Pathologie: Kopf-Hals-Region, Weichgewebstumoren, Haut 3. Auflage

A. Cardesa · T. Mentzel · P. Rudolph · P. J. Slootweg (Hrsg.) Pathologie Kopf-Hals-Region · Weichgewebstumoren · Haut

Herausgegeben von G. Klöppel · H. H. Kreipe · W. Remmele

Pathologie Begründet von W. Remmele Dritte, neubearbeitete Auflage

Kopf-Hals-Region Weichgewebstumoren Haut Bandherausgeber A. Cardesa Th. Mentzel P. Rudolph P. J. Slootweg

123

Werkherausgeber

Bandherausgeber

Prof. Dr. Günter Klöppel

Prof. Dr. Antonio Cardesa

Institut für Pathologie Universität Kiel Michaelisstraße 11 24105 Kiel

Prof. Dr. Hans H. Kreipe

Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Prof. em. Dr. Wolfgang Remmele

Paul-Lazarus-Strasse 5 65197 Wiesbaden

ISBN  978-3-540-72884-9

Department of Pathological Anatomy Hospital Clinic University of Barcelona Villarroel 170 08036 Barcelona Spain [email protected] Priv.-Doz. Dr. Thomas Mentzel

Dermatopathologische Gemeinschaftspraxis Siemensstr. 6/1 88048 Friedrichshafen Deutschland [email protected]

Prof. Dr. Pierre Rudolph †

Pathologisches Institut Mühlenstr. 31 45759 Recklinghausen Deutschland [email protected] Prof. Dr. Pieter J. Slootweg

Department of Pathology University Medical Center St. Radbound HP 437 P.O. Box 9101 6500 HB Nijmegen The Netherlands [email protected]

e-ISBN 978-3-540-72885-6

DOI  10.1007/978-3-540-72885-6 Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. © 2009 Springer-Verlag Berlin Heidelberg Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Einbandgestaltung: deblik, Berlin, Deutschland Herstellung und Satz: le-tex publishing services oHG, Leipzig, Deutschland Gedruckt auf säurefreiem Papier 987654321 springer.de

Vorwort zur dritten Auflage

In der dritten Auflage des Gesamtwerkes „Pathologie“ wurde die Aufteilung der Themen zum Teil neu gestaltet, und es wurden Autoren hinzugewonnen. Darin spiegelt sich die weitere Entwicklung unseres Faches über die Jahre hinweg wider. Der vorliegende Band hat drei Schwerpunkte. Der erste Schwerpunkt ist der Pathologie der Erkrankungen der Kopf- und Halsregion gewidmet und umfasst alle in diesem anatomischen Bereich liegenden Organe und ihre Veränderungen (Herausgeber: Professor Antonio Cardesa aus Barcelona und Professor Pieter Slootweg aus Nijmegen). Der zweite Teil betrifft die Weichgewebstumoren (Herausgeber: PD Dr. Thomas Mentzel aus Friedrichshafen/Bodensee) und der dritte Teil die Dermatopathologie (Herausgeber: Professor Pierre Rudolph aus Recklinghausen). Unser Dank gilt natürlich an erster Stelle allen Autoren der genannten Schwerpunkte, die mit viel Mühe und Zeitaufwand das Zustandekommen des Gesamtwerkes ermöglicht haben. Danken möchten wir außerdem Frau Martina Himberger und Frau Gabriele Schröder für ihren intensiven Einsatz bei der Herstellung dieses Bandes.

Ein Punkt bedarf noch besonderer Erwähnung: Der erste Teil des Bandes, welcher der Pathologie der Kopfund Halsregion gewidmet ist, wurde als englisches Manuskript eingereicht. Das Original war auf Wunsch der Autoren von Anfang an als getrennte Buchpublikation für den internationalen Buchmarkt geplant und wurde daher in englischer Sprache verfasst. Für die Übernahme in den vorliegenden Band wurde es zwecks einheitlicher Darstellung aller Kapitel ins Deutsche übersetzt. Die Übersetzung übernahm Professor Dr. Wolfgang Remmele, Wiesbaden. Die englische Originalfassung ist in separater Buchform ebenfalls im Springer-Verlag erschienen. Kiel, Barcelona, Nijmegen, Friedrichshafen, Recklinghausen, Hannover und Wiesbaden, im Februar 2008 Günter Klöppel Antonio Cardesa Pieter Slootweg Thomas Mentzel Pierre Rudolph † Hans H. Kreipe Wolfgang Remmele

Vorwort

Mit dem vorliegenden Band beginnt die dritte Auflage des Gesamtwerkes „Pathologie“. Im Vergleich zu den beiden ersten Auflagen wurde die thematische Gliederung teilweise neu gestaltet. Zunächst machte die ständig fortschreitende Entwicklung unseres Faches es notwendig, die mit der Herausgabe verbundene Arbeit auf mehr als zwei Schultern zu verteilen. Ein Einzelner konnte dies nicht mehr übernehmen. Ich habe deswegen die Herren Professor Günter Klöppel und Professor Hans H. Kreipe um ihre Mitwirkung gebeten und bin sehr glücklich darüber, dass ich beide hierfür gewinnen konnte. Natürlich spielte auch mit eine Rolle, dass ich vor zehn Jahren aus dem aktiven Dienst ausgeschieden bin. Um den aktuellen Stand der Technik und Diagnostik sowie der wissenschaftlichen Diskussion auch nur einigermaßen zu überblicken, bedarf es jedoch der täglichen Arbeit am Mikroskop und des ständigen engen Kontaktes zur Klinik. So ist es ganz natürlich, dass ich ins zweite Glied zurückgetreten bin. Zweitens haben wir auf Vorschlag von Herrn Professor Klöppel für jeden Band zwei oder mehr Kollegen mit besonderer Erfahrung auf dem Gebiet der dort dargestellten Organ- und Organsystem-Erkrankungen darum gebeten, als verantwortliche Bandherausgeber tätig zu werden. Die Bandherausgeber haben für diesen Zweck die Auswahl der Autoren übernommen. Die Herausgeber des Gesamtwerkes verstehen sich in erster Linie als Schaltstelle zwischen den Bandherausgebern und dem Verlag. Jeder hat die Federführung für einige Bände übernommen. Die beiden Mitherausgeber des Gesamtwerkes sind zusätzlich auch als Bandheraus­ geber vertreten. Drittens bringt es die zeitliche Entwicklung mit sich, dass eine Reihe neuer Autoren an dem Werk beteiligt und andere ausgeschieden sind. Zu den Letzteren zähle auch ich selbst bis auf ein einziges Kapitel, da ich auf diese Weise auch in der dritten Auflage noch einmal als Autor präsent sein konnte. Dass ich ausgerechnet das Appendix-Kapitel im Gastroenterologie-Band ausgewählt habe, beruht nicht nur darauf, dass ich es in den beiden vorangegangenen Auflagen bearbeitet habe und

dass es überschaubar geblieben ist. Mit diesem Kapitel hänge ich mich zum Abschluss meiner Tätigkeit für die „Pathologie“ an die viel umfangreicheren Kapitel aus der Feder anderer Autoren an, und das schien mir, nicht ohne Augenzwinkern, dem Anlass angemessen. Ich verabschiede mich heute und hier von allen Autoren der beiden ersten Auflagen sowie von den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Springer-Verlages, die mir stets hilfsbereit zur Seite standen. Ihnen gilt bei der Rückschau auf die letzten 25 Jahre mein aufrichtiger und herzlicher Dank. Dass es in unseren Tagen immer schwieriger wird, sich als Autor an einem so umfangreichen Werk zu beteiligen und diese Arbeit mit den Routineaufgaben im Institut, vor allem aber mit der ins Uferlose gewachsenen Belastung durch Verwaltungsaufgaben und immer zahlreichere Klinikkonferenzen unter einen Hut zu bringen, ist mir wohl bekannt. Diese Entwicklung hat auch den Herausgebern die Koordination aller an dem Werk Beteiligten nicht leicht gemacht. So gilt mein herzlicher Dank auch all jenen, die an der dritten Auflage mitgearbeitet haben, in besonderem Maße den Herren Professor Klöppel und Professor Kreipe, den Herausgebern der einzelnen Bände, den vielen Autorinnen und Autoren und den Damen des Springer-Verlages, vorweg Frau Gabriele M. Schröder, Frau Stephanie Benko, Frau Ellen Blasig und Frau Martina Himberger. Als ich vor nahezu 30 Jahren der Leitung des SpringerVerlages – damals noch den Herren Doktor Heinz Götze und Professor Doktor Dietrich Götze – meine Gedanken über das Projekt eines Kurzhandbuches der Pathologie vortrug, war ich überrascht, dass ich nur eine gute Stunde brauchte, um sie davon zu überzeugen. Ich freue mich, dass ihr Vertrauen nicht enttäuscht wurde und mein „Kind“ inzwischen erwachsen geworden ist. Ich weiß, dass seine Betreuung auch künftig in guten Händen liegt. Wolfgang Remmele im Februar 2008

Inhalt

I  Kopf / Hals 1

2

3

Benigne und potentiell maligne Läsionen des Plattenepithels und Plattenepithelkarzinom  .. . . . . . . . . . .   3 Nina Gale, Nina Zidar Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen  .. . .   47 Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi Mundhöhle  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   87 John Wallace Eveson

4

Maxillofaziales Skelett und Zähne  . . . . . .   125 Pieter J. Slootweg

5

Große und kleine Speicheldrüsen  .. . . . . .   159 Silvana Di Palma, Roderick H.W. Simpson, Alena Skálová, Ilmo Leivo

6

7

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   207 Sigrid Regauer Larynx und Hypopharynx  .. . . . . . . . . . . . .   237 Nina Gale, Antonio Cardesa, Nina Zidar

8

Ohr und Os temporale  . . . . . . . . . . . . . . . . .   283 Leslie Michaels

9

Zervikale Zysten, zystische Tumoren, Paragangliome und Metastasen bei unbekanntem Primärtumor  .. . . . . . . .   317 Mario A. Luna, Keyla Pineda-Daboin

10 Auge und okulare Adnexe  . . . . . . . . . . . . . .   341 Marijke R. Canninga-Van Dijk

II  Weichgewebstumoren 11 Weichgewebstumoren  .. . . . . . . . . . . . . . . . .   375 Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock 12 Lipogen differenzierte Tumoren  . . . . . . . .   385 Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock 13 Fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren  .. . . . . . . . . . . . . . . .   417 Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock 14 Fibrohistiozytäre Tumoren  .. . . . . . . . . . . .   471 Alfred Beham, Regine Schneider-Stock 15 Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   485 Alfred Beham, Regine Schneider-Stock 16 Glattmuskulär differenzierte Tumoren    509 Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock 17 Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der Skelettmuskulatur  .. . . . . . . . . . . . . . . . .   517 Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock 18 Vaskuläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   523 Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock



Inhalt

19 Perivaskuläre Tumoren  .. . . . . . . . . . . . . . . .   555 Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock 20 Chondroid/Ossär differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   573 Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock 21 Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung  . . . . . . . . . . . . . .   581 Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

III  Haut

 

29 Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde  . . . . . . . . . . . . . . .   781 Eckart Haneke 30 Zysten  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   793 Pierre Rudolph † 31 Tumoren der Epidermis  .. . . . . . . . . . . . . . .   803 Pierre Rudolph † 32 Tumoren des Haarfollikelepithels  .. . . . . .   829 Pierre Rudolph †

22 Einführung in die Dermatopathologie    607 Helmut H. Wolff

33 Schweißdrüsentumoren  .. . . . . . . . . . . . . . .   841 Arno Rütten

23 Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös) (Superfizielles, superfizielles und tiefes Infiltrat; Follikulitis und Perifollikulitis; Pannikulitis)  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   613 Christoph Schubert, Pierre Rudolph †

34 Talgdrüsentumoren  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .   859 Arno Rütten

24 Nicht infektiöse granulomatöse Dermatosen  . . . . . . . . . . . .   701 Michael Tronnier

36 Mesenchymale Tumoren der Haut  . . . . . .   927 Heino Hügel, Pierre Rudolph †

35 Melanozytäre Läsionen  .. . . . . . . . . . . . . . . .   869 Pierre Rudolph †, Christoph Schubert

25 Blasenbildende Dermatosen  .. . . . . . . . . . .   707 Markus Vogelbruch, Michael Tronnier

37 Kutane lymphoproliferative und hämatopoietische Erkrankungen  .. .   979 Werner Kempf, Günter Burg

26 Infektionen und Parasitosen  .. . . . . . . . . . .   719 Bernhard Zelger

38 Histiozytosen und Mastozytosen  . . . . . .   1003 Pierre Rudolph †

27 Nicht entzündliche Veränderungen  .. . . .   759 Michael Tronnier

39 Hautmetastasen  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1011 Roland Moll, Ingrid Moll

28 Pigmentstörungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   773 Christoph Schubert

Sachverzeichnis  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1023

Autorenverzeichnis

Dr. Llucia Alos Dept. Anatomia Patológica Hospital Clinic University of Barcelona Villarroel 170 08036 Barcelona Spain E-mail: [email protected] Prof. Dr. Alfred Beham Institut für Pathologie Universität Graz Auenbrugger Platz 25 A-8036 Graz Österreich E-mail: [email protected] Prof. Dr. Günter Burg Universitätsspital Zürich Gloriastr. 31 CH-8091 Zürich Schweiz E-mail: [email protected] Dr. Marijke R. Canninga-Van Dijk UMC-U Department of Pathology H04.312 P.O. Box 85500 3508 GA Utrecht The Netherlands E-mail: [email protected] Prof. Dr. Antonio Cardesa Department of Pathological Anatomy Hospital Clinic University of Barcelona Villarroel 170 08036 Barcelona Spain E-mail: [email protected]

Dr. Silvana Di Palma University of Surrey Dep. of Histopathology Royal Surrey County Hospital Egerton Road Guildford GU2 7XX UK E-mail: [email protected] Dr. John Wallace Eveson Division of Oral Medicine, Pathology & Microbiology University of Bristol Dental School Lower Maudlin Street Bristol, BS1 2LY UK E-mail: [email protected] Dr. Alessandro Franchi Department of Human Pathology and Oncology University of Florence Viale Morgagni 85 50134 Firenze Italy E-mail: [email protected] Prof. Dr. Nina Gale Institut für Pathologie Medizinische Fakultät Universität Ljubljana Korytkova 2 1000 Ljubljana Slowenien E-mail: [email protected] Prof. Dr. Eckart Haneke Institut für Dermatologie Klinikk Bunæs Løkkeåsveien 3 1337 Sandvika Norwegen E-mail: [email protected]; [email protected]

XII

Autorenverzeichnis

Dr. Heino Hügel Helmsdorfer Weg 88090 Immenstaad Deutschland E-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. Werner Kempf Konsiliararzt Dermatologische Klinik Universitätsspital Zürich Gloriastrasse 31 CH-8091 Zürich Schweiz E-mail: [email protected] und Kempf und Pfaltz Histologische Diagnostik Schaffhauserplatz 3 CH-8006 Zürich Schweiz E-mail: [email protected] Prof. Dr. Cornelius Kuhnen Institut für Pathologie am Clemenshospital Münster Düesbergweg 128 48153 Münster Deutschland E-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. Heinz Kutzner Dermatopathologische Gemeinschaftspraxis Siemensstrasse 6/1 88048 Friedrichshafen Deutschland E-mail: [email protected] Dr. Ilmo Leivo Haartman Institute Department of Pathology University of Helsinki P.O.Box 21 00014 Finland E-mail: [email protected] Prof. Dr. Mario A. Luna The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 1515, Holcombe Blvd, Box 85 Houston, Texas 77030 USA E-mail: [email protected]

 

Priv.-Doz. Dr. Thomas Mentzel Dermatopathologische Gemeinschaftspraxis Siemensstr. 6/1 88048 Friedrichshafen Deutschland E-mail: [email protected] Prof. Dr. Leslie Michaels Department of Histopathology Royal Free and UCL Medical School Rockefeller Building University Street London WC1E 6JJ UK E-mail: [email protected] Prof. Dr. Ingrid Moll Klinik für Dermatologie und Venerologie Universitätskrankenhaus Eppendorf Hamburg Deutschland Prof. Dr. Roland Moll Institut für Pathologie Philipps-Universität Marburg Baldingerstraße 35033 Marburg Deutschland E-mail: [email protected] Dr. Keyla Pineda-Daboin Department of Pathology Military Hospital Carlos Arvelo Universidad Central de Venezuela Caracas Venezuela Prof. Dr. Sigrid Regauer Institut für Pathologie Karl-Franzens-Universität Graz Auenbruggerplatz 25 A-8036 Graz Österreich E-mail: [email protected] Prof. Dr. Pierre Rudolph Pathologisches Institut Mühlenstr. 31 45759 Recklinghausen Deutschland E-mail: [email protected]

Autorenverzeichnis

Dr. Arno Rütten Dermatopathologie Bodensee Siemensstraße 6/1 D-88048 Friedrichshafen Deutschland E-mail: [email protected] Prof. Dr. Regine Schneider-Stock Institut für Pathologie Universität Magdeburg Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg Deutschland E-mail: [email protected] Dr. Dr. Christoph Schubert Institut für Dermatopathologie Lindenstraße 12 21244 Buchholz i. d. Nordheide Deutschland E-mail: [email protected]

Prof. Dr. Michael Tronnier Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Klinikum Hildesheim GmbH Weinberg 1 31134 Hildesheim Deutschland E-mail: [email protected] Markus Vogelbruch Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Klinikum Hildesheim Weinberg 1 31134 Hildesheim Deutschland E-mail: [email protected] Prof. Dr. Helmut H. Wolff Thiewall 11 31840 Hessisch-Oldendorf/Lachem Deutschland E-mail: [email protected]

Dr. Roderick H.W. Simpson Department of Pathology Church Lane Exeter EX2 5AD UK E-mail: [email protected]

A. Univ. Prof. Dr. Bernhard Zelger Universitätsklinik für Dermatologie und Venereologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstr. 35 A-6020 Innsbruck Österreich E-mail: [email protected]

Dr. Alena Skálová Department of Pathology Medical Faculty Hospital Dr-E. Benese 13 305 99 Plzen Czech Republic E-mail: [email protected]

Dr. Nina Zidar Institut für Pathologie Medizinische Fakultät Universität Ljubljana Korytkova 2 1000 Ljubljana Slowenien E-mail: [email protected]

Prof. Dr. Pieter J. Slootweg Department of Pathology University Medical Center St. Radbound HP 437 P.O. Box 9101 6500 HB Nijmegen The Netherlands E-mail: [email protected]

XIII

I  Kopf / Hals

Kapitel 1

Benigne und potentiell maligne Läsionen des Plattenepithels und Plattenepithelkarzinom

1

Nina Gale, Nina Zidar

Inhalt Plattenepithel-Papillom und verwandte Läsionen  . . . . . . .   4 Plattenepithel-Papillom, Verruca vulgaris, Condyloma acuminatum und fokale epitheliale Hyperplasie  . . . . . . .   4

Genetische und andere Bio-Marker für die Progression der SIL  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   15 Behandlung und Prognose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   15

Kehlkopf-Papillomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   5

Mundhöhle und Oropharynx  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   15

Intraepitheliale Plattenepithelläsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . .   7

Kehlkopf   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  16

Allgemeine Überlegungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   7

Invasives Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   16

Terminologische Probleme  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   7

Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . .   16

Ätiologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   8

Konventionelles Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . .   16

Mundhöhle und Oropharynx  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   8

Spindelzellenkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  19

Kehlkopf  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   8

Verruköses Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   20

Klinisches und makroskopisches Bild  . . . . . . . . . . . . . . . .   8

Papilläres Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   22

Orale und oropharyngeale Leukoplakie, proliferative verruköse Leukoplakie und Erythroplakie  . . . . . . . . . . .   8

Basaloides Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   23

Kehlkopf- und Hypopharynx-Leukoplakie, chronische Laryngitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   10 Histologische Klassifikation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   11 WHO-Dysplasie-System  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   11 Ljubljana-Klassifikation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   11 Vergleich zwischen der Ljubljanaund der WHO-(2005)-Klassifikation   . . . . . . . . . . . . .   14

Adenoides Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . .   25 Adenosquamöses Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   26 Lymphoepitheliales Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   27 Primäre Zweittumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   29 Tumorausbreitung und Metastasierung  . . . . . . . . . . . . . . .   29 Molekularpathologie des Plattenepithelkarzinoms  . . . . . .   31 DNA/RNA-Expressionsprofile als Prognosefaktoren  . .   33 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33



1

Nina Gale, Nina Zidar

 

Plattenepithel-Papillom und verwandte Läsionen Benigne exophytische, papilläre oder verruköse Läsionen des Plattenepithels der Mundhöhle, des Oropharynx und des Kehlkopfes können – mit wenigen Ausnahmen − dem Plattenepithel-Papillom (SCP), der Verruca vulgaris (VV), dem Condyloma acuminatum (CA) oder der fokalen epithelialen Hyperplasie (FEH) zugeordnet werden. Die Mehrzahl der Läsionen stellt einander ähnliche Varianten der Mukosaproliferationen dar, die häufig durch Infektionen mit dem humanen Papillom-Virus (HPV) induziert werden. Sie zeigen mehr oder weniger sich überlappende klinische und morphologische Eigenschaften, jedoch ein unterschiedliches biologisches Verhalten, das von weitgehend biologisch bedeutungslosen bis hin zu potenziell lebensbedrohenden Läsionen reicht. Eine Klassifikation dieser Veränderungen in infektiöse (VV, CA, FEH) und neoplastische (SCP) Läsionen ist schlecht fundiert. Außer der Kehlkopf-Papillomatose haben papilläre Läsionen generell einen günstigen Verlauf.

Plattenepithel-Papillom, Verruca vulgaris, Condyloma acuminatum und fokale epitheliale Hyperplasie ICD-O: 8052/0

Klinik. Lokalisation. Das Plattenepithel-Papillom, die häufigste papilläre Läsion der Mundhöhle und des Oropharynx, ist für gewöhnlich eine einzelne, gestielte, weiße oder rosafarbene Läsion, die aus fingerförmigen Mukosaausstülpungen besteht (Abb. 1.1). Vereinzelt kann SCP breitbasig mit granulärer oder verruköser Oberfläche erscheinen. Die Läsion, die im Allgemeinen kleiner als 1 cm ist, wächst schnell und bevorzugt den harten und weichen Gaumen sowie die seitlichen Zungenränder. [2, 285] Multiple breitbasige Veränderungen sind für die VV bei Kindern charakteristisch. Sie entstehen an den Lippen, am Gaumen und in der Gingiva. CA, die normalerweise größer als SCP sind, imponieren als multiple, kuppelförmige noduläre Läsionen, die insbesondere die Lippen und den weichen Gaumen betreffen. Ein Kennzeichen der FEH sind multiple breitbasige oder erhabene Papeln, die in der Regel über die Lippen, Wangen- und Zungenschleimhaut verteilt sind. Ätiologie. Ätiologisch ist es äußerst schwierig, im Hinblick auf die Unterschiede bei der Gewebsentnahme auf die ethnische und geographische Herkunft der Patienten sowie auf die Anwendung diverser nicht-molekularer vs. molekularer Methoden die exakte Beziehung zu

Abb. 1.1  Weißliche papilläre Läsion des Gaumens (freundlicherweise überlassen von Dr. J. Fischinger, Ljubljana, Slowenien)

einer HPV-Infektion festzustellen. [285, 374] In oralen papillären Läsionen sind jedoch mehr als 20 HPV-Genotypen entdeckt worden. [285] SCP haben hauptsächlich Beziehung zu den HPV-Genotypen 6 und 11, [386] VV zu den HPV-Genotypen 2, 4, 6, 11 und 16, [142, 244] CA zu den HPV-Genotypen 6, 11, 16 und 18 [100, 201] und FEH zu den HPV-Genotypen 13 und 32 [285, 286]. Nur wenige Fälle von VV im Kehlkopf sind bislang beschrieben worden. In einem einzelnen Fall wurden überraschend die HPV-Genotypen 6 und 11 und nicht die für die Schleimhaut-VV charakteristischen Genotypen 2 und 4 [22] gefunden. Nichtinfektiöse ätiologische Faktoren sind für die ovalen papillären Läsionen nicht gesichert worden (Abb. 1.1). Morphologie. Histologisch sind SCP aus schmalen papillären Fortsätzen mit einem von verhornendem oder parakeratotischem Plattenepithel bedeckten weichen bindegewebigen Stroma aufgebaut (Abb. 1.2). Nur selten findet sich in den SCP eine Koilozytose, der einzige sichtbare zytopathologische Effekt der HPVInfektion, der durch Virusreplikation in der oberen Intermediär- und Superfizial-Zone des Plattenepithels verursacht wird. Die VV zeigt ähnliche histologische Merkmale, allerdings weisen die peripheren papillären Fortsätze für gewöhnlich in Richtung des Zentrums der Läsion. Die Koilozytose und die Granularzellschicht stechen hervor. Die Charakteristika der CA bestehen in einer deutlichen Koilozytose und knolligen Reteleisten des bedeckenden Epithels. [100, 285] Bei der FEH sind die Koilozytose, die Apoptosekörper und eine Epithelhyperplasie typische Kennzeichen. [61, 285] Differenzialdiagnose. Wichtig ist die Abgrenzung des verrukösen Karzinoms. Ein ausgeprägtes Tiefenwachstum der kolbenförmigen Epithelfortsätze favorisiert die

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Abb. 1.2  Orales Plattenepithel-Papillom: Papillen aus fibrovaskulären Stroma werden von parakeratotischem Plattenepithel bedeckt

Diagnose eines verrukösen Karzinoms. Orale SCP bei Patienten mit einem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) können ein gewisses Ausmaß von Epithelatypien aufweisen. In diesen Fällen müssen die SCP diagnostisch von Plattenepithelkarzinomen abgegrenzt werden. [295] Die Infektiosität von HPV ist beim SCP sehr gering; Rezidive sind ungewöhnlich, außer bei Läsionen, die mit HIV-Infektionen assoziiert sind. Bei CA sind Rezidive dagegen häufiger. Therapie. Die Behandlung der SCP, VV und CA erfolgt durch chirurgische Entfernung. Die FEH bedürfen keiner speziellen Behandlung, wenn keine ausgedehnte Läsion vorliegt.

Kapitel 1

Epidemiologie. Die LSCP zeigen in kennzeichnender Weise eine bimodale Altersverteilung mit einem ersten Gipfel ohne Geschlechtsbevorzugung vor dem 5. Lebensjahr und einem zweiten Gipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit einer Bevorzugung der Männer im Verhältnis von 3:2. [34, 87, 91, 189, 216] Die perinatale HPV-Übertragung erfolgt von der infizierten Mutter auf das Kind. [34, 88, 217] Der Modus der HPV-Infektion bei Erwachsenen ist noch unklar. Man diskutiert die Reaktivierung einer perinatal erworbenen latenten Infektion oder eine post-partum-Infektion bei orogenitalen Kontakten. [4, 188] Im Gegensatz zur RRP scheint ein solitäres verhornendes Plattenepithel-Papillom oder eine papilläre Keratose des Erwachsenen nicht mit einer Virusinfektion assoziiert zu sein, obgleich sie rezidivieren oder gelegentlich mit einer malignen Transformation assoziiert sein können. [20] Klinik. Die RRP betrifft fast ausnahmslos den Kehlkopf, vor allem die echten und falschen Stimmbänder, die subglottische Region und die Ventrikel. [4] Eine extralaryngeale Ausbreitung kann sukzessiv auf die Mundhöhle, Trachea und Bronchien übergreifen. Obwohl die RRP traditionell in einen juvenilen und einen Erwachsenen-Typ unterteilt wird, [87, 189, 216, 352] herrscht die Meinung vor, dass die Erkrankung eine einzige biologische Entität mit einem durch die HPV-Genotypen 6 oder 11 verursachten unterschiedlichen klinischen Verlauf darstellt. [28, 126, 189, 218, 321] Morphologie. Makroskopisch sind Papillome exophytische, sich verzweigende, gestielte oder breitbasige Tumoren von rosaner oder rötlicher Farbe und mit einer fein lobulierten Oberfläche; sie können entweder singulär oder in Gruppen auftreten (Abb. 1.3).

Kehlkopf-Papillomatose ICD-O: 8060/0

Definition. Laryngeale Plattenepithel-Papillome (LSCP) sind klinisch außerordentlich frustrierende benigne Läsionen in der Kopf- und Halsregion. Wegen ihrer klinischen Besonderheiten wie Multiplizität, Rezidive und die Tendenz, sich auf die angrenzenden Bereiche auszubreiten, ist der Vorschlag gemacht worden, sie in (rezidivierende) respiratorische Papillomatose (RRP) umzubenennen. [34, 89, 91, 187] Ätiologie. Ätiologisch ist die (rezidivierende) respiratorische Papillomatose mit einer HPV-Infektion assoziiert, [4, 212, 283, 289, 352] wobei HPV 6 und 11 die häufigsten mit der RRP assoziierten Genotypen sind [4, 16, 212, 284, 289, 330] (Abb. 1.4b).

