Pädiatrische Rheumatologie: Mit 335 Abbildungen, davon 201 in Farbe und 131 Tabellen

Norbert Wagner Günther Dannecker (Hrsg.) Pädiatrische Rheumatologie

Norbert Wagner Günther Dannecker (Hrsg.)

Pädiatrische Rheumatologie Mit 335 Abbildungen, davon 201 in Farbe und 131 Tabellen

13

Professor Dr. med. Norbert Wagner Klinik für Kinder- und Jugendmedizin RWTH Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen

Professsor Dr. med. Günther Dannecker Olgahospital, Klinikum Stuttgart Pädiatrisches Zentrum der Landeshauptstadt Stuttgart Bismarckstr. 8 70176 Stuttgart

ISBN-13

978-3-540-32814-8 Springer Medizin Verlag Heidelberg

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V

Vorwort Die Rheumatologie und damit auch die pädiatrische Rheumatologie hat in den letzten Jahrzehnten eine dramatische, positive Entwicklung genommen. Von einem Stiefkind der Medizin, nicht selten als Bädermedizin belächelt, erfolgte die Entwicklung hin zu einem wissenschaftlich fundierten und klinisch sehr erfolgreich arbeitenden Spezialgebiet. Unser besseres Verständnis der pathogenetischen Mechanismen ergab zusammen mit den immens verbesserten Möglichkeiten der Bildgebung aber nicht nur eine genauere Diagnostik. Noch viel wichtiger und erfreulicher ist es, dass sich dadurch in den letzten Jahren auch eine wesentliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten der Kinder und Jugendlichen ergab, und das Ende dieser Entwicklung ist noch nicht abzusehen. Dieses komplexe Spezialgebiet in einem deutschsprachigen Lehrbuch abzubilden war ein schon lange gehegter Traum der Herausgeber. Die Umsetzung von der Idee über den konkreten Plan bis zu dem nun vorliegenden Buch war nur durch das Zusammentreffen verschiedener begünstigender Faktoren möglich: 5 Der oben genannten Entwicklung der pädiatrischen Rheumatologie läuft die Entwicklung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie parallel. Auch hier vollzog sich durch das Engagement aller Mitglieder der Wandel von der anfänglich nicht ohne Skepsis gesehenen Arbeitsgemeinschaft, wie der Name ja bis 2005 noch lautete, hin zur anerkannten und wahrgenommenen Gesellschaft. Die wissenschaftlichen Aktivitäten sind vielfältig und die erfolgreiche Arbeit spiegelt sich unter anderem in der Tatsache wider, dass die pädiatrische Rheumatologie in Deutschland als Zusatzbezeichnung im Bereich der Kinderund Jugendheilkunde anerkannt wurde. Dieses Buch mit seinem vielfältigen Spezialwissen ist auch ein Zeugnis der Aktivität und Produktivität dieser Gesellschaft, aus deren Reihe mit wenigen Ausnahmen alle Autorinnen und Autoren kommen. Allen sei an dieser Stelle für Ihre engagierte Mitarbeit herzlich gedankt; und wenn wir manchen von Ihnen bei der Fertigstellung etwas auf die Füße treten mussten, hoffen wir, dass dies nicht allzu schmerzhaft war. 5 Natürlich wäre das Projekt ohne einen mutigen und unterstützenden Verlag nicht realisierbar. Unser besonderer Dank gilt deswegen dem Springer-Verlag und seinen MitarbeiterInnen für das Wagnis und die geduldige Unterstützung bei der Idee, ein Standardlehrbuch der pädiatrischen Rheumatologie zu realisieren. 5 Wir bedanken uns sehr bei den uns nahe stehenden Menschen, da dieses Buch nicht möglich gewesen wäre ohne ihre geduldige Unterstützung und Inspiration und ohne das Verständnis für manchen bei bestem Urlaubswetter am Schreibtisch verbrachten Tag. Es ist unser Ziel und unsere Hoffnung, dass dieses Lehrbuch allen Kinderärzten, die sich um Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen kümmern, eine Hilfe sei bei der komplexen Abklärung, Differenzialdiagnostik und Therapie einer Vielzahl von sehr unterschiedlichen Erkrankungen. Es soll aber auch dem Nicht-Spezialisten helfen, eine erste Einordnung der vielfältigen Zeichen und Symptome von rheumatischen Erkrankungen zu ermöglichen. Besonders schön wäre es, wenn sich auch werdende Pädiater oder sogar Studenten der Medizin ab und zu in dieses Buch einlesen und erkennen, dass die pädiatrische Rheumatologie ein hoch spannendes und dynamisches Feld ist. Die Etablierung der pädiatrischen Rheumatologie in der medizinischen Lehre an Universitätskliniken und ihren Lehrkrankenhäusern kann kein Ziel dieses Buches sein, aber es würde uns freuen, wenn es dazu beitragen würde, diesen Denkprozess anzustoßen. Vor allen Dingen soll dieses Buch aber den betroffenen Kindern und Jugendlichen helfen, eine möglichst optimale Therapie für ihre oft durch Schmerzen und Einschränkungen geprägten rheumatischen Erkrankungen zu erhalten. Norbert Wagner Günther E. Dannecker

Aachen, Stuttgart im Sommer 2007

VII

Autorenverzeichnis Banholzer, Daniela, Physiotherapeutin Olgahospital Stuttgart Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart

Gahr, Manfred, Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde Fetscherstr. 74, 01307 Dresden

Benseler, Susanne, Dr. med. Division of Rheumatology, Hospital of Sick Children 555 University Avenue, CDN-Toronto, Ontario M5G 1X8 Canada

Ganser, Gerd, Dr. med. St.-Josef-Stift Westtor 7, 48324 Sendenhorst

Bielack, Stefan, Prof. Dr. med Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Olgahospital Stuttgart Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart Brunner, Jürgen, Dr. med. Dipl. oec. med. Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie Kinderklinik, Medizinische Universität Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck Österreich Buckup, Klaus, Dr. med. Orthopädische Klinik, Klinikum Dortmund Beurhausstr. 40, 44137 Dortmund Bureck, Walter, Ergotherapeut St.-Josef-Stift Westtor 7, 48324 Sendenhorst Dannecker, Günther, Prof. Dr. med. Olgahospital, Klinikum Stuttgart Pädiatrisches Zentrum der Landeshauptstadt Stuttgart Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart De Kleer, Isme M. Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht P.O. Box 85090, NL-3508 Utrecht Niederlande Foeldvari, Ivan, Dr. med. Kinder- und Jugendrheumatische Praxis am Allgemeinen Krankenhaus Eilbeck Friedrichsberger Str. 60, 22081 Hamburg Frosch, Michael, Priv.-Doz. Dr. med. Sozialpädiatrisches Zentrum und Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie Universitäts-Kinderklinik Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster

Girschick, Hermann, Priv.-Doz. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Josef-Schneider-Str. 2, 97080 Würzburg Haas, Johannes-Peter, Priv.-Doz. Dr. med. Abt. Neonatologie und Intensivmedizin, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Ernst-Moritz-Arndt-Universität Soldmannstr. 15, 17487 Greifswald Haefner, Renate, Dr. med. Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie Gehfeldstr. 24, 82467 Garmisch-Partenkirchen Haffner, Dieter, Prof. Dr. med. Pädiatrische Nephrologie, Otto-Heubner-Centrum für Kinder- und Jugendmedizin Campus Virchow-Klinikum, Charité, Humboldt-Universität Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Heiligenhaus, Arnd, Prof. Dr. med. Augenabteilung, St. Franziskus-Hospital Hohenzollernring 74, 48145 Münster Horneff, Gerd, Prof. Dr. med. Asklepios Klinik St. Augustin GmbH Arnold-Janssen-Str. 29, 53757 Sankt Augustin Hospach, Toni, Dr. med. Kinderklinik, Olgahospital Stuttgart Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart Huemer, Christian, Univ.-Doz. Dr. med. Ostschweizer Kinderspital St. Gallen Claudiusstr. 6, CH-9006 St. Gallen Schweiz Huppertz, Hans-Iko, Prof. Dr. med. Professor-Hess-Kinderklinik, Klinikum Bremen-Mitte Friedrich-Karl-Str. 55, 28205 Bremen

VIII

Autorenverzeichnis

Illhardt, Arnold, Dipl.-Psych. St.-Josef-Stift Westtor 7, 48324 Sendenhorst Kallinich, Tilmann, Dr. med. Abt. Pädiatrie m.S. Pneumonologie/Immunologie, Campus Wedding Charité, Humboldt-Universität Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Kamradt, Thomas, Prof. Dr. med. Institut für Immunologie, Universitätsklinikum der Friedrich-Schiller-Universität Leutragraben 3, 07743 Jena Keitzer, Rolf, Dr. med. Kinderklinik, Virchow-Klinikum, Charité, Humboldt-Universität Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Kümmerle-Deschner, Jasmin, Dr. med. Universitätskinderklinik Hoppe-Seyler-Str. 1, 72076 Tübingen Mannhardt-Laakmann, Wilma, Priv.-Doz. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz Michels, Hartmut, Dr. med. Kinderklinik Gehfeldstr. 24, 82467 Garmisch-Partenkirchen Minden, Kirsten, Dr. med. Kinderklinik, Helios-Klinikum Wiltbergstr. 50, 13122 Berlin Neudorf, Ulrich, Dr. med. Klinik für Kinder- und Jugenmedizin Hufelandstr. 55, 45122 Essen

Roth, Johannes, Dr. med. SPZ Rheumatologie, Virchow-Klinikum Charité, Humboldt-Universität Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Roth, Johannes, Prof. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Albert-Schweitzer-Str. 33, 48149 Münster Tarakhovsky, Alexander, M.D., Ph.D. Rockefeller University 1230 York Avenue, 10021 New York USA Thon, Angelika, Dr. med. Kinderheilkunde I, Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str.1, 30625 Hannover Truckenbrodt, Hans, Prof. Dr. med. Husarenweg 30, 82467 Garmisch-Partenkirchen Wagner, Norbert, Prof. Dr. med. Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, RWTH Aachen Pauwelsstr. 30, 52074 Aachen Weiß, Michael, Prof. Dr. med. Pädiatrische Klinik Amsterdamer Str. 59, 50735 Köln Wersing, Kathrin, Dipl-Sozialpädagogin St.-Josef-Stift Westtor 7, 48324 Sendenhorst Winkler, Peter, Prof. Dr. med. Radiologie, Olgahospital Stuttgart Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart

Niehues, Tim, Priv.-Doz. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf

Wulffraat, Nico, Prof. Dr. Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht P.O. Box 85090, NL-3508 Utrecht Niederlande

Nirmaier, Katharina, Physiotherapeutin Olgahospital Stuttgart Bismarckstr. 8, 70716 Stuttgart

Zepp, Fred, Prof. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz

Olschewski, Heidi, Dr. med. Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Beurhausstr. 40, 44137 Dortmund

Zieger, Michael, Dr. med. Radiologie, Olgahospital Stuttgart

Bismarckstr. 8, 70176 Stuttgart

Autorenverzeichnis

Grafiker Annette Gack Neuwiesenstr. 3 91564 Neuendettelsau [email protected] (Abb. 2.3, 2.4) Peter Lübke Waldstr. 104 67157 Wachenheim (Abb. 2.19)

IX

XI

Inhaltsverzeichnis 1

Geschichte der pädiatrischen Rheumatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

H. Truckenbrodt, R. Häfner

2

Grundlagen der Autoimmunität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

2.1

T-Lymphozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . O. Frey, T. Kamradt

11

2.2

B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N. Wagner, A. Tarakhovsky

23

2.3

Monozyten und Makrophagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Roth

31

2.4

Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J.-P. Haas

36

2.5

Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Horneff

42

2.6

Autoimmunität und Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T. Kamradt, F. Zepp

60

2.7

Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Dannecker, N. Wagner

64

3

Untersuchungstechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

3.1

Körperliche Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Benseler

70

3.2

Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Brunner, T. Hospach, J. Kümmerle-Deschner

87

3.3

Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P. Winkler, M. Zieger

95

4

Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

129

N. Wagner, T. Niehues, H. Michels, J. M. de Kleer, N. M. Wulffraat

5

Juvenile idiopathische Arthritis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

175

5.1

Nomenklatur und Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . K. Minden

177

5.2

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . K. Minden

179

5.3

Systemische Verlaufsform (Morbus Still) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Frosch, J. Roth

181

5.4

Oligoartikuläre Verlaufsform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Ganser, K. Minden

194

5.5

Polyartikuläre Verlaufsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Dannecker

211

5.6

Enthesitisassoziierte Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.J. Girschick

230

5.7

Psoriasisarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. Huemer

236

5.8

Uveitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Heiligenhaus, U. Neudorf

243

5.9

Knochenstoffwechsel und Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Roth

253

XII

Inhaltsverzeichnis

6

Reaktive und parainfektiöse Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

263

6.1

Reaktive Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.J. Girschick, H.I. Huppertz

264

6.2

Lyme-Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.J. Girschick, H.I. Huppertz, K. Latsch

277

6.3

Rheumatisches Fieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . U. Neudorf

287

Systemischer Lupus erythematodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

293

7

N. Wagner, D. Haffner, G. Dannecker

8

Dermatomyositis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

331

A. Thon, M. Gahr

9

Sklerodermie und Sharp-Syndrom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

347

I. Foeldvari

10

Vaskulitiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

363

10.1

Kawasaki-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Dannecker

365

10.2

Purpura Schönlein-Henoch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T. Hospach

375

10.3

Takayasu-Arteriitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Kümmerle-Deschner, S. Benseler

378

10.4

Morbus Behçet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . R. Keitzer, T. Kallinich

386

10.5

Wegener-Granulomatose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Frosch, J. Roth

393

10.6

Panarteriitis nodosa, Churg-Strauss-Syndrom und andere seltene Vaskulitiden bei Kindern . . . . S. Benseler

398

Periodische Fiebersyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

407

11

T. Kallinich, R. Keitzer

12

Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

435

12.1

Orthopädische Differenzialdiagnosen und häufige Krankheitsbilder . . . . . . . . . . . . . . . . . . K. Buckup 437

437

12.2

Akute transiente Arthritis des Hüftgelenks (Coxitis fugax) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Horneff 459

459

12.3

Immundefekterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Mannhardt-Laakmann, F. Zepp 461

461

12.4

Stoffwechselerkrankungen, Skelettdysplasien und Bindegewebserkrankungen . . . . . . . . . . . F. Zepp 476

476

12.5

Pseudorheumaknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Zepp 484

484

12.6

Wachstumsschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F. Zepp 485

485

12.7

Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Weiß 487

487

12.8

Nichtbakterielle Osteomyelitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.J. Girschick 494

494

12.9

Leukämien und maligne Knochentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Bielack 497

497

12.10 Hämophilie und Sichelzellkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H. Olschewski 505

505

XIII

Inhaltsverzeichnis

13

Idiopathische muskuloskelettale Schmerzverstärkungssyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

509

T. Hospach

14

Physiotherapie, Physikalische Therapie, Ergotherapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

521

14.1

Physiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . D. Banholzer, K. Nirmaier 522

522

14.2

Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen . . . . . . . . . . . G. Ganser 549

549

14.3

Ergotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Bureck 554

554

15

Krankheitsbewältigung im Alltag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

565

A. Illhardt, K. Wersing, G. Ganser

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

587

1

Evidenz-basierte Medizin (EBM) „Die Praxis der EBM bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung“ (David L. Sackett, 1996)

Die Autoren haben sich bemüht, soweit verfügbar, das Evidenzniveau für die Therapieempfehlungen bei den im Buch behandelten Erkrankungen anzugeben. Auffallend ist das häufige Fehlen kontrollierter Studien für viele Erkrankungen bzw. Medikamente im Kindesalter. Dies sollte zugleich Motivation sein, sich an entsprechenden Studien zu beteiligen, um die wissenschaftliche Grundlage der Therapie zu verbreitern. Die Graduierung des Evidenzniveaus ist im Buch einheitlich angegeben, die Wiedergabe an dieser Stelle soll das Lesen erleichtern: Ia Ib IIa IIb III IV

Evidenz aufgrund von Meta-Analysen randomisierter, kontrollierter Studien Evidenz aufgrund von mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie Evidenz aufgrund von mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie Evidenz aufgrund von mindestens einer gut angelegten, quasi experimentellen Studie Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studie (z. B. FallKontroll-Studie) Evidenz aufgrund von Expertenmeinung

1

1.2 · Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

Geschichte der pädiatrischen Rheumatologie H. Truckenbrodt, R. Häfner 1.1

Erste Literaturberichte: 1848–1950

–2

1.2

Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

1.3

Aufbruch der Kinderrheumatologie: 1975–2000

1.4

In Zukunft: Zusammenarbeit auf internationaler Ebene

–4 – 7

–3

1

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Kapitel 1 · Geschichte der pädiatrischen Rheumatologie

Unter dem Begriff Rheuma werden schmerzhafte, nichttraumatische Erkrankungen des Bewegungsapparates

zusammengefasst. Sie sind beim Kind und Jugendlichen überwiegend entzündlicher Natur. Das klinische Bild wird meist von der Arthritis bestimmt. Der Entzündungsprozess kann jedoch alle Organsysteme, vor allem die Muskulatur und Blutgefäße sowie die Haut einbeziehen. Bei einigen Erkrankungen steht die Entzündung des Bindegewebes, der inneren Organe oder der Gefäße sogar im Vordergrund. Dazu kommen die schmerzverstärkenden Syndrome und periodische Fiebersyndrome. Immer ist das gesamte Kind in seiner Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigt und in seiner Entwicklung bedroht. Die relativ unscharfe Definition rheumatischer Erkrankungen beinhaltet eine breite differenzialdiagnostische Überlappung mit kinderorthopädischen, onkologischen und anderen pädiatrischen Erkrankungen, die sich mit ähnlicher Symptomatik manifestieren. Die Kinderrheumatologie steht historisch und inhaltlich auf zwei Fundamenten, der Kinderheilkunde und der Erwachsenenrheumatologie. Sie erfordert umfangreiche pädiatrische und spezielle kinderrheumatologische Kenntnisse. In den einzelnen europäischen Ländern entwickelte sie sich unterschiedlich aus beiden Fachbereichen heraus. In Deutschland ging die Kinderrheumatologie aus der Kinderheilkunde hervor, immer im Zwiegespräch mit der Erwachsenenrheumatologie. Inzwischen stellt die Kinderrheumatologie entsprechend ihrem Aufgabengebiet weltweit eine Subspezialität der Kinder- und Jugendmedizin dar. Sie erhält jedoch maßgebende Impulse von der Erwachsenenrheumatologie einschließlich Rheumaorthopädie sowie der Immunologie. Es sind weit mehr Veröffentlichungen zu kinderrheumatologischen Themen in den rheumatologischen als in den pädiatrischen Fachzeitschriften zu finden. Geht man von der Namensgebung aus, so ist Rheuma mit Fluss zu übersetzen. Rheo bedeutet im Griechischen »ich fließe«, katarrheo »ich fließe herab«. In der Zeit von Hippokrates um 400 v. Chr. wurde postuliert, dass eine träge, schleimige Flüssigkeit vom Gehirn bald gegen die Schleimhäute der Atemwege, bald gegen die Gelenke und Muskulatur herabfließt. In späteren Betrachtungen der Terminologie steht der fließende, ziehende Schmerz als gemeinsamer Nenner rheumatischer Erkrankungen im Vordergrund.

20 21 22 23

1.1

Erste Literaturberichte: 1848–1950

Klinisch ist die Kinderrheumatologie ein noch relativ junges Spezialgebiet, obwohl die ersten Mitteilungen über 150 Jahre zurückreichen. Zunächst war die Aufmerksamkeit vor allem auf das rheumatische Fieber gerichtet, das bei allen Rassen und in allen Kontinenten weit häufiger

auftrat, als alle übrigen rheumatischen Erkrankungen zusammengenommen. Die erste ausführliche Beschreibung erfolgte durch Thomas Sydenham im Jahr 1848. Etwa 100 Jahre später, ab den 50er Jahren des vergangenen Jahrhunderts, änderte sich die epidemiologische Situation. Das rheumatische Fieber wurde seltener. Dadurch traten andere rheumatische Erkrankungen mehr in den Blickpunkt. Die ersten Publikationen zur chronischen Arthritis kamen aus Frankreich und England. A. V. Cornil aus Paris berichtete bereits 1864 über eine Frau mit chronischer Polyarthritis, die im Alter von 12 Jahren erkrankte. Ähnliche Beobachtungen veröffentlichten Bouchet 1875 und Moncorvo 1880. Die erste umfangreiche Darstellung kam von M. S. Diamant-Berger im Jahr 1891. Er beschrieb in seiner Dissertation 38 Kinder mit noch heute gültigen Details. Bereits vor über 100 Jahren erkannte er unterschiedliche klinische Manifestationen, das Überwiegen von Mädchen, den Mitbefall der Halswirbelsäule und Kiefergelenke sowie der Augen. Weit mehr Beachtung fand die Publikation von George Frederic Still aus der Great Ormond Street in London von 1896, in der er über 22 Kinder mit akuter und chronischer Arthritis berichtete. In Anerkennung seiner Verdienste wurden anschließend die verschiedenen Erscheinungsformen der chronischen Arthritis im angloamerikanischen Raum als »Still’s disease« zusammengefasst. In Deutschland beschränkte sich die Bezeichnung Morbus Still auf die systemische Form mit hohem Fieber, Exanthem und Mitbeteiligung der inneren Organe. Diese nomenklatorischen Unterschiede führten zwangsläufig bis weit ins 20. Jahrhundert hinein zu Missverständnissen. In den USA erwähnte als Erster Lewis-Smith aus New York 1871 einen 3½-jährigen Jungen mit Arthritis, der bereits mit 9 Monaten erkrankte. Von H. Koplick ist die Kasuistik eines 7-jährigen Mädchens aus dem 19. Jahrhundert bekannt. Es dauerte dann bis nach dem Zweiten Weltkrieg, bis sich 1948 in Taplow bei London eine erste Forschergruppe um E.G.L. Bywaters kinderrheumatologischer Fragen annahm. 1952 stieß Barbara M. Ansell hinzu, die weltweit berühmteste Kinderrheumatologin ihrer Zeit. Von ihr gingen zahlreiche Impulse aus. Das Hauptaugenmerk war auch in Taplow zunächst auf das rheumatische Fieber gerichtet. Von den 100 zur Verfügung stehenden Behandlungsplätzen waren 1948 nur vier durch Kinder mit chronischer Arthritis, die Übrigen mit rheumatischem Fieber belegt. Erst mit dem Rückgang des rheumatischen Fiebers trat die chronische Arthritis in den Mittelpunkt des Interesses. In Deutschland stammt die erste Darstellung der chronischen Arthritis beim Kind von B. Leichtentritt. Er veröffentlichte seine Beobachtungen im Rheumajahrbuch 1930/31 unter der Bezeichnung juvenile rheumatoide Arthritis bzw. Morbus Still. Der Begriff der Subsepsis all-

1.2 · Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

ergica von Wissler aus dem Jahr 1944, der eine systemische Verlaufsform mit (noch) fehlender Gelenkentzündung beschrieb, fand nur im deutschsprachigen Raum Eingang in die Nomenklatur. Auch für die kindlichen Kollagenosen liegen die Erstbeschreibungen über 100 Jahre zurück. Für den systemischen Lupus erfolgte sie beispielsweise durch W. Osler im Jahr 1904. Ähnlich wie bei der chronischen Arthritis vergingen dann über 50 Jahre, bevor das Interesse neu erwachte und weitere Details erforscht wurden.

1.2

Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

Die Geschichte der deutschsprachigen Kinderrheumatologie ist untrennbar mit Elisabeth Stoeber verbunden (. Abb. 1.1). Von ihr ging der zündende Funke aus, nachdem ihr Interesse am rheumatischen Fieber durch die Tätigkeit am Pathologischen Institut in Freiburg/Breisgau unter Ludwig Aschoff geweckt worden war. Unter der Trägerschaft der Rummelsberger Anstalten der Inneren Mission e.V. gelang es E. Stoeber bereits 1952, nur zwei Jahre nach Übernahme der ärztlichen Leitung, die erste kontinentaleuropäische Rheumakinderklinik in GarmischPartenkirchen einzuweihen. Glückliche äußere Umstän-

de kamen zu Hilfe. Die Frau des ersten amerikanischen Hochkommissars McCloy vertraute sich dem gleichen Skilehrer an wie E. Stoeber, ein Zufall, der mehr nach einer Fügung aussieht. Der Aufbau der Rheumakinderklinik wurde daraufhin seiner Bedeutung entsprechend als Projekt mit Modellcharakter in den sog. Marshall-Plan aufgenommen und in die Tat umgesetzt. Ähnlich wie in Taplow war die neue Klinik eigentlich für Kinder und Jugendliche mit rheumatischem Fieber gedacht. Bald jedoch gehörten die meisten Patienten zu

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einer ganz anderen Gruppe, nämlich den chronisch rheumakranken Kindern. Bereits Mitte der 50er Jahre wurden immer mehr Kinder mit »primär chronischer Polyarthritis und Morbus Still« nach Garmisch-Partenkirchen überwiesen. Das »Herzrheuma« wandelte sich zum »Gelenkrheuma«. Die Klinik wurde vor völlig neue Aufgaben gestellt, zumal die Kinder meist erst spät mit schweren Kontrakturen, Fehlstellungen und Behinderungen bis zur Verkrüppelung überwiesen wurden. Neue Ideen und Strategien wurden notwendig. So wurde Elisabeth Stoeber nicht nur zur Initiatorin, sondern auch zum Motor der deutschen Kinderrheumatologie. Zwei Mitstreiter bereiteten mit ihr den Weg. Gert Kölle war von Anfang an dabei; Lore Sänger stieß 1955 dazu. Auf sie geht die psychosoziale Betreuung rheumakranker Kinder und ihrer Familien zurück. Später erweiterte Wilhelm Beyer durch die Synovektomie das therapeutische Spektrum. Aus bescheidenen Anfängen wurde eine 130-Betten-Klinik aufgebaut, die auch heute noch größte Rheumakinderklinik Europas. Die wissenschaftliche Aktivität dieser Zeit spiegelt sich in über 100 Publikationen wieder. Wichtige Impulse und Erkenntnisse kamen auch damals aus der Erwachsenenrheumatologie. Vor allem zwei Persönlichkeiten bereicherten die Kinderrheumatologie. Fritz Schilling, der Erstbeschreiber zahlreicher rheumatischer Erkrankungen in Deutschland, erkannte bei seiner Liebe zur Nosomorphose bereits 1969 während seiner Visiten in Garmisch-Partenkirchen die juvenile Form der Spondarthritis, heute meist als Spondylarthritis bezeichnet. H. G. Fassbender ermöglichte als Rheumapathologe detaillierte Einblicke in die morphologischen Besonderheiten der chronischen Synovialitis beim Kind. Der Nestor der ostdeutschen Kinderrheumatologie ist Kurt Lorenz. Zusammen mit Joachim Oppermann aus Halle baute er bereits 1969 eine Interessensvertretung der pädiatrischen Rheumatologie auf. Von Dresden und . Abb. 1.1. Elisabeth Stoeber, die Begründerin der Kinderrheumatologie in Deutschland, mit ihrem Schüler Gert Kölle und Gast Eric Bywaters aus Taplow 1968

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Kapitel 1 · Geschichte der pädiatrischen Rheumatologie

. Abb. 1.2. Kurt Lorenz (Mitte) und Joachim Oppermann (links), die Pioniere der Kinderrheumatologie in Ostdeutschland, und Frau Dolgopolova (rechts) aus Moskau während einer Rheumatagung 1974

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Halle aus entwickelten sie enge Kontakte zu den osteuropäischen Zentren in Moskau, Warschau, Prag und Sofia (. Abb. 1.2). Medikamentös standen weltweit zunächst nur Aspirin und Pyramidon zur Verfügung. Mit dem ersten Einsatz des Cortisons durch Philipp Hench 1949, der dafür mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, schien die chronische Arthritis besiegt. Schon bald zeigten sich jedoch die Schattenseiten des Wundermittels. Es befreite zwar die Kinder von der schmerzhaften Gelenkentzündung, richtete jedoch viel Unheil an. Mitte der 60er Jahre wurden dann die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) entdeckt, zunächst das Indometacin, kurz darauf das Diclofenac. Auch Tolmetin, Ibuprofen und Naproxen standen bald zur Verfügung. Sie lösten das 1897 synthetisierte Aspirin zunehmend ab. Durch ihre schmerz- und entzündungshemmende Wirkung konnten die Corticoide reduziert und teilweise ersetzt werden. Auch die sog. Basismedikamente wurden von der Erwachsenenrheumatologie übernommen und fanden ab Ende der 60er Jahre Eingang in die Behandlung rheumakranker Kinder. Es begann mit dem Hydroxychloroquin und dem parenteralen Gold. Später kam als erstes Immunsuppressivum das Azathioprin hinzu, um den Entzündungsprozess zur Ruhe zu bringen. Diese Gruppe der langsam wirkenden, die chronische Arthritis modifizierenden Medikamente hielten z. T. auf Um- und auch Irrwegen Einzug in die Therapie. Ein Beispiel dafür bilden die parenteral verabfolgten Goldsalze. Ihr Einsatz in der Medizin geht letztlich auf Robert Koch Ende des 19. Jahrhunderts zurück. Nach der Entdeckung der Tuberkelbakterien lag es nahe, auch die chronische Arthritis als bakterielle Erkrankung anzusehen. Goldsalze hemmen in vitro das Wachstum von Tuberkelbakterien. Deshalb wurden sie auch in der Behandlung der chronischen Arthritis eingesetzt, zunächst beim Erwachsenen, später auch im Kindesalter.

1.3

Aufbruch der Kinderrheumatologie: 1975–2000

Entwicklung auf internationaler Ebene Im letzten Quartal des vergangenen Jahrhunderts ging es mit der Kinderrheumatologie steil bergauf. Die Entwicklung in Deutschland wird mehr und mehr eingebunden in die Fortschritte auf internationaler Ebene. Auf namentliche Hervorhebungen einzelner Leistungen muss im Folgenden leider verzichtet werden, da dies den Rahmen dieser Übersicht sprengen würde. Wichtige Ereignisse der Kinderrheumatologie in Deutschland, eingebunden in die europäische Entwicklung 1952 Erste Rheumakinderklinik Garmisch-Partenkirchen (Elisabeth Stoeber) 1976 First European Workshop on Care in Rheumatic Children, anlässlich EULAR-Tagung Oslo (Barbara Ansell, Philip Wood) 1979 EULAR Standing Committee of Pediatric Rheumatology, Wiesbaden (Barbara Ansell, AnneMarie Prieur) 1980 Selbsthilfegruppe Elternkreise rheumakranker Kinder unter dem Dach der Deutschen Rheuma-Liga, Garmisch-Partenkirchen (Christel Becker, Claudia Grave) 1986 Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Rheumatologie in Ostdeutschland, Dresden (Kurt Lorenz, Joachim Oppermann, Eva Döring) 1990 Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendrheumatologie, Hannover (bisherige Vorsitzende Manfred Gahr, Günther Dannecker, Gerd Ganser) 1993 First European Conference on Pediatric Rheumatology, Paris (Anne-Marie Prieur) 1996 Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO), Pavia (Alberto Martini) 6

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1.3 · Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

1997 Fifth European Conference on Pediatric Rheumatology, Garmisch-Partenkirchen (Hans Truckenbrodt, Ekkehard Albert) 1999 Pediatric Rheumatology European Society (PRES), Glasgow (Patricia Woo) 2004 Anerkennung der Kinder- und Jugendrheumatologie als Subspezialität des Fachbereichs Kinder- und Jugendmedizin durch die Bundesärztekammer

Nachdem in den USA 1972 Klassifikationskriterien unter der Bezeichnung juvenile rheumatische Arthritis (JRA) veröffentlicht wurden, folgte 1976 unter dem Dach der Amerikanischen Gesellschaft für Rheumatologie (ARA; später American College of Rheumatology, ACR) das berühmt gewordene erste Park-City-Meeting. 1977, nahezu gleichzeitig, trafen sich in Europa kinderrheumatologisch tätige Ärzte anlässlich der EULAR-Tagung in Oslo zum ersten europäischen Workshop Care in Rheumatic Children. Auf europäischer Ebene wurde erstmals eine gemeinsame Nomenklatur erarbeitet. Dem in den USA verwendeten Begriff der juvenilen rheumatoiden Arthritis bzw. des Morbus Still wurde die juvenile chronische Arthritis (JCA) entgegengesetzt. Damit wurde der prozesshaft fortschreitende Charakter der Gelenkentzündung zum Ausdruck gebracht. Gleichzeitig wurden Subgruppen definiert, eine pauciartikuläre, polyartikuläre und systemische Beginnform unterschieden. Die gemeinsame Nomenklatur ermöglichte Vergleiche und Austausch über die Grenzen hinweg. Schon 3 Jahre nach Oslo wurde in Wiesbaden das EULAR Standing Committee of Pediatric Rheumatology gegründet. Die kinderrheumatologisch tätigen Ärzte

fühlten sich jedoch von EULAR unzureichend vertreten. Man strebte nach Eigenständigkeit und rief 1993 in Paris die European Conference on Pediatric Rheumatology als unabhängige Jahrestagung ins Leben. Zu dieser Zeit war das Interesse an der Kinderrheumatologie bereits erheblich gestiegen. Anläßlich der Jahrestagung des EULAR Standing Committee of Pediatric Rheumatology kamen 1982 nur 30 Ärzte, 1997 bei der 5th European Conference on Pediatric Rheumatology bereits über 350 Teilnehmer nach Garmisch-Partenkirchen. Als nächste Stufe auf der Leiter nach oben entstand die Pediatric Rheumatology European Society (PRES) mit ihrer ersten Tagung in Glasgow 1999. Auch gemeinsame wissenschaftliche Untersuchungen und Studien wurden intensiviert. Unter dem Dach der Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) werden seit 1996 länderübergreifende Stu-

dien organisiert. Das Ziel liegt vor allem in einer Verbesserung und Standardisierung der diagnostischen Zuordnung und medikamentösen Therapie. Als Beispiel sei die Methotrexat-Studie angeführt: Es wurde nachgewiesen,

dass hohe Dosen (>20 mg/m2/Woche) zu keiner besseren Effektivität, aber zu mehr unerwünschten Wirkungen führen.

Entwicklung in Deutschland Auch in einem gemeinsamen europäischen Haus interessieren besonders die Ereignisse im eigenen Land. In der ehemaligen Bundesrepublik hat sich die klinische Kinderrheumatologie in den 70er und 80er Jahren vor allem durch neue Wege in der Physiotherapie, Einführen der Ergotherapie und der Miteinbeziehung der psychosozialen Betreuung im Sinne einer umfassenden multidisziplinären Behandlung des rheumakranken Kindes und seiner Familie weiterentwickelt. Hier war erneut GarmischPartenkirchen federführend. Dort trafen sich mehrfach Experten aus aller Welt, um Richtlinien für die Krankengymnastik und Ergotherapie zu erarbeiten. Neue klinische Einrichtungen zunächst in Bad Bramstedt (1977), dann in Sendenhorst (1989) und später in Neckargemünd (1998) kamen hinzu. Zusätzlich etablierten sich in der zweiten Hälfte der 80er und 90er Jahre an Universitätskinderkliniken und an größeren städtischen Kinderkliniken Abteilungen und Zentren für die Betreuung rheumakranker Kinder und Jugendlicher. In Ostdeutschland war man zu dieser Zeit dem Westen voraus. Bereits 1969 wurde eine Arbeitsgemeinschaft für Kinderrheumatologie gegründet, die ab 1986 bemerkenswerterweise sowohl ein Teilgebiet der Gesellschaft für Pädiatrie wie der Gesellschaft für Rheumatologie bildete, eine weltweit einmalige Konstruktion. Auch war die Kinderrheumatologie bereits als Spezialgebiet mit Zusatzbezeichnung anerkannt. Die Impulse gingen von Dresden und Halle aus. Es folgten Berlin-Buch und Cottbus. Nach der Wiedervereinigung 1989 fanden sich die Kinderrheumatologen aus den alten und neuen Bundesländern rasch zusammen. 1990 wurde in Hannover die Arbeitsgemeinschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (AgKJR) gegründet. Die erste Tagung der AgKJR fand

1991 in Göttingen statt (. Abb. 1.3). Inzwischen treffen sich über 250 Mitglieder jährlich zum Erfahrungsaustausch, erarbeiten in Kommissionen Richtlinien für die medikamentöse Therapie, entwickeln detaillierte Schulungsprogramme und verfolgen gemeinsame wissenschaftliche Projekte. Dem Einsatz der Arbeitsgemeinschaft ist es in erster Linie zu verdanken, dass die Bundesärztekammer 2004 die Kinderrheumatologie als Subspezialität der Kinder- und Jugendmedizin anerkannt hat. Bereits 1980 wurde ein Arbeitskreis Eltern rheumakranker Kinder unter dem Dach der Deutschen RheumaLiga als Selbsthilfegruppe und Interessensvertretung ins Leben gerufen. Ihre Öffentlichkeitsarbeit, die unmittelbare Hilfe für betroffene Familien in enger Kooperation mit den kinderrheumatologisch tätigen Ärzten, bedeutete einen wichtigen Schritt nach vorne. Eltern erhalten vielfältigen und kompetenten Rat. Fünf Jahre spä-

1

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Kapitel 1 · Geschichte der pädiatrischen Rheumatologie

. Abb. 1.3. Teilnehmer der ersten Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie unter Leitung von Manfred Gahr, Göttingen 1991

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

ter kamen die Young-Rheumis, (heute Junge Rheumatiker), als Zusammenschluss von Jugendlichen und jungen Erwachsenen hinzu, um den besonderen Belastungen dieser Altersgruppe das notwendige Gewicht zu verschaffen. Die Gemeinschaft der Betroffenen vermittelt Vertrauen und Geborgenheit, erleichtert die Krankheitsbewältigung und fördert vor allem die Akzeptanz in der Gesellschaft. Insgesamt ist in den letzten 20–30 Jahren ein Netzwerk von Versorgungsstrukturen für rheumakranke Kinder und Jugendliche entstanden. In der ersten Reihe steht der in der Praxis tätige Arzt, meist der Kinderarzt. Er arbeitet eng mit einer Kinderrheumaambulanz zusammen, die meist an einer Universitäts- oder anderen großen Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde angesiedelt ist. Schwerer betroffene Kinder bedürfen einer stationären Behandlung in einem Zentrum mit umfassender multidisziplinärer Kompetenz und entsprechenden Klinikstrukturen, einschließlich der Möglichkeit einer operativen rheumaorthopädischen Versorgung. Die weitaus besten Ergebnisse werden durch die Verbindung der ambulanten und stationären Behandlung erreicht. Dieses duale System gilt es auch für die Zukunft zu erhalten. Gleichzeitig erscheint es dringend wünschenswert, dass die Meinung und Erfahrung der Patienten mehr als bisher in die Qualitätssicherung einbezogen wird.

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Therapeutische Fortschritte

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Medikamentös wurde die Behandlung in den letzten Jahren vor allem durch das Methotrexat bereichert. Die ers-

19 20 21 22 23

ten Ergebnisse in der Therapie der JCA wurden 1986 aus Garmisch-Partenkirchen veröffentlicht. Aufgrund einer großen kontrollierten Studie, die zu Beginn der 90er Jahre gemeinsam von Kinderrheumatologen der USA und der UdSSR abgeschlossen wurde, konnte die Wirksamkeit von Methotrexat bei der chronischen Arthritis im Kindesalter nachgewiesen werden. Diese Studie ist ein hervorragendes frühes Beispiel für die Bedeutung evidenzbasierter Medizin. Im Anschluss daran hat sich Methotrexat als Goldstandard durchgesetzt. Später kamen als Immunsuppressiva Ciclosporin A und Leflunomid hinzu. Auch die Kombination von Langzeitmedikamenten gewann erheblich an Bedeutung. Eine neue therapeutische Dimension

wurde durch die Biologika eröffnet, die die gezielte Hemmung definierter proinflammatorischer Zytokine ermöglichen. Die ersten positiven Ergebnisse für das Kindesalter wurden im Jahr 2000 aus USA veröffentlicht. Inzwischen sind diese Substanzen für die Behandlung schwerer Verlaufsformen von größter Bedeutung, weitere Fortschritte sind zu erwarten. Auch wissenschaftlich ging es in den letzten Jahrzehnten stetig voran. Neue immunologische Erkenntnisse fördern das Krankheitsverständnis und ermöglichen neue therapeutische Strategien. Durch die enormen Fortschritte der Molekulargenetik wurde die Gruppe der periodischen Fiebersyndrome als »inborn errors of inflammation« mit unterschiedlichen genetischen Ursachen entlarvt. Ein Teil dieser Erkrankungen wurde dadurch einer gezielten, der Pathogenese entsprechenden Behandlung zugänglich. Auch auf dem Gebiet der Schmerzforschung kam man ein großes Stück voran. Erst durch die Erkennung des komplexen Netzwerks der Schmerzverarbeitung und Schmerzbewertung wurden die verschiedenen Schmerzzustände verständlich. Durch diese Fortschritte und eine intensivierte und multidisziplinär ausgerichtete Behandlung einschließlich Schulung und Einbeziehen der Eltern wurde in den letzten Jahrzehnten die Prognose der meisten rheumatischen Erkrankungen beim Kind und Jugendlichen deutlich verbessert. Dies gilt vor allem für die verschiedenen Formen der chronischen Arthritis. Durch eine frühzeitige und konsequente Therapie gelingt es häufig, den langwierigen Entzündungsprozess zur Ruhe zu bringen und auch zu überwinden. Die Gefahr bleibender funktioneller und morphologischer Gelenkschäden sowie Defekte an den Augen wurde erheblich reduziert, den Kindern überwiegend ein normales körperliches Wachstum und eine altersgemäße psychosoziale Entwicklung ermöglicht. Für den Übergang von rheumakranken Jugendlichen in das Erwachsenenalter, die sog. Transition mit ihren vielen Problemen, wurden neue Strategien und Konzepte erarbeitet. Sie erfordern eine enge Kooperation von Kinder- und Erwachsenenrheumatologen. Die entscheidenden Impulse gehen von Sendenhorst und Berlin aus.

1.4 · Pionierzeit der deutschen Kinderrheumatologie: 1950–1975

Ein neues Aufgabengebiet stellen die Schmerz- bzw. schmerzverstärkenden Syndrome dar. Sie treten zunehmend häufig auch bei Kindern und Jugendlichen mit oder ohne vorausgegangene Schmerzerfahrung einer akuten oder chronischen Arthritis auf. Die fibromyalgie-ähnlichen generalisierten Formen dieser weichteilrheumatischen Krankheitsbilder manifestieren sich beim Kind und Jugendlichen mit weitaus größerer Vielfalt als im Erwachsenenalter. Auch die lokalisierten Formen wie das CRPS (Complex Regional Pain Syndrome), die frühere Reflexdystrophie, haben zugenommen. Komplexe psychosoziale Zusammenhänge und Überforderungen bei gleichzeitigem Bewegungsmangel werden ursächlich für die tiefgreifende Störung des nozizeptiven und antinozizeptiven Systems diskutiert. Die aufwändige Behandlung erfordert ein multimodales Konzept mit den Schwerpunkten einer psychologisch ausgerichteten Bewegungsund Erlebnistherapie.

1.4

In Zukunft: Zusammenarbeit auf internationaler Ebene

Die Kinderrheumatologie hat sich von 1950 bis 1975 zunächst in den einzelnen Ländern der alten Welt weitgehend selbständig entwickelt. In den folgenden 25 Jahren überwog das Zusammenfinden auf europäischer Ebene. Die Zukunft wird vom Miteinander auf internationaler Ebene geprägt werden. Dies zeichnet sich beispielsweise bei der Nomenklatur ab. Etwa 20 Jahre nach der wichtigen Tagung der europäischen Kinderrheumatologen in Oslo wurde unter der Schirmherrschaft der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) und der World Health Organisation (WHO) ein Expertengremium aus der alten und neuen Welt beauftragt, eine weltweit gültige Nomenklatur und Klassifikation der verschiedenen Verlaufsformen der chronischen Arthritis beim Kind und Jugendlichen zu erarbeiten. Auf der ersten Sitzung in Santiago kam 1995 der Vorschlag, den Begriff der juvenilen chronischen Arthritis (JCA) in Europa und der juvenilen rheumatoiden Arthritis (JRA) in USA durch die Bezeichnung juvenile idiopathische Arthritis (JIA) zu ersetzen. Die früheren 5 Subgruppen der JCA wurden in 7 Kategorien der JIA umgestaltet, für deren Zuordnung Ein- und Ausschlusskriterien erarbeitet wurden. 1997 in Durban und 2001 in Edmonton wurden Korrekturvorschläge in die Klassifikation aufgenommen. Der Begriff der JIA ist inzwischen bei allen europäischen Studien eingeführt. Auch in der klinischen Tätigkeit wird er in Europa immer häufiger verwendet. In den USA hält man bislang überwiegend an der Bezeichnung juvenile rheumatoide Arthritis fest. Es sollte möglichst bald ein gemeinsamer Nenner gefunden werden. Die Gründung einer internationalen Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie würde dazu beitragen,

7

den Austausch von Informationen zu beschleunigen und die Durchführung von weltweiten Studien zu fördern.

1

9

2.1 ·

Grundlagen der Autoimmunität G. Dannecker, O. Frey, J.-P. Haas, G. Horneff, T. Kamradt, J. Roth, A. Tarakhovsky, N. Wagner, F. Zepp

2.1

T-Lymphozyten

– 11

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5

Entwicklung von T-Zellen – 11 Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen – 14 Effektormechanismen von T-Zellen – 17 T-Zell-Toleranz – 20 T-Zellen und Autoimmunität – 22

Weiterführende Literatur

– 23

2.2

B-Zellen

2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4

Entwicklung von B-Zellen – 23 Struktur und Funktion von Immunglobulinen Funktion von B-Zellen – 27 Toleranz und Autoimmunität – 29

Literatur

– 23 – 25

– 31

2.3

Monozyten und Makrophagen

2.3.1 2.3.2 2.3.3

Differenzierungswege und Aktivierungsmechanismen von Makrophagen – 31 Effektorfunktionen von Makrophagen – 32 Die Rolle von Makrophagen in entzündlichen Arthritiden und Autoimmunerkrankungen – 33

Literatur

– 31

– 36

2.4

Genetik

– 36

2.4.1 2.4.2 2.4.3

Juvenile idiopathische Arthritis – 36 Andere Autoimmunerkrankungen des Kindes- und Jugendalters – 40 Erberkrankungen mit Autoimmunphänomenen – 40

Literatur

– 42

2.5

Zytokine

– 42

2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5 2.5.6 2.5.7 2.5.8

Grundlagen – 42 Zytokine und die natürliche, unspezifische Immunität – 44 Zytokine und die erworbene, spezifische Immunität – 45 Interleukine – 46 Die Tumor-Nekrose-Faktor-Familie und ihre Rezeptoren – 52 Interferone – 54 Chemokine – 54 Zytokine in der Immunpathogenese der rheumatoiden Arthritis

Literatur

– 59

– 55

2

10

1 2

Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

2.6

Autoimmunität und Infektion

2.6.1 2.6.2 2.6.3

Pathogenese von Autoimmunkrankheiten – 60 Von der Infektion zur Autoimmunität? – 61 Können Infektionen vor Autoimmunkrankheiten schützen?

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Weiterführende Literatur

– 60

– 62

– 64

2.7

Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten

2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.6

Genetische Grundlagen (7 Kap. 2.4) – 64 T-Zellen und B-Zellen (7 Kap. 2.1; 7 Kap. 2.2) – 64 Infektionen und Autoimmunerkrankungen (7 Kap. 2.6) Zytokine (7 Kap. 2.5) – 66 Monozyten und Makrophagen (7 Kap. 2.3) – 66 (Spekulatives) Fazit – 66

Literatur

– 67

– 66

– 64

11

2.1 · T-Lymphozyten

2.1

T-Lymphozyten

O. Frey, T. Kamradt T-Lymphozyten (T-Zellen) nehmen bei der Bildung von Immunantworten eine wesentliche Rolle ein, da sie einerseits wichtige Effektorzellen des Immunsystems sind und andererseits bedeutende Aufgaben bei der Initiation, der Aufrechterhaltung und der Regulation von Immunantworten erfüllen. Wohl am deutlichsten wird die zentrale Rolle dieser Zellpopulation am Beispiel der HIV-Infektion illustriert, in deren Folge es aufgrund eines zunehmenden Mangels an T-Helferzellen zu opportunistischen Infektionen kommt, die letztendlich tödlich verlaufen. Alle T-Zellen besitzen einen Antigenrezeptor, den TZell-Rezeptor (TZR), und exprimieren zusätzlich Korezeptoren, anhand derer sich eine erste funktionelle Unterteilung vornehmen lässt. Es gibt T-Zellen, die den Korezeptor CD8 exprimieren. Diese werden auch als zytotoxische T-Zellen bezeichnet. Diese CD8-positiven (CD8+) zytotoxischen T-Zellen sind darauf spezialisiert, infizierte Körperzellen zu erkennen und zu töten. Ihr T-Zell-Rezeptor erkennt Antigene im Kontext mit MHC-Klasse-I-Molekülen. MHC-Klasse-I-Moleküle werden auf der Membran aller kernhaltigen Zellen exprimiert. Sie präsentieren Antigene, die aus dem Zytosol stammen, also von der Zelle selbst produziert wurden. Dabei handelt es sich normalerweise um zelleigene Proteine, bei Infektionen mit Viren oder anderen intrazellulären Erregern werden jedoch auch virale bzw. mikrobielle Proteine von der infizierten Zelle produziert und gelangen mit den MHC-Klasse-IMolekülen auf die Zellmembran, wo sie von CD8+-T-Zellen erkannt werden können. Durch die Zerstörung der infizierten Zellen verhindern zytotoxische T-Zellen die Bildung neuer viraler Partikel. CD4-positive T-Zellen werden als T-Helferzellen (TH) bezeichnet. Sie erkennen Antigene, die von MHC-KlasseII-Molekülen präsentiert werden. MHC-Klasse-II-Moleküle werden ausschließlich von professionellen antigenpräsentierenden Zellen, dazu zählen dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen, exprimiert. Bezüglich ihrer Effektorfunktion stellen CD4+-T-Zellen eine heterogene Zellpopulation dar. So können sie u. a. Makrophagen und andere Effektorzellen des angeborenen Immunsystems aktivieren und die Bildung von Immunglobulinen durch B-Zellen steuern. Diese vielfältigen und hocheffektiven Funktionen ermöglichen die erfolgreiche Abwehr fast aller Pathogene durch das Immunsystem. Eine inadäquate oder fehlregulierte T-Zell-Antwort ist an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis, aber auch von allergischen Erkrankungen beteiligt.

2.1.1

Entwicklung von T-Zellen

T-Zellen entwickeln sich wie alle Zellen des Immunsystems aus undifferenzierten Vorläufern, den hämatopoetischen Stammzellen. Die lymphoiden Vorläuferzellen entstehen im Knochenmark aus pluripotenten Stammzellen. Während die B-Lymphozyten im Knochenmark ausreifen und als funktionsfähige Zellen ins Blut gelangen, wandern unreife T-Zell-Vorläufer aus dem Knochenmark über das Blut in den Thymus ein. Dort finden alle wesentlichen Entwicklungsschritte vom T-Zell-Vorläufer bis hin zur reifen T-Zelle statt. Eine Aplasie des Thymus, beispielsweise beim DiGeorge-Syndrom führt zu einer drastisch verringerten Anzahl der peripheren T-Zellen und damit der zellulären Immunantwort und der TZell-abhängigen Antikörperproduktion. Ein wesentlicher Teil der intrathymischen Entwicklung und Reifung von TZellen ist die Generierung der T-Zell-Rezeptoren sowie die positive und negative Selektion der T-Zell-Vorläufer.

Entstehung der Diversität der T-Zell-Rezeptoren Die Antigenrezeptoren der T-Zellen (oder T-Zell-Rezeptoren, TZR) bestehen aus zwei Ketten, entweder einer αund einer β-Kette oder einer γ- und einer δ-Kette. T-Zellen mit einem αβ-TZR stellen mit über 90% den Hauptanteil der T-Zellen im Organismus. T-Zellen mit einem γδ-TZR kommen vorwiegend als intraepitheliale T-Zellen vor und unterscheiden sich in Antigenspezifität und Funktion deutlich von αβ-T-Zellen. Die physiologische Funktion der γδ-T-Zellen ist immer noch nicht sicher bekannt. Deshalb werden im Folgenden nur die αβ-T-Zellen besprochen. Eine weitere Zellpopulation, die einen T-Zell-Rezeptor exprimiert, sind natürliche Killer-T- (NKT-)Zellen. Diese Zellen exprimieren sowohl T-Zell- als auch NK-Zell-Marker. Auch ihre Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen ist noch so unklar, dass auf ihre nähere Beschreibung hier verzichtet wird. Wie Immunglobuline sind auch T-Zell-Rezeptoren nicht durch ein einzelnes Gen im Erbgut kodiert, sondern entstehen durch Rekombination (auch als Rearrangement bezeichnet) einzelner Gensegmente während der Entwicklung jeder T-Zelle. Diese Gensegmente werden als V- (»variable«), D- (»diversity«), J- (»joining«) und C(»constant«) Gene bezeichnet. Jede TZR-β-Kette besteht also aus jeweils einem V-, D-, J- und C-Element; die TZRα-Ketten weisen keine D-Elemente auf, bestehen also aus jeweils einem V-, J- und C- Element. Die Segmente, aus denen die α-Kette entsteht, liegen auf Chromosom 14 und bestehen aus 70–80 Vα, 61 Jα und einem C-Gen, während die für die β-Kette kodierenden Gensegmente (52 Vβ, 13 Jβ, 2 Dβ und 2 Cβ) auf Chromosom 7 liegen (. Abb. 2.1). Der erste Schritt in der Generierung eines TZR besteht in der erfolgreichen Rekombination der Gene für die βKette. Diese erfolgt zunächst durch die Zusammenlage-

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

Vα1-80

Jα1-61

Cα α-Ketten-Gene der Keimbahn-DNA

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rearrangierte DNA für α-Kette

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variable konstant

T-Zell-Rezeptor (Protein)

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. Abb. 2.1. Schematische Darstellung der Rekombination der T-Zell-Rezeptor- (TZR-) Ketten. Während der Entwicklung jeder TZelle kommt es zur Rekombination der Keimbahn-DNA der einzelnen Gensegmente für die α- und die β-Kette des TZR. An den Verbindungsstellen der einzelnen Gensegmente werden noch Nukleotide eingefügt. Nach der Transkription und Translation der einzelnen Ketten wird der komplette TZR aus beiden Ketten gebildet

5 rearrangierte DNA für β-Kette

6 β-Ketten-Gene der Keimbahn-DNA

7 Vβ1-52 Dβ1 und 2 Jβ1-13

Cβ1 und 2

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rung eines Vβ- mit einem Jβ-Segment zu einem VJβ-Segment. Im zweiten Schritt lagert sich dieses VJβ-Segment mit einem D-Segment zu einem VDJβ-Gen zusammen. Dieses rearrangierte VDJβergibt zusammen mit einem Cβ-Segment die komplette TZR-β-Kette. Durch die hohe Anzahl verschiedener V-, D- und J-Gene können allein durch die Rekombination dieser Gene mehr als 2000 verschiedene β-Ketten generiert werden. Diese Diversität durch Rekombination wird noch dadurch erhöht, dass an den Verbindungsstellen der einzelnen Gensegmente zufällig Nukleotide eingefügt werden können. Die rearrangierte TZR-β-Kette wird zunächst zusammen mit einer invarianten Surrogat-α-Kette (und dem CD3-Komplex, s. unten) auf der Zelloberfläche exprimiert. Die Expression dieses Prä-T-Zell-Rezeptors hat mehrere Konsequenzen: Erstens wird eine weitere Rekombination der für die β-Kette kodierenden Gene unterdrückt, so dass jede T-Zelle nur eine β-Kette exprimieren kann. Dies bezeichnet man als »allelische Exklusion«. Zweitens führt die Aktivierung des Prä-TZR zu einer Proliferation der TZell-Vorläufer. Dadurch kommt es zu einer Expansion der T-Zell-Vorläufer mit diesem erfolgreich rekombinierten TZR-β-Ketten-Lokus. Nach dem Ende der proliferativen Phase ist jede dieser T-Zellen mit gleichartig rearrangierter β-Kette in der Lage, individuell die Gene für die α-Kette zu rearrangieren. Das bedeutet, dass beliebige Kombinationen aus der rearrangierten β-Kette mit einer rearrangierten α-Kette gebildet werden können. Dies bezeichnet man als kombinatorische Diversität. Die Rekombination der TZR-α-Kette erfolgt genauso wie die Rekombination der β-Ketten-Gene, mit der Ausnahme, dass für die α-Kette keine D-Gensegmente existieren. Bemerkenswert an der Rekombination der TZR-Gene ist die enorme Anzahl der möglichen T-Zell-Rezeptoren, die hierdurch entstehen können. Allein die Kombination der verschiedenen Gensegmente erlaubt knapp 6 Millio-

nen verschiedene TZR. Durch das zufällige Einfügen von Nukleotiden an den Verbindungsstellen der einzelnen Gensegmente wird die Anzahl der theoretisch denkbaren T-Zell-Rezeptoren auf über 1x1014 erhöht. Der extrazelluläre Teil der α- und der β-Kette besitzt eine konstante und eine variable Region. Für die variablen Regionen kodieren die V- und J-Segmente (und D-Segmente bei der β-Kette) der rearrangierten Keimbahn-DNA, während die C-Gene für den konstanten Anteil der Ketten kodieren. Die variable Region beider Ketten zusammen bildet den antigenbindenden Teil des TZR. Beide Ketten sind kovalent miteinander verbunden. Sie besitzen beide eine Transmembranregion und einen kurzen zytoplamatischen Teil. Der zytoplasmatische Teil der TZR-Ketten selbst besitzt keine Bindungsstellen für Signaltransduktionsmoleküle. Die αβ-Kette ist daher immer gemeinsam mit einem Komplex verschiedener invarianter Moleküle exprimiert, die die Signaltransduktion in die Zelle vermitteln. Dieser Komplex wird als CD3Komplex bezeichnet und besteht aus zwei ε-, einer γ- und einer δ-Kette, die auf der Zelloberfläche exprimiert werden, sowie zwei intrazellulären ζ-Ketten. Alle diese Ketten besitzen sog. ITAM (»immunoreceptor tyrosine-based activation motif«), an denen durch Phosphorylierung von Tyrosinresten die Signaltransduktionskaskade in Gang gesetzt wird. ! Die Diversität der T-Zell-Rezeptoren entsteht durch drei Mechanismen: 5 In jeder T-Zelle werden die Gene für die α- und β-Untereinheiten rearrangiert (Diversität durch Rekombination). 5 Dabei können an den Verbindungsstellen der einzelnen Gensegmente noch zufällig Nukleotide eingefügt werden (junktionale Diversität).

2.1 · T-Lymphozyten

5 Die zufällige Kombination der rearrangierten α- und β-TZR-Ketten wird als kombinatorische Diversität bezeichnet.

MHC-Restriktion von T-Zellen Im Gegensatz zu B-Zellen können T-Zellen keine löslichen Antigene erkennen. Prinzipiell können T-Zellen durch Pathogene oder deren Bestandteile nicht direkt aktiviert werden. Außerdem erkennen T-Zellen ausschließlich Peptide, sind also »blind« für alle anderen chemischen Substanzklassen. Jedes Antigen muss also zunächst in der Zelle in Peptide zerlegt werden und wird dann von bestimmten Molekülen gebunden, die sie schließlich den TZellen präsentieren. Diese für die Antigenpräsentation spezialisierten Moleküle werden als MHC- (»major histocompatibility complex-«)Moleküle bezeichnet. Die Gene, die für die MHC-Moleküle kodieren, sind beim Menschen auf dem Chromosom 6 lokalisiert. Man unterscheidet drei Klassen von MHC-Genen: Klasse-Iund Klasse-II-Gene kodieren u. a. für die Moleküle, mit denen Antigene präsentiert werden, während KlasseIII-Gene für verschiedene andere Moleküle, die für die Immunabwehr wichtig sind, kodieren (z. B. Komplementfaktoren, Tumor-Nekrose-Faktor). Beim Menschen werden diese Gene als HLA (»human leukocyte antigen«) bezeichnet. Klasse-I-Moleküle sind Heterodimere, die aus einer α-Kette und einer konstanten β-Kette, dem β2Mikroglobulin, bestehen. Sie werden auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen exprimiert. Beim Menschen existieren drei unterschiedliche Genorte für MHC-I-α-Ketten, die zusammen mit der β2-Mikroglobulin HLA-A-, -Boder -C-Moleküle formen. Die Klasse-II-Moleküle werden normalerweise nur auf Zellen exprimiert, die auf die Präsentation von Antigenen spezialisiert sind. Solche professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APZ) sind beispielsweise B-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen. HLA-Klasse-II-Moleküle bestehen aus einer α- und einer β-Kette. Diese Ketten werden kodominant exprimiert. Jeder Mensch exprimiert deshalb für jeden Genort der MHC-Klasse-II-Moleküle (DR, DP, DQ) zwei α- und zwei β-Ketten (je eine von Vater und Mutter). Diese bilden dann die αβ-Heterodimere der MHC-Klasse-II-Moleküle. Die Tatsache, dass in jedem Menschen verschiedene Genorte existieren, die für unterschiedliche Proteine mit gleicher Funktion kodieren, wird als Polygenie bezeichnet. HLA-Moleküle sind hochpolymorph. So existieren beispielsweise in der menschlichen Population mehr als 500 verschiedene Allele, die für die α-Kette von HLA-B kodieren. Die HLA-Moleküle werden kodominant exprimiert. Ungeachtet der verschiedenen allelen Varianten der HLA-Moleküle in der Gesamtpopulation exprimiert jeder einzelne Mensch also je zwei HLA-A, -B oder -C und zwei HLA-DR, -DP und -DQ. Durch den enormen Polymorphismus der HLA-Gene in der Population sind die meisten Menschen heterozygot an jedem dieser Genorte. Deswe-

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gen exprimiert jeder Mensch 6 verschiedene HLA-KlasseI-Moleküle (je ein HLA-A, -B oder -C von Vater und von Mutter). Da die HLA-Klasse-II-Moleküle aus einer α- und einer β-Kette bestehen, für die jeweils allele Formen existieren, wird die Diversität dieser Moleküle noch gesteigert, indem Kombinationen aus α- und β-Ketten mütterlicher und väterlicher Herkunft gebildet werden. Trotz ihrer unterschiedlichen Zusammensetzung aus entweder einer polymorphen α- und einer konstanten β-Kette (HLA-Klasse I) oder zwei polymorphen Ketten (HLA-Klasse II) sind sich beide Moleküle äußerlich sehr ähnlich. Beide Klassen von HLA-Molekülen besitzen an ihrer Oberfläche eine Grube, in die das antigene Peptid gebunden wird. Diese Bindungstasche wird bei den Klasse-I-Molekülen von der α-Kette allein und bei den Klasse-II-Molekülen gemeinsam von der α- und der β-Kette gebildet. Diese Struktur aus Antigenbindungsgrube und dem daran gebundenen Antigenpeptid ist die eigentliche Struktur, die Kontakt mit dem T-Zell-Rezeptor hat und von diesem erkannt wird. Die allelen Formen der HLA-Moleküle unterscheiden sich hauptsächlich in dem Bereich der einzelnen Ketten, die diese Bindungstasche für das Antigen bilden. Das bedeutet, dass die allelen Formen der Moleküle unterschiedliche Spezifitäten für die Bindung von Peptiden besitzen. Jeder Mensch verfügt also über ein individuelles Repertoire an antigenbindenden Molekülen, die unterschiedliche Peptide binden können. Der Polymorphismus der HLA-Moleküle in der Population und die Polygenie im Individuum vergrößern also das Repertoire von Peptiden, die gebunden und den T-Zellen präsentiert werden können. So wird verhindert, dass sich Pathogene durch Mutation der Bindung ihrer Peptide an die HLA-Moleküle der Immunantwort entziehen können. Andererseits macht dies ein genau auf die exprimierten HLA-Moleküle abgestimmtes TZR-Repertoire notwendig. Diese Abstimmung findet durch Selektionsprozesse im Thymus statt. Diese Selektionsprozesse sorgen dafür, dass eine T-Zelle ein Peptid nur im Kontext mit einem bestimmten HLA-Molekül erkennen kann. Wenn das gleiche Peptid von einem anderen HLA-Molekül präsentiert wird, kann die gleiche T-Zelle dadurch nicht aktiviert werden. Dieses Phänomen wird als MHC-Restriktion von T-Zellen bezeichnet. Antigenpräsentation ist die einzig bekannte Aufgabe von HLA-Molekülen. Die Häufung bestimmter HLAAllele bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen und deren Assoziation mit schweren Verläufen ist also ein gewichtiger Hinweis auf eine Beteiligung von T-Zellen in der Pathogenese von Autoimmunität (7 2.1.5). T-Zellen können nur durch an HLA-Moleküle gebundene Peptide aktiviert werden. Diese HLA-Moleküle sind: 5 polygen, d. h. es existieren mehrere unterschiedliche Moleküle mit gleichartiger Funktion, und

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

5 polymorph, d. h. von jedem Gen existieren in der Population allele Varianten. Die T-Zellen eines Individuums erkennen nur Antigene, die von MHC-Molekülen des Individuums präsentiert werden. Dies wird als MHC-Restriktion von T-Zellen bezeichnet.

Positive und negative Selektion Die mehr oder weniger zufällig verlaufende Rekombination der TZR-Gene und die Diversität der HLA-Moleküle, die durch deren Polygenie und Polymorphismus verursacht wird, garantiert, dass ein möglichst breites Spektrum an Antigenen durch die T-Zellen erkannt werden kann. Andererseits ist es dadurch auch möglich, dass TZR entstehen, die keine Peptid/HLA-Moleküle erkennen können, also für die Immunantwort nutzlos sind. Die andere mögliche Konsequenz aus der zufälligen Zusammensetzung der TZR ist, dass solche TZR entstehen, die körpereigene Antigene erkennen und so Autoimmunität verursachen können. Durch die Selektion der T-Zellen im Thymus soll verhindert werden, dass solche nutzlosen oder potenziell gefährlichen T-Zellen in das periphere Immunsystem entlassen werden. Diese Prozesse sind sehr effizient: Nur ca. 5% der T-Zell-Vorläufer verlassen jemals als reife T-Zelle den Thymus. Die Selektionsprozesse verlaufen in zwei Stufen, die als positive oder negative Selektion bezeichnet werden. Während der positiven Selektion interagieren die TZell-Vorläufer mit kortikalen Epithelzellen des Thymus, auf denen sowohl MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Moleküle exprimiert werden. In diesem Stadium werden von den T-Zellen beide Korezeptoren (sowohl CD4 als auch CD8) exprimiert. Falls der TZR also entweder ein KlasseI- oder ein Klasse-II-Molekül erkennt, erhält die T-Zelle ein Aktivierungssignal und differenziert sich weiter. T-Zellen, die MHC-Klasse-I-Moleküle erkennen, exprimieren dann nur noch CD8 und entwickeln sich zu zytotoxischen T-Zellen. Diejenigen T-Zellen, die Klasse-II-Moleküle erkennen, exprimieren später nur noch CD4 und differenzieren sich zu T-Helferzellen. T-Zellen, deren TZR überhaupt nicht sinnvoll mit den MHC-Molekülen des Individuums interagieren kann, werden durch Apoptose eliminiert. Bei der positiven Selektion werden also die T-Zellen ausgewählt, die überhaupt in der Lage sind, selbst MHCMoleküle zu erkennen und gleichzeitig ihre Zugehörigkeit zu den funktionell unterschiedlichen T-Zell-Subpopulationen festgelegt. Insgesamt sind nur jeweils ca. 2% aller T-Zell-Vorläufer in der Lage, MHC-I- oder -II-Moleküle zu erkennen, so dass über 95% aller Zellen eliminiert werden. Die überlebenden T-Zellen wandern tiefer in das Mark des Thymus ein und »scannen« dort professionelle antigenpräsentierende Zellen, die über das Blut einwandern, und Stromazellen des Thymus. Diese Zellen expri-

mieren Selbstpeptid/MHC-Moleküle. Die T-Zellen, deren TZR mit hoher Avidität diese Selbstantigen/MHC-Komplexe erkennt, sterben durch Apoptose. Somit werden TZellen eliminiert, die körpereigene Antigene erkennen und damit potenziell gefährlich sind. Im Thymus werden dazu eine Reihe von Autoantigenen exprimiert, die normalerweise nur in bestimmten Organen oder Geweben exprimiert werden. Diese promiskuitive Genexpression in den Stromazellen des Thymus wird u. a. durch das Molekül AIRE (»autoimmune regulator«) gesteuert. Ein durch Mutationen verursachter Funktionsverlust des AIRE-Proteins ist die Ursache des APS-1 (»autoimmune polyglandular syndrome 1«), auch als APECED (»autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy«) bekannt. Diese monogene Autoimmunerkrankung ist gekennzeichnet durch Autoimmunattacken besonders der endokrinen Organe und erhöhte Titer organspezifischer Autoantikörper. Die Elimination von T-Zellen, die körpereigene Strukturen sehr gut erkennen können, ist ein wesentlicher Mechanismus, mit dem Autoimmunität verhindert wird. Das Nichterkennen körpereigener Strukturen wird als immunologische Toleranz bezeichnet. Da der Thymus ein primäres oder zentrales lymphatisches Organ ist, wird die Elimination autoreaktiver T-Zellen als zentrale Toleranz bezeichnet. Wichtig Start ! Durch Selektionsprozesse im Thymus wird das durch Rekombination zufällig generierte T-Zell-Rezeptor-Repertoire an das individuelle Muster von HLA-Molekülen des Organismus angepasst: 5 Durch positive Selektion werden T-Zell-Vorläufer eliminiert, die nicht mit den HLA-Molekülen des Körpers interagieren können. 5 Durch negative Selektion werden T-Zellen eliminiert, die eine zu hohe Affinität zu Selbstpeptid/MHC-Molekülen aufweisen. Die negative Selektion ist ein wichtiger Mechanismus der Verhinderung von Autoimmunität. Sie wird auch als zentrale Toleranz bezeichnet.

2.1.2

Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen

Generierung von MHC/Peptid-Komplexen HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Moleküle unterscheiden sich durch die Herkunft der Antigene, die sie T-Zellen präsentieren. HLA-Klasse-I-Moleküle, die auf allen kernhaltigen Zellen exprimiert werden, präsentieren normalerweise Antigene, die von der Zelle selbst synthetisiert werden. Dies können beispielsweise virale Proteine sein, die im Zytoplasma synthetisiert werden. Diese Proteine werden von einem Proteinkomplex, dem Proteasom,

2.1 · T-Lymphozyten

in Peptidfragmente degradiert. Die Antigenpeptide werden vom Transportprotein TAP (»transporter associated with antigen processing«) in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums transportiert und dort mit der α-Kette des HLA-Klasse-I-Moleküls und β2-Mikroglobulin zum kompletten Klasse-I-Molekül komplexiert. Der komplette Komplex aus HLA-Klasse-I-Molekül und Peptid wird dann auf der Oberfläche der Zelle exprimiert. HLA-Klasse-II-Moleküle werden normalerweise nur von professionellen antigenpräsentierenden Zellen, also Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Lymphozyten, exprimiert. Diese Zellen nehmen exogene Antigene durch Phagozytose auf. Die dadurch entstandenen Vesikel, sog. Phagosomen, fusionieren dann mit Lysosomen. Dadurch sinkt der pH-Wert in den Vesikeln ab, was zur Aktivierung verschiedener Proteasen führt. Durch diese Proteasen werden dann die aufgenommenen Antigene degradiert. Die MHC-Klasse-II-Moleküle werden wie die Klasse-I-Moleküle im endoplasmatischen Retikulum (ER) generiert. Im Gegensatz zum Klasse-I-Präsentationsweg werden die Antigenpeptide jedoch nicht dorthin transportiert, sondern die MHC-Klasse-II-Moleküle werden in speziellen Vesikeln (»MHC class II compartment«, MIIC) mit den antigenen Peptiden beladen. Dabei ist es essenziell, dass die MHC-Klasse-II-Moleküle nicht bereits bei ihrer Bildung im ER mit Peptiden binden, die dorthin transportiert oder von der Zelle selbst gebildet werden. Dies wird durch eine invariante Kette verhindert, die die antigenbindende Grube des MHC-Klasse-II-Moleküls blockiert. Auf ihrem Weg zur Zelloberfläche fusionieren die Phagosomen, die das prozessierte Antigen enthalten, mit den MIIC-Vesikeln. Durch die aktivierten Proteasen wird dann die invariante Kette vom MCH-II-Molekül entfernt und dieses mit dem Antigenpeptid beladen. Der Komplex aus Peptid und MHC-II wird dann auf der Zelloberfläche exprimiert. ! Die Antigene, die von HLA-Klasse I oder -Klasse II präsentiert werden, unterscheiden sich in ihrer Herkunft: 5 HLA-Klasse I präsentiert Peptide, die von der Zelle selbst synthetisiert werden. 5 HLA-Klasse II präsentiert Peptide, die von APZ aufgenommen werden. In beiden Fällen kann es sich um körpereigene oder von Pathogenen stammende Peptide handeln.

T-Zell-Aktivierung Nachdem sie den Thymus über den Blutstrom verlassen haben, erreichen naive T-Zellen sekundäre lymphatische Organe wie Lymphknoten und Milz. Dort verlassen sie die Blutbahn, wandern durch das lymphatische Gewebe und erreichen dann wieder den Blutstrom. Naive T-Zellen rezirkulieren also ständig durch die sekundär-lymphatischen Organe. Nur in den sekundären lymphatischen Organen sind die Bedingungen gegeben, die zur Aktivie-

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rung naiver T-Lymphozyten notwendig sind. Demzufolge müssen die Antigene auch in diese Organe transportiert werden. Dies geschieht im Wesentlichen durch antigenpräsentierende Zellen (APZ). Besonders effiziente APZ sind dendritische Zellen (DZ). Diese sind strategisch an allen Eintrittspforten des Körpers für Mikroorganismen lokalisiert, also in der Haut und in den oberen Schichten von der Schleimhaut von Atmungs-, Verdauungs- und Urogenitaltrakt. Die DZ patroullieren durch diese Gewebe und phagozytieren ständig Antigene. Dies können einerseits körpereigene Antigene aus abgestorbenen Zellen oder aber Antigene von Pathogenen sein. Seit einiger Zeit weiß man, dass die lebenswichtige Unterscheidung zwischen harmlosen Selbstantigenen und Fremdantigenen, die eine adaptive Immunantwort notwendig machen, nicht von den Lymphozyten mit ihren klonalen Antigenrezeptoren getroffen wird. Die sog. Fremd/Selbst- Unterscheidung wird von den Zellen des angeborenen Immunsystems, z. B. den phagozytierenden DZ getroffen. DZ und andere Zellen des angeborenen Immunsystems besitzen sog. Toll-like-Rezeptoren (TLR). Diese TLR entstehen nicht, wie T-Zell-Rezeptoren, durch die Rekombination bestimmter Gensegmente im Individuum. Sie sind demnach keine klonalen Rezeptoren, sondern sind evolutionär hochkonserviert. Sie sind deswegen auch nicht in der Lage, ein breites Spektrum von Antigenen zu erkennen, sondern nur bestimmte molekulare Muster, die bei Mikroorganismen, aber nicht beim Menschen vorkommen. Diese molekularen Muster werden auch als »pathogen-associated molecular pattern« (PAMP) bezeichnet. Ein Beispiel dafür ist Lipopolysaccharid (LPS, Endotoxin), ein Bestandteil gramnegativer Bakterien. LPS bindet an den TLR4 und induziert eine massive Aktivierung der Zelle. Andere Beispiele für PAMP, die von spezifischen TLR erkannt werden, sind doppelsträngige RNA (spezifisch für Viren, bindet an TLR3), bestimmte Lipoproteine (spezifisch für grampositive Bakterien) und Zymosan (spezifisch für Hefen, binden TLR2) und CpG-Motive in der DNA (spezifisch für Bakterien, binden TLR9). Insgesamt sind 11 unterschiedliche TLR mit Spezifität für unterschiedliche PAMP bekannt. Hier – und nicht bei den Lymphozyten – findet die immunologische Selbst/Fremd-Unterscheidung statt! Die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren auf DZ führt zu einer Reihe von Veränderungen, die für die Induktion einer T-Zell-Antwort notwendig sind. Dies wird als Ausreifung der DZ bezeichnet. 5 Es kommt zu einer vermehrten Präsentation von Peptid/MHC-Komplexen und von Molekülen, die für eine T-Zell-Aktivierung notwendig sind. 5 Reife DZ sind nicht mehr in der Lage, weiter Antigene zu phagozytieren. Dies soll verhindern, dass Autoantigene von bereits durch TLR-Signale aktivierten DZ aufgenommen und präsentiert werden können.

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

5 Aktivierte DZ migrieren in die jeweiligen drainierenden Lymphknoten, den Ort der T-Zell-Aktivierung. Rezirkulierende naive T-Zellen wandern über »high endothelial venules« aus dem Blutstrom in die Lymphknoten ein. Dort haben sie viele transiente Kontakte mit DZ. Man geht davon aus, dass eine DZ pro Stunde mit ca. 500– 5000 verschiedenen T-Zellen interagieren kann. T-Zellen, die auf ihrem Weg durch den Lymphknoten nicht auf eine APZ treffen, deren Peptid/MHC-Komplexe sie erkennen können, verlassen den Lymphknoten wieder und zirkulieren durch andere sekundär-lymphatische Organe. Diese ständige Rezirkulation der Lymphozyten durch den Körper erhöht die Wahrscheinlichkeit des Zusammentreffens einer T-Zelle mit einer bestimmten TZR-Spezifität mit einer DZ mit dem entsprechenden Peptid/MHCKomplex. Es wird angenommen, dass die Frequenz von naiven T-Zellen, die spezifisch für ein bestimmtes Antigen sind, nur zwischen 0,0001 und 0,000001% aller T-Zellen beträgt. Deswegen sind die DZ, die Antigene aus peripheren Geweben in die Lymphknoten transportieren, in den Bereichen der Lymphknoten lokalisiert, in denen die rezirkulierenden T-Zellen aus dem Blut in diese Organe eintreten. Erkennt eine T-Zelle mit ihrem TZR den entsprechenden Peptid/MHC-Komplex, kommt es zur Ausbildung einer komplexen Struktur, die aus Peptid/MHC/ TCR-Komplexen sowie Adhäsionsmolekülen besteht, dem sog. »supramolecular activation cluster« (SMAC). Dieser SMAC stabilisiert die Interaktion mit der APZ und sorgt gleichzeitig für eine Konzentration der für die Signalübermittlung ins Zellinnere notwendigen Moleküle. Die Bindung des TZR und der entsprechenden Korezeptoren (CD4 oder CD8) am Peptid/MHC-Komplex setzt eine komplizierte Signaltransduktionskaskade in Gang, die hier nur in den Grundzügen dargestellt werden kann. Diese Kaskade beginnt mit der Aktivierung der Tyrosinkinasen Lck und Fyn. Lck ist mit dem zytoplasmatischen Teil der CD4- oder CD8-Korezeptoren assoziiert. Die Bindung dieser Korezeptoren zusammen mit dem TZR am Peptid/MHC-Molekül bringt Lck in die Nähe bestimmter Regionen in den invarianten Ketten des TZR/CD3-Komplexes. Solche Regionen findet man an einer ganzen Reihe von aktivierenden Rezeptoren im Immunsystem, sie werden daher als »immunreceptor tyrosine-based activation motif« (ITAM) bezeichnet. Lck (und Fyn, das durch die TZR-Aktivierung mit der ε- und ζ-Kette des TZR/CD3Komplexes assoziiert) beginnen nun, die Tyrosinreste der ITAM zu phosphorylieren. Diese Phosphorylierung erlaubt die Bindung des Moleküles ZAP-70 (»zeta-associated protein«) an der ζ-Kette des TZR/CD3-Komplexes. ZAP-70 aktiviert dann weiter Adaptermoleküle, die im Wesentlichen drei Signaltransduktionskaskaden in Gang setzen.

5 Zunächst kommt es zur Aktivierung von Phospholipase C-γ. Dieses Enzym spaltet Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) in Diacylglycerol (DAG) und Inositoltrisphosphat (IP3). 5 DAG führt dann zur Aktivierung der Proteinkinase C, die daraufhin den Transkriptionsfaktor NF-κB aktiviert. 5 IP3 erhöht die intrazelluläre Kalziumkonzentration, was zur Aktivierung der Phosphatase Calcineurin führt, die wiederum den Transkriptionsfaktors NFAT (»nuclear factor of activated T cells«) aktiviert. 5 Weiterhin kommt es zur Aktivierung einer Kaskade von MAP-Kinasen, die AP-1, einen weiteren Transkriptionsfaktor, aktivieren. Diese aktivierten Transkriptionsfaktoren setzen schließlich die Genexpression in Gang. Verschiedene Immunsuppressiva blockieren die Signaltransduktion des T-Zell-Rezeptors: Ciclosporin A und Tacrolimus binden an die intrazellulären Proteine Cyclophilin beziehungsweise FK-bindendes Protein. Beide Komplexe binden an Calcineurin und verhindern dessen Aktivierung durch die gestiegene intrazelluläre Kalziumkonzentration, was dann die Aktivierung von NFAT verhindert. Möglicherweise sind Mutationen von Molekülen, die an der Signaltransduktion von T-Zellen beteiligt sind, genetische Faktoren, die die Suszeptibilität für Autoimmunerkrankungen erhöhen. Zumindest in Tiermodellen ist gezeigt worden, dass das Fehlen bestimmter Moleküle, die die Signaltransduktion regulieren, zu einem Lupusähnlichen Krankheitsbild führt. Eine veränderte Signaltransduktion kann nicht nur zu einer verminderten oder verstärkten T-Zell-Aktivierung führen, sondern auch die Selektion der T-Zell-Vorläufer im Thymus beeinflussen, weil in diesen Selektionsprozessen auch TZR-Signale beteiligt sind. So kommt es in Mäusen mit einer ZAP-70Mutation zum Auftreten einer spontanen Arthritis, die der Rheumatoiden Arthritis in vielen Aspekten ähnlich ist. ! Die Aktivierung naiver T-Zellen erfolgt in den sekundären lymphoiden Organen durch professionelle antigenpräsentierende Zellen. Diese besitzen Rezeptoren, mit denen sie molekulare Muster von Pathogenen erkennen können. Nur wenn sie über diese Rezeptoren aktiviert wurden, können antigenpräsentierende Zellen zur T-Zell-Aktivierung und damit zur Initiation einer adaptiven Immunantwort führen.

Kostimulation Ein Signal über den T-Zell-Rezeptor allein ist nicht ausreichend für die Aktivierung von T-Zellen. Für eine vollständige Aktivierung brauchen T-Zellen ein zweites, sog. kostimulatorisches Signal. Die am besten charakterisierten kostimulatorischen Moleküle sind CD80 und CD86,

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2.1 · T-Lymphozyten

die auch als B7.1 oder B7.2 bezeichnet werden und auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden. Beide Moleküle interagieren mit CD28 auf den T-Zellen, das ein aktivierendes Signal in die T-Zelle vermittelt. CD28 ist auf naiven T-Zellen konstitutiv exprimiert und essenziell für deren Aktivierung. Die Aktivierung von T-Zellen über ihren TZR ohne Kostimulation über CD28 führt zur funktionellen Inaktivierung der T-Zellen. Diese funktionelle Inaktivierung wird als Anergie bezeichnet und ist einer der Mechanismen, mit denen Toleranz im Immunsystem aufrechterhalten wird. Nach ihrer Aktivierung können T-Zellen noch eine Reihe andererer kostimulatorischer Moleküle exprimieren, die die Aktivierung und Effektorfunktionen von TZellen modulieren. Eines dieser Moleküle ist »cytotoxic t lymphocyte antigen 4« (CTLA-4) oder CD152. CD152 vermittelt im Gegensatz zu CD28 inhibitorische Signale in die Zelle. Durch seine im Vergleich zu CD28 1000fach höhere Affinität zu CD80/CD86 kann CD152 das CD28Molekül von seinen Interaktionspartnern verdrängen und so inhibierend auf die T-Zellen wirken. Die kompetitive Inhibition der CD28/B7-Interaktionen wird therapeutisch für die Therapie von Autoimmunerkrankungen ausgenutzt. Durch die Injektion eines Fusionproteins aus dem extrazellulären Teil des CTLA-4-Moleküles und dem FcTeil von humanen Immunglobulinen (CTLA-4Ig) wird die Bindung von CD28 an B7-Molekülen und damit die Kostimulation verhindert. Erste klinische Studien haben gezeigt, dass dieses immunmodulatorische Therapieprinzip bei der rheumatoiden Arthritis hochwirksam ist. Ebenfalls nach ihrer Aktivierung wird von T-Zellen das Molekül »inducible costimulator« (ICOS) exprimiert. ICOS gehört wie CTLA-4 zur CD28-Familie. Der Ligand für ICOS (wird als ICOS-Ligand, LICOS, B7h oder B7RP1 bezeichnet) wird auf antigenpräsentierenden Zellen, aber auch in nichtlymphoiden Geweben (wie beispielsweise Fibroblasten) exprimiert. Kostimulatorische Signale über ICOS können T-Zell-Effektorfunktionen somit nicht nur in Lymphknoten, sondern auch in peripheren Geweben regulieren. Alle Funktionen der ICOS/ICOS-LigandInteraktionen sind noch nicht bekannt. Sie scheinen insbesondere entscheidend für T-Zell-vermittelte B-ZellAntworten und für die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz zu sein. Zwei weitere Mitglieder der CD28-Familie sind PD1 (»programmed cell death-1«) und BTLA (»B and T lymphocyte attenuator«), die wie CTLA-4 inhibitorische Signale in die T-Zellen vermitteln. Die Liganden für diese Moleküle gehören zur B7-Familie und werden als PD-L1 (B7-H1), PD-L2 (B7-DC), B7-H3 oder B7-H4 (B7x/B7-S1) bezeichnet. Es wird angenommen, das PD-1 mit PD-L1 und PD-L2 interagieren kann. Der Ligand für BTLA ist noch nicht näher charakterisiert. Sowohl PD-1 als auch BTLA werden von B-Zellen exprimiert und scheinen somit eine breite immunregulatorische Funktion zu haben.

Weitere kostimulatorischer Signale werden über Rezeptor/Liganden-Paare vermittelt, die zur TumorNekrose-Faktor- (TNF-)Familie gehören. Eines dieser Moleküle ist CD40-Ligand, das mit CD40 auf APZ interagiert. CD40-CD40-Ligand-Interaktionen sind bidirektional, das bedeutet, dass Signale über diese Moleküle nicht nur die T-Zellen, sondern auch die APZ aktivieren können. Weitere wichtige Mitglieder der TNF-Familie sind OX40 (CD134), 4-1BB (CD137) und GITR (»glucocorticoid-induced TNF-receptor«). Interessanterweise vermitteln die konstitutiv exprimierten kostimulatorischen Moleküle (CD28 und andere, hier nicht erwähnte) ausnahmslos aktivierende Signale in die T-Zelle, während die durch T-Zell-Aktivierung exprimierten Moleküle sowohl aktivierende (ICOS, OX40, 41BB) als auch hemmende (CTLA-4, PD-1) Signale vermitteln können. Von allen bekannten kostimulatorischen Liganden sind nur B7.1 und B7.1 ausschließlich auf APZ exprimiert. Alle anderen können auch von anderen Zellen wie Endothel- oder Epithelzellen und Fibroblasten exprimiert werden. Die koordinierte Expression der aktivierenden oder inhibierenden kostimulatorischen Moleküle und ihrer jeweiligen Liganden zu bestimmten Zeitpunkten und in bestimmten Geweben erlaubt eine exakte zeitliche und räumliche Modulation der Immunantwort. Es ist daher zu erwarten, dass eine Blockade solcher kostimulatorischer Signale neue therapeutische Optionen für die Therapie von Autoimmunerkrankungen bietet. ! Ein Signal über den Antigenrezeptor allein ist nicht ausreichend zur Aktivierung von T-Zellen, sondern führt zu deren funktioneller Inaktivierung, der Anergie. Daher werden zur T-Zell-Aktivierung immer kostimulatorische Signale benötigt. Die Moleküle, über die diese Signale vermittelt werden, werden entweder konstitutiv oder aktivierungsabhängig exprimiert. Die koordinierte Expression der Liganden zu bestimmten Zeitpunkten und an bestimmten Orten kann regulierend auf die Immunantwort einwirken.

2.1.3

Effektormechanismen von T-Zellen

Nach ihrer Aktivierung über den TZR und kostimulatorische Moleküle beginnen T-Zellen das Zytokin Interleukin-2 (IL-2) zu sezernieren. Gleichzeitig beginnen sie, den IL-2-Rezeptor zu exprimieren. Dieser Rezeptor besteht aus der α-Kette (CD25) und zwei weiteren Ketten. Die Aktivierung dieses Rezeptors durch die autokrine oder parakrine IL-2-Sekretion führt zur Proliferation dieser T-Zellen. Diese Proliferation, die über mehrere Tage andauern kann, führt zu einer massiven Expansion der T-Zellen mit der gleichen Antigenspezifität, die pathogene Mikroorganismen effizient bekämpfen können. Während dieser Proliferation beginnen die T-Zellen Rezeptoren für Chemoki-

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

ne und Adhäsionsmoleküle zu exprimieren, die sie für den Eintritt in periphere Gewebe, den Ort der Effektor-T-ZellAntwort, benötigen.

Effektorfunktionen von CD8+-T-Zellen Obligat intrazellulär lebende Mikroorganismen oder Viren sind für Antikörper und andere Moleküle des Immunsystems nur schwer zu erreichen. Um solche Pathogene zu eliminieren, muss die Wirtszelle mit beseitigt werden. Auf diese Aufgabe sind CD8-positive, sog. zytotoxische T-Zellen spezialisiert. Sie erkennen körperfremde Antigene, die aus dem Zytoplasma stammen und die im Kontext mit MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Zu einer solchen Antigenpräsentation sind im Prinzip alle kernhaltigen Zellen des Körpers befähigt, da sie alle MHC-I exprimieren. Die Aktivierung von CD8+-T-Zellen erfolgt jedoch ausschließlich durch antigenpräsentierende Zellen im Lymphknoten. Dafür gibt es verschiedene Gründe: 5 Den MHC-I-exprimierenden Zellen fehlen kostimulatorische Moleküle, die für die T-Zell-Aktivierung essenziell sind. 5 Naive T-Zellen sind aufgrund ihres Expressionsmusters von Chemokinrezeptoren und Adhäsionsmolekülen gar nicht in der Lage, in andere Gewebe als die sekundär lymphatischen Organe einzuwandern. 5 Die Effektorfunktion von zytotoxischen T-Zellen, nämlich die Zerstörung von Zielzellen, ist für den Körper potenziell gefährlich. Deswegen sind CD8+Zellen für ihre Aktivierung auf die Hilfe von CD4+T-Zellen angewiesen. CD4+-T-Zellen, die Antigen/ MHC-Komplexe auf der gleichen APZ wie die CD8+Zelle erkennen, stimulieren die Expression von kostimulatorischen Molekülen durch CD40-Ligand/ CD40-Interaktionen auf dieser Zelle. Erst diese vermehrte Kostimulation ist dann ausreichend für eine vollständige Aktivierung von CD8+-T-Zellen. Wenn die zytotoxische T-Zelle vollständig aktiviert wurde, ist sie in der Lage, in die infizierten Organe einzuwandern. Dort tötet sie nach erneuter Erkennung des Peptid/MHCKomplexes die jeweilige Zielzelle ab. Die erneute Erkennung stellt sicher, dass nur infizierte, nicht aber nichtinfizierte Zellen in der Nachbarschaft abgetötet werden. Zytotoxische T-Zellen können Zielzellen über verschiedene Mechanismen abtöten. Durch die Freisetzung von Perforin können sie Poren in der Membran der Wirtszelle verursachen. Durch diese Poren gelangt dann eine Reihe von Proteasen in das Zytoplasma der Zielzelle und setzt dort die Apoptose in Gang. Außerdem können zytotoxische T-Zellen auch Fas-Ligand exprimieren. Fas-Ligand (CD178) ist ein Mitglied der Tumor-NekroseFaktor-Familie. Die Ligation von Fas (CD95) auf Zielzellen durch Fas-Ligand induziert in der Zielzelle Apoptose. Eine weitere Effektorfunktion von CD8-positiven T-Zellen ist die Sekretion von Zytokinen, wie beispielsweise

Interferon-γ und TNF-α, die die Expression von MHCKlasse-I-Molekülen erhöhen und Makrophagen aktivieren können. Die Rolle von CD8+-T-Zellen für Autoimmunerkrankungen ist lange unterschätzt worden. Fast alle Körperzellen exprimieren MHC-Klasse-I-Moleküle und können daher von zytotoxischen T-Zellen zerstört werden. In der Tat sind beim Typ-1-Diabetes CD8+-Zellen wichtige Effektorzellen bei der Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas. Bei multipler Sklerose sind CD8+-T-Zellen, möglicherweise durch ihre Fähigkeit Neurone zu zerstören, wichtige Effektorzellen. Auch die Assoziation der ankylosierenden Spondylitis mit HLAB27, einem Klasse-I-HLA-Molekül, ist ein Hinweis auf eine Beteiligung dieser Zellen an der Pathogenese dieser Autoimmunerkrankung. ! Die Aufgabe von zytotoxischen Effektor-T-Zellen besteht vor allem darin, infizierte Zielzellen abzutöten. Dies erfolgt durch die Freisetzung von Perforin oder durch eine Apoptoseinduktion über Fas-Ligand/Fas-Interaktionen. Die Aktivierung von CD8+-T-Zellen wird von CD4+-T-Zellen kontrolliert.

Effektorfunktionen von CD4+-T-Zellen CD4+-T-Helfer- (TH-)Zellen aktivieren und steuern verschiedene Arme der Immunantwort und können auch selbst Effektorfunktionen besitzen. Die Aktivierung und Steuerung der Immunantwort erfolgt hauptsächlich über die Wirkung von Zytokinen. CD4+-T-Zellen können eine Vielzahl unterschiedlicher Zytokine produzieren. Dazu gehören u. a. die Interleukine (derzeit sind mehr als 30 bekannt), Interferon, Tumor-Nekrose-Faktor (2 bekannt) und Transforming growth factor (TGF). Dazu kommen noch Chemokine und Chemokinrezeptoren, mit denen das Migrationsverhalten von Zellen gesteuert wird. Naive TH-Zellen können vor allem IL-2 und TNF-α produzieren. Effektor/Gedächtnis-TH-Zellen sind bezüglich ihrer Zytokinproduktion eine heterogene Zellpopulation. Keine ausdifferenzierte TH-Zelle exprimiert alle Zytokine und Chemokine, die von TH-Zellen prinzipiell produziert werden könnten. Stattdessen exprimieren unterschiedliche TH-Zellen unterschiedliche Sets von Zytokinen, von denen manche auffallend häufig koexprimiert werden. Anhand der Zytokinproduktion unterscheidet man auch heute noch gelegentlich nach einem sehr vereinfachten Schema T-Helfer-1-Zellen, die hauptsächlich Interferon- (IFN-)γ und TNF-β sezernieren, von T-Helfer-2-Zellen, die hauptsächlich IL-4, IL-5 und IL13 sezernieren. Die Entscheidung, ob sich eine proliferierende T-Zelle in eine TH1- oder eine TH2-Zelle differenziert, wird ihr hauptsächlich vom Zytokinmilieu während der Differenzierung diktiert. Die Entwicklung von TH1Zellen wird von IL-12 gefördert und von IL-4 gehemmt, während die Entwicklung von TH2-Zellen von IL-4 geför-

2.1 · T-Lymphozyten

dert und von IFN-γ gehemmt wird. Die beiden Subpopulationen können sich also gegenseitig hemmen. Nach erfolgter Differenzierung von TH1- oder TH2-Zellen ist es ab einem bestimmten Punkt nicht mehr möglich, das Muster ihrer Zytokinproduktion zu beeinflussen. Das bedeutet, dass sich eine ausdifferenzierte TH1-Zelle nicht mehr in eine TH2-Zelle umpolarisieren lässt. Dies wird durch epigenetische Modifikationen der entsprechenden Zytokingene und die Überexpression bestimmter Transkriptionsfaktoren in den Zellen der jeweiligen Subpopulationen verursacht. Dieses »Einrasten« der Zellen in ein stabiles Zytokinproduktionsmuster macht therapeutische Ansätze, die eine Veränderung der Polarisation der T-Zellen zum Ziel haben, sehr schwierig. Die wichtigste Funktion von TH1-Zellen ist die Aktivierung von Makrophagen. Dies erfolgt durch die IFN-γSekretion und Signale über CD40-Ligand/CD40-Interaktionen. Aktivierte Makrophagen sind essenziell für die zellvermittelte Immunität und damit für die Abwehr intrazellulär lebender Mikroorganismen, wie Mykobakterien. TH2-Zellen sind dagegen essenziell für die Aktivierung der humoralen Immunantwort. Sie können über CD40Ligand/CD40-Interaktionen B-Zellen die Produktion von Immunglobulinen aktivieren und gleichzeig durch ihre Zytokinproduktion den Isotypenswitch induzieren. Die humorale Immunantwort und damit die TH2-Zellen sind von entscheidender Bedeutung für die Abwehr extrazellulärer Erreger. Lange Zeit wurde vermutet, dass sich die Pathogenese verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise chronischer Arthritiden, multipler Sklerose oder Allergien mit einem Ungleichgewicht zwischen TH1- und TH2-Zellen erklären lässt. In der Tat scheinen bei Autoimmunerkrankungen TH1-vermittelte Effektorfunktionen wie z. B. die Makrophagenaktivierung eine große Bedeutung zu besitzen. Ebenso sind TH2-Zellen für die Pathogenese allergischer Entzündungen essenziell. Überraschenderweise sind aber Mäuse, die genetisch defizient für IFN-γ sind, sehr viel suszeptibler für die Induktion von Autoimmunität im Tiermodell. Das Fehlen von IL-4 hingegen kann den Verlauf experimenteller Arthritiden entweder hemmen oder lässt ihn unbeeinflusst, was gegen

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eine protektive Rolle von TH2-Zellen spricht. Im Modell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis, einem Tiermodell für die multiple Sklerose, lässt sich allein mit TH2-Zellen auch die Krankheit induzieren. Mit einem einfachen Ungleichgewicht zwischen den einzelnen T-Zell-Subsets lässt sich die Pathogenese chronischentzündlicher Erkrankungen also nicht erklären. Erst in jüngerer Zeit ist gezeigt worden, dass T-Helferzellen existieren, die sich nicht als TH1- oder TH2-Zellen klassifizieren lassen. Diese Zellen produzieren die proinflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-6 und IL-17. Diese Zytokine, insbesondere IL-17, haben entzündungsfördernde Wirkungen nicht nur auf hämatopoetische Zellen, sondern auch auf Stromazellen wie Fibroblasten. Im adoptiven Transfer sind diese Zellen extrem gut in der Lage, Autoimmunerkrankungen zu induzieren. Es scheint sich also hierbei um ein T-Zell-Subset zu handeln, das besonders wichtig für die Entstehung von Gewebsentzündungen und damit in der Pathogenese von gewebsdestruktiven Autoimmunerkrankungen ist (. Abb. 2.2). T-Zellen können nicht nur Immunantworten initiieren und aufrechterhalten, sondern auch herunterregulieren. Seit wenigen Jahren erst weiß man, das T-Zellen existieren, die funktionell auf die Suppression von Immunantworten spezialisiert sind (7 2.1.4., Abschn. »Regulatorische T-Zellen«). T-Zellen können also in Abhängigkeit vom Aktivierungszustand, der von kostimulatorischen Molekülen, Zytokinen etc. bestimmt wird, unterschiedliche transkriptionelle Programme aktivieren, die zu unterschiedlichen Effektorfunktionen führen. Die einfache Einteilung in TH1- und TH2-Zellen hat sich lange bewährt, heute muss aber davon ausgegangen werden, dass es sich um eine zu starke Vereinfachung der komplexen Abläufe während einer Immunantwort handelt. Eine bemerkenswerte Eigenschaft von T-Zell-Antworten ist, dass sich ein immunologisches Gedächtnis ausbilden kann. Durch dieses immunologische Gedächtnis wird gewährleistet, dass bei einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen eine schnellere und effektivere Immunantwort ausgeprägt wird. Diese sog. sekundäre Immunantwort basiert darauf, dass es im Verlauf jeder T-Zell. Abb. 2.2. Funktionelle Subpopulationen von T-Helfer-Zellen. Die Differenzierung der verschiedenen Subsets erfolgt nach der Aktivierung der naiven T-Zellen unter der Mitwirkung typischer Zytokine. Die von den einzelnen Subpopulationen produzierten Zytokine können jeweils die Differenzierung der anderen Subsets hemmen. DZ dendritische Zelle, IL Interleukin, TH T-Helferzelle, IFN Interferon

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

Antwort zur Bildung von Gedächtnis-T-Zellen kommt. Man kann zwei unterschiedliche Arten von GedächtnisT-Zellen unterscheiden: 5 So genannte Effektor-Memory-T-Zellen sind nach ihrer Aktivierung sehr schnell in der Lage, große Mengen von Zytokinen zu produzieren und in entzündete Gewebe einzuwandern. 5 Zentrale Memory-Zellen rezirkulieren durch sekundär-lymphatische Organe. Beide Typen von Gedächtniszellen reagieren empfindlicher auf TZR-Stimulation und sind weniger auf Kostimulation angewiesen. Durch die Bildung von GedächtnisT-Zellen ist die Frequenz von antigenspezifischen T-Zellen ca. 100- bis 1000fach höher als vor einer Immunantwort. Demzufolge sind sowohl quantitative als auch qualitative Veränderungen der T-Zell-Population verantwortlich für das immunologische Gedächtnis. ! Die Effektorfunktionen von TH-Zellen werden hauptsächlich über Zytokine vermittelt. Anhand der Zytokinproduktion lassen sich die TH-Zellen in verschiedene Subpopulationen einteilen, die verschiedene Arme der Immunantwort aktivieren können. Die Bildung von Gedächtnis-TZellen erlaubt bei erneutem Kontakt mit dem Antigen eine schnellere und effizientere Immunantwort.

Periphere Toleranz

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2.1.4

T-Zell-Toleranz

Zentrale Toleranz

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von T-Zellen, die körpereigene Antigene erkennen können. Diese autoreaktiven T-Zellen können dann wiederum die Grundlage für Autoimmunerkrankungen sein. Diese Zellen zu eliminieren ist somit für den Körper essenziell und erfolgt durch die negative Selektion. Dabei werden den sich entwickelnden T-Zell-Vorläufern von Stromazellen und APZ Selbstantigen/MHC-Komplexe präsentiert. Die T-Zellen, die diese Autoantigene sehr gut erkennen, sterben durch Apoptose ab und werden so eliminiert (. Abb. 2.3). Dieser Prozess ist eine Erklärung für die Assoziation bestimmter HLA-Moleküle mit Autoimmunerkrankungen: Möglicherweise sind bestimmte HLA-Moleküle schlechter als andere in der Lage, bestimmte Autoantigene zu präsentieren, was zu einer mangelhaften Elimination bestimmter autoreaktiver T-Zellen führen kann. Die Präsentation der Autoantigene wird durch den Transkriptionsfaktor AIRE reguliert. AIRE sorgt dafür, dass normalerweise organ- oder gewebsspezifisch exprimierte Antigene auch in den Stromazellen des Thymus exprimiert werden. Ein Funktionsverlust des AIRE-Genes hat beim Menschen ein katastrophales Autoimmunsyndrom (APS1 oder APECED), das verschiedene Organe befällt, zur Folge. Dieses schwere Krankheitsbild, das durch eine beeinträchtigte negative Selektion verursacht wird, unterstreicht die Bedeutung der zentralen Toleranz.

Der Antigenrezeptor der T-Zellen wird zufällig durch die Rekombination bestimmter Gensegmente generiert. Dies stellt einerseits sicher, dass das Repertoire der T-Zell-Rezeptoren ausreicht, um alle Erreger effektiv erkennen und bekämpfen zu können, und verhindert, dass sich Erreger durch Anpassung an ein bestimmtes TZR-Repertoire der Immunantwort entziehen können. Andererseits bietet dieser Mechanismus die Möglichkeit zur Entstehung

Die Elimination der autoreaktiven Zellen im Thymus ist unvollständig. Deswegen muss man davon ausgehen, dass in den meisten Individuen autoantigenspezifische T-Zellen existieren. In der Tat kann man bei gesunden Menschen T-Zellen nachweisen, die klinisch relevante Autoantigene erkennen. Eine Aktivierung dieser Zellen kann zu Autoimmunerkrankungen führen. Dies wird am besten durch die gebräuchlichen Tiermodelle demonstriert, bei denen eine Immunisierung von Mäusen bestimmter Stämme mit Kollagen Typ II oder Myelinantigenen zu einer chronischen Arthritis oder einem der multiplen Sklerose ähnlichen Krankheitsbild führt. Da klinisch evidente . Abb. 2.3. Positive und negative Selektion im Thymus. Unreife T-Zellen wandern in den Thymus ein, wo ihnen Antigen präsentiert wird. T-Zellen, deren TZR eine sehr niedrige Affinität zu den MHC-Selbstpeptid-Komplexen haben, erhalten kein Überlebenssignal und sterben durch Apoptose ab. Zellen mit einer sehr starken Affinität werden ebenfalls durch Apoptose eliminiert. Nur T-Zell-Vorläufer mit einer mittleren Affinität für diese Komplexe reifen im Thymus aus und wandern in die Peripherie, wo sie aktiviert werden können

2.1 · T-Lymphozyten

Autoimmunität beim Menschen relativ selten ist, müssen also noch weitere Mechanismen im peripheren Immunsystem existieren, mit denen diese autoreaktiven T-Zellen unter Kontrolle halten werden. Einer dieser Mechanismen ist T-Zell-Anergie, das heißt die funktionelle Inaktivierung von T-Zellen. Zur Induktion von Anergie kommt es, wenn eine T-Zelle über ihren TZR in Abwesenheit von kostimulatorischen Signalen aktiviert wird. In diesen TZellen werden wichtige Signaltransduktionsmoleküle verstärkt abgebaut. Anerge T-Zellen können dann nicht mehr aktiviert werden und stellen somit keine Gefahr für den Organismus mehr dar. Mäuse, die genetisch defizient für diesen verstärkten Abbau von Signaltransduktionsmolekülen sind, besitzen viele aktivierte T-Zellen und bilden erhöhte Level an Autoantikörpern. Darüber hinaus können anerge autoreaktive T-Zellen, die im Organismus verbleiben, die Aktivierung anderer autoreaktiver Zellen dadurch verhindern, dass sie mit ihnen um die Bindung an Selbstpeptid/MHC-Moleküle konkurrieren. Eine andere mögliche Konsequenz der TZR-Aktivierung ohne gleichzeitige Kostimulation ist der aktivierungsinduzierte Zelltod. Dadurch kommt es zur Deletion autoreaktiver T-Zellen im peripheren Immunsystem. Die besondere Bedeutung dieser Mechanismen der peripheren Toleranz liegt darin, dass die APZ ständig Autoantigen aufnehmen und präsentieren, dies aber in Abwesenheit inflammatorischer Stimuli durch mikrobielle Gefahrensignale zur Induktion von Toleranz führt (. Abb. 2.4). Somit sind diese Prozesse wesentlich für die Verhinderung von Autoimmunität.

Regulatorische T-Zellen Seit mehr als 30 Jahren vermutet man, dass Lymphozyten existieren, die auf die Suppression anderer Lymphozyten spezialisiert sind. Allerdings gelang es lange Zeit nicht, diese Zellen näher zu beschreiben oder zu isolieren, was dann zur Ablehnung dieses Konzeptes führte. Erst in jüngerer Zeit konnte man T-Zellen identifizieren, die in der Lage sind, Immunreaktionen zu unterdrücken. Diese sog.

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regulatorischen T-Zellen (Treg) exprimieren den Transkriptionsfaktor FoxP3. Treg-Zellen scheinen bereits im Thymus zu entstehen und verlassen diesen als bereits funktionelle Zellen. Derzeitige Vorstellungen gehen davon aus, dass während der negativen Selektion die T-Zellen, deren TZR Autoantigene mit einer relativ hohen Affinität erkennen, sich zu Treg-Zellen differenzieren. Dies würde bedeuten, dass diese Zellpopulation vorwiegend Autoantigene erkennt. Allerdings können Treg-Zellen nicht nur den Verlauf von Autoimmunerkrankungen, sondern auch den von Infektionen im Tiermodell beeinflussen. Das bedeutet, dass regulatorische T-Zellen nicht nur T-Zell-Antworten gegen Autoantigene, sondern auch gegen exogene Antigene regulieren können. Wie die Suppression von T-Zellen durch Treg-Zellen genau funktioniert, ist noch unbekannt. In einigen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass der suppressive Effekt der Treg-Zellen auf der Sekretion der immunsuppressiven Zytokine IL-10 und TGF-β beruht. Wenn TregZellen isoliert und in vitro aktiviert werden, verhalten sie sich wie anerge T-Zellen. Darüber hinaus sind sie in der Lage, die Proliferation anderer T-Zellen zu hemmen. Möglicherweise ist dieses Verhalten aber ein In-vitro-Artefakt, da In-vivo-Analysen gezeigt haben, dass Treg-Zellen eine hohe Teilungsrate sogar unter Ruhebedingungen haben. Da man also die Treg-Funktion derzeit noch nicht direkt messen kann, lassen sich noch keine Aussagen darüber treffen, ob eine Dysfunktion dieser Zellpopulation an der Pathogenese von Autoimmerkrankungen des Menschens beteiligt ist. Man weiß, dass das IPEX-Syndrom (»immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome«) auf einer Mutation des FoxP3-Genes beruht. Das IPEX-Syndrom ist ein seltenes, früh einsetzendes und tödlich verlaufendes Polyautoimmunsyndrom. Dies unterstreicht die wichtige Rolle der regulatorischen T-Zellen für die Verhinderung von Autoimmunität. Aktuelle Arbeiten haben gezeigt, dass sich durch chronische Antigenstimulation aus naiven T-Zellen regulato-

. Abb. 2.4. Periphere Toleranz. T-Zellen, die von ihrem Antigen räumlich getrennt sind, z. B. durch die Blut-Hirn-Schranke, können nicht aktiviert werden. Dies wird auch als immunologische Ignoranz bezeichnet. T-Zellen, die Fas (CD95) auf ihrer Oberfläche exprimieren, können über dieses Molekül ein Apoptosesignal von Fas-Ligand-exprimierenden Zellen erhalten. Dies wird als Deletion bezeichnet. Ein Beispiel für Inhibition ist die Übermittlung inhibitorischer Signale über CD80/CD152- (CTLA-4-) Interaktionen (7 Text). Regulatorische T-Zellen können, beispielsweise über inhibierende Zytokine wie IL-10 oder TGF-β, andere T-Zellen hemmen

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

rische FoxP3-positive T-Zellen induzieren lassen. Möglicherweise ist eine solche Induktion von Treg-Zellen ein neuer therapeutischer Ansatz für die Therapie von Autoimmunerkrankungen. Andere T-Zellen mit immunregulatorischen Eigenschaften sind als T-Helfer-3-(TH3-) oder T-regulatorische1-(TR1-) Zellen bekannt. TH3-Zellen werden durch die Aufnahme von Antigenen über mukosale Oberflächen induziert (orale Toleranz) und hemmen Immunantworten über ihre Sekretion von TGF-β. TR1-Zellen entstehen durch die chronische Antigenstimulation naiver T-Zellen in der Gegenwart von IL-10. Diese Zellen sezernieren dann selbst IL-10 und unterdrücken so Immunantworten. Derzeit werden große Anstrengungen unternommen, spezifische Toleranz gegen Autoantigene durch die Induktion von regulatorischer T-Zellen zu induzieren und so die pathogenen T-Zellen zu supprimieren. Es bleibt abzuwarten, ob solche Therapieoptionen erfolgreich sind und in die Therapie von Autoimmunerkrankungen eingeführt werden. ! Die immunologische Toleranz wird durch mehrere redundante Mechanismen aufrechterhalten. Die Elimination autoreaktiver T-Zellen im Thymus wird als zentrale Toleranz bezeichnet. Im peripheren Immunsystem werden autoreaktive T-Zellen funktionell inaktiviert oder durch regulatorische T-Zellen unterdrückt.

13 2.1.5

14 15 16 17 18

T-Zellen und Autoimmunität

Das Auftreten von Autoimmunität wird auf mehreren Ebenen kontrolliert. Die zentrale Toleranz sorgt dafür, dass autoreaktive T-Zellen größtenteils eliminiert werden. Im peripheren Immunsystem sind eine ganze Reihe von Mechanismen an der Aufrechterhaltung von Toleranz beteiligt. Dazu zählen verschiedene inhibitorische Zytokine oder Rezeptoren, deren Aktivität von genetischen und Umweltfaktoren beeinflusst werden. Eine ganze Reihe genetischer Einflussfaktoren, die die Suszeptibilität für oder den Schweregrad von Autoimmunerkrankungen beeinflussen können, sind bereits bekannt. Neben genetischen

Risikofaktoren haben auch Umweltfaktoren Einfluss auf Autoimmunität. So können beispielsweise Infektionen akute Schübe von Autoimmunerkrankungen auslösen. Auch Rauchen oder bestimmte Veränderungen im Hormonhaushalt zum Beispiel durch Schwangerschaft modulieren den Verlauf von und die Suszeptibilät für Autoimmunerkrankungen. Die Summe der individuellen Risikofaktoren prädisponiert also für die meisten Autoimmunerkrankungen. Nur in seltenen Fällen führt ein einzelner Gendefekt zur Entstehung von Autoimmunität. Beispiele hierfür sind APECED und IPEX, denen eine Mutation von AIRE oder FOXP3 zu Grunde liegt. Ein weiteres Beispiel ist ALPS (»autoimmune lymphoproliferative syndrome«), bei dem es durch eine Mutation des Moleküls Fas zu einer Störung des aktivierungsinduzierten Zelltodes von T-Zellen kommt. Ein großer Teil der aktivierten T-Zellen persistiert in sekundären lymphatischen Organen und peripheren Geweben und führen dort zu Autoimmunattacken. Auch Mutationen des inhibitorischen Moleküls CTLA-4 prädisponieren für Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder Morbus Basedow (. Tab. 2.1). Bei den meisten »klassischen« Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose und Typ-1-Diabetes findet sich eine Assoziation mit verschiedenen HLA-Molekülen. Am stärksten ist die Assoziation der ankylosierenden Spondylitis mit HLA-B27: Über 98% der Patienten besitzen dieses HLA-Allel. Auch die rheumatoide Arthritis ist mit bestimmten HLA-DRAllelen (DRB1, . Tab. 2.2) assoziiert. Interessanterweise besitzen diese HLA-DR-Allele ein gemeinsames Epitop (»shared epitope«). Dieses Epitop liegt in der antigenbindenden Grube des HLA-Moleküls. Die einzige bekannte Aufgabe von HLA-Molekülen ist die Präsentation von Antigenen für T-Zellen. Es lässt sich also vermuten, dass bestimmte HLA-Moleküle besonders gut geeignet sind, bestimmte krankheitsauslösende Selbstpeptide zu präsentieren und damit autoreaktive T-Zellen zu aktivieren. Eine alternative Erklärung wäre, dass es durch die Expression bestimmter HLA-Allele zu einer Veränderung der Selektion im Thymus und somit zum verstärkten Auftreten autoreaktiver T-Zellen kommt. Der Einfluss genetischer Faktoren auf die Suszeptibilität für Autoimmunerkrankungen darf jedoch nicht

19 20

. Tab. 2.1. Seltene Autoimmunerkrankungen, die durch einen einzelnen Gendefekt verursacht werden Gen

Erkrankung

Mechanismus

21

AIRE

APS-1 (APECED)

Gestörte Expression von Autoantigenen im Thymus, die zu einer Störung der negativen Selektion autoreaktiver T-Zellen führt

22

FOXP3

IPEX

Verringerte Anzahl CD4+CD25+-regulatorischer Zellen

CTLA4

Assoziiert mit Typ-1-Diabetes und Morbus Basedow

Gestörte T-Zell-Anergie; niedrige Aktivierungswerte von T-Zellen

FAS/FASL

ALPS

Gestörte Apoptose von autoreaktiven T- und B-Zellen

23

23

2.2 · B-Zellen

. Tab. 2.2. Assoziation von HLA-Allelen mit Autoimmunerkrankungen

Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA (2003) Positive and negative selection of T cells. Annu Rev Immunol 21: 139–176 Wong P, Pamer EG (2003) CD8 T cell responses to infectious pathogens. Annu Rev Immunol 21: 29–70

Erkrankung

HLA

Patienten [%]

Kontrollen [%]

Rheumatoide Arthritis

DR4

68

25

2.2

Typ-1Diabetes

DR4

74

24

N. Wagner, A. Tarakhovsky

DR3

52

22

DR2a

4

26

Multiple Sklerose

DR2

59

26

Morbus Bechterew

B27

98

9

a

HLA-DR2 kommt bei Patienten mit Typ-1-Diabetes seltener vor als bei gesunden Kontrollen. Das Vorliegen von HLA-DR2 schützt somit vor Erkrankung.

überschätzt werden. Studien haben gezeigt, dass nur eine geringe Konkordanz von Autoimmunität bei Zwillingen besteht. Es wird angenommen, dass genetische Faktoren nur zu 30%, Umweltfaktoren aber zu 70% für die Ausprägung von Autoimmunität verantwortlich sind. Der wichtigste Umweltfaktor sind Infektionen. Dieser Zusammenhang zwischen Autoimmunität und Infektionen wird ausführlich in 7 2.6 diskutiert.. ! Die Assoziation bestimmter HLA-Allele mit Autoimmunerkrankungen ist ein wichtiger Hinweis auf eine Beteiligung von T-Zellen an Autoimmunität. In seltenen Fällen lassen sich Autoimmunsyndrome auf Mutationen einzelner Gene zurückführen, die an Toleranzmechanismen von T-Zellen beteiligt sind.

Weiterführende Literatur Jenkins MK, Khoruts A, Ingulli E et al. (2001) In vivo activation of antigen-specific CD4 T cells. Annu Rev Immunol 19: 23–45 Kamradt T, Goggel R, Erb KJ (2005) Induction, exacerbation and inhibition of allergic and autoimmune diseases by infection. Trends Immunol 26: 260–267 Kamradt T, Mitchison NA (2001) Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 344: 655–664 Kroczek RA, Mages HW, Hutloff A (2004) Emerging paradigms of T-cell co-stimulation. Curr Opin Immunol 16: 321–327 Nikolich-Zugich J, Slifka MK, Messaoudi I (2004) The many important facets of T-cell repertoire diversity. Nat Rev Immunol 4: 123–132 Sakaguchi S (2004) Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol 22: 531–562 Sallusto F, Geginat J, Lanzavecchia A (2004) Central memory and effector memory T cell subsets: Function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol 22: 745–763 Schwartz RH (2003) T cell anergy. Annu Rev Immunol 21: 305–334

B-Zellen

B-Zellen tragen ihren Namen nach der Bursa Fabricii, dem Organ, in dem sie sich in Vögeln entwickeln. In Säugern entwickeln sich B-Zellen fetal in der Leber und postnatal im Knochenmark. Die humorale Immunantwort ist die wesentliche Funktion von B-Zellen bei der Bekämpfung pathogener Keime, sie erfolgt durch die Produktion und Sezernierung von Antikörpern, die spezifisch ein Antigen binden. Mittels Komplementaktivierung, Phagozytose oder Zytotoxozität wird das mit Antikörpern beladene Antigen dann inaktiviert. Die humorale Immunantwort war lange vor der T-Zell-vermittelten Immunantwort bekannt und wurde erstmals von Behring und Kitasato zur Gewinnung von Antitoxinen verwandt. Weitere wichtige Funktionen von B-Zellen sind die Präsentation von Antigen für T-Zellen sowie die Sekretion von Zytokinen, die zur Proliferation und Differenzierung immunkompetenter Zellen beitragen.

2.2.1

Entwicklung von B-Zellen

B-Zellen entwickeln sich postpartal im Knochenmark aus pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen. Sich entwickelnde B-Zellen durchlaufen hierbei ein kontrolliertes, zeitlich aufeinanderfolgendes Programm der Genexpression und Rearrangierung der Immunglobulingene, so dass am Ende die reife B-Zelle IgD- (Immunglobulin-D-) und IgM-Moleküle der gleichen Antigenspezifität exprimiert (. Abb. 2.5). Das Stroma des Knochenmarks ist an der Entwicklung wesentlich beteiligt. Zwischen B-Vorläuferzellen und Stromazellen des Knochenmarks bilden sich adhäsive Kontakte aus, die durch zellmembranständige Adhäsionsmoleküle wie z. B. VCAM-1 (»vascular cell adhesion molecule 1«) vermittelt werden. Verschiedene Zytokine und Chemokine wie SCF (»stem cell factor«), SDF1 (»stromal cell-derived factor 1«) sowie IL-7 (Interleukin-7) in der Maus sind wesentlich in diesen frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark. Anhand der Expression von Oberflächenmolekülen und insbesondere der Rearrangierung der Immunglobulinketten sowie des Beginns der Expression von Antikörpermolekülen im Zytoplasma und in der Zellmembran lassen sich die verschiedenen Entwicklungsstufen der B-Zellen erkennen. Die Entwicklungsstadien laufen über die Pro-B-Zell-Stadien zu den Prä-B-Zell-Stadien zur unreifen und dann zur reifen B-Zelle. Die frühesten Oberflächenmarker von B-

2

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

. Abb. 2.5. Schema der B-Zell-Differenzierung. Entwicklungsstadien der B-Zelle, Expression von »recombination activating genes« (RAG) und Rearrangements der Genorte für die schwere (IgH) und die leichte (IgL) Kette des Immunglobulinmoleküls. GL Genort in Keimbahnkonfiguration. Die Expression in der Zellmembran von Pro-B- (Calnexin und Igα-Igβ), Prä-B- (Igµ, ψL und IgαIgβ) oder B- (Igµ, Igκ oder Igλ und Igα-Igβ) Zell-Rezeptoren während der Entwicklung ist dargestellt

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Zellen sind CD19 und CD45R, wobei CD19 B-Zell-spezifisch ist. Der bedeutendste Schritt der B-Zell-Entwicklung ist die Expression des B-Zell-Rezeptors, welcher das membranständige Antikörpermolekül ist und ein Antigen erkennen und binden kann. Die Antigenerkennung ist die Voraussetzung für die Proliferation der B-Zelle zur Effektorzelle, der Plasmazelle, die Antikörper in großen Mengen produziert und sezerniert. Um während der B-Zell-Entwicklung den B-Zell-Rezeptor zu produzieren, ist die Rekombination von verschiedenen Genelementen der Immunglobuline erforderlich. Antikörper bestehen aus zwei Ketten, einer schweren und einer leichten Kette, deren Struktur weiter unten (7 2.2.2) näher beschrieben ist. Die Genelemente der Immunglobulingene liegen auf den Chromosomen 14 (schwere Kette), Chromosom 2 (κ leichte Kette) und Chromosom 22 (λ leichte Kette). Die Genelemente werden V (»variable«), D (»diversity«) und J (»joining«) genannt, wobei die schwere Kette alle drei Genelemente rekombinieren kann, während die leichten Ketten nur Vund J-Segmente rekombinieren können. Die Anzahl der zur Verfügung stehenden verschiedenen Segmente variiert von 4 (J-Gensegmente, λ leichte Kette) bis 40 (V-Gensegmente schwere Kette). In der B-Zell-Entwicklung findet zunächst die Rekombination der schweren Kette des Immunglobulinmoleküls statt, die frühe Pro-B-Zelle im Knochenmark kombiniert ein D- und ein J-Element. Die späte Pro-B-Zelle kombiniert zum rearrangierten DJ-Element ein V-Gensegment hinzu. Da die Rekombination von VDJ-Gensegmenten unpräzise und unter Hinzufügung von Nukleinsäuren erfolgt, ist statistisch etwa nur jede dritte Rekombination produktiv; die anderen Rekombinationen befinden sich nicht im Leserahmen. Im Falle eines unproduktiven Rekombinationsereignisses wird die Entwicklung der B-Zelle unterbrochen, die Zelle wird apoptotisch. Da jeweils zwei Allele eines Chromosoms vorhanden sind, ist die Chance für ein erfolgreiches Rekombinationsereignis erhöht, für die leichten Ketten existieren wie oben erwähnt zwei verschiedene Ketten, die von verschiedenen Chromosomen kodiert werden, so dass dadurch die Erfolgsrate

einer erfolgreichen Rekombination weiter gesteigert wird. Dennoch sterben zahlreiche Vorläuferzellen von B-Zellen während der Entwicklung ab. Wenn eine schwere oder leichte Kette erfolgreich rekombiniert ist, wird das andere Allel mittels eines Vorgangs, der als allelische Exklusion bezeichnet wird, an der Rekombination gehindert. Jede BZelle exprimiert nur eine schwere und eine leichte Kette. Die Gensegmente V und J der leichten Kette rearrangieren sich in der Prä-B-Zelle, in der die schwere Kette bereits im Leserahmen rekombiniert ist. Im frühen Stadium der PräB-Zelle, der sog. großen Prä-B-Zelle, wird vor Rekombination der leichten Kette der Prä-B-Zell-Rezeptor auf der Zelloberfläche exprimiert. Dies ist das erste Mal im Entwicklungsprozess der B-Zelle, dass Teile ihres Rezeptors exprimiert werden. Der Prä-B-Zell-Rezeptor besteht aus der erfolgreich rekombinierten schweren Kette und einem Ersatz der leichten Kette (»surrogate light chain«), die aus den zwei Proteinen λ5 und VpreB besteht. Zwei weitere Proteine, Igα unnd Igβ, assoziieren mit dem Prä-B-ZellRezeptor wie auch später mit dem B-Zell-Rezeptor der reifen B-Zelle. Diese Proteine vervollständigen den PräB-Zell-Rezeptor so, dass Signale in die Zelle transduziert werden können. Exkurs Patienten mit der Erkrankung XLA, der Agammaglobulinämie Typ Bruton, die eine Mutation einer Tyrosinkinase (Btk) aufweisen, zeigen eine Unterbrechung ihrer BZell-Entwicklung im Stadium der Prä-B-Zelle. Diese Patienten haben keine reifen B-Zellen und produzieren keine Immunglobuline, womit sie an einer ausgeprägten humoralen Immundefizienz leiden und auf die exogene Zufuhr von Immunglobulinen angewiesen sind. Schwere bakterielle Infektionen sind die Folge der unbehandelten Immundefizienz. Die Tyrosinkinase Btk vermittelt wahrscheinlich ein Signal in die Zelle, welches dazu dient, nach erfolgreicher Rekombination der schweren Kette in der späten Pro-B-Zelle weitere VDJ-Rekombinationen zu verhindern.

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2.2 · B-Zellen

Die leichte Kette wird nach der schweren Kette in der Prä-B-Zelle aus den Gensegmenten V und J des κ- und λ-Genlokus rekombiniert. Zumeist wird erst das κ-Gensegment rearrangiert. In diesem Lokus können anders als bei der schweren Kette mehrere Rearrangements hintereinander auf einem Allel erfolgen, so dass die Rate erfolgreicher Rearrangements im Leserahmen bei den leichten Ketten höher ausfällt. Die leichte Kette wird jetzt synthetisiert und assoziiert mit der schweren Kette, so dass in der unreifen B-Zelle erstmalig der B-Zell-Rezeptor exprimiert wird. Zeitgleich ist der Prä-B-Zell-Rezeptor wieder von der Zellmembran verschwunden. Der B-Zell-Rezeptor ist ein membranständiges IgM-Molekül und weist eine Antigenspezifität auf. Jede B-Zelle hat nur eine Antigenspezifität, die während einer Immunreaktion noch reifen kann, d. h. die Affinität zum Antigen nimmt durch Prozesse in sekundären lymphatischen Organen noch weiter zu. Die Entwicklung von B-Zellen wird, wie beschrieben, wesentlich durch die Formierung des B-Zell-Rezeptors bestimmt. Nur wenn die Vorläuferzelle bestimmte Punkte in der Entwicklung erreicht, wird ihre weitere Entwicklung zugelassen. Verschiedene Proteine und Enzyme sind bisher identifiziert worden, die für diese Entwicklung bedeutsam sind. Zunächst sind die »recombination activating genes« RAG-1 und RAG-2 zu nennen, die sowohl bei B- als auch bei T-Zellen als Teil des Enzymkomplexes für die Rekombination schwerer und leichter Ketten der jeweiligen B- oder T-Zell-Rezeptoren unerlässlich sind. RAG-1 und RAG-2 werden nur in den Phasen der B-Zell-Entwicklung exprimiert, in denen Rekombination von schweren oder leichten Ketten stattfindet. Ein weiteres wichtiges Enzym ist die terminale Deoxynukleotidyltransferase (TdT). Diese führt zu einem Anhängen von Nukleotiden während des Prozesses der Rekombination von VDJ-Gensegmenten. Dadurch wird die mögliche Diversität der Immunglobulinketten und damit des Antigen erkennenden Anteils des B-Zell-Rezeptors deutlich erhöht. Verschiedene B-Zell-spezifische Faktoren erlauben das Rearrangement der Immunglobulinloci, T-Zellspezifische Faktoren gestatten das Rearrangement der TZell-Rezeptor-Gene. Zu den B-Zell-spezifischen Faktoren zählen unter anderem BSAP, welches den Zugang der Rekombinase zu den Immunglobulingenen ermöglicht, und die bereits oben beschriebene Tyrosinkinase Btk. Der hier beschriebene Mechanismus der Genrearrangierung findet sich beim Menschen nur bei Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen. Mit Hilfe dieses Mechanismus kann eine Diversität der Genprodukte erreicht werden, die einzigartig ist und die Grundlage für die Entwicklung des spezifischen Immunsystems darstellt. Nach Entwicklung zur reifen B-Zelle exprimiert diese IgM und IgD, wobei beide Ig-Klassen denselben antigenbindenden variablen Anteil exprimieren, und wandert aus dem Knochenmark aus. Über den Blutstrom erreichen BZellen lymphatische Organe, wo sie wesentliche Überle-

benssignale erhalten und nach Antigenkontakt weiter reifen. Ein Teil dieser Zellen mündet dann in den Pool der langlebigen Gedächtnis-B-Zellen und der Plasmazellen. ! Durch Rearrangierung von Gensegmenten der Immunglobulingene sowie durch terminale Hinzufügung von Nukleinsäuren bei der Rekombination entsteht die extrem hohe Diversität in der Spezifität der Antikörper.

Exkurs Der schwere kombinierte Immundefekt (SCID) ist gekennzeichnet durch schwerste Infektionen und eine Gedeihstörung mit chronischer Diarrhö im ersten Lebensjahr. Diesem Immundefekt liegen mehrere bisher bekannte Mutationen zugrunde, die zu einem völligen Fehlen von T-Zellen oder von T- und B- und z. T. auch NK-Zellen führen. Ein Teil der Patienten mit einem SCID weist Mutationen in den RAG-Genen auf. Dadurch kann die Rekombination von Immmunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen als integraler Bestandteil der B- und T-ZellEntwicklung nicht stattfinden, bereits die frühen Vorläuferstufen der B- und T-Zellen sterben ab. Das spezifische Immunsystem wird folglich nicht im Ansatz ausgebildet. Damit können pathogene Keime über die Mechanismen der Neutralisierung mittels Antikörpern oder der Zytotoxizität von T-Zellen nicht eliminiert werden. Patienten mit einem SCID versterben im ersten Lebensjahr, sofern sie keine Knochenmarktransplantation oder Gentherapie erhalten.

2.2.2

Struktur und Funktion von Immunglobulinen

B-Zellen produzieren Immunglobuline, sie exprimieren Immunglobuline assoziiert mit weiteren Molekülen (Igα, Igβ) auf ihrer Oberfläche als B-Zell-Rezeptor und sezernieren Immunglobuline als lösliche Antikörper. Der Antikörper bindet spezifisch eine Antigendeterminante (z. B. Zellwandbestandteil eines Bakteriums, Hüllprotein eines Virus). Es gibt fünf Klassen von Immunglobulinen (Ig), die sich noch in weitere Subklassen aufteilen: IgM, IgD, IgG, IgA und IgE. IgG bildet mengenmäßig den größten Anteil, gefolgt von IgA, welches Schleimhäute schützt. Ein IgG-Molekül hat vier Ketten, zwei schwere und zwei leichte Ketten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Die Form eines IgG-Antikörpers erinnert an ein Y (. Abb. 2.6). Jeder Antikörper hat zwei Bindungsstellen für Antigen, die von schweren und leichten Ketten gemeinsam gebildet werden. Schwere Ketten haben vier Immunglobulindomänen, leichte Ketten zwei. Der Antikörper weist variable und konstante Anteile auf. Die variablen dienen der Bindung an das Antigen und sind am Nterminalen Ende des Antikörpermoleküls zu finden. Die

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

Antigenbindung

1 2

Variable Region

3

Fab

4 5 Leichte Kette

6 7

Konstante Region Fc

8 9 10 11 12 13 14 15 16

Schwere Kette . Abb. 2.6. Aufbau eines Antikörpermoleküls

konstanten Anteile des Antikörpers machen den Großteil des Moleküls aus, sie beherbergen den Fc-Anteil, der an Fc-Rezeptoren und -Komplement bindet. Dies ist für die Neutralisation antikörpergebundener pathogener Keime wichtig. Innerhalb der variablen Anteile eines Antikörpermoleküls, welches in jeder Kette etwa 110 Aminosäuren umfasst, befinden sich Regionen, die sich durch eine Hypervariabilität auszeichnen. Diese Abschnitte sind für die Antigenbindung besonders wichtig. Antigen bindet an den Antikörper über die dreidimensionale Konformation der Oberfläche, die sich in Form eines Loches, einer länglichen Grube oder durch komplexere Strukturen aus-

zeichnen kann. Die dabei beteiligten nichtkovalenten Bindungskräfte sind: elektrostatische Bindung, Van-derWaals-Kräfte, Wasserstoffbindungen und hydrophobische Bindungskäfte. B-Zellen können Immunglobuline auf ihrer Oberfläche exprimieren und als Antikörper sezernieren. Hierzu existieren im konstanten Teil der Immunglobulingene für die Schwerketten Exone, die für eine transmembranöse Form des Ig-Moleküls und für eine sezernierte Form kodieren. Alternatives Splicing führt dann entweder zur Expression in der Zellmembran oder zur Sezernierung von Ig-Molekülen. Nach Antigenkontakt entwickeln sich die B-Zellen entweder zu IgM-sezernierenden Plasmazellen oder durchlaufen einen Immunglobulinklassenwechsel zu IgG, IgA oder IgE. Die neue Ig-Klasse wird zunächst in der Zellmembran exprimiert, ein Teil dieser B-Zellen wird zu Gedächtnis-B-Zellen, ein anderer Teil wird zu Plasmazellen, die dann die neue Ig-Klasse (IgG, IgA oder IgE) sezernieren. Die Immunglobulinklassen unterscheiden sich in ihren konstanten Regionen der schweren Ketten, deren Gensegmente mit Cμ, Cδ, Cγ, Cε oder Cα bezeichnet werden (. Abb. 2.7b). Während IgG, IgE und IgD als Monomere vorkommen und ihr Molekulargewicht zwischen 140 und 190 kDa beträgt, bildet IgA Dimere mit einem Molekulargewicht von 390 kDa, und IgM bildet Pentamere mit einem Molekulargewicht von 970 kDa. Die Halbwertszeit im Serum für nicht zellgebundene Ig-Moleküle variiert ebenfalls stark, von 2 Tagen für IgE bis zu 21 Tagen für IgG1. Wie erfolgt der Wechsel der Ig-Isotypen? Die Cμ- und Cδ-Gensegmente der schweren Kette sind direkt neben (3’) den variablen Segmenten VDJ angeordnet. Durch unterschiedliches Splicing des primären RNA-Transkriptes werden in der reifen B-Zelle immer zunächst IgM und IgD exprimiert und sezerniert (IgD, dessen Funktion unklar ist, allerdings nur in geringer Menge). Beim Ig-Klassenwechsel zu IgG, IgE oder IgA erfolgt nach Antigenkontakt in der reifen B-Zelle ein irreversibles Ereignis,

17 18 VH1 VH2 VH3

VH4-40

DH1 DH2 DH3-25

Cα2

Cµ

JH1 JH2 JH3 JH4 JH5 JH6 2 Mb

19

Chromosom 14

20 21 22

Vκ1 Vκ2 Vκ3

a

23

cµ b

Vκ4-40

Cκ

Jκ1 Jκ2 Jκ3 Jκ4 Jκ5

Chromosom 2

cδ

Chromosom 14

cγ3

cγ1

cα1

cγ2

cγ4

cε

cα2

. Abb. 2.7. a Genort und Struktur der variablen Anteile von schwerer und leichter κ-Kette der Immunglobuline. b Genort und Struktur des konstanten Teils der schweren Kette

2.2 · B-Zellen

wobei die DNA rekombiniert wird. Dieses Rekombinationsereignis erfolgt in sog. Switch-Regionen, wodurch der DNA-Strang die Gensegmente verliert, die zwischen den variablen Gensegmenten und dem benötigten C-Gensegment (Cγ, Cε oder Cα) liegen. Nach dieser DNA-Rekombination kann die B-Zelle nur noch die neue Ig-Klasse produzieren. Im Verlauf sind weitere Ig-Klassenwechsel der B-Zelle zu Isotypen, deren C-Gensegmente weiter 3’ liegen, möglich. So kann eine B-Zelle z. B. zunächst IgM, dann IgG2a und dann IgE produzieren. Exkurs Ein Enzym, welches beim Ig-Klassenwechsel eine bedeutsame Rolle spielt, wurde kürzlich beschrieben. Hierbei handelt es sich um die »activation-induced cytidine deaminase« (AID), die vermutlich an der Öffnung des DNAStranges in der Switch-Region der Schwerketten-IgGene beteiligt ist. Bei angeborenem Fehlen dieses Enzyms tritt ein Immundefekt auf, der als Hyper-IgM-Syndrom Typ 2 bezeichnet wird. Bei diesem Immundefekt fehlen außer IgM alle anderen Ig-Klassen, da der Klassenwechsel nicht möglich ist. Daher treten bakterielle Infektionen entsprechend häufig auf.

IgM wird während einer Immunantwort zuerst gebildet, diese Antikörper haben eine relativ geringe Affinität. Da IgM jedoch als einzige Antikörper Pentamere bilden, können sie bis zu 10 Antigene, die z. B. auf einem Bakterium exprimiert sind, gleichzeitig binden. IgG-Antikörper entwickeln im Verlauf einer Immunantwort eine deutlich höhere Affinität als IgM und stellen die größte Menge neutralisierender Antikörper. IgA ist in der sekretorischen Form eine »first line of defense« der Schleimhäute, aktiviert allerdings Komplement schlechter. IgE ist für die Immunantwort gegenüber Parasiten verantwortlich und spielt eine herausragende Rolle bei der Vermittlung allergischer Reaktionen aufgrund seiner Bindungseigenschaften an Mastzellen, die nach Triggerung durch Bindung von Antigen an IgE-Mediatoren freisetzen. ! Die B-Zelle produziert Ig-Moleküle mit der Spezifität für ein Antigen, diese sind auf der Zellmembran exprimiert und werden dann als Antikörper sezerniert. Die B-Zelle kann die Ig-Klasse ihrer Antikörper wechseln (IgM, IgG, IgE, IgA), die unterschiedlichen Ig-Klassen nehmen in Abhängigkeit ihrer Struktur und dem Ort ihres Vorkommens verschiedene Aufgaben der humoralen Immunabwehr wahr.

2.2.3

Funktion von B-Zellen

Um möglichst alle vorkommenden Antigene erkennen zu können, müssen verschiedene B-Zellen eine möglichst hohe Anzahl unterschiedlicher B-Zell-Rezeptoren tragen.

27

Nur durch die Diversität der B-Zell-Rezeptoren können alle pathogenen Organismen von B-Zellen spezifisch erkannt werden. Diese Diversität der Antikörpermoleküle (membrangebunden oder löslich) wird, wie oben ausgeführt, durch die Rekombination von Immunglobulingenen während der B-Zell-Entwicklung erzielt. Die genannten Rekombinationsvorgänge der Ig-Gene finden während der B-Zell-Entwicklung sämtlich im Knochenmark statt; die hierdurch erreichte Anzahl verschiedener B-Zell-Rezeptoren liegt wahrscheinlich bei mehr als 1010. Reife B-Zellen verlassen mit ihrem B-Zell-Rezeptor auf der Oberfläche das Knochenmark und zirkulieren über den Blut- und den Lymphstrom durch den Körper. Sie können auf zwei verschiedene Arten aktiviert werden, um zu Effektorzellen zu werden: 5 durch T-Zell-abhängige und 5 durch T-Zell-unabhängige Antigene. Bei der T-Zell-abhängigen Immunantwort muss ein Kontakt zwischen der B-Zelle, die ihr Antigen gebunden hat, und einer T-Helferzelle zustande kommen, die dieselbe Antigenspezifität besitzt. Aufgrund der extrem hohen Zahl unterschiedlichher Antigenzifitäten (s. oben) wäre das zufällige Aufeinandertreffen einer B-und einer TZelle mit derselben Antigenspezifität eher unwahrscheinlich. Daher wird das Aufeinandertreffen durch die lymphatischen Organe Milz und Lymphknoten unterstützt, indem mit Antigen beladene B-Zellen in Richtung der TZell-Zone wandern und dort leichter auf eine T-Helferzelle derselben Spezifität treffen. Dieser Kontakt zwischen Bund T-Zelle ist notwendig, damit die B-Zelle zwei Signale erhält, die zur Aktivierung führen. Das erste Signal besteht im Antigenkontakt, das zweite Signal wird durch kostimulatorische Rezeptor/Liganden-Paare wie z. B. CD40/ CD40L vermittelt. Ohne das zweite Signal verharrt die BZelle im Ruhezustand bzw. entwickelt Toleranz gegenüber dem Antigen. Die mit Antigen beladene B-Zelle wiederum präsentiert auf ihren MHC-Klasse-II-Molekülen Peptide, die von der T-Zelle erkannt werden und zu deren Aktivierung führen. Die T-Helferzelle produziert verschiedene Zytokine wie z. B. IL-4 und IL-6, die zur Proliferation und Differenzierung sowie Antikörperproduktion und Ig-Klassenwechsel beitragen. Das B- und T-Zell-Paar bildet, durch den Antigenkontakt aktiviert, den primären Lymphfollikel, aus dem sich das Keimzentrum entwickelt. In diesem Keimzentrum des sekundären lymphatischen Organs findet eine weitere Entwicklung der B-Zelle statt, die wesentlich die Immunantwort verstärkt. Diese Entwicklung ist durch eine Affinitätsreifung des B-Zell-Rezeptors für das erkannte Antigen gekennzeichnet. Dies bedeutet, dass die Affinität der B-Zelle zu ihrem Antigen während der Immunantwort verstärkt wird, um deren Effizienz zu steigern. Diese Affinitätsreifung erfolgt während der Wanderung der B-Zellen durch das Keimzentrum, indem die variab-

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

len Segmente der Immunglobulingene weiter verändert werden als bereits im Knochenmark durch Rekombination geschehen. Jetzt erfolgt im lymphatischen Organ die Modifikation der Immunglobulingene in ihren variablen Segmenten durch somatische Hypermutation, wobei die dabei entstehenden B-Zellen mit der höchsten Affinität zum Antigen positiv selektioniert werden. B-Zellen zeigen eine hohe Teilungsrate in den Keimzentren. Bei jeder Teilung treten somatische Mutationen auf, die die Affinität zum Antigen verändern. In den meisten Fällen wird bei den zufällig stattfindenden Mutationen die Affinität herabgesetzt. Eine B-Zelle mit geringerer Affinität erhält ein Apoptosesignal, da sie weder über den B-Zell-Rezeptor das Antigen effizient bindet noch T-Zell-Hilfe z. B. in Form von CD40-Bindung an CD40L erhält. Demgegenüber wird eine B-Zelle, die nach somatischer Mutation einen hochaffinen B-Zell-Rezeptor exprimiert, durch Antigenbindung und zweites Signal durch die T-Zelle weiter proliferieren. In diesem Prozess der Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation wird eine sehr große Zahl von B-Zellen apoptotisch, nur wenige Klone überleben und sind für eine humorale Immunantwort hoher Affinität verantwortlich. Nach der Affinitätsreifung differenzieren die B-Zellen zu Plasmazellen, die hochaffine Antikörper sezernieren, oder in langlebige Gedächtnis-BZellen, die zu einem späteren Zeitpunkt reaktiviert werden können. Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen wandern aus dem Keimzentrum heraus, und ein Teil dieser Zellen rezirkuliert in das Knochenmark. ! Nach Antigenkontakt findet eine Affinitätsreifung der BZellen im Lymphfollikel statt. Nach somatischer Hypermutation der Immunglobulingene werden die B-Zellen mit der höchsten Affinität für das Antigen positiv selektioniert.

Proteine lösen als Antigene zumeist eine T-Zell-abhängige Immunantwort aus. Demgegenüber ist für die B-Zell-Antwort auf Polysaccharide und Lipopolysaccharide, die häufig Zellwandbestandteile von Bakterien sind, oder große vernetzte Proteine eine T-Zell-Hilfe nicht erforderlich. Man unterscheidet TI-1- (T-Zell-unabhängig-1-) und TI2-Antigene. TI-1-Antigene sind z. B. sog. Mitogene, die in hoher Konzentration B-Zellen polyklonal aktivieren können und in geringer Konzentration B-Zellen in Anwesenheit ihres spezifischen Antigens aktivieren können. TI-2Antigene sind große Moleküle, die B-Zellen aktivieren, indem sie mehrere B-Zell-Rezeptoren auf einer Zelle binden und vernetzen oder weitere kostimulatorische Rezeptoren auf der B-Zell-Oberfläche binden. Damit erhält die B-Zelle die notwendigen zwei Signale zur Proliferation. Die Immunantwort, die auf TI-2-Antigene entsteht, hat den wichtigen Vorteil, sehr rasch zu erfolgen, da T-ZellHilfe und Affinitätsreifung, die Tage dauert, nicht erforderlich ist. Nachteilig ist die eher geringe Intensität und

der rasche Abfall der Immunantwort, bei der IgM sezerniert wird. Bei Kindern ist in den ersten Lebensjahren die Immunantwort gegenüber TI-2-Antigenen nur schwach ausgebildet. Wie wirken Antikörper auf pathogene Keime? Sowohl Viren als auch viele Bakterien sind zur Infektion auf die Bindung an zelluläre Rezeptoren angewiesen. Antikörper können diese Bindung effektiv behindern, indem sie mit den Bindungsstellen der Keime interferieren. Dadurch kann das Virus nicht in die Zelle eindringen, die Pathogenese der Infektion wird unterbrochen. Bei Bakterien ist die Anheftung an eine Zielzelle sowohl für intrazelluläre Keime wie z. B. Shigellen oder extrazelluläre Keime wie z. B. Vibrio cholerae pathogenetisch bedeutsam, die Verhinderung der Anheftung durch Antikörper kann daher für die Unterbindung des Infektionsweges wichtig sein. Sowohl Antikörper der Klasse IgG wie IgA sind an diesem Effektormechanismus beteiligt. Zahlreiche Bakterien wirken pathogen aufgrund eines von ihnen gebildeten Toxins. Toxine werden z. B. von Staphylokokken, Vibrio cholerae oder Clostridium tetani sezerniert, sie wirken häufig bereits in geringen Mengen. Antikörper können direkt Toxine durch AntikörperToxin-Bindung neutralisieren. Diesen Effekt nutzt man bei der Tetanusimpfung aus, indem durch Verabreichung des nicht toxisch wirkenden Toxoids hochaffine Antikörper gegen den rezeptorbindenden Teil des Tetanustoxins generiert werden. Ein weiterer Effektormechanismus weist auf eine Verbindung des spezifischen mit dem angeborenen Immunsystem hin. Nach Bindung von Antikörpern an Antigene auf der Oberfläche von Bakterien wird die klassische Komplementkaskade durch Bindung des Komplementfaktors C1q ausgelöst. Die Komplementkaskade führt dann zur Lyse des pathogenen Keims. IgM ist aufgrund seiner Tertiärstruktur besonders effektiv in der Bindung von C1q. Antikörper und lösliche Antigene können Immunkomplexe bilden, die ebenfalls C1q binden. Diese Komplementbindung führt zur Klärung der Immunkomplexe durch Makrophagen im retikuloendothelialen System von Leber und Milz. Die Bindung von Antikörpern, die ein lösliches Antigen erkannt haben oder an einer bakteriellen Oberfläche anheften, an die Fc-Rezeptoren leitet die Phagozytose von pathogenen Keimen ein. Fc-Rezeptoren sind auf zahlreichen Immunzellen wie z. B. Makrophagen, Neutrophilen, Eosinophilen und Natural-Killer-Zellen exprimiert, diese Rezeptoren binden an den konstanten Teil des Antikörpers. Ein einzelner Antikörper bindet an FcRezeptoren; eine Aktivierung phagozytierender Zellen kommt jedoch erst durch Vernetzung von mehreren FcRezeptoren zustande, indem sich zahlreiche multimere Verbindungen zwischen Fc-Rezeptoren und Antikörpern bilden. Dies entsteht beispielsweise bei der Bindung von Fc-Rezeptoren an Antikörper, welche auf der Oberfläche

2.2 · B-Zellen

eines Bakteriums zahlreiche Bindungsstellen besetzen. Nach Aktivierung des Makrophagen wird das antikörperbeladene Bakterium im Phagolysosom des Makrophagen lysiert. Die Bindung und Lyse von Antikörper beladenen, pathogenen Keimen findet auch durch Natural-KillerZellen statt, dieser Vorgang wird als antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität bezeichnet. Mastzellen binden über ihre Fc-Rezeptoren IgE, welches insbesonders bei der Abwehr von Parasiten bedeutsam ist. Die Aktivierung von Mastzellen über AntigenIgE-Komplexe führt zur Rekrutierung von Eosinophilen durch Zytokinsekretion. Eosinophile attackieren dann die Parasiten. ! Antikörper sind die Effektormoleküle der humoralen Immunantwort. Sie binden an Rezeptoren und Toxine und neutralisieren deren Funktion. Die Komplementkaskade wird durch Antikörper, die an die Oberfläche pathogener Keime gebunden sind, aktiviert. Makrophagen binden mit ihren Fc-Rezeptoren an Antikörper und leiten so die Phagozytose ein. Der pathogene Keim oder die virusinfizierte Zelle werden zerstört.

