bezüglich der H.p.Therapie [EHPSG 1997, Malfertheiner 2000] sei auf das Kapitel Ulkustherapie (Kap. 8) verwiesen. Diskutiert wird diese Therapie auch zur Prävention der


Autoimmungastritis, wenn sich intraepitheliale Lymphozyten und eine periglanduläre Infiltration bei einer korpus-dominanten Gastritis finden. Bei der Autoimmungastritis vom Perniziosa-Typ hat man Versuche, durch Kortisongabe ein Wiederaufforsten von Parietalzellen zu erreichen,wieder verlassen und führt eine Vitamin-B12-Substitution mit 1000 µg/Tag bei Diagnosestellung, später 1¥/Monat durch. Eine häufig praktizierte Salzsäuresubstitution, z. B. durch Enzynorm forte, macht wenig Sinn, da pro Mahlzeit 510 Tropfen einer physiologischen n/10-Salzsäurelösung zugeführt werden müssten,um physiologische Verhältnisse bei einer Achylia gastrica zu gewährleisten. Die in 3–7% bei einer Perniziosa nachweisbaren, auf die Hypergastrinämie zurückzuführenden Mikrokarzinoide bedürfen keiner Therapie, da sie nicht metastasieren und als ECL-Zellhyperplasie nur Histamin produzieren, dem ein Erfolgsorgan, nämlich die Parietalzelle fehlt. Bei der Riesenfaltengastritis besteht häufig ein gastraler Eiweißverlust. Dieser lässt sich gelegentlich durch Muscarinrezeptor-Antagonisten (Pirenzepin) positiv beeinflussen; sonst muss evtl.Albumin substituiert werden. Bei H.p.-Besiedlung kann eine Sanierung der Infektion zu einem Verschwinden der Riesenfalten und der Eiweißmangelödeme führen. Bei der Typ-C-Gastritis werden je nach Noxe zur Prophylaxe und Therapie H2-Blocker,besser aber Protonenpumpenblocker (PPI) oder Misoprostol (Cytotec) eingesetzt. Schwieriger ist die Situation bei der alkalischen Refluxgastritis,wie sie z.B.im operierten Magen häufig zu finden ist.Weder der Einsatz von Adsorbentien, z. B. aluminiumhydroxidhaltigen Antazida noch Colestyramin oder Ursodeoxycholsäure liefern über-

7

zeugende Resultate, sodass auch ein Versuch mit Prokinetika sinnvoll erscheint. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine chronische Gastritis auf dem Boden einer H.p.-Infektion behandelt werden kann, aber nicht behandelt werden muss,zumal bei fortgeschrittener Atrophie ein »point of no return« erreicht sein kann, der eine Restitutio ad integrum nicht mehr erlaubt. Im Einzelfall ist es jedoch verblüffend, wenn Patienten, die sich wegen Nahrungsmittelunverträglichkeiten erheblich einschränken mussten,nach einer Sanierung der H.p.Infektion wieder alles vertragen oder wenn eine jahrelang beobachtete Halitosis plötzlich wieder verschwindet. Eine H.p.-Therapie unter dem Aspekt der Karzinomprävention ist derzeit nur in Ausnahmefällen (familiäre Krebsbelastung) vertretbar [EHPSG 1997, Malfertheiner 2000].

Literatur Arendt R, Rösch W (1993) Antazida: vom logischen Placebo zum differenten Medikament. Universitätsverlag Jena Dixon MF, Genta RM, Yardley JH et al. (1996) Classification and grading of gastritis. The up-dated Syndney system. Am J surg Path 20: 1161–1181 European Helicobacter Pylori Study Group (1997) Current concepts in the management of Helicobacter pylori. The Maastricht Consensus Report. Gut 41: 8–13 Graham DY, Alpert LC, Smith JL et al. (1988) Iatrogenic Campylobacter pylori infection is a cause of epidemic hypochlorhydria. Am J Gastroenterol 83: 974–980 Malfertheiner P (2000) Helicobacter pylori – von der Grundlage zur Therapie. 3. Aufl, Thieme, Stuttgart New York Müller H, Rappel SWT et al. (2001) Healing of active, nonatrophic autoimmune gastritis by H. pylori eradication. Digestion 64: 30–39


Peptisches Ulkus, Ulkusblutung W. Rösch, K.H. Fuchs 8.1

Grundlagen

– 71

8.2


8.3

Klinik

8.4

Diagnostik

8.5

Konservative Therapie W. Rösch

8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.5.5

Allgemeinmaßnahmen – 72 Helicobacter-pylori-positive Ulzera – 72 Therapie ASS-/NSAR-induzierter Ulzera – 74 Therapie H.p.-negativer, nicht-NSAR-induzierter Ulzera Therapie des blutenden Ulkus – 75

8.6

Chirurgische Therapie K.H. Fuchs

– 71

– 71 – 72 – 72

– 76

8.6.1 Endoskopiebefund-gestütztes chirurgisches Behandlungskonzept – 76 8.6.2 Limitierung des operativen Behandlungskonzeptes 8.6.3 Operationstechnik – 78 8.6.4 Schlussbemerkung – 78

Literatur

– 79

– 75

– 77

71 8.3 · Klinik SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

>>

8.1

Das peptische Ulkus ist, vom medikamenten-induzierten Ulkus abgesehen, ein chronisches Leiden, das in Schüben verläuft und den Betroffenen über Jahre und Jahrzehnte begleitet, wenn es nicht gelingt, die entscheidenden pathogenetischen Faktoren auszuschalten. Dabei ist das Durchschnittsalter der Ulcus-duodeni-Patienten im allgemeinen 10 Jahre niedriger als beim Ulcus ventriculi. Ulzera im operierten Magen treten bevorzugt bei Rauchern auf, die wegen eines Ulcus duodeni operiert wurden. Sieht man von seltenen Ursachen des Ulkusleidens wie Gastrinom (Zollinger-EllisonSyndrom) und primärem Hyperparathyreoidismus ab, steht die Helicobacter-pylori-Infektion (H.p.) der Magenmukosa bzw. die chronische Typ-B-Gastritis ganz im Vordergrund des pathogenetischen Geschehens, gefolgt von Mukosaschäden durch ASS und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). Mit Sanierung der H.p.-Infektion verschwindet die Rezidivneigung; das Ulkus heilt aus.

Grundlagen

Grundlage für das Verständnis des Ulkusleiden von Magen und Duodenum ist das Mukosa-SchadenModell: erst eine Schädigung der Magenschleimhaut durch endogene (Helicobacter) oder exogene Noxen (ASS, NSAR) bringt das durch Prostaglandin gesteuerte Gleichgewicht zwischen aggressiven (Säure, Pepsin) und defensiven Faktoren (Schleim- und Bikarbonatproduktion, Durchblutung) aus dem Ruder, sodass es zu einer Rückdiffusion von H+-Ionen kommen kann. Bevorzugte Lokalisation der meist singulär auftretenden Ulzera ist die kleine Kurvatur des Magens und die Bulbusvorderwand. Stressulzera hingegen kommen auch in der säureproduzierenden Korpusmukosa, häufiger jedoch in Antrum und Duodenum, auch postbulbär vor und sind meist multipel. Sie sind Ausdruck einer Minderperfusion der Schleimhaut und zeichnen sich durch ihre Komplikationsträchtigkeit (Blutung, Perforation) aus. 8.2

8


Bei 90% der Ulcera duodeni und 70–80% der Ulcera ventriculi findet sich eine chronische H.p.-Gastritis. Bei negativer H.p.-Diagnostik ist daher die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um medikamenten-induzierte Ulzera handelt,sehr groß.Nicht immer wird ein ASS-/NSAR-Konsum zugegeben; im Zweifel ist eine Urinanalyse indiziert. Im operierten Magen scheint die H.p.-Gastritis kaum noch eine pathogenetische Rolle zu spielen.Hier dominiert der Säurefaktor, selbst wenn der Primäreingriff wegen eines H.p.-positiven Ulkus vorgenom-

men wurde. Häufig ist jedoch auch im operierten Magen von einem medikamenten-induzierten Ulkus auszugehen. Ulzera im Magen sind in der Regel größer als im Duodenum und benötigen länger zur Abheilung. Die Therapiedauer ist beim Ulcus ventriculi je nach Größe mit 4–8 Wochen, beim Ulcus duodeni mit 2–4 Wochen anzusetzen.Im Rahmen der Abheilung kommt es häufig zu sternförmiger Narbenbildung oder im Bulbus duodeni zur Ausbildung eines Narbenbulbus,aber nur gelegentlich zu einer Stenosebildung (SanduhrMagen,stenosierender Narbenbulbus) mit Passagebehinderung. 8.3

Klinik

Nüchternschmerz mit Besserung durch Nahrungsaufnahme kennzeichnen das Duodenalulkus, gelegentlich begleitet von Übelkeit und Erbrechen. Beim Magenulkus treten die epigastrischen Schmerzen eher postprandial auf, je nach Lokalisation des Defektes rechts oder links der Medianlinie. Dauerschmerz weist auf eine Penetration des Ulkus in ein Nachbarorgan (Leber, Bauchspeicheldrüse) hin. Mitunter, v. a. bei ASS-/NSAR-Ulzera weist eine Spontanblutung mit Haematemesis und/oder Teerstuhl auf ein bislang asymptomatisches Ulkus hin. Perforationen mit akutem Abdomen werden nur selten beim H.p.-Ulkus, häufiger beim medikamenten-induzierten Ulkus und beim Stressulkus beobachtet.

II

72

Kapitel 8 · Peptisches Ulkus, Ulkusblutung SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

8.4

Diagnostik

Die Diagnose des peptischen Ulkus erfolgt heute fast ausschließlich endoskopisch. Beim Duodenalulkus wird auf eine Biopsie verzichtet, es sei denn, es weist Malignitätskriterien auf (0,03%), die H.p.-Diagnostik erfolgt aus Antrum- und Korpusbiopsien histologisch und/oder mittels Urease-Schnelltest. Auf eine Kontrollendoskopie kann in der Regel verzichtet werden; der Erfolg einer Eradikationstherapie wird mittels 13-C-Harnstoff-Atemtest ermittelt. Beim Ulcus ventriculi sollen zum Ausschluss eines malignen Ulkus (3–5%) 4–6 Gewebsproben aus dem Ulkusrand und 2–3 Gewebsproben aus dem Ulkusgrund entnommen werden. Ferner hat eine H.p.-Diagnostik mittels zweier Gewebsproben aus Antrum und Korpus zu erfolgen, um das Therapieregime festzulegen. Obligat ist ferner eine erneute Gastroskopie nach 4- bis 6-wöchiger konservativer Behandlung, da bei großen Ulzera die Erstdiagnose durch einen »sampling error« noch nicht definitiv möglich ist. Auch wenn das Magengeschwür abgeheilt ist,sollten aus der Ulkusnarbe (oder dem Restulkus) noch einmal Biopsien entnommen werden, um die Benignität zu bestätigen. Eine sichere Verifizierung des Erfolgs einer H.p.-Sanierung ist frühestens 4–6 Wochen nach der letzten Tabletteneinnahme möglich. Ulzera im operierten Magen entstehen entweder anastomosennah im Restmagen bei Zustand nach Billroth-I-Resektion oder als Ulcus jejuni pepticum in der anastomosennahen Jejunalschleimhaut. Bei vagotomierten Patienten entwickeln sich postoperative Geschwüre meist im Bulbus duodeni oder als Staseulzera im Angulusbereich; hier sollte immer nach H.p. gefahndet werden. Magensekretionsanalysen spielen heute praktisch keine Rolle mehr. Entscheidend ist die Serumgastrinbestimmung bei therapieresistenten oder rezidivierenden Ulzera des H.p.-negativen Patienten und die Parathormonanalyse.

chen verzögert die Ulkusheilung [Aldoori 1997] und ist mit einer erhöhten Perforationsrate assoziiert [Svanes 1997], doch scheint Nikotinkonsum keinen Einfluss auf den Erfolg einer H.p.-Therapie zu haben [Chan 1997].Positive Effekte der Bettruhe sind bei den heutigen stationären Behandlungskosten nicht mehr realisierbar, d. h. die Behandlung des peptischen Ulkus erfolgt ambulant,wobei der Ulkuspatient allenfalls für wenige Tage krankgeschrieben werden sollte, bis die Schmerzen unter einer antisekretorischen Therapie verschwunden sind. Auf die Einnahme ulzerogener Medikamente sollte verzichtet werden, wobei Kortikosteroide nicht mehr als ulzerogen gelten [Piper 1991], nur noch in Kombination mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR). Die Frage, ob COX2-selektive NSAR-Medikamente wie Rofecoxib oder Celecoxib bei floridem Ulkus gefahrlos weiterverordnet werden können,lässt sich noch nicht abschließend beurteilen. Zumindest unter einer Hochdosis-PPI-Therapie dürfte dies auch bei den nicht-selektiven NSAR möglich sein. 8.5.2 Helicobacter-pylori-positive Ulzera Eine Sanierung einer wie auch immer festgestellten H.p.- (oder H. Heilmannii-)Infektion ist nach der heutigen Datenlage obligat,um weitere Ulkusrezidive oder eine Rezidivblutung zu verhindern. Dadurch lässt sich die Rezidivneigung von 60–70% [Hopkins 1996] auf unter 1% senken. Vieles spricht dafür, bereits vor dem positiven Erregernachweis beim blutenden Ulkus mit einer Eradikationsbehandlung zu beginnen. H.p.-Therapie Für die H.p.-Therapie kommen 4 Antibiotika in Frage: ▬ Clarithromycin, ▬ Amoxicillin, ▬ Tetracyclin und ▬ Metronidazol. Wichtig

8.5

Konservative Therapie W. Rösch

8.5.1 Allgemeinmaßnahmen Die früher üblichen diätetischen Restriktionen für den Ulkuspatienten sind weitgehend verlassen worden zugunsten einer liberalen Diät, die individuelle Nahrungsunverträglichkeiten berücksichtigt. Rau-

Entscheidend ist die Kombination einer antisekretorischen Behandlung, bevorzugt mittels Protonenpumpeninhibitoren (PPI), mit 2 Antibiotika, um Erfolgsraten von über 90% zu erzielen [Caspary 1996].

Im Vordergrund stehen dabei die italienische und die französische Tripeltherapie (⊡ Tabelle 8.1), während die aus England stammende Empfehlung einer Kom-

73 8.5 · Konservative Therapie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

8

⊡ Tabelle 8.1. Therapieschemata für das H.p.-positive Ulkus 1.

2.

3.

Französische Tripeltherapie (PCA) Protonenpumpenhemmer (Standarddosis) Clarithromycin 500 mg Amoxicillin 1,0 g

1–0–1 1–0–1 1–0–1

Tag 1–7

Italienische Tripeltherapie (PCM) Protonenpumpenhemmer (Standarddosis) Clarithromycin 250 mg Metronidazol 400 mg

1–0–1 1–0–1 1–0–1

Tag 1–7

Englische Tripeltherapie (PMA) Protonenpumpenhemmer (Standarddosis) Metronidazol 400 mg Amoxicillin 1,0 g

1–0–1 1–0–1 1–0–1

Tag 1–7

Quadruple-Therapie Protonenpumpenhemmer (Standarddosis) Tetrazyklin 500 mg Metronidazol 500 mg Wismutsalz (BSS/BSC) 120 mg

1–0–1 1–1–1–1 1–1–1 1 – 1 – 1 –1

7–10 Tage

Rifabutin-Tripeltherapie Protonenpumpenhemmer (Standarddosis) Rifabutin 300 mg Amoxicillin 1,0 g

1–0–1 1–0–0 1–0–1

Tag 1–10

Dualtherapie über 2 Wochen Protonenpumpenhemmer (doppelte Dosis) Amoxicillin 750 mg

1–1–1 1–1–1

Tag 1–14

Reserveschemata 4.

5.

6.

Standarddosen der Protonenpumpenhemmer für die Eradikationstherapie: Omeprazol: 20 mg; Pantoprazol: 40 mg; Lansoprazol: 30 mg; Rabeprazol: 20 mg; Esomeprazol: 20 mg.

bination von PPI, Amoxicillin und Metronidazol deutlich schlechter abschneidet. Reserveschemata beinhalten den Einsatz des Tuberkulostatikums Terbutalin (sehr teuer) oder eine Vierfachtherapie unter Einschluss eines in Deutschland praktisch nicht mehr verfügbaren Wismutpräparates. Therapieversager. Therapieversager gehen auf eine

Metronidazolresistenz von 30–60% zurück, während Clarithromycinresistenzen nur in 3–5% beschrieben werden [Wolle 1998]. Unerwünschte Wirkungen sind in der Regel auf die Kombination der beiden eingesetzten Antibiotika zurückzuführen und bestehen aus Durchfällen, Soor-Infektionen und allergischen Reaktionen (Amoxicillin). Geschmacksstörungen sind Ausdruck einer Ausscheidung der Antibiotika durch

die Parotis und Gl.submandibularis.Therapieversager gehen zum einen auf eine schlechte Compliance der Patienten, die ja unter der Hochdosis-PPI-Therapie innerhalb weniger Tage schmerzfrei werden, zurück, zum anderen auf Primär- und Sekundärresistenzen. In diesem Fall ist auch ohne vorherige Resistenzbestimmung ein zweiter Anlauf, allerdings mit geändertem Regime sinnvoll.Führt auch dieser zweite Versuch nicht zu einem Verschwinden des H.p. und ist eine gute Compliance garantiert, sollte die technisch aufwendige (spezielles Nährmedium) Resistenzbestimmung in Magenbiopsien erfolgen. Unkompliziertes Ulkus. Beim unkomplizierten Ulcus duodeni reicht in der Regel die einwöchige Tripeltherapie aus, um Abheilung zu erreichen; eine prolongierte PPI-Therapie ist nicht erforderlich [Labenz

74

II


1996]. Beim Ulcus venticuli wird fast immer noch für einige Wochen eine Monotherapie mit PPI angeschlossen; ähnliches gilt für ein kompliziertes Ulkus. Blutendes Ulkus. Eindeutige Richtlinien für die parenterale Therapie des blutenden Ulkus gibt es nicht; die Mehrzahl der Gastroenterologen favorisiert die klassische orale Tripeltherapie auch beim blutenden Ulkus.Alternativ kann die intravenöse Gabe von Omeprazol (200 mg als Dauerinfusion/Tag), Amoxicillin (3¥1,0 g/Tag) und Metronidazol (3¥500 mg/Tag) empfohlen werden. Esomeprazol. Erste klinische Studien mit dem isome-

ren PPI Esomeprazol machen es wahrscheinlich, dass bei diesem PPI statt der bislang üblichen 2-maligen Standarddosierung in der Tripeltherapie mit der halben Dosis identische Eradikationsraten zu erreichen sind. 8.5.3 Therapie ASS-/NSAR-induzierter

⊡ Tabelle 8.2. Therapie und Prophylaxe der ASS-/NSAR-Gastropathie: Therapiestandard der NSAR-Ulzera NSAR-Ulkus Ohne H.p. Mit H.p. NSAR ab NSAR weiter

Therapie PPI Tripel-Therapie/PPI PPI PPI-Doppeldosis

⊡ Tabelle 8.3. Therapie und Prophylaxe der ASS-/NSAR-Gastropathie: Prophylaxe der NSARGastropathie Patienten-/Ulkustyp Risikopatient Mit Obstipation H.p.-positiv ASS Langzeit-NSAR

Therapie PPI Misoprostol Tripeltherapie (TT)-PPI

Ulzera Kann bei einem verifizierten ASS-/NSAR-Ulkus auf die Einnahme der ulzerogenen Noxe verzichtet werden, heilen alle Ulzera unter einer medikamentösen Therapie innerhalb der üblichen Zeit ab. Schwieriger ist die Situation, wenn der Patient auf die Einnahme von ASS oder NSAR angewiesen ist und diese Medikation nicht auf ein weniger gastrotoxisches Medikament umgestellt werden kann. Hier haben Vergleichsstudien gezeigt, dass PPI dem Einsatz vor oralen Prostaglandinen oder H2-Blockern signifikant überlegen sind.Aus juristischen Gründen empfiehlt es sich dabei, zumindest initial die doppelte Standarddosis eines PPI zu rezeptieren, um den in der Gebrauchsinformation der NSAR-Präparate vorgetragenen Bedenken Rechnung zu tragen. Nach einer Woche kann dann auf die übliche Ulkustherapie übergegangen werden. Sekundärprophylaxe Eine Sekundärprophylaxe ist dann erforderlich, wenn die ASS-/NSAR-Einnahme über die Abheilung des Indexulkus hinaus fortgeführt werden soll.Hierzu reicht im allgemeinen die halbe therapeutische Dosis eines PPI aus. H2-Blocker schützen zwar vor einem Ulcus duodeni, nicht jedoch vor dem in 80% der Fälle zu erwartenden Ulcus ventriculi, sodass diese Substanzklasse weder in der Primär- noch in der Sekundärprävention eine Rolle spielt.

Primärprävention Eine Primärprävention ist in erster Linie gerechtfertigt, wenn eine ASS-/NSAR-Therapie bei einem Patienten mit positiver Ulkusanamnese geplant ist.Weitere Indikationen sind: Alter über 60 Jahre, langdauernde oder hohe NSAR-Medikation,Kombination mit Kortikosteroiden oder Antikoagulantien oder Kombinationstherapien von ASS und verschiedenen NSAR. Hier kommen 2 Substanzklassen zum Tragen: ▬ orale Prostaglandine (Misoprostol 2 bis 4¥200 µg/ Tag und ▬ PPI in Standarddosierung. Vergleichende Studien zeigen eine Überlegenheit der PPI gegenüber Misoprostol,insbesondere was die Verträglichkeit anlangt. COX2-Hemmer. Auch für die COX-2-selektiven NSAR

gilt laut Gebrauchsinformation, dass sie bei positiver Ulkusanamnese nicht eingesetzt werden sollen, d. h. auch hier ist eine Primärprophylaxe mit PPI sinnvoll. NSAR-Ulkus und H.p. Entwickelt ein H.p.-positiver Patient unter der Einnahme von ASS oder NSAR ein Ulkus,ist in jedem Fall eine Sanierung der H.p.-Infektion indiziert. Diese Maßnahme scheint bei Langzeiteinnahme von ASS auszureichen, um einen Dauereffekt dahingehend zu


erzielen, dass eine weitere Magenschutztherapie nicht mehr erforderlich ist. Die Magenmukosa adaptiert sich an die ASS, aber nur beim H.p.-negativen Patienten [Konturek 1998]. Bei NSAR-Ulzera ist die Datenlage widersprüchlich: nach Sanierung der H.p.-Infektion sollte eine Sekundärprophylaxe eingeleitet werden, wenn die NSAR-Behandlung fortgesetzt wird (⊡ Tabelle 8.2 und 8.3).

8

therapie in halber therapeutischer Dosis. Bei Therapieresistenz sollten immer Zweifel an der Dignität der Läsion geäußert werden und durch eine umfassende Diagnostik weitere seltene Ursachen oder Systemerkrankungen ausgeschlossen werden. Nur ausnahmsweise ist eine Verdoppelung der Standarddosis, evtl. nach Überprüfung der Säuresuppression durch Langzeit-pH-Metrie, erlaubt. Kontraindikationen gegen PPI. Bei Kontraindikatio-

8.5.4 Therapie H.p.-negativer,

nicht-NSAR-induzierter Ulzera In den letzten Jahren ist wiederholt darauf hingewiesen worden, dass vermehrt Ulcera duodeni zur Beobachtung gelangen, die weder durch H.p. noch durch die Einnahme von ASS oder NSAR ausgelöst worden sind [Klebl 2001]. In der folgenden Übersicht sind einige seltene Ursachen für die Entstehung derartiger Geschwüre aufgelistet, die ebenfalls zum Rezidiv neigen und daher zur Unterdrückung der Ulkusdiathese einer medikamentösen Dauertherapie bedürfen. Seltene Ursachen des H.p.-negativen, nicht-NSAR-Ulkus  Systemische Mastozytose  Basophilie bei myeloproliferativen               

Erkrankungen Zollinger-Ellison-Syndrom Antrale G-Zell-Hyperplasie Antrumrest nach Magenresektion Ausgedehnte Dünndarmresektion Strahlen-, Chemotherapie Portale Hypertension (hepatogenes Ulkus) Exulceratio simplex Dieulafoy Cytomegalievirus-, Herpes-simplex-Virusinfektion Medikamentös: Magnesium-, Eisentabletten, Crack, Alendronate Morbus Crohn Sarkoidose Amyloidose Mischkollagenosen, Vaskulitiden, systemischer LE Hyperparathyreoidismus MEN I/IIb

Bei der Therapie steht die PPI im Vordergrund: für die Akuttherapie in Standarddosierung, für die Langzeit-

nen gegen die PPI, z. B. bei allergischen Reaktionen, kann ein Versuch mit H2-Blockern oder Sucralfat (Ulcogant) 4¥1 g unternommen werden. Gastrinom. Beim Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syn-

drom) können zur Säuresuppression hohe PPI-Dosen bis zu 320 mg/Tag erforderlich werden,um Geschwüre zur Ausheilung zu bringen bzw. in Ausheilung zu halten. Eine Gastrektomie im Sinne der Entfernung des Erfolgsorgans wird praktisch nicht mehr diskutiert. 8.5.5 Therapie des blutenden Ulkus Die Therapie der Ulkusblutung orientiert sich am Befund der Notfallendoskopie. Je nach Forrest-Klassifikation (⊡ Tabelle 8.4) kommen verschiedene Modalitäten zum Einsatz, die das Ziel verfolgen, die Blutung zum definitiven Stillstand zu bringen. Dabei hat sich gezeigt, dass Maßnahmen, die einer operativen Blutstillung am nächsten kommen, am erfolgreichsten sind. Eiswasserspülung, Aufträufeln von Fibrin oder Thrombin oder Applikation von Vasokonstriktiva hat man verlassen. Im Vordergrund stehen bei sichtbaren Gefäßstümpfen die Applikation von Clips und bei diffusen Blutungen die Unterspritzung mit Suprarenin 1:10.000 oder Fibrinkleber ( s. Kap. 51, 59). Unterstützt werden diese Maßnahmen durch Laser oder Argonplasmabeamer und evtl. die systemische Gabe von Somatostatin. Entscheidend ist für das Handling des Patienten mit einer Ulkusblutung die enge Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Abdominalchirurgen,wobei blutende Ulzera im Korpushinterwandbereich oder der Bulbushinterwand wegen der erschwerten endoskopischen Zugängigkeit eher primär chirurgisch angegangen werden sollten. Nach erfolgreicher operativer Umstechung eines blutenden Gefäßes muss dann, bei positivem H.p.-Nachweis,immer noch eine Sanierung der H.p.-Gastritis angeschlossen werden, da sonst mit einem Rezidivulkus zu rechnen ist, das mit einer Wahrscheinlichkeit von 30–50% bluten wird.

II

76


8.6

Chirurgische Therapie K.H. Fuchs

>>

Noch vor 10 Jahren stellten akute gastrointestinale Blutungen in der chirurgischen Gastroenterologie eine der häufigsten Notfallsituationen dar [Thon 1992; Winkeltau 1995]. Die Anzahl der chirurgischen Versorgung von akuten Blutungssituationen des oberen Gastrointestinaltrakts hat sich jedoch in den letzten Jahren deutlich reduziert. Für diese Entwikklung gibt es mindestens 2 Erklärungen: Einerseits hat die Verbreitung der endoskopischen Blutstillungsverfahren dazu geführt, dass viele der Patienten mit Hilfe der Notfallendoskopie diagnostiziert und behandelt werden können, sodass eine chirurgische Versorgung nicht mehr notwendig ist. Andererseits haben die Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Ulkuskrankheit und die Behandlung des Helicobacter pylori zur Patientenreduktion in die Chirurgie geführt.

8.6.1 Endoskopiebefund-gestütztes

chirurgisches Behandlungskonzept Mehrere chirurgische und gastroenterologische Arbeitsgruppen erarbeiteten das Konzept des endoskopiegestützten chirurgischen Behandlungskonzeptes mit klaren Kriterien für eine frühelektive Operation [Röher 1984; Pimpl 1989; Branicki 1990]. Primär muss bei den Patienten eine Notfallendoskopie durchgeführt werden, um die Blutungsquellen zu identifizieren, zu lokalisieren, ggf. eine aktive Blutung zum Stillstand zu bringen und eine Prognose abzugeben, welche Wahrscheinlichkeit besteht, dass diese Blutungsquelle noch einmal blutet. Die Rezidivblutung

hat eine besondere Bedeutung für die Notoperationsrate und die Letalität (⊡ Tabelle 8.5). Die Wahrscheinlichkeit eines Blutungsrezidivs richtet sich der modifizierten Forrest-Klassifikation ( s. Tabelle 8.4). Im eigenen Patientengut werden die nachgewiesenen Kriterien für eine hohe Blutungsrezidivwahrscheinlichkeit verwendet, d. h. Größe des blutenden Gefäßes bzw.Fibrinnippels >1 mm [Wirzt 1984],Größe des Ulkus >

– 81

– 83

– 85

– 87

Während die Operationsinzidenz wegen rezidivierender Ulzera nach Einführung potenter Ulkustherapeutika (H2-Blocker/Protonenpumpenblocker) drastisch gesunken ist, blieb sie für Ulkuskomplikationen praktisch unverändert. Dabei werden partielle Magenresektionen (Billroth I und II) nur noch selten durchgeführt, da meist die selektive Vagotomie, Ulkusumstechung bei Blutung ausreichen (Kap. 8). Die totale Magenreseketion kommt vornehmlich bei malignen Prozessen des gastrodudenalen Bereiches zum Tragen.

81 9.1 · Folgezustände nach Magenresektion SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

9.1

Folgezustände nach Magenresektion

9

und erzeugt ein Sättigungsgefühl, was mit einer verminderten Nahrungsaufnahme einhergeht.

9.1.1 Pathophysiologie 9.1.2 Refluxösophagitis Die partielle oder totale Magenresektion geht zum einen mit einem Defekt in der Kontinuität des oberen Gastrointestinaltrakts und zum anderen mit dem Verlust der Reservoirfunktion des Magens einher (⊡ Abb. 9.1). Diese Veränderungen können zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Sekretions-Transport-Verdauungsfunktion führen und können die bekannten komplexen Syndrome nach Gastrektomie (Postgastrektomiesyndrom, Früh- und Spätdumpingsyndrom) hervorrufen. Motilitätsveränderungen sind einerseits bedingt durch den Wegfall des Magenschrittmachers im Antrum durch die trunkuläre Vagotomie, andererseits durch den Verlust des unteren Ösophagussphinkters und des Pylorus. Weiterhin treten nach einer Gastrektomie komplexe Veränderungen im Haushalt der gastrointestinalen Hormone auf. Diese Veränderungen sind zum einen dadurch bedingt, dass der Magen selbst gastrointestinale Hormone sezerniert (z. B. Gastrin, Somatostatin, vasoaktives intestinales Polypeptid). Zum anderen liegt eine Beeinflussung der Regulation gastrointestinaler Hormone durch die veränderte Nahrungspassagezeit, das veränderte pH-Milieu und die fehlende direkte alimentäre Stimulation bei Aufhebung der Duodenalpassage vor [Schwarz 2001]. Insgesamt ist nach Gastrektomie unter Stimulationsbedingungen ein starker Anstieg der gastrointestinalen Hormone gastrointestinales Polypeptid (GIP) und Cholezystokinin (CCK), wohingegen Gastrin, pankreatisches Polypeptid (PP), Motilin und Sekretin abfallen. Die Insulinsekretion ist nach Gastrektomie und Aufhebung der Duodenalpassage vermindert, was zu einer pathologischen Glukosetoleranz mit bis zu 30% höheren postprandialen Blutzuckerkonzentrationen führt. Beim Erhalt der Duodenalpassage wirkt die ungestörte GIP-Sekretion insulintrop und führt zu einer Verbesserung der Glukosetoleranz [Becker 1980; Hölscher 2002]. Der Anstieg von CCK – bei gleichzeitigem Abfall des Sekretin – kann bei Gastrektomierten postoperativ zu einer exokrinen Pankreasinsuffizienz führen. Diese ist bei vielen Patienten für die Maldigestion und den Gewichtsverlust verantwortlich. Aus diesem Grund sollten gastrektomierte Patienten postoperativ regelhaft Pankreasenzyme erhalten. Des Weiteren hemmt CCK über zentrale Mechanismen den Appetit

Die in der Regel alkalische Refluxgastritis äußert sich durch brennende epigastrische Schmerzen, Übelkeit und galliges Erbrechen und ist ausgeprägter nach Billroth-II- als nach Billroth-I-Operationen. Sie ist vornehmlich Folge eines verstärkten Refluxes von galligem Sekret in den Restmagen. Für die konservative Therapie stehen Protonenpumpenhemmer und gallensäurebindende Subtanzen wie z. B. Cholestyramin oder aluminiumhaltige Antazida zur Verfügung. Bei therapieresistenter Refluxkrankheit hat sich die Umwandlung in eine Roux-YAnastomose bewährt [Hölscher 2002]. 9.1.3 Dumpingsyndrom Das Dumpingsyndrom äußert sich durch akute Durchfälle, Übelkeit, postprandiale Müdigkeit, Schwindelgefühl, verbunden mit Schweißausbrüchen und einem Druckgefühl im Oberbauch. Frühdumpingsydrom Das postalimentäre Frühdumpingsyndrom tritt innerhalb 30 min nach Nahrungsaufnahme auf.Wesentliche Auslösungsmechanismen sind (⊡ Abb. 9.2): ▬ Mechanische Dehnung des oberen Dünndarms nach Aufnahme großvolumiger Mahlzeiten bzw. durch hyperosmolaren Speisebrei (Sturzentleerung). Durch Zerrung an der Mesenterialwurzel kommt es zur reflektorischen Kreislaufreaktion. ▬ Aufgrund des hohen osmotischen Drucks des Speisebreis kommt es zu einem Wassereinstrom aus der Blutbahn in das Darmlumen. Dieser Effekt geht mit einer Hypovolämie und konsekutivem Blutdruckabfall einher. Durch Freisetzung vasoaktiver Peptide (Serotonin,Bradykinin) kommt es zur hypovolämen Kreislaufreaktion. Spätdumpingsydrom Das postalimentäre Spätdumpingsyndrom ist die Folge einer zu raschen Kohlenhydratresorption nach Aufnahme größerer Mengen schnell resorbierbarer Kohlenhydrate. Es kommt zu einer über die Norm ansteigenden Blutzuckerkonzentration, was reflektorisch mit einer starken Insulinausschüttung verbunden ist. Hieraus kann sich bei Sistieren der Kohlenhydratre-

82

II

Kapitel 9 · Der operierte Magen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Abb. 9.1a–c. Schematische Darstellung der Magenteilresektion nach a Billroth I, b Billroth II und c selektiver gastraler Vagotomie mit Pyloroplastik


Pathogenese

Symptome

Jejunaler Dehnungsreiz

Bauchkrämpfe Völlegefühl Übelkeit Erbrechen

Vasoaktive Substanzen

Tachykardie

– – – –

Gesichtsrötung Hypotonie Schweißausbruch Adynamie

VIP Kinine Kallikrein Serotonin

Hypovolämie

Kollaps

Hyperosmolarität

Hyperperistaltik Diarrhö

⊡ Abb. 9.2. Pathogenese und Beschwerden des postprandialen Frühdumpings

sorption ein Missverhältnis zwischen dem im Überschuss sezernierten Insulin und dem Blutzucker ergeben, sodass es 2–3 h nach dem Essen zu einer reaktiven Hypoglykämie mit den klassischen Symptomen wie Schweißneigung, Konzentrationsschwäche, Heißhunger, Müdigkeit und Somnolenz kommt. Das Spätdumpingsyndrom wird v. a. nach dem Billroth-II-Verfahren beobachtet.

9

tis ist beim Billroth-II-Magen (retrokolische Anastomose > antekolische Anastomose) ausgeprägter als beim Billroth-I-Magen. Prospektive Studien zur Wirksamkeit von Protonenpumpenblockern und gallensäurebindenden Substanzen, insbesondere Cholestyramin, verliefen enttäuschend [Becker 1980]. Bei ausgeprägten Beschwerden ist die isoperistaltische Jejunuminterposition oder die Umwandlung in eine Roux-Y-Anastomose indiziert. Während galliges Erbrechen und retrosternale Schmerzen insbesondere nach der Roux-Y-Ableitung positiv beeinflusst werden,blieb das Ausmaß der Gastritis in allen Studien unverändert [Becker 1980; Hölscher 2002]. 9.1.6 Magenstumpfkarzinom Die chronisch atrophische Magenstumpfgastritis mit intestinaler Metaplasie gilt als fakultative Präkanzerose. Nach einem Zeitraum von 15 Jahren ist bei etwa 3 % der Patienten mit einem Stumpfkarzinom zu rechnen [Becker 1980; Hölscher 2002]. Therapie der Wahl ist die Restgastrektomie und regionäre Lymphadenektomie. Resezierbarkeit und Prognose entsprechen dem primären Magenkarzinom [Becker 1980; Hölscher 2002]. 9.1.7 Malabsorptionssyndrom

9.1.4 Bakterielle Überbesiedlung

(Syndrom der blinden Schlinge) Eine bakterielle Überbesiedlung als Folge der Hypobzw. Anazidität nach Vagotomie oder Stase in ausgeschalteten blinden Schlingen (Billroth-II-OP) stellt einen Teilaspekt im Spektrum der vielfältigen Ursachen einer bakteriellen Überbesiedlung dar und wird daher in diesem Kontext abgehandelt werden (Kap. 22). 9.1.5 Atrophische Gastritis Innerhalb von 10 Jahren nach Magenteilrektion bildet sich bei 80–90% der Patienten eine atrophische Gastritis aus, endoskopisch gekennzeichnet durch eine deutliche Hyperämie der verbliebenen Magenschleimhaut (»Magenerythem«).Hiervon klagen etwa 10% über behandlungsbedürftige Symptome wie epigastrische Schmerzen,Völlegefühl und galliges Erbrechen. Pro Jahr im Mittel etwa um 3% an Ausprägung zunehmend [Becker 1980; Hölscher 2002]. Die Gastri-

Energiebedarf Während etwa 10–20% der Patienten nach Magenteilresektion untergewichtig werden, sind dies etwa 60% der Gastrektomierten. Ursachen sind eine unzureichende Nahrungsaufnahme und das Auftreten einer Malassimilation. So werden in den ersten Monaten nach Gastrektomie meist weniger als 50% der üblichen Portionen toleriert, sodass eine bedarfdeckende Energie- und Nährstoffaufnahme nur durch 7–10 Mahlzeiten/Tag erreicht werden kann. Im weiteren Verlauf steigt die tolerable Mahlzeitengröße individuell an. So lag 12 Monate postoperativ die Mahlzeitenfrequenz bei 18% der Patienten mit Jejunumersatzmagen bereits unter 4 Mahlzeiten pro Tag, bei 45% bei 4–5 Mahlzeiten pro Tag,bei 35% der Patienten bei mehr als 6 Mahlzeiten/Tag [Schwarz 2001]. Sowohl nach Ersatzmagenbildung als auch nach Ösophagojejunostomie konnte bei etwa 90% der Patienten ein pathologisch erhöhter Stuhlfettgehalt bestimmt werden (⊡ Abb. 9.3).Das Ausmaß der Steator-

84

II


⊡ Abb. 9.3. Pathogenetische Faktoren der Steatorrhö nach Gastrektomie

rhö zeigt jedoch unabhängig vom Operationsverfahren große individuelle Unterschiede. Entsprechend unterschiedlich ist der Einfluss der Fettmalassimilation auf Energie- und Nährstoffverluste (Kalzium, Magnesium, fettlösliche Vitamine, Zink). Wichtig Maßgebend für eine adäquate Energie- und Nährstoffversorgung ist demnach eine stetige, individuelle, am Gewichtsverlauf orientierte Anpassung der Mahlzeitenfrequenz an die tolerierbare Mahlzeitengröße (Decker-Baumann 2000].

als nach einer B-I-Resektion. Kombinationen mit Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel sind häufig. Neben einer verminderten Resorption (Fehlen von Magensäure) kommen vermehrter Eisenverlust als Folge chronischer und/oder okkulter Blutungen, Anastomosenulzera oder einer Jejunitis durch bakterielle Fehlbesiedlung in Frage. Ursachen der verminderten Eisenresorption nach Gastrektomie  Fehlen von Magensäure und Pepsin Æ verminderte Reduktion von Fe-III zu Fe-II

Spurenelemente Zink. Bei Vorliegen einer Steatorrhö kann es weiterhin durch die Bildung unlöslicher Komplexe mit Fettsäuren und Phosphat zur Zinkmalabsorption kommen. Auch unter der empfohlenen oraler Zinksupplementation von 25–30 mg/Tag sollte eine Kontrolle bis zum erreichen normaler Blutspiegel alle 4 Wochen erfolgen [Decker-Baumann 2000]. Eisen. Die Häufigkeit einer Eisenmangelanämie wird

bei Patienten nach 2/3-Resektion mit ca. 40% angegeben.Sie ist häufiger und ausgeprägter nach einer B-II-

 Verminderte Resorptionsfläche, insbesondere

   

bei Ösophagojejunostomie mit Ausschaltung des Duodenums Fehlende Durchmischung des Dünndarminhalts mit Galle und Pankreassaft Beschleunigte Dünndarmpassage Bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms Verminderte Vitamin-C-Zufuhr, insbesondere bei Intoleranz von Früchten


Vitamine

9

9.1.9 Ernährungstherapie

Vitamin B12. Infolge der fehlenden Produktion des In-

trinic-Factors durch die Parietalzellen und der damit verbundenen Abnahme der Vitamin-B12-Resorption im Ileum entwickelt sich mit einer Latenz von Jahren eine makrozytäre Anämie. Bei Vorliegen einer bakteriellen Überbesiedlung (Kap. 22) tritt eine Verminderung der Vitamin-B12-Resorption als Folge bakterieller Bindung (kompetitiv zur Bindung an Intrinsic-Factor [IF] oder Bindung des B12-IF-Komplexes) auf, die stärker ist als die Affinität zum Transportsystem in Ileum, sowie bei Utilisierung des Zyanokobalamins und Umwandlung in Cobamide. Vitamin A, D, E, K. Je nach Ausmaß der Steatorrhö muss

von einer nichtbedarfsdeckenden Versorgung mit fettlöslichen Vitaminen ausgegangen werden. Da der genaue Bedarf nur geschätzt werden kann, sollte eine Unterversorgung durch regelmäßige Bestimmung der Serumspiegel (A, D, E) ausgeschlossen werden. 9.1.8 Knochenstoffwechsel-

veränderungen Knochenstoffwechselveränderungen nach Magenresektion werden bei bis zu 40% derPatienten beschrieben [Zittel 1997]. Aufgrund der Zunahme der PTHAusschüttung (sekundärer Hyperparathyreodismus) und der vermehrten intestinalen Verluste findet sich bei über 50% der Patienten nach Magenteilresektion oder Gastrektomie eine gesteigerte Kalziummobilisation bis hin zur Ausbildung einer sekundären Osteoporose. Hauptursache ist das durch Auftreten einer sekundären Laktoseintoleranz bedingte Meiden von Milch und Milchprodukten. Wichtig Nach Gastrektomie kann sich in bis zu 50% der Fälle ein (sekundärer) Laktasemangel einstellen bzw. ein präexistenter geringgradiger Mangel postoperattiv manifestieren.

Wird regelhaft auf Milch und Milchprodukte verzichtet, liegt die mittlere Kalziumaufnahme bei 300– 350 mg, während mindestens 1000 mg notwendig wären [Decker-Baumann 2000]. Die Verfügbarkeit von Kalzium (und Magnesium) wird je nach Ausmaß der Steatorrhö weiter erschwert.

Ernährungstherapeutische Ziele sind (⊡ Tabelle 9.1): ▬ Herabsetzung der Osmolarität des Intestinaltrakts durch Einschränkung (Mono/Disaccharide) und Änderung (komplexe Polysaccharide) der Kohlenhydratzufuhr. ▬ Verkleinerung des Volumens des Intestinaltrakts durch Beschränkung der Flüssigkeitszufuhr (⊡ Tabelle 9.2), individuelle Anpassung der notwendigen Mahlzeitenfrequenz: kalorienreiche kleine Mahlzeiten. ▬ Ggf. Verzögerung der Kohlenhydratresorption durch viskositätsteigernde Ballaststoffe (5 g Guar oder Pektin) oder durch den Einsatz von a-Glukosidasehemmern (2-mal 50 mg Arcarbose). ▬ Adjuvante supportive Maßnahmen wie z. B. Vitamin- und Spurenelementsupplementierrung bei Vorliegen der Steatorrhö. ▬ Behebung bzw. Prophylaxe eines Kalzium- (Magnesium-)Mangels durch Verzehr von Milch- und Milchprodukten. Bei Vorliegen einer Laktoseunverträglickeit laktosearme Käsesorten, Sauermilchprodukte, kalziumangereicherte Lebensmittel bzw. Kalziumpräparate. Wichtig Die Beschwerden beim Dumpingsyndrom verlieren sich in den meisten Fällen einige Monate postoperativ wieder. Bei gravierenden Beschwerden über 1 Jahr hinaus sollte eine chirurgische Korrektur überdacht werden.

9.2

Postvagotomiesydrome

Bei dem früher häufig bei Magen- und Duodenalulzera angewandten Verfahren der selektiven proximalen Vagotomie (SPV) bleibt die Reservoirfunktion des Magens weitgehend erhalten. Bei 30–50% der Patienten bestehen in den ersten postoperativen Wochen Störungen der Motilität mit Druck- und Völlegefühl, Erbrechen und Diarrhö. Alle Vagotomieformen verändern die Magenmotorik und die rezeptive Relaxation des Fundus. Nach Denervation fehlt die koordinierte Schrittmacherfunktion des Magens.Postoperative Folgezustände betreffen Dysphagie, Dumping und Diarrhö (⊡ Tabelle 9.3).

86


⊡ Tabelle 9.1. Ernährungtherapeutische Maßnahmen bei Zuständen nach Magenoperation

II

Syndrom

Symptom

Ursache

Therapiemöglichkeiten

Frühdumping

30 min. postprandial: Tachykardie, Hypotonus, Schwindel

Dehnung des Dünndarms führt zur Ausschüttung vasoaktiver Substanzen und osmotischer Flüssigkeitsverschiebung

– Viele kleine Portionen zu den Mahlzeiten, langsam essen – Flüssigkeitszufuhr nur zwischen den Mahlzeiten

Spätdumping

2–3 h postprandial: Hypoglykämie, Schweißausbruch, Tachykardie

Erhöhte Insulinproduktion durch plötzlich erhöhte Glukoseresorption; Asynchronie durch zu kurze abführende Schlinge bis zur Roux-YAnastomose

– Viskositätserhöhung des Speisebreis durch viskositätssteigernde Ballaststoffe (5 g Guar oder Pektin) oder a-Glukosidasehemmer – Mehrere kleine Mahlzeiten – Ggf. erneute Rekonstruktion: Verlängerung der abführenden Schlinge

Syndrom der zuführenden Schlinge

Krampfartige Oberbauchschmerzen postprandial

Stenose der ableitenden Schlinge, bakterielle Besiedlung der zuführenden Jejunumschlinge mit fehlgeleitetem Chymus

– Rekonstruktion

Postoperative Diarrhö

Steatorrhö, Diarrhö, übelriechende Blähungen

Biliopankreoprive Asynchronie mit Fettmalabsorption und Fettstühlen, unkontrollierter Galleübertritt in das Kolon, Laktasemangel

– Einsatz von Pankreasfermenten, ggf. gallebindendes Cholestyramin; Reduktion der Peristaltik; laktosearme Kost

⊡ Tabelle 9.2. Empfehlungen zur Flüssigkeitszufuhr nach Gastrektomie

⊡ Tabelle 9.3. Vergleich von Folgezuständen nach PGV vs. B-I-Resektion

Flüssigkeitsaufnahme 30 min vor bzw. frühestens 45 min nach den Mahlzeiten

Resektionstyp

B-I-Resektion

PGV

Zu den Mahlzeiten nur schluckweise zur Anfeuchtung der Speisen trinken

Patienten (n) Diarrhö (%) Dumping (%) Galliges Erbrechen (%) Ulkusrezidiv (%)

146 16 13 0 2,6

134 30 11 10 10,5

Getränkeauswahl  Geeignet: kohlensäurearmes Mineralwasser, Tee, Gemüsesäfte, säurearme Obstsäfte mit Mineralwasser (1:3)  Ungeeignet: sehr heiße bzw. kalte Getränke

9.2.1 Pathophysiologie Die vagale Denervation führt zur Hemmung der rezeptiven Relaxation der Magenmuskulatur in den proximalen Anteilen, was zu einer intragastrischen Druckerhöhung und bei insuffizienter Pylorusfunk-

B-I-Resektion Billroth-I-Resektion; PGV proximal gastrische Vagotomie.

tion bzw. fehlendem Pylorus zu forcierter Flüssigkeitsentleerung führt [Becker 1980; Behrens 1994]. Während alle Vagotomieformen, die zu einer totalen Magendenervierung führen, eine beschleunigte Entleerung sowohl für flüssige als auch feste Speisen verursachen, ist bei SPV nur eine beschleunigte Entlee-


rung für Flüssigkeit zu finden. Das Fehlen der rezeptiven Magenrelaxation ist nach allen Vagotomieformen gleichermaßen aufgehoben [Trocon 1995]. 9.2.2 Postvagotomiedysphagie Es handelt sich um eine akute, zumeist passagere Schluckstörung, die als Folge der Präparation im distalen Ösophagusbereich gilt. Die Dysphagie tritt bei 2% aller Vagotomietypen auf, normalisiert sich in aller Regel innerhalb von 2–3 Monaten spontan [Becker 1980]. 9.2.3 Dumping Neben der Diarrhö ( s. u.) gilt die postoperative Dumpingsymptomtik als Hauptproblem.Als Folge der zu raschen Magenentleerung tritt in 90% der Fällen Frühdumping auf, während Spätdumping mit Hypoglykämie nur in etwa 10% der Fälle zu finden ist [Becker 1980]. Als charakteristische klinische Symptome finden sich Schwächegefühl, Palpationen, Schweißausbruch und Schwindel. Nach selektiver-gastrischer Vagotomie und Antrektomie wird Dumpingsymptomatik bei 25% der Patienten beobachtet, während bei PSV mit Erhaltung der Antrummotilität nur noch bei 2–6 % der Patienten ein Dumpingsymptomatik auftritt [Becker 1980; Hölscher 2002]. 9.2.4 Postvagotomiediarrhö Diarrhöen werden nach selektiv-gastrischer Vagotomie und Antrektomie bei bis zu 15%, nach PSV bei 3–11% der Patienten beschrieben. Ursächlich diskutiert werden: ▬ Gestörte Magenmotilität mit pathologischem Entleerungsmuster  Æ beschleunigte intestinale Transitzeit. ▬ Verminderte gastrale Säuresekretion mit konsekutiver bakterieller Überbesiedlung (Kap.23) und vorzeitige Dekonjugation von Gallensäuren  Æ chologene Diarrhö (kompensiert/dekompensiert).

9

9.2.5 Therapie Diätetische Maßnahmen wie Begrenzung der Flüssigkeitszufuhr, häufige kleine Mahlzeiten und Meidung niedermolekularer Kohlenhydrate entspricht dem Vorgehen nach totaler bzw. partieller Gastrektomie (⊡ s. Tabelle 9.1 und 9.2). Im Hinblick auf eine biliäre Genese der Diarrhö erweist sich die Gabe von Cholestyramin (bis 4-mal 4 g/Tag) oder von aluminiumhydroxidhaltigen Antazida als effektiv. In 80–100% kommt es innerhalb von 1–4 Wochen zur Befundbesserung [Becker 1980]. Als weniger effektiv und etabliert gelten Spasmolytika und Antidiarrhoika. Bei schweren Postvagotomiediarrhöen nach SGV und Pyloroplastik wird die operative Rekonstruktion des Pylorus oder eine Interposition eines anisoperistaltischen, ca. 8–10 cm langen Jejunumsegmentes durchgeführt [Becker 1980].

Literatur Becker HD, Caspary WF (1980) Postgatrectomy and postvagotomy syndromes. Springer, Berlin Heidelberg Berlin Behrens KE, Sarr MG (1994) Diagnosis and management of gastric emptying disorders. Adv Surg 27: 233–255 Decker-Baumann C (2000) Diätetische Konsequenzen nach Gastrektomie. Chir Gastroenterol 16: 51–54 Donahue PE, Griffith C, Richter HM (1996) A 50-year perspective upon selective gastric vagotomy. Amm J Surg 172: 9–12 Eagon JC, Miedema BW, Kelly KA (1992) Postgastrectomy syndromes. Surg Clin N Am 72: 116–122 Hölscher AH, Oertli D (2002) Postoperative Folgezustände nach Magenresektion und Vagotomie. In: Harder F, Siewert JR, Rothmund M (Hrsg) Praxis der Viszeralchirurgie. Springer, Berlin Heidelberg New York. S. 410–416 Imkhof A, Schneemann M, Schaffner A, Brändle M (2001) Reactive hypoglycaemia due to late dumping syndrome: successful treatment with arcabose. Swiss Med Wykl 131: 81–83 Mellström D, Johansson C, Johnell O et al. (1993) Osteoporosid, metabolic aberration and increased risk for vertebral fractures after partial gastrectomy. Calcif Tissue Int 53: 370–377 Printz H, Eissele R (2000) Eisenstoffwechsel nach Gastrektomie. Chir Gastroenterol 16: 46–50 Rau B, Koop H (2000) Mechanismen der Mangelernährung nach Gastrektomie. Chir Gastroenterol 16: 1–7 Sategna-Guidetti C, Bianco L (1989) Malnutrition and malabsorption after gastrectomy. J Clin Gastroenterol 11: 518 Schwarz A, Beger HG (2001) Veränderungen im gastrointestinalen Hormonhaushalt nach Gastrektomie: Was ist klinisch relevant. Chir Gastroenterol 16: 25–30

88

II


Toft-Nielsen M, Mdsbad S, Holst JJ (1998) Exaggerted secretion of glucagon-like peptid-1 (GLP-1) could cause reactive hypoglycaemia. Diabetologia 41: 1180–1186 Trocon LE, Thompson DG, Ahluwalia NK, Barlow J, Heggie L (1995) Relations between upper abdominal symptoms and gastric distension abnormalities in dysmotility like functional dyspepsia and after vagotomy. Gut 37: 17–22

Vecht J, Lamers CB, Masclee AA (1999) Long-term results of octreotide therapy in severe dumping syndrome. Clin Endocrinol 233: 619–624 Zittel TT, Maier GW, Starlinger M, Becker HD (1997) Calciumund Knochenstoffwechsel nach Gastrektomie. Chirurg 68: 784–789


Tumoren des Magens W. Fischbach 10.1

Pathophysiologie

10.1.1 10.1.2 10.1.3

Epitheliale Magentumoren – 90 Magenfrühkarzinom – 90 Magenkarzinom – 90

10.2

Klinik

10.3

Diagnostik und Staging

10.3.1 10.3.2

Diagnostik – 91 Staging – 92

10.4

Prävention

10.5

Prognose

– 92

10.6

Therapie

– 92

10.6.1 10.6.2 10.6.3 10.6.4

Gutartige Magentumoren – 92 Magenfrühkarzinom – 93 Magenkarzinom – 93 Magenlymphome – 95

Literatur

>>

– 90

– 91 – 91

– 92

– 96

Magentumoren sind grundsätzlich in gutartige und bösartige Tumoren zu differenzieren. In Abhängigkeit von ihrem Ursprungsgewebe lassen sie sich auch in epitheliale, mesenchymale und lymphatische Tumoren unterteilen. Innerhalb der Gruppe der benignen Tumoren finden sich reaktive/entzündliche Veränderungen und neoplastische Läsionen, die auf Grund ihres Entartungsrisikos auch als Präkanzerosen bezeichnet werden. Unter den malignen Magentumoren ist das Magenkarzinom am häufigsten. Ätiologisch kommt neben genetischen Faktoren der Helicobacter pylori (H.p.-)Infektion eine besondere Bedeutung zu. Dies trifft in ähnlicher Weise auch für die Entstehung primärer Magenlymphome zu. Im Zentrum der Diagnostik aller Magentumoren steht heute die Endoskopie mit nachfolgender histologischer Begutachtung der Schleimhautbiopsien. Die Therapie wird durch die histologische Klassifikation und das Tumorstadium bestimmt und umfasst sowohl operative wie konservative und multimodale Strategien.

90

Kapitel 10 · Tumoren des Magens SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

10.1

II

Pathophysiologie

Epitheliale und nichtepithelialen Magentumoren unterschiedlicher Malignität sind in ⊡ Tabelle 10.1 zusammengefasst. 10.1.1

Epitheliale Magentumoren

Unter den epithelialen Magentumoren sind die Drüsenkörperzysten,die hyperplastischen Polypen und die foveoläre Hyperplasie am häufigsten. Letzterer können ätiologisch 3 Krankheitsformen zu Grunde liegen: der sehr seltene M. Ménétrier; die lymphozytäre Gastritis; die H.p.-Gastritis mit foveolärer Hyperplasie. Mit Ausnahme des M. Ménétrier, der mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert ist,werden Drüsenkörperzysten, hyperplastische Polypen und die foveoläre Hyperplasie nicht als Präkanzerosen angesehen. Eindeutig als solche gelten hingegen die Magenadenome. Allerdings sind sie nur für einen geringen Teil der Magenkarzinome verantwortlich. 10.1.2

Magenfrühkarzinom

Beim Magenkarzinom wird wegen der guten Prognose und spezifischer therapeutischer Optionen das Frühkarzinom vom fortgeschrittenen Karzinom unterschieden. Wichtig Das Frühkarzinom ist als ein auf die Mukosa und Submukosa begrenzter Tumor definiert, unabhängig vom Vorliegen von Lymphknotenmetastasen (⊡ Abb. 10.1). Reicht das Frühkarzinom bis in die Submukosa, finden sich zu ca. 20% bereits Absiedlungen in den Lymphknoten. Der Begriff Frühkarzinom bezeichnet somit einen Ausbreitungstyp, aber kein Tumorstadium.

In westlichen Ländern liegt der Anteil an Frühkarzinom bei 10–20% aller Magenresektionen wegen eines Magenkarzinoms, deutlich niedriger als in Japan (>40%). Der Nachweis von Frühkarzinomen kann durch den Einsatz von Farbstoffen bei der Endoskopie (Chromoendoskopie) erleichtert werden. Bedeutsam ist das Frühkarzinom wegen der Möglichkeit einer lokal begrenzten Therapie (endoskopische Mukosaresektion). Dies gilt vornehmlich für die

⊡ Tabelle 10.1. Klassifikation der Magentumoren Epitheliale Tumoren

 Gutartige Tumoren Foveoläre Hyperplasie Hyperplastischer Polyp Drüsenkörperzysten Adenom Hamartome (Peutz-Jeghers-Polypen) Polyposissyndrom (Cronkhite-Canada-, Gardner-Syndrom) Juvenile Polypose  Bösartige Tumoren Magenkarzinom (tubuläres, papilläres, muzinöses Adenokarzinom; Siegelringzellkarzinom; undifferenziertes Karzinom; andere, seltene Karzinome) Nicht-epitheliale Tumoren (gutartig, potenziell maligne und bösartig) Leiomyom Schwannom Granularzelltumor Glomustumor Gastrointestinale Stromatumore (GIST-Tumore) Leiomyosarkom Maligne Lymphome Sekundäre epitheliale und nichtepitheliale Tumoren Pseudotumoren (tumorähnliche Veränderungen) Granulomatosen Eosinophiles Granulom M. Crohn Sarkoidose Tuberkulose, Syphilis Xanthelasmen

auf die Mukosa begrenzten Tumoren. Dabei finden sich nur in bis zu 3% der Fälle Lymphknotenmetastasen, bei kleinen Mukosatumoren (45 Jahre, Alarmsymptome oder familiäre Belastung) sollte großzügig gestellt werden [Allum 2002]. 10.3


10.3.1

Diagnostik

Im Zentrum der Diagnostik von Magentumoren steht die Endoskopie mit Biopsieoption, möglichst mit hochauflösenden Videoendoskopen.Für die Differenzierung von reaktiven und neoplastischen Veränderungen ist die histologische Beurteilung endoskopischern Biopsien ebenso unverzichtbar, wie für die Erfassung präkanzeröser Läsionen (Dysplasien) oder die Graduierung eines malignen Tumors. Die Detektion wird durch endoskopische Anfärbetechniken (Chromoendoskopie) erleichtert (z. B. Congorot/Methylenblau). Ist die histologische Diagnose eines malignen Magentumoren etabliert, wird die Therapieplanung entscheidend vom Tumorstadium beeinflusst.

92

II

Kapitel 10 · Tumoren des Magens SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Endoskopische Klassifikation des Magenfrühkarzinoms. (Mod. nach [Murakami 1971]  Typ-I-Tumoren ragen in das Lumen vor und erscheinen endoskopisch wie ein breitbasiger Polyp, der um mindestens 5 mm in das Lumen hereinragt. Diese Protrusionen können gelegentlich multipel sein, bleiben jedoch lokalisiert. Sie können mit verdickten Mukosafalten verwechselt werden.  Typ-II-Tumoren sind oberflächlich mit einer unebenen Oberfläche. Sie sind schwerer zu entdecken als Typ-I-Läsionen. Multiple Biopsien sind notwendig, um die Diagnose zu sichern. Man unterscheidet 3 Subtypen: – Typ IIa besitzt eine leicht erhöhte Oberfläche von >

– 98

– 98 – 98 – 98

– 99

– 100

– 101

– 101

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), Leiomyosarkome (LMS) und Leiomyome (LM) sind nichtepitheliale mesenchymale Tumoren, die hauptsächlich im GI-Trakt vorkommen [Miettinen 1999]. Sie kommen am häufigsten im Magen (60%) und proximalen Dünndarm (30%) vor, können allerdings auch in jedem Teil des GI-Trakts vorkommen, der Muskulatur in der Darmwand enthält sowie sehr selten auch im Omentum und Peritoneum. GIST bestehen zu 70% aus Spindelzellen, zu 30% aus Epitheloidzellen [Miettinen 1999]. 10–30% der GIST sind maligne und führen zu intraabdomineller Ausbreitung und Lebermetastasen. Diese Tumoren wurden früher als benigne angesehen. Es ist jedoch in der Zwischenzeit klar, dass die Histologie nicht notwendigerweise Benignität anzeigt. GIST >2 cm können rezidivieren und metastasieren trotz der anscheinend blanden histologischen Kriterien.

98

Kapitel 11 · Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Sarkome des GI-Trakts SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

11.1

II

Epidemiologie

Nur ca. 1% aller gastrointestinalen Malignome sind mesenchymale Tumoren. Ihre Häufigkeit wird jedoch unterschätzt.Autopsiestudien haben gezeigt,dass kleine asymptomatische GIST und Leiomyome bei 50% von Personen über 50 Jahre vorkommen. 11.2

Klinik

Tumoren der glatten Muskulatur des GI-Trakts sind oft asymptomatisch und werden meist zufällig durch Endoskopie entdeckt. Andere gehen mit unspezifischen Symptomen einher oder führen zur Ulzeration und Blutung; wenn sie groß werden, können sie Schmerzen oder eine Obstruktion bewirken [DeMatteo 2000].

▬ ▬ ▬ ▬

Breischluckröntgenaufnahme Enteroklysma (Sellink-Röntgenaufnahme) Magnetresonanztomographie des Dünndarms Ggf. Intestinoskopie, Kapselendoskopie, Kolorektoskopie mit Biopsie ▬ Thoraxröntgenaufnahme Bei einer sonographisch gesteuerten Feinnadelbiopsie eines GIST-verdächtigen Tumoren sollten zusätzliche immunzytochemische Techniken eingesetzt werden: CD-117 (KIT),»smooth muscle actin« (SMA),Desmin, S-100 und CD-34. Mit dem Einsatz von Immunzytochemie und c-kit-Gen-Mutationsanalyse gelingt die Unterscheidung zwischen GIST und Leiomyomen bzw. Leiomyosarkomen [Rader 2001]. 11.4

Klassifikation und Stadieneinteilung

Wichtig Hauptsymptome sind: gastrointestinale Blutung (40%), palpabler abdomineller Tumor (40%), Bauchschmerzen (20%).

11.3


Endoskopisch imponieren mesenchymale Tumoren meist als glatte sich in das Lumen vorwölbende Raumforderungen mit normaler Schleimhautoberfläche. Zentrale nabelartige Einziehungen können vorkommen. Die oberflächliche Schleimhautbiopsie wie auch die Knopflochbiopsie sind meist diagnostisch unergiebig. Zur Diagnostik wurde die Polypektomie erfolgreich eingesetzt. Die Endosonographie (EUS) erlaubt eine Differenzierung zwischen Leiomyomen und anderen submukösen Läsionen [Boyce 1991; Palazzo 2000]. Leiomyome gehen von der 4. hypoechogenen Wandschicht (Muscularis propria) aus. Unregelmäßige extraluminale Abgrenzung,zystische Veränderungen im Tumor sowie Nachweis von vergrößerten Lymphknoten sprechen für ein LMS. Bei Verdacht auf GIST sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: ▬ Sonographie des Abdomens durch einen in der Untersuchung des Darms Erfahrenen ▬ Endosonographie (Ösophagus, Magen) ▬ Computertomographie des Abdomens ▬ Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Biopsie

Leiomyome des GI-Trakts ließen sich schon immer schwierig von GIST unterscheiden. Über mehrere Jahre verstand man unter GIST mesenchymale Tumore, die weder als Leiomyome oder Schwannome histologisch durch Mikroskopie einzuordnen waren. Die Immunhistologie kann zwischen diesen Tumoren differenzieren [Miettinen 1999; Miettinen 2001; Rader 2001]. Das Hauptunterscheidungsmerkmal besteht in der Expression des CD-117-Antigens (Teil des c-kit Rezeptors, auch KIT genannt, ein Produkt des c-kit-Protoonkogens) bei GIST-Tumoren, während LMS und andere Spindelzelltumoren CD-117-negativ sind [Miettinen 1999]. Primäre GIST-Tumoren, die außerhalb des GITrakts im Omentum oder Mesenterium entstehen,sind phänotypisch identisch mit gastrointestinalen GISTTumoren und exprimieren häufig CD-34 (⊡ Tabelle 11.1.) Leiomyome sind in der Regel klein und klar abgrenzbar. Sie gehen von der Muscularis propria aus, können intraluminal wie auch extraluminal wachsen. Histologisch reicht das Spektrum der GIST von Spindelzellformen bis zum epitheloiden Erscheinungsbild [Miettinen 1999; Miettinen 2001]. Leiomyome und GIST lassen sich nicht in ihrem biologischen Verhalten unterscheiden, während LMS als maligne anzusehen sind. Es ist klinisch bedeutend, eine Unterscheidung zu treffen, da für GIST eine erfolgversprechende Therapiemöglichkeit zur Verfügung steht. Die Unterscheidung ist heute mit relativ hoher Sicherheit mit immunhistochemischen Technik

11


⊡ Tabelle 11.1. Immunhistochemisches Spektrum der mesenchymalen Tumoren des GI-Trakts Art

CD-117

CD-34

SMAa

S-100-Protein

p53

GIST Leiomyome Leiomyosarkome Entzündlich Schwannom

+ – – – –

+ – – + –

+/– + + +/– –

– – – – +

+ +/– + – ?

a »alpha smooth muscle actin«.

möglich: GIST sind CD-117 und CD-34-positiv [Miettinen 1999; Miettinen 2001; Rader 2001]. 11.5

Therapie

11.5.1

Ösophagus

Mesenchymale Tumoren kommen im Ösophagus im mittleren und distalen Drittel vor. Sie sind meist klein und asymptomatisch. Selten erreichen sie eine Größe, die zur Dysphagie führt. Die Tumoren imponieren endoskopisch als submukös mit intakter Oberfläche. Ulzeration und Blutung sind sehr selten. Tumoren bis zu einer Größe von 2 cm werden in der Regel endoskopisch entfernt (Polypektomie; [Huyn 1997]). Größere oder wenig erhabene Tumoren können ebenfalls endoskopisch (Mukosektomie) behandelt werden [Huyn 1997]. Unter den endoskopisch entfernten waren jedoch keine malignen Tumoren. Tumoren, die größer als 2 cm sind und Dysphagie verursachen,sollten operativ durch Resektion entfernt werden. 11.5.2

oder endoskopisch entfernt. Größere Tumoren werden operativ entfernt, wobei der laparoskopische Zugang möglich ist, da die LMS in der Regel nicht in die regionären Lymphknoten metastasieren. Die Tumorgröße ist der determinierende prognostische Faktor für das Überleben bei Patienten mit GIST oder LMS des Magens. In einer Serie betrug die Überlebenszeit bei Tumoren 8 cm nur 15 Monate. 11.5.3

Dünndarm

Der Dünndarm ist die zweithäufigste Lokalisation für Tumore der glatten Muskulatur (hauptsächlich im Jejunum, seltener im Ileum und Duodenum). Bei der Entdeckung sind die Tumoren meist groß und führen durch Ulzeration zu Blutungen. Die chirurgische Resektion des gesamten Tumoren ist die Therapie der Wahl. Der Therapieerfolg hängt davon ab,ob der Tumor in toto reseziert werden konnte. Nach vollständiger Resektion betrug die 5-JahresÜberlebensrate für maligne GIST-Tumoren 48%,nach inkompletter Resektion jedoch nur 8%.

Magen 11.5.4

Im Magen – mit Vorliebe im Fundus – kommen Tumoren der glatten Muskulatur am häufigsten vor. 1–3% aller Magentumoren sind GIST. Sie treten meist nach dem 50. Lebensjahr überwiegend bei Männern auf [Miettinen 1999; Miettinen 2001]. Die Mehrzahl der GIST und Leiomyome des Magens sind 5 Mitosen pro Gesichtsfeld spricht für Malignität und führte zum Tod. Die chirurgische Resektion sollte angestrebt werden, wobei zu beachten ist, dass bei ca. 20% maligner GIST bereits eine Metastasierung vorliegt. Ein Rezidiv nach Resektion ist häufig.

100

Kapitel 11 · Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Sarkome des GI-Trakts SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

11.5.5

II

Fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren

Bis zum Jahr 2000 gab es keine Chemotherapie gegen nichtresektable oder metastasierende GIST. GIST sprechen nicht auf die beim LMS übliche Chemotherapie (Doxorubicin, Epirubicin und/oder Ifosfamid) an. Mit dem Tyrosinkinasehemmer STI 571 (Imatinibmesylat, Gleevec) konnten dramatische klinische Erfolge bei GIST-Patienten mit fortgeschrittener und metastasierter Erkrankung erzielt werden [Demetri 2002; Joensuu 2001]. Maligne Zellen bei GIST-Tumoren überexprimieren das Produkt des c-kit-Protoonkogens, einer Tyrosinkinase (KIT), die immunhistochemisch für das CD117-Antigen nachgewiesen werden kann. Zwei noch nicht abgeschlossene Phase-I-Studien setzten Imatinib in der täglichen Dosierung von 400–1000 mg bzw. 400–600 mg bei fortgeschrittenen GIST-Tumoren ein [Blanke 2001].Die Therapie wurde gut vertragen. 4 von 15 Patienten hatten ein partielles Ansprechen nach Kurzzeittherapie,in der zweiten Studie kam es bei 54% zu einem radiologische Ansprechen, 89% der Patienten hatten eine klinische Besserung. In der aktuellsten Studie [DeMatteo 2000] wurden 147 Patienten mit fortgeschrittenen GIST-Tumoren mit der täglichen Dosis von 400 und 600 mg Imatinibmesylat (Gleevec) behandelt. 79 der 147 Patienten (53,7%) hatten ein partielles Ansprechen,bei 41 (27,9%) kam es zu keiner Tumorprogression, bei keinem Patienten trat allerdings über die mittlere Therapiedauer von 24 Wochen eine komplette Remission ein. Die Therapie wurde gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte Ödeme, Diarrhö und Müdigkeit. Wichtig Die Therapie mit Imatinib ist als vielversprechend bei fortgeschrittenen und nichtoperablen malignen GIST-Tumoren anzusehen. Patienten sollten jedoch in Studien eingebracht werden.

Die Dosierung von Imatinib beträgt 400–600 mg/ Tag p.o. Imatinib wird als Einmaldosis mit einer Mahlzeit und in einem großen Glas Wasser eingenommen. Häufige Nebenwirkungen sind: Ödeme (68%) sowie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem, Übelkeit (68%), Erbrechen (54%), Diarrhö (49%), Muskel-

krämpfe (46%), Hautausschlag (39%). Schwere Nebenwirkungen sind selten. Es können vorkommen: Hepatotoxizität, Flüssigkeitsretention, Neutropenie und Thrombozytopenie. Leiomyosarkome Fortgeschrittene Leiomyosarkome des GI-Trakts werden nach Therapieprotokollen wie andere Weichteilsarkome behandelt (Doxorubicin, Epirubicin und/oder Ifosfamid als Monotherapie oder Kombinationstherapie (Doxorubicin + Ifosfamid). Gemcitabine + Docetaxel bewirkte eine Ansprechrate von 53% bei Patienten mit LMS, die entweder vorbehandelt waren oder die Therapie auch primär erhielten [Hensley 2002]. Die Dosierungen des Therapieschemas in dieser Studie betrugen: ▬ Gemcitabine (Gemzar) 900 mg/m2 am Tag 1 und 8 + ▬ Docetaxel (Taxotere) 100 mg/m2 am Tag 8 + ▬ G-CSF (Neupogen) s.c. an den Tagen 9–15. ▬ Wiederholung des Therapieschemas nach 21 Tagen. 11.5.6

Therapieplan

▬ Mesenchymale Tumoren des Ösophagus:

▬

▬ ▬ ▬

▬

endoskopische Resektion bis zur Größe von 2 cm. Größere Tumoren sollten chirurgisch reseziert werden. Tumoren des Magens >

– 103

– 103

– 104 – 104

– 110

Neuroendokrine GEP-Tumoren sind eine heterogene Gruppe seltener Neoplasien, die in 2 Gruppen unterteilt werden: endokrine Pankreastumoren und endokrine Tumoren des Magen-Darmt-Takts (Karzinoide). Gemeinsam ist ihnen die Synthese und Sekretion einer Vielzahl biogener Amine und Peptidhormone. Nach dem klinischen Bild wird zwischen funktionell aktiven und funktionell nichtaktiven Tumoren unterschieden, wobei funktionell aktive Tumoren entsprechend der hormonellen Wirkung definierte klinische Syndrome verursachen, während sich die nichtfunktionell aktiven Tumoren entweder als Zufallsbefund oder aufgrund raumfordernder Wirkung manifestieren. Oberstes Therapieprinzip ist die chirurgische Resektion. Bei metastasierten Tumoren steht die symptomatische Behandlung im Vordergrund. Erst bei nachgewiesenem Tumorprogress oder bei kleinzelligen Karzinomen sind antiproliferative Behandlungsstrategien indiziert.

103 12.1 · Epidemiologie und Ätiologie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

12.1

Epidemiologie und Ätiologie

12

Häufigkeit. Ungefähr 2% aller Neoplasien im gastro-

mung der Pankreasenzyme und Dünndarmmukosaschädigung sowie Inaktivierung luminaler Gallensäuren führen zur Steatorrhö.

enteropankreatischen System sind GEP-Tumoren mit einer jährlichen Inzidenz von 0,5/100.000.

Seltenere homonaktive Pankreastumoren. Seltenere

Ätiologie. Neuroendokrine GEP-Tumoren treten über-

wiegend sporadisch, gelegentlich auch hereditär im Rahmen von Tumorsyndromen auf. Bis auf die Magenkarzinoide und genetisch determinierten Tumorsyndrome ist die Ätiologie der GEP-Tumoren unbekannt. Die seltenen ECL-Zellkarzinoide sind meist Folge einer atrophischen Gastritis und einer Hypergastrinämie infolge Achlorhydrie bei perniziöser Anämie (Typ 1) oder Folge eines MEN-1-assoziiertem Zollinger-Ellison-Syndroms (Typ 2). Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 mit vorzugsweise Nebenschilddrüsen-, Hypophysen- und endokrinen Pankreas-/Duodenaltumoren ist durch eine Keimbahnmutation im MEN1-Gen bedingt. Neuroendokrine Pankreastumoren können selten im Rahmen des von-Hippel-Lindau (VHL)-Syndroms und Karzinoide im Bereich der Papilla Vateri bei der Neurofibromatose Typ 1 auftreten [Arnold 1996; Capella 1995; Rindi 2000]. 12.2

Klinik

12.2.1

Neuroendokrine Pankreastumoren

Mit Ausnahme des Insulinoms sind die GEP-Tumoren des Pankreas potenziell maligne. Der häufigste funktionell aktive GEP-Tumoren im Pankreas ist das Insulinom gefolgt vom Gastrinom [Arnold 1996]. Insulinome. Insulinome sind meist benigne und über das Pankreas gleichmäßig verteilt.Die Neuroglukopenie führt zu Schwächegefühl, Schwindel, Konzentrationsstörungen,Wortfindungsstörungen und Störungen des Bewusstseins,die durch sympathische Gegenregulation mit Schweißausbruch und Tachykardie begleitet werden. Gastrinome. Gastrinome liegen im Pankreas oder Du-

odenum, wobei 20% multiple und MEN1-assoziiert sind [Simon 2000]. Leitsymptome des durch die Hypergastrinämie bedingten Zollinger-Ellison-Syndroms sind rezidivierende abdominale Schmerzen durch Ulzera und Refluxkrankheit und bei 50% der Patienten Durchfälle infolge einer säuresekretionbedingten Volumenüberlastung. Säurebedingte Hem-

hormonaktive Pankreastumoren sind das Vipom, Glucagonom und Somatostatinom sowie solche, die ektop ACTH, CRH, Wachstumshormon oder GHRH sezerniern. Die häufigen funktionell nichtaktiven meist schnellwachsenden Pankreastumoren bleiben ohne hormonassoziierte Symptomatik und machen sich durch verdrängendes Wachstum bemerkbar [Arnold 1996]. 12.2.2

Neuroendokrine Tumoren des Magen-Darm-Trakts (Karzinoide)

Karzinoide können mit oder ohne Karzinoidsyndrom vorkommen. Die funktionell nichtaktiven Tumoren manifestieren sich entweder durch verdrängendes Wachstum oder sind Zufallsbefunde bei einer Endoskopie (Magen-, Darm-, Rektumkarzinoid), einer Appendektomie (Appendixkarzinoid) oder einer Notfalloperation wegen Dünndarmileussymptomatik (Dünndarmkarzinoid). Am häufigsten sind die Appendixkarzinoide (38–42%) und die oft nur stecknadelkopfgroßen unteren Dünndarmkarzinoide (23%), die in 20–30% multipel vorkommen und zu mesenterialen Lymphknotenmetastasen führen. Das Rektum ist die dritthäufigste Lokalisation. Das typische Karzinoidsyndrom tritt nur bei 2–4% der Tumoren, meist bei Primärtumoren im unteren Dünndarm (23–28%) oder der Appendix vermiformis (36–47%), auf. Voraussetzung ist eine Lebermetastasierung. Leitsymptome sind Flush des Kopfes und Oberkörpers, wäßrige explosionsartige Diarrhöen und eine Karzinoidherzerkrankung, die bei vielen Patienten Klinik und Prognose prägt. Flush-Symptomatik kann durch Aufregung,Alkohol,Nahrung oder Medikamente provoziert werden. Bei 50% der Patienten mit Dünndarmkarzinoiden treten rezidivierend krampfartige abdominelle Beschwerden als Folge einer desmoplastischen Reaktion des Mesenteriums auf. Asthmaähnliche Anfälle beobachtet man bei 20% der Patienten. Nebensymptome sind pellagraartige Hautveränderungen, Hypalbuminämie und Muskelatrophie als Folge einer gestörten Proteinsynthese, da Tryptophan zur Serotoninbildung herangezogen wird. Bei massiver Hormonfreisetzung (spontan, peri- oder intraoperativ, während einer Chemotherapie, nach

104

Kapitel 12 · Therapie neuroendokriner gastroenteropankreatischer (GEP) Tumoren SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

interventioneller Manipulation) kann es zur lebensbedrohlichen Karzinoidkrise kommen.

II

12.3

Diagnostik

Dünndarmkarzinoide entziehen sich oft der bildgebenden Diagnostik, während die Netzraffung (desmoplastische Reaktion) oder Fernmetastasen zur Darstellung kommen. Klinisch-pathologische Klassifizierung. Mit konven-

Die biochemische Untersuchung dient der Sicherung der klinischen Diagnose und wird bei begründetem Verdacht durch bildgebende und morphologische Verfahren ergänzt. Biochemische Diagnostik. ur Diagnose eines Insulinoms dient der Hungertest. Bei gesicherter Klinik und biochemischem Nachweis ist eine aufwendige Lokalisationsdiagnostik vor der Operation nicht mehr notwendig. Wegweisend bei Verdacht auf ein Gastrinom sind um mindestens 2- bis 3fach erhöhte Serumgastrinspiegel. Ein positiver Sekretintest stützt die Diagnose. Eine Magensaftanalyse ist obligat, wobei Protonenpumpenhemmer vorher durch H2-Antagonisten ersetzt werden müssen, die bis 12 h vor der Untersuchung gegeben werden können [Arnold 1996]. Beim MEN1-assoziierten Gastrinom weisen Hyperkalzämie und inadäquat erhöhtes Parathormon auf einen Hyperparathyreoidismus (HPT) hin, der Nachweis von Prolaktin oder Wachstumshormon ist für Hypophysentumoren wegweisend [Simon 2000]. Diagnostischer Leitparameter für das Karzinoidsyndrom ist der erhöhte Serotoninspiegel bzw. der Serotoninhauptmetabolit 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIES).Bei funktionell nichtaktiven GEP-Tumoren sind in 50% der Fälle Chromogranin A (CgA) und neuronenspezifische Enolase (NSE) als Tumormarker im Serum erhöht [Arnold 1996]. Bildgebende Diagnostik. Je nach Tumorlokalisation

kommen die Endoskopie, Endosonographie, Octreoscan, Magen-Darm-Passage nach Sellink,Abdomensonographie, CT und Angio-MRT zum Einsatz. Die sensitivste Methode ist die Endosonographie (EUS) und je nach Tumortyp der Octreoscan,der bei allen Tumoren zur Festlegung der neuroendokrinen Differenzierung und der Primär- oder Metastasenlokalisation nützlich ist. Gastrinome liegen meist im Gastrinom-Dreieck (Begrenzung kranial: Einmündung D. cysticus in D.choledochus,kaudal: Pars horizontalis duodeni und medial: Pankreaskopf/-korpus) und sind schwierig auffindbar. Insbesondere duodenale Gastrinome sind oft so klein, dass sie erst intraoperativ durch Diaphanoskopie lokalisiert werden können.Auch die kleinen

tionellen Färbetechniken ist die Diagnose eines GEPTumors immer möglich. Eine genaue Typisierung erfolgt anhand immunhistochemischer Färbungen mit globalen endokrinen Markern (CgA, NSE) und spezifischen Hormonen (Gastrinom, Insulinom etc). Anhand der Tumorlokalisation und verschiedener Prognosefaktoren (Tumorgröße, Angioinvasion, Hormonaktivität, histologischer Differenzierungsgrad) werden für die einzelnen GEP-Tumoren 4 Dignitätsgruppen unterschieden [2,11]: 1. gutdifferenzierte (gutartige) endokrine Tumoren, 2. gutdifferenzierte Tumoren mit unsicherem biologischen Verhalten, 3. gutdifferenzierte (niedrigmaligne) endokrine Karzinome und 4. schlechtdifferenzierte (hochmaligne) endokrine Karzinome. Die Invasion des Primärtumors über die Organgrenzen hinaus sowie die Fernmetastasierung sind sichere Kriterien für Malignität. Tumorgröße >2 cm und Angioinvasion sind meist mit malignem Tumorwachstum assoziiert. Ein erhöhter Proliferationsindex ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Eine TNM-Klassifikation für GEP-Tumoren wurde bisher nicht erarbeitet. Genetische Diagnostik. Eine prädiktive Gendiagnostik kann Risikopersonen mit MEN Typ1, von-HippelLindau-Syndrom oder Neurofibromatose Typ1 angeboten werden.

12.4

Therapie

12.4.1

Allgemeine Prinzipien

Oberstes therapeutisches Prinzip ist die chirurgische Tumorentfernung, da sie die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit darstellt. Häufig sind die Tumoren bei Diagnosestellung bereits metastasiert, sodass sich die Therapie dann individuell an der Symptomatik, der Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors und dem Allgemeinzustand des Patienten orientieren muss.Die Therapie verfolgt dabei 2 Ziele:


12

⊡ Abb. 12.1. Algorithmus zur Therapie neuroendokriner GEP-Tumore

▬ Kontrolle der hormonassoziierten Symptome und ▬ Beeinflussung des Tumorwachstums.

Neben systemischen Therapieansätzen kann eine operative Tumorverkleinerung oder der Einsatz lokoregionaler Verfahren sinnvoll sein. Experimentell wird auch die Radioligandentherapie angewandt (⊡ Abb. 12.1). Aufgrund der niedrigen Inzidenz, fehlender prospektiver Studien und niedriger Ansprechraten konventioneller Therapieformen gibt es für neuroendokrine GEP-Tumoren bisher keine allgemeingültigen Behandlungsrichtlinien. Die Therapieplanung erfordert eine enge interdisziplinäre Kooperation, um für den einzelnen Patienten eine optimale Therapiestrategie festzulegen. Dabei sollte darauf geachtet werden, alle Patienten in laufende Studien einzubringen.

12.4.2

Operative Verfahren

Operative und endoskopische Maßnahmen in kurativer Intention ▬ Insulinome können in der Regel je nach Lage durch Enukleation, Pankreasteilresektion oder Whipple-Operation kurativ entfernt werden.Wird intraoperativ kein Insulinom lokalisiert, sollte der Patient zur nochmaligen Diagnostik (unter Einschluss selektiver Kathetherisierung der Pfortader, Milzvene sowie der pankreasdrainierenden Venen zur Insulin- und C-Peptidbestimmung) einem spezialisierten Zentrum zugewiesen werden. Die 5-Jahres-Überlebensrate benigner Insulinome liegt über 95%, während bei malignen Insulinomen die mittlere Überlebenszeit 60 Monate mit einer Rezidivrate von 63% beträgt [Grand 1993]. ▬ Beim nichtmetastasierten Gastrinom ist das chirurgische Verfahren die modifizierte Pankreatikoduodenektomie und obligate explorative Duodenotomie. Patienten mit kurativ reseziertem Gastrinom haben eine 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 60 und 70%, bei Vorliegen von Metasta-

106

II ▬

▬

▬

▬

▬

▬


sen von nur 20%. Die Wahrscheinlichkeit einer kurativen Resektion beim MEN1-assoziierten Gastrinom ist wegen der meist sehr kleinen multizentrischen Tumoren gering, sodass die Indikation zur operativen Resektion kontrovers diskutiert wird. Bei den funktionell nichtaktiven Pankreastumoren wird je nach Tumorlokalisation eine Enukleation oder Pankreasteilresektion durchgeführt. Eine Operation nach Whipple-Kausch ist möglich. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 44 und 73%. Dünndarmkarzinoide, die sich frühzeitig durch einen Ileus klinisch manifestieren, können durch Segmentresektion bis zur Mesenterialwurzel unter Mitnahme der regionalen Lymphknoten reseziert kurativ werden. Duodenum-, Kolon- und Rektumkarzinoide die 2 cm eine anteriore Rektumresektion. Bei Kolontumoren erfolgt die Behandlung in Analogie zur Kolonkarzinomchirurgie. Liegen zum Zeitpunkt der Diagnose keine Metastasen vor, ist die 5-Jahres-Überlebensrate von Kolon- und Rektumtumoren 2 cm 25%. Das Karzinoid der Appendix vermiformis ist meist eine Zufallsdiagnose und mit der Appendektomie behandelt.Ist der Tumor größer als 2 cm,basisnah, infiltiert die Mesoappendix oder hat metastasiert, muss nachreseziert werden (Hemikolektomie rechts). Die Magenkarzinoide Typ 1 und 2 werden endokopisch kontrolliert und bei Größenzunahme endoskopisch entfernt. Für größere Tumoren kann eine chirurgische Exzision notwendig sein. Sporadische Typ-3-Magenkarzinoide lassen sich therapeutisch schlecht beeinflussen und werden in Abhängigkeit von Größe und Malignitätsgrad chirurgisch exzidiert. Lebermetastasen werden nach den Prinzipien der Lebermetastasenchirurgie reseziert. In Ausnahmefällen kann als ultima ratio bei ausschließlich diffuser therapierefraktärer Lebermetastasierung eine Lebertransplantation als kurative Maßnahme erwogen werden.

Operatives Tumordebulking in palliativer Intention Bei geringer oder fehlender Metastasierung und lokal fortgeschrittenem langsam wachsenden funktionell aktiven Pankreastumor ist eine subtotale Resektion des Primärtumors und der Metastasen als präventive Maßnahme sinnvoll. Die operative Tumorreduktion ist auch bei mechanisch behindernder Tumorformation indiziert. Bei großen langsam wachsenden nicht mehr resektablen Pankreas- oder Dünndarmkarzinoiden sollte wegen der im Einzelfall langen Überlebenszeit eine palliative Gastrojeunostomie bzw. eine Umgehungsanastomose des Dünndarms erwogen werden. Ein Tumordebulking ist bei isolierten großen Metastasen der Leber oder des Retroperitoneums immer anzustreben,aber auch dann möglich,wenn mindestens 90% der Lebermetastasen reseziert werden können. Im Gegensatz zur Karzinomchirurgie stellen Lymphknotenmetastasen keine Kontraindikation zur Leberteilresektion dar [Peplinski 1996]. Gleichzeitig sollte eine Cholezystektomie erfolgen (Prävention einer Gallenblasennekrose bei späterer Chemoembolisation). Bewährt hat sich insbesondere ein Tumordebulking beim metastasierten Insulinom mit sehr langen Überlebenszeiten. 12.4.3

Medikamentöse Therapie

Symptomatische medikamentöse Therapie Die symptomatische Therapie hat angesichts der geringen Wirkung spezifischer systemischer Behandlungsoptionen, der belastenden Symptomatik und dem langjährigem Krankheitsverlauf bei funktionell aktiven metastasierten Tumor hohe Bedeutung. Wichtig Grundsätzlich ist die Octreotidtherapie für alle GEP-Tumoren mit Ausnahme des Insulinoms und Gastrinoms Therapie der Wahl.

Bei Tachyphylaxie kann die Dosis kontinuierlich erhöht oder eine Therapiepause (2–4 Wochen) eingelegt werden. Bei Unverträglichkeit oder fehlendem Therapieeffekt kann Interferon-a eingesetzt werden,das zur deutlichen Reduktion der Tumorsekretionsprodukte und symptomatischen Besserung bei 50% der Patienten führen kann.


12

⊡ Tabelle 12.1. Medikamentöse Therapie des Insulinoms Dosis Diazoxid 2¥25 mg/Tag bis max. 3¥200 mg/Tag p.o.

Octreotid 2- bis 3¥25µg/Tag bis max. 3¥200 µg/Tag s.c. Interferon-a 2b 3¥3–5 mio IE/Woche s.c.

Nebenwirkungen

Dosisabhängig Wasser und Natrium-Retention, Hypertonie, Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen, Knochenmarkdepression, Hyperurikämie, Übelkeit und Appetitverlust

Diarrhö, Stearrhö, später Gallensteine (50%)

Frühe NW grippeähnliche Symptome, Diarrhö, Kopfschmerz Späte NW chronische Müdigkeit, Gewichtsverlust, Panzytopenie, Hepatotoxizität, Depression, Autoimmunität

▬ Therapeutisches Ziel beim Insulinom ist die Beein-

flussung der ungehemmten Insulinsekretion aus den Tumorzellen und damit der Hypoglykämie. Diazoxid ist ein nichtdiuretisch wirkendes Benzothiadiazin, das die Insulinsekretion hemmt, aber wirkungslos bei agranulären Insulinomen ist. Es zeigt nur bei 50% der Insulinome einen therapeutischer Effekt und ist geeignet, die Zeit bis zur Operation zu überbrücken. Es kann auch beim metastasierten Insulinom eingesetzt werden, wenn andere Therapieverfahren (chirurgische Tumordebulking, Chemoembolisation, Chemotherapie) nicht erfolgreich oder kontraindiziert sind. Dosierung und Nebenwirkungen ⊡ s. Tabelle 12.1. Hypoglykämien können auch durch langwirkende Somatostatinanaloga (Octreotid, Sandostatin) über Hemmung der Insulinsekretion gebessert werden.Die Wirksamkeit scheint auch von den Sekretionsgranula der Tumorzellen abhängig zu sein, sodass Patienten, die auf Diazoxid ansprechen in der Regel auch auf Somatostatin ansprechen. Es ist zu beachten, dass Somatostatin die Glukagonfreisetzung hemmt und dadurch die Hypoglykämie verstärken kann. Octreotid wird in ansteigenden Dosierung gegeben. Bei guter Verträglichkeit kann dann auf ein Depotpräparat (Sandostatin LAR) gewechselt werden. Therapieindikation besteht präoperativ und beim metastasierten Insulinom. Dosierung und Nebenwirkungen ⊡ s. Tabelle 12.1. Bei Patienten mit metastasiertem Insulinom, die nur unzureichend auf Diazoxid oder Octreotid ansprechen, sollte eine Tumorreduktion (operatives Debulking, Chemoembolisation oder Alko-

hol-/Thermoablation von Lebermetastasen, Chemotherapie) erwogen werden. ▬ Die symptomatische Therapie des Gastrinoms erfolgt mit Protonenpumpenhemmern (PPI), die die gastrale Säurehypersekretion hemmen. Die Dosis wird so titriert, dass die basale Säuresekretion morgens vor der nächsten Einnahme unter 10 mmol/h (bei magenresezierten Patienten unter 5 mmol/h) liegt.In der Regel sind Dosierungen von 40–80 mg Omeprazol oder einer Äquivalenzdosis eines anderen PPI ausreichend. Bei nichtadäquater Suppression sollte die Dosis auf 2 Gaben verteilt und ggf. erhöht werden. Die Säuresekretion sollte nach 3 und 12 Monaten kontrolliert und die Dosis angepasst werden. Da Gastrinome häufig maligne sind, ist die Therapie in der Regel lebenslang erforderlich. Operative Verfahren zur Säurereduktion spielen keine Rolle mehr.Somatostatinanaloga sind in ihrer säurehemmenden Wirkung unzureichend. ▬ Beim VIPom (Verner-Morrison-Syndrom) mit profusen wäßrigen Diarrhöen und Elektrolytverschiebungen sowie beim Glukagonom-Syndrom mit nekrolytischem migratorischen Erythem sind Somatostatinanaloga die Therapie der Wahl. Sie hemmen zuverlässig die Freisetzung des vom Tumor sezernierten Hormons. Bei den Glukagonomen ist zu beachten, dass sich unter Therapie die pathologische Glukosetoleranz verschlechtern kann. ▬ Beim seltenen ACTHom und dem noch selteneren CRFom empfiehlt sich ein Therapieversuch mit Ketokonazol und dem Andrenolytikum o,p-DDD (Mitotane).Weniger wirksam sind Aminoglutethi-

108

II


mid und Octreotid. Zur raschen Senkung des Kortisolspiegels kann auch Etomidate eingesetzt werden. ▬ Beim Karzinoidsyndrom können Flush und sekretorische Diarrhö gut durch Somatostatinanaloga beeinflusst werden. Ein komplettes Ansprechen kann in 40–53% der Fälle beobachtet werden.Man beginnt mit 2- bis 3¥50 µg/Tag Octreotid s.c. und steigert die Dosis bis zum Wirkungseintritt (bis 3¥200 µg/Tag). Bei gutem Ansprechen und Verträglichkeit kann auf die Depotpräparation übergegangen werden. Serotoninantagonisten können versucht werden, wenn Somatostatinanaloga nicht wirken und andere Ursachen der Diarrhö ausgeschlossen sind. Zur peri- und postoperativen Prophylaxe oder Therapie einer Karzinoidkrise, die mit hoher Mortalität einhergeht, sollte eine kontinuierliche Octreotidinfusion 50 µg/h über 24–48 h durchgeführt werden. Vor lokoregionalen Maßnahmen (Chemoembolisation, Valvuloplastik) kann präinterventionell die Octreotiddosis auf 3¥500 µg sc. erhöht werden. Hyperpigmentierungen und Ödeme bei ausgedehnter Metastasierung können Folge eines tumorbedingten Nicotinamidmangels sein, der durch Vitamin-B6-Substitution gebessert werden kann. Nichthormonassoziierte Diarrhöen nach Resektion eines im terminalen Ileum gelegenen Primärtumors können Folge eines Gallensäureverlustes oder einer bakteriellen Fehlbesiedlung sein und profitieren von Colestyramingabe oder antibiotischer Therapie. Antiproliferative medikamentöse Therapie Das Wachstumsverhalten metastasierter neuroendokriner Tumoren ist im Einzelfall nicht vorhersagbar. Manche Tumoren weisen über Monate und Jahre Wachstumsstillstände auf, andere wachsen nur sehr langsam,andere – insbesondere die kleinzelligen Karzinome – zeigen rasche Progredienz. Am Anfang der Therapieplanung steht daher die Beurteilung der individuellen Wachstumsgeschwindigkeit über einen Zeitraum von 3 Monaten. Tumoren ohne Wachstumsprogredienz sollten nicht antiproliferativ behandelt werden. Langsam wachsende Tumoren sollten keiner Chemotherapie zugeführt werden, da sie keinen Einfluss hat und nur die Lebensqualität einschränkt. Der antiproliferative Effekt der im folgenden aufgezeichneten Therapieoptionen ist nicht durch prospektiv, kontrollierte Studien gesichert.

Somatostatinanaloga. Studien haben darauf hinge-

wiesen, dass Somatostatinanaloga das Wachstum metastasierter neuroendokriner GEP-Tumoren in 40% der Fälle beeinflussen können [Arnold 1996; Eriksson 1998]. Da jedoch Spontanverläufe mit Stillstand über Jahre bekannt sind, sollte nur bei dokumentiertem Tumorwachstum oder nichtmöglichem operativen Tumordebulking ein Therapieversuch mit Octreotid über 3–6 Monate erfolgen. Bei guter Verträglichkeit kann auf ein Depotpräparat umgestellt werden, wobei allerdings zur antiproliferativen Wirkung von Depotpräparaten keine Studien vorliegen. Interferon-a. Interferon-a beeinflusst neben der Hormonsekretion das Wachstum neuroendokriner GEP-Tumoren. Bei erfolgloser Octreotidmonotherapie zeigt die zusätzliche Gabe von Interferon-a-2a oder Interferon-a-2b über mindestens 3–6 Monate bei metastasierten neuroendokrinen GEP-Tumoren bei 50% der Behandelten einen antiproliferativen Effekt [Frank 1999]. Bei Ansprechen (Tumorstillstand oder Regression) wird die Therapie bis zum Progress fortgesetzt. Alternativ zur Octreotidmonotherapie kann auch eine Interferon-a-Monotherapie durchgeführt werden.Die Wirksamkeit pegylierter Interferone wird derzeit in Studien evaluiert. Auf schwerwiegende Depressionen mit Suizidalität muss geachtet werden. Grippeähnliche Symptome und Fieber können durch Gabe von 500 mg Paracetamol vermieden werden. Systemische Chemotherapie. Eine systemische Che-

motherapie ist nur bei neuroendokrinen Pankreastumoren nach Versagen einer Octreotid- und/oder Interferon-a-Therapie sowie bei schnellwachsenden kleinzelligen neuroendokrinen GEP-Tumoren indiziert [Rougier 2000]. Therapiestandard bei Pankreastumoren ist die Kombination von Streptozotocin (Zansoar) und Doxorubicin (Adriablastin) mit objektiver Remissionsrate von 69% und einer medianen Remissionsdauer von 20 Monaten (⊡ Tabelle 12.2). Diese Therapie ist der Kombination Streptozotocin/5-Fluorouracil (Remissionsrate 45%, mediane Remissionsdauer 6,9 Monate) überlegen [Moertel 1992]. Gute antiproliferative Wirkung besteht insbesondere beim metastasierten Insulinom und VIPom (Remissionsrate 69%, mediane Überlebenszeit 32 Monate), sodass sie auch als Primärtherapie erwogen werden kann. Mehrfachkombinationen haben gegenüber der Zweierkombination keinen Vorteil. Ist eine Kombinationstherapie nicht möglich, kann eine Doxorubicin- oder DTIC-Monotherapie eingesetzt werden.


12

⊡ Tabelle 12.2. Systemische Chemotherapie bei neuroendokrinen GEP-Tumoren Chemotherapeutika

Behandlungsschema

Nebenwirkungen

Metastasierte Pankreastumore Streptozotocin 500 mg/m2 i.v. Tag 1–5

Schwere Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö, Thrombopenie, Agranulozytose, Nephrotoxizität (Streptozotocin)

+ Doxorubicin

50 mg/m2 i.v. Tag 1+22 Wdh. alle 6 Wochen (6 Zyklen)

Streptozotocin + 5-Fluorouracil

500 mg/m2 i.v. Tag 1–5 400 mg/m2 i.v. Tag 1–5 Wdh. alle 6 Wochen (6 Zyklen)

Dacarbacin + 5-Fluorouracil + Leukovorin

400 mg/m2 i.v. Tag 1–2 1 g/m2 i.v. Tag 1–2 200 mg/m2 i.v. Tag 1–2 Wdh. Tag 22–23

Phase-II-Studie mit Ergebnissen ähnlich der Kombination Streptozotocin + Doxorubicin

Dacarbacin (DTIC) beim Glukagonom

250 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1–5 Wdh. Tag 22–29 bis Tumorprogress?

Übelkeit, Erbrechen (Antiemetika) Dermatitis, Hepato- u. Nephrotoxizität

Kardiotoxizität (Doxorubicin), kumulative Maximaldosis 500 mg/m2, Therapie führt zu insulinpflichtigen Diabetes mellitus

Schnellwachsende kleinzellige (anaplastische) neuroendokrine Tumoren Cisplatin 130 mg/m2 über 24 h Tag 1–3 Übelkeit, Erbrechen, sensorische Neuropathie, + Etoposid 45 mg/m2 über 24 h Tag 2+3 Alopezie, Leukopenie, Thrombozytopenie. Wdh. alle 4–6 Wochen bis zum Progress Dosisreduktion bei starker Toxizität Karzinoide (Jejunum, Ileum, Colon ascendens) Dacarbacin (DTIC) 650 mg/m2 als Kurzinfusion Tag 1 Wdh. alle 4 Wochen bis zum Progress

Bei den schnellwachsenden kleinzelligen neuroendokrinen GEP-Tumoren, die dem kleinzelligen Bronchialkarzinom ähneln, scheint die Kombinationstherapie mit Cisplatin und Etoposid (Vepesid) überlegen (Remissionsrate 67%, mediane Remissionsdauer 8 Monate, mediane Überlebenszeit 19 Monate; [Moertel 1991]). Die Chemosensitivität der intestinalen Karzinoide dagegen ist gering und eine Chemotherapie in der Regel wirkungslos. Im Einzelfall kann aufgrund eigener begrenzter Erfahrungen bei Midgut-Tumoren ein Therapieversuch mit einer Dacarbacinmonotherapie erwogen werden.Eine Kombinationstherapie ist nicht wirksamer als eine Monotherapie und daher nicht zu empfehlen (⊡ s. Tabelle 12.2).

Cave: Tumorlyse-Syndrom

12.4.4

Lokoregionale interventionelle Strategien

Chemoembolisation von Lebermetastasen Die Chemoembolisation bietet bei gut vaskularisierten nicht zu großen Lebermetastasen und Nichtansprechen auf Somatostatin oder Interferon-a eine Therapieoption, die systemischen antiproliferativen Therapieformen überlegen ist (Remissionsrate 50–80%, Überlebenszeit bis 35 Monate; [Drougas 1998; Eriksson 1998]). Die tumorversorgenden A.-hepatica-Äste werden nach selektiver Katheterisierung durch Injektion von Gelfoam und/oder anderen Mikropartikeln okkludiert. Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn vor Okklusion eine zytostatische Emulsion (z. B. Doxorubicin) appliziert wird. Über die Tumornekrose kommt es zur langanhaltenden Tumorgrößenreduktion und verminderten Hormonfreisetzung. Voraussetzung ist eine durchgängige Pfortader, andernfalls kann es zu einer

110

II


kompletten Nekrose des entsprechenden Leberlappens kommen. Als Nebenwirkung wird das »Postembolisationssyndrom« mit Schmerzen, Fieber und passagerer Leberfunktionsverschlechterung beobachtet, seltener eine Gallenblasennekrose. Bei ausgedehnt hepatisch metastasiertem Karzinoid mit floridem Karzinoidsyndrom besteht die Gefahr eines Lysesyndroms (toxisches Herz-Kreislauf-Versagen, Hirnödem, Nierenversagen), sodass fraktionniert chemoembolisiert werden sollte. Alkohol- und Thermoablation, laserinduzierte und Kryotherapie Sonographisch gesteuerte Äthylalkoholinjektion und Thermoablation stehen als Alternativen zur Chemoembolisation von kleinen Lebermetastasen (> II

13.1

Im Hinblick auf gastrointestinale Nebenwirkungen kommt im Vergleich zu anderen Medikamenten nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) bzgl. Häufigkeit und Schwere eine überragende Rolle zu. NSAR zählen zu den weltweit am häufigsten verordneten Medikamenten. In den Jahren 1970–1985 kam es zu einer dramatischen Zunahme der ärztlichen Verordnungen. NSAR werden in analgetischer, antiinflammatorischer und antipyretischer Absicht bei einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt. Da die Häufigkeit mehrerer Indikationen mit dem Alter ansteigt, kommt es bei zunehmender Überalterung zwangsläufig zur stetigen Zunahme des NSAR-Konsums [Wallace 1997].

Epidemiologie

Schätzungsweise 300 Mio.Menschen nehmen weltweit NSAR ein, etwa 30 Mio. davon täglich; davon sind ca. 40% 60 Jahre (>70 Jahre?), ▬ hohe NSAR-Dosis und/oder Kombination mehrerer NSAR, ▬ begleitende Antikoagulantien- oder Kortikosteroideinnahme, ▬ schwere Komorbidittät, ▬ Alkoholabusus. Zeitlich ereignen sich die meisten Ulkuskomplikationen innerhalb der ersten 3 Monate der NSAR-Einnahme. Die Letalität einer Ulkusblutung ist mit und ohne NSAR etwa vergleichbar, steigt aber bei gleichzeitiger Kortikosteroideinnahme. Als problematisch erweist sich zudem, dass unter einer Therapie mit NSAR nur ca. 1/3 der Ulzera symptomatisch werden (bei nicht NSAR-Ulzera ca. 2/3!). Demgegenüber haben gut 50% der Patienten, die regelmäßig NSAR einnehmen, dyspeptische Beschwerden, die jedoch nicht oder nur sehr schlecht mit dem endoskopischen Befund korrelieren [Cryer 2002]. Neben den Nebenwirkungen auf den Magen soll auch ein möglicher Zusammenhang zwischen oralen NSAR und Ösophagusbeschwerden erwähnt werden, die durch lokale Irritationen zu erklären sind und sich zumeist durch reichlich Flüssigkeitszufuhr mit der Medikamenteneinnahme vermeiden lassen [Jaspersen 2000].

Niedrigdosiertes Aspirin Zur Prophylaxe kardio- und zerebrovaskulärer Erkrankungen werden seit langem niedrigdosierte Aspirinpräparate (65 Jahre, häufige und/oder komplizierende Ulzera) eine H.p.-Eradikation, da nach der derzeitigen Datenlage H.p. in diesen Fällen das Ulkusrisiko erhöht. Wichtig

Dass keiner der derzeit verfügbaren H2-Rezeptorantagonisten (H2-RA) in der Lage ist NSAR-induzierte Magendarmulzera effektiv zu verhindern wurde durch zahlreiche Studien wiederholt gezeigt. Lediglich Hochdosisfamotidin (2¥40 mg) scheint eine Ausnahme zu machen [Taha 1996]. Die Überlegenheit von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) in der Akuttherapie gastroduodenaler Läsionen gilt heute als unbestritten (Kap. 8). Neueren Untersuchungen zufolge scheint dies auch für die Ulkusprophylaxe zuzutreffen.In nahezu allen Studien erwiesen sich die eingesetzten PPI sowohl H2-RA als auch Prostaglandinderivaten überlegen. Derzeit fehlen Studien zum Vergleich von PPI mit Hochdosis H2-RA. 13.5.2

Bei vorbestehender NSAR-Medikation besitzt eine Eradikation kein präventives Potential.

Ist es unter NSAR-Einnahme zu einer Ulkusblutung gekommen, schützt die alleinige H.p.-Eradikation bei weiterer NSAR-Einnahme nicht ausreichend, was die Dauertherapie mit einem PPI impliziert. Ob hier eine Wechsel auf einen COX-2-selektiven Inhibitor die bessere Alternative darstellt, bleibt derzeit noch offen [Chan 2002]. In wieweit eine H.p.-Eradikation vor Einleitung einer niedrigdosierten ASS-Medikation Sinn macht ist bis dato ungeklärt. Die im Jahr 2002 begonnene HESASS-Studie (H.p. vs. Säuresekretionshemmung bei Low-dose-ASS) soll Aufschluss bringen.

Prostaglandinderivate 13.5.4

Misoprostol, ein Prostaglandin E-Dimethylderivat, erwies sich in mehreren klinischen Studien in einer Dosierung von 400–800 µg/Tag in der Reduktion NSAR-induzierter Duodenalulzera H2-Rezeptorantagonisten zumindest ebenbürdig, in der Reduktion Magenulzera überlegen. Als nachteilig erwiesen sich allerdings dosisabhängige Diarrhöen wie auch abdominelle Krämpfe, die ihren Einsatz jedoch weitestgehend einschränken. Ob fixe Kombinationen wie Diclofenac-Misoprotol zu einem geringeren Auftreten der Diarrhö führen bei weiterhin erhaltener Minderung der NSAR-Nebenwirkungen gilt mehr als fraglich. 13.5.3

Stellenwert der H.p.-Eradikation bei NSAR-assoziierter Gastroduodenopathie

Trotz der synergistischen Wirkung von NSAR-Einnahme und H.p.-Infektion bei der Entstehung gastrointestinaler Läsionen sind Notwendigkeit und Wirksamkeit einer Eradikationsbehandlung zur Ulkus-

COX-2-selektive NSAR

Die geringere gastrointestinale Toxizität von COX-2 selektiven Inhibitoren (⊡ Abb. 13.2) steht heute außer Zweifel. Bis 2002 wurde in mehreren großen randomisierten Multicenterstudien [Bombardier 2000, Chan 2002,Hawkey 2003,Laine 2003,Silverstein 2000, Shah 2001] für Rofecoxib und Celecoxib im Vergleich zu konventionellen NSAR einheitlich ein günstigeres gastrointestinales Nebenwirkungsprofil belegt. Übereinstimmend ist aber auch deutlich geworden, dass diese neuen Substanzen nicht völlig frei von gastrointestinalen Nebenwirkungen sind. Sie reduzieren das Risiko von Ulzera und deren Komplikationen, eliminieren sie aber nicht [MacDonald 2003]. Eine erste plabebokontrollierte randomisierte Studie [Chan 2002] verglich über 6 Monate die Potenz eines COX-2 Inhibitors (Celecoxib 2x200 mg) mit der Einnahme eines PPI (Omeprazol 20 mg) plus NSAR (Diclofenac 2x75 mg) bei Patienten die unter NSAREinahme eine Ulkusblutung erhalten hatten. Die Wahrscheinlichkeit einer Rezidivblutung lag 4,9% (3,1–6,7%) in der COX-2 Gruppe bzw. bei 6,4% (4,3–8,4%) in der PPI-Gruppe und unterschied sich

118

Kapitel 13 · Medikamentös induzierte Gastroenteropathien SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Abb. 13.2. Selektivität von COX-1- und COX-2-Inhibitoren. (Mod. nach [Cryer 2002])

II

damit nicht. Die Ergebnisse werden durch eine Metaanalyse unterstrichen. Sie schließt 9 randomisierte Studien an insgesamt 15.187 Patienten mit Osteoarrthritis oder rheumatoider Arthritis ein, die mit Celecoxib oder anderen NSAR bzw. Plazebo behandelt wurden [Deeks 2002]. Ob COX-2-Inhibitoren das kardiovaskuläre Risiko negativ beeinflussen,ließ sich in einer Metaanalyse an 28.000 Patienten nicht belegen. Danach war das relative Risiko für kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse zumindest unter Rofecoxib nicht erhöht. Das günstigere Abschneiden von Naproxen wird auf dessen Hemmung der Thrombozytenaggregation zurückgeführt [Konstam 2001].Allerdings stellen 2 neuere Arbeiten diese Daten erneut in Frage [Layton 2003a, 2003b].

⊡ Abb. 13.3. Mechanismus der verminderten gastrointestinalen Nebenwirkung von NO-NSAR. Durch gleichzeitige NO-Freisetzung werden die über COX-Hemmung verusachten Nebenwirkungen weitgehend aufgehoben. (Mod. nach [Wolfe 1999])

13.5.5

Neue therapeutische Strategien

Als neuerer Versuch,die gastrointestinalen Nebenwirkungen von NSAR zu reduzieren,ist der Einsatz reiner Enantantiomere statt von Racematen zu erwähnen. Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von NSARDerivaten, die mit Antioxidantien oder Phospholipiden gekoppelt sind oder Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen (NO-NSAR). NO-Prodrugs Stickstoffmonoxid (NO) weist analog zu den Prostaglandinen zytoprotektive Eigenschaften auf und kann die Auswirkungen einer mukosalen Prostaglandindepletion zumindest partiell antagonisieren (⊡ Abb. 13.3). So ließ sich in tierexperimentellen

119 13.7 · Fazit SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Untersuchungen wiederholt zeigen, dass NO-Derivate klassischer NSAR (Diclofenac, Naproxen, ASS) trotz Hemmung der Prostaglandinsynthese deutlich weniger mukosale Läsionen verursachen als ihre »Muttersubstanzen«. Erste klinische Studien konnten dies eindrucksvoll bestätigen (Fiorucci 2003, Lanas 2000). Vitamin C Dass Vitamin C offensichtlich vor ASS-Läsionen zu schützen vermag, zeigt eine Studie an gesunden Probanden, die über 3 Tage 2¥400 mg ASS mit und ohne 2¥480 mg Vitamin C erhielten [Pohle 2001].Vitamin C führte zu einer deutlichen Abschwächung der Schleimhautläsionen und einer unter ASS auftretenden Abnahme der Superoxiddismutase und Gutathionperoxidase. 13.6

Therapie der NSAR-Enteropathie und -kolonopathie

Das therapeutische Vorgehen beinhaltet neben dem Absetzen des Medikamentes bzw. einer Dosisreduktion entweder Präventivmaßnahmen mit Pro-Drugs (Sulindac, Nabumeton), die gleichzeitige Gabe von Prostaglandinen oder die Verabreichung von Glukose-Zitrat-Komplexen. Auch erste Therapieversuche mit Metronidazol und Sulphosalazin sind beschrieben. Basierend auf der Vorstellung einer Zyklooxygenasehemmung als verantwortlichem Pathomechanismus, erschien eine gleichzeitige Gabe von Prostaglandinen als eine logische präventive Maßnahme. Erste Studien verliefen jedoch mehr als enttäuschend. Zum einen waren extrem hohe Dosierungen zur Verhinderung von Permeabilitätsstörungen notwendig, zum anderen stellte sich der enterohepatische Kreislauf der NSAR als unüberbrückbare Hürde heraus, der zu einer deutlichen Verlängerung der schleimhautschädigenden,gegenüber der schleimhautprotektiven Wirkung der Prostaglandine führt. Gleiches fand sich für GlukoseZitrat-Präparationen von Indomethacin.Auch führte eine enterohepatische Zirkualtion des Pharmakons unter Dauermedikation zur Persistenz der Schäden. Erfolgversprechender scheint nach ersten Kurzzeitstudien eine Gabe in Form von Pro-Drugs.Weder Sulindac noch Nabumeton führten bei Gesunden im Verlauf einer einwöchigen Einnahme zu Permeabilitätsstörungen.

13

Da es sich bei der NSAR-Enteropathie um eine ähnliche Schleimhautschädigung wie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen handelt, wurde in neueren Studien eine mögliche therapeutische Intervention mit Salazosulfapyridin (SASP) untersucht. Erste Ergebnisse weisen zumindest bezüglich des intestinalen Blutverlustes auf eine, wenn auch nicht signifikante, so zumindest tendenzielle Minderung dieser Nebenwirkung hin. Basierend auf der bereits diskutierten Vorstellung luminaler Noxen (Bakterien) als nicht unwesentlichen Teil des zugrunde liegenden Pathomechanismus, untersuchten Bjarnason et al. über 12 Wochen die gleichzeitige Gabe von Metronidazol (2¥400 mg) unter Beibehaltung einer Indomethacinbehandlung (3¥50 mg). Zwar blieb im Vergleich zum Kontrollkollektiv die Permeabilitätsstörung unter Indomethacin erwartungsgemäß unbeeinflusst, intestinale Entzündung und intestinaler Blutverlust konnten jedoch signifikant reduziert werden. Die rein symptomatische Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika erscheint vor dem Hintergrund einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung kontraindiziert. Daten über ein günstigeres Nebenwirkungsprofil der COX-2-selektiven Antagonisten bei CED liegen bis dato nicht vor. Sie können daher derzeit nicht empfohlen werden. Bei nichtschubassoziierten Arthralgien wird eine adäquate Therapie z. B. mit Paracetamol, Tramadol oder Novaminsulfon empfohlen.

13.7

Fazit

Es gibt keine nebenwirkungsfreien NSAR und alle bisher verfügbaren Präparate gehen ausnahmslos bei bis 50% der Patienten mit gastrointestinalen Läsionen einher. NSAR-Konsumenten haben ein 5- bis 6fach höheres Ulkusrisiko. Bei Patienten mit Ulkuskomplikationen lässt sich in mehr als 60% der Fälle eine NSAREinnahme eruieren. Relevante gastrointestinale Probleme unter NSAR-Einnahme treten in etwa bei jedem 60.–600. Patienten/Jahr auf. Die Überlegenheit der Protenpumpenblocker (z. B. 20–40 mg Omeprazol) in der Akut- und Sekundärtherapie gastroduodenaler Ulzera gilt heute unbestritten.Bei »Risikopatienten« sollte stets eine Primärund Sekundärprophylaxe erfolgen. Bei NSAR-Einnahme und H.p.-Infektion sind Notwendigkeit und Wirksamkeit der Eradikationsbehandlung zur Ulkusprimärprophylaxe derzeit um-

120

II


stritten. Die H.p.-Eradikation sollte aber Bestandteil jeder Ulkussekundärprophylaxe sein. Bei Patienten ohne spezielles Risiko ( s.o.) ist eine Primärprophylaxe verzichtbar und die alleinige H.p.-Eradikation zur Sekundärprophylaxe ausreichend. Obwohl der obere Gastrointestinaltrakt im Brennpunkt des Interesses NSAR-induzierter Nebenwirkungen steht, sollte bei unklarer Anämie, unklarer abdomineller Symptomatik stets auch an die Nebenwirkungen am Dünndarm (NSAR-Enteropathie) und Dickdarm (NSAR-Kolonopathie) gedacht werden (Ausnahme: Aspirin). Therapeutisch im Vordergrund steht auch hier das Absetzen der NSAR, wenn immer möglich. Metronidazol und Sulfasalazin reduzieren reduzieren im Gegensatz zu Misoprostol die entzündlichen Darmveränderungen. Protonenpumpenblocker bieten nachweislich keinen Schutz. Der Stellenwert COX-2-selektiver NSAR wird z. T. konträr diskutiert und bleibt derzeit unklar. Falls eine NSAR-Einnahme fortgesetzt werden muss, kann ein Wechsel auf Nabumeton versucht werden.

Literatur Aalykke C, Lauritsen JM, Hallas J et al. (1999) Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology 116: 1305–1309 Bjarnason I, Fehilly B, Smethurst P, Menzies IS, Levi AJ (1992). Importance of local versus systemic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in increasing small intestinal permeability in man. Gut 32: 275–277 Bjarnason IJ, Hayllar J, MacPherson AJ, Russell AS (1993). Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 104: 1832–1847 Bjarnason IJ, Hayllar J, Smethurst P, Price A, Gumpel MJ (1992). Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in non-steroidal anti-inflammatory drug induced enteropathy. Gut 33: 1204–1208 Bocanegra TS, Weaver AL, Tindall EA et al. (1998) Diclofenac/misoprostol compared with diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee or hip: a randomized, placebo controlled trial. Arthrotec Osteoarthritis Study Group. J Rheumatol 25: 1602–1611 Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of Rofecoxib and Naproxen in patients with rheumatoid arthritis. Engl J Med 343: 1520–1528 Chan FKL, Chung SCS, Suen BY et al. (2001) Preventing recurrent upper gastrointestinalbleeding in patients with helicobacter pylori infection who are taking low-dose Aspirin or Naproxen. N Engl J Med 344: 967–973

Chan FKL, Sung JJY, Chung SCS et al. (1997) Randomised trial of eradication of helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 350: 975–979 Chan FKL (2002) Helicobacter pylori, NSAIDs and gastrointestinal haemorrhage. Eur J Gastroenterol Hepatol 4: 1–3 Chan FKL, Hung LCT, Suen BY et al. (2002) Celecoxib vs Diclofenac and Omeprazole in reducing the risk of recurrent rlcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 347: 2104–2110 Cryer B (2002) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal disease. In: Feldman M, Friedmann, Sleisenger MH (eds). Sleisenger & Fordtran´s gastrointestinal and liver disease, 7 nd ed. WB Saunders, Philadelphia, p 408–430 Davies NM, Saleh JY, Skjodt NM (2000) Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Pharmaceut Sci 3: 137–155 Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD (2002) Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 325: 1–8 Dignass AU (2001) Mechanisms and modulation of intestinal epithelial repair. Inflamm Bowel Dis 7: 68–77 Evans JM, McMahon AD, Murray FE et al. (1997) Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut 40: 619–622 Etienney I, Beaugerie L, Viboud C, Flahault A (2003) Nonsteroidal-anti-inflammatory drugs as a risk factor for acute diarrhoea: a case cross over study. Gut 52: 260– 263 Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R et al. (2000) Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. Amm J Gastroenterol 95: 1949–1954 Fiorucci S, Santucci L, Gresele P et al. (2003) Gastrointestinal safety of NO-aspirin (NCX-4016) in healthy human volunteers: a proof of concept endoscopic study. Gastroenterology 124: 600–607 Guslandi M (1997) Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin. Drugs 53: 1–5 Huang JQ, Sridar S, Hunt RH (2002) Role of helicobacter pylory infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcerb disease. A meta-analysis. Lancet 359: 14–22 Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepañski L et al. (1998) Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Engl J Med 338: 727–734 Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L et al. (1998) Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELPNSAID-study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet 352: 1016–1021

121 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG Hawkey CJ, Langman MJ (2003) Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 52: 600––608 Hawkey CJ, Laine L, Simon T et al. (2003) Incidence of gastroduodenal ulcers in patients with rheumatoid arthritis after 12 weeks of rofecoxib, naproxen, or placebo: a multicentre, randomised, double blind study. Gut 52: 820–826 Hunt RH, Bazzoli F (2004) Should NSAID/low-dose aspirin takers be tested routinely for H.pylori infection and treated if positive? Implications for prmary risk of ulcr and ulcer relapse after initial healing. Aliment Pharmacol Ther 19: 9–16 Jackson LM, Hawkey CJ (2000) COX-2 selective nonsteroidal anti-Inflammatory drugs: do they really offer any advantages? Drugs 59: 1207–1216 Jaspersen D (2000) Drug-induced oesophageal disorders: pathogenesis, incidence, prevention and management. Drug Saf 22: 237–249 Konstam MA, Weir MR, Reich A et al. (2001) Cardiovascular trombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 104: R15–R23 Konturek SJ, Bielanski, Plonka M, et al. (2003) Helicobacter pylori, non-steroidal anti-inflammatory drugs and smoking in risk pattern of gastroduodenal ulcers. Scand J Gastroenterol 28: 923–930 Labens J, Blum AL, Bolten WW et al. (2002) Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia by omeprazole or triple therapy in helicobacter positive patients: a randomised, double blind, placebo controlled, clinical trial. Gut 51: 329–335 Lai KC, Lam SK, Chu KM et al. (2002) Lansoprazole for the prevention of recurrence of ulcer complications from longterm low-dose aspirin use. N Engl J Med 346: 2033– 2038 Lai KC, Lau CS, Ip WY et al. (2003) Effect of treatment of helicobacter pylori o the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a doubleblind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 17: 799–805 Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ et al. (2002) Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology 123: 1006–1012 Laine L, Conners LG, Reicin A et al. (2003) Serious lower gastrointestinal clinical events with nonselective NSAIDs of of Coxib use. Gastroenterology 124: 288–292 Lang J, Price AB, Levi AJ et al. (1988) Diaphragm disease: pathology of disease of small intestine induced by non steroidal anti-inflammatory drugs. J Clin Pathol 41: 516–526 Lanas A, Bajador E, Serrano P et al. (2000) Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 343: 834–839

13

Lanas A, Rpdrigo l, Marquez JL et al. (2003) Low frequency of upper gastrointestinal complications in acohort of highrisk patients taking low dose aspirin or NSAIDs and omeprazole. Scand J Gastroenterol 38: 693–700 Layton D, Hughes K, Harris S et al. (2003) Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed rofecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PME) data. Rheumatology (Oxford) 42: 1342–1353 Layton D, Hughes K, Harris S et al. (2003) Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PME) data. Rheumatology (Oxford) 42: 1354–1364 Lisse JR, Perlmann L, Johansson G et al. (2003) Gastrointestinal tolerability and effectivness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis. Ann Intern Med 139: 539–546 Mamdani M, Rochon PA, Juurlink DN et al. (2002) Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 325: 624–627 MacDonald TM, Morant SV, Goldstein JL et al. (2003) Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam, coxibs, and older, nonspecific non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 52: 1265–1270 Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Kortwig M (2001) Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, S 229 Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR (1991) Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 114: 735–740 Pohle T, Brzozowski T, Becker JC et al. (2001) Role of reactive oxygen metabolites in aspirin-induced gastric damage in humans: gastropotectin by vitamin C. Aliment Pharmacol Ther 15: 677–687 Raskin JB, White RH, Jaszewski R (1996) Misoprostol and ranitidine in the prevention of NSAID-induced ulcers: A prospective, double blind, multicenter study. Am J Gastroenterol 91: 223–227 Reinisch W, Miehsler W, Dejaco C et al. (2003) An open-label trial of the selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor, rofecoxib, in inflammatory bowel disease-associated peripheral arthritis and arthralgia. Aliment Pharmacol Ther 17: 1371–1380 Renfrey S, Downton C, Featherstone J (2003) The painful reality. Nature Rev Drug Discovery 2: 175–176 Silverstein FE, Graham DY, Senior JR et al. (1995) Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomized, double, placebo controlled trial. Ann Intern Med 123: 241–249 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. (2000) Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflam-

122

II


matory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 284: 1247–1255 Somasundaram S, Hayllar J, Macpherson AJ, Bjarnason IJ (1992) Enterocyte mitochondrial damage due to NSAIDs in the rat. Gut 33: 1992 Stein J (1999) NSAR-Enteropathie. In: Caspary WF, Stein J (Hrsg) Darmkrankheiten. Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 501–506 Taha AS, Hundal O, Hawkey CJ et al. (1996) Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcer caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. New Engl J Med 334: 1435–1439

Tanner AR, Raghunath AS (1988) Colonic inflammation and nonsteroidal anti-inflammatory drug administration. An assessment of the frequency of the problem. Digestion 41: 116–120 Wallace JL (1997) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology 112: 1000–1016 Wolfe MM, Lichtenstein D, Sing G (1999) Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 340: 1888–1899 Yeomans ND, Tulassay Z, Juhász L et al. (1998) A comparison of Omeprazole with Ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 338: 719–726

III SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Krankheiten des Dünn- und Dickdarms 14

Infektionskrankheiten des Dünn- und Dickdarms W. F. Caspary

– 125

15

Darmerkrankungen bei HIV-Infektion und Aids H. R. Brodt

16

Antibiotikaassoziierte Diarrhö und pseudomembranöse Kolitis – 168 J. Stein

17

Einheimische, tropische Sprue, Autoimmunenteropathie – 176 W. F. Caspary J. Stein

18

Nahrungsmittelallergie S. C. Bischoff

19

Intestinale Lymphome W. Fischbach

20

Dünndarmtumoren Babette Simon

21

Therapiebedingte Nebenwirkungen O. Schröder, J. Stein

22

Vaskuläre Krankheiten von Dünn- und Dickdarm C. F. Dietrich

23

Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms J. Stein, B. Lembcke

24

Pneumatosis cystoides intestinalis (PCI) J. Stein

25

Amyloidose des Darms D. Faust

– 154

– 186

– 194

– 201

– 243

– 209

– 219

– 232

– 239


26

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – 248 K. Herrlinger, E. F. Stange, O. Schröder, J. Stein, H. J. Buhr, A. J. Kroesen

27

Atypische Kolitiden – 288 C. F. Dietrich, W. F. Caspary

28

Divertikulose und Divertikulitis des Dickdarms W. F. Caspary, E. Hanisch

29

Appendizitis E. Hanisch

30

Polyposissyndrome – 311 J. Trojan, J.Rädle, S. Zeuzem

31

Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) – 319 J. Rädle, J. Trojan, S. Zeuzem

32

Kolorektales Karzinom – 326 W. H. Schmiegel, W. O. Bechstein

33

Kolorektale Endometriose J. Stein, D. Faust

34

Motilitätsstörungen des Dickdarms T. Wehrmann

35

Krankheiten des Anorektums G. Pommer, J. Stein

36

Stomaversorgung – Ileostomie, Kolostomie Beate Stumpf

– 297

– 306

– 342

– 346

– 355

– 371


Infektionskrankheiten des Dünn- und Dickdarms W.F. Caspary 14.1

Epidemiologie

– 126

14.2


14.3

Klinik, Therapie und Krankheitsbilder

– 126 – 127

14.4

Bakterielle intestinale Infektionen

– 127

14.4.1 14.4.2 14.4.3 14.4.4 14.4.5 14.4.6 14.4.7 14.4.8 14.4.9

Bakterielle Lebensmittelintoxikationen Campylobacterenteritis – 129 Cholera – 130 Escherichia-coli-Infektionen – 132 Salmonellosen – 136 Shigellose (Shigellenruhr) – 137 Tuberkulöse Enterokolitis – 139 Typhus und Paratyphus – 140 Yersiniose – 142

– 127

14.5

Virusbedingte Enteritiden

14.5.1 14.5.2

Rotavirus- und Norwalk-Virusinfektion Zytomegalievirusinfektion – 143

14.6

Protozoenkrankheiten

14.6.1 14.6.2 14.6.3 14.6.4 14.6.5 14.6.6 14.6.7

Amöbiasis – 144 Chagas-Krankheit (amerikanische Trypanosomiasis) Cyclosporiasis – 145 Isosporodiose – 146 Kryptosporodiose – 146 Lambliasis (Giardia-lamblia-Befall) – 146 Mikrosporodiose – 147

14.7

Helminthosen

14.7.1 14.7.2 14.7.3 14.7.4 14.7.5 14.7.6 14.7.7 14.7.8

Anisakiasis (Anisakidose) – 147 Askariasis – 148 Bandwurmbefall (Taeniosen) – 148 Bilharziose (Schistosomiasis) – 149 Hakenwurmbefall – 150 Leberegelbefall (Fasciolose) – 150 Oxyuren (Madenwurmbefall) – 151 Strongyloidiasis (Zwergfadenwurmbefall)

Literatur

– 152

– 143 – 143

– 144

– 147

– 151

– 145

126

Kapitel 14 · Infektionskrankheiten des Dünn- und Dickdarms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

>> III

14.1

Infektiöse Diarrhöen des Dünndarms können durch Bakterien, Viren oder Parasiten verursacht sein. Die Bedeutung von Pilzen (v. a. Candida) wird kontrovers diskutiert und ist nach derzeitigem Kenntnisstand, als Verursacher von Darminfektionen abzulehnen. Das klinische Bild der infektiösen Diarrhö kann von mildem Verlauf mit leichter Übelkeit und nur leichten Durchfällen, bis zu schweren septischen Verläufen mit hohen Temperaturen, Schüttelfrost und schwersten Diarrhöen schwanken. Die schwersten Verläufe werden v. a. bei abwehrgeschwächten und/oder geriatrischen Patienten beobachtet.

Epidemiologie

Zuverlässige Angaben über die Inzidenz und über die Erreger von Darminfektionen sind nicht erhältlich,da die Mehrzahl der Erkrankungen ätiologisch nicht abgeklärt wird und nur ein kleiner Teil meldepflichtig ist. Neben den Atemwegsinfektionen gehören die infektiösen Durchfallerkrankungen zu den häufigsten Infektionskrankheiten in Deutschland. Die Anzahl der gemeldeten Salmonellenerkrankungen ist rückläufig, die Behörden gehen jedoch davon aus, dass nur 10–20% der tatsächlich vorkommenden Krankheitsfälle gemeldet werden. Die weiteren Erreger wie Campylobacter species, Yersinia species, enteropathogene Escherichia coli (E. coli)und Shigella bzw. Cholera species bzw. virale Erreger sind seltener. 14.2


Die Übertragung von Erregern erfolgt fast ausschließlich durch kontaminierte Lebensmittel, aber Übertragungen von Mensch zu Mensch durch Schmierinfektion kommen ebenfalls vor. Das Keimreservoir für die einheimischen Erreger stellen verschiedene Nutz- und Haustiere dar. Je nach Erreger ist der zur Krankheit führende Mechanismus unterschiedlich. Es gibt Krankheiten, die eher durch Toxine verursacht werden, z. B. Staphylokokken- (klassische Lebensmittelvergiftung) oder Choleratoxin. Andere Enteritiden werden durch Befall der Schleimhaut und Invasion der tieferen Gewebe verursacht, wobei die Erreger (meist Salmonella species) nach der Ingestion zunächst die Magensäurebarriere überwinden müssen, um in den Dünndarm zu gelangen. Nach Penetration des Schleimhautepithels gelangen sie über die Peyer-Plaques in das lymphatische Gewebe, wo sie sich vermehren, bevor es zur lymphogenen oder hämatogenen systemischen Ausbreitung kommt.

Verschiedene Faktoren spielen bei der Erkrankung nach einer Infektion eine wichtige Rolle: ▬ Alter der Patienten: Kinder erkranken häufiger an Rotaviren bzw. enteropathogenen E. coli. ▬ Magensäurebarriere: Bei pH-Werten von 20

Allgemeinmaßnahmen Das Ziel jeglicher Therapieoptionen bei der akuten mesenterialen Ischämie ist die Wiederherstellung des mesenterialen Blutflusses. Im Vordergrund steht die Angiographie mit ggf.intraarterieller Applikation von Vasodilatoren (z. B. Papaverin) und die sofortige Operation. Die Mortalität ist von der rechtzeitigen Intervention abhängig.

222

Kapitel 22 · Vaskuläre Krankheiten von Dünn- und Dickdarm SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Allgemeine Therapiemaßnahmen bei AMI  Stabilisierung der Kreislaufsituation und hämodynamisches Monitoring

III

 Korrektur der metabolischen Azidose  Magensonde (Dekompression des Magen-

Ischämie weiter besteht und sich Darmnekrosen ausbilden können. In Einzelfällen wurde auch schon die perkutane Ballon- und Laserangioplastie durchgeführt, deren Bedeutung wegen der angenommenen Reokklusionsrate bisher eher zurückhaltend diskutiert wird.

Darm-Trakts)

 Parenterale Applikation von Breitspektrum

  

antibiotika Bei hämodynamischer Instabilität Applikation von Dobutamin oder niedrigdosiertem Dopamin, Meidung anderer vasokonstriktiver Medikamente (z. B. Adrenalin oder Noradrenalin) Antikoagulation (Cave: Gastrointestinale Blutung, geplantes chirurgisches Vorgehen) Meidung vasokonstriktorischer Substanzen und Digitalis Erneute Antikoagulation 48 h postoperativ

Als Regel kann gelten, dass angiographisch intraarteriell appliziertes Papaverin bei (fast) allen Zuständen der akuten okklusiven und nichtokklusiven mesenterialen Ischämie von Nutzen ist, da es allgemein bei einer mesenterialen Ischämie, sei sie primär oder sekundär reaktiv bedingt, zu einer Vasokonstriktion kommt, die nur schwer therapeutisch zu durchbrechen ist (»circulus vitiosus«). Papaverin kann bis zu 5 Tage arteriell appliziert werden. Medikamentöse Therapie Konservatives Vorgehen Eine Operation ist primär nur dann nicht anzustreben, wenn schwerwiegende Kontraindikationen vorliegen und eine adäquate angiographisch darstellbare Durchblutung distal des Embolus nach Applikation eines Vasodilatators sowie keine peritonitische Zeichen nachzuweisen sind. Die lokale thrombolytische Therapie kann versucht werden, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Sie wurde in Einzelfällen durch einen intraarteriell liegenden Katheter erfolgreich durchgeführt. Es empfiehlt sich eine Therapie mit r-tPA 12 mg über 30 min und anschließend 3 mg/h über 12 h unter 4stündlicher Kontrolle des Fibrinogenspiegels und der Thrombinzeit. Der Fibrinogenspiegel sollte nicht unter 100 mg/dl (Norm: 200–400 mg/dl) abfallen und die Thrombinzeit sollte nicht über 60 s ansteigen (Norm: 48 h postoperativ empfohlen, da das Thromboserisko im Bereich der mesenterialen Venen sehr hoch ist. Interventionell-operative Verfahren Angiographie und Papaverinapplikation Therapeutisch mitentscheidend ist die präoperative Angiographie mit lokaler Applikation von Papaverin in die A. mesenterica superior (z. B. 1 mg/ml, 30–60 mg/h), um die Vasokonstriktion präoperativ zu vermindern oder zu beheben. Das Papaverin wird fast vollständing in der Leber aus der Blutbahn eliminiert und relevante systemische Nebenwirkungen werden bei korrekter Katheterlage auch bei mehrtägiger Applikation (bis zu 5 Tagen) nicht beobachtet. Wichtig Ein plötzlicher Blutdruckabfall ist in der Regel nicht durch die Papaverininfusion sondern eine Katheterdislokation in die Aorta bedingt – Kontrolle mittels Abdomenübersichtsaufnahme, Papaverinapplikation sofort beenden, Katheter neu platzieren.