Abb. 1.3  Kehlkopfpapillomatose: Zahlreiche gruppierte Papillome verlegen die Kehlkopflichtung





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Histologisch besteht die RRP aus fingerförmigen Fortsätzen des Plattenepithels, die ein dünnes fibrovaskuläres Stroma bedecken. Am häufigsten wird eine basale und parabasale Plattenepithelhyperplasie beobachtet, die sich für gewöhnlich bis in die mittleren Epithellagen ausdehnt (Abb. 1.4a). Innerhalb dieses Bereiches können zahlreiche Mitosen vorkommen. In den oberen Epithellagen finden sich unregelmäßig eingestreute Gruppen von Koilozyten. Epithelveränderungen wie leichte oder mäßige Kernatypien und Hyperchromasie, eine erhöhte Kern-Plasma-Relation, vermehrte teilweise atypische Mitosen und eine prominente Oberflächenverhornung sind bei der RRP selten. [181] Differenzialdiagnose. Bei verrukösen Karzinomen sind die Plattenepithel-Papillen dicker, von einer prominenten Hornschicht bedeckt und wachsen mit kolbenartigen Reteleisten verdrängend („pushing“) in das fibröse Stroma vor. Eine Koilozytose fehlt normalerweise. Das papilläre Plattenepithelkarzinom zeigt meist eine der RRP ähnliche Architektur. Im Gegensatz zur RRP sind die papillären Strukturen beim papillären Plattenepithelkarzinom jedoch von einem eindeutig neoplastischen Epithel mit invasivem Wachstum bedeckt. Verlauf, Prognose. Bei Kindern ist ein multiples und ausgedehntes Wachstum mit rasch auftretenden Rezidiven nach der Exzision charakteristisch. RRP können wegen des geringen Durchmessers der kindlichen Luftwege gefährliche und sogar tödliche Atemwegsobstruktionen hervorrufen. Der klinische Verlauf bei Erwachsenen ist in aller Regel weniger dramatisch, obgleich multiple Rezidive auftreten können. [43, 284]

 

Die meisten Kinder zeigen eine Dysphonie und einen Stridor, weniger häufig einen chronischen Husten, eine rezidivierende Pneumonie, Dyspnoe und akute lebensbedrohende Ereignisse. [34, 43, 88] Bei Erwachsenen präsentiert sich die Krankheit meist mit Dysphonie und Heiserkeit. [43, 181] Der klinische Verlauf der RRP lässt sich nicht vorhersagen. Aktive Phasen wechseln mit Remissionen. HPV in offensichtlich normaler Schleimhaut dient als das für wiederholte Papillom-Rezidive verantwortliche Virus-Reservoir. [301, 330] Das Auftreten von RRP in der Neugeborenenperiode ist prognostisch ungünstig und erfordert häufig eine Tracheotomie. [88] Die Meinung, dass die Krankheit vor allem während der Pubertät spontan verschwinden könnte, wird nicht mehr aufrechterhalten. [4] Epithelatypien werden mit einer stärkeren Ausprägung und mit Rezidiven der RRP in Verbindung gebracht. [75, 288] Nach Ansicht anderer Autoren ist die spezielle Histopathologie der RRP kein guter Prognosefaktor für die Vorhersage einer möglichen malignen Transformation. [133] Eine maligne Transformation erfolgt überwiegend bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen oder bei starken Rauchern [290] und lässt nur selten jegliche prädisponierende Faktoren vermissen [143, 296]. Bei Kindern treten Karzinome bevorzugt im pulmonalen Bronchialbaum, bei Erwachsenen im Kehlkopf auf. [141] Der HPV-Genotyp 11 soll am häufigsten mit einer malignen Transformation der RRP assoziiert sein, [70, 206, 218, 290] gefolgt von HPV-16 [92] und HPV-18 [311]. Die Gesamtletalität der Patienten mit RRP liegt bei 4−14%; [20] kausal hängt sie normalerweise mit Asphyxie, Lungenkomplikationen und einer Karzinomentwicklung zusammen. [17, 20, 338]

Abb. 1.4  Kehlkopfpapillomatose: a Verzweigungen des Kehlkopfpapilloms werden von hyperplastischem Plattenepithel bedeckt. Zahlreiche Koilozyten sind im oberen Teil des Epithels erkennbar. b Positives In-situ-Hybridisierungs-Signal für die HPV Genotypen 6 und 11 im Kehlkopfpapillom eines Erwachsenen

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Intraepitheliale Plattenepithelläsionen Allgemeine Überlegungen Die histologischen Veränderungen des Plattenepithels, die im Verlauf einer oralen, oro- und hypopharyngealen sowie laryngealen Karzinomentwicklung auftreten, werden als intraepitheliale Plattenepithelläsionen (SIL) bezeichnet. Der Begriff umfasst das gesamte Spektrum epithelialer Veränderungen von einer Plattenepithelhyperplasie bis hin zum Carcinoma in situ. Der Übergang von einer normalen Schleimhaut zu einem invasiven Plattenepithelkarzinom (SCC) wird als ein umfassender, in mehreren Stufen erfolgender Prozess gesehen, der kausal mit einer progredienten Anhäufung genetischer Veränderungen assoziiert ist, die zu einer Selektion der klonalen Population transformierter Epithelzellen führt. [144] Für die Progression zu einem SCC sind sechs bis zehn voneinander unabhängige genetische Ereignisse erforderlich. [300] Einige Fälle von SIL sind selbstlimitierend und reversibel, einige persistieren, und einige von ihnen schreiten trotz Behandlung bis zu einem SCC fort. [78] Von besonderem Interesse sind die potenziell malignen oder riskanten (präkanzerösen) Veränderungen. [48, 181, 200, 223] Diese Läsionen sind definiert als histomorphologische Plattenepithelveränderungen, aus denen sich in einem höheren Prozentsatz als aus anderen Epithelveränderungen ein invasives Karzinom entwickelt. [125, 179, 181, 223] Ein fundamentales Problem der potenziell malignen Läsionen ist, wann und unter welchen Bedingungen sie in ein malignes Wachstum umschlagen. [180, 223] Verschiedene ätiologische, klinische, histologische und molekulargenetische Aspekte sind für die Bewertung, adäquate Behandlung und Vorhersage des Verhaltens der SIL, besonders von potenziell malignen Veränderungen von Bedeutung.

Terminologische Probleme Voraussetzung für die erfolgreiche Zusammenarbeit unter Pathologen und für eine problemlose Verständigung mit den Klinikern ist eine exakte und einheitliche Terminologie der SIL. Eine fehlende Übereinstimmung der klinischen und histologischen Begriffe, die sich auf die SIL beziehen, war in der Vergangenheit infolge inadäquater Definitionen weit verbreitet. In einem Versuch, Missverständnisse auszuräumen, werden im Folgenden die am häufigsten, gegensätzlich verwendeten Bezeichnungen diskutiert. Darüber hinaus wird ihre strikte Anwendung im Rahmen der gegebenen Definitionen empfohlen. Es wurden verschiedene Vorschläge gemacht, die Begriffe „präkanzeröse“, „prämaligne“ oder

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„Vorläufer“-Veränderungen durch den Ausdruck „potenziell maligne“ zu ersetzen, weil sie nur eine gesteigerte Möglichkeit und nicht einen notwendigen Übergang zu einem malignen Wachstum bezeichnen. [125, 150, 181, 223, 297] Die widersprüchlichste Bezeichnung ist immer noch die „Leukoplakie“. Die Mundhöhle betreffend hat sie nur klinische Bedeutung als weiße Plaque, die nicht abgeschabt werden kann und eine spezifische Diagnose ausschließt. [14] Über Jahrzehnte hinweg hat sich die Definition der Leukoplakie wesentlich verändert und wird heute zutreffend als „wahres Durcheinander“ [342] bezeichnet. Generell wird die Meinung akzeptiert, dass die Leukoplakie nur als klinischer Begriff ohne spezifische histopathologische Bedeutung verwendet werden sollte. Analog ist auch Erythroplakie ein klinischer Begriff, der eine rote Läsion definiert, die nicht als eine bestimmte spezifische Läsion identifiziert werden kann. Beide Begriffe werden auch als ausschließlich klinische Bezeichnungen im Pharynx und Kehlkopf benutzt, ohne dass ihre Ätiologie oder ihre histologischen Merkmale Berücksichtigung fänden. [181] „Keratose“ ist ein histologischer Begriff und bezeichnet eine erhöhte Menge von Keratin an der Oberfläche des Plattenepithels (oft auch in der Granularzellschicht). [180, 181] Keratose wurde jedoch auch als ein allgemeiner Begriff verwendet, um verschiedene Grade der SIL zu klassifizieren. Hierfür erscheint er jedoch ungeeignet, weil nicht in allen Fällen von SIL verhornendes Epithel vorkommt. „Dysplasie“ ist ein weithin verwendeter histologischer, von der Cervix uteri direkt auf die orale und KehlkopfPathologie übertragener Begriff, der Störungen der Plattenepithelarchitektur − zusammen mit zytologischen Atypien − bezeichnet. Sie wird in drei Gruppen unterteilt: leicht, mäßig und schwer. [381] „Dysplasie“ wurde in den letzten zwei Jahrzehnten durch neu entwickelte Klassifikationen wie Keratose, [20, 78] intraepitheliale Plattenepithelneoplasie, [79] orale intraepitheliale Neoplasie [200] bzw. laryngeale intraepitheliale Neoplasie [122] ersetzt, um hier nur die am häufigsten verwendeten Terminologien aufzuführen. Diese Klassifikationen beinhalten lediglich zusätzliche Synonyma für die Dysplasie. Sie sind für unser Verständnis der Klassifikationsprobleme nicht förderlich, sondern führen weitere verwirrende Bezeichnungen ein, mit denen sich die Kliniker auseinander setzen müssen. [20] Die einzige Klassifikation, die nicht auf der zervikalen Dysplasie oder auf dem anschließend eingeführten CIN-System beruht, ist die Ljubljana-Klassifikation der Kehlkopf-SIL. Danach kann man vier Grade unterscheiden: die einfache Plattenepithelhyperplasie sowie die Basal- und ParabasalZellhyperplasie (abnorme Hyperplasie) als benigne Formen sowie die atypische Hyperplasie („Risiko-Epithel“) als potenziell maligne Form und das Carcinoma in situ als faktisch maligne Läsion. [125, 150, 183, 242]





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Ätiologie Mundhöhle und Oropharynx SIL in der Mundhöhle und im Oropharynx sind mit Tabakgenuss assoziiert, unabhängig davon, ob der Tabak geraucht, gekaut oder als Schnupftabak genossen wird. In dieser Region scheint Tabak das wichtigste Karzinogen zu sein. [165, 171, 247, 298, 316, 389] Das Rauchen von 20 oder mehr, vor allem filterlosen Zigaretten pro Tag sowie der Alkoholgenuss, besonders von „starken Weinen“ und Branntwein sind in der europäischen Bevölkerung wichtige Risikofaktoren für die Entstehung einer oralen Dysplasie. Tabak ist für orale SIL ein entscheidenderer unabhängiger Risikofaktor als Alkohol. [165] Der Genuss von Kautabak verursacht in der westlichen Welt deutlich weniger orale präkanzeröse und karzinomatöse Läsionen als in Südostasien, wo Kaugewohnheiten einschließlich Betelnusskauen stark mit der Entwicklung oraler präkanzeröser Läsionen und Karzinome korrelieren. [298] Alkohol ist der zweitwichtigste Risikofaktor für eine orale und pharyngeale Karzinomentstehung, [247] und besonders offensichtlich ist sein synergistischer Effekt mit Tabak [170, 171]. Das Risiko, eine orale Dysplasie zu erwerben, ist bei Rauchern und starken Trinkern im Vergleich zu Nichtrauchern und Nichttrinkern sechs- bis 15mal höher [371]. Die Bedeutung von Candida albicans als möglicher ätiologischer Faktor einer oralen Leukoplakie ist ebenso wie die Rolle von HPV in der oralen Karzinogenese noch immer strittig. [24, 303] Für HPV haben verschiedene Studien eine Prävalenz von HPV in SCC zwischen 0 und 90% ermittelt. [45, 345, 386] Die beobachtete Diskrepanz kann mit der unterschiedlichen Sensitivität der Methoden zur HPV-Erkennung und mit epidemiologischen Faktoren der untersuchten Patientengruppen zusammenhängen. Die Ergebnisse einer aktuellen Studie an 59 oralen SCC lassen die Schlussfolgerung zu, dass das gelegentliche Vorhandensein von HPV-DNA (8,4%) eher die Folge einer zufälligen HPV-Kolonisation der Mundschleimhaut als der Ausdruck einer Virusinfektion sein dürfte. In der gleichen Untersuchung wurde HPV-DNA in 6,6% der Kontrollgruppe gesunder Personen entdeckt, die hinsichtlich verschiedener klinischer Parameter den Personen mit oraler SCC entsprachen. HPV spielt daher wahrscheinlich nur eine begrenzte Rolle in der Ätiopathogenese der meisten oralen SCC. [186] Im Gegensatz hierzu scheint das SCC der Tonsillen ätiologisch mit einer HPV-Infektion eng assoziiert zu sein. [97, 214]

Kehlkopf Laryngeale SIL sind wie ihre oralen Gegenstücke sehr wahrscheinlich mit Zigarettenrauchen und Alkohol­

 

abusus sowie insbesondere mit einer Kombination dieser beiden Faktoren assoziiert. [38, 55, 86, 115, 138, 228, 249, 252, 351] Das SIL-Risiko erhöht sich mit der Dauer des Rauchens, der Qualität des Tabaks, der Praxis tiefer Inhalation und verteilt sich umgekehrt proportional zum Alter der Patienten bei Beginn des Rauchens. Weitere ätiologische Faktoren sind: industrielle Luftverschmutzung, chronische Infektionen, Überbeanspruchung der Stimme, Obstruktion der oberen Atemwege, Vitaminmangel und hormonelle Störungen. [115, 181, 184, 185, 228, 276] Die Rolle einer HPV-Infektion in der laryngealen Karzinogenese ist noch ungeklärt. [331] Die Prävalenz von HPV-Infektionen beim Kehlkopfkarzinom schwankt in verschiedenen Studien beträchtlich; sie wechselt zwischen 0 und 54,1%. [346] In neun Studien über SIL [16, 54, 118, 128, 136, 137, 219, 281, 302] lag die Gesamtprävalenz der HPV-Infektion bei 12,4%. HPV-DNA wurde aber auch bei 12–25% der Individuen mit klinisch und histologisch unauffälligem Kehlkopf festgestellt. [267, 302] Zum jetzigen Zeitpunkt fehlt somit der Beweis für eine ätiologische Rolle des HPV für die SIL. Der HPV-Befall bei SIL stellt vielleicht eher eine zufällige HPV-Kolonisation als eine echte Infektion der Kehlkopfschleimhaut dar.

Klinisches und makroskopisches Bild Orale und oropharyngeale Leukoplakie, proliferative verruköse Leukoplakie und Erythroplakie Sowohl die orale Leukoplakie (OL) als auch die orale Erythroplakie (OE) wurden auf der Grundlage ihres klinischen Erscheinungsbildes allgemein als prämaligne Veränderungen definiert. [14, 371] Für die OL ohne Dysplasie sollte jedoch die Bezeichnung „prämaligne“ nicht benutzt werden [200, 297, 342]. Das Risiko, dass eine OL maligne entartet, ist relativ gering und recht gut vorhersehbar. [342] Im Gegensatz zur OL ist die OE eine wesentlich beunruhigendere Veränderung und erfordert stets eine histologische Begutachtung. OL ist eine klinische Ausschlussdiagnose. Wenn irgendein oraler weißer Fleck als eine andere Veränderung definiert werden kann, z. B. als Candidiasis, Leuködem, weißer Schwamm-Nävus, Lichen planus, Friktionskeratose, Nikotinstomatitis etc., dann sollte die Läsion nicht als OL betrachtet werden. [263] Das weiße Aussehen der OL ist oft durch eine Verbreitung der oberflächlichen Hornschicht bedingt. Die OL betrifft etwa 3% aller weißen Erwachsenen; [46] sie tritt am häufigsten im mittleren Lebensalter und bei älteren Männern mit steigender Prävalenz im Alter auf und erreicht bei Männern über 70 Jahre 8%. [48, 49] Neuere Untersuchungen berichten jedoch über eine Tendenz der OL zu niedrigerer Prävalenz als in der Ver-

Benigne und potentiell maligne Läsionen

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gangenheit. Dies könnte auf die gegen den Tabakgenuss gerichtete massive öffentliche Gesundheitserziehung zurückzuführen sein. [314] Die häufigsten Lokalisationen der OL sind die Wangen- und Alveolarschleimhaut sowie die Unterlippe. Läsionen am Mundboden, an den lateralen Zungenanteilen und an der Unterlippe zeigen häufiger Epithelatypien oder sogar ein malignes Wachstum. [263] Die OL werden klinisch in einen homogenen und inhomogenen Typ unterteilt. [14] Die homogene OL ist charakterisiert als eine einförmige flache dünne Läsion mit glatter oder gerunzelter Oberfläche und flachen Einrissen, jedoch mit durchgehend gleichmäßiger Textur. (Abb. 1.5) Der inhomogene Typ ist als eine vorwiegend weiße oder weiß-rote Läsion definiert, die ungleichmäßig flach, nodulär oder exophytisch imponiert. Noduläre Läsionen haben leicht erhöhte abgerundete rote und/ oder weißliche Exkreszenzen. Exophytische Läsionen zeigen ungleichmäßige plumpe oder spitze Erhebungen. [14] Die Bezeichnung nichthomogen bezieht sich auf die Farbe (gemischt weiße und rote Veränderungen) und Textur (exophytisch, papillär oder verrukös) (Abb. 1.6). Bei den verrukösen Veränderungen gibt es keine reproduzierbaren Kriterien, um eine verruköse Hyperplasie, proliferative verruköse Hyperplasie und ein verruköses Karzinom klinisch voneinander zu unterscheiden. [371] Jede ätiologisch unklare, persistierende Läsion sollte als suspekt angesehen werden. [235] Ein Zeitraum von zwei bis vier Wochen scheint ausreichend zu sein, um nach der Beseitigung möglicher ursächlicher Faktoren die Rückbildung oder das Verschwinden der OL zu registrieren. [371] Die proliferative verruköse Hyperplasie (PVL) ist eine Sonderform der OL mit nachgewiesenem hohem Risiko für eine maligne Entartung. [32, 322] Anfangs ist sie eine relativ benigne aussehende homogene solitäre Plaque, die allmählich in eine exophytische, diffuse

oder multifokale, progressive und irreversible Läsion übergeht. [32, 322, 390] Die Diagnose wird retrospektiv in Kenntnis des progressiven klinischen Verlaufes verbunden mit einer deutlichen Verschlimmerung der histologischen Veränderungen gestellt. Frauen sind bei der PVL im Verhältnis 4:1 häufiger betroffen als Männer; das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung beträgt 62 Jahre. [322] Die Epidemiologie der PVL zeigt kein hervorstechendes kausales Agens, und die Läsion scheint multifaktoriell zu entstehen. [114, 342] Das relativ häufige Fehlen bekannter Risikofaktoren des Mundhöhlenkarzinoms und das vorherrschende Vorkommen bei älteren Frauen könnten auf eine unterschiedliche Pathogenese des PVL-korrelierten Karzinoms im Vergleich zum nicht-PVL-korrelierten Karzinom hinweisen. [32] Die PVL tritt am häufigsten in der Wangenschleimhaut auf, gefolgt von Gingiva, Zunge und Mundboden. [322] Die Schwere der histologischen Veränderungen korreliert mit der Dauer der Läsion und reicht von einer benignen keratotischen Läsion über die verruköse Hyperplasie bis hin zu einer der drei Formen des SCC: verruköser, konventioneller oder papillärer Typ. [32] Die PVL muss als mögliche Diagnose in Betracht gezogen werden, wenn eine bestimmte Diskrepanz zwischen blanden histologischen Veränderungen einerseits und einem aggressiven klinischen Verlauf andererseits festgestellt wird. [114] Man kann darüber diskutieren, ob die verruköse Hyperplasie ein besonderes Stadium in der Reihe histologischer Veränderungen bei der PVL darstellt, weil eine beträchtliche histologische Überschneidung zwischen dieser Läsion und dem verrukösen Karzinom besteht. So gibt es keine überzeugenden Argumente dafür, dass die verruköse Hyperplasie etwas anderes als eine Variante des verrukösen Karzinoms darstellt. [327, 371, 390] Bei 70,3% der Patienten betrug das mittlere Zeitintervall zwischen der PVL-Diagnose und der Karzino-

Abb. 1.5  Leukoplakie des Zungenrückens. Mikroskopische Diagnose: „Basal- und Parabasalzell-Hyperplasie“ (freundlicherweise überlassen von Dr. J. Fischinger, Ljubljana, Slowenien)

Abb. 1.6  Erythroleukoplakie der Wangenschleimhaut. Mikroskopische Diagnose: „atypische Hyperplasie“ (freundlicherweise überlassen von Dr. D. Dovsak, Ljubljana, Slowenien)



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mentstehung 7,7 Jahre. [322] Die Behandlung der PVL ist noch immer ein ungelöstes Problem mit hoher Rezidivrate, weil wegen des ausgedehnten Tumorwachstums eine Totalexzision nur selten möglich ist. [32] Die OE ist weit seltener als die OL. Sie kommt vorwiegend bei älteren Männern in Form eines recht scharf begrenzten roten Flecks oder einer Plaque mit weicher, samtartiger Beschaffenheit und gleichmäßiger Färbung vor. Die Läsion zeigt offensichtlich keine Geschlechtsbevorzugung und ist im 6. und 7. Lebensjahrzehnt [319] am häufigsten. Der Mundboden, die ventrale und laterale Zungenfläche, die retromolare Region und der weiche Gaumen sind am häufigsten betroffen. [47, 263] OE, die mit weißen Bezirken vermischt sind, werden als Erythroleukoplakie oder „gesprenkelte Mukosa“ bezeichnet und sollen sich ähnlich wie die reine OE verhalten. Die rote Farbe der OE ist vielleicht auf eine Vermehrung subepithelialer Blutgefäße, einen Verlust an Oberflächenkeratin und eine Verschmälerung des Epithels zurückzuführen. Vor der klinischen Diagnose einer OE müssen zahlreiche Entitäten differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden, z. B. eine Glossitis rhombica mediana, alle Formen von Verletzungen, infektiösen und allergischen Läsionen, Blutungen, Gefäßtumoren, eine Wegener’sche Granulomatose usw. [47] Obgleich die OE selten ist, ist es im Vergleich zur OL wahrscheinlicher, dass aus ihr eine Dysplasie oder ein Karzinom hervorgeht. Shafer und Waldron berichten zusammenfassend über ihre Biopsieerfahrungen an 65 Fällen von OE: 51% der Fälle zeigten ein invasives SCC, 40% ein Carcinoma in situ oder eine schwere Dysplasie und die verbleibenden 9% eine leichte bis mäßige Dysplasie. [319] Bei allen roten Läsionen der Mund-

Abb. 1.7  Leukoplakie des linken Stimmbandes. Mikroskopische Diagnose: „Plattenepithel-Hyperplasie“

 

schleimhaut, die sich nicht binnen zwei Wochen nach Beseitigung der möglichen Ursachen zurückbilden, ist eine Biopsie zwingend erforderlich.

Kehlkopf- und HypopharynxLeukoplakie, chronische Laryngitis SIL finden sich überwiegend auf den echten Stimmbändern und selten in anderen Teilen des Kehlkopfes wie etwa der Epiglottis. Zwei Drittel der Stimmbandläsionen treten doppelseitig auf. [48, 178, 181] Sie können sich über den freien Rand des Stimmbandes hinaus auf die Subglottis ausbreiten. Ein Ausgang von oder eine Ausbreitung entlang der kranialen Oberfläche des Stimmbandes ist weniger häufig. [181, 194] Die Kommissuren sind nur selten beteiligt. [48] Hypopharynx-Läsionen finden sich selten und sind schlecht begrenzt. [364] Die laryngealen SIL zeigen kein charakteristisches klinisches Bild und werden in verschiedener Weise beschrieben: als Leukoplakie, chronische hyperplastische Laryngitis oder selten als Erythroplakie. Eine umschriebene Verdickung der Mukosa, die von weißlichen Flecken bedeckt wird (Abb. 1.7), oder eine ungleichmäßig wachsende, gut begrenzte, warzenförmige Plaque können das Erscheinungsbild bestimmen. Ein gesprenkeltes Aussehen der Läsion kann ebenfalls vorkommen; es wird durch eine ungleichmäßige Verdickung der Hornschicht verursacht. Die Veränderungen erscheinen jedoch für gewöhnlich als eine eher diffuse Verdickung des Gewebes, die einen Großteil eines Stimmbandes oder beider Stimmbänder betrifft (Abb. 1.8).

Abb. 1.8  Chronische Laryngitis: Beide Stimmbänder sind ungleichmäßig verdickt und von weißen Plaques bedeckt. Mikroskopische Diagnose: „Atypische Hyperplasie“

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Einige Leukoplakien sind ulzeriert (6,5%) oder mit einer Erythroplakie kombiniert (15%). [48] Leukoplakische Veränderungen tendieren im Gegensatz zu erythroplakischen Läsionen dazu, gut begrenzt zu sein. Makroskopisch sind die hypopharyngealen und laryngealen SIL nicht so gut begrenzt wie ihre Gegenstücke in der Mundhöhle. Ob dies von relativer Bedeutung ist, ist noch strittig. Bei den meisten Patienten mit SIL bestehen seit einigen Monaten oder länger − im Durchschnitt seit sieben Monaten − klinische Symptome. [48] Die Anzeichen hängen von der Lokalisation und der Schwere der Erkrankung ab. Die Patienten können über wechselnde Heiserkeit, Halsentzündung, Halsschmerzen und/oder chronischen Husten klagen.

Histologische Klassifikation Die traditionelle lichtmikroskopische Untersuchung bleibt trotz einer gewissen subjektiven Komponente bei der Interpretation die verlässlichste Methode, um eine SIL exakt zu diagnostizieren. Die klinische Wertigkeit jedes histologischen Grading-Systems ist abhängig vom Grad der Übereinstimmung mit dem biologischen Verhalten der Läsionen. Weltweit gibt es keine allgemein akzeptierten Kriterien für ein histologisches Grading-System in der Kopf- und Halsregion bezogen auf den Schweregrad der SIL und ihre Tendenz zur malignen Entartung. Es überrascht daher nicht, dass in der Literatur mehr als 20 Klassifikationen der laryngealen SIL verzeichnet sind. [39, 125, 150, 180, 181, 242] Die Mehrzahl der Klassifikationen folgt ähnlichen Kriterien wie sie für epitheliale Läsionen der Cervix uteri allgemein gebräuchlich sind (z. B. Dysplasie, System der zervikalen intraepithelialen Neoplasie). Die WHO hat kürzlich das Dysplasiesystem zur Klassifikation der SIL der Mundhöhle und des Kehlkopfes überarbeitet. Wegen unterschiedlicher Standpunkte zu dem wichtigen Problem der oralen und laryngealen Karzinogenese wird das Dysplasiesystem gleichzeitig mit zwei weiteren Klassifikationen dargestellt: dem Intraepithelialen-Neoplasie-System des Plattenepithels und der Ljubljana-Klassifikation. [381] Im Folgenden werden das WHO-Dysplasie-System und die LjubljanaKlassifikation wiedergegeben.