B-Zellen haben jenseits der oben aufgeführten Effektorfunktionen, die Infektionen eindämmen sollen und pathogene Keime neutralisieren, auch eine antigenpräsentierende Funktion für T-Zellen. Mittels ihrer Antikörper binden B-Zellen lösliche Antigene wie Viren, aber auch bakterielle Toxine. Der Komplex aus Antikörper und Antigen kann in die B-Zelle internalisiert werden; danach findet eine Prozessierung des Antigens statt, so dass Peptide als Bruchstücke der Antigenstruktur des pathogenen Keims auf MHC-Klasse-II-Molekülen der B-Zelle exprimiert werden. Die an MHC-Klasse II gebundenen Peptide wirken effektiv als Antigen auf T-Helferzellen, da die B-Zelle aufgrund der Antigenbindung selbst bereits aktiviert ist und kostimulatorische Rezeptoren exprimiert. Hiermit kann beispielhaft aufgezeigt werden, wie sich die spezifische Immunabwehr von B- und T-Zellen gegenseitig unterstützt.

2.2.4

Toleranz und Autoimmunität

Bei der Reifung von B-Zellen im Knochenmark entstehen aufgrund zufälliger Rekombinationsvorgänge der Immunglobulingene verschiedene B-Zell-Rezeptoren, von denen ein Teil gegen Selbstantigene gerichtet ist. Sollten diese B-Zellen weiter ausreifen und aktiviert werden, würden sie eine Autoimmunkrankheit auslösen. Bei der Menge möglicher Autoantigene wäre dies mit dem Leben nicht vereinbar. Daher wird durch verschiedene Mechanismen während der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark, aber auch in der Peripherie sehr effektiv verhindert, dass auto-

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reaktive B-Zellen entstehen. Wir werden sehen, dass diese Mechanismen jedoch nicht absolut sicher sind. Wenn eine B-Zelle einen B-Zell-Rezeptor trägt, der mit hoher Avidität an ein Autoantigen bindet, welches auf den Stromazellen des Knochenmarks exprimiert ist, wird die Zelle apoptotisch. Dieser Vorgang wird als klonale Deletion bezeichnet, da diese Spezifität des B-Zell-Rezeptors verloren geht. Die B-Zelle hat jedoch die Möglichkeit, dem Schicksal des Zelltodes zu entkommen, indem nach Erkennung, dass der B-Zell-Rezeptor autoreaktiv ist, die Spezifität durch »receptor editing« noch nachträglich verändert wird. »Receptor editing« wird durch anhaltende Rekombination der Leichtkettengene in Anwesenheit von RAG-Proteinen erreicht. Verändert dabei die Zelle wirkungsvoll ihren B-Zell-Rezeptor, so dass die Autoreaktivität verloren geht, kann sich die B-Zelle weiter entwickeln und stirbt nicht. Ist die Bindung des Autoantigens an den B-Zell-Rezeptor schwächer, wird die Zelle nicht apoptotisch sondern anerg. In diesem Zustand, der eventuell durch veränderte intrazelluläre Signaltransduktion erreicht wird, kann die B-Zelle nicht mehr durch Antigen und T-Zell-Hilfe aktiviert werden. Daher ist ihre Überlebenszeit in der Regel begrenzt, da die B-Zelle keine ausreichenden Überlebenssignale erhält. Offensichtlich werden anerge B-Zellen auch von der Wanderung in Lymphfollikel, dem Ort der Affinitätsreifung einer Immunantwort, ausgeschlossen. Als weitere Möglichkeit der Reaktion auf ein Autoantigen seitens der reifenden B-Zelle stellt sich die Ignoranz dar. Hierbei ist die Bindung zwischen Autoantigen und B-Zell-Rezeptor so schwach, dass Signaltransduktion, die z. B. zu klonaler Deletion oder »receptor editing« führen könnte, ausbleibt. Diese B-Zellen bilden eventuell den Grundstock für die Entwicklung von B-Zellen, die aufgrund verschiedener Umstände später autoreaktiv und krankheitsauslösend werden, da ignorante B-Zellen ausreifen und aus dem Knochenmark in die Peripherie wandern. Inzwischen ist bekannt, dass Autoreaktivität von BZellen nicht nur wie oben ausgeführt im Knochenmark behindert wird, sondern dass auch reife B-Zellen in der Peripherie einer entsprechenden Kontrolle unterliegen, die durch ähnliche Mechanismen wie im Knochenmark gekennzeichnet ist. Dies bedeutet, dass auch in der Peripherie klonale Deletion, Anergie und Ignoranz von B-Zellen möglich ist. ! Autoreaktive B-Zellen werden ständig generiert und durch Toleranzmechanismen an der Auslösung einer Autoimmunreaktion gehindert. Klonale Deletion, Anergie und Ignoranz sind Mechanismen der zentralen und der peripheren B-Zell-Toleranz.

Wie schädigen autoreaktive B-Zellen den Organismus? Grundsätzlich werden autoreaktive B-Zellen durch die

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

oben aufgeführten Mechanismen daran gehindert, dem Menschen zu schaden. Es ist jedoch eindeutig, dass autoreaktive B-Zellen andauernd entstehen. Man stellt sich heute vor, dass durch Fehlregulationen, deren molekularer Ablauf bisher nicht geklärt ist, ein Autoantigen so präsentiert wird, dass eine aktive Immunantwort ausgelöst wird, die dann jedoch autoreaktiv ist und sich gegen körpereigene Strukturen richtet. 5 Die professionelle Präsentation eines Autoantigens mit effektiver Kostimulation kann z. B. dadurch ausgelöst werden, dass dieses Autoantigen üblicherweise in einem privilegierten Ort, der im Kontakt mit dem Immunsystem tolerogen wirkt, lokalisiert ist. Wenn es durch äußere Einflüsse zur Freisetzung des Autoantigens kommt, kann eine Immunreaktion ausgelöst werden. Dies wird beispielsweise bei der Pathogenese der Autoimmunuveitis vermutet. 5 Andererseits kann die Zerstörung von Zellen intrazelluläre Proteine freisetzen, die dann als Autoantigen funktionieren. Dieses Beispiel trifft auf die nukleären Autoantigene zu, die beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) eine Rolle spielen. 5 Infektionen können ebenfalls an der Auslösung von Autoimmunreaktionen beteiligt sein, eine Kreuzreaktivität zwischen Antigenen des pathogenen Keimes und Autoantigenen löst dabei die Aktivierung autoantigener B-Zellen aus. Ein Beispiel für diese Form der Pathogenese von Autoimmunität ist das rheumatische Fieber. Dass humorale Autoimmunität übertragbar ist, zeigt der Transfer von Autoantikörpern der an einer Autoimmunerkrankung leidenden erkrankten Mutter auf den Fetus mit konsekutiver Erkrankung des Neugeborenen. Beispiele hierfür sind die immunthrombozytopenische Purpura, die zu einer Thrombopenie des Neugeborenen führt, die Myasthenia gravis, die mit einer ausgeprägten muskulären Hypotonie des Neugeborenen einhergeht, oder der SLE, der beim Neugeborenen einen kongenitalen Herzblock auslösen kann. Mit dem natürlichen Abbau der mütterlichen Antikörper im Kind ist zumeist auch die Klinik der Neugeborenen rückläufig, wenn nicht wie beim neonatalen SLE mit kongenitalem Herzblock ein irreversibler Schaden eingetreten ist. Demgegenüber neigen viele Autoimmunkrankheiten beim Patienten, bei dem sie originär entstehen und nicht passiv übertragen werden, zur Chronizität, da das Autoantigen zumeist andauernd vorhanden ist, während bei vielen Infektionen der Erreger entweder eliminiert oder in eine latente Form überführt wird, in der er keine Immunreaktion mehr auslöst (z. B. Herpesviren, Hepatitis-B-Virus). Mit einer chronischen Persistenz des Autoantigens ist dann eine chronische Entzündung verbunden, bei der auch nichtspezifische Immunzellen wie z. B. Makrophagen rekrutiert werden und die Entzündungsre-

aktion weiter unterhalten. Zunehmende Zerstörung von Gewebe durch Entzündung kann weitere Autoantigene freilegen und dadurch weitere Autoimmunität begünstigen. 5 Die Bindung von Autoantikörpern an Autoantigene der Zelloberfläche führt durch Komplementaktivierung und durch Bindung an Fc-Rezeptoren zur Lyse der Zelle, die die Autoantigene in ihrer Zellmembran exprimiert. Diese Mechanismen erfolgen analog der humoralen Immmunantwort auf pathogene Keime. Zellen wie Makrophagen, die Fc-Rezeptoren tragen, erkennen den Fc-Anteil der Autoantikörper und binden an diese. Dadurch wird die Phagozytose der autoantikörperbeladenen Zellen eingeleitet. Dieser Mechanismus ist z. B. bei der immunthrombopenischen Purpura oder bei autoimmunhämolytischen Anämien wirksam. Ebenfalls bei diesen Erkrankungen tritt eine Komplementaktivierung durch die mit Autoantikörpern beladenenen Zellen auf, indem C3 an die Autoantikörper bindet und Komplementrezeptoren auf Makrophagen wiederum an C3 binden, was zur Zerstörung der Zelle führt. Wenn der Membranangriffskomplex des Komplementsystems durch die Autoantikörper aktiviert wird, entsteht ein starker entzündlicher Stimulus, der mittels der Sezernierung von Zytokinen und Chemokinen andere immunkompetente Zellen anzieht und aktiviert. Der entzündliche Prozess wird dadurch verstärkt, und Schäden am Organ, in dem die Autoimmunreaktion stattfindet, treten ein. 5 Ein weiterer pathogener Mechanismus von Autoantikörpern ist die direkte Bindung an Rezeptoren, die für die Signalvermittlung bedeutsam sind. Aktivierung wie auch Inhibierung dieser Rezeptoren kann die Folge sein. Die Myasthenia gravis, bei der Autoantikörper an Acetylcholinrezeptoren binden und diese inhibieren, ist hierfür ein Beispiel. 5 Die Bildung von Immunkomplexen, die aus Autoantikörpern und Autoantigen bestehen und zirkulieren, kann ebenfalls krankheitsauslösend wirken, wenn die Klärungsmechanismen der Immunkomplexe überfordert sind. Beispielhaft hierfür sei der systemische Lupus erythematodes (SLE) angeführt. Beim SLE treten Immunkomplexe auf, bei denen Autoantikörper an nukleäre Autoantigene binden. Durch verschiedene Vorgänge, die bisher nur zum Teil verstanden werden, werden durch Zellzerstörung diese nukleären Antigene freigesetzt, Immunkomplexe bilden sich in großer Zahl und verursachen eine Immunkomplexvaskulitis, u. a. in der Niere. Hierdurch werden weitere Zellen geschädigt, und erneut werden nukleäre Antigene freigesetzt und von autoreaktiven Zellen erkannt, wodurch ein Circulus vitiosus entsteht. Welche Bedeutung Immunkomplexe für Autoimmunkrankheiten und insbesonders für den SLE aufweisen,

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2.3 · Monozyten und Makrophagen

zeigt die Beobachtung der sehr seltenen Defizienz des Komplementfaktors C1q. C1q ist bei der Klärung von Immunkomplexen zentral beteiligt. Die Defizienz von C1q ist sehr häufig mit dem Auftreten eines schwer verlaufenden SLE vergesellschaftet, wobei die mangelnde Klärung von Immunkomplexen pathogenetisch entscheidend sein dürfte. ! Autoreaktive B-Zellen werden aktiviert, wenn Autoantigene effektiv mit kostimulatorischem Signal erkannt werden. Dies erfolgt z. B. durch Freisetzung eines Autoantigens aus immunologisch privilegierten Orten oder nach Zellzerstörung. Die eigentliche Pathogenese der Effektorfunktion verläuft bei der Autoimmunreaktion von B-Zellen sehr ähnlich der Immunreaktion von B-Zellen zur Abwehr pathogener Keime.

Literatur Chan OTM, Madaio MP, Shlomchik MJ (1999) The central and multiple roles of B Cells in lupus pathogenesis. Immunol Rev 169: 107–121 Janeway CA, Travers P, Walport M et al. (2005) Immunobiology. The immune system in health and disease. Garland Science, New York Melchers F, ten Boekel E, Seidl T et al. (2000) Repertoire selection by pre-B-cell receptors and B-cell receptors, and genetic control of Bcell development from immature to mature B cells. Immunol Rev 175: 33–46. Paul WE (Hrsg.) (1998) Fundamental Immunology. Raven Press, New York Rajewsky K (1996) Clonal selection and learning in the antibody system. Nature 381: 751–758

2.3

Monozyten und Makrophagen

J. Roth Der Makrophage ist eine Hauptkomponente des angeborenen Immunsystems und ist an verschiedenen Entzündungen, der Abwehr von Infekten, dem Knochenmetabolismus und der Angiogenese beteiligt. Makrophagen erkennen, phagozytieren und töten pathogene Erreger, sie initiieren spezifische Immunreaktionen und stellen wichtige Effektorzellen in verschiedenen Entzündungsreaktionen dar. Makrophagen bilden keinen einheitlichen Phänotyp, sondern können in Abhängigkeit von ihrem Differenzierungs- und Aktivierungszustand sowohl pro- wie auch antientzündliche Funktionen ausüben. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle im Rahmen entzündlicher Arthritiden, da sie in großer Menge in der entzündeten Synovia zu finden sind. Sie weisen hier einen aktivierten Phänotyp auf und sind über die Expression verschiedener proinflammatorischer Moleküle für viele Entzündungsphänomene wie auch für destruktive Prozesse im Rahmen chronischer Arthritiden verantwortlich. Die meisten

in der Behandlung von Arthritiden erfolgreich eingesetzten Therapeutika zielen u. a. auf proinflammatorische Mechanismen von Makrophagen.

2.3.1

Differenzierungswege und Aktivierungsmechanismen von Makrophagen

Unter dem Begriff mononukleäre Phagozyten wird eine Zellpopulation zusammengefasst, die wegen ihrer Abstammung aus dem Knochenmark und aufgrund morphologischer Kriterien ein gemeinsames funktionelles System bildet. Neben den typischen Gewebemakrophagen gehören auch Kupfer-Zellen, Mikroglia, dendritische Zellen, Peritoneal- und Alveolarmakrophagen sowie auch Osteoklasten und Makrophagen der Synovia zu diesem System. Die Mechanismen, die zu dieser Diversität führen, sind weitgehend unbekannt. Für die Entwicklung von Monozyten aus Stammzellen des Knochenmarks ist die Expression verschiedener Transkriptionsfaktoren und Zytokine erforderlich (Valledor et al. 1998). Schon im peripheren Blut lassen sich anhand von funktionellen Eigenschaften verschiedene Subpopulationen differenzieren (Grage-Griebenow, et al. 2001). Nach der Transmigration differenzieren die Zellen in Abhängigkeit von gewebespezifischen Stimuli zu reifen Makrophagen aus. Die Bedeutung der Makrophagenheterogenität liegt in den vielfältigen Aufgaben dieser Zellen und in unterschiedlichen Funktionen in verschiedenen Phasen von Entzündungsreaktionen (Gordon 2003; Hume et al. 2002; Mosser 2003). ! Makrophagen stellen keine einheitliche Zellpopulation dar, sondern können in Abhängigkeit von ihrem Differenzierungs- und Aktivierungsgrad pro- aber auch antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

Residente Gewebemakrophagen sind immunologisch relativ inert. Bei der Aktivierung von Makrophagen können zwei Phasen unterschieden werden: 5 das »Priming« (z. B. durch Interferon-γ, IFN-γ) und 5 die endgültige Aktivierung z. B. durch Infektionen, Immunkomplexe oder verschiedene Zytokine. Verschiedene intrazelluläre Signalwege sind in den Prozess der Makrophagenaktivierung involviert. Einen wichtigen Signalweg stellen die sog. MAP-Kinasen (»mitogen acitvated protein kinases«) dar, die z. B. die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und verschiedenen Interleukinen kontrollieren. Verschiedene Stimuli aktivieren den Transskriptionsfaktor NF-κB, der für die Induktion zahlreicher proinflammatorischer Gene verantwortlich ist (Dong et al. 2002; Janeway u. Medzhitov 2002). Darüber hinaus kommt der Erhöhung des intrazellulären Kalziums

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

mit Aktivierung der Proteinkinase C eine entscheidende Funktion im Rahmen der Aktivierung von Makrophagen zu. In Abhängigkeit von ihrem Aktivierungsgrad können Makrophagen ganz unterschiedliche Eigenschaften aufweisen und können somit zu einer Chronifizierung oder auch Herunterregulation einer Entzündungsreaktion beitragen (Gordon 2003; Hume et al. 2002; Mosser 2003).

4 2.3.2

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Effektorfunktionen von Makrophagen

Rekrutierung von Makrophagen in Entzündungsreaktionen Der erste Schritt der Adhärenz von Blutmonozyten an Endothelzellen besteht in dem sog. Rollen der Leukozyten auf der Endothelzelloberfläche, welches durch die spezifische Bindung von Selektinen an Kohlenhydratstrukturen bedingt ist. Dieser erste noch reversible Kontakt ermöglicht die Bindung von chemotaktischen Molekülen an spezifische Rezeptoren auf den Blutmonozyten. Hierdurch wird ein fester Kontakt durch die Bindung von Integrinrezeptoren auf Monozyten an ihre spezifischen Liganden der Immunglobulinfamilie auf Endothelzellen induziert, an den sich die transendotheliale Diapedese anschließt. Allerdings sind die genauen Mechanismen, über die inflammatorische Stimuli und Monozyten Endothelzellkontakte modulieren, noch weitgehend unbekannt (Dejana 2004). Neben mikrobiellen Produkten reagieren Makrophagen auch auf viele endogene Moleküle, die von anderen Leukozyten oder Endothelzellen sezerniert werden, mit einer gezielten Migration (Chemotaxe).

Pathogenerkennung und Phagozytose Obwohl das adaptive Immunsystem in der Lage ist, antigenspezifische Immunantworten zu entwickeln, entscheiden letztendlich Komponenten des angeborenen Abwehrsystems, und hier vor allem Makrophagen, über kostimulatorische Signale, ob auf einen externen Stimulus eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. Makrophagen verfügen über ein Repertoire von Rezeptoren (»pattern recognition receptors«, PRR), die streng konservierte Motive auf pathogenen Erregern (»pathogen-associated molecular patterns«, PAMP) erkennen. Dieser Mechanismus dient auch zur Identifizierung von durch Gewebeschädigung modifizierten Körperzellen. Es gibt lösliche PRR, z. B. Komplementfaktoren, die über die Opsonisierung von Partikeln Phagozytose vermitteln (s. unten). Daneben finden sich auch membranständige Rezeptoren wie Tolllike-rezeptoren und CD14. Toll-like-Rezeptoren erkennen so unterschiedliche Liganden wie Peptidoglykane, bakterielle Lipoproteine, Lipoppolysaccharide (LPS) oder unmethylierte CpG-DNA, wie sie in Bakterien vorkommt (Janeway u. Medzhitov 2002).

Makrophagen verfügen darüber hinaus über verschiedene Rezeptoren für die konservierte Fc-Region des Immunglobulin G (IgG)(Fcγ-Rezeptoren), die meist aktivierende, aber auch regulierende Effekte auf Makrophagen ausüben können. Makrophagen exprimieren auch verschiedene Komplementrezeptoren, über die opsonisierte Bakterien erkannt werden. Für eine effektive Phagozytose durch Makrophagen ist eine koordinierte Funktion von Fcγ-Rezeptoren und Komplementrezeptoren von besonderer Bedeutung (Underhill u.Ozinsky 2002). ! Die molekularen Mechanismen, über die die Phagozytose verschiedener Partikel induziert wird, sind entscheidend für die Aktivierung von Makrophagen.

Über den molekularen Mechanismus der Phagozytose wird auch die Aktivierung von Makrophagen gesteuert. Die Bindung von opsonisierten Bakterien an einen aktivierenden Fcγ-Rezeptor induziert einen proinflammatorischen Makrophagenphänotyp, während die isolierte Stimulierung von Komplementrezeptoren inhibierend wirkt. Durch die gleichzeitige Bindung anderer PRR, wie z. B. Toll-like-Rezeptoren, werden Effektorfunktionen von Makrophagen noch weitergehend moduliert (Gordon 2003; Mosser 2003; Underhill u.Ozinsky 2002).

Interaktion von Makrophagen mit dem spezifischen Immunsystem Induktion einer spezifischen Immunantwort Über den Mechanismus der Präsentation von Peptiden an Zellen des spezifischen Immunsystems haben Makrophagen einen entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung einer antigenspezifischen Immunantwort. Diese Funktion wird sowohl von Gewebemakrophagen, aber auch von dendritischen Zellen nach Differenzierung aus monozytären Vorläufern ausgeübt. Defekte, verbrauchte oder fremde intrazelluläre Proteine (z. B. Viren) werden im Zytosol zu Peptiden abgebaut und über HLA-Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche präsentiert. Nach der Phagozytose werden extrazelluläre Proteine nach enzymatischer Degradation über HLA-Klasse-II-Moleküle an die Zelloberfläche transportiert. ! Makrophagen stellen ein wichtiges Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem dar.

Die Lymphozyten des erworbenen Immunsystems interagieren zwar über ihre spezifischen T-Zell-Rezeptoren mit vielfältigen, unterschiedlichen Antigenen (Signal 1), letztendlich entscheidet aber der antigenpräsentierende Makrophage über kostimulatorische Stimuli (Signal 2), ob eine spezifische Immunantwort überhaupt initiiert wird. Im anderen Fall kommt es zur Toleranz bzw. Anergie des jeweiligen T-Zell-Klons (isoliertes Signal 1). Zu diesen kostimulatorischen Molekülen gehören membranständige Re-

2.3 · Monozyten und Makrophagen

zeptoren auf der Oberfläche von Makrophagen, aber auch lösliche Moleküle wie Interleukin- (IL-)1, IL-6, IL-10 oder IL-12 (Medzhitov u. Janeway 2002).

Regulatorische Funktionen von Makrophagen Neben ihren Aufgaben in Entzündungsreaktionen sind Makrophagen wichtig für die Gewebehomöostase wie auch für die Regeneration nach gewebeschädigenden Prozessen. Die vielfältigen Funktionen von Makrophagen spiegeln sich in der großen Zahl sezernierter Moleküle und Oberflächenrezeptoren wider. Zu diesem Repertoire gehören verschiedene Zytokine und Chemokine, Stickoxid (NO), Sauerstoffradikale und eine Vielzahl an Prostaglandinen. Daneben werden Gerinnungs- und Komplementfaktoren sowie verschiedene Enzyme wie Lysozym oder Kollagenasen sezerniert. (Johnston 1988). Über die Produktion von Molekülen der extrazellulären Matrix und Metalloproteinasen nehmen sie aktiv am Metabolismus des Bindegewebes teil.

2.3.3

Die Rolle von Makrophagen in entzündlichen Arthritiden und Autoimmunerkrankungen

Makrophagenphänotypen in entzündlichen Arthritiden Neben typischen Makrophagen kommen auch dendritischen Zellen im Rahmen der Induktion von spezifischen Immunreaktionen und Osteoklasten beim Knochenmetabolismus wichtige Funktionen im Ablauf von entzündlichen Arthritiden zu. Quantitativ stellen Makrophagen den größten Anteil des zellulären Infiltrats in der Synovia dar (. Abb. 2.8), und ihr Anteil korreliert mit dem Grad der Entzündung, den Gelenkschmerzen und der radiologisch nachweisbaren Knochendestruktion (Bresnihan 1999; Burmester et al. 1997; Kinne et al. 2000). Be-

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züglich der Makrophagenpopulation muss vor allen Dingen zwischen neu rekrutierten Makrophagen im Interstitium des Synoviagewebes, die für einen großen Teil der entzündlichen Symptomatik verantwortlich sind, und den Makrophagen der äußeren Synoviamembran, die am destruktiven Knorpel- und Knochenabbau beteiligt sind, unterschieden werden. Sowohl in der äußeren Membran wie auch in dem darunter liegenden Gewebe zeigen Makrophagen einen inflammatorisch aktivierten Phänotyp (Frosch et al. 2000).

Aktivierungsmechanismen von Makrophagen in entzündlichen Arthritiden Makrophagen können über verschiedene Rezeptoren durch zelluläre Kontakte oder lösliche Faktoren aktiviert werden. Die gezielte Zerstörung von Fc-Rezeptoren im Maussystem hat die Bedeutung der Aktivierung von Makrophagen über Immunkomplexe eindrücklich unterstrichen. Unter den zellulären Mechanismen sind zunächst Kontakte mit voraktivierten T-Lymphozyten zu nennen. Unter den löslichen Zytokinen sezernieren aktivierte TZellen der Synovia u. a. IL-15 und IL-17, die beide eine proinflammatorische Antwort in Makrophagen induzieren. Darüber hinaus verfügen Makrophagen in der Synovia über sehr potente autostimulatorische Mechanismen [z. B. IL-1, IL-18, »monocyte chemoattractant protein-1« (MCP-1), TNF]. Auf Grund der gesteigerten Expression von Toll-like-Rezeptoren in synovialen Makrophagen und der hohen Aktivierungspotenz verschiedener bakterieller Komponenten wird auch mikrobiellen Erregern immer wieder eine pathogenetische Rolle in der Genese von Arthritiden zugeschrieben. Belege hierfür liegen zur Zeit allerdings nicht vor (Burmester et al. 1997; Kinne et al. 2000). Neben den verstärkten Aktivierungsmechanismen ist auffällig, dass verschiedene antiinflammatorische Mechanismen, z. B. Il-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1ra), Il-4 und . Abb. 2.8. Makrophageninfiltrat in entzündeter Synovia. Die Abbildung zeigt eine immunhistologische Anfärbung (Peroxidase, rot) mit einem makrophagenspezifischen Antikörper (CD163)

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

1

Il-10, in chronischen Arthritiden inadäquat erniedrigt erscheinen.

. Tab. 2.3. Proinflammatorische Produkte von Makrophagen in Autoimmunerkrankungen (Auswahl)

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Effektormechanismen von Makrophagen in entzündlichen Arthritiden

Substanz

3

Makrophagen der Synovialmembran und an der PannusKnorpelgrenze sind die Hauptsynthesequelle für TNF und IL-1. TNF und IL-1 sind pleiotrope Zytokine, die die Expression verschiedener anderer Zytokine, Adhäsionsmoleküle, diverser proinflammatorischer Prostaglandine und verschiedener Proteasen induzieren. Über die Induktion chemotaktischer Substanzen wie IL-8 oder MCP-1 verstärken Makrophagen weiterhin den Influx von Leukozyten in die Synovia. Weitere proinflammatorische Zytokine, die von Makrophagen in Arthritiden freigesetzt werden, sind IL-6, IL-13, IL-15, IL-18 und GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor).

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! Makrophagen sind für große Teile des Entzündungsprozesses und der Gewebedestruktion im Rahmen von Arthritiden verantwortlich.

Darüber hinaus produzieren Makrophagen der Synovia Sauerstoffradikale und NO, zwei Substanzklassen mit potenziell zytotoxischen Wirkmechanismen. Des Weiteren exprimieren Makrophagen Metalloproteasen, die für die Gewebedestruktion der rheumatoiden Arthritis verantwortlich gemacht werden, und induzieren in Synovialfibroblasten einen aggressiven Phänotyp, der diese Zellen zu einem invasiven Wachstum in Knorpel- und Knochengewebe befähigt (Burmester et al. 1997; Kinne et al. 2000) (. Tab. 2.3).

Makrophagen in anderen Autoimmunerkrankungen Neben ihrer exponierten Rolle in entzündlichen Gelenkerkrankungen sind Makrophagen auch an den pathologischen Prozessen anderer Autoimmunerkrankungen beteiligt (. Tab. 2.4). Der gestörten Phagozytose von apoptotischem Zellmaterial durch Makrophagen kommt eine wichtige Bedeutung in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) zu. Darüber hinaus sind proinflammatorische Makrophagen wesentlich an den Entzündungsprozessen im Rahmen der SLE-assoziierten Glomerulonephritis beteiligt (Frosch et al. 2004; Kaplan 2004; Sheriff et al. 2004). Fast alle Formen von Vaskulitiden werden durch eine pathologische Aktivierung von Phagozyten bereits in der Gefäßwand verursacht. Häufig sind fixierte Immunkomplexe in der Gefäßwand verantwortlich, die über den Prozess einer frustranen Phagozytose die inadäquate Aktivierung von Phagozyten induzieren. Die Dermatomyositis ist ebenfalls durch eine massive Infiltration des Muskelgewebes durch Makrophagen charakterisiert. Einer speziellen Subpopulation von

Effekt

Zytokine IL-1β

Proinflammatorisch, Gewebedestruktion, Endothelund Leukozytenaktivierung

TNF

Proinflammatorisch, Gewebedestruktion, Endothelund Leukozytenaktivierung

IL-8, MCP-1

Leukozytenrekrutierung

IL-10, TGF-β

Antiinflammatorisch

Sauerstoffmetabolite O2-, H2O2

Gewebedestruktion

Bioaktive Lipide Prostaglandine, Prostazyklin, Thromboxan, Leukotriene

Proinflammatorisch, Chemotaxe, Endothel- und Leukozytenaktivierung

Komplementfaktoren Klassischer (Faktoren C1– 5) und alternativer Aktivierungsweg (Faktoren B, D, P, I, H)

Immunkomplexablagerungen, Aktivierung von Phagozyten

Proteinasen und Inhibitoren Elastase, Kollagenase, Cathepsin D und L, Lysozyme, Angiotensin-Konvertase, α2Makroglobulin, α1-Proteinaseinhibitor, Plasmin- und Kollagenaseinhibitor

Gewebedestruktion und Regeneration

IL Interleukin; TNF Tumor-Nekrose-Faktor; MCP »monocyte chemoattractant protein«; TGF »transforming growth factor«.

Infiltratmakrophagen scheint eine direkte Beteiligung bei der Destruktion von Muskelfibrillen zuzukommen (Figarella-Branger et al. 2003; Hohlfeld et al. 1997; Seeliger et al. 2003). Auch bei den fibrotischen Umbauvorgängen im Verlauf der Sklerodermie haben zahlreiche von Makrophagen sezernierte Moleküle einen großen Anteil an der chronischen Entzündung und dem in dieser Erkrankung gestörten Bindegewebsmetabolismus (Atamas u. White 2003).

Makrophagen als Ziel antientzündlicher Therapien Makrophagen stellen eine der Haupteffektorzellen in verschiedenen Autoimmunerkrankungen und in entzündlichen Prozessen der Synovia dar. Sie sind die Hauptquelle zahlloser proinflammatorischer Moleküle und sind wesentlich an den destruktiven Mechanismen dieser Erkran-

35

2.3 · Monozyten und Makrophagen

. Tab. 2.4. Pathogenetische Funktionen von Makrophagen in Autoimmunerkrankungen Erkrankung

Effektorfunktionen von Makrophagen

Juvenile idiopathische Arthritis

Makrophagen sind die Hauptproduzenten der proinflammatorischen Zytokine TNF und IL-1 und sezernieren Chemokine wie IL-8 oder MCP-1. Über die Freisetzung von Sauerstoffradikalen, NO und Metalloproteasen sind Makrophagen für die Gewebedestruktion der rheumatoiden Arthritis verantwortlich

Systemischer Lupus erythematodes

Eine gestörte Phagozytose apoptotischer Zellen durch Makrophagen führt zur Präsentation von nukleären Antigenen durch dendritische Zellen an T-Lymphozyten und zur Produktion von Autoantikörpern

Dermatomyositis

Abgelagerte Immunkomplexe induzieren eine pathologische Aktivierung von Makrophagen, die über die Produktion von Zytokinen Entzündungsprozesse induzieren und möglicherweise auch direkt an der Destruktion von Muskelfasern teilnehmen

Vaskulitiden

Sklerodermie

Die pathologische Aktivierung von Phagozyten durch Immunkomplexe während der Transmigration durch die Gefäßwand stellt den führenden Pathomechanismus bei fast allen Formen der Vaskulitis dar Makrophagen nehmen über Synthese und Abbau verschiedenster Komponenten der extrazellulären Matrix aktiv an den fibrotischen Umbauvorgängen teil

kungen beteiligt. Neben diesen Effektorfunktionen ist es sehr wahrscheinlich, dass Makrophagen auch in der initialen Pathogenese rheumatischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielen. Die prominente Stellung dieser Zellgruppe wird durch zahlreiche tierexperimentelle Daten belegt, in denen durch die Inhibition von Makrophagenfunktionen Entzündungsprozesse in der Synovia effektiv blockiert werden können. ! Die meisten erfolgreich eingesetzten Therapiestrategien bei entzündlichen Arthritiden zielen direkt auf Effektorfunktionen von Makrophagen.

Fast alle heutzutage erfolgreich verwendeten Medikamente zur Behandlung von Arthritiden zeigen direkte Wirkungen auf Makrophagen (. Tab. 2.5). Unter den zahlreichen Effekten von Glucocorticoiden ist die Inhibition verschiedener proentzündlicher Zytokine hervorzuheben. Methotrexat hemmt die Chemotaxe und Zytokinproduktion von Makrophagen. Auf der anderen Seite wird die Synthese von antientzündlichen Molekülen, wie dem löslichen TNF-Rezeptor oder dem IL-1-Rezeptor-Antagonist, induziert. Des Weiteren erhöht Methotrexat die Frei-

. Tab. 2.5. Makrophagen als Ziel antientzündlicher Therapien Substanz

Wirkmechanismus auf Makrophagen

Glucocorticoide

Blockierung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, Inhibition der Sekretion von IL-1β, IL-6, IL-8, TNF und MCP-1, Hemmung der Adhäsion an Endothelzellen und Produktion von Sauerstoffradikalen, Induktion antientzündlicher Moleküle

Methotrexat

Hemmung von Chemotaxe und Zytokinproduktion, Expression von löslichem TNF-Rezeptor oder dem IL-1-Rezeptor-Antagonist, Freisetzung von Adenosin

NSAID

Hemmung der Cyclooxigenasen 1 und 2 und der Produktion von Prostaglandinen

Acetylsalicylsäure

Hemmung der Cyclooxigenasen 1 und 2 und der Produktion von Prostaglandinen, Blockierung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB

Goldpräparate

Hemmung der Expression von Fc- und Komplementrezeptoren, IL-1β, IL-6, IL-8, MCP-1 und der Monozytenchemotaxe

Antimalariamittel

Hemmung der Synthese von Prostaglandin E2, TNF und IL-1β

Etanercept, Infliximab, Adaluminab

Spezifische Hemmung von TNF-Effekten

Kineret

Spezifische Hemmung von IL-1-Effekten

NSAID nichtsteroidale Antiphlogistika; IL Interleukin; TNF Tumor-NekroseFaktor; MCP »monocyte chemoattractant protein«.

setzung von Adenosin, welches wiederum einen inhibitorischen Einfluss auf Makrophagen ausübt. Da Makrophagen eine Hauptquelle für inflammatorische Prostaglandine darstellen, zielen nichtsteroidale, antientzündliche Medikamente über eine Hemmung der Cyclooxygenasen 1 und 2 ebenfalls in erster Linie auf diese Zellgruppe. Über eine Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB interferiert Acetylsalicylsäure darüber hinaus auch mit der Synthese von TNF. Selbst die früher häufig verwendeten Goldpräparate und Antimalariamedikamente hemmen die Produktion verschiedener Zytokine und Prostaglandine in Makrophagen (Bondeson 1997; Buttgereit et al. 2004; Kinne et al. 2000; Kremer 2004; Yanni et al. 1994). Der eindrucksvollste Hinweis auf die Bedeutung von Makrophagen für den Prozess von Arthritiden liegt jedoch in der Wirksamkeit der neuerdings verwendeten spezifischen Antizytokintherapien. Gegen TNF werden spezifische Antikörper und lösliche Rezeptoren erfolgreich eingesetzt. Ebenfalls hat eine Therapie mit dem IL1-Rezeptor-Antagonist einen deutlichen Effekt auf den Entzündungsprozess der Synovia und zeigt erste eindrucksvolle Effekte bei Patienten mit therapierefraktärer systemischer juveniler idiopathischer Arthritis. Sowohl

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

TNF als auch IL-1 werden hauptsächlich von Makrophagen produziert, was die zentrale Bedeutung dieser Zellgruppe für den Verlauf von Arthritiden unterstreicht. Interessanterweise zeigen dagegen alle bisherigen Therapiestrategien, die gegen Lymphozyten gerichtet sind, nur mäßige Erfolge (Cohen 2004; Feldmann 2002). Neben den hier beschriebenen etablierten Medikamenten gibt es auch eine Anzahl neuer Therapiestrategien, um über die gezielte Manipulation von Makrophagen Entzündungsprozesse zu inhibieren. Verschiedene pharmakologische Inhibitoren für spezifische intrazelluläre Signalwege, die bei der Aktivierung von Makrophagen eine wichtige Rolle spielen (z. B. die Aktivierung von MAP-Kinasen oder dem Transkriptionsfaktor NF-κB, s. oben), sind in Tierexperimenten und z. T. auch schon in ersten klinischen Studien erfolgreich eingesetzt worden. Daneben werden zurzeit eine Reihe von weiteren blockierenden Substanzen gegen Zytokine entwickelt, die in erster Linie von Makrophagen synthetisiert und freigesetzt werden. Die Blockierung von Oberflächenrezeptoren, wie Adhärenzmolekülen oder Fc-Rezeptoren, und sezernierten Proteinen, wie Matrixmetalloproteinasen, wird ebenfalls tierexperimentell und klinisch erprobt. Eine attraktive Strategie besteht darin, über eine Induktion von antientzündlichen Eigenschaften in Makrophagen Entzündungsprozesse quasi physiologisch herunterzuregulieren, auch wenn diese Ansätze zurzeit noch in den Kinderschuhen stecken.

13 Literatur

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2.4

Genetik

J.-P. Haas

2.4.1

Juvenile idiopathische Arthritis

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist keine Erkrankung mit klassischem Vererbungsmuster. Genetisch determinierte Faktoren haben jedoch entscheidenden Einfluss auf Krankheitsempfänglichkeit und Verlauf. Folgende genetische Befunde bei der JIA sind wichtig: 5 Die Konkordanz bei Geschwistern ist bezüglich der Inzidenz relativ niedrig, jedoch bezüglich Subtyp und Verlauf hoch.

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2.4 · Genetik

5 Die Subtypen der JIA haben unterschiedliche genetische Hintergründe. 5 Es gibt JIA-Patienten, die keines der bislang definierten Risikogene tragen. 5 Einige Formen der JIA haben eindeutig von der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen abgrenzbare genetische Hintergründe. 5 Es bestehen Assoziationen mit dem Manifestationsalter. 5 Auf die Pathogenese haben genetische und umweltbedingte Faktoren einen Einfluss. 5 Der Verlauf der Erkrankung, z. B. das Auftreten bestimmter Komplikationen, ist ebenfalls genetisch beeinflusst. 5 Genetische Faktoren können bei bestimmten Therapien das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen erhöhen bzw. die Therapieeffizienz verringern.

Unterformen der JIA Systemische JIA Die systemische Beginnform der JIA (S-JIA) ist bezüglich Manifestation und Verlauf sehr variabel. Mehrere Studien zur Immungenetik fanden keine spezifische Assoziation mit Human-leukocyte-antigen- (HLA-)Allelen. Das mit der rheumatoiden Arthritis (RA) des Erwachsenen assoziierte »shared epitope« (»RA associated shared epitope«, RASE), enthalten in HLA-DRB1, -DR4 und -DR10 scheint mit einem insgesamt milderen Verlauf der Erkrankung assoziiert zu sein. Interessante Assoziationen fanden sich bei Analysen polymorpher Gene, die regulative Zytokine kodieren. In der Promotorregion des Genes für den »migration inhibiting factor« (MIF), einem Protein, das die Aktivierung und die Migration von T-Zellen reguliert, fand sich ein Polymorphismus (G-173C), der mit erhöhten Konzentrationen von MIF in Plasma und Synovialflüssigkeit, einem höheren Steroidbedarf und einer schlechteren Prognose assoziiert ist. In der Promotorregion für das Gen des proinflammatorisch wirksamen Interleukins IL-6 findet sich ein Polymorphismus (G-174C), der mit einem Auftreten der Erkrankung nach dem 5. Lebensjahr assoziiert ist (. Tab. 2.6). Bislang wurden keine genetischen Faktoren detektiert, die prädiktiv eine Risikoabschätzung potenziell lebensbedrohlicher Komplikationen, wie dem Makrophagenaktivierungssyndrom oder der AA-Amyloidose, ermöglichen.

Polyartikuläre JIA Von allen Subtypen der JIA ist die polyartikuläre JIA (PJIA) der RA des Erwachsenen am ähnlichsten (. Tab. 2.7). Die meisten kindlichen und jugendlichen Patienten sind jedoch bezüglich des Rheumafaktors negativ und werden als »seronegative« polyartikuläre JIA (SNP-JIA) klassifiziert. Eine sich initial als seropositiv polyartikulär manifestierende JIA (SPP-JIA) wird im Kindesalter (15 Jahren erfolgt. Jüngere Migranten hingegen haben dasselbe Erkrankungsrisiko wie die Bewohner des Aufnahmelandes.

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2.6 · Zytokine

! Diese Befunde lassen vermuten, dass Umwelteinflüsse, die im frühen Lebensalter wirksam werden, entscheidenden Einfluss auf die spätere Entwicklung einer Autoimmunkrankheit haben können.

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Autoimmunkrankheit führt. Erst wenn die autoreaktiven Lymphozyten aktiviert werden, hier wohl durch Infektionserreger, beginnen sie den Organismus zu schädigen.

Mechanismen 2.6.2

Von der Infektion zur Autoimmunität?

Die ersten Symptome von Autoimmunkrankheiten treten manchmal unmittelbar nach Infektionskrankheiten auf. Klassische Beispiele hierfür sind die postinfektiöse Enzephalitis disseminata und das rheumatische Fieber. Kongenitale Rubella-Infektionen sind mit dem Typ-1-Diabetes assoziiert. Die chronische, antibiotikaresistente Form der Lyme-Arthritis und die reaktiven Arthritiden entwickeln sich nach bakteriellen Infektionen. Neben den Erstmanifestationen sind vor allem Schübe von Autoimmunkrankheiten mit Infektionen assoziiert. So ist das Risiko für einen Krankheitsschub bei Patienten mit multipler Sklerose während und unmittelbar nach verschiedenen Infektionskrankheiten zwei- bis dreifach höher als normalerweise. Auch in Tiermodellen lässt sich ein Zusammenhang zwischen Infektion und Autoimmunität nachweisen. Ein besonders eindrucksvolles Beispiel liefern Mäuse, die transgen einen myelinspezifischen T-Zell-Rezeptor exprimieren und gleichzeitig genetisch so verändert sind (rag -/-), dass sie außer dem autoantigenspezifischen Rezeptor keine anderen T-Zell-Rezeptoren exprimieren. Sämtliche T-Lymphozyten dieser Mäuse sind also spezifisch für das ZNS-Autoantigen Myelin. Dennoch bleiben diese Mäuse gesund, wenn sie in keimfreier Umgebung gehalten werden. Werden sie allerdings in eine konventionelle nicht keimfreie Umgebung transferiert, so erkranken sie an experimentell autoimmuner Enzephalitis (EAE), dem Tiermodell der multiplen Sklerose. Das Beispiel zeigt, dass selbst ein komplett autoreaktives T-Zell-Repertoire nicht automatisch zu einer

Welche immunologischen Prozesse vermitteln den epidemiologisch, klinisch und experimentell gut gesicherten Zusammenhang zwischen Infektion und Autoimmunität? Antigenspezifische und antigenunspezifische immunologische Prozesse werden diskutiert.

Molekulare Mimikry Die Hypothese der molekularen Mimikry schlägt vor, dass kreuzreaktive Lymphozyten, die in der Lage sind, sowohl mikrobielle Antigene als auch Selbstantigen zu erkennen, Autoimmunkrankheiten auslösen können. Dieser Vorstellung zufolge werden solche kreuzreaktiven Lymphozyten durch die Erkennung mikrobieller Antigene aktiviert und können in der Folge auch durch die Erkennung von Selbstantigenen, deren Aminosäuresequenz dem ursprünglich erkannten mikrobiellen Antigen ähnelt, aktiviert werden und so Gewebeschädigungen auslösen (. Abb. 2.19). Tatsächlich kann man im Serum von Patienten mit Autoimmunkrankheiten Antikörper nachweisen, die sowohl Autoantigene als auch mikrobielle Antigene erkennen können. Auch kreuzreaktive T-Lymphozyten sind häufig beschrieben worden. Aufgrund solcher Befunde sind immer wieder ursächliche Zusammenhänge zwischen bestimmten Infektionen und bestimmten Autoimmunkrankheiten postuliert worden. Es gibt buchstäblich keine Autoimmunkrankheit, für die nicht kreuzreaktive Lymphozyten als Ursache vorgeschlagen worden wären, und viele unterschiedliche Viren oder Bakterien sind als Auslöser pathogener Immunantworten, die zur Autoimmunität führen, angeschuldigt worden. Allerdings ist, abgesehen vom rheumatischen Fieber, trotz jahrzehntelanger Bemühungen noch in keinem einzigen Fall ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer bestimmten . Abb. 2.19 Hypothese der molekularen Mimikry. Bei der Immunantwort gegen Infektionen werden mikrobielle oder virale Peptide an MHC-Moleküle antigenpräsentierender Zellen gebunden. Dargestellt ist die Präsentation eines bakteriellen Peptides (rot) auf MHC-Klasse-II-Molekülen einer antigenpräsentierenden Zelle. T-Lymphozyten, deren T-Zell-Rezeptor einen solchen Peptid/MHC-Komplex erkennt, werden durch die Bindung ihres TZR (grün) an den Peptid/MHC-Komplex und die zusätzlich von der antigenpräsentierenden Zelle empfangenen kostimulatorischen Signale (orange/rosa) aktiviert. Sie proliferieren und produzieren Zytokine. Die Hypothese der molekularen Mimikry macht nun folgende Vorhersage: Eine T-Zelle, die einmal durch Peptid + Kostimulation im Rahmen einer Infektion aktiviert wurde (hier: rote Umrandung der Zelle), ist dann in der Lage, auch durch die Erkennung ähnlicher körpereigener Peptide abermals aktiviert zu werden und dadurch Schaden zu verursachen (hier: arthritische Hände)

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

Infektion und einer bestimmten Autoimmunkrankheit gesichert worden. Experimentelle Untersuchungen aus den letzten Jahren haben zudem gezeigt, dass sowohl T- als auch B-Lymphozyten physiologischerweise eine sehr hohes Maß an Flexibilität bei der Antigenerkennung aufweisen. Man spricht in diesem Zusammenhang von »degenerierter« oder »promisker« Antigenerkennung. Es ist klar geworden, dass einzelne T-Zell-Rezeptoren einige hundert und vermutlich noch erheblich mehr unterschiedliche Peptide erkennen können. Noch erstaunlicher als die Tatsache, dass ein einzelner T-Zell-Rezeptor viele unterschiedliche Peptide erkennen kann, war dabei, dass Ähnlichkeiten in der Aminosäuresequenz der verschiedenen Peptide weder notwendig noch hinreichend für Kreuzreaktivität sind. TZell-Rezeptoren sind in der Lage, unterschiedliche Peptide zu erkennen, deren Sequenzen keine einzige Aminosäure gemeinsam haben. Andererseits kann schon ein einzelner konservativer Aminosäurenaustausch in einem Peptidantigen zum kompletten Verlust der T-Zell-Erkennung führen. ! Für die Beurteilung der Hypothese der molekularen Mimikry lässt sich aus diesen Befunden schließen, dass die kreuzreaktive Erkennung von mikrobiellen Antigenen und Selbstantigenen per se nicht ausreicht, um Autoimmunität zu induzieren.

Infektionsinduzierte Freisetzung von Selbstantigenen Ein tierexperimentell gesicherter antigenspezifischer Mechanismus, der von der Infektion zur Autoimmunität führen kann, ist die infektionsbedingte Freisetzung von Selbstantigenen. So entwickeln Mäuse, die transgen einen T-Zell-Rezeptor exprimieren, der für ein pankreatisches Selbstantigen spezifisch ist, nach Infektion mit dem pankreatropen Coxsackie-Virus B4 einen autoimmunen Diabetes mellitus. Die transgenen T-Lymphozyten erkennen dabei kein Coxsackie-Virus-Antigen. Die pathogenetische Bedeutung des Virus besteht darin, dass durch infektionsbedingte Entzündung und Gewebszerstörung pankreatische Autoantigene freigesetzt und dem Immunsystem sichtbar gemacht werden, die normalerweise vor einer immunologischen Attacke geschützt sind. Ein ähnliches Beispiel liefern normale genetisch unmanipulierte Mäuse, die nach einer Infektion mit dem enzephalitogenen Theiler-Virus eine autoimmune Enzephalitis entwickeln. Auch hier kann klar gezeigt werden, dass die enzephalitogenen autoreaktiven T-Zellen nicht kreuzreaktiv Virusantigene erkennen. Entscheidend für die Pathogenese der autoimmunen Enzephalitis ist die infektionsbedingte Freisetzung von Selbstantigenen. Allerdings kann die Freisetzung sequestrierter Selbstantigene nur den Zusammenhang zwischen Infektionen und Autoimmunkrankheiten, die beide das gleiche Organ betreffen, erklären.

Bystander-Aktivierung Mikrobielle Stimuli, wie z. B. Endotoxin (Lipopolysaccharid, Membranbestandteil gramnegativer Bakterien) oder doppelsträngige RNA (Viren), binden spezifisch an nichtklonale Rezeptoren, sog. »toll-like receptors« (TLR), die von Zellen des angeborenen Immunsystems exprimiert werden, und induzieren so eine verstärkte Expression von Zytokinen und kostimulatorischen Molekülen. In vitro kann gezeigt werden, dass humane T-Lymphozyten durch bestimmte Zytokincocktails aktiviert werden können. Diese Aktivierung benötigt keine Signale, die über den TZell-Rezeptor vermittelt werden, sie ist also antigenunabhängig und wird als Bystander-Aktivierung bezeichnet. Im Tiermodell der multiplen Sklerose, der experimentell autoimmunen Enzephalitis, konnte gezeigt werden, dass eine antigenunabhängige Bystander-Aktivierung Enzephalitis-Schübe auslösen kann. Klinisch-experimentelle Daten lassen vermuten, dass auch bei der rheumatoiden Arthritis eine zytokinduzierte antigenunabhängige Aktivierung von T-Lymphozyten zur Pathogenese beiträgt. Die antigenunspezifischen Mechanismen lassen sich leichter mit den klinischen und epidemiologischen Daten zu Infektion und Autoimmunität in Übereinstimmung bringen als die antigenspezifischen Mechanismen. Dennoch können auch die antigenspezifischen Mechanismen für die Pathogenese von Autoimmunkrankheiten von Bedeutung sein. Das Überleben und die Expansion autoreaktiver T-Lymphozyten kann z. B. durch die Erkennung mikrobieller Antigene bei – möglicherweise klinisch inapparenten – Infektionen gefördert werden. Erst wenn eine kritische Zahl autoreaktiver T-Lymphozyten erreicht ist, können antigenunspezifische Mechanismen, wie z. B. die Bystander-Aktivierung, wirksam werden, d. h. Schübe von Autoimmunkrankheiten auslösen.

2.6.3

Können Infektionen vor Autoimmunkrankheiten schützen?

Zwischen 1989 und 1994 stieg in Europa die Inzidenz von Typ-1-Diabetes bei Kindern im Zeitraum von weniger als 5 Jahren jährlich um ca. 6%. Ähnlich dramatische Zunahmen in der Inzidenz und Prävalenz wurden für andere chronisch entzündliche Erkrankungen berichtet. So verdreifachte sich in Nordeuropa innerhalb von 50 Jahren die Inzidenz chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Eine bemerkenswerte Ausnahme stellt hier die rheumatoide Arthritis dar: Weltweit beträgt die Prävalenz ca. 1%, und dieser Wert ist seit Jahrzehnten stabil. Interessanterweise hat die Prävalenz einer Reihe von Infektionskrankheiten, insbesondere von mykobakteriellen Infektionen, Helminthen-Infektionen und Hepatitis A, spiegelbildlich zur dramatischen Zunahme von Autoimmunkrankheiten und Atopien im gleichen Zeitraum massiv abgenommen. Schon vor 40 Jahren wurde die erste

2.6 · Zytokine

Studie veröffentlicht, die einen Zusammenhang zwischen verbesserten hygienischen Bedingungen und einer erhöhten Inzidenz der multiplen Sklerose herstellte. Später wurden ähnliche Daten für eine Reihe anderer Autoimmunkrankheiten publiziert. So scheinen Infektionen im frühen Kindesalter das Risiko einer späteren Erkrankung an Typ-1-Diabetes zu vermindern. Auch experimentelle Daten stützen die Vermutung, dass Infektionen vor Autoimmunkrankheiten schützen können. Eine Vielzahl unterschiedlicher Infektionen schützt diabetes-suszeptible Mäuse vor der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes. In diesem Fall verhält es sich also genau entgegengesetzt zu den oben geschilderten Befunden im Tiermodell der multiplen Sklerose, in dem selbst Mäuse, die nach genetischer Manipulation ausschließlich autoreaktive T-Lymphozyten aufwiesen, nicht erkrankten, solange sie keine Infektion hatten. Ob eine Infektion protektive, pathogene oder gar keine Einflüsse auf die spätere Entwicklung von Autoimmunkrankheiten hat, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Manche Mikroorganismen, insbesondere Mykobakterien und Helminthen, sind besonders häufig als protektive Faktoren gefunden worden. Die Dosis der eingedrungenen Mikroorganismen scheint eine entscheidende Rolle zu spielen: Bei Helmintheninfektionen kann ein kleines Inokulum allergische Erkrankungen exazerbieren, während hohe Infektionsdosen protektiv sind. In manchen Tiermodellen sind Infektionen protektiv, wenn sie vor der Induktion einer Autoimmunkrankheit erfolgen, exazerbieren aber die Erkrankung, wenn Tiere erst nach der Induktion der Autoimmunkrankheit infiziert werden.

Mechanismen Die Frage, wie Infektionen vor Allergie und Autoimmunität schützen können, ist heute noch nicht genau zu beantworten. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass manche mikrobiellen Pathogene in der Lage sind, das Immunsystem des Wirtes so zu modulieren, dass nicht nur die Immunantwort gegen den modulierenden Mikroorganismus, sondern auch andere Immunantworten abgeschwächt werden. Insbesondere Helminthen und andere Erreger, die typischerweise chronische, teilweise jahrzehntelange Infektionen verursachen können, haben im Verlaufe der Koevolution mit ihren Wirten offensichtlich ausgeklügelte Mechanismen zur Immunsuppression entwickelt. Helminthen, wie z. B. das besonders gut untersuchte Schistosoma mansonii, exprimieren Proteine, die u. a. zu einer vermehrten Interleukin-(IL-)10-Produktion des Wirtsorganismus führen. IL-10 ist ein stark immunmodulierendes Zytokin, das sowohl auf die antigenpräsentierenden Zellen als auch auf die T-Lymphozyten wirkt. Klar ist allerdings heute schon, dass IL-10 sicher nicht der alleinige wesentliche Faktor ist, mit dem Infektionserreger das Immunsystem modulieren.

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Andere Mechanismen, die in experimentellen Modellen belegt sind und deren klinische Relevanz derzeit untersucht wird, sind die Induktion regulatorischer T-Zellen (Treg, 7 2.1) sowie die Manipulation wichtiger antigenpräsentierender Zellen, der dendritischen Zellen, durch bestimmte Mikroorganismen und von ihnen sezernierte Proteine. Eine weitere, ebenso simple wie experimentell verifizierbare Hypothese nimmt an, dass eine Unterbeschäftigung des Immunsystems bei fehlenden Infektionen Autoimmunität und andere immunpathologische Erkrankungen begünstigt. Die Homöostase im Immunsystem ist sehr exakt reguliert, die Anzahl unterschiedlicher Zellpopulationen, auch die der Effektor- und Gedächtnislymphozyten wird in engen Grenzen konstant gehalten. Die Lebensdauer dieser Zellen ist begrenzt. Normalerweise ersetzen Effektor- und Gedächtniszellen, die im Laufe der Immunantwort gegen Infektionserreger entstehen, die Verluste durch Zelltod in diesem Kompartment. Bei fehlenden Infektionen findet diese Erneuerung nicht statt. Dies führt zu einer sog. homöostatischen Proliferation, d. h. die schon vorhandenen Effektor- und Gedächtniszellen proliferieren. Dabei können einzelne pathogene Klone, z. B. autoreaktive Lymphozyten, sich so stark vermehren, dass sie klinisch relevant werden.

Klinische Anwendungen und offene Fragen Die Immunmodulation durch Mikroorganismen hat schon Eingang in die klinische Praxis gefunden. Die intradermale oder subkutane Gabe von apathogenen Mykobakterien wird bei Patienten mit atopischen Krankheiten erprobt. Bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten haben erste klinische Studien, bei denen Wurmeier oral verabreicht wurden, sehr vielversprechende Ergebnisse gebracht. Allerdings ist die Zahl und Qualität der bislang veröffentlichten Studien noch zu gering, um abschließend über die Effektivität und klinische Praktikabilität von Immunmodulation durch Mikroorganismen oder einzelne mikrobielle Moleküle urteilen zu können. Unter anderem sollte nicht vergessen werden, dass eine solche Immunsuppression durch Mikroorganismen zwar natürlich, deswegen aber noch lange nicht harmlos ist. Parasitäre Infektionen sind bei HIV-infizierten Patienten mit erhöhter Viruslast im Plasma und rascherer Progredienz der Erkrankung assoziiert. Es ist gut bekannt, dass BCG und andere Impfstoffe in Afrika weniger immunogen und protektiv sind als in Europa oder Nordamerika. Werden die Patienten vor der Impfung erfolgreich mit Antihelminthika behandelt, so ist der Impferfolg deutlich besser. Angesichts der erheblichen Morbidität und Mortalität, die bis vor wenigen Jahrzehnten auch in Europa noch durch Infektionskrankheiten verursacht wurde, ist es also ratsam, nicht allzu rasch auf Mikroorganismen als therapeutische Instrumente gegen Allergie und Autoimmunität zurückzugreifen.

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

! Hinsichtlich der Funktion des Immunsystems lässt sich aus den geschilderten Zusammenhängen zwischen Infektion, Autoimmunität und Allergie aber sicherlich lernen, dass eine völlige Beseitigung von Mikroorganismen aus dem Wirtsorganismus nicht das Ziel eines gut funktionierenden Immunsystems ist, sondern sogar zu Schäden führen kann. Eine gelungene Immunantwort ist nicht auf völlige Ausrottung des Eindringlings, sondern auf Kontrolle und eine Koexistenz zum gegenseitigen Nutzen ausgerichtet.

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2.7

Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten

G. Dannecker, N. Wagner Der Schutz seinen jeweiligen Wirtsorganismus vor Infektionen ist die Aufgabe des Immunsystems. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss das Immunsystem eine fast unbegrenzte Zahl von fremden Antigenen erkennen und gegen sie reagieren können. Um Schäden am eigenen Organismus zu vermeiden, sollte dieses Erkennen und Reagieren nicht gegen körpereigene Antigene gerichtet sein. Die notwendige Unterscheidung zwischen Selbst- und NichtSelbst-Antigenen ist eine grundlegende Eigenschaft des Immunsystems. Die fehlende Reaktion des Immunsystems auf SelbstAntigene ist als Selbst-Toleranz definiert, der Verlust dieser Toleranz führt zur Autoimmunität, die dadurch verursachten Erkrankungen werden Autoimmunkrankheiten genannt. Es gibt systemische (z. B. Lupus erythematodes) oder organspezifische Autoimmunkrankheiten (z. B. juvenile idiopathische Arthritis, Diabetes mellitus, multiple Sklerose). Die Schädigung der jeweiligen Gewebe wird durch von B-Zellen sezernierte Antikörper (Typ-II-Reaktion, z. B. autoimmune hämolytische Anämie, Myasthenia gravis), durch Immunkomplexe (Typ-III-Reaktion, z. B. Lupus erythematodes) vermittelt oder durch T-Zellen induziert (Typ-IV-Reaktion, z. B. Diabetes mellitus, juvenile idiopathische Arthritis).

2.7.1

Genetische Grundlagen (7 Kap. 2.4)

Autoimmunerkrankungen entstehen wahrscheinlich durch das Einwirken von Umweltfaktoren (z. B. Infektionen, Toxine, Ernährung) auf der Basis von genetischen Grundlagen. In Bezug auf die Genetik spielt der »major histocompatibility complex« (MHC) eine dominante Rolle, dieser Locus wird beim Menschen »human leukocyte antigen« (HLA) genannt. Die Assoziation von der Expression bestimmter HLA-Moleküle mit dem Risiko, an bestimmten Autoimmunerkrankungen zu leiden wie z. B. HLA-B27 und Spondylarthritiden, ist lange bekannt. MHC-Moleküle binden Peptide in einer vom MHCMolekül gebildeten Spalte. Genetisch unterschiedliche MHC-Moleküle binden unterschiedliche Peptide (MHCRestriktion), und der Komplex aus MHC-Molekül und Peptid bestimmt die Fähigkeit von T-Zellen, ein vorgegebenes Peptid zu erkennen und darauf zu reagieren. Bestimmte Peptide werden von einem mit der Erkrankung assoziierten MHC-Molekül präsentiert und führen zu einer T-Zell-Aktivierung und (Auto-)Immunantwort, während ein nicht mit der Erkrankung assoziiertes MHCMolekül das gleiche Peptid nicht präsentieren kann und eine T-Zell-Antwort ausbleibt. Andere genetische Faktoren wie Polymorphismen in Zytokin- oder Zytokinrezeptorgenen sind wesentlich weniger streng mit der Empfänglichkeit oder Resistenz gegenüber Autoimmunkrankheiten verbunden. Andererseits sind z. B. genetische Defekte des Komplementsystems mit einem deutlich erhöhten Risiko von Autoimmunerkrankungen verbunden und eine Punktmutation in dem sog. AIRE-Transkriptionsfaktor führt zu dem autoimmunen Syndrom Polyendokrinopathie, Kandidiasis, ektodermale Dystrophie (APECED).

2.7.2

T-Zellen und B-Zellen (7 Kap. 2.1; 7 Kap. 2.2)

T- und B-Zellen können gegen eine praktisch unendliche Anzahl von Antigenen spezifisch reagieren, wobei ihre Immunantwort durch eine riesige Anzahl von antigenspezifischen Rezeptoren vermittelt wird. Jedes Individuum erbt ungefähr das gleiche Repertoire an Antigenrezeptor-Genen, die rekombiniert und als Eiweißmoleküle in zunächst unreifen Lymphozyten exprimiert werden. Für die T-Lymphozyten sind dies die auf der Zelloberfläche exprimierten T-Zell-Rezeptoren (TZR), für die B-Lymphozyten die ebenfalls auf der Oberfläche exprimierten B-Zell-Rezeptoren oder sezernierten Immunglobuline (Ig). Durch randomisiertes Rearrangieren verschiedener Gensegmente (V, D, J) und durch zufälliges Paaren verschiedener Proteinketten (α, β) entsteht eine Vielzahl von verschiedenen T- und B-Rezeptoren mit Spezifität für Selbst ebenso wie mit Spezifität für Nicht-

2.7 · Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten

Selbst. Daraus folgt, daß die Diskriminierung des Immunsystems zwischen Selbst und Nicht-Selbst nicht genetisch angeboren ist, sondern somatisch »gelernt« werden muß (7 Kap. 2.1; 7 Kap. 2.2). Während ihrer Ausreifung durchlaufen T-Lymphozyten im Thymus und B-Lymphozyten im Knochenmark ein Stadium, in dem der Kontakt mit Antigen zur Toleranz führt. Unreife Lymphozytenklone, die gegen diese Selbst-Antigene reagieren, werden durch drei verschiedene Mechanismen beeinflußt: klonale Deletion (Elimination von autoreaktiven Zellklonen), klonale Anergie (Nichtansprechen von autoreaktiven Zellklonen) und klonale Ignoranz oder Suppression (funktionelle Hemmung zum Beispiel durch regulatorische Zellen). Im Thymus werden in medullären Epithelialzellen unter der Kontrolle von Transkriptionsfaktoren (z. B. »autoimmune regulator«, AIRE) Selbst-Antigene präsentiert, die sonst nur streng organspezifisch exprimiert werden (»immunological self shadow«). Diese ektope Expression von gewebespezifischen Proteinen spielt eine wichtige Rolle in der Prävention von Autoimmunität. Klone, die diesen Prozeß der zentralen Toleranz durchlaufen haben, sollten gegen Selbst-Antigene tolerant sein. Da aber nicht alle Selbst-Antigene in diesen zentralen Organen exprimiert werden und der Auswahlprozeß Lücken aufweist, gibt es die gleichen Toleranzmechanismen auch für reife Lymphozyten in peripheren Organen (periphere Toleranz, 7 Kap. 2.1.5; 7 Kap. 2.2) Es liegt auf der Hand, dass Störungen in diesen komplexen Prozessen auftreten, mit der Konsequenz, dass autoreaktive T- und B-Zellen bei jedem Menschen vorkommen. Die zentrale Rolle der T-Zellen in der Steuerung der Immunantwort legt auch eine zentrale Rolle bei Autoimmerkrankungen nahe und die Assoziation bestimmter HLA-Allele mit Autoimmunerkrankungen ist ein wichtiger Hinweis auf eine Beteiligung von T-Zellen an Autoimmunität. CD4+-T-Zellen sind eine der Hauptzellpopulationen in der entzündeten Synovialmembran bei Arthritiden, sie weisen zahlreiche Aktivierungsmarker auf und verwenden ein auffälliges T-Zell-Rezeptor-Repertoire. Auch die Tatsache, dass sich manche seltene Autoimmunsyndrome auf Mutationen einzelner Gene zurückführen lassen, die an Toleranzmechanismen von T-Zellen mitwirken, spricht für eine wesentliche Rolle der T-Zellen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen. Eine präzise Steuerung der T-Zell-Antwort ist notwendig, um zu verhindern, daß eine anfänglich physiologische Reaktion zu einer pathologischen Autoimmunantwort führt. Ein wichtiger Mechanismus ist dabei der programmierte Zelltod (Apoptose) antigenaktivierter Lymphozyten. Aktivierte T-Zellen exprimieren auf der Zelloberfläche einen Rezeptor (fas, CD95), über den durch einen Liganden (CD95L, fasL) Apoptose ausgelöst werden kann. Defekte in dieser Signaltransduktion führen zu einer ver-

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minderten Elimination von potentiell selbstreaktiven TZellen und im Tiermodell zur Autoimmunkrankheit. Die optimale Aktivierung von T-Zellen erfordert neben der antigenspezifischen Interaktion des TZR mit dem Peptid-MHC-Komplex weitere antigenunspezifische kostimulatorische Signale. Diese werden durch molekulare Interaktionen zwischen Rezeptoren auf T-Zellen (besonders CD28 und CD152) und ihren Liganden auf antigenpräsentierenden Zellen (CD80 und CD86) ausgelöst. Antigene, die ohne ausreichende CD80/CD86-Kostimulation präsentiert werden, induzieren keine produktive Immunantwort, sondern Toleranz. Über diese kostimulatorischen Moleküle können experimentelle Autoimmunerkrankungen induziert und verstärkt werden, andererseits verhindert die Blockade der Kostimulation das Entstehen von Autoimmunität, ein Ansatz der auch schon Eingang in klinische Studien gefunden hat. Neben den oben angeführten Mechanismen der Toleranz sind auch regulatorische T-Zellen (Treg) für die Verhinderung von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung. Treg –Zellen sind meist CD4+CD25+-T-Zellen, für ihre Entstehung ist der Transkriptionsfaktor Foxp3 von größter Bedeutung. Dementsprechend entwickeln Foxp3negative Mäuse eine tödliche autoimmune lymphoproliferative Erkrankung, und die Abwesenheit von Treg– Zellen verstärkt verschiedene experimentelle Autoimmunerkrankungen, während ihre Gabe die Entstehung verhindern kann. Auch B-Lymphozyten sind bei einem Teil der Autoimmunerkrankungen entscheidend an der Pathogenese beteiligt. Beispiele für Erkrankungen, bei denen von BZellen produzierte Autoantikörper den Organismus schädigen, sind systemischer Lupus erythematodes (SLE), immunhämolytische Anämien, idiopathische thrombozytopenische Purpura und Vaskulitiden. Beim SLE ist die Immunkomplexbildung aus Antikörpern und Antigen für die Glomerulonephritis verantwortlich, bei immunhämolytischen Anämien bewirkt die Beladung von Erythrozyten mit Autoantikörpern Phagozytyose und Lyse dieser Zellen mittels Komplementaktivierung. B-Zellen müssen ähnlich wie T-Zellen tolerant sein gegenüber Autoantigen. B-Zell-Toleranz für Autoantigen entsteht im Knochenmark, wo B-Zellen ausreifen, und in peripheren lymphatischen Organen durch die gleichen Mechanismen wie für T-Zellen (klonale Deletion und klonale Anergie). Unklar ist, welche Vorgänge die Toleranz von B-Zellen durchbrechen können und die Produktion von Autoantikörpern initiieren. Möglicherweise führen infektiöse Agenzien zu einer polyklonalen B-Zell-Aktivierung. Auch Störungen im Apoptosemechanismus und im Zytokinnetzwerk können von Bedeutung sein. Der Initialschritt in der Pathogenese von Autoimmunität könnte der direkte B- und T-Zell-Kontakt in der Peripherie sein. Hierbei präsentiert die B-Zelle ein Autoantigen und aktiviert damit erfolgreich eine naive, autoreaktive T-Zelle.

2

66

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Kapitel 2 · Grundlagen der Autoimmunität

Diese hilft dann naiven, autoreaktiven B-Zellen in lymphatischen Organen bei der Affinitätsreifung von Autoantikörpern und Umwandlung in Plasmazellen, die als Effektorzellen hochaffine Autoantikörper sezernieren. Alternativ werden die B-Zellen zu Gedächtniszellen, die langfristig die Autoreaktivität sichern können. Schließlich werden die B-Zellen weiter Autoantigen für T-Zellen präsentieren. Die hier geschilderten Mechanismen haben ein hohes Risiko der anhaltenden Amplifikation, solange Autoantigen zur Verfügung steht.

2.7.3

Infektionen und Autoimmunerkrankungen (7 Kap. 2.6)

In der Pathogenese von einigen Autoimmunerkrankungen spielen CD4+-T-Helfer-Zellen eine wesentliche Rolle. Diese T-Zellen erkennen mit ihrem variablen T-Zell-Rezeptor Peptide, die von antigenpräsentierenden Zellen in der Spalte von MHC-Molekülen präsentiert werden. Dadurch werden die T-Zellen bei ausreichender Kostimulation aktiviert und in die Lage versetzt, eine Immunantwort gegen das erkannte Peptid auszulösen. Ein bevorzugtes Modell, wie Autoimmunität ausgelöst werden kann, ist das der sogenannten molekularen Mimikrie: Infektiöse Pathogene aus unserer Umwelt aktivieren antigenspezifische Lymphozyten, die zufällig auch gegen ein körpereigenes Antigen kreuzreagieren. Neben T-Zellen mit sehr hoher Spezifität, die nur ein Peptid erkennen und entsprechend selten aktiviert werden, gibt es solche mit niedriger Spezifität, die durch unterschiedliche Peptide und damit häufig aktiviert werden. Diese T-Zellen sind potenziell kreuzreaktiv und könnten an der Auslösung von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Auch sog. Superantigene könnten Autoimmunerkrankungen auslösen. Superantigene werden von Bakterien oder Viren produziert und aktivieren nach Präsentation durch ein MHC-Molekül T-Zellen, die verschiedene Antigenspezifitäten haben, aber ein gemeinsames Muster der Expression der Vß-Kette ihres TZR. Die breitgestreute Aktivierung kann damit auch T-Zellen einschließen, die gegen Selbstantigene reagieren. Die erhöhte Expression des humanen endogenen retroviralen HERV-K18-Superantigens in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis weist auf diesen möglichen Zusammenhang hin. Infektionen können aber nicht nur Autoimmunerkrankungen auslösen, sondern eventuell auch vor ihnen schützen. Die in einigen Regionen bemerkenswerte Zunahme von ausgewählten Autoimmunerkrankungen bei paralleler Abnahme von Infektionskrankheiten und bekannte Migrationsdaten legen die Möglichkeit nahe, dass vor allem in der frühen Kindheit durchgemachte Infektionen einen präventiven Effekt haben. Andererseits wird aber immer wieder spekuliert, dass manche Autoimmunerkrankungen nichts anderes sind als prolongierte Infekti-

onen, bei denen das Immunsystem nicht in der Lage ist, die Erreger vollständig zu eliminieren.

2.7.4

Zytokine (7 Kap. 2.5)

Die von aktivierten Lymphozyten sezernierten Zytokine sind für die anhaltende Aktivierung verschiedenster immunkompetenter Zellen notwendig. Dabei werden von CD4+-T-Helfer-Zellen im wesentlichen zwei unterschiedliche Muster von Zytokinen sezerniert: TH1-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine wie Interferon-γ, Lymphotoxin-α und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α), während TH2-Zellen für die Sekretion von antiinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-4 und Interleukin-10 verantwortlich sind. Da Entzündung ein Schlüsselaspekt von autoimmunen Erkrankungen ist, kann aus diesem Muster abgeleitet werden, daß TH1-Zellen vermehrt eine Rolle bei Auslösung und Progression von Autoimmunität spielen, während TH2-Zellen protektiv sind. Diese Hypothese läßt sich nur teilweise experimentell bestätigen, aber die überzeugenden klinischen Erfolge der TNF-Blockade bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen unterstreichen die Bedeutung dieses Konzepts. Auch die klinisch wirksame Blockade anderer proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1 und -6 bestätigt die Bedeutung der Zytokine in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen.

2.7.5

Monozyten und Makrophagen (7 Kap. 2.3)

Bei der Entzündungsreaktion im Rahmen einer autoimmunen Reaktion spielen in der Endstrecke vor allem Makrophagen eine Rolle. Makrophagen produzieren pround antiinflammatorische Zytokine sowie Metalloproteasen, sie sind antigenpräsentierende Zellen und vermitteln antikörperabhängige Zytotoxizität. Zusätzlich können sie die Aktivierung von T-Zellen positiv oder negativ beeinflussen und stellen ein wesentliches Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem dar. Sie sind neben den Granulozyten die wesentlichen Mediatoren in der Endstrecke der Entzündung und damit auch für die Gewebedestruktion verantwortlich, viele klinisch erfolgreich eingesetzte Therapien vor allem bei entzündlichen Arthritiden zielen direkt auf die Effektorfunktionen von Makrophagen.

2.7.6

(Spekulatives) Fazit

Auch wenn unser Verständnis der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen in den letzten Jahren dramatische Fortschritte gemacht hat, so ist letztlich die Ursache prak-

2.7 · Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten

tisch aller Autoimmunerkrankungen immer noch unklar. Nach dem derzeitigen Stand des Wissens ist davon auszugehen, dass unterschiedliche Autoimmunerkrankungen unterschiedliche Auslöser haben, und es ist sogar sehr gut denkbar, dass selbst eine klar definierte Erkrankung durch verschiedene Ursachen ausgelöst werden kann. Angesichts der vielfältigen Interaktionen und Regulationen, die an einer Immunantwort und damit auch einer möglichen Autoimmunreaktion beteiligt sind, kann man sich gut vorstellen, dass der »Einstieg« in pathogenetische Mechanismen an verschiedenen Stellen des Regelwerks erfolgen kann, dass aber die Endstrecke und damit die Manifestation der Erkrankung die gleiche ist. Vielleicht kann ein Agens auch in verschiedenen Autoimmunerkrankungen münden. Sicher aber reicht ein auslösendes Moment alleine nicht aus, vermutlich müssen mehrere Bedingungen zeitgleich oder konsekutiv zur Auslösung und Unterhaltung einer Autoimmunerkrankung erfüllt sein. Herausragend beteiligt sind dabei hereditäre Fehlregulationen auf unterschiedlichen Ebenen der Immunantwort, der Apoptose und der Abräumung apoptotischem Materials sowie Infektionen und hormonelle Faktoren. Wenn diese Überlegungen zutreffen, wird die Suche nach dem einen auslösenden Agens einer Autoimmunerkrankung in absehbarer Zukunft nicht von Erfolg gekrönt sein. Vor dem Hintergrund des gestiegenen pathogenetischen Verständnisses und der Verflechtung mit immunologischer Grundlagenforschung aber hat sich die Rheumatologie zu einem klinischen Fachgebiet mit hochaktuellen wissenschaftlichen Aspekten gewandelt. Darüber hinaus, und dies ist für den Patienten besonders wichtig, haben die dramatischen Fortschritte in der Grundlagenarbeit auch herausragende Verbesserungen in der Therapie nach sich gezogen.

Literatur Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D (2005) The cellular mechanism of Aire control of T cell tolerance. Immunity 23: 227–239 Feldman M, Steinman L (2005) Design of effective immunotherapy for human autoimmunity. Nature 435: 612–619 Sarvetnick, N, Ohashi PS (2003) Autoimmunity. Curr Opin Immunol 15: 647–650 Sicat J, Sutkowski N, Huber BT (2005) Expression of human endogenous retrovirus HERV-K18 superantigen is elevated in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 32: 1821–1831

67

2

69

3.1 ·

Untersuchungstechniken S. Benseler, J. Brunner, T. Hospach, J. Kümmerle-Deschner, P. Winkler, M. Zieger

3.1

Körperliche Untersuchung

3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6

Internistischer Befund – 70 Aktiver Funktionsstatus – 77 Passiver Funktionsstatus – 83 Gelenkschäden, Wachstums- und Gedeihstörungen Gesamtbeurteilung – 86 Lebensqualität – 86

Literatur

– 70

– 86

– 87

3.2

Labor

– 87

3.2.1 3.2.2

Laborparameter bei rheumatischen Erkrankungen – 88 Rationale Labordiagnostik bei einzelnen Krankheitsbildern:

Literatur

– 93

– 94

3.3

Bildgebende Verfahren

3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5

Welche Untersuchungstechnik für welches Problem? – 95 Sonografie – 97 Röntgen – 107 Magnetresonanztomografie – 110 Integration der bildgebenden Diagnostik in ein diagnostisch-therapeutisches Gesamtkonzept – 126

Literatur

– 127

– 95

3

70

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Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

3.1

Körperliche Untersuchung

S. Benseler Die körperliche Untersuchung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen ist ein essenzieller Bestandteil der Diagnosestellung, des Aktivitätsmonitorings und der Beurteilung von Behandlungsergebnissen wie dem Erreichen einer Remission oder dem Auftreten eines Rezidivs. Die Standardisierung der Untersuchungstechniken in den kinderrheumatologischen Zentren macht die Vergleichbarkeit von spezifischen Erkrankungen zwischen einzelnen Patienten, zwischen Zentren und zwischen Ländern und Bevölkerungsgruppen möglich. In den letzten 10 Jahren wurden international große Anstrengungen unternommen, die Gesamtbeurteilung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen mit Hilfe einfacher Messinstrumente wie beispielsweise dem »American College of Rheumatology Pediatric Core Set« der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) durchzuführen (Giannini et al. 1997). Befunde der körperlichen Untersuchung gehen maßgeblich in diese Messinstrumente ein. Die Entwicklung dieser Instrumente ermöglichte erstmals die Durchführung der dringend benötigten Behandlungsstudien in der Kinderrhreumatologie. Dank der wohldurchdachten Konzepte vieler dieser Instrumente ist die Erfassung von komplexen Funktionseinheiten möglich. Die Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS) beispielsweise ist eine einfache Testserie körperlicher Funktionen, die die Aktivitätsbeurteilung von kindlichen Myositiden standardisiert und die Beurteilung der körperlichen Funktionen der Kinder und Jugendlichen mit juveniler Dermatomyositis (JDM) und anderen Myositiden vereinfacht (Lovell et al. 1999). Die körperliche Untersuchung gleicht oft einem Detektivspiel, verborgene Befunde erweisen sich oftmals als außerordentlich wichtig. Das Erfassen dieser Befunde und die Deutung vor dem Hintergrund kinderrheumatologischer Erfahrung ermöglicht oftmals erst die korrekte Diagnosestellung. Die Komplexität der körperlichen Untersuchung ist maßgeblicher Teil der spannenden Herausforderungen der Kinderrheumatologie. Individuell hat jeder Kinderrheumatologe ein Schema, wie Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen zu untersuchen und zu beurteilen sind. Das Alter der Patienten, die Schwere der Erkrankung und der zur Verfügung stehende Zeitrahmen für die körperliche Untersuchung beeinflussen unseren Ansatz. In diesem Kapitel soll die ganze Bandbreite der Untersuchungstechniken und deren Interpretation besprochen werden, wohl wissend, dass nicht alle Techniken bei allen Patienten im Alltag Anwendung finden können und müssen. ! Die Erfassung von »Kerndaten« bei der körperlichen Untersuchung wie beispielsweise die Anzahl der aktiven

Gelenke von JIA-Patienten ist jedoch ein Muss. Diese Kerndaten können in relativ kurzen Zeit gesammelt werden. Dieses Kapitel wirbt für die Verwendung von standardisierten Messinstrumenten, die diese Kerndaten interpretieren helfen und die Vergleichbarkeit von Patienten zwischen verschiedenen Behandlern ermöglichen.

Die Beurteilung des körperlichen Untersuchungsstatus beginnt während der Anamnese. Neben der Verhaltensbeobachtung kann im Gespräch mit der Familie ein grober Eindruck der kurrikulären und extrakurrikulären Aktivitäten des Patienten und des allgemeinen körperlichen Funktionsstatus gewonnen werden. Viele Behandler objektivieren diese Information, indem sie beispielsweise den Familien von JIA-Patienten oder den Patienten selbst den in deutscher Übersetzung verfügbaren Child Health Assessment Questionnaire (CHAQ) und/ oder den Child Health Questionnaire (CHQ) aushändigen (Foeldvari et al. 2001). Diese Lebensqualitätsfragebögen (7 Abschn. 3.1.6) erfassen unter anderem die Beeinträchtigungen bei der Teilnahme an Aktivitäten des täglichen Lebens. Die Beurteilung der körperlichen Funktion im Alltag der Patienten kann so in die Gesamtbeurteilung einbezogen werden. Dieses Wissen ist für die ganzheitliche Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen essenziell. Ein Schema für die körperliche Untersuchung, das vielfach Anwendung findet, unterscheidet die folgenden Bereiche: 5 internistischer Befund, 5 aktiver Funktionsstatus, 5 passiver Funktionsstatus, 5 Gesamtbeurteilung. Dieses Schema soll im Folgenden für die Diagnose der verschiedenen kinderrheumatologischen Erkrankungen angewandt werden. Viele Zentren verfügen bereits über spezifische, standardisierte Untersuchungsbögen oder nutzen die eigens für diese Zwecke entwickelte kinderrheumatologische Online-Datenbank des Arthritis und Rheumatologie Dokumentation- und Informationssystems (ARDIS) (www.medizin.uni-tuebingen.de/kinder/Abteilung_ I/Rheuma).

3.1.1

Internistischer Befund

Rheumatische Erkrankungen können eine Vielzahl von Organsystemen beeinträchtigen. Diskrete Befunde sind oftmals nicht vordergründig wichtig, doch ermöglichen sie nicht selten die Diagnosestellung. Es empfiehlt sich, einen Ansatz von »Kopf-bis-Fuß« (oder umgekehrt) zu wählen und so routiniert nach verborgenen Befunden zu forschen. Untersuchungen, die invasiver sind, wie beispielsweise die Ohrenspiegelung oder die Inspektion des

71

3.1 · Körperliche Untersuchung

Mund-Rachen-Raums sind bei kleinen, weniger kooperativen Patienten oftmals problematisch und müssen daher an das Ende der Untersuchung gestellt werden.

Allgemeinsymptome Allgemeinsymptome oder konstitutionelle Symptome sind bei der Diagnose rheumatischer Erkrankungen sehr häufig zu finden. Oftmals berichten die Familien von Abgeschlagenheit, erhöhtem Schlafbedarf, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit oder Gewichtsverlust der betroffenen Kinder und Jugendlichen. Fieber oder subfebrile Temperaturen werden ebenfalls häufig genannt. Insbesondere neu aufgetretene Verhaltensauffälligkeiten, Schulprobleme und Veränderungen des Sozialverhaltens sind besorgniserregende Befunde. Nur selten können diese Allgemeinsymptome spezifischen Erkrankungen zugeordnet werden. Es empfiehlt sich jedoch, diese Befunde so gut wie nur möglich zu objektivieren und zu quantifizieren. Viele Kinderrheumatologen bitten die Familien, Fieberkalender zu führen sowie Hautausschläge oder Bauchschmerzen, die intermittierend auftreten können und deren Muster Hinweise auf die Grunderkrankung geben kann, zu dokumentieren. Gewichtsmessungen beim Kinderarzt, Einträge in das sog. Gelbe Heft und andere objektivierbare Befunde sind sehr hilfreich. Die Erfassung der Vitalparameter Größe, Gewicht, Temperatur, Atemfrequenz, Puls und Blutdruck ist unbedingt erforderlich. Fieber ist ein Begleitsymptom vieler rheumatischer Erkrankungen und deren Komplikationen wie beispielsweise Infektionen. Periodisches Fieber, das in regelmäßigen Abständen auftritt und eine fixe Dauer hat, findet sich in der Gruppe der periodischen Fiebersyndrome, die in 7 Kap. 11 eingehend besprochen werden. Intermittierend im Tagesverlauf auftretendes Fieber, das sich häufig mit hypothermen Episoden abwechselt, ist ein Charakteristikum der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA). Häufig haben die Patienten zeitgleich einen lachsfarbenen Hautausschlag, der mit Abklingen des Fiebers verschwindet. Abgeschlagenheit und Schlafstörungen bedingen bei vielen Kindern und Jugendlichen häufiges Fehlen in der Schule. Manchmal erscheint den behandelnden Ärzten der körperliche Befund sehr diskrepant von der Häufigkeit des Fehlens in der Schule. Diese Diskrepanz findet sich nicht selten bei Kindern und Jugendlichen mit Schmerzverstärkungssyndromen. Es empfiehlt sich, bei diesen Patienten gezielt nach Befunden zu fahnden, die die Verdachtsdiagnose bestätigen helfen wie beispielsweise die typischen Schmerzpunkte an den Muskelansätzen. Schmerzverstärkungssyndrome treten gehäuft nach banalen Traumen oder viralen Infekten auf und führen neben langanhaltenden, starken Schmerzen oftmals zu charakteristischen Hautveränderungen, welche die begleitende Dysautonomie widerspiegeln.

Organmanifestionen rheumatischer Erkrankungen Systemische rheumatische Erkrankungen haben typische Organmanifestationen, die oftmals Bestandteil der Klassifikationskriterien für die einzelne Erkrankung sind. Die einzelnen Klassifikationskriterien werden in den spezifischen Buchkapitels besprochen. Neben den in den Klassifikationskriterien berücksichtigten häufigen klinischen Befunden sind andere weniger häufig, jedoch oftmals sehr spezifisch für eine bestimmte Erkrankung.

Untersuchung des Kopfes Zahlreiche Merkmale rheumatischer Erkrankungen finden sich am Kopf (. Tab. 3.1). Es empfiehlt sich, mit der Inspektion des Kopfes zu beginnen. Typische Fragen sind beispielsweise: 5 Gibt es Hautveränderungen wie eine livide Verfärbung um die Augen herum (JDM)? 5 Findet sich eine Schwellung der Lider (JDM)? 5 Ist das Auge selbst verändert (Uveitis, Synechien)? Konjunktivitis und konjunktivale Injektionen finden sich beidseitig bei der Kawasaki-Erkrankung oder dem SiccaSyndrom, bei letzterem bedingt durch die reduzierte Tränenproduktion, einseitig bei Uveitis oder Episkleritis. Anteroire Uveitiden, wie sie bei ANA-positiven Patienten beispielsweise mit oligoartikulärer JIA auftreten können, verursachen oftmals eine eher milde Konjunktivitis, verglichen mit der ausgeprägten Augenrötung bei HLA-B27positiven Patienten. Spaltlampenuntersuchungen können den Tyndall-Effekt der entzündlich veränderten Vorderkammer demonstrieren. Diese Untersuchung wird oftmals primär von den behandelnden Augenärzten durchgeführt. Das Testen der Pupillenreaktionen am Auge gibt Informationen über vorbestehende Uveitiden. Komplikationen am Auge nach Uveitiden sind Synechien, Entrundungen der Pupille, die durch Adhäsionen der Linse entstehen und die bei allen Entzündungen unter Mitbeteiligung der Vorderkammer auftreten können. Die Funduskopie ermöglicht die Beurteilung der intrakraniellen Druckverhältnisse, die beispielsweise bei SLE-Patienten mit Kopfschmerzen oder Patienten mit ZNS Vaskulitis pathologisch verändert sein können. Der Augenhintergrund kann außerdem hinsichtlich vaskulitischer Veränderungen der Retina untersucht werden, die detaillierte Beurteilung bleibt den Augenärzten überlassen. Die Gesichtshaut kann Hinweise auf das Vorliegen eines systemischen Lupus geben. Das Schmetterlingserythem ist eine rosa bis rötliche Verfärbung der Wangen, die typischerweise die Nase kreuzt und die Nasolabialfalten ausspart (. Abb. 3.1). Manchmal kann die Beurteilung schwierig sein: Kinder mit stärker pingmentierter Haut haben eher eine Blässe oder Hypopigmentierung im Bereich des Schmetterlingserythems als eine Rötung. Einige Patienten haben

3

72

1

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

. Tab. 3.1. Symptome im Bereich des Kopfes bei rheumatischen Erkrankungen Organsystem

Befund

Assoziierte Erkrankungen

ZNS

Schwere Kopfschmerzen

Vaskulitiden (cPACNS, sekundäre Vaskulitis, SLE) Gefäßthrombosen (z. B. Sinusvenenthrombose bei SLE, Antiphospholipid-Syndrome)

Diffuse neurokognitive Defizite (Psychose), fokale neurologische Defizite (Krampfanfälle, zentrale Lähmungen)

Vaskulitiden (cPACNS, PAN, SLE) Gefäßverschlüsse mit Parenchymischämie (AntiphospholipidSyndrome, SLE) Parenchymentzuendung (SLE, andere)

Uveitis

6

ANA-positive JIA und andere ANA-positive Erkrankungen, HBLB27-positive Erkrankungen

Episkleritis (schmerzhaft)

7

SLE, JIA, Spondyloarthropathie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, rheumatisches Fieber, SPAN (Read et al. 1999)

Synechien (Pupille ist entrundet)

ANA-positive JIA und andere ANA-positive Erkrankungen, HLAB27-positive Erkrankungen

8

Lilac-Zeichen, periorbitale Schwellung

JDM

Trockene Augen (Schirmer-Test)

Sicca- bei Sjögren-Syndrom, SLE und anderen Erkrankungen

Ulzera/Hyperämie

SLE, M. Behçet

Deformität (Sattelnase)

Wegener-Granulomatose, Polychondritis

Chronische Sinusitis

Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom

Ulzera/Hyperämie

SLE, M. Behçet

12

Fehlende Tonsillen

Immundefekt

Pominente Papillen/Himbeerzunge

Kawasaki Erkrankung, SJIA

13

Karies

Sicca-/Sjögren-Syndrom

Reduzierte Mundöffnung

JIA: Polyarthritis

Schmetterlingserythem

SLE, medikamenteninduzierter SLE, MCTD

Amimie

Systemische Sklerodermie

»en coup de sabre«

Morphea

Papulöser Ausschlag

SLE

Chronische Otitis

WG, Churg-Strauss-Syndrom

Lymphadenopathie

SLE, SJIA, TRAPS, andere

Submandibuläre Schwellung, Parotisschwellung

Sicca-Syndrom

Strömungsgeräusche

Takayasu-Arteriitis, SPAN, andere Vaskulitiden

Schluckstörungen

JDM, Sicca-Syndrom

2 3 4 5

9

Augen

Nase

10 11

14

Mund

Gesichtshaut

15 16 17 18 19

Ohren

Hals

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nur eine sehr milde Rötung, allerdings eine deutlich veränderte Hauttextur im Bereich des Schmetterlingserythems. Bei Jugendlichen findet sich oftmals eine ausgeprägte Akne in der Lokalisation. Bei vielen Kindern ist das Schmetterlingserythem photosensitiv, d. h., es wird bei Sonnenbestrahlung schlechter. Hautulzerationen können auftreten (Benseler u. Silverman 2005).

Neben der Haut ist die Beurteilung des Beweglichkeit der mimischen Muskulatur von großer Bedeutung. Hinweise für kraniale Nervenlähmungen bei zentralen Vaskulitiden und Hautfibrose bei systemischer Sklerodermie sind auf diese Weise zu gewinnen. Eine besondere Form der Hautveränderung ist die Coup-de-sabre-Läsion der Morphea (. Abb. 3.2). Es handelt sich um eine fibrosierende, lineare Hautläsion, die oftmals zu ausgeprägten

3.1 · Körperliche Untersuchung

73

. Abb. 3.1. Schmetterlingserythem eines 14-jährigen Jungen mit SLE

. Abb. 3.3. Wegener-Granulomatose. Sattelnasendeformität bei einem 15-jährigen Patienten

. Abb. 3.2. Coup-de-sabre-Läsion bei Morphea

kosmetischen Problemen führt. Die Tiefe der Läsion sollte weiter untersucht werden. Gesichtschirurgische Interventionen sind im Verlauf oftmals notwendig. Die Nase ist das Fenster zur Lunge, was insbesondere für pulmonale Vaskulitiden sehr hilfreich ist. Patienten mit Wegener-Granulomatose (WG) haben oftmals chronische Sinusitiden, die Nase selbst ist entzündlich verändert. Nasenbluten und eitriger Schnupfen bedingt durch Superinfektionen treten häufig auf. Nasenscheidewanddefekte können bei allen rheumatischen Erkrankungen vorkommen (Avcin et al. 2005). Die für die WG typische Sattelnase (. Abb. 3.3) ist Zeichen der fortschreitenden chronischen Entzündung und Destruktion. Patienten mit SLE haben sehr häufig Ulzerationen im Bereich der Nasenschleimhäute. Sie sind Teil der SLE-ACR-Klassifikationskriterien. Der Mund ist ebenfalls Spiegel vieler rheumatischer Erkrankungen. Hochrote, oftmals trockene Lippen sind ein Diagnosekriterium der Kawasaki-Erkrankung. Orale

. Abb. 3.4. Orale Ulzerationen am harten Gaumen bei einer SLE-Patientin . Diese weisslichen Schleinhautulzerationen sind in der Regel schmerzlos und werden erst bei der Inspektion des Mundes entdeckt.

Ulzerationen treten bei einer Vielzahl von Erkrankungen auf: Bei Patienten mit M. Behçet sind diese Ulzera sehr tief, stark schmerzhaft und wirken wie ausgestanzt. Sie verheilen narbig. Patienten mit SLE haben typischerweise schmerzlose Ulzera am harten Gaumen, die ohne Narbenbildung verheilen (. Abb. 3.4). Ulzera können natürlich einfach Zeichen einer viralen Infektion eines immunsuppremierten Patienten sein. Eine nichtinfektiöse, inflammatorische Pharyngitis findet sich gehäuft bei Patienten mit SJIA.

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Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

Patienten mit Anti-Ro-/Anti-La-Antikörpern, die bei vielen Kollagenosen auftreten können, haben oftmals einen reduzierten Speichelfluss, was zum verstärkten Auftreten von Karies führt. Drüsenschwellungen sind ebenfalls bei diesen Patienten häufig zu finden. Zervikale Lymphadenopathie findet sich bei vielen rheumatischen Erkrankungen. Sie kann Teil der Diagnosekriterien sein (Kawasaki, SLE). Deutlich vergrößerte, schmerzhafte Lymphknoten bei Patienten mit SLE eröffnen die Differenzialdiagnose: Infektion versus Inflammation (SLE, Kikuchi-Erkrankung). Eine Reihe von periodischen Fiebersyndromen ist durch eine ausgeprägte Lymphadenopathie gekennzeichnet. Malignome sind selbstverständlich ebenfalls immer ein Teil der Differenzialdiagnose. Strömungsgeräusche sind am Hals und an den Schläfen am einfachsten nachweisbar. Sie sollten Teil der körperlichen Untersuchung bei Verdacht auf Vaskulitis und insbesondere Takayasu-Arteriitis sein.

. Tab. 3.2. Symptome im Bereich des Thorax und Abdomens bei rheumatischen Erkrankungen Organsystem

Befund

Assoziierte Erkrankungen

Lungen

Chronischer Husten, Pneumonie

Vaskulitiden: WG, CSS, SLE, andere Sklerodermie

Lungen

Hämoptysis

Vaskulitiden: WG, CSS, mPA, SLE, andere

Pleuritischer Schmerz

SLE, andere

Abgeschlagenheit, Myokarditis, Koronararteriitis

Vaskulitiden: Kawasaki, andere Sklerodermie, andere

Perikarditis

SLE, SJIA, andere

Hepatomegalie, Splenomegalie

SJIA, SLE, andere

Bauchschmerzen

FMF Vaskulitis (SchönleinHenoch-Purpura, andere)

Tenesmen, Blut im Stuhl

Vaskulitis (SchönleinHenoch-Purpura, andere), entzündliche Darmerkrankungen

Strömungsgeräusche

Vaskulitis

Herz

Abdomen

Untersuchung des Rumpfes Die Serositis der Thoraxorgane Herz und Lungen ist deutlich schmerzhaft und findet sich bei rund 20% der pädiatrischen SLE-Patienten (Benseler u. Silverman 2005), aber auch bei anderen Kollagenosen. Typische Symptome sind ein oftmals beidseits basal abgeschwächtes Atemgeräusch, der atemabhänginge Schmerz bei Pleuritis sowie Zeichen der Einflussstauung und retrosternaler Schmerz bei Perikarditis. Der Nachweis eines perikardialen Reibens beim sitzenden Patienten ist vom Ausmaß des Perikardergusses abhängig. Je geringer die Ergussmenge, umso wahrscheinlicher das Reiben. Ausgedehnte Ergüsse haben einen paradoxen Halsvenenpuls und eine geringe Blutdruckamplituden, allerdings kein Perikardreiben. Eine Myokarditis und/oder Kardiomyopathie kann bei langandauernden Kollagenosen auftreten und ist oftmals mit einer schlechten Prognose der Patienten verbunden. Die klinische Untersuchung ist nicht sehr sensitiv für diese Diagnose. Die Patienten fühlen sich insgesamt unwohl und abgeschlagen, die Blutdruckamplitude ist niedrig, oftmals besteht eine Tachykardie und Hepatomegalie. Patienten mit lang bestehenden rheumatischen Erkrankungen sollten jährliche Echokardiografien zum Ausschluss einer Kardiomyopathie haben. Akute Myokarditiden können ebenfalls bei einer Vielzahl von Kollagenosen und Vaskulitiden wie beispielsweise der KawasakiErkrankung auftreten. Die Lungen sind regelhafter Manifestationsort der Vaskulitiden (. Tab. 3.2). Die Entzündung der Lungengefäße kann klinisch unterschiedliche Symptome hervorrufen. Die meisten Patienten haben Husten. Bei Kapillaritis oder erosiven Granulomen der Lungen präsentieren sich die Patienten mit Hämoptyse, die bei Progredienz oft lebensbedrohlich ist. Die klinische Untersuchung sollte die Schwere der Lungenerkrankung abschätzen. Hat der Pati-

ent eine Tachypnoe? Ist die periphere Sauerstoffsättigung normal? Benutzt er die Atemhilfsmuskulatur? Bei Patienten mit schwerer Diffusionsstörung und basaler Fibrose (MCTD, Sklerodermie) können diese Veränderungen oftmals über lange Zeit aufgrund des minimalen Hustens verborgen bleiben. Die körperliche Untersuchung muss diese diskreten Veränderungen aufdecken. Bauchschmerzen finden sich bei vielen Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen. Die Lokalisation des Bauchschmerz kann bei der differenzialdiagnostischen Abklärung hilfreich sein: Hepatomegalie und Splenomegalie führen zu einem Spannungsschmerz der Organkapsel und zum Bauchschmerz in den oberen Quadranten. Der Gallenblasenhydrops bei der KawasakiErkrankung führt ebenfalls zu rechtsseitigen Oberbauchschmerzen. Periumbilikale Schmerzen sind Symptome, die durch Prozesse des Darmes oder der darmassoziierten Lymphknoten bedingt sind. Diese treten typischerweise bei gastrointestinalen Vaskulitiden (Henoch-Schönlein-Purpura, SPAN) oder durch Transportstörungen infolge intestinaler Wandverdickungen (JDM, Sklerodermie) auf. Tenesmen

75

3.1 · Körperliche Untersuchung

und blutige Stühle sollten erfragt werden. Entzündungen der Nieren wie beispielsweise Glomerulonephritiden oder andere renale Vaskulitiden haben oftmals keinerlei abdominelle Symptome zur Folge. Sie sind einzig durch den Urinbefund und die Blutdruckmessung nachweisbar. Der Aszites bei SLE-Patienten mit Serositis ist ebenfalls oftmals klinisch asymptomatisch.

Untersuchung der Haut Hautveränderungen liefern wichtige Hinweise im Prozess der klinischen Untersuchung. Sie ermöglichen oftmals bereits die Diagnosestellung (. Tab. 3.3). Kinder mit Schönlein-Henoch-Pupura haben ein palpables Exanthem an den Beinen, Füßen und oftmals am Gesäß. Histologisch findet sich eine kutane Vaskulitis mit Extravasat von Erythrozyten. Die Haut ist stark geschwol-

. Tab. 3.3. Symptome im Bereich der Haut, Nägel und peripheren Nerven bei rheumatischen Erkrankungen Organsystem

Befund

Assoziierte Erkrankungen

Haut

Polymorphes Exanthem

Kawasaki, andere

transiente lachsfarbende Exantheme

SJIA (oftmals im Fieberschub)

Noduläre Exantheme

SPAN, andere Vaskulitis (schmerzhaft) Rheumaknoten bei RF und JIA (schmerzlos)

Plaques

Psoriasis (Kopfhaut, Ellenbogen, Knie, Bauchnabel)

Photosensitives Exanthem

SLE (Arme, Gesicht)

Gottron-Papeln

JDM (Fingergelenke, Knie, Ellenbogen)

Ödem/Fibrose

Morphea, wenn ödematös/fibrotisch Linear (Dermatome) oder Plaques Sklerodermie (systemisch)

Palpable Purpura

Schönlein-Henoch-Purpura

Petechien

SLE, andere

Vaskulitisches Exanthem

SLE, andere

Livedo

Vaskulitis

Trombophlebitis

M. Behçet (oftmals Wadenschmerz), andere

Hand-/Fußschwellung, Schuppung

Kawasaki

Kalzinose

JDM

Dysautonomiemerkmale (livide Hautfärbung, Schweiß)

Schmerzverstärkungssyndrome Fibromyalgie

Pathergie

M. Behçet

Nägel

Dystrophische Störungen

Sklerodermie, JDM, viele andere

Nagelbett

Hyperämie, Rarefizierung

JDM, SLE, andere

Haare

Haarausfall

Systemische Erkrankungen, SLE

Nerven

Neuritis multiplex

Vaskulitis: SPAN, kutane PAN, CSS SLE, JDM, MCTD, Sklerodermie

3

76

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

. Abb. 3.5. Hautvaskulitis bei einer 16jährigen Patientin mit SLE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

len, nicht selten findet sich ein begleitender Sprunggelenkerguss. Viele Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen haben einen vaskulitischen Hautausschlag. Bei Patienten mit SLE ist er typischerweise an den Fingen und Zehen lokalisisert (. Abb. 3.5). Die Vaskulitis der Hautgefäße ist typischerweise eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Nachweis von Leukozyten in der Gefäßwand und perivaskulär. Oberflächliche Hautbiopsien sind oftmals nutzlos, da spezifische Befunde nicht nachweisbar sind. Tiefe Hautbiopsien schließen mittelgroße Gefäße ein. Hier sind typische Veränderungen wie beispielsweise fokale/segmentale Nekrosen der PAN nachweisbar. Subkutane Hautknoten, die geschwollen, gerötet und oftmals stark schmerzhaft sind, finden sich bei kutaner und sytemischer PAN und anderen Vaskulitiden der mittleren Gefäße sowie bei einer Vielzahl nicht rheumatischer Entzündungskrankheiten (Erythema nodosum). Neben einer kutanen oder subkutanen Vaskulitis kann auch die Pannikulitis, die fokale Entzündung des subkutanen Fettgewebes, eine noduläre Entzündungsreaktion der Haut zur Folge haben. Treten diese Knoten an den Streckseiten der Arme und Beine auf und sind schmerzlos, so handelt es sich typischerweise um Rheumaknoten oder Granulomata anularia. Typische plaqueförmige Hautläsionen finden sich bei Morphea bzw. zirkumskripter Sklerodermie (. Abb. 3.6) und Psoriasis. Die Morphealäsionen können in ihrer Verteilung einem Hautdermatom folgen. Dann bezeichnet man die Erkrankung als lineare Morphea. Läsionen bei zirkumskripter Sklerodermie können alle Schichten der Haut, der Subkutis, der Muskeln und Gelenke sowie Knochen betreffen. Nach einer ödematös entzündlichen Phase entwickelt sich im Verlauf eine Fibrose mit oftmals signifikanter kosmetischer Beeinträchtigung.

. Abb. 3.6. Plaqueförmige Hautläsionen bei Morphea

Die Schuppenflechte (Psoriasis) hat typische Hautläsionen und kann mit einer spezifischen Form des kindlichen Rheumas, der Psoriasisarthritis, assoziiert sein. Die Psoriasisläsionen sind typischerweise über den Ellenbogen, Knien und um den Bauchnabel herum lokalisiert. Gottron-Papeln sind Hautläsionen über den Fingergelenken, Knien und Ellenbogen. Sie sind ein Charakteristikum der Dermatomyositis (. Abb. 3.7). Neben Gottron-Papeln findet sich bei einigen JDM-Patienten mit über Jahre persistierender Entzündungsaktivität eine ausgeprägte Kalzinose und begleitende Entzündungsreaktion der Haut. Livedo reticularis bezeichnet die netzartige Prominenz der Venen der unteren Extremität, die sich bei einer Vielzahl von rheumatischen Erkrankungen nachweisen lässt. Typischerweise findet man die Livedo bei Vaskulitispatienten mit SPAN oder hypokomplementämischer urtikarieller Vaskulitis. Sie ist Teil der SPAN-Klassifika-

3.1 · Körperliche Untersuchung

77

. Abb. 3.7. Hautläsionen bei Dermatomyositis: Gottron-Papeln

tionskriterien (Dillon u. Ozen 2006). Patienten mit SLE und Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern haben ebenfalls oftmals eine Livedo reticularis. Eine Entzündung der Venen (Thrombophlebitis) mit begleitendem Wadenschmerz kann ein Hinweis auf das Vorliegen eines Morbus Behçet sein. Ein besonderes Augenmerk gilt den Nägeln und dem Nagelbett. Für die Dermatomyositis konnte gezeigt werden, dass Nagelbettveränderungen wie die Rarifizierung und die vermehrte Schlängelung der Gefäße sowie der Nachweis von Punktblutungen (Drop-outs) mit der Erkrankungsaktivität eng korreliert sind. Die Inspektion des Nagelbetts mit Hilfe des Otoskops ist ein einfacher nichtinvasiver Test (. Abb. 3.8), der regelhaft durchgeführt werden sollte.

3.1.2

. Abb. 3.8. Nagelbettveränderungen bei juveniler Dermatomyositis. Gefäßrarifizierung, vermehrte Gefäßschlängelung und Nachweis von Punktblutungen (Drop-outs)

Aktiver Funktionsstatus

Die Haltung des Patienten, die spontanen Bewegungsmuster und die Ausführung einfacher Übungen geben weitreichende Hinweise über die Lokalisation, das Ausmaß und die Schwere der individuellen körperlichen Funktionsbeeinträchtigungen. Im Folgenden sollen Funktionseinschränkungen bei Arthritis und Myositis separat betrachtet werden, wohl wissend, dass sie im Alltag häufig gemeinsam auftreten können.

Patienten mit Arthritis Die Entzündung der Gelenkinnenhäute (Synovitis) und die damit verbundene erhöhte Produktion von Gelenkflüssigkeit führt zur Reduktion des Bewegungsspielraums eines Gelenks. Die betroffenen Gelenke sind oftmals sichtbar geschwollen. Ein Gelenkerguss ist nachweisbar. Die Gelenkkonturen sind verstrichen. Gelenkschmerzen hin-

gegen sind ein sehr uneinheitlicher Befund bei Kindern mit Arthritis (Malleson et al. 2004). Kinder wollen spielen. In der Regel versuchen die Patienten, die beinträchtigte Gelenkfunktion zu umgehen und haben bereits rasch neue Bewegungsabläufe gelernt, die das betroffene Gelenk schonen. Manchmal vermeiden sie schlicht die Nutzung der betroffenen Extremität. Der aktive Funktionsstatus erfasst die Bewegungsabläufe des Kindes. Es ist oft hilfreich, ein Schema für die aktive Beweglichkeit der Gelenke anzuwenden. Im Prinzip ist es wichtig, alle Gelenke in ihrer aktiven Beweglichkeit zu erfassen. Das in . Abb. 3.9 und . Abb. 3.10 dargestellte Kopf-bis-Fuß-Schema kann dabei nützlich sein. Oftmals ist das »Vorturnen« durch den behandelnden Arzt hilfreich. Der aktive Funktionsstatus gibt sehr gute Hinweise auf die Lokalisation und das Ausmaß der Funktionsbeeinträchtigung. Es ist jedoch festzustellen, dass

3

78

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

1 2 3 4

c a

5 6 7 8

b

9

. Abb. 3.9a–d. Beurteilung der aktiven Beweglichkeit der oberen Extremität. a Flexion/Extension der Handgelenke, b kleine Faust, große Faust und Spreitzen der Finger, c Beugen/Strecken der Ellenbogen; außerdem Pronation/Supination der Hände bei gebeugten Ellenbogen (nicht abgebildet); d Extension und Abduktion der Schultergelenke bei gestreckten Ellenbogen, Rotation bei gebeugten Ellenbogen

10

. Abb. 3.10a–c. Beurteilung der aktiven Beweglichkeit der unteren Extremität. a Sprungelenke: Flexion, Extension, Pronation und Supination der Spruggelenke im Liegen und Sprunggelenksbeweglichkeit beim stehenden Patienten. b Knie: Extension in Rückenlage bei angewinkeltem kontralateralen Kniegelenk, Knieflexion in Bauchlage. c Hüften: Rotation, Abduktion, Extension und Flexion (im Uhrzeigersinn)

11 12 13 14 15

a

16 17 18

b

19 20 21 22 23

d

c

79

3.1 · Körperliche Untersuchung

nicht nur Synovitiden zur Funktionsbeeinträchtigung von Gelenkgruppen führen. Manchmal sind die Gelenke nicht primär entzündet. Die Funktionsminderung kann andere Ursachen haben: 5 die Entzündung und Schwäche der gelenkumspannenden Muskeln (Myositis); 5 die entzündliche Veränderung der Sehnen (Tendinitis), Bursen (Bursitis), des Gelenkknorpels (Enchondritis), des Knochens oder der Sehenansatzpunkte (Enthesitis); 5 die schmerzbedingte Beeinträchtigung der Muskeln und Sehnen (»tender points«) aufgrund eines alterierten Schmerzkreislaufes bei Fibromyalgie. Die Differenzierung der Ursachen für die eingeschränkte Gelenkfunktion sowie die Erfassung des Ausmaßes der Beeinträchtigung und der Schwere des jeweiligen zugrunde liegenden Prozesses ist Ziel und Aufgabe der Erhebung des aktiven Funktionsstatus.

»Kopf-bis-Fuß-Schema« der aktiven Funktionstestung Kopf und Hals Bei der aktiven Untersuchung der Gelenkfunktion von Kopf und Hals stehen das Kiefergelenk und Gelenke der Halswirbelsäule im Mittelpunkt: Akute Entzündungen des Kiefergelenks führen zur schmerzhaft reduzierten Mundöffnung. Oftmals wird im 3-Finger-Versuch getestet, ob der Patient den Mund 3 Finger breit öffnen kann und eben diese 3 Finger vertikal in den Mund stecken kann. Chronische Kiefergelenkentzündungen führen neben der geminderten Mundöffnung zur Asymmetrie des Unterkiefers. Beim Öffnen des Mundes macht der Unterkiefer eine Kurvenbewegung zur betroffenen Seite. Die Öffnung ist nicht mehr symmetrisch (. Abb. 3.11). Lässt man den Patienten den Kopf nach hinten neigen, so ist oftmals eine Verkürzung oder Verschmächtigung der betroffenen Unterkieferseite erkennbar. Die chronische Kiefergelenkentzündung beeinträchtigt das Wachtum des Unterkiefers. Bei beidseitger Kiefergelenkarthritis entwickeln die Patienten eine Retro- oder Mikrognathie. Die kosmetischen Folgen der Kiefergelenkentzündung sind weitreichend. Die frühzeitige Erkennung einer Kiefergelenkbeteiligung ist daher sehr wichtig (Twilt et al. 2004). Die Gelenke der Halswirbelsäule können insbesondere bei rheumafaktorpositiver juveniler idiopathischer Arthritis und bei Spondylarthropathie betroffen sein. Diese Patienten tragen das Risiko einer möglichen atlantoaxialen Subluxation (Laiho et al. 2002). Die Einschränkung der Halswirbelsäulenbeweglichkeit ist zum Glück nur selten durch zervikale Gelenkveränderungen bedingt. Muskuläre Irritationen sind deutlich häufiger der Grund für die eingeschränkte Halsbeweglichkeit. Nichtsdestotrotz erfordert der Befund der eingeschränkten Beweg-

. Abb. 3.11. Kiefergelenkarthritis bei polyartikulärer JIA. Der Unterkiefer weicht zur betroffenen Seite hin aus

lichkeit des Halses bei einem Kind oder Jugendlichen mit Rheuma eine weitere Abklärung.

Obere Extremität Das Schultergelenk ist im Rahmen der polyartikulären JIA häufig betroffen. Bei der aktiven Funktionstestung sollte man die Patienten bitten, sich mit beiden Händen zuerst an den Nacken und dann an den Rücken zu fassen. Nun bittet man die Patienten, mit den Händen den Rücken heraufzuklettern, so weit es nur geht. Schultergelenkbeteiligungen sind insbesondere bei asymmetrischer Schwere des Befalls anhand der finalen Höhe der Hände auf dem Rücken abschätzbar. Kinder mit schwerer Schultergelenkarthritis können den Nacken nicht oder nur einseitig berühren. Die Abduktion der Schulter wird durch das Anheben und Hochstrecken der Arme »so weit es nur geht« getestet. Die Schultergelenkrotation kann bei an den Körper gepressten Oberarmen abgeschätzt werden. Wir bitten die Patienten, zu klatschen und dann an beiden Seiten für das nächste Klatschen so weit wie nur möglich auszuholen. Der Radius des Ausholens ist ein gutes Maß für die Rotationsfunktion des Schultergelenks, die bei Schultergelenkarthritis oftmals initial gemindert ist. Das Ellenbogengelenk kann bei Kindern mit polyoder oligoartikulärer JIA oft unerkannt betroffen sein. Kinder sind in der Lage, die fehlende Beweglichkeit des

3

80

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

Ellenbogens mit der Schulter zu kompensieren. Zur aktiven Funktionsbeurteilung des Ellenbogens bittet man die Patienten, aus der gestreckten Position der Arme kommend die Schultern mit den Handflächen zu berühren. Defizite der Ellenbogenfunktion bei Arthritis führen oftmals zu hartnäckigen Beugekontrakturen, die nur schwer physiotherapeutisch kontrollierbar sind. Die frühzeitige Erkennung einer Ellenbogenarthritis ist daher sehr wichtig. Die Rotation des Unterarmes durch eine Schraubbewegung der Hand testet die Funktion des Radioulnargelenkes und sollte Teil der Untersuchung sein. Der Verlust dieser Funktion ist im Alltag schwerwiegend. Das Handgelenk kann bei am Körper fixiertem Oberarm und gebeugtem Ellenbogen einfach untersucht werden. Die dorsale und palmare Flexion sollte ebenso wie die Ab- und Adduktion überprüft werden. Die Handgelenkarthritis ist ein außerordentlich häufiger Befund mit weitreichenden Folgen wie beispielsweise Problemen beim Schreiben in der Schule (. Abb. 3.12). Die Fingergelenke werden in ihrer Funktion durch das Bilden einer Faust – im Kinderrheumajargon auch »große Faust« genannt – und dem isolierten Beugen der proximalen und distalen Fingergelenke unter Streckung der Metacarpalgelenke (»kleine Faust«) getestet. So kann ein erster Eindruck von der Schwere und Lokalisation der beeinträchtigten Fingergelenkfunktion gewonnen werden. Häufig bitten wir die Patienten zudem, die Hand mit ausgestreckten Fingen auf eine glatte Oberfläche zu legen, um einen Eindruck von fixierten Beugekontraktionen zu bekommen

Untere Extremität Bei der aktiven Untersuchung der Gelenkfunktion der unteren Extremität stehen die folgenden Gelenke im Mittelpunkt: Das Hüftgelenk ist insbesondere bei systemischer JIA, aber auch im Rahmen der polyartikulären JIA häufig betroffen. Die Funktionstestung des Hüftgelenks umfasst das Beugen von Knie und Hüfte beim auf dem Rücken liegenden Patienten sowie die Drehung und die Abduktion des gestreckten Beines. Bittet man den Patienten, sich auf den Bauch zu drehen, so kann auch die Hüftgelenkextension durch Anheben des gestreckten Beines getestet werden. Diese Funktionsprüfungen sind oftmals nicht exakt, da alle Tests durch die Funktion der angrenzenden Strukturen (Knie, Becken) beeinflusst werden können. Insbesondere die aktive Funktionstestung der Hüfte hat klare Limitationen. Die aktive Funktionstestung des Kniegelenks bei auf dem Bauch liegendem Patienten umfasst die maximale Beugung des Knies und Berührung des Gesäßes bei guter Funktion. Die Kniegelenkstreckung ist oftmals schwer objektivierbar, man bittet den Patienten um maximale Kniestreckung und beobachtet das Anheben der Ferse von der Oberfläche. Zur aktiven Funktionstestung der Sprunggelenke bittet man den Patienten, die Füße weitmöglichst im Sprunggelenk auszustrecken, zu beugen und zu pronieren und supinieren. Jedes Kind hat eine individuelle Fähigkeit, diese Übungen zu absolvieren. Zusätzliche Informationen über die Fußgelenke erhalten wir vom Zehenspitzengang und Hackengang. Schwere Funktionseinschränkungen, die diese Übungen unmöglich machen, sowie deutliche Seitenunterschiede sind von großer Bedeutung für die Beurteilung des Patienten.

. Abb. 3.12. Handgelenkarthritis bei polyartikulärer JIA. Handgelenkerguss links

81

3.1 · Körperliche Untersuchung

Die aktive Funktionsanalyse der Fußgelenke ist oftmals auf das Einrollen der Zehen und das Strecken der Zehen beschränkt. Vergleichbar der Faustbildung können so Zehenfunktionseinschränkungen einfach entdeckt werden. Hacken- und Zehenspitzengang testen ebenfalls die Zehengelenke.

Patienten mit Myositis Kinder mit entzündlichen Muskelerkrankungen haben typischerweise eine lokale oder generalisierte Muskelschwäche. Die aktive Funktionstestung der Muskelgruppen ist sehr hilfreich im Prozess der Diagnosestellung. Die klinische Untersuchung kann beispielsweise den Ort für eine erfolgreiche Muskelbiopsie festlegen. Im Erkrankungsverlauf ist die wiederholte Funktionstestung oftmals der beste Parameter der Beurteilung von Therapieerfolg versus Wiederaufflammen der Myositis. Die europäischen und nordamerikanischen Myositisarbeitsgruppen haben in den vergangenen Jahre eine standardisierte Testbatterie für Kinder und Jugendliche mit entzündlichen Myositiden entwickelt und validiert (Pilkington et al. 2005). Nicht alle liegen in deutscher Übersetzung vor.

! Für die Dermatomyositis wird international die Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS) verwandt (Huber et al. 2004, Lovell et al. 1999). Die CMAS ist eine detaillierte Funktionsprüfung aller Muskelgruppen mittels komplexer Übungen (. Tab. 3.4). Diese untersucherunterstützte aktive Funktionsprüfung erlaubt die Quantifizierung der muskulären Beeinträchtigung und die Verlaufsbeobachtung. Detaillierte Anweisungen, wie die verschiedenen Manöver durchgeführt und beurteilt werden sollten, finden sich auf der Webseite des American College of Rheumatology (www.rheumatology.org/publications/ar/1999).

Die europäische PRINTO-Arbeitsgruppe hat eine Myositisinstrument entwickelt, das die Erkrankungsaktiviät und das Ausmaß des permanentem Funktionsverlust bei Kindern und Jugendlichen mit JDM quantifiziert (Ruperto et al. 2003). Dieses »JDM core set« beinhaltet neben der Messung der Muskelenzyme den körperlichen Untersuchungsbefund der Muskelschwäche.

. Tab. 3.4. Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS). Ermittelt werden Zeit in Sekunden und/oder Score Anheben des Kopfes im Liegen und Halten des gehobenen Kopfes

1. 0

Nicht möglich

1

1–9 Sekunden

2

10–29 Sekunden

3

30–59 Sekunden

4

60–119 Sekunden

5

≥120 Sekunden

0

Anheben des Beines auf der Liege liegend nicht möglich

1

Anheben des Beines möglich, aber Objekt kann nicht berührt werden

2

Anheben des Beines möglich; Objekt kann berührt werden

0

Nicht möglich

1

1–9 Sekunden

2

10–29 Sekunden

3

30–59 Sekunden

2.

Anheben des Beines im Liegen und Berühren einen Objektes in 50 cm Höhe

3.

Anheben und Halten des gestreckten Beines/Zeitdauer

4

60–119 Sekunden

5

≥120 Sekunden

4.

Drehen von der Rücken- in die Bauchlage mit vor dem Brustkorb gebeugten Armen, dann Befreien der unter dem Körper gefangen Arme und volle Bauchlage

0

Insgesamt nicht möglich, Drehen nur mit großen Schwierigkeiten möglich, kein Befreien der Armen in Bauchlage möglich

1

Drehung in die Bauchlage möglich; Befreien der Armen nicht vollständig möglich, keine vollständinge Bauchlage

2

Drehung in die Bauchlage möglich, Befreien der Arme mit leichten Schwierigkeiten möglich, vollständinge Bauchlage möglich

5.

Sit-ups: Aufsitzen aus der Rückenlage (für jede Übung gilt: möglich = 1, nicht möglich = 0 (Maximalscore = 6) 1/0

Hände auf die Oberschenkel, Füße sind fixiert (durch Untersucher)

1/0

Hände und Arme über der Brust gekreuzt, Füße sind fixiert

1/0

Hände in den Nacken, Füße sind fixiert

1/0

Hände auf die Oberschenkel, Füße sind nicht fixiert

3

82

1

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

. Tab. 3.4. Fortsetzung

2

1/0

Hände und Arme über der Brust gekreuzt, Füße sind nicht fixiert

1/0

Hände in den Nacken, Füße sind nicht fixiert

6.

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Aufsitzen aus der Rückenlage

0

Nicht selbständig möglich

1

Deutliche Schwierigkeiten, sehr langsame Bewegungen, fast nicht selbstständig möglich

2

Geringe Schwierigkeiten, etwas verlangsamte Bewegungen, mit Anstrengung ist Aufsitzen selbstständig möglich

3

Keine Schwierigkeiten

7.

Anheben der Arme und Ausstrecken über dem Kopf 0

Kein Anheben der Handgelenke möglich

1

Anheben der Handgelenke möglich, Handgelenke können auf die Höhe der Schultern gehoben werden, jedoch nicht über den Kopf

2

Handgelenke können über den Kopf gehoben werden, jedoch keine volle Streckung der Ellenbogen möglich

3

Volle Streckung der über den Kopf gehobenen Arme möglich

8.

Anheben und Halten der über dem Kopf ausgestreckten Arme

0

Nicht möglich

1

1–9 Sekunden

2

10–29 Sekunden

3

30–59 Sekunden

4

60–119 Sekunden

5

≥120 Sekunden

9.

Aufstehen aus am Boden sitzender Position

0

Nicht möglich; Kind zu ängstlich, um es zu versuchen, selbst wenn ein Stuhl als Hilfsmittel erlaubt ist; Kind fürchtet oftmals, dass es sich beim Versuch aufzustehen verletzen wird

1

Deutliche Schwierigkeiten; Aufstehen möglich, wenn ein Stuhl als Hilfsmittel benutzt wird. Kein Aufstehen ohne die Hilfe des Stuhles möglich

2

Geringe Schwierigkeiten, Aufstehen ohne Zuhilfenahme des Stuhls möglich, jedoch einige Probleme während des Aufstehens, verlangsamt und sehr vorsichtig

3

Keine Schwierigkeiten, keine Ausgleichsbewegungen notwendig

10.

Vierfüßerstand

14

0

Kein Aufrichten in den Vierfüßerstand aus der Bauchlage möglich

1

15

Mit großen Schwierigkeiten beim Aufrichten in den Vierfüßerstand aus der Bauchlage möglich, Position kann kaum gehalten werden

2

Kann Vierfüßerstand halten, Rücken ist gestreckt und Kopf kann angehoben werden, jedoch keine Vorwärtsbewegung möglich

3

Kann Vierfüßerstand halten, Kopf ist angehoben, Vorwärtsbewegung möglich

4

Bei ausgestrecktem Bein im Vierfüßerstand kann die Balance gehalten werden

16 17 18 19 20 21 22 23

11.

Aufstehen aus der knieenden Position

0

Nicht möglich, selbst wenn ein Stuhl als Hilfsmittel erlaubt ist

1

Deutliche Schwierigkeiten; Aufstehen möglich, wenn ein Stuhl als Hilfsmittel benutzt wird. Kein Aufstehen ohne die Hilfe des Stuhles möglich

2

Mäßige Schwierigkeiten, Aufstehen möglich, ohne Zuhilfenahme des Stuhls, richtet sich mit Hilfe der auf dem Boden oder den Oberschenkeln abgestützten Hände auf; Aufrichten nicht ohne Abstützen der Hände möglich

3

Geringe Schwierigkeiten. Kein Abstützen notwendig, jedoch leichte Probleme beim Aufrichten

4

Keine Schwierigkeiten

12.

Vom Stuhl aufstehen

0

Kein Aufstehen vom Stuhl möglich, selbst wenn das Abstützen auf den Lehnen erlaubt ist

1

Deutliche Schwierigkeiten; Aufstehen möglich, wenn das Abstützen auf den Lehnen/Seiten erlaubt ist. Kein Aufstehen ohne Abstützen auf den Oberschenkeln möglich

2

Mäßige Schwierigkeiten. Aufstehen möglich, wenn das Abstützen auf den Oberschenkeln erlaubt ist. Lehnen/Seiten des Stuhles werden zum Aufstehen nicht benötigt

3

Geringe Schwierigkeiten. Aufstehen möglich, kein Abstützen nötig, leichte Probleme

83

3.1 · Körperliche Untersuchung

. Tab. 3.4. Fortsetzung 13.

Auf Stufen/Fußhocker steigen

0

Nicht möglich

1

Deutliche Schwierigkeiten, Stufensteigen möglich, jedoch Abstützen mit einer Hand auf der Liege oder der Hand des Untersuchers nötig

2

Mäßige Schwierigkeiten. Stufensteigen möglich, kein Abstützen mit einer Hand auf der Liege oder der Hand des Untersuchers nötig, jedoch Abstützen auf Oberschenkeln

3

Stufensteigen möglich, kein Abstützen notwendig

14.

Aufheben von Gegenständen vom Fußboden

0

Nicht in der Lage, sich vorzubeugen und einen Stift vom Fußboden aufzuheben

1

Deutliche Schwierigkeiten. Aufheben des Stifts möglich, jedoch deutliches Abstützen auf Oberschenkeln notwendig

2

Mäßige Schwierigkeiten. Aufheben des Stifts möglich, jedoch kurzes Abstützen auf Oberschenkeln notwendig; verlangsamt

3

Keine Schwierigkeiten, keine Ausgleichsbewegungen notwendig

3.1.3

Passiver Funktionsstatus

Patienten mit Arthritis Der passive Funktionsstatus der Gelenke von Kindern und Jugendlichen mit Arthritis wird auf der Basis der Neutralnullmethode ermittelt. Die Gelenke werden hierbei einzeln in ihren Bewegungsdimensionen bewegt, der maximale Bewegungsradius wird gemessen und das Funktionsdefizit dokumentiert. Dieser Ansatz ist notwendig, wenn Patienten erstmals in der Sprechstunde vorgestellt werden. Neben der Messung der Gelenkbeweglichkeit müssen zwei weitere Kriterien eines arthritischen Gelenks untersucht und dokumentiert werden: Gelenkerguss und Gelenkschmerz.

Aktive und schmerzhafte Gelenke, »Joint-Count« Gemäß den international gültigen Aktivitätsbeurteilungskriterien ist ein Gelenk dann ein aktiv entzündetes Gelenk (»active joint«), wenn die folgenden Merkmale nachweisbar sind: Nachweis von Gelenkschwellung und/oder Gelenkerguss oder der Nachweis von 2 der 3 folgenden Merkmale: 5 Überwärmung des Gelenkes 5 eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit 5 Gelenkschmerz oder schmerzhafte Gelenkbeweglichkeit (»tender joints«) Die passiven Bewegungsumfangsmessung nach der Neutralnullmethode ist sehr zeitaufwendig. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Reproduzierbarkeit der Messungen limitiert ist (Guzman et al. 1995). Die Konstanz der Befunde zwischen zwei Untersuchern ist ebenfalls gering. Aus diesen Gründen gehen viele Ambulanzen dazu über, die exakte Gelenkfunktionsausmessung ausschließlich bei Erstvorstellung des Patienten durchzuführen, um so die Zahl und Verteilung der betroffenen Gelenke und damit die Diagnose des Patienten festlegen zu können. Die exakte Messung wird in den meisten Zentren nach 6 Mona-

ten wiederholt, denn zu diesem Zeitpunkt sollte die Diagnose des Patienten gemäß den Kriterien der International League of Rheumatology (ILAR) endgültig bestätigt sein. Zur Verlaufbeobachtung ist es notwendig, die Anzahl der aktiven Gelenke (»active joint count«) und die Anzahl der schmerzhaften Gelenke (»tender joint count«) zu ermitteln und zu dokumentieren. Diese Zahlen erlauben einen Rückschluss auf den Erkrankungsverlauf und auf das jeweilige Therapieansprechen. Sie erlauben zudem den Vergleich des individuellen Patienten mit den in der Literatur berichteten klinischen Verläufen vergleichbarer Patienten in Therapiestudien.

Gelenkergüsse Die Festlegung, ob ein Gelenkerguss vorhanden ist oder nicht, kann im Einzelfall schwierig und für manche Gelenke schlicht unmöglich sein. Die Untersuchung der Kiefergelenke beispielsweise liefert oftmals nur indirekte Hinweise auf das Vorliegen eines Gelenkergusses (Deviation des Unterkiefers bei Mundöffnung). Die Gelenke der Extremitäten sind der Untersuchung gut zugänglich. Eine Ausnahme bildet das Hüftgelenk. Hier tritt die Ultraschalluntersuchung an die Stelle der klinischen Untersuchung zur Beurteilung von Gelenkergüssen. Das Kniegelenk ist das am häufigsten von entzündete Gelenk bei JIA. Das kranialwärts Streichen und Poolen des Gelenkergusses und die anschließende kaudale Bewegung nennt man das »Ballzeichen«. Ein Flüssigkeitsball erscheint am seitlichen Unterrand der Kniescheibe. Diese Technik ist sensitiver als die »tanzende Patella« und ermöglicht die Bestätigung kleinerer Kniegelenkergüsse (. Abb. 3.13).

Patienten mit Myositis Die Messung der Muskelkraft ist ein essenzieller Bestandteil der Untersuchung und Beurteilung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen. Üblicherweise werden mindestens 5 Muskelgruppen untersucht: Die Halsmuskeln, die Schultergürtelmuskulatur,

3

84

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

Patienten mit eingeschränkter Gelenkfunktion ohne Nachweis von Arthritis

1

Wenn bei der aktiven Funktionsprüfung eine eingeschränkte Funktion eines Gelenks festgestellt wird, ist dies nicht zwangsläufig mit der Diagnose »Arthritis« gleichzusetzen. Wie weiter oben dargestellt, gilt die Diagnose »aktive Arthritis« nur dann als bestätigt, wenn wir am betroffenen Gelenk eine Schwellung und/oder einen Erguss nachweisen oder 2 von 3 Merkmalen präsent sind: die Überwärmung des Gelenkes, die eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, der Gelenkschmerz oder die schmerzhafte Gelenkbeweglichkeit. Dieser Nachweis gelingt nicht immer. Wir wissen, das die Entzündung anderer gelenknaher Strukturen zu arthritisähnlichen Symptomen führen kann. Diese Erkrankungen sollen im Folgenden besprochen werden.

2 3 4 5 6 7 8

Enthesitis

9 10 11

. Abb. 3.13. Kniegelenkarthritis bei oligoartikulärer JIA

12 13 14 15 16

die Griffstärke der Hand, die Beckengürtelmuskulatur, die Fußheber/-senker. Diese orientierenden Untersuchungen sollten bei Myositis- und Dermatomyositispatienten auf alle Muskelgruppen ausgedehnt werden. Die Beurteilung der jeweiligen Muskelkraft erfolgt unter Zuhilfenahme der Oxford-Muskelkraft-Messungsskala (. Tab. 3.5). Neben der Skelettmuskulatur der Extremitäten sollten bei diesen Patienten die mimische Muskulatur und die Schlundmuskel untersucht werden.

Die Enthesitis ist die Entzündung des Sehnenansatzes am Knochen. Diese Entzündung ist oftmals stark schmerzhaft und führt zu einer erheblichen Beeinträchtigung der betroffenen Patienten. Typische Lokalisationen für die Enthesitis bei Kindern und Jugendlichen mit enthesitisassozierter Arthritis (ERA) sind der Achillessehnenansatz (. Abb. 3.14), die Ansätze der plantaren Faszie der Füße und die Muskelsehnenansätze am Knie (bei 2, 6 und 10 Uhr plus Tuberositas tibiae). Enthesitis ist ein typischer Befund bei einer Reihe anderer Erkrankungen wie der ankylosierenden Spondylitis, den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, der Psoriasisarthritis und der Gruppe der reaktiven Arthritiden. Die Diagnose »Enthesitis« muss demnach die Suche nach Symptomen der genannten Erkrankungen zur Folge haben.

Tendinitis Die Entzündung der Sehnen ist ein häufiges Merkmal bei Kindern mit Finger- und Handgelenks betonter polyar-

17 18

. Tab. 3.5. Oxford-Muskelkraftmessung

19

Maximale Fähigkeit der Muskelgruppe

Score

Keine Kontraktionen der Muskulatur sichtbar

0

Einzelne Kontraktionen, jedoch keine koordinierte Bewegung

1

Aktive Bewegung (nicht gegen Schwerkraft)

2

Aktive Bewegung gegen Schwerkraft

3

Volle Muskelkraft bei aktiver Bewegung gegen geringen Widerstand

4

Volle Muskelkraft bei aktiver Bewegung gegen starken Widerstand

5

20 21 22 23

. Abb. 3.14. Enthesitis der Achillessehne bei einem 12-jährigen Jungen mit Spondylarthropathie

85

3.1 · Körperliche Untersuchung

tikulärer JIA. Merkmal der Tendinitis sind die geschwollenen Handinnenflächen der Patienten. Bei Fixierung der Handfläche mit einem Finger spürt der Untersucher die Bewegung der Flüssigkeit in den Sehnenscheiden, wenn der Patient die Finger beugt und streckt. Die Unterscheidung der Tendinitis von der Arthritis ist bei Kenntniss der Anatomie der Hand nicht schwierig. Tendinitiden treten ebenfalls gehäuft im Bereich des Sprunggelenks auf. Die körperliche Untersuchung muss die Beurteilung der Sehnen einschließen.

Schmerzpunkte (»Tender-Points«) bei Schmerzverstärkungssyndromen Kinder und Jugendliche mit lokalen, regionalen oder systemischen Schmerzverstärkungssyndromen haben oft eine deutliche eingeschränkte Beweglichkeit der untersuchten Gelenke. Die Bewegung der Gelenke ist schmerzhaft, eine Arthritis findet sich jedoch nicht. Schmerzpunkte definieren klare umgrenzte Gebiete erhöhter Schmerzwahrnehmung (. Abb. 3.15) (Okifuji et al. 1997). Die Diagnose Fibromyalgie beim Erwachsenen ist dann gegeben, wenn die Patienten mehr als 3 Monate bestehende generalisierte Schmerzen haben und sich bei der Untersuchung mindestens 11 von 18 Schmerzpunkte nachweisen lassen. Es ist . Abb. 3.15. Schmerzpunkte beim Schmerzverstärkungssyndrom. Für jeden positiven Schmerzpunkt wird ein Punkt vergeben, die kursiv beschriebenen Bereiche dienen als Kontrollpunkte. Die Diagnose Schmerzverstärkungssyndrom gilt als bestätigt bei 11 von 18 Punkten

Stirnmitte

1_______

Suboccipitale Muskelansätze Trapezius: Mitte des Muskeloberrandes Supraspinatus: Medialer Rand Scapula Glutealmuskeln: lat., oberer Quadrant Untere HWS: C5-C7 anteriorer Aspekt 2. Rippe: Kostochondraler Uebergang Lateraler Epicondilus Rechter Unterarm: 1. → 2. Drittel Linker Daumennagel Trochanter major Anteromediales Kniegelenks

Schmerzpunktscore

_____/18

rechts 2______ 4______ 6______ 8______ 10_____ 12_____ 14_____ 16_____ 18______ 20______

links 3_____ 5_____ 7_____ 9_____ 11____ 13____ 15____ 17____ 19_____ 21_____

Kontrollpunktscore

_____/3

3

86

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

sehr wichtig, die definierten Kontrollpunkte ebenfalls zu untersuchen, die schmerzlos sein müssen. Die Diagnose Schmerzverstärkungssyndrom ist bei Kindern und Jugendlichen oftmals schwierig zu stellen. Eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit findet sich bei vielen rheumatischen Erkrankungen. Patienten mit SLE haben z. B. nahezu regelhaft eine erhöhte Schmerzempfinding und positive Tender-Points, wenn sie über mehrere Wochen mit hochdosierten Steroiden behandelt worden sind.

5 die Kontrakturen, Gelenkfehlstellungen und der permanente Funktonsverlust von Gelenken; 5 kosmetische Probleme wie beispielsweise die Mikrognathie bei Kiefergelenkarthritis; 5 Synechien bei persistierender Uveitis (. Abb. 3.16). Darüber hinaus können Kinder und Jugendliche zahlreiche therapiebedingte Langzeitschäden entwickeln, die in den einzelnen Buchkapitel diskutiert werden.

3.1.5 3.1.4

Gelenkschäden, Wachstums- und Gedeihstörungen

Neben den akuten Gelenkveränderungen sollte die körperliche Untersuchung die chronische Gelenkveränderungen und Wachstumstörungen sowie Deformitäten erfassen. Das Ausmaß dieser Veränderungen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab: das Alter des Patienten bei Erkrankungsbeginn, die Dauer der Erkrankung, die Kontrolle der Entzündungsaktivität im Erkrankungsverlauf und der Erkrankungstyp. Rheumafaktorpositive JIA-Patienten haben beispielsweise oftmals eine rasch destruierende Arthritis, wohingegen bei vielen Patienten mit oligoartikulärer JIA im gleichen Zeitraum geringe oder keine Zeichen der Gelenkdestruktion nachweisbar sind. Typische erkrankungsbedingte Langzeitschäden von JIA-Patienten sind 5 die Beinlängendifferenz bei Kniegelenkarthritis, die diagnostiziert, exakt quantifiziert und ausgeglichen werden muss, um Langzeitprobleme der angrenzenden Gelenke zu vermeiden; 5 der Kleinwuchs bei systemischen rheumatischen Erkrankungen; 5 die Gedeihstörung, die vor allem durch eine Proteinenergiemalnutrition bei hoher entzündlicher Aktivität entstehen kann;

17 18

Gesamtbeurteilung

Der Umfang dieses Kapitels beweist, dass die körperliche Untersuchung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen komplex ist. Nichtsdestotrotz ist es notwendig, für den einzelnen Patienten und den spezifischen Untersuchungszeitpunkt anhand der dargestellten Techniken eine Gesamtbeurteilung zu erarbeiten. Die verschiedenen Messinstrumente versuchen, diese Aufgabe für die behandelnden Ärzte zu vereinfachen. Allerdings steht kein optimales, globales Messinstrument zur Verfügung. Jedes einzelne Instrument wurde mit einer spezifischen Zielsetzung/Fragestellung entwickelt. In Therapiesstudien wird oftmals von einer globalen Einschätzung der Erkrankungsaktivität berichtet. Diese Einschätzung kann sowohl vom behandelnden Arzt als auch von der Familie oder dem Patienten selbst stammen. Typischerweise wird hierbei eine visuelle Analogskala (VAS) verwandt. Diese Skala bildet das gesamte Spektrum der möglichen Erkrankungsaktivität eines Patienten ab – von sehr gering bis maximal erhöht. Die horizontale Markierung auf der Skala reflektiert die Einschätzung der Erkrankungsaktivität zum Zeitpunkt der Untersuchung. Diese Skalen existieren ebenfalls für die Einschätzung anderer krankheitsassoziierter Konstrukte wie beispielsweise das Ausmaß irreparabler Schäden durch die Erkrankung. Die VAS haben viele Schwächen. Die Autoren großer Studien messen ihnen aber eine gleichwertige Bedeutung wie Laborwerten oder den »active joint counts« zu. Es empfiehlt sich daher, sich mit der VAS als Mittel der Gesamtbewertung von Patienten vertraut zu machen.

19 3.1.6

20 21 22 23 . Abb. 3.16. Synechien bei chronischer Uveitis und JIA

Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist ein theoretisches Konstrukt, welches versucht, den Einfluss von Krankheiten auf den Lebensalltag und die resultierenden Veränderungen der Qualität des Lebensalltags zu messen. Die Weltgesundheitsorganisation definiert gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen als das Ergebnis der Interaktion vieler Faktoren, wie der Körperfunktion und Struktur, der Aktivität, der Teilnah-

87

3.2 · Labor

me und der sozialen Integration des Patienen, sowie verschiedener Umweltfaktoren und Persönlichkeitsmerkmale (Lollar u. Simeonsson 2005). In vielen aktuellen kinderrheumatologischen Studien wird die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als wichtigstes Ergebnis nach Interventionen jeglicher Art analysiert. Zwei Messinstrumente haben sich international in der Kinderrheumatologie zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durchgesetzt: Der Child Health Assessment Questionnaire (CHAQ) und der Child Health Questionnaire (CHQ) (Foeldvari et al. 2001). Darüber hinaus findet der PedsQL in kinderrheumatologischen Zentren zunehmend Anwendung (Varni et al. 2002). Im Praxisalltag können diese Messinstrumente außerordentlich hilfreich sein, denn sie erlauben uns die individuelle gesundheitsbezogene Lebensqualität in die Gesamtbeurteilung des Patienten zu integrieren.

Pilkington CA, Wedderburn LR (2005) Pädiatric idiopathic inflammatory muscle disease: recognition and management. Drugs 65: 1355– 1365 Read RW, Weiss AH, Sherry DD (1999) Episcleritis in childhood. Ophthalmology 106: 2377–2379 Ruperto N, Ravelli A, Murray KJ et al. (2003) Preliminary core sets of measures for disease activity and damage assessment in juvenile systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis. Rheumatology (Oxford) 42: 1452–1459 Twilt M, Mobers SM, Arends LR, ten Cate R, van Suijlekom-Smit L (2004) Temporomandibular involvement in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 31: 1418–1422 Varni JW, Seid M, Smith Knight T, Burwinkle T, Brown J, Szer IS (2002) The PedsQL in pediatric rheumatology: reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life Inventory Generic Core Scales and Rheumatology Module. Arthritis Rheum 46: 714– 725

3.2

Labor

J. Brunner, T. Hospach, J. Kümmerle-Deschner

Literatur Avcin T, Silverman ED, Forte V, Schneider R (2005) Nasal septal perforation: a novel clinical manifestation of systemic juvenile idiopathic arthritis/adult onset still’s disease. J Rheumatol 32: 2429–2431 Benseler SM, Silverman ED (2005) Systemic lupus erythematosus. Pediatr Clin North Am 52: 443–467 Foeldvari I, Ruperto N, Dressler F et al. (2001) The German version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 19 (Suppl 23): S71–75 Dillon MJ, Ozen S (2006) A new international classification of childhood vasculitis. Pediatr Nephrol 21: 1219–1222 Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A, Lovell DJ, Felson DT, Martini A (1997) Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum 40: 1202–1209 Guzman J, Burgos-Vargas R, Duarte-Salazar C, Gomez-Mora P (1995) Reliability of the articular examination in children with juvenile rheumatoid arthritis: interobserver agreement and sources of disagreement. J Rheumatol 22: 2331–2336 Huber AM, Feldman BM, Rennebohm RM et al. (2004) Validation and clinical significance of the Childhood Myositis Assessment Scale for assessment of muscle function in the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum 50: 1595–1603 Laiho K, Savolainen A, Kautiainen H, Kekki P, Kauppi M (2002) The cervical spine in juvenile chronic arthritis. Spine J 2: 89–94 Lollar DJ, Simeonsson RJ (2005) Diagnosis to function: classification for children and youths. J Dev Behav Pediatr 26 (4): 323–330 Lovell DJ, Lindsley CB, Rennebohm RM (1999) Development of validated disease activity and damage indices for the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. II. The Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS): a quantitative tool for the evaluation of muscle function. The Juvenile Dermatomyositis Disease Activity Collaborative Study Group. Arthritis Rheum 42: 2213–2219 Malleson PN, Oen K, Cabral DA, Petty RE, Rosenberg AM, Cheang M (2004) Predictors of pain in children with established juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 51: 222–227 Okifuji A, Turk DC, Sinclair JD, Starz TW, Marcus DA (1997) A standardized manual tender point survey. I. Development and determination of a threshold point for the identification of positive tender points in fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 24: 377–383

Bei den meisten rheumatischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter handelt es sich um Autoimmunopathien, also um chronisch-inflammatorische Prozesse auf der Basis einer Reaktion des Immunsystems gegen den eigenen Organismus. Dabei kommt es häufig zur Bildung diagnostisch relevanter Autoantikörper und zur Aktivierung von antigenspezifischen T-Zellen. Die Autoantikörper sind das augenscheinlichste Merkmal des Autoimmunprozesses; sie korrelieren bei einigen Autoimmunopathien mit der Krankheitsaktivität und können als Verlaufsparameter für den intraindividuellen Vergleich herangezogen werden. Ein positiver Antikörperbefund ist aber nicht gleichbedeutend mit dem Vorliegen einer Autoimmunopathie. Für die Interpretation und Therapieentscheidung ist die klinische Ausgangslage entscheidend. Dabei kann die hohe Spezifität einiger Autoantikörper die Zuordnung zu einem Krankheitsbild erleichtern. Die Autoantikörper sind polyklonalen Ursprungs und überwiegend der IgGKlasse zuzuordnen. Labortechnisch sind die wichtigsten Methoden zum Nachweis von Autoantikörpern der indirekte Immunfluoreszenztest (IIF, z. B. an Hep2-Zellen), die radiale Immundiffusion, die Komplementbindungsreaktion, der ELISA (enzyme-linked immuno-sorbent assay) und Western-Blot-Untersuchungen. Die Diagnose von rheumatischen Erkrankungen ist immer eine Ausschlussdiagnose. Da potenziell sämtliche Organe betroffen sein können, ist eine umfassende Labordiagnostik erforderlich, basierend auf Anamnese inklusive Familienanamnese und klinischem Status. Die Labordiagnostik umfasst neben Untersuchungen zur ätiopathogenetischen Zuordnung die Bestimmung der Krankheitsaktivität und die Verlaufsbeurteilung unter der Therapie.