Bei Inoperabilität kommen auch lokale gewäßerweiternde angiographische Maßnahmen in Betracht. Der optimale Operationszeitpunkt darf durch angiographische Maßnahmen nicht verzögert werden.

223 22.2 · Akute mesenteriale Ischämie, spezielle Krankheitsbilder SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Angiographische Optionen  Darstellung des Verschlusses (Embolus,

22

konnte durch eine früh durchgeführte Angiographie in den 1980iger Jahren auf 30% gesenkt werden [Boley 1981].

Thrombus)

 Darstellung von Kollateralgefäßen (akut vs. chronisch)

 Applikation intraarterieller Vasodilatoren    

(z. B. Papaverin) Intraarterielle Applikation von Thrombolytika Angioplastie Applikation von Stents Embolektomie

Operation Therapeutisch muss eine schnellstmögliche Operation (Embolektomie,Thrombektomie,Darmteilresektion, arterieller Bypass) angestrebt werden. Bei irreversiblen ausgedehnten nekrotischen Veränderungen des Darmes und Peritonitis ist die Operation die einzige therapeutische Option. Reseziert werden nekrotische Darmanteile, wogegen minderdurchblutete Darmesegmente ohne Nekrosen erstaunlich regenerationsfähig sein können. Im Zweifel muss eine »Second-look«-Operation nach Ablauf von 12–24 h geplant werden, da sich kleine nekrotische Areale des Darmes dann besser demarkiert haben, sodass eine gezielte Nachresektion erfolgen kann. Zusätzlich muss die intestinale Durchblutung über eine Verbesserung des Herzminutenvolumens und durch eine lokale Papaverininjektion – postoperativ für 12–24 h – optimiert werden. 22.2

Akute mesenteriale Ischämie, spezielle Krankheitsbilder

22.2.1

Mesenteriale arterielle Embolie (MAE)

Pathophysiologie Akute Verschlüsse der Mesenterialgefäße sind selten (ca. 5% aller peripheren Embolien), wobei die A. mesenterica superior noch am häufigsten embolisiert wird (40–50%; s. Tabelle 22.4). Betroffen sind in der Regel ältere Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit Herzklappenfehler. Im Rahmen einer Studie an Patienten mit Embolie in die A. mesenterica superior wurde gezeigt, dass durch eine innerhalb von 12 h durchgeführte Angiographie die Überlebensrate 67% betrug. In den 1960iger Jahren lag die Mortalität bei ca. 70% und

Klinik und Diagnostik Siehe akute mesenteriale Darmischämie.

Therapie Das therapeutische Vorgehen besteht in der Angiographie mit Applikation von Vasodilatoren (z. B. Papaverin) und der Operation. Patienten mit kleineren Embolien ohne peritonitische Zeichen haben häufiger einen angiographisch nachweisbaren Embolus distal des Abganges der A. ileocolica. In diesen Fällen kann eine lokale Therapie mit z. B. Papaverin genügen. Die klassische Therapie der mesenterialen arteriellen Embolie ist die explorative Laparotomie mit Embolektomie.Nach Arteriotomie distal des Embolus wird ein Ballonembolektomiekatheter eingeführt und der Embolus extrahiert. Von Bedeutung ist die sorgfältige Evaluation aller möglicherweise betroffenen Darmesegmente, um eine persistierende Ischämie zu identifizieren. Die intraoperative Anwendung farbduplexsonographischer Techniken hat sich als hilfreich erwiesen. Die prä- und postoperative Applikation von z. B. Papaverin vermindert perioperative Vasospasmen. In einigen Zentren wird generell, in anderen in Abhängigkeit von der Klinik eine »Second-look«Operation innerhalb der nächsten 12–48 h durchgeführt, um ischämische und/oder gangränöse Darmwandsegmente zu identifizieren und zu resezieren. Bisher weniger etabliert ist die thrombolytische Therapie, die sich in Einzelfällen [Scharrer 2001] als erfolgreich bzw. erfolgversprechend gezeigt hat. Die strengen Indikationen sind zu beachten (angiographische Intervention innerhalb der ersten 8 h, kein Hinweis auf Gangrän oder Perforation sowie Ausschluss von Kontraindikation der thrombolytischen Therapie). Begleitend wird auch bei diesem Vorgehen Papaverin appliziert. Falls innerhalb von 4 h keine Lyse des Embolus beobachtet werden kann, ist das operative Vorgehen zwingend erforderlich; dies gilt auch bei Symptomen einer progredienten Ischämie. Im Unterschied zum operativen Vorgehen sind die Langzeitergebnisse nach thrombolytischer Therapie bisher nicht ausreichend untersucht worden. Um weitere Embolieereignisse zu vermeiden, wird die Therapie mit Warfarin oder Marcumar empfohlen. Es sollte eine Thrombophilieuntersuchung zur weiteren Ursachenabklärung durchgeführt werden.

224


22.2.2

III

Mesenterialarterienthrombose (MAT)

Pathophysiologie Die arterielle Thrombose der A. mesenterica superior ist in der Regel durch Gefäßwandveränderungen bedingt. Arteriosklerotische Wandveränderungen begünstigen ein appositionelles Thrombuswachstum, das zu einer Minderdurchblutung des betroffenen Areals führt. Somit kommt die arterielle Thrombose eher im höheren Lebensalter vor. Das Fortschreiten der Thrombose bis hin zum Gefäßverschluss verläuft meistens weniger akut und es kann sich nicht selten ein Kollateralkreislauf ausbilden. Klinik Im Vordergrund der Beschwerden stehen häufig die Symptome der Angina abdominalis. Der postprandiale Bauchschmerz kann zu sekundärem Gewichtsverlust aufgrund einer verminderten Nahrungsaufnahme sowie zu Stuhlunregelmäßigkeiten führen. Diagnostik Bei der Übersichtsaortographie findet sich meist ein kompletter Verschluss der A. mesenterica superior 1–2 cm distal des Abganges aus der Aorta. Die angiographische Differenzierung zwischen einer Thrombose und Embolie kann schwierig sein.Therapeutisch entscheidend ist die Differenzierung zwischen akutem Verschluss und der Koinzidenz eines chronischen Verschlusses mit Bauchschmerzen und Stuhlunregelmäßigkeiten. Angiographisch wegweisend ist dann die Darstellung ausreichender kollateraler Gefäße mit retrograder Durchblutung der A. mesenterica superior distal der Stenose.

tische Symptome mit angiographischem Befund gut ausgeprägter Kollateralgefäße die Heparinantikoagulation ausreichend sein. Thrombozytenaggregationshemmer sollten wegen einer evtl. doch noch durchzuführenden Operation nicht gegeben werden. Bei angiographischem Befund einer Mesenterialarterienthrombose ohne ausgedehnte Kollateralen und geringer Kontrastmittelfüllung der A. mesenterica superior sollte eine kontinuierliche Papaverininfusion appliziert und eine sofortige Laparotomie angestrebt werden. Erst nach Abschluss der akuten Behandlung können Thrombozytenaggregationshemmer (bzw. Marcumar oder Warfarin) gegeben werden. 22.2.3

Nichtokklusive mesenteriale Ischämie (NOMI)

Pathophysiologie Die NOMI ist für 20–30% der arteriellen mesenterialen Ischämien verantwortlich und entsteht durch eine Vasokonstriktion der Splanchnikusgefäße nach kardiogenem oder hypovolämischem Schock, die zu irreversiblen Ischämien und Darmgangrän führen können. Im Rahmen der Minderdurchblutung wird primär die O2-Ausschöpfung (auch durch eine Vasodilatation des betroffenen Segmentes) erheblich gesteigert, bis zu einem maximalen O2-Nutzungsgrad. In der Folge entsteht eine therapierefraktäre Vasokonstriktion. Die Häufigkeit der nichtokklusiven akuten mesenterialen Ischämie ist in den letzten Jahren seltener geworden. Die Ursache liegt möglicherweise in der breiten Anwendung von vasodilatierenden Substanzen (z. B. Kalziumanatagonisten) bei Patienten mit arteriosklerotisch bedingten Gefäßerkrankungen.

Wichtig Keine oder nur eine geringgradige Darstellung von Kollateralgefäßen sprechen für einen akuten Verschluss der A. mesenterica und für die Notwendigkeit einer sofortigen Intervention.

Therapie Die Methode der Wahl ist die Thrombektomie kombiniert mit verschiedenen Revaskularisationstechniken (z. B. Reimplantation, Bypass zur A. mesenterica superior distal des Verschlusses) sowie Resektion ischämisch-gangränöser Darmabschnitte. Papaverin wird während der Operation i.v appliziert. Postoperativ erfolgt eine Antikoagulation mit (niedermolekularem) Heparin. Alternativ kann bei Patienten ohne peritoni-

Klinik Siehe akute mesenteriale Darmischämie.

Diagnostik Die Diagnose der NOMI stützt sich auf 4 angiographische Zeichen: 1. Stenosierungen am Abgang der Äste der A. mesenterica superior (fakultativ), 2. irreguläre intestinale Gefäßäste, 3. Spasmen der Arkadengefäße und 4. mangelhafte Anfüllung intramuraler Gefäße. Therapie Die primäre Therapie der Patienten mit nichtokklusiver mesenterialer Ischämie besteht in der intraarte-

225 22.2 · Akute mesenteriale Ischämie, spezielle Krankheitsbilder SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

riellen Gabe von Vasodilatoren, z. B. Papaverin durch einen Angiographiekatheter sowie Vermeidung prädisponierender Faktoren (z. B. vasokonstriktorisch wirkender Medikamente bzw. Digitalis). Bei Patienten ohne peritonitische oder septische Komplikationen kann eine erneute Angiographie nach ca. (12–)24 h wiederholt werden, um den Therapieerfolg (Kriterium: Vasokonstriktion) zu überprüfen. Nach ca. 30 min Pause ohne Papaverin wird die erneute Angiographie durchgeführt, wobei zwischenzeitlich für die Durchgängigkeit des Katheters z. B. isotone Kochsalzlösung appliziert werden kann. Die zusätzliche Applikation von Heparin i.v.wird von einigen Zentren empfohlen, um eine Thrombose in dem kanüliertes Gefäß zu vermeiden. Die Prozedur kann und wurde über bis zu 5 Tage durchgeführt. Ein chirurgisches Vorgehen ist bei nichtokklusiver mesenterieller Ischämie nur bei Patienten mit Peritonismus bzw. septischen Komplikationen sinnvoll. Der nekrotische Darm wird entfernt, wobei die Resektion eher sparsam erfolgt, d. h. fraglich noch vitaler Darm wird belassen. Auch während der Operation wird die Papaverininfusion fortgesetzt. Im Rahmen des chirurgischen Vorgehens kann die verzögerte Reanastomosierung bzw. aggressive Reexploration zu einer Verbesserung der Prognose bzw. des Überlebens führen. Auch bei einer Operation sollte Papaverin vor, während und nach der Operation appliziert werden. 22.2.4

Fokale segmentale Ischämie (FSI)

Die fokale segmentale Ischämie des Dünndarmes kann durch arteriosklerotisch bedingte Embolien in den kleineren arteriellen mesenterialen Gefäße ausgelöst werden,aber auch durch Vaskulitiden,Strangulationshernien, Abdominaltraumata, segmentale venöse Thrombose, Z. n. Strahlentherapie und Kontrazeptiva bedingt sein.Die akute klinische Symptomatik ist meistens uncharakteristisch und die Kollateralen reichen in der Regel aus, eine transmurale Ischämie mit konsekutiver Gangrän zu vermeiden. In der Folge können sich kurzstreckige Darmstenosen mit Ileussymptomatik ausbilden, sodass eine Resektion des stenotischen Darmesegments notwendig werden kann. Es besteht häufig auch eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarmes und ein enterales Eiweißverlustsyndrom.

22.2.5

22

Mesenterialvenenthrombose (MVT)

Pathophysiologie Die Mesenterialvenenthrombose ist eine seltene Form der akuten mesenterialen Ischämie. Es kommt zur ödematösen Wandschwellung des betroffenen Darmesegments. Sekundär entstehen intramurale Hämorrhagien und schließlich eine transmurale Gangrän, die sich meist nicht mehr von der akuten arteriellen mesenterialen Ischämie unterscheiden lässt. Die akute MVT tritt hauptsächlich bei Patienten mit thrombosebegünstigenden lokalen oder systemischen Grunderkrankungen auf (z. B. Pankreatitis, Peritonitis, Peridivertikulitis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen,Trauma,Sepsis,angeborene oder erworbene Gerinnungsdefekte,Thrombozytose,myeloproliferative Erkrankungen, Sichelzellkrankheit etc). Im Rahmen der Hyperkoagubilität entstehen die Thromben häufiger in den kleinen mesenterialen Venen, um sich nach proximal in die großen Gefäßstämme auszubreiten. Die betroffenen Patienten sind eher jünger als die Patienten arteriosklerotisch bedingter arterieller mesenterialer Gefäßerkrankungen. Klinik Die MVT kann akut, subakut (Wochen bis Monate) oder viel häufiger chronisch verlaufen. Leitsymptom der akuten MVT ist ein starker Bauchschmerz, der – wie bei der akuten arteriellen Ischämie – im Gegensatz zum relativ blanden klinischen Befund steht. Diagnostik Beweisend ist die Angiographie – selektive Mesenterikographie – mit den Möglichkeiten der therapeutischen Intervention, z. B. intraarterielle Applikation von Vasodilatatoren. Im Unterschied zu den arteriellen Ursachen der akuten und chronischen mesenterialen Ischämie ist die B-Bild- und Farbduplexsonographie bei der Diagnostik der MVT hilfreich, ebenfalls die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie. Therapie Das Standardvorgehen bei der Mesenterialvenenthrombose beinhaltet die Antikoagulation mit Heparin. Die Applikation von Papaverin in die A. mesenterica superior gilt ebenfalls als Standard, um begleitende arterielle Gefäßspasmen zu therapieren,die die Ischämie weiter begünstigen. Bei peritonitisch-septischen Zeichen muss die Resektion von nekrotischen bzw. gangränösen Darm-

226


⊡ Tabelle 22.4. Zusammenfassung der Therapieformen bei mesenterialer Ischämie Vorgehensweise Mesenteriale arterielle Embolie (MAE)

III

Methode der Wahl

Operative Embolektomie mittels Arteriotomie distal des Thrombus Evtl. »Second-look«-Operation nach (12–)24–48 h

Begleitende Therapie

Papaverinapplikation intraarteriell über Angiographiekatheter

Alternativa

Lokal applizierte Thrombolyse (meistens in Kombination mit Papaverin)

Sekundäre Prävention

Antikoagulation mit z. B. Marcumar- oder Warfarin

Mesenteriale arterielle Thrombose (MAT) Methode(n) der Wahl

Thrombektomie in Kombination mit Revaskularisationsmaßnahmen und Resektion von ischämischen Darmsegmenten

Alternativb

Antikoagulation mit z. B. Heparin iv. (alternativ niedermolekulares Heparin)

Präventionc

Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. ASS) nach erfolgreicher Therapie der Akutsituation

Mesenterialvenenthrombose (MVT) Methode(n) der Wahl

Antikoagulation mit z. B. Heparin iv. Resektion von gangränösem Darm, evtl. »Second-look«-Operation

Begleitende Therapie

Papaverinapplikation intraarteriell über Angiographiekatheter (A. mesenterica superior) zur Therapie begleitender arterieller Spasmen

Sekundäre Prävention

Antikoagulation mit z. B. Marcumar- oder Warfarin

Experimentell

Thrombolytische Therapie mit Streptokinase, Urokinase oder r-TPA

Nicht-okklusive mesenteriale Ischämie (NOMI) Methode(n) der Wahl

Papaverinapplikation intraarteriell über Angiographiekatheter, Reangiographie nach 24 h Vermeidung prädisponierender Faktoren, z. B. Vasokontriktoren, Digitalisgabe

Fakultativ begleitend

Antikoagulation mit z. B. Heparin iv.

Ultima ratio

Operation bei peritonitischem oder septischen Krankheitsverlauf

a

b c

Indikation: Beschwerdeintervall 4 h Operation zwingend erforderlich (bisher keine ausreichende Langzeiterfahrung). Kein Peritonismus, angiographische Darstellung ausreichende Kollateralia. Keine Gabe von Thrombozytenaggregationshemmer bei drohender Operation.

segmenten erfolgen. Eine sog. »Second-look«-Laparotomie wird von einigen Zentren regelmäßig durchgeführt und sollte in Betracht gezogen werden. Bei einer ausgedehnten Mesenterialvenenthrombose ist häufig auch eine ausgedehnte Dünndarmresektion notwendig; gefürchtet ist das Kurzdarmsyndrom, das eine parenterale Langzeiternährung erfordern kann.

Als sekundärpräventive Maßnahme ist die orale Antikoagulation mit Marcumar oder Warfarin sinnvoll. Die Gabe von niedermolekularem Heparin erscheint auch sinnvoll, jedoch fehlen hierzu entsprechende Langzeitresultate. Die thrombolytische Therapie mit r-tPA bzw. Streptokinase oder Urokinase wurde im Rahmen klei-

227 22.3 · Chronische mesenteriale ischämische Krankheiten des Darmes SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

ner Fallstudien durchgeführt. Die thrombolytische Therapie bei der Mesenterialvenenthrombose ist bisher nicht in klinischen Studien geprüft worden. Bei der chronischen Form der MVT steht die Prävention der gastrointestinalen Blutung im Vordergrund. Endoskopische (z. B. Ligatur von Varizen) und operative Therapieformen (z. B. portosystemische Shuntoperation) müssen individuell erwogen werden. Bei der chronischen asymptomatischen MVT ist keine invasive (und somit nebenwirkungsreiche) Therapieform sinnvoll. Eine (3–)6 monatige Therapie mit niedermolekularen Heparinen wird auch in Abhängigkeit von der Grundkrankheit empfohlen. Die Mortalität der Mesenterialvenenthrombose ist niedriger als bei Patienten mit anderen Formen der akuten mesenterialen Ischämie. Die Therapieformen der akuten mesenterialen Erkrankungen sind in ⊡ Tabelle 22.4 zusammengefasst. 22.3

22.3.1

Chronische mesenteriale ischämische Krankheiten des Darmes Pathophysiologie

Die chronische mesenteriale arterielle Insuffizienz manifestiert sich klinisch häufig als Angina abdominalis. Es besteht dabei in der Regel eine globale Ischämie des mesenterialen vaskulären Systems: meist durch Verschluss von mindestens 2 der 3 wichtigsten Splanchnikusgefäße: Truncus coeliacus, A. mesenterica superior oder A. mesenterica inferior. Unter Nahrungskarenz reicht der Blutfluss für den Ablauf metabolischer Prozesse aus; unter Bedingungen des erhöhten Blutbedarfs (nach Nahrungsaufnahme oder einem vaskulären Steal-Phänomen bei Bewegung) nicht. In der Regel (>90%) handelt es sich um arteriosklerotische Gefäßveränderungen, deutlich seltener finden sich Vaskulitiden,fibromuskuläre Hyperplasie, Thrombangitis obliterans und entzündliche oder neoplastische Veränderungen mit Befall des Mesenteriums. 22.3.2

Klinik

Leitsymptome sind postprandialer Bauchschmerz, Gewichtsabnahme und Stuhlunregelmäßigkeiten (Diarrhö, bei 50% blutig). Ähnlich einer unter Belastung auftretenden koronarsklerotisch bedingten Angina

22

pectoris können unter besonderen Umständen Minderdurchblutungen des Dickdarmes im Sinne einer Angina abdominalis auftreten, die mit (postprandialen) Oberbauch- oder periumbilikalen Mittelbauchschmerzen aufgrund muskulärer Spasmen einhergehen. Eine andere Erklärung ist ein sog. »Steal«-Effekt, wobei nach Nahrungsaufnahme die vermehrte gastrale Durchblutung zu einer passageren Minderversorgung des Dünn- und Dickdarmes führt. Wenige Minuten bis zu einer Stunde (in der Regel: 10–30 min) nach Nahrungsaufnahme kommt es zu dumpfen oder kolikartigen Bauchschmerzen, die über mehrere (in der Regel: 1–3 h) Stunden anhalten können. Die Intensität der Schmerzymptomatik korreliert mit der Menge der aufgenommen Nahrung, sodass der betroffene Patient (un)bewusst seine Nahrungszufuhr vermindert, um den Schmerzereignissen zu entgehen (Sitophobie). In der Folge kommt es zu einer typischen Gewichtsabnahme bis hin zur Kachexie. 22.3.3

Diagnostik

Die anamnestischen Angaben regelmäßig auftretender postprandialer Schmerzen und einer Gewichtsabnahme sollten bei einem älteren Patienten nach endoskopischem Ausschluss entzündlicher (z. B. Ulkusleiden) und neoplastischer Ursachen auch an eine ischämische Genese der Beschwerden denken lassen. Wichtig Die Methode der Wahl ist weiterhin die Angiographie, mit der sich die häufig kurzstreckigen stenotischen Veränderungen (50% mit Kollateralgefässen gestellt. Andere Ursachen der geklagten Beschwerden müssen (z. B. endoskopisch) ausgeschlossen werden. Die realistischen therapeutischen Maßnahmen sind allerdings beschränkt. Operative Eingriffe im Sinne von Bypasstechniken können erfolgreich sein, wobei für einen ausreichenden, länger anhaltenden Therapierfolg alle großen betroffenen Gefäße therapiert werden sollten. Der individuelle Leidensdruck ist für die Operationsindikation mitentscheidend,da die perioperative Mortalität mit 5–20% sehr hoch liegen kann. Die mittelfristigen und Langzeitergebnisse sind ermutigend, da nur 10–20% der operierten Patienten über erneute Beschwerden klagen. Die Applikation von Nitropräparaten hat sich in Einzelfällen als hilfreich erwiesen. Die Katheterangioplastie (evtl. mit Stentinsertion) kann bei abgangsnahen Stenosen erwogen werden; Langzeitergebnisse stehen allerdings aus; auf eine ausreichende Antikoagulation ist zu achten. 22.4

Angiodysplasie

22.4.1

Pathophysiologie

Die vaskuläre Ektasie des Kolons – auch als Angiodysplasie oder arteriovenöse Malformation bezeichnet – ist die häufigste Gefäßveränderung im Gastrointestinaltrakt und auch wohl die häufigste Ursache rezidivierender gastrointestinaler Blutungen beim Patienten über 60 Jahre. Die Terminologie ist uneinheitlich. Im englischen Sprachgebrauch wurde der Begriff »mucosal vascular abnormality« (MVA) vorgeschlagen, da er keine pathogenetischen Mechanismen impliziert. Es werden angeborene arteriovenöse Malformationen von erworbenen vaskulären (degenerativen) Ektasien klinisch (Lokalisation),histologisch und prognostisch unterschieden. Erstere sind mit anderen angiomatösen Veränderungen der Haut und anderer Organe assoziiert, letztere dagegen nicht. Sehr häufig

Klinik

Die Blutungsaktivität von Angiodysplasien ist eher gering und rezidivierend, obwohl eine massive Blutungsaktivität bei ca. 15% der Patienten vorkommen kann. Zirka 20% der Patienten zeigen lediglich laborchemisch eine Eisenmangelanämie und einen passager positiven Hämoccult-Test. Das spontane Sistieren der Blutung ist die Regel (>90%). Bis zu 30% der Patienten wurden in der vorendoskopischen Ära im Bereich des Kolons und Magens unter der Diagnose einer profusen oder rezidivierenden Blutungen operiert. 22.4.3

Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt meistens endoskopisch. Neben der endoskopischen Therapie ist die Angiographie die Methode der Wahl zur Lokalisierung einer aktiven Blutung, wobei zusätzlich die (therapeutische) Embolisation durchgeführt werden kann. Angiographisch finden sich Gefäßbündel von dilatierten, gewunden verlaufenden und sich in der Frühphase (2–5 s) anfüllenden Venen (»early filling veins«), die sich verspätet entleeren und durch das Kontrastmittel als Verdichtungsfiguren imponieren. Extravasat von Kontrastmittel ist ein Zeichen der aktiven Blutung und wird ab einer Blutungsaktivität von >0,5 ml/min sichtbar. Unter Routinebedingungen liegt dieser in der Literatur angegebene Grenzwert jedoch in der Regel deutlich höher. 22.4.4

Therapie

Primär gilt es, die Diagnose zu stellen und die akute Blutungssituation endoskopisch (oder angiographisch) zu stabilisieren, wobei die Blutung in der Regel spontan sistiert. Eine primäre nichtoperative Blutstillung gelingt somit in den meisten Fällen. Die elektive Therapie besteht in der lokalen endoskopisch durchgeführten Ablation (Argon-Plasma-Koagulation [APC], alternativ: Nd:YAG-Laser, Mono- oder bipolare Elektrokoagulation und Sklerosierungsmethoden; Cave: Perforation) oder der chirurgischen Resek-

229 22.5 · Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie – M. Osler-Weber-Rendu SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

tion des betroffenen Kolonsegmentes (Hemikolektomie rechts), um möglichst alle Gefäßveränderungen zu erfassen. Da bis zu 80% der profus blutenden Divertikel ebenfalls im rechtsseitigen Kolon lokalisiert sind,wird diese potenzielle Blutungsursache ebenfalls beseitigt. Mit einer Rezidivblutung im weiteren Verlauf ist in bis zu 20% der Patienten zu rechnen. Eine primäre subtotale Kolektomie ist aufgrund der erheblichen Folgen nicht indiziert. Angiographisch kann bei Angiodysplasien eine intraarterielle Vasopressininfusion in die A. mesenterica superior (z. B. Vasopressin 0,4 U/min) versucht werden (periphere intravenöse Gabe möglich). Zu bedenken ist,dass aufgrund des relativ niedrigeren Blutflusses in der A. mesenterica inferior gefährliche Nebenwirkungen vermieden werden müssen (Darminfarkt, Extremitätenischämie bei Katheterdislokalisation), sodass hier die i.v.-Gabe im Zweifel vorzuziehen ist. Alternativ muss die für die A. mesenterica superior empfohlene Dosierung reduziert werden. Eine Hormontherapie mit konjugierten Östrogenen wurde als Therapie und Rezidivprophylaxe eingesetzt; die Ergebnisse der Studien sind jedoch nicht eindeutig [Lewis 1990, Marshall 1997, van Cutsem 1990].Der Wirkungsmechanismus der Hormontherapie ist bisher nicht bekannt: Diskutiert werden neben anderen Mechanismen eine Stabilisierung der Integrität der Gefäßwand und eine Verbesserung der Gerinnungsfunktion in den betroffenen mesenterialen Gefäßen. Patienten mit multiplen oder endoskopisch therapierefraktären blutenden Läsionen kommen für eine Hormontherapie in Frage, insbesondere wenn eine Operation kontraindiziert ist bzw.abgelehnt wird. Zufällig entdeckte nichtblutende Läsionen sollten nicht mittels Hormontherapie behandelt werden. Wichtig Zu bedenken sind die potenziell schwerwiegenden Komplikationen bei männlichen Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.

Bei postmenopausalen weiblichen Patienten erscheint dagegen die Hormontherapie ein idealer Ansatzpunkt zu sein. Verwendet wurde die alleinige oder kombinierte Gabe von Östrogenen (z. B. Ethinylestradiol, 0,035–0,05 mg/Tag) mit Gestagenen (z. B. Norethisteron 1 mg/Tag). Die Art der Hormongabe (Östrogen als Monotherapie oder in Kombination mit einem Gestagen) und die Dauer der Therapie (Wochen bis Monate) wird kontrovers diskutiert und muss individuell auch im Hinblick auf den Transfusionsbedarf erfol-

22

gen. Angiodysplasien bei v.-Willebrand-Syndrom wurden mit Argon-Plasma-Koagulation (APC) erfolgreich therapiert. 22.5

Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie – M. OslerWeber-Rendu

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (Syn.: M. Osler, M. Osler-Weber-Rendu) ist eine seltene (1:100.000) autosomal-dominante Erbkrankheit mit hoher Penetranz. Eine positive Familienanamnese ist bei ca. 80% der Patienten eruierbar. Patienten ohne familiäre Disposition zeigen Blutungsstigmata eher später im Leben. Merkmalsträger sind heterozygot, das homozygote Vorliegen ist ein Letalfaktor. 22.5.1

Pathophysiologie

Die Osler-Krankheit wird durch den universellen Charakter der angiomatösen Veränderungen sowie durch den Polymorphismus der vaskulären Malformationen geprägt. So lassen sich Teleangiektasien, arteriovenöse Aneurysmen, arterielle Angiome und Phlebektasien nachweisen. Primär sind Kapillaren und Venolen betroffen, weniger auch Arteriolen, die histologisch typischerweise eine Intimaproliferation und Thromben zeigen können. Im Unterschied zu Angiodysplasien zeigen die betroffenen Venolen eine pathologische Wandverdickung mit gut ausgebildeter longitudinaler Muskulatur. Als Ursache dieser Gefäßmißbildungen wird ein genetisch determinierter Defekt fibroelastischer und muskulärer Fasern in und um die Gefäßwände angesehen, die sich nicht mehr kontrahieren können, was die Blutungsneigung dieser Patienten erklärt. 22.5.2

Klinik

Klinisch lässt sich der Krankheitsverlauf in 3 Stadien einteilen. Die Latenzperiode ist durch das Fehlen klinischer Zeichen geprägt. Die erste Manifestation (hämorrhagische Phase) stellt in den meisten Fällen das Auftreten einer rezidivierenden Epistaxis im Kindesoder jungen Erwachsenenalter dar. Die für die Erkrankung typischen Teleangiektasien der Haut und Schleimhaut (Lippen, perioral, Zunge, nasopharyngeal,Hände und insbesondere auch im Gastrointestinaltrakt, Phase der manifesten Angiomatose) treten häu-

230

III


figer im 3.–4. Lebensjahrzehnt in Erscheinung. Rötlich-violette (kirschrote), scharf begrenzte rundliche Papeln finden sich bevorzugt perioral und an den Fingern. Ein Fehlen dieser Veränderungen spricht gegen die Manifestation eines M. Osler. Häufig lässt sich eine zunehmende Blutungsanämie nachweisen,die im Verlauf zu erheblichen Bluttransfusionen Anlass geben können – im Leben nicht selten 50–200 Transfusionen.

ist die Angiographie indiziert. Der Gastrointestinaltrakt ist angiographisch fast immer mitbeteiligt. Es zeigen sich insbesondere im Bereich des Versorgungsgebietes der A. mesenterica superior (Mesenterium des Dünndarmes und in der Dünndarmmukosa), im Magen und seltener im Kolon dichte Netzwerke angiomatöser Fehlbildungen. 22.5.4

Therapie

Wichtig Die Blutungsneigung aus dem Gastrointestinaltrakt nimmt vom 40.–60. Lebensjahr kontinuierlich zu, wogegen eine stärkere Blutungsneigung in jüngeren Jahren ungewöhnlich ist.

22.5.3

Diagnostik

Bei einer unklaren Blutungsquelle, die durch Inspektion oder Endoskopie nicht identifziert werden kann,

Neben den oben beschriebenen endoskopisch-ablativen Maßnahmen und der Resektion des betroffenen Darmabschnittes kann eine Östrogentherapie bei therapieresistenten Fällen durchgeführt werden ( s. oben). Die therapeutische interventionelle Angiographie mit Embolisierung des betroffenen aktiv blutenden Gefäßes stellt eine weitere Therapiemöglichkeit dar. Weitere vaskuläre Erkrankungen des Darmes sind in ⊡ Tabelle 22.5 zusammengefasst, auf die in diesem Kapitel nicht weiter eingegangen wird.

⊡ Tabelle 22.5. Weitere vaskuläre Erkrankungen des Darmes (auf die in diesem Kapitel nicht weiter eingegangen werden) Krankheit

Besonderheiten

Progressive Systemsklerose

CREST-Variante: Teleangieektasien auch im Darm als mögliche Blutungsquelle

Hämangiome Kavernöses Hämangiom des Rektum Diffuse intestinale Hämangiome Blue-rubber-bleb-Nävus-Syndrom (kutane und intestinale Hämangiome)

Am häufigsten im Dünndarm, kavernöse Hämangiome, im Kolon endoskopisch erkennbar, endoskopische Koagulation gefährlich, da die ganze Darmwand betroffen sein kann

Kongenitale ateriovenöse Malformation

Sehen wie Ektasien aus, kommen im Kolon, besonders im Rektum vor

Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom

GI-Trakt sehr selten (>

– 233

– 237

– 237

Die klinische Entität der bakteriellen Übersiedlung des Dünndarms (sog. Blindsacksyndrom; in der angloamerikanischen Literatur: »blind loop syndrome«, »bacterial overgrowth syndrome« oder »contamined small bowel syndrome«) umfasst:  eine bakterielle Übersiedlung des Dünndarms in quantitativer Hinsicht,  qualitative Veränderungen der Bakterienflora und  eine Malassimilation von Nahrungsbestandteilen, insbesondere von Nahrungsfetten und Vitamin B12 . Mikrobiologisches Kriterium der bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms ist das Auftreten sog. Fäkalkeime (»Kolonflora«) im Dünndarm, d. h. obligat anaerober Species bzw. von Coliformen in einer Dichte von >105 Keimen/ml Jejunalaspirat. Allerdings kann eine solche Besiedlung (selten) auch ohne Malassimilationssyndrom auftreten und umgekehrt eine abnorme Proliferation (>105 Keime/ml) ausschließlich aerober Keime morphologische und Funktionsstörungen im Sinne eines Blindsacksyndroms verursachen. Die häufig gebrauchten Bezeichnungen »Blindsacksyndrom« oder »Syndrom der blinden Schlinge« orientieren sich an einem Teilaspekt im Spektrum vielfältiger möglicher Ursachen dieser Entität; auch der Terminus »bakterielle Kontamination des Dünndarms« wird dem Krankheitsbild nicht gerecht, da eine Kontamination die exogene Keimbesiedlung eines vordem sterilen Bezirkes beinhaltet. Zutreffend ist die Bezeichnung »bacterial owergrowth syndrome«, die das charakteristische, gemeinsame Kriterium der abnormen bakteriellen Proliferation betont; im deutschen Schrifttum sollte das Krankheitsbild daher als »bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms« bezeichnet werden.

233 23.1 · Pathophysiologie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

23.1

23

Pathophysiologie

Der distale Dünndarm entspricht einer Übergangszone zwischen der spärlichen Besiedlung des oberen Dünndarms und der komplexen Bakterienflora des Kolons, d. h. Keimdichte und die Zahl der Bakterienspezies nehmen nach distal zu (⊡ Abb. 23.1).Im Ileum finden sich gehäuft gramnegative Bakterien (z. B. Coliforme) und obligate Anaerobier (vorwiegend Bacteriodaceae) in höherer Keimzahl (105–108/ml). In der Flora des Kolons mit 1010–1012 Bakterien/g übertrifft die Zahl der nichtsporenbildenden obligaten Anaerobier der Genera Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium und Propionobacterium die Lactobazillen und fakultativen Organismen wie orale Streptokokken, Streptococcus faecalis oder Escherichia coli um den Faktor 103–104;Veillonellaspecies,Hefen,Proteus,Klebsiella und Pseudomonas,die häufiger nachgewiesen werden, sind quantitativ von untergeordneter Bedeutung. Eine pathologische Besiedlung des Dünndarms, die Krankheitserscheinungen verursacht, geht praktisch immer mit Dünndarmaspiraten von mehr als 105 Keime/ml Darminhalt vom Typ der sog. Kolonflora einher.

⊡ Abb. 23.1. Keimkonzentrationen der Bakterienflora im Gastrointestinaltrakt

Malassimilationssyndrom Eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms führt zu erheblicher Beeinträchtigung digestiver und resorptiver Prozesse, in deren Folge subjektive Beschwerden (Blähungen,Flatulenz,Durchfälle) und nutritive Mangelerscheinungen auftreten können. 2. Wichtig Es muss prinzipiell mit Veränderungen der Bioverfügbarkeit und des Metabolismus von Medikamenten gerechnet werden.

Die heute vorliegenden pathophysiologisch-klinischen Daten und experimentellen Untersuchungen lassen eine pathogenetische Rolle folgender Mechanismen für die Entstehung des Malassimilationssyndroms bei der bakteriellen Überbesiedlung erkennen: 1. Eine bereits im Dünndarm eintretende Dekonjugation konjugierter Gallensäuren (Glykochol-, Taurochol- und Chenodesoxycholsäure) führt zu einem Unterschreiten der kritischen mizellaren Konzentration von Gallensäuren, da dekonjugierte Gallensäuren schlechtere Mizellenbildner sind und ihre Konzentration im Jejunum durch Resorption oder auch Präzipitation zusätzlich ab-

3.

4.

5.

nimmt. Folge eines Unterschreitens der kritischen mizellaren Gallensäurekonzentration ist eine Steatorrhö, die bei etwa 1/3 der Patienten beobachtet wird. Als weitere Störungen der Fettassimilation wurden eine verminderte Aufnahme von Fett in die Mukosazelle und eine beeinträchtigte Ausschleusung von Chylomikronen im Zusammenhang mit morphologischen Mukosaschäden beschrieben. Diese ultrastrukturellen,auch lichtmikroskopisch erfassbaren Schleimhautveränderungen werden u. a. auf eine toxische Wirkung dekonjugierter Gallensäuren zurückgeführt. Die bakterielle Metabolisierung ungesättigter Fettsäuren zu Hydroxyfettsäuren kann zur Mukosaschädigung beitragen und wäßrige Durchfälle (sekretagoge Laxanzienwirkung) auslösen. Zu einer Störung der Digestion bzw. Resorption von Kohlenhydraten bei der bakteriellen Überbesiedlung tragen eine Abnahme der Disaccharidasenaktivitäten in der enterozytären Bürstensaummembran, verursacht durch dekonjugierte Gallensäuren wie auch bakterielle Proteasen, eine Beeinträchtigung der Resorption von Zuckern in Gegenwart dekonjugierter Gallensäuren sowie eine endoluminale bakterielle Utilisierung von Kohlenhydraten mit Entstehung kurzkettiger Fettsäuren und Gasbildung (CO2, H2) bei. In ähnlicher Weise bewirken bakterielle Degradation und die Resorptionshemmung von Aminosäuren eine Malassimilation von Eiweiß. Eine Verminderung der Vitamin-B12-Resorption tritt als Folge bakterieller Bindung (kompetitiv zur

234

Kapitel 23 · Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Bindung an Intrinsic-Factor [IF] oder Bindung des B12-IF-Komplexes), die stärker als die Affinität zum Transportsystem in Ileum ist, sowie bei Utilisierung des Zyanokobalamins und Umwandlung in Cobamide auf.

III 23.2

Ätiologie

Klassische Ursachen der bakteriellen Überbesiedlung sind stasewirksame Behinderungen der gastrointestinalen Motilität durch lokale oder systemische Ursachen bzw. anatomisch oder chirurgisch angelegte blinde Schlingen, Beeinträchtigungen der gastralen Säureproduktion, immunologische Störungen der Mukosafunktion sowie enterokolische Fisteln bzw. Keimzuströme aus einem extraintestinalen Reservoir (z. B. Cholangitis, starke exogene Keimbelastung z. B. in unterentwickelten Ländern). 23.2.1

Intestinale Stase

Chronische mechanische Obstruktion (Strikturen, Stenose, Adhäsion, Konglomerattumor), z. B. bei M. Crohn, radiogener Stenose, Tumorstenose oder Amyloidose sind wichtige lokale Ursachen einer bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms. Daneben sind Motilitätsstörungen durch systemische Ursachen – z. B. chronisch idiopathische bzw. sekundäre intestinale Pseudoobstruktion (CIPO), diabetische Neurogastroenteropathie, Sklerodermie aber auch die langfristige medikamentöse Hemmung der Darmmotilität (Medikamente mit anticholinerger Wirkung, Morphinpräparate) – klinisch wichtige Ursachen einer bakteriellen Überbesiedlung. Im Gegensatz zu anatomischen Ursachen intestinaler Motilitätsstörungen (z.B.Ehlers-Danlos-Syndrom,Malrotationsanomalien) ist bei der fortgeschrittenen (meist alkoholbedingten) Leberzirrhose der Mechanismus der bakteriellen Überbesiedlung nicht klar; diskutiert wird ein Zusammenwirken aus Motilitätsveränderungen des Dünndarms (Aszites, fraglich Neuropathie, Darmwandödem durch Hypoproteinämie),der Säuresekretion des Magens und einer gestörten Abwehrfunktion. 23.2.2

gensaftes besteht dabei eine lineare Korrelation. Darüber,inwieweit die Azidität die Besiedlung des Dünndarms beeinflusst, liegen widersprüchliche Befunde vor. Eine Reihe von Untersuchungen weist nach, das Hypo- und Achlorhydrie eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms begünstigen. Gray u. Shiner [1967] konnten allerdings bei Patienten mit Achlorhydrie nachweisen, dass trotz vermehrten Einstroms von Bakterien im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme Proben aus dem Dünndarm während des Nüchternzustands häufig steril bleiben. Man kann daher annehmen, dass auch beim Ausbleiben der säurevermittelten Inaktivierung von Bakterien im Magen die Reinigungsmechanismen des Dünndarms ausreichen, eine permanente Überwucherung zu verhindern. Möglicherweise beeinflusst daher aber besonders das Hinzutreten anderer Faktoren mit Veränderungen des interdigestiven myoelektrischen (»migrating«) Motorkomplexes (MMC) oder des Immunstatus das klinische Bild. Magenchirurgie Befunde von Greenlee [1977] lassen erkennen,dass die Säurereduktion nach operativen Eingriffen am Magen nicht die Conditio sine qua non für eine bakterielle Überbesiedlung darstellt: Die Autoren fanden beim Menschen keine Korrelation der Säuresekretionsverhältnisse und der jejunalen Bakterienbesiedlung nach elektiv durchgeführter (trunkulärer) Vagotomie mit Antrektomie und Billroth-I- bzw. -II-Anastomose. Sie konnten ferner experimentell belegen, dass die selektiv-proximale Vagotomie im Gegensatz zur gastralen oder trunkulären Vagotomie mit Pyloroplastik, zur trunkulären Vagotomie mit Antrektomie und BillrothI- oder -II- Anastomose bzw. zur subtotalen Gastrektomie mit Billroth-II-Anastomose keine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms verursacht, obwohl die Säureproduktion nicht weniger gehemmt wird als durch die anderen genannten Operationstechniken. Browning [1974] fanden 18 Monate postoperativ – ebenfalls ohne Korrelation zur Säuresuppression – unter den Patienten mit trunkulärer Vagotomie und Pyloroplastik bei 9% eine bakterielle Überbesiedlung, verglichen mit 50% nach Vagotomie plus Gastrojejunostomie, – Hinweis auf die Bedeutung der Passagestörung [Lembcke 1999].

Hypo-/Anazidität 23.2.3

Die Magensäure stellt einen wichtigen Mechanismus zur Reduktion der gastralen Keimzahl dar; zwischen der Keimdichte (log N/ml) und dem pH-Wert des Ma-

Dünndarm- und Kolonchirurgie

Allgemein kann nach jedem (größeren) abdominalen Eingriff durch Adhäsionen oder Strikturen eine loka-


le Stase des Dünndarminhalts auftreten.Auch ein ausgedehnter Bauchdeckenbruch mit Vorverlagerung von Dünndarmschlingen kann zur Ausbildung einer bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms führen. Nach resezierenden Darmoperationen mit Verlust der Ileozäkalklappe, Dünndarm-Dickdarm-Anastomosen und ausgedehnter Dünndarmresektion (»Kurzdarmsyndrom«) kann als Operationsfolge eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms eintreten, die als Aszension der Kolonflora mit Reflux von Koloninhalt in den Dünndarm aufgefasst wird (Kap. 45). Andererseits besteht, z. B. beim komplizierten M. Crohn, häufig bereits auch präoperativ eine vermehrte intestinale Keimproliferation aufgrund lokaler Stase, Inkompetenz der Ileozäkalklappe mit Reflux oder Fistelbildungen. Das Belassen der Bauhin-Klappe bei Resektionen stellt keinen generellen Schutz vor pathologischer Dünndarmbesiedlung dar, da jede Seit-zu-Seit- und End-zu-Seit-Anastomose eine Blindsacksituation darstellt. Entsprechend beinhaltet auch das Reservoir bei der kontinenten Ileostomie nach Kock oder die Anlage eines ileoanalen Pouches einen Stasebezirk, in dem eine verstärkte bakterielle Proliferation nachweisbar ist,die zur Überwucherung des restlichen Dünndarms führen kann. Bei der intestinalen Bypassoperationen weist das ausgeschaltete Jejunum regelmäßig eine pathologische Keimbesiedlung auf (dies entspricht dem tierexperimentellen Modell des Blindsacksyndroms) und kann damit zum Ausgangspunkt für gravierende toxische und metabolische Störungen (u. a. toxische Leberschädigungen, Gelenkschmerzen, Diarrhö, Laktatazidose) werden. Für das Auftreten eines kompensierten Gallensäureverlustsyndroms nach jejunoilealer Bypassoperation ist zusätzlich zur bakteriellen Dekonjugation der Gallensalze – quantitativ bedeutsamer – die partielle Ausschaltung des Ileums mit der Folge einer Gallensäuremalabsorption verantwortlich. Wenngleich bisher keine Daten zur bakteriellen Überbesiedlung vorliegen, ist das neuerdings in der chirurgischen Adipositastherapie zunehmend eingesetzte »Gastric-banding-Verfahren« auch unter diesem Aspekt günstiger zu bewerten. Die klassische Situation des Blindsacksyndroms ist auch bei Vorliegen solitärer und multipler Divertikel des Duodenums oder Jejunums gegeben. In den eher seltenen Fällen umschriebener Divertikelbildung im Jejunum kann die bakterielle Überbesiedlung regional begrenzt sein. Die Resektion des divertikeltragenden Darmabschnitts stellt in derartigen Fällen eine kurative Maßnahme dar. Der mit etwa 4% relativ häu-

23

fige Befund eines singulären juxtapapillären Divertikels ist i. allg. nicht ausreichend, um pathophysiologische und klinische Konsequenzen im Sinne eines Blindsacksyndroms zu begründen; bei sehr großen Divertikeln kann dies jedoch der Fall sein.

23.3

Klinik

Die Bakterienflora bei der bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms ist komplex,die klinische Folgen sind vielgestaltig.Eine schematisierte und vereinfachte Darstellung der beteiligten pathophysiologischen Konsequenzen und klinischen Symptomatologie ist in ⊡ Abb. 23.2 zusammengefasst. Als Beispiel der Bedeutung der an der bakteriellen Überbesiedlung beteiligten Flora für die klinische Symptomatologie mag gelten, dass praktisch nur die Spezies Bacteroides, Bifidobacterium, Veillonella, Enterokokken und Clostridien die Fähigkeit zur enzymatischen Dekonjugation von Gallensäuren besitzen, nicht aber Coliforme. So ist die Vielschichtigkeit des klinischen Erscheinungsbildes abhängig von: ▬ der Bakterienart mit ihren speziellen metabolischen Fähigkeiten, ▬ der Keimdichte, ▬ dem betroffenen Darmabschnitt. Ein Malabsorptionssyndrom zeigt sich zumeist erst nach einer asymptomatischen Latenzzeit, die z. B. im Fall einer Seit-zu-Seit-Anastomose mit durchschnittlich 4–5 Jahren angegeben wird, aber auch 10–20 Jahre betragen kann. Der letzlich auslösende Mechanismus ist dabei zumeist nicht bekannt. Tendenziell scheint das Alter per se eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms zu begünstigen. Hierbei kann die Abnahme der gastralen Säuresekretion ebenso eine Rolle spielen wie Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie im Alter. 23.3.1

Malassimilation

Das klinische Bild der Malassimilation bei der bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms weist keine spezifischen Charakteristika auf, die eine ausschließlich klinische Diagnosesicherung erlauben. Leitsymptome, aber nicht obligat sind Durchfälle, eine Anämie (makrozytär durch Vitamin-B12-Mangel oder normozytär bei gleichzeitigem Eisenmangel), eine mäßige,bisweilen aber erhebliche Steatorrhö und Gewichtsverlust sowie allgemeine Schwäche.

236

Kapitel 23 · Bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

III

⊡ Abb. 23.2. Pathophysiologie des bakteriellen Kontaminationssyndroms des Dünndarms (Lembcke u. Caspary 1999)

Periphere Ödeme können auf einen Proteinmangel hinweisen, eine Exsikkose auf deutliche Volumenverluste, Blähungen, Völlegefühl, Darmglucksen, Bauchschmerzen oder ein aufgetriebenes Abdomen sind weitere fakultative Symptome neben Folgeerscheinungen des Vitaminmangels, insbesondere von Vitamin B12 und fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K). In Einzelfallbeschreibungen sind derartige Mangelerscheinungen (z. B. Nachtblindheit infolge Vitamin-AMangels,Osteomalazie durch Vitamin-D-Verarmung) als klinische Leitsymptome aufgetreten.In diesem Zusammenhang ist auch als Rarität die Entwicklung einer D-Laktatazidose mit trunkenheitsähnlichen Symptomen zu nennen. 23.3.2

Diagnostik

Der direkte quantitative Nachweis einer bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms durch etagenweise oder gezielte Gewinnung von Jejunalsaft und adäquate bakteriologische Diagnostik erfordert einen erheblichen methodischen und zeitlichen Aufwand, sodass die Methode nur auf wenige Forschungszentren begrenzt und routinemäßig nicht durchführbar ist.

Vor diesem Hintergrund sind eine Reihe indirekter Methoden zur klinischen Erfassung einer bakteriellen Überbesiedlung entstanden, die ihrer zugedachten Rolle als konfirmative Nachweismethoden oder als Screeningtests jedoch nicht uneingeschränkt gerecht werden und nur einen Parameter im diagnostischen Mosaik darstellen können: ▬ H2-Atemtest nach Glukose, ▬ H2-Atemtest nach Laktulose, ▬ Bestimmung kurzkettiger Fettsäuren im Jejunalaspirat, ▬ Bestimmung unkonjugierter Gallensäuren im Jejunalaspirat, ▬ 14CO2-bzw. 13CO2-Glykocholatatemtest, ▬ 1g-14CO2-D-Xyloseatemtest bzw. 13CO2-D-Xyloseatemtest. Das Malassimilationssyndrom wird durch die quantitative Fettbestimmung im Stuhl (>7 g/Tag) oder eine deutliche Erniedrigung der Serum-b-Karotinkonzentration (100–200 ppm; normal >

– 246

– 247

Die Prägung des Begriffes Amyloid erfolgte erstmals durch den Pathologen Rudolf Virchow, den 1854 die färberischen Eigenschaften dieser biochemisch zu den Proteinen zählenden Substanz jedoch nach Zugabe von Jodlösung und Schwefelsäure an die der Stärke (amylum) erinnerten. Makroskopisch wurden bereits 1813 und 1828 »wächserne und speckige Entartungen der Leber« von der Leberzirrhose abgegrenzt.

III

244

Kapitel 25 · Amyloidose des Darms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

25.1

Definition

Die Amyloidose bezeichnet keine einzelne Erkrankung, sondern vielmehr verschiedene Erkrankungen, die als entscheidendes gemeinsames Charakteristikum eine extrazelluläre Ablagerung unlöslicher fibrillärer Amyloidproteine multifaktorieller Genese aufweisen.Dementsprechend differenziert man zunächst zwischen primären, sekundären und familiären Amyloidtypen [WHO 1993]. Der Befall von einem oder mehreren Organsystemen kann zu gravierenden pathophysiologischen Veränderungen führen, wohingegen umschriebene isolierte Amyloidablagerungen meist ohne Bedeutung bleiben. Klinisch relevant ist insbesondere eine fortschreitende Amyloidose des Herzen und/oder der Nieren,sie führt zu einer signifikant erhöhten Mortalität dieser Patienten. Prinzipiell kann sich eine Amyloidose jedoch in jedem Organ oder Gewebeverband manifestieren. 25.2

Vorkommen

Exakte epidemiologische Daten über die Prävalenz und Inzidenz aller Amyloidosen sind schwer zu erheben, da die Erkrankung oft unzureichend oder gar nicht diagnostiziert wird. Bei gesicherter Amyloidose findet sich jedoch bei 50% der Patienten mit sekundärer Amyloidose und in nahezu jedem Fall einer primärer Amyloidose eine diesbezügliche Beteiligung des Intestinaltrakts. Isolierte Amyloidosen des Intestinaltrakts ohne das Vorliegen einer generalisierte Amyloidose sind hingegen extrem selten. Bei rund 1/3 aller über 85-jährigen Menschen finden sich Hinweise auf eine generalisierte oder lokalisierte Amyloidose des Gastrointestinaltrakts [Rocken 1994].

25.3

Ätiopathogenese

Auch wenn seit den ersten Beschreibungen von Amyloidablagerungen zwischenzeitlich weit mehr als 150 Jahre vergangen sind, so sind Ätiologie und Pathogenese der Amyloidose teilweise immer noch ungeklärt. Ursächlich handelt es sich wahrscheinlich um eine Fehlregulation der Biosynthese bestimmter Proteine, die sich jedoch trotz – oder gerade auf dem Boden – ihrer falschen Struktur dann spezifisch polymerisieren können und über diesen Mechanismus zur Entstehung bzw. Ablagerung der unterschiedlichen

Amyloidformen führen. Wenngleich die Prozesse, die die Entstehung von Vorstufen der Amyloidfibrillen bahnen, wohl multifaktoriell sind und zudem auch zwischen den zahlreichen Amyloidtypen differieren, so scheint die gemeinsame Endstrecke der Entstehung einer Amyloidose immer die Ablagerung von Amyloidfibrillen in der extrazellulären Matrix zu sein [Merlini 2003]. Makroskopisch imponieren die von einer Amyloidose befallen Organe vergrößert und weisen eine gummiartige bis brettharte Konsistenz auf. Ihre Schnittfläche ist transparent. Dünne Gewebsscheiben sind glasig durchscheinend.Häufig wird das Aussehen mit dem von Speck oder Wachs verglichen (Speckleber oder Wachsmilz). Ultrastrukturell und nach herkömmlicher Kongorotfärbung kann keine Unterteilung in verschiedene Amyloidgruppen getroffen werden, da die Proteine eine einheitliche Sekundärstruktur besitzen, die von der b-Faltblattkonformation der Polypeptidketten bestimmt wird. Die spezifische b-Faltblattstruktur wird für die schlechte Löslichkeit der Amyloidfibrillen sowie deren Resistenz gegenüber physiologisch aktiven proteolytischen Enzymen diskutiert und sie spielt somit eine tragende Rolle für die Pathogenität der unlöslichen Amyloidablagerungen. Polypeptidketten, die quer zur Längsachse des Proteins angeordnet sind, bilden über Protofibrillen und Filamente Amyloidfibrillen,die mit einem Durchmesser von ca.10¥10–9 m elektronenmikroskopisch im Gewebe nachgewiesen werden können. Die Ausbildung verschiedener Amyloidtypen beruht auf den unterschiedlichen Aminosäuresequenzen der jeweiligen primären Polypeptidketten. Dies wird besonders bei den familären Amyloidosen (autosomal-dominanter Defekt) deutlich, wo Mutationen zur Entstehung der pathologischen Amyloidfibrillen führen.Für die Amyloidose pathogenetisch bedeutsam, wird kalziumabhängig die sog. P-Kompontente an die Amyloidfibrillen gebunden. Ultrastrukturell gleicht die P-Komponente dem C-reaktiven Protein (CRP), obwohl sich auf der Aminosäureebene nur eine Homologie von 50–60% nachweisen lässt. Durch der Homologie in Aminosäuresequenzanalysen konnte gezeigt werden, dass Amyloid vom Typ AL (»light chain«) aus den N-terminalen variablen Regionen der Immunglobulinleichtketten gebildet wird. In Analogie zur Struktur der Antikörper findet man sowohl k- als auch l-Leichtkettenamyloid. Amyloid A besitzt keine Ähnlichkeit mit dem zuvor genannten Amyloidtyp. Es entsteht durch Proteolyse aus seinem Vorläuferprotein dem Serumamyloid-A (SAA). Die-


ses wird Interleukin-1-abhängig von Hepatozyten gebildet.SAA ist – ähnlich den Akutphaseproteinen – bei Infektionen und Entzündungen erhöht. Bei den heriditären Amyloidoseformen liegt eine Mutation auf Proteinebene vor, die die Entstehung der typischen Amyloidfibrillen verursacht. Insgesamt unterscheidet man je nach Amyloidtyp 7 Hauptformen der Amyloidose (Typ AL primär oder myelom-assoziiert; Typ AA sekundär; heriditäre Formen; lokale Formen; senile Formen oder hämodiaylse-assoziierte Formen). 25.4

Klinik

Wichtig Ein typisches Leitsymptom der Amyloidose des Gastrointestinaltrakts gibt es nicht.

Da die verschiedenen Amyloidoseformen mit ihren ebenso unterschiedlichen Amyloidablagerungen alle intestinalen Funktionen sowie die Innervation beeinträchtigen können, gibt es eine große Bandbreite gastrointestinaler Symptome, denen eine Amyloidose zu Grunde liegen kann. Diesbezügliche klinische Erscheinungsbilder umfassen z. B. eine Makroglossie, Resorptions- und Motilitätsstörungen, Blutungen sowie die Entstehung von Pseudotumoren.Andererseits tritt in seltenen Fällen eine sekundäre Amyloidose des Darmes als Komplikation bzw. als Folge von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auf. Zu den häufigsten Symptomen der Darmamyloidose zählen Diarrhö und Malabsorption. Zum einen kann die Amyloidose die normale Innervation und damit die Motilität des Darmes stören und zum anderen haben neuere Arbeiten zeigen können, dass Patienten mit einer familiären Amyloidpolyneuropathie signifikant weniger endokrine (d. h. serotoninproduzierende) Zellen im Darm aufweisen [El-Salhy 1994]. Die dadurch bedingte Motilitätsstörung begünstigt eine bakterielle Fehl- und/oder Überbesiedlung der proximaler Dünndarmabschnitte ( s. Kap. 23). Als Folge einer myopathischen und/oder neuropathischen Schädigung bewirkt die Amyloidose nicht selten eine chronisch intestinale Pseudoobstruktion [Tada 1993]. Wobei die AL- und die b2-Mikroglobulinamyloidosen zu einer Schädigung der Darmmuskulatur, die Amyloidosen vom Typ AA zur einer Schädigung im Plexus myenterikus führen. Weniger häufig treten Steatorrhö, Darmperforation und Blutungen auf [Ishizaki 1991].Wenn überhaupt, so wird eine Steatorrhö häufig bei Patienten mit einer familiären

25

Amyloidpolyneuropathie angetroffen. Perforation, Blutung sowie Infarzierung sind vorwiegend die Antwort auf einen gravierenden Amyloidbefall der Darmgefäße und -muskulatur. Als Blutungsursache kommen jedoch auch Störungen der plasmatischen und zellulären Gerinnung in Betracht, die im ursächlichen Zusammenhang mit der Amyloidose zu sehen sind. Eine weitere Manifestation – vorwiegend der sekundären Amyloidose – ist ein enterales Eiweißverlustsyndrom ( s. Kap. 48). 25.5

Diagnostik

Histologisch erfolgt der Amyloidnachweis primär durch die Kongorotfärbung und Betrachtung des Präparates in Polarisationstechnik. Ein spezifischer serologischer Marker zum Nachweis einer Amyloidose existiert nicht. Spezielle immunologische Techniken erlauben neben der klassischen Kongorotfärbung auch die wichtige immunhistochemische Klassifizierung der verschiedenen Amlyoidtypen [Linke 2002]. Histopathologie. Wird bei einem Patienten die Verdachtsdiagnose einer Amyloidose gestellt, so sollte eine Diagnosesicherung mittels Biopsie mit anschließender histologischer Aufarbeitung erfolgen. Wichtig Die histologische Aussagekraft steigt, wenn in der Gewebeprobe auch Gefäße enthalten sind.

Die Sensitivität von Nieren-,Duodenal-,Rektum- und Hautbiopsien sowie abdomineller Fettgewebsaspiration beträgt 60–100% [Kobayashi 1996]. Amyloidablagerungen können in allen Gewebsabschnitten vorkommen. Es gibt jedoch charakteristische Prädilektionsstellen für die Anreicherung von Amyloid, ohne dass sich eine allgemeinverbindliche Systematik ableiten lässt. Bei der sekundären Amyloidose und beim Mittelmeerfieber ist das Amyloid v.a.in den inneren Schichten der Blutgefäße und in der Mukosa, in geringer Menge auch in der Muscularis mucosae (perivaskuläre Ablagerung) lokalisiert [Steuer 1997]. Klinisch steht beim Mittelmeerfieber eine verlangsamte intestinale Motilität im Vordergrund. Bei der primären Amyloidose und beim Plasmozytom findet sich das Amyloid in den äußeren Schichten der kleinen und mittleren Blutgefäße und in den Muskelschichten (perikollagene Ablagerung).

246

III

Kapitel 25 · Amyloidose des Darms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Histopathologische Untersuchungen der Leber konnten zeigen, dass bei der Amyloidose vom Typ AL ausschließlich parenchymale Amyloidablagerungen vorliegen. Eine Gruppe von Patienten mit Amyloidose vom Typ AA besaß hingegen ausschließlich vaskuläre Amyloidanreicherungen. Bei Langzeitdialysepatienten tritt Amyloid überwiegend in den Gefäßwänden auf. Es imponiert dort als subendotheliale noduläre Ausstülpung, die sich in das Gefäßlumen vorwölbt. Bildgebende Verfahren. Bei Befall des Gastrointesti-

naltrakts lassen sich endoskopisch oftmals granuläre Veränderungen, polypöse Vorwölbungen, Erosionen und Ulzerationen erkennen.In diesem Fall gelingt immer der Amyloidnachweis aus Biopsien des Duodenums, ferner zu 95% aus Gewebsproben des Magens, zu 91% aus dem kolorektalen Bereich und zu 72% aus Proben des Ösophagus. Wichtig Das Duodenum ist der Abschnitt des Gastrointestinaltrakts mit dem häufigsten Amyloidbefall.

Bei den endoskopischen Veränderungen handelt es sich um ein charakteristisches Merkmal der Dünndarmamyloidose als Ausdruck der Amyloidablagerungen in der Mukosa und Submukosa des Verdauungstrakts. Radiologisch findet man bei diesem Krankheitsbild in der Doppelkontrastuntersuchungen des Dünndarms – ähnlich dem endoskopischen Bild – feine granuläre (Durchmesser 1–3 mm) sowie multiple noduläre (Durchmesser 3–4 mm) Verdichtungen. Ferner kommen polypöse Verwölbungen (Durchmesser 4–10 mm), Unregelmäßigkeiten der Kerckring-Falten oder multiple Erosionen zur Darstellung. Einen weiteren Anhalt für das Vorliegen einer Amyloidose im Gastrointestinaltrakt können manometrische Messungen ergeben.So ließ sich bei einer familiären Amyloidpolyneuropathie (FAP) zeigen, dass der Tonus des unteren Ösophagussphinkter herabgesetzt war, woraus sich ein pathologisches Kontraktionsmuster ergab ( s. Kap. 30). 25.6

Therapie und Prognose

Eine kausale Therapie zur Bekämpfung jedweder Form der Amyloidose und somit auch der Amyloidose des Gastrointestinaltrakts gibt es bislang nicht,da es

sich um eine irreversible Ablagerung eines physiologisch nichtlösbaren Proteins im Gewebe handelt. Ziel einer möglichen Therapie müsste es sein, die Produktion sowie die Ablagerung von Amyloid zu verhindern und gleichzeitig bereits vorhandenes Gewebsamyloid wieder in Lösung zu bringen. Hinsichtlich der primären Amyloidose gibt es Therapieansätze zur Prävention von Amyloidablagerungen durch die Applikation von immunsuppressiven Medikamenten. Eine Kombinationstherapie aus Melphalan (0,15 mg/ kgKG/Tag) und Prednison (0,8 mg/kgKG/Tag) vs. einer Monotherapie mit Colchicin (0,6 mg 2¥/Tag) ergab eine signifikante Verbesserung der Lebenserwartung von Patienten mit primärer Amyloidose und schwerer Organbeteiligung [Kyle 1997]. Die zusätzliche Gabe von Colchicin in der o. g. Kombinationstherapie erbrachte keine weitere Therapieverbesserung. Der Einsatz einer immunsuppressiven Therapie bei primärer AL-Amyloidose mit niedriger aber kontinuierlicher Gabe von Melphalan führte ebenso zu einer deutlich verlängerten Überlebenszeit dieser Patientengrupp [Sanchorawala 2002]. Dagegen hat sich Colchicin nur in der symptomatischen Therapie des familiären Mittelmeerfiebers und der dabei auftretenden sekundären Amyloidose seit langem bewährt. Hinweise für einen möglichen Rückgang einer AA-Amyloidose konnte vermutlich bei juvenilen Rheumatikern durch die Gabe von Chlorambuzil induziert werden. Dennoch sollte bei Patienten mit sekundärer Amyloidose immer versucht werden, durch eine Therapie einer oftmals zugrundeliegenden chronischen (entzündlichen) Erkrankung, die Progession der Amyloidose zu verhindern. Daten der Lebertransplantation bei Patienten mit familiärer Amyloidpolyneuropathie scheinen darauf hinzuweisen, dass es zu einem Rückgang der amyloidspezifischen Symptome kommen kann. Ebenso gibt es Kasuistiken über die erfolgreiche Kombination einer Lebertransplantation mit einer Stammzelltransplantation bei Patienten mit primärer AL-Amyloidose, da die autologe Stammzelltransplantation bei bestimmten Patienten mit primärer Amyloidose bislang die besten Therapieerfolge aufzeigt [Comenzo 2002; Kumar 2000]. Ein vielversprechender möglicher Therapieansatz ist hingegen,die Bindung von Serumamyloid-A an die Amyloidfibrillen medikamentös zu verhindern.Somit wird ein entscheidener Schritt in der Pathogenese der Amyloidose unterbunden. Hierzu gibt es neuste Untersuchungen mit einem kompetitiven Inhibitor des Serumamyloid-A, der nicht nur die Bindung von Serumamyloid-A an die Amyloidfibrillen verhindert,


sondern auch zu einer schnelleren hepatische Clearance von Serumamyloid-A führt [Pepys 2002].

Literatur Comenzo RL, Gertz MA (2002) Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood 12: 4276–4282 El-Salhy M, Suhr O, Stenling R et al. (1994). Impact of familial amyloid associated polyneuropathy on duodenal endocrine cells. Gut 35: 1413–1425 Ishizaki Y, Nobori M, Tanaka N et al. (1991). Perforation and tumor formation of the intestine in primary amyloidosis. Am J Gastroenterol 86: 363–366 Kobayashi H, Tada S, Fuchigami T (1996). Secondary amyloidosis in patients with rheumatoid arthritis: diagnostic and prognostic value of gastroduodenal biopsy. Br J Rheumatol 35: 44–49 Kumar KS, Lefkowitch J, Russo MW et al. (2000) Successful sequential liver and stem cell transplantation of hepatic failure due to primary AL amyloidosis. Gastroenterology 122: 2026–2031 Kyle RA, Gertz OA, Greipp RR et al. (1997) A trial of three regimes for primary amyloidosis: Colchicine alone, mephalan and prednisone, and mephalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 336: 1202–1207

25

Linke RP (2002) Highly sensitve diagnosis of amyloid and various amyloid syndroms using Congo red fluorescence. Vichows Arch 436: 439–448 Merlini G, Bellotti V (2003) Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 349: 583–596 Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL et al. (2002) Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 417: 254–259 Rocken C, Saeger W, Linke RP (1994) Gastrointestinal amyloid deposits in old age. Report on 110 consecutive autopsical patients and 98 retrospective bioptic specimens. Pathol Res Pract 190: 641–649 Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC et al. (2002) Low-dose continuous oral melphalan for the treatment of primary systemic (AL) amyloidosis. Br J Haematol 117: 886–889 Steuer A, Leonard N, Ahmed FB, Price AB, Gumpel JM (1997) An unusual case of familial Mediterranean fever. Br J Rheumatol 36: 1118–1121 Tada S, Iida M, Yao T et al. (1993) Intestinal pseudo-obstruction in patients with amyloidosis: clinicopathologic differences between chemical types of amyloid protein. Gut 34: 1412–1417 WHO-IUIS Nomenclature Sub-Committee (1993) Nomenclature of amyloid and amyloidosis. Bull World Health Organ 71: 105–112


Chronisch entzündliche Darmerkrankungen K. Herrlinger, E. F. Stange, O. Schröder, J. Stein, H. J. Buhr, A. J. Kroesen 26.1

Morbus Crohn – 249 K. Herrlinger, E. F. Stange

26.1.1 26.1.2 26.1.3 26.1.4

Ätiologie und Pathogenese – 249 Klinik und Diagnostik – 249 Konservative Therapie – 251 Chirurgische Therapie – 258

H. J. Buhr, A. J. Kroesen 26.2

Colitis ulcerosa – 264 O. Schröder, K. Herrlinger, J. Stein

26.2.1 26.2.2 26.2.3 26.2.4

Ätiologie und Pathogenese – 264 Klinik und Diagnostik – 264 Konservative Therapie – 266 Chirurgische Therapie – 271

H. J. Buhr, A. J. Kroesen 26.3

Besonderheiten – 275 J. Stein, O. Schröder

26.3.1 26.3.2 26.3.3

Therapie in der Schwangerschaft – 275 Symptomatische Therapie bei CED – 277 Ernährung und Ernährungstherapie – 277

26.4

Extraintestinale Manifestationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen – 280 J. Stein, O. Schröder

26.4.1 26.4.2 6.4.3 26.4.4 26.4.5

Beschwerden aus dem rheumatoiden Formenkreis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – 281 Osteopenie/Osteoporose – 281 Gallensteine – 281 Nephrolithiasis – 281

Literatur

– 282

– 280

249 26.1 · Morbus Crohn SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

26.1

26

Morbus Crohn

K. Herrlinger, E. F. Stange

>>

26.1.1

Der M. Crohn ist durch eine chronische Entzündung des Intestinaltrakts charakterisiert. Histologisch zeigt sich der transmurale Befall sämtlicher Darmwandschichten mit dem Bild einer granulomatösen Entzündung. Die Ausprägung ist typischerweise diskontinuierlich und kann – im Gegensatz zur Colitis ulcerosa – den gesamten Gastrointestinaltrakt befallen. Unterschieden werden 3 Untergruppen des M. Crohn mit unterschiedlichen Komplikationen, der obstruierende stenosierende, der chronisch-inflammatorische und der zu Penetration und Abszessen neigende fistelnde Verlauf. Überlappungen sind die Regel, so werden Stenosen bei 30–50% der Patienten beschrieben und bis zu 40% der Patienten leiden im Verlauf ihrer Erkrankung an einer Fistelbildung.


Die Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) ist trotz der intensiven Forschungsaktivitäten der letzten Jahrzehnte weiterhin ungeklärt. Aus der Häufigkeit einer Manifestation des M. Crohn bei eineiigen Zwillingen von etwa 50% kann abgeleitet werden, dass genetische Prädisposition und Umweltfaktoren eine etwa gleich große Rolle spielen. Die überschießende Immunreaktion ist bei Patienten mit M. Crohn nicht im Sinne einer Autoimmunerkrankung gegen die Mukosa gerichtet,sondern es kommt zu einer Aufhebung der Toleranz gegenüber der luminalen bakteriellen Flora. Die Mukosa von M.Crohn-Patienten befindet sich auch in Remissionsphasen in einem Zustand der erhöhten Aktivität, das Gleichgewicht von Entzündungsmediatoren ist sowohl auf der Ebene der spezifischen zellulären Abwehr als auch auf Interleukinebene proinflammatorisch verschoben. Die eigentliche Ursache dieser Phänomene ist nicht klar, am ehesten handelt es sich um eine Störung der mukosalen antibakteriellen Barriere, andererseits ist auch eine primäre Dysregulation der Immunreaktion möglich. 26.1.2

Klinik und Diagnostik

Leitsymptom des M. Crohn sind Durchfälle und krampfartige Bauchschmerzen, evtl. verbunden mit subfebrilen Temperaturen. Die Bauchschmerzen sind bei dem häufigen Befall des terminalen Ileums oft im rechten Unterbauch lokalisiert und können eine aku-

te Appendizitis imitieren. Bei Kindern kann ein vermindertes Größenwachstum einziges Symptom eines M. Crohn darstellen. Die häufigste isolierte Manifestation des M.Crohn liegt mit etwa 30% im terminalen Ileum, eine isolierte Colitis-Crohn liegt bei 30% der Patienten vor. Die meisten Patienten haben einen kombinierten Befall. Seltener ist ein Befall des oberen Gastrointestinaltrakts. Eine typische Komplikation ist die Ausbildung enteroenterischer und enterokutaner Fisteln sowie von Abszessen. Wie bei der Colitis ulcerosa muss die Erkrankung nicht auf den Intestinaltrakt begrenzt sein ( s. Kap. 26.4). Knapp 50% der Patienten erlebt einen remittierenden Krankheitsverlauf mit längeren Phasen der Remission, die durch rezidivierende Krankheitsschübe unterbrochen werden. Bei Persistenz der Symptome über 1/2 Jahr trotz adäquater Behandlung spricht man von einem chronisch aktiven Verlauf. Dabei unterscheidet man den steroidrefraktären Verlauf, bei dem die Krankheitsaktivität auch durch eine anhaltend hohe Steroidgabe nicht unterbrochen werden kann,von dem steroidabhängigen Verlauf,bei dem die Patienten eine individuell verschiedene Schwellendosis von Steroiden benötigen, um die Krankheitsaktivität kontrollieren zu können. Bei der körperlichen Untersuchung kann evtl. ein Konglomerattumor von Darmschlingen zu tasten sein oder es bestehen enterokutane Fistelöffnungen. Laborchemisch stehen die Entzündungsparameter (Creaktives Protein, BSG, Leukozyten) oder eine Mangelsituation (Protein, Vitamine, Spurenelemente) im Vordergrund. Weiterhin liegt häufig eine, unter Umständen ausgeprägte Anämie vor.

250

Kapitel 26 · Chronisch entzündliche Darmerkrankungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Wichtig

III

Einen für den M. Crohn spezifischen Serumtest gibt es nicht, überproportional häufig finden sich allerdings– im Gegensatz zur Colitis ulcerosa – Anti-Saccharomyces-Antikörper (ASCA).

Zur Abschätzung der entzündlichen Aktivität der Erkrankung sind Aktivitätsindizes entwickelt worden, die sich aus verschiedenen klinischen und laborchemischen Befunden zusammensetzen. Allgemein akzeptiert ist der Crohn’s Disease Activity Index (CDAI; ⊡ Tabelle 26.1). Bedeutsam und manchmal schwierig ist die Differenzialdiagnose der infektiösen Enteritis. Zu ihrer Abgrenzung sollten bei jedem Patienten mit Erstmanifestation und bei jedem vermeintlichen akuten Schub Stuhlkulturen gewonnen werden. Wichtig für die Behandlungsstrategie ist die Lokalisation der Erkrankung. Daher sollte eine endoskopische Diagnostik erfolgen, obligat ist diese bei Erst-

manifestation. Sie wird durch eine Dünndarmkontrastmitteldarstellung zur Diagnostik eines evtl. Dünndarmbefalls und eine Gastroskopie ergänzt. Typische endoskopische Läsionen sind aphthöse Veränderungen und fissurale Ulzera (⊡ Abb. 26.1). Häufig kommt es zu entzündlichen Stenosen. Diagnostisch hilfreich ist weiterhin der typischerweise diskontinuierliche Befall und v. a. die Beteiligung der Ileozäkalregion. Immer sollte die Entnahme von Stufenbiopsien erfolgen, die typischen Granulome werden allerdings nur selten beobachtet. Bei persistierenden Beschwerden trotz adäquater Therapie muss an narbige Stenosen oder Abszesse gedacht werden. Bei Fistelkomplikation und Verdacht auf Abszessbildung ist die Kernspintomographie bildgebendes Verfahren der Wahl.Für die Verlaufskontrolle ist die Sonographie das beste Verfahren zur Darstellung einer Darmwandverdickung oder von Komplikationen (Abszesse, Stenose mit Pendelperistaltik), evtl. ergänzt durch eine dopplersonographische Messung des Blutflusses in der A. mesenterica superior.

⊡ Tabelle 26.1. Crohn’s disease activity index (CDAI) Multiplikationsfaktor Anzahl flüssiger oder breiiger Stühle (Summe der letzten Woche)

¥2

Abdominelle Schmerzen (Summe der letzten Woche): keine=0, leichte=1, mäßige=2, schwere=3

¥5

Allgemeinbefinden (Summe der letzten Woche): gut=0, leicht beeinträchtigt=1, beeinträchtigt=2, schlecht=3, unerträglich=4

¥7

Extraintestinale Manifestationen

Je Kategorie 20 Punkte



Arthritis oder Arthralgien



Iritis oder Uveitis



Haut oder Schleimhautbeteiligung (z. B. Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, aphtöse Stomatitis)



Analfissur, Fisteln, perirektaler Abszess



Fieber >37,5°C in der vergangenen Woche Antidiarrhoika (Loperamid, Opiate) Tastbarer Konglomerattumor

30 Punkte



Keiner

0



Fraglich

20



Sicher

50

Hämatokrit (%) 

w: 42–Hämatokrit

¥6



m: 47–Hämatokrit

¥6

Körpergewicht (1–[Körpergewicht/Standardgewicht]) Summe

¥100


26

⊡ Abb. 26.1. Operationspräparat: terminales Ileum, ausgeprägte fibrosierende Entzündung mit polsterartiger Verdickung der Schleimhaut

⊡ Abb. 26.2. Endosonographiebild eines augedehnten Hufeisenabszesses, der den gesamten Analsphinkter umspült und von einer transsphinktären Fistel bei 6-Uhr-SSL ausgeht

Mit der anorektalen Endosonographie lassen sich perianale/rektale Fisteln und Abszesse in Relation zum Kontinenzorgan beurteilen.Darüber hinaus können Defekte des Analsphinkters erkannt und lokalisiert werden (⊡ Abb. 26.2). 26.1.3

Konservative Therapie

Sinnvoll und von therapeutischer Konsequenz ist eine Unterscheidung der Patienten – einerseits nach der

Schwere des Schubes und der Lokalisation ihrer Erkrankung und andererseits nach dem bisherigen Krankheitsverlauf. Wichtig Die gering- bis mäßiggradige Krankheitsaktivität wird definiert durch einen CDAI von 150–300, die hohe Aktivität mit einem CDAI >300. Die Remission wird klinisch definiert als CDAI 300) unterscheidet sich zunächst nicht prinzipiell von den oben aufgeführten Therapiekriterien des akuten Schubes. Wichtig In der Regel werden systemische Steroide in einer Dosis von 1 mg/kgKG eingesetzt.

Um z. B. bei Subileus eine sichere Resorption der systemischen Steroide zu gewährleisten, sollten diese zu-


nächst i.v.-appliziert werden, eine parenterale Ernährung kann erforderlich sein. Eine sichere Indikation für die parenterale Ernährung sind allerdings nur der Subileus/Ileus, das toxische Krankheitsbild und die schwere Malabsorption, z. B. bei Kurzdarmsyndrom. Steroidrefraktärer Verlauf Problematisch ist der steroidrefraktäre Verlauf. Als steroidrefraktär gelten Patienten, die unter einer kontinuierlich hochdosierten Steroidtherapie (beginnend mit mindestens 1 mg/kgKG Prednisolonäquivalent) über einen Zeitraum von 6 Wochen keine Remission erreichen. Dieser Verlauf betrifft etwa 20% der Patienten mit M. Crohn. Hier besteht die Indikation zu einer immunsuppressiven Therapie.Die besten Daten liegen für das Azathioprin vor, die empfohlene Dosis beträgt 2,5 mg/kgKG, wobei die lange Latenzzeit von 2–6 Monaten bis zum Wirkeintritt problematisch ist. Bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber Azathioprin kann Methotrexat in einer Dosierung von 25 mg/Woche als i.m.-Injektion gegeben werden [Feagan 1995/2000]. Einzelne unkontrollierte Studien befürworten die i.v.-Gabe von Cyclosporin oder Tacrolimus. Bei schwerstem Verlauf kann zur Überbrückung in dieser Situation die Gabe des Tumornekrosefaktorantikörper Infliximab indiziert sein. Als effektiv hat sich eine Dosierung von 5 mg/ kgKG erwiesen. Unter dieser Therapie kann bei etwa 50% der Patienten eine Remission erreicht werden [Targan 1997], allerdings sollte diese Therapie wegen des Nebenwirkungsprofils (v. a. schwerwiegende infektiöse Komplikationen) nur bei ansonsten therapierefraktärem Verlauf eingesetzt werden. Die Therapierefraktarität trotz adäquater Therapie sollte immer differenzialdiagnostisch an Komplikationen wie narbig fixierte Stenosen oder Abszesse denken lassen. In jedem dieser schwerkranken Einzelfälle muss eine enge Zusammenarbeit zwischen Internisten und Chirurgen erfolgen. Bei relativ umschriebenem, regionärem Befall des M. Crohn ist in der Regel eine chirurgische Option vorzuziehen. Remissionsinduktion – Ausblick Die großen Hoffnungen auf die Entwicklung sog. biologischer Therapeutika sind bisher weitgehend enttäuscht worden.Auf verschiedenen Ebenen wurde und wird versucht, in die proinflammatorische Kaskade einzugreifen und den Entzündungsprozess zu unterbinden. Nach den vielversprechenden ersten Erfahrungen mit Infliximab sind diverse andere Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNFa) untersucht worden oder derzeit in Erprobung. Allerdings haben sich we-

26

der die humanisierte Form des Antikörpers, CDP571 [Sandborn 2001a], noch der lösliche TNFa-bindende Antikörper Etanercept [Sandborn 2001b] als überzeugend wirksam erwiesen. Die klinische Effektivität sog. MAP-Kinase-Inhibitoren [Hommes 2002] bleibt abzuwarten. Einen weiteren experimentellen Therapieansatz stellt die Unterbindung einzelner Lymphozytenfunktionen im Zell-Zell-Kontakt dar. Allerdings sind hier bisher keine überzeugenden Erfolge zu verzeichnen gewesen. Der Versuch, die Lymphozyteninteraktion mittels Antisensemolekülen gegen das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) zu unterbinden, hat sich als unwirksam erwiesen [Schreiber 2001;Yacyshn 2002]. Die Verhinderung des »homing«, des Einwanderns von Lymphozyten in die Darmmukosa, kann über Blockade gewisser Liganden erreicht werden. Auch hier waren die bisherigen Daten zu Natalizumab, einem Antikörper gegen a4-Integrin, enttäuschend [Ghosh 2003]. Die Gabe der antiinflammatorischen Zytokine Interleukin 10 und Interleukin 11 hat sich ebenfalls als unwirksam erwiesen [Fedorak 2000; Sands 1999; Herrlinger 2004]. Steroidabhängiger, chronisch aktiver Verlauf Standards Etwa 1/3 der Patienten mit M. Crohn erlebt einen chronisch aktiven Verlauf mit Steroidabhängigkeit, d. h. nach anfänglich induzierter Remission durch Steroide erleiden etwa 35% aller Patienten bei Unterschreiten einer individuell unterschiedlichen Steroiddosis ein frühes Rezidiv. Wichtig Die Steroidabhängigkeit ist definiert durch einen permanenten Steroidbedarf und 2 gescheiterte Reduktionsversuche innerhalb von 6 Monaten und stellt eine Indikation zu einer langfristigen Immunsuppression dar.

Das Ziel in der Behandlung dieser Patienten muss die effektive Remissionsinduktion und die zügige und zuverlässige Steroidreduktion sein. Azathioprin. »Golden standard« ist Azathioprin bzw. sein Metabolit 6-Mercaptopurin [Sandborn 2000]. Etwa 3/4 der Patienten erreichen hierunter eine Remission. Entscheidend für die Wirksamkeit von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin ist die Dauer der Behandlung. Nur 10% der Patienten berichteten über

254

III


eine klinische Verbesserung nach 4 Wochen und 20% der Patienten sprachen erst nach 4–7 Monaten auf die Therapie an. Daher sollte ein Therapieversuch immer für mindestens 6 Monate durchgeführt werden, die optimale Dosis liegt bei 2,5 mg/kgKG. Eine Steroidreduktion auf >

26.2.1

Bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um eine chronische Entzündung der kolorektalen Schleimhaut, die durch akute Exazerbationen mit oft blutigen Diarrhöen und Remissionen charakterisiert ist. Der Befall ist im Unterschied zum Befall bei M. Crohn in aller Regel kontinuierlich, vom Rektum ausgehend und kann unterschiedlich weitreichend nicht selten das gesamte Kolon, gelegentlich auch das terminale Ileum (»Backwash-Ileitis«), erfassen. Die Colitis ulcerosa führt in der Regel zu ausgedehnten Schleimhautulzerationen und in wechselnder Häufigkeit auch zu extraintestinalen Krankheitsmanifestationen.


Die Koinzidenz mit anderen Autoimmunerkrankungen in Verbindung mit dem Nachweis verschiedener Autoantikörper unterstreicht zunehmend die Hypothese, dass es sich bei der Colitis ulcerosa (wohl im Gegensatz zum M. Crohn) um eine Autoimmunerkrankung handelt. So lassen sich aus der kolorektalen Schleimhaut IgG-Autoantikörper gegen Darmepithelien isolieren.Die Dominanz von IgG1- und IgG3-Antikörpern, die sich v. a. bei Autoimmunreaktionen finden, und der Nachweis von perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (pANCA) sprechen für dieses Konzept. Die pANCAs bei Patienten mit Colitis ulcerosa sind gegen verschiedene Antigene wie z. B. Myeloperoxidase, BPI, Lactoferrin oder Cathepsin gerichtet. Als Risikofaktoren werden ähnlich wie bei M. Crohn orale Kontrazeptiva, Ernährungsverhalten und psychosoziale Faktoren diskutiert, ohne dass die pathophysiologischen Zusammenhänge im Einzelnen hinreichend geklärt sind. Basierend auf Beobachtungen, dass Nichtraucher häufiger als Raucher an einer Colitis ulcerosa erkranken, wurde Nikotin (im Gegensatz zu M. Crohn) eine protektive Wirkung zugeschrieben. Als mögliche pathophysiologische Mechanismen werden ein veränderter mukosaler Blutfluss und/oder Änderungen der mukosalen Glykoproteinsynthese diskutiert.

26.2.2


Die Entzündungsreaktion beginnt im Rektum und breitet sich meist kontinuierlich nach proximal in das Kolon aus. Im Befallsmuster werden die Proktitis, die sog. Linksseitenkolitis mit Ausdehnung bis zur linken Flexur und die ausgedehnte Kolitis, die im Falle der Pankolitis bis zum Zäkum reichen kann, unterschieden. In etwa 10–20% der Fälle einer Pankolitis ist das terminale Ileum im Sinne einer Back-wash-Ileitis mitbeteiligt (5–25 cm,in seltenen Fällen bis zu 40 cm).Die in der Literatur beschriebenen segmentalen Manifestationen resultieren dabei offenbar aus einer diskontinuierlichen Remission oder weisen auf das Vorliegen einer indeterminierten Colitis hin [Stange 2001/2004]. Der Verlauf einer Colitis ulcerosa ist nicht vorhersehbar. Oft beginnt die Erkrankung schleichend mit Durchfall und blutig-schleimigen Stuhlbeimengungen, kann jedoch auch subakut oder akut verlaufen. Die klinischen Symptome sind von der Schwere und der Ausdehnung der Erkrankung abhängig. In leichteren Fällen, insbesondere bei alleinigem Befall des Rektums, stehen häufige kleinvolumige schmerzhafte Stuhlentleerungen (Tenesmen) mit Schleim- und Blutbeimengungen im Vordergrund. Bei ausgedehntem Kolonbefall treten wäßrig-schleimig-blutige Durchfälle mit Darmtenesmen auf. Die Stuhlfrequenz kann bis zu 30 Entleerungen/Tag betragen. Die abdominellen

26

265 26.2 · Colitis ulcerosa SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Beschwerden lassen häufig nach der Defäkation nach. Unspezifische Symptome sind Fieber, Anorexie, Gewichtsverlust. Extraintestinale Manifestationen können wie beim M. Crohn bestehen. Man unterscheidet zwischen der leichten, der mittel bis schweren und der fulminant-toxischen Form. Es kann zu kurz- oder langfristigen Remissionen,zum Übergang in eine chronische Form oder zu einem erneuten akuten Schub kommen. Wie beim M. Crohn gibt es auch bei der Colitis ulcerosa keinen idealen klinisch-chemisch oder endoskopischen Parameter zur Erfassung der Aktivität und des Schweregrades der Erkrankung.Auch hier hat sich die Einführung eines Scoring-Systems bewährt (Kolitisaktivitätsindex, CAI; ⊡ Tabelle 26.6). Unter den heute üblichen konservativ-therapeutischen Maßnahmen kommt es in etwa 70% der Fälle zu langandauernden Remissionen.Die Rezidivhäufigkeit ist dabei unabhängig von der Lokalisation und vom Ausmaß der Erkrankung,jedoch abhängig von der Art der Therapie. Daten über prognostische Faktoren zur Rezidivhäufigkeit gibt es nicht. In einer nicht unerheblichen Zahl der Fälle (10–15%) dürfte das Rezidiv auf eine bakterielle und/oder virale Superinfektion zurückzuführen sein [Stallmach 2002]. Neben nichtsterioidalen Antirheumatika (NSAR) können Antibiotika und in seltenen Fällen auch 5-Aminosalizylate ein Rezidiv auslösen. Bei etwa 40% der Patienten beobachtet man einen intermittierenden Verlauf, der durch unterschiedlich lange Remissionsphasen, unterbrochen durch akute Schübe, charakterisiert ist. 5–15% der Kolitispatienten zeigen einen chronisch aktiven Verlauf, bei dem trotz Ausschöpfung aller konservativ-therapeutischen Möglichkeiten klinisch, laborchemisch und endoskopisch keine längerdauernde Remission erreicht werden kann. Die akut-fulminante Verlaufsform betrifft 1–6% aller Patienten mit Colitis ulcerosa, entweder als primäre akut-fulminate Attacke (25–40%) oder als akute Exazerbation einer bis dahin chronischen Verlaufsform. Manifestationen sind durch eine große Zahl an blutig-schleimigen Durchfällen,hohes Fieber mit septischem Krankheitsbild,Anämie,Dehydratation,Hypalbuminämie, Hypokaliämie, Distension und Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens charakterisiert. Als Sonderform kann ein derartiges Krankheitsbild unter dem Aspekt eines toxischen Megakolons, einer transfusionspflichtigen und ggf. refraktären Blutung oder Dickdarmperforation imponieren.

⊡ Tabelle 26.6. Klinischer Aktivitätsindex bei Colitis ulcerosa (»clinical activity index«, CAI). (Mod. nach [Rachmilewitz 1989]) Punkteskala Anzahl der Stühle pro Woche 38 3 Extraintestinale Manifestationen Iritis Erythema nodosum Arthritis

3 3 3

Laborbefunde BSG >50 mm in der ersten Stunde BSG >100 mm in der ersten Stunde Hb 10/Tag), Fieber >38,5°C und reduzierter Allgemeinzustand sowie Gewichtsabnahme [Stange 2001/2004)]. Wichtig Führt eine systemische Steroidtherapie dabei zu keinem primären Behandlungserfolg, besteht die Indikation zur Therapie mit schnell wirksamen Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Tacrolimus, um eine Notfallkolektomie zu vermeiden.

Etabliert ist dabei die i.v.-Dauertherapie mit Cyclosporin. In der bisher einzigen placebokontrollierten Studie konnten mit Cyclosporin in einer Dosis von 4 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion bei 80% der Patienten im Mittel nach 7 Tagen eine Remission erreicht werden [Lichtiger 1994]. Bei Patienten mit schwerem Schub, die Kontraindikationen für eine hochdosierte Sreroidgabe aufweisen, kann Cyclosporin auch als Initialtherapie gegeben werden [D’Haens 2001]. Dabei scheint die niedrigere Dosis von 2 mg/kgKG der höheren Dosis gleichwertig zu sein [van Assche 2003]. Eine Alternative zu Cyclosporin stellt das Makrolid Takrolimus (i.v.-Dosis 0,01–0,02 mg/kgKG bzw.oral 0,1–0,2 mg/kgKG [Fellermann 1998/2001; Baumgart 2003]). Mit Cyclosporin/Tacrolimus lässt sich kurzfristig bei 3/4 der Patienten,langfristig immerhin bei 50% der Patienten eine Kolektomie vermeiden. Problematisch erweist sich die Anschlusstherapie: Überlappend sollte eine Therapie mit Azathioprin (2,0–2,5 mg/kgKG/Tag) eingeleitet werden [Actis 2001, Domenech 2002].Cyclosporin bzw.Tacrolimus sollten dann während der folgenden 3–6 Monate ausgeschlichen werden. Während der Zeit der Dreifachimmunsuppression (Steroide, Cyclsporin/Tacrolimus, Azathioprin) ist erhöhte Aufmerksamkeit bezüglich infektiöser Komplikationen geboten. Eine Prophylaxe vor Pneumocystis carinii in Form von Cotrimoxazol wird empfohlen. In jedem Einzelfall muss bei diesem schwerstkranken Patientenkollektiv der steroidrefraktären Colitis ulcerosa eine enge interdisziplinäre Zusam-


menarbeit zwischen Internisten und Chirurgen stattfinden. Wichtig Unter keinen Umständen darf bei Versagen der immunsuppressiven Therapie der richtige Zeitpunkt zur Kolektomie versäumt werden.

Remissionsinduktion – Ausblick Neueren Unteruchungen zufolge ist die Konzentration von SCFA bei Colitis ulcerosa – wie bei der Diversionskolitis – reduziert. Therapieversuche mit Butyrateinläufen zeigten allerdings in der einzigen kontrollierten Studie keinen überzeugenden therapeutischen Effekt [Vernia 2003].Ebenfalls nicht wirksam ist die topische Applikation von Cyclosporin bei Linksseitencolitis [Sandborn 1994]. Einer kleinen unkontrollierten Studie zufolge hat die Gabe des Steroidhormons Dehydroepiandrosteron einen positiven Effekt auch bei steroidrefraktärer Colitis ulcerosa [Klebl 2003]. Diese Daten müssen allerdings in einer kontrollierten Studie bestätigt werden. Die bisher einzige kontrollierte Studie zum Einsatz von Infliximab bei der Colitis ulcerosa war negativ [Probert 2003]. Eine nicht überzeugende unkontrollierte Studie zum Anti-TNF-Antikörper CDP 571 [Evans 1997] ist bisher nicht in kontrollierter Form wiederholt worden [Askobeng 2004]. Eine Reihe weiterer »biologischer« Therapeutika ist wie beim M. Crohn auch bei der Colitis ulcerosa eingesetzt worden.Kleinere unkontrollierte Fallserien liegen vor zu Interferon-b [Musch 2002], dem AntiCD25-Antikörper Basiliximab [Creed 2003] und dem Anti-Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper Daclizumab [van Assche 2003]. Diese Therapien haben derzeit experimentellen Charakter. Die Gabe von Keratinozytenwachstumsfaktor, einer Substanz, die im Tiermodell entzündungshemmend wirkt, hat sich in einer kontrollierten Studie als unwirksam erwiesen [Sandborn 2003]. Auch unwirksam ist die Applikation von pegyliertem Interferon-a [Tilg 2003]. Die Wirksamkeit einer Therapie mit unfraktioniertem oder fraktioniertem Heparin ist nicht belegt und wird daher nicht empfohlen [Stange 2001/ 2004]. Bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und intestinalen Blutungen werden häufig erniedrigte Spiegel der Faktor-XIII-Aktivität und des Faktor-XIIaAntigens gefunden; die Substitution von Faktor-XIII hat sich allerdings als nicht vorteilhaft erwiesen [Bregenzer 1999].

26

Chronisch aktiver, steroidabhängiger Verlauf – Standards In der Behandlung der chronisch aktiven Verlaufsform der Colitis ulcerosa mit Steroidabhängigkeit ( s. M. Crohn) ist neben der Option einer Kolektomie lediglich die Gabe von Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin als Therapie etabliert [Hawthorne 1992; George 1996]. Die Dosis liegt bei 2–2,5 mg/kgKG/Tag (Kinder 1,5 mg/kgKG/Tag) für Azathioprin bzw. bei 1,0 mg/ kgKG/Tag für 6-Mercaptopurin (Kinder 1 mg/kgKG/ Tag), zur optimalen Therapiedauer gibt es keine prospektiven Daten, anhand von retrospektiven Beobachtungen lässt sich eine empfohlene Mindesttherapiedauer von 3–5 Jahren ableiten [Fraser 2002; George 1996]. Bei Patienten, die unter adäquter Therapie einen chronisch aktiven Verlauf von >6 Monaten zeigen, ist, ebenso wie bei Kindern mit einer Wachstumsretardierungs >1 Jahr, der Operation der Vorzug zu geben [Stange 2001/2004]. Chronisch aktiver, steroidabhängiger Verlauf – Ausblick Mehrere Therapiealternativen zum »golden standard«,der Thiopurintherapie,sind untersucht worden. Einer negativen kontrollierten Studie zu MTX in der Therapie der Colitis ulcerosa [Oren 1996], die mit 15 mg/Woche unterdosiert war, stehen eine Reihe von positiven Fallserien [Kozarek 1989; Mate-Jimenez 2000; Paoluzi 2002] gegenüber, die über eine Wirksamkeit bei der chronisch aktiven Colitis ulcerosa berichten, sodass bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Thiopurintherapie ein Versuch mit Methotrexat in einer Dosis von 20–25 mg/Woche i.m. oder s.c. unternommen werden kann [Stange 2001/2004]. Es gelten die gleichen Kriterien für Toxizitätskontrollen und Folsäuresubstitution wie beim M. Crohn [Schröder 2003]. Auch wenn bisher nur in unkontrollierten Studien gezeigt, scheint Tacrolimus nicht nur im steroidrefraktären Verlauf der Colitis ulcerosa ( s.o.) sondern auch bei Patienten mit Steroidabhängigkeit [Baumgart 2003] wirksam zu sein. Obwohl eine Azathioprin-kontrollierte Studie eine Wirksamkeit von Mycophenolat »Mofetil« suggerierte [Neurath 1999],konnten die positiven Ergebnisse in einer Reihe von unkontrollierten Folgestudien nicht bestätigt werden [Fellermann 2000; Skelly 2002; Ford 2003], sodass ein Einsatz dieses Medikaments nicht empfohlen werden kann. Die additive Gabe von Ciproflaxacin zu einer Steroidtherapie zeigte in einer kontrollierten Studie über

270


6 Monate einen positiven Effekt [Turunen 1998], eine Bestätigung dieser Studie steht allerdings noch aus, sodass der Einsatz nicht außerhalb von Studien empfohlen wird.

III

Remissionserhaltung – Standards Im Gegensatz zum M. Crohn ist bei der Colitis ulcerosa auch beim unkomplizierten Verlauf eine remissionserhaltende Therapie indiziert. (Ausnahme: Patienten mit einer Remissionszeit >2 Jahre). Es gilt als gesichert, dass die Gabe von SASP (2 g/Tag) die Rezidivrate um bis zu 50% vermindern kann. Inzwischen liegen ähnliche Daten für neuere 5-ASA-freisetzende Präparate vor. Der Vergleich zwischen oraler 5-ASA und SASP in einer Metaanalyse ergab zwar einen Vorteil zugunsten von SASP [Sutherland 2002], allerdings wurden überwiegend Patienten in diese Studien eingeschlossen, die dieses Medikament vertragen konnten.Unter Berücksichtigung der besseren Verträglichkeit von 5-ASA werden beide Medikamente von der Deutschen Konsensuskonferenz als gleichwertig erachtet [Stange 2001/2004]. Auch die rektale Applikation von 5-ASA zeichnet sich durch einen remissionserhaltenden Effekt aus.Der Vergleich verschiedener 5ASA-Präparatationen ergab keine wesentlichen Unterschiede bzgl. der Rezidivraten [Marhall 1995].

ren remissionserhaltenden Therapie ist nicht belegt. Bei dieser Entscheidung sollte der bisherige Krankheitsverlauf (Anzahl der Rezidive, Dauer der Remission) und der Aspekt der Karzinomprävention berücksichtigt werden (⊡ Abb. 26.10). Remissionserhaltung – Versagen der Primärtherapie Auf Grund der beschränkten Datenlage kann derzeit kein gesichertes Stufenschema zur Intensivierung der Behandlung bei Versagen der Primärtherapie gegeben werden. Entsprechend den Leitlinien der DGVS wird vorgeschlagen: ▬ Kombinationstherapie oral/rektal (falls bisher Monotherapie), ▬ Erhöhung der 5-ASA-Dosierung auf 3 g/Tag als Dauertherapie. Remissionserhaltung – Karzinomprophylaxe Nach langjährigem Krankheitsverlauf und ausgedehnter Colitis (8–10 Jahre bei Pankolitis,12–15 Jahren nach Linksseitenkolitis) besteht bei der Colitis ulcerosa ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom. Eine effektive konservative Therapie scheint dieses Risiko zu senken. Ob sich die Gabe von 5-ASA-Präparaten durch einen zusätzlichen protektiven Effekt auszeichnet, ist noch umstritten.

Wichtig Mittel der 1. Wahl in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa sind damit Aminosalizylate oral und/oder rektal (⊡ Tabelle 26.8.).

Die remissionserhaltende Therapie sollte mindestens 2 Jahre durchgeführt werden. Der Nutzen einer weite-

Remissionserhaltung – Ausblick In mehreren kontrollierten Studien der remissionserhaltenden Therapie mit 5-ASA äquivalent ist die Gabe von apathogenen E.-coli-Nissle (2¥100 mg/Tag [Kruis 1997/2001; Rembacken 1999]). Somit stellt E.-coliNissle eine Alternative insbesondere bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber 5-Aminosalizylaten dar.

⊡ Tabelle 26.8. Medikamentöse Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa Therapie

Evidenzgrad

Standard

Aminosalizylate (oral), 1–2 g/Tag

Ia

Bei distalem Befall

Aminosalizylate (lokal), 0,5–1,5 g/Tag Suppositorien, 1–4 g/Tag Klysmen

Ia

Falls unverträglich

E.-coli-Nissle (oral), 200 mg/Tag

Ia

Nach fulminantem Schub und mit Cyclosporin bzw. Takrolimus induzierter Remission

Azathioprin (oral), 2–2,5 mg/kgKG

IIb

Cave: Opportunistische Infektionen unter initialer Dreifachimmunsuppression!


26

⊡ Abb. 26.10. Algorithmus Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa

Ebenfalls wirksam scheint der Einsatz mit Plantago ovata zu sein [Fernandez-Banares 1999], hier stehen allerdings noch bestätigende Studien aus. Keine Evidenz für eine therapeutische Wirksamkeit findet sich für orales Budesonid, Leukotrienantagonisten, Cromoglyzinsäure, transkutane Nikotintherapie sowie Weihrauchpräparate [Stange 2001/2004]. Pouchitis Eine Herausforderung stellt die sog. Pouchitits nach Proktokolektomie mit ileopouchanaler Anastomose dar. Die Inzidenz einer akuten Pouchitis wird bis zu 18% innerhalb des ersten Jahres nach Operation,bis zu 30% innerhalb der ersten 2 Jahre und im Langzeitverlauf mit bis zu 50% nach 10 Jahren angegeben. Bei ca. 5–10% der Patienten geht die akute Pouchitits in eine chronische Form über.Unkontrollierte Therapieversuche mit wechselhaftem Erfolg hat es mit einer Vielzahl von Medikamenten gegeben. Zur Therapie der Pouchitis existiert eine Metaanalyse [Sandborn 2000]. In der Therapie der akuten Pouchitis hat sich das Antbiotikum Metronidazol (2- bis 3¥400 mg/Tag) als effektiv erwiesen. In einer kleinen nicht geblindeten Studie war Ciprofloxazin (2¥250–500 mg/Tag) dem Metronidazol sogar in Hinblick auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen überlegen [Shen 2001]. Eine effektive Alternative scheinen Budesonideinläufe darzustellen [Tremaine 1997]. Im Falle einer chronisch-aktiven Verlaufsform der Pouchitis scheinen Antibiotikakombinationen von Metronidazol/Ciprofloxazin über 4 Wochen [Mimura 2002] oder Rifaximin/Ciprofloxazin über 2 Wochen [Gionchetti 1999] wirksam zu sein. Nicht wirksam sind Wismutheinläufe. Weiterhin nicht empfohlen

werden auf Grund der mangelhaften Studienlage die Applikation von Butyrat- und Glutaminsuppositorien. In der Remissionserhaltung der chronischen Pouchitis hat sich der probiotische Bakteriencocktail VSL-3 in einer Dosierung von 2¥3 g/Tag als hochwirksam erwiesen [Gionchetti 2000], die einmalige Gabe von 6 g/Tag scheint ebenfalls effektiv zu sein [Mimura 2004]. Die prophylaktische Gabe von VSL-3 scheint das Auftreten einer Pouchitis effektiv verhindern zu können [Gionchetti 2003], allerdings wird eine generelle prophylaktische Therapie von der Deutschen Konsensuskonferenz nicht empfohlen [Stange 2001/2004]. 26.2.4

Chirurgische Therapie

H. J. Buhr, A. J. Kroesen Nur etwa 20% aller an Colitis ulcerosa erkrankten Patienten bedürfen während ihrer Krankheitsgeschichte einer Operation. Dies macht eine differenzierte Indikationsstellung für eine Operation notwendig, sie muss bei 4 Problemkreisen der Erkrankung in enger Kooperation mit dem Gastroenterologen gestellt werden. Operationsindikation Therapierefraktärer Verlauf Die häufigste Operationsindikation stellt das Versagen einer konservativen Therapie mit chronisch rezidivierendem Verlauf dar. Hier sollte die Indikation großzügig gestellt werden, da die häufigen Klinikaufenthalte und die zunehmenden Medikamenten-

272

III


nebenwirkungen die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, zu einer Desozialisierung führen und mit zunehmender Erkrankungsdauer das Karzinomrisiko steigt (Lebensqualitätsstudie CyA vs. Op von Lowry favorisiert eher den konservativen Therapiearm). Gerade bei einem chronisch rezidivierenden therapierefraktären Verlauf kann durch die Wahl des richtigen Operationszeitpunktes zwischen 2 Schüben ein guter Therapieerfolg erzielt werden [Heuschen 2001a/b]. Medikamentennebenwirkungen Neben den weniger ausgeprägten Nebenwirkungen der 5-Aminosalicylate führt besonders das Kortison bei Langzeit- und Hochdosisanwendung zu erheblichen Nebenwirkungen. In der aktuellen Literatur wird die Indikation zur IAP bei therapierefraktärem Verlauf und bei Medikamentennebenwirkungen in ca. 60% gestellt [Buhr 1993/1994]. Kolitis-assoziiertes-Karzinom Nach 10 Jahren erhöhen sich Kolitiskarzinome auf einen Anteil bis zu 1%, nach 30 Jahren Erkrankungsdauer steigt dieser Anteil auf bis 17%. Bei Vorliegen einer Pankolitis ist das Entartungsrisiko auf das 14,8fache erhöht. Die Karzinome können in allen Abschnitten des Kolons auftreten. Verdächtig auf ein Karzinom ist das Vorliegen von intraepithelialen Neoplasien.Daher muss bei allen Patienten mit einer Risikokonstellation (Erkrankungsdauer >8 Jahre,Pankolitis >15 Jahre Linksseitenkolitis) eine jährliche Koloskopie mit Stufenbiopsien durchgeführt werden (Leitlinien der DGVS [Porschen 2001]). Die Indikation zur Koloproktomukosektomie und ileoanaler Pouchanlage muss bei Vorliegen von hochgradigen intraepithelialen Neoplasien gestellt werden. Bei niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien kann gemäß neuerer Erhebungen risikoarm zugewartet werden. Dies setzt die Bestätigung durch 2 unabhängige Referenzpathologen und die ordnungsgemäße Biopsieentnahme (4 Biopsien alle 10 cm aus dem gesamten Kolon) voraus. Wichtig Bei einer anamnestischen Risikokonstellation in Kombination mit einer Stenose, die bei der histologisch gesicherten Colitis ulcerosa immer hochgradig karzinomverdächtig ist, sollte die Indikation zur Kolektomie gestellt werden.

Notfallindikationen ▬ Toxischer Verlauf, ▬ therapierefraktäre Blutung, ▬ kolitisbedingte Kolonperforation. Besondere Wertigkeit erlangen die Notfallindikationen unter Berücksichtigung ihrer perioperativen Morbidität und Letalität [Buhr 1993/1994; Hurst 1995]. Die Indikation zur Operation muss im Notfall früh genug erfolgen, um so die Morbiditäts- und Mortalitätsrate der zumeist jungen Patienten möglichst gering zu halten. Toxischer Verlauf Der toxische Verlauf ist eine gefährliche Notfallsituation. Es wird postuliert, dass durch die schwere Entzündungsreaktion im Kolon Bakterientoxine ungehindert in die Blutbahn gelangen, in der Folge kommt es zu einer schweren Sepsis. Die einzige Möglichkeit einer effektiven Therapie besteht in einer subtotalen Kolektomie mit Loop-Ileostomaanlage. Ein langdauernder konservativer Therapieversuch muss auf Grund der hohen Letalität des Krankheitsbildes unbedingt vermieden werden. Wichtig Das sog. Turnbull-Verfahren, bei dem multiple Kolostomata zur Entlastung des Kolons angelegt wurden, ist heute obsolet.

Kolonperforation Die in 16,7% aller Notfallindikationen vorkommende freie Perforation des Kolons erfordert ebenfalls eine sofortige Kolektomie [Buhr 1993]. Das Rektum wird entweder blind verschlossen oder als Sigmaschleimfistel im Hautniveau ausgeleitet. Nur bei gedeckter Perforation mit Ausbildung eines intraabdominellen Abszesses kann zunächst eine interventionelle oder chirurgische Abszessdrainage durchgeführt und erst im Intervall die definitive Versorgung in Form einer Kolektomie angegangen werden. Blutung Erhebliche peranale Blutungen mit einem Transfusionsbedarf von mehr als 4 EK/24 h erfordern ebenfalls eine Kolektomie.Die ileoanale Pouchanlage kann dann je nach den lokalen Gegebenheiten und nach dem Allgemeinzustand zwei- oder dreizeitig folgen [Buhr 1994].


26

Ileoanaler Pouch Die Koloproktomukosektomie mit ileoanaler Pouchanlage (IAP) stellt das Standardverfahren zur Behandlung der komplizierten Colitis ulcerosa dar. Daher soll im Folgendem in erster Linie auf dieses Verfahren eingegangen werden. Operationstechnik Die Operation gliedert sich in die ablative und die rekonstruktive Phase. Unter Erhalt des großen Netzes wird von abdominell die Kolektomie mit Teilproktektomie durchgeführt. Auf den Erhalt des terminalen Ileums einschließlich der Versorgung der A. ileocolica wird sorgfältig geachtet. Die Mukosektomie erfolgt in der Regel transanal. Nach Unterspritzung der Rektumschleimhaut mit POR-8-Lösung (katecholaminhaltig) von der Linea dentata aus, wird an der Linea dentata die Schleimhaut inzidiert und eine Mukosektomie über 1–2 cm vorgenommen (⊡ Abb. 26.11). Die muskuläre Rektumwand wird an dieser Stelle durchtrennt. In der rekonstruktiven Phase ist die vollständige Mobilisierung des terminalen Ileums und der Mesenterialwurzel erforderlich. Zusätzlichen Längengewinn erreicht man durch die Durchtrennung des Mesenteriums und Unterbindung zentraler Äste der A. mesenterica superior unter Schonung der Gefäßarkade und der A. ileocolica. Die Reservoirbildung erfolgt durch Umschlagen eines 15 cm langen Ileumschenkels unter breiter Entero-enteroAnastomose mit GIA-Staplern als J-Pouch. Der so gebildete Pouch hat eine Fassungsvermögen von 100–150 ml. Anschließend wird der Pouch nach intrapelvin verlagert und die ileoanale Anastomose angelegt, entweder als transanale Einzelknopf-Handnaht oder nach zuvoriger intersphinktärer Dissektion durch eine Stapler-Anastomose. Operative Strategie In der Regel wird die IAP zweizeitig durchgeführt: 1. Koloproktomukosektomie, ileoanaler Pouch, Loop-Ileostoma; 2. Ileostomarückverlagerung. Für bestimmte Sonderkonstellationen wird ein dreizeitiges Verfahren angewandt: 1. Kolektomie mit Rektumblindverschluss nach Hartmann, Loop-Ileostomaanlage; 2. Restproktomukosektomie, ileoanale Pouchanlage; 3. Ileostomarückverlagerung.

⊡ Abb. 26.11. Ausmaß der Mukosektomie bei Pouchanlage mit Koloproktomukosektomie

Eine Indikation für ein dreizeitiges Vorgehen besteht bei toxischem Megakolon, hoher präoperativer Kortisondosis mit Cushingoid und bei erheblich reduziertem Allgemeinzustand des Patienten. Kontraindikationen Kontraindikationen zur IAP sind der M. Crohn, ein tiefsitzendes Rektumkarzinom,ein septischer Prozess im kleinen Becken und eine nichttherapierbare Analsphinkterinkontinenz. Eine präoperativ bestehende Analsphinkterinkontinenz muss genau analysiert werden, da durch neuere Verfahren, wie z. B. die dynamische Gracilisplastik, hier vielversprechende Alternativen bestehen könnten. Bei Inkontinenz durch ein isoliertes postpartales Trauma ist auch eine primäre Analsphinkternaht möglich. Im wesentlich ist die IAP heutzutage standardisiert. Jedoch werden 2 technische Punkte gegenwärtig kontrovers diskutiert: ▬ Ileoanale Anastomose durch eine Handnaht oder Stapling? ▬ Genereller Verzicht auf protektives Ileostoma? Handnaht oder Stapling? Die Problematik, ob die ileoanale Anastomose durch Handnaht oder Stapling erfolgen soll, wurde zwar in vielen Publikationen behandelt,jedoch wird in der Regel von prospektiven Serien des einen oder anderen Verfahrens berichtet. Lediglich eine ältere prospektiv

274

III


randomiserte Studie verglich die beiden Verfahren prospektiv randomisiert [Choen 1991].Die Analyse erbrachte weder hinsichtlich der Morbidität noch hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses einen Vorteil für eines der beiden Verfahren. Vor allem die bessere Kontinenz sehen die Befürworter des Staplings in dem Erhalt der für die Diskrimination wichtigen Transitionalzone begründet. Demgegenüber kann bei der Stapler-Anastomose nicht mit gleicher Sicherheit eine komplette Mukosektomie erfolgen. Durch die inkomplette Mukosektomie persistiert das Risiko eines Kolitiskarzinoms.Es konnte gezeigt werden, dass bei 25% der Patienten nach Mukosektomie wegen Epitheldysplasien noch Dyplasien in der Rektummucosa nachweisbar waren [Tsunoda 1991]. Des Weiteren besteht die Gefahr, dass in der retinierten Rektummukosa eine Kolitis exazerbiert; Entwicklung einer in 33,2% der Fälle moderaten und in 2,3% schweren Kolitis [Lavery 1995]. Um hier eine eindeutige Klärung zu bringen, sind sicherlich weitere große prospektiv randomisierte Studien erforderlich. Protektives Ileostoma Von mehreren Autoren wurde bereits die Möglichkeit der einzeitigen IAP unter Verzicht auf ein protektives Loop-Ileostoma berichtet. Für Fälle, die einen unkomplizierten Verlauf versprechen, ist dies auch sicherlich eine gute Alternative. Jedoch sollte das einzeitige Verfahren nicht auf alle Indikationen ausgeweitet werden, da insbesondere Patienten in der Notfallsituation und unter hoher präoperativer Kortisonmedikation in schlechtem Allgemeinzustand hohe Komplikationsraten erwarten lassen. In einer prospektiv randomisierten Studie wurde an je 50 Patienten die perioperative Morbidität untersucht [Tjandra 1993].Hierbei zeigte sich,dass die Anastomoseninsuffizienzrate bei Verzicht auf ein protektives Ileostoma 14 vs. 4% und die Relaparatomierate 6 vs. 0% betrug. Die Datenlage spricht gegen ein generelles einzeitiges Vorgehen bei der IAP. Persönliche Erfahrungen und auch größere prospektive Serien zeigen jedoch, dass unter den oben genannten Voraussetzungen auf ein Stoma verzichtet werden kann. Zusätzliche Verfahren Ileorektale Anastomose Früher eine wichtige Therapieoption, stellt die ileorektale Anastomose heute nur noch eine Ausnahmeindikation dar. Die einzige Indikation ist der noch

junge Patient, da nach ileoanaler Pouchoperation Potenz- (1,8%) und Ejakulationsstörungen (5,8%) auftreten können [Dozois 1993]. Kock-Pouch (kontinentes Ileostoma) Beim Kock-Pouch wird über einen aus Dünndarm konstruierten Ventilmechanismus mit Anlage eines prästomalen Reservoirs ein kontinentes Ileostoma geschaffen. Diese Methode ist jedoch auf Grund seiner technischen Komplexität mit einer sehr hohen Komplikationsrate behaftet, sodass sich dieses Verfahren nicht durchsetzen konnte [Schaudig 1973]. Proktokolektomie mit terminalem Ileostoma Nach Einführung der ileoanalen Pouchoperation (IAP) wird das terminale Ileostoma nur noch bei erheblichen Kontraindikationen zur IAP – d. h. Analsphinkterinsuffizienz, perianalem Fistelleiden und tiefsitzendem Rektumkarzinom – oder auch technische Unmöglichkeit einer Pouchanlage eingesetzt. Ergebnisse der Pouchanlage Die wichtigsten Komplikationen nach IAP sind Nachblutungen,Ileus,lokalseptische Komplikationen, Anastomosenstenose, Pouchitis und Analsphinkterinsuffizienz. In 3% kommt es zu so schweren Komplikationen (meist ischämische und peripouchale septische Probleme), dass der ileoanale Pouch exstirpiert werden muss. Neben den gut chirurgisch therapierbaren Komplikationen sind im postoperativen Management v. a. die Pouchitis und Analsphinkterschwäche von großer klinischer Bedeutung. Die Pouchitis tritt zwar endokopisch in 50% aller Fälle und histologisch bei den meisten Pouch-Patienten auf, klinisch relevant und damit therapiebedürftig wird sie nur bei Auftreten von Symptomen in Form von Defäkationsschmerzen, peranalen Blutungen, Stuhlfrequenzerhöhungen und neu aufgetretenen Inkontinenzbeschwerden. (Zur Therapie s. Kap. 26.2.3). Die in ca. 9% aller Pouchpatienten auftretende Analsphinkterschwäche kann über Analmanometrie noch vor Ileostomarückverlagerung verifiziert werden.Optimiert man nach Diagnosestellung durch Biofeedbacktraining die Analsphinkterfunktion, so können noch vor Ileostomarückverlagerung Inkontinenzprobleme deutlich gemindert bzw. vermieden werden [Kroesen 1995]. Die Lebensqualität wird durch die postoperative Kontinenz, Stuhlfrequenz, den Resozialisierungsgrad und das Auftreten von postoperativen Komplikatio-

275 26.3 · Besonderheiten SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

nen bestimmt. Nach ileoanaler Pouchanlage beträgt die tägliche Stuhlfrequenz 5,4 Stuhlgänge/Tag. 90% der Patienten sind tagsüber voll kontinent, 25% müssen nachts gelegentlich Vorlagen tragen. In 91% besteht nach der Operation eine volle Arbeitsfähigkeit. Über eine Beeinträchtigung des Sexuallebens klagen ca. 10–18% der Frauen nach ileoanaler Pouchanlage. Bei Männern bestehen in 12% Ejakulationsstärungen und in 5% Impotenz. Alle beschriebenen Schwangerschaften von »Pouch-Trägerinnen« wiesen gegenüber Gesunden keine vermehrten Komplikationen auf ( s. Kap. 26.3.1; [Buhr 1994; Dozois 1993]). Insgesamt stellt die ileoanale Pouchanlage eine sehr gute chirurgische Therapielösung der Colitis ulcerosa mit gutem funktionellem Gesamtergebnis dar. Pouchitis Ein Problem der Pouchoperation ist die Pouchitis. Sie tritt in 14–40% der Fälle postoperativ auf [Keighley 1993; Luukkonen 1994]. Die Pathogenese der Pouchitis ist unklar. Da die Pouchitis jedoch hauptsächlich nach Pouchanlage bei Colitis ulcerosa auftritt, ist ein gemeinsamer Pathomechanismus wahrscheinlich.Als Pathomechanismus wird eine Stase des Darminhaltes im unphysiologischen Ileumreservoir sowie eine Pouch-Flora mit Überwiegen von gramnegativen Bakterien postuliert [Kmiot 1993; Ruseler-van Embden 1994; Sandborn 1995]. Als weitere Hypothese wird eine chronische Ischämie als Ursache für die Pouchitis diskutiert [Kulbacher 1998]. Die einmalige Pouchitis-Episode ist in der Regel gut therapierbar.Gefürchtet ist hingegen die sog.chronische Pouchitis; zur Therapie s. Kap. 26.2.3. Pouchentartungsrisiko Auf Grund der weltweit noch eher kurzen Nachbeobachtungszeit von im Median 6–8 Jahren nach IAP ist es bislang noch ungeklärt, ob der langdauernde Entzündungsreiz der chronischen Pouchitis einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Karzinoms darstellt. Karzinome des terminalen Ileums wurden bei Colitis ulcerosa nach Kolektomie mit terminalem Ileostoma erst nach einer sehr langen Latenzzeit von im Median 21 Jahren zwischen Ileostomaanlage und und Karzinomentwicklung beobachtet [Heuschen 2001].1997 wurde erstmals die Entwicklung eines Adenokarzinoms in einem Kock-Pouch beschrieben [Cox 1997]. Alle bisher beschriebenen Ileumkarzinome haben sich auf dem Boden einer chronischen Entzündung im terminalen Ileum entwickelt. Eine Studie diagnostizierte bei Patienten mit schwerer chronischer

26

Pouchitis in 37% das Auftreten von »Low-grade«-Dysplasien oder Aneuploidie (medianer Nachbeobachtungszeit 6,3 Jahre; [Veress 1995]). Postuliert man die Entzündungs-Dyplasie-Karzinom-Sequenz, besteht für den ileoanalen Pouch mit chronischer Pouchitis ein gewisses Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms. Auch hinsichtlich einer Karzinomprävention ist eine regelmäßige Nachsorge des IAP zu fordern. Ileoanaler Pouch: Laparoskopische Pouchanlage Die Erfahrungen mit der laparoskopisch assistierten Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanlage sind insgesamt limitiert [Milsom 1996]. Eine der wenigen vergleichenden Studien konnte einen signifikanten Unterschied hinsichtlich einer längeren Operationszeit, einer kürzeren postoperativen Darmatonie und einer kürzeren Krankenhausverweildauer für die laparoskopische Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch zeigen [Meijernik 1999]. Hinsichtlich der perioperativen Komplikationsrate fanden sich keine Unterschiede. Bewährt hat sich die sog. handassistierte laparoskopische Operation über einen PfannenstilSchnitt. 26.3

Besonderheiten

J. Stein, O. Schröder 26.3.1

Therapie in der Schwangerschaft

Kortikosteroide und Mesalazin Grundsätzlich besteht bei gegebener Indikation kein Anlass, die etablierten Medikamente (Glukokortikoide, 5-ASA, SASP) in der Schwangerschaft abzusetzen (⊡ Tabelle 26.9). Zwar ist für Salazosulfapyridin (SASP) und seine Metaboliten (Sulfonamidanteil) beschrieben, dass sie die Plazenta passieren und Bilirubin aus seiner Plasmaeiweißbindung verdrängen, dennoch sind die gemessenen Konzentrationen im Nabelschnurblut zur Ausbildung eines Kernikterus zu gering. Da SASP bekanntermaßen den Transport und Metabolismus von Folsäure hemmt, sollte stets eine Substitution mit Folsäure (2 mg/Tag) durchgeführt werden [Katz 2001]. Die Sicherheit von 5-ASA im Rahmen einer Dosierung von 1,5 g/Tag zur Remissionserhaltung ist mehrfach belegt. Eine erhöhte Missbildungsrate besteht nicht [Diav-Citrin 1998].

276


⊡ Tabelle 26.9. Sicherheit von Medikamenten zur Therapie chronisch entzündlicherDarmerkrankungen während der Schwangerschaft

III

Sicher/bei akuten Beschwerden indiziert Mesalazin Kortikosteroide Ampicillin, Amoxicillin Cephalosporine

Wahrscheinlich sicher Azathioprin/6-Mercaptopurin Cyclosporin A Metronidazol (kurzfristig) Ciprofloxacin (kurzfristig)

Während das teratogene Potenzial von Kortikosteroiden lediglich in einigen tierexperimentellen Untersuchungen nachweisbar war, besteht zumindest theoretisch das Risiko, die Regulation der fötalen Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse zu stören.Ein schneller Abbau von Kortisol zum weitaus weniger wirksamen Kortison sowie eine schlechte plazentäre Permeation von Prednison und Prednisolon sprechen dagegen. So fand sich in den bisherigen Studien weder für die systemische noch die lokale Kortikoidtherapie ein negativer Effekt auf den Verlauf einer Schwangerschaft [Connell 1999]. Wichtig Wenn die Erkrankung zu Beginn einer Schwangerschaft unter einer Therapie mit Kortikoiden und/oder 5-ASA-haltigen Medikamenten in Remission ist, sollte die Medikation grundsätzlich fortgesetzt werden.

Die Mengen von SASP und Glukokortikoiden (0,07– 0,25%) in der Muttermilch sind minimal, ihre Serumkonzentrationen daher vernachlässigbar gering, sodass beide Substanzen auch während der Stillzeit ohne Schaden für das Kind eingenommen werden können. Immunsuppressiva ( s. Kap. 62) Trotz erfolgreicher und komplikationsloser Therapieverläufe mit Mercaptopurin und Azathioprin und durchaus positiven Untersuchungsergebnissen bei mehr als 1.000 nierentransplantierten Patientinnen, sollten beide Substanzen wegen ihrer potenziell teratogenen Wirkung nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden [Subhani 1998]. Zum Einsatz von Cyclosporin-A bei schwangeren CED-Patientinnen gibt es kaum Daten [Bertschinget 1995]. Dennoch kann beim fulminanten, steroidrefraktären Schub einer CU der Einsatz im Einzelfall erwogen werden, da das Hinauszögern einer sonst un-

Kontraindiziert Methotrexat Infliximab Experimentelle Therapien

umgänglichen Operation um einige Wochen die Überlebensfähigkeit des Fetus entscheidend verbessern kann [Friedemann 2001]. Methotrexat und Infliximab dürfen weder in der Schwangerschaft noch während der Stillzeit eingesetzt werden [Kozlowski 1990]. Kontraindiziert sind sämtliche experimentellen Therapieformen. Antibiotika Als sicher während der Schwangerschaft gelten Ampicillin bzw.Amoxicillin und Cephalosporine, die bei fistulierendem M. Crohn eingesetzt werden können. Metronidazol ist karzinogen im Tierversuch; große Studien an exponierten Schwangeren haben jedoch kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen des menschlichen Fetus ergeben [Caro-Paton 1997]. Ähnliches gilt für Ciprofloxacin [Loebstein 1998]. Diese Medikamente könnten demzufolge insbesondere im 2 und 3. Trimenon kurzfristig eingesetzt werden. Da es sich hierbei um Reservemedikamente mit geringerer Wirksamkeit als die Standardtherapie mit Kortikosteroiden und 5-ASA-Derivaten handelt, sollte zunächst die Standardtherapie erwogen werden [Lamah 2002]. Chirurgische Therapie Notwendige Operationen sind bei schwangeren Patientinnen mit CED prinzipiell unter Erhalt der Schwangerschaft möglich [Kelley 1994]. Die Indikation muss im Einzelfall sorgfältig erwogen werden,die Erkrankung der Mutter kann aber ein höheres Risiko für die Schwangerschaft darstellen als eine Operation. Auch ausgedehnte Voroperationen schließen einen normalen Schwangerschaftsverlauf nicht aus. Selbst bei Zustand nach Kolektomie können etwa 50% der Patientinnen vaginal entbinden, die Fertilität dieser Patientinnen ist aber deutlich reduziert, zumindest dann, wenn eine Pouchanalage erfolgt ist ( s. oben; [Ording 2002]).

277 26.3 · Besonderheiten SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Symptomatische Therapie bei CED

26.3.2

▬

Eine symptomatische Therapie von Diarrhöen sollte nicht bei Vorliegen einer starken Entzündungssymptomatik eingesetzt werden,da insbesondere Opioide die Entstehung eines Ileus oder toxischen Megakolons begünstigen. Bei Hinweisen auf ein Gallensäureverlustsyndrom und chologener Diarrhö ist der Einsatz eines Ionenaustauschers (Colestyramin) zur Bindung der Gallensäuren im Dickdarm sinnvoll. Im Stadium eines dekompensierten Gallensäureverlustsyndroms mit Steatorrhö infolge zunehmender Fettresorptionsstörungen verliert Colestyramin wegen des sich verringernden Gallesäurepools zunehmend an Wirkung. Hier ist eine Umstellung auf eine fettmodifizierte MCT-haltige Kost sowie eine Substitution fettlöslicher Vitamine angezeigt. Kommt es im Rahmen der antiinflammatorischen Therapie nicht zum Sistieren der meist sekretorischen Diarrhö, ist eine symptomatische Diarrhöbehandlung notwendig. Symptomatische Therapie bei M. Crohn und Colitis ulcerosa  Loperamid (z. B. Imodium)

– –

Bis zu 4¥2 mg/Tag Vorsicht bei Ileussymptomatik, da Loperamid die Darmperistaltik unterdrückt  Colestyramin (z. B. Quantalan, Lipocol-Merz) oder Cholestipol (z. B. Cholestabyl) – Bei Ileumbefall oder Zustand nach Ileumresektion  Saccharomyces boulardii (z. B. Perenterol) – 3- bis 4¥250 mg/Tag

26.3.3

Ernährung und Ernährungstherapie

Die Beziehungen zwischen Ernährung und CED reichen von einer möglichen Beteiligung in der Ätiopathogenese [Cashman 2003] der Krankheit bis zur ernährungstherapeutischen Intervention in den verschiedenen Krankheitsstadien. Folgende Aspekte werden im einzelnen abgehandelt: ▬ In welchem Ausmaß treten bei Patienten mit CED Zeichen einer globalen oder selektiven (Vitamine, Spurenelemente) Mangelernährung auf?

▬ ▬

▬

26

Sind sie durch gezielte ernährungstherapeutische Maßnahmen kompensierbar? Gibt es eine effektive Ernährungstherapie im akuten Schub? Welche Art der Ernährung ist perioperativ sinnvoll? Gibt es Empfehlungen beim Auftreten von Komplikationen (Stenosen,Fistelbildung,Stoma,Kurzdarmsyndrom)? Sind diätetische Maßnahmen im entzündungsfreien Intervall zur Erhaltung der Remission geeignet?

Mangelernährung und Malabsorption Ein Gewichtsverlust findet sich bei 54–75% , erniedrigte Albuminspiegel weisen 10–25% der Patienten auf.Bei 20–85% der Patienten liegt eine negative Stickstoffbilanz vor.Exzessive Proteinverluste über die entzündete Darmmukosa scheinen dabei der Hauptverursacher der Gesamtkörperproteindepletion zu sein. Eine Proteinmalabsorption könnte zusätzlich dazu beitragen. Die negative Stickstoffbalanz kann außerdem auf dem katabolen Effekt von Medikamenten (Antibiotika, Steroide) beruhen. Eine Anämie wird je nach untersuchtem Kollektiv bei 45–60% gefunden, Eisenmangel bei 55–70% und Zinkmangel bei 10%. Weitere Mangelzustände sind für 25-OH-Vitamin-D (16%), Folsäure (>

– 289

– 292

– 294

– 296

Die mikroskopische Kolitis ist eine Kolitisform, die endoskopisch nicht zu identifizieren ist und nur histologische Zeichen einer Kolitis aufweist. Es werden 3 verschiedene Hauptformen beschrieben: die lymphozytäre Kolitis, die kollagene Kolitis ohne lymphozytäre Infiltration und eine gemischte Form mit verdicktem Kollagenband und einer Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten. Die kollagene Kolitis wurde erstmalig 1976 erwähnt; seither bei Hunderten von Patienten diagnostiziert. Die neutropene Kolitis wurde 1930 erstmalig in der Literatur erwähnt und ist eine lebensbedrohliche, entzündliche, nekrotisierende Erkrankung des Ileozökalpols, die hauptsächlich beim immunsupprimierten Patienten auftritt. Häufig liegt eine Sekundärinfektion vor (z. B. mit Clostridien, v. a. Clostridium septicum). Vor 2 Jahrzehnten wurde von Glotzer et al. beobachtet, dass nach Ausschalten eines Dickdarmsegmentes eine Kolitis auftreten kann, die den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und hier insbesondere der Colitis ulcerosa ähnelt. Pathophysiologisch spielt die Ableitung des Darminhaltes (englische Bezeichnung »diversion«) eine entscheidende Rolle, sodass der Begriff Diversionskolitis geprägt wurde.

289 27.1 · Mikroskopische Kolitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

27.1

Mikroskopische Kolitis

27.1.1

Pathophysiologie

Die Kollagenkolitis ist durch ein verdicktes subepitheliales Kollagenband der Dickdarmmukosa charakterisiert, das von 7 µm bis >100 µm messen kann (Normwerte des Kollagenbandes 1–7 µm). Im Vergleich hierzu ist die lymphozytäre Kolitis durch eine Vermehrung subepithelialer Lymphozyten charakterisiert, ohne Verdickung des Kollagenbandes in der Dickdarmmukosa [Dietrich 2003]. Es wurde postuliert, dass beiden Krankheitsbildern auch der gleiche pathogenetische Mechanismus zugrunde liegt [Tremaine 2000]; die ähnliche klinische Manifestationsform der mikroskopischen Kolitis führte zu der Bezeichnung »wässriges Diarrhö-Kolitis-Syndrom«. Die Beziehung beider Krankheitsbilder ist allerdings nicht eindeutig geklärt. Ätiopathogenese Die Pathogenese der verschiedenen Formen der mikroskopischen Kolitis ist ungeklärt,trotz detaillierter Beschreibung der pathologischen Veränderungen. Ein pathologischer Kollagenmetabolismus wurde als ätiopathogenetische Ursache der Kollagenwandverdickung diskutiert. Die entzündliche Reaktion ist bei der lymphozytären und kollagenen Kolitis häufig ähnlich und besteht zumeist aus mononukleären Zellinfiltraten mit wenigen Neutrophilen und Eosinophilen in der Lamina propria. Die Anzahl der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) ist häufig >20/100 epitheliale Zellen (Normwerte: 3–5 intraepitheliale Lymphozyten/epitheliale Zelle). Eine geringere Dichte an intraepithelialen Lymphozyten ist mit einer geringeren entzündlichen Aktivität und milderen Symptomen assoziiert. Die Kryptenarchitektur ist in der Regel nicht gestört, wobei eine fokale Kryptitis beobachtet werden kann. Eine alternative Hypothese ist, dass die Entzündungsreaktion und die Kollagenablagerung die Folge von Bakterientoxinen sind, die zu Schleimhautveränderungen bzw. Schleimhautverletzungen führen. Unter dieser Vorstellung, Bakterientoxine zu binden, wurden Gallensäuren appliziert, die einerseits Bakterientoxine binden können und andererseits in den häufig bei Patienten mit kollagener Kolitis beobachteten gestörten Gallesäurenstoffwechsel eingreifen [Fromm 1986; Ung 2000]. Die Behandlung mit gallensäurenbindenden Substanzen war mit einer schnellen ausgeprägten, z. T. sogar kompletten Besserung assoziiert. Die Rolle der Gallensäurenmalabsorption bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis ist unklar, da

27

morphologische Veränderungen im terminalen Ileum in der Regel nicht nachweisbar sind. Es wurde angenommen,dass nichtsteroidale Antiphlogistika für einige Fälle des wässrigen Diarrhö-Kolitis-Syndroms verantwortlich sind.Die kollagene Kolitis wurde mit diversen Medikamenten in Verbindung gebracht,z.B.Simvastatin,Lansoprazol,Ticlopidin.Ticlopidin und Flutamide,als mögliche Ursache,wurden auch bei Patienten mit lymphozytärer Kolitis in Betracht gezogen [Zusammenfassung bei Dietrich 2003]. Eine Assoziation zwischen mikroskopischer Kolitis und einheimischer Sprue wurde beobachtet. Von besonderer Bedeutung ist, dass die kollagene Enterokolitis eine diffuse Manifestationsform der glutensensitiven einheimischen Sprue darstellen kann. Bei Patienten mit histologisch nachgewiesener mikroskopischer Kolitis erscheint es sinnvoll,eine einheimische Sprue auszuschließen. 27.1.2

Klinik

Kollagene und lymphozytäre Kolitis zeigen ein ähnliches klinisches Krankheitsbild, das durch nichtblutige chronische, wässrige (sekretorische) Diarrhö – bis zu 2 l täglich – charakterisiert ist (⊡ Tabelle 27.1). Der Krankheitsverlauf ist in der Regel intermittierend [Bohr 1995; Bonderum 1999]. Verlaufsform und Symptomatik der Kollagenkolitis (Mod. nach [Bohr 1995]) Symptombeginn  Plötzlich (42%)  Schleichend (58%) Symptome  Gewichtsverlust (42%)  Bauchschmerzen (41%)  Nächtliche Diarrhö (27%)  Müdigkeit (24%) Stuhlgang: Häufigkeit  10 (22%) Verlauf  Einmalige Episode (2%)  Chronisch intermittierend (85%)  Chronisch kontinuierlich (13%)

290

Kapitel 27 · Atypische Kolitiden SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 27.1. Diffenzierung zwischen lymphozytärer Kolitis und Kollagenkolitis Kriterien

Lymphozytäre Kolitis

Kollagenkolitis

58 (55–77) 3/1 Sekretorisch 722 (317–1269)

59 (41–89) 15/1 Sekretorisch 565 (246–1438)

64 Plasmazellen, Neutrophile Normal

68 Plasmazellen, Neutrophile Pathologisch verdickt

Klinik

III

Mittleres Alter Geschlecht (m/w) Art der Diarrhö Stuhlgewicht Pathologie LP-Entzündungszellen [%] LP-Entzündungszellen Subepitheliale Kollagenschicht LP: Lamina propria.