WHO-Dysplasie-System Vorläuferläsionen werden als „alteriertes Epithel mit erhöhter Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens bis zum SCC“ bezeichnet. Das veränderte Epithel zeigt eine Vielzahl struktureller und zytologischer Veränderungen, die unter der Bezeichnung „Dysplasie“ zusammengefasst

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wurden. Folgende Veränderungen der Architektur werden für die Diagnose einer epithelialen Dysplasie gefordert: irreguläre Epithelschichtung, Verlust der Polarität der Basalzellen, tropfenförmige Reteleisten, erhöhte Mitosezahl, oberflächliche Mitosen, Dyskeratose und Hornperlen in den Retezapfen. Die zytologischen Anomalien der Dysplasie sind: Anisonukleose, Kernpleomorphie, Anisozytose, erhöhte Kern/Plasma-Relation, atypische Mitosen, Vermehrung und Vergrößerung der Nukleoli und Hyperchromasie. Das Dysplasie-System umfasst folgende Kategorien: A) Hyperplasie mit erhöhter Zellzahl: Sie kann die Stachelzellschicht (Akanthose) oder die Basal- und Parabasalzellschicht (Basalzellhyperplasie) betreffen. Die Architektur des Epithels ist erhalten, man findet keine Zellatypien. B) Dysplasie mit drei Graden: 1. Leichte Dysplasie: Architekturstörung, begrenzt auf das untere Drittel des Epithels, begleitet von zytologischen Atypien; 2. Mäßige Dysplasie: Architekturstörung, ausgedehnt bis in das mittlere Drittel des Epithels, begleitet von zunehmendem Schweregrad zytologischer Atypien; 3. Schwere Dysplasie: Architekturstörung in mehr als zwei Dritteln des Epithels mit assoziierten zytologischen Atypien, oder Architekturstörung im mittleren Drittel des Epithels mit hinreichenden zytologischen Atypien, um eine mäßige zu einer schweren Dysplasie hochzustufen; C) Carcinoma in situ: Die ganze oder fast die ganze Breite des Epithels zeigt Architekturstörungen, begleitet von ausgeprägten Zellatypien. Atypische Mitosen und abnorme oberflächliche Mitosen kommen vor. [381]

Ljubljana-Klassifikation Das Ljubljana-Grading-System folgt nicht dem für die zervikalen SIL verwendeten Kriterien, sondern wurde entworfen, um die besonderen klinischen und histologischen Probleme der laryngealen Veränderungen zu berücksichtigen. Kurz gefasst, löst eine unterschiedliche Ätiologie der SIL im oberen aerodigestiven Trakt im Vergleich zu den zervikalen Läsionen eine unterschiedliche Folge genetischer Ereignisse aus, die von derjenigen bei zervikalen Läsionen abweicht. Außerdem lieferten unterschiedliche anatomische Besonderheiten, verschiedene klinische Vorgehensweisen zur Gewinnung adäquater Biopsieproben sowie unterschiedliche Behandlungsmodalitäten für Hoch-Risiko-SIL der Cervix uteri und des oberen aerodigestiven Trakts die Grundlage, um vor mehr als drei Jahrzehnten die Ljubljana-Klassifikation zu etablieren und 1997 durch die Working Group on SILs der Europäischen Gesellschaft

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für Pathologie fortzuentwickeln. [125, 150, 178, 181, 182, 183, 242] Grundlage der Ljubljana-Klassifikation bildet die Unterscheidung zwischen folgenden beiden Gruppen von Läsionen: auf der einen Seite derjenigen mit einem minimalen Risiko, in ein invasives Karzinom überzugehen (der Plattenepithel- und Basal-Parabasalzell-Hyperplasie), und auf der anderen Seite der potenziell malignen Gruppe, d. h. derjenigen Veränderungen (atypische Hyperplasie oder Risiko-Epithel), deren Wahrscheinlichkeit zur malignen Entartung höher ist. Das Carcinoma in situ wird innerhalb des Spektrums der SIL als eine eigenständige Entität betrachtet. Die allgemeinen Prinzipien dieser Klassifikation, die auf alle ihre Grade zutrifft, sind folgende: Das Epithel ist im Allgemeinen verdickt, obgleich es in einer Minderzahl von Fällen auch Bezirke mit verminderter Dicke aufweisen kann; aber selbst diese Fälle zeigen eine Basal-Parabasalzell-Hyperplasie. Die Basalmembran ist bei allen Graden erhalten, ohne dass ein definitiver Beweis für eine auch nur minimale Invasion vorliegt. Die Anwesenheit einer oberflächlichen Hornschicht, die bei allen Graden der SIL vorhanden sein kann, hat für die Klassifikation keine Bedeutung. A) Gruppe reaktiver Läsionen mit einem minimalen Risiko der Progression in ein invasives Karzinom: 1. Einfache Plattenepithelhyperplasie: Dies ist ein benigner hyperplastischer Prozess mit Erhaltung der normalen Architektur und Zytologie des Plattenepithels. Als Ergebnis einer verbreiterten Stachelzellschicht ist das Epithel verdickt. Die Zellen der Basalregion und der Parabasalregion, die eine Lage bis drei Lagen umfassen, sind unverändert. Zell­ atypien fehlen. Nur selten findet man in der Basalschicht reguläre Mitosen (Abb. 1.9). 2. Basal- und Parabasalzellhyperplasie (abnorme Hyperplasie): Sie kann als eine benigne Vermehrung der Basalund Parabasalzellen im unteren Teil der Epithelschicht definiert werden, während der obere Teil, der reguläre Stachelzellen enthält, unverändert bleibt. Die Schichtung des durch seine Anordnung in Lagen charakterisierten laryngealen Plattenepithels gibt sich als fließender Übergang der aus senkrecht zur Basalmembran angeordneten Basalzellschicht in die oberflächlicheren Lagen, in denen die Stachelzellen horizontal zur Basalmembran orientiert sind, zu erkennen. Das verdickte Epithel besteht aus vermehrten Basal- und Parabasalzellen, die bis zur Hälfte der ganzen Epitheldicke (oder vereinzelt geringfügig mehr) beanspruchen. Diese Zellen zeigen keine nennenswerten Kernveränderungen und sind senkrecht angeordnet, wobei die normale Polarität und Organisation erhalten bleibt. Basal- und Parabasalzellen enthalten mäßig vergrößerte Kerne

Abb. 1.9  Plattenepithelhyperplasie: Das verdickte Epithel zeigt eine verbreiterte Stachelzellschicht, die Basalschicht ist unverändert

mit gleichmäßig verteiltem Chromatin, etwas mehr Zytoplasma als die der Basalschicht und außerdem einige oder keine interzellulären Stacheln oder Interzellularbrücken. Selten sieht man reguläre Mitosen, immer innerhalb oder nahe der Basalschicht. Weniger als 5% der Epithelzellen zeigen eine Dyskeratose, eine unreife und abnorme Verhornung einzelner Zellen oder Zellgruppen, die ein stark eosinophiles Zytoplasma und keine Stacheln besitzen (Abb. 1.10). B) Gruppe potenziell maligner Läsionen: Atypische Hyperplasie (Risikoepithel): Dies ist eine potenziell maligne Läsion, d. h. eine Läsion mit eindeutig erhöhtem Risiko, bis zu einem invasiven Karzinom fortzuschreiten. Sie ist charakterisiert durch eine erhaltene Epithelschichtung mit leichten bis mäßigen Zelltypien in der unteren Hälfte der Epitheldicke oder darüber hinaus sowie durch eine erhöhte mitotische Aktivität. Die Epithelschichtung ist noch erhalten. Die Zahl der Epithelzellen, die häufig senkrecht zur Basalmembran angeordnet sind, ist erhöht. Viele ihrer Kerne zeigen eine leichte bis mäßige Atypie, z. B. eine Vergrößerung, unregelmäßige Konturen, eine deutlich schwankende Färbeintensität (häufig mit Hyperchromasie) sowie eine Vermehrung, Vergrößerung und verstärkte Anfärbbarkeit der Nukleolen. Die Kern-Zytoplasmarelation ist allgemein erhöht. Dieser Epithelzelltyp kann die untere

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Kapitel 1

kommen, sie sind kleiner, mit einem hyalinen eosinophilen Zytoplasma und einer auffälligen Verdichtung des Kernchromatins oder mit kleineren Fragmenten zerbröckelten Kernen. (Abb. 1.11a−b). Zwei Unterformen einer atypischen Hyperplasie werden beobachtet: 1) der häufigere „Basalzelltyp“ ohne interzelluläre Stacheln und ohne Zytoplasma-Eosinophilie mit senkrecht oder im scharfen Winkel zur Basalmembran angeordneten Zellen; 2) der weniger häufige „Stachelzelltyp“ (analog der so genannten „keratinisierenden Dysplasie“ von Crissman und Zarbo [79]) mit Interzellularstacheln und vermehrter Zytoplasmaeosinophilie. Die Zellen können horizontal zur Basalmembran angeordnet sein.

Abb. 1.10  Basale und parabasale Zellhyperplasie: Die vermehrten Zellen der Basal- und Parabasalzelllage erstrecken sich nach oben bis in die mittlere Epithelschicht. Man sieht gelegentliche Mitosen im tieferen Teil des Epithels

Hälfte (oder mehr) der ganzen Epitheldicke einnehmen. Die Zahl der Mitosen ist mäßig vermehrt. Sie finden sich für gewöhnlich in den unteren zwei Dritteln des Epithels, obgleich sie gelegentlich auch in den höheren Anteilen vorkommen. Atypische Mitosen sind − wenn überhaupt − selten. Häufig enthält das gesamte Epithel dyskeratotische Zellen. Apoptose-Zellen können vor-

C) Gruppe der definitiv malignen Läsionen: Die Bezeichnung Carcinoma in situ (CIS) ist für Plattenepithelläsionen reserviert, die die Eigenschaften eines nichtinvasiven Karzinoms aufweisen. Gewöhnlich sind drei morphologische Kennzeichen vorhanden: 1) Verlust der Schichtung oder der Reifung des Epithels insgesamt. Die Oberfläche des Epithels kann jedoch von einer Lage oder meist von einigen Lagen abgeflachter, horizontal gelagerter und manchmal verhornter Zellen bedeckt sein. 2) Die Epithelzellen können alle zytologischen Kennzeichen eines invasiven Plattenepithelkarzinoms aufweisen. 3) Mitosen sind im gesamten Epithel gewöhnlich deutlich vermehrt, oft mehr als fünf pro HPF. Atypische Mitosen sind häufig. Hyaline Körper und dyskeratotische Zellen kommen vor, oft in großer Zahl (Abb. 1.12). Beim CIS kann die Läsion wie bei der atypischen Hyperplasie einer von zwei Untergruppen der atypischen Hyperplasie zugeordnet werden: a) Basalzelltyp ohne interzelluläre Stacheln und ohne Zytoplasmaeosinophi-

Abb. 1.11  a Atypische Hyperplasie. Die vermehrten Epithelzellen zeigen einen geringen bis mäßigen Atypiegrad, eine erhaltene Schichtung und einige reguläre Mitosen. b Vermehrte Epithelzellen mit erhöhter Kern-Plasmarelation und einigen regulären Mitosen. Die Zellen sind senkrecht zur Basalmembran gelagert

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Vergleich zwischen der Ljubljanaund der WHO-(2005)-Klassifikation

Abb. 1.12  Carcinoma in situ: Die Läsion zeigt einen Schichtungsverlust. Maligne Zellen mit erhöhter Mitoseaktivität ersetzen die gesamte Breite des Epithels

lie, b) Stachelzelltyp mit interzellulären Stacheln und erhöhter Zytoplasmaeosinophilie. [125, 150, 242] Bei der Differenzialdiagnose der SIL können regeneratorische Veränderungen des Plattenepithels nach Trauma, Entzündung oder Strahlentherapie verschiedene Störungen der Zellarchitektur simulieren, die an unterschiedliche Grade der SIL erinnern. Die klinischen Angaben sind für gewöhnlich von großer Hilfe, um unterschiedliche Grade der SIL von regeneratorischen Prozessen zu unterscheiden; bei Letzteren sind die Epithelanomalien normalerweise weniger stark ausgeprägt als bei der atypischen Hyperplasie oder beim CIS, und atypische Mitosen kommen fast niemals vor.

Der Vergleich beider Klassifikationen zeigt, dass zwischen der WHO-(2005)- und der Ljubljana-Klassifikation einige Unterschiede bestehen (Tabelle 1.1). Die Gruppe der so genannten benignen Läsionen einschließlich der Plattenepithel- und der abnormen Basal-Parabasalzellhyperplasie weist in beiden Klassifikationen Gemeinsamkeiten auf. Mit der leichten Dysplasie der WHO-Klassifikation geht jedoch die Übereinstimmung mit der Ljubljana-Klassifikation bereits verloren, denn die histologische Definition der leichten Dysplasie, die von der WHO als potenziell maligne angesehen wird, umfasst auch bis zu einem gewissen Grad die Basal-Parabasalzellhyperplasie, die in der LjubljanaKlassifikation nicht als potenziell maligne eingestuft wird. [381] Die mäßige Dysplasie und teilweise auch die schwere Dysplasie der WHO wiederum ähneln der atypischen Hyperplasie der Ljubljana-Klassifikation. [150] Das Carcinoma in situ entspricht dem Carcinoma in situ der WHO-(2005)-Klassifikation, allerdings fallen einige Beispiele von schwerer Dysplasie (WHO 2005) in die Kategorie des Carcinoma in situ der LjubljanaKlassifikation, so dass auch hierfür nur annähernd eine Übereinstimmung besteht. [150] Die Ljubljana-Klassifikation wurde entwickelt, um den spezifischen klinischen und histologischen Erfordernissen für die Diagnose der SIL des oberen aerodigestiven Trakts gerecht zu werden. Jüngst wurde sie erfolgreich auch auf die oralen SIL übertragen, die mit den Kehlkopfläsionen die gleiche Ätiologie und ähnliche klinische sowie histologische Besonderheiten teilen. [225] In den vielen Jahren ihrer praktischen Anwendung hat sich die Ljubljana-Klassifikation für die tägliche diagnostische Arbeit präziser als andere Grading-Systeme erwiesen und liefert Daten, die nachweislich mit dem biologischen Verhalten der Läsionen eng korrelieren. [125]

Tabelle 1.1  Vergleich zwischen WHO-(2005)- und Ljubljana-Klassifikation bezüglich plattenepithelialer/intraepithelialer Läsionen [381] Dysplasiesystem der WHO (2005)

Ljubljana-Klassifikation der Intraepithelialen Plattenepithel-Läsionen

Hyperplasie *)

Plattenepithelhyperplasie

Leichte Dysplasie

Hyperplasie der Basal- und Parabasalzelllagen

Mäßige Dysplasie

Atypische Hyperplasie-Risikoepithel

Schwere Dysplasie

Atypische Hyperplasie-Risikoepithel

Carcinoma in situ

Carcinoma in situ

*) Die Hyperplasie kann die Stachelzellschicht oder die Basal-Parabasal-Zellschicht betreffen.

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Genetische und andere Bio-Marker für die Progression der SIL Es hat sich gezeigt, dass sowohl Onkogene als auch Tumorsuppressorgene in die Tumorprogression involviert sind. Dabei besteht eine klare Reihenfolge der Progression, die mit einem Heterozygositätsverlust (LOH) von 9p21 und 3p21 als frühesten fassbaren Ereignissen beginnt, gefolgt von einem Verlust von 17p13. Weitere zusätzliche genetische Störungen, die dazu tendieren, bei schwerer Dysplasie (atypische Hyperplasie) oder selbst beim SCC vorzukommen, sind eine Zyklin D1-Amplifikation, eine pTEN-Inaktivierung und ein LOH für 11q13, 13q21, 14q32, 6p, 8q, 4q27 und 10q23. [63, 117] Für einige involvierte Chromosomenbereiche wurden die Zielgene wie z. B. die Tumorsuppressorgene p16 für 9p21, p53, für 17p13 und Zyklin D1-Onkogen für 11q13 ermittelt. [60, 117, 381] Ein vergleichbares genetisches Progressionsmodell wurde auch für die orale Karzinogenese entwickelt. Es basiert auf LOH, Genmutationen und Telomerase-Reaktivierung. [231] Jüngste Versuche zur Identifikation genetischer Veränderungen als Prädiktoren des Malignitätsrisikos einer oralen low-grade-Dysplasie haben gezeigt, dass ein LOH für 3p und 9p als Screeningmarker für das Karzinomrisiko von Frühveränderungen dienen kann. [306] Des Weiteren wurde die Telomerase-Reaktivierung als frühes Ereignis einer laryngealen und oralen Karzinogenese nachgewiesen. Sie ist bereits im Stadium der atypischen Hyperplasie in 75% bzw. 43% nachweisbar. Für die Progression zum invasiven SCC sind jedoch weitere genetische Ereignisse notwendig. [225, 226] Besondere Aufmerksamkeit wurde jüngst molekulargenetischen Untersuchungen potenziell maligner Läsionen in einem Versuch geschenkt, ihr Progressionsrisiko verlässlicher als durch statische konventionelle histologische Diagnosen zu bestimmen. In Bezug auf den prognostischen Aussagewert gelten genetische Ereignisse wie die LOH für 3p, 9p21 und 17q13 sowie eine DNAAneuploidie als substanzielle Risiken für eine maligne Umwandlung. [344, 381] Auch die Überexpression von p16, p21wafl, p27, p53, EGFR und Zyklin D1-Proteinen wurde daraufhin untersucht, die diagnostische Sensitivität und den Vorhersagewert bei SIL zu erhöhen. [12, 64, 102, 127, 156, 162, 169, 199, 251, 255, 382, 363, 369] Darüber hinaus werden verschiedene Proliferationsund Differenzierungsmarker einschließlich Keratinen und Kohlenhydrat-Antigenen weithin als prädiktive Faktoren zur Bestimmung des biologischen Verhaltens oraler und laryngealer SIL verwendet. [297] Die Bestimmung der Proliferationsaktivität etwa durch das Zählen der nukleären Organizer-Regionen (AgNOR) und die immunhistochemische Markierung proliferierender nukleärer Zellantigene (PCNA, Ki-67)

Kapitel 1

sind nützliche Zusatzmaßnahmen der Lichtmikroskopie und können prognostische Informationen über den klinischen Verlauf von SIL des Kehlkopfes und der Mundhöhle beisteuern. [73, 129, 181, 251, 279, 357, 394] Die Expression von Lektinen und Zytokeratinen, vor allem derjenigen mit niedrigem Molekulargewicht, hat sich als guter Marker für die Epithelausreifung normaler und pathologischer Veränderungen erwiesen und kann eine genauere Bewertung der SIL erleichtern. [152, 182, 229, 365]

Behandlung und Prognose Mundhöhle und Oropharynx Die chirurgische Exzision, die entweder klassisch mit dem kalten Messer oder mit dem CO2-Laser ausgeführt wird, ist für die oralen SIL die Behandlung der Wahl. Bei hochsuspekten Veränderungen wie bei einer OE am Mundboden wird für eine mikroskopische Diagnose jedoch stets die Inzisionsbiopsie bevorzugt. Die chirurgische Behandlung steht nur am Anfang der Therapie dieser Veränderungen; wegen des Risikos der malignen Transformation sind ein Langzeit-follow-up und die Vermeidung einer weiteren Exposition gegenüber bekannten Risikofaktoren von Bedeutung. [347, 263, 334] Rezidive bei „high risk“-SIL sind keine seltenen Ereignisse. Sie treten bei 18% der im Gesunden exzidierten Läsionen auf. [366] Wenn die Größe oder andere klinische Gegengründe eine chirurgische Behandlung oraler SIL erschweren, sind verschiedene Antioxidantien wie ß-Karotin und Retinoide die gängigsten Mittel für eine Chemoprävention. [191] Das Vorkommen höhergradiger (einer mäßigen und schweren Dysplasie, atypischen Hyperplasie) oraler SIL gilt als wichtigster Risikofaktor für die Entwicklung eines SCC. Die mitgeteilte Häufigkeit der malignen Umwandlung einer OL schwankt zwischen 3,1% [373] und 17,5%. [323] Einige Lokalisationen der OL sind zusammen mit histologischen Anomalien mit einer höheren malignen Transformationsrate assoziiert. So ist der Mundboden der Ort mit dem höchsten Risiko, gefolgt von Zunge und Lippe. [319] Das klinische Erscheinungsbild nichthomogener oder gesprenkelter OL korreliert mit der Wahrscheinlichkeit, dass die Läsion epitheliale Veränderungen oder eine maligne Umwandlung zeigt. In einer Untersuchung von Silverman et al. betrug die Malignitätsrate der OL insgesamt 17,5%, bei der homogenen Form nur 6,6% bzw. bei der gesprenkelten OL 23,4%. Ein spezieller Subtyp der OL, die PVL, entwickelte bei 70,3% der Patienten ein SCC. [322] Ver­ glichen mit der OL hat die OE eine signifikant schlech-

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tere Prognose mit einer malignen Transformationsrate von 51%. [319]

Kehlkopf Die Hauptaufgabe des Pathologen, der sich mit laryngealen SIL beschäftigt, besteht darin, risikolose oder risikoarme Befunde von Risikoveränderungen abzugrenzen. Bei Patienten mit benignen hyperplastischen Läsionen (einfacher Hyperplasie und abnormer BasalParabasalzell-Hyperplasie) bedarf es nach einer Probebiopsie einer weniger engmaschigen Verlaufskontrolle als bei Patienten mit einer atypischen Hyperplasie und einem CIS; die Beseitigung bekannter schädlicher Einflüsse ist jedoch anzuraten. [125, 150] Die Diagnose einer atypischen Hyperplasie in laryngealen Läsionen erfordert eine engmaschige Verlaufskontrolle und häufig wiederholte histologische Untersuchungen, um jede mögliche Persistenz oder Progression der Krankheit zu erfassen. [125, 150, 178, 181] Bei Patienten mit CIS kann eine ausgedehntere chirurgische Behandlung oder eine Strahlentherapie erforderlich sein, obgleich dies kontrovers beurteilt wird. [79, 181, 254, 299, 336] Der histopathologische Schweregrad laryngealer SIL wird noch immer als verlässlicher prädiktiver Faktor verwendet. [39, 125, 150, 178, 181, 239] Die Häufigkeit einer nachfolgenden malignen Umwandlung von der (einfachen) plattenepithelialen und der (abnormen) Basal-Parabasalzell-Hyperplasie (0,9%) zur atypischen Hyperplasie (11%) nimmt deutlich zu. [150] Nach der Literaturübersicht von Barnes erhöht sich das Risiko einer SCC-Entstehung aus einer leichten, mäßigen und schweren Kehlkopfdysplasie um 5,5% auf 22,5% und 28,4%. [20]

Invasives Plattenepithelkarzinom Mikroinvasives Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8076/3

Definition, Morphologie. Das mikroinvasive Platten­ epithelkarzinom (SCC) ist ein SCC, das sich jenseits der epithelialen Basalmembran in das oberflächliche Stroma hinein ausdehnt. Die maximale Tiefeninvasion bei einem mikroinvasiven SCC beträgt im Allgemeinen zwischen 0,5 mm [20] und 2 mm [77]. Die Invasionstiefe muss von der Basalmembran des angrenzenden (nichtneoplastischen) Oberflächenepithels aus gemessen werden, weil die Epitheldicke stark variiert. Die Diagnose eines mikroinvasiven SCC kann nur dann mit Sicherheit gestellt werden, wenn die ganze Lä-

 

sion untersucht wird. An kleinen Tangentialschnitten von Probeexzisaten sollte sie nicht gestellt werden. Verlauf, Prognose. Das mikroinvasive SCC ist eine biologisch maligne Läsion mit der Tendenz, Zugang zu Lymph- und Blutgefäßen zu finden und Metastasen zu setzen. Metastasen sind beim mikroinvasiven SCC jedoch selten, und seine Prognose ist exzellent. Untersuchungen über SCC des Mundbodens haben gezeigt, dass das Metastasierungspotenzial für SCC mit einer Pene­ tration von weniger als 2 mm jenseits der Basalmembran niedrig ist oder ganz fehlt, bei SCC dieser Lokalisation mit tieferer Invasion jedoch substanziell zunimmt. [74, 77, 246] Auch bei mikroinvasiven SCC der laryngealen Glottis ist die Prognose exzellent, weil es in diesem Bereich ein nur schwach entwickeltes Lymph- und Blutgefäßnetz gibt. Einige Autoren empfehlen daher eine mehr konservative Behandlung dieser Läsionen wie z. B. die endoskopische Entfernung mit sorgfältigem follow-up. [80, 308, 341]

Konventionelles Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8070/3

Definition. Das Plattenepithelkarzinom (SCC) ist ein maligner epithelialer Tumor mit Nachweis einer Plattenepitheldifferenzierung durch Interzellularbrücken und Hornbildung. Es stammt entweder vom Platten­ epithel der Oberfläche oder vom respiratorischen Flimmerepithel mit Plattenepithelmetaplasie ab. [242] Epidemiologie. Das SCC der Kopf- und Halsregion ist das weltweit sechsthäufigste Karzinom. Seine Häufigkeit beträgt 5% aller neu entdeckten Karzinome mit einer globalen jährlichen Inzidenz von 500.000 Fällen. [42] Die große Mehrheit der SCC entspricht dem konventionellen Typ, der in mehr als 90% der Fälle diagnostiziert wird. Die verbleibenden Fälle gehören zu den Varianten des SCC, die später in diesem Kapitel erörtert werden. Klinik. Das SCC der Kopf- und Halsregion kommt am häufigsten in der Mundhöhle und an der Lippe, im Oropharynx, Kehlkopf und Hypopharynx vor. Weniger häufig entsteht es im Nasopharynx, in den Nasenund Nasennebenhöhlen. Die Prädilektionsorte in der Mundhöhle sind der Zungenrand und der Mundboden, im Oropharynx die Zungenbasis und die Tonsillen. Im Kehlkopf gibt es hinsichtlich der topographischen Verteilung geographische Unterschiede, wobei in einigen Ländern die Glottis, in anderen die Supraglottis die häufigste Lokalisation darstellt. [20, 117]

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Ätiologie. Rauchen und Alkoholabusus sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines SCC der Kopf- und Halsregion. Viel Aufmerksamkeit wurde der möglichen Rolle viraler Infekte für die Entstehung der Kopf- und Hals-Karzinome, speziell durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das humane Papillomvirus (HPV) geschenkt. EBV ist ätiopathogenetisch eng assoziiert mit dem Nasopharynxkarzinom [265] und mit seltenen Fällen von lymphoepithelialem Karzinom der Speicheldrüsen, [153, 160] das HPV mit dem SCC der Tonsille [97, 214]. Abgesehen vom SCC der Tonsillen und des Nasopharynx scheinen EBV und HPV in der Ätiopathogenese des SCC anderer Lokalisationen außerhalb der Kopf- und Halsregion eine − wenn überhaupt − nur geringe Rolle zu spielen. [93, 153, 227, 392] Morphologie. Das makroskopische Bild des invasiven SCC ist variabel und umfasst flache Läsionen mit gut begrenzten erhabenen Rändern, polypoide exophytische und papilläre Läsionen sowie endophytische infiltrative Läsionen. Die Oberfläche des Tumors ist häufig ulzeriert. Mikroskopisch ist das SCC durch ein invasives Wachstum und den Nachweis einer plattenepithelialen Differenzierung gekennzeichnet. Das invasive Wachstum manifestiert sich in der Penetration der Basalmembran und in dem Wachstum von Inseln und Strängen von Tumorzellen oder von einzelnen (dyskohäsiven) Tumorzellen im subepithelialen Stroma. Größere Tumoren können tiefere Strukturen wie z. B. Muskulatur, Knorpel und Knochen infiltrieren. Eine perineurale Invasion und eine Invasion von Lymph- und Blutgefäßen können vorkommen und sind ein zuverlässiger Beweis für ein invasives Karzinom. Eine plattenepitheliale Differen-

Kapitel 1

zierung wird durch Interzellularbrücken und/oder eine Verhornung mit Bildung von Hornperlen bewiesen. Grading. Das SCC wird traditionell in gut, mäßig und gering differenzierte SCC eingeteilt. Die Kriterien für das Grading sind der Differenzierungsgrad, die Kernpleomorphie und die Mitoseaktivität. Ein gut differenziertes SCC erinnert eng an normales Plattenepithel und enthält wechselnde Anteile großer differenzierter keratinozytenähnlicher Plattenepithelien sowie kleine Zellen vom Basalzelltyp, die gewöhnlich in der Peripherie der Tumorinseln anzutreffen sind. Man findet Interzellularbrücken und gewöhnlich das Vollbild einer Verhornung. Mitosen sind selten (Abb. 1.13a). Ein mäßig differenziertes SCC zeigt eine stärkere Kernpleomorphie und zahlreichere einschließlich abnormer Mitosen; für gewöhnlich findet sich eine geringere Verhornung (Abb. 1.13b). In einem gering differenzierten SCC herrschen die Zellen des Basalzelltyps vor, mit hoher Mitoserate einschließlich abnormer Mitosen, mit kaum erkennbaren Interzellularbrücken und − wenn überhaupt − mit nur minimaler Verhornung (Abb. 1.13c). Obwohl die Verhornung bei gut oder mäßig differenzierten SCC wahrscheinlicher ist, sollte sie nicht als ein wesentliches histologisches Kriterium für die Graduierung der SCC betrachtet werden. Invasionsfront. Das Tumorwachstum an der Invasionsfront zeigt ein expansives oder ein infiltratives Bild oder eine Kombination beider Bilder. Ein expansives Wachstumsbild ist charakterisiert durch gut begrenzte große Tumorzellinseln, während das infiltrative Bild durch verstreute kleine irreguläre Zellstränge oder ein-