3

88

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

Laborparameter bei rheumatischen Erkrankungen

1

3.2.1

2

Basislabor

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Das Blutbild erlaubt das Erkennen einer durch die Entzündungsreaktion ausgelösten Anämie. Das Differenzialblutbild erkennt die durch Bildung von Zytokinen (Interleukin 3, G-CSF, GM-CSF) verursachte Leukozytose. Eine Vermehrung der Thrombozyten ist Ausdruck der chronischen Entzündung. Eine fehlende Thrombozytose (pseudonormale Werte) nach längerer Krankheitsdauer kann auf eine maligne Erkrankung oder ein Makrophagenaktivierungssyndrom hinweisen. Zum Nachweis einer Dysproteinämie stellt die Eiweißelektrophorese eine Ergänzung dar. Dabei kommt es bei entzündlichen Prozessen zu einer Vermehrung der α1und α2-Fraktion und zur Vermehrung der Gammaglobuline. Leber-/Nierenwerte, die alkalische Phosphatase (AP) sowie die Kreatinkinase (CK) können Hinweis auf eine muskuläre und/oder systemische Erkrankung sein. Insbesondere ist hier auch eine Nierenbeteiligung (Hämaturie/ Proteinurie) abzuklären. Im Rahmen der Ausschlussdiagnostik muss an primäre Knochen- und Knorpelerkrankungen, aber auch an infektiöse und infektassoziierte Erkrankungen gedacht werden (. Tab. 3.6). Bestehen geringste Zweifel am Vorliegen einer chronisch-entzündlichen Erkrankung, sollte insbesondere vor einer Kortisontherapie großzügig eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden. Harnsäure und LDH können auf eine maligne Erkrankung hinweisen, Normalwerte schließen diese selbstverständlich nicht aus.

15

Entzündungsparameter Akute-Phase-Proteine sind Plasmaproteine, die bei Inflammation ansteigen und deshalb hilfreiche Parameter zur Beurteilung der Entzündungsaktivität darstellen. Darunter werden das α1-Antitrypsin und α2-Makroglobulin sowie das C-reaktive Protein (CRP) und ggf. das Serumamyloid A (SAA) subsumiert. 5 Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit: Die Messung der BSG ist ein unspezfischer Parameter zur Evaluierung der Entzündungsaktivität und deren Verlauf. Eine Anämie, eine Hypalbuminämie sowie seltener auch Kontrazeptiva können zu einer Beschleunigung führen. 5 C-reaktives Protein: Die Synthese des CRP wird durch Zytokine, insbesondere durch IL-6 reguliert. Erhöhungen findet man bei bakteriellen und viralen Infektionen, immunologisch bedingten Entzündungen, aber auch bei Malignomen oder Verletzungen bzw. postoperativ. Bei sämtlichen rheumatischen Erkrankungen kann dieser Wert erhöht sein. 5 Serumimmunglobuline: Die quantitative Immunglobulinbestimmung (IgM, IgG und IgA) ermöglicht die Beurteilung von Immunglobulinmangelzuständen. Diese sind mit einigen Autoimmunerkrankungen (z. B. Kollagenosen) assoziiert. Ebenso sind medikamentös induzierte IgA-Mangelzustände beschrieben (z. B. durch NSAR). Eine Erhöhung des IgD und oft IgA findet sich beim Hyper-IgD-Syndrom; IgA ist bei den IgA-mediierten Erkrankungen wie der Purpura Schönlein-Henoch erhöht (50%) (Yalcindag et al. 2001). 5 Serumamyloid A: Die SAA-Proteine sind eine polymorphe Familie, die vom Chromosom 11 kodiert und von Hepatozyten unter Kontrolle von IL-1, IL6 und TNF-α produziert werden. SAA ist ein Vor-

16 . Tab. 3.6. Infektassoziierte Erkrankungen

17

Klinischer Verdacht

Erreger

Kultur

Reaktive Arthritis, Reiter-Syndrom

Shigellen

+

18 19 20

Yersinien

+

Salmonellen

+

Campylobacter jejuni

+

Chlamydia trachomatis

21

Serologischer Ak-Nachweis

+

Mykoplasmen

+ +

22

Rheumatisches Fieber, Poststreptokokkenarthritis

β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A

+

+

23

Lyme-Arthritis

Borrelia burgdorferi

(+)

+

Brucellose

Brucella melitensis

+

+

89

3.2 · Labor

läufer des Amyloid-A-Proteins, das die Fibrillen bei der reaktiven systemischen Amyloidose bildet. Der bei 0,3 mg/dl liegende Normalwert kann über das 1000fache ansteigen. Es gibt Hinweise, dass eine SAA-Erhöhung auf eine latente Entzündung hinweist. Damit ist das SAA ein interessanter Parameter zu interepisodischen Evaluation des Entzündungsgeschehens bei den periodischen Fiebersyndromen. Darüber hinaus wird auf eine Assoziation zur Amyloidose hingewiesen.

Histone SM-Antigen DNS (doppelstrangig)

nRNP

Nucleolus La (SS-B) Ro (SS-A)

DNS (einzelstrangig)

. Abb. 3.17. Antigene des Zellkerns

Komplementanalysen Die Bestimmung von Komplementfaktoren erfolgt insbesondere über die Einzelfaktoren C3 und C4 oder über die Bestimmung der summarischen Komplementaktivtät mittels CH50. Bei Kollagenosen, Vaskulitiden und der Kryoglobulinämie kommt es über eine Immunkomplexbildung zum Verbrauch dieser Faktoren (. Tab. 3.7).

Kryoglobuline Kryoglobuline sind Immunglobuline, die bei niedrigen Temperaturen präzipitieren, dieser Vorgang ist durch Aufwärmen aber reversibel. Die Kryoglobulinämie Typ 1 ist mit Malignomen assoziiert, Typ 2 mit Lymphomen, Kollagenosen und Hepatitis C und Typ 3 mit Kollagenosen und Hepatitis C. Bei Patienten mit einer Kollagenose, einem Raynaud-Syndrom, einer Glomerulonephritis oder einer kutanen Vaskulitis sollten die Kryoglobuline zum Ausschluss einer Kryoglobulinämie bestimmt werden.

Antikörperdiagnostik Antinukleäre Antikörper (ANA)

. Abb. 3.18. Homogenes Muster in der Immunfluoreszenz

Unter antinukleären Antikörpern (nucleus = Kern) versteht man Eiweißstoffe, die gegen die Zellkerne der eigenen Zellen produziert werden (. Abb. 3.17). Niedrige ANA-Titer finden sich manchmal auch im Blut von Gesunden. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit nichtinflammatorischen Erkrankungen Werte von bis zu 1:1260 aufwiesen, dabei ist ein altersabhängiger Anstieg bekannt. Im Zusammenhang mit einem klinischem Befund sollten aber schon niedrigere ANA-Titer mit homogenem Muster Anlass für eine weitere Abklä-

. Tab. 3.7. Erkrankungen bei Hypokomplementämie C3 und C4 erniedrigt

C4 erniedrigt, C3 normal

C4 normal, C3 erniedrigt

SLE RA Sepsis Nephrotisches Syndrom Kryoglobulinämie Lebererkrankung

C4-Mangel Kryoglobulinämie SLE Lymphom

Membranöse GN Sepsis SLE

rung sein (. Abb. 3.18). Hierbei ist vor allem an Kollagenosen wie SLE und MCTD (mixed connective tissue disease, Mischkollagenose, Sharp-Syndrom) zu denken (Aziz u. Faizal 2004; McGhee et al. 2004; Perilloux et al. 2000). Auch die Sklerodermie und das CREST-Syndrom gehen mit einem – überwiegend gesprenkelten – ANANachweis einher (Bernstein et al. 1985; Blaszczyk et al. 1996) (. Tab. 3.8), und auch Vaskulitiden und nichtrheumatische Autoimmunerkrankungen (Autoimmunhepatitis und -thyreoiditis, M. Crohn) sowie Infektionen mit lymphotropen Erregern (EBV, HHV-6, CMV) und chronische Hepatitis B und C können »ANA-positiv« sein. ANA werden durch IIF detektiert. Da sie an verschiedene Bestandteile des Zellkerns binden, ergibt sich ein sehr heterogenes Immunfluoreszenzmuster der verschiedenen ANA (. Tab. 3.3). Sind ANA nachzuweisen, so sollten Untersuchungen auf extrahierbare antinukleäre Antikörper durchgeführt werden.

3

90

1 2 3 4

Kapitel 3 · Untersuchungstechniken

. Tab. 3.8. Spezifität von Autoantikörpern. Antikörpernachweis in Prozent Antikörper

Fluoreszenzmuster

JIA RF+

JIA RF–

SS

JDM

CREST

Skl

MCTD

SLE

ANA

Homogen oder ringförmig

60

40– 80

85

40–80

50–90

95– 100

99

95– 100

Anti-dsDNS

Homogen, peripher oder ringförmig

–

–

90

30– 40

Anti-Sm

Gesprenkelt/ fleckförmig

–

–

–

–

–

30≤100

>0,5≤1,5

Sehr hoch

>100

>1,5

i.v.-Pulstherapie

≥250

10–30

23 a

Nicht höher als 5 mg/Tag.

liche weltweite Umfrage ergab Differenzen um den Faktor 10 (Michels 2000). Ein an die Erwachsenenrheumatologie angelehnter Vorschlag für die Definition der Dosishöhe ist in . Tab. 4.4 dargestellt. Unter einer i.v.-Pulstherapie versteht man die intravenöse Verabreichung hoher GC-Dosen, meist von Methylprednisolon, bis 30 mg Prednison-Äquivalent/kgKG/Tag (maximal 1 g/Tag) (Buttgereit et al. 2004). In Notsituationen wie beim makrophagenaktivierenden Syndrom, schwerem Krankheitsschub oder schwerem Uveitisschub oder aber auch bei monatlicher Verabreichung anstelle einer oralen Dauertherapie hat sich diese Therapieform bewährt (Laxer 2005). Kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von GC in der Kinder- und Jugendrheumatologie wurden nicht durchgeführt, als die Wirksamkeit der Substanzen in den 50er und 60er Jahren vermutet wurde. Heute sind Untersuchungen, in denen GC gegen Placebo etwa bei schweren Kollagenosen eingesetzt werden, ethisch nicht vertretbar. Demgegenüber sind Vergleiche von GC mit Substanzen, die eine ähnliche Wirksamkeit versprechen, im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien denkbar.

Lokaltherapie Die lokale Verabreichung von GC am Auge stellt bei Uveitis ein »sine qua non« dar (Zierhut et al. 2005), während es nur wenige Situationen in der Uveitisbehandlung gibt, die eine systemische GC-Therapie erforderlich machen. Die intraartikuläre GC-Applikation hat sich auch in der Kinder- und Jugendrheumatologie vielfach bewährt und führt bei vertretbaren Risiken oft zu lang anhaltender Entzündungsfreiheit des betreffenden Gelenkes (Breit et al. 2000; Huppertz et al. 1995; Neidel et al. 2002).

4.2.4

Unerwünschte Wirkungen

Die GC sind katabol wirkende Hormone, die bei Stresssituationen wie Entzündung die Körperreserven mobilisieren, was bei höher dosierter Langzeittherapie zu den in . Tab. 4.5 aufgeführten UEW führt. Die sog. CushingSchwelle wird oft mit 0,2 mg/kgKG Prednisolon-Äquivalent/Tag angegeben. Diese Grenze scheint aber eher im Sinne einer Gauß’schen Normalverteilung individuell unterschiedlich zu sein. Es handelt sich im Übrigen um eine Grenze, unterhalb der die unerwünschten Wirkungen akzeptabel sein können, was aber durch entsprechende Einbußen hinsichtlich der erwünschten Wirkungen erkauft wird. > Praktisches Vorgehen, Dosierung von GC: 5 Wo immer möglich: Lokalbehandlung an Stelle einer systemischen Therapie. 5 Dosis so hoch wie unbedingt nötig, so niedrig wie möglich.

139

4.2 · Glucocorticoide

5 Kurzfristige Therapie bevorzugen, bei längerer Therapiedauer sind z. T. irreversible unerwünschte Wirkungen vorhersehbar. 5 Nach Möglichkeit Verabreichung der Tagesdosis als eine Morgendosis. 5 Alternierende Gabe, d. h. ein GC-Tag wechselt mit einem GC-freien Tag ab, vermindert die unerwünschten Wirkungen. 5 Ein besonderes Problem stellt oft die Dosisreduktion bei noch hoher Dosierung mit signifikanten unerwünschten Wirkungen (. Tab. 4.5) dar. Bei zu raschem Dosisabbau entwickelt sich dann nicht selten eine erneute Verschlechterung der Grundkrankheit. Deshalb ggf. milligrammweiser Dosisabbau (im Extremfall z. B. 1 mg/Woche). Jede Dosisreduktion setzt klinische Stabilität sowie stabile humorale Entzündungsparameter voraus. Aufgrund der Suppression der Nebennierenrinde besteht bei bei raschem Dosisabbau und Auftreten von Stresssituatiuonen (z. B. schwere Infektion) die Gefahr lebensbedrohlicher Komplikationen. 5 Klinische und Laborkontrollen je nach GC-Dosis 3- bis 6-wöchentlich. Kontrollen in Anlehnung an . Tab. 4.5: u. a. Körperlängenmessung, RR-Kontrollen, auch Blutzuckerbestimmung, viertel- bis halbjährlich augen-

ärztliche Kontrolle auch ohne vorliegende Uveitis (GCinduzierte Katarakt, Glaukom). 5 Eine angemessene Beschreibung einer durchgeführten GC-Therapie sollte Angaben über die Substanz, die Dosis, die Tageszeit, die Therapiedauer sowie über die kumulative Dosis (wichtiger Parameter für zahlreiche UEW einschließlich Osteoporose) enthalten und wäre entsprechend einem Vorschlag einer EULAR(European League Against Rheumatism)-Arbeitsgruppe etwa folgendermaßen zu gestalten: – Anfangs x mg Prednison oral einmal täglich um 8.00 Uhr morgens für 2 Wochen, – dann Reduktion von y mg Prednison pro Tag, gefolgt von ... (Beschreibung jedes Reduktionsschrittes nach mg und Zeit) und – Beendigung der Therapie nach z. B. 1 Jahr (Gesamttherapiedauer). – Die kumulative Dosis war z mg Prednison (Buttgereit et al. 2002).

. Tab. 4.5. Unerwünschte Wirkungen bei der antirheumatischen Therapie mit Glucocorticoiden Unerwünschte Wirkung

Kommentar

Infektion

Durch Achtsamkeit rechtzeitig erkennen und behandeln; ggf Impfungen vor Therapiebeginn

Wachstum p

5 Kann auch unterhalb der sog. Cushing-Schwelle auftreten 5 GC-Therapie so kurz und so niedrig dosiert wie möglich 5 Es ist i. Allg. nicht gerechtfertigt, im Rahmen einer antiarthritischen Therapie eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit in Kauf zu nehmen (s. Text) 5 ggf. Wachstumshormonbehandlung erwägen

Osteoporose

5 5 5 5 5

Knochennekrose

Femurkopfnekrosen, Wirbelkörpereinbrüche (»Patient ist plötzlich kleiner«)

Myopathie

DD zur Myositis bei der Behandlung der juvenilen Dermatomyositis

Katarakt

5 Sowohl bei Lokal- als auch bei systemischer GC-Behandlung möglich 5 DD: Cataracta complicata bei Uveitis

Glaukom

Sowohl bei Lokal- als auch bei systemischer GC-Behandlung möglich

Psychose

Bei SLE DD zur ZNS-Beteiligung

Hypertonie

Risikofaktor für spätere Arteriosklerose

Hyperlipoproteinämie

Risikofaktor für spätere Arteriosklerose

Steroiddiabetes

5 Kann insulinpflichtig werden 5 Nach Möglichkeit Dosisreduktion

Hautatrophie, Striae, Akne etc.

5 Vom Patienten oft als sehr gravierend empfunden 5 Nach Möglichkeit Dosisreduktion

GC-Therapie so kurz und so niedrig dosiert wie möglich Bewegung, Muskeltraining als Prophylaxe Kalzium und Vitamin D erwägen Knochendichtemessungen erwägen Bisphosphonate bei schweren Fällen erwägen

4

140

1 2 3 4 5 6 7

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

4.3

Sulfasalazin

N. Wagner, H. Michels, T. Niehues Nach der Erstbeschreibung von Sulfasalazin durch Svartz 1942, damals als Salazopyrin, wurden wenige Jahre später positive Effekte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben. Hintergrund der Synthese war die Überlegung, ein Antibiotikum mit einem Analgetikum zusammenzufügen, um sich deren kombinierte Wirkung bei rheumatischen Erkrankungen zu sichern, da man eine Infektion als Ursache vermutete. Daher wurde ein Sulfonamid, Sulfapyridin, und die 5-Aminosalizylsäure aneinander gebunden (. Abb. 4.7). Die Wirksamkeit von Sulfasalazin ist bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis besser als die von Hydroxychloroquin und der von Gold, Penicillamin und sogar MTX gleich oder ähnlich.

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

4.3.1

Wirkmechanismus

Der präzise Wirkmechanismus von Sulfasalazin ist unklar, verschiedene Effektormechanismen sind jedoch beschrieben worden. Der Sulfonamidanteil von Sulfasalazin, das Sulfapyridin, scheint hierbei den wesentlichen Beitrag zur Therapie zu leisten. Für die Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen ist die Absorption durch die Darmwand erforderlich, die alleinige lokale Wirkung im Darm, die bei der Verabreichung von 5-Aminosalicylsäure bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ausgenutzt wird, ist nicht ausreichend. Sulfasalazin hat zahlreiche Effekte auf verschiedene immunkompetente Zellen. Die TZell-Proliferation wird inhibiert, inflammatorische Zytokine werden herabgeregelt, und die Immunglobulinsynthese wird ebenfalls herabgesetzt. NF-κB, dessen nukleäre Translokation durch Sulfasalazin in vitro beeinflusst wird, ist möglicherweise zentral an diesen immunologischen Wirkungen beteiligt. Zellen des Immunsystems ohne spezifischen Antigenrezeptor, wie Neutrophile oder NK-Zellen, werden in ihren Funktionen der Einwanderung in eine entzündliche Läsion oder der Zytotoxizität durch Sulfasalazin beeinträchtigt. Aber auch andere Zellen wie Endothelzellen und Fibroblasten, die in unterschiedlicher Weise an der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen beteiligt sind, werden in ihrer Proliferation durch Sulfasalazin gehemmt. Sulfasalazin hat seine Wirksamkeit bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis in mehreren kontrollierten Studien und Metaanalysen als Einzelsubstanz im Vergleich zu Placebo, Gold, Penicillamin, MTX und Leflunomid gezeigt und gilt wegen seiner mäßigenToxizität als gut einsetzbar. Sulfasalazin ist effektiver als Placebo und Hydroxychloroquin, während die Wirksamkeit von Gold, MTX und Leflunomid der von Sulfasalazin ähnlich ist. Sulfasalazin ist bei Erwachsenen mit MTX erfolgreich

. Abb. 4.7. Strukturformel Sulfasalazin

kombinierbar. Die Frage der Kombinierbarkeit von Antirheumatika ist auch bei Kindern besonders bedeutsam, da ein DMARD zur Behandlung der JIA in vielen Fällen nicht ausreicht. Daher stellt sich dann die Frage, welche Medikamente miteinander kombinierbar sind und additiv wirken, ohne dass sich unerwünschte Wirkungen potenzieren. Studien zu diesen Fragen sind im Kindesalter dringlich durchzuführen. Für Sulfasalazin bei der JIA liegt nur eine randomisierte Doppelblindstudie aus den Niederlanden vor, in der Sulfasalazin mit Placebo bei 69 Patienten über 24 Wochen verglichen wurde. Sulfasalazin war dem Placebo in der Wirksamkeit bei der JIA überlegen (Van Rossum et al. 1998). Etwa ein Drittel der Patienten klagt über reversible unerwünschte Wirkungen der Substanz. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer nichtkontrollierten Studie bei Anwendung von Sulfasalazin bei der JIA über 12 Monate (Imundo u. Jacobs 1996).

4.3.2

Pharmakokinetik

Sulfasalazin wird nur zu einem geringen Teil im Dünndarm resorbiert, im Kolon erfolgt die Spaltung durch kommensale Darmbakterien in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure. Etwa ein Drittel des Sulfasalazins wird im Kolon intakt resorbiert, der Rest als Sulfapyridin, während 5Aminosalicylsäure kaum aufgenommen, sondern im Wesentlichen mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Sulfapyridin wird in der Leber metabolisiert und im Urin ausgeschieden. In der Synovialflüssigkeit lässt sich Sulfapyridin in ähnlich hohen Konzentrationen wie im Serum nachweisen.

4.3.3

Unerwünschte Wirkungen

Bis zu einem Drittel der Patienten, die mit Sulfasalazin behandelt werden, zeigen mäßig ausgeprägte, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen. Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Diarrhoe sind entsprechende Symptome, wobei sich innerhalb von Wochen häufig eine Toleranz gegenüber der Substanz ausbildet. Nur ein geringer Teil der Patienten muss Sulfasalazin daher aufgrund dieser gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen absetzen.

141

4.4 · Antimalariamittel

An der Haut können sich Exantheme, Urtikaria und in sehr seltenen Fällen schwere Hautreaktionen wie ein Erythema exsudativum multiforme entwickeln. Häufiger finden sich in der Mundschleimhaut Ulzera. Hämatologische Auffälligkeiten sind Leukopenie, wobei sowohl eine eher harmlose dosisabhängige Lymphhopenie als auch eine bedrohliche Neutropenie entstehen kann, Thrombozytopenie, megaloblastäre Anämie und seltenst eine aplastische Anämie. Immunglobulinspiegel können abfallen, da die B-Lymphozyten in ihrer Funktion durch Sulfasalazin inhibiert werden, was möglicherweise auch therapeutisch bedeutsam ist. Die Spermatogenese kann unter Sulfasalazintherapie reversibel beeinträchtigt sein. Die Auslösung eines Makrophagenaktivierungssyndroms unter Sulfasalazintherapie wurde beobachtet. > Dosierung von Sulfasalazin, Kontrolluntersuchungen: 5 Initial sollte die Dosis von Sulfasalazin langsam gesteigert werden, um die vorübergehenden unerwünschten Wirkungen zu überwinden. Start mit 20 mg/kgKG/Tag. 5 Bei Auftreten von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen Patient und Eltern versichern, dass diese in den meisten Fällen unter Fortsetzung der Therapie rückläufig sind. 5 Kontrolluntersuchungen: – Blutbild alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten der Behandlung, danach alle 6 Wochen – Leberfunktionsproben alle 6 Wochen – Nach einem Jahr Laborkontrollen nur noch alle 3 Monate erforderlich

4.4

und weisen zahlreiche, das Immunsystem beeinflussende Wirkungen auf (s. folgende Übersicht). Jedoch ist bislang nicht geklärt, welche dieser Wirkungen hauptsächlich für die antirheumatischen Effekte verantwortlich sind. Ein wesentlicher Wirkmechanismus besteht in der durch das Medikament gestörten Präsentation von Autoantigenen. Wirkungen von Chloroquin und HydroxyChloroquin (CQ und CQ-OH). (Rynes 2001) 5 Als schwache Basen interferieren CQ und CQOH mit Kompartimenten, in denen saures Milieu herrscht (Lysosomen, Endosomen, Golgi-Apparat) o u. a. Verminderung von Enzymaktivitäten, Modifizierung von Immunkaskaden 5 Stabilisierung der lysosomalen Membran 5 Intrazelluläres Proteinprocessing modifiziert 5 Interferenz mit »Rezeptor-Recycling« 5 Zelluläre Proteinsekretion p 5 Autoantikörperproduktion p 5 Antigen-Antikörper-Reaktion p 5 Via verminderter mRNS-Produktion verminderte Produktion von IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ (in vitro) 5 Lymphozytenapoptose n (in vitro) 5 Bindung des Chinolinringes an die Phosphatgruppen von Nukleotiden o dadurch Beeinflussung der nukleären Abläufe, z. B. der Synthese von DNS, RNS und Proteinen oder der Interaktion zwischen DNS und Anti-DNS (o Wirkung bei SLE?) 5 Antihyperlipidämie-Effekt 5 Antioxidanzien-Effekt 5 Neutrophilenchemotaxis und -phagozytose p

Antimalariamittel 4.4.2

Pharmakokinetik

H. Michels, T. Niehues, N. Wagner Die Vorläufer der Antimalariamittel wurden im 17. Jahrhundert aus der Baumrinde des peruanischen Cinchona-Baumes gewonnen und über die Jesuiten nach Spanien eingeführt. J. P. Paine, London, berichtete 1894 erstmals über die erfolgreiche Anwendung der bereits 1820 isolierten wirksamen Substanzen, vor allem Chinin, bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). Das in Deutschland erstmals Mitte der 1930er Jahre synthetisierte Chloroquin und dann auch Hydroxychloroquin wurden seit Mitte der 1950er Jahre zunehmend bei SLE und rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt.

4.4.1

Wirkmechanismus

Chloroquin (CQ) und Hydroxychloroquin (CQ-OH) gehören zu den 4-Aminochinolin-Derivaten (. Abb. 4.8)

Nach oraler Aufnahme werden CQ und CQ-OH rasch zu etwa 70–80% resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 3,5±2 h erreicht. Die Proteinbindung liegt bei 66%. Bei einer Halbwertszeit von 14–24 Tagen stellen sich bei täglicher Gabe nach 2–6 Monaten Gleichgewichtskonzentrationen ein. Dabei liegt die Gewebskonzentration deutlich über der des Plasmas. CQ und CQOH weisen eine erhöhte Affinität zu bestimmten Geweben bzw. Organen auf, zu denen die Leber, die Milz, die Nieren, die Nebennieren, die Lunge und die Hypophyse gehören. In melaninhaltigen Zellen/Geweben (Retina, Haut) werden 1000-fach höhere Konzentrationen erreicht. Etwa 45–55% des CQ und CQ-OH werden unverändert über die Nieren eliminiert, 30–50% in der Leber metabolisiert, knapp 10% mit dem Stuhl ausgeschieden.

4

142

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

JRA zusammen untersucht, so dass aufgrund der inhomogenen Gruppenzusammensetzung mittlere oder kleinere Effekte möglicherweise übersehen wurden.

1 2

Unerwünschte Wirkungen

3

4.4.4

4

Von den unerwünschten Wirkungen, zusammenfassend in . Tab. 4.7 dargestellt, sind die irreversible Schädigung der Retina, die häufigen gastrointestinalen Beschwerden, die Auslösung von zerebralen Anfällen und die unerwünschten Wirkungen an der Haut (Photosensibilität, Pruritus, Ausbleichen der Haare, Exazerbation einer Psoriasis u. a. . Tab. 4.7) hervorzuheben. Bei kumulativen Dosen von über 250–400 mg ist das Risiko retinaler Schäden als erhöht anzusehen. Bei Hydroxychloroquin scheint das Risiko retinaler Schädigung geringer zu sein als bei Chloroquin. Akzidentelle Intoxikation kann zu Herzstillstand führen; ein Antidot steht nicht zur Verfügung, vielmehr ist sofortige, intensivmedizinische Behandlung erforderlich.

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

. Abb. 4.8. Strukturformeln von 4-Aminochinolin-Derivaten, Chloroquin und Hydroxychloroquin

16 4.4.3

17 18 19 20 21 22 23

Wirksamkeitsstudien

CQ und CQ-OH werden bei RA, JIA, SLE, juveniler Dermatomyositis, beim Sjögren-Syndrom und bei der zirkumskripten Sklerodermie eingesetzt (. Tab. 4.6). Zugelassen sind sie für die RA, die JIA und für den SLE. Kontrollierte Studien bei RA haben mittelgradige, aber klinisch signifikante Effekte nachweisen können (. Tab. 4.6). Darüber hinaus hat sich CQ-OH als wertvolles Kombinationspräparat bei der Behandlung der RA erwiesen (O’Dell et al. 1996). Bei juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) konnten nur geringe, klinisch nicht bedeutsame Verbesserungen in kontrollierten Untersuchungen gefunden werden. Aus klinischer Erfahrung wissen wir, dass ANA-positive Oligoarthritiden am ehesten auf CQ/CQ-OH ansprechen. In der Studie von Brewer et al. (1986), die keine statistisch signifikante Wirksamkeit für CQ-OH bei der JRA zeigen konnte, wurden jedoch alle Beginnformen der

> Praktisches Vorgehen, Kontrolluntersuchungen: 5 Vor Therapiebeginn augenärztliche Untersuchung, die normale Ausgangsbefunde einschließlich des Rotsehens sicherstellen soll, Wiederholung unter Therapie alle 3 Monate. Bei ersten Anzeichen einer Retinopathie (Ausfall des Rotsehens) sofortiger Therapieabbruch. Bei Vorliegen einer Rot-Grün-Blindheit kritische Abwägung der Indikation. 5 Bei Vorliegen eines Anfallsleidens CQ- und CQ-OHTherapieindikation überdenken, ansonsten engmaschige neuropädiatrische Kontrollen. Ableitung eines EEG vor Therapiebeginn erwägen. 5 Unter CQ- und CQ-OH-Therapie direkte Sonnenbestrahlung meiden, ggf. Sonnenschutzcreme mit hohem Lichtschutzfaktor. 5 Kontrollen von Blutbild und Transaminasen vor Therapiebeginn und dann 8-wöchentlich. 5 Bei Langzeittherapie kumulative Dosis berechnen.

4.5

Methotrexat

T. Niehues, H. Michels, N. Wagner Methotrexat (MTX) ist die N-{4-[(2,4-Diamino-6-pterid inylmethyl)methylamino]benzoyl}-L-glutaminsäure und ein Folsäureanalogon. Die Geschichte des Methotrexats begann mit Aminopterin, das 1948 erstmalig erfolgreich bei Leukämien im Kindesalter angewandt wurde. Aminopterin wurde durch Methotrexat ersetzt, welches das 4Amino-10-Methylanalogon von Aminopterin ist. Ist anstatt der Methylgruppe an Position 10 ein Wasserstoffatom, so handelt es sich um Aminopterin. Besteht an der

4

143

4.5 · Methotrexat

. Tab. 4.6. Antirheumatische Therapie mit Chloroquin/Hydroxychloroquin: Datenlage für verschiedene Indikationen Indikation

Literatur

Resultat

Evidenz

RA

Clark et al. 1993

P

Ib

Golding et al. 1995 (HERA Study)

P

Ib

O‘Dell et al. 1996

P

Ib

Tsakonas et al. 2000

P

Ib

Suarez-Almazor et al. 2000

P

Ib

Brewer et al. 1986

CQ-OH nur in 1 Parameter besser als Placebo

Ib

Kvien et al. 1985

P

Ib

Hodis et al. 1993

P für antiatherogenen Effekt

Ib

Williams et al. 1994

N für Arthritis bei SLE

Ib

Meinao et al. 1996

P

Ib

Nayak u. Esdaile 1996

Je nach Indikation P oder N

Ib

Tsakonas et al. 1998

P

Ib

Rahman et al. 1999

P für antiatherogenen Effekt

IV

Molad et al. 2002

P

IV

JDM

Olson u. Lindsley 1989

P für kutane Läsionen

IV

SjSy

Kruize et al. 1993

N

Ib

Fox et al. 1996

P

IV

Tishler et al. 1999

P

IV

Peterson et al. 1995

P

IV

JRA

SLE

Zirk. Skl.

RA rheumatoide Arthritis; JRA juvenile rheumatoide Arthritis; SLE systemischer Lupus erythematodes; JDM juvenile Dermatomyositis; SjSy Sjögren-Syndrom; Zirk. Skl. zirkumskripte Sklerodermie; P positiv; N negativ; CQ-OH Hydroxychloroquin.

. Tab. 4.7. Unerwünschte Wirkungen (UEW) von Chloroquin/Hydroxychloroquin. Darstellung auf der Grundlage der Fachinformation der Firma Bayer (Stand September 2004) Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Kommentar

Einlagerung von CQ und HO-CQ in die Cornea

G

Reversibel, Ø Visuseinschränkung

Einlagerung in die Retina (Melaningranula)

S

Gefahr irreversibler Retina-Schädigung. Abhängig von TD: bei TD ≤4mg CQ-Phosphat 3-monatliche ophthalmologische Kontrollen

Passagere Akkomodationsstörungen

G

Ophthalmologisch

Gastrointestinal Magenschmerzen, Appetitlosigkeit, Diarrhoe etc.

H

Bei Kindern seltener

ZNS Schlafstörungen, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheitszustände, Kopfweh

G

Auslösung von zerebralen Anfällen

SS

Psychose

SS

Bei Anfallsanamnese nach Möglichkeit auf CQ/HO-CQ verzichten. Vor Therapiebeginn EEG

144

1

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

. Tab. 4.7. Fortsetzung Unerwünschte Wirkungen

2

Häufigkeit

Kommentar

Herz-Kreislauf

3

Blutdruckabfall

G

EKG: T-Wellen-Abflachung

G

4

Kardiomyopathie

SS

Haut

5

Photosensibilisierung

S

6

Pruritus

S

Dunkelverfärbung lichtexponierter Haut

S

7

Verfärbung der Mundschleimhaut

S

Ausbleichen der Haare, Haarausfall

S

Exazerbation einer Psoriasis

S

Exazerbation einer Porphyria cutanea tarda

S

8 9 10

Direkte Sonnenbestrahlung meiden; Sonnenschutz

Leber Transaminasen n

S

Muskulatur

11 12 13 14 15 16 17 18

Myopathie, Neuromyopathie, myasthenisches Syndrom

S

Hämatologisch Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombopenie, Eosinophilie

SS

Ohr Hörschaden Hypersensitivitätssyndrom

SS SS

CQ/HO-CQ Chloroquin/Hydroxychloroquin; TD Tagesdosis; H häufig (>1/100, 1/1000, 1/10000, 99%. A771726 hat eine Halbwertszeit (HWZ) von 1–4 Wochen, im Mittel 14 Tagen. Wegen der dadurch gegebenen langen Nachwirkzeit muss bei Umstellung auf ein anderes Medikament mit Wechselwirkungen von A771726 mit dem neuen Medikament auch nach Wochen bis Monaten nach Beendigung der Leflunomid-Therapie gerechnet werden. A771726 unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Bei Bedarf, z. B. bei unakzeptablen unerwünschten Wirkungen oder bei Kinderwunsch, kann es mittels oral verabreichten Cholestyramins oder Aktivkohle über 10–14 Tage trotz der langen HWZ drastisch reduziert werden. Die Elimination erfolgt ansonsten je zur Hälfte biliär und renal.

4.6.3

Wirksamkeitsstudien

Die antirheumatische Wirkung von Leflunomid ist in mehreren kontrollierten Studien für die rheumatoide Arthritis (Li et al. 2004; Osiri et al. 2003), in einer Studie auch für die polyartikuläre juvenile rheumatoide Arthritis (JRA) (Silverman et al. 2005a) bestätigt worden (EBM Ib). Bei der JRA-Studie handelte es sich um eine multizentrische, multinationale, randomisierte und kontrollierte Untersuchung, in der Leflunomid und Methotrexat (MTX) ver-

. Abb. 4.11. Leflunomid (Prodrug) und sein wirksamer Metabolit A771726, der durch Aufspaltung des Isoxazolringes entsteht

4

148

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

1 2 3

. Abb. 4.12. Pyrimidin-Biosynthese und Wirkungsmechanismus von A771726, des aktiven Metaboliten von Leflunomid, der das Enzym DHODH (Dihydroorotat-Dehydrogenase) hemmt. Eine »Restbiosynthese« wird durch Wiederverwertung von DNS-/RNS-Abbauprodukten aufrechterhalten (»Salvage Pathway«). LEF Leflunomid. (Mod. nach Prakash u. Jarvis 1999)

Glutamin, Bicarbonat, Aspartat

A771726 (akt. Metabolit von LEF)

Dihydroorotat DHODH Orotat

4

Uridin-Monophosphat »Salvage Pathway«: Extrazell. Pyrimidine

5

Pyrimidin-Nukleotide

6 DNS-/RNS-Synthese

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

glichen wurden. Die Studie wurde zunächst über 16 Wochen geführt und dann auf insgesamt 48 Wochen erweitert. Von 94 Kindern zwischen 3 und 17 Jahren komplettierten 86 die 16 Wochen. Darüber hinaus komplettierten 31 von 47 MTX-Patienten (66%), jedoch nur 24 von 47 Leflunomid-Patienten (57%) die 48 Wochen. Leflunomid und MTX erwiesen sich wirksamer als Placebo, wobei die Wirkung jeweils über die 48 Wochen aufrechterhalten wurde. Im Vergleich beider Substanzen erwies sich MTX als effektiver als Leflunomid (p Praktisches Vorgehen: 5 Loading-dose (z. B. 100 mg Leflunomid), um wegen der langen HWZ einen rascheren Wirkungseintritt zu erreichen 5 Wegen der langen HWZ ist es wichtig, bei gravierenden UEW die wirksamen Leflunomid-Metaboliten mittels Cholestyramin oder Aktivkohle »auszuwaschen« 5 Patienten mit beendeter Leflunomid-Therapie müssen wegen der langen HWZ monatelang nachbeobachtet werden, auch hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit nachfolgend eingesetzten Arzneimitteln.

4.7

Azathioprin

H. Michels, T. Niehues, N. Wagner Nachdem in den frühen 1960er Jahren 6-Mercaptopurin (6-MP) in die Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingeführt worden war, führte die Suche nach einer weniger schnell metabolisierten Substanz zur Entwicklung von Azathioprin, das ab Mitte der 1960er Jahre zur Verfügung stand.

4.7.1

Wirkmechanismus

Azathioprin (AZA), ein Imidazol-Derivat von 6-MP, stellt ein »Prodrug« dar und gehört wie auch 6-MP zu den Purinanaloga (. Abb. 4.13 und 4.14). Die Purinbasen Adenin und Guanin und die Pyrimidinbasen Thymidin und Cytosin (Inhibitor: Leflunomid) sind essenzielle Bestandteile der DNS und RNS. Für die antirheumatischen Wirkungen von Azathioprin sind die Thiopurin-Nukleotide verantwortlich

149

4.7 · Azathioprin

. Tab. 4.8. Unerwünschte Wirkungen (UEW) von Leflunomid. Darstellung auf der Grundlage der Fachinformation der Firma SanofiAventis (Stand Dezember 2004). Wegen der langen Halbwertszeit ist bei allen signifikanten UEW Absetzen und Auswaschen mittels Cholestyramin bzw. Aktivkohle zu erwägen (hier nur bei einigen UEW aufgeführt) Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Kommentar

Infektionen Banale Infekte, obere Luftwegsinfekte

Gehörte in den JRA-Studien 2005 zu den häufigsten UEW (Silverman 2005a,b)

Schwere Infektionen einschl. Sepsis

SS

Bei schweren Infektionen nicht nur Absetzen von LEF, sondern auch Auswaschmaßnahmen erforderlich (s.Text)

Eosinophilie

S

Leukopenie >2000/µl

H

Kontrollen von Blutbild, Differenzialblutbild und Thrombozyten vor Therapiebeginn, danach 2-wöchentlich während der ersten 6 Monate, dann 8-wöchentlich

Leukopenie 1/100, 1/1000, 1/10000, AZA

Ib

Reiter-Syndrom

Calin 1986

P

Ib

JRA/JCA

Stoeber et al. 1967

P

IV

Kvien et al. 1986

P

Ib

Savolainen et al. 1997

P

IV

Lin et al. 2000

P

IV

JSLE

Hagelberg et al. 2002

P

IV

CED

Candy et al. 1995

P

Ib

Ramakrishna et al. 1996

P

IV

Mantzaris et al. 2004

P

Ib

Uveitis

Flores et al. 2001

P

IV

MB

Yazici et al. 1990

P

Ib

Hamuryudan et al. 1997

P

Ib

Saenz et al. 2000

P (Uveitis) N (Arthritis)

Ib Ib

Hamuryudan et al. 2002

P

IV

Jacobs 1977

P

IV

Miller et al. 1987

P

IV

Ng et al. 1998

P

IV

Jayne et al. 2003

P

Ib

Benenson et al. 2005

P

IV

JDM

Vaskulitis

RA rheumatoide Arthritis; JRA/JCA juvenile rheumatoide/chronische Arthritis; JSLE juveniler systemischer Lupus erythematodes; CED chronisch entzündliche Darmerkrankungen; MB Morbus Behçet; JDM juvenile Dermatomyositis; DPA D-Penicillamin; AZA Azathioprin; MTX Methotrexat; CSA Ciclosporin A; P: positiv; N negativ).

hen wird (insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome), während das Malignomrisiko bei antirheumatischer Therapie deutlich geringer zu sein scheint (Urowitz et al. 1982, Silman et al. 1988, Connell et al. 1994, Fraser et al. 2002). In einer Studie an 393 mit AZA behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis in den USA fand sich ein »überraschend benignes« Nebenwirkungsprofil (Singh et al. 1989). Entsprechende Daten über mit Azathioprin behan-

delte rheumakranke Kinder und Jugendliche liegen nicht vor. > Praktisches Vorgehen, Kontrolluntersuchungen: 5 TPMT-Bestimmung vor Therapiebeginn erwägen. Einschleichende Dosierung in der ersten Woche zur Überprüfung der akuten Sensitivität gegenüber Azathioprin

4

152

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

1

. Tab. 4.10. Unerwünschte Wirkungen (UEW) von Azathioprin. Darstellung auf der Grundlage der Fachinformation der Firma SanofiAventis (Stand September 2004).

2

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit

Kommentar

Infektionen

3 4 5 6 7 8

Viral, bakteriell, mykotisch

G

Hämatologisch Leukopenie

SH

Thrombopenie

H

Anämie

G

Agranulozytose, Panzytopenie

S

Aplastische Anämie

S

Hämolytische Anämie

SS

Immunsystem Idiosynkrasie

G

Manifestation während der ersten 14 Tage nach Therapiebeginn: Fieber, Exantheme, Schock, Pankreatitis, Nierenversagen, Hepatopathie

Idiosynkrasie mit letalem Ausgang

SS

(≠ Myelosuppression bei schwerem TPMT-Mangel: 4–10 Wochen nach Therapiebeginn)

9 10 11 12 13 14

Lunge Reversible Pneumonitis

SS

Magen-Darm-Trakt Übelkeit, Erbrechen

H

Pankreatitis

G

(Bei Patienten mit CED:) schwere Diarrhoe

SS

Leber, Gallenblase/-wege

15

Transaminasen n, Cholestase

G

Lebensbedrohliche Hepatopathie

S

16

Haut Haarausfall

17

Malignome

18

Non-Hodgkin-Lymphome, Melanome, Sarkome, Zervixkarzinom in situ, myeloische Leukämie, Myelosuppression

21 22 23

Nach Absetzen von AZA in aller Regel reversibel

S

S

19 20

Reversibel, dosisabhängig

Betrifft vor allem Transplantatempfänger Kinder- und Jugendrheumatologie: nur Einzelfälle beobachtet Erwachsenenrheumatologie: keine erhöhte Malignomfrequenz

AZA Azathioprin; CED chronisch entzündliche Darmerkrankungen; TPMT Thiopurinmethyltransferase; H häufig (>1/100, 1/1000, 1/10000, 5 In der derzeitigen klinischen Praxis wird Penicillamin bei juveniler Arthritis nicht mehr bei Kindern eingesetzt. 5 Seltene Indikationen sind die Sklerodermie, Vergiftungen mit Schwermetallen, die Zystinurie und der Morbus Wilson.

4.10

Ciclosporin

N. Wagner, T. Niehues, H. Michels Ciclosporin ist ein zyklisches Peptid, welches ursprünglich aus dem Pilz Tolyplocadium inflatum isoliert wurde. Cyclosporin blockiert die intrazelluläre Phosphatase Calcineurin, die für die Genregulation von verschiedenen Zy-

tokinen wichtig ist. Die Substanz wird vielfach in der Prophylaxe und Therapie der Organabstoßung nach Transplantation solider Organe eingesetzt.

4.10.1 Wirkmechanismus Ciclosporin bildet einen Komplex mit zytoplasmatischem Cyclophilin; dieser Komplex bindet dann an Calcineurin, wodurch die Transkription von IL-2, IL-1-Rezeptor, IL-3 und IL-4 eingeschränkt wird. Insbesondere von IL-2 abhängige Funktionen wie die T-Zell-Proliferation und die Entwicklung von Effektorzellen werden durch die Verabreichung von Ciclosporin gestört. Die T-Zell-abhängige humorale Immunantwort wird durch Ciclosporin beeinträchtigt, während die T-Zell-unabhängige B-Zell-Antwort unverändert bestehen bleibt. Darüber hinaus hat Ciclosporin einen blockierenden Einfluss auf die γ-Interferon-Synthese sowie die NK-Zell-Aktivität. Für das Erwachsenenalter haben kontrollierte Studien eine Wirksamkeit von Ciclosporin bei der rheumatoiden Arthritis belegt. Bei Verabreichung von 3–4 mg Ciclosporin/kgKG/Tag verbessern sich die klinischen Symptome innerhalb von einigen Monaten signifikant, während sich die Laborwerte tendenziell weniger verbessern. Die Kombination von Ciclosporin mit Methotrexat zeigte bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis eine additive Wirksamkeit. Ebenso liegen Daten aus einer kontrollierten Studie vor, die die günstige Wirkung von Ciclosporin beim Morbus Behçet belegen. Unkontrollierte Studien berichten über den Einsatz von Ciclosporin beim SLE, Dermatomyositis und Wegener’scher Granulomatose. Für das Kindesalter liegt eine kontrollierte Studie zum Einsatz von Ciclosporin im Vergleich zu Cyclophosphamid beim SLE vor. Hierbei wurde ein positiver Effekt auf die Proteinurie sowie auf verschiedene Laborparameter beobachtet (Fu et al. 1998). Unkontrollierte Studien beschreiben eine günstige Wirkung von Ciclosporin bei der juvenilen idiopathischen Arthritis, Uveitis und Dermatomyositis.

4.10.2 Pharmakokinetik Die Aufnahme von Ciclosporin über den Gastrointestinaltrakt ist interindividuell und intraindividuell verschieden, so dass Wirkspiegel entsprechend differieren können. Die Herstellung einer Mikroemulsion von Ciclosporin hat hier deutlich Abhilfe geschaffen, die Absorption hat sich um bis zu 30% verbessert. Ciclosporin ist lipophil und hat eine hohe Plasmaeiweißbindung. Es verteilt sich in zahlreichen Organen, in denen es wie z. B. im Kolon deutlich höhere Spiegel als im Serum erreicht, und dem Körperfett. Die Halbwertszeit im Serum beträgt etwa 20 h, und die Ausscheidung erfolgt vor allem über die Galle.

4

156

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

4.10.3 Unerwünschte Wirkungen Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung erfolgt an der Niere. Das Serumkreatinin steigt unter Ciclosporin-Therapie an, die glomeruläre Filtrationsrate nimmt ab. Wenn das Serumkreatinin um mehr als die Hälfte ansteigt, lassen sich histologisch häufig fibrotische Veränderungen der Niere mit tubulären Atrophien nachweisen. Diese unerwünschten Wirkungen sind im Wesentlichen bei einer Dosierung von >5 mg Ciclosporin/kgKG/Tag zu befürchten, bei den meisten Indikationen aufgrund einer rheumatischen Erkrankung liegt die Dosis darunter. Häufig treten milde gastrointestinale Symptome unter Gebrauch von Ciclosporin auf, diese zwingen im Kindesalter seltenst zur Beendigung der Therapie. Weitere unerwünschte Wirkungen sind die häufige Hypertrichose, die kosmetisch bedeutsam sein kann, und die selteneren Leberfunktionsstörungen, Hyperplasie der Zahnschleimhaut sowie Parästhesien. Der Blutdruck ist regelmäßig zu kontrollieren, da eine Hypertonie auftreten kann. Erythromycin sollte möglichst nicht zeitgleich mit Ciclosporin verwendet werden, da Erythromycin den Serumspiegel von Ciclosporin erhöhen kann. > Praktisches Vorgehen, Kontrolluntersuchungen: 5 Ciclosporin gilt eher als Reservemedikament bei rheumatischen Erkrankungen. 5 Die Dosis sollte zwischen 3–4 mg/kgKG/Tag liegen. Talspiegel sollten bei etwa 100 ng/ml liegen, wobei der antirheumatische Effekt nicht sehr gut mit dem Talspiegel korreliert. Dennoch sind Serumspiegelbestimmungen sinnvoll, um Unterdosierungen z. B. aufgrund mangelnder Compliance zu erkennen oder um die Gefahr unerwünschter Wirkungen durch zu hohe Serumspiegel abschätzen zu können. 5 Klinische Kontrollen: – RR, – auf das Auftreten einer Hypertrichose und einer Gingivahyperplasie sollte geachtet werden. 5 Regelmäßige Laborkontrollen: – Blutbild, – Kreatinin im Serum, – Urinstatus,

– Leberfunktionsproben, – Ciclosporin-Talspiegel (12–14 h nach Einnahme). Aufgrund der Adsorption von Ciclosporin an Plastikmaterialien können falsch hohe Spiegel aus intravenösen Kathetern gemessen werden.

4.11

Mycophenolatmofetil

N. Wagner, H. Michels, T. Niehues Mycophenolatmofetil (. Abb. 4.17), ein Produkt von Penicillium-Pilzen, hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase, wodurch die Purinsynthese blockiert wird. Die Entwicklung dieser seit Ende der 90er Jahre eingesetzten Substanz geht auf die Beobachtung zurück, dass angeborene Defekte dieses Purinsynthesewegs eine Immundefizienz bewirken, ohne sonstige Organe direkt zu schädigen.

4.11.1 Wirkmechanismus Neben dem Effekt auf die Purinsynthese hemmt Mycophenolatmofetil die cyclinabhängige Kinase in T-Zellen, wodurch die Proliferation und zelluläre Migration von immunkompetenten Zellen herabgesetzt wird. Letztere ist für die gerichtete Wanderung von Effektorzellen an den Ort einer immunologischen Auseinandersetzung bedeutsam. Die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1, E- und P-Selektin wird herabgesetzt, die Rezeptoren dieser Adhäsionsmoleküle auf den Lymphozyten, wie z. B. LFA-1, werden funktionell beeinträchtigt. Die humorale Immunantwort wird durch Mycophenolatmofetil herabgesetzt, vermutlich spielt eine supprimierte T-Zell-Hilfe hierbei eine Rolle. Für Erwachsene mit systemischem Lupus erythematodes liegen Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, die eine Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil insbesondere bei den schweren Verlaufsformen der Lupusnephritis, der diffus proliferativen sowie der membranösen, nachweisen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass nach Remissionsinduktion durch Cyclophosphamid beim schweren systemischen Lupus erythematodes die Remissionserhaltung mit Mycophenolatmofetil der mit Cyclophophamid . Abb. 4.17. Strukturformel Mycophenolatmofetil

157

4.12 · Gold

überlegen ist. Für Kinder liegen bisher lediglich Daten einer unkontrollierten Studie vor, die bei 11 Kindern mit therapierefraktärer Lupusnephritis durchgeführt wurde. Hierbei zeigte sich ein relativ günstiger Effekt auf Patienten mit membranöser Lupusnephritis, während die Patienten mit diffus proliferierender Glomerulonephritis weniger profitierten. Für Erwachsene wurde in Fallstudien über die Effektivität des Einsatzes von Mycophenolatmofetil bei Wegener’scher Granulomatose und bei mikroskopischer Polyangiits berichtet.

4.11.2 Pharmakokinetik Mycophenolatmofetil wird nach oraler Aufnahme rasch zu Mycophenolatazid umgebaut. Dies ist der aktive, nicht an Serumprotein gebundene Metabolit, die Bioverfügbarkeit liegt bei >90%. Die Halbwertszeit von Mycophenolatmofetil beträgt etwa 12 h. Die Substanz wird vornehmlich über die Nieren ausgeschieden. Der enterohepatische Kreislauf trägt zur Bioverfügbarkeit von Mycophenolatmofetil bei. Ciclosporin kann die Konzentration von Mycophenolatmofetil deutlich erhöhen, daher sollten Spiegelkontrollen bei einer Kombinationstherapie, die grundsätzlich möglich ist, erfolgen. Demgegenüber reduziert die Verabreichung von Eisenpräparaten die Konzentration von Mycophenolatmofetil im Serum drastisch. Aufgrund der häufigen chronischen Infektanämie bei rheumatischen Erkrankungen ist dieser Effekt von Eisen auf Mycophenolatmofetil beim therapeutischen Vorgehen zu berücksichtigen.

4.11.3 Unerwünschte Wirkungen Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen treten bei Mycophenolatmofetil-Therapie vergleichsweise häufig auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen sind entsprechende Symptome. Weiter sind hämatopoetische Effekte zu beobachten. Sowohl Anämie, Thrombopenie als auch Leukopenie gehören zu den häufigeren unerwünschten Wirkungen. Seltener treten Leberfunktionsstörungen auf. > 5 Mycophenolatmofetil wird vermutlich beim systemischen Lupus erythematodes zunehmend eingesetzt werden. Die Substanz sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über Erfahrungen mit Mycophenolatmofetil verfügen. 5 Die Dosis liegt bei etwa 2 g Mycophenolatmofetil/ Tag für den Erwachsenen und etwa 40 mg Mycophenolatmofetil/kgKG/Tag für das Kind. 5 Regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Leberfunktionsproben sollten durchgeführt werden.

Gold

4.12

T. Niehues, H. Michels, N. Wagner Gold wird parenteral innerhalb einer wasserlöslichen Verbindung verabreicht, die einwertiges Gold enthält, das entweder an ein organisches oder anorganisches Trägermolekül gebunden ist. Derzeit gängige Verbindungen sind entweder das Natriumaurothiomalat, das 46% Gold enthält oder die Aurothioglukose, die 50% Gold enthält. Das oral verabreichbare, lipophile Auranofin enthält 29% einwertiges Gold und ist über ein S-Atom an Tetraacetylthioglukopyranose gebunden (. Abb. 4.18).

4.12.1 Wirkmechanismus Aus historischer Sicht ist interessant, dass die Beobachtung der in vitro wachstumshemmenden Wirkung von Gold auf säurefeste Stäbchenbakterien Grundlage für den Einsatz bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen war. Man nahm in den 20er Jahren des letzten Jahrhunderts an, dass rheumatische Erkrankungen infektiöser Natur seien und daher möglicherweise Gold effektiv sei. Der immunmodulatorische Effekt von Gold beruht hauptsächlich auf der Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen (Monozyten und Makrophagen). In den Lysosomen reichert sich Gold stark an, so dass die Präsentationen von Peptiden auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen (im HLA-Molekül) wesentlich gehemmt wird. Als Folge der Hemmung von antigenpräsentierenden Zellen wird die Autoimmunreaktion und damit die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1, TNF-α und IL-6 durch Goldapplikationen gehemmt. Darüber hinaus sind Effekte auf Matrixme-

2O O

C

C

O

+

O

S

Au

ROH2C O

2 Na

S

AuP(C2H5)3

R=COCH3

OR OR

. Abb. 4.18. Strukturformeln von Auranofin und Aurothioglikose

4

158

1

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

talloproteinasen und auf die Prostaglandin-E2-Synthese beschrieben.

2 4.12.2 Pharmakokinetik

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Das parenterale Gold wird nach Aufnahme in den Körper an schwefelhaltige Aminosäuren der Serumproteine gebunden. Es reichert sich im Gewebe an, und die höchsten Konzentrationen werden in den Nieren, Nebennieren und in den Organen des retikuloendothelialen Systems gemessen. Es reichert sich darüber hinaus in der Synovialflüssigkeit und in den Synovialzellen an; in der Synovialflüssigkeit werden ca. 50% der Serumkonzentrationen gemessen. 2–6 h nach intramuskulärer Injektion wird die maximale Plasmakonzentration erreicht. Die Halbwertszeit (HWZ) beträgt ca. 1 Woche. Sie verlängert sich auf Wochen bis Monate unter Fortsetzung der Therapie. Inwieweit Serumspiegel mit der Wirksamkeit korrelieren, ist unklar, da die für die Wirkung entscheidende Konzentration im Gewebe bzw. innerhalb der Zellen nicht gut gemessen werden kann. Das orale Gold (Auranofin) wird zu 30% im oberen Dünndarm resorbiert, der Rest über den Darm wieder ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit für Auranofin beträgt 17–25 Tage. Auranofin wird weniger im Körper retiniert als das parenteral zu verabreichende Aurotiomalat (wegen der langen HWZ ist es noch 2 Jahre nach Absetzen nachweisbar). Während Aurothiomalat vorwiegend renal eliminiert wird, wird Auranofin hauptsächlich fäkal eliminiert.

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4.12.3 Wirksamkeitsstudien Evidenz für die Wirksamkeit von Gold in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen stammt fast ausschließlich aus retrospektiven Studien. Goldpräparate sind zur Behandlung von Kindern nicht zugelassen. In der randomisierten und placebokontrollierten Studie oraler Goldpräparate von Giannini et al. (1990) wurden 231 Kinder mit einer juvenilen rheumatoiden Arthritis in den USA und in der damaligen UDSSR eingeschlossen. In dieser Studie zeigte sich eine klinische Besserung bei 69% der auranofin-behandelten Patienten gegenüber 61% der Placebogruppe (Giannini et al. 1990). Patienten mit einer polyartikulären Krankheitsform zeigten ein besseres Ansprechen als Kinder mit einer oligoartikulären Verlaufsform. In der Nachfolgestudie, bei der Auranofin offen über weitere 5 Jahre verabreicht wurde, beendeten nur 12 von 88 Patienten die Auranofin-Therapie. Gründe für den häufigen Abbruch waren die elterliche Entscheidung, die Therapie nicht fortzuführen, ein unzureichendes Behandlungsansprechen und Nebenwirkungen. Bei den parenteral verabreichten Präparaten ist

die Rate unerwünschter Wirkungen hoch, bei Auranofin ist die Wirkungsrate niedrig. Bei Erwachsenen ist zur Wirksamkeit von Gold bei der rheumatoiden Arthritis eine evidenzbasierte Analyse der Literatur durchgeführt worden (Suarez-Almacor et al. 2000). Die Anzahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke sowie die Abnahme der BSG waren unter der Behandlung mit oralem Gold rückläufig. Orales Gold scheint einen geringen, aber doch statistisch signifikanten Effekt auf die Krankheitsaktivität bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis zu haben. Im Vergleich zu Methotrexat oder parenteralem Gold ist der Effekt jedoch weniger stark ausgeprägt. Interessanterweise ist in einer placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen mit steroidabhängigem Asthma bronchiale für Auranofin ein steroidsparender Effekt beschrieben worden.

4.12.4 Unerwünschte Wirkungen Die unerwünschten Wirkungen der intramuskulären Goldverabreichung reichen von einer charakteristischen Pigmentierung der Haut (Chrysiasis, erst nach langen Therapiejahren) bis zu Exanthemen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Metallgeschmack und Kontaktallergien. Die Goldnephropathie (HLA-DR3-assoziiert) führt zu einer Proteinurie und ist eine gefürchtete Komplikation. Man vermutet einen immunkomplexvermittelten Mechanismus, der zu einer Glomerulonephritis führt. Bei Auftreten einer signifikanten Proteinurie ist das Medikament dauerhaft abzusetzen. Seltener treten Schäden an intrahepatischen Gallengängen und an der Leber auf. Relativ häufig sind hämatologische unerwünschte Wirkungen (Panzytopenie), die bei 1–2% der mit Gold behandelten Patienten auftreten. > In der derzeitigen klinischen Praxis werden Goldpräparate nicht mehr bei Kindern eingesetzt.

4.13

TNF-Antagonisten

T. Niehues, H. Michels, N. Wagner Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)Antagonisten gehören zu der Gruppe der sog. Biologicals und Zytokinantagonisten (Horneff 2005). TNF-Antagonisten werden zurzeit in drei verschiedenen Formen eingesetzt: 5 als TNF-Rezeptor-Fusionsprotein (Etanercept), 5 als humanisierter monoklonaler Antikörper (AK) gegen TNF-α (Adalimumab) sowie 5 als chimärer Maus-Anti-Mensch-TNF-α-AK (Infliximab).

159

4.13 · TNF-Antagonisten

Bei Etanercept wurden zwei rekombinante Fusionsproteine humaner TNF-Rezeptoren an ein humanes Fc-Fragment des Immunglobulin G1 (IgG1) gebunden. Etanercept enthält den löslichen TNF-Rezeptor 2 (p75-Kette, CD120B). Etanercept wird gentechnologisch in der Eierstockzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt. Infliximab ist eine Chimäre aus einem humanen IgG1 und den variablen Regionen eines Maus-Anti-Mensch-TNF-α-AK. Adalimumab ist ein humaner rekombinanter IgG1-AK, der komplett gentechnologisch aus geklonten Hamsterovarialzellen hergestellt wird.

4.13.1 Wirkmechanismus TNF-α ist eines der wesentlichen proinflammatorischen Zytokine, das von aktivierten Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten sezerniert wird. In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis und erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis finden sich hohe Konzentrationen von TNF-α. Hohe TNFα-Konzentrationen sind mit knöchernen Erosionen assoziiert. Transgene Mäuse, die humanes TNF-α überexprimieren, entwickeln eine Arthritis. Tierversuche haben gezeigt, dass die Antagonisierung von TNF-α in diesen Mäusen eine erfolgreiche therapeutische Strategie darstellt. Die TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine binden sowohl lösliches TNF-α als auch TNF-β, das Sequenzhomologien zum TNF-α aufweist. Es ist nicht bekannt, ob die Blockade von TNF-β ggf. nachteilig ist. Als Folge der TNF-Blockade werden auch andere proinflammatorische Zytokine wie z. B. IL-1β und IL-6 herabreguliert. Dies korreliert mit einem deutlichen Abfall der Akut-Phase-Proteine, der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und ESelektin sowie der Matrix-Metalloproteinasen (MMP1, MMP3). Im Unterschied zu Etanercept binden sowohl Infliximab als auch Adalimumab nicht nur an lösliches TNF-α, sondern auch an den membrangebundenen TNFα-Rezeptor. Somit werden durch Infliximab und Adalimumab auch Zellen abgetötet, die den TNF-α-Rezeptor auf ihrer Oberfläche tragen, z. B. Makrophagen. Eine Blockade des löslichen TNF-α (durch Etanercept) scheint bereits für eine effektive Behandlung auszureichen. Der Beitrag der Depletion TNF-α-Rezeptor-tragender Zellen zu Wirksamkeit oder Nebenwirkungen durch die AntiTNF-Antikörper ist nicht geklärt.

4.13.2 Pharmakokinetik Etanercept wurde zunächst sowohl i.v. als monatlicher Bolus oder subkutan als Gabe 2-mal pro Woche verabreicht. Die subkutane Gabe hat sich durchgesetzt, da bei i.v.-Gabe AK induziert wurden, die die Halbwertszeit wesentlich verkürzt haben. Nach subkutaner Gabe wird Etaner-

cept langsam absorbiert, und die Serumkonzentration erreicht einen Gipfel nach 50 h. Die Halbwertszeit liegt bei ca. 4 Tagen. Für Infliximab gibt es erhebliche individuelle Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik, die sich um den Faktor 100 zwischen einzelnen Individuen unterscheiden kann. Die Halbwertszeit beträgt ca. 10–30 Tage und kann durch humane antichimäre AK (HACAs) deutlich verkürzt werden, womit die Wirkung entsprechend nachlässt. Der Einfluss der Glykosylierung auf die Pharmakokinetik ist bisher unzureichend untersucht, möglicherweise trägt die Glykolisierung wesentlich zu einer verkürzten Halbwertzeit bei. Adalimumab wird nach subkutaner Gabe langsam absorbiert mit einem Spitzenspiegel nach ca. 130 h. Auch hier besteht eine erhebliche individuelle Variabilität.

4.13.3 Wirksamkeitsstudien Etanercept Etanercept zeigte sich bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis in drei randomisierten kontrollierten Studien als wirksames Medikament (Blumenauer et al. 2003). In einer placebokontrollierten Studie über 3 Monate an 69 Kindern im Alter von 4–17 Jahren mit einer zuvor therapierefraktären polyartikulären Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis ist Etanercept effektiv (74% der Kinder zeigen eine Verbesserung von >30% in Bezug auf die Krankheitsaktivität). In einer französischen, multizentrischen Open-label-Studie bei 61 Kindern mit JIA zeigt sich nach 3 Monaten eine ähnliche Ansprechrate, nicht mehr jedoch nach 12 Monaten (39% Ansprechen). Retrospektive Analysen, bei denen Patienten mit schwerer, bislang therapierefraktärer juveniler idiopathischer Arthritis mit Etanercept behandelt wurden, zeigen eine gute Effektivität in Bezug auf die Reduktion anderer DMARD und Einsparung von Steroiden. Welche Untergruppe am besten am Etanercept bei der Behandlung der JIA anspricht, ist unklar. Eine hohe Rate an Therapieversagern wird insbesondere in der Gruppe der systemischen Form der JIA beobachtet. Bei der Psoriasisarthritis und den Spondylarthropathien zeigen sich unter Behandlung mit Etanercept bei Erwachsenen gute Erfolge. Die Rolle des Etanercept in der Behandlung von Kindern mit Uveitis ist unklar. Bei einigen Kindern wurde eine Verschlechterung der Uveitis beobachtet. Bei Kindern mit Uveitis und juveniler idiopathischer Arthritis wurde Etanercept in einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie bei 12 Patienten eingesetzt. In dieser sehr kleinen Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Etanercept und Placebo in Bezug auf die Reduktion der Zellen in der vorderen Augenkammer oder Reduktion der topischen oder systemischen antiinflammatorischen Medikamente (Smith et al. 2005). Bei

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160

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

1

Vaskulitiden sind Etanercept und Infliximab mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt worden.

2

Infliximab

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Die erste Evidenz für die Effektivität von Infliximab bei der Behandlung von Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis stammt aus einer doppelblind randomisierten kontrollierten Studie im Jahr 1994 (Elliott et al. 1994), weitere Studien haben die Effektivität von Infliximab bei der rheumatoiden Arthritis bestätigt. In einer offenen Studie von Lahdenne et al. wurden 14 Patienten mit einer JIA behandelt, von denen 5 Patienten die Studie abbrachen, u. a. wegen fehlender Effektivität (Lahdenne et al. 2003). Bei 3 Patienten wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, die zu einem Wechsel auf Etanercept führten. Umgekehrt gibt es Beschreibungen von Patienten, die auf Etanercept nicht ansprechen, aber dann auf die Behandlung mit Infliximab. Eine Vielzahl an Studien hat den Effekt von Infliximab bei Morbus Crohn untersucht, in einer kontrollierten randomisierten Studie ist die Wirksamkeit zur Remissionsinduktion gezeigt worden. Bei Kindern liegen allerdings kontrollierte Studien weder zur Indikation Morbus Crohn noch für die Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis vor. Eine mögliche Wirkungsabschwächung kann dadurch entstehen, dass humane Anti-MausAK während der Behandlung entstehen.

Adalimumab Es gibt zurzeit keine veröffentlichten systematisch erhobenen Daten bei Kindern und Jugendlichen zu der Behandlung mit Adalimumab. Bei Erwachsenen wurde in einer randomisierten, doppelblind kontrollierten Studie ein Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab in Bezug auf subjektive Symptome und Gelenkdestruktionen dokumentiert (Weinblatt et al. 2006).

4.13.4 Unerwünschte Wirkungen Fallberichte und kleinere Fallserien deuten auf ein breites Spektrum an Nebenwirkungen der TNF-Antagonisten hin. Für Etanercept wurden in der französischen Multicenterstudie bei Kindern und Jugendlichen folgende Nebenwirkungen aufgeführt (Quartier et al. 2003): Infektionen, Panzytopenie, psychiatrische und neurologische Veränderungen, Uveitis-Schub, retrobulbäre Optikusneuropathie, Kopfschmerzen und Dysästhesie, kutane Vaskulitis und starke Gewichtszunahme. Allgemein häufen sich unter Therapie mit TNF-Antagonisten Infektionen wie Tuberkulose, atypische Mykobakteriosen, Aspergillose, Histoplasmose, Kokzidiomykose, Listeriose, Pneumocystis-jirovecii- und Cryptokokkeninfektionen. Da bei rheumatischen Erkrankungen ohnehin eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht, ist es oft schwierig, zu klären, ob diese Infektionen direkt

im Zusammenhang mit dem Medikament stehen. Eine besondere Assoziation besteht mit der Reaktivierung von Tuberkulose. Dieses betrifft mehr den chimären und den humanisierten AK als den löslichen TNF-Rezeptor-Antagonisten. Die Tuberkulosereaktivierung tritt meist innerhalb der ersten 2–5 Monate nach Behandlungsbeginn mit TNF-Antagonisten auf. Dabei sind dann extrapulmonale und disseminierte Verläufe häufig. Eine typische und häufige Nebenwirkung von Etanercept ist eine leichte Rötung und Reizung an der Injektionsstelle, die einige Tage andauern kann. Anaphylaktische Reaktionen sind selten, sind aber bei Patienten, die mit Infliximab wegen eines Morbus Crohn behandelt wurden, beschrieben. Bei allen drei TNF-Antagonisten ist das Auftreten von Lymphomen beschrieben (Wolfe u. Michaud 2004). Der kausale Zusammenhang zwischen diesen Medikamenten und Lymphomen wird allerdings sehr kontrovers diskutiert. Es ist zu bedenken, dass bei Patienten mit schwerer Autoimmunerkrankung auch ohne TNF-Antagonisten ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Lymphomen besteht. Die Behandlung mit TNF-Antagonisten ist mit dem Auftreten von antinukleären AK assoziiert. Bei Behandlung mit Infliximab und Methotrexat traten bei ca. 60% der Patienten, die sowohl Infliximab als auch Methotrexat bekamen, antinukleäre AK auf, während bei MethotrexatBehandlung allein nur bei 26% der Patienten antinukleäre AK auftraten. Infliximab ist bei der rheumatoiden Arthritits im Erwachsenenalter nur zusammen mit MTX zur Therapie zugelassen. Bei Behandlung mit Etanercept traten bei 4% der Patienten AK gegen doppelsträngige DNA auf. Während Anti-DNA-AK relativ häufig sind, tritt ein medikamenteninduzierter systemischer Lupus erythematodes sehr selten auf. Unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten sind Exazerbationen einer multiplen Sklerose beschrieben. Die Hauptsymptome sind Parästhesie, Opticusneuritis und Verwirrung. Kontraindikationen für die Behandlung mit TNF-Antagonisten sind Schwangerschaft oder Stillperiode sowie das Vorliegen oder Auftreten ernster Infektionen oder bösartiger Erkrankungen. Als weitere unerwünschte Wirkungen sind bei Etanercept und Infliximab einige Fälle von aplastischer Anämie aufgetreten, z. T. mit tödlichem Ausgang. > Praktisches Vorgehen, Kontrolluntersuchungen: 5 Eltern ausführlich über die Erfahrungen mit dem Medikament im Kindes- und Jugendalter aufklären. Rasches Aufsuchen eines Kinderarztes bei Verdacht auf Infektion. In den Gebrauch subkutaner Injektionen einführen. 5 Vor Einsatz der TNF-Antagonisten Indikation (seronegative Polyarthritis etc.) überprüfen, d. h. sind Medikamente mit nachgewiesener Wirkung bei der Erkran-

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4.14 · Interleukin-1-Inhibitoren

5

5

5 5

4.14

kung im Kindesalter bereits ausreichend dosiert und genügend lange eingesetzt worden? Vor Einsatz Augenkonsil, latente Infektionen insbesondere Tuberkulose ausschließen und auf neurologische und Blutbildveränderungen achten. Unter Therapie auf die Einhaltung der augenärztlichen Termine achten, regelmäßige Kontrolle (ca. alle 4 Wochen) des Blutbildes, der Leber- und Nierenwerte sowie der antinukleären Antikörper. Meldung im Therapieregister der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. Bei fehlendem Ansprechen ggf. Dosiserhöhung erwägen.

Interleukin-1-Inhibitoren

N. Wagner, H. Michels, T. Niehues Interleukin-1 (IL-1) ist ein monomeres Zytokin, bestehend aus 153–159 Aminosäuren, und wirkt proinflammatorisch. Bei verschiedensten entzündlichen Prozessen, so der Sepsis, aber auch bei autoimmun vermittelten Entzündungen, wird IL-1 von vielen Zellen produziert. IL-1 besitzt pleiotrope Eigenschaften (s. folgende Übersicht). Wirkungsspektrum von IL-1 5 Aktivierung von vaskulären Endothelzellen 5 Vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen 5 Gesteigerte Migration immunkompetenter Zellen in die entzündliche Läsion 5 Aktivierung von B- und T-Zellen 5 Induktion weiterer Zytokine wie IL-6 und TNF 5 Lokale Gewebszerstörung durch Freisetzung degradierender Enzyme 5 Vermehrte Synthese von Akut-Phase-Proteinen in der Leber 5 Fieber (Effekt auf den Hypothalamus) 5 Gesteigerter Protein- und Energiemetabolismus 5 Myalgie, Cephalgie 5 In hohen Dosen Schock

Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis besteht eine Korrelation zwischen der Menge von IL-1 in der Synovialflüssigkeit und der Aktivität der Erkrankung. IL-1, IL-6 und TNF zeigen synergistische Wirkungsprofile. IL-1 bindet an die Rezeptoren IL-1RI und IL-1RII (CD121a, CD121b), die Rezeptorbindung ist Voraussetzung für die pleiotropen Effekte. Nach Rezeptorbindung formt IL-1 ein Heterodimer mit IL-1-accessory-protein und induziert transmembranös eine Signalkaskade, die intrazelluläre Effekte auslöst. Um bei einer Entzündung vor überschießenden IL-1-Effekten geschützt zu sein, induziert die IL-1-Synthese selbst die Bildung von IL-1-

Rezeptor-Antagonist (IL-1RA), welches mit IL-1β um die Bindung an IL-1RI konkurriert. Die Bindung von IL-1RA an IL-1RI löst keine proinflammatorischen Wirkungen aus, da die Rekrutierung des akzessorischen Proteins von IL-1 unterbleibt. Die Antagonisierung von IL-1 wird therapeutisch ausgenutzt, um entzündliche Reaktionen, die für den Körper schädlich sind, zu inhibieren.

4.14.1 Interleukin-1-Blockade Die bisher im klinischen Alltag eingesetzte Blockade von Interleukin-1 (IL-1) erfolgt über die Verabreichung des rekombinanten humanen IL-1RA (Anakinra). Anakinra ist nicht glykolisiert wie der natürliche IL-1RA, es besteht aus 154 Aminosäuren und bindet mit der gleichen Avidität an IL-1R wie der natürliche IL-1RA und wie IL-1β. Die Serumhalbwertszeit wird mit 4–6 h angegeben. Verschiedene Studien im Erwachsenenalter haben die Wirksamkeit von Anakinra bei der rheumatoiden Arthritis gezeigt (s. unten). Der Einsatz des löslichen IL-1RI ist ebenfalls eine Möglichkeit der IL-1-Blockade, die bereits untersucht wurde und bei Erwachsenen einen mäßigen Erfolg bei der rheumatoiden Arthritis erzielte. Der lösliche IL-1RII ist möglicherweise in der Zukunft bedeutsam, da dieser nicht an IL-1RA bindet und daher eventuell besser IL-1 blockiert. Indem die Fc-Region von IgG1 mit zwei signaltransduzierenden, extrazellulären Domänen des IL-1-Rezeptor-Komplexes verbunden werden, entsteht ein Fusionsprotein mit starker Avidität zu IL-1 und einer Halbwertszeit von deutlich über 100 h. Dadurch ergibt sich der Vorteil der deutlich verlängerten Injektionsintervalle (etwa einmal/Woche) und insbesondere in der pädiatrischen Anwendung eine verbesserte Akzeptanz. Dieses Fusionsprotein ist bisher nur in Phase-I- und -II-Studien bei Erwachsenen untersucht worden. Eine weitere Möglichkeit IL-1 zu blockieren, ist der Einsatz von Prainacasan, einem Inhibitor des IL-1-converting enzyme. Dieses Enzym setzt IL-1 und IL-18 von der Zelloberfläche frei. Prainacasan kann oral verabreicht werden und hat bei Erwachsenen bisher mäßige Effekte bei der rheumatoiden Arthritis gezeigt.

4.14.2 Wirksamkeitsstudien IL-1RA (Anakinra) ist der bisher einzige im Erwachsenenalter zugelassene IL-1-Antagonist, nachdem mehrere kontrollierte Studien die Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis nachgewiesen haben. Interessanterweise haben sich die ursprünglichen Hoffnungen, mittels IL-1Blockade den Verlauf einer Sepsis, in deren Pathogenese

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Kapitel 4 · Pharmakotherapie

Interleukin-6-Antagonist

IL-1 einen zentralen Anteil nimmt, zu beeinflussen, nicht erfüllt. In die fünf zur Zulassung von Anakinra führenden kontrollierten Studien waren fast 3000 Erwachsene mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen. Anakinra wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen DMARD eingesetzt. Etwa 40% der Patienten sprachen auf Anakinra mit einer klinisch signifikanten Verbesserung an, darüberhinaus konnte in einer weiteren Studie nach 24 und 48 Wochen Therapie eine radiologische Verbesserung nachgewiesen werden. Derzeit ist die empfohlene Dosierung für Erwachsene 100 mg/Tag subkutan. Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis liegen bisher Studien aus unkontrollierten Studien oder Fallberichten vor. Bei der polyartikulären Verlaufsform der JIA sprechen mehr als die Hälfte der Patienten mit einer klinischen Verbesserung an. Es liegen Einzelberichte über die erfolgreiche Behandlung der systemischen Verlaufsform der JIA mit Anakinra vor, gerade diese Verlaufsform erweist sich ansonsten häufig als therapieresistent (Verbsky u. White 2004). Darüber hinaus ist NOMID, eine schwere entzündliche Multisystemerkrankung mit sehr frühem Beginn, erfolgreich mit Anakinra behandelt worden (Hawkins et al. 2004).

4.15

4.14.3 Unerwünschte Wirkungen

4.15.2 Pharmakokinetik

Vergleichsweise häufig treten nach Injektion von Anakinra lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auf, zumeist handelt es sich um ein Erythem ohne nennenswerte Beschwerden. Es ist nicht erforderlich, das Medikament wegen dieser meist moderaten unerwünschten Wirkung abzusetzen. Im weiteren Verlauf gehen diese lokalen Reaktionen eher zurück. Cephalgien können nach Anakinra bei ca. 10% erwachsener Patienten auftreten. Seitens der Hämatopoese ist die Neutropenie herauszustellen, sie ist meist mild. Bei ausgeprägter Neutropenie, die sehr selten auftritt, ist das Infektionsrisiko erhöht. Infektionen sind ähnlich wie bei der Therapie mit TNF-Antagonisten gefürchtet, ernste Infektionen wie Sepsis, Pneumonie, Osteomyelitis und septische Arthritis traten bei 1,8% der mit Anakinra wegen einer rheumatoiden Arthritis behandelten erwachsenen Patienten gegenüber 0,7% der Placebobehandelten auf.

MRA wird einmal pro Monat als Infusion verabreicht. Systematische pharmakokinetische Daten sind nicht veröffentlicht. Infusionsabstände betragen 3–4 Wochen. Die Plasmahalbwertszeit von MRA beträgt zwischen 136– 158 h.

> 5 Der Wert einer Therapie mit IL-1 Antagonisten im Kindesalter muss noch weiter untersucht werden, bevor generelle Therapieempfehlungen gegeben werden können. 5 Möglicherweise ist Anakinra bei der systemischen Verlaufsform der JIA wirksam.

T. Niehues, H. Michels, N. Wagner Der Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper MRA oder Atlizumab ist ein gentechnologisch hergestellter, monoklonaler Antikörper (AK) der IgG1-Subklasse und ist komplett humanisiert. Er bindet sowohl an den membrangebundenen als auch an den löslichen IL-6-Rezeptor. Er gehört damit zu der Gruppe der sog. Biologicals und Zytokinantagonisten.

4.15.1 Wirkmechanismus IL-6 ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, das bei Kindern und Jugendlichen mit JIA und systemischem Beginn mit Erkrankungsaktivität und Ausmaß der Gelenkbeteiligung korreliert (De Benedetti et al. 1994). Transgene Mäuse, die humanes IL-6 überexprimieren, zeigen ein vermindertes Wachstum ähnlich Kindern und Jugendlichen mit JIA und systemischem Beginn. Die Expression verschiedener Akute-Phase-Proteine sowie insbesondere des C-reaktiven Proteins (CRP), Serumamyloid A und Fibrinogen sind eindeutig abhängig von IL-6.

4.15.3 Wirksamkeitsstudien Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde 2002 eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie durchgeführt, die einen dosisabhängigen Effekt auf die Symptome und die akuten Entzündungsparameter bei rheumatoider Arthritis zeigte. Bei 11 Kindern und Jugendlichen mit einer steroidresistenten systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis wurde in einer nichtkontrollierten Studie die Sicherheit und Effektivität von MRA geprüft. Bei 10 von 11 Kindern und Jugendlichen führte die Gabe von MRA abrupt zu einer Reduktion der Krankheitsaktivität in Bezug auf das Auftreten von Fieberepisoden, aktiver Arthritis und Childhood-Health-Assessment-Questionnaire(CHAQ)-Aktivitätsscores sowie auf die Akute-Phase-Proteine (Yokota et al. 2005). Schließlich sind 36 Erwachsene mit aktivem Morbus Crohn randomisiert und kontrolliert über einen Zeitraum von 12 Wochen mit MRA behandelt worden. Acht von 10 Patienten, die

4.16 · Verschiedene Substanzen

alle 2 Wochen MRA erhielten, zeigten ein klinisches Ansprechen im Vergleich zu 4 von 13 Patienten bei der Placebogruppe. Möglicherweise ist damit MRA zur Behandlung des Morbus Crohn einsetzbar (Ito et al. 2004).

4.15.4 Unerwünschte Wirkungen Die Erfahrung mit MRA ist noch sehr limitiert. Häufig ist das Auftreten von Blutfetterhöhung [Gesamtcholesterin, Triglyceride und HDL (»high densitiy lipoproteins«)]. Bei einigen Patienten wird darüber hinaus eine Erhöhung der Transaminasen und eine Leukopenie beobachtet, die beide transient sind. Bei einzelnen Patienten werden auch Anti-MRA-AK gefunden. In der Anwendung bei rheumatoider Arthritis wurde ein Fall berichtet, bei dem ein Patient unter Behandlung mit MRA eine Reaktivierung einer chronischen Epstein-Barr-Virus-Infektion zeigte und anschließend an einem Hämophagozytosesyndrom verstarb. > 5 Im Kindes- und Jugendalter bestehen noch sehr wenige Erfahrungen mit dem Medikament. Bei Einsatz empfiehlt sich die Rücksprache mit erfahrenen Behandlern und ein engmaschiges stationäres Monitoring. 5 Trotz der geringen Erfahrungen kann das Medikament in die Überlegungen zum Therapiekonzept für die systemische Form der JIA und autoinflammatorische Syndrome einbezogen werden, da hier in einigen Fällen ein schlechtes Therapieansprechen und schwere Komplikationen zu erwarten sind.

4.16

Verschiedene Substanzen

N. Wagner, H. Michels, T. Niehues

4.16.1 Thalidomid Von Thalidomid wurde zu Beginn der 50er Jahre eine antikonvulsive Wirkung erwartet, die sich jedoch nicht erfüllte. Die Substanz zeigte sedative Effekte und kaum toxische Wirkung bei Überdosierung im Tierversuch. Daher wurde Thalidomid mit Betonung der vermeintlichen Sicherheit in Europa bei Schwangeren als Sedativum eingesetzt, bis 1961 die schwerwiegende Teratogenität der Substanz erkannt wurde. Zahlreiche Neugeborene von Müttern, die Thalidomid eingenommen hatten, wiesen Amelien oder Phokomelien auf. Danach wurde Thalidomid vom Markt genommen und ist heute nur im individuellen Heilversuch einsetzbar. In den 60er Jahren wurde ein immunmodulierender Effekt bei Patienten mit einer Vaskulitis bei Lepra beobachtet, deren kutane Läsionen (Erythema nodosum leprosum) und systemische Symp-

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tome (Fieber, Arthritis, Lymphadenopathie) sprachen prompt auf die Verabreichung von Thalidomid an. Thalidomid hat keine antimykobakterielle Wirkung, die Wirksamkeit beim vaskulitischen Verlauf der Lepra geht auf die Inhibition von TNF-α zurück. Die Produktion von TNF-α in Monozyten und Makrophagen wird nach Verabreichung von Thalidomid durch Degradation der mRNA beeinträchtigt. Neben dieser zentralen Wirkung auf die Entzündungskaskade hemmt Thalidomid die Migration von immunkompetenten Zellen an den Ort einer Entzündung. Die Phagozytose wird eingeschränkt und die Produktion von IL-4 und IL-5 unterstützt, während die Produktion von IFN-γ gehemmt wird. Damit kontrastierend wurde in vitro eine kostimulatorische Wirkung von Thalidomid auf T-Zellen beobachtet, die zelluläre Proliferation und IFN-γ-Produktion begünstigt. Neuerdings werden Thalidomid auch antiangiogenetische Effekte zugeschrieben, die den Einsatz der Substanz in der Onkologie attraktiv erscheinen lassen. Die eindrucksvolle Wirksamkeit von Thalidomid auf die Ulzerationen beim Behçet-Syndrom ist durch kontrollierte und unkontrollierte Studien bei Erwachsenen belegt. In der Regel heilen die Ulzerationen rasch und dauerhaft unter Thalidomid ab. Inzwischen liegen auch bei Kindern mit Behçet-Syndrom Berichte über einen günstigen Effekt auf die Ulzerationen vor (Kari et al. 2001). Erwachsene mit diskoiden Läsionen des Lupus erythematodes oder subakuten kutanen Verläufen des systemischen Lupus erythematodes profitieren ebenfalls von Thalidomid. Die Wirksamkeit ist hierbei auf die kutanen Veränderungen beschränkt, systemische Symptome sprechen nur wenig an. Die herausragende unerwünschte Wirkung von Thalidomid ist der teratogene Effekt. Dieser wird möglicherweise durch die Wirkung freier Radikaler auf die DNA vermittelt. Alternativ kann die Antiangiogenese ebenfalls an der Teratogenität beteiligt sein. Bei der Verabreichung von Thalidomid muss strengstens auf eine Antikonzeption geachtet werden. Eine weitere wichtige unerwünschte Wirkung ist das häufige Auftreten einer peripheren Neuropathie, die mit Schmerzen und Sensibilitätsstörungen in den betroffenen Extremitäten einhergeht. Die Neuropathie beruht auf einer axonalen Schädigung, sie tritt meist symmetrisch auf. Diese unerwünschte Wirkung tritt bei über 20 % der Patienten auf und ist daher ein häufiger Grund, das Medikament abzusetzen. Nicht bei allen Patienten ist die Neuropathie nach Beendigung der Therapie reversibel. Umso mehr muss bei Kindern eine strenge Indikationsstellung für den Einsatz von Thalidomid erfolgen. Weitere unerwünschte Wirkunngen beruhen auf dem sedativen Effekt der Substanz, der bei Erwachsenen bei einer Dosis von über 200 mg/Tag einsetzt; zudem kann eine Obstipation auftreten.

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Kapitel 4 · Pharmakotherapie

> 5 Thalidomid sollte ausschließlich eingesetzt werden, wenn andere Therapiemaßnahmen sich als nicht erfolgreich herausgestellt haben und die zu behandelnden Symptome schwerwiegend sind. Dies wird in der pädiatrischen Rheumatologie am ehesten beim Behçet-Syndrom eintreten. 5 Patient und Eltern sollten über das Medikament umfassend aufgeklärt werden und ihre schriftliche Einwilligung geben. 5 Bei Jugendlichen ist deutlichst auf die strikte Notwendigkeit einer Antikonzeption hinzuweisen und die praktische Umsetzung zu erörtern. 5 Vor Beginn der Therapie mit Thalidomid sollten periphere elektrophysiologische Untersuchungen durchgeführt werden. 5 Bei Auftreten von Schmerzen oder Parästhesien ist die Substanz abzusetzen. 5 Der Einsatz von Thalidomid im individuellen Heilversuch ist den zuständigen Behörden (in Deutschland z. B. dem Regierungspräsidenten der Bezirksregierung) anzuzeigen.

10 4.16.2 Intravenös applizierte

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Immunglobuline Intravenös applizierte Immunglobuline (IVIG) werden aus gepoolten Serumspenden gewonnen und mittels verschiedener Virusinaktivierungsverfahren behandelt, so dass das Risiko einer Infektionsübertragung minimiert ist. Neben der Anwendung bei primären und sekundären Immundefekten zum Ersatz fehlender Antikörper bei eingeschränkter B-Zell-Funktion sind IVIG in den letzten Jahrzehnten zunehmend bei autoimmun vermittelten Erkrankungen erfolgreich eingesetzt worden. Auslösend hierfür waren die ersten Berichte über den günstigen Einfluss der IVIG auf die Immunthrombopenie. Verschiedene Mechanismen werden für die therapeutischen Effekte der IVIG verantwortlich gemacht. So binden IVIG an Fcγ-Rezeptoren und an Komplementrezeptoren. Durch Besetzung dieser Rezeptoren mit IVIG werden möglicherweise Autoantikörper des Patienten kompetitiv an der Bindung an oben genannte Rezeptoren gehemmt. Damit wären die Autoantikörper in ihrer Funktion, körpereigene Strukturen zu schädigen, beeinträchtigt. Darüber hinaus sind in den IVIG-Präparationen Antikörper enthalten, die entsprechend der Idiotyp-Antiidiotyp-Theorie von Jerne Autoantikörper direkt binden und neutralisieren können. Weiter binden IVIG an Superantigene oder Toxine, die für die Auslösung bzw. Unterhaltung von Autoimmunreaktionen verantwortlich gemacht werden, und neutralisieren diese. Als letzter möglicher Mechanismus der Effektivität von IVIG bei Autoimmunerkrankungen sei die Assoziation von IVIG mit Zytokinen, insbesondere TGF-β, genannt. Dadurch

könnte ein Teil der Wirkungen TGF-β-vermittelt sein. Bei all diesen postulierten Mechanismen steht der Nachweis ihrer Bedeutung in vivo aus. IVIG haben ihre Effektivität eindrucksvoll in kontrollierten Studien beim Kawasaki-Syndrom unter Beweis gestellt (Newburger et al. 1991). Das Auftreten von Koronaraneurysmen ist deutlich seltener unter der Therapie mit IVIG als unter Placebo. Sonstige systemische Symptome wie Fieber und Exanthem sprechen zumeist auf die einmalige hoch dosierte Gabe von IVIG (2 g/kgKG) rasch an. Damit ist die Verabreichung von IVIG beim KawasakiSyndrom heute die Standardtherapie. Bei anderen rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters sind IVIG mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt worden: Die systemische Verlaufsform der JIA scheint zum Teil auf IVIG anzusprechen. Während eine kontrollierte Studie bei relativ kleiner Anzahl eingeschlossener Patienten keinen signifikanten Effekt für IVIG nachweisen konnte, zeigte die unkontrollierte Nachverfolgung dieser und weiterer Patienten einen deutlichen Trend zur Wirksamkeit insbesondere in Bezug auf Fieber, Anzahl entzündeter Gelenke sowie Steroiddosis. Bei der polyartikulären Verlaufsform der JIA konnte eine kontrollierte Studie einen signifikanten Effekt auf verschiedene Verlaufsparameter dokumentieren. Nach Absetzen der IVIG-Therapie kam es jedoch zu einem raschen Rezidiv der Erkrankung. Bei der Dermatomyositis liegen für das Erwachsenenalter kontrollierte Daten für die Wirksamkeit von IVIG vor, hier konnte auch der Wirkmechanismus aufgeklärt werden: IVIG bindet an Komponenten des Komplementsystems und verhindert so die Ausbildung des Membranangriffkomplexes, der für die Schädigung im Endomysium bei der Dermatomyositis notwendig ist. Unkontrollierte Studien nehmen für IVIG eine Wirkung auch beim SLE an. Unerwünschte Wirkungen der IVIG bestehen in Unverträglichkeitsreaktionen, die sich in Fieber, Kopfund Rückenschmerzen sowie Schüttelfrost während der Infusion des Präparates äußern können. Diese lassen sich durch Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit meist verhindern. Sehr selten treten echte anaphylaktische Reaktionen auf. Die Gefahr der Übertragung von pathogenen Keimen ist sicher durch entsprechende Inaktivierungsverfahren gemindert worden, aufgrund der Herkunft der Präparate von gepoolten Plasmaspenden ist diese jedoch nie völlig auszuschließen. Bei regelmäßiger Verabreichung von IVIG sind die Notwendigkeit wiederholter Krankenhausaufenthalte, die den Alltag des Patienten mehr beeinträchtigen als sonstige Applikationsformen antirheumatischer Medikamente, sowie die hohen Kosten der Therapie zu berücksichtigen. Ob die Immunglobulinpräparationen, die subkutan und damit zu Hause verabreicht werden können, bei Autoimmunerkrankungen ähnlich effektiv sind wie IVIG, ist derzeit unklar.

4.16 · Verschiedene Substanzen

4.16.3 Weitere zytokinbasierte Therapien Neben den bereits beschriebenen Therapien mit TNF, IL-1 und IL-6-Antagonisten sind weitere zytokinbasierte Therapiekonzepte in Entwicklung. IL-2 ist der wesentliche Wachstumsfaktor für T-Zellen, die eine zentrale Rolle bei zahlreichen Autoimmunkrankheiten spielen. Daher ist IL-2 ein naheliegendes Ziel einer immunsuppressiven Therapie, bei der allerdings auch Immunkompetenz für Infektionen kompromittiert wird. Verschiedene Pharmaka wie Ciclosporin und Sirolimus inhibieren die Produktion von IL-2. Sowohl Fusionskonstrukte von IL-2 mit einem Toxin wie auch Antikörper gegen IL-2 sind in Tierversuchen und in Phase-I-bis-IIStudien getestet worden. Bisher haben sich hier bei vergleichsweise erheblicher Toxizität nur unzureichende klinische Erfolge gezeigt. IL-4 und IL-10 sind Zytokine, die von sog. TH2-Zellen gebildet werden und z. T. überlappende antiinflammatorische Wirkungen besitzen. So hemmen IL-4 und IL10 die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α und IFN-γ. Andererseits stimulieren beide Zytokine B-Zellen zur Differenzierung und Ig-Synthese. Die antiinflammatorische Wirkung von IL-10 hat sich u. a. in der IL-10-Gen-inaktivierten Maus gezeigt, die eine ausgeprägte chronisch entzündliche Darmkrankheit entwickelt. Der Einsatz von IL4 und IL-10 bei Tiermodellen der rheumatoiden Arthritis war mäßig erfolgreich, bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis hat sich keine eindeutige Besserung gezeigt. IL-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin, welches in der Synovia bei rheumatoider Arthritis Makrophagen zur Bildung von Metalloproteinasen stimuliert. Damit könnte IL-18 ein möglicherweise interessantes Ziel einer zytokinbasierten Therapie werden.

4.16.4 Weitere immunologische

Therapieansätze Zusätzlich zu den oben geschilderten z. T. sehr erfolgreichen zytokinbasierten Therapieansätzen für Autoimmunkrankheiten sind weitere Therapieansätze, die in die Immunantwort eingreifen, versucht worden bzw. in Entwicklung. Hierbei handelt es sich zum einen um die Depletion von T- oder B-Zellen sowie um die Beeinträchtigung der Migration immunkompetenter Zellen und um die Nutzung von oraler Toleranz. Da T-Zellen eine zentrale Rolle in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten einnehmen, war es naheliegend, die Depletion von T-Zellen zu therapeutischen Zwecken einzusetzen. Die Erfolge bei klinischer Anwendung waren jedoch nur mäßig. Zum einen stellte sich ein lang dauernde T-Zell-Depletion ein, die jedoch nicht mit der klinischen Erholung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis korrelierte. Zum anderen traten unerwünschte

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Wirkungen auf, z. B. entwickelte sich bei einem Teil der Patienten vermutlich aufgrund der lytischen Wirkung der depletierenden Antikörper mit Freisetzung von Zytokinen ein schwerer Krankhheitszustand mit hohem Fieber und ernster arterieller Hypotension. Daher ist die Therapie mit T-Zell-depletierenden Antikörpern, zumal die Entwicklung einer Immundefizienz befürchtet werden muss, verlassen worden. Demgegenüber sind nicht depletierende Antikörper, die an T-Zellen binden, ein derzeit untersuchtes Konzept. Diese Antikörper richten sich z. B. gegen CD4 oder gegen den IL-2-Rezeptor und wirken vermutlich über eine Tolerisierung von T-Zellen. Erste Ergebnisse der klinischen Erprobung sind ermutigend. Für eine depletierende Therapie sind B-Zellen eventuell geeignetere Ziele als T-Zellen. Ein depletierender Antikörper gegen CD20, einen Marker von B- und Plasmazellen, wird bereits erfolgreich in der Therapie von Lymphomen eingesetzt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren B-Zellen durch die Behandlung mit dem AntiCD20-Antikörper Rituximab in einer unkontrollierten Pilotstudie für Monate depletiert, während dieser Zeit war die Klinik der Patienten gebessert. Der durch Rituximab induzierte Antikörpermangel kann durch Gabe von IVIG aufgefangen werden. Weitere Funktionen von B-Zellen wie z. B. Antigenpräsentation oder Zytokinfreisetzung, die nach Depletion von B-Zellen ebenfalls beeinträchtigt sind, können bisher nicht ersetzt werden. Möglicherweise sind gerade diese Mechanismen für den klinischen Erfolg der B-Zell-Depletion bedeutsam. Ein weiterer interessanter Therapieansatz ist die Hemmung zellulärer Migration. Lymphozyten wandern gerichtet an den Ort einer Entzündung und rezirkulieren nach Antigenkontakt zu lymphatischen Organen, um zu proliferieren und sich weiter zu differenzieren. Als Effektorzellen gelangen sie dann wieder an den ursprünglichen Ort des Antigenkontaktes und attrahieren dort weitere immunkompetente Zellen wie Neutrophile und Makrophagen. Verschiedene Adhäsionsmoleküle und Chemokine sowie deren Rezeptoren sind an der Vermittlung gerichteter Migration beteiligt. Insbesondere Adhäsionsmoleküle aus der Familie der Integrine und der Superfamilie der Immunglobuline, wie VLA-4, VCAM-1 und ICAM-1 sind hierbei als Zielstrukturen definiert worden, um mittels Hemmung zellulärer Migration die entzündliche Kaskade zu unterbrechen. Dieses Therapieprinzip hat inzwischen in der klinischen Prüfung bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten mit der Anwendung eines anti-α4-Integrin-monoklonalen Antikörpers (Natalizumab) Erfolge gezeigt, bei rheumatischen Erkrankungen steht der Nachweis aus. Als letztes mögliches Therapieprinzip zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sei die Auslösung von Toleranz genannt. Grundsätzlich sind Autoimmunkrankheiten definiert durch die Autoreaktivität des Immunsystems, auch wenn in den meisten Fällen das die Erkran-

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Kapitel 4 · Pharmakotherapie

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kung auslösende Autoantigen nicht bekannt ist. Dennoch wäre die Entstehung von Toleranz gegenüber Autoantigenen sinnvoll. Zum einen trifft dies zu bei den Autoantigenen, bei denen eine eindeutige Beziehung zwischen der Organschädigung und der Autoreaktivität gegenüber den Autoantigenen besteht, so z. B bei der Myasthenia gravis oder der Immunthrombopenie. Zum anderen kann die Entstehung eines tolerogenen Milieus in einem Organ, in dem Autoreaktivität Schäden verursacht, nützlich sein, so z. B im rheumatisch entzündeten Gelenk. Dieses tolerogene Milieu wird insbesonders durch TGF-β unterhalten. Ein in seiner Applikationsform einfaches Prinzip der Toleranzauslösung ist die orale Toleranz. Nach oraler Zufuhr eines Antigens entsteht Toleranz gegenüber diesem Antigen, sofern nicht wesentliche kostimulatorische Reize wie Adjuvanzien oder bakterielle Lipopolysaccharide eine aktive Immunantwort auslösen. Diese orale Toleranz ist allein schon zur Verhinderung deletärer Immunreaktionen gegen Nahrungsbestandteile von herausgehobener Bedeutung. Tierversuche haben sowohl bei Modellen für rheumatoide Arthritis wie auch für die multiple Sklerose Erfolge mit der Auslösung oraler Toleranz gezeigt. Proteine wie Typ-II-Kollagen oder myelin-basisches Protein wurden oral verabreicht. Abhängig von der oral verabreichten Dosis des verwendeten Antigens entsteht Toleranz mittels klonaler T-Zell-Deletion, klonaler Anergie (Hochdosistoleranz) oder Suppression durch TGF-β (Niedrigdosistoleranz). Bei unbekanntem Autoantigen ist nur die letzte Form der oralen Toleranz nutzbar, indem im Zielorgan ein geeignetes Antigen ausgesucht wird, wogegen die aktive Suppression gerichtet ist, die dann im »Nebeneffekt« auch andere Immunreaktionen im Zielorgan unterdrückt. Dieses Konzept ist nach erfolgreichem Einsatz im Tierversuch auch bei bereits etablierter Autoimmunkrankheit in klinische Studien beim Menschen überführt worden. Bisher ist bei diesen Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf bei eher niedrigen Dosen des oral verabreichten Antigens (KollagenTyp II) beobachtet worden, die Effekte waren jedoch eher gering ausgeprägt (Barnett et al. 1998). Da das Konzept der oralen Toleranz jedoch weitgehend sicher und einfach erscheint, sind weitere Studien zu Fragen der Dosis, der Antigenwahl sowie der Adjuvanzien sinnvoll.

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N. Wagner, T. Niehues, H. Michels

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Bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen ist häufig aufgrund der Schwere der Erkrankung z. B. bei den polyartikulären und systemischen Verlaufsformen der JIA oder beim systemischen Lupus erythematodes der Einsatz mehrerer Medikamente erforderlich. Trotz der Tat-

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Kombinationstherapien

sache, dass die meisten Behandler Kombinationen verschiedener Medikamente einsetzen, bleibt festzuhalten, dass die hierfür erforderlichen Studien im Kindesalter, die die Sicherheit und Effektivität solcher Maßnahmen nachweisen, völlig fehlen. Wegen fehlender Studien sind zahlreiche Substanzen im Kindesalter nicht zur Therapie von Autoimmunkrankheiten zugelassen, Zulassungen und präzise Anleitungen zur Kombinationstherapie verschiedener antirheumatisch wirksamer Substanzen seitens der Zulassungsbehörden und der Hersteller liegen nicht vor. Dieser Zustand ist aus Sicht der Patienten und der Ärzte sehr unbefriedigend. Um die Sicherheit und die Effektivität von therapeutischen Maßnahmen bei Kindern mit chronischen Autoimmunkrankheiten zu gewährleisten, ist eine gemeinsame Anstrengung des Gesetzgebers, der Hersteller von Pharmaka und der Kinderärzte erforderlich. Die Durchführung von kontrollierten Studien für Kinder sollte verbindlich geregelt sein, wenn eine neu zuzulassende Substanz einen therapeutischen Nutzen für Kinder haben könnte. Darüber hinaus müssen die finanziellen und personellen Mittel für die Durchführung von kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie zur Verfügung gestellt werden. Es ist nicht nachvollziehbar, wenn Erwachsene eine höhere Sicherheit bei der Arzneimitteltherapie genießen als Kinder. Bis zur Erreichung dieser Ziele werden Kombinationstherapien auch bei Kindern durchgeführt werden müssen, Ergebnisse von Studien bei Erwachsenen, die im Folgenden dargestellt werden, dienen hierbei als Hilfestellung. Insbesondere bei sog. Additionsstudien, bei denen eine Kombination nach nur mäßigem Ansprechen auf die erste eingesetzte Substanz gestartet wurde, zeigten sich deutlich positive Effekte von Kombinationen aus zwei oder drei DMARD, die eine günstige Wirkung auf die radiologische Progression der rheumatoiden Arthritis mit einschloss. Zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) kann angemerkt werden, dass die Kombination von zwei oder mehr NSAR nicht sinnvoll ist. In den 70er Jahren ist dies erfolglos versucht worden. Sinnvoll ist, bei Unverträglichkeit eines NSAR auf ein anderes auszuweichen. Als langwirksame Antirheumatika (DMARD) werden initial am häufigsten Methotrexat (MTX) oder Sulfasalazin eingesetzt. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit wird eine weitere Substanz hinzugenommen. Kontrollierte Studien bei Erwachsenen haben dabei gezeigt, dass MTX erfolgreich mit Ciclosporin, Hydroxychloroquin, Hydroxychloroquin plus Sufasalazin, Leflunomid oder Etanercept kombiniert werden kann. Die Resultate waren jeweils der Monotherapie mit MTX überlegen, wenn die Add-on-Therapie bei nicht ausreichendem Ansprechen auf MTX allein begonnen wurde. Die Kombination von MTX und Leflunomid ist aus Überlegungen hinsichtlich ihres Wirkmechanismus sinnvoll, da MTX in den Purinmetabolismus und Leflunomid in den Pyrimi-

4.18 · Autologe Stammzelltherapie

dinstoffwechsel eingreift, damit könnte ein synergistischer Effekt bei Kombination beider Substanzen entstehen. Während die verbesserte Effektivität hierbei auch gezeigt werden konnte, weisen mit der Kombination behandelte Erwachsene eine höhere Rate an unerwünschten Wirkungen an der Leber auf. Diese können den Einsatz der Kombination von MTX und Leflunomid begrenzen. Azathioprin sollte wegen möglicher schädlicher Wechselwirkung nicht gemeinsam mit MTX eingesetzt werden, zudem ist die Kombination nicht effektiver als die Monotherapie mit MTX. Die Kombination von MTX mit Sulfasalazin bewirkt als unerwünschte Wirkung häufiger als bei der Monotherapie Übelkeit und gastrointestinale Symptome. Die Kombination von MTX mit Ciclosporin resultiert häufiger in einem Kreatininanstieg im Serum, so dass die Nierenfunktion bei dieser Kombinationstherapie engmaschig überwacht werden sollte. Während Etanercept gut mit MTX kombiniert werden kann, sollte die Kombination von Etanercept mit Anakinra unterbleiben. Die Monotherapie mit TNF-Antagonisten bewirkt bereits ein erhöhtes Infektionsrisiko, welches durch die Kombination mit Anakinra bei Erwachsenen noch einmal deutlich gesteigert wird. Die zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten, die derzeit bereits bestehen und in Zukunft bei der raschen Entwicklung insbesondere der immunbasierten Therapien möglich sein werden, zeigt die Chancen für Patienten mit Autoimmunkrankhheiten, die verantwortungsvoll und unter optimaler Ausnutzung des zur Verfügung stehenden Wissens über unerwünschte Effekte genutzt werden sollten.

4.18

Autologe Stammzelltherapie

I. M. de Kleer, N. M. Wulffraat Die Schätzungen für die Prävalenz von Autoimmunkrankheiten in westlichen Ländern reichen von 3% bis 7% der Bevölkerung. Die meisten Autoimmunkrankheiten können mit Hilfe einer konventionellen Unterdrückung des Immunsystems auf eine mehr oder weniger zufriedenstellende Weise beherrscht werden. Es gibt jedoch eine Minderheit von Patienten mit refraktären/rezidivierenden, behandlungsresistenten Autoimmunkrankheiten, für die zutreffenderweise der Begriff der malignen Autoimmunität vorgeschlagen wurde. In diesen Fällen leiden die Patienten nicht nur unter der erheblichen Morbidität der Krankheit selbst, sondern auch unter schweren unerwünschten Effekten, die durch die Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva verursacht werden. Für diese Patientengruppe hat sich die intensive Immunsuppression (Immunablation), an die sich die allogene oder autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (SZT) anschließt, als eine alternative Behandlungsmöglichkeit herausgestellt.

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4.18.1 Grundprinzipien der autologen

Stammzelltransplantation bei Autoimmunkrankheiten Die Anwendung der intensiven immunsuppressiven Therapie in Verbindung mit einer SZT zur Behandlung von humanen Autoimmunkrankheiten erfolgte, nachdem zufällig Remissionen bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten beobachtet worden waren, bei denen zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation aufgrund von gleichzeitig bestehenden hämatologischen Malignomen durchgeführt worden war (Snowden et al. 1998; Nelson et al. 1997; McAllister et al. 1997). Außerdem hatten sich bereits bei zahlreichen früheren Forschungsarbeiten, bei denen transplantationsgestützte Verfahren in experimentellen Tiermodellen angewendet wurden, beeindruckende Ergebnisse ergeben (Knaan-Shanzer et al. 1991; Karussis et al. 1992; van Gelder et al. 1993). Diese Studien zeigten, dass eine Transplantation mit normalem allogenem Knochenmark sowohl spontane als auch induzierte Autoimmunkrankheiten verhinderte und verbesserte oder heilte (van Gelder u. van Bekkum 1995; Levite et al. 1995; Adachi et al. 1995; Ikehara et al. 1989). Des Weiteren wurde außerdem eine hohe Inzidenz für – oftmals dauerhafte – Remissionen im Anschluss an eine autologe Knochenmarktransplantation bei induzierter adjuvanter Arthritis und Myasthenia gravis pseudoparalytica beobachtet (Knaan-Shanzer et al. 1991; van Gelder u. van Bekkum 1996). Der Wirkungsmechanismus beim allogenen Setting lässt sich vermutlich zurückführen auf eine Verringerung der Belastung mit autoreaktiven Lymphozyten durch das Konditionierungsregime, wobei die restlichen Immunzellen gemäß einem postulierten Graft-versus-Host-Autoimmuneffekt vernichtet werden (Marmont 2001). Die überraschende Wirksamkeit der autologen SZT ist mutmaßlich das Ergebnis einer ähnlichen Ablation der autoreaktiven Lymphozyten während der Konditionierung, gefolgt von der Induktion der Autoimmuntoleranz durch eine »Umerziehung« der aus der SZT stammenden Lymphozyten. Stammzelltransplantationen werden bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten seit 1995 angewendet. Bis zum Jahr 2004 sind bei nahezu 800 Patienten Transplantationen vorgenommen worden (entsprechend den in europäischen und nordamerikanischen Datenbanken registrierten Zahlen) (Hough et al. 2005). Die meisten Patienten haben eher autologe als allogene Stammzellen erhalten, da autologe Transplantationen mit einer geringeren Mortalität verbunden sind und dabei das Problem des Transplantat-Matchings und die Graft-versus-Host-Reaktion vermieden werden.

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Kapitel 4 · Pharmakotherapie

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4.18.2 Autologe Stammzelltransplantation

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Bei Kindern sind autologe Stammzelltransplantationen bei einer großen Reihe von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis und in vereinzelten Fällen bei anderen rheumatischen Krankheiten wie Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und multipler Sklerose angewendet worden. Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist in der Kindheit die häufigste rheumatische Krankheit und stellt eine der Hauptursachen für Behinderungen dar. Obgleich die Gesamtprognose bei den meisten Kindern mit chronischer Arthritis gut ausfällt, erweist sich die Krankheit bei 5–10% der Kinder mit systemischer oder polyartikulärer Manifestationsform als refraktär gegenüber den konventionellen Therapien, bei denen es sich um Kombinationen von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) und immunsuppressiven Medikamenten wie beispielsweise Methotrexat (MTX), Corticoide und einer AntiTNF-α-Therapie handelt (Woo u. Wedderburn 1998; Cassidy u. Petty 2002; Wallace u. Levinson 1991; Gare u. Fasth 1995a,b). Die ersten Ergebnisse aus einer in den Jahren 1997 und 1998 durchgeführten Pilotstudie zur klinischen Wirksamkeit von autologen SZT (ASZT) bei JIA waren vielversprechend (Wulfraat et al. 1999b), und seitdem sind mehr als 52 Fälle berichtet und in der Datenbank der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) registriert worden.

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Ein- und Ausschlusskriterien

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bei juveniler idiopathischer Arthritis

Da Stammzelltransplantationen mit einer potenziell hohen Morbidität und Mortalität verbunden sind, ist es unbedingt erforderlich, dass Kinder, bei denen eine ASZT vorgenommen werden soll, sorgfältig ausgewählt werden. Die Pediatric Rheumatology European Society (PRES), die European League Against Rheumatism (EULAR) und die EBMT haben aus diesem Grund Richtlinien für Einschlusskriterien sowie für das Konditionierungsregime und den Umgang mit dem Transplantat veröffentlicht (Wulfraat et al. 1999a; Tyndall u. Gratwohl 1997). Die empfohlenen Einschlusskriterien sind: 5 fehlendes Ansprechen auf hoch dosiertes MTX (1 mg/ kg KG/Woche i.m. oder s.c.), eine Anti-TNF-α-Therapie und mindestens ein anderes antirheumatisch wirkendes Basistherapeutikum (DMARD), 5 eine Corticoidabhängigkeit und/oder 5 inakzeptable Toxizität gegenüber DMARD oder Corticoiden. Die empfohlenen Ausschlusskriterien sind: 5 kardiorespiratorische Insuffizienz, 5 chronisch aktive Infektion, 5 anhaltendes Fieber und

5 andere Anzeichen für eine systemische Krankheitsaktivität trotz Corticoidbehandlung zum Zeitpunkt der Transplantation, 5 Endstadium der Krankheit (Steinbrocker IV) oder 5 schlechte Compliance.

Mobilisierung und Stammzellvorbereitung Blutstammzellen, die bei der ASZT verwendet werden, können entweder aus dem Knochenmark stammen oder durch Induktion einer Mobilisierung in das periphere Blut mit Hilfe einer einzigen Infusion mit Cyclophosphamid und Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (GCSF) gewonnen werden. Anschließend kann das Transplantat entweder durch eine T-Zell-Depletion mit AntiCD2- und Anti-CD3-Antikörpern gereinigt werden oder durch eine positive Stammzellselektion unter Verwendung von CD34-Selektionsgeräten. Wenn Stammzellen geerntet wurden, werden sie aufbereitet, um reife Lymphozyten zu entfernen. Eine vollständige Depletion der autoreaktiven T-Zellen kann zwar wünschenswert sein, doch ist eine umfangreiche Depletion auch mit einem höheren Risiko für posttransplantär auftretende opportunistische Infektionen, einschließlich einer Reaktivierung von EBV (Epstein-Barr-Virus) und CMV (Zytomegalievirus), verbunden (Holmberg et al. 1999). Außerdem wird angenommen, dass das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) – eine der Hauptkomplikationen der ASZT bei JIA (7 4.18.3, Abschn. »Komplikationen und Mortalität■«) – z. T. durch eine unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen bei fehlender T-Zell-Regulierung verursacht wird. Aus diesem Grund wird eine T-Zell-Zahl von 1–5×105 TZellen pro kg KG empfohlen (Barron et al. 2001).

Transplantationsprotokoll Die Konditionierung wird unmittelbar vor der Stammzellreinfusion (Rescue) durchgeführt und ist so konzipiert, dass die Zellen, die vermutlich die Krankheit vermitteln, entfernt werden: Viele der verwendeten Behandlungsregime sind hochgradig immunsuppressiv, aber nicht vollständig immunoablativ oder myeloablativ. Die häufigste Kombination, die zur Konditionierung bei JIAPatienten angewendet wurde, bestand aus Cyclophosphamid mit Antithymozytenglobulin (ATG) und einer Ganzkörperbestrahlung (TBI; 2 oder 4 Gy). Die Anwendung einer Ganzkörperbestrahlung bei Kindern wird weiterhin kontrovers diskutiert, da Bedenken bezüglich der langfristigen Sicherheit bestehen. Jüngst veröffentlichte Daten zur Nachuntersuchung von 34 JIA-Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen hatten, deuten darauf hin, dass Kinder, die keine Ganzkörperbestrahlung erhalten haben, ebenso gute Ergebnisse aufweisen wie diejenigen, die mit einer Bestrahlung behandelt wurden (de Kleer et al. 2004). Dieses Ergebnis führte zu der Empfehlung, Ganzkörperbestrahlungen aus künftigen Konditionierungsregimen zu streichen.

4.18 · Autologe Stammzelltherapie

4.18.3 Klinische Ergebnisse Seitdem sich im Jahr 1997 erstmalig ein Patient mit JIA einer Transplantation unterzogen hat, sind mehr als 52 Fälle berichtet und in der EBMT-Datenbank registriert worden. Es liegen verschiedene Fallberichte vor, in denen der klinische Therapieerfolg bei kleinen Gruppen von JIA-Patienten, die mit einer ASZT behandelt wurden, beschrieben wird (Wulfraat 1999b; van Laar u. Tyndall 2003; Kishimoto et al. 2003; Nakagawa et al. 2001). Die umfangreichste Studie umfasst 34 Fälle, wobei die Transplantationen in neun verschiedenen pädiatrischen Abteilungen für Knochenmarktransplantationen vorgenommen wurden (de Kleer et al. 2004). Sämtliche 34 Kinder, die in dieser Studie beschrieben sind, wiesen vor Durchführung der ASZT einen polyartikulären Krankheitsverlauf auf, der durch Erosionen, Osteoporose und beeinträchtigtes Körperwachstum kompliziert wurde. Alle Kinder mit systemischer JIA

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litten außerdem unter Phasen mit hohem Fieber, Hautausschlägen und schweren steroidassoziierten Nebenwirkungen. Sie waren alle corticoidabhängig und sprachen auf hoch dosiert parenteral verabreichtes Methotrexat nicht an. Bei 10 der 34 Kinder war die Behandlung mit der Anti-TNF-Therapie fehlgeschlagen. Die Ergebnisse der ASZT waren beeindruckend und ergaben einen lang anhaltenden medikamentenfreien Nachuntersuchungszeitraum von 6 bis 60 Monaten (. Abb. 4.19). ASZT führte bei 18 schwer kranken JIA-Patienten (53%) zu einer medikamentenfreien vollständigen Remission, sogar nach einem längeren Absetzen der antirheumatischen Medikamente. Sechs Patienten (18%) erzielten eine partielle Response (30–70% Verbesserung) und zeigten eine bemerkenswerte Verbesserung bei den meisten Core-Set-Kriterien, was auf eine deutliche Zunahme des allgemeinen Wohlbefindens schließen lässt. Bei 7 Patienten (21%) konnte keine Response . Abb. 4.19 Rheumatologische Nachuntersuchung. VAS ■; CHAQ Children Health Assessment Questionnaire; EPM-ROM ■; BSG ■

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festgestellt werden, und 4 Patienten (12%) verstarben aufgrund einer transplantationsbezogenen Ursache. Unter Anwendung der zuvor festgelegten Definition für eine Zustandsverbesserung der juvenilen Arthritis, die von Giannini et al. (1997) entwickelt worden war (Giannini et al. 1997), zeigten 50% der Patienten eine medikamentenfreie Verbesserung von mehr als 50% nach einem Nachuntersuchungszeitraum von 4 bis 60 Monaten, wobei es zu einer deutlichen Abnahme der Werte des Children Health Assessment Questionnaire (CHAQ), der Werte der allgemeinen ärztlichen Einschätzung und der Anzahl der geschwollenen Gelenke kam. Die Messwerte für die Bewegungseinschränkung, gemessen mittels EPM-ROM, veränderten sich nicht, was deutlich macht, dass die erosive Gelenkzerstörung, die bereits vor der ASZT bestand, mit dieser Behandlung nicht rückgängig gemacht werden kann (innerhalb des 5-jährigen Nachuntersuchungszeitraumes). Insbesondere jüngere Kinder zeigten ein beachtliches Aufholwachstum, während dies bei älteren Kindern weniger ausgeprägt war.

Verlust der T-Zell-Kontrolle widerzuspiegeln, und möglicherweise liegt außerdem noch eine Anomalie der Makrophagenfunktion vor (Wulfraat et al. 2003). Es ist offensichtlich, dass weitere Forschungsarbeit in diesem Bereich gerechtfertigt ist.

Komplikationen und Mortalität

4.18.4 Mechanismen der Toleranzinduktion

In allen Studien wurde berichtet, dass es während der Infusion mit ATG zur Entwicklung von Schüttelfrost, Fieber und Unwohlsein kam. Infektiöse Komplikationen traten häufig auf. In der zuvor beschriebenen Studie hatten 24 von den 34 Kindern (71%) mindestens eine Infektion. Insbesondere Reaktivierungen des Varicella-Zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus und Zytomegalievirus wurden häufig beobachtet und zwar hauptsächlich während der aplastischen Phase. Ferner starben 4 der 34 Kinder (12%) in einem Zeitraum von 10 Tagen bis 16 Monaten nach der ASZT, was einer unerwartet hohen Mortalitätsrate entspricht. Der Tod war in allen Fällen in erster Linie die Folge einer Infektion, die aus der Knochenmarksuppression resultierte. Bei 3 der 4 tödlich verlaufenden Fälle lag eine Hämophagozytose vor, die auch als Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bezeichnet wird. Dieser Komplikation gingen Infektionen mit Epstein-Barr-Virus, Adenovirus und disseminierter Toxoplasmose voraus. MAS ist eine allgemein bekannte und häufig tödlich verlaufende Komplikation der systemischen JIA, die in verschiedenen Fallberichten über die letzten 30 Jahre hinweg beschrieben wurde (Sawhney et al. 2001; Stephan et al. 1993). Interessanterweise wird eine derartige Episode oftmals von Medikamenten wie Salazopyrin, Methotrexat oder intramuskulär verabreichtem Gold ausgelöst. Eine wichtige Beobachtung, die wir vor kurzem machten, war das Auftreten einer Episode mit Hämophagozytose bei 3 Patienten mit systemischer JIA, die Fludarabin als Bestandteil des Konditionierungsprotokolls erhalten hatten (Vastert et al., Manuskript in Vorbereitung). Warum gerade bei Patienten mit systemischer JIA ein Risiko für Episoden mit reaktiver Hämophagozytose besteht, ist nicht bekannt. Die ausgeprägte Makrophagenaktivierung scheint einen

! Da MAS in einem derartig großen Umfang für die Mortalität bei Patienten mit systemischer JIA verantwortlich ist und die mit Abstand gefährlichste Komplikation nach einer ASZT darstellt, sind die gegenwärtigen Protokolle zur Vermeidung von MAS um die folgenden Maßnahmen ergänzt worden: 5 sorgfältige Kontrolle auf frühe Anzeichen für ein MAS (Fieber, Hepatomegalie, Zytopenien, Gerinnungsstörungen, hohe Ferritinwerte), 5 frühzeitige Behandlung mit Steroiden und Ciclosporin sowie 5 Ausschluss von Patienten, bei denen die Grunderkrankung kurz vor der Transplantation aktiv ist.

durch ASZT Zwar nimmt die klinische Erfahrung bezüglich der Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit ASZT schnell zu, doch ist noch immer sehr wenig darüber bekannt, welche der von ASZT ausgelösten Veränderungen im Immunsystem für den positiven Effekt verantwortlich sind. Der anfängliche vorübergehende Effekt lässt sich wahrscheinlich auf die Vernichtung der autoreaktiven Lymphozyten und Gedächtniszellen zurückführen, verursacht durch das hoch dosierte lymphoablative Konditionierungsregime. Obwohl die autologe SZT eine intensive Immunsuppression des Empfängers gestattet, ist die Beseitigung jedes verbleibenden Lymphozyten mittels hoch dosierter Chemotherapie und/oder Bestrahlung wahrscheinlich nicht durchführbar. Außerdem muss die veränderte Immunrekonstitution, die nach der autologen Transplantation einsetzt, einen bedeutenden Anteil haben (Sykes u. Nikolic 2005). Zu den vereinzelten Beobachtungen, die im Anschluss an eine autologe Transplantation gemacht wurden, gehören Änderungen des Verhältnisses CD4:CD8, eine verminderte mitogene Reaktionsfähigkeit, die Wiederherstellung der reduzierten Perforinexpression und Änderungen des T-Zell-Repertoires (Wulfraat et al. 2003; Talmadge et al. 1997; Roberts et al. 1993). Ferner unterstützen Arbeiten mit Tierfeten die Hypothese, dass eine Exposition des sich entwickelnden Immunsystems gegenüber Neoantigenen in einer Phase, in der das Immunsystem sein Repertoire entwickelt, eine Toleranz zur Folge hat (Anderson u. Matzinger 2001; Touraine et al. 2005; Chen et al. 2004). Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass der Erfolg der ASZT nicht nur auf dem Verlust der autoreaktiven T-Zell-Klone beruht, sondern auch auf der vollstän-

4.18 · Autologe Stammzelltherapie

digen Neuverteilung der unausgewogenen zellulären und löslichen Netzwerke, einschließlich jener, die die autoreaktiven T-Zellen regeln. Tatsächlich zeigte eine Analyse des T-Zell-Repertoires bei Patienten mit multipler Sklerose, die mit ASZT behandelt worden waren, die Wiederherstellung einer insgesamt breiteren klonalen Vielfalt und eine umfangreiche Erneuerung der Klonspezifitäten im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung (Muraro et al. 2005). Außerdem hat es sich bei Patienten mit JIA gezeigt, dass die ASZT eine Autoimmuntoleranz bewirkt, indem autoreaktive T-Zellen toleriert werden und das CD4+-CD25+-Regulationsnetzwerk wiederhergestellt wird (de Kleer et al., Manuskript eingereicht). Weitere Studien zu den Mechanismen, die der Toleranzinduktion von ASZT zugrunde liegen, sind erforderlich, da grundlegende Kenntnisse über den Mechanismus dieser therapeutischen Strategie bei Autoimmunkrankheiten für laufende und zukünftige klinische Studien von Nutzen sind.

4.18.5 Schlussfolgerung Die ASZT ist zu einer allgemein anerkannten Behandlungsmöglichkeit bei schwer kranken Patienten mit systemischer und polyartikulärer JIA geworden, für die es keine anderen Behandlungsoptionen mehr gibt. ASZT bewirkt bei einem erheblichen Prozentteil der Patienten eine medikamentenfreie Remission der Krankheit und eine weitreichende Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens. Das Verfahren beinhaltet jedoch ein erhebliches Mortalitätsrisiko, weshalb es unumgänglich ist, die Morbiditäts- und Mortalitätsrisiken der langwierigen Immunsuppression bei einer »konventionellen« Behandlung gegenüber den Risiken der kurzen, aber intensiven Immunsuppression einer ASZT abzuwägen. Vor kurzem haben die in der EBMT arbeitenden Gruppen, die sich mit Autoimmunkrankheiten und angeborenen (Stoffwechsel-) Erkrankungen beschäftigen, offiziell entschieden, die Anwendung der ASZT bei diesen Kindern weiter zu erforschen. Um einen gemeinsamen Ansatz zu ermöglichen, wird gegenwärtig ein neues Protokoll entwickelt, das Antithymozytenglobulin und Cyclophosphamid mit anschließender Gabe von Fludarabin enthält. Zur Vermeidung einer Hämophagozytose wird diese Behandlung bei gleichzeitiger hoch dosierter Gabe von Corticoiden und Ciclosporin durchgeführt.

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Kapitel 4 · Pharmakotherapie

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4

174

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 4 · Pharmakotherapie

her dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 50: 2191–2201 Rynes RI (2001) Antimalarial drugs. In: Ruddy S, Harris E D, Sledge C B (eds) Kelley’s textbook of rheumatology. Saunders, Philadelphia, pp 859–867 Saenz A, Ausejo M, Shea B, Wells G, Welch V, Tugwell P (2000) Pharmacotherapy for Behcet’s syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2: CD001084 Savolainen HA, Kautiainen H, Isomaki H, Aho K, Verronen P (1997) Azathioprine in patients with juvenile chronic arthritis: a longterm followup study. J Rheumatol 24(12): 2444–2450 Sawhney S, Woo P, Murray KJ (2001) Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 85: 421–426 Schimmer BP, Parker KL (2001) Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Hardman JG, Limbird LE (eds) Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 10th edn. McGraw-Hill, New York, pp 1663–1666 Silman AJ, Petrie J, Hazleman B, Evans SJ (1988) Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: A 20 year follow up study. Ann Rheum Dis 47: 988–992 Silverman E, Mouy R, Spiegel L et al (2005a) Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 352: 1655–1666 Silverman E, Spiegel L, Hawkins D et al. (2005b) Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 52: 554–562. Singh G, Fries JF, Spitz P, Williams CA (1989) Toxic effects of azathioprine in rheumatoid arthritis. A national post-marketing perspective. Arthritis Rheum 32: 837–843 Smith JA, Thompson DJ, Whitcup SM et al. (2005) A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 53: 18–23 Snowden JA, Kearney P, Kearney A et al. (1998) Long-term outcome of autoimmune disease following allogeneic bone marrow transplantation. Arthritis Rheum 41: 453–459 Stephan JL, Zeller J, Hubert P, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM (1993) Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: A report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 11: 451–456 Stoeber E (1976) Corticosteroid treatment of juvenile chronic polyarthritis over 22 years. Eur J Pediatr 121: 141–147 Stoeber E, Kölle G, Graner HP (1967) Immunosuppressive Therapie bei Kindern. Erste Erfahrungen mit Azthioprin (Imuran) bei Still-Syndrom und rheumatoider Arthritis. Munch Med Wochenschr 109(37): 1892–1899 Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E (2000) Penicillamine for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev (4): CD001460 Suarez-Almazor ME, Spooner CH, Belseck E, Shea B (2000) Auranofin versus placebo in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002048 Sykes M, Nikolic B (2005) Treatment of severe autoimmune disease by stem-cell transplantation. Nature 435: 620–627 Talmadge JE, Reed E, Ino K et al. (1997) Rapid immunologic reconstitution following transplantation with mobilized peripheral blood stem cells as compared to bone marrow. Bone Marrow Transplant 19: 161–172 Tishler M, Yaron I, Shirazi I, Yaron M (1999) Hydroxychloroquine treatment for primary Sjogren’s syndrome: its effect on salivary and serum inflammatory markers. Ann Rheum Dis 58(4): 253–256 Touraine JL, Roncarolo MG, Raudrant D, Bacchetta R, Golfier F, Sembeil R, Gebuhrer L (2005) Induction of transplantation tolerance in humans using fetal cell transplants. Transplant Proc 37: 65–66

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175

5.1 ·

Juvenile idiopathische Arthritis K. Minden, M. Frosch, J. Roth, G. Ganser, G. Dannecker, H.J. Girschick, C. Huemer, A. Heiligenhaus, U. Neudorf, J. Roth

5.1

Nomenklatur und Klassifikation – 177

5.1.1 5.1.2

Definition – 178 Klassifikation – 178

Literatur

179

5.2

Epidemiologie

5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4

Häufigkeit der chronischen Arthritis im Kindes- und Jugendalter Häufigkeit der Subgruppen – 180 Zeittrends – 181 Risikofaktoren für eine JIA – 181

Literatur

– 179

181

5.3

Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.3.7 5.3.8 5.3.9

Definition – 182 Häufigkeit – 182 Klassifikation – 182 Ätiologie – 182 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 183 Diagnose – 189 Therapie – 190 Prognose – 193

Literatur

– 182

193

5.4

Oligoartikuläre Verlaufsform

5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.4.7 5.4.8 5.4.9

Definition – 194 Häufigkeit – 195 Klassifikation – 195 Ätiologie – 195 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 197 Diagnose – 202 Therapie – 205 Prognose – 209

Literatur

– 194

– 196

210

5.5

Polyartikuläre Verlaufsformen

5.5.1 5.5.2

Rheumafaktornegative Polyarthritis – 211 Rheumafaktorpositive Polyarthritis – 217

– 211

– 181

– 179

5

5.5.3 5.5.4

Therapie – 221 Prognose – 227

Literatur

228

5.6

Enthesitisassoziierte Arthritis – 230

5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6 5.6.7 5.6.8 5.6.9

Definition – 230 Häufigkeit – 230 Klassifikation – 230 Ätiologie – 231 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 232 Diagnose – 233 Therapie – 234 Prognose – 235

Literatur

– 231

235

5.7

Psoriasisarthritis

5.7.1 5.7.2 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.7.7 5.7.8

Definition und Klassifikation – 236 Häufigkeit – 237 Ätiologie – 237 Pathogenese und Pathologie – 238 Klinische Symptome – 238 Diagnose – 240 Therapie – 241 Prognose – 242

Literatur

– 236

242

5.8

Uveitis – 243

5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.9

Definitionen – 243 Häufigkeit – 244 Klassifikation – 245 Ätiologie – 245 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 246 Diagnostik – 247 Therapie – 249 Prognose – 251

Literatur

– 246

253

5.9

Knochenstoffwechsel und Osteoporose

5.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9.4 5.9.5

Skelettwachstum und Knochenstoffwechsel – 253 Osteoporose – 256 Skelettale Veränderungen bei JIA – 258 Therapeutische Optionen – 259 Fazit – 261

Literatur

261

– 253

177

5.1 · Nomenklatur und Klassifikation

5.1

Nomenklatur und Klassifikation

K. Minden Das Gelenkrheuma im Kindesalter umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die chronische Gelenkentzündung unbekannter Ursache ist. Die Identifizierung dieser Erkrankung erfolgt, bei weitgehend unbekannter Ätiopathogenese und fehlenden pathognomonischen Krankheitsmerkmalen, anhand einer Kombination von klinischen, labormedizinischen und anderen Merkmalen. Zur eindeutigen Begriffsdefinition wurden für das Gelenkrheuma im Kindesalter Klassifikationskriterien entwickelt. Sie dienen der Definition der Erkrankung und der Abgrenzung klinisch relevanter Subgruppen, sie sind jedoch keine Diagnosekriterien. Über die Jahre wurden verschiedene Klassifikationen entwickelt (. Tab. 5.1). Allen gemeinsam ist, dass sie die verschiedenen Formen der chronischen Gelenkentzündung im Kindesalter unter bestimmten Oberbegriffen (juvenile rheumatoide Arthritis, juvenile chronische Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis) subsumieren und basierend auf klinischen

Merkmalen definierten Subgruppen zuordnen. In Europa wurde die Gruppe der kindlichen Arthritiden ab Ende der 70er Jahre überwiegend nach den Kriterien der European League Against Rheumatism (EULAR) klassifiziert und als juvenile chronische Arthritis (JCA) bezeichnet. In Nordamerika hingegen wurden bevorzugt die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR, früher American Rheumatism Association, ARA) und der Terminus juvenile rheumatoide Arthritis (JRA) angewendet. Obwohl sich beide Klassifikationen auf die gleiche Gruppe von Erkrankungen beziehen und ähnliche Beginnformen der juvenilen Arthritis (systemische Arthritis, Oligoarthritis, Polyarthritis) unterscheiden, dürfen sie

aufgrund verschiedener integrierter Krankheitsformen (. Tab. 5.1: Ausschluss) jedoch nicht synonym verwendet werden. Das brachte Probleme im klinischen und wissenschaftlichen Erfahrungsaustausch mit sich. Um diese zu lösen und die internationale Verständigung zu erleichtern, wurde 1993 ein kinderrheumatologisches Komitee der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) zur Ausarbeitung gemeinsamer Richtlinien gegründet. Die auf der Basis eines Expertenkonsensus entwickelte und bereits wiederholt überarbeitete Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis stellt den Versuch dar, Kinder und Jugendliche mit Gelenkrheuma international einheitlich zu klassifizieren und möglichst homogenen, sich gegenseitig ausschließenden Krankheitsgruppen zuzuordnen (Petty et al. 1998, 2004). Diesem Anspruch wird sie zumindest partiell gerecht, denn sie trennt, obgleich lediglich auf einer klinischen Zuordnung basierend, immungenetisch und prognostisch voneinander differierende Subgruppen der juvenilen Arthritis ab (Thomas et al. 2000). Diese neue, in ständiger Weiterentwicklung befindliche Klassifikation setzt sich international zunehmend durch und hat in Europa die EULAR-Klassifikation inzwischen weitgehend ersetzt. Ihr größter Vorteil besteht in der Vereinheitlichung der Terminologie, die eine notwendige Voraussetzung für den globalen Vergleich von Studien zur Epidemiologie, Pathogenese und Therapie der juvenilen Arthritis darstellt. ! Das Gelenkrheuma im Kindesalter wird heute vorzugsweise nach den ILAR-Kriterien definiert und klassifiziert.

. Tab. 5.1. Klassifikationen der chronischen Gelenkentzündung im Kindesalter Klassifikation nach

ACR

EULAR

ILAR

Terminus

Juvenile rheumatoide Arthritis (JRA)

Juvenile chronische Arthritis (JCA)

Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)

Erkrankungsbeginn

4 Gelenken während der ersten 6 Erkrankungsmonate und positiver Test auf RF (mindestens 2-mal im Abstand von 3 Monaten) – Ausschluss: a, b, c, e Psoriasisarthritis (ICD-10: L40.5/M09.0-) – Definition: Arthritis und Psoriasis oder Arthritis und mindestens zwei der folgenden Kriterien: Daktylitis; Nagelveränderungen (Tüpfelung oder Onycholyse); Psoriasis bei einem Verwandten ersten Grades – Auschluss: b, c, d, e Enthesitis-assoziierte Arthritis (ICD-10: M08.1-) – Definition: Arthritis und Enthesitis (d. h. Entzündung am Knochenansatz von Sehnen, Bändern, Gelenkkapseln oder Faszien) oder Arthritis und mindestens zwei der folgenden Kriterien: Druckschmerz über den Iliosakralgelenken und/oder entzündlicher Rückenschmerz lumbosakral; HLA-B27-Nachweis; Junge mit Erkrankungsbeginn >6 Jahre; akute (sympto matische) anteriore Uveitis; ankylosierende Spondylitis, enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliits bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute anteriore Uveitis bei einem Angehörigen ersten Grades – Ausschluss: a, d, e Undifferenzierte Arthritis (ICD-10:M08.8-) – Definition: Arthritis, die keiner oder mehr als einer Kategorie zugeordnet werden kann

179

5.2 · Epidemiologie

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Epidemiologie

5.2

zündliche rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Angaben zu deren Inzidenz und Prävalenz weisen eine erhebliche Variation auf. Die publizierten Neuerkrankungsraten liegen zwischen 0,8 und 22,6 pro 100.000, Erkrankungshäufigkeiten zwischen 7 und 401 pro 100.000 Kinder unter 16 Jahren (Manners u. Bower 2002). Eine Metaanalyse epidemiologischer Studien (Oen u. Chang 1996) zeigte, dass diese Variation weniger auf die Anwendung unterschiedlicher Klassifikationskriterien als vielmehr auf die Art der Fallermittlung (Bevölkerungsbezug = Fallerfassung durch Bevölkerungsumfrage bzw. -untersuchung, Praktikerbezug = Fallerfassung durch Befragung aller niedergelassenen Ärzte einer bestimmten Region, Klinikbezug = Erfassung der an einer Schwerpunkteinrichtung gesehenen Fälle in Relation zur Bevölkerung des Einzugsgebietes) und die untersuchte Population (Land, ethnische Zugehörigkeit) zurückzuführen ist. Die chronische Arthritis im Kindesalter tritt weltweit auf, allerdings unterschiedlich häufig. In Europa oder Nordamerika scheint sie häufiger als in Asien (Inzidenz in Japan 0,83/100.000), in Europa häufiger im Norden (Skandinavien) als im Süden vorzukommen (. Tab. 5.2).

K. Minden

5.2.1

Häufigkeit der chronischen Arthritis im Kindes- und Jugendalter

Das Gelenkrheuma im Kindesalter, die chronische Arthritis unbekannter Ursache, ist die häufigste chronisch-ent-

! Für europäische Bevölkerungen kann eine Neuerkrankungsrate der juvenilen idiopathischen Arthritis von etwa 10 pro 100.000 und Jahr sowie eine Erkrankungshäufigkeit von 100 pro 100.000 angenommen werden. Demnach ist in Deutschland mit etwa 1.400 JIA-Neuerkran-

. Tab. 5.2. Untersuchungen zur Häufigkeit chronischer Arthritiden im Kindes- und Jugendalter Studie

Land

Angewandte Klassifikation

Inzidenz pro 100.000 und Jahr

Prävalenz pro 100.000

Mielants et al. 1993

Belgien

EULAR

Keine Angabe

167

Manners u. Diepeveen 1996

Australien

EULAR

Keine Angabe

401

Peterson et al. 1996

USA

ACR

11,7

86,1–94,3

Prieur et al. 1987

Frankreich

EULAR

1,3–1,9

7,7–10

Andersson Gäre u. Fasth 1992

Schweden

EULAR

10,9

86,3

Von Koskull et al. 2001

BRD

EULAR

6,6

14,8

Berntson et al. 2003

Norwegen

ILAR

19–23

Keine Angabe

Gruppe 1: Bevölkerungsbezug

Gruppe 2: Praktikerbezug

Finnland

21

Schweden

15

Dänemark

9–16

Island

7

5

180

1

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

. Tab. 5.2. Fortsetzung Studie

Land

Angewandte Klassifikation

Inzidenz pro 100.000 und Jahr

Prävalenz pro 100.000

Symmons et al. 1996

Großbritannien

EULAR

10

Keine Angabe

Malleson et al. 1996

Kanada

ACR

4,1

Keine Angabe

Kiessling et al. 1998

BRD

EULAR

3,5

20

2 Gruppe 3 : Klinikbezug

3 4 5 6 7

EULAR European League Against Rheumatism; ACR American College of Rheumatology (früher: ARA = American Rheumatism Association); ILA: International League of Associations for Rheumatology.

8

5.2.2

9

Nicht nur die Häufigkeit des Gelenkrheumas im Kindesalter generell, sondern auch die der einzelnen Subgruppen der chronischen Arthritis variiert in den verschiedenen Populationen. So weisen in europäischen Bevölkerungen mehr als die Hälfte der neu diagnostizierten Kinder mit chronischer Arthritis eine Oligoarthritis auf, 20–25% eine Polyarthritis und 5–10% eine systemische Form. Im Unterschied hierzu dominieren in afrikanischen und asiatischen Populationen sowie bei nordamerikanischen Indianern Patienten mit Polyarthritis das Bild der juvenilen Arthritis. Insbesondere die im Kleinkindalter beginnende Oligoarthritis, die mit einer Uveitis und dem Nachweis antinukleärer Antikörper assoziiert ist, findet man selten in nichtkau-

10 11 12 13 14

kasischen Populationen. Ethnische und geografische Einflüsse scheinen hier von Relevanz zu sein. Global erkranken Mädchen häufiger als Jungen (2–3:1) an einer JIA. Mädchen dominieren bei der Oligoarthritis, Polyarthritis und Psoriasisarthritis, während die systemische Form bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig und die enthesitis-assoziierte Arthritis bei Jungen 2- bis 3mal häufiger auftritt. Auch das Manifestationsalter ist bei den einzelnen JIAGruppen sehr verschieden. Die Erkrankungsgipfel liegen bei der Oligoarthritis und seronegativen Polyarthritis im Kleinkind- und Vorschulalter, bei der enthesitis-assoziierten Arthritis und seropositiven Polyarthritis hingegen erst im späten Kindesalter. Wie sich das Subgruppenspektrum der chronischen Arthritis bei deutschen Kindern und Jugendlichen darstellt und welche Besonderheiten die einzelnen JIA-Subgruppen kennzeichnen, ist . Tab. 5.3 zu entnehmen.

kungen pro Jahr und 14.000 insgesamt betroffenen Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren zu rechnen.

Häufigkeit der Subgruppen

15 . Tab. 5.3. Relative Häufigkeit und Charakteristika der JIA-Subgruppen

16

Relativer Anteil

Mädchen

Erkrankungsalter

Antinukleäre Antikörper

HLA-B27Positivität

Uveitis

[%]

[%]

[Jahre]

[%]

[%]

[%]

Systemische Arthritis

6

50

5

14

5

1

Oligoarthritis

52

69

4

60

12

17

Seronegative Polyarthritis

13

76

7

35

12

5

Seropositive Polyarthritis

2

83

12

35

9

3

Psoriasisarthritis

8

64

7

41

20

10

Arthritis mit Enthesitisneigung

12

30

10

19

66

7

Andere Arthritis

8

64

9

31

35

11

JIA gesamt

100

64

6

46

22

12

JIA-Subgruppe

17 18 19 20 21 22 23

Aktuelle Daten der bundesdeutschen Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher, n=3.510.

181

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

5.2.3

Zeittrends

Ob sich Häufigkeit oder Schwere der JIA in den letzten Jahrzehnten verändert haben, ist unklar. Immerhin wurde in einer US-amerikanischen Untersuchung (Peterson et al. 1996) ein Rückgang der Inzidenz der juvenilen rheumatoiden Arthritis über die Jahre von 1960 bis 1993 festgestellt, der aber durchaus auch mit den inzwischen besseren diagnostischen Möglichkeiten, die den Ausschluss rheumatischer Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik (z. B. Lyme-Arthritis, periodische Fiebersyndrome) zulassen, zusammenhängen kann. Zudem wurden in bestimmten Jahren Erkrankungshäufungen und vor allem bei der systemischen Form der juvenilen Arthritis saisonale Schwankungen beobachtet, was die Diskussion über die Rolle von Umgebungsfaktoren (z. B. triggernde Infektionen) bei der Ätiopathogenese der Erkrankung belebt hat.

5.2.4

Risikofaktoren für eine JIA

Epidemiologische Untersuchungen haben bestimmte Risikofaktoren für das Auftreten einer JIA ermittelt. Zu diesen gehören genetische und Umweltfaktoren. Verschiedene Gene (HLA und Non-HLA) wurden bisher als prädisponierend für eine JIA erkannt. Am besten untersucht sind die HLA-Gene, die geschlechtsspezifisch in bestimmten Altersperioden die Empfänglichkeit für eine bestimmte Form der JIA beeinflussen (Murray et al. 1999). So prädisponieren beispielsweise die HLAAllele A2, DPB1*0201 und DR8 oder DR5 (7 Kap. 2.4) im Kleinkindalter zum Auftreten einer Oligoarthritis, während DR4 in den ersten Lebensjahren protektiv und erst im späten Kindesalter prädisponierend für die seropositve Polyarthritis wirkt. Dem HLA-DR z. B. wird jedoch nur 17% des genetischen Risikos für eine JIA zugeschrieben, d. h. eine Interaktion multipler (z. T. noch unbekannter) Gene ist zur Auslösung einer JIA erforderlich.

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5.3

Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

! Die JIA ist eine polygene Erkrankung.

M. Frosch, J. Roth Neben der genetischen Disposition tragen auch unspezifische Umweltfaktoren wie Zigarettenrauch (Jaakola u. Gissler 2005), virale Infekte, der sozioökonomische Status und Anzahl der Geschwisterkinder (Nielsen et al. 1999) sowie weitere Faktoren zur Krankheitsentstehung bei.

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Im Jahre 1897 fasste George Frederic Still seine Beobachtungen an 12 Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (SJIA), die er an der Great Ormond Street in London behandelt hatte, zusammen (Still 1897). Es handelt sich um die erste umfassende Darstellung der systemischen und artikulären Krankheitszeichen dieser rheumatischen Systemerkrankung. Bis heute wird deshalb trotz zahlreicher Klassifikationsänderungen der vergangenen Jahre im klinischen Alltag häufig von der Still’schen Erkrankung gesprochen. Während der typische systemische Erkrankungsbeginn mit Fieber, Lymphadenopathie und Splenomegalie in dieser Publikation ausführlich

5

182

1 2 3 4 5 6 7

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

beschrieben wird, findet die charakteristische Hautmanifestation durch Still keine Erwähnung. Es gelingt ihm jedoch, die Unterschiede dieser Erkrankung von isolierten rheumatischen Gelenkerkrankungen, die denen der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen ähnlich sind, darzustellen.

5.3.1

Definition

Die SJIA ist eine rheumatische Systemerkrankung, die als Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis durch die klinische und diagnostische Trias von remittierendem Fieber, typischem Exanthem der Haut (sog. Rash) und Arthritis gekennzeichnet ist.

8

5.3.2

9

Der Erkrankungsbeginn der SJIA zeigt im Gegensatz zu den übrigen Verlaufsformen der JIA keine eindeutige Alterspräferenz im Kindes- und Jugendalter, wobei jedoch eine Erstmanifestation der Erkrankung jenseits der Adoleszenz im Erwachsenenalter eine Rarität darstellt. Jungen und Mädchen sind gleich häufig betroffen. In der Literatur wird die Frequenz der systemischen Verlaufsform zwischen 11% und 20% der Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis angegeben (Petty 1979; Woo u. Wedderburn 1998), europäische Studien belegen eine Rate für die SJIA von 11–14% bei einer Inzidenz der JIA von durchschnittlich 10:100.000/Jahr (Woo u. Wedderburn 1998).