Begleitende Symptome sind variabel, meistens unspezifisch und bestehen in Übelkeit,unspezifischen Bauchschmerzen sowie Beschwerden beim Stuhlgang. Extraintestinale Manifestationen wie Arthralgien,Arthritis und Uveitis können auftreten,jedoch ist die Beziehung nicht geklärt. Der Langzeitverlauf bei Patienten mit lymphozytärer Kolitis ist günstiger als bei Patienten mit kollagener Kolitis. In einer Studie wurde der Krankheitsverlauf bei kollagener Kolitis (96 Patienten) vs. lymphozytärer Kolitis (80 Patienten) untersucht. Eine signifikante Verbesserung der klinischen Symptomatik konnte häufiger bei Patienten mit lymphozytärer Kolitis (84%) verglichen mit Patienten mit kollagener Kolitis (74%) beobachtet werden ( s. Tabelle 27.1). 27.1.3

Diagnostik

Laborchemische Befundkonstellation Die laborchemischen Veränderungen bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis sind unspezifisch und in der Regel wenig ausgeprägt. Eine leichtgradige Anämie und Erhöhung der BSG sind möglich. Autoantikörper können bei bis zu 50% der Patienten beobachtet werden. Endoskopie und Kolonbiopsie Der Begriff mikroskopische Kolitis impliziert,dass die Diagnose histologisch gestellt wird. Koloskopisch finden sich in der Regel makroskopisch eine normale Schleimhaut,ein geringgradiges Ödem,Erythem oder Vulnerabilität können auftreten.Obwohl Biopsien aus

dem linksseitigen Kolon ausreichen können, sind in bis zu 30% der Fälle Biopsien aus dem rechtsseitigen Kolon notwendig, um die Diagnose zu stellen. Wichtig Empfehlung: Totale Koloskopie mit Stufenbiopsien.

27.1.4

Therapie

Es gibt keine größeren kontrollierten Studien zur Therapie der mikroskopischen kollagenen und lymphozytären Kolitis [Zusammenfassung bei Dietrich 2003]. Die Therapieempfehlungen für die verschiedenen mikroskopischen Kolitisformen unterschieden sich nicht wesentlich und basieren auf Berichten an relativ kleinen Patientenzahlen sowie der Kenntnis des natürlichen Krankheitsverlaufes. Im Vordergrund steht die Aufklärung des Patienten über die relative Harmlosigkeit der Erkrankung. Die mikroskopische Kolitis ist nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Allerdings kann die mikroskopische Kolitis auch im Rahmen schwerer systemischer Erkrankungen beobachtet werden. Des Weiteren muss eine Aufklärung erfolgen, dass der Durchfall sich innerhalb weniger Wochen auch ohne Behandlung bessern bzw. normalisieren kann; auch wenn Rezidive nicht selten sind. Die histologischen Veränderungen der Kolonmukosa spiegeln nicht (immer) das therapeutische Ansprechen auf die Behandlung wider.

291 27.1 · Mikroskopische Kolitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Medikamentöse Therapie Im Vordergrund der Therapie steht das Meiden entsprechender Noxen,z.B.nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAR), da eine Beziehung zwischen der Einnahme von NSAR und der mikroskopischen Kolitis nachgewiesen werden konnte. Patienten mit mikroskopischer Kolitis und einheimischer Sprue sollten auf eine glutenfreie Diät gesetzt werden. Im Vordergrund der symptomatischen Durchfalltherapie steht Loperamid nach Ausschluss infektiöser Ursachen.Bei therapeutischem Nichtansprechen können Aminosalizylate (z.B.Mesalazin 1,5–4,5 g/Tag) eingesetzt werden. Falls Aminosalicylate nicht zu einem Ansprechen führen, ist ein Versuch mit einem Gallensäurenbinder (z. B. Colestyramin 4 g bis zu 4/Tag) erfolgversprechend. Bei Nichtansprechen setzen wir frühzeitig Budesonid (Budenofalk,Entocort) ein,ein Glukokortikoid,das eine hohe Affinität für den Glukokortikoidrezeptor aufweist, aber nur zu einer geringen systemischen Aktivität führt. Die Literaturangaben hierzu sind bisher allerdings spärlich. Durch den hohen First-PassMetabolismus von Budesonid in der Leber ist die Reduktion der Nebenwirkung von besonderer Bedeutung,insbesondere,da es sich bei der mikroskopischen Kolitis um ein wenig bedrohliches Krankheitsbild handelt. Alternativ können systemisch wirksame Kortikosteroide eingesetzt werden, die regelhaft zu einer Besserung der Beschwerdesymptomatik führen; nach Absetzen der Glukokortikosteroide kommt es allerdings häufig zu einem Wiederauftreten der Beschwerden. Bei den wenigen Patienten, die auf Steroide nicht ansprechen, können auch Antibiotika eingesetzt werden (z.B. Metronidazol 3x400 mg täglich) oder bei

27

schwerer symptomatischer sekretorischer Diarrhö auch Octreotide (Sandostatin 50–100 µg alle 8 Std.s.c.). In einzelnen Fallberichten wurden auch Methotrexat, Azathioprin und 6-Mercaptopurin sowie andere Medikamente (z. B.Verapamil) eingesetzt (⊡ Tabelle 27.2 und Tabelle 27.3). Bei therapeutischem Nichtansprechen ist auch daran zu denken, dass die Diagnose »mikroskopische Kolitis« falsch sein kann und andere Ursachen einer sekretorischen Diarrhö ausgeschlossen werden müssen. Differenzialdiagnostisch kommen insbesondere einheimische Sprue, Hyperthyreose, Karzinoidsyndrom,ein VIPom und die weitere Einnahme von schädigenden Noxen (z. B. NSAR) in Betracht. Seit wenigen Jahren wird insbesondere aus den USA eine erfolgreiche Therapie der mikroskopischen Kolitis mit Wismutsubsalizylat berichtet. In einer offenen Studie [Fine 1998] fand sich eine Verbesserung der Beschwerden bei 11 von 13 Patienten und Normalisierung der Kolitis bei 9 Patienten. Diese vorläufigen Ergebnisse konnten in einer Folgestudie [Fine 1999] an 14 Patienten bestätigt werden, die einerseits Wismutsubsalizylat (3x262 mg Kautabletten/Tag) oder Plazebo für 8 Wochen zugeordnet wurden.Verglichen mit Plazebo war der Therapieerfolg mit Wismutsubsalicylat im Hinblick auf die Stuhlhäufigkeit, Stuhlgewicht und Verbesserung der Stuhlkonsistenz günstiger.Auch die histologischen Veränderungen besserten sich deutlich in der mit Wismut behandelten Gruppe (57% gegenüber 17%) und normalisierten sich bei 2 Patienten.Diese Veränderungen zeigten sich ebenfalls bei 6 Patienten, die initial der Plazebogruppe angehörten und im Rahmen eines Crossover der Behandlungsgruppe zugeordnet wurden. Der Therapieerfolg

⊡ Tabelle 27.2. Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis Vorgehen

Beschreibung

Meiden von Noxen Symptomatische Therapie Glutenfreie Diät Aminosalizylate Gallensäurenbinder Budesonid Kortikosteroide Antibiotika Wismut Antisekretorische Therapie Immunsuppressive Therapie Chirurgische Maßnahmen

z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) z.B. mit Loperamid (bis 12–16 mg/Tag p.o.) nach Ausschluss infektiöser Ursachen Für Patienten mit mikroskopischer Kolitis und einheimischer Sprue z.B. Mesalazin 1,5–4,5 g/Tag p.o. oder Sulfasalazin z.B. Colestyramin bis zu 4¥4 g/Tag p.o. z.B. 3–9 mg/Tag p.o. z.B. Prednisolon, 0,1–1 mg/kgKG p.o. z.B. Metronidazol 3¥400 mg/Tag p.o. z.B. Wismuthsubsalizylat 3¥262 mg/Tag Octreotide (Sandostatin) bis 50–100 µg alle 8 h s.c. Methotrexat, Azathioprin und 6-Mercaptopurin (in Einzelfällen)

292


⊡ Tabelle 27.3. Retrospektive Untersuchung der Erfolgsaussichten medikamentöser Therapieoptionen bei Patienten mit Kollagenkolitis (Mod. nach [Bohr 1995])

III

Behandlung

Anzahl der Patienten

Erfolgreich

Nicht Erfolgreich

Nebenwirkungen

Loperamid Mesalazin Sulfasalazin Olsalazin Budesonid Prednisolon Metronidazol Erythromycin Penicillin Colestyramin Mepacrin

69 16 108 15 2 39 44 15 8 44 19

49 (71%) 8 (50%) 37 (34%) 4 (27%) 2 32 (82%) 24 (55%) 10 (67%) 8 26 (59%) 10 (53%)

18 (26%) 8 (50%) 26 (24%) 6 (40%) 0 6 (15%) 16 (36%) 4 (27%) 0 17 (39%) 7 (37%)

2 (3%) 0 45 (42%) 5 (33%) 0 1 (3%) 4 (9%9 1 (7%) 0 1 (2%) 2 (10%)

konnte über 1–8 Monate nach Beendigung der Therapie nachgewiesen werden. Ein Patient unterbrach die Therapie wegen Übelkeit. Chirurgische Therapie Bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis wurden chirurgische Maßnahmen (Ileostomie, Sigmoidostomie, Kolektomie) durchgeführt. Die Ileostomie wird als Methode der Wahl bei älteren Patienten mit therapierefraktärem Krankheitsbild empfohlen. In einer Serie [Janerot 1995] von Patienten mit kollagener Kolitis und schwerer therapierefraktärer Diarrhö wurde eine Ileostomie bei 8 Patienten und eine Sigmoidostomie bei 1 Patienten durchgeführt. Postoperativ kam es zu einem Sistieren der Diarrhö bei allen Patienten,das subepitheliale Kollagenband normalisierte sich im ausgeschalteten Kolon. Diese Befunde suggerieren, dass schädigende luminale Noxen für die Pathogenese der mikroskopischen Kolitis von Bedeutung sind – zumindest bei Patienten mit therapierefraktärem Krankheitsverlauf. Ein chirurgisches Vorgehen ist allerdings als »ultima ratio« bei therapierefraktärem Beschwerdebild zu sehen [Janerot 1995]. 27.2

Neutropene (nekrotisierende) Kolitis

Die neutropene (Entero-)Kolitis ist eine Komplikation der ausgeprägten Neutropenie bzw. Agranulozytose und tritt insbesondere im Rahmen einer (hochdosierten) Chemotherapie auf. Obwohl die neutropene Kolitis insbesondere bei der chemotherapeutischen Behandlung von akuten Leukämien beobachtet wurde,

kann sie unabhängig von der Ätiologie bei jeder Neutropenie oder Agranulozytose auftreten (z. B. Behandlung von soliden Tumoren, allergische oder toxische Agranulozytose, benigne zyklische Neutropenie, aplastische Anämie, angeborene und erworbene Immunmangelsyndrome (z. B. AIDS) und einer Vielzahl anderer Krankheitszustände [Boggio 2000; Ettinghausen 1993]. 27.2.1

Pathophysiologie

Die Inzidenz einer neutropenen Kolitis im Rahmen einer Neutropenie bzw. Agranulozytose wird mit 2,6–33% sehr variabel angegeben. Durch die Einführung intensiverer Chemotherapieregime, v. a. auch im Rahmen autologer und allogener Stammzelltransplantationen, ist mit einer Zunahme der Inzidenz der neutropenen Kolitis zu rechnen [Dietrich 2001]. Multifaktorielle Pathogenese der neutropenen Kolitis 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Neutropenie, Agranulozytose Eingeschränkte Immunabwehr Neoplastische Infiltration der Darmwand (Lymphome und leukämische Infiltrate) Zytotoxische Effekte von Chemotherapeutika Aktivierung proinflammatorischer Zytokine Gestörte Reparaturmechanismen

Die mikrobielle Infektion führt zu Nekrosen der Darmwandschichten. Das Zökum ist fast immer be-

293 27.2 · Neutropene (nekrotisierende) Kolitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

troffen, mögliche andere Lokalisationen: terminales Ileum und Colon ascendens. Die Darmwände sind verdickt;, die Mukosa zeigt konfluierende Ulzera; es bestehen ein intramurales Ödem, Blutungen und Nekrosen, zumeist auch eine polymikrobielle Infektion. Selten sind entzündliche oder leukämische Infiltrate zu finden. Bakteriämie und Pilzsepsis kommen häufig vor. Wichtig Die Bedeutung von Bakterien und Viren in der Genese der neutropenen Kolitis werden allerdings kontrovers diskutiert [Coleman 1993].

27.2.2

Klinik

Die klinische Symptomatik ist initial wenig wegweisend. Sie manifestiert sich zum Nadir (minimale Granulozytenzahl,72 h) trotz Therapie mit Breitbandantibiotika auch eine Therapie mit Amphotericin B oder Fluconazol erfolgen. Anticholinergika, Loperamid oder Narkotika sollten wegen Ileusgefahr nicht eingesetzt werden. Da die Neutropenie das »sine qua non« der neutropenen Kolitis darstellt, gilt es, die Phase der Neutropenie zu verkürzen; dies kann durch Gabe von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF- oder GM-CSF) bzw. durch die Ap-

294


plikation von Granulozytentransfusionen erfolgen [Song 1998]. Ihre positive Wirkung bei der neutropenen Kolitis ist jedoch nicht erwiesen.

III

Chirurgische Therapie Bei Komplikationen wie Pneumoperitoneum, Peritonitis, Schock und persistierender starker Blutung besteht eine Operationsindikation.In der Regel wird eine rechtsseitige Hemikolektomie durchgeführen. Das Zökum erscheint von außen oft nur ödematös, während unter der Serosa ausgeprägte Ulzerationen und Nekrosen vorliegen. Die unvollständige Entfernung der Nekrosen kann trotz Operation zum Tod führen. Wichtig Zur rechtzeitigen Operationsindikationsstellung muss eine intensive interdisziplinäre Betreuung dieser Patienten erfolgen.

Als Operationsindikation gilt die klinische Verschlechterung mit progredientem Sepsisbild und die Perforation. Profuse Blutungen, die auch nach Optimierung der Gerinnungsituation anhalten, sind selten, können aber auch eine Operationsindikation darstellen [Lev 1993; Wade 1992]. Prophylaxe Als prophylaktische Maßnahmen werden die selektive oder komplette Darmdekontamination sowie die prophylaktische Gabe von Granulozytentransfusionen, insbesondere bei Patienten mit Zustand nach neutropener Kolitis vor erneuter Hochdosischemotherapie, diskutiert. Wichtig Bei Patienten, die eine neutropene Kolitis unter Chemotherapie entwickelt haben, besteht ein hohes Risiko, bei Fortsetzung der Chemotherapie eine erneute neutropene Kolitis zu erleiden.

Prognose Die Prognose des Krankheitsbildes variiert in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden (konsumierenden) Erkrankung, den eingesetzten Chemotherapeutika sowie dem individuellen Zustand des Patienten. Als wesentlicher prognostischer Faktor gilt die Normalisierung der Leukozytenzahl im peripheren Blutbild und die Zeitdauer der ausgeprägten Neutropenie, da diese eine kontinuierliche bakterielle Invasion der Darmwand mit Nekrosen und Perforation begünstigt.

Die Mortalitätsrate betrug initial 40–50% durch transmurale Nekrosen, Perforation, Sepsis. Frühere Erkennung der Krankheit und rechtzeitiger Beginn einer primären konservativen Therapie haben die Mortalitätsrate gesenkt,exakte Daten liegen allerdings nicht vor 27.3

Diversionskolitis

27.3.1

Pathophysiologie

Durch Ausschalten eines Dickdarmsegmentes kann eine Kolitis auftreten, die den chronisch entzündlichen Darmkrankheiten – insbesondere der Colitis ulcerosa – ähnelt. Pathophysiologisch spielt die Ableitung des Darminhaltes (englische Bezeichnung »diversion«) eine entscheidende Rolle [Scheppach 2001]. Bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (M. Crohn) wird das Ausschalten eines Darmsegmentes unter therapeutischen Gesichtspunkten durchgeführt,da beobachtet wurde,dass sich die entzündliche Aktivität verringern lässt [Rutgeerts 1998; Winslet 1993]. Hierfür spricht, dass es nach Reanastomosierung häufiger zu Entzündungsrezidiven kommt.Ähnliche Beobachtungen wurden bei der Kollagenkolitis gemacht (untersuchtes Kriterium:Abnahme der Dicke des Kollagenbandes). Am ehesten ist als Ursache ein Mangel an kurzkettigen Fettsäuren (SCFA, Azetat, n-Butyrat, Propionat) anzusehen, die als wichtigstes Nahrungssubstrat für die Kolonepithelzellen anzusehen sind.Diese kurzkettigen Fettsäuren entstehen im Kolon durch anaerobe Bakterienfermentation von nichtresorbierten Kohlenhydraten. Die Kolonozyten decken 70% ihres Energiebedarfs aus kurzkettigen Fettsäuren. Luminale kurzkettige Fettsäuren haben jedoch noch zusätzliche Wirkungseffekte: Modulation des Wasser- und Elektrolyttransports, Wirkungen auf die Dickdarmmotilität sowie die Durchblutung der Mukosa [Neut 1989]. Beim Ausbleiben der trophischen Effekte von SCFA auf die normale Kolonmukosa kommt es zur Schleimhautatrophie und verminderten Epithelzellproliferation mit konsekutiver Abnahme der resorptiven Kapazität. Es konnte gezeigt werden, dass die Veränderungen der Kolonmukosa im ausgeschalteten Darmsegment durch die Applikation von kurzkettigen Fettsäuren reversibel sind [Guillemont 1991; Harig 1989].

295 27.3 · Diversionskolitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

27.3.2

Klinik

Zeitpunkt und das Ausmaß der Beschwerden sind variabel. Die meisten Patienten mit Diversionskolitis – insbesondere Kinder – bleiben asymptomatisch. Die häufigsten Beschwerden sind rektale Blutungen, Tenesmen, Schleimabsonderungen und krampfartige Bauchschmerzen. Diese Symptome sind meist nur leichtgradig und kommen bei 6–38% der Patienten vor.Selten entwickeln Patienten transfusionsbedürftige Blutungen, Diarrhö oder eine Sepsis bei tiefen Ulzerationen. Die klinischen Symptome beginnen nach einer Operation meist erst nach einigen Monaten. Der endoskopische und histologische Befund erinnert an die Colitis ulcerosa mit ödematös-erythematöser granulär veränderter Mukosa; Ulzerationen können vorkommen; typisch ist die ausgeprägte Vulnerabilität. Histologisch finden sich neben den typischen Kryptenabszessen und allgemein einer Architekturstörung der Krypten auch eine Hyperplasie des lymphatischen Gewebes [Lim 2000]. Die meisten Patienten mit einer Diversion des Fäkalstroms entwickeln keine rektalen Symptome. 27.3.3

Diagnostik

Die Diagnose erfolgt klinisch anhand der Symptomatik sowie endoskopisch-histologisch. Die transabdominelle Sonographie hat ihre Bedeutung in der Ausbreitungsdiagnostik. Radiologische Methoden (z. B. Kolonkontrasteinlauf) haben ihre Bedeutung vor einer Reanastomosierung, insbesondere zum Ausschluss von Fisteln.

27.3.4

27

Therapie

Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Symptomatik mit der Colitis ulcerosa wurden bei Patienten mit Diversionskolitiden (fast) alle Formen der Therapiemodalitäten chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen angewandt, ohne dass deren Effizienz in kontrollierten Therapiestudien bewiesen wurde. Medikamentöse Therapie Die rektale Symptomatik lässt sich mit topische eingesetzte Medikamente therapeutisch angehen. Topische Therapieformen (Mod. nach [Scheppach 2001])  Kurzkettige Fettsäuren  5-Aminosalizylate  Kortikosteroide

Vielversprechend ist die Überlegung des luminalen Substratmangels an kurzkettigen Fettsäuren und die Beobachtung,dass die pathologischen Veränderungen unter Applikation von kurzkettigen Fettsäuren reversibel sein können (⊡ Tabelle 27.4). ▬ Die Applikation von kurzkettigen Fettsäuren erfolgt per Klysma. Die Einlauflösung sollte sich wie folgt zusammensetzen: 60 mmol Natriumazetat, 30 mmol Natriumpropionat, 40 mmol n-Butyrat, 22 mmol Natriumchlorid. Dies ergibt eine blutisotone Lösung mit einer Osmolalität von 280– 290 mosmol/l. Der pH-Wert ist mit NaOH auf 7,0 einzustellen.

⊡ Tabelle 27.4. Rektale Anwendung von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) bei Diversionskolitis, die auch entsprechend rezeptiert werden können (Mod. nach [Scheppach 2001]) Behandlungsmodalität

Ergebnis

Acetat 60 mM, Propionat 30 mM, Butyrat 40 mM vs. NaCl (Kontrolle, Crossover-Design, n=5)

Klinischer, endoskopischer, histologischer Rückgang der Entzündung unter SCFA für 2 Wochen, jedoch nicht unter NaCl

Acetat 60 mM, Propionat 30 mM, Butyrat 40 mM (n=7) vs. NaCl (Kontrolle, n=6)

Kein Unterschied zwischen den Gruppen nach 2 Wochen

Acetat 60 mM, Propionat 30 mM, Butyrat 40 mM (n=11) vs. NaCl (Kontrolle, n=10)


Acetat 80 mM, Propionat 30 mM, Butyrat 40 mM, vs. NaCl (Kontrolle, Crossover-Design, n=9)


296


▬ 60 ml dieser Lösung sollten 2-mal/Tag über 6 Wo-

chen rektal instilliert werden. ▬ Sollten keine kurzkettigen Fettsäuren zu Verfü-

gung stehen, kann ein Therapieversuch mit Mesalazin-Einläufen gelegentlich erfolgreich sein.

III

Chirurgische Therapie Die Therapie der Wahl besteht jedoch in der Reanastomosierung und Wiederherstellung der Darmkontinuität, auch unter der Kenntnis, dass operativ mit einer gewissen entzündlichen Aktivität im operierten Darmsegment zu rechnen ist. Wichtig Es kann vor einer Reanastomosierung nicht zu einem vollständigen Sistieren der Entzündungsaktivität im ausgeschalteten Segment kommen, da die einzig effektive Therapie der Diversionskolitis in der Reanastomosierung liegt.

Literatur Boggio L, Pooley R, Roth SI, Winter JN (2000) Typhlitis complicating autologous blood stem cell transplantation for breast cancer. Bone Marrow Transplant 25: 321–326 Bohr J, Tysk C, Eriksson S, Jarnerot G (1995) Collagenous colitis in Orebro, Sweden, an epidemiological study 1984–1993. Gut 37: 394–397 Bonderup OK, Folkersen BH, Gjersoe P, Teglbjaerg PS (1999) Collagenous colitis: a long-term follow-up study. Eur J Gastroenterol Hepatol 11: 493–495 Coleman N, Speirs G, Khan J et al. (1993) Neutropenic enterocolitis associated with Clostridium tertium. J Clin Pathol 46: 180–183 Dietrich CF, Caspary WF (2001) Ultrasonography of the small and large intestine. UpToDate, Wellesley MA, USA Dietrich CF, Caspary WF (2003) Lymphocytic and collagenous colitis. UpToDate, Wellesley MA, USA Ettinghausen SE (1993) Collagenous colitis, eosinophilic colitis, and neutropenic colitis. Surg Clin North Am 73: 993–1016

Fine KD, Lee EL (1998) Efficacy of open-label bismuth subsalicylate for the treatment of microscopic colitis. Gastroenterology 114: 29 Fine KD, Ogunji F, Lee EL et al. (1999) Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of bismuth subsalicylate for microscopic colitis. Gastroenterology 116: A880 Fromm H, Malavolti M (1986) Bile acid-induced diarrhoea. Clin Gastroenterol 15: 567–582 Guillemot F, Colombel JF, Neut C et al. (1991) Treatment of diversion colitis by short-chain fatty acids. Prospective and double-blind study. Dis Colon Rectum 34: 861–864 Harig JM, Soergel KH, Komorowski RA, Wood CM (1989) Treatment of diversion colitis with short-chain-fatty acid irrigation. N Engl J Med 1989; 23–28 Jarnerot G, Tysk C, Bohr J, Eriksson S (1995) Collagenous colitis and fecal stream diversion. Gastroenterology 109: 449–455 Lev R, Sweeney KG (1993) Neutropenic enterocolitis. Two unusual cases with review of the literature. Arch Pathol Lab Med 117: 524–527 Lim AG, Lim W (2000) Diversion colitis: a trigger for ulcerative colitis in the instream colon. Gut 46: 441 Neut C, Colombel JF, Guillemot F et al. (1989) Impaired bacterial flora in human excluded colon. Gut 30: 1094–1098 Rutgeerts P (1998) Medical therapy of inflammatory bowel disease. Digestion 59: 453–469 Scheppach W (2001) Divertikulitis und Diversionskolitis. In: Dignass A, Stein JM (Hrsg.) Chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Ätiopathogenetische und differentialdiagnostische Aspekte intestinaler Infektionskrankheiten. Springer Heidelberg Berlin New York, S. 3–11 Song HK, Kreisel D, Canter R et al. (1998) Changing presentation and management of neutropenic enterocolitis. Arch Surg 133: 979–982 Tremaine WJ (2000) Collagenous colitis and lymphocytic colitis. J Clin Gastroenterol 30: 245–249 Ung KA, Gillberg R, Kilander A, Abrahamsson H (2000) Role of bile acids and bile acid binding agents in patients with collagenous colitis. Gut 46: 170–175 Wade DS, Nava HR, Douglass HO (1992) Neutropenic enterocolitis. Clinical diagnosis and treatment. Cancer 69: 17–23 Winslet MC, Andrews H, Allan RN, Keighley MR (1993) Fecal diversion in the management of Crohn’s disease of the colon. Dis Colon Rectum 36: 757–762


Divertikulose und Divertikulitis des Dickdarms W. F. Caspary, E. Hanisch 28.1

Epidemiologie

28.2

Pathologie, Ätiologie und Pathogenese

28.2.1 28.2.2

Divertikulose – 298 Divertikulitis – 298

28.3

Klinik

28.3.1 28.3.2 28.3.3

Divertikulose – 299 Divertikulitis – 299 Divertikelblutung – 300

28.4

Diagnostik

– 298

– 299

– 301

28.5

Therapie

28.3.1 28.3.2 28.3.3

Divertikulose – 302 Divertikelblutung – 303 Divertikulitis – 303

Literatur

>>

– 298

– 302

– 304

Divertikel des Kolons sind Ausstülpungen der Mukosa und der Submukosa durch die Ringmuskulatur des Dickdarms. Bei angeborenen (echten) Divertikeln stülpt sich die gesamte Darmwand aus, bei erworbenen (falschen) Divertikeln stülpt sich die Darmschleimhaut durch Lücken in der Muskelschicht.  Divertikulose: Vorhandensein von Kolondivertikeln ohne klinische Symptome.  Divertikulitis: entzündliche Veränderungen der Divertikel mit Übergreifen der Entzündung lokal als Peridivertikulitis, fortschreitend auf angrenzende Strukturen mit konsekutiven Komplikationen. Vor Beginn des 20. Jahrhunderts war die Divertikulose des Dickdarms fast unbekannt, in den letzten Jahrzehnten wird sie jedoch insbesondere in modernen westlichen Ländern immer häufiger festgestellt. Die meisten Patienten mit Divertikulose des Dickdarms bleiben asymptomatisch, ca. 20% erleiden jedoch Komplikationen wie Entzündung und Blutungen, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden müssen.

298

28.1

III

Kapitel 28 · Divertikulose und Divertikulitis des Dickdarms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Epidemiologie

Die Divertikulose ist im jungen Lebensalter selten, steigt jedoch konstant mit steigendem Alter (im Alter >80 Jahren 50–60%).Autopsiestudien haben ergeben, dass die Dickdarmdivertikulose von ca. 5% im Jahr 1910 auf fast 50% zugenommen hat. Der Anstieg der Prävalenz korreliert mit dem Alter und Ländern mit hohem Lebensstandard. Die Zunahme der Prävalenz der Divertikulose bei japanischen Immigranten in Hawaii und afrikanischen Schwarzen,die in Städten wohnen, stützt eher einen Umweltfaktor als eine genetische Prädisposition [Mendeloff 1996]. Große Bedeutung bei der Entwicklung der Divertikulose wurde und wird dem Verlust an pflanzenfaserreicher Nahrung (sog.»Fibre-Hypothese«) zugemessen.Divertikel kommen selten vor dem Alter von 40 Jahren vor, bei 90-jährigen findet sich eine Prävalenz von bis zu 60% [Painter 1975]. 28.2

Pathologie, Ätiologie und Pathogenese

Bei der Mehrzahl der Divertikel des Dickdarms handelt es sich histologisch um: ▬ Pseudodivertikel: Herniationen der Mukosa und Submukosa durch die Muskelschicht. ▬ Echte Divertikel, die alle Schichten der Darmwand enthalten, kommen als angeborene Anomalien vor. 28.2.1

Divertikulose

Divertikel entstehen in einer Zone der anatomischen Wandschwäche der Ringmuskulatur des Dickdarms an der Durchtrittsstelle der Gefäße (Vasa recta) in die Submukosa. Gefäße aus dem Hauptarterienstamm versorgen die Muskularis am Divertikelhals. Fast alle Divertikel befinden sich zwischen der mesenterialen und lateralen Taenia coli. Die Hauptlokalisation ist im Sigma und im Colon descendens. Veränderungen der glatten Muskulatur finden sich bei ca. 70% der Patienten mit spastischer Divertikulose des Sigmas oder Colon descendens. Die Wand des distalen Kolons ist oft erheblich verdickt, das Lumen durch konzentrische Hypertrophie der Ringmuskulatur eingeengt. Sowohl die Ringmuskulatur wie auch die Längsmuskulatur (Taenien) erscheinen verdickt und verkürzt (Myochose).Die Verkürzung der Taenien kann möglicherweise durch ein vermehrtes Vorkommen von Elastin erklärt

werden, das sich nur in den Taenien, nicht aber in der Ringmuskulatur nachweisen lässt. Die Einengung des Lumens kann durch eine Verkürzung der Muskulatur des Sigmas wie auch eine perikolische Fibrose erklärt werden. Bei ca. 30% der Patienten mit distaler Divertikulose finden sich jedoch selten oder sogar überhaupt keine Hinweise für eine Muskelhypertrophie. Die Entstehung der Divertikel des Dickdarms wird auf eine Erhöhung des intraluminalen Drucks zurückgeführt. Ein erhöhter Innendruck kann durch einen Mangel an Faserstoffen in der Nahrung und dadurch bedingten kleinen Stuhlvolumina entstehen.Dadurch entstehen vermehrt nichtpropulsive motorische Bewegungen im distalen Kolon, wo das Lumen ohnehin enger ist als im proximalen Kolon.Mit der Zeit kommt es zur Hypertrophie der glatten Muskulatur, der intraluminale Druck steigt an und begünstigt eine Herniation. Eine strukturelle Schwäche der Dickdarmwand mit zunehmendem Alter sowie der erhöhte Innendruck durch die Muskelhypertrophie begünstigen die Divertikelbildung.Entzündungen der Divertikel können zur Divertikulitis führen. 28.2.2

Divertikulitis

Eine Divertikulitis tritt auf, wenn die Öffnung eines Divertikels durch Stuhl verschlossen bleibt. Sie tritt bei ca. 25% der Patienten mit einer seit mindestens 10 Jahren bekannten Divertikulose auf (⊡ Abb. 28.1). Die Divertikulitis entsteht durch eine Entzündung und nachfolgende Perforation eines Dickdarmdivertikels. Das initiale Ereignis ist eine Mikroperforation des Darms durch ein Divertikel, was zu einer Peridivertikulitis und/oder einer Phlegmone führt (unkomplizierte Divertikulitis). Wichtig Eine komplizierte Divertikulitis entsteht dann, wenn das entzündliche und septische Geschehen mit Stenose, freier Perforation, Fistelbildung und Abszessen einhergehen.

Die Entzündung beginnt an der Spitze des Divertikels und breitet sich in das benachbarte mesenteriale und perikolische Gewebe aus. Die Peridivertikulitis bleibt oft lokalisiert, es können sich aber auch peridivertikulitische Abszesse bilden. Treten rezidivierende Schübe auf, dann entwickelt sich häufig eine Fibrose und eine Stenose. Perforationen können


28

⊡ Abb. 28.1. Natürlicher Verlauf der Divertikulose und Divertikulitis

zu Fistelbildungen in Nachbarorgane (Harnblase mit den klinischen Symptomen einer Pneumaturie oder Fäkalurie, Vagina, Dünndarm) führen oder zur Perforation in die freie Bauchhöhle mit Peritonitis. Am häufigsten kommen kolovesikale Fisteln (65%) vor.

eine abnorme motorische Aktivität des Kolons bedingt. 28.3.2

Divertikulitis

Einfache Divertikulitis 28.3

Klinik

28.3.1

Divertikulose

Die Divertikulose des Dickdarmes bereitet in der Regel keine oder nur so geringe Beschwerden, dass die Patienten nicht deshalb den Arzt aufsuchen (asymptomatische Divertikulose; ⊡ Abb. 28.2). Einige Patienten geben gelegentliche abdominelle Schmerzen,Völlegefühl, Flatulenz und Stuhlunregelmäßigkeiten an. Häufig besteht anamnestisch eine habituelle chronische Obstipation mit schafskotähnlichen Stühlen und Schleimabgängen. Die Symptome der asymptomatischen Divertikulose sind unspezifisch und können auch auf das irritable Kolon hinweisen. Die schmerzhafte Divertikelkrankheit ist durch krampfartige abdominelle Schmerzen unterschiedlicher Intensität, die meist im linken Unterbauch auftreten, charakterisiert. Die Symptome können Stunden bis Tage anhalten, gehen häufig mit einer Druckempfindlichkeit einher, nehmen nach der Mahlzeit zu, bessern sich nach dem Abgang von Stuhl und Flatus und sind am ehesten durch

Wichtig Der typische Patient mit akuter Divertikulitis klagt über Schmerzen im linken Unterbauch (93– 100%), hat Fieber (57–100%) und eine Leukozytose (69–83%).

Zusätzlich bestehen häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dysurie sowie Drang zum Wasserlassen. Die Divertikulitis kann sich als hochakutes Krankheitsbild mit umschriebener Peritonitis, heftigen Schmerzen im linken Unterbauch, Abwehrspannung, walzenförmiger Resistenz, Fieber und Leukozytose präsentieren. Da eine Divertikulitis meist am Sigma-Descendens-Übergang auftritt, spricht man auch von der »Linksseitenappendizitis«. Mit einem atypischen, symptomenarmen Verlauf ist bei alten und bei immunsupprimierten Patienten zu rechnen.

300


III

⊡ Abb. 28.2. Divertikelkrankheit – Klassifikation und Komplikationen

Differenzialdiagnose der Divertikulitis    

Appendizitis M. Crohn Colitis ulcerosa Gynäkologische Erkrankungen: Adnexitis, rupturierte Ovarialzyste, Endometriose  Kolorektales Karzinom  Colon irritabile

Komplizirte Divertikulitis Interne Fisteln entwickeln sich bei ca. 2% aller Patienten mit einer Divertikulitis (kolovesikal 65%, kolovaginal 25%, koloenterisch 7%, kolouterin 3%). Der Nachweis einer gemischten Flora im Urin weist auf eine kolovesikale Fistel hin. Analog ist die Ausscheidung von Stuhl aus der Vagina pathognomonisch für eine kolovaginale oder kolouterine Fistel [Woods 1998]. Eine intraoperative Klassifikation mit 4 Schweregraden der perforierten Divertikulitis wurde von Hinchey (1995) vorgeschlagen. Eine Sonderform stellt die rechtsseitige Diverikulitis dar. Zwischen 35 und 84% der in asiatischen Ländern gefundenen Kolondiverrtikel liegen im Zäkum

oder im Colon ascendens [Thorsen 1998]. Die Patienten sind bei Krankheitsbeginn im Schnitt 20 Jahre jünger als bei der Linksseitendivertikolitis westlicher Länder. Entzündliche Komplikationen werden in 13 % der Fälle beschrieben. ! Cave Das klinische Bild der Rechtsseitendiverrtikolitis ist praktisch nicht von der Appendizitis zu unterscheiden.

28.3.3

Divertikelblutung

Die enge Nachbarschaft von Divertikeln und kaliberstarken Blutgefäßen erklärt das Auftreten massiver Blutungen ohne begleitende Divertikulitis. Die Divertikelblutung ist bei Patienten >60 Jahre die häufigste Form einer unteren Gastrointestinalblutung. Schmerzlose rektale Blutungen (Hämatochezie) sind zu 15–40% mit der Divertikulose assoziiert. Im Gegensatz zur Häufigkeitsverteilung der Divertikel findet sich die Quelle einer Divertikelblutung in 70% der Fälle im rechtsseitigen Kolon. In der Regel ist die Blutung harmlos,bei ca.5% treten schwere Blutungen auf.Eine andere Blutungsursa-


che sollte beim Patienten mit Divertikulose endoskopisch ausgeschlossen werden (kolorektales Karzinom, Colitis ulcerosa). Die Divertikulose kommt insbesondere bei älteren Patienten so häufig vor, sodass die Divertikelblutung eine Ausschlussdiagnose werden muss. Angiodysplasien als Blutungsquelle kommen ebenso häufig vor wie Divertikelblutungen. Sowohl Angiodysplasien wie auch Divertikelblutungen treten überwiegend im rechtsseitigen Kolon sowie der Flexura lienalis auf [McGuire 1994].Die Therapie mit NSAR kann eine Divertikelblutung auslösen. 28.4

Diagnostik

Die notfallmäßig durchgeführte Koloskopie ist die diagnostische Methode der Wahl, da sie ggf. auch therapeutisch eingesetzt werden kann: Elektrokoagulation, Unterspritzung mit Adrenalin oder Klippapplikation. Der endoskopisch negative Befund schließt eine stattgehabte Divertikelblutung nicht aus, da durch die Lavage Blutungsstigmata entfernt sein können,bzw.eine Blutung aus dem Innern des Divertikels

⊡ Abb. 28.3. Diagnostische Strategie bei Hämatochezie und Verdacht auf Divertikelblutung. ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie

28

nicht mehr vom Lumen her erkannt werden kann (⊡ Abb. 28.3). In anderen Ländern (z. B. in den USA) wird die Notfallangiographie als erste diagnostische Methode eingesetzt. Beim Blutverlust 0,5–1,0 ml/min hat die Angiographie einen hohen diagnostischen Wert und erlaubt in 60–90% der Fälle die Lokalisation der Blutungsquelle. Zunächst wird die A. mesenterica superior dargestellt, da die Divertikelblutungen meist im rechten Kolon lokalisiert sind, danach die A. mesenterica inferior, dann der Truncus coeliacus, um eine mögliche obere Gastrointestinalblutung zu erfassen. Apparative Diagnostik. Die Diagnostik erfolgt bei der Divertikulose : ▬ endoskopisch (Koloskopie) oder ▬ radiologisch (Kontrasteinlauf).

Bei der akuten Divertikulitis (⊡ Abb. 28.4) erfolgt wegen der Perforationsgefahr zuerst: ▬ Sonographie mit 5- oder/und 7,5-MHz-Schallkopf: Wandverdickungen, dilatierter prästenotischer Dickdarm, Abszedierung, Fistelbildungen. Die

302


⊡ Abb. 28.4. Diagnostische Strategie bei linksseitigem Unterbauchschmerz und Verdacht auf Divertikulitis. CT Computertomographie

III

Darstellung eines druckschmerzhaften Kolonsegments über eine Länge von mindestens 5 cm mit einer echoarmen Wandverdickung (Aufhebung der typischen Schichtung) mit echoreichem Halozeichen als Ausdruck der Peridivertikulitis sind typische sonographische Zeichen der Divertikulitis.In mehreren prospektiven Untersuchungen erreichte die Sonographie eine Sensitivität von 85–98% sowie eine Spezifität von 80–98%. Der Nachteil der Sonographie liegt an der Untersucherabhängigkeit der Methode [Yacoe 1994]. ▬ Computertomographie: Die CT ist dem Kontrasteinlauf überlegen. Bei oraler und rektaler Kontrastmittelfüllung erreicht die CT eine höhere Sensitivität als der Kontrasteinlauf (93 vs. 80%). Sie muss heute als Standard angesehen werden. Ob sie jedoch der Sonographie eindeutig überlegen ist, bleibt noch offen. Sonographie und CT erfassen besser als der Kontrasteinlauf oder die Endoskopie den peridivertikulitischen Entzündungsprozess. ▬ Magnetresonanztomographie (MRT): Die Erfahrungen sind noch zu spärlich, insbesondere, ob die Darstellung von Fisteln in Analogie zu den Analfisteln mit der NMR besser ist als die CT oder die Sonographie. ▬ Röntgen: der Einfachkontrasteinlauf mit wasserlöslichem Kontrastmittel zeigt: Engstellung des betroffenen Darmsegments, Unregelmäßigkeiten der Schleimhaut sowie Kontrastmittelaustritt aus

dem Darmlumen sind die diagnostischen Kriterien der Divertikulitis. Cave: Die Schwere der Divertikulitis wird jedoch beim Kontrasteinlauf zu 40% unterschätzt, da über das Ausmaß des peridivertikulitischen Entzündungsgrades keine zuverlässige Aussage möglich ist. ▬ Die Endoskopie (Koloskopie) ist mit einer erhöhten Perforationsgefahr verbunden und sollte daher bei der akuten Divertikulitis nicht durchgeführt werden. Labor. Meist besteht bei der Divertikulitis eine deutliche Leukozytose mit Linksverschiebug, CRP-Erhöhung und eine BSG-Beschleunigung. Komplikationen. Perforation, Abszedierung, Sepsis,

Stenosierung des befallenen Darmabschnittes, Blutung. 28.5

Therapie

28.5.1

Divertikulose

Bei asymptomatischer Divertikulose ist zur Stuhlregulation und Verhinderung von Komplikationen eine ballastreiche Kost unter Zusatz von Weizenkleie (20–30 g, 3 ¥ 2 Esslöffel/Tag) oder Quellmitteln (Mucofalk, Agiocur) angezeigt. Bei Schmerzen sind


lokale Wärme und Spasmolytika indiziert [Cummings 1996]. 28.5.2

Divertikelblutung

Bei 75–80% der Patienten sistiert die Divertikelblutung spontan, nur selten sind Bluttransfusionen erforderlich. Häufig gelingt die endoskopische Blutstillung. Die Behandlung sollte bei entsprechend ausgeprägten Abfall des Hämoglobins auf der Intensivstation erfolgen. Jeder 4. Patient erleidet mindestens ein Blutungsrezidiv. Persistierende Divertikelblutungen und häufige Blutungsrezidive sollten operativ behandelt werden. Dabei ist das chirurgische Vorgehen jedoch – insbesondere, wenn die Lokalisation der Blutungsquelle nicht bekannt ist – schwierig.Am ehesten entscheidet man sich auch heute noch zur subtotalen Kolektomie, die jedoch mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden ist. 28.5.3

Divertikulitis

Die akute Divertikulitis wird beim ersten Schub meist entsprechend dem klinischen Schweregrad unter Konsultation des Chirurgen zunächst konservativ behandelt: Bettruhe, Nahrungskarenz, parenterale Flüssigkeitszufuhr, Antibiotika (⊡ Tabelle 28.1). Als Antibiotika kommen oral Ciprofloxacin + Metronidazol in Frage,parenteral wird eine Kombination eines Cepholosporins (z. B. Cefotaxim) oder eines

28

Breitbandpenicillins (z. B. Mezlocillin, Piperacillin) mit Metronidazol eingesetzt. Mit einem Ansprechen ist innerhalb von 48–72 h zu rechnen. 70–85% der Patienten können auf diese Weise konservativ behandelt werden. Bei der Therapie der Schmerzen sollte kein Morphin gegeben werden, da es den Druck im Kolon erhöht. Bei fehlendem Ansprechen auf diese Therapie oder häufigen Rezidiven ist die Operation indiziert. Operative Therapie Die Therapie der Divertikulitis hängt von der Schwere der Symptome, der Dauer der Erkrankung, der assoziierten Komorbidität und der zugrunde liegenden Immunkompetenz des Patienten ab. Indikationen für die operative Therapie sind in ⊡ Tabelle 28.2 aufgelistet. Es wird geschätzt, dass 20% der Patienten mit einer Divertikulitis sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen. Septische Komplikationen aufgrund von Abszessformationen oder freier Perforation sind die häufigsten Gründe für eine akute operative Intervention [Rothenberger 1993]. Da der Verlauf der Erkrankung in bestimmten Fällen schwerer ist, wird bei folgenden Patientengruppen ein frühzeitigeres operatives Vorgehen im Sinne einer Präventivmaßnahmeempfohlen [Siewert 1995]: ▬ bei Patienten

– 312

– 315

– 318

Gastrointestinale Polyposissyndrome sind in der Regel hereditäre Erkrankungen, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung verschiedener Malignome, insbesondere kolorektaler Karzinome, assoziiert sind. Klinisch, histologisch und molekulargenetisch lassen sich die Polyposissyndrome in adenomatöse und hamartomatöse Polyposen unterteilen. Die familiäre adenomtöse Polyposis (FAP) ist durch kolorektale Adenome und ein fast 100%iges Risiko ein kolorektales Karzinom zu entwickeln charakterisiert. Daneben entwickeln diese Patienten gehäuft Desmoide und periampulläre Adenokarzinome. Zu den hamartomatösen Polyposen zählen das Peutz-Jeghers-Syndrom, die juvenile Polyposis und das Cowden-Syndrom. Klassisch für ein Peutz-Jeghers-Syndrom sind neben einer mukokutanen Hyperpigmentierung intestinale, hamartomatöse Polypen, die im jungen Erwachsenenalter häufig invaginieren und zu einem Dünndarmileus führen können. Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von gastrointestinalen Karzinomen auf. Die juvenile Polyposis ist durch multiple juvenile Polypen und eine erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms charakterisiert. Im Gegensatz hierzu weisen Patienten mit Cowden-Syndrom, das durch mukokutane Hamartome definiert wird, zwar oftmals eine gastrointestinale Polyposis auf, diese ist jedoch nicht mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert. Patienten mit CowdenSyndrom besitzen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mamma- und Schilddrüsenkarzinoms.

312

30.1

III

Kapitel 30 · Polyposissyndrome SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Familiäre adenomatöse Polyposis

Die FAP ist mit einer Prävalenz von 1:10.000 Einwohnern das häufigste erbliche Polyposissyndrom der westlichen Industrieländer und wird autosomal dominant vererbt. Bei etwa 75% der Patienten mit FAP liegt eine familiäre Häufung vor. Die übrigen Erkrankungsfälle werden durch eine neu aufgetretene genetische Alterationen (Spontanmutation) verursacht [Caspari 2000; Rädle 2001]. Charakteristisches Merkmal der FAP ist die kolorektale Polyposis (⊡ Abb. 30.1). Die Penetranz dieses Phänotyps liegt bei 80– 100%.Aufgrund der hohen Entartungstendenz der intestinalen Adenome ist die FAP eine obligate Präkanzerose für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms [Caspari 2000]. Genetische Ursache der FAP sind Mutationen des Tumorsupressorgens APC [Groden 1991; Joslyn 1991]. Kolorektale Polypen bei Patienten mit FAP sind Ausdruck einer durch APC-Inaktivierung vermittelten, gesteigerten epithelialen Proliferation. 30.1.1


FAP Die FAP ist charakterisiert durch das Auftreten multipler (>100) Adenome in Kolon und Rektum.Bei 50% aller Patienten mit FAP sind im Alter von 16 Jahren kolorektale Polypen, mit zunehmendem Alter vermehrt Adenome und schließlich Karzinome nachweisbar.Bis zum 30. Lebensjahr beträgt das Adenomrisiko etwa

⊡ Abb. 30.1a–d. Phänotyp und extrakolonische Manifestationen der FAP. a Ausschnitt des Kolektomiepräparates eines 19-jährigen Patienten mit FAP mit multiplen, z. T. gestielten Adenomen (Pfeil). b Funduskopie bei einem Patienten mit FAP und kongenitaler Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels ([CHRPE]; Pfeil). c Adenom der Papille mit dysplastischen Veränderungen. d CT eines mesenterialen Desmoides (Pfeile), das sich nach Kolektomie bei einem Patienten mit FAP entwickelt hatte und zu einer Uretherobstruktion führte

90%. Die gestielten oder breitbasig wachsenden Polypen sind meist kleiner als 1 cm.Der jüngste Patient mit FAP,bei dem ein kolorektales Karzinom diagnostiziert wurde, war 9 Jahre alt. In historischen Kollektiven beträgt das mittlere Alter bei klinischer Diagnose eines kolorektalen Karzinoms 39 Jahre. Die Polypenzahl korreliert mit dem Risiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken [Caspari 2000; Hampel 2000]. Etwa 60–80% der Patienten mit FAP entwickeln in der 2. bis 3. Lebensdekade duodenale Adenome. Insbesondere aus periampullären Adenomen entsteht bei etwa 4–9% der Patienten ein Papillenkarzinom. Benigne Drüsenkörperzysten des Magens werden bei ca. 40% der Patienten gefunden. Eine kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), liegt bei 58–88% der Patienten mit FAP vor ( s. Abb. 30.1). Neben intestinalen Läsionen, weisen Patienten mit FAP häufig weitere extraintestinale Manifestationen auf (Gardner-Syndrom). Hierzu zählen Epidermoidzysten (65%), Zahn- und Kieferanomalien (17%), Osteome (75–90%) und Desmoide (5–10%). Desmoide sind semimaligne, infiltrativ wachsende Tumoren, die häufig intraabdominell nach Kolektomie im Bereich des Mesenterium entstehen. Treten bei Patienten mit FAP Medulloblastome oder seltener anaplastische Astrozytome bzw. Ependymome, auf so handelt es sich um eine allelische Variante (TurcotSyndrom).Das Risiko für Schilddrüsenkarzinome und Hepatoblastome ist bei Patienten mit FAP erhöht [Caspari 2000; Hampel 2000]. Bei etwa 80% der Patienten mit FAP kann eine Keimbahnmutation im APC-Gen nachgewiesen werden. Diese molekulargenetische Diagnostik sollte grundsätzlich nur im Rahmen eines humangeneti-

313 30.1 · Familiäre adenomatöse Polyposis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

schen-klinischen Beratungskonzeptes erfolgen. Bevor der Einschluss in ein Früherkennungsprogramm im Alter von 10–12 Jahren erfolgt, wird heute die molekulargenetische Diagnostik empfohlen. Der praktische Nutzen einer prädiktiven Diagnostik liegt darin, Anlageträgern zeitgerecht ein risikoadaptiertes Früherkennungsprogramm in einem präsymptomatischen Stadium anzubieten [Caspari 2000].Familienangehörige, die kein mutiertes APC-Allel geerbt haben, kann so das aufwendige Früherkennungsprogramm erspart werden. Die molekulargenetische Untersuchung des MYHGens, das ein DNA-Reparaturenzym kodiert, ist nach aktuellem Kenntnisstand nur bei Patienten mit adenomatöser Polyposis mit fehlendem APC-Mutationsnachweis sinnvoll [Sampson 2003]. Attenuierte FAP Die attenuierte FAP ist ein milder Phänotyp der FAP mit im Durchschnitt 40–50 kolorektalen Polypen. Das Polypenwachstum kann erst in der 3. Lebensdekade beginnen und betrifft gehäuft das Colon ascendens. Die klinische Abgrenzung von einem HNPCC kann zum Teil schwierig sein [Spirio 1992]. Bei Patienten mit attenuierter FAP sollte ab dem 20.–25. Lebensjahr alle 1–2 Jahre eine Koloskopie erfolgen. Falls die regelmäßige endoskopische Kontrolle der Polypen nicht gewährleistet werden kann, sollte eine Kolektomie gemäß den Empfehlungen bei Patienten mit FAP durchgeführt werden [Caspari 2000; Hampel 2000]. 30.1.2

Klinische Betreuung

Unterer Gastrointestinaltrakt Bei Anlageträgern sollte das Früherkennungsprogramm mit 10–12 Jahren begonnen werden (⊡ Tabelle 30.1). Ab diesem Alter sollte jährlich eine Sigmoidoskopie, bei Entwicklung einer Polyposis eine komplette Koloskopie durchgeführt werden. Wichtig Bei Familienangehörigen, die erst ab dem 20. Lebensjahr erstmalig untersucht werden, sollte zunächst eine komplette Koloskopie erfolgen.

Falls keine genetische Untersuchung durchgeführt wurde oder in der klinisch betroffenen Familie keine APC-Mutation nachweisbar ist, sollten alle Risikopersonen ab dem 10.–12. Lebensjahr jährlich sigmoidoskopisch untersucht werden. Bei fehlendem Polypen-

30

nachweis kann dieses Intervall ab dem 25. Lebensjahr auf 2 Jahre, ab dem 35. Lebensjahr auf 3 Jahre und ab dem 45. Lebensjahr auf 3–5 Jahre verlängert werden [Hampel 2000; Lamberti 2000]. Bei kleinen Adenomen ohne dysplastische Veränderungen kann bei sehr jungen Patienten zunächst eine endoskopische Überwachung mit endoskopischer Polypektomie größerer Polypen vertreten werden. In Abhängigkeit der Polypenzahl sollte bei Patienten mit FAP ab dem 17.–20. Lebensjahr eine prophylaktische Kolektomie durchgeführt werden. Ziel dieser Therapie ist die Prävention eines kolorektalen Karzinoms. Es stehen unterschiedliche Operationsverfahren zur Auswahl: die subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose, die Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch sowie die Proktokolektomie mit terminalem Ileostoma bzw. Pouch. Entscheidend für die Wahl des Operationsverfahrens sind Ausmaß und Lokalisation der Polyposis. Wichtig Die subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose unter Erhaltung eines bis zu 15 cm langen Rektumstumpfes ist nur bei ausgewählten Patienten sinnvoll [Bulow 2000].

Komplikationsraten, einschließlich vegetativ-sexueller Störungen sind bei dieser Operation niedrig. Hauptnachteil des Verfahrens ist das unveränderte Risiko an einem Rektumkarzinom zu erkranken [De Cosse 1992]. Eine lebenslange endoskopische Überwachung ist daher in 6–12 monatlichem Abstand notwendig. Bei etwa 50% der Patienten mit ileorektaler Anastomose muss später aufgrund einer endokopisch nicht mehr kontrollierbaren Rektumpolyposis eine Rektumexzision erfolgen. Als radikalere Operation kann deshalb initial oder nach vorausgegangener ileorektaler Anastomose eine Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage durchgeführt werden. Bei der Rektumresektion und der Anlage des ileoanalen Pouches mit Klammergeräten wird aus operationstechnischen Gründen ein maximal 1 cm breiter Rektumschleimhautring belassen. Kasuistisch wurde die Bildung von Adenomen des residualen Rektumschleimhautringes bzw.der Pouchschleimhaut berichtet [Nugent 1993]. Eine endoskopische Pouchkontrolle sollte in jährlichem Abstand erfolgen. Oberer Gastrointestinaltrakt Polypen des oberen Gastrointestinaltrakts, v. a. das Duodenum (60–80%) und selten den Magen betref-

1:10.000

Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

1:250.000

CowdenSyndrom (CD)

PTEN (10q22–23)

SMAD4 (18q21.1)

LKB1/STK11 (19p13.3)

APC (5q)

Gen (Locus)

Intestinale Hamartome, z. T. auch hyperplastische, entzündliche oder juvenile Polypen

Juvenile Polypen im Kolon und Rektum bzw. generalisiert; hohes Risiko für kolorektale Karzinome

Hamartomatöse Polypen im Dünndarm, Magen, Kolon und Rektum; erhöhtes Risiko für Magen-, Dünndarm- und Kolonkarzinome

Adenome in Kolon, Rektum und Duodenum; benigne Drüsenkörperzysten des Magens; obligate Präkanzerose für ein kolorektales Karzinom; gehäuft periampulläre Karzinome

Gastrointestinaltrakt

Trichilemmome, akrale Keratosen, Papillome an Lippen und Mundschleimhaut, Makrozephalie, Struma, Zysten und Fibroadenome der Brust, dysplastische Gangliozytome des Kleinhirns (LhermitteDuclos-Erkrankung), erhöhtes Risiko für Mamma- und Schilddrüsenkarzinome

Pankreaskarzinome, Entwicklungsstörungen (Herzfehler, LippenKiefer-Gaumen-Spalten, Hydrozephalus und Malrotation)

Hyperpigmentierung der Lippenund Mundschleimhaut, benigne Ovarial-/Hodentumoren (z. T. hormonell aktiv); erhöhtes Risiko für Mamma-, Endometrium-, Ovarial- und Pankreaskarzinome

Kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), Desmoide, Epidermoidzysten und Osteome; erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome und Medulloblastome

Extraintestinale Manifestationen

Mod. nach Empfehlungen der Deutschen Krebshilfe [www.hnpcc.de, Hampel 2000; McGarrity 2000]).

1:100.000

Juvenile Polyposis (JP)

a

1:120.000

Peutz-JeghersSyndrom (PJS)

III

Prävalenz

Erkrankung

⊡ Tabelle 30.1

Ab dem 25.–30. Lebensjahr jährliche körperliche Untersuchung, gynäkologische Untersuchung und Mammographie. Organadaptierte Früherkennungsuntersuchung 5 Jahre vor Erkrankungalter des jüngsten betroffenen Familienmitgliedes

Ab dem 12. Lebensjahr jährliche körperliche Untersuchung und Koloskopie in 1- bis 3-jährlichem Abstand. In Abhängigkeit der Familienanamnese Überwachung des oberen Gastrointestinaltrakts und des Pankreas in 1- bis 3-jährlichem Abstand

Gastroduodenoskopie, Koloskopie und Enteroskopie, ggf. Röntgendarstellung des Dünndarms nach Sellink bzw. MR-Sellink, in 2-jährlichem Abstand; bei Befundkonstanz in größerem Untersuchungsintervall; jährliche Sonographie des Pankreas; bei Frauen jährliche transvaginale Sonographie und regelmäßige Mammographie ab dem 25. Lebensjahr; bei männlichen Betroffenen bis zur Pubertät jährliche Ultraschalluntersuchungen der Testes

Ab dem 10.–12. Lebensjahr jährliche körperliche Untersuchung, Abdomensonographie und Sigmoidoskopie bzw. bei Polyposis Koloskopie; prophylaktische Kolektomie ab dem 17.–20. Lebensjahr; Gastroduodeno skopie alle 1–5 Jahre ab dem 25.–30. Lebensjahr; nach Kolektomie jährliche Rektoskopie bzw. Endoskopie des Pouches

Früherkennungsprogramma

314 Kapitel 30 · Polyposissyndrome SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

315 30.2 · Hamartomatöse Polyposen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

fend (5%), treten im Mittel etwa ab dem 30.–35. Lebensjahr auf. Asymptomatische, adenomatöse Veränderungen der Papille sind bei fast allen Patienten mit FAP nachweisbar ( s. Abb. 30.1). Periampulläre Adenokarzinome treten bei etwa 4–9% aller Patienten mit FAP auf und sind bei kolektomierten Patienten nach den Desmoiden die zweithäufigste Todesursache. Eine erste Gastroduodenoskopie wird deshalb meist zum Kolektomiezeitpunkt durchgeführt. Ab dem 25.–30. Lebensjahr sollte in 1–5 jährlichem Intervall eine Gastroduodenoskopie durchgeführt werden. Vorgehen und Untersuchungsintervalle sind abhängig von Größe und Anzahl der Polypen. Bei adenomatösen Veränderungen der Papille ist eine ERCP/Endosonographie zum Ausschluss eines intraduktalen Wachstums sinnvoll. Die Therapie von Papillenadenomen mit dysplastischen Veränderung ist schwierig und in der Regel ist ein chirurgisches Vorgehen angezeigt. Als Verfahren stehen die operative Ampullektomie bzw. bei Diagnose eines periampullären Adenokarzinoms die partielle Duodenopankreatektomie zur Verfügung. Bei fehlender Operabilität bzw. bei ausgewählten Patienten kann in Zentren der Versuch einer endoskopischen Schlingenpapillektomie mit protektivem Pankreasstenting unternommen werden [Hampel 2000; Lamberti 2000]. 30.1.3


Das nichtsteroidale Antiphlogistikum Sulindac führt zur Regression kolorektaler Polypen [Giardiello 1993]. Dieser chemopräventive Effekt, der im Rektum deutlicher als im Kolon ist, hält jedoch nach Therapieende nicht an. Auch während der Therapie mit Sulindac kann ein kolorektales Karzinom auftreten. Die Therapie mit Sulindac 200–300 mg/Tag ersetzt deshalb weder die prophylaktische Kolektomie noch eine regelmäßige endoskopische Überwachung.Bei subtotal kolektomierten Patienten kann durch Sulindac evtl. eine beginnende rektale Polyposis zeitweilig kontrolliert werden. Durch die 6-monatige Behandlung mit dem Cyclooxygenase-2-Inhibitor Celecoxib (2x400 mg/Tag) kann bei Patienten mit FAP ebenfalls eine Reduktion kolorektaler Polypen erzielt werden [Steinbach 2000]. Desmoide Desmoide entwickeln sich meist nach erfolgter Kolektomie intraabdominell, v. a. im Mesenterium des

30

Dünndarms und retroperitoneal ( s. Abb. 30.1), aber auch extraabdominell in unmittelbarer Umgebung der Operationsnarbe. Die Behandlung von Desmoiden wird kontrovers diskutiert. Aufgrund der hohen Rezidivrate und einem zunehmend aggressivem posttraumatischen Wachstumsverhalten, insbesondere mesenterialer Desmoide (77% Rezidive), ist nach Diagnosestellung zunächst ein konservatives Vorgehen gerechtfertigt. Operationen sollten der Behandlung von Komplikationen (mechanischer Ileus, Uretherobstruktion, Infiltration weiterer Organe) vorbehalten sein. Eine Regression von Desmoiden unter Einnahme von Sulindac (300 mg/Tag) und/oder Antiöstrogenen (z.B.Tamoxifen 120 mg/Tag) wurde berichtet.Ein temporärer Benefit wurde auch unter einer systemischen Chemotherapie mit Dacarbazin und Doxorubicin beschrieben. Die Strahlentherapie von Mesenterialdesmoiden scheint wenig erfolgversprechend zu sein. Eine allgemeine Therapieempfehlung lässt sich aus den aktuellen Daten nicht ableiten [Peterschulte 2000]. 30.2

Hamartomatöse Polyposen

Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine autosomaldominat vererbte Erkrankung, die phänotypisch durch mukokutane Pigmenteinlagerungen,intestinale Hamartome und ein erhöhtes Krebsrisiko charakterisiert ist. Die Prävalenz des PJS wird auf 1:120.000 Einwohner geschätzt. Etwa 20% der Fälle mit PJS treten sporadisch auf. Verursacht wird das PJS u. a. durch Keimbahnmutationen der auf Chromosom 19p13.3 kodierten Serin-Threonin-Kinase LKB1/STK11, die als Tumorsuppressor fungiert.Obwohl Hamartome prinzipiell als benigne anzusehen sind, wurde vielfach über eine maligne Transformation bzw. adenomatöse oder dyplastische Areale innerhalb von Hamartomen berichtet [Hemminki 1998; Jenne 1998]. Juvenile Polyposis (JP) Die juvenile Polyposis (JP) ist eine autosomal-dominat vererbte Erkrankung, die durch hamartomatöse Polypen des Kolons, Rektums und Magens sowie durch ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome charakterisiert ist. Die Prävalenz liegt bei etwa 1:100.000 Einwohner. Genetische Ursache ist bei einem Teil der Patienten mit juveniler Polyposis eine Mutation des auf Chromosom 18q21.1 lokalisierten SMAD4-Gens [Howe 1998].

316


III

⊡ Abb. 30.2. Phänotyp hamartomatöser Polyposen. a Histologisches Präparat eines hamartomatösen Polypen des Jejunums bei einer Patientin mit PJS (10fache Vergrößerung, HEFärbung). Charakteristisch sind die baumartig-verzeigte Lamina muscularis mucosae (Pfeil). b Histologisches Präparat eines juvenilen Polypen des Kolons bei einem Patienten mit JP. Typisch sind die zystisch aufgeweiteten Krypten, die von einem fibroblastenreichen, hyperplastischen Stroma umgeben sind (5fache Vergrößerung, HE-Färbung). c Histologisches Präparat

eines fazialen Trichilemmoms (Hamartom des Haarfollikelinfundibulums) mit typischer Palisadenstellung der Kerne im Randbereich (Pfeile) und umgebender Fibrose (100fache Vergrößerung, HE-Färbung). d MRT (axiale Schnittebene der Schädelbasis) eines Patienten mit einem dysplastischen Gangliozytom des Kleinhirns (Lhermitte-Duclos-Erkrankung) mit Signalanhebung und charakteristischer Foliazeichnung in der T2-Wichtung (Pfeile)

Cowden-Syndrom (CS) Das Cowden-Syndrom (CS) ist eine seltene autosomal dominante Erkrankung, die durch die Entwicklung von Hamartomen in multiplen Organen (Haut, Gastrointestinaltrakt, zentrales Nervensystem, Brust und Schilddrüse) charakterisiert ist [Eng 2000]. Die Prävalenz des CS beträgt etwa 1:250.000 Einwohner. Mehr als 80% aller Patienten mit Cowden-Syndrom weisen eine Keimbahnmutation im Tumorsuppressorgen PTEN-Gen auf [Liaw 1997].

zeigte Lamina muscularis mucosae charakterisiert, was die Abgrenzung zu anderen Polyposissyndromen ermöglicht (⊡ Abb. 30.2; [McGarrity 2000]). Die Patienten werden oft im 1. und 2. Lebensjahrzehnt durch rezidivierende kolikartige Bauchschmerzen, deren Ursache temporäre Invaginationen der intestinalen Hamartome sind,rektalen Blutabgang oder den rektalen Prolaps eines Polypen symptomatisch [McGarrity 2000]. Patienten mit PJS weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Keimleistentumoren und Adenokarzinomen (Ösophagus, Magen, Dünndarm, Kolon, Pankreas, Ovar, Endometrium, Mamma und Lunge) auf. Etwa 22–48% der Patienten mit PJS erkranken mit etwa 50 Jahren an einem zumeist gastrointestinalen Karzinom [Giardiello 2000]. Molekulargenetisch kann ein PJS durch Nachweis einer LKB1/STK11-Keimbahnmutation gesichert werden [Trojan 1999]. Die Existenz weiterer krankheitsverursachender Alterationen in bisher noch unbekannten Genen ist wahrscheinlich [McGarrity 2000].

30.2.1


Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) Die Diagnose eines JPS wird anhand von intestinalen, hamartomatösen Polypen und mukokutanen Pigmenteinlagerungen, die v. a. die Lippen, die Augenlieder und die Wangenschleimhaut betreffen,klinisch gestellt. Die perioralen Pigmentflecken sind typischerweise im Jugendalter vorhanden und verblassen mit zunehmenden Alter. Die Wangenhyperpigmentierungen scheinen jedoch nicht abzublassen. Die intestinale Polyposis betrifft regelmäßig den Dünndarm, seltener Magen, Kolon und Rektum. Histologisch sind die hamartomatösen Polypen durch eine baumartig-ver-

Juvenile Polyposis (JP) Patienten mit JP weisen meist zwischen 50–200 Polypen mit einer Größe zwischen wenigen Millimetern und 3–4 cm auf. Juvenile Polypen sind meist breitba-

317 30.2 · Hamartomatöse Polyposen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

sig gestielt und zeigen eine glatte, oft entzündlich erodierte Oberfläche. Histologisch kennzeichnend sind die durch Retention zystischer Krypten,die von einem fibroblastenreichen, hyperplastischen Stroma umgeben sind. Ein zentraler, muskulärer Anteil wie bei PJStypischen Polypen fehlt ( s. Abb. 30.2). Die klinische Diagnose einer JP ist wahrscheinlich wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt wird: a) mindestens 5 juvenile Polypen bei einem Patienten im Kolon und Rektum, b) juvenile Polypen in Magen, Dünndarm, Kolon und Rektum (generalisierte Form) oder c) solitärer juveniler Polyp bei positiver Familienanamnese. Eine familiäre Häufung einer JP wird für 20–50% der Fälle beschrieben. Die meisten Patienten mit JP werden bis zum 30. Lebensjahr, oft jedoch schon in der Kindheit, symptomatisch.Die häufigsten Symptome sind rektaler Blutabgang, Anämie, rektaler Prolaps eines Polypen, Bauchschmerzen, Diarrhö und eine Entwicklungstörung.Komplikationen einer JP sind eine durch intestinalen Proteinverlust bedingte Kachexie sowie eine symptomatische Polypeninvagination [Hampel 2000]. Cowden-Syndrom (CS) Patienten mit CS weisen typischerweise faziale Trichilemmome (Hamartome ausgehend vom Infundibulum der Haarfollikel; s. Abb. 30.2),akrale Keratosen, Papillome an den Lippen und der Mundschleimhaut auf. Zur klinischen Identifizierung von Patienten mit CS wurden Kriterien definiert: ▬ Hauptkriterien: Mammakarzinom, follikuläres Schilddrüsenkarzinom, Makrozephalie und dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns (Lhermitte-Duclos-Erkrankung)., ▬ Nebenkriterien: Struma multinodosa,Schilddrüsenadenome,geistige Retardierung, gastrointestinale Polyposis, Zysten und Fibrome der Mamma, Lipome, epidermale Fibrome, Tumoren und Fehlbildung des Urogenitaltrakts. Ein CS gilt klinisch als sicher, wenn a) neben Makrozephalie oder dysplastischem Gangliozytom des Kleinhirns ein weiteres Hauptkriterium, b) ein Hauptkriterium und 3 Nebenkriterien oder c) 4 Nebenkriterien erfüllt werden [Eng 2000].

30

Die gastrointestinale Polyposis,die etwa 60% aller Patienten mit CS betrifft, ist im Magen, Dünndarm und Dickdarm nachweisbar.Bei den rasenartigen Polypen, die meist 5 mm sind,endoskopisch zu entfernen. Sollte dies nicht möglich sein, kann eine intraoperative Endoskopie erfolgen. Regelmäßige Duodenoskopien und Enteroskopien sind insbesondere im jugendlichen Alter wichtig. Mit zunehmendem Alter kommt es oftmals zu einer Verlangsamung des Polypenwachstums. Bei Polypeninvagination kann zunächst ein konservativer Therapieversuch erfolgen, da es oftmals zu einer spontanen Rückbildung kommt. Sollte sich die Subileussymptomatik jedoch nicht zurückbilden, muss eine Resektion des invaginierten Dünndarmabschnitts erfolgen. Die aktuellen Empfehlungen zur Krebsfrüherkennung bei Patienten mit PJS sind in ⊡ Tabelle 30.1 zusammengefasst [McGarrity 2000]. Juvenile Polyposis (JP) Patienten mit JP haben ein erhöhtes Risiko ein kolorektales Karzinom zu entwickeln (medianes Alter 34 Jahre). Bis zum 60. Lebensjahr wird dieses Risiko auf bis zu 68% geschätzt. Falls möglich, sollten alle Polypen endoskopisch entfernt werden. Sollte dies nicht möglich sein bzw. können gastrointestinale Blutungen und Proteinverlust nicht beherrscht werden, wird die Durchführung einer Kolektomie mit ileorektaler Anastomose empfohlen (⊡ Tabelle 30.1; [Hampel 2000]). Cowden-Syndrom (CS) Nach Diagnose eines CS sollte den Patienten die Durchführung eines Krebsfrüherkennungsprogramms angeboten werden, da 25–50% aller weiblichen Patienten mit CS ein Mammakarzinom entwickeln und bei etwa jedem 10. Patienten ein follikuläres Schild-

318


drüsenkarzinom diagnostiziert wird (⊡ Tabelle 30.1). Prophylaktische Operationen können zum aktuellen Zeitpunkt nicht empfohlen werden [Eng 2000].

Literatur

III

Bulow C, Vasen H, Jarvinen H et al. (2000) Ileorectal anastomosis is appropriate for a subset of patients with familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 119: 1454– 1460 Caspari R, Jungck M, Lamberti C et al. (2000) Diagnostik hereditärer kolorektaler Karzinome. Dtsch Med Wochenschr 125: 153–158 De Cosse JJ, Bulow S, Neale K et al. (1992) Rectal cancer risk in patients treated for familial adenomatous polyposis. The Leeds Castle Polyposis Group. Br J Surg 79: 1372–1375 Eng C (2000) Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet 37: 828–830 Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ et al. (1993) Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 328: 1313–1316 Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC et al. (2000) Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119: 1447–1453 Groden J, Thliveris A, Samowitz W et al. (1991) Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell 66: 589–600 Hampel H, Peltomäki P (2000) Hereditary colorectal cancer: risk assessment and management. Clin Genet 58: 87–97 Hemminki A, Markie D, Tomlinson IP et al. (1998) A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 391: 184–187 Howe JR, Roth S, Ringold JC et al. (1998) Mutations in the SMAD4/DPC4 gene in juvenile polyposis. Science 280: 1086–1088 Jenne DE, Reimann H, Nezu J et al. (1998) Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat Genet 18: 38–44

Joslyn G, Carlson M, Thliveris A et al. (1991) Identification of deletion mutations and three new genes at the familial polyposis locus. Cell 66: 601–613 Lamberti C, Jungck M, Caspari R, Schmidt-Wolf I, Sauerbruch T (2000) Therapie und Nachsorge der familiären adenomatösen Polyposis und des hereditären kolorektalen Karzinoms ohne Polyposis. Dtsch Med Wochenschr 125: 189–191 Liaw D, Marsh DJ, Li J et al. (1997) Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 16: 64–67 McGarrity TJ, Kulin HE, Zaino RJ (2000) Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 95: 596–604 Nugent KP, Spigelman AD, Nicholls R et al. (1993) Pouch adenomas in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 80: 1620 Peterschulte G, Lickfeld T, Moslein G (2000) Das DesmoidProblem. Chirurg 71: 894–903 Rädle J, Friedl W, Engels H et al. (2001) A de novo deletion of chromosome 5q causing familial adenomatous polyposis, dysmorphic features, and mild mental retardation. Am J Gastroenterol 96: 3016–3020 Sampson JR, Dolwani S, Jones S et al. (2003) Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet 362: 39–41 Spirio L, Olschwang S, Groden J et al. (1993) Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell 75: 951–957 Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK et al. (2000) The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 342: 1946–1952 Trojan J, Brieger A, Raedle J, Roth WK, Zeuzem S (1999) PeutzJeghers syndrome: molecular analysis of a three-generation kindred with a novel defect in the serine threonine kinase gene STK11. Am J Gastroenterol 94: 257–261 Trojan J, Plotz G, Brieger A et al. (2001) Activation of a cryptic splice site of PTEN and loss of heterozygosity in benign skin lesions in Cowden disease. J Invest Dermatol 117: 1650–1653


Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) J. Rädle, J. Trojan, S. Zeuzem 31.1

Epidemiologie

31.2

Genetische Grundlagen

31.3

Klinik

31.4

Diagnostik

31.4.1 31.4.2 31.4.3

Molekulargenetische Diagnostik – 322 HNPCC-Abklärung – 323 Bedeutung der Diagnose HNPCC – 323

– 320

– 320 – 322

31.5

Therapie

31.5.1 31.5.2

Früherkennung – 323 Therapie und Nachsorge gastrointestinaler Manifestationen – 324 Therapie und Nachsorge extraintestinaler Manifestationen – 325

31.5.3

Literatur

>>

– 320

– 323

– 325

Bösartige kolorektale Tumoren machen in Deutschland mit etwa 55.000 Neuerkrankungen/Jahr etwa 1/3 aller Krebserkrankungen aus, wobei Männer ungefähr 1,2fach häufiger betroffen sind als Frauen. Das kolorektale Karzinom ist bei Männern die 3. häufigste, bei Frauen die 2. häufigste Tumorneuerkrankung. Obwohl den Ernährungs- und Lebensgewohnheiten bei der Entstehung gastrointestinaler Tumoren eine große Bedeutung zugeschrieben wird, ist davon auszugehen, dass etwa 5–10% der Erkrankungen aufgrund einer genetischen Prädisposition familiär gehäuft auftreten. Diese genetisch determinierten Tumorerkrankungen umfassen mehrere klinisch und molekulargenetisch differenzierbare Krankheitsbilder, u. a. das am häufigsten beobachtete hereditäre kolorektale Karzinom ohne Polyposis (engl. »hereditary nonpolyposis colorectal cancer«, HNPCC, Lynch-Syndrom), die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) sowie eine Reihe seltenerer Polyposissyndrome.

320

Kapitel 31 · Hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

31.1

III

Epidemiologie

Während die Diagnose einer FAP in der Regel schon aufgrund der klinischen Befunde und des Phänotyps gestellt werden kann,ist die Diagnose HNPCC schwieriger. Zur Prävalenz der Erkrankung gibt es nur Schätzwerte. Der Anteil von HNPCC an allen kolorektalen Karzinomen dürfte in der westlichen Welt bei etwa 1–3% liegen [Aaltonen 1998].HNPCC folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Die Penetranz bis zum 75. Lebensjahr beträgt 80%. 31.2

Genetische Grundlagen

Bisher wurden 5 Gene (hMSH2[2p16],hMLH1[3p21–23], hMSH6[2p16], hPMS1[2q31–33], hPMS2[7p22]) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für Enzyme, die bei der DNA-Replikation zufällig entstandene falsche DNA-Basenpaarungen korrigieren (DNA-Reparaturgen, engl. »DNA mismatch repair gene«). Zur Tumorentstehung kommt es, wenn neben der heterozygot in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation im Laufe des Lebens in einer Zelle durch ein zufälliges Mutationsereignis auch das zweite Allel des jeweiligen Gens funktionslos wird. Wichtig Beim HNPCC liegt durch die Keimbahnmutation in jeder Körperzelle lediglich eine erhöhte Karzinomdisposition vor (gegenüber der Normalbevölkerung 5–50%).

Durch den Ausfall des DNA-Reparatursystems kann es letztendlich zur Akkumulation von genetischen Alterationen und somit unter Umständen zur malignen Entartung der Zelle kommen (»caretaker pathway«). Die fehlerhafte DNA-Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich in einer Instabilität der DNA wider und kann indirekt als Störung an kurzen DNA-Abschnitten (Mikrosatelliten) erkannt werden. Mikrosatelliten sind kurze, sich wiederholende Basensequenzen, die ubiquitär über das ganze Genom verteilt vorkommen. Beim HNPCC lassen sich bei fast allen Patienten zwischen Tumor-DNA und DNA aus gesundem Gewebe Längendifferenzen der Mikrosatelliten nachweisen (Mikrosatelliteninstabilität, abgekürzt MSI). Eine MSI lässt sich aber auch in sporadischen kolorektalen Karzinomen bei etwa 15% der Patienten detektierten und kann daher nur als phänotypischer Hinweis auf

ein mögliches HNPCC gewertet werden; die endgültige Diagnose ist molekulargenetisch durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene zu sichern. 31.3

Klinik

Das klinische Bild eines Patienten mit einem HNPCCassoziierten kolorektalen Karzinom unterscheidet sich zunächst kaum von dem eines Patienten mit einem sporadischen Karzinom. Es finden sich jedoch häufig Hinweise auf eine familiäre Karzinomdisposition.Wegen des autosomal-dominanten Erbgangs mit 80%-iger Penetranz ist eine positive Familienanamnese mit Erkrankten in mehreren aufeinanderfolgenden Generationen zu erwarten. An ein HNPCC sollte v. a. gedacht werden, wenn das Karzinom vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wird (mittleres Erkrankungsalter etwa 46 Jahre). Neben einer Häufung syn- oder metachroner kolorektaler Karzinome treten auch extrakolische Karzinome (Endometriumkarzinome, Urothelkarzinome, Karzinome des Dünndarms, der Ovarien und des hepatobiliären Systems) gehäuft auf. Das kolorektale Karzinom ist beim HNPCC in 60–70% der Fälle rechtsseitig lokalisiert. Histopathologisch findet sich oft ein schlecht differenzierter oder muzinöser Tumor mit ausgeprägter lymphozytärer Infiltration [Lynch 1993]. Trotz der schlechten Tumordifferenzierung weisen die Patienten dennoch eine günstigere Prognose auf.Ein eindeutiges Merkmal mit dem man HNPCC-assoziierte Tumoren von sporadischen unterscheiden könnte existiert nicht. Amsterdam-Kriterien. Zur klinischen Definition und

diagnostischen Eingrenzung von HNPCC wurden bereits 1990 die Amsterdam-I-Kriterien eingeführt. Sie umfassen nur kolorektale Karzinome, während die neueren Amsterdam-II-Kriterien auch die HNPCCassoziierten extrakolischen Tumoren einschließen (⊡ Tabelle 31.1). Bethesda-Kriterien. Da nicht alle Patienten/Familien mit nachgewiesener Keimbahnmutation die strengen Amsterdam-Kriterien erfüllen, wurden mit den Bethesda-Kriterien erweiterte Richtlinien definiert, die verschiedene klinische und familiäre Charakteristika erblicher Tumorformen erfassen. Mit den BethesdaKriterien sollen Risikopatienten identifiziert werden, deren Tumor zunächst auf eine MSI hin zu untersuchen ist. Bei einem positiven Befund kann eine


31

⊡ Tabelle 31.1. Kriterien zur Erfassung von Patienten mit Verdacht auf HNPCC Amsterdam-I-Kriteriena (klassische Amsterdam-Kriterien) Ziel: Spezifische klinische Erfassung von Patienten mit HNPCC  3 Familienangehörige mit einem kolorektalen Karzinom  Mindestens ein Betroffener ist mit den beiden anderen erstgradig verwandt  2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen  1 Patient mit der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr  Ausschluss einer FAP Amsterdam-II-Kriterienb Ziel: Erweiterte klinische Erfassung von Patienten mit HNPCC  3 Familienangehörige mit einem HNPCC-assoziierten Karzinom (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm oder ableitende Harnwege)  Mindestens ein Betroffener ist mit den beiden anderen erstgradig verwandt  2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen  1 Patient mit der Diagnose eines HNPCC-assoziierten Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr  Ausschluss einer FAP Bethesda-Kriterienc Ziel: Identifikation von Risikopatienten, bei denen eine Mikrosatellitenanalyse am Tumor erfolgen sollte  Positive Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien  Patienten mit syn- oder metachronem kolorektalen Karzinom oder 2 HNPCC-assoziierten Karzinomen (Kolon/Rektum, Endometrium, Ovar, Magen, Dünndarm, hepatobiliäres System oder ableitende Harnwege)  2 erstgradig verwandte Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Ovar, Magen, Dünndarm, hepatobiliäres System oder ableitende Harnwege) oder einem kolorektalen Adenom; 1 Karzinom wurde vor dem 45. Lebensjahr, 1 Adenom vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert  Kolon- oder Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr  Undifferenzierte (solide, kribriforme), rechtsseitige kolorektale Karzinome vor dem 45. Lebensjahr  Muzinöse oder siegelringzell-haltige kolorektale Karzinome vor dem 45. Lebensjahr  Kolorektales Adenom vor dem 40. Lebensjahr Die Amsterdam-I- und Amsterdam-II-Kriterien legen den klinischen Verdacht auf ein HNPCC nahe. Die Bethesda-Kriterien empfehlen, bei welchen Patienten mit kolorektalem Karzinom eine Mikrosatellitenanalyse erfolgen sollte. a b c

Mod. nach [Vasen 1991], alle Punkte müssen erfüllt sein. Mod. nach [Vasen1999], alle Punkte müssen erfüllt sein. Mod. nach [Rodriguez-Bigas 1997], ≥1 Kriterium muss erfüllt sein.

weitere HNPCC-Diagnostik eingeleitet werden [Syngal 2000]. Subgruppen. Klinisch lassen sich beim HNPCC 2 seltene Subgruppen differenzieren. Zum einen das Muir-Torre-Syndrom, das durch eine Kombination von benignen oder malignen Talgdrüsentumoren sowie viszeralen Tumoren (kolorektales Karzinom, Endometriumkarzinom sowie

HNPCC-assoziierte Tumoren) charakterisiert ist und typischerweise durch einen Gendefekt in hMSH2 verursacht wird. Zum anderen können die FAP- und HNPCCUntergruppe des Turcot-Syndroms unterschieden werden,die in der letzteren Form durch das Auftreten von kolorektalen Karzinomen, Glioblastomen und wenigen kolorektalen Adenomen bei Mutationen in den DNA-Reparaturgenen definiert ist.

322

III


31.4

Diagnostik

31.4.1

Molekulargenetische Diagnostik

Die definitive HNPCC-Diagnose basiert auf dem Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene. Dabei sind zunächst die beiden am häufigsten betroffenen Gene, hMSH2 und hMLH1, zu untersuchen. Da bislang keine bevorzugten Mutationsorte (»hot spots«) gefunden wurden, besteht die Notwendigkeit, die gesamten Gene zu analysieren. Da es um den Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation geht, weisen die Analysetechniken Vor- und Nachteile auf. Ein Vorteil der RNA-Analyse mittels In-vitro-Transkriptions-Translations-Assay (IVTT) ist es, dass mit einem Ansatz das gesamte Gentranskript auf Fehler überprüft werden kann. Die mutierte RNA wird oft sehr schnell im Zellkern abgebaut und kann sich so dem Nachweis entziehen. Zur diagnostischen Sicherheit wird daher eine Sequenzierung der genomischen DNA empfohlen. Trotz aufwendiger Analysetechnik kann bislang nur bei ca. 70% der nach Amsterdam-Kriterien definierten HNPCC-Familien eine hMSH2- oder hMLH1Keimbahnmutation nachgewiesen werden. Ursache ⊡ Abb. 31.1. Einfacher diagnostischer Algorithmus für Patienten mit Kolonkarzinom. (Mod. nach [Rädle 2001])

könnten u. a. Mutationen in noch nicht bekannten Genen oder Interaktionspartnern sein. Der eigentlichen Mutationsdiagnostik werden daher zumeist klinische oder molekulare Screeningverfahren vorgeschaltet [Terdiman 2001]. Bei Patienten, die die Amsterdam-I- oder -II-Kriterien erfüllen, kann direkt eine genetische Testung initiiert werden (⊡ Abb. 31.1). Bei auffälligen Patienten oder Patienten ohne familiäre Tumorhäufung,die die Bethesda-Kriterien erfüllen, kann zunächst Tumorgewebe auf eine MSI hin untersucht werden. Hierzu werden nach einem internationalen Refererenzpanel 2 Mononukleotid- (BAT25, BAT26) und 3 Dinukleotid-Repeats (D2S123, D5S346, D17S250) untersucht. Erst bei Nachweis einer MSI (2 Mikrosatellitenmarker instabil) sollte eine Mutationsdiagnostik erfolgen. Die immunhistochemische Untersuchung von Tumorgewebe mit Antikörpern gegen das MSH2- und MLH1-Protein eignet sich ebenfalls als Screeningverfahren vor einer Mutationsdiagnostik und kann die Diagnostik bei Ausfall eines Proteins sogar auf das entsprechende Gen eingrenzen. Durch die Selektion von Risikopatienten kann somit die Wahrscheinlichkeit der Detektion einer Keimbahnmutation deutlich erhöht werden.


31.4.2

HNPCC-Abklärung

HNPCC-Familien können entweder über Tumorpatienten selbst oder über ratsuchende Familienmitglieder erfasst werden. Eine molekulargenetische HNPCC-Abklärung erfolgt zunächst nur über die Untersuchung eines Patienten mit einem kolorektalen Karzinom oder einer HNPCC-assoziierten Karzinomerkrankung (Indexpatient). Allgemeingültige Kriterien zur HNPCC-Abklärung liegen derzeit nicht vor,doch sollte eine entsprechende Diagnostik gemäß dem Verbundprojekt »Familiärer Dickdarmkrebs« der Deutschen Krebshilfe folgende konsekutive Schritte umfassen: ▬ Ärztliche Information und Beratung über die individuelle Tumorvor- und -nachsorge. ▬ Humangenetische Beratung über das Erkrankungsrisiko sowie die Möglichkeiten und Risiken einer molekulargenetischen Diagnostik. Zustimmung des Patienten zur weiteren Diagnostik. ▬ Erhebung einer umfassenden Familienanamnese. ▬ Überprüfung der Eingangskriterien zur HNPCCAbklärung. ▬ Mikrosatellitenanalyse an Tumorgewebe erkrankter Familienmitglieder (Gefrier- oder Paraffinmaterial mit Tumor- und gesundem Kolongewebe). ▬ Immunhistochemische Untersuchung von Tumorgewebe mit spezifischen Antikörpern gegen die Proteine MSH2, MLH1 und MSH6 (Gefrieroder Paraffinmaterial). ▬ Mutationsanalyse der wichtigsten DNA-Reparaturgene (hMSH2, hMLH1, hMSH6) bei erfüllten Amsterdam-Kriterien oder Mikrosatelliteninstabilität (Blutprobe eines Patienten mit HNPCCassoziierter Tumorerkrankung); selektive Mutationsanalyse bei immunhistochemischem Ausfall eines Proteins. ▬ Erneutes Beratungsgespräch mit den Betroffenen oder Familienmitgliedern nach Abschluss der Diagnostik. Befunderörterung und Angebot zur prädiktiven Testung. ▬ Weitergehende Fachbetreuung (Internist/Gastroenterologe, Chirurg, Humangenetiker, Pathologe, Gynäkologe, Psychologe, u.a.). 31.4.3

Bedeutung der Diagnose HNPCC

Wird in einer Familie aufgrund der Amsterdam-Kriterien ein HNPCC-Syndrom diagnostiziert ohne dass die krankheitsverursachende genetische Alteration nachweisbar ist, haben alle Familienmitglieder ent-

31

sprechend ihrer Wahrscheinlichkeit,die Anlage geerbt zu haben, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Diesem Risiko sollte im Rahmen eines intensivierten Früherkennungsprogramms Rechnung getragen werden. Wichtig Ist der Gendefekt bekannt, besteht die Möglichkeit einer prädiktiven Testung und das Angebot eines Früherkennungsprogramms für Anlageträger.

Für Familienmitglieder, die die Anlage nicht geerbt haben, besteht kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Der Nachweis einer Keimbahnmutation bei einem gesunden Familienmitglied muss nicht zwangsläufig zu einer Tumorerkrankung führen,bedeutet jedoch immer ein erhöhtes Risiko für alle HNPCC-assoziierten Neoplasien. Ist in einer Familie klinisch und/oder molekulargenetisch der dringende Verdacht auf oder die Diagnose HNPCC gestellt worden, sollten folgende Punkte Beachtung finden: ▬ Notwendigkeit erweiterter und lebenslanger Früherkennungs- bzw.Nachsorgeuntersuchungen für den Tumorerkrankten. ▬ Einhaltung der etablierten Richtlinien der Onkologie und onkologischen Chirurgie. Generelle Empfehlungen für eine präventive Erweiterung der Operation in Abhängigkeit vom individuellen Befund oder Zweitkarzinomrisiko können derzeit nicht gegeben werden. ▬ Ausweitung der Früherkennungsuntersuchungen auf die Familienmitglieder. ▬ Bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Keimbahnmutation bei einem Betroffenen kann Familienmitgliedern eine prädiktive Testung angeboten werden. 31.5

Therapie

31.5.1

Früherkennung

Das Risiko für HNPCC-Anlageträger, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, beträgt bis zum 70. Lebensjahr 40–60% für Frauen und 70–90% für Männer. Zudem beträgt das Risiko für Anlageträgerinnen, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, etwa 40–60%. Daher sollten bei Verdacht auf HNPCC oder Nachweis einer Keimbahnmutation alle Risikopersonen in ein detailliertes Früherkennungsprogramm aufgenommen werden (⊡ Tabelle 31.2). Für das Ko-

324


⊡ Tabelle 31.2. Aktuelle Empfehlungen zur Krebsfrüherkennung bei HNPCC-Patienten und -Risikopersonen. (Mod. nach Empfehlungen der »International Collaborative Group on HNPCC« [http://www.nfdht.nl]) Organ

Untersuchung

Beginn im Alter von

Untersuchungsintervall

Körperliche Untersuchung, Laborkontrolle, Abdomensonographie

20 Jahren

1 Jahr

Kolon

Totale Koloskopie

20–25 Jahrena

1–2 Jahre

Endometrium mit Ovarien

Gynäkologische Untersuchung (transvaginale Sonographie, CA-125)

20–25 Jahrena

1–2 Jahre

Magenb

Ösophago-Gastro-Duodenoskopie

30–35 Jahrena

1–2 Jahre

Dünndarmb

Enteroklysma in Doppelkontrasttechnik

30–35 Jahrena

(2 Jahre)

Harnwegeb

Abdomensonographie, Urinstatus und -zytologie

30–35 Jahrena

1–2 Jahre

III

a b

bzw. 5 Jahre vor dem frühesten Erstmanifestationsalter in der Familie. sinnvoll, wenn entsprechende Karzinome familiär gehäuft auftreten.

lonkarzinom konnte durch eine engmaschige koloskopische Vorsorge eine deutliche Reduktion der Karzinominzidenz bereits gezeigt werden. Für die weiteren HNPCC-assoziierten Tumorerkrankungen liegen hierzu noch keine allgemeingültigen Daten vor. Wichtig Risikopersonen, bei denen durch eine prädiktive Diagnostik eine Anlagenträgerschaft ausgeschlossen werden konnte, können aus den Früherkennungsprogramm entlassen werden. Die allgemeinen Screeningmaßnahmen sollten jedoch auch bei diesen Patienten beachtet werden.

31.5.2

Therapie und Nachsorge gastrointestinaler Manifestationen

Operation Ob bei HNPCC-Patienten mit kolorektalem Karzinom eine tumorgerechte Resektion oder eine subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose bzw. Proktokolektomie mit ileoanalem Pouch erfolgen sollte, ist Gegenstand der aktuellen Diskussion.Solange der Benefit eines radikaleren operativen Vorgehens nicht anhand von Studien eindeutig belegt ist, gelten auch für HNPCC-Patienten die aktuellen Richtlinien der kolorektalen Tumorchirurgie. Einige Autoren diskutieren

darüberhinaus eine prophylaktische Kolektomie mit all ihren Risiken bereits bei asymptomatischen Anlageträgern [Rodriguez-Bigas 1996; Schackert 1999]. Eine präventive Chirurgie ist für das HNPCC jedoch nicht etabliert,da etwa 20% der Anlageträger nie einen Tumor und weitere Anlageträger oft nur extrakolische Tumoren entwickeln.Bei einer präventiven subtotalen Kolektomie müssten Anlageträger bei dem verbleibenden Risiko eines Rektumkarzinoms dennoch weiter endoskopisch kontrolliert sowie bezüglich des extrakolischen Tumorrisikos überwacht werden. In einer Modellrechnung konnte gezeigt werden [Syngal 1998], dass bei jungen Genträgern die theoretische Lebenserwartung nach prophylaktischer Proktokolektomie im Vergleich zur koloskopischen Überwachung mit 15,6 bzw. 13,5 Jahren einen Vorteil bietet, der jedoch unter Berücksichtigung der Lebensqualität und möglichen operativen Komplikationen der ausschließlichen endoskopischen Überwachung unterlegen ist. Im Gegensatz zur FAP, bei der Bedeutung und Benefit einer prophylaktischen Chirurgie mittlerweile belegt sind, ist deren Rolle beim HNPCC noch unklar. Endoskopische Therapie und Nachsorge Die koloskopische Kontrolle von Kolon und Rektum steht bei der Betreuung von HNPCC-Patienten, gesunden Anlageträgern und Risikopersonen im Vordergrund. Bereits bei einem 3-jährigen Untersu-


chungsintervall kann durch die endoskopische Entfernung kolorektaler Adenome eine 60%-ige Reduktion des Karzinomrisikos erreicht werden. Die kolorektalen Karzinome werden zudem oft in einem günstigeren Tumorstadium diagnostiziert. Langzeitdaten nach 15 Jahren belegen, dass in HNPCC-Familien alleine durch ein Koloskopiescreening alle 3 Jahre, die Mortalität um bis zu 65% gesenkt werden kann [Järvinen 2000].Nach der konventionellen operativen Resektion eines kolorektalen Karzinoms ist bei HNPCC-Patienten bei einem persistierenden Risiko für ein kolorektales Zweitkarzinom (bis zu 45% nach 10 Jahren) in der Regel eine lebenslange koloskopische Kontrolle in jährlichen Intervallen erforderlich. Medikamentöse Prophylaxe Es ist nicht bekannt, ob die Inzidenz gastrointestinaler Malignome bei HNPCC-Anlageträgern durch eine prophylatische Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika reduziert werden kann. Aufgrund des hohen Tumorrisikos bei HNPCC-Anlageträgern wird bei diesen Patienten in der CAPP2-Studie (»concerted action for polyp prevention«; [http://www.ncl.ac.uk/ ihg/about/capp/]) der Einfluss von 600 mg Aspirin, 30 g Stärke oder einer Kombination beider Substanzen auf die Prävention kolorektaler Polypen und Karzinome untersucht.Aufgrund geringerer Nebenwirkungen könnten spezifische COX-2-Inhibitoren in dieser Patientengruppe auch zur Kolonkarzinomprophylaxe eingesetzt werden. Eine generelle Therapieempfehlung existiert jedoch heute noch nicht. 31.5.3

Therapie und Nachsorge extraintestinaler Manifestationen

Anlageträgerinnen haben ein hohes kumulatives Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Eine prophylaktische Hysterektomie kann dennoch nicht generell empfohlen werden, da die Hälfte der Anlageträgerinnen ohne je ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, umsonst operiert würden. Zudem können Patientinnen mit einem symptomatischen Endometriumkarzinom zumeist noch kurativ reseziert werden. Bei einer familiären Häufung von Endometriumkarzinomen kann bei abgeschlossener Familienplanung auf Wunsch der Patientin in Einzelfällen dennoch eine prophylaktische Hysterektomie zwischen dem 35.–40. Lebensjahr erwogen werden. Dies gilt auch für Anlageträgerinnen, die bereits an einem kolorektalen Karzinom erkrankt sind. Das

31

lebenslange Risiko für weitere HNPCC-assoziierte Karzinome bleibt dennoch bestehen.

Literatur Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P et al. (1998) Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. New Engl J Med 338: 1481–1487 Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. (2000) Controlled 15year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 118: 829–834 Lynch HT, Smyrk TC, Watson P et al. (1993) Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology 104: 1535–1549 Raedle J, Trojan J, Brieger A et al. (2001) Bethesda guidelines – relation to microsatellite instability and MLH1 promoter methylation in patients with colorectal cancer. Ann Intern Med 135: 566–576 Rodriguez-Bigas MA (1996) Prophylactic colectomy for gene carriers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Has the time come? Cancer 78: 199–201 Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR (1997) A National Cancer Institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 89: 1758– 1762 Schackert HK, Hahn M, Pistorius S, Saeger HD (1999) Preventive surgery of inherited colorectal cancer identified through molecular diagnosis. Chirurg 70: 345–352 Syngal S, Fox EA, Eng C, Kolodner RD, Garber JE (2000) Sensitivity and specificity of clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer associated mutations in MSH2 and MLH1. J Med Genet 37: 641–645 Syngal S, Weeks JC, Schrag D, Garber JE, Kuntz KM (1998) Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 129: 787–796 Terdiman JP, Gum JR, Conrad PG (2001) Efficient detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene carriers by screening for tumor microsatellite instability before germline genetic testing. Gastroenterology 120: 21–30 Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HAT (1991) The International Collaborative Group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 34: 424–425 Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HAT (1999) New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 116: 1453–1456


Kolorektales Karzinom W. H. Schmiegel, W. O. Bechstein 32.1.

Pathophysiologie

32.2

Klinik

32.3

Diagnostik

32.4

Konservative Therapie W. H. Schmiegel

32.4.1 32.4.2 32.4.3

Prävention – 328 Allgemeinmaßnahmen/Ernährung Medikamentöse Therapie – 329

32.5

Chirurgische Therapie W. O. Bechstein

32.5.1 32.5.2 32.5.3 32.5.4 32.5.5

Prinzipien – 336 Kolonkarzinom – 337 Rektumkarzinom – 338 Qualitätsindikatoren – 339 Rezidive: operative Verfahren

Literatur

>>

– 327

– 327 – 327 – 328

– 329

– 336

– 339

– 339

Kolorektale Karzinome (KRK) gehören mit jährlich 57.000 Neuerkrankungen in Deutschland weiterhin zu den häufigsten soliden Tumoren; das Lebenszeitrisiko wird mit etwa 6% beziffert. In der Statistik der tumorbedingten Todesursachen nimmt das kolorektale Karzinom Platz 2 hinter dem Bronchialkarzinom ein (ª29.000 Patienten/Jahr). Man schätzt, dass ca. 75–85% der kolorektalen Karzinome sporadisch auftreten, während 5–15% mit Nachweis einer Keimbahnmutation verknüpft sind (z. B. familiäre adenomatöse Polyposis oder hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom). Die Therapie des kolorektalen Karzinoms stürzt sich auf die 3 klassischen Therapiesäulen der Onkologie: die Chirurgie, die Strahlen- und die Chemotherapie. Trotz aller Fortschritte in der kurativen und palliativen Therapie bleibt das histopathologisch festgelegte Tumorstadium prognosebestimmend.


32.1

Pathophysiologie

Kolorektale Karzinome entwickeln sich aus normalen Epithelzellen des Darms durch eine Kette von molekularen Veränderungen.In der Regel stellen adenomatöse Polypen einen Zwischenschritt bei dieser Entwicklung dar. Diese werden in der Bevölkerung bei 50-Jährigen in >30% gefunden, bei 70-Jährigen sind adenomatöse Polypen sogar bei 50% der Probanden nachweisbar. Unbehandelt entwickelt sich aus ca. 15% der Adenome (>1 cm) in einem Zeitintervall von ca. 10 Jahren ein Karzinom. Schon bei der Mehrzahl der Adenome lassen sich genetische Veränderungen, etwa am Tumorsuppessorgen APC, nachweisen. An der Mehrschrittkarzinogenese sind weiterhin das Onkogen K-ras und die Tumorsuppressorgene DCC,p53 und 18q häufig beteiligt.Die gängige Hypothese geht davon aus,dass das sporadische kolorektale Karzinom sich in Folge einer Reihe von sequenziell erworbenen onkogenetischen Mutationen entwickelt [Fearon 1990]. Bei hereditären Kolonkarzinomen wird dagegen eine bestimmte Mutation bereits über die Keimbahn vererbt. Das Risiko ein Kolonkarzinom zu entwickeln erhöht sich bei den betroffenen Merkmalsträgern um ein Vielfaches.So entwickeln nahezu alle Patienten mit einer FAP ein Kolonkarzinom, bei HNPCC wird das Lebenszeitrisiko auf 70–80% geschätzt ( s. Kap. 30 und 31). 32.2

Klinik

Kolorektale Adenokarzinome wachsen in der Regel langsam. Daher hat nur die Minderzahl von Patienten in frühen Krankheitsstadien Beschwerden.Mit zunehmender Größe nehmen Ulzerationen an der Tumoroberfläche zu, die zu okkulten Mikroblutungen aber auch makroskopisch sichtbaren rektalen Blutungen (Hämatochezie) mit klinischen Zeichen der Eisenmangelanämie führen können.Weitere Symptome,die auf ein KRK hinweisen können, umfassen abdominelle Schmerzen, rektale Tenesmen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust und Veränderungen im Stuhlverhalten (unwillkürliche Stuhl- und Windabgang) und sind meist Zeichen einer bereits fortgeschrittenen Erkrankung. Partielle oder komplette Obstruktionen führen zu krampfartigen Schmerzen und werden in 2–16% der neu diagnostizierten Patienten gefunden. Führendes Symptom rechtsseitiger Tumoren sind okkulte Blutungen, größere Tumoren können als walzenförmige Resistenz tastbar sein.Obstruktionen sind bei rechtsseitigen Tumoren selten und werden bevor-

32

zugt bei linksseitigen Tumoren gefunden. Auch bei der Mehrzahl linkseitiger Tumoren werden Blutbeimengungen im Stuhl gefunden. Perforationen infolge fortgeschrittener Lokalbefunde äußern sich in diffusen Bauchschmerzen und führen zu Zeichen der lokalisierten und generalisierten Peritonitis. Hämatogene Metastasen finden sich am häufigsten in der Leber.Wie Metastasen in der Lunge sind sie häufig asymptomatisch. Eine össäre Metastasierung ist selten. Nur ca. 6% der Patienten zeigen Filiae in der lumbosakralen Wirbelsäule oder im Becken. 32.3

Diagnostik

Nach Diagnosesicherung mittels Biopsie ist es vorrangiges Ziel des diagnostischen Stagings mit der dokumentierten Tumorausbreitung (⊡ Tabelle 32.1) die adäquate Therapie für den Patienten festzulegen. Ins-

⊡ Tabelle 32.1. TNM-Klassifikation bei kolorektalem Karzinom T

Primärtumor

TX

Kann nicht beurteilt werden

T0

Kein Anhalt für Primärtumor

CiS

Carcinoma in situ (Ausbreitung auf die Mukosa beschränkt)

T1

Tumor infiltriert die Submukosa

T2

Tumor infiltriert die Muscularis propria

T3

Tumor infiltriert die Subserosa oder nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe

T4

Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum

N

Regionäre Lymphknoten

NX

Können nicht beurteilt werden

N0

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1

Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten

N2

Metastasen in ≥4 regionären Lymphknoten

M

Fernmetastasen

MX

Nicht beurteilbar

M0

Keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

328

III

Kapitel 32 · Kolorektales Karzinom SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

besondere müssen Patienten mit potenziell kurativer chirurgischer Therapieoption (auch solche mit isolierten Leber- oder Lungenmetastasen) identifiziert werden. Die präoperative Diagnostik umfasst Anamnese und körperliche Untersuchung, Labor- und apparative Untersuchungen. Anamnese. Eine sorgfältige Anamneseerhebung einschließlich einer gründlichen Familienanamnese ist die Vorraussetzung zur Diagnose eines hereditären Kolonkarzinoms ohne Polyposis (HNPCC; s. Kap. 31). Besondere Beachtung verdient eine differenzierte Anamnese betreffend Harn- und Stuhlkontinenz (Kontinenz für geformten oder flüssigen Stuhl, Flatus?). Untersuchung. Die körperliche Untersuchung beinhaltet eine sorgfältige Untersuchung des Abdomens unter Beachtung etwaiger Resistenzen und Palpation der Leber. Der digital-rektalen Untersuchung kommt eine besondere Bedeutung zu nicht nur im Hinblick auf die Höhelokalisation und Lage im Bezug zu Nachbarorganen (Verschieblichkeit?) eines Rektumkarzinom im unteren bis mittleren Drittel, sondern auf für eine präoperative Beurteilung des Sphinktertonus im Analkanal. Weitere Diagnostik. Abgesehen von allgemeinen Untersuchungen zur Operations- und Narkosefähigkeit sind die folgenden Untersuchungen präoperativ erforderlich: ▬ komplette Koloskopie mit Biopsie und histologischer Sicherung des Tumors als »golden standard«. Liegt ein stenosierender Tumor im linken Kolon vor, der die komplette Koloskopie nicht erlaubt, sollte diese innerhalb von 3 Monaten postoperativ nachgeholt werden. ▬ Sonographie des Abdomens (Lebermetastasen? Aufstau des Nierenbeckens? Aszites?) ▬ Röntgenthoraxaufnahme (in 2 Ebenen) zur Detektion pulmonaler Rundherde. ▬ Serum-CEA, ▬ Urinsediment (nur bei Sigmakarzinom).

Bei unklaren sonographischen Befunden wird eine Spiral-Computertomographie des Abdomens (mit Kontrastmittel) empfohlen. Nach den interdisziplinären Leitlinien wird eine präoperatives Staging der Tumorgröße obligat nur vor geplanter lokaler Exzision eines Rektumkarzinoms gefordert. Dieses kann durch Endosonographie oder

Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen. Da die Entscheidung über eine etwaige neoadjuvante Radiochemotherapie zum Donwstaging bei fortgeschrittenen Tumoren des Rektum mit Beteiligung der Nachbarorgane (T4) oder bei sehr tiefem Sitz zum Downstaging vor angestrebter kontinenzerhaltender Operation vom Ergebnis des präoperativen Stagings abhängt, erscheint eine präoperative MRT des kleinen Beckens (oder alternative einer hochauflösenden Spiral-CT mit Kontrastmittel) in jedem Fall eines Rektumkarzinoms günstig [Beets-Tan 2001]. Die präoperative Entdeckung von etwaigen regionären Lymphknotenmetastasen ist aus chirurgischer Sicht irrelevant, da ohnehin eine systematische Lymphadenektomie unter Mitnahme des gesamten radikulären Lymphabflusssystems erfolgen muss. Im Fall sonographisch detektierter Lebermetastasen wird eine Spiral-CT mit Kontrastmittel zur präoperativen Beurteilung und Operationsplanung empfohlen, da eine simultane radikale Resektion des Primärtumor mit gleichzeitiger radikaler Resektion der Lebermetastasen möglich sein kann. Ob in Zukunft die Möglichkeit der »virtuellen Koloskopie« durch CT- oder MRT-Kolonographie präoperativ Zweitkarzinome hinreichend sicher ausschließen kann, ist noch nicht hinreichend geklärt [Luboldt 2003]. Sie zeigt eine höhere Patientenakzeptanz, hat aber in ersten Untersuchungen Schwächen in der Detektion von Polypen £ 6 mm sowie von flachen Ulzerationen gezeigt. 32.4

Konservative Therapie W. H. Schmiegel

32.4.1

Prävention

Der Stellenwert von Acetylsalicylsäure und Nahrungsmittelergänzungsstoffen wie Vitaminen,Folsäure und Selen in der Primärprävention muss nach Studienlage als nicht gesichert angesehen werden. Positive Ergebnisse auf Interventionsstudien liegen bisher nur für Sulindac und den COX-2-Inhibitor Celecoxib bezüglich des Neuauftretens von Adenomen bei Patienten mit FAP vor [Jänne 2000]. In der Sekundärprävention kommen Screeninguntersuchungen vor dem Hintergrund der nachgewiesenen Adenom-Karzinom-Sequenz eine überragende Bedeutung zur Senkung der hohen Inzidenz und Sterblichkeit beim kolorektalen Karzinom zu.Da 95% der Erkrankungen nach dem 50. Lebensjahr gefunden werden, wird der


Beginn von Vorsorgeuntersuchungen bei asymptomatischen Patienten ab diesem Zeitpunkt empfohlen. Die aktuellen Empfehlungen der DGVS sehen jährlich durchgeführte Teste auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) sowie eine Sigmoidoskopie alle 5 Jahre ab dem 50. Lebensjahr vor [Schmiegel 2000]. Bei positivem FOBT erfolgt unverzüglich eine komplette Koloskopie, die zweifelsfrei die sicherste Vorsorgemaßnahme darstellt,da ca.50% der Patienten mit proximal gelegenen Neoplasien zeitgleich keine distal gelegenen Läsionen aufwiesen [Imperiale 2000; Liebermann 2000]. 2002 wurden die DGVS-Empfehlungen umgesetzt und eine Vorsorgekoloskopie ab dem 56. Lebensjahr in den Vorsorgekatalog aufgenommen; Wiederholung alle 10 Jahre, bei Nachweis von Adenomen mit Dysplasien bereits nach 3 Jahren. Durch konsequente Polypektomie aller im Kolon vorgefundenen Adenome läßt sich die Karzinominzidenz um ca. 75% reduzieren [Winawer 1993]. Für Patienten und Verwandte von Patienten mit erblichem Dickdarmkrebs (HNPCC, FAP) empfiehlt sich eine spezielle Vorsorge ( s. Kap. 30, 31).Auch Patienten mit Colitis ulcerosa tragen ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome ( s. Kap. 26). Bei auch referenzpathologisch bestätigtem Nachweis von Dysplasien oder ayplasieassoziierten Läsionen und Massen (DALM) wird die prophylaktische Proktokolektomie empfohlen [Schmiegel 2000]. 32.4.2

Allgemeinmaßnahmen/ Ernährung

Neben genetischen Faktoren scheinen auch Ernährungsgewohnheiten einen Einfluss auf die Inzidenz des KRK zu haben. So fördern starkes Übergewicht, körperliche Inaktivität,Rauchen und regelmäßiger Alkoholkonsum die Tumorentstehung.Geringer Verzehr von rotem Fleisch (Rind, Schwein, Lamm) und Bevorzugung von Obst und Gemüse scheinen einen protektiven Effekt auszuüben. Der aus epidemiologischen Studien gefolgerte schützende Efekt von Ballaststoffen

32

konnte bisher in Interventionsstudien nicht nachgewiesen werden. Man geht davon aus, dass durch eine angepasste Lebensführung mit Reduzierung exogener Risikofaktoren fast 50% aller Kolonkarzinome verhindert werden können. Leicht umsetzbar erscheint eine weltweite Ernährungskampagne,die den Verzehr von 5 Portionen Obst und Gemüse am Tag propagiert (Deutsche Gesellschaft für Ernährung,www.DGE.de). 32.4.3


Adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom Während ca. 30% der Tumoren bei Diagnosestellung durch Metastasierung bereits inoperabel sind, sind rund 20% trotz lokal fortgeschrittener Erkrankung (pT3/4 oder lokale Lymphknotenbeteiligung) potenziell kurativ resektabel. Leider erleiden in Verlauf fast 50% dieser Patienten trotz R0-Resektion ein Rezidiv. Aus Nachweis von Mikrometastasen bei einem substanziellen Anteil klinisch als M0-klassifizierter Patienten wurde die Notwendigkeit einer ergänzenden systemischen Therapie gefolgert. Tatsächlich konnte 1990 erstmals überzeugend im Rahmen einer großen prospektiv randomisierten Studie der Intergroup durch eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und Levamisol (Therapiedauer 12 Monate) eine Senkung von Rezidivrate (40%) und Mortalität (33%) bei Patienten im UICC-Stadium-III nachgewiesen werden, die sich auch im langjährigen Follow-up bestätigte [Moertel 1990]. Eine Vielzahl von großen kooperativen Studien wurde in den Folgejahren unternommen, die den Benefit einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Kolonkarzinomen im UICC III bestätigten. In der Intergroup-Studie INT-0089 wurden 3759 Patienten mit Kolonkarzinom UICC II + III in 4 unterschiedliche Behandlungsarme randomisiert: ▬ Mayo-Protokoll über 6 Monate ( s. unten), ▬ Roswell-Park-Protokoll über 6 Monate ( s. unten), ▬ Moertel-Schema ( s. oben) sowie ▬ Mayo-Protokoll in Kombination mit Levamisol.

⊡ Tabelle 32.2. Lebenserwartung nach UICC-Tumorstadien. (Mod. nach [Moertel 1994]) UICC-Stadien

TMN-Stadien

Dukes-Stadien

5-Jahres-Überleben [%]

I II III IV

T1/2,N0, M0 T3/4, N0, M0 Tx, N1/2, M0 Tx, Nx, M1

A B C D

78–95 70–77 45 4–7

330

III


In allen 4 Gruppen war das Überleben mit 71%, 70%, 67% bzw. 73% nach 4 Jahren vergleichbar [Haller 1998].Diese Daten ließen folgende Schlussfolgerungen für die adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom zu: 1. Die 6-monatige Behandlung mit 5-FU und niedrig-dosierter Folinsäure (FS) nach dem MayoProtokoll ist mindestens ebenso wirksam wie eine 12-monatige Therapie nach dem MoertelSchema, 2. Folinsäure in niedriger (Mayo) und hoher Dosierung (Roswell) führen zu vergleichbaren Ergebnissen und 3. die additive Gabe von Levamisol zum MayoProtokoll führt zu keiner Verbesserung des Therapieeffekts. Seither gelten Mayo- und Roswell-Protokoll mit unterschiedlichen Toxizitätsprofilen als Standard in der adjuvanten Therapie beim Kolonkarzinom und werden auch in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) für diese Indikation empfohlen [DKG 2002].

Mayo-Klinik-Protokoll [Poon 1991]

Folinsäure 5-FU

Dosis

Applikation

Tag

20 mg/m2 425 mg/m2

Bolus Bolus 70% der Metaboliten renal ele-

32


miniert werden, wird bei relevanter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatininclearance 30–50 ml/ min) eine Dosisreduktion auf 75% empfohlen, schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance 70 Jahren als 90-minütige Infusion) konnte bei Patienten mit Progress unter einer 5-FU Bolustherapie eine Überlegenheit sowohl im Vergleich zur Beschränkung auf bestmögliche supportive Therapie (BSC) als auch zu hochdosierter 5-FU-Infusionsbehandlung gezeigt werden [Cunnigham 1998; Rougier 1998]. So betrugt das mediane Überleben unter Irinotecan 9,2 Monate, bei BSC 6,5 Monate.Auch bezüglich der Lebensqualität zeigte sich ein Vorteil der Irinotecanbehandlung. Damit muss die Irinotecan-Monotherapie als Standard in der Second-line-Therapie für Patienten mit 5-FU refraktärem KRK angesehen werden. Häufigste Toxizitäten (WHO Grad 3+4) in den beiden Studien waren Diarrhöen und Neutropenien mit jeweils 22% [Cunningham 1998]. Die Kombination von Irinotecan und 5-FU erbrachte Remissionsraten von über 50% in der Firstline- und von ca. 25% in der Second-line-Therapie, ohne Verstärkung der Nebenwirkungen. Zulassungsrelevant für die First-line-Therapie war eine europäische Studie, die eine protrahierte Infusionen aus

5-FU/FS (DeGramont- oder AIO-Protokoll) mit und ohne Zugabe von Irinotecan (80 mg/m2 wöchentl.bzw 180 mg/m2 beim 14 tägigen DeGramont-Schema) miteinander verglich. Es fanden sich eine verbesserte Remissionsrate für die Kombination mit Irinotecan (49 vs. 31%) und erstmals auch eine signifikante Lebensverlängerung (17 vs. 14 Monate) im Vergleich zu 5FU/FS-haltigen Protokollen [Douillard 2000]. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch in den USA publiziert: die Remissionsraten im Kombinationsarm waren denen des Mayo-Protolls signifikant überlegen (51 vs. 29%; [Saltz 2000]).

Saltz-Protokoll

Irinotecan Folinsäure 5-FU

Dosis

Applikation

Tag

125 mg/m2 20 mg/m2 425 mg/m2

90 min Bolus Bolus 2),Bilirubinerhöhung auf >1,5x/Normbereich, schwere Knochenmarkinsuffizienz und chronisch entzündliche Darmerkrankung oder Darmobstruktion. Das Toxizitätsprofil (Neutropenie, Diarrhöen) erfordert eine konsequente Aufklärung von Patient und enge Kooperation mit dem Hausarzt. Besonders für das Auftreten der Diarrhöen, die typscherweise Tage nach Therapie und dann meist in häuslicher Umgebung auftreten, sind strickte Anweisungen für das Mangement wie Rehydratation und die Gabe von Loperamid (2 mg alle 2 h) unerlässlich. Eine Antibiotikaprophylaxe ist bei schwerster Diarrhöoe (WHO-Grad-4, Diarrhöen >48 h trotz Loperamid) oder schwerer Diarrhöe in Verbindung mit Fieber indiziert. Bei schwerster Diarrhöe sollte zudem die stationäre Aufnahme verfolgen. Für die Kombination Irinotecan + 5-FU/FS als Bolusgabe wurde eine erhöhte Toxizität (Neutropenie, Dehydratation, sepsisbedingte Todesfälle) während des ersten Therapiezyklus berichtet [Sargent 2000]. Spezifische Thymidilatsynthetase-Inhibitoren (Raltitrexed) Raltitrexed (Tomudex) ist eine Substanz, die die Thymidilatsynthetase über Blockierung der Folatbin-


dungsstelle spezifisch hemmt. Raltitrexed ist bisher in Deutschland nicht zur Behandlung des KRK zugelassen. Es liegen mehrere internationale Studien vor, die den Einsatz von Raltitrexed (3 mg/m2, Wiederholung alle 3 Wochen) im Vergleich zu etablierten 5-FU/FSProtokollen untersuchten. Dabei zeigten 2 von 4 Studien bei vergleichbaren Remissionsraten ein verkürztes progressionsfreies Intervall zu Ungunsten von Raltitrexed sowie eine verminderte Gesamtüberlebenszeit [Pazdur 1997]. Insgesamt scheint Raltitrexed damit einer Standradtherapie aus 5-FU/FS in der Initialtherapie des KRK unterlegen zu sein,das mögliche Indikationsspektrum beschränkt sich derzeit auf Patienten mit 5-FU-induzierter Kardotoxizität. Medikamentöse Therapie von Lebermetastasen Bei der synchronen und metachronen Metastasierung stehen Leberfiliae an erster Stelle. Daher wurden auch vielfältige Versuche lokoregionaler Therapiemaßnahmen unternommen. Diese wurden in adjuvanter Situation via Pfortader, in palliativer Intention via A. hepatica appliziert.Während sich im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen stets verminderte Rezidivraten und eine Prognoseverbesserung erzielen ließen, ging der Überlebensvorteil in den meisten Studien bei Vergleich mit einer 5-FU-haltigen Systemtherapie verloren. Daher und wegen höherer Kosten und hohen Anforderungen an eine technische Expertise zur Minimierung von katheterassoziierten Komplikationen werden in der adjuvanten Situation lokoregionale Therapien außerhalb von Studien nicht empfohlen. In einer retrospektiven Analyse konnte gezeigt werden, dass von 151 Patienten mit inoperabler Lebermetastasierung 77 nach einer neoadjuvanten Therapie mit Oxaliplatin und 5-FU/FS sekundär operiert werden konnten (in >60% R0-Resektion,medianes Überleben aller operierten Patienten 48 Monate; [Giacchetti 1999]). Molekulare Targets Durch intensive Forschungsbemühungen konnte beim kolorektalen Karzinom eine Reihe von Signalkaskaden identifiziert werden, deren Funktion kritisch für das maligne Wachstum des Tumors ist. Dadurch eröffnet sich auch die Möglichkeit, durch Antikörper oder spezifische Designermoleküle diese Signalwege zu unterbrechen.Am weitesten entwickelt sind Inhibitoren für den vaskulären EndothelialGrowth-Factor (VEGF) und Inhibitoren für die epidermale Growth-Factor-Receptor-Thyrosinkinase (EGFR). So konnte an 121 Patienten mit Irinotecan-re-

32

fraktärer Erkrankung gezeigt werden, dass durch Zusatz eines gegen den EGFR-1 gerichteten Antikörpers (Cetuximab, IMC 225) zu Irinotecan bei fast 25% der Patienten erneut eine partielle Remission erzielt werden konnte [Saltz 2001]. Dabei wurde der Antikörper außerordentlich gut toleriert, schwerere Nebenwirkungen beschränkten sich auf kutane Reaktionen. Diese Studie unterstreicht die Annahme, dass kombinierte Behandlungsregime aus molekularem Trageting und Chemotherapie zu weiteren signifikanten Therapiefortschritten in der systemischen Behandlung von KRK führen werden. Fazit Die systemische Therapie bei KRK hat in den letzten Jahren substanzielle Fortschritte gemacht. Durch die Kombinationstherapie von 5-FU mit Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) konnte die mittlere Lebenserwartung für Patienten mit fortgeschrittenem KRK bei guter Lebensqualität von durchschnittlich 12–14 unter 5-FU/FS auf über 20 Monate angehoben werden. Aufgrund ihrer stärkeren Wirksamkeit stellt sich die Frage, ob Kombinationstherapien mit Irinotecan oder Oxaliplatin als Standard in der First-lineTherapie für Patienten mit fortgeschrittenem KRK angesehen werden sollten. Diese Frage kann bei insgesamt begrenzter Datenlage und Fehlens von Studien, die als Vergleichsarm ein festgelegtes sequenzielles Design mitführen, bisher nicht abschließend beantwortet werden. Es muss aber davon ausgegangen werden, dass insbesondere folgende Patientengruppe von einer Kombinationstherapie als First-line-Behandlung profitieren: ▬ Patienten in gutem Allgemeinzustand, ▬ Patienten mit raschem Tumorprogress, ▬ Patienten mit ausgedehnter Peritonealkarzinose und drohender intestinaler Obstruktion, ▬ Patienten mit auf die Leber begrenzter, primär inoperabler Metastasierung und fehlender Operabilität. Hier ist nach Datenlage der Versuch eines Downstagings für eine kurative Metastasektomie mit Hilfe neoadjuvanter Kombinationsprotokolle gerechtfertigt. Zurückhaltung sollte bei geriatrischen Patienten (> 75 Jahre) geübt werden, da diese Subgruppe von allen Studien zu Kombinationstherapien ausgeschlossen wurde. Da die meisten Patienten in der palliativen Therapie bei KRK heute nach Progress oder Unterträglichkeit unter der Initialtherapie eine systemische Salvagetherapie und viele Patienten darüberhinaus

336

III


sogar eine Third-line-Therapie (Stellwert bisher nicht durch Phase-III-Studien belegt) erhalten, ist es notwendig,bereits vor Therapieeinleitung ein gestaffeltes Behandlungskonzept für den Patienten festzulegen. Um neue therapeutische Optionen im Sinne der Fortentwicklung medikamentöser Therapiestrategien zum Nutzen von Patienten mit KRK zeitnah zu überprüfen, kommt der aktiven Teilnahme an klinischen Studien eine große Bedeutung zu. Aktuelle Informationen zu laufenden multizentrischen Studien können bezogen werden unter: ▬ Deutsche Krebsgesellschaft (www.studien.de) und ▬ Arbeitsgemeinschaft gastroenterologische Onkologie (AGO) der DGVS (www.ruhr-uni-bochum.de/ ago-dgvs). 32.5

Chirurgische Therapie W. O. Bechstein

32.5.1

Prinzipien

Die radikale chirurgische Entfernung des kolorektalen Karzinoms ist die einzige Therapieoption, die eine langfristige Heilung der Karzinomerkrankung erreichen kann. Vorraussetzung ist eine radikale Entfernung des Primärtumors mitsamt dem entsprechenden radikulären Lymphabflussgebiet und ggf. multiviszeraler Resektion angrenzender, durch den Tumor infiltrierter Nachbarorgane. Darüber hinaus können chirurgische Maßnahmen zur endgültigen Diagnosesicherung,zum chirurgischen Staging oder als Palliativmaßnahme im Fall von intestinaler Obstruktion oder rezidivierender intestinaler Blutung notwendig werden. Wahl des Verfahrens. Die Wahl des chirurgischen Therapieverfahrens ist abhängig von der Lokalisation des Tumors und dem Tumorstadium sowie vom Allgemeinzustand des Patienten und bestehender Komorbidität. Fortgeschrittenes Alter stellt per se keine Kontraindikation zum chirurgischen Vorgehen dar. Allerdings sind im fortgeschrittenen Alter sorgfältig die kardiopulmonalen Reservekapazitäten zu überprüfen. Bei primär metastasierten kolorektalen Karzinomen mit Leber- und Lungenmetastasen wird die Prognose des Patienten durch die Entfernung des Primärtumors nicht verbessert. Eine Indikation zur Resektion des Primärtumors kann dennoch bei stenosierendem Tumorwachstums zur Vermeidung ei-

nes sich später entwickelnden Ileus gegeben sein. Bei bereits reduziertem Allgemeinzustand ist die Indikation zum chirurgischen Vorgehen kritisch zu stellen. Notfallbehandlung. Eine Sondersituation stellt die

Notfallbehandlung des kolorektalen Karzinoms dar. Vor allem bei älteren Patienten kann ein Kolonkarzinom klinisch inapparent bleiben, bis der Patient sich mit dem Vollbild eines Dickdarmileus vorstellt.In dieser lebensbedrohlichen Situation bleibt keine Zeit für ein ausgedehntes präoperatives Staging mit bildgebenden Verfahren und das Vorgehen orientiert sich an allgemeinchirurgischen Prinzipien der Notfallchirurgie des Dickdarmileus. Dennoch sollte der Primärtumor nach Möglichkeit radikal entfernt werden. Je nach Zustand des Patienten kann auch in dieser Situation eine radikale Tumorresektion mit Lymphadenektomie durchgeführt – jedoch nicht erzwungen – werden. Ob eine intraoperative Darmspülung und primäre Anastomosierung nach radikaler Tumorentfernung durchgeführt wird, oder aus Sicherheitsgründen eine Diskontinuitätsresektion ohne primäre Anastomosierung erfolgt,hängt neben dem allgemeinen Zustand des Patienten auch von der individuellen Erfahrung des Chirurgen ab,erscheint jedoch prinzipiell möglich [Chiappa 2000; Hohenberger 1993, Lau 1995]. Im Fall einer bereits stattgehabten Darmperforation und Peritonitis ist von einer primären Anastomosierung abzuraten und eine Diskontinuitätsresektion,ggf.mit geplanter Relaparotomie zur Therapie der Peritonitis zu empfehlen. In Einzelfällen kann auch heute noch beim obstruierenden Kolonkarzinom mit Ileus primär die Anlage eines proximalen entlastenden doppelläufigen Kolostomas indiziert sein, die primäre Tumorresektion ist jedoch vorzuziehen. Intestinale Bypassoperationen (z. B. Anlage einer Coecosigmoidostomie oder Ileotransversostomie) bleiben fortgeschrittenen Tumorstadien mit akuter intestinaler Obstruktion und ausgedehnter Metastasierung wie fortgeschrittene Peritonealkarzinose oder fortgeschrittener hepatischer Metastasierung vorbehalten. Endoskopische Therapie. Die endoskopisch oder radiologisch kontrollierte Platzierung expandierbarer Metallstents zur Überbrückung von Tumorstenosen bei Patienten mit erhöhtem operativen Risiko wurde beschrieben, jedoch können hier auch Komplikationen wie Stentmigration und Perforation auftreten [Baron 1998]. Mit der Zunahme des Wissens um Risikogruppen und die molekularen Mechanismen der Tumorentste-

337 32.5 · Chirurgische Therapie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

hung konnten inzwischen Patientengruppen identifiziert werden, bei denen eine prophylaktische Proktokolektomie indiziert ist (familiäre adenomatöse Polyposis; s. Kap. 30). Unterscheidung zwischen Kolon- und Rektumkarzinom. Der Unterscheidung zwischen Kolon- und Rek-

tumkarzinomen kommt eine besondere Bedeutung aufgrund der unterschiedlichen Vorgehensweisen,sowohl was das präoperative Staging, die intraoperative Vorgehensweise und eine etwaige Nachbehandlung betrifft, zu. Als Kolonkarzinome sind alle Karzinome zu betrachten, die mit dem starren Endoskop betrachtet mehr als 16 cm von der Anokutanlinie entfernt beginnen.In der Praxis hat sich die Endoskopie mit flexiblen Geräten durchgesetzt, dies kann zu einer scheinbar längeren Höhenangabe führen, d. h. ein Rektumkarzinom kann auch gelegentlich präoperativ irrtümlich als Sigmakarzinom eingestuft werden. Eine nochmalige intraoperative Höhenbeurteilung des Tumors mit dem starren Rektoskop ist daher zu empfehlen. Übergang Sigma-Rektum. Gemäß eines neueren Vor-

schlags des American Joint Committee on Cancer (AJCC) wird der Übergang vom Colon sigmoideum zum Rektum festgelegt durch die Fusionszone der Taenien mit Beginn der zirkumferenziellen longitudinalen Muskulatur des Rektums, in der Regel 12–15 cm oberhalb der Linea dentata [Greene 2002]. Dies ist für die chirurgische Therapie zwar von Bedeutung lässt sich jedoch im präoperativen Staging nicht ermitteln. 32.5.2

Kolonkarzinom

Der Stellenwert einer neoadjuvanten Therapie für das Kolonkarzinom ist nicht erwiesen ( s. Kap. 32.4).Als allgemeine Maßnahmen sind jedoch eine präoperative Nikotinkarenz [Moller 2002], orthograde Darmspülung zur Darmsäuberung wie vor Koloskopie und perioperative Antibiotikatherapie zur Vermeidung von Wundinfektionen zu empfehlen (gleiches gilt für das perioperative Vorgehen beim Rektumkarzinom).

32

wird eine mediane Laparotomie als Zugang zur Bauchhöhle gewählt. Quere (transverse) Laparotomien sind eine gute Alternative mit den Vorteilen verminderter postoperativer Schmerzen und einer niedrigeren Rate postoperativer Narbenhernien. Die Lagerung erfolgt in Rückenlage,bei präoperativem Nachweis eines Sigmakarzinoms im unteren Drittel kann eine Steinschnittlagerung hilfreich sein. Nach Eröffnung der Bauchhöhle erfolgt zunächst die Beurteilung des Tumorstadiums (Peritonealkarzinose,Lebermetastasen?).Die intraoperative Sonographie der Leber ist der alleinigen Palpation im Hinblick auf die Detektion von Lebermetastasen überlegen, wird jedoch nicht als Standard gefordert. Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach dem Sitz des Tumors, evtl. vorhandenen Varianten der Gefäßversorgung müssen bei der radikulären Lymphadenektomie berücksichtigt werden (⊡ Tabelle 32.3). Das minimale Resektionsausmaß am Darm zur Entfernung des mikroskopischen intramuralen Tumorwachstums beträgt zwar nur 2 cm, das regionäre Lymphabflussgebiet geht jedoch über dieses Maß hinaus.Infiltratives Wachstum in Nachbarorgane bei fortgeschrittenen (T4) Tumoren macht multiviszerale »en-bloc«-Resektionen notwendig (Teilentfernung von Leber, Duodenum, Magen, Milz, Harnblase). Die Rekonstruktion der intestinalen Passage erfolgt spannungsfrei in gut durchbluteten Darmabschnitten. Handgenähte Anastomosen sind Anastomosen mit Klammernahtgeräten gegenüber gleichwertig. Lebermetastasen. Bei Vorliegen synchroner, resek-

tabler Lebermetastasen kann eine Entfernung des Primärtumors in einer Sitzung mit der Leberteilresektion erfolgen, entsprechende Erfahrungen des Operateurs vorausgesetzt. Mehrfachkarzinome. Bei Mehrfachkarzinomen des Kolons erfolgt die Festlegung der Resektionsgrenzen entsprechend der Lymphabflussgebiete, sodass letztlich die Notwendigkeit einer totalen Kolektomie mit Ileorektostomie resultieren kann. Gleichzeitig vorhandene, nicht endoskopisch entfernbare Adenome werden mit reseziert, wobei eine radikuläre Lymphadenektomie bezogen auf den Sitz des Adenoms nicht erforderlich ist.

Standardoperation. Die Standardoperation zur Ent-

fernung eines Kolonkarzinoms ist die Resektion des tumortragenden Kolonabschnittes mitsamt dem regionalen Lymphabflussgebiet. Das offene, transabdominelle Verfahren ist der Standardeingriff nach derzeitigen Leitlinien. Meist

Irresektabilität. Im seltenen Fall von lokaler Irresektabilität kann in Ausnahmefällen die alleinige Anlage eines Anus praeter oder eine intestinale Bypassoperation als Palliativmaßnahme bei stenosierenden Tumoren sinnvoll sein.