Abb. 1.13  a Gut differenziertes Plattenepithelkarzinom. b Mäßig differenziertes Plattenepithelkarzinom. c Gering differenziertes Plattenepithelkarzinom

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zelne Tumorzellen geprägt ist und schlecht begrenzte infiltrierende Ränder aufweist. Es wurde gezeigt, dass das Wachstumsbild an der Invasionsfront prognostische Bedeutung hat: Das infiltrative Bild ist mit einem aggressiveren Verlauf und einer schlechteren Prognose assoziiert als das expansive Bild. [57, 58, 76, 382] Stromareaktion. Das invasive SCC ist fast immer mit einer desmoplastischen Stromareaktion assoziiert, die eine Proliferation von Myofibroblasten, eine exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix und eine Gefäßneubildung (Neovaskularisation) umfasst. [63, 94, 221] Nach unserer Erfahrung findet sich eine desmoplastische Stromareaktion nur beim invasiven SCC und niemals bei einer SIL, unabhängig von deren Grad. Sie kann als ein zusätzlicher Invasions-Marker gelten. [395, 396] Die desmoplastische Stromareaktion ist im Allgemeinen beim gut und mäßig differenzierten SCC deutlich vorhanden, während sie beim gering differenzierten SCC und beim lymphoepithelialen Karzinom nur gering ist oder fehlt. Die Intensität der Desmoplasie korreliert negativ mit der Dichte der lymphozytären Stromainfiltration. Bei SCC mit deutlicher Desmoplasie ist die Lymphozyteninfiltration fokal und spärlich, während bei SCC mit geringer oder ohne Desmoplasie eine dichte Lymphozyteninfiltration beobachtet wird. Immunhistochemie. Immunhistochemisch exprimiert das SCC epitheliale Marker wie Zytokeratine und epitheliales Membranantigen (EMA). Die Expressionsmuster der Zytokeratin-Subtypen stehen in Beziehung zum Grad der SCC-Differenzierung- und Verhornung. [229] Das Muster der Zytokeratin-Expression bei lowgrade-SCC ähnelt demjenigen beim nichtneoplastischen Plattenepithel und ist durch Zytokeratine von mittlerem Molekulargewicht und durch eine mangelhafte Expression von niedrig-molekularen Zytokeratinen gekennzeichnet. Das high-grade-SCC tendiert zum Expressionsverlust von mittel- und hochmolekularen Zytokeratinen und exprimiert niedrig-molekulare Zytokeratine. [229] Unter den verschiedenen Zytokeratin-Subtypen könnten die Zytokeratine 8, 18 und 19, die von dem Antikörper CAM 5.2 erkannt werden, als Indikator für eine maligne Transformation verwendet werden. Nach Angaben von Mallofré et al. waren 40% der SCC positiv für CAM 5.2. Nichtneoplastisches Plattenepithel war stets negativ. Gering differenzierte SCC können Vimentin exprimieren. [367] Differenzialdiagnose. Die Diagnose eines SCC muss durch eine Biopsie aus dem klinisch verdächtigsten Bezirk bestätigt werden, wobei eine Entnahme aus der zentralen Nekrose zu vermeiden ist. In gut orientierten

 

adäquaten Biopsieproben ist die Diagnose gewöhnlich kein diagnostisches Problem, weil der Nachweis eines invasiven Wachstums bzw. einer Plattenepitheldifferenzierung daran leicht zu führen ist. Gut differenzierte SCC müssen jedoch vom verrukösen Karzinom und von papillären SCC sowie von benignen Veränderungen wie etwa einer pseudoepitheliomatösen Hyperplasie unterschieden werden. Das verruköse Karzinom lässt Atypien vermissen, die beim SCC immer vorhanden sind. Das papilläre SCC ist gekennzeichnet durch eine Papillenbildung, die beim konventionellen SCC nicht im Vordergrund steht. Die pseudoepitheliomatöse Hyperplasie ist eine gutartige Veränderung in Verbindung mit einem Granularzelltumor, einer Pilzinfektion oder einer Tuberkulose. Sie besteht aus tiefen unregelmäßigen Epithelzungen und Retezapfen; Atypien und abnorme Mitosen wie beim SCC fehlen. Die Identifikation der assoziierten Veränderung (Granularzelltumor oder Infektion) kann bei der Diagnose einer pseudoepitheliomatösen Hyperplasie hilfreich sein. Ein gering differenziertes SCC ist abzugrenzen von einem malignen Melanom, malignen Lymphom, neuroendokrinen Karzinom, Adenokarzinom und adenosquamösen Karzinom. Die richtige Diagnose wird am besten durch geeignete immunhistochemische Reaktionen und Spezialfärbungen zum Nachweis einer Schleimbildung erreicht. Das maligne Melanom wird vom SCC durch die Expression von Protein S-100, HMB45 und Melan-A unterschieden. Das neuroendokrine Karzinom exprimiert neuroendokrine Marker (Synaptophysin, Chromogranin) und bietet keine Hinweise auf eine plattenepitheliale Differenzierung. Das maligne Lymphom wird vom SCC durch den Nachweis des Leukozyten-Common-Antigen (LCA) und von Markern für die B- oder T-Zell-Differenzierung abgegrenzt. Das Adenokarzinom und adenosquamöse Karzinom unterscheiden sich vom SCC durch das Vorkommen von Drüsen und einer Schleimsekretion der Tumorzellen. Prognose. Das SCC der Kopf- und Halsregion hat insgesamt ein Letalitätsrisiko von 40%. [328] Der wichtigste Prognosefaktor ist das TNM-Stadium, gestützt auf die Größe des Primärtumors, das Vorkommen regionärer Lymphknotenmetastasen und von Fernmetastasen. [332] Weitere wichtige Prognosefaktoren sind die Lokalisation und Tiefenausdehnung des Tumors, [74, 77, 130, 233, 246] das Vorkommen eines extrakapsulären Tumorwachstums bei Lymphknotenmetastasen [85, 109, 155, 335] und das Muster des Tumorwachstums an der Invasionsfront [57, 58, 76, 382]. Der prognostische Wert einiger anderer Parameter, z. B. der Tumordifferenzierung [166, 280, 376] und der DNA-Ploidie [23, 98, 350, 378] wird widersprüchlich beurteilt.

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Therapie. Die Therapie der Wahl ist die vollständige Exzision des Tumors. Bei kleinen Tumoren einiger Lokalisationen wie z. B. der Glottis besteht die primäre Behandlung in der Bestrahlung. Bei großen Tumoren wird gewöhnlich eine Strahlenbehandlung an den chirurgischen Eingriff angeschlossen. Patienten mit fortgeschrittenen nichtresektablen Tumoren mit oder ohne Metastasen werden durch eine gleichzeitige Chemound Strahlentherapie behandelt. [117]

Spindelzellenkarzinom ICD-O: 8074/3

Definition, Synonyma. Das Spindelzellkarzinom (SpCC) ist ein biphasischer Tumor, der aus einem konventionellen SCC und einer malignen Spindelzellkomponente besteht. Synonyma für das SpCC sind sarkomatoides Karzinom, Karzinosarkom, Kollisionstumor und Pseudosarkom. Lokalisation. Der Tumor kommt in verschiedenen Teilen des Körpers einschließlich der oberen und unteren Atemwege, der Brust, der Mamma, des Urogenital- und Gastrointestinal-Traktes und der Speicheldrüse vor. [31] Im Kopf- und Halsbereich tritt das SpCC am häufigsten im Kehlkopf [36, 108, 213, 356] und in der Mundhöhle [13, 96, 304] auf, gefolgt von der Haut, den Tonsillen, dem Sinunasaltrakt und dem Pharynx [13, 375]. Histogenese. Die Histogenese des Tumors ist umstritten, jedoch häufen sich die Hinweise, dass das SpCC ein monoklonaler Tumor ist, der aus pluripotenten Stamm-

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zellen hervorgeht und sowohl epitheliale als auch mesenchymale Komponenten hervorbringt. [60, 354] Ätiologie. Ähnlich dem konventionellen SCC ist das SpCC ätiologisch mit Zigaretten- und Alkohol-Konsum assoziiert. [356] Es soll auch durch Strahlenexposition entstehen, jedoch sehen einige Autoren darin keinen wesentlichen ätiologischen Faktor. [356] Die mitgeteilte Inzidenz strahleninduzierter SpCC der Kopf- und Halsregion liegt zwischen 7,7 und 9,1%; sie entwickeln sich mit einer Latenzzeit von 1,2 bis 16 Jahren nach einer Strahlenexposition. [216, 356] Morphologie. Makroskopisch sind die SpCC gewöhnlich exophytische polypoide oder gestielte Tumoren, die häufig eine oberflächliche Ulzeration aufweisen. Weniger häufig manifestieren sie sich als breitbasige, endophytische oder ulzerös-infiltrierende Tumoren. [31, 356] Mikroskopisch besteht das SpCC aus einer SCC- und einer Spindelzellkomponente. Die Erstere wird durch ein Carcinoma in situ oder durch ein invasives SCC verkörpert und ist oft klein, so dass ihr Nachweis zahlreiche Schnitte erfordert [210] (Abb. 1.14a). Die Spindelzellkomponente macht gewöhnlich den größten Anteil des Tumors aus. Die Spindelzellen sind oft pleomorph mit großen hyperchromatischen Kernen, prominenten Nukleoli und zahlreichen Mitosen (Abb. 1.14b). Sie sind bündel- oder wirbelförmig angeordnet und können zahlreiche histologische Erscheinungsformen annehmen, am häufigsten diejenige eines malignen fibrösen Histiozytoms oder Fibrosarkoms. [213, 356] Herde einer osteo-, chondro- oder rhabdomyosarkomatösen Differenzierung können vorkommen, vor allem bei Patienten, die vorher einer Strahlentherapie

Abb. 1.14  Spindelzellenkarzinom: a Plattenepithelkarzinom in Verbindung mit pleomorphen Spindelzellen. b Reine Spindelzellkomponente: pleomorphe Zellen mit großen hyperchromatischen Kernen. c Positive Reaktion der Spindelzellen für Zytokeratin

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unterzogen wurden. [203, 313, 356] Manchmal kann man ausschließlich Spindelzellen beobachten. In solchen Fällen kann das SpCC als ein echtes Sarkom fehlgedeutet werden. Gelegentliche Fälle von SpCC sind jedoch weniger zellreich und erinnern dann lebhaft an eine reaktive fibroblastäre Proliferation. Sie können als pseudosarkomatöse Reaktion bei einem SCC oder als strahleninduzierte Stromaatypie fehlinterpretiert werden. [13] Die Metastasen enthalten gewöhnlich nur Elemente des SCC oder sowohl eine SCC- als auch eine Spindelzellkomponente oder selten nur eine Spindelzellkomponente. [205, 232, 340] Elektronenmikroskopisch wurde eine epitheliale Differenzierung der Spindelzellen in Form von Desmosomen und Tonofilamenten nachgewiesen. [33, 151, 349, 391] Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen des SpCC häufig epitheliale und mesenchymale Marker; darüber hinaus wurde in einzelnen Tumorzellen eine Keratin- und Vimentin-Koexpression beobachtet. [241, 391] In 40−85,7% der Fälle kann in den Spindelzellen eine Zytokeratinexpression nachgewiesen werden (Abb. 1.14c), abhängig von der Zahl der verwendeten Antikeratin-Antikörper. [96, 241, 329, 349, 360, 391] Die sensitivsten und zuverlässigsten epithelialen (Keratin-)Marker für SpCC scheinen das Keratin (AE1/AE3, K1) K1, K18 und das epitheliale Membranantigen (EMA) [356] zu sein. Die Spindelzellen exprimieren stets Vimentin und oft Marker für andere mesenchymale Filamente, z. B. myogene Marker (glattes Muskelaktin, muskelspezifisches Aktin, Desmin). Selten wurde das Vorkommen von Protein S-100 in SpCC mitgeteilt. [356] Das SpCC exprimiert nicht GFAP, Chromogranin und HMB45. [356] Vor kurzem hat sich p63 in die Reihe der Marker für das Spindelzellkarzinom eingeordnet. [213a] Differenzialdiagnose. Die Diagnose eines SpCC stützt sich auf den Nachweis eines invasiven oder In-situ-SCC und einer malignen Spindelzellkomponente. Sie ist jedoch schwieriger, wenn eine SCC-Komponente nicht nachgewiesen werden kann. Dann muss das SpCC von einer Anzahl benigner und maligner nichtepithelialer Prozesse unterschieden werden. Hierher gehören z. B. Spindelzellsarkome, die noduläre Fasziitis, der inflammatorische myofibroblastäre Tumor und das maligne Melanom. Im Kopf- und Halsbereich sind echte Sarkome (mit Ausnahme des Chondrosarkoms) und benigne mesenchymale Tumoren sehr selten. Wenn vorhanden, liegen sie gewöhnlich in tieferen Bereichen. [356] Es wird daher allgemein die Ansicht vertreten, ein in der Mukosa des oberen aerodigestiven Trakts gelegener maligner Spindelzelltumor entspreche wahrscheinlich einem SpCC und nicht einem Sarkom. Eine negative Reaktion für Protein S-100 und HMB45 ist hilfreich für die Unterscheidung eines SpCC von einem malignen Melanom. [96]

 

Prognose. Die Prognose ähnelt derjenigen des konventionellen SCC und hängt von der Lokalisation und dem Stadium des Tumors ab: Das SpCC der Glottis hat eine gute Prognose, während sich das SpCC der Mundhöhle und der Nasennebenhöhlen aggressiver verhält. [29, 31] Auch das makroskopische Bild des Tumors hat prognostische Bedeutung: Polypoide Läsionen haben eine bessere Prognose als flache ulzerierte Tumoren. [375] Die 5-Jahres-Überlebenszeit liegt zwischen 63% und 94%; die Gesamtletalität des Tumors beträgt 30–34%. [29, 356] Therapie. Eine breite chirurgische Exzision, entweder allein oder mit einer radikalen Neck dissection, ist die erfolgreichste Therapie des SpCC. Eine Strahlentherapie gilt generell als weniger wirksam.

Verruköses Karzinom ICD-O: 8051/3

Definition. Das verruköse Karzinom (VC, AckermanTumor) ist eine Variante des gut differenzierten SCC, die 1948 von Ackerman beschrieben wurde. [5] Sie ist gekennzeichnet durch ein warzenförmiges exophytisches Wachstum, das langsam, aber lokal invasiv erfolgt und unbehandelt eine ausgedehnte Gewebsdestruktion bewirken kann. Der Tumor metastasiert − wenn überhaupt − nur selten. Lokalisation. Die meisten VC (75%) betreffen die Mundhöhle, 15% den Kehlkopf. In der Mundhöhle sind die Wangenschleimhaut und Gingiva, im Kehlkopf die Stimmbänder am häufigsten betroffen. Der Tumor kommt selten in anderen Lokalisationen der Kopf- und Halsregion vor, wie z. B. in der Nasenhöhle, den Nasennebenhöhlen und den Nasopharynx. Er wurde auch an anderen Stellen im Körper beschrieben, z. B. in der Haut, im Analbereich, in den Genitalien, in der Harnblase und im Ösophagus. [339] Ätiologie. Ätiologisch spielen Kautabak und Schnupftabak beim VC eine wichtige Rolle. Das gewohnheitsmäßige Kauen von „pan“, einem Gemisch aus BetelBlättern, Kalk, Betel-Nuss und Tabak, wird mit der hohen Inzidenz des VC der Mundhöhle in Indien in Verbindung gebracht. [197] Tabakgenuss ist jedoch keine brauchbare Erklärung für das VC der Haut, des Urogenitaltrakts und anderer Lokalisationen außerhalb der Atmungs- und Verdauungswege. [107] Ein möglicher ätiologischer Faktor ist auch das humane Papillomvirus (HPV), weil die HPV-Typen 16 und 18, selten auch 6 und 11, in einigen, aber nicht allen Fällen von VC gefunden wurden. [52, 56, 116, 172, 190] Morphologie. Makroskopisch imponiert das VC gewöhnlich als ein großer, breitbasiger exophytischer

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Tumor mit einer weißen verhornten und warzenförmigen Oberfläche. Auf der Schnittfläche ist der Tumor fest oder hart, bräunlich bis weiß und kann mit Horn gefüllte oberflächliche Spaltbildungen aufweisen. Zum Zeitpunkt der Diagnose hat er gewöhnlich einen beträchtlichen Umfang mit einem maximalen Durchmesser von bis zu 10 cm. Mikroskopisch zeigt das VC eine ausgeprägte verruköse Hyperkeratose bestehend aus breitem, hochdifferenziertem Plattenepithel mit ausgeprägter Oberflächenverhornung („Kirchturmspitzen“-Keratose). Die Plattenepithelien des VC sind groß [71] und lassen die üblichen zytologischen Malignitätskriterien vermissen. Mitosen sind selten und werden nur in der Suprabasalschicht beobachtet, atypische Mitosen fehlen. Das VC infiltriert mit gut begrenzten, expansiv in das darunter liegende Stroma vorwachsenden Reteleisten (Abb. 1.15a−b). Das Stroma ist gewöhnlich lymphoplasmazellulär infiltriert. Hybride (Misch-)Tumoren, die aus einem VC und einem gut differenzierten konventionellen SCC bestehen, kommen ebenfalls vor. Ihre Häufigkeit in der Mundhöhle und im Kehlkopf wird mit 20 bzw. 10% angegeben. [274] Es ist wichtig, dass Herde eines konventionellen SCC in einem sonst typischen VC registriert werden, weil sie eine potenzielle Quelle von Metastasen darstellen können. Orvidas et al. berichten, dass ein Patient mit hybridem Karzinom des Kehlkopfes an der

Abb. 1.15  Verruköses Karzinom: a Ausstülpungen und Invaginationen, die von breitem gut differenziertem Plattenepithel mit deutlicher Verhornung der Oberfläche bedeckt werden. Infiltration des Stromas mit gut differenzierten expansiven Rändern. b Die

Kapitel 1

Krankheit verstarb. [274] Patienten mit hybridem Karzinom müssen so aggressiv behandelt werden, als handele es sich dabei um ein konventionelles SCC. [274] Differenzialdiagnose. Das VC ist durch eine große Häufigkeit initialer Fehldiagnosen gekennzeichnet. Orvidas et al. untersuchten eine Serie von 53 VC des Kehlkopfes. Bei 16 der 31 Patienten (52%) war anfangs die Fehldiagnose einer benignen Läsion gestellt worden. [274] Dies unterstreicht die Notwendigkeit, dass der Pathologe und der Klinker in der Diagnostik eng zusammenarbeiten müssen und dass eine adäquate, die gesamte Dicke der Läsion umfassende Biopsie entnommen werden muss, wenn der Kliniker ein VC vermutet. [274] Darüber hinaus sind multiple Biopsien erforderlich, um eine konventionelle SCC-Komponente in einem VC auszuschließen. Die Differenzialdiagnose schließt die verruköse Hyperplasie, das gut differenzierte SCC, das papilläre SCC und das Plattenepithel-Papillom ein. Eine Invasion unterhalb des Niveaus der Basalzell­ schicht des benachbarten normalen Plattenepithels unterscheidet das VC von der verrukösen Hyperplasie. Ob diese Eigenschaft jedoch in jedem Fall ein VC von einer verrukösen Hyperplasie adäquat zu unterscheiden vermag, ist fraglich, weil die verruköse Hyperplasie ebenso gut eine rein exophytische Form des VC sein kann. [327]

Plattenepithelzellen sind groß und lassen die üblichen zytologischen Malignitätskriterien vermissen. Man erkennt zahlreiche dyskeratotische Zellen

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Das Fehlen von Atypien hilft, das konventionelle SCC und das papilläre SCC auszuschließen. Das VC lässt auch die gut ausgebildeten breiten Papillen eines Plattenepithel-Papilloms vermissen. Eine weitere Eigenschaft, die die Diagnose eines VC stützt, ist die durch Morphometrie feststellbare Vergrößerung der Stachelzellen. [71] Therapie. Das VC kann mit Laser oder durch chirurgische Exzision und durch Strahlentherapie behandelt werden. Anscheinend ist die Operation beim VC wirksamer. [236, 274] Hagen et al. berichten über eine 92,4%-ige Heilungsrate nach primärer chirurgischer Therapie bei Patienten mit einem Kehlkopf-VC, [145] während Ferlito und Recher eine Heilungsquote von nur 29% bei Strahlenbehandlung des Kehlkopf-VC mitteilen [107]. Einige andere Studien haben ebenfalls gezeigt, dass die primäre Strahlentherapie beim VC häufig (46−57%) versagt. [224, 243, 353] Die Strahlentherapie gilt somit nicht als geeignete Methode zur Therapie des oralen [177] und des Kehlkopf-VC [275]. In früheren Arbeiten wurde darauf hingewiesen, dass nach Strahlentherapie eine anaplastische Transformation erfolgen kann. [95, 107, 145, 278, 287, 309] Neuere Studien stützen diese Feststellung jedoch nicht. Wahrscheinlich handelt es sich bei einigen der mitgeteilten Fälle um hybride (Misch-)Tumoren. Außerdem kann eine ähnliche Transformation auch nach chirurgischer Therapie von VC erfolgen. [237, 240, 275, 353] Ausbreitung, Prognose. In seiner Originalarbeit verzeichnete Ackerman nur bei einem von 31 Patienten Metastasen in den regionären Lymphknoten; eine Fernmetastasierung wurde nicht beobachtet. [5] Weitere Studien bestätigten seine Beobachtung, dass das reine VC nicht metastasiert; [107, 274] Fälle von VC mit Metastasen waren in Wirklichkeit hybride Karzinome, die bei der ersten Biopsie nicht als solche erkannt worden waren. Das VC hat daher eine exzellente Prognose; die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt 77%. [196]

 

[15] der Cervix uteri, [292] der Konjunktiva [215] und in dem Thymus [209]. Ätiologie. Es wurde postuliert, dass ähnlich wie beim Plattenepithel-Papillom eine Infektion mit humanem Papillomvirus (HPV) ein wichtiger ätiologischer Faktor beim PSCC sein könnte. [343] Die mitgeteilte Prävalenz der HPV-Infektion bei PCSS variiert jedoch zwischen 0 [75] und 48% [30, 343] und weicht damit nicht signifikant von der mitgeteilten Gesamtprävalenz der HPVInfektion bei Kopf- und Hals-SCC ab [238]. Daher ist die Bedeutung einer HPV-Infektion für die Entstehung von PSCC unklar. Morphologie. Mikroskopisch imponieren die PSCC als papilläre, bröckelige weiche Tumoren, die zwei Millimeter bis vier Zentimeter groß sind. Das Hauptmerkmal der meisten PSCC ist das papilläre Wachstum (Abb. 1.16a). Die Papillen bestehen aus einem zentralen fibrovaskulären Kern, der von neoplastischem Plattenepithel bedeckt wird. Das bedeckende Epithel kann aus unreifen basaloiden Zellen bestehen oder stärker pleomorph sein und an ein Carcinoma in situ erinnern (Abb. 1.16b). Es zeigt gewöhnlich keine oder eine nur minimale Verhornung. Es gibt multiple Läsionen, die aus einem invasiven PSCC oder aus einer papillären Schleimhauthyperplasie bestehen. Eine Stromainvasion ist in Probeexzisaten gewöhnlich schwer nachzuweisen, und manchmal werden zusätzliche Biopsien benötigt, um die Diagnose eines invasiven PSCC zu stellen. Eine dichte lymphoplasmazelluläre Infiltration findet sich gewöhnlich im Stroma der Karzinombasis; innerhalb der Papillen ist sie jedoch spärlich. Wenn sich keine Stromainvasion findet, bezeichnet man die Läsion als atypische papilläre Hyperplasie, PSCC in situ oder nichtinvasives PSCC. [328]

ICD-O: 8052/3

Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst das Plattenepithel-Papillom, das verruköse Karzinom und das SCC mit exophytischem oder pilzförmigem Wachstum. Papillom und VC teilen mit dem PSCC eine ähnliche Architektur, aber das PSCC unterscheidet sich sowohl vom VC als auch vom Papillom durch Atypien des Plattenepithels an der Oberfläche der Papillen. Die Unterscheidung zwischen exophytischem und papillärem SCC kann schwieriger sein, weil die histologischen Kriterien für die Diagnose eines exophytischen SCC nicht klar definiert sind. [30, 355]

Lokalisation. Im Kopf- und Halsbereich bevorzugt das PSCC den Oropharynx, Hypopharynx, Kehlkopf und sinunasalen Trakt. [75, 99, 110, 161, 343, 355] Es findet sich auch in anderen Teilen des Körpers wie in der Haut,

Therapie, Prognose. Die Behandlung des PSCC ähnelt derjenigen des konventionellen SCC. Patienten mit PSCC sollen eine allgemein bessere Prognose haben als diejenigen mit konventionellem SCC, obgleich die Literatur auch gegensätzliche Mitteilungen enthält. [343, 355] Es scheint so, als bleibe das PSCC wegen der relativ kleinen Zahl der publizierten Fälle eine Variante des SCC im Kopf- und Halsbereich mit den meisten offenen Fragen. [30]

Papilläres Plattenepithelkarzinom

Definition. Das papilläre Plattenepithelkarzinom (PSCC) ist eine ursprünglich 1988 von Crissman et al. beschriebene seltene Variante des SCC. [75] Seine Hauptkennzeichen sind ein papilläres Wachstumsmuster und eine gute Prognose.