10 11 12 13

Häufigkeit

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

5.3.3

Klassifikation

Nach den aktuellen Klassifikationskriterien der SJIA (Durban 1997 und Edmonton 2001) gilt die Diagnose der SJIA als gesichert, wenn neben der Arthritis und dem remittierenden Fieber mindestens eines der vier folgenden systemischen Zeichen vorliegt: 5 das flüchtige, erythematöse Exanthem, 5 eine generalisierte Lymphadenopathie, 5 eine Hepato- oder Splenomegalie oder 5 eine Serositis (Petty et al. 1998, 2004). Die Häufigkeiten dieser klinischen Kriterien im Krankheitsverlauf der SJIA sind in . Tab. 5.4 dargestellt. Solche Klassifikationskriterien dienen allerdings in erster Linie einer einheitlichen Kommunikation für wissenschaftliche Zwecke, wie immunologischer oder genetischer Grundlagenforschung, epidemiologischen oder therapeutischen Studien oder zur Dokumentation von Langzeitverläufen der Erkrankung.

5.3.4

Ätiologie

Trotz zunehmender Kenntnisse in der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter bleibt die Ätiologie auch der SJIA letztlich zurzeit unklar. Die Differenzierung verschiedener Verlaufsformen der JIA in Klassifikation, Klinik und Therapie lässt es wahrscheinlich erscheinen, dass der Pathogenese jeder Verlaufsform eigene genetische Grundlagen und Umgebungsfaktoren zugrunde liegen (Woo u. Wedderburn 1998).

5.3.5

Pathogenese und Pathologie

Die klinischen Charakteristika der Entzündung bei SJIA mit intermittierendem Fieber und anderen systemischen Allgemeinzeichen, Leukozytose und Aktivierung von Granulo- und Thrombopoese sprechen für eine unkontrollierte Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems. Diese ist repräsentiert durch die proinflammatorische Aktivität der Granulo- und Monozyten bzw. Makrophagen. Demgegenüber finden wir bei Patienten mit SJIA keine Merkmale einer typischen lymphozytär vermittelten antigenspezifischen Immunantwort des erworbenen Abwehrsystems. Wesentliche proinflammatorische Zytokine des angeborenen Abwehrsystems sind u. a. Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α und Interleukin- (IL-)1, die überwiegend von neutrophilen Granulozyten und Monozyten sezerniert werden. Aktuelle Untersuchungen stützen vor allem die pathogenetische Bedeutung von IL-1 bei der SJIA. So induziert Serum von SJIA-Patienten die Transkription von Genen des angeborenen Abwehrsystems, einschließlich IL-1 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Ebenso sezerniert dieses Zellsystem von Patienten mit SJIA nach Aktivierung hohe Konzentrationen von IL-1β (Pascual et al. 2005). Die therapeutische Gabe des IL-1Rezeptor-Antagonisten (Anakinra) wiederum führt in ersten vorläufigen Berichten bei Patienten mit SJIA, die therapieresistent waren auf herkömmliche immunsuppressive Behandlungen, innerhalb weniger Tage zur Rückbildung aller klinischen Aktivitätszeichen der Erkrankung (Pascual et al. 2005). Auch für IL-6, ein weiteres proinflammatorisches Zytokin der angeborenen Abwehrzellen, korreliert die Konzentration dieses Zytokins im Serum mit der klinischen Aktivität der SJIA (De Benedetti et al. 1991). In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit SJIA werden für IL-6 ebenfalls höhere Konzentrationen als bei anderen Verlaufsformen der JIA gefunden (De Benedetti et al. 1997). Erste klinische Erfahrungen im Einsatz eines IL-6-RezeptorAntikörpers zeigen eine Wirksamkeit auf die klinischen Aktivitätsparameter der SJIA (Yokota et al. 2005). Sowohl während der Frühphase der Erkrankung als auch im Rezidiv mit hoher systemischer Aktivität findet sich eine generelle Aktivierung des vaskulären Endo-

183

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

thels, begleitet von einem Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten und proinflammatorisch aktiven Monozyten. Gleichzeitig kommt es zu einer Aktivierung des Hautepithels mit Expression von S100-Proteinen (. Abb. 5.1) (Frosch et al. 2003, 2005). Die Aktivierung des phagozytären Systens bei SJIA spiegelt sich in einer ungewöhnlich hohen Serumkonzentration der kalziumbindenden Proteine S100A8, S100A9 und S100A12 wider, die in Phagozyten exprimiert und nach Aktivierung sezerniert werden. Dies geschieht in enger Korrelation zur klinischen Krankheitsaktivität der SJIA in einem Ausmaß, das bei keiner anderen rheumatischen Gelenk- oder Systemerkrankung zu finden ist (Frosch et al. 2003). Zur biologischen Funktion dieser S100-Proteine ist bekannt, dass sie selbst direkt proinflammatorische Effekte ausüben im Sinne einer Endothelaktivierung und einer verstärkten Leukozytenadhärenz (Roth et al. 2003).

Die beschriebenen immunologischen Charakteristika der Endothel- und Epithelaktivierung sowie Leukozyteninfiltration bilden sich im Stadium der klinischen Remission vollständig zurück (Frosch et al. 2005). ! Die Pathogenese der SJIA ist bestimmt durch eine Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems mit proinflammatorisch aktiven neutrophilen Granulozyten und Monozyten, die sich in einer überschießenden Freisetzung von Interleukin-1 und kalziumbindenden S100-Proteinen widerspiegelt.

Zusammenfassend bestätigen diese genannten Untersuchungen zur SJIA die pathogenetische Bedeutung des angeborenen Abwehrsystems, gestützt durch aktuelle Therapieerfahrungen bei therapieresistenten Verläufen der SJIA.

5.3.6

Klinische Symptome

Die SJIA ist durch die klinische und diagnostische Trias von remittierendem Fieber, typischem Exanthem der Haut (sog. Rash) und Arthritis gekennzeichnet (. Tab. 5.4). Die systemischen Zeichen Fieber und Rash können der Arthritis über Wochen und Monate vorausgehen. Die Erkrankung beginnt in der Regel unter dem Bild des Fiebers unklarer Ursache. Der Nachweis der Arthritis wird allerdings nach den aktuellen Klassifikationskriterien der JIA für eine sichere Diagnosestellung zumindest im Rahmen von Studien gefordert (Petty et al. 1998, 2004).

. Abb. 5.1. Immunhistologie der Haut in akuter systemischer Krankheitsaktivität mit Fieber bei Patienten mit SJIA. Peroxidasefärbung nach Markierung gegen S100A9 (rot): deutliche Expression in Keratinozyten des Epithels und infiltrierenden Leukozyten (Monozyten und neutrophile Granulozyten) der Subkutis

Die Trias: Fieber, Exanthem und Arthritis Fieber Das herausragende klinische Zeichen, das die SJIA von allen anderen Verläufen der JIA unterscheidet, ist das rezidivierende Fieber. Mit Temperaturen bis über 40°C, werden die Fieberschübe typischerweise ein- bis zweimal am

. Tab. 5.4. Klinische Zeichen und aktuelle Krankheitskriterien der SJIA sowie ihre Häufigkeiten im Krankheitsverlauf. (Mod. nach Cassidy u. Petty 1995) Klinische Zeichen / Klassifikationskriterien

Häufigkeiten im Krankheitsverlauf [%]

Arthritis, oligo- oder polyartikulär

100a

Fieber, täglich, (mindestens 2 Wochen Dauerb)

100

und mindestens eines der folgenden extraartikulären, systemischen Allgemeinzeichen:

a b

Flüchtiges Exanthem der Haut

95

Generalisierte Lymphknotenschwellungen

70

Hepato- oder Splenomeglie

85

Serositis (Pleuritis, Perikarditis, abdominal)

10–35

Die Arthritis wird oft erst Wochen bis Monate nach Krankheitsbeginn objetivierbar. Als Klassifikationskriterium zu Krankheitsbeginn geforderte Dauer des Fiebers.

5

184

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

. Abb. 5.2. Fieberverlauf bei Patienten mit SJIA bei Erstmanifestation vor Therapiebeginn

1 2 3 4 5 6 7

12

Tag beobachtet, meist am frühen Morgen oder späten Nachmittag bis Abend. Die Dauer beträgt etwa 1–3 Stunden, danach fällt das Fieber rasch spontan ab, imitiert also einen septischen Krankheitsverlauf (. Abb. 5.2). Während des Fiebers zeigen die Kinder deutliche Allgemeinzeichen mit Müdigkeit und Schmerzen, die sich mit dem Abfall des Fiebers häufig erstaunlich schnell zurückbilden, und die Patienten erscheinen zumindest in der Frühphase der Erkrankung zwischen den Fieberschüben relativ unbeeinträchtigt. Das Fieber wird durch nichtsteroidale Antirheumatika kaum im Spontanverlauf beeinflusst, deutlich jedoch durch die systemische Gabe von Steroiden.

13

Exanthem

8 9 10 11

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Arthritis Die Arthritis ist die dritte klinische und diagnostische Hauptmanifestation der SJIA (diagnostische Trias). Sie ist allerdings häufig in der Frühphase dieser Systemerkrankung nicht nachweisbar. Heute gilt nach internationalen Kriterien, dass die Diagnose der SJIA ohne Nachweis einer objektiven Arthritis, also ohne Nachweis einer syn-

Das zweite klinische Hauptcharakteristikum der SJIA ist ein Exanthem der Haut, das bei systemischer Aktivität, sowohl in der Frühphase vor Auftreten der Arthritiden als auch im akuten Rezidiv der Erkrankung mit dem Fieber assoziiert in Erscheinung tritt und mit der Fieberrückbildung abblasst oder sich vollständig zurückbildet. Das Exanthem besteht in zart-roten, 2–5 mm großen, unscharf begrenzten und teilweise konfluierenden Makulae und tritt am häufigsten am Stamm und den proximalen Extremitäten in Erscheinung (. Abb. 5.3). Die klinisch scheinbar nicht betroffene benachbarte Haut lässt sich innerhalb kurzer Zeit auf physikalische Reize (Reiben oder Kratzen) provozieren und zeigt dann ein ebensolches Exanthem (Köbner-Phänomen). Mitunter kann das Exanthem der SJIA an eine fieber-, oder medikamentenassoziierte schwache Urtikaria erinnern. Auch bei langjährigem Krankheitsverlauf der SJIA mit häufigen systemischen Rezidiven bildet sich die Hautmanifestation stets ohne chronisch-strukturelle Hautveränderungen zurück, im Gegensatz zur Hautbeteiligung bei anderen rheumatischen Systemerkrankungen wie der juvenilen Dermatomyositis oder dem systemischen Lupus erythematodes (SLE). . Abb. 5.3. Hautexanthem bei Erstmanifestation der SJIA vor Therapiebeginn

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

185

ovialen Entzündung, nicht abschließend gestellt werden kann (Petty et al. 2004). Die Arthritis kann insbesondere im Initialstadium oligoartikulär und asymmetrisch verlaufen, mündet jedoch bei chronisch-rezidivierender oder persistierender Entzündung in vielen Fällen in eine polyartikuläre Erkrankung. Typische Lokalisationen zu Beginn der SJIA sind die zervikale Wirbelsäule, die Handgelenke oder die Fußwurzel- und Sprunggelenke. Die Halswirbelsäulen- (HWS-)Beteiligung zeigt sich in Steifheit und Nackenschmerz, oft gefolgt von Extensions- und Rotationseinschränkung. Bei persistierender HWS-Manifestation droht die Entwicklung einer Ankylose der Dornfortsätze (. Abb. 5.4), die beispielsweise bei anästhesiologischen Eingriffen ein hohes Risiko darstellen, da sie eine Intubation auf üblichem Wege unmöglich machen kann. Bei langjährigem chronisch-therapieresistentem Verlauf der SJIA drohen schwere Komplikationen des Bewegungsapparates durch Gelenkdestruktionen überwiegend großer Gelenke wie Schulter, Hüfte und Kniegelenke, begleitet von Kontrakturen und Muskelatrophien, die bis zur Immobilisation führen können (. Abb. 5.5). ! Die klinische Trias aus remittierendem Fieber, Rash und Arthritis ist charakteristisch für die SJIA.

Extraartikuläre Organmanifestationen In Assoziation zum systemischen Entzündungsverlauf der SJIA kommt es gerade in der Frühphase der Erkrankung, in der intermittierende Fieberschübe über viele Wochen keine Seltenheit sind, zu zahlreichen anderen Organmanifestationen. Dazu zählen in erster Linie multilokuläre Lymphknotenschwellungen, Hepato- und Splenomegalie (. Tab. 5.4) sowie eine Anämie, oft mit Hämoglobinwerten um 6–10 g/dl (Cassidy u. Petty 1995). Im späteren Krankheitsverlauf der SJIA sind selbst bei chronisch-persistierender oder rezidivierender Entzündungsaktivität der Erkrankung Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie wesentlich seltener oder schwächer ausgeprägt. Histologisch zeigen diese Organe ausschließlich ein unspezifisches Entzündungsinfiltrat, so dass derartige Untersuchungen ausschließlich im Rahmen der Differenzialdiagnostik zum Ausschluss maligner Erkrankungen sinnvoll sind. Weniger häufig klinisch objektivierbar sind Serositiden, die sich als Pleuritis, Perikarditis oder abakterielle peritoneale Reizung mit Abdominalschmerzen äußern können (. Tab. 5.4). Diese genannten Organbeteiligungen können zu jedem Zeitpunkt des Erkrankungsverlaufs bei akuter oder chronischer Entzündung der SJIA in Erscheinung treten und zeigen in der Regel ein gutes Ansprechen auf eine systemische Steroidtherapie. Die rheumatische Myokarditis bei SJIA ist sehr viel seltener und nur in Einzelfällen beschrieben worden. Ihr Auftreten ist ebenfalls verbunden mit hoher Entzündungsaktivität der Erkrankung und verläuft als dilatative Kardi-

. Abb. 5.4. Ankylose der Dornfortsätze im Bereich der Halswirbelsäule bei SJIA

. Abb. 5.5. Hüftdestruktion bei SJIA, 5 Jahre nach Erkrankungsbeginn: Verschmälerung des Gelenkspaltes und Sklerosierung sowie Abflachung des Hüftkopfes links

omyopathie mit entsprechendem klinischem und echokardiografischem Erscheinungsbild. Bei Früherkennung dieser Organkomplikation kann man durch eine Hochdosis-Steroidtherapie (z. B. 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag Prednisolon oder Methylprednisolon-Bolustherapie mit 25 mg/kg KG an drei aufeinander folgenden Tagen) eine Rückbildung erreichen. Deshalb ist bei jedem klinischen

5

186

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Verdacht wie präkordialem Schmerz, Tachydyspnoe oder unklarer Tachykardie bei aktiver SJIA eine kardiologische Diagnostik indiziert. Im Gegensatz zu anderen rheumatischen Systemerkrankungen des Kindes- und Jugendalters sind erkrankungsbedingte Manifestationen der SJIA an anderen Organen wie Lunge, Darm, zentralem Nervensystem, Auge oder Niere eine Rarität. Über eine passagere Pneumonitis bei SJIA wurde in Einzelfällen berichtet (Athreya et al. 1980), hepatische, gastrointestinale oder zentrale Manifestationen sind üblicherweise auf therapieassoziierte Komplikationen zurückzuführen. Eine Störung der glomerulären Nierenfunktion ist als kardinale Organkomplikation einer sekundären Amyloidose bei SJIA bekannt (7 Abschn. »Amyloidose«). Glomerulo- und Tubulopathien wiederum sind als Therapiekomplikationen unter der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Immunsuppressiva bedeutsam, weshalb im Rahmen der Therapieüberwachung stets auf asymptomatische Proteinurie oder Erythrozyturie geachtet werden sollte. Im Gegensatz zu den übrigen Verlaufsformen der JIA ist eine Uveitis bei SJIA so selten (unter 1%), dass in diesen Fällen viel eher differenzialdiagnostisch eine juvenile Sarkoidose oder eine andere rheumatische System- oder Gelenkerkrankung in Betracht gezogen werden muss.

Sekundärkomplikationen Sekundärkomplikationen am Bewegungsapparat Sekundärkomplikationen des Bewegungsapparates bei chronisch aktivem Erkrankungsverlauf der SJIA über viele Jahre sind die Entwicklung von Ankylosen und Gelenkdestruktionen, die sich klinisch in meist schmerzhaften Bewegungseinschränkungen, Kontrakturen und Muskelatrophie äußern können. Typische Lokalisationen der SJIA am Bewegungsapparat betreffen die HWS, Schulter und Hüften. Bei langfristiger HWS-Manifestation kommt es zur Ankylose der Dornfortsätze mit permanenter Extensions- und Rotationseinschränkung (. Abb. 5.4). Eine mögliche zusätzliche Gefahr besteht in der Subluxation des Atlantoaxialgelenks. Beides bedeutet ein erhöhtes anästhesiologisches Risiko im Rahmen von Intubationsnarkosen. Die Schulterbeteiligung beginnt meist mit einer deutlichen Rotationsminderung sowie Atrophie der Rotatorenmanschette. Erosionen und Destruktionen des Humeruskopfes können eine erheblich schmerzhafte Einschränkung aller Bewegungsgrade und Subluxationsneigung der Schulter zur Folge haben. Die chronisch-persistierende Coxitis der SJIA äußert sich neben der sonografisch objektivierbaren Synovialhypertrophie und Ergussbildung langfristig in einer Verschmälerung des Gelenkspaltes durch Knorpeldestruktion. Die schmerzhaften Bewegungseinschränkungen sind in der Folge begleitet von einer radiologisch manifesten Sklerosierung und Abflachung des Femurkopfes, möglichen Protusio des Acetabulums oder Subluxation

der Hüfte (. Abb. 5.5). Die übrigen chronischen Gelenkmanifestationen der SJIA entsprechen denen der chronisch persistierenden polyartikulären JIA (7 Kap. 5.5). ! Destruktive Gelenkveränderungen bestimmen den Langzeitverlauf der SJIA bei chronisch-persistierender oder remittierender Erkrankungsaktivität.

Kleinwuchs Die verminderte Wachstumsgeschwindigkeit mit sekundärem Kleinwuchs ist eine häufig zu beobachtende Komplikation der SJIA. Ähnlich den Beeinträchtigungen am Bewegungsapparat mit eingeschränkter Mobilität bestimmt der Kleinwuchs in erheblichem Maße das Krankheitserleben und belastet die psychische und soziale Entwicklung der Kinder im Schul- und Jugendalter bei SJIA. Die Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit ist im Wesentlichen auf zwei Faktoren zurück zu führen: 5 die hohe systemische Krankheitsaktvität, also häufig rezidivierender Verlauf mit Fieber oder persistierende Entzündung, sichtbar an kontinuierlich erhöhten laborchemischen Entzündungszeichen, und 5 die Steroidlangzeitbehandlung oberhalb einer Dosis von 0,2 mg/kg KG pro Tag bzw. 4 mg/m2 Körperoberfläche (Bechtold et al. 2003; Simon et al. 2002). . Abb. 5.6 verdeutlicht den unterschiedlichen Wachstumsverlauf bei SJIA in Abhängigkeit von Entzündungsaktivität und Therapie. Die chronische Entzündung verursacht je nach Ausmaß eine Protein-Energie-Malnutrition, die mit einer Reduktion der Muskelmasse (Sarkopenie) bei Umstellung des Proteinmetabolismus auf Produktion von Akut-Phase-Proteinen einhergeht. Dabei wird ein vermindertes Ansprechen auf IGF-1 (»insulin-like growth factor 1«) als wesentlichen Wachstumshormonmetaboliten beobachtet. Inwieweit die chronische Anämie zusätzliche ursächliche Bedeutung für die Kleinwuchsentwicklung hat oder diese ebenfalls nur eine Sekundärkomplikation der systemischen Erkrankungsaktivität darstellt, ist derzeit noch unklar. Behandlungsversuche mit Wachstumshormon können vorübergehend die Wachstumsgeschwindigkeit bei SJIA steigern (Bechtold et al. 2003; Simon et al. 2002), inwieweit jedoch langfristig die prospektive Endgröße signifikant gesteigert werden kann, ist bisher nicht belegt. Auch stellt das Wachstumshormon kein immunologisch inertes Molekül dar, weshalb die Kontrolle der Entzündungsaktivität im Vordergrund steht und die Behandlung mit Wachstumshormon aktuell nur Einzelfällen vorbehalten bleibt. Zu fordern ist hier eine prospektive Studie. ! Der sekundäre Kleinwuchs bei SJIA steht in erster Linie im Zusammenhang mit der systemischen Krankheitsaktivität und der Dosis der Steroidlangzeitbehandlung.

187

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

Infektionen

. Abb. 5.6. Wachstumshemmung bei SJIA durch Krankheitsaktivität und Glucocorticoide. E Erkrankungsbeginn; P persistierende Entzündungsaktivität; A autologe Knochenmarktransplantation; R Rezidiv nach Transplantation

Anämie Die Anämie wird bei der SJIA – wie bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen – beobachtet, wenn über mehrere Wochen eine systemische Entzündungsaktivität des angeborenen Abwehrsystems fortbesteht. In gleichem Maße wie dabei eine Steigerung von Granulopoese und Thrombopoese besteht, kommt es zu einer Störung der Erythropoese. Die Anämie kann somit als Begleitphänomen der systemischen Erkrankungsaktivität aufgefasst werden. Im Gegensatz zur Anämie bei anderen rheumatischen Systemerkrankungen wie SLE handelt es sich nicht um eine antikörperassoziierte hämolytische, sondern hyporegeneratorische Anämie. Die Hämglobinwerte liegen bei aktiver SJIA durchschnittlich zwischen 6 und 10 mg/ dl. Die Anämie ist wesentliche Ursache zahlreicher allgemeiner Krankheitszeichen der SJIA wie Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Anorexie und gesteigerter Irritabilität. Die effektivste Behandlung der Anämie bei SJIA ist eine entzündungshemmende Behandlung, die langfristig erfolgreich die systemische Entzündung unterdrückt. Solange dies nicht gelingt, ist eine begleitende Eisensubstitution nicht sinnvoll, da primär der Einbau des Eisens gestört ist.

Infektionen besitzen im Erkrankungsverlauf der SJIA eine besondere Bedeutung, sowohl für die Differenzialdiagnose bei Erkrankungsbeginn, im Erkrankungsverlauf in der Abgrenzung zu akuten Rezidiven der SJIA, als Sekundärkomplikationen unter immunsuppressiver Therapie und als mögliche Ursache anderer Sekundärkomplikationen wie beispielsweise dem Makrophagenaktivierungssyndrom. Bei Erkrankungsbeginn in Unkenntnis der SJIA wird in der Regel unter dem klinischen Bild des Fiebers unklarer Genese eine umfangreiche Diagnostik bakterieller, viraler, mykotischer oder parasitärer Erkrankungen erfolgen. Nahezu alle Patienten erhalten vor Diagnosestellung aufgrund des septischen Fieberverlaufs und der laborchemischen Charakteristika des angeborenen Abwehrsystems mit Stimulation der Granulopoese unter der Vorstellung einer bakteriellen Infektionserkrankung eine antibiotische Therapie, die letztlich aber ineffektiv bleibt. Da jedes akute Rezidiv der rheumatischen Systemerkrankung ebenfalls von hohem Fieber begleitet ist und andere klinische Zeichen der Arthritis oder der Rash fehlen können, bleibt die wichtige Differenzialdiagnose, Infektionskomplikationen unter Immunsuppression oder Krankheitsaktivität der Grunderkrankung, ein fortwährendes klinisches Problem auch im Verlauf der SJIA. Gerade bei hoher systemischer Krankheitsaktivität sind langfristige immunsuppressive Kombinationsbehandlungen erforderlich, die wiederum das Risiko sowohl bakterieller, viraler sowie mykotischer Infektionen erhöhen. ! Infektionen sind eine wichtige Differenzialdiagnose, sowohl in der Frühphase als auch im Rezidiv der SJIA.

Trotzdem beobachten wir im Gegensatz zu anderen rheumatischen Systemerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie, wie beispielsweise beim SLE, ein deutlich geringeres Auftreten vital bedrohlicher Infektionen, wie einer Aspergillose oder internen Manifestationen durch Viren der Herpesgruppe. Die Aktivität des angeborenen Abwehrsystems scheint bei SJIA nicht mit einer verminderten, sondern sogar mit einer gesteigerten Infektionsabwehr verbunden zu sein. Das gehäufte Auftreten von Infektionen bei SJIA ist nach unserer Beobachtung besonders in Form von Haut- und Schleimhautinfektionen, bakteriell und mykotisch, bei hoher Steroiddosis in der Langzeittherapie zu beobachten. Gerade unter dieser Therapie ist hier eine gezielte Aufklärung und Überwachung der Patienten erforderlich, und deshalb ist diese Behandlung zeitlich streng zu begrenzen. Prophylaktische antimikrobielle Therapien sind in der Regel auch unter kombinierter immunsuppressiver Therapie der SJIA nicht indiziert. Wichtiger bei unklaren Entzündungssymptomen ist eine gezielte mikrobiologische

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Diagnostik und ggf. Therapie einer nachgewiesenen Infektionserkrankung. In der Differenzialdiagnostik von Infektionserkrankung und Aktivität der SJIA könnten Entzündungsmarker hilfreich sein, die die Entzündungsaktivität der SJIA stärker repräsentieren als diejenigen einer akuten Infektion. Erste Beobachtungen zur Expression der kalziumbindenden S100-Proteine S100A8, S100A9 und S100A12 scheinen dies zu bestätigen (Frosch et al. 2003). Genauso wie Infektionskomplikationen als Auslöser akuter Reaktivierungen der SJIA betrachtet werden, wurde in Einzelfällen eine Remission der Erkrankung nach Infektionen beobachtet (Simpanen et al. 1977; Saulsbury 1999). Infektionen werden darüber hinaus auch als mögliche Auslöser weiterer Sekundärkomplikationen bei SJIA, wie beispielsweise dem Makrophagenaktivierungssyndrom, angesehen.

Makrophagenaktivierungssyndrom Beim Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) kommt es zu einer unkontrollierten Phagozytenaktivierung, die zu einer akuten Hämophagozytose führt. Diese Phagozytose kann innerhalb des Blutes oder des Knochenmarks stattfinden. Die Folge ist eine isolierte oder kombinierte Zytopenie, vor allem der Granulozyten und Thrombozyten. Klinisch ist dabei ein akut fieberhafter Krankheitsverlauf zu beobachten. Eine mögliche Beteiligung der Leber ist begleitet von einem Transaminasenanstieg, die des Nervensystems von Beeinträchtigungen der Vigilanz (Grom 2004). Neben der Zytopenie, im Gegensatz zur Leukound Thrombozytose des akuten Schubes der SJIA, ist eine signifikante Erhöhung des Serumferritins auf Werte über 10.000 mg/ml laborchemisch verdächtig für ein MAS. Beweisend, allerdings im Frühstadium des MAS nicht obligat nachweisbar, ist der mikroskopische Befund der Phagozytose eigener Zellreihen in Blut, Knochenmark oder Biopsiematerial. Bekannte Auslöser bei SJIA sind verschiedene Virusinfektionen bei gleichzeitiger Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika, die Frühphase nach autologer Knochenmarktransplantation, möglicherweise auch medikamentöse Therapien der SJIA (Grom 2004; Stephan et al. 2001). Das MAS ist eine vital bedrohliche Komplikation, therapeutisch werden hoch dosierte Steroide als Methylprednisolon-Pulstherapie und die Behandlung mit Ciclosporin A empfohlen (Mouy et al. 1996).

Amyloidose

22 23

Die Amyloidose ist eine Proteinspeicherkrankheit, hervorgerufen durch die Ablagerung von polymeren Amyloidfibrillen in der extrazellulären Matrix parenchymatöser Organe oder der Gefäßwände. Prädisponierend für eine sekundäre Amyloidose sind Grunderkrankungen mit

chronisch-persistierender Entzündungsaktivität des angeborenen Abwehrsystems, wie chronisch-persistierende Infektionen (in früheren Jahrzehnten am häufigsten bei aktiver Tuberkulose), Neoplasien, periodische Fiebersyndrome oder beispielsweise die SJIA. Serumamyloid ist das Vorläuferprotein und wird auch bei Gesunden wie andere sog. Akut-Phase-Proteine auf Zytokinstimulation, vor allem durch IL-6, in Hepatozyten gebildet. Neben chronischer Entzündungsaktivität könnten als Risikofaktoren für die Ausbildung der Amyloidose auch bestimmte medikamentöse Behandlungen oder genetische Faktoren mitbestimmend sein. So wird die sekundäre Amyloidose bei SJIA in den USA deutlich seltener beobachtet als in Mitteleuropa und hier wiederum seltener als in Osteuropa (Woo 1994). Die pathologische Amyloidablagerung bedingt in den Glomerula der Niere eine Störung der Filterfunktion mit Entwicklung einer pathologischen Proteinurie, nephrotischem Syndrom und schließlich Niereninsuffizienz. Die Darmbeteiligung ist Ursache für Malassimilation bis zur Kachexie und chronische, häufig blutige Diarrhoe. Die Manifestation am kardiovaskulären System kann zu akuten Gefäßrupturen oder Kardiomyopathie führen. Die Amyloidose als sekundäre Komplikation der SJIA ist somit auch heutzutage eine vital bedrohliche Erkrankung (Woo 1994). In Einzelfällen gelingt es allerdings unter konsequenter und effektiver Immunsuppression, ggf. auch mittels Einsatz alkylierender Substanzen, eine Rückbildung der Glomerulopathie mit Erhalt einer normalen Nierenfunktion zu erreichen (Woo 1994). Bei fehlenden kardiovaskulären und gastrointestinalen Komplikationen der Amyloidose stellt diese im Stadium der terminalen Niereninsuffizienz keine grundsätzliche Kontraindikation zur Nierentransplantation dar. Bei Rezidiven der SJIA nach Transplantation besteht jedoch die Gefahr des Amyloidrezidivs im Transplantat.

Therapieassoziierte Sekundärkomplikationen Sekundärkomplikationen durch die antientzündliche Behandlung sind so vielfältig wie der Einsatz der verschiedensten Medikamente und nichtmedikamentösen Behandlungsverfahren (beispielsweise autologe Knochenmarktransplantation), die in den vergangen Jahren einem immer stärker werdenden Wandel unterliegen. Deshalb kann in diesem Kapitel nur grundsätzlich und ausschnittsweise auf wesentliche Aspekte dieser Problematik aufmerksam gemacht werden. In der medikamentösen Behandlung sind an Sekundärkomplikationen je nach Behandlungsform unterschiedliche Risiken bekannt. Dabei sind grundsätzliche Unterschiede in der Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Steroiden und sog. Immunsuppressiva oder langwirksamen Antirheumatika zu beachten. Neben den Risiken der Medikamente durch ihren Wirkmechanismus, beispielsweise die Infektionsgefährdung durch Ent-

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5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

zündungshemmung, sind Nebenwirkungen durch den Metabolismus, etwa hepato-, nephro- oder hämatotoxische Wirkungen zu erwähnen. Auch Wirkungen an anderen Organsystemen oder z. T. unbekannte Risiken in der Langzeitbehandlung wie ein mögliches kanzerogenes Risiko, Infertilität oder Wachstumshemmung sind zu differenzieren. In der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika sind in erster Linie Sekundärkomplikationen zu beachten, die mit ihrem Wirkmechanismus als Prostaglandinsynthesehemmer erklärbar sind. Dazu zählen sowohl die Störungen der Verträglichkeit mit Kopfschmerzen und gastrointestinalen Symptomen, aber auch mögliche hepatische oder renale Nebenwirkungen an Glomerula oder Tubuli. Die Probleme der Steroidtherapie, insbesondere in der Hochdosisbehandlung, vor allem mit Cushing-Syndrom, und in der Langzeittherapie mit Infektionsgefahr und Wachstumshemmung, sind hinreichend bekannt und werden in 7 Kap. 4.2 ausführlich dargestellt. Die Hochdosisbehandlung mit Steroiden sollte deshalb akuten Rezidiven vorbehalten bleiben. In der Langzeittherapie muss deshalb eine sog. Low-dose-Therapie angestrebt werden. Die Behandlung mit langwirksamen Antirheumatika und Immunsuppressiva ist neben medikamententypischen metabolischen Risiken grundsätzlich mit einer erhöhten Neigung zu Infektionskomplikationen verbunden. Inwieweit Langzeitrisiken wie Wachstumshemmung oder Kanzerogenität auch bei bestimmungsgemäßen Gebrauch für diese Medikamentengruppe bestehen, ist bislang nicht abschließend geklärt, das Risiko dürfte aber eher gering sein. Demgegenüber ist für den Einsatz mit Alkylanzien eine kumulative Dosisabhängigkeit für eine mögliche Infertilität und die Entwicklung maligner Erkrankungen bekannt. Langfristige Erfahrungen mit zahlreichen Zytokinantagonisten wie TNF- oder IL-1-Blockade in der Behandlung der SJIA bestehen bisher nicht. Deshalb ist hier neben einer generellen Zurückhaltung in der Anwendung die Etablierung von Therapieregistern zur Beurteilung der Effektivität sowie Sekundärkomplikationen sehr zu begrüßen (Horneff et al. 2004). Die hohen Krankheitskomplikationen der SJIA bei langjährigem therapieresistentem Verlauf haben zur Entwicklung neuer Behandlungskonzepte für ausgewählte Patienten, wie der autologen Knochenmarktransplantation (ABMT) geführt, die allerdings mit relevanten Risiken für Morbidität und Mortalität verknüpft sind (Wulffraat et al. 2003). Konditionierung und mehrmonatige Lymphozytopenie bedingen zumindest vorübergehend ein erhebliches Infektionsrisiko entsprechend den anderen Formen der Knochenmarktransplantation. Auch die Entwicklung eines Makrophagenaktivierungssyndroms wurde in der Posttransplantationsphase beobachtet.

5.3.7

Diagnose

Bis heute ist die SJIA eine klinische Diagnose, bestimmt durch die gezielte Suche und den Nachweis der Trias: intermittierendes Fieber, das charakteristische Exanthem der Haut und die Oligo- oder Polyarthritis. Eine gute Diagnosesicherung ist zum einen Voraussetzung für die Vermeidung unkritischer antientzündlicher Therapien mit Steroiden und Immunsuppressiva. Zum anderen erfordert der individuelle klinische Verlauf mit bedrohlichen Allgemeinzeichen oder Organmanifestationen eine gezielte frühzeitige antientzündliche Therapie. Die Vermeidung von Sekundär- und Langzeitkomplikationen macht deshalb auch bei der SJIA eine Therapieentscheidung vielfach schon dann erforderlich, wenn systemische Manifestationen die Erkrankung bestimmen und die Arthritis noch nicht nachweisbar ist. In diesem diagnostischen Dilemma der Frühphase kommt der Suche nach krankheitstypischen Entzündungsmarkern oder Organmanifestationen, wie in 7 5.3.5 beschrieben, zunehmende Bedeutung zu. Hier könnten sich zukünftig durch die Bestimmung der phagozytenspezifischen S100-Proteine im Serum Perspektiven für eine objektive Frühdiagnose ergeben (Frosch et al. 2003, 2005). Die vorliegenden Daten sind allerdings noch nicht an größeren Patientengruppen geprüft und gelten deshalb bisher nicht als gesicherte Diagnosekriterien. Die Diagnose der SJIA bereitet insbesondere deshalb große Probleme, weil diese Systemerkrankung ausschließlich durch eine unkontrollierte Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems gekennzeichnet ist. Differenzialdiagnostisch relevante Autoimmunphänomene der erworbenen Abwehr wie krankheitstypische Autoantikörper werden bei der SJIA gänzlich vermisst. Auch krankheitstypische extraartikuläre Organmanifestationen außer der Haut und der unspezifischen Lymphadenopathie werden nicht beobachtet. Die laborchemischen Veränderungen beschränken sich auf eine deutliche Leuko- und Granulozytose sowie Thrombozytose, sekundär sind Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP) im Serum erhöht, es entwickelt sich eine hyporegeneratorische Anämie. Die Zytokinprofile des Serums zeigen keine krankheitsspezifischen Veränderungen (Yilmaz et al. 2001). Das Serumferritin ist zwar erhöht, aber im Kindesalter nur beim MAS so weit, dass es in dieser Situation differenzialdiagnostisch genutzt werden kann (Stephan et al. 2001; Ravelli 2002). Bildgebende Untersuchungen können die Arthritis oder Lymphadenopathie objektivieren. Bei Krankheitsbeginn besteht in der Regel die Situation des Fiebers unklarer Ursache. Hier sind in der Differenzialdiagnostik insbesondere der Ausschluss zahlreicher Infektionserkrankungen und maligner Erkrankungen von Bedeutung. Vor allem vor Beginn einer Steroidtherapie ist bei fehlendem Nachweis einer Arthritis der Ausschluss

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

einer Leukämie, ggf. auch eines Lymphoms oder Neuroblastoms durch entsprechende Untersuchungen zu fordern. Neben anderen rheumatischen oder autoimmunen Organ- bzw. Systemerkrankungen umfasst die Differenzialdiagnose auch periodische Fiebersyndrome, für die bei entsprechender Klinik heute molekulargenetische Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen. ! Die Diagnose der SJIA wird klinisch gestellt, der Kranheitsbeginn ist gekennzeichnet durch die Differenzialdiagnose Fieber unklarer Ursache.

Bereits die hier geschilderten Besonderheiten der Diagnose und Differenzialdiagnose der SJIA belegen, dass zur Diagnose vor Entscheidung einer antientzündlichen Therapie, insbesondere bei Verläufen ohne frühen Nachweis einer Arthritis, kinder- und jugendrheumatologische Zentren hinzugezogen werden sollten.

Exkurs Patienten, die nach sorgfältiger Differenzialdiagnostik in der Frühphase der SJIA ausschließlich das typische Fieber und Hautexanthem, jedoch keine Arthritis zeigten, wurden in Deutschland früher unter dem Begriff »Subsepsis allergica« zusammengefasst. Ein Teil dieser Patienten zeigt unter antientzündlicher Therapie einen monophasischen Krankheitsverlauf mit guter Prognose, andere münden in eine typische SJIA. Inwieweit diese Patienten mit »Verdacht auf SJIA«, die keine objektive Arthritis entwickeln, eine besondere Verlaufsform darstellen, bleibt unklar. Immer wieder werden in Einzelfällen Patienten mit Fieber unklarer Genese beobachtet, bei denen keine diagnostische Zuordnung gelingt und es zur spontanen Rückbildung der Symptomatik kommt.

5.3.8 > 5 Bei Erkrankungsbeginn ist in der Regel eine umfangreiche Differenzialdiagnostik beim klinischen Bild: »Fieber unklarer Genese« erforderlich. 5 Bei der SJIA werden typische Fieberschübe, ein- bis zweimal am Tag, für die Dauer von etwa 1–3 h beobachtet. 5 Insbesondere im Fieberschub ist eine gezielte klinische Untersuchung der Kinder hilfreich: Suche nach dem charakteristischen Exanthem der Haut (ggf. mit Köbner-Phänomen), gezielte klinische Gelenkdiagnostik zur Objektivierung einer Synovialitis (ggf. mit Einsatz bildgebender Verfahren). 5 Die häufigste Differenzialdiagnose stellen Infektionen dar. Diese erfordern eine umfangreiche Lokalisationsund Erregerdiagnostik auf Bakterien, Viren, Pilze und Protozoen. 5 Bei fehlendem Infektionsnachweis muss die Diagnostik andere Autoimmunerkrankungen abgrenzen, z. B. systemischer Lupus erythemathodes, Vaskulitiden, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Sarkoidose, chronisch rekurrierende mulifokale Osteomyelitis (CRMO). 5 Die Diagnostik muss vor dem Einsatz einer antientzündlichen Therapie Neoplasien in Betracht ziehen bzw. ausschließen, insbesondere Leukämien, Lymphome und das Neuroblastom. 5 Die Differenzialdiagnostik des Fiebers unklarer Genese umfasst daneben auch andere seltene Erkrankungen, z. B. periodische Fiebersyndrome.

Therapie

Medikamentöse Therapie Grundsätze der medikamentösen Therapie der SJIA Die medikamentöse Behandlung der SJIA hat das Ziel, die unkontrollierte systemische und lokale Entzündungsaktivität der Erkrankung zu unterdrücken, um möglichst eine Remission der Erkrankung zu erzielen und so Langzeitkomplikationen zu vermeiden (7 5.3.6, Abschn. »Sekundärkomplikationen«). Darüber hinaus kann diese Behandlung dazu dienen, die Krankheitssymptome wie intermittierendes Fieber, andere Allgemeinzeichen der Entzündung und Schmerzen sowie Bewegungseinschränkungen am Bewegungsapparat zu minimieren. Da eine eindeutige Ätiologie der SJIA nicht bekannt ist, bleibt die Therapie letztlich symptomatisch. Intensität und Dauer der Behandlung werden somit von der Krankheitsaktivität und dem Entzündungsverlauf bestimmt. Da die Behandlung der SJIA oft über viele Jahre bis Jahrzehnte erforderlich ist, wird der Einsatz der Medikamente auch von ihrer Verträglichkeit beeinflusst. Insbesondere bei chronischpersistierender Krankheitsaktivität oder häufig rezidivierendem Erkrankungsverlauf wird zur Vermeidung von Steroidlangzeitnebenwirkungen ein kombinierter Einsatz von Langzeitantirheumatika oder Immunsuppressiva oder bei deren Therapieversagen von sog. Zytokinantagonisten notwendig sein. Andererseits liegen nur für wenige Kombinationstherapien evidenzbasierte Daten vor. Therapieresistente Verläufe der SJIA unter Steroid-, Methotrexat- und Etanercept-Therapie werden je nach Zentrum bei bis zu 50% der Patienten beobachtet. In diesen Fällen erfordert der klinische Verlauf nicht selten den Einsatz bislang nicht für diese Indikation zugelassener Medikamente oder Kombinationen, was mit allen rechtlichen Konsequenzen des »off-label use« in der Behandlung der SJIA verbunden ist.

191

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

Die große Zahl neu entwickelter Immunsuppressiva, Antirheumatika und sog. Biologika hat dazu geführt, dass diese auch bei therapieresistenter SJIA zum Einsatz kommen. Inwieweit erste Therapieerfolge bei wenigen Patienten grundsätzlich den Langzeitverlauf der SJIA bei einer großen Gruppe von Patienten sinnvoll beeinflussen können, Langzeitremissionen zu erzielen sind, Sekundärkomplikationen signifikant gemindert werden können oder therapie-assoziierte Risiken damit verbunden sind, ist deshalb vielfach noch nicht bekannt. Therapieempfehlungen der SJIA sind somit kontinuierlichen Veränderungen unterworfen. Deshalb kann dieser Beitrag nur den aktuellen Kenntnisstand zusammenfassen. Standardisierte Behandlungsprotokolle für die SJIA existieren bisher nicht, deshalb muss eine Festlegung über Auswahl, Dosis und Dauer einer antientzündlichen Therapie individuell erfolgen. Basierend auf den bislang veröffentlichen Therapiestudien zur JIA und SJIA fasst . Tab. 5.5 für die verschiedenen Medikamente das aktuelle Evidenzniveau zusammen. Die meisten Patienten erhalten Kombinationsbehandlungen verschiedener antientzündlicher Substanzen, diesbezüglich existieren keine kontrollierten Daten in der Literatur.

Nichtsteroidale Antirheumatika Nichtsteroidale Antirheumatika werden zur symptomatischen Behandlung der aktiven Arthritis auch bei SJIA

eingesetzt und können hier in Kombination zur übrigen systemischen antientzündlichen Behandlung Anwendung finden. Isoliert haben sie jedoch wenig Bedeutung in der Therapie der SJIA.

Glucocorticoidtherapie Akute Erkrankungsphasen der SJIA mit hoher systemischer Aktivität, sichtbar an Fieberschüben und hohen laborchemischen Entzündungsparametern (BSG, CRP, Leukozytose) sind die Domäne der Steroidtherapie. In diesen Fällen, also in der Frühphase der Erkrankung und bei akuten Rezidiven, sind in der Regel Hochdosistherapien als Methylprednisolon-Pulse (10–20 mg/kg KG und Tag, maximal 1 g über jeweils 3 Tage) oder eine orale Therapie mit 2 mg/kg KG und Tag in 3 Einzeldosen erforderlich, um die Entzündung erfolgreich zu behandeln. Sind systemische, klinische und laborchemische Entzündungszeichen normalisiert, kann eine sukzessive Reduktion der Steroidbehandlung erfolgen. Ziel ist eine Dauertherapie unterhalb der sog. Cushing-Schwelle. Bei akuter Arthritis einzelner Gelenke kann in Einzelfällen bei SJIA, ähnlich den Erfahrungen bei den übrigen Verläufen der JIA, eine intraartikuläre Behandlung mit Steroiden, am ehesten Triamcinolonhexacetonid, erfolgen (Cleary et al. 2003). Eine Lokaltherapie ersetzt jedoch insbesondere bei SJIA keine systemische antientzündliche Behandlung bei hoher systemischer Erkrankungsaktivität, da sonst mit einer großen Zahl von ineffektiven Lokalbe-

. Tab. 5.5. Die Therapie der SJIA – derzeitiger Stand nach EBM-Kriterien Mediaktion/Therapieform

Höchstes Evidenzniveau nach EBM

EBM-Klassifikation

Literatur

Steroide systemisch

Deskriptive Studien, Expertenmeinung

III

Woo et al. 1998

Steroide lokal

Fall-Kontroll- Studien

III

Cleary et al. 2003 Breit et al. 2000

Methotrexat

Randomisiert, placebokontrolliert

Ib

Woo et al. 2000 Ruperto et al. 2004

Azathioprin

Randomisiert, placebokontrolliert

Ib

Savolainen et al. 1997 Kvien et al. 1986

Ciclosporin A

Deskriptive, nichtkontrollierte Studie

III

Ravelli et al. 2002

TNF-Blockade

Nichtkontrollierte, experimentelle Studie

IIb

Quartier et al. 2003

IL-1-Blockade

Falldarstellungen

III

Pascual et al. 2005 Verbsky et al. 2004

IL-6-Rezeptor-Antikörper

Falldarstellungen

III

Yakota et al. 2005

Cyclophosphamid

Falldarstellungen

III

Wallace u. Sherry 1997

ABMT

Nichtkontrollierte, experimentelle Studie

IIb

Wulffraat et al. 2003 de Kleer et al. 2004

TNF Tumor-Nekrose-Faktor; IL-1 Interleukin-1; ABMT autologe Knochenmarktransplantation.

5

192

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

1

handlungen oder frühen Rezidiven der Arthritis gerechnet werden muss (Breit et al. 2000).

2

Langwirksame Antirheumatika

15

Bei ineffektiver Entzündungsunterdrückung bereits in der Reduktion der systemischen Glucocorticoidbehandlung wird die Steroidmonotherapie durch eine Kombination mit einem langwirksamen Antirheumatikum ergänzt. In den vergangenen Jahrzehnten hat sich hier die Behandlung mit Methotrexat durchgesetzt (Woo et al. 2000; Ruperto et al. 2004; Speckmaier et al. 1989, . Tab. 5.5). Methotrexat gilt im klinischen Alltag, bestätigt durch Therapiestudien der vergangenen Jahre, als das langwirksame Antirheumatikum der ersten Wahl in der Behandlung der SJIA (Woo et al. 2000; Ruperto et al. 2004). Bei oraler Therapie wird eine Dosis von 10–15 mg/m2 KOF pro Woche empfohlen. Bei unzureichendem Effekt sollte auf eine parenterale Behandlung, üblicherweise subkutan, in einer Dosis von 15–20 mg/m2 KOF pro Woche umgestellt werden (Ruperto et al. 2004). In den früheren Jahrzehnten wurden in dieser Situation Medikamente wie Goldsalze oder D-Penicillamin benutzt. Ihr hohes Nebenwirkungsrisiko hat dazu geführt, dass diese Substanzen nicht mehr in der Standardbehandlung der SJIA Anwendung finden. Gerade für die am stärksten therapieresistente Gruppe der SJIA existieren kaum mehr gesicherte Daten über weitere effektive Behandlungsformen. In diesen Fällen werden Kombinationstherapien mit Azathioprin, Ciclosporin A und anderen Immunsuppressiva durchgeführt (Salvolainen et al. 1997; Kvien et al. 1986; Ravelli et al. 2002). Zumindest für Azathioprin existiert eine kontrollierte Studie, die insbesondere den steroidsparenden Effekt als wesentlichen Vorteil dieser Therapie belegt (Kvien et al. 1986, . Tab. 5.5).

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Andere Kombinationstherapien, Biologika

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Kommt es unter einer Kombinationstherapie von Steroiden und Methotrexat (bei parenteraler Behandlung in Dosierungen bis zu 15–20 mg/m2 KOF und Woche) oder der Kombination mit anderen Langzeitantirheumatika zu einer Reaktivierung oder persistierenden Entzündung der SJIA, wird bislang die zusätzliche Kombination mit einem Tumor-Nekrose-Faktor-α- (TNF-α)-Blocker empfohlen. In Deutschland zugelassen ist aktuell die Behandlung der SJIA mit Etanercept, die Zulassung für Infliximab wird erwartet. In etwa der Hälfte der Fälle der SJIA kann mit diesen etablierten Behandlungsverfahren eine Remission erzielt werden. Leider zeigen die Patienten mit SJIA, die unter der Behandlung mit Steroiden und Methotrexat eine persistierende Krankheitsaktivität bieten und zusätzlich den TNF-α-Blocker Etanercept erhalten, gegenüber anderen Verläufen der JIA das geringste Therapieansprechen mit unverändert persistierender Erkrankungsaktivität mit

cirka 70% der so behandelten Patienten (Quartier et al. 2003). Erste Behandlungsversuche der vergangenen Jahre mit dem Interleukin-1-Antagonisten scheinen bei bislang therapieresistenten Verläufen der SJIA, auch nach Rezidiven im Anschluss an eine autologe Knochenmarktransplantation (ABMT), erfolgversprechend und sind Anlass für künftige Therapiestudien (Pascual et al. 2005; Verbsky u. White 2004). Die wenigen publizierten Daten lassen jedoch einen Behandlungsversuch sinnvoll erscheinen, bevor man eine ABMT in Betracht zieht. Die Erfahrungen zur pathophysiologischen Bedeutung von IL-6 bei SJIA führten zum bisher experimentellen, unkontrollierten Einsatz eines IL-6-Rezeptor-Antikörpers mit erfolgreicher Rückbildung von systemischen Krankheitszeichen (Yokota et al. 2005). Auch hier stehen derzeit kontrollierte Therapiestudien zur Klärung des Stellenwertes der Antizytokintherapie noch aus.

Alkylanzien Der Einsatz von Alkylanzien, z. B. Cyclophosphamid, wird bisher bei SJIA erst beim Nachweis einer Amyloidose empfohlen, da mit ernsthaften Langzeitnebenwirkungen beim Überschreiten einer kumulativen Grenzdosis gerechnet werden muss. Ob ihr systematischer Einsatz bereits in früheren Phasen der Erkrankung sinnvoll sein kann und mit dem Vorteil einer größeren Remissionswahrscheinlichkeit oder minimierten Langzeitrisiken der Erkrankung verbunden wäre, ist bislang unklar (Wallace u. Sherry 1997).

Nichtmedikamentöse Behandlungsverfahren Autologe Knochenmarktransplantation Die regelmäßige Entwicklung erheblicher Erkrankungskomplikationen bei therapieresistenten Verläufen der SJIA hat dazu geführt, dass vor wenigen Jahren für die SJIA als erster Autoimmunerkrankung im Kindesalter ein internationales Behandlungsprotokoll zur autologen Knochenmarktransplantation (ABMT) entwickelt wurde (Wulffraat et al. 2003). Diese Behandlung kann für bestimmte Patienten eine deutliche Verbesserung oder Remission bedeuten, Rezidive werden bislang bei 28% beobachtet (Wulffraat et al. 2003). Außerdem hat diese Behandlung ein relevantes Risiko für Morbidität und Mortalität und bleibt daher zurzeit ausgewählten Einzelfällen mit sehr schlechter Prognose unter konventioneller Therapie vorbehalten (de Kleer et al. 2004).

Funktionelle Gelenktherapie Die funktionelle Gelenktherapie durch Physiotherapie und Ergotherapie sowie der Einsatz sinnvoller Hilfsmittel besitzt in der Behandlung der Arthritis bei SJIA ebensolche Bedeutung wie bei den übrigen Verlaufsformen der JIA (s. dort).

193

5.3 · Systemische Verlaufsform (Morbus Still)

Multidisziplinäres Team der Behandlung Der chronische Krankheitsverlauf der SJIA ist bei vielen Patienten mit erheblichen Einschränkungen in sozialem Umfeld, Schule und Freizeit verbunden. Deshalb ist hier eine multidisziplinäre Begleitung unter Einbeziehung von Physiotherapeuten, psychosozialen Fachleuten, Pädagogen und Ärzten in Zusammenarbeit mit Patient und Familie gefordert, um ein individuell optimiertes Behandlungskonzept zu entwickeln und dieses stets an die Krankheitsentwicklung anzupassen (Woo u. Wedderburn 1998). Die Behandlung des therapieresistenten Verlaufs der SJIA zählt zu den größten Herausforderungen der Kinderund Jugendrheumatologie und muss das Ziel zukünftig verbesserter Therapieentwicklungen zur Optimierung in Effektivität und Therapiesicherheit verfolgen. > Praktisches Vorgehen: 5 Start der antientzündlichen Therapie in der Frühphase und bei systemischen Rezidiven mit Glucocorticoiden: – In der Regel beginnend als sog. Hochdosistherapie mit 2 mg/kg KG Prednisolon-Äquivalent in 3 Einzeldosen pro Tag oder MethylprednisolonPulse mit 10–20 mg/kg KG und Tag, maximal 1 g pro Gabe, über jeweils 3 Tage. – Nach klinischem Ansprechen Reduktion der Dosis in etwa wöchentlichen Abständen um 10–20% bis zur sog. Cushing-Schwelle. 5 Bei Reaktivierung der SJIA in der Reduktionsphase der Glucocorticoidtherapie oder bei systemischen Rezidiven unter Steroidmonotherapie ist eine Kombination mit einem langwirksamen Antirheumatikum indiziert, z. B. Methotrexat, 10–15 mg/m2 KOF oral oder 10–20 mg/m2 KOF parenteral. 5 Bei therapieresistenten Verläufen der SJIA unter Steroid- und MTX-Kombination muss die Therapieerweiterung mit einem anderen Langzeitantirheumatikum oder einem TNF-α-Blocker erwogen werden. 5 Therapien mit anderen Zytokinantagonisten oder die autologe Knochenmarktransplantation bleiben derzeit ausgewählten Einzelfällen vorbehalten. Hier existieren keine allgemeingültigen Empfehlungen oder Behandlungszulassungen. 5 Die Behandlung mit Alkylanzien wird derzeit erst beim Nachweis einer Amyloidose empfohlen. 5 Die medikamentöse Therapie sollte durch eine funktionelle Gelenktherapie und individuell angepasste multidisziplinäre Begleitung ergänzt werden.

5.3.9

Prognose

Etwa die Hälfte der Patienten mit SJIA erreicht durch die Behandlung mit Steroiden, Methotrexat und anderen langwirksamen Antirheumatika eine stabile Remission, so dass Langzeitkomplikationen vermieden werden kön-

nen. Bei diesen Patienten ist eine Beendigung der medikamentösen Behandlung nach sukzessiver Reduktion der antientzündlichen Therapie möglich und die langfristige Prognose gut. Eine große Gruppe der SJIA-Patienten zeigt unter den bisher bekannten Behandlungsregimen leider einen therapieresistenten Verlauf der Erkrankung. In diesen Fällen drohen nach mehreren Jahren einer chronisch aktiven oder remitterenden Erkrankung die erheblichen Sekundärkomplikationen, die unter 7 5.3.6, Abschn. »Sekundärkomplikationen« ausführlich dargestellt werden. Auch wenn im Krankheitsverlauf der SJIA in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter die systemischen Krankheitszeichen gegenüber der Polyarthritis an Intensität zurücktreten, wird der Langzeitverlauf dieser Patienten bestimmt durch Gelenkdestruktionen mit allen Folgen für Schmerzen, Mobilitätsstörungen und funktionellen Einschränkungen in Alltag, Schule und Beruf. Der sekundäre Kleinwuchs bedeutet für viele Patienten eine erhebliche psychische Belastung. Die Gefahr der sekundären Amyloidose stellt einen zusätzlichen Risikofaktor für den Langzeitverlauf der SJIA dar. Ziel zukünftiger Bemühungen ist deshalb die frühe Erfassung von Risikofaktoren für einen therapieresistenten Erkrankungsverlauf und die frühe Induktion einer stabilen Remission unter Einbeziehung gezielter antientzündlicher Therapien (Woo u. Wedderburn 1998).

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

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5.4

Oligoartikuläre Verlaufsform

G. Ganser, K. Minden

5.4.1

Definition

Die Oligoarthritis (OA) ist eine Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA), d. h. der chronischen Gelenkentzündung im Kindesalter. Entsprechend der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) wird sie als Arthritis unklarer Ursache an einem bis maximal 4 Gelenken von mindestens 6 Wochen Dauer bei einem Kind 6 Monate) kumulativ maximal 4 Gelenke betroffen – Erweiterte Form der Oligoarthritis: im Krankheitsverlauf (>6 Monate) kumulativ 5 und mehr Gelenke betroffen

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5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

5.4.2

Häufigkeit

Die Oligoarthritis ist in Europa und Nordamerika die häufigste Form des Gelenkrheumas im Kindesalter. In europäischen Bevölkerungen weisen über 50% aller neu an einer JIA erkrankten Kinder eine Oligoarthritis auf. Eine Inzidenz von etwa 5/100.000 Kinder unter 16 Jahren kann angenommen werden. Selten tritt sie hingegen in nichteuropäischen Populationen, z. B. in afrikanischen oder asiatischen Regionen bzw. bei Afroamerikanern oder kanadischen Ureinwohnern, auf. Die OA tritt am häufigsten im Kleinkindalter auf, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr. Mädchen erkranken etwa 4- bis 5-mal häufiger als Jungen. ! Die Oligoarthritis ist in unseren Breiten die häufigste Form der juvenilen idiopathischen Arthritis. Sie tritt bevorzugt bei Mädchen auf.

5.4.3

Klassifikation

Die Klassifikation der OA erfolgt heute weitgehend nach den ILAR-Kriterien (7 Kap. 5.1). Diese neue Klassifikation birgt gerade im Hinblick auf die Gruppe der Patienten mit oligoartikulärem Gelenkbefall Vorteile. Mit ihr wird nicht nur die Beginnform der Arthritis, sondern auch deren Verlauf berücksichtigt, was in früheren Klassifikationen des American College for Rheumatology (ACR) (Brewer et al. 1977) bzw. der European League against Rheumatism (EULAR) (Wood 1978) nicht der Fall war. So wird die Oligoarthritis entsprechend ihres Verlaufes in zwei Subkategorien eingeteilt: die persistierende und die erweiterte Form der OA. Das ist vernünftig, weil sich beide Subkategorien immungenetisch und prognostisch voneinander unterscheiden. Damit wird auch dem Primärbestreben der ILAR-Klassifikation Rechnung getragen, Patienten in möglichst homogene Krankheitsgruppen einzuordnen und dabei gleichzeitig der Heterogenität der Erkrankung gerecht zu werden. Die Klassifikation der OA erfolgt auch anhand der ILAR-Kriterien entsprechend des Gelenkbefalls innerhalb der ersten 6 Erkrankungsmonate. Die Festlegung auf maximal 4 betroffene Gelenke ist eine willkürliche und entspricht OA-Definitionen bisheriger Klassifikationen. In den früheren Klassifikationen des ACR bzw. der EULAR wurde die OA weniger gut durch Ausschlusskriterien von anderen Formen der juvenilen Arthritis abgegrenzt. Das führte dazu, dass die OA-Gruppe sehr heterogen war und u. a. Patienten mit Psoriasisarthritis und enthesitis-assoziierter Arthritis bzw. anderen Spondyloarthritiden einschloss.

Um dies weitgehend zu vermeiden, wurden in der neuen ILAR-Klassifikation folgende Ausschlusskriterien für die OA festgelegt: a) Psoriasis (anamnestisch oder aktuell) beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades b) Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag c) Ankylosierende Spondylitis, enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom, akute anteriore Uveitis (anamnestisch oder aktuell) bei einem Verwandten ersten Grades d) Nachweis von IgM-Rheumafaktoren, mindestens 2mal im Abstand von mindestens 3 Monaten e) Zeichen der systemischen Arthritis Trotz dieser Ausschlusskriterien kann dennoch nicht davon ausgegangen werden, dass die Gruppe der OA, definiert nach den ILAR-Kriterien, homogen ist. Sie umfasst ANA(antinukleäre Antikörper)-positive und -negative Patienten, die sich im Hinblick auf Augenbeteiligung, Beginn der OA sowie Gelenkbefall klinisch different präsentieren (Ravelli et al. 2005). Sie kann nach wie vor Patienten einschließen, die im Verlauf eine Enthesitis-assoziierte Arthritis bzw. Spondyloarthritis entwickeln (die Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Mädchen nach dem 6. Geburtstag gehört z. B. nicht zu den Ausschlusskriterien einer OA). Andererseits werden nach den ILAR-Kriterien nicht alle Oligoarthritis-Patienten in die Kategorie OA eingeordnet. Etwa 10% werden der Subgruppe »andere Arthritis« zugeordnet, weil Ausschlusskriterien (am häufigsten eine positive Familienanamnese für Psoriasis) vorliegen (Merino et al. 2005). Exkurs Der Ausschluss von Patienten aus der OA-Gruppe allein aufgrund einer Psoriasis bei Familienangehörigen wird nicht unkritisch gesehen, zumal gezeigt werden konnte, dass sich Klinik und Verlauf der OA bei Patienten mit negativer bzw. positiver Familienanamnese für Psoriasis nicht unterscheiden (Tsitsami et al. 2003).

5.4.4

Ätiologie

Die Ätiologie der oligoartikulären Form der JIA ist, wie die der anderen JIA-Subgruppen, weitgehend unbekannt. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass genetische und Umweltfaktoren für die Realisation und Expression der OA von Bedeutung sind. Beim genetisch für eine JIA suszeptiblen Patienten führen exogene Auslöser (z. B. Infektionen) über eine Störung der Toleranz gegenüber Selbstantigen zur Manifestation der Erkrankung. Ob die OA je-

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

doch prinzipiell eine immungenetisch determinierte Erkrankung oder eine antigenangetriebene Immunantwort darstellt, ist nach wie vor unklar. Die Bedeutung genetischer Einflüsse hinsichtlich der Entwicklung einer JIA wird durch das gehäufte Auftreten der Erkrankung unter Geschwistern, insbesondere bei Zwillingen belegt. Es handelt sich um ein polygenes Krankheitsbild. Neben MHC-Molekülen (HLA-Allele), die für die Antigenpräsentation verantwortlich sind, spielen eine Vielzahl weiterer Gene, z. B. von T-Zell-Antigenrezeptoren, kostimulatorischen Molekülen, Zytokinen und Zytokinrezeptoren eine wichtige Rolle. Am besten belegt ist bisher die Assoziation bestimmter MHC-Allele mit der OA. So weisen OA-Patienten signifikant häufiger als Kontrollen die HLA-Allele A2, DRB1*08, DR5 (DRB1*11) und/ oder DR6 (DRB1*1301) und DPB1*0201 auf, während die HLA-Klasse-II-Allele DR4 und DR7 überzufällig selten anzutreffen sind, d. h. möglicherweise einen protektiven Charakter besitzen. Das Vorhandensein von HLA-A2, DP2 und -DR5 oder -6 geht mit einem 10fach höheren Risiko für das Auftreten einer OA einher. Einige Unterschiede gibt es bezüglich der HLA-Assoziationen beider OA-Gruppen. So wird der Haplotyp DRB1*13-DQA1*01DQB1*06 häufiger bei der persistierenden OA gefunden, HLA-DRB1*01 hingegen gehäuft bei Patienten mit erweiterter Form der Oligoarthritis (Forre u. Smerdel 2002). Die nachgewiesene Interaktion zwischen HLA-Klasse-Iund Klasse-II-Genen führte zu der Hypothese, dass mehrere genetische Loci (d. h. ein HLA-A-Gen, zwei HLADRB1- oder -DQ-Gene sowie ein -DP-Gen) für die Prädisposition zur Oligoarthritis verantwortlich sind. Es wird vermutet, dass HLA-Allele in bestimmten Altersperioden (»window of susceptibility«) prädisponierend wirken. Exkurs Mittels Überlebenszeitanalysen konnten Prahalad und Glass (2002) nachweisen, dass 50% der Kinder, die mindestens eines der Allele HLA-A2, -DR8, -DR5 oder DPB1*0201 aufwiesen, vor dem 3. Geburtstag erkrankten. Kombinationen von HLA-A2, -DPB1*0201 sowie einem HLA-DR-Allel (DR3, DR5, DR6 oder DR8) engten den Erkrankungsgipfel bei einem Median von 2,4 Jahren ein.

Das gehäufte Auftreten der OA bei Mädchen weist auf einen ätiologischen Einfluss des Geschlechts bei der Manifestation der Erkrankung hin. Es ist bislang nicht klar, ob hierfür geschlechtsspezifische genetische und/oder hormonelle Einflüsse von Bedeutung sind. ! Die Ätiologie der Oligoarthritis ist bisher nicht bekannt. An einer genetischen Prädisposition besteht kein Zweifel.

5.4.5

Pathogenese und Pathologie

Die chronische Gelenkentzündung bei der OA stellt ein Resultat komplexer Zell-Zell-Interaktionen dar. Dendritische Zellen und Makrophagen, T- und B-Zellen sind am Krankheitsprozess beteiligt. Viele Kennzeichen der Erkrankung werden durch entzündliche Mediatoren hervorgerufen. Lokal von dendritischen Zellen und Makrophagen freigesetzte proinflammatorische Mediatoren (Zytokine, Chemokine) bewirken eine gezielte Migration von Entzündungszellen ins Gelenkkompartiment. Interferon-γ, freigesetzt von aktivierten CD4+-Zellen, führt zur Stimulierung von Monozyten/Makrophagen. Diese sezernieren die proinflammatorischen Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α und Interleukin- (IL-)1, die in der Synovia von Kindern mit OA in erhöhter Konzentration nachgewiesen wurden. Mesenchymale Zellen wie Synovialzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Osteoklasten werden hierdurch stimuliert und setzen ihrerseits Enzyme und weitere Zytokine frei, wodurch der Entzündungsprozess amplifiziert wird. Die zellvermittelten Prozesse werden sowohl durch die dokumentierten aktivierten T-Zellen im Blut als auch durch die dichten Infiltrate aktivierter oligoklonaler TH1gewichteter T-Zellen im entzündeten und stark vaskularisierten Synovium von Patienten mit OA belegt (Wedderburn 2004). Für eine B-Zell-Aktivierung bei der OA sprechen das häufige Vorhandensein von Autoantikörpern (ANA), Hypergammaglobulinämien und der Nachweis einer vermehrten Expression des proinflammatorischen Markers CD23 auf B-Zellen von ANA-positiven Patienten. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass regulatorische T-Zellen zur natürlichen Selbstregulation der Pathologie bei der OA beitragen. So wurden bei Patienten mit persistierender OA signifikant höhere Konzentrationen regulatorischer T-Zellen nachgewiesen als bei Patienten mit extended OA. Diese CD4+-CD25+-regulatorischen T-Zellen, die der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz dienen, scheinen für einen milderen Verlauf bzw. die persistierende Form der OA verantwortlich sein. Regulatorische T-Zellen können durch autologes Heat-shock-Protein(HSP-)60 aktiviert werden, ihr antiinflammatorischer Effekt wird durch die Produktion von IL-10 vermittelt (Kamphuis et al. 2005). In einer prospektiven Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine T-Zell-Aktivität auf HSP-60 mit remittierendem Verlauf der OA assoziiert ist (Prakken et al. 1996). Die Zytokinbalance ist für den Verlauf der Erkrankung entscheidend. Antiinflamatorische (TH2-) Zytokine (wie IL-4 oder -10) und die sie produzierenden den Chemokinrezeptor CCR4 exprimierenden CD4+-synovialen T-Zellen wurden insbesondere bei limitierten bzw. günstig verlaufenden Formen der OA gefunden. Crawley et al.

197

5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

(2001) konnten zeigen, dass Patienten mit der prognostisch ungünstigen erweiterten Form der OA signifikant häufiger als jene mit persistierender OA einen Polymorphismus in der Promotorregion des IL-10-Gens (ATA) aufwiesen, der mit einer verminderten Produktion von IL-10 einher geht. Umgekehrt konnte man bei Patienten mit persistierender OA in der Synovia durch synoviale T-Zellen produziertes IL-4 nachweisen (Murray et al. 1998). Obgleich die OA eine speziell auf das Kindesalter beschränkte Form des Gelenkrheumas ist und kein entsprechendes Pendant im Erwachsenensalter findet, ähnelt ihre Gelenkpathologie jener der rheumatoiden Arthritis (RA). Im Rahmen der JIA kommt es zur zottigen Hypertrophie und Hyperplasie der Synovialis. Bei der OA scheint hierfür weniger eine verminderte Apoptose (programmierter Zelltod), als vielmehr eine vermehrte proliferative Aktivität verantwortlich zu sein (Harjacek et al. 2001). Die Subintima wird durch Makrophagen, Plasmazellen, B- und T-Lymphozyten infiltriert. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung bildet sich tumorartig wucherndes Synovialgewebe (Pannus), ein dichter Zellverband aus fibroblastenähnlichen Zellen (sog. Pannozyten). Die Pannozyten sind metabolisch hochaktiv und sezernieren katabole Enzyme (Metalloproteinasen). Im Insertionsbereich der Gelenkkapsel, einem Bereich, in dem der Knochen nicht durch Knorpel überdeckt und dadurch geschützt ist, kommt es durch invasiv-destruktives Wachstum der Pannozyten zu Knochenerosionen. Die gleichzeitige Aktivierung von Chondrozyten im hyalinen Knorpel resultiert in einer Hemmung der Kollagen- und Proteoglykansynthese und einer Zunahme der Sekretion von Metalloproteinasen. Die Stimulation der gelenknahen Osteoklasten bewirkt schließlich einen Knochenabbau und letztlich eine lokale Osteoporose. Destruktionen des Knorpels und Knochens treten bei der OA jedoch erheblich später als bei der RA auf. ! Eine initiale Immunreaktion führt via Synthese diverser Mediatoren (Zytokine) zur Akkumulation von Entzündungszellen im Gelenk und zur Aktivierung von ortsständigen Zellen. Für den Verlauf der Erkrankung spielen immunologische Regulationsmechanismen eine entscheidende Rolle.

5.4.6

Klinische Symptome

Charakteristischerweise manifestiert sich die Oligoarthritis im Kleinkindalter, daher wurde die Erkrankung früher oft auch als »frühkindliche Oligoarthritis« bezeichnet. Der Beginn der Erkrankung ist meist schleichend. Gelegentlich wird eine Infektion oder ein Trauma im zeitlichen Zusammenhang mit dem Auftreten der Arthritis beobachtet. Bei den meisten Patienten lässt sich jedoch keine

typische Auslösesituation feststellen. Die Gelenkentzündung (meist des Kniegelenkes) äußert sich neben Schmerzen durch Schwellung, Überwärmung und Bewegungseinschränkungen, selten besteht eine lokale Rötung. Von einem jüngeren Kind werden oft keine Schmerzen angegeben. Man beobachtet eher Verhaltensänderungen, wie »Sich-tragen-lassen«, Entwicklungsrückschritte oder eine ausgeprägte Schonhaltung. Typisch ist, dass das Kind morgendliche Gelenkschmerzen (»Morgensteife«) hat, die oft nicht verbalisiert und manchmal überspielt werden. Dieser morgendliche Ruheschmerz kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein und über Stunden anhalten. Auch nach körperlicher Inaktivität (z. B. nach längerem Sitzen, dem Mittagsschlaf) besteht ein »Anlaufschmerz«. Die Bewegung des entzündeten Gelenkes verstärkt die Schmerzen, so dass eine Schonhaltung des betroffenen Gelenkes, meist in Flexion (»Beugeschonhaltung«), eingenommen wird. Diese Fehlhaltung kann unbehandelt zu dauerhaften Fehlstellungen, Fehlbelastungen, Kontrakturen und Asymmetrien der Körperachse führen. Systemische Manifestationen sind bei der OA ungewöhnlich. Müdigkeit und reduzierter Allgemeinzustand werden gelegentlich beobachtet. Auch ein erhöhtes Schlafbedürfnis oder eine Änderung der Schlafgewohnheiten, Weinerlichkeit bei motorischen Tätigkeiten und Leistungsknick kommen vor (Ganser et al. 2003).

Gelenkbefallsmuster Typischerweise zeigt die oligoartikuläre Beginnform der JIA eine asymmetrische Gelenkmanifestation, bevorzugt an den großen Gelenken der unteren Extremitäten. Im Langzeitverlauf, meist innerhalb der ersten 3– 4 Erkrankungsjahre, kommt es bei 20–50% der Patienten zu einem Befall von 5 und mehr Gelenken, d. h. es entwickelt sich eine extended Oligoarthritis. Prädiktoren hierfür sind ein Befall der oberen Extremität, eine Arthritis an 2–4 Gelenken sowie eine erhöhte BSG (Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit) zu Erkrankungsbeginn (Guillaume et al. 2000).

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Besonderheiten der Gelenkmanisfestation bei der Oligoarthritis Kniegelenke

5 Zu Beginn der Erkrankung am häufigsten betroffenes Gelenk 5 Klinische Zeichen: Schwellung, Überwärmung, Beugeschonhaltung (. Abb. 5.7), schmerzhafte Einschränkung von Streckung und/oder Beugung 5 Diagnostik: Sonografie wertvoll zum Nachweis von Synovialitis, Gelenkerguss, Baker-Zyste 5 Wichtige Differenzialdiagnosen sind Lyme-Arthritis, Hämophilie und Tuberkulose 5 Cave: Im Langzeitverlauf Entwicklung von – Achsenfehlstellungen möglich: Beugekontrakturen, Außenrotation des Unterschenkels mit Pseudovalgusstellung und Subluxation der Tibia nach dorsal. Folgeschäden sind fixierte Rotationsfehlstellungen des Beines, Fußfehlbelastungen mit Vorfußadduktion und Fußverschmächtigungen durch lang dauernde Schonhaltung – Wachstumsstörungen möglich: Beinlängendifferenz durch Wachstumsbeschleunigung auf der erkrankten Seite, Überwachstum und Reifungsvorsprung der medialen Femurkondyle oder der Patella

Sprunggelenke

5 Zweithäufigst betroffenes Gelenk. Das obere und/oder untere können betroffen sein. Auch Fußwurzelentzündungen (Tarsitiden) können bereits bei kleinen Mädchen im Rahmen einer OA auftreten (. Abb. 5.8 und 5.9). 5 Klinische Zeichen: Schwellung, Überwärmung, Schonhinken, schmerzhafte Bewegungseinschränkung besonders der Flexion, bei Beteiligung des Talocalcaneonaviculargelenks auch der Pro- und Supination 5 Diagnostik: Sonografisch gute Beurteilbarkeit der Region (. Abb. 5.10), allerdings sind entzündliche Veränderungen bei Kleinkindern vom Gelenkknorpel schwer abgrenzbar (seitendifferenter Befund!, Entrundung) 5 Bei Tarsitis differenzialdiagnostisch an enthesitis-assoziierte Arthritis bzw. juvenile Spondyloarthritis denken 5 Cave: Im Langzeitverlauf Entwicklung von – Fehlstellungen möglich: rheumatischer Knicksenkfuß (am häufigsten), Hacken- oder Hohlfuß, Zehenfehlstellungen – Wachstumsstörungen (Fußverschmächtigung) infolge Fehlbelastung möglich. Ungünstige Gelenkregion wegen der gestörten Statik

Zehengelenke

5 Gelegentlich betroffen. Wegen der Seltenheit des Auftretens wird eine Arthritis hier oft übersehen 5 Klinische Zeichen: Schwellungen, Druck- und Bewegungsschmerz, Schongang, Muskelverkürzung, Hallux valgus oder rigidus 5 Diagnostik: Sonografisch z. B. Zehengrundgelenke sehr sensitiv beurteilbar 5 Differenzialdiagnosisch an Psoriasisarthritis und Enthesitis-assoziierte Arthritis denken 5 Cave: Beeinträchtigung der Fußabrollung möglich, frühzeitige Behandlung und Hilfsmittelversorgung durch Einlagen und geeignetes Schuhwerk erforderlich

Ellenbogengelenke

5 Dritthäufigst bei der OA betroffenes Gelenk 5 Klinische Zeichen: Fehlende Überstreckung bzw. Streckdefizit des Ellenbogengelenkes und endgradige Einschränkung der Supination 5 Diagnostik: Sonografie sehr gut geeignet, vor allem von dorsal (Fossa olecrani) 5 Cave: Verschmächtigung des Armes bei lang dauernder Schonhaltung. Kontrakturen der Ellenbogengelenke sind oft relativ therapieresistent

Handgelenke

5 Vierthäufigst betroffenes Gelenk 5 Klinische Zeichen: Überwärmung, Schwellung und schmerzhafte Bewegungseinschränkung (Dorsalextension > Volarflexion, Radial- > Ulnarbewegung) 5 Cave: Im Langzeitverlauf Entwicklung von – Fehlstellungen mit Funktionseinbußen möglich: Abweichung der Mittelhand nach ulnar (. Abb. 5.11), teilweise mit kompensatorischer Gegenbewegung der Finger nach radial im Sinne einer juvenilen Handskoliose, Subluxation des Carpus nach volar (Bajonettstellung) – röntgenologischen Veränderungen möglich: Wachstumsvorsprung, Erosionen der Carpalia mit knöcherner Entrundung (. Abb. 5.12), bei fortgeschrittenem Verlauf Ankylose der Carpalia, Vergrößerung der Radiusepiphyse mit Erosionen und Wachstumsverzögerung der Ulnaepiphyse, Erosionen des Radioulnargelenks

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5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

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Fingergelenke

5 Primär bei etwa 12% der Patienten (Laxer u. Clarke 2000), im Verlauf häufig bei der extended Oligoarthritis betroffen 5 Klinische Zeichen: Schwellungen (. Abb. 5.13), Druckschmerz und Bewegungseinschränkungen (Streckung, passive und aktive Flexion eingeschränkt) 5 Bei Daktylitis differenzialdiagnostisch an Psoriasis denken 5 Cave: Im Langzeitverlauf Entwicklung von Fehlstellungen wie Schwanenhals- und Knopflochdeformitäten möglich

Kiefergelenke

5 Häufig erst im Verlauf bei ca. 40% der Patienten betroffen; bei persistierender OA bei etwa einem Drittel der Fälle, bei extended OA bei drei Viertel der Fälle (Twilt et al. 2004) 5 Klinische Zeichen: Druckschmerz (typischerweise beim Druck nach kraniodorsal), asymmetrische Mundöffnung mit Abweichung zur erkrankten Seite, eingeschränkte Mundöffnung (grober Richtwert: Innenrotation). Muskuläre Veränderungen der Rotatorenmanschette sind im Kindesalter sehr selten 5 Diagnostik: Sonografisch gut zugängig, Erguss sehr gut axillär erfassbar 5 Cave: Im Langzeitverlauf Entwicklung von erosiven Veränderungen möglich

Hüftgelenke

5 Selten primär beteiligt 5 Klinische Zeichen: Schonhinken, schmerzhafte Bewegungseinschränkungen (Innenrotation, Abduktion) 5 Diagnostik: Sonografisch Nachweis von Erguss oder Synovialishyperplasie. Sehr sensitive Beurteilung mittels MRT möglich 5 Breite Differenzialdiagnostik erforderlich (vor allem bei isolierter Coxitis, z. B. Morbus Perthes, Tuberkulose). Typische Erstmanifestation einer enthesitis-assoziierten Arthritis bzw. Spondyloarthritis 5 Cave: Ungünstige Gelenkregion mit hoher Druckbelastung für das Gelenk. Erhöhtes Risiko für avaskuläre Knochennekrosen bei protrahiertem Verlauf sowie für erosive Veränderungen

Halswirbelsäule

5 Selten bei persistierender OA, aber möglich. Eher bei Kindern (vor allem kleineren) mit extended Oligoarthritis 5 Klinische Zeichen: Schmerzen und morgendliche Steifigkeit. Bewegungseinschränkungen besonders der Reklination und Seitneigung 5 Diagnostik: Röntgen, MRT (besonders zum Nachweis entzündlicher Veränderungen) 5 Differenzialdiagnose: Der HWS-Befall ist auch typisch für die systemische Form der JIA 5 Cave: Im Langzeitverlauf sind radiologische Veränderungen (z. B. Größenminderung des 4. HWK) bei einem Drittel der Patienten beschrieben. Atlantoaxiale Subluxation oder apophyseale Gelenkankylose (C2–C3) scheinen bei der oligoartikulären Verlaufsform selten zu sein

Lendenwirbelsäule, Sakroiliakalgelenke

5 Entwickeln sich hier entzündliche Affektionen, spricht dies eher für das Vorliegen bzw. den Übergang in eine enthesitisassoziierte Arthritis bzw. Spondyloarthritis

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

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5.9 . Abb. 5.7. Zweijähriges Mädchen mit Gonarthritis beidseits und Beugeschonhaltung vor allem des linken Kniegelenks . Abb. 5.8. Kernspintomografischer (sagittal, kontrastverstärkt) Nachweis von entzündlichen Veränderungen im oberen Sprunggelenk und Mittelfuß mit Erosionen bei einem 9-jährigen Mädchen mit seit dem 3. Lebensjahr persistierender OA. (Mit freundlicher Genehmigung von Dr. K.-G. Hermann, Institut für Radiologie, Charité) . Abb. 5.9. Mittelfußschwellung bei einem Knaben mit persistierender OA

. Abb. 5.10. Sonografischer (im ventralen Longitudinalschnitt) Nachweis eines Ergusses im oberen und unteren Sprunggelenk bei einem 6-jährigen Mädchen mit OA . Abb. 5.11. Ulnardeviation des Handgelenkes und beginnende Gegenbewegung der Finger nach radial infolge persistierender Arthritis bei einem Mädchen mit OA . Abb. 5.12. Röntgenologische Veränderungen mit Osteoporose, Wachstumsvorsprung, Entrundung und Erosionen der Carpalia und Epiphysen, ulnare Wachstumsstörung sowie Verschmächtigung der gesamten Hand infolge Arthritis der rechten Hand . Abb. 5.13. Schwellungen von mehreren Fingergelenken (des Daumenendgelenkes, den proximalen Interphalangealgelenken 2 und 4 sowie den Metacarpophalangealgelenken 2 und 3) links bei extended OA. Knopflochdeformität des 4. Fingers

5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

Begleitsymptome und Folgezustände der Arthritis Periartikuläre Manifestationen sind Bursitiden (z. B. Baker-Zyste) und Tendovaginitiden. Popliteale Synovialzysten entstehen oft bei einer Gonarthritis mit hoher lokaler Entzündungsaktivität. Sie finden sich typischerweise im medialen Bereich der Fossa poplitea und kommunizieren mit der Bursa gastrocnemia (. Abb. 5.14). Baker-Zysten können sich entlang der Muskellogen der Unterschenkelmuskulatur bis in die Wade ausdehnen. Assoziiert zur Arthritis kann auch eine Tendovaginitis auftreten. Sie kommt bei der oligoartikulären Verlaufsform vor, ist jedoch eher für die enthesitis-assoziierte Arthritis charakteristisch. Meist wird sie an den unteren Extremitäten, an den Strecksehnen auf dem Fußrücken, den Sehnen der Musculi tibialis posterior oder peroneus longus et brevis beobachtet. An der oberen Extremität sind die Strecksehnen auf dem Handrücken sowie die Beugesehnen der Finger in der Hohlhand und im Verlauf der Phalangen typischerweise betroffen. Eine Arthritis führt aufgrund der schmerzhaften Schwellung und Bewegungseinschränkung bereits nach Wochen zu sekundären Veränderungen an der Muskulatur. So kommt es häufig zu einer Hypotrophie der angrenzenden proximalen Muskulatur, d. h. bei Kniegelenkbefall des Musculus quadrizeps femoris, bei Sprunggelenkbefall des Musculus gastrocnemius. Das Gelenk wird zur Schmerzreduktion in einer Beugeschonhaltung fixiert. Dies führt zu einer Verkürzung des Muskelbandapparates auf der Gelenkbeugeseite. Am Kniegelenk führt eine länger dauernde Fehlhaltung beispielsweise zur Beugekontraktur (. Abb. 5.15), Pseudovalgusstellung und Subluxation des Tibiakopfes nach dorsal. Diese Fehlstellungen resultieren in Fehlbelastungen der gesamten Extremität mit kompensatorischer Abduktion und Beugestellung im Hüftgelenk sowie Vorfußbelastung. Eine Verschmächtigung der gesamten Extremität kann die Folge sein.

. Abb. 5.14. Sonografisch im dorsalen Longitudinalschnitt über dem medialen Femurkondylus Nachweis einer 6 cm langen Baker-Zyste

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Auch Wachstumsstörungen sind eine häufige Komplikation bei der Oligoarthritis. Allgemeine Wachstumsstörungen (Kleinwuchs) werden bei der oligoartikulären Velaufsform sehr selten beobachtet. Häufig sind hingegen lokale Wachstumsstörungen, wie z. B. Beinlängendifferenzen. Am Kniegelenk kommt es durch die Entzündung zu einer Hyperämie der gelenknahen Epiphysenfuge mit beschleunigtem Längenwachstum und Wachstumsvorsprung der betroffenen Seite. Die resultierende Beinlängendifferenz kann eine Kniegelenkfehlstellung verstärken und zu einer Beckenasymmetrie mit konsekutiver Skoliose führen. Auch ein Überwachstum der medialen Femurkondylen ist beschrieben und kann in einem Genu valgum resultieren. Sind Finger oder Zehengelenke entzündet, besteht das Risiko eines zunächst beschleunigten Längenwachstums, später durch frühzeitigen Epiphysenschluss einer Reduktion des Wachstums mit Brachydaktylie. ! Begleitsymptome und Folgezustände von Gelenkentzündungen sind Muskelatrophien, Gelenkfehlhaltungen und -fehlstellungen sowie Wachstumsstörungen.

. Abb. 5.15. Beugekontraktur im rechten Kniegelenk mit Subluxation der Tibia nach dorsal und Fußfehlbelastung, Vorfußadduktion bei unbehandelter Arthritis, 12-jähriger Junge

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Extraartikuläre Manifestationen Eine chronische, nichtgranulomatöse Uveitis, die vorwiegend die vorderen Augenabschnitte mit Iris und Ziliarkörper befällt, ist in der Regel die einzige extraartikuläre Manifestation bei der OA . Ausführlich wird auf das Krankheitsbild der Uveitis im 7 Kap. 5.8 eingegangen. Etwa 20% aller OA-Patienten entwickeln eine derartige Augenentzündung (Kotaniemi et al. 2003). Nach aktuellen Daten der bundesdeutschen Dokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher wurde bei 16% von über 1.000 Patienten mit persistierender und 25% von mehr als 200 Patienten mit extended OA eine Uveitis diagnostiziert (Heiligenhaus et al. 2006). Junges Alter bei Beginn der JIA und das Vorhandensein antinukleärer Antikörper sind mit dem Auftreten einer Uveitis assoziiert. Das mittlere Alter bei Uveitisbeginn beträgt 5 Jahre, die Patienten sind zu 75% Mädchen. Die Uveitis entwickelt sich in weniger als 10% der Fälle vor der Gelenkmanifestation, bei etwa 50% gleichzeitig oder innerhalb der ersten 6 Monate nach Arthritisbeginn. Zwar ist das Risiko für eine Uveitis in den ersten Erkrankungsjahren am höchsten (90% der Betroffenen entwickeln innerhalb der ersten 4 Jahre nach Arthritisbeginn eine Augenbeteiligung), ein gewisses Restrisiko bleibt jedoch auch danach bestehen. Die Uveitis bei der OA ist bei ca. 85% der Fälle eine anteriore, bei 10% bezieht sie auch mittlere Augenabschnitte (d. h. den Glaskörper) mit ein. Bei drei Vierteln der Fälle betrifft sie beide Augen. Symptome werden in der Regel nicht angegeben. Manchmal besteht eine diskrete konjunktivale Rötung. Lichtscheu oder Kopfschmerzen werden von den Kindern aufgrund ihres jungen Alters meist nicht angegeben. Die Symptomarmut führt nicht selten zu einer verspäteten Diagnose der Uveitis. Daher sollte bei allen Kindern mit Oligoarthritis sofort bei Feststellung der Diagnose, in den ersten zwei Krankheitsjahren regelmäßig alle 6 Wochen und im Weiteren alle 3 Monate, eine ophthalmologische Konsultation mit Spaltlampenuntersuchung veranlasst werden (Heiligenhaus et al. 2003). Bei Auftreten einer Uveitis sind die Kontrollintervalle dem Krankheitsverlauf anzupassen. ! Kinder mit OA müssen regelmäßig dem Augenarzt vorgestellt werden.

Arthritis und Uveitis verlaufen häufig nicht zeitlich parallel. Selbst Jahre nach Remission der Gelenksymptomatik können noch Uveitisschübe auftreten. Mit zunehmender Uveitisdauer erhöht sich das Risiko für Komplikationen. Die häufigsten Komplikationen der Uveitis sind bandförmige Hornhautdegenerationen, posteriore Synechien (Verklebungen zwischen Irisrückfläche und Linsenvorderfläche) und Katarakt. OA-Patienten weisen bereits bei Diagnose der Uveitis in einem Drittel der Fälle Komplikationen auf, im Langzeitverlauf werden diese bei etwa jedem zweiten Patienten festgestellt. Höchster Risikofak-

tor für Uveitiskomplikationen im Krankheitsverlauf sind bereits bei Erstdiagnose bestehende Komplikationen. Das unterstreicht die Wichtigkeit eines Screenings auf Uveitis bei OA-Patienten. Je früher eine Uveitisbehandlung einsetzen kann, desto besser ist in der Regel die Prognose. Im akuten Schub der Uveitis werden corticosteroidhaltige Augentropfen eingesetzt. Die Lokalbehandlung wird häufig durch Mydriatika zur Prävention hinterer Synechien ergänzt (Evidenzgrad IV). Bei ausgeprägter Entzündungsaktivität und visusbedrohenden Komplikationen wird gelegentlich auch Cortison periokulär injiziert bzw. Cortison systemisch, auch als Corticosteroid-Bolustherapie, gegeben (Evidenzgrad IV). Bei Therapieresistenz erfolgt eine immunsuppressive Behandlung z. B. mit Methotrexat (Evidenzgrad III), Azathioprin oder Ciclosporin A (Evidenzgrad III) (Smith 2002). Neuerdings werden bei Versagen einer konventionellen immunsuppressiven Therapie auch Infliximab oder Adalimumab (TNF-Antagonisten) mit Erfolg eingesetzt (Evidenzgrad III). Es handelt sich um »Off-label-Therapien« bei therapieresistentem Verlauf, deren Gesamtstellenwert jedoch noch offen ist. Für die Behandlung der Uveitis ist in Deutschland das Ciclosporin zugelassen. Die Uveitis persistiert nicht selten im Langzeitverlauf, und zwar bei bis zu 50% der Betroffenen bis ins Erwachsenenalter (Kotaniemi et al. 2005). Generell hat sich die Prognose der Uveitis aber gebessert, die Rate der Erblindungen infolge Uveitis liegt inzwischen unter 5%.

5.4.7

Diagnose

! Die Diagnose Oligoarthritis ist eine klinische. Wegweisend sind die typischen Entzündungszeichen: Schwellung, Überwärmung, Bewegungseinschränkung und Schmerzen des Gelenks.

Um eine oligoartikuläre Form der juvenilen idiopathischen Arthritis zu diagnostizieren, bedarf es des Ausschlusses anderer Erkrankungen. Vor allem bei der Monarthritis ist eine sorgfältige Diagnostik notwendig, die nicht nur eine Differenzierung unter den entzündlichen Gelenkerkrankungen, sondern auch den Ausschluss anderer Ursachen für chronische Gelenkschwellungen oder -schmerzen erfordert. So sind einerseits infektassoziierte Arthritiden (wie z. B. die Coxitis fugax), die Lyme-Arthritis oder reaktive Arthritiden zu berücksichtigen, andererseits müssen u. a. mechanische Ursachen oder intraartikuläre Läsionen ausgeschlossen weden. Gewöhnlich erfolgt die Differenzierung klinisch, und die Befundsicherung kleiner Ergüsse durch Arthrosonografie, manchmal müssen jedoch weiterführende bildgebende Untersuchungen (z. B. Kernspintomografie) oder sogar invasive Maßnahmen (Gelenkpunktion, selten Arthroskopie,

5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

Biopsie) hinzugezogen werden. Cave: Die Arthroskopie bei Kleinkindern hat das Risiko bleibender Bewegungseinschränkungen und der Entwicklung von Kontrakturen, daher sollte die Indikation sorgfältig und zurückhaltend gestellt werden. ! Vordringliche Differenzialdiagnosen sind die septische Arthritis, die Osteomyelitis sowie eine maligne Erkrankung.

Bei einem akuten septischen Krankheitsbild mit Fieber oder subfebrilen Temperaturen und/oder einem akut schmerzhaften geröteten Gelenk liegt die Verdachtsdiagnose einer septischen Arthritis nahe. Hier besteht die Indikation zur sofortigen diagnostischen Gelenkpunktion mit Aspiration von Gelenkflüssigkeit für eine bakteriologische Untersuchung (inklusive der Diagnostik auf säurefeste Stäbchen) und Abnahme von Blutkulturen, einschließlich unmittelbarem Therapiebeginn mit parenteralen Antibiotika.

Differenzialdiagnosen der juvenilen idiopathischen Oligoarthritis 1. Infektassoziierte Arthritiden – Septische Arthritis (meist reduzierter Allgemeinzustand, Fieber, erhöhte laborchemische Entzündungsparameter, starke Gelenkschmerzen, oft Gelenkrötung, insbesondere bei Säuglingen und immundefizienten Patienten daran denken) – Coxitis fugax: Transiente Synovitis der Hüfte (eine OA beginnt fast nie isoliert an der Hüfte) – Lyme-Arthritis (typischerweise episodische, relativ schmerzarme Arthritis vor allem des Kniegelenks) – Reaktive Arthritiden (oft relativ akutes Krankheitsbild mit schmerzhafter Arthritis z. B. nach Yersinien- , Salmonellen-, Chlamydieninfektionen, HLA-B27assoziiert) – Rheumatisches Fieber (ca. 2–3 Wochen nach Streptokokkeninfektion auftretende, migratorische, sehr schmerzhafte Arthritis bevorzugt der großen Gelenke, gut auf nichtsteroidale Antirheumatika ansprechend) – Poststreptokokkenarthritis (ca. 1–1,5 Wochen nach Streptokokkeninfektion akut auftretende, nichtmigratorische, schmerzhafte Arthritis, kein gutes Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika) – Tuberkulöse Arthritis (gewöhnlich Monarthritis der gewichttragenden Gelenke Hüfte oder Knie) 2. Andere Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis oder Spondyloarthritiden (z. B. Arthritis bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen, juvenile ankylosierende Spondylitis) 3. Kollagenosen (vor allem bei ANA-positiven jugendlichen Mädchen daran denken, 7 Kap. 7)

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Auch onkologische Systemerkrankungen (z. B. akute Leukämien, Osteosarkom und Neuroblastom) können mit Knochenschmerzen und sogar einer Oligoarthritis einhergehen. Uncharakteristische klinische Beschwerden und unspezifische Laborbefunde sollten immer zu weiterführender Diagnostik Anlass geben. Das Ausmaß des Schmerzempfindens kann eine wichtige Hilfestellung für die Differenzialdiagnose sein. Gelenkschmerzen allein sind nicht das führende Symptom bei der OA, eher werden initial eine Gelenkschwellung oder Gangauffälligkeiten beobachtet (McGhee et al. 2002). Generell werden Schmerzen bei der OA meist als mäßiggradig und erträglich angegeben, bei Schmerzverstärkungssyndromen hingegen sind sie erheblich. Unerträgliche Schmerzen und eine bizarre Gelenkfehlhaltung weisen eher auf ein chronisches regionales Schmerzsyndrom vom Typ I hin, dass nicht selten mit psychischen Auffälligkeiten verbunden ist.

4. Juvenile Sarkoidose (bei kleinen Kindern mit Arthritis, Uveitis und Hautbeteiligung bedenken) 5. Traumata (z. B. Stressfrakturen, Kindesmisshandlung) 6. Überlastungsbedingte Beschwerden 7. Tumoren/maligne Erkrankungen – Knochentumoren (Osteosarkom, Ewing-Sarkom etc.) – Leukämien und Lymphome – Neuroblastom – Histiozytose, eosinophile Granulome, Metastasen 8. Hereditäre hämatologische Erkrankungen (Hämophilie A, Thalassämia major) 9. Andere hereditäre Erkrankungen (familiäres Mittelmeerfieber: episodisch für etwa 3 Tage Fieber mit Bauchschmerzen und/oder Arthritis) 10. Andere synoviale Erkrankungen (Fremdkörper-Synovitis, villonoduläre Synovitis etc.) 11. Nichtsynoviale Erkrankungen – Avaskuläre Nekrosen (Morbus Perthes, Morbus Sinding-Larsen, Morbus Osgood-Schlatter etc.) – Epiphyseolysen – Anatomische Malformationen (Scheibenmeniskus, strukturelle Abnormalitäten) – Idiopathischer vorderer Knieschmerz (früher: Chondropathia patellae, häufig jugendliche Mädchen betroffen, belastungsabhängiger vorderer Knieschmerz, typische Symptome: Ausstrecken des Beines nach längerem Sitzen mit gebeugten Knien nötig, Schmerzen beim Treppensteigen oder Sprungbelastungen) 12. Stoffwechselerkrankungen (z. B. Gicht, Hämochromatose, Glykogenosen)

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

! Die oligoartikuläre Form der JIA ist eine Ausschlussdiagnose. Eine eindeutige diagnostische Zuordnung erfordert eine differenzierte Eigen- und Familienanamnese, sorgfältige klinische Beurteilung sowie Labor-, bildgebende und ggf. weiterführende Unterschungen.

Labor Im akutem Stadium der Erkrankung besteht typischerweise eine Erhöhung der BSG und des C-reaktiven Proteins (CRP). Eine milde hypochrome Anämie, Leukozytose und Thrombozytose weisen auf eine hohe Krankheitsaktivität hin. Die Eisenspiegel sind dann meist erniedrigt, Ferritin jedoch aufgrund der Entzündungsaktivität erhöht. In der Elektrophorese findet man eine Erhöhung der AkutPhase-Proteine und Gammaglobuline, vorwiegend der IgG-Fraktion. Ein IgA-Mangel ist gehäuft mit einer Oligoarthritis assoziiert. Ein Rheumafaktor ist bei Kindern mit Oligoarthrits sehr selten nachweisbar und weist auf eine eher ungünstige Prognose hin. Bei Seropositivität für Rheumafaktoren sollten differenzialdiagnostisch Infektionen mit B-ZellStimulation (z. B. Epstein-Barr-Virus, Parvovirus B19) ebenso wie Kollagenosen bedacht werden. Antikörper gegen citrullinierte Peptide (CCP, »cyclic citrullinated peptide«) werden bei der Oligoarthritis selten nachgewiesen und sind wahrscheinlich von geringem diagnostischen Wert (Ferucci et al. 2005). Charakteristisch für die Oligoarthritis sind antinukleäre Antikörper, die bei bis zu 70% der Patienten nachgewiesen werden können. Diese zeigen oft ein homogenes oder gesprenkeltes Muster, die Titer liegen in der Regel im Bereich von 1:160 bis 1:640. Die Tests werden meist auf HEp-2-Zellen durchgeführt. Patienten, bei denen ANA nachgewiesen werden können, unterscheiden sich klinisch von ANA-negativen. Sie sind zu Erkrankungsbeginn jünger als ANA-negative mit Oligoarthritis, sie zeigen häufiger eine asymmetrische Arthritis und häufiger eine entzündliche Augenbeteiligung (Ravelli et al. 2005). Eine Spezifizierung der ANA gelingt meist nicht, Antikörper gegen definierte nukleoläre Antigene oder gegen Doppelstrang-DNS sind bei oligoartikulären Verlaufsformen selten und sollten vor allem bei jugendlichen Mädchen an eine Kollagenose denken lassen. Die Untersuchung auf ANA eignet sich weder zum Ausschluss noch zur Diagnosestellung einer juvenilen Oligoarthritis. > Für die Basisdiagnostik/Differenzialdiagnostik und Klassifikation der OA (bzw. vor Therapiebeginn) sind die Bestimmungen folgender Laborparameter meist ausreichend: Blutbild inklusive Differenzialblutbild, BSG, CRP, Kreatinin, Harnsäure, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, alkalische Phosphatase, Lactatdehydrogenase, ANA, Immunglobuline, HLA-B27, Rheumakfaktoren, Borrelienserologie und Urinstatus. Je nach Anamnese und Klinik

sind gegebenenfalls weitere Untersuchungen zu veranlassen.

Bildgebende Diagnostik Arthrosonografie Die Arthrosonografie hat in den letzten Jahren einen erheblichen Stellenwert in der Diagnostik entzündlicher Gelenkveränderungen im Kindes- und Jugendalter erlangt (Ganser u. Winowski 2006). Die Arthrosonografie unterstützt die klinische Beurteilung der Gelenkregionen (Frosch et al. 2003). Sie sollte an allen Gelenkregionen bei klinischen Fragestellungen frühzeitig sowie zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden, bei eindeutigen Befunden ist sie entbehrlich. Sensitiver als die klinische Untersuchung ist die Sonografie beim Nachweis entzündlicher Veränderungen, insbesondere kleiner Gelenkergüsse bzw. Ergüsse in klinisch schwieriger zu beurteilenden Gelenken (z. B. Hüfte), einer Enthesitis, Tendovaginitis, Bursitis oder Zyste. Die kleinen Gelenke und Weichteilstrukturen werden vorwiegend mit einem Linearschallkopf für die Frequenzen 12–15 MHZ dargestellt, größere Gelenke mit einem Linearschallkopf für die Frequenzen 6–10 MHz. Eine Darstellung in zwei Ebenen einschließlich dynamischer Untersuchung erfolgt standardisiert. Für die meisten Regionen liegen keine altersbezogenen Normwerte vor, so dass die Beurteilung im Seitenvergleich erfolgt. In letzter Zeit wird zunehmend auch die Power-Doppler-Sonografie eingesetzt, die Aussagen zur Aktivität von Synoviumproliferationen (hypervaskularisierter Pannus) zulässt. Die Schwere des Gelenkbefalls kann sonografisch durch das Ausmaß von Erguss, synovialer Verdickung und ggf. knöcherner Veränderungen beurteilt werden. Die Arthrosonografie gestattet durch eine ultraschallgeführte oder -gestützte Punktion auch eine sicherere Platzierung intraartikulärer Steroide. Sie eignet sich ausgezeichnet zur Verlaufskontrolle nach intraartikulärer Steroidinjektion. Die Einschränkungen der Arthrosonografie sind die folgenden: 5 Differenzierung des entzündlichen Substrates nur begrenzt möglich. 5 Gelenkknorpelbeurteilung nicht zuverlässig möglich. 5 Das gesamte Gelenkkompartiment kann nicht beurteilt werden. 5 Ossäre Veränderungen werden unvollständig erfasst. 5 Reiskörperchen (die die intraartikuläre Cortisoninjektion erschweren können) werden nicht zuverlässig erfasst. 5 Nicht alle Gelenke sind zugängig (z. B. kleine Wirbelgelenke oder Iliosakralgelenke nicht).

Röntgendiagnostik Die Röntgendiagnostik bildet nach wie vor den Goldsstandard bei der Beurteilung von Gelenkanatomie und -integrität, auch wenn bisher kaum Röntgenscores zur standar-

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5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

disierten Befundbeurteilung bei der JIA angewendet werden (Ausnahme: Poznanski-Score für die Beurteilung der Hände) (Graham 2005). Die Röntgendiagnostik wird bei der OA seitenvergleichend in mindestens einer Ebene durchgeführt. In Abhängigkeit von der klinischen Fragestellung ist häufig eine zweite Ebene erforderlich, insbesondere bei differenzialdiagnostischen Fragestellungen einer Osteonekrose, Fraktur, Osteomyelitis oder knöcherner Veränderungen durch neoplastische Prozesse. Röntgenveränderungen bei der OA beinhalten der Häufigkeit nach Weichteilschwellungen, Wachstumsstörungen, Gelenkspaltverschmälerungen und Erosionen. Die beiden letztgenannten Veränderungen sind jedoch oft erst nach einem Verlauf von 2 Jahren bei aktiver Erkrankung nachweisbar (bei Kindern entwickeln sich Gelenkspaltverschmälerungen und Erosionen aufgrund des breiten Gelenkknorpels später). Exkurs In einer kanadischen Untersuchung (Oen et al. 2003) von ca. 100 Oligoarthritispatienten wurden nach 2 Jahren Krankheitsdauer Wachstumsstörungen bei 25%, Erosionen bei 9% und Gelenkspaltverschmälerungen bei 5% der Fälle beobachtet, nach 6 Jahren Krankheitsdauer waren es vergleichsweise 25%, 25% bzw. 14%.

Magnetresonanztomografie Die Magnetresonanztomografie-(MRT-)Untersuchung ist die einzige nichtinvasive Methode, die eine klare Differenzierung zwischen proliferativem Synovialgewebe (Pannus) und Erguss, aber auch den einzelnen Gelenkstrukturen (Gelenkknorpel, subchondraler Knochen, Knochenmark, Sehnen, Bänder) ermöglicht. Im Vergleich zur Arthrosonografie erfasst die MRT sensitiver entzündliche Veränderungen und ist daher insbesondere zur Frühdiagnostik (initiales Staging) sehr gut geeignet. Sie erfasst ebenfalls Knorpelveränderungen, subchondrale Zysten, hypoplastische Bänder und Menisci besser als die Sonografie. Nicht verstärkte T1- und T2-gewichtete Sequenzen gestatten keine zuverlässige Unterscheidung zwischen Pannus und Erguss. T2-gewichtete FSE(»fast spin echo«)Sequenzen hingegen grenzen die hyperintense Flüssigkeit gut vom hypointensen Pannus ab. Auch Aufnahmen mit Fettsuppression lassen dies zu, aber der Kontrast zwischen Pannus und Gelenkknorpel ist schlecht. Außerdem kann der aktive, destruierende, hypervaskularisierte Pannus nicht vom inaktiven, fibrotischen abgegrenzt werden. Da der aktive Pannus rasch eine Kontrastmittelanreicherung zeigt, sind deshalb Aufnahmen mit Kontrastmittelverstärkung (Gadolinium) die Methode der Wahl, wenn das Ausmaß entzündlicher Gelenkveränderungen erfasst werden soll (Lamer u. Sebag 2000).

Bisher gibt es keine Studien bzw. Empfehlungen, wann die zeit- und kostenaufwendige MRT in der klinischen Routine bei der JIA (z. B. Screening?) eingesetzt werden sollte. Bei Verdacht auf entzündliche Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken oder der Lendenwirbelsäule ist sie heute bereits die diagnostische Methode der ersten Wahl.

Szintigrafie Eine Skelettszintigrafie ist zur Diagnostik einer juvenilen idiopathischen Arthritis entbehrlich; die Methode wird lediglich aus differenzialdiagnostischen Erwägungen bei unklaren entzündlichen oder neoplastischen Prozessen nachrangig eingesetzt. ! Die kostengünstige, strahlungsfreie und bettseitig verfügbare Gelenksonografie ist heute die bildgebende Basisuntersuchung bei Kindern und Jugendlichen mit OA. Für die Beurteilung der Gelenkanatomie und -integrität bildet die konventionelle Röntgendiagnostik nach wie vor den Goldstandard. Bezüglich differenzierter Beurteilungen des Ausmaßes entzündlicher Veränderungen oder Gelenkknorpelveränderungen wird die MRT favorisiert. Die Computertomografie wird lediglich bei besonderen differenzialdiagnostischen Fragestellungen des Knochens durchgeführt, eine Szintigrafie ist meist entbehrlich.

5.4.8

Therapie

Die Behandlung der Oligoarthritis ist eine symptomatische. Sie orientiert sich an der Akuität bzw. Schwere der Erkrankung. Die Therapie umfasst medikamentöse, krankengymnastische, physikalische und ergotherapeutische Maßnahmen neben der psychosozialen Betreuung der gesamten Familie. Die Ziele der komplexen Therapie bestehen in: 5 einer vollständigen Unterdrückung der lokalen und systemischen rheumatischen Entzündung, 5 der Vermeidung bleibender Schäden und 5 der Förderung einer normalen körperlichen und psychosozialen Entwicklung des betroffenen Kindes bzw. Jugendlichen. Oft muss die Behandlung über einen langen Zeitraum konsequent durchgeführt werden, was mit erheblichen Belastungen für die Familie verbunden ist. In die Therapiegestaltung müssen deshalb der Patient und dessen Familie aktiv einbezogen sein. Patienten- und Elterninformationen bzw. Schulungsmaßnahmen bezüglich der Erkrankung und ihrer Therapiemöglichkeiten sind für eine Akzeptanz der Behandlungsmaßnahmen wichtig. Hilfestellungen bei der Krankheitsbewältigung können durch eine psychologische Mitbetreuung der Familien, die Selbsthil-

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

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fegruppen der Deutschen Rheumaliga, Elternvereine und Gesprächskreise erfolgen.

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Medikamentöse Therapiemaßnahmen Nichtsteroidale Antirheumatika

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Die medikamentöse First-line-Therapie der OA besteht im Einsatz schmerz- und entzündungslindender Medikamente (nichtsteroidaler Antirheumatika, NSAR, . Tab. 5.6) (Weller u. Huppertz 2005). NSAR bewirken eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase und damit eine verminderte Prostaglandinproduktion. Die Cyclooxygenase (COX) liegt in zwei Isoformen (COX-1 und -2) vor. COX-1 wird in fast allen Körperzellen, COX-2 nur bei Stress und Entzündungen exprimiert. Die »klassischen« NSAR hemmen COX-1 und COX-2 in etwa gleichem Umfang, die selektiven COX-2-Hemmer hemmen bei über 90%iger Hemmung der COX-2 nicht die COX-1. In der Kinderrheumatologie bestehen langjährige klinische Erfahrungen mit nichtspezifischen COX-Hemmern. Mit selektiven COX-2-Hemmern hingegen sind die Erfahrungen begrenzt. Die Indikation zum Einsatz von NSAR besteht bei Vorliegen einer Synovialitis und/oder entzündlich bedingten muskuloskeletalen Schmerzen. Im Kleinkindalter werden wegen der besseren Akzeptanz und genaueren Dosierbarkeit Präparate bevorzugt, die als Suspension zur Verfügung stehen. Eine synchrone Kombination verschiedener nichtsteroidaler Antirheumatika ist nicht sinnvoll. Die Medikamente werden mit der Nahrungsaufnahme verabreicht. Regelmäßige Laborkontrollen (Blutbild, Leber- und Nierenwerte, Urin) werden bei längerer Therapie empfohlen. Eine langfristig krankheitsmodifizierende Wirkung wird den NSAR bei der JIA bisher nicht zugeschrieben. Deshalb kann die NSAR-Therapie in der Regel nach vollständigem Abklingen der Gelenkentzündung und dokumentierter Entzündungsfreiheit abgesetzt werden.

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Glucocorticoide Lokal. Die intraartikuläre Corticosteroidapplikation wird bei der OA zunehmend früher im Krankheitsverlauf eingesetzt und nicht mehr nur dann, wenn NSAR keinen ausreichenden Therapieeffekt haben (Padeh u. Passwell 1998). Depotcorticosteroide mit geringer Löslichkeit und langer Halbwertszeit stellen eine hochwirksame und komplikationsarme Therapieoption dar (Evidenzgrad IIa). Sie führen rasch zur Rückbildung der Synovialitis (bis zur vollständigen Remission) mit Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit sowie Schmerzreduktion. Sie können eine systemische Behandlung abkürzen und Komplikationen wie Kontrakturen verhindern. Außerdem lassen sich bei frühem Einsatz auch Beinlängendifferenzen vermeiden (Sherry et al. 1999). Bei Durchführung der Gelenkpunktion in einem kindgerechten Setting mit altersentsprechender Aufklärung und Analgosedierung besteht eine gute Akzeptanz für diese therapeutische Maßnahme. Komplikationen sind selten. Gelegentlich treten Lipoatrophien oder peri-

. Tab. 5.6. Präparate

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Wichtige Nebenwirkungen der NSAR sind gastrointestinale Beschwerden, zentralnervöse Störungen (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Konzentrationsstörungen) und Nierenfunktionsstörungen. Schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen wie Blutungen und Ulzera sind im Kindesalter deutlich seltener als bei Erwachsenen. Auch auf Hautveränderungen, wie z. B. eine Pseudoporphyrie, ist speziell unter Naproxen zu achten. Zu berücksichtigen ist, dass interkurrente Infektionen oder Entzündungen aufgrund der analgetischen/antipyretischen Wirkung der Substanzen in ihrer Symptomatik abgeschwächt werden können. Da NSAR die Blutungszeit verlängern können, sollten sie vor elektiven Operationen (je nach Halbwertzeit) abgesetzt werden.

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Wirkstoff

Darreichungsform

Dosierung

Naproxena (Evidenzgrad Ib)

Tabletten, Saft in Deutschland nicht gelistet

10–15 mg/kg KG/Tag in 2 ED

Ibuprofena (Evidenzgrad Ib)

Tabletten, Saft

20–40 mg/kg KG/Tag in 3 ED

Diclofenacb (Evidenzgrad Ib)

Tabletten

2–3 mg/kg KG/Tag in 3 ED

Indomethacina (Evidenzgrad IIa)

Tabletten, Saft

2–3 mg/kg KG/Tag in 3 ED

Meloxicamb (Evidenzgrad Ib)

Tabletten, Saft in Deutschland nicht gelisted

0,125–0,25 mg/kg KG/Tag in 1 ED

Nichtselektive COX-Hemmer. Präferenzielle, aber nichtselektive COX-2-Hemmer. ED Einzeldosen.

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5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

artikuläre Kalzifikationen auf, Infektionen sind eine Rarität (Breit et al. 2000). Da unabhängig von der Krankheitsdauer und dem Ausmaß der lokalen Entzündung die Behandlungsergebnisse im Kurz- und Langzeitverlauf für TriamcinolonHexacetonid signifikant besser als für Triamcinolon-Acetonid sind (Evidenzgrad Ib), wird Ersteres in der Kinderrheumatologie bevorzugt eingesetzt. Exkurs Eine Studie von Breit und Mitarbeitern (Breit et al. 2000) konnte zeigen, dass die mittlere Wirkungsdauer (mindestens 50%ige Entzündungsreduktion im Vergleich zum Ausgangsbefund) von Trimacinolon-Hexacetonid bei Patieten mit OA bei über 2 Jahren lag.

> In folgenden Dosierungen wird Triamcinolonhexacetonid verwendet: 5 1 mg/kg KG in großen Gelenken (Knie, Hüften, Schultern) 5 0,5 mg/kg KG in kleineren Gelenken (Ellbogen-, Hand, Sprunggelenke) 5 1–2 mg pro Gelenk in den Metacarpophalangeal- und Metatarsophalangealgelenken 5 0,6–1 mg pro Gelenk in den proximalen Interphalangealgelenken

Die Empfehlungen zur Nachbehandlung sind nicht einheitlich. Eine Gelenkentlastung wird über 24–48 h empfohlen. Alle Patienten profitieren nach Gelenkinjektionen von einer Physiotherapie. Lokal werden Steroide auch bei der Uveitis eingesetzt (7 Kap. 5.8). Systemisch. Eine systemische Glucocorticoidbehandlung

findet bei der Oligoarthritis nur in Ausnahmefällen Anwendung. Als schnell wirksame Substanzen werden Glucocorticoide manchmal bei hochaktiven Gelenkentzündungen (eher bei extended OA) in Form einer »Brückentherapie« bis zum Wirkeintritt einer Basistherapie eingesetzt (Evidenzgrad IV). ! Die Lokaltherapie mit intraartikulären Steroiden (Triamcinolon-Hexacetonid) ist eine effektive und nebenwirkungsarme Behandlungsmethode bei der Oligoarthritis. Etwa 90% der Patienten sprechen auf diese Behandlung an.

Basistherapeutika (langwirksame Antirheumatika) Eine Indikation zur Basistherapie besteht, wenn die Erkrankung trotz Therapie mit NSAR und intraartikulär verabreichten Glucocorticoiden chronisch voranschreitet bzw. Komplikationen (z. B. am Auge) drohen. Beim Übergang in eine extended OA wird in der Regel eine Basistherapie in Betracht gezogen.

207

Kontrollierte Studien zu Basismedikamenten (»disease modifying antirheumatic drugs«, DMARD) an Patienten mit ausschließlich oligoartikulärem Verlauf wurden bisher nicht durchgeführt. Die vorliegende Evidenz zur Wirksamkeit einzelner Basismedikamente [Methotrexat (Evidenzstufe Ib), Sulfasalazin (Evidenzstufe Ib), und Ciclosporin A (Evidenzstufe III)] bezieht sich in der Regel auf die JIA allgemein. Für Chloroquin und Hydrochloroquin konnte eine Wirksamkeit in Studien bisher nicht belegt werden, dennoch werden diese Substanzen im klinischen Alltag wohl mit gutem Erfolg von einigen erfahrenen Behandlern eingesetzt. Azathioprin gilt als Reservemedikament vor allem für die Uveitis. Methotrexat. Methotrexat (MTX) ist das am häufigsten

eingesetzte Basistherapeutikum bei der JIA (Niehues et al. 2005). Seine Wirksamkeit ist, speziell für die extended OA, in klinischen placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Methotrexat ist für den Einsatz bei der JIA mit polyartikulärem Gelenkbefall zugelassen. Wird MTX bei einer oligoartikulären Verlaufsform eingesetzt, handelt es sich um eine Off-label-Anwendung. Die klinischen Studien, Wirkmechanismen und Nebenwirkungen sind ausführlich im Therapiekapitel (7 Kap. 4) dargestellt. > Dosierung: 5 10–15 mg/m2 KOF/Woche in einer Einzeldosis (oral, parenteral). Steigerung bis maximal 20 mg/m2 KOF/ Woche. Ab 15 mg/m2 KOF/Woche wird eine parenterale, meist subkutane Gabe empfohlen. 5 Kombination mit Folsäure: 5 mg/Woche 24–48 h nach MTX (fakultativ).

Bei Auftreten von Nebenwirkungen (z. B. Transaminasenerhöhungen, Übelkeit, Brechreiz, Aphthen, Haarausfall) sollte Folsäure nach der Methotrexat-Applikation verabreicht werden (Evidenzgrad IV). Bei ausgeprägten Nebenwirkungen wird ein vorübergehendes Aussetzen oder eine Umstellung der Therapie empfohlen. Eine frühzeitige Behandlung von Infektionen (z. B. antibiotisch, antiviral) ist ratsam. Auf eine sichere Antikonzeption ist bei der Therapie von Adoleszenten zu achten, da ein erhöhtes Teratogenitätsrisiko besteht. Antimalariamedikamente. Chloroquin und Hydroxychloroquin werden empirisch bei milder bis mäßiger Krankheitsaktivität eingesetzt. Ein Wirkungseintritt ist erst nach 3–6 Monaten zu erwarten. Für die Behandlung der JIA sind die Antimalariamedikamente zugelassen. Eine wichtige Nebenwirkung der Antimalariamittel besteht in der kumulativen Einlagerung der Substanz am Auge: reversible Hornhautepitheltrübungen, irreversible Retinopathie (u. a. mit Störungen des Farbsehens und Gesichtsfeldausfällen). Daher sind vor und langfristig

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

unter Therapie augenärztliche Untersuchungen indiziert. Wegen der fehlenden Möglichkeit einer Farbsehprüfung, sollte Chloroquin erst ab dem 4.–7. Lebensjahr eingesetzt werden. Das Risiko einer Retinopathie besteht ab kumulativen Dosen von ca. 250 g. > Dosierung: 5 Die Dosierung sollte jeweils bezogen auf die Base der Substanz sowie das Idealgewicht errechnet werden, da die Substanzen im Fettgewebe gespeichert werden. 5 Für Chloroquin liegt die tägliche Dosierung bei 3,5– 4 mg/kg Körpergewicht, für Hydroxychloroquin bei 5 mg/kg Körpergewicht (max. 310 mg Base bzw. 400 mg/Tag).

Sulfasalazin. Die Wirksamkeit von Sulfasalazin bei der

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JIA ist nach 24 Wochen Therapiedauer belegt (Evidenzgrad Ib). Das Medikament zeigt insbesondere bei der enthesitis-assoziierten Arthritis und bei der juvenilen Spondyloarthritis eine gute Effektivität. Bei ANA-positiver Oligoarthritis mit frühem Krankheitsbeginn wird es seltener eingesetzt. Für die Behandung der polyartikulären Form der JIA sowie der enthesitis-assoziierten Arthritis mit oligoartikulärem Befall ist es zugelassen. > Dosierung von Sulfasalazin: 5 (30–)50 mg/kg KG/Tag in 2–3 Einzeldosen, max 2,5 g/ Tag 5 Einschleichende Dosierung mit wochenweiser Steigerung um z. B. 500 mg

Nebenwirkungen sind bei bis zu 30% der Patienten beschrieben. Insbesondere ist auf Blutbildveränderungen wie Leukozytopenien oder megaloblastäre/hämolytische Anämien zu achten. Dermatologische Symptome treten nicht selten auf, beschrieben sind Pruritus, Exantheme und Photosensibilität. Sonnenschutz wird empfohlen. Auch gastrointestinale Beschwerden (z. B. Inappetenz, Bauchschmerzen) werden häufig beobachtet, eine Pankreatitis ist selten. Zu achten ist außerdem auf Nierenfunktionsstörungen (Proteinurie, Hämaturie). Bei jungen Männern ist auf die reversible Oligospermie und reversible Einschränkung der Zeugungsfähigkeit hinzuweisen. Ciclosporin A. Bei der Oligoarthritis wird Ciclosporin A

in der Regel nur bei schwerer, therapieresistenter Uveitis eingesetzt, für deren Behandlung es zugelassen ist. Zu dessen Wirksamkeit liegen keine kontrollierten Studien vor, in mehreren nichtkontrollierten Studien wurde aber ein Effekt beschrieben (Evidenzgrad III). Die Dosierung liegt bei 3–5 mg/kg KG/Tag in 2 Einzeldosen. Es besteht das Risiko schwerer Nebenwirkungen, insbesondere von Nephrotoxizität und arterieller Hypertension.

Azathioprin. Azathioprin wird vorwiegend bei therapieresistenter Uveitis oder als Reservemedikament bei Unverträglichkeit von Methotrexat eingesetzt. Vor Therapiebeginn kann die Bestimmung des abbauenden Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) zur Vermeidung schwerer Nebenwirkungen beitragen. Bei regelrechter Funktion des Enzyms erfolgt die Behandlung mit einer Tagesdosis von 1,5–2,5 mg/kg KG/Tag in 1–2 Einzeldosen. Zu beachten sind hämatologische Nebenwirkungen wie die Leukozytopenie, Anämie, gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und akute Pankreatitis sowie Infektionen unter Immunsuppression. Es besteht möglicherweise ein etwas erhöhtes Onkogenitätsrisiko. Biologika. Die Biologika stellen eine neue Medikamen-

tengruppe dar. Die TNF-Inhibition durch monoklonale Antikörper (Infliximab, Adalimumab) oder ein lösliches TNF-Rezeptor-Immunglobulin-Fusionsprotein (Etanercept) erwies sich bei der JIA-Behandlung als wirksam. Bisher wurde lediglich Etanercept im Kindesalter abschließend geprüft und für die Behandlung von Kindern im Alter von 4 bis 17 Jahren mit aktiver polyartikulärer JIA, die unzureichend auf eine MethotrexatBehandlung angesprochen oder eine solche nicht vertragen haben, zugelassen (Evidenzgrad Ib). Der Wirkeintritt erfolgt rasch, oft bereits innerhalb von 14 Tagen. Insbesondere für die extended Oligoarthritis stellt dieses Medikament eine vielversprechende Therapieoption dar (Quartier et al. 2003). Bei der Uveitis ist eine sichere Wirksamkeit von Etanercept nicht nachweisbar (Smith et al. 2005). > Etanercept-Dosis: 0,4 mg/kg KG (max. 25 mg als Einzeldosis) 2-mal/Woche subkutan

Die kurzfristige Verträglichkeit ist gut, eine erhöhte Infektanfälligkeit ist wiederholt beschrieben worden. Über das Auftreten von Autoimmunopathien, schweren Blutbildveränderungen und demyelinisierenden Erkrankungen wurde kasuistisch berichtet. Insgesamt sind die Langzeitrisiken noch nicht beurteilbar, insbesondere sind keine Aussagen zur Induktion von Lymphomen möglich. Die Wirksamkeit von Infliximab ist bislang nur in offenen Fallserien dargestellt, randomisierte kontrollierte Studien wurden bisher nicht veröffentlicht. Einzelne Therapieberichte über die Behandlung der therapieresistenten Uveitiden bei Kindern und Jugendlichen mit Infliximab liegen vor (Evidenzgrad IV). Nach diesen scheint es bei der Behandlung der Uveitis wirksam zu sein. Die Therapie erfolgt mit Infusionen in einer Dosierung von 3–5 mg/kg Körpergewicht 2, 6 und anschließend alle 8 Wochen nach Erstgabe. Die Infusionen sollten unter Herz-Kreislauf-Überwachung mit der Möglichkeit zur Intensivbehandlung erfolgen. Es besteht ein rascher Wirkeintritt. An Therapierisiken ist neben Infusions- und allergischen Reaktionen (Dyspnoe, Kreislaufreaktionen mit

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5.4 · Oligoartikuläre Verlaufsform

Hypotonie) ein gesichtertes erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere für Tuberkulose, zu bedenken. Daher muss vor Therapiebeginn ein sicherer Ausschluss einer Tuberkulose erfolgen. Die Langzeitrisiken sind bisher nicht abschätzbar. Die Wirksamkeit von Adalimumab in einer Dosis von 24 mg/m2 KOF konnte für die JIA (über 48 Wochen) gezeigt werden (Ruperto et al. 2006). Die Applikation erfolgt alle 2 Wochen subkutan. Einzelne Therapieberichte über die Behandlung der therapieresistenten Uveitis bei Kindern und Jugendlichen liegen vor. ! Eine Basistherapie erfolgt bei der Oligoarthritis mit progredientem Verlauf (Übergang in extended Oligoarthritis), Erosivität, prognostisch ungünstigem Gelenkbefall und/oder therapieresistenter Uveitis. Bevorzugt wird Methotrexat eingesetzt. Alternativ kommen bei HLA-B27-assoziierten Arthritiden Sulfasalazin, bei mäßiggradiger Entzündungsaktivität Hydroxychloroquin in Betracht. Etanercept hat sich bei polyartikulärem Verlauf und unzureichendem Ansprechen auf MTX als wirksam erwiesen.

tis eingesetzt werden, da die methodenbedingte Überwärmung des Gelenkes eine Entzündung aktivieren kann. ! Nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen gehören obligat von Beginn der Erkrankung an zu einem effektiven Konzept der Entzündungsbehandlung. Im akuten Stadium der Gelenkentzündung erfolgen Kryotherapie, Gelenkentlastung sowie eine intensive Physiotherapie mit Elternanleitung. Bei Fehlstellungen erfolgt frühzeitig eine Hilfsmittelversorgung. > 5 Eine OA wird initial mit NSAR und Krankengymnastik behandelt. 5 Unterstützend oder bei unzureichendem Therapieerfolg werden Corticosteroide intraartikulär, ggf. auch wiederholt, verabreicht. 5 Basismedikamente, vor allem MTX, werden bei fehlendem Therapieansprechen oder Progredienz der Erkrankung eingesetzt.

5.4.9

Prognose

Nichtmedikamentöse Behandlungen Ein individuelles Behandlungskonzept mit Krankengymnastik, Ergotherapie und physikalischen Maßnahmen von Beginn der Erkrankung an ist entscheidend für eine günstige funktionelle Prognose. Im akut-entzündlichen Stadium wird intensiv mit Kälte behandelt. Die Kryotherapie führt zur Linderung der entzündlichen Schwellungen, aber auch des Schmerzes und der Bewegungseinschränkungen. Sie sollte bei akuter Entzündung wiederholt am Tag (z. B. alle 3–4 Stunden) angewandt werden (7 Kap. 14). Krankengymnastik ist ebenfalls wichtig. Die betroffenen Gelenke werden innerhalb des schmerzfreien Bewegungsumfangs, unter Abnahme der Eigenschwere unter vorsichtigem Zug bewegt. Verkürzte Muskelgruppen werden vorsichtig gedehnt, hypotrophe im Verlauf aktiviert. Auf einen effektiven Gelenkschutz durch Gelenkentlastung (z. B. durch Therapieroller) und Benutzung gelenkentlastender Hilfsmittel wie abfedernde Schuhe oder weiche Einlagen ist im akuten Stadium ebenfalls zu achten (Spamer et al. 2001). Besonders wichtig ist die korrigierende Behandlung von Gelenkfehlstellungen, die durch lang dauernde Entzündungen und schmerzbedingte Schonhaltung entstehen können. Hier sind insbesondere die Handfunktionsschiene zur Korrektur der Ulnardeviation, die Knielagerungsschiene zur Korrektur der Kniegelenkbeugekontraktur und Fingerorthesen zur Korrektur der Schwanenhals- oder Knopflochdeformität zu nennen. Bei Verspannungen der Muskulatur können eine Wärmebehandlung sowie Hydrotherapie eine Schmerzlinderung bewirken. Eine Elektrotherapie als Iontophorese oder Phonophorese ist bei Enthesopathien sinnvoll. Sie sollte jedoch nicht im Stadium einer floriden Arthri-

Patienten mit OA haben im Vergleich zu Patienten mit anderen JIA-Formen die beste Prognose. In etwa der Hälfte der Patienten mit oligoartikulärem Beginn der JIA lassen sich Langzeitremissionen erzielen. Die Wahrscheinlichkeit für eine Remission ist in den ersten 5 Jahren nach Erkrankungsbeginn am größten. Nach 15 Jahren Krankheitsdauer ist die persistierende OA bei etwa 80% der Patienten zum Stillstand gekommen (Minden et al. 2002). Funktionseinschränkungen, die heute mit standardisierten Instrumenten (z. B. dem Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ) gemessen werden, sind bei Patienten mit OA vergleichsweise selten. Nach mehr als 15 Jahren Krankheitsdauer ist lediglich jeder 4. Patient in seiner Funktionsfähigkeit im Alltag eingeschränkt. Wesentlich ungünstiger sieht hingegen die Prognose für Patienten aus, die in eine extended OA übergehen. Sie erreichen wesentlich seltener eine Remission, ca. 3 von 4 dieser Patienten haben beim Übergang in das Erwachsenenalter noch eine aktive Erkrankung. Diese Patienten weisen auch häufiger (in etwa 50%) Funktionsbeeinträchtigungen auf. Krankheitsbedingte Folgeschäden der OA beinhalten röntgenologisch nachweisbare Gelenkveränderungen (in etwa 25%), dauerhafte Bewegungseinschränkungen der Gelenke, Wachstumsstörungen, Osteoporose und Osteopenie. Eine Amyloidose ist bei der persistierenden OA nicht zu erwarten, bei der extended OA ist sie eine Rarität. Augenschädigungen mit relevanten Visusminderungen infolge Uveitis zeigen bis zu 25% der Betroffenen im Erwachsenenalter (Zak et al. 2003). In retrospektiven Analysen von Patienten mit juveniler Oligoarthritis und einer Krankheitsdauer von über 10 Jah-

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

ren (Flato et al. 2003; Oen et al. 2003) wurden u. a. folgende Risikofaktoren für andauende Krankheitsaktivität ausfindig gemacht: ANA-Positivität, früher Erkrankungsbeginn und hohe BSG zu Erkrankungsbeginn. Funktionsbeeinträchtigungen im Langzeitverlauf wurden häufiger bei ANA-positiven Patienten festgestellt. Prädiktoren für röntgenologische Veränderungen waren ebenfalls früher Krankheitsbeginn, Vorhandensein von HLA-DRB1*01 und persistierende Entzündungsaktivität. Ob Patienten mit OA langfristig ein erhöhtes Mortalitätsrisiko tragen, ist nicht bekannt. Für die Gesamtgruppe aller JIA-Patienten wird es angenommen (Thomas et al. 2003). Patienten mit Oligoarthritis haben, ebenso wie deren Angehörige ersten Grades oder auch Patienten mit anderen JIA-Formen, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen (z. B. Thyreoiditiden in 10%). ! Die oligoartikuläre Verlaufsform der JIA hat bei frühzeitiger Diagnosestellung und Therapie eine gute Prognose. Vier von 5 dieser Patienten sind im Erwachsenenalter beschwerdefrei. Ungünstiger sieht die Langzeitprognose für Patienten mit extended OA aus. Eine frühzeitige effektive Therapie ist zur Verbesserung der Langzeitprognose erforderlich.

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5.5 · Polyartikuläre Verlaufsformen

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5.5

verschiedene Krankheitsbilder mit Gemeinsamkeiten in Bezug auf die Zahl der betroffenen Gelenke und die notwendige Therapie.

5.5.1

Rheumafaktornegative Polyarthritis

Definition und Epidemiologie Die RF–-Polyarthritis ist definiert als eine Arthritis, die 5 oder mehr Gelenke während der ersten 6 Monate betrifft. Arthritis wiederum ist benannt als Schwellung eines Gelenks oder Bewegungseinschränkung mit Schmerz für mindestens 6 Wochen, von einem Arzt gesehen und nicht durch eine andere Ursache erklärbar. Dabei gelten die folgenden Ausschlusskriterien: 5 Psoriasis oder Psoriasisanamnese beim Patienten oder einem Verwandten ersten Grades; 5 Arthritis bei einem HLA-B27 positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag; 5 ankylosierende Spondylitis, enthesitisassoziierte Arthritis, Sakroileitis mit entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute Uveitis anterior oder eine diesbezügliche Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades; 5 positiver IgM-Rheumafaktor bei mindestens 2 Untersuchungen im Abstand von mehr als 3 Monaten, während der ersten 6 Monate der Erkrankung; 5 systemische Arthritis. In einer Analyse von 10 Studien mit insgesamt über 2400 Patienten zur Auswertung und Validierung der ILAR-Klassifikation wurden zwischen 4% und 28% der Patienten als RF– klassifiziert, das Mittel lag bei 16,6%. Nach diesen Daten stellt die Gruppe der RF–-Polyarthritiden nach den Oligoarthritiden die zweitgrößte Gruppe innerhalb der JIA dar (Hofer u. Southwood 2002). Diese Form der JIA tritt ab dem 2.–3. Lebensjahr auf, ungefähr 50% der Betroffenen sind jünger als 6 Jahre, zu ca. 3 Vierteln sind Mädchen betroffen.

Polyartikuläre Verlaufsformen Ätiologie und Pathogenese

G. Dannecker Das primäre Ziel der Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis nach den Kriterien der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) war, für wissenschaftliche Zwecke relativ homogene, sich gegenseitig ausschließende Gruppen von Erkrankungen auf der Basis von klinischen Merkmalen und laborchemischen Untersuchungen zu definieren. Diese Klassifikation liegt inzwischen in ihrer zweiten Revision vor. Dabei werden die Polyarthritiden (5 oder mehr Gelenke betroffen) in zwei Gruppen eingeteilt: die rheumafaktornegative (RF-) Polyarthritis und die rheumafaktorpositive (RF+) Polyarthritis (Petty et al. 2001). Es handelt sich hier um zwei

Der Name »juvenile idiopathische Arthritis« impliziert bereits, dass die Ursache der Erkrankung unbekannt ist. Mit dem Begriff JIA wird auch keine einheitliche Erkrankung bezeichnet, sondern eine Gruppe wahrscheinlich sehr unterschiedlicher Erkrankungen, die sich alle als Entzündung im Gelenk manifestieren. Dabei muss offen bleiben, ob ein einzelnes pathogenes Agens auf der Basis einer individuellen genetischen Disposition in verschiedenen Altersstufen unterschiedliche Erkrankungen hervorruft oder ob, wahrscheinlicher, verschiedene ätiologische Ursachen die differenten Erkrankungen induzieren, die alle in der Endstrecke »entzündetes Gelenk« münden.

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

! Wichtig ist aber, dass die JIA und damit ihre Unterguppen nach dem heutigen Wissen als Autoimmunerkrankungen auf der Basis einer genetischen Prädisposition einzuordnen sind.

Genetik Bezüglich der genetischen Prädisposition kommt dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) mit Abstand die größte Bedeutung zu. In dieser auf dem Chromsom 6 lokalisierten Region sind über 200 Gene angeordnet; viele von ihnen, wie zum Beispiel das HLA-System, mit einer wichtigen Funktion für das Immunsystem. Die Assoziationen zwischen der Expression verschiedener HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Polymorphismen und dem Risiko, an JIA zu erkanken, sind lange bekannt und vielfältig untersucht, oft mit widersprüchlichen Ergebnissen. Unter den HLA-Klasse-II-Molekülen ist die Assoziation mit DRB1*08-, DQA1*04- und DQB1*04-Allelen am engsten und konstantesten nachgewiesen, sowohl für die oligoartikuläre Arthritis als auch für die RF–-Polyarthritis. Da DRB1*08, DQA1*04 und DQB1*04 in einem starken »linkage disequilibrium« miteinander stehen, war lange umstritten, ob primär DR8 oder DQ4 oder beide HLA-Gene bei der JIA involviert sind. Nach einer neuen Studie scheint aber auch für die RF–-Polyarthritis die primäre Assoziation für das DRB1*08-Allel zu bestehen (Prahalad 2004; Smerdel et al. 2002). Auch das Absuchen des gesamten Genoms JIA-betroffener Familien bestätigte die Bedeutung des DR8-Haplotyps bei oligo- und polyartikulären Formen. Diese Arbeit zeigte darüber hinaus auf, dass auch andere chromosomale Regionen wie z. B. 7q11 mit polyartikulären Formen assoziiert sind. Verschiedene Studien, die die Nicht-HLAAssoziationen der JIA untersuchten, sind aufgrund der heterogenen ethnischen Populationen sowie der unterschiedlichen Untergruppen und Klassifikationen schlecht miteinander zu vergleichen. Diese Komplexität wird durch den polygenen Erbgang weiter erhöht. Eine Assoziation mit dem polyartikulären Verlauf wurde unter anderem beschrieben für den IgA-Mangel, der Expression des Z-Allels für α1-Antitrypsin und einem IL-4-Promoterpolymorphismus eines einzelnen Nukleotids (Thompson et al. 2004; Rosen et al. 2003).

T-Zellen, Zytokine und andere Faktoren Die primäre Aufgabe von MHC-Molekülen ist es, gebundene Peptide den T-Zellen zu präsentieren. Da diese dann unter definierten Umständen aktiviert werden, legt die Assoziation zwischen HLA-Expression und dem Risiko, an JIA zu erkranken auch eine wesentliche Rolle der TZellen in der Pathogenese der JIA nahe. Diese Hypothese wird zum Beispiel durch den Nachweis von aktivierten Th1-Zellen in den Gelenken von JIA-Patienten unterstützt. Der Nachweis von Regulationszellen bei Patienten mit oligoartikulärer Arthritis, nicht aber bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis unterstützt die Hypothese, dass bei Patienten mit RF–-Polyarthritiden die fehlenden immunregulatorischen Zellen für den schweren Verlauf verantwortlich sein könnten. Diese regulatorischen T-Zellen könnten durch Hitzeschockproteine induziert sein (Wedderburn et al. 2000; Prakken et al. 2002). Sollte ein definiertes Antigen für die Entstehung eines bestimmten Subtyps der JIA verantwortlich sein, so wäre theoretisch denkbar, dass zumindest sehr früh in der Pathogenese die autoreaktiven T-Zellen monoklonal oder zumindest oligoklonal sein sollten. Einige Studien fanden tatsächlich eine oligoklonale Expansion von T-Zellen in betroffenen Gelenken, andere nicht. Immerhin scheint die Benutzung des variablen (V) Gensegments des T-ZellRezeptors im Vergleich zum peripheren Blut restringiert zu sein, und es wurde ein anderes Vβ-Restriktionsmuster in der Synovialflüssigkeit von polyartikulären Patienten (Vβ8, Vβ14, Vβ16) gefunden als bei oligoartikulären Patienten (Vβ20) (Forre u. Sioud 1993; Thompson et al. 1995). Die Rolle der Zytokine in der Pathogenese von Arthritiden ist wahrscheinlich am besten für die rheumatoide Arthritis beschrieben. Durch die Invasion von CD4+-TZellen in die Synovia kommt es zur Stimulation von Zellen wie z. B. Makrophagen. Diese wiederum generieren proinflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNFα, welche die zur Gelenkschädigung führende Freisetzung von Proteinasen bewirken. TNF-α kann auch die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen induzieren und so zum Einwandern von neutrophilen Leukozyten führen, die über die Freisetzung von weiteren Proteinasen die Schädigung verstärken. Darüber hinaus sind Zytokine auch in der Übermittlung von Schmerzsignalen von Bedeutung (Choy u. Panayi 2001). Die überzeugende klinische Wirkung der TNF-α-Blockade bei Arthritiden wird vor dem Hintergrund dieser pathogenetischen Überlegungen verständlich. Im Gegensatz zu der systemischen Form der JIA, bei der IL-6 konstant erhöht gefunden wurde, sind die Untersuchungen zum Zytokinnetzwerk bei Kindern mit anderen Formen der JIA oft widersprüchlich. Im Hinblick auf die Polyarthritis wurde häufig nicht zwischen seropositiver und seronegativer Form unterschieden, was die Interpretation der Resultate erschwert. Mehrheitlich scheint der lösliche IL-2-Rezeptor (sIL-2R) in Korrelation mit der Aktivität der Erkrankung im Serum und in der Synovialflüssigkeit erhöht zu sein. IL-4-mRNA wurde signifikant häufiger in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit oligoartikulärer Arthritis als bei Polyarthritiden gefunden, die antiinflammatorische Wirkug von IL-4 könnte also bei der Polyarthritis fehlen. TNF-α wurde nicht immer erhöht gefunden, wenn ja, konnte es zusammen mit IL-6 als ein Marker für die Aktivität der Erkrankung gesehen werden. Der lösliche TNF-α-Rezeptor p55 (p55sTNFR) wurde erhöht gemessen, was die Rolle von TNF-α in der Pathogenese unterstreicht (Mangge u. Schauenstein 1998; Moore 1998).

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5.5 · Polyartikuläre Verlaufsformen

Neben den Komponenten der erworbenen Immunität ist auch das System der angeborenen Immunität in der Pathophysiologie der JIA beteiligt. Es lassen sich in großer Zahl Neutrophile in entzündeten Gelenken nachweisen, die Aktivierung des Komplementsystems und der Nachweis von Immunkomplexen zeigen eine aktive Entzündung an. Auch die Rolle des vaskulären Endotheliums, welches über die durch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α-induzierte vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen (z. B. ICAM-1 oder VCAM-1) die Bindung und Migration von Leukozyten in entzündetes Gewebe ermöglicht, ist dabei wichtig. Die Hypothese, dass die »Myeloid-related-Proteine« 8 und 14, die besonders stark exprimiert sind in neutrophilen Granulozyten und Monozyten von entzündeten Gelenken, die Adhäsion von infiltrierenden Zellen an das vaskuläre Endothelium fördern, unterstützt diesen Aspekt. Insgesamt wurde wegen der Bedeutung der Entzündung und der angeborenen Immunität in der Pathogenese der JIA die Hypothese einer TZell vermittelten Autoimmunerkrankung auch in Frage gestellt (Frosch et al. 2000; Jarvis 1998).

Klinische Symptome Gelenkmanifestation Das klinische Bild wird durch die Manifestation der Arthritis bestimmt, diese ist überwiegend durch eine symmetrische, meist schmerzhafte Schwellung von großen und kleinen Gelenken gekennzeichnet (. Abb. 5.16 und 5.17). Von den großen Gelenken sind vor allem die Knie- , Handgelenke, Ellbogen und Sprunggelenke zu Beginn involviert, während Schulter- und Hüftgelenke oft erst im Verlauf befallen werden. Von den kleinen Gelenken, die sowohl zu Beginn als auch im Verlauf betroffen sein können, sind vor allem die Metokarpophalangealgelenke (MCP) und proximalen Interphalangealgelenke (PIP) der 2. und 3. Finger betroffen und das Interphalangealgelenk des Daumens. In ungefähr 25% sind auch die distalen Interphalangealgelenke betroffen.

a

. Abb. 5.16. Polyarthritis, RF-, Ganzkörperaufnahme. Vorsichtige, ängstliche Haltung. Schwellung in multiplen Gelenken mit Bewegungseinschränkung. (Die Aufnahme wurde freundlicherweise von Herrn Dr. G. Ganser, Sendenhorst, zur Verfügung gestellt.)

b

. Abb. 5.17. a Schwellung von Finger- oder Handgelenken. b Bei Befall der PIP-Gelenke Bildung der kleinen Faust nicht möglich. (Die Aufnahmen wurden freundlicherweise von Herrn Dr. G. Ganser, Sendenhorst, zur Verfügung gestellt.)

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Der Beginn kann akut sein, aber auch langsam und mit relativ wenigen Beschwerden. Neben der bei den kleinen Gelenken kaum zu bemerkenden Überwärmung finden sich häufig eine Schwellung und natürlich Schmerzen und eine zunehmende Bewegungseinschränkung. Letztere kann bei manchen Patienten mit fast fehlender entzündlicher Aktivität im Vordergrund stehen. Die Morgensteifigkeit ist ein typisches und häufiges Symptom. Neben der direkten Gelenkbeteiligung kommt es oft auch zu einer Tenosynovitis, die sich in einer ausgeprägten dorsalen Schwellung des Handrückens bemerkbar machen kann. Auch die Fingerbeugesehnen können betroffen sein, dies führt zu einer Beugeschonhaltung der Finger. Durch die Entzündung der Gelenke mit Bewegungseinschränkung kommt es zur Verkürzung von Muskeln und Sehnen mit nachfolgenden Beugekontrakturen, der Muskelschwund ist Konsequenz der eingeschränkten Beweglichkeit und der verminderten Benutzung der betroffenen Extremität. Über die chronische Hyperämie kann es zu einer lokalen Wachstumsbeschleunigung kommen, diese fällt aber meist nur bei einseitigem Gelenkbefall nach längerer Erkrankungsdauer auf. Beteiligung der Wirbelsäule. Die Beteiligung der Wir-

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belsäule manifestiert sich meist im HWS-Bereich. Auffällig sind oft ein Schiefhals und die eingeschränkte Rotati-

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Beteiligung der Temporomandibulargelenke. Diese ist nach MRT-Untersuchungen wesentlich häufiger als angenommen und manchmal nur durch eine sorgfältige Anamnese (Kopfschmerzen, Schmerzen in Ruhe oder beim Mundöffnen/Kauen, Wirbelsäulensymptome, Knacken, Reiben) und Untersuchung (Schwellung, Gesichtsasymmetrie, Lippenschlusslinie, asymmetrische oder eingeschränkte Mundöffnung, Profil; . Abb. 5.18) zu entdecken. Beteiligung der Gelenke der oberen Extremität. Die an den Händen und Handgelenken zu beobachtenden Deformitäten sind Folge der gestörten Balance von Knochenwachstum, Knorpeloberflächen und der einwirkenden Kräfte von Sehnen und Ligamenten. Je nach Ausprägung kann es zur Knopflochdeformität und/oder Schwanenhalsdeformität kommen. Bei Befall der Ellenbogen kommt es häufig zu einem Streckdefizit, das nicht immer Beschwerden macht, ebenso wie die Einschränkung der Supination. Ein Befall der Schultergelenke bei schweren Verläufen führt zu entsprechender Bewegungseinschränkung vor allem der Abduktion. Beteiligung der Gelenke der unteren Extremität. Hier kommt es meist zum Befall von Knie- und Sprunggelenken, oft mit Beteiligung der Sehnen. Beim Kniegelenk kann die typische Beugekontraktur zu einem steifen und unsicheren Gangbild führen. Ein Befall des Sprunggelenks führt meist zu einer Valgusstellung, seltener zum Varus. Die seltene Beteiligung der Hüftgelenke zeigt sich in einer Beugekontraktur und einer Einschränkung vor allem der Innenrotation. Dies wird aber oft erst bei der Untersuchung bemerkt. Während das Beachten einer Asymmetrie bei einer Oligoarthritis oft weiterführend ist, kann dieses Zeichen bei einer symmetrischen Polyarthritis trügerisch fehlen.

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Allgemeinsymptome Unspezifische Allgemeinsymptome sind Müdigkeit und Abgeschlagenheit; kleine Kinder sind zunehmend zurückhaltend und werden als lustlos beschreiben. Es kann auch zum Entwicklungsstillstand oder zur Regression körperlicher Fähigkeiten kommen. Subfebrile Temperaturen sind nicht selten, eine Lymphadenitis, Hepatospenomegalie und schwere Allgemeinveränderung sind bei der RF–Polyarthritis aber Ausnahmen.