338


⊡ Tabelle 32.3. Standardeingriffe der chirurgischen Therapie des Kolonkarzinom Primärtumorlokalisation

Operation

Zäkum und Colon ascendens

Hemikolektomie rechts mit Lymphabflussgebiet von A. ileocolica und A. colica dextra

Rechte Flexur und proximales Colon transversum

Erweiterte Hemikolektomie rechts mit zentralem Absetzen der A. colica media

Colon transversum

Transversumresektion mit zentraler Ligatur der A. colica media, bei flexurnahem Sitz erweiterte Hemikolektomie rechts bzw. links

Linke Flexur

Erweiterte Hemikolektomie links mit Lymphabflussgebiet von A. colica media und A. mesenterica inferior

Colon descendens und proximales Sigma

Hemikolektomie links mit radikulärer Unterbindung der A. mesenterica inferior

Mittleres und distales Sigma

Radikale Sigmaresektion mit Unterbindung der A. mesenterica inferior zentral oder distal des Abgangs der A. colica sinistra

III

Laparoskopische Resektion. Die laparoskopische Ko-

lonresektion gilt noch nicht als gleichwertiges Verfahren nach derzeitigen Leitlinien. Bei Beachtung der Prinzipien der onkologischen Chirurgie mit radikulärem Absetzen des Lymphabflussgebietes lässt sich eine radikale Tumoroperation wie bei der offenen Chirurgie durchführen. Inzwischen gibt es erste Hinweise, dass die laparoskopische Kolonresektion bezüglich des langfristigen Überlebens nicht nur gleichwertig, sondern in bestimmten Tumorstadien der offenen Kolonresektion sogar überlegen sein kann [Lacy 2002]. 32.5.3

Rektumkarzinom

Das Rektumkarzinom verdient eine gesonderte Betrachtung aus chirurgischer Sicht, da die Therapie abhängig ist von der Lokalisation des Tumors in Bezug zum Analsphinkter zum einen,zum anderen unter bestimmten Voraussetzungen auch eine lokale Therapie ohne Entfernung des gesamten Mastdarms möglich ist.Eine histologische Sicherung der Diagnose ist obligat, die histopathologische Aufarbeitung sollte Aufschluss über den Tumortyp, Differenzierungsgrad und – wenn möglich – über eine etwaig vorhandene Lymphgefäßinvasion geben. Unterschieden werden hierbei »low-grade«- von »high-grade«-Karzinomen.

High-grade-Karzinome. Als »high-grade«-Karzinome gelten schlecht differenzierte Adenokarzinome (G3), Siegelringzellkarzinome, kleinzellige und undifferenzierte Karzinome. Bei Vorliegen eines »high-grade«Karzinoms wird ein weiterer Sicherheitsabstand als bei Vorliegen von »low-grade«-Karzinomen empfohlen. Lokale, transanale Tumorentfernung ist bei »lowgrade«Karzinomen im Stadium T1 durch transanale Vollwandexzision möglich. Eine radikale Resektion (transabdominell) wird bei allen »high-grade«-Karzinomen (G3, G4), bei nachweisbarer Lymphgefäßinfiltration,bei Unvollständigkeit einer vorausgegangenen Karzinomentfernung sowie bei Nachweis einer Invasion der Muscularis propria (pT2) notwendig. Durch totale mesorektale Exzision (TME) nach Heald bei der tiefen anterioren Rektumresektion für Tumoren des unteren und mittleren Rektumdrittels kann die Rate lokoregionärer Rezidive auf weniger als 10% gesenkt werden [Martling 2000]. Strahlentherapie. Durch unmittelbar präoperativ fraktionierte Bestrahlung mit 5x5 Gy kann die lokoregionäre Rezidivrate bezogen auf alle Rektumkarzinome in allen Stadien auf 2% gesenkt werden [Kapiteijn 2001]. Aufgrund der derzeit gültigen Leitlinien wird eine präoperative Radiochemotherapie nur für Rektumkarzinome im Stadium T4 bzw.tiefsitzende Tumoren im Stadium T3 zum Downstaging und der Er-


möglichung einer späteren radikalen chirurgischen Entfernung empfohlen [DKG 2002]. Die Anlage eines kurzen »J-pouches« bei tiefen kolorektalen bzw. koloanalen Anastomosen erscheint v. a. für die frühe postoperative Kontinenzfunktion und Lebensqualität von Bedeutung zu sein [Sailer 2002]. 32.5.4

32.5.5

⊡ Tabelle 32.4. R-Klassifikation des TMN Systems (Residualtumor) R0

Weder mikroskopisch noch makroskopisch Residualtumor

R1

Mikroskopisch nachzuweisender Residualtumor (Tumorinfiltration bis an die Resektionsfläche) ohne klinischen/makroskopischen Tumorhinweis

R2

Makroskopisch feststellbarer Residualtumor (Tumorrest lokal, belassene Lymphknoten- oder Fernmetastasen)

Qualitätsindikatoren

Eine radikale chirurgische Entfernung des Primärtumors mitsamt dem radikulären Lymphabflussgebiet ist Voraussetzung einer potenziell kurativen Therapie. Ob eine radikale chirurgische Entfernung gelungen ist, lässt sich durch Qualitätsindikatoren der chirurgischen Therapie beurteilen. Wichtigster Indikator ist die R-Klassifikation, die das Vorhandensein von Residualtumor beschreibt (⊡ Tabelle 32.4; [Wittekind 2002]). Ebenso ist die Anzahl dissezierter Lymphknoten ein wichtiger Qualitätsindikator. Liegt die Anzahl dissezierter Lymphknoten unter 12, so kann keine Angabe zum N-Kategorie in der pTNM-Klassifikation gemacht werden (NX). Nach den Erfahrungen der German Study Group Colorectal Carcinoma sollte die Anzahl untersuchter Lymphknoten bei Standardresektion des Kolonkarzinoms zwischen 20–30 liegen, dann ist mit einer Rate nodal positiver Befunde (pN1/2) in 40–50% der Fälle zu rechnen [Hermanek 1995]. Unter den radikal resezierten Tumoren sollte die Rate von R0-Resektionen 75–85% betragen.

Rezidive: operative Verfahren

Die Nachsorge beim kolorektalen Karzinom erfolgt stadienadaptiert und dient insbesondere auch der frühzeitigen Detektion von potenziell chirurgisch kurablen Tumorrezidiven [DKG 2002]. Das lokoregionäre Rezidiv beim Kolonkarzinom als Anastomosenrediziv stellt bei adäquater Technik und adäquatem Resektionsausmaß eine Seltenheit dar,ist aber chirurgisch meist gut radikal entfernbar. Das lokoregionäre Rezidiv nach anteriorer Rektumresektion sollte bei adäquater TME in nur weniger als 10% aller Fälle auftreten, gelegentlich sind auch beim lokoregionäre Rezidiv eines Rektumkarzinom noch potenziell kurative Zweiteingriffe möglich [Lehnert 2001]. Isolierte Leber- und Lungenmetastasen stellen prinzipiell keine Kontraindikation für ein erneutes chirurgisches Vorgehen dar. Die Resektabilität derartiger Befunde hängt ab von Größe, Anzahl und Loka-

32

lisation der Metastasen.Durch neoadjuvante Therapie ist es möglich, zuvor irresektable Lebermetastasen in ein resektables Stadium zu bringen [Giacchetti 1999].

Literatur Baron TH, Dean PA, Yates MR 3rd et al. (1998) Expandable metal stents for the treatment of colonic obstruction: techniques and outcomes. Gastrointest Endosc 47: 277–286 Beets-Tan RG, Beets GL, Vliegen RF et al. (2001) Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumor-free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet 357: 497–504 Carmichael J, Popiela T, Radstone D et al. (1999) Randomized comparative study of ORZEL (UFT plus leucovorin) versus parenteral 5-fluorouracil (5-FU) plus LV in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 18: 264 Chiappa A, Zbar A, Biella F, Staudacher C (2000) One-stage resection and primary anastomosis following acute obstruction of the left colon for cancer. Ann Surg 66: 619–622 Cunningham D, Pyrhönen S, James RD et al. (1998) Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352: 1413–1418 Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO) (Hrsg) (2002) Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen. Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2002. W. Zuckschwerdt, München, S. 160 ff Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. (2000) Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 355: 1041–1047

340

III


Douillard JY, Hoff PM, Skillings JR et al. (2002) Multicenter Phase III Study of uracil/tegafur and oral Leucovorin vs Fluorouracil and Leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 20: 3605–3611 Ehrlichmann C for the International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) investigators. (1999) Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17: 1356–1363 ESMO Guidelines Task Force (2001) ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 12: 1053–1054 Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G et al. (1999) Long-term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and surgery. Ann Oncol 10: 663–669 Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R et al. (2000) Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18: 136–147 Greene FL, Page DL, Fleming ID et al. (2002) AJCC Cancer Staging Handbook. Sixth Edition. TNM classification of malignant tumors. Springer, Heidelberg Berlin New York, p 128 Grothey A, Deschler B, Kroening H et al. (2001) Bolus 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) vs weekly high-dose 24 h 5-FU Infusion/FA + Oxaliplatin (OXA) in advanced colorectal cancer (CRC). Results of a phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 496 Haller DG, Catalano PJ, MacDonald JS, Mayer JR (1998) Fluorouracil, Leucovorin and Levamisole adjuvant therapy for colon cancer: five-year final report of INT-0089. Proc ASCO 256a Hermanek P, Wichelt H, Staimmer D, Riedl S and the German Study Group Colo-Rectal Carcinoma (SGCRC) (1995). Prognostic factors of rectum carcinoma – experience of the German multicentre study SGCRC. Tumor 81: 60–64 Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. (2001) Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19: 2282–2292 Hohenberger W, Mohr VD, Göhl J (1993) Anastomosentechniken am unteren Gastrointestinaltrakt. Chirurg 64: 690– 700 Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY et al. (2000) Risk of advanced proximal neoplasms in asymptomatic adults according to the distal colorectal findings. N Engl J Med 343: 169–174 Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (1999) Onkologe 5: 348–358 Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J et al. (1999) Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative

chemoradiation in locally advanced rectal cancer. The M.D.Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44: 1027–1038 Jänne PA, Mayer RJ (2000) Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med 342: 1960–1968 Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al. (2001) Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345: 638–646 Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL et al. (1991) Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal carcinoma. N Engl J Med 324: 709–715 Lacy AM, Garcia-Valdecasas JC, Delgado S et al. (2002) Laparoscopic-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 359: 2224–2229 Lau PW, Lo CY, Law WL (1995) The role of one-stage surgery in acute left-sided colonic obstruction. Am J Surg 169: 406–409 Lehnert T, Golling M (2001) Hintere Beckenexenteration beim locoregionären Rezidiv des Rectumcarcinoms – Indikation, Technik und Ergebnisse. Chirurg 72: 1393– 1401 Liebermann DA, Weiss DG, Bond JH et al. for Veterans Affairs Cooperative Study Group 380 (2000) Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. N Eng J Med 343: 162–168 Luboldt W, Hoepffner N, Holzer K et al. (2003) Früherkennung von kolorektalen Tumoren: CT oder MRT ? Radiologe 43: 136–150 Mamounas E, Wieand S, Wolmark N et al. (1999) Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results form four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, C-04). J Clin Oncol 17: 1349– 1355 Martling AL, Holm T, Rutqvist LE et al. (2000) Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the County of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project. Lancet 356: 93–96 Meta-Analysis Group in Cancer (1998) Efficacy of intravenous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 16: 301– 308 Moertel CG, Fleming TH, MacDonald JS et al. (1990) Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of rected colon carcinoma. N Engl J Med 322: 352–358 Moertel CG (1994) Chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 330: 1136–1142 Moller AM, Villebro N, Pedersen T, Tonnesen H (2002) Effect of preoperative smoking intervention on postoperative complications: A randomised trial. Lancet 359: 114–117 Nordic Gastrointestinal Tumor adjuvant Therapy Group (1992) Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 10: 904–911

341 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG Pazdur R, Vincent M (1997) Raltitrexed (Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin (%-FU+LV) in patients with advanced colorectal cancer (ACC): results of a randomised, multicenter North American trial. Proc Am Soc Clin Oncol 16: 228a Punt CJ, Nagy A, Douillard J et al. (2001) Edrecolomab (17–1A antibody) alone or in combination with 5-fluorouracil based chemotherapy in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: results of a phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 487 Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR et al. (1997) A National Cancer Institute Workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome; meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 89: 1758–1762 Rougier P, van Cutsam E, Bajetta E et al. (1998) Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352: 1407–1412 Sailer M, Fuchs KH, Fein M, Thiede A (2002) Randomized clinical trial comparing quality of life after straight and pouch coloanal reconstruction. Br J Surg 89: 1108–1117 Saltz L, Rubin M, Hochster H et al. (2001) Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11 refactory colorectal cancer that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 20: 7 Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al. (2000) Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 343: 905–914 Sargent D, Goldberg R, MacDonald J et al. (2000) Adjuvant chemotherapy for colon cancer is beneficial without significantly increased toxicity in elderly patients: results from a 3351 pt meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 241a Sargent DJ, Niedzwiecki D, O´Conell MJ, Schilsky R (2001) Recommendation of caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med 345: 144–145

32

Schmiegel W, Adler G, Frühmorgen P et al. (2000) Kolorektales Karzinom: Prävention und Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung – Vorsorge bei Risikopatienten – Endoskopische Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Polypen und Karzinomen. Z Gastroenterol 38: 49–75 Schmoll HJ, Köhne CH, Lorenz M et al. (2000) Weekly 24 h infusion of high-dose (HD) 5-fluorouracil (5-FU24 h) with and without folinic acid (FA) vs bolus 5-FU/FA (NCCTG/ Mayo) in advanced colorectal cancer (CRC): a randomized phase III study of the EORTC GITCCG and the AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 19: 241a Schrag D, Gelfand S, Bach P, Begg C (2001) Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer: Insight from a SEER-Medicare cohort. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 488 Schüller J, Cassidy E, Domont E et al. (2000) Preferential activation of capcitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 45: 291–297 Tournigand C, Luvet C, Qiunaux E et al. (2001) FOLFIRI followed bei FOLFOX versus FLOFOX followed bei FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Final results of a phase III study. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 494 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J et al. (2001) Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19: 4097–4106 Vasen HF, Watson P, Mecklin JP et al. (1999) New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch Syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 11: 1453–1456 Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ et al. (2001) Molecular Predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 344: 1196–1206 Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN et al. (1993) Prevention of colorectal cancer by colonscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 329: 1977–1981 Wittekind C, Meyer HJ, Bootz F (Hrsg) (2002) TNM–Klassifikation maligner Tumoren, 6. Aufl. Springer, Heidelberg Berlin New York


Kolorektale Endometriose J. Stein, D. Faust 33.1


33.2

Klinik

33.3

Diagnostik und Differenzialdiagnose

33.4

Prognose und Therapie

33.4.1 33.4.2

Hormonelle Therapie – 343 Operatives Vorgehen – 345

Literatur

>>

– 343

– 343 – 343

– 343

– 345

Eine Endometriose liegt immer dann vor, wenn Uterusschleimhaut mit menstrueller und dezidualer Reaktionsfähigkeit außerhalb der Mukosaschicht der Uterusschleimhaut auftritt. Neueren Untersuchungen zufolge weisen 25% aller Frauen mit einer Endometriose im Beckenbereich gleichzeitig eine Endometriose des Sigmas und Rektums auf. In Anbetracht der Tatsache, dass 10–20% aller Frauen im gebärfähigen Alter eine Endometriose aufweisen und dass in 95% der Fälle eine Beckenendometriose vorliegt, handelt es sich bei der rektosigmoidalen Endometriose um ein relativ häufiges Krankheitsbild.

343 33.1 · Ätiologie und Pathogenese SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

33.1


Ätiologie und Pathogenese der kolorektalen Endometriose sind bislang nicht eindeutig geklärt. Ursächlich in Frage kommt ein direktes Einwachsen von – während der Menstruation in die freie Bauchhöhle (Ovar Æ Ruptur Æ Implantation auf der Serosa) verschlepptem – Endometriumgewebe (Verschleppungsoder Implantationstheorie). Daneben wird auch eine Metaplasie des Zölomepithels diskutiert. Eine genetische Disposition wird vermutet. Histologisch sind die Herde v.a.in der Subserosa und Muscularis propria lokalisiert.Neben Ulzerationen findet man pseudopolypöse Schleimhautauffaltungen und entzündliche Infiltrate mit Kryptenabszessen [Otto 1996]. 33.2

Klinik

Klinisch manifestiert sich die Erkrankung meist zwischen dem 20. und 45. Lebensjahr; ca. 10% werden bei Frauen vor dem 20. Lebensjahr beschrieben, in 1–2% der Fälle finden sich relevante Krankheitsbilder nach der Menopause; 2/3 der Patientinnen sind Nullipari [Davilla 2002]. Die klinischen Symptome werden durch Ausdehnung und Lokalisation der Herde bestimmt,wobei die Schwere der intestinalen Symptomatik oftmals nicht mit dem Ausmaß der Lokalisation korreliert. Dünndarmendometriosen (2–7%) sind in der Regel asymptomatisch oder verursachen lediglich zyklusabhängige Bauchschmerzen.Etwa 2–10% der Patientinnen mit rektosigmoidaler Lokalisation (70–85% der Fälle) zeigen Symptome. Die Beschwerden reichen von chronischer Obstipation, Metereoismus, perimenstruellen intestinalen Blutungen bis hin zu zyklusabhängigen kolikartigen Unterbauchbeschwerden und – bei Vorliegen größerer lumeneinengender Herde – der Ausbildung eines Ileus [Gomez-Rubio 1997, Davilla 2002]. 33.3

Diagnostik und Differenzialdiagnose

Laborchemisch finden sich keine endometriosespezifischen Parameter.Gelegentlich wurden im Serum von betroffenen Patientinnen erhörte CA125-Spiegel gefunden. Die Sensitivität der Sonographie ist mit weniger als 11% unzureichend.Die Magnetresonanztechnik ist bezüglich der Darstellung von Herden im kleinen Becken der Sonographie und der Computertomographie deutlich überlegen. Endoskopisch stellt sich eine

33

Endometriose des Dickdarms als umschriebene,bläulich livide, polypoide, gelegentlich auch exulzerierte Vorwölbung dar. In der differenzialdiagnostischen Abgrenzung eines stenosierenden Sigmaprozesses erweist sich in der seitlichen Röntgenaufnahme (KolonKE) die Lage an der ventralen Kontur des rektosigmoidalen Übergangs als hilfreich [Bozech 1992]. Die definitive Diagnose erfolgt durch histologische Untersuchung einer (kurz nach der Menstruation) endoskopisch oder laparoskopisch entnommenen Probeexzision bzw. durch einen intraoperativen Schnellschnitt. Neben dem kolorektalen Karzinom (Alter, zyklusunabhängige Blutungen, meist intakte Schleimhaut), stellen chronisch entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) sowie in seltenen Fällen das Mukosaprolapssyndrom und die ischämische Enteropathie differenzialdiagnostisch abzugrenzende Erkrankungen dar [Korber 1997]. 33.4

Prognose und Therapie

Die beiden Säulen einer Behandlung der Endometriose sind Operation und medikamentöse Behandlung. Wichtig Da die Ursachen der Endometriose bisher nicht bzw. nur unzureichend bekannt sind, existiert auch keine kausale Therapie.

Alle Therpieansätze sind symptomatisch mit dem Ziel Ausmaß und klinische Beschwerden zu minimieren. 33.4.1

Hormonelle Therapie

Je nach Befund erfolgt in Zusammenarbeit mit dem Gynäkologen eine 3- bis 9-monatige Hormonbehandlung im Anschluss oder im Intervall. Zur medikamentösen hormonalen Behandlung stehen Gestagene, Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Danazol und GnRH-Analoga zur Verfügung. In leichteren Fällen kann eine Therapie mit herkömmlichen Kontrazeptiva (Low-dose-Östrogen-Progesteron-Präparaten) versucht werden. Zwar vermindern sie die Dysmenorrhö, eine sichere Beeinflussung der Krankheitsprogression wird allerdings bezweifelt (Übersicht bei [Volz 2003]).

344

Kapitel 33 · Kolorektale Endometriose SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 33.1. Gestagene zur Endometriosebehandlung Gestagen

Handelsname

Chlormadinonacetat

Chlormadinon 2 mg Gestafortin

Dydrogesteron

Duphaston

Dienogest

Endometrion

Lynestrenol

Orgametril Exlutoma

Medroxyprogesteronecetat

Clinofem Clinovir 100 mg Depo-Clinovir Farlutal 100 G-Farlutal 5 mg

Medrogeston

Prothil 5 (25)

10–30

Megestrolacetat

Megestrat 40

40

Norethisteronacetat

Norethiseron 5 mg Jenapharm Primolut-Nor-5 (10)

10–20 10–20

III

Gestagene Die kontinuierliche Langzeittherapie mit Gestagenen (⊡ Tabelle 33.1) ist eine bewährte und kostengünstige Behandlung des Endometrioseschmerzes ohne bestehenden Kinderwunsch.Sie wirken auf zweierlei Art und Weise, zum einen direkt antiproliferativ auf die Implantate, welche auch Gestagenrezeptoren tragen, zum anderen wird die Ovarfunktion unterdrückt. Zur Anwendung kommen verschiedene Progesteronderivate wie Medroxyprogesteronacetat (MPA) und Medrogeston 10–30 mg/Tag, Dydrogesteron, Norethisteronacetat oder Lynestrenol 10–20 mg/Tag [Surrey 2002]. Wichtig Die häufigste Nebenwirkung in den ersten Behandlungsmonaten sind Durchbruchblutungen. Sie treten seltener auf, wenn in den ersten 2–3 Monaten eine höhere Dosis gewählt wird. (z. B. 30 mg/Tag MPA).

Östrogen-Gestagen-Kombinationen Die rhythmische Behandlung mit Gestagen-betonten Östrogen-Gestagen-Kombinationen ist bei dysme-

Dosis (mg) 4–12

10–30 2 10–20

10–30 100 150 i.m. 100 10–30

norrhoischen Beschwerden und leichteren Befunden indiziert. Geeignet sind in erster Linie orale Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogenanteil (Einphasenpräparate). Unter dieser Behandlung sind die Patientinnen oft beschwerdefrei. Mit dauerhaften Erfolgen ist allerdings nicht zu rechnen, da eine Atrophie und Fibrosierung des ektopen Endometriums fast immer ausbleibt. Danazol Effektiver erweist sich das bereits 1960 synthetisierte und seit den 1970er Jahren zur Therapie der Endometriose eingesetzte Danazol und seine Derivate. Es ist ein Isoxazol-Derivat des synthetischen Steroids 17-aEhtinyltestosteron, das gut und schnell oral resorbiert wird. Seine Halbwertszeit beträgt 4–5 h. Es sollte daher mindestens 3¥/Tag in einer Dosis von 200–800 mg gegeben werden (z. B. Winibanin, 3¥200 mg/Tag über 6 Monate [Olive 2001; Volz 2003]). GnRH-Analoga Viele Jahre lang schien die medikamentöse Oophorektomie die effektivste Form der Endometriosenbehandlung zu sein. Diese Behandlung ist heute noch schwersten, therapierefraktären Fällen vorbehalten.


Bei Frauen ohne Kinderwunsch, die unter den Symptomen der Endometriose trotz aller zur Verfügung stehenden Mittel leiden. Die Dauer der Behandlung beträgt 3–6 Monate. Viele Untersuchungen zeigen, dass GnRH-Anaolga sehr potent die Symptome einer Endometriose beseitigen können. Innerhalb von 4–6 Wochen nach Therapiebeginn kommt es fast regelhaft zur Beschwerdefreiheit, die bis zu 12 Monate nach Therapieende anhält [Kettel 1997; Surrey 2002]. 33.4.2

Operatives Vorgehen

Ein primäres chirurgisches Vorgehen ist indiziert, wenn die Fertilität der Patientin gewahrt werden soll, die Diagnose nicht eindeutig erscheint (DD: Kolonkarzinom), bei Ileussymptomatik oder massiven intestinalen Blutungen. Zur Erhaltung der Kontinenz sollte eine Rektumsegment- oder Sigmaresektion angestrebt werden. Bei postmenopausalen Patientinnen ist dabei die gleichzeitige bilaterale Ovar- und Hysterektomie in Betracht zu ziehen [Colin 1990; Olive 2001]. Obwohl es sich zunächst um ein gutartiges Krankheitsbild handelt, wurde in seltenen Fällen das Auftreten eines malignen Keimzelltumors (Sarkom) beschrieben [Bergemann 1992].

33

Literatur Bergemann W, Heuer Ch (1992) Endometriosis extragenitalis mit multiplen Dünndarmstenosen. Fortschr Med 15: 281–284 Bozech JM (1992) Endoscopic diagnosis of colonic endometriosis. Gastrointest Endosc 38: 568–570 Colin GR, Russel JC (1990) Endometriosis of the colon. Its diagnosis and mangement. Am J Surg 54: 275–279 Davila AD, Willenbucher RF (2002) Endometriosis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds.) Sleisenger & Fordtran´s gastrointestinal and liver disease, 7nd ed. WB Saunders, Philadelphia, p 2311–2318 Gomez-Rubio M, Fernandez R, de Cuenca B et al. (1997) Intestinal endometriosis as a cause of chronic abdominal pain leading to intestinal obstruction. Am J Gastroenterol 92: 525–526 Kettel LM, Hummel WP (1997) Modern medical management of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 24: 361–373 Korber J, Grammel S, Lobeck H, Weidemann H (1997) Stenose des terminalen Ileums. Endometriose als Differenzialdiagnose des Morbus Crohn. Dtsch Med Wochenschr 122: 926–929 Olive DL, Pritts EA (2001) Treatment of endometriosis. N Engl J Med 345: 266–275 Otto HF, Remmele W (1996) Kolon und Rektum. In: Remmele W (Hrsg.) Pathologie, Bd. 2 (Verdauungstrakt). Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 533–676 Stein E (2003) Endometriose. In: Stein E (Hrsg.) Proktologie, 4. Aufl. Springer Berlin Heidelberg New York, S. 307–310 Surrey ES, Hornstein MD (2002) Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: longterm follow-up. Obstet Gynecol 99: 709–719 Volz J (2003) Endometriose. AMT 21: 271–277


Motilitätsstörungen des Dickdarms T. Wehrmann 34.1

Epidemiologie

34.2


34.3

Klinik

34.4

Diagnostik

34.4.1 34.4.2 34.4.3 34.4.4

Anamnese – 348 Körperlicher Untersuchungsbefund – 348 Labor – 349 Bildgebende Verfahren (Sonographie, Radiologie, Endoskopie) – 349 Histopathologie – 351 Manometrische Verfahren – 351

34.4.5 34.4.6

– 347

– 347 – 348

34.5

Therapie

34.5.1 34.5.2 34.5.3

Ernährungstherapie – 352 Medikamentöse Therapie – 352 Interventionelle Therapiemethoden (Endoskopie, Chirurgie) – 353

Literatur

>>

– 347

– 351

– 353

Wenn sich bei Patienten mit rezidivierenden Symptomen eines mechanischen Dünn- bzw. Dickdarmileus durch Ausschöpfen umfangreicher diagnostischer Maßnahmen (bis hin zur Probelaparotomie) das Vorliegen einer mechanischen Obstruktion ausschließen lässt, wird von einer chronisch-intestinalen Pseudoobstruktion (CIPO) gesprochen. Man unterscheidet eine sekundäre CIPO, die auf dem Boden einer definierten Grunderkrankung auftritt ( s. unten), von einer primären Form, wo die Genese der CIPO unklar bleibt (»chronischidiopathische intestinale Pseudoobstruktion«). Die Erkrankung betrifft meist den gesamten Gastrointestinaltrakt (einschließlich Ösophagus, Oddi-Sphinkter und Anorektum), in einigen Fällen kann jedoch der Befall eines isolierten Darmabschnitts klinisch ganz im Vordergrund stehen (z. B. »Megaduodenum« oder »Megakolon«).


34.1

Epidemiologie

Das Krankheitsbild ist selten.Exakte Angaben zur Prävalenz und Inzidenz können nicht gemacht werden.In der eigenen Klinik wurden innerhalb von 10 Jahren 13 Fälle dokumentiert. Hiervon konnte nur bei 5 Patienten eine sekundäre Ursache der CIPO eruiert werden. In der Weltliteratur wurden einige Fälle (ca. 100 Patienten) mit familiärer Häufung einer CIPO auf dem Boden einer generalisierten viszeralen Myo- oder Neuropathie beschrieben.

bei Kollagenosen oder einer Amyloidose zur gastrointestinalen Myopathie kommen. Diabetes mellitus oder bestimmte Arzneimittel (z.B.Vincristin oder trizyklische Antidepressiva) können eine Schädigung des Plexus myentericus (Neuropathietyp) verursachen. Bei Fortschreiten dieser Grunderkrankungen kommt es jedoch meist sowohl zu einer myopathischen als auch neuropathischen Schädigungskomponente. 34.3

34.2


Die normale Dünn- und Dickdarmmotilität resultiert aus einer komplexen Interaktion von glatter Darmmuskulatur, dem enteralen und autonomen Nervensystem sowie zahlreichen gastrointestinalen Hormonen. Dem enteralen Nervensystem – vorwiegend im Plexus myentericus lokalisiert – kommt hierbei die zentrale Rolle zu. Dauerhafte Störungen eines dieser Systeme führen zu tiefgreifenden Veränderungen der gastrointestinalen Motilität und Propulsion. Hierdurch wird nicht nur der Transport des Chymus durch den Darm, sondern auch wesentlich die Digestion und Absorption von Nahrungsbestandteilen beeinträchtigt. Prinzipiell kann eine CIPO durch eine Störung der glattmuskulären Funktion (Myopathietyp) oder der muskulären Innervation (Neuropathietyp) bedingt sein. Zahlreiche Systemerkrankungen können sekundär zu einer CIPO führen (⊡ Tabelle 34.1). So kann es

34

Klinik

Eine Vielzahl von Symptomen kann durch eine CIPO verursacht werden. Häufig dominiert hier der Befall eines bestimmten Abschnitts des GI-Trakts (⊡ Tabelle 34.2). Die Patienten können als (sub)akutes Krankheitsbild mit fortgeschrittenem paralytischen Ileus oder primär unter dem Bild der chronischen Malnutrition zur stationären Aufnahme kommen (⊡ Abb. 34.1). Gelegentlich werden aber auch nur geringfügige Beschwerden mit mehr oder weniger langen symptomfreien Intervallen angeführt, sodass klinisch ein »irritables Darmsyndrom« differenzialdiagnostisch in Frage kommt. Seltene extraintestinale Symptome einer CIPO sind die Überlaufblase bzw. eine Nierenbeckendilatation (mit rezidivierenden Infekten) bei Mitbeteiligung der glatten Muskulatur von Harnblase und Ureteren (Myopathietyp). Beim Neuropathietyp können abnormes Schwitzen oder ein lageabhängiger Schwindel auf eine systemische autonome Neuropathie hindeuten.

⊡ Tabelle 34.1. Potenzielle sekundäre Ursachen einer chronisch intestinalen Pseudoobstruktion Viszerale Myopathie

Viszerale Neuropathie

Metabolische Störungen

Kollagenosen

Diabetische Polyneuropathie

Hypothyreose

Amyloidose

M. Parkinson

Hypoparathyreoidismus

Progressive Muskeldystrophie

Infektiöse Neuropathie (z. B. CMV/VZV/HIV) Achalasie Chagas-Erkrankung Medikamentösinduzierte Neuropathie (Vincristin, trizyklische Antidepressiva, Phenothiazin, Opiate, Parkinsonmedikation) Paraneoplastisch (kleinzelliges Bronchialkarzinom, Lymphome etc.)

Phäochromozytom Urämie Porphyrie

348

Kapitel 34 · Motilitätsstörungen des Dickdarms SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

bezüglich die histopathologischen wie auch die manometrischen Befunde. Vor geplanten operativen Maßnahmen ist es erforderlich das Ausmaß der Beteiligung der verschiedenen Darmabschnitte abzuschätzen. Hierfür sind insbesondere Transitmessungen sowie manometrische Verfahren sinnvoll ( s. unten).

III

34.4.1

⊡ Abb. 34.1. Deutlich distendiertes Abdomen, mit besonders betonter Dilatation des Magens, bei einer Patientin mit chronisch-idiopathisch intestinaler Pseudoobstruktion

34.4

Diagnostik

Ziel der Diagnostik ist es zunächst eine mechanische Darmobstruktion oder einen akuten-paralytischen Ileus (z. B. bei Darmischämie, Elektrolytentgleisung) auszuschließen. Anschließend gilt es, drohende Akutkomplikationen der CIPO (Perforation, Elektrolytentgleisung bei Diarrhö, Alkalose bei Erbrechen) zu detektieren um einen evtl. deletären Verlauf durch gezielte therapeutische Maßnahmen zu verhindern. Erscheint die (Ausschluss)diagnose CIPO sicher, muss nach sekundären Ursachen ( s. Tabelle 34.1) gefahndet werden,da dieses im positiven Fall evtl.kausaltherapeutische Implikationen bedingt (Hypothyreose, Sprue, medikamenteninduzierte CIPO). Prognostisch und im Hinblick auf die Differenzialtherapie ist die Klärung der Frage, ob es sich um einen Neuropathie- oder Myopathietyp einer CIPO handelt, von gewisser Relevanz. So weist der Myopathietyp generell eine ungünstigere Prognose auf ( s. unten). Diagnostisch aufschlussreich sind dies-

Anamnese

Die anamnestische Angabe einer oder gar mehrfacher Probelaparotomien – ohne wegweisenden Befund – wegen rezidivierender Ileuszustände ist äußerst charakteristisch und spezifisch für eine CIPO. Die reine Symptomatologie ( s. Tabelle 34.2) ist unspezifisch und lässt großen differenzialdiagnostischen Spielraum. Die anamnestische Exploration sollte eine ausführliche Medikamentenanamnese (sekundäre CIPOInduktion) sowie die Frage nach extraintestinalen Begleitsymptomen (Urogenitaltrakt, vegetatives Nervensystem) umfassen. Auch auf eine positive Familienanamnese sollte geachtet werden (familiäre viszerale Myopathie oder Neuropathie). 34.4.2

Körperlicher Untersuchungsbefund

In der Akutsituation ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung eines mechanischen Ileus schwierig. Es imponiert fast immer eine erhebliche abdominelle Distension ( s. Abb. 34.1) mit hypersonorem Klopfschall. Die Darmgeräusche können fehlen oder sehr lebhaft sein. Bei drohender Perforation (»Durchwanderungsperitonitis«), zumeist im Kolonbereich, kann ein bretthartes Abdomen vorliegen. Kontrastierend hierzu kann sich im freien Intervall ein fast blander Abdominalbefund ergeben.Meist im-

⊡ Tabelle 34.2. Symptome bei chronisch intestinaler Pseudoobstruktion Ösophagus

Magen

Dünndarm

Dickdarm

Dysphagie Regurgitation Brustschmerzen (Reflux)

Übelkeit Erbrechen Völlegefühl Epigastrischer Schmerz

Meteorismus Abdominale Distension Gewichtsverlust (Malassimilation) Diarrhö (bakterielle Fehlbesiedlung) Erbrechen

Obstipation Abdominale Distension


ponieren zusätzlich die Zeichen der chronischen Malnutrition. Die (fach)neurologische Untersuchung sollte auf einen lageabhängigen Schwindel und mögliche Störungen der Pupillomotorik und Schweißsekretion achten (als Hinweise für eine Polyneuropathie). 34.4.3

Labor

Zur Detektion einer sekundären Genese sollten die in ⊡ Tabelle 34.3 aufgeführten Parameter bestimmt werden. Als Folge der chronischen Malassimilation können zahlreiche pathologische Laborparameter resultieren: Eisen-, Zink-, Kalzium-, Kalium-, Magnesium-, Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel; Mangel der fettlöslichen Vitamine (A, D, E, K) mit evtl. Erniedrigung der Thromboplastinzeit; Hypalbuminämie und meist auch Erniedrigung sämtlicher Immunglobuline; Erniedrigung des Serum-b-Karotinspiegels bei chronischer Steatorrhö. Eine unter Nüchternbedingungen deutlich über 20 ppm erhöhte basale H2-Exhalation weist bei CIPOPatienten auf die Komplikation einer sekundären bakteriellen Fehlbesiedlung hin (im eigenen Krankengut bei 10/13 Fällen nachweisbar). Der Glukose(H2-)atemtest ist – als Folge der sekundären Fehlbesiedlung und der Dünndarmstase – nahezu immer pathologisch.

34.4.4

34

Bildgebende Verfahren (Sonographie, Radiologie, Endoskopie)

Abdominalsonographisch lassen sich häufig die extrem dilatierten und meist flüssigkeitsgefüllten Dünn- und Dickdarmschlingen aufzeigen (⊡ Abb. 34.2). Unter Real-time-Bedingungen findet sich entweder eine spärliche oder eine gesteigerte Dünndarmperistaltik. Die übrigen Untersuchungsbedingungen (z. B. Ausschluss paraaortaler Lymphome) sind meist durch die intestinale Gasbildung erschwert. Als Folge einer Hypalbuminämie oder aber auch einer beginnenden Durchwanderungsperitonitis (bei extremer Dickdarmdilatation) kann freie Flüssigkeit nachweisbar sein. Gelegentlich findet sich eine Überlaufblase und/oder ein dilatiertes Nierenbeckenkelchsystem (extraintestinale CIPOKomplikation). Als Hinweis auf die systemische Manifestation der CIPO kann eine Verminderung des Ausmaßes der maximalen postprandialen Gallenblasenkontraktion (weniger als 60% des Nüchternvolumens) sonographisch nachgewiesen werden. Dieser Befund besitzt jedoch (soweit bisher bekannt) keine klinische Relevanz. Wesentliche Hinweise für die Diagnose CIPO liefert die konventionelle Abdomenröntgenleeraufnahme (⊡ Abb. 34.3). In der Akutsituation findet sich ein mehr oder weniger ausgeprägtes (Sub)ileusbild. Durch die ggf. unterschiedliche Ausprägung der Dilatation der verschiedenen Darmabschnitte wird häufig

⊡ Tabelle 34.3. Spezielle Labordiagnostik zum Ausschluss einer sekundären Ursache bei Patienten mit chronisch intestinaler Pseudoobstruktion Erkrankung

Laborparameter

Kollagenosen

ANA, Ro-70, Anti-Scl, Rheumafaktor

Hypothyreose

TSH (basal), FT3, FT4

Diabetes mellitus

HbA1c, OGTT

Paraneoplastisch

LDH, CEA, CA 19-9, NSE, AFP

Porphyrie

Gesamtporphyrine i. Urin, Watson-Schwarz

Hypoparathyreoidismus

Parathormon (intakt)

Infektionskrankheit

CMV-Ak, VZV-Ak, HSV-Ak, HIV-Ak

Phäochromozytom

Noradrenalin, VMS i. Urin

⊡ Abb. 34.2. Sonographischer Nachweis extrem dilatierter Dickdarmschlingen bei einem Patienten mit chronisch intestinaler Pseudoobstruktion

350


III

⊡ Abb. 34.3. Abdomenröntgenleeraufnahme im Stehen bei einem Patienten mit chronisch intestinaler Pseudoobstruktion. Es kommen massiv dilatierte Kolonflexuren (Perforationsgefahr) sowie ein ausgeprägter Dünn- und Dickdarmileus zur Darstellung

das Bild eines mechanischen Ileus suggeriert.Eine Dilatation der Kolonflexuren >6 cm weist auf die Gefahr einer drohenden Perforation hin und sollte Anlass zu Dekompressionsmaßnahmen sein ( s. unten). Im peroralen Breischluck kann sich (selten) ein Megaösophagus darstellen, häufiger findet sich unter Durchleuchtung eine Hypomotilität der tubulären Speiseröhre insbesondere im distalen Anteil. Das Röntgenbild der Magen-Darm-Passage zeigt in nahezu 50% der Fälle eine mehr oder weniger ausgeprägte funktionelle Magenentleerungsstörung u. U. mit grotesker Magenektasie. Der Dünndarmröntgendoppelkontrast nach Sellink zeigt eine Passageverzögerung und schließt (als wichtigster Befund) eine mechanische Dünndarmobstruktion aus. Durch eine ggf. extreme Dünndarmdilatation und Stase kann die Obstruktion jedoch in Einzelfällen radiologisch nicht zweifelsfrei ausgeschlossen werden. Der Kolondoppelkontrasteinlauf dient gleichfalls primär dem Ausschluss einer mechanischen Obstruktion. Häufig findet sich ein Megakolon. Die Differenzialdiagnose zum M. Hirschsprung mit ultrakurzem Segment (beim Erwachsenen) ist radiologisch oft nur durch den gleichzeitigen Nachweis einer Dilatation anderer Abschnitte des GI-Trakts oder mittels der technisch aufwendigen Defäkographie möglich. Die

Fragestellung lässt sich jedoch manometrisch sehr einfach klären. Die Kolontransitzeitbestimmung erlaubt eine gewisse Quantifizierung des Ausmaßes der Dünn- und Dickdarmbeteiligung.Hierzu ist in der Regel eine Verlängerung der Messperiode über die standardmäßigen 7 Tage hinaus erforderlich.Bei extremen Fällen einer Dünndarmatonie ist am Tag 7 noch kein Übertritt der Marker in das Kolon zu detektieren. Die Kolonpassagezeitverzögerung ist bei der CIPO ubiquitär und nicht auf das Rekto/Sigmoid beschränkt (in diesem Fall bestünde der Verdacht auf einen M. Hirschsprung oder Anismus). Der besondere Stellenwert der Kolontransitzeitbestimmung besteht darin,dass diese technisch einfache Methode es erlaubt ein individuelles Ansprechen auf verschiedene Therapieregime zu objektivieren. Die Schichtbildverfahren (axiale Computertomographie und Kernspintomographie) liefern – im Vergleich zur konventionellen Radiologie – in der Regel keine weiterführenden Informationen zum GI-Trakt, sondern werden meist im Rahmen des Ausschlusses einer sekundären CIPO-Genese durchgeführt.So sollten Hirntumore, das Vorliegen eines interstitiellen Lungenparenchymschadens als Hinweis für eine Kollagenose, ein Bronchialkarzinom sowie ein malignes Lymphom (paraneoplastische CIPO-Induktion) durch geeignete CT- und NMR-Untersuchungen unwahrscheinlich gemacht werden. Im Rahmen der Ösophagogastroduodenoskopie kann eine Ösophagusdilatation auffallen, ggf. mit Ösophagitis. Ursache der Ösophagitis ist jedoch häufiger die funktionelle Magenentleerungsstörung, die endoskopisch durch Speiseretention und Ektasie bei gleichzeitigem Ausschluss einer organischen Magenausgangsstenose imponiert. Eine Dilatation des Duodenums – bzw. des Jejunums im Rahmen einer Enteroskopie – unter Ausschluss einer organischen Stenose läßt sich ebenfalls endoskopisch belegen. Durch sterile Gewinnung von Duodenalsekret im Rahmen der ÖGD ist ein zuverlässiger Nachweis einer bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms möglich. Die Koloileoskopie erlaubt den Nachweis der Kolonektasie sowie den Ausschluss einer klinisch relevanten Stenosierung. Das koloskopische Vorgehen kann bei CIPO-Patienten insbesondere durch die häufige (Rest)stuhlverschmutzung und die z.T.bizarre Dilatation erschwert sein. Mittels starrer Rektoskopie entnommene Makropartikelbiopsien erlauben ggf.die histologische Differenzierung zwischen Myopathieund Neuropathietyp ( s. unten). Die Methode weist


jedoch – insbesondere bei Vorliegen eines Megarektums – eine erhöhte Perforationsgefahr auf. 34.4.5

Histopathologie

Zur histologischen Differenzierung zwischen einer CIPO vom Neuropathie- bzw. Myopathietyp benötigt der Pathologe ein Vollwandresektat des Dünn- oder Dickdarms. Dieses kann nur operativ im Rahmen einer (Probe)laparotomie gewonnen werden. Die im Rahmen der flexiblen Endoskopie gewonnenen Schleimhautbioptate enthalten meistens nichtausreichende Anteile des Plexus myentericus. Alternativ können rektoskopisch Makropartikelbiopsien begutachtet werden, wobei berücksichtigt werden muss, dass das enterale Nervensystem auch beim Gesunden am Rektum gering ausgeprägt ist. Bei der histologischen Untersuchung werden Spezialfärbungen zur Begutachtung der Neurone des Plexus myentericus benötigt. Der Neuropathietyp einer CIPO ist durch eine ganglionäre Rarefizierung mit Veränderung der neuronalen Zellfortsätze gekennzeichnet. Es finden sich eosinophile Zellkerneinschlüsse und mononukleäre Infiltrate im Stroma. Die myogenen Formen der CIPO lassen eine fleckförmige Degeneration und Fibrosierung der glatten Darmmuskulatur erkennen. In Einzelfällen finden sich Mischformen aus neuro- und myopathischer Schädigung (z. B. bei fortgeschrittener progressiv systemischer Sklerodermie mit sekundärer CIPO). Duodenoskopisch gewonnene Schleimhautbiopsate lassen häufig eine (sub)totale Zottenatrophie erkennen. Hier muss klinisch zwischen dem tatsächlichen Vorliegen einer einheimischen Sprue (positiver Gliadin- und Endomysiumantikörpernachweis) und einer sekundär durch bakterielle Überwucherung bedingten Schleimhautatrophie differenziert werden. 34.4.6

Manometrische Verfahren

Die manometrischen Untersuchungen des GI-Trakts erlauben eine exakte Quantifizierung des Ausmaßes und der Beteiligung einzelner Abschnitte des GITrakts bei Patienten mit CIPO. Ferner kann häufig die Differenzierung zwischen Myopathie- und Neuropathietyp getroffen werden (ohne operative Darmresektion). Zur Diagnosestellung einer CIPO sind jedoch die manometrischen Methoden nicht obligat erforderlich.

34

Die Ösophagusmanometrie erlaubt häufig den Nachweis verminderter Kontraktionsamplituden im distalen Ösophagus mit verzögerter Propagationsgeschwindigkeit und einem erniedrigten unteren Ösophagussphinkterruhedruck (Nachweis zumindest eines Kriteriums bei 11/13 Fällen im eigenen Krankengut). Bei neuropathischen CIPO-Formen finden sich gehäuft nichtpropagative Kontraktionen (sog.»tertiäre Kontraktionen«). Die Antroduodenalmanometrie bzw. Dünndarmmanometrie (entweder als stationäre Perfusionsmanometrie oder als ambulante Langzeitmanometrie mit piezoelektrischen Druckwandlern) lässt entweder eine Reduktion von Zahl und Amplitude der Kontraktionen sowohl im Nüchtern- wie auch im postprandialen Zustand erkennen (Myopathietyp), oder aber es finden sich – insbesondere interdigestiv – pathologische Kontraktionsformen (Neuropathietyp).Bei einer extremen Magen- und Dünndarmdilatatation ist jedoch manometrisch – wegen eines u. U. fehlenden Kontakts der Druckaufnehmer mit der Darmwand – eine exakte Differenzierung zwischen Myopathie- und Neuropathieform der CIPO nicht sicher möglich. Bei laborchemisch bestehender enzymatischer Cholestase konnten wir in Einzelfällen mittels ERCP und endoskopischer Oddi-Sphinktermanometrie eine Sphinkterhypotension nachweisen (als Hinweis für eine systemische CIPO-Manifestation – klinische Befundrelevanz unklar). Befunde der Kolonmanometrie bei CIPO liegen derzeit nicht vor. Die anorektale Manometrie kann durch den Nachweis des rektoanalen inhibitorischen Reflexes das Vorliegen eines M. Hirschsprung sicher ausschließen. Gelegentlich findet sich eine Erniedrigung des analen Ruhedrucks (Schädigung des glattmuskulären internen Analsphinkters). Eine Übersicht über ein rationelles diagnostisches Vorgehen bei Patienten mit Verdacht auf CIPO zeigt die ⊡ Abb. 34.4. 34.5

Therapie

Prinzipielles Ziel der therapeutischen Bemühungen bei CIPO ist die Wiederherstellung eines normalen gastrointestinalen Motilitätsablaufs. Dieses Ziel kann jedoch in aller Regel nicht vollständig erreicht werden. Die Prognose der Erkrankung ist ernst, die Patienten versterben zumeist an (z.B.infektiösen) Komplikationen der chronischen Unterernährung bzw. der notwendigen langzeitparenteralen Ernährung. Seltener sind Akutkomplikationen (z. B. Perforation, kardiale

352


⊡ Abb. 34.4. Flussdiagramm zur rationellen Diagnostik bei Verdacht auf chronisch intestinale Pseudoobstruktion

III

Rythmusstörung bei Elektrolytentgleisung) die Todesursache. Genaue Angaben zur Prognose der Erkrankung sind wegen der Seltenheit des Krankheitsbildes nicht verfügbar. Im eigenen Krankengut der letzten 10 Jahre sind immerhin 5/13 Patienten verstorben. Folgende Maßnahmen sind bei Patienten mit CIPO grundsätzlich sinnvoll: ▬ Substitution des Volumenverlusts, der Elektrolyte und des kalorischen Bedarfs, ▬ Stimulation der gastrointestinalen Motilität, ▬ evtl. spezifische Behandlung einer sekundären CIPO-Ursache, ▬ Supprimierung einer bakteriellen Fehlbesiedlung, ▬ Dekompression kritisch dilatierter Darmabschnitte. 34.5.1

Ernährungstherapie

Im Langzeitverlauf einer CIPO ist es in aller Regel erforderlich die orale Nahrungszufuhr zu beenden bzw. deutlich einzuschränken. Da eine CIPO vom Neuropathietyp zumeist wesentlich besser auf eine prokinetische Therapie ( s. unten) anspricht, ist hier die komplikationsärmere enterale Sondenernährung (im Vergleich zu parenteralen Ernährung) vorzuziehen. Die langsame Applikation von Sondenkost (z. B. mit 80 ml/h) ermöglicht meist, trotz der eingeschränkten GI-Motilität, eine vollständige Resorption der Nahrungsbestandteile. Prinzipiell ist die Applikation über eine nasoduodenale Sonde möglich, praktikabler ist die Einlage einer PEG mit duodenalem Schenkel. Bei manometrischem Nachweis einer nur gering eingeschränkten Antroduodenalfunktion ist auch die gas-

trale PEG-Applikation sinnvoll. Bei erheblicher Gastroparese sollte die Ernährung über eine operativ (ggf. laparoskopisch) angelegte Feinnadelkatheterjejunostomie (FKJ) erfolgen. Sie ist bei CIPO-Patienten der perkutan endoskopischen Jejunostomie aufgrund der niedrigeren Langzeitkomplikationsrate klar vorzuziehen. Auch im Falle einer Myopathieform einer CIPO lohnt u. U. der Versuch der enteralen Ernährung. Wichtig Da jedoch eine Verbesserung der gestörten GIMotilität durch Prokinetika fast nie möglich ist (und häufig eine erhebliche bakterielle Fehlbesiedlung hinzukommt), lässt sich eine dauerhafte parenterale Ernährung meistens nicht umgehen.

In diesem Fall ist die operative Anlage eines Port-Systems zur langzeitheimparenteralen Ernährung und die entsprechende Schulung des Patienten und seiner Angehörigen erforderlich. 34.5.2


Bei nachgewiesener bakterieller Fehlbesiedlung und entsprechender klinischer Symptomatik (Diarrhö, Steatorrhö) ist eine kursatorische Antibiotikatherapie sinnvoll (z.B.einmal im Monat je 1 Woche Doxycyclin, Metronidazol oder Ciprofloxacin im Wechsel). Bei vorherrschender Obstipation ist jedoch ein Behandlungsversuch nicht sinnvoll. Die aktuell zur Verfügung stehenden klassischen Prokinetika (Metoclopramid, Domperidon, Cisaprid)


wirken über eine vermehrte Acetylcholinausschüttung an der neuromuskulären Endplatte.Daher ist ein wesentlicher Effekt beim Myopathietyp der CIPO nicht zu erwarten. Der Einsatz von Metoclopramid und Domperidon bei CIPO-Patienten beschränkt sich auf die antiemetischen Wirkkomponente der Substanzen – eine relevante Steigerung der Motilität ist nicht zu erwarten. Cisaprid bewirkt im Vergleich zu diesen Substanzen eine ausgeprägtere Steigerung der antroduodenalen Motilität (Substanz wurde wegen kardialer Nebenwirkungen aus dem Handel genommen und ist z. Zt. nur über die internationale Apotheke zu beziehen). Unter einer oralen Gabe von 4-mal 10–20 mg Cisaprid/Tag konnte in der Mehrzahl der Patienten mit CIPO eine Besserung der Symptomatik (allerdings vorwiegend der dem oberen GI-Trakt zuzuordnenden Beschwerden) sowie eine objektive Beschleunigung der Magenentleerung dokumentiert werden. Die klinische Erfahrung zeigt, dass ein wesentlicher Effekt auf die Obstipation nur sehr selten zu beobachten ist. Kommt es im Laufe der Zeit zu einem Nachlassen des symptomatischen Ansprechens auf Cisaprid (»Tachyphylaxie«) so ist eine 2- bis 3-wöchige Therapiepause empfehlenswert. Insgesamt ist der Einsatz von Prokinetika bei der CIPO jedoch leider meistens nicht von entscheidendem symptomatischen Erfolg gekrönt. Das Makrolidantibiotikum Erythromycin wirkt am GI-Trakt als Motilinanalogon und führt daher beim Gesunden zu einer ausgeprägten Steigerung der antroduodenalen und der Dünndarmmotilität. Es konnte gezeigt werden,dass die kontinuierliche i.v.-Infusion von 3 mg/kgKG Erythromycin bei Patienten mit erheblicher Gastroparese bei CIPO zu einer deutlichen Verbesserung der Magenentleerung führt und hierdurch die Symptomatik relevant beeinflusst wird. Leider führt eine sehr rasche Toleranzentwicklung zu einem nahezu vollständigen Wirkungsverlust nach 1–2 Wochen Therapiedauer. Auch wird die Kolonmotilität von CIPO-Patienten nur geringfügig stimuliert. Somit ist bei einer Akutexazerbation einer CIPO (insbesondere bei klinisch dominanter Gastroparese) eine 7- bis 10-tägige i.v.-Erythromycingabe zu empfehlen. Anschließend sollte die Medikation auf Cisaprid umgestellt werden. Bei Patienten die (eben) noch in der Lage sind orale Nahrung zu sich zu nehmen, kann auch eine 14 tägige orale Gabe von Erythromycin 3x200 mg/Tag versucht werden. In einer Studie wurde über günstige Effekte einer Octreotidmedikation (3x50 µg s.c./Tag) auf die Symptomatik bei sekundärer CIPO im Rahmen einer progressiv systemischen Sklerodermie berichtet. Nach-

34

folgende Fallberichte konnten diesen Effekt nicht nachvollziehen, auch in unserem eigenen Krankengut konnte in keinem von 5 Fällen ein positiver Effekt beobachtet werden. Beim Gesunden führt Octreotid zu einer deutlichen Hemmung des gastrointestinalen Transports. So mussten wir bei einer Patientin nach 5jähriger Octreotidmedikation (wegen Dumping-Syndroms) die Entwicklung einer CIPO beobachten, wobei die Symptomatik auch 6 Monate nach Absetzten der Medikation nur geringfügig gebessert war. 34.5.3

Interventionelle Therapiemethoden (Endoskopie, Chirurgie)

Indikationen für ein interventionelles Vorgehen bei CIPO sind: ▬ eine akute, perforationsgefährdete Dilatation eines Darmsegments oder ▬ die Entfernung eines sehr dominant befallenen Darmabschnitts. So kann bei perforationsgefährdeter Dickdarmdilatation die notfallmäßige koloskopische Dekompression, ggf. mit Platzierung einer Kolondekompressionssonde für 24 h, erforderlich sein. Bei akuter, massiver Dünndarmdilatation ist ggf. die mehrtägige Einlage einer Miller-Abbott-Sonde hilfreich. Meistens profitieren diese Patienten jedoch definitiv nur von der operativen Anlage einer dopplelläufigen Enterostomie (»venting enterotomy«). Bei nach rein klinischen Aspekten »isoliertem« Befall nur eines Darmabschnitts (z.B.Magenektasie,Megaduodenum oder Megakolon) kann eine operative Resektion des betroffenen Segmentes symptomatische Erleichterung bringen (zumindest für einen mehrjährigen Zeitraum). In diesen Fällen muss jedoch manometrisch oder mittels Transitmessung eine noch ausreichende Motilitätsfunktion der nachgeschalteten Darmanteile gesichert werden, denn andernfalls kann eine längerfristige Besserung nicht erwartet werden.

Literatur Anuras S, Hodges D (1995) Dysmotility of the small intestine. In: Yamada T, Alpers DH, Owyang C, Powell DE, Silverstein FE (eds.) Textbook of Gastroenterology, Vol. II. Lippincott, Philadelphia, pp 1577–1605 Camillieri M, Balm RK, Zinsmeister AR (1994) Determinants of response to a prokinetic agent in neuropathic intestinal motility disorder. Gastroenterology 106: 916–923

354

III


Camillieri M, Malagelada JR, Abell TL et al. (1989) Effect of six weeks of treatment with cisapride in gastroparesis and intestinal pseudoobstruction. Gastroenterology 96: 704–712 Colemont LJ, Camillieri M (1989) Chronic intestinal pseudoobstruction: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 64: 60–70 Dudley HAF, Sinclair ISR, McClaren IF, McNair TJ, Newsam JE (1958) Intestinal pseudoobstruction. J Roy Coll Surg 3: 206–217 Krishnamurty S, Schuffler MD (1987) Pathology of neuromuscular disorders of the small intestine and colon. Gastroenterology 93: 610–639 Pitt HA, Mann LL, Berquist WE et al. (1985) Chronic intestinal pseudoobstruction: management with total parenteral nutrition and venting enterostomy. Arch Surg 120: 614–618 Richards RD, Davenport K, McCallum RW (1993) The treatment of idiopathic and diabetic gastroparesis with acute intravenous and chronic oral erythromycin. Am J Gastroenterol 88: 203–207

Soudah HC, Hasler WL, Owyang C (1991) Effect of octreotide on intestinal motility and bacterial overgrowth in scleroderma. N Engl J Med 325: 1461–1467 Stanghellini V, Camillieri M, Malagelada JR (1987) Chronic idiopathic pseudo-obstruction: clinical and manometric findings. Gut 28: 5–12 Warner E, Jeejeebhoy KN (1985) Successful management of chronic intestinal pseudo-obstruction with home parenteral nutrition. J Parenter Enter Nutr 9: 173–178 Wehrmann T, Lembcke B, Caspary WF (1991) Influence of cisapride on antroduodenal motor function in healthy subjects and diabetics with autonomic neuropathy. Aliment Pharmacol Therap 5: 599–608 Wehrmann T, Rudolph U, Lembcke B, Caspary WF (1993) Roxithromycin and erythromycin exert different effects on postprandial antroduodenal motor function and gastrointestinal symptoms in healthy subjects. Eur J Gastroenterol Hepatol 5: 829–834 Wehrmann T, Seifert H, Hagenmüller F, Jung M, Lembcke B (1996) Endoscopic sphincter of Oddi manometry – does scepticism vanish? Z Gastroenterol 34: 17–25


Krankheiten des Anorektums G. Pommer, J. Stein 35.1

Anatomisch-funktionelle Vorbemerkungen

35.2

Erkrankungen des äußeren Analbereichs

35.2.1 35.2.2 35.2.3 35.2.4

Pruritus ani – Analekzem – 357 Perianale Thrombose – 357 Marisken – 358 Hypertrophe Analpapille – 358

35.3

Erkrankungen des Analkanals

35.3.1 35.3.2 35.3.3 35.3.4 35.3.5

Analfissur – 359 Periproktaler Abszess und perianale Fistel – 360 Hämorrhoiden – 362 Analkarzinom – 365 Kondylomata accuminata (Feigwarzen, spitze Kondylome)

35.4

Erkrankungen des Rektums

35.4.1 35.4.2 35.4.3 35.4.4 35.4.5

Solitäres Rektumulkus – 368 Rektumprolaps – 369 Rektozele – 369 Proktalgia fugax – 370 Kokzygodynie – 370

Literatur

>>

– 356 – 357

– 359

– 368

– 368

– 370

Anorektale Erkrankungen stellen heutzutage immer noch eine gewisse Tabuzone dar und sind daher häufig Gegenstand einer Patientenselbstbehandlung auf dem Boden laienmedizinischer Kenntnisse. Hierdurch kommen die Patienten oftmals sehr spät zum Arzt. Obwohl anorektale Erkrankungen meist einfach und ohne großen technischen Aufwand zu diagnostizieren und befriedigend zu behandeln sind, ist jedoch auch ärztlicherseits gelegentlich ein bemerkenswertes Wissensdefizit zu beobachten.

356

35.1

III

Kapitel 35 · Krankheiten des Anorektums SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Anatomisch-funktionelle Vorbemerkungen

Anus, Analkanal, die anorektale Übergangszone und das Rektum bilden eine anatomisch-funktionelle Einheit (⊡ Abb. 35.1), die eine situativ kontrollierte und willkürliche Entleerung des Darmes ermöglichen. Der Analkanal ist durch den externen Sphinktermuskel umscheidet; er beginnt etwa 2 cm oberhalb der Linea dentata und endet nach etwa 4 (3–6) cm Länge am Analrand. Die Linea dentata entspricht dabei einem Zusammentreffen von Ausläufern angedeuteter wulstiger vertikaler Auffaltungen der Mukosa vom oberen Analkanal (Columnae anales) und klappenähnlicher Auffaltungen am kranialen Rand der Mukosa vom unteren Analkanal (Valvulae anales).

⊡ Abb. 35.1. Anatomie des Analkanals. 1 Plica transversalis recti; 2 Tunica muscularis recti; 3 supraelevatorischer Raum; 4 M. levator ani; 5 Ampulla recti; 6 Corpus cavernosum recti; 7 M. canalis ani; 8 Columnae analea, sinus anales, valvula anales; 9 M. sphincter ani internus; 10 Linea alba, Hilton-Linie; 11 Linea anocutanea; 12 M. sphincter ani externus, pars subcutanea; 13 M. sphincter ani externus, pars superficialis; 14 M. corrugator ani; 15 Linea mucocutanea; 16 M. sphincter ani internus, pars profunda; 17 A. und V. rectalis media. (Mod. nach [Winkler 1996])

Oberhalb der Linea dentata findet sich für weitere 2 cm ein Übergangsepithel,das in das subepitheliale Corpus cavernosum recti übergeht.Dieser Plexus stellt einen Schwellkörper dar, der neben dem sensiblen Anoderm die Feinkontinenz unterstützt (»vaskuläre Kontinenz«). Gespeist wird dieser physiologische Schwellkörper von 3 Hauptarterien (3, 7 und 11 Uhr in Steinschnittlage). Das Blut dieses Schwellkörpers entleert sich über Venen,die durch den Sphinkterapparat hindurch verlaufen. Der muskuläre Anteil des Analkanals wird aus mehreren ineinander verschraubten Muskellagen gebildet. Der aganglionäre Sphincter ani internus stellt eine Fortsetzung der inneren zirkulären Rektummuskulatur dar. Als glatter Muskel sichert er durch seinen Grundtonus (ca. 80% der Halteleistung) den analen Dauerverschluss. Bei Dehnung der Rektumwand durch einen Stuhlbolus kommt es zu einer zeitweiligen Tonusabnahme des Sphincter ani internus (=rektoanaler Reflex). Die Zerstörung des Sphincter ani internus führt zur Stuhlkontinenz. Der Sphincter ani externus – quergestreifte, zirkuläre Muskeln mit einem oberen, mittleren und unteren Anteil – ist funktionell eng mit der Puborektalisschlinge gekoppelt (ca. 15% der Verschlussleitung). Der Levator ani unterstützt die Halteleistung durch die Puborectalisschlinge. Bei Anspannung des Levator ani findet eine Abknickung des Rektums gegen den Analkanal statt. Während innerhalb des Analkanals eine sehr hohe Sensibilität besteht, findet sich oberhalb des Analkanals keinerlei Schmerzhaftigkeit mehr. Therapeutische Maßnahmen in diesem Bereich (z. B. Ligaturbehandlung, Sklerosierung) lösen keine Schmerzen aus. Die Defäkation wird durch die Dehnung der Rektumwand eingeleitet mit einer nachfolgenden Druckminderung des Sphinkter internus (Relaxation) und einer Steigerung der propulsiven Aktivität der Mastdarmwand.Der Kontakt von Darminhalt mit der Linea dentata und dem sensiblen Anoderm ermöglicht zwischen Flüssigkeit, Stuhl und Wind zu unterscheiden. Ein Zurückhalten des Stuhls bzw. des Windes durch Kontraktion des Sphincter ani internus ist möglich.

357 35.2 · Erkrankungen des äußeren Analbereichs SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

35.2

Erkrankungen des äußeren Analbereichs

35.2.1

Pruritus ani – Analekzem

35

Pruritus ani Prurutus ani (analer Juckreiz) ist kein eigenständiges Krankheitsbild, sondern Folge verschiedenster morphologischer und/oder funktioneller Ursachen (⊡ Tabelle 35.1). Analekzem Die häufigste Erkrankung, die analen Juckreiz auslösst, ist das Analekzem: eine entzündliche Hautveränderungen einschließlich Erosionen und Rhagaden des verhornten Epithels der Perianalregion.Die Genese ist zumeist sekundär auf dem Boden verschiedenartigster Krankheiten (⊡ Tabelle 35.2).Selten entsteht das Analekzem primär, insbesondere bei starker Behaarung im Analbereich und/oder starkem Schwitzen. Klinik Es imponiert ein quälender Juckreiz und Nässen am After sowie Schmerzen bei der Defäkation. Therapie Die Behandlung der Grunderkrankung steht im Vordergrund,symptomatisch können initial antiphlogistische Salben, später weiche Zinkpasten oder Sitzbäder mit Kaliumpermanganat- und/oder Kamillelösungen verwendet werden [Wienert 1998]. 35.2.2

Perianale Thrombose

Hierbei handelt es sich um akute Spontanthrombosierungen der subkutanen Vv. rectales inferiores. Die li-

⊡ Abb. 35.2. Perianalthrombose

vide verfärbten, akut meist prallelastisch gespannten, Knoten können Taubeneigröße erreichen (⊡ Abb. 35.2). Die exakte Pathogenese der Perianalthrombosen ist nicht bekannt, häufig sind Patienten mit Hämorrhoidalleiden betroffen (wobei die Thrombose jedoch nicht die Hämorrhoiden selbst betrifft!). Klinik Es besteht ein akut einsetzender erheblicher Schmerz am After, der Stuhlgang und Sitzen fast unmöglich macht. Erfolgt keine spezifische Therapie bilden sich die Knoten innerhalb von 1–2 Wochen zurück und es verbleiben weiche perianale Hautfalten, die sog. Marisken ( s. unten). Therapie Bei akuter Thrombose führt eine ovaläre Inzision mit anschließendem manuellem Ausdrücken der Throm-

⊡ Tabelle 35.1. Ursachen des Pruritus ani Morphologische Ursachen

Funktionelle Ursachen

Externe Ursachen

Sonstige Ursachen

Analfissur

Inkontinenz

Allergisches Kontaktekzem

Wurmerkrankung

Analfistel

Analprolaps

Luftundurchlässige Wäsche

Radiatio

Kondylome

Hämorrhoiden

Übertriebene Hygiene (Seifen, Sprays, Duschgel, Feuchtigkeitstücher)

Hypertrophe Analpapillen

Massive Diarrhö

358


⊡ Tabelle 35.2. Ursachen entzündlicher Veränderungen im Analbereich

III

Art des Ekzems

Ursache

Therapie

Irritativ-toxisch oder kumulativ-toxisch (ca. 30%)

Direkte Hautschädigung durch exogene Noxen wie Metallsalze, Traumen (Toilettenpapier)

Hygieneberatung, Ernährungsberatung (Vermeidung von Irritanzien, Hämorrhoidalbehandlung)

Organisch bedingte Irritationen mit Nässen bei Fisteln, Prolaps, Kodylomen, hypertrophierten Analpapillen, Hyperhidrose, Hämorrhoiden, Inkontinenz, hohe Stuhlfrequenz, geringe Stuhlkonsistenz

Bei Schließmuskelschwäche Biofeedbacktraining, Erhöhung der Stuhlkonsistenz

Allergisches Kontaktekzem (ca. 40%)

Immunolgisch vermittelte Entzündung (Typ-IV-Allergie) durch Anwendung von Hautpflegemitteln, Hämorrhoidalsalben sowie Feuchtigkeitstücher (Duftstoffe, Cinchocain, Lidocain, Chinin) etc.

Vermeidung von Allergenen, kurzfristige Anwendung topischer Kortikosteroide, längerfristige Anwendung von Pst. Zinc. Moll. (DAB 10)

Atopisches Ekzem (endogenes Ekzem, Neurodermitis, ca. 25%)

Überempfindlichkeit gegen Umweltstoffe (Typ-I-Allergie, IgE-Bildung), oft bei Patienten mit Neurodermitis

Kurzzeitige Anwendung eines topischen Kortikosteroids, später teerhaltige Zubereitungen, evtl. UV-Licht; i.d.R. Notwendigkeit einer Intervalltherapie

In 80% Nachweis eines weißen Dermographismus

Kurzzeitige Anwendung eines topischen Kortikosteroids, später teerhaltige Zubereitungen, evtl. UV-Licht; i.d.R. Notwendigkeit einer Intervalltherapie

Immer Superinfektion auf vorgeschädigter Haut oder Begleiterkrankung (Diabetes mellitus, Immunschwäche, lokale Vorschädigung)

Nystatinhaltige Pasten, evtl. in Kombination mit juckreizstillenden Präparat (z.B. BiVaspit 15 g plus Past. zinc. Moll. ad 30). Nur in Ausnahmen (immunsuppremierte Patienten) Darmsanierung mit Nystatin.

Anale Candidose

ben zur spontanen Erleichterung. Allerdings ist mit einer hohen Rezidivrate zu rechnen. Sinnvoll ist (v. a. beim Rezidiv) daher die chirurgische Exzision des gesamten Thrombusmaterials in Lokalanästhesie. Der inkarzerierte Hämorrhoidalprolaps bedarf zunächst einer konservativen Therapie: Reposition, Redressverband, Antiphlogistika. 35.2.3

Marisken

Marisken sind perianale lappenförmige Hautfalten, die Residuen nach Perianalthrombosen oder perianale Entzündungen darstellen und häufig als Hämorroidalleiden fehldiagnostiziert werden. Sie können gelegentlich die Analhygiene erschweren und ein Analekzem unterhalten, dann ist die Exzision anzuraten [Baeten 2002].

35.2.4

Hypertrophe Analpapille

Die Analpapillen der Kryptenlinie können sich z.B.als Folgen einer Kryptitis oder einer Analfissur vergrößern.Sie fibrosieren,werden hart und stören,da sie bei der Defäkation vorfallen und den Afterverschluss behindern. Unter Umständen kann der tastende Finger, der nur eingeht und die Papille nach kranial wegschiebt, diese übersehen; bei Drehung im Analkanal und zirkulärem Tasten findet sich eine an der Wand haftende Resistenz. Die Exzision ist problemlos [EiblEibesfeldt 2002].

359 35.3 · Erkrankungen des Analkanals SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

35.3

Erkrankungen des Analkanals

35.3.1

Analfissur

Die Anafissur ist eine stark schmerzhafte, radiär verlaufende, meist elliptische Ulzeration des Anoderms im distalen Analkanal. Sie kann in oraler Richtung bis an die Linea dentata oder drüber hinaus reichen. Das Ulkus ist in 80–90% an der hinteren Kommissur lokalisiert. In 10% der Fälle (v. a. Frauen) liegt es in der ventralen Kommissur, etwa 5–10% liegen lateral. Die Läsionen sind im Akutzustand oft blutig tingiert. Die chronische Fissur weist narbig unterminierte Ränder und eine sog.Vorpostenfalte auf (⊡ Abb. 35 3).

35

a

Pathogenese und Klinik Es besteht ein Circulus vitiosus: Entzündung,Schmerz, reaktiven Sphinkterspasmus, dadurch Minderdurchblutung, die wiederum die Abheilung des Ulkus behindert. Eine Chronifizierung ist daher häufig zu beobachten. Die Patienten berichten anamnestisch über einen Sofortschmerz bei der Defäkation, der die eigentliche Stuhlentleerung stundenlang überdauern kann. Die Stuhlentleerung selbst ist durch den Sphinktersparsmus gelegentlich behindert, es kommt zum »bleistiftdünnen Stuhl« und chronischer Obstipation. Die digitale Unersuchung ist meist nur nach Applikation von Lokalanästhetika möglich und sollte wie Proktoskpie initial nicht erzwungen werden. Wichtig Bei atypischer Lokalisation (lateral, ventral) und ggf. atypischem Aussehen, fehlendem Sphikterhypertonus sollte nach einer spezifischen Ursache (z. B. M. Crohn, Herpes simplex, ulzerierender Tumor) gesucht werden.

Therapie Sie ist abhängig von der Aktivität und dem zeitlichen Verlauf. Akute Fissuren. Akute Fissuren haben eine ausgezeichnete Spontanheilungstendenz. Vordringlichstes Ziel ist eine konsequente Regulierung der Stuhlfrequenz (Ballaststoffe,evtl.kombiniert mit pflanzlichem Quellmittel). Ergänzend wirken warme Sitzbäder mit Kamillosan und/oder Kaliumpermanganatlösung (0,1%). Als effektive lokalmedikamentöse Sofortmaßnahme zur Senkung des Analsphinkterdrucks gilt die 2-

b ⊡ Abb. 35.3a, b. Chronische Analfissur. a Originalbefund; b schematische Darstellung: 1 Hypertrophe Analpapille; 2 Wundgrund mit Fasern des M. sphincter ani internus; 3 Vorpostenfalte; 4 Linea dentata. (Nach Baeten et al. 2002)

bis 3-mal tägliche Applikation von 0,2–0,5%iger Glyzerolnitratsalbe (NW: Kopfschmerzen, Hypotension). Alternativ – nach Rückgang der Schmerzen – evtl. Analdehnung mit Analdehner [Bacher 2000]. Alternativ hat sich die lokale Injektion von Botulinustoxin (z. B. 4¥5 ME Botox, Pharma Merck, Frankfurt, oder 4¥15 ME Dysport, Ipsen Pharma, Weiterstadt) in den inneren Analsphinkter oder in den intersphinktärischen Raum bewährt.Auch hier ist mit einer ca. 80–90%igen Abheilungsrate zu rechnen. Als Nebenwirkung tritt in ca. 10% eine passagere Inkontinenz für Luft auf. Bleibende Kontinenzschäden sind nicht beschrieben [Brisinda 1999; Brisinda 2003].

360


! Cave Trotz ausgezeichneter Kurzzeitwirkung sollten steroidhaltige Cremes nicht angewandt werden, da sie eine Atrophie des Anoderms bewirken.

III

Chronische Fissur. Da keine Selbstheilungstendenz vorliegt, erfordert die chronische Fissur eine konsequente, mindestens 4-wöchige Therapie mit sphinkterrelaxierenden Maßnahmen ( s. o.) Die operative Standardmethode bei chronischer Fissur ist die laterale Sphinkterotomie in geschlossener oder offener Technik.Die zusätzliche Exzision der Fissur wird nicht in jedem Fall empfohlen, in der Praxis geschieht dies jedoch weitgehend.Die Erfolgsrate liegt bei 93–100%, die Rezidivrate bei 0–25%, die Inkontinenzrate bei 0–35% [Oettle 1997]. Wichtig Eine posteriore Sphinkterotomie ist wegen Inkontinenzgefahr obsolet (umfassende Darstellung bei [Baeten 2002]).

35.3.2

Periproktaler Abszess und perianale Fistel

Eiteransammlungen in nichtvorgebildeten,allseits abgeschlossenen Höhlen werden als periproktaler Abzess bezeichnet. Primäre perianale Fisteln entstehen als Folge nichtabheilender Abzesse in Form eines spalt- oder röhrenförmigen Eiterdurchbruchs. In 90–95% ist eine bakterielle Kryptitis ausgehend von den Proktodäaldrüsen (häufig im Bereich des M. sphincter ani internus) Ausgangspunkt. Sekundäre Aszesse entstehen auf dem Boden infizierter Atherome,einer Hidradenotos supurativa oder eines lokalisierten Pyoderma gangraenosum. Eine sekundäre Fistelbildung (atypische Fistel) kann nach einer Analfissur oder postoperativ etwa nach einer Hämorrhoidaloperation auftreten, sie finden sich typischerweise in Assoziation mit Infektionen (Tuberkulose, Aktinomykose) sowie malignen Darmerkrankungen (Analkarzinom, Präkanzerosen) oder nach Radiatio. Häufig sind Fisteln auch bei Patienten mit M. Crohn (3–5%), als Ausdruck einer analen Manifestation,zu beobachten.Die Fistelgänge sind hier oftmals sehr verzweigt (»Fuchsbau«).

⊡ Abb. 35.4. Schematische Darstellung der verschiedenen Analabszess- bzw. Analfisteltypen. A paranaler; B intraanaler; C ischiorektaler; D pelvirektaler Abszess. 1 subkutane; 2 submuköse Analfistel, 3 intersphinktäre (a absteigend; b aufsteigend/suprasphinktär), 4 transsphinktäre und 5 extrasphinktäre Fistel. (Mod. nach [Winckler 1998])

Klassifikation Abszesse werden nach ihrer Lokalisation, Analfistel nach ihrem Verlauf klassifiziert. Abszesse können perianal (subkutan), intersphinktär, ischiorektal, pelvirektal oder submukös lokalisiert sein. Fistel werden unter Berücksichtigung des Verlaufs zwischen dem Ort der Entstehung und ihrer Mündung in intersphinktär, transsphinktär, suprasphinktär und extraspinktär eingeteilt. (⊡ Abb. 35.4). Klinik und Diagnostik Klinisch imponieren progrediente perianale Schmerzen insbesondere beim Sitzen (Abzess) sowie gelegentlich eine eitrige oder seröse Sekretion (Fistel). Diagnostisch wegweisend ist die Sondierung mit der Knopflochsonde mit Injektion von Methylenblau oder Kontrastmittelinstillation (unter Röntgendurchleuchtung). Therapie Abszesse. Die Therapie erfolgt durch chirurgische

Drainage: T-förmige Inzision oder Entdachung. Die sorgfältige Austastung der Abszesshöhle muss Aufschluss darüber geben, ob ein Ischiorektalabszess besteht, der sanduhrförmig mit der Oberfläche verbunden sein kann.Dieser wird dann separat drainiert. Eine primäre Fistelfreilegung während einer Abszessoperation sollte angestrebt, jedoch nicht erzwungen werden, da eine hohe Inkontinenzrate die Folge wäre.


Insgesamt muss von einer hohen Inzidenz von Fisteln nach Abszessspaltung ausgegangen werden. Analfistel. Grundsätzlich ist die Sanierung der Fistel-

quelle anzustreben. Dies gelingt am sichersten und einfachsten durch vollständige Freilegung der Quellfistel [Keighley 1993]. Zur operativen Therapie von Fisteln kommen im wesentlichen 3 Verfahren zur Anwendung: ▬ Freilegung, ▬ Exzision, ▬ Fadenbehandlung. Die Freilegung der Fistel bedeutet klassisch die komplette Spaltung der Fistel in ihrem gesamten Verlauf und kann mit einer mehr oder minder großen Durchtrennung des Schließmuskels im Falle von transsphinktären Fisteln verbunden sein. Dies ist bis zu ca. 1/ des Schließmuskelapparates möglich,ohne dass die 3 Kontinenz leidet. Besonders bei Frauen sollte jedoch die Spaltung der Fistel mit Durchtrennung von Muskulatur nur sehr restriktiv eingesetzt werden. Bei hohem Verlauf der Fistel empfiehlt sich die Exzision mit intersphinktärer Ausräumung unter kompletter Schonung der Muskulatur. Fisteln aufgrund entzündlicher Darmerkrankungen sind mit den erwähnten Methoden schwer heilbar und Rezidive sind häufig. Eine Langzeitfadenbehandlung kann die Aktivität des Fistelleidens in der Regel aber sehr günstig beeinflussen. Im Extremfall muss eine Kolostomie oder eine Ileostomie angelegt werden. Bei rektovaginalen Fisteln stehen eine Reihe von Operationsverfahren zur Verfügung, die je nachdem, ob es sich um eine einfache (d. h. in der Regel tiefe Fistel) oder komplexe (d.h.hohe Fistel in Verbindung mit entzündlichen Darmerkrankungen, Bestrahlung, Tumoren, multiplen Voroperationen) Fistel handelt, eingesetzt werden. Das am häufigsten angewendete Verfahren zur Behandlung einfacher Fisteln ist die endorektale Verschiebelappenplastik. Die Erfolgsrate beträgt 75–100%. Die Reparation komplexer Fisteln gestattet sich aufwendig: Es kann notwendig werden, den fisteltragenden Gewebeanteil mittels einer tiefen anterioren Resektion zu entfernen. Als gut durchblutetes Gewebepolster zwischen Rektum und Vagina wird neuerdings ein gestielter TRAM (»transverse rectus abdominus muscle«-)Lappen verwendet, der in fast allen Fällen von Crohn-induzierten Fisteln eine Heilung herbeiführte. Ähnlich gute Ergebnisse hat die Leva-

35

torinterposition über einen transperinalen Zugang [Baeten 2002]. Die Rezidivrate nach Fistelchirurgie wird mit 0–17%, die Inkontinenzrate mit 3–13% angegeben. Sinus pilonidalis (Haarnestsinus, »Jeep’s disease«, Steißbeinabszess, Steißbeinfistel) Über eine Primäröffnung in der Haut der Rima ani treten abgebrochene Haare unter die Haut ein. Da die Haare Schuppen tragen, die wie Wiederhaken wirken, können sie nur in einer Richtung einwandern (Basis voraus). Subkutan sammeln sich die Haare (Haarnest). Es kommt zu Sekretion und intermittierenden Abszedierungen.Sekundäröffnungen können sich bilden, wenn ein Abszess durchbricht. Diese liegen meist nach proximal lateral, können sich aber auch nach paraanal erstrecken.In diesem Fall ist die Abgrenzung zu Analabszess oder -fistel zu treffen. Oft finden sich mehrere Primärpori in der Mittellinie. Ob diese angeboren (Neuroporus) oder erworben sind, ist nicht sicher geklärt. Vieles spricht für eine erworbene Erkrankung. Prädisponierend sind: starke Körperbehaarung, sitzende Tätigkeit, Schwitzen zwischen den Nates und schlechte hygienische Verhältnisse. Wichtig Die Bezeichung Dermoidzyste ist falsch.

Es handelt sich weder um ein Dermoid noch um eine Zyste. Die Bezeichnung Steißbeinabszess oder -fistel ist ebenso falsch, da das Steißbein selbst nicht betroffen ist [Eibl-Eibesfeldt 2002]. Therapie Bei asymptomatischem reizlosen Primärsinus kann die Depilation (oder Rasur), die sorgfältige Analhygiene und das Vermeiden von Hautmazerationen als prophylaktisch angeraten werden. Der symptomatische Pilonidalsinus wird komplett in toto exzidiert. Hierbei ist auf die Exzision des oft unscheinbaren Primärsinus zu achten. In der Regel erfolgt der Primärverschluss durch direkte Naht nach Wundrandmobilisation. Sekundärheilungen sind selten. Wird die Wunde offen gelassen ist der Heilungsverlauf wesentlich langwieriger. Der symptomatische Pilonidalsinus wird komplett in toto exzidiert [Eibl-Eibesfeldt 2002]. Pyodermia fistulans sinifika (Akne inversa, Hidradenitis suppurativa) Prädeliktionsstellen sind die Perianal-, Gluteal-, Inguinalregion, die Schamgegend, die Achsel und selten

362

III


auch das Kinn. Die Ätiologie, insbesondere die Frage der Beteiligung von Talgdrüsen, wird kontrovers diskutiert. Die meisten Patienten sind Raucher, Männer sind häufiger betroffen [Stelzner 1998]. Kennzeichnend sind livide erhabene Hautareale die fuchsbauartig konfluierend unterminiert sind. Bei Druck auf die Haut entleert sich aus vielen, oft unsichtbaren Pori leicht trübes Sekret. Ein süßlicher fötider Geruch besteht oft. Die Veränderungen können flächenhaft sehr ausgedehnt sein, mit systemischen Sekundärveränderungen von einer Anämie bis hin zur Amyloidose. Im Spontanverlauf können die Veränderungen oft unter Ausbildung von epithelisierten Gängen vernarben [Eibl-Eibesfeldt 2002]. Therapie Durch Exzision der betroffenen Hautareale mit nachfolgender Sekundärheilung und im Einzelfall auch Spalthautdeckung lassen sich auch ausgedehnte Bereiche sanieren. Im Narbenbereich treten keine Rezidive auf. Allerdings sind Rezidive, ausgehend von den belassenen Wundrändern oder in anderen Regionen, häufig. 35.3.3

Hämorrhoiden

Es handelt sich um arteriovenöse Gefäßkonvolute, die als weiche Kissen unter der Linea dentata angelegt sind. Sie tragen partiell zur Kontinenzfunktion bei. Als Hämorrhoidalleiden wird eine Vergrößerung der physiologischen Hämorrhoidenknoten angesehen, die zumindest bei der Defäkation in den Analkanal gepresst und dann Beschwerden verursachen. Gänzlich asymptomatische Hämorrhoiden haben, obwohl proktoskopisch sichtbar, keinen Krankheitswert.

Gefühl einer unvollständigen Endarmentleerung sowie hellrote Blutauflagerungen auf dem Stuhl angegeben. Die Diagnose wird primär proktoskopisch gestellt. Nur prolabierende Hämorrhoiden sind der Inspektion und digitalen Untersuchung zugänglich. Größere Hämorhoidenkonvolute können auch zuverlässig im Rahmen der Koloskopie bei Inversion des Gerätes im Rektum detektiert werden. Endoskopisch werden 4 verschiedene Krankheitsstadien differenziert (⊡ Abb. 35.5 und 35.6): ▬ Stadium I: proktoskopisch Nachweis von bläulichlividen Knoten (bevorzugt bei 3, 7 und 11 Uhr in Steinschnittlage) ohne jede Prolabsneigung beim Pressen. ▬ Stadium II: proktoskopisch findet sich während des Pressversuchs eine geringe Prolabsneigung der Hämorrhoidalknoten. Nach Beendigung des Pressvorgangs findet eine selbständige und vollständige Reponierung der Knoten statt. ▬ Stadium III: nach dem Pressversuch müssen die Hämorrhoiden manuell wieder reponiert werden. ▬ Stadium IV: die Hämorrhoiden sind schon spontan prolabierend und lassen sich manuell auch nicht mehr vollständig in den Analkanal reponieren. Differenzialdiagnostisch muss hier ein Anal-(Anoderm) oder Rektum-(feuchte Rektummukosa)prolaps abgegrenzt werden.

Epidemiologie Das Hämorrhoidalleiden gilt in den westlichen Ländern als die am häufigsten auftretende Erkrankung des Analkanals. Die Prävalenz liegt in den westlichen Industrienationen zwischen 5 und 25%, und nimmt mit steigenden Alter zu (Häufigkeitsgipfel 45–65 Jahre). Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Pathomechanistisch diskutiert werden erschlafftes Bindegwebe, erhöhter Tonus des inneren Schließmuskels, chronische Obstipation, faserarme Ernährung, Alkoholkonsum und Schwangerschaft. Klinik Klinisch werden Schmerzen bei der Defäkation, ein Fremdkörpergefühl,Nässen oder Stuhlschmieren,das

⊡ Abb. 35.5. Prädilektionsstellen des Hämoorhoidalleidens in Steinschnittlage


35

⊡ Abb. 35.6a–c. Stadieneinteilung des Hämorrhoidalleidens: a 1. Grades; b 2. Grades; c 3. Grades

a

Eine Sonderform ist die akute Inkarzeration: bei erhöhtem Sphinktertonus zeitweilig irreponible schmerzhafte Hämorrhoide. Therapie Therapeutisch lässt sich im Akutstadium (bei fehlender Blutungsneigung) eine rein symptomatische Linderung durch die Verwendung von antiphlogistischen Salben und Analtampons (Suppositorien mit Mullstreifen) erzielen. Eine dauerhafte Beschwerdefreiheit kann so jedoch nicht erreicht werden. Daher wird im symptomatischen Stadium I eine Sklerosierung der Hämorrhoiden vorgenommen. Sklerotherapie. Die Sklerosierungstherapie nach

Bensaude [Barnett 1995] gilt als Standardmethode. Hierzu wird unter proktoskopischer Sicht mittels einer schrägen Injektionsnadel ein Sklerosierungsmittel (z. B. 5–10% Polidocanol, Phenolmandelöl) oral der Hämorrhoidenbasis injiziert. Intramuskuläre Injektionen müssen vermieden werden. Die Injektion erfolgt über eine 10 cm lange, 20-GaugeNadel durch ein Proktoskop (⊡ Abb. 35.7). Alle 3 Prädilektionsstellen können in einer Sitzung injiziert werden. Die Behandlung sollte unter Verwendung kleinerer Injektionsvolumina fraktioniert in mehreren Sitzungen erfolgen. Meist sind mehrer Sitzungen in 2- bis 4-wöchigen Abständen notwendig. Komplikationen sind selten und meist Folge einer falschen Injektionstechnik. Zu oberflächliche Injektionen verursachen Schleimhautnekrosen oder Rektumulzera mit Schmerzen und Blutungen, die fehlerhafte intramuskuläre Injektion eines Sklerosans kann partielle oder vollständige Rektumnekrosen nach sich ziehen. Leichte allergische Reaktionen auf die Injektionslösung sind möglich.

b

c

Die Erfolgsrate liegt bei Hämorrhoiden I° und II° bei 48–75%, mit einer Rezidivrate von 15–30% innerhalb der ersten 3 Jahre [Santos 1993]. Methode nach Bond. Hier wird die Sklerosierungslösung direkt in die Submukosa des Hämorrhoidalkissens injiziert [Baeten 2002]. Dies erfolgt auf 2–3 Ebenen des Kissens, wobei pro Sitzung jeweils nur ein Kissen behandelt werden soll. Komplikation sind häufiger als bei der Methode nach Bensaude. ! Cave Alle Sklerosierungsmethoden sind in der Schwangerschaft, bei Gerinnungsstörungen, entzündlichen Darmerkrankungen oder septischen analen Erkrankungen kontraindiziert. Gummibandligatur. Als Alternative im Stadium I (vs. Sklerosierung) und III (vs. Operation) bzw. Therapie der Wahl im Stadium II steht die Gummibandligatur nach Barron zur Verfügung. Hierbei wird unter endoskopischer Sicht die Hämorrhoide in eine Stahlkammer eingesaugt und dann die Hämorrhoidenbasis mit einen Gummiband ligiert.Dies führt meist binnen 2–3 Tagen zu einer vollständigen Thrombosierung der Hämorrhoide. Auch hier sind bis zur vollständigen Hämorrhoideneradikation mehrere Sitzungen erforderlich (⊡ Abb. 35.8). Insgesamt erscheint diese Methode etwas komplikationsärmer als die Sklerosierungsbehandlung zu sein. In ca. 0,5% der Fälle ist jedoch mit massiven Nachblutungen bei der Abstossung der nekrotischen Hämorrhoiden einige Tage nach der Gummibandapplikation zu rechnen. Solche Nachblutungen wie auch massive primäre Hämorrhoidenblutungen lassen sich am besten mit der Infrarotkoagulation beherrschen. Selbst nach erfolgreicher Eradikation der Hämorrhoiden durch die genannten Techniken ist binnen 5 Jahren in bis zu 30–50% der Fälle mit einem Rezidiv

364


⊡ Abb. 35.7a–c. Sklerotherapiemethode nach Bensaude. a Technik der submukösen Injektion oral des Hämorrhoidalkonvolutes im Bereich des zuführenden Pedikels; b korrekte Injektionslokalisation; c korrekter Aspekt nach Injektion. (Nach Baeten et al. 2002)

III

a

b

⊡ Abb. 35.8. Gummibandligatur nach Barron: Applikationstechnik durch das Protoskop. (Nach Baeten et al. 2002)

c


zu rechnen.Zur Reduktion der Rezidivneigung ist eine Vermeidung harten Stuhlgangs (der intensives Pressen erforderlich macht) durch z. B. Laktulosepräparate sinnvoll. Operative Verfahren. Eine operative Hämorrhoidek-

tomie ist indiziert, wenn es sich um große prolabierende Hämorrhoiden (Stadium III und IV) handelt, ein erheblich äußerer Anteil vorliegt oder nach fehlgeschlagenen konservativen Maßnahmen. Die offene Hämorrhoidektomie nach MilliganMorgan ist die am meisten verbreitete Methode. Zur Darstellung des Operationsgebietes wird mit Gefäßklemmen, die an den äußeren Hämorrhoidenanteilen an der Haut-Schleimhaut-Grenze befestigt werden,ein Dreieck gebildet.Jede Inzision beginnt an der perianalen Haut, exzidiert die Hämorrhoide unter leichtem Zug und verjüngt sich konisch,um ausreichende Hautbrücken zu schaffen und so eine Spätstenose zu vermeiden (ausführliche Darstellung bei [Winkler 2001]). Bei vorliegender entzündlicher Darmerkrankung, portaler Hypertension, Schwangerschaft, Immunsuppression und Aids sollten alle konservativen Maßnahmen zuerst ausgschöpft werden, bevor eine Hämorrhoidektomie vorgenommen wird. 35.3.4

talbiopsie; andernfalls Inzisions- oder Stanzbiopsie) gesichert werden. Das Staging erfolgt endosonographisch sowie mittels Beckenboden-NMR.Größere Tumoren (>2 cm) und solche mit Einbruch in die Muskulatur oder begleitender Lymphknotenmetastasierung (inguinal oder kleines Becken) weisen eine ungünstigere Prognose auf. Klassifizierung und Stadieneinteilung Von der WHO wurde eine histopathologische Klassifikation erstellt. Dabei werden die Malignome nach dem Sitz im Analkanal oder am Analrand sowie nach dem histologischen Typ unterschieden. WHO-Klassifikation: Tumoren des Analkanals  Intraepiteliale Neoplasie (früher Dysplasie)

– – – 

Analkarzinom

Analkarzinome machen 1–2% der gastrointestinalen Malignome aus. Die Inzidenz beträgt 0,4–1,5/100.000. Analkarzinome finden sich meist im höheren Lebensalter (>60 Jahre) und doppelt so häufig bei Frauen wie bei Männern. Es handelt sich hierbei histologisch vorwiegend um Plattenepithelkarzinome, wesentlich seltener sind Basaloidkarzinome oder von den Proktodealdrüsen ausgehende Adenokarzinome nachweisbar. Als Risikofaktoren konnten neben dem Nikotinabusus u. a. häufiger Analverkehr, anale Papillomavirusinfektionen sowie andere Geschlechtskrankheiten (Gonorrhö, Herpes genitalis, Chlamydia trachomatis) identifiziert werden. Klinik und Diagnostik Klinisch bestehen meist uncharakteristische Beschwerden wie Fremdkörper- und Druckgefühl, frustrane Defäkationsversuche, Blutungen, Juckreiz und Stuhlschmieren. Inspektorisch und palpatorisch findet sich eine derbe Infiltration am Analrand oder im Analkanal. Die Diagnose muss endoskopisch-bioptisch (bei Tumoren 5 auf 3 cm Länge). Falls nicht sicher zwischen Narbe und Tumor unterschieden werden kann, sollte die ganze Narbe exzidiert werden. Zeigt die Probe kein Tumorgewebe erfolgen alle weiteren Untersuchungen (Proktorektoskopien, Endosono) in den ersten 2 Jahren vierteljährlich, danach halbjährlich. Tumormarker spielen in der Nachsorge keine Rolle (⊡ Tabelle 35.7). 35.3.5

Kondylomata accuminata (Feigwarzen, spitze Kondylome)

Es handelt sich um eine Infektion mit humanem Papillomavirus (Typ 6 und 11), die Bereich der Anogenitalregion zu Warzen und Exophyten unterschiedlicher Größe führt. Die Erkrankung zählt zu den häufigsten sexuell übertragenen Krankheiten (analer Geschlechtsverkehr). Die Erkrankungshäufigkeit liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Ein Großteil der Patienten ist HIV-positiv. Klinik und Diagnostik Klinisch präsentiert sich die Erkrankung in kleinen bis erbsgroßen, aber auch blumenkohlartig konfluierenden Tumoren, teils mit filiformen Ausziehungen (perianal bzw. genital). Eine Extremvariante ist der Buschke-Löwenstein-Tumor, eine Präkanzerose, die in bis zu 56% maligne entartet.

-

Wichtig Berennender Juckreiz gilt als Hauptsymptom.

Diagnostisch genügt der typische makroskopische Aspekt, dennoch sollte zum Ausschluss von Dysplasie bzw. Karzinomentwicklung biopsiert werden. Therapie Bei kleineren Läsionen kann lokal Podophyllin-Lösung, bei unzureichendem Erfolg Imiquimod 5% angewandt werden. Diese Therapie kann allerdings zu unangenehmen Hautirritationen führen, da die Kondylomata in feucht-warmen Hautfalten liegen. Die radikale Exzision mittels Kryo-, Laser- oder Elektrotherapie erscheint erfolgsversrechender, erfordert allerdings mehrere Sitzungen. Rezidive, insbesondere bei HIV-positiven Patienten – hier bis zu 66% – sind häufig. Als Langzeitkomplikation gilt das Analkarzinom [Wienert 1999]. Bisher ist sytemische Gabe von a-Interferon nur in wenigen Studien belegt. Es werden Erfolgsraten bis 80%, allerdings Rezidive bis 15% beschrieben [Fleshner 1994]. Größere Läsionen bedürfen einer chirurgischen Entfernung. 35.4

Erkrankungen des Rektums

35.4.1

Solitäres Rektumulkus

Meist scharf abgegrenztes, rundes oder ovales Ulkus überwiegend an der Rektumvorderwand gelegen. Die exakte Pathogenese ist nicht bekannt, es scheint bei Patienten mit chronischer Obstipation und der Notwendigkeit von starkem Pressen bei der Defäkation gehäuft aufzutreten. Anmamnestisch findet sich auffallend häufig ein Rektumprolaps ( s. unten). Klinisch handelt es sich gelegentlich um einen Zufallsbefund, als Symptome werden das Gefühl der unvollständigen Entleerung sowie ein Fremdkörpergefühl angegeben.

369 35.4 · Erkrankungen des Rektums SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Die Diagnose wird endoskopisch-bioptisch gestellt: Histologisch findet sich neben der Mukosaerosion charakteristischerweise eine fibromuskuläre Obliteration der Lamina propria sowie eine Hypertrophie der Muscularis mucosae. Zur Behandlung eignen sich 5-ASA-Suppositorien (z. B. Salofalk 2¥1 Supp./Tag für 2 Wochen) sowie eine Stuhlgangregulierung mit z. B. Laktulosepräparaten. Nach fehlgeschlagener konservativer Therapie sind die beim Rektumprolaps gängigen operativen Verfahren indiziert, die den bei Ulcus simplex häufig begleitend vorliegenden inneren Prolaps korrigieren. Eine Exzision selbst führt allein nicht zur Heilung, sie kann aber notwendig sein, um differenzialdiagnostisch ein Karzinom auszuschließen. 35.4.2

Rektumprolaps

Der Rektumprolaps bedeutet eine graduales Vorfallen sämtlicher Wandsichten des Rektums bis vor den inneren Analkanleingenag (innerer Prolaps) bzw. den fixierten Anus (äußerer Prolaps). Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist unklar. Bisher wurde kein eindeutiger Zusammenhang zu Traumata, Anomalien oder Obstipation nachgewiesen. Kinder unter 3 Jahren (Jungen > Mädchen) und Erwachsene >50 Jahre (Frauen:Männer = 5:1) sind häufiger betroffen.

35

Zystozele, Rektozele, Enterozele, Inkontinenz und Obstipation sowie der Komorbidität des Patienten bestimmt. Die chirurgischen Ziele sind: ▬ Resektion von überschüssigem Kolon; ▬ Fixierung des Rektums an das Sakrum; ▬ Beseitigung von Inkontinenz und Obstipation. Grundsätzlich werden perineale und transabdominelle Verfahren unterschieden. Da viele Patienten fortgeschrittenen Alters sind (mit einem entsprechend erhöhten Operationsrisiko), wird für dieses Kollektiv ein perineales Operationsverfahren (nach Delorme) empfohlen, das der gleichzeitig bestehenden Inkontinenz durch die Plikation der Rektumwand entgegenwirkt. Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass es in Regionalanästhesie ausgeführt werden kann und die postoperative Rekonvaleszenz sehr schnell erfolgt. Die Rezidivrate des Rektumprolapses beträgt allerdings bis zu 25%, die Chance, die Inkontinenz günstig zu beeinflussen, liegt für perineale Verfahren bei 45–60%. Abdominelle Verfahren (Ripstein, Wells) fixieren das Rektum präsakral unter Verwendung von Fremdmaterial (»Ivalon sponge«, Marlex) in Kombination mit Resektionen redundanter Kolonanteile und können laparoskopisch durchgeführt werden. Die Rezidivrate des Prolaps beträgt hier 0–13%, während die Kontinenzleistung in 60–90% zunimmt.

Rektozele

Klinik und Diagnostik Subjektives anales Druck- bzw. Fremdkörpergefühl bis hin zu Inkontinenzerscheinungen oder oft inkompletter Evakuation sind die Hauptsymptome. Weiterhinhin beschrieben sind obstruktive Darmentleerungsstörungen mit Obstipation, gelegentlich auch Durchfall und Blutabgänge. Im Gegensatz zu Analprolaps (radiäre Fältelung) finden sich stets zirkuläre Schleimhautfalten. Meist besteht einer schlaffer Sphinktertonus. Bei 80–88% der Patienten mit einem Rektumprolaps werden unterschiedliche Grade von Inkontinenz angetroffen ( s.u.). Diagnostisch hilfreich erweisen sich Pressversuch, Proktorektoskopie (solitäres Rektumulkus) sowie die Defäkographie zum Ausschluss eines inneren Prolaps. Präoperativ ist zum Ausschluss zusätzlicher Erkrankungen eine Koloskopie empfehlenswert.

35.4.3

Therapie Die Wahl des operativen Verfahrens wird vom Ausmaß des Prolapses und seinen Begleitsymptomen wie

Therapie Ballaststoffreiche Kost bzw.Laktulose mit dem Ziel einer Stulregulierung als erster Schritt. Bei Therpiever-

Es handelt sich um eine Herniation der Rektumwand bei Defäkation, häufiger nach anterior, seltener nach posterior. Durch eine Levtorlücke meist in Kombination mit Descensus uteri kommt es zur Herniation der vorderen Rektumwand in die hintere Scheidenwand, wodurch Stuhl in der Rektozele verbleibt.Nahezu ausschließlich sind Frauen betroffen. Klinik und Diagnostik Es besteht subjektive das Gefühl der unvollständigen Entleerung, Druck im anorektalen Bereich. Die Patienten beschreiben schafskotarige Stuhlentleerungen und »Nachschmieren«. Diagnostisch wegweisend ist die Defäkographie zur Darstellung der Rektozelle.

370


sagen chrirurgische Intervention mit Resektion oder Raffung der vorderen Rektumwand. 35.4.4

III

Proktalgia fugax

Es bestehen intermittierende (meist nur über 1–3 min anhaltend kolikartige rektale Schmerzen) ohne organisches Korrelat, deren spezifische Genese bis heute weitestgehend unklar geblieben sind (am ehesten vegetativ-funktionelle Erkrankung, fraglich Gefäßspasmen).Während der Schmerzattacken besteht ein ausgeprägter Sphinkterhypertonus. Der Erkrankungsgipfel liegt im 40.–50. Lebensjahr. (Männer:Frauen = 2:1). Oft assoziiert mit Migräne und Reizdarmsyndrom. Therapie Therapie der Wahl sind daher lokale Nitratapplikationen (Nitroglycerin als 1%ige Salbenzubereitung) zur Relaxation des Analsphinkters. Weiterhin empfohlen: Wärmekissen, Sitzbad, psychosomtische Mitbehandlung. Meistens sind Frauen im mittleren Lebensalter betroffen. Nicht selten findet man eine lavierte Depression. 35.4.5

Kokzygodynie

Charakteristisch sind intermittierend auftretende Schmerzen im Bereich des Steißbeins und des terminalen Mastdarms. Die Pathogenese ist unklar. Diskutiert werden urologische bzw. gynäkologische Affektionen, Prellungen, Hypermobilität des Steißbeins, rheumatische Erkrankungen, neuralgie und depressive Komponenten. Therapie Es findet sich kein einheitliches therapeutisches Konzept. Vorgeschlagen werden Sitzbäder, Fangopackungen, Sposmolytika, Antirheumatika bis hin zur Infilration des präkokzygealen Raumes mit Lokalanästhe-

tika. Auch hier erscheint eine psychosomatische Therapie angezeigt.

Literatur Bacher H et al. (2000) Lokale Anwendung von Nitiglyzerinsalbe zur Behandlung von Nanlfissueren. Eine Alternative zur chirurgischen Therapie? Coloproctology 22: 35–38 Baeten GGMI, Beglinger C, Curti G et al. (2002) Proktologie. In: Harder F, Siewert JR, Rothmund M (Hrsg) Praxis der Viszeralchirurgie. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 571–635 Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR et al. (1999) A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 341: 65–69 Brisinda G, Maria G, Sganga G et al. (2003) Effectiveness of higher doses of botulinum toxin to induce healing in patients with chronic anal fissures. Surgery 131: 179–184 Eibl-Eibesfeldt B (2002) Proktologie. Internist 43: 231–251 Fleshner PR, Freilich MI (1994) Adjuvant interferon for anal condyloma. A prospective, randomized trial. Dis Colon Rectum 37: 1255–1259 Keighley M,Williams N (1993) Surgery of the anus, rectum and colon. WB Saunders, Philadelphia Oettle GJ (1997) Glyceryl trinitrate vs. sphincterotomy for treatment of chronic fissure-in-ano: a randomized, controlled trial. Dis Colon Rectum 40: 1318–1320 Sahm S, Caspary WF (2003) Analkarzinome. In: Sahm A, Caspary WF (Hrsg) Gastroenterologische Onkologie. Schattheuer, Stuttgart, S 154–164 Santos G, Novell JR, Khoury G et al. (1993) Long-term results of large-dose, single-session phenol injection sclerotherapy for hemorrhoids. Dis Colon Rectum 36: 958–961 Stein E (2003) Proktologie. Lehrbuch und Atlas. Springer, Berlin Heidelberg New York Stelzner F (1998) Chirurgie an viszeralen Abschlusssystemen. Thieme, Stuttgart New York Wienert V (1998) Krankheitsbild des Analekzems. Coloproctology 20: 247–250 Wienert V (1999) Krankheitsbild der Feigwarzen in der anorektalen Region. Coloproctology 21: 38–41 Winkler R (2001) Hämorrhoiden. Zur Wertung der verschiedenen chirurgischen Verfahren. Chirurg 72: 660–666


Stomaversorgung – Ileostomie, Kolostomie Beate Stumpf 36.1

36.2

Perioperatives Vorgehen

36.2.1 36.2.2 36.2.3

Präoperative Stomamarkierung – 372 Stomaoperation – 373 Postoperative Stomaversorgung – 373

36.3

Stomapflege

36.3.1 36.3.2

Grundlagen – 373 Materialien zur Stomaversorgung

36.4

Die Irrigation

36.5

Stoma und Ernährung

– 374

36.6

Stomakomplikationen

– 376

36.7

Schlussbemerkungen

Literatur

>>

Indikation zur Stomaanlage und zu den Stomaarten – 372 – 372

– 373 – 373

– 374

– 376

– 376

In unserer Gesellschaft sind Ausscheidungen und die damit verbundenen Gerüche und Geräusche tabuisiert. Ferner ist nur der erfolgreich – Suggerierung durch die Medien! – der einen schönen makellosen Körper hat. Der stomabetroffene Patient ist neben der Grundkrankheit noch zusätzlichen Belastungen durch das veränderte Körperbild und der zusätzlichen Scham (Inkontinenz) ausgesetzt. Um eine bestmögliche Rehabilitation zu gewährleisten, bedarf es viel Einfühlungsvermögen, professionelle Begleitung und Beratung – und dies von Anfang an!

372

Kapitel 36 · Stomaversorgung – Ileostomie, Kolostomie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

36.1

III

Indikation zur Stomaanlage und zu den Stomaarten

Das Wort »Stoma« bedeutet Öffnung und wird im Volksmund als »künstlicher Darmausgang« bezeichnet. Ein Stoma kann notwendig werden, wenn ▬ die natürliche Darmpassage behindert ist (z. B. tumorbedingt), ▬ eine entzündliche Darmerkrankung besteht oder ▬ eine Darmanastomose geschützt werden muss. Je nach Indikation wird ein Stoma temporär, permanent oder palliativ angelegt. Doppelläufige Stomaanlage bedeutet, dass eine Darmschlinge durch die Bauchdecke über das Hautniveau ausgeleitet wird und die Darmvorderwand durchtrennt wird. Dadurch ergeben sich 2 Öffnungen. Aus dem After kann zeitweise Schleim oder Wind abgehen, da der ausgeschaltete Darm Schleim und abgestoßene Zellen weiterhin fördert. Die doppelläufigen Stomaanlagen werden in der Regel wieder verschlossen (⊡ Tabelle 36.1). Bei der endständigen Stomaanlage wird nur ein Darmschenkel aus der Bauchdecke ausgeleitet und der aborale Schenkel entfernt oder blind verschlossen (Hartmann-Operation).

36.2

Perioperatives Vorgehen

36.2.1

Präoperative Stomamarkierung

Für eine bestmögliche Lebensqualitiät mit Stoma ist erste Voraussetzung ein gut sichtbares pflegefreundliches Stoma! Daher ist die Stomamarkierung präoperativ unverzichtbar! Wichtig Die günstigste Stomaposition muss im Liegen, Sitzen, Stehen und Bücken bestimmt werden und mit Markierungstinte angezeichnet werden.

Der Betroffene muss sein späteres Stoma sehen können, um es ohne fremde Hilfe zu versorgen. Die Markierung sollte außerdem fern von Falten, Narben und Knochenvorsprüngen vorgenommen werden, um die spätere Haftung der Basisplatte nicht zu beeinträchtigen. Ebenso ist eine glatte Haftfläche von mindestens 7,5¥7,5 cm notwendig.Kleidungsgewohnheiten sollten bei der Wahl der Stomaposition soweit möglich berücksichtigt werden (z. B. Hosen- und Rockbund beachten!).

⊡ Tabelle 36.1. Stomaarten, Lokalisation und häufigste Indikation Stomaart

Stomalokalisation und Stuhlkonsistenz

Häufigste Indikation

Ileostomie

Rechter Unterbauch

Entzündliche Darmerkrankungen



Endständig



Pfählungsverletzungen Mesenterialinfarkt Atresien des Darmes (selten) M. Hirschprung Dysplasien des Darmes



Doppelläufig

Flüssige Ausscheidung (ca. 700–900 ml)

Anastomosenschutz Nekrotisierende Enterokolitis (Frühgeborene) Verschluss von tiefer gelegenen Darmabschnitten durch inoperable Tumore

Kolostomie

Rechter oder linker Oberbauch

Anastomosenschutz



Transversostomie, doppelläufig



Breiige Ausscheidung

Palliativoperation bei tiefer sitzenden inoperable Tumoren Darmperforation



Sigmakolostomie



Fest, geformte Ausscheidung

Tief sitzendes Rektumkarzinom

373 36.3 · Stomapflege SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

36.2.2

Stomaoperation

Das Stoma sollte rund sein,um eine spätere industriell vorgefertigte Basisplatte verwenden zu können. Gerade älteren Menschen fällt es sehr schwer eine Basisplatte zuzuschneiden, wie es bei einem ovalen Stoma notwendig wäre. Das Kolostoma sollte eine Prominenz von mindestens 1–1,5 cm haben, um eine gute Abdichtung zu gewährleisten. Zu bedenken ist, dass häufig nach einer Kolostomaanlage wegen eines Karzinoms eine Chemo- oder Stahlentherapie erforderlich ist und dann mit Diarrhöen gerechnet werden muss. Das Ileostoma sollte wegen der aggressiven und flüssigen Ausscheidung eine Prominenz von 2 cm haben. 36.2.3

Postoperative Stomaversorgung

Bereits im Operationssaal wird das Stoma mit einem sog. postoperativen Versorgungssystem versorgt. Die Basisplatten sind ausschneidbar von 70–100 mm und bestehen aus hautfreundlicher Haftgelatine. Das Beutelsystem sollte aus einer 2-teiligen Versorgung mit Basisplatte und einem Beutel oder einem Deckel bestehen, um jederzeit eine Inspektion oder Manipulation am Stoma zu erlauben, ohne die Versorgung wechseln zu müssen. Der erste Versorgungswechsel sollte – abhängig von der Ausscheidung und der Stomaart – ca. am 3. Tag erfolgen.

36

exakt mit dem Stoma abschließt und die Haut abdeckt um Hautirritation zu vermeiden. Bei flüssiger Ausscheidung oder Hautunebenheiten haben sich zum zusätzlichen Abdichten Stomapaste oder Modellierstreifen bewährt. 36.3.2

Materialien zur Stomaversorgung

Stomaartikel sind Hilfsmittel, werden von der Krankenkasse erstattet und belasten nicht das ärztliche Budget. Einteilige Versorgungssysteme Kolostomiebeutel mit integriertem Kohlefilter Beutel und Hautschutzplatte sind miteinander verschweißt, der Kohlefilter lässt Darmgase geruchsfrei entweichen (bei normaler Darmgasentwicklung und fester Ausscheidung ca. 12 h wirksam). Indikation. Endständige Kolostomie, Ausscheidung

sollte fest/geformt sein. Aufgrund des hautfreundlichen Haftmaterials sind 3 Wechsel/Tag möglich. Ausstreifbeutel mit integriertem Filter und Hautschutzplatte Das Beutelende ist geöffnet und wird nach der Entleerung wieder mit einer Verschlussklammer verschlossen. Indikation. Bei flüssiger Ausscheidung.

36.3

Stomapflege

36.3.1

Grundlagen

Die Reinigung der peristomalen Umgebung erfolgt mit weichen Vlieskompressen und Wasser. Ph-hautneutrale Seife kann bei Kontamination der peristomalen Haut mit Stuhl verwendet werden. Benzin, fetthaltige Salben, Öle und Pflegeschaum sind wegen Verursachung von Hautreizung oder Überfettung der Haut ungeeignet. Farbstofflösungen sind sowohl in der Stomaversorung als auch in der Wundversorgung wegen ihrer Toxizität obsolet. Bei Haarwuchs im peristomalen Bereich ist eine regelmäßige Rasur notwendig, um die Haftung nicht zu gefährden und einer Follikulitis vorzubeugen. Die Basisplatte muss so ausgeschnitten werden, dass sie

Versorgungswechsel sollte wegen dem dünnen Hautschutz 1-mal/Tag erfolgen. Zweiteilige Versorgungssysteme Bestehen aus einer Basisplatte mit einem separatem Beutel. Basisplatte und Beutel werden mittels Rastringsystem miteinander verbunden. Die separaten Beutel stehen in verschiedenen Größen in offener oder geschlossener Form zur Verfügung. Indikation. Für Stomabetroffene mit mehr als 3 Ausscheidungen/Tag und für alle Betroffenen, die die Basisplatte nicht täglich wechseln wollen. Die Basisplatte kann mehrere Tage auf der Haut belassen werden.

Konvexe Versorgungssysteme Konvexe Versorgungssystem gibt es ein- oder zweiteilig,sie besitzen eine Wölbung der Basisplatte (je Firma verschiedene Tiefe).

374


Indikation. Bei retrahierten Stomaanlagen zur besse-

ren Abdichtung (Cave: Gefahr von Druckstellen).

III

Stomazubehör Stomakappen Stomakappen sind kleine, diskrete pflasterähnliche Abdeckungen. Sie sind einteilig und bestehen aus Hautschutzmaterial, teilweise mit kleinem Reservoir. Indikation. Kurzzeitversorgung für Kolostomieträger,

diskrete Abdeckung nach Irrigation. Hautschutzpaste Die Paste enthält Alkohol und dient zum Abdichten von Hautunebenheiten um den Stomabereich und hat sich zum zusätzlichen Abdichten bei flüssiger Ausscheidung bewährt. Modellierstreifen Sie haben dieselbe Funktion wie Stomapaste enthalten jedoch keinen Alkohol und kommen bei empfindlicher Haut oder bereits bestehender Hautmazeration zum Einsatz.

Haut muss danach gründlich mit Wasser gereinigt werden! 36.4

Die Irrigation

Irrigation ist das Auslösen einer Massenperistaltik des Dickdarms durch das Einspülen körperwarmen Wassers. Der Betroffene kann eine nahezu komplette Entleerung seines Dickdarmes provozieren und erzielt dadurch eine ausscheidungsfreie Zeit von mindestens 24 h. Vorraussetzung. Patienten mit endständigen Sigmoidostomien bei gutem AZ und Kreislaufzustand und guter Compliance. Vorteile. Ausscheidungsfreie Zeit von mindestens 24 h. Dies ermöglicht eine diskrete Versorgung mit Stomakappen bei gleichzeitiger Reduzierung der Darmgase (weniger lästige Geräusche im alltäglichen Leben). Kontraindikationen. Divertikulitis, Strahlentherapie

Stomagürtel Ziel der Stomagürtel ist es, die Basisplatte zusätzlich an die Haut anzudrücken.Ihr Haupteinsatzgebiet sind retrahierte Stomata oder Stomata in Falten. Cave: Gefahr von Druckulzera peristomal!

(wegen Durchfällen meist nicht wirksam), hochdosierte Chemotherapie, ausgeprägte Hernie, Syphonbildung. 36.5

Pflasterlöser (Dermasol) Sie werden zum Ablösen der Stomaversorgung oder zum Entfernen von Kleberückständen verwendet.Die

Stoma und Ernährung

Eine allgemeingültige Stomadiät gibt es nicht! Dennoch gibt es einige Grundregeln, die für eine bessere

⊡ Tabelle 36.2. Diätetische Einwirkungen auf die Funktion des Stomas Geruchssteigernd

Vermehrte Gasbildung

Stuhleindickung

Lockerer Stuhl

Bohnen Spargel Brokkoli Brüssler Sprotten Blumenkohl Kohl Eier Fisch Zwiebel Einige Gewürze Radieschen Spinat

Bohnen Bier, Soda Brokkoli Brüssler Sprotten Blumenkohl Kohl Mais Gurken Pilze Erbsen Toastbrot Joghurt

Apfelbrei Bananen Käse Gekochte Milch Marshmallows Nudeln Erdnussbutter Brezeln Reis Brot Grünes Blattgemüse Spinat

Grüne Bohnen Bier Brokkoli Frisches Obst Grapefruitsaft Rohes Gemüse Pflaumen Gewürze Gebratene Speisen Schokolade

375 36.5 · Stoma und Ernährung SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

36

⊡ Tabelle 36.3. Die häufigsten Stomakomplikationen Aussehen/Symptome Hautmazeration Rötung der Haut bis zum Verlust der obersten Epidermisschicht

Stomaprolaps Hervortreten aller Schichten des Darms aus der Bauchdecke mehr als 3 cm

Ursache

Maßnahmen

Reizung der Haut durch mechanische, chemische oder enzymatische Einflüsse  Zu häufiges Beutelwechseln (z. B. Kolostomieträger mit Diarrhö)  Undichte Stomaversorgung (z. B. Versorgung eines retrahierten Stomas mit planer Basisplatte)  Unzureichende Stomapflege oder zu großer Plattenausschnitt  Ungenügender Plattenwechsel

Ursache feststellen, je nach Ursache:

Unzureichende Fixierung des Darmes  Zu große Inzision

Konservative Maßnahmen:  Anfertigung einer Prolapsplatte (durch einen Bandagisten)  Starkes Heben oder Pressen des Patienten ausschließen  Operative Korrektur unter Berücksichtigung der Prognose möglich

 Intraabdominelle Druckerhöhung (z. B. durch einen Tumor)  Große Mobilität des Darmes Peristomale Hernie Vorwölbung der Bauchdecke im peristomalen Bereich

 Patienten auf Ausstreifbeutel umstellen  Patienten ggf. auf konvexe Versorgung umstellen  Ursache der Undichtigkeit beheben  Wechselintervall verkürzen

 Zu große Faszienöffung für die Stomaanlage  Bindegewebeschwäche

 Prophylaxe: Patient informieren nicht mehr als 10 kg zu heben!  Leibbinde bei körperlicher Anstrengung (Bandagist stellt Leibbinden mit Aussparungen für das Stoma her)

Evtl. Schmerzen

 Stomaanlage außerhalb des Rektusmuskels

 Operative Maßnahme je nach Befund und Leidensdruck: hohe Rezidivrate!

Gefahr der Inkarzeration

 Stomaanlage in Inzision

Evtl. Stuhlentleerungsstörung

 Zu groß angelegte Austrittspforte für das Stoma  Zu starkes Heben  Starke Gewichtszunahme

Stomastenose Verengung der Faszie; das Stoma kann nicht mehr mit dem Finger passiert werden (häufig in Verbindung mit einer Retraktion) Bleistiftförmige Stühle Durchfälle, fontänenartige Stuhlentleerung Stomaretraktion Stoma liegt unter Hautniveau

 Zu enge Faszie  Peristomale Abszesse, Fisteln, dadurch narbige Abheilung

Konservative Maßnahme/Prophylaxe:  Korrekte Stomapflege um Entzündungen zu vermeiden  Bei retrahiertem Stoma konvexe Stomaversorgung und Gürtel

 Ausgerissenes Stoma

 Mittelfristig ist eine Stomaneuimplantation notwendig

 Stoma unter Hautniveau  Zustand nach Nekrosen  Während der Operation wird der Darm unzureichend mobilisiert und unter Spannung eingenäht  Unzureichende Fixierung des Darmes und dadurch Ausreißen der Naht und Retraktion des Stomas  Postoperative Nekrose und Wundheilungsstörung

 Konservative, pflegerische Maßnahme: Stomaversorgung mit konvexer Basisplatte und Gürtel  Regelmäßige Kontrolle wegen der Gefahr der Druckstellen erforderlich!  Bei ensprechender Indikation Irrigation  ggf. Stomakorrektur, z. B. bei Ileostomie

376


Lebensqualität der Betroffenen – z. B. durch geregelte Ausscheidung oder weniger unkontrollierten Blähungen – sorgen können.

III

Ernährung bei Ileostomie  Aufnahme von ausreichend Flüssigkeit ca. 2,5 l/Tag

 Mechanische Verlegung vermeiden – Vorsicht

   

bei Nüssen, Spargel, zähem Fleisch, Pilzen, Kohlrabi, Mais Nahrung gut kauen und langsam essen Günstig sind mehrere kleine regelmäßige Mahlzeiten Keine späten Abendmahlzeiten (nächtliches Beutelentleeren wird reduziert) Getränke und Speisen, die Stomareizungen auslösen können, sollten gemieden oder reduziert werden

Ernährung bei Kolostomie  Führen eines postoperativen Ernährungsprotokolls (Testen der Speisen). Blähende Nahrungsmittel und Speisen, die Durchfälle verursachen können, werden so herausgefunden und können bei gesellschaftlichen Anlässen weggelassen werden (individuell verschieden)  Regelmäßige Nahrungsaufnahme bewirkt regelmäßige Darmentleerung!  Falls keine Kontraindikation besteht, sollten Sigmakolostomieträger irrigieren!

Diätetische Einflüsse auf die Funktion des Stomas ⊡ s. Tabelle 36.2. 36.6

Stomakomplikationen

peutin und/oder Operateur sind unverzichtbar. Das Stoma selbst muß intraoperativ pflegefreundlich angelegt werden um eine einfache Versorgung zu gewährleisten! Postoperativ ist eine geduldige Anleitung mit dem individuellen Versorgungssystem und eine ausführliche Beratung notwendig, um die Selbständigkeit und das Selbstwertgefühl wieder zu steigern. Speziell ausgebildete Stomatherapeuten, die sich um die Belange der Stomaträger kümmern sind an den Kliniken leider noch zu selten! Da das Stoma eine künstliche Öffnung ist und zu Störanfälligkeiten neigt, ist eine regelmäßige Kontrolle durch den Arzt und den Stomatherapeuten notwendig. Einen unverzichtbaren Beitrag zur Wiedereingliederung der Betroffenen leistet die Ilco (Selbsthilfegruppe für Stomabetroffene). Die Ilco bietet bereits in der Klinik Besucherdienste, um den betroffenen Menschen das Leben mit dem Stoma zu demonstrieren. Sind alle diese Voraussetzungen erfüllt, geht das Leben auch mit Stoma weiter! Wichtige Adressen  Deutsche Ilco e.V Landshuter Str. 30, 85356 Freising Telefon: 08161/934301 Telefax: 08161/34304 e-mail: deutsche.ilco@t-online-de  DVET Fachverband Stoma und Inkontinenz e. V. Virchowstraße 14 38642 Goslar Telefon:05321/51080 Telefax: 05231/389514 e-mail: [email protected]

Die wichtigsten Stomakomplikationen sind in ⊡ Tabelle 36.3 zusammengefasst.

36.7

Schlussbemerkungen

Die Rehabilitation des Stomabetroffenen beginnt bereits vor der Operation und ist eine Herausforderung des ganzen therapeutischen Teams. Präoperative ehrliche Aufklärung durch den Chirurgen, pflegerische Beratung und Stomamarkierung durch Stomathera-

Literatur Feil-Peter H (2001) Stomapflege. Schlüter, Hannover Boelker T, Webelhuth W (1996) Durch dick und dünn – Das Buch für Stomapflege und Harnableitung. Schmücker, Menden Peters-Gawlik M (1998) Praxishandbuch Stomapflege – Beratung, Betreuung und Versorgung Betroffener. Ullstein Medical Winkler R (1993) Stomatherapie. Thieme, Stuttgart

IV SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Peritoneum 37

Peritonitis M. Sachs

– 379

38

Intraabdominelle Abszesse M. Sachs, T. Vogl

– 388


Peritonitis M. Sachs 37.1

Definition und Pathophysiologie

37.2

Klinik

37.2.1 37.2.2 37.2.3

Klassifikationen – 380 Ursachen – 380 Klinik – 382

37.3

Diagnostik

>>

– 380

– 383

37.4

Therapie

37.4.1 37.4.2 37.4.3

Medikamentöse Therapie – 383 Chirurgische Therapie – 384 Prognose – 386

Literatur

– 380

– 383

– 387

Die Peritonitis ist eine Erkrankung von großer klinischer Problematik, da die Letalität der Patienten trotz Fortschritten in der chirurgischen Behandlung und in der Intensivmedizin, abhängig von Ätiologie und Erkrankungsstadium, 10–40% beträgt. Da es sich bei dem klinischen Syndrom »Peritonitis« nur um einen Sammelbegriff für ätiologisch, pathophysiologisch und morphologisch unterschiedliche Erkrankungen handelt, ist es bisher in der Literatur nicht gelungen eine allgemein akzeptierte, einheitliche und klinisch praktikable Klassifikation der verschiedenen Peritonitisformen aufzustellen. Die Therapie der seltenen primären Peritonitis (spontan bakterielle Peritonitis, CAPD-Peritonitis) ist konservativ (Antibiotika), der viel häufigeren sekundären Peritonitis grundsätzlich chirurgisch (Beseitigung der Ursache, Spülung der Bauchhöhle).

380

Kapitel 37 · Peritonitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

37.1

IV

Definition und Pathophysiologie

DEFINITION Es handelt sich bei der Peritonitis um eine diffuse oder lokalisiert auftretende und in der Regel klinisch akut verlaufende Entzündung des Peritoneums, die meist bakteriell oder chemischtoxisch bedingt ist.

Auf molekularer Ebene wird die endotoxinbedingte Freisetzung von Mediatoren für die systemischen Effekte (Temperaturerhöhung, vermehrter Volumenbedarf bei weitgestellter Gefäßperipherie, DIC, ARDS, MOF) bei Peritonitis verantwortlich gemacht. Bakterien oder bakterielle Stoffwechselprodukte führen nach Kontakt mit Leukozyten oder Endothelzellen zu einer Aktivierung dieser Zellen, wodurch Mediatoren – Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane, Leukozytenelastase, Komplementfaktoren, Sauerstoffradikale,Histamin,Serotonin,Kinine – freigesetzt werden. In zahlreichen experimentellen Untersuchungen wurde die Bedeutung jedes dieser Faktoren herausgestellt. Klinische Relevanz könnte die Bestimmung des Endotoxinspiegels haben; die Konzentration von Endotoxin im Plasma und besonders im Peritonealexsudat weist eine Korrelation zum Schweregrad der Erkrankung und zum klinischen Verlauf (unkomplizierte Peritonitis, septischer Schock) auf. Das entzündete Bauchfell wirkt offenbar als biologische Barriere,denn hohe Endotoxinkonzentrationen im peritonealen Exsudat sind mit vergleichsweise niedrigen Konzentrationen im Plasma verbunden. 37.2

Klinik

37.2.1

Klassifikationen

Das klinische Syndrom »Peritonitis« ist zu vielseitig und vielgestaltig, um sich in ein Schema zwängen zu lassen.Grundsätzlich beruhen die bisher publizierten, klinisch anwendbaren Peritonitisklassifikationen auf 5 verschiedenen Einteilungskriterien: ▬ Klinischer Verlauf (akute bzw. chronische Peritonitis), ▬ pathologisch-anatomischer Befund (⊡ Abb. 37.1),  aufgrund der Natur des entzündlichen Exsudats (serosa vs. fibrinosa vs. haemorrhagica vs. purulenta vs. putrida vs. sterkorale vs. gallig vs. adhaesiva) bzw.

 der Ausdehnung in der Bauchhöhle

diffusa (»4-Quadranten-Peritonitis, gesamte Bauchhöhle) vs. circumscriptiva (Umgebung der Infektionsquelle) vs. intraabdomineller Abszess. Bei unterschiedlicher Ätiologie und Pathogenese ist die Reaktion des Peritoneums unspezifisch. ▬ Ätiologische Faktoren (⊡ Tabelle 37.1), ▬ klinischer Zustand des Patienten bei der Diagnosestellung, Schweregrad der Erkrankung (⊡ Tabelle 37.2). Eine solche Einteilung ist wichtig für Therapievergleiche verschiedener Kliniken,denn ein solcher Vergleich setzt hinsichtlich der Schwere der Krankheitsbilder und der Anzahl der Risikofaktoren ähnliche Patientenkollektive voraus. Unter den bisher entwickelten Scoresystemen, die sich allerdings in der Praxis nicht durchgesetzt haben, werden der APACHE II und der MPI (Mannheimer Peritonitisindex; ⊡ Tabelle 37.3) für wissenschaftliche Fragestellungen häufig verwendet. ▬ Mikrobiologischer Befund, klinisch sinnvoll erscheint nur die grobe Einteilung (bakterielle bzw. nichtbakteriellbedingte Peritonitis; ⊡ Tabelle 37.4). Die Einteilung der Peritonitiden nach den verursachenden Erregern hat sich klinisch nicht bewährt, da meistens eine Mischinfektion vorliegt. 37.2.2

Ursachen

In ⊡ Tabelle 37.1 sind die häufigsten Ursachen der primären und der sekundären Peritonitiden aufgeführt. Während bei der primären Peritonitis (spontan bakterielle Peritonitis) im Abdominalraum kein Krankheitsherd nachweisbar ist, und die Infektion vermutlich auf hämatogenem oder lymphogenem Wege ausgelöst wird, ist die sekundäre Peritonitis die Folge einer Grunderkrankung im Abdominalbereich. CAPD-Peritonitis. Eine Sonderform der primären

Peritonitis, die eine häufige und potenziell lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit Leberzirrhose und Aszites darstellt, ist die sog. CAPD-Peritonitis (»continuos ambulatory peritoneal dialysis«; [Austin 1987]). Die CAPD-Peritonitis kann bei Patienten mit Peritonealdialysebehandlung auftreten. Die Zunahme dieses Dialyseverfahrens in den letz-


37

⊡ Abb. 37.1a, b. Intraabdomineller Befund: a Diffuse, eitrige Peritonitis (2 Tage nach Perforation eines Ulcus ventriculi) bei einer 55jährigen Patientin mit bekannter PCP), die wegen eines »Schocks unklarer Genese und Laktatazidose« 2 Tage lang symptomatisch auf einer Intensivstation behandelt wurde. Exitus letalis im Multiorganversagen am 4. postoperativen Tag. b Spiegelnde, glatte Serosa bei einem Patienten mit Bridenileus ohne Zeichen einer Peritonitis

a

b

ten Jahren hat auch die Chirurgen mit diesem neuen Krankheitsbild konfrontiert. Die CAPD-Peritonitis wird meist durch Bakterien hervorgerufen. Am häufigsten sind Staphylococcus epidermidis oder aureus verantwortlich, seltener können auch Streptokokken, Enterobacter, Pseudomonas, Escherichia coli oder Enterokokken nachgewiesen werden. Ursachen sind Kontaminationen beim Beutelwechsel oder Infektionen im Bereich der Austrittstelle des Tenckhoff-Peritonealdialysekatheters und seines Tunnels durch die Bauchwand. Diskutiert wird auch eine enterogene Durchwanderung z. B. bei Divertikulitis.

Das wichtigste Frühzeichen ist die Trübung des drainierten Dialysats infolge Leukozytenkonzentrationen von >100/mm3 Dialysat; Konzentrationen 24 h Ausgangspunkt nicht Dickdarm Ausbreitung diffus Exsudat (nur eine Antwort)  Klar  Trüb-eitrig  Kotig-jauchig

5 5 7 4 4 4 6 0 6 12

Summe = Peritonitisindex (maximal 47)

37

Beziehung des auf diese Weise ermittelten Peritonitisindex zur postoperativen Letalität (als prognostische Wahrscheinlichkeit errechnet) Peritonitisindex

Postoperative Letalität

29

< 2% < 6% >50%

MPI für die intraoperativ zu stellende Prognose eines Patienten mit »Peritonitis im engeren Sinne« (d. h. unter Ausschluss von Patienten mit besonders günstiger ([Peritonitis infolge Appendizitis) oder ungünstiger (Peritonitis infolge Mesenterialinfarkt, Pankreatitis) Prognose.

37.3

Diagnostik

Wichtig Die gezielt erhobene Anamnese und die wiederholte, sorgfältige klinische Untersuchung haben mit Abstand die größte Bedeutung bei der Beurteilung und Diagnose eines Patienten mit akutem Abdomen bzw. Peritonitis.

Sonographie bzw. Computertomographie (Nachweis von freier Luft bzw. freier Flüssigkeit), Röntgendiagnostik (Nachweis freier Luft in der Abdomenübersichtsaufnahme in Linksseitenlage) und Laboruntersuchungen (Leukozyten im Blutbild, CRP, a-Amylase, Laktat im Serum) unterstützen die klini-

sche Diagnostik und helfen, die verursachende Erkrankung zu ermitteln. Allerdings ist für den Patienten nicht die genaue Organdiagnose, sondern die rechtzeitige Indikationsstellung zur Laparotomie entscheidend (Weiterführende Informationen bei [Encke 1993]). 37.4

Therapie

37.4.1


Primäre Peritonitis Bei der seltenen primären Peritonitis (spontan bakterielle Peritonitis, CAPD-Peritonitis) kann oft bei konsequenter antibiotischer Therapie auf die Laparotomie verzichtet werden. Wegen des zu erwartenden Keimspektrums (meist Monoinfektion, s. Tabelle 37.3) Therapie der Wahl: ▬ Cefoxitin (8 g/Tag) und ▬ Gentamicin (5 mg/kgKG/Tag). Bei Nachweis einer Anaerobierinfektion ist Metronidazol am besten wirksam, bei Nachweis von Pseudomonaden hat sich eine Kombination von Azlozillin (oder Piperacillin) und Tobramycin gut bewährt.Bei Vorliegen einer Staphylokokkeninfektion ist Imipenem und bei Nachweis von Enterokokken Mezlocillin indiziert [Austin 1987; Simon 1997; Wettstein 2000].

384

IV


Sekundäre Peritonitis Bei der viel häufigeren sekundären Peritonitis sollte die Antibiotikatherapie schon vor der Laparotomie beginnen.Da bei der sekundären Peritonitis praktisch immer eine Mischinfektion vorliegt, muss die Antibiotikatherapie das gesamte zu erwartende Erregerspektrum abdecken ( s. Tabelle 37.3).Folgende Antibiotikakombinationen haben sich bei sekundärer Peritonitis besonders bewährt [Simon 1997]: ▬ Cefotaxim + Metronidazol (z. B. Claforan und Clont), ▬ Cefoxitin + Piperacillin (z. B. Mefoxitin und Pipril), ▬ Ciprofloxacin + Metronidazol (z. B. Ciprobay und Clont), ▬ Imipenem + Gentamicin (z. B. Zienam und Refobacin). Diese Antibiotika erreichen auch im entzündeten Peritoneum bei systemischer Applikation therapeutische Konzentrationen, eine intraperitoneale Anwendung ist wegen lokaler Reizerscheinungen oder zu schneller Resorption nicht sinnvoll.Die Behandlungsdauer sollte mindestens 14 Tage betragen. Nach Vorliegen des Antibiogramms muss die primär durchgeführte antibiotische Therapie ggf. korrigiert werden. Eine weitere therapeutische Möglichkeit stellt die direkte Neutralisation der im Blut zirkulierenden Endotoxine durch parenterale Gabe von Immunglobulinen dar, die für die systemischen Erscheinungen bei septischen Patienten verantwortlich gemacht werden. Dieses Therapieprinzip ist besonders für Antikörper der IgM-Klasse experimentell gut belegt, jedoch fehlt bisher der klinische Nachweis einer Wirksamkeit dieser Maßnahmen bei Patienten mit Peritonitis. 37.4.2


Wichtig Die frühzeitige Laparotomie ist die Methode der Wahl bei allen Patienten mit sekundärer Peritonitis.