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Abb. 1.16  Papilläres Plattenepithelkarzinom: a Der Tumor besteht aus Papillen mit einem zentralen fibrovaskulären Kern, der von neoplastischem Plattenepithel bedeckt wird. b Das bedeckende Plat-

Basaloides Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8083/3

Definition. Das basaloide Plattenepithelkarzinom (BSCC) ist ein gering differenziertes SCC, das aus basaloiden Zellen und einem Plattenepithelkarzinom zusammengesetzt ist. Es ist charakterisiert durch einen aggressiven klinischen Verlauf. Es wurde erstmals 1986 von Wain et al. [372] beschrieben. Lokalisation. Der Tumor bevorzugt den oberen aerodigestiven Trakt, kommt jedoch auch in anderen Lokalisationen wie in der Cervix uteri, [140] im Ösophagus, [202] in der Lunge [51] und im Anus [90] vor. Im oberen aerodigestiven Trakt bevorzugt das BSCC den Hypopharynx (Sinus piriformis), den Zungengrund und den supraglottischen Kehlkopf. [195, 293] Es wurde außerdem im Oropharynx, [295, 293] in der Mundhöhle [69, 72, 159] und in der Trachea [277, 312] beschrieben. Als Vorläufer gilt eine in der Basalzellschicht des Oberflächenepithels oder in den seromuzinösen Drüsen gelegene totipotente primitive Zelle. [293, 372] Ätiologie. Tabak und Alkohol stellen die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines BSCC dar. [19]

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tenepithel besteht aus pleomorphen Zellen, die an ein Carcinoma in situ erinnern

Morphologie. Makroskopisch imponiert der Tumor gewöhnlich als weiße, feste, schlecht begrenzte, exophytische, polypoide und zentral ulzerierte Raumforderung mit peripherer submuköser Infiltration. [21] Mikroskopisch besteht das BSCC aus dicht gelagerten basaloiden Zellen. Diese sind klein, besitzen hyperchromatische Kerne mit oder ohne Nukleoli und ein spärliches Zytoplasma (Abb. 1.17a). Der Tumor zeigt ein solides Wachstumsmuster mit lobulärem Bau und einer häufig peripheren Pallisadenstellung der Kerne, ferner oftmals große zentrale Nekrosen des Comedotyps. Besondere Merkmale des BSCC, die beim konventionellen SCC fehlen, sind kleine zystische Hohlräume, die PASund Alzianblau-positives Material enthalten, sowie eine fokale Hyalinisierung des Stromas. [19, 372] Das BSCC ist stets mit einer SCC-Komponente assoziiert, die entweder als ein In-situ- oder invasives SCC imponiert. Das invasive SCC liegt gewöhnlich oberflächlich und ist in typischer Weise gut bis mäßig differenziert. Es kann sich auch als fokale Plattenepitheldifferenzierung innerhalb der basaloiden Tumorinseln manifestieren. Der Übergang zwischen dem Plattenepithel und den basaloiden Zellen ist oft abrupt (Abb. 1.17b), oder es findet sich eine schmale Übergangszone. Wenn eine ausgedehnte Ulzeration besteht, können sich lediglich dysplastische Veränderungen im erhal-

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Abb. 1.17  Basaloides Plattenepithelkarzinom: a Dichtgelagerte basaloide Zellen mit hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma. Fokale periphere Palisadenstellung der Kerne. b Abrupter Übergang zwischen dem Plattenepithel und den basaloiden Zellen. c Fokale plattenepitheliale Differenzierung in einem adenoid-zystischen Karzinom. (freundlicherweise überlassen von Dr. Pieter J. Slootweg)

tenen Oberflächenepithel finden. [19, 21] Selten zeigt das BSCC eine maligne Spindelzellkomponente. [21, 250] Die Metastasen können ein basaloides Karzinom, Plattenepithelkarzinom oder beide Tumorformen zeigen. [21] Elektronenmikroskopisch wurden sowohl in den basaloiden als auch in den Plattenepithelzellen Desmosomen und Tonofilamente nachgewiesen. Neurosekretorische Granula, Myofilamente oder sekretorische Granula kommen nicht vor. [154, 372] Immunhistochemisch exprimiert BSCC Keratin und epitheliales Membranantigen, aber in den verschiedenen Berichten variiert der Prozentsatz der positiven Zellen. Es wird empfohlen, einen Cocktail von Keratinantikörpern (z. B. CAM 5.2, AE-1-AE-3) zu verwenden, um

falsch-negative Resultate zu vermeiden. [21] Einige Fälle exprimieren karzinoembryonales Antigen und neuronspezifische Enolase, [19, 195, 318] während die Expression von Protein S-100, Vimentin und muskelspezifischem Aktin in den verschiedenen Berichten variiert. Vimentin war in einigen Untersuchungen negativ, [69, 195] während Barnes et al. [21] in der Mehrzahl der basaloiden Zellen eine positive Färbung beobachteten. Dabei fand sich ein besonderes Färbemuster mit einem zarten perinukleären Saum. Wechselnde Ergebnisse werden für die Protein S-100-Immunreaktivität angegeben. Einige Autoren beschreiben in wenigen Fällen eine fokale Immunreaktion, [19, 21] während andere Protein S-100-positive Tumorzellen nicht nachweisen konnten

Benigne und potentiell maligne Läsionen

[69, 195, 248]. In den meisten Fällen zeigten sich zwischen den Tumorzellen jedoch zahlreiche Protein S100-positive dendritische Zellen. [9, 21, 195, 248] Chromogranin, Synaptophysin und saures Gliafaser-Protein werden vom BSCC nicht exprimiert. [19, 21, 195] Differenzialdiagnose. Sie umfasst das neuroendokrine Karzinom, adenoid-zystische Karzinom, Adenokarzinom und adenosquamöse Karzinom. Das neuroendokrine Karzinom exprimiert verschiedene neuroendokrine Marker. Weil jedoch 60–75% BSCC neuronspezifische Enolase [19, 65, 318] exprimieren, ist die Anwendung mehrerer neuroendokriner Marker einschließlich Chromogranin, CD56 und Synaptophysin notwendig. [19, 65] Das adenoid-zystische Karzinom, insbesondere die solide Variante, kann an ein BSCC erinnern, eine plattenepitheliale Differenzierung ist jedoch selten (Abb. 1.17c). Immunhistochemisch kann es auch hilfreich sein, dass die Tumorzellen beim adenoid-zystischen Karzinom Protein S-100 und Vimentin exprimieren, während die Tumorzellen beim BSCC für Vimentin negativ und für Protein S-100 ebenfalls negativ oder gelegentlich fokal positiv reagieren. [21, 195] Das Adenokarzinom und adenosquamöse Karzinom können durch das Vorkommen einer Drüsenbildung und Schleimsekretion der Tumorzellen gegenüber dem BSCC abgegrenzt werden. Therapie, Prognose. Das BSCC ist ein aggressiver, schnell wachsender Tumor, der durch ein fortgeschrittenes Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose und durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet ist. Metastasen in den regionären Lymphknoten wurden bei zwei Drittel der Patienten beschrieben. [19, 195, 277, 293] Fernmetastasen fanden sich bei 37–50% der Patienten in der Lunge, im Skelet, in der Haut und im Gehirn. [19, 195, 293] Es wird allgemein angenommen, dass sich das BSCC aggressiver verhält als das konventionelle SCC. [103, 108, 195, 372, 377] Einige Studien zeigen jedoch, dass das BSCC ein ähnliches Verhalten wie das konventionelle high-grade-SCC der Kopf- und Halsregion aufweist. [19, 134, 222, 376] Die Therapie der Wahl ist die radikale chirurgische Exzision und wegen früher regionärer Lymphknotenund viszeraler Fernmetastasen die radikale Neck dis­ section und eine ergänzende Radio- und Chemotherapie. [21, 372, 375]

Adenoides Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8075/3

Definition, Synonyma. Das adenoide Plattenepithelkarzinom (adenoides SCC) ist ein ungewöhnlicher histopathologischer Typ des SCC, der erstmals 1947 von

Kapitel 1

Lever beschrieben wurde. [211] Es erinnert an das gewöhnliche SCC; infolge einer Akantholyse der malignen Plattenepithelien werden jedoch Pseudolumina gebildet, die rein deskriptiv das Erscheinungsbild einer drüsigen Differenzierung hervorrufen. Es gibt jedoch keinen Beweis für eine echte drüsige Differenzierung oder Schleimbildung. Das adenoide SCC wurde unter einer Vielzahl von Namen wie pseudoglanduläres SCC, akantholytisches SCC, SCC mit drüsenähnlichen Zügen und Adenoakanthom beschrieben. Lokalisation. In der Kopf- und Halsregion entsteht es am häufigsten in der Haut (besonders an sonnenexponierten Stellen) [259, 260] und weniger häufig in der Schleimhaut des oberen aerodigestiven Trakts einschließlich Lippe, Mundhöhle, Zunge und Nasopharynx [27, 37, 105, 135, 173, 348, 375, 388]. Morphologie. Das adenoide SCC besteht aus Inseln und Strängen eines verhornenden SCC. Wegen einer Akantholyse der Tumorzellen entstehen jedoch pseudoglanduläre (adenoide) Strukturen, mit der Bildung zentraler Lichtungen, die abgeschilferte akantholytische Tumorzellen und nekrotische Zellen enthalten oder auch optisch leer sein können (Abb. 1.18a). Fast immer findet sich eine konventionelle SCC-Komponente. Immunhistochemisch ist das adenoide SCC für epitheliale Marker wie Zytokeratine und epitheliales Mem­ branantigen (EMA) positiv; es kann auch karzinoembryonales Antigen (CEA) und Vimentin exprimieren. [105] Bei der ultrastrukturellen Untersuchung finden sich Hemidesmosomen und Tonofilamente, aber keine Drüsenbildungen, wodurch die plattenepitheliale Herkunft der adenoiden SCC gestützt wird. [388] Differenzialdiagnose. Das adenoide SCC muss vom Adenokarzinom unterschieden werden, besonders vom adenoid-zystischen Karzinom, vom adenosquamösen Karzinom und vom mukoepidermoiden Karzinom. Dies wird am besten durch den fehlenden Nachweis einer echten Drüsenbildung und Schleimproduktion erreicht. Die Differenzialdiagnose schließt außerdem das Angiosarkom ein, das in typischer Weise vaskuläre Antigene (CD31, CD34, von Willebrand-Faktor), die beim adenoiden SCC negativ sind, exprimiert. Epitheloide Angiosarkome können jedoch Zytokeratin exprimieren. [139] Die Akantholyse kann zur Bildung anastomosierender Hohlräume und Kanäle führen, die ein Angiosarkom vortäuschen (Abb. 1.18b). Diese Variante des adenoiden SCC wird als pseudovaskuläres adenoides SCC oder als angiosarkomähnliches SCC bezeichnet und wurde sowohl in der Haut der Kopf- und Halsregion [260] als auch in anderen Organen, z. B. in der Mamma und in der Lunge beschrieben. [18]

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Abb. 1.18  Adenoides Plattenepithelkarzinom: a Inseln des Plattenepithelkarzinoms mit pseudoglandulären (adenoiden) Strukturen infolge von Akantholyse der Tumorzellen. b Anastomosierende Spalträume und Kanäle, die ein Angiosarkom vortäuschen

Therapie, Prognose. Therapie und Prognose des adenoiden SCC ähneln den Verhältnissen beim konventionellen SCC. Einige Autoren glauben jedoch, dass sich das SCC aggressiv verhält und eine schlechtere Prognose hat als das konventionelle SCC; [27, 105, 348, 388] die Zahl der bis heute mitgeteilten Patienten ist jedoch zu klein, um sichere Schlüsse ziehen zu können. [328]

Adenosquamöses Karzinom ICD-O: 8560/3

Definition. Das adenosquamöse Karzinom (ASC) ist ein seltener maligner epithelialer Tumor, der durch das Vorkommen sowohl eines SCC als auch eines Adenokarzinoms charakterisiert ist und ein aggressives Verhalten zeigt. Lokalisation. Der Tumor kommt an verschiedenen Orten wie im Pankreas, [68] in der Lunge, [262] in der Cervix uteri, [132] in der Prostata, [310] im Magen [44] und in der Mamma [305] vor. In der Kopf- und Halsregion wurde es erstmals von Gerughty et al. [131] anhand einer Serie von zehn Patienten mit ASC der Nase, der Mundhöhle und des Kehlkopfs beschrieben. Epidemiologie. Bisher wurden über 150 Fälle von ASC der Kopf- und Halsregion mitgeteilt; der häufigste Sitz ist der Kehlkopf, [8, 83, 124, 192] gefolgt von Nase und Nebenhöhlen, [8, 245] Mundhöhle, [8, 192, 258, 317, 385] Oberlippe, [234] Nasopharynx, [234] Oropharynx [234] und Hypopharynx. [83, 234, 313] Histogenese des ASC. Sie ist bis heute nicht vollständig geklärt. Einige Autoren nehmen einen Ausgang von

den Speichel- und/oder mukoserösen Drüsen an. [131] Andere favorisieren eine Herkunft aus dem Oberflächenepithel oder eine kombinierte Herkunft aus Drüsenund Oberflächenepithel. [83] Im Allgemeinen geht man jedoch zunehmend davon aus, dass die Basalzellen des Plattenepithels der Oberfläche, die zu divergenter Differenzierung fähig sind, den einzigen Ursprungsort der ASC darstellen. [8, 258, 264, 317] Ätiologie. Die Ätiologie ist nicht genau bekannt, aber Zigarettenrauchen und Alkoholgenuss spielen in der Pathogenese der ASC wahrscheinlich ähnlich wie bei anderen Typen des SCC im oberen aerodigestiven Trakt eine wichtige Rolle. [8, 131, 192] Morphologie. Das ASC unterscheidet sich makroskopisch nicht vom konventionellen SCC. Mikroskopisch enthält es Anteile sowohl eines Adenokarzinoms als auch eines SCC. Die beiden Komponenten treten in unmittelbarer Nachbarschaft auf, sind aber im Allgemeinen voneinander getrennt und nicht so eng durchmischt wie beim mukoepidermoiden Karzinom. Die SCC-Komponente kann sich als In-situ- oder als invasives SCC manifestieren und zeigt Interzellularbrücken, eine Hornperlenbildung oder Dyskeratose. Die adenokarzinomatöse Komponente ist gewöhnlich in den tieferen Anteilen des Tumors lokalisiert und besteht aus tubulären, alveolären oder duktulären Strukturen (Abb. 1.19). Das Vorkommen von intrazytoplasmatischem Schleim kann mit Spezialfärbungen (PAS, Alzianblau, MayerMuzikarmin) nachgewiesen werden. Nekrosen und Mitosen gehören zum üblichen Erscheinungsbild. [8, 192] Immunhistochemisch findet sich sowohl in der SCCals auch in der adenokarzinomatösen Komponente eine positive Reaktion für hochmolekulare Zytokeratine und

Benigne und potentiell maligne Läsionen

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tung der lobulären Drüsenarchitektur und das Fehlen nennenswerter Atypien dazu, das konventionelle SCC vom ASC zu unterscheiden. Schließlich muss das ASC von einer benignen Veränderung, der nekrotisierenden Sialometaplasie, unterschieden werden. Folgende histopathologische Veränderungen legen die Diagnose einer nekrotisierenden Sialometaplasie nahe: Ulzeration der Oberfläche, Lokalisation in kleinen Speicheldrüsen, lobuläre Architektur, partielle Speicheldrüsennekrose und Plattenepithelmetaplasie der Ausführungsgänge. Verlauf, Prognose. Das ACC nimmt einen aggressiveren Verlauf als das konventionelle SCC, [131, 258, 313] wobei eine Tendenz zu frühen Lymphknotenmetastasen, häufigen Lokalrezidiven und gelegentlicher hämatogener Streuung besteht. [192] Die mitgeteilte 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 13 und 25%. [124, 131, 192] Therapie. Therapie der Wahl ist die radikale chirurgische Exzision. Die alleinige Bestrahlung hatte schlechte Ergebnisse. [124, 192, 313] Einige Arbeiten weisen darauf hin, dass die radikale chirurgische Entfernung in Verbindung mit einer Bestrahlung die Überlebensrate verbessern kann. [6] Abb. 1.19  Adenosquamöses Karzinom: Plattenepitheliales Carcinoma in situ und adenokarzinomatöse Komponente im tieferen Teil des Tumors. Die beiden Komponenten liegen dicht beisammen, sind jedoch voneinander getrennt

eine positive Reaktion für karzinoembryonales Antigen (CEA) sowie für niedrig-molekulare Zytokeratine in der adenokarzinomatösen Komponente. [8, 234] Elektronenmikroskopisch sind Merkmale sowohl einer plattenepithelialen als auch einer adenokarzinomatösen Differenzierung vorhanden. [41, 164] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst das mukoepidermoide Karzinom, das adenoide SCC, das konventionelle SCC mit Infiltration normaler Speicheldrüsen und die nekrotisierende Sialometaplasie. Es ist wichtig, das ASC wegen seiner schlechten Prognose von einem mukoepidermoiden Karzinom abzugrenzen. [131, 192, 313] Folgende histopathologische Veränderungen favorisieren die Diagnose eines ASC: die scharf voneinander getrennten Areale der SCC- und der adenokarzinomatösen Komponente und die Beteiligung des Oberflächenepithels, das entweder eine atypische Hyperplasie, ein Carcinoma in situ oder ein invasives SCC aufweist. Das Vorkommen von Schleim in echten Drüsenlichtungen unterscheidet das ASC vom adenoiden SCC. Ein konventionelles SCC, das normale Speicheldrüsen oder mukoseröse Drüsen infiltriert oder umschließt, kann vor allem in kleinen Biopsien mit einem ASC verwechselt werden. In solchen Fällen verhelfen die Erhal-

Lymphoepitheliales Karzinom ICD-O: 8082/3

Definition, Synonyma. Das lymphoepitheliale Karzinom (LEC) ist ein gering differenziertes SCC oder ein undifferenziertes Karzinom, das mit einer dichten lymphozytären Stromainfiltration assoziiert ist. Morphologisch lässt es sich von einem Nasopharynxkarzinom des Typs 3 der WHO-Klassifikation [381] nicht unterscheiden. Es wurde ursprünglich 1921 von Regaud und Reverchon [294] im Nasopharynx und unabhängig davon von Schmincke [315] beschrieben. Synonyma für das LEC sind Lymphoepitheliom, Karzinom vom Nasopharynxtyp, Lymphoepitheliom Typ Regaud und Schmincke sowie undifferenziertes Karzinom. Die spezifischen Eigenschaften des Nasopharynxkarzinoms werden in Kapitel 6 ausführlich behandelt. Lokalisation. Abgesehen vom Nasopharynx kommt der Tumor selten in anderen Lokalisationen der Kopf- und Halsregion vor: Oropharynx, Speicheldrüsen, Tonsillen, Zunge, weicher Gaumen, Uvula, Mundboden, sinunasaler Trakt, Larynx und Hypopharynx, [67, 93, 120, 227, 392] ebenso auch in anderen Teilen des Körpers unter Einschluss von Lunge, Harnblase, Cervix uteri, Mamma, Haut und Magen. [113] Ätiologie. Das Nasopharynxkarzinom ist ätiopathogenetisch mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) (Abb. 1.20b) assoziiert. [265] Darüber hinaus ist EBV auch in die

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Abb. 1.20  Nasopharynxkarzinom: a Inseln von gering differenziertem Karzinom unter dem Oberflächenepithel mit dichter lymphozytärer Infiltration des Stromas. b Die In-situ-Hybridisierung zeigt Epstein-Barr-Virus-RNA-Transkripte in den Kernen aller Tumorzellen

Ätiologie des LEC der Speicheldrüsen sowie des undifferenzierten Karzinoms in Magen, Lunge und Thymus, [153, 160] involviert. Im Gegensatz hierzu scheint das EBV − wenn überhaupt − eine nur geringe Rolle in der Pathogenese des LEC anderer Lokalisationen zu spielen. [93, 153, 227, 392] Morphologie. Das LEC besteht aus kleinen Nestern oder Gruppen (Typ Schmincke) oder großen synzytialen Verbänden (Typ Regaud) von Tumorzellen, die ovale oder runde bläschenförmige Kerne und ein bis drei prominente Nukleoli besitzen (Abb. 1.20a). Das Zytoplasma ist spärlich und schlecht begrenzt. Normale und abnorme Mitosen können zahlreich sein, ferner können Nekrosen vorkommen. Das LEC kann in zwei histologischen Formen auftreten: als reines LEC und als Mischtyp aus LEC und konventionellem SCC. Eine solche Mischung wurde sowohl in Primärtumoren als auch in deren Metastasen gefunden. [227] Das Stroma des LEC zeigt eine dichte Infiltration mit T-Lymphozyten; die entzündliche Stromainfiltration kann auch Plasmazellen, follikuläre dendritische Zellen und Eosinophile enthalten. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst maligne Lymphome, insbesondere das diffuse großzellige

B-Zell-Lymphom sowie das maligne Melanom und Rhabdomyosarkom. Die Differenzierung erfolgt mittels geeigneter immunhistochemischer Färbungen. Die große Mehrheit der LEC ist positiv für Zytokeratin und negativ für LCA wie auch für sonstige lymphozytäre Antigene. Nur bei seltenen Lymphomen wird eine ZytokeratinPositivität mitgeteilt. [123] Eine negative Reaktion für Protein S-100, HMB45 und Melan-A hilft bei der Abgrenzung des LEC von einem malignen Melanom. Ausbreitung, Prognose, Therapie. Das LEC ist aggressiver als das konventionelle SCC. Die Inzidenz zervikaler Lymphknotenmetastasen ist höher, und es besteht eine Tendenz zur Fernmetastasierung, meist in der Lunge, in der Leber und im Skelet. [ 93, 227] In einer Serie von 34 Patienten mit LEC hatten 76% zum Zeitpunkt der Diagnose Lymphknotenmetastasen und 36% Fernmetastasen. [93] Das LEC ist ein strahlenempfindlicher Tumor, und die Strahlentherapie eignet sich zur initialen Behandlung von LEC-Patienten. Eine chirurgische Behandlung sollte für Patienten mit persistierender Erkrankung nach Abschluss der Radiotherapie reserviert werden. Für diese Patienten wird auch eine adjuvante Chemotherapie empfohlen, um die Rate von Fernmetastasen zu senken. [93]

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Primäre Zweittumoren Patienten mit SCC des oberen aerodigestiven Trakts haben ein höheres Risiko, an einem zweiten Primärtumor (SPT) mit einer von Indextumor (ersten Primärtumor) abweichenden anatomischen Lokalisation zu erkranken. Das SPT ist synchron, wenn es innerhalb von sechs Monaten nach dem Indextumor diagnostiziert wird, oder metachron, wenn die Erstdiagnose länger als sech Monate zurückliegt. Synchrone Tumoren sind simultan, wenn sie zur gleichen Zeit wie der Indextumor entdeckt werden. Die mittlere Prävalenz von SPT bei Patienten mit einem Indextumor des oberen aerodigestiven Trakts beträgt 9%. [149, 291, 337] Der Sitz des Indextumores beeinflusst die Lokalisation des SPT. Bei Patienten mit einem Indextumor in der Mundhöhle, im Pharynx oder Ösophagus besteht die Tendenz, dass ein SPT in den gleichen Regionen entsteht. Bei Patienten mit Indextumoren im Kehlkopf tendiert der SPT zur Lokalisation in der Lunge. [174] Das Risiko, einen SPT zu entwickeln, korreliert eng mit dem Tabak- und Alkohol-Konsum und ist mehr als doppelt so hoch bei Patienten, die rauchen und trinken, verglichen mit Nichtrauchern und Nichttrinkern. [207] Es gibt eine direkte dosisabhängige Beziehung zwischen Tabak- und Alkoholgenuss und dem Risiko eines SPT. Es ist bekannt, dass die Langzeitexposition gegenüber Tabak und/oder Alkohol ausgedehnte und diffuse DNAVeränderungen verursacht, die zu weitreichenden genetischen Schäden, d. h. zu einer „Feld-Kanzerisierung“ des gesamten Atmungs- und oberen Verdauungstraktes führen. [324] Die Prognose der SPT-Patienten ist schlecht und bei synchronen SPT schlechter als bei metachronen Tumoren. Sie manifestiert sich im Allgemeinen in einem fortgeschritteneren T-Stadium und einer viel niedrigeren 5Jahres-Überlebensrate als bei den Indextumoren. [291] Daher ist eine Panendoskopie zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des Indextumors unerlässlich, nicht nur als Teil des Tumor-Staging, sondern auch zur Früherkennung eines SPT. [291]

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etwa dem Zungengrund, wo die Metastasierungsquote bedeutend höher ist als bei ähnlich großen Tumoren der oralen Zungenabschnitte. In ähnlicher Weise sind gering vaskularisierte Bereiche wie die Glottis mit einer niedrigeren Metastasierungsquote assoziiert. [106] Andere Faktoren, die für die Ausbreitung und das Verhalten des SCC von Bedeutung sind, umfassen Größe und Differenzierung des Tumors ebenso wie den Immunstatus und die genetische Empfänglichkeit des Wirts. [130] Invasion von Lymph- und Blutgefäßen. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass die lokale Invasion eine fortschreitende Metastasierung in Gang setzt. Selektierte Tumorzellen werden aus dem Tumor freigesetzt und finden Anschluss an das LymphgefäßSystem oder an den Blutkreislauf, hauptsächlich durch die Produktion tumoreigener proteolytischer Enzyme und angiogener Faktoren. [220] Die Karzinomzellen infiltrieren gewöhnlich dünnwandige Lymphgefäße, Kapillaren und Venen (Abb. 1.21), während dickwandigere Arteriolen und Arterien dagegen relativ resistent sind. Das Auftreten einer Gefäßinvasion sollte nicht als synonym mit einer Metastasierung gleichgesetzt werden, weil die meisten Tumorzellen, die in das lymphatische System und in den Blutkreislauf gelangen, vom Organismus zerstört werden. [1] Die Penetration von Tumorzellen in die Lymph- und Blutgefäße ist allerdings mit einer hohen Wahrscheinlichkeit regionärer Lymphknoten- und Fernmetastasen assoziiert. Weiterhin ermöglicht sie dem Tumor, sich über seine Grenzen hinweg lokal auszubreiten. Das Vorkommen einer Gefäßinvasion ist daher mit einer erhöhten Rezidivquote und geringen Überlebenschancen assoziiert. [383] Perineurale Invasion. Bei der perineuralen Invasion gelangen die Tumorzellen in den perineuralen Raum und breiten sich sowohl nach proximal als auch nach

Tumorausbreitung und Metastasierung Das SCC kann unmittelbar auf Nachbarstrukturen übergreifen, über Lymph- und Blutgefäße regionäre Lymphknoten- und Fernmetastasen erzeugen oder sich entlang den Nerven ausbreiten. Das Verhalten und die Ausbreitung des SCC werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst, von denen der Sitz des Primärtumors der wichtigste ist. Zurückgeführt wird dies auf das reiche Blut- und Lymphgefäßnetz in bestimmten Bereichen wie

Abb. 1.21  Tumoremboli in einem Lymphgefäß und in einer Vene

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distal entlang den Nervenfasern aus. Obgleich eine perineurale Ausbreitung über mehr als zwei Zentimeter hinaus ungewöhnlich ist, wurde eine Verschleppung der Tumorzellen bis zu zwölf Zentimeter über den Sitz des Primärtumors hinaus beschrieben. [101, 370] Patienten mit perineuraler Invasion können asymptomatisch sein oder an Schmerzen und Parästhesien leiden. [40] Die perineurale Invasion ist prognostisch ein schlechtes Zeichen, assoziiert mit einem erhöhten Risiko für ein Lokalrezidiv, regionäre Lymphknotenmetastasen und einer verminderten Überlebenszeit. [101, 233, 333, 383] Regionäre Lymphknotenmetastasen. Das SCC der Kopf- und Halsregion hat eine ausgeprägte Tendenz, in die regionären Lymphknoten zu metastasieren. Die Lokalisation und Häufigkeit der Lymphknotenmetastasen hängt vom Sitz und von der Größe des Primärtumors ab. Große Metastasen können durch die klinische Untersuchung oder mittels Ultraschall und Röntgenuntersuchung erkannt werden. Kleinere Metastasen entgehen der klinischen Erkennung, werden aber in Gewebsproben oder zytologischen Präparaten lichtmikroskopisch erfasst. [111] Die Routineuntersuchung von Neck-dissection-Präparaten ist gewöhnlich auf einige HE-gefärbte Schnitte von jedem Lymphknoten beschränkt. Während einer solchen Routineuntersuchung können kleine Metastasen leicht übersehen werden. Es wurde gezeigt, dass bei sensitiverer Technik Lymphknoten-Metastasen in 8−20% der Patienten gefunden werden, bei denen die histologische Routineuntersuchung keine Metastasen ergab. [11, 146, 147] Die am häufigsten benutzten sensitiven Techniken zur Erfassung kleiner Metastasen sind die Lichtmikroskopie an Serienschnitten, die Immunhistochemie und die molekularpathologische Analyse. [130, 273, 307, 379] Die prognostische Bedeutung von Lymphknotenmetastasen wurde ausgiebig untersucht. Lymphknotenmetastasen sind bei den Kopf- und Hals-SCC der wichtigste ungünstige Prognosefaktor. Die 5-Jahres-Überlebensrate sinkt bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen im Vergleich zu Patienten ohne diese Komplikation um ungefähr 50%. [10, 25, 320] Zahl und Größe der positiven Lymphknoten, ihr Niveau im Halsbereich und das Vorkommen einer extrakapsulären Ausbreitung sind beim Lymphknoten-Status die wichtigsten prognostischen Parameter. [10, 85, 109, 230] Extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen. Die Karzinomzellen siedeln sich anfangs in den Randsinus an und breiten sich von hier aus über den gesamten Lymphknoten aus. Die Metastasen können auf den Lymphknoten beschränkt bleiben oder die Kapsel penetrieren und das perinodale Gewebe infiltrieren; dieses Wachstumsmuster wird als extrakapsuläre

 

Ausbreitung (ECS) bezeichnet. Die extrakapsuläre Ausbreitung lässt sich weiterhin in eine makroskopische und mikroskopische ECS unterteilen. Die makroskopische ECS ist bereits während der Dissektion des Operationspräparates mit dem bloßen Auge erkennbar und wird später durch die histologische Untersuchung bestätigt; sie schließt gewöhnlich nicht nur das perinodale Binde- und Fettgewebe, sondern auch die umgebenden Strukturen ein. Die mikroskopische ECS ist nur bei histologischer Untersuchung feststellbar und gewöhnlich auf das angrenzende perinodale Binde- und Fettgewebe begrenzt. Die extrakapsuläre Ausbreitung ist wichtig für die Vorhersage sowohl eines regionalen Rezidivs als auch der Entwicklung von Fernmetastasen, woraus eine verminderte Überlebenszeit resultiert. [109, 155, 175, 335, 337] In einigen Untersuchungen war die ECS der bessere Prognosefaktor als es die Resektionsränder sind. Dementsprechend wurde der Vorschlag gemacht, die ECS in das Staging-System für chirurgisch behandelte Patienten aufzunehmen. [380] Einige Untersuchungen haben die extrakapsuläre Ausbreitung als unabhängigen Prognosefaktor jedoch nicht bestätigt. [230, 280] Metastasen im Weichteilgewebe der Halsregion. Bei einigen Patienten findet sich SCC-Gewebe im Weichteilgewebe der Halsregion, ohne dass Lymphknoten vorhanden sind. Diese Weichgewebsmetastasen können aus einer totalen Zerstörung des Lymphknotens durch das SCC oder aus einer extralymphatischen Ausbreitung des SCC herrühren. [176] Es wurde gezeigt, dass das Vorkommen von Weichteilmetastasen mit einem aggressiven klinischen Verlauf und verminderter Überlebenszeit assoziiert ist. [176, 368] In einer Untersuchung an 155 Patienten war die Überlebenszeit bei Patienten mit Weichteilmetastasen signifikant kürzer als bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasen bzw. bei jenen mit Lymphknotenmetastasen ohne extrakapsuläre Ausbreitung; sie ähnelte derjenigen bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen und extrakapsulärer Ausbreitung. [176] Fernmetastasen. Fernmetastasen bei Patienten mit Kopf- und Hals-Karzinomen werden für gewöhnlich als Metastasen unterhalb des Schlüsselbeins definiert und können das Ergebnis einer lymphogenen oder hämatogenen Ausbreitung sein. Eine lymphogene Ausbreitung führt zu entfernten Lymphknotenmetastasen, wobei am häufigsten die mediastinalen, axillären und inguinalen Lymphknoten betroffen sind. [7] Eine hämatogene Ausbreitung führt zu Fernmetastasen, am häufigsten in der Lunge, Leber und im Skeletsystem, gefolgt von Haut und Gehirn. [84, 157, 198, 208, 337, 362, 387] Metastasen wurden auch im Dünndarm, [384] in der Milz [3] und im Sinus cavernosus [362] beschrieben.