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on, die durch eine Drehbewegung des ganzen Oberkörpers bei der Aufforderung, den Kopf zur Seite zu drehen, überspielt wird.

Diagnose . Abb. 5.18. Befall des Temporomandibulargelenks. Asymmetrische Mundöffnung als wichtiges Zeichen bei seitendifferentem Befall. (Die Aufnahme wurde freundlicherweise von Herrn Dr. G. Ganser, Sendenhorst, zur Verfügung gestellt.)

! Die Diagnose RF–-Polyarthritis ist eine klinische Diagnose, da es keine beweisenden Laborwerte oder Untersuchungen gibt. Die aufgeführte Diagnostik muss im Zu-

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5.5 · Polyartikuläre Verlaufsformen

sammenhang mit den klinisch-anamnestischen Befunden interpretiert werden.

Die Diagnose hängt von einer sorgfältigen Anamnese inklusive Familienanamnese (Ausschlusskriterien!) und einer ausführlichen Untersuchung ab. Die in ≥5 Gelenken nachweisbare Arthritis ist üblicherweise symmetrisch und schließt kleine Gelenke ein. Bei der klinischen Untersuchung ist eine komplette Ganzkörperuntersuchung selbstverständlich; unter rheumatologischen Gesichtspunkten sollten nicht nur die Gelenke, sondern auch die Sehnenansätze (Enthesiopathie?) und die Haut (Psoriasiseffloreszenzen? Tüpfelnägel?) durch einen in der pädiatrischen Rheumatologie erfahrenen Kinderarzt untersucht werden. Oft ist die Diagnose nicht einfach zu stellen. Dies ist auch daran zu ermessen, wie viel Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung vergeht. Dabei kann die Verzögerung vom Auftreten der ersten Symptome bis zum Aufsuchen des Arztes (»Patientenverzögerung«) von der Verzögerung vom ersten Aufsuchen eines Arztes bis zur Diagnosestellung (»Arztverzögerung«) unterschieden werden. Die Patientenverzögerung wurde in einer Arbeit mit einem Median von einem Monat als relativ kurz gemessen, allerdings reichte die Zeitspanne von 0 bis 3,4 Jahre. Im Kontrast dazu war die Arztverzö-

gerung mit 3 Monaten deutlich länger mit einem Bereich von 0 bis 8,8 Jahren und überschritt bei ca. 13% der Patienten sogar ein Jahr. Dabei wurden die Polyarthritiden im Schnitt etwas schneller diagnostiziert wurden als die Oligoarthritiden (Gäre u. Fasth 1995). Oft ist die Diagnose besonders schwer zu stellen bei Patienten, die kaum entzündliche Zeichen, aber eine zunehmende Bewegungseinschränkung haben. Eine optimale diagnostische Abklärung sollte den Nachweis der entzündlich bedingten Arthritis führen und das Ausmaß des Gelenkbefalls und von ossären Veränderungen sowie der humoralen Entzündungsreaktion festlegen. Sie muss andere differenzialdiagnostisch wichtige Erkrankungen wie Malignome, Infektionen, Kollagenosen und Vaskulitiden ausschließen und die für die Klassifikation notwendigen oder prognoserelevante Parameter (z. B. RF) untersuchen. Im Verlauf dient die Diagnostik dann auch dem Monitoring der Krankheitsaktivität und von therapieassoziierten Nebenwirkungen. Natürlich muss eine Augenbeteiligung (Uveitis) ausgeschlossen werden, die ungefähr 5–10% der Kinder betrifft und häufiger bei ANA-positiven RF–-Polyarthritiden auftritt.

Labordiagnostik Eine Übersicht über die üblichen labordiagnostischen Verfahren ist in . Tab. 5.7 dargestellt. Ihre Interpretati-

. Tab. 5.7. RF–-Polyarthritis: Labordiagnostik Laborparameter

Bemerkungen

BSG

Unterschiedlich erhöht, kann aber auch normal sein

CRP

Unterschiedlich erhöht, kann aber auch normal sein

Blutbild

Anämie, Leukozytose, Thrombozytose als typische Zeichen einer Entzündung können, müssen aber nicht vorhanden sein

Leberfunktion

Normal

LDH

Kann bei der Unterscheidung zwischen malignen Erkrankungen (ALL, Lymphome, hier deutlich erhöht) und einer Polyarthritis einen Hinweis geben

Nierenfunktion

Normal

C3, C4, CH50

Normal, evtl. erniedrigt bei DD SLE

ANA, inkl. Subtypisierung

Positiv bei ca. einem Drittel der RF–-Polyarthritis, eher bei kleineren Mädchen mit symmetrischem Befall der größeren Gelenke. ANA können aber auch bei gesunden Kindern positiv sein. ds-DNA wichtig für DD SLE

HLA-B27

Abgrenzung zur enthesitisassoziierten Arthritis

RF

Abgrenzung zur RF+-Polyarthritis, dort 2-mal positiv im Abstand von mehr als 3 Monaten während der ersten 6 Monate der Erkrankung. Aber: Der RF ist weder zur Verifizierung noch zum Ausschluss einer JIA geeignet

Anti-CCP-Antikörper

Meist nur positiv bei RF+-Polyarthritis

Serologie

Borreliose; Streptokokken, reaktive Arthritiden (Yersinien, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Mykoplasmen, Chlamydien)

Urinstatus

Unauffällig

Gelenkpunktion

Sinn ist der Ausschluss einer septischen Arthritis, eine septische Polyarthritis ist allerdings sehr ungewöhnlich (Neisserien?)

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

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on kann auch für die differenzialdiagnostische Abklärung wichtig sein.

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Bildgebende und apparative Diagnostik, Konsiliaruntersuchungen

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Auch die üblichen bildgebenden Verfahren helfen das Ausmass der Erkrankung festzulegen oder andere Ursachen auszuschließen. Bei typischem Verlauf sind belastende Untersuchungen wie MRT, CT, Szintigrafie, Biopsie oder Arthroskopie nicht notwendig.

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Sonografie. Die Sonografie als wenig belastende und nicht invasive Untersuchung kann durch Nachweis eines zellreichen Ergusses in mehreren Gelenken mit verdickter Synovia (Synoviaproliferation) und einer Tenosynovitis wesentlich zur Diagnosesicherung beitragen. Sie ist eine sensitive und verlässliche Methode für die Evaluation und die Verlaufsuntersuchung (Frosch et al. 2003). Eine Sonografie des Abdomen kann zur differenzialdiagnostischen Abklärung notwendig sein, z. B. bei Ver-

. Abb. 5.19. Röntgenaufnahmen einer 17 Jahre und 11 Monate alten Patienten mit seit Jahren bestehender polyartikulärer JIA (RF+). Oben: Rechte Hand a.-p. und seitlich. Subluxationsstellung im Daumengrundgelenk, kleine zystoide Aufhellungen sowohl im Bereich des Os-metacarpale-I-Köpfchens als auch der Daumengrundgliedbasis. Nachweis von eindeutigen Usuren im Bereich des Os-metacarpale-II-Köpfchens. Unten: Vorfuß beidseits a.-p. Nachweis von eindeutigen Usuren im Bereich des Os-metacarpale-V-Köpfchens. Typisch ist, dass sich die radiologischen Veränderungen an den Händen von medial nach lateral ausprägen, während dies an den Füßen umgekehrt ist. (Die Aufnahmen wurden im radiologischen Institut, ärztl. Direktor Prof. P. Winkler, des Olgahospitals Stuttgart angefertigt.)

217

5.5 · Polyartikuläre Verlaufsformen

dacht auf systemische JIA oder Tumorerkrankung mit der Fragestellung Lymphknoten, Milz, Leber, Serositis. Röntgen. Die Röntgenaufnahme der betroffenen Gelenke

erlaubt eine Abgrenzung gegenüber einer nichtarthritischen Erkrankung wie Tumor, Leukämie (metaphysäre Aufhellungsbänder), Epiphysiolyse, Osteochondrosis dissecans oder Osteonekrose. Dabei ist es bei einer Polyarthritis nicht sinnvoll, sämtliche befallene Gelenke zu röntgen, man kann sich auf ausgewählte Gelenke beschränken (z. B. im Bereich der Hände). Für die Sakroiliakalgelenke oder die Wirbelsäule ist die Sensitivität der Röntgenuntersuchung oft unzureichend. Frühe radiologische Veränderungen zeigen eine periartikuläre Weichteilschwellung, einen verbreiterten Gelenkspalt und eine Ossifikationsbeschleunigung oder auch eine gelenknahe Osteoporose, wobei bei einer RF– -Polyarthritis auch schon eine generalisierte Osteoporose sichtbar sein. Eine Gelenkspaltverschmälerung kann bereits innerhalb eines Jahres auftreten, zusätzlich kommen Erosionen, Destruktionen, Subluxationen und Ankylosierungen hinzu. Bei ungefähr 50% aller Kinder mit einer RF–-Polyarthritis finden sich zwei Jahre nach Diagnosestellung Zeichen einer radiologischen Progression mit Erosionen vor allem in den Karpal- und Metakarpophalangealgelenken (. Abb. 5.19). Die Progression ist umgekehrt mit der Zeitverzögerung bis zur Einleitung einer Therapie mit DMARDs korreliert; dies unterstreicht die Bedeutung der Einleitung einer frühzeitigen adäquaten Therapie (Bowyer et al. 2003; Mason et al. 2005) Über 5 Jahre nach der Diagnosestellung zeigten 43% der an RF–-Polyarthritis erkrankten Kinder im Vergleich zu 79% bei der RF+-Polyarthritis eine Gelenkspaltverschmälerung. Die entsprechenden Zahlen für die Erosionen waren 39% und 75%. Die radiologischen Zeichen des Gelenkschadens fanden sich vor allem in Hüften und Handgelenken, während Knie- und Sprunggelenke relativ ausgespart wurden. Die Gelenkspaltverschmälerungen, nicht aber die Erosionen korrelierten mit der Funktionseinschränkung, allerdings trug der Parameter »Schmerzen« am wesentlichsten zu Veränderungen im CHAQ bei (Oen et al. 2003).

wiederholten Untersuchungen bei 14 Kindern eine vermehrte Kontrastmittelaufnahme der temporomandibularen Gelenke gemessen, über 2 Drittel zeigten kondyläre Erosionen und ein Viertel einen Pannus. Bei allen Kindern mit klinischen Zeichen einer Beteiligung der temporomandibularen Gelenke zeigten sich auch MRT-Veränderungen, andererseits waren häufig MRT-Veränderungen ohne klinische Zeichen zu finden (Küseler et al. 2005). EKG, Echokardiografie. Vor allem bei Abgrenzung ei-

ner systemischen Arthritis oder einer Poststreptokokkenarthritis sinnvoll, auch zum Ausschluss einer kardialen Beteilgung bei DD SLE. Augenarzt. Spaltlampenuntersuchung und Visusbestimmung, regelmäßige Verlaufskontrollen nach den gegenwärtigen Richtlinien bei RF–-Polyarthritis alle 3 Monate für die ersten 6 Jahre der Erkrankung. Kieferorthopädie. Bei Verdacht auf Kiefergelenkaffektion wird eine Routinekontrolle alle 12 Monate empfohlen. Großzügige Indikation zur Durchführung eines Orthopantogramms, mindestens bei pathologischen Befunden auch MRT. Dermatologie. Konsiliaruntersuchung bei unklaren Hautbefunden. Auch eine Nagelfalzmikroskopie kann differenzialdiagnostisch (Mischkollagenose, Dermatomyositis) notwendig sein.

Differenzialdiagnose Bei klassischer Ausprägung ist die Diagnose RF–-Polyarthritis relativ leicht zu stellen, bei besonderen Formen wie zum Beispiel bei Krankheitsverläufen praktisch ohne Arthritiszeichen ist aber eine besonders gründliche und ausführliche differenzialdiagnostische Abklärung notwendig (. Tab. 5.8). ! Bei atypischer klinischer Präsentation und Laborkonstellation ist im Zweifel eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss einer Leukämie durchzuführen, dies ist besonders wichtig vor Beginn einer eventuellen Kortisontherapie.

Magnetresonanztomografie (MRT). Für die Diagnose ei-

ner typischen JIA ist die MRT für Routinezwecke sicher nicht notwendig. Allerdings kann sie in erfahrenen Händen für die Differenzialdiagnose von großer Bedeutung sein; sie gilt als die sensitivste Methode zum Nachweis der Krankheitsaktivität (Johnson u. Gardner-Medwin 2002). Von allen bildgebenden Verfahren ist die MRT für spezielle Fragestellungen in Bezug auf das Sakroiliakalgelenk, das Subtalargelenk, die (Hals-)Wirbelsäule und vor allem das Temporomandibulargelenk die Methode der Wahl. Bei einer Studie mit 15 Kindern mit einer neu diagnostizierten JIA (4 davon polyartikulär, 3 davon RF–) wurde bei

5.5.2

Rheumafaktorpositive Polyarthritis

Definition und Epidemiologie Die RF+-Polyarthritis ist definiert wie die RF–-Polyarthritis (Arthritis, die 5 oder mehr Gelenke während der ersten 6 Monate betrifft) mit der Ausnahme des Rheumafaktors. Dieser muss während der ersten 6 Monate der Erkrankung bei mindestens 2 Untersuchungen im Abstand von mehr als 3 Monaten positiv sein (Petty et al. 2001), ansonsten gelten die gleichen Ausschlusskriterien. Wegen der klinischen Ähnlichkeiten zu der RF–-Polyarthritis soll hier nur kurz

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

. Tab. 5.8. Differenzialdiagnose der JIA Erkrankungsgruppe

Erkrankung

Bemerkung

JIA, Kollagenosen, CRMO

JIA, systemisch

Die Arthritis kann polyartikulär sein. Typisch sind ein täglicher Fiebergipfel, zusätzlich Hepato-Splenomegalie und Exanthem. Abgrenzung: Klinik, Ausschlusskriterien

JIA, oligoartikulär

Klinisch manchmal schwierige Abgrenzung bei Befall von deutlich mehr als 4 Gelenken. Symmetrischer Befall von kleinen Gelenken weist auf Polyarthritis hin. Abgrenzung: Klinik

JIA, psoriasisassoziiert

Polyartikulärer Beginn möglich. Dabei ist das Muster eher asymmetrisch, typisch ist die Daktylitis. Hautveränderungen oft nicht vorhanden. Cave: Tüpfelnägel. Abgrenzung: Klinik, (Familien-)Anamnese, Ausschlusskriterien

JIA, enthesitisassoziiert

Ungefähr 1 Viertel mit polyartikulärem Beginn, meist aber nicht symmetrischer Befall der kleinen Gelenke, oft der unteren Extremität. Cave: Enthesitis, Uveitis anterior. Abgrenzung: Klinik, (Familien)-Anamnese, Ausschlusskriterien, HLA-B27

SLE

Häufg symmetrischer schmerzhafter Befall kleiner Gelenke. Cave: Fieber, Allgemeinsymptome Hautveränderungen, Mundschleimhaut, Nierenbeteiligung, Alopezie, Raynaud. Abgrenzung: Klinik, ds-DNA, C3, C4, Leukopenie, Anämie, Thrombopenie. Beim SLE findet sich im typischen Fall eine hohe BSG ohne wesentliche CRP-Erhöhung

Dermatomyositis

Hier können Arthralgien und milde, meist transiente und nicht-erosive Arthritiden auftreten. Die Arthritis kann polyartikulär sein. Oft ist die Bewegungseinchränkung nicht durch Arthritis, sondern durch Muskelkontrakturen bedingt. Abgrenzung: typische Veränderungen bei Dermatomyositis

Sklerodermie

Meist nur milde Arthritis, aber oft Morgensteifigkeit, Schmerzen, eingeschränkte Beweglichkeit. Cave: Hautveränderungen, Raynaud, Kalzinosis, Sicca-Symptomatik, Beteiligung innerer Organe. Abgrenzung: Klinik, Anti-Scl-70 (häufig) und AntizentromerenAntikörper (selten)

Chronisch-rekurrente multifokale Osteomyelitis

Schmerzen im muskuloskelettalen System, oft gelenknah, kann mit Arthritis einhergehen. Abgrenzung: Klinik, Bildgebung, Biopsie

Reaktive Arthritiden

Nach vorausgegangenem Infekt (z. B. Adeno- oder Parvoviren, Hepatitis, Röteln, Chlamydien, Yersinien, Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Mykoplasmen) auftretende Arthritis, oft selbstbegrenzt. Abgrenzung: Klinik, Serologie

Borreliose

Die Lyme-Arthritis ist selten ( Dosierung von Sulfasalazin: Es wird in einem therapeutischen Bereich von 20–50 mg/ kgKG/Tag eingesetzt, das Medikament sollte über mehrere Wochen eingeschlichen werden.

In der Regel ist ein Effekt nach mehreren Wochen bis zu 3 Monaten Therapiedauer nachvollziehbar. Studien zum Einsatz von Sulfasalazin bei EAA oder juveniler Spondylarthropathie/ankylosierender Spondylitis sind selten. Die Autoren berichteten jeweils von einem guten Therapieerfolg, allerdings fehlen randomisierte doppelblind kontrollierte Studien, die vor allem die EAA als Zielgruppe miteinschließen. Es erscheint jedoch gerechtfertigt, auf die Erfahrungen der Erwachsenenmedizin in der Therapie der ankylosierenden Spondylitis zurückzugreifen. Insgesamt gesehen hat sich Sulfasalazin im Einsatz bei Kindern und Jugendlichen durchaus bewährt. Aufgrund einer Knochenmark- und Lebertoxizität sind regelmäßige Blutkontrollen erforderlich. Sollte eine Kombination aus NSAID und Sulfasalazin nicht ausreichen, die Symptome zu begrenzen, dann ist eine zusätzliche Gabe von Methotrexat (oral oder subkutan) gerechtfertigt. Sollten nur wenige Gelenke betroffen sein, dann wäre auch eine intraartikuläre Steroidapplikation mit Triamcinolon-Hexacetonid zu erwägen. Eine Steroidinjektion in die Iliosakralfuge ist in einer Studie als erfolgreich gewertet worden. Lokale Infiltrationen mit Glukokortikosteroiden am Ort der Enthesitis sollten durchaus erwogen werden, da eine systemisch-entzündungshemmende Therapie hier oft nur zögerlich eine Besserung herbeiführen kann. Niedrigdosierte systemische Steroide haben ihren Platz, wenn eine schwere Polyarthritis oder schwere Schmerzzustände bestehen. Sollte eine

Uveitis bestehen, dann ist auch an eine lokale Therapie mit Steroiden in Kombination mit lokalen nichtsteroidalen Antiphlogistika zu denken. Alternativ zu einer Kombinationsbasistherapie mit Sulfasalazin und Methotrexat ist ein Einsatz von Methotrexat in Kombination mit TNF-αblockierenden Biologika zu erwägen (Henrickson u. Reiff 2004). Aus dem Erwachsenenalter ist hier über sehr gute Erfolge in der Therapie der ankylosierenden Spondylitis berichtet worden (Sieper et al. 2002). Erste positive Erfahrungen gibt es auch im Kindes- und Jugendalter. Allerdings fehlen hier noch prospektive Studien, um die Effektivität letztendlich einschätzen zu können.

5.6.9

Prognose

Neben der systemischen kindlichen Arthritis und der rheumafaktorpositiven Polyarthritis weist die EAA und insbesondere die juvenile ankylosierende Spondylitis unter den Subgruppen des kindlichen Rheumas relativ gesehen eine schlechtere Prognose auf (Selvaag et al. 2005). In einer 2002 veröffentlichten Publikation wiesen 56% der Patienten 16 Jahre nach Diagnosestellung noch eine Krankheitsaktivität ihrer EAA auf. 63% der EAA Patienten berichteten über Schmerzen, 52% über Morgensteifigkeit und 27% der Patienten bedurften immer noch einer Kombinationstherapie aus NSAIDs und DMARDs (Minden et al. 2002). In einer weniger negativ vorselektionierten Patientengruppe wurde bei 60% der Patienten nach einem Verlauf von 10 Jahren eine Remission beschrieben, bei 60% der Patienten fand sich keine funktionelle Beeinträchtigung, 25% der Patienten hatten jedoch Erosionen im Gelenkbereich entwickelt (Flato et al. 1998). In anderen Arbeiten wurde über eine Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit nach etwa 5–33 Jahren Krankheitsdauer berichtet. Je nach Patientenpopulation und zusätzlichen genetischen Einflüssen besteht eine Neigung zur Progression in Richtung ankylosierender Spondylitis. Allerdings fehlen hier neuere Daten und Analysen, die insbesondere den Einbezug der Wirbelsäule und die Progression in Richtung juvenile ankylosierende Spondylitis herausarbeiten. Im jugendlichen Alter erscheint die funktionelle Kapazität noch gut und wenig beeinträchtigt. Eine frühe Diagnosestellung scheint zu einem gebesserten Outcome entscheidend beitragen zu können (Stone et al. 2005).

Literatur Amor B, Dougados M, Mijiyawa M (1990) Criteria of the classification of spondylarthropathies. Rev Rhum Mal Osteoartic 57: 85–89 Amor B, Dougados M, Listrat V et al. (1991) Evaluation of the Amor criteria for spondylarthropathies and European Spondylarthropathy Study Group (ESSG). A cross-sectional analysis of 2.228 patients. Ann Med Interne (Paris) 142: 85–89

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

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5.7

Psoriasisarthritis

C. Huemer

5.7.1

Definition und Klassifikation

Die Diagnose der juvenilen Psoriasisarthritis (JPsA) ist gesichert, wenn bei einem Patienten vor dem 16. Lebensjahr eine Arthritis und gleichzeitig eine Psoriasis (. Abb. 5.23) bestehen. Allerdings müssen die Haut- und Gelenksymp-

. Abb. 5.23. Typische Psoriasisläsion am Ellbogen. (Aus Ansell et al. 1991)

237

5.7 · Psoriasisarthritis

tome nicht gleichzeitig beginnen; Gelenksymptome können in vielen Fällen der dermatologischen Symptomatik vorangehen, sodass das Erkennen einer JPsA oftmals erschwert ist. In der jüngeren Vergangenheit wurden entsprechend diesen klinischen Erfahrungen Diagnosekriterien entwickelt (. Tab. 5.11), die als Vancouver-Kriterien (Southwood et al. 1989) und als ILAR-Kriterien (ILAR: International League of Associations for Rheumatology) definiert wurden (Petty et al. 1997, 2004). Ziel beider Kriterien-Sets ist es, die Diagnosestellung einer juvenilen Psoriasisarthritis noch vor dem Auftreten psoriasistypischer Hautläsionen zu ermöglichen. Eine retrospektive Analyse von Kindern mit »möglicher JPsA« (definiert nach den Vancouver-Kriterien) konnte demonstrieren, dass die Kriterien der definitiven JPsA (meist durch Neuauftreten psoriasiformer Hautläsionen) von etwa der Hälfte der Patienten nach durchschnittlich 2 Jahren erfüllt werden (Roberton et al. 1996). Die Klassifikationskriterien für JPsA inkludieren die klinischen Zeichen Arthritis, Psoriasis, Daktylitis und Nägeltüpfelung sowie eine positive Familienanamnese bezüglich Psoriasis. Arthritis ist definiert als eindeutige Gelenkschwellung oder beeinträchtigte Gelenkbeweglichkeit mit Schmerzen oder Druckdolenz von mindestens 6 Wochen Dauer. Daktylitis kann von Arthritis differenziert werden, wenn die Schwellung an dem betroffenen Finger oder der betroffenen Zehe auch über die Gelenkregion hinausreicht – dies im Sinne einer kombinierten Arthritis und Tenosynovitis. Offenbar weisen die JPsA und die psoriatische Arthritis im Erwachsenenalter doch klinisch unterschiedliche Merkmale auf: Die JPsA zählt nicht in demselben Maße zum Spektrum der Spondylarthropathien, allerdings können auch bei der JPsA klinische Symptome wie Sakroiliitis, Enthesitis, eine akute Uveitis oder die Assoziation mit HLA-B27 bestehen (Ramsey et al. 2000). Das initiale Gelenkbefallmuster bei JPsA präsentiert sich als asymmetrische Oligoarthritis und scheint mit Verlauf der Erkrankung vorwiegend im Sinne einer Arthritis der kleinen

Gelenke (MCP, MTP, PIP) von Händen und Füßen präsent zu sein (Moll et al. 1973; Huemer et al. 2002).

5.7.2

Häufigkeit

In der pädiatrischen Population tritt Psoriasis bei etwa 0,5% der Kinder und Jugendlichen bis zum 16. Lebensjahr auf (Bowyer et al. 1996); der Anteil an Patienten mit zusätzlichen Symptomen der Arthritis muss als noch geringer eingestuft werden. Zur Epidemiologie der JPsA ist aus einer Reihe populationsspezifischer Studien eine Prävalenz zwischen 10 und 15 pro 100.000 und eine jährliche Inzidenzrate zwischen 2 und 3 pro 100.000 Kinder berichtet (Malleson et al. 1996; Symmons et al. 1996; Gare et al. 1992). Zur ethnischen Verteilung der JPsA gibt es nur wenige Untersuchungen; in einer US-amerikanischen Multicenterstudie konnte ein hoher Anteil (90%) weißer JPsAPatienten mit definitiver JPsA dokumentiert werden (5% der JPsA-Patienten waren hispanischer und 2,5% afroamerikanischer Herkunft; Bowyer et al. 1996). Die Altersverteilung der JPsA weist für den Beginn der Erkrankung ein bimodales Verteilungsmuster auf: Ein Altersgipfel besteht (vor allem bei Mädchen) im Vorschulalter, eine weitere Häufung um das 10. Lebensjahr. JPsA tritt nur äußerst selten im ersten Lebensjahr auf und ist beim weiblichen Geschlecht etwas häufiger zu verzeichnen.

5.7.3

Ätiologie

Die Ursache für JPsA ist noch ungeklärt, auch der Zusammenhang der gleichzeitigen oder konsekutiven Entwicklung von Arthritis und Psoriasis ist noch unklar. Wenige Berichte dokumentierten die Entstehung von psoriatischer Arthritis infolge eines physikalischen Traumas (Langevitz et al. 1990; Punzi et al. 1998). Psoriasis im Kindesalter kann infolge einer oberen Atemwegserkrankung und in seltenen Fällen nach Hautinfektionen auftreten

. Tab. 5.11. Diagnose- und Klassifikationskriterien für die juvenile Psoriasisarthritis

a

Vancouver-Kriterien (1989)a

ILAR-Kriterien (1997)

Arthritis und Psoriasis, oder:

Arthritis und Psoriasis, oder:

Arthritis mit mindestens 3 der folgenden Neben-Kriterien: 5 Daktylitis 5 Nägeltüpfelung oder Onycholysis 5 Familienanamnese für Psoriasis (Verwandte 1. und 2. Grades) 5 Psoriasisähnliche Hautläsion

Arthritis und mindestens 2 der folgenden Kriterien: 5 Daktylitis 5 Nägeltüpfelung oder Onycholysis 5 Familienanamnese für Psoriasis (Verwandte 1. Grades) 5 Ausschlusskriterien: – positiver Rheumafaktor – Vorhandensein einer anderen Form der JIA

Definitive juvenile Psoriasisarthritis; mögliche juvenile Psoriasisarthritis: Arthritis mit 2 der 4 Nebenkriterien

5

238

1 2 3 4

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

(Telfer et al. 1992; Vasey et al. 1982). Virale Infektionen wie Windpocken wurden zwar für die Entstehung der JPsA vermutet, in einer größeren Untersuchung konnte jedoch keinerlei Korrelation zwischen dem Beginn der JPsA und gleichzeitig bestehenden Infektionen mit Mykoplasmen, RSV, Adenovirus, Influenza A und B, Parainfluenza, Röteln, Zytomegalie oder Herpes-simplex-Virus identifiziert werden (Oen et al. 1995).

5

5.7.4

6

Zu den wichtigsten an der Entstehung der psoriatischen Arthritis beteiligten Zellen zählen zweifellos CD-8-positive T-Zellen, die in Hautbiopsien und der Synovialflüssigkeit nachgewiesen werden konnten (Paukkonnen et al. 1992; Chang et al. 1997). Die Konzentration von CD8-positiven T-Zellen scheint dabei in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Psoriasisarthritis höher zu sein als in anderen Arhritisformen (Costello et al. 1999); im Synovialgewebe können große Differenzen in den Ratios von CD4 zu CD8-positiven Zellen bestehen (Konig et al. 1997). Bei Patienten mit HIV-Infektion und Arthritis konnte eine deutliche Verschlechterung der Arthritis bei erniedrigten CD-4 positiven T-Zellen nachgewiesen werden (Vasey et al. 1989). Das Zytokinmuster der psoriatischen Arthritis wird wesentlich bestimmt durch Interleukin-(IL-)2, Tumornekrosefaktor (TNF), IL-1β, IL-8 sowie auch den TNF-αRezeptor und IL-2-Rezeptor. Vor allem die unterschiedlichen IL-2-Konzentrationen bei psoriatischer Arthritis unterscheiden das Zytokinmuster doch deutlich von der rheumatoiden Arthritis (Ritchlin et al. 1998; Gottlieb et al. 1995; Wong 1996; Partsch et al. 1998). In einer Arbeit von Murray et al. (1998) konnte gezeigt werden, dass bei Kindern mit persistierender oligoartikulärer Verlaufsform der Arthritis häufiger die Zytokine IL-4 und IL-10 nachgewiesen werden konnten als bei Kindern mit Polyarthritis.

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Pathogenese und Pathologie

Exkurs Für einen signifikanten genetischen Hintergrund bei der Ausprägung von Psoriasis und psoriatischer Arthritis gibt es bereits hinreichende Evidenz (Tomfohrde et al. 1994). Bei monozygoten Zwillingen konnte eine Konkordanz für Psoriasis und psoriatischer Arthritis von 55–70% gezeigt werden (Eldar et al. 1994). Eine positive Familienanamnese (1. und 2. Verwandtschaftsgrad) konnte bei bis zu 60% der Kinder mit JPsA, aber nur bei 21% der Kinder mit anderen Formen der chronischen Arthritis dokumentiert werden (Southwood et al. 1989; Huemer et al. 2002). Auch ethnische Unterschiede für die Entstehung der psoriatischen Arthritis sind dokumentiert: In einer 6

populationsspezifischen Studie an einer asiatischen multiethnischen Gruppe konnte bei der indischen Subpopulation im Vergleich zu chinesischen und malaysischen Bevölkerungsgruppen eine deutlich höhere Prävalenz der psoriatischen Arthritis erfasst werden (Harrison et al. 1997). Aufgrund der klaren Assoziation von psoriatischer Arthritis und dem positiven Nachweis CD8-positiver Zellen in der Synovia dieser Patienten liegt die Hypothese einer Schlüsselfunktion des HLA-Systems nahe (Gladman 1986). Bei der psoriatischen Arthritis des Erwachsenen konnten Assoziationen mit HLA-B13, B17, B19, B39 und Cw6 beschrieben werden (Gladman et al. 1998). Die Präsenz von HLA-B27 wurde bei Patienten mit psoriatischer Arthritis mit entzündlicher Beteiligung von Wirbelsäule und Sakroiliakalgelenken assoziiert (Marsal et al. 1999). Keine dieser Assoziationen konnte bislang überzeugend für JPsA-Patienten dokumentiert werden, JPsA scheint sich von den anderen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis auch durch die nur geringe Rolle einer HLA-A2- oder DR-8-Assoziation zu unterscheiden (Roberton et al. 1996)

Bezüglich der pathohistologischen Veränderungen ist bei Kindern mit JPsA nur wenig bekannt. Das entzündete Synovialgewebe und die von Psoriasis betroffenen Hautareale zeigen bei histologischer Untersuchung eindeutig Hinweise einer ausgeprägten Angiogenese. In der Haut kann dies anhand verstärkter IL-8-Produktion durch Keratinozyten erklärt werden – dieses Zytokin zeichnet sich ganz besonders durch proangiogene Eigenschaften aus. Arthroskopische Untersuchungen demonstrieren bei Patienten mit Psoriasisarthritis eine ausgeprägte kapilläre Hyperämisierung und Neovaskularisation (Reece et al. 1999; Nickoloff et al. 1994).

5.7.5

Klinische Symptome

Innerhalb der ersten 6 Monate manifestiert sich die JPsA meist als Arthritis weniger Gelenke, dies erschwert in vielen Fällen die Abgrenzung der JPsA von der juvenilen idiopathischen Oligoarthritis. Nur in wenigen Fälle manifestiert sich die JPsA als symmetrische Polyarthritis zu Krankheitsbeginn. Bei jüngeren Kindern besteht oftmals eine Synovitis ohne signifikante Schmerzen, erst bei älteren Kindern besteht die doch deutliche Morgensteifigkeit und Schmerzen in den betroffenen Gelenken. Der klinische Verlauf der JPsA führt meist zu einer Zunahme der Zahl betroffener Gelenke – aus einer initialen oligoartikulären Form wird bei der überwiegenden Zahl der Patienten eine Polyarthritis (Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002).

5

239

5.7 · Psoriasisarthritis

Arthritis Das am häufigsten betroffene Gelenk ist bei JPsA das Kniegelenk, aber es gibt auch eine eindeutige Prädilektion für kleine Gelenke (Metakarpo-/Metatarsophalangealgelenke, proximale und distale Interphalangealgelenke) an Händen und Füßen. Das typische Gelenkbefallmuster bei etablierter JPsA (. Tab. 5.12) entspricht somit einer asymmetrischen Polyarthritis großer und kleiner Gelenke (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002). Die isolierte Schwellung eines einzelnen kleinen Gelenks, besonders einer einzelnen Zehe, ist für JPsA in hohem Maße pathognomonisch (. Abb. 5.24). Die Entzündung distaler Interphalangealgelenke (DIP) ist bei bis zu 30% und eine Daktylitis (definiert als diffuse Schwellung eines kleinen Gelenks an Finger oder Zehe, verbunden mit periartikulärer diffuser Verdickung) bei bis zu 49% der JPsA-Patienten beschrieben (Petty et al. 1998; Huemer et al. 2002). Das Vorhandensein von Daktylitis impliziert auch das gleichzeitige Vorliegen einer Tendinitis. Zu den selten betroffenen Gelenken bei JPsA zählen die Gelenke im Bereich des Schultergürtels, Beckengür-

tels und die Sakroiliakalgelenke (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002).

Enthesiopathie Bei entzündlichen Veränderungen im Bereich der knöchernen Insertionsstellen von Sehnen, Bändern oder Gelenkkapseln kommt es zu lokalisierter Rötung, Schwellung und Druckdolenz. Diese Enthesiopathie ist bei der psoriatischen Arthritis als wesentliches klinisches Zeichen definiert (Salvarani et al. 1997). Aus Fallbeschreibungen sind erwachsene Patienten mit Psoriasis und isolierter Enthesiopathie bekannt, bei pädiatrischen Patienten scheint diese jedoch nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Enthesiopathie scheint vorwiegend ein klinisches Zeichen und Frühsymptom der enthesitisassoziierten Arthritis zu sein.

Psoriasis Die typische dermatologische Symptomatik besteht bei Kindern in den gut demarkierten, erythematösen und desquamativen Hautläsionen im Bereich der Streckseiten von Ellenbogen-, Knie- und Interphalangealgelenken. Psoriasis vulgaris (. Abb. 5.25a) – die klassische Form der

. Tab. 5.12. Initiale und kumulative Gelenkbeteiligung bei JPsA-Patienten Southwood et al. (1989) Initial (%)

Roberton et al. (1996) Kumulativ (%)

Initial (%)

Kumulativ (%)

Knie

57

89

65

84

Sprunggelenk

14

63

22

60

PIP Hand

17

60

21

51

Handgelenk

11

23

25

43

MCP Hand

–

–

16

43

MTP Fuß

–

–

11

43

Temporomandibular

0

34

3

40

Subtalar

6

23

6

38

PIP Fuß

–

–

19

37

Hüfte

11

23

8

32

Ellenbogen

0

20

0

30

DIP Hand

–

–

5

27

Halswirbelsäule

3

17

3

25

Schulter

0

9

3

21

DIP Fuß

–

–

5

10

Sternoklavikular

–

–

0

10

Sakroiliakal

0

11

3

5

Akromioklavikular

–

–

0

5

Lendenwirbelsäule

0

9

0

2

240

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

. Abb. 5.24. Zweieinhalbjähriger Junge mit isolierter Entzündung der 3. Zehe rechts. (Aus Ansell et al. 1991)

Psoriasis – findet sich bei mehr als 80% der Kinder mit Arthritis und Psoriasis. Seltenere Formen der Psoriasismanifestation inkludieren Psoriasis guttata, die pustulöse Psoriasis und generalisierte Formen. Bei sehr jungen Patienten kann die dermatologische Symptomatik noch wenig imponieren, die sorgfältige Untersuchung im Bereich des Haaransatzes, retroaurikulär, periumbilikal, inguinal und perineal ermöglicht allerdings in vielen Fällen eine unzweifelhafte Diagnose. Das diagnostisch hilfreiche Ausspitz-Phänomen kann zur Diagnosesicherung beitragen (Reece et al. 1999): 5 Nach vorsichtigem Anreiben mit dem Holzspatel kommt es zu weißlich opaquer Verfärbung der Schuppen: »Kerzenwachsphänomen«. 5 Bei weiterem Reiben kommt es zu minimaler punktförmiger Hautblutung: »blutiger Tau«. In den Beschreibungen erwachsener Patienten mit psoriatischer Arthritis scheint die dermatologische Symptomatik vorwiegend das primäre Symptom zu sein, bei pädiatrischen Patienten liegt eine Psoriasis in durchschnittlich 50% der Fälle als Erstsymptom vor (Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002; Calabro 1977). Etwa 25% der Kinder mit JPsA »sine Psoriasis« entwickeln innerhalb von 2 Jahren nach Diagnose eine typische Psoriasis (Roberton et al. 1996). Eine Reihe von Veränderungen an Finger- und Zehennägeln finden sich bei Psoriasis – zu den häufigsten Zeichen zählt die Nägeltüpfelung (. Abb. 5.25b; sie findet sich bei etwa einem Drittel der Patienten), ein seltenes Symptom ist die vollständige Onycholysis. Kleinste, runde Vertiefungen im Bereich der Nägel (0,5–1 mm im Durchmesser), verbunden mit etwas verminderter Lichtreflexion der sonst glänzenden Nageloberfläche, repräsentieren dieses Zeichen der Nägeltüpfelung. In der neu revidierten Fassung der ILAR-Kriterien gilt der gesicherte Nachweis von mindestens zwei solcher Läsionen als ausreichend für das Vorliegen von Nägeltüpfelung (Petty et al. 2004). Da gerade im Kindesalter Nägeltüpfelung auch durch Nagelmykosen, unspezifische Ekzeme und mechanische Ein-

a

b . Abb. 5.25. a Typische Psoriasis vulgaris am Bein; b Nägeltüpfelung bei einem Kind mit Psoriasisarthritis. (Aus Ansell et al. 1991)

flüsse verursacht sein kann, ist das Kriterium Nägeltüpfelung nur mit Zurückhaltung und viel Erfahrung anzuwenden.

5.7.6

Diagnose

Das Ziel der neuen ILAR-Kriterien (. Tab. 1) zur Definition der juvenilen idiopathischen Arthritiden war die klare und homogene Erfassung der Kinder und Jugendlichen mit den bereits bekannten Formen kindlicher Arthritis und die Neudefinition eines wichtigen Krankheitsbildes

241

5.7 · Psoriasisarthritis

im Spektrum der pädiatrisch-rheumatologischen Erkrankungen (Petty et al. 1998). Die Diagnose der JPsA wird klinisch gestellt, wenn bei einem pädiatrischen Patienten eine Arthritis und eine Psoriasis vorliegen oder bei fehlenden Hautveränderungen mindestens zwei der folgenden zusätzlichen Kriterien zu finden sind: 5 Daktylitis, 5 Nägeltüpfelung oder Onycholysis, 5 positive Familienanamnese für Psoriasis in zumindest einem Familienmitglied ersten Verwandtschaftsgrades. Als Ausschlusskriterien für das Vorliegen einer JPsA gelten u.a. ein positiver Rheumafaktor und die systemische Verlaufsform der JIA (7 Abschn. 5.1.2). Exkurs In einer Reihe von retrospektiven Analysen konnten die ILAR-Kriterien bereits validiert und einzelne Aspekte präzisiert werden: Die Kriterien Psoriasis und positive Familienanamnese für Psoriasis erforderten in der Erstfassung der 1997 publizierten ILAR-Kriterien eine gesicherte Diagnose der psoriatischen Hautmanifestation durch den Dermatologen und gesicherten Hinweis für Psoriasis im 1. und 2. Verwandtschaftsgrad der Familie. In der revidierten Fassung der ILAR-Kriterien (Petty et al. 2004; Bernston et al. 2001; Fantini 2001; Foeldvari et al. 2000; Hofer et al. 2000; Krumrey-Langkammerer 2002; Ramsey et al. 2000) wurden diese Kriterien aus Gründen der mangelnden Praktikabilität und Präzision neu definiert: Die Diagnose der Psoriasis soll ärztlich (und bevorzugt dermatologisch) gesichert sein, das anamnestische Kriterium einer positiven Familienanamnese für Psoriasis wird auf Familienmitglieder 1. Verwandtschaftsgrades beschränkt. Besonders die Problematik einer korrekten Erfassung von Psoriasis bei Familienmitgliedern 2. Verwandtschaftsgrades schwächte in den durchgeführten retrospektiven Analysen (Ramsey et al. 2000; Manners et al. 2003) die Homogenität und Validität der ILAR-Kriterien, sodass eine Neurevision dringlich schien.

Es gibt für die JPsA keine pathognomonischen Laborparameter. Die Mehrzahl der Patienten weist erhöhte Entzündungsparameter (BSG, C-reaktives Protein), die Anämie der chronischen Entzündung sowie eine Thromobzytose auf. Zu beachten ist allerdings, dass sich bei bis zu einem Drittel der JPsA-Patienten keinerlei erhöhte Entzündungsaktivität findet. Antinukleäre Antikörper gibt es bei ca. 30–60% der JPsA-Patienten, Rheumafaktor ist bei JPsA-Patienten nicht nachweisbar. Die radiologischen Veränderungen bei JPsA sind grundsätzlich den Veränderungen bei chronischer Arthritis vergleichbar. Im frühen Stadium der Arthritis, insbesondere in den ersten Wochen der Erkrankung, besteht

. Abb. 5.26 Jugendliche Patientin mit Daktylitis des rechten Zeigefingers. Die Nativröntgenaufnahme zeigt periostale Reaktion, verschmälerten Gelenkspalt und Erosionen. (Aus Ansell et al. 1991)

in vielen Fällen nur eine Weichteilschwellung. Eine periartikuläre ossäre Rarefizierung kann innerhalb weniger Monate sichtbar werden, bei Zeichen der Daktylitis kann es zu einer ausgeprägten periostalen Knochenneubildung kommen (. Abb. 5.26).

5.7.7

Therapie

Die derzeitigen Empfehlungen zur Behandlung der JPsA beruhen auf Studienergebnissen zur juvenilen idiopathischen Arthritis – leider sind noch keine kontrollierten Therapiestudien für JPsA verfügbar. Der therapeutische Ansatz orientiert sich daher ganz wesentlich an den Behandlungskonzepten zur Therapie der kindlichen Oligoarthritis – der frühe Einsatz einer kombinierten Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika gilt auch für alle JPsA-Patienten als Therapie der Wahl zu Beginn der Erkrankung: > 5 Naproxen (15 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 2 Gaben oder Ibuprofen (30–60 mg/kg/Tag aufgeteilt auf 3–4 Gaben), 5 intraartikuläre Steroidpräparate, vor allem Triamcinolon-Hexazetonid (1 mg/kg für große Gelenke, 0,5 mg/ kg für kleine Gelenke).

5

242

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

5 Sobald ein nur unzureichendes Ansprechen auf diese Therapie besteht oder die JPsA einen polyartikulären Verlauf nimmt, ist der Beginn mit einer Basistherapie mit Methotrexat (10–15 mg/m2/Woche) dringend indiziert.

JPsA Patienten scheinen keine deutlichen Unterschiede bezüglich des Ansprechens und des Nebenwirkungsprofils zu den anderen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufzuweisen. Das Ansprechen auf die intraartikuläre Verabreichung von Triamcinolon-Hexazetonid hat sich ausgezeichnet zur Behandlung der oligoartikulären Frühformen der JPsA bewährt, scheint aber nicht geeignet für die Behandlung der Daktylitis und Tenosynovitis. Methotrexat hat sich ausgezeichnet für die Behandlung der Psoriasisarthritis und auch der Psoriasis etabliert (Reece et al. 1999; Nickoloff 1994; Abu-Shakra et al. 1995; Cuellar et al. 1997; Espinoza et al. 1992). In eine Reihe von Studien (Ellis et al. 1991; Olivieri et al. 1997; Spadaro et al. 1997) konnte für die Psoriasisarthritis der effektive Einsatz von Cyclosporin A als Basistherapeutikum gezeigt werden – mit einer dem MTX vergleichbaren Wirksamkeit. Bei Langzeittherapie zeigte Cyclosporin A allerdings ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil als Methotrexat (Spadaro et al. 1997). Basierend auf den Erkenntnissen zur Pathophysiologie und den bei Psoriasis und Psoriasisarthritis bereits identifizierten Zytokinen ist seit der Entwicklung der zytokinspezifischen Medikamente ein ganz wesentlicher Fortschritt in der Therapie der chronischen Arthritiden im Kindesalter – und somit auch für die JPsA – zu erwarten.

14 Exkurs

15 16 17 18 19 20 21 22 23

In bislang vorliegenden placebokontrollierten Studien zu Etanercept und Infliximab konnte bei Patienten mit Psoriasisarthritis ein signifikanter Effekt in allen klinischen und funktionellen Parametern erzielt werden (Van den Bosch et al. 2000; Brandt et al. 2000; Mease et al. 2000; Antoni et al. 2002; Kruithof et al. 2002). Die zu Infliximab bislang vorliegenden Phase-II-Studien (IMPACT, Antoni et al. 2004) und Phase-III-Studien (IMPACT 2, Mease et al. 2004) zeigten durchaus positive Ergebnisse mit einem Ansprechen von bis zu 87% der Patienten mit Psoriasisarthritis. In einer offenen Studie bei 15 Patienten mit Psoriasisarthritis wurde Adalimumab – ein humaner monoklonaler Anti-TNF-Antikörper – untersucht: in den bislang vorliegenden Einzelergebnissen mit einem ausgezeichneten Ergebnis von bis zu 75% Ansprechrate.

5.7.8

Prognose

Im Vergleich zu anderen oligoartikulären Formen der kindlichen Arthritis ist die Prognose der JPsA ungüns-

tiger einzustufen. In einer Studie mit 63 JPsA-Patienten, die über mehr als 5 Jahre untersucht wurden, bestanden am Ende des Untersuchungszeitraumes bei mehr als 70% der Fälle noch Zeichen aktiver Arthritis (Roberton et al. 1996). Die ungünstigste Prognose weisen die JPsA-Patienten mit polyartikulärem Verlauf auf: Sie zeigen in einem signifikanten Ausmaß frühe erosive Veränderungen und bleibende funktionelle Beeinträchtigung (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996).

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243

5.8 · Uveitis

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5.8

Uveitis

A. Heiligenhaus, U. Neudorf

5.8.1

Definitionen

Die Uvea ist die gefäßreichste Struktur im Auge. Sie besteht aus einer Pigmentepithelschicht und einer Gefäßschicht. Die Uvea wird unterteilt in Iris, Ziliarkörper und

5

244

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

! Uveitis ist der Überbegriff für eine Vielzahl von unterschiedlichen Entzündungsformen der Uvea. Diagnose und Therapie setzen eine exakte Klassifikation voraus.

1 2

Häufigkeit

3

5.8.2

4

Die Uveitis ist bei Kindern seltener als im Erwachsenenalter und nimmt etwa 5% aller Uveitiden ein. Die Inzidenz der Uveitis im Kindesalter betrug in früheren Studien 4,3– 4,9, und die Prävalenz war 27,9/100.000 Einwohner (Kimura et al. 1954; Paivonsalo-Hietanen et al. 2000; TugalTutkun et al. 1996). Die Häufigkeit der Uveitis bei JIA-Patienten beträgt 13–24,4%. In der Kerndokumentation 2002 wurde bei 12% von 3271 JIA-Patienten eine Augenbeteiligung gefunden (Heiligenhaus et al. 2005; Kotaniemi et al. 1999, 2001). Etwa 80% der JIA-Patienten mit Uveitis haben eine Oligoarthritis, was darauf beruht, dass die Oligoarthritisgruppe die größte unter den JIA-Patienten ist. Etwa 85– 90% der Patienten mit Oligoarthritis und Uveitis sind ANA-positiv. Die JIA-Uveitis ist bei Mädchen wesentlich häufiger als bei Jungen und bei früher Arthritismanifestation besonders häufig (Cabral et al. 1994; Heiligenhaus et al. 2005; Kanski 1988; Kotaniemi et al. 2001). In . Tab. 5.13 werden die Häufigkeiten von Uveitis bei Patienten mit JIA dargestellt.

5 6

. Abb. 5.27. Schema des Auges, Strukturen der Uvea

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Chorioidea (. Abb. 5.27). Die Iris gibt dem Auge seine individuelle Farbe, fungiert als Blende und optimiert damit die Abbildungsqualität. Der Ziliarkörper ermöglicht gemeinsam mit der Linse die Akkomodation und ist für die Kammerwasserproduktion verantwortlich, und gewährleistet damit auch die Ernährung von Linse und Hornhaut. Das Gleichgewicht aus Kammerwasserproduktion und abfluss im Kammerwinkel bestimmt den Augeninnendruck. Die Chorioidea gestattet die Ernährung und den Abtransport von Stoffwechselprodukten aus den äußeren Netzhautschichten. Die Uvea stellt mit der Blut-Kammerwasser-Schranke und der Blut-Retina-Schranke die wichtige Barriere gegen den Einstrom von Zellen und Mikroorganismen in das Auge dar. Entzündungen der uvealen Strukturen können unterschiedlichste funktionelle Störungen des betroffenen Auges zur Folge haben. Eine Entzündung der Uvea wird als Uveitis bezeichnet. Meist ist nicht die gesamte Uvea, sondern ein umschriebener Anteil betroffen. Die Entzündungen der Iris werden als Iritis und die des Strahlenkörpers als Zyklitis bezeichnet. Oft sind sie gemeinsam betroffen (Iridozyklitis). Entzündungen der Chorioidea werden Chorioiditis genannt, Entzündungen der Netzhaut Retinitis; wegen ihrer engen anatomischen und funktionellen Verbindung sind oft beide betroffen. Entsprechend dem Schwerpunkt der Entzündung werden diese dann mit Chorioretinitis oder Retinochorioiditis benannt. Zudem werden Entzündungen des Glaskörpers (Vitritis), der Gefäße (Vaskulitis), des Sehnerven (Neuritis nervi optici) oder der Papille (Papillitis) beobachtet. Eine Uveitis kann bei verschiedenen infektiösen oder nichtinfektiösen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen auftreten. Im Kindesalter müssen insbesondere juvenile idiopathische Arthritis (JIA), M. Behçet, Kollagenosen und M. Crohn genannt werden. Die Uveitis im Kindesalter ist eine der schwersten Augenerkrankungen, die trotz aller Fortschritte bei Diagnostik und Therapie nicht selten zum Visusverlust führt.

! Eine Uveitis ist besonders häufig bei Oligoarthritis, Mädchen, frühem Manifestationsalter der Arthritis und Nachweis von antinukleären Antikörpern.

. Tab. 5.13. Uveitis bei JIA-Patienten (Zahlen aus der Kerndokumentation 2002 in Klammern; Heiligenhaus et al. 2005) RF-negative Polyarthritis

5–10% (4%)

RF-positive Polyarthrtiis

Sehr selten (2%)

Systemische Arthritis

Sehr selten (1%)

Oligoarthritis

15–40% »extended”, 25% »persistent”, 16%

Psoriasisarthritis

Beginn Kleinkindesalter: bis 20% Beginn Schulkindesalter: keine Daten Für alle 10%

Enthesitisassoziierte Arthritis

5–10% (7%)

Sonstige Arthritis

5–10% (11%)

245

5.8 · Uveitis

. Tab. 5.14. Uveitisklassifikation nach der International Uveitis Study Group (Bloch-Michel u. Nussenblatt 1976) Anteriore Uveitis

Iritis (Vorderkammerentzündung) und Iridozyklitis (überwiegende Vorderkammerentzündung und begleitende Entzündung im vorderen Glaskörper) oder anteriore Zyklitis

Intermediäre Uveitis

Vorrangig Glaskörperentzündung ohne Beteiligung der Chorioidea, ggf. mit geringem bis mäßigem Vorderkammerzellbefund oder begleitender retinaler Vaskulitis

Posteriore Uveitis

Chorioretinitis, Retinochorioiditis, Retinitis und Neuroretinitis

Panuveitis

Entzündung der gesamten Uvea. Kombination aus schwerer Iritis und Chorioretinitis

Dauer

Limitiert: ≤3 Monate Persistierend: >3 Monate

Symptomatik

Symptomatisch: Schmerzen, Druckgefühl, Tränenträufeln, Lichtscheu, äußerlich gerötetes Auge Asymptomatisch: ohne die typischen Beschwerden, äußerliches weißes Auge

Verlauf

Akut: Schübe mit abruptem Beginn und limitierter Dauer Rezidivierend: wiederholte Schübe mit entzündungsfreien therapiefreien Intervallen von ≥3 Monaten Chronisch: persistierende Uveitis mit Schüben 4

6

OA, RF-PA, PsA, AA

+

≤6

≤7

12

OA, RF-PA, PsA, AA

+

>6

≤2

6

OA, RF-PA, PsA, AA

+

>6

>2

12

OA, RF-PA, PsA, AA

-

≤6

≤4

6

OA, RF-PA, PsA, AA

-

≤6

>4

12

OA, RF-PA, PsA, AA

-

>6 n.a.

n.a. n.a.

12

n.a.

n.a.

12

n.a.

n.a.

RF+ PA, Sys A

n.a. n.a.

Patienten mit Uveitis

n.a.

EAA

12 Entsprechend dem Uveitisverlauf

. Abb. 5.31. Augenärztliche Untersuchungsintervalle bei den unterschiedlichen JIA-Formen (OA Oligoarthritis, RF-PA seronegative Polyarthritis, PsA Psoriasisarthritis, AA andere Arthritis; EAA enthesitisassoziierte Arthritis, RF+PA seropositive Polyarthritis, Sys A systemische Arthritis; n.a. nicht anwendbar)

. Tab. 5.17. Empfohlener Umfang der Basisdiagnostik bei den unterschiedlichen anatomischen Uveitisformen (entspr. der individuellen Anamnese evtl. gezielte weitere Diagnostik) Anteriore Uveitis

Differenzialblutbild, Urinstatus, HLA-B27, ANA, Lues, Borreliose, ACE, Thoraxröntgenbild, pädiatrische Untersuchung

Intermediäre Uveitis

Differenzialblutbild, Lues, Borreliose, ACE, Thoraxröntgenbild, ggf. Schädel-MRT, pädiatrische Untersuchung

Posteriore Uveitis

Differenzialblutbild, Urinstatus, Lues, Borrelien, ACE, Thoraxröntgenbild, ANA, ggf.: HLA-B51, HLA-A29, HSV, VZV, HIV, Toxoplasmose, Toxocara, pädiatrische Untersuchung

! 5 Die Uveitis verläuft häufig asymptomatisch. Das betroffene Auge ist äußerlich häufig unauffällig. 5 Die augenärztlichen Untersuchungen haben den frühestmöglichen Nachweis von Uveitis und Uveitiskomplikationen zum Ziel. Zusätzliche Taschenlampentests durch die Eltern sind sinnvoll, ersetzen aber die augenärztlichen Kontrollen nicht. 5 Die Screeningintervalle bei JIA-Kindern orientieren sich an der Arthritisgruppe (Abb. 5.31). 5 Die Entzündungen von Gelenken und Augen verlaufen oft dissoziiert.

5.8.8

Therapie

Ziel der Behandlung ist das Vermeiden von visuslimitierenden Komplikationen und ein Visuserhalt. Der Augenarzt stellt die Indikation zur Therapie, überwacht den

Therapieerfolg und steuert die lokale Therapie. Der Kinderarzt führt die eventuell erforderliche systemische medikamentöse Therapie und das Monitoring der Therapie durch. Eine kausale Therapie ist nur bei den infektiösen Uveitiden möglich. Bei verschiedenen dieser Erkrankungen ist eine Kombination aus einer antimikrobiellen und antientzündlichen Therapie erforderlich. Bei idiopathischer Uveitis und bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kann nur eine symptomatische Therapie erfolgen.

Antientzündliche Therapie Anteriore Uveitis (idiopathisch und bei JIA) Primär erfolgt eine Lokalbehandlung mit Kortikosteroiden (Evidenzstufe Ia) vorrangig mit Predisolonacetat, das gut in die Vorderkammer penetriert. Im Schub erfolgt initial eine stündliche Gabe. Die Dosis wird entsprechend der Entzündung dann langsam ausgeschlichen und, wenn erforderlich, in einer niedrig dosierten Erhaltungsdosis von ≤3 Tropfen täglich fortgesetzt, um eine Langzeitremission zu erzielen. Eventuell kann die Verwendung von lokalen oder systemischen nichtsteroidalen Antirheumatika hilfreich sein, um die Kortikoiddosis zu reduzieren (Evidenzstufe III). Eine subkonjunktivale oder parabulbäre Injektion von Kortikoiden kann zur Besserung von Glaskörperinfiltration oder Makulaödem beitragen (Evidenzstufe IIa). Bei beidseitiger Uveitis kann eine zusätzliche systemische Kortikoidgabe sinnvoll sein, initial in einer Dosis von 2 mg/ kg KG. Bei sehr hohem Entzündungsgrad, insbesondere mit Makulaödem oder Glaskörperinfiltration wird gelegentlich auf eine intravenöse Applikation zurückgegriffen (Evidenzstufe III). Eine perorale Dauertherapie hat meist

250

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

gegenüber der hoch dosierten lokalen Kortikosteroidgabe keinen Vorteil. Daher sollte auf eine systemische Kortikoidgabe möglichst verzichtet werden (Dana et al. 1997; Heiligenhaus et al. 2003). Obschon Methotrexat das immunsuppressive Medikament der ersten Wahl darstellt, ist die Ansprechrate mit etwa 60% bei der JIA-assoziierten Uveitis im Vergleich zu den anderen Uveitisformen niedrig. Die MTX-Dosis sollte etwa 10–15 mg/m2 KOF/Woche betragen (Evidenzstufe III). In der Regel kann nicht komplett auf die lokale Kortikoidgabe verzichtet werden. Alternativ kann Ciclosporin A (CsA) in einer Dosis von 3–5 mg/kg KG/Tag verwendet werden. In schweren Fällen kann in einem nächsten Schritt mit einer Kombination aus MTX und CsA in einer Dosis bis 3 mg/kg KG/Tag eine Besserung erzielt werden (Evidenzstufe III). In einigen Fällen wurde auch mit Azathioprin in einer Dosis von 1–3 mg/kg KG/ Tag eine Besserung der Uveitis bei JIA-Patienten beobachtet (Evidenzstufe III). Obschon Cyclophosphamid in einer Dosis von 1–2 mg/kg KG/Tag bei JIA-Patienten mit Uveitis erfolgreich eingesetzt wurde, sollte dieses wegen der teilweise sehr schweren Nebenwirkungen nur in sehr schweren und ausgewählten Fällen und mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden (Evidenzstufe III) (Dana et al. 1997; Heiligenhaus et al. 2003; Hemady et al. 1992; Kilmartin et al. 1998; Samson et al. 2001). Die systemische Immunsuppression hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung in der Therapie der Uveitis im Kindesalter gewonnen. Zu ihren Indikationen zählen die unzureichende Wirksamkeit oder die multiplen okulären oder systemischen Nebenwirkungen von Glukokortikoiden. Immunsuppressiva können zur Reduktion der Kortikoiddosis beitragen (Dana et al. 1997). Grundsätzlich gilt, dass bei Verwendung von Immunsuppressiva eine ausreichende Erfahrung im Umgang und Monitoring der jeweiligen Präparate vorhanden sein sollte. Meist ist eine Therapiedauer von vorerst 2 Jahren einzuplanen. Der Stellenwert von neueren Immunsuppressiva, wie beispielsweise Mycophenolat-Mofetil und Leflunomid, ist derzeit unklar. Der Stellenwert der TNF-α-Inhibitoren zur Behandlung der anterioren Uveitis im Kindesalter ist derzeit noch nicht genau definiert. Obschon unkontrollierte Studien vermuten ließen, dass Etanercept den Verlauf der chronischen Uveitis verbessern kann, ist es unter der Behandlung andererseits schon zu Uveitisschüben oder -erstmanifestation gekommen. In einer prospektiven Studie sowie einem bundesweiten Register zeigte Etanercept keinen positiven Einfluss auf die Uveitis. Es konnte auch nicht zur Dosisreduktion anderer Immunsuppressiva beitragen (Evidenzstufe III) (Foster et al. 2003; Reiff et al. 2001; Smith et al. 2001). Andere Studien haben die Wirksamkeit von Infliximab zur Therapie der Uveitis untersucht. Den bisherigen Fallberichten zufolge scheint Infliximab besser zur

Behandlung einer Uveitis geeignet zu sein als Etanercept. Es wurde eines gutes primäres Ansprechen bei Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis, HLA-B27-assoziierter Uveitis, M. Behçet, Sarkoidose und posteriorer Uveitis beobachtet (Evidenzstufe III). Unter der Behandlung kam es gelegentlich zur Rückbildung von zystoiden Makulaödemen (El-Shabrawi u. Hermann 2002; Suhler et al. 2005). Derzeit werden die Erfahrungen mit Infliximab bei Kindern mit Uveitis in einem bundesweiten Register zusammengetragen.

Intermediäre und posteriore Uveitis Eine Therapie mit steroidalen Augentropfen oder -salbe ist nur von begrenzter Wirkung. Bei einseitiger Entzündung kann mit einer parabulbären oder intraokulären Behandlung eine teilweise mehrmonatige Stabilisierung erzielt werden (Evidenzstufe III). Der Stellenwert der Kryokoagulation oder Pars-plana-Vitrektomie zum Erzielen einer langfristigen Reizfreiheit wird kontrovers beurteilt (Evidenzstufe III). Bei chronischem Verlauf, starker Glaskörperinfiltration, kompliziertem chronischem zystoidem Makulaödem, vitreoretinalem Traktionssyndrom und retinalen Neovaskularisationen sollte eine systemische Kortikosteroidtherapie erfolgen. Die Dosis sollte initial 2 mg/ kg KG betragen und sollte in 6–8 Wochen auf die individuelle Cushing-Schwelle reduziert werden. Gelegentlich ist eine langfristige Therapie mit einer niedrigen Erhaltungsdosis sehr wirksam. Bei unzureichender Wirksamkeit, bei hoher Kortikoiderhaltungsdosis oder schwerwiegenden systemischen Kortikoidnebenwirkungen kann die Verwendung von Immunsuppressiva sinnvoll sein. Zur Anwendung kommen insbesondere Methotrexat (Evidenzstufe III), Ciclosporin A (Evidenzstufe III) oder Mycophenolat-Mofetil (Evidenzstufe IV).

Zusätzliche Therapie In der akuten Phase der Uveitis mit Vorderkammerentzündung sollte die Pupille weitgestellt werden, um Synechien zu verhindern bzw. bestehende zu lösen. Dazu sollten Zykloplegika, wie beispielsweise Scopolamin, verwendet werden (Evidenzstufe IIa). Zur Prophylaxe kann Tropicamid zur Nacht angewendet werden. Zur Therapie von Augendruckerhöhungen bei Uveitis werden insbesondere Carboanhydrasehemmer, lokale β-Blocker und α-2-Agonisten eingesetzt (Evidenzstufe IIa). Zur Behandlung von Makulaödemen eignen sich parabulbäre, intraokuläre oder systemische Kortikosteroide (Evidenzstufe III), evtl. in Kombination mit systemischem Acetazolamid (Evidenzstufe III).

Chirurgische Therapie Zur Beseitigung dichter Bandkeratopathien werden Hornhautabrasionen mit einem Chelatbildner, wie beispielsweise EDTA, oder phototherapeutische Keratekto-

5.8 · Uveitis

mien benutzt (Evidenzstufe III). Bei Kataraktextraktion bei Patienten mit chronisch aktiver Uveitis, insbesondere bei JIA-assoziierter Uveitis, wird eine Lentektomie mit anteriorer Vitrektomie unter Verzicht auf eine Implantation einer Kunstlinse favorisiert (Evidenzstufe III). Zur operativen Behandlung des sekundären Offenwinkelglaukoms werden Cyclophotokoagulation, filtrierende Operationen mit adjuvanter Anwendung von Zystotatika (MMC oder 5-FU) oder Implantate (Molteno oder Ahmed Tubes) empfohlen (Evidenzstufe III). Zu den Indikationen einer Pars-plana-Vitrektomie zählen insbesondere die Beseitigung dichter Glaskörpertrübungen oder Blutungen, traktive Netzhautablösungen, Makula pucker, chronische zystoide Makulaaödeme oder okuläre Hypotonien (Evidenzstufe III) (Foster u. Barrett 1993; Kanski 1992). ! Es sollte immer zuerst eine lokale antientzündliche Therapie erwogen werden (. Abb. 5.32). Bei unzureichender Wirksamkeit der lokalen Therapie, bei hoher Kortikoiderhaltungsdosis oder systemischen Kortikoidnebenwirkungen kann eine Immunsuppression indiziert sein. Die systemische antientzündliche Therapie sollte immer gemeinsam von Augenarzt und Kinderarzt durchgeführt werden.

5.8.9

Prognose

Die Visusprognose ist bei Kindern mit Uveitis und assoziierter Erkrankung schlechter als bei denen ohne. Patienten mit assoziierter Systemerkrankung müssen im Vergleich zu den anderen Kindern mit Uveitis häufiger immunsuppressiv oder operativ behandelt werden. Dies reflektiert den schwereren Erkrankungsverlauf bei vielen dieser Patienten. Die Visusprognose ist bei früh manifestierender Uveitis in der Regel besonders schlecht. Die Prognose ist bei den Kindern schlechter, deren Uveitis vor oder gleichzeitig mit der Arthritis diagnostiziert wird. Die Assoziation von Geschlecht und Visusprognose wird kontrovers diskutiert. Der prognostische Wert von ANA auf den Visusverlauf ist ebenfalls unklar. Ein schlechter Visus beruht nicht selten auf Katarakt, Glaukom, makulären Läsionen und Amblyopie. Von besonderer Bedeutung für die Langzeitprognose sind die bei Erstdiagnose der Uveitis nachgewiesenen Komplikationen und Visus (Cassidy et al. 19977; Dana et al. 1997; Edelsten et al. 2002, 2003; Heiligenhaus et al. 2005; Kanski 1988, 1992; Tugal-Tutkun et al. 1996; Wolf et al. 1987; Zulian et al. 2002). Der asymptomatische Verlauf der Uveitis ist maßgeblich für die schlechte Visusprognose verantwortlich. Daher ist ein adäquates Screening von Kindern mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen besonders wichtig. Die Visusprognose ist bei symptomatischem Uvei-

251

tisverlauf meist besser, da eine frühzeitige Augenarztbehandlung erfolgt. Bei infektiösen Uveitiden ist häufig ein asymptomatischer, aber fulminanter Verlauf typisch. Häufig resultiert ein schlechter Visus, da die Komplikationen bei Diagnosestellung schon bestehen oder schwere Netzhautschäden entstehen. Trotz ihrer Seltenheit ist es wichtig, die Infektionserkrankungen in die Differenzialdiagnose einzubeziehen (Bosch-Driessen et al. 2002; Tugal-Tutkun et al. 1996). Das Komplikationsspektrum unterscheidet sich deutlich zwischen den verschiedenen anatomischen Uveitisformen. Bei Patienten mit anteriorer Uveitis werden gehäuft Bandkeratopathien (bis 70%), Synechien (bis 75%), Glaukome (bis 37%), Katarakte (bis 80%) und okuläre Hypotonie (bis 19%) beobachtet. Während ein gehäuftes Auftreten von chronischem zystoidem Makulaödem bei intermediärer oder Panuveitis bekannt ist, stellt es auch eine typische Komplikation bei JIA-assoziierter Uveitis sowie Sarkoidose dar (Dana et al. 1997; Heiligenhaus et al. 2005; Tugal-Tutkun et al. 1996; Wolf et al. 1987). Die Komplikationsrate nimmt mit einem längeren Krankheitsverlauf oft zu. Die Visusprognose ist aktuell besser als vor einigen Jahrzehnten. Dies mag auf dem besseren Screening, aber auch auf der effektiveren Therapie beruhen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen dennoch schon bei etwa einem Drittel der Patienten Komplikationen. Parameter einer schlechten Visusprognose bei Uveitis im Kindesalter sind: 5 Schweregrad der Entzündung bei Erkrankungsbeginn, insbesondere wenn Fibrinbildung oder posteriore Synechien vorliegen, 5 Nachweis einer entzündlich-rheumatischen Grunderkrankung (insbesondere JIA und Sarkoidose), 5 frühe Uveitismanifestation, insbesondere wenn Manifestation vor der Arthritis erfolgt, 5 beidseitige Uveitis, 5 Glaukompapille bei Erstdiagnose, 5 makuläre Läsionen (auch bei infektiöser Uveitis), 5 schlechter initialer Visus, 5 asymptomatischer Verlauf , 5 späte Diagnose. Entscheidend für die Prognose sind eine frühe Diagnosestellung und eine adäquate Therapie, evtl. mit Immunsuppressiva. Ein Drittel der Patienten hat bereits bei Diagnosestellung visusmindernde Komplikationen. Die Visusprognose ist bei asymptomatischem Verlauf meist schlechter.

5

252

Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Uveitis anterior ein- oder beidseitig

1

Schritt I : B E G I N N D E R T H E R A P I E

2 3

Prognostische Faktoren für drohenden Visusverlust: schlechter initialer Visus, Katarakt, Glaukompapille

Lokale Kortikoide (Prednisolonacetat 1%) Dosis: initial 3 Tage stündlich, dann 4 Tage alle 2 Stunden, dann 5x

Nicht vorhanden

REIZFREI

4 5

Lokale Kortikoide

Vorhanden

(Prednisolonacetat 1%) Dosis: initial 3 Tage stündlich, dann 4 Tage alle 2 Stunden, dann 5x

6

Systemische Kortikoide (Prednisolon/Prednison) Dosis: oral initial 2 mg/kg, ausschleichen auf Cushing-Dosis in 4 Wochen

7 8 9 10

REIZFREI

Nicht reizfrei oder reaktiviert bei Dosis oberhalb der Cushing-Schwelle oder bei Neuauftreten von Uveitiskomplikationen Schritt II : NACH ca. 4-6 WOCHEN (nach Klinik auch eher)

Methotrexat

CsA

Dosis: 10-15mg/m2 sc, oral

Azathioprin

oder

oder Dosis: initial 5 mg/kg Spiegel 100-150 ng/ml

Dosis: 1-2mg/kg

11 Lokale Kortikoide

12

(Prednisolonacetat 1%) ≤ 3 Tropfen zusätzlich, möglichst wenig, je nach Klinik

13 14

REIZFREI

Nicht reizfrei oder reaktiviert oder bei Neuauftreten von Uveitiskomplikationen

15 16

Schritt III : NACH ca 8-12 WOCHEN ( nach Klink auch eher) zusätzlich:

Methotrexat Dosis: 10-15mg/m2 sc, oral

CsA oder Dosis: initial 3 mg/kg Spiegel 100-150 ng/ml

17 18

Infliximab oder

Azathioprin oder Dosis: 1-2mg/kg

Adalimumab

Dosis: 3-6mg/kg iv alle 4-8 Wochen

oder

Dosis: 40mg sc alle 2 Wochen

19 20 21 22 23

Lokale Kortikoide (Prednisolonacetat 1%) ≤ 3 Tropfen zusätzlich, möglichst wenig, je nach Klinik

. Abb. 5.32. Antientzündliche Stufentherapie bei idiopathischer oder JIA-assoziierter anteriorer Uveitis

253

5.9 · Knochenstoffwechsel und Osteoporose

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5.9

Knochenstoffwechsel und Osteoporose

J. Roth Einer der Schlüsselprozesse während Kindheit und Adoleszenz ist die Entwicklung des Skelettsystems. Im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen kann es zu erheblichen Störungen dieser Entwicklung kommen. Insofern ist die Überwachung des Skelettsystems und – falls nötig – eine therapeutische Intervention ein wichtiger Aspekt in der Betreuung von Kindern mit JIA und anderen rheumatischen Erkrankungen. Die Auswahl der diagnostischen Methoden und therapeutischen Ansätze muss sich dabei an den physiologischen Grundlagen und den strukturellen Besonderheiten des wachsenden Skeletts orientieren.

5.9.1

Skelettwachstum und Knochenstoffwechsel

Der Knochen ist eine dreidimensionale Struktur, die aus Knochenbälkchen, dem sog. trabekulären Knochen, und aus kompaktem Knochen, dem sog. kortikalen Knochen, besteht. Knochen ist ein sehr stoffwechselintensives Gewebe, das in seiner Grundstruktur aus einer organischen Matrix, die zu 90% aus Kollagen und zu 10% aus anderen Proteoglykanen und Glykoproteinen besteht, aufgebaut ist. Diese Matrix wird mineralisiert. Schließlich ist das gesamte Knochengewebe von 3 Zelltypen bevölkert: den von hämatopoetischen Stammzellen abstammenden Os-

5

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

teoklasten, die vor allem für den Knochenabbau verantwortlich sind, und den von mesenchymalen Stammzellen abstammenden Osteoblasten, die für den Knochenaufbau verantwortlich sind. Angesichts ihrer Herkunft ergibt sich also eine enge Verwandschaft zwischen Knochenzellen und Zellen des Immunsystems. Aus den Osteoblasten können sich als dritte Population Osteozyten entwickeln, die sich zum einen auf den Knochenoberflächen finden und zum anderen mit langen Ausläufern versehen als Netzwerk den gesamten Knochen durchziehen. Ihnen kommen wahrscheinlich wesentliche Funktionen bei der Koordination der Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität zu.

Längenwachstum Das Längenwachstum des Knochens erfolgt über die enchondrale Ossifikation. Dabei wird in einem ersten Schritt im Bereich der Wachstumsfugen Knorpelgewebe gebildet, das dann in einem zweiten Schritt im Bereich der Metaphysen in Knochengewebe umgewandelt wird. Zunächst bildet sich die primäre Spongiosa, die durch Osteoblasten und Osteoklasten in die sekundäre Spongiosa umgebaut wird.

Modeling Die Zunahme des Knochenquerschnitts erfolgt durch den Mechanimus des »modeling«. Dabei arbeiten Osteoblasten und Osteoklasten an entgegengesetzten Oberflächen des kortikalen Knochens, wobei sich Osteoklasten typischerweise an der Innenseite (endostal) und Osteoblasten an der Außenseite (periostal) befinden. Organische Matrix wird angelegt, die dann sekundär mineralisiert wird. Durch den endostalen Abbau und periostalen Anbau nimmt der Gesamtdurchmesser bei Wirbelkörpern und Röhrenknochen zu, und die Markhöhle wird vergrößert. Allerdings überwiegt im Normalfall der Knochenaufbau, sodass es zum Beispiel zu einer Zunahme der Kortikalisdicke während Kindheit und Adoleszenz kommt (. Abb. 5.33).

Remodeling Das bereits existierende Knochengewebe wird kontinuierlich durch den Prozess des »remodeling« erneuert. Dabei handelt es sich um zyklisch ablaufende Resorptionsvorgänge durch Osteoklasten in sog. Resorptionslakunen, auf die ein Knochenaufbau (organische Matrixsynthese mit sekundärer Mineralisierung) durch Osteoblasten folgt. Im Gegensatz zum Modeling arbeiten Osteoklasten und Osteoblasten beim Remodeling also an derselben Stelle des Knochens. Die Bilanz ist meist ausgeglichen, allerdings kann es zum Beispiel bei Inaktivität zu einem Überwiegen des Abbaus und damit zu einem Verlust an Knochenmasse kommen (. Abb. 5.34).

Osteoblasten Osteoklasten

endostal

periostal

Mineralisierte Kortikalis Osteoid . Abb. 5.33. Darstellung des Modelingmechanismus, bei dem unter Mitwirkung von Osteoblasten und Osteoklasten eine Zunahme des Knochenquerschnitts erreicht wird

Osteopenie, Osteomalazie, Knochendichte und -masse Eine unzureichende Matrixsynthese oder übersteigerte Matrixresorption wird Osteopenie genannt. Das strukturelle Äquivalent am Knochen ist eine erniedrigte Anzahl oder Dicke der Trabekeln bzw. eine zu dünne Kortikaliswand (Schoenau et al. 2004). Eine gestörte Mineralisierung der Knochenmatrix wird Osteomalazie genannt. Der Mineralgehalt der Knochenmatrix und damit die Mineraldichte im Bereich der einzelnen Trabekeln oder der Kortikaliswand ist erniedrigt (Schoenau et al. 2004). Physikalisch ist die Dichte definiert als Masse pro Volumen in g/cm3. In der klinischen Praxis wird missverständlicherweise auch bei zweidimensionalen Projektionsmessmethoden wie der »dual energy X-ray absorptiometry« (DXA) von »bone mineral density« gesprochen. Hinter diesen Messergebnissen können sich allerdings sowohl Veränderungen der Dichte als auch der geometrischen Dimensionen des Knochens verbergen (Rauch u. Schoenau 2001). Von der Knochendichte zu unterscheiden ist die Knochenmasse in Gramm. Hinter einer erniedrigten Knochenmasse kann sich ein zu kleiner Knochen bei einer Wachstumsverzögerung, eine Osteopenie oder eine Osteomalazie verbergen (Rauch u. Schoenau 2001).

Regulation der Skelettentwicklung / muskuloskelettales System Wie bereits erwähnt, stammen Osteoklasten und Osteoblasten von hämatopoetischen bzw. mesenchymalen Stammzellen ab. Ihre Differenzierung wird durch verschiedene Interleukine, TNF-α TGF-β, Prostaglandin E2

255

5.9 · Knochenstoffwechsel und Osteoporose

Hämatopoetische Stammzelle

Mesenchymale Stammzelle

Osteoblasten

Osteoklasten

. Abb. 5.34. Darstellung des Remodelingmechanismus, bei dem unter Mitwirkung von Osteoblasten und Osteoklasten Knochen umgesetzt werden kann. Dieser Mechanismus ist wichtig für die Anpassung und kontinuierliche Erneuerung des Skelettsystems. Die Resorption durch Osteoklasten erfolgt in ungefähr einer Woche, während die Auffüllung der entstehenden Resorptionslakune durch Osteoblasten bis zu 120 Tage dauert

Osteozyten

1 Woche

120 Tage

und Hormone wie Östrogen und Testosteron beeinflusst. Außerdem muss für den Aufbau von Knochen ein ausreichendes Angebot an Vitaminen, Proteinen und Mineralstoffen zu Verfügung stehen. Zusätzlich beeinflussen Polymorphismen in zahlreichen für den Knochenstoffwechsel wichtigen Genen, wie z. B. Vitamin-D-Rezeptor-Polymorphismen, den Knochenstoffwechsel. Es wäre aber falsch, daraus zu schließen, dass das Skelettsystem nach einem festen, genetisch kodierten Bauplan aufgebaut wird. Funktionell betrachtet ist der wichtigste Parameter eines Knochens seine Festigkeit. Knochen muss so aufgebaut sein, dass er in optimaler Weise den mechanischen Belastungen standhält, die im Alltag auf ihn einwirken. Für die Festigkeit ist nicht nur die Knochendichte oder die Knochenmasse wichtig, sondern vor allem der geometrische Aufbau, also die räumliche Verteilung der Masse. Evolutionsbiologisch muss im optimalen Fall eine möglichst hohe Festigkeit mit möglichst wenig Masse erreicht werden. Mit Ausnahme von Traumata stellen die größten mechanischen Belastungen Kräfte dar, die durch Muskelzug am Knochen ausgeübt werden. Julius Wolff hat diesen Zusammenhang bereits Ende des vorletzten Jahrhunderts erkannt. In dem nach ihm benannten Ge-

setz formuliert er, dass die Form des Knochens der Funktion folgt. Von H. Frost stammt das Modell eines Regelkreises des Knochenaufbaus und -erhalts (Frost u. Schoenau 2000) (. Abb. 5.35). Nach diesem Modell werden die Verformungen, die durch Muskelkräfte am Knochen ausgelöst werden, registriert, und je nach der Stärke der Verformung werden Signale an die Knochenzellen gegeben, mehr Knochen aufzubauen, Knochen abzubauen oder den bestehenden Knochen zu erhalten. Zytokine, Hormone und Medikamente beeinflussen in diesem Regelkreis die Empfindlichkeit des Systems. Nicht zu vergessen ist auch die Wirkung all dieser Agenzien auf die Muskulatur (Zytokineffekte an der Muskulatur, Hormonrezeptoren an der Muskulatur, Muskelverlust unter Glukokortikoiden) und damit sekundär auf den Knochen. In pathologischen Zuständen finden sich zahlreiche Belege für dieses Modell. Im Falle der Immobilisierung einer Extremität durch eine Fraktur kann es innerhalb von Wochen zu einem Verlust von bis zu 40% der Muskel- und der Knochenmasse dieser Extremität kommen. Ähnliches gilt für Para- und Hemiplegien. Naturgemäß sind die genetischen und hormonellen Gegebenheiten in . Abb. 5.35. Modell eines Regelkreises der Knochenentwicklung. (Mod. nach Frost u. Schoenau 2000)

Anpassung

Muskelkraft

Knochenmasse Knochenstruktur

Sensor

Modifikatoren (Zytokine, Hormone, Ernährung, Medikamente etc.)

Knochenzellen

5

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

den betroffenen Extremitäten gleich wie im Gesamtorganismus, sodass dadurch der erhebliche lokale Verlust an Knochenmasse nicht erklärbar ist. Vielmehr kommt es durch den Verlust an Muskelmasse und die dadurch fehlenden Kräfte zu einem sekundären Verlust an Knochenmasse (Frost u. Schoenau 2000). In großen Untersuchungen an gesunden Kindern und Adoleszenten konnte gezeigt werden, dass ein enger linearer Zusammenhang zwischen Muskelmasse und Knochenmasse besteht. Gleichzeitig wird aber in der Pubertät mehr Knochenmasse relativ zur Muskelmasse aufgebaut. Dies unterstreicht einerseits die Abhängigkeit des Knochenaufbaus von der Muskulatur und andererseits das Postulat, dass Hormone wie Östrogen die Empfindlichkeit des Systems verändern können (Schiessl et al. 1998). ! Um in der klinischen Situation eines pathologischen Knochenverlustes zu einer pathogeneseorientierten Diagnostik und Therapie zu gelangen, ist es wichtig, das Skelettsystem in Relation zur Muskulatur zu untersuchen. Dadurch kann entschieden werden, ob es sich um eine primäre Knochenstörung wie z. B. bei Osteogenesis imperfecta handelt oder – wie im Falle von zahlreichen chronischen Erkrankungen – um eine sekundäre Knochenerkrankung, d. h. einen Knochenverlust infolge eines Muskelverlustes.

Osteoprotegerin, RANK/RANKL Das Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten wird auf molekularer Ebene ganz wesentlich durch den »receptor activator of nuclear factor κB ligand« (RANKL) und seinen Rezeptor »receptor activator of nuclear factor κB« (RANK) vermittelt (Hofbauer u. Schoppet 2004). RANKL, ein Mitglied der TNF-Zytokin-Familie, wird von Osteoblasten, aber auch von aktivierten T-Zellen exprimiert. Durch Interaktion mit dem von Osteoklasten und ihren Vorläufern exprimierten RANK wird die Bildung und Differenzierung von Osteoklasten induziert sowie ihr Überleben durch Suppression der Apoptose verlängert. Die physiologische Regulation dieses Prozesses wird durch den ebenfalls von Osteoblasten gebildeten löslichen RANKL-Rezeptor Osteoprotegerin (OPG) gewährleistet, der als Antagonist für RANKL fungiert. Das Verhältnis von RANKL zu OPG bestimmt, ob es zu einer vermehrten Osteoklastenaktivierung mit nachfolgendem Knochenabbau kommt (. Abb. 5.36). Östrogenmangel, Glukokortikoide, eine vermehrte T-Zell-Aktivierung mit entsprechender Zytokinproduktion, aber auch fehlende mechanische Reize (s. oben) verschieben das Verhältnis zugunsten von RANKL. Bei der JIA kann es sowohl durch direkte Interaktion des von aktivierten T-Zellen exprimierten RANKL als auch durch erhöhte IL-1-, IL-6- und TNF-α-Spiegel zu vermehrter Osteoklastenaktivierung und vermehrtem Knochenabbau kommen. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass es

Osteoblast

RANKL

OPG

RANK

Osteoklasten vorläufer

Osteoklast

T-Zelle

. Abb. 5.36. Interaktion von Osteoblasten, Osteoklasten und T-Zellen. Molekulare Interaktion von Osteoblasten, Osteoklasten und Zellen des Immunsystems über RANK (rezeptor activator of nuclear factor κB), RANKL (rezeptor activator of nuklear factor κB ligand) und OPG (Osteoprotegerin). Die Interaktion des von Osteoblasten aber auch Zellen des Immunsystems exprimierten RANKL (zellständig und trunkiert) mit RANK führt zu einer Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten bzw. deren Vorläufern. OPG, der ebenfalls von Osteoblasten gebildete lösliche Rezeptor für RANKL, dient zur Regulation des Systems

unter medikamentöser TNF-α-Blockade zu einer Normalisierung des RANKL/OPG-Verhältnisses kommt (Hofbauer u. Schoppet 2004).

5.9.2

Osteoporose

Definition Die WHO definiert die Osteoporose bei Erwachsenen als systemische Skeletterkrankung, die durch eine erniedrigte Knochenmasse, Veränderungen der Mikroarchitektur des Knochens und eine Erhöhung des Frakturrisikos gekennzeichnet ist. Sie quantifiziert den Mangel an Knochen, indem die mittels DXA gemessene »bone mineral density« (BMD) eines Menschen mit dem Normwert eines jungen Erwachsenen verglichen wird. Die daraus resultierende Standardabweichung des Patienten wird T-Score genannt. Der Bereich oberhalb eines T-Scores von –1 gilt als normal, –1 bis –2,5 wird als Osteopenie und der Bereich unterhalb von –2,5 als Osteoporose definiert (Consensus Development Conference 1993).

5.9 · Knochenstoffwechsel und Osteoporose

! T-scores sind für die Pädiatrie ungeeignet, weil bei einem noch im Wachstum befindlichen Organismus der Vergleich mit Erwachsenen automatisch falsch-niedrige Werte ergeben würde.

Eine evidenzbasierte Definition der Osteoporose im Kindesalter existiert nicht, insbesondere gibt es keine Daten, die eine Abschätzung des Frakturrisikos aus einer bestimmten Standardabweichung der Knochenmasse erlauben. Es ist auch fraglich, ob eine solche Definition auf der Basis von Standardabweichungen der BMD oder der Knochenmasse allein sinnvoll wäre. Im klinischen Szenario eines Kindes mit einer erniedrigten Knochenmasse (mit oder ohne Frakturen) müssen vielmehr folgende Parameter untersucht werden: 5 die Knochenmasse in Relation zur Körpergröße, 5 nach Möglichkeit die trabekuläre Dichte, die kortikale Dichte und geometrische Parameter des Knochens, 5 die Muskelmasse in Relation zur Körpergröße, 5 die Knochenmasse in Relation zur Muskelmasse. Schließlich ist es wichtig zu unterscheiden, ob die Knochenmasse lokal im Bereich einer Extremität oder systemisch erniedrigt ist.

Apparative Möglichkeiten zur Diagnostik Von allen verfügbaren Techniken zur Bestimmung des Skelettstatus kommen vor allem die DXA (dual energy Xray absorptiometry), die quantitative Computertomografie (QCT), hier insbesondere die periphere QCT (pQCT), und die Ultraschallmessung in Betracht (Specker u. Schoenau 2005). ! Bei den CT-Methoden und der DXA muss insbesondere für die geometrischen Parameter (Flächenparameter) bei einer Wachstumsverzögerung eine Korrektur nach der Körpergröße erfolgen. Im Falle einer Entwicklungsverzögerung ist eine Korrektur der Messwerte nach Pubertätsstatus (Mädchen: Stadium der Brustentwicklung, Jungen: Hodenvolumen und Pubes) vorzunehmen.

DXA. Die am weitesten verbreitete Technik ist die DXA.

Gemessen wird das Verhältnis der Absorption von Röntgenstrahlen zweier unterschiedlicher Wellenlängen im Knochen- und Weichgewebe. Quantifiziert wird die Knochenmineralmasse oder »bone mineral content« (BMC) des gesamten gemessenen Knochens (in g) und die BMC in Bezug auf die Knochenfläche (in g/cm2). Obwohl es sich also um eine Flächenprojektion handelt und nicht um eine Messung der physikalischen Dichte, wird das Ergebnis als »bone mineral density« (BMD) bezeichnet. In einem gemessenen Bereich ist keine Differenzierung zwischen trabekulärem und kortikalem Knochen möglich. Außerdem kann nicht zwischen Knochendichte und Knochengeo-

257

metrie unterschieden werden. Schließlich ist die Methode stark größenabhängig, und es muss eine Korrektur nach der Körpergröße erfolgen. Interessant ist die Möglichkeit der Messung an verschiedenen Messorten zentral und peripher. Außerdem kann mit der Ganzkörpermessung auch eine Bestimmung der Muskelmasse erfolgen. Die Strahlenexposition ist mit etwa 1–10 µSV (je nach Messort) recht gering. Bei dem Vergleich der Messwerte mit Referenzdaten muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die Datenbanken nach Geschlecht unterscheiden, die Werte am selben Gerät mit derselben Softwareversion erhoben wurden und dass eine möglichst große Anzahl von Kindern/Jugendlichen derselben ethnischen Gruppe enthalten ist (Specker u. Schoenau 2005). Die Messung von Kindern unter 6 Jahren ist technisch möglich, allerdings existieren keine Normdaten, und die Präzision ist durch die ungenauere Abgrenzung des Knochens niedriger. pQTC. Gemessen wird entweder an der Tibia oder dem Radius. Gute Normdaten an deutschen Kindern existieren ab dem Alter von 6 Jahren. Bei jüngeren Kindern ist die Messung zum einen aus Compliancegründen schwierig, und andererseits ist bei einer physiologisch noch sehr dünnen Kortikalis im kleinkindlichen Skelett mit einer geringeren Präzision der Messung angesichts des partiellen Volumeneffekts zu rechnen. Die Gesamtmesszeit beträgt ca. 10 Minuten. Die Strahlenexposition ist mit 30 mg Prednisolon) Glukokortikoidgabe. Nach Ende der Therapie bestand kein erhöhtes Risiko. Auch in dieser Studie bleibt offen, ob das erhöhte Frakturrisiko aus der Glukokortikoidgabe oder der Schwere und Art der Grunderkrankung resultiert. Andere Medikamente. Für Basistherapeutika, insbesondere MTX, sind keine spezifischen negativen Effekte auf das Skelettsystem, die densitometrisch fassbar wären, beschrieben (Bianchi et al. 1999).

Frakturen Klare Aussagen zur Inzidenz von Frakturen sind aufgrund der mangelnden Datenlage und dem Wandel der Therapien nicht möglich. Allerdings finden sich Berichte über Frakturen, die mit schwereren Krankheitsverläufen assoziiert waren (Elsasser et al. 1982), und es gibt einzelne Berichte über sehr hohe Frakturinzidenzen (Murray et al. 2000), die unterstreichen, dass die Knochenveränderungen bei JIA nicht nur im Hinblick auf die Entwicklung eines gesunden Skelettsystems als Erwachsener von Bedeutung sind, sondern auch unmittelbar negative Folgen haben können. Wichtig dabei ist, dass es insbesondere zu Beginn der Pubertät zu einer Zunahme der Frakturinzidenz kommt, die möglicherweise im Zusammenhang mit den geometrischen Verhältnissen (relativ dünne Kortikalisdicke) am schnell wachsenden Skelett steht.

Outcome-Daten In Outcome-Studien findet sich bei bis zu 50% der Erwachsenen mit JIA eine erniedrigte Knochenmasse. Prädiktoren sind eine fortbestehende Krankheitsaktivität, Glukokortikoidbehandlung >1 Monat, polyartikulärer Verlauf und höhere Steinbrocker-Klassen (Zak et al. 1999; Lien et al. 2003).

5.9.4

Therapeutische Optionen

Vitamin D und Kalzium Ein Kalziummangel (z. B. bei Vitamin-D-Mangel, alimentär) induziert die Entwicklung einer Rachitis im Bereich der Wachstumsfugen bzw. einer Osteomalazie an den anderen Skelettabschnitten, also eine Mineralisationsstörung. Ein isolierter Kalziummangel ist nicht für die Entwicklung einer Osteopenie bzw. einer Osteoporose verantwortlich. Unzureichender Knochenaufbau erfolgt bei mangelhafter Skelettstimulation (Muskelerkrankungen, Inaktivität), Knochenmatrixsynthesestörungen (Osteogenesis imperfecta) und bei hormonellen Störungen (z. B. Östrogen). Die Behandlung oder Prävention einer Osteoporose oder einer Osteopenie mit Kalzium erscheint deshalb auf dem Boden biologischer Betrachtungen nur bedingt sinnvoll. Andererseits kann es bei chronischen Erkrankungen zu einem Kalzium- und insbesondere Vitamin-D-Mangel kommen (Hochberg et al. 2002). Unter Glukokortikoiden entsteht eine weitere Störung des Vitamin-D- und Ca-Metabolismus durch eine zusätzlich reduzierte Ca-Aufnahme und einen sich daraus entwickelnden sekundären Hyperparathyreoidismus. Ein weitgehend vernachlässigter Mechanismus ist die mögliche Wirkung von aktiven Vitamin-D-Metaboliten auf die in der Muskulatur vorhandenen Vitamin-D-Rezeptoren (Bischoff et al. 2001). Empfehlungen für Erwachsene zur Vitamin-D- und Kalziumsupplementation liegen nur im Kontext der Glukokortikoidtherapie vor. Im wesentlichen beruhen alle Empfehlungen auf denselben Publikationen (Homik et al. 2004). Dennoch reicht das Spektrum von der eindeutigen Empfehlung bis zur Ablehnung. In den kleinen und nicht kontrollierten pädiatrischen Studien konnte meist kein konsistenter Anstieg der BMD (gemessen mit DXA) unter Vitamin D und Kalzium gezeigt werden (Berthold et al. 2004). Bei Kindern mit manifestem Vitamin-D-Mangel war unter Kalzitriol eine BMD-Zunahme (DEXA) zu verzeichnen (Reed et al.1991). Die ESPE sieht in ihrer Leitlinie eine geringe Evidenz, dass Vitamin D bei der Prävention oder der Therapie der glukokortikoidinduzierten Osteoporose von Nutzen ist (Hochberg et al. 2002). Deshalb wird lediglich die Sicherung einer adäquaten Vitamin-D-, Kalzium- und Proteinzufuhr gefordert. Für die JIA wird eine allgemeine Supplementation von Kalzium und Vitamin D nicht empfohlen. Unabhängig von einer Glukokortikoidgabe ist die Gabe bei einem Mangel allerdings klar indiziert, ggf. sind aktive VitaminD-Metaboliten effektiver, doch muss hier ein sorgfältiges Monitoring der Kalziumausscheidung über die Nieren erfolgen.

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Kapitel 5 · Juvenile idiopathische Arthritis

Evidenz 5 Keine Evidenz für die Kalzium- und Vitamin-DGabe bezüglich der Knochenmasse 5 Bei Mangel: Evidenz II für die Kalzium- und Vitamin D-Gabe bezüglich der Knochenmasse 5 Keine Evidenz bezüglich der Prävention von Frakturen

4 Kalzitonin und Fluoride

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Bezüglich Kalzitonin liegen einzelne Studien, bezüglich Fluoriden keine Daten zur Applikation bei Kindern vor. Insgesamt wird ihr Einsatz aufgrund der Datenlage auch bei Erwachsenen eher zurückhaltend gesehen. Insbesondere bei Fluoriden kann es bei falscher Dosierung zu einer Störung des Knochenaufbaus kommen. Eine Empfehlung zur Prävention oder Therapie der Osteoporose bei JIA kann nicht gegeben werden.

Bisphosphonate Die Hauptwirkung von Bisphosphonaten besteht in einer Supression der Osteoklastenaktivität. Der Knochenumsatz (das Remodeling) wird herabgesetzt (Srivastava u. Alon 2003). Allerdings können Bisphosphonate auch von anderen Zellen, z. B. Makrophagen, aufgenommen werden und dort ebenfalls verschiedene Stoffwechselwege modifizieren. Die orale Bioverfügbarkeit ist TH1), eine reduzierte Beseitigung von bakteriellen Produkten im Gelenk und eine erhöhte Invasivität von arthritogenen Bakterien im Kontext von HLAB27 (Huppertz u. Heesemann 1996; Meyer-Bahlburg 2004). Es konnte zusätzlich gezeigt werden, dass HLA-B27 eine Dimerbildung vollziehen kann und dass Peptidpräsentationen von antigenpräsentierenden Zellen über solche Dimere zu einer direkten Stimulation von einer Vielzahl von immunologischen Effektorzellen führen können (Tran et al. 2004). Andere Autoren fanden einen signifikanten Anteil von nicht peptidbeladenen HLA-Molekülen auf der Zelloberfläche und messen diesem Befund eine signifikante Bedeutung bei, ebenso wie die Fehldrehung von HLA-B27 mit nachfolgendem »Autodisplay« (HLAB27 präsentiert sich in seiner eigenen Spalte) als mögliche Ursache diskutiert wird. Nicht auszuschließen ist auch eine direkte proinflammatorische Rolle von z. T. schwer abbaubaren Erregerbestandteilen, die im Gelenk von Patienten mit reaktiver Arthritis nachgewiesen werden konnten (Lipopolysaccharide, DNA, RNA). Hier könnten Stimulationen des Immunsystems über sog. toll-like receptors (TLR), die Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, eine entscheidende pathogenetische Rolle spielen (Ozinsky et al. 2000).

21 6.1.6

22 23

Klinische Symptome

Die reaktive Arthritis tritt typischerweise vor allem bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Auch wenn einige Arbeiten eine Dominanz von männlichen Betroffenen beschreiben, wird in anderen Studien letztendlich keine

Geschlechtswendigkeit gesehen. Das Alter hängt zusätzlich auch von der Art des Infektionserregers ab. Chlamydien und genitale Infektionen spielen vor allem bei älteren Jugendlichen und Erwachsenen eine Rolle. Eine Gelenkentzündung ist zwar das führende Symptom einer reaktiven Arthritis, allerdings muss diese Erkrankung als systemisch angesehen werden, da sie auch eine Vielzahl anderer Organe betreffen kann. Diesen Manifestationen voraus geht eine Infektion, die etwa 1–4 Wochen vorher auftritt. Die aktive Gelenkentzündung klingt bei einem Drittel der Patienten nach wenigen Wochen bis Monaten ab, um nicht nochmals aufzuflammen. Allerdings tritt die Erkrankung bei einem weiteren Drittel der Patienten erneut wieder auf und kann einen polyzyklischen Verlauf nehmen. Etwa ein Viertel der Patienten weist einen chronisch progressiven Verlauf auf. Bei wenigen Patienten kann es zu einem schwer destruktiven Verlauf vor allem beim Reiter-Syndrom kommen.

Primäre auslösende Infektionen Bei etwa 70% von Kindern mit Reiter-Syndrom wurden vorausgehende Durchfallerkrankungen beschrieben.

Shigellose Die Shigella-Enteritis geht in der Regel mit hohem Fieber und wässriger Diarrhö, des weiteren abdominellen Bauchkrämpfen über mehrere Tage einher. Tritt eine Arthritis etwa 1–3 Wochen später auf, dann betrifft sie im Wesentlichen die Knie- und Sprunggelenke. Im Gegensatz zum rheumatischen Fieber wandert diese Arthritis nicht und hält etwa bis zu 4 Monaten an. Es kann versucht werden den Erreger noch im Stuhl nachzuweisen, allerdings ist der zeitliche Abstand zur primären Infektion in der Regel schon zu groß. Demzufolge sind auch Blutkulturen und Kulturen von Synovialflüssigkeit in der Regel steril (Granfors et al. 1992). Die Diagnosestellung erfolgt über einen Antikörpernachweis gegenüber Shigella flexneri.

Salmonellose Im Anschluss an eine Darminfektion mit Salmonella typhimurium oder Salmonella enteritidis kann nach etwa bis zu 3 Wochen eine Arthritis von Knien und Sprunggelenken auftreten. Die Durchfallerkrankung kann so mild sein, dass sie unbeachtet bleibt. Im Einzelfall ist die inflammatorische Reaktion des Gelenks sehr stark ausgeprägt, sodass eine direkt infektiös-bakterielle Komplikation im Sinne einer septischen Arthritis oder gelenknahen Osteomyelitis durch eine Gelenkpunktion ausgeschlossen werden muss. Stuhlkulturen können in der Regel Salmonellen noch nachweisen (Huppertz u. Scheurlen 1991; Huppertz u. Sandhage 1993, 1994; Huppertz et al. 1995; Buxton et al. 2002). Eine Serokonversion gegenüber Salmonellenantigen H und O kann diagnostisch hilfreich sein. Einen eindrücklichen Krankheitsverlauf zeigt . Abb. 6.3.

6

267

6.1 · Reaktive Arthritis

b

a

c

. Abb. 6.3a–c. Salmonellaassoziierte reaktive Arthritis. 12 Jahre alter Junge, Beschwerden seit 3 Monaten. Durchfall im Vorfeld. Schmerzhafte Arthritis der Knie, Sprunggelenke (a), Handgelenke, Zehen (b); Enthesitis an Hand- und Fußrücken; akute Uveitis und Episkleritis (c).

Yersiniose Auch bei der Yersiniose wurde ein Zeitintervall von 4– 7 Wochen angegeben, nach dem eine periphere Arthritis auftreten kann; es wurde aber auch der Einbezug der Wirbelsäule gesehen. Yersinien werden über kontaminiertes Essen, z. B. ungekochtes Fleisch, aufgenommen. Es kann versucht werden, Yersinien im Stuhl nachzuweisen. Klinisch geht eine Yersinia enterocolitica Infektion mit einer Gastroenteritis oder dem Bild einer Appendizitis oder Ileitis einher. Eine abdominelle Lymphadenopathie und ein gleichzeitiges Erythema nodosum können hinweisend sein (Granfors et al. 1989; Granfors 1997).

Campylobacterinfektion Bereits nach wenigen Tagen einer in der Regel milden Durchfallerkrankung kann eine Oligoarthritis oder Polyarthritis auftreten. Im Einzelfall ähnelt das Bild einer septischen Arthritis und erfordert eine Gelenkpunktion und Kultur der Synovialflüssigkeit (Gumpel et al. 1981).

Aortenklappeninsuffizienz. Keine knöchernen Destruktionen. BSG 45 mm/h, RF und ANA negativ, HLA-B27 positiv, Salmonellaantikörpernachweis positiv

Exkurs Ein typischer Fall wird durch den folgenden Verlauf illustriert. Ein 6 Jahre alter Junge wurde mit Beschwerden seit 2 Tagen in die Klinik eingewiesen. Er wies eine leichte Temperaturerhöhung von 38,2°C auf. Ein Durchfall im Vorfeld wurde verneint. Er klagte über Schmerzen im Bereich beider Knie und Sprunggelenke. Sein Fuß sei deutlich geschwollen. Bei der klinischen Untersuchung konnte dann auch eine Polyarthritis beider Knie (. Abb. 6.4b) und beider oberer und unterer Sprunggelenke (. Abb. 6.4a) bestätigt werden. Es bestand eine ausgeprägte Enthesitis beider Fußrücken. Laborchemisch zeigten sich deutlich erhöhte Inflammationsparameter (BSG 44 mm/h, CRP 8,6 mg/dl). Der Nachweis von Rheumafaktor oder antinukleären Antikörpern gelang nicht, allerdings war der Junge positiv für das Gewebsmerkmal HLA-B27. Blutkulturen und die Kultur eines Gelenkpunktats blieben steril. Im Stuhl konnte Campylobacter jejuni nachgewiesen werden. Stuhlkonsistenz und Frequenz waren unauffällig. Ein 6

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

konventionelles Röntgenbild konnte eine knöcherne Affektion ausschließen. MR-tomografisch zeigte sich eine ausgeprägte Synovialitis mit Gadolinium-Kontrastmittelaufnahme in den T1-gewichteten Aufnahmen (. Abb. 6.4c) und Ergussbildung in den stark T2-gewichteten Aufnahmen (. Abb. 6.4d) in den betroffenen Gelenken. Unter Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika und nach Erhalt der sterilen Kulturen auch mit einem intermittierenden Einsatz von oralen Kortikosteroiden waren die klinischen Symptome nach etwa 6 Wochen komplett rückläufig. Familienanamnestisch zeigte sich, dass der ebenfalls HLA-B27 positive Vater an einem Morbus Bechterew erkrankt war.

Chlamydieninfektion Infektionen des Genitales oder der Harnwege mit Chlamydia trachomatis treten in der Regel erst bei sexuell aktiven Jugendlichen auf. Daher ist diese Form der reaktiven Arthritis im späteren jugendlichen Alter zu erwarten. Allerdings kann auch eine reaktive Arthritis im Anschluss an eine Infektion des oberen Respirationstrakts mit Chlamydia pneumoniae auftreten (Chen et al. 2003; Sieper et al. 1992).

Clostridium difficile Eine gastrointestinale Infektion mit Clostridium difficile, des Weiteren auch extrakolische Manifestationsorte einer Infektion sind im Kindesalter sehr selten mit einer reaktiven Arthritis einhergegangen. Es werden in der Literatur nur Einzelfälle dargestellt. Dabei handelt es sich um Polyarthritiden, die im Anschluss an Diarrhöen aufgetreten sind und die eine positive Stuhlkultur für Clostridium difficile aufwiesen. Die Arthritis wird als asymmetrisch mit einem selbstlimitierten Verlauf beschrieben. Der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika hat sich als hilfreich ergeben (Loffler et al. 2004).

Streptokokkeninfektion In einem vor kurzem publizierten Review wurden 180 Patienten mit Poststreptokokken reaktiver Arthritis analysiert (Mackie u. Keat 2004): 83% dieser Patienten hatten eine Erkrankung mit Streptokokken der Gruppe A durchgemacht. Etwa bis zu 2 Wochen nach Infektion trat eine nicht wandernde Arthritis von großen und kleinen Gelenken auf, die auch das Achsenskelett erfasste. Das Ansprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika wird als langsam beschrieben, ein chronischer Verlauf ist möglich. Eine HLA-Assoziation mit HLA-DRB1*01 wurde beschrieben. Im Einzelfall ist die diagnostische Abgrenzung zum akuten rheumatischen Fieber schwierig (Tutar et al. 2002; Birdi et al. 2001). In einer größeren Kohorte wurde allerdings das akute rheumatische Fieber mit einem anderen HLALocus (HLA-DRB1*16) assoziiert gefunden. Eine Assoziation mit HLA-B27 besteht nicht, sodass die poststrepto-

kokkenreaktive Arthritis pathogenetisch eher in der Nähe des akuten rheumatischen Fiebers angesiedelt ist und nicht im Bereich von HLA-B27-reaktiven Arthritiden (Ahmed et al. 1998). Die Therapie erfolgt in der Regel antiphlogistisch. Eine antibiotische Therapie wird initial über die Dauer von 3 Monaten empfohlen. Inwieweit eine längere Dauer (z. B. 12 Monate) oder Empfehlungen wie für das akute rheumatische Fieber (5 Jahre und mehr) sinnvoll sind, wird kontrovers diskutiert. Eine kardiale Mitbeteiligung wird als selten beschrieben.

Meningokokkeninfektion Die Infektion mit Neisseria meningitidis ist eine der am meisten gefürchteten Infektionen im Kindesalter. Im Anschluss an die akute Phase wird eine subakute Phase wenige Wochen nach Erstmanifestation beschrieben. Es handelt sich dabei um immunologisch determinierte Immunkomplex-Hypersensitivitätsreaktionen. Es treten Antigen-Antikörper-Immunkomplexe auf, die eine inflammatorische Reaktion im Gewebe hervorrufen, dort Komplement aktivieren und zu einem Influx von polymorphkernigen Granulozyten führen. Klinisch äußert sich dies als Arthritis, Vaskulitis, Episkleritis oder Perikarditis. In der Regel tritt dabei auch erneut Fieber auf, die Inflammationsparameter sind im Blut erhöht. Immunkomplexkomplikationen treten bei etwa 15% von Kindern auf, die eine Meningokokkeninfektion überlebt haben, davon macht die Arthritis mit 14% den größten Anteil aus (Goedvolk et al. 2003).

Andere Infektionen Wie in . Tab. 6.1 dargelegt, gibt es noch eine Vielzahl anderer Infektionserreger, die mit reaktiven Arthritiden einhergehen können. Im Einzelfall ist immer auszuschließen, dass eine septische Arthritis besteht. Dies ist insofern von Bedeutung, weil einige Erreger, z. B. Neisserien, mit einer begrenzten systemischen Inflammationsreaktion einhergehen können. Daher kann aufgrund des klinischen Bildes das Vorliegen einer septischen Arthritis unterschätzt werden (Girschick et al. 1998).

Muskuloskelettale Symptome Arthritis In der Regel tritt die Arthritis von hauptsächlich betroffenen großen Gelenken wie Knien, Sprunggelenke und Fußgelenke akut auf. Im Einzelfall können auch Arthralgien im Vorfeld bestehen (Burgos-Vargas u. Vazquez-Mellado 2001). Durch die rasche Entwicklung von Schwellung, Gelenkerguss und auch periartikulärer Schwellung kann im Einzelfall eine septische Arthritis nicht ausgeschlossen werden. Der zusätzliche Einbezug von Sehnen, Sehnenansätzen und Sehnenscheiden kann vor allem die Schmerzhaftigkeit nochmals deutlich verstärken. Im Bereich der Zehen kann eine Daktylitis imponieren. Gele-

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6.1 · Reaktive Arthritis

b a

c . Abb. 6.4a–d. Campylobacterassoziierte reaktive Arthritis. Arthritis von Knie und Sprunggelenken eines 6 Jahre alten Jungens mit ausgeprägter periartikulärer Weichteilreaktion (a, b). In der T1-gewichteten

d Gadoliniumserie der MRT zeigt sich eine ausgeprägte Synovialitis (c), in der T2-gewichteten Serie eine ausgeprägte Ergussbildung und periartikuläre Ödembildung (d)

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

. Tab. 6.1. Mit HLA-B27 assoziierte und nicht assoziierte Formen reaktiver Arthritis. (Nach Toivanen u. Toivanen 2004) Charakteristika

Mit HLA-B27 assoziiert

Nicht mit HLA-B27 assoziiert

Auslösende Infektionen

Campylobacter, Chlamydien, Clostridium difficile, Salmonellen, Shigellen, Yersinien

Borrelien, Brucella, Haemophilus, Leptospiren, Rickettisien, Coxiella, Mykobakterien (M. tuberculosis u. leprae), Neisserien (N. meningitidis u. gonorrhoeae), Staphylokokken, Streptokokken, Ureaplasmen, Mykoplasmen, Vibrio, Treponema pallidum

4

Erreger im Gelenk kultivierbar

Nein (Ausnahme Chlamydien)

Nein oder sehr selten

5

Erregerstrukturen im Gelenk nachgewiesen

Ja

Selten

Oligo- oder Polyarthritis

In der Regel Oligoarthritis, meist das Knie

Oligoarthritis, gelegentlich Polyarthritis

Reiter-Syndrom

Nachgewiesen

Nicht regelmäßig, jedoch nach Infektionen der Harnwege und des Genitales möglich (Ureaplasma, Gonokokken)

Übergang in Spondylarthropathie

Möglich

Nicht beobachtet

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gentlich können auch die Hand- und Fingergelenke miteinbezogen sein. Die Ergussbildung ist in der Regel ausgeprägt, aufgrund der Kürze der Entzündung ist eine synoviale Verdickung oder Proliferation noch nicht eindrücklich. Neben dem Auftreten einer peripheren Arthritis kann auch das Axialskelett und hier vor allem die Sakroiliakalregion mit einbezogen sein. Klinisch äußert sich dies als eingeschränkte lumbosakrale Beweglichkeit, Steifigkeit und Schmerzhaftigkeit.

Eine Urethritis oder Zervizitis ist im Kindesalter selten und kann gegebenenfalls bei Adoleszenten mit bereits bestehender sexueller Aktivität auftreten. Letztere Manifestation verläuft oft mild und wird als Zufallsbefund einer sterilen Pyurie entdeckt. Eine Balanitis, Zystitis, Prostatitis und gegebenenfalls auch Salpingo-Oophoritis sind seltene Befunde. Im Bereich der Haut ist eine psoriasisähnliche Läsion, die Pustulosis palmoplantaris, oder das Keratoderma blenorrhagicum beschrieben worden. Ein Erythema nodosum wird gelegentlich beobachtet.

Enthesitis

Augenbeteiligung

Die Enthesiopathie oder Enthesitis beschreibt eine Entzündung von Sehnen und Sehnenscheiden. Sie ist an sich ein typisches klinisches Zeichen der Spondylarthropathie, die im Kindesalter enthesitisassoziierte Arthritis genannt wird. Sie ist sehr stark mit dem Vorhandensein von HLAB27 assoziiert. Mit einbezogen in den entzündlichen Prozess sind die knöchernen Ansatzpunkte von Bändern, Sehnen, Gelenkkapseln oder Faszien. Diese Region ist stark durchblutet und daher auch im Rahmen einer bakteriellen Infektion mit entsprechenden Antigenen exponiert. In der Regel sind diese Regionen schmerzhaft auf Druck und Bewegung. Hervorzuheben ist die Entzündung des Achillessehnenansatzes oder auch der Plantaraponeurose. Des Weiteren charakteristisch ist eine sog. Wurstzehen- oder Wurstfingerbildung im Sinne einer Daktylitis. Hier ist eine Abgrenzung zur schuppenflechtenassoziierten Arthritis vorzunehmen. Eine seltene Manifestation ist der Einbezug des Brustkorbs. Betroffene Patienten können über pleuritisähnliche Schmerzen im Brustkorb klagen.

Bereits sehr früh wurde erkannt, dass Augenentzündungen ein Teil von reaktiver Arthritis oder Reiter-Syndrom sind. Beschrieben wurden Konjunktivitis, Keratitis und am häufigsten eine akute anteriore Uveitis, auch Iritis genannt. Sowohl einseitiger als auch beidseitiger Befall sind möglich. Die Patienten klagen häufig über Schmerz und Lichtscheu. Eine Beeinträchtigung des Sehvermögens kann auftreten. Der Tränenfluss ist verstärkt. Sorgfältige augenärztliche Untersuchungen sind notfallmäßig erforderlich, da dauerhafte und irreversible Schäden bei verzögerter Therapie drohen können. Lokal kommen nichtsteroidale Antiphlogistika, Mydriatika und Steroide zum Einsatz. Im Einzelfall können auch mittlere und hintere Abschnitte des Auges, z. B. in Form eines Makulaödems betroffen sein.

Haut und Schleimhäute Schleimhautläsionen der Mundmukosa sind häufig und äußern sich als leichtes Erythem oder Aphthenbildung.

Gastrointestinale Manifestation Da Durchfallerkrankungen ein häufiger Trigger einer reaktiven Arthritis sind, liegt es nahe, dass auch chronische entzündliche Darmerkrankungen häufiger mit reaktiver Arthritis vergesellschaftet sind. Oft verlaufen diese klinisch inapparent und sind im Einzelfall z. B. von einer Crohn-Erkrankung nicht zu unterscheiden. Zwei Arten

6.1 · Reaktive Arthritis

wurden im Wesentlichen beschrieben: Eine akute Enterokolitis, die von einer bakteriellen Infektion nicht zu unterscheiden ist. Des Weiteren eine chronische ulzerierende Ileokolitis, die von einem M. Crohn nicht zu unterscheiden ist. Es besteht eine sehr enge Verbindung gastrointestinaler entzündlicher Läsionen mit Gelenkerkrankungen, sowohl von reaktiver Arthritis als auch von enthesitisassoziierter Arthritis. Dies zeigt sich auch daran, dass etwa 20% aller Patienten mit M. Crohn auch periphere Arthritiden aufweisen.

Allgemeine systemische Manifestationen Unabhängig von Folgezuständen im Anschluss an die primäre Infektion können Kinder mit reaktiven Arthritiden weiter Fieber, Gewichtsabnahme, Müdigkeit und Muskelschwäche aufweisen. Eine Morgensteifigkeit peripherer Gelenke und des Achsenskelettes wurde beschrieben. Vereinzelt wurden Karditiden in der initialen Phase der reaktiven Arthritis diagnostiziert. Eine Nierenbeteiligung wird im Erwachsenenalter bei bis zu 50% der Patienten gesehen. Schwere Glomerulonephritiden und dauerhafte Nierenschäden sind jedoch selten.

6.1.7

Diagnose und Differenzialdiagnose

Wie bereits unter 7 6.1.1, 6.1.3 und 6.1.4 erläutert, ist die Stellung der Diagnose »reaktive Arthritis« im Einzelfall eine Herausforderung. Da nur relativ schwache diagnostische Kriterien bestehen, die sich auf das Vorhandensein einer peripheren Oligo- oder Polyarthritis mit z. T. Einbezug des Achsenskelettes stützen und anamnestisch zusätzlich eine vorausgehende Infektion innerhalb der letzten 4 Wochen erfordern, bleibt oft im klinischen Alltag eine signifikante Unsicherheit. Daher werden labordiagnostische Methoden zur Sicherung der Verdachtsdiagnose herangezogen. Im Einzelfall kann in der initialen inflammatorischen Phase eine leichte Leukozytose im Blutbild mit einer neutrophilen Betonung bestehen. Gelegentlich findet sich eine leichte Immunglobulin-G-, -A- oder M-Erhöhung, eine Senkungsbeschleunigung oder eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins. Je ausgeprägter die Arthritis, desto mehr können Erhöhungen von Inflammationsparametern erwartet werden. Im Einzelfall können diese so ausgeprägt sein, dass das klinische Bild von einer septischen Arthritis nicht zu unterscheiden ist. Dieses klinische Dilemma zeigt der unter 7 6.1.6 geschilderte klinische Fall (. Abb. 6.4). Da die Suche nach Autoantikörpern in der Regel nicht wegweisend ist, wird man sich vor allem in Fällen mit vorangehender gastrointestinaler oder genitoureteraler Infektion auf die Analyse von HLA-B27 stützen. Jedoch ist wie beschrieben, eine Vielzahl von Arthritiden auch nicht mit HLA-B27 assoziiert. Im Einzelfall wird häufig eine Gelenkpunktion erforderlich sein, um eine reaktive Arthritis von einer sep-

271

tischen Arthritis zu unterscheiden. Hier kommt es vor allem auf die mikrobiologische Analyse an, die nicht nur kulturelle Nachweismethoden, sondern auch universelle PCR-Analysen zur breiten Erregersuche einsetzen sollte. Der Zellgehalt und die Zelldifferenzierung im Gelenkpunktat unterscheiden sich in der Regel bei der reaktiven Arthritis nicht von anderen Arthritiden und sind daher im Einzelfall nicht wegweisend. Insbesondere kann bei der reaktiven Arthritis im Anfangsstadium auch ein granulozytäres Zellbild dominieren, sodass allein von der Zytologie die Unterscheidung gegenüber einer septischen Arthritis nicht möglich erscheint. Im späteren Verlauf dominiert in der Regel ein lymphozytäres Bild. Vor allem bei Adoleszenten und zusätzlich in klinischen Verdachtsmomenten sollte die Gelenkflüssigkeit auch auf das Vorhandensein von Harnsäurekristallen in polarisiertem Licht untersucht werden, um eine Gicht oder Pseudogicht auszuschließen. Die Anzüchtung der Erreger stellt einen weiteren Eckpfeiler in der Diagnosestellung dar, und es sollten Anstrengungen unternommen werden, das auslösende Pathogen zu definieren. Dafür sind Abstrichkulturen des Rachens, des Urogenitaltraktes und Stuhlkulturen sinnvoll. Hier besteht durchaus die Chance, Salmonellen, Yersinien, Shigellen oder Campylobacter bei entsprechender Durchfallanamnese anzuzüchten. Da jedoch die primäre Infektion oft schon abgeklungen ist und für die klinische Symptomatik am Gelenk ein (auto)immunologisches Geschehen ja auslösend ist, bleibt oft der serologische Antikörpernachweis des Infektionserregers als einziges diagnostisches Werkzeug übrig. Dies ist auch von Bedeutung, weil manche der auslösenden Erreger schwer anzuzüchten sind. Zum Beispiel schließen negative Kulturen eine Chlamydieninfektion im Genitalbereich nicht aus. Zusätzlich ist zu beachten, dass auch asymptomatische Träger, z. B. von Salmonellen oder Chlamydien, möglich sind und ein positiver Nachweis hier eine falsche diagnostische Fährte setzen würde. Die serologischen Untersuchungen sind wegen des schwierigen Direktnachweises von großer Bedeutung. Eine IgG- , IgA- und IgM-Antwort gegen die genannten Erreger sollte untersucht werden, und insbesondere der Nachweis eines im Verlauf ansteigenden IgA-Titers gegen einen bestimmten Infektionserreger kann diagnostisch beweisend sein. Agglutionationsteste neben Enzymimmunoassays und Western-Blot-Verfahren kommen zum Einsatz. Eine Wiederholung der Tests sollte bei klinischem Verdacht angestrebt werden, da oft erst im Verlauf eine Serokonversion eindrücklich ist. Eine negative Serologie schließt natürlich eine Diagnose nicht aus. Wissenschaftlichen Laboren vorbehalten sind in der Regel direkte Immunfloreszenz zum Erregernachweis in der Synovialflüssigkeit oder synovialen Membran, des Weiteren elektronenmikroskopische Untersuchungen, DNA- und RNA-Analysen mittels Poly-

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

merasekettenreaktionen zum Nachweis einzelner Erreger (Huppertz et al. 1995). Im klinischen Alltag ist die Wertigkeit dieser modernen Testverfahren jedoch noch begrenzt.

Bildgebende Diagnoseverfahren Konventionelle radiologische Untersuchungen der betroffenen Gelenke zeigen in der Regel im Initialstadium einen unauffälligen knöchernen Befund mit einer deutlichen periartikulären Weichteilschwellung. Bei bereits lange chronischen Verläufen können periostale Verdickungen, fokale Osteopenien, subchondrale Zystenbildung und zunehmende Destruktion von Knorpel- und Knochenstrukturen gesehen werden. Der sonografischen Untersuchung kommt insbesondere eine Bedeutung in der Evaluation von synovialer Verdickung und Durchblutung, des Weiteren von Sehnenscheidenaffektionen zu. Die Dokumentation eines synovialen Ergusses kann durch eine Ultraschalluntersuchung erleichtert werden. Hilfreich ist die Sonografie vor allem in der Analyse der Kniekehle mit z. B. Nachweis von Baker-Zysten. Eine computertomografische Analyse ist in der Regel nur bei stärkerer knöcherner Destruktion oder bei Einbezug der Wirbelsäule erforderlich. Eine größere Rolle kommt der MR-tomografischen Untersuchung von Gelenk- und Knochenstrukturen zu (. Abb. 6.4). Insbesondere ein möglicher Einbezug von Sakroiliakalgelenken kann mittels Magnetresonanztomografie dokumentiert werden. Im Einzelfall kann eine ossäre Ödembildung das Vorhandensein einer gelenknahen Osteomyelitis bakterieller Genese vortäuschen.

Differenzialdiagnosen Da der Begriff der reaktiven Arthritis in dem vorliegenden Kapitel etwas weiter gefasst wurde und virale Arthritiden, Poststreptokokkenarthritiden, die Lyme-Borreliose und andere Infektionserreger in die Diagnose mit einbezogen wurden, sind diese strenggenommen bereits in der primären Diagnosestellung erwogen. Auszuschließen sind primär infektiöse Erkrankungen mit einem lebenden Infektionserreger am Ort der Gelenkentzündung, die septische Arthritis. Im Einzelfall kann ein niedrigvirulenter Erreger, z. B. Kingella kingae oder Mycobacterium tuberculosis, ein geringes inflammatorisches Bild erzeugen und so eine reaktive Arthritis vortäuschen. Die klassisch reaktive Arthritis der Hüfte, die Coxitis fugax, gehört strenggenommen auch in 7 Kap. 6, wird aber aufgrund ihrer Häufigkeit in 7 Kap. 12 gesondert behandelt. Chronische Inflammationserkrankungen am Knochen, wie z. B. die chronisch multifokale rezidivierende Osteomyelitis (CRMO), die im Erwachsenenalter als SAPHOSyndrom (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) bezeichnet wird, sind im Einzelfall differenzialdiagnostisch abzugrenzen. In mediterranen Populationen kann eine Behçet-Erkrankung vorliegen. Verschiedene or-

thopädische Erkrankungen, z. B. der Morbus Perthes oder Morbus Osgood-Schlatter, können eine reaktive Arthritis vortäuschen. Nächtliche Arthralgien im Sinne von Wachstumsschmerzen sind ebenso zu erwägen wie Schmerzverstärkungssyndrome. Andere Formen von jugendlicher idiopathischer Arthritis, z. B. die mit Schuppenflechte assoziierte Arthritis oder die mit Enthesitis assoziierte Arthritis sind im Einzelfall sehr schwer abzugrenzen. Zu achten ist auf das gleichzeitige Vorhandensein einer chronischentzündlichen Darmerkrankung wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die für sich genommen auch mit einer chronischen Arthritis einhergehen können. Daher ist im Einzelfall auch eine endoskopische Evaluation des Gastrointestinaltrakts erforderlich.

6.1.8

Therapie

Da die reaktive Arthritis in der Regel junge Menschen betrifft, die vorher gesund waren, muss der Aufklärung über die Natur und Prognose der Erkrankung eine besondere Bedeutung eingeräumt werden. Es ist sicherlich sinnvoll hervorzuheben, dass trotz der Möglichkeit eines chronischen oder eines rezidivierenden Verlaufs im Allgemeinen die Prognose unter entsprechender entzündungshemmender Therapie günstig ist. Das allgemeine Management hängt sehr von der klinischen Situation ab. Sicherlich ist eine körperliche Schonung im Akutfall ratsam, allerdings sollte auf eine ausreichende Analgesie Wert gelegt werden, um drohenden Versteifungen durch Immobilität vorzubeugen. Prinzipiell kann im Vorfeld Aufklärung in Bezug auf die Kontamination von Nahrung mit Infektionserregern, persönliche Hygienemaßnahmen, Aufklärung in Hinblick auf sexuelle Aktivitäten und ggf. eine Partnerbehandlung hilfreich sein, um Rezidiven von reaktiven Arthritiden vorzubeugen.

Pharmakologische Therapien Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Steroide sind in der Regel sehr hilfreich, um zum einen Schmerz zu lindern und zum anderen die Entzündung zurückzudrängen. Hier ist darauf zu achten, dass die Dosis ausreichend hoch gewählt wird und dass eine feste Dauertherapie angestrebt wird. Eine reine Bedarfsmedikation ist in der Regel nicht ausreichend. Eine effektive Analgesie hilft, mittel- und langfristig durch Versteifungen hervorgerufene Beweglichkeitseinschränkungen zu vermeiden und die Rehabilitation effektiver zu gestalten. Die empfohlene Medikamentendosierung und die therapeutischen Regime unterscheiden sich für Kinder mit reaktiven Arthritiden nicht von anderen Kindern mit kindlichem Rheuma. In der Regel können nichtsteroidale Antiphlogistika nach Erreichen einer Remission auch wieder schrittweise beendet werden.

273

6.1 · Reaktive Arthritis

Bei manchen Patienten ist der Einsatz von Glukokortikoiden erforderlich, insbesondere wenn eine schwere und beeinträchtigende Polyarthritis mit Sehnenscheidenentzündung besteht. Hier reicht in der Regel eine orale Gabe, z. B. von Prednison oder Prednisolon (2 mg/kg KG/d) aus. In der Regel ist die Dauer der Therapie mit Glukokortikoiden sehr kurz zu halten. Eine Reduktion der Steroiddosis kann oft schon nach wenigen Tagen sehr rasch erfolgen. Da im Einzelfall eine septische Arthritis in der Frühphase der Erkrankung nicht auszuschließen ist, sollte vor dem Einsatz von Steroiden eine gewisse diagnostische Sicherheit bestehen, dass kein pathogenetisch noch aktiver Infektionserreger vorhanden ist. Insbesondere gilt diese Vorsicht für eine geplante intraartikuläre Steroidapplikation. Der Einsatz lokaler Steroide sollte erst nach dem Erhalt negativer bakterieller Kulturen erfolgen. Sollte die Haut oder das Auge betroffen sein, dann können Kortikosteroide lokal oder auch systemisch appliziert werden. Bei Vorliegen einer Uveitis wird von augenärztlicher Seite sicher auch auf Mydriatika und NSAID-haltige Augentropfen zurückgegriffen werden.

Rheumabasistherapie (DMARDs) Da die Natur der reaktiven Arthritis in der Regel auf wenige Wochen und Monate beschränkt ist, sollte der Einsatz von Rheumabasistherapie (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drugs) zurückhaltend erfolgen. Die Studienlage in Bezug auf den Einsatz von DMARDs bei der reaktiven Arthritis ist beschränkt. In der Regel wird eine solche Therapie erwogen, sollte die reaktive Arthritis aufgrund eines anhaltenden chronischen Verlaufes als enthesitisassoziierte Arthritis oder Spondylarthropathie eingeschätzt werden. Es gibt nur Einzelfallberichte, die vom Einsatz von Goldsalzen, Azathioprinen oder Methotrexat berichten. Sicherlich kommt diesen Medikamenten nur eine Rolle als Reservemedikament zu. > Durchaus zu überlegen ist aber die Verwendung von Sulfasalazin, insbesondere wenn die Patienten HLA-B27-positiv sind. Die eingesetzte Dosis variiert zwischen 20 und 50 mg/kg KG/Tag, entsprechend 1,5–2 g/Tag bei Adoleszenten. Sulfasalazin sollte einschleichend dosiert werden. Eine Therapiedauer bis zum Erreichen der Remission von 3–6 Monaten muss eingeplant werden. Es ist ratsam, die Therapie nach Erreichen von Remission noch 3–6 Monate weiterzuführen bevor eine Reduktion angestrebt wird.

Zu beachten ist das durchaus signifikante Nebenwirkungspotenzial von Sulfasalazin, das etwa bei 10–20% der therapierten Patienten liegt. Berichtet wird über Magenschmerzen, Transaminasenerhöhungen, allergische Hautreaktionen bis hin zum Steven-Johnson-Syndrom und den Verlust von Libido bei männlichen Patienten. Als therapeutisch günstig einzuschätzen ist der zusätzlich positive Effekt auf eine gegebenenfalls bestehende gastrointes-

tinale chronische Entzündung oder eine bestehende Iritis oder eine palmoplantare Pustulose. Über den Einsatz neuerer sog. biologischer Medikamente, z. B. TNF-α-blockierende Medikamente bei der reaktiven Arthritis im Kindesalter besteht noch nicht ausreichend Erfahrung, und der Einsatz sollte sicher eine absolute Ausnahme darstellen.

Antibiotikatherapie Wie bereits dargelegt, werden reaktive Arthritiden im Wesentlichen durch bakterielle Infektionserreger ausgelöst. Es gibt Evidenz dafür, dass die auslösende Mikrobe in menschlichem Gewebe für lange Zeit persistieren kann. Daher liegt die Durchführung einer antibiotisch antibakteriellen Therapie durchaus nahe. Allerdings sind die derzeit vorliegenden Empfehlungen nicht eindeutig. Sollte zum Zeitpunkt des Auftretens der reaktiven Arthritis ein Infektionserreger, z. B. aus dem Gastrointestinaltrakt noch nachweisbar sein, dann ist eine antibiotische Eradikation zu erwägen. In der Regel sind diese Erreger jedoch nicht mehr nachweisbar und der pathologisch-immunologische Prozess steht im Vordergrund. Ein frühzeitiger Einsatz von Antibiotika kann ein erneutes Auftreten einer reaktiven Arthritis verhindern. Daher sollte eine erneute frühzeitige antibiotische Therapie bei Wiederauftreten von Infektionen erwogen werden. Zusammenfassend ist zu sagen, dass nachdem eine reaktive Arthritis aufgetreten ist, eine antibiotische Therapie in der Regel keinen therapeutischen Stellenwert hat.

Physikalische Therapie Prinzipiell sind reaktive Arthritiden genauso zu behandeln wie chronisch-rheumatische Formen. Im Akutfall ist es sicherlich vorteilhaft, Eispackungen, Umschläge und gegebenenfalls Gehhilfen zu verwenden. Bei ausgeprägter Entzündung von Sehnenansätzen im Bereich des Fußes und der Fußsohle können weiche Schuheinlagen schmerzlindernd sein. Im Einzelfall können Lagerungsschienen der Entwicklung von Gelenkkontrakturen vorbeugen. Hier ist jedoch auch auf eine aktive Physiotherapie mit Bewegungsübungen zu achten, um Versteifungen zu vermeiden und eine Muskelkräftigung durchzuführen. Naturgemäß wird eine aktive Bewegungstherapie anwendbar, wenn die akute und besonders schmerzhafte Phase der Erkrankung bereits etwas abklingt. Prinzipiell ist eine aktive Lebensführung mit sportlicher Tätigkeit, z. B. Schwimmen und Fahrradfahren, anzustreben, um die Beweglichkeit der Gelenke zu erhalten.

6.1.9

Prognose

Die Prognose einer reaktiven Arthritis kann sich im Langzeitverlauf sehr variabel darstellen. Die meisten betroffenen Kinder werden innerhalb von Wochen oder Mona-

6

274

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

ten eine vollständige Remission ihrer reaktiven Arthritis erreichen. Es wird angenommen, dass HLA-B27-assoziierte reaktive Arthritiden einen schwereren Verlauf nehmen und dass auch extraartikuläre Manifestationen wie eine Iridozyklitis, eine Aorteninsuffizienz oder ein Reiter-Syndrom hier deutlich häufiger auftreten. Auch war in Langzeitkohorten das Auftreten einer Schuppenflechte in dieser HLA-B27-positiven Gruppe feststellbar. Die Anzahl der betroffenen Gelenke zu Beginn der Erkrankung und damit auch sekundäre Folgezustände wie Anämie und Fieber scheinen im Langzeitverlauf eine negative prognostische Rolle zu spielen. Es gibt klinische Hinweise, dass reaktive Arthritiden nach Chlamydien- oder Yersinieninfektionen einen weniger schweren Verlauf nehmen als z. B. solche nach Salmonellen- oder Shigelleninfektionen. Sofern ein Übergang in eine juvenile Spondylarthropathie oder Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) festzustellen ist, dann ist die Prognose langfristig durchaus weniger günstig. Dennoch ist es das Ziel der pharmakologischen und physikalischen Therapie, signifikante Einschränkungen der Lebensqualität zu vermeiden oder zumindest zu begrenzen.

11 12

Im klinischen Alltag sind mehrere Virusinfektionen bekannt, die mit einer unmittelbar im Rahmen der Infektion oder im Anschluss auftretenden Infektion einhergehen. . Abb. 6.5 zeigt eine Auflistung von viralen Infektionserregern, die mit Arthritiden vergesellschaftet sind (Gerard et al. 2001; Nikkari et al. 1995). Im klinischen Alltag am häufigsten und am relevantesten sind vor allem das Parvovirus B19 (Nikkari et al. 1995), das Ebstein-Barr-(EBV-)Virus (Massa et al. 2002) und die Hepatitisviren B und C (Miller 1998; Burgos-Vargas et al. 1997). Inwieweit virale Infektionen und nachfolgende Arthritiden letztendlich zu infektionsassoziierten oder reaktiven Arthritiden zu zählen sind, ist in vielen Aspekten noch unklar. Erforderlich für eine pathophysiologische Verbindung ist zum einen die Korrelation einer klinischen Infektion mit der Autoimmunerkrankung. Zum anderen sollte die Autoimmunerkrankung persistieren, wenn das infektiöse Agens beseitigt wurde. Streng genommen sollte für die Frage, ob Infektionen Autoimmunerkrankungen auslösen auch der Nachweis einer mit Antigenen des Wirtes kreuzreagierenden T-Zell-Antwort gegen den Infektionserreger nachweisbar sein. Dieser antigenen Mimikry-Hypothese steht die Hypothese der persistierenden Infektion gegenüber. Es wird vermutet, dass dabei im Nebenschluss das Immunsystem in einer Art und Weise aktiviert wird, die zu einer Demaskierung verborgener Antigene, einer Präsentation von Selbstantigen und letztendlich zu dem Verlust von Toleranz führt.

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

(Gerard et al. 2001)

Virale DNA/RNA Röteln Parvovirus B19 Hepatitis-B-Virus Hepatitis-C-Virus Adenovirus Herpes-simplex-Virus CM-Virus EB-Virus VZ-Virus Mumpsvirus Echovirus Coxsackie-Virus B Variola-Virus Vaccinia-Virus (Petty et al. 1997)

. Abb. 6.5. Präsenz von Erregergenom in Synovia von Arthritispatienten

Dieses diagnostische Spannungsfeld wird deutlich an der folgenden Kasuistik.

Kasuistik 6.1.10 Virale Arthritiden

13

Bakterielle DNA Acinetobacter Klebsiella Pseudomonas species Salmonella enteritidis Salmonella typhi Neisseria canis Moraxella Enterobacter Shigella Mykoplasmen Borrelia burgdorferi Chlamydia etc.

Ein 12 Jahre altes Mädchen wird vorgestellt mit einer seit Jahren bestehenden erosiven Monarthritis des rechten Ellbogengelenks (. Abb. 6.6). Das Mädchen hatte im Rahmen einer Bluttransfusion in Russland im Säuglingsalter eine Hepatitis C erworben. Im Rahmen einer einjährigen Interferon-2α-Therapie kam es zwar zu einer Reduktion der Viruskopienzahl im peripheren Blut, allerdings stieg die Viruslast unmittelbar nach Beendigung dieser Monotherapie wieder an. Die Arthritis hatte sich, gemessen anhand eines Scores, in dieser ersten Therapieperiode nicht verbessert. Unter Einsatz einer Kombinationstherapie von IFN-2α und Ribavirin kam es zu einem raschen Abfall von Hepatitis-C-Viruskopien und auch einer sukzessiven Besserung der Arthritis. Eine Ausheilung sowohl von Seiten der Hepatitis C als auch der chronischen Gelenkerkrankung konnte letztendlich erreicht werden. In diesem Einzelfall muss davon ausgegangen werden, dass die chronische Infektion per se zu einer Immunstimulation geführt hat, die u. a. die Arthritis mit unterhalten hat. Eine Autoimmunerkrankung im eigentlichen Sinne scheint dabei nicht ausgelöst worden zu sein. Die Patientin hatte lediglich nichtsteroidale Antiphlogistika erhalten, eine Basistherapie war nicht durchgeführt worden. Die Hypothese der chronischen Immunstimulation durch ein persistierendes infektiöses Agens wird durch mehrere Publikationen gestützt, die virales Genom im Gelenkpunktat und Synovialbiopsie von betroffenen Patienten nachwiesen. Demgegenüber stehen Untersuchungen von gesunden Individuen, die ebenso ErregerDNA in Gelenken aufweisen und nicht erkrankt sind.

6

275

6.1 · Reaktive Arthritis

Kopienzahl Hepatitis-C-Virus in 1000/ml Blut

2500

Arthritis Aktivität (1-10)

2000

10

1500

8

1000

6

500

4 2

0 11

12

12,8

13,3

13,8

14,4

14,9

15,4

16,4 Alter

a b

IFN-2α

Interferon + Ribavirin

0

. Abb. 6.6a,b. Hepatitis C und chronische Arthritis. a In der T2-gewichteten sagittalen MRT-Aufnahme sieht man eine ausgeprägte Synovialitis und Ergussbildung im Ellbogengelenk (Pfeile). b Hier wird verdeutlicht, dass nach effektiver virustatischer Kombinationstherapie die Arthritis ausgeheilt ist

Im Folgenden werden einzelne Viruserkrankungen exemplarisch dargestellt und das Spannungsfeld von Infektion und Autoimmunität erläutert.

Hepatitis-B- und -C-Viren Eine Arthritis im Rahmen einer akuten Hepatitis-B-Infektion ist eine seltene Begleitmanifestation (Rose u. Eppes 1997). Die Arthritis tritt in der Regel während der Prodromalphase plötzlich auf und erscheint schwerwiegend. Ein symmetrisches polyartikuläres Bild ist vergesellschaftet mit zusätzlichen systemischen Manifestationszeichen wie einem makulopapulären Ausschlag, einer leukozytoklastischen Vaskulitis, einer Urtikaria oder einer Lymphadenopathie. Pathogenetisch geht man vom Vorliegen einer immunkomplexmediierten Arthritis aus. Diese Symptome können einer ikterischen Phase deutlich vorangehen und sind im Einzelfall schwer in Verbindung mit einer Hepatitis B zu diagnostizieren. Patienten, deren aktive Hepatitis in eine chronische Phase mit Virämie übergeht, können intermittierend immer wieder Arthralgien oder Arthritis aufweisen. Eine Vaskulitis kann ebenso langfristig mit einer Hepatitis B vergesellschaftet sein. Die Hepatitis-C-Infektion ist oft mit einer Kryoglobulinämie vergesellschaftet. Dabei kann eine Arthritis oder eine kutane Vaskulitis zusätzlich auftreten. Weitere Autoimmunsymptome ähneln einem Sjögren-Syndrom, auch eine Glomerulonephritis ist möglich. Auch die Hepatitis A kann im Rahmen einer Kryoglobulinämie mit Arthralgien einhergehen. Im Kindesalter sind Berichte hierzu jedoch selten.

Parvovirus B19 Das Parvovirus B19 ist ein weit verbreitetes Virus, das im Kindesalter Ringelröteln verursacht. Neben dem klassischen rötelnartigen Ausschlag imponieren auch noch auffällig diffus gerötete Wangen. Epidemiologisch zeigt sich, dass bereits sehr früh im Kindesalter eine signifikante Durchseuchung mit Parvovirus B19 beginnt und dass im jungen Erwachsenenalter bereits 60% aller Menschen mit Parvovirus B19 infiziert waren. Im Rahmen der Akutinfektion weisen etwa 10% aller Kinder Arthralgien und etwa 5% aller Betroffenen eine zeitlich begrenzte Oligo- oder Polyarthritis auf (Naides 1993; Petty 1997; Nikkari et al. 1995, 1997; Lehmann et al. 2002, 2003). Typischerweise sind oft das periartikuläre Weichteilgewebe und auch Sehnen in den entzündlichen Prozess miteinbezogen. Im Erwachsenenalter wird bei etwa 50% der Betroffenen eine Arthralgie oder Arthritis beobachtet. Das klinische Bild kann von einer rheumatoiden Arthritis nicht unterscheidbar sein. In der Regel ist die Arthritis zeitlich auf wenige Wochen beschränkt. Der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika hat sich bewährt. Eine sog. Basistherapie ist in der Regel nicht erforderlich. Es wird immer wieder diskutiert, ob dieses Virus eine generelle Rolle in der Auslösung von chronisch-rheumatischen Erkrankungen spielt. Bei Betroffenen sind oft niedrigtitrig Rheumafaktoren, antinukleäre Antikörper, Anticardiolipin- und Anti-Doppelstrang-DNS-Ak nachweisbar. Destruktive Gelenkveränderungen und auch kutane Rheumaknötchen sind beschrieben worden. Von besonderer Bedeutung, aber in der Pathogenese letztendlich noch nicht klar definiert, ist der durchaus häufige Nachweis von Parvovirus-B19-Genom in der Synovialflüssig-

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

keit und synovialen Membran sowohl von erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch besonders von Kindern mit Morbus Still. Im Gegensatz dazu zeigen serologische Untersuchungen in größeren Kohorten von kindlichen Rheumapatienten keine erhöhte Infektionsinzidenz in den verschiedenen Subgruppen von juveniler idiopathischer Arthritis einschließlich der systemisch beginnenden JIA. Weitere Manifestation sind eine transiente aplastische Anämie oder auch Myokarditis. Assoziationen wurden beschrieben mit einer Schönlein-Hennoch-Purpura, einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura, Vaskulitiden und auch akutes Leberversagen.

Rötelnvirus Etwa Anfang der 90er Jahre wurde intensiv diskutiert, ob das Rötelnvirus nicht ein wichtiger Auslöser für die JIA und auch die rheumatoide Arthritis ist. Rötelnviruspersistenz im Synovialgewebe und auch seine Replikation in Synovialzellkulturen ist gut dokumentiert. Die Angaben zur Inzidenz einer Arthritis im Rahmen einer Rötelninfektion schwanken von 10–60% der Betroffenen. In der Regel treten Gelenksymptome etwa eine Woche nach Auftreten des Ausschlages auf. Es handelt sich dabei um eine symmetrische Polyarthritis mit Einbezug vor allem größerer Gelenke wie Knie, Sprunggelenke und Handgelenke. Die Schmerzkomponente ist in der Regel besonders ausgeprägt, eindrücklich ist eine Morgensteifigkeit. Bei den meisten Patienten klingt die Arthritis nach etwa 1–2 Wochen wieder ab. Einzelne Patienten werden jedoch eine persistierende Arthritis behalten. Es bleibt jedoch unklar, ob bei diesen Patienten eine rötelnvirusgetriggerte Erstmanifestation einer autoimmun-rheumatischen Erkrankung zu diagnostizieren ist. In der Regel wird die Diagnose aufgrund des klinischen Bildes gestellt. Eine serologische Testung ist möglich. Die Therapie ist in der Regel symptomatisch mit dem Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika. Nach Einführung der Masern-Mumps-Röteln-Impfung ist die Inzidenz von Röteln und auch von assoziierten Arthritiden deutlich zurückgegangen. Im Einzelfall wurden milde, transiente Arthritiden nach Impfungen beschrieben.

Epstein-Barr-Virus Im Rahmen einer infektiösen Mononukleose kann im Einzelfall auch eine symmetrische Polyarthritis oder Arthralgie in der Frühphase der Erkrankung auftreten. In der Regel ist das Bild symmetrisch. Aufgrund der systemischen Manifestationen, der Präsenz einer Leukopenie, Thrombozytopenie und eines gelegentlichen positiven antinukleären Antikörpertiters kann die Abgrenzung zu einem sich manifestierenden systemischen Lupus erythematodes schwierig sein. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass immer wieder eine Assoziation des SLE- mit dem

EBV-Virus beschrieben wurde. In der Regel sind jedoch die rheumatischen Manifestationen zeitlich begrenzt und sprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika gut an.

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277

6.2 · Lyme-Arthritis

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6.2

Lyme-Arthritis

H.J. Girschick, H.I. Huppertz, K. Latsch Die Lyme-Arthritis wurde zum ersten Mal 1977 beschrieben, nachdem eine lokal auf den Ort Old Lyme beschränkte »Epidemie« von Arthritis bei Kindern beobachtet worden war. Da das klinische Bild jedoch nicht für eine klassische juvenile rheumatoide Arthritis sprach, wurde schon sehr früh eine infektiöse Ätiologie und Pathogenese vermutet (Steere u. Malawista 1979). Letztendlich konnte mit der Spirochäte Borrelia burgdorferi die Ursache definiert werden (Burgdorfer et al. 1982; Steere et al. 1983).

6.2.1

Definition

Die Lyme-Borreliose ist eine inflammatorische Erkrankung, die durch die Spirochäte Borrelia burgdorferi ausgelöst wird. Klinische Beschreibungen des Krankheitsbildes in Europa gehen zurück in das späte 19. Jahrhundert, als bereits chronische Hautatrophien beschrieben wurden (Buchwald 1883). Im Jahr 1909 wurde zum ersten Mal das Erythema migrans, die frühe Hautmanifestation der Lyme-Borreliose, in Schweden beschrieben (Afzelius 1910). Über den ersten Fall einer Neuroborreliose nach einem Zeckenstich berichten 1922 Garin und Bujadoux. Bannwarth beschrieb 1941 mehrere Patienten mit lymphozytärer Meningitis und inflammatorischer Polyneuritis, die zusätzlich auch Gelenkprobleme aufwiesen. Eine erste erfolgreiche Therapie des Erythema migrans durch Penicillin wurde 1946 von Svartz beschrieben. Die Vermutung, dass es sich bei dem Erythema migrans um eine infektiöse Erkrankung handelt, wurde 1955 nach einer erfolgreichen »Übertragung« durch eine Hautbiopsie bestätigt (Binder et al. 1955). Gramnegative Borrelien werden von Zecken (Holzbock, Genus Ixodes) auf eine Vielzahl von Wirten übertragen. Die Lyme-Borreliose des Menschen manifestiert sich als eine Multisystemerkrankung der Haut oder anderer Organe wie dem Gelenk, dem Herzen, dem ZNS und der Augen.