Lediglich bei zirkumskripter Peritonitis infolge eines subphrenisches oder subhepatischen Abszesses oder bei Patienten mit einer Abszedierung im DouglasBereich ist die ultraschall- bzw. computertomographischgesteuerte Punktion und Drainage ( s. Kap. 38) mit speziellen Kathetern möglich (z. B. vanSonnenberg-Sump,ein dünner,doppellumiger Spül-Saug-

Katheter). Die Ausdehnung des Eingriffs und die Auswahl der additiven chirurgischen Therapiemaßnahmen hängen auch vom Allgemeinzustand und von der Grunderkrankung des Patienten ab. Ziele der chirurgischen Therapie bei Patienten mit sekundärer Peritonitis sind die Beseitigung der Ursache (z. B. durch Appendektomie bei perforierter Appendizitis, durch Übernähung einer Ulkusperforation oder durch Resektion eines ischämischen Darmsegments) und die Behandlung der Komplikationen der Bauchfellentzündung, z. B. durch anschließende Lavage des Abdomens. Die Lavage des Peritonealraums bewirkt das Herauswaschen bzw. die Verdünnung von Bakterien, Toxinen, Fibrin, Fremdkörpern etc. aus der Bauchhöhle. Da eine vollständige Elimination von Bakterien oder des Exsudates bei der Primäroperation insbesondere bei Vorliegen einer diffusen Peritonitis in allen 4 Quadranten nicht gelingen kann, sind verschiedene additive chirurgische Therapiemaßnahmen nach der Primäroperation empfohlen worden: ▬ kontinuierlich-geschlossene Peritonealspülung, ▬ Etappenlavage [Teichmann 1986] oder ▬ offenes Abdomen mit Spülung. Gemeinsames Therapieprinzip aller 3 Verfahren sind die kontinuierliche Elimination des neugebildeten keimhaltigen Exsudats, die Verhinderung von Sekretstau und sekundärer Abszedierung. Die Spülungsbzw. Drainagezeit richtet sich nach dem klinischen Verlauf und der Beschaffenheit (Aussehen, Keimzahl der eluierten Spülflüssigkeit). Mit diesen unterschiedlichen (postoperativen) Vorgehensweisen wurden bei Patienten mit diffuser Peritonitis in verschiedenen chirurgischen Kliniken vergleichbare Ergebnisse bezüglich der Letalität erzielt. Dies weist darauf hin, dass eine niedrigere Letalität von Peritonitispatienten weniger vom verwendeten Operationsverfahren abhängig ist, sondern vielmehr von einer optimalen Spülbehandlung zur Keimreduktion und von einer konsequenten intensivmedizinischen Betreuung (Hämofiltration bei Niereninsuffizienz, künstliche Beatmung bei pulmonaler Insuffizienz,pharmakologische Kreislaufunterstützung). Die Art der Spülflüssigkeit scheint nicht von großer Bedeutung zu sein, wichtig ist gründlich und viel zu spülen (meist physiologische Kochsalzlösung mit oder ohne Zusatz von antiseptischen Substanzen: z. B. Taurolidin, Chloramin-Lösung). Peritonealspülungen mit Povidon-Jod (Polyvidon-Jod) sind wegen geringer Wirksamkeit und hoher Resorption von Jod und Povidon nicht indiziert.


Die Wahl des operativen Zugangweges bei Patienten mit Peritonitis ist von der Lokalisation des vermuteten zugrundeliegendes Krankheitsprozessen abhängig. Bei unklarer Peritonitisursache ist der Medianschnitt im Mittelbauch unter Linksumschneidung des Nabels am bewährtesten, er kann dann je nach intraoperativen Befund nach kranial oder kaudal verlängert werden. Indikation zur postoperativen Lavage 1. 2. 3.

Diffuse bakterielle Peritonitis Oberbauchperitonitis mit Organkomplikationen nach Ulkusperfoartion >12 h alte Peritonitis

Geschlossene postoperative kontinuierliche Peritoneallavage Bei diesem Verfahren werden die Bauchdecken primär verschlossen und die Peritonealhöhle mittels mehrerer doppellumiger Spülsaugdrainagen (SalemDrainagen oder Tenckhoff-Katheter) kontinuierlich gespült (8–20 l/24 h). Vorteil dieser Spülbehandlung: ▬ das kontinuierliche, atraumatische Herausspülen von Gewebsnekrosen, von Keimen und von biologisch aktiven Stoffwechselprodukten (z. B. Endotoxinen). ▬ Verminderung postoperativer Adhäsionen (?). ▬ Inzidenz von Relaparotomien wird gesenkt. ▬ Niedrigere Letalität der Peritonitispatienten, ▬ keine weiteren Narkosen, ▬ Beginn einer oralen Nahrungsaufnahme unter laufender Peritonealspülung möglich. Als Nachteil dieses Verfahrens wird die Ausbildung von sog. Spülstraßen angesehen, sodass nicht mehr die gesamte Peritonealhöhle gespült wird; Abszedierungen sind mögliche die Folge.Ein weiteres Risiko ist die Bildung von drainagebedingten Läsionen am Darm (Blutung, Perforation). Allgemein verbreitet ist dieses Verfahren bei der sog. Bursalavage bei nekrotisierender Pankreatitis,wobei die Spüldrainagen in die Bursa omentalis platziert werden. Technik der Ulmer-Schule. Vor Verschluss der Laparotomiewunde werden 2–4 Drainagen in die Bauchhöhle eingelegt, subphrenisch in den Oberbauch, in den Douglas/kleines Becken [Beger 1985].Die Drainagen werden außerhalb der Wunde ausgeleitet und die peritoneale Einmündungsstelle wird durch eine Ta-

37

baksbeutelnaht wasserdicht isoliert.Unmittelbar nach Beendigung der Operation wird mit der Lavage mittels einer handelsüblichen Peritonealdialyse-Lösung (z. B. G1K-Lösung, Fa. Fresenius) begonnen (0,5 l/h meist über 2–5 Tage). Die Verwendung einer hyperosmolaren Lösung verringert das Risiko der Flüssigkeitsretention, es kann im Gegenteil dem Körper etwa 1 l Flüssigkeit entzogen werden. Intraperitoneale Drainagen (insbesondere die dicklumigen Spül-Saug-Drainagen) können aber auch zu Komplikationen führen:Arrosion von Blutgefäßen und Hohlorganen (inbesondere im Bereich von Anastomosen). Etappenlavage (programmierte Relaparotomie) Vorteile dieses Verfahrens mit Verschluss der Bauchdecken sind die chirurgische Säuberung der gesamten Bauchhöhle (4-Quadranten-Lavage) unter direkter Sicht in 1- oder 2-tägigen Abständen. So kann sehr wirksam die Bildung von Schlingenabszessen verhindert werden, ferner müssen keine Drainagen (ausgenommen Galle- oder Pankreasfisteln) eingelegt werden. Nachteil dieses Verfahrens ist die mehrfache Operations- und Narkosebelastung über einen längeren Zeitraum, dadurch kommt es zu einem verlängerten paralytischen Ileus und zu einem häufigeren Auftreten von Wundinfekten und Narbenhernien im Bereich der Bauchwand. In einigen Kliniken wurde auch die Verwendung von sog. Reißverschlüssen (Schienengleitverband EthizipR,Fa.Ethicon) zum temporären Bauchdeckenverschluß vorgeschlagen [Teichmann 1986]. Dieser sog. Schienengleitverband wird fortlaufend an Faszie und Peritoneum fixiert. Das entstehende Exsudat kann an den offengelassenen Wundpolen kontinuierlich abfließen. Der definitive Verschluss der Bauchdecke wird bei sauberer Abdominalhöhle vorgenommen, dies ist meist nach 3–5 Lavagen der Fall. Dieses Verfahren steht sozusagen als Übergang von der Etappenlavage zum offenen Abdomen. Die Etappenlavage kann als programmierte Relaparotomie schon bei der Erstoperation terminiert werden (in der Regel alle 24–48 h) oder es wird eine sog. Relaparotomie »on demand« durchgeführt: der Zeitpunkt des Zweiteingriff wird dann vom Zustand des Patienten abhängig gemacht. Offenes Abdomen und Spülung Das Offenlassen der Laparotomiewunde (»Laparostomie«) ist ein Operationsverfahren, das ursprünglich für die Behandlung von Pankreasabszessen inaugu-

386

IV


riert wurde [Bolooki 1968]. Die Bauchdecken werden primär nicht verschlossen, sondern die Bauchhöhle wird nur mit feuchten Bauchtüchern abgedeckt. Dies ermöglicht eine tägliche Spülung der gesamten Peritonealhöhle unter Sicht auf der Intensivstation. Nachteil dieses relativ traumatischen Verfahrens (hoher Flüssigkeitsverlust) ist ein entsprechend verlängerter Aufenthalt der Patienten auf der Intensivstation im Vergleich zur kontinuierlichen geschlossenen Peritonealspülung. Ferner bereitet der spätere Verschluss der Bauchdecken oft Schwierigkeiten, da die Faszien durch die offene Wundbehandlung und die Peritonitis atrophisch und wenig belastbar für eine Naht sind. Das Abdomen kann aber auch ohne operativen Verschluss sekundär zugranulieren, dies dauert aber etwa 2–3 Monate. Die Bildung von Bauchwandhernien ist dann die Regel. Offene kontinuierliche Peritonealspülung (dorsoventrale Bauchspülung bei Abdomen apertum) Sie stellt eine Kombination der geschlossenen kontinuierlichen Spülung und des offenen Abdomens dar [Pichlmayr 1983]. Dadurch wird einerseits eine effektive Spülung erreicht, andererseits kommt es durch das offengelassene Abdomen zu einer erheblichen Entlastung des erhöhten intraabdominellen Druckes und damit zu einer besseren Durchblutung der Abdominalorgane und zu einer Besserung der Beamtmungssituation. Nach Durchführung der chirurgischen Maßnahmen zur Herdsanierung werden 4 weiche Drainagen von dorsal in die Bauchhöhle platziert, wovon 2 in den Oberbauch und 2 in den Unterbauch gelegt werden. Diese 4 Drainagen werden später als Spüldraiangen verwendet, der Ablauf erfolgt über 2 Saugdrainagen, die ventral parallel zum Verlauf der Inzisionsöffnung (mediane Laparotomie) gelegt werden. Die offene Peritonealspülung ist besonders pflegeintensiv, da es häufig nicht gelingt, das Auslaufen von Spülflüssigkeit zu verhindern.Dies kann durch die Abklebung des Abdomens mittels einer durchsichtigen Klebefolie oder mittels Einnähen eines Vicryl-Netzes an die Faszienränder erreicht werden, oder es müssen ständig die aufgelegten Bauchtücher gewechselt werden [Pichlmayr 1983]. 37.4.3

Prognose

Die Prognose eines Patienten mit dem klinischen Syndrom »sekundäre Peritonitis« ist – eine konsequente chirurgische Therapie vorausgesetzt – abhängig von

deren Ursache (die beste Prognose haben Patienten mit Peritonitis infolge perforierender Appendizitis), von dem Alter der Peritonitis zum Zeitpunkt der Erstoperation, vom Erkrankungsstadium (d. h. ob zum Zeitpunkt der Primäroperation bereits Organinsuffizienzen nachweisbar sind und natürlich von den Vorerkrankungen/Risikofaktoren und vom Alter des Patienten. Da physiologischerweise die besonders pathogenen gramnegativen Erreger und Anaerobier im Gastrointestinaltrakt von oral nach aboral zunehmen, gilt die Regel: Je proximaler die Kontaminationsursache gelegen ist, desto günstiger ist die Prognose der Patienten. Besonders gut untersucht sind die Risikofaktoren und die Letalität bei Peritonitispatienten infolge Ulkusperforation [Beger 1985].Die Letalität dieser Patientengruppe korreliert: ▬ mit dem Zeitintervall zwischen Schmerzereignis und Operation und damit von der Ausdehnung der Peritonitis: Wird der Patient innerhalb von 6 h laparotomiert, beträgt die mittlere Letalität 35%; ▬ mit der Größe der Perforationsöffnung: ▬ mit dem Alter der Patienten. Bei den bis 60jährigen Patienten betrug die Letalität um 6%,bei den Patienten zwischen 60 und 70 Lebensjahren 18% und bei den über 70jährigen um 30%; ▬ mit dem Vorliegen von Begleiterkrankungen [Beger 1985]. Obwohl schon lange versucht wird, die einzelnen für die Perforationsperitonitis aufgeführten klinischen Parameter mit der Prognose des einzelnen Peritonitispatienten bei anderer Genese zu korrelieren, ist es bis heute nicht gelungen, sicher reproduzierbare Parameter zur besseren Prognostizierung zu ermitteln. Der sog. Mannheimer Peritonitisindex ist ein solcher Versuch, die Prognose des einzelnen Patienten mit Peritonitis bereits intraoperativ zu ermitteln [Linder 1987]. In ⊡ Tabelle 37.3 sind die insgesamt 8 Riskofaktoren des Mannheimer Peritonitisindex (MPI) aufgeführt, die bereits zum Zeitpunkt der Operation leicht errechnet werden können. Allerdings müssen die Peritonitispatienten mit besonders günstiger oder besonders ungüstiger Prognose von der Errechnung des Index ausgeschlossen werden: besonders gute Prognose haben bekanntlich Patienten mit Peritonitis infolge Appendizitis und eine besonders schlechte Prognose ist bei Patienten mit postoperativer Perito-


nitis und bei Peritonitis infolge Mesenterialgefäßverschluss zu beobachten. Der Vorteil des MPI ist, dass bei einem bestimmten Patienten aus einem einfach zu berechnenden Index direkt ein prozentuales Letalitätsrisiko mit einer etwa 80% sicheren Vorhersage angegeben werden kann. Leider sind im Index die Begriffe »Organversagen« und »Malignom« nicht näher definiert worden. Im Gegensatz zum MPI wird beim sog. APACHEII-Index (»acute physiology and chronic health evaluation«) der Schweregrad einer Erkrankung aus 12 Parametern errechnet, die routinemäßig auf einer Intensivstation apparativ gemessen werden: Rektaltemperatur, arterieller Mitteldruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, pO2, arterieller pH, Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium und Kreatinin, Hämatokrit, Leukozyten, neurologischer Zustand des Patienten nach dem Glasgow-Coma-Score; außerdem werden Alter des Patienten und nachweisbare Organinsuffizienzen mitberücksichtigt [Knaus 1985]. Ein solches Scoresystem ist Voraussetzung für zukünftige prospektive Therapiestudien bei Patienten mit Peritonitis, da nur bei einem auch im Schweregrad vergleichbaren Krankengut valide Aussagen gemacht werden können.

37

Literatur Austin R (1987) Peritonitis in CAPD. Karger, p. 130–134 Beger HG, Bitter R, Weidemann H, Schießler A, Haase T (1985) Die Peritonitis nach Ulkusperforation. In: Ungeheuer E (Hrsg.) Die Komplikationen der Ulkuskrankheit. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore, S. 53–63 Bolooki H, Jaffe B, Gliedman ML (1968) Pancreatic abscess and lesser omental sac collections. Surg Gyn Obstet 126: 1301–1308 Encke A, Sachs M (1993) Akutes Abdomen: Leitsymptome und rationelles diagnostisches Vorgehen. In: Classen M, Siewert JR (Hrsg.) Gastroenterologische Diagnostik. Leitsymptome, Entscheidungsprozesse, Differenzialdiagnostik. Schattauer, Stuttgart New York, S. 649–656 Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE (1985) APACHE II: A severity of disease classification system. Crit Care Med 13: 818–829 Linder MM, Wacha H, Feldmann U et al. (1987) Der Mannheimer Peritonitisindex. Ein Instrument zur intraoperativen Prognose der Peritonitis. Chirurg 58: 84–92 Mikulicz J (1889) Weitere Erfahrungen über die operative Behandlung der Perforationsperitonitis. Arch Klin Chir 39: 756–784 Pichlmayr R, Lehr L, Pahlow J, Guthy E (1983) Postoperativ kontinuierliche offene dorso-ventrale Bauchsüplung bei schweren Formen der Peritonitis. Chirurg 54: 299–305 Simon C, Stille W (1997) Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis. 9. Auflage. Schattauer, Stuttgart New York, S. 448– 450 Teichmann W, Wittmann DH, Andreone PA (1986) Scheduled reoperations (Etappenlavage) for diffuse peritonitis. Arch Surg 121: 147–152 Wettstein M, Kudlek C, Häussinger D (2000) Spontan bakterielle Peritonitis. Diagnose, Therapie und Prophylaxe. Deutsch Ärztebl 97: B 2370–2373


Intraabdominelle Abszesse M. Sachs, T. Vogl

IV

38.1

Definition

38.2

Klinik

38.2.1 38.2.2

Klinische Klassifikationen – 389 Klinische Symptomatik – 389

38.3

Diagnostik

38.3.1 38.3.2

Klinische Diagnostik – 389 Bildgebende Diagnostik – 390

38.4

Therapie

38.4.1 38.4.2 38.4.3 38.4.4

Chirurgische Therapie – 390 Interventionelle Therapie – 391 Medikamentöse Therapie – 391 Differenzierte Therapie bei Patienten mit Leberabszessen

Literatur

>>

– 389

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– 389

– 390

– 391

– 392

In den klassischen Lehrbüchern bzw. Operationslehren der Chirurgie des 20. Jahrhunderts (Kirschner-Nordmann; Bier-Braun-Kümmell; Garrè-Borchard-Stich-Bauer) wurden die unterschiedlichen »intraabdominelle Abszesse« jeweils am Schluss eines Kapitels unter dem Abschnitt »Komplikationen« der Grunderkrankung bzw. der chirurgischen Therapie abgehandelt. Erst seit der Einführung interventioneller Methoden werden die verschiedenen intraabdominell gelegenen »Abszesse« zunehmend als klinische Entität erkannt, da trotz ihrer sehr unterschiedlicher Pathogenese gemeinsame Therapieprinzipien aufgestellt werden konnten. Während früher der Grundsatz »ubi pus ibi evacua« bei Vorliegen eines intraabdominell gelegenen Abszesses oft nur durch eine Laparotomie in Allgemeinnarkose befolgt werden konnte, kann dies heute in vielen Fällen weniger invasiv durch interventionelle perkutane Punktions- und Drainagemethoden in Lokalanästhesie erreicht werden. Dieses neue Denken in der Medizin ist bereits früh in der belletristischen Literatur [Oreibasios 1858] karikiert worden: »There is no body cavity that cannot be reached with a #14 needle and a good strong arm.«

389 38.1 · Definition SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

38.1

Definition –

Definitionsgemäß handelt es sich bei einem intraabdominellen Abszess um eine innerhalb der Abdominialhöhle gelegene,abgegrenzbare Ansammlung von infiziertem (eitrigem) Material. Es müssen 2 Gruppen von intraabdominellen Abszessen unterschieden werden: Abszesse in intraabdominell gelegenen Organen (z. B. in der Leber oder in der Milz) und intraperitoneale Abszesse. Unter einem intraperitonealen Abszess wird ein abgrenzbare Ansammlung von Eiter verstanden, die allseits von Peritoneum umgeben ist.Terminologisch korrekt müsste in diesem Falle eigentlich von einem intraabdominellen Empyem gesprochen werden, da es sich definitionsgemäß um eine Eiteransammlung in einer präformierten Körperhöhle (Peritonealhöhle) handelt und nicht um einen durch Einschmelzung enstandenen eitergefüllten Gewebshohlraum (wie z.B.in der Leber). 38.2

38

Klinik

38.2.1 Klassifikationen Prinzipiell kann in jedem Abschnitt der in zahlreiche Kompartimente aufgeteilten Peritonealhöhle ein Abszess auftreten.

–

–

Paranephritisch (retrofaszial; im sog. hinteren Retroperitoneum lokalisiert Im sog. vorderen Retroperitoneums »Psoasabszess« (hinter dem parietalen Peritoneum gelegen) Pankreasabszess (infizierte Pseudozyste)

Klassifikation nach Pathogenese bzw. Ätiologie  Postoperativ (z. B. infolge Anastomoseninsuffizienz)

 Amöbenabszesse (Leber)  Abszesse bei Patienten mit M. Crohn

38.2.2

Klinische Symptomatik

Die klinische Symptomatik der intraabdominell gelegenen Abszesse ist einheitlich: unspezifische Bauchschmerzen, Fieber (insbesondere abends), Leukozytose, Erhöhung der Konzentration bestimmter Entzündungsparameter im Serum (z. B. CRP). Nur bei oberflächlicher Lage sind die allgemeinen Entzündungszeichen (»rubor, calor, tumor«) im Bereich der Bauchdecke nachweisbar. 38.3

Diagnostik

38.3.1

Klinische Diagnostik

Topographische Klassifikation 1.

2.

3.

▼

In intraabdominellen Organen – Leber – Milz Intraperitoneal – Subphrenisch rechts (suprahepatisch) – Subphrenisch links (perilienal) – In der Bursa omentalis – Subhepatisch rechts bzw. links – In der Mesenterialwurzel des Dünndarms – Im Bereich des Zökums (perityphlitisch) – Im Bereich des Colon sigmoideum (oft retroperitoneal) – In der Douglashöhle bzw. im kleinen Becken – Zwischen den Dünndarmschlingen (Schlingenabszesse) Retroperitoneal – Perinephritisch (zwischen den beiden Blättern der Facia renalis Gerota gelegen)

Klinisch bewährt hat sich besonders bei Patienten mit Verdacht auf intraabdominellen Abszess die Probepunktion (diagnostische Punktion) unter sonographischer Kontrolle: Bei Aspiration von Eiter kann eine bakteriologische Untersuchung durchgeführt werden, außerdem kann die gewonnene Flüssigkeit auf Bilirubin (Differenzialdiagnose: »Biliom«, »Serom«) oder auf Pankreasenzyme (infizierte Pankreasnekrose, Pankreasabszess) untersucht werden. Die am häufigsten dabei nachgewiesenen Erreger sind Staphylokokken, Enterokokken, Keime der Bacteroides-Gruppe und »mikroaerophile« Streptokokken [Simon 1997], seltener Escherichia coli, Morganella sp., Klebsiella sp. und Pseudomonas sp. und andere.

390

38.3.2

IV

Kapitel 38 · Intraabdominelle Abszesse SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Bildgebende Diagnostik

Die Visualisierung von intraabdominellen Abszessen erfolgt mittels sonographischer, computertomographischer oder MR-tomographischer Techniken. Das sonomorphologische Erscheinungsbild der intraabdominell gelegenen Abszesse reicht von nahezu echofreien Raumforderungen über homogen echoarme bis zu gemischt reflexarmen/reflexreichen Herden. Bei gashaltigen Abszessen zeigen sich oft mobile Reflexund Wiederholungsechos. Differenzialdiagnostisch müssen abgekapselter Aszites (»Serom«) und zerfallende Tumoren abgegrenzt werden. Abszessformationen innerhalb der Leber oder Milz müssen von Zysten, Kapselhämatomen, zerfallenden Tumoren differenziert werden. Eine sichere ätiologische Zuordnung ist mit sonomorphologischen Kriterien meist nicht möglich,hier müssen CT und MRT weiterhelfen. Ein wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium bei der Computertomographie ist die Kontrastmittelanreicherung im Randbereich der abgrenzbaren hypodensen Flüssigkeitsansammlung im Bereich der sog.Abszesskapsel (⊡ Abb. 38.1). Einfache, solitäre Leberabzesse können von komplexen Herdbefunden differenziert werden, die durch multilokuläres Vorkommen, Septierungen und kapselnahe Lokalisation charakterisiert sind [Vogl 2001]. 38.4

Therapie

38.4.1


Die Prinzipien der chirurgischen Therapie intraabdominell gelegener Abszesse wurden bereits in der Antike aufgestellt: Inzision der darüberliegenden Haut, vollständige Ausräumung der Eiteransammlung mit Hilfe des Fingers [Oreibasios 1858]. Heute existieren 3 verschiedene Therapieverfahren: ▬ offene chirurgische Abzessdrainageoperation (durch Laparotomie), ▬ die perkutane Abszessdrainage und/oder ▬ die medikamentöse Behandlung. Diese Verfahren sind weniger miteinander konkurrierende, sondern eher sich ergänzende Verfahren. Die Laparotomie ist auch heute noch Therapie der ersten Wahl bei denjenigen Abszessen, bei denen die Ursache der intraabdominellen Eiteransammlung mitentfernt werden sollte:

a

b ⊡ Abb. 38.1a, b. 71-jährigen Patienten mit einem subphrenischen Abszess 3 Jahre nach laparaskopischer Cholezystektomie. a Computertomographie des Oberbauches. Nachdem eine sonographisch gesteuerte Abszessdrainage (12-Ch-SpülSaug-Drainage) den etwa 5¥4¥3 cm großen Abszess zwar drainieren aber nicht sanieren konnte, wurde der Patient zur Laprotomie überwiesen. In dem Abszess fand sich ein b 16¥7 mm großer Gallenstein, der auch auf der Computertomographie zu erkennen ist. Mikrobiologisch konnten Escherichia coli, Morganella sp., Klebsielle sp. und Bacteroides sp. nachgewiesen werden

▬ Divertikulitisabszess im Bereich des Sigmoids:

Abszessausräumung und Sigmaresektion, ▬ Schlingenabzess bei M. Crohn:

Abszessausräumung und Fistelsanierung durch Dünndarmsegmentresektion, Anlage eines Ileostomas, ▬ perityphlitischer Abszess: Abszessausräumung und Appendektomie, ▬ Abszess bei postoperativer Anastomoseninsuffizienz: Abszessausräumung und Anastomosenneuanlage bzw. Anus-praeter-Anlage [Krupski 1999]. Es sollten grundsätzlich weiche, dicklumige (>12 Ch) Drainagen zur Sekretableitung verwendet werden.


Kombinierte Spül-Saug-Drainagen sollten bevorzugt werden.Intraperitoneale Drainagen können aber auch zu Komplikationen führen: Arrosion von Blutgefäßen und Hohlorganen (inbesondere im Bereich von Anastomosen) und möglicherweise auch zu einer Kontamination der Bauchhöhle von außen. Die ersten beiden Komplikationen werden seit der Verwendung von weichen Silikondrainagen (z.B. »easy-flow«-Drainagen) anstelle der früher üblichen starren Drains kaum noch beobachtet. 38.4.2

Interventionelle Therapie

Die perkutane Drainage unter sonographischer Kontrolle durch den Chirurgen bzw. unter computertomographischer Kontrolle durch den interventionellen Radiologen gilt heute als Therapie der ersten Wahl bei subphrenischen, subhepatischen und parakolischen Abszessen, d. h. lateral bzw. nahe an den Bauchdecken gelegene Abszesse.Ist ein Abszess perkutan nicht ohne Verletzung der Pleura (Pneumothorax, Pleuraempyem) oder wichtiger Organe (Darm) oder Gefäße erreichbar, sollte die perkutane Punktion unterbleiben. Kontraindiziert sind die Drainageverfahren bei Amöbenabzessen und Echinokokkuszysten [Vogl 2001] Die Grundätze der chirurgischen und perkutanen Drainagebehandlung sind gleich: es soll die Drainage am tiefsten Punkt des Abszesses platziert werden und die Entfernung von der Drainagenspitze zur Haut sollte möglichst kurz sein. Besonders bewährt hat sich klinisch die – nach seinem Erfinder benannte – zweilumige »van-Sonnenberg-Drainage«, die einen dünnen Spülkanal und einen dickeren Abflusskanal aufweist. Peripher von der Spitze (Pig-tail-Konfiguration) finden sich große Perforationen. Die Drainage kann mit einem festen Führungsstab oder in Seldinger-Technik nach einer Hautinzision in Lokalanästhesie eingelegt werden. Diese Drainagen sollten unter sono- oder computertomographischer Kontrolle platziert werden. Mögliche Techniken sind: ▬ Die freie Punktion nach vorheriger sonographischer Markierung. Die Nadellage wird dann seitlich der Nadel mit dem Schallkopf kontrolliert. ▬ Spezielle Punktionsschallköpfe (Linearschallköpfe mit zentralem Führungskanal). Der Katheter muss entweder kontinuierlich oder mindestens 2-mal täglich mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden. Er sollte erst nach Sistieren der putriden Sekretion (Cave: Drainagendislokation oder

38

-verlegung) wieder entfernt werden. Im Zweifelsfall kann Kontrastmittel über die Drainage instilliert und radiologisch eine Lagekontrolle durchgeführt werden. 38.4.3


Eine primäre medikamentöse Therapie der intraabdominell gelegenen Abszesse wird heute nur bei Amöbenabzessen und kleineren tuberkulösen Abszessen durchgeführt. Eine zusätzliche antibiotische Therapie nach Antibiogramm sollte in der Regel bei allen intraabdominell gelegenen Abszessen durchgeführt werden, um die Gefahr des Auftretens eines Rezidivs zu verringern. Bei dem zu erwartenden Keimspektrum haben sich die bei der Peritonitistherapie ( s. Kap. 37) angewandten Antibiotikakombinationen besonders bewährt: ▬ Cefotaxim + Metronidazol (z.B.Claforan + Clont), ▬ Cefoxitin + Piperacillin (z. B. Mefoxitin + Pipril), ▬ Ciprofloxacin + Metronidazol (z. B. Ciprobay + Clont), ▬ Imipenem + Gentamicin (z. B. Zienam + Refobacin). 38.4.4

Differenzierte Therapie bei Patienten mit Leberabszessen

Ein Vergleich der 3 Therapieverfahren in Literaturrecherchen ist problematisch, da bei der Therapieplanung ätiologische Faktoren sowie die klinische Symptomatik erfasst werden müssen.Am Beispiel der pyogenen Leberabzesse konnte an Hand einer Literaturrecherche gezeigt werden, dass die Erfolgsrate der perkutanen Abszessdrainage bei Patienten mit singulären Leberabszessen und jeweils sicheren Drainagerouten zwischen 70 und 93% angegeben wurde, bei einer Komplikationsrate zwischen 1 und 15% [Bufalari 1996, Gohl 1999,Volg 2001]. Die Erfolgsraten der offenen chirurgischen Drainagebehandlung lagen etwas niedriger (zwischen 50 und 70%) bei höheren Komplikationsraten (zwischen 10 und 40%). Dabei muss aber berücksichtigt werden, dass v. a. komplizierte Abszesse (gekammert, multiples Auftreten, unsichere Drainagerouten) einer chirurgischen Behandlung zugeführt werden und dass bisher keine prospektivrandomisierten Studien vorliegen.

392

Kapitel 38 · Intraabdominelle Abszesse SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Literatur Differenzierte Therapie bei pyogenen Leberabszessen 1.

IV

2.

3.

Indikationen zur perkutanen Abszessdrainage – Nur bei sichere Drainageroute (keine größeren Blutgefäße bzz. Pleura im Bereich der Drainageroute) – Wenn kein Aszites nachweisbar ist Indikationen zur offenen chirurgischen Abszessdrainage bzw. Lebersegmentresektion – Bei unsicherer perkutaner Drainageroute – Bei nicht erfolgreicher perkutaner Drainage – Infizierte Echinococcuszyste – Leberabszess als Folge einer akuten Cholezystitis – Infizierte nekrotische Lebertumoren Indikationen zur primär medikamentösen Abszessbehandlung (nach diagmostischer Punktion und Erregernachweis) – Amöbenabszesse – Multiple kleinere Leberabzesse

Bufalari A, Giustozzi G, Moggi L (1996) Postoperative intraabdominell abscesses: percutaneous versus surgical treatment. Acta Chir Belg 96: 197–200 Gohl J, Gmeinwieser J, Gusinde J (1999) Intraabdominelle Abszesse. Interventionelle vs chirurgische Therapie. Zentralbl Chir 124: 187–194 Krupski G (1999) Interventionelle chirurgische Radiologie sive interventionelle Chirurgie. In: Kremer K, Lierse W, Platzer W et al. (Hrsg.) Chirurgische Operationslehre, Ergänzungs- und Registerband. Thieme, Stuttgart, S. 138–164 Oreibasios (1858) Oevres d’Oribase, text grec, en grand partie inédit, collationé sur les manuscrits [...] par le docteurs Bussemaker et Daremberg. Tome Troisième. L’imprimerie Impériale, Paris, p 585 Shem S (1978) The house of God. Black Swan, London Simon C, Stille W (1997) Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis. 9. Aufl. Schattauer, Stuttgart New York, S. 448–450 Vogl TJ, Estifan F (2001) Pyogener Leberabszess: Interventionelle vs chirurgische Therapie: Technik, Ergebnisse und Indikationstellung. Fortschr Röntgenst. 173: 663–667

V SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Pankreaserkrankungen 39

Akute Pankreatitis V. Keim

– 395

40

Chronische Pankreatitis J. Mössner

41

Pankreasneoplasien – 415 U. Halm, H. Witzigmann

– 404


Akute Pankreatitis V. Keim 39.1


39.2

Ätiologie

39.3

Schweregrad und Prognose

39.4

Therapie

39.4.1 39.4.2

Basistherapie – 398 Therapie der schweren (nekrotisierenden) akuten Pankreatitis – 398 Ernährungstherapie – 400 Therapie von Komplikationen – 401 Chirurgische Therapie – 402 Ungesicherte und obsolete Therapieansätze – 402

39.4.3 39.4.4 39.4.5 39.4.6

Literatur

>>

– 396

– 396 – 396

– 398

– 402

Eine akute Pankreatitis ist eine einmalige, akutentzündliche Episode, bei der eine Narbe zurückbleiben kann. Auslöser der Pankreatitis sind reichlicher Alkoholkonsum bzw. eingeklemmte Gallengangssteine, daneben Hyperlipoproteinämie bzw. Hyperkalzämie. Es wurden genetische Risikofaktoren nachgewiesen: Mutationen in den Genen des kationischen Trypsinogens, des sekterorischen Trypsininhibitors SPINK 1 und des CFTR (»cystic fibrosis transmembrane conductance regulator«). Die Mutationen des kationischen Trypsinogens spielen insbesondere bei der autosomal-dominant vererbten, hereditären Pankreatitis eine Rolle, wohingegen SPINK-1- und CFTR-Mutanten bei allen anderen Pankreatitisformen gefunden wurden [Etemad 2001].

396

39.1

V

Kapitel 39 · Akute Pankreatitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG


Die akute Entzündung des Pankreas ist eine Erkrankung, die mit ausgeprägten, zumeist in den Rücken ausstrahlenden Abdominalbeschwerden, Übelkeit und Erbrechen einhergeht. Der Nachweis der Pankreatitis erfolgt durch die Messung der Serumlipase. Bei mehr als 3fach erhöhter Lipase ist eine Pankreatitis sehr wahrscheinlich. Liegt der Beschwerdebeginn jedoch bereits einige Tage zurück, ist die Sensitivität der Lipase deutlich geringer [Yadav 2002]. Da differenzialdiagnostisch zahlreiche Erkrankungen abgegrenzt werden müssen, sollte die Pankreatitis durch ein bildgebendes Verfahren – zumeist die Sonographie – bestätigt werden. Typische sonographische Kriterien sind ein druckschmerzhaftes, vergrößertes und echoarmes Organ. Gleichzeitig können am Organrand reflexarme Formationen zu sehen sein, welche auf Fettgewebenekrosen hinweisen. Ist das Pankreas nicht ausreichend darstellbar (z. B. wegen Luftüberlagerung), sollte zur Diagnosesicherung ein Kontrast-CT durchgeführt werden. Im nächsten Schritt müssen 2 Probleme parallel gelöst werden: ▬ Ätiologie der Erkrankung, ▬ Abschätzung des Schweregrades der Pankreatitis. 39.2

Ätiologie

39.3

Schweregrad und Prognose

Die Beurteilung des Schweregrads ist wichtig, da die milden, ödematösen Formen der Pankreatitis (ca. 80–85% der Patienten) in der Regel problemlos ausheilen, wohingegen die schweren, nekrotisierenden Formen mit einer beträchtlichen Mortalität assoziiert sind [Talamini 1996]. Zur Differenzierung zwischen milder und schwerer Verlaufsformen der Erkrankung wird die Messung des C-reaktiven Proteins (CRP) mit einem Grenzwert von 120 mg/dl verwendet. In den ersten Tagen der Erkrankung kann jedoch nicht zuverlässig zwischen beiden Formen unterschieden werden. Wichtig Die Höhe der Lipase oder anderer Pankreasenzyme korreliert nicht mit dem Schweregrad der Pankreatitis [Lankisch 1999].

Andere Verfahren sind nicht ausreichend validisiert (TAP, PMN-Elastase, Procalcitonin), nicht routinemäßig verfügbar (IL-6) oder zu aufwendig (⊡ Tabelle 39.1). Mit Hilfe eines Kontrast-CTs kann eine Pankreasnekrose nachgewiesen werden, dies ist jedoch nicht immer mit einem schweren Verlauf assoziiert (⊡ Tabelle 39.2). Wichtig

Die Aufklärung der Ursache ist für die Behandlung von Bedeutung.Bei etwa 40–50% der Patienten finden sich Gallengangssteine und nur in diesem Fall ist eine endoskopische Intervention erforderlich. Bei Vorliegen einer Hyperlipidämie bzw. Hyperkalzämie bei HPT erfolgt die Therapie der Grundkrankheit. Die wichtige Differenzierung zwischen einer biliären Pankreatitis und dem akuten Schub einer chronischen Pankreatitis gelingt in der Regel mittels Sonographie. Bei Nachweis von Gallengangskonkrement und erweiterten Gallenwegen ist die biliäre Pankreatitis gesichert. Bei grenzwertig weitem Ductus hepatocholedochus ohne gleichzeitige Cholezystolithiasis ist die Entscheidung schwierig. Ein recht zuverlässiges Verfahren zum Nachweis kleiner Konkremente ist die Endosonographie, die jedoch nicht in allen Kliniken verfügbar ist. Finden sich nur die typischen Zeichen der mechanischen Cholestase (Erweiterung des Gallengangs und/oder erhöhte Werte für yGT, AP, Bilirubin), so kann ausnahmsweise auch ein entzündlicher Kopftumor bei chronischer Pankreatitis vorliegen.

Ein einfacher klinischer Score – Ikterus, Temperatur, Abdominalbeschwerden, Darmgeräusche und Bauchdeckenspannung – besitzt fast eine ähnliche Aussagekraft wie eine umfangreiche Labordiagnostik bzw. die bildgebenden Verfahren.

Darüber hinaus ist zu bedenken,dass sich aus einer initial milden Form eine schwere, tödlich verlaufende Erkrankung entwickeln kann. Somit ist die Abschätzung des Schweregrades nach wie vor ein erhebliches Problem, das große Erfahrung und Detailkenntnisse erfordert. In Zweifelsfällen muss zur Beurteilung des Patienten eine regelmäßige klinische Untersuchung, u. U. auch mehrfach täglich erfolgen. Besteht der Verdacht auf eine schwere Pankreatitis,sollte,falls nicht ohnehin zur Primärdiagnostik geschehen, innerhalb von 48 h nach Klinikaufnahme ein kontrastmittelverstärktes CT durchgeführt werden. Patienten mit schwerer Pankreatitis sollten auf eine Intensivstation aufgenommen werden; die übrigen Patienten können bei Vorhandensein adäquater Über-

397 39.3 · Schweregrad und Prognose SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 39.1. Ranson-Parameter bei akuter Pakreatitis (Werte für biliäre Pankreatitis) >55 Jahre

>70 Jahre

Normalwerte

>16.000/mm3 >200 mg/dl >350 U/l >250 U/l

>18.000/mm3 >220 mg/dl >400 U/l >250 U/l

7.000 ± 3.000/mm3 10% >5 mg/dl 2 mg/dl 9,2–10,8 mg/dl >5 mEq/l 4.000 ml

⊡ Tabelle 39.2. Einteilung des Schweregrads einer akuten Pankreatitis nach dem Balthazar-Score. (Mod. nach [Balthazar 1994]) Stadien

Punktebewertung

Definition

A

0

Normales Pankreas

B

1

Nicht die Organgrenzen überschreitende Pankreatitis Segmentäre/diffuse Pankreasvergrößerung mit Konturunregelmäßigkeiten, inhomogener Parenchymstruktur, Gangerweiterung, kleinen intrapankreatischen Flüssigkeitsansammlungen

C

2

Die Organgrenzen überschreitende Pankreatitis, wie B, plus Beteiligung des peripankreatischen Fettgewebes

D

3

Wie B und C, plus eine unscharf begrenzte Flüssigkeitsansammlung

E

4

Wie B und C, plus 2 unscharf begrenzte Flüssigkeitsansammlungen und/oder intra-/ peripankreatischer Luftnachweis Ausmaß der Nekrosen

0

Keine Nekrosen

2

Bis zu 1/3 der Drüse nekrotisch

4

1/

6

>50% der Drüse nekrotisch

10

3

bis 1/2 der Drüse nekrotisch

Maximal

39

398


wachungsbedingungen auf einer Allgemeinstation bleiben. Interventionelle Maßnahmen sind erst nach ausreichender Stabilisierung des Patienten sinnvoll.

V

39.4

Therapie

39.4.1

Basistherapie

Die Therapie der milden Pankreatitis besteht im Wesentlichen aus Nahrungskarenz, parenteraler Volumen-, Glukose- und Elektrolytzufuhr und einer adäquaten Schmerzbehandlung. Die weiteren Maßnahmen sind Kreislaufüberwachung, Bilanzierung, Kontrolle von Blutzucker, Nieren- und Lungenfunktion. Therapiemaßnahmen bei akuter Pankreatitis (Mod. nach [Rünzi 2000])  Ausreichende parenterale Flüssigkeitssubstitution (ZVD-gesteuert!, Ziel: 8–10 cmH2O)

 Intensivüberwachung obligat bei schwerer        



Verlaufsform Suffiziente Schmerztherapie Nahrungskarenz Magensonde nur bei Subileus/Erbrechen Stressulkusprophylaxe bei schwerer Verlaufsform (Protonenpumpenblocker) Prophylaktische Antibiose allenfalls bei Nekrosen Früher enteraler Kostaufbau (bei schwerer Verlaufsform) vermutlich günstig Mehrfach abgestufter Kostaufbau nicht notwendig Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie bei schwerer biliärer Pankreatitis frühzeitig durchführen (innerhalb von 24 h) Interdisziplinärer Ansatz, gegebenenfalls Verlegung in ein Zentrum

chenforschung erfolgen. Initial ist eine abdominelle Sonographie ausreichend, mit deren Hilfe sich bereits Hinweise auf z. B. einen erneuten Schub der Erkrankung bzw. Pseudozystenbildungen ergeben. Bei nicht ausreichend einsehbarem Pankreas oder bei einer unklaren Situation ist ein Kontrast-CT notwendig. Die ERCP ist bei Verdacht auf eine biliäre Obstruktion, gestützt durch Laborparameter und/oder Sonographie, indiziert. Bei alkoholinduizierter Pankreatitis ist eine ERCP nicht zwingend erforderlich. Das Vorhandensein von Fieber allein als auch der Schweregrad stellen keine Indikation dar. Wichtig Keine routinemäßige ERCP.

Die Indikation zur dringlichen ERCP (100 mmHg systolisch) und der Urinausscheidung (>100 ml/h) gesteuert. Die Substitution führt zu einer besseren Gefäßfüllung, damit erhöhten Organperfusion, welche möglicherweise das Ausmaß der Nekrose reduziert und über diesen Mechanismus einen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung haben könnte. Ob die Gabe von Plasmaexpandern oder gar eine therapeutische Hämodilution erforderlich ist,gilt als umstritten. Schmerztherapie Eine suffiziente Schmerztherapie stellt eine weitere wichtige Säule in der Behandlung in der Behandlung des Patienten dar.Als geeignet erweisen sich periphere, notfalls auch zentral wirksame Analgetika ohne Wirkung auf den Sphinkter oddi. Generell angestrebt wird eine individuell angepasste Monotherapie (z. B. mit Metamizol, Tramadol oder Buprenorphin). Die häufig derzeit noch zur Primärbehandlung empfohlene Dauerinfusion von Procain ist weniger wirksam als die i.v.-Applikation von Buprenorphin [Jacobs 2000]. Bei nicht ausreichender Wirkung ist eine Kombinationstherapie aus peripher wirksamen mit zentral wirksamen Schmerzmittel notwendig (z.B.Metamizol + Tramadol). Die perkutane Applikation von Fentanyl hat den potenziellen Vorteil gleichbleibende Wirk-

39

spiegel. Die Gabe von Bupivacain über einen Periduralkatheter bietet sich als Alternative bei Therapieversagern an (⊡ Tabelle 39.3). Wichtig Enzympräparate eignen sich im akuten Schub nicht zur Schmerztherapie.

Antibiotische Therapie Eine prophylaktische Antibiotikagabe ist bei leichten Verlaufsformen nicht gerechtfertigt; sie kann aber bei relevanten Nekrosen, da sich bei bakterieller Besiedlung die Prognose entscheidend verschlechtert, indiziert sein. Die Infektion von Nekrosen oder Pseudozysten ( s. unten) kann über die Ausbildung einer Sepsis zu Multiorganversagen führen und stellt gegenwärtig die wichtigste Ursache für die Mortalität bei der akuten Pankreatitis dar. Die Besiedelung erfolgt nicht sofort, sondern im Verlauf von 1–3 Wochen [Gerzof 1987]. Aufgrund des nachgewiesenen Erregerspektrums scheinen die Bakterien aus dem Colon zu stammen, entweder direkt aus dem Querkolon in das darüber liegende Pankreas einwandern oder aber über den Lymphweg ins Pankreas transportiert werden [Banks 1990]. Zur Identifizierung infizierter Nekrosen ist die sonographisch oder computertomographisch geführte Feinnadelpunktion (FNP) mit anschließender Gramfärbung des Aspirates der »golden standard« [Rünzi 2000]. Es sind keine laborchemischen Parameter zur sicheren Indentifikation infizierter Nekrosen verfügbar. Ob Procalcitonin (PCT), ein Propeptid des Calcitonins, als möglicher Serumparameter eine der FNP vergleichbare diagnostische Treffsicherheit aufweist, ist derzeit Gegenstand laufender Untersuchungen [Kylanpaa-Back 2001; Muller 2000].

⊡ Tabelle 39.3. Schmerzmedikation bei akuter Pankreatitis Präparat

Dosierung

Tramadol (Tramal)

50 mg i.v.

Pentazocin (Fortral)

30 mg i.v.

Sedierung (zentralen Wirkort), kontraindiziert bei Gravidität

Buprenorphin (Temgesic)

0,3 mg i.v.

Kopfschmerzen, Verwirrheitszustände

Piritramid (Dipidolor)

7,5 mg i.v.

Pethidin (Dolantin)

50 mg i.v.

Bupivacain (Bucain)

0,125–0,5% (Periduralkatheter)

Nebenwirkung/Kontraindikation

PDK-typische Komplikationen bzw. Kontraindikationen

400

V


In einer älteren Metaanalyse [Rünzi 2000] konnte gezeigt werden, dass die prophylaktische Antibiotikagabe bei nekrotisierender Pankreatitis möglicherweise einen günstigen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung hat. Eine aktuelle größere multizentrische Studie hat dies jedoch nicht bestätigen können [Isenmann 2004]. Bei indiziertem Einsatz sind pankreasund nekrosegängige Präparate einzusetzen, die im Einzelfall nach Resistogramm angepasst werden müssen. Hierbei sollten primär Imipenem 3¥500 mg/Tag oder eine Kombination von Ofloxacin (3¥200 mg) + Metronidazol (3¥500 mg) über 14 Tage eingesetzt werden [Sharma 2001]. Wichtig Die Dauer der antibiotischen Therapie bzw. einer Prophylaxe wird vom klinischen Bild bestimmt. Eine Mindestdauer von 7–10 Tagen wird empfohlen.

Untersuchungen zur Rolle der selektiven Darmdekontamination sind aufgrund methodischer Schwächen nicht aussagekräftig und erlauben derzeit keine Empfehlung. Der Nutzen einer primären Pilzprophylaxe gilt ebenfalls derzeit als nicht gesichert [Rünzi 1999; Rünzi 2000]. 39.4.3

⊡ Tabelle 39.4. Ernährungstherapie bei akuter Pankreatitis Milde und mäßig schwere Form 2–3 Tage

Keine orale Ernährung i.v.-Gabe von Flüssigkeit und Elektrolyten

3–7 Tage

Kostaufbau Kohlenhydratreich, fett- und proteinarm

Schwere Form 1–2 Tage

Keine orale Ernährung

2 Tage

Platzierung einer enteralen Ernährungssonde

Ab 3. Tag

Kontinuierliche enterale Ernährung mit einer Elementardiät Ziel: 25–35 kcal/kgKG/Tag 1,2–1,5 g Protein/kgKG/Tag 4–6 g Kohlenhydrate/kgKG/Tag bis zu 2 g Fett/kgKG/Tag

Falls dieses Ziel enteral nicht erreicht werden kann oder ein paralytischer Ileus vorliegt, sollte mit einer parenteralen Ernährung kombiniert werden bzw. eine alleinige parenterale Ernährung erfolgen.

Ernährungstherapie

Hinsichtlich der Ernährung bei Pankreatitis hat in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel stattgefunden. Mittlerweile setzt sich die Ansicht durch,dass eine frühe enterale Ernährung bei dieser Erkrankung möglicherweise sinnvoll ist [Meier 2002]. Nahrungskarenz Es wird ein Stufenkonzept vorgeschlagen (⊡ Tabelle 39.4), das v. a. vom Schweregrad der Erkrankung abhängig ist. Bei allen Patienten sollte initial eine enterale Nahrungskarenz für 2–4 Tage erfolgen, mit parenteraler Gabe von Volumen, Elektrolyten und Glukose. Die ehemals propagierte generelle Platzierung einer Magensonde gilt heute als obsolet. Indiziert ist sie bei Patienten mit Ileus/Subileus; obligat bei Erbrechen. Die Gabe von Protonenpumpenblockern zur Hemmung der Säuresekretion hat sich bewährt.

Enterale Ernährung Liegt eine milde Verlaufsform vor, kann bereits nach wenigen Tagen mit einen enteralen Kostaufbau begonnen werden ( s. unten). Bei einer schweren Verlaufsform bzw. einer längeren Krankheitsdauer wird empfohlen, ab dem 3. Krankheitstag mit einer enteralen Ernährungstherapie zu beginnen. Hierzu sollte eine Ernährungssonde distal des Treitz-Bandes im Jejunum platziert und nach Lagekontrolle mit der Gabe einer Elementardiät begonnen werden. Derzeit existieren keine allgemein akzeptierten Empfehlungen zur Zusammensetzung der Diät, eine kohlenhydratreiche Kost ist sinnvoll. Nur wenn die enterale Ernährung nicht (z. B. Ileus, Magenausgangsstenose) oder nur teilweise möglich ist,erscheint eine zusätzliche oder vollständige parenterale Ernährung indiziert. Kostaufbau Die Wiederaufnahme der oralen Ernährung wird im Wesentlichen vom klinischen Verlauf bestimmt. Die Entscheidungsparameter sind weitgehend subjektiv,


es können die Schmerzarmut, der verbesserte Allgemeinzustand sowie das Wiederauftreten von Stuhlgang als Kriterien herangezogen werden Ein vorübergehender Amylase- und/oder Lipaseanstieg zu Beginn des Kostaufbaus ist nicht ungewöhnlich und bedingt nicht notwendigerweise eine erneute Nahrungskarenz. Nur bei erneuter Schmerzsymptomatik sollte der Kostaufbau vorübergehend unterbrochen werden. Beim oralen Kostaufbau sollten zunächst kohlenhydratreiche Nahrungsmittel bevorzugt und Fett möglichst vermieden werden. Es gibt derzeit keinen fundierten Beleg für den noch häufig praktizierten mehrstufigen Kostaufbau mit gradueller Steigerung der Fettzufuhr (»Pankreasdiät Stufe 1–4«). Die 2stufige Empfehlung mit Tee und Zwieback als Basisstufe vor einer leichten Mischkost wird erfahrungsgemäß gut vertragen und daher empfohlen. Eine zusätzliche Gabe von Pankreasenzymen zum Kostaufbau ist ungesichert und wahrscheinlich nicht notwendig. 39.4.4

Therapie von Komplikationen

Die Komplikationen einer akuten Pankreatitis können sich lokal,d.h.intra- und extrapankreatisch sowie systemisch zeigen. Intrapankreatische Ursache sind die Ausbildung von Nekrosen,Abszessen und Pseudozysten, die jeweils mit und ohne Infektion auftreten können. Extrapankreatische Komplikationen, wie die Stenose der benachbarten Hohlorgane (Ductus choledochus, Duodenum und Kolon), sind durch eine entzündliche Pankreasschwellung bedingt. Ein paralytischer Ileus ist häufig, insbesondere bei nekrotisierender Pankreatitis. Gastrointestinale Blutungen, Dünndarminfarkte und Milzbeteiligung sind eher selten aber, wenn sie auftreten, lebensbedrohlich. Den Verlauf beeinflussende systemische Komplikationen sind: Schock, intravasaler Volumenmangel sowie respiratorische und renale Insuffizienz. Pseudozysten, Pankreasabszess Bei infizierten Pseudozysten und Pankreasabszessen kann versucht werden, eine primäre interventionelle (perkutane) Drainage einzusetzen. Asymptomatische (nichtinfizierte) Pseudozysten sind nur bei lokaler Symptomatik (Obstruktion, Blutung, wesentliche Größenzunahme im Verlauf) zu therapieren,die spontane Rückbildungsrate liegt bei bis zu 50% [Rünzi 2000]. Symptomatische Pseudozysten >6–10 cm sollten primär interventionell drainiert werde.Die perkutane

39

Katheterdrainage gilt als sichere und effektive Methode zur Dekompression. Alternativ kann in erfahrenen Zentren eine endosonographische Zystogastrostomie oder -duodenostomie mit einem doppelten PigtailKatheter für 3–6 Wochen durchgeführt werden. Bei längerdauernder interventioneller Drainage steigt die Infektionsrate sprunghaft. Es ist unklar wielange die Pseudozyste drainiert werden muss [Rünzi 2000]. Der Pankreasabszess ist meist Spätfolge einer akuten Pankreatitis durch sekundärer Besiedlung der Nekrose mit Bakterien. Falls keine Komplikationen eingetreten sind, sollte die Therapie des Abszesses bis zur vollständigen Demarkierung konservativ erfolgen.Ist eine Sanierung erforderlich,kann auch hier bei günstiger Lage eine interventionelle Drainage unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle durchgeführt werden. Die operative Behandlung kann bei ungünstigem Zugangsweg erforderlich sein und sollte nach der akuten Phase der Pankreatitis durchgeführt werden. Respiratorische Insuffizienz Eine frühzeitige maschinelle Beatmung ist angezeigt, sobald der paO2 auf 2 mg/ dl, Harnstoff >100 mg/dl) und/oder Hyperkaliämie empfiehlt sich der frühzeitige Einsatz einer Nierenersatztherapie (kontinuierliche venovenöse Hämofiltration [CVVHF] oder Hämodialyse [CVVHD]). Metabolische Komplikationen Eine Hyperglykämie tritt häufig auf und ist nötigenfalls mit Altinsulin zu therapieren. Bei relevanter

402


Hypalbuminämie ist Albumin oder Frischplasma zu substituieren. Bei Auftreten einer schweren, symptomatischen Hypokalzämie (Kalzium 3 Wochen, beginnendes Multiorganversagen). Durchgeführt werden heute die Nekrosektomie (schonende Entfernung von Nekrosen) in Kombination mit einem Lavageverfahren – entweder offen (»open packing«) oder geschlossen (kontinuierliche retroperitoneale Lavage; [Boerma 2002; Rünzi 2000; Uhl 2002]. 39.4.6

Ungesicherte und obsolete Therapieansätze

Alle Versuche,nach Beginn der Symptomatik den Verlauf der Erkrankung entscheidend zu beeinflussen,

scheiterten. Ein therapeutischer Nutzen insbesondere von Proteaseinhibitoren (Gabexatmesilat), Somatostatin, Glukagon, und Radikalfängern (z. B. Selen) konnte bei allen bisher durchgeführten Studien nicht belegt werden. Die Plasmapherese kann in Einzelfällen (z. B. Hyperlipidämie) eingesetzt werden,ihr therapetischer Nutzen ist allerdings nicht durch kontrollierte Studien belegt. Der Nutzen einer therapeutischen Peritoneallavage ist nicht gesichert. Die Datenlage zum Einsatz der Hämodilation (»Zytokinelimination«) erlaubt keine sichere Bewertung

Literatur Balthazar EJ, Freeny PC, van Sonnenberg E (1994) Imaging and intervention in acute pancreatitis. Radiology 193: 297–306 Banks PA, Gerzof SG, Chong FK et al. (1990) Bacteriologic status of necrotic tissue in necrotizing pancreatitis. Pancreas 5: 330–333 Boerma D, Rauws EA, Keulemans YC et al. (2002) Wait-and-see policy or laparoscopic cholecystectomy after endoscopic sphincterotomy for bile-duct stones: a randomised trial. Lancet 360: 761–765 Etemad B, Whitcomb DC (2001) Chronic pancreatitis: diagnosis, classification and new genetic developments. Gastroenterology 120: 682–707 Fölsch UR, Nitsche R, Ludtke R et al. (1997) Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis. N Engl J Med 336: 237–242 Gerzof SG, Banks PA (1987) Early diagnosis of pancreatic infection by computed tomography-guided aspiration. Gastroenterology 93: 1315–1320 Isenmann R, Rünzi M, Kron M et al. (2004) Prophylactic antibiotic treatment in patients with severe acute pancreatitis: A placebo-controlled, double-blind trial. Gastroenterology 126: 997–1004 Jacobs R, Adamek MU, Bubhoff AC, Riemann JF (2000) Buprenorphine or procaine for pain relief in acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol 35: 1319–1323 Kylanpaa-Back ML, Takala A, Kemppainen EA et al. (2001) Procalcitonin, soluble interleukin-2 receptor and soluble Eselectin in predicting the severity of acute pancreatitis. Crit Care Med 29: 63–69 Lankisch PG, Banks PA (1998) Pancreatitis. Springer, Berlin Heidelberg New York Lankisch PG, Burchard-Reckert S, Lehnick D (1999) Underestimation of acute pancreatitis: patients with only a small increase in amylase/lipase levels can also have or develop severe acute pancreatitis. Gut 44: 542–544 Meier R, Beglinger C, Layer P et al. (2002) ESPEN guidelines on nutrition in acute pancreatitis. Clin Nutr 21: 173–183 Muller CA, Uhl W, Printzen G et al. (2000) Role of procalcitonin and granulocyte colony stimulating factor in the early

403 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis. Gut 46: 233–238 Rünzi M, Layer P, Büchler MW et al. (2000) Therapie der akute Pankreatitis. Leitlinien der DGVS, DGC, DGVC. Z Gastroenterol 38: 571–581 Rünzi M, Layer P (1999) Nonsurgical management of acute pancreatitis. Use of antibiotics. Surg Clin North Am 7: 759–765 Sharma VK, Howden CW (2001) Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas 22: 28–31

39

Talamini G, Bassi C, Falconi M et al. (1996) Risk of death from acute pancreatitis. Role of early, simple »routine« data. Int J Pancreatol 19: 15–24 Uhl W, Warshaw A, Imrie C et al. (2002) IAP guidelines for the surgical Mmanagement of acute pancreatitis. Pancreatology 2: 565–573 Yadav D, Agarwal N, Pitchumoni CS (2002) A critical evaluation of laboratory tests in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 97: 1909–1918


Chronische Pankreatitis J. Mössner 40.1

Pathologie

40.2

Epidemiologie

40.3

Klinik

40.4

Diagnostik

40.5

Therapie

40.5.1 40.5.2 40.5.3 40.5.4 40.5.5 40.5.6 40.5.7 40.5.8

Prinzipien der Therapie – 407 Therapie des akuten Schubs der chronischen Pankreatitis Schmerztherapie – 409 Therapie der exokrinen Pankreasinsuffizienz – 410 Zusatztherapie – 412 Therapie der endokrinen Insuffizienz – 412 Interventionelle endoskopische Therapie – 412 Chirurgische Therapie – 413

Literatur

>>

– 405 – 405

– 405 – 406 – 407 – 409

– 413

Die chronische Pankreatitis ist durch die schubweise oder kontinuierliche Zerstörung des Pankreasgewebes im Rahmen der chronischen Entzündung definiert. Nach einer subklinischen Phase unterschiedlicher Dauer kommt es meist zu rezidivierenden akuten Schüben und zur exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz. Die Ätiologie ist in den Industrienationen in 80% der Fälle langjähriger Alkoholmissbrauch. Die Therapie ist rein symptomatisch: Alkohol- und Nikotinkarenz sowie eine suffiziente Schmerztherapie z. T. unter Einsatz invasiver Verfahren. Mittels interventioneller Endoskopie sind Gallengang-, Pankreasgang- und Pseudozystendrainagen sowie in der Kombination mit extrakorporaler Stoßwellenlithotripsie die Entfernung präpapillärer Pankreasgangkonkremente möglich. Die interventionelle Endoskopie hat sehr wahrscheinlich keinen Einfluss auf den Langzeitverlauf der Erkrankung. Die Therapie der exokrinen Insuffizienz erfolgt mit Schweinepankreatin mit dem Ziel der Beseitigung/Besserung der Maldigestion. Die Applikation fettlöslicher Vitamine, Einhaltung einer fettrestringierten Diät oder Gabe von mittelkettigen Triglyzeriden ist nur bei therapierefraktärer schwerer Maldigestion indiziert. Die Therapie der endokrinen Insuffizienz kann vorübergehend mit oralen Antidiabetika erfolgen, in der Regel mit Insulin. Eine Indikation zur Operation kann zur Schmerztherapie, Therapie von Komplikationen sowie bei Karzinomverdacht bestehen.


40.1

Pathologie

40.2

In Industrienationen ist die chronische Pankreatitis in 70–80% aller Fälle alkoholinduziert. Es besteht eine Korrelation zwischen der Menge und Dauer des Alkoholkonsums und dem Risiko eine chronische Pankreatitis zu entwickeln [Durbec 1978]. In 20–30% der Fälle ist eine auslösende Ursache nicht erkennbar (idiopathische chronische Pankreatitis). Bei 1/3 der Fälle ist die idiopathische chronische Pankreatitis mit Mutationen des »cystic fibrosis transmembrane conductance regulator« (CFTR) assoziiert [Cohn 1998; Scharer 1998]. Mutationen, die noch eine Partialfunktion des CFTR ermöglichen, prädisponieren offensichtlich zu einer chronischen Pankreatitis. Seltene weitere Ursachen einer chronischen Pankreatitis sind eine chronische Obstruktion, primärer Hyperparathyreoidismus sowie hereditäre Formen. Bei der hereditären Pankreatitis lassen sich in 2/3 der Fälle Punktmutationen des kationischen Trypsins finden [Teich 1999; Whitcomb 1996]. Ferner finden sich bei nichthereditären Formen, sowohl bei der idiopathischen Pankreatitis als auch bei einigen alkoholinduzierten Fällen, SPINK-Mutationen (Serin Proteasen Inhibitoren vom Kasal-Typ; [Witt 2000]). Die Aufklärung genetischer Veränderungen, die entweder die Krankheit verursachen oder bei zusätzlichen, z. T. noch unbekannten Kofaktoren, die Krankheitspenetranz beeinflussen, hat noch zu keinen therapeutischen Konsequenzen geführt.

Epidemiologie

In den westlichen Industrienationen wird mit einer Prävalenz von 10–12 Fällen auf 100.000 Einwohner gerechnet. Die Prävalenz der Erkrankung steht in Zusammenhang zum Alkoholkonsum einer Bevölkerung [Durbec 1978]. 40.3

Klinik

Die symptomatische Therapie ist stadiengerecht und setzt daher eine Kenntnis des klinischen Bildes und der Komplikationsmöglichkeiten voraus [Mössner 1998; Steer 1995]. Die chronische Pankreatitis wird in Stadien eingeteilt: ▬ Stadium I: Präklinisches Stadium ohne manifeste Symptomatik mit bereits chronisch entzündlichen Veränderungen des Organs. ▬ Stadium II: Klinische Symptome in Form von rezidivierenden akuten Schüben und sekundären Komplikationen. Mit zunehmendem Untergang von Pankreasgewebe lässt die Intensität der klinischen Symptome nach. Einige Patienten zeigen auch ein chronisches Schmerzsyndrom und einen Krankheitsverlauf ohne typische Schübe. Die häufigste Komplikation ist die Entstehung von Pankreaspseudozysten mit unterschiedlichster Symptomatik (⊡ Tabelle 40.1).

⊡ Tabelle 40.1. Komplikationsmöglichkeiten und Symptomatik von Pankreaspseudozysten Komplikation

40

Symptomatik



Obstruktion des Duodenums/Magens

Erbrechen, Schmerzen



Obstruktion des Ductus choledochus

Ikterus, Schmerzen



Rasche Größenzunahme Æ Gefahr der Ruptur – in die freie Bauchhöhle – infizierter Zysteninhalt – ins Retroperitoneum – in den Thoraxraum – in die Pleura – in die Bronchialwege – ins Duodenum

Schmerzen Pankreatogener Aszites Peritonitis Harnstau, Schmerzen Pleuraerguss, Atemnot Produktiver Husten Mögliche »Selbstheilung der Pseudozyste«



Milzvenenkompression Æ Splenomeglie, Fundusvarizen



Infektion Æ Abszess/Empyem

Fieber, Sepsis, Schmerzen



Gefäßarrosion

Lebensbedrohender Blutungsschock

Thrombose, Schmerzen Varizenblutung

406

Kapitel 40 · Chronische Pankreatitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

▬ Stadium III: Progrediente exokrine und endo-

krine Insuffizienz mit zunehmender Diarrhö und Steatorrhö,weiterem Gewichtsverlust sowie Symptomen des Diabetes mellitus. Etwa 10% aller Patienten werden aufgrund eines primär schmerzlosen Verlaufs erst im Stadium III aufgrund eines progredienten Gewichtsverlustes klinisch auffällig.

V

Leitsymptom sind rezidivierende oft gürtelförmige Schmerzen im Oberbauch, Rückenschmerzen sowie Gewichtsverlust. Die Pathogenese der Schmerzen ist vielschichtig. Pathogenese von Schmerzen bei chronischer Pankreatitis  Entzündlicher Pankreaskopftumor Æ Duo-

  

    

denal- und/oder Ductus-choledochusKompression Entzündliche Infiltration des Retroperitoenums Pseuodzyste Æ Kompression benachbarter Organe, Pankreaskapselspannung Pankreasgangobstruktion durch Narben oder Gangkonkremente/Proteinpräzipitate Æ Gangdruckerhöhung Æ Kapselspannung Entzündliche Infiltration sensibler Nervenfasern Pankreasischämie bei Arteriosklerose Extrapankreatische Ursachen: Magen-, Duodenalulkus Meteorismus bei Maldigestion Psychogene Ursachen bei Alkoholkrankheit

Im Stadium II ist der Gewichtsverlust durch unzureichende Kalorienzufuhr aufgrund nahrungsabhängiger Schmerzen erklärt, im Stadium III durch zunehmende Maldigestion. Bei eingeschränkter exokriner Pankreasfunktion kommen Fettstuhl und andere Merkmale der schweren Maldigestion, wie Folgeerkrankungen des Mangels fettlöslicher Vitamine, hinzu: Vitamin-E-Mangel (Hautveränderungen), Vitamin-A-Mangel (Nachtblindheit), Vitamin-K-Mangel (Gerinnungsstörungen), Vitamin-D-Mangel (Osteomalazie). Das Spätstadium ist charakterisiert durch eine zunehmende endokrine Insuffizienz mit Diabetes mellitus. Die Symptomatik kann durch Folgeerkrankungen des Alkohol- und Nikotinabusus wie arterielle Verschlusskrankheit, chronische Bronchitis, Lungenkar-

zinom, Fettleber, Leberzirrhose mit oder ohne portale Hypertension erweitert werden. Die typische Trias von Gewichtsverlust mit oder ohne Steatorrhö, Diabetes mellitus und Pankreaskalzifikationen findet sich bei 1/3 der Patienten,meist erst im Stadium III. Komplikationen Häufigste Komplikation ist die Entstehung von Pseudozysten, die je nach Größe, Lokalisation und Verlauf ein unterschiedliches Bild bieten können. In bis zu 5% ist mit der Entstehung eines Pankreaskarzinoms auf dem Boden der chronischen Pankreatitis zu rechnen [Lowenfels 1993]. Insbesondere bei der hereditären chronischen Pankreatitis ist aufgrund der jahrzehntelangen chronischen Pankreasentzündung das Karzinomrisiko erhöht. Exokrine Insuffizienz Die Lipasesekretion muss wenigstens zu 90% erniedrigt sein, bevor es zu einer manifesten Steatorrhö kommt: Die Steatorrhö ist durch voluminöse, gelbliche, übelriechende Stühle mit einem täglichem Gesamtstuhlgewicht von deutlich über 200 g und einer Stuhlfettausscheidung von mehr als 7 g/Tag gekennzeichnet. Endokrine Insuffizienz Die endokrine Insuffizienz geht oft nicht mit der exokrinen Insuffizienz parallel. 20% der Patienten haben auch nach 10-jähriger Krankheitsdauer noch keinen Diabetes. 40.4

Diagnostik

Laborchemische Untersuchungen. Die Serumamylase und -lipase sind nur im akuten Schub erhöht. Cholestaseparameter sind bei Kompression des Ductus choledochus erhöht; bei ausgeprägter Cholestase ist auch Bilirubin erhöht. Endoskopische Verfahren. Die Ösophago-GastroDuodenoskopie dient zum Ausschluss eines Ulkus, Nachweis einer Duodenalstenose oder begleitender portaler Hypertension bei zusätzlicher Lebererkrankung oder Milzvenenthrombose. Die endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie (ERCP) ist unverändert der »golden standard« zum Nachweis oder Ausschluss einer chronischen Pankreatitis mit typischen Pankreasgangveränderungen wie Rarefizierung, Verplumpungen und


zystische Erweiterungen der Seitenäste, Stenosierungen und Erweiterungen des Hauptganges. Der Stellenwert der Endosonographie ist bislang unklar. Die Diagnose eines Pankreaskarzinoms auf dem Boden einer chronischen Pankreatitis und die Differenzierung entzündlicher vs.maligner Pankreaskopftumor bleibt schwierig. Endosonographisch lässt sich gut der Abstand einer Pseudozystenwand zum Magen oder Duodenum messen und es lassen sich Gefäße in der Zystenwand nachweisen, beides Kriterien, die vor geplanter endoskopischer Zystendrainage wichtig sind. Bildgebende Verfahren. Die transabdominelle Sonographie ist das Verfahren der Wahl zur Beurteilung der Zu- oder Abnahme der Organgröße, Änderungen der Binnenechos, Nachweis von Kalzifikationen, Gangsteinen,Erweiterungen des Pankreashauptganges und der Gallenwege sowie von Pseudozysten. Die Abdomenleeraufnahme oder Pankreaszielaufnahme kann nur zur Diagnose fortgeschrittener Stadien oder zur Verlaufskontrolle herangezogen werden, da Verkalkungen im Frühstadium fehlen. Die Computertomographie zeigt ähnliche Veränderungen wie die Sonographie, hat aber eine höhere Sensitivität insbesondere bei Meteorismus. Die Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikografie (MRCP) ist als nichtinvasives Verfahren bei rein diagnostischer Fragestellung der ERCP vorzuziehen. Die MRCP ist im Nachweis früher Pankreasgangveränderungen der ERCP wahrscheinlich unterlegen.Bei technisch erfolgloser ERCP,z.B.nach Magenresektionen mit tiefer Fußpunktanastomose des abführenden Duodenums, kann die MRCP bei unklarer Cholestase die diagnostische invasive perkutan transhepatische Cholangiografie (PTC) ersetzen. Die »all in one« Magnetresonanzuntersuchung, Kombination aus MR-Tomografie + MR-CP + MR-Angiografie, hat eher einen Stellenwert in der Pankreaskarzinomdiagnostik.

40

nicht geeignet. Am praktikabelsten ist die Konzentrationsbestimmung der Pankreaselastase im Stuhl. Der Pancreolauryl-Test (Fluoreszein-Dilaurat-Test) hat eine Sensitivität von 70%. Bei ausreichender Pankreasfunktion spalten nach oraler Applikation des nichtresorbierbaren Fluoreszein-Dilaurats Pankreasesterasen Fluoreszein von seiner Bindung an Dilaurat ab. Konzentrationsmessung von Fluorescein im Serum oder Urin ist daher ein indirekter Hinweis der Aktivität der Pankreasenzyme im Duodenum. Die quantitative Stuhlfettbestimmung im DreiTage-Sammelstuhl ist das einzig valide Verfahren zum Nachweis einer Steatorrhö und kann bei Überprüfung des Erfolges einer Pankreasenzymtherapie erforderlich werden. 40.5

Therapie

Nur 50% der Patienten leben noch 10 Jahre nach Diagnosestellung [Lowenfels 1994]. Todesursachen sind aber weniger Multiorganversagen oder Sepsis bei akuten Schüben mit nekrotisierender Pankreatitis,operationsbedingte Letalität oder Spätkomplikationen eines Diabetes mellitus, sondern Erkrankungen aufgrund der »Lebensgewohnheiten«: erhöhtes Risiko ein Malignom, u. a. Lungenkarzinom, aufgrund des Nikotinabusus zu entwickeln und wahrscheinlich auch der gestörten Immunabwehr bei Alkoholabusus. Folgekomplikationen der nikotinbedingten Arteriosklerose; alkoholbedingte Unfälle; inadäquate Insulintherapie bei mangelnder Compliance. Anamnese, Klinik, Laborparameter, Pankreasfunktionsanalysen und unterschiedliche bildgebende Verfahren ermöglichen eine Charakterisierung des jeweiligen Krankheitszustands, eine Voraussetzung vor differenzierter Einleitung einer medikamentösen, interventionell-endoskopischen oder chirurgischen Therapie. Bei einem nichtheilbaren chronischen Krankheitsbild ist eine stadiengerechte Therapie erforderlich.

Funktionsdiagnostik. Zur Beurteilung der Funktion

dienen direkte und indirekte Funktionsuntersuchungen: Der Sekretin-CCK (Cholecystokinin)-Test oder Ceruletid-Test hat als direkter Test eine Sensitivität von bis zu 90%. Der Test wird kaum noch angewandt: einerseits ist er sehr teuer, andererseits zieht ein pathologisches Ergebnis nicht unbedingt therapeutische Konsequenzen nach sich. Die indirekten Funktionstests haben nur eine Sensitivität von rund 60% und sind zur Frühdiagnostik

40.5.1

Prinzipien der Therapie

Die symptomatische Therapie gliedert sich in mehrere Arme (⊡ Tabelle 40.2; [Mössner 1998]): ▬ Behandlung der Alkoholkrankheit zur Vermeidung der Folgeprobleme,Verbesserung der Compliance und – allerdings fraglichen – Besserung der Entzündungsaktivität und Verzögerung der Progression; soziale Reintegration,

408

Kapitel 40 · Chronische Pankreatitis SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 40.2. Symptomatische Therapie der chronischen Pankreatitis

V

Maßnahme

Ziel



Alkoholkarenz

Soziale Reintegration Verbesserung der Compliance Verzögerung des Krankheitsverlaufs (?) Reduktion der Komplikationen (?)



Nikotinkarenz

Verzögerung der Arteriosklerose Besserung der Schmerzen (?)



Medikamentöse Schmerztherapie – Oral, sublingual – Intravenös – Transdermal – Peridural – Intrathekal – Plexus-coeliacus-Blockade

Schmerzfreiheit



Interventionelle Endoskopie – Gallengangsdrainage

Schmerzfreiheit Beseitigung einer Cholestase Verhinderung einer sekundär biliären Leberzirrhose Verhinderung einer Cholangitis Beseitigung des Pruritus

– Pankreasgangdrainage

Schmerzfreiheit Verzögerung der chronisch destruktiven Entzündung (?)

– Pseudozystendrainage Transkutan Endoskopisch transgastral, -duodenal

Schmerzfreiheit, Rupturverhinderung

– Pankreasgangsteinentfernung

Schmerzfreiheit Verzögerung der Entzündung

– ESWL + endoskopische Steinextraktion 

Therapie der exokrinen Insuffizienz – Schweinepankreatin (säuregeschützte Mikrotabletten, -pellets)

Beseitigung/Besserung der Maldigestion

– Konventionelles Pankreatin bei fehlender – Magensäure (Pilzlipase) (gentechnologisch hergestellte mikrobielle säureresistente Lipase) – Fettlösliche Vitamine – Diät 

Therapie der endokrinen Insuffizienz – Vorübergehend orale Antidiabetika

Therapie des pankreopriven Diabetes

– Insulin 

Operation

Schmerztherapie Therapie von Komplikationen Karzinomverdacht Verzögerung des Krankheitsverlaufs


▬ Therapie des akuten Schubes, ▬ Schmerztherapie basierend auf dem jeweiligen

Pathomechanismus der Schmerzen. ▬ Therapie der exokrinen Insuffizienz mit Schwei-

nepankreasextrakten, ▬ Therapie der endokrinen Insuffizienz mit Insulin, ▬ Anpassung der Ernährung an die exokrine und en-

dokrine Restfunktion, ▬ Therapie der Komplikationen, sei es interventio-

nell endoskopisch oder chirurgisch. 40.5.2

Therapie des akuten Schubs der chronischen Pankreatitis

Beim akuten Schub einer chronischen Pankreatitis bestehen, verglichen mit einer akuten Pankreatitis anderer Genese, keine Unterschiede in der Therapieplanung. Beurteilung des Schweregrades Klinik, CT mit Kontrastmittelgabe und CRP dienen der Beurteilung des Schweregrades. Die Indikation und Häufigkeit des Einsatzes der Computertomographie ist vom klinischen Verlauf abhängig.Bei leichtem Verlauf ist ein CT nicht indiziert (CRP 7 g/Tag) und Gewichtsverlust eingesetzt. Zum exakten Nachweis einer pankreatogenen Steatorrhö ist die Stuhlfettbestimmung erforderlich. Eine Stuhlvisite sollte durchgeführt werden; eine visuelle Beurteilung einer erhöhten Stuhlfettausscheidung gelingt nur und auch nicht immer bei einer bereits schweren Steatorrhö.Bei nachgewiesener chronischer Pankreatitis mit anhaltenden abdominellen Schmerzen/Beschwerden kann probatorisch über einen Zeitraum bis zu 8 Wochen eine Pankreasenzymsubstitution versucht werden.Bei Nichterfolg sollte die Behandlung abgebrochen werden. Ein möglicher positiver Effekt könnte auf der Reduktion eines Maldigestion bedingten Meteorismus beruhen.

kreasresektionen insgesamt erniedrigt.Die Indikation zur Pankreatintherapie sollte daher unter diesen Kautelen großzügig gestellt werden. Die Wirksamkeit einer Pankreatinsupplementierung nach Pankreatikojejunostomie konnte in einer placebokontrollierten Studie belegt werden. Eine differenzierte Enzymsubstitution ist bei Patienten nach totaler bzw. partieller Magenresektion erforderlich. Hier kann ein nichtsäuregeschütztes Granulat gewählt werden.

Auswahl der Enzympräparate Überwiegend werden Schweinepankreatinpräparate eingesetzt [Layer 1994].Hierzu liegen die meisten Studien vor und die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Präparate ist bekannt. Die klinische Wirkung von Pilzlipasepräparaten ist belegt, weitere Studien zu ihrer Wirkung wären jedoch wünschenswert.

Kommt es nicht zu einer deutlichen Besserung der Steatorrhö, auch nach Steigerung der Lipasedosis auf 100.000 U Lipase/Hauptmahlzeit, kann zum Schutz der Lipase die zusätzliche Gabe von Protonenpumpenblockern erwogen werden.Der H+-K+-ATPase-Inhibitor Omeprazol führt zu einer geringfügig verbesserten Fettdigestion bei klinisch wahrscheinlich wenig relevanter reduzierter Proteindigestion.

Galenik des Enzympräparates Da die Lipase des Schweinepankreatins durch Proteasen und Säure zerstört wird, ist es notwendig bei erhaltener Magensäuresekretion das Pankreatin vor dem Einfluss der Magensäure zu schützen. Für die Wirkung eines Enzympräparates ist ferner seine Partikelgröße (ungehinderte Magenentleerung) und die Geschwindigkeit der Enzymfreisetzung im Duodenum von Bedeutung. Als günstigste Partikelgröße gilt ein Durchmesser von >

– 416

– 417

– 417 – 417 – 417

– 418 – 419

– 422

Pankreasneoplasien können aus dem exokrinen oder endokrinen Anteil des Organs entstehen. Dieses Kapitel beschränkt sich auf die Tumoren des exokrinen Pankreasanteils. Der häufigste Pankreastumor, das duktale Adenokarzinom, stellt eine besondere Herausforderung dar, da in der Regel die Diagnosestellung im fortgeschrittenen Stadium erfolgt und die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind.

416

Kapitel 41 · Pankreasneoplasien SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

41.1

Pathologie

41.1.1

Gutartige Tumoren

Gutartige Neubildungen des exokrinen Pankreas sind selten. Zu ihnen gehören das seröse und das muzinöse Zystadenom sowie das intraduktal papillärmuzinöse Adenom. Die als »borderline« eingestuften Tumoren haben ein unsicheres malignes Potenzial.

V

⊡ Tabelle 41.1. TNM-Klassifikation der Pankreaskarzinome. (Mod. nach [Wittekind 1997]) T1

Tumor auf das Pankreas beschränkt, maximaler Durchmesser 2 cm

T2

Tumor auf das Pankreas beschränkt, maximaler Durchmesser >2 cm

T3

Tumor breitet sich über das Pankreas hinaus in Duodenum, Ductus choledochus und/oder peripankreatisches Gewebe aus

T4

Tumor breitet sich direkt in Magen, Milz, Kolon und/oder benachbarte große Gefäße aus

TX

Keine Aussage zur direkten Tumorausdehnung möglich

N0

Keine regionären Lymphknoten befallen

N1

Regionäre Lymphknoten befallen (coeliacale, Milz-, suprapankreatische, linke gastropankreatische, untere pankreatische paraaortale und periduodenale Lymphknoten)

N1a

Metastase in einem einzelnen regionären Lymphknoten

N1b

Metastasen in mehreren regionären Lymphknoten

NX

Keine Aussage zum Befall regionärer Lymphknoten möglich

M0

Keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen nachweisbar

MX

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

Klassifikation der Pankreastumoren  Benigne

– – – 



 

41.1.2

Seröses Zystadenom Muzinöses Zystadenom Intraduktal papillär-muzinöses Adenom Borderline – Muzinös zystischer Tumor mit mäßiger Dysplasie – Intraduktaler papillär-muzinöser Tumor mit mäßiger Dysplasie – Solid-pseudopapillärer Tumor Maligne – Duktales Adenokarzinom – Undifferenzierte Karzinome – Azinuszellkarzinom – Muzinöses, nichtzystisches Karzinom – Muzinöse zystische Neoplasmen – Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom Nichtepitheliale Tumoren Sekundäre Tumoren (Metastasen)

Maligne Tumoren

Bei ca.85% der malignen Pankreastumoren handelt es sich um duktale Adenokarzinome. Sowohl das duktale Adenokarzinom als auch andere, seltenere Karzinomformen wie das Azinuszellkarzinom und das adenosquamöse Karzinom haben eine ähnlich schlechte Prognose. Die Karzinome sind in etwa 70% im Pankreaskopf, in 20% im Corpus und in 10% im Pankreasschwanz lokalisiert. Die TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung der Pankreastumoren sind in ⊡ Tabelle 41.1 und 41.2 dargestellt. Zahlreiche molekulare Veränderungen liegen in Pankreaskarzinomen vor.Regelmäßig lassen sich Mutationen im K-ras Gen und p16 Gen nachweisen. Die Gene p53, SMAD4, BRCA2 und andere sind ebenfalls

⊡ Tabelle 41.2. Stadieneinteilung der Pankreaskarzinome. (Mod. nach [Wittekind 1997]) Stadium 0 Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IVa Stadium IVb

Tis T1–2 T3 T1–3 T4 T1–4

N0 N0 N0 N1 N0–1 N0–1

M0 M0 M0 M0 M0 M1

häufig mutiert. Ähnlich wie bei der Entstehung anderer gastrointestinaler Tumoren werden Vorstufen der Malignomentstehung,sog.pankreatische intraepitheliale Neoplasien beschrieben. Bereits in diesen frühen Stadien lassen sich Mutationen des K-ras Gens nachweisen.


41.2

Epidemiologie

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist einer der bösartigsten Tumoren mit einer sehr schlechten Prognose. Weniger als 1% aller Patienten leben länger als 5 Jahre. Die Mortalität liegt in Deutschland bei 5,5–8,5/105 jährlich und stellt damit die fünfthäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen dar. Der Altersgipfel der Erkrankung liegt in der 7. Dekade.Vor dem 45. Lebensjahr tritt das Pankreaskarzinom nur selten auf. 41.2.1

Risikofaktoren

Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms bleibt in den meisten Fällen unklar. Raucher haben ein etwa um den Faktor 2,5 erhöhtes Risiko.Insgesamt werden etwa 25% aller Pankreaskarzinome dem Tabakrauchen zugeschrieben. Zu weiteren angeschuldigten exogenen Faktoren wie fettreiche Ernährung, Kaffee, Fleischkonsum und Alkohol oder potenziell protektiven Faktoren wie Obst und Gemüse liegen keine eindeutigen Ergebnisse vor. Sie können daher nicht als gesicherte Risikofaktoren bzw. protektive Faktoren betrachtet werden. Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben Patienten mit chronischer Pankreatitis möglicherweise ebenfalls ein erhöhtes Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. In einer historischen Kohortenstudie betrug das Risiko für ein Pankreaskarzinom 10 Jahre nach der Diagnosestellung einer chronischen Pankreatitis 1,8% und nach 20 Jahren 4,0%,was einem deutlich erhöhten Risiko gegenüber der Normalbevölkerung entspricht. 41.2.2

Hereditäre Formen

Das Risiko für ein Pankreaskarzinom ist bei Patienten mit einer hereditären Pankreatitis gegenüber der Normalpopulation um bis zu 53fach erhöht. Das Risiko scheint v. a. von der Dauer der chronischen Pankreatitis abhängig zu sein. Weitere familiäre Häufungen ohne Vorliegen einer hereditären Pankreatitis sind beschrieben. Nach Ergebnisse von Familienuntersuchungen sind etwa 5% der Pankreaskarzinome erblich bedingt.

41.3

41

Klinik

Frühsymptome sind häufig nicht vorhanden oder unspezifisch. Wichtig Die häufigsten Symptome sind uncharakteristische Bauchbeschwerden, epigastrische Schmerzen, ungewollte Gewichtsabnahme und Inappetenz.

Gelegentlich kann eine depressive Verstimmung den anderen Symptomen vorangehen. Auch das Neuauftreten eines Diabetes mellitus, rezidivierende Thrombophlebitiden oder eine akute Pankreatitis können erste Symptome sein. Die meisten Pankreaskarzinome werden jedoch erst durch Symptome eines fortgeschrittenen Tumorleidens wie Verschlussikterus, Kachexie, Aszites im Rahmen einer Peritonealkarzinose oder Fernmetastasen diagnostiziert. 41.4

Diagnostik

41.4.1

Bildgebende Verfahren

Prinzipiell sollte bei Patienten über 45 Jahre mit ungewollter Gewichtsabnahme, Schmerzen im Epigastrium oder Rücken, zunehmender Inappetenz oder Leistungsknick auch an ein Pankreaskarzinom gedacht werden.In der Hand des Geübten lassen sich mit der transabdominellen Ultraschalluntersuchung Tumoren ab einer Größe von ca. 1,5 cm erfassen. Zeigt sich in der transabdominellen Sonographie außer der Raumforderung im Pankreas bereits ein metastasiertes Tumorleiden, so wird in der Regel ohne weitere bildgebende Diagnostik eine Biopsie des Primärtumors oder einer Metastase zur histologischen Sicherung durchgeführt. Methode der Wahl zur Primär- und Ausbreitungsdiagnostik eines Pankreaskarzinoms ist die kontrastmittelverstärkte Spiralcomputertomographie (SpiralCT). Hierdurch kann die Irresektabilität in über 90% korrekt vorausgesagt werden. Hinsichtlich der Resektabilität ist die CT deutlich schlechter mit einer korrekten Vorhersage bis zu 72%. Die Magnetresonanztomographie (MRT) lässt möglicherweise eine genauere Beurteilung der Tumorausdehnung zu. Insbesondere die Kombination mit der Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie (MRCP) stellt einen Vorteil der MRT dar.

418

V


Die Endosonographie ist ein sehr sensitives Verfahren zum Nachweis eines Pankreastumors.Der Vorteil der Methode liegt v. a. in der Detektion kleiner Tumoren, die mit der transabdominellen Sonographie und der CT nicht erfasst werden.Mit der endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) kann die Diagnose eines Pankreaskarzinoms mit einer Sensitivität und Spezifität von jeweils über 90% gestellt werden. Hauptkriterien sind die Stenosierung oder ein Abbruch des Gangsystems. Der große Vorteil der Methode besteht in der gleichzeitigen Möglichkeit der Therapie eines Verschlussikterus durch Einlage einer Drainage nach endoskopischer Papillotomie.Aufgrund der Invasivität ist bei Pankreastumoren ohne Verschlussikterus die MRCP aufgrund der fehlenden Invasivität der ERCP vorzuziehen. Die Positronenemissionstomographie (PET) kann zur Differenzialdiagnose einer malignen oder entzündlichen Raumforderung hilfreich sein.Sensitivität und Spezifität werden jedoch durch erhöhte Blutglukosespiegel und entzündliche Veränderungen eingeschränkt. Besondere diagnostische Schwierigkeiten bereiten Tumoren unklarer Dignität und zystische Raumforderungen ohne zugrundeliegende Pankreatitis.Bei diesen Tumoren ist die Resektion zur Diagnose und Therapie notwendig. 41.4.2

Tumormarker

Allen Tumormarkern ist gemein,dass ihre Sensitivität und Spezifität in der Primärdiagnostik unzureichend ist. Als bester einzelner Marker konnte CA 19-9 mit einem positiven prädiktiven Wert von ca. 70% und einem negativen prädiktiven Wert von ca. 90% etabliert werden. Hohe CA 19-9-Werte weisen auf ein fortgeschrittenes Pankreaskarzinom hin. Bei kleinen Tumoren ist die Sensitivität jedoch ungenügend, andererseits finden sich erhöhte Werte auch bei nichtmalignen Erkrankungen wie bei der chronischen Pankreatitis oder einer benignen Gallenwegobstruktion. 41.5

Therapie

41.5.1

Operative Therapie

Benigne Tumoren Benigne Tumoren wie die Zystadenome oder benigne intraduktal papillär-muzinöse Tumoren sollten auf-

grund der präoperativ unsicher einzuschätzenden Dignität komplett reseziert werden. Maligne Tumoren Bei unklaren Raumforderungen im Pankreas bleibt die Resektion trotz verbesserter diagnostischer Möglichkeiten die einzige Möglichkeit zur Klärung der Dignität. Bei resektabel beurteilten Tumoren ist eine prä- oder intraoperative Biopsie kontraindiziert. Eine Laparoskopie zur Vermeidung einer Laparotomie ist nur bei 10–20% der Patienten sinnvoll. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Karzinomen im Pankreaskorpus und -schwanz, welche meistens inoperabel sind und solche Patienten, bei denen ein Verdacht auf einen Peritonealkarzinose besteht (Aszites). Die präoperative Implantation einer Gallengangdrainage bei Verschlussikterus erscheint nicht zwingend notwendig. Retrospektiv erhobene Daten zeigten sogar eine höhere Rate von Wundinfektionen und Pankreasfisteln nach präoperativer Drainage bei allerdings nicht erhöhter Mortalität. Die präoperative Implantation einer Gallenwegdrainage ist daher nur obligat bei lange bestehendem Ikterus mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer Cholangitis. Wichtig Jede Resektion eines malignen Tumors sollte eine R0-Resektion zum Ziel haben. Daher gelten Fernmetastasen und der Verschluss bzw. die subtotale Stenosierung arterieller Gefäße (A. hepatica, A. mesenterica superior) als absolute Kontraindikationen für eine Tumorresektion.

Der Verdacht auf einen Befall der V. mesenterica superior oder der Pfortader stellt ebenso wie die regionale Lymphknotenmetastasierung kein Ausschlusskriterium für eine potenziell kurative Resektion dar. Nicht selten wird erst während der Resektionsphase (»point of no return«) festgestellt,dass eine R0-Resektion nicht möglich ist. Grundsätzlich stehen zur Resektionsbehandlung – je nach Lokalisation und Ausdehnung des Tumors – die partielle Duodenopankreatektomie (sog. KauschWhipple Operation) und die Pankreaslinksresektion sowie die Erweiterung der beiden Verfahren bis hin zur totalen Duodenopankreatektomie zur Verfügung (⊡ Tabelle 41.3). Ob die pyloruserhaltende Variante der partiellen Duodenopankreatektomie bezüglich Mortalität, Morbidität und der onkologischen Radikalität gleichwertige Ergebnisse als die klassische


41

⊡ Tabelle 41.3. Operationsverfahren beim Pankreaskarzinom Operationsverfahren

Definition

Partielle Duodenopankreatektomie

Durchtrennung des Pankreas am linken Rand der V. mesenterica superior (Kausch-Whipple-Operation)

Subtotale Duodenopankratektomie (erweiterte Kausch-Whipple-Operation)

Entfernung von Kopf und gesamten Korpus mit Durchtrennung des Pankreas am linken Rand der Aorta

Hemipankreatektomie links

Entfernung des Schwanzes und eines Teiles des Korpus mit Durchtrennung des Pankreas am rechten Rand der Aorta, Splenektomie

Subtotale Pankreaslinksresektion

Entfernung des Schwanzes und des gesamten Korpus (4/5-Linksresektion), ggf. auch von Teilen des Kopfes, Splenektomie

Totale Duodenopankreatektomie

Entfernung des gesamten Pankreas, Splenektomie

Kausch-Whipple Operation aufweist, muss durch zukünftige Studien untermauert werden. Die systematische Lymphadenektomie stellt eine wesentliche Komponente der chirurgischen Therapie dar. Der posteriore pankreatoduodenale Lymphknoten wird als Sentinel-Lymphknoten beschrieben. Die Standardlymphadenektomie umfasst die Lymphknoten der 1. Station (supra- und infrapankreatische, vordere und hintere pankreatoduodenale Lymphknoten), bei der Linksresektion sowie bei der totalen Pankreatektomie mit Splenektomie auch die Lymphknoten um die Milzgefäße und am Milzhilus. Die bis heute vorliegenden Daten sind bezüglich einer Prognoseverbesserung durch eine erweiterte Lymphknotendissektion (d. h. Lymphadenektomie und Dissektion des neuralen Plexus der A. mesenterica superior und paraaortal) nicht konklusiv. Bei Infiltration oder Adhärenz der V. mesenterica superior/V. portae durch den Tumor sollte eine Gefäßsegmentresektion zur Erreichung einer lokalen Tumorfreiheit durchgeführt werden. Eine Verlängerung der Überlebenszeit wird durch diese Eingrifferweiterung in der Regel nicht erreicht. Bei Inoperabilität kann durch eine Hepatikojejunostomie in der Regel eine dauerhafte Sicherung des Galleabflusses erzielt werden. Eine Hepatikojejunostomie führt zu einer Normalisierung der Bilirubinwerte und macht endoskopische Stentwechsel überflüssig. Da 15–20% der Patienten im späteren Verlauf eine Magenausgangsstenose entwickeln, sollte die Indikation zur simultanen, prophylaktischen Gastroenterostomie großzügig gestellt werden.

Als Standard gilt eine postoperative Letalität von unter 5%. Die Insuffizienz der pankreatikoenteralen Anastomose ist die häufigste Todesursache nach Duodenopankreatektomie. Die frühpostoperative Morbidität beträgt bis zu 40%. Die 5-Jahresüberlebensrate nach Resektion liegt unter 10%. In hochspezialisierten Zentren mit entsprechender Patientenselektion wurde in letzter Zeit über 5-Jahresüberlebensraten von 20% berichtet. Die Pankreatoduodenektomie führt zu einer deutlichen, jedoch vertretbaren Einschränkung der Lebensqualität. 41.5.2

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

Aufgrund der hohen Rate an Lokalrezidiven nach kurativer Resektion stellt die adjuvante Therpaie in Form einer Strahlentherapie, einer Chemotherapie oder deren Kombination einen prinzipiell sinnvollen Therapieansatz dar. Die Ergebnisse neuerer randomisierter Studien zur postoperativen Radiochemotherapie unter Einschluss von 5-FU zeigten jedoch keine Verbesserung der Überlebensdaten, sodass diese Therapie derzeit nicht empfohlen werden kann. Daten zur adjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie mit Gemcitabin liegen derzeit noch nicht vor. Patienten sollten nach Möglichkeit in Studienprotokolle eingeschlossen werden. Patienten mit lokalisiertem, aber irresektablem Tumor könnten von neoadjuvanten Therapieansätzen wie der Radiochemotherapie profitieren, um eine Resektabilität zu erzielen.Die bisher erhobenen Daten

420


lassen jedoch bisher keinen Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Operation erkennen, sodass diese Therapieform im Rahmen von Studien erfolgen sollte. 41.5.3

V

Palliative Therapie

Aufgrund des zum Zeitpunkt der Diagnose in der Regel fortgeschrittenen Tumorleidens bleibt für die Mehrheit der Patienten nur eine palliative Therapie. Diese richtet sich nach den wichtigsten Symptomen Verschlussikterus, Schmerzen, Duodenalstenose, Gewichtsverlust und Kachexie.Diese symptomorientierte »best supportive care« spielt damit in der palliativen Therapie eine wichtige Rolle und sollte neben der Verlängerung des Überlebens das wesentliche therapeutische Ziel darstellen. Endoskopische und perkutan-transhepatische Therapie Die ERCP ist bei inoperablen Tumoren eine effektive Methode zur Therapie des Verschlussikterus. Allerdings kommt es im Verlauf zur Obstruktion v. a. von Plastikdrainagen mit erneutem Verschlussikterus oder Cholangitis. Selbstexpandierende Metallstents haben auf Grund ihres weiten Durchmessers nach Entfaltung eine längere Offenheitsrate als Plastikprothesen.Bei transpapillär nicht möglicher Drainage der Gallenwege stellt die perkutan-transhepatische Drainage eine effektive Methode zur Therapie des Verschlussikterus dar. Bei Patienten mit nichtresezierbarem Pankreaskopfkarzinom kommt es bei 15–20% im Verlauf zu einer Obstruktion des Duodenallumens mit konsekutivem Völlegefühl, Erbrechen und rascher Gewichtsabnahme. Bei schlechtem Allgemeinzustand der Patienten oder Peritonealkarzinose kann die Implantation eines selbstentfaltenden Metallstents eine Alternative zur Gastrojejunostomie darstellen, um die Passage zumindest für flüssige und breiige Kost wiederherzustellen. Palliative Radiotherapie und Radiochemotherapie Die Radiotherapie hat eine lokal begrenzte Wirkung, die den Primärtumor, jedoch nicht die häufig vorhandenen Metastasen, beeinflussen kann. Ein palliativer Therapieerfolg kann bei lokal fortgeschrittenen Tumoren durch eine Schmerzreduktion erzielt werden. Die zusätzliche Chemotherapie soll außer einer systemischen Wirkung strahlensensibilisierend wirken. Bisher durchgeführte Studien kamen zu unterschied-

lichen Ergebnissen, sodass bisher nicht sicher ist, ob die Radiochemotherapie eine längeres Überleben bewirkt. Die palliative Radiochemotherapie sollte nach Möglichkeit im Rahmen von Studien stattfinden. Palliative Chemotherapie Aufgrund der raschen Ausbreitung des Tumors und der häufig bereits zum Zeitpunkt der Diagnosevorliegenden Metastasierung ist prinzipiell eine systemisch wirkende Therapie sinnvoll. Zahlreiche Studien zur Wirksamkeit und Toxizität einer palliativen Chemotherapie wurden in den letzten Jahren publiziert. Insgesamt waren in den meisten Studien die Ansprechraten und die Überlebenszeiten niedrig, sodass die palliative Chemotherapie insgesamt in Frage gestellt wurde. Lange Zeit galt 5-FU als die wirksamste Substanz zur palliativen Chemotherapie des Pankreaskarzinoms. Wichtig Nach harten onkologischen Kriterien gibt es derzeit jedoch keine Standardchemotherapie des Pankreaskarzinoms, da die Ansprechraten fast immer unter 20% liegen.

Allerdings lässt sich mit den bildgebenden Verfahren Tumorgewebe von entzündlicher Begleitreaktion häufig schlecht differenzieren. Klinische Beobachtungen während der Chemotherapie mit Gemcitabin, einem Pyrimidinnucleosidanalogon, zeigten teilweise eine deutliche Verbesserung tumorassoziierter Symptome. Es wurde daher vorgeschlagen, die Endpunkte zur Beurteilung einer Chemotherapie zu erweitern und Parameter des klinischen »Benefits« als Hauptzielpunkt zu untersuchen. Mit Gemcitabin behandelte Patienten zeigten mit 23,8% eine signifikant häufigere Besserung des klinischen »Benefits« gegenüber 4,8% im 5-FU-Arm.Außerdem war die 1-Jahresüberlebensrate im Gemcitabin-Arm mit 18% signifikant länger als in der mit 5-FU behandelten Gruppe (2%). Wichtig Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Gemcitabin in die palliative Therapie des Pankreaskarzinoms eingeführt und wird außerhalb von Studien als Monotherapie empfohlen.

Wesentliche Toxizitäten sind die Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, wobei Toxizitäten vom


Schweregrad IV selten sind.Ebenfalls selten sind grippeähnliche Symptome, Ödeme und eine ARDS-ähnliches Krankheitsbild. Das günstige Toxizitätsprofil erlaubt die Kombination mit anderen potenziell wirksamen Zytostatika. Kombinationschemotherapien mit Gemcitabin sollten möglichst im Rahmen von Studien durchgeführt werden.Verbesserungen werden möglicherweise durch die Kombination von Gemcitabin mit 5FU/Folinsäure oder Cisplatin erzielt. Überzeugende Daten zu einer »Second-line«-Therapie liegen nicht vor, sodass diese Therapie außerhalb von Studien nicht empfohlen werden kann. Palliative Chemotherapie Gemcitabin-Monotherapie  1. Zyklus 1000 mg/m2 KOF i.v. über 30 min Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43

 Ab dem 2. Zyklus 1000 mg/m2 KOF i.v. über 30 min Tag 1, 8, 15  Wiederholung nach dem 1. Zyklus Tag 57, dann jeweils Tag 29

Gemcitabin und 5-FU/Folinsäure (in ausgewählten Fällen)  Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF i.v. über 30 min Tag 1, 8, 15, 22, gefolgt von  Folinsäure 200 mg/m2 KOF i.v. über 2 h Tag 1, 8, 15, 22, gefolgt von  5-FU 750 mg/m2 KOF i.v. über 24 h Tag 1, 8, 15, 22  Wiederholung jeweils Tag 43

Gemcitabin und Cisplatin (in ausgewählten Fällen)  Gemcitabin 1000 mg/m2 KOF i.v. über 30 min Tag 1, 8, 15

 Cisplatin 50 mg/m2 KOF i.v. über 30 min Tag 1, 15

 Wiederholung jeweils Tag 29

41.5.5

Schmerztherapie

Ein wesentliches tumorassoziiertes Symptom beim Pankreaskarzinom sind Schmerzen. Sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur bei 30–40% der Patienten Schmerzen vorhanden, treten bei nichtresektablen Tumoren im Verlauf bei nahezu allen Patienten Schmerzen auf. Das Auftreten von Schmerzen wird

41

der Infiltration des Retroperitoneums und der Nervenplexus zugeschrieben. Wichtig Die Präsenz von Schmerzen vor einer Resektion ist ein unabhängiger prognostischer Faktor und mit einer signifikant schlechteren Prognose verbunden.

Schmerzen sind häufig die führende Symptomatik im Verlauf der Erkrankung und werden oft inadäquat behandelt.Eine suffiziente Schmerztherapie ist daher essenziell. Die medikamentöse Schmerztherapie richtet sich nach dem üblichen Schema der Weltgesundheitsorganisation und schließt in der Regel Opioide mit ein. Die intraoperative Splanchnikektomie kann zu einer über mehrere Monate anhaltenden Reduktion der Schmerzsymptomatik führen. Endosonographisch gesteuert lässt sich die Plexusblockade mit Ethanol und Buprenorphin komplikationsarm und effektiv durchführen. 41.5.6

Ernährung

Weiteres wesentliche Symptome von Pankreaskarzinomen sind die progrediente Gewichtsabnahme und die Inappetenz. Bereits zum Zeitpunkt der Diagnose liegt in der Regel ein erheblicher Gewichtsverlust von ca. 10–20% vor. Die Gewichtsabnahme resultiert aus der Tumorkachexie, der exokrinen Pankreasinsuffizienz, der Inappetenz und ggf. einer Duodenalstenose. Patienten in einem reduzierten Ernährungszustand haben eine schlechtere Prognose. Durch die hochdosierte Gabe von Pankreatin kann ein Gewichtsverlust verhindert sowie die Fett- und Energieaufnahme gesteigert werden. Nach Pankreatoduodenektomie besteht ebenfalls häufig eine exokrine Pankreasinsuffizienz mit Steatorrhoe. Die Therapie mit Pankreatin kann die Steatorrhoe bessern. Die zusätzliche Verabreichung von oral zugeführten Kalorien in Form einer flüssigen Diät kann einer weiteren Gewichtsreduktion entgegenwirken.

422


Literatur

V

Bartsch D, Rothmund M (1997) Das familiäre exokrine Pankreaskarzinom. Dtsch Med Wochenschr 122: 378–382 Becker N, Wahrendorf J (1998) Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland/Atlas of Cancer Mortality in the Federal Republic of Germany. http://www.dkfz.de Bruno MJ, Haverkort EB, Tijssen GP et al. (1998) Placebo controlled trial of enteric coated pancreatin microsphere treatment in patients with unresectable cancer of the pancreatic head region. Gut 42: 92–96 Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. (1997) Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15: 2403–2413 Caraceni A, Portenoy RK (1996) Pain management in patients with pancreatic carcinoma. Cancer 78: 639–653 Diehl SJ, Lehmann KJ, Sadick M et al. (1998) Pancreatic cancer: value of dual-phase helical CT in assessing resectability. Radiology 206: 373–378 Friess H, Kleeff J, Silva JC et al. (1998) The role of diagnostic laparoscopy in pancreatic and periampullary malignancies. J Am Coll Surg 186: 675–682 Fuchs CS, Colditz GA, Stampfer MJ et al. (1996) A prospective study of cigarette smoking and the risk of pancreatic cancer. Arch Intern Med 156: 2255–2260 Heinemann V, Wilke H, Mergenthaler HG et al. (2000) Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 11: 1399–1403 Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE (2000) Progression model for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 6: 2969–2972 Lillemoe KD, Cameron JL, Kaufman HS et al. (1993) Chemical splanchnicectomy in patients with unresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial. Ann Surg 217: 447–455 Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G et al. (1993) Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 328: 1433–1437 Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP et al. (1997) Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 89: 442–446 Oettle H, Arning M, Pelzer U et al. (2000) A phase II trial of gemcitabine in combination with 5-fluorouracil (24-hour) and

folinic acid in patients with chemonaive advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 11: 1267–1272 Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R et al. (1998) Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Ann Surg 228: 508–517 Rösch T, Braig C, Gain T et al. (1992) Staging of pancreatic and ampullary carcinoma by endoscopic ultrasonography. Comparison with conventional sonography, computed tomography, and angiography. Gastroenterology 102: 188–199 Smith AC, Dowsett JF, Russell RCG et al. (1994) Randomised trial of endoscopic stenting versus surgical bypass in malignant low bile duct obstruction. Lancet 344: 1655–1660 Seiler CA, Wagner M, Sadowski C et al. (2000) Randomized prospective trial of pylorus-preserving vs. classic duodenopancreatectomy (Whipple procedure): initial clinical results. J Gastrointest Surg 4: 443–452 Soetikno RM, Lichtenstein DR, Vandervoort J et al. (1998) Palliation of malignant gastric outlet obstruction using an endoscopically placed wallstent. Gastrointest Endosc 47: 267–270 Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Pitt HA et al. (2000) Do preoperative biliary stents increase postpancreaticoduodenectomy complications? J Gastrointest Surg 4: 258–268 Sung JJY, Chung SCS (1995) Endoscopic stenting for palliation of malignant biliary obstruction. A review of progress in the last 15 years. Dig Dis Sci 40: 1167–1173 Trede M, Carter DC (1998) Surgery of the pancreas, 2. ed. Churchill Livingstone, Edinburgh Trede M, Schwall G, Saeger HD (1990) Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality. Ann Surg 211: 447–458 Warshaw AL, Fernández-del Castillo C (1992) Pancreatic carcinoma. N Engl J Med 326: 455–465 Wiersema MJ, Wiersema LM (1996) Endosonography-guided celiac plexus neurolysis. Gastrointest Endosc 44: 656–662 Wittekind C, Wagner G (1997) TNM-Klassifikation maligner Tumoren. Springer, Heidelberg Berlin New York Yeo CJ, Tempero MA, Abrams RA (2002) Pancreas cancer: clinical management. In: Kelsen JP, Daly JM, Kern SE et al. (Hrsg) Gastrointestinal oncology: Principles and practice. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, p 477–511

VI SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Syndrome 42

Übelkeit und Erbrechen B. Braden

– 425

43

Funktionelle Dyspepsie und Reizdarmsyndrom G. Holtmann, S. Haag

44

Diarrhö – 448 W. F. Caspary

45

Kurzdarmsyndrom J. Stein

46

Obstipation – 478 S. Müller-Lissner

47

Anale Inkontinenz – 489 T. Wehrmann, A. Riphaus

48

Eiweißverlustsyndrom J. Stein

49

Meteorismus und Flatulenz B. Lembcke, J. Stein

50

Ileus – 507 E. Hanisch, J. Stein

51

Obere und untere gastrointestinale Blutung B. Braden, C. F. Dietrich

– 435

– 466

– 495

– 500

– 514


Übelkeit und Erbrechen B. Braden 42.1

Pathophysiologie und Ätiologie

42.1.1 42.1.2

Pathophysiologie Ätiologie – 427

42.2

Klinik

42.3

Diagnostik

42.4

Therapie

42.4.1 42.4.2 42.4.3 42.4.4

Allgemeinmaßnahmen/Ernährung Medikamentöse Therapie – 431 Endoskopische Verfahren – 433 Chirurgische Verfahren – 433

Literatur

>>

– 426

– 426

– 429 – 430 – 430 – 430

– 434

Übelkeit (Nausea) ist ein rein subjektives Symptom. Es wird damit das Gefühl beschrieben, das dem Erbrechen (Vomitus, Emesis) vorausgeht. Beim Erbrechen führen repititive Kontraktionen der Bauchmuskulatur zu einer plötzlichen Druckerhöhung, die eine kraftvolle retrograde Entleerung des Mageninhaltes bewirken. Erbrechen ist ein komplexer physiologischer Vorgang, bei dem willkürliche und unwillkürliche Kontraktionen eine Rolle spielen. Unter Regurgitation versteht man den retrograden Fluss des Speiseröhreninhalts (z. B. Achalasie). Die wilkürliche Regurgitation von Speise durch aktive Kontraktion der Bauchmuskulatur, um sie erneut zu kauen und zu schlucken, bezeichnet man als Rumination. Ruminieren geht nicht mit Übelkeit einher und wird gehäuft bei Kindern und psychisch Kranken beobachtet. Sitophobie beschreibt die Angst vor Schmerzen und Unwohlsein, die mit der Nahrungsaufnahme verbunden werden.

426

Kapitel 42 · Übelkeit und Erbrechen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

42.1

VI

Pathophysiologie und Ätiologie

Übelkeit und Erbrechen sind häufig vorkommende Symptome, die das Wohlbefinden stark beeinträchtigen. Es ist ein verhältnismäßig unspezifisches Symptom, dem eine Vielzahl unterschiedlicher Ursachen zugrunde liegen können (⊡ Tabelle 42.1). Zum einen stellt der Brechreiz eine physiologische Schutzfunktion des Körpers gegen exogene Toxine dar, zum anderen kann Erbrechen eine Störung im Gastrointestinaltrakt, des zentralen Nervensystems oder anderer Organsysteme widerspiegeln. Reflektorisch kann Übelkeit und Erbrechen bei allen schweren Störungen des Körpergleichgewichts auftreten, als Begleitreaktion bei systemischen Infektionen oder bei Schmerz, Ekel und Angst. 30% aller Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung leiden an Erbrechen, mehr als 60% klagen über

Übelkeit, was die Lebensqualität stark beeinträchtigt [Davis 2000]. 42.1.1

Pathophysiologie

In der Phase der Übelkeit liegt meist eine Sympathikusaktivierung vor: Kaltschweißigkeit, Tachykardie, Pupillenerweiterung und vermehrter Speichelfluss. Im oberen Magen-Darm-Trakt finden sich in dieser Phase Veränderungen der Motilität: eine Erschlaffung des Magens, retrograde Dünndarmperistaltik und tonische Längskontraktionen der pharyngoösophagealen Muskulatur. Das eigentliche Erbrechen mit vehementer retrograder Entleerung des Mageninhaltes in der nachfolgenden Phase wird durch Kontraktionen der Bauchmuskulatur,des Zwerchfells und des M.geniohyoideus bewirkt [Andrews 1996]. Bei der Entstehung des Er-

⊡ Tabelle 42.1. Ursachen von Übelkeit und Erbrechen Organsystem

Ursache

Gastrointestinal

Bakterielle, virale Gastroenteritis Nahrungsmittelvergiftung Ösophagitis, Gastritis, Gallenkolik, Ulkuskrankheit Überfüllung des Magens, virale Hepatitis, Gastroparese, mesenteriale Ischämie, akutes Abdomen Obstruktion: Magenausgangsstenose, Ileus, chron. intestinale Pseudoobstruktion Berührung der Rachenschleimhaut Strahlentherapie Starke Schmerzen

Zentralnervös

Hirndruckerhöhung, Meningitis, Migräne, M. Meniere, Kinetosen

Psychogen

Anorexie, Bulämie, Angst, Unangenehme Geruchsempfindungen, ekelerregende visuelle Stimuli

Medikamentös-toxisch

Digitalis, Zytostatika, b-Blocker, Antibiotika, Opiate, Alkohol, Nikotin, Pilzvergiftung (u. a.)

Metabolisch-endokrin

Diabetische Keto- und Laktatazidose, Urämie, Thyreotoxikose, M. Addison, Hyper- und Hypoparathyreoidismus, Schwangerschaft

Urogenital

Nierenkolik (reflektorisch)

Kardiovaskulär

Myokardinfarkt (Hinterwand) Arterielle Hyper- und Hypotonie Lungenembolie

Andere

Glaukom (reflektorisch) Zyklisches Erbrechen

427 42.1 · Pathophysiologie und Ätiologie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

brechens sind zentrale und periphere Mechanismen beteiligt.Viele Aspekte der komplexen Regulation sind noch unvollständig verstanden. Periphere Mechanismen Spannungsrezeptoren vermitteln bei Überdehnung oder Entzündung der Darmmuskulatur und Serosa afferente Impulse in den Splanchnikusnerven, die zentralwärts geleitet werden. Chemorezeptoren der gastrointestinalen Mukosa registrieren pH, Osmolarität und Temperatur des Darminhalts und stimulieren durch ein Neurotransmittersystem, zu dem auch die Serotonin-freisetzenden enterochromaffinen Zellen (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) gehören, Nervenendigungen des Vagussystems über 5-HT3-Rezeptoren. Die abdominellen Signale werden über afferente Nerven des Vagussystems und große Splanchnikusnerven zum Nucleus tractus solitarius in der Formatio reticularis der Medulla oblongata und zur Area postrema, der Chemorezeptorentriggerzone, am Boden des 4.Ventrikels geleitet. Zentrale Mechanismen Die Chemorezeptorentriggerzone in der Area postrema ist chemosensibel bzw.-rezeptiv; der Nucleus tractus solitarius scheint nicht durch Toxine direkt stimuliert zu werden. Toxine und chemische Stimuli (z. B. Herzglykoside,Zytostatika) können mit dem Blut über die stark kapillarisierte Area postrema die Chemorezeptorentriggerzone erreichen und den emetischen Stimulus bewirken. Auch aus der Zerebrospinalflüssigkeit können Stoffe durch Spalten zwischen den Ependymalzellen des 4.Ventrikels das Interstitium der Area postrema erreichen und Signale hervorrufen,die zum Nucleus tractus solitarius weitergeleitet werden. Auch vestibuläre Reize aus dem Labyrinth (Kinetosen) gelangen zur Chemorezeptor-Triggerzone. Vorwiegend über Neurotransmitter (Dopamin,Serotonin, GABA, Noradrenalin, Substanz P, u. a.) werden die afferenten Impulse von dort an das Brechzentrum weitergeleitet. 42.1.2

Ätiologie

Medikamentös-toxische Ursachen des Erbrechens In der Klinik tritt Erbrechen am häufigsten als Nebenwirkung medikamentöser Therapien auf, meistens zu Beginn der Therapie. Zahlreiche Medikamente können Übelkeit und Erbrechen auslösen, wobei unterschiedliche Wirkmechanismen eine Rolle spielen.Do-

42

paminagonisten (L-Dopa,Bromocriptin),Nikotin,Digitalisglykoside und Opiate evozieren Erbrechen durch zentrale Stimulation der Area postrema. Andere Substanzen, z. B. nichtsteroidale Antirheumatika und Erythromycin, aktivieren periphere afferente vagale Nervenendigungen, die dann das Signal zu den Hirnstammkernen weiterleiten, wo der Vorgang des Erbrechens koordiniert wird. Ekzessiver Alkoholgenuss führt sowohl über eine lokale Wirkung am Gastrointestinaltrakt als auch durch zentrale Aktivierung am Hirnstamm zum Erbrechen. Aber auch bei vielen anderen Medikamenten,z.B.Antiarrhythmika,Diuretika, Antibiotika, orale Antidiabetika, orale Kontrazeptiva, kann Erbrechen als Nebenwirkung auftreten. Chemotherapie-induziertes Erbrechen (PCNV) Die eindrücklichste Form des medikamentös ausgelösten Erbrechens findet sich bei der Behandlung mit Zytostatika (»post chemotherapy nausea and vomiting«; PCNV). Man unterscheidet das akute Erbrechen innerhalb von 24 h nach Chemotherapieapplikation, die verzögerte Emesis, die ein bis 7 Tage danach auftreten kann, und antizipatorisches Erbrechen bereits vor Beginn wiederholter Chemotherapie. Antizipatorische Emesis tritt auf, wenn bei früheren Chemotherapiezyklen schwere Nausea und Emesis erlitten wurden.Beim antizipatorischen Erbrechen reicht allein der Gedanke an die Chemotherapie bzw. der Anblick des Zytostatikums oder auch des Arztes aus, um Übelkeit und Erbrechen auszulösen. Risikofaktoren wie Alter, weibliches Geschlecht, niedriger sozioökonomischer Status, Applikation hoch emetogener Zytostatika und Erbrechen in früheren Chemotherapiezyklen begünstigen das Auftreten von Erbrechen unter Chemotherapie [Osaba 1997]. Das emetogene Potential des Chemotherapeutikums (⊡ Tabelle 42.2) scheint die individuellen Faktoren in der Vorhersage der Emesissymptomatik deutlich zu übertreffen [Pater 1994].Insbesondere Cisplatin, Dacarbazin und Carmustin wirken hochemetogen. Dabei finden sich erhöhte Spiegel von Serotonin im Plasma bzw. dessen Metabolit, 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES), im Urin. Zudem lässt sich parallel zum Anstieg der 5-HIES im Urin eine erhöhte Konzentration des in enterochromaffinen Zellen vorhandenen Chromogranin A im Blut feststellen. Nach Vagotomie fällt das Cisplatin-induzierte Erbrechen geringer aus, weswegen die periphere Stimulation vagaler Afferenzen über 5-HT3-Rezeptoren der intestinalen Mukosa wahrscheinlich erscheint. Als Mechanismus der Serotoninfreisetzung wird eine direkte Schädigung der enterochromaffinen Zellen durch die

428

Kapitel 42 · Übelkeit und Erbrechen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 42.2. Emetogenes Potential verschiedener Zytostatika Emetogenes Potential

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Inzidenz des Erbrechens

Gering 90%

Zytostatikum

Bleomycin

Asparaginase

Cyclophosphamid (p. o. 250 mg/m2

Busulfan (p. o.,

– 436

– 442

– 442

– 446

Die Krankheitsbilder funktionelle Dyspepsie und Reizdarmsyndrom sind die wichtigsten Vertreter der sog. funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen. Diese sind durch mehr oder weniger typische Symptome gekennzeichnet, ohne dass mit der üblicherweise verfügbaren Diagnostik eine strukturelle oder biochemische Abnormalität nachweisbar ist, die die Symptome erklärt.

436

Kapitel 43 · Funktionelle Dyspepsie und Reizdarmsyndrom SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

43.1

Definition

43.1.1

Dyspepsie

2.

VI

Der Begriff Dyspepsie umfasst ein breites Spektrum von auf den Oberbauch bezogenen Symptomen. Der Begriff wird unabhängig von Ursache der Symptomatik verwendet. Dyspeptische Beschwerden umfassen entsprechend nicht nur Schmerzen, sondern auch frühzeitiges Sättigungsgefühl oder Völlegefühl, Übelkeit oder andere unangenehme auf den Oberbauch bezogene Sensationen [Malfertheiner 2001]. Von chronischen dyspeptischen Beschwerden wird ausgegangen, wenn die Symptome über 3 Monate persistieren oder innerhalb von 12 Monaten insgesamt 12 Wochen bestehen [Talley 1999]. Bei rund 50% der Patienten, die sich wegen chronischer dyspeptischer Beschwerden in Behandlung begeben, lässt sich mit der verfügbaren klinischen Routinediagnostik die Ursache nicht klären [Kagevi 1989]. Bei chronischen dyspeptischen Beschwerden ohne eine mit Hilfe der im Rahmen der üblichen Diagnostik nachweisbaren Ursache ist die Diagnose einer funktionellen (oder »non-ulcus«) Dyspepsie gerechtfertigt [Malfertheiner 2001]. Wichtig Wichtig Die funktionelle Dyspepsie ist somit durch mehr oder weniger spezifische Symptome und den Ausschluss struktureller Läsionen, die diese Symptome verursachen können, gekennzeichnet.

43.1.2

Reizdarmsyndrom

Das Reizdarmsyndrom (RDS) ist demgegenüber durch vornehmlich auf den Unterbauch bezogene Symptome und das Fehlen struktureller oder biochemischer Abnormalitäten, die die Symptome erklären, charakterisiert [Thompson 1999]. Kriterien für das Reizdarmsyndrom (chronische oder chronisch rezdivierende Symptome) 1.

▼

Abdominelle Beschwerden oder Schmerzen, oft in Beziehung zur Defäkation (meist Erleichterung nach Defäkation)

3. 4.

Veränderung der Defäkation hinsichtlich mindestens 2 der folgenden Aspekte – Frequenz – Konsistenz – Passage mühsam, Gefühl der unvollständigen Entleerung Häufig assoziiert mit dem Gefühl der abdominellen Distension oder Blähungen Ausschluss einer definierten strukturellen oder biochemischen Abnormalität als Ursache der Beschwerden

Klinisch bestehen ausgeprägte Überlappungen mit der funktionellen Dyspepsie, sodass angenommen werden kann, dass beide Erkrankungen letztlich Manifestationen sehr ähnlicher Grunderkrankungen darstellen. Im angelsächsischen Sprachraum wird für dieses Krankheitsbild meist der Begriff des »irritable bowel syndrome« (IBS) verwendet. Der in Deutschland gelegentlich verwendete Begriff des spastischen Kolon sollte nicht verwedet werden [Hotz 1999]. Hervorzuheben sind die ausgeprägte Überschneidungen zwischen dem Reizdarmsyndrom und der funktionellen Dyspepsie sowie oft variable Symptommuster bei den betroffenen Patienten [Agreus 1995; Talley 2000]. 43.2

Prävalenz und Inzidenz

In verschiedenen Ländern durchgeführte epidemiologischen Studien weisen Prävalenzraten dyspeptischer Beschwerden zwischen 7 und 41% auf [Gschossmann 2001]. Die Variabilität ist wahrscheinlich durch die geographischen Unterschiede in der Prävalenz von H. pylori (H.p.) und damit zusammenhängend der Prävalenz peptischer Ulzera sowie die diagnostischen Kriterien und die zur Symptombewertung herangezogene Methodik bedingt. Die Prävalenz von Symptomen eines Reizdarmsyndroms liegt zwischen 10 und 25% und etwa 1/3 der Patienten begibt sich wegen dieser Symptome in ärztliche Behandlung [Warner 1991; Locke 1996].

437 43.2 · Prävalenz und Inzidenz SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

43.2.1

Kategorisierung der Patienten

Funktionelle Dyspepsie Patienten mit funktioneller Dyspepsie werden oft anhand der Leitsymptome in die Untergruppen eingeteilt [Talley 1991]. Kategorisierung von Patienten mit funktioneller Dyspepsie  Dyspepsie vom Motilitätstyp Leitsymptom lässt an eine Verzögerung der Magenentleerung oder eine Dysmotilität des oberen GI-Trakts denken Symptome: frühzeitige Sättigung, postprandiales Völlegefühl, Übelkeit, Blähungen im oberen Abdomen ohne sichtbare Dehnung oder durch Mahlzeiten oft verschlimmerte Beschwerden im oberen Abdomen. Schmerzsymptomatik steht nicht im Vordergrund  Dyspepsie vom Ulkustyp Leitsymptom Oberbauchschmerzen Symptome: lokalisierter Oberbauchschmerz (d. h. kann durch Zeigen mit 1 oder 2 Fingern einem einzigen kleinen Bereich zugeordnet werden); Schmerzen werden oft durch Nahrungsaufnahme, Antazida oder H2-Blocker gelindert; vor den Mahlzeiten oder im Nüchternzustand auftretende Schmerzen oder Schmerzen, von denen der Patient bisweilen aus dem Schlaf gerissen wird. Periodische Schmerzen von Remissionen und Rezidiven (schmerzfreie Abschnitte von mindestens 2 Wochen Dauer, zwischen denen wochenoder monatelange Schmerzphasen liegen können)  Dyspepsie vom Refluxtyp Sodbrennen, saures Aufstoßen Bei Patienten, die ausschließlich unter refluxtypischen Beschwerden leiden, liegt wahrscheinlich eine Refkuxerkrankung (ggf. ohne erosive Schleimhautdefekte) und keine funktionelle Dyspepsie vor. Einige Autoren schließen Patienten mit refluxartigen Symptomen nicht in die Kategorie funktionelle Dyspepsie ein. Auch bei Fehlen ösophagealer Schleimhautläsionen besteht bei Patienten mit refluxartiger Symptomatik ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Symptome und Säurereflux in den Ösophagus. Diese Sympto-

▼

43

me weisen somit gewöhnlich auf einen zugrunde liegenden gastroösophagealen Reflux hin  Unspezifische Dyspepsie Keiner der anderen Untergruppen zuzuordnende Oberbauchsymptome

Tatsächlich wird diese Kategorisierung in der klinischen Praxis oft als Leitschnur für die zu initiierende Therapie verwendet. Die Bedeutung der Symptomeinteilung im Hinblick auf das Behandlungsergebnis ist jedoch ungewiss, da viele Patienten ein breites Spektrum von Symptomen angeben und entsprechend verschiedenen Gruppen zugeordnet werden könnten [Holtmann 1994]. Eine gut kontrollierte Studie legt nahe, dass eine auf das Leitsymptom ausgerichtete Behandlung durchaus den Therapieerfolg beeinflusst; Patienten mit ulkus- und refluxtypischen Symptomen sprachen am besten auf eine sekretionshemmende Therapie an [Talley 1998]. Reizdarmsyndrom Patienten mit Reizdarmsyndrom werden anhand des Defäkationsverhaltens in Patienten vom ObstipationsTyp,dem Diarrhö-Typ und den sog.»Alternatern«,die keiner Gruppe sicher zugeordnet werden können, unterteilt. 43.2.2

Überschneidungen mit anderen Erkrankungen

Symptome eines Reizdarmsyndroms und einer funktionellen Dyspepsie treten oft gleichzeitig auf oder im zeitlichen Verlauf wird erst die eine, dann die andere Erkrankung klinisch manifest. Zusätzlich geben die Patienten gehäuft extraintestinale Symptome wie Rückenschmerzen,Zephalgien oder Gelenkbeschwerden an [Holtmann 1994]. Gleichzeitig werden anamnestisch signifikant häufiger Cholezystektomie, Hysterektomien und andere Eingriffe berichtet. 43.2.3

Häufigkeit in der klinischen Praxis

Etwa 50% aller Personen, die an einer funktionellen Dyspepsie oder einem Reizdarmsyndrom leiden,nehmen ärztliche Hilfe in Anspruch [Holtmann 1994].Damit verursachen diese Krankheitsbilder 2–5% aller

438


Konsultationen beim Allgemeinmediziner und bis zu 40% aller Konsultationen beim Gastroenterologen.

VI

43.3

Pathophysiologie

43.3.1

Störungen der motorischen und der sensorischen Funktion

Es wird davon ausgegangen, dass eine gestörte Magen- und Dünndarmmotilität sowie veränderte sensorische Funktionen im Rahmen der Pathogenese der funktionellen Dyspepsie und des Reizdarmsyndroms eine zentrale Rolle einnehmen. Gastrointestinale Motilität Störung der gastrointestinalen Motilität werden seit vielen Jahren als Ursache der Symptome angenommen. In zahlreichen Studien konnten zumindest bei einer Untergruppe von Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine verzögerte Entleerung fester Partikel aus dem Magen oder eine veränderte antroduodenale Motilität nachgewiesen werden.Heute wird die Auffassung vertreten, dass bei bis zu 50% der Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine Magenentleerungsverzögerung nachweisbar ist [Quartero 1998]. Zusätzlich konnten in verschiedenen Studien Störungen motorischer Funktionen bei Patienten mit Reizdarmsyndrom nachgewiesen werden. Diese Funktionsstörungen betreffen Veränderungen des Transit (z. B. Magenentleerung oder Transport von Faeces durch das Kolon) bzw. die Kontraktionen (z. B. verminderter Zunahme der Antrummotilität postprandial). In neueren Studien wurden Barostaten zur Messung von Tonusveränderungen eingesetzt.Eine dieser Untersuchungen konnte bei 16 von 40 Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine postprandial eingeschränkte Fundusrelaxation nachweisen [Tack 1998]. Die Störung der Fundusrelaxation war mit dem Leitsymptom frühzeitiger Sättigung verbunden. Interessanterweise ist eine intakte Vagusinnervation für die postprandiale Fundusrelaxation von Bedeutung [Azpiroz 1986], und in mehreren Studien konnte bei einer Untergruppe von Patienten mit funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen eine Störung der vagalen Innervation nachgewiesen werden [Holtmann 1998]. Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom sind ebenfalls Veränderungen der Magenentleerung nachgewiesen worden, Störungen der Dickdarmmotilität werden berichtet. Allerdings sind Messung der

Dickdarmmotilität aus methodischen Gründen wesentlich aufwendiger,sodass weniger Daten verfügbar sind. Viszerale sensorische Funktion Bereits 1973 beobachtete Ritchie [Ritchie 1973] bei Patienten mit Reizdarmsyndrom eine verminderte Schwelle für die Wahrnehmung rektaler Ballondistensionen. Ähnlich ist bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine Herabsetzung der Wahrnehmungsschwellen für eine gastrale und duodenale Distension feststellbar [Holtmann 1996; Holtmann 1996a]. Dies deutet auf eine Störung der viszeralen afferenten Funktion hin. Da bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie oft gleichzeitig Symptome eines Reizdarmsyndroms bestehen, könnte dies Ausdruck einer generalisierten Störung der viszeralen Sensorik sein. So waren in den Studien bei den Patienten,die eindeutig der Kategorie »funktionelle Dyspepsie«, »Reizdarmsyndrom« oder einer Kombination der beiden Krankheitsbilder zuzurechnen waren, die duodenalen Schwellen im Vergleich mit Kontrollpersonen vermindert. In einer weiteren Studie bei Reizdarmsyndrompatienten und Patienten mit funktioneller Dyspepsie erwiesen sich die sensorische Schwelle und die Schmerzschwelle bei einer rektalen Ballondilatation als herabgesetzt. Sowohl die Patienten mit Reizdarmsyndrom als auch die mit funktioneller Dyspepsie hatten außerdem auch bei einer Ballondistension des Ösophagus signifikant niedrigere sensorische Schwellen, während die rektalen und ösophagealen sensorischen Schwellen sich zwischen Patienten mit Dyspepsie und Patienten mit einem Reizdarmsyndrom nicht unterschieden [Trimble 1995]. Bislang ist offen, ob eine viszerale Hyperalgesie mit einer Veränderung der Schwellen im Gastrointestinaltrakt (d. h. Veränderung der Mechanorezeptoren in der Schleimhaut, der Muskulatur der Serosa oder dem Mesenterium) oder der Signalverarbeitung im Rückenmark oder im Gehirn bedingt ist. Duodenogastraler Reflux Auch dem duodenogastralen Reflux ist eine wichtige Rolle im Rahmen der Pathogenese der funktionellen Dyspepsie zugeschrieben worden. Beim nichtoperierten Patienten ist mittlerweile jedoch überzeugend nachgewiesen, dass ein duodenogastraler Reflux bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie weniger häufig auftritt als bei Kontrollpersonen und weder mit der Symptomatik noch einer antralen Hypermotilität zusammen hängt [Malagelada 1991].


Magensäuresekretion In mehreren Studien wurde versucht, eine Veränderung der Magensäuresekretion bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie nachzuweisen. Diese Studien ergaben übereinstimmend keine Unterschiede zwischen Patienten mit funktioneller Dyspepsie und gesunden Kontrollen hinsichtlich der basalen und maximal stimulierten Säuresekretion [Nyren 1987]. Damit ist jedoch nicht ausgeschlossen, dass Säure indirekt eine Rolle in der Pathogenese der Symptome spielt. So könnte die Mukosa bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie empfindlicher auf eine Säureexposition reagieren. Histologische Gastritis Die Infektion mit Helicobacter pylori (H.p.) ist beim Menschen die häufigste Ursache für eine histologische Gastritis, eine H.p.-Gastritis wird bei rund 40–80% der Patienten mit funktioneller Dyspepsie nachgewiesen [Loffeld 1988; Greenberg 1990].Allerdings ist eine chronische Gastritis bzw. H.p.-Infektion auch bei symptomfreien Personen mit einer Prävalenz zwischen 20–80% ähnlich häufig [Dooley 1989]. Außerdem fanden sich in den bis heute vorliegenden Studien keine überzeugenden Belege für einen Zusammenhang zwischen H.p. und bestimmten Symptomen [Holtmann 1994; Agreus 1995]. All dies lässt Zweifel hinsichtlich der Bedeutung einer chronischen Gastritis im Rahmen der Entstehung von Symptomen bei funktioneller Dyspepsie. Histologische Duodenitis Eine histologisch nachweisbare Duodenitis ohne Erosionen lässt sich bei mindestens 20% aller Patienten mit funktioneller Dyspepsie finden [Johnsen 1991].Ob eine nur mikroskopische nachweisbare Duodenitis Symptome verursachen kann,ist jedoch strittig,da sie auch bei symptomfreien, ansonsten gesunden Personen auftritt [Johnsen 1991]. Immerhin entwickelten in einer Nachbeobachtungsstudie bei Patienten mit erosiver oder nicht erosiver Duodenitis 48% der Teilnehmer ein Ulkus duodeni [Mearin 1995]. Dies lässt vermuten,dass Patienten mit (mindestens) einer erosiven Duodenitis zum Krankheitsbild des chronischen Ulkus duodeni gehören und nicht der funktionellen Dyspepsie zugerechnet werden sollten.