Benigne und potentiell maligne Läsionen

Fernmetastasen bei Kopf- und Hals-SCC sind selten, können aber in späten Krankheitsstadien mit einer Inzidenz von 3−8,5% [337, 387] auftreten. Postmortale Untersuchungen haben eine höhere Inzidenz von 24−57% Fernmetastasen ergeben. [266, 325, 393] Die Inzidenz von Fernmetastasen hängt sowohl vom Sitz des Primärtumors als auch von dessen anfänglicher Größe und dem Vorkommen von Lymphknotenmetastasen ab. [59, 198, 253] Sie ist am höchsten beim Hypopharynx-SCC, gefolgt vom SCC der Zunge. [198] Die meisten Fernmetastasen werden zwei Jahre nach der Erstdiagnose des Tumors manifest. Sind Fernmetastasen erst einmal diagnostiziert, liegt die durchschnittliche Überlebenszeit zwischen vier und sieben Monaten. [208] Mikrometastasen. Mikrometastasen sind definiert als mikroskopische Absiedlungen maligner Zellen mit einer Größe von weniger als 2 mm, die räumlich vom Primärtumor getrennt sind. [193] Das Schicksal von Mikrometastasen ist ungewiss; viele von ihnen werden wahrscheinlich im Organismus zerstört oder verharren in einem Schlummerzustand, und nur ein kleiner Prozentsatz führt zu größeren Metastasen. [1] Das fundamentale Merkmal einer Mikrometastase ist das Fehlen einer spezifischen Blutversorgung. Mikrometastasen hängen daher von passiver Sauerstoffdiffusion und Nährstoffzufuhr ab. Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass ohne die Neubildung von Blutgefäßen (Neoangiogenese) das Wachstum von Tumorzellen auf 2−3 mm begrenzt ist und dass sie für Monate oder selbst für Jahre in einem Schlummerzustand verharren können. Während dieses Schlummerzustandes befindet sich die Proliferation in einem Gleichgewichtzustand mit dem Zelltod durch Apoptose. Nach Induktion einer Neo­angiogenese ist die Apoptose signifikant vermindert, die Proliferationsrate bleibt jedoch unverändert, und nunmehr kann wegen der verlängerten Überlebenszeit der Tumorzellen ein weiteres Wachstum der Metastase stattfinden. [158] Mikrometastasen können überall im Körper auftreten, am häufigsten jedoch in den Lymphknoten, in den chirurgischen Resektionsrändern, im Blut und Knochenmark. [112] Ihr Nachweis kann lichtmikroskopisch an Serienschnitten, durch immunhistochemische und/ oder molekularpathologische Analyse erfolgen. [35, 112, 130, 146] Die klinische und prognostische Bedeutung von Mikrometastasen ist noch unsicher. Es wurde vermutet, dass verbliebene mikrometastatische Tumorzellen das Risiko eines Tumorrezidivs erhöhen und somit zu einem Versagen der Primärtherapie führen können. Weiterhin kann das Vorkommen von Tumorzellen im Blut und/ oder Knochenmark einen Indikator für eine generali-

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sierte Erkrankung mit möglicher Ausbreitung auf viele Organe darstellen. [163] Während vielfach gezeigt wurde, dass bei Patienten mit einem Karzinom der Mamma, des Ösophagus, des Magens, des Kolons und der Lunge [163] lymphonodale Mikrometastasen mit einem hohen Rezidivrisiko und niedriger Überlebensrate assoziiert sind, wurden nur wenige Untersuchungen zur klinischen Bedeutung von Mikrometastasen bei SCC der Kopf- und Halsregion durchgeführt. [112, 379] Es scheint so, dass die Erkennung von Mikrometastasen ein vielversprechender Schritt sein könnte, Kandidaten für adjuvante Behandlungsstrategien zu identifizieren. [163] Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die klinische Bedeutung von Mikrometastasen sowie die am besten geeignete Methode für ihre Erkennung zu definieren.

Molekularpathologie des Plattenepithelkarzinoms Maligne Tumoren gehen klonal aus transformierten Zellen hervor, bei denen es zu spezifischen genetischen Veränderungen der Tumor-Suppressor-Gene und Pro­to­Onkogene [117] ebenso wie eine Reaktivierung der Telomerase [225, 225, 256] gekommen ist. Der Verlust der Chromosomenregion 9p21 mit nachfolgender Inaktivierung des p16-Gens ist die häufigste genetische Veränderung bei der Karzinogenese der Kopf- und Halstumoren. [168, 169] Ein häufiges Ereignis ist auch die Mutation des p53-Gens, das auf 17p13 lokalisiert ist; sie erfolgt bei ungefähr 50% der Patienten mit einem SCC der Kopf- und Halsregion. [255, 257, 270] Weniger als 20% der Fälle zeigen einen Expressionsverlust des Retinoblastom-Gens (Rb1), obwohl ein LOH auf 13q14 bei über 60% der SCC vorkommt. Dies legt die Existenz eines Tumor-Suppressor-Gens oder mehrerer anderer Tumor-Suppressor-Gene in der Nachbarschaft von Rb1 nahe. [256] Auch eine Aktivierung von Onkogenen findet statt, so etwa die Amplifikation des Zyklin D1, die bei einem Drittel der Patienten mit SCC der Kopf- und Halsregion beobachtet wurde und mit fortgeschrittener Erkrankung assoziiert ist. [167, 272] Die Amplifikation anderer Onkogene wie z. B. von c-myc und des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) wurde bei 6−25% der Patienten mit SCC der Hals- und Kopfregion beschrieben, [119, 121, 269] während ras-Mutationen in der Entstehung der SCC wahrscheinlich keine Rolle spielen. Die Molekularpathologie hat unseren Einblick in die genetischen Alterationen, die im Rahmen der Karzinomentstehung vorkommen und möglicherweise für sie verantwortlich sind, vertieft. Weiterhin bietet sie die Gelegenheit zur Gewebecharakterisierung (z. B.

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Detektion von Tumorzellen, Unterscheidung zwischen multiplen Primärtumoren und Metastasen, Risiko der Progression prämaligner Veränderungen), die über die bisher in der Pathologie üblichen morphologischen Techniken hinausgeht. Derzeit ist jedoch offen, ob diese neuen Techniken für die Diagnose, Prognose und das Management der Tumoren eine praktische Bedeutung haben. Erkennung von Tumorzellen. Die Einführung sensitiverer Methoden als die konventionelle Histologie für die Detektion von Tumorzellen in Resektionsrändern und Lymphknoten könnte zu besseren Behandlungsergebnissen bei Patienten mit SCC der Kopf- und Halsregion führen. [53, 261, 361] Ihre Anwendung erfordert jedoch einige kritische Bemerkungen: 1. Wenn die Histologie für eine zuverlässige Beurteilung der Resektionsränder nicht geeignet wäre, müssten viele Fälle mit SCC der Kopf- und Halsregion, die mit dieser Methode als tumorfrei klassifiziert wurden, ein Rezidiv am Ort der Tumorentfernung zeigen. 2. Der Nutzen der molekularpathologischen Erkennung von Tumorzellen in Lymphknoten sollte dadurch demonstriert werden, dass Patienten von dem histopathologisch ermittelten N0-Stadium in das N+-Stadium hochgestuft werden. Bei Patienten, die bereits als N+ klassifiziert sind, ist es von zweifelhaftem Wert, zusätzliche positive Lymphknoten nachzuweisen. 3. Genetisch veränderte Zellen sind nicht immer Tumorzellen. Die ganze Epithelauskleidung des oberen aerodigestiven Trakts trägt die genetische Bürde karzinogener Stoffe, die ein SCC verursachen können, und somit können diese Zellen unabhängig von dem invasiven Tumor entstanden sein. [50, 268] Auch gibt es keine Übereinstimmung darüber, was einen positiven oder negativen chirurgischen Resektionsrand ausmacht. [26] Zwischen dem normalen Epithel und dem voll entwickelten SCC findet sich ein breites Spektrum histologischer Veränderungen. Wenn genetisch veränderte Zellen in tumorfreien, aber eine atypische Hyperplasie (schwere Dysplasie) aufweisenden Bezirken angetroffen werden, liefert die Molekularpathologie im Vergleich zur konventionellen mikroskopischen Untersuchung keinerlei Information. In einer jüngst publizierten Untersuchung wurde der Wert der Molekularpathologie mit der traditionellen Histologie bei der Beurteilung chirurgischer Resektionsränder und der Halslymphknoten von Patienten mit SCC der Kopf- und Halsregion verglichen. [326] Es stellte sich heraus, dass 22% der Patienten mit mikroskopisch positiven Rändern ein Rezidiv am Primärsitz des Tumors erlitten. Im Gegensatz hierzu zeigten aber nur 4% der Fälle mit histologisch tumorfreien Rändern ein Tumorrezidiv am Primärsitz des Tumors. Die Autoren folgerten

 

daraus, dass die konventionelle Histologie Patienten mit SCC der Kopf- und Halsregion, die ein erhöhtes Risiko für ein Lokalrezidiv besitzen, adäquat identifiziert und dass nur sehr wenig Raum für eine Verbesserung durch anspruchsvollere Methoden bleibt. Bezogen auf die Halsregion wurde ein Lokalrezidiv in zwölf von 107 Fällen beobachtet, bei denen eine vorangegangene Neck dissection Tumorfreiheit ergeben hatte. Diese Rezidive im Halsbereich könnten auf Mikrometastasen zurückzuführen sein, die durch die mikroskopische Untersuchung nicht erkannt worden waren, und verbesserte Methoden zu ihrer Erkennung könnten diese Zahl vermindern. Es ist jedoch unsicher, ob Mikrometastasen die gleiche klinische Bedeutung haben wie die durch konventionelle Methoden erkannten Metastasen. [104] Die Autoren gelangten zu dem Schluss, dass der zusätzliche klinische Wert der Molekularpathologie gegenüber der Histologie bei der Entdeckung von Tumorzellen in Resektionsrändern von SCC der Kopf- und Halsregion nicht die Mühe lohnt. Für Lymphknoten ist ein solcher zusätzlicher Wert noch in der Diskussion. [326] Klonale Analyse. Bei Patienten mit SCC der Kopf- und Halsregion besteht ein Risiko für die Entwicklung multipler primärer SCC, nicht nur im Kopf- und Halsbereich, sondern auch in der Lunge. Daher ist nicht immer klar, ob ein Patient, der entweder synchron oder metachron multiple SCC entwickelt, an einer einzigen disseminierten Erkrankung oder an multiplen Primärtumoren leidet. Hier kann die Molekularpathologie jedoch entscheidend zur Klärung beitragen, denn ein klonaler Marker sollte die genetische Heterogenität multipler SCC erkennen und keinen Alterationen während der Tumorprogression und Metastasierung unterworfen sein. Das p53-Gen erfüllt diese Erfordernisse. Andere Marker wie der Verlust der Heterozygosität (LOH) sind weniger aussagekräftig. [271, 347, 358, 359] Nur bei Tumoren, die dicht beieinander liegen, kann die p53-Mutationsanalyse unzuverlässig sein, weil diese die gleiche p53-Mutation aufweisen können. [50] Dies schmälert jedoch nicht den großen Wert der p53-Genanalyse als eine Methode, um Lungenläsionen als Fernmetastasen eines SCC der Kopf- und Halsregion von einem zweiten Primärtumor der Lunge zu unterscheiden. Risikoermittlung der malignen Progression. Einem SCC der Kopf- und Halsregion können prämaligne Epithelveränderungen verschiedener Grade vorausgehen. Die Molekularpathologie kann dazu beitragen, das Progressionsrisiko prämaligner Läsionen zu ermitteln. Chromosomenverluste auf den Loci 3p und 9p wurden bei Schleimhautläsionen gefunden, die sich anschließend zu einem Karzinom fortentwickelt haben. Weil aber nicht alle Läsionen mit diesen genetischen Alterationen fortschreiten, spielen zusätzliche Chromosomenverluste,

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chromosomale Polysomien und p53-Protein-Expression ebenfalls eine Rolle. [204, 306] Ebenso sagen die suprabasale Expression von p53-Protein und das Vorkommen von Zellen mit abnormem DNA-Gehalt – selbst beim Fehlen eindeutiger morphologischer Epithelveränderungen − eine maligne Umwandlung voraus. [82, 344]

DNA/RNA-Expressionsprofile als Prognosefaktoren DNA-Alterationen und RNA-Expressionsprofile könnten bei der Unterscheidung von Patienten mit einem SCC der Kopf- und Halsregion mit und ohne Lymphknoten-Metastasen von Nutzen sein und auf diese Weise die Zahl der elektiven Neck dissections bei N0-Patienten vermindern. Erste Daten zu diesem Thema liegen vor, ihre Anwendung im Rahmen des Patienten-Management steht jedoch noch aus. [81, 148]

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Kapitel 2

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

2

Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   48

HIV-korrelierte Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Embryologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  48

Mittellinien-Granulome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Anatomie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   48

Wegener’sche Granulomatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Histologie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   48

Lepromatöse Lepra  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Akute und chronische Rhinosinusitis  . . . . . . . . . . . . . . . . .   49

Tuberkulose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Virusinfektionen („common cold“)  . . . . . . . . . . . . . . . . .  49

Sarkoidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Bakterielle Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  49

Rhinosklerom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   54

Allergische Rhinitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   49

Leishmaniose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Atrophische Rhinitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   49

Kokainmissbrauch  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Hypertrophische Rhinitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   49

Lokale Steroidinjektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Nichteitrige chronische Sinusitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   49

Benigne epitheliale Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Sinunasale Polypen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   50

Sinunasale Papillome   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Allergische Polypose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   50

Plattenepithel-Papillom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Polypose bei Mukoviszidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   50

Exophytisches Papillom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   55

Polypose bei immotile cilia-Syndrom   und beim Kartagener-Syndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   50

Invertiertes Papillom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   56

Antrochoanale Polypen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   51 Sinunasale hamartomatöse und teratoide Läsionen  . . . . .   51 Hamartome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   51 Teratoide Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   51 Pseudotumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   51 Mukozele  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   51 Hämatom in Organisation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   52 Amyloidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   52 Myosphärulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   52 Eosinophile angiozentrische Fibrose   . . . . . . . . . . . . . . .   52 Heterotopes Gehirngewebe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   52 Pilzerkrankungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   53 Aspergillose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   53 Mukormykose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   53 Rhinosporidiose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   53

Onkozytäres Papillom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   57 Adenome vom Speicheldrüsentyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   57 Hypophysenadenome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   57 Benigne sinunasale Weichteiltumoren  . . . . . . . . . . . . . . . .   58 Hämangiome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   58 Hämangioperizytom (Glomangioperizytom)  . . . . . . . .   58 Solitärer fibröser Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   58 Desmoid-Fibromatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   59 Fibröses Histiozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   59 Leiomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   59 Schwannom und Neurofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   59 Meningiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   60 Paragangliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   60 Juveniles Angiofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   60 Maligne sinunasale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   60

48

Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi Verhornendes Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . . . .   62

2

Zylinderzellkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   62 Sinunasales undifferenziertes Karzinom  . . . . . . . . . . . .   64 Kleinzelliges (neuroendokrines) Karzinom   . . . . . . . . .   65

  Low-grade-Adenokarzinome vom Nicht-Speicheldrüsentyp   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   72 Low-grade-Adenokarzinome vom Speicheldrüsentyp    72 Sinunasale maligne Lymphome   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   73 Extramedulläres Plasmozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   74

Primäres sinunasales undifferenziertes Karzinom   vom Nasopharynxtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   66

Fibrosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   74

Malignes Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   66

Malignes fibröses Histiozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   74

Olfactorius-Neuroblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   68

Leiomyosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   74

Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)  . . . . . . .   69

Rhabdomyosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   75

Sinunasale high-grade-Adenokarzinome   . . . . . . . . . . .   70

Maligner peripherer Nervenscheidentumor  . . . . . . . . .   75

Adenokarzinom vom intestinalen Typ (ITAC)  . . . . . .   70

Sinunasales Teratokarzinosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   75

High-grade-Adenokarzinome vom Speicheldrüsentyp    71

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  76

Sinunasale low-grade-Adenokarzinome  . . . . . . . . . . . . .   72

Einführung Embryologie Die Gesichtsmitte (der Bezirk zwischen Oberlippe und Stirn) entwickelt sich zwischen der 4. und 8. Schwangerschaftswoche. [220] Der Stirnfortsatz bildet sich währen der 4. postovulatorischen Woche, aus ihm gehen die oberen und mittleren Anteile des Gesichts hervor. Die Oberkiefer- und Nasenwülste entwickeln sich unterhalb des Stirnfortsatzes. Am Ende der 4. Woche bilden zwei oberflächliche Verdickungen der Nasenwülste die Riechplakoden, die ektodermaler Herkunft sind und aus denen der Epithelbelag der Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen hervorgeht. Die Plakoden stülpen sich ein und bilden die Riechgruben, aus denen die vorderen Choanen (Nasenlöcher) und weniger oberflächlich die primitiven hinteren Choanen entstehen. Die medialen Nasen- und Stirnfortsätze bilden das Nasenseptum, die Stirnknochen, Nasenknochen, die SiebbeinzellenKomplexe und die oberen Schneidezähne. Die lateralen Nasen- und Oberkieferfortsätze vereinigen sich zur Bildung des Philtrum und der Columella. Das knorpelige Nasenskelet bildet sich während der 7. und 8. postovulatorischen Woche tief unterhalb der Nasen- und Stirnbeinknochen aus dem Chondrocranium. Die Nasennebenhöhlen entwickeln sich in der 6. Fetalwoche aus den lateralen Nasenwänden, und ihr Wachstum setzt sich nach der Geburt während des gesamten Kindes- und Jugendalters fort.

Anatomie Die Nasenhöhlen werden durch das Nasenseptum voneinander getrennt. Ihr Dach wird von der kribriformen Siebbeinplatte, ihr Boden vom harten Gaumen gebildet. [262] Die seitlichen Wände haben je drei Muscheln (Conchae) und drei horizontale Nasengänge (Meati) auf jeder Seite. Der Tränennasengang öffnet sich in den unteren Meatus, während der mittlere Meatus die Stirnhöhle, die vorderen Siebbeinzellen und die Kieferhöhlen drainiert. Unter der oberen Muschel liegt der Recessus sphenoethmoidalis mit den Öffnungen der Keilbeinhöhle und der hinteren Siebbeinzellen. Jede Nasenhöhle kommuniziert hinten durch die Choanen mit dem Nasopharynx. Die Nasennebenhöhlen sind eine Gruppe von Höhlenbildungen innerhalb der entsprechenden kraniofazialen Knochen (Oberkiefer, Keilbein, Siebbeinzellen, Stirnbein), die mit den Nasenhöhlen jeweils über ein Ostium kommunizieren.

Histologie Der Nasenvorhof ist von verhornendem Plattenepithel ausgekleidet, das in Höhe des Limen nasi schrittweise in kubisches oder Zylinderepithel und danach in respiratorisches Flimmerepithel übergeht, das den größten Teil der Nasenhöhle mit Ausnahme des Daches und alle Nasennebenhöhlen bedeckt. [262] Zahlreiche Becherzellen sind in das respiratorische Epithel eingestreut.

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Die Lamina propria enthält einige seromuköse Drüsen, Lymphozyten, Monozyten und ein gut entwickeltes Gefäßnetz, das im unteren und mittleren Muschelbereich besonders hervortritt. Das Riechepithel besteht vorwiegend aus zylindrischen nichtzielentragenden Sustentakularzellen mit eingestreuten bipolaren sensorischen Neuronen und Basalzellen.

Akute und chronische Rhinosinusitis

Kapitel 2

den. Dies löst eine Degranulation der Mastzellen aus und setzt Entzündungsmediatoren wie Histamin der Typ I- Hypersensitivitätsreaktion frei, wodurch es zur Rhinorrhö und obstruierender Schleimhautschwellung der Nase kommt. Mikroskopisch zeigt die Nasenschleimhaut zahlreiche Eosinophile, reichlich Plasmazellen und manchmal eine erhöhte Zahl von Mastzellen. Das respiratorische Epithel enthält vermehrt Becherzellen, und die in der akuten Phase zerstörte Basalmembran erscheint in der chronischen Phase beträchtlich verdickt.

Virusinfektionen („common cold“) Die infektiöse Rhinitis ist in typischer Weise viraler Natur und wird oft als „common cold“ bezeichnet. Sie ist häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen, und die am häufigsten identifizierten Erreger sind das Rhinovirus, Myxovirus, Coronavirus und Adenovirus. [67, 272] Die Schleimhautschwellung kann zur Obstruktion eines Sinus-Ostiums führen, was eine sekundäre bakterielle Infektion (akute bakterielle Sinusitis) zur Folge hat. Histologisch sieht man ein deutliches Ödem und ein unspezifisches gemischtes entzündliches Infiltrat in der Lamina propria.

Bakterielle Infektionen Die bakterielle Rhinosinusitis folgt gewöhnlich einer viralen Infektion oder allergischen Rhinitis und ist zumeist durch Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis bedingt. [11, 34] Die Lamina propria enthält dann ein dichtes granulozytäres Infiltrat. Die akute bakterielle Rhinosinusitis klingt gewöhnlich unter Antibiotika-Therapie ab. Komplikationen sind selten, können aber zu einem kontinuierlichen Übergreifen der Infektion auf die Orbita und das Zentralnervensystem führen.

Allergische Rhinitis Die allergische Rhinitis („Heufieber“) ist Teil des erblichen Atopie-Syndroms, zu dem auch das atopische Ekzem und Asthma gehören. Bei der allergischen Rhinitis werden mit der Luft übertragene Partikel wie Gräserpollen, Schimmelpilze und tierische Allergene auf der Nasenschleimhaut abgelagert und verursachen eine akute und schließlich chronische Reaktion. Die Allergene verbinden sich mit den von den Plasmazellen der Nasenschleimhaut erzeugten IgE-Antikörpern, die sich an die Fc-Epsilon-Rezeptoren auf den Mastzellen bin-

Atrophische Rhinitis Die atrophische Rhinitis ist eine chronische Entzündung der Nasenschleimhaut unbekannter Ätiologie. Sie ist charakterisiert durch eine fortschreitende Atrophie der Nasenschleimhaut und eine starke Sekretion mit foetidem Geruch und Krustenbildung. [179] Zahlreiche Faktoren können in die Pathogenese involviert sein, einschließlich chronischer bakterieller Infektionen und Nährstoffmangel. Die Häufigkeit hat im letzten Jahrhundert beträchtlich abgenommen, und heute sind die meisten Fälle Sekundärfolge von Traumen, chirurgischen Eingriffen, granulomatösen Erkrankungen, Infektionen oder einer Strahlenexposition. [179] Histologisch findet man ein unspezifisches chronisches entzündliches Infiltrat, eine Plattenepithelmetaplasie des Oberflächenepithels und der Drüsenausführungsgänge sowie eine Atrophie der mukoserösen Drüsen. [1, 69]

Hypertrophische Rhinitis Diese Bezeichnung wird auf einen Zustand unbekannter Ätiologie angewandt, der durch eine Verdickung der sinunasalen Schleimhaut infolge chronischer entzündlicher Erkrankungen charakterisiert ist. [28, 71] Häufig haben diese Patienten einige Nasennebenhöhlen-Operationen hinter sich, jedes Mal mit nur begrenztem Erfolg und anschließendem Rezidiv. Oft ist die Krankheit mit einer rezidivierenden Nasenpolypose assoziiert.

Nichteitrige chronische Sinusitis Die chronische Sinusitis ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung, die aus einer persistierenden akuten Entzündung oder aus wiederholten Episoden einer

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akuten oder subakuten Sinusitis hervorgeht. Gewöhnlich finden sich begünstigende Faktoren wie enge Sinusostien, wiederholte Episoden einer banalen Erkältung, eine Allergie oder eine akute Sinusitis mit Obstruktion der Sinusostien, eine Verminderung der Zilienaktivität (immotile cilia-Syndrom) oder eine Zystische Fibrose. Die beobachteten mikroskopischen Schleimhautveränderungen sind variabel und schließen eine Verdickung der Basalmembran, eine Becherzellhyperplasie, ein wechselnd starkes Ödem, eine zumeist lymphoplasmazelluläre Entzündung und polypoide Schleimhautveränderungen ein. [243]

Sinunasale Polypen

Abb. 2.1a  Allergischer Polyp mit deutlichem Stromaödem und dichter Infiltration durch Eosinophile

Allergische Polypose Allergische sinunasale Polypen bestehen im Wesentlichen aus myxoidem ödematösem Gewebe mit Pseudozysten, die eine eosinophile eiweißreiche Flüssigkeit und Entzündungszellen enthalten. [115] Sie werden von respiratorischem Epithel bedeckt, das eine Ulzeration, Becherzellhyperplasie, Plattenepithelmetaplasie und Verdickung der Basalmembran zeigen kann (Abb. 2.1a). Auch seromuköse Drüsen und schleimhaltige Zysten kommen vor. In einigen Fällen findet sich eine epitheliale Dysplasie. Die Behandlung mit intranasaler Applikation von Steroiden oder anderen öligen Medikamenten kann zu einer Granulombildung führen. Atypische Fibroblasten mit reichlich Zytoplasma, unscharfen Zellgrenzen und großen pleomorphen Kernen finden sich bei einem kleinen Teil der Fälle, [184] die am häufigsten in der Nähe von Blutgefäßen (Abb. 2.1b) oder nahe der Epithel­ oberfläche auftreten. Derartige Stromaatypien sind ein reaktives Phänomen und dürfen nicht mit einem Sarkom verwechselt werden. Die Polypen entstehen am häufigsten in den Siebbeinzellen und im oberen Teil der Nasenhöhle.

Polypose bei Mukoviszidose Nasenpolypen bei der Mukoviszidose zeigen mit eingedicktem schleimigem Material gefüllte zystische Drüsen, die von einer verdickten Basalmembran umgeben werden. [22, 190] Einige Polypen haben infektiöse oder chemische Ursachen. Das histologische Bild der Nasenpolypen korreliert nicht immer mit ihrer Ätiologie.

Abb. 2.1b  Atypische Fibroblasten in einem entzündlichen allergischen Polypen: vergrößerte Fibroblasten mit bizarren Kernen und gelegentlichen prominenten Nukleoli, eingestreut in das Granulationsgewebe

Polypose bei immotile cilia-Syndrom und beim Kartagener-Syndrom Das immotile Cilia-Syndrom (oder die primäre ziliare Dyskinesie) ist eine genetische Erkrankung, die die Bewegung der Flimmerhärchen beeinträchtigt und zu Atemwegsinfektionen und männlicher Infertilität führt. Mit ihm kann ein Situs inversus verknüpft sein (Kartagener-Syndrom). Ungefähr 15% der Patienten entwickeln Nasenpolypen, die histologisch von anderen Nasenpolypen nicht unterscheidbar sind. Ultrastrukturelle Untersuchungen der Nasenbiopsien sind erforderlich, um die Veränderungen der Zilien-Architektur zu erfassen. [178]

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Antrochoanale Polypen Antrochoanale Polypen entstehen in der Kieferhöhle und dehnen sich in den mittleren Meatus hinein aus, um hinten durch die ipsilaterale Choane auszutreten. [106] Histologisch zeigen sie in typischer Weise ein prominentes fibröses Stroma, das dickwandige Blutgefäße umgibt. [7] Zusätzlich können verstreut liegende vergrößerte Stromazellen mit hyperchromatischen Kernen auftreten. [236]

Sinunasale hamartomatöse und teratoide Läsionen Hamartome Sinunasale Hamartome sind benigne polypoide Läsionen mit gut entwickelten verzweigten Drüsen und/oder einem Stroma mit variabler Beteiligung verschiedener mesenchymaler Komponenten. [267] Diese Läsionen können aus einer ausufernden hyperplastischen Reaktion im Zusammenhang mit einem entzündlichen Polypen hervorgehen. Wenn die Drüsen hauptsächlich von respiratorischem Flimmerepithel bedeckt werden, heißt die Läsion „Adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels“ (Abb. 2.2a). Wenn die Drüsenkomponente aus seromukösen Drüsen besteht, bezeichnet man sie als „glanduläre Hamartome“ (Abb. 2.2b). „Mesenchymale Hamartome“ sind durch das Vorherrschen von Skeletmuskulatur oder anderen mesenchymalen Elementen ausgezeichnet.