6.2.2

Häufigkeit

In den USA wurde schon sehr früh begonnen, Fälle mit Lyme-Borreliose zentral zu erfassen. In den letzten Jahren wurden dabei etwa 15.000 Fälle pro Jahr registriert, was die Lyme-Borreliose zu einer der häufigsten vektorübertragenen Erkrankungen in den USA macht (Orloski et

6

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

al. 2000). In den USA gibt es eine geografische Häufung in den nordöstlichen Bundesstaaten, während dagegen im Süden und an der Westküste keine endemische Häufung besteht. In Europa wurde die Erkrankung hauptsächlich in bewaldeten Regionen Zentraleuropas und hier vor allem in Skandinavien, Deutschland, Österreich, Slowenien und Schweden beschrieben (Stanek 1985). Über die Infektion wurde auch in Russland, China und Japan berichtet. Kalkulierte Inzidenzen liegen für den US-Bundesstaat Connecticut mit 95/100.000 Einwohner vor. In Europa wurde in Slowenien eine Inzidenz bis zu 155/100.000 Einwohner, in Schweden von 69/100.000 und in einer Endemieregion in Deutschland entlang dem Main eine Inzidenz von 111/100.000 Einwohner beschrieben. Diese Inzidenzen beziehen sich jeweils auf alle Manifestationsformen der Lyme-Borreliose (Huppertz et al. 1999). Eine Lyme-Borreliose findet sich in allen Altersstufen ohne Geschlechtswendung. Besonders häufig werden Schulkinder und Erwachsene in der 4.–7. Lebensdekade infiziert. Genetische Faktoren zur Prädisposition sind für die Haut- und Neuroborreliose nicht bekannt, allerdings wurde in den USA eine gehäufte Präsenz von bestimmten HLA-DR-Molekülen bei der antibiotikaresistenten LymeArthritis beschrieben.

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

6.2.3

Klassifikation

Um Patienten mit Borreliose möglichst stringent zu erfassen, wurden Falldefinitionen vom Center of Disease Control erstellt: 5 Eine Lyme-Borreliose liegt vor, wenn zum einen ein Erythema migrans von einem Arzt beobachtet wird. Diese Hautläsion breitet sich langsam zentrifugal über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen aus und blasst im Verlauf zentral ab. 5 Zusätzlich wird mindestens eine weitere klinische Manifestation oder laborchemische Evidenz einer Infektion gefordert: Das Nervensystem kann im Rahmen einer lymphozytären Meningitis, einer Hirnnervenentzündung, einer Radikuloneuritis oder selten einer Enzephalomyelitis, jeweils allein oder in Kombination, betroffen sein. In Bezug auf eine Enzephalomyelitis wird eine isolierte intrathekale Produktion von Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi gefordert. Eine kardiovaskuläre Manifestation ist durch einen akut einsetzenden höhergradigen AV-Block charakterisiert, der sich innerhalb von Tagen bis Wochen wieder auflöst und manchmal mit einer Myokarditis verbunden ist. Das muskuloskelettale System ist durch wiederkehrende, kurze Episoden von Arthritis in einem oder wenigen Gelenken betroffen, in manchen Fällen entwickelt sich daraus eine chronische Arthritis. Laborchemisch wird zum einen die Isolation von Borrelia

burgdorferi als diagnostisch angesehen. Alternativ dazu gilt der Nachweis von Antikörpern durch einen gestaffelten Testablauf mit ELISA und einem bestätigendem Western Blot (Steere 2001). Die Lyme-Borreliose im Erwachsenenalter kann in drei klinische Stadien aufgeteilt werden, die miteinander überlappen können (. Abb. 6.7) (Steere 1989; Hengge et al. 2003). Die ersten zwei Stadien, die innerhalb weniger Wochen oder Monate nach Infektion auftreten, stellen die Frühphase der Infektion dar. Die dritte oder späte Phase tritt nach mehreren Monaten bis Jahren auf. Die frühen Manifestationsformen sind in der Regel selbst limitiert, späte Formen können chronisch oder progressiv verlaufen. Eine frühere Exposition gegenüber Borrelia burgdorferi verhindert eine Infektion nicht. Reinfektionen wurden beschrieben. In . Abb. 6.7 sind die Manifestationen einer Borreliose im Kindesalter denen im Erwachsenenalter gegenübergestellt. Prinzipiell handelt es sich im Kindesalter um die gleichen Manifestationen, dennoch folgt die Erkrankung einem etwas anderen Verlauf und sie hat auch eine etwas andere Gewichtung in Bezug auf die Symptome. Im Stadium der frühen Manifestationen bestehen im Kindesalter im Wesentlichen eine influenzaähnliche Sommergrippe, ein Erythema migrans, ein Lymphozytom oder eine lymphozytäre Meningitis mit Fazialisparese. Seltener können eine Myoperikarditis, Konjunktivitis oder auch Arthralgien im Vordergrund stehen. Beim Erwachsenen kommen hier auch schon manifeste Arthritiden und eine Meningoradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom) vor. Im Spätstadium sind bei Kindern eine Acrodermatitis chronica atrophicans, eine episodische oder chronische Oligoarthritis, eine Uveitis und Keratitis und jeweils selten eine Meningoradikuloneuritis, eine Enzephalomyelitis und eine Kardiomyopathie beschrieben worden (Singh u. Girschick 2004a).

6.2.4

Ätiologie

Das ätiologische Agens Borrelia burgdorferi sensu lato ist in drei Spezies eingeteilt worden, die jeweils die Borreliose des Menschen hervorrufen können: 5 Borrelia burgdorferi sensu stricto, 5 Borrelia afzelii, 5 Borrelia garinii. Alle diese drei Spezies wurden von Patienten in Europa isoliert. Borrelia burgdorferi sensu stricto kommt singulär in den USA vor. Bei Borrelien handelt es sich um Spirochäten, die eine variable Länge von 10–30 µm und einen Durchmesser der Helix von etwa 0,25 µm aufweisen (. Abb. 6.8). Unter optimalen Wachstumsbedingungen teilt sich der Erreger innerhalb von 7–20 h. Borrelia weist eine Dop-

279

6.2 · Lyme-Arthritis

a

b

c

d

. Abb. 6.7a–d. Manifestationen einer Borreliose im Kindes- und Erwachsenenalter. Die Tabelle fasst die klinischen Symptome der Borreliose bei Kindern im Vergleich zum Erwachsenen zusammen. Die Bilder a–d zeigen die typischen Manifestationen des Kindes. Das rechte Knie (d) weist einen Erguss auf, sichtbar an einer Schwellung oberhalb der Patella. (Mod. nach Singh u. Girschick 2004a).

pelmembranstruktur auf, die zwischenliegend die Flagellen einschließt. Der zentral gelegene protoplasmatische Zylinder beherbergt das lineare Chromosom und zusätzlich lineare und zirkuläre Plasmide. Die Proteine der äußeren Oberfläche (»outer surface proteins«, Osp) befinden sich auf Plasmiden. Daher hat der Erreger die Möglichkeit unter anderem eine starke antigene Variabilität durchzuführen. Unter reduzierten Kulturbedingungen kann der Erreger seine äußere Form in sog. Blebs (zystenartige Strukturen) ändern, die nach Wiederherstellung optimaler Bedingungen eine Rücktransformation erlauben. Inwieweit solche morphologischen Veränderungen mit der Pathogenese in Zusammenhang stehen, ist noch unklar. Die Tatsache, dass diese in infizierten Organen gefunden wurden, könnte darauf hinweisen, dass Borrelia burgdorferi mittels solcher Zysten persistieren könnte. Die Geißeln von Borrelien sind prinzipiell ähnlich aufgebaut wie von anderen Eubakterien. Allerdings sind diese durch die äußere Membran vor dem Kontakt mit Interzellularsubstanz geschützt,

sodass die Borrelien die Möglichkeiten haben, sich in viskösen Flüssigkeiten relativ ungehindert zu bewegen. Die Ausbreitung des Erythema migrans demonstriert eindrücklich, dass der Erreger in der Lage ist, auch solide Gewebsstrukturen zügig zu durchdringen. Das die Geißeln aufbauende Flagellin ist als 41-kD-Antigen im Western Blot nachweisbar; es ist eines der häufigsten mit anderen Eubakterien kreuzreagierenden Antigene. Die borreliale Zellmembran beherbergt u. a. die Außenproteine OspA, OspB und OspC. Auch wenn diese Osp-Proteine immunologisch und genetisch sehr variabel sind, haben sie sich als nützliche Eiweiße für die Entwicklung einer Vakzine erwiesen. Pathogenetisch geht man davon aus, dass diese Außenmembraneiweiße für die Adaptation des Erregers an unterschiedliche Kultur- und Gewebsbedingungen von großer Wichtigkeit sind. Borrelia burgdorferi persistiert im Darm vom Holzbock. Spirochäten können bereits über die Eiablage an die späteren Larven der Zecke weitergegeben werden. Diese ent-

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

. Abb. 6.8. Morphologie von Borrelia burgdorferi. Darstellung der Ultrastruktur der Spirochäte B. burgdorferi. Für die Pathogenese sind vor allem die Membranlipoproteine und die Flagellen von Bedeutung. (Mod. nach Singh u. Girschick 2004b)

wickeln sich nach dem Saugakt auf Nagern, Vögeln und Kleinsäugetieren zu Nymphen, die dann nach erneutem Saugakt als adultes Tier nun auch größere Säugetiere wie Hunde oder auch den Menschen zum Saugakt aufsuchen. Die Prävalenz einer Borrelieninfektion innerhalb der Zeckenpopulation variiert stark und ist besonders in Feuchtgebieten und Flussniederungen groß. Entsprechende endemische Verbreitungsgebiete wurden für Deutschland z. B. entlang der Flüsse Main und Donau beschrieben.

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6.2.5

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Borreliale Pathogenesefaktoren

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Pathogenese und Pathologie

Auch wenn mit Borrelia burgdorferi der auslösende Erreger für eine Lyme-Borreliose und -Arthritis bekannt ist, bleiben doch viele Aspekte in Bezug auf die Pathogenese noch ungeklärt. Allerdings sind gerade kürzlich eine Vielzahl von neuen Aspekten, die für die Krankheitsentwicklung von Bedeutung sind, entdeckt worden. Borrelia burgdorferi unterzieht sich einer dramatischen Metamorphose, wenn es darum geht, von der Zecke auf das Säugetier überzuwechseln (. Abb. 6.9). Innerhalb des Darms von Zecken, die noch keine Blutmahlzeit genommen haben, exprimiert der Erreger das Lipoprotein OspA in großer Zahl. OspA ist für die Verankerung von Spirochäten an die Darmwand verantwortlich. Nach der Blutmahlzeit, d. h. nach Exposition mit Säugetierblut, beginnt Borrelia burgdorferi sein Oberflächenproteinrepertoire zu verändern, indem es OspA her-

unterreguliert und im Gegenzug das Molekül OspC hochreguliert. OspC scheint von Bedeutung zu sein für die Wanderung der Spirochäten aus dem Darm in die Speicheldrüsen der Zecke. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass Impfungen auf der Basis von OspA ihre Wirkung gegen Borrelia burgdorferi nicht im Menschen selbst, sondern letztendlich in der Zecke entfaltet haben. Durch die Impfung generierte Anti-OspA-Antikörper waren in der Lage, borrelieninfizierte Zecken nach einer diese Antikörper enthaltenden Blutmahlzeit in Bezug auf Borrelien zu sterilisieren. Die Rolle von OspA innerhalb des Säugetierwirtes ist noch unklar. OspA-Expression erscheint im menschlichen Wirt niedrig, allerdings weist die Entstehung einer Immunität gegen OspA bei chronischer Borreliose auf eine zumindest intermittierende Expression dieses Antigens auf den Spirochäten hin. OspC zeigt eine sehr variable Expression innerhalb des Säugetiers und scheint zeit- und ortsabhängig zu sein (. Abb. 6.9). Aus der großen Familie der OspE- und OspF-Proteine, die auch als Erps bezeichnet werden, ist eine verstärkte Gen- und Proteinexpression bekannt, wenn Borrelia burgdorferi sich an die höhere Körpertemperatur anpasst. Diese Gruppe von Proteinen hat eine besondere Rolle für die Pathogenese, da sie in der Lage ist, humane Plasmafaktoren zu binden. Bekannt ist insbesondere, dass die komplementregulierenden Faktoren H und FHL-1 an die Oberfläche von Borrelia burgdorferi rekrutiert werden. In der Folge wird dann Komplement C3 gebunden, das jedoch durch den Einfluss von Faktor H und FHL-1

6.2 · Lyme-Arthritis

281

. Abb. 6.9. Regulation der Genexpression von Borrelia burgdorferi beim Übertritt in den Wirt. (Mod. nach Singh u. Girschick 2004b)

in einem inaktiven Stadium verbleibt. Somit kann Borrelia burgdorferi aktiv die Komplementaktivierung im infizierten Gewebe umgehen, was entscheidend zur Komplementresistenz und einer weiter propagierten Infektion beitragen kann (. Abb. 6.9) (Singh u. Girschick 2004b). Sowohl auf genomischer als auch auf Proteinexpressionsebene haben sich Mechanismen und Strategien von antigener Variation entwickelt, die es Borrelia burgdorferi erlauben, dem Immunsystem zu entkommen. Zwischen den verschiedenen Isolaten ist eine bemerkenswerte Vielfalt in der Expression verschiedener OspC-Proteine zu erkennen. Innerhalb eines einzelnen Organismus gelingt es Borrelia burgdorferi z. B. im Vls-Genlocus durch genetische Rekombination von Plasmid-Genbestandteilen eine Vielzahl von verschiedenen Außenmembranlipoproteinen (VlsE) zu generieren. Gerade die besonders variablen Regionen werden auf der am weitesten außen liegenden Eiweißdomäne gefunden. Produziert nun der Wirt Antikörper gegen dieses Protein, dann gelingt es Borrelia burgdorferi durch eine neue Genrekombination das Epitop zu verändern, und somit läuft die immunologische Antwort des Wirtes buchstäblich ins Leere. Einen weiteren Pathogenesemechanismus stellt die Fähigkeit von Borrelia burgdorferi dar, mittels Bakteriophagen Genplasmide untereinander auszutauschen. Ein solcher Genaustausch könnte den Spirochäten die Fähigkeit geben, effektiv und schnell auf neue Umweltbedingungen und Selektionsdrücke zu reagieren (Singh u. Girschick 2004b).

Einen zusätzlichen Pathogenesemechanismus repräsentieren molekulare Veränderungen von Genen, die Außenmembranproteine kodieren, hier ist vor allem das Gen OspC von Bedeutung. Eine Diversifizierung in diesen Genen kann durch eine Vielzahl von Mechanismen einschließlich einer immunologischen Selektion, einem Gentransfer, einer intragenomischen Genrekombination und durch Umweltfaktoren ausgelöst werden. Da insbesondere OspC in der Borrelie innerhalb des menschlichen Organismus stark exprimiert wird, scheint hier eine besondere Interaktion mit dem Wirt zu bestehen. Eine weitere Gengruppe, die komplementregulatoraquirierenden Oberflächeneiweiße (CRASPs1–5), sind ebenso wie OspE-Eiweiße von besonderer Bedeutung, komplementregulierende Eiweiße des Menschen an die Oberfläche zu binden. Da die komplementmediierte Zelllyse nicht nur im Darm der Zecke, sondern auch in den folgenden Schritten der Übertragung der Spirochäte in den Wirt von besonderer Bedeutung ist, besitzt Borrelia burgdorferi hier einen effektiven Schutzmechanismus. Es hat sich gezeigt, dass Borrelia burgdorferi sehr sensitiv auf Veränderungen in der Umgebungstemperatur, im pH- und im Ernährungsstatus reagiert und eine Vielzahl von Genen in ihrer Expression verändert. Diese Veränderungen führen sogar dazu, dass die äußere Morphologie von Borrelia burgdorferi verändert wird. Wie oben erwähnt, entstehen z. B. unter deprivierenden Bedingungen sog. Zysten oder Blebs, die Borrelien-DNA enthalten und als Persistenzmechanismus angesehen werden. Diese Vielzahl von Adaptationsmechanismen ermöglicht

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

es dem Erreger von dem Niedertemperaturwirt Zecke zu dem Hochtemperaturwirt Mensch überzugehen. Innerhalb des Menschen werden Borrelien häufig in sog. bradytrophen Geweben wie Sehnen gefunden, die es Borrelia burgdorferi ermöglichen könnten, sich vor der Attacke des menschlichen Immunsystems zu verstecken. Neben den bisher geschilderten, primär auf den Erreger bezogenen Adaptationsvorgängen scheint die Rolle der Gewebslokalisation von Borrelia burgdorferi für das Überleben und die effektive »Flucht« vor dem Immunsystem von großer Bedeutung. Die Persistenz von Borrelia burgdorferi in bradytrophen Geweben, in tiefen Invaginationen auf der Oberfläche von Endothelzellen oder sogar der Nachweis einer zytosolischen Persistenz in gewebsständigen Zellen könnte zu einer Antibiotikaresistenz und zu einer unzureichenden Auseinandersetzung mit dem Immunsystem führen. Über eine intrazelluläre Persistenz in Makrophagen wurde berichtet. Diese sind nicht in der Lage, die Spirochäten komplett abzutöten. Auch wenn die experimentelle Evidenz eine intrazelluläre Persistenz des Erregers nahe legt, sind Berichte über ähnliche Phänomene im Patienten und in humanen Geweben sehr selten. Allerdings ist hier anzuführen, dass eine molekulare Detektion von Borrelia burgdorferi DNA in synovialer Flüssigkeit oder Gewebe durchaus sehr häufig positiv ist, sodass eine Erregerpersistenz zumindest in der Form von DNA möglich scheint. Im Wesentlichen scheint Borrelia burgdorferi jedoch extrazellulär vor allem in brady-

trophen Geweben zu persistieren, auch wenn eine niedrige Erregerdichte in intrazellulärer Lokalisation durchaus einen möglichen entscheidenden Pathogenesefaktor für die Persistenz und Entwicklung einer chronischen Borreliose darstellen könnte (Singh u. Girschick 2004b; Girschick et al. 1996, 1999).

Reaktionen des Wirtes auf die Infektion mit Borrelia burgdorferi Ein Zeckenstich kann zu einer lokalen, vaskulären Reaktion mit vermehrter Durchblutung und Aktivierung des nativen und später auch des adaptiven Immunsystems führen (. Abb. 6.10). Im Zeckenspeichel befinden sich eine Vielzahl von Substanzen, die teilweise gerinnungshemmend und teilweise antiinflammatorisch wirken. Dies hat zum Ziel, dass für die Zeit der Blutmahlzeit der Zecke ein flüssiger Blutsee zur Verfügung steht und dass durch die Anästhesie eine frühzeitige Entfernung der Zecke durch den Wirt verhindert werden soll. Dennoch beginnt der Wirt aufgrund von Gewebszerstörung und der lokalen Freisetzung von Chemokinen, Zellen der angeborenen Immunreaktion wie Granulozyten, Monozyten an den Ort des Geschehens zu verlagern, zusätzlich beginnt eine Komplementaktivierung (. Abb. 6.10). Antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, beginnen Borrelia burgdorferi zu phagozytieren und entsprechende Peptidsequenzen an T-Helfer-Lymphozyten zu präsentieren (. Abb. 6.11). Damit stellen die den-

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. Abb. 6.10. Immunologische Abwehr von Borrelia burgdorferi beim Übertritt in den Wirt. Ein Zeckenstich kann zu einer lokalen vaskulären Reaktion mit vermehrter Durchblutung und Aktivierung des angeborenen Immunsystems führen. Gleichzeitig werden sowohl die zellulären Effektoren der innaten und adaptiven Immunreaktion durch borreliale Bestandteile über „toll-like receptors“ stimuliert. Schließ-

lich werden T- und B-Zellen spezifisch durch die Verarbeitung und Präsentation von Borreliaantigen stimuliert. Dies kann zu einer soliden Immunantwort gegen den Erreger führen. (Mod. nach Singh u. Girschick 2003)

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6.2 · Lyme-Arthritis

. Abb. 6.11a–c. Interaktion von Borrelia burgdorferi mit gelenkständigen Synovialzellen und Effektorzellen des Immunsystems des Wirts. Eine Vielzahl von direkten Interaktionen von B. burgdorferi mit Synovialzellen, Monozyten (a; MAC), dendritischen Zellen (b; DC), T- und B-Zellen sind bekannt. Diese werden über „unspezifische“ innate Antigenrezeptoren („toll-like receptors“, TLR) oder „spezifische“ adaptive Rezeptoren (TZR, BZR) vermittelt. B. burgdorferi ist in der Lage, die Kommunikation der immunologischen Effektoren untereinander zu beeinflussen. Eine intrazellulare Persistenz des Erregers in Synovialzellen konnte nachgewiesen werden (c)

dritischen Zellen einen Übergang zur adaptiven Immunreaktion dar. Je länger die Erkrankung besteht, desto häufiger können borreliareaktive T-Lymphozyten gefunden werden. Spirochätenspezifische T-Zellen scheinen jedoch nicht nur für die Protektion, sondern auch für die Entwicklung einer destruktiven Lyme-Arthritis von Bedeutung zu sein. Die Präsenz von CD8-positiven T-Zellen ist mit einer Ausheilung der Lyme-Borreliose assoziiert worden (Busch et al. 1996). In den initialen Phasen der Erkrankung ist die humorale Immunantwort gegen Borrelia burgdorferi noch begrenzt. Erst in den Spätstadien, bei welchen evtl. schon eine jahrelange Exposition gegenüber dem Erreger besteht, findet sich eine robuste Antikörperantwort, die eine Vielzahl von spirochätalen Antigenen erkennen kann (Dressler et al. 1993). Trotz dieser gerade in den Spätstadien sehr ausgeprägten T- und B-Zell-Antwort besteht die Erkrankung dennoch, sodass gerade diese überschießende Immunantwort mit der Pathogenese verbunden sein könnte.

Borrelia burgdorferi scheint in der Lage, lokale gewebsständige Zellen des Wirtes zu manipulieren. Eine Modulation der Expression von Zelladhäsionsmolekülen und eine Steigerung der Expression von Metalloproteinasen erleichtert es dem Erreger sich in dem menschlichen Gewebe auszubreiten. Seine Penetrationsfähigkeit von verschiedenen Gewebstypen ermöglicht den Zugang zum Blut- und Lymphgefäßsystem und erleichtert somit die Ausbreitung in den gesamten Körper des Wirtes (Singh u. Girschick 2004a).

Entwicklung von Autoimmunität Eine mögliche Erklärung für die Entstehung von antibiotikaresistenten Lyme-Arthritiden ist durch die Entwicklung von Autoimmunität gegeben, die direkt oder indirekt vom Erreger mit verursacht wird und auf einem molekularen Mimikry basiert. Ein erster Hinweis dafür war der gehäufte Nachweis von HLA-DR4-Molekülen bei erwachsenen Patienten mit Lyme-Arthritis (Kalish et al. 1993). . Abb. 6.12. Antigenes Mimikriszenario im Gelenk eines Lyme-Arthritis-Patienten. (Als Übersicht bearbeitet in Singh u. Girschick 2004a)

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass synoviale Fibroblasten, die Borrelia burgdorferi intrazellulär »in vitro« beheimaten, MHC-Klasse-I- und MCH-Klasse-II-Moleküle exprimieren können. Vor einigen Jahren wurde experimentelle Evidenz präsentiert, die das Molekül LFA-Ia als kreuzreagierendes Eigenantigen von dem Außenmembranprotein OspA bei einem Patienten mit chronischer Lyme-Arthritis definieren konnte (Gross et al. 1998). Bei diesem Patienten konnten T-Helfer-Zellen nachgewiesen werden, die eine duale Spezifität sowohl gegen OspA als auch LFA-Ia hatten (. Abb. 6.12) (Gross et al. 2001).

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6.2.6

Klinische Symptome

Nach dem Erythema migrans ist die Lyme-Arthritis die häufigste Manifestation im Kindesalter. Eine Arthralgie oder Myalgie kann bereits innerhalb weniger Tage bis Wochen nach einer Infektion auftreten. Die eigentliche Arthritis jedoch tritt typischerweise Monate bis Jahre nach der Infektion auf. Betroffen sind vor allem große Gelenke wie das Knie in etwa 2 Dritteln der Fälle. Ein polyartikuläres Muster, das vor allem auch kleine Gelenke mit einschließt, ist sehr selten. Bei Erstmanifestation weist die Arthritis typischerweise einen episodischen Verlauf auf, diese Episoden dauern nur wenige Tage an und die Symptome verschwinden ohne Therapie. Bei Wiederauftreten von Episoden können diese prolongiert verlaufen und auch chronifizieren (etwa ein Fünftel der betroffenen Patienten) (Huppertz et al. 1995). Auch wenn in einer großen Kohorte die Art der oligoartikulären Inflammation different erschien im Vergleich zur juvenilen idiopathischen Arthritis, ist im Alltag die Unterscheidung rein aufgrund der klinischen Gelenkmanifestation schwierig (Huppertz et al. 1998). Daher erfordert die letztendliche Diagnosestellung weitere Kriterien zusätzlich zu den klinischen Symptomen. Diese basieren im Wesentlichen auf der Durchführung von Laboruntersuchungen.

18 6.2.7

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Diagnose

Eine detaillierte Anamneseerhebung kann bereits hinweisend sein, wenn von einem Zeckenstich vor Monaten oder Jahren und oder einem Erythema migrans berichtet wird. Allerdings zeigte sich in großen Kohorten, dass dieses Kriterium bei einer Vielzahl von Patienten nicht greift. In der Regel basiert die Diagnosestellung auf der Erkennung der charakteristischen klinischen Symptome und von Laborparametern. Prinzipiell ist für die Diagnose einer infektiösen Erkrankung die Isolation des ursächlichen Agens der Goldstandard. Allerdings ist die Kultur von Borrelia burgdorferi aus verschiedenen Gewebsflüssigkeiten oder Pro-

ben schwierig. Positive Kulturen konnten im Allgemeinen nur in der Frühphase der Erkrankung z. B. aus Hautbiopsien eines Erythema migrans oder weniger häufig von Blutkulturen isoliert werden. Gelegentlich werden positive Kulturisolate von Patienten mit akuter Meningitis oder Fazialisparese berichtet. In späteren Stadien der Erkrankung ist der genomische DNA-Nachweis (Polymerasekettenreaktion) den Kulturansätzen in Bezug auf die Detektion von Borrelia burgdorferi deutlich überlegen. Detaillierte Analysen liegen hier für Synovialflüssigkeit und Synovialgewebsbiopsien vor (Nocton et al. 1994). In der Regel werden jedoch indirekte Tests verwendet, um eine Infektion zu definieren. Es handelt sich dabei in der Regel um den serologischen Nachweis von Antikörpern der IgM- und IgG-Klasse im Serum. Es werden ELISA (enzym-linked immuno sorbent assay), indirekte Immunfloreszenztests und der Western Blot verwendet (Wilske u. Preac-Mursic 1993). Bei den meisten Patienten zeigt sich eine Abhängigkeit der serologischen Tests von der Dauer der Erkrankung und der klinischen Manifestation. In frühen Stadien zeigen weniger als 50% der Patienten nachweisbare Antikörper, die im Wesentlichen vom IgM-Typ sind. In späten Stadien steigt die Seropositivität auf 70–90% an, ein Shift von IgM zu IgG kann dann nachgewiesen werden. ! In der Regel wird als erstes ein ELISA-Test für IgG und IgM durchgeführt. Zeigt dieser ein positives Ergebnis, wird ein Bestätigungs-Western-Blot angeschlossen. Dies stellt derzeit die internationale Empfehlung zur Durchführung der Diagnostik dar (Dressler et al. 1993; Steere 2001).

In den letzten Jahren werden vermehrt rekombinante Antigene für die Testung im ELISA und Western Blot verwendet, die in verschiedenen Kohorten eine bessere Testcharakteristik gegenüber Ganzzelllysaten von Borrelia burgdorferi aufweisen (Lahdenne et al. 2003). In Europa tragen drei verschiedene Stämme von Borrelia burgdorferi zu den klinischen Erkrankungen bei, sodass eine Standardisierung der Serodiagnostik europaweit bisher nicht möglich war. Definitive Interpretationskriterien für eine einheitliche Diagnose konnten so in Europa bisher nicht gefunden werden (Robertson et al. 2000). Eine zügige Antibiotikatherapie in der Frühphase der Erkrankung kann die humorale Immunantwort abschwächen. Eine späte oder sogar negative Serokonversion kann nach frühzeitiger Antibiotikatherapie auftreten. Daher ist es zu erwägen, negative Tests bei eindeutig vermuteter Klinik im Verlauf von etwa 4–6 Wochen zu wiederholen. In der Regel jedoch ist die Frühborreliose eine klinische Diagnose. Bei den Spätformen der chronischen Erkrankung sind in der Regel die IgG-Antikörper-Titer sehr hoch und können dies für mehrere Jahre bleiben, auch wenn eine erfolgreiche antibiotische Therapie durchgeführt wurde. Nur eine geringe Zahl von Patienten bleibt

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6.2 · Lyme-Arthritis

in dieser späten Erkrankungsgruppe serologisch negativ (Willske et al. 1999). Hier kann evtl. ein — allerdings nicht standardisierter — T-Zell-basierter Testassay hilfreich sein. Eine mögliche Ursache für diese Seronegativität ist das Auftreten von Immunkomplexen von Borreliaantigen und borreliasspezifischen Antikörpern. Seronegative Patienten bleiben diagnostisch eine besondere Herausforderung. In dieser Situation sollten insbesondere eine Überweisung in ein spezialisiertes Zentrum und weitere differenzialdiagnostische Erwägungen angestrebt werden. Ein positiver serologischer Test für IgG gegen Borrelia burgdorferi kann nicht unterscheiden, ob es sich um eine späte Form der Infektion handelt, die noch aktiv ist, oder ob es sich um eine frühere Infektion handelt, die auf eine antibiotische Therapie angesprochen hat. Auch nach erfolgreicher antibiotischer Therapie bleiben serologische Teste in der Regel über Jahre positiv, sodass die Serologie nicht zum Therapiemonitoring herangezogen werden kann. Eine zytologische Analyse der Synovialflüssigkeit eines Betroffenen ist von limitierter Bedeutung, da das mononukleäre Zellbild nicht von einer rheumatischen Erkrankung unterscheidbar ist. Dennoch kann synoviale Flüssigkeit im Kindesalter für eine Polymerasekettenreaktion herangezogen werden. Es hat sich gezeigt, dass synoviale Gewebsbiopsien eine höhere Nachweiswahrscheinlichkeit als die synoviale Flüssigkeit ergeben (Priem et al. 1998).

6.2.8

Therapie

Die meisten Patienten, die aufgrund einer Lyme-Borreliose therapiert werden, haben eine exzellente Prognose, besonders im Kindesalter. Eine Arthritis wird sicherlich in der Regel symptomatisch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika behandelt werden. Zusätzlich wird eine physikalische Therapie helfen, die Folgen von Arthritis, wie eine Beweglichkeitseinschränkung abzumildern. Die derzeitigen Empfehlungen zur Therapie der Lyme-Arthritis im Kindesalter basieren auf wenigen Studien (Gerber et al. 1995; Huppertz et al. 1995). In Europa wird bei Kindern unter 10 Jahren in der Regel eine intravenöse antibiotische Therapie mit entweder Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G empfohlen (s. unten, »Therapieleitlinien«). Sollte das Kind älter als 10 Jahre sein, kann alternativ eine orale antibiotische Therapie mit Amoxicillin oder Doxycyclin für die Dauer von 30 Tagen durchgeführt werden. Bei fehlendem oder unzureichendem Ansprechen auf einen ersten antibiotischen Therapiezyklus wird eine Wiederholung der antibiotischen Therapie mit den unten aufgeführten Medikamenten empfohlen. Sollte die Arthritis weiter persistieren, dann kann eine intraartikuläre Steroidapplikation oder eine sog. entzündungshemmende Basistherapie, z. B. mit Methotrexat, erwogen werden (Dressler et al. 2005). Bei einer Allergie gegen die genannten Me-

dikamente sollte die Therapie mit auf Borreliose spezialisierten Ärzten und Mikrobiologen abgestimmt werden. Insgesamt gesehen sind die beschriebenen Therapiestrategien im klinischen Alltag durchaus erfolgreich. Allerdings basieren die Empfehlungen auf Fallkontrollstudien (Evidenzgrade IIa bis III), kontrollierte Doppelblindstudien fehlen. Therapieleitlinien 5 5 5 5

Symptomatische Therapie Physikalische Therapie Nichtsteroidale antiinflammatorische Therapie

Kausale Therapie (Evidenzgrad IIa bis III) – Intravenös appl. Antibiotika (empfohlene Dauer 14 Tage): Ceftriaxon 50 mg/kg/Tag als ED (maximale Dosis 2 g/Tag) Cefotaxim 200 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen Penicillin G 0,2–0,4 Mio. IE/kg/Tag in 4–6 ED – Oral appl. Antibiotika (empfohlene Dauer 30 Tage): Amoxicillin 50 mg/kg/Tag in 3 ED Doxyzyklin 200 mg/Tag bei Patienten über 10 Jahre

Aus der Literatur ist keine eindeutige Bevorzugung eines i.v.-antibiotischen Konzeptes vor einer oralen Therapie und umgekehrt abzulesen. Vergleichende Studien liegen nicht vor. Für Ceftriaxon spricht die lange Halbwertszeit und die damit verbundene einmalige Gabe pro Tag. Allerdings sind hier Probleme mit der Gallensekretion beschrieben worden. Cefotaxim und Penicillin haben den Nachteil der häufigen Anwendung, bei allerdings guter Verträglichkeit. Die orale 30-tägige antibiotische Therapie ist häufiger mit gastrointestinalen Beschwerden vergesellschaftet, sie kann aber einen stationären Aufenthalt vermeiden oder verkürzen helfen. Doxyzyklin wird vor dem 8. Lebensjahr aufgrund einer permanenten gelben Zahnverfärbung praktisch nicht eingesetzt, daher haben wir eine Empfehlung ab dem 10. Lebensjahr ausgesprochen. Doxyzyklin hat den Vorteil intrazellulär lokalisierte Erreger zu erfassen, was alle anderen genannten Substanzen nicht vermögen. Bei fehlendem/unzureichendem Ansprechen sollte eine Wiederholung der antibiotischen Therapie durchgeführt werden. Bei weiter persistierender Arthritis können eine intraartikuläre Steroidtherapie oder eine Basistherapie, z. B. mit Methotrexat, erwogen werden (nach Dressler et al. 2005).

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Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

6.2.9

Prävention

Eine Lyme-Arthritis kann effektiv vermieden werden, wenn Kinder und der erholungssuchende Erwachsene in der Natur buschige Areale oder langes Wiesengras meiden. Die bevorzugte Kleidung stellt helle Kleidung mit langen Ärmeln dar, die im Bereich der Knöchel oder Handgelenke einen Bund aufweisen. Das Tragen heller Socken, in welche die Hosenbeine gesteckt werden, ist ebenfalls hilfreich, die Zeckenwanderung zu unterdrücken. Im Gehölz und im Wald sollte ein Hut oder eine Kappe getragen werden. Als effektiv für die Insektenabwehr haben sich abweisende chemische Substanzen ergeben, die jedoch sehr häufig erneut appliziert werden müssen und im Kindesalter mit neurologischen Komplikationen verbunden sein können. Permethrin hat sich als ein sehr effektives, für den Menschen unschädliches Insektizid erwiesen. Die meisten Studien haben gezeigt, dass Borrelia burgdorferi erst nach einer Saugdauer von 12–48 h nach dem Zeckenstich von der infizierten Zecke auf den Menschen übergeht. Daher sollten anhaftende Zecken mit Zuhilfenahme einer Pinzette zügig entfernt werden. Die Applikation von Ölen, Klebstoff oder ähnlichen Substanzen sollte vermieden werden. Sollten Anteile des Kopfes am Stichort nach Zeckenentfernung verblieben sein, dann besteht in der Regel keine Notwendigkeit, diese durch zusätzliche Versuche zu entfernen, da andernfalls eine Superinfektion drohen könnte. Bisher wurden aus verschiedenen Impfkonzepten zwei Impfstoffe zur Marktreife gebracht, die auf dem rekombinanten Außenhüllenprotein OspA basieren. Es gibt Hinweise, dass die Wirkung dieser OspA-basierten Vakzine darauf beruht, dass Anti-OspA-Antikörper bei der Blutmahlzeit in die Zecke übertreten und diese in der Folge dadurch in Bezug auf Spirochäten »sterilisiert« wird. Aufgrund von Marketingproblemen stehen jedoch beide Vakzine nicht mehr zur Verfügung. Beide Impfpräparationen haben in etwa eine Effektivität von 80–90% in der Vermeidung einer Lyme-Borreliose gezeigt.

6.2.10 Prognose Auch wenn eine Lyme-Arthritis nicht mit Antibiotika therapiert wird, hat sie dennoch in der Regel eine gute Prognose (Dressler et al. 2005): Von 46 an Lyme-Arthritis erkrankten Kindern, die innerhalb der ersten 4 Jahre nach Zeckenstich keine Antibiotikatherapie erhalten hatten, waren 10 nach diesen 4 Jahren noch an durchschnittlich 2 Arthritisepisoden pro Jahr erkrankt. 10 Jahre später wies kein Kind mehr eine Arthritis auf, allerdings hatten 12 immer noch gelegentliche Gelenkbeschwerden angegeben. Weitere Studien haben gezeigt, dass etwa 20% deutscher Kinder, die an einer Lyme-Arthritis erkrankten und eine Antibiotikatherapie erhielten, nach einem Jahr weiterhin

eine Arthritis oder persistierende Arthralgien aufwiesen (Bentas et al. 2000). In der Regel findet sich bei einer Lyme-Arthritis keine schwerwiegende Gewebszerstörung von Knorpel- oder Knochenstrukturen, des Weiteren ist die Synovial-Proliferation als moderat einzuschätzen. Dennoch wird es im klinischen Alltag immer wieder einzelne Patienten geben, die zum einen die diagnostischen Kriterien für eine LymeArthritis erfüllen und zum anderen eine Chronifizierung der Arthritis erfahren haben, die letztendlich mit Funktionsbeeinträchtigung des Gelenks einhergeht. Inwieweit diese etwa 10% der Patienten letztendlich eine rheumatische Erkrankung aufweisen, ist noch nicht abschließend geklärt. Die Therapiestrategien entsprechen in der Regel dann denen von der juvenilen idiopathischen Arthritis. Die Prognose kann im Einzelfall also nicht so günstig sein. Im Erwachsenenalter wurde eine schlechtere Prognose mit dem Vorhandensein von bestimmten HLAMolekülen wie DR2 oder DR4 assoziiert, die auch mit der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen assoziiert sind.

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287

6.3 · Rheumatisches Fieber

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6.3

Rheumatisches Fieber

U. Neudorf

6.3.1

Definition

Das akute rheumatische Fieber (ARF) ist ein inflammatorischer Prozeß, der Gewebe in verschiedenen Organsystemen betreffen kann. Es handelt sich dabei um einen gut charakterisierten immunologischen Vorgang nach durchgemachter Infektion, meist als Tonsillopharyngitis, mit β-hämolysierenden Steptokokken der Lancefield-Gruppe A. Diese Folgekrankheit manifestiert sich mit einer Latenz von 2–3 Wochen nach der eigentlichen bakteriellen Infektion. In diesem Intervall ist der Patient asymptomatisch. Die Diagnostik basiert auf den modifizierten JonesKriterien. Dabei entsprechen die Hauptkriterien dem klinischen Erscheinungsbild: Karditis, Arthritis, Chorea minor, Erytherma marginatum und subkutane Knötchen (Ayoub 2001; Keitzer 2005). ! Das rheumatische Fieber ist eine immunologisch vermittelte Folgeerkrankung von Infektionen mit Streptokokken der Gruppe A.

6.3.2

Häufigkeit

Das ARF war weltweit bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts gleichmäßig verbreitet und trug auch in Europa erheblich zu Morbidität und Mortalität im Kindes- und Jugendalter bei. Im Rahmen der fortschreitenden Industrialisierung und Verbesserung der Lebensbedingungen, Hygiene und Verfügbarkeit von Antibiotika ist die Inzidenz erheblich zurückgegangen. Waren es früher 100–200/100.000 Neuerkrankungen, so sind es jetzt 0,5–3/100.000 (Griffiths u. Gerson 1990). Unabhängig kann es trotzdem situativ und lokalisiert zu deutlich höheren Zahlen kommen, wie dies aus den USA bekannt ist (Veasy et al. 1994; Zangwill et al. 1991) In den Entwicklungsländern ist die Häufigkeit unverändert hoch. Berichtet wird dies aus Indien und Sri Lanka. Bestimmte Volkszugehörigkeiten scheinen eine höhere Inzidenz mit sich zu bringen. Dies ist beispielsweise bei den Maoris auf Neuseeland der Fall. Die Altersgruppe zwischen 5 und 15 Jahren ist am häufigsten betroffen. Unter 5-jährige sind aber nicht ausgenommen, sodass 5% der Betroffenen so jung sein können (Tani et al. 2003).

6.3.3

Klassifikation

Eine Klassifikation der Krankheit existiert nicht. Für das ARF gelten die diagnostisch angewandten Jones-Kriterien. Bezüglich der Streptokokkenfolgeerkrankungen werden noch mehrere Manifestationsvarianten beschrieben: post-

6

288

Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A „Rheumatogener“ Stamm Serotypen M 3, M 18

1 2

Gefährdeter Mensch Positiv für HLA 4,2,1,3,7 DRB1*16 Allele D8/17

3 4 5

Immunologische Reaktion Kreuzreagierende Antikörper Zellvermittelte immunologische Reaktion

6 7 8

Inflammation von Gewebe und Organen: Herz, Gelenke, ZNS, Bindegewebe . Abb. 6.13. Pathogenese des ARF

9 10 11

streptokokkenreaktive Arthritis, Poststreptokokkenglomerulonephritis, Erythema nodosum, streptokokkeninduzierte akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), »pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections« (PANDA).

12 13 14 15 16 17

6.3.4

Ätiologie

Das rheumatische Fieber ist als »Komplikation« einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A anzusehen. Dabei scheint das Zusammenspiel einer bestimmten Keimstruktur mit der genetischen Prädisposition des Menschen wichtig zu sein. Meist wird nur der Infekt der oberen Atemwege durch Streptokokken als Auslöser angeschuldigt, nicht z. B. Infektionen der Haut (Guidelines). Es wird davon ausgegangen, dass weniger als 2–3% vorher gesunder Menschen nach Steptokokkeninfekt ein ARF entwickeln.

18 6.3.5

19 20 21 22 23

Pathogenese und Pathologie

Die β-hämolysierenden Streptokokken werden nach Lancefield in 20 Serogruppen (A–H und K–V) eingeteilt. Als Kriterium werden dabei die immunologischen Eigenschaften der Zellwand und deren Polysaccharide benutzt. Das ARF gilt dabei als ein typisches Beispiel einer immunologischen Kreuzreaktivität, wobei im Rahmen der Immunantwort auf Streptokokkenantigene eine Kreuzreaktion mit körpereigenem Gewebe erfolgt. Dabei scheint das M-Protein von besonderer Bedeutung zu sein und die Immunantwort auszulösen. So wird die Herzbeteiligung als Folge von kreuzreagierenden Antikörpern zwischen M-

Protein und Herzmuskel (Myosin, Aktin, Keratin etc.) angesehen. Zusätzlich gibt es eine genetische Dispositon. Bestimmte HLA-Merkmale, DRB1*16, DR3, DR4, DR7 und D8/17, scheinen begünstigend zu sein (. Abb. 6.13) Die Gewebsschädigung ist nicht Ausdruck einer direkten zytopathischen Wirkung des Bakteriums, sondern ein immunvermittelter Prozess. Kreuzreagierende Antikörper führen zu einem inflammatorischen Vorgang am Herzen, in Gelenken und am Gehirn. Dies entspricht dem Bild einer Vaskulitis. Es kommt zu einer Proliferation von Endothelzellen, woraufhin sich eine Valvulitis oder Perikarditis entwickelt. Im Verlauf kommt es dann an den Klappen zur Abheilung mit Bildung von Narbengewebe (Fibrose) und Verkalkungen und damit zu den üblichen Herzklappenfehlern. ! Das akute rheumatische Fieber entsteht als Folge eines Infektes der oberen Luftwege mit Streptokokken der Gruppe A durch eine immunologische Kreuzreaktion der Antikörper gegen Streptokokkenbestandteile und gegen humane Antigene. Eine genetische Prädispositon ist anzunehmen.

6.3.6

Klinische Symptome

Die Arthritis ist mit 70% das häufigste klinische Symptom. Primär sind dabei große Gelenke (Knie, Ellbogen) involviert, wobei in bis zu 25% der Fälle auch Finger-, Zehen- und Zwischenwirbelgelenke betroffen sind. Die Arthritis wird dabei als migratorisch und additiv beschrieben. Es bestehen typische klinische Entzündungszeichen mit Rötung, Schwellung, Überwärmung und Berührungsempfindlichkeit. Charakteristisch ist, dass die Beschwerden nach wenigen Stunden verschwinden und an einer anderen Stelle wieder auftauchen können. Die Arthritis ist nicht destruktiv, nach ca. 4 Wochen ist sie meist spontan rückläufig und spricht typischerweise gut auf nichtsteroidale Antirheumatika an. Eine kardiale Beteiligung ist bei etwa der Hälfte der Patienten zu diagnostizieren. Die Karditis ist der wichtigste Faktor für Morbidität, Mortalität und damit Prognose. Es können alle Gewebsschichten des Herzens betroffen werden, das Endo-, Myo- und Perikard (. Abb. 6.14 und 6.15). Die Myokarditis ist Teil der initialen Manifestation und kann mit Zeichen der Herzinsuffizienz (ca. 5%) oder Rhythmusstörungen einhergehen (AV-Block, andere Rhythmusstörungen und Verlängerung des PR-Intervalls). Die Endokarditis bedeutet vor allem eine Valvulitis der Aorten- und Mitralklappe. Typisch ist dafür zu allererst ein neues Herzgeräusch, dass in der Regel Ausdruck einer Mitralinsuffizienz sein wird, die allein in etwa 65% der Fälle auftritt. Die Aorteninsuffizienz ist oft so gering ausgeprägt, dass sie auskultatorisch nicht wahrzunehmen ist. Insgesamt ist in 94%

6.3 · Rheumatisches Fieber

289

. Abb. 6.14. Moderate Mitralinsuffizienz (Pfeil) bei rheumatischem Fieber. Der Rückfluss aus dem linken Ventrikel (LV) in das linke Atrium (LA) wird blau kodiert

. Abb. 6.15. Deutlicher Perikarderguss (Pfeil) in Diastole im M-Mode

die Mitral- und/oder Aortenklappe betroffen. Im weiteren Verlauf kann es durch Fibrinauflagerungern auf der Klappe zur sog. Endocarditis verrucosa rheumatica kommen. Die weitere Entwicklung beinhaltet durch Fibrose und Verkalkung eine zunehmende Stenosierung der Klappen, sodass operative Maßnahmen erforderlich werden können. Die Chorea minor oder Chorea Sydenham bedeutet die inflammatorische Mitbeteiligung der Basalganglien und betrifft etwa 15% der Patienten. Das Intervall zwischen dem initialen Streptokokkeninfekt und der klinischen Manifestation ist hier besonders lang und beträgt in der Regel 2–4 Monate, kann aber auch in Einzelfällen 12 Monate sein. Typisch sind die unwillkürlichen, einschießenden, schraubenden und unkoordinierten Bewegungen. Im Schlaf verschwinden die Symptome. Innere Unruhe und emotionale Labilität liegen vor. Die Sympto-

matik verschwindet in der Regel nach 2–3 Wochen, sie kann aber auch Monate bis Jahre bleiben. Als Hauterscheinung ist das Erythema marginatum typisch, tritt aber nur in etwa 5% der Patienten auf. Es ist ein flüchtiges girlandenartiges Exanthem, das vorwiegend den Stamm betrifft. Subkutane Knötchen sind eine Rarität. Sie treten präferenziell an den Streckseiten von Gelenken wie Ellbogen und Knie, sowie im Bereich von Sehnenscheiden oder Periost auf. Die Größe ist 0,5–2 cm, und sie erinnern an pseudorheumatische Knötchen. ! Die klinischen Manifestationen des rheumatischen Fiebers sind Arthritis, Karditis, Chorea minor (SydenhamChorea), Erythema marginatum und subkutane Knötchen.

6

290

1 2 3 4 5

Kapitel 6 · Reaktive und parainfektiöse Arthritiden

Hauptkriterien

Nebenkriterien

Karditis Polyarthritis Chorea Erythema marginatum Subkutane Knötchen

Fieber Arthralgien BSG- und CRP-Erhöhung Verlängertes PR-Intervall

Die Diagnose kann gestellt werden, wenn 2 Hauptkriterien oder 1 Hauptkriterium und 2 Nebenkriterien erfüllt sind. Voraussetzung: Hinweise auf eine Infektion mit Streptokokken der Gruppe A durch: positiven Rachenabstrich, Streptokokkenantikörper-Erhöhung oder Anstieg im Verlauf

. Abb. 6.16. Die Jones-Kriterien von 1992

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

6.3.7

Diagnose

Die Diagnose im Rahmen der initialen Manifestation folgt den seit 1944 bekannten und zuletzt 1992 revidierten Jones-Kriterien (. Abb. 6.16). Die Hauptkriterien sind dabei klinische Kriterien. In Ausnahmefällen kann das ARF auch diagnostiziert werden, wenn die Jones-Kriterien nicht erfüllt sind. Die Chorea bedarf keiner weiteren Kriterien, wenn nicht andere Ursachen die Symptome erklären. Auszuschließen sind dabei systemischer Lupus erythematodes, Morbus Wilson, Chorea Huntington, Tics, Konversionsreaktionen, Medikamenteneffekte. Die Rezidivdiagnose ist möglich mit einem Hauptkriterium oder mehreren Nebenkriterien. Obwohl die Karditis praktisch meist die wichtigste Manifestation ist, hat die Echokardiographie noch keinen richtigen Stellenwert in den Kriterien erhalten (Folger et al. 1992). Mit deren Möglichkeiten, vor allem den Dopplertechniken, lassen sich Klappeninsuffizienzen und -stenosen gut erfassen und auch quantifizieren. Das Problem ist eher die Überdiagnostik — durch das Vorhandensein physiologischer, trivialer und passagerer Klappeninsuffizienzen (Brand et al. 1992). ! Die Jones-Kriterien machen die Diagnose des akuten rheumatischen Fiebers möglich, beweisend sind sie nicht.

6.3.8

Therapie

Es wird die initiale Therapie mit primärer Prävention (Streptokokkeneradikation), von der prophylaktischen, sekundären Prävention unterschieden. Mit Diagnose des ARF wird nach Entnahme eines Rachenabstriches zur Streptokokkeneradikation (unabhängig vom Befund) eine antibiotische Therapie empfohlen (Evidenzstufe III). Die Dosis des Penicllins V ist 100.000 IE/kg/Tag in 3 Gaben, maximal 3-mal 1,2 Mio. IE. Alternativ stehen Cephalosporine und Erythromycin zur Auswahl. Weiterhin erfolgt dann im Prinzip eine symptomatische Therapie. Die symptomatische Karditis wird mit Steroiden behandelt, begleitet von einer Therapie der Herzinsuffizienz mit Diuretika, Nachlastsenkern. Die Arthritis gilt als eher harmlos und kann mit Acetylsalicylsäure, aber auch mit Naproxen (10–15 mg/kg/Tag) behandelt werden (Haskes et al. 2003) (Evidenzstufe Ib). Die Chorea kann mild verlaufen, Ruhe und Vermeidung von physischem und psychischem Stress mag ausreichend sein. Bei schweren Verläufen werden Antikonvulsiva wie Valproat eingesetzt. Haloperidol kann ebenfalls hilfreich sein. Steroide scheinen keine Rolle zu spielen (Evidenzstufe IV). Wichtig ist als zweites die Reinfektionsprophylaxe als sekundäre Prävention bei abgelaufenem ARF. Empfohlen wird Benzathin-Penicillin G intramuskulär alle 4 Wochen, bei erhöhtem Risiko, wie Endemiegebiet, Umgebungserkrankungen oder fixiertem rheumatischem Herzfehler, alle 3 Wochen. Die Dosis unter 27 kg KG beträgt 600.000 IE, über 27 kg 1,2 Mio. IE (Evidenzstufe IIb). Die intramuskuläre Injektion ist schmerzhaft und wird nicht immer toleriert, bei guter Compliance werden 2-mal täglich 400.000 IE gegeben. Die intramuskuläre Gabe erscheint aber zuverlässiger (Lue et al. 1986). Bei eindeutigen Penicillinallergien steht in der Regel Erythromycin als Ausweichpräparat zur Verfügung. Die Dauer wird durch die Art der Herzbeteiligung bestimmt (Dajani et al. 1995). ! Neben der Therapie der initialen Symptome spielt die konsequente Sekundärprophylaxe eine große Rolle (. Abb. 6.17).

19 20

ARF mit Karditis und bleibendem Klappenfehler

Mindestens 10 Jahre nach ARF-Episode und bis zum 40. Lebensjahr evtl. lebenslang

ARF mit Karditis ohne bleibende Klappenerkrankung

10 jahre oder bis ins Erwachsenenalter, jeweils die längere Dauer

ARF ohne Karditis

5 Jahre oder bis zum 21. Lebensjahr

21 22 23

. Abb. 6.17. Dauer der Antibiotikaprophylaxe nach akutem rheumatischen Fieber

6.3 · Rheumatisches Fieber

6.3.9

Prognose

Die Prognose wird meist von dem Ausmaß der Herzbeteilligung, seltener von der Schwere der Chorea bestimmt. Entscheidenden Einfluss wird die Aufmerksamkeit bezüglich der Sekundärprophylaxe haben. Das Problem sind akute oder bleibende Herzschäden, die zur Herzinsuffizienz führen können oder operative Maßnahmen an den betroffenen Klappen erforderlich machen.

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291

6

293

7.1 ·

Systemischer Lupus erythematodes N. Wagner, D. Haffner, G.Dannecker

7.1

Definition – 295

7.2

Häufigkeit – 296

7.3

Genetik

7.4

Pathogenese

7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.6

B-Zellen – 297 Autoantikörper – 298 T-Zellen, dendritische Zellen Komplement – 301 Apoptose – 301 Östrogene – 302

– 296 – 297

– 300

7.5

Pathologie

7.5.1 7.5.2 7.5.3

Kutane Veränderungen – 302 Gefäße und Herz – 302 ZNS – 303

– 302

7.6

Klinische Symptome – 303

7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6 7.6.7 7.6.8

Haut- und Schleimhautbeteiligung – 304 Muskuloskelettales System – 305 Hämatologische Aufälligkeiten – 305 Neurologische Auffälligkeiten – 306 Kardiale Beteiligung – 307 Pulmonale Beteiligung – 307 Gastrointestinale Beteiligung – 307 Andere Manifestationen – 308

7.7

Diagnose und Differenzialdiagnose – 308

7.7.1 7.7.2 7.7.3

Labordiagnostik – 308 Sonstige Diagnostik – 309 Differenzialdiagnose – 310

7.8

Lupusnephritis

7.8.1 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7.8.5 7.8.6 7.8.7

Definition und Häufigkeit – 310 Klinische Symptome und Diagnose – 310 Pathoanatomische Klassifikation – 310 Weitere Formen der Nierenbeteiligung – 314 Indikationen für eine Nierenbiopsie – 315 Prognostische Faktoren – 315 Terminale Niereninsuffizienz – 315

– 310

7

294

Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

7.9

Therapie

6

7.9.1 7.9.2 7.9.3 7.9.4 7.9.5 7.9.6 7.9.7 7.9.8 7.9.9 7.9.10 7.9.11

Kortikosteroide – 316 Nichtsteroidale Antirheumatika – 317 Hydroxychloroquin – 317 Azathioprin – 317 Cyclophosphamid – 318 Methotrexat – 319 Cyclosporin – 319 Mycophenolatmofetil (MMF) – 320 Plasmapherese – 320 Autologe Stammzelltransplantation – 321 Weitere Behandlungsansätze – 321

7

7.10

Prognose

8

7.11

Sonderformen

7.11.1 7.11.2

Neonataler SLE – 323 Medikamenteninduzierter LE

7.12

Antiphospholipid-Syndrom

7.12.1 7.12.2 7.12.3 7.12.4 7.12.5

Definition – 324 Diagnostik, Ätiologie und Pathogenese – 325 Klinische Symptome – 325 Diagnose und Differenzialdiagnose – 327 Therapie – 327

1 2 3 4 5

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Literatur

– 316

– 322

– 327

– 323 – 324

– 324

7.1 · Definition

Definition

7.1

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine BZell-vermittelte, schubweise verlaufende Autoimmunerkrankung, von der zahlreiche Organe betroffen sein können. Charakteristisch für den SLE sind Autoantikörper, die gegen Zellkernbestandteile gerichtet sind. Diese Autoantikörper verursachen direkte Schädigungen von Organen, darüber hinaus entsteht durch komplementbindende Immunkomplexe eine Vaskulitis, die sekundär Organschäden nach sich zieht. Kriterien zur Diagnose des SLE sind zuletzt 1997 in überarbeiteter Form vom American College of Rheumatology aufgestellt worden. Von herausgehobener prognostischer Bedeutung ist das Ausmaß der Beteiligung der Nieren. Unbehandelt ist die Prognose schlecht, durch immunsuppressive Therapie hat sie sich dramatisch gebessert. Klassifikation des SLE, revidierte Kriterien des American College of Rheumatology (1997). Der Nachweis von mindestens 4 der 11 Kriterien erlaubt die Diagnose SLE 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Schmetterlingserythem: Flaches oder erhabenes Erythem über den Wangen, in der Regel die Nasolabialfalten ausssparend. Diskoide Hautveränderungen: Erythematöse, erhabene Effloreszenzen, die z. T. hyperkeratotisch verändert sind und mit Narbenbildung abheilen können. Fotosensibilität: Exanthem als Resultat einer ungewöhnlichen Reaktion auf Sonnenbestrahlung, anamnestisch oder aufgrund einer ärztlichen Untersuchung nachgewiesen. Orale Ulzeration: Orale oder nasopharyngeale Ulzeration, zumeist schmerzlos, aufgrund ärztlicher Untersuchung nachgewiesen. Arthritis: Nichterosive Arthritis von mindestens zwei oder mehr peripheren Gelenken, charakterisiert durch Schmerzhaftigkeit, Schwellung oder Erguss. Serositis: a) Pleuritis. Überzeugende anamnestische Angabe pleuritischer Beschwerden oder pleuritischen Reibens aufgrund ärztlicher Feststellung; oder b) Perikarditis. Dokumentiert durch EKG oder Geräusch oder Nachweis eines Perikardergusses. Nierenbeteiligung: a) Anhaltende Proteinurie von mehr als 0,5 g/Tag oder mehr als 3+ aufgrund von Teststreifenuntersuchung; oder b) Zellzylinder im Urin. 6

295

8. Neurologische Beteiligung: a) Zerebrale Anfälle bei Abwesenheit anderer Ursachen; b) Psychose bei Abwesenheit anderer Ursachen. 9. Hämatologische Manifestation: a) Hämolytische Anämie mit Retikulozytose; oder b) Leukopenie von weniger als 4000/mm3 an zwei oder mehr Untersuchungstagen; oder c) Thrombozytopenie von weniger als 150.000/ mm3 bei Ausschluss anderer Ursachen. 10. Immunologische Auffälligkeiten: a) Anti-DNA-Antikörper oder b) Anti-Sm-Antikörper oder c) Antiphospholipidantikörper 11. Antinukleäre Antikörper

Historischer Abriss. Kaposi hat 1872 die Erkrankung erst-

mals beschrieben. Der Terminus Lupus (= Wolf) wurde ursprünglich benutzt, um eine entstellende Entzündung im Gesicht zu beschreiben. Hierbei handelte es sich zumeist um eine Hauttuberkulose, die in der Kindheit als braunrotes, schuppendes, flaches Knötchen begann, in welches eine Knopfsonde leicht eindringen konnte. In der Folge vergrößerte sich der Herd aufgrund fehlender tuberkulostatischer Behandlung mit ausgeprägter Ulzeration und z. T. Mutilation (Lupus vulgaris). Der Lupus erythematodes wurde als Systemerkrankung von Osler 1895 definiert, Libman und Sacks beschrieben 1923 die kardiale Beteiligung in Form der Endokarditis mit entzündlichen Läsionen der Herzklappen. Der LE-Zell-Test, bei dem ein Antikörper gegen ein Histon identifiziert wird, wurde von Hargraves et al. 1948 beschrieben und erlaubte eine einheitlichere Identifikation von Patienten mit SLE sowie der viszeralen Beteiligung. Dem Test kommt heute aufgrund geringer Sensitivität keine herausragende Rolle mehr zu. Jacobs hat eindrucksvoll eine 13 Jahre alte Patientin, bei der 1954 die Diagnose eines SLE gestellt wurde, beschrieben. Diese Patientin litt an dem typischen Exanthem, Fieber, Arthritis und Haarausfall sowie einer Nephritis. Sie erhielt bereits damals 50 mg Prednison pro Tag und sprach auf die Behandlung an. Sofort nach Beginn der Remission wurde die Kortikosteroiddosis wegen der Sorge um unerwünschte Wirkungen und den lediglich palliativen Effekt reduziert, woraufhin die Erkrankung unausweichlich rezidivierte. Sie hat in dieser klinischen Situation 21 Monate überlebt, wovon sie mehr als 200 Tage im Krankenhaus zubrachte und dann an einer terminalen Niereninsuffizienz verstarb. In einer Serie der Columbia-Universität, New York, lag die Mortalität von Kindern mit SLE von 1930 bis 1946 bei 100% innerhalb von 3 Jahren, von 1949 bis 1960 immerhin noch bei über 85% nach 25 Jahren.

7

296

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

7.2

Häufigkeit

Die Prävalenz (Häufigkeit in einer Population) des SLE ist von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst. In Europa und Nordamerika ist mit einer Prävalenz von etwa 40 auf 100.000 Personen zu rechnen, hierin sind Kinder, Jugendliche und Erwachsene eingeschlossen. Frauen insbesonders im gebärfähigen Alter erkranken deutlich häufiger als Männer. Insgesamt besteht eine Frauenwendigkeit der Erkrankung von 3–4 zu 1, eine weiter unten zitierte epidemiologische Studie aus Minnesota ermittelt ein Verhältnis von 6,3 zu 1. Etwa 80% aller Erkrankungsfälle treten bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Amerikaner indianischer, afrikanischer oder hispanischer Abstammung sind ebenso häufiger betroffen wie asiatische Völker. Die Verteilung geschlechtsspezifischer Inzidenzraten (Neuerkrankung/Jahr) in Abhängigkeit der ethnischen Zugehörigkeit verdeutlicht die großen Unterschiede: 5 Amerikanerinnen afrikanischer Herkunft: 9,2:100.000, 5 Amerikaner afrikanischer Herkunft: 0,7:100.000, 5 Kaukasierinnen: 4:100.000, 5 Kaukasier: 0,5:100.000. Die Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen liegt bei etwa 5–10 pro 100.000. Die Erkrankung ist deutlich häufiger in der 2. Lebensdekade mit Beginn in der frühen Pubertät. Prävalenzraten in der Altersgruppe von 10–20 Jahren sind 4:100.000 bei Kaukasierinnen, 20:100.000 bei Amerikanerinnen afrikanischer Herkunft, 13:100.000 bei Amerikanerinnen hispanischer Herkunft. Erkrankungen vor dem 5. Lebensjahr sind ausgesprochen selten. Basierend auf Daten eines Epidemiologie Projektes in Olmsted County, Minnesota stieg die jährliche Inzidenzrate der kaukasischen Bevölkerung von 1,51:100.000 (Zeitraum 1950–1979) auf 5,56:100.000 (Zeitraum 1980– 1992) (Uramoto et al. 1999). Diese Verdreifachung der Inzidenz (Häufigkeit des Auftretens in einer Zeiteinheit) wird unter anderem auf die verbesserte Diagnosestellung der milderen Verläufe des SLE zurückgeführt. Insgesamt kann davon ausgegangen werden, dass die Diagnose eines SLE häufiger zu stellen ist als bisher angenommen; Schätzungen reichen bis zu 1:1000 (junge Frauen). Etwa 1–4% der Patienten von kinderrheumatologischen Sprechstunden leiden an einem SLE. Im freiwilligen kinderrheumatologischen Register in Berlin (Kerndokumentation) sind von insgesamt 5000 registrierten Patienten aus 22 Kliniken oder Schwerpunktpraxen etwa 100 Patienten an einem SLE erkrankt (Stand 2005). Der Erkrankungsbeginn bei diesen Patienten liegt im Median bei 12 Jahren, nur 16% der Patienten sind männlich. Schätzungsweise werden in Deutschland 1000–2500 Kinder und Jugendliche mit SLE betreut.

7.3

Genetik

Die Familiarität und polygene Ätiologie des SLE wird durch die 10fach erhöhte Konkordanz der Erkrankung bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen belegt. Wenn ein Zwilling an einem SLE erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung des eineiigen Zwillings bei 34%. Das Risiko für einen zweieiigen Zwilling an einem SLE zu erkranken liegt bei 3% und ist damit gegenüber dem Risiko für eine Familie, in der kein Mitglied an einem SLE leidet, deutlich erhöht. Die Suche nach Kandidatengenen für eine Prädisposition zum SLE hat sich als schwierig erwiesen. Dies liegt an der polygenen Natur der Erkrankung sowie an der für genetische Studien relativ geringen Fallzahl in einzelnen Stammbäumen. Die besten Evidenzen für eine Assoziation mit dem SLE hat sich für drei Genfamilien gezeigt: die Familie der HLA-Antigene, Faktoren des Komplementsystems sowie Fcγ-Rezeptoren (Wakeland et al. 2001). Bei den HLA-Antigenen haben die Allele DR2 und DR3 eine etwa 2- bis 3fach erhöhte Assoziation mit dem SLE. Hierbei sind die Assoziationen stärker bezogen auf die Autoantikörperprofile als auf die klinischen Symptome. Seit langem ist die Prädisposition für einen SLE bei Defizienz verschiedener Komplementfaktoren bekannt. Die C1q-Defizienz, die sehr selten auftritt, geht mit einer besonders schweren Erkrankung einher. Defizienzen von C2 und C4 sind ebenfalls überzufällig häufig assoziiert mit dem Auftreten eines SLE. Fcγ-Rezeptoren binden physiologischerweise IgG-Antikörper und Immunkomplexe, um diese der Zirkulation zu entziehen. Verschiedene Allele von FcγRIIa und FCγRIIIa begünstigen das Auftreten eines SLE. Linkage-Analysen haben bei verschiedenen dieser Genorte auf den Chromosomen 1, 2, 6 und 16 z. T. ausgeprägte Assoziationen zum Auftreten eines SLE gefunden. Derzeit kann man davon ausgehen, dass der SLE eindeutig eine genetische Prädisposition aufweist, die Erkrankung polygen verursacht wird und die Assoziation von HLA-Antigenen mit dem SLE nicht stärker als die anderer Kandidatengene ist. Verschiedene Inzucht-Mausstämme, bei denen ein SLE-ähnliches Krankheitsbild ensteht, sind seit langem bekannt. Beispiele hierfür sind die MRL/lpr-, die NZB/ W- sowie die BXSB-Stämme. Diese Tierstämme sind als Modellsysteme zum Verständnis der Genetik sowie der Pathogenese der Erkrankung eine wesentliche Hilfe. Durch Kreuzungsexperimente wurden chromosomale Regionen identifiziert, die für die Suszeptibilität der Erkrankung kodieren. Dabei hat sich gezeigt, dass mehrere chromosomale Regionen für die Krankheitsentstehung bei den verschiedenen Maustämmen verantwortlich sind, diese wirken kombinatorisch. Einzelne Allele sind dabei mit der Stärke des Phänotyp eines Krankheitssymptoms assoziiert. Jeder Mausstamm hat ein spezifisches Set von Genen, das für die Suszeptibilität verantwortlich ist. Daraus lässt

297

7.4 · Pathogenese

sich ableiten, dass beim Menschen vermutlich auch sehr verschiedene Genkombinationen für die Auslösung eines SLE verantwortlich sind. Knock-out-Mausstämme, bei denen mittels homologer Rekombination nur jeweils ein Gen im Vergleich zum Wildtyp-Mausstamm alteriert ist, sind hervorragende In-vivo-Modellsysteme zur Identifizierung von Genfunktionen. Zahlreiche Gene, denen eine immunologische Funktion zugeschrieben wird, können in unterschiedlichem Ausmaß Autoimmunität auslösen. Dabei lassen sich Gruppen von Genen erkennen. Eine Gruppe sind die an der Apoptose beteiligten Gene wie z. B. Fas, Fas-Ligand und Bcl-2. Zytokine und Signaltransduktionsproteine wie Lyn, Interferon-α, IL-2 und CD22 sind eine weitere Gruppe. Die dritte Gruppe von Genen, die an der Entstehung von Autoimmunität beteiligt sein können, umfasst Proteine, die Immunkomplexe oder nukleäre Proteine beseitigen können. Beispiele hierfür sind Komplementfaktoren oder Fcγ-Rezeptoren und DNAse I. Damit wird deutlich, dass die Störung zahlreicher z. T. sehr unterschiedlicher immunologischer Funktionen mit einer erhöhten Suszeptibilität für SLE-ähnliche Symptome einhergeht. Wakeland et al. (2001) haben eine Hypothese zur genetisch vermittelten Auslösung des SLE vorgestellt. Danach treten Gene verschiedener Funktionen in Beziehung zueinander. Zunächst wird die Immuntoleranz für nukleäre Antigene, die z. B. nach Infektion oder Trauma frei werden, gestört; beteiligte Gene sind z. B. Komplementfaktoren und DNAse. In einem zweiten Schritt wird durch veränderte Signaltransduktion über Zytokine oder zelluläre Messenger wie z. B. lyn aber auch Fas Autoimmunität induziert, die nur in Verbindung mit dem ersten Schritt ein Niveau erreichen lässt, das krankheitsauslösend wirkt. In einem dritten Schritt wird die durch die ersten beiden Schritte entstandene humorale Autoimmunität gegen nukleäre Antigene aufgrund z. B. alterierter Fcγ-Rezeptoren zu den geschädigten Zielorganen wie der Niere gelenkt. So würden zahlreiche Gene in unterschiedlichen Kombinationen im Individuum einen SLE auslösen können. Die eingeschränkte Krankheitskonkordanz von eineiigen Zwillingen legt neben der genetischen Prädisposition exogene Einflüsse bei der Auslösung der Erkrankung nahe. ! Der SLE ist eine polygen bedingte Erkrankung, die exogenen Einflüssen unterliegt. Beteiligte Gene kodieren für HLA-Antigene, Komplementfaktoren, Fcγ-Rezeptoren, apoptosevermittelnde Proteine und Zytokine.

7.4

Pathogenese

7.4.1

B-Zellen

Der SLE wird typischerweise als klassische B-Zell-vermittelte Erkrankung betrachtet. Dies wurde in der Vergangenheit sicherlich durch die enge Assoziation von Autoantikörpern und Manifestation der Erkrankung begründet. Grundsätzlich ist die Diagnose eines SLE zu bezweifeln, wenn der Nachweis von Autoantikörpern gegen nukleäre Antigene nicht möglich ist. Ein sicherer Hinweis auf die kritische Rolle von B-Zellen ist folgendem Experiment zu entnehmen: Wenn die MRL/lpr-Maus, ein Tiermodell für den SLE, durch Kreuzung mit einer entsprechenden Knock-out-Maus B-Zell-defizient wird, entwickelt sich kein SLE. Daraus folgt, dass B-Zellen für die Entstehung eines SLE notwendig sind. Die Rolle der B-Zellen für die Pathogenese des SLE liegt nicht ausschließlich in der Produktion von Autoantikörpern, wie das nächste Experiment zeigt. MRL/lpr-Mäuse, die B-Zellen mit ausschließlich membranständigen Antikörpern aufweisen, entwickeln auch einen SLE, obwohl sie keine Autoantikörper im Serum aufweisen. Dieses Experiment zeigt, dass B-Zellen neben der Produktion von Autoantikörpern wesentliche andere Funktionen für die Pathogenese des SLE haben, sodass sogar ohne sezernierte Antiköper ein SLE unterhalten werden kann. Antigenpräsentation ist eine mögliche Funktion von B-Zellen, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnte. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit SLE B-Zellen, die Antikörper gegen nukleäre Antigene produzieren, klonal expandieren. Die Immunglobulingene der entsprechenden Autoantikörper sind somatisch mutiert. Dies weist auf eine typische T-Zell-abhängige Immunreaktion hin, die durch Affinitätsreifung gekennzeichnet ist. Vermutlich findet eine durch Selbstantigen initiierte und unterhaltene Immunreaktion statt. Wie es zum Verlust der Immuntoleranz kommt, ist bisher nicht eindeutig geklärt. B-Zellen, ähnlich wie T-Zellen, werden durch verschiedene Mechanismen bei der Produktion in Knochenmark und Thymus sowie nach ihrer Auswanderung in die Peripherie gegenüber Selbstantigenen tolerisiert (7 Kap. 2.2). Natürlicherweise existieren auch beim Gesunden selbstreaktive B-Zellen, deren Antikörper allerdings nur eine geringe Affinität aufweisen und die allein nicht in der Lage sind, eine Autoimmunerkrankung auszulösen oder zu unterhalten. Hierzu bedarf es der T-ZellHilfe, die im Fall eines SLE offensichtlich zustande kommt, ohne dass der immunologische Mechanismus völlig verstanden wird. Eventuell ist nicht der Verlust der Toleranz der B-Zellen im Knochenmark (zentral) von entscheidender Bedeutung für die Immunpathogenese, sondern die T-Zell-Hilfe für die Affinitätsreifung einzelner autoreaktiver B-Zell-Klone. B-Zellen wiederum sind beteiligt an der Homöostase von aktivierten T-Gedächtniszellen;

7

298

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

wenn B-Zellen fehlen, infiltrieren deutlich weniger T-Zellen die Nieren oder die Haut von Mausstämmen mit SLE. Autoantigenpräsentation durch B-Zellen ist vermutlich für die T-Zell-Aktivierung bedeutsamer als die Rekrutierung von T-Zellen über Entzündungsreize wie Immunkomplexe. Chan et al. (1999) vermuten, dass der Initialschritt in der Immunpathogenese des SLE der direkte B- und TZell-Kontakt in der Peripherie ist. Hierbei präsentiert die B-Zelle ein Autoantigen und aktiviert damit erfolgreich eine naive, autoreaktive T-Zelle. Diese hilft dann naiven, autoreaktiven B-Zellen in lymphatischen Organen bei der Affinitätsreifung von Autoantikörpern und Umwandlung in Plasmazellen, die als Effektorzellen hochaffine Autoantikörper sezernieren. Alternativ werden die B-Zellen zu Gedächtniszellen, die langfristig die Autoreaktivität sichern können. Schließlich werden die B-Zellen weiter Autoantigen für T-Zellen präsentieren. Die hier geschilderten Mechanismen haben ein hohes Risiko der anhaltenden Amplifikation, solange Autoantigen zur Verfügung steht. Aufgrund der immunvermittelten Gewebszerstörung werden nukleäre Antigene beim SLE anhaltend freigesetzt. ! Die B-Zelle ist von zentraler Bedeutung für die Immunpathogenese des SLE. Sie produziert Autoantikörper, die gewebeschädigend wirken und entzündliche Läsionen auslösen. Zudem ist ihre Funktion als Autoantigen präsentierende Zelle für T-Zellen entscheidend.

7.4.2

Autoantikörper

Im Jahr 1957 wurden bei Patienten mit SLE erstmals Antikörper gegen DNA beschrieben, in der Folge wurde der SLE als Autoimmunerkrankung interpretiert. Wenn man sich vergegenwärtigt, dass zu diesem Zeitpunkt die Unterscheidung der Lymphozyten in T- und B-Zellen noch nicht bekannt war, wird die Bedeutung dieser Entdeckung und die Schwierigkeit der Interpretation klar. Sowohl Antikörper gegen einzelsträngige DNA wie auch gegen doppelsträngige DNA können beim SLE nachgewiesen werden, die letzteren sind für die Diagnose jedoch spezifischer. Diese Antikörper können sowohl der IgM wie den verschiedenen IgG Klassen angehören, sie binden an Basenpaare oder bestimmte Konformationen, die für die Doppelhelix der DNA typisch sind. Viele Gesunde haben als Teil ihres normalen Antikörperrepertoires niedrig affine Autoantikörper der Klasse IgM, die gegen einzelsträngige DNA gerichtet und nicht krankheitsauslösend sind. Die bei Patienten mit SLE gefundenen Autoantikörper sind von höherer Affinität und weisen zumeist somatische Mutationen der Ig-Keimbahngene auf. Daraus folgt, dass diese Autoantikörper wahrscheinlich bei einer Immunreaktion auf spezifische Antigene mit T-Zell-Hilfe entstanden sind. Hier zeigt sich die Nähe der Immunpathogenese des SLE mit einer Immunreaktion gegen z. B. pathogene Keime. Neben den anti DNA-Antikörpern sind bei Patienten mit SLE verschiedene andere Autoantikörper zu finden (. Tab. 7.1). Diese Antikörper haben die Gemeinsamkeit,

14 . Tab. 7.1. Autoantigene und Autoantikörper beim SLE

15

Antigen

Funktion

Autoantikörper

Häufigkeit

Klinische Besonderheit

DNA

Erbinformation

dsDNA

60–85%

Nephritis

DNA

Erbinformation

ssDNA

90%

Viele Gesunde haben IgM-Anti-ssDNA-Ak

Histone

Bestandteil des Chromatins

Histon (H1–H4)

60–90%

Nephritis

Sm

Ribonukleoprotein

Sm

5–30%

Nephritis

16 17 18

Splicing

19 20

RNP

Ribonukleoprotein, Splicing

RNP

–

Mixed connective tissue disease

U1RNA

Ribonukleoprotein, Splicing

–

–

–

Ro

RNA bindend; versch. Funktionen

SS-A

30–50%

Subakuter LE, kongenitaler AV-Block

La

Beendigung der Transkription

SS-B

15–40%

Subakuter LE, kongenitaler AV-Block

Phospholipide (Kardiolipin, Phosphatidylserin u. a.)

Blutgerinnung

Antiphospholipid

20–85%

Thrombembolische Komplikationen, Thrombozytopenie

21 22 23

ZNS Beteiligung

299

7.4 · Pathogenese

dass sie sich gegen nukleäre Antigene richten. Die Antigene, die die Bildung pathogener Antikörper auslösen können, sind auf Strukturen wie Chromatin oder Nukleosomen zu finden. Nukleosomen bestehen aus 166–240 Basenpaaren, die um verschiedene Histonmoleküle in einer Helixstruktur angeordnet sind, während Chromatin mehrere Nukleosomen umfasst. Bemerkenswerterweise sind diese Makromoleküle in der Lage, die Bindung von Autoantikörpern an Glomerula von Patienten mit SLE zu blockieren, wodurch die zentrale Bedeutung von nukleären Antigenen bei der Immunpathogenese des SLE gezeigt wird. Damit diese Antigene vom Immunsystem erkannt werden können, müssen sie in Kontakt mit immunkompetenten Zellen kommen. Dies wird ermöglicht durch Apoptose von Zellen, die durch verschiedene Mechanismen geschädigt wurden (z. B. Infektion, Bestrahlung). Während der Apoptose gelangen nukleäre Antigene an die Zelloberfläche und können eine Immunreaktion auslösen. Verschiedene Pathomechanismen führen zur Organschädigung durch Autoantikörper beim SLE: 5 Autoantikörper gegen DNA können direkt an die Basalmembran von Glomerula binden und so diese schädigen. Für Antikörper zugängliche DNA muss demnach in der Basalmembran vorhanden sein. 5 Komplexbildung von Autoantikörpern und Antigenen ist ein weiterer Pathomechanismus. Die Immunkomplexe zirkulieren und lösen in Gefäßen eine Vaskulitis und in der Niere eine Glomerulonephritis aus. Hohe Titer von Anti-Doppelstrang-DNAAntikörpern korrelieren mit der Schwere der Glomerulonephritis. Eine hereditäre Insuffizienz von Makrophagen und Mesangiumzellen, Immunkomplexe zu klären, die durch Mutationen von Fc-Rezeptoren ausgelöst wird, begünstigt die Entstehung einer Nephritis. 5 Bei Patienten mit SLE sind auch Autoantikörper gegen Oberflächenstrukturen von Blutzellen nachweisbar, diese können durch direkte Bindung an z. B. Erythrozyten oder Thrombozyten deren Schädigung verursachen. Komplementvermittelte Lyse und Auslösung von Phagozytose werden durch die Autoantikörperbindung initiiert. Dadurch kann beim SLE eine hämolytische Anämie oder eine Thrombozytopenie entstehen. 5 Ein noch unklarer Pathomechanismus ist die direkte Penetration von Zellen durch Autoantikörper.

Exkurs Kürzlich wurde ein neuer Pathomechanismus der Organschädigung durch Autoantikörper im Tiermodell beschrieben (Kowal et al. 2004). Dies könnte vor allem für die zerebrale Beteiligung beim SLE von Bedeutung sein. Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper kreuzreagieren mit NMDA-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind an der Signaltransduktion im ZNS beteiligt. Wenn im Tiermodell diese kreuzreagierenden Autoantikörper induziert werden, tritt so lange keine ZNS-Schädigung auf, bis die BlutHirn-Schranke aufgrund z. B. eines entzündlichen Reizes durchlässig für IgG-Moleküle wird. Dann jedoch kommt es zum Absterben von Neuronen insbesonders im Hippokampus und zur kognitiven Funktionseinschränkung. Der negative Effekt auf die Kognition kann durch die Verabreichung eines NMDA-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben werden. Dies bedeutet, dass eine systemische Immunantwort mit Störung der Blut-Hirn-Schranke, jedoch ohne Einwanderung von Entzündungszellen in das ZNS, allein durch Transfer von kreureagierenden Anti-DNAAntikörpern eine Einschränkung kognitiver Fähigkeiten verursachen kann. Bei Patienten mit SLE sind solche Autoantikörper im Liquor bereits nachgewiesen worden. Darüber hinaus ist unter den verschiedenen Formen der ZNS-Beteiligung beim SLE der mentale Abbau ohne direkte Assoziation zur sonstigen Krankheitsaktivität ein wesentliches Syndrom. Der hier geschilderte Pathomechanismus würde die direkte Schädigung von Kognition durch Autoantikörper bedeuten.

Neben Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern sind bei SLE-Patienten weitere gegen nukleäre Antigene gerichtete Antikörper gefunden worden. Diese sind z. T. mit bestimmten Organmanifestationen oder Verlaufsformen des SLE assoziiert.

Histone Histone sind Bestandteile von Chromatin (H1, H2A und B, H3, H4). Das historisch wichtige LE-Zell-Phänomen ist durch Antikörper gegen das Histon H1 vermittelt. Bis zu 90% der Patienten mit SLE weisen Anti-Histon-Antikörper auf. Verschiedene Pharmaka wie z. B. Procainamid und Chlorpromazin können Anti-Histon-Antikörper induzieren. Wahrscheinlich sind Anti-Histon-Antikörper auch an der Auslösung der Nephritis des SLE beteiligt.

Sm, RNP, U1-RNA ! Autoantikörper verursachen eine Schädigung der Zielorgane (z. B. Niere) durch direkte Bindung an Gewebe, Immunkomplexbildung und komplementvermittelte Lyse.

Diese Ribonukleoproteine sind Teil des Splicing-Apparates, der für die Trennung von Exonen und Intronen bei der Transkription von DNA benötigt wird. Anti-Sm-Antikörper, die bei 5–30% der Patienten mit SLE gefunden werden, sind fraglich mit der renalen und der ZNS Beteiligung assoziiert, zudem ist die Höhe der Antikörpertiter Ausdruck der Krankheitsaktivität. Anti-RNP-Antikör-

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Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

per sind vergesellschaftet mit einer spezifischen Krankheitsentität, die Elemente verschiedener Kollagenosen aufweist, der »mixed connective tissue disease«. Diese Erkrankung ist im Kindesalter sehr selten.

SS-A, SS-B Diese Antigene wurden früher als Ro und La bezeichnet und binden an RNA. La ist ein Phosphoprotein, das Transkription beendet. Hinter der Bezeichnung Ro verbergen sich mehrere Proteine mit unterschiedlichen Funktionen. Anti-SS-A- und Anti-SS-B-Antikörper sind von erheblicher klinischer Bedeutung. Sie sind mit der eher milden Verlaufsform des subakuten kutanen LE assoziiert. Bei dieser Verlaufsform ist die Erkrankung häufig auf die Haut begrenzt, Übergänge in den typischen SLE mit viszeraler Beteiligung sind jedoch in einem geringen Prozentsatz möglich. Weiter ist der neonatale LE mit Anti-SS-AAntikörpern assoziiert. Dies ist eine Sonderform, bei der die von der Mutter passiv auf das Kind übertragenen Autoantikörper einen LE beim Neugeborenen auslösen können. Gefürchtet beim Neugeborenen ist der hochgradige AV-Block, dessen Pathophysiologie nicht völlig geklärt ist. Die weitaus meisten Mütter, deren Neugeborene beim neonatalen LE einen kongenitalen AV-Block aufweisen, haben Anti-SS-A-Antikörper.

Autoantikörper gegen membranständige Antigene Wie oben angeführt sind auch Oberflächenmoleküle Zielantigene von Antikörpern, die beim SLE gefunden werden. Hämolytische Anämie sowie Thrombozytopenie können durch Antikörper gegen Erythrozyten und Thrombozyten verursacht werden, möglicherweise sind aber auch Immunkomplexe, die sich an Fc-Rezeptoren auf diesen Blutzellen binden, an der Lyse beteiligt. Antilymphozyten-Antikörper, die verschiedene Oberflächenmoleküle binden, sind für die Lymphopenie mancher Patienten verantwortlich. Bei Patienten mit zerebraler Beteiligung konnten im Liquor Antineuron-Antikörper nachgewiesen werden.

Nachweismethoden Verschiedene Methoden werden zum Nachweis von Autoantikörpern eingesetzt. Der LE-Zell-Nachweis hat nur noch historische Bedeutung. Ein sehr gut geeigneter Screeningtest ist der Nachweis von antinukleären Antikörpern (ANA). Bei diesem Test werden mittels indirekter Immunfluoreszenz an einer Epithelzelllinie (Hep2), deren kultivierte Zellen nach Fixation auf Objektträger aufgebracht werden, antinukleäre Antikörper der Klasse IgG sichtbar gemacht. Die Tests auf ANA sind bis heute nicht standardisiert, sodass dem Labor eine besondere Verantwortung zukommt. Das Fluoreszenzmuster gibt einen Hinweis auf das Antigen, welches von den Autoantikörpern erkannt wird. Während z. B. Anti-DNA-Antikörper

ein homogenes Muster zeigen, weisen Anti-RNP-Antikörper bei der Bindung an Hep2-Zellen ein gesprenkeltes Muster bei der Immunfluoreszenz auf. Für die präzise Definition des erkannten nukleären Antigens sind spezifische Tests notwendig. Hierbei kommen vor allem ELISA-Tests zur Anwendung, die allgemein verfügbar und leicht durchführbar sind. Für Forschungszwecke werden die noch spezifischeren Immunpräzipitationen mit radioaktiver Markierung und Western Blots eingesetzt. > Helfen Antikörperbestimmungen bei der Aktivitätsbestimmung des SLE? Hierzu ist die Datenlage in der Literatur nicht einheitlich. In der Regel gilt, dass ein Titeranstieg von Antidoppelstrang-DNA-Antikörpern um das Doppelte oder mehr bei einem individuellen Patienten häufig einer Verschlechterung vorausgeht. Andererseits gibt es eindeutig Patienten mit anhaltend hohen Antidoppelstrang-DNA-Antikörpern, deren Krankhheitsaktivität nicht ausgeprägt ist. Insgesamt sind Verlaufskontrollen von Autoantikörpertitern neben anderen Laborkontrollen sinnvoll.

7.4.3

T-Zellen, dendritische Zellen

T-Zellen haben einen wesentlicheren Anteil an der Pathogenese des SLE, als lange Zeit vermutet wurde. Tiermodelle für den SLE, in denen T-Zellen genetisch eliminiert werden oder mittels Antikörpern reduziert werden, weisen eine abgeschwächte Krankheitsaktivität auf. Ferner ist die Assoziation des SLE mit MHC-Klasse-II-Genen und die Affinitätsreifung der Autoantikörper mittels somatischer Mutation ein deutlicher Hinweis auf eine Interaktion von B- und T-Zellen bei der Pathogenese des SLE, da diese Vorgänge einer durch Kontakt von T- und B-Zellen gesteuerten Immunantwort auf pathogene Keime ähneln. Aktivierte CD4+-T-Zellen sind bei SLE-Patienten vermehrt, ein Teil dieser Zellen ist autoreaktiv. Die Autoantigene für T-Zellen sind inzwischen z. T. durch Elution aus MHC-Klasse-II-Komplexen charakterisiert worden. Hierbei sind nukleäre Antigene beteiligt, die vermutlich von BZellen präsentiert werden. Wenn man experimentell diese Autoantigene modifiziert, führt dies zur Anergisierung der T-Zellen und, für die Pathogenese des SLE höchst aufschlussreich, zur Verringerung der Autoantikörperbildung durch B-Zellen. In der Folge ist auch beim Versuchstier die Krankheitsaktivität geringer. Dieses Experiment deutet ebenfalls auf die Notwendigkeit der Interaktion von T- und B-Zellen bei der Pathogenese des SLE. T-Zellen von SLE-Patienten zeigen eine gesteigerte und beschleunigte Antwort auf Triggerung ihres T-ZellRezeptor/CD3-Komplexes. Dies ist möglicherweise durch Veränderungen des T-Zell-Rezeptorkomplexes verursacht, da die ζ-Kette des T-Zell-Rezeptors bei SLE-Patienten deutlich geringer exprimiert ist. Das Zytokinpro-

301

7.4 · Pathogenese

fil beim SLE ist gekennzeichnet von der sog. Interferonsignatur. Damit sind zahlreiche interferonabhängige Gene gemeint, die beim SLE hochreguliert sind. Diese Interferonsignatur, die mittels Genchips nachgewiesen werden kann, wurde bei pädiatrischen Patienten mit SLE demonstriert (Bennett et al. 2003). Weitere Zytokine wie IL-10, IL-12 und IL-18 sind beim SLE erhöht, andere wie IL-2 erniedrigt. Neben der Hilfe für B-Zellen bei der Antikörperproduktion sind T-Zellen als Effektorzellen für die Organschädigung beim SLE wirksam. Zytotoxische T-Zellen, die aufgrund der Autoantikörper vermittelten initialen entzündlichen Reaktion z. B. in der Niere rekrutiert werden, können neben anderen Effektorzellen wie z. B. Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen einen Beitrag zur Gewebsdestruktion leisten. Wie oben angeführt scheint Interferon-(IFN-)α eine zentrale Rolle beim SLE einzunehmen. Eine mögliche Quelle für dieses Zytokin sind dendritische Zellen, die als antigenpräsentierende Zellen an Immunreaktionen teilnehmen. Dendritische Zellen zirkulieren im Blut, sie sind aber insbesonders auch in Organen wie z. B. in der Haut als Langerhans-Zellen anzutreffen, von wo aus sie nach Antigenkontakt in die zugehörigen regionalen Lymphknotenstationen wandern. Beim SLE fördern bisher unbekannte Wachstumsfaktoren im Plasma die Entwicklung von dendritischen Zellen aus Monozyten — Plasma von Gesunden zeigt diesen Effekt nicht. Unreife dendritische Zellen sind von wesentlicher Bedeutung für die Aufrechterhaltung peripherer Toleranz. Diese wird möglicherweise durch die IFN-α-getriggerte Aktivierung dendritischer Zellen beeinträchtigt, wodurch autoreaktive B- und T-Zellen resultieren. Diese Sichtweise würde die Bedeutung von IFN-α und die Rolle von dendritischen Zellen bei der Pathogenese des SLE demonstrieren. Bemerkenswerterweise sind zahlreiche unerwünschte Wirkungen wie z. B. Fieber, Arthralgie, Kopfschmerz, psychiatrische Auffälligkeiten, Leukopenie etc. bei der Verabreichung von IFN-α beschrieben worden, die sich ebenso beim klinischen Bild eines SLE finden lassen (Pascual et al. 2003). Damit weist auch die Klinik des SLE auf eine besondere Bedeutung von IFN-α hin. ! In der Immunpathogenese des SLE helfen T-Zellen den BZellen bei der Produktion und Affinitätsreifung der Autoantikörper. Autoreaktive T-Zellen, die ihr spezifisches Autoantigen von B-Zellen präsentiert bekommen, können als Effektorzellen zytotoxisch wirken.

7.4.4

Komplement

Komplement besteht aus mehr als 20 Faktoren und kann über verschiedene Wege aktiviert werden: Beim klassischen Weg löst die Bindung von Antikörpern an C1 die

Aktivierung aus, der alternative Weg wird initiiert durch die Bindung von z. B. pathogenen Keimen an C3, der Lektin-Weg beginnt mit der Anheftung von mannosebindenden Lektinen an Mannose auf der Oberfläche bestimmter Bakterien. Die Funktion von Komplement ist: 5 Opsonisierung von Keimen, Aktivierung von Leukozyten und Lysierung von Zielzellen; 5 Klärung von Immunkomplexen; 5 Verstärkung der humoralen Immunantwort. Patienten mit den selten auftretenden Komplementdefekten (z. B. C1q, C2, C4) entwickeln sehr häufig einen SLE. Gendosiseffekte spielen sicher eine Rolle, da Menschen mit heterozygoten Nullallelen für C4 überzufällig gefährdet sind, einen SLE zu entwickeln. Ein Pathomechanismus besteht vermutlich in der eingeschränkten Fähigkeit zur Klärung von Immunkomplexen bzw. von zellulärem Debris nach Apoptose.

7.4.5

Apoptose

Eine zentrale Frage bei der Immunpathogenese des SLE ist, warum nukleäre Antigene zu Autoantigenen werden und wie diese überhaupt immunogen werden können, da sie im Zellkern verborgen und unerreichbar für Lymphozyten sind. Die direkte Lösung bietet sich in Form apoptotischer Zellen an; diese »sterbenden« Zellen exprimieren nachweislich auf ihrer Oberfläche in sog. apoptotischen Ausbuchtungen nukleäre Antigene. Diese werden normalerweise von Komplement gebunden, durch Makrophagen abgeräumt sowie in den regionalen Lymphknoten durch antigenpräsentierende Zellen vorgestellt. Dort lösen die Antigene, die von apoptotischen Zellen stammen, dann ein tolerogenes Signal aus. Schwächen bei der Klärung von apoptotischem Material, sei es durch Komplementdefekte oder Phagozytosedefekte, könnten erklären, warum es zu einer veränderten Immunogenität für nukleäre Antigene kommt. Darüber hinaus könnte IFN-α, dem wir weiter oben eine zentrale Rolle beim SLE zugeschrieben haben, die antigenpräsentierenden Zellen aktivieren, sodass kein Toleranzsignal, sondern eine aktive Autoimmunantwort ausgelöst wird. Damit könnte ein entscheidender Mechanismus bei der Immunpathogenese des SLE die mangelnde Toleranz gegenüber Antigenen apoptotischer Zellen sein; diese kann durch mangelnde Klärung apoptotischen Materials, veränderte Apoptose, quantitativ oder qualitativ, oder durch veränderte Signaltransduktion von antigenpräsentierenden Zellen und Lymphozyten entstehen. All diese Mechanismen sind wahrscheinlich polygen determiniert.

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Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

7.4.6

Östrogene

Die Bedeutung von Östrogenen für die Pathogenese des SLE ist nicht im einzelnen geklärt. Der Hinweis auf eine Rolle für Östrogene entstand zum einen durch die Beobachtung des deutlich häufigeren Auftretens eines SLE beim weiblichen Geschlecht sowie dem verminderten Testosteronmetabolismus und den erhöhte Spiegeln von Östrogenmetaboliten bei SLE-Patienten. Grundsätzlich zeigen gesunde Frauen höhere Immunglobulinspiegel und länger andauernde spezifische Immunantworten als Männer. Andere Hinweise auf eine stärkere Immunantwort bei Frauen im Vergleich zu Männern zeigt sich z. B. in einer beschleunigten Allograftabstoßung oder einer größeren Resistenz gegenüber tolerogenen Reizen. B- und T-Zellen haben Östrogenrezeptoren, die Wirkung von Östrogen auf immunkompetente Zellen hat jedoch z. T. widersprüchliche Ergebnisse gebracht. Zum einen konnte eine polyklonale B-Zell-Aktivierung und vermehrte Autoantikörperbildung nach Östrogengabe beobachtet werden, andererseits wurden verringerte lymphozytäre Proliferation auf Mitogene und verminderte Hypersensitivitätsreaktionen der Haut nach Östrogengabe festgestellt.

7.5

Pathologie

Die gestörte Regulation des Immunsystems beim SLE ist gekennzeichnet durch Verlust von Toleranz bei B-Zellen, Aktivierung von Autoantigen spezifischen T-Zellen, abnormen Zytokinprofilen und verstärkter Apoptose. Diese Dysregulation führt zur T-Zell-unterstützten Autoantikörperbildung, die als zentrales pathologisches Agens zur Immunkomplexvermittelten Organschädigung führt. Die Ablagerung von Immunkomplexen in Organen führt zur Komplementaktivierung und zur sekundären Infiltration des Organs mit Entzündungszellen. Eine typischer histopathologischer Befund beim SLE ist die LE-Zelle, die einen Makrophagen darstellt, der einen Hämatoxylinkörper phagozytiert hat. Der Hämatoxylinkörper besteht aus einem Komplex von Autoantikörpern und Kernmaterial apoptotischer Zellen. Die charakteristische LE-Zelle kann beim SLE in allen Organen gefunden werden, ist allerdings insgesamt eher selten und nicht als histopathologisches Suchkriterium für den SLE geeignet. Die Pathologie der Niere beim SLE wird zwecks zusammenhängender Darstellung von Pathologie und Klinik im Abschnitt »Lupusnephritis« behandelt (7 Kap. 7.8).

22

7.5.1

23

Bei der kutanen LE-Läsion zeigt sich eine vaskuläre und perivaskuläre Entzündung auf dem Boden einer Immunkomplexablagerung (. Abb. 7.1). Die Immunkomplexe

Kutane Veränderungen

. Abb. 7.1 Hautbiopsie (IgG) mit granulären Ablagerungen von IgG und Komplement entlang der epidermalen Basalmembran (»Lupusbande«). (Professor R. Waldherr, Heidelberg)

und Komplement sind zumeist an der Grenze von Dermis und Epidermis zu finden. Ein wahrscheinlich sekundär entstehendes mononukleäres Infiltrat mit T-Zellen kann die Integrität dieser Grenzzone zerstören. Mittels Immunfluoreszenz für Komplement und Immunglobulin lässt sich hier das sog. Lupusband darstellen. Aufgrund der vaskulitischen Veränderungen kann es zum Austritt von Erythrozyten aus den Gefäßen ins Gewebe sowie zum Ödem kommen.

7.5.2

Gefäße und Herz

Die LE-Vaskulitis kann in nahezu jedem Organ auftreten und ist durch Immunkomplexablagerung in der Gefäßwand gekennzeichnet. Fibrinoide Nekrose und Infiltration von Entzündungszellen kann zur nekrotisierenden Vaskulitis führen, die histologisch schwer von anderen Vaskulitiden zu unterscheiden ist. Das Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern kann thrombotische Mikroangiopathien auslösen. Eine verruköse Endokarditis, als Libman-Sacks-Endokarditis bezeichnet, zeigt zahlreiche Vegetationen auf den Herzklappen, insbesonders der Mitralklappe. Die Auflagerungen bestehen aus Fibrin, Zelldebris und Entzündungszellen. Grundsätzlich kann auch das Perikard (häufig) und das Myokard (selten) entzündlich verändert sein. Die in der Lunge gefürchtete Blutung entsteht wahrscheinlich auf dem Boden einer alveolären Immunkomplexablagerung und konsekutiven Schädigung durch Komplement und Vaskulitis.

303

7.6 · Klinische Symptome

7.5.3

ZNS

7.6

Vaskulitis, ausgelöst durch Immunkomplexablagerung und Komplementaktivierung, ist ein wesentliches Schädigungsmuster im ZNS. Hierbei ist die zugrunde liegende Läsion ähnlich der in anderen Organen beim SLE und Ausdruck der systemischen Erkrankung. Häufiger scheinen jedoch beim SLE thromboembolische Ereignisse in kleinen intrakraniellen Gefäßen mit sekundären entzündlichen Veränderungen assoziiert zu sein. Meist sind Patienten betroffen, die Antiphospholipid-Antikörper haben. Folge dieser vaskulären Pathologie sind Infarkte unterschiedlicher Größe. Blutungsneigung, ausgelöst durch Thrombozytopenien, kann ausgesprochen komplizierend zu intrazerebralen Blutungen führen. Nichtvaskuläre Schädigung des ZNS spielt beim SLE ebenfalls eine noch nicht eindeutig definierte Rolle. Wie weiter oben ausgeführt, können mit NMDA-Rezeptoren kreuzreagierende Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper nach Störung der Blut-Hirn-Schranke ZNS-Läsionen verursachen, die mit einer kognitiven Einschränkung einhergehen.

Klinische Symptome

Der SLE kann nahezu jedes Organ befallen, dies bedingt die sehr große Variabilität in der klinischen Symptomatik. Häufig präsentieren sich die Patienten mit Allgemeinsymptomen wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit und Fieber. Hinzu kommen die Symptome einer allgemeinen Entzündung wie zum Beispiel Hepatosplenomegalie und Lymphknotenvergrößerung und die Zeichen der jeweiligen organspezifischen Beteiligung. Dabei sind Haut, Niere und der Bewegungsapparat am häufigsten betroffen, die ebenfalls häufigen hämatologischen Auffälligkeiten können sich klinisch wieder in Müdigkeit äußern (bei Anämie) oder in Infektanfälligkeit (bei Leukopenie) und Petechien (bei Thrombopenie). Der Beginn kann akut sein oder sich über lange Zeit hinziehen; vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung können Jahre vergehen. Eine Übersicht über die Häufigkeit der Manifestationen des SLE ist in . Tab. 7.2 gegeben.

. Tab. 7.2 Manifestationen des SLE bei Kindern. (Mod. nach nach Benseler u. Silverman 2005; Bader-Meunier et al. 2005; Lee et al. 2001) Symptom/Befund

Häufigkeit [%]

Kommentar

Müdigkeit, Gewichtsverlust

80–90

Fieber

50–70

Hepatosplenomegalie

30–40

Haut- und Schleimhautbeteiligung

70–90

Bei 30–40% besteht eine deutliche Photosensivität

5 Schmetterlingsexanthem

30–50

Typisch, aber nicht pathognomonisch

5 Raynaud-Symptomatik

10–15

5 Haarausfall

10–40

Meist diffus

5 Mundschleimhaut

10–30

Orale Ulzerationen

5 Vaskulitis

10–25

5 Diskoide Läsionen

5–10

5 Periunguales Erythem

10

Nagelfalzkapillaren untersuchen

Nephritis

50–80

In der Literatur werden Raten zwischen 20 und 80% beschrieben, abhängig davon, ob die Patienten nephrologisch oder rheumatologisch versorgt werden

Muskuloskelettales System

60–80

Hämatologische Auffälligkeiten

50–70

Neurologische Auffälligkeiten

20–40

Kardiale Beteiligung

10–30

Pulmonale Beteiligung

20–40

7

304

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

7.6.1

Haut- und Schleimhautbeteiligung

Hautmanifestationen sind beim SLE häufig, sie kommen sowohl zu Krankheitsbeginn als auch im Verlauf der Erkrankung vor und sie sind sehr unterschiedlich bezüglich ihrer Ausdehnung und ihrer Ausprägung. Beschrieben sind nicht nur das Schmetterlingsexanthem, sondern auch lichtempflindliche Ausschläge, vaskulitische Hautläsionen mit Indurationen und Ulzerationen, Palmar- und Plantarerythem, Raynaud-Syndrom, Erythema annulare und seltener auch ein diskoider Lupus (. Abb. 7.2–7.5). Haarausfall gehört ebenfalls zu den typischen Symptomen eines SLE, meist ist er diffus und nur selten lokal. Weitere seltenere mukokutane Manifestationen sind Urtikaria, bullöse Hauterscheinungen, periunguale Gangrän, Erythromelalgie, ödematose Schwellungen im Gesicht, genitale Ulzerationen, Livedo reticularis und Cheilitis (BaderMeunier et al. 2005). Die Mund- und Nasenschleimhaut kann ebenfalls betroffen sein, typisch sind schmerzlose, flache Ulzerationen am Hartgaumen, aber auch ein Enanthem und petechiale Ausschläge können auftreten. Das typische Schmetterlingsexanthem (. Abb. 7.2) ist ein wesentliches Kennzeichen des SLE, es kommt aber nur bei 30–50% der Erkrankten vor und es ist nicht pathognomonisch für den SLE. Typischerweise ist es auf beide Wangen und die Nasenbrücke ausgedehnt, seltener auch auf die Stirn, es spart aber die Nasolabialfalten aus. Das Exanthem ist meist scharf begrenzt, es kann leicht erhaben und makulös, makulopapulös oder vaskulitisch sein,

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

. Abb. 7.2 Schmetterlingserythem mit Überkreuzen der Nasenbrücke und unter Aussparung der Nasolabialfalten bei 14 Jahre alter Patientin

. Abb. 7.3 Subakute kutane Verlaufsform des SLE bei 10 Jahre alter Patientin

es heilt fast immer ohne Narben aus. In ungefähr 30% der Patienten ist das Schmetterlingexanthem photosensitiv. Die Morphologie der Hauterscheinungen kann sehr unterschiedlich sein, papulöse Veränderungen gehen in annuläre Läsionen über, die erhaben sein können, verkrustet und atroph (. Abb. 7.4a). Diese Veränderungen treten besonders bei den kutanen Formen auf. Ein makulopapulöser Ausschlag als Ausdruck einer Vaskulitis kann am ganzen Körper auftreten, ist aber auch besonders an sonnenexponierten Stellen lokalisiert. Teilweise sind diese Läsionen schmerzhaft, meist heilen sie ohne Narben ab. Die Vaskulitis kann sich als Erythem an den Fingerspitzen äußern, es gibt auch umschriebene purpuraähnliche Veränderungen (. Abb. 7.4b) und ein Erythema annulare(. Abb. 7.4c). Ähnlich wie bei einer Dermatomyositis und bei einer Sklerodermie kann eine periunguale Rötung als Folge der Erweiterung der Nagelfalzkapillaren zu sehen sein und es können digitale Ulzerationen entstehen. Diskoide Läsionen sind beim SLE eher selten und neigen zur narbenlosen Abheilung, die Läsionen treten am Kopf und den Extremitäten auf, sind meist scharf markiert und papulös schuppend. Häufig sind auch diese Läsionen lichtempfindlich.

305

7.6 · Klinische Symptome

. Abb. 7.4 a Photosensitives Exanthem am Unterarm; b Vaskulitis mit Purpura und Erythem der Fingerendglieder; c Erythema annulare

Die Erkrankungen des Knochens sind hauptsächlich behandlungsinduzierte Komplikationen wie die avaskuläre Knochennekrose besonders der großen, gewichtstragenden Knochen (Femurkopf). Diese Komplikation tritt besonders bei langer und hoch dosierter Steroidtherapie auf, kann aber auch innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung gesehen werden. Auch die Osteoporose ist meist Kortisonfolge, evtl. verstärkt duch krankheitsbedingte körperliche Schonung.

7.6.3 . Abb. 7.5 Orales Ulkus

7.6.2

Muskuloskelettales System

Die meisten Patienten mit SLE haben zu irgendeinem Zeitpunkt eine Beteiligung von Gelenken, Muskeln oder Knochen. Die Arthritis befällt meist symmetrisch die kleinen und großen Gelenke; sie ist schmerzhaft. Die starken Schmerzen, die oft wesentliche Bewegungseinschränkung und die ausgeprägte Morgensteifigkeit sind meist nur von relativ geringen Gelenkschwellungen begleitet. Die Gelenkbeteiligung bei SLE kann von kurzer Dauer und migratorisch sein, sie ist sehr selten erosiv und geht deswegen fast nie mit radiologischen Veränderungen einher. Muskelschmerzen und Muskelschwäche sind relativ häufig und treten bei 20–30% der Patienten meist proximal betont auf. Eine wirkliche Myositis ist wesentlich seltener und geht häufig mit einer systemischen Vaskulitis einher, eine eventuelle steroidbedingte Myopathie ist von der eigentlichen muskulären Beteiligung abzugrenzen.

Hämatologische Aufälligkeiten

Hämatologische Aufälligkeiten im Sinne von Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie treten bei 50– 70% der SLE-Patienten im Kindes- und Jugendalter auf. Nicht selten werden diese Patienten, besonders wenn alle drei Zelllinien beteiligt sind (»Trizytopenie«), unter der Verdachtsdiagnose einer hämatologischen Systemerkrankung vorgestellt. Auch eine Sepsis als Primärmanifestation des SLE bei ausgeprägter Neutropenie ist möglich. Eine Thrombozytopenie tritt oft schon bei der Primärmanifestation auf, bei chronischer idiopathischer Thrombozytopenie sollte deswegen immer auch an die Differenzialdiagnose SLE gedacht und eine Untersuchung auf ANA durchgeführt werden. ! Bei der Kombination einer autoimmunen idiopathischen Thrombozytopenie und einer hämolytischen Anämie (Evans-Syndrom) ist das Risiko, dass ein SLE zugrunde liegt oder sich entwickelt, sehr hoch.

Auch Gerinnungsstörungen sind häufig beim SLE. Pädiatrische Patienten mit einem SLE und Antiphospholipid-

7

306

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Kapitel 7 · Systematischer Lupus erythematodes

(aPL-)Antikörpern und hier besonders dem Lupusantikoagulans haben ein hohes Risiko, thromboembolische Komplikationen zu entwickeln. Von 149 pädiatrischen SLE-Patienten waren 24 (16%) positiv für das Lupusantikoagulans und bei 13 dieser Patienten traten 21 thromboembolische Zwischenfälle auf. Dabei kam es 9-mal zu einer Zerebralvenenthrombose, 3-mal zu einem arteriellen Schlaganfall, 4-mal zu einer tiefen Venenthrombose und 2-mal zu Lungenembolien, die restlichen Ereignisse waren anderer Natur. 31% der betroffenen Patienten hatten wiederholte Ereignisse (meist ohne Antikoagulation zu diesem Zeitpunkt), und im Schnitt ging die Diagnosestellung SLE den thromboembolischen Komplikationen 15 Monate voraus. Auch nach einer anderen Studie ist das Vorliegen des Lupusantikoagulans und nicht der AntikardiolipinAntikörper mit dem Auftreten von thromboembolischen Komplikationen korreliert. Allerdings gehen zumindest bei erwachsenen SLE-Patienten Antikardiolipin-Antikörper den Gerinnungsstörungen häufig um Jahre voraus, und diese frühen Antikörper scheinen einen schwereren klinischen Verlauf vorherzusagen (Levy et al. 2003; Berube et al. 1998; McClain et al. 2004). Eine Übersicht der hämatologischen Aufälligkeiten findet sich in . Tab. 7.3.

7.6.4

Neurologische Auffälligkeiten

Eine Mitbeteiligung des ZNS beim SLE kommt in 20–40% der Fälle vor, nimmt man lupusassoziierte Kopfschmerzen hinzu, so steigt die Zahl auf bis zu 70% an. Die Beteiligung des ZNS ist neben der Niere am häufigsten für Morbidität und Mortalität verantwortlich. Nach der Nomenklatur des American College of Rheumatology (ACR 1999) können 19 unterschiedliche Manifestationen eines neuropsychiatrischen Lupus unterschieden werden, die teilweise in . Tab. 7.4 dargestellt sind. Neuropsychiatrische Manifestationen sind häufig, umfassen Konfusionen, Angst- und kognitive Störungen, Stimmungsschwankungen, Depressionen und können bis zur Psychose gehen. Letztere zeigt oft Halluzinationen mit nicht selten suizidalen Tendenzen. Eine Depression ist oft schwer von den Auswirkungen der Krankheitsbearbeitung abzugrenzen oder von den negativen Auswirkungen

. Tab. 7.4 Neuropsychiatrischer Lupus. (Mod. nach Benseler u. Silverman 2005; ACR 1999) Symptom

Häufigkeit [%]

Aseptische Meningitis

Keine Angaben

Zerebrovaskuläre Erkrankung

10–30

Kopfschmerzen, Krampfanfälle häufig, aPL-positiv

Demyelinisierung

5

Selten

Kopfschmerzen

20–60

Auch migräneähnlich, cave ZNS-Vaskulitis, Hirnvenenthrombose

Bewegungsstörung

3–15

Bei Chorea nicht nur an das rheumatische Fieber denken, sondern immer auch an SLE

Myelopathie

1–8

11 12 13

. Tab. 7.3 Hämatologische Auffälligkeiten beim SLE. (Mod. nach Benseler u. Silverman 2005; Bader-Meunier et al. 2005)

14

Befund

Häufigkeit

Anämie (Hb Dosierung von MTX: Die Dosen betragen 15–20–(25) mg/m2/Körperoberfläche bzw. 0,5–1,0 mg/kg als Einzeldosis pro Woche.

Bei Dosen über 15 mg/m2 sollte die Therapie parenteral erfolgen. Überwiegend wird heute die subkutane Injektion bevorzugt, da so Eltern oder ältere Kinder und Jugendliche die Behandlung selbst durchführen können. ! Hierbei ist zu beachten, dass MTX nicht generell zur subkutanen Injektion zugelassen ist und Eltern über den „OffLabel-Use“ sowohl hinsichtlich Indikation als auch Applikationsform aufgeklärt werden müssen. Zur subkutanen Injektion sind nur die Fertigspritzen in der Konzentration von 10 mg MTX/ml zugelassen, die bei Dosen von 15 mg oder mehr wegen des Injektionsvolumens für Kinder wenig geeignet sind.

Möglicherweise erlaubt der frühzeitigere Einsatz von Methotrexat eine raschere Reduktion der Steroiddosis und minimiert so die unerwünschten Wirkungen einer Langzeittherapie mit Steroiden (Al-Maouf et al. 2000; Ramanan et al. 2005; IIB). Die Nebenwirkungen einer Methotrexattherapie sind gering und bestehen überwiegend in einer reversiblen Erhöhung der Leberenzyme und gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit bzw. Entwicklung eines Ekelgefühls vor der Medikamenteneinnahme. Alternativ kann Cyclosporin A (CSA) in einer Dosierung von 3–5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Fallbeschreibungen und unkontrollierte Studien zeigten auch für CSA eine gute Wirksamkeit bei steroidresistentem Verlauf (Heckmatt et al. 1989; Reiff et al. 1997; III). Neben einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kann unter der Therapie mit CSA eine Hypertrichose und Gingivahyperplasie auftreten. Auf sorgfältige Mundpflege ist zu achten. MTX und CSA haben andere Immunsuppressiva in der Behandlung der juvenilen Dermatomyositis weitgehend verdrängt, neuere Publikationen zur Gabe von Azathioprin liegen nicht vor (Jacobs 1977: III). Cyclophosphamid ist bei ausgeprägtem vaskulitischem Verlauf, besonders bei gastrointestinalen Ulzerationen, versucht worden (Crowne et al. 1982: IV).

Immunglobuline Während für Erwachsene mit Polymyositis und Dermatomyositis in offenen und placebokontrollierten Studien

. Tab. 8.6. Konventionelle Steroidtherapie per os vs. Steroidpulstherapie bei 39 Kindern mit juveniler Dermatomyositis. (Nach Pachman et al. 1994) Steroidtherapie p.o. (n=25)

Steroidpulstherapie i.v. (n=14)

Hauterscheinungen (Jahre)

3,9

1,5

Muskelschwäche (Jahre)

2,7

1,5

Funktionelle Einschränkung (Jahre)

3,6

0,8

Kalzinose (%)

36

0

Katarakt (%)

24

24

Gewichtszunahme (%)

43

50

Wachstumsretardierung (%)

23

0

8

342

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Kapitel 8 · Dermatomyositis

eine signifikante Verbesserung der Muskelkraft und neuromuskulärer Symptome unter einer Therapie mit Immunglobulinen (2 g/kg KG/Monat) gezeigt werden konnte (Cherin et al. 1991: IIB; Dalakas et al. 1993: IB), liegen für Kinder mit juveniler Dermatomyositis nur einige retrospektive Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen oder Fallberichte vor, die über günstige Ergebnisse berichten. Die Interpretation der Ergebnisse wird zusätzlich dadurch kompliziert, dass meist die Immunglobuline in Kombination mit einem oder mehreren Immunsuppressiva verabreicht wurden (Al-Mayouf et al. 2000: III)

Für die Wirkung von Inhibitoren des proinflammatorischen Zytokins „Tumornekrosefaktor α“ (TNF-α-Blocker) wie Etanercept und Infliximab liegen bisher nur preliminäre, erfolgversprechende Ergebnisse vor (Miller et al. 2002; Maillard et al. 2002; III). Rituximab, ein monoklonaler Antikörper gegen das CD20-Antigen von B-Zellen wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

Tacrolimus (FK506)

11

Bei persistierender Dermatitis kann Tacrolimus (FK 506) lokal versucht werden (Yoshimasu et al. 2002: III). Topische Steroide sollten wegen der Möglichkeit der Hautatrophie bei längerer Applikation nicht verwendet werden

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

! Muskelaufbautraining erst beginnen, wenn keine klinischen Hinweise mehr für eine Myositis bestehen!

Biologika

10

12

5 Erhaltung des Bewegungsumfanges, 5 passives Durchbewegen, 5 vorsichtige Dehnung. 5 Spätere Krankheitsphasen: 5 Erreichen des vollen Bewegungsumfangs, 5 Vermeidung von Kontrakturen, 5 Muskelkräftigung.

Therapie der Kalzinose Es gilt als anerkannt, dass eine frühzeitige und aggressive Steroidtherapie die Frequenz und den Schweregrad der Kalzinose reduziert. Verschiedene Medikamente wurden zur Therapie der Kalzinose eingesetzt, ohne dass aus den Ergebnissen eine anerkannte Therapie abgeleitet werden könnte, u. a. Colchicin, Aluminiumhydroxid, Probenecid, Warfarin, Diltiazem. Über Einzelfälle mit dramatischer Besserung der Kalzinose unter Therapie mit Bisphosphonaten wurde berichtet (Ambler et al. 2005: III). Experimentelle Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine TNFBlockade sinnvoll sein könnte, da eine Überexpression des TNF-α308A-Allells mit einer langen aktiven Krankheitsdauer und pathologischen Kalzifikationen assoziiert ist (Pachmann et al. 2000: IIB). Oft kommt es zur spontanen Regression der Verkalkungen nach Monaten bis Jahren, wenn es gelingt, die Entzündungsaktivität anhaltend zu unterdrücken. Deshalb sollte die Indikation zur chirurgischen Exzision mit Zurückhaltung gestellt werden. Sie kann aber indiziert sein, wenn die Verkalkungen zu mechanischen Problemen oder Hautulzerationen führen.

8.5.2

Physikalische Therapie

Die physikalische Therapie hat folgende Aufgaben: Akute Krankheitsphase:

8.5.3

Allgemeine Therapiemaßnahmen

In der akuten Phase können Ernährung über eine Nasensonde und bei gastrointestinalen Komplikationen der Vaskulitis wie gastrointestinaler Blutung oder Darmperforation eine rasche chirurgische Intervention erforderlich werden. Die Atmung muss sorgfältig überwacht werden, da bei einem Drittel schwer erkrankter Kinder eine Beteiligung der Thorax- und Atemmuskulatur vorliegt, die zur Ruhedyspnoe und Hypoxie führen kann. Eine maschinelle Unterstützung der Atmung ist allerdings nur selten erforderlich. Sorgfältige Hautpflege zur Vermeidung von Ulzerationen mit der Gefahr sekundärer Infektionen ist ebenso entscheidend wie die Applikation von Sonnencremes mit hohem Lichtschutzfaktor (>30) bei häufig erheblicher Photosensitivität der Dermatitis.

8.5.4

Therapieüberwachung

Die Behandlung und Langzeitbetreuung eines Kindes mit juveniler Dermatomyositis sollte erfahrenen Kinderrheumatologen vorbehalten bleiben. Am besten erfolgt sie in einem spezialisierten Zentrum, in dem der Kinderrheumatologe in einem multiprofessionellen Team mit Physiotherapeuten, Psychologen und Sozialpädagogen zusammenarbeitet. Solange keine kausale Therapie zur Verfügung steht, ist die Behandlung darauf ausgerichtet, die entzündliche Krankheitsaktivität möglichst vollständig zu supprimie. Tab. 8.7. Interpretation der CHAQ-Ergebnisse (deutsche Version) Index

Beurteilung

0

Keine Einschränkung

0–≤0,5

Milde Einschränkung

0,5–≤1,5

Moderate Einschränkung

>1,5

Schwere Einschränkung

343

8.6 · Prognose

ren, den Krankheitsprozess zu verkürzen und krankheitsoder therapiebedingte Komplikationen zu vermeiden. Da es sich um eine sehr seltene Erkrankung handelt, ist die Evaluation neuer Medikamente und Therapieformen nur in multizentrischen Studien möglich. Die Beurteilung unterschiedlicher Therapieformen hinsichtlich Effektivität und Risiken erfordert standardisierte und validierte Messinstrumente zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bzw. der funktionellen Einschränkungen der Patienten.

Krankheitsaktivität

Muskelkraft

Die Erkrankung kann monozyklisch verlaufen mit gutem Ansprechen auf die Therapie und kompletter Erholung innerhalb weniger Monate. Häufiger ist ein chronisch rezidivierender oder primär chronischer Verlauf mit der Notwendigkeit einer medikamentösen Langzeittherapie über mehrere Jahre. In der Prästeroid-Ära war die Prognose der juvenilen Dermatomyositis sehr ernst. Etwa ein Drittel der Patienten starb, ein Drittel entwickelte im Krankheitsverlauf schwere funktionelle Behinderungen und nur bei einem Drittel der Patienten kam die Erkrankung zum Stillstand (Bitnum 1964). Heute beträgt die Langzeitüberlebensrate über 90% bei kontinuierlicher Verbesserung der funktionellen Ergebnisse in den letzten 20 Jahren (Taieb et al. 1985; Huber et al. 2000).

Zur standardisierten Überprüfung der Muskelkraft und Ausdauer sollten neben dem manuellen Test der beschriebene CMAS (Childhood Myositis Assessment Scale) verwendet werden (7 8.4.2).

Funktion und Befinden Zur Bestimmung der Funktionseinschränkung und des psychosozialen Wohlbefindens wird in der pädiatrischen Rheumatologie ein Fragebogen eingesetzt, der Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), der auch für die juvenile Dermatomyositis validiert ist (Feldman et al. 1995) und in einer deutschen Übersetzung vorliegt (Foeldvari et al. 2001). Er besteht aus 30 Items und misst die physischen Funktionen in 8 Domänen: Anziehen und Körperpflege, Aufstehen, Essen und Trinken, Gehen, Körperpflege, Erreichen von Gegenständen, Greifen, Aktivitäten und häusliche Aufgaben. Die Interpretation der Ergebnisse zeigt . Tab. 8.7. Die Bewertung des Befindens (Schmerz, Gesamteinschätzung des Gesundheitszustandes) erfolgt auf einer 10 Punkte umfassenden visuellen Analogskala (VAS) durch die Eltern bzw. den Patienten. In jedem Funktionsbereich ist zumindest eine Frage für alle Altersgruppen relevant. Jede Antwort wird auf einer 4-Punkte-Skala bewertet: 0 = „problemlos“ bis 4 = „nicht möglich“. Die Antwort mit der höchsten Punktzahl bestimmt den Score für den jeweiligen Funktionsbereich. Werden Hilfe oder Hilfsmittel benötigt, beträgt die Punktzahl für den betreffenden Funktionsbereich mindestens 2. Der Funktionsindex wird als Mittelwert der 8 Funktionsbereiche angegeben.

Zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und -folgen wurden von einer Gruppe internationaler Kinderrheumatologen, der Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), vorläufige Kriterien erarbeitet, die derzeit prospektiv validiert werden (Ruperto et al. 2003).

8.6

Prognose

Exkurs In einer multizentrischen Studie zeigten 47/53 Patienten (72%) nach einer mittleren Krankheitsdauer von 7 Jahren keine oder nur eine minimale funktionelle Einschränkung, aber 16% eine signifikante Reduktion des Längenwachstums. Bei 34% bestand eine moderate Kalzinose. 35% der Patienten wurden zum Zeitpunkt der Studie noch medikamentös (Immunsuppressiva ± Steroide) behandelt (Huber et al. 2000).

Krankheits- oder therapiebedingte Faktoren können den Verlauf und die Prognose negativ beeinflussen (. Tab. 8.8).

. Tab. 8.8. Ungünstige Prognosefaktoren. (Mod. nach Huppertz 2001) Krankheit

Therapie

Rascher Krankheitsbeginn und ausgeprägte Muskelschwäche

Verzögerte Diagnose und später Therapiebeginn

Kutane Vaskulitis mit Ulzerationen

Inadäquate Steroidtherapie (Dosis, Dauer)

Gastrointestinale Vaskulitis

Ungenügendes Ansprechen auf die initiale Steroidtherapie

Muskelinfarkte in der Biopsie

Schlechte Compliance

8

344

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Kapitel 8 · Dermatomyositis

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8

347

9.1 ·

Sklerodermie und Sharp-Syndrom I. Foeldvari

9.1

Lokalisierte Sklerodermie

9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.1.6 9.1.7 9.1.8

Definition – 348 Häufigkeit – 348 Klassifikation – 348 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 349 Diagnose – 351 Therapie – 352 Prognose – 353

9.2

Systemische Sklerodermie

9.2.1 9.2.2 9.2.3 9.2.4 9.2.5 9.2.6 9.2.7 9.2.8

Definition – 353 Häufigkeit – 353 Klassifikation – 353 Pathogenese und Pathologie Klinische Symptome – 354 Diagnose – 357 Therapie – 358 Prognose – 359

9.3

Sharp-Syndrom (Mischkollagenose, »Mixed Connective Tissue Disease«)

9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.3.6 9.3.7 9.3.8

Definition – 359 Häufigkeit – 359 Klassifikation und diagnostische Kriterien Pathogenese und Pathologie – 360 Klinische Symptome – 360 Diagnose – 360 Therapie – 361 Prognose – 361

Literatur

– 361

– 348

– 348

– 353

– 354

– 359

– 360

9

348

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

8

Das Wort »scleroderma« bedeutet harte Haut. Die Erkrankung Sklerodermie hat jedoch wesentlich mehr Facetten als nur die Verhärtung der Haut. Alle Formen der Sklerodermie sind im Kindesalter selten. Die häufigste Form im Kindesalter ist die lokalisierte Sklerodermie (LS). Sie unterscheidet sich darin von der systemischen Sklerodemie (SSc), dass sie sich meistens nur auf die Haut und das subkutane Gewebe beschränkt. Die SSc ist sehr viel seltener im Kindesalter als die LS, sie zeigt einen progressiven und langfristig tödlichen Verlauf. Eine SSc wird auf Grund der vorläufigen Kriterien des American College of Rheumatology diagnostiziert und in 2 Subtypen aufgeteilt: diffuse systemische Sklerodermie und limitierte systemische Sklerodermie. Das Sharp-Syndrom oder »Mixed Connective Tissue Disease« (MCTD) stellt eine Mischung verschiedener Komponenten von verschiedenen Kollagenosen dar, wobei häufig eine Komponente der systemischen Sklerodermie vertreten ist.

9

9.1

Lokalisierte Sklerodermie

9.1.1

Definition

1 2 3 4 5 6 7

10 11 12 13 14 15

Die lokalisierte Sklerodermie wurde zuerst 1854 beschrieben. Sie besteht aus einer charakteristischen Art der Induration und Verdickung der Haut mit vermehrter Kollagenablagerung. Eine systemische Beteilung ist per definitionem ausgeschlossen, es sei denn, es liegt eine Beteiligung lokaler Organe vor im Bereich der Läsion, wie Uveitis oder Arthritis, oder eine Ausweitung der Läsion in die Tiefe. Die LS ist nicht verwandt mit der systemischen Sklerodermie, und es ist wichtig hervorzuheben, dass hierbei das Raynaud-Phänomen nicht auftritt.

16

9.1.2

17

Die LS ist eine seltene Erkrankung, aber deutlich häufiger als die systemische Sklerodermie bei Kindern; das Verhältnis von LS zu SSc beträgt ungefähr 10 zu 1. Es liegen aber keine genauen Daten bezüglich Prävalenz und Inzidenz bei pädiatrischen Patienten vor. Wegen der minimalen Größe der Veränderung wird ein Teil der Patienten nicht bei den entsprechenden Spezialisten vorgestellt, und es liegt auch ein Zuweisungs-»Bias« vor: Lineare Läsionen werden eher zu Rheumatologen, morphaeaartige Läsionen eher zu Dermatologen geschickt. Die Inzidenz der LS in der Gesamtpopulation liegt bei 4,7 bis 27 auf 100.000 Menschen (Peterson et al. 1995). Die pädiatrischen Patienten stellen ungefähr 50% aller Patienten mit linearer Sklerodermie und 25% derjenigen mit Morphea dar (Vancheeswaran et al. 1996).

18 19 20 21 22 23

Häufigkeit

9.1.3

Klassifikation

Es liegt keine international anerkannte uniforme Terminologie vor. Während im dermatologischen Bereich der Terminus Morphaea verwendet wird, bevorzugen die pädiatrischen Rheumatologen den Begriff Skleroderma. Es ist offensichtlich, dass manchmal die Begriffe als Beschreibung und manchmal als Deskriptor der ganzen Erkrankung oder einer Subgruppe benutzt wurden. Dies führt zu Konfusion bei der Auswertung verschiedener klinischer Beobachtungen und von Ergebnissen der Grundlagenforschung. Am häufigsten wird die LS von den Kinderrheumatologen in 5 Subtypen aufgeteilt: 1. Plaquemorphaea 2. Generalisierte Morphaea 3. Bullöse Morphaea 4. Lineare Sklerodemie: a) »en coup de sabre«, b) progressive hemifaziale Atrophie, c) Parry-Romberg. 5. Tiefe Morphaea: a) subkutane Morphaea, b) Morphaea profunda, c) pansklerotische Morphaea, d) eosinophile Fasziitis.

9.1.4

Pathogenese und Pathologie

Histologische Untersuchungen der Haut und der subkutanen Gewebe zeigen Merkmale der frühen Entzündung mit Ödembildung und erhöhter Vaskularität. Diese erste Phase mit Sklerose und abnormaler Kollagenformation wird am Ende mit Atrophie der Gewebe abgeschlossen. Man kann auch eine progressive Verdickung der Dermis und Kondensation von Kollagen beobachten. Die aktuelle Forschung in Bezug auf die LS ist sehr limitiert. Die meisten Studien fokussieren auf die Pathogenese der systemischen Sklerodermie. Mehrere Studien weisen auf eine unterschiedliche Pathologie der LS im Vergleich zu der SSc hin; bei der LS liegt eine andere Verteilung der Densität des entzündlichen Infiltrats vor, es ist ausgeprägter, und eine Sklerose des papillären Teils der Dermis tritt häufiger auf. Messbare Autoantikörper wie auch die beobachteten Zytokinveränderungen weisen auf eine Autoimmungenese hin, da ähnliche Beobachtungen bei anderen Kollagenosen gemacht wurden (. Tab. 9.1.), bei denen eindeutig eine Autoimmungenese nachgewiesen ist. Die Verteilungsmuster mancher Läsionen, die die Mittellinie nicht überqueren, haben zu der Vermutung geführt, dass die Läsionen dermatopal sind und sich z. B. entlang der Blaschko-Linien verteilen. Die spezifische Evidenz auf eine genetische Ursache ist limitiert, da es lediglich Fallbeschreibungen vom Auftre-

349

9.1 · Lokalisierte Sklerodermie

. Tab. 9.1. Zytokine und Zelloberflächenmoleküle, die bei lokalisierter Skelodermie untersucht wurden. (Nach Murray u. Laxer 2002) Studie

Zytokine/Zelloberflächenmoleküle

Beobachtung

Y. Uziel (1994)

IL-2R

n Serumspiegel korreliert mit der aktiven Erkrankung

H. Ihn (1995)

Il-2, IL-4, IL-6

n korreliert mit Erkrankungsaktivität und vermindert sich mit der Remission

H. Ihn (1996)

IL-2R

n Serumspiegel korreliert mit der Schwere der Erkrankung

R. Vancheeswaran (1996)

Serum-IL-2R, E-Selectin, Endothelin-1

Keine Relation zu Präsenz oder Aktivität der Erkrankung

S. Sato (1996)

CD23

n Serumspiegel in generalisierter Morphaea erhöht

T. Nagaoka (2000)

IL-6/soluble gp130

n Serumspiegel korreliert mit Anzahl und Ausdehnung der Läsionen. Spiegel sind höher als bei systemischer Sklerodermie

H. Ihn (2000)

CD30

n Serumspiegel korreliert mit Anzahl der Läsionen, AntiHiston-Antikörper und IL-6

K. Yamane (2000)

sVCAM-1, E-Selectin

nSerumspiegel korreliert mit Schwere der Erkrankung

M. Kubo (2001)

TGF-B-Rezeptoren

n mRNA erhöht in dermalen Fibroblasten

ten der LS bei Zwillingen oder mehreren Generationen in der gleichen Familie gibt. Ein lokales Trauma wurde von einigen Autoren als Ursache diskutiert, es liegen aber nicht ausreichend Daten vor, um dies zu bestätigen. Eine Borreliose als Ursache wird nach dem jetzigen Wissenstand eindeutig verneint. ! Die Autoantikörper wie auch die beobachteten Zytokinveränderungen weisen auf eine Autoimmungenese der LS hin. Histologisch unterscheiden sich die Hautveränderungen der LS und SSc voneinander.

Zur Stellung der Diagnose ist es sehr wichtig, die Läsionen genau zu beschreiben. Dies beinhaltet die genaue Dokumentation der Lokalisation, ihrer Ausdehnung, Form und Symmetrie sowie die Bestimmung der Tiefe der Läsion mit Ultraschall oder MRT. ! Die Beteiligung der tieferen Strukturen ist unterschiedlich ausgeprägt. Bei ausgebreiteten Läsionen ist aber eine Auswirkung auf die Muskeln und Knochen der Region wahrscheinlicher.

Exkurs

9.1.5

Klinische Symptome

Die Läsionen erscheinen spontan, häufig wird ein lokales Trauma im gleichen Bereich beschrieben. In der frühen Phase ist die Diagnose schwierig. Meistens beginnt die LS mit einer oberflächlichen erythematösen Veränderung der Haut, die sich dann ausweitet und die sog. Lilac-Ring-Erscheinung zeigt; dies tritt besonders bei Plaqueläsionen auf. Mit der Zeit kann man eine Verhärtung der Haut oder der subdermalen Strukturen beobachten, die zu einer »elfenbeinartigen Erscheinung« der Oberfläche führt. Verlust der Haare und Anhydrose sind häufig, auch Hypo- oder Hyperpigmentierungen können in den betroffenen Bereichen auftreten. Die Beteiligung der tieferen Strukturen ist unterschiedlich, aber im Allgemeinen gilt: Je ausgebreiteter eine Läsion ist, desto größere Auswirkung hat sie auf Muskeln und Knochen in der Region. MRT-Untersuchungen und Biopsien zeigen, dass sich hier auch um eine aktive Entzündung in den tieferen Strukturen handelt.

In der größten pädiatrischen Sammlung von Patienten mit LS (Zulian et al. 2005a), in der 750 Patienten im Rahmen einer multinationalen Erhebung erfasst wurden, waren 529 weiblich (die W-M-Ratio lag bei 2,4 zu 1). Das Durchschnittsalter bei Erkrankung lag bei 7,3 Jahren (Spanne 0–16 Jahren). Die durchschnittliche Zeit zwischen erster Manifestation und Stellung der Diagnose lag bei 1,6 Jahren (Median bei 11 Monaten, Spanne 0–16,7 Jahren). Das Alter bei Erkrankung und die Dauer der Verzögerung bis zur Diagnosestellung waren nicht vom Subtyp der Erkrankung abhängig. 65% der Patienten hatten eine lineare Läsion, 26% eine Plaquemorphaea, 7% eine generalisierte und 2% eine tiefe Morphaea.

Die lineare Sklerodermie wird durch eine lineare Veränderung der Haut charakterisiert. Am häufigsten tritt diese Veränderung an den Extremitäten auf. Wenn die Läsion Gelenke überschreitet, kommt es häufig zu Gelenkentzündung, evtl. auch deutlich von der Läsion entfernt,

9

350

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

1 2 3 4 5 . Abb. 9.2. Coup-de-sabre-Läsion

6

! Die lineare Sklerodermie wird durch eine lineare Veränderung der Haut charakterisiert. Am häufigsten tritt diese Veränderung an den Extremitäten auf.

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

. Abb. 9.1. Lineare Läsion am linken Bein, die Kniekehle überschreitend

und es kann im Verlauf zu Gelenkkontrakturen kommen (. Abb. 9.1). Ist die epiphyseale Wachstumszone involviert, kommt es zu einer Längendifferenz zwischen den Extremitäten. Im schlimmsten Fall können auch Finger, Zehen oder auch ganze Teile der Extremität verkrüppeln. Zwei besondere Formen wurden beschrieben: Die Präsentation »en coup de sabre« (. Abb. 9.2), die im Gesicht auftritt und an eine Duellnarbe erinnert, und das ParryRomberg-Syndrom, das durch Hemiatrophie des Gesichts mit sklerodermoiden Veränderungen der Haut charakterisiert ist. Dies wird von der »progressiven hemifazialen Atrophie« unterschieden, bei der die Hautbeteiligung weniger ausgeprägt ist. Diese beiden Formen sind wahrscheinlich Varianten der gleichen Erkrankung; dies reflektiert sich auch in dem ähnlichen Antikörperprofil. Bei der Coup-de-sabre-Läsion kommt es häufig zum Ausfall der Augenbrauen und Haare in dem Bereich, zur Atrophie der Zunge und des Zahnfleischs auf der betroffenen Seite wie auch zu Uveitis, intrakraniellen Verkalkungen und assoziierten zerebralen Krampfanfällen. Exkurs In der Datensammlung von Zulian et al. hatten die Patienten mit linearer Läsion zu 54% eine Läsion am Rumpf und/oder an den Extremitäten; 41% hatten eine unilaterale Läsion, 11% eine bilaterale und nur 2% eine zentraleam Bauch oder am Rücken; 23% (111 Patienten) hatten eine Läsion am Gesicht bzw. am Kopf, davon 99 eine Coup-de-sabre-Läsion, bei 8 bestand eine progressive hemifaziale Atrophie.

Die Morphaea (. Abb. 9.3) ist charakterisiert durch eine oder mehrere ovale oder runde, scharf abgegrenzte, asymmetrische umschriebene Indurationen der Haut, die im Zentrum geschmeidig und weißlich verfärbt sind. Diese Läsionen führen seltener zur Einschränkung der Beweglichkeit der Gelenke. Ein violetter Rand ist ein Hinweis auf eine aktive Entzündung. Im weiteren Verlauf verfärbt sich diese Veränderung, sie wirkt unterschiedlich pigmentiert. Die Haut ist, verglichen mit normaler Haut, um 13–310% verdickt. Die Morphaea tritt am häufigsten am Rumpf auf. Generalisierte Morphaea gilt für Patienten, die mehr als 4 plaqueartige Läsionen an 2 oder mehr Körperbereichen haben. Subkutane Morphaea beschreibt Läsionen, die größtenteils tiefere Schichten der Dermis betreffen und meistens am oberen Teil des Rumpfes oder am Unterarm auftreten, wobei die Haut wie »peau d’orange« (Orangenhaut) wirkt. Der Begriff Morphaea profunda wird benutzt, um solche Läsionen zu beschreiben, wo die Veränderungen tiefer liegen und eine größere Ausbreitung haben. Diese Läsionen überlappen mit der Kondition der Kategorie der eosinophilen Fasziitis. Der Begriff pansklerotische Morphaea bezeichnet eine sehr seltene Erkrankung, wobei bis zur Faszie ausgedehnte und ausgeprägte oberflächliche Läsionen in symmetrischer Verteilung an großen Gebieten des Körpers auftreten. Häufig sind auch Sehnen und Muskel involviert. Diese Erkrankung dehnt sich häufig sehr schnell aus, führt zu Kontrakturen und Hautulzerationen und manchmal auch zu systemischer Organbeteiligung. Es kann auch zu einem tödlichen Verlauf kommen.

351

9.1 · Lokalisierte Sklerodermie

Exkurs

Exkurs

In der Datensammlung von Zulian et al. hatten 192 Patienten eine Plaquemorphaea. Eine generalisierte Morphaea fand sich bei 51 Kindern und eine tiefe Morphaea bei 16 Patienten, wovon allein 10 Patienten eine eosinophile Fasziitis hatten. Kein Patient hatte eine bullöse Sklerodermie. Es gibt auch Patienten, die gleichzeitig lineare und » Morphaea«-Läsionen haben. Dies wurde bei 23% der Patienten von Zulian et al. beschrieben.

In dem Patientenkollektiv von Zulian et al. (2005) hatten nur 10% der Patienten erhöhte Entzündungsparameter, bei 22% der Patienten mit linearen Läsionen war die Senkungsgeschwindigkeit beschleunigt. Eine Eosinophilie trat bei 12–18% der Patienten auf, allerdings zeigten Patienten in der Gruppe der tiefen Morphaea zu 63% eine Eosinophilie. Das Serum IgG war bei 16,1% der Patienten erhöht. ANA wurden bei 671 der 750 Patienten bestimmt, und bei 42% lag eine Positivität vor. Die Verteilung war in den Subtypen ähnlich. Anti-Scl-70 wurde bei 372 von 750 Patienten untersucht, davon waren nur 12% positiv, bei 4 Patienten waren antizentromere Antikörper positiv. Beide Antikörper, Anti-Scl-70- und Antizentromer-Antikörper, traten ohne Zeichen einer systemischen Sklerodermie auf. 16 Patienten hatten auch Antikörper gegen DoppelstrangDNA, diese Patienten zeigten keinen Hinweis auf eine systemische Kollagenose. Der RF war bei 16% der Patienten positiv, hier fand sich eine signifikante Korrelation zu Arthritis als Teil von LS.

! Die Morphaea (. Abb. 9.3) ist charakterisiert durch eine oder mehrere ovale oder runde, scharf abgegrenzte, asymmetrische umschriebene Indurationen der Haut, die im Zentrum geschmeidig und weißlich verfärbt sind. Ein violetter Rand ist ein Hinweis auf eine aktive Entzündung.

9.1.6

Diagnose

Die Diagnose wird auf Grund der Erscheinung der Veränderung (linear, nicht linear), der Ausdehnung an der Oberfläche und in die Tiefe gestellt. Die körperliche Untersuchung des Patienten spielt eine sehr wichtige Rolle. Die Bildgebung hilft die Tiefe der Veränderung besser zu beschreiben. Eine Thermografie kann die Aktivität der Veränderung darstellen.

Labordiagnostik Die Laborwerte tragen nur zum Ausschluss von anderen Erkrankungen und zur Unterstützung der Diagnose bei. Man kann negative Laborwerte nicht zum Ausschluss der Diagnose benutzen. Die meisten Patienten zeigen keine Laborveränderungen.

! Es gibt keine spezifischen Laborveränderungen für die LS.

Bildgebung Es liegen keine evidenzbasierten Richtlinien zur standardisierten Evaluierung der Läsionen vor. Durch eine Magnetresonanztomografie mit Kontrastmittelgabe kann man die Tiefe und Aktivität der Läsionen erfassen. Dies ist besonders im Gesicht oder bei Läsionen, welche die Gelenke überschreiten, sinnvoll. Auch mittels einer hochauflösenden Ultrasschalluntersuchung kann die Tiefe und Aktivität der Entzündung beurteilt werden.

Thermografie Howell (1998) hat gezeigt, dass Thermografie ein interessantes Instrument ist, um die Aktivität der Läsionen zu beurteilen, jedoch steht eine prospektive Evaluierung dieser Methode noch aus.

Histologie Falls man eine Biopsie zur Sicherung der Diagnose durchführen möchte, ist es wichtig, dass bei der Biopsie bis zur Tiefe der Faszie vorgedrungen wird. Die unterschiedlichen Phasen der Läsion zeigen unterschiedliche histologische Bilder. Nach einer neueren Studie kann man aufgrund des histologischen Bildes auch zwischen LS und SSc unterscheiden.

Differenzialdiagnose

. Abb. 9.3. Morphaea

Viele Hauterkrankungen können sklerodermieartige Veränderungen verursachen. Besonders zu erwähnen sind Sarkoidose, Phenylketonurie, Graft-versus-Host-Erkrankung, SSc, Mixed Connective Tissue Disease, Dermatomyositis, eosinophile Fasziitis, Pannikulitis, Lipodystro-

9

352

1

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

phie, dialyseassoziierte Fibrose und späte kutane Veränderungen der Borreliose (Jablonska u. Blaszcyk 1998).

2 9.1.7

3 4 5 6

Therapie

Es gibt keine kontrollierten Therapiestudien. Über gute Erfahrungen mit Methotrexat wurde berichtet, auch in Kombination mit Methylprednisolon i.v. (Uziel et al. 2000; Meneghesso et al. 2005) (Evidenzgrad III). Eine klare Indikation zur Therapie mit Methotrexat ist gegeben, wenn die Läsion gelenkübergreifend ist und eine Kontraktur verursachen kann oder wenn sie sich in die Tiefe ausbreitet oder kosmetische Schäden verursacht.

Eine Pilotstudie zeigte eine gute Wirksamkeit von 1,25-Di-Hydroxyvitamin-D3 (Calcitriol; Elst et al. 1999; Evidenzgrad IV). Eine lokale Bestrahlung mit ultraviolettem Licht mit oder ohne Psoralen hat bei Patienten im Erwachsenenalter teilweise Erfolge gezeigt (Evidenzgrad IV). (. Tab. 9.2.). Es ist möglich, die Läsionen lokal mit niedrig konzentrierten steroidhaltigen Salben für eine bestimmte Zeit zu behandeln, jedoch sollte dies immer zeitlich limitiert sein. Um der Trockenheit der Haut entgegenzuwirken und den Juckreiz zu lindern, kann man auch fettende Hautcreme anwenden. Bei Veränderungen, die über die Gelenke hinausgehen, deformierend sind oder durch die Lokalisation deutlich die Lebensqualität einschränken, sollte

7 . Tab. 9.2. Klinische therapeutische Studien bei LS. Die Anzahl der Patienten ist meistens sehr niedrig, und nur zwei Studien sind kontrolliert (RCT), alle anderen sind Fallbeschreibungen. (Nach Murray u. Laxer 2002)

8

Therapie

Studiendesign

Autor

n

Outcome

Methotrexat

Case Series

Seyger 2001

7

Effektiv

MTX/Steroide

Case Series

Uziel 2000

10

Effektiv

MTX/Steroide

Case Series

Walsh 2000

Steroide

Case Series

Joly 1994

17

Effektiv

IFN

RCT

Hunzelmann 1997

24

Nicht Effektiv

Vitamin Da

Case Series

Cunningham 1998

12

Effektiv

Vitamin D

Case Series

Hulshof 1994

3

Effektiv

Vitamin D

RCT

Hulshof 2000

20

Nicht effektiv

Vitamin D

Case Series

Caca-Biljanovska 1999

3

Effektiv

Vitamin D

Case Series

Elst 1999

7

Effektiv

UVA1

Case Series

Kerscher 1998

20

Effektiv

UVA1

Case Seriesb

El-Mofty 2000

12

UVA1

Case Series (mit 5-Aminolävulinsäure)

Karrer 2000

5

Effektiv

UVA1

Case Seriesb

Stege

17

Effektiv

UVA/Psoralen

Case Series

Morison

UVA/Psoralen

Case Series

Kerscher

20

Effektiv

UVA/Psoralen

Case Series

Grundmann 2000

4

Effektiv

UVA/Vitamin D

Case Series

Kreuter 2001

19

Effektiv

Extra-Corporeal UVA/ Psoralen

Case Series

Cribier

2

Nicht Effektiv

Radon

Case Series

Schliapak

202

Effektiv

22

Plasmapharesis

Case Series

Wach 1995 (mit oralen Steroiden)

3

Effektiv

23

D-Penicillamine

Case Series

Falanga 1990

11

Effektiv

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

a b

Effektiv

Effektiv

Es wurden unterschiedliche Vitamin-D-Präparate benutzt, hauptsächlich Vitamin D3 (Calcitriol und Calcipotriol). Nicht behandelte Kontrollläsionen beim gleichen Patienten.