43.3.2

43

Psychische Faktoren

Stress Akuter Stress beeinflusst die gastrointestinale Motilität [Holtmann 1991; Stanghellini 1983]. Es ist allerdings zweifelhaft, ob sich chronische dyspeptische Symptome allein durch solchen Mechanismen erklären lassen. Bislang konnte nicht belegt werden, dass Stress besonders ausgeprägte Effekte bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie hat.So fand sich auch in einer Studie bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie unter Stress normale vegetative (einschließlich gastrointestinaler) und humorale Reaktionen [Camilleri 1986]. Die Bedeutung belastender Lebensereignisse wie der Verlust naher Angehöriger oder einer Scheidung im Rahmen der Pathogenese der funktionellen Dyspepsie ist nach wie vor etwas strittig; zur Klärung dieser Frage sind weitere Studien erforderlich [Dinan 1993]. Persönlichkeitsmerkmale Allgemein sind Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom ängstlicher und depressiver als gesunde Kontrollpersonen und weisen höhere Neurotizismus-Scores auf [Jess 1994; Talley 1986; Walker 1992]. Bei Angst und Depression verursachenden Symptomen könnte es also einfach so sein, dass Patienten mit funktioneller Dyspepsie, die gleichzeitig diese Krankheitsbilder aufweisen, damit eher zu einem Arzt gehen. Ursachen für Funktionsabnormalitäten und psychiatrische Komorbidität Es besteht kein Zweifel, dass bei Patienten mit Reizdarmsyndrom und funktioneller Dyspepsie zahlreiche Funktionsabnormalitäten des Verdauungstrakt nachweisbar sind. Offen ist, ob eine Störung des Verdauungstrakts, des Rückenmarks oder des ZNS diese Veränderungen bedingt. Die augenfällige psychiatrische Komorbidität – die v. a. bei Patienten mit schweren Manifestationen nachweisbar ist – könnte eine im ZNS lokalisierte Störung nahelegen. Allerdings ist es gleichermaßen denkbar,dass eine übergeordnete Störung,die entweder den Metabolismus oder die Rezeptorzellbindung der Neurotransmitter betrifft, gleichzeitig die gastrointestinalen und psychiatrischen Störungen verursacht. Insofern ist denkbar, dass ein gemeinsamer Nenner dieser Erkrankungen zukünftig nachweisbar sein wird.

440

43.3.3

VI


Nahrungsmittelunverträglichkeit und -allergie

Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom berichten oft über eine Verschlimmerung der Symptomatik nach dem Verzehr bestimmter Nahrungsmittel [Houghton 1993]. Zwar erscheint die Vermutung plausibel, dass die chemischen Eigenschaften oder spezifische Inhaltsstoffe von Nahrungsmitteln das Auftreten von Symptomen begünstigen (z. B. Getränke mit niedrigem pH-Wert bei Patienten mit viszeraler Hyperalgesie),doch ist über die Rolle von Nahrungsmittelunverträglichkeiten für die Entwicklung der Symptome sehr wenig bekannt. Eine echte Nahrungsmittelallergie ist allerdings sehr selten und für die Mehrzahl der Patienten mit funktioneller Dyspepsie wohl kaum von größerer Bedeutung ( s. Kap. 18). 43.4

Diagnostik

Für die Management von Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom sind 4 Ziele von zentraler Bedeutung: 1. wie können die Symptome gelindert werden; 2. werden die Beschwerden durch eine potenziell heilbare strukturelle Läsion verursacht; 3. wie kann das Risiko diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen gering gehalten werden und 4. wie kann die Symptomatik im Hinblick auf die Ressourcen möglichst effizient beherrscht werden. Im Hinblick auf die einzelnen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen kann auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten verwiesen werden [Malfertheiner 2001]. 43.4.1

Funktionelle Dyspepsie

Ein großer Teil der Patienten mit seit vielen Jahren bestehenden, milden, die Lebensqualität nichtbeeinträchtigenden Beschwerden dürfte allein durch die angemessenen Aufklärung über die Natur der Beschwerden, Prognose und mögliche therapeutische Optionen ausreichend behandelt sein, während ein anderer Patient mit heftigen Symptomen durchaus einer intensiven und ggf. auch invasiven Diagnostik unterzogen werden sollten.

Wichtig Die Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts und die Koloskopie wird als diagnostisches Verfahren der Wahl mit der höchsten diagnostischen Aussagekraft bei Patienten mit Dyspepsie angesehen [Talley 1998].

Bei der Bewertung der im Rahmen der Endoskopie oder anderer Untersuchungen erhobenen Befunde muss bedacht werden, dass nicht alle nachgewiesenen strukturellen Anomalien als Ursachen oder Erklärung der Symptome angesehen werden können. So kann eine H.p.-Gastritis oder eine axiale Hiatursgleithernie nicht ohne weiteres als Ursache der Beschwerden angesehen werden. Da gelegentlich vom Kolon ausgehende Prozesse sich in Oberbauchbeschwerden manifestieren, ist die Indikation zur Koloskopie auch bei Oberbauchbeschwerden großzügig zu stellen [Malfertheiner 2001]. Grundsätzlich sind die empirische (d. h. an den Symptomen orientierte medikamentöse) Behandlung und die sofortige differenzialdiagnostische Abklärung die beiden Alternativen, die zur Verfügung stehen. Eine empirische Therapie ist nicht gerechtfertigt, wenn Alarmsymptome (Gewichtsverlust, Bluterbrechen,Teerstuhl) bestehen,die Anhalt für eine strukturelle Läsion als Ursache der Beschwerden gibt.Weiterhin sollten ein Alter über 45–50 Jahren und die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika Anlass für eine sofortige endoskopische Abklärung geben (⊡ Abb. 43.1; [Talley 1998]). In letzter Zeit wird von einigen ein nichtinvasives H.p.-Screenig als alternative diagnostische Strategie bei Dyspepsie angesehen.Dabei wird mittels 13CHarnstoff-Atemtest, Stuhltest oder Serologie der H.p.-Status bestimmt und anschließend entweder unmittelbar eine H.p.-Eradikationstherapie eingleitet oder bei nur H.p.-positiven Patienten eine weitere endoskopische Diagnostik vorgenommen. Diese Strategie beruht auf der Annahme, dass mit Ausnahme der NSAID-Ulzera nahezu alle peptischen Ulzera durch H.p. verursacht sind und zusätzlich bei fehlender H.p.-Kolonisation das Risiko für ein Magenkarzinom geringer ist. Neuere randomisierte Studien legen nahe, dass das Behandlungsergebnis zumindest kurzfristig bei dieser Strategie vergleichbar ist. Auf der anderen Seite ist aus randomisierten Studien zum Vergleich der initial endoskopischen Abklärung der Beschwerden mit einer empirischen Therapie bekannt, dass die endoskopische Behandlung die


43

⊡ Abb. 43.1. Vorgehen bei relevanten dyspeptischen Beschwerden

Effektivität der medikamentösen Therapie steigerte und zudem nahezu alle Patienten über kurz oder lang endoskopiert wurden [Bytzer 1994]. Weiterhin zeigen Kosten-Nutzen-Analysen,dass die initiale endoskopische Abklärung nicht teurer ist als eine initial empirische Behandlung [Silverstein 1996]. Bedacht werden muss auch, dass der definitive Ausschluss bestimmter Erkrankungen durch eine endoskopische Untersuchung zur »Beruhigung« beitragen und z. B. Krebsängste abbauen helfen und insofern letztlich einer übermäßigen Inanspruchnahme

ärztlicher Leistungen entgegen wirken kann. Damit kommt der Diagnostik eine Bedeutung zu, die weit über die eigentliche Aufgabe hinausgeht,Ursachen der Symptome zu identifizieren und damit eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen.Für die Beurteilung der Effektivität diagnostischer Maßnahmen müssen zudem nicht nur die Aufwendungen für eine diagnostische Maßnahmen und die daraus resultierenden therapeutischen Handlungen berücksichtigt werden, sondern auch sekundäre Kosten – wie zum Beispiel die einer Krankschreibung.

442

43.4.2

VI


Reizdarmsyndrom

Beim Reizdamsyndrom wird analog vorgegangen. Die Koloskopie sollte über 50 Jahre stets zum Ausschluss eines Dickdarmprozesses eingesetzt werden. Bei jüngeren Betroffenen ohne Alarmsymptome ist der Einsatz ratsam. Eine kurzfristige (routinemäßige) Wiederholung ist nicht gerechtfertigt. Bei Diarrhöen sind stets die zur differenzialdagnostischen Klärung eines Malassimilations- und Malabsorptionssyndroms erforderlichen Untersuchungen durchzuführen.Bei Patienten vom Obstipations-Typ ist eine »Outlet«-Obstruktion als Ursache der Symptome auszuschließen.

Grundsätze der Therapie der funktionellen Dyspepsie und Reizdarmsyndrom  Basiend auf Anamnese und klinischen Befund







43.4.3

Nutzen weiterer diagnostischer Verfahren

Die Sonographie des Abdomens ist ein weiteres häufig eingesetztes diagnostisches Verfahren bei funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom. Der diagnostische Gewinn ist bei typischer Symptomatik jedoch gering. Potenzielle Befunde wie Gallensteine gehen in aller Regel mit typischen Symptomen einher, die in aller Regel gut von den Symptomen einer funktionellen Dyspepsie abzugrenzen sind. Pankreasmalignome und -lymphome sind relativ selten und deren Nachweis/Ausschluss macht zumindest eine einfache bildgebende Diagnostik erforderlich. Blutbild,Parameter der akuten Entzündungsreaktion (d. h. C-reaktives Protein [CRP]) und Leberfunktionsprüfungen (z. B. Transaminasen) werden als notwendig angesehen, um bei Patienten mit chronischer oder rezidivierender Dyspepsie und Reizdarmsyndrom einen entzündlichen Prozess oder eine relevante Leberkrankheit auszuschließen. Ebenso sollten bei Patienten mit Reizdarmsyndrom Untersuchungen zum Ausschluss parasitärer Erkrankungen vorgenommen werden. 43.5

Therapie

Der erste Schritt besteht im Aufbau einer positiven kooperativen Beziehung zum Patienten, dazu gehört die Entwicklung eines individuellen Behandlungsplans, der die Besorgnisse und Ängste des Patienten berücksichtigt. Außerdem kommt es darauf an, realistische Therapieziele zu vermitteln.



 

sollte eine positive Verdachtsdiagnose gestellt und dem Patienten vermittelt werden. Verzicht auf invasive Untersuchungen und Vermeiden »unklarer Aussagen«; keine kurzfristigen Wiederholungsuntersuchungen (z. B. eine Endoskopie des oberen GI-Trakts) ohne substanzielle Indikation. Klärung der Frage warum der Patient mit möglicherweise chronischen Symptomen gerade jetzt den Arzt aufsucht. Versuch einer Ernährungsumstellung (z. B. fettarme Kost, kleine Mahlzeiten, getrennte Aufnahme von fester Nahrung und Flüssigkeiten, Vermeiden von Speisen, die Symptome auslösen). Zurückhaltende Verschreibung von Arzneimitteln, die gezielt gegen die den Patienten am stärksten belastenden Symptome wirken sollen; Beachtung der Placeboreaktion. Verhaltens- oder Psychotherapie in mittelschweren bis schweren Fällen. Planung gezielter Verlaufbeobachtungen als Bestandteil des Patientenmanagement.

Arzt-Patienten-Interaktion: Allgemeine Therapiemaßnahmen  Der Patient muss sich verstanden fühlen.  Aufbau einer positiven Arbeitsbeziehung.  Beruhigung des Patienten, falsche Vorstellungen über die Ursachen der Symptome korrigieren (»Krebsangst«).  Erstellung und Erläuterung eines Behandlungsplanes.  Entwicklung und Vermittlung realistischer Behandlungsziele.

43.5.1


Die funktionelle Dyspepsie und das Reizdarmsyndrom sind gekennzeichnet durch das Fehlen einer krankheitsspezifischen Mortalität.Vor diesem Hintergrund muss hinsichtlich der Risiko-Nutzen-Abwägung jede bei diesen Patienten einzusetzende Behandlungsoption sehr sicher und auch für eine Langzeittherapie geeignet sein.


Arzneimitteltherapie der funktionellen Dyspepsie Zur Zeit in vielen Ländern verfügbar  Eingeführte (Basis)therapeutika

– –

Prokinetika H2-Blocker (häufig verschrieben, Wirksamkeit fraglich) – Protonenpumpenhemmer  Potenzielle Therapien mit noch ungeklärter Wirksamkeit – Prokinetikakombinationen – Sucralfat – Antidepressiva – Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga – Fundusrelaxanzien (z. B. Buspiron, Sumatriptan, Nitrate)  Kaum von Nutzen – H.p.-Eradikationstherapie – Antazida – Erythromycin – Prostaglandinanaloga – Anticholinergika/Spasmolytika – Somatostatinanaloga

In den meisten Ländern zzt. für die klinische Routineanwendung nicht verfügbar  Neue viszerale Analgetika

– – –

Opiatagonisten 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoragonisten NK1-Rezeptorantagonisten  Vielversprechende neue Prokinetika – Neue 5-HT4-Agonisten – Cholecystokinin-A-Rezeptorenblocker

Placebo. In den meisten placebokontrollierten Stu-

dien zeigt sich unter Placebotherapie eine Besserung der Symptome.Hierzu wird vielfach fälschlich die Auffassung vertreten,diese Placeboreaktion lasse auf psychische Faktoren schließen, die im Rahmen der Pathophysiologie dieser Erkrankung eine wichtige Rolle spielen. Andererseits wurde auch bei anderen Erkrankungen mit eindeutiger Pathophysiologie wie peptischen Ulzera eine bemerkenswerte Reaktion auf Placebo verzeichnet. Wahrscheinlicher ist es, dass die Placeboreaktion bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom auf einen spontanen Rückgang der »Krankheitsaktivität« in Verbindung mit einer unspezifischen Wirkung der Therapie zurückzuführen ist.

43

Antazida. Antazida werden häufig bei Patienten mit

funktioneller Dyspepsie verwendet, doch konnten randomisierte kontrollierte Studien keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo belegen [Holtmann 1993]. Säurehemmung. In einigen placebokontrollierten

Studien mit funktioneller Dyspepsie wurde ein signifikanter Vorteil einer Therape mit H2-Rezeptoranatgonisten gezeigt, während andere keinen Unterschied im Hinblick nachweisen konnten [Holtmann 1993]. Zwei groß angelegte randomisierte Studie belegen die Wirksamkeit der PPI-Therapie [Talley 1998]. Insgesamt erscheint die Wirksamkeit bei ulkustypischen, nicht jedoch bei dysmotilitätsartiger Dyspepsie einem Placebo überlegen. Zytoprotektion. Nur in 2 Studien wurden bislang die Wirkungen von Sucralfat untersucht [Holtmann 1993]. Während eine Studie eine signifikante Überelegenheit gegenüber Placebo belegte, fiel die andere Studie negativ aus. Das Prostaglandinanalogon Misoprostol ist bei funktioneller Dyspepsie unwirksam [Holtmann 1993]. Prokinetika. Es werden 2 Klassen von Prokinetika bei

funktioneller Dyspepsie oft verwendet: Dopaminrezeptorenblocker (Metoclopramid und Domperidon) und das chemisch verwandte substituierte Piperidylbenzamid Cisaprid (wegen Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen), das wahrscheinlich ein 5HT4-Blocker ist. In vielen Studien zeigte sich unter einer Therapie mit diesen Prokinetika eine signifikante Besserung der Symptome, auch wenn nicht alle Studien positiv ausfielen [Holtmann 1993]. Metoclopramid weist wegen seiner zentralen antidopaminergen Effekte Nebenwirkungen auf (Dystoniereaktionen, Schläfrigkeit, erhöhte Prolaktinspiegel und selten, besonders bei alten Patienten, tardive Dyskinesie). Bei Domperidon ist das Risiko zentralnervöser Nebenwirkungen geringer, da es nicht die Blut-Hirn-Schranke überschreitet. Aus diesem Grund wird das Domperidon heute als das Mittel der Wahl in dieser Substanzklasse angesehen. H.p.-Eradikationstherapie. Die Infektion mit H.p.

könnte theoretisch im Rahmen der Pathogenese der funktionellen Dyspepsie eine Rolle spielen.Allerdings ist diese bislang nicht umfassend aufgeklärt und pathophysiologisch erklärt. In klinischen Studien können die langfristigen Effekte (bis zu 1 Jahr) nach einer Eradikation von H.p.bei

444

VI


Patienten mit funktioneller Dyspepsie als gut untersucht angesehen werden. Legt man nur Studien zugrunde, die keine wesentlichen methodischen Limitationen aufweisen, kommt eine systematische Metaanlyse zu dem Ergebnis, dass die H.p.-Eradikation im Hinblick auf die Besserung der Symptome keine wirksame Behandlungsmassnahme darstellt [Laine 2001]. Trotz der fehlenden Wirksamkeit einer Eradikation von H.p.für die langfristige Besserung der Symptome, kann bei therapierefraktären Patienten im Einzelfall eine H.p.-Eradikation als »ultima ratio« erwogen werden. Die ökonomische Konsequenzen einer großzügigen Indikationststellung zur H.p.-Eradikationstherapie sind dabei ebenso zu bedenken wie grundsätzliche Überlegungen zum Antibiotikaeinsatz und der Effekte auf die Induktion von Resistenzen. Viszerale Analgetika. Eine viszerale Hyperalgesie wird als eine der zentralen Funktionsstörungen bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom angesehen. Aus diesem Grund sind in den letzten Jahren bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom verschiedene Substanzen untersucht worden, die die viszerale Hypersensitivität des Darms beeinflussen. Der periphere k-Rezeptoragonist Fedotozin erwies sich in 2 placebokontrollierten Studien hinsichtlich der Linderung von Oberbauchschmerzen, Übelkeit und der Besserung des Symptomgesamtscore Plazcebo signifikant überlegen [Fraigtag 1994; Galmiche 1994]. In der Entwicklung sind verschiedene vielversprechende Substanzen, die u. a. auf serotoninerge Rezeptoren einwirken. Antidepressiva. Randomisierte, placebokontrollierte

Studien zur Wirkungen von Antidepressiva und anderen psychotropen Substanzen bei funktioneller Dyspepsie fehlen weitgehend.Allerdings legen die verfügbaren Studien zum Reizdarmsyndrom eine Wirksamkeit nahe, wobei üblicherweise bereits sehr niedrige Dosen von trizyklischen Phamaka wirksam sind [Gorard 2000]. Simethicon. Bei einem Teil der Patienten wird ein Zu-

sammenhang zwischen dem Auftreten der Symptome und übermäßiger Gasbildung vermutet. In einer neueren Studie wurde unter einer Simethicontherapie eine signifikant günstigere Beeinflussung der Symptome als mit Cisaprid beobachtet [Holtmann 1999]. Pflanzliche Arzneimittel. In neueren placebokontrol-

lierten Studien zur funktionellen Dyspepsie und zum

Reizdarmsyndrom zeigte sich eine Besserung der Symptome unter einer Behandlung mit einigen pflanzlichen Arzneimitteln. Diese pflanzlichen Arzneimittel werden gewöhnlich aus verschiedenen Pflanzen gewonnen, und bisher ist noch unbekannt, welche der enthaltenen Komponenten für die Effekte verantwortlich sind. Ein nicht zu vernachlässigendes Problem bei diesen pflanzlichen Pharmaka dürfte die schwierige Standardisierung dieser Präparate darstellen. Spasmolytika. Bei Patienten mit Reizdarmsyndrom sind Muskelrelaxantien vom Typ des Mebeverin oder des Pfefferminzöl wirksam.Bei Patienten mit krampfartigen Oberbauchbeschwerden kann gelegentlich auch eine Besserung erzielt werden. Diese Substanzen lösen gelegentlich Refluxbeschwerden aus. Auf diese »Nebenwirkung« sollte geachtet werden. Verschiedenes. Auch wenn formale Arzneimittelprü-

fungen bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie und Reizdarmsyndrom bislang fehlen, kann gelegentlich der Einsatz von Nitraten oder NO-Donatoren (z. B. Molsidomin) erwogen werden. Nitrate und NO-Donatoren vermindern den Tonus der glatten Muskulatur des Verdauungstrakts und sind damit zumindest theoretisch geeignet Symptome zu bessern, die mit Kontraktionen des Dünn- oder Dickdarms einhergehen. Des Weiteren vermindern Nitrate den Tonus des proximalen Magens. Da eine gestörte postprandiale Fundusrelaxation bei einer Untergruppe von Patienten eine Rolle spielt, ist dieser Effekt möglicherweise ebenfalls therapeutisch nutzbar. In ähnlicher Weise ist auch der Kalziumantagonist Mebeverin bei einem Teil der Patienten hilfreich, wenngleich auch diese Substanz bislang nicht formal bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie geprüft worden ist. Zusammenfassende Bewertung von Substanzen beim Reizdarmsyndrom Im Rahmen der Konsensuskonferenz Reizdarmsyndrom der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten [Holtmann 1992] wurde auch eine systematische Bewertung der verschiedenen medikamentösen Behandlungsmodalitäten vorgenommen. Dabei wurden Evidenzgrade zugrunde gelegt. Die Bewertung der verschiedenen motilitätsbeeinflussenden Substanzen ist in der ⊡ Tabelle 43.1 zusammengefasst. Dieser Bewertung zufolge können Prokinetika zu den wirksamen Substanzen beim RDS gezählt wer-


43

⊡ Tabelle 43.1. Bewertung der Wirksamkeit unterschiedlicher Pharmaka zur Behandlung des RDS im Rahmen der Konsensuskonferenz. (Mod. nach [Hotz 1999]) Substanz

Kategorien der Evidenza

Vorwiegende Indikation

Antidiarrhoika

4

Nur bei Diarrhö mit oder ohne Schmerzen

Psychopharmaka/Antidepressiva, trizyklische Substanzen

4

Chronische Schmerzen, Komorbidität mit Depression

(Prokinetika)b

(4)

Obstipation

Anticholinergika (Butylscopolamin u. a.)

3

Schmerzen/Spasmen

Muskelrelaxantien

3

Schmerzen/Spasmen

2

Blähungen

Bakterienpräparate z. B. E.-coli-Nissle

2

Blähungen

Phytotherapeutika

2

Blähungen und Schmerzen

Loperamid Diphenoxylat

Mebeverin Pfefferminzöl Oberflächenaktive Substanzen Polisiloxanpräparate

a

b

Bewertung der Evidenz: 5=gesichert: Wirksamkeit durch mehrere randomisierte placebokontrollierte Studien belegt; 4=wahrscheinlich gesichert: mehrere Studien legen eine Wirksamkeit nahe und weisen in die gleiche Richtung; 3=Wirksamkeit möglich: einzelne oder widersprüchliche Studienergebnisse zur Wirksamkeit; 2=Wirksamkeit unsicher: Substanz nicht ausreichend untersucht, Wirksamkeit aufgrund publizierter und eigener Erfahrungen sowie des Wirkprinzips möglich; 1=Wirksamkeit unwahrscheinlich: Studien sprechen gegen eine Wirksamkeit. Überwiegend Studien zum Cisaprid. Diese Substanz wurde wegen potenzieller kardialer Nebenwirkungen (LongQT-Syndrom) vom Markt genommen.

den. Dennoch kann nicht gefolgert werden, dass Prokinetika wie das Domperidon oder Metoclopramid, die nahezu ausschließlich die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts beeinflussen,ebenfalls günstige Effekte haben.Die häufig bei Patienten mit Reizdarmsyndrom eingesetzten Ballaststoffe sind nicht unproblematisch, da sie bei einem Teil der Patienten die Symptome verstärken [Rees 1994]. 43.5.2

Weitere Therapieoptionen

Es wird angenommen, dass psychische Faktoren für die Manifestation der funktionellen Dyspepsie und des Reizdarmsyndroms eine wichtige Rolle spielen; entsprechend wird häufig bei Patienten mit therapierefraktären Beschwerden eine psychosomatische Interventionen als therapeutische Alternative angesehen.

Wichtig Eine alleinige psychosomatische Intervention kann aber nicht als Ersatz für eine adäquate medizinische Versorgung angesehen werden.

Ebenso kann die medizinische Versorgung allein – zumindest bei Patienten mit schwerwiegenden und rezidivierenden Symptomen – nicht ausreichend sein.Vor diesem Hintergrund sind für diese Krankheitsbilder integrierte Versorgungskonzepte notwendig, bei denen die medizinische und psychosomatische Versorgung interdisziplinär erfolgt. Psychosomatische Behandlung Spezifische psychosomatische Interventionen sind zu erwägen bei Patienten, die auf die oben genannten Maßnahmen nicht ausreichend und andauernd ansprechen. Psychosomatischen Interventionen sind

446

VI


vorzugsweise im Rahmen eines integrierten Versorgungskonzeptes anzuwenden. Bei Patienten mit gastrointestinalen Funktionsstörungen werden zumeist psychodynamische und kognitive Verhaltenstherapien kurzer Dauer (10–20 h) durchgeführt. Beide Therapieformen unterstützen den Patienten dabei Bedingungsfaktoren für das Auftreten der Symptome zu erkennen.Die Symptome werden als Ergebnis einer komplexen Interaktion zwischen endogenen Faktoren (d.h.Emotionen),exogenen Einflüssen (d. h. psychischer Stress oder Lebensereignisse) und biologischen Funktionen (d. h. Motilitätsstörungen oder viszerale Hyperalgesie) betrachtet. Darüber hinaus können bei diesen Patienten unspezifische Maßnahmen wie zum Beispiel die Tiefenmuskelentspannung angewandt werden. Obwohl bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie häufig psychologische Interventionen erfolgen,liegen nur begrenzt Erkenntnisse vor, die eine Wirkung dieser Behandlung belegen [Haug 1994].Zusätzlich gelten die methodischen Limitation, die für pharmakologische Interventionen gelten in gleicher Weise auch für psychosomatische Interventionen. 43.5.3

Ausblick

In den letzten Jahren wurden wesentliche neue Erkenntnisse im Hinblick auf die Pathogenese funktioneller Magen-Darm-Erkrankungen gewonnen und damit die Grundlagen für eine rationale Diagnostik und Therapie gelegt.Während eine kurative Therapie nicht verfügbar ist,lassen die derzeit laufenden Forschungsanstrengungungen erwarten, dass in absehbarer Zeit die Behandlungsmöglichkeiten verbessert werden. Bis zu einer kurativen Behandlung dieser Patienten ist es aber noch ein langer Weg,zumal angenommen werden muss, dass sich hinter dem Symptomenkomplex »funktionelle Dyspepsie« eine Vielzahl unterschiedlicher Störungen und Erkrankungen verbirgt.

Literatur Agreus L, Engstrand L, Svardsudd K, Nyren O, Tibblin G (1995) Helicobacter pylori seropositivity among Swedish adults with and without abdominal symptoms. A populationbased epidemiologic study. Scand J Gastroenterol 30: 752–757 Agreus L, Svärdsudd K, Nyren O, Tibblin G (1995) Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 109: 671–680

Azpiroz F, Malagelada JR (1986) Vagally mediated gastric relaxation induced by intestinal nutrients in the dog. Am J Physiol 251: G727–G735 Bytzer P, Hansen JM, Schaffalitzky de Muckadell OB (1994) Empirical H2-blocker therapy or prompt endoscopy in management of dyspepsia. Lancet 343: 811–816 Camilleri M, Malagelada JR, Kao PC, Zinsmeister AR (1986) Gastric and autonomic responses to stress in functional dyspepsia. Dig Dis Sci 31: 1169–1177 Dinan TG, Chua ASB, Keeling PWN (1993) Serotonin and physical illness: Focus on non-ulcer dyspepsia. J Psychopharmacol 7: 126–130 Dooley CP, Cohen H, Fitzgibbons P et al. (1989) Prevalence of Helicobacter pylori and histologic gastritis in asymptomatic persons. N Engl J Med 321: 1562–1566 Fraitag B, Homerin M, Hecketsweiler P (1994) Double-blind dose-response multicenter comparison of fedotozine and placebo in treatment of nonulcer dyspepsia. Dig Dis Sci 39: 1072–1077 Galmiche JP, De Meynard C, Abitbol JL, Scherrer B, Fraitag B (1994) Effects of fedotozine in chronic idiopathic dyspepsia: a double-blind, placebo controlled multicentre study. Gastroenterology 106: A502 Gorard DA, Libby GW, Farthing MJ (2000) Treating functional gastrointestinal disorders with antidepressants. Am J Med 108: 756 Greenberg RE, Bank S (1990) The prevalence of Helicobacter pylori in nonulcer dyspepsia. Arch Intern Med 150: 2053–2055 Gschossmann JM, Haag S, Holtmann G (2001) Epidemiological trends of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis 19: 189–194 Haug TT, Wilhemsen I, Svebak S, Berstad A, Ursin H (1994) Psychotherapy in functional dyspepsia. J Psychosom Res 38: 735–743 Holtmann G, Enck P (1991) Stress and gastrointestinal motility in humans: a review of the literature. J Gastroint Mot 3: 245–254 Holtmann G, Goebell H, Holtmann M, Talley NJ (1994) Dyspepsia in healthy blood donors: Pattern of symptoms and association with Helicobacter pylori. Dig Dis Sci 39: 1090–1098 Holtmann G, Goebell H, Jockenhövel F, Talley NJ (1998) Altered vagal and intestinal mechano-sensory function in chronic unexplained dyspepsia. Gut 42: 501–506 Holtmann G, Goebell H, Talley NJ (1994a) Dyspepsia in consulters and non-consulters: prevalence, health-care seeking behaviour and risk factors. Eur J Gastroenterol Hepatol 6: 917–924 Holtmann G, Goebell H, Talley NJ (1996) Impaired small intestinal peristaltic reflexes and sensory thresholds are independent functional disturbances in patients with chronic unexplained dyspepsia. Am J Gastroenterol 91: 485–491 Holtmann G, Goebell H (1992) Ursachen der funktionellen Dyspepsie. Dtsch Med Wochenschr 117: 1029– 1034

447 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG Holtmann G, Gschossmann J, Karaus M et al. (1999) Randomised double-blind comparison of simethicone and cisapride in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 13: 1459–1464 Holtmann G, Talley NJ, Goebell H (1996a) Association between H. pylori, duodenal mechanosensory thresholds and small intestinal motility in chronic unexplained dyspepsia. Dig Dis Sci 41: 1285–1291 Holtmann G, Talley NJ (1993) Functional dyspepsia. Current treatment recommendations. Drugs 45: 918–930 Hotz J, Enck P, Goebell H et al. (1999) Konsensusbericht: Reizdarmsyndrom – Definition, Diagonstik, Pathophysiologie und therapeutische Optionen – Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS). Z f Gastroenterologie 37: 685–700 Houghton LA, Mangall YF, Dwivedi A, Read NW (1993) Sensitivity to nutrients in patients with non-ulcer dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol 5: 109–113 Jess P, Eldrup J, Bonnevie O et al. (1994) The personality patterns in patients with duodenal ulcer and ulcer-like dyspepsia and their relationship to the course of the diseases. J Intern Med 235: 589–594 Johnsen R, Bernersen B, Straume B et al. (1991) Prevalences of endoscopic and histological findings in subjects with and without dyspepsia. BMJ 302: 749–752 Kagevi I, Lofstedt S, Persson LG (1989) Endoscopic findings and diagnoses in unselected dyspeptic patients at a primary health care center. Scand J Gastroenterol 24: 145–150 Laine L, Schoenfeld P, Fennerty MB (2001) Therapy for Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 134: 361–369 Locke III GR (1996) The epidemiology of functional gastrointestinal disorders in North America. Gastroenterol Clin North Am 25: 1–19 Loffeld RJ, Potters HV, Arends JW et al. (1988) Campylobacter associated gastritis in patients with non-ulcer dyspepsia. J Clin Pathol 41: 85–88 Malagelada JR (1991) Gastrointestinal motor disturbances in functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 182: S29–S32 Malfertheiner P, Holtmann G, Peitz U et al. (2001) Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen zur Behandlung der Dyspepsie. Z f Gastroenterologie 39: 937 Mearin F, De Ribot X, Balboa A et al. (1995) Duodenogastric bile reflux and gastrointestinal motility in pathogenesis of functional dyspepsia. Role of cholecystectomy. Dig Dis Sci 40: 1703–1709 Nyrén O, Adami HO, Gustavsson S et al. (1987) The »epigastric distress syndrome«. A possible disease entity identified by history and endoscopy in patients with nonulcer dyspepsia. J Clin Gastroenterol 9: 303–309

43

Quartero AO, De Wit NJ, Lodder AC et al. (1998) Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia: a meta- analysis. Dig Dis Sci 43: 2028–2033 Rees GA, Trevan M, Davies GJ (1994) Dietary fibre modification and the symptoms of irritable bowel syndrome – a review. J Hum Nutr Diet 7: 179–189 Ritchie J (1973) Pain from distension of the pelvic colon by inflating a ballon in the irritable bowel syndrom. Gut 14: 125–132 Silverstein MD, Petterson T, Talley NJ (1996) Initial endoscopy or empirical therapy with or without testing for Helicobacter pylori for dyspepsia: a decision analysis. Gastroenterology 110: 72–83 Stanghellini V, Malagelada JR, Zinsmeister AR et al. (1983) Stress-induced gastroduodenal motor disturbances in humans: Possible humoral mechanisms. Gastroenterology 85: 83–91 Tack J, Piessevaux H, Coulie B, Caenepeel P, Janssens J (1998) Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia. Gastroenterology 115: 1346– 1352 Talley NJ, Colin-Jones D, Koch KL et al. (1991) Functional dyspepsia: a classification with guidelines for diagnosis and management. Gastroenterol Int 4: 145–160 Talley NJ, Fung LH, Gilligan IJ, McNeil D, Piper DW (1986) Association of anxiety, neuroticism, and depression with dyspepsia of unknown cause. A case-control study. Gastroenterology 90: 886–892 Talley NJ, Holtmann G, Agreus L, Jones M (2000) Gastrointestinal symptoms and subjects cluster into distinct upper and lower groupings in the community: a four nations study. Am J Gastroenterol 95: 1439–1447 Talley NJ, Meineche-Schmidt V, Pare P et al. (1998) Efficacy of omeprazole in functional dyspepsia: double-blind randomised placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 12: 1055–1065 Talley NJ, Silverstein MD, Agréus L et al. (1998) Evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 114: 582–595 Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC et al. (1999) Functional gastroduodenal disorders. Gut 45:II37–II42 Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA et al. (1999) Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 45: II43–II47 Trimble KC, Farouk R, Pryde A, Douglas S, Heading RC (1995) Heightened visceral sensaton in functional gastrointestinal disease is not site-specific. Evidence for a generalized disorder of gut sensitivity. Dig Dis Sci 40: 1607–1613 Walker EA, Katon WJ, Jemelka RP, Roy Byrne PP (1992) Comorbidity of gastrointestinal complaints, depression and anxiety disorders in the Epidemiologic Catchment Area (ECA) study. Am J Med 92: 26S Warner SL (1991) Freud’s antipathy to America. J Am Acad Psychoanal 19: 141–155


Diarrhö W. F. Caspary 44.1

Definition

44.2


44.3

Pathogenese

44.3.1 44.3.2 44.3.3 44.3.4 44.3.5 44.3.6 44.3.7

Osmotische Diarrhö – 450 Sekretorische Diarrhö – 451 Motilitätsstörungen als Ursache der Diarrhö – 453 Exsudation (Entzündung) – 453 Störungen der Resorption als Ursache der osmotischen Diarrhö – 453 Bakterielle Einflüsse im Dünn- und Dickdarm – 454 Epitheliale Barrieren und ihre Beeinflussung – 454

44.4

Akute Diarrhö

44.5

Chronische Diarrhö

44.5.1 44.5.2 44.5.3 44.5.4 44.5.5 44.5.6 44.5.7 44.5.8 44.5.9 44.5.10

Diarrhö bei Alkoholabusus – 459 Diarrhö nach Magenoperationen – 459 Diarrhö nach Cholezystektomie – 460 Diarrhö nach Dünn- und Dickdarmresektion – 460 Diarrhö bei endokrinen Krankheiten – 460 Diarrhö bei neuroendokrinen Tumoren – 461 Mikroskopische Kolitis – lymphozytäre und kollagene Kolitis Diarrhoea factitia – 461 Diarrhö bei Langstreckenläufern – 463 Diarrhö bei Patienten auf Intensivstationen – 464

Literatur

>>

– 449 – 449

– 449

– 455 – 457

– 461

– 465

Das Wort Diarrhö (Durchfall) setzt sich aus den griechischen Wörtern dia (durch) und rhein (fließen) zusammen. Diarrhö ist keine Krankheit, sondern ein Symptom, das Haupt- oder Begleitsymptom zahlreicher Krankheiten des Gastrointestinaltrakts, aber auch extraintestinaler Krankheiten sein kann. Akute Diarrhöen werden überwiegend durch Infektionen mit Bakterien, Viren und Parasiten hervorgerufen. Chronische Diarrhöen (Durchfalldauer >3–4 Wochen) haben vielfältige Ursachen, die oft erst nach ausführlicher und oft aufwendiger Diagnostik erkannt wird. Eine chronische Diarrhö lässt sich nach typischen Stuhlcharakteristika einteilen: osmotische Diarrhö, Diarrhö mit Steatorrhö, entzündliche Diarrhö und sekretorische Diarrhö.

449 44.3 · Pathogenese SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

44.1

Definition

Am häufigsten wird eine Diarrhö wie folgt definiert: DEFINITION >3 dünnflüssige Stühle/Tag, mit einem Gewicht >200 g/Tag. Diarrhö: eine zu schnelle und häufige Entleerung eines zu flüssigen Stuhls.

Die Hälfte des Stuhltrockengewichts besteht aus Bakterien. Pflanzenfaserstoffe erhöhen die Stuhlgewichte und die Stuhlfrequenz [Caspary 1999; Fine 1998]. Der Stuhl kann bei der Diarrhö wässrig sein, aber auch breiige Konsistenz haben. Der Wassergehalt des Stuhls ist inkonstant und kann erheblich variieren (60–85%). Eine Steatorrhö (= Stuhlfettausscheidung >7 g/Tag) geht häufig mit einem reduzierten Wassergehalt des Stuhls – trotz oft erheblich erhöhter Stuhlgewichte – einher. Unter Pseudodiarrhö verstehen wir eine gesteigerte Defäkationsfrequenz ohne Konsistenzänderung des Stuhls und Stuhlgewichten unter 200 g/Tag. Sie kommt bei Motilitätsstörungen wie auch bei anorektalen Krankheiten (Colon irritabile, Proktitis) vor. Des Weiteren wird zwischen akuter und chronischer Diarrhö unterschieden. Ein Durchfall, der länger als 3–4 Wochen anhält, ist als chronisch anzusehen und bedarf der exakten diagnostischen Abklärung. 44.2

44.3

44

Pathogenese

Auf 4 unterschiedliche Mechanismen lassen sich fast alle Diarrhöen zurückführen [Caspary 1999]: 1. Gesteigerte intestinale Ionensekretion oder Hemmung normaler aktiver Ionenresorption (sekretorische Diarrhö). 2. Gestörte intestinale Motilität mit erhöhter propulsiver Muskelkontraktion. 3. Exsudation von Schleim, Blut und Protein aus entzündetem Gewebe mit Steigerung der Permeabilität des zerstörten Darmepithels (entzündliche Diarrhö). 4. Vorhandensein ungewöhnlicher Mengen schlecht oder überhaupt nicht resorbierbarer, osmotisch wirksamer Substanzen (osmotische Diarrhö). Dabei können sich bei dem gleichen Krankheitsbild sehr häufig die pathogenetischen Mechanismen gegenseitig beeinflussen (⊡ Abb. 44.1): Bei einer Entzündung kommt es nicht nur zum Verlust von Schleim, Blut und Protein, sondern über die Freisetzung von Entzündungsmediatoren des Immunsystems – häufig vermittelt über das enterale Nervensystem – zu einer wechselseitigen Beeinflussung der Motilität,Sekretion wie auch der Resorption. Die pathophysiologische Konsequenz einer gesteigerten Sekretion ist eine verstärkte Propulsion, die durch schnellere Passage zu einer verminderten Resorption führt.Dadurch gelangt noch mehr Flüssigkeit in das Darmlumen,was die Propulsion wiederum verstärkt, sodass eine Diarrhö resultiert (⊡ Abb. 44.2).


Da Diarrhö lediglich ein Symptom zahlreicher Krankheiten und keine Krankheit sui generis ist, lassen sich keine epidemiologischen Daten angeben. Daten existieren für akute Diarrhöen, die bakteriell, durch Viren oder Parasiten hervorgerufen werden ( s. Kap. 14). Mehr als 4 Millionen Kinder 60)

10 (39°C, Krankheitsgefühl, Tenesmen, blutige Durchfälle, längerer Verlauf, Dehydratation (⊡ Abb. 44.3).In den meisten Fällen sind akute Durchfälle (z. B. im Rahmen einer Reisediarrhö) von kurzer Dauer und selbstlimitierend ( s. Kap. 14).Eine symptomatische Therapie mit oraler Flüssigkeit ist meist ausreichend, eine kulturelle Diagnostik sowie eine Antibiotikatherapie sind nicht erforderlich. Eine symptomatische Therapie kann zusätzlich mit Lo-

456

Kapitel 44 · Diarrhö SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

VI

⊡ Abb. 44.3. Diagnostik und Therapie bei akuter Diarrhö. EIEC enteroinvasive E. coli; EHEC enterohämorrhagische E. coli; ETEC enterotoxische E. coli; EPEC enteropathogene E. coli

peramid (Imodium) oder Saccharomyces boulardii (Perenterol) erfolgen. Finden sich die in ⊡ Abb. 44.3 genannten schweren Verlaufsformen (Dehydratation, blutiger Stuhl, Fieber, Dauer >48 h, starke Bauchschmerzen, ältere Patienten, Immunsuppression), sollte eine orale Flüssigkeitssubstitution mit der WHO-Glukose-ElektrolytTrinklösung (Elotrans) sowie eine prophylaktische Antibiotikatherapie (Ciprofloxacin oder Norfloxacin) erfolgen. Ist die Dehydratation gravierend, handelt es sich um ein Kind oder einen alten Menschen, ist die Krankenhausaufnahme zu erwägen. Bei anhaltendem Erbrechen muss die Flüssigkeit- und Elektrolytsubstitution parenteral erfolgen. WHO-Lösung als Basistherapie zur Rehydratation.

Als Basistherapie dient zum Ersatz des Flüssigkeitsverlustes und zur Verhinderung einer Dehydratation die Gabe der WHO-Lösung (Elotrans, Isotonic ra-

tiopharm, Saltadol, Santalyt). Andere Modifikationen dieser Lösung haben sich als weniger wirksam erwiesen [Alpers 1998; Avery 1990; Farthing 1991; Hirschhorn 1968; Santosham 1982; Thillainnayagam 1998], da meist zu wenig Natrium und relativ zu viel Kohlenhydrate enthalten sind, was zu keiner optimalen Resorption der Flüssigkeit aus dem Darm führt. Schwarzer Tee, Mineraldrinks, Orangen- und Apfelsaft sind nicht geeignet, wenn sie nicht erheblich mit Kochsalz angereichert werden.Zusammensetzungen der in Deutschland erhältlichen oralen Rehydrierungslösungen im Vergleich zur WHO-Lösung sind in ⊡ Tabelle 44.3 zusammengestellt. Daraus ist auch ersichtlich, dass verschiedentlich empfohlene Getränke (Gatorade, Coca Cola, Apfel-, Orangensaft) zu wenig Natrium und relativ zu viel Kohlenhydrate besitzen [Alpers 1998; Avery 1990; Hirschhorn 1968; Kaunitz 1995; Powell 1995; Santosham 1982; Thillainnayagam 1998].

44

457 44.5 · Chronische Diarrhö SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 44.3. Zusammensetzung oraler Rehydratationslösungen zur Therapie der Diarrhö im Vergleich zu Getränken Lösung

K [mmol/l]

Cl [mmol/l]

Citrat [mmol/l]

Bikarbonat [mmol/l]

Glukosea [mmol/l]

90 90 90 90 60 90 60

20 20 20 20 20 20 20

80 80 80 80 50 80 60

30 30 30 30 30 – 20

30 (alternativ) – – –

111 (20)a 111 (20) 111 (20) 111 (20) 90 (17,8) 111 (20) 90 (17,8)

23,5 1,6 165 mval/l) sowie eine hohe Konzentration von Harnstoff und Kreatinin (⊡ Abb. 44.4). Da die Diagnostik aufwendig ist, ist eine Durchsuchung des Patientenzimmers zu erwägen. Manche Ärzte halten dies für unethisch und für einen Eingriff in die Persönlichkeitssphäre des Patienten.Eine Studie zeigte, dass die Durchsuchung des Patientenzimmers auf Laxantien oder andere Medikamente bei der Abklärung einer faktitiellen Diarrhö effektiver war, als alle diagnostischen Maßnahmen. Es ist durchaus zu diskutieren, ob man sich zu dieser Maßnahme entschließt, um dem Patienten weitere kostenintensive und auch gefährliche diagnostischen Maßnahmen oder auch mögliche gefährliche Therapien zu ersparen (z. B. total parenterale Ernährung über ZVK). 44.5.9

Diarrhö bei Langstreckenläufern

Durchfälle treten bei ca. 10–25% von Langstreckenläufern (Marathonläufer, Triathleten) auf. Frauen (40–70%) sind häufiger betroffen als Männer, jüngere Langstreckenläufer häufiger als ältere [Fine 1998]. Sie kommt häufiger bei unerfahrenen als bei erfahrenen Läufern, die ihr Laufpensum steigern, vor. Stuhldrang und ungeformte Stühle treten während oder unmittelbar nach Ende des Langstreckenlaufs auf, gelegentlich sogar mit (okkultem) Blut. Die Ursache ist unklar. Diskutiert werden erhöhte Motilität des Kolons durch die mechanische Erschütterungen beim

⊡ Tabelle 44.7. Screening bei Verdacht auf Laxantienabusus Test

Art des Laxans

Probenmaterial

Laxantienscreen im Urin

Diphenolische Laxantien Bisacodyl Anthrachinone: Senna, Cascara NaCl, Magnesiumphosphat

20 ml Urin

Laxantienscreen im Stuhl

Rizinusöl, Magnesiumhydroxid, Phenolphthalein

Wie im Urin plus 20 ml flüssiger Stuhl

464

Kapitel 44 · Diarrhö SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

VI

⊡ Abb. 44.4. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Laxantienabusus

Rennen über gepflasterte Straßen. Eine intestinale Ischämie bedingt durch Umleitung des Bluts in die Skelettmuskulatur ist ebenfalls ein möglicher pathogenetischer Faktor.Über eine ischämische Kolitis nach Langstreckenlauf wurde berichtet. Ein Volumenmangel mag die ischämische Reaktion aggravieren. Einige Autoren berichteten über eine erhöhte Freisetzung von Neuropeptiden (Gastrin, VIP, Motilin) bei Langstreckenläufern. Manche Läufer nehmen prophylaktisch Loperamid oder auch nichtsteroidale Antirheumatika ein. Die Wirkung ist allerdings nicht gesichert. 44.5.10

Diarrhö bei Patienten auf Intensivstationen

Durchfälle sind bei Patienten auf Intensivstationen ein häufiges Problem. Die häufigsten Ursachen sind Antibiotika, andere Medikamente (Theophyllin, magnesiumhaltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker und Zytostatika), enterale Ernährung mit hyperosmolaren Formuladiäten,Infektionen (z.B.pseudomembranöse Enterokolitis nach Antibiotikatherapie) und intestinale Ischämie. Antibiotika prädisponieren zur Diarrhö über mindestens 2 Mechanismen: ▬ Osmotische Diarrhö durch gestörte Fermentation von Kohlenhydraten.

▬ Sekretorische Diarrhö durch Cl.-difficile-Toxin ( s. Kap. 16).

Im Krankenhaus erwerben 20% der hospitalisierten Patienten Clostridium difficile, bei ca. 50% der Intensivpatienten mit Durchfällen unter Antibiotikatherapie liegt eine Cl.-difficile-Infektion vor. Tube-feeding-Syndrom. Das Tube-feeding-Syndrom ist ebenfalls häufig Ursache von Durchfällen bei Patienten auf Intensivstationen ( s. Kap 56). Als Ursache dafür kommen in Frage: hohe Osmolalität der Formula-Diät, zu rasche Applikation, Motilitätsveränderungen mit rascher Transitzeit, Zottenreduktion nach längerer alleiniger parenteraler Ernährung, präexistente Malabsorption, bakterielle Kontamination der applizierten Nährlösung. Da enterale Formuladiäten einen hohen Anteil an Kohlenhydraten enthalten, kann die Störung der Fermentation unter Antibiotika mit zum Auftreten von osmotischen Durchfällen beitragen. In der Regel besteht dann eine große osmotische Lücke, mit einem sauren Stuhl-pH. Teststreifen (Clinitest-Streifen) auf reduzierende Substanzen zeigen den Gehalt an Kohlenhydraten an. Therapie. Die therapeutische Maßnahme besteht in

der Reduktion der Gesamtzufuhr oder in der Verdün-


nung der Nährlösungen. Insbesondere laktosehaltige Formuladiäten sollten vermieden werden.

Literatur Alpers DH, Stenson WF (1998) Oral rehydration solutions for adults: An underused resource. Curr Opin Gastroenterol 14: 143–146 Avery ME, Snyder JD (1990) Oral therapy for acute diarrhea. The underused simple solution. New Engl J Med 323: 891–894 Binder HJ (1992) The gastroenterologist’s osmotic gap: fact or fiction? Gastroenterology 103: 702–704 Bjarnason I, Hayllar J, Macpherson AJ, Russell AS (1993) Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 104: 1832–1847 Bjorneklett A, Hoverstad T, Hovig T (1985) Bacterial overgrowth. Scand J Gastroenterol 20: 123–132 Bright-Asare P, Binder HJ (1973) Stimulation of colonic secretion of water and electrolytes by hydroxy fatty acids. Gastroenterology 64: 81–86 Caspary WF (1975) Erworbene Hyperoxalurie und Nephrolithiasis bei gastroenterologischen Erkrankungen. Dtsch med Wschr 100: 1509–1513 Caspary WF (1986) Diarrhoea associated with carbohydrate malabsorption. Clin Gastroenterol 15: 631–655 Caspary WF (1999) Diarrhö. In: Caspary WF, Stein J (Hrsg) Darmkrankheiten. Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 87–106 Chang EB, Fedorak RN, Field M (1986) Experimental diabetic diarrhea in rats: Intestinal mucosal denervation hypersensitivity and treatment with clonidin. Gastroenterology 91: 564–569 Eherer AJ, Fordtran JS (1992) Fecal osmotic gap and pH in experimental diarrhea of various causes. Gastroenterology 103: 545–551 Farthing MJG (1991) Review article: prevention and treatment of travellers’ diarrhoea. Aliment Pharmacol Therap 5: 15–30 Fedorak RN, Field M, Chang EB (1985) Treatment of diabetic diarrhea with clonidine. Ann Intern Med 102: 197–199 Field M, Rao MC, Chang EB (1990) Intestinal electrolyte transport and diarrheal disease (First of two parts). New Engl J Med 321: 800–806 Fine KD (1998) Diarrhea. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MV (eds). Gastrointestinal disease and liver disease. WB Saunders, Philadelphia, p 128–152 Fine KD, Schiller LR (199) AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 116: 1464–1486

44

Gelbmann CM, Barrett KE (1993) Neuroimmune regulation of human intestinal transport. Gastroenterology 105: 934–936 Goldberg LD, Ditchek NI (1978) Chewing gum diarrhoea. Dig Dis 23: 568–571 Hammer HF, Fine KD, Santa Ana CA et al. (1990) Carbohydrate malabsorption: its measurement and its contribution to diarrhea. J Clin Invest 86: 1936–1944 Harris AG, O’Dorisio TM, Woltering EA et al. (1995) Consensus statement: octreotide dose titration in secretory diarrhea. Diarrhea Management Consensus Development Panel. Dig Dis Sci 40: 1464–1473 Hirschhorn N, Kinzie JL, Sachar DB et al. (1968) Decrease in net stool output in cholera during intestinal perfusion with glucose-containing solutions. New Engl J Med 279: 176–180 Hofmann AF, Poley JR (1969) Cholestyramine treatment of diarrhea associated with ileal resection. New Engl J Med 281: 397–402 Hyams KC, Bourgeois AL, Merrell BR et al. (1991) Diarrheal disease during operation desert shield. New Engl J Med 325: 1423–1428 Kaunitz JD, Barrett KE, McRoberts JA (1995) Electrolyte secretion and absorption: small intestine and colon. In:. Yamada T (ed) Textbook of gastroenterology. JB Lippincott, Philadelphia, p 326–360 King CE, Toskes PP (1979) Small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterology 76: 1035–1055 Kingham JGC, Levinson DA, Ball JA, Dawson AM (1982) Microscopic colitis – a cause of chronic watery diarrhoea. Brit Med J 28: 1601–1605 Lindström CG (1976) »Collagenous colitis« with watery diarrhea: A new entity? Pathol Eur 11: 87–93 Powell DW (1995) Approach to the patient with diarrhea. In: Yamada T (ed) Textbook of gastroenterology. JB Lippincott. Philadelphia, p 813–863 Read NW, Krejs GJ, Read MG et al. (1980) Chronic diarrhea of unknown origin. Gastroenterology 78: 264–270 Santosham M, Daum RS, Dillman L et al. (1982) Oral rehydration therapy of infantile diarrhea. A controlled study of well-nourished children hospitalized in the United States and Panama. New Engl J Med 306: 1070–1076 Sartor RB, Powell DW (1991) Mechanisms of diarrhea in intestinal inflammation and hypersensitivity: immune system modulation of intestinal transport. In: Field M (ed) Diarrheal diseases. Elsevier, New York, p. 75–114 Thillainnayagam AV, Hunt JB, Farthing MJ (1998) Enhancing efficacy of oral rehydration therapy: Is low osmolality the key? Gastroenterology 114: 197–210


Kurzdarmsyndrom J. Stein 45.1

Ätiopathogenese

45.1.1 45.1.2 45.1.3 45.1.4 45.1.5

Ursachen – 467 Gastrale Hyperazidität – 467 Verlust der Ileozökalklappe – 467 Malabsorption und -digestion – 468 Adapationsmechanismen – 468

45.2

Klinik

45.2.1 45.2.2 45.2.3

Vitaminmangelzustände – 469 Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes – 469 Störungen des Säuren-Basen-Haushaltes – 470

45.3

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

45.4

Therapie

45.4.1 45.4.2 45.4.2

Phasengerechte Therapie – 470 Therapie bei Komplikationen – 472 Operative Verfahren – 472

Literatur

>>

– 467

– 469

– 470

– 470

– 477

Beim Kurzdarmsyndrom (KDS; engl. »short bowel syndrome«) handelt es sich um ein – infolge der Resektion quantitativ und/oder funktionell bedeutender Dünndarmabschnitte auftretendes – Malabsorptionssyndrom. Das Ausmaß der klinischen Erscheinungen hängt zum einen von der Länge des verbleibenden Restdarms, zum anderen aber vom Ort der Resektion ab. Das KDS des Erwachsenen unterscheidet sich in wesentlichen Punkten vom KDS bei Kindern. So reichen bei Neugeborenen bereits 40 cm Dünndarm für das Überleben ohne Notwendigkeit einer langzeitparenteralen Ernährung. Bei vorhandener Ileozäkalklappe sind gar 15 cm ausreichend. Bei Erwachsenen muss hingegen mit einer langzeitparenteralen Ernährung gerechnet werden, wenn weniger als 70 cm Dünndarm verbleiben (20%

1 Jahr

50%) des mittleren Dünndarms zur Malabsorption von Fett, Kohlenhydraten, Eiweiß,Vitaminen (außer B12) sowie Wasser und Elektrolyten führen. Neben einer Laktosemalabsorption (schlechte Adaptation des Enzyms), sind Störungen der Folsäureresorption besonders häufig.Von den Spurenelementen scheinen Zink und Kupfer besonders betroffen. Einerseits führt der Verlust der resorbierenden Oberfläche per se zum Auftreten einer Malabsorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K),anderseits wirkt der mit einer Resektion des Ileums einhergehende Gallensäureverlust agravierend. Bereits eine Resektion von mehr als 25 cm des terminalen Ileum (funktionelles KDS) kann zu einem Verlust von Gallensäuren in das Kolon führen.Eine Konzentration von Gallensalzen >3 mmol/l führen im Kolon zu einer Erhöhung der Permeabilität der »tight junctions«,verbunden mit einer gesteigerten Sekretion von Wasser und Elektrolyten. Die Folge sind wäßrige Diarrhön (chologene Diarrhö). Bei über 50 cm Resektion des terminalen Ileum kann es infolge gesteigerter Gallensalzverluste zu einer Unterschreitung der kritischen mizellären Konzentration und somit zur Steatorrhö kommen. Ab einer Restlänge von 50–100 cm beginnt der Gallensäureverlust die kompensatorisch gesteigerte Lebersynthese zu übersteigen und führt zunehmend zu einer Abnahme des Gallensäurepools sowie der Konzentration von Gallensäuren im Duodenum. Es kommt zur Beeinträchtigung der Mizellenbildung mit eingeschränkter Emulgierung von Fett. Zudem wird

das pH-Optimum für Lipase verschoben. Es kommt zur Ausbildung einer lithogenen Galle mit Prädisposition zur Cholelithiasis. Die vermehrt in den Dickdarm gelangenden Gallensäuren führen über Komplexierung von Kalzium zudem zu einer vermehrten Oxalsäuresorption, was das gehäufte Auftreten von Oxalatsteinen bei Patienten mit KDS erklärt.Liegt eine Steatorrhö vor, wird die Resorption von Kalzium und Magnesium durch Seifenbildung (Kalkseifenbildung) im Lumen zusätzlich vermindert. 45.1.5

Adaptationsmechanismen

Postoperativ finden im gesunden Restdarm sowohl strukturelle als auch funktionelle Adaptationsvorgänge statt, die bei distaler Dünndarmresektion geringer sind als bei proximaler [Alpers 2002]: ▬ Steigerung der Proliferationsrate der epithelialen Krypten, ▬ Zunahme von Kryptentiefe und Zottenhöhe, ▬ Dilatation und Elongation der verbleibenden Darmabschnitte. Aus den morphologischen Änderungen resultieren eine Verlängerung der intestinalen Transitzeit, eine Zunahme der resorbierenden Oberfläche und des Enzymbesatzes pro Längeneinheit, verbunden mit einer Verbesserung der Nährstoffresorption. Verschiedene Faktoren sind an dem Mechanismus der Adaptation beteiligt. Von essenzieller Bedeutung ist das intraluminale Angebot von Nährstoffen und die Sekretion biliärer und pankreatischer Enzyme. Die intestinale Adaptation verläuft in der Regel in 3 Phasen (⊡ Tabelle 45.3) Die unmittelbare postoperative Phase ist geprägt von enormen Flüssigkeitsund Elektrolytverlusten. Je nach Ausmaß der Resektion sind Flüssigkeitsverluste bis 5 l/Tag, bei Jejunostomiepatienten sogar 6–8 l/Tag zu beobachten. Diese Phase der Hypersekretion kann bis zu 2 Monate (in Einzelfällen auch länger) andauern und ist durch die unzureichende Nährstoffabsorption geprägt von Elektrolytentgleisungen, Vitaminmangelzuständen und Gewichtsabnahme. Die Phase der intestinalen Adaptation tritt ab dem 3. postoperativen Monat ein und dauert in der Regel bis zu 1 Jahr. In dieser Phase sollten die Flüssigkeitsverluste auf weniger als 2,5 l zurückgehen. Die Dauer bis zur maximalen Adaptation kann mehrere Jahre betragen. In der Regel werden in einem Zeitraum von 2 Jahren 90–95% des Adaptationspotentials der Restdarmabschnitte erreicht. In der Phase der Stabilisation gehen Diarrhöen


45

⊡ Tabelle 45.3. Phasengerechte Therapie des Kurzdarmsyndroms Phase 1 (Hypersekretion)

Totalparenterale Ernährung, H2- oder Protonenpumpenblocker, Octreotid, enterale Zufuhr isotoner Lösungen zur Stimulation des Restdarms

Phase 2 (Adaptation)

Langsamer überlappender Kostaufaufbau, Gabe von Glutamin und Wachstumshomonen, MCT-Fette, Cholylsarcosin bei Steatorrhö, Antidiarrhöika, H2- oder Protonenpumpenblocker, Octreotid

Phase 3 (Maximum der Adaptation = Stabilisation)

Mischkost: langsamer Beginn mit ca. 400 kcal/Tag und Steigerung um 200 kcal/Tag, häufig kleine Mahlzeiten, ggf. weitere bedarfgerechte (enteral oder parenteral) Substitution essenzieller Makro- und Mikronährstoffe

und Steatorrhö infolge zunehmender Adaptation zurück. 45.2

Klinik

Das Kurzdarmsyndrom äußert sich klinisch als globales Malabsorptionssyndrom, dessen Symptomatologie und Ausprägung durch Ausmaß und Lokalisation der Resektion, der zugrundeliegenden Erkrankung und den zeitlichen Abstand zur Operation bestimmt wird. 45.2.1

Vitaminmangelzustände

Eine Vitamin-B12-Malabsorption ist häufig bereits nach Resektionen von mehr als 50 cm des terminalen Ileums zu verzeichnen. Die Resektion der Ileozäkalklappe führt zu einer weiteren Verkürzung der intestinalen Transitzeit und birgt das Risiko einer bakteriellen Besiedlung des Dünndarms mit der Gefahr einer zusätzlichen Dekonjugation von Gallensäuren und Abbau des Vitamin-B12-intrinsic-factor-Komplexes. Die daraus resultierende perniziöse Anämie manifestiert sich in Form einer megaloblastären Anämie, Thromobozytopenie und Hunter-Glossitis (Lackzunge) sowie neurologische Störungen im Sinne einer funikulären Myelose (nicht bei Folsäuremangel).Das Auftreten einer Polyneuropathie als Folge eines Thiamin und Riboflavinmangels ist beschrieben. Direkte Folge der Fettresorptionsstörung ist der Mangel an fettlöslichen Vitaminen. Unbehandelt kommt es zum Auftreten von Nachtblindheit (Vitamin A), Gerinnungsstörungen (Vitamin K) und, im

weiteren Verlauf, zu Knochenstoffwechselstörungen (Vitamin D) bis hin zur Osteoporose. 45.2.2

Störungen des Wasserund Elektrolythaushaltes

Quantitative (geringe resorbierende Oberfläche) und qualitative (Kalkseifenbildung bei Steatorrhö) Störungen der Kalziumresorption führen zum Auftreten einer z. T. ausgeprägten Hypokalzämie, die sich klinisch in Parästhesien bis hin zu Tetanien mit Karopedalspasmen und tonisch klonischen Krämpfen äußert. Zentrales Problem bei Patienten mit Jejunostomie stellt das Management großer Wasser-,Elektrolyt- insbesondere von Magnesiumverlusten dar [Miranda 2000, Ross 2001]. Bei einer jejunalen Restlänge von >100 cm (Stomaverlust 1/l) kann die Mikrovaskularisation erheblich schädigen, was nach Reperfusion zum Verlust der Villusepithelien führt [Müller 2003].

Für eine kombinierte Leber-Dünndarm-Transplantation müssen der Truncus coeliacus sowie die A. mesenterica superior präpariert werden, im Falle einer isolierten DTX muss die A. mesenterica superior mit einem entsprechenden Aortenkonduit gesichert werden. Die zusätzliche Entnahme von Gefäßen aus der Beckenregion empfiehlt sich, um entsprechende Verlängerungen der Gefäßanastomosen vornehmen zu können. Insgesamt beträgt die kalte Ischämietoleranz des Dünndarms 6–10 h. Empfängeroperation Aufgrund von multiplen Voroperationen kann sich die Empfängeroperation als extrem schwierig darstellen. Die Arterialisation des Transplantats erfolgt über eine End-zu-Seit-Anastomose auf die infrarenale Aorta. Die V. mesenterica superior eines Dünndarmtransplantats kann End-zu-End mit der V. mesenterica superior des Empfängers oder in End-zu-Seit-Technik zur Portalvene des Empfängers anastomosiert werden.Bei einer kombinierten Leber-Dünndarm-Transplantation erfolgt die Hepatektomie unter Erhalt der retrohepatischen inferioren V. cava. Die Implantation des neuen Organs erfolgt mit der Piggyback-Technik. Die Empfängerportalvene wird abschließend entweder zur inferioren V. cava oder zur Transplantatportalvene End-zu-Seit anastomosiert. Die intestinale Kontinuität wird durch entsprechende proximale und distale Anastomosen wiederhergestellt, wobei im distalen Bereich eine proximale doppelläufige Ileostomie vorgeschaltet wird (⊡ Abb. 45.1 und 45.2). Postoperatives Management, Abstoßungsprävention, Monitoring Die immunologische Situation der DTX ist durch die große Menge lymphatischen Gewebes und durch die Expression großer Mengen Klasse-II-Antigene auf der Oberfläche epithelialer Zellen charakterisiert.Dies bedingt eine hohe Rate an Abstoßungsepisoden. Durch die Einführung von FK506 (Tacrolimus) hat sich die Situation gebessert, trotzdem muss im Vergleich zur Lebertransplantation höher dosiert werden. Zusätzlich werden Methylprednisolon und Prostaglandin E1


45

⊡ Abb. 45.1. Empfängeroperation: Rekontruktion von A. und V. mesenterica superior auf die infrarenale Aorta direkt oder mittels A-iliaca-Interonat und V. mesentrica superior retropankreatisch End-zu-Seiz auf die V. portae. (Nach Müller et al. 2003)

appliziert (Quadruple-Immunsuppression ⊡ s. Tabelle 45.6).Tacrolimusspiegel (Vollblut) zwischen 20 und 25 ng/ml sollten angestrebt werden (anfänglich 0,15 mg/kgKG/Tag i.v.). Bei ausreichender Resorption wird die Umstellung von i.v.-Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil (MMF; 2¥0,5–1,0 g/Tag) auf oral durchgeführt. Als Ersatz (Nachfolge) von Antilym⊡ Tabelle 45.6. Quadruple-Immunsuppression nach Dünndarmtransplantation Immunsuppression

Dauer

Antilymphozytenpräparatea

5–7 Tage

Tacrolimus

Basisimmunsuppression

Mycophenolat-Mofetilb

Basisimmunsuppression

Prednisolon

Stufenschema

a

b

Alternativ wird zunehmend die Applikation eines Il-2-Rezeptorantagonisten empfohlen (z. B. Simulect, Daclizumab). Rapamycin als zukünftige Alternative.

phozytenpräparationen (ATG, ALG) werden zunehmend Il-2-Rezeptorantagonisten eingesetzt. Rapamycin könnte zukünftig anstelle von MMF eine potente immunsuppressive Kombination darstellen, die es erlaubt,Tacrolimus in weniger toxische Bereiche zu senken [Müller 2003]. Diagnostik und Therapie der akuten Abstoßung Um Abstoßungsepisoden, die sich klinisch mit Fieber, abdominellen Schmerzen, Erbrechen, wäßriger Diarrhö und Ileuszeichen manifestieren können, beherrschen zu können, sind endoskopische Biopsien an multiplen Stellen des distalen Dünndarms auf einer Strecke von wenigstens 30 cm erforderlich, um die Diagnose histologisch sicher zu verifizieren. Immunhistochemische Untersuchungen beinhalten die Färbung von CD3- und CD25-positiven Zellen,sie sind deutlich sensitiver als die Histolgie. Die Therapie der akuten Abstoßung erfolgt nach internationalen Standards und sollte ohne zeitliche Verzögerung erfolgen, da es mit Fortschreiten der Abstoßung zur Ausbildung einer Peritonitis mit Mikroperforationen des Dünndarms kommt: ▬ 3¥500 mg Urbason i.v. ▬ Bei Steroidresistenz: OKT3 (altenativ: ATG, ALG, Il-2–Rezeptorantagonisten).

476

Kapitel 45 · Kurzdarmsyndrom SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Abb. 45.2. Empfängeroperation: Interposition des Spenderdünndarms mit End-zu-End-Anatomose des Jejunums, End-zu-Seit-Anastomose des terminalen Ileums mit dem Kolon und Ileostomaanalage. Bei gutkalibriger Empfänger-V.-mesenterica kann die venöse Anastomose auch am Pankreasunterrand erfolgen. (Nach Müller et al.)

VI

Im Gegesatz zur akten Rejektion sind chronische Abstoßungen deutlich schwieriger zu diagnostizieren. Klinisch finden sich chronische Diarrhöen, Malabsorption sowie Gewichtsverlust. Graft-versus-Host-Disease (GvHD) Aufgrund der großen Menge an lymphatischem Gewebe, das im Falle des Dünndarms mittransplantiert wird, war befürchtet worden, dass es ähnlich der Knochenmarkstransplantation, zu einer hohen Rate an GvHD-Ereignissen kommt. Dies hat sich jedoch nicht bestätigt. Eine GvHD ist nach DTX sehr selten beobachtet worden. In jedem Falle sollten neu auftretende Hautveränderungen biopsiert werden, um eine GvHD histologisch zu verifizieren.

Infektionen Die Abstoßung,als ein universelles Phänomen mit der DTX assoziiert, bedingt eine Erhöhung der intestinalen Permeabilität und dadurch eine bakterielle Translokation mit nachfolgender Sepsis. Gleichzeitig wird im Falle der Abstoßung die Immunsuppression erhöht, was wiederum die Infektabwehr kompromittiert. Aus diesem Grund erhalten in der Regel die Patienten eine breiteste antibiotische Abdeckung sowie eine antifungale Prophylaxe mit Fluconazol. Zur CMV-Prophylaxe kommen Ganciclovir und Aciclovir zum Einsatz. In diesem Zusammenhang muss erwähnt werden, dass die CMV-Infektion des Dünndarms zum Verlust des Transplantates und zum Tod des Patienten führen kann. Die Symptome und histologischen Merkmale einer CMV-Enteritis kön-


nen dabei eine Abstoßung imitieren. Aus diesem Grunde ist es notwendig, in allen Biopsien eine CMVInfektion mittels In-situ-Hybridisationstechnik auszuschließen. Um das Risiko einer CMV-Infektion zu minimieren, wird vorgeschlagen, wenn immer möglich, ausschließlich seronegative Spender zu verwenden. Im Rahmen der erhöhten Immunsuppression kann es zur »post transplant lymphoproliferative disease« (PTLD) kommen, die stark EBV-assoziiert ist und eine hohe Letalität aufweist. Das Zentrum mit der meisten Erfahrung auf dem Gebiet der DTX (Pittsburgh) hat eine PTLD-Rate von 9,3% zwischen 49 und 383 Tagen nach DTX mit einer 50%igen Letalitätsrate angegeben. Bei Vorliegen einer EBV-Infektion (EBVPCR-Titeranstieg) ist eine Hochdosistherapie mit Ganciclovir (2-mal 10 mg/kgKG) angezeigt, die bis zum Abfall des Titers ggf. über Monate weitergeführt werden muss. Ernährung Neben der nach größeren darmchirurgischen Eingriffen TPE, die über den 5. postoperativen Tag hinaus weitergeführt wird, sollte unmittelbar postoperative (ca.6 h) bereits mit einer enteralen Ernährung – wenn möglich in Form einer Immunonutrition begonnen werden, was zu einer schnelleren Reparatur (Minimierung) des Reperfusionsschaden und einer zügigen Normalisierung der Transplantatfunktion führt [Müller 2003].

Literatur Alpers DH (2002) How adaptable is the intestine in patients with short-bowel syndrome? Am J Clin Nutr 75: 787–788 Asgar S, Zhong R, Grant D (1994) Small bowel transplantation. Surg Clin North Am 74: 1197–1210 Byrne TA, Persinger RL, Young LS, Ziegler TR, Wilmore DW (1995) A new treatment for patients with short-bowel syndrome – growth hormone, glutamine and a modified diet. Ann Surg 222: 243–255 Campbell FC, Smith D, Waldrom N et al. (1991) Mucosal function after ileal mucosal fenestration and colonic autotransplantation. Br J Surg 78: 1309–1312 Compher CW, Kinosian BP, Evans-Stoner N et al. (2001) Hyperhomocysteinemia is associated with venous thrombosis in patients with short bowel syndrome. JPEN J Parenter Enteral Nutr 25: 1–7 Devine RM, Kelly KA (1989) Surgical therapy of short bowel syndrome. Gastroenterol Clin North Am 18: 603–617

45

Drucker DJ (2002) Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 122: 531–544 Fleming CR, George L, Stoner GL et al. (1996) The importance of urinary magnesium values in patients with gut failure. Mayo Clin Proc 71: 21–24 Godey F, Bouasaria A, Ropert M et al. (2000) Don’t forget to test for D-lactic acid in short bowel syndrome. Am J Gastroenterol 95: 3675–3677 Goulet O, Lacaille F, Jan D et al. (2000) Intestinal transplantation: indications, results and strategy. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 3: 329–338 Gruy-Kapral C, Little KH et al. (1999) Conjugated bile acid replacement therapy for short-bowel syndrome. Gastroenterology 116: 15–21 Jeejeebhoy KN (2002) Short bowel syndrome: a nutritional and medical approach. CMAJ 14: 1297–1302 Jeppesen PB, Hartmann B, Thulesen J et al. (2001) Glucagonlike peptide 2 improves nutrient absorption and nutritional status in short-bowel patients with no colon. Gastroenterology 120: 806–815 Kitamura K, Yamaguchi T, Tanaka H et al. (1996) TPN-induced fulminant beriberi: a report on our experience and a review of the literature. Surg Today 26: 769–776 Li-Ling L, Irving M (2001) The effectiveness of growth hormone, glutamine and a low-fat diet containing high-carbohydrate on the enhancement of the function of remnant intestine among patients with short bowel syndrome: a review of published trials. Clin Nutr 20: 199–204 Miranda SC, Ribeiro ML, Ferriolli E, Marchini JS (2000) Hypomagnesemia in short bowel syndrome patients. Sao Paulo Med J 118: 169–172 Müller A R, Platz KP, Neuhaus P (2003) Dünndarmtransplanation. In: Siewert JR, Harder F, Rotmund M (Hrsg.) Praxis der Viszeralchirurgie. Springer, Berlin Heidelberg New York Ross JR, Kostrzewski A, Dagran PI, Jones AL (2001) A case of hypomagnesaemia due to malabsorption, unresponsive to oral administration of magnesium glycerophosphate, but responsive to oral magnesium oide supplementation. Gut 48: 857–858 Stein J, Jordan A (2003) Ernährung bei Krankheiten des Gastrointesinaltraktes. In: Stein J, Jauch KW (Hrsg.) Klinische Ernährung und Infusionstherapie. Springer, Berlin Heidelberg New York, S. 583–626 Sundaram A, Koutkia P, Apovian CM et a. (2002) Nutritional management of short bowel syndrome in adults. J Clin Gastroenterol 34: 207–220 Thompson JS (1987) Growth of neomucosa after intestinal resection. Arch Surg 122: 316–319 Thompson JS, Pinch LW, Murray N, Vanderhoof JA, Schultz LR (1991) Experience with intestinal lengthening for the short-bowel syndrome. J Pediatr Surg 26: 721–724 Vanderhoof JA, Langnas AN (1997) Short-bowel syndrome in children and adults. Gastroenterology 113: 1767–1778


Obstipation S. Müller-Lissner 46.1

Definition und Epidemiologie

46.2


46.2.1 46.2.2 46.2.3 46.2.4

Allgemeine Lebensweise und Ernährung – 479 Verzögerter Kolontransit – 480 Funktionelle Obstruktion des Anorektums – 481 Psyche – 483

46.3


46.4

Therapie

46.4.1 46.4.2 46.4.3 46.4.4

Basisbehandlung – 484 Laxantien – 485 Prokinetika – 486 Biofeedback-Training – 486

46.5

Schlussbemerkung

Literatur

>>

– 479 – 479

– 483

– 484

– 488

– 488

Der Begriff »Obstipation« bezeichnet verschiedene Symptome und ist insofern unscharf. In Umfragen bezeichnen sich 10–20% der Bevölkerung als verstopft, aber nur 1/4 von ihnen hat eine niedrige Stuhlfrequenz [Everhart 1989]. Einige Patienten befürchten schädliche Folgen durch die lange Verweildauer des Stuhls im Körper und sind tatsächlich durch die niedrige Stuhlfrequenz beunruhigt. Die meisten aber geben als Hauptbeschwerde ein abdominelles Unwohlsein an Tagen ohne Stuhlentleerung und/oder die Notwendigkeit zum heftigen Pressen zur Stuhlentleerung an.


46.1

Definition und Epidemiologie

Die funktionellen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts finden seit dem Internationalen Kongress in Rom 1988 vermehrt Beachtung. Damals wurden diagnostische Kriterien (»Rom-Kriterien«) und Empfehlungen zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen erarbeitet. Diese zunehmend Verbreitung findenden Kriterien wurden 1998 revidiert [Thompson 1999]. Danach sollen für die »Diagnose« Obstipation wenigstens 2 der folgenden Symptome für mindestens 3 Monate innerhalb des vergangenen Jahres vorliegen: 1. heftiges Pressen bei wenigstens 25% der Defäkationen, 2. knollige oder harte Stühle bei wenigstens 25% der Defäkationen, 3. Gefühl der inkompletten Entleerung bei wenigstens 25% der Defäkationen, 4. Gefühl der analen Blockierung bei wenigstens 25% der Defäkationen, 5. manuelle Manöver zur Stuhlentleerung bei wenigstens 25% der Defäkationen, 6. zwei oder weniger Entleerungen pro Woche.

46.2

46


Zur Obstipation führende Pathomechanismen finden sich auf verschiedenen Ebenen, z. B. der Ernährung, der Darmmotilität und der Defäkation.Die Festlegung der Relevanz eines einzelnen Befundes für die Symptomatik ist bisweilen schwierig. Der Differenzierung in organische und funktionelle Formen der chronischen Obstipation kommt wenig praktische Bedeutung zu. 46.2.1

Allgemeine Lebensweise und Ernährung

Bei der Klage über Verstopfung wird der Arzt meist mit der chronischen Obstipation konfrontiert. Die akute funktionelle Obstipation, z. B. auf Reisen oder durch Bettlägerigkeit,sind selten Anlass zur ärztlichen Konsultation. Beim Nichtobstipierten kann körperliche Bewegung einen Stuhlreiz auslösen. Ambulante chronisch Obstipierte sind jedoch nicht weniger körperlich aktiv als Gesunde [Klauser 1992]. Wichtig

Der Begriff akute Obstipation ist nicht einheitlich definiert.Er umfasst das Ausbleiben des Stuhlgangs über mehrere Tage bei vorher häufigerem Stuhlgang. Bei begleitenden Zeichen eines Ileus sollte man aber nicht von akuter Obstipation sprechen. Epidemiologie. Die Obstipation ist eine der verbrei-

tetsten gastrointestinalen Erkrankungen . Die Prävalenzrate wird mit 2% angegeben und 1,2% aller Arztkonsultationen in den USA erfolgen aufgrund von Obstipation. Die Häufigkeit der Obstipation nimmt mit dem Alter zu und steigt nach dem 75. Lebensjahr expotenziell an. Sie tritt 3-mal häufiger bei Frauen als bei Männern auf. Sie ist bildungs- und einkommensabhängig, vermehrt bei Patienten mit niedrigem Einkommen sowie einem Mangel an formeller Ausbildung, als Hinweis darauf, dass Umgebungsfaktoren an der Entwicklung einer Obstipation beteiligt sind. In den USA nehmen 15% der Frauen und 2% der Männer regelmäßig Abführmittel und in Deutschland werden ca. 150 Mio. EUR jährlich für freiverkäufliche oder verschreibungspflichtige Laxanzien ausgegeben.

Empfehlungen an Obstipierte, sich mehr zu bewegen, sind daher weder logisch noch in ihrer Wirksamkeit belegt.

Schon Hippokrates und dem im 13. Jahrhundert tätigen persischen Arzt Hakim war bekannt, dass die Ballaststoffzufuhr beim Gesunden eine wichtige Determinante der Kolonfunktion ist. Die Hypothese, dass die sog. Zivilisationskrankheiten durch den Rückgang des Ballaststoffverzehrs in den letzten 100 Jahren bedingt seien, stammt aus den 1950er Jahren. Der Ballaststoffverzehr schwankte in der früheren Geschichte der Menschheit allerdings wesentlich stärker als im letzten Jahrhundert: Während Homo habilis als Sammler vor 2 Mio. Jahren mit ca. 90% einen ähnlich großen Anteil seiner Nahrung aus Pflanzen deckte wie die Menschen nach der Etablierung des Ackerbaus, nahm Homo sapiens als Jäger rund 50% seiner Kalorien in Form von Fleisch zu sich. Unsere Nahrung hat einen Anteil von immerhin ca. 80% Vegetabilien. Zwar ist es möglich, durch faserarme Kost bei Gesunden leichte Obstipationsbeschwerden zu erzeugen, eine vergleichende Diätanalyse zeigt aber keinen Unterschied im Ballaststoffverzehr zwischen Obstipierten und Kontrollpersonen [Klauser 1992].

480

Kapitel 46 · Obstipation SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Wichtig Obstipierte haben im Mittel verminderte Stuhlgewichte und verlängerte Transitzeiten, ob sie nun mit faserreicher Kost ernährt werden oder nicht [Müller-Lissner 1988].

Verzögerter Kolontransit

46.2.2

VI

Bei einem Teil der Obstipierten lässt sich ein verzögerter Transit nachweisen, der auch durch hohe Ballaststoffzufuhr nicht wesentlich zu beeinflussen ist. In spezialisierten Zentren betrifft dies rund 50% der Patienten. Diese Patienten haben weniger häufig Kontraktionswellen im Kolon, die den Darminhalt in Richtung Anus transportieren (sog. »mass movements«). In manchen Fällen liegt eine endokrine oder neurologische Krankheit vor oder es handelt sich um eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (⊡ Tabelle 46.1). In den meisten Fällen ist die Ursache unklar. Mögliche endokrine Ursachen der Obstipation      

Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Hypothyreose Hypoparathyroidismus Phäochromozytom Schwangerschaft Zweite Zyklushälfte

Die Bedeutung hormoneller Ursachen wird gemeinhin überschätzt. Rund 50% der prämenopausalen Frauen berichtet über selteneren Stuhlgang in der 2. Zyklushälfte, die objektive Transitverzögerung ist jedoch gering. Von den neurologischen Ursachen sind der M. Parkinson und Querschnittslähmungen besonders erwähnenswert.Der M. Parkinson geht sowohl mit einer Transitverzögerung als auch einer Defäkationsstörung durch gestörte Relaxation des Sphinkters einher, zusätzlich bremsen die dopaminergen und anticholinergen Parkinsonmedikamente den Darmtransit. Die Bedeutung der viszeralen Neuropathie beim Diabetes mellitus zeigt sich in einer Verdoppelung der Häufigkeit der Obstipation bei Diabetikern mit vs. ohne Neuropathie. Ursächlich liegt dem ein Verlust der nahrungsinduzierten sigmoidalen Motilität (»gastrokolischer Reflex«) zugrunde. Auch nach Querschnittslähmung bleibt dieser »Reflex« aus,da er über die Nn.splanchnici pelvini geleitet wird. Allerdings besteht hier durch die Schädigung des ersten Motoneurons eine zusätzliche Entleerungsstörung durch Spastik des äußeren Sphinkters. Idiopathisches Megakolon und Megarektum Bei einer kleinen Untergruppe der Patienten lässt sich eine Dilatation des Kolons, des Rektums oder beider darstellen, die nicht durch eine fassbare Obstruktion verursacht sind. Als Grenzweite gelten 6,5 cm, jedoch sind beim Megakolon und Megarektum Durchmesser um oder über 10 cm die Regel [Gattuso 1997A]. Die Muscularis propria ist erstaunlicherweise verdickt [Gattuso 1997].

⊡ Tabelle 46.1. Medikamente, die häufig eine Obstipation verursachen, und die adäquate therapeutische Konsequenz Obstipierendes Medikament

Maßnahmea

Antihypertensiva (Kalziumantagonisten, Clonidin)

Änderung des Wirkprinzips (z. B. ACE-Hemmer, b-Blocker)

Antidepressiva (tri- und tetrazyklische)

Serotoninwiederaufnahmehemmer

Antazida (kalzium- und aluminiumhaltig) bei Refluxkrankheit der Speiseröhre

Säuresekretionshemmer

Eisenpräparate

i.m./i.v.-Applikation oder Laxantien

Antazida (kalzium- und aluminiumhaltig) zur Phosphatbindung bei Dialysepatienten

Laxantien

Antiepileptika

Laxantien

Opiate

Laxantien

Parkinsonmittel (anticholinerg oder dopaminerg)

Laxantien

a

Bei manchen Medikamenten ist ein Präparatewechsel sinnvoll, bei anderen nur die zusätzliche Gabe eines Abführmittels. Natürlich ist zunächst zu prüfen, ob das Medikament abgesetzt oder die Dosis reduziert werden kann.


46.2.3

46

Funktionelle Obstruktion des Anorektums

Im Gegensatz zur mechanischen Obstruktion des Darmlumens durch z. B.Neoplasien können Formveränderungen des Anorektums und des Beckenbodens sowie Störungen der Sphinkterfunktion zu einer funktionellen Obstruktion des Defäkationsweges und damit zur Obstipation führen (⊡ Tabelle 46.2). Sie können nur mit funktionellen Untersuchungsmethoden erkannt werden (funktionelle proktologische Untersuchung, Defäkographie), nicht mit den traditionellen morphologischen Verfahren (Koloskopie, Kolonkontrasteinlauf).Sowohl die Auslösung des rektoanalen Inhibitionsreflexes als auch die subjektive Wahrnehmung der Rektumfüllung sind Voraussetzungen für eine ungestörte Defäkation. Entsprechend leistet eine Hyposensibilität des Rektums auf Dehnungsreize einen Beitrag zur Obstipation. Dies verschlechtert die Situation beim langsamen Transit, der ja durch die längere Verweildauer zu kleineren Stuhlvolumina und härterer Stuhlkonsistenz führt. Solche Schafskotstühle sind schwieriger zu entleeren. Sphinkterfunktionsstörungen Das aganglionäre Segment des Kolons ist ein zwar seltenes, aber recht bekanntes pädiatrisches Krankheitsbild (M. Hirschsprung). Durch das Fehlen der intramuralen Ganglien erschlafft das Kolon nicht und hemmt dadurch die Stuhlpassage aus den höheren Kolonabschnitten. Das befallene Segment kann so kurz sein, dass es nur das untere Rektum mit dem inneren Analsphinkter betrifft und daher in der konventionellen Röntgenuntersuchung des Kolons nicht erkannt werden kann. Da die Funktionsstörung nicht so massiv ist wie beim Befall eines längeren Segmentes, wird die Diagnose u. U. erst spät gestellt. Wenn die Defäkation durch die Bauchpresse unterstützt werden soll, muss der Patient die Bauchmuskulatur kontrahieren, die Beckenbodenmuskeln aber relaxiert halten. Manche Patient(inne)n kontra-

⊡ Abb. 46.1. Schematische Darstellung der rektalen Formveränderungen beim Pressen bei Normalbefund (links), Bekkenbodensenkung (Mitte) und paradoxer Sphinkterkontraktion (rechts). Hellgrau: Ausgangszustand; schraffiert: während Entleerung des Rektuminhalts; dunkelgrau: entleertes Rektum. Bei Beckenbodensenkung wird der abdominelle Druck teilweise zur Dehnung des Beckenbodens verbraucht und kommt nicht der Stuhlentleerung zugute

hieren aber beim Betätigen der Bauchpresse auch den äußeren Sphinkter und blockieren dadurch den Defäkationsweg (Dyssynergie des Beckenbodens; Anismus; o«utlet obstruction«; ⊡ Abb. 46.1). Es handelt sich somit um den falschen Gebrauch eines gesunden Muskels. Wann oder wodurch dieser fehlerhafte Gebrauch erlernt wird, ist unklar. Die Dyssynergie des Beckenbodens ist öfters mit einem langsamen Kolontransit kombiniert. Ein Problem dieser Störung liegt darin, dass es keinen positiven Beweis für die Diagnose gibt. Zwar kann die paradoxe Kontraktion des Sphinkter externus auf verschiedene Weise demonstriert werden (⊡ Tabelle 46.3). Es kann sich aber um ein Artefakt handeln, weil der Patient sich im Untersuchungslabor nicht so entspannt verhält wie auf der häuslichen Toilette.Dies wird dadurch unterstrichen, dass sich manometrisch auch bei einem Teil der Patienten mit Inkontinenz und bei Gesunden eine paradoxe Kontraktion findet [Vorderholzer 1997]. Die Störung wird in manchen Zentren selten diagnostiziert, in anderen macht sie 1/3 der Obstipierten aus. Die Verwendung einer ambulanten Druckmesseinheit senkte die Häufigkeit der Diagnose Anismus

⊡ Tabelle 46.2. Mechanismen und Ursachen der funktionellen anorektalen Obstruktion Betroffene Struktur

Störung (Name)

Pathophysiologischer Mechanismus

Innerer Sphinkter Äußerer Sphinkter Rektumwand, zirkulär Rektumwand, meist vorn Beckenboden

M. Hirschsprung Dyssynergie des Beckenbodens, Anismus Intussuszeption Rektozele Beckenbodensenkung

Keine Relaxation Paradoxe Kontraktion Luminale Obstruktion Druckverschwendung Druckverschwendung

482


⊡ Tabelle 46.3. Synopse der anorektalen Funktionstests mit ihren Ergebnissen bei Dyssynergie des Beckenbodens (Anismus)

VI

Test

Normalbefund

Bei Anismus

Inspektion beim Pressen

Leichte Senkung des Anus

Retraktion

Digitale Untersuchung

Keine Änderung/Erschlaffung

Kontraktion

Manometrie

Relaxation

Kontraktion

EMG

Sistieren der Aktivität

Zunahme

Ballonexpulsionstest

Expulsion

Keine Expulsion

Defäkographie

Öffnung des Analkanals; Zunahme des anorektalen Winkels; Entleerung, praktisch komplett

Analkanal bleibt geschlossen; Winkel gleich oder kleiner; dorsale Inzisur (M. puborectalis); keine oder geringe Entleerung

um 80%! Es ist daher sicher falsch, aufgrund einer paradoxen Sphinkterkontraktion in einem einzigen Verfahren und ohne wiederholte Aufklärung über »korrektes Pressen« die Diagnose »Dyssynergie des Beckenbodens« zu stellen. Auf die (unwillkürliche) Spastik des äußeren Sphinkters bei M. Parkinson und Schädigung des ersten Motoneurons z. B. bei Querschnittsläsionen wurde bereits hingewiesen. Formveränderungen Beim Einsatz der Bauchpresse zur Defäkation kann es bei mangelhafter Fixierung des Rektums zum teilweisen Prolaps des Rektums ins Rektumlumen kommen (innerer Rektumprolaps). Das invaginierte Darmsegment kann eine Rektumfüllung simulieren,sodass der Patient Stuhldrang verspürt und zu defäzieren versucht. Da dieser Versuch erfolglos ist, vermittelt er das Gefühl der inkompletten Entleerung. Die mechanische Schädigung der invaginierten Darmwand wird als Ursache des solitären Rektumulkus betrachtet. Die dauernde Traumatisierung durch den Prolaps verursacht Veränderungen der Darmwand, die bis zum Ulkus führen können, aber nicht müssen (Syndrom des solitären Rektumulkus; SRUS). Charakteristisch ist eine Verdickung der Rektumwand, v. a. der inneren zirkulären Muscularis propria. Die beiden Muskelschichten können separiert sein, nodulär verdickt und in Bündeln verlaufen.z.T.strahlt Muskulatur zwischen die u. U. zystisch erweiterten Drüsenschläuche ein [Kang 1996]. Der innere Prolaps gilt als die häufigste Ursache chronischer rektaler Ulzerationen [Levine 1987]. Bei Frauen findet sich häufig eine vordere Rektozele. Größere Zelen leisten einerseits einem Prolaps

der Rektumvorderwand Vorschub. Andererseits können sie die Defäkation dadurch stören, dass der beim Pressen aufgewandte Druck vollständig zur Dehnung der Rektozele nach außen verbraucht wird und nicht der Aufweitung des Analkanals und der Stuhlaustreibung zugute kommt (⊡ Abb. 46.2). Ein Teil des Rektuminhalts bleibt in der Zele. Die Rektozele kann bei der digitalen Untersuchung getastet werden, ihre klinische Relevanz lässt sich aber am besten mittels Defäkographie darstellen [Ekberg 1990]. Da Rektozelen auch bei asymptomatischen Personen vorkommen [Shorvon 1989], muss eine Therapieentscheidung immer Klinik und Befund einbeziehen. Auch die abnorme Dehnbarkeit des Beckenbodens bei der Beckenbodensenkung verschwendet abdominellen Pressdruck ( s. Abb. 46.1).Ursachen sind Geburtstraumen und chronisches Pressen. Ein Dehnungsschaden des N. pudendus kann zusätzlich eine Stuhlinkontinenz bedingen.

⊡ Abb. 46.2. Schematische Darstellung der rektalen Formveränderungen beim Pressen bei Intussuszeption (links) und Rektozele (rechts). Grau: Ausgangszustand, schraffiert: nach maximal möglicher Entleerung des Rektuminhalts

483 46.3 · Klinik und Diagnostik SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

46

Stuhlimpaktion Wegen ihrer Häufigkeit insbesondere im pflegebedürftigen geriatrischen Krankengut verdient die Stuhlimpaktion (Koprostase) des Rektums besondere Erwähnung.Bei immobilen Patienten können sich aus größeren Stuhlmengen feste Klumpen (»Steine«; Koprolithen) im unteren Kolon bilden (⊡ Abb. 46.3). Die Obstruktion des Darmlumens kann bis zum mechanischen Ileus führen, der eine chirurgische Intervention erfordert. Das Rektum wird durch den impaktierten Stuhl oft so stark gedehnt, dass der rektoanale Inhibitionsreflex ausgelöst wird und der innere Analsphinkter dauerhaft relaxiert bleibt. Daraus resultiert eine Stuhlinkontinenz.An den Kotsteinen vorbei kann breiiger oder flüssiger Stuhl passieren (paradoxe Diarrhö). Die Situation wird häufig über längere Zeit verkannt; es wird eine echte Diarrhö vermutet,obwohl eine rektale Austastung des Enddarms eine einfache Diagnosestellung ermöglicht. 46.2.4

Psyche

Die Studien, die psychische Parameter bei Obstipierten untersuchten, kommen trotz Verwendung unterschiedlicher Skalen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen. Danach haben Obstipierte zwar insgesamt eine geringere Lebensqualität als Kontrollpatienten, dies ist aber vornehmlich auf die Patienten mit normalem Transit und Verdacht auf eine Defäkationsstörung zurückzuführen. Entweder beeinträchtigen somit Defäkationsstörungen die Lebensqualität stärker, oder psychisch auffällige Patienten klagen häufiger über Missempfindungen bei der Defäkation. Im Gegensatz zum irritablen Darm liegen bei chronischer Obstipation keine Studien zur Psychotherapie vor, die zur Klärung dieser Frage beitragen könnten. 46.3


Wichtig ist, dass die Anamnese aktiv erhoben wird, da der Patient manche Symptome nicht spontan schildert. Besonderes Augenmerk muss dabei auf eine kürzliche Änderung der Symptomatik und sog. »Alarmsymptome« gerichtet werden, da beide Hinweise auf eine »organische« Erkrankung sind und eine entsprechende Diagnostik verlangen. Ansonsten kann die Diagnostik bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten recht sparsam gehalten werden. Bei der klinischen proktologischen Untersuchung soll der Patient auch angehalten werden, zu

⊡ Abb. 46.3. Stuhlimpaktion. Ihre Folgen beruhen teils auf der Obstruktion des Darmlumens, teils auf der dauernden Dehnung des Rektums, die zu einer permanenten Erschlaffung des inneren Analsphinkters führt und teils auf druckinduzierter Schleimhautschädigung des Rektums und Entleerungsstörungen der Harnblase

pressen und den Sphinkter externus zu kontrahieren (»Zwicken«, »Kneifen«), da hierbei wichtige Informationen über Defäkationsstörungen erhoben werden können. Die Koloskopie ist indiziert, wenn eine organische Kolonerkrankung (Kolitis, Malignom) in Betracht kommt, zur Diagnostik bei chronischer Obstipation trägt sie nichts bei.Auch Laboruntersuchungen sind meist überflüssig. Die Symptomatik kann Anhaltspunkte dafür liefern, ob es sich eher um einen langsamen Transit oder um eine Defäkationsstörung handelt [Koch 1997]: Während seltener Stuhlgang und abdominelles Völlegefühl für die Transitstörung sprechen, weisen ein anales Obstruktionsgefühl und v. a. digitale Manipulationen wie Unterstützung des Damms oder einer Rektozele oder die digitale Ausräumung auf eine Defäkationsstörung hin (⊡ Tabelle 46.4). Der nächste diagnostische Schritt ist die hochdosierte Probebehandlung mit Ballaststoffen.Am besten

484


⊡ Tabelle 46.4. Anamnestische Hinweise auf die unterschiedlichen Formen der chronischen Obstipation Pathomechanismus

Hinweise

Mangelnde Kolonfüllung

Ballaststoffarme Ernährung bei Diätanalyse »Pseudoobstipation« (als »nichtnormal« bewertetes Ausbleiben des Stuhlgangs in den ersten 1–2 Tagen nach laxantieninduzierter Darmentleerung)

Langsamer Kolontransit

Kein spontaner Stuhldrang Aufgetriebener Bauch, Völlegefühl Lange Anamnese Obstipierendes Arzneimittel Neurologische Erkrankung, z. B. diabetische Neuropathie Endokrine Ursache

Funktionelle anorektale Obstruktion

Gefühl der unvollständigen Entleerung des Rektums Blockierungsgefühl beim Pressen Heftiges Pressen trotz Stuhldrangs und weichen Stuhls Manuelle Unterstützung der Rektozele zur Entleerung Digitale Ausräumung

VI

eignen sich Weizenkleie und Präparate aus z. B. Flohsamen. Kleie ist billiger, letztere werden aber besser vertragen [Francis 1994]. Wenn darunter die Beschwerden ausreichend gebessert sind,so ist eine weitere Diagnostik nicht sinnvoll [Vorderholz 1997A]. Die Transitzeitmessung dient in erster Linie der Objektivierung der Angaben des Patienten, die hinsichtlich der Stuhlfrequenz recht zweifelhaft sein können. Die Behauptung, während der vergangenen Woche »praktisch überhaupt keinen Stuhlgang gehabt« zu haben, kann bei normaler Transitzeit leicht widerlegt werden. Die Messung lässt sich praktischerweise mit der hochdosierten Probebehandlung mit Ballaststoffen kombinieren, da sie ohnehin bei ballaststoffreicher Ernährung durchgeführt werden soll. Das Ergebnis liegt meist entweder eindeutig im Normbereich (d. h. deutlich unter 60 h) oder eindeutig im pathologischen Bereich (d. h. deutlich über 60 h). Grenzfälle um 60 h sind ungewöhnlich [Vorderholz 1997A]. Der Verdacht auf eine Defäkationsstörung wird am besten mittels Defäkographie abgeklärt. Die Strahlenbelastung dieser Methode ist aber zu beachten,v.a.bei jungen Frauen. Wenn sich der Verdacht auf eine Dyssynergie des Beckenbodens ergibt, so folgt als nächstes die anorektale Manometrie. Ergibt sich ein Normalbefund,ist der Verdacht widerlegt.Findet sich eine paradoxe Kontraktion, so kann jetzt dem Patienten in Ruhe die Funktion der verschiedenen an der Kontinenz und Defäkation beteiligten Muskeln erklärt und ihm wahrnehmbar gemacht werden. Es handelt

sich damit bereits um eine erste Biofeedback-Sitzung ( s. unten). 46.4

Therapie

Die chronische Obstipation ist harmlos, wenn auch u. U. lästig. Sie ist insofern nur dann abklärungsund/oder behandlungsbedürftig, wenn ein Leidensdruck besteht. 46.4.1

Basisbehandlung

Wic Wichtig Die wichtigste Maßnahme ist die Aufklärung darüber, dass es keine minimal erforderliche Stuhlfrequenz gibt und dass durch seltenen Stuhlgang keine Nachteile für die Gesundheit zu erwarten sind.

Die Ernährung soll reich sein an Pflanzenfasern, also viel Obst, Gemüse,Vollkornbrot, Müsli u. ä. enthalten. Effektiver sind Ballaststoffe mit schlechter bakterieller Spaltbarkeit,da sie ihre Wasserbindungsfähigkeit über die gesamte Darmpassage beibehalten. Für die initiale Behandlung und wenn die Diät nicht ausreicht, sind Faserpräparate wie Weizenkleie oder Plantago-ovata-Samenschalen angezeigt. Wenn


46

⊡ Tabelle 46.5. Allgemeinmaßnahmen zur Therapie der chronischen Obstipation Maßnahme

Bewertung

Kommentar

Aufklärung über physiologische Bandbreite der Stuhlfrequenz

Empfohlen

Manche Patienten befürchten Autointoxikation

Regelmäßiger Toilettengang (bevorzugt nach Frühstück)

Ungesichert

Kolonmotilität nach dem Frühstück am stärksten

Nüchtern ein Glas Wasser trinken

Ungesichert

Ausnutzung des »gastrokolischen Reflexes«

»Ausreichende« Flüssigkeitszufuhr (>1,5 l)

Zweifelhaft

Pathophysiologisch unwahrscheinlich

Faserreiche Kost (25–30 g)

Gesichert

Bakteriell schlecht spaltbare Ballaststoffe!

Vermeiden von obstipierenden Nahrungsmitteln

Zweifelhaft

Kein Nahrungsmittel als obstipierend belegt

Körperliche Aktivität (mindestens 15–20 min/Tag)

Zweifelhaft

Unzulässige Extrapolierung vom Nichtobstipierten

es gelingt, mit diesen Mitteln das Pressen zu vermeiden, so ist oft auch die Voraussetzung für das Auftreten einer funktionellen Obstruktion beseitigt, und es sind auch beim Nachweis struktureller Veränderungen wie Rektozele oder innerem Prolaps keine weiteren Maßnahmen notwendig [Vorderholz 1997A]. Eine Reihe von Maßnahmen zur Behandlung der chronischen Obstipation wird immer wieder auch in Lehrbüchern kritiklos empfohlen, obwohl ihre Wirksamkeit unbelegt ist (⊡ Tabelle 46.5). Während sich für manche Empfehlungen immerhin noch physiologische Mechanismen zur Plausibilität heranziehen lassen (Frühstück zur Anregung der Kolonmotilität, danach Zeit für den Toilettenbesuch), fehlt anderen selbst dies (mehr trinken als die »normalen« ca. 1,5 l; körperliche Bewegung). 46.4.2

Laxantien

Wie viele Patienten mit den o. g. Maßnahmen ausreichend behandelbar sind, ist unbekannt. Eine Selbstmedikation mit Laxantien ist weit verbreitet und wird vermutlich oft zu Unrecht betrieben. Nach Ausschöpfen der Basistherapie ist gegen ihre auch langfristige Anwendung aber nichts einzuwenden. Unter Laxantien im engeren Sinne versteht man neben den schlecht resorbierbaren und daher osmotisch wirkenden Salzen v. a. »Kontaktlaxantien« oder »stimulierende Laxantien« genannte Substanzen. Die heute erhältlichen Präparate dieser Gruppen gehören entweder den Anthrachinonen (z. B. Sennoside) oder den Diphenylmethanen an (z. B. Bisacodyl, Natrium-

picosulfat). Wegen ihrer zuverlässigen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit werden sie von den Patienten auch gegen den Rat großer Teile der Ärzteschaft gekauft und eingenommen. Sie müssen nicht täglich genommen werden, 1–2 Einnahmen wöchentlich reichen meist aus. Da Natriumpicosulfat im Gegensatz zum Bisacodyl im Dünndarm nicht resorbiert wird, muss es nicht dragiert, sondern kann in Tropfenform gegeben werden. Daher ist es feiner dosierbar.Von den Anthrachinonen sind diverse Präparate unterschiedlicher Zusammensetzung im Handel. Die zu Werbezwecken oft herausgestrichene Eigenschaft »rein pflanzlich« ist weder von Vor-, noch von erkennbarem Nachteil. Die verfügbaren toxikologischen Daten wurden mit reinen Sennosiden gewonnen, weshalb diesen – vor anderen Vertretern der Gruppe wie Aloe – der Vorzug gegeben werden sollte.Manche Patienten berichten über eine Gewöhnung an die Substanzen und wechseln hin und wieder das Präparat. Neuerdings hat sich das schon seit Jahren für die Darmreinigung vor diagnostischen und therapeutischen Eingriffen eingesetzte Polyethylenglycol 3350 (Macrogol) zur Dauerbehandlung der Obstipation bewährt, sogar bei schwierigen Patienten mit langsamem Transit [Attar 1999]. Macrogol soll täglich genommen werden. Eine Gewöhnung scheint nicht vorzukommen. Im Gegenteil sinkt die erforderliche Dosis in den ersten Behandlungswochen ein wenig. Auch der Zuckeralkohol Sorbit und das Disaccharid Laktulose erfreuen sich großer Beliebtheit.Sie führen aber zu erheblichen Blähungen und sind bei langsamem Transit schlecht wirksam.

486


⊡ Tabelle 46.6. Die wichtigsten Laxantien mit ihren wesentlichen Vor- und Nachteilen

VI

Gruppe

Beispiel

Nachteil

Salze

Glaubersalz, Bittersalz, MgOH

Elektrolytstörung, evtl. »Bauchgrimmen« Keine Daueranwendung

Lösliche Makromoleküle

Macrogol, Methylcellulose, Kalzium-Polycarbophil

Evtl. Geschmack bei Dauertherapie

Zuckerstoffe Blähungen

Laktulose, Sorbit

Bei schwerer Obstipation schlecht wirksam;

»Stimuliantien«

Natriumpicosulphat, Bisacodyl, Senna

Evtl. »Bauchgrimmen«, teilweise Gewöhnung, bei Abusus Elektrolytstörung

Die zusätzliche Gabe einer dieser Substanzen (⊡ Tabelle 46.6) ist bei ungenügender Wirksamkeit der Ballaststofftherapie gerechtfertigt. Beim idiopathischen Megakolon und Megarektum steht die regelmäßige Gabe von Laxantien im Vordergrund der Behandlung [Gattuso 1997A]. Bei rektalen Formen der Obstipation können Bisacodyl und z. B. Glycerin als Suppositorien gegeben werden.Allerdings ist die Präferenz des Patienten entscheidend, sowohl hinsichtlich des Applikationswegs als auch der Substanz überhaupt. Aufgabe des Arztes ist es, den Patienten hinsichtlich der verschiedenen Eigenschaften der Präparate und besonders des geeigneten Einnahmemodus (täglich,ein- bis mehrmals wöchentlich) zu beraten. Der in der englischsprachigen Literatur verwendete Begriff »therapierefraktäre Obstipation« ist angesichts der diversen verfügbaren Präparate unverständlich. Die Behandlung der Stuhlimpaktion erfolgt durch manuelle Ausräumung, die oft eine i.v.-Sedierung des Patienten erforderlich macht. Neuerdings wurde gezeigt, dass auch die orale Gabe von Macrogol (ca. 100 g in 1 l/Tag) das Problem innerhalb 2–3 Tagen zu beheben vermag. Wichtig ist die anschließende Rezidivprophylaxe der Koprostase durch regelmäßige Behandlung der zugrundliegenden chronischen Obstipation mit geeigneten Laxantien. Nebenwirkungen dieser Laxantien sind bei chronischer Überdosierung zu erwarten, die eine Variante des Münchhausen-Syndroms darstellt. Bei vernünftiger Dosierung wurden sie nie beschrieben [MüllerLissner 1992]. Ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Anthrachinonen und Kolonkarzinom war in mehreren gut kontrollierten epidemiologischen Studien nicht zu finden.

46.4.3

Prokinetika

Die o. g. Laxantien wirken entweder über die Konservierung von Wasser im Darmlumen oder stimulieren sogar die Flüssigkeitssekretion des Kolons,wenn auch die »stimulierenden« Laxantien zusätzlich einen deutlichen prokinetischen Effekt haben.Da die chronische Obstipation in erster Linie eine hypomotile Störung ist, erscheint es logisch, eine Besserung durch Prokinetika zu versuchen. Dafür kommen nach bisherigem Wissen in erster Linie 5-HT4-Agonisten in Betracht. Das erste wirksame Medikament dieser Gruppe war Cisaprid. Seine Wirksamkeit beschränkte sich allerdings auf unkomplizierte Patienten in Praxen und betraf nicht schwierige Patienten in spezialisierten Zentren. Die Substanz ist wegen kardialer Begleiteffekte nicht mehr im Handel. Die neueren 5-HT4-Agonisten Prucalopride und Tegaserod sind vermutlich ähnlich wirksam wie Cisaprid, ohne bisher problematische Nebenwirkungen erkennen zu lassen. 46.4.4

Biofeedback-Training

Seit der Beschreibung des Anismus im Jahre 1985 sind mehr als 10 Studien zum Biofeedback-Training bei dieser Störung publiziert worden. Sie sind recht heterogen, sowohl was die Anzahl und Charakterisierung der Patienten, die Technik und Intensität des Trainings, die Nachbeobachtung als auch die Ergebnisse betrifft (⊡ Tabelle 46.7). Eine zusammenfassende Bewertung fällt schwer, da sich mehr Fragen als Antworten ergeben. So verwundern nicht nur die extrem unterschiedlichen Erfolgsraten zwischen unter 10% und nahe 90%,sondern auch die Diskrepanz zwi-


46

⊡ Tabelle 46.7. Therapiestudien mit Biofeedback-Training bei Anismus Autor

n

Technik

Zielgröße

Follow-up

Ergebnis

Bleijenberg 1987

10

EMG, dann simulierter Stuhl (Porridge)

Spontane Defäkation

1–18 Monate

7/10 »kompletter Erfolg«

Kawimbe 1991

15

EMG

EMG, Symptomatik

6 Monate

Frequenz, Pressen, Schmerz gebessert

Turnbull 1992

5

Manometrie

Stuhlfrequenz

–

Frequenz mehr als verdoppelt, Schmerz und Aufgetriebensein gebessert

Koutsomanis 1994

20

EMG

Symptomatik

6–12 Monate (18 Patienten)

Bei 50% manche Symptome gebessert

Bleijenberg 1994

20

11 EMG, dann Porridge (s.o.)

Symptomatik

?

9/11 Erfolg nach EMG-Training

9 Ballonexpulsion, Porridge

2/9 Erfolg nach Ballontraining

Papachrysostomou 22 1994

EMG plus Ballonexpulsion

Symptomatik und diverse Messwerte

–

29% komplette, 57% partielle Besserung

Keck 1994

12

Manometrie

Symptomatik, Manometrie

?

1/12 klinisch, 12/12 manometrisch gebessert

Siproudhis 1995

27

Manometrie plus Ballonexpulsion

Symptomatik, Manometrie

14 Monate (1–36)

14 klinischer Erfolg, 6 Therapieversager trotz korrektem Pressen

Koutsomanis 1995

59

31 EMG

Symptomatik, diverse Messwerte

?

14/31 vs. 12/28 gebessert nach eigener Einschätzung. Stuhlfrequenz gesteigert

28 Muskeltraining

Park 1996

23

EMG

Symptomatik

–

19/23 gebessert

McKee 1999

30

Manometrie

Symptomatik, diverse Messßwerte

>1 Jahr

9/28 gebessert (6 Stoma, 1 Kolektomie)

schen manometrischem und klinischem Therapieerfolg [Siproudhis 1995]. Höhere Erfolgsraten korrelieren dabei nicht mit der Komplexität oder Intensität der Technik.Auch ist verblüffend, welch große Zahlen von Patienten von einzelnen Zentren publiziert werden, während die Störung in anderen ebenfalls spezialisierten Zentren selten gefunden wird. Nicht einmal die Behandlung der Therapieversager ist ähnlich: In

einem Zentrum wurde fast 50% von diesen ein Kolostoma angelegt! Es sei daher nochmals auf den fehlenden »golden standard« zur Diagnose und den verblüffenden Effekt einer neuen Messmethode auf die Prävalenz der Erkrankung erinnert.

VI

488


46.5

Schlussbemerkung

Die wichtigsten Aussagen des Kapitels lassen sich wie folgt zusammenfassen: ▬ Die Obstipation verlangt wenig Diagnostik. Die Anwendung der Rom-Kriterien erlaubt eine sichere Diagnosestellung aufgrund der Anamnese. Eine Koloskopie ist entbehrlich, wenn Alarmsymptome fehlen. Wiederholte Koloskopien sind unsinnig. ▬ Ballaststoffe lohnen immer einen Versuch, sind aber kein Wundermittel und werden von einigen Patienten schlecht vertragen. ▬ Die verfügbaren Laxanzien sind wirksam und sicher. Die Auswahl richtet sich nach der Obstipationsform und der individuellen Verträglichkeit und Präferenz. ▬ Chirurgische Maßnahmen sind sehr selten angezeigt. Die subtotale Kolektomie ist ein zweifelhaftes Verfahren.

Literatur Attar A, Lémann M, Ferguson A et al. (1999) Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut 44: 226–230 Bleijenberg G, Kuijpers HC (1987) Treatment of the spastic pelvic floor syndrome with biofeedback. Dis Colon Rectum 30: 108–111 Bleijenberg G, Kuijpers HC (1994) Biofeedback treatment of constipation: a comparison of two methods. Am J Gastroenterol 89: 21–26 Ekberg O, Mahieu PHG, Bartram CI, Piloni V (1990) Defaecography: dynamic radiological imaging in proctology. Gastroenterol Intl 3: 63–69 Everhart JE, Go VLW, Johannes RS et al. (1989) A longitudinal survey of self-reported bowel habits in the United States. Dig Dis Sci 34: 1153–1162 Francis CY, Whorwell P (1994) Bran and irritable bowel syndrome: time for reappraisal. Lancet 344: 39–40 Gattuso JM, Kamm MA, Talbot IC (1997) Pathology of idiopathic megarectum and megacolon. Gut 41: 252–257 Gattuso JM, Kamm MA (1997A) Clinical features of idiopathic megarectum and idiopathic megacolon. Gut 41: 93–99 Kang YS, Kamm MA, Engel AF, Talbot IC (1996) Pathology of the rectal wall in solitary rectal ulcer syndrome and complete rectal prolapse. Gut 38: 587–590 Kawimbe BM, Papachrysostomou M, Binnie MR, Clare N, Smith AN (1991) Outlet obstruction constipation (anismus) managed by biofeedback. Gut 32: 1175–1179

Keck JO, Staniunas RJ, Coller JA et al (1994) Biofeedback training is useful in fecal incontinence but disappointing in constipation. Dis Colon Rectum 37: 1271–1276 Klauser AG, Peyerl C, Schindlbeck NE, Müller-Lissner SA (1992) Nutrition and physical activity in chronic constipation. Eur J Gastroent Hepatol 4: 227–233 Koch A, Voderholzer WA, Klauser AG, Müller-Lissner SA (1997) Symptoms in chronic constipation. Dis Colon Rectum 40: 902–906 Levine DS (1987) »Solitary« rectal ulcer syndrome. Gastroenterology 92: 243–253 Koutsomanis D, Lennard-Jones JE, Kamm M (1994) Prospective study of biofeedback treatment for patients with slow transit and normal transit constipation. Eur J Gastroenterol Hepatol 6: 131–137 Koutsomanis D, Lennard-Jones JE, Roy AJ, Kamm M (1995) Controlled randomised trial of visual biofeedback versus muscle training without a visual display for intractable constipation. Gut 37: 95–99 McKee RF, McEnroe L, Anderson JH, Finlay IG (1999) Identification of patients likely to benefit from biofeedback for outlet obstruction constipation. Brit J Surg 86: 355–359 Müller-Lissner SA (1988) The effect of wheat bran on stool weight and gastrointestinal transit time. A metaanalysis. Br med J 296: 615–617 Müller-Lissner SA (1992) Nebenwirkungen von Laxantien. Z Gastroenterol 30: 218–227 Papachrysostomou M, Smith AN (1994) Effects of biofeedback on obstructive defecation – reconditioning of the defecation reflex? Gut 35: 252–256 Park UC, Choi SK, Piccirillo MF, Verzaro R, Wexner SD (1996) Patterns of anismus and the relation to biofeedback therapy. Dis Colon Rectum 39: 768–773 Shorvon PJ, McHugh S, Diamant NE, Somers S, Stevenson GW (1989) Defecography in normal volunteers: results and implications. Gut 30: 1737–1749 Siproudhis L, Dautrème S, Ropert A et al. (1995) Anismus and biofeedback: who benefits? Eur J Gastroenterol Hepatol 7: 547–552 Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA et al. (1999) Functional bowel disorders and funtional abdominal pain. Gut: II43–II47 Turnbull GK, Ritvo PG (1992) Anal sphincter biofeedback relaxation treatment for women with intractable constipation symptoms. Dis Colon Rectum 35: 530–536 Voderholzer WA, Neuhaus DA, Klauser AG et al. (1997) Paradoxical sphincter contraction is rarely indicative of anismus. Gut 41: 258–262 Voderholzer WA, Schatke W, Mühldorfer BE et al. (1997A) Clinical response to dietary fiber treatment in chronic constipation. Am J Gastroenterol 92: 95–98


Anale Inkontinenz T. Wehrmann, A. Riphaus 47.1

Epidemiologie

47.2


47.3

Klinik

47.4

Diagnostik

47.5

Therapie

47.5.1 47.5.2

Konserative Therapie – 492 Operative Therapie – 492

Literatur

>>

– 490 – 490

– 490 – 490 – 491

– 494

Der unfreiwillige Abgang rektalen Inhalts über zumindest 1 Monat innerhalb eines Zeitraums von 3 Jahren wird als anale Inkontinenz definiert. Es wird hierbei zwischen einer Inkontinenz für Winde (Flatus), für flüssigen Darminhalt sowie für festen Stuhl differenziert (Schweregradeinteilung). Der analen Inkontinenz können sehr unterschiedliche Pathomechanismen zu Grunde liegen. Von der funktionellen analen Inkontinenz sind jedoch zweifelsfrei abzugrenzen (Differenzialdiagnosen): 1. Freiwilliges Einkoten (Enkopresis) im Rahmen eines psychosomatischen Krankheitsbildes (antisoziales Verhalten, Erregung von Aufmerksamkeit), 2. fehlende Stuhlregulation bei demenziellen Zuständen, 3. Benetzung der Unterwäsche mit Schleim bei Rektumprolabs, 4. Destruktion des Sphinkters durch Rektum- oder Analkarzinom sowie 5. Überschreiten der normalen Sphinkter- und Rektumkompetenz bei massiver wässriger Diarrhö (z. B. Cholera).

490

47.1

VI

Kapitel 47 · Anale Inkontinenz SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Epidemiologie

Die anale Inkontinenz ist ein soziales »Tabuthema«, daher sind epidemiologische Untersuchungen rar.Nur ein kleiner Teil der Patienten sucht speziell wegen Inkontinenz einen Arzt auf und in etwa 50% der Fälle wird die Diagnose anale Inkontinenz erst durch gezieltes Nachfragen des Arztes gestellt. In der Allgemeinbevölkerung wird die Prävalenz auf ca. 0,5–1% geschätzt. Die Prävalenz ist bei über 65Jährigen nahezu doppelt so hoch. Bei Pflege- und Heimpatienten liegt die Prävalenz der analen Inkontinenz gar bei 20–40%,sodass dem Krankheitsbild eine relevante sozioökonomische Bedeutung zukommt.Inzwischen wurde auch eine signifikante Reduktion der Lebensqualität von Patienten mit Inkontinenz, v. a. im Berufs- und Sexualleben, dokumentiert. 47.2


Die anale Kontinenz wird durch ein komplexes Zusammenspiel funktioneller und morphologischer Komponenten bewahrt. Eine Schädigung eines oder mehrerer dieser Faktoren führt zur Inkontinenz,zahlreiche Erkrankungen können eine anale Inkontinenz verursachen (⊡ Tabelle 47.1). Pathophysiologisch resultiert die anale Inkontinenz entweder aus einer gestörten Funktion der Sphinkter, einer gestörten rektalen Sensorik, einer verminderten Reservoirfunktion des Rektums oder einer Schädigung der Innervation. Nicht selten liegen kombinierte Veränderungen vor. 47.3

Klinik

Da eine Inkontinenzproblematik meist nicht spontan vom Patienten angegeben wird, ist eine gezielte Exploration erforderlich. Es sollte hierbei das Ausmaß der Inkontinenz getrennt für festen und flüssigen Stuhl sowie für Winde ermittelt werden.Ferner sollten mögliche pathophysiologisch relevante Vorerkrankungen (einschließlich Medikation) erfragt und die soziale Relevanz (z. B. Partnerschafts- oder Sexualprobleme) der Inkontinenzproblematik für den Patienten evaluiert werden. Auch das gelegentlich gleichzeitige Vorliegen einer Harninkontinenz muss berücksichtigt werden. Das Ausmaß einer analen Inkontinenz wird subjektiv zumeist von den einzelnen Patienten sehr different angegeben. Um zu einer objektiven Einschätzung

⊡ Tabelle 47.1. Ursachen (Erkrankungen) der analen Inkontinenz Funktionelle Störungen

Idiopathische Inkontinenz, Rektumprolabs, chronische Obstipation (Überlaufinkontinenz)

Neurologische Veränderungen

Multiple Sklerose, Quer schnittslähmung, Tabes dorsalis, Kaudasyndrome, Diabetes mellitus, degenerative ZNS-Erkrankungen

Entzündliche Prozesse

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung, venerische Infektion, Abzedierung

Traumatische Läsionen

Pfählung, Dammriss, Beckenringfraktur, operative Läsionen

Radiogene Schädigung

Strahlenproktitis

Systemische Muskelerkrankungen

Muskeldystrophie, Dermatomyositis

Kongenitale Veränderungen

Atresie, Menigomyelozele

zu gelangen empfiehlt sich daher der Einsatz eines Kontinenzscores, am besten unter Zuhilfenahme eines standardisierten Fragebogens (z. B. Kontinenzscore nach Jostarndt). 47.4

Diagnostik

Der Nachweis der sehr heterogenen Pathomechanismen der analen Inkontinenz erfordert eine differenzierte Diagnostik. Es hat sich gezeigt, dass eine effektive konserative oder operative Therapie der analen Inkontinenz nur bei Kenntnis des exakten pathophysiologischen Hintergrunds möglich ist. Sind aufwendige therapeutische Methoden auf Grund der Komorbidität des Patienten nicht indiziert, ist eine apparative Diagnostik entbehrlich. Andernfalls umfasst die Basisdiagnostik neben Anamnese und rektaler Untersuchung, die funktionelle Proktoskopie, die anorektale Manometrie sowie die anale Endosonografie.


47

Anale Inspektion und Palpation. Bei Inkontinenten bestehen häufig Hautmazerationen, Fissuren, Vernarbungen oder ein Mukosaprolabs. Es sollte gezielt nach Fistelöffnungen gefahndet werden. Bei der digitalen Palpation kann grob der anale Ruhe- und Kneifdruck, die funktionelle Sphinkterlänge, das Vorliegen eines lokalisierten Sphinkterdefekts (Vernarbung) oder einer Rektozele erfasst werden. Proktorektoskopie. Die Methode dient zunächst dem Ausschluss entzündlicher und neoplastischer Veränderungen des Rektums sowie des Analkanals. Die funktionelle Proktoskopie (endoskopische Diagnostik unter Betätigung der Bauchpresse) kann eine Intussuszeption, eine Rektozele oder einen Mukosaprolabs nachweisen. Durch Luftinsufflation ist die Wandelastizität des Rektums (»Compliance«) beurteilbar. Anorektale Manometrie. Die Funktion des internen (Ruhedruck) und externen (Kneifdruck) Analsphinkters, die sensorische Innervation (Perzeptionsschwellen, rektoanaler Inhibitionsreflex, kutaneoanaler Reflex) und die Wandelastizität des Rektums (Compliance) wird quantitativ ermittelt. Auch wenn der Nachweis einer Inkontinenz durch die Manometrie nicht möglich ist (großer Überlappungsbereich von Messwerten Gesunder und Inkontinenter; ca. 5% unauffällige Manometrien bei Inkontinenten), so kann die anorektale Manometrie zahlreiche pathophysiologische Ursachen aufzeigen. Anale Endosonographie. Die Methode erlaubt die Visualisierung des internen und externen Analsphinkters, des M. puborectalis sowie struktureller Defekte der Perianalregion (Fistel, Abzess etc.; [⊡ Abb. 47.1]). Der Nachweis lokalisierter Defekte der Sphinkteren gelingt endosonographisch zuverlässig, sodass ein (schmerzhaftes) elektromyografisches Mapping kaum noch erforderlich ist. Eine Korrelation zwischen der sonographisch bestimmten Sphinkterdicke sowie manometrischen Druckprofilen ist auf Grund der beschriebenen Asymmeterien zumindest fragwürdig. Dennoch scheint das Verfahren Hinweise auf eine generalisierte Sphinkteratrophie (z.B.bei generalisierter Muskeldystrophie) oder -hypertrophie (hereditäre Proctalgia fugax) geben zu können. Elektrophysiologische Diagnostik. Ziel dieser Verfahren ist die sichere Differenzierung zwischen muskulärer und nervaler Schädigung des Kontinenzapparates. Früher wurde die Elektromyographie (EMG) auch zur Lokalisationsdiagnostik von Sphinkterdefekten einge-

⊡ Abb. 47.1. Anale Endosonografie. Darstellung des echoarmen internen Analsphinkters sowie des echoreichen externen Analsphinkters. (Mit freundlicher Genehmigung von Herrn Prof. Dr. V. Paolucci, Klinik für Abdominalchirurgie)

setzt. Leider können diese Untersuchungen nur von wenigen, erfahrenen Neurophysiologen angeboten werden und stehen daher vielerorts nicht zur Verfügung. Kontinenztests. Beim Flüssigkeitsretentionstest werden mittels des abgeschnittenen Endes eines Infusionssystems einem auf einem Toilettenstuhl sitzenden Patienten 1,5 l körperwarme, physiologische Kochsalzlösung transrektal infundiert. Das retinierte Volumen bis zum ersten Abtropfen von Flüssigkeit in den metallenen Toilettenbehälter wird als maximales Retentionsvolumen bezeichnet. Es liegt bei Gesunden stets >0,8–1,0 l. Beim Metallkugeltest wird eine 2 cm große Kugel ins Rektum appliziert und das maximale an die Kugel angehängte Gewicht bestimmt, bei der die Kugel vom sitzenden Patienten gerade eben noch gehalten werden kann. Bei Gesunden sind dies meist >600–800 g. Bei beiden Verfahren sind die Übergänge zur Inkontinenz jedoch unscharf und die interindividuelle Reproduzierbarkeit ist nicht besonders gut, daher haben sie sich in der klinischen Routine nicht durchgesetzt.

47.5

Therapie

Am Effektivsten sind jene therapeutische Maßnahmen, die gezielt den identifizierten Pathomechanismus der Inkontinenz korrigieren. Daher hat die neurogene Inkontinenz im Allgemeinen eine ungünstigere Prognose als die muskuläre Form. Stellt sich

492


auf Grund der Allgemeinsituation des Patienten nicht die Indikation zu gezielten differenzialtherapeutischen Maßnahmen oder versagen diese,bleibt die palliative Versorgung mittels geeigneter Windelsysteme oder durch Anlage eines Anus praeter sigmoidalis. 47.5.1

Konserative Therapie

Hier ist zu unterscheiden zwischen Allgemein- und pflegerischen Maßnahmen sowie einer gezielten medikamentösen Therapie und kontrollierten Trainingsmethoden.

VI

Allgemeinmaßnahmen Als Allgemeinmaßnahme ist in nahezu allen Fällen eine Stuhlregulierung sinnvoll. Gelingt es z. B. 2 Stuhlentleerungen täglich zu definierten Zeitpunkten durch die Anwendung von Entleerungshilfen (z. B. Lecicarbonsuppositorien) zu erzielen,ist das Rektum im restlichen Zeitraum meist leer und größerer, unfreiwilliger Stuhlabgang kann so vermieden werden. Pflegerisch gilt es die Perianalschleimhaut möglichst reizlos zu halten, z. B. durch Verwendung geeigneter Windelsysteme und hautfreundlicher Puder. Medikamentöse Therapie Ziel der medikamentösen Therapie sollte zum einen die Unterbindung einer evtl. bestehenden Diarrhö sowie einer zu weichen Stuhlkonsistenz sein. Dies kann im ersten Fall durch geeignete Antidiarrhoika (z. B. Clonidin oder Depot-Somatostatin) errreicht werden, im zweiten Fall v. a. durch die Gabe von Loperamid (3¥2 mg/Tag). Zusätzlich wirkt die Loperamidmedikation kontinenzfördernd durch eine Erhöhung des internen Analsphinktertonus, einer Steigerung der Rektumcompliance sowie einer Unterdrückung des rektoanalen inhibitorischen Reflexes. Diese Effekte sind jedoch nur schwach ausgeprägt. Biofeedback-Training Beim kontrollierten Biofeedback-Training kann der Patient unter optischer Kontrolle des Effekts entweder die Willkürkontraktion des externen Analsphinkters kräftigen oder die Schwelle der Rektumperzeption für (Ballon-)Dehnungsreize vermindern (⊡ Abb. 47.2). Erstere Trainingsform ist v. a. bei der idiopathischen Inkontinenz indiziert, die zweite Form ist für Patienten mit sensorischer Inkontinenz (z. B. Diabetiker) empfehlenswert. Das nachher ambulant vom Patienten selbst durchgeführte Training (ausreichende mentale Fähigkeiten und Patientenmotivation erforder-

⊡ Abb. 47.2. Schematische Darstellung des analen Biofeedback-Trainings

lich!) sollte initial unter Anweisung eines Fachmanns erlernt werden. Ein 6- bis 12-monatiges Training ist empfehlenswert. In zahlreichen prospektiven Studien konnte bei geeigneter Selektion der Patienten in ca. 60–70% der Fälle eine klinisch relevante Besserung der Kontinenzfunktion objektiviert werden. Wichtig Eine neurogene Inkontinenz stellt keine Indikation für ein Biofeeback-Training dar.

Unkontrollierte, aktive und passive Trainingsmethoden Unkontrollierte, aktive und passive Trainingsmethoden (»Beckenbodengymnastik«, Elektrostimulation) sind dem Biofeedback-Verfahren unterlegen und sollten daher zumindest primär nicht zum Einsatz kommen. 47.5.2

Operative Therapie

Sphinkterrekonstruktion Indikationen sind v. a. nachgewiesene Rupturen der Sphinktermuskulatur. Zumeist sind Frauen mit einer Sphinkterläsion postpartal betroffen. Eine Sphinkterschädigung kann aber auch nach Operationen an analen Fisteln oder Hämorrhoiden auftreten.Eine seltene Ursache stellt hier die Pfählungsverletzung dar. Bei frischen Läsionen sollte stets eine Rekonstruktion mit End-zu-End-Naht des Sphinkters versucht


werden. Die durch die Muskulatur geführten U-Nähte sollten dabei locker geknotet werden, um ein Durchschneiden zu verhindern. Dies wäre unweigerlich mit einem Fehlschlag der Rekonstruktion verbunden. Bei schon länger bestehenden Verletzungen muss der Sphinkter großzügig freigelegt werden. Dies geschieht unter Abpräparation von Anoderm und Analschleimhaut. Da die Identifizierung der korrekten Gewebeschicht im Bereich der Narbe schwierig ist, wird die Präparation an der normalen Muskulatur begonnen. Die elektrische Stimulation kann dabei als Identifikationshilfe herangezogen werden.Die fibrotischen Enden des Sphinkters werden nicht reseziert,sondern auf einer Länge von 2 cm mobilisiert und überlappend vernäht. Eine exzessive Mobilisierung ist zu vermeiden, da sie eine Ischämie und Denervierung der Muskulatur verursacht. Auf eine protektive Kolostomie wird in der Regel verzichtet. Die Erfolgsrate der überlappenden Sphinkterplastik liegt bei fast 90%. Als Faktoren, die sich auf dieses Ergebnis ungünstig auswirken sind zu nennen: Alter >65 Jahre, vorausgegangene fehlgeschlagene Rekonstruktion,Zeitintervall >10 Jahre zwischen Verletzung und Rekonstruktion. Levatorplastiken (vordere und hintere sowie kombinierte Form) Diese Methoden wurden zur Behandlung der idiopathischen Inkontinenz (z. B. neurogen) entwickelt. Ihre Wirksamkeit liegt generell unter der der Sphinkterrekonstruktion. Langzeitergebnisse nach hinterer Levatorplastik [Yoshiaka 1989]: ▬ Kontinenzrate für festen und flüssigen Stuhl: 34%, ▬ Kontinenzrate für festen Stuhl: 57%, ▬ keine Besserung der Kontinenz: 9%. Trotz dieser guten Resultate beklagten immerhin noch 63% der Patienten Stuhlschmieren,weshalb die alleinige hintere Lavatorplastik weitgehend verlassen wurde. Bevorzugt wird heute die anteriore Levator- und Externusplastik (»preanal repair«), insbesondere bei Patienten mit neurogener Stuhlinkontinenz ohne Sphinkterverletzung. Häufig kommt bei diesen Patienten in der Videodefäkographie zusätzlich eine Rektozele zur Darstellung. In ca. 70% der operierten Patienten kann eine gute Kontinenzleistung sowohl für festen wie auch für dünnen Stuhl erreicht werden. Ob die Kombination beider Verfahren (»total pelvic repair«) die Ergebnisse verbessern kann, muss abgewartet werden. Erste Berichte sprechen bei einem

47

Follow-up von 2 Jahren mit einer Wiederherstellung der Kontinenz für flüssigen und festen Stuhl in über 89% der Fälle dafür. Bei Patienten, bei denen die vorherigen Standardoperationen (Sphinkterrekonstruktion, postanal, »preanal«,»total pelvic repair«) die Kontinenzleistung nicht wesentlich verbessern konnten, ist die dynamische (d. h. über einen implantierten Neurostimulator permanent ausgelöste Muskelkontraktionen) Grazilistransposition indiziert. Da der M. gracilis beim Gehen keine wesentliche Funktion hat eignet er sich besonders gut. Nach Mobilisation des distalen Muskelanteils wird dieser um den Anus gewickelt und kann diesen dann durch aktives Anspannen schließen. Nachteil: der Muskel besteht aus schnell ermüdenden Typ-2-Fasern, sodass dem Patienten eine Kontraktion über 24 h am Tag nicht möglich ist. Erst durch zusätzliche elektrische Stimulation kann eine dauerhafte Muskelkontraktion erzeugt werden, da durch nachfolgenden Umbau der Typ-2-Muskelfasern zu Typ-1-Fasern der Muskel unermüdbar wird. Durch Ausschalten der elektrischen Stimulation mittels einer Fernbedienung entspannt sich der Muskel wodurch die Entleerung des Rektums ermöglicht wird. Die bisher vorliegenden Ergebnisse sind ermutigend: bis zu 75% der Patienten geben eine zufriedenstellende Kontinenzleistung an. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es sich um ein sehr selektioniertes Patientenkollektiv handelt, bei dem in der Regel eine Vielzahl fehlgeschlagener operativer Eingriffe vorausgegangen ist. Neuroprothese, künstlichen Analsphinkter Die Implantation einer Neuroprothese oder eines künstlichen Analsphinkters befindet sich zur Zeit noch in der klinischen Evaluierung. Die Implantation einer Neuroprothese bietet hauptsächlich den Patienten Perspektiven, bei denen Sphinkter und Beckenboden zwar intakt sind,jedoch neurologisch bedingt nur unzureichend funktionieren. Das Indikationsgebiet für die künstlichen Sphinktere überlappt mit dem der dynamischen Grazilisplastik. Sie sind die einzige Alternative, sofern kein vitaler Muskel vorhanden ist. Bestehend aus einer Silikonmanschette werden sie den Anus platziert. Über einen Schlauch ist die Manschette mit einer Pumpe verbunden, die beim Mann im Skrotum und bei der Frau im Labium majus untergebracht ist. Über einen 2. Schlauch ist die Pumpe mit einem druckregulierendem Ballon verbunden, der im Rektum platziert wird. Bei Patienten mit gehäuften perianalen Infektionen ist diese Technik aufgrund eines erhöhten Infek-

494


tionsrisikos allerdings weniger geeignet. Durch Füllung des gesamten Systems mit einem verdünnten Kontrastmittel ist es radiologisch gut darstellbar. Die Kontinenzrate wird mit bis zu 73% angegeben, verbunden mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität.

VI

Kolostomie Bietet keine der beschriebenen konservativen oder chirurgischen Behandlungsverfahren eine Verbesserung der Inkontinenz,sollte auch die Möglichkeit einer Kolostomaanlage in Betracht gezogen werden.Dies gilt insbesondere für rollstuhlabhängige oder bettlägerige Patienten, bei denen eine Kolostomie jeder chirurgischen partiellen Wiederherstellung der Sphinkterfunktion Vorrang gegeben werden sollte. Die Technik der inkontinenzbedingten Kolostomianlage unterscheidet sich nicht von anderen Indikationen. Rektopexie-Techniken Bei 80–88% der Patienten mit einem Rektumprolaps werden unterschiedliche Grade von Inkontinenz angetroffen. Die Wahl des operativen Verfahrens wird vom Ausmaß des Prolapses und seinen Begleitsymptomen wie Zystozele, Rektozele, Enterozele, Inkontinenz und Obstipation sowie der Komorbidität des Patienten bestimmt. Die chirurgischen Ziele sind: 1. Resektion von überschüssigem Kolon; 2. Fixierung des Rektums an das Sakrum; 3. Beseitigung von Inkontinenz und Obstipation. Grundsätzlich werden perineale und transabdominelle Verfahren unterschieden. Für alte, multimorbide Patienten wird ein perineales Operationsverfahren (nach Delorme) empfohlen, das der gleichzeitig bestehenden Inkontinenz durch die Plikation der Rektumwand entgegenwirkt. Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus,dass es in regionaler Anästhesie ausgeführt werden kann und die postoperative Rekonvaleszenz sehr schnell erfolgt. Die Rezidivrate des Rektumprolapses beträgt allerdings bis zu 25%, die Chance, die Inkontinenz günstig zu beeinflussen, liegt für perineale Verfahren bei 45–60%.