Abb. 2.2a  Adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels: drüsenähnliche Spalten, ausgekleidet von respiratorischem Epithel und umgeben von fibrösem Stroma

Kapitel 2

Teratoide Läsionen Dermoidzysten der Nase stellen 5,5−12% dieser Veränderungen in der Kopf- und Halsregion. Mehr als die Hälfte wird bei Kindern unter sechs Jahren beobachtet, und ungefähr ein Drittel ist bei der Geburt vorhanden. Sie entstehen am häufigsten in der Nasenbrücke und immer in der Mittellinie. [33, 63, 88, 255, 279] Mikroskopisch werden Dermoidzysten von reifem verhornendem Plattenepithel ausgekleidet und enthalten in der Zystenwand Hautanhangsgebilde, aber keine entodermalen Strukturen. Das Lumen ist angefüllt mit käseartigem, gelb-weißem Material. Die Dermoidzyste wird von dem sehr seltenen Teratom durch die begrenzte Vielfalt der Gewebetypen und das Fehlen entodermaler Komponenten abgegrenzt. [100] Dermoidzysten der Nase müssen auch von Enzephalozelen unterschieden werden. Haarpolypen („behaarte Polypen“, hairy polyps) sind in der Nase unbekannt. Epidermale Einschlusszysten enthalten keine Adnexe.

Pseudotumoren Mukozele Die Mukozele ist eine schleimgefüllte Zyste, die sich als Ergebnis eines Ostiumverschlusses in einer Nebenhöhle entwickelt. Am häufigsten beruht sie auf einer Infektion, kann aber auch Traumafolge oder kongenital entstanden sein. [109] Retiniertes Sekret erzeugt eine Erweiterung der Nebenhöhle mit Knochenarrosion. Am häufigsten

Abb. 2.2b  Glanduläres Hamartom: reichlich noduläre Ansammlungen modifizierter seromuköser Drüsen, gestützt von einem leicht ödematösen Stroma

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kommen die Mukozelen in der Stirn- und Keilbeinhöhle vor. Mikroskopisch werden sie von respiratorischem Epithel mit ausgeprägter Becherzellhyperplasie ausgekleidet. [158, 185] Die Expansion der Zyste kann eine Atrophie und Metaplasie des Epithels verursachen.

Hämatom in Organisation Ein Hämatom in Organisation, das auch als „Cholesteringranulom“ oder „Rhinitis caseosa“ bezeichnet wird, ist zumeist das Ergebnis einer okkulten submukösen Blutung in die Kieferhöhle infolge eines externen Traumas oder einer Zahnextraktion. [147] Die Auflösung des Hämatoms erzeugt Cholesteringranulome und eine Fibrose, wodurch eine Fremdkörperreaktion vorgetäuscht wird.

Amyloidose

 

Die Läsion findet sich gewöhnlich nach vorangegangenen Operationen. [145] Die Kügelchen gelten heute als Extravasate, d. h. als Erythrozyten, die aus den Gefäßen ausgetreten sind und durch Interaktion mit traumatisiertem Fett, mit Salben auf Paraffingrundlage sowie durch den bei chirurgischen Maßnahmen verwendeten Verbandmull alteriert sind.

Eosinophile angiozentrische Fibrose Die eosinophile angiozentrische Fibrose ist eine seltene, chronische, gutartige, idiopathische Veränderung der oberen Atemwege, die vorwiegend bei erwachsenen Frauen vorkommt. [215, 249] Anfangs ist das histologische Bild gekennzeichnet durch eine nichtnekrotisierende eosinophile Vaskulitis der Kapillaren und Venolen der sinunasalen Schleimhaut, begleitet von einem entzündlichen Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen, Histiozyten und vereinzelten Neutrophilen. [215] Die Spätveränderungen sind durch eine obliterative perivaskuläre zwiebelschalenähnliche Fibrose charakterisiert, während das entzündliche Infiltrat an Dichte abnimmt und Eosinophile vorherrschen. [215] Die Differenzialdiagnose umfasst reaktive Veränderungen der sinunasalen Mukosa wie die Wegener’sche Granulomatose, das Churg-Strauss-Syndrom, die Kimura’sche Krankheit und die angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie.

Eine isolierte Amyloidablagerung in der sinunasalen Schleimhaut ist selten, die englischsprachige Literatur enthält nur etwa 20 Fälle. [181, 259] Makroskopisch erscheint die Läsion als krümelige tumorähnliche Masse, die zu Blutungen tendiert. Histologisch findet sich eine Ablagerung von intensiv eosinophilem Material im Stroma, um die Blutgefäße und um die Ausführungsgänge der mukoserösen Drüsen herum, häufig assoziiert mit einer diffusen chronischen Entzündung und granulomatösen Fremdkörperreaktion. Heterotopes Gehirngewebe Bei Kongorotfärbung erscheint das Amyloid orange, und im polarisierten Licht doppelbrechend apfelgrün. Bei der Identifikation des abgelagerten Amyloid-Typs kann die Diese Läsion findet sich am häufigsten bei Kleinkindern und ist gewöhnlich das Ergebnis einer kongenitalen AnImmunhistochemie hilfreich sein. omalie, die als Variante einer Meningoenzephalozele angesehen wird. [136, 197] Gebräuchliche Synonyma sind gliöse Heterotopie und nasales Gliom, obgleich die Myosphärulose Letztere eine Fehlbezeichnung darstellt. Die Läsion entsteht am häufigsten im Bereich der Nasenbasis oder im Die Myosphärulose ist charakterisiert durch das Vor- oberen Teil der Nasenhöhle und kann makroskopisch pokommen zystenähnlicher Hohlräume, die von abge- lypoid erscheinen. flachten Histiozyten ausgekleidet werden und grupMikroskopisch besteht sie meist aus einem Gemisch penförmig gelagerte bräunliche Kügelchen enthalten, von Astrozyten, Gliafasern und fibrösem Bindegewebe. die an Pilze erinnern. [199, 218, 231] Sie liegen lose Nicht selten kommen vielkernige Gliazellen vor. Einige verteilt oder innerhalb von sackförmigen Gebilden, die Gliazellen können große Kerne besitzen und an Nervenaus lichtbrechenden Membranen bestehen. Die bräun- zellen erinnern. Die immunhistochemische Reaktion für lichen Kügelchen färben sich nicht mit der PAS- oder saures Gliafaserprotein (GFAP) hilft bei der Diagnose. Gomori-Methaminsilberfärbung, und ihre Morpholo- Gelegentlich sind einige echte Nervenzellen oder selbst gie entspricht nicht irgendeinem bekannten Pilz. [229] ependymale Elemente nachweisbar. Mitosen finden sich Sie liegen innerhalb von fibrösem Granulationsgewebe, nicht. das eine Fremdkörperreaktion aufweist.

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Kapitel 2

Pilzerkrankungen Aspergillose Die Aspergillose wird von Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger und sonstigen Aspergillus-Species verursacht. Bei der PAS- oder Gomori-Methaminsilberfärbung erscheinen die Pilze als dichotom verzweigte septierte Hyphen von 6−8 µm Breite. Die Aspergillose kann als nichtinvasive Krankheit vorkommen, wobei eine Nebenhöhle eine Ansammlung von Pilzhyphen enthält (Pilzball) (Abb. 2.3a). Die invasive Aspergillose sieht man am häufigsten bei immungeschwächten Patienten, assoziiert mit einer destruierenden Entzündung der si- Abb. 2.3a  Sinunasales Aspergillom: dicht gelagerte verzweigte nunasalen Gewebe. [224] Die Krankheit kann auch als Hyphen von Aspergillus, die einen Pilzball bilden (Gomori-Meeine allergische muzinöse Sinusitis auftreten, bei der die thenamin-Silberfärbung) Nebenhöhlen eingedickte Schleimmassen mit reichlich Eosinophilen, Charcot-Leyden Kristallen (Abb. 2.3b), nekrotischem Zellschutt und spärlichen Pilzhyphen (Abb. 2.3c) enthalten. [137, 173] Die Nebenhöhlenschleimhaut zeigt entzündliche Veränderungen ohne Pilzinvasion.

Mukormykose Die Mukormykose wird durch Pilze der Klasse Zygomycetes und der Ordnung Mucorales verursacht. [73] Die häufigsten Spezies, die eine sinunasale Infektion verursachen, sind Rhizopus arrhizus und Rhizopus oryzae. Die Infektion ist üblicherweise opportunistisch und verursacht bei schlecht eingestellten Diabetikern und immungeschwächten Patienten eine rasch fortschreitende Krankheit. Bei PAS- oder Gomori-Methaminsilberfärbung zeigen die Pilze in den Schnittpräparaten 10−20 µm breite, nicht septierte Hyphen, die sich gewöhnlich rechtwinklig verzweigen. Der Pilz tendiert dazu, Blutgefäße zu infiltrieren und eine Thrombose zu erzeugen. Die betroffenen Gewebe können eine Koagulationsnekrose und Blutungen aufweisen.

Abb. 2.3b  Sinunasale allergische Muzinose: dichte Ansammlungen eosinophiler Leukozyten zwischen Schleimseen. In der Mitte ein Charcot-Leyden’scher Kristall

Rhinosporidiose Die Rhinosporidiose wird durch den Endosporen bildenden Pilz Rhinosporidium seeberi verursacht. Die Läsionen sind polypoid und kommen hauptsächlich in der Nasenhöhle vor. [21, 162] Sie sind durch das Vorkommen dickwandiger Sporenbehälter (Sporangien) mit einem Durchmesser von 50−350 µm und zahlreichen Muzikarmin-positiven Sporen gekennzeichnet. Beglei-

Abb. 2.3c  Allergische Pilz-Sinusitis: spärliche Pilzhyphen, die sich erst bei sorgfältiger Suche in einem Schleimsee finden (Gomori-Methenamin-Silberfärbung)

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tet werden sie von einer schweren chronischen entzündlichen Reaktion mit gelegentlichen Eiterherden und einer riesenzelligen Fremdkörperreaktion.

HIV-korrelierte Infektionen Sinunasale Infektionen sind bei HIV-Patienten häufig, oft asymptomatisch und neigen zum Rezidiv oder zur Resistenz. [282] Sie sind die Folge verschiedener Pathogene einschließlich des Zytomegalievirus, [165] von Staphylococcus aureus, von Pilzen (Aspergillus) [171] und Parasiten (Microsporidium, Kryptosporidium) [66].

Mittellinien-Granulome Wegener’sche Granulomatose Die Wegener’sche Granulomatose ist eine immunologisch verursachte entzündliche Erkrankung, gekennzeichnet durch eine granulomatöse Vaskulitis der oberen und unteren Atemwege in Verbindung mit einer Glomerulonephritis. Variable Grade einer disseminierten Vaskulitis, die sowohl kleine Arterien als auch kleine Venen beteiligt, können ebenfalls auftreten. Die Veränderungen im oberen Respirationstrakt sind ulzerös-destruktiv und treten gewöhnlich in der Nasenhöhle und in den Nasennebenhöhlen auf. Die Kennzeichen der Wegener’schen Granulomatose sind landkartenförmige Nekrosen, umgeben von palisadenförmig angeordneten Histiozyten, Granulomen und verstreuten Riesenzellen, ferner eine Vaskulitis mit fibrinoider Nekrose oder einer Infiltration der Gefäßwände durch Entzündungszellen, neutrophile Mikroabszesse und eine gemischtzellige entzündliche Infiltration mit wechselnd starker Fibrose. [57, 166] Färbungen für säurefeste Bakterien und Pilze sind negativ. Zytologische Atypien fehlen. In kleinen Biopsien (Probeexzisaten) ist das klassische histologische Bild der Wegener’schen Granulomatose oft nicht vorhanden. Für die Frühdiagnose sind wiederholte Biopsien und klinische Angaben von Bedeutung. Die Krankheit kann in der Frühphase auf den oberen Respirationstrakt beschränkt sein. Ein hoher Prozentsatz der Patienten entwickelt cANCA. Für weitere Einzelheiten siehe Kapitel 3.

Lepromatöse Lepra Am häufigsten tritt die lepromatöse Lepra in den Nasenhöhlen auf. [101] Sie ist gekennzeichnet durch noduläre

 

Ansammlungen von Schaumzellen (Leprazellen), die bei der Ziehl-Neelsen-Färbung zahlreiche säurefeste Bakterien (Mycobacterium leprae) enthalten. Die tuberkuloide Lepra ist dagegen durch nicht verkäsende Granulome und die indeterminierte Lepra durch eine unspezifische chronisch-entzündliche Reaktion charakterisiert. Bei diesen Typen sind säurefeste Bakterien nur selten nachweisbar.

Tuberkulose Die Tuberkulose der Kopf- und Hals-Region ist nicht häufig, und die Beteiligung der Nase ist selten. In den meisten Fällen tritt sie als sekundäres Ereignis nach einer Lungentuberkulose auf. [232] In den meisten Fällen findet sich ein Polyp des Nasenseptums oder eine ulzerierte granuläre Läsion. Eine intrakranielle Ausbreitung kann zur klinischen Fehldiagnose eines malignen Tumors führen. [19] Mikroskopisch finden sich verkäsende riesenzellhaltige Granulome, in denen gelegentlich säurefeste Stäbchen nachweisbar sind. Die endgültige Diagnose wird durch die Isolierung von Mycobacterium tuberculosis aus bioptisch gewonnenem Gewebe gestellt.

Sarkoidose Die Sarkoidose ist eine chronische granulomatöse Multisystemerkrankung, die die Lunge und die Schleimhaut der oberen Atemwege bevorzugt. Die sinunasale Schleimhaut ist nur selten beteiligt, und die meisten Patienten leiden an einer generalisierten Krankheit. [143] Mikroskopisch finden sich in der Schleimhaut einzelne nichtverkäsende Granulome, die hauptsächlich aus epitheloiden Histiozyten mit vielkernigen Riesenzellen und einem peripheren Saum aus Lymphozyten aufgebaut sind. Färbungen für säurefeste Bakterien sind negativ. Die Differenzialdiagnose schließt andere granulomatöse Erkrankungen (Tuberkulose, Lepra, Wegener’sche Granulomatose und Cholesteringranulom) ein. [57]

Rhinosklerom Das Rhinosklerom wird von Klebsiella rhinoscleromatis hervorgerufen, einem gekapselten Gram-negativen Bazillus. [21] Große knotige tumorähnliche Massen finden sich in der Nasenhöhle und weniger häufig in anderen Teilen des oberen Respirationstrakts. Sie enthalten große Makrophagen mit reichlich hellem oder vakuolisiertem Zytoplasma (Mikulicz-Zellen). Der Erreger kann mit der

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Warthin-Starry-Färbung oder durch die immunhistochemische Reaktion für Klebsiella-Kapsel-Antigen identifiziert werden. Man findet eine dichte Infiltration mit chronischen Entzündungszellen, hauptsächlich Plasmazellen, die zahlreiche Russell-Körper enthalten.

Leishmaniose Die Leishmaniose der Nasenregion imponiert in den Mittelmeerländern meist in Form der Orientbeule, die durch Leishmania tropica verursacht wird. In Zentralund Südamerika sieht man meistens die Form der mukokutanen Leishmaniose, die durch Leishmania brasiliensis verursacht wird. [153, 198] Der zu den Protozoen gehörende Parasit findet sich im Zytoplasma der Histiozyten oder extrazellulär, misst 1,5 bis 3 µm im maximalen Durchmesser und hat einen Kern und einen stabförmigen Kinetoplasten, der sich mit der Giemsa-Färbung positiv darstellt. In Giemsa-gefärbten Ausstrichen von Exsudaten oder in Abstrichpräparaten ist er leichter nachzuweisen als in Paraffinschnitten. Die Veränderungen, die in der Nasenschleimhaut und in der Gesichtshaut auftreten, sind mit einer chronischen entzündlichen Reaktion und Granulombildung verknüpft. Bei der Orientbeule sind sie im Allgemeinen umschrieben und bilden sich von selbst zurück, bei der mukokutanen Leishmaniose verhalten sie sich deutlich destruktiv.

Kapitel 2

Material vor. Zum Ausschluss von Mikroorganismen sind Spezialfärbungen erforderlich.

Benigne epitheliale Tumoren Sinunasale Papillome Sinunasale Papillome können in Plattenepithelpapillome des Nasenvorhofs und Nasenschleimhaut-Papillome der Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen unterteilt werden. [121] Die Ersteren werden von Epithel der Hautoberfläche, die Letzteren von gut differenziertem respiratorischem Epithel der Nasenschleimhaut (das im Englischen auch als Schneiderian membrane bezeichnet wird) bedeckt. Letztere umfassen drei histopathologische Typen: exophytisch, invertiert und onkozytär. Die histopathologischen Eigenschaften, die eine eindeutige Unterscheidung dieser drei Typen von Nasenschleimhaut-Papillomen erlauben, sind gut dokumentiert. [174] Die Typen 6 und 11 des humanen Papillomvirus (HPV) sind in die Ätiopathogenese der exophytischen Papillome involviert, nicht jedoch in diejenige der beiden anderen Varianten der Nasenschleimhaut-Papillome. [35, 89, 128] Alle untersuchten onkozytären Papillome waren HPV-negativ. [35, 128, 222]

Plattenepithel-Papillom Kokainmissbrauch Kokainmissbrauch kann mit einer schweren nekrotisierenden Entzündung der Nasenschleimhaut einhergehen. [226] Endoskopisch sieht man eine Atrophie der unteren und mittleren Muschel und eine Ulzeration des Nasenseptums. Histologisch finden sich akute und chronische entzündliche Veränderungen, eine Vaskulitis ist jedoch nur minimal entwickelt oder fehlt, Granulome können vorkommen. Die Läsion kann mit einer Wegener’schen Granulomatose verwechselt werden.

ICD-O: 8052/0

Plattenepithel-Papillome sind im Nasenvorhof lokalisiert und werden von verhornendem geschichtetem Plattenepithel der Hautoberfläche bedeckt. [122] Sie sind exophytisch und bestehen aus einer verbreiterten Lage aus differenziertem Plattenepithel ohne Hinweis auf Atypien oder Mitosen, die durch das baumartig verzweigte bindegewebige Grundgerüst aus fibrovaskulärem Stroma gestützt wird. Man findet verschiedene Verhornungsgrade und entweder eine Hyperkeratose, Parakeratose oder beide Veränderungen. Diese Papillome sind gutartig und rezidivieren nach einfacher Exzision nur selten. Ihre wichtigste Differenzialdiagnose ist das exophytische Nasenschleimhaut-Papillom.

Lokale Steroidinjektionen Eine granulomatöse Läsion der nasalen Schleimhautmembranen wurde nach Injektionen von Steroidpräparaten beobachtet. [273] Man sieht eine zentrale Ablagerung von amorphem Material, das von Histiozyten und Fremdkörperriesenzellen umgeben wird. Gelegentlich kommen Partikel aus doppelbrechendem kristallinem

Exophytisches Papillom ICD-O: 8121/0

Epidemiologie. Das männliche Geschlecht ist bevorzugt. Die Patienten sind im Vergleich zu anderen Typen der Nasenschleimhaut-Papillome gewöhnlich jünger.

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Die exophytischen Papillome treten fast immer einseitig auf. [54] Eine Seitenbevorzugung fehlt, und doppelseitiges Vorkommen ist die Ausnahme.

 

Dieses alterniert mit zylindrischem respiratorischem Flimmerepithel und mit intermediärem oder Übergangsepithel (Abb. 2.4a). Diese Struktur ähnelt der embryonalen Entwicklung der Nasenschleimhaut. [241] Das Morphologie. Das exophytische Papillom, das auch als vielschichtige Epithel enthält in typischer Weise schleim„evertiertes“ oder „fungiformes“ Papillom bezeichnet bildende Zellen und schleimgefüllte Mikrozysten. Die Inwird, stellt makroskopisch einen einzelnen warzigen Tu- vagination der Schleimhaut führt zur Bildung scheinbar mor dar, der mit einem Durchmesser bis zu 1,5 cm am diskontinuierlicher Zellansammlungen, die tief unter häufigsten im Nasenseptum und nur sehr selten in den der epithelialen Oberfläche liegen; die Basalmembran lateralen Nasenwänden oder in den Nasennebenhöhlen ist jedoch intakt und steht in Kontinuität mit derjenigen des Oberflächenepithels. [227] vorkommt. [122] Mikroskopisch besteht der Tumor aus verzweigten Das invertierte Wachstum ist zwar das Kennzeipapillären Strukturen mit Papillen, die von geschich- chen des invertierten Papilloms, jedoch sind an der tetem, nichtverhornendem Plattenepithel bedeckt Oberfläche auch verschiedene Grade eines papillären sind, das mit intermediären oder Transitionalzellen so- Wachstums zu beobachten. [54] Die Oberfläche wird in wie respiratorischen Flimmerepithelien vermischt ist. charakteristischer Weise von respiratorischem Epithel Letztere enthalten eingestreute schleimsezernierende bedeckt, nichtsdestoweniger kommt gelegentlich auch Zellen. Im Plattenepithel findet sich nicht selten eine eine herdförmige Verhornung vor. [122] Die Basal- und Koilozytose. Wenn die darunter liegende Submukosa Parabasalzellschichten können einige reguläre Mitosen entfernt wird, finden sich in reichem Maße seromuzi- enthalten. Obgleich die Kerne geringe Unregelmäßignöse Drüsen. keiten und eine Hyperchromasie aufweisen, finden sich keine Störungen der Zellpolarität. Differenzialdiagnose. Die beiden wichtigsten DiffeGemeinsames Merkmal der invertierten Papillome renzialdiagnosen sind das invertierte Papillom und das ist ein reichlich entwickeltes ödematöses bindegeweonkozytäre Papillom. Beim exophytischen Papillom ist biges Stroma. Es enthält gewöhnlich Makrophagen und weder das invaginierte Wachstumsmuster des inver- Neutrophile, auch Eosinophile können vorhanden sein. tierten Papilloms noch das onkozytäre Zylinderepithel Dieses entzündliche Infiltrat kann auch zwischen den des onkozytären Papilloms nachweisbar. [174] Ein Zy- Epithelzellen, in den erweiterten Lichtungen der invalinderzellkarzinom lässt sich wegen des Fehlens von Aty- ginierten Krypten und in den zahlreichen Mikrozysten des respiratorischen Epithels vorkommen. Seromuzipien und einer Invasion leicht ausschließen. nöse Drüsen fehlen, aber oft sind verzweigte DrüsenTherapie, Prognose. Eine breite chirurgische Exzision gänge nachweisbar. Das Tumorwachstum erfolgt durch ist die beste Therapie der Wahl, um Rezidiven vorzu- Ausbreitung auf das benachbarte sinunasale Epithel. beugen. Rezidive treten in 20−40% der Fälle auf; diese Zahl ist geringer als beim invertierten Papillom. Eine Therapie, Prognose. Wenn der Tumor nur durch lokale maligne Umwandlung ist beim exophytischen Papillom chirurgische Exzision behandelt wird, kommt es in bis zu 75% der Fälle zum Rezidiv. Bei Tumoren der lateralen nahezu unbekannt. Nasenwand ist daher eine laterale Rhinotomie und mediale Maxillektomie anzuraten. [237] In ungefähr 10−15% der invertierten Papillome entInvertiertes Papillom wickelt sich ein Karzinom. [122, 212, 237] Das Karzinom kann zusammen mit dem invertierten Papillom an ICD-O: 8121/0 der Stelle dessen ursprünglicher Manifestation liegen, Lokalisation. Das invertierte Papillom ist der häufigste oder es kann sich später entwickeln. [122, 274] Nach Typ des Nasenschleimhaut-Papilloms. Es findet sich fast den Angaben von Michaels und Hellquist [172] entwiausschließlich in der Seitenwand der Nasenhöhle und in ckelt sich das Karzinom gewöhnlich nicht im Zuge eines Rezidivs des invertierten Papilloms. Das Vorkommen den Nasennebenhöhlen. [227] einer schweren Atypie oder deutliche VerhornungszeiMorphologie. Makroskopisch bieten die invertierten Pa- chen in einem invertierten Papillom sind stets suspekt pillome häufig ein polypoides Erscheinungsbild, aber sie auf eine maligne Transformation (Abb. 2.4b). Bei diesen unterscheiden sich von den Nasenpolypen des gewöhn- Fällen sollte die gesamte Probe gründlich untersucht lichen Typs durch ihre histologischen Merkmale. werden, um ein assoziiertes Karzinom auszuschließen. Mikroskopisch bestehen invertierte Papillome aus Die meisten assoziierten Karzinome sind plattenepitheinvaginierten Krypten, Strängen und Nestern, die von lialer Natur, [205] obgleich auch andere Typen wie ein nichtverhornendem Plattenepithel bedeckt werden. verruköses Karzinom vorkommen können. [193]

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Abb. 2.4a  Invertiertes Papillom: prominente eingestülpte Krypten, ausgekleidet von hyperplastischem respiratorischem Epithel und umgeben von ödematösem Bindegewebe

Onkozytäres Papillom ICD-O: 8121/1

Epidemiologie. Das onkozytäre Papillom, das auch als „Zylinderzellpapillom“ [227] bezeichnet wird, ist der seltenste Typ der Nasenschleimhaut-Papillome. Es stellt weniger als 5% aller sinunasalen Papillome. [18, 122, 174, 263] Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Doppelseitiges Auftreten ist nicht bekannt. Morphologie. Die Tumoren sind im Allgemeinen klein, nur gelegentlich sind sie einige Zentimeter groß. Sie bestehen aus exophytischen Papillen und endophytischen Einstülpungen, die von pseudogeschichteten oder vielschichtigen onkozytären Zylinderepithelien ausgekleidet werden. Die Zellen besitzen uniforme hyperchromatische Kerne und reichlich eosinophiles, gelegentlich granuläres Zytoplasma, das zahlreiche Mitochondrien enthält und eine positive Färbereaktion für das mitochondrale Enzym Cytochrom C-Oxidase aufweist. [59] Auch Becherzellen kommen vor. Das Oberflächenepithel weist gelegentlich Zilien auf. Gewöhnlich finden sich intraepitheliale Mikrozysten, die Schleim und neutrophile Granulozyten enthalten. Diese Mikrozysten sind größer als die Mikrozysten beim invertierten Papillom. Der Tumor erinnert aufgrund seines Entstehungsortes, der lateralen Nasenwand und der Kieferhöhle, an ein invertiertes Papillom. Verlauf, Prognose. Die Rezidivrate wird mit 36% angegeben. Sie ist damit geringfügig niedriger als beim invertierten Papillom. Die geringe Häufigkeit dieser Tumoren macht es schwierig, ihr tatsächliches malignes Potenzial zu bestimmen. Es scheint ähnlich demjenigen

Kapitel 2

Abb. 2.4b  Plattenepithelkarzinom, hervorgegangen aus einem invertierten Papillom: Reste benigner eingestülpter Krypten finden sich zwischen invasiven Plattenepithelsträngen

des invertierten Papilloms zu sein. [263] Gelegentlich finden sich eine atypische Hyperplasie und Veränderungen eines Carcinoma in situ (Abb. 2.5). Therapie. Die Therapie der Wahl besteht in der chirurgischen Exzision mit breiten Rändern. Als assoziierte Tumoren wurden das invasive Plattenepithelkarzinom, das high-grade-mukoepidermoide Karzinom und das undifferenzierte Karzinom beschrieben. [18, 122, 135, 266, 275]

Adenome vom Speicheldrüsentyp Das pleomorphe Adenom ist der häufigste gutartige Drüsentumor der sinunasalen Region. In den meisten Fällen entsteht es auf dem Nasenseptum, ferner im Bereich der lateralen Nasenwand oder auf den Muscheln. Ein Ausgang von der Kieferhöhle ist selten. Die Rezidivquote des sinunasalen pleomorphen Adenoms ist viel geringer als diejenige seines Gegenstücks in den großen Speicheldrüsen. [56, 110] Die Literatur enthält wenige Beispiele von sinunasalem Onkozytom, Myoepitheliom und Basalzellenadenom [27, 55, 103, 278] sowie einen Fall von sinunasalem Myoepitheliom, das nach verschiedenen Rezidiven in ein myoepitheliales Karzinom überging [9].