353

9.2 · Systemische Sklerodermie

immer eine systemische Therapie angewandt werden. Bei Läsionen, die über Gelenke gehen und bei denen Kontrakturen auftreten, sind Krankengymnastik und Ergotherapie als ergänzende Therapie wichtig. Beim Auftreten von kosmetisch deformierenden Veränderungen, besonders im Gesicht, ist eine psychologische Unterstützung und die Einbeziehung von plastischen Chirurgen sinnvoll. ! Es gibt keine kontrollierten Therapiestudien. Eine klare Indikation zur Therapie mit Methotrexat (evtl. in Kombination mit Steroiden) ist gegeben, wenn die Läsionen gelenkübergreifend sind, eine Kontraktur verursachen, sich in die Tiefe ausbreiten oder kosmetische Schäden verursachen.

9.1.8

Prognose

! Die Lebenserwartung der Kinder ist normal. In den ersten beiden Jahren ist die Erkrankung am »aggressivsten«. Die Erkrankung kommt meistens nach 3–5 Jahren zum Stillstand.

Die Läsionen sind dann fast immer fibrosiert. Bei 15% der Kinder mit einer Coup-de-sabre-Veränderung kommt es zum Wiederaufflackern der Erkrankung. Bei 1–5% der Patienten geht die Erkrankung in eine systemische Form über. Es liegen keine einheitlichen Messmethoden zur Bestimmung des Outcomes vor. Die Gruppe von Francesco Zulian versucht dies im Rahmen der Sklerodermiearbeitsgruppe der Europäschen Kinderrheumatologischen Gesellschaft (PRES) zu etablieren. Es werden wahrscheinlich folgende Punkte eine Rolle spielen: 5 Gesamtfläche der Läsionen, 5 Menge des Gewebeverlustes, 5 Grad der Verhärtung der Gewebe, 5 Gelenkkontrakturen, 5 Verlust der Adnexae der Haut, 5 Vorhandensein von Längenunterschieden der Extremitäten, 5 kosmetische Disfiguration / psychologischer Einfluss (CHQ), 5 Verminderung des Sehvermögens und Beteiligung des ZNS.

9.2

Systemische Sklerodermie

9.2.1

Definition

Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine Erkrankung unklarer Genese, die durch exzessive Deposition von Kollagen und anderen Makromolekülen der Bindegewebe in der Haut und in multiplen anderen Organen entsteht und mit schweren Veränderungen der Mikrovaskulatur einhergeht (. Abb. 9.4).

9.2.2

Häufigkeit

Die SSc ist im Kindesalter viel seltener als die LS, das Verhältnis beträgt ungefähr 1:10. Die Inzidenz der SSc wird mit 2–10 auf 1.000.000 Einwohner pro Jahr angegeben; ungefähr 10% der Patienten erkranken vor dem 18. Lebensjahr.

9.2.3

Klassifikation

Die SSc wird aufgrund der vorläufigen Kriterien des American College of Rheumatology (1980) diagnostiziert und in zwei Subtypen aufgeteilt: die diffuse systemische Sklerodermie und die limitierte systemische Sklerodermie (LeRoy et al. 1988). Unter den zweiten Subtyp fällt auch das CREST-Syndrom (»Calcinosis, Raynaud-Phänomen, Esophagus-Dysmotilität, Sklerodaktylie, Teleangiektasien«). Das CREST-Syndrom ist im Kindesalter extrem selten, unter 135 gesammelten Fällen von SSc war nur ein Kind (Foeldvari et al. 2000). Es gibt neu vorgeschlagene Klassifikationskriterien für die kindliche SSc (Zulian et al. 2005b), die im Rahmen von zwei internationalen Workshops über die SSc im Kindesalter unter der Obhut von PRES entstanden sind. Nach diesen vorläufigen »Padua-Kriterien« wird die kindliche SSc klassifiziert, wenn eine Sklerose bzw. Induration als Hauptkriterium vorliegt und zwei Minorkriterien erfüllt sind. Diese Kriterien müssen noch prospektiv getestet werden.

Die Erkrankungsaktivität und die Schädigung durch die Erkrankung spielen eine große Rolle bei der Bestimmung des Outcomes. Die Evaluationsmethoden müssen noch entwickelt und standardisiert werden.

. Abb. 9.4. Frühe Phase der systemischen Sklerodermie an den Händen mit ausgeprägtem Ödem

9

354

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

Folgende Minorkriterien sind charakteristisch für SSc (eine genaue Beschreibung für die einzelnen Organsysteme liegt vor und wird demnächst veröffentlicht): 5 vaskuläre Veränderungen, 5 pulmonale Beteiligung, 5 gastrointestinale Beteiligung, 5 renale Beteiligung, 5 kardiovaskuläre Beteiligung, 5 Muskel-, Gelenk-, Sehnenbeteiligung, 5 Serologie, 5 kapillaroskopische Veränderungen.

9.2.4

. Tab. 9.3. Organbeteiligungsmuster bei Patienten mit juveniler systemischer Sklerodermie

Pathogenese und Pathologie

Das besondere Kennzeichen der SSc ist die Ablagerung von großen Mengen von Kollagen in der Haut und in anderen Organen. Theorien, die die Pathogenese erklären, müssen die drei »Wahrzeichen« der SSc berücksichtigen (Jiminez u. Derk 2004): 5 die Beteiligung von Endothel, 5 die Fibrose der Haut und von inneren Organen, 5 die immunologischen Abnormitäten. a

11 12 13 14 15 16 17 18 19

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen tritt eine Aktivierung des Immunystems durch ein unbekanntes Antigen (aus dem Umfeld oder aus dem eigenen Körper) in einem genetisch prädisponierten Wirt auf. Eine mögliche Kaskade kann durch die Aktivierung von Endothelzellen ausgelöst werden, was heute als primärer Mechanismus angesehen wird. Durch die Aktivierung der Endothelzellen wird der perivaskuläre fibrotische Prozess angeschoben. Das aktivierte Endothel lockt die an der Fibrose beteiligten Zellen an. Neuere Studien weisen auf einen Mikrochimärismus mit mütterlichen Zellen hin, die bei SSc-Patienten bis ins Erwachsenenalter überlebt hatten (Jiminez u. Artlett 2004) und für die Aktivierung der Endothelzellen verantwortlich sein könnten. Diese Theorie würde die SSc als eine chronische Graft-versus-HostErkrankung erklären. Neben Umweltfaktoren spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle (Jiminez u. Derk 2004; Assassi u. Mayes 2003). Es fällt eine Häufung von Autoimmunerkrankungen und Autoantikörpern bei den Familienangehörigen auf.

20 21 22 23

9.2.5

Klinische Symptome

In zwei multizentrischen Datenerhebungen von juvenilen SSc-Patienten (Foeldvari et al. 2000) und in der Datenerhebung für das juvenile SSc-Klassifikationsprojekt (Zulian 2005; Zulian et al., in Druck) hat sich ein anderes Muster der Organbeteiligung gezeigt, als es aus der »Erwachsenenliteratur« bekannt ist (. Tab. 9.3 und . Abb. 9.5).

Organbeteiligung

Foeldvari et al. (n=135)

Zulian et al. (n=153)

Haut

135 (100%)

116 (75,8%)a

Gelenke

106 (79%)

97 (63,5%)

Gastrointestinal

88 (65%)

106 (69%)

Nur ösophageal

63 (47%)

47 (31%)

Pulmonal

68 (50%)

64 (41,8%)

Kardiovaskulär

60 (44%)

44 (28,8%)

Zentralnervensystem

21 (16%)

4 (3%)

Renal

17 (13%)

15 (9,8%)

Muskulär

13 (10%)

37 (24,2%)

Raynaud-Syndrom

97 (72%)

128 (83,7%)

Kalzinose

36 (27%)

28 (18,3%)

Sjögren-Syndrom

7 (5%)

?

CREST

1

?

75,8% Hautinduration; 66% Sklerodaktylie; 44,1% Ödem.

In Abb. 9.5 kann man sehr gut sehen, wie sich die einzelnen Organmanifestationen über die Zeit entwickeln, bei einem durchschnittlichen Verlaufsbeobachtungsraum von 3,5 Jahren. Es gibt auch Organbeteiligungsmuster, die anderen Kollagenosen ähneln (Pope 2002). ! SSc bei Kindern zeigt ein anderes Muster der Organbeteiligung, als es aus den Daten von erwachsenen Patienten bekannt ist.

Raynaud-Phänomen Das Raynaud-Phänomen tritt bei 90% der Patienten auf (Foeldvari et al. 2000). Etwa bei 70% der Patienten ist es das erste Vorzeichen der Erkrankung. Mikrovaskuläre Veränderungen am Nagelbett sind pathognomisch für ein Raynaud-Phänomen, das sekundär bei einer Kollagenose auftritt. Es gibt spezifische Nagelfalzmuster, die für SSc sprechen (Dolezalova et al. 2003; Nagy u. Czirjak 2004; Cutolo et al. 2005). Die typische Raynaud-Attacke hat drei Phasen: 5 Zuerst kommt es durch Vasokonstriktion zu Blässe, 5 dann zu bläulicher Verfärbung und 5 schließlich durch Reperfusion zu einer rötlichen Färbung. Meistens sind die Finger distal des proximalen interphalangealen Gelenks beteiligt, die Daumen bleiben häufig ausgespart. Bei schweren Verläufen kommt es zu Gewebsverlust an den Fingerspitzen, teilweise mit offenen Ulze-

355

9.2 · Systemische Sklerodermie

. Abb. 9.5. Organmanifestation zum Zeitpunkt der Erkrankung und im Verlauf nach durchschnittlich 3,5 Jahren bei SSc. (Nach Zulian et al. 2005a)

Raynaud-Phänomen Verhärtung prox. MCP Verhärtung dist. MCP Sklerodaktylie Ödem Rattenbissnekrose Arthralgie Gewichtsverlust Arthritis Reduz. funktionelle Lungen-Vitalkapazität Kapilläre Nagelfalzveränderungen Digitale Infarkte Dyspnoe Muskelschwäche Kalzinose Abnormaler Röntgenthorax Gastroösophagealer Reflux 0

10

20

30

40 %

Beginn der Beschwerden

. Abb. 9.6. »Rattenbissnekrose«

ra (sog. Rattenbissnekrosen, . Abb. 9.6.). Mit einem Raynaud-Phänomen verwechselt werden kann die Wirkung von Kälte auf die Hände, die nur mit einer zyanotischen Phase einhergeht. Die Thermografie nach Kältestimulation ist bei der Diagnose des klassischen Raynaud-Phänomens hilfreich, aber nicht immer provozierbar. ! Mikrovaskuläre Veränderungen am Nagelbett sind pathognomisch für ein Raynaud-Phänomen, das sekundär bei einer Kollagenose auftritt.

Hautbeteiligung Eine SSc beginnt oft mit dem Auftreten des Raynaud-Phänomens in den Fingern, und im weiteren Verlauf mit einer diffusen ödematösen Schwellung der Finger (. Abb. 9.4). Das Ödem ist schmerzlos, führt aber häufig zu Bewegungseinschränkungen. Die Hautbeteiligung breitet sich

50

60

70

80

Zeitpunkt der Diagnose

von distal nach proximal aus. Die Dynamik des Prozesses ist individuell. Erst im Verlauf von Monaten wird dieses Ödem durch eine Fibrose ersetzt, wonach man die typischen Hautveränderungen finden kann (zu straffe Haut ohne Faltenbild). Diese Art von Hautbeteiligung führt zu Gelenkkontrakturen und im Gesicht zur Mimikarmut. Bei der diffusen Verlaufsform kommt es zu einer rapiden Ausweitung der Hautbeteiligung, die meist nach einem Zeitraum von 1–3 Jahren ein Plateau erreicht. Durch wiederholte mikrovaskuläre Traumen treten Ulzerationen an den Fingerspitzen mit Gewebeverlust auf. Bei manchen Patienten kommt es zu ausgeprägter subkutaner Kalkablagerung. Um die Wirksamkeit von Therapien beurteilen zu können, wurden verschiedene Hautscoresysteme entwickelt. Am häufigsten wird der modifizierte »Rodnan Skin Score« angewandt. Dieser wurde bei Erwachsenen mit SSc validiert (Furst et al. 1998; Merkel et al. 2003). Über die Nützlichkeit von Hautscores bei Kindern liegen die ersten Daten vor, wobei die Anwendbarkeit bei Kindern ohne sklerodermatöse Hautveränderung getestet wurde (Foeldvari u. Wierk 2006). ! Die Hautbeteiligung bei der SSc breitet sich von distal nach proximal aus.

Muskuloskeletale Beteiligung Während eine Gelenkschwellung seltener auftritt, sind Gelenkkontrakturen im Rahmen der Fibrose der Haut häufig. Bei Kindern wurden sie in 79% der Fälle beschrieben (Foeldvari et al. 2000). Aber auch subkutane Verkalkungen und eine Tenosynovitis können zu Gelenkkontrakturen führen. Das sog. Sehnenreiben ist ein typisches

9

356

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

Merkmal der SSc, es kommt durch Fibrose der Sehnenscheiden zustande. Es ist spürbar und evtl. auch hörbar. Eine Myopathie findet sich bei bis zu 10% der Patienten und wird durch Fibrose oder durch sekundäre Muskelatrophie verursacht. Sie kann auch im Rahmen einer Erkrankung aus dem Formenkreis der Mixed Connective Tissue Disease auftreten.

Gastrointestinale Beteiligung Der Magen-Darm-Trakt ist das dritthäufigst betroffene Organsystem. Bei 48% der Kinder kommt es nur zu einer ösophagealen Beteiligung mit Ösophagusmotilitätsstörung (. Abb. 9.7a), häufig mit gastroösophagalem Reflux. Die Motilitätsstörung kann man frühzeitig z. B. mittels Ösophaguszintigrafie diagnostizieren. Bei 17% kommt es auch zu einer Beteiligung des restlichen Gastrointestinaltrakts (. Abb. 9.7b,c) (Foeldvari et al. 2000). Diese Patienten leiden häufig unter einer Motilitätsstörung mit Malabsorption, intestinaler Pseudoobstruktion, in extremen Fällen Pneumatosis intestinalis. Bei 15% der Patienten können gastrointestinale Blutungen auftreten, am häufigsten aus Teleangiektasien.

Kardiopulmonale Beteiligung

11 12 13

! In der aktuellen Literatur trennt man kardiale und pulmonale Beteiligung nicht mehr voneinander, sondern spricht wegen der engen Bezeihung der beiden Organsysteme von einer kardiopulmonalen Beteiligung.

Klinisch fällt am häufigsten eine belastungsabhängige Dyspnoe auf, die sich nach den New-York-Kriterien klassifizieren lässt. Eine kardiopulmonale Beteiligung tritt bei 49% der Patienten auf und ist seit der Therapierbarkeit von renalen Krisen die häufigste zum Tode führende Komplikation. Sie kann bereits vor den Hauterscheinungen auftreten. Es gibt zwei typische Manifestationen. Eine entzündliche Pneumonitis, die langfristig zu interstitieller Fibrose (. Abb. 9.8) führt, tritt relativ früh im Krankheitsverlauf auf. Diagnostisch, noch vor dem Auftreten der belastungsabhängigen Dyspnoe, kann man sie durch eine Lungenfunktionsprüfung mit Kohlenmonoxiddiffusionskapazität, ein hochauflösendes CT und eine bronchoalveoläre Lavage feststellen. Es ist wichtig, relativ früh, noch vor dem Auftreten klinischer Beschwerden, diese Beteiligung zu erkennen, um rechtzeitig eine wirksame Therapie einleiten zu können. Die interstitielle Lungenerkrankung führt auch zu einer pulmonalen Hypertension und einer sekundären Rechtsherzbelastung. Die zweite Komplikation, die pulmonale Hypertension (der Druck in den pulmonalen Arterien liegt in Ruhe über 25 mmHg und bei Belastung über 30 mmHg), tritt im späten Krankheitsverlauf auf und ist häufiger bei Patienten mit limitierter SSc. Sie kann primär durch die Fibrose der Pulmonalarterien verursacht werden oder sekundär durch die interstitielle Fibrose. Bei diesen Patienten ist eine Echokardiografie hilfreich, wobei dann eine Rechtsherzbelastung auffällt.

14 15 16 17

a

18 19

a

c

20 21 22

b b

23

. Abb. 9.7a–c. Gastrointestinale Beteiligung mit erstarrtem ausgeweiteten Ösophagus und erweitertem Kolon, welches zu einem aufgebläht wirkenden Bauch führt

. Abb. 9.8a,b. Hochauflösendes CT der Lungenbeteiligung mit deutlicher Lungengewebsverdichtung

357

9.2 · Systemische Sklerodermie

Häufig finden sich Mischformen; interstitielle Veränderungen und Komponenten der pulmonalen Hypertension können auch zusammen auftreten. Neben der Rechtsherzbelastung durch die pulmonale Hypertension kann es auch zu einer myokardialen Fibrose kommen. Bei 10% der Fälle entsteht ein asymptomatischer Perikarderguss. Es kann auch zu Herzrythmusstörungen kommen.

Renale Beteiligung Nach der pädiatrischen Studie trat eine renale Beteiligung nur bei 10% der Patienten auf (Foeldvari et al. 2000) und lag damit niedriger als in der Erwachsenenpopulation. »Renale Krisen«, durch einen akut auftretenden Blutdruck- und Kreatininanstieg charakterisiert, sind seit Einführung der ACE-Hemmer behandelbar, manchmal ist aber in der akuten Phase auch eine Hämodialyse notwendig. Eine renale Krise tritt am häufigsten in den ersten 5 Jahren der Erkrankung auf.

Bedeutung dieser Antikörper bei dieser Erkrankung noch unklar.

Beurteilung der Schwere der Erkrankung Die »Disease Severity Scale« von Medsger et al. (1999) schätzt mittels eines Scoringsystems die Schwere der Erkrankung ein und hilft damit die Aggressivität der Therapie besser zu begründen. Dieses Scoringsystem wurde nur bei Erwachsenen validiert. In letzter Zeit steht auch die Erfassung der Lebensqualität immer mehr im Vordergrund. Es gibt validierte Instrumente, welche die allgemeine Lebensqualität messen, wie z. B. das Child Health Questionnaire (CHQ). Es kann auch bei SSc angewandt werden. Im Erwachsenenbereich wurden auch krankheitsspezifische Instrumente entwickelt und getestet (Medsger et al. 1999). Ein multinationales Projekt unter der Obhut von PRES zur Entwicklung spezifischer pädiatrischer Instrumente ist in Planung.

Sjögren-Syndrom im Rahmen von SSc

9.2.6

Diese Komplikation trat nur bei 4% des pädiatrischen Kollektivs auf. Sie ist eine klinische Diagnose (Heijstek et al. 2005), wobei die Patienten über ein Gefühl »wie Sand im Auge« oder über vermehrten Bedarf an Flüssigkeitsaufnahme zum Schlucken von fester Nahrung berichten. Ein ausgeprägtes Trockenheitsgefühl im Mund kommt häufiger vor. Es kann zu rezidivierenden Parotisschwellungen kommen. Bei diesen Patienten dominiert in den Zielorganen eine Fibrose anstelle der lymphozytären Infiltration des klassischen Sjögren-Syndroms.

Die Diagnose SSc ist primär eine klinische Diagnose. Sie ist charakterisiert durch das Auftreten der Raynaud-Symptomatik mit Kapillarerweiterungen an den Nagelfalzansätzen. Im weiteren Verlauf tritt eine symmetrische Hautbeteiligung an den Extermitäten auf, besonders an den Händen mit Sklerodaktylie; dann dehnt sich die Hautbeteiligung nach proximal aus. Für jedes Organsystem gibt es spezifische Untersuchungsmethoden.

Diagnose

Raynaud-Phänomen ZNS-Beteiligung Überraschend fand sich bei 14% der pädiatrischen Patienten eine Beteiligung des ZNS; diese liegt damit deutlich höher als bei Erwachsenen. Aufgrund der Erhebung über eine Befragung ist aus den Daten die genaue Präsentation der ZNS-Beteiligung nicht anzugeben (Foeldvari et al. 2000). Bei Erwachsenen wurden meistens ZNS-Vaskulitiden beschrieben.

Das Raynaud-Phänomen selbst ist eine klinische Entität, aber die Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen ist sehr wichtig. Die Nagelfalzkapillarmikroskopie macht es möglich, die spezifischen kapillarmikroskopischen Veränderungen zu erkennen (Dolezalova et al. 2003; Nagy u. Czirjak 2004; Cutolo et al. 2005).

Hautbeteiligung Laborwertveränderungen Die Blutsenkung ist meistens im Normbereich. Häufig tritt eine Hypergammaglobulinämie auf. Bei vermehrter vaskulitischer Entzündungsaktivität ist auch das FaktorVIII-Antigen im Serum erhöht. Bei bis zu 90% der Patienten ist der antinukleäre Faktor (ANA) positiv. Die speziellen Autoantikörper korrelieren mit den Subtypen. Anti-Scl-70-(Topoisomerase-1-)Antikörper treten bei 20– 40% der Patienten mit diffusen Verläufen auf. Antizentromer-Antikörper sind typisch für das CREST-Syndrom. Anticalpastatin-Antikörper korrelieren bei manchen Patienten mit der Entzündungsaktivität und sind bei ungefähr 25% der Patienten positiv. Antikardiolipin-Antikörper treten bei bis zu einem Drittel der Patienten auf, doch ist die

Die Hautbeteiligung mit symmetrischer Induration bzw. Sklerose ist das Hauptkriterium der Klassifikation. Sie ist eine klinische Diagnose, nur in seltenen Fällen ist eine histologische Bestätigung nötig. Die Hautbeteiligung lässt sich mit dem modifizierten Rodnan Skin Score quantifizieren, wobei die pädiatrische Validierung noch aussteht (Foeldvari u. Wierk 2004, 2006; Heijstek et al. 2005; Medsger et al. 1999; Clements et al. 2001).

Muskuloskelettale Beteiligung Die Gelenkbeteiligung kann man durch eine Ganzkörpergelenkuntersuchung feststellen, mit der die Anzahl der bewegungseingeschränkten, geschwollenen und schmerzhaften Gelenke zu erfassen ist.

9

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Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

Die muskuläre Beteiligung, die sich durch Muskelschwäche in bestimmten Muskelgruppen darstellt, kann man durch die Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS) quantifizieren, die für die juvenile Dermatomyositis validiert wurde (Huber et al. 2004).

Gastrointestinale Beteiligung Die häufigste gastrointestinale Beteiligung führt zu Schluckstörungen, die sich am besten mit einer Ösophagusszintigrafie darstellen lassen. Sie ist sensitiver als eine Bariumbreischluckuntersuchung. Die auftretende Obstipation kann evtl. mit der szintigrafischen Untersuchung der Kolontransitzeit objektiviert werden. Von dem auftretenden klinischen Bild abhängend, können auch Ultraschall und CT eingesetzt werden. Störungen in der Absorption reflektieren sich am schnellsten über ein Abnehmen des Körpergewichts.

Eine ergänzende Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte auf jeden Fall vor Beginn einer Therapie mit Endothelinantagonisten durchgeführt werden.

Renale Beteiligung Die Nierenbeteiligung kann man am besten über regelmäßige Blutdruck- und Gewichtskontrollen feststellen. Serumkreatininmessungen, Messung der quantitativen Eiweißausscheidung und mikroskopische Untersuchung des Urins auf Zylinder sind ebenfalls sinnvoll, um die renale Beteiligung beurteilen zu können.

Sjögren-Syndrom im Rahmen von SSc Das Sjögren-Syndrom ist eine klinische Diagnose, wie auch andere Kollagenosen, bei denen es sekundär assoziiert sein kann. Es gibt spezifische Tests, um die Quantität der Tränenflüssigkeit und der Speichelproduktion zu bestimmen (Heijstek et al. 2005).

Kardiopulmonale Beteiligung Um die Belastbarkeit eines Patienten nicht invasiv zu beurteilen, wird der 6-Minuten-Gehtest angewandt. Die ersten Studien zur Anwendung dieses Tests aus dem pädiatrischen Bereich liegen bisher jedoch nur für die kindliche Arthritis vor (Lelieveld et al. 2005; Li et al. 2005). Um eine interstitielle Lungenbeteiligung zu diagnostizieren, muss eine hochauflösende Computertomografie durchgeführt werden (Hochberg 1997). Gleichzeitig sollten ein Lungenfunktionstest und die Bestimmung der Kohlenmonoxiddiffusionskapazität erfolgen, um den Grad der Fibrose mit zu beurteilen. Diese nichtinvasiven Tests kann man auch im Verlauf wiederholen. Bei Erwachsenen wird auch regelmäßig eine bronchopulmonale Lavage eingesetzt, um die Entzündungsaktivität zu evaluieren. Hier wird auch der Anteil der eosinophilen und der neutrophilen Granulozyten als Aktivitätsmarker untersucht, zusätzlich wird auch eine Kultur auf pathogene Keime (z. B. Pneumocystis jiroveci) durchgeführt. Bei Kindern wird man diese Untersuchung zurückhaltender einsetzen; sie ist aber immer bei pulmonaler Verschlechterung oder der fehlenden Unterscheidung zwischen einer möglichen Infektion und der Zunahme der Fibrose in Erwägung zu ziehen. Bei der bronchopulmonalen Lavage ist es sehr wichtig, nicht nur die Oberlappenbronchien zu untersuchen (Witt et al. 1999). Die pulmonale Hypertension (Rosenzweig et al. 2004) kann man mit der Echokardiografie diagnostizieren, wobei ein pulmonaler Druck über 35 mmHg in Ruhe als erhöht bezeichnet wird.

ZNS-Beteiligung Vom klinischen Bild abhängend ist die nötige Bildgebung wie MRT plus ggf. Angiografie durchzuführen, ergänzt durch andere diagnostische Maßnahmen wie z. B. Lumbalpunktion.

Laborwertveränderungen Die Bestimmungen von BSG bzw. CRP sind sinnvoll, darüber hinaus eine Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbildbestimmung. Die Bestimmung des Serumkreatinins sollte mindestens alle 3 Monate durchgeführt werden. Bei den Antikörpern ist die Bestimmung von ANA und ENA (hier besonders Anti-Scl-70- und Antizentromer-Antikörper) wichtig. Keiner der Antikörper ist jedoch geeignet, die Diagnose zu sichern, und das Nichtvorhandensein schließt auch eine SSc nicht aus.

Beurteilung der Schwere der Erkrankung Es gibt kein spezifisches pädiatrisches Scoringsystem, um die Erkrankungsschwere zu beurteilen; der Einsatz des »Disease Severity Scale« (Medsger et al. 1999) oder des Erkrankungsaktivitätsindex ist möglich (Valentini et al. 2003a,b). Die prospektive Studie einer Inzeptionskohorte ist mit der Unterstützung von PRES geplant, um die Outcomemethoden, die in der Erwachsenenrheumatologie angewandt werden, auch in der Kinderrheumatologie zu evaluieren.

9.2.7 ! Es ist empfehlenswert, eine Echokardiografie mindestens alle 12 Monate durchzuführen, abhängend vom klinischen Bild auch öfter.

Therapie

Es gibt keine kausal heilende Behandlung der SSc. Bei der Therapie unterscheidet man eine immunsuppressive Therapie, um die Erkrankung global unter Kontrolle zu bringen und aufzuhalten, und eine supportive Therapie für die einzelnen Problembereiche.

359

9.3 · Sharp-Syndrom (Mischkollagenose, »Mixed Connective Tissue Disease«)

Bei der immunsuppressiven Therapie gibt es lediglich eine prospektive kontrollierte Studie bei SSc. Diese zeigte die Ineffektivität der D-Penicillamin-Behandlung (Clements et al. 1999; Evidenzgrad I). Mehrere retrospektive Datenerhebungen weisen darauf hin, dass z. B. bei Lungenbeteiligung Cyclophosphamid (White et al. 2000; Pakas et al. 2002; Giacomelli et al. 2002) effektiv ist (Evidenzgrad III). Ob die orale oder Puls-CyclophosphamidGabe wirksamer ist, kann man heute noch nicht eindeutig beantworten. Methotrexat zeigte in einer pädiatrischen Pilotstudie (Foeldvari u. Lehmann 1993; Evidenzgrad III) eine gute Wirksamkeit, besonders wenn die Therapie früh genug begonnen wurde. Generell sind die immunsuppressiven Therapien wirksam, wenn sie möglichst früh in der Erkrankung eingesetzt werden. Als »Rescuetherapie« scheint eine autologe Stammzelltransplantation Erfolge zu zeigen (Farge et al. 2004; Martini et al. 1999; Evidenz IIB und IV). Bei der Behandlung der pulmonalen Hypertension hat sich in den letzten Jahren ein großer Fortschritt gezeigt (Rosenzweig et al. 2004; Hachulla u. Coghllan 2004; Humbert et al. 2004). Dabei wurden nichtselektive Endothelinantagonisten (Bosentan; Hachulla u. Coghllan 2004, Barst et al. 2003; Evidenzgrad I), selektive Endothelinantagonisten (Sitaxsentan, Barst et al. 2002; Evidenzgrad I), verschiedene Prostaglandinpräparate subkutan (Trepostinil, Oudiz et al. 2004; Evidenzgrad I) oder i.v. (Epoprostenol, Badesch et al. 2000; Evidenzgrad I) und ein 5-Phosphodiesterase-Inhibitor (Sildenafil, (Sastry et al. 2004, Wilkins et al. 2005; Evidenzgrad I) untersucht. Es liegen wenige pädiatrische Daten vor (Rosenzweig et al. 2004). Diese Präparate können auch bei schweren Raynaud-Phänomen angewandt werden, eine pädiatrische Anwendungsbeobachtung für Iloprost liegt bereits vor (Zulian et al. 2004; Evidenzgrad III), auch für die pulmonale Hypertension (Barst et al. 2003). Bezüglich der einzelnen Organsysteme scheinen sich beim Raynaud-Phänomen Kalziumantagonisten wie Nifedipin zu bewähren, wobei erwähnt werden muss, dass Nifedipin den gastroösophagealen Reflux vermehrt. Neuere Studien testen die Endothelinantagonisten bei einem schweren Raynaud-Phänomen. Die Vermeidung von Kälteexposition ist ebenfalls wichtig. Niedrig dosiertes Aspirin (1:1000) sind spezifisch.

9.3.2

Häufigkeit

Es liegen keine genauen Daten über Inzidenz und Prävalenz vor. Man schätzt, dass auf einen pädiatrischen Patienten mit Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) 100 Patienten mit kindlicher Arthritis kommen.

9

360

Kapitel 9 · Sklerodermie und Sharp-Syndrom

Klassifikation und diagnostische Kriterien

1

9.3.3

2

Es existiert zwar keine reine Klassifikation für Untergruppen der MCTD, aber Klassifikations- und diagnostische Kriterien liegen vor (7 9.3.6).

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

9.3.4

Pathogenese und Pathologie

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen tritt wahrscheinlich eine Aktivierung des Immunsystems durch ein unbekanntes Antigen in einem genetisch prädisponierten Wirt auf. Ein charakteristischer Hauptbefund ist der hochtitrige Anti-U1-RNP-Antikörpernachweis. Dieser Antikörper reagiert im Immunoblot mit dem U1-sn-Ribonukleoprotein-spezifischen Protein A, seltener C. Die Epitope, mit denen der Antikörper am Protein reagiert, beinhalten Sequenzen, die mit bestimmten viralen Sequenzen übereinstimmen. 60% der MCTD-Seren reagieren auch mit dem Sm-Epitop, das aber eher SLE-spezifisch ist. Gefäßhistologische Untersuchungen bei Kindern mit MCTD zeigen eine ausgeprägte Intimaproliferation und mediale muskuläre Hypertrophie (Sharp 2002). Auf eine genetische Prädisposition weist eine häufige positive Familienanamnese für Autoimmunerkrankungen in der Familie hin; in diese Richtung weist auch die Assoziation des HLA-DR4-Haplotyps mit Anti-U1-RNP-Antikörpern (Maddison 2000).

Klinische Symptome

14

9.3.5

15

Zu den Leitsymptomen gehören 5 diffuse Hand- und Fingerschwellungen, 5 das Raynaud-Phänomen und 5 eine nicht selten auftretende Polyarthritis, die erosiv sein kann (dies unterscheidet sie von den Arthitiden der klassischen Kollagenosen).

16 17 18 19 20 21 22 23

Es kommt häufiger zu Peritendinitis mit subkutanen Knötchen und auch zu Myositis, sklerodermaartigen Hautveränderungen und pulmonaler Hypertension. Signifikante renale Beteiligung und Zentralnervensystembeteiligung sind selten. Mier et al. (1996) haben in ihrer Langzeitkohorte von 11 pädiatrischen Patienten bei allen Patienten als klinische Symptomatik Arthralgie und Arthritis beschrieben, bei 10 von 11 ein Raynaud-Phänomen und eine proximale Muskelschwäche.

Exkurs In der pädiatrischen MCTD-Kohorte von 72 Patienten von Kotajima et al. (1996) zeigte sich eine höhere Anzahl von männlichen Patienten im Verhältnis 1:11, verglichen mit 1:16,9 bei den Erwachsenen. Bei den klinischen Symptomen zeigte sich ein Unterschied zu den erwachsenen Patienten mit einer signifikant erhöhten Rate der Lymphadenopathie, dem Gesichtserythem, der Photosensitivität, der Proteinurie und der CK-Erhöhung bei den pädiatrischen Patienten sowie einer signifikant verminderten Rate für pulmonale Beteiligung, Ösophagusbeteiligung, Rattenbissnekrosen und Muskelschwächen.

9.3.6

Diagnose

Das Bild einer Mischkollagenose geht mit dem hochtitrigen Nachweis von Anti-U1-RNP-Antikörpern (>1:1000) einher. Die klinischen Organmanifestationen können bei SSc, SLE, Polymyositis und juveniler idiopathischer Arthritis nachgelesen werden. Ob die Mischkollagenose klinisch eine separate Entität ist, wird immer wieder diskutiert, da Anti-U1-RNP-Antikörper auch bei Patienten mit SLE und SSc auftreten, wobei diese dann eine besondere Entität dieser Kollagenose zeigen. Zum Beispiel zeigen Patienten mit SSc und Anti-U1-RNP-Antikörpern eine limitierte Verlaufsform (Maddison 2000). Der hochtitrige Anti-U1-RNP-Antikörper hilft auch, die Mischkollagenose von den undifferenzierten Kollagenosen (Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD) abzugrenzen (Mosca et al. 2004). In einer pädiatrischen Kohorte von 72 Patienten erfüllen 91–94% der Patienten mit MCTD auch die diagnostischen Kriterien von anderen Kollagenosen (Kotajima et al. 1996). Es ist deswegen manchmal schwierig, die MCTD von den anderen Formen der Kollagenosen klar abzugrenzen. Ein häufig benutztes Diagnose- und Klassifikationsschema ist das von Alarcon-Segovia und Villareal (1987). 1. Serologisches Kriterium: positiver hochtitriger AntiU1-RNP-Antikörper 2. Klinisches Kriterium: Ödem der Hände, Synovitis, Myositis, Raynaud-Phänomen, Akrosklerose 3. Diagnose: Serologie plus a) mindestens drei klinische Manifestationen oder b) Assoziation von Ödem der Hände und RaynaudPhänomen und Akrosklerose und mindestens eine andere Manifestation Alternativ wird das Schema von Kasukawa et al. (1987) angewendet: 1. Häufige Symptome: Raynaud Phänomen, geschwollene Finger oder Hände 2. Anti-U1-RNP-Antikörper

9.3 · Sharp-Syndrom (Mischkollagenose, »Mixed Connective Tissue Disease«)

3. Gemischte Befunde: a) SLE-artige Befunde – Polyarthritis – Lymphadenopathie – Erythem im Gesicht – Perikarditis – Leukopenie (100.000/ml

370

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Kapitel 10 · Vaskulitiden

kulturen, Leber- und Nierenfunktionswerte inklusive Gerinnung, ANA-Screening und serologische Untersuchungen sinnvoll.

Kardiologische Diagnostik Die Durchführung einer 2D-Echokardiografie ist sofort bei Verdacht auf ein KS angezeigt und sollte bei unkompliziertem Verlauf nach 2 und 6–8 Wochen wiederholt werden. Häufigere Untersuchungen sind bei Kindern mit höherem Risiko der Entwicklung von Koronararterienaneurysmen angezeigt. Dies ist gegeben, wenn 4 der folgenden Kriterien erfüllt sind (Harada 1991): 1. Leukozyten >12.000/ml, 2. Thrombozyten 3 mg/dl, 4. Hk Dosierung von ASS: ASS ist effektiv in der Behandlung des KS zur Fiebersenkung in der akuten Phase und wird in Kombination mit IVIG eingesetzt. ASS wird in der akuten Phase der Erkrankung in einer antiphlogistischen Dosierung von 30– 50 mg/kg/Tag (Vorgehen des Autors) oder 80–100 mg/ kg/Tag in 4 Dosen gegeben. 48–72 Stunden nach der Entfieberung wird mit einer Dosierung von 3–5 mg/kg/Tag (1 Dosis/Tag) weiterbehandelt, bei fehlenden Koronararterienveränderungen wird diese Therapie nach 6–8 Wochen beendet.

Immunglobuline Im Jahr 1984 wurde zum ersten Mal beim KS die Reduktion der Inzidenz von Koronorarterienaneurysmen nach intravenösen Immunglobulinen (IVIG) beschrieben. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Eine IVIG-Therapie kann über die Modulation der Expression und Funktion von Fc-Rezeptoren wirken, sie hemmt Entzündungsreaktionen durch Bindung an Komplementfaktoren oder an proinflammatorische Zytokine und sie beeinflußt die Immunantwort durch Bindung an andere Antikörper (»Anti-Idiotyp«) oder durch einen direkten Effekt auf T-Zellen. Bei der Behandlung des KS scheint die Modulation von Zytokinen und die Komplementbindung besonders wichtig zu sein (Furusho et al. 1984; Kazatchkine u. Kaveri 2001). In Analogie zu der Therapie bei der idiopathischen Thrombozytopenie wurde die Behandlung des KS mit IVIG zunächst über 4 oder 5 Tage durchgeführt, inzwischen gilt aber die Einzelgabe von IVIG in einer Dosierung von 2 g/kg als klar evidenzbasierte Standardtherapie (Evidenz IA). Diese Therapie ist nach mehreren Metaanalysen der fraktionierten Gabe von IVIG deutlich überlegen, der Effekt der IVIG-Therapie ist dosisabhängig. Die Behandlung sollte innerhalb der ersten 10 Tage und, wenn möglich, innerhalb der ersten 7 Tage der Erkrankung durchgeführt werden. Eine noch frühere Gabe (Tag 4 oder vorher) scheint die Inzidenz der Koronorarterienaneurysmen nicht weiter zu reduzieren, macht aber häufiger eine erneute IVIG-Therapie notwendig (Terai u. Shulman 1997; Durongpisitkul et al. 1995; Oates-Whitehead et al. 2005; Muta et al. 2004). Auch bei rechtzeitiger IVIG-Therapie treten bei ca. 5% der Erkrankten Koronaraneurysmen auf, deren spontane Rückbildungsrate hoch ist; immerhin bleiben aber bei 1% der Patienten große Aneurysmen zurück. Die Patienten, die trotz rechtzeitiger IVIG-Therapie Aneurys-

372

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Kapitel 10 · Vaskulitiden

men bekommen, sind durch initiale CRP-Werte >10 mg/ dl, LDH >590 U/ml und Hb Dosierung von IVIG: Die Einzelgabe von 2 g/kg IVIG, möglichst innerhalb der ersten 7 Tage der Erkrankung, stellt die Standardtherapie des KS dar. Die Therapie ist evidenzbasiert (Evidenzniveau IA), alle Kinder mit KS sind dieser Behandlung zuzuführen. Auch bei einer verzögerten Diagnosestellung scheint noch ein therapeutischer Nutzen gegeben zu sein. Die IVIG-Infusion wird üblich über 8–12 Stunden unter Monitorüberwachung mit RR- und Herzfrequenzkontrollen gegeben. Zu Beginn wird die 5%ige Infusion auf ca. 0,1 ml/kg/h eingestellt, bei guter Verträglichkeit wird die Infusionsgeschwindigkeit nach und nach auf maximal 2 ml/kg/h gesteigert.

Steroide

22 23

Bei Vaskulitiden sind Steroide häufig die Therapie der Wahl, während ihre Anwendung beim KS relativ begrenzt ist. Diese Zurückhaltung geht auf eine Studie aus dem Jahr 1979 zurück, in der 11 von 17 Patienten, die mit oralem Prednisolon alleine behandelt wurden, Korono-

rarterienaneurysmen entwickelten. Obwohl die einzelnen Gruppen relativ klein und nicht randomisiert waren und zudem in der Gruppe mit Steroiden und ASS kein Aneurysma auftrat, wurde aus diesen Daten der zurückhaltende Gebrauch von Steroiden begründet. Spätere Studien zeigten zumindest keine negativen Auswirkungen oder sogar eine Reduktion der Inzidenz von Koronorarterienaneurysmen, wenn IVIG mit 2 mg/ kg intravenösem Prednisolon kombiniert wurde. Bei der Behandlung des akuten KS war die Kombination einer intravenösen Methylprednisolontherapie (30 mg/kg) mit einer nachfolgenden IVIG-/ASS-Therapie der alleinigen IVIG-/ASS-Therapie überlegen in Bezug auf Entzündungszeichen, Rückgang des Fiebers und Länge des Krankenhausaufenthalts. Bezüglich der Inzidenz der Koronorarterienaneurysmen konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden (Kato et al. 1979; Shinohara et al. 1999; Sundel et al. 2003). ! Der Nutzen des Einsatzes von Steroiden in der Initialphase des KS ist nicht gesichert und sollte bis zum Vorliegen weiterer Daten aus einer bereits laufenden randomisierten Studie Patienten mit IVIG-resistenten Krankheitsverläufen (7 10.1.7) vorbehalten sein.

Andere Medikamente (Akutphase) Die TNF-α-Produktion wird durch Pentoxifylline über die Hemmung der mRNA-Transkription gehemmt. Da TNF-α bei der Pathogenese des KS eine Rolle spielt, wurde in einer klinische Studie die Wirkung von Pentoxifylline untersucht. Dabei wurden in der Kombinationsgruppe, die mit hoch dosiertem Pentoxifylline und niedrig dosiertem IVIG behandelt wurde, keine Koronorarterienaneurysmen festgestellt im Vergleich zu 14% in der niedrig dosiertem IVIG-Gruppe. Das Medikament war gut verträglich, aber der Einsatz in der Früphase ist nicht gesichert (Furukawa et al. 1994).

Initial IVIG-resistente Krankheitsverläufe Ungefähr 10–20% aller Patienten mit KS sprechen auf die initiale Therapie mit IVIG und ASS nicht an, d. h., dass die Patienten ≥24–36 Stunden nach der initialen IVIGInfusion immer noch oder wieder fiebern. Nach Expertenmeinung (Evidenzniveau IV) wird dann eine erneute IVIG-Therapie mit 2 g/kg durchgeführt, dies auch unter der Vorstellung, dass die IgG-Konzentration im Serum mit der therapeutischen Wirksamkeit korrelieren könnte. Ungefähr 2 Drittel der primär resistenten Patienten sprechen dann auf die 2. IVIG-Therapie an. (Freeman u. Shulman 2004; Chiyonobu et al. 2003; Miura et al. 2004). Die Wirksamkeit einer Pulssteroidtherapie bei IVIGresistentem KS wurde von Hashino untersucht: 17 von 262 Patienten, die nicht auf eine erste IVIG-Einzelinfusion (2 g/kg) und ASS (30 mg/kg/Tag) und auch nicht auf eine erneute IVIG (1 g/kg) angesprochen hatten, wurden rando-

373

10.1 · Kawasaki-Syndrom

misiert entweder mit einer 3. IVIG-Therapie (1 g/kg) oder mit 20 mg/kg Methylprednisolon behandelt. Die Inzidenz von Koronararterienveränderungen war bei beiden Gruppen hoch (60–75%), aber nicht signifikant unterschiedlich, bei den mit Methylprednisolon behandelten Kindern war die Fieberdauer signifikant kürzer (Hashino et al. 2001). Weitere therapeutische Optionen bei therapieresistenten Formen beruhen sämtlich auf Einzelberichten oder kleinen Studien und sind daher nicht gesichert. Bereits eingesetzt wurden unter anderem Plasmaaustausch, Abciximab (Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorinhibitor, schnellere Reduktion von bestehenden Aneurysmen gezeigt), TNF-Blockade mit Infliximab und Cyclophosphamid (Freeman u. Shulman 2004). > Praktisches Vorgehen: Bis zum Vorliegen weiterer Ergebnisse wird empfohlen, initial IVIG-resistente Krankheitsverläufe zunächst mit einer zweiten IVIG-Infusion (2 g/kg) zu behandeln. Der Einsatz von Steroiden sollte für Patienten reserviert sein, die auf ≥2 IVIG-Therapien nicht angesprochen haben. Dabei ist die Gabe von Methylprednisolon (30 mg/kg i.v. über 2–3 Stunden) einmal pro Tag für 1–3 Tage üblich.

Langzeitüberwachung und Therapie Die Langzeitüberwachung von Patienten mit KS sollte nach dem Ausmaß der koronaren Beteiligung erfolgen; Kinder ohne ein Zeichen einer Koronararterienbeteiligung sind im Allgemeinen nicht eingeschränkt. Da aber immer wieder vermehrte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen nach KS auch bei Fehlen einer initialen Koronararterienbeteiligung diskutiert werden, kann auch bei diesen Kindern die Frage nach kardialen Spätfolgen erst durch geeignete Langzeitstudien beantwortet werden (Newburger et al. 2004).

10

Obwohl die Effektivität von sonografischen Kontrollen nach 6–12 Monaten bei primär unauffälligen Verhältnissen nicht gezeigt werden konnte, wurden sie bis vor kurzem offiziell empfohlen; sie werden aber jetzt nach neueren Richtlinien als optional bezeichnet. Andererseits wurden sogar lebenslängliche kardiologische Kontrollen vorgeschlagen. Mindestens jährliche Kontrollen sind sicher bei vorhandenen Aneurysmen angezeigt (Scott et al. 1999; McMorrow Tuohy et al. 2001; Dajani et al. 1994; Newburger et al. 2004; Brogan et al. 2002). Über den Einsatz der Koronararterienangiografie bei sonografisch nachgewiesenen Auffälligkeiten wird kontrovers diskutiert. Sicher sind nicht alle Bereiche der Koronarien sonografisch zu erfassen, aber selbst bei dem Nachweis von milden Ektasien oder kleinen, fusiformen Aneurysmen wird von Experten eine Angiografie nicht empfohlen (Evidenz IV). Falls bei komplexeren Problemen eine Angiografie notwendig ist, wird diese üblicherweise 6–12 Monate nach der Erkrankung gemacht. Zum Ausschluss von Aneurysmen nichtkoronarer Arterien sollte dabei auch eine Darstellung der abdominalen Arterien und der Arteria subclavia angestrebt werden. Zusätzlich sind auch kardiale Belastungstests sinnvoll (Newburger et al. 2004). Neuere nichtinvasive bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomografie können Veränderungen an den Koronararterien sehr gut erfassen. Bei einem direkten Vergleich mit der Koronararterienangiografie wurden die beiden Methoden als gleichwertig in Bezug auf die Identifikation von Koronararterienaneurysmen eingeordnet. Der Stellenwert der Magnetresonanztomografie in der klinischen Praxis besonders bei kleinen Kindern bleibt noch abzuwarten (Greil et al. 2002; Mavrogeni et al. 2004). Von Newburger et al. (2004) wurde die in . Tab. 10.4 dargestellte Risikostratifizierung in der Langzeitüberwachung und -behandlung von KS-Patienten vorgeschlagen.

. Tab. 10.4. Risikostratifizierung. (Nach Newburger et al. 2004) Risikolevel

Med. Therapie

Physikalische Aktivität

Kontrollen

Angiografie

I: Keine Koronararterienveränderungen im gesamten Krankheitsverlauf

Keine nach den ersten 6–8 Wochen

Keine Einschränkungen nach 6–8 Wochen

Prüfen der kardiovaskulären Risikofaktoren und Beratung alle 2–5 Jahre. Evtl. Echo-KG nach 1 Jahr

Nicht empfohlen

II: Vorübergehende Ektasie, nach 6–8 Wochen nicht mehr nachweisbar

Keine nach den ersten 6–8 Wochen

Keine Einschränkungen nach 6–8 Wochen

Prüfen der kardiovaskulären Risikofaktoren und Beratung alle 2–5 Jahre. Evtl. Echo-KG nach 1 Jahr

Nicht empfohlen

III: 1 kleines–mittleres Aneurysma (>3 mm, 10 Jahre. Prüfen der kardiovaskulären Risikofaktoren

Empfohlen, wenn nichtinvasive Tests mit Bildgebung Ischämie zeigen

374

1 2 3

Kapitel 10 · Vaskulitiden

. Tab. 10.4. Fortsetzung Risikolevel

Med. Therapie

Physikalische Aktivität

Kontrollen

Angiografie

IV: ≥1 großes Aneurysma

Langzeittherapie ASS 3–5 mg/kg/Tag; bei sehr großem Aneurysma mit Warfarin oder niedrigmolekularem Heparin kombinieren

Kontaktsportarten vermeiden wegen Blutungsgefahr; andere Aktivitäten je nach Belastungstests

Halbjährliche kardiologische Kontrollen mit EKG und ECHO-KG; Belastungstest mit Perfusion Prüfen der kardiovaskulären Risikofaktoren Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Beratung

Erste Angiografie nach 6-12 Monaten, früher falls klinisch indiziert; Wiederholung bei Ischämiezeichen

Langzeittherapie ASS 3–5 mg/kg/Tag; evtl. mit Warfarin oder niedrigmolekularem Heparin kombinieren (evtl. plus β-Blocker)

Kontaktsportarten vermeiden wegen Blutungsgefahr, andere Aktivitäten je nach Belastungstests

Halbjährliche kardiologische Kontrollen mit EKG und Echo-KG; Belastungstest mit Perfusion Prüfen der kardiovaskulären Risikofaktoren Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Beratung

Angiografie auch zur Überprüfung therapeutischer Optionen

(≥6 mm) oder multiple Aneurysmata in der gleichen Koronararterie ohne Obstruktion

4 5 6

V: Koronararterien-Obstruktion

7 8 9

Von Brogan et al. 2002 wurde auch bei primär unauffälligen Koronararterien eine lebenslange Kontrolle alle 2 Jahre vorgeschlagen.

10

10.1.8 Prognose

11

Die Prognose des KS in Hinsicht auf die Lebensqualität wird im Wesentlichen durch das Auftreten von Koronorarterienaneurysmen bestimmt. Die Mortalität aller hospitalisierten Kinder wird mit 0,17% angeben, sie liegt aber bei Kindern über 10 Jahren deutlich höher (Chang 2002).

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

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375

10.2 · Purpura Schönlein-Henoch

echocardiograms are necessary for follow up evaluation of patients with Kawasaki disease ? Am J Cardiol 88: 328–330 Miura M, Ohki H, Tsuchihashi T, Yamagishi H, Katada Y, Yamada K, Yamashita Y, Sugaya A, Komiyama O, Shiro H (2004) Coronary risk factors in Kawasaki disease treated with additional gammaglobulin. Arch Dis Child 89: 776–780 Mori M, Imagawa T, Yasui K, Kanaya A, Yokota S (2000) Predictors of coronary artery lesions after intravenous gamma-globulin treatment in Kawasaki disease. J Pediatr 137: 177–180 Muta H, Ishii M, Egami K, Furui J, Sugahara Y, Akagi T, Nakamura Y, Yanagawa H, Matsuishi T (2004) Early intravenous gamma-globulin treatment for Kawasaki disease: the nationwide surveys in Japan. J Pediatr 144: 496–499 Newburger JW, Fulton DR (2004) Kawasaki disease. Curr Opin Pediatr 16: 508–514 Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA et al. (2004) Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Pediatrics 114: 1708–1733 Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L, Love S, Maconochie IK, Gupta A, Roman K, Dua JS, Flynn I (2005) Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Software Sato N, Sugimura T, Akagi T, Yamakawa R, Hashino K, Eto G, Iemura M, Ishii M, Kato H (1999) Selective high dose gamma-globulin treatment in Kawasaki disease: assessment of clinical aspects and cost effectiveness. Pediatr Int 41: 1–7 Scott JS, Ettedgui JA, Neches WH (1999) Cost-effective use of echocardiography in children with Kawasaki disease. Pediatrics 104: e57 Shinohara M, Sone K, Tomomasa T, Morikawa A (1999) Corticosteroids in the treatment of the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr 135: 465–469 Shulman ST, Rowley AH (2004) Advances in Kawasaki disease. Eur J Pediatr 163: 285–291 Sundel RP, Baker AL, Fulton DR, Newburger JW (2003) Corticosteroids in the initial treatment of Kawasaki disease: report of a randomized trial. J Pediatr 142: 611–616 Terai M, Shulman ST (1997) Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylate dose. J Pediatr 131: 888–893

10.2

Purpura Schönlein-Henoch

10

10.2.2 Häufigkeit Für diese – im Kindesalter – häufigste Vaskulitis wurden Inzidenzen von 10–20/100.000 Kinder/Jahr ermittelt. In der Altersgruppe der 4- bis 6-Jährigen ist sie mit 70,3/100.000 am häufigsten. Allerdings kann die Erkrankung in jedem Alter auftreten. Mit einer Geschlechtsverteiliung von 1,2:1 sind Knaben etwas häufiger betroffen (Gardner-Medwin et al. 2002).

10.2.3 Klassifikation Die Kriterien des American College of Rheumatology weisen eine Sensitivität von 87,1% und eine Spezifität von 87,7% auf, wenn 2 der 4 folgenden Kriterien positiv sind (Mills 1990): 1. Alter 75% Halbmondbildung ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (White 1999). In nichtselektierten Studien gingen 1–5% in ein terminales Nierenversagen über (Koskimies et al. 1981; Stewart et al. 1988; Garcia-Porrua et al. 2002). Als Risikofaktoren für eine renale Beteiligung gelten ein Alter von >4 Jahren sowie schwere Bauchschmerzen und eine persistierende Purpura (Sano et al. 2002; Kaku et al. 1998).

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

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10.3

Takayasu-Arteriitis

J. Kümmerle-Deschner, S. Benseler

10.3.1 Definition Die Takayasu-Arteriitis (TA) ist eine idiopathische, chronisch-entzündliche granulomatöse Vaskulopathie, die primär die großen Gefäße betrifft, und zwar insbesondere die Aorta, ihre proximalen Äste (Gefäßabgänge) und gelegentlich die Pulmonalarterien und Koronarien. Der Gefäßbefall kann sowohl kontinuierlich als auch segmental sein. Die entzündlichen Veränderungen führen häufig zu Stenosierungen und Gefäßokklusionen, seltener kommt es zur Entstehung von Gefäßdilatationen und Aneurysmen (Kerr et al. 1994).

10.3.2 Häufigkeit Die TA gehört zu den drei häufigsten Vaskulitiden weltweit. Der Erkrankungsbeginn liegt meist in der dritten Lebensdekade, es gibt jedoch auch Fallberichte über Erkrankungen im ersten Lebensjahr. Insgesamt wird die Inzidenz der TA auf 2,6 pro 1 Mio. Menschen geschätzt (Minnesota’s Olmstead County, USA) (Kerr et al. 1994). Für das Kindesalter liegen keine Inzidenzzahlen vor. Es wird geschätzt, dass 7–24% der betroffenen Patienten Kinder sind. Die Prävalenz ist regional verschieden, mit Werten zwischen 0,26 und 0,64 pro 100.000. Es wird über eine ebenfalls regional unterschiedlich stark ausgeprägte weib-

379

10.3 · Takayasu-Arteriitis

10

liche Dominanz berichtet. Das mittlere Erkrankungsalter wird mit 11,4 Jahren angegeben (Aluquin et al. 2002).

che für ventrikulären Dysfunktion sein und ist ein Hinweis dafür, dass nicht nur die großen, sondern auch die kleinen Gefäße betroffen sind.

10.3.3 Ätiologie und Pathogenese

Infektionsbedingte Faktoren

Die Ätiologie der Erkrankung ist unklar. Genetische Faktoren, Autoimmunkomponenten und Infektionen werden diskutiert. Inder et al. (2000) untersuchten die histologischen Veränderungen in der Wand der Aorta bei 10 Patienten mit TA. Das Spektrum der Veränderungen reichte von akut entzündlichen, nodulären Infiltraten bis hin zum fibrotischen Ersatz der Wandkomponenten. Die nodulären Infiltrate, welche aus B- und T- Zellen bestanden, fanden sich durchweg in der Adventitia und kolokalisierten regelhaft mit dendritischen Zellen. Darüber hinaus waren häufig Granulozyten in der Adventitia nachweisbar.

Riesenzellgranulome in der Arterienwand, die den Tuberkulosefollikeln ähneln oder das gehäufte Auftreten einer manifesten Tuberkuloseinfektion bei TA-Patienten wurden als mögliche Ursache diskutiert, konnten jedoch nicht definitiv verifiziert werden (Chaubal et al. 2004). Es wurde postuliert, dass Mycobacterium tuberculosis eine Hypersensitivitätsreaktion in den großen Gefäßen als Trigger einer Autoimmunreaktion initiiert. Möglicherweise besteht auch eine Kreuzreaktion zwischen Hitzeschockproteinen und dem Antigen der Mycobakterien. Wie in vielen komplexen Erkrankungen scheint das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Immunprozessen eine Rolle zu spielen.

Genetische Faktoren Das gehäufte Auftreten der TA bei Frauen, die erhöhte Inzidenz in Asien und Südamerika, der Nachweis der TA bei monozygoten Zwillingen und den Geschwistern von TAPatienten sowie die Beschreibung unterschiedlicher HLATypen, die mit TA assoziiert sind, gelten als Hinweise auf mögliche genetische Faktoren.

Autoimmunbedingte Faktoren Etliche Fallberichte haben einen Zusammenhang zwischen verschiedenen Autoimmunerkrankungen und der TA dargestellt. Es wurde eine Reihe von immunologischen Phänomenen bei TA untersucht. Antikörper. Es wurden erhöhte Spiegel von Antiendothe-

lin-Antikörpern, antiaortalen Antikörpern und Antikardiolpin-Antikörpern bei TA-Patienten gefunden. Die Bestimmung von ANA und Serumkomplementspiegel erbrachte variable Ergebnisse. Es wurde von Antikörpern gegen »vascular smooth muscle cells« (VSMC) berichtet, die Apoptose der glatten Muskulatur in der Gefäßwand bei TA induzieren können. T-Zellen. Eine erhöhte Gesamtzahl der T-Zellen sowie der CD4-positiven Zellen wurde als Hinweis auf eine zellvermittelte Immunreaktion gewertet. Immunfluoreszenzfärbungen der Vasa vasorum der Aorta von TA-Patienten zeigten eine Expression der MHC-HLA-Klassen I und II und ICAM-1, was für eine Endothelzellaktivierung spricht. Diese aktivierten Zellen scheinen natürliche Killerzellen, T-Lymphozyten und zytotoxische Zellen anzuziehen, welche die Gefäßwand möglicherweise über die Freisetzung von Perforin schädigen könnten. Biopsien des Endo- und Myokards zeigten eine erhöhte HLA-DR-Expression am Endothel und Hinweise auf Immunkomplexe an der Wand der kleinen Gefäße. Dies könnte die Ursa-

10.3.4 Pathologie Die TA ist eine Riesenzellarteriitis, die histologisch nicht von der Arteriitis temporalis oder der Polymyalgia rheumatica unterscheidbar ist. Weyand u. Goronzy (2003) haben ein Modell der Riesenzellarteriitis entwickelt und erfolgreich getestet. Die drei wichtigsten Schritte für die Entwicklung einer Riesenzellarteriitis sind demnach: 5 Vorhandensein von T-Zellen. Die Bildung von intramuralen Riesenzellen ist ein T-Zell abhängiger Prozess. CD4-positive T-Zellen sind eine Conditio sine qua non der Riesenzellarteriitis. Die Depletion dieser Zellen verhindert die Entstehung der Vaskulitis. 5 Aktivierung von intramuralen T-Zellen. Die klonale Proliferation der CD4-positiven T-Zellen in der Gefäßwand erfordert die Präsenz von spezifischen antigenpräsentierenden Zellen, den dendritischen Zellen. Die Aktivierung der dendritischen Zellen triggert die Entstehung der Vaskulitis. 5 Das Blutgefäß selbst determiniert das Vaskulitisbefallsmuster. Die Lokalisation und das Ausmaß der Gefäßwandentzündung ist definiert durch Lokalisation und Frequenz der dendritischen Zellen in der Gefäßwand. Dendritische Zellen erreichen die Gefäßwand über die Vasa vasorum der Adventitia. Der erste Schritt in der Entstehung der TA ist somit die Aktivierung der dendritischen Zellen in der Gefäßwand. Diese Zellen sind durch eine Vielzahl von Mechanismen aktivierbar. Der Aktivierungsmechanismus der dendritischen Zellen in der TA ist noch unbekannt. Die Aktivierung führt zur Expression von spezifischen Oberflächenmarkern (CD80, CD83 und CD86). Die aktivierten dendritischen Zellen sezernieren nun Chemokine

380

1 2 3 4 5 6

Kapitel 10 · Vaskulitiden

(z. B. Interferon-γ) und aktivieren T-Zellen. Diese T-Zellen habe unterschiedliche Effektorfunktionen: 1. Granulombildung: Sie reflektiert die Auseinandersetzung mit einem nichtverdaubaren Antigen. Interferon-γ ist essenziell für die Granulombildung. 2. Zytotoxizität: T-Killerzellen sezernieren Perforin und führen so zur direkten Schädigung der Gefäßwand. Langfristig kommt es zum narbigen Umbau der vormals entzündlich veränderten Gefäßwand und damit zur Entstehung von Stenosen. Dieser Prozess wird von spezifischen Wachstums- und Angiogenesefaktoren mediiert. Die genaue Kenntnis dieser Pathomechanismen eröffnet mittelfristig eine Vielzahl therapeutischer Optionen.

7

. Tab. 10.5. Klinische Symptome bei TA. (Nach Jain et al. 2000) Herz/Kreislauf

Thoraxschmerzen, Palpitationen, Herzinsuffizienz, KHK, Aorten- und Mitralinsuffizienz, Myokarditis, Hypertension (77– 90%), Strömungsgeräusche (70%), Claudicatio

Nieren

Renovaskuläre Hypertension, Glomerulonephritis (mesangial-proliferativ, fokalproliferativ, membranoproliferativ), Niereninsuffizienz (55%)

Neurologie

Synkopen, Sehstörungen, Apoplex, Parästhesien, hypertensive Enzephalopathie, Paraplegie, Subclavian-steal-Phänomen

Augen

Retinopathie 0–30% (. Abb. 10.3); 4 Stadien: I venöse Dilatation, II Mikroaneurysmen, III arteriovenöse Stenosen, IV okuläre Komplikationen Hypertensive Retinopathie, Katarakt, Optikusatrophie, Mydriasis, Irisatrophie, Rubeosis iridis

Lunge

Dyspnoe, Hämoptysis, Pleuritis, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, alveoläres hyalines Syndrom

Magen/Darm

Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust

Haut

Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, papulonekrotische Eruptionen, papuläre erythematöse Läsionen der Hände und Finger

10.3.5 Klinische Symptome

8 9 10 11 12 13 14 15 16

Klinische Symptome bei TA reflektieren die schwere Entzündungsreaktion und die Ischämie der minderperfundierten Organe, welche durch die entzündlichen Gefäßstenosen bedingt ist. Das Spektrum der klinischen Manifestation ist sehr breit und reicht von der zufälligen Entdeckung abgeschwächter Pulse bei asymptomatischen Patienten bis zu dramatischen Präsentationen mit Herzinsuffizienz, Erblindung und zerebralen Symptomen (. Tab. 10.5). Es werden zwei klinische Phasen der TA unterschieden: die präpulslose Phase und die pulslose Phase. In der ersten Phase dominieren unspezifische systemische Symptome wie Ermüdung, Hyperthermie, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Arthralgien, Myalgien, Hautläsionen (Erythema nodosum, Ulzerationen) und Episkleritis oder Iritis. Diese Symptome können bis zu 8 Jahren denen der arteriellen Hypoperfusion voraus gehen, die sich als Gefäßgeräusche, Claudicatio der Extremitäten, verminderter brachialer arterieller Puls, Blutdruckdifferenzen, Schwindel und Aorteninsuffizienz manifestieren (Kerr et al 1994).

Kursiv: im Kindesalter am häufigsten (Hahn et al. 1998).

17 18 19 20 21 22 23

10.3.6 Diagnose Die Diagnose der TA kann anhand der ACR-Kriterien (. Tab. 10.6) gestellt werden. Wenn ≥3 von 6 dieser Klassifikationskriterien erfüllt sind, liegt die Sensitivität bei 90,5% und die Spezifität bei 97,8%. Alternativ stehen die Ishikawa-Kriterien zur Verfügung (. Tab. 10.7). Diese Kriterien enthalten Zeichen und Symptome der Ischämie der großen Gefäße in Kombination mit systemischen Symptomen, unspezifische Entzündungszeichen in den Laborparametern und die angiografische Darstellung der stenotischen Läsionen der Aorta und ihrer Hauptäste. Neben der Klassifikation stellt die Beurteilung der Erkrankungsaktivität eine Herausforderung an den betreu-

. Abb. 10.3. Zentraler Augenhintergrund des rechten Auges. Kaliberschwankungen der arteriellen Gefäße (lange Pfeile) sowie erweiterte, gestaute venöse Gefäße mit Sludge-Phänomen (kurzer Pfeil)

381

10.3 · Takayasu-Arteriitis

10

. Tab. 10.6. ACR-Kriterien für die Klassifikation der Takayasu-Arteriitis. Für die Diagnose müssen 3 der 6 Kriterien erfüllt sein. (Nach Hunder et al. 1990) Kriterium

Definition

1. Alter bei Krankheitsbeginn 10 mmHg

Unterschied von >10 mmHg des systolischen Blutdrucks im Vergleich beider Arme

5. Geräusch über der Subklavia oder Aorta

Bei der Auskultation hörbares Geräusch über 1 oder 2 Subklaviaarterein oder abdomineller Aorta

6. Abnormalitäten des Arteriogramms

Arteriografische Enge oder Okklusion der gesamten Aorta, ihrer primären Abgänge oder großen Arterien in den proximalen oberen oder unteren Extremitäten, die nicht durch Arteriosklerose, fibromuskuläre Dysplasie oder ähnliche Ursachen hervorgerufen ist; Veränderungen sind normalerweise fokal oder segmental

. Tab. 10.7. Ishikawa-Kriterien für die klinische Diagnosestellung. (Nach Ishikawa 1988)

. Tab. 10.8. Untersuchungen und Befunde. (Nach Jain et al. 2000)

Obligatorisches Kriterium

Alter bei Krankheitsbeginn 20/h

Hämaturie

Selten

Schmerzhafte Karotiden

Tuberkulintest

Abhängig von der Ethnologie

Hypertonus 370 Fällen pro 100.000 Einwohner angeben. In Westeuropa ist die Erkrankung um den Faktor 150 seltener. Bei Kindern unterschiedlicher ethnischer Herkunft 1:100000) X-chromosomal vererbten Defekt der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HPRT: Xq26-q27). Das Enzym katalysiert die Synthese von Hypoxanthin zu Inosinmonophosphat und von Guanin zu Guanosylmonophosphat. Infolge des Enzymmangels kommt es zur überschießenden Produktion von Hypoxanthin und Harnsäure. Neben der Entwicklung von Arthropathien führt beim Lesch-Nyhan Syndrom klinisch die Entwicklung schwerster neurologischer und psychischer Symptome.

Prognose. Durch die Kontrolle der Hyperurikämie können Nephrolithiasis und Arthritiden vermieden werden. Die schweren neurologischen und psychischen Symptome bleiben davon jedoch unbeeinflusst, sodass die Gesamtprognose ausgesprochen schlecht ist.

1 2

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Definition. Das Lesch-Nyhan Syndrom beruht auf einem

bei Gicht (s. oben). Die neurologischen Symptome, insbesondere die autoaggressive Komponente, sind therapieresistent.

Chondrokalzinosen Definition. Unter Chondrokalzinosen werden Erkrankungen zusammengefasst, die mit der Einlagerung von Kalziumpyrophosphatkristallen (Ca2P2O7x2H2O) in die gelenkbildenden Strukturen und die Synovialflüssigkeit und konsekutiver Entwicklung arthritischer Beschwerden einhergehen.

Ätiologie. Infolge des HPRT-Mangels treten bei den Pa-

tienten exzessive Harnsäurekonzentrationen auf. Die typischen Symptome der Gicht entwickeln sich allerdings oft erst im Adoleszentenalter. Die Ätiologie der schweren neurologischen Auffälligkeiten ist nicht geklärt. Auch hat die Therapie der Hyperurikämie durch Allopurinol keinen Einfluss auf die Entwicklung und den Verlauf der neurologischen Symptome. Der Schweregrad der Erkrankung hängt wesentlich vom Ausmaß des Enzymdefektes ab, bisher sind über 60 Mutationen beschrieben. Klinische Symptome. Heterozygote Anlageträgerinnen sind klinisch unauffällig. Obwohl bei betroffenen Knaben eine Hyperurikämie und -urie schon im Säuglingsalter nachweisbar ist, tritt die Gichtarthritis meist erst in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter auf, bevorzugt an Knie- und Ellbogengelenken. Schon im ersten Lebenshalbjahr manifestieren sich hingegen neurologische Symptome mit progredienter Choreoathetose, Opisthotonus, Spastik und schwerer psychomentaler Retardierung. Im weiteren Verlauf treten psychische Auffälligkeiten mit Aggressivität, Autoaggressivität und schweren Selbstmutilationen hinzu. Im Zusammenhang mit der exzessiven Hyperurikämie steht das zusätzliche Auftreten einer Nephrolithiasis. Diagnose. Die Diagnose des Lesch-Nyhan-Syndroms er-

folgt auf Basis des Nachweises der ausgeprägten Hyperurikämie und -urie (Harnsäureausscheidung >40 mg/ kg KG/Tag) und der charakteristischen neurologischen Symptome. Der Enzymdefekt wird in Lymphozyten oder kultivierten Fibroblasten bestätigt. Genetische Untersuchungen sind möglich. Viele Patienten entwickeln im Verlauf eine megaloblastäre Anämie, die therapeutisch nicht durch Folsäuresubstitution beeinflusst werden kann.

Häufigkeit. Chondrokalzinosearthropathien sind primä-

re Erkrankungen des Erwachsenenalters und kommen im Kindesalter nur sehr selten vor. Klassifikation und Ätiologie. Die Chondrokalzinosen können nach ihren Ursachen in primäre (Pseudogicht) und sekundäre Formen unterteilt werden. Bei den primären Formen handelt es sich um autosomal-dominant vererbte Speichererkrankungen. 5 Typ 1 (»early onset form«) manifestiert sich schon im Kindesalter und kodiert auf Chromosom 8q. 5 Dem Typ 2 (»late onset form«) liegt möglicherweise ein Defekt der auf Chromosom 5q15 kodierten synovialen Pyrophosphohydrolase zugrunde.

Zu den Krankheiten mit sekundärer Speicherung von Kalziumpyrophosphat zählen die Hämochromatose, die Hämosiderose, der Hyperparathyreoidismus, die Hypothyreose, die Hypomagnesiämie, die Hypophosphatasie und der Morbus Wilson. Pathogenese und Pathologie. Ähnlich wie bei der Gicht

führt die Einlagerung der Kristalle zu einer lokalen Inflammationsreaktion. Die Persistenz der klinischen Symptome ist in der Regel länger als bei der Gicht, da die Kalziumpyrophosphatkristalle im Unterschied zu Harnsäurekristallen nicht mehr abgebaut werden können. Klinische Symptome. Die Krankheit kann sich an allen Gelenken, bevorzugt jedoch an den großen Gelenken der Extremitäten manifestieren. Klinisch imponieren akut auftretende arthritische Beschwerden, die häufig über Monate persistieren. Im Verlauf entwickelt sich eine chronisch degenerative Destruktion der betroffenen Gelenke.

12.4 · Stoffwechselerkrankungen, Skelettdysplasien und Bindegewebserkrankungen

Diagnose. Im akuten Schub sind unspezifische inflammationsassoziierte Laborparameter pathologisch erhöht. Kalziumpyrophosphat kann jedoch nicht in Serum oder Urin nachgewiesen werden. Die Diagnose gelingt mittels Nachweis der Kristalle aus der Synovialflüssigkeit im Polarisationsmikroskop. Therapie. Neben der Therapie der Grunderkrankung bei

den sekundären Formen, besteht lediglich die Möglichkeit die lokale Inflammationsreaktion durch den Einsatz von Antiphlogistika zu kontrollieren. Die Prognose der Chondrokalzinosen ist letztendlich von der Grunderkrankung abhängig.

479

12

lesterin bzw. Chylomikronen erhöht im Serum nachgewiesen. Therapie. In Abhängigkeit von der vorliegenden Form

der Erkrankungen werden neben diätetischen Maßnahmen Fett- bzw. Cholesterinsenker eingesetzt. Die akute schmerzhafte Arthritis kann durch Antiphlogistika gelindert werden. Prognose. Infolge der Gefäßkomplikationen ist die Le-

benserwartung der betroffenen Patienten eingeschränkt, insbesondere bei Vorliegen der homozygoten Form.

12.4.4 Mukopolysaccharidosen 12.4.3 Hyperlipoproteinämie (Typ IIa und

IV) und Hypercholesterinämie Definition. Es handelt sich um autosomal vererbte Störungen des Fettstoffwechsels, die mit einer starken Vermehrung von Triglyceriden und Cholesterin im Serum einhergehen. Klassifikation. Die Hyperlipidämien werden nach Frede-

rickson in die Gruppen I–V eingeteilt. Typ I betrifft Chylomikronen, Typ IIa LDL, Typ IIb LDL und VLDL, Typ III VLDL und Chylomikronen, Typ IV VLDL und Typ V VLDL und Chylomikronen. Für die Beurteilung von assoziierten Symptomen des Bewegungsapparats sind besonders Typ IIa mit exzessiven Cholesterinerhöhungen und Typ IV mit Erhöhung der Triglyceride im Serum interessant. Ätiologie und Pathogenese. Es handelt sich um autoso-

mal vererbte Störungen des Lipidstoffwechsels, die im Wesentlichen auf Rezeptorstörungen, insbesondere für LDL, zurückzuführen sind. Infolge der Cholesterin- oder/und Trigylceriderhöhung im Serum kommt es sekundär zu Speicherphänomenen, die sich in der Haut als Xanthome und Atherome manifestieren. Einlagerungen in Sehnen und Gelenken führen ebenfalls zu Xanthomen und lösen Arthralgien aus. Die Speicherung in der Gefäßwand begünstigt die Entwicklung einer Artherosklerose. Klinische Symptome. Neben den Atheromen und Arthralgien ist für den Krankheitsverlauf vor allem die Entwicklung schwerer artherosklerotischer Gefäßveränderungen entscheidend. Akute Anfälle schmerzhafter Arthritiden betreffen die kleinen Gelenke an Füßen und Händen und gehen häufig mit deutlichen Erhöhungen von Akutphaseparametern (BSG, CRP) einher. Diagnose. Entsprechend der zugrunde liegenden Fettstoffwechselstörung werden Triglyceride und/oder Cho-

Mukopolysaccharidosen (MPS) sind genetisch determinierte Enzymdefekte des Stoffwechsels von Glykosaminoglykanen (saure Mukopolysaccharide). Die Häufigkeit der Mukopolysaccharidosen wird durchschnittlich auf 1:20.000 Geburten geschätzt. Glykosaminoglykane stellen komplexe Kohlenhydrate dar, die im Gewebe mit Proteinen zu großmolekularen Proteoglykanen verbunden werden. Sie werden intrazellulär synthetisiert, größtenteils in den Extrazellularraum ausgeschieden und in Lysosomen wieder abgebaut. Bei Defekten der lysosomalen Enzyme häufen sich abhängig vom spezifischen Enzymdefekt unterschiedliche Abbauprodukte in den Lysosomen verschiedener Gewebe an (. Tab. 12.8). Je nach dem betroffenen Gewebetyp kommt es zu komplexen systemischen Entwicklungsstörungen (Skelettdysplasien, Dysostosis multiplex, Kleinwuchs, mentale Retardierung) oder lokalen Organfunktionsstörungen (Kardiomyopathie durch Herzmuskeleinlagerung, Hornhauttrübung, Hepatosplenomegalie). Die Diagnose erfolgt durch Nachweis einer erhöhten Mukopolysaccharidausscheidung im Urin (24-h-Sammelurin) und dem spezifischen Nachweis der verminderten Enzymaktivität in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten. Eine molekulare Analyse der verschiedenen Krankheitsformen ist ebenfalls möglich. Insbesondere zwei der lysosomalen Speicherkrankheiten können das klinische Bild einer Arthritis imitieren. Beim Scheie-Syndrom (MPS I-S) handelt es sich um eine leichtere Form des α-Iduronidase-Mangels. Meist erst nach dem Kleinkindesalter fallen die betroffenen Kinder mit einer zunehmenden Steifigkeit bzw. Kontrakturen der Gelenke auf, besonders an Händen, Ellbogen und Knie, ohne Schwellung oder lokale Schmerzhaftigkeit. Radiologisch ergeben sich gelegentlich schwache Hinweise auf eine Dysostosis multiplex. Die Körperlängenentwicklung wie auch die Intelligenz sind normal. Die MPS des Typs IV (Morbus Morquio) manifestiert sich im frühen Kleinkindesalter und ist durch dysproportionierten Kleinwuchs, Herzklappenverdickung, Horn-

480

1

Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

. Tab. 12.8. Mukopolysaccharidosen (MPS Mukopolysaccharid; DS Dermatansulfat, HS Heparansulfat, KS Keratansulfat) Typ

Name

Vererbung

Mps

Enzymdefekt

Klinik

I-H

Pfaundler-Hurler

Autosomalrezessiv

DS, HS

α-L-Iduronidase

Dysostosis multiplex, Demenz, Hornhauttrübung, Herzversagen, Tod in Adoleszenz

I-S

Scheie (früher Typ V)

Autosomalrezessiv

DS, HS

α-L-Iduronidase

Gelenkkontrakturen und -ergüsse, Hornhauttrübung, normale Intelligenz

II

Hunter

X-rezessiv

DS, HS

Iduronatsulfatsulfatase

Wie I mit leichterem Verlauf

III-A

Sanfilippo-A

Autosomalrezessiv

HS

Heparansulfatsulfatase

Schwerer ZNS-Befund mit progredienter Demenz, Schlafstörung, Krampfanfällen

7

III-B

Sanfilippo-B

Autosomalrezessiv

N-Acetyl-α-DGlucosaminidase

Idem

8

III-C

Sanfilippo-C

Autosomalrezessiv

N-Acetyl-Transferase

Idem

9

III-D

Sanfilippo-D

Autosomalrezessiv

Idem

10

N-Acetyl-Glucosamin-6-Sulfatsulfatase

IV-A

Morquio-A

Autosomalrezessiv

Galaktosamin-6Sulfatsulfatse

Kurzrumpfiger Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Dysplasie

11

IV-B

Morquio-B

Autosomalrezessiv

β-Galaktosidase

Mildere Ausprägung von IV-A

12

VI

Maroteaux-Lamy

Autosomalrezessiv

DS

N-Acetyl-Galaktosamin-α-4-S-Sulfatase

Ähnlich I mit normaler Intelligenz

VII

Sly

Autosomalrezessiv

DS, HS

β-Glucuronidase

Dysostosis multiplex, variable Intelligenz, Hepatosplenomegalie

IX

Hyaluronidasemangel

Hyaluronidase

Multiple periartikuläre Weichteiltumore, Kleinwuchs

2 3 4 5 6

KS

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

hauttrübung bei normaler Intelligenz charakterisiert. Die Kinder entwickeln ab dem 3. Lebensjahr Ergüsse in den großen Gelenken (insbesondere Kniegelenk) und/oder eine zunehmende muskuloskelettale Schlaffheit. Im weiteren Verlauf treten Verdickungen und Bewegungseinschränkungen der kleinen Fingergelenke, die Entwicklung von Genua valga und ein watschelndes Gangbild auf. Radiologisch kann eine spondyloepiphysäre Dysplasie und eine Hypoplasie des Dens mit erhöhtem Risiko für eine atlantoaxiale Instabilität nachgewiesen werden. Die MPS IV-A wird durch einen Defekt der Galaktosamin-6-Sulfat-Sulfatase, die MPS IV-B durch den Defekt der β-Galaktosidase verursacht. Im Urin ist eine erhöhte Ausscheidung von Keratansulfat nachweisbar. Beide Enzymdefekte werden autosomal rezessiv vererbt. Eine spezifische kurative Therapie besteht nicht. Bei den Mukopolysaccharidosen werden allerdings in zunehmendem Umfang gentechnologisch hergestellte Enzymer-

satzpräparate zur dauerhaften Substitutionstherapie eingesetzt.

12.4.5 Mukolipidosen Bei den Mukolipidosen handelt es sich um Stoffwechselerkrankungen, die durch die intrazelluläre Speicherung von Glykosaminoglykanen und Spingolipiden ohne auffällige Glykosaminoglykanausscheidung im Urin charakterisiert sind. Neben variabel ausgeprägten skelettären Symptomen entwickeln die betroffenen Kinder regelmäßig neurologische und okuläre Auffälligkeiten. Die Typ-I-Mukolipidose ist durch eine Defizienz der Sialidase verursacht. Klinisch ähnelt sie dem M. Hurler (s. oben) mit rumpfbetontem Kleinwuchs, progredienten Gelenkkontrakturen und Symptomen der Dysostosis multiplex. Im Urin wird eine erhöhte Ausscheidung von sialinisierten Oligosacchariden nachgewiesen.

12.4 · Stoffwechselerkrankungen, Skelettdysplasien und Bindegewebserkrankungen

Die Mukolipidose der Typen II und III werden durch die Defizienz der Phosphotransferase verursacht. Bei der schweren Verlaufsform (Typ II, »I-cell disease«) fallen die Patienten schon im Säuglingsalter durch einen Hurler-Phänotyp mit Dysostosis multiplex auf. Weitere Symptome sind dysproportionierter rumpfbetonter Kleinwuchs und ausgeprägte Gelenkkontrakturen. Der Name »I-celldisease« wird auf den Nachweis von intrazellulären Einschlusskörperchen (Inclusions) in kultivierten Fibroblasten zurückgeführt. Patienten mit der rasch progredienten Form werden in der Regel nicht älter als 10 Jahre. Die milde Verlaufsform (Typ III, Pseudo-Hurler-Dystrophie) manifestiert sich ebenfalls durch dysproportionierten Kleinwuchs und eine spondyloepiphysäre Dysplasie. Meist nach dem 2. Lebensjahr entwickelt sich die eingeschränkte Beweglichkeit zunächst von Schulter- und Hüftgelenken, später auch der kleinen Fingergelenke. Die Prognose hinsichtlich der Lebenserwartung ist gut.

12.4.6 Sphingolipidosen Sphingolipidosen sind seltene genetisch determinierte Enzymdefekte, die mit einer pathologischen Speicherung von Sphingolipiden in verschiedenen Körperzellen einhergehen. Drei Krankheiten aus dieser Gruppe, M. Gaucher, M. Farber und M. Fabry, manifestieren sich mit muskuloskelettalen Symptomen.

Morbus Gaucher Der M. Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit, bei der es infolge eines Defekts der Glukozerebrosidase (auf Chromosom 1q21) zur Speicherung von Glukozerebrosiden in retikoloendothelialen Zellen (Gaucher-Zellen) besonders im Knochenmark, der Milz, der Leber und in den Lymphknoten kommt. Es werden in Abhängigkeit von der klinischen Verlaufsform 3 Typen unterschieden. 5 Patienten mit Typ I (chronischer nichtneuronopathischer Typ, adulter Typ) entwickeln im jungen Erwachsenenalter neben der typischen Splenomegalie eine Osteoporose mit Neigung zu pathologischen Frakturen, insbesondere von Femur und Wirbelkörpern. 5 Bei Typ II (akuter infantiler neuronopathischer Typ) dominieren neurologische Symptome meist schon im Säuglingsalter. 5 Typ III tritt im Adoleszentenalter auf (subakuter juveniler neuronopathischer Typ) und manifestiert sich ähnlich Typ I, allerdings in Kombination mit neurologischen Symptomen wie Demenz und therapieresistenten Anfallsleiden. Diagnostisch können die typischen Gaucher-Zellen im Knochenmark bzw. Glukozerebrosidspeicherungen in Le-

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berbiopsaten nachgewiesen werden. Die diagnostische Bestätigung des Enzymdefekts erfolgt durch die Messung der Enzymaktivität in Leukozyten oder Fibroblastenkulturen. Therapeutisch werden bei Typ I erfolgreich rekombinante Enzymersatzpräparate eingesetzt. Die regelmäßige Enzymsubstitutionstherapie führt zur Rückbildung der Speicherphänomene und der skelettalen Symptome. Neurologische Ausfälle sind auch unter Enzymersatztherapie nicht reversibel, sodass diese Option bei Typ II nicht erfolgreich eingesetzt werden kann. Hinsichtlich der Wirksamkeit der Ersatztherapie bei Typ III liegen noch keine ausreichenden Studienerfahrungen vor.

Morbus Farber Der M. Farber (Lipidgranulomatose) ist ein seltener autosomal-rezessiv vererbter Defekt der lysosomalen sauren Ceramidase. Das nicht abgebaute Glykolipid Ceramid akkumuliert im Zytoplasma von Fibroblasten, Histiozyten, Makrophagen und Nervenzellen. Die Ceramidablagerung induziert eine Fremdkörperreaktion, die zur Ausbildung von Gewebsgranulomen führt. Histopathologisches Korrelat sind proliferierende Mesenchymalzellen. Von den Speicherphänomenen und der Granulombildung sind insbesondere das Zentralnervensystem, innere Organe, lymphatisches Gewebe, Haut, Knochen und Synovia betroffen. Schon früh entwickeln die Patienten rötliche, schmerzhafte Schwellungen und subkutane Knötchen im Verlauf von Sehnenscheiden und Gelenken. Bevorzugt betroffen sind die kleinen Finger- und Handgelenke, sowie Ellbogen-, Knie- und Sprunggelenke. Die häufig auffällig heisere Stimme der Patienten ist auf epiglottale und laryngeale Einlagerungen zurückzuführen, die darüber hinaus auch das rekurrierende Auftreten pulmonaler Infektionen begünstigen. Bei ZNS-Beteiligung kann eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung auftreten. Diagnostisch werden die Ceramideinlagerungen in bioptisch gewonnenen Granulomen bzw. der Enzymdefekt in kultivierten Fibroblasten nachgewiesen. Der klinische Verlauf ist variabel, insgesamt ist die Prognose bei fehlender suffizienter Therapie allerdings schlecht. Grundsätzlich erscheint der Einsatz einer Knochenmarktransplantation möglich, insbesondere wenn keine ZNSBeteiligung vorliegt. Die Gelenkschmerzen können durch nichtsteroidale Antiphlogistika positiv beeinflusst werden, ohne dass dies jedoch die klinische Progression der Krankheit aufhält.

Morbus Fabry Der M. Fabry beruht auf einer seltenen X-chromosomal vererbten Defizienz der Ceramidtrihexosidase α-Galaktosidase A, die zur Akkumulation von Ceramiddi- und -trihexosiden in Endothelzellen, glatten Muskelzellen der Gefäßwand sowie in Ganglien und perineuralen Zellen führt. Die Variabilität der klinischen Symptome kommt dadurch

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Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

zustande, dass bevorzugt das Gefäßsystem von den Ceramideinlagerungen betroffen ist. Histopathologisch werden Schaumzellen in der Muskulatur, dem retikoloendothelialen System und in Nierenbiopsien nachgewiesen. Die betroffenen Knaben entwickeln im Schulalter oder der frühen Adoleszenz rekurrierende Fieberschübe und ausgeprägte arthritische Beschwerden an den distalen Extremitäten. Die Klinik geht mit charakteristischen, als Brennen beschriebenen Schmerzkrisen in den betroffenen Gelenken sowie mit Akroparästhesien einher. Im weiteren Verlauf treten Schwellungen besonderes der Finger-, Ellbogen- und Kniegelenke mit konsekutiver Entwicklung von Gelenkfehlstellungen auf. An der Haut entwickelt sich häufig ein papulöses, livide verfärbtes Exanthem (Angiokeratom). Die Diagnose kann durch Messung der Enzymaktivität in kultivierten Fibroblasten und Leukozyten gestellt werden. Im Urin werden große Mengen von Ceramiddiund -trihexosiden ausgeschieden. Die gelenkbetonten Schmerzen können durch Phenytoin und/oder Carbamazepin positiv beeinflusst werden. Die seit kurzer Zeit verfügbare Enzymersatztherapie mit rekombinanter α-Galaktosidase ist erfolgreich, kann allerdings schon eingetretene zentralnervöse Symptome nicht mehr korrigieren. Unbehandelt sterben die Patienten meist infolge renaler, kardialer und zentralnervöser Komplikationen im frühen Erwachsenenalter. Heterozygote Anlageträgerinnen entwickeln gelegentlich eine milde Verlaufsform der Erkrankung.

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12.4.7 Alkaptonurie

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Die Alkaptonurie ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Aminosäurestoffwechselkrankheit, bei der es aufgrund eines Defekts der Homogentisinsäureoxidase im Tyrosinabbau zur Akkumulation von Homogentisinsäure kommt. Homogentisinsäure polymerisiert zu dunklen Pigmenten, die zur typischen dunklen Verfärbung (Alkaptonurie) des Urins führen. Durch Alkalisierung des Urins kann dieser Effekt verstärkt werden. Die Ablagerung der sog. ochronotischen Pigmente in Bindegewebe und Knorpel induziert wahrscheinlich über lokale toxische Effekte ausgeprägte degenerative Veränderungen (Ochronose). Während der dunkle Urin schon früh auffällt, entwickelt sich die ochronotische Osteoarthritis meist erst im 2.–3. Lebensjahrzehnt mit typischen degenerativen Wirbelsäulenveränderungen. Eine Einschränkung der Phenylalanin- und Tyrosinzufuhr ist ohne befriedigenden Effekt auf den klinischen Verlauf.

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12.4.8 Homocystinurie Die Homocystinurie oder Hyperhomocysteinämie ist eine sehr seltene Aminosäurestoffwechselerkrankung (Inzidenz ~1:350.000) und beruht meist auf einem autosomal-rezessiv vererbten Defekt der Cystathion-β-Synthetase. Das Enzym katalysiert den Abbau von Homocystein über Cystathion zu Cystein. Alternativ wird Homocystein zu Methionin remethyliert. Beide Umbauschritte finden physiologisch etwa im gleichen Verhältnis statt. Methionin dient nach Umwandlung zu S-Adenosylmethionin als Methylgruppendonor für eine Vielzahl von Enzymen, die Methylgruppen übertragen. Dabei wird S-Adenosylmethionin in S-Adenosylhomocystein umgewandelt, welches dann zu Adenosin und Homocystein hydrolisiert. Durch die Abbaustörung des Homocysteins kommt es zur Akkumulation der Aminosäure, die normalerweise nur in geringen Konzentrationen im Serum und nicht im Urin nachweisbar ist. Wahrscheinlich induziert die Hyperhomocysteinämie Gefäßläsionen, die für die frühe Entwicklung artherosklerotischer Veränderungen und von Kollagenstrukturdefekten verantwortlich sind. Klinisch erinnert der Habitus der Patienten an ein Marfan-Syndrom. Die betroffenen Kinder sind hochgewachsen, haben lange Extremitäten, eine Arachnodaktylie, einen hohen Gaumen und leiden unter Myopie, Retinadegeneration und Linsenluxation. Häufig entwickeln sich kutane Ulzerationen und livide Hautverfärbungen an den Wangen und Extremitäten. Schon im Kleinkindesalter manifestiert sich eine meist generalisierte Osteoporose. Typisch sind degenerative Veränderungen an der Wirbelsäule (Fischwirbel) und Frakturen der langen Röhrenknochen. Im Gegensatz zum Marfan-Syndrom ist die Gelenkmotilität jedoch eher eingeschränkt. Etwa die Hälfte der Patienten leidet zudem unter einer psychomotorischen Retardierung und zerebralen Krampfanfällen. Die Diagnose kann durch Nachweis von erhöhten Homocysteinwerten in Serum und Urin gestellt werden. Die Therapie besteht aus Reduktion der Methioninzufuhr bei gleichzeitiger Supplementierung von Cystein und Gabe von Betain (6 g/Tag). Bei einem Teil der Patienten kann durch Gabe von Vitamin B6 (Pyridioxin) eine Restaktivität der Cystathion-β-Reduktase induziert werden. Wichtiges Ziel der Therapie ist es, schwere thromboembolische Komplikationen und die Entwicklung einer frühen Artherosklerose zu verhindern.

12.4.9 Skelettdysplasien Der Begriff Osteochondrodysplasien umfasst eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die die Anlage und/oder Entwicklung von Knochen und/oder Knorpelgewebe betreffen. Die klinische Manifestation dieser Krankheiten ist

12.4 · Stoffwechselerkrankungen, Skelettdysplasien und Bindegewebserkrankungen

außerordentlich variabel. Neben frühkindlichen letalen Verläufen imponieren vielfältige Wachstumsstörungen, degenerative Prozesse und frühzeitige Arthrosen. Führende klinische Hinweise sind dysproportionierter Kleinwuchs, Verbiegungen und rezidivierende Frakturen von Röhrenknochen ohne adäquates Trauma, oder das Auftreten symmetrischer, nicht entzündlicher Gelenkveränderungen. Bei Verdacht auf eine Skelettdysplasie sollte zunächst eine Primärdiagnostik durch Röntgen der Wirbelsäule in zwei Ebenen, des Beckens und des Handskeletts veranlasst werden. Ergeben sich Hinweise auf eine generelle Skeletterkankungen, so sollten weitere gezielte diagnostische Maßnahmen in einem Spezialzentrum für Kleinwuchs veranlasst werden.

Achondroplasie und Hypochondroplasie Die beiden Erkrankungen werden durch Mutationen des Rezeptors für Fibroblastenwachstumsfaktor hervorgerufen, die zu Störungen der Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten in den Wachstumszonen der Knochen führen. Die Achondroplasie stellt mit einer Inzidenz von etwa 1:15.000 die häufigste Skelettdysplasie dar. Meist schon bei Geburt fälllt eine dysproportionierte Körperentwicklung auf. Kardinalsymptome sind dysproportionierter Kleinwuchs mit einer Endgröße zwischen 120 und 140 cm bei relativ langem Rumpf, sowie Makro- und Megalenzephalie mit Erweiterung der Liquorräume und charakteristisch eingesunkener Nasenwurzel. Weiterhin bestehen auffällig kurze Finger und eine ausgeprägte Hypermotilität der Gelenke. In den ersten Lebensjahren sind die Kinder eher hypoton und weisen eine allerdings nur passager verzögerte motorische Entwicklung auf. Im weiteren Verlauf normalisiert sich der Entwicklungsrückstand, die Intelligenz der Kinder ist normal. Mit Beginn des Laufens entwickelt sich meist eine ausgeprägte Lendenlordose. Kinder mit Achondroplasie neigen infolge der veränderten Anatomie des Schädels zur rezidivierenden Infektionen der oberen Luftwege, insbesondere zu Otitiden. Im Wachstum tritt gelegentlich eine progrediente Einengung des kraniospinalen Übergangs auf, die zu distalen neurologischen Ausfällen führen kann. In diesen Fällen ist eine neurochirurgische Dekompressionstherapie erforderlich. Auch bei der Hypochondroplasie steht der dysproportionierte kurzgliedrige Kleinwuchs mit einer durchschnittlichen Endgröße zwischen 130 und 150 cm im Vordergrund. Weitere Symptome sind Makrozephalie, Genua vara und vermehrte Lendenlordose. Radiologisch imponieren bei beiden Krankheitsbildern die verkürzten Röhrenknochen und Schenkelhälse, quadratische Beckenschaufeln und initial abgeflachte, später eher hohe Wirbelkörper.

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Diasthrophe Dysplasie Der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung liegen Mutationen im Sulfattransportersystem zugrunde. Neben dem dysproportionierten Kleinwuchs fallen eine progrediente Kyphoskoliose, Gelenkkontrakturen besonders des Schultergürtels und der Hüftgelenke, sowie das Auftreten von Klumpfüssen auf. Bei etwa einem Viertel der Patienten wird eine Gaumenspalte beobachtet. Radiologisch finden sich Verkürzungen und metaphysäre Auftreibungen der Röhrenknochen, die progrediente Kyphoskoliose und eine Hypoplasie besonders der zervikalen Wirbelkörper, mit dem Risko einer atlantoaxialen Instabilität.

Kollagenopathien Mutationen, die die Struktur der Kollagene betreffen, resultieren in skelettären Entwicklungsstörungen, deren klinische Manifestationen von neonatal letalen Verläufen über dysproportionierten Kleinwuchs bis zu relativ normaler Skelettentwicklung mit progredienten arthrotischen Veränderungen reichen.

Spondyloepiphysäre Dysplasie congenita Es handelt sich um eine autosomal-dominant erbliche Dysplasie, die durch Mutationen im Kollagen-2-Gen (A1) verursacht wird. Symptome sind Kleinwuchs unter 140 cm mit Verkürzung der Extremitäten und normal konfigurierten Händen, kurzer Rumpf, flaches Mittelgesicht und ausgeprägte Myopie. Radiologisch sind Ossifikationsverzögerungen nachweisbar, die insbesondere Wirbelkörper (Platyspondylie), Becken und die proximalen Femurephiphysen betreffen. Bei Vorliegen einer Hypoplasie des Dens axis besteht ein erhöhtes Instabilitätsrisiko der zervikalen Wirbelsäule, das durch entsprechende Funktionsaufnahmen abgeklärt werden muss. Die früh auftretenden arthrotischen Veränderungen sind wahrscheinlich auf die mangelnde Stabilität und die reduzierte Belastbarkeit des Knorpels zurückzuführen.

Stickler-Syndrom Die Erkrankung wird durch Mutationen im COL2A1-, COL11A1-, oder CoL11A2-Gen ausgelöst. Die Körperlängenentwicklung der Patienten kann eingeschränkt, aber auch normal sein. Initial fällt ein marfanoider Habitus mit Feingliedrigkeit und Überstreckbarkeit der Gelenke auf. Im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten infolge der gestörten Kollagenstabilität schmerzhafte arthrotische Bewegungseinschränkungen. Radiologisch sind die verzögerte Ossifikation, die flachen Wirbelkörper und schlanke Diaphysen bei breiten Metaphysen führende diagnostische Kriterien. Auch monosymptomatische Verläufe mit alleiniger Arthrose oder alleiniger Myopie sind möglich.

Pseudoachondroplasie Die Erkrankung ist Folge von Mutationen im COMP (»cartilage oligogomeric matrix protein«) kodierenden

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Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

Gen. Klinisch manifestiert sich die Krankheit im Keinkindesalter durch einen dysproportionierten Kleinwuchs mit langem Rumpf und kurzen Extremitäten. Im Unterschied zur Achondroplasie ist die Schädelkonfiguration unauffällig. Aufgrund der Knorpelstoffwechselstörung entwickeln die Patienten frühzeitig arthrotische Beschwerden, besonders in Hüft- und Kniegelenken.

Multiple epiphysäre Dysplasie Für die Krankheitsgruppe sind Mutationen im COMP oder Kollagen-Typ-IX-Gen (COL9A2) verantwortlich. Bei nur geringgradig eingeschränkter Körperlängenentwicklung imponieren frühzeitige arthrotische Veränderungen und Gelenkschmerzen besonders in der Hüfte mit konsekutiver Entwicklung eines watschelnden Gangbildes. Radiologisch finden sich epiphysäre Veränderungen im Sinne einer verzögerten Ossifikation mit flachen Epiphysen und abgeflachte Wirbelkörper. Monosymptomatische Verläufe mit ausschließlicher Hüftarthrose sind beschrieben, weshalb differenzialdiagnostisch auch das Vorliegen eines beidseitigen M. Perthes erwogen werden muss.

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Progressive pseudorheumatoide Arthropathie des Kindesalter

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Bei dieser sehr seltenen Form einer Skelettdysplasie handelt es sich um die Folgen von Mutationen im WISPP3Gen. Die Klinik imitiert eine frühe juvenile idiopathische Arthritis. Schon im Kleinkindesalter manifestiiert sich eine meist an den Hüftgelenken beginnende progressive Gelenkversteifung. Weitere Symptome sind morgendliche Gelenksteifigkeit, Weichteilschwellungen und verminderte Beweglichkeit der zervikalen Wirbelsäule. Radiologisch werden flache Wirbelkörper mit Ossifikationsdefekten und breite Enden der proximalen und medialen Phalangen nachgewiesen.

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Metaphysäre Dysplasie vom Typ Schmid

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Diese Form der Skelettdysplasie wird durch Mutationen im Kollagen Typ X kodierenden Gen (COL10A1) hervorgerufen. Die Krankheit manifestiert sich mit moderatem Minderwuchs (Endgröße 130–160 cm) und progredienter Entwicklung von Coxa vara und Genua vara sowie Verkrümmungen des Femurs. Radiologisch fallen metaphysäre Unregelmäßigkeiten im Bereich der großen Gelenke an der unteren Extremität auf.

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12.5

Pseudorheumaknoten

F. Zepp

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Definition. Pseudorheumaknoten sind subkutan gelegene, gutartige granulomatöse Hautveränderungen bevorzugt im Bereich der unteren Extremitäten, die histopathologisch Granulomen (Rheumaknoten) bei juveniler

idiopathischer Arthritis gleichen und eine hohe spontane Rückbildungstendenz besitzen. Häufigkeit. Granulomata können in jedem Lebensalter auftreten. Die Form des subkutanen Granuloma annulare entwickelt sich am häufigsten bei jungen Kindern (Altersgipfel 2–9 Jahre), wird aber auch bei Erwachsenen gesehen. Überwiegend wird in der Literatur von einer gleichen Manifestationsrate für Mädchen und Knaben berichtet. Klassifikation. Pseudorheumaknoten (Synonym: subku-

tanes Granuloma annulare) stellen einen Subtyp des Granuloma annulare dar. Das Granuloma annulare ist eine bei Kindern relativ häufig vorkommende selbstlimitierende inflammatorische Hauterkrankung. Weitere Formen sind das lokalisierte, das generalisierte oder disseminierte und das perforierende Granuloma annulare. Ätiologie, Pathogenese, Pathologie. Die Ätiologie der Pseudorheumaknoten ist nicht bekannt. In der Anamnese findet sich nur selten ein Hinweis auf ein vorangehendes Trauma oder lokale entzündliche Veränderungen der Haut. Pathohistologisch gleichen die Veränderungen Rheumaknoten bei chronischer Arthritis mit pallisadenartig angeordneten Histiozyten und zentraler nekrotischer Zone degenerierten Kollagens. Bisher hat sich keine eindeutige Assoziation der subkutanen Granulome zu chronischen Gelenkerkrankungen bestätigen lassen. Obwohl sie histologisch auch der Necrobiosis lipoidica diabeticorum ähneln, haben sich bislang auch keine eindeutigen Hinweise über ein vermehrtes Auftreten der Pseudorheumaknoten bei Diabetes mellitus belegen lassen. Klinische Symptome. Pseudorheumaknoten manifestie-

ren sich in der Regel als nicht schmerzhafte, immobile subkutane Indurationen. Die das Granulom überdeckenden Hautregionen sind nicht pathologisch verändert. Die Knoten entwickeln sich solitär oder multipel, können eine schnelle Größenzunahme über einige Wochen aufweisen und persistieren nicht selten über mehrere Monate. Die durchschnittliche Größe liegt zwischen 2 mm und 5 cm. Nur in Ausnahmefällen sind die subkutanen Hautveränderungen (druck)schmerzhaft. In etwa 65% der Fälle entwickeln sich die Knoten als solitäre Läsionen im Bereich der unteren Extremitäten, bevorzugt in prätibialer Lokalisation. Weitere Prädilektionsstellen sind die oberen Extremitäten, das Gesäß, das Gesicht und der behaarte Kopf. Selten sind die Augenlider betroffen. In 19–75% der Fälle kommt es nach spontaner Regression zum Wiederauftreten der Granulomata sowohl in gleicher wie in neuer Lokalisation. Auch bei rekurrierendem Auftreten bilden sich die Hautveränderungen jedoch ohne spezifische Therapie zurück.

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12.6 · Wachstumsschmerzen

Diagnose. Aufgrund der subkutanen Lokalisation der oft schnell wachsenden Hautveränderungen ist die klinische Diagnose nicht immer einfach. Neben der physischen Untersuchung geben sonografische, radiologische und MRtomografische Untersuchungen nur eingeschränkt eine diagnostische Hilfestellung. Differenzialdiagnostisch müssen Traumata, Infektionen, Tumoren, metabolisch bedingte Knochen- oder Hautveränderungen und chronisch inflammatorische bzw. autoimmunologische Prozesse erwogen werden. Durch eine sorgfältige Anamnese, insbesondere im Hinblick auf allgemeine körperliche Belastbarkeit, Appetit- und Gewichtsentwicklung, sowie systemische Begleitsymptome wie Fieber können relevante Differenzialdiagnosen unwahrscheinlich gemacht werden. Die Bestimmung eines Blutbildes mit Differenzialblutbild sowie von Entzündungsparametern (BSG, CRP) erlauben weitgehend den Ausschluss einer infektiösen oder entzündlichen Erkrankung. In Ausnahmefällen, z. B. bei schmerzhaftem oder schnell wachsendem Befund, ermöglichen die Biopsie oder Exzision und histologische Aufarbeitung eine weitere Differenzierung.

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Wachstumsschmerzen

F. Zepp Definition. Der Begriff »Wachstumsschmerzen« be-

schreibt rekurrierende, selbstlimitierende Schmerzensensationen in den (unteren) Extremitäten, die in der Regel abends und nachts auftreten, nicht eindeutig muskuloskelettalen Strukturen zugeordnet werden können und keine bekannte Ursache haben. Häufigkeit. Mangels eindeutiger klinischer Kriterien für Wachstumsschmerzen sind Aussagen zur Häufigkeit des Krankheitsbildes nur eingeschränkt möglich. In der Regel treten Wachstumsschmerzen bei Kindern im Alter zwischen 2 und 12 Jahren auf, etwas häufiger bei Mädchen als bei Knaben. Die in der Literatur berichtete Prävalenz liegt abhängig von klinischer Definition, Altersgruppe und genetischem Hintergrund der untersuchten Population zwischen 4 und 37%. Im Schulkindalter klagen etwa 10–20% aller Kinder irgendwann einmal über derartige Schmerzen.

Therapie. Pseudorheumaknoten haben eine ausgezeich-

nete spontane Rückbildungstendenz, sodass grundsätzlich eine zuwartende Haltung empfohlen werden sollte. In der Literatur wird über eine Vielzahl von Therapieoptionen berichtet, u. a. Okklusionsverbände mit Kortison oder Einsatz von Dapsone, Kaliumiodid, Niacinamid, Chlorambucil und Isoretinoiden. Alle diese Maßnahmen haben jedoch zu keinen überzeugenden Therapieerfolgen geführt. Auch bei schnell wachsenden Knoten ist eine chirurgische Exzision in der Regel nicht sinnvoll. Im Zweifelsfall, wenn eine definitive Diagnose angestrebt wird, sollte eine begrenzte Biopsie vorgenommen werden. Dies beeinflusst aber keinesfalls den Krankheitsverlauf, insbesondere da Pseudorheumaknoten häufig rekurrieren. Prognose. Die Prognose der gutartigen Hautverände-

rung ist exzellent. Entsprechend den Angaben in der Literatur kommt es bei ausreichend zuwartender Haltung immer zur Spontanregression.

Literatur Chung S, Frush DP, Prose NS et al. (1999) Subcutaneous granuloma annulare: MR imaging features in six children an literatur review. Radiology 210: 845–849 Felner EI, Steinberg JB, Weinberg AG (1997) Subcutaneous granuloma annulare: a review of 47 cases. Pediatrics 100: 965–967 Grogg KL, Nascimento AG (2001) Subcutaneous granuloma annulare in childhood: clinicopathologic features in 34 cases. Pediatrics 107: E42

Klassifikation. Das Krankheitsbild ist klinisch nicht ein-

deutig charakterisiert, eine allgemein anerkannte Klassifikation existiert nicht. Schon in der medizinischen Literatur des frühen 19. Jahrhunderts werden wachstumassoziierte Schmerzen beschrieben. Sie sind von chronischen Gelenkerkrankungen, rheumatischem Fieber und anderen muskuloskelletären inflammatorischen Krankheiten abzugrenzen. Wachstumsschmerzen haben immer einen benignen Verlauf und verschwinden meist innerhalb von 1–2 Jahren. Ätiologie, Pathogenese, Pathologie. Die Ursache von Wachstumsschmerzen ist nicht bekannt. Obwohl sie zeitlich mit der Phase des kindlichen Wachstums koinzidieren, gibt es keinerlei wissenschaftliche Hinweise dafür, dass biologische Vorgänge des Wachsens Schmerzen induzieren. Wachstumsschmerzen treten nicht bevorzugt in Phasen beschleunigten Wachstums auf. Sie werden auch von Kindern mit Wachstumsstörung oder -verzögerung beklagt. Die Präsenz von Wachstumsschmerzen hat keinen negativen Einfluss auf das individuelle Wachstumsverhalten. Psychogene Ursachen werden diskutiert, allerdings liegen hierzu keine systematischen Untersuchungen vor. Haltungsstörungen, Müdigkeit und chronische Überlastung des Skelettapparats z. B. durch sportliche Aktivitäten werden ebenfalls als Ursache in Betracht gezogen. Populationsbezogene Studien weisen darauf hin, dass über Wachstumsschmerzen häufig im Zusammenhang mit anderen Schmerzsymptomen wie Kopf- und Bauchschmerzen berichtet wird. Möglicherweise haben die betroffenen Kinder eine niedrigere Schmerzschwelle.

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Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

Klinische Symptome. Trotz der unscharfen klinischen Definition werden die folgenden klinischen Symptome regelmäßig im Kontext von Wachstumsschmerzen beschrieben. Die Beschwerden treten üblicher Weise im Vorschulund Schulalter auf und werden primär in der unteren Extremität wahrgenommen. Es handelt sich um bilaterale, als dumpf empfundene, in der Tiefe lokalisierte Schmerzen, die nicht eindeutig einer muskuloskelettalen Struktur zugeordnet werden können. Oberschenkel und Wadenregion sind am häufigsten betroffen. Schmerzen in der oberen Extremität kommen selten vor, und dann ausschließlich in Zusammenhang mit primären Beschwerden in den Beinen. Ältere Kinder (>6. Lebensjahr) beschreiben die Schmerzen auch als krampfartige, kriechende Sensation oder als Ruhelosigkeit der Beine. Die Schmerzen treten paroxysmal auf mit schmerzfreien Intervallen von Tagen bis Monaten. Üblicherweise entwickeln sich die Schmerzen am Abend oder über Nacht. Die Schmerzqualität kann so ausgeprägt sein, dass Kinder aus dem Schlaf heraus erwachen und anhaltend weinen. In den Morgenstunden tritt meist eine spontane Besserung ein. Nur wenige Patienten klagen über isolierte Schmerzen während des Tagesverlaufs. Die Schmerzwahrnehmung kann durch Massage, Wärmeapplikation oder den Einsatz von Analgetika (Ibuprofen) gelindert werden. Normalerweise ist die Lebensführung der betroffenen Kinder (Schulbesuch, sportliche Aktivitäten) nicht eingeschränkt. Der körperliche Untersuchungsbefund während und nach Schmerzperioden ist unauffällig. Etwa ein Drittel der betroffenen Kinder klagt über weitere Schmerzsymptome wie Kopf- oder Abdominalbeschwerden. Meist ergibt die Familienanamnese Hinweise auf ähnliche Beschwerden während der Kindheit bei Eltern oder weiteren Verwandten. Diagnose. Allgemein akzeptierte diagnostische Kriterien existieren nicht (s. oben). Die Diagnose kann gestellt werden, wenn ein Kind sich mit der typischen Anamnese hinsichtlich Alter und Beschwerden, ohne objektivierbare klinische Befunde und ggf. unauffälligen Zusatzuntersuchungen (Labor, apparative Untersuchungen) präsentiert. Die Schmerzen treten üblicherweise spät am Tag oder nachts auf, führen häufig zum Erwachen, sind nicht eindeutig gelenkbezogen und werden durch körperliche Belastung verstärkt. Wachstumsschmerzen manifestieren sich intermittierend mit beschwerdefreien Intervallen von wenigstens einigen Tagen. Voraussetzung für die Diagnosestellung ist ein monatliches Auftreten über mindestens 3 Monate. Die physische Untersuchung sowie Laborstudien und technische Untersuchungen wie Sonografie oder Röntgen liefern keine pathologischen Resultate. ! Die Diagnose »Wachstumsschmerzen« ist eine Ausschlussdiagnose. Sie muss in der Verlaufsbeobachtung

insbesondere bei lang anhaltenden Beschwerden regelmäßig sorgfältig überprüft werden. Differenzialdiagnostisch müssen Krankheiten des rheumatischen Formenkreises, insbesondere juvenile Spondyloarthropathien und andere Arthritiden, Traumata (Überlastungsreaktionen, Stressfrakturen), Tumoren (Leukämien, Osteosarkome, Osteoidosteom), Osteomyelitiden, Osteonekrosen (M. Perthes), metabolische Erkrankungen (Rachitis, Vitamin-C-Mangel), Perfusionsstörungen, neurologische Ursachen (spinale Tumoren) und Schmerzverstärkungssyndrome (Fibromyalgie) in Betracht gezogen werden.

Grundsätzlich sind bei unauffälligem physischem Untersuchungsbefund Laboruntersuchungen nicht zwingend indiziert. Zum orientierenden Ausschluss eines entzündlichen Geschehens sind die Bestimmung eines Blutbildes mit Differenzialblutbild, der Blutsenkungsgeschwindigkeit, des CRP-Wertes, der LDH und des Harnsäurespiegels hilfreich. Gegebenenfalls ist eine sonografische bzw. radiologische Untersuchung der betroffenen Körperregion (mit angrenzenden Gelenken) in Erwägung zu ziehen. Pathologische Ergebnisse in diesen Tests stellen die Diagnose »Wachstumsschmerzen« in Frage. Therapie. Wichtiger Bestandteil der Therapie ist die Aufklärung der betroffenen Kinder und ihrer Familien über die harmlose Natur der Krankheit. Dadurch werden unnötige Sorgen und Ängste gemindert, und es wird die Voraussetzung geschaffen, dass die Kinder trotz der häufig länger anhaltenden Beschwerden ein normales Leben führen können. Eine Einschränkung der normalen Lebensführung, insbesondere von körperlichen Aktivitäten, führt nicht zu einer Besserung der Schmerzen und sollte daher auch nicht empfohlen werden. Akute Schmerzen können durch Massage, Wärmeapplikation und den Einsatz von Analgetika (nichtsteroidale Antirheumatika, z. B. Ibuprofen) positiv beeinflusst werden. Chronische Beschwerden können teilweise durch Muskeldehnungsübungen gelindert werden. Kinder die mehr als 4-mal pro Woche Schmerzepisoden erleben oder bei denen regelmäßig Störungen des Schlafs auftreten, sollten prophylaktisch mit einer abendlichen Dosis von Ibuprofen oder Naproxen behandelt werden. Solange die Beschwerden anhalten, sind regelmäßige Überprüfungen des klinischen Verlaufes in etwa dreimonatlichen Abständen erforderlich. Prognose. Der Krankheitsverlauf ist selbstlimitierend, üblicherweise verschwinden die Schmerzen in einem Zeitfenster von 1–2 Jahren, gelegentlich aber auch erst nach Abschluss der Adoleszenz.

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12.7 · Infektionen

Literatur Evans AM, Scutter SD (2004) Prevalence of »growing pains« in young children. J Pediatrics 145: 255–258 Hashkes PJ, Friedland O, Jaber L et al. (2004) Decreased pain threshold in children with growing pains. J Rheumatol 31: 610–613 Halliwell P, Monsell F (2001) Growing pains: a diagnosis of exclusion. Practioner 245: 620–623

12.7

Infektionen

M. Weiß Gelenkschmerzen oder Schmerzen z. B. an den oberen und unteren Extremitäten mit entsprechender Schonhaltung können ein wichtiger Hinweis auf eine Infektion am Knochen oder an den umgebenden Weichteilen sein. Grundsätzlich werden isolierte Infektionen der Knochen (Osteomyelitis) von übergreifenden Infektionen an Knochen und angrenzenden Gelenkstrukturen unterschieden (Osteoarthritis). Für die Entstehung einer Osteomyelitis oder Osteoarthritis durch Streuung von Bakterien auf hämatogenem Wege sind unterschiedliche Durchblutungsverhältnisse bei Kindern in verschiedenen Lebensaltern verantwortlich. Eine andere Ursache für Gelenk- und/ oder Knocheninfektionen sind äußere Verletzungen und eine lokale Invasion von Infektionserregern, die nach Ausbreitung im Gewebe knöcherne Strukturen erreichen. Dazu führen Riss- oder Schnittwunden ebenso wie Bissverletzungen, traumatische Quetschungen oder offene Frakturen. Bei operativen Eingriffen nach Verletzungen können Bakterien aus Wunden verschleppt werden und mit einer erheblichen Zeitverzögerung von Tagen oder Wochen zu einer Knochen- oder Gelenkentzündung führen (7 Kap. 12.1).

12.7.1 Definitionen und Klassifikation Hämatogene Osteomyelitis Unter einer hämatogenen Osteomyelitis versteht man eine über den Blutstrom nach Baktereninvasion entstehende Knochen- und Knochenmarkentzündung mit akutem oder chronischem, über 3–4 Wochen hinausgehenden Verlauf. Die Osteomyelitis bildet sich häufig in den Metaphysen langer Röhrenknochen. Wegen der oft verschleierten Symptomatik schwierig zu diagnostizieren sind die Osteomyelitiden an Beckenknochen oder Wirbelkörpern.

Nichthämatogene Osteomyelitis Nichthämatogen kann eine Osteomyelitis oder Osteoarthritis durch eine äußere Verletzung mit Eintritt von Bakterien über die Haut und anschließende Ausbreitung in das Gewebe entstehen. Auch Infektionen der Haut (Staphylodermie, Hautabszesse) und des Weichgewebes (Phlegmo-

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ne, Erysipel), die sich in der Nähe von großen oder kleinen Gelenken manifestieren, sind mögliche Ursachen einer per coninuitatem entstehenden Entzündung einer Gelenkkapsel (septische Arthritis). Bei Säuglingen und Kleinkindern kommt es oft zur weiteren Ausdehnung einer metaphysär beginnenden Osteomyelitis über den Epiphysenspalt in die Epiphysen- und Gelenkregion (eitrige Osteoarthritis).

Multifokale Osteomyelitis Eine bakteriell bedingte Osteomyelitis kann sich an mehreren Stellen des Körpers entwickeln, wobei diese Gefahr besonders bei Kindern im Säuglingsalter gegeben ist. Entsprechend wird diese von mehreren osteomyelitischen Herden gekennzeichnete Form, die bei ca. 10% der Osteomyelitiden von Kindern vorkommt, als multilokuläre oder multifokale Osteomyelitis bezeichnet. Da meist ein knöcherner Entzündungsherd in der klinischen Symptomatik in den Vordergrund tritt, muss bei der körperlichen Untersuchung und der weiteren Diagnostik an die Möglichkeit disseminierter Entzündungsherde gedacht werden. Von den bakteriellen, infektiös bedingten Osteomyelitiden abzugrenzen und separat zu definieren sind die chronisch rezidivierenden, nichtbakteriellen multifokalen, aber auch unilokulären Osteomyelitisformen (CRMO), die in 7 Kap. 12.8 ausführlich behandelt werden.

Spondylarthritis Eine besondere Form der bakteriellen Osteomyelitis stellt die infektiöse, hämatogen entstehende Entzündung der Wirbelkörperknochen dar, die als Spondylarthritis oder Spondylodiszitis bezeichnet wird.

Arthritis bei Virusinfektionen Primär wird in diesem Kapitel die bakterielle, schließlich eitrige Entzündung von Knochen und Gelenken behandelt. Jedoch kann es auch bei viralen Infektionen zur Gelenkbeteiligung mit Arthritis und typischen Entzündungszeichen kommen, wie es beispielsweise von Ringelröteln (Parvovirusinfektionen) oder Röteln bei Kindern und bei Erwachsenen bekannt ist. Erwähnt sei an dieser Stelle, dass es bei typischen Virusinfektionen des Kindesalters wie Varizellen in seltenen Fällen zu komplizierenden Gelenkbeteiligungen kommen kann. Begleitende oder nachfolgende Gelenkbeteiligungen bei Infektionen werden ausführlich an anderer Stelle behandelt (7 Kap. 6). ! Die akute infektiöse Osteomyelitis muss von anderen akuten, z. B. traumatischen oder chronischen entzündlichen Erkrankungen des Knochen- und Bewegungsapparates abgegrenzt werden. Bei der sog. chronischen Osteomyelitis ist frühzeitig an die nicht infektiös bedingten Knochenentzündungen zu denken.

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1

Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

12.7.2 Häufigkeit

8

Die über den Blutstrom entstehende Osteomyelitis oder Osteoarthritis kommt bei Jungen häufiger als bei Mädchen vor. Insgesamt handelt es sich bei den bakteriellen Osteomyelitiden um relativ seltene, jedoch für das Kindesalter wichtige und typische Infektionen, für die keine verlässlichen Inzidenzzahlen aus Deutschland zur Verfügung stehen. Durch die verbesserte mikrobiologische und radiologische Diagnostik sowie die Etablierung neuer diagnostischer Kriterien ergibt sich in den letzten Jahren das Bild einer besser möglichen Abgrenzung von infektiösen und nicht infektiös bedingten Osteomyelitiden (7 Kap. 12.8), sodass wahrscheinlich früher der Anteil vermuteter infektiös bedingter und antibiotisch oder chirurgisch behandelter Osteomyelitiden, gerade bei chronischen (»therapieresistenten«) Verläufen, überschätzt wurde.

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12.7.3 Ätiologie

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Zu einer Infektion von Knochen und Gelenken kommt es durch die Invasion von Bakterien. Dabei dominieren grampositive Bakterien, vor allem Staphylokokken, aber auch Streptokokken. Die bei oberen und unteren Atemwegsinfektionen bedeutsamen Pneumokokken mit ihren zahlreichen Serotypen können zu schweren invasiven Infektionen mit Gelenkbeteiligung führen. Das Erregerspektrum der Osteomyelitiden und Osteoarthritiden umfasst aber auch gramnegative Bakterien wie Haemophilus influenzae spp. oder Enterobacteriaceae wie Escherichia coli, die besonders bei Neugeborenen eine Gefahr darstellen. Es gibt also ein breites Erregerspektrum, sodass bei der Planung der antibakteriellen Behandlung auf die potenzielle Wirksamkeit der zur Initialtherapie verwendeten Antibiotika zu achten ist. Bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen sind besondere Erreger zu berücksichtigen. So treten bei Kindern mit Sichelzellanämie gehäuft Osteomyelitiden durch Salmonellenspezies auf. Eine Übersicht der bei Osteomyelitis und septischer Arthritis zu erwartenden Erreger zeigt . Tab. 12.9.

12.7.4 Pathogenese und Pathologie Die hämatogene Streuung von Bakterien im Knochen unterscheidet sich wegen des sich ändernden Durchblutungsmusters der langen Röhrenknochen in verschiedenen Lebensaltern. Grundsätzlich sind Kinder durch den im Knochen verlangsamten Blutstrom am Übergang der Endarterien in den Wachstumszonen in sinusoidale Venengeflechte gefährdet, dass sich Bakterien absiedeln und zu einer bakteriellen Entzündung im Knochen, beginnend in der Metaphyse, führen. Beim Säugling erfolgt

aber die Durchblutung des gesamten Knochens zentral aus der Metaphyse mit Kapillargefäßen, die über die noch nicht geschlossene Epiphysenfuge auch den gelenknahen Bereich des Knochens erreichen. Entsprechend werden in den Knochen gelangende Bakterien vor allem beim jungen Säugling über die Blutbahn bis in die Gelenkhöhle gespült und führen zu eine gefährlichen Osteoarthritis, d. h. einer gemeinsamen Entzündung von Knochengewebe und Gelenkhöhle. So dominieren beim Säugling mit einer resultierenden septischen Arthritis die Symptome der schmerzhaften Bewegungseinschränkung und Schonhaltung mit evtl. begleitender Schwellung und Rötung.

12.7.5 Klinische Symptome Auf eine Osteomyelitis deuten die klassischen Entzündungszeichen mit Schmerzen, Rötung, Überwärmung, Schwellung und Funktionseinschränkung (Bewegungseinschränkung oder Schonhaltung) hin. Diese Symptome sind bei der Osteomyelitis älterer Kinder vor allem bei Befall der Extremitäten ausgeprägt, während die Symptomatik bei Befall der Beckenknochen oder der Wirbelsäule oft uncharakteristischer erscheint und sich die Osteomyelitis nicht klinisch ohne weitere diagnostische Maßnahmen erschließt. Gefährlich ist die häufig nur mild ausgeprägte Symptomatik bei der Osteomyelitis und zur septischen Arthritis voranschreitenden Erkrankung von Säuglingen und Neugeborenen, bei denen das wichtigste klinische Zeichen neben den erhöhten Entzündungswerten die Schonung einer Extremität oder eine erkennbar schmerzhafte Bewegungseinschränkung bei der Prüfung der passiven Beweglichkeit ist. Die Manifestation einer bakteriellen Infektion an den Wirbelkörpern als Spondylitis oder bei gelenküberschreitendem Bild als Spondylodiszitis läuft oft über Tage oder Woche unbemerkt ab oder wird zunächst auf andere Ursachen zurückgeführt. Als Hauptsymptom wird die betroffene und schmerzhafte Wirbelsäulenregion von den Patienten durch eine Schonhaltung entlastet. Dies fällt bei Kleinkindern, die den Schmerz noch nicht lokalisiert angeben können, duch das sog. Dreifußzeichen im Sitzen auf, bei dem sich die Kinder im Sitzen mit den Händen nach hinten abstützen, oder dadurch, dass sie das Sitzen oder Laufen völlig verweigern und nur liegen wollen, sodass nicht selten eine andere, z. B. akute neurologische Erkrankung vermutet wird.

12.7.6 Diagnose Die Diagnose lässt sich im einfachsten Fall aus der akut aufgetretenen Schmerz- und klinischen Entzündungssymptomatik (7 12.7.5) in Zusammenhang mit den laborchemisch gefundenen Entzündungszeichen, einer mikro-

489

12.7 · Infektionen

12

. Tab. 12.9. Erreger der Osteomyelitis und septischen Arthritis im Kindesalter. (Nach Roos et al. 2003) Erreger

Besondere Fälle und Risikogruppen

Staphylococcus aureus (75–80%), Streptokokken der Gruppe A, Pneumokokken

Kinder aller Altersstufen

S. aureus, Streptokokken, Kingella kingae

Septische Arthritis

S. aureus, gramnegative Stäbchen

Chronische Osteomyelitis

Gramnegative Stäbchen, Candida albicans

Frühgeborene

Streptokokken der Gruppe B, Escherichia coli

Neugeborene

Haemophilus influenzae

Säuglinge und Kleinkinder

Brucellen

Kinder aus Mittelmeerländern

Pseudomonas aeruginosa

Patienten mit Neutropenie oder Leukämie, Kinder mit penetierenden Fußverletzungen

Gramnegative Bakterien, Mycobacterium tuberculosis, Brucellen

Osteomyelitis der Wirbelkörper oder des Beckens

Staphylococcus aureus

Diszitis

Anaerobier, Mischinfektionen

Osteomyelitis im Gesichtsbereich und bei Zahninfektionen, im Beckenbereich oder nach Bissverletzungen

Salmonellen

Sichelzellanämie

biologischen Bestätigung mit Erregernachweis und einer radiologischen Bilddokumentation der Knochenbeteiligung sichern. Nicht immer sind jedoch bei akutem Krankheitsbeginn und den notwendigen Überlegungen zum Therapiebeginn alle 4 Komponenten der Diagnostik positiv zu finden, sodass bei Klinik und typischen Laborbefunden auch vor einer mikrobiologischen Erregerbestätigung (aber erst nach der Abnahme der notwendigen mikrobiologischen Kulturen!) eine antibiotische Therapie oder eine weitere chirurgische Diagnostik und Therapie (7 12.7.7) einzuleiten ist. Labordiagnostik. Das Blutbild kann eine Leukozyto-

se und in der Differenzierung eine Neutrophilie mit einer fast immer vorhandenen Linksverschiebung aufweisen. Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist bei der akuten bakteriellen Entzündung ebenso erhöht wie das C-reaktive Protein (CRP). Diese Parameter sind jedoch bekanntermaßen keine spezifischen Laborwerte für eine bakterielle Infektion, sondern sie werden auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen, wie den systemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) oder anderen chronischen Entzündungen des Kindesalters, deutlich erhöht gefunden. Deshalb muss bei jedem Verdacht auf eine Osteomyelitis eine Blutkultur abgenommen und der mikrobiologische Erregernachweis versucht werden. Da mit der Blutkultur nur in maximal 50% der Fälle der Erregernachweis zu führen ist, sind die Möglichkeiten zur Gewinnung von weiteren Kulturen z. B. aus der lokalen Entzündung am Knochen bei einem punktablen Abszess oder aus einem

entzündeten Gelenk bei entsprechender Gelenkschwellung und ausreichender Flüssigkeitsansammlung unbedingt zu nutzen. So kann der bakterielle Erreger mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von 70% oder gar mehr isoliert werden. Neben der aeroben Kultur sollte auch eine anaerobe Kultur aus Blut, Eiter oder Punktionsmaterial angelegt werden, um die seltenen, aber möglichen Erreger zu finden. Biopsien des Knochengewebes sind in der Regel bei bakteriologisch, klinisch und radiologisch gesicherten Osteomyelitiden nicht notwendig. Jedoch sollte immer dann eine Knochenbiopsie auch zum Ausschluss differenzialdiagnostisch in Frage kommender maligner Erkrankungen erwogen und unter einer Narkose durchgeführt werden, wenn entsprechende diagnostische Zweifel bestehen. Bei einer Arthritis, die möglicherweise septisch bedingt ist, wird die Gelenkpunktion je nach Ausmaß der Flüssigkeitsansammlng und der Gefahr einer Gewebskompression durch den entstehenden Eiter nicht nur unter diagnostischen, sondern auch unter therapeutischen, entlastenden Aspekten durchgeführt. Diagnostisch dient die Punktion zum mikrobiologischen Erregernachweis (Gramfärbung und Kultur) sowie zur Messung des Zell- und Eiweißgehaltes im Punktat. Bei einer septischen Arthritis liegen die Granulozyen im Gelenkerguss in hoher Zahl (über 25.000/µl) vor. ! Bei klinischem Verdacht auf eine infektiöse Osteomyelitis oder Arthritis ist die unverzügliche Diagnostik notwendig, bei der sich laborchemische Entzündungszeichen, mikro-

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Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

biologische Untersuchungen und eine gestaffelte radiologische Diagnostik (Sonografie, Magnetresonanztomografie, ggf. Szintigrafie und konventionelle Röntgenaufnahmen) ergänzen.

Bildgebende Diagnostik. Vor Einführung der Ultraschalldiagnostik war nur die szintigrafische Untersuchung zur frühen Darstellung der entzündlichen Veränderungen am Knochen geeignet, während konventionelle Röntgenaufnahmen in der Frühphase der akuten Osteomyelitis noch keine Erkennung der beginnenden knöchernen Veränderunen erlaubten. Hier hat sich durch die Etablierung der pädiatrischen Ultraschalldiagnostik ein wesentlicher Fortschritt sowohl bei der Ostemyelitis als auch bei der Osteoarthritis ergeben. Den Verdacht auf eine Osteomyelitis der langen Röhrenknochen kann eine sonografische Untersuchung durch frühen Nachweis eines Weichteilödems unterstützen. Im Verlauf treten subperiostale Abszessbildungen und Erosionen der knöchernen Kortikalisstrukturen hinzu, die ebenfalls sonografisch dokumentierbar sind. Evidenz Während die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung des Knochens nur um 60% liegt, ist die hohe Spezifität positiver Ultraschallbefunde am Knochen von über 90% hervorzuheben (Evidenzgrad III).

Bei der Arthritis mit Gelenkschwellung und der Fragestellung einer septischen Arthritis liegt die Sensitivität der sonografischen Diagnostik höher als bei der Osteomyelitis, sodass speziell bei Säuglingen mit auffälligen Hüftbefunden ohne Verzögerung zur Ultraschalldiagnostik zu raten ist (. Abb. 12.18). Mit der MRT steht für die stationär zu behandelnden Patienten mit einer vermuteten Osteoarthritis, Arthritis, Spondylodiszitis (. Abb. 12.19) oder Osteomyelitis (. Abb. 12.20) eine hoch sensitive, sehr spezifische und nicht strahlenbelastende Schnittbildgebung zur Verfügung, durch die die früher als Standard gebräuchliche szintigrafische Knochenuntersuchung an Bedeutung verloren hat. Allerdings hat die 99Tc-Szintigrafie des Knochensystems noch immer dann einen hohen Stellenwert, wenn aufgrund von Entzündungszeichen im klinischen Verlauf oder nach allgemeiner Symptomatik eine multifokale Osteomyelitis vermutet werden muss und eine Auschlussdiagnostik durchzuführen ist. Mit der MRT-Untersuchung kann die initiale Sonografie effektiv ergänzt werden.Vor allem bei Knochenentzündungen der Wirbelsäule ist der MRT-Befund wegen der hohen Sensitivität und guten Auflösung der knochenumgebenden Gewebestrukturen in der Bilddarstellung diagnostisch sehr wertvoll. Wenn eine Mitbeteiligung oder isolierte Entzündung der Zwischenwirbelscheibe vorliegt

(Diszitis), wird im Verlauf nach mehreren Wochen in der MRT die Verschmälerung der Bandscheiben erkennbar. Die MRT-Diagnostik kann im Verlauf der Behandlung zu Kontrolluntersuchungen, z. B. über die Rückbildung der entzündlichen Veränderungen am Knochen, herangezogen werden. Alternativ zur MRT-Diagnostik kommt bei der Osteomyelitisdiagnostik auch die CT-Untersuchung in Frage, sie hat jedoch den Nachteil der je nach untersuchter Körperregion nicht unerheblichen Strahlenbelastung. Nur noch zur Verlaufsbeurteilung knöcherner Veränderungen oder zur Erfassung von Komplikationen oder Residuen werden konventionelle Röntgenbilder der betroffenen Knochenregionen angefertigt (. Abb. 12.20b) Repräsentative Bildbeispiele von drei Patienten mit Osteoarthritis der linken Hüfte, Spondylodiszitis und Osteomyelitis des distalen Unterschenkels zeigen . Abb. 12.18–12.20.

12.7.7 Therapie Die antibiotischeTherapie der Osteomyelitis ist gegen die am häufigsten vorkommenden und damit bei der Initialtherapie zu kalkulierenden bakteriellen Erreger gerichtet. Wegen der Notwendigkeit einer ausreichenden Gewebekonzentration des Antibiotikums im Knochen und/oder Gelenk muss die Behandlung intravenös durchgeführt werden. Lange Zeit beruhte die intravenöse bakterizide Therapie auf Penicillinpräparaten, wobei staphylokokkenwirksame Substanzen wie das penicillinasefeste Flucloxacillin (40–100 mg/kg KG/Tag) bevorzugt eingesetzt wurden. Eine gute Staphylokokkenwirksamkeit und einen Vorteil bei der Behandlung außerhalb der Klinik erworbener methicillinresistenter Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) bietet das nur auf grampositive Erreger wirksame Clindamycin, das mit 40 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen appliziert wird. Jedoch sind auch zunehmende Resistenzen von Staphylococcus aureus gegen Clindamycin zu berücksichtigen und bei klinischem Nichtansprechen der Behandlung andere staphylokokkenwirksame Antibiotika einzusetzen (Rifampicin, evtl. auch die im Kindesalter nicht generell zugelassenen Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin). Als Alternative zu Clindamycin kann bei der kalkulierten Initialtherapie der Osteomyelitis, unter der primären Annahme eines grampositiven Erregers, ein Cephalosporin der 2. Generation wie Cefuroxim oder Cefotiam, in einer Dosierung von 150 (–200) mg/kg KG/Tag, eingesetzt werden. Der Vorteil des Cephalosporins der 2. Generation gegenüber Clindamycin liegt in der zusätzlichen Wirkung gegen einige gramnegative Erreger bei insgesamt guter Staphylokokkenwirksamkeit. Allerdings ist die Wirkung gegen gramnegative Bakterien schwächer als bei den Cephalosporinen der 3. Generation (s. unten).

491

12.7 · Infektionen

a

12

. Abb. 12.18a–d. Bildgebung bei einem 5 Monate alten Jungen, der mit Schonung der linken Hüfte und schmerzhafter Bewegungseinschränkung erkrankte. a In der linken Hüfte fallen sonografisch eine vermehrte Echogenität, eine Verdickung der Gelenkkapsel und eine Weichteilschwellung mit Flüssigkeitseinlagerung und vermuteter Septierung auf. b Das Röntgenbild zeigt die noch diskrete Erweiterung des Gelenkspalts der Hüfte auf der linken Seite bei unauffällig erscheinendem Hüftkopf. c Das dazugehörende MRT-Bild verdeutlicht den massiven Erguss um das linke Hüftgelenk. Ätiologisch wurden cephalosporinsensible Pneumokokken als Erreger der bakteriellen Koxarthritis links nachgewiesen. d Wie die Röntgenaufnahme 8 Monate nach Beginn der Erkrankung zeigt, entwickelten sich trotz intensiver antibiotischer und kinderchirurgischer Behandlung mit Eröffnung und Spülungen des Hüftgelenks und guter klinischer Besserung des Jungen im weiteren Verlauf eine Entrundung des linken Hüftkopfes und eine abgeflachte Hüftpfanne links mit epiphysärer Wachstumsstörung

b

c

d

a

b

. Abb. 12.19a,b. Bei einem 25 Monate alten Mädchen traten akut Schreiattacken beim Wickeln auf. Das Mädchen wollte weder sitzen noch laufen und gab bei der passiven Bewegung der Hüften Schmerzen an. Der aus der Klinik bei fehlendem Fieber und nur diskreten Entzündungszeichen abgeleitete Verdacht auf eine Spondylodiszitis als Ursache wurde durch die MRT-Untersuchung bestätigt. Im Bereich der Lendenwirbelsäule bestand eine ausgeprägte Spondylitis der Wir-

belkörper L5 und S1 mit Schwellung und Infiltration des Spinalkanals und der angrenzenden Disci (a). Der Schwere des Knochenbefalls entsprechend wurde eine intravenöse antibiotische Therapie über mehr als 3 Wochen durchgeführt. Regelmäßige klinische und MRT-Kontrollen ohne Hinweis auf Rezidiv führten zu einem Residualzustand im MRT-Bild der Lendenwirbelsäule 17 Monate nach Manifestation der Spondylodiszitis (b)

Zur Wahl der optimalen Antibiotikabehandlung ist die Erregerkultivierung und Resistenztestung im mikrobiologischen Labor weiter das primär angestrebte diagnostische Ziel (s. oben). Wenn der Erreger der Osteomyelitis nicht bekannt ist und neben den dominierenden Staphylokokken und Streptokokken auch die erwähnten gramnegativen Erreger (. Tab. 12.9) zu berücksichtigen sind, wird die Kombination von Clindamycin mit einem Cephalosporin der 3. Generation wie Cefotaxim in einer Dosierung von

150 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen empfohlen. Die Wirkung von Cefotaxim erfasst auch den in den vergangenen Jahren vermehrt beschriebenen gramnegativen invasiven Erreger Kingella kingae, der in einzelnen Serien bei bis zu 20% von Osteomyelitiden und septischen Arthritiden und vor allem bei Kindern unter 2 Jahren gefunden wurde.

492

Kapitel 12 · Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden

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a

b

. Abb. 12.20a,b. Ein 7 Jahre und 4 Monate altes Mädchen klagte über plötzlich aufgetretene Schmerzen im linken Fuß, die bei körperlicher Untersuchung mit auffallender Schwellung und Rötung im Bereich des oberen Sprunggelenks lokalisiert wurden. a Die ausgedehnte Osteomyelitis der linken distalen Fibula wurde in der MRT nachgewiesen; anschließend wurde die zur kompletten Heilung führende an-

tibiotische Therapie eingeleitet. b Bei radiologischen Verlaufskontrollen zeigten sich diskrete osteolytische Veränderungen in der Fibulaepiphyse ohne Instabilität. (Für die radiologischen Aufnahmen danken wir der Kinderradiologischen Abteilung, Chefarzt: Dr. M. Kellner, im Kinderkrankenhaus Amsterdamer Straße und der Radiologischen Klinik Merheim, Chefarzt: PD Dr. J.-P. Hedde, Kliniken der Stadt Köln)

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Evidenz Für diese Therapieempfehlungen fehlen prospektiv ausgerichtete Studien, jedoch können die pädiatrischen Erfahrungen und Berichte der letzten Jahre mit Evidenzgrad IV angegeben werden. Auch für die Dauer der intravenösen antibiotischen Therapie gibt es keine prospektiven Studien und nur Experten- und Gremienempfehlungen nach Evidenzgrad IV.

Gefürchtet war und ist die unzureichende Sanierung eines infektiösen Knochen- und/oder Gelenkherdes, sodass sich bei zu frühem Absetzen die Gefahr einer chronischen Osteomyelitis mit Gewebedestruktion und der Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe ergibt. Die Mindestdauer der intravenösen Antibiotikatherapie beträgt 3 Wochen, in denen der klinische und laborchemische Verlauf monitorisiert wird. Neben Rückbildung der Schmerzen und der Bewegungseinschränkung werden die Normalisierung nicht nur des CRP-Wertes, sondern auch der anfangs meist massiv erhöhten BSG gefordert. Unter diesen Bedingungen handelt es sich bei der 3-wöchigen Behandlungsdauer eher um eine Mindestzeit, bei der in Zweifelsfällen, z. B. mit einer noch erhöhten BSG, eine weitere orale antibiotische Therapie für z. B. 2–3 Wochen angeschlossen werden kann. Wegen der geringeren Gewebespiegel im Vergleich zur intravenösen Anibiotikagabe und der generellen Complianceproblematik ist die orale Antibiotikafolgetherapie umstritten und erfordert regelmäßige klinische Kontrollen. Kommt es im Verlauf der antibiotischen Behandlung einer Osteomyelitis nach initialer Besserung zu einem erneuten Anstieg der Entzündungszeichen, zu Fieber

oder weiteren lokalen Beschwerden am Bewegungsapparat, dann muss an ein Rezidiv oder eine Chronifizierung der knöchernen Entzündung gedacht werden. In Absprache mit einem Kinderchirurgen sind bildgebende Untersuchungen durchzuführen, um evtl. notwendige chirurgische Eingriffe zur Knochensanierung zu veranlassen. ! Die eitrige Osteoarthritis des Säuglings, z. B. an den Hüften, oder die isolierte septische Arthritis älterer Kinder bedeutet primär eine Indikation zum entlastenden operativen Eingriff durch den Kinderchirurgen. Diese Situationen stellen einen infektiologischen Notfall dar!

Die eitrige Arthritis ist auch eine wichtige Differenzialdiagnose der häufig bei Kleinkindern diagnostizierten Coxits fugax (7 Kap. 12.2). Wird bei Nachweis oder Verdacht auf einen eitrigen Erguss eine Gelenkpunktion in Narkose durchgeführt, so kann nicht nur diagnostisch der Erreger gesichert, sondern zusätzlich durch Drainage und Spülung der Gelenkhöhle der Druck vom umliegenden Knochengewebe genommen und damit eine Schädigung des Wachstums oder eine Destruktion der Knorpel- und Knochenstrukturen aufgehalten werden. Die Ruhigstellung des entzündlich betroffenen Knochens oder Gelenks ergibt sich zu Beginn der Erkrankung meist schon als natürliche Schonhaltung oder schmerzbedingt auftretende Bewegungseinschränkung. Eine entlastende Lagerung und symptomatische Schmerzbehandlung sind sinnvoll. Länger als eine Woche dauernde Immobilisationen sollen jedoch wegen der dann zu berücksichtigenden Muskelatrophien oder Bewegungseinschränkungen durch fehlende Aktivität vermieden werden. In der Rehabilitation von Kindern mit Osteomyelitis, Oste-

12.7 · Infektionen

oarthritis, septischer Arthritis oder Spondylodiszitis wird zur gezielten Physiotherapie geraten. Antibiotikaauswahl 5 Die antibiotische Therapie der bakteriellen Osteomyelitis oder Arthritis wird intravenös über einen Zeitraum von 3 Wochen oder länger durchgeführt. 5 Bei der Auswahl der Medikamente werden mit Clindamycin nur die grampositiven Bakterien wie Staphylokokken und Streptokokken erfasst. 5 Bei der möglichen Annahme gramnegativer Erreger wird deshalb bis zum Erhalt mikrobiologischer Resultate und Resistenztestungen die Kombination mit einem breit wirksamen Cephalosporin der 3. Generation (Cefotaxim) empfohlen.

12.7.8 Prognose Die frühe und ausreichend lange intravenöse antibiotische Therapie ist von vorrangiger Bedeutung, um eine Ausheilung der bakteriellen Knochen- und/oder Gelenkentzündung zu erreichen. Bei nicht effektiv durchgeführter Therapie kann der Enzündungsprozess wieder aufflammen und neben allgemeinen Entzündungszeichen zu einer Destruktion des Knochengewebes führen. Insgesamt treten Defektheilungen inkl. Wachstumsstörungen bei 80% ihres multidisziplinär behandelten CRPS-Kollektivs. Mit dem von Sherry (2001) propagierten intensiven Übungsprogramm sowie bedarfsweiser Psychotherapie konnte eine Langzeitremission über 5 Jahre bei 90% erzielt werden. Wenngleich sich keine Korrelation zwischen der Dauer der Erkrankung und der Zeitspanne bis zum Erreichen der Remission feststellen ließ (Murray 2000; Maillard 2004), ist dennoch davon auszugehen, dass eine Frühdiagnose helfen kann, psychische und/oder somatische Folgeschäden zu verhindern. Über im weiteren Verlauf auftretende psychische Erkrankungen wie Depressionen oder Konversionsreaktionen wurde berichtet (Sherry 1999). Rezidive, die auch weitere Körperregionen betreffen können, treten bei ca. einem Drittel der Patienten auf (Sherry 1999; Murray 2000).

13.4

Generalisiertes idiopathisches Schmerzverstärkungssyndrom (Fibromyalgie)

13.4.1 Definition Der Begriff »generalisiertes« oder »diffuses« idiopathisches Schmerzverstärkungssyndrom ist definiert als Schmerzempfinden an mindestens 3 Körperregionen über mindestens 3 Monate, ohne dass eine kausale Erkrankung vorhanden ist (Malleson et al. 1992). Hierunter subsumiert wird die Fibromyalgie (FM) mit spezifischen Diagnosekriterien, die insbesondere durch die verschiedenen Druckschmerzpunkte und Allgemeinveränderungen charakterisiert sind (Abschn. 13.4.3). Von einer sekundären Fibromyalgie spricht man, wenn eine organische Erkrankung (z. B. Kollagenose, Arthritis) zugrunde liegt.

13.4.2 Epidemiologie Von allen Patienten mit einem idiopathischen Schmerzverstärkungssyndrom werden 25–40% als solche mit juveniler Fibromyalgie (JFM) diagnostiziert (Malleson 1992; Yunus u. Masi 1985). Für die Prävalenz existieren unterschiedliche Angaben: Israelische Schulkinder waren zu 6,2% an einer FM erkrankt (Buskila et al. 1993). Bei einer Erhebung an 548 mexikanischen Schulkindern wurde diese Diagnose nur bei 1,2% gestellt (Clark et al. 1998). Eine unlängst an 1756 finnischen Schulkindern durchgeführte Studie ermittelte eine Prävalenz von 7,5% für das generalisierte Schmerzverstärkungssyndrom; dabei wurde bei 1,3% eine primäre FM diagnostiziert (Mikkelsson 1999). Das Prädilektionsalter liegt wie beim CRPS in der Adoleszenz (8–16 Jahre; Median bei Beginn 13,7 Jahre, Median bei Diagnose 15,5 Jahre). Das weibliche Geschlecht überwiegt mit 4:1 (Gedalia et al. 2000; Malleson 1992).