Abdominelle Verfahren (Ripstein, Wells) fixieren das Rektum präsakral unter Verwendung von Fremdmaterial (Ivalon sponge, Marlex) in Kombination mit Resektionen redundanter Kolonanteile und können laparoskopisch durchgeführt werden. Die Rezidivrate des Prolaps beträgt hier 0–13%, während die Kontinenzleistung in 60–90% zunimmt.

Literatur Athanasiadis S (1996) Chirurgie der primären Sphinkterinkontinenz. Chirurg 67: 483–490 Baeten C, Geerdes B, Adang E et al. (1995) Anal dynamic graciloplasty in the treatment of intractable fecal incontinence. N Engl J Med 332: 1600–1605 Christiansen J, Rasmussen O, Lindorff-Larsen K (1998) Dynamic graciloplasty for severe anal incontinence. Brit J Surg 85: 88–91 Enck P, Gabor S, Ferber L, Rathmann W, Erckenbrecht JF (1991) Häufigkeit der Stuhlinkontinenz und Informationsgrad von Hausärzten und Krankenkassen. Z Gastroenterol 29: 588–540 Eu K-W, Seon-Choen F (1997) Functional problems in adult rectal prolapse and controversies in surgical treatment. Brit J Surg 84: 904–911 Felt-Bersma RJF, Cuesta MA (1994) Faecal incontinence: which test and which treatment. Neth J Med 44: 182–188 Ho YH, Goh HS (1995) Haemorrhoidectomy and disordered rectal and anal physiology in patients with prolabsed haemorrhoids. Br J Surg 82: 596–598 Jorge JMN, Wexner SD (1993) Etiology and management of fecal incontinence. Dis Colon Rectum 36: 77–97 Köckerling F, Schneider C, Hohenberger W (1996) Rektumprolaps – Verfahrenswahl und minimal-invasive Möglichkeiten. Chirurg 67: 471–482 Matzel KE, Stadelmaier U, Hohenfellner M, Gall FP (1995) Electrical stimulation of sacral spinal nerves for treatment of faecal incontinence. Lancet 346: 1124–1127 Wehrmann T, Althoff PH, Lembcke B, Caspary WF (1992) Anale Inkontinenz bei Patienten mit M. Addison: Eine glukound mineralokortikoid-unabhängige Sphinkterstörung? Z Gastroenterol 30: 171–175 Williams NS, Patel J, George BD, Hallan RI, Watkins ES (1991) Development of an electrically stimulated neo anal sphincter. Lancet 338: 1166–1169 Wong WD, Jensen LL, Bartolo DCC, Rothenberger DA (1996) Artificial anal sphincter. Dis Colon Rectum 39: 1345–1351


Eiweißverlustsyndrom J. Stein 48.1


48.2

Klinik

48.2.1 48.2.2

Erkrankungen mit Störungen des Lymphabflusses – 497 Erkrankungen mit Ulzerationen der Schleimhaut und/oder mukosale Barrierestörungen – 497 Mukosale Erkrankungen ohne Hinweis auf ulzerative Erkrankungen – 498

48.2.3

>>

– 496

48.3

Diagnostik

48.4

Therapie

Literatur

– 496

– 498 – 498

– 499

Unter einem enteralen Eiweißverlustsyndrom (Syn.: exudative Enteropathie) versteht man den übermäßigen Verlust von Plasmaproteinen in das Darmlumen hinein. Auch unter physiologischen Bedingungen gehen täglich kleinere Mengen der Serumproteine ins Darmlumen verloren. Der rasche und nahezu vollständige intestinale Abbau infolge enzymatischer Aufspaltung und bakterieller Degradation erschwerte lange Zeit quantitative Aussagen über die tatsächliche Ausscheidung. Im Jahr 1949 wiesen Albright et al. erstmals mittels komplexer Bilanzierungsstudien an Patienten mit einer Hypoproteinämie indirekt nach, dass eine erhöhte intestinale Ausscheidung zugrunde liegen müsse. Es blieb jedoch Citrin et al. (1957) vorbehalten, mit i.v.-appliziertem 131J-Albumin erstmals bei einem Patienten mit einer hypertrophen Gastropathie (M. Ménétrier) den intestinalen Eiweißverlust unmittelbar nachzuweisen.

496

Kapitel 48 · Eiweißverlustsyndrom SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

48.1

VI


Zu den Ursachen eines gesteigerten enteralen Proteinverlustes zählen Störungen des »turn-over« der Epithelzellen (mukosale Erkrankungen ohne Hinweis auf ulzerative Erkrankungen), Ulzerationen oder eine Verlegung des Lymphabflusses (⊡ Tabelle 48.1). Insbesondere im letzteren Fall kann der Eiweißverlust als passive Sekretion von Plasmaproteinen in den Darm angesehen werden. Dabei folgen die Plasmaproteine einerseits ihrem Konzentrationsgradienten,anderseits besteht aufgrund einer Lymphabflussbehinderung, z.B.als Folge einer Rechtsherzinsuffizienz,auch ein erhöhter hydrostatischer Druck in den Lymphgefäßen [Milovic 2003]. 48.2

Klinik

⊡ Tabelle 48.1. Klassifikation des Eiweißverlustsyndroms Erkrankungen mit Ulzerationen der Schleimhaut Benigne

Erosive Gastritis/Enteritis »graft versus host disease« M. Crohn NSAR-Enteropathie Pseudomembranöse Kolitis Chemotherapie

Neoplasien

Kaposi-Sarkom a-Kettenkrankheit M. Waldenström Lymphome Neuroblastom Melanom Magenkarzinom

Mukosale Erkrankungen ohne Hinweis auf ulzerative Erkrankungen M. Ménétrier (foveoläre Hyperplasie) Hypertroph hypersekretorische Gastropathie (glanduläre Hyperplasie) Virale Enteritiden Aids-Enteropathie Bakterielle Überwucherung Parasitäre Erkrankungen Eosinophile Gastroenteritis Einheimische Sprue Systemischer Lupus erythematosus Amyloidose Mixed-connective-tissueSyndrom Kollagenkolitis Kollagenosen Purpura Hennoch-Schoenlein Rheumatoide Arthritis Atopische Dermatitis Neurofibromatose

Das enterale Eiweißverlustsyndrom umfasst eine Vielzahl von Krankheitsbildern, die sich in einem mehr oder weniger ausgeprägten intestinalen Eiweißverlust mit nachfolgender Hypoproteinämie manifestieren. Wichtig Leitsymptom ist das hypoproteinämisch bedingte Ödem.

Eine Hypoproteinämie wird immer dann beobachtet, wenn der intestinale Verlust die Syntheserate des Körpers übersteigt. Kompensatorisch kommt es dabei initial zu einer gesteigerten (hepatischen) Synthese einzelner Plasmaproteine (bei Albumin bis zu 100%), sodass zumindest bei einem nur mäßig ausgeprägten Eiweißverlust der Abfall im Serum ausgeglichen werden kann. In der Regel kommt es zu einer generalisierten Ödembildung. Periorbital wird Flüssigkeit eingelagert (Lidödem). Die durch den Eiweißverlust bedingte negative Gesamtstickstoffbilanz führt zunehmend zu Muskelabbau und Gewichtsverlust. Bei ausgeprägtem Eiweißverlust kommt es infolge einer bakteriellen Degradation zum Anfall osmotisch wirksamer Teilchen,gefolgt von osmotisch bedingten Diarrhöen. Insbesondere bei Erkrankungen, die zu Störungen des Lymphabflusses führen (⊡ s. unten) führt die damit verbundene Fettmalabsorption zum Auftreten einer Steatorrhö. Der mit dem intestinalen Albuminverlust einhergehende Kalziumverlust wird für das Auftreten hypokalzämischer Tetanien verantwortlich gemacht.

Erkrankungen, die zu Störungen des Lymphabflusses führen Kongenitale intestinale Lymphangiektasie M. Whipple Obstruktion der mesenterialen Lymphgefäße

Sarkoidose

Kardiale Erkrankungen

Perikarditis constrictiva Kardiomyopathie Fontane-Operation

Lymphome


48.2.1

Erkrankungen mit Störungen des Lymphabflusses

Wird experimentell der Druck im Ductus thoracicus erhöht, kommt es durch Stauung und Dilatation des Lymphgefäßsystems zu einem sekundären Verlust von Protein in den Darm. Somit ist anzunehmen, dass die Hypoproteinämie bei Pericarditis constrictiva und Herzinsuffizienz nicht so sehr durch eine Störung der Albuminsynthese in der Leber, sondern vielmehr durch einen erhöhten intestinalen Verlust von Eiweiß zustande kommt, da es als Folge des erhöhten Venendruckes mit Rückstau in den Ductus thoracicus zu einem reduzierten Lymphabfluss kommt. Röntgenologisch kann ein Ödem der Mukosa nachweisbar sein,in der Dünndarmbiopsie findet sich oftmals eine Dilatation der submukösen Lymphgefäße. Die intestinale Lymphangiektasie (M.Waldmann) ist v. a. eine Erkrankung des Kindes oder des Jugendlichen. Über 90% der Fälle werden vor dem Erreichen des 30. Lebensjahres symptomatisch. Eine familiäre Häufung ist selten; die Erkrankung zeigt keine Geschlechtspräferenz. Ursächlich ist die Erkrankung durch eine Blockierung des Lymphgefäßsystems bedingt, die wahrscheinlich in Höhe des Zwerchfells liegt. Lymphographisch lässt sich nachweisen, dass es sich bei der intestinalen Lymphangiektasie um eine generalisierte Erkrankung handelt, da auch periphere Lymphgefäße ektatisch sind. Neben einem z.T.exzessiven enteralen Eiweißverlust mit konsekutiver Hypoproteinämie und Ödemen, gilt die als Folge eines Lymphozytenverlustes in den Darm auftretende Lymphopenie nahezu als beweisend. Daneben werden abdominelle Schmerzen und Erbrechen und – v. a. bei Kindern bis zum 10. Lebensjahr – Wachstumsverzögerung, hypokalzämische Krisen sowie reversible Störungen auf der Basis eines Makulaödems beobachtet. Die Diagnose des spezifischen Defektes erfolgt bioptisch im Jejunum. Als histologisches Korrelat findet sich eine z. T. monströse Dilatation der Lymphgefäße in der Mukosa und Submukosa.Die Dilatation der Lymphgefäße kann im gesamten Dünndarm diffus auftreten, kann jedoch auch nur umschrieben lokalisiert sein. Bis zu 50% der Patienten zeigen deutlich erniedrigte Werte für Transferrin,Fibrinogen,IgA,IgM und IgG. Im Gegensatz zum nephrotischen Syndrom sind die Serumcholesterinwerte jedoch nicht erhöht. Eine milde Steatorrhö (7–9 g/24 h) ist ebenfalls als nahezu obligat anzusehen.Als Folge des enteralen Lymphozytenverlustes ist die zelluläre Immunität oftmals beeinträchtigt, während die humorale Immunität keine Be-

48

einträchtigungen aufweist. So ergaben Hauttests mit mikrobiellen Antigenen (Tuberkuloprotein, Candidaantigen) bei der Mehrzahl der Patienten mit intestinaler Lymphangiektasie keine Reaktion. Bei zahlreichen Patienten mit kongestiven Herzerkrankungen wurde ebenfalls über einen sekundären z. T. exzessiven intestinalen Eiweißverlust berichtet. Am häufigsten genannt wurden eine Pericarditis constrictiva, Pulmonalstenosen, Trikuspidalinsuffizienz und Vorhofseptumdefekte, die über eine Rechtsherzstauung und einem dadurch bedingten Lymphabflussstau zu einem enteralen Eiweißverlust führen können. Die in jüngster Zeit zur palliativen Korrektur der angeborenen Trikuspidalatresie durchgeführte Fontan-Operation (Verschluss des ASD mit klappentragender Prothese zwischen Vorhof und Pulmonalarterie) führt – ähnlich wie die im Rahmen der GlennOperation durchgeführte kavopulmonale Anastomose – in 5–10% zu einem ausgeprägten enteralen Eiweißverlust. 48.2.2

Erkrankungen mit Ulzerationen der Schleimhaut und/oder mukosale Barrierestörungen

Ulzerationen der Mukosa können hierbei umschrieben oder diffus sein und sowohl bei benignen als auch malignen Veränderungen des Gastrointestinaltrakts entsprechend dem Ausmaß der Ulzeration zur Exudation von Proteinen in den Darm führen ( s. Tabelle 48.1). Neben den bis heute mehr als 40 verschiedenen gastrointestinalen Krankheitsbildern, bei denen das Auftreten eines enteralen Eiweißverlustes beschrieben wurde, erscheinen zunehmend Fallberichte und kontrollierte Studien, die auf eine durch die Langzeiteinnahme nichtsteroidaler Antipholgistika (NSAR) hervorgerufene Enteropathie hinweisen,die sich ebenfalls in einem intestinalen Blut- und Eiweißverlust manifestiert.Diese mit dem Begriff der NSAR-Enteropathie bezeichnete neue Entität, die NSAR-induzierte Schäden distal des Duodenums beschreibt, muss deshalb ebenfalls in die Differenzialdiagnose eines intestinalen Blut- und Eiweißverlustes mit einbezogen werden ( s. Kap. 13).

498

48.2.3

VI

Kapitel 48 · Eiweißverlustsyndrom SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Mukosale Erkrankungen ohne Hinweis auf ulzerative Erkrankungen

Die häufigste mit enteralem Eiweißverlust einhergehende gastrointestinale Erkrankung ist eine 1888 erstmals von Ménétrier beschriebene mit einer foveolären Hyperplasie einhergehende Magenerkrankung (M. Ménétrier). Kennzeichnend sind große geblähte Magenfalten (»Polyadénomes en Nappe«) sowie sich verzweigende hyperplastische Magendrüsen mit zystischen Dilatationen.Die hyperplastischen schleimsezernierenden Drüsen verdrängen hierbei zunehmend die Parietalzellen des Magens, was eine zunehmende Hypochlorhydrie bis zur Achlorhydrie hervorrufen kann. Nach neueren Befunden scheint der Eiweißverlust auf einer daraus resultierenden Permeabilitätsstörung der gastralen Schlussleisten zu beruhen. Die Ursache der Erkrankung ist ungeklärt, gelegentlich wird Alkoholismus beobachtet, eine Assoziation mit Helicobacter pylori wird ebenfalls diskutiert. Das klinische Bild reicht von völliger Symptomfreiheit bis hin zu profusen Durchfällen mit exzessivem Eiweißverlust und konsekutiver Hypoalbuminämie, was in schweren Fällen eine totale Gastrektomie erfordern kann. Hiervon abzugrenzen ist die glanduläre Hyperplasie, die mit einer Zunahme der Drüsenzellen im Bereich des Korpus einhergeht. Der Eiweißverlust kommt hierbei als direkte Folge der erhöhten gastralen Eiweißsekretion zustande, d. h. Folge einer Hypersekretion, nicht einer Hyposekretion. Als Ursache kommen gastrinproduzierende Tumoren oder eine GZellhyperplasie des Antrums in Betracht. Die plötzlichen intestinalen Proteinverluste, die meist in Folge von viralen und bakteriellen Infekten des Darmes auftreten, scheinen durch vorübergehende strukturelle und funktionelle Veränderungen der Mukosa, die jedoch schnell reparabel sind, bedingt zu sein. Eine Steigerung der Zelldesquamation im Rahmen einer allergischen Gastroenteropathie kann v. a. bei Kindern sowohl im Magen als auch im Dünndarm zur übermäßigen Exudation von Protein führen. Als Charakteristika finden sich Gesichtsödeme,periphere Eosinophilie, Hypoalbuminämie und -g-Globulinämie.Gastrointestinale Symptome bilden sich oftmals erst nach dem Genuss bestimmter Nahrungsmittel, sehr häufig nach milcheiweiß(b-Lactoglobulin)haltigen Nahrungsmitteln aus.

48.3

Diagnostik

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis einer Hypoproteinämie, wenn eine Nierenerkrankung mit Eiweißverlust, eine reduzierte Syntheseleistung der Leber oder eine Malabsorption ausgeschlossen sind.Die Erfassung des enteralen Eiweißverlustes erfolgt durch die Bestimmung der fäkalen Ausscheidung von a1Antitrypsin oder von 51Cr-markierten Plasmaproteinen ( s. unten), ggf. gefolgt von einer szintigraphischen Lokalisationsdiagnostik. In der Mehrzahl der Fälle ist die exudative Enteropathie durch Magen-, Dünn- oder Dickdarmerkrankungen verursacht. Die endoskopische Untersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts ist in der initialen Diagnostik obligat. Befallene Dünndarmanteile jenseits des Treitz-Bandes werden röntgenologisch mittels der Enteroklysmatechnik nach Sellink beurteilt.Sind Magen und Dünndarm unauffällig, ist eine enteroskopische Abklärung mit Biopsie des Dickdarmes obligat. Es wird heute allgemein akzeptiert, dass die fäkale Ausscheidung von a1-Antitrypsin den verlässlichsten Parameter zur quantitativen Bestimmung eines enteralen Eiweißverlustes darstellt [Karbach 1989].In zahlreichen Studien konnte eine klare Korrelation zu den klassischen Methoden, insbesondere der 51Cr-Albumin-Clearance nachgewiesen werden [Milovic 2003]. 48.4

Therapie

Die Therapie besteht primär in der Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung (z. B. Korrektur von Herzfehlern), ggf. Resektion lokal befallener gastrointestinaler Abschnitte.Bei intestinaler Lymphangiektasie gilt als primäres Ziel die Entlastung des Lymphsystems durch Gabe einer fettarmen und -modifizierten Kost. Als Hauptenergieträger dienen neben Kohlenhydraten (50% der Gesamtenergie) mittelkettige Triglyzeride (MCT-Fette) mit Fettsäuren einer Kettenlänge von C6:0 bis C12:0,die unter Umgehung des Lymphkreislaufes resorbiert werden [Tift u. Lloyd 1975]. Initial kann die i.v.-Gabe von Humanalbumin erforderlich sein. Zum therapeutischen Management der NSAR-Enteropathie sind bislang nur wenige, meist experimentelle Untersuchungen durchgeführt worden ( s. Kap. 13). Dies betrifft neben dem Absetzen des Medikamentes bzw. einer Dosisreduktion entweder Präventivmaßnahmen mit Pro-Drugs (Sulindac, Nabumeton), der gleichzeitigen Gabe von Prostaglandinen oder die Verabreichung von Glukose-Zitrat-Komple-


xen. Auch erste Therapieversuche mit Metronidazol und Sulfasalazin wurden beschrieben. Bei der glandulären Hyperplasie wurde verschiedentlich vom erfolgreichen Einsatz von Anticholinergika, H2-Blockern und Protonenpumpenblockern berichtet [Krag 1978]. Ausgehend von der Beobachtung, dass bei bis zu 90% der Patienten mit nachgewiesenem M. Ménétrier gleichzeitig H. pylori nachweisbar ist, scheint zumindest eine Subgruppe der Patienten von einer H.p.-Eradikation zu profitieren [Bayerdörffer 1994]. Im Jahr 1976 beschrieben Kondo et al. die Behandlung eines enteralen Eiweißverlustes durch Gabe von Tramexamsäure, einem Hemmstoff der Fibrinolyse. Sie wiesen bei Patienten mit exudativer Gastroenteropathie eine erhöhte Fibrinolyseaktivität in der Magenschleimhaut nach. Möglicherweise führt eine erhöhte Fibrinolyseaktivität im Plasma zu einer weiteren Zunahme der Permeabilität der Lymphgefäße, was zu einem erhöhten intestinalen Eiweißverlust führt. Eine niedrigdosierte Dauertherapie mit Prednison (20 mg) wurde sowohl zur Behandlung des Eiweißverlustes beim M. Ménétrier als auch nach Fontan-Operation erfolgreich angewandt. Als zugrunde liegender Mechanismus wird neben einer Membranstabilisierung der Endothel- und Lymphgefäßwand eine Verminderung des Lymphvolumens diskutiert. Darüber hinaus wurden in Einzelfällen eine erfolgreiche symptomatische Anwendung von Cromoglycinsäure und Octreotide beschrieben [Ballinger u. Farthing 1998].

48

Literatur Ballinger AB, Farthing MJ (1998) Octreotide in the treatment of intestinal lymphangiectasia. Eur J Gastroenterol Hepatol 10: 699–703 Bayerdörffer E, Ritter MM, Hatz R (1994). Healing of protein losing hypertrophic gastropathy by eradication of Helicobacter pylori- is Helicobacter pylori a pathogenic factor in Ménétrier’s disease? Gut 35: 701–704 Citrin Y, Sterling K, Halsted JA (1957). Mechanisms of hypoproteinemia with giant hypertrophy of gastric mucosa. New Engl J Med: 906–909 Jarnum S, Jensen H (1966) Medium chain triglycerides (MCT) in the treatment of protein-losing enteropathy and malabsorption syndromes. Scand J Gastroenterol 1: 306–313 Karbach U, Ewe K (1989). Enteric protein loss in various gastrointestinal diseases determined by intestinal alpha 1antitrypsin clearance. Z Gastroenterol 27: 362–365 Krag E, Frederiksen HJ, Olsen N, Henriksen JH (1978) Cimetidine treatment of protein-losing gastropathy (Menetrier’s disease). A clinical and pathophysiological study. Scand J Gastroenterol 13: 636–639 Kondo M, Nakanishi K, Bamba T et al. (1976) Experimental protein-losing gastroenteropathy: role of tissue plasminogen activator. Gastroenterology 71: 631-634 Milovic V, Caspary WF, Stein J, Grand RJ (2003) Protein-losing gastroenteropathy. In: T. LaMont, B. Rose (eds.) Update in Gastroenterology, CD, Vol 11.1 Tift WL, Lloyd JK (1975) Intestinal lymphangiectasia: Longterm results with MCT diet. Arch Dis Child 50: 269–274


Meteorismus und Flatulenz B. Lembcke, J. Stein 49.1

Grundlagen

49.2

Pathophysiologie

49.2.1 49.2.2 49.2.3 49.2.4

Verhaltensstörungen – 501 Darmgasbildung durch Nahrungsmittel – 501 Bakterielle Gasbildung – 502 Behinderungen des Gasaustausches – 502

49.3

Klinik

49.4

Diagnostik

49.5

Therapie

49.5.1 49.5.2 49.5.3

Prävention und Allgemeinbehandlung Ernährung – 504 Medikamentöse Therapie – 505

Literatur

>>

– 501 – 501

– 502 – 503 – 504 – 504

– 506

Meteorismus und Flatulenz sind häufige gastrointestinale Symptome, deren praktische Bedeutung stark variiert. Als Symptome organisch fassbarer Erkrankungen können sie definitiv oder intendiert kausal behandelt werden, während ihre Therapie auf der Grundlage funktioneller Störungen symptomatisch oder auch empirisch bleibt und neben Medikamenten diätetische sowie physikalische Maßnahmen einschließt.


49.1

Grundlagen

Das Problem Meteorismus ist so alt wie die medizinische Literatur. Bereits Hippokrates gibt eine detaillierte Beschreibung unterschiedlicher Ursachen übermäßiger Darmgasbildung bzw. -ansammlung. DEFINITION Meteorismus ist definiert als (vermehrte) Luftoder Gasansammlung im Darm, Flatulenz als der rektale Abgang intestinaler Gase.

Flatusfrequenz von 10–20/Tag ausgestoßen. Die meisten Patienten mit Flatulenz lassen sich objektiv nicht vom Kollektiv der Gesunden unterscheiden. Grundsätzlich sind Ursachen von Meteorismus und Flatulenz: ▬ Verhaltensstörungen, ▬ Darmgasbildung durch Nahrungsmittel, ▬ bakterielle Gasbildung, ▬ Behinderungen des Gasaustauschs. 49.2.1

Das subjektive Empfinden für die intestinale Gasmenge ist jedoch sehr unzuverlässig; tatsächlich messbare Darmgasvolumina bei Gesunden und Patienten mit Blähungsbeschwerden im Rahmen eines Reizdarmsyndroms liegen um 100–200 ml,sodass die häufige Vorstellung eines ausgeprägten Blähbauchs durch eine übermäßige Darmgasansammlung bei funktionellen Störungen unzutreffend ist. Gerade bei ostentativ vorzeigbarem Blähbauch liegt meistens eine verstärkte Lendenwirbelsäulenlordosierung vor, die früher als Hysteriesymptom gedeutet wurde [Lembcke 1987]. Neben dem durch äußere Faktoren (Darmwandspannung, Motilität, Nahrungsunverträglichkeiten, emotionale Faktoren) beeinflussten Gefühl verstärkter Darmgasansammlungen kommt es jedoch bei einer Reihe von Störungen gastrointestinaler Funktionen zu einer Zunahme des intestinalen Gasvolumens durch Aeorophagie (Luftschlucken) oder verstärkte intestinale Gasbildung (bakterieller Kohlenhydratmetabolismus) bzw. Resorptionsstörungen für Darmgase [Lasser 1975; Lembcke 1987; Levitt 1972]. Kurzfristige Blähungsbeschwerden wie z. B. nach Luftinsufflation bei endoskopischen Untersuchungen bedürfen im allgemeinen keiner Therapie und werden daher hier nicht weiter berücksichtigt.Dominierendes Gas ist hierbei – wie auch bei der Aerophagie – Stickstoff (N2) aus der atmosphärischen Luft, der schlecht diffusibel ist. Demgegenüber sind die bakteriellen Darmgase Wasserstoff (H2) und Kohlendioxyd (CO2) sehr leicht diffusibel; Sauerstoff (O2) entstammt vorwiegend verschluckter Luft,Schwefelwasserstoff (H2S) und Methan (CH4) sind bakterielle Metabolite beim Abbau der Nahrung oder endogener Substrate. 49.2

Pathophysiologie

Täglich werden beim Gesunden ca. 500–1500 ml Darmgas über das Rektum [Tomlin 1991] mit einer

49

Verhaltensstörungen

Aerophagie und Rumination (willkürliches Aufstoßen) sind heute eher seltene Erscheinensformen gestörten Verhaltens. Grundsätzlich kann durch Aerophagie aber eine deutliche Magen- und Darmblähung erreicht werden. Das Verschlucken weniger (2–3) ml Luft bei der Nahrungsaufnahme ist physiologisch; bei tiefer Inspiration (z. B. bei Angst oder Schmerz) wird verstärkt Luft geschluckt (1–2 ml); entsprechend sind Darmgasüberlagerungen bei retrograder Pyelographie stärker ausgeprägt als bei der i.v.-Pyelographie. Die tatsächliche Bedeutung hastigen Essens für ein verstärktes Luftschlucken ist nicht geklärt [Lembcke 1990]. 49.2.2

Darmgasbildung durch Nahrungsmittel

Nahrungsmittel können in unterschiedlicher Weise zu Meteorismus und evtl. Flatulenz führen: ▬ Luft als natürlicher oder bei der Verarbeitung zugesetzter Bestandteil, ▬ Neutralisation von Fettsäuren, ▬ Nahrungsmittelallergien, ▬ physiologische Malabsorption von Kohlenhydraten, ▬ unverdauliche Kohlenhydrate, ▬ Kohlenhydratmalabsorptionssyndrome. Für die 3 letztgenannten Mechanismen der Darmgasbildung ist die Metabolisierung von Kohlenhydraten durch die physiologische Bakterienflora des Kolons verantwortlich, d. h. es bestehen Überschneidungen mit den in Kap. 49.2.3 genannten pathophysiologischen Bezügen. Die quantitative Bedeutung der Darmgaszunahme durch Luft als natürlichen oder bei der Verarbeitung zugesetzten Bestandteil (z. B. Schlagsahne, Sufflées) ist nicht bekannt; kohlensäurehaltige Getränke

502

VI

Kapitel 49 · Meteorismus und Flatulenz SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

entwickeln zwar eine rasche und beträchtliche Freisetzung von CO2 bei Körpertemperatur, diese findet jedoch schon im Magen statt.Auch infolge Neutralisation von Fettsäuren im Duodenum durch das Bikarbonat des Pankreassekrets wird CO2 in größerer Menge freigesetzt. In beiden Fällen wirken spontanes Aufstoßen bzw. die rasche Diffusion von CO2 Distensionsbeschwerden und Meteorismus im Oberbauch entgegen. Einzelne Patienten mit Nahrungsmittelallergien reagieren äußerst rasch nach Aufnahme des Allergens mit heftigem Meteorismus bzw. Flatulenz in Verbindung mit Durchfällen. Der zu kurze zeitliche Zusammenhang (15–30 min), Menge und Art des Allergens (z. B. Nüsse, Soßenkräuter) schließen dabei eine Malabsorption als Pathomechanismus aus; wahrscheinlicher sind hier eine intestinale Hypermotilität und Hypersekretion als propulsive Faktoren für die natürlich vorhandenen Darmgase [Lembcke 1990]. Als »physiologische Malabsorption« von Kohlenhydraten wird ein (unbemerkter) Übertritt von Kohlenhydraten in das Kolon verstanden, der beim Menschen in einer Größenordnung von ca.25 g/Tag erfolgt und durch grundsätzlich abbaubare, aber z. B. sterisch nicht erreichte Kohlenhydrate (sog. resistente Stärke) bedingt ist [Anderson 1981]. Beim Gesunden ist diese Kohlenhydratmalabsorption immer asymptomatisch; die erreichten Konzentrationen an Wasserstoff können bei Reizdarmpatienten Beschwerden hervorrufen. Im Gastrointestinaltrakt des Menschen nichtabbaubare bzw. nichtresorbierbare Kohlenhydrate und Zucker(alkohole) (z. B. Laktulose/Lactitol, Raffinose, Stacchyose, Zellulose, Fruktose in größeren Mengen, Xylit, Sorbit) führen in gleicher Weise zur Darmgasbildung durch bakteriellen Abbau [Anderson 1981; Ravich 1983]. Die Übergänge zur Symptomatik der Kohlenhydratmalabsorption bei der therapeutischen Hemmung intestinaler a-Glukosidasen bzw. unter krankhaften Bedingungen (z. B. beim Laktasemangel, der einheimischen Sprue, Kurzdarm, entero-kolischen Fisteln) sind hier fließend. 49.2.3

benden Milieus sowie die Zusammensetzung der Bakterienflora bedeutsam. Unter pathologischen Bedingungen (bakterielle Überbesiedlung u. a. bei Dünndarmdivertikeln, Stase-Syndromen durch Motilitätsstörungen, Achlorhydrie) können sog. Fäkalkeime auch im Dünndarm zum Abbau von Kohlenhydraten führen. Die bakterielle Bildung von Methan erfolgt beim Menschen fakultativ, vorwiegend aus endogenen Substraten (Muzine). Für die Symptomatik gasbedingter Beschwerden ist Methan wenig bedeutsam. Die bakterielle Bildung von H2S erfolgt vorwiegend aus exogenen Quellen (Kohl) und ist in erster Linie für den Stuhlgeruch verantwortlich [Suarez 1998]. 49.2.4

Behinderungen des Gasaustausches

Zu beachten sind a) Störungen der Gasausbreitung entlang des Gastrointestinaltrakts und b) Störungen der transmuralen Diffusion intestinaler Gase. Die Diffusion von Gasen folgt physikalischen Gesetzmäßigkeiten, d. h. in Abhängigkeit von ihrem Partialdruckgradienten und ihrer Diffusionskonstante. Störungen der Gaspassage entlang des Gastrointestinaltrakts können durch Behinderung der Eruktation (Aufstoßen) bei Fundoplikatio (»gas bloat syndrome«),durch Lageveränderungen (z.B.postprandiale Rückenlage beim Säugling mit Behinderung des duodenogastrischen Refluxes), Behinderungen der Darmpassage durch Obstruktion, Adhäsionen oder Dolichokolon auftreten, Behinderungen der Darmgasresorption infolge Pfortaderstauung, Herzinsuffizienz oder lokale Zirkulationsstörungen (Invagination, Volvulus). Eine Diffusion von Gasen in das Darmlumen unter extremen Atoniebedingungen ist möglich, spielt für die klinische Problematik von Meteorismus und Flatulenz aber keine Rolle [Lembcke 1990; Lembcke 1987].

Bakterielle Gasbildung 49.3

Bakterien können aus Kohlenhydraten (und Aminosäuren) große Mengen an Wasserstoff (und Kohlendioxyd) durch vielfältige Fermentationsmechanismen bilden. Für die Gasbildung im Kolon sind die Art und Komplexität der Kohlenhydrate, ihre Eintrittsgeschwindigkeit in das Kolon, der pH-Wert des umge-

Klinik

Meteorismus ist unabhängig von Flatulenz möglich; Flatulenz setzt demgegenüber eine erhebliche Darmgasvermehrung bzw.den raschen Übertritt von Darmgasen in das untere Kolon voraus. Bei gradueller Induktion einer Kohlenhydratmalabsorption kommt es


zunächst zur Zunahme von Meteorismus, dann zu zunehmender Flatulenz und schließlich zur Diarrhö. Topographische Elemente und Volumen der Darmgase spielen für die Klinik der Darmgassyndrome eine große Bedeutung. Das »gas bloat syndrome« oder die Freisetzung von CO2 durch Neutralisation im Duodenum verursachen Beschwerden im Oberbauch; die Malabsorption von Kohlenhydraten kann erst nach bakterieller Gasbildung im Kolon Meteorismus verursachen, der entsprechend mit einer rechtsseitigen Tympanie einhergeht.Schweregradabhängig wird sich diese auf die weiteren Kolonabschnitte ausbreiten. Aufgrund der vielfältigen Einflussgrößen ist die Variationsbreite groß. So wirkt sich eine Malabsorption von Laktose bei Patienten mit Laktasemangel in sehr unterschiedlicher Weise aus, je nach aufgenommener Laktosemenge, Fettgehalt der Milch, Temperatur, Operationen (z. B. Wegfall der Ileozäkalklappe; [Suarez 1995]).Beim Reizdarmsyndrom führt die Malabsorption von Laktose zu stärkeren Blähungsbeschwerden als bei Kontrollen ohne Reizdarmsyndrom. Fruktose wird unter physiologischen Bedingungen nur in beschränkten Mengen (ca. 15–35 g) resorbiert [Ravich 1983]; der Anteil der Individuen mit Fruktosemalabsorption nimmt mit zunehmender Menge und Konzentration des Substrats zu. Gleichzeitige Anwesenheit von Glukose fördert die Resorption von Fruktose.Sorbit hemmt sie und Patienten mit Reizdarm reagieren stärker auf die Malabsorption von Fruktose als Gesunde. Diese Fruktosemalabsorption ist also keine eigenständige Krankheit sondern eine von vielen Bedingungen, unter denen ein Reizdarmsyndrom verstärkt symptomatisch wird. Wichtig Auf keinen Fall darf die Malabsorption von Fruktose mit der hereditären Fruktoseintoleranz verwechselt werden.

49

Syndrome mit bakterieller Überwucherung setzen einen lokalen Stasebezirk (Divertikel, Blindsack, Stenose, eine Fistel zu einem bakteriell stark besiedelten Darmabschnitt oder eine Motilitätsstörung (z. B. bei diabetischer Neurogastroenteropathie, progressiver systemischer Sklerodermie, Amyloidose) voraus. Praktisch wichtig ist auch die Nahrungsabhängigkeit der Symptomatik sowie die Frage nach der Einnahme von Medikamenten bzw. speziellen Diätetika [Lembcke 1990; Lembcke 1987]. 49.4

Diagnostik

Die Ziele der Diagnostik bei Patienten mit Meteorismus und Flatulenz lassen sich charakterisieren als: ▬ Zuordnung von Beschwerden und Befund zum Symptomenkomplex funktioneller Beschwerden bzw. zu (extra)intestinalen Ursachen vermehrter Gasbildung, ▬ Erfassung bzw. Ausschluss organischer Grunderkrankungen unter den Aspekten therapeutischer Konsequenzen und Dringlichkeit, ▬ Erkennung von Verhaltensstörungen. Entsprechend dem Spektrum der wesentlichen zum Auftreten von Meteorismus beitragenden Umstände, Störungen und Erkrankungen sollten diagnostische Maßnahmen (⊡ Tabelle 49.2) gezielt eingesetzt werden. Basisdiagnostik  Ausführliche Anamnese (Diätanamnese/Ernährungsgewohnheiten)

 Körperliche Untersuchung (Perkussion des Abdomens!)

 »Stuhlvisite« (Inspektion, Gewicht, Test auf okkultes Blut)

 BSG, Blutbild, GPT, Elektrophorese, Bilirubin, Blutglukose

 H2-Konzentration der Atemluft nüchtern und

Von großer klinischer Bedeutung ist die Klärung, ob das Symptom Meteorismus ohne oder mit einer Darmgasvermehrung einhergeht. Normaler Darmgasgehalt (perkutorisch,sonographisch,radiologisch) lenkt den Verdacht auf eine funktionelle Störung und erspart eine häufig weitreichende Diagnostik. In der Regel ist hierbei die Nachtruhe durch die Beschwerden nicht gestört. Bei der Sprue oder der bakteriellen Überwucherung stellt die Malabsorption von Kohlenhydraten nur einen Teilaspekt der Symptomatik dar.

Laktosetoleranztest (H2, Blutglukose) Abdominelle Sonographie Abdomenübersichtsaufnahme ÖGD mit Duodenalbiopsie Ileo-Koloskopie (Röntgendoppelkontrasteinlauf )  Enteroklysma n. Sellink  Gezielte Funktionsprüfungen, b-Carotin, Stuhlfett, Manometrie

   

504


Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose um-

VI

fasst heterogene Erkrankungen: funktionelle Beschwerden ohne Darmgasvermehrung beim Reizdarm, Malabsorptionssyndrome, chronisch intestinale Pseudoobstruktion (CIPO), Leberzirrhose mit Aszites, Herzinsuffizienz oder Kolonkarzinom. Eine neu aufgetretene Symptomatik ist dabei immer eher ein Indiz für eine gravierende, organische Genese; mitunter sind aber allein diätetische Besonderheiten ausschlaggebend (z.B.Wechsel auf »zuckerfreie« Kaugummi und Drops zur Gewichtsreduktion: Meteorismus durch Zuckeralkohole Xylit oder Sorbit; neu begonnene vegetarische Ernährung; [Lembcke 1987]). Die Indikation zur weiterführenden Diagnostik (Endoskopie, Röntgenuntersuchung des Dünndarms, Funktionsprüfungen,Motilitätsuntersuchungen) wird daher in entscheidendem Maße von nichtschematisierbaren, klinischen, für Arzt und Patienten individuellen Erwägungen geleitet werden [Lembcke 1990].

49.5.1

Prävention und Allgemeinbehandlung

Eine Prävention von Meteorismus und Flatulenz ist durch Vermeidung größerer Mengen obligat blähender Nahrungsmittel (z. B. Zwiebeln, Bohnen, Rosenkohl) und Nahrungskomponenten (z. B. Sorbit, Xylit, Fruktose) möglich. Darüber hinaus sind körperliche Bewegung und die Vermeidung beengender Kleidung (enge Gürtel oder taillierende Korsage) geeignet, Beschwerden infolge Behinderung der Gasverteilung präventiv entgegenzuwirken. Von der Führung eines Ereignis-/Beschwerdeprotokolls zur Dokumentation von Metorismus und Flatulenz ist abzuraten, da hierbei eine neurotisierende Fokussierung auf diese vegetativen Funktionen zu beobachten sein kann [Levitt 1976; Sutalf 1979]. Wärmeanwendung kann in Einzelfällen spastische oder durch Distension hervorgerufene meteoristische Beschwerden bessern [Lembcke 1990].

Wichtig Die Bestimmung erhöhter Nüchtern-H2-Konzentrationen in der Atemluft ist ein Indiz für eine verstärkte bakterielle Darmgasbildung (DD: Pneumatosis cystoides intestinalis); Normalwerte schließen aber eine Kohlenhydratmalabsorption oder bakterielle Überwucherung nicht aus. Die Röntgenübersichtsaufnahme des Abdomens erlaubt die Abschätzung der Darmgasmenge mit hinreichender (±20%) Genauigkeit, gibt aber in jedem Fall einen Anhalt für Menge und Lokalisation pathologischer Darmgasansammlungen.

49.5

Therapie

Die Behandlung von Meteorismus und Flatulenz fußt neben kausal zu behebenden Faktoren entscheidend auf diätetischen Prinzipien; pharmakotherapeutische Maßnahmen sind nicht generell wirksam oder nur temporär symptomatisch einsetzbar [Lembcke 1990; Lembcke 1987].Bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms stellt die Therapie von Blähungsbeschwerden nur einen Teilaspekt im Gesamtkonzept dar. Endoskopische Maßnahmen haben als Therapie nur in individuellen, schwerwiegenden Einzelfällen einen Platz (z. B. endoskopische Kolondekompression beim Ogilvie-Syndrom oder endoskopische Zäkostomie bei der Pseudoobstruktion).

49.5.2

Ernährung

Grundsätzlich ist die ärztliche Empfehlung bzw. Verordnung einer diätetischen Einschränkung bzw. Elimination von Nahrungsstoffen nur angezeigt, wenn die Verursachung oder Auslösung der Beschwerden diagnostisch belegt oder die individuelle Ernährungsform des Patienten unsinnig ist. Pauschalempfehlungen sind weder hilfreich noch seriös. Meteorismus/Flatulenz nach kaum resorbierten Kohlenhydraten wird immer auf die Elimination der Nahrungsstoffe ansprechen, wenn diese kausal für die Symptomatik verantwortlich sind. Hierfür bedarf es keiner Studien.Beispiele sind die Elimination von Sorbit oder Xylit, auch die Verwendung von Honig (Fruktose) als alleiniges Süßungsmittel kann Blähungsbeschwerden verursachen und sollte dann der Verträglichkeit angepast werden [Anderson 1981; Lembcke 1990; Lembcke 1987; Levitt 1972; Ravich 1983]. Bei der Laktosemalabsorption ist der Nachweis zu erbringen, dass diese häufige Störung (5–25% der deutschen Bevölkerung) auch tatsächlich unter den für den Patienten relevanten Bedingungen ursächlich für Meteorismus und Flatulenz ist [Suarez 1995]. Der quasi experimentelle Nachweis einer Malabsorption von Laktose unter den Bedingungen eines 50g-Laktosetoleranztests ist dann eine arbiträre Größe, wenn der Patient wenig oder keine Milch trinkt oder Laktose in anderer Form (z. B. als Milchzuckerpräparat) nicht zu sich nimmt. Ein pathologischer Laktosetole-


ranztest belegt den Laktasemangel. Für therapeutische Empfehlungen sollte jedoch zusätzlich die für den Patienten relevante Menge Milch ausgetestet werden [Suarez 1995]. Neben der Dokumentation der Labordaten (H2- und Blutglukoseanstieg) ist dabei auf die klinische Symptomatik unter der Testdurchführung (und bis 6 h danach) zu achten; ein pathologischer Test ohne symptomatisches Korrelat ist diagnostisch irreführend und therapeutisch bedeutungslos. ! Cave Die Empfehlung einer Vermeidung von »Milch und Milchprodukten« bei nachgewiesener Laktosemalabsorption ist irreführend und unnötig. Käse z. B. enthält kaum Laktose; in Naturjoghurts und selbst hergestellter Dickmilch ist die Laktose weitgehend vergoren. Andererseits ist Milch für eine gesunde Ernährung kein Dogma.

Ballaststoffe können insbesondere in Zeiten der Ernährungsumstellung blähend wirken; hier gilt der Rat, die gewünschte Menge nur langsam (Monate) anzustreben, eine Verteilung über den Tag auszunutzen und körperliche Bewegung zu empfehlen. Bei der einheimischen Sprue (Zöliakie) ist die Ernährungstherapie die alleinige kausale Therapie. Mit dem Behandlungserfolg der strikt glutenfreien Diät bessern sich die Symptome der Kohlenhydratmalabsorption meistens innerhalb weniger Wochen. Ein Laktasemangel verbleibt jedoch nahezu immer, sodass Milch entsprechend o. g. Kriterien für die Laktosemalabsorption vermieden werden sollte. 49.5.3


Pharmakotherapeutische Optionen stellen die Karminativa, Adsorbentien, Entschäumer und Prokinetika dar. Der Natur des Sujets folgend basiert die wissenschaftliche Datenlage dabei vorwiegend auf empirischen Angaben, wenngleich einzelne aussagekräftige pacebokontrollierte Studien vorliegen [Lembcke 1990]. Karminativa. Karminativa (Extrakte volatiler Öle) wie sie in Zimt, Nelke Ingwer, Kümmel und Pfefferminze enthalten sind, sollen das Aufstoßen erleichtern und – ebenso wie Alkohol (»Digestiv«) – die Gasresorption durch eine Hyperämie fördern. Diese Vorstellungen sind, abgesehen von einer Erschlaffung des unteren Ösophagussphinkters unter Pfefferminzöl, nicht experimentell belegt, haben aber z. T. Eingang in Kü-

49

chentraditionen gefunden; so stellt z. B. Kümmel ein häufiges Gewürz bei blähenden Kohlspeisen oder auch bei Laugenbrezeln dar. Bei Kindern ist Fencheltee ein beliebtes Hausmittel. Carl Anton Ewald äußerte bereits 1910 über die »ganze Sippe der Carminativa«: »Bei der Wertschätzung der Carminativa ist wohl stets der Wunsch der Vater des Gedankens gewesen«. In der praktischen Gastroenterologie haben derartige individuelle Spezialitäten den Vorteil gegenüber einem Placebo,dass ihr rationaler Hintergrund zumindest beim Patienten nicht in Frage steht [Lembcke 1990]. Kohle. Unbewiesen ist auch die Gabe von Adsorbentien (Kohle, Kaolin, Kreide) oder Antazida. Simethicon. Oberflächenaktive Substanzen wie Me-

thylpolysiloxane (80 mg Dimethicon + 4,2 mg hochdisperses Siliziumdioxid = 84,2 mg Simethicon, z. B. Lefax, Ceolat) führen zur Bildung größerer Luftblasen, die rascher eliminiert werden sollen. Die Wirksamkeit bei Meteorismus ist für Erwachsene durch mehrere Studien belegt, die den Evidenzgrad Ib erfüllen. Dies gilt jedoch nicht für die sog. 3-Monats-Koliken bei Säuglingen (Evidenzgrad IIb). Bei Patienten mit Blähungsbeschwerden bei nichtulzeröser Dyspepsie erwies sich die Gabe von 3¥84 mg Simethicon der Verabreichung von 3¥10 mg des in Deutschland nicht mehr verfügbaren Prokinetikums Cisaprid als deutlich überlegen [Holtmann 1999]. Gegenüber Placebo verbessert die Gabe von 50 mg Simeticon vor einer blähenden Mahlzeit bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden die Symptome Blähungen und Distension signifikant. Postoperative Blähungsbeschwerden werden durch 4¥40 mg Simethicon signifikant besser als durch Placebo gebessert. Bei Meteorismus aufgrund experimenteller Kohlenhydratmalabsorption erwies sich die Gabe von Dimethylpolysiloxan als nicht ausreichend effektiv. Unter den Bedingungen akuter unspezifischer Diarrhö in Mexiko mit Darmgasbeschwerden erwies sich die Gabe von 125 mg Simeticon in Kombination mit Loperamid (2 mg) der alleinigen Gabe von Loperamid oder Simeticon oder Placebo überlegen (raschere Besserung der Blähungsbeschwerden und kürzere Diarrhödauer [Kaplan 1999]). Die Elimination von Gas kann durch Metoclopramid oder Cisaprid beschleunigt werden; Cisaprid ist in Deutschland jedoch nicht mehr zugelassen und bei Reizdarmpatienten von geringerer Wirksamkeit als Simeticon.

506


Bismuthsubsalicylat. Der durch H2S-Bildung indu-

VI

zierte übelriechende Stuhlgeruch kann durch Bismuthsubsalicylat (International: Peptobismol, in Deutschalnd nicht verfügbar!) reduziert werden [Suarez 1998]. Bei Meteorismus im Rahmen einer bakteriellen Überbesiedlung des Dünndarms ist – bei nicht zu beseitigender Ätiologie – die intermittierende Antibiotikaanwendung (z. B. Tetracyclin, Metronidazol) indiziert, zumeist aus Gründen des Malassimilationssyndroms, weniger aufgrund des Meteorismus. Dabei kommt es zu einer quantitativen und qualitativen Änderung der pathologischen Mischflora im Dünndarm, die das Krankheitsbild temporär zu bessern vermag. Bei der chronisch intestinalen Pseudoobstruktion (CIPO) besteht eine primäre neuro- oder myogene Passagestörung mit bakterieller Überbesiedlung und teils dramatischem Blähbauch. Konservative Maßnahme mit graduell gesichertem Wert sind die Gabe von Erythromycin als Motilinagonist, total parenterale Ernährung; bei unzureichendem Effekt: endoskopische oder operative Entlastung.

Literatur Anderson IH, Levine AS, Levitt MD (1981) Incomplete absorption of the carbohydrate in all-purpose wheat flour. New Engl J Med 304: 801–802 Holtmann G, Gschossmann J, Karaus M et al. (1999) Randomized double-blind comparison of simethicone with cisapride in functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 13: 1459–6145

Kaplan MA, Prior MJ, Ash RR et al. (1999) Loperamide-simethicone vs loperamide alone, simethicone alone, and placebo in the treatment of acute diarrhea with gasrelated abdominal discomfort. A randomized controlled trial. Arch Fam Med 8: 243–248 Lasser RB, Bond JH, Levitt MD (1975) The role of intestinal gas in functional abdominal pain. New Engl J Med 293: 524–526 Lembcke B (1990) Leitsymptom: Meteorismus. Dtsch Ärztebl 87: B 2685–2690 Lembcke B (1987) Kohlenhydratmalabsorption und funktionelle Darmstörungen. In: Hotz J, Rösch W (Hrsg.) Funktionelle Störungen des Verdauungstrakts. Interdisziplinäre Gastroenterologie. Springer, Berlin Heidelberg New York, 35–57 Levitt MD (1972) Intestinal gas production. J Am Diet Assoc 60: 487–491 Levitt MD, Lasser RB, Schwartz JS, Bond JH (1976) Studies of a flatulent patient. N Engl J Med 295: 260–262 Ravich WJ, Bayless TM, Thomas M (1983) Fructose: incomplete intestinal absorption in humans. Gastroenterology 84: 26–29 Suarez FL, Savaiano DA, Levitt MD (1995) A comparison of symptoms after the consumption of milk or lactose-hydrolyzed milk by people with self-reported severe lactose intolerance. New Engl J Med 333: 1–4 Suarez FL, Springfield L, Levitt MD (1998) Identification of gases responsible for the odour of human flatus and evaluation of a device purported to reduce this odour. Gut 43: 100–104 Suarez FL, Furne JK, Springfield J, Levitt MD (1998) Bismuth subsalicylate markedly decreases hydrogen sulfide release in the human colon Gastroenterology 114: 923–929 Sutalf LO, Levitt MD (1979). Follow-up of a flatulent patient. Dig Dis Sci 24: 652–654 Tomlin J, Lowis C, Read NW (1991) Investigation of normal flatus production in healthy volunteers. Gut 32: 665–669


Ileus E. Hanisch, J. Stein 50.1

Epidemiologie

50.2

Klassifikation und Ätiologie

50.3

Pathophysiologie

50.4

Klinik

50.5

Diagnostik

50.6

Therapie

50.6.1 50.6.2 50.6.3

Allgemeine therapeutische Strategien – 511 Konservative Therapie – 511 Spezielle chirurgischeTherapie – 512

Literatur

>>

– 508 – 508

– 509

– 509 – 511 – 511

– 512

Unter Ileus ist eine Transportstörung von Teilen des Darms oder des gesamten Darmtrakts zu verstehen, die über 80% durch ein mechanisches Hindernis wird und nur selten aufgrund einer funktionellen Motilitätsstörung der Darmmotorik entsteht. Proximal eines Hindernisses kommt es durch eine gestörte Resorption bei gleichzeitiger Transsudation in den Darmschlingungen zu erheblichen intravasalen Flüssigkeitsverlusten. Dabei werden ausgeprägte Elektrolytverschiebungen (Chlorid, Natrium, Kalium) beobachtet.

508

Kapitel 50 · Ileus SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Epidemiologie

50.1

– Etwa 4% aller Laparotomien einer chirurigschen Klink weden wegen eines Ileus durchgeführt, von denen 70% den Dünndarm betreffen [Treutner 1995].Bis zu 30 % der Patienten mit primärem kolorektalem Karzinom präsentieren sich unter dem Bild einer Obstruktion.

– – –

Klassifikation und Ätiologie

50.2

VI

Hauptursachen des mechanischen und paralytischen Ileus Mechanischer Ileus Subakut-schmerzhafter Verlauf, besonders bei Strangulation!  Okklusions- oder Obturationsileus ohne Mesenterialbeteiligung – Tumor – Striktur, Briden – Gallenstein – Würmer-Konvolute – Verschluckte Fremdkörper  Strangulationsileus Einklemmung, Abschnürung von außen mit Mesenterialbeteiligung = primäre Zirkulationsdrosselung, daher akutes Bild, Sofortoperation! – Verwachsungsstränge, Meckel-Divertikel – Inkarzeration (Bruchpforten, Zwerchfellbrüche, Röntgenuntersuchung: Enterothorax?!) – Invagination – Volvolus

Dynamischer oder funktioneller Ileus (paralytischer Ileus) Stadienhafter Ablauf, Begleitstörung und Folgezustand anderer primärer Grundkrankheiten  Primär paralytischer Ileus

– –

Peritonitis! Darmischämie/-gangrän (Mesenterialthrombose/Embolie) – Durchwanderungsperitonitis (verschleppter mechanischer Ileus!)  Sekundär paralytischer Ileus Neurogen, reflektorisch, spastisch

▼

–

Postoperative Darmatonie/Ileus (hypokaliämischer Ileus nach Erbrechen und Blutverlust) Retroperitoneale Prozesse (Wirbelsäulen-, Nierenverletzung, Hämatome) Reflektorische Darmatonie bei Gallen-/ Nierenkolik Intraabdominelle Blutung (extrauterine Gravidität), Trauma Intoxikationen, Stoffwechselstörungen

Gemischter Ileus (mechanische + funktionelle Faktoren)  Ileus e Graviditate  Gallensteinileus  Stumpfes Bauchtrauma mit Darmmesenterialhämatom

In fast 50% aller akuter Dünndarmverschlüsse liegt eine inkarzerierte Hernie vor. Es sind immer zuerst die Bruchpforten zu untersuchen, besonders die Femoralringe (adipöse Patienten!). Zu beachten ist, dass sich die Ursachen des Darmverschlusses bei Erwachsenen und Kindern unterscheiden (⊡ Tabelle 50.1) hervorgeht. Gallensteinileus Ein Gallenstein, der einen Ileus hervorruft, ulzeriert generell ins Duodenum und verursacht die Symptome einer sehr starken Obstruktion: starke Schmerzen und häufiges Erbrechen. Das Erbrochene kann Blutbeimengungen aus der Ulzeration enthalten und so zur Fehldiagnose eines peptischen Ulkus führen. Nach 1 oder 2 Tagen stoppt der Stein am unteren Ende des Ileums (engster Punkt des Dünndarms) und die

⊡ Tabelle 50.1. Ursachen des Darmverschlusses Erwachsene

Kinder

Hernie 41%

Hernie 38%

Adhäsionen 29%

Pylorusstenose 15%

Invagination 12%

Ileozäkale Invagination 15%

Volvolus 4%

Atresien und Pankreas anulare 14%

Verschiedenes 4%

Verschiedenes 11%


Symptome treten erneut auf. Diese Reihenfolge der Symptome ist dringend verdächtig auf einen Dünndarmverschluss durch einen Gallenstein [Aschoff 1998]. Akuter Dickdarmverschluss Ein akuter Dickdarmverschluss verursacht selten so akute Beschwerden wie der des Dünndarms.Den akuten Episoden des Dickdarmverschlusses gehen oft leichtere Formen eines subakuten Verschlusses voraus. Die Hauptursachen des Dickdarmverschlusses sind Kolonkarzinom (70%), Volvulus (10%) und Divertikulitis (5%).Koprostase im Rektum kann manchmal ebenfalls eine gewisse Obstruktion mit Blähung des Abdomens verursachen. Ist eine inkarzerierte Hernie ausgeschlossen,dann ist das Kolonkarzinom bei Menschen in der 2. Hälfte des Lebens die häufigste Ursache des Darmverschlusses. Die Symptome sind oft schleichend.

50

Es handelt sich um eine akute Kolonobstruktion ohne irgendwelche mechanischen Ursachen. Postoperativer Ileus Aufgrund einer intraabdominellen Infektion oder Abszessbildung,eines Hämatoms,einer Anastomoseninsuffizienz, einer intestinalen Durchblutungsstörung kommt es unmittelbar postoperativ zum Auftreten eines paralytischen Ileus (Übersicht bei [Behm 2003]). 50.3

Pathophysiologie

Das zentrale pathophysiologische Substrat aller Ileusformen ist die Darmdistension. Durch eine Erhöhung der Wandspannung mit konsektutiver Störung der Mikrozirkulation und Hypoxie der Darmwand bei gestörter Mukosabarriere und Stase kann es zu einer zunehmenden Flüssigkeitssequestration in Darmlumen, Darmwand und Stase kommen.

Divertikulitis des Kolons Wichtig Wichtig

Verursacht eine Divertikulitis einen Darmverschluss, dann sind die Symptome von denen eines Kolonkarzinoms nicht zu unterscheiden.

Eine chronische Entzündung kann einen beträchtlichen Teil des Kolons betreffen und einen subakuten und schließlich akuten Dickdarmileus verursachen. Volvolus Ein Volvulus (Verdrehung einer Darmschlinge um ihre eigene Achse) des Dickdarms kommt im allgemeinen an 2 Stellen vor: im Bereich von Sigma und Zäkum. Das Sigma ist bei weitem am häufigsten betroffen. Das Mesokolon ist hier lang und die Basis schmal, sodass eine Drehung der Schlinge leichter möglich ist. Ein ileozäkaler Volvolus ist seltener. Der akute Verschluss manifestiert sich durch absolute Obstipation,akute abdominelle Schmerzen und rapide Blähung des Abdomens. Sind die Gefäße der Darmschlinge komplett verschlossen, wird sie schnell gangränös, es kommt zur Peritonitis. Instestinale Pseudoobstruktion ! Cave Differenzialdiagnostische Probleme können im Rahmen einer akuten Pseudoobstruktion des Kolons (Ogilvies-Syndrom) auftreten.

50.4

Klinik

Schmerzen sind häufig bereits zu Beginn sehr stark.Sie werden ins Epigastrium und um den Nabel lokalisiert, manchmal auch ins Hypogastrium; gewöhnlich kommen die Schmerzen anfallsweise. Ist ein größerer Teil des Mesenteriums beteiligt oder besteht gleichzeitig eine Peritonitis,kann der Schmerz auch kontinuierlich sein. Spasmen entstehen durch die Darmperistaltik, die die Obstruktion zu überwinden versuchen. Wichtig Erbrechen ist fast immer ein anzutreffendes Symptom. Je höher die Obstruktion sitzt, desto eher und heftiger setzt das Erbrechen ein.

Bei einem Dickdarmverschluss kann Erbrechen fehlen, aber Übelkeit und Anorexie bestehen gewöhnlich. Beim Erbrechen durch einen Darmverschluss wird zunächst der Mageninhalt erbrochen, dann erscheint grünes galliges Material; liegt der Verschluss weiter distal im Dünndarm, verändert sich die Farbe in gelb oder grünlichbraun, und das Erbrochene wird fäkulent. Wichtig Fäkulentes Erbrechen ohne Peritonitis ist diagnostisch für einen Darmverschluss.

510

VI


Es sollte aber als Spätsymptom angesehen werden.Fäkulentes Erbrechen zeigt fast immer einen Verschluss im distalen Dünndarm an. Gelegentlich tritt es bei einem Verschluss des Dickdarms auf, aber nur bei Insuffizienz der Ileozäkalklappe. Obstipation und Windverhaltung sind Symptome eines Darmverschlusses, die aber nicht immer schon am Anfang evident sind. Ist der Darm an einer Stelle verschlossen, kann der Darminhalt nicht passieren, die distalen Darmanteile können aber noch eine Zeit lang Stuhl absetzen. Blähungen treten bei den akuten Fällen oder Verschluss des proximalen Dünndarms gewöhnlich erst spät auf.Bei subakuter oder partieller Obstruktion des distalen Dünndarms betrifft die Blähung allmählich Schlinge um Schlinge, sodass bei der Inspektion ein typisches leiterförmiges Bild zu erkennen ist. Druckempfindlichkeit ist bei überblähten Darmschlingen generell anzutreffen, eine gleichzeitige Bauchdeckenspannung deutet auf eine Peritonitis hin. Eine sichtbare Peristaltik ist kein konstanter Befund, aber füh-

rend in der klinischen Diagnostik [Henne-Bruns 2000]. Bei den sehr akuten Fällen mit einer Strangulation ist die Peristaltik oft nicht zu sehen. Eine Schocksymptomatik deutet auf eine schwere Symptomatik und häufig auf eine späte Diagnose hin. Obstruktion des proximalen Dünndarms. Es entste-

hen akute Symptome,Erbrechen tritt frühzeitig auf,ist häufig und heftig,der anfängliche Schmerz ist stärker, Blähung des Abdomens ist kein Frühbefund. Das Erbrochene ist grün und gallig. Obstruktion des distalen Dünndarms. Die Symptome

sind weniger ausgeprägt als eben beschrieben.Schock und Schmerzen können bestehen; das Erbrechen tritt etwas später auf und es dauert einige Zeit, bis es fäkulent wird. Nach ein paar Stunden tritt Überblähung des Abdomens auf. In subakuten Fällen kann das Leiterphänomen bei geblähtem Abdomen vorhanden sein; die Peristaltik ist sichtbar.

⊡ Tabelle 50.2. Schematische Differenzialdiagnose des postoperativen Ileus Physiologische Darmruhe

Paralytischer Ileus (häufigste Ursache lokale oder diffuse Peritonitis)

Mechanischer Ileus

Verlauf und Zeit

Normalerweise nicht länger als 3–4 Tage

Schleichender Übergang aus der postoperativen Darmatonie

Nicht vor dem 5.–6. Tag, deutlich nach normaler Aufhebung der physiologischen Darmruhe

Meteorismus

Mäßiger, diffus

Schwerer, diffus

Isoliert mit Darmsteifungen

Druckschmerz (DS)

Kein DS

Diffuse, harte Abwehrspannung

Umschriebener DS

Spiegelbildung

Keine oder nur vereinzelt

Multiple, ausgedehnte, (evtl. bei Nahtinsuffizienz oder Darmperforationen – subphrenische Luftsichel)

Lokalisiert, isoliert, evtl. Plätschergeräusche im Abdomen

Schmerzen

Keine

Diffus, unterschiedlich stark ausgeprägt

Wechselnd, kolikartig mit freiem Intervall

Magensonde

Atonie mit geringer Überlaufentleerung

Atonie mit deutlicher Überlaufentleerung

Atonie mit Entleerung entsprechend Ileuslokalisation

Allgemeinzustand

Keine oder nur geringe Veränderung des Allgemeinzustandes und der Kreislaufparameter

Schockzeichen, Schockindex! (Pulserhöhung bei gleichzeitigem RR-Abfall). Entsprechend mehr oder weniger deutlich ausgeprägte Niereninsuffizienz

Mäßig bis schwer ausgeprägte Schockzeichen, Oligurie bis Anurie


Obstruktion des Dickdarms. Der Schmerz ist weniger akut, der Schock geringer ausgeprägt (außer bei einigen Fällen mit Volvulus und Invagination), Erbrechen tritt recht spät auf und ist nicht häufig; frühzeitig auftretende Blähung des Abdomens ist fast die Regel. Die Folgen des Dickdarmverschlusses hängen von der Schlussfähigkeit der Ileozäkalklappe ab. Ist die Klappe insuffizient (bei etwa 15–20% der Patienten mit einem Dickdarmverschluss) und tritt ein Reflux in den Dünndarm auf, dann ähneln Zustand des Patienten und Röntgenbild oft einem partiellen Verschluss des Dünndarms. Ist die Ileozäkalklappe schlussfähig, so liegt eine ausgeschaltete Darmschlinge zwischen Klappe und Stenose; durch die starke Blähung dieser Schlinge droht eine Gangrän des Zäkums. In einem solchen Falle weist Druckempfindlichkeit in der rechten Fossa iliaca auf die drohende oder bereits eingetretene Komplikation hin. Klinisches Bild, spezielle Symptomatologie und schematische Differenzialdiagnose vom postoperativen, paralytischen und mechanischen Ileus sind aus ⊡ Tabelle 50.2 ersichtlich.

50.5

Diagnostik

Die Röntgenleeraufnahme des Abdomens kann die klinische Verdachtsdiagnose bestätigen und ermöglicht eine Differenzierung zwischen Dick- und Dünndarmileus [Goldberg 1979]. Beim Gallensteinileus ist pathognomomisch Luft in den Gallengängen anzutreffen (Pneumobilie), des Weiteren kann ein Volvolus bereits auf der Übersichtsaufnahme mit hoher Sicherheit diagnostiziert werden. Ein Kolonkontrasteinlauf mit wasserlöslichem Kontrastmittel unterstützt die klinische Verdachtsdiagnose einer Obstruktion. Eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens im Kontext von sorgfältiger Anamnese und klinischer Untersuchung ist in der Hand des erfahrenen Klinikers häufig wegweisend bei der Ursachenforschung [Leger 1975]. 50.6

Therapie

50.6.1

Allgemeine therapeutische Strategien

Die funktionelle Okklusion ist zunächst Gegenstand abwartender Behandlung, die mechanische Okklusion verlangt immer den chirurgischen Soforteingriff unter

50

differenzierter zeitlicher Indikation [Henne-Bruns 2000; Post 2000]. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Okklusion durch Strangulation bzw. Obturation. Wichtig Der Strangulationsileus in lokalisierter und diffuser Form verlangt eine vordringliche notwendige Operation zur Beseitigung des Hindernisses, das den Darm ischämisch bedroht. Der Obturationsileus zeigt eine langsamere Entwicklung und kann entsprechend nach differenzialdiagnostischer Abklärung verzöger chirurgisch therapiert werden [Post 2000].

Ist der Ileus auf eine Peritonitis zurückzuführen, muss die Ursache der Peritonitis sofort angegangen werden (Prinzip der chirurgischen Herdsanierung, s. Kap. 37). ! Cave Jede Ileusform kann mit ausgeprägtem Elektrolytentgleisungen einhergehen, darüber hinaus wird die Hämodynamik durch Volumenverluste (Erbrechen) und/oder -verschiebungen (intraluminal, extraluminal in das Abdomen bei Peritonitis) erheblich beeinträchtigt. Jede operative Intervention muss deshalb intensivmedizinisch begleitet werden, um Elektrolyt- und Volumenstatus engmaschig zu kontrollieren und auszugleichen.

50.6.2

Konservative Therapie

Nach Ausschluss eines mechanischen Ileus, einer Peritonitis oder einer Perforation kann beim paralytischen Ileus mit der medikamentösen Anregung der Darmperistaltik begonnen werden. DOSIERUNG Neostigmin 3 mg + Dexapanthenol 3 g in 500 ml 0,9% NaCl über 4 h i.v. Kontraindiziert bei mechanischem Ileus, Asthma bronchiale, M. Parkinson und Thyreotoxikose. Vorsicht bei Kreislaufdepression und Bradykardie. Nach Darmresektionen kann es zur Nahtinsuffizienz kommen. ▼

512


50.6.3 Oder Distigminbromid (Ubretid) 0,5–1 mg in 250 ml 0,9% NaCl über 2 h i.v. oder Pyridostigminbromid (Mestinon) 1–2 mg i.m. oder Ceruletid (z. B. Takus) 2 ng/kgKG/min in 500 ml 0,9% NaCl über 5 h i.v. Kontraindiziert bei akuter Pankreatitis und mechanischem Ileus. Vorsicht bei Kreislaufdepression, schwerer Niereninsuffizienz und Choledocholithiasis.

VI Eine therapeutische Koloskopie ist bei Überblähung des Kolons angezeigt. Zur Entlastung kann hierbei eine Dekompressionssonde eingelegt werden; im Allgemeinen ist innerhalb von 24 h eine wieder einsetzende Motorik des Gastrointestinaltrakts zu erwarten. Komplikationen Die Hauptgefahr eines konservativen Vorgehens beim Ileus liegt in der Unterschätzung des Krankheitsbildes und in einer Überschätzung der Effektivität der konservativen Therapiemöglichkeiten. Wichtig Der Patient mit einem Ileus unklarer Genes ist ein klassisches Beispiel für die Notwendigkeit einer interdisziplinären Zusammenarbeit.

Als häufigste Komplikationen gelten: ▬ hypovolämischer Schock mit Elektrolytentgleisung, ▬ metabolische Azidose (Bikarbonatverlust) durch rezidivierendes Erbrechen und den Verlust großer Mengen von Magen-Darm-Sekreten über die die Sonde, ▬ Durchwanderungsperitonitis mit nachfolgender Sepsis, ▬ akutes Nierenversagen, ▬ akute respiratische Insuffizienz im Rahmen eines protahierten Schockgeschehens. Um eine Verschleierung des Krankheitsbildes zu vermeiden, sollten initial – soweit vertretbar – keine Schmerzmittel verabreicht werden.

Spezielle chirurgische Therapie

Gallensteinileus Über eine Enteroromie wird der Gallenstein entfernt und der aufgestaute Darminhalt abgesaugt. Die in der Regel dem Gallensteinileus zugrunde liegende Fistel zwischen Gallenblase und Duodenum muss im Akutfall nicht korrigiert werden. Da bis zu 40% der Patienten eine Choledocholithiasis aufweisen, wird der Gallengang postoperativ mittels ERCP abgeklärt [HenneBruns 2000]. Dünndarmileus Der Dünndarm muss insgesamt vom Treitz-Band bis zur Ileozäkalregion inspiziert werden. Adhäsionen und Briden werden unter sorgfältiger Respektierung der Integrität der Darmwand gelöst [Post 2000; Treutner 1995].Von wesentlicher Bedeutung ist die Beurteilung der Durchblutungssituation von Darmanteilen, die durch Hernien oder Briden beeinträchtigt werden. Im Zweifel muss der betroffene Abschnitt reseziert werden, ggf. erfolgt eine Second-Look-Operation. Der Vorteil von Darmplikaturen oder Darmschienen ist bisher wissenschaftlich nicht erwiesen. Dickdarmileus Da der Dickdarmileus häufig zeitlich verzögert operiert wird, kann eine entsprechende präoperative Diagnostik und Vorbereitung, mit nachfolgend einzeitigem Vorgehen – Resektion mit primärer Anastomose – erfolgen. Zunehmend finden kolorektale Stents Anwendung, die es ermöglichen, den Patienten einzeitig zu operieren, um eine Kolostomie zu vermeiden [Baron 2001; Post 2000].

Literatur Aschoff AJ, Kramer SC, Rieber A et al. (1998) Diagnosis of gall stone ileus. Z Gastroenterol 36: 853–858 Baron TH (2001) Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. N Engl J Med 344: 1681–1687 Behm B, Stollmann N (2003) Postoperative ileus: etiologies and interventions. Clin Gastroenterol HHepatol 1: 71–80 Goldberg HI, Dodds WJ (1979) Roentgen evaluation of small bowel obstruction. Dig Dis Sci 24: 245 Henne-Bruns D, Löhnert M (2000) Aktueller Stand zur Diagnostik und nichtoperativen Therapie des Dünndarmileus. Chirurg 71: 503–509 Lopez-Kostner F, Hool GR, Lavery IC (1997) Mangement and causes of acute large- bowel obstruction. Surg Clin North Am 77: 1265–1290

513 Literatur SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG Leger L, Nagel M (1975) Chirurgische Diagnostik: Krankheitslehre und Untersuchungstechnik. Springer, Berlin Heidelberg New York Mauro MA, Koehler RE, Baron TH (2000) Advances in gastrointestinal intervention: the treatment of gastroduodenal and colorectal obstructions with metallic stents. Radiology 2000 215: 659–669 Post S, Schuster KL (2000) Verlassenes, Bewährtes und Aktuelles zur operativen Dünndarmileustherapie. Chirurg 71: 524–531

50

Stewart J, Diament RD, Brennan TG (1993) Management of obstructing lesions of the left colon by resection, ontable lavage, and primary anastomosis. Surgery 11: 502–505 Treutner KH, Bertram P, Loser S, Winkeltau G, Schumpelick V (1995) Prophylaxe und Therapie intraabdomineller Adhäsionen: Eine Umfrage an 1200 Kliniken in Deutschland. Chirurg 66: 398–403


Obere und untere gastrointestinale Blutung B. Braden, C. F. Dietrich 51.1


51.2.

Klinik

51.3


51.4

Therapie

51.4.1 51.4.2 51.4.3 51.4.4

Allgemeinmaßnahmen/Ernährung Medikamentöse Therapie – 517 Endoskopische Verfahren – 518 Chirurgische Verfahren – 520

Literatur

>>

– 515

– 515 – 516

– 517 – 517

– 521

Eine Blutung im Gastrointestinaltrakt kann aus jedem Bereich zwischen Mund und Anus ihren Ausgang nehmen. Die Blutungsart (arteriell-spritzend, venös-sickernd), Blutungslokalisation und Blutmenge (latent bis vital bedrohlich) sind heterogen und von der zugrundeliegenden Erkrankung abhängig. Etwa 90% aller gastrointestinalen Blutungen haben ihre Ursprung im oberen Gastrointestinaltrakt, oberhalb der Flexura duodenojejunalis; ca. 1–2% entstehen im Dünndarm und ca. 9% im Kolon und Rektum. Auch aus prognostischen Gründen werden obere gastrointestinale Blutungen nach Forrest klassifiziert ( s. Kap. 8). Als primäre Letalitätsfaktoren bei oberen gastrointestinalen Blutungen haben sich ein höheres Alter (>60 Jahre) und Rezidivblutungen herausgestellt. Als sekundäre Letalitätsfaktoren gelten ein erheblicher Hämoglobinabfall auf Werte 1000 ml/Tag) stellen sich die Zeichen des Volumenmangelschocks ein: Tachykardie, Hypotonie (positiver Schockindex),feuchte-kühle Haut und Zentralisation. Bei chronischem Blutverlust steht die (Eisenmangel)anämie im Vordergrund mit Blässe der Haut und Schleimhäute, Schwäche, Dyspnoe und evtl. Tachykardie. 51.3

VI


Diagnostik und Therapie von Varizenblutungen aus Ösophagus und Magen werden in Kap. 6 gesondert behandelt. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei einer gastrointestinalen Blutung hängt von der Blutmenge (kreislaufrelevant?) und der Lokalisation der Blutung ab. Die meisten (90%) gastrointestinalen Blutungslokalisationen liegen oberhalb des TreitzBandes (Flexura duodenojejunalis) und sind damit endoskopisch günstig zu erreichen,wogegen die Röntgenuntersuchung mit Kontrastmittel wegen ihrer geringen Aussagekraft und fehlenden therapeutischen Optionen keine Rolle in der Abklärung der akuten Blutung spielt. Eine lokale Blutstillung ist in den meisten Fällen endoskopisch möglich. Bei einer gastrointestinalen Blutung mit Teerstuhl liegt die häufigste Ursache ebenfalls im oberen Gastrointestinaltrakt, speziell postpylorisch im Duodenum, sodass auch bei Teerstuhl primär eine Ösophagogastroduodenoskopie durchzuführen ist. Eine orthograde Spülung des Darmes via Magenoder Duodenalsonde kann angeschlossen werden,um

optimale Sichtverhältnisse im Kolon zu erreichen.Erst sekundär soll (nach Anwendung von Klysmata) eine flexible Anorektosigmoidoskopie (am besten mit einem Koloskop) und Proktoskopie angeschlossen werden. Bei negativem Ergebnis wird, je nach Blutungsausmaß, eine weitere Vorbereitung zur totalen Koloskopie oder eine Angiographie initiiert. Die Angiographie benötigt für einen positiven Nachweis einer Kontrastmittelextravasation eine gewisse Mindestblutungsaktivität (>0,5 ml/min; ⊡ Tabelle 51.3). Mittels Enteroskopie lassen sich Blutungsquellen im oberen und mittleren Dünndarmabschnitt identifizieren und z. T. auch (mit entsprechend langen Instrumenten) endoskopisch angehen. In der akuten Blutungssituation ist die Enteroskopie jedoch aus zeitlichen und untersuchungstechnischen Gründen ungeeignet. Die Kapselendoskopie hat sich der Enteroskopie überlegen erwiesen hinsichtlich der Lokalisation der Blutungsquelle bei rezidivierenden Blutungen aus dem Dünndarm. Miniaturisierte Videokameras in Tablettengröße, die geschluckt werden, senden auf ihrer Passage durch den Gastrointestinaltrakt Bilder des Darmlumens mit einer Frequenz von 2 Bildern/s. Bei akuten, intensiveren gastrointestinalen Hämorrhagien kann die Kapselendoskopie aufgrund unzureichender Sichtverhältnisse infolge der Blutansammlung im Darmlumen und der Untersuchungsdauer keine diagnostische Hilfe (und ohnehin keine Interventionsmöglichkeit) bieten. In seltenen Fällen kann trotz vital bedrohlicher Blutung aus dem Kolon oder Dünndarm die Blutungsquelle nicht identifiziert werden. Als ultima ratio kann in diesen Fällen die operative Exploration mit evtl.intraoperativer Enteroskopie zur Lokalisation des Blutungsursprungs sinnvoll sein.

⊡ Tabelle 51.3. Diagnostik bei gastrointestinaler Blutung Methode

Ziel

1.

Ösophagogastroduodenoskopie

Ausschluss obere GIB

2.

Anorektosigmoidoskopie und Proktoskopie

Nachweis unterer GIB

3a. Hohe Blutungsaktivität: Angiographie

Methode der Wahl, therapeutische Optionen (Embolisation)

3b. Geringere Blutungsaktivität: Koloskopie

Nachweis unterer GIB

4.

Erythrozyten-Technetium-Szintigraphie

Komplementär nach Einsatz der anderen Verfahren

5.

Intermittierende Blutungen: Selektive Dünndarmpassage (Sellink) Kapselendoskoie

Abklärung seltener Ursachen


Bei den Laboruntersuchungen (Kreuzblut, sofortige Bestellung von Blutkonserven!) steht die wiederholte Bestimmung des Blutbildes und des Gerinnungsstatus im Vordergrund. ! Cave Bei einer akuten Blutung ist der Abfall der Hämoglobinkonzentration erst nach kompensatorischer Flüssigkeitsverschiebung in den Intravasalraum zu beobachten. Ein fehlender Hb-Abfall sagt also nichts über die Intensität der akuten Blutung aus.

Es gibt vielfältige weitere Ursachen von schwarzem Stuhl und negativem Hämoccult-Test.Eisen,aber auch Wismut und eine Vielzahl von Nahrungsmitteln können zu verfärbtem Stuhl führen, der nicht mit Teerstuhl verwechselt werden sollte. 51.4

Therapie

51.4.1

Allgemeinmaßnahmen/ Ernährung

Kreislaufstabilisierung Die Stabilisierung der Kreislaufsituation hat absoluten Vorrang und sollte auf einer Intensivstation erfolgen. Die Überlebensrate ist von den Komplikationen an den Schockorganen geprägt, sodass initial die parenterale Flüssigkeitssubstitution erfolgen muss. Hierfür stehen unter Notfallbedingungen primär nur kolloidale und kristalloide Lösungen zur Verfügung. Erstere wirken aufgrund ihres onkotischen Druckes als Plasmaexpander und sind sehr effektiv, können aber zu anaphylaktoiden Reaktionen führen und haben in größeren Mengen gegeben,gerinnungshemmende Eigenschaften, die ihren Einsatz limitieren. Kristalloide Lösungen verteilen sich intra- und extravasal, sodass zum intravasalen Flüssigkeitsausgleich, je nach der Konzentration der Elektrolyte,nur 1/3 der applizierten Flüssigkeitsmenge zur Verfügung steht. Blutprodukte Blutprodukte sind zwar Mittel der Wahl, brauchen aber eine Vorbereitungszeit: Blutgruppenbestimmung und Kreuzprobe.Die Gabe von ungekreuztem Blut der Gruppe 0 ist nur in extremen Notsituationen zulässig. Gerinnungsprodukte (»fresh frozen plasma«, AT-IIIKonzentrate) werden je nach Gerinnungssituation gegeben. Bei der Transfusionstherapie ist der Hämatokrit eine Zielgröße und sollte mindestens 30% betragen. Ein höherer Wert ist bei weiterbestehender

51

aktiver Blutung, (arteriosklerotischen) Gefäßerkrankung oder fortgeschrittenem Alter erstrebenswert, da bei diesen Patienten der Toleranzbereich deutlich kleiner ist. Bei Massentransfusionen (>4 Erythrozytenkonzentrate) sollte auch bei initial unauffälligem Gerinnungsstatus Frischplasma (FFP) gegeben werden. ! Cave Gefahr der Kreislaufüberlastung durch zu große Mengen Flüssigkeit, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz Bei dem geringsten Verdacht auf das Vorliegen einer eingeschränkten Leberfunktion sind zur Verhinderung der hepatischen Enzephalopathie durch die hohe endogene Eiweißbelastung bei gastrointestinaler Blutung hohe Einläufe (33% Laktulose) und die orale Gabe von Laktulose (initial 100 ml, anschließend 20–50 ml alle 4–6 h) indiziert.

Die Gabe von schlecht resorbierbaren Antibiotika (z. B. Paromomycin-Humatin) ist umstritten. 51.4.2


Säuresuppression Protonenpumpenhemmer. Die Entwicklung von ef-

fektiven säuresuppressiven Medikamenten und die Beobachtung, dass eine potente Säuresuppression eine beschleunigte Ulkusheilung bewirkt, haben den klinischen Einsatz von H2-Antagonisten und v.a.Protonenpumpenhemmer bei akuten Ulkusblutungen propagiert ( s. Kap. 8). Zudem scheint eine Säureinhibition die Fibrinolyse zu vermindern; dies stabilisiert das Koagel, das sich um das blutende Gefäß ausbildet. Invivo-pH-Studien belegen eine bessere Wirksamkeit von Protonenpumpenhemmern gegenüber H2-Rezeptorantagonisten hinsichtlich der Säuresuppression. Eine Neutralisierung des intragastralen pH-Wertes erfordert hochdosierte Infusionen von Protonenpumpenhemmern.Metaanalysen bisheriger Studien zeigen jedoch keinen eindeutigen Effekt einer säuresupprimierenden Therapie mit H2-Antagonisten. Unter hochdosierter Gabe von Protonenpumpenhemmern bei der akuten oberen Gastrointestinalblutung reduziert sich die Zahl der transfundierten Blutkonserven, erforderlichen Operationen und Rezidivblutungen. Die Mortalität bleibt hingegen unbeeinflusst [Daneshmend 1992; Khuroo 1997; Lau 2000; Lin 1998]. In den meisten Studien wird ein initialer intravenöser Bolus von 80 mg Omeprazol, gefolgt von 8 mg/h

518

Kapitel 51 · Obere und untere gastrointestinale Blutung SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 51.4. Standarddosierung der Protonenpumpenhemmer

VI

Präparat

Standarddosis [mg]

Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol

20 30 20 20 20

Infusion oder 40 mg iv. alle 8 h über 72 h empfohlen. Die oralen Standarddosierungen der gebräuchlichen Protonenpumpenhemmer sind in ⊡ Tabelle 51.4 angegeben. Somatostatin. Somatostatin vermindert die Gastrin-

konzentration, die Säure- und Pepsinproduktion und senkt den Druck im Splanchnikusgebiet. Dennoch konnten bisherige Studien keinen eindeutigen Vorteil für den Einsatz von Somatostatin bzw. seiner Derivate mit längerer Halbwertzeit bei der akuten Blutung aus gastroduodenalen Ulzera belegen. Helicobacter-pylori-Eradikation Mehr als 90% der Ulcera duodeni und etwa 70% der Ulcera ventriculi beruhen auf einer Helicobacter pylori (H.p.-)Infektion. Die Entdeckung der H.p.-Infektion als kausaler Faktor in der Ulzerogenese hat die medikamentöse Ulkustherapie revolutioniert und die Anzahl erforderlicher Magenresektionen drastisch zurückgehen lassen ( s. Kap. 8 und 58). Langfristig lässt sich die Entstehung von gastroduodenalen Rezidivulzera und damit die Wahrscheinlichkeit erneuter Ulkusblutungen durch eine H.p.-Eradikation verhindern [Vergara 2000]. Die jährliche Reinfektionsquote nach erfolgreicher Eradikation liegt bei 0,5%. 51.4.3

Endoskopische Verfahren

Die modernen endoskopischen Techniken der Blutstillung haben die Notwendigkeit einer Operation, die Menge an transfundierten Blutkonserven, die Mortalität und die Rezidivblutungsrate gesenkt [Cook 1992]. Eine primäre Blutstillung ist endoskopisch bei 90–95% der Patienten zu erzielen. Endoskopische Methoden wie Injektionstechniken, thermische Koagulationsverfahren und mechanische Hämostaseverfahren erweisen sich als effektiver, eine gastrointestinale Blu-

tung zu stoppen, als eine allein medikamentöse Therapie. Falls von der hämodynamischen Situation vertretbar, sollte auch bei der Notfallgastroskopie eine mindestens 4stündige Nahrungskarenz angestrebt werden.Bei Zeichen der aktiven Blutung muss im Einzelfall unter Abwägen der Risiken auch unter Nichtbeachtung einer entsprechenden Nüchternperiode die Untersuchung sofort durchgeführt werden. Auch bei der Notfallkoloskopie ist eine gute Darmreinigung unverzichtbar,um zu einer definitiven Diagnose zu kommen und eine entsprechende Therapie einleiten zu können. Sollte eine perorale Darmreinigung (ggf. Spülung über eine Magensonde) nicht möglich oder unzureichend sein, sind hohe Reinigungseinläufe durchzuführen. Die Mehrzahl der Blutungen aus dem unteren Gastrointestinaltrakt erfordern keine Notfalltherapie, in 75–90% sistieren untere intestinale Blutungen spontan. Ebenso wie im oberen Gastrointestinaltrakt stehen Injektionstechniken (Adrenalin, Polidocanol, Fibrin) und Koagulationsverfahren zur Verfügung. Auch bei starken Divertikelblutungen kann eine endoskopische Intervention die Blutung zum Stillstand bringen [Jensen 2000]. Bei ausgeprägter Divertikelbildung sind selbst intensivierte,vorbereitende Darmreinigungsmaßnahmen oft nicht ausreichend und die Endoskopie nur unter eingeschränkten Sichtbedingungen möglich. Bei der Gerätewahl für die Notfallendoskopie sollte ein sog. therapeutisches Gerät mit großlumigem Arbeitskanal (mindestens: 3,7, besser 6 mm) gewählt werden, um ein effektives Absaugen von Blut, Koageln und Speiseresten zu gewährleisten. Eine adäquate Spüleinrichtung (am günstigsten Spülpumpe) und 2 leistungsfähige Absaugeinrichtungen sind sehr empfehlenswert.Entscheidend ist ein erfahrenes,jederzeit rufbereites endoskopisches Team, das mit allen diagnostischen und therapeutischen Interventionen vertraut ist. Wichtig Die Annahme einer Hämorrhoidalblutung schließt das Vorliegen eines Polypen oder Karzinoms in höheren Kolonabschnitten nicht aus.

Mechanische Methoden Hämoclips Clips eignen sich zu Blutstillung bei peptischen Ulzera mit Gefäßstümpfen, bei Mallory-Weiss-Läsionen, Ulcera Dieulafoy, Papillotomieblutungen, Divertikelblu-


tungen,Angiodysplasien und nach Polypektomien im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt [Scapa 1997]. Kleine Perforationen z. B. nach submukosaler Resektion lassen sich mit endoskopisch platzierten Clips verschließen. Clips können in einem 2,2 mm starken Katheter durch den Instrumentierkanal flexibler Endoskope vorgeschoben,im gastrointestinalen Lumen je nach Clipstärke von 2–12 mm Spannweite mittels des Clipapplikators gespreizt werden,bevor sie nach exakter Platzierung der Branchen fest um die Blutungsquelle geschlossen werden [Sohendra 1997]. Bandligatur und Endoloops Gummibandligaturen lassen sich endoskopisch nur platzieren, wenn weiches Gewebe in den zylinderförmigen, auf die Endoskopspitze aufgesetzten Stutzen ansaugbar ist. Dies ist bei Ösophagus- und Fundusvarizen gegeben, bei derben Uzera aber meistens nicht der Fall. Bei Blutungen aus einer Dieulafoy-Exulzeration können Ligatur oder Endoloop durch Raffung und Strangulation des Gewebes bzw. des blutenden Gefäßes zur Blutstillung führen (⊡ Tabelle 51.5; [Sohendra 1997]). Endoloops eignen sich zur Blutungsprophylaxe vor endoskopischer Polypektomie:Vor Abtragung des Polypen kann das Kunststoff-Lasso um den Polypenstiel geworfen und zugezogen werden, womit die Blutzufuhr über die Gefäße im Polypenstiel unterbunden ist. Gummibandligaturen werden erfogreich zur Behandlung von Hämorrhoiden eingesetzt (Gummibandligatur nach Barron) und eignen sich insbeson-

dere bei großen und prolabierenden Hämorrhoidalknoten, da sie zu einer echten Gewebsreduktion führen. Das mit dem Gummiband abgeschnürte Gewebe nekrotisiert und fällt nach 2–3 Tagen ab. Auf ausreichenden Abstand zur Linea dentata ist bei der Platzierung der Gummibänder zu achten, um keine perianalen Schmerzen auszulösen. Injektionstherapie Adrenalininjektion Die submuköse Injektion von verdünntem Adrenalin (1:10.000) unmittelbar um oder neben die vermutete Blutungsstelle bewirkt neben der Tamponade des blutenden Gefäßes eine Vasokonstriktion. Der vasokonstriktive Effekt ist kurzzeitig, aber mindestens 5 min andauernd, wodurch die normale Thrombusbildung beginnen kann. Die Adrenalininjektion ist sicherlich das häufigst angewandte Verfahren der endoskopischen Blutstillung, ist einfach durchführbar und kostengünstig, verhilft nach initialer Anwendung bei heftigen Blutungen oft zu einer verbesserten Übersicht und lässt sich mit anderen mechanischen oder thermischen Methoden kombinieren. Sklerosierung Sklerosierende Substanzen wie Polidocanol, Ethanolamin und Natriumtetradecylsulfat verursachen tiefe Ulzerationen, Nekrosen und venöse Thrombosierungen im weiteren Verlauf. Die akute Wirkung der Blutstillung der Sklerosierungsmittel beruht auf der Tamponade des Gefäßes. Die Injektion von absolutem Alkohol führt zu einer Gewebedehydratation und

⊡ Tabelle 51.5. Technik der Blutstillung (verwendete Substanzen oder Hilfsmittel) Substanz

51

Indikation

Wirkmechanismus

Adrenalin

Ulkus, Mallory-Weiss

Mechanische Kompression, Vasokonstriktion

Fibrinkleber (teuer)

Ulzerationen

»Verklebung«, Kompression

Bandligatur

Ösophagusvarizen Hämorrhoiden

Polidocanol (3–5%)

Ösophagusvarizen

Sklerosierung

n-Butyl-2-cyanoacrylat (Histoacryl oder Glubran)

Fundusvarizen

Obliteration

Hämoclip

Ulkus, sichtbares Gefäß, Mallory-Weiss-Läsion, Blutung nach Polypektomie

Gefäßclipping

BICAP- und EHT-Sonden, Argon-Plasma-Koagulation

Angiodysplasien

Koagulation

520

VI

Kapitel 51 · Obere und untere gastrointestinale Blutung SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

ebenfalls zu ausgeprägter Nekrosebildung bis hin zur Perforation. Gegenüber oder zusätzlich zu der gewebeschonenden Adrenalininjektion zeigt die Sklerosierungstechnik keine Vorteile [Rajgopal 1992], weswegen sie bei blutenden peptischen Ulzera keine Verwendung mehr finden sollte. Bei der Sklerosierungsbehandlung von Hämorrhoidalblutungen werden bis zu 10 ml einer 5%igen Phenollösung in Mandelöl (Sklerosierung nach Blanchard) um die zuführenden Arterienäste oberhalb der Hämorrhoidalknoten gespritzt. Bei der Sklerosierung nach Blond wird pro Knoten 0,1–0,3 ml Polidocanol (5% Äthoxysklerol) submukös in die Basis des Hämorrhoidalknotens injiziert ( s. Kap. 35). Thrombin- und Fibrininjektion Die Injektion von Thrombin und Adrenalin scheint der Adrenalinmonoinjektion hinsichtlich Mortalität und Rezidivblutungsrate überlegen zu sein [Kubba 1996]. Fibrinkleber bestehen aus Fibrinogen und Thrombin, die mit einer doppellumigen Nadel gleichzeitig injiziert werden. Wiederholte Injektionen von Fibrinkleber und Adrenalin senken die Rezidivblutungs- und Operationsrate [Rutgeerts 1997]. Die teuren Gerinnungsfaktoren werden aus Plasmapooling gewonnen; eine virale Transmission wurde bisher nicht beschrieben. Die Injektion von Cyanoacrylat (Glubran, Histoacryl), die bei der akuten Varizenblutung eine zuverlässige sofortige Gefäßobliteration erzielt,spielt in der Therapie von Ulkusblutungen keine Rolle, da nur zusätzliche Komplikationen (arterielle Embolien) in Kauf genommen werden. Thermische Blutstillungstechniken Diese Verfahren sind meist mit hohem apparativen Aufwand verbunden.Die einfachsten Verfahren bestehen in der mono- oder bipolaren (BICAP-Sonde) Elektrokoagulation. Unter endoskopischer Sicht wird über die Sonde ein Koagulationsstrom direkt auf die Blutungsquelle appliziert. Multipolare Sonden (Gold probe (Microvasive), BICAP probe (Circon-AMCI)) haben positive und negative Elektroden an der Arbeitsspitze, weswegen die Koagulation auf die Umgebung der Sondenspitze beschränkt bleibt.Die Anbringung einer Neutralelektrode am Körper des Patienten entfällt (⊡ Tabelle 51.5). Durch festes Andrücken der Sonde auf das blutende Gefäß lässt sich eine Tamponade und damit eine höhere Blutstillungsrate erreichen. Problematisch ist das Anhaften der Sonde am Gewebe und die relative Perforationsgefahr bei zu langer oder starker Stro-

mapplikation. Bei der Elektro-Hydro-Thermo-Sonde vermindert die zusätzliche Gabe von Wasser den Temperatureffekt. Teflonbeschichteten Hitzesonden (»heater probes«) wirken eher durch die Temperaturentwicklung an der Aluminiumspitze als durch einen Koagulationsstrom. Bei der Argon-Plasma-Koagulation (APC) und beim Einsatz des Nd:YAG-Lasers ist die Tiefeneinwirkung besser steuerbar und ein direkter Gewebekontakt nicht erforderlich.Die Argon-Plasma-Koagulation kann auch bei ungünstigen Positionen der Blutungsquelle z. B. im Bulbus duodeni in einer seitlichen Applikation erfolgen. Ausströmendes Argongas (z. B. 1–2 l/min) wird durch die angelegte Spannung ionisiert, wodurch zwischen der Argon-Sonde und dem Gewebe ein elektrisches Feld entsteht, dessen thermische Energie zur Gewebekoagulation führt. Insbesondere bei Angiodysplasien und bei diffusen Sickerblutungen aus Tumoren erweist sich die ArgonPlasma-Koagulation als schonendes Verfahren der Blutstillung. 51.4.4

Chirurgische Verfahren

Die endoskopische Blutstillung bei blutenden gastroduodenalen Ulzera stellt heutzutage den »golden standard« dar. Eine primäre Blutstillung ist endoskopisch bei 90–95% der Patienten zu ereichen. Eine definitive Blutstillung gelingt in 85–95%.Bei den seltenen insbesondere arteriellen Blutungen, bei denen primär die Blutstillung endoskopisch nicht gelingt, ist eine frühzeitige interdisziplinäre Konsultation und ggf. weiteres chirurgisches Vorgehen erforderlich ( s. Kap. 8). Bei großen Ulcera (>2 cm), Lokalisation des Ulkus an der Bulbushinterwand in Nachbarschaft der A. gastroduodenalis und hämodynamisch wirksamen Blutungen ist das Versagen der endoskopischen Therapie wahrscheinlich, weswegen bei diesen Patienten bei einer erneuten Blutung die Operation frühzeitig erwogen werden sollte. Gefäßumstechung oder Ulkusexzision sind schonenderer operative Verfahren als die partielle Magenresektion, bergen aber weiterhin die Gefahr der Rezidivblutung ( s. Kap. 8). Bei schweren, andauernden Blutungen aus Divertikeln kann ein chirurgischer Eingriff oder bei bestehenden Kontraindikationen eine Angiographie mit intraarterieller Embolisation oder ggf. z. B. Vasopressin-Infusion (intrarteriell z. B. 0,4 U/min) erforderlich sein.


Literatur Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine LA (1992) Endoscopic therapy for acute non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage – a meta-analysis. Gastroenterology 102: 139–148 Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJS et al. (1992) Omeprazol vs placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: a randomised double blind controlled trial. Brit Med J 304: 143–147 Jensen DM, Machiado GA, Juthaba R, Kovacs TOG (2000) Urgent colonoscopy for the diagnosis and treatment of severe diverticular hemorrhage. New Eng J Med 342: 78–82 Khuroo MS, Yattooo GN, David G et al. (1997) A comparison of omeprazol and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 336: 1054–1058 Kubba AK, Murphy W, Palmer KR (1996) Endoscopic injection for bleeding peptic ulcer: a comparison of adrenaline with adrenaline plus human thrombin. Gastroenterology 111: 623–628 Lau JY, Sung JJ, Lam YH et al. (1999) Endoscopic retreatment compared with surgery in patients with recurrent bleeding after initial endoscopic control of bleeding ulcers. New Engl J Med 340: 751–756

51

Lau JY, Sung JJ, Lee KKC et al. (2000) Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 343: 1–4 Lin HJ, Low C, Lee FY, Perng CL, Tseng GY (1998) A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Int Med 158: 54–58 Rajgopal C, Lessels A, Palmer KR (1992) Mechanisms of action of injection therapy for bleeding peptic ulcer. Brit J Surgery 79: 782–784 Rutgeerts P, Rauws E, Wara P et al. (1997) Randomised trial of single and repeated fibrin glue compared with injection of polidocanol in treatment of bleeding peptic ulcer. Lancet 350: 692–696 Scapa E (1997) Treating gastrointestinal bleeding with endoscopic hemoclips. Surg Endos Laparas 7: 94–96 Soehendra N, Bohnacker S, Binmoeller KF (1997) New and alternative hemostatic techniques. Gastrointest Endos Clin North Am 7: 641–656 Vergara M, Casellas F, Saperas E et al. (2000) Helicobacter pylori eradication prevents recurrence from peptic ulcer hemorrhage. Eur J Gastroenterol Hepatol 12: 733–737

VII SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Ernährung 52

Anorexia nervosa und Bulimia nervosa H. Csef

– 525

53

Sonden- und Applikationstechniken N. Hoepffner, A. J. Dormann, J. Stein

54

Indikationen unterschiedlicher Sondendiäten A. Wächtershäuser, A. Jordan, J. Stein

55

Medikamentenapplikation über Sonden T. Gaschott, J. Stein

56

Komplikationen – 576 J. Stein, A. Jordan, N. Hoepffner

57

Heimenterale Ernährung – 590 A. Jordan, A. Wächtershäuser

– 537

– 558

– 566


Anorexia nervosa und Bulimia nervosa H. Csef 52.1

Grundlagen

52.2

Anorexia nervosa

52.2.1 52.2.2 52.2.3 52.2.4

Pathophysiologie, Ätiologie und Pathogenese Klinik – 527 Diagnostik – 528 Therapie – 529

52.3

Bulimia nervosa

52.3.1 52.3.2 52.3.3 52.3.4

Pathophysiologie, Ätiologie und Pathogenese Klinik – 531 Diagnostik – 531 Therapie – 532

52.4

Anorexia nervosa und Bulimia nervosa im Vergleich

52.5

Verlauf und Prognose

Literatur

>>

– 526 – 526 – 526

– 530 – 530

– 532

– 533

– 535

Die Anorexia nervosa und die Bulimia nervosa sind als die Prototypen der psychogenen Essstörungen typische psychosomatische Krankheitsbilder. Nach zahlreichen epidemiologischen Studien nimmt die Häufigkeit beider Essstörungen in den westlichen Zivilisationsländern erheblich zu. Bei der multifaktoriellen Ätiologie und Pathogenese lassen sich relevante biologische, psychische und soziale Faktoren identifizieren. Die Leitsymptome der psychogenen Essstörungen wie Untergewicht, Erbrechen, Durchfälle oder abdominelle Schmerzzustände und gastrointestinale Komplikationen führen nicht selten zu Konsultationen beim Internisten oder Gastroenterologen. Die Hauptsäulen der Therapie bestehen aus Psychotherapie und medikamentöser Therapie (Psychopharmaka). Unbehandelt führen Magensucht und Bulimie zu einem chronischen bis letalen Verlauf. Die Gesamtmortalität liegt trotz verbesserter Therapiestrategien noch bei 10–15%. Prävention, frühzeitige Diagnosestellung und unverzügliche effektive Therapie dieser potenziell heilbaren Krankheitsbilder sind wichtig.

526

52.1

VII

Kapitel 52 · Anorexia nervosa und Bulimia nervosa SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Grundlagen

Die Magersucht und die Bulimia nervosa sind klassische psychosomatische Krankheiten,sie haben jedoch für klinisch tätige oder niedergelassene Gastroenterologen, für Stoffwechselexperten und Ernährungsberater gleichermaßen große Bedeutung. Die häufig vorkommenden Symptome wie Untergewicht,Erbrechen, Durchfälle oder abdominelle Schmerzzustände führen nicht selten zur Konsultation beim Gastroenterologen, sodass es durchaus sein kann, dass er die entsprechende Erstdiagnose oder klinische Verdachtsdiagnose stellt. Gastrointestinale Komplikationen wie Ileus, Peritonitis, Pankreatitis, Darmulzera oder Magenruptur erfordern den Gastroenterologen als Spezialisten. Die Anorexia nervosa kann bei zunehmendem Untergewicht in der somatischen Dekompensation zum internistischen Notfall werden. Der Ausschluss gastroenterologischer Erkrankungen bei den klinischen Leitsymptomen Erbrechen, Untergewicht, Durchfällen und Abdominalschmerzen sowie die Behandlung gastroenterologischer Komplikationen bei Magersucht und Bulimie stellen die Hauptaufgabe des Gastroenterologen dar. Es gibt Komorbiditäten von Essstörungen und gastroenterologischen Erkrankungen, z. B. Komorbidität von Anorexia nervosa und Morbus Crohn [Jenkins 1988; Wellmann 1981] sowie von Bulimia nervosa und Diabetes mellitus Typ I [Herpertz 2000; YaryuraTobias 2001]. Die Koinzidenz oder Kombination der genannten Erkrankungen wirft erhebliche behandlungstechnische Probleme auf und erfordert eine gute interdisziplinäre Kooperation von Gastroenterologie und Psychosomatik. Die psychogenen Essstörungen Anorexia nervosa und Bulimia nervosa gehören zu den »Lieblingskrankheiten« der Psychosomatiker. Über sie wird im Vergleich zu anderen psychosomatischen Krankheitsbildern ausgesprochen zahlreich geforscht und publiziert [Franke 1994]. Diese Vorreiterfunktion im Fachgebiet der Psychosomatik hat einige plausible Gründe: ▬ Die Magersucht ist vermutlich das erste Krankheitsbild überhaupt,das unter psychosomatischen Gesichtpunkten beschrieben und erklärt wurde [Bruch 1980; Franke 1994]. ▬ Magersucht und Bulimia nervosa gelten primär als psychogene Erkrankungen. Sie können jedoch massive somatische Folgen haben [Brotmann 1985; Fichter 1991; Goebel 1994]. Die aktuell in Langzeitkatamnesen erhobenen Mortalitätsraten von 5–15% [Herzog 1992; Hewitt 2001] für die Ma-

gersucht belegen, dass die biologischen Folgen einer psychischen Störung hier in einer Weise deutlich werden, wie wir es von keinem anderen psychosomatischen Krankheitsbild kennen. ▬ Es besteht international Übereinstimmung darin, dass es in den vergangenen 2 Jahrzehnten zu einem rapiden Anstieg der Inzidenz von psychogenen Essstörungen gekommen ist [Becker 1999; Csef 1997]. ▬ Anorexia und Bulimia stimulieren den therapeutischen Optimismus dadurch,dass Psychotherapie hier in einem kurativen Ansatz erfolgt: Psychotherapie ist das Mittel der Wahl [Peterson 1999; Zwaan 1996]. 52.2

Anorexia nervosa

52.2.1

Pathophysiologie, Ätiologie und Pathogenese

In den psychosomatischen Ätiologiemodellen zur Anorexia nervosa besteht international weitgehend Konsens darüber, dass es sich um eine multifaktorielle Genese sehr heterogener Faktoren handelt. Unterschieden werden: 1. Genetische, biologische und neurochemische Faktoren [Csef 1997], 2. psychische Faktoren, z. B. frühkindliche Belastungen, Sozialisationsbedingungen in Kindheit und Adoleszenz, Verlust- und Trennungserlebnisse, Selbstwertprobleme [Bruch 1980; Smolak 2002], 3. soziokulturelle Faktoren, z. B. Schlankheitsideal, kollektive Rollenkonflikte, einseitige Leistungsorientierung [Csef 1997; Franke 1994]. Bei den genannten prädisponierenden Faktoren kommt es meist in einer spezifischen auslösenden Lebenssituation zur Symptomentstehung und damit zur Manifestation des Krankheitsbildes. Der weitere Verlauf wird sowohl durch krankheitsperpetuierende Faktoren als auch durch Bewältigungsmöglichkeiten (»Coping«) beeinflusst [Fichter 1990]. Krankheitsperpetuierende Faktoren bewirken eine Aufrechterhaltung der anorektischen Symptomatik (z. B. Stress, unbewältigte familiäre oder partnerschaftliche Konflikte, neurobiologische Folgen der Essstörungen, sekundäre somatische Veränderungen, zunehmende somatische Eigendynamik). Die Bewältigungsmöglichkeiten können das Krankheitsbild positiv beeinflussen. Sie können spontan durch den Patienten (po-

527 52.2 · Anorexia nervosa SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

52

⊡ Abb. 52.1. Biopsychosoziales Modell der Anorexia nervosa

sitive Lebensveränderungen, neue tragfähige Beziehungen, Erfolge) oder durch gezielte spezifische Verhaltensänderungen im Rahmen einer psychotherapeutischen Behandlung erfolgen (⊡ Abb. 52.1). 52.2.2

Klinik

Das charakteristische Leitsymptom der Magersucht ist das Untergewicht, wobei ein Body-Mass-Index (BMI) gefordert wird,der kleiner als 17,5 ist ( s. Kap. 52.2.3). Hinsichtlich des klinischen Bildes der Magersucht liegen 2 Hauptformen vor: 1. Die restriktive oder asketische Form der Magersucht,in der das Untergewicht überwiegend durch Nahrungsrestriktion beigeführt wird. 2. Die bulimische Form der Magersucht, die durch ein bulimisches Essverhalten mit Heißhungeranfällen »Fressattacken« und anschließendem selbstinduzierten Erbrechen charakterisiert ist (BMI >

VII 53.1

Die Entwicklungen enteraler Ernährungstechniken zu Beginn des 20. Jahrhunderts betrafen in erster Linie die Art der zugeführten Nahrung und die Applikationsformen. Mechanische Hilfspumpen, die einen gleichförmigen Nahrungstransport ermöglichen sollten, wurden seit Ende der 1930er Jahre eingesetzt. In den Folgejahren erfolgte die Einführung neuartiger Ernährungsonden aus Silikonen und Polyethylen, die geschmeidiger und deutlich dünnlumiger waren als die vormaligen Gummisonden. Die Suche nach einer besonders energiereichen, aber aufgrund von Entsorgungsproblemen ballaststoffarmen Astronautenkost führte im Rahmen der Weltraumforschung in den 1950er- und 60er-Jahren zur Entwicklung niedermolekularer Formeldiäten, deren Weiterentwicklung in den Folgejahren zu den geschmacklich besseren und auch deutend billigeren Peptiddiäten, die seither erfolgreich zur Ernährungstherapie bei Krankheitsbildern eingesetzt werden. Wesentliche technische Neuentwicklungen der letzten Zeit waren die Einführung der perkutan endoskopisch kontrollierten Gastrostomie (PEG; [Gauder 1980]), die perkutan endoskopische Jejunostomie (PEJ) sowie die Entwicklung 2- und 3-lumiger Sonden.

Wahl der Sonden und Applikationstechnik

Nach Indikationsstellung zur künstlichen enteralen Ernährung (funktionsfähiger Intestinaltrakt) erfolgt die Auswahl des möglichen Zugangsweges (⊡ Abb. 53.1) und Sondierungsverfahrens (⊡ Abb. 53.2). Entscheidend hierfür sind: ▬ voraussichtliche Dauer der Ernährungstherapie, ▬ Allgemein- und Ernährungszustand des Patienten, ▬ Grundkrankheit (z. B. akute Pankreatitis, Gastroparese), ▬ Zeitpunkt (intraoperativ, postoperativ), ▬ anatomische Besonderheiten nach Voroperationen (z. B. Gastrektomie, B-II-Magen, Kurzdarmsyndrom). 53.2

Nasogastrale/nasojejunale Sonden

Den einfachsten Zugangsweg zum Gastrointestinaltrakt stellen transnasale Sondensysteme dar. Die Anlage erfolgt mittels Vorschubmethode transnasal in Magen,Duodenum oder Jejunum.Zum Ausschluss einer Sondenfehllage ist eine radiologische Kontrolle erforderlich. Die Platzierung in distale Duodenalabschnitte oder in das Jejunum erfolgt meist unter Zuhilfenahme radiologischer oder endoskopischer Techniken ( s. unten).

Wichtig Nasale Sonden sind für eine längerfristige Ernährung (>6 Wochen) nur eingeschränkt geeignet, da diese ein Fremdkörpergefühl im Rachen erzeugen, eine Refluxösophagitis und Druckulzera auslösen können und zur Dislokation neigen.

53.2.1

Indikationen und Kontraindikationen

Insbesondere von dem ambulanten Patienten kann die nasale Sonde als psychische Belastung empfunden werden, da das offensichtliche Tragen der Sonde im sozialen Umfeld auf das Kranksein des Patienten schließen lässt. Dementsprechend finden nasale Sonden primär Anwendung bei kurzfristiger enteraler Ernährungsdauer und bei Bestehen von Kontraindikationen gegen andere Techniken der enteralen Nährstoffzufuhr. Als Indikationen gelten: ▬ kurzzeitige Ernährungstherapie, ▬ schwere Gerinnungsstörungen ( s. Kontraindikationen einer PEG). ▬ Die Anlage einer perkutanen Ernährungssonde ist kontraindiziert. ▬ Duodenal- oder Jejunalsonden:  erhöhte Aspirationsgefahr, besonders bei Bewusstlosen und Patienten mit Magenentleerungstörungen,  geplante frühe postoperative Sondenernährung (gastrojejunale Dissoziation, s. unten).

539 53.2 · Nasogastrale/nasojejunale Sonden SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

53.2.2

53

Handhabung und Durchführung

Ist die Ernährung über einen transnasalen Ernährungskatheter indiziert, sollten dünnlumige (Ch. 8), gewebefreundliche Polyurethan- bzw. Silikonkautschuksonden Anwendung finden, die mit entsprechenden Pflastersets fixiert werden, um einer Dislokation bzw. einem Herausrutschen vorzubeugen. Wichtig Indikationsstellung, Verfahrenswahl und Sondenanlage sind grundsätzlich ärztliche Aufgaben. Der Arzt kann das Legen einer Magensonde an erfahrenes Pflegepersonal delegieren.

⊡ Abb. 53.1. Mögliche Zugangswege zur Sondenapplikation

Gastrale Sondenernährung Sie ist immer dann indiziert, wenn Erkrankungen mit Einschränkungen der Kau- und Schluckbewegungen (z. B. Operationen im Mund-, Kiefer- und Larynxbereich, Lähmungen der Kaumuskulatur, Innervationsstörungen des Kehlkopfs etc.) vorliegen. Die Platzierung der Sonde ist auch beim intubierten, nichtkooperativen Intensivpatienten meist problemlos möglich. Wichtig

Als Kontraindikationen gelten: ▬ Wandveränderungen der Speiseröhre, z. B. Ösophagusvarizen, Divertikel, Entzündungen, Stenosen (relative Kontraindikation), ▬ Ösophagusperforation, ▬ Magenausgangsstenose oder Gastroparese (Magensonde), ▬ unstillbares Erbrechen, ▬ unkooperativer Patient.

⊡ Abb. 53.2. Auswahl der Sondenapplikation

Vor Beginn der Zufuhr der Sondennahrung muss eine Lagekontrolle entweder durch Aspiration von Magensekret oder durch Einblasen von Luft in die Magensonde bei gleichzeitiger Auskultation über dem Epigastrium vorgenommen werden.

Dünndarmsonden Eine duodenale und/oder jejunale Nährstoffzufuhr ist an weiche, filiforme Sonden gebunden, die vom Pa-

540

VII

Kapitel 53 · Sonden- und Applikationstechniken SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

tienten bei längerer Liegedauer gut toleriert werden und nicht versteifen (!). Darüber hinaus erfordert diese Form geeignete Nährsubtrate sowie Pumpensysteme, die eine kontinuierliche Zufuhr sicherstellen. Die Sonde wird, wie oben beschrieben, in den Magen vorgeschoben. Ist die Pyloruspassage schwierig oder eine schnelle Passage erwünscht, so kann die Platzierung nach Kontrastmittelgabe auch unter Durchleuchtung erfolgen. Bei neueren Sonden wird auf einen Ballon verzichtet,sie haben statt dessen einen Drahtmandrin zur Versteifung, sodass sie genauso wie normale Magensonden eingeführt werden können. Die für Kinder gedachte Version hat diesen Mandrin nicht (Perforationsgefahr) und ist wegen der damit verbundenen Biegsamkeit deutlich schwieriger zu platzieren. Die Kindersonde kann allerdings mit einer halben magensaftlöslichen Gelatinekapsel an der Spitze einer normalen Magensonde befestigt und dann gemeinsam vorgeschoben werden. Nach Auflösung der Gelatinekapsel (ca. 30 min) wird die Magensonde entfernt, während die Ernährungssonde im Magen zurück bleibt. Mehrlumige nasogastroduodenale Sonden: gastroduodenale Dissoziation Inbesondere zur kurzzeitigen postoperativen Ernährung und beim kritisch Kranken mit manifesten Magenentleerungsstörungen erweisen sich 2- und 3-lumige nasoenterale Sonden als vorteilhaft, da sie neben der enteralen Nahrungsapplikation die gleichzeitige Flüssigkeitsentlastung des Magens ermöglichen (⊡ Abb. 53.3). 53.2.3

Komplikationen, Risiken

Eine konsequente Beachtung der Kontraindikationen machen die nasogastralen/-enteralen Sonden zu einer außerordentlich risikoarmen Methode. Als Komplikationen/Risiken gelten: ▬ Nasenbluten, ▬ Via falsa: Verletzung der Ösophagusschleimhaut Æ submukosale Platzierung! ▬ Sondierung der Trachea. Cave: bei sedierten und bewusstlosen Patienten fehlen Schutzreflexe! ▬ Ösophagus- und Magenperforation: seltene Komplikation, nur bei Vorerkrankungen der Speiseröhre (Divertikel!) und des Magens (Ulkus); ▬ Druckulzera und Perforationen im Ösophagus und Magen bei längerer Liegedauer sowie erhöh-

⊡ Abb. 53.3. Doppellumige nasoenterale Sonden bieten insbesondere beim kritisch Kranken (reflektorische Magenatonie) die Möglichkeit der gleichzeitigen enteralen Nahrungapplikation und gastralen Magensaftaspiration

te Aspirationsgefahr durch das Offenhalten des unteren Ösophagussphinkters. Wichtig Die nasale Platzierung ist bei Traumapatienten mit Beteiligung der Schädelbasis risikoreich.

53.3

Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)

Die Nachteile der nasoenteralen Sondenernährung – insbesondere bei längeren Liegedauern: Irritationen im Nasen-Rachen-Raum,Dislokation,kosmetische Beeinträchtigung – führten zur Entwicklung der perkutan endoskopisch kontrollierten Gastrostomie. Die Technik wurde mehrfach modifiziert und verbessert und hat die herkömmlichen, mit einer deutlich höheren Komplikationsrate einhergehenden,chirurgischen Gastrostomieverfahren (Witzel-Fistel, Magenfistel nach Stamm) verdrängt.Im Folgenden wird dieses Verfahren anhand von 3 unterschiedlichen Möglichkeiten, der Fadendurchzugsmethode nach Gauderer,der Pushtechnik (Seldinger-Technik) und der perkutanen Direktpunktion ausführlicher dargestellt (⊡ Abb. 53.4).

53

541 53.3 · Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

a

b

c

d

e ⊡ Abb. 53.4a–f. Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG). a Diaphanie in Rückenlage: an der geeigneten Punktionsstelle scheint das Licht des Endoskops durch Magenwand und Bauchdecke, der der Magen direkt anliegt. b Endoskopisch ist an dieser Stelle der von außen imprimierende Finger gut zu sehen: so wird die optimale Position der PEG gewählt. c Die Schleuse für den Faden hat den Magen punk-

f tiert, links steht die Zange bereit, um den Faden zu fassen. d Der Zugfaden läuft durch die Schleuse nach innen, wird mit dem Endospkop zum Mund herausgezogen. e Die PEG-Sonde wird mit ihrer Spitze mitsamt der Schleuse durch die Bauchdecke nach außen gezogen. f Die PEG-Sonde mit Halteplatte: korrekter Sitz im Magen

542

53.3.1

VII


Indikationen und Kontraindikationen

Eine enterale Langzeiternährung chronisch Kranker über eine perkutan-endoskopisch kontrollierte Gastrostomie kann, sofern eine orale Nahrungsaufnahme unmöglich ist, indiziert sein bei: ▬ reversiblen und irreversiblen Schluckstörungen, ▬ Schädel-Hirn-Trauma, ▬ Hirntumoren, ▬ Tumorobstruktionen im  oberen Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Kardia),  HNO-Bereich (Oropharynx, Larynx); ▬ Strahlentherapie, ▬ Tumorkachexie, ▬ Bewusstseinstrübung, ▬ Kurzdarmsyndrom, ▬ Missbildungen, ▬ Intoleranz transnasaler Sonden. Die PEG erweist sich darüber hinaus als eine geeignete Maßnahme zur Dekompression bei Tumorpatienten mit Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts. Dabei reichen die üblichen 15-Ch.-Sonden aus [Cannizzaro 1995; Scheidenbach 1999].Auch zur Gastropexie bei intermittierendem Magenvolvulus ist die PEG verwendet worden [Altenwerth 1994]. Die Indikation für eine PEG sollte in der Regel für mehr als 6 Wochen gegeben sein. Eine deutliche Diaphanoskopie vorausgesetzt, stellen auch gastrointestinale Voroperationen (z. B. Magenresektion nach Billroth I und II),keine absoluten Kontraindikationen dar. Ulcera ventriculi sollten vor der PEG-Anlage zur Abheilung gebracht werden. Eine strenge und konsequente Beachtung der Kontraindikationen machen die PEG zu einer außerordentlich risikoarmen Methode. Als Kontraindikationen gelten: ▬ schwerwiegende Gerinnungsstörung (Quick 50 s, Thrombozyten 6 Jahren). Die Notwendigkeit zum Sondenwechsel besteht: ▬ Beim Auftreten von Materialschäden (Leckagen, Sondenein- bzw. abriss), ▬ bei nicht behebbarer Verstopfung. Endoskopische Entfernung Auf Empfehlung einer interdisziplinären Konsensuskonerenz [Löser 1997] wird für PEG-/PEJ-Sonden mit fester innerer Halteplatte – trotz anders lautender Empfehlungen einzelner Studien – wegen der potenziellen, dann aber meist schwerwiegenden Komplikationen (gastrointestinale Obstruktionen mit Ausbildung eines Ileus, Fistelbildungen, Perforationen mit z. T. letalen Ausgängen) auch bei Erwachsenen die endoskopische Sondenentfernung vorgeschlagen (⊡ Abb. 53.7). Nichtendoskopische Entfernung Bei vorhersehbar zeitlich begrenzter Notwendigkeit zur enteralen Ernährung mittels PEG (z. B. Strahlen-

und/oder Chemotherapie) sollten PEG-Sondensysteme, die nicht endoskopisch, durch einfaches Herausziehen aus dem granulierten Stomakanal entfernt werden können, bevorzugt werden. Wichtig Sofern keine schwerwiegenden Komplikationen vorliegen sollte eine frisch angelegte PEG/-PEJSonde nicht innerhalb der ersten 10 Tage nach Anlage entfernt werden (unzureichende Granulation).

Nachsorge nach Sondenentfernung Nach Entfernung der Sonde sollte unmittelbar ein externer Verband mit Kompresse angelegt werden, der bis zum Zuheilen (in der Regel 3–5 Tage) der externen Austrittstelle einmal täglich zu wechseln ist.

546


a

VII

⊡ Abb. 53.6a–p. Schematische Darstellung der PEG-Anlage nach Gastropexie in Direktpunktionstechnik. a Perkutanes Gastronomie-Set (1 Gastropexie-Device, 2 Tokar mit Peel-awaySchleuse, 3 Ballonsonde CH15, 4 Nahtmaterial, 5 Skalpell, 6 Luerspitze). b Wahl der geeigneten Punktionsstelle. c Markierung der Einstichpositionen für die Gastropexie. d Nach Desinfektion und Lokalanästhesie senkrechte, langsame Punktion an der vorgesehenen Einstichstelle. e Vorschub und Öffnung der Fadenhalteschlaufe direkt unter der Fadeneinschubnadel. f Vorschub des Fadens durch die Schlaufe in den Magen. g Rückzug der Fadenhalteschlaufe und Fixierung des Fadens an der Spitze der Einstichnadel. h Entfernung der kompletten

Gastropexie-Device, Freigabe des Fadens. i Verknoten der beiden Fadenenden, Setzen der 2. Gastropexie an der vorgesehenen Stelle in gleicher Weise. j Nach Stichinzision mit dem Skalpell Einführen des Trokars unter endoskopischer Kontrolle bis in den Magen. k Entfernung des Trokars aus der Peel-awaySchleuse. l Verschluss der Schleuse mit dem Finger zum Halten der Magenextension. m Einführen der Ballonsonde bis in den Magen. n Füllung des Ballons mit Aqua unter endoskopischer Kontrolle. o Entfernung der Peel-away-Schleuse. p Fixierung der Ballonsonde durch Herunterschieben der externen Halteplatte

547 53.3 · Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG ⊡ Abb. 53.6b–p

d

b

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53

548


Endoskopischer Sondenaustausch Hierbei wird die liegende Sonde etwa 5 cm über dem Hautniveau abgeschnitten, ein Führungsfaden über die Sonde nach gastral vorgeschoben und das intragastrale Ende der PEG-Sonde mit einer Schlinge unmittelbar oberhalb der inneren Halteplatte gefasst und nach peroral entfernt. Die Neuanlage erfolgt in der Fadendurchzugstechnik ( s.o.). Alternativ kann im Einzelfall auch die Anlage eines Buttonsystems ( s. Kap. 53.6) erwogen werden.

a

VII

Nichtendoskopischer Sondenaustausch Bei granuliertem Stomakanal stehen für den nichtendoskopischen Austausch Sonden mit innerem weichen Haltedom (z.B.Ponsky-Non-Balloon Austauschgastrostomie-Sonde,Firma Abbott) bzw.– analog zum Buttonsystem – Sonden mit luftinsufflierbaren oder mechanisch extendierbaren inneren Halteplatten zur Verfügung (z.B.Bard Tri-Funnel-Sonde,Flocare Gastrotube, Pfrimmer-Nutricia).

b

Wichtig Beide Systeme erfordern eine radiologische Lagekontrolle nach Kontrastmittelgabe als Beleg der sicheren gastralen Lage. c

53.4

d ⊡ Abb. 53.7a–d. Endoskopische Entfernung der PEG. a Zunächst erfolgt die endoskopische Einstellung der Halteplatte, b, c danach wird die Halteplatte durch leichtes Vorschieben nach gastral gelöst und oberhalb der inneren Halteplatte mit der Schlinge umfasst. c, d Nach Abschneiden der Sonde etwa 5 cm über Hautniveau wird der gastrale Teil der Sonde peroral entfernt und der Stomakanal mit einer Kompresse verschlossen

Wichtig Bei komplikationsloser Sondenlage und -entfernung kann der Patient unmittelbar essen und trinken. Gelegentlich kann es in den ersten Stunden zu einem meist geringen Austritt von Mageninhalt kommen.

Perkutan sonographisch gesteuerte Gastrostomie (PSG) nach Gebel

Diese von Gebel 1991 erstmals beschriebene Methode beruht auf einer sonographisch gesteuerten Direktpunktion des flüssigkeitsgefüllten Magens. Indikationen und Kontraindikationen Als Indikationen gelten: ▬ endoskopisch nichtpassierbare maligne Stenosen im Oropharynx oder Ösophagus, ▬ nicht platzierbare Magen-, Duodenal- oder Jejunalsonde, ▬ nichtoperabler Patient (schlechter Allgemeinzustand, hohes Narkoserisiko). Handhabung und Durchführung Kann der Patient nicht ausreichend trinken (z. B. okkludierendes Ösophaguskarzinom), erfolgt die Platzierung entweder über eine nasogastrale Sonde, ggf. mit Hilfe eines flexiblen Terumodrahts gelegt, oder nach direkter sonographisch gesteuerter Magenpunktion über einen Zeitraum von ca.15 min die Instillation

53

549 53.5 · Röntgenologisch gesteuerte Gastrostomie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

von 500–1500 ml physiologischer Kochsalzlösung.Zur Verzögerung der Magenentleerung erhält der Patient gleichzeitig 20–40 mg N-Butylscopolaminiumbromid i.v. Nach dopplersonographischem Ausschluss möglicher Gefäßanomalien im Punktionsgebiet, erfolgt die sonographisch kontrollierte Direktpunktion (3,5MHz-Schallkopf) und Anlage einer Pigtailsonde (alternativ Ballonsonde) in Seldinger-Technik (⊡ Abb. 53.8). Nach obligatorischer radiologischer Kontrolle der Sondenlage, wird die Sonde zusätzlich durch eine Intrakutannaht von außen fixiert. Zur Vermeidung eines Refluxes wird vor Entfernung über die noch liegende nasogastrale Sonde die verbliebene Flüssigkeit abgesaugt (Wiederfindung ca. 70%). Die Benutzung der PSG ist 3 Tage nach Anlage möglich [Bleck 1998; Gebel 1991]. Komplikationen Eine erfolgreiche Anlage gelingt in etwa 90% der Fälle. Lokale Entzündungen sind selten (14 F) sicher eingeheilt ist. Wichtig Der Button darf nur in einen gut ausgebildeten und vollständig ausgeheilten Stomakanal eingesetzt werden, frühestens 4 Wochen nach Anlage der PEG.

Prinzipiell stehen 2 Techniken zur Verfügung. Zum einen kann eine bereits liegende PEG in eine Jejunostomie umgewandelt werden (JET-PEG), zum anderen kann eine direkte endoskopisch kontrollierte Punktion des Jejunums erfolgen (EPJ).Als Indikationen gelten: ▬ eine Gastroparese bei metabolischer Neuropathie (z. B. Diabetes mellitus). ▬ Vorliegen einer Magen-, Pylorusstenose oder duodenalen Stenose,

552


▬ ausgeprägter gastroösophagealer Reflux, ▬ Störungen der antroduodenalen Motilität (Mage-

natonie), z. B. beim kritisch Kranken. 53.7.1

JET-PEG

Die Platzierung einer Sonde jenseits des Treitz-Bandes über eine liegende PEG (jejunal tube trough PEG = JET-PEG) ermöglicht eine direkte jejunale Ernährung trotz konventionell gelegter PEG.

VII

Handhabung und Durchführung Die Umwandlung einer bereits liegenden PEG in eine Jejunostomie (JET-PEG) erfolgt, in dem durch die vorhandene PEG eine längere, jejunal endoskopisch zu platzierende Sonde eingebracht wird (⊡ Abb. 53.10). Alternativ bietet sich die Anlage mittels SeldingerTechnik an: Hierbei wird zunächst endoskopisch (ggf. radiologisch) eine Führungsdraht durch die PEGSonde vorgeschoben, über den dann die Jejunalsonde jenseits des Treitz-Bandes platziert wird. Wichtig Eine wesentliche Voraussetzung für eine dauerhafte Platzierung der Dünndarmsonde ist, dass diese spannungsfrei und gerade – ohne Schlaufen – durch das Magenlumen in den Dünndarm gelegt wird. Eine im Magen verbleibende Schleife erhöht das Risiko einer Sondendisloktion.

Komplikationen Die über eine liegende PEG transpylorische Einlage einer Duodenal- bzw. Jejunalsonde gilt allgemein als einfaches endoskopisches Verfahren (zusätzlicher zeitlicher Mehraufwand 10–15 min). Lang- und Kurzzeitkomplikationen entsprechen denen einer normalen PEG. Als problematisch erwiesen sich jedoch im Langzeitverlauf Sondenokklusion und »Kinking«,v.a. aber das Umschlagen der Sonde und retrograde Wandern in den Magen [Mathus 1999; Shike 1996]. Zur Fixierung im Dünndarm scheinen sich herkömmlichen Clips zu eignen [Ginsberg 1993]. 53.7.2

Endoskopisch perkutane Jejunostomie (EPJ)

Ist eine PEG aus technischen Gründen ( s. Kap. 53.4.1) nicht möglich, so steht neben der operativen

⊡ Abb. 53.10. Pinzip der transpylorischen endoskopischen Jejunostomie (JET-PEG). Die über PEG zunächst gastral platzierte Dünndarmsonde wird endoskopisch transpylorisch nach distal vorgeschoben

Katheterjejunostomie (FKJ) die direkte endoskopische perkutane Jejunostomie (PEJ) zur Verfügung [Shang 1999]. Indikationen und Kontraindikationen Als Indikationen zur Anlage einer EPJ gelten: ▬ ausgedehnte Operationen an Magen und Ösophagus(eil)resektionen, Ösophagektomie, Magenhochzug), ▬ Anastomoseninsuffizienz nach Gastrektomie oder Ösophagusresektion, ▬ iatrogene Ösophagusperforation und ▬ ösophagotracheale Fisteln. Absolute und relative Kontraindikationen sind entsprechend der Anlage einer PEG bzw. JET-PEG zu beachten. Handhabung und Durchführung Die Anlage einer EPJ wird mittels der Fadendurchzugsmethode (normales PEG-Set) wie bei Anlage einer PEG (8-stündige Nahrungskarenz, Antibiotikaprophylaxe, Sedierung) durchgeführt. Nach Magenresektion (z. B. Billroth-II-Operation) genügt in der Regel ein einfaches Gastroskop zum Erreichen der 2. Jejununalschlinge. Ansonsten wird die Benutzung eines Kinderkoloskops oder eines Enteroskops (z. B. Olympus SIF-100) empfohlen.Wegen des engeren Lumens und der deutlich höheren Motilität des Darms ist eine Spasmolyse unverzichtbar.

553 53.8 · Operative Verfahren zur Anlage gastroenteraler Ernährungssysteme SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Wichtig Die im Gegensatz zur PEG oftmals schwierigere Diaphanoskopie (u. U. Abdunkelung des Raums) gilt als unabdingbares Muss!

Zur optimaleren Punktion hat sich das Verfahren der »Double-needle«-Technik nach Mellert während des Punktionsvorgangs bewährt [Mellert 1994]. Zur Vermeidung einer Dislokation wird während des Punktionsvorgangs die Punktionskanüle endoluminal endoskopisch mittels einer Aligatorzange fixiert. Wichtig Im Gegensatz zur PEG-Anlage ist eine unmittelbare radiologische Kontrolle zum Ausschluss eines Extravasats und zur Lagekontrolle der internen Halteplatte unbedingt erforderlich.

Komplikationen Die EPJ stellt ein standardisiertes Verfahren mit einer geringen Komplikationsrate zur Sicherung der enteralen Ernährung bei Problempatienten dar [Rumala 2000]. Im Vergleich zur operativen Katheterjejunostomie ist der Personal- und Sachkostenaufwand vergleichsweise gering. Als Frühkomplikationen (3 Monate nach Anlage) finden sich in eine periostale Wundinfektion sowie periostomale Hypergranulation (

– 559

– 559

– 565

Die Vielfalt der heute verfügbaren Trink- und Sondennahrungen sowie Ergänzungsnahrungen ermöglicht eine bedarfsgerechte Ernährung von Patienten, denen eine ausreichende orale Nahrungsaufnahme nicht möglich ist. Für die Ernährung über enterale Zufuhrwege stehen industriell gefertigte bilanzierte Diäten zur Verfügung, die in ihrer Zusammensetzung weitestgehend dem als RDA (»recommended daily allowances«) definierten Tagesbedarf entsprechen. Modifizierte Spezialdiäten mit abweichender Nährstoffzusammensetzung orientieren sich an den Anfordernissen bei speziellen Erkrankungen (z. B. Spezialdiäten für Patienten mit Diabetes mellitus, Nieren- oder Leberinsuffizienz).

559 54.2 · Nährlösungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

54.1

Erstellen eines Ernährungsregimes

Substrate zur enteralen Ernährung stehen heute in gebrauchsfertiger Form in großer Anzahl zur Verfügung. Die Entscheidung für die richtige Nahrung setzt einige grundlegende Kenntnisse über die Unterscheidungsmerkmale und speziellen Inhaltsstoffe voraus (⊡ Abb. 54.1).Die Auswahl eines geeigneten Produkts erfolgt nach den inviduellen Erfordernissen des Patienten auf der Basis folgender Kriterien: ▬ Grund- und Begleiterkrankungen des Patienten, ▬ Alter des Patienten, ▬ Ernährungszustand des Patienten, ▬ Nährstoff- und Flüssigkeitsbedarf, ▬ gastrointestinale Funktion, ▬ spezifische krankheitsbedingte Anforderungen hinsichtlich der Ernährung (z. B. diätetische Restriktionen). Nach Auswahl der geeigneten bilanzierten Diät ist der Energie- und Nährstoffbedarf des Patienten in Abhängigkeit seines aktuellen Ernährungsstatus und Krankheitsbilds zu bestimmen. Hierbei werden mögliche individuelle bzw.klinische Bedürfnisse oder Einschränkungen berücksichtigt. Der Energiebedarf Erwachsener wird üblicherweise nach den Formeln von Harris u. Benedict berechnet, welcher dann individuell um die entsprechenden Aktivitätsfaktoren erweitert wird.

⊡ Abb. 54.1. Entscheidungshilfe zur Auswahl geeigneter Sondenkost. (*Cave: Dialysepflichtige Patienten haben erhöhten Eiweißbedarf.) BS Ballaststoffe, MCT mittelkettige Trigly-

54

Der Aufbau der enteralen Ernährung ist stufenweise zu beginnen. Je weiter aboral die Sondenlage und je länger die vorhergehende Nahrungskarenz, desto langsamer sollte der enterale Kostaufbau erfolgen. Die Applikation der Sondenkost kann kontinuierlich per Ernährungspumpe oder mittels Schwerkraft über entsprechende Systeme erfolgen. Bei kontinuierlicher Ernährung wird eine Zufuhrrate von 20 ml/h am 1.Tag empfohlen.Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis täglich um 20 ml/h gesteigert werden. Eine Bolusapplikation ist ausschließlich bei gastraler Sondenlage möglich. Im Aufbau werden Boli von 50–100 ml im Abstand von 2–4 h verabreicht. Die Menge der Sondenkost pro Portion wird kontinuierlich gesteigert. Je nach Verträglichkeit ist die Aufbauphase bis zum Erreichen des täglichen Bedarfs nach 3–5 Tagen abgeschlossen. Die enterale Ernährung bedarf während des gesamten Verlaufs insbesondere aber in der Aufbauphase einer sorgfältigen Überwachung,um gezielt auf möglicherweise auftretende Komplikationen ( s. Kap. 56) reagieren und das Ernährungsregime jeweils entsprechend dem Verlauf steuern zu können. 54.2

Nährlösungen

Nach der Diätverordnung für diätetische Lebensmittel werden Nährlösungen zur enteralen Ernährung als bilanzierte Diäten bezeichnet. Auch frühere Bezeich-

zeride, VKAS verzweigtkettige Aminosäuren, CDD chemisch definierte Diät

560

Kapitel 54 · Indikationen unterschiedlicher Sondendiäten SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

nungen wie Formel- oder Formuladiäten sind gängige Begriffe.

VII

▬ die Menge und Relation der Nährstoffe an den

Wichtig

▬

Bilanzierte Diäten sind vorwiegend industriell hergestellte Zubereitungen mit exakt definierter Zusammensetzung. Ihre Nährstoffzusammensetzung bzw. die Mindest- und Höchstmengen der täglich verabreichbaren Nährstoffe ist in § 14b sowie Anlage 6 und 7 der DiätVO geregelt [Großklaus 1990].

▬

In der Verordnung wird unterschieden zwischen bilanzierten Diäten zur vollständigen oder zur ergänzenden Ernährung. Substrate zur vollständigen Ernährung müssen den Vorgaben der DiätVO zu Mindest- und Höchstmengen der verschiedenen Nährstoffe entsprechen. Eine bedarfsdeckende Zufuhr an Mikronährstoffen ist in der Regel bei Verabreichung von 1500–2000 ml einer bedarfsdeckenden bilanzierten Diät gesichert. Diäten zur ergänzenden Ernährung können von diesen Vorgaben abweichen. Sie können z. B. nur ausgewählte Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente enthalten und eine stark abweichende Nährstoffzusammensetzung aufweisen. Dementsprechend finden sie gezielt zur Supplementation bestimmter Makrobzw.Mikronährstoffe Einsatz (z.B.Eiweißergänzungsnahrungen). Bilanzierte Diäten kommen überwiegend in flüssiger, selten in pulvriger und fester Form in den Handel. Sie sind sowohl für die Verabreichung über Ernährungssonden als auch als Trinknahrung z. B. zur Ergänzung bei nicht bedarfsdeckender Normalkost geeignet.Als Sondenkost sind sie geschmacksneutral. Trinknahrungen werden in vielen verschiedenen Geschmacksrichtungen angeboten. Wichtig Nach § 21 DiätVO unterliegen bilanzierte Diäten der Kennzeichnungspflicht durch den Hersteller, die zum einen dem Schutz des Verbrauchers dienen, zum anderen wichtige Informationen für den Anwender beinhalten (z. B. Art der Diät, empfohlener Anwendungsbereich, Nähr- und Wirkstoffverteilung, Energiedichte, Osmolalität bzw. Osmolarität, Darreichungsform).

Bilanzierte Diäten eignen sich sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Heimversorgung in hervorragenderweise für die Krankenernährung, da:

▬

▬

durch die Erkrankung vorgegebenen Bedarf adaptiert werden können; Spezialdiäten zur Versorgung von Patienten mit eingeschränkter Verdauungs- oder Resorptionsleistung bzw. speziellen Stoffwechselanforderungen zur Verfügung stehen; flüssige Formen problemlos auch über dünnlumige Sonden applizierbar sind; sind bei korrekter Handhabung hygienisch einwandfrei und stellen ein geringes Kontaminationsrisko dar; sie sich durch eine gute Lagerfähigkeit bei langer Haltbarkeit auszeichnen.

Selbsthergestellte Sondennahrungen erfüllen in der Regel nicht die Anforderungen einer industriell hergestellten bilanzierten Diät. Sie entsprechen nicht den gesetzlich festgelegten Anforderungen an Mindestund Höchstmengen der Nährstoffzufuhr und sind nicht vollbilanziert herstellbar. Aus hygienischen Gesichtpunkten ist eine Herstellung unter strikten hygienischen Bedingungen erforderlich. Bei den gängig verwendeten dünnlumigen Ernährungssonden (Ch. 7–15) kann es durch die schlechteren Fließeigenschaften der selbsthergestellten Sondenkost leicht zu Okklusionen kommen. Die Herstellung ist personal-, material- und daher kostenintensiv.Aus diesen Gründen sollte die sog. »Küchensonde« keinen Einsatz mehr finden [Klein 1997]. Die bilanzierten Diäten können nach ihren Nährstoffkomponenten und ihrem Anwendungsbereich in hochmolekulare, nährstoffdefinierte (NDD), niedermolekulare, chemisch definierte Diäten (CDD) und nährstoffmodifizierte Spezialdiäten unterteilt werden (⊡ Tabelle 54.1). 54.2.1

Inhaltsstoffe

Proteine Proteine liegen in enteralen Nährlösungen als intakte Proteine oder als Proteinhydrolysate in Form von Oligopeptiden oder kristallinen Aminosäuren vor. Die wichtigsten Proteinquellen sind Milch- und Sojaeiweiß.Die überwiegende Zahl der auf dem Markt befindlichen Formeldiäten ist glutenfrei. Eiweißmodifizierte bilanzierte Diäten stehen für Erkrankungen zur Verfügung, bei denen die Menge und Art des zugeführten Eiweiß an die jeweilige Stoffwechselsituation angepasst werden muss, wie z. B. bei Leber- und Niereninsuffizienz. Spezielle Aminosäuren (z. B. Gluta-


⊡ Tabelle 54.1. Einteilung definierter bilanzierter Diäten zur enteralen Ernährung Nährstoffdefinierte Diäten (NDD) Hochmolekulare Substrate 1.

Standarddiät: intaktes Protein, Poly-, Oligosaccharide, LCT 1 kcal/ml Ballaststofffrei

2.

Modifizierte NDD: ballaststoffhaltig Energiedichte >1,5 kcal/ml Proteingehalt >20% der Gesamtenergie MCT-haltig Erhöhter Gehalt verzweigtkettiger Aminosäuren Erhöhter Fettgehalt (>45% der Gesamtenergie) Fettsäuremodifiziert (w-3-Fettsäuren) Glutaminhaltig

Chemisch definierte Diäten (CDD) Niedermolekulare Substrate 1.

Oligopeptiddiät: Oligopeptide, Oligo-, Monosaccharide, MCT 1 kcal/ml Ballaststofffrei

2.

Modifizierte CDD: krankheitsadaptiert durch Modifikation der Kohlenhydrat-, Fett- oder Proteinkomponente (z. B. nierenadaptiert: eiweißarm, elektrolytarm)

min, Arginin) sind in bilanzierten Diäten zur Ernährung kritisch Kranker zugesetzt (Burrin 2004). Fette Der Fettanteil von Formeldiäten kann zwischen 10 und 35% schwanken. Sie sind als langkettige Triglyzeride (LCT) – Fettsäuren mit einer Kettenlänge ab 12 C-Atomen – und/oder als mittelkettige Triglyzeride (MCT) mit einer Kettenlänge von 6–12 C-Atomen enthalten. LCT werden aus Maiskeim- oder Sojaöl gewonnen. Die Quelle für MCT-Fette ist Kokosöl. Bilanzierte Diäten sind wegen der ausschließlichen Verwendung pflanzlicher Öle als Fettkomponente cholesterinfrei. Modifikationen der Fettkomponente gibt es zum einen hinsichtlich der Art der Fette (LCT, MCT, w-3-Fettsäuren) und zum anderen hinsichtlich des Anteils an der Gesamtenergie. In neuen Konzepten wird der Einsatz von kurzkettigen Fettsäuren und sog. strukturierten Lipiden diskutiert.

54

Strukturierte Lipide Strukturierte Lipide werden durch Transesterifikation von MCT- und LCT-Fetten gebildet. Diese chemische Mischung erlaubt die Herstellung von Lipiden mit gewünschter Zusammensetzung.Vorteile strukturierter Lipide werden in der Möglichkeit gesehen, dass sowohl eine effiziente Energiequelle als auch essenzielle Fettsäuren bereitgestellt werden können. Die Nützlichkeit strukturierter Lipide in der enteralen Ernährung sind derzeit Gegenstand klinischer Untersuchungen [Stein 1999; Roy 2004]. Kurzkettige Fettsäuren Zu den kurzkettigen Fettsäuren (KKFS) gehören Azetat,Propionat und Butyrat.Diese Fettsäuren entstehen physiologischerweise bei der bakteriellen Fermentation wasserlöslicher Ballaststoffe im Kolon.In Studien konnte gezeigt werden, dass KKFS den intestinalen Blutfluss fördern,die mukosale Proliferation stimulieren und die Resorption von Wasser und Elektrolyten steigern [Evans 1992]. Aufgrund dieser Effekte wird den KKFS eine mögliche positive Wirkung hinsichtlich der Vermeidung funktioneller und struktureller Veränderungen im Dünn- und Dickdarm, die häufig bei kritisch Kranken zu beobachten sind, zugesprochen [Wächtershäuser 2000]. Bisher sind KKFS nicht in kommerziellen Formeldiäten enthalten. Aktuelle Studien geben jedoch Anlass dazu, den KKFS eine Bedeutung als enterales Substrat in der Ernährung kritisch Kranker beizumessen [Gottschlich 1997]. Kohlenhydrate Der Anteil von Kohlenhydraten in Formeldiäten beträgt 40–90%. Kohlenhydrate liegen in Form von intakten Polysacchariden (Maltodextrin) oder als Oligobzw. Monosaccharide vor. Sie werden überwiegend aus Maisstärke gewonnen. Je geringer die Molekülgröße ist, desto höher ist die Osmolarität der Lösung und desto süßer deren Geschmack. Die industriell gefertigten Formeldiäten sind laktosearm bzw. laktosefrei [Gottschlich 1997]. Für Patienten mit Diabetes mellitus bzw. gestörter Glukosetoleranz sind kohlenhydratmodifizierte bilanzierte Diäten verfügbar. Ballaststoffe Einige nährstoffdefinierte Diäten (NDD) enthalten Ballaststoffe in einer Menge von ca. 10 g/1000 kcal (1 kcal = 4,187 kJ). Ballaststoffe werden ihren Eigenschaften entsprechend in lösliche und unlösliche Ballaststoffe unterteilt. Sie haben eine große Wasserbindungskapazität und erhöhen das Stuhlvolumen und -gewicht. Die damit verbundene Verminderung des

562

VII


intraluminalen Drucks und die quantitative und qualitative Änderung der Darmflora können klinisch von Nutzen sein. Im Dickdarm findet eine bakterielle Verstoffwechselung der wasserlöslichen Ballaststoffe zu kurzkettigen Fettsäuren wie Butyrat, Propionat und Azetat statt. Butyrat ist der Hauptenergielieferant der Kolonschleimhaut. Ein unzureichendes Angebot von Butyrat reduziert die Natrium- und Wasserresorption und hat negative Effekte auf die Zellproliferation der Dickdarmschleimhaut. Bei Patienten mit Diarrhö können ballaststoffhaltige Diäten einen positiven Effekt haben, da die erhöhte Verfügbarkeit kurzkettiger Fettsäuren zu einer Regeneration der Kolonschleimhaut führt. Gleichfalls können ballaststoffreiche Formula zu einer Stuhlregulation bei Obstipation beitragen [Palacio 1990]. Derzeit verfügbare Formeldiäten beinhalten zwischen 1,2 und 1,5 g Ballaststoffe, vorwiegend in Form von unlöslichen Ballaststoffen gewonnen aus Sojabohnen. Bei der Herstellung bilanzierter Diäten ist eine Zugabe von Ballaststoffen sowohl hinsichtlich der Menge als auch der Art der Ballaststoffe beschränkt,da diese durch Aufquellen zu Veränderungen der Fließeigenschaften führen und somit die Gefahr einer Sondenokklusion besteht [Wright 2000].Durch technologische Verbesserungen sind aber mittlerweile zahlreiche Formeldiäten mit hohem Anteil wasserunlöslicher Ballaststoffe wie z. B. Pektin, Guar und Gummi Arabicum verfügbar. Diesen wird über die genannten Effekte hinaus eine Verbesserung der Glukosetoleranz und eine Senkung der Cholesterinspiegel zugesprochen [Olree 1998]. Einige Formeldiäten enthalten neuerdings auch Fruktooligosaccharide (FOS),die ebenfalls zu den wasserlöslichen Ballaststoffen gehören.Diese können eine positive Wirkung auf die Zusammensetzung der bakteriellen Darmflora haben und sich positiv bei Patienten mit Obstipation auswirken [Olree 1998]. Der Einsatz einer ballaststoffreichen NDD ist sinnvoll, wenn ein Patient mit intakter Digestions- und Resorptionsleistung enteral ernährt werden muss [Scheppach 1993]. Ballaststoffhaltige Formeldiäten sind bei Stenosen, entzündlichem Schub eines M. Crohn und beim postoperativen Kostaufbau nach großen abdominellen Eingriffen kontraindiziert. Wasser Der Wassergehalt bilanzierter Diäten liegt zwischen 70 und 85%; abhängig von der Energiedichte eines Substrats. Bilanzierte Diäten mit einer Energiedichte von 1 kcal/ml (normokalorische bilanzierte Diät)

haben durchschnittlich 80% freie Flüssigkeit. Bei höherer Energiedichte (hochkalorische bilanzierte Diäten) beträgt der Anteil freier Flüssigkeit nur ca. 70%. Dies ist bei der Flüssigkeitsbilanzierung zu bedenken. 54.2.2

Chemisch definierte, niedermolekulare Diäten (CDD)

Wichtig Die Hauptnährstoffe der chemisch definierten Diäten sind durch enzymatische Vorverdauung so weit aufgeschlossen, dass eine unmittelbare Resorption möglich ist.

Die Eiweißkomponente besteht aus Proteinhydrolysaten (Oligopeptiden), die durch Hydrolyse von Kasein, Weizenproteinen und anderen Proteinen gewonnen werden [Shike 1999]. Die heute eingesetzten Oligopeptiddiäten zeigen einige Vorteile gegenüber den früher verfügbaren sog. Elementardiäten, die ausschließlich freie Aminosäuren enthielten. Zum einen bewirken Di- und Tripeptide eine geringere Osmolarität als freie Aminosäuren. Zum anderen scheint die Nettoresorption von Diund Tripeptiden wesentlich schneller und effizienter zu sein als die entsprechender Mengen freier Aminosäuren, was insbesondere unter pathologischen Konditionen (z. B. bei Kurzdarmsyndrom und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen) von herausragender Bedeutung ist [Grimble 1990; Matthews 1979]. Kohlenhydrate liegen in Form von partiell hydrolysierter Stärke als Maltodextrin und Oligosacchariden vor. Die Fettkomponente enthält einen hohen Anteil an MCT-Fetten. Bei den CDD ist der Fettanteil mit 10–20% zugunsten des Kohlenhydratanteils von 60–70% reduziert. Die Energiedichte beträgt in der Regel 1 kcal/ml. CDD sind generell frei von Laktose und Ballaststoffen. Bedingt durch die vorverdaute Form der Proteine und Kohlenhydrate weisen CDD eine erhöhte Osmolarität von 350–400 mosmol/l auf, was eine einschleichende Dosierung mit Hilfe einer Ernährungspumpe erforderlich macht. Die Resorption erfolgt nahezu vollständig in oberen Dünndarmabschnitten, was zu einer Reduzierung von Stuhlvolumen und Stuhlfrequenz führt. Eine langfristige orale Ernährung mit Oligopeptiddiäten erweist sich wegen des meist schlechten Geschmacks als sehr problematisch. Eine bessere Akzeptanz wird durch die Applika-


tion von CDD über intestinal platzierte, dünnlumige Ernährungssonden erzielt. Aus physiologischer Sicht eignen sich chemisch definierte Diäten bei: ▬ Patienten mit eingeschränkter Digestions- und Resorptionsleistung (z. B. akuter Schub bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Kurzdarmsyndrom, Strahlenenteritis, Pankreasinsuffizienz); ▬ Kostaufbau nach längerfristiger parenteraler Ernährung (>7–10 Tage), da eine totale parenterale Ernährung eine Atrophie der Dünndarmzotten verbunden mit Störungen der Nährstoffassimilation zur Folge haben kann; ▬ Patienten mit Nahrungsmittelallergien (aufgrund des Vorliegens der Eiweiße als Hydrolysate haben CDD eine sehr geringe allergene Wirkung). Klinische Studien konnten jedoch bei der Mehrzahl der ursprünglich mit chemisch definierten Diäten behandelten Krankheiten, wie z. B. chronisch entzündliche Darmerkrankungen [Verma 2000] und Kurzdarmsyndrom, keinen Vorteil dieser Diäten belegen [Shike 1999]. Folglich gibt es derzeit nur noch wenige Indikationen für chemisch definierte Diäten. Erfolgt ein Kostaufbau mit CDD sollte nach erfolgreicher Aufbauphase eine schrittweise Umstellung auf eine nährstoffdefinierte Diät (NDD) versucht werden.

54.2.3

54

Nährstoffdefinierte, hochmolekulare Diäten (NDD)

Die Standardpräparate der NDD entsprechen weitgehend der Nährstoffrelation von 15–20% Protein, 25–35% Fett und 45–55% Kohlenhydrate. Abweichungen von dieser Relation sind in bestimmten Situationen sinnvoll und sind in der Zusammensetzung enteraler Nährlösungen für spezielle Krankheitsbilder berücksichtigt. Die Hauptnährstoffe liegen als hochwertiges natives Protein (überwiegend Milch- und Sojaprotein), Oligo- und Polysaccharide (Maltodextrin) und pflanzliche Öle in Form von Triglyzeriden mit langkettigen Fettsäuren (Sonnenblumen-, Soja- und Safloröl) vor. Wichtig Der Einsatz von NDD setzt dementsprechend eine weitgehend intakte Verdauungs- und Resorptionsleistung voraus. Die NDD entsprechen hinsichtlich des Gehalts an Protein, Kohlenhydraten, Fett, Vitaminen und Mineralstoffen den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE).

Modifikationen der NDD bestehen hinsichtlich der Energiedichte und des Ballaststoffgehalts. NDD werden mit einer Kaloriendichte von 1–1,5 kcal/ml, mit

⊡ Tabelle 54.2. Produktübersicht chemisch definierter Diäten (Herstellerangaben, Stand April 2004 – keine Garantie auf Vollständigkeit) Art der Sondenkost

Indikation (beispielhaft)

Hersteller/Produktname

Chemisch definiert, Standard 1 kcal/ml Ballaststofffrei

Bei ausgeprägter Malassimilation, Nahrungsmittelallergie

Abbott: Osmolite (S) B. Braun: Nutricomp Peptid (S) Fresenius Kabi: Survimed OPD (S/T); Provide Xtra (T) Nestlé: Salvipeptid liquid MCT (S/T) Novartis: Isosource MCT (S/T) Pfrimmer Nutricia: Nutrison Pepti (S), Peptisorb (S)

Protein- und Elektrolytreduziert 1,3–1,5 kcal/ml Ballaststofffrei

Niereninsuffizienz

Abbott: Suplena (S/T)a Fresenius Kabi: Survimed renal (S/T) a Nestlé: Salvipeptidnephro (S/T) (Pulver mit Eiweiß- und Energiekomponente) Pfrimmer Nutricia: Renilon (S)a RenaCare: Renamil (S/T)a

S Sondenkost, T Trinknahrung. a für Dialysepatienten nur in Kombination mit elektrolytarmem Eiweißpräparat geeignet.

564


⊡ Tabelle 54.3. Übersicht über nährstoffmodifizierte Spezialdiäten (Herstellerangaben, Stand April 2004 – keine Garantie auf Vollständigkeit) Art der Sondenkost

Indikation (beispielhaft)

Hersteller/Produktname

Diabetikernahrung

Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz

Abbott: Glucerna (S) B. Braun: Nutricomp Diabetes (S/T) Fresenius Kabi: Fresubin Diben (S/T), Fresubin Diabetes (S) Nestlé: Salvimulsin Diabetes (S/T), Sondalis Diabetes (S) Novartis: Novasource Diabetes (S/T) Pfrimmer Nutricia: Nutrison Diabetes (S)

Fettreich

Respiratorische Insuffizienz

Abbott: Pulmocare (S/T) B. Braun: Nutricomp (S/T) Fresenius Kabi: Supportan (S/T) Nestlé: Modulenlipid (S/T)

Reich an MCT-Fetten

Fettverdauungsstörungen (z. B. Pankreasinsuffizienz), intestinale Lymphangiektasie, Chylothorax, Chylusfisteln

B. Braun: Nutricomp MCT (S) Fresenius Kabi: Fresubin HP 750 MCT (S) Nestlé: Salvimulsin MCT (S/T), Salvimulsin MCT 800 (S/T) Novartis: Isosource MCT (S/T) Pfrimmer Nutricia: Nutrison MCT (S), Biosorbin MCT (S/T)

Reich an VKAS

Leberzirrhose

B. Braun: Nutricomp Hepa (S/T) Fresenius Kabi: Fresubin Hepa (S/T)

Immunonutrition (reich an immunstimulierenden Substraten z. B. Glutamin, Arginin, RNS-Nukleotide, w-3-Fettsäuren, Antioxidanzien)

Kritisch Kranke, Intensivpatienten

B. Braun: Nutricomp Immun (S) Fresenius Kabi: Reconvan (S) Novartis: Impact (S/T), Resource Support (T) Pfrimmer Nutricia: Stresson (S), Stresson MultiFibre (S)

VII

S Sondenkost, T Trinknahrung, MCT mittelkettige Triglyzeride, VKAS verzweigtkettige Aminosäuren.

und ohne Ballaststoffe, angeboten. Die Osmolarität liegt mit 250–300 mosmol/l im physiologischen Bereich.Die Verabreichung erfolgt oral als Trinknahrung oder über enterale Ernährungssonden. NDD finden bei supplementärer oraler Verabreichung aufgrund der geschmacklichen Vielfalt gute Akzeptanz. Bei einer längerfristigen, ausschließlichen enteralen Nährstoffzufuhr ist jedoch in der Regel eine Applikationshilfe erforderlich.Der Großteil der Patienten,die einer enteralen Ernährungstherapie bedürfen,ist mit einem Standardpräparat der bilanzierten Diäten adäquat versorgt.Für Patienten,deren Krankheitsbild mit speziellen Anforderungen an die Ernährungstherapie einhergeht, stehen Spezialdiäten zur Verfügung.

Ebenso sollten Kinder keine Erwachsenensondenkost sondern spezielle kindgerechte Trink- und Sondennahrungen bekommen. 25.2.4

Nährstoffmodifizierte Spezialdiäten

Nährstoffmodifizierte Spezialdiäten weisen einen im Vergleich zu den Standardnahrungen abweichenden Gehalt an Eiweiß, Fett oder Kohlenhydraten auf, der den Anfordernissen bei speziellen Erkrankungen gerecht wird. Variationen können auch hinsichtlich des Gehalts an Mineralstoffen und Vitaminen bestehen.


So gibt es z. B. Spezialdiäten zur Gabe bei Leber-, respiratorischer oder Niereninsuffizienz, bei Diabetes mellitus, mit einem hohen MCT-Fettanteil und für kritisch kranke Patienten (⊡ s. Tabelle 54.2 und 54.3; differenzierte Angaben bei [Stein 2003]).

Literatur Burrin DG, Davis TA (2004) Proteins and amino acids in enteral nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7: 79–87 Evans MA, Shronts EP (1992) Intestinal fuels: glutamine, shortchain fatty acids, and dietary fiber. J Am Diet Assoc 92: 1239–1246 Garcia de Locenza A et al. (2003) Clinical evidence for enteral nutrition support with glutamine: a systematic review. Nutrition 19: 805–811 Gottschlich MM, Politzer Shronts E, Hutchins AM (1997) Defined formula diets. In: Rombeau JL, Rolandelli RH (eds.) Enteral and tube feeding. Saunders, Philadelphia, pp 439– 461 Grimble GK, Silk DBA (1990) The nitrogen source of elemental diets – An unresolved issue. Nutr Clin Pract 5: 227–230 Großklaus R (1990) Regelung für bilanzierte Diäten in der Diätverordnung. Sonderdruck Akt Ernähr 15: 9–16 Klein S, Fleming CR (1997) Enteral and parenteral nutrition. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH (eds) Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease, 6 edn. Saunders, Philadelphia, pp 254–276 Matthews DM, Adibi SA (1979) Peptide absorption. Gastroenterology 71: 151–161 Olree K, Vitello J, Sullivan J, Kohn-Keeth C (1998) Enteral formulations. In: Merritt R (ed) The ASPEN Nutrition Support

54

Manual, 4/1–4/9. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, Silver Spring Palacio JC, Rombeau JL (1990) Dietary fiber: a brief review and potential application to enteral nutrition. Nutr Clin Pract 5: 99–106 Roy CC, Bouthillier L, Sudman E, Levy E (2004) New lipids in enteral feeding. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7: 117–122 Scheppach W, Bartram HP (1993) Experimental evidence for and clinical implication of fiber and artificial nutrition. Nutrition 9: 399–405 Scheppach W, Lührs M, Menzel T (2001) Beneficial health effects of low digestible carbohydrat consumption. Br J Nutr 85: 523–530 Shike M (1999) Enteral feeding. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, Ross AC (eds) Modern nutrition in health and disease. 9 th edn, Williams & Wilkins, Baltimore, pp 1643–1656 Stein J (1999) Chemically defined structured lipids: Current status and future directions in gastrointestinal disease. Int J Colorectal Dis 14: 79–85 Stein J (2003) Leitlinien der DGVS: Ernährung Z Gastroenterol 41: 62–68 Stein J, Jauch KW (2003) Praxishandbuch klinische Ernährung und Infusionstherapie. Springer, Berlin Heidelberg New York Verma S, Brown S, Kirkwood B, Giaffer MH (2000) Polymeric vs. elemental diets as primary treatment in active Crohn’s disease: a randomized, double-blind trial. Am J Gastroenterol 95: 735–739 Wächtershäuser A, Stein J (2000) Rationale for the luminal provision of butyrate in intestinal diseases. Eur J Nutr 39: 164–171 Wright J (2000) Total parenteral nutrition and enteral nutrition in diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 3: 5–10


Medikamentenapplikation über Sonden T. Gaschott, J. Stein 55.1

Arzneimittelauswahl

55.2

Interaktionen zwischen Arzneistoffen und Nährstoffen während der enteralen Ernährung

55.2.1 55.2.2 55.2.3 55.2.4 55.2.5

Physikalische Inkompatibilitäten – 568 Pharmazeutische Inkompatibilitäten – 568 Pharmakologische Inkompatibilitäten – 568 Physiologische Inkompatibilitäten – 569 Pharmakokinetische Inkompatibilitäten – 569

55.3

Anmerkungen zu ausgewählten Arzneistoffen

55.4

Richtlinien für die Verabreichung von Arzneistoffen über eine Ernährungssonde – 572

Literatur

>>

– 567

– 567

– 570

– 574

Fortschritte in der enteralen Ernährung, die sich in der Formulierung der enteralen Nahrung und in dem Legen der Sonde äußern und deren Vorteile, wie Kosteneinsparung, geringere Komplikationsraten, leichtere Handhabung auch im ambulanten Bereich, erhöhte Lebensqualität des Patienten und verkürzte Therapiedauer [Gilbar 1999; Probst 1997], erleichtern eine frühere Umstellung von der parenteralen zur enteralen Ernährungsweise oder ersetzen sogar die parenterale Ernährung. Mit dem Wechsel auf die enterale Ernährung wird häufig die Applikationsart von Arzneimitteln umgestellt: Zur Reduktion von Arzneimittelkosten und auftretenden Nebenwirkungen wird die i.v.-Applikation durch die Applikation der Medikamente über die Sonde ersetzt [Klang 2000]. In Ausnahmefällen bietet die rektale oder transdermale Verabreichung eine Alternative [Probst 1997].

567 55.2 · Interaktionen zwischen Arzneistoffen und Nährstoffen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

55.1

Arzneimittelauswahl

Wichtig Die Kompatibilität von Arzneistoffen mit enteralen Formuladiäten wurde in vielen Fällen noch nicht ausreichend untersucht [Klang 2000; Williams 1996]. Deshalb ist bei der Verabreichung von Medikamenten während einer enteralen Ernährung Vorsicht geboten.

Die sorgfältige Auswahl eines geeigneten Präparates unter Berücksichtigung der Arzneiform und der Kinetik des Arzneistoffs, möglichen Wechselwirkungen mit der Sondennahrung, die Art der Zufuhr, Position und Durchmesser der Sonde sowie die Applikationsrhytmen ist unabdingbar. So kann z. B. die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen, deren Absorption pH-abhängig ist, durch die Sondenposition beeinflusst werden [Lourenco 2001].Des Weiteren ist das Risiko einer Sondenverstopfung bei der interstitiellen enteralen Ernährung im Vergleich zur kontinuierlichen geringer, was auf das regelmäßige Spülen der Sonde in den applikationsfreien Phasen zurückzuführen ist [Lourenco 2001].

In einigen Fällen ist es sogar sinnvoll,auf einen anderen therapeutisch gleichwertigen Arzneistoff umzustellen. ⊡ Tabelle 55.1 beinhaltet eine Checkliste zur Arzneimittelauswahl bei Patienten mit Ernährungssonde [Probst 1997]. 55.2

Interaktionen zwischen Arzneistoffen und Nährstoffen während der enteralen Ernährung

Interaktionen zwischen Nahrungs- und Arzneimitteln können in einer Vielzahl von klinischen Problemen wie unzureichende Absorption von Nährstoffen oder Arzneistoff, veränderte Metabolisierung, Ausscheidung oder Pharmakodynamik des Arzneistoffs, veränderte Toleranz gegenüber der enteralen Formuladiät sowie physikalische Inkompatibilitäten enden [Thomson 1997]. Die meisten Interaktionen, die während der enteralen Ernährungsphase zwischen Arznei- und Nährstoffen auftreten, sind auf eine einzige der nachfolgend aufgeführten Inkompatibilitäten zurückzufüh-

⊡ Tabelle 55.1. Checkliste zur Arzneitmittelauswahl bei Patienten mit Ernährungssonde. (Mod. nach [Thomson 1994]) Patient und Sonde

 

Arzneiform

    

Ist beim Patienten eine orale Gabe möglich? Wenn ja, ist dieser Weg vorzuziehen (PEG-Sonden erlauben noch Schluckvorgänge). Um welche Art und Größe der Sonde handelt es sich? Wo liegt das Sondenende? Steht für den Arzneistoff eine flüssige Form zur Verfügung? Kann auf die Rezeptur einer flüssigen Form zurückgegriffen werden? Welche Osmolalität und welchen pH-Wert hat die Flüssigkeit? Kann eine parenterale Form oral gegeben werden? Bietet eine rektale oder transdermale Gabe eine Alternative zur enteralen Verabreichung? Ist das Zerkleinern einer festen Arzneiform bedenklich?

Arzneistoff

    

Ist der Arzneistoff stabil gegenüber Licht, Magensäure, Enzymen des Magens? Ist die Resorption des Arzneistoffs bei der vorliegenden Position der Sonde gewährleistet? Gibt es Wechselwirkungen zwischen der Sondennahrung und den Arzneimitteln? Ist eine Inkompatibilität zwischen Sondennahrung und Arzneimittel zu erwarten? Haben die Arznei- oder Hilfsstoffe einen Einfluss auf die Magen-Darm-Motilität, Speichelbildung oder Geschmacksempfindung?

Therapie

 

Sind die Dosis oder das Dosisintervall anzupassen? Sollten besondere Parameter während der Therapie überwacht werden (»Drug«-Monitoring)? Bietet sich für einen Arzneistoff mit problematischer Applikation ein anderer, therapeutisch gleichwertiger Arzneistoff an? Sind alle zu verabreichenden Arzneimittel unbedingt notwendig?

 

55

568

Kapitel 55 · Medikamentenapplikation über Sonden SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

ren und lassen sich daher relativ einfach effektiv vermeiden [Thomson 1997]. 55.2.1

VII

Physikalische Inkompatibilitäten

Durch Mischung der Sondennahrung mit einem Arzneimittel können sich Änderungen bezüglich der Teilchengröße oder der Viskosität (z. B. Koagulation, Gelbildung) ergeben, Emulsionen können brechen oder Präzipitationen, Trübungen bzw. Ausflockungen können auftreten [Klang 2000; Thomson 1997; Utermohlen 1999]. Diese Veränderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Verstopfung der Sonde während der Verabreichung. Säurebildende Sirupe sowie Suspensionen mit einem pH-Wert >

– 600

– 603

– 603

– 604

– 604

Übelkeit und Erbrechen ( s. Kap. 42) sind Symptome, die als Begleitsymptome vieler Erkrankungen mit einer starken Beeinträchtigung des Wohlbefindens einhergehen. Während – wenn möglich – die zugrundeliegende und auslösende Erkrankung behandelt werden sollte, bleibt in vielen Fällen von Nausea und Emesis nur die symptomatische Therapie. Konventionelle Antiemetika wirken als Muscarin-, Histamin- und Dopaminrezeptorantagonisten im zentralen Nervensystem (⊡ Tabelle 58.1). In einigen Fällen beruhen die Symptome Übelkeit und Erbrechen auf einer gestörten gastrointestinalen Motilität. Substanzen, die auf gastrale Serotonin (5-HT4)-, Dopamin- und Motilinrezeptoren wirken, beschleunigen die Magenentleerung und lindern Symptome der Gastroparese [AGA 2001].

600

Kapitel 58 · Prokinetika, Antiemetika SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 58.1. Rezeptoraffinitäten gebräuchlicher Antiemetka Substanzklasse

Dopamin-2Rezeptor

Histamin-1Rezeptor

MuscarinRezeptor

5-HT3Rezeptor

Anticholinergika Antihistaminika Phenothiazine Butyrophenone Benzamide 5-HT3-Rezeptorantagonisten

+ + ++++ ++++ +++ –

+ ++++ +++ +++ + –

++++ +++ ++ ++ – –

– – – – + +++++

58.1

Antiemetika

Die Dosierungen gebräuchlicher Antiemetika sind in ⊡ Tabelle 58.2 aufgeführt.

VIII

58.1.1

Substituierte Benzamide

Metoclopramid Metoclopramid ist eines der am häufigsten eingesetzten konventionellen Antiemetika [Albibi 1983]. Der Hauptwirkmechanismus des Metoclopramid besteht in der Blockade von Dopamin- (D2)-Rezeptoren. Darüberhinaus wirkt es agonistisch an 5-HT4-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt, wodurch sich die prokinetische Wirkung auf Magen und Dünndarm erklärt ( s. Kap. 58.2.1). Zudem zeigt Metoclopramid einen schwachen antagonistischen Effekt an 5-HT3Rezeptoren, dies begründet die antiemetische Wirkung in hohen Dosierungen (2–10 mg/kgKG/Tag iv.) bei cisplatininduziertem Erbrechen. Hohe Dosierungen verursachen jedoch auch eine beträchtliche Nebenwirkungsrate (10–20%). Insbesondere bei Kindern kommt es häufiger zu motorischer Unruhe,extrapyramidalmotorischen Störungen (Dyskinesien,Opisthotonus,Dystonien) und Diarrhö.

Domperidon Domperidon überschreitet die Blut-Hirn-Schranke nicht. Daher treten extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen kaum in Erscheinung. Kopfschmerzen und Hyperprolactinämie sind unter Domperidon trotzdessen häufig auftretende Nebenwirkungen. Domperidon entfaltet seine Wirkung an der Chemorezeptorentriggerzone in der Nähe der Area postrema. Alizaprid Alizaprid hat im Vergleich zu Metoclopramid eine höhere D2-Rezeptoraffinität, wirkt nicht stärker antiemetisch und besitzt nahezu keine prokinetische Wirkung. Das Nebenwirkunsprofil ist dem des Metoclopramid vergleichbar. 58.1.2

Benzodiazepine

Wichtig

Benzodiazepine weisen nur geringe antiemetische Eigenschaften auf.Daher spielen sie in der Therapie von Nausea und Vomitus nur eine untergeordnete Rolle. Bei psychogenem und bei antizipatorischem Erbrechen zeigen sie aufgrund ihrer sedierenden und anxiolytischen Wirkung günstige Ergebnisse (z. B. Lorazepam 1- bis 3-mal 1 mg/Tag p.o.).

Die durch Metoclopramid hervorgerufenen Dyskinesien lassen sich mit Biperiden (2,5–5 mg Akineton langsam i.v.) antagonisieren.

58.1.3

Metoclopramid induziert eine Hyperprolactinämie, die zu einer Gynäkomastie und Galaktorrhö führen kann. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation liegt bei 80%. Die Substanz wird zu 20% renal eliminiert, daher muss bei Nierenversagen die Dosis reduziert werden.

Cannabinoide

Cannabinoide besitzen antiemetische Eigenschaften, haben eine psychisch aktivierende und appetitanregende Wirkung [Tramer 2001]. Zudem reduzieren sie die Motilität von Magen und Dünndarm. Stark ausgeprägte Nebenwirkungen (Ataxie, Sehstörungen, Somnolenz,Verwirrung, Schwindel) limitieren jedoch den Einsatz von Cannabinoiden, insbesondere bei älteren

601 58.1 · Antiemetika SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 58.2. Dosierungen und Nebenwirkungen von Antiemetika Gruppe

Substanz

Handelsname

Tagesdosis

Nebenwirkungen

Benzodiazepine

Lorazepam Alprazolam

Tavor; Laubeel Tafil

1- bis 3¥1 mg p.o. 1- bis 3¥0,5 mg p.o.

Sedierung, paradoxe Reaktionen, Amnesie, Atemdepression, Ataxie

Phenothiazine

Triflupromazin

Psyquil

1- bis 3¥10 mg p.o. oder 1- bis 2¥70 mg rektal oder 5- bis 10 mg i.v.

Sedierung, Akathisie, orthostatische Hypotension, Mundtrockenheit

Promethazin

Atosil

25 mg i.v. oder p.o.

Haloperidol

Haldol

1- bis 3¥1 mg p.o. 2,5–5 mg i.v.

Droperidol

Dehydrobenzperidol

2,5–5 mg i.v.

Dimenhydrinat

Vomex

3¥50 mg p.o. 1- bis 3¥150 mg rektal, 1¥100 mg i.v.

Hydroxyzin

Atarax

50 mg p.o.

Diphenhydramin

Emesan

1- bis 3¥50 mg p.o, 1- bis 3¥50 mg rektal

Dexamethason

Fortecortin

Methylprednisolon

Urbason

8–24 mg i.v. oder 4–16 mg p.o. 3¥40 mg i.v., 16–32 mg p.o.

Blutzuckerentgleisung, Psychosen, Unruhe (z. T. typische Steroidnebenwirkungen)

Anticholinergica

Scopolamin

Scopoderm TTS

1,5 mg Pflaster/72 h

Tachykardie, Unruhe, trockener Mund, Glaukom,

5-HT3-Antagonisten

Granisetron

Kytril

1- bis 3¥3 mg i.v. oder 2 mg p.o.

Odansetron

Zofran

32 mg oder 3¥8 mg i.v. oder 2¥8 mg p.o.

Obstipation, Kopfschmerzen, Verlängerung der kardialen Überleitung

Dolasetron

Anemet

100 mg i.v. oder 200 mg p.o.

Tropisetron

Navoban

1¥5 mg i.v. oder p.o.

Butyrophenone

Histamine

Glukokortikoide


Neurokin-1-(Nk1-) Rezeptorantagonisten

Metoclopramid

Sedierung, Dysphorie, EPMS, Unruhe, Akathisie

Starke Sedierung, Glaumkom, Sehstörung, Mundtrockenheit, Miktionsstörung

Paspertin;

3¥20 mg p.o.

Gastrosil

oder i.v., »high dose«: 2–10 mg/kgKG i.v.

Alizaprid

Vergentan

2- bis 3¥100 mg i.v., 200 mg p.o.

Domperidon

Motilium

3¥10 mg p.o.

Keine EPMS, Kopfschmerzen, Hyperprolaktinämie

Aprepitant

Emend

125 mg Tag 1 80 mg ab Tag 2

Verstopfung, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Leberwerterhöhungen

EPMS: extrapyramidalmotorische Störungen.

EPMS, Dyskinesien, Unruhe, Hyperprolaktinämie, Kopfschmerzen, Diarrhö, Tachykardie

58

602


Patienten. Während Dronabinol bei jungen Patienten Euphorie auslöst, führt es bei älteren eher zu dysphorischen Zuständen.Cannabinoide (Nabilon und Dronabinol) sind in Deutschland nicht zugelassen. 58.1.4

VIII

Phenothiazine

Phenothiazine wirken aufgrund eines zentralen antidopaminergen Effektes an der Area postrema antiemetisch. Die in Deutschland häufig eingesetzten Substanzen,Promethazin (Atosil) und Triflupromazin (Psyquil) stehen in oraler, rektaler und intravenöser Applikationsform zur Verfügung. Nebenwirkungen: Phenothiazine wirken stark sedierend und rufen relativ häufig extrapyramidalmotorische Symptome hervor. Zudem treten orthostatisch hypotone Dysregulationen und eine unangenehme Mundtrockenheit auf. Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate der Phenothiazine werden meist andere Substanzgruppen bevorzugt. 58.1.5

Butyrophenone

Die Butyrophenone, Haloperidol (Haldol) und Droperidol (Dehydrobenzperidol) haben als zentral wirksame Dopaminantagonisten einen antiemetischen Effekt. Droperidol hat in der Behandlung des postoperativen und chemotherapieinduzierten Erbrechens eine gute Wirksamkeit. Wichtig Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate ist oftmals die Kombination von Butyrophenonen in niedriger Dosierung mit 5-HT3-Antagonisten sinnvoll, wobei sich eine Wirkungssteigerung gegenüber den Einzelsubstanzen erzielen lässt.

bulärorgans haben sie sich bewährt; in der Antiemese anderer Ätiologie spielen sie keine Rolle mehr. Nachteilig wirkt sich die zum Teil erhebliche Sedierung der Patienten aus. 58.1.7

Die Einführung der 5-HT3-Antagonisten hat einen entscheidenden Durchbruch in der Therapie des zytostatika- und strahlentherapieinduzierten Erbrechens erzielt.Alle derzeit auf dem Markt befindlichen 5-HT3-Antagonisten (Granisetron > Tropisetron > Ondansetron > Dolasetron) sind hochpotente und selektive Substanzen, die eine kompetitive Blockade peripherer und zentraler 5-HT3-Rezeptoren bewirken. 5-HT3-Antagonisten stellen die Therapie der 1. Wahl in der Prävention des in den ersten 24 h auftretenden Erbrechens nach Gabe von Zytostatika dar. Die verzögerte Form des Erbrechens nach hochemetogenen Chemotherapeutika spricht schlechter auf 5-HT3-Antagonisten an, da sie nicht serotoninvermittelt ist. Die orale Bioverfügbarkeit von 5-HT3-Antagonisten liegt in therapeutischer Dosierung bei 60–75%. 5-HT3-Antagonisten sind im allgemeinen gut verträglich; die Toxizität ist gering. Als Nebenwirkungen treten Obstipation, Kopfschmerzen und reversible Verlängerungen der kardialen Überleitungsgeschwindigkeit auf. Während bei einmaliger Anwendung die Obstipation mit einer Inzidenz von 0–5% praktisch keine Rolle spielt, ist dies bei mehrtägiger Einnahme bei ca. 35% der Patienten ein belastendes Problem. 5-HT3-Antagonisten werden Cytochrom-P450-abhängig in der Leber metabolisiert, wobei der Cytochrom-P450-Metabolismus anderer Medikamente nicht wesentlich beeinflusst wird. 58.1.8

Butyrophenone bewirken eine starke Sedierung. Extrapyramidalmotorische Störungen können auftreten. Viele Patienten klagen oftmals über eine ausgeprägte Dysphorie. 58.1.6

Antihistaminika

H1-Rezeptorantagonisten haben aufgrund antidopaminerger und antimuscarinerger Eigenschaften geringe antiemetische Wirkung. Bei Kinetosen und bei Übelkeit und Erbrechen infolge Störungen des Vesti-

Serotoninantagonisten

Glukokortikosteroide

Verschiedene antiemetische Wirkmechanismen der Glukokortikoide werden diskutiert: ▬ Permeabilitätsverminderung der Blut-HirnSchranke, ▬ Verminderung eines passagären Hirnödems, ▬ Reduktion der Prostaglandinsynthese und inflammatorischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt nach Chemotherapie. Die Rolle von Glukokortikoiden als Antiemetika unter Chemotherapie (insbesondere bei der Spätsympto-

603 58.2 · Prokinetika SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

matik) und in der postoperativen Antiemese ist inzwischen unbestritten.In Kombination mit 5-HT3-Antagonisten führen sie zu einer deutlichen Wirksamkeitssteigerung. Die Liste der Steroidnebenwirkungen ist lang; bei kurzfristiger Anwendung spielen sie jedoch meist keine Rolle. Hier können Blutzuckerentgleisungen, Psychosen und Unruhezustände problematisch sein. 58.1.9

Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten

Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten verhindern die Freisetzung von Substanz P im Nucleus ambiguus und wirken somit antiemetisch.Bei postoperativem,strahlen- oder chemotherapieinduziertem Erbrechen zeigte diese neue Wirkstoffklasse vielversprechende Erfolge [Navari 1999]. Der Neurokin-1-(NK1-)Rezeptorantagonist Aprepitant (Emend) ist inzwischen in Deutschland zugelassen und wird in einer Dosis von 125 mg am Tag 1,gefolgt von 80 mg an Tag 2 und 3 meistens in Kombination mit Dexamethason (oral 12 mg Tag 1, 8 mg Tag 2–4) und Odansetron (i.v. 32 mg Tag 1) insbesondere effektiv bei Chemotherapien mit Cisplatin eingesetzt. Kontraindiziert ist Aprepitant bei Patienten,die Medikamente einnehmen, die über das CYP-3-4-System metabolisiert werden.

verstärkt den Tonus des unteren Ösophagussphinkters und erhöht die gastrale Motilität. Die Magenentleerung fester und flüssiger Phasen wird durch Domperidon beschleunigt. Aufgrund des fehlenden Übertritts der Blut-Hirn-Schranke bleiben jedoch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen aus. Cisaprid Cisaprid ist ein bis zu 15fach stärkerer 5-HT4-Rezeptoragonist als Metoclopramid. Es begünstigt die Freisetzung von Acetylcholin aus den postganglionären Nervenendigungen des Plexus myentericus. Im Gegensatz zu Metoclopramid, dessen prokinetische Wirkung auf den oberen Gastrointestinaltrakt beschränkt bleibt, wirkt Cisaprid auch auf die Dünn- und Dickdarmmotilität. Aufgrund fataler proarrhythmischer Effekte in Kombination mit Medikamenten,die das QT-Intervall verlängern oder mit dem cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus des Cisaprid interagieren, wurde Cisaprid inzwischen vom Markt genommen. Durch den Wegfall des Cisaprids steht kein Medikament mehr zur Verfügung, das rein prokinetisch wirkt. Alternativ können derzeit für den oberen Gastrointestinaltrakt die Antiemetika Metoclopramid und Domperidon eingesetzt werden, die auch über prokinetische Eigenschaften verfügen. 58.2.2

58.2

Prokinetika

58.2.1


Metoclopramid Metoclopramid hat neben antidopaminergen und 5-HT3-Rezeptorantagonisteneigenschaften auch eine 5-HT4-rezeptoragonistischen Wirkung und damit einen prokinetischen Effekt. Über eine verstärkte Acetylcholinfreisetzung erhöht Metoclopramid den Druck im unteren Ösophagussphinkter. Im Magen steigert Metoclopramid die Frequenz und Amplitude antraler Kontraktionen, fördert die antroduodenale Koordination und die Phase-III-Aktivität. Obwohl Metoclopramid die Magenentleerung beschleunigt, zeigte sich in den meisten Studien keine Wirkung auf die Symptomatik der Gastroparese. Domperidon Domperidon wirkt ähnlich wie Metoclopramid am oberen Gastrointestinaltrakt [Pandolfino 2000]. Es

58

Motilinagonisten

Erythromycin Das Makrolidantibiotikum Erythromycin ist ein hochpotenter Motilinagonist, der die Stärke und Frequenz antraler Kontraktionen erhöht und Phase-IIIKontraktionen auslöst. Die i.v.-Applikation führt zu einer deutlichen Beschleunigung der Magenentleerung. Aber auch die niedrig dosierte orale Erythromycingabe (3¥50 bis 3¥250 mg p.o.) bewirkt eine anhaltende Verkürzung der Magenentleerungszeiten. Höhere Dosierungen scheinen starke Kontraktionen mit eher inhibitorischen Effekt hervorzurufen. Bisher ist Erythromycin nicht zur Therapie der Gastroparese zugelassen. Am unteren Gastrointestinaltrakt finden sich deutlich weniger Motilinrezeptoren, weswegen Erythromycin kaum Effekte auf die Kolontransitzeit zeigt. Derzeit befinden sich zahlreiche andere Makrolidanaloga, die als Motilinrezeptoragonisten wirken und weniger antibiotisch wirksam sind, in klinischer Erprobung.

604

58.2.3


Cholinergika

Neostigmin Bei Darmatonie können Parasymathomimetka wie Neostigmin die Peristaltik wieder anregen. Neostigmin zeigt als indirektes Cholinergikum bei der postoperativen Darmatonie, bei der intestinalen Pseudoobstruktion [Ponec 1999] und auch bei der Obstipation im Rahmen eines Reizdarmsyndroms gute therapeutische Erfolge (0,5–2 mg Neostigmin als langsame i.v.-Infusion). 58.2.4

VIII

Andere motiltätssteigernde Substanzen

Ceruletid Ceruletid ist ein Cholecystokininagonist (CCK), der hauptsächlich im oberen Gastrointestinaltrakt wirkt, eine starke Kontraktion der Gallenblase auslöst, aber auch bei der postoperativen Darmatonie Verwendung findet (40 µg Takus in 500 ml NaCl 0,9% mit 4 ml/min i.v.) Übelkeit, abdominelle Krämpfe, Diarrhö, Kopfschmerzen und orthostatische Dysregulationen können auftreten. Tegaserod Tegaserod ist ein partieller 5-HT4-Rezeptoragonist. Bei Patienten mit Reizdarm und Obstipation be-

schleunigt sich unter Tegaserod (2¥2 mg p.o.) die Dünn- und Dickdarmpassage [Prather 2000]. Im Gegensatz zu Cisaprid scheint Tegaserod keinen Einfluss auf das QT-Intervall zu haben. Weitere 5-HT4Agonisten (z. B. Prucaloprid, ein Benzfuranderivat) sind in klinischer Erprobung.

Literatur Albibi R, McCallum RW (1983) Metoclopramide: pharmacology and clinical application. Ann Intern Med 98: 86–95 AGA (2001) AGA technical review on nausea and vomiting. Gastroenterology 120: 263–286 Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ et al. (1999) Reduction of cisplatin-induced emesis by selective neurokinin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 340: 190–195 Pandolfino LE, Howden CW, Karhilas PJ (2000) Motility-modifying agents and management of disorders in gastrointestinal motility. Gastroenterology 118: S32–S47 Ponec RJ, Saunders MD, Kimmey MB (1999) Neostigmin for the treatment of acute colonic pseudoobstruction. New Engl J Med 341: 137–141 Prather CM, Camilleri M, Zinsmeister AR et al. (2000) Tegaserod accelerates orocecal transit in patients with constipationpredominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 118: 463–468 Tramer MR, Carroll D, Campbell FA et al. (2001) Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. Br Med J 323: 16–21


Ulkustherapeutika W. Rösch 59.1 Physiologie und Pharmakologie der Magensäurensekretion – 606 59.2 Antazida

– 606

59.3 Sucralfat

– 607

59.4 Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) 59.5 Protonenpumpeninhibitoren (PPI) 59.6 Prostaglandin-E-Analoga 59.7 Parasympatholytika Literatur

>>

– 607

– 608

– 611

– 611

– 611

Kaum ein gastroenterologisches Krankheitsbild hat in den vergangenen 30 Jahren einen derartigen Wandel hinsichtlich der medikamentösen Therapie erfahren wie das Ulkusleiden. Ulkustherapeutika, die noch in den 1970er Jahren als Meilenstein betrachtet wurden, wie das Carbenoxolon-Natrium, bei dem erstmals eine Beschleunigung der Ulkusheilung dokumentiert werden konnte, sind verschwunden – nicht zuletzt wegen der mineralokortikoiden Nebenwirkungen. Andere wie die Muscarinrezeptorantagonisten (Pirenzepin) sind mit dem Schlagwort der medikamentösen Vagolyse großgeworden, aber ebenso wie die proximal selektive Vagotomie wieder verlassen worden. Die in den 1980er Jahren gewonnene Erkenntnis, dass das Ulkusleiden bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten eine durch Helicobacter pylori (H.p.) hervorgerufene Infektionskrankheit darstellt oder dass zumindest die Rezidivneigung des peptischen Ulcus durch eine H.p.-Gastritis gesteuert wird, hat zu einem Umdenken in der Therapie geführt. Mittels Sanierung der Infektion durch eine Kombination von Antibiotika mit einer antisekretorischen Therapie ist Heilung möglich. Ulkustherapeutika werden jedoch nicht nur beim klassischen Ulkusleiden, sondern auch bei der Dyspepsie, der Refluxkrankheit der Speiseröhre, bei der ASS-/NSAR-Gastropathie und beim operierten Magen eingesetzt, sodass die wichtigsten aktuellen Medikamente nachfolgend dargestellt werden.

VIII

606

Kapitel 59 · Ulkustherapeutika SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

59.1

Physiologie und Pharmakologie der Magensäurensekretion

Das Verständnis der Magensäuresekretion und deren pharmakologische Beeinflussung hat in den letzten 2 Jahrzehnten die Entwicklung neuer Medikamente zur Ulkustherapie ermöglicht. Es spielen verschiedene membranständige Rezeptoren, aber auch intrazelluläre Signaltransduktionswege, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaße, in der Regulation der gastralen Säuresekretion eine Rolle. Während die Rezeptoren für Gastrin, Acetylcholin und Histamin an der kontraluminale Seite der Parietalzelle lokalisiert sind, ist die sekretorische Endstrecke für Protonen der lumenwärtes gerichteten Seite dieser Zellen zugewandt. Wie in ⊡ Abb. 59.1 vereinfacht dargestellt, ermöglichte erst die Entwicklung direkt wirkender Protonenpumpeninhibitoren (PPI) eine vollständige Hemmung der Säuresekretion. 59.2

Antazida

Die Säureneutralisation stellt ein bereits in der Antike praktiziertes Theapieprinzip bei dyspeptischen Beschwerden dar, das auch heute noch im Vorfeld der Mukosa

⊡ Abb. 59.1. Physiologie und Pharmakologie der Magensäurensekretion: Stimulation der Belegzelle über 3-, Hemmung über 2-Rezeptor-Typen. Stimulation der Protonenpumpe

ärztlichen Diagnostik weite Verbreitung findet. Freiverkäufliche Antazida auf Natriumbikarbonat-, Kalziumkarbonat-, Aluminiumhydroxyd- oder Magnesiumhydroxydbasis (⊡ Tabelle 59.1) werden immer dann eingenommen, wenn der Betroffene glaubt, seine Magensäure mache ihm zu schaffen. Neben der Säureneutralisation wird auch die Pepsininaktivierung, die Adsorption von Gallensäuren und die Freisetzung von Prostaglandinen therapeutisch genutzt. Durch hohe Dosen eines aluminiumhydroxydhaltigen Antazidums (über 1000 mval Neutralisationskapazität) kann ein Ulcus duodeni beschleunigt zur Abheilung gebracht werden [Petersen 1977], ähnliche Ergebnisse wurden auch beim Ulcus ventrikuli mit wesentlich niedrigeren Dosen (z. B. 120 mval Neutralisationskapazität) erzielten. Einnahmekomfort und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten (⊡ Tabelle 59.2) haben dieses Therapiekonzept jedoch mit Aufkommen der H2-Blocker,auch in Kombination mit diesem Wirkprinzip, nicht weiter verfolgen lassen. Nachdem in kontrollierten Studien gezeigt wurde, dass Antazida bei funktioneller Dyspepsie nicht wirksamer als Placebo sind, spielt diese Substanzklasse in der gastroenterologischen Fachpraxis keine Rolle mehr. Auch zur Stressulkusprophylaxe oder zur Magenschutztherapie bei ASS/NSAR oder Kortisongabe Lumen

durch Ca2+ und cAMP, induziert durch Acetycholin, Gastrin und Histamin, Hemmung durch Somatostatin und Prostaglandin E2. (Mod. nach Mutschler et al. 2001)

607 59.4 · Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Tabelle 59.1. Antazida Präparat (Handelsname)

Substanz(en)

Gavison

Alginsäure, Aluminiumhydroxid Aluminium-MagnesiumSilikathydrat

Maalox, Maaloxan, Progastrit

Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid

Phosphalugel

Kolloidales Aluminiumphosphat

Rennie

Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat

Riopan

Aluminium-Magnesiumhydroxid-sulfathydrat (= Magaldrat)

Solugastril

Aluminiumoxid, Calciumcarbonat

Talcid

Aluminium-Magnesiumhydroxid-Carbonathydrat (Hydrotalcit)

Trigastril

Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat

liegen keine schlüssigen Therapiestudien vor, bzw. es gibt heute wirksamere Alternativen. Lediglich bei episodischem Sodbrennen spielen Antazida,wohl auch aus Kostengründen noch eine gewisse Rolle,um rasche Beschwerdefreiheit,wenn auch nur vorübergehend,zu gewährleisten.Eine Wirkungsverlängerung wird dabei in Kombination mit einem OTC-H2-Blocker (z. B. Pepcid dual) erreicht. 59.3

⊡ Tabelle 59.2. Wechselwirkungen von Antazida und anderen Medikamenten Wirkungen

Gelusil

Sucralfat

Das basische Aluminiumsaccharosesulfat Sucralfat (Sucralfat-ratiopharm,Sucralphil,Ulcogant) bildet auf der Ulkusoberfläche Komplexverbindungen mit basischen Proteinen und verhindert dadurch den Angriff aggressiver Faktoren wie Salzsäure, Pepsin und Galle. Ferner verstärken Sucralfat bzw. freigesetzte Aluminiumionen die Prostaglandinsynthese,was mit einer beschleunigten Ulkusabheilungsrate einhergehen sollte. Sucralfat wird heute nur noch gelegentlich in Suspensionsform (4¥1 g) bei der alkalischen Refluxösophagitis, z. B. nach Gastrektomie eingesetzt, evtl. in

59

Adsorption

Resorption

Renale Ausscheidung

Betroffene Medikamente Isoniazid Tetrazykline

Erhöht

Sulfonamide Antikoagulantien?

Erniedrigt

Tetrazykline Digitalis Chlorpromazin Pentobarbital Carbenoxolon

Erhöht

Salizylate

Vermindert

Chinidin Amphetamin

Kombination mit einem Prokinetikum. Die Ergebnisse sind genauso wenig überzeugend wie bei der Gabe von Aluminiumhydroxyd, Cholestyramin oder nichttoxischen Gallensäuren. Sucralfat kann beim kritisch Kranken zur Stressulkusprophylaxe eingesetzt werden (6¥1 g via Magensonde). Obwohl Hinweise für eine bakteriostatische Wirkung von Sucralfat bestehen, ergab eine umfassende Metaanalyse nur eine tendenzielle Reduktion der Pneumonierate unter Sucralfat verglichen mit H2Blockern oder Antazida [Cook 1996]. Bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte Sucralfat wegen des Aluminiumanteils nicht gegeben werden. 59.4

Histamin-H2-RezeptorAntagonisten (H2-Blocker)

Histamin ist der stärkste Säurestimulator; klassische Antihistaminika erwiesen sich jedoch als unwirksam bei der Säureblockade.Erst als Sir James Black 1972 die Existenz von H1- und H2-Rezeptoren im menschlichen Organismus nachweisen konnte,war der Weg zur Entwicklung wirksamer Ulkustherapeutika vorgezeichnet. Mit dem Cimetidin, das 1977 auf den Markt kam, wurde die bislang stationär durchgeführte Ulkustherapie zu einem ambulanten Gewerbe, Standardtherapie wurde jedoch die Behandlung mit der Nachfolgesubstanz Ranitidin, das eine 10-mal größere Affinität zum H2-Rezeptor und keine Affinität

608


⊡ Tabelle 59.3. Dosierung und Pharmakokinetik von H2-Blockern

VIII

Substanz

Tagesdosis [mg]

Bioverfügbarkeit [%]

Renale Ausscheidung [%]

HWZ [h]

Cimetidin Ranitidin Nizatidin Roxtidinacetat Famotidin

800 300 300 150 40

57–66 50 60

56 30 65 49 32

1,5–2 2–3 0,5–2 4–6 2,5–4

40–45

zum Androgenrezeptor aufwies und in therapeutischen Dosen keinen hemmenden Einfluss auf das arzneimittelabbauende P450-System der Leber zeigte (⊡ Tabelle 59.3). Ranitidin beherrschte für ein Jahrzehnt die Therapie säureassoziierter Erkrankungen, von der Ulkuskrankheit über die Refluxkrankheit bis zur Dyspepsie,der ASS-/NSAR-Gastropathie und dem Zollinger-Ellison-Syndrom. Nicht nur für die Akuttherapie, sondern auch zur Rezidivprophylaxe erwiesen sich die H2-Blocker als therapeutische Revolution. Eine medikamentöse Langzeitbehandlung mit 150 mg Ranitidin konnte die Rezidivrate des Zwölffingerdarmgeschwürsleidens um 80%, nämlich auf 13% im ersten Jahr und 9,7% im zweiten Jahr senken. Die Entdeckung eines noch wirksameren Therapieprinzips, nämlich der Protonenpumpenblockade sowie die Wiederentdeckung von Helicobacter pylori führte zu einem Niedergang der H2-Blocker nach dem Motto das Bessere ist des Guten Feind, sodass H2-Blocker heute in der Ulkustherapie praktisch nicht mehr eingesetzt werden. Auch Kombinationen von H2-Blockern mit Antibiotika in der Tripeltherapie zur H.p.Eradikation sind vergleichenden Schemata mit PPI eindeutig unterlegen. Seit Sommer 2000 sind die H2-Blocker aus der Rezeptpflicht entlassen und als OTC-Präparate frei verfügbar. Die Indikation wurde dabei vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM auf die Indikation Sodbrennen eingeschränkt, um nicht Symptome eines Magenneoplasmas durch diese Selbstmedikation zu kaschieren. 59.5

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Die 1990er Jahre sind zu Recht als das Jahrzehnt der Protonenpumpenhemmer, der Prazole, tituliert worden. Die Säurehemmung war an der gemeinsamen

Endstrecke aller rezeptorvermittelten Botenstoffe,der H+-K+-ATPase, möglich (⊡ Abb. 59.1). Parallel dazu verlief die Wiederentdeckung von Helicobacter pylori, sodass nach dem Mukosa-Schaden-Modell von Stolte die Therapie peptischer Läsionen auf eine neue Basis gestellt wurde. Der Säurefaktor trat gleichwertig neben die Mukosaläsion: während man früher den Säurefaktor durch eine Magenteilresektion (oder eine Vagotomie) auszuschalten versuchte, wird heute primär der Mukosaschaden,in erster Linie die chronische H.p.-Gastritis angegangen. Wirkungmechanismus Bei Benzimidazolderivaten handelt es sich um Prodrugs,die erst im sauren Milieu in die entsprechenden aktiven Sulfenamide umgewandelt werden. Nach Magenpassage (magensaftresistender Überzug!) werden die Substanzen im Dünndarm resorbiert und gelangen über den Blutweg in die Canaliculi der Belegzelle. Hier kommt es im sauren Milieu über eine als Zwischenstufe entstehende Spiroverbindung zur Umlagerung in die entsprechende Sulfensäure. Diese geht unter Wasserabspaltung in den eigentlichen wirksamen Metaboliten, das zyklische Sulfenamid, über (⊡ Abb. 59.2). Letzteres reagiert mit der a-Einheit der H+-K+-ATPase,das Enzym wird irreversibel blockiert. Eine Enzymregeneration ist nur durch Neubildung möglich, sodass die Wirkung der verschiedenen Benzimidazolderivate trotz ihrer zunächst kurzen Halbwertszeit (⊡ Tabelle 59.4) 1–3 Tage anhält. Wichtig Da die Bildung des Spiroderivats durch Protonierung nur im sauren Milieu erfolgt, reichern sich die PPI pH-abhängig am Wirkort an.

Therapeutisches Spektrum Bei 99% aller Ulcera duodeni und bei 70–80% aller Ulcera ventriculi wird ein H.p.-Nachweis geführt;

609 59.5 · Protonenpumpeninhibitoren (PPI) SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

59

⊡ Abb. 59.2. Bioaktivierung von Omeprazol und irreversible Bindung an die H+/K+-ATPase. (Nach Mutschler et al. 2001)

daher steht die Sanierung der H.p.-Infektion heute im Mittelpunkt der Ulkustherapie.Die Daten der MACHII-Studie belegen dabei, dass bei der Kombinationstherapie von 2 Antibiotika mit einem PPI der letztgenannten Substanz eine entscheidende Bedeutung zukommt. Die Säureblockade schafft einen pH-Bereich, der die Antibiotika, gleichgültig ob in der französi-

schen oder italienischen Tripeltherapie und weitgehend unabhängig von evtl. Primärresistenzen, optimal zur Wirkung bringen kann. Therapieversager können in der Regel in einem 2. Anlauf durch eine Quadrupletherapie oder eine 2-wöchige Hochdosisdualtherapie saniert werden. Die Rezidivrate des Ulkusleidens kann durch diese H.p.-Therapie auf unter

610


⊡ Tabelle 59.4. Dosierung und Pharmakokinetik von Protonenpumpenblockern Substanz

Dosierung [mg]

Bioverfügbarkeit [%]

Einfluss von Nahrung

Eiweißbindung [%]

HWZ [h]

Renale Ausscheidung [%]

Omeprazol Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol

20 30 40 20 40

ª50 80–90 ª75 ª50

Nein Ja (Nein) Nein Nein

ca. 95 97 98 97

ca. 0,7 1–1,5 ª1 ª1 ª1

80 32 80 35 80

3% gesenkt werden, wobei im Einzelfall zu prüfen ist, ob es sich bei Persistenz des Erregers um einen Therapieversager, eine Recrudeszenz oder eine Reinfektion handelt.

VIII

Wichtig Beim H.p.-negativen Ulkus ist in erster Linie an die häufig verschwiegene (oder geleugnete) Einnahme von ASS oder NSAR zu denken.

Die NSAR-Gastropathie, primär gekennzeichnet durch eine Typ-C-Gastritis, geht mit einer hohen Ulkusprävalenz,bevorzugt im Magen einher.Zur Therapie des NSAR-Ulkus haben sich,insbesondere wenn die Rheumatherapie nicht unterbrochen werden kann, wiederum die PPI durchgesetzt, bei denen es nicht zu einer Toleranzentwicklung wie bei den H2Blockern kommt. Zur Prävention sind PPI ebenso geeignet: eine Magenschutztherapie sollte dabei in erster Linie bei Patienten mit positiver Ulkusanamnese, bei über 60jährigen, bei langdauernder und hochdosierter NSARTherapie und bei Patienten praktiziert werden, die zusätzlich Glukokortikoide oder Antikoagulantien einnehmen. Alternativ kämen hier auch orale Prostaglandine in Betracht ( s. Kap. 59.6). Beim rezidivierenden H.p.-negativen Ulkus sowie beim Ulkus im operierten Magen wird heute eine medikamentöse Langzeittherapie bevorzugt, ebenso wie beim Zollinger-Ellison-Syndrom, wobei hier Dosen bis 320 mg eines Prazols erforderlich werden können. Zumindest in der Therapie der Refluxkrankheit der Speiseröhre bestehen keine Unterschiede zwischen den einzelnen PPI, äquipotente Dosen vorausgesetzt: Omeprazol 20 mg (Antra mups), Pantoprazol 40 mg (Pantozol,Rifun),Lansoprazol 30 mg (Agopton, Lanzor) und Rabeprazol 20 mg (Pariet). Die Behandlung erfolgt in der Akutphase mit der o. g. Standard-

dosierung; bei der in 75% bei der endoskopienegativen Refluxkrankheit (NERD) bzw. in 90% bei der Refluxösophagitis (ERD) erforderlichen Langzeittherapie reicht zumeist die halbe therapeutische Dosis zur Remissionserhaltung aus. Die Entwicklung des ersten isomeren Protonenpumpenblockers Esomeprazol (Nexium) hat zu einer Verschiebung der Kostengewichte zu ungunsten der sonst als Razemate vorliegenden klassischen PPIs geführt.Die stärkere antisekretorische Wirkung,bedingt durch einen unterschiedlichen Arzneimetabolismus, halbiert die Dosis der Akuttherapie bei der H.p.-Therapie und der nichterosiven Refluxkrankheit. Risiken und Nebenwirkungen Protonenpumpenhemmer gelten als die sichersten Arzneimittel, über die wir heute verfügen. Klinisch relevante Interaktionen im Lebermetabolismus sind von den neueren Substanzen nicht bekannt. Unerwünschte Wirkungen können Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Obstipation, Diarrhö und Hautveränderungen sein. Zwar kommt es durch die starke Säurehemmung zu einem Serumgastrinanstieg auf das 2- bis 3fache der Norm, doch führt dies allenfalls zu einer Hyperplasie der ECL-Zellen der Korpusschleimhaut, also einer Proliferation endokriner Zellen ohne klinische Relevanz. Ferner ist unter der Langzeitmedikation mit einem Abfall des Vitamin-B12-Spiegels,allerdings nicht in einen therapiebedürftigen Bereich zu rechnen, während Eisen- und Kalziumresorption unbeeinflusst bleiben. Kontrovers diskutiert wird die Beobachtung, dass sich eine präexistente H.p.-Gastritis unter einer PPI-Langzeittherapie aus dem Antrum in die Korpusregion verlagern kann. Da eine korpusdominante Gastritis gehäuft beim Magenkarzinom zu finden ist, steht zu Diskussion, ob vor einer PPI-Langzeittherapie, z. B. bei der Refluxkrankheit der Speiseröhre,


eine Sanierung einer H.p.-Gastritis empfohlen werden sollte. Magenkarzinoide sind bislang beim Menschen unter einer antisekretorischen Therapie nicht beobachtet worden; die vor knapp 10 Jahren vorwiegend in Deutschland beobachteten Seh- und Hörstörungen unter Omeprazol haben einer kritischen Überprüfung durch die Europäischen Gesundheitsbehörden nicht standhalten können. Die anteriore ischämische Optikusatrophie (AION) war dabei Folge einer akuten Blutung und nicht mit der i.v.-Gabe von Omeprazol in Verbindung zu bringen. Protonenpumpenblocker werden hauptsächlich über CYP2C19 und in geringem Umfang über CYP3A metabolisiert.Folglich kann die Elimination von Warfarin, Diazepam und Phenytoin und anderen oxidativ biotransformierten Arzneistoffen verzögert werden. 59.6

Prostaglandin-E-Analoga

Basierend auf dem Wisssen, dass ASS und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) die Schutzmechanismen der Magenmukosa über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese zu alterieren vermögen,lag es nahe, den dadurch ausgelösten Prostaglandinmangel der Magenschleimhaut durch Gabe von Prostaglandinen bzw. Prostaglandinanaloga zu kompensieren. Misoprostol (Cytotec), das einzige derzeit als Ulkustherapeutikum im Handel befindliche Prostaglandin-E-Derivat, hat sich jedoch wegen gravierender Nebenwirkungen wie Durchfall (20–40%!), Bauchkrämpfe (bis 20%) und Uterustonisierung (in der Schwangerschaft kontrainduziert) nicht durchsetzen können, hat jedoch eine Nische bei der Gastroprotektion gefunden. Das Medikament wirkt bei gleichzeitiger Einnahme von ASS/NSAR protektiv im Magen,weniger im Zwölffingerdarm, da die antisekretorische Wirkung eher schwach ist. Eine Kontraindikation besteht bei Frauen im gebärfähigen Alter. Im direkten Vergleich mit Omeprazol hat sich Misoprostol sowohl was die Heilung NSAR-induzierter Ulzera anbelangt als auch bei der Magenschutztherapie als unterlegen erwiesen. Das Kombinationspräparat Arthotec (Diclofenac 50 mg + Cytotec 200 µg) bzw. Arthotec forte (Diclofenac 75 mg+ Cytotec 200 µg) spielt heute nur noch eine untergeordnete Rolle,nachdem die ersten COX-2-selektiven Antirheumatika mit Rofecoxib (Vioxx),Celecoxib (Celebrex) und Valdecoxib (Bextra) auf den Markt gebracht wurden, die die unerwünschten gastralen Nebenwirkungen nicht mehr aufweisen (Kap. 13). Es wird empfohlen, bei Pa-

59

tienten mit positiver Ulkusanamnese auch bei Gabe der Coxibe eine Magenschutztherapie zu praktizieren. 59.7

Parasympatholytika

Parasympatholytika unterdrücken durch kompetitive Hemmung von Muscarinrezeptoren die Salzsäureund Pepsinogensekretion. Dieser Effekt könnte mit den klassischen Parasymphatolytika (z. B. Atropin) erst mit Dosierungen erreicht werden, die bereits zu erheblichen Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Tachykardie, Akkommodationsstörungen) führen. Pirenzepin (Gastricur, Gastrozepin, Ulcoprotect) Pirenzepin besitzt eine deutlich höhere Affinität zu ganglionären M1-Rezeptoren als zu postganglionären Muscarinrezeptoren vom Typ M2 und M3, was zu einer im Vergleich zu Atropin deutlich selektiveren Verringerung der Magensekretion führt. Nach oraler Gabe wird die Substanz lediglich zu 30% resorbiert, die Ausscheidung erfolgt in vorwiegend unveränderter Form im Urin und in den Fäzes (Plasmahalbwertszeit ca. 10 h). Die Nebenwirkungen entsprechen denen üblicher Parasymphatolytika,sind aber weniger deutlich ausgeprägt. Bei im Vergleich zu H2-Antagonisten und PPI deutlich schlechterer Verträglichkeit,wird Pirenzepin, wenn überhaupt, verschiedentlich noch in der Stressulkuspropylaxe einsetzt. In der Ulkustherapie kommt ihm keinerlei Bedeutung mehr zu.

Literatur Classen M (1992) Ranitidin. Dokumentation eines Erfolges. Verlag für Medizin. Dr. Ewald Fischer, Heidelberg Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH et al. (1996) Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Resolving discordant metaanalyses. JAMA 275: 308–314 Halter F (1982) Antazida. Urban & Schwarzenberg, München Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M (2001) Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart Peterson W, Sturdevant RAL, Frankl HD et al. (1977) Healing of duodenal ulcer with an antacid regimen. N Engl J Med 297: 341–346 Rösch W (2000) Moderne Protonenpumpenhemmer in der Gastroenterologie. Uni-med, Bremen Rösch W, Meyer U (1981) Konservative Ulkustherapie im Wandel der Zeit. Arznei Müller-Rorer, Bielefeld


Grundlagen der Chemotherapie F. Gieseler 60.1

Epidemiologie

60.2

Pathophysiologische Besonderheiten gastrointestinaler Tumoren – 613

60.2.1 60.2.2 60.2.3

Langsame Proliferationsrate gastrointestinaler Tumoren Mutationen gastrointestinaler Tumoren – 613 Tumorstadien gastrointestinaler Tumoren – 614

60.3

Eingesetzte Zytostatika

60.4

Tumorbiologie und Chemosensitivität

60.4

Zusammenfassung und Perspektiven

Literatur

>>

– 613

– 613

– 614 – 615 – 616

– 616

Die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren ist nach wie vor in vielen Bereichen experimentell und nicht durch valide randomisierte Studien nach den Kriterien der »evidence based medicine« begründet. Dies ist insofern erstaunlich, als gastrointestinale Tumoren zu den häufigsten Malignomen in der westlichen Welt gehören. Eine der Ursachen für das Fehlen gut begründeter Standardtherapien ist, dass gastrointestinale Tumoren eine Reihe molekulargenetischer und zellbiologischer Besonderheiten aufweisen, die ihre Therapie mit konventionellen chemotherapeutischen Prinzipien erschweren.

613 60.2 · Pathophysiologische Besonderheiten gastrointestinaler Tumoren SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

60.1

Epidemiologie

Im deutschen Krebsatlas von 2002 standen unter den 20 häufigsten Krebstodesursachen Malignome im Darmbereich mit 12,4/12,3% (m./w.), Malignome des Magens mit 5,9/6,4%, Malignome der Bauchspeicheldrüse mit 5,6/6,1% und Malignome der Speiseröhre mit 3,4/3,4%. 60.2

Pathophysiologische Besonderheiten gastrointestinaler Tumoren

60.2.1

Langsame Proliferationsrate gastrointestinaler Tumoren

Eine der wichtigsten Voraussetzungen für eine sinnvolle Chemotherapie ist die Selektivität der eingesetzten Therapeutika.Die Selektivität der konventionellen Chemotherapie beruht im Wesentlichen darauf, dass die Hauptangriffspunkte der Zytostatika in bestimmten Zellzyklusphasen zu finden sind (⊡ Tabelle 60.1). Je mehr Zellen sich zum Zeitpunkt der Therapie in dieser sensiblen Zellzyklusphase befinden, umso erfolgreicher ist die durchgeführte Chemotherapie. Wichtig Die Effektivität einer Chemotherapie sinkt prinzipiell mit der Verlängerung der zellulären Proliferationsrate und steigt mit einer Verlängerung der Applikationszeit des Zytostatikums.

⊡ Tabelle 60.1. Hauptangriffspunkte ausgewählter Zytostatika im Zellzyklus Substanz

Sensibelste Zellzyklusphase

Stickstoff lost Chlorambucil BCNU Streptozocin Methotrexat 5-Fluorouracil Zytosinarabinosid Hydroxyharnstoff Doxyrubicin Daunorubicin Mitomycin

M, G1/S G1/S, S G1/S Alle Phasen S Alle Phasen S S S S CM,G1 und/oder G2

60

Während z. B. ein Burkitt-Lymphom oder eine akute lymphatische Leukämie eine Volumenverdopplungszeit von 1–3 Tagen aufweist, ist sie bei gastrointestinalen Tumoren besonders hoch, sie liegt z. B. bei Kolonkarzinomen im Durchschnitt bei 80 Tagen. Das Problem der verringerten Wachstumsrate verstärkt sich noch bei zunehmender Tumorgröße.Während kleine Tumoren oder maligne Zellen in Suspensionszellkultur ein logarithmisches Wachstum aufweisen, vermindert sich die Wachstumsrate mit zunehmender Tumorgröße. Dies ist in vitro bereits ab 108 Zellen zu beobachten, was einem Tumorgewicht von >

– 619 – 619

– 620

– 626

Die Strahlentherapie ist v. a. im Rahmen von multimodalen Konzepten in die Behandlung von gastrointestinalen Tumoren integriert. Die Vorteile dieser lokoregionär einsetzbaren, organ- und funktionserhaltenden Therapie können durch die Kombination mit Operation und Chemotherapie ergänzt und die Wirkung intensiviert werden, wobei es nur zu einer geringfügigen, akzeptablen Erhöhung von Nebenwirkungen kommt.

619 61.1 · Allgemeine Ausführungen SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

61.1

Allgemeine Ausführungen

61.1.1

Kombinationstherapien

Bei der Kombination mit einer Operation soll durch die präoperativ durchgeführte Strahlentherapie der Tumor verkleinert, besser abgegrenzt und möglichst in ein operables Stadium überführt werden.Durch die postoperative Radiatio können tatsächlich nachgewiesene oder vermutete Tumorzellen im Operationsgebiet oder im Bereich der Ausbreitungswege devitalisiert werden. Bei der Kombination mit einer Chemotherapie kann v.a.die simultan durchgeführte,kombinierte Radiochemotherapie die Ergebnisse der Strahlentherapie verbessern. Sie führt zu einer lokalen Wirkungsverstärkung, wobei auch ein systemischer Effekt diskutiert wird. Für einige Substanzen konnte eine überadditive, strahlensensibilisierende Wirkung gezeigt werden. Klinisch relevant sind vor allem 5-FU, Cisplatin und Mitomycin C und unter den neueren Substanzen die Taxane und Gemzitabine. Ähnlich wie mit der Operation kann es auch bei dieser Kombinationstherapie z. B. bei überlappenden Toxizitäten zu verstärkten Nebenwirkungen kommen. 61.1.2

Spezielle Bestrahlungstechniken

Brachytherapie Im Rahmen der Strahlentherapie kann eine Dosisintensivierung am Tumor durch den Einsatz der Brachytherapie (Heranbringen eines umschlossenen radioaktiven Strahlerträgers an einen Tumor, sog. Kontakttherapie) erreicht werden. Wegen des steilen Dosisabfalls und der damit verbundenen Schonung des gesunden Gewebes wird dabei mit wenigen Fraktionen von hohen Einzeldosen eine sehr effektive Wirkung am Tumor erzielt. Die intrakavitäre Brachytherapie kann z. B. als lokale Dosisaufsättigung oder als alleinige palliative Therapie innerhalb von Hohlorganen wie dem Ösophagus sinnvoll eingesetzt werden. Die interstitielle Brachytherapie, bei der Strahlerträger invasiv direkt in den Tumor eingebracht werden (sog. »Spickung«) wird u. a. bei der primären Radiotherapie des Analkarzinoms als Boost-Therapie durchgeführt. Auch bei Rezidiven nach Bestrahlung kann im Einzelfall eine interstitielle Brachytherapie noch möglich sein. Die Brachytherapie wird meist in HDR-Technik (»high dose rate«) als (mehrmalige) Kurzzeitbestrahlung mit hoher Dosisleistung und aus

61

Strahlenschutzgründen praktisch ausschließlich im Nachladeverfahren (Afterloading) durchgeführt. Intraoperative Radiotherapie Bei der intraoperativen Radiotherapie (IORT) wird nach operativem Zugang eine hochdosierte Einzeitbestrahlung auf den Tumor bzw.das Tumorbett appliziert, wobei umliegende Organe mechanisch aus dem Strahlengang verlagert werden können. Es handelt sich um eine noch experimentelle Therapieform, die einen großen logistischen Aufwand erfordert (ideal: Beschleuniger im OP-Saal) und aufgrund der erhöhten Wirksamkeit der sehr hohen Einzeldosen Probleme bei der Abschätzung der Toleranz der gesunden Gewebe aufwirft. Größere Erfahrungen liegen für IORT bei Karzinomen des Pankreas, des Magens und des Rektums vor. 61.1.3

Fraktionierung

Bei der üblicherweise durchgeführten perkutanen Strahlentherapie (Teletherapie) ist eine Dosisintensivierung durch die Strahlenempfindlichkeit der den Tumor umgebenden gesunden Organe bzw. Gewebe limitiert. Da durch Parameter wie Gesamt- und Einzeldosis, Bestrahlungsvolumen und Behandlungszeitraum die biologische Wirksamkeit und damit das Ausmaß der akuten und chronischen Nebenwirkungen bestimmt wird,kann durch geänderte Fraktionierungsschemata versucht werden, die »therapeutische Breite« zu vergrößern. So werden bei der hyperfraktionierten akzelerierten Radiotherapie im Gegensatz zur konventionellen Fraktionierung kleinere Einzeldosen mehrmals am Tag verabreicht. Die Akzelerierung wirkt der Repopulierung, d. h. der vermehrten Zellprolieferation nach strahleninduziertem Zelluntergang entgegen.Eine Bestrahlungpause von mindestens 6 h zwischen den einzelnen Fraktionen sollte aufgrund der Dauer der Erholungsvorgänge im gesunden Gewebe eingehalten werden,um schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden. Die hyperfraktionierte Radiotherapie, die sich bei den schnell proliferierenden Kopf-Hals-Tumoren bewährt hat, wird z. B. vereinzelt in Studien bei Ösophagus- oder Pankreaskarzinomen untersucht. 61.1.4

Bestrahlungsplanung

Aufgrund des Tiefendosiskurvenverlaufs von Photonen – für die verwendeten Energien liegt das Dosismaxi-

620

Kapitel 61 · Grundlagen der Strahlentherapie SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

mum in einer Gewebetiefe von wenigen Zentimetern – wird zwangsläufig umgebendes gesundes Gewebe mitbestrahlt. Durch die Kombination und Gewichtung mehrerer (Steh- oder Rotations-)Felder aus verschiedenen Einstrahlrichtungen wird versucht, das Zielvolumen möglichst komplett und homogen zu erfassen und dabei den Anteil an gesundem Gewebe,der mit einer relevanten Dosis bestrahlt wird,zu minimieren.Durch die individuelle CT-gestützte und computergesteuerte (3D)-Bestrahlungsplanung kann anhand des Isodosenverlaufes und der Dosisvolumenhistogramme die Einbeziehung des Zielvolumens und die Schonung der Risikoorgane in der klinischen Routine optimiert werden. Wichtig

VIII

Vorraussetzung für eine konformierende Strahlentherapie ist die exakte Patientenlagerung, die neben der Bequemlichkeit für den Patienten die tägliche Reproduzierbarkeit berücksichtigen und die Möglichkeiten von speziellen Fixations- und Lagerungsmitteln ausschöpfen sollte.

Besondere Einschränkungen ergeben sich durch die Beweglichkeit bzw. den unterschiedlichen Füllungszustand von Organen (z. B. Blase und Rektum). 61.1.5

Nebenwirkungen

Die radiogenen Nebenwirkungen sind organ- bzw.gewebespezifisch. Die akuten Reaktionen, die unter der Bestrahlung besonders in schnell proliferierenden Geweben wie z. B. der Darmschleimhaut auftreten, können symptomatisch behandelt werden und klingen in der Regel nach Therapieende wieder ab. Die chronischen Spätfolgen, die definitionsgemäß nach dem 90. Tag nach Bestrahlungsbeginn auftreten, sind vergleichsweise selten und stellen meist die dosislimitierenden Gewebetoleranzen dar. Abgesehen von sog. »consequential late effects« (z. B. an der Blase) gibt es im allgemeinen keinen Zusammenhang zwischen der Schwere der akuten Reaktionen und dem Auftreten von Spätfolgen. Wichtig Die unterschiedliche Strahlenempfindlichkeit der Organe wird mit der Toleranzdosis umschrieben, nach der eine bestimmte Nebenwirkung an diesem Organ bei 5% innerhalb von 5 Jahren aufgetreten ist.

Diese sogenannte TD5/5 reicht von 50 Gy für den Dünndarm, 55 Gy für Kolon und 60 Gy für Rektum bis zu >70 Gy für die Harnblase. Diese Dosis ist volumenabhängig, d. h. die Toleranzdosis ist kleiner, wenn das gesamte Organ bestrahlt wird. Die beste Prophylaxe von radiogenen Nebenwirkungen besteht daher in einer optimalen Bestrahlungsplanung. 61.2

Therapie

61.2.1

Ösophaguskarzinom

Für lokal umschriebene, nichtmetastasierte Tumore bestehen sowohl mit der Operation als auch mit der Strahlentherapie kurative Behandlungsmöglichkeiten.Die Indikation zur primären Radio(chemo)therapie wird in dieser Situation am ehesten bei hochsitzenden, schwer zu operierenden Tumoren im oberen 1/ gestellt. Damit können im Vergleich zur Operation 3 bei Vermeidung einer Laryngektomie vergleichbare Ergebnisse erzielt werden [Chan 1999]. Bei lokal fortgeschrittenen nichtresektablen Karzinomen, medizinisch inoperablen Patienten oder Operationsverweigerern ist in Übereinstimmung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und denen der Deutschen Krebsgesellschaft die Radiatio die Therapie der Wahl. Sofern keine Kontraindikationen vorliegen und der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt (Karnofsky ≥ 60%), sollte jeweils eine simultane Radiochemotherapie durchgeführt werden,die im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie die lokale Tumorkontrollrate erhöhen und die Rate an Fernrezidiven senken kann [Cooper 1999; Herskovic 1992]. Die Kombination aus Cisplatin und 5-FU hat sich dabei in randomisierten Studien gegenüber Mitomycin C und 5-FU als überlegen erwiesen. Neuere Zytostatika wie die Taxane (z. B. Kombination Cisplatin/Paclitaxel) sollten nur im Rahmen kontrollierter prospektiver Studien eingesetzt werden. Mit der primären Radiochemotherapie werden bei akzeptabler Toxizität und Organ- und Funktionserhalt 2-JahresÜberlebensraten von 20–40% beschrieben [Herskovic 1992]. Bei lokal fortgeschrittenen, primär nicht (R0)resektablen Ösophaguskarzinomen kann durch eine präoperative Radiochemotherapie ein Downstaging und damit evtl.Operabilität herbeigeführt werden.Da sich die Daten auf Phase-II-Studien zu Tumoren mit suprabifurkalem oder zervikalem Sitz beziehen, wird dieses Vorgehen nur im Rahmen klinischer Studien empfohlen.


Eine präoperative alleinige Strahlentherapie ist nicht angezeigt, ebenso wie sich bei R0-resezierten Tumoren aufgrund der Datenlage keine Indikation für eine postoperative Strahlentherapie ableiten lässt. Eine postoperative Radiotherapie bzw. Radiochemotherapie bei ausreichendem Allgemeinzustand sollte allerdings bei R1- oder R2-resezierten Tumoren erfolgen. Bei fortgeschrittenen, metastasierten Tumoren und Lokalrezidiven oder bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann durch eine palliative kleinvolumige Strahlentherapie bei etwa 75% der Patienten zumindest eine vorübergehende Beschwerdelinderung erreicht und – evtl. in Kombination mit Laserabtragung, Dilatation und Tubus-/Stentimplantation – die Nahrungspassage wiederhergestellt werden. Als eine für den Patienten wenig belastende Methode wird dabei die intraluminale Brachytherapie empfohlen. ! Cave Als Kontraindikation für eine Strahlentherapie gelten Fisteln zu Trachea oder Bronchialsystem.

61

stand von 3–5 cm nach kranial und 5 cm nach kaudal sowie die regionalen Lymphknoten (d. h. bei suprabifurkalem Sitz Einschluss der supraklavikulären und bei distalem Sitz der zöliakalen Lymphknoten). Der Boost wird auf die Tumorregion mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm und die befallenen Lymphknoten verabreicht. Als kritische Organe bei der Planung sind Rückenmark sowie Herz und Lungen zu berücksichtigen. Bestrahlungsplanung. Ösophaguskarzinome werden meist in Rückenlage und – z. T. in Abhängigkeit von der Lokalisation – mit individuellen Feldanordnungen unter Einsatz von Individualsatelliten oder eines Multileafkollimators am Linearbeschleuniger bestrahlt (⊡ Tabelle 61.1). Die ⊡ Abb. 61.1. zeigt eine 5Felder-Planung mit jeweils 2 divergenzfrei angesetzten Stehfeldern von 0° und 180° (mit Myelonsteg im kranialen Anteil) kombiniert mit einem schräg dorsalen Feld von 130°. Bestrahlt wurde mit 6 und 25 MVPhotonen.

Zielvolumen. Bei der kurativen Bestrahlung umfasst

das klinische Zielvolumen den endoskopisch befallenen Ösophagusabschnitt mit einem Sicherheitsab-

Nebenwirkungen. Unter der Bestrahlung ist durch Ödembildung und Ösophagitis, evtl. verstärkt durch

⊡ Tabelle 61.1. Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Zielvolumen

Gesamtdosis

Fraktionierung

50,4 Gy 10 Gy

5¥1,8 Gy/Woche 5¥2 Gy/Woche

Definitive Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss Tumor-Boost

oder Brachytherapie-Boost: 2¥7 Gy (in 0,5 cm Gewebetiefe); 1¥/Woche 5-FU 1000 mg/m2 (24-h-Inf.) und Cisplatin 20 mg/m2 jeweils Tag 1–5 und 29–33 Präoperative Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss

50,4 Gy

5¥1,8 Gy/Woche

5-FU 1000 mg m2 (24-h-Inf.) und Cisplatin 20 mg/m2 jeweils Tag 1–5 und 29–33 Definitive Radiotherapie Tumor und Lymphabfluss Tumor-Boost

50,4 Gy 20 Gy


oder Brachytherapie-Boost: 2¥7 Gy (in 0,5 cm Gewebetiefe); 1¥/Woche Postoperative Radiotherapie Tumor und Lymphabfluss

50,4 Gy

5¥1,8 Gy/Woche

50,4 Gy

5¥2 Gy/Woche

Palliative Radiotherapie Tumor (und Lymphabfluss)

oder alleinige Brachytherapie, z. B. 5–7 Gy (in 0,5 cm Gewebetiefe); 1–2¥/Woche, je nach Symptomatik wiederholen

622


⊡ Abb. 61.1. Isodosenverteilung bei Bestrahlung eines Ösophaguskarzinoms (Farbverteilung: Zielvolumen-Grundbestrahlung, -Boost; Isodosen: 100%, 95/94%, 85%, 70%, 50%, 30%, 10%)

VIII Soorbefall, zunächst mit einer Zunahme der Schluckbeschwerden zu rechnen. Die Sicherstellung der Ernährung, z. B. über eine PEG-Sonde, ist daher von erheblicher Bedeutung. Eine umschriebene Pneumonitis,die typischerweise 4–6 Wochen nach Abschluss der Therapie auftreten kann, wird kurzfristig mit Steroiden behandelt. Als Spätfolgen können narbige Stenosen oder Strikturen,umschriebene Lungenfibrose und Perikarditis auftreten. Schwere Komplikationen während oder nach der Therapie stellen Hämorrhagien infolge von Gefäßarrosionen oder Fistelbildung bei Infiltration von Trachea oder Bronchien dar. 61.2.2

Magenkarzinom

Die Strahlentherapie ist bei der Behandlung des Magenkarzinoms wenig etabliert. Multimodale Konzepte wie die präoperative oder postoperative Radio(chemo)therapie werden im Rahmen von Studienprotokollen untersucht. Nach R1-Resektion kann eine postoperative Strahlentherapie die Gesamtprognose nicht verbessern. Eine definitive Strahlentherapie (etwa bei Kontraindikationen gegen Operation und/oder Chemotherapie) oder palliative Strahlentherapie (z. B. kleinvolumig als Schmerzbehandlung) muss individuell diskutiert werden. Die intraoperative Strahlentherapie (IORT), bei der nach operativem Zugang eine hohe Strahlendosis umschrieben auf die Tumorregion appliziert werden kann, ist außerhalb von Studien nicht indiziert.

Einen Paradigmenwechsel bei der kurativen Behandlung des Magenkarzinoms könnten die Ergebnisse einer Intergroup-Studie einleiten. 603 in kurativer Intention operierte Patienten im Stadium Ib bis IV M0 waren randomisiert einer adjuvanten Radiochemotherapie mit 5-FU und Leukovorin zugeführt oder nachbeobachtet worden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren waren in der Behandlungsgruppe sowohl das krankheitsfreie Überleben (49% vs. 32%) als auch das Gesamtüberleben (52% vs. 41%) signifikant verbessert. Es bleibt abzuwarten, inwieweit diese Ergebnisse prospektiv nachzuvollziehen bzw. durch Modifikation des Protokolls weiter zu optimieren sind [MacDonald 2001]. 61.2.3

Pankreaskarzinom

Bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms kommt die Strahlentherapie – vorzugsweise in der Kombination mit Chemotherapie – in adjuvanten oder palliativen Situationen zum Einsatz. Wichtig Den Leitlinien der DEGRO zufolge sollte eine adjuvante Radiochemotherapie mit 5-FU Patienten nach kurativer Resektion fortgeschrittener Tumoren (pT3 oder pN1, R0, M0) und Patienten in gutem Allgemeinzustand nach R1- oder R2-Resektion angeboten werden.

Beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom gilt auch gemäß den interdisziplinären Leitlinien die Radiochemotherapie derzeit als wirksamste Therapiemaßnahme (⊡ Tabelle 61.2). Die mediane Überlebensrate dieser Patienten lässt sich damit um ca. 3–8 Monate verlängern. Die prä- und postoperative Strahlentherapie, alleine oder in Kombination mit 5-FU oder anderen Substanzen wie Cisplatin oder Gemzitabine ist Gegenstand vieler randomisierter Studien [Spitz 1997; Yeo 1997]. Die intraoperative Bestrahlung (IORT) z. B. mit einer einmaligen Dosis von 20–30 Gy,gefolgt von einer postoperativen perkutanen Radiochemotherapie mit 5-FU wird ebenfalls unter Studienbedingungen geprüft. Die alleinige Strahlentherapie kommt in der palliativen Situation v. a. im Rahmen der Schmerzbehandlung bei retroperitonealer Infiltration zum Einsatz. Bei ca. 50–70% der Patienten kann damit eine Schmerzreduktion erzielt werden.


61

⊡ Tabelle 61.2. Strahlentherapie des Pankreaskarzinoms Zielvolumen

Gesamtdosis

Fraktionierung

45 Gy 5,4 Gy –14,4 Gy

5¥1,8 Gy Woche 5¥1,8 Gy/Woche 5¥1,8 Gy/Woche

50,4 Gy 9 Gy

5¥1,8 Gy/Woche 5¥1,8 Gy/Woche

36–45 Gy

5¥1,8 Gy/Woche

Adjuvante Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss Tumor-Boost (bei R0-Resektion) Tumor-Boost (bei >R0-Resektion) 5-FU 650–1000 mg/m2 Tag 1–5 und 22–26 Definitive Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss Tumor Boost 5-FU 650–1000 mg/m2 Tag 1–5 und 29–33 Palliative Radiotherapie Tumor (und Lymphabfluss)

Zielvolumen. Das Zielvolumen umfasst die (ehemali-

ge) Tumorregion – beim Pankreaskopfkarzinom mit duodenalem C-Bogen – sowie die jeweiligen regionalen Lymphabflussgebiete. Ist eine postoperative Radiatio abzusehen, sollten die Resektionsränder durch Clips markiert werden. Als dosislimitierende Risikoorgane sind Dünndarm, Magen, Leber, Nieren und Rückenmark zu berücksichtigen. Nebenwirkungen. Es ist mit z. T. erheblichen akuten

Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sowie Gewichtsverlust zu rechnen. Im weiteren Verlauf können chronische Ulzerationen oder Strikturen am Dünndarm aber auch Spätfolgen am hepatobiliären System auftreten. 61.2.3

Kolonkarzinom

Der Wert einer Radio(chemo)therapie bei Patienten des UICC-Stadiums III, die – möglichst in kontrollierten prospektiven Studien – einer adjuvanten Therapie zugeführt werden sollten, ist nicht geklärt. In Einzelfällen kann jedoch bei ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung oder bei inkompletter Resektion eine Radio- bzw. Radiochemotherapie empfohlen werden. Die Therapieschemata entsprechen denen beim Rektumkarzinom,wobei die klinischen Zielvolumina individuell nach Lokalisation,Ausbreitungsgebiet und klinischem Befund festzulegen sind.

61.2.4

Rektumkarzinom

Die Strahlentherapie hat einen festen Platz innerhalb der multimodalen Therapie lokoregionär fortgeschrittener Rektumkarzinome. Die postoperative adjuvante Radiochemotherapie mit 5-FU kann dabei im Vergleich zur alleinigen Operation die Häufigkeit von Lokalrezidiven um etwa 50% bis unter 10% senken und das Überleben um mindestens 10% verlängern [Pahlman 1995]. Sofern keine Behandlung innerhalb eines kontrollierten Studienprotokolls erfolgt, wird von der DEGRO im UICC-Stadium II und III eine postoperative Radiochemotherapie mit 5-FU in Anlehnung an das O’Connell-Schema empfohlen. Dies steht im Gegensatz zu den interdisziplinären Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, die eine postoperative Radiochemotherapie nur noch für Tumoren im mittleren und unteren 1/3 und nach erfolgter totaler Mesorektumexstirpation nur noch im Stadium III vorsehen. Abzuwarten sind die sog. S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, in denen ein Konsensus bezüglich der Indikationsstellung der DEGRO-Leitlinien erwartet wird. Nach lokoregionär inkompletter (R1/ R2)-Tumorresektion (und nach intraoperativem Tumoreinriss bzw.Tumoreinschnitt) sollte – bei Übereinstimmung der Leitlinien – ebenfalls eine postoperative Radiochemotherapie erfolgen.Die postoperative alleinige Bestrahlung kann die Lokalrezidivrate senken,hat aber keinen Einfluss auf die Überlebensdauer. Die präoperative Strahlentherapie, die in den Studien aus Skandinavien (in der unkonventionellen

624

VIII


Fraktionierung von 5¥5 Gy/Woche) einen signifikanten Vorteil hinsichtlich lokaler Tumorkontrolle und z. T. auch Gesamtüberleben bei resektablen Tumorstadien erbrachte, wird v. a. in Hinblick auf eine weitere Optimierung durch die Kombination mit einer Chemotherapie in verschiedenen prospektiven randomisierten Studien untersucht [SRCT 1997]. Außerhalb von Studien wird die präoperative Radiotherapie (vermutlich besser Radiochemotherapie) übereinstimmend empfohlen bei primär nichtkurativ R0-operablen T4-Tumoren. Die definitive alleinige Radio(chemo)therapie sollte nur bei allgemeiner Inoperabilität erwogen werden. Eine palliative Strahlentherapie, die auch im Sinne einer Schmerztherapie wirksam ist,kann bei inoperablen Rezidiven sinnvoll sein. Auch in der Kombination mit perkutaner Radio(chemo)therapie konnte die intraoperative Radiotherapie bisher keinen Benefit erzielen und sollte daher nur im Rahmen von Studien zum Einsatz kommen. Zielvolumen. Das Zielvolumen erstreckt sich auf die Tumorregion mit einem Sicherheitsabstand von 5 cm nach kaudal sowie die regionalen Lymphabflusswege (pararektale,präsakrale und A.-iliaca-interna-Lymphknoten). Nach kranial reicht es bis zur Aortenbifurkation in Höhe Oberkante LWK 5. Der Einschluss des Kreuzbeins – und nach abdominoperinealer Rektumexstirpation des Perineums – ist obligat. Der Boost wird auf die ursprüngliche Primärtumorregion verabreicht. Dabei ist die intraoperative Clipmarkierung des Tumorbettes sehr hilfreich. Bei Rezidiven wird üblicherweise nur die Tumorregion mit ausreichendem Sicherheitsabstand, d. h. ohne Lymphabfluss bestrahlt. Bestrahlungsplanung. Rektumkarzinome werden meist in der 3- oder 4- Felder-Box-Technik unter Verwendung von individuell gefertigten Absorbern oder unter Einsatz eines Multileafkollimators bestrahlt (⊡ Abb. 61.2). Sofern nicht operativ der Dünndarm z.B.durch eine Netzblombe verlagert worden ist,kann in Bauchlage, wie in ⊡ Abb. 61.3 dargestellt ist, ein Lochbrett verwendet werden, auf dem der Darm aus dem Bestrahlungsfeld heraus nach vorne fällt.Sinnvoll ist die Bestrahlung mit gefüllter Blase, sodass zumindest die Blasenvorderwand vom Zielvolumen entfernt wird (⊡ Tabelle 61.3). Nebenwirkungen. Neben Zystitis, Proktitis und Re-

aktionen der Haut und ggf. (genitalen) Schleimhaut steht v. a. die radiogene Enteritis mit Diarrhö im

⊡ Abb. 61.2. Multileaf-kollimiertes 0°-Feld bei Bestrahlung eines Rektumkarzinoms

⊡ Abb. 61.3. Isodosenverteilung bei Bestrahlung eines Rektumkarzinoms; 4-Felder-Box-Planung bei Lochbrettlagerung; (Farbverteilung: Zielvolumen, Isodosen: 107%, 100%, 95/94%, 85%, 70%, 50%, 30%, 10%)

Vordergrund. An Spätfolgen können chronische Zystitis und Proktitis sowie seltener Darmstenosen oder -fisteln auftreten. Aufgrund der hohen Strahlenbelastung an Hoden bzw. Ovarien muss, sofern keine Hodenkapsel angelegt werden kann, über dauerhafte Sterilität aufgeklärt werden. 61.2.5

Analkarzinom

Die Therapie der Wahl bei der Behandlung des Analkarzinoms ist gemäß den interdisziplinären Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft die simultane Radiochemotherapie. Im Vergleich zur Operation – direkt


61

⊡ Tabelle 61.3. Strahlentherapie des Rektumkarzinoms Zielvolumen

Gesamtdosis

Fraktionierung

45 Gy 5,4 Gy


Adjuvante Radiochemotherapie (O’Connell/NCI-Protokoll): Tumor und Lymphabfluss Tumor-Boost

5-FU 500 mg/m2 Tag 1–3 und 29–31; (vor Strahlentherapie: 5-FU 500 mg/m2 in 1. und 5. Woche, Tag 1–5; nach Strahlentherapie: 5-FU 450 mg/m2 in 4. und 8. Woche, Tag 1–5) Adjuvante Radiochemotherapie (DEGRO) Tumor und Lymphabfluss Evtl. Tumor-Boost

50,4 Gy 5,4 Gy


5-FU 1000 mg/m2 (24-h-Inf.)Tag 1–5 und 29–33; gefolgt von 4 Zyklen 5-FU 500 mg/m2 (2-h-Kurzinf.) über 5 Tage in 4-wöchigem Abstand Präoperative Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss

50,4 Gy

5¥1,8 Gy/Woche

50 Gy

5¥2 y/Woche

Gesamtdosis

Fraktionierung

50,4 Gy 5,4 Gy

5¥1,8 Gy/Woche

5-FU 1000 mg/m2 Tag 1–5 und 29–33 (24-h-Infusion) Palliative Radiotherapie Tumor (und Lymphabfluss)

⊡ Tabelle 61.4. Strahlentherapie des Analkarzinoms Zielvolumen Definitive Radiochemotherapie Tumor und Lymphabfluss Ggf. Tumor-Boost

5-FU 1000 mg/m2 Tag 1–4 und 29–32 und Mitomycin C 10 mg/m2 Tag 1 und 29 Definitive Radiotherapie Tumor und Lymphabfluss Tumor-Boost

vergleichende randomisierte Studien wurden allerdings nicht durchgeführt – können damit bei erhaltener Sphinkterfunktion sowohl höhere lokale Tumorkontrollraten als auch Heilungsraten erzielt werden. Die abdominoperineale Rektumexstirpation wird daher nur noch bei Nichtansprechen der Strahlentherapie oder beim Rezidiv durchgeführt.Die simultan verabreichte Chemotherapie erbringt im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie um bis zu 20% höhere Remissionsraten [Bartelink 1997; UKCCCR 1996]. Dabei konnte sich die bereits in den 1970er Jahren eingeführte Kombination aus 5-FU und Mitomycin C

50,4 Gy 10 Gy


gegenüber anderen Chemotherapieschemata wie 5FU und Cisplatin oder 5-FU-Monotherapie behaupten [Flam 1996]. Ein zusätzlicher Boost auf die Tumorregion wird im Rahmen der kombinierten Radiochemotherapie meist nur bei großen Tumoren oder bei einem nach der Grundbestrahlung noch vorhandenen Resttumor verabreicht. Bei einer alleinigen Strahlentherapie ist die Dosisaufsättigung im Tumor, d. h. die Boost-Bestrahlung obligat. Wegen der nicht selten verzögerten Tumorrückbildung sollten Stanzbiopsien erst frühestens 6 Wochen nach Therapieende erfolgen.

626


Zielvolumen. Das Zielvolumen umfasst den Analka-

nal mit Perianalregion und distalem Rektum sowie den lokoregionären Lymphabfluss (perirektale, präsakrale und A.-iliaca-interna-Lymphknoten), wobei die Unterkante der Iliosakralgelenke die kraniale Feldgrenze darstellt. Die Bestrahlung der Leisten wird überwiegend empfohlen. Ihr Wert bei klinisch nichtbefallenen Leistenlymphknoten ist jedoch nicht geklärt. Bestrahlungsplanung. Die Therapie erfolgt entsprechend dem Rektumkarzinom meist in Bauchlage in 4Felder-Box-Technik mit 15–20 MV-Photonen. Die Leisten können zur Schonung der Glutealmuskulatur nur über das ventrale Photonenfeld bestrahlt und jeweils mit einem Elektronenfeld lokal aufgesättigt werden (⊡ Tabelle 61.4).

VIII

Nebenwirkungen. Das Spektrum der Nebenwirkungen entspricht im Wesentlichen dem bei der Behandlung des Rektumkarzinoms,wobei lokale akute Strahlenreaktionen an Haut und Schleimhaut gehäuft auftreten.

Literatur Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F et al. (1997) Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal carcinoma: Results of a phase III randomized trial of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 15: 2040–2049 Chan A, Wong A (1999) Is combined chemotherapy and radiation therapy equally effective as surgical resection in localized esophageal carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys 45: 265–270 Cooper JS, Guo M, Hershkovic A et al. (1999) Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: longterm follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85–01). Radiation Oncology Group. JAMA 281: 1623–1627

Flam M, John M, Pajak T et al. (1996) Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 14: 2527–2539 Herskovic A, Martz K, Al-Sarraf M et al. (1992) Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 326: 1593–1598 Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2002. Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen, 3. Aufl. W. Zuckschwerdt, München Bern Wien New York MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. (2001) Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 345: 725–730 Pahlman L, Glibelius B (1995) The value of adjuvant radio(chemo)therapy for rectal cancer. Eur J Cancer 31: 1347–1350 Radiotherapie der kolorektalen Karzinome in Leitlinien in der Radioonkologie. http://www.degro.org/leitlinien_ idx.htm Spitz F, Abbruzzese J, Lee J et al. (1997) Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. J Clin Oncol 15: 928–937 Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms in Leitlinien in der Radioonkologie. http://www.degro.org/leitlinien_ idx.htm Strahlentherapie des Pankreaskarzinoms in Leitlinien in der Radioonkologie. http://www.degro.org/leitlinien_ idx.htm Swedish Rectal Cancer Trial (1997) Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 336: 980–987 UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party (1996) Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomized trial of radiotherapy alone vs radiotherapy, 5-fluorouracil and mitomycin. Lancet 348: 1049–1054 Yeo C, Abrams R, Grochow L et al. (1997) Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience. Ann Surg 225: 621–633


Prinzipien der Immunsuppression A. Stallmach 62.1

Immunsuppressiva in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen – 628

62.2

Glukokortikoide

62.3

Zytotoxische Immunsuppressiva

62.3.1 62.3.2 62.3.3

Azathioprin, 6-Mercaptopurin – 631 Methotrexat – 631 Mycophenolat Mofetil – 632

62.4

Inhibitoren der Signaltransduktion

62.4.1 62.4.2 62.4.3

Ciclosporin A – 632 Tacrolimus – 634 Sirolimus – 634

62.5

Neutralisation proinflammatorischer Zytokine als Wirkprinzip der Immunsuppression – 634

Literatur

>>

– 629 – 631

– 632

– 635

Die heute gebräuchlichsten Immunsuppressiva lassen sich generell in 3 Kategorien einteilen: erstens hochwirksame entzündungshemmende Mittel aus der Familie der Kortikosteroide wie das z. B. Prednison, zweitens zytotoxische Medikamente wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil oder Cyclophosphamid und drittens Pilz- und Bakterienwirkstoffe wie Cyclosporin A, Tacrolimus und Sirolimus, die als Inhibitoren der Signalübermittlung in T-Lymphozyten wirken. Die Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) nehmen eine Sonderstellung ein, da sie sowohl zytotoxisch wirken (Induktion der Apoptose von TNF-a-produzierenden Zellen), als auch das proinflammatorische Zytokin selber neutralisieren. Andere, in der klinischen Erprobung befindliche Immunsuppresiva hemmen die Einwanderung von immunkompetenten Zellen in den Intestinaltrakt und tragen so zur Begrenzung der lokalen Entzündung bei (Übersicht bei [Stallmach 1999]). Die prinzipiellen Wirkungen der aktuell in der Klinik eingesetzten Immunsuppressiva sind in ⊡ Abb. 62.1 veranschaulicht.

628

VIII

Kapitel 62 · Prinzipien der Immunsuppression SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

⊡ Abb. 62.1. Vereinfachte Darstellung der Entstehung der zellulären Immunantwort mit den Angriffspunkten der besprochenen Immunsuppressiva

62.1

Immunsuppressiva in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

In den vergangenen Jahren konnten entscheidende Fortschritte im Verständnis und der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erzielt werden. Während die vor bis wenigen Jahren eingesetzten Behandlungsmethoden fast alle empirisch entstanden sind, hat sich durch das bessere Verständnis der Physiologie der mukosalen Immunantwort und ihrer Störungen eine neue Dimension etabliert: Die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen ist einerseits »aggressiver« geworden, d. h. es werden häufiger und früher typische Immunsuppressiva eingesetzt. Andererseits wird sehr gezielt in die pathologische Entzündungsreaktion im Darm eingegriffen. So gehört z. B. die Anwendung von Antikörpern gegen den proinflammatorischen Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) zum therapeutischen Spektrum bei Patienten mit kompliziertem M. Crohn. Für das bessere Verständnis der Wirkungsweise der verschiedenen Immunsuppressiva soll im folgenden kurz auf die Entstehung von Immunantworten eingegangen werden. Bei der erworbenen, antigenspezifischen Immunantwort wird die Erkennung des Antigens durch 2 unterschiedliche Gruppen von hochvariablen Rezeptormolekülen vermittelt:

▬ den von B-Zellen produzierten Immunglobulinen

und ▬ den antigenspezifischen Rezeptoren der T-Zellen.

Voraussetzung für das Entstehen einer Immunantwort gegen ein Antigen ist die Präsentation dieses Antigens auf der Zelloberfläche von antigenpräsentierenden Zellen.Die wichtigsten professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APC) sind hochspezialisierte dendritische Zellen (einzige Funktion: Antigenpräsentation). Für die Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche werden prozessierte Antigene aus dem Zytosol mit MHC-Klasse-I-Molekülen an die Zelloberfläche transportiert. Hier wird der Peptid-MHCKlasse-I-Komplex von CD8-positiven Zellen durch den T-Zellrezeptor erkannt. Peptide aus dem vesikulären System werden mit MHC-Klasse-II-Molekülen als Komplex auf der Zelloberfläche präsentiert, der durch CD4-positive Zellen erkannt wird.Hieraus folgt in der Regel die Aktivierung von CD4-positiven Zellen, die u. a. Makrophagen stimulieren oder die Aktivierung von CD4-positiven Helferzellen, die B-Zellen stimulieren, Immunglobuline zu produzieren. Um eine Immunantwort zu vermitteln, müssen naive T-Zellen nach Stimulation proliferieren, um anschliessend zu antigenspezifischen Effektor-T-Zellen zu differenzieren. Untersuchungen zur Immunantwort gegen bakterielle und parasitäre Erreger zeigen, dass der Verlauf von Infektionskrankheiten wesentlich durch die selektive Aktivierung von mindestens

629 62.2 · Glukokortikoide SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

62

⊡ Abb. 62.2. Prinzip der Signaltransduktion

2 verschiedenen CD4-positiven Zellsubpopulationen beeinflusst wird. Diese Subpopulationen können phänotypisch nicht von einander differenziert werden; sie unterscheiden sich aber im Muster der durch sie produzierten Zytokine. Die sogenannten TH1-Zellen produzieren Interferon-g und Interleukin-2 (IL-2), während die TH2-Zellen IL-4, IL-5, IL-6 und IL-10 produzieren. TH1- und TH2-Zellen repräsentieren Differenzierungsformen von TH0-Stammzellen.Die genauen Mechanismen,die zur Induktion von TH1- oder TH2-Zellen bei der Immunantwort führen, sind zur Zeit noch nicht vollständig verstanden. Durch TH1-Zellen werden als Effektorfunktionen die zelluläre Zytotoxizität (T-Zellproliferation, Nk-Zell-Aktivierung, Induktion von zytotoxischen T-Zellen, Makrophagenaktivierung) gefördert, während TH2-Zellen die humorale Immunität (u. a. antikörpervermittelte Zytolyse) stimuliert. Als klinisches Zeichen einer TH1-dominierten Immunantwort kann die Granulombildung bzw. die humorale Antwort, insbesondere vom IgG1-Typ bzw. die allergische Reaktion vom IgE-Typ als Hinweis für eine TH2-dominierte Immunantwort verstanden werden. Auch die Autoantikörperbildung spricht für ein Überwiegen der TH2-Immunantwort. Aus Stammzellen im Knochenmark bzw. in der Lamina propria differenzieren sog. TH0-Zellen. Nach Antigenkontakt durch Präsentation auf APC kommt es u. a. durch den Einfluss von Zytokinen (IL-2, IFN) zur Differenzierung in TH1-Zellen, die durch die von ihnen produzierten Zytokine wiederum die Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von CD8-positiven zytotischen Zellen, Nk-Zellen und Monozyten/Makrophagen fördern. Wie aus der ⊡ Abb. 62.2 ersichtlich ist, haben Zytokine eine zentrale Funktion bei der Regulation von Zellproliferation, -differenzierung und -aktivierung. Durch die Wirkung von Zytokinen auf die immunkompetenten Zellen werden in diesen Transkriptionsfaktoren aktiviert,die die Aktivierungssignale von der Zelloberfläche in den Kern übertragen. Hieraus folgt

die spezifische Veränderung der Genexpression (Genregulation).Die Proliferation und Differenzierung von immunkompetenten Zellen wird dabei durch ein komplexes Netzwerk von Transkriptionsfaktoren reguliert. Wichtig Ein Molekül, z. B. ein Zytokin, bindet an einen Rezeptor und aktiviert diesen. Hieraus folgt die Aktivierung von intrazellulären Signalkaskaden (Moleküle der Signaltransduktion). Schließlich resultiert eine spezifische Veränderung der Genexpression, die eine vermehrte Transkription von Genen proinflammatorischer Zytokine bedingt.

Eine umfassende Darstellung der Transkriptionsfaktoren würde an dieser Stelle den Rahmen sprengen, weiterführende Informationen bei [Neurath 1998]. 62.2

Glukokortikoide

Glukokortikoide sind die wichtigsten antiinflammatorisch- bzw.immunsuppressivwirkenden Substanzen bei entzündlichen Darmerkrankungen. Die Wirkung der Glukokortikoide,aber auch ihre Nebenwirkungen, werden zum größten Teil über spezifische intrazellulär lokalisierte Glukokortikoidrezeptoren vermittelt. Diese gehören zu einer großen Genfamilie eukaryontische Transkriptionsfaktoren, die auch Rezeptoren für die Steroide Östrogene, Testosteron und Androgene sowie Rezeptoren für Schilddrüsenhormone,Vitamin D etc. enthalten [Fuller 1991]. Auf nahezu allen Zellen des Körpers sind Glukokortikoidrezeptoren lokalisiert; ihre Anzahl schwankt zwischen 2.000 und 70.000/Zelle. Die Dichte unterliegt einer Autoregulation; so führt die Therapie mit Glukokortikoiden durch einen rezeptorvermittelten negativen Feed-back-Mechanismus zu einer Reduktion der Rezeptordichte [Webster 1994].

630

VIII


Der Glukokortikoidrezeptor ist ein intrazytoplasmatisch lokalisiertes phosphoryliertes Protein mit einer molekularen Masse von 92 kDa [Orti 1992]. Das Gen ist auf dem kurzem Arm des Chromosomen 5 lokalisiert und besteht aus 10 Exons. Durch alternatives Spleißen werden 2 verschiedene BotenRNS-Stränge transkribiert, die dann in 2 verschiedene Proteine translatiert werden. Diese werden auch als Glukokortikoidrezeptor-a und -b bezeichnet. Der Glukokortikoidrezeptor-a ist ein aktiver Rezeptor, der die Hormonwirkung vermittelt. Die inaktive Form des Glukokortikoidrezeptors-a ist mit Hitzeschockproteinen (HSP 90, HSP 70 und HSP 56) assoziiert [Denis 1988]. Diese Bindung stabilisiert die Rezeptorkonfiguration und verhindert gleichzeitig die Bindung des nichtaktivierten Rezeptors an die DNA [Dahmer 1984]. Die lipophilen Glukokortikoide diffundieren passiv durch die Zellmembran in das Zytoplasma der Zielzelle. Im Zytoplasma binden sie an den C-terminalen Teil des Glukokortikoidrezeptors-a und bewirken eine Dissoziation der Hitzeschockproteine. Aus dieser Abspaltung der Hitzeschockproteine folgt die Freilegung von sog. »nuclear localisation signals« an der Oberfläche des Glukortikoidrezeptors. Diese interagieren mit Kernproteinen und bewirken eine Translokation des Glukortikoid-GlukokortikoidrezeptorKomplexes in den Zellkern [Bamberger 1996]. Im Kern kann der Komplex durch sogenannte »Typ-1und Typ-2-Mechanismen« die Gentranskription modulieren: ▬ Der Typ-1-Mechanismus führt üblicherweise zu einer Stimulation der Transkriptionsrate des glukortikoidregulierten Gens. Insbesondere die metabolischen Wirkungen der Glukokortikoide werden so vermittelt. ▬ Der Typ-2-Mechanismus besitzt v. a. bei der entzündungshemmenden Wirkung eine wichtige Funktion. Die Transkription von Genen entzündungsfördernder Proteine, wie z. B. Interleukin 2, kann durch die Hemmung der Wirkung des Transkriptionsfaktors »activating protein« (AP-1) inhibiert werden. Dabei verhindert der Glukortikoidrezeptor-a-Komplex die Interaktion des AP-1 mit der basalen Transkriptionsmaschinerie [Jonat 1990]. Neben der Inhibition des Transkriptionsfaktors AP-1 kann auch der Transkriptionsfaktor NFkB gehemmt werden. Dabei behindert der Glukortikoidrezeptorkomplex sowohl den Transport in den Kern als auch die Bindung des Transkriptionsfaktors an die DNA.

Der Glukortikoidrezeptor-b ist selbst nicht transkriptionell aktiv.Da er aber wie der Rezeptor-a an glukokortikoidresponsive Elemente binden kann und mit dem Glukokortikoidrezeptor-a Heterodimere bilden kann, hat er antagonistische Wirkungen. Die antiinflammatorische Wirkung von Glukokortikoiden wird dadurch vermittelt, dass Glukokortikoide die Proliferation und Differenzierung von Entzündungszellen im Knochenmark (und wohl auch im Intestinaltrakt), die Migration von Enzündungszellen aus der Blutzirkulation in den Darm und die Aktivierung der inflammatorischen Zellen unterdrücken (⊡ Tabelle 62.1).

⊡ Tabelle 62.1. Entzündungshemmende Wirkungen von Glukokortikoiden auf zellulärer Ebene Zelltyp

Inhibitorische Wirkung auf

Neutrophile

Chemotaxis, Gewebsinfiltration

Lymphozyten

Proliferation, Differenzierung, Lymphokinfreisetzung, Zytotoxizität

Monozyten/ Makrophagen

Chemotaxis, Phagozytose, Zytokinfreisetzung, Proteinasentranslation/ -sekretion, Stickstoffmonoxid, Prostaglandinfreisetzung, Leukotrienfreisetzung

Eosinophile

Differenzierung, Chemotaxis, Degranulation

Basophile

Proliferation, Differenzierung, Migration, Histaminfreisetzung, Leukotrien-C4-Freisetzung, »platelet-activatingfactor-Synthese

Endothelzellen

Expression von Adhäsionsmolekülen, Zytokinfreisetzung, permeabilitätsfördernde Mechanismen

631 62.3 · Zytotoxische Immunsuppressiva SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

62.3

Zytotoxische Immunsuppressiva

62.3.1

Azathioprin, 6-Mercaptopurin

ferner in diesen Zellen Apoptose auslösen [Hildner 1998]. 62.3.2

Azathioprin ist ein imidazolsubstituiertes 6-Mercaptopurin (6-MP), aus dem in vivo mehrere Metaboliten entstehen. Azathioprin wird sehr rasch in 6-MP umgewandelt. Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin bzw. 6-MP korreliert mit der intrazellulären Synthese von Thioguaninnukleotiden (6-TGN). Die Synthese dieser Metaboliten resultiert aus der Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyl-Transferase vermittelten Konversion von 6-MP in die Thioinosinsäure mit Hemmung der Purinsynthese und darausfolgender verminderter DNA-Synthese (⊡ Abb. 62.3). Für 6-MP sind 2 Abbauwege beschrieben: ▬ Durch die Xanthinoxidase wird die inaktive Thioharnsäure metabolisiert. Die Schwankungen der Aktivität der Xanthinoxidase bei verschiedenen Individuen sind klein; eine komplete Xanthinoxidasedefizientz sehr selten. ▬ Der andere Abbauweg wird durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT) vermittelt. Die enzymatische Aktivität dieses Enzyms wird durch genetische Variationen bestimmt. In einer Studie wurde die Häufigkeit einer TPMT-Defizienz mit 1:300 angegeben; 11% der Menschen zeigen intermediäre Enzymaktivitäten. Niedrige Aktivitäten der TPMT korrelieren also mit höheren Konzentrationen aktiver Metaboliten. Der Effekt von Azathioprin ist auf die zelluläre Immunität stärker ausgeprägt als auf die humorale Immunantwort. Es konnte gezeigt werden, dass die 6-TGN die Produktion von IFN-g und TNF-a hemmen und

⊡ Abb. 62.3. Azathioprinmetabolismus

62

Methotrexat

Methotrexat (MTX) wurde erstmals Anfang der 1950er Jahre zur Therapie entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. So hat sich zunächst eine »niedrigdosierte MTX-Pulstherapie« bei der Psoriasis etabliert.Anfang der 1990er Jahre erwies sich dieses Therapieprinzip beim M. Crohn als wirksam. MTX hemmt die Enzyme Dihydrofolatreduktase und Thymidylatsynthetase, wodurch die Synthese von DNA und RNA in rasch proliferierenden Zellen blockiert wird. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Therapieform bei entzündlichen Erkrankungen ist nicht ausreichend geklärt. Neben der antiproliferativen Wirkung von MTX besteht wohl ein inhibitorischer Effekt auf die Produktion von TH1-Zytokinen (IFN-g und TNF-a). TH2typische Zytokine, wie Interleukin-4, werden durch MTX hingegen nicht gehemmt, teilweise sogar induziert [Hildner 1999; Neurath 1999]. Interessanterweise wird auch die Zytokinproduktion in Makrophagen nur wenig beeinflusst. Als weiteren Wirkmechanismus ist die Inhibition der Chemotaxis für Leukozyten zu nennen. Dabei inhibiert MTX die 5-Aminoimidazol-4-CarboxamidRibonukleotid-Transformylase (AICAR-Transformylase). Erhöhte intrazelluläre AICAR-TransformylaseKonzentrationen fördern via einer komplexen Reaktionsfolge die Freisetzung von Adenosin, einer potenten antiinflammatorischen Substanz. Über Vermittlung des Adenosin-A2-Rezeptors werden einerseits die Akkumulation von Leukozyten als auch deren Funktion im Gewebe unterdrückt [Cronstein 1993].

632


62.3.3

VIII

Mycophenolat Mofetil

Mycophenol Mofetil (MMF) ist der Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA), welche die eigentlich wirksame Substanz darstellt. MPA wirkt als nichtkompetiver, reversibler Hemmstoff der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Inosinmonophosphat (IMP) nimmt als Intermediärprodukt der Purinbiosynthese eine zentrale Position ein. IMP kann sowohl in Guanosinmonophosphat (GMP) als auch in Adenosinmonophosphat (AMP) metabolisiert werden. Die Hemmung der IMP-Dehydrogenase führt in Lymphozyten bei gleichzeitiger Zunahme der AMPund ADP-Konzentration zur Verminderung des intrazellulären Pools an GMP, GDP und GTP, sodass essenzielle Substanzen für die Synthese von DNA und RNA fehlen [Hughes 1996]. Genetische Untersuchungen zeigen, dass Kinder mit Lesch-Nyham-Syndrom, dem genetischen Defekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRTase), einen zerebralen Entwicklungsdefekt aber keinen Immundefekt aufweisen. Die HGPRTase katalysiert die Guanosin-Synthese aus dem Wiederverwertungsstoffwechsel (»salvage pathway«). Im Gegensatz dazu weisen Kinder mit einer hereditären Defizienz der Adenosindeaminase einen selektiven Mangel an T- und B-Lymphozyten auf, während alle anderen Blutzellen quantitativ normal vertreten sind. Offensichtlich können verschiedene Zellsysteme ihren Bedarf an Guanosin-Nukleotiden in unterschiedlichem Ausmaß durch die De-novo-Synthese oder den »salvage pathway« decken. Während die meisten Zellen beide Stoffwechselsysteme nutzen, sind neuronale Zellen vom Wiederverwertungsstoffwechsel abhängig. Im Gegensatz dazu decken Lymphozyten ihren Bedarf an Purinnukleotiden ausschliesslich durch die De-novo-synthese. Wichtig MMF hemmt somit relativ selektiv die Proliferation von Lymphozyten [Ransom 1995].

62.4

Inhibitoren der Signaltransduktion

62.4.1

Ciclosporin A

Ciclosporin A (Cyclosporin A, CsA; Sandimmun) ist ein phobes hydrzyklisches Peptid aus 11 Aminsäuren, das ursprünglich aus dem Pilz Tolypocladium infla-

tum isoliert wurde und seit Beginn der 1980er Jahre synthetisch hergestellt wird. Die immunsupressive Wirkung von CsA beruht auf einer Synthesehemmung von Interleukin-2, Interleukin-4 und IFN-a. So konnte in vitro, gezeigt werden, dass CsA die antigen- oder mitogeninduzierte Proliferation oder Zytokinproduktion von T-Zellen hemmt. Durch CsA werden vorwiegend die frühen Schritte der T-Zellaktivierung beeinflusst [Shevach 1985; Gelfand 1987]. Die immunsuppressive Wirkung führt zu einer Unterdrückung der primären Immunantwort nach Antigenkontakt; CsA hat jedoch nur einen geringen Effekt auf immunologische Sekundärreaktionen. Die Wirkungen von CsA auf die Signalkaskade in T-Zellen sind in den letzten Jahren intensiv untersucht worden. Nach Aktivierung von T-Zellen über den T-Zellrezeptorkomplex folgt u. a. ein Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. Dieser Kalziumanstieg aktiviert Calcineurin. Aus der Calcineurinaktivierung folgt die Translokation des zytosolischen NF-ATc in den Nukleus. Hier bindet NF-ATc an die nukleären Komponenten NF-ATn; dieser Komplex bewirkt als Transkriptionsfaktor die Transkription proinflammatorischer Zytokine.CsA/FK506 bindet intrazellulär an Cyclophilin; dieser Komplex inaktiviert Calcineurin und bewirkt somit eine nahezu komplette Inhibition der nukleären Translokation von NF-Atc (⊡ Abb. 62.4; [Ho 1996]). Dadurch wird eine starke Inhibition der Transkription von proinflammatorischen Zytokinen vermittelt. Wichtig ist, dass in T-Zellen der Lamina propria NF-AT – im Gegensatz zu Lymphozyten des peripheren Blutes – überwiegend bereits im Zellkern lokalisiert ist. Da die Inhibition der nukleären Translokation von NF-AT mit der immunsupressiven Wirkung von CsA in kausaler Verbindung gebracht wird, ist die mögliche immunsuppressive Wirkung von CsA auf Lymphozyten der Lamina propria geringer.Als ein klinisches Beispiel für diese unterschiedliche Wirkungspotential kann die Beobachtung angesehen werden, die bei einem Patienten, der wegen einer Nierentransplantation erfolgreich mit CsA behandelt wurde,nach 6-jähriger Behandlungsdauer mit CsA die Entwicklung einer Colitis ulcerosa beschreibt [Passfall 1992]. Die immunologischen Reaktionen im darmassoziierten Immunsystem sind nur teilweise mit der Immunabwehr des Gesamtorganismus vergleichbar. Werden nichtmenschliche Primaten mit Chlamydia trachomatis rektal infiziert, wird durch CsA erwartungsgemäß die primäre Antikörperantwort und die zelluläre Immunantwort peripherer Lymphozyten

633 62.4 · Inhibitoren der Signaltransduktion SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

62

⊡ Abb. 62.4. Einfluss von Cyclosporin A auf die Signalkaskade nach Antigenaktivierung von T-Zellen

unterdrückt. Bei CsA-behandelten Tieren findet sich jedoch eine Expansion antigenreaktiver Lymphozyten in den mesenterialen Lymphknoten. Das Einwandern dieser antigenreaktiven Lymphozyten in die Zirkulation sowie die Antikörperantwort im Serum wird durch CsA unterdrückt [Zeitz 1989]. Somit wird auch ein »Homing« in die Lamina propria, in der die Zellen ihre Effektorfunktionen ausüben, verhindert. Antigene werden aus dem Darmlumen in die Peyer-Plaques des Dünndarms bzw. in die Lymphfollikel des Dickdarms aufgenommen. In diesen Follikeln werden Antigene von antigenpräsentierenden Zellen präsentiert. Hieraus folgt die antigenspezifische Aktivierung von naiven B- und T-Zellen. Nach Antigenkontakt wandern stimulierte B- und T-Zellen über afferente Lymphbahnen in mesenteriale Lymphknoten. Nach klonaler Proliferation gelangen diese antigenaktivierten, aber noch nicht terminal differenzierten B- und T-Lymphoblasten über den Ductus thoracicus in die Zirkulation, aus der sie zurück in den efferenten Schenkel des darmassoziierten Immunsystems einwandern und hier ihre Effektorfunktionen ausüben.CsA inhibiert dabei den Migrationsprozess aus mesenterialen Lymphknoten.Werden immunkompetente Zellen aus diesen Lymphknoten isoliert und in vitro mit spezifischen Antigenen stimuliert, findet sich eine starke Proliferationsantwort. Man muss daher postulieren, dass unter dem systemischen Einfluss von CsA ein »Priming« von Lymphozyten im intestinalen Immunsystem stattfindet.In Studien konnte gezeigt werden, dass CsA in vivo neben seinen bekannten Effekten zusätzlich die Migration von antigenreaktiven Lymphozyten aus dem Gewebe inhibiert [Klaus 1986].

Diese Ergebnisse könnten erklären, warum bei Patienten,die zunächst erfolgreich mit CsA behandelt wurden, bei Dosisreduktion oder nach Absetzen der Medikation ein »Rebound-Phänomen« auftritt. Diese Patienten entwickeln ein therapeutisch schwer zu beinflussendes Rezidiv, das häufig stärker ausgeprägt ist, als der prätherapeutische Zustand. Möglicherweise expandieren während der CsA-Behandlung in der Mukosa stimulierte Lymphozyten in den organisierten lymphatischen Geweben, obwohl gleichzeitig die systemische humorale und zelluläre Immunantwort gehemmt wird.Nach Wegfallen der suppressiven Wirkung von CsA würde eine Freisetzung der im lokalen Immunsystem stimulierten Zellen in die Zirkulation mit Wiedereintritt in den Darm in den efferenten Anteil des darmassoziierten Immunsystems erfolgen. Bei oralen Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit von CsA nur etwa 35% (20–50%), was ein kontinuierliches Drug-Monitoring erfordert. Die Substanz wird nahezu quantitativ metabilisiert.Die Halbwertszeit liegt bei 6–16 h. Die Ausscheidung der Metaboliten (>30) erfolgt biliär und renal. Wichtig Die mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt 4 bzw. 5 mg/kgKG (i.v. bzw. oral) auf 2 Einzeldosen verteilt. Die Talspiegel (Vollblutspiegel am Morgen vor der nächsten Gabe) sollten zwischen 150–350 ng/ml liegen.

Als bedeutsame Nebenwirkunge gelten die dosisabhängige Nierenschädigung, reversible Störungen der Leberfunktion, Kardiotoxizität, Tremor, Hirsutismus, Gingivahyperplasie und Ödeme.

634


62.4.3

! Cave CsA darf nicht zusammen mit potenziell nephrotoxischen Substanzen gegeben werden. CYP3A4-Substrate wie z. B. oral applizierbare Azole-Antimykotika (Ketoconazol) hemmen den hepatischen Abbau von CsA.

62.4.2

VIII

Tacrolimus

Tacrolimus (FK 506; Prograf) ist eine Makrolid-Lacton mit einem hemiketal-maskierten a,b-Dikettonamid in einem 23 gliedrigen Ring, das aus Streptomyces tsukubaenis isoliert wurde. Ähnlich wie CsA beruht die immunsuppressive Wirkung auf der Hemmung von zellvermittelten und humuralen Immunantworten. Auch der molekulare Wirkungsmechanismus von Tacrolimus gleicht dem von CsA. Allerdings bildet Tacrolimus mit einem anderen Immunophillin,dem FKBindungsprotein-12 (FKBP-12 = Makrophilin), einen Komplex. Dieser hemmt analog zum Csa/CiclophilinKomplex die kalziumabhängige Protein-PhosphataseAktivität des Calcineurin-Calmodulin-Komplexes ( s.o.). Tacrolimus blockiert zudem die Aktivierung von B-Zellen, und zwar einerseits indirekt durch seine Wirkung auf T-Zellen, anderseits direkt über eine Blockade der TNF-a-Transkrition ( s.o.). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist mit 5–50% extrem variabel (Mittel ca.15%),was eine DrugMonitoring notwendig macht. Die Substanz wird nahezu vollständig hepatisch metabolisiert (>

– 640

– 646

– 651

Die invasiven gastroenterologischen Untersuchungs- und Therapiemethoden sind relativ sichere Verfahren. Komplikationen – mit z. T. desaströsen Folgen – treten dennoch auf. Die Kenntnis der Risiken endoskopischer Eingriffe ist essenziell für deren Vermeidung und Management.

640

63.1

Kapitel 63 · Therapie von Komplikationen bei gastroenterologischen Untersuchungsmethoden SOI BUAKAO-PATTAYA KLANG

Komplikationen der oberen Intestinoskopie

Die diagnostische Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) ist eine sehr sichere Methode mit einer Gesamtkomplikationsrate von 0,1% und einer Mortalitätsrate von 50% der Patienten mit thorakalen Verletzungen,aber nur in

Therapie gastroenterologischer Krankheiten (GERMAN)

Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter, 8. Auflage

Seltene Wahnstorungen: Psychopathologie - Diagnostik - Therapie (German Edition)

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Fehlzeiten-Report 2006: Chronische Krankheiten

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Bekkeninstabiliteit: Diagnostiek en therapie

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Handbuch der Integrativen Therapie

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Seltene Wahnstörungen: Psychopathologie - Diagnostik - Therapie

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