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. Tab. 13.3. ACR-Klassifikationskriterien von 1990 für die Fibromyalgie (für die Diagnose FM müssen beide Kriterien erfüllt sein). (Nach Wolfe et al 1990) A

Bilaterale auftretende muskuloskelettale Schmerzen der oberen und unteren Extremität sowie im Bereich der Wirbelsäule für mindestens 3 Monate

B

Schmerzen an mindestens 11 von 18 Druckpunkten (jeweils bilateral): 5 Subokzipitaler Muskelansatz 5 Mm. intertransversarii post. cervicis (C4–7) 5 Mitte des oberen Randes des M. trapezius 5 M. supraspinatus am Ursprung oberhalb der Spina scapularis 5 Epicondylus humeri lateralis 5 Oberer äußerer Quadrant der Glutealregion 5 Fettkörper im Bereich des medialen Kniegelenks 5 Sternokostale Syndesmose (bes. II. ICR) 5 Trochanter major

13.4 · Generalisiertes idiopathisches Schmerzverstärkungssyndrom (Fibromyalgie)

13

515

. Tab. 13.4. Diagnosekriterien für die juvenile Fibromyalgie. (Nach Yunus und Masi 1985) 1. Obligate Kriterien

5 Schmerzen oder Steifigkeitsgefühl in 3 oder mehreren anatomischen Regionen seit mindestens 3 Monaten 5 Fehlen einer kausalen Erkrankung

2. Hauptkriterien

Mindestens 5 Schmerzpunkte an folgenden Stellen müssen positiv sein: 5 Oberrand M. trapezius 5 Unterer Teil M. sternocleidomastoideus 5 Lateraler Teil M. pectoralis major 5 Mittelteil M. supraspinatus 5 Lateraler Ellbogen 5 Oberer äußerer Quadrant der Glutealregion 5 Trochanter major 5 Fettkörper im Bereich des medialen Kniegelenks

3. Nebenkriterien

Mindestens 3 der folgenden Kriterien müssen vorhanden sein: 5 Chronische Angst oder Anspannung 5 Müdigkeit 5 Schlafstörung 5 Chronische Kopfschmerzen 5 Irritables Kolon 5 Subjektive Weichteilschwellung 5 Taubheitsgefühl 5 Schmerzveränderung durch körperliche Aktivität 5 Wetterfühligkeit 5 Schmerzveränderung durch Angst und Stress

13.4.3 Klassifikationskriterien Die von Wolfe et al. 1990 publizierten ACR-Kriterien für die FM sind nicht an Kindern und Jugendlichen evaluiert (. Tab. 13.3). Für die juvenile FM entwickelten Yunus und Masi (1985) anhand der ersten 33 beobachteten Patienten diagnostische Kriterien (. Tab. 13.4). Neben den typischen Schmerzpunkten gehen auch allgemeine Kriterien wie Angst und Schmerzempfindlichkeit in diesen Score ein. Grundsätzlich ist anzumerken, dass Patienten mit einem generalisierten Schmerzverstärkungssyndrom an fast allen Körperregionen Schmerzen angeben, insbesondere auch bei Berührung. Fehlende Schmerzdruckpunkte sollten somit nicht zum Ausschluss eines generalisierten Schmerzverstärkungssyndroms führen; für die spezifischere Diagnose der FM werden diese aber gefordert.

13.4.4 Ätiologie und Pathogenese Eine Ursache ist nicht bekannt. Einige Autoren diskutieren genetische Faktoren, andere eine multifaktorielle Genese. Exkurs Von 50 Familienmitgliedern aus 17 Familien bei denen ein Mitglied an einer FM erkrankt war, zeigten 52% ebenfalls Zeichen einer FM. Diese Kohorte wies eineiige Zwillinge auf, die im Abstand von 6 Monaten an einer FM 6

erkrankten (Pellegrino 1989). Buskila et al. (1996) untersuchten 58 Nachkommen aus 20 FM-Kernfamilien. Hiervon wiesen 16 (28%) eine primäre FM auf; die höchste Prävalenz fand sich bei Nachkommen von an FM erkrankten Müttern. Die psychologischen und familiären Faktoren zwischen den Familien mit und ohne erkrankte Nachkommen waren gleich, sodass von genetischen Einflüssen ausgegangen wurde. Andererseits wiesen die Ergebnisse einer finnischen Zwillingsstudie, bei der überwiegend die nichteineiigen Zwillinge betroffen waren, auf exogene Faktoren hin (Mikkelsson et al. 2001). Andere Autoren vermuten eine Störung zentralnervöser Prozesse wie die verzögerte Kortikotropinfreisetzung als Ursache eines funktionellen hypothalamischen Defekts (Torpy et al. 2000). Verschiedene Studien berichten über erniedrigte Schmerzschwellen bei jugendlichen FM Patienten (Conte 2003; Buskila 1993). Diese Schmerzschwellen und die Verarbeitungsmechanismen des Schmerzes werden durch das Lernen am elterlichen Modell geprägt (Reid et al. 1997; Schanberg 1998). Darüber hinaus wurden für diese Patientengruppe höhere Depressions- und Angstscores, mehr emotionale Instabilität und weniger Familienzusammenhalt ermittelt (Conte et al. 2003). Anthony et al. (2005) gehen von einem multifaktoriellen Geschehen aus, bei dem u. a. die schmerzassoziierte Angst zu einem Circulus vitiosus führt, der wiederum zu einer Erniedrigung der Schmerzschwelle beiträgt. Auch andere Autoren favorisieren diese These der multifaktoriellen Genese (Sherry, Malleson 2001). 6

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Kapitel 13 · Idiopathische muskuloskelettale Schmerzverstärkungssyndrome

Eine 2003 publizierte Studie befasste sich mit den Risikofaktoren der JFM. Dabei konnte an 1440 Probanden gezeigt werden, dass Kinder mit Verhaltensauffälligkeiten und anderen somatischen Beschwerden, insbesondere chronischen Kopfschmerzen, ein erhöhtes Risiko haben, an einem generalisierten Schmerzverstärkungssyndrom zu erkranken (Jones et al. 2003). Eine Studie an erwachsenen FM-Patienten erbrachte einen Zusammenhang für negative Ereignisse in der Kindheit wie körperliche oder sexuelle Misshandlung, geringe emotionale Beziehung und Scheidung der Eltern (Imbierowicz 2003).

lauf der Untersuchung variieren. Die Triggerpunkte können schmerzhaft sein; das Fehlen der Positivität für diese Druckschmerzpunkte schließt aber ein generalisiertes Schmerzverstärkungssyndrom nicht aus. Die Laborwerte sind normal, leicht erhöhte antinukleäre Antikörper können vorhanden sein (Gedalia 2000). ! Diffuse Schmerzen am gesamten Integument, der Muskulatur und den Gelenken kennzeichnen das generalisierte Schmerzverstärkungssyndrom. Die Triggerschmerzpunkte müssen für die Diagnose nicht positiv sein.

13.4.5 Klinische Symptome

13.4.6 Diagnose

Oftmals wird über eine lange Vorgeschichte mit unzähligen Untersuchungen, erfolglosen Behandlungen und langen Schulfehlzeiten berichtet. Die Schmerzen werden anhaltend diffus über das gesamte Integument, die Weichteile, Muskulatur und Gelenke angegeben. Der Schmerzcharakter wird dabei als brennend, ziehend, teilweise stechend beschrieben. Auf der Schmerzskala werden höchste Werte eingetragen. Diese subjektiv heftig empfundenen Schmerzen stehen im krassen Gegensatz zum oft unbeeinträchtigten, teilweise ruhig lächelnden Habitus der Patienten. Wie auch beim CRPS ist oftmals eine familiäre Konfliktkonstellation mit teilweise überprotektiven Eltern eruierbar (Sherry 1999). Häufig berichten die Patienten über assoziierte Symptome. In der mit 59 Patienten größten JFM-Kohorte wurden Kopfschmerzen zu 76%, Schlafstörungen zu 69%, Steifigkeit zu 29%, subjektive Gelenkschwellung zu 24%, Müdigkeit zu 20%, Bauchschmerzen zu 17%, Hypermobilität zu 14% und Depression zu 7% genannt (Gedalia et al. 1993). Ein hoher Score für eine begleitende Depression bei der JFM wurde in einer nachfolgenden Studie bestätigt (Mikkelsson et al.1997). Eine genauere Untersuchung der Schlafstörungen mittels Polysomnografie zeigte, dass eine verlängerte Einschlafzeit und häufige Aufwachphasen zu einem verkürzten und somit nicht erholsamen Schlaf führen (Tayag-Kier et al. 2000). Eine große Überlappung zeigte sich für das chronische Müdigkeitssydrom: Von 27 Patienten litten 8 (30%) auch an einer FM (Bell 994). Übergänge von regionalen in diffuse Schmerzverstärkungssyndrome sind beschrieben: 10% einer Kohorte mit diffusen Schmerzen litten anamnestisch an einem lokalen Schmerzverstärkungssyndrom (Malleson 1992). Der körperliche Untersuchungsbefund ist unauffällig; im Gegensatz zum CRPS finden sich keine Störungen des autonomen Nervensystems. Bei der körperlichen Schmerzevalutaion wandelt sich die initial ruhige Grundstimmung in eine angespannte oftmals extrem emotionale Situation mit heftigen Schmerzäußerungen. Dabei kann die bloße Berührung der Haut schmerzhaft sein (Allodynie). Die Schmerzgrenze der Allodynie kann im Ver-

Die Diagnose lässt sich in der Regel klinisch-anamnestisch stellen; der körperliche Untersuchungsbefund ist bis auf die Schmerzen und ggf. die Druckpunkte normal. Insbesondere die Diskrepanz der angegebenen Schmerzen und der Menge der bis dato durchgeführten Untersuchungen zum unauffälligen körperlichen Befund lassen an die Diagnose denken. Die ACR-Kriterien von 1990 für die Fibromyalgie sind Klassifikationskriterien und somit nicht primär für diagnostische Zwecke gedacht; zudem sind sie nicht an Kindern und Jugendlichen evaluiert. Die Diagnosekriterien von Yunus und Masi (1985) für die juvenile Fibromyalgie enthalten neben dem obligaten Kriterium der muskuloskelettalen Schmerzen an mindestens 3 Stellen über die Dauer von 3 Monaten ohne erklärbare Ursache, 5 typische Schmerzpunkte und assoziierte Allgemeinsymptome, von denen mindestens 3 erfüllt sein müssen (. Tab. 13.4). Differenzialdiagnostisch ist ein chronisches Müdigkeitssyndrom abzugrenzen, bei dem Allgemeinveränderungen insbesondere auch Schlafstörungen im Vordergrund stehen. Allerdings treten in bis zu 30% der Fälle beide Erkrankungen gemeinsam auf (Bell 1994). Schilddrüsenerkrankungen können mit einer ähnlichen Symptomatik einhergehen (Keenan et al. 1993). Bei Infektionen mit EBV sind protrahierte Verläufe mit diffusen Schmerzen und Müdigkeit bekannt. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass anstelle der Fibromyalgie häufig eine chronische Lymearthritis diagnostiziert und statt einer differenzierten Behandlung eine antibiotische Therapie eingeleitet wird (Sigal 1992; Steere 1993). Generalisierte knochenschmerzenverursachende Malignome (Leukämie, Lymphome) zeigen häufig Lymphknotenschwellungen, eine Hepatosplenomegalie und einen schlechten Allgemeinbefund. Das periphere Blutbild ist oft auffällig; im Differenzialblutbild fehlt die »bunte«, d. h. normale Verteilung der Leukozyten und ihrer Vorläufer. Eine erhöhte alkalische Phosphatase sowie Elektrolytveränderungen lassen an primäre oder sekundäre Knochenerkrankungen denken (Rachitis, Hyperpa-

13.4 · Generalisiertes idiopathisches Schmerzverstärkungssyndrom (Fibromyalgie)

rathyreoidismus). Eine generalisierte juvenile Osteoporose lässt sich über das Röntgenbild erfassen.

13.4.7 Therapie Kontrollierte Studien zur Behandlung der juvenilen Fibromyalgie gibt es nicht. Neben der Schmerzlinderung und der funktionellen Wiederherstellung sollten die Begleitsymptome wie Schlaf-, Angststörungen und ggf. Depressionen behandelt werden. Der Effekt einer medikamentösen Therapie wird unterschiedlich beurteilt. Studien an Erwachsenen zeigten nur einen kurzen und milden Effekt (Leventhal 1999). Für das Kindesalter gibt es wenige Untersuchungen: Eine alleinige Therapie mit NSAR ist nicht wirksam (Romano 1991), während sich NSAR kombiniert mit trizyklischen Antidepressiva als effektiv erwiesen (Siegel 1998). Spezifische SSRI (»selective serotonin reuptake inhibitors«) sollten wegen der erhöhten Suizidgefahr nur äußerst vorsichtig eingesetzt werden (Anthony 2005). In einer unlängst erschienen Studie war eine Kombinationstherapie bestehend aus Fluoxetin und kognitiver Verhaltenstherapie erfolgreicher als eine Monotherapie beider Behandlungen. Auch hier wurde eine erhöhte Rate an Suizidversuchen beschrieben (March 2004). Nach unseren Erfahrungen hat sich eine 2-wöchige stationäre, multidisziplinäre Behandlung bestehend aus Physiotherapie, Ausdauertraining, Psychotherapie, Schulung und einer eventuellen medikamentösen Behandlung mit Low-Dose-Antidepressiva zur Schlafregulierung bewährt. Für Erwachsene konnte im Rahmen einer Metaanalyse gezeigt werden, dass eine Kombinationsbehandlung mit Medikamenten, kognitiver Verhaltenstherapie und körperlichen Übungen einer isolierten medikamentösen Therapie überlegen ist (Rossy 1992). In einer jüngst erschienen Übersicht wird ein multimodales individuelles Behandlungsprogramm favorisiert (Mease 2005). Das Erlernen von Schmerzverarbeitungsstrategien soll in psychotherapeutischen Sitzungen vermittelt werden. Hierzu dienen Übungen zur Muskelrelaxation, autogenem Training und Schulungen über den Prozess der Schmerzverarbeitung. Die Wirksamkeit der kognitiven Verhaltenstherapie ließ sich in mehreren Studien nachweisen (Walco 1993; Sandstrom 1999; Ecclestone 2003.) Es sollte dringend darauf hingearbeitet werden, dass die Patienten rasch wieder die Schule besuchen und sich aktiv in ihr soziales Umfeld einbringen (Kimura 2000). Dabei ist eine Einbindung der ganzen Familie hilfreich: Es konnte mehrfach nachgewiesen werden, dass die Eltern-Kind-Interaktion einen Einfluss auf die Bewältigung der Krankheit hat (Reid et al. 2005; Schanberg 1998). Physiotherapeutisch sollen die Patienten sukzessive lernen, den durch Bewegung und Belastung hervorgerufenen Schmerz in den Hintergrund zu drängen bzw. sich trotz Schmerzen zu bewegen. Neben Einzelübungen

517

13

kann auch in Gruppen trainiert werden, wobei Letzteres mit der Gefahr der negativen Beeinflussung der einzelnen Patienten verbunden sein kann (7 Kap. 14). Wichtig ist die körperliche Fittness. Mit aerobem Ausdauertraining (Joggen, Inlinen, Spiele) kann unbewusst die Schmerzschwelle angehoben und Vertrauen in die körperliche Belastbarkeit und ein erholsamer Schlaf zurückerlangt werden. In dieser Hinsicht haben sich Dehn- oder Kraftübungen weniger bewährt als die aeroben sportlichen Aktivitäten (Sherry 1997). Zur langfristigen Konsolidierung des Therapierfolgs ist es wichtig, dass die Patienten zu Hause ein festes Übungsprogramm absolvieren; die Fortführung der Physio-, Ergo- und der Psychotherapie muss gewährleistet sein. Auch hier sind ambulante Kontrolluntersuchungen in regelmäßigen Abständen notwendig.

13.4.8 Prognose Wie Langzeiterhebungen zeigen, ist oft mit einem jahrelangen Verlauf und einer erheblichen körperlichen, psychischen und sozialen Morbidität zu rechnen. Viele Studien verwenden die Schulfehltage als Verlaufsparameter. Diese Einschränkung der Ausbildungsmöglichkeiten kann Auswirkungen bis ins Erwachsenenalter mit sich bringen. In einer Studie von Rabinovich et al. aus dem Jahre 1990 hatten 92% der juvenilen FM Patienten nach 15–60 Monaten noch signifikante Schmerzen. Andererseits scheint die Prognose der juvenilen Fibromyalgie besser zu sein als bei der Erwachsenenform: Von 15 Patienten waren 11 nach 30 Monaten symptomfrei (Buskila et al. 1995). In einer von Siegel 1998 durchgeführten Erhebung zeigten die meisten Patienten nach einem mittleren Untersuchungsintervall von 2,6 Jahren eine Verbesserung. Eine andere Untersuchung zeigte, dass nach einem Jahr nur noch 25% der betroffenen Schulkinder an einer FM litten (Mikkelsson 1999). In dem von Sherry (2001) untersuchten Kollektiv waren 90% der Patienten mit diffusem Schmerzverstärkungssyndrom nach der Behandlung symptomfrei, aber nach 5 Jahren nur noch 50%. Davon waren allerdings 90% uneingeschränkt aktiv und gingen zur Schule oder Arbeit. Eine weitere Erhebung zeigte, dass nach 18 Monaten 60% der Patienten besser, 36% unverändert und 4% schlechter waren. In den letzten beiden Gruppen waren signifikant weniger Übungen absolviert worden, sodass dies als Hinweis auf Notwendigkeit einer kontinuierlichen körperlichen Betätigung zu werten ist (Gedalia 2000).

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Kapitel 13 · Idiopathische muskuloskelettale Schmerzverstärkungssyndrome

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13

521

14.1 ·

Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie D. Banholzer, K. Nirmaier, G. Ganser, W. Bureck 14.1

Physiotherapie

– 522

14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4 14.1.5 14.1.6

Therapieformen – 522 Behandlungsschema – 525 Sport bei oder trotz kindlichem Rheuma Schmerz und Physiotherapie – 531 Juvenile idiopathische Arthritis – 532 Literatur – 549

14.2

Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen – 549

14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.2.4 14.2.5 14.2.6 14.2.7 14.2.8

Kryotherapie – 550 Hydrotherapie – 551 Thermotherapie (Wärmebehandlung) – 552 Elektrotherapie – 552 Phonophorese (Ultraschalltherapie) – 553 Massage – 554 Lymphdrainage – 554 Literatur – 554

14.3

Ergotherapie

14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 14.3.5 14.3.6 14.3.7 14.3.8

Berufsbild – 554 Befunderhebung – 555 Therapie – 555 Gelenkschutz – 559 Schienenbau in der Kinderrheumatologie Hilfsmittel – 563 Elternanleitung und -beratung – 564 Literatur – 564

– 529

– 554

– 561

14

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

Die nichtmedikamentösen Behandlungsmöglichkeiten vieler rheumatischer Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter sind von größter Bedeutung und gleichwertig neben der medikamentösen Behandlung einzusetzen. Im Folgenden wird zwischen Physiotherapie, physikalischer Therapie und Ergotherapie differenziert, wobei Überschneidungen nicht zu vermeiden sind. Zum Zweck der Darstellung eines in unseren Augen sehr wichtigen ganzheitlichen Therapiekonzeptes werden physikalische Therapiemaßnahmen und Ergotherapie teilweise auch schon unter Physiotherapie erwähnt. Die Auswahl und der Einsatz einer speziellen Therapie hängen natürlich auch von der Erfahrung der Therapeuten ab und sind immer von subjektiven Gesichtspunkten geprägt. Naturgemäß können mit diesen Behandlungsmethoden keine randomisierten doppelblinden Studien durchgeführt werden – dies sollte nicht dazu verleiten, ihre Wertigkeit in Frage zu stellen.

9

14.1

Physiotherapie

D. Banholzer, K. Nirmaier

14.1.1 Therapieformen Die folgenden Therapieformen sind die gegenwärtig bevorzugten in der Behandlung der rheumatischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. In der Regel ist es sinnvoll, Kombinationen anzuwenden. Hierbei sind, je nach Symptomatik und Aktivitätszustand der Erkrankung, die unterschiedlichsten Kombinationen möglich und indiziert. Somit kann eine physiotherapeutische Behandlungseinheit Teilsequenzen bzw. Elemente unterschiedlicher Techniken und Konzepte beinhalten (. Tab. 14.1).

Krankengymnastik Die klassische Krankengymnastik beinhaltet in der Rheumatologie die entlastende Lagerung der verspannten Muskulatur zur Schmerzlinderung und passives/assistives Durchbewegen der betroffenen Gelenke zur Kontraktur-

10 . Tab. 14.1. Anwendungsspektren verschiedener Therapieformen (+++ sehr wichtig, ++ wichtig, + einsetzbar)

11

Therapieform

Akut

Chronisch

Krankengymnastik

+++

+++

Schlingentisch/Traktionsbehandlung

+++

++

Bewegungsbad

+++

+++

Myofasziale Releasetechnik

++

++

Manuelle Therapie

+ (nur Piccolotraktion)

++

Gerätegestütze Krankengymnastik

+ (Gewichte unterhalb des Eigengewichts der Extr.)

++

Bobath (Kinder)

+

+++

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Anwendungsspektrum

Vojta (Kinder)

++

PNF (ohne Stretch)

+ (passiv-assistives Bewegen)

++

Entspannungstechnik

++

++

19

Manuelle Lymphdrainage

++ bis +++

+

Klassische Massage

+

+

20

Kältetherapie

+++

Wärmetherapie

+

+++

Ultraschall gepulst

+++

++

22

Iontophorese

+

+

Interferenzstrom

++

+

23

Hochvolt

++

+

TENS

++

++

18

21

523

14.1 · Physiotherapie

vermeidung. Weitere Ziele sind Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit und angepasste Kräftigung der insuffizienten Muskulatur, um die muskuläre Dysbalance zu minimieren. Anbahnen physiologischer Bewegungsabläufe, beispielsweise mittels Gangschule (s. unten), und die Beratung, welches Hilfsmittel zur Entlastung des Kindes im Alltag eingesetzt werden kann, wird ebenfalls in die Behandlung integriert. Prinzipiell stehen das Erhalten oder Wiedererlangen der passiven und aktiven Gelenkbeweglichkeit über das volle physiologische Bewegungsausmaß, muskuläre Stabilität sowie das Vermeiden oder Revidieren von Gelenkfehlstellungen im Vordergrund.

Ganganalyse und Gangschule Um das Gangbild bezüglich Bewegungsradius, Bewegungsfluss und insbesondere der Qualität in allen Gangphasen (Standphase und Schwungphase) analysieren zu können, empfiehlt es sich, das Gehen auf Video aufzunehmen und ggf. mit einer speziellen Software auszuwerten. Dabei lässt sich feststellen, wie viel Bewegung beispielsweise in den Hüftgelenken, Kniegelenken und Sprunggelenken stattfindet und ob eine Achsenabweichung in einer Phase des Gehens besteht. ! Die Gangschule beinhaltet sowohl die gezielte Korrektur des funktionellen Defizits als auch den richtigen Einsatz von Gehhilfen.

Eine 100%ige Entlastung eines Beins mittels Gehhilfen ist nicht empfehlenswert, da dieses Bein in erheblicher Flexion von Hüfte und Kniegelenk über dem Boden gehalten werden muss (Schonhaltungsmuster) und sich die Blutzirkulation durch die fehlende Muskelpumpe verschlech-

14

tert. Des Weiteren nimmt die Muskelatrophie in diesem Bein ein größeres Ausmaß an, als dies durch die alleinige Entzündung mit der resultierenden Schonhaltung der Fall wäre. Eine Belastung, mindestens in Form von Sohlenkontakt (entspricht ≤5kg), wirkt sich positiv auf den Gelenkknorpel und Erhalt der physiologischen Abrollbewegung des Fußes beim Gehen aus.

Schlingentisch und Traktionsbehandlung Schlingen nehmen über Seilzüge das Eigengewicht des aufgehängten Körperteiles auf, sodass dem Kind ein assistives Bewegen ohne Schmerz möglich ist. Mit Gewichten kann eine feindosierte Kräftigung erfolgen. Die Bewegung wird in der Regel hubfrei durchgeführt. Die Aufhängung im Schlingentisch oder Schlingenkäfig kann aber auch mit einer Lotverschiebung so durchgeführt werden, dass auf das betroffene Gelenk ein sanfter, entlastender Zug und/ oder Druck ausgeübt wird (Ernährungsverbesserung des Gelenkknorpels) (Saurat 1992). Besonders eignet sich diese Behandlung bei akuter und subakuter Entzündung von Wirbelsäule (vor allem Halswirbelsäule), Schultergelenk, Ellenbogen, Hüftgelenk und bei schmerzverstärkenden Syndromen (. Abb. 14.1). Ergänzend können im subakuten Stadium zur Aufhängung andere Behandlungstechniken eingesetzt werden, wie z. B. die manuelle Therapie.

Bewegungsbad Durch die Wassertemperatur (31–32°C) entspannt die Muskulatur, und der Auftrieb vermindert das Eigengewicht so erheblich, dass Kinder mit schmerzhaften Gelenken und Schmerzsyndromen sich gerne und mit einem deutlich vergrößerten Bewegungsradius im Wasser bewegen. Auch eine Kräftigung über den Wasserwiderstand . Abb. 14.1. Traktionsbehandlung. Schlingentisch: Mobilisation des Hüftgelenks in die Extension

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

ist möglich. Die Bewegungsfreude potenziert sich, wenn diese Therapieeinheit in einer Kleingruppe stattfindet. Diese Therapieform ist in jedem Stadium der Entzündung möglich.

Myofasziale Releasetechnik Dies ist eine sehr sanfte Weichteiltechnik, die mit verschiedenen Griffen auf das Fasziensystem einwirkt. Die Beweglichkeit und Verschiebung des Bindegewebes werden bei Verhärtungen und Verfestigungen verbessert und somit auch die Gelenkbeweglichkeit.

Manuelle Therapie Bei reversibler Funktionseinschränkung eines Gelenks kann mit Traktion, translatorischen Gleittechniken und Weichteiltechniken die Limitierung schrittweise reduziert werden. Bei akut entzündlichen Prozessen sollte diese Technik nur sehr zurückhaltend angewendet werden.

Vojta. Ziel ist es, das Zusammenspiel der Muskelketten zu optimieren, um eine verbesserte Lokomotion zu erzielen. Die Behandlung findet in fest definierten Ausgangsstellungen mittels Stimulierung bestimmter Zonen statt. Beim Auslösen der künstlichen Bewegungsgebilde werden physiologische Bewegungsabläufe aktiviert und eine Normalisierung des Muskeltonus erarbeitet. Beide Parameter sind bei Kindern mit JIA gestört und stellen Behandlungsziele dar. Besonders bei Kindern mit Entzündungsherden an der Wirbelsäule, im subakuten und chronischen Stadium, sehen wir durch den Einsatz des Vojta-Konzeptes eine gute muskuläre Stabilisierung und Verbesserung der Koordination. Jedoch müssen die Ausgangsstellungen so gewählt und ggf. modifiziert werden, dass die betroffenen Gelenke keine zu hohe Belastung erfahren. Propriozeptive neuromuskuläre Faszilitation (PNF). Die

Bei dieser Therapieform wird an speziellen medizinischen Trainingsgeräten trainiert. Ein physiologischer Bewegungsablauf oder eine Teilsequenz können geschult werden. Außerdem wird eine kontrollierte und dosierte Kräftigung der insuffizienten Muskulatur erzielt, beispielsweise die Kräftigung des M. quadrizeps mit einer Beinpresse. Bevorzugt sollte an Seilzügen trainiert werden, da diese eine dreidimensionale Bewegung zulassen. Prinzipiell gibt es nur wenige Geräte, die für Kinder ≤140 cm Körpergröße einsetzbar sind. Die Gewichtsabstimmungen müssen sehr fein sein. Weitere Anwendungsmöglichkeiten stellen die Schmerzverstärkungssyndrome und Enthesiopathien dar.

PNF ist ein Behandlungskonzept, das primär an Erwachsenen entwickelt wurde, aber auch in der Pädiatrie eingesetzt wird. Ziele dieser Technik beim rheumatologischen Kind sind, die intra- und intermuskuläre Koordination zu verbessern, einen Bewegungsablauf zu erlernen, zu automatisieren und zu ökonomisieren und ggf. das Bewegungsausmaß zu erweitern und zu stabilisieren. Die »Patterns« (hier als Bewegungsschablonen zu verstehen) sind Idealbewegungen im Hinblick auf die Gelenkmechanik und Muskelketten. Ähnlich wie beim Bobath-Konzept steht der Alltagsbezug im Vordergrund. Aufgrund der Ideallinie ist diese Technik vielseitig einsetzbar: Sowohl ein passives-assistives Bewegen eines Gelenkes oder einer Extremität ist möglich als auch bei älteren Kindern ein Dehnen, Bewegen und/oder muskuläres Stabilisieren mit einem Führungswiderstand.

Neurophysiologische Techniken

Entspannungstechniken

In der physiotherapeutischen Behandlung eines an juveniler idiopathischer Arthritis erkrankten Kindes müssen immer zwei Aspekte berücksichtigt werden: die Erkrankung mit ihren Auswirkungen an sich und der jeweilige Entwicklungsstand. Aus diesem Grund ergänzen die neurophysiologischen Techniken die grundlegenden Techniken wie beispielsweise Krankengymnastik und Schlingentisch.

Alle Entspannungstechniken haben ein gemeinsames Ziel: das Lösen von Spannungszuständen im Körper. Das Kind lernt Spannungszustände wahrzunehmen und diese selbst zu regulieren. Mit dem Harmonisieren des Muskeltonus erfolgt zeitgleich eine psychische Entspannung. Aus unserer Sicht ist bei den Schmerzsyndromen wie z. B. Fibromyalgie die Entspannung ein wichtiger Bestandteil der Therapie. Hier eine Auswahl häufig angewandter Entspannungstechniken: 5 Beim autogenen Training wird die Entspannung über eine Art Autosuggestion erreicht. 5 Die progressive Muskelentspannung nach Jacobsen erzielt eine Harmonisierung über bewusstes Anspannen bestimmter Muskelgruppen mit anschließendem bewussten Lösen der Anspannung. 5 Auch Yoga trägt mit den Bausteinen körperliches Üben und »richtiges« Atmen zur Entspannung bei.

Gerätegestützte Krankengymnastik

Bobath. Ziel ist es, dem Kind in der Entwicklung seiner Selbständigkeit die notwendige Unterstützung zu bieten. Die Behandlung findet in situationsbezogenen Handlungen statt. Es werden mit dem Kind zusammen Möglichkeiten an Bewegungsübergängen und Lokomotion erarbeitet. So kann es trotz seiner Bewegungseinschränkung so weit wie möglich selbständig sein. Ebenso wird ein neu gewonnenes Bewegungsausmaß sofort in einen bestmöglichen physiologischen Bewegungsablauf integriert.

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14.1 · Physiotherapie

5 Des Weiteren können Feldenkreis, Shiatsu, Tai-Chi und Tanztherapie ein Weg zum Erreichen des Eutonus sein.

Manuelle Lymphdrainage Bei der manuellen Lymphdrainage werden milde, überwiegend kreisförmige Dehnreize über die Haut gesetzt. Die Haut und die Lymphkollektoren beantworten diese Reize mit einer Erhöhung der Lymphangiomotorik, dies resultiert in einer Erhöhung des Lymphzeitvolumens. Auch eine verbesserte Lymphbildung und Lockerung von fibrotisch verändertem Bindegewebe findet statt. Prinzipiell folgt einer manuellen Lymphdrainage eine Kompression in Form von Bandagen oder medizinischen Kompressionsstrümpfen. Die Kompression darf bei der JIA nur für wenige Stunden und mit reduziertem Druck durchgeführt werden (Földi u. Kubik 2002). Bei der JIA sollte die Behandlung im akuten Stadium täglich erfolgen. Ist die Entzündung rückläufig, so kann die Behandlungsfrequenz auf 2–3 Mal pro Woche reduziert werden. Im chronischen Zustand ist ein deutlicher Behandlungserfolg weniger gegeben.

Physikalische Therapie Klassische Massage. Die klassische Massage besteht prin-

zipiell aus vier verschiedenen Techniken und verfolgt hauptsächlich die Detonisierung der Muskulatur, eine Durchblutungsverbesserung, Schmerzlinderung und Trophikverbesserung. Kältetherapie. Die Kältetherapie bewirkt eine Schmerz-

linderung, wirkt abschwellend und entzündungshemmend. Sie kann lokal an den Gelenken oder global angewendet werden. ! Direkt unmittelbar nach der Kälteanwendung sollte aufgrund der analgetischen Wirkung keine Physiotherapie erfolgen. Es besteht die Gefahr, dass durch die verschobene Schmerzgrenze ein Bewegungsausmaß ausgeschöpft wird, das für das entzündete Gelenk einen gesteigerten Reiz darstellt.

Wärmetherapie. Die Zufuhr von Wärme bewirkt eine Stei-

gerung des Stoffwechsels und der Durchblutung und somit eine Detonisierung des Gewebes. Auch eine Schmerzlinderung kann erzielt werden. Wärme kann lokal oder global angewendet werden. Wegen einer möglichen Entzündungsverstärkung sollte die Wärmetherapie nur sehr bedingt Anwendung im akuten Stadium finden (Elektrotherapie 7 14.2.4)

14

14.1.2 Behandlungsschema Zu Beginn einer PT-Behandlung werden die Nah- und Fernziele zusammen mit den Eltern und dem Kind besprochen und festgelegt. Die Ziele sollen für das Kind erreichbar sein. Je nach Entzündungsaktivität und den momentanen Bedürfnissen des Kindes werden die Nahziele immer wieder aktualisiert. ! Prinzipiell darf Physiotherapie niemals weh tun … denn sobald in den betroffenen Gelenken Schmerzen auftreten, reagiert der Körper mit einer gelenkspezifischen Schonhaltung.

Unabhängig davon, welche Gelenke betroffen sind, entscheidet die Entzündungsaktivität über den Grad der Belastung. Akutes Stadium Subakutes Stadium Chronisches Stadium

Gewichtsentlastung Teilbelastung Vollbelastung

Die Gewichtsbelastung muss stets so weit reduziert werden, bis physiologische Bewegungsabläufe möglich sind. Aus diesem Grunde ist ein guter Informationsfluss zwischen Ärzten und Physiotherapeuten sehr wichtig. Die Therapieformen werden anhand des vorliegenden aktuellen Befundes ausgewählt. Eine Orientierung bietet das in . Tab. 14.2 wiedergegebene Behandlungskonzept, das nicht als rigides Schema zu verstehen ist. Die realisierbare ambulante Physiotherapie unterscheidet sich in Zeitdauer und Frequenz von der stationären. Im stationären Bereich sind zwei Therapieeinsätze täglich anzustreben, um eine schnellstmögliche Genesung zu erreichen und das Kind so rasch wie möglich wieder in seine gewohnte Umgebung entlassen zu können.

Intraartikuläre Injektion Direkt vor der Injektion sollte eine physiotherapeutische Befundaufnahme stattfinden, um den Behandlungsverlauf gut verfolgen zu können. Am Tag der Injektion sind das oder die Gelenke von der Physiotherapeutin passiv-assistiv in alle physiologischen Bewegungsrichtungen durchzubewegen. Hypertone Muskulatur wird mit passiven Maßnahmen gelockert. Zusätzlich kann noch eine elektrische Bewegungsschiene eingesetzt werden. Idealerweise werden die Eltern mit angeleitet. Um das Bewegungsausmaß zu erweitern und die Schmerzen zu lindern, muss auf eine gute Lagerung geachtet werden. Die Kinder haben Bettruhe und dürfen nur zur Toilette aufstehen. Am ersten postoperativen Tag wird die Bettruhe langsam aufgelockert. Die Physiotherapie erfolgt weiterhin zweimal täglich und wird schrittweise erweitert: Gelenkmobilisation, Aktivieren hypotoner Muskulatur, Bahnen physiologischer Bewegungsmuster.

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1

Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

. Tab. 14.2. Behandlungskonzept Entspannung und Schmerzlinderung

2

Langsames, passives/assistiv-aktives Durchbewegen Physikalische Maßnahmen

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Bewegungsbad

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Schlingentisch

Lagerung (zur Schmerzlinderung und zum Erhalt des Bewegungsausmaßes)

Entlastende Hilfen

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Verbesserung bzw. Erhalt der Gelenkbeweglichkeit, Wiederherstellen bzw. Erhalt des muskulären Gleichgewichtes (. Abb. 14.2)

Gelenkmobilisation

Bahnen physiologischer Bewegungsmuster

Neurophysiologische Techniken

Aktivieren hypotoner Muskulatur Detonisieren hypertoner Muskulatur (z. B. Dehntechniken)

Gangschule

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Sonstiges

Elternanleitung Hausaufgaben Hilfsmittelversorgung

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Um das passiv erlangte Bewegungsausmaß zu erhalten, werden Gipslagerungsschalen hergestellt. Bei Kleinkindern kann dies auch sofort nach der Injektion noch in Narkose gemacht werden, bei größeren Kindern wird die Anpassung im allgemeinen am 1. oder 2. postoperativen Tag, wenn die Injektionsbehandlung vermehrt ihre Wirkung entfaltet hat, durchgeführt. Bei fehlenden kontrollierten Studien ist das dargestellte physiotherapeutische Konzept im Rahmen der intraartikulären Injektion subjektiv und entspricht dem Vorgehen in einem der beteiligten Zentren.

Lagerung Durch gezielte Lagerung wird die Aktivität der Muskelgruppen, die gegen die Schwerkraft arbeiten, aufgehoben. Es kommt zur Entspannung der hypertonen Muskulatur, Entlastung der Gelenke und somit zur Schmerzlinderung. Dadurch bleibt das Bewegungsausmaß erhalten bzw. wird passiv erweitert. ! Prinzip der Lagerung: So viel wie nötig, so wenig wie möglich.

Die meist in Beugung gehaltenen Gelenke werden in größtmöglicher Extension abgeholt, ohne Quengelung (immer unterhalb der Schmerzgrenze bleiben!). Das Ei-

. Abb. 14.2. Wiederherstellung des muskulären Gleichgewichts unter Entlastung

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14.1 · Physiotherapie

gengewicht wird an die Unterlage abgegeben, damit das Kind »loslassen« kann. Lagerungshilfen: Stofftiere, Handtücher, Gipslagerungsschienen, Handschienen, Fingerschienen (s. unten »Hilfsmittel«)

Elternanleitung Die Elternanleitung ist ein wichtiger Bestandteil in der Physiotherapie. Sie ist nicht nur Anleitung in physiotherapeutischen Techniken. Den Eltern sollen vielmehr Informationen vermittelt werden, die ihnen den Umgang mit der Erkrankung im Alltag erleichtern. Folgende Punkte sind wichtig: Die Eltern sollen auf mögliche, durch Schmerzen ausgelöste Verhaltensänderungen ihrer Kinder sensibilisiert werden. Je nach betroffenem Gelenk reagieren diese z. B. mit Unlust beim An- und Ausziehen oder verweigern längere Gehstrecken und wollen getragen werden. Je besser der Elternblick geschult ist, desto früher können Störungen erkannt werden, und die Therapie kann schnell adäquat erfolgen. Wichtig ist auch der Austausch von Ideen, z. B. zur Verbesserung der Therapieintegration in den Alltag und der Akzeptanz gegenüber Hilfsmitteln. Den Eltern und Kindern sollten klare und leicht verständliche Anweisungen gegeben werden. Lieber wenig Übungen, aber dafür korrekt ausgeführt. Erst wenn sich die Eltern in der Grifftechnik ganz sicher sind, können die Übungen auch eigenständig zu Hause ausgeführt werden. Vorsicht: Eltern und Kinder nicht überfordern! ! Eltern sind in erster Linie Eltern und keine Therapeuten. Die normale, gefühlsbetonte Interaktion zwischen Eltern und Kindern soll möglichst nicht gestört werden.

Werden die Physiotherapie und die Hausaufgaben von den Eltern als Last und nicht als unterstützende Hilfe gesehen, überträgt sich dies auf das Kind und seine Therapiemotivation.

Hausaufgaben Hausaufgaben sollen in erster Linie das Bewusstsein und den Erfolg der laufenden Therapie unterstützen. Sie sind auch wichtig, um behandlungsfreie Zeiträume (wie z. B. Ferien) zu überbrücken. 5 Wenig Übungen (maximal drei). 5 Nur sicher ausgeführte Übungen werden mit nach Hause gegeben. 5 Am besten diese schriftlich festhalten, vom Kind selbst oder von den Eltern notiert. 5 Regelmäßige Hausaufgabenkontrolle, um korrekte Ausführung zu gewährleisten. 5 Kinder dürfen nicht überfordert werden.

14

5 Möglichst in den kindlichen Tagesablauf einbinden, z. B. auf dem Spielplatz, im Freibad, beim Abendritual.

Hilfsmittel Sinn der allgemeinen und speziellen Hilfsmittel ist, dem Kind eine Erleichterung in seinen zu bewältigenden Alltag zu bringen. Das Kind soll trotz seiner Erkrankung möglichst aktiv und mobil bleiben, die durch die Erkrankung an sich ausgelöste Problematik sollte aber nicht durch Aktivität forciert und potenziert werden. ! Aus diesem Grund gilt insbesondere für den Einsatz von Hilfsmitteln: So wenig wie möglich, jedoch unbedingt so viel wie nötig!

Hilfsmittel werden mit dem Kind, den Eltern, dem Arzt, den Physio- und Ergotherapeuten und dem Orthopädiemechaniker ausgewählt und dann angepasst. Sie müssen mit dem Kind ausgesucht werden. Denn nur mit der Akzeptanz der Kinder werden sie auch genutzt. Notfalls muss mit allen Beteiligten ein Kompromiss gefunden werden. Die Hilfsmittel müssen stets den wechselnden Bedürfnissen und Größenverhältnissen des Kindes oder Jugendlichen angepasst werden, ansonsten können sie mehr Schaden als Nutzen bringen. Ein Beispiel: Kind mit Arthritis im Kniegelenk, primäres Streckdefizit im Kniegelenk von ca. 15°. Als entlastende Hilfe wird im Alltag der Einsatz eines Laufrades empfohlen. Die Sitzhöhe des Sattels muss so gewählt werden, dass bei Fersenkontakt die maxmimale Kniestreckung (15° Flexion) erfolgen muss. Verringert sich das Streckdefizit durch medikamentöse und physiotherapeutische Maßnahmen beispielsweise auf 5°, muss die Sattelhöhe unmittelbar angepasst werden. Ansonsten bremst der Einsatz des Laufrades den positiven Genesungsprozess und das Wiedererlangen des physiologischen Gelenk-/Muskelspiels wird negativ beeinflusst. Einerseits ist für viele Kinder eine Versorgung mit Hilfen erforderlich und andererseits möchte man sie durch die Hilfen so wenig wie möglich in eine für das soziale Umfeld sofort sichtbare Sonderrolle bringen. Aus diesem Grund ist es empfehlenswert, zuerst den Pool der allgemeinen bzw. kommerziell erwerblichen Hilfen (z. B. Laufrad) auszuschöpfen. Reicht diese Form der Hilfsmittelversorgung nicht aus, sind spezielle Hilfen (Rezeptverordnung) erforderlich.

Allgemeine Hilfen 5 Hilfen und entlastende Hilfen für die untere Extremität und Wirbelsäule (. Abb. 14.3): − Diverse Rutschautos, Dreirad, Laufrad, Kettcar, Roller, Fahrrad

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

. Abb. 14.3. Allgemeine Hilfen zur Entlastung der unteren Extremität

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− Knieschoner: Beim Inlinen prinzipiell anzuziehen; beim Spielen mit neuen Fahrzeugen oder beim Erlernen des Gehens empfehlenswert − Gutes Schuhwerk, Rolltreppe/Aufzug benutzen, Buggy/Kinderwagen, Trolley und doppelte Schulbücherausführung, Sitzkeil, richtige Sitzhöhe, höhenverstellbarer Tisch 5 Hilfen und entlastende Hilfen für die obere Extremität und Wirbelsäule: − Rucksack mit Abstützung übers Becken, Muff, Oberteil mit Vordertasche, weite Hosen-/Jackentaschen, provisorische Halskrawatte − Ellenbogen-/Handschoner: Beim Inlinen prinzipiell anziehen; beim Spielen mit neuen Fahrzeugen empfehlenswert − Breite Bändel/Kordelschlaufen an Zipper, Klettverschlüsse an Schuhen, dicke Stifte, Stiftverbreiterungen, Sitzkeil, richtige Sitzhöhe, höhenverstellbarer Tisch

Spezielle Hilfen 5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung 5 Schuherhöhung, orthopädische Zurichtung am Konfektionsschuh wie z. B. Abrollhilfe 5 Tapen 5 Münsterpferdchen, speziell modifizierter Sitzroller oder Fahrrad, Rollstuhl, Gehhilfen (Unterarmgehstützen mit anatomischen Griffen, kanadische Stöcke) 5 Deckenhaken und Schlaufen für Traktionsbehandlung 5 Motorschiene 5 Gipslagerungsschalen 5 Beckengurt 5 Halskrawatte 5 Aufbissschiene, Handschienen, diverse Fingerschienen

Erläuterungen Laufrad, Fahrrad, Münsterpferdchen, Sitzroller. Eigengewicht sollte möglichst gering sein. Die Sattelhöhe muss so eingestellt sein, dass das Kind mit den Füßen gerade noch auf den Boden kommt. Handbremsen können bei Betroffenheit der unteren Extremität in Einsatz kommen. Kettcar. Der Sitz muss so weit nach hinten gestellt werden, dass die Kniegelenke so weit wie möglich in Streckung sind. Roller. Die Lenkerstange muss so eingestellt werden, dass der Körper gut aufgerichtet ist. Darf bei Betroffenheit der unteren Extremität nur dann benutzt werden, wenn das Standbein das nicht betroffene Bein ist. Schuhwerk. Besonders bei betroffener unterer Extremi-

tät ist eine gute Schuhversorgung eine wichtige Grundlage. Die Schuhe sollten »verwringbar« sein (flexible Sohle), bezüglich der Weite der Fußbreite entsprechen (WMS-System), eine gute Fersenführung aufweisen und bezüglich des Obermaterials eine gewisse Stabilität haben. Des Weiteren sollten die Schuhe über mehrere Klettverschlüsse oder Schnüre zu regulieren sein und weder zu klein noch zu groß bzw. auf Zuwachs gekauft werden. Einlagen. Prinzipiell sollten Schaleneinlagen verordnet

werden, da der Kalkaneus hier besser gefasst werden kann (. Abb. 14.4). Sie müssen langsohlig sein und sollten unbedingt nach Gips- oder Knetabdruck erstellt werden. Grundsätzlich werden beide Füße versorgt. Die Einlagen sollten eine stabilisierende, eine dämpfende und eine bettende Schicht aufweisen. Ist die Erkrankung akut, liegt die Gewichtung in der weichen Dämpfung und Entlastung. Eine Entlastung wird über eine gleichmäßige Verteilung des Gewichtes über den ganzen Fuß erzielt (kein Spitzendruck!). Bei Entzündung im Bereich der Grundgelenke ist

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14.1 · Physiotherapie

14

Aufbissschiene. Meist wird nur für die untere Zahnreihe eine Schiene nach Abdruck angefertigt; ggf. Kombination von unterer und oberer Zahnreihe möglich. Fingerschiene, Handschiene. Entweder als Funktionsoder Lagerungsschienen (7 Kap. 14.3).

. Abb. 14.4. Einlagenversorgung. Funktioneller Abdruck mit Knetmasse, dreischichtiger Aufbau der Schaleneinlage

eine Entlastung über eine zusätzliche 1 mm dicke Polypropylenschicht zur Sohlenversteifung notwendig. Ist die Erkrankung subakut oder chronisch, kann mittels einer abstützenden Einlage mit einer sachten Korrektur der Fußstellung begonnen werden. Anzustrebendes Endziel ist die physiologische Fußstellung mit der Dreipunktbelastung: lateraler Kalkaneus, Metatarsalköpfchen I und V (Dreibogenbasis) Unterarmgehstützen. Sie müssen mit anatomischen Grif-

fen (evtl. mit Softgriffen) ausgestattet sein. Trolley. Er muss leicht rollen, und der Teleskopgriff muss so eingestellt werden, dass das Kind ihn in einer gut aufgerichteten Körperhaltung ziehen kann. Gipslagerungsschalen. Sie können aus Weißgips oder

Softcast mit Hardcastlongette sein. Sie werden in der maximal möglichen schmerzfreien Korrekturstellung des Gelenks angefertigt. Nach dem Dehnen empfiehlt es sich, das Gelenk ca. 30 Minuten in dieser erarbeiteten Bewegungsrichtung zu belassen. Die Schale wird durch die Binden entgegen den kompensatorischen Rotationsausweichbewegungen von distal nach proximal angewickelt.

Motorschiene. Mit der elektrischen Motorschiene können die Extremitäten, an der unteren Extremität besonders das Kniegelenk, auf eine sehr sanfte, gleichmäßige Weise passiv durchbewegt werden. Derzeit gibt es keine Motorschienen auf dem Markt, die den Größenverhältnissen kleinerer Kinder angepasst sind. Orthopädische Zurichtung am Konfektionsschuh. Ein

Pufferabsatz minimiert die Stauchwirkung bei Fersenkontakt; Abrollhilfen können – je nach Problematik – als Mittelfußrolle, Ballenrolle oder Schmetterlingsrolle angebracht werden. Schuherhöhung bei Beinlängendifferenz. Ein Beinlän-

genausgleich sollte auch dann erfolgen, wenn das nicht betroffene Bein nur 0,5 cm kürzer ist. Eine asymmetrische Gewichtsbelastung führt zu einer Fehlbelastung der Gelenke und Wirbelsäule und kann somit Entzündungsaktivität und Gelenksfehlstellungen verstärken. Ist ein Beinlängenausgleich erforderlich, könnte theoretisch bei einer Differenz von ≤0,5 cm der Ausgleich mittels einer langsohligen Einlegesohle erfolgen. Dies führt in der Regel jedoch zu einem Volumenproblem im Bereich des Ballens und der Zehen. Von einer kurzsohligen, keilförmigen Einlegesohle ist wegen einer zu hohen Belastung im Vorfußbereich abzusehen. Es empfiehlt sich daher, einen Beinlängenausgleich prinzipiell über die komplette Schuhlänge fest in die Sohle zu integrieren.

14.1.3 Sport bei oder trotz Sitzhöhe. Die Sitzfläche muss so hoch eingestellt werden,

dass die Füße plan auf dem Boden stehen können und der Winkel zwischen Unterschenkel und Oberschenkel ≥90° Grad beträgt. Deckenhaken. Sie dienen als Befestigungsgrundlage für eine Traktions-/Schlingenaufhängung für zu Hause.

Provisorische Halskrawatten (Trikotschlauch und Schaumgummimaterial) oder Halskrawatten auf Rezept müssen so breit sein, dass ein Teil des Kopfgewichtes direkt über die Krawatte an den Rumpf/Schultergürtel abgegeben werden kann. Sie sollten besonders dann in Einsatz kommen, wenn ein Kind lang sitzen muss und/oder sich Ermüdungszeichen ankündigen.

Halskrawatte.

kindlichem Rheuma Langzeitstudien zu juveniler Arthritis und körperlicher Aktivität stehen aus. Die Erfahrung vieler kinderrheumatologisch tätiger Ärzte und Therapeuten ist aber, dass Sport Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis helfen kann; der positive Effekt dosierter sportlicher Aktivität innerhalb von kontrollierten Übungsprogrammen ist belegt. Im Akutstadium der rheumatischen Entzündungen steht eine Gelenkentlastung im Vordergrund. Hiermit vereinbar sind gelenkentlastende Sportarten wie Schwimmen in warmem Wasser, Fahrradfahren auf der Ebene und isometrische Übungen unter physiotherapeutischer Anleitung. Entscheidend ist, mögliche Fehlbelastungen und Fehlstellungen zu erkennen und früh zu korrigieren.

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1

Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

. Tab. 14.3. Risiken verschiedener Sportarten bei kindlichenm Rheuma (VG Verletzungsgefahr, SB Stoßbelastung, AB achsengerechte Belastung, B Beweglichkeit, AD Ausdauer; - geeignet, . möglich, / nicht empfehlenswert)

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Entzündungsaktivität

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VG

SB

Ob. Extremität

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Hoch

Niedrig

Hoch

Niedrig

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Aerobic Badminton

Unt. Extremität

Basketball

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Eishockey

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Fechten

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Federball

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Frisbee

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Fußball

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Golf Handball

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Hockey

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Inlineskating

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Joggen

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Kampfsportarten ohne Körperkontakt

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Klettern Leichtathletik Lauf

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Wurf

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Sprung

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Langlauf

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Radfahren

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Reiten

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Rhythmische Gymnastik

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Schwimmen

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Schlittschuhlaufen

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Skialpin

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Snowboard

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Squash

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Taekwondo ohne Widerstand

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Tennis

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Tischtennis

Tanzen

Trampolin

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Turnen

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Volleyball Wandern

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² ²

14.1 · Physiotherapie

Im inaktiven Stadium der Erkrankung besteht der Wunsch nach sozialer Integration, der oft verbunden ist mit Wiederaufnahme einer vermehrten, normalen sportlichen Betätigung. In Bezug auf den Schulsport ist eine enge kooperative Zusammenarbeit zwischen den Behandlern und der Schule am Heimatort mit dem Ziel einer weitgehenden Integration geboten. Eine individuelle Abstimmung des Übungsprogramms bezogen auf den Krankheitsverlauf, den kognitiven Entwicklungsstand, die betroffenen Gelenke mit Abwägen der altersbezogenen Bedürfnisse, Belastungen, Compliance und psychosozialen Faktoren ist sinnvoll. Es gibt Sportarten, die mehr geeignet sind, und Sportarten, die weniger gut geeignet sind (. Tab. 14.3). Wichtig ist, dass es kein grundsätzliches Bewegungsverbot für die Kinder geben darf. Kinder, die einen geeigneten Sport treiben, sind emotional ausgeglichener und weisen eine bessere muskuläre und ossäre Stabilität auf. Aufgrund von Aspekten des Gelenkschutzes sollte Folgendes beachtet werden: 5 Stoßbelastungen möglichst vermeiden 5 achsengerechte Belastung der Gelenke 5 Vorsicht bei zu hohem Verletzungsrisiko, z. B. bei Mannschaftssport Wenn sich das Kind für eine Sportart entschieden hat und diese regelmäßig betreibt, sollten die Eltern besonders sensibel für Veränderungen sein. Treten nach dem Sport vermehrt Entzündungszeichen oder Schmerzen in den betroffenen oder benachbarten Gelenken auf, dann sind diese möglicherweise überlastet. Dies gilt es in jedem Falle zu vermeiden. Leistungssport sollte aus unserer Sicht nicht betrieben werden.

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14

z. B. Wegziehen des Beines oder Unmut mitgeteilt. Nur die wenigsten Kinder klagen über Schmerzen. Eine kleine Anzahl von Kindern empfindet erst bei einem sehr intesiven Reiz einen Schmerz. Diese Kinder sind dadurch gefährdet, dass die betroffenen Gelenke einem zu hohen Reiz ausgesetzt werden. Die Physiotherapie darf in diesem Fall keineswegs die Schmerzgrenze als Limitiertung haben; Orientierung bietet hier nur das Gelenk mit seinen Weichteilen. Eine Ausnahme stellen diejenigen Krankheitsbilder dar, die dem Oberbegriff »Reflex Neurovascular Dystrophie« (RND; Sherry 2001) zugeordnet werden. Hier gibt es derzeit zwei völlig kontroverse Behandlungsstrategien: Nach dem Behandlungskonzept von D. Sherry wird, um die pathologisch nach unten verschobene Schmerzschwelle anzuheben, in der Physiotherapie bewusst das Schmerzempfinden des Patienten ignoriert. Diese Vorgehensweise erfordert eine täglich mehrstündige intensive 1:1-Betreuung durch einen Physiotherapeuten. Primär findet die Therapie ohne Anwesenheit der Eltern statt. Dieses Behandlungskonzept erfordert eine extrem gute Patientenführung. Die andere Behandlungsstrategie sieht ein Vermeiden der schmerzauslösenden Faktoren vor. Physiotherapie darf nur unterhalb der Schmerzgrenze stattfinden. Ziel beider Strategien ist es, die Schmerzschwelle in den Normbereich zurückzuverlagern.

14.1.4 Schmerz und Physiotherapie Da der akute Schmerz im Gegensatz zum chronischen Schmerz eine Schutz- und Warnfunktion hat, gelten in der Physiotherapie folgende Grundsätze: Bei allen rheumatoiden Erkrankungen ist primäres Ziel, den Schmerz durch unterschiedlichste Maßnahmen (Lagerung, physikalische Maßnahmen) zu reduzieren oder, wenn möglich, zu eliminieren. Eine prinzipielle Ruhigstellung sollte aufgrund der fortschreitenden Atrophie und Trophikverschlechterung nicht oder zeitlich nur sehr limitiert erfolgen. Grundsätzlich sollte sowohl in der Therapie als auch zu Hause das größtmögliche Maß an Mobilität ausgeschöpft und evtl. erweitert werden, jedoch stets unterhalb der subjektiven Schmerzgrenze. Schmerz darf kein Bestandteil der Therapie sein, da dieser einen Circulus vitiosus nährt. Schmerzen werden von den Kindern meist nonverbal in Form von Mimik und Gestik und Vermeidungsstrategien wie . Abb. 14.5. Schnelltest für OSG unter Belastung (pathologisch)

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1 2

Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

14.1.5 Juvenile idiopathische Arthritis Da Krankheitsaktivität und -form bestimmen, welche Therapieform in welcher Intensität und Kombination eingesetzt werden sollte, ist eine gute, in kurzen Abständen

folgende Ganzkörperbefunderhebung wichtig. Auch die Entscheidung, welche allgemeinen Hilfen und Hilfsmittelversorgungen für das Kind mit seinem individuellen Krankheitsverlauf angezeigt sind, resultiert daraus.

3 4 5

. Tab. 14.4. Schnelltests Wie?

Beispiele für Pathologie

In Rückenlage, distaler Unterschenkel im Überhang, müssen dorsokranial des Kalkaneus deutliche Falten zu sehen sein. Fußrücken und Tibia bilden nahezu eine Linie

5 Flexion des Vorfußes 5 Flexion der Zehen 5 Schmerzen

Zehenstand mit seitengleicher Belastung, aufgerichtetem Kalkaneus, dorsokranialer Faltenbildung und extendierten Zehengrundgelenken

5 5 5 5

Extension

Im Langsitz, das kontralaterale Bein aufgestellt und mit den Armen festgehalten, das Knie auf die Unterlage drücken lassen. Dabei muss sich die Ferse von der Unterlage abheben.

5 Aktivität der Glutäalmuskulatur 5 Schmerzen

Flexion

In Rückenlage muss das Kind die Ferse zum Po führen können

5 Lateralflexion im Rumpf 5 Schmerzen

Extension

In Rückenlage muss das kontralaterale Bein mit Knieflexion so weit in Hüftflexion gebracht werden, dass die Lendenlordose ausgeglichen ist. Das zu testende Bein bleibt in der maximal möglichen Hüftstreckung liegen, evtl. zusätzlich aktiv in Extension spannen lassen. Knieextension im ipsilateralen Knie erforderlich (Thomas-Handgriff )

5 Auflösung der Entlordorsierung 5 Leistenschmerzen

Flexion

In Rückenlage muss das Kind das Knie bis zum Bauch führen können. Das Kniegelenk wird hierzu flektiert. Das kontralaterale Bein bleibt auf der Unterlage liegen

5 Lateralflexion im Rumpf 5 Leistenschmerzen

Kompression

Entspannte Rückenlage, gestrecktes zu testendes Bein in »maximal-loose-packed position« (im Hüftgelenk ca. 30° Flexion und Abduktion sowie 15–20° Außenrotation. Traktion, dann Kompression, dann wieder Traktion in der Längsachse des Beines

5 Lateralflexion auf ipsilateraler Seite 5 Hüftschmerzen bei Kompression

ISG

Vorlauf im Liegen

Entspannte Rückenlage, Beine und Becken parallel und achsengerecht: Pat. kommt in Langsitz, wobei der Therapeut dessen Beine knapp über der Unterlage hält (Derbolowsky)

5 Veränderung des Knöchelstandes bez. Höhe und/oder Rotation weist auf eine Beckenverwringung hin. Schmerzen

Wirbelsäule

Extension Halswirbelsäule

Im Sitzen: Bei voller Extension des Kopfes sollte das Gesicht nahezu waagrecht stehen

5 Mund wird geöffnet 5 Fortlaufende Bewegung in die restliche Wirbelsäule 5 Schmerzen

Flexion der gesamten Wirbeläule

Ausgangstellung aufrechter Stand, der Patient flektiert langsam, absteigend nacheinander alle Wirbelsäulensegmente.

5 Ungleichmäßige, disharmonische Bewegung?

Öffnen

Dreifingertest: In Rückenlage oder im Sitz/ Stand mit aufgerichteter Wirbelsäule müssen längs drei Finger des Kindes zwischen die Zahnreihen passen

5 Asymmetrische u./o. zu geringe Mundöffnung 5 Schmerzen

OSG

Plantarflexion

6 7 8

OSG, USG, Zehen

Knie

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Hüfte

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Seitendifferenz Calcaneus varus Schmerzen Flexion der Zehen

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14.1 · Physiotherapie

14

. Tab. 14.4. Fortsetzung Wie?

Beispiele für Pathologie

Flexion

Im Sitzen, die Füße stehen auf dem Boden, die gesamte Wirbelsäule ist aufgerichtet. Das Kind muss die im Ellenbogen gestreckten Arme bis parallel zu den Ohren führen können

5 Veränderung der Kopfstellung 5 Elevation im Schultergürtel 5 Vermehrte Streckung oder Lateralflexion des Rumpfes 5 Schmerzen

Abduktion, Außenrotation

Nackengriff : Senken der in den Nacken erhobenen Hand auf den Rücken bis zwischen die Schulterblätter

5 Lateralflexion oder Hyperextension im Rumpf 5 Schmerzen

Extension, Adduktion, Innenrotation

Schürzengriff : Hochführen der Hand auf der dorsalen Rumpffläche, am Gesäß beginnend bis zu den Schulterblättern. Nackengriff und Schürzengriff können kombiniert getestet werden!

5 Lateralflexion oder Hyperextension im Rumpf 5 Schmerzen

Flexion

Im Sitz oder Stand mit aufrechter Wirbelsäule, ca. 90° Schulterflexion. Bei Supination und Flexion im Ellenbogen sollen die Fingerspitzen die unilaterale Schulter berühren können

5 Weiterlaufende Bewegungen von Schulter und/oder Hand 5 Schmerzen

Extension

Im Sitz oder Stand mit aufrechter Wirbelsäule, ca. 90° Schulterflexion. Bei Supination und Extension im Ellenbogen sollte mindestens die Nullstellung erreicht werden

5 Weiterlaufende Bewegungen von Schulter und/oder Hand 5 Schmerzen

Handgelenk

Extension

Im Sitz mit Ellbogenflexion, Pronation und aufliegendem Unterarm sollte die Hand 90° dorsalextendiert und dabei die Finger gestreckt und gespreizt werden können (»Sonne geht auf«)

5 Hyperextension in den Fingergrundgelenken 5 Weiterlaufende Bewegungen Richtung Schulter 5 Schmerzen

Fingergelenke

Flexion PIP und DIP

Kleine Faust bei 0-Stellung der Grundgelenke

5 Flexion der MCP-Gelenke 5 Abstand zwischen Fingerkuppe und Handteller

Flexion Grundgelenke

Große Faust, Flexion aller Fingergelenke

5 Unvollständiger Faustschluss

Extension, Abduktion

»Aufgehende Sonne«. Im Sitz mit Ellbogenflexion, Pronation und aufliegendem Unterarm sollte die Hand in Verlängerung des Unterarmes sein und die Finger dabei gestreckt und gespreizt werden können

Abduktion Daumen

»L« — der Daumen wird 90° zum Zeigefinger abgespreizt

Schulter

Ellenbogen

Befunderhebung Um sich in einer kleinen Zeiteinheit einen Überblick über sämtliche Gelenke machen zu können, ist es empfehlenswert, nach folgendem Raster vorzugehen: 5 Erfragen von verbalen und nonverbalen Ausweichstrategien/Verhaltensänderungen; 5 Schnelltests aufgrund der gelenkspezifischen Schonhaltungen (. Tab. 14.4, . Abb. 14.5); 5 Schmerzbogen (. Abb. 14.6) mitgeben und ausfüllen lassen; 5 Inspektion auf Entzündungszeichen, Atrophie, Achsenabweichung; 5 sonstige Tests.

5 Flexion im Grund- und Hyperextension im Endgelenk

Sind hierbei Auffälligkeiten festzustellen, muss sich eine genaue Befundaufnahme mittels Gelenkmessung und Beurteilung der Spontanmotorik – wenn möglich – ergänzt durch eine funktionelle Videoanalyse anschließen. Erstreckt sich ein Bewegungsumfang nur passiv über das volle, physiologische Bewegungsausmaß, so spricht dies für eine unzureichende muskuläre Aktivität und Stabilität.

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

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. Abb. 14.6. Schmerzbogen

Verschiedene Gelenke Füße und Zehen Bewegungsmöglichkeiten

5 Oberes Sprunggelenk: Dorsalextension/Plantarflexion 5 Unteres Sprunggelenk zusammen mit den Mittelfußgelenken: Supination mit Adduktion sowie Pronation mit Abduktion 5 Zehen: Dorsalextension/Plantarflexion Im Stand wird das Körpergewicht gleichmäßig auf die Dreibogenbasis Ferse, Metatarsale I und V verteilt. Beim Gehen laufen verschiedene Phasen ab. 1. Standphase: − Initiale Standphase: OSG 0°, Subtalargelenk in Neutralnullstellung − Stoßdämpfungsphase: OSG 5° Plantarflexion, Kalkaneus 5°Eversion, subtalare Pronation − Mittlere Standphase: OSG 5° Dorsalextension, Kalkaneus 3°Eversion − Terminale Standphase: OSG 10° Dorsalextension, Kalkaneus 2° Eversion 2. Schwungphase: − Vorschwungphase: OSG 15° Plantarflexion, MTP 60° Dorsalextension − Initiale Schwungphase: OSG 5° Plantarflexion − Mittlere und terminale Schwungphase: OSG 0°, Subtalargelenk in Neutralnullstellung

Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien, Verhaltensänderungen: Protest beim An- und Ausziehen von Strümpfen und Schuhen; Kind möchte viel getragen werden; unsicherer Gang, vermehrtes Hinfallen; verkürzte Gehstrecke; verändertes Gangbild; Anlaufschmerzen, Schmerzen beim Gehen, Stehen, Treppensteigen; Beschwerden beim und nach Sport; vorhandene Schuhe drücken. Inspektion

5 5 5 5 5 5 5 5

Schwellung Rötung Überwärmung Atrophie (insbesondere M. triceps surae) Beinlängendifferenz, im Stand Achsenabweichung Fußgewölbe, Gewichtsverteilung Abnutzung der Schuhe

Tests

5 5 5 5

Schnelltest (. Tab. 14.4) Gaenslen-Test Hocke: Symmetrisches flüssiges Bewegungsmuster? Stand: Die Großzehe muss bei Belastung des Basisdreiecks Ferse, Metatarsalia I und V extendiert werden können. 5 Podometer: Unter einer u-förmig gebogenen Plexiglasscheibe ist ein Spiegel angebracht. Stellt sich das

535

14.1 · Physiotherapie

5 5 5

5

5

Kind darauf, werden die Druckverhältnisse von plantar sichtbar. Es können Fußgewölbe, Gewichtsverteilung und Belastungspunkte sehr gut beurteilt werden. Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Rückenlage) Dorsalextension/Plantarflexion 10–20/0/60–70. Wichtig: Bei Plantarflexion dorsokranial des Kalkaneus Faltenbildung Unteres Sprunggelenk zusammen mit den Mittelfußgelenken: Supination/Pronation 50–60/0/30. Wichtig: Die Ferse wird bei der Pronationsbewegung fixiert. Diese Bewegungsrichtung ist oft schmerzhaft eingeschränkt. Zehen: Dorsalextension und Plantarflexion im Seitenvergleich. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern. Beobachtung der Spontanmotorik

Kapselmuster

5 OSG: erst Plantarflexion, dann Dorsalextension 5 USG: Supination 5 Zehen: Extension Folgen

Durch die gelenkspezifischen Schonhaltungen kommt es zur muskulären Dysbalance. Der M. tibialis anterior, die kurzen plantaren Fußmuskeln oder der M. flexor hallucis longus werden hyperton, der M. triceps surae und M. peroneus longus hypoton. Durch die Arthritis auch nur eines einzelnen Fußgelenks kann es zu erheblichen Störungen des Gangbildes kommen, vor allem in der Vorschwungphase (. Abb. 14.7). Bevor sich ein unphysiologischer Gang einschleift, muss schon möglichst früh (teil)

14

entlastet werden, auch um die gesamte Körperstatik nicht zu gefährden. Varianten der Abweichung

Je nach Lokalisation des/der entzündeten Gelenke kann es zu folgenden Fehlstellungen kommen: Knicksenkfuß, Hohlfuß, Hackenfuß, Vorfußadduktion, Hallux flexus/rigidus, Hallux valgus, Krallen-/Hammerzehen. Wenn mehrere Fußgelenke betroffen sind, treten die verschiedenen Fußfehlstellungen kombiniert auf. In der Regel steht aber eine Fehlstellung im Vordergrund (Spamer et al. 2001). Primärer Knicksenkfuß

5 Ursache: Entzündung des unteren Sprunggelenkes 5 Kompensation: leichte Dorsalextension und Supination, Valgusstellung der Ferse durch Lockerung des Kapsel-Band-Apparates, Abflachung des Längs- und Quergewölbes 5 Stand: Der Fußinnenrand wird vermehrt belastet 5 Gang: Abrollen über den medialen Fußrand. Die Hüfte ist in Außenrotation. Sekundärer Knicksenkfuß

5 Ursache: Gelenkentzündungen der unteren Extremität. Der nicht betroffene Fuß wird überlastet. Hohlfuß

5 Ursache: Entzündung im Mittelfußbereich 5 Kompensation: Hypertone, kurze Zehenflexoren und ein hypertoner und verkürzter M. quadratus plantae. Die Folge ist ein verstärktes Längsgewölbe. 5 Stand: Vermehrte Belastung im Fersen- und Ballenbereich (mögliche Spätfolge: Krallenzehen) 5 Gang: Lautes, hartes Aufsetzen der Ferse. Kein weiches Abrollen möglich Rheumatischer Hackenfuß

5 Ursache: Entzündung im oberen Sprunggelenk 5 Kompensation: Dorsalextension und Supination (evtl. Flexion im Großzeh) 5 Stand: vermehrte Belastung des Fußaußenrandes. Entlastung des Großzehgrundgelenkes und Belastung des Endgelenkes. Kaum Zehenstand möglich 5 Gang: Abrollen über den Außenrand. Kaum aktives Abdrücken möglich Vorfußadduktion

5 Ursache: Primär bei Arthritis im Großzehgrundgelenk mit Hallux flexus, sekundär bei Gelenkentzündungen der unteren Extremität 5 Kompensation: Der Körper verschafft sich eine verbreiterte Basis durch Vorfußadduktion Hallux flexus . Abb. 14.7. Komplexe Fußdeformität bei Kind mit Polyarthritis

5 Ursache: Primär Arthritis des MTP I, sekundär bei einem Hackenfuß, später Hallux flexus rigidus möglich

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

5 Kompensation: Flexion des Großzehgrundgelenkes 5 Stand: vermehrte Belastung des Fußaußenrandes. Entlastung des Großzehenballens, dafür Belastung des Endgelenkes 5 Gang: Vermehrtes Abrollen über den Außenrand. Aktives Abdrücken schwierig

− Fahrrad: Sattel so einstellen, dass ein freies Abrollen möglich ist − Normaler Roller − Buggy bzw. Kinderwagen für längere Strecken, um eine Überlastung zu vermeiden − Unterarmgehstützen mit anatomischen Griffen

Hallux valgus

Physiotherapie

5 Ursache: Arthritis des MTP I, vor allem bei Mitbeteiligung anderer Grundgelenke, das Auswärtsdrehen des Fußes und Abrollen über den medialen Fußrand bei anderen Fußdeformitäten kann einen Hallux valgus ebenfalls begünstigen. 5 Kompensation: Adduktion der Großzehe, Abflachung des Quergewölbes 5 Stand: Entlastung des MTP I 5 Gang: Vermehrtes Abrollen über den Außenrand

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1.

Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung − Akut: bettend und dämpfend/Übergang: abstützend und dämpfend − Chronisch: korrigierend und dämpfend − Bei Entzündung der Zehengrundgelenke und der Metatarsalia: zusätzliche lange, durchgängige PPSohle zum Stabilisieren − Bei Enthesitis, Hacken- und Hohlfuß: zusätzlich dämpfendes Fersenpolster und evtl. Pufferabsatz − Bei Entwicklung einer Vorfußadduktion: Schuhe mit breiter Sohle oder spezieller Schuhverbreiterung − Jedes Kind mit einem »rheumatischem Fuß« sollte mit dämpfenden Schaleneinlagen versorgt werden 5 Gutes Schuhwerk: Mit geringem Gewicht, angemessener Weite bzw. gutem Halt, korrekter Länge und weicher Sohle, um eine gute Abrollbewegung zu ermöglichen 5 Orthopädische Schuhe: Werden bei ausgeprägten Fuß- und Zehendeformitäten individuell angepasst. Das Kind mit aussuchen lassen, sonst werden die Schuhe nicht getragen. 5 Abrollhilfen: Auf vorhandene Konfektionsschuhe wird eine zusätzliche Rolle angebracht, entweder um den Abrollvorgang zu erleichtern oder um eine gezielte Funktionsentlastung in einem bestimmten Bereich zu erzielen (Wiegenabrollung, Mittelfußabrollung, Ballenabrollung) 5 Gipslagerungsschalen: Werden in größtmöglicher schmerzfreier Plantarflexion angefertigt 5 Entlastende Hilfen: − Diverse Rutschautos (nicht bei akuten MTPs) − Dreirad, Kettcar, Laufrad, Sitzroller, Münsterpferdchen

Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, Bewegungsbad, manuelle Lymphdrainage, Kältetherapie, Interferenzstrom und optional ergänzend myofasziale Releasetechnik, klassische Massage, KG-Gerät (Beinpresse mit minimalem Gewicht) 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bewegungsbad, manuelle Therapie, Wärmetherapie, Bobath und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, PNF/Vojta, KG-Gerät

Kniegelenk Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Kein physiologisches Krabbeln, ggf. Aufstellen des betroffenen Beines oder Porutschen; Fersensitz und Kniestand mit Gewichtsverlagerung auf die nicht betroffene Seite. Einseitiges Aufstehen über das nicht betroffene Bein. Verkürzte Gehstrecke, Kind will viel getragen werden, möchte keine Treppen steigen. Keine lockere Flexion in der Schwungphase des Gehens. Vermehrte Knieflexion in der initialen Standphase: Teilweise setzen die Kleinkinder nicht plantigrad und die größeren Kinder nicht mit der Ferse auf, sondern zeigen eine Vorfußbelastung. Zehenstand und -gang nur mit Knieflex möglich. Valgusstellung im Kniegelenk. Schonhaltung: Flexion Inspektion

5 5 5 5

Schwellung Rötung Überwärmung Atrophie (insbesondere M. quadrizeps Vastus medialis) 5 Beinlängendifferenz, im Stand 5 Achsenabweichung Tests

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Rückenlage) 5 Flexion/Extension 160°/0°/5–10°. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern.

537

14.1 · Physiotherapie

Sonstiges

5 Tanzende Patella 5 Kapselmuster: Flexion 5 Beobachtung der Spontanmotorik

5

Folgen

Die Schonhaltung löst eine muskuläre Dysbalance aus. Die Muskeln, die das Knie strecken, werden hypoton und atrophieren (besonders der Vastus medialis des M. quadrizeps femoris), und die Kniebeuger werden hyperton und verkürzen. Wird das betroffene Knie in Flexion gehalten, so verändert sich die komplette Statik: Asymmetrie und Fehlbelastung auf sämtlichen Etagen (Fuß bis Kopf) sind die Folgen. Häufig resultiert auf der betroffenen Seite eine Innenrotationsstellung im Hüftgelenk, Valgusstellung und Außenrotationsstellung im Kniegelenk. Physiologische Bewegungsmuster werden pathologisch verändert. Im Kniegelenk löst der Entzündungsprozess häufig einen Wachstumsschub mit dadurch resultierender Beinlängendifferenz aus.

5 5 5

5 5

Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: − Rutschautos, Dreirad bedingt, Laufrad, Sitzroller, Münsterpferdchen − Fahrrad (Sattel muss so eingestellt sein, dass die maximale Knieextension erzielt wird) − Kettcar (Sitzfläche soweit nach hinten stellen, dass maximale Knieextension erzielt wird) − Roller (sofern das betroffene Bein die phasische Bewegung übernimmt) − Buggy, Kinderwagen (für längere Strecken, um eine Überlastung zu vermeiden)

5 5 5

14

− Unterarmgehstützen mit anatomischen Griffen − Knieschoner bei Benutzung von neuen Fahrzeugen, vor allem bei hoher Entzündungsaktivität Gehstrecke kurz halten, Treppensteigen wenn möglich unterlassen und Aufzug oder Rolltreppe verwenden Gutes Schuhwerk, um Sturzgefahr zu minimieren und eine sichere Basis zu haben Schaleneinlagen in Sonderanfertigung (akut: bettend und dämpfend, chronisch: korrigierend z. B. bei sekundärem Knick-/Senkfuß und dämpfend) Beinlängenausgleich sollte auch dann erfolgen, wenn das nicht betroffene Bein nur 0,5 cm kürzer ist. Ansonsten erhält man sich die Beugestellung im betroffenen Kniegelenk künstlich Zusätzliche Gewichte wie z. B. Schulranzen sollten vermieden werden. Dafür Einsatz von Trolley, doppelte Ausführung von Schulbüchern etc. Sitzhöhe auf Stühlen: Zu tiefes Absitzen lässt den Druck im Kniegelenk steigen (maximal bei 90° Knieflexion), d. h., die Sitzhöhe muss nach oben korrigiert werden (z. B. mittels Sitzkeil). Die Füße sollen planen Bodenkontakt haben Entlastende Unterlagerung des betroffenen Beines in Rückenlage Gipslagerungsschale in maximal möglicher Knieextension Motorschiene

Physiotherapie

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1.

. Abb. 14.8. KG-Gerät. Aktive Korrektur der Beinachsen

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

Im Rahmen von Wiederherstellung oder Erhalt des muskulären Gleichgewichtes muss hauptsächlich die ischiokrurale Muskulatur, besonders M. biceps femoris, detonisiert und insbesondere der mediale Teil des M. quadrizeps femoris auftrainiert werden. Primäres Ziel ist die volle Knieextension. Das Erarbeiten der Knieflexion wird hinten angestellt. Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, Bewegungsbad, manuelle Lymphdrainage, Kältetherapie, Interferenzstrom und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, manuelle Therapie (Piccolotraktion), Schlingentisch/ Traktion, klassische Massage, KG-Gerät (Beinpresse mit minimalem Gewicht) 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bewegungsbad, manuelle Therapie, Wärmetherapie, Bobath und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, TENS, PNF, Vojta, klassische Massage, KG-Gerät (. Abb. 14.8)

Hüftgelenk Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Ungern in Bauchlage; erschwertes Abspreizen beim Wickeln; kurze Schrittlänge beim Krabbeln; verkürzte Gehstrecke. Kind will viel getragen werden, möchte keine Treppen steigen. Vermehrte Ventralkippung des Beckens mit vermehrter Lendenlordose; Schmerzen in der Leiste. Schonhaltung: Flexion, Innenrotation. Inspektion

5 Atrophie (besonders Glutäalmuskulatur) 5 Beinlängendifferenz, im Stand 5 Achsenabweichung der gesamten unteren Extremität, des Beckens und der Wirbelsäule Tests

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Rückenlage) 5 Flexion/Extension 150–160°/0°/20–30° 5 Adduktion/Abduktion 20–40°/0°/40–50° (ohne Leistenschmerzen und ohne Lateralflexion des Beckens) 5 Innen-/Außenrotation 50–60°/0°/50–90°. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern. 5 Dreiphasentest in Bauchlage Sonstiges

5 Kapselmuster: Innenrotation, Hyperextension 5 Beobachtung der Spontanmotorik

Folgen

Die Schonhaltung löst eine muskuläre Dysbalance aus. Die Muskeln, welche die Hüfte strecken und nach außen drehen, werden hypoton und atrophieren (besonders die Glutäen). Die Hüftbeuger, Innenrotatoren und damit auch Adduktoren werden hyperton und verkürzen. Wird das betroffene Hüftgelenk in Flexion und Innenrotation gehalten, verändert sich die komplette Statik: Asymmetrie und Fehlbelastung auf sämtlichen Etagen (Fuß bis Kopf) sind die Folgen. Das Becken nimmt an Ventralkippung zu. Die Lendenwirbelsäule weist eine zunehmende Lordosierung auf. Im Kniegelenk und Fußgelenk resultiert auf der betroffenen Seite eine Valgisierung mit einer sekundären Fußfehlstellung. Beim Gehen schiebt sich der Oberkörper bei der Standbeinphase des betroffenen Beines über dieses, um die mangelnde Funktion der Glutäalmuskulatur auszugleichen (Duchenne-Gangbild). Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: − Diverse Rutschautos, Dreirad bedingt, Laufrad, Sitzroller, Münsterpferdchen − Fahrrad (Sattel muss so eingestellt sein, dass die Hüfte so weit als möglich gestreckt wird) − Roller (sofern das betroffene Bein die phasische Bewegung übernimmt) − Buggy, Kinderwagen für längere Strecken, um eine Überlastung zu vermeiden − Unterarmgehstützen mit anatomischen Griffen 5 Treppensteigen wenn möglich unterlassen und Aufzug oder Rolltreppe verwenden. Gehstrecke kurz halten. 5 Gutes Schuhwerk, um Sturzgefahr zu minimieren und eine sichere Basis zu haben. 5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung (akut: bettend und dämpfend; chronisch: korrigierend bei sekundärem Knick-/Senkfuß und dämpfend) 5 Beinlängenausgleich sollte auch dann erfolgen, wenn das nicht betroffene Bein nur 0,5 cm kürzer ist. Ansonsten erhält man sich die Beugestellung im betroffenen Hüftgelenk künstlich. 5 Zusätzliche Gewichte wie z. B. Schulranzen sollten vermieden werden. Dafür Einsatz von Trolley, doppelte Ausführung von Schulbüchern etc. 5 Sitzhöhe auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein. So kann ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern ermöglicht und das Sitzen und Aufstehen erleichtert werden. Die Füße müssen planen Bodenkontakt haben, d. h., die Sitzhöhe muss nach oben korrigiert werden (z. B. mittels Sitzkeil) 5 Entlastende Unterlagerung des betroffenen Beines in Rückenlage und Seitenlage. 5 Deckenhaken und Schlaufen für eine Schlingenaufhängung für zu Hause 5 Motorschiene

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14.1 · Physiotherapie

Physiotherapie

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Im Rahmen der Wiederherstellung bzw. des Erhalts des muskulären Gleichgewichtes müssen hauptsächlich der M. iliopsoas und die Adduktoren detonisiert und die Mm. glutaeus maximus und medius sowie die ventrale kaudale Rumpfmuskulatur (Bauchmuskeln) gekräftigt werden. Primäres Ziel ist die volle Hüftstreckung. Die Hüftflexion wird hinten angestellt.

5 5 5 5

− Flexion BWS: Ott von C7 30 cm nach kaudal, bei maximaler Flexion 30–34 cm − Flexion LWS: Schober von S1 10 cm nach kranial, bei maximaler Flexion 14-15 cm − Extension: Meist zuerst eingeschränkt Becken: Kippen nach ventral, Aufrichten nach dorsal, dreidimensionale Beckenbewegungen Iliosakralgelenk (ASTE-Seitlage, Beine sind flektiert): Kippen nach ventral, Aufrichten nach dorsal Dreiphasentest in Bauchlage Derbolowsky (oder Vorlauf im Liegen)

Empfohlene Therapieformen:

Sonstiges

5 Akut: Krankengymnastik, Bewegungsbad, Schlingentisch/Traktion, manuelle Therapie (Piccolotraktion), Interferenzstrom und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, manuelle Lymphdrainage, klassische Massage, KG-Gerät (Beinpresse mit minimalem Gewicht) 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bewegungsbad, manuelle Therapie, Wärmetherapie, Bobath und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, PNF/Vojta, klassische Massage, KG-Gerät

5 Druck- und Klopfschmerz ISG/LWS 5 Einbeinstand: Schmerzen auf betroffener Seite 5 Beobachtung der Spontanmotorik

Iliosakralgelenk Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien oder Verhaltensänderungen. Einbeinstand auf betroffener Seite unkoordiniert bzw. schmerzhaft. Einseitige Schmerzen im ISGBereich (oft nach langem Sitzen). Steifes Gangbild (kaum Rotation), schmerzhafte Bewegungsübergänge, schlechter Schlaf. Schonhaltung: Dorsalkippung bzw. Aufrichtung des Beckens. Die LWS flacht ab, die BWS und HWS kyphosieren zunehmend. Inspektion

5 Asymmetrisches Muskelrelief 5 Stand: Beckenkippung und Wirbelsäulenkrümmung (Pathologie: vermehrt aufgerichtetes Becken, abgeflachte Lendenlordose, vermehrte BWS-Kyphose und HWS-Lordose) 5 Achsenabweichungen, Beckenschiefstand, -verwringung 5 Gang: Reduzierte Beckenbewegungen, vor allem Rotation und Extension auf betroffener Seite, Duchenne Tests

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Stand) 5 Wirbelsäule − Seitwärtsneigung ca. 30–40° − Rotation bei fixiertem Becken ca. 30°

14

Folgen

Durch die Sakroiliitis kommt es zur oben beschriebenen typischen Schmerzschonhaltung. Die gerade Bauchmuskulatur, der M. glutaeus maximus und die ischiokrurale Muskulatur werden hyperton und verkürzen. Die schrägen Bauchmuskeln sowie der Beckenboden und die Rückenstrecker (autochtone Rückenmuskulatur) werden hypoton und inaktiv. Die komplette Statik verändert sich: Asymmetrie und Fehlbelastung auf sämtlichen Etagen (Fuß bis Kopf). Auch eine funktionelle Beinlängendifferenz von bis zu 2 cm kann aus einer Sakroiliitis resultieren. Um die Schmerzen beim Gehen zu minimieren, kommt es zur Lateralflexion auf der betroffenen Seite (Duchenne). Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: − Breite, elastische Binde oder ggf. Beckengurt zur äußeren Stabilisation des Beckenrings − Unterarmgehstützen mit anatomischen Griffen (einseitig: Dreipunktgang auf betroffener Seite, beidseits: Vierpunktgang) − Fahrrad auf der Ebene (Lenkerhöhe so einstellen, dass ein aufrechter Sitz gewährleistet ist) 5 Treppensteigen wenn möglich unterlassen und Aufzug oder Rolltreppe verwenden. Gehstrecke kurz halten 5 Gutes Schuhwerk, um Sturzgefahr zu minimieren und eine sichere Basis zu haben 5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung 5 Zusätzliche Gewichte wie z. B. Schulranzen sollten vermieden werden. Dafür Einsatz von Trolley, doppelte Ausführung von Schulbüchern etc. 5 Sitzhöhe auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein, so wird ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern ermöglicht und das Sitzen und Aufstehen erleichtert. Die Füße sollen planen Bodenkontakt haben, damit die Wirbelsäulenhaltung aktiv auskorrigiert werden kann. Gelingt dies nicht, kann

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

die Sitzhöhe individuell nach oben korrigiert werden, z. B. mittels Sitzkeil 5 Alltagsumgebung rückenschonend einrichten (Arbeitshöhe der Körpergröße anpassen) 5 Wärmflasche oder warmes Vollbad, um die Morgensteifigkeit zu reduzieren 5 Deckenhaken und Schlaufen für eine Schlingenaufhängung zu Hause

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Es kommt zu einer Schmerzschonhaltung in die Extension, später Lateralflexion und Rotation. Durch segmentale Ankylosierungen werden benachbarte Bereiche instabil. Die Stabilisation der sensiblen Halswirbelsäule steht deshalb vor der Mobilisation.

Empfohlene Therapieformen:

Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Akut: Krankengymnastik, Bewegungsbad, Schlingentisch/Traktion, PNF (Beckenpattern), Interferenz, Hochvolt, Wärmetherapie und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, Entspannungstherapie, klassische Massage, KG-Gerät (Beinpresse mit minimalem Gewicht) 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bewegungsbad, Schlingentisch/Traktion, PNF, Ultraschall gepulst, manuelle Therapie, Wärmetherapie und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, Vojta, klassische Massage, KG-Gerät

5 Entlastende Hilfen: Halskrawatte/Nackenkissen oder andere Lagerung zur Unterstützung in der Nacht (Kissenhöhe beachten) 5 Lenker: Höhe, Breite und Abstand zum Sitz so wählen, dass eine aufrechte Körperhaltung gewährleistet ist 5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung (dämpfend) 5 Beinlängenausgleich sollte auch dann erfolgen, wenn die Beinlängendifferenz nur 0,5 cm beträgt 5 Doppelte Schulbücherausführung 5 Rucksack mit Abstützung übers Becken, weite Hosentaschen, provisorische Halskrawatte 5 Sitzhöhe auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein. So wird ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern ermöglicht. Die Füße müssen planen Bodenkontakt haben, d. h., die Sitzhöhe muss nach oben korrigiert werden (z. B. mittels Sitzkeil) 5 Eventuell schräge Tischplatte erforderlich, um länger andauerndes Nach-unten-Schauen zu vermeiden 5 Keine Spiele, bei denen das Gewicht der Arme lange gehalten werden muss (z. B. Gameboy)

Halswirbelsäule Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Protest bei Kleidungsstücken, die über den Kopf an- und ausgezogen werden müssen. Kompensation der eingeschränkten Kopfbeweglichkeit durch vermehrtes Nachschauen mit den Augen. Umwendbewegungen mit dem ganzen Körper. Schlafstörungen. Spiele und Arbeiten über Kopf schwierig. Langes Sitzen mit vorgebeugtem Kopf ist schmerzhaft; Kopfschmerzen.

Physiotherapie Schonhaltung: Zuerst wird die Extension, später die Late-

ralflexion und Rotation schmerzbedingt eingeschränkt.

5 Muskelrelief (einseitige Hypertrophie des M. trapezius pars descendens und M. levator scapulae) 5 Asymmetrie, Achsenabweichungen (steilgestellte HWS, skoliotische Veränderungen, Schiefhals, Protraktion und Elevation des Schultergürtels) Tests

22 23

5 Palpation der Schulter- und Nackenmuskulatur 5 Beobachtung der Spontanmotorik

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Im akuten Statium sollte hier besonders auf Entlastung und entlastende Ausgangsstellungen geachtet werden.

Inspektion

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Sonstiges

Folgen Physiotherapie

5

− Extension/Flexion: 45°/0°/50° − Rotation: 80–90°/0°/80–90° − Lateralflexion: 45°/0°/45°

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung aufrechter Sitz, am besten angelehnt. Auf weiterlaufende Bewegungen des Oberkörpers, des Schultergürtels und der Augen achten.)

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Die Stabilisation der sensiblen Halswirbelsäule steht vor der Mobilisation. Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, Bewegungsbad, Schlingentisch/Traktion, myofasziale Releasetechnik, evtl. Wärmetherapie, klassische Massage und ergänzend optional: Entspannungstechniken, manuelle Lymphdrainage 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bewegungsbad, Vojta/PNF, myofasziale Releasetechnik, Wärmetherapie, klassische Massage und ergänzend optional: Bobath, manuelle Therapie, Entspannungstechniken

541

14.1 · Physiotherapie

Kiefergelenk Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien oder Verhaltensänderungen: Ablehnen von festen Nahrungsmitteln wie Brotrinde, Fleisch, Apfel. Asymmetrisches Mundöffnen, lässt sich die hinteren Zähne nicht putzen (zu weites Mundöffnen erforderlich). Häufiges Ans-Ohr-Fassen, Kopfschmerzen, weinerlich. Schonhaltung: Mundschluss Inspektion

5 Atrophie 5 Asymmetrie (Gesicht und Mundöffnen) 5 Können beide Zahnreihen im Bereich der Backenzähne aufeinander gepresst werden? 5 Achsenabweichung 5 Kiefer- und Zahnfehlstellungen

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5 Schaleneinlagen in Sonderanfertigung: Sowohl im akuten als auch im chronischen Stadium steht die dämpfende Wirkung im Vordergrund; im chronischen evtl. auch korrigierend. 5 Zusätzliche Gewichte wie z. B. Schulranzen sollten vermieden werden. Dafür Einsatz von Trolley, doppelte Ausführung von Schulbüchern etc. 5 Sitzhöhe auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein. So kann ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern und das Sitzen und Aufstehen mit aufgerichteter Wirbelsäule ermöglicht werden. Die Füße müssen planen Bodenkontakt haben, d. h., die Sitzhöhe muss nach oben korrigiert werden (z. B. mittels Sitzkeil) Physiotherapie

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Weitere Tests mit aufgerichteter Wirbelsäule durchführen

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Im Rahmen der Wiederherstellung bzw. des Erhalts des muskulären Gleichgewichtes muss hauptsächlich der M. masseter detonisiert werden.

Sonstiges

Empfohlene Therapieformen:

5 Gelenkmessung (Ausgangsstellung Sitz oder Stand) 5 Mundöffnung in cm: Zahnreihenabstand mindestens 4 cm 5 Palpation des Kiefergelenks: bei geöffnetem Mund beidseits gleichzeitig untersuchen, ohne Druckschmerz 5 Palpation des Kiefergelenks bei Mundöffnung/ -schluss − Schmerz? Knacken? Asymmetrische Bewegung? Abweichung zur Seite? − Kiefer weicht zur betroffenen Seite ab, unrunde Bewegung? 5 Palpation des M. masseter: bei geöffnetem Mund und bei festem Kieferschluss, ohne Schmerz bei Druck auf den Muskelansatz 5 Beobachtung der Spontanmotorik

5 Akut: Krankengymnastik, Schlingentisch/Traktion, manuelle Lymphdrainage, Kältetherapie/Wärmetherapie, TENS, manuelle Therapie (vorsichtig!) und ergänzend optional: Therapie nach Castillo Morales, myofasziale Releasetechnik, Ultraschall gepulst 5 Chronisch: Krankengymnastik, Vojta/PNF, manuelle Therapie, Wärmetherapie und ergänzend optional: klassische Massage, TENS, myofasziale Releasetechnik

Tests

Folgen

Die Schmerzvermeidung löst eine muskuläre Dysbalance und ein Schonen der Kiefergelenke aus. Die Schonhaltung bewirkt sekundär eine Fehlhaltung der Halswirbelsäule. Diese Fehlhaltung kann fortlaufend auch auf tiefere Etagen Auswirkungen haben. Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: − Aufbissschiene nach Abdruck (vom Zahnarzt/ Kieferorthopäden anfertigen lassen) − Entlastende Unterlagerung der Halswirbelsäule in Rückenlage und Seitenlage, besonders beim Schlafen (Kissenhöhe beachten!)

Schultergelenk Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Vermeidet Stützfunktionen, z. B. Krabbeln. »Kampf« beim An-/Ausziehen von Oberbekleidung. Kind kann sich an den Möbeln nicht mehr hochziehen; Gegenstände über Kopfhöhe können nicht mehr selbständig geholt werden oder auf den Kopf gesetzt werden, z. B. Becher. Weiter entfernte Gegenstände, z. B. unter dem Bett, werden mit dem Bein oder einem Hilfsgegenstand nicht mehr herbeigeschafft. Eingeschränktes Klettern; kann sich beim Schaukeln schlecht an den Seilen halten; trägt wenn überhaupt nur noch leichte Gegenstände. Wacht nachts oft auf und ist weinerlich. Fönt und frisiert sich die Haare nicht mehr selbst. Schonhaltung: Adduktion und relative Extension im Schultergelenk, Protraktion und Elevation im Schultergürtel.

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

Inspektion

5 5 5 5 5 5

Schwellung Rötung Überwärmung Atrophie (besonders M. deltoideus) Position der Schulterblätter Achsenabweichung des gesamten Schultergürtels in der Frontal-/Sagittalebene 5 Achsenabweichung der Wirbelsäule in der Frontal-/ Sagittalebene Tests

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5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Sitz oder Rückenlage) − Flexion/Extension 180°/0°/45° − Abduktion/Horizontale Adduktion 80°/0/20°-45° − Innen-/Außenrotation (Hochrotation) 70°/0°/90°. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern 5 Hochheben der Hand bis zur Berührung des gegenüberliegenden Ohres über den Kopf hinweg 5 Widerstandtests − Beurteilung des skapulohumeralen Rhythmus − Painful Arc« (schmerzhafter Bogen) − Palpation des Schultergelenks und der Gelenke des Schultergürtels, ohne Schmerz bei Druck

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Sonstiges

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5 Kapselmuster: Außenrotation, Abduktion, Innenrotation 5 Beobachtung der Spontanmotorik

5 5 5 5 5

5

− Weite Hosen- und Jackentaschen, um das Gewicht des Armes darin abzugeben − »Desault«-Rumpfschlauchverband aus festerem Material (kurzfristige vermehrte Ruhigstellung) Fahrzeuge, z. B. Fahrrad, wenn das Armgewicht vorrangig abgegeben werden kann und keine forcierte Stützaktivität erforderlich macht Doppelte Schulbücherausführung bzw. zu tragendes Gewicht erheblich minimieren Rucksack mit Abstützung übers Becken, evtl.Trolley auf nicht betroffener Seite Spielzeug mit leichtem Gewicht Gute Sitzposition auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein. So kann ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern und das Sitzen und Aufstehen mit aufgerichteter Wirbelsäule ermöglicht werden. Die Füße müssen planen Bodenkontakt haben. Deckenhaken und Schlaufen für Traktionsbehandlung

Physiotherapie

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, Schlingentisch/Traktion, manuelle Therapie (vorsichtig!), Kältetherapie, PNF, TENS und ergänzend optional: manuelle Lymphdrainage, Interferenz, Ultraschall gepulst, Vojta 1. Phase 5 Chronisch: Krankengymnastik, Schlingentisch/Traktion, manuelle Therapie, Wärmetherapie, PNF/Vojta/ Bobath und ergänzend optional: KG-Gerät (Seilzüge), myofasziale Releasetechnik

Folgen

Es resultiert ein muskuläres Ungleichgewicht. Die Muskeln, die im Schultergelenk die Flexion und Drehbewegungen ausführen, werden hypoton und atrophieren (besonders der M. deltoideus und die Rotatorenmanschette). Die Muskeln, die den Schultergürtel anheben (besonders M. trapezius pars descendes) und die Protraktion begünstigen (besonders M. pectoralis), werden hyperton und kürzer. Wird die betroffene Schulter geschont, setzt sich dies in einer asymmetrischen Rumpfhaltung und Haltung des Kopfes in allen Ebenen fort. Physiologische Bewegungsmuster werden pathologisch verändert. Sekundäre Schmerzen durch Überreizung der Sehnenansätze, bedingt durch die unphysiologischen Haltungs- und Bewegungsabläufe, können die Folge sein. Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: − Evtl. Oberteil mit Vordertasche (meist Kapuzenpulli)

Ellenbogen Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Schmerzen, Protest bei An- und Ausziehen von Oberbekleidung. Kleine Kinder vermeiden Handund Ellbogenstützen oder Stützen mit Ellbogenflexion. Sie lassen sich nicht mehr gerne an der Hand nehmen. Schmerzen z. B. nach Fahrradfahren, längerem Schreiben, Sport mit Armeinsatz. Vermeiden von vollständiger Ellbogenextension im Alltag. Schonhaltung: Flexion. Inspektion

5 5 5 5

Schwellung (z. B. lateral des Olekranons) Rötung Überwärmung Atrophie/Hypertrophie (Atrophie der Streck- und Hypertrophie der Beugemuskulatur) 5 Achsenabweichung (am besten in 0-Stellung von Hand-, Ellbogen- und Schultergelenk zu beurteilen)

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14.1 · Physiotherapie

5 Gelenkstellung (Beurteilung von lateral: Das Olekranon liegt bei Extension hinter der Oberarmschaftachse. Beurteilung von volar: Eine Veränderung der physiologischen Valgusstellung von 0–26° ist nicht zu erwarten) Tests

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Widerstandstests der Ellbenbogengelenkmuskeln 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode − Flexion/Extension: 150°/0°/0°–15°. Ausgangsstellung aufrechter Sitz, Ellbogen in Extenion und Supination − Pronation/Supination: 90°/0°/90°. Ausgangsstellung aufrechter Sitz, Oberam liegt dem Thorax an, Ellbogen in 90°-Flexion, bezüglich Pro- und Supination in Nullstellung. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern. Sonstiges

5 Kapselmuster − Humeroulnargelenk: Flexion − Radioulnargelenk: Supination 5 Beobachtung der Spontanmotorik

14

5 Gipslagerungsschalen (in maximal möglicher Extension von ventral angebracht, Neutralstellung in Bezug auf Pro- und Supination, gute Polsterung, kein Druck auf das Olekranon) 5 Bei betroffenen akuten Ellbogengelenken sind Unterarmgehstützen kontraindiziert. Ist jedoch aufgrund akuter Gelenke der unteren Extremität eine Entlastung dringend erforderlich, empfiehlt es sich, kanadische Stöcke bzw. Achselstützen einzusetzen. Physiotherapie

Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, manuelle Lymphdrainage, Kältetherapie und ergänzend optional: Bewegungsbad, klassische Massage 5 Chronisch: Krankengymnastik, manuelle Therapie, Wärmetherapie, PNF und ergänzend optional: Bewegungsbad, klassische Massage

Handgelenk Befund

Durch Arthritiden wird die Fossa olecrani durch Erguß und Entzündungsgewebe aufgefüllt. Die Extension ist nur noch erschwert möglich. Schnell kommt es zu einer schmerzbedingten Flexionsstellung des Ellbogengelenks und somit zu einem muskulären Ungleichgewicht. Die Beugemuskulatur, vor allem M. brachialis und M. brachioradialis, wird hyperton, die Strecker, insbesondere der M. triceps brachii, dagegen hypoton. Eine Einschränkung von Pro- und Supination ist nicht zwingend und erst dann zu erkennen, wenn auch Flexion und Extension behindert sind.

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Vermeiden von Stützfunktion, z. B. Krabbeln, evtl. Porutschen. Stützt auf überstreckten Fingergrundgelenken oder in Fausthaltung, hat Schwierigkeiten sich selbst vollständig anzuziehen (besonders Socken und Knöpfe), umgeht Schieben von schweren oder großen Gegenständen, vermeidet schwere Gegenstände zu tragen. Kann sich nicht gut Festhalten, z. B. Schaukel, oder Hochziehen. Vermeidet Wurf- und Fangspiele, Schwierigkeiten beim Greifen oder Halten von Gegenständen, z. B. Stift, oder greift in der Schonhaltung. Verlangsamte Schreibgeschwindigkeit und unflüssiges Schriftbild. Vermeidet generell den Einsatz der betroffenen Hand. Schonhaltung: leichte Palmarflexion und Ulnarabduktion

Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

Inspektion

5 Entlastende Hilfen: − Muff, Oberteile mit Vordertaschen, weite Hosenund Jackentaschen − Dreieckstücher, Unterarmschlingen (nur in sehr akuter Phase und möglichst kurz benutzen, da keine langfristige Ruhigstellung zu empfehlen ist) − Lenkerhöhe und -abstand der Gehhilfen dem Ellbogenbefund anpassen 5 Ellenbogenschoner bei Benutzung von neuen Fahrzeugen oder dem Gehenlernen anziehen (vor allem in der akuten Phase) 5 Zusätzliche Gewichte wie z. B. Taschen, Einkaufskörbe sollten vermieden werden; dafür Einsatz von Rucksack und Schulranzen möglich

5 Schwellung (dorsal des Handgelenkes oder auf dem Handrücken) 5 Rötung oder glänzende Haut 5 Überwärmung 5 Atrophie (besonders der Handextensoren und Mm. interossei) 5 Achsenabweichung

Folgen

Tests

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Gelenkmessung nach Neutralnullmethode (Ausgangsstellung: Sitz mit Flexion im Ellenbogen und unterlagertem Unterarm) − Flexion/Extension 80–90°/0°/90°

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

− Ulnarabduktion/Radialabduktion 40°/0°/25°. Bei nicht vollständig erreichtem Bewegungsausmaß sollte man zum Test am Ende der Bewegung passiv nachfedern. 5 Überprüfung der Muskellänge der Handflexoren 5 Phalen-Test zum Ausschluss eines Karpaltunnelsyndroms 5 Gaenslen-Test Sonstiges

5 6 7

5 Palpation der Sehnenfächer der Handextensoren 5 Kapselmuster − Mediokarpalgelenk: Dorsalextension − Radiokarpalgelenk: Palmarflexion 5 Beobachtung der Spontanmotorik Folgen

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Entweder vermeiden die Kinder es, an der betroffenen Hand eine Stützfunktion zu übernehmen, oder sie stützen auf überstreckten Fingergrundgelenken oder auf den proximalen Phalangen einer gefausteten Hand. Die Kinder sind bemüht, das radialgewanderte Greifzentrum der Finger beizubehalten. Im Handgelenk ist es ihnen nicht mehr möglich, die Mittelstellung bezüglich der Abduktion zu halten, die Hand weicht nach ulnar ab. Feinmotorische Tätigkeiten werden zunehmend in Palmarflexion und Ulnarabduktion ausgeführt. Häufig entwickelt sich hieraus eine kindliche Handskoliose (Mittelhand ulnar, Finger radial), die sich von dem Erscheinungsbild der Handskoliose bei Erwachsenen unterscheidet. Auch ein Abrutschen des Handkarpus nach palmar kann die Folge sein (Stufenbildung). Additiv oder singulär kann eine Tenosynovitis der Handextensoren in Erscheinung treten. Besteht eine chronische Arthritis am Handgelenk, so können Wachstumstörungen – besonders in Form eines verminderten Längenwachstums der Ulna – aufgrund der Entzündungsreaktion an sich oder durch Inaktivität resultieren. Die oben genannten Faktoren führen zu einer muskulären Dysbalance, die einen Circulus vitiosus auslösen. Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Entlastende Hilfen: Kleidung: Oberteil mit Vordertasche, weite Hosentaschen, Jackentaschen, Muff, kurzfristige Entlastung über Dreieckstuch 5 Fahrzeuge, z. B. Fahrrad, wenn das Armgewicht vorrangig abgegeben werden kann und keine forcierte Stützaktivität erforderlich macht. Lenkerstange so breit und hoch wählen, dass die Hände möglichst achsen- und funktionsgerecht eingesetzt werden können; spezielle Anpassung der Griffe von Dreirad, Roller, Fahrrad etc. 5 Ellbogen-/Handschoner (z. B. von Inlinern etc.) sollten beim Üben mit neuen Fahrzeugen oder beim Erlernen des Gehens prinzipiell getragen werden

5 Handschienen als Funktionsschienen und/oder Lagerungsschienen 5 Feinmotorik: dicke Stifte, Stiftverbreiterungen, breite Bändel; Kordelschlaufen an Zipper, Klettverschlüsse an Schuhen; spezielle Verbreiterungen für feinmotorisches Handwerkszeug 5 Spielzeug mit leichtem Gewicht und breitem Griff. Bei akuten Gelenken kühle Spielmaterialien verwenden, z. B. Knete, Teig, Kastanien; bei chronischen Gelenken warme Spielmaterialien, z. B. Sand 5 Gute Sitzposition auf Stühlen: Winkel zwischen Becken und Oberschenkel sollte ≥90° sein. So kann ein Sitz auf den Sitzbeinhöckern und das Sitzen und Aufstehen mit aufgerichteter Wirbelsäule ermöglicht werden. Die Füße müssen planen Bodenkontakt haben. 5 Sind Gehhilfen wegen einer Entzündungsaktivität in der unteren Extremität erforderlich, sollten keine Unterarmstützen, sondern kanadische Stöcke bzw. Achselstützen verwendet werden. Therapie

Ergotherapie 7 Kap. 14.3; Physiotherapie: Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2; mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Krankengymnastik, Bobath, manuelle Therapie (Piccolotraktion), manuelle Lymphdrainage, Kältetherapie, Ultraschall gepulst 5 Chronisch: Krankengymnastik, Bobath/Vojta/PNF, manuelle Therapie, Wärmetherapie und optional ergänzend KG-Gerät an Seilzügen

Finger und Daumen Befund

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Stützen wird vermieden. An- und Ausziehen, z. B. Knöpfe und Reißverschluss, bereiten Schwierigkeiten. Tragen schwerer Gegenstände, z. B. Taschen, ist schmerzhaft. Greifen und Halten kleiner, schmaler Gegenstände, z. B. Radiergummi, Stift, ist erschwert. Schreibfluss und -geschwindigkeit sind beeinträchtigt. Schonhaltungen:

5 Fingergrundgelenke: Flexion 5 Proximale Interphalangealgelenke (PIP): Flexion 5 Daumengrundgelenk: Flexion. Kompensatorisch: Hyperextension des Daumenendgelenkes 5 Flexotenosynovitits: Flexion aller drei Gelenke Inspektion

5 Schwellung (an den Gelenken oder palmar im Sehnenscheidenbereich) 5 Rötung oder glänzende Haut

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14.1 · Physiotherapie

5 Überwärmung 5 Achsenabweichung

5 Chronisch: Krankengymnastik, Bobath/Vojta/PNF, manuelle Therapie, Wärmetherapie

Tests

Besondere Verlaufsformen Enthesitisassoziierte Verlaufsform

5 Schnelltest (. Tab. 14.4) 5 Palpation: Krepitationen im Sehnenscheidenbereich: Flexotenosynovitis Sonstiges

5 Kapselmuster − Fingergrundgelenke: Dorsalextension − Fingermittelgelenke: Dorsalextension − Fingerendgelenke: Dorsalextension − Daumensattelgelenk: Abduktion 5 Beobachtung der Spontanmotorik Folgen

Bei einer Flexotenosynovitis kommt es zu einer deutlichen palmaren Schwellung. Der gesamte Finger wird in Flexion gehalten (7 Kap. 14.3).

14

Bei dieser Form der Arthritis sind die Sehnen-, Bänder-, Faszien und Kapselansätze an knöchernen Strukturen besonders der unteren Extremität betroffen. Oft tritt auch eine Entzündung im Bereich des Kalkaneus ein. Aus diesem Grund ist hierbei darauf zu achten, dass stets ein Schuhwerk getragen wird, dass besonders im Fersenbereich eine gute Passform hat und keine zusätzliche Reibung hervorruft. In der akuten Phase der Entzündung ist aus physiotherapeutischer Sicht die Therapie der Wahl gepulster Ultraschall und eine individuelle Schaleneinlagenversorgung in Sonderanfertigung mit zusätzlich eingearbeitetem Fersenpolster. »Lose« Fersenkissen haben sich nicht bewährt, evtl. können Pufferabsätze verwendet werden. Um den Reiz an den knöchernen Strukturen zu reduzieren, sollte prinzipiell die Gehstrecke kurz gehalten (Schonung) und die Aktivität minimiert werden (auch kein Sport!).

Allgemeine Hilfen und Hilfsmittel (7 Kap. 14.3)

5 Fahrzeuge, z. B. Fahrrad, wenn das Armgewicht vorrangig abgegeben werden kann und keine forcierte Stützaktivität erforderlich macht. Lenkerstange so breit und hoch wählen, dass die Hände möglichst achsen- und funktionsgerecht in Einsatz gebracht werden können. Spezielle Anpassung der Griffe von Dreirad, Roller, Fahrrad 5 Ellbogen-/Handschoner, z. B. von Inlinern etc., sollten beim Üben mit neuen Fahrzeugen oder beim Erlernen des Gehens getragen werden 5 Feinmotorik: dicke Stifte, Stiftverbreiterungen, breite Bändel/Kordelschlaufen an Zipper, Klettverschlüsse an Schuhen. Spezielle Verbreiterungen für feinmotorisches Handwerkszeug 5 Spielzeug mit leichtem Gewicht und breitem Griff (z. B. Puzzle). Bei akuten Gelenken kühle Spielmaterialien verwenden, z. B. Knete, Teig, Kastanien; bei chronischen Gelenken warme Spielmaterialien, z. B. Sand 5 Sind Gehhilfen wegen einer Entzündungsaktivität in der unteren Extremität erforderlich, sollten keine Unterarmstützen, sondern kanadische Stöcke bzw. Achselstützen verwendet werden.

Ist der Entzündungszustand abgeklungen, empfiehlt es sich, bei der Steigerung der Belastung und beim Sport vorübergehend eine ergänzende passive Stabilisierung mit z. B. Achillo-Hit oder mittels »Tapen« vorzunehmen. (Mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum sind in . Tab. 14.1 aufgeführt.) Empfohlene Therapieformen:

5 Akut: Ultraschall gepulst, Krankengymnastik, Bewegungsbad, Kältetherapie und ergänzend optional: myofasziale Releasetechnik, klassische Massage 5 Chronisch: Ultraschall gepulst, Krankengymnastik, Bewegungsbad, Wärmetherapie, myofasziale Releasetechnik, KG-Gerät und ergänzend optional: klassische Massage

Dermatomyositis Wegen des schleichenden Beginns und der großen Variabilität der Symptome gilt es bei dieser Erkrankung besonders wachsam für die aktuelle Situation zu sein. Ansonsten kann eine Verschlechterung leicht als mangelnde Kooperationsbereitschaft fehlgedeutet werden. Befund

Therapie

Ergotherapie 7 Kap. 14.3; Physiotherapie: Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2 mögliche Therapieformen bzw. Anwendungsspektrum siehe . Tab. 14.1. Empfohlene Therapieformen unsererseits:

5 Akut: Krankengymnastik, Bobath, manuelle Therapie, Kältetherapie, manuelle Lymphdrainage, Ultraschall gepulst

Verbale und nonverbale Ausweichstrategien bzw. Verhaltensänderungen: Lustlosigkeit, Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, Schluckstörungen, Sprachauffälligkeiten. Bewegungsabläufe wie Aufstehen, Hinsetzen, Treppensteigen wirken grobmotorisch oder gelingen nicht mehr. Positives Gowers-Zeichen, in Rückenlage kann der Kopf nicht mehr angehoben werden. Um den Verlauf zu beurteilen, ist ein regelmäßiger Ganzkörperstatus zu erheben. Beurteilt werden die Haut,

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

das Bindegewebe, die Gelenkbeweglichkeit und vor allem aber die Muskulatur mit einer genauen Muskelprüfung: 5 Inspektion: Konturveränderung des Muskelreliefs 5 Bewegungsprüfung: isotonische Muskeltests auf Kraft, Stufe 0–5 nach Janda (wichtig: Um Ausweichbewegungen und somit Messungenauigkeiten zu vermeiden, ist auf eine korrekte Ausgangsstellung und gute Fixation des proximalen Gelenkpartners zu achten) 5 Passive Bewegungsprüfung auf Muskelverkürzung, eingeschränkte Palmarflexion (!) bei Betroffenheit der Hände 5 Palpation der völlig entspannten Muskulatur: Tonus? Druckschmerz? 5 Umfangmessungen Eventuell erforderliche allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

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5 Entlastende Hilfen: Hand-/Fingerschienen (7 Kap. 14.3) 5 Fahrzeuge, um längere Distanzen zu überwinden, z. B. Fahrrad, Roller 5 Spezielle Hilfen für die Feinmotorik: Stift, Essbesteckverbreiterung, Klettverschluss an Schuhen, spezielle Scheren 5 Doppelte Schulbücherausführung 5 Gipslagerungsschalen (kein Quengeln!) 5 Laptop als Schreibmedium 5 Atemhilfsmittel (Blubbern, Flutter)

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Physiotherapie

14

Hauptziele sind Schmerzreduktion, Erhalt bzw. Verbesserung sowohl der Beweglichkeit von Haut und Muskeln als auch der Muskelkraft (Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2.)

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! Im akuten Entzündungszustand keine bewegungs- und kraftverbessernden Übungen durchführen!

Empfohlene Therapieformen:

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5 Akut: Krankengymnastik, myofasziale Releasetechnik, Schlingentisch, Bewegungsbad (nur bei reizloser Haut!), manuelle Lymphdrainage ohne Kompression, PNF ohne Widerstand, ggf. Atemtherapie, und ergänzend optional: Entspannungstechniken, Castillo Morales im orofazialen Bereich 5 Chronisch: Akute und gerätegestützte Krankengymnastik (nicht forciert) und Vojta/Bobath

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Systemischer Lupus erythematodes

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22 23

Beim systemischem Lupus erythematodes stehen Müdigkeit und Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit im Vordergrund der unspezifischen Beschwerden. Durch Balneotherapie und Bewegungstherapie lassen sich diese Symptome physikalisch behandeln.

Bei einer Arthritis werden die gleichen Therapien wie bei der JIA angewandt. Stehen Arthralgien und/oder Myalgien im Vordergrund der Beschwerden, dann kann durch Massage und Lymphdrainage eine Beschwerdelinderung erreicht werden. Auch die TENS kommt als lokale Schmerztherapie in Betracht, z. B. bei Kopfschmerzen im Rahmen der Grunderkrankung. Bei ausgeprägter Raynaud-Symptomatik kann durch die Applikation von lokaler Wärme – Elektrotherapie, evtl. TENS-Therapie und hydroelektrische Bäder – eine Durchblutungssteigerung erreicht werden. Kontraindiziert ist eine Thermotherapie jedoch bei Vorliegen einer floriden Vaskulitis.

Sklerodermie Physiotherapie ist ein wichtiger Bestandteil in der Behandlung und Begleitung von Patienten mit Sklerodermie. Um den Verlauf beurteilen zu können, sollte regelmäßig sowohl ein Ganzkörperstatus mit Beurteilung von Haut und Bindegewebe, Überprüfung der Gelenkbeweglichkeit und Funktionalität als auch Umfangmessungen an den Weichteilen der Extremitäten durchgeführt werden (Behandlungskonzept siehe . Tab. 14.2). In der ödematösen Phase steht die Reduktion der Schwellung im Vordergrund. In der Übergangsphase und der sklerotischen Phase liegt der therapeutische Schwerpunkt auf Erhalt bzw. Verbesserung der Beweglichkeit von Haut und Bindegewebe (. Tab. 14.5). Eventuell erforderliche allgemeine Hilfen und Hilfsmittel

5 Fahrzeuge, um längere Distanzen zu überwinden (z. B. Fahrrad, Roller) 5 Spezielle Schuhversorgung, um die Abrollbewegung zu unterstützen 5 Beinlängenausgleich 5 Gipslagerungsschalen (kein Quengeln!) 5 Hand-/Fingerschienen (7 Kap. 14.3) 5 Spezielle Hilfen für die Feinmotorik: Stift, Essbesteckverbreiterung, Klettverschluss an Schuhen, spezielle Scheren 5 Laptop als Schreibmedium 5 Atemhilfsmittel (Blubbern, Flutter)

Sharp-Syndrom (»mixed connective tissue disease”) Eine ausgeprägte Arthritis und Kontrakturen der Fingergelenke sind bei dieser Erkrankung häufig und im Spätstadium relativ therapieresistent. Eine frühzeitige effektive Physiotherapie und Ergotherapie mit Hilfsmittelversorgung (Handfunktions- und Lagerungsschienen, Fingerorthesen) kann die Beweglichkeit der Gelenke verbessern. Im akut entzündlichen Stadium wird die Kryotherapie konsequent eingesetzt, zur Schmerzbehandlung auch die TENS-Therapie in Kombination mit der Bewegungs-

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14.1 · Physiotherapie

14

. Tab. 14.5. Empfohlene Therapiemaßnahmen bei Sklerodermie. Um keinen erhöhten Reiz zu setzen, dürfen die Behandlungstechniken nicht forciert eingesetzt werden! Phase

Ziel

Empfohlene Therapieformen

Ödematöse Phase

Reduktion der Schwellung

5 Manuelle Lymphdrainage, 3–5 Mal/Woche ohne Kompression (Földi u. Kubik 2002)

Übergangsphase und sklerotische Phase

Verbesserung des Lymphabflusses, Lockerung des Gewebes

5 Manuelle Lymphdrainage (ohne Kompression und mit vorsichtigen gewebsmobilisierenden Griffen) 5 Mäßige Wärmebehandlung

Vermeidung u. Reduzierung von Kontrakturen

5 Krankengymnastik 5 Schlingentisch 5 Bewegungsbad

Erhalt/Verbesserung von Kraftausdauer und Koordination

5 Krankengymnastik 5 KG-Gerät 5 PNF

Reduzierung der Fibrotisierung

5 5 5 5 5

Gelenkmobilisation

Manuelle Therapie

Erhalt/Verbesserung der Atemfunktion

Atemtherapie

therapie. Bei entzündlicher Sehnenbeteiligung ist auch die Iontophorese und Phonophorese begleitend sinnvoll. Sind im Rahmen der Grunderkankung bereits trophische Störungen aufgetreten, ist eine Lymphdrainage evtl. in Kombination mit Massage zu empfehlen. Eine Myopathie im Rahmen der Grunderkrankung kann mit Elektrotherapieverahren behandelt werden.

Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden – Hypermobilitätssyndrom Eine Überbeweglichkeit kann Probleme in der Statik und Dynamik auslösen. Aus diesem Grund ist das Risiko für traumatische Läsionen, Reizzustände von Sehnen und Kapseln, Abweichungen des Achsenskeletts und degenerative Beschwerden erhöht. Ziel der Physiotherapie ist bei diesem Krankheitsbild, ein in der Statik und Dynamik stabilisierendes Muskelkorsett aufzubauen, unter Berücksichtigung des Gelenkschutzes. Das Anbahnen physiologischer Bewegungsabläufe und das muskuläre Auftrainieren findet somit stets unter Beachtung der Gelenkachsen statt. Besteht ein akuter oder chronischer Reizzustand, dann entsprechen die empfohlenen physiotherapeutischen Maßnahmen denen bei der juvenilen idiopathischen Arthritis. Ansonsten sind KG-Gerät und andere muskelkorsettaufbauende Therapieformen empfehlenswert. Sportliche Betätigung kann empfohlen werden; bei der Auswahl der Sportart muss darauf geachtet werden, dass keine deutliche asymmetrische Belastung erfolgt und

Myofasziale Releasetechnik Bindegewebsmassage Klassische Massage UVA1-Bestrahlung im orofazialen Bereich Castillo Morales

dass die Beweglichkeit nicht gefördert wird. Die Belastung sollte möglichst achsengerecht sein (. Tab. 14.3)

Schmerzverstärkungssyndrome In der Physiotherapie gibt es im Umgang mit dem Schmerz bei Schmerzverstärkungssyndromen derzeit zwei völlig kontroverse Behandlungsprinzipien (7 Kap. 14.1.1). Ziel beider Prinzipien ist es, eine Normalisierung des Schmerzempfindens zu erlangen. Wichtig in der Betreuung von Patienten mit Schmerzverstärkungssyndromen ist, dass alle Beteiligten stets »an einem Strang« ziehen. Dies macht eine überdurchschnittlich gute und enge interdisziplinäre Teamarbeit mit Feed-back-Besprechungen in kurzen Zeitintervallen (in der Akutphase möglichst täglich) unabdingbar. Generalisiert: Beispiel Fibromyalgie

Die Physiotherapie übernimmt in der Behandlung von Fibromyalgiepatienten den körperlichen und spannungsregulierenden Part. Mit verschiedenen Techniken versucht man das Körperschema positiv zu beeinflussen. Des Weiteren sollen die Patienten aus ihrem »Schmerzschneckenhaus« herausgelockt werden und wieder Freude an passiver und aktiver Bewegung erlangen. Aus unserer Sicht wirkt sich die Kombination von Einzeltherapie und Teilnahme an sportlichen Aktivitäten in der Gruppe sehr positiv aus. Anfangs eignet sich eine Teilnahme an einer krankheitsspezifischen Sportgruppe. Später ist der Mannschaftssport

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

1

mit Gleichaltrigen prinzipiell empfehlenswert, wobei kein zu hohes Verletzungsrisiko bestehen sollte.

2

Eine Regulierung der Gesamtkörperspannung kann durch den Einsatz von Entspannungstechniken (7 Kap. 14.1.1) und eines Galileo-TM-Traininggerätes (s. unten) unterstützt werden. Bei der Auswahl der Technik sollte der Patient entscheiden, welche Form ihm zusagt. Aus unserer Erfahrung ist die progressive Muskelentspannung nach Jacobsen eine häufig gewählte Form.

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Lokal: Beispiel sympathische Reflexdystrophie

Aus Sicht der Physiotherapie ist das »chronic regional pain syndrom« (CRPS 1) ein sehr komplexes und zeitintensives Krankheitsbild. Je nach Stadium und Ausprägung der Kardinalsymptome werden die therapeutischen Behandlungsformen gewählt und gewichtet. Sportliche Aktivitäten sollten so ausgewählt werden, dass keine einseitige Belastung erfolgt (erhöhte Gefahr der Überlastung) und das Verletzungsrisiko gering ist (7 Kap. 14.1.1). Des Weiteren weist die Anwendung eines Galileo-TMTraininggerätes nach unserer persönlichen Erfahrung positive Effekte auf. Das Galileo-TM-Traininggerät arbeitet mit seiner Plattform wie eine Wippe mit einer Amplitude von 0–6 mm (entspricht einem Hub von 0–12 mm) und kann in der Frequenz von 5–30 Hertz variiert werden. Die patentierte Bewegungsform des Galileotrainings ist aufgrund der Wippfunktion eine teilweise Kreisbewegung, welche die linke bzw. rechte Körperhälfte abwechselnd und gegenläufig bezüglich der Beuger- und Streckermuskulatur trainiert. Abhängig vom Frequenzbereich dominiert eine Detonisierung oder Aktivierung der Muskulatur. Das aktive Training ruft u. a. eine deutliche Durchblutungssteigerung hervor, was sich insbesondere im Bereich der lokalen Schmerzverstärkungssyndrome positiv auswirkt. Ist die untere Extremität betroffen, wird meistens im Stand triniert; bei Erkrankung der oberen Extremität wird ebenfalls direkt – die Hände werden auf die Trainingsplattform gesetzt – trainiert. Bei generalisierten Schmerzverstärkungssyndromen hat ein Training auf der schwenkbaren Behandlungsliege mit einer detonisierenden Frequenz positive Resonanz, ergänzt durch Entspannungstechniken wie z. B. progressive Muskelentspannung nach Jacobsen. Eine sorgfältige Anamnese und Beobachtung bzw. Korrektur während des Trainings ist Grundvoraussetzung jeder Anwendung. Stadium I (akute Phase). In diesem Stadium sind Beratung und Anleitung wichtig, um ein Anschwellen der betroffenen Extremität zu verhindern, den venösen und lymphatischen Abfluss zu unterstützen und eine Schmerzverstärkung zu vermeiden (. Tab. 14.6).

. Tab. 14.6. Empfohlene Therapieformen in der akuten Phase Ziel

Therapieform

Beratung, Anleitung, Aktivierung der Muskelpumpe, Erhalt der Beweglichkeit

Krankengymnastik (inkl. Gangschule)

Lokales Training des Vegetativums (Gefäßtraining)

Wechselreize, z. B. warm/kalt mit geringer Amplitude

Reduzierung des Ödems

Manuelle Lymphdrainage (in der Regel ohne nachfolgende Kompression)

Schmerzreduzierung

Kältetherapie (nur milde Kälte und lange Anwendungsdauer)

5 Hilfen: Muff, Oberteil mit Vordertasche; Dreieckstuch; weite Hosen- und Jackentaschen; keine enge bzw. einschnürende Kleidung (z. B. BH-Träger, Unterhose, Strümpfe) oder Schmuck an der betroffenen Extremität; passendes und gutes Schuhwerk; Fahrrad, Sitzroller; Unterarmgehstützen 5 Lagerung: die betroffene Extremität sollte möglichst in einer abflussfördernden Position gelagert oder gehalten werden. 5 Bewegung: Die betroffene Extremität sollte unbedingt, aber nicht forciert, aktiv bewegt werden. Statische Arbeiten wie z. B. langes Stehen sollten vermieden werden. Eine Ruhigstellung fördert eine dystrophe Entwicklung (Mucha 1995) Stadium II (dystrophe Phase). In diesem Stadium steht die Schmerzbeseitigung oder -reduzierung, das Entgegenwirken der Muskelatrophie und somit auch der Erhalt der Funktionalität im Vordergrund (. Tab. 14.7). Stadium III (atrophe Phase). Hier liegt der Schwerpunkt

in der Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit und -funktionalität, Minimierung der Muskelatrophie und Vermeidung einer Osteoporose (. Tab. 14.8). Wir bedanken uns herzlich für die freundliche Unterstützung und Bereitstellung von Materialien bei Fa. Maisch, Fa. Holz-Hoerz, Fa. Kokua, Fa. Nic.

14.2 · Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen

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14

. Tab. 14.7. Empfohlene Therapieformen in der dystrophen Phase Ziel

Empfohlene Therapieform

Desensibilisierung der betroffenen Extremität

Krankengymnastik

Schmerzreduzierung

5 Kälte-/Wärmetherapie (nur milde Kälte/Wärme) 5 TENS (Kesler et al. 1988)

Erhalt bzw. Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit, Funktionalität und Muskelkraft, Kraftausdauer

5 Krankengymnastik 5 Bewegungsbad 5 KG-Gerät (kein forciertes Training!)

Lokales Training des Vegetativums (Gefäßtraining)

Wechselreize, z. B. warm/kalt mit zunehmender Amplitude

Regulierung des Spannungszustandes

Entspannungstherapie

Homogenisierung des Körperbildes

5 Krankengymnastik 5 Entspannungstherapie

Reduzierung des Ödems

Manuelle Lymphdrainage (in der Regel ohne nachfolgende Kompression)

. Tab. 14.8. Empfohlene Therapieformen in der atrophen Phase Ziel

Empfohlene Therapieform

Verbesserung der Gelenkbeweglichkeit

Krankengymnastik Manuelle Therapie (nicht forciert!) Bewegungsbad

Verbesserung der Durchblutung

Wärmetherapie (nur milde Wärme) Bewegungsbad CO2-Bäder (Földi u. Kubik 2002)

Verbesserung der Muskelkraft/Kraftausdauer

Krankengymnastik KG-Gerät (kein forciertes Training!)

14.1.6 Literatur Castillo Morales R (1998) Die orofaziale Regulationstherapie, 2. Aufl. Pflaum, München Földi M, Kubik S (2002) Lehrbuch der Lymphologie, 5. Aufl. Urban & Fischer, München Götz-Neumann K (2003) Gehen verstehen. Thieme, Stuttgart Hartmannsgruber R, Wenzel D (1999) Physiotherapie Pädiatrie, Bd 12. Thieme, Stuttgart Kapandji IA (2001) Funktionelle Anatomie der Gelenke. Enke, Stuttgart Kesler RW et al. (1988) Reflex symphatetic dystrophy in children: treatment with transcutaneous electric nerve stimulation. Pediatrics 82: 728–732 Mucha C (1995) Algodystrophie. In: Schmidt L et al. (Hrsg) Lehrbuch der physikalischen Medizin und Rehabilitation. Fischer, Frankfurt Saurat C (1992) Behandlung mit dem Schlingenkäfig. Eular, Basel Sherry D (2001) Diagnosis and treatment of amplified musculoskeletal pain in children. Clin Exp Rheumatol 19: 617–620 Spamer M, Häfner R, Truckenbrodt H (2001) Physiotherapie in der Kinderrheumatologie. Pflaum, München Wahn V et al. (2001) In: Rheumatische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Hans Marseille, München Zukunft-Huber B (2005) Der kleine Fuß ganz groß. Urban & Fischer, München

14.2

Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen

G. Ganser Die physikalischen Therapieverfahren haben einen wichtigen Stellenwert im Konzept der Behandlung von juvenilen Arthritiden (. Tab. 14.9) und von Kollagenosen (. Tab. 14.10). Sie sollten bereits frühzeitig neben der medikamentösen Therapie zur Entzündungshemmung, Bewegungserweiterung, Schmerzbehandlung sowie Wachstumslenkung bei entzündlich bedingten Wachstumsstörungen eingesetzt werden (Fricke 1996). Die physikalischen Maßnahmen orientieren sich an der Erkankung, dem Alter des Patienten und erfordern häufig spezielle Erfahrungen des Therapeuten im Umgang mit chronisch kranken Kindern und Jugendlichen und mit der Manifestation der entzündlichen Erkrankungen des Bewegungsapparates in diesen Altersgruppen (Ganser 2002). Schwerpunktmäßig werden die physikalischen Therapieverfahren wie folgt eingesetzt: 5 Kryotherapie bei akuten Gelenkentzündungen der peripheren Gelenke und der Wirbelsäule 5 Hydrotherapie und Thermotherapie als Bewegungsbad in warmem Wasser zur Muskelentspannung und Gelenkentlastung 5 Elektrotherapie zur Schmerzbehandlung, Muskelentspannung und Entzündungsbehandlung bei Enthesopathien 5 Phonophorese zur Entzündungsbehandlung bei Enthesopathien 5 Massagen zur Muskelentspannung bei weichteilrheumatischen Prozessen

550

1

Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

. Tab. 14.9. Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis Oligoarthritis

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»persistent

»extended«

A. mit Enthesis

Polyarthritis

Psoriasis-A.

Syst. A.

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Kältekammer

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Kaltluft

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Eispackungen

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Bewegungsbad

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Wärme

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Massage

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Man. Lymphdrainage

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Interferenzstrom

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Iontophorese

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Phonophorese

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TENS

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5

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. Tab. 14.10. Physikalische Therapie bei Kollagenosen SLE

MCTD

JDM

JSCL

Vaskulitis

SJIA

Kältekammer

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Kaltluft

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Eispackungen

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Bewegungsbad

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Wärme

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Massage

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Manuelle Lymphdrainage

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Interferenzstrom

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Iontophorese

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Phonophorese

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TENS

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18 19

5 Lymphdrainage zur Behandlung lokaler entzündungsassoziierter Ödeme und Verbesserung der lokalen Stoffwechselprozesse

20 21 22 23

14.2.1 Kryotherapie Bereits vor über 2000 Jahren verwendeten die Griechen Schnee vom Olymp zur Entzündungsbehandlung von Gelenken. Auch im Mittelalter soll die Eisbehandlung bei Entzündungen erfolgreich eingesetzt worden sein. Die Kneipp-Kaltwasserbehandlung, seit Ende des letzten Jahrhunderts ein wichtiger Bestandteil der physikalischen

Therapie, dient überwiegend der Anregung des Kreislaufs. Die örtliche Kältebehandlung für die Füße und Hände hat jedoch auch antientzündliche Effekte. In den letzten Jahrzehnten ist zunehmend neben einer örtlichen auch eine systemische Kältebehandlung bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen eingesetzt worden. Einen nachhaltigen antientzündlichen Effekt hat die Ganzkörperkältetherapie in der Kältekammer. Die Kryotherapie bewirkt eine Verlangsamung der Produktion von Entzündungsproteinen und führt zu einer Verminderung des Stoffwechsels im Gelenk; damit wird ein antiphlogistischer Effekt erzielt. Eine wichtige Komponente ist auch der analgetische Effekt der Kälte,

14.2 · Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen

551

14

wie z. B. die Anwendung von Kältesprays zur Behandlung von Sportverletzungen zeigt (Fricke 1996). Insbesondere im akut entzündlichen Stadium ist eine intensive Kältebehandlung sinnvoll. Die Kryotherapie führt zur Linderung der entzündlichen Schwellungen, aber auch des Schmerzes und sekundär der Bewegungseinschränkungen und sollte bei akuter Entzündung häufig angewandt werden. Der Patient verspürt ein verbessertes Allgemeinbefinden und eine Funktionsverbesserung der betroffenen Gelenke. Man unterscheidet nach der Form der Anwendungen: 5 Kältekammer (Ganzkörperkältetherapie; –120 bis –170°C). Anwendungzeit 30 Sekunden bis 3 Minuten 5 Kaltluftbehandlung (flüssiger Stickstoff bis –180°), setzt korrekte Anwendung voraus 5 Lokale Eisbehandlung durch gestoßenes Eis (in Kunststoffbeuteln verpackt) 5 Direkte Eisabreibungen (»Eis am Stiel«) 5 Eis in ein Handtuch geschlagen oder feuchte Handtücher, die durch eine Salzlösung von gefrorenem Wasser lange die Kälte halten 5 Industriell hergestellte Kryopacks (Gel), z. B. aus dem Kühlschrank als milde Kälte, oder gekühlte Dinkel-/Kirschkernsäckchen, Quark-/oder Alkoholgemischumschläge

Kältekammertherapie. Die meisten Kinder können alleine oder in Begleitung eines Elternteils unter Aufsicht eines Arztes die Kältekammer besuchen. Voraussetzung ist Infektfreiheit sowie eine entsprechende Ausrüstung mit Mundschutz, Ohrschutz, Handschuhen, festem Schuhwerk, trockener Haut und trockenen Haaren, damit keine Kälteschäden entstehen. Die Patienten werden zunächst in kleinen Gruppen in einen Vorraum eingelassen. In diesem beträgt die Temperatur –60°C, eine Aufsichtsperson ist anwesend. Nach Gewöhnung an die Kälte werden die Patienten in die Hauptkammer gelassen, die mit Temperaturen von –120°C betrieben wird. Die Patienten halten sich dort 30 Sekunden bis zu 3 Minuten auf, die Zeitdauer wird je nach Verträglichkeit systematisch gesteigert. Unmittelbar nach Verlassen der Kältekammer haben etwa 90% der Patienten eine Schmerzlinderung auch an den bedeckten Gelenken. Der Langzeiteffekt der Kältetherapie hängt von der Häufigkeit der Anwendungen und der Therapiedauer ab. Er hält oft Wochen bis Monate an.

Die lokale Kaltluftbehandlung (mit flüssigem Stickstoff oder Kaltluftmaschinen) erzeugt eine örtliche Kälteanwendung bis zu –180°C und wird unter stationären Bedingungen 1–3 Mal täglich im Bereich der entzündeten Gelenke angewandt.

Häusliche Weiterbehandlung

! Kältepackungen geben anfangs niedrigere Temperaturen als gestoßenes Eis ab, somit besteht das Risiko einer örtlichen Unterkühlung/Erfrierung.

Um eine effektive Unterkühlung des Gewebes und Hemmung der Enzymaktivität zu erreichen, ist eine länger andauernde Anwendung von Kälte erforderlich. Es empfiehlt sich daher, z. B. die Eisbeutel an kleinen Gelenken 5–10 Minuten, an großen Gelenken je nach Alter des Kindes bis zu 20 Minuten örtlich anzuwenden. Zum Schutz der Haut vor Erfrierungen sollte die Kälte nicht auf der ungeschützten Haut angewandt werden, sondern der Kältebeutel in einem Tuch verpackt sein. Eine kurzzeitige Anwendung von Kälte bewirkt eine reaktive Hyperämie, die durch die Anwendung von milder Kälte vermindert werden kann. Eine länger dauernde Applikation führt auch zu einer Erschlaffung der Muskulatur, Dämpfung der Reaktionsfähigkeit der Nerven und damit zu einem analgetischen Effekt. Dieser Effekt ist bei der örtlichen Kaltluftbehandlung (bis –180°C für 2–3 Minuten) relativ ausgeprägt.

Kontraindikationen

Patienten mit Hypertonie, Asthma bronchiale, peripheren Durchblutungsstörungen, zentralen Durchblutungsstörungen, Kälteurtikaria oder Kollagenosen mit RaynaudSymptomatik sind von der Kältetherapie ausgenommen.

Bei guter Verträglichkeit der Kältetherapie besteht die Möglichkeit und Empfehlung, akut entzündete Gelenke auch zu Hause regelmäßig zu kühlen. Aufgrund des zeitlich begrenzten Effektes der Kältebehandlung sollte man bei akuten Entzündungen 3 Mal täglich kühlen. Bei geringer Entzündungsaktivität kann die Häufigkeit der Therapie reduziert werden. Nach örtlich angewendeter Kältetherapie ist der Bewegungsumfang der Gelenke oft erweitert. Die darauf folgende krankengymnastische Behandlung darf nicht über die Schmerzgrenze hinausgehen; es wird deswegen auch empfohlen, die Behandlung nicht unmittelbar an die Kryotherapie anzuschließen.

14.2.2 Hydrotherapie Über das Wasser als therapeutisches Medium lassen sich sowohl Wärmereize, Kältereize als auch hydrogalvanische Anwendungen (Reize durch elektrischen Strom) vermitteln. Dies wird bei der Anwendung hydroelektrischer Vollbäder (Stangerbäder) und Teilbäder (Vierzellen- oder Zweizellenbäder) bei weichteilrheumatischen Beschwerden, generalisierten Muskelschmerzen oder Durchblutungsstörungen gezielt eingesetzt. Es wird ein konstanter Gleichstrom angewendet mit dem therapeutischen Ziel einer oberflächlichen Durchblutungsvermehrung und Schmerzminderung. Im Kindesalter werden aber am häu-

552

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Kapitel 14 · Physiotherapie, physikalische Therapie, Ergotherapie

figsten Bewegungsbäder im warmen Wasser durchgeführt, da sie therapeutische Effekte mit Spiel und Spaß verbinden können. Ferner wird Wärme durch das Medium des Wassers sehr gut übertragen (Ganser 2002). Einzelnen Badezusätzen werden bestimmte biologische Effekte zugeschrieben. So wirken Fichtennadel und Tonikumbad eher belebend, Arnika und Rosmarin eher beruhigend, Schwefel mindert den Schmerz, Sole oder Kohlensäurebäder sind durchblutungsfördernd. ! Bei kleinen Kindern sind ätherische Öle (Fichtennadel, Tannennadel) als Badezusatz kontraindiziert, da die ätherischen Inhaltsstoffe Krampfanfälle begünstigen können.

14.2.3 Thermotherapie (Wärmebehandlung) Man unterscheidet die Anwendung von Wärme, d. h. Temperaturen von 26 bis 38°C, und von Hitze, d. h. Temperaturen über 41°C. Bevorzugt wird die Wärmebehandlung eingesetzt bei muskulär bedingten Schmerzen, Muskelverspannungen und Muskelkontrakturen, um eine Lockerung und Entspannung der Muskulatur zu erreichen. Typische Anwendungsbeispiele sind Peloidpackungen (Fangopackungen), die heiße Rolle oder erwärmbare Kissen, die mit Körnern oder Gel gefüllt sind und in der Mikrowelle auf die gewünschte Temperatur gebracht werden. Auch das Bewegungsbad im warmen Wasser (Wassertemperatur 32°) ist eine Wärmebehandlung mit dem Ziel der Muskelentspannung, Kontrakturbehandlung und Gelenkentlastung. Man sollte darauf achten, dass die Kinder maximal 30 Minuten im warmen Wasser bleiben und möglichst unter Anleitung die betroffenen Gelenke bewegen. Günstig ist die Abnahme der Eigenschwere durch den Auftrieb des Wassers sowie die Freude, die die Kinder beim Spielen im warmen Wasser haben. Auch Kontrakturen können durch eine regelmäßige Behandlung in warmem Wasser günstig beeinflusst werden. Periphere Durchblutungsstörungen sowie Ernährungsstörungen der Haut oder des darunterliegenden Gewebes (trophische Störungen) werden oft durch Wärmebehandlung günstig beeinflusst. Bei peripheren Durchblutungsstörungen bietet sich auch das Warmhalten der Extremitäten an, d. h. konsequentes Benutzen von Handschuhen und warmen Strümpfen. Eine Fingergymnastik in einem erwärmten Trägermedium wie z. B. Leinsamen oder Rapssamen wird oft als sehr angenehm empfunden und im Rahmen der Ergotherapie eingesetzt. Im inaktiven Stadium einer Entzündung ist es auch möglich, dass Patienten die Sauna besuchen. Auf die kalten Wechselbäder sollte jedoch insbesondere bei peripheren Durchblutungsstörungen verzichtet werden. Die Anwendung von Wärme ist bei akuten Entzündungen an den Gelenken kontraindiziert.

14.2.4 Elektrotherapie Elektrische Ströme und Phonophorese (Ultraschallbehandlung) werden therapeutisch auch bei Kindern und Jugendlichen zur Schmerzlinderung, Entzündungshemmung und Verbesserung der Durchblutung von Haut und Muskulatur eingesetzt mit dem Ziel der Beschwerdelinderung und Funktionsverbesserung. Nicht alle elektrotherapeutischen Verfahren können im Kindesalter angewandt werden. Bedenken bestehen bei zu hoher Stromstärke oder Überwärmung im Bereich der Wachstumsfuge, sodass Schädigungen der Wachstumsfuge, des Knorpels oder des wachsenden Knochens entstehen können. Bei dosisangepasster Anwendung und Phonophorese mit einem festen Rhythmus zwischen Impulsen und Pausen (sog. gepulster Ultraschall) wurden diese Nebenwirkungen bisher nicht beobachtet. Für alle dargestellten elektrotherapeutischen Verfahren gilt, dass der Erfolg erst nach einer längeren Behandlungsserie erkennbar wird und nicht bereits nach 1 oder 2 Behandlungen eintritt. Regelmäßige ärztliche Kontrolluntersuchungen dienen der Erfolgskontrolle und lassen eventuelle Nebenwirkungen, z. B. Hautreizungen frühzeitig erkennen. Man unterscheidet in der Elektrotherapie folgende Frequenzen: Niederfrequenz Mittelfrequenz Hochfrequenz

1–1000 Hz 1–100 kHz >100 kHz

Nieder- und mittelfrequente Ströme wirken über Verschiebung elektrisch geladener Teilchen im stromdurchflossenen Gebiet. Eine relativ angenehme Anwendung niederfrequenter Ströme ist die Hochvolttherapie, die insbesondere zur Muskelentspannung eingesetzt wird und stoffwechselanregend wirkt. Mittelfrequente Ströme (1–100 kHz) wirken im wesentlichen schmerzlindernd und stoffwechselsteigernd. Sie sollen Reize für die Ernährung und den Aufbau der Muskulatur setzen und werden mitunter als unangenehm empfunden. Dies lässt sich vermeiden, indem man mehrere Frequenzen überlagert. Hochfrequenztherapie ruft ebenso wie Ultraschall eine direkte Wärmewirkung hervor, beide wirken in der Tiefe durchblutungsfördernd. Bei der Phonophorese ist die Wärmewirkung verbunden mit einer Mikromassage des betroffenen Gebietes. Ferner kann das Einbringen eines antiphlogistischen Medikaments in tiefere Gewebeschichten durch die Iontophorese oder Phonophorese erfolgen. Bei der Iontophorese werden unter die Elektroden antiphlogistische Medikamente (z. B. Diclofenac) aufgebracht. Die Ionen bewegen sich und dringen in die Tiefe (Iontophorese: ion = gehen/wandern, phorein = tragen).

14.2 · Physikalische Therapie bei juveniler idiopathischer Arthritis und Kollagenosen

Eine klassische Indikation der Iontophorese ist die chronische Tenosynovitis. Die Gleichstrombehandlung (Galvanisation) zeichnet sich durch Anwendung konstanter Ströme gleicher Richtung aus, die über Hautelektroden eingebracht werden. Dies kann als Längsdurchflutung (z. B. oberhalb und unterhalb des Kniegelenks), als Querdurchflutung (rechts und links des Kniegelenks) und als Iontophorese durchgeführt werden. Die Stromanwendung erfolgt nur kurzzeitig, sie darf das Gewebe nicht zusätzlich reizen. Bei einer wenig aktiven Entzündung können höhere Stromstärken und eine längere Anwendungsdauer gewählt werden. Die Behandlung wird jedoch in größeren Abständen durchgeführt. Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS). Hier-

bei handelt es sich um eine Gleichstromtherapie, die den Vorteil besitzt, dass die batteriebetriebenen Geräte auch zur Heimtherapie eingesetzt werden können. Die TENSTherapie ist in der Kinderrheumatologie noch ein relativ unbekanntes Verfahren, die meisten Erfahrungen stammen aus der Schmerztherapie. Klassische Indikation ist dementsprechend die Schmerztherapie, z. B. zur Behandlung von entzündungsbedingten Gelenkkontrakturen, posttraumatisch oder bei weichteilrheumatischen Krankheitsbildern. Bei der TENSTherapie werden Elektroden auf der Haut des Patienten aufgebracht, und das Entzündungsgebiet wird von Strom durchflossen. Die Stromstärke wird vom Patienten selbst gewählt. Der durch die Haut fließende Strom erzeugt ein mildes Kribbeln, Pochen oder Vibrieren und darf keinesfalls als Schmerz empfunden werden. Ziel ist es, Nerven so zu stimulieren, dass körpereigene Schmerzimpulse nur noch abgeschwächt an das Rückenmark geleitet bzw. von dort an Schmerzzentren im Gehirn weitergeleitet werden. Für die Dauer der Anwendung wird eine Beschwerdelinderung erreicht, die oft stundenlang anhält. Neben dieser direkten Beeinflussung der Nerven können durch die Stimulation Endorphine freigesetzt werden, welche die schmerzhemmende Wirkung verstärken und ein längerfristiges Ansprechen ermöglichen. Dieser Effekt wird vorwiegend bei niederfrequentem Reizstrom (