Hypophysenadenome Die seltenen Hypophysenadenome der sinunasalen Region kommen zumeist durch die Ausbreitung intrassellärer Tumoren zustande. Sehr selten gehen sie aus ekto-

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58

Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

 

2

Abb. 2.5  Onkozytäres Papillom mit atypischen Zellen: Papillen bedeckt von Zylinderepithelien mit häufig atypischen Kernen und mikrozystenbildendem onkozytärem Zytoplasma

Abb. 2.6  Hämangioperizytom: untereinander zusammenhängende dünnwandige Blutgefäße, umgeben von einförmigen Spindelzellen mit ovalen oder elongierten Kernen

pem Hypophysengewebe in der Keilbeinhöhle oder der Nasenhöhle hervor. Histologisch ähneln sie den Tumoren in der Sella. [61, 152]

(Abb. 2.6). Die Zellen können auch in Form kurzer, willkürlich angeordneter Bündel oder in dichter Lagerung angeordnet sein und komprimierte Kapillaren enthalten. Areale mit niedrigem Zellgehalt, myxoiden Veränderungen und Fibrose sind nicht ungewöhnlich. Die Tumorzellen liegen insgesamt außerhalb der Kapillaren, die von einer einzelnen Lage unauffällig erscheinenden Endothels ausgekleidet werden.

Benigne sinunasale Weichteiltumoren Hämangiome Hämangiome der oberen Atemwege können dem kapillären, kavernösen oder venösen Typ entsprechen. [90] Der häufigste Typ ist das kapilläre Hämangiom, das aus läppchenförmig angeordneten blutgefüllten Kapillaren besteht, die durch lockeres Bindegewebe voneinander getrennt sind. Die Läsion muss von Granulationsgewebe und von den Gefäßektasien beim M. Rendu-Weber-Osler abgegrenzt werden.

Hämangioperizytom (Glomangioperizytom)

Differenzialdiagnose. Dieses Bild, das sich in Retikulinfärbungen oder mit Anti-Kollagen IV-Antikörpern darstellen lässt, hilft, den Tumor differenzialdiagnostisch vom Angiosarkom zu unterscheiden. Die Unterscheidung von anderen hochvaskularisierten mesenchymalen Tumoren erfolgt gewöhnlich per exclusionen. Verlauf, Prognose. Die Hämangioperizytome der Nasenhöhle sind im Allgemeinen weniger aggressiv als diejenigen anderer Lokalisationen. Sie zeigen eine gleichmäßige Struktur mit minimaler Mitosefrequenz, tendieren aber nach der Entfernung zum Rezidiv und können selten metastasieren. [250]

ICD-O: 9150/1

Definition. Das Hämangioperizytom ist gekennzeichnet durch die Proliferation ovaler, polyedrischer oder spindelförmiger Zellen, die von Kollagentyp-IV-Fasern umhüllt werden und um Gefäßkanäle herum angeordnet sind, die von einer einzelnen Endothelzell-Lage ausgekleidet werden. Morphologie. Makroskopisch enthält der Tumor zahlreiche dünnwandige Blutgefäße. Mikroskopisch sind die typischerweise um die Blutgefäße herum angeordneten Tumorzellen einförmig groß mit gleichmäßigen ovalen oder elongieren Kernen und einem blassen Zytoplasma

Solitärer fibröser Tumor ICD-O: 8815/0

Der solitäre fibröse Tumor der Nase, der Nasennebenhöhlen und des Nasopharynx ist in den meisten Fällen eine benigne fibroblastäre Proliferation mit wechselndem Zellgehalt und wechselnder Vaskularisation (Abb. 2.7). Seine Eigenschaften decken sich mit denjenigen des solitären fibrösen Tumors der Pleura. [8, 169, 280] Die wichtigste Differenzialdiagnose betrifft das sinunasale Hämangioperizytom und das nasopharyngeale Angiofibrom.

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Kapitel 2

Leiomyom ICD-O: 8890/0

Abb. 2.7  Solitärer fibröser Tumor: Fibroblastenproliferation, Kollagenbildung und erweiterte Blutgefäße. Die Veränderungen sind identisch mit denjenigen des Gegenstücks in der Pleura

Das sinunasale Leiomyom ist ein seltener Tumor bei Erwachsenen, der bevorzugt die Nasenhöhlen betrifft und unspezifische Symptome einer Nasenobstruktion auslöst. [91] Sein morphologisches und immunhistochemisches Profil entspricht demjenigen der Leiomyome anderer Lokalisationen. Seine Herkunft aus Blutgefäßwänden wurde postuliert. Die Unterscheidung vom sinunasalen Leiomyosarkom beruht auf dem Fehlen von Atypien und Mitosen. Huang und Antonescu haben vorgeschlagen, eine Kategorie glatter Muskeltumoren mit unsicherer maligner Potenz abzugrenzen, die durch das Vorkommen von ein bis vier Mitosen pro 10 HPF gekennzeichnet sind und dazu tendieren, aggressiver als das Leiomyom zu verlaufen. [119]

Desmoid-Fibromatose ICD-O: 8821/1

Die Desmoid-Fibromatosen sind eine Gruppe nichtmetastasierender, nicht gekapselter Bindegewebsproliferationen, die zur lokalen Invasion und zum Rezidiv tendieren und selten in der sinunasalen Schleimhaut auftreten. [96] Mikroskopisch bestehen sie aus einander durchflechtenden Bündeln unauffälliger spindelzelliger Fibroblasten vor einem kollagenen oder myxoiden Hintergrund. Die wichtigste Differenzialdiagnose betrifft das Fibrosarkom und die reaktive Fibrose. Die Desmoid-Fibromatose des sinunasalen Trakts zeigt eine geringere Rezidivrate als die Desmoid-Fibromatosen in anderen Lokalisationen.

Fibröses Histiozytom ICD-O: 8830/0

Das benigne fibröse Histiozytom stellt sich makroskopisch als ein gelb-bräunliches Knötchen oder Polyp dar, der am häufigsten eine Obstruktion der Nase oder eine Blutung verursacht. [202] Er besteht mikroskopisch aus spindelförmigen Zellen, die ein storiformes Bild erzeugen und mit histiozytären Zellen und vielkernigen Riesenzellen durchsetzt sind. Die Differenzialdiagnose gegenüber anderen benignen sinunasalen Spindelzellproliferationen beruht hauptsächlich auf den immunhistochemischen Befunden. Das gutartige fibröse Histiozytom kann rezidivieren, falls es nur unvollständig entfernt wurde.

Schwannom und Neurofibrom ICD-O: 9560/0, 9540/0

Lokalisation, Klinik. Ungefähr 4% der Schwannome der Kopf- und Halsregion entstehen im sinunasalen Trakt [203] und präsentieren sich gewöhnlich als polypoide Läsionen in der Nasenhöhle und/oder einer Nasennebenhöhle. Sie erzeugen unspezifische Symptome einer Obstruktion, Kompression oder Ausbreitung in die umgebenden Strukturen. [203] Morphologie. Histologisch besteht der Tumor aus einförmigen elongierten wellenförmigen Spindelzellen mit eosinophilem Zytoplasma und ovalen Kernen. Gewöhnlich kommen im gleichen Tumor Bezirke vom AntoniTyp A und Antoni-Typ B vor, und eine Palisadenstellung der Kerne kann vorhanden sein. Beschrieben sind auch fokale degenerative Kernatypien, [108] während Mitosen fehlen oder nur spärlich vorkommen. Bekannt ist das Fehlen einer Tumorkapsel, wodurch scheinbar ein infiltratives Wachstum erzeugt wird. [36, 108] Immunhistochemisch ist das sinunasale Schwannom intensiv positiv für Protein S-100. [108] Differenzialdiagnose. Sie umfasst andere SpindelzellLäsionen der sinunasalen Mukosa wie das juvenile Angiofibrom, den solitären fibrösen Tumor und das Leiomyom. Besonderes Augenmerk verdient die Beurteilung zellreicher Schwannome mit vorherrschenden Antoni-Typ A-Arealen, die nicht mit malignen Spindelzelltumoren, einem Fibroleiomyosarkom, malignen peripheren Nervenscheidentumor und spindelzelligen Melanom verwechselt werden dürfen. Neurofibrome der sinunasalen Schleim-

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60

2

Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

haut sind gewöhnlich nicht mit dem v.RecklinghausenSyndrom assoziiert und imponieren als nichtgekapselte Läsionen aus einem Gemisch von Schwann’schen Zellen und Fibroblasten, die in ein überwiegend myxoides Stroma eingebettet sind. [117, 203] Die Überlappung der histologischen Veränderungen macht es bisweilen schwierig, ein Neurofibrom von einem Schwannom der sinunasalen Schleimhaut zu unterscheiden. Das Neurofibrom sollte weiterhin vom Myxom, das Protein S-100negativ ist, unterschieden werden.

Meningiom ICD-O: 9530/0

Meningiome des sinunasalen Trakts können direkt vom Zentralnervensystem her übergreifen oder aus ektopem extrakraniellem Gewebe hervorgehen. Obgleich sie insgesamt selten sind, sieht man sie häufiger in der Orbita, im Ohr und in der Haut der Kopf- und Halsregion als im sinunasalen Trakt. Histologisch ähneln sie den Meningiomen anderer Lokalisationen, wobei der meningotheliale Typ am häufigsten ist. Sinunasale Meningiome tendieren stärker als intrakranielle Meningiome dazu, bei jüngeren Patienten aufzutreten. [118, 204]

Paragangliom ICD-O: 8680/1

 

Mikroskopisch besteht er aus vaskulären und fibrösen Elementen in wechselndem Mengenverhältnis. Die Gefäße in den oberflächlichen Tumoranteilen sind hauptsächlich Kapillaren, von denen viele durch die zunehmende Stromafibrose komprimiert sein können. Dickwandige Gefäße ohne elastische Membranen und mit ungleichmäßigen, unvollständigen oder fehlenden Muskelschichten sowie fokaler Intimaverdickung sind gewöhnlich in den tieferen Anteilen des Tumors vorhanden. Diese Gefäße erinnern an solche, die normalerweise in der Submukosa der Nasenmuscheln vorkommen. Die vaskulären Elemente sind eingebettet in fibröses Gewebe, dessen Zellgehalt und Kollagenisierung variieren. Sternförmige fibroblastenähnliche Zellen liegen dicht neben den Blutgefäßen. Die fibroblastären Zellen des nasopharyngealen Angiofibroms sind stark positiv für Testosteron-Rezeptoren. [120] Ultrastrukturell enthalten die Zellkerne des Angiofibroms charakteristische dichte Granula. [252] Gelegentlich können die Fibroblasten zytologische Atypien aufweisen, und einige dieser Zellen können vielkernig sein, Mitosen sind jedoch selten. Mastzellen kommen manchmal zahlreich vor. Ferner finden sich fokale Thrombosen, Blutungen und eine chronische entzündliche Reaktion. Seit Einführung der präoperativen selektiven Embolisation trifft man in den resezierten Läsionen in zunehmendem Maße auf iatrogene Emboli (Abb. 2.8b). [233] Hinsichtlich weiterer Einzelheiten zu diesem Tumor siehe auch Kapitel 6.

Es gibt nur wenige Berichte über nasale Paragangliome. Maligne sinunasale Tumoren Die Tumoren entstehen im Bereich der mittleren Muscheln und in den Siebbeinzellen. Histologisch gleichen sie den Paragangliomen anderer Lokalisationen. [12, 98, Epidemiologie. Maligne sinunasale Tumoren stellen 188] weniger als 1% aller Karzinome des Menschen und ungefähr 3% aller malignen Tumoren der Kopf- und Halsregion. [159, 161] Trotz der niedrigen Rate maligner Juveniles Angiofibrom Tumoren, die aus dem sinunasalen Trakt hervorgehen, findet sich eine große Vielfalt histologischer Tumortypen. ICD-O: 9160/0 [217, 227] Die Anwendung der Elektronenmikroskopie Lokalisation, Epidemiologie. Das juvenile nasopha- und neuere Fortschritte in der Immunhistochemie und ryngeale Angiofibrom entsteht am Ort des Überganges Molekularbiologie haben es ermöglicht, die Kriterien für der posterolateralen Nasenwand in dem lateralen Naso- ihre korrekte Erkennung zu verfeinern. pharynx. Es entsteht fast ausschließlich bei Männern im Klassifikation. Geographische Unterschiede in der relajugendlichen Alter. [90, 125] tiven Häufigkeit bestimmter histologischer Typen maligner Morphologie. Makroskopisch ist der Tumor breitbasig sinunasaler Tumoren können mit unterschiedlicher Exoder polypoid (Abb. 2.8a), und histologisch ist er gutar- position gegenüber Umwelt-Karzinogenen in Verbindung tig, tendiert aber zu Rezidiven und wächst lokal destru- stehen (siehe unten bei Ätiologie). In Tabelle 2.1 sind die ierend, wodurch er eine Drucknekrose des angrenzenden histologischen Typen maligner sinusnasaler Tumoren Weichteil- und Knochengewebes verursacht. Er kann ge- aus der Universitätsklinik Barcelona nach abnehmender legentlich auf die Nasennebenhöhlen, die Orbita und die Häufigkeit dargestellt. Die häufigsten histologischen TySchädelgruben übergreifen. pen sind das verhornende Plattenepithelkarzinom, un-

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Abb. 2.8a  Juveniles Angiofibrom: polypoider Tumor mit weiß-roter Schnittfläche und gummiartiger Konsistenz

Kapitel 2

61

Abb. 2.8b  Juveniles Angiofibrom: vaskuläre Elemente, eingebettet in fibröses Bindegewebe mit intravaskulären Mikroemboli (nach präoperativer Behandlungsmaßnahme)

Tabelle 2.1  Epidemiologische Daten zu malignen sinunasalen Tumoren (Universitätsklinik Barcelona, Spanien) Histologischer Tumortyp

Häufigkeit

Männer

n

%

n

Plattenepithelkarzinome

  54

  27

Undifferenziertes Karzinom

  26

Zylinderzellkarzinom

Frauen

Mittleres Alter

Altersbereich

%

n

%

  38

    70

16

30

64

39–87

  13

  19

    73

 7

27

60

41–87

  19

  9,5

  15

    79

 4

21

59

26–84

Malignes Lymphom

  19

  9,5

  15

    79

 4

21

59

  9–89

Malignes Melanom

  14

  7

  7

    50

 7

50

69

56–89

High-grade-Adenokarzinom

  13

  7

  10

    77

 3

23

59

16–81

Adenoid-zystisches Karzinom

  11

  5

  7

    64

 4

36

58

22–69

Low-grade-Adenokarzinom

  10

  5

  4

    40

 6

60

64

28–92

Olfactorius-Neuroblastom

  7

  3

  3

    43

 4

57

36

  2–67

Mukoepidermoides Karzinom

  4

  2

  3

    75

 1

25

55

50–61

Malignes fibröses Histiozytom

  4

  2

  3

    75

 1

25

56

35–65

Plasmozytom

  4

  2

  3

    75

 1

25

51

50–65

Rhabdomyosarkom

  4

  2

  2

    50

 2

50

30

  8–51

Malignes Schwannom

  3

  1,5

  1

    33

 2

67

57

27–70

Adenosquamöses Karzinom

  2

  1

  2

  100

 –

 –

66

61–71

Myoepitheliales Karzinom

  2

  1

  2

  100

 –

 –

47

29–66

Kaposi-Sarkom

  2

  1

  2

  100

 –

 –

37

34–40

Teratokarzinosarkom

  1

  0,5

  1

  100

 –

 –

76

  –

Ewing Sarkom (PNET)

  1

  0,5

  –

  –

 1

100

23

  –

Gesamt

200

100

137

  69

63

31

58

  2–92

62

2

Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

 

differenzierte Karzinom, Zylinderzellkarzinom, maligne Lymphom, maligne Melanom, Adenokarzinom vom intestinalen Typ, adenoid-zystische Karzinom, low-gradeAdenokarzinom und Olfactorius-Neuroblastom. Ein praktischer Weg, um mit der Klassifikation maligner sinunasaler Tumoren zu beginnen, besteht darin, sie zu Anfang in groß- und kleinzellige Kategorien zu trennen. Unter den großzelligen malignen Tumoren sind die häufigsten Typen das Plattenepithelkarzinom, Zylinderzellkarzinom, maligne Melanom, Adenokarzinom vom intestinalen Typ und low- grade-Adenokarzinom. Zu den häufigsten kleinzelligen Tumoren gehören das undifferenzierte sinunasale Karzinom, maligne Lymphom, adenoid-zystische Karzinom und OlfactoriusNeuroblastom. Großzellige Tumoren stellen etwa 75%, kleinzellige Tumoren 25% der malignen sinunasalen Tumoren. [41] Zum Staging der malignen sinunasalen Tumoren wird die neue TNM-Klassifikation von 2002 empfohlen, die nunmehr auch die Tumoren der Nasenhöhle umfasst. [238, 272a]

zündung wird als prädisponierender Faktor betrachtet. Eine Thorotrast-Exposition wurde bei einem Fall von Kieferhöhlenkarzinom mitgeteilt. [97] Nitrosamine und in geringerem Umfang Formaldehyd sind starke nasale Karzinogene im Tierexperiment. [44, 155]

Lokalisation. Die Kieferhöhle, die laterale Nasenwand und die Keilbeinhöhlen sind die häufigsten Lokalisationen, während die Stirnhöhle nur selten betroffen ist.

ICD-O: 8121/3

Morphologie, Differenzialdiagnose. Mikroskopie. Verhornende Plattenepithelkarzinome der respiratorischen sinunasalen Schleimhaut gehen aus Arealen einer präexistenten Plattenepithelmetaplasie hervor und bieten die gleiche Breite histologischer Veränderungen wie die entsprechenden Tumoren in anderen Lokalisationen. Sie sind charakterisiert durch die Proliferation maligner Epithelzellen mit plattenepithelialer Differenzierung und Interzellularbrücken. Die Malignität wird anhand der Differenzierung, der Zellpolymorphie und der Mitoseaktivität in Grade eingeteilt. Man unterscheidet gut differenzierte, mäßig differenzierte und gering differenzierte Formen. Gut differenzierte Karzinome sind in diesem Bereich ungewöhnlich; wenn sie vorkommen, müssen sie von der pseudoepitheliomatösen Hyperplasie und vom verrukösen Karzinom abgegrenzt werden. Die meisten konventionellen verhornenden Plattenepithelkarzinome des sinunasalen Verhornendes Plattenepithelkarzinom Trakts präsentieren sich als mäßig oder gering differenzierte Tumoren. Auch besondere Typen wie das verruICD-O: 8071/3 köse Karzinom, [104] Spindelzellenkarzinom, [206, 277] Epidemiologie. Im Vestibulum nasi ist das verhornende basaloide Plattenepithelkarzinom [16, 270] und adenosPlattenepithelkarzinom der häufigste maligne Tumor. quamöse Karzinom [10, 94] werden gelegentlich im si[130, 168, 246] Infolge frühzeitiger Erkennung und des nunasalen Trakt beobachtet. leichten Zugangs für die Behandlung hat es gewöhnlich eine bessere Prognose als sein Gegenstück in der sinuna- Ausbreitung. Eine regionäre Lymphknotenbeteiligung salen Region. Das sinunasale verhornende Plattenepithel- findet sich bei etwa 17% der sinunasalen Plattenepithelkarzinom stellt in verschiedenen Serien [93, 260] etwa karzinome, Fernmetastasen kommen bei etwa 1,5% vor. 45−50% der malignen Tumoren dieser Region. In der [216] Für Tumoren, die nur umschrieben die NasenUniversitätsklinik Barcelona, wo das nichtverhornende höhle betreffen, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate gering Plattenepithelkarzinom (siehe unten: Zylinderzellkarzi- über 50%, [30] während sie bei Tumoren der Kieferhöhle nom) separat vom verhornenden Plattenepithelkarzinom nur 25% betragen kann [146]. eingeordnet wird, stellt das Letztere nur 27% der sinunasalen malignen Tumoren. Das verhornende Plattenepithelkarzinom herrscht bei Männern vor und findet sich Zylinderzellkarzinom vor allem bei Patienten jenseits des 50. Lebensjahres.

Ätiologie, Pathogenese. Unter den berufsbedingten Ursachen besteht eine starke Korrelation zwischen dem sinunasalen Plattenepithelkarzinom und der Exposition gegenüber Nickel [141, 244, 253, 254] und in geringerem Ausmaß gegenüber Chrom, Isopropylalkohol und Radium [219]. Wie in anderen Bereichen der Atemwege wurde eine eindeutige Assoziation zwischen dem sinunasalen Plattenepithelkarzinom und Zigarettenrauchen dokumentiert. [26, 146] Eine chronische sinunasale Ent-

Definition, Histogenese. Das Zylinderzellkarzinom, das auch als nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom, als Transitionalzellkarzinom oder im angloamerikanischen Sprachgebrauch als Non-keratinizing carcinoma oder Schneiderian carcinoma bezeichnet wird, besteht aus malignen proliferierenden Zellen, die aus dem sinunasalen respiratorischen (Schneiderian) Epithel stammen. Der Name Zylinderzellkarzinom wurde zuerst 1938 von Ringertz [213] geprägt und von Shanmugaratnam in der WHO-Klassifikation von 1991 als bevorzugter Name empfohlen [227]. Atiologisch scheinen humane Papillomviren eine Rolle zu spielen. [69a] (Abb. 2.9b)

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Kapitel 2

Morphologie. Makroskopisch wachsen die Tumoren zumeist als exophytische Gebilde, die entweder eine runzelige oder glatte Oberfläche zeigen. Sie können in der Nasenhöhle, der Kieferhöhle, in der lateralen Nasenwand oder in den Siebbeinzellen entstehen, wobei die Nasenhöhle der häufigste Sitz ist. [194, 195] Sie können auch gleichzeitig mit anderen nichtneoplastischen Polypenbildungen vorkommen. Mikroskopisch besteht das Zylinderzellkarzinom aus papillären Aufzweigungen (Abb. 2.9a), dicken Bändern und vielschichtigen Zellansammlungen, die oft zu Einstülpungen des Oberflächenepithels führen. Diese können bei schwacher Vergrößerung ein invertiertes Papillom vortäuschen. Die Tumorzellen sind gewöhnlich zylindrisch und neigen zu palisadenförmiger Anordnung senkrecht Abb. 2.9a  Zylinderzellkarzinom: papilläre Strukturen, bedeckt von zu der darunter liegenden Basalmembran. Die Kerne malignen Zellen mit zylindrischem Zytoplasma und basalen, palisasind atypisch und zeigen eine erhöhte Mitoserate sowie denförmig angeordneten Kernen abnorme Mitosen. Das Invasionsmuster ist gewöhnlich expansiv und durch expansive („pushing“) Ränder mit fokaler Stromainfiltration charakterisiert. Herde einer Plattenepithelmetaplasie mit Übergang von Zylinder- in Plattenepithelien sind nicht ungewöhnlich. Wenn sie ausgeprägt vorhanden ist, ist die Unterscheidung dieses Tumors von einem Plattenepithelkarzinom schwierig. Dies führte zur Bezeichnungen wie „Transitionalzellkarzinom“ und „nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom“, die Verwirrung stiften: die erste, weil die Bezeichnung „transitional“ auch für den lympho­epithelialen Typ angewandt wurde, und die zweite, weil Tumoren, die als „nichtverhornende Plattenepithelkarzinome“ bezeichnet werden, dennoch eine fokale Verhornung aufweisen können. Verlauf, Prognose, Therapie. Außerdem sollte die Bezeichnung „Zylinderzellkarzinom“ derjenigen als „nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom“ deswegen vorgezogen werden, weil „reine“ Zylinderzellkarzinome ohne jede Plattenepithelkomponente eine bessere Prognose als konventionelle Plattenepithelkarzinome haben. [84] Sie verhalten sich als lokal aggressive Tumoren, und die empfohlene Behandlung besteht in kompletter chi­ rurgischer Exzision mit anschließender Radiotherapie. Mischtypen. Aggressivere Karzinomtypen wie das sinunasale undifferenzierte Karzinom (SNUC) oder highgrade-Adenokarzinom können gelegentlich mit einem Zylinderzellkarzinom vermengt sein. [227] Ferner wurden zwei Fälle von Zylinderzellkarzinomen mit Eigenschaften ähnlich einem endodermalen Sinustumor mitgeteilt. [163] Die vollständige Untersuchung der resezierten Proben ist daher zwingend erforderlich, bevor ein Tumor mit der Bezeichnung „reines Zylinderzellkarzinom“ versehen werden kann. Differenzialdiagnose. Die beiden wichtigsten Differenzialdiagnosen des Zylinderzellkarzinoms sind die

Abb. 2.9b  Zylinderzellkarzinom: starke Reaktivität des neoplastischen Epithels für p16, das in Zusammenhang mit Hochrisiko-Papillomviren steht

Nasenschleimhaut-Papillome des invertierten und des onkozytären Typs, insbesondere wenn sie von karzinomatösen Veränderungen begleitet werden. Beiden Papillomtypen fehlt das atypische Zellbild, das beim Zylinderzellkarzinom konstant vorhanden ist. Wenn Nasenschleimhaut-Papillome mit einem Zylinderzellkarzinom oder mit anderen Karzinomtypen gemeinsam auftreten, sind die beiden Komponenten gewöhnlich voneinander abgesetzt, obgleich sie aneinander grenzen. Wenn die invaginierenden Krypten eines invertierten Papilloms Strukturen eines verhornenden oder nichtverhornenden Plattenepithelkarzinoms enthalten, stellt die Läsion ein konventionelles Plattenepithelkarzinom dar, das in einem invertierten Papillom entstanden ist. Dies impliziert eine schlechtere Prognose als bei einem Zylinderzellkarzinom.

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Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

Sinunasales undifferenziertes Karzinom

2

ICD-O: 8020/3

Definition, Ätiologie, Epidemiologie. Das undifferenzierte sinunasale Karzinom (SNUC) ist als ein highgrade-Karzinom der Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen definiert, zusammengesetzt aus kleinen bis mittelgroßen Zellen, denen eine plattenepitheliale oder glanduläre Differenzierung sowie eine Rosettenbildung fehlt. [48, 86, 114] Zigarettenrauchen [86] und Nickelexposition [253] wurden mit SNUC ursächlich in Verbindung gebracht. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) und die Deletion des Retinoblastom-Gens wurden als Faktoren bei der Entwicklung dieses Tumors ausgeschlossen. [127] Ionisierende Strahlen sind ein weiterer ätiologischer Faktor, denn SNUC wurden als Sekundärtumoren nach Radiotherapie sowohl des Retinoblastoms als auch des Nasopharynxkarzinoms beobachtet. [127]

Abb. 2.10a  SNUC: ausgedehntes Tumorwachstum mit Infiltration der Siebbeinzellen, der Orbita und des Keilbeins auf der linken Seite sowie der Siebbeinzellen rechts (freundlicherweise überlassen von Prof. Dr. J. Traserra, Barcelona, Spanien)

Abb. 2.10b  SNUC: Nester kleiner bis intermediärer Epithelien mit deutlich atypischen Kernen und Nekrosebezirken

 

Das SNUC kommt bei beiden Geschlechtern über einen weiten Altersbereich hinweg vor, das Durchschnittsalter liegt in der 6. Lebensdekade. Morphologie. Makroskopisch handelt es sich häufig um ausgedehnte Läsionen, die die Nasenhöhle entweder ein- oder doppelseitig obstruieren und die angrenzenden sinunasalen Strukturen (Abb. 2.10a) sowie Orbita, Schädelbasis und Gehirn infiltrieren können. Gewöhnlich geht das SNUC als großer pilzförmiger Tumor von den Siebbeinzellen aus. Mikroskopisch besteht das SNUC aus kleinen bis mittelgroßen undifferenzierten Zellen, die auf dem Wege über dysplastische Veränderungen aus den Basalzellen des Oberflächenepithels hervorgehen. Die Zellen sind polygonal mit scharfen Zellgrenzen, zeigen runde bis ovale hyperchromatische oder bläschenförmige Kerne mit entweder unauffälligen oder leicht prominenten Nukleoli, umgeben von mäßig reichlich amphophilem oder eosinophilem Zytoplasma (Abb. 2.10b). Der Tumor bildet Nester, Stränge und Verbände von Zellen, die häufig zentral nekrotische Areale mit einer Neigung zu vaskulärer (Abb. 2.10c) und perineuraler Invasion aufweisen. Immunhistochemisch reagieren die SNUC positiv für epitheliale Marker wie Zytokeratine 7, 8 und 18, aber nicht Zytokeratin 5/6 oder 14 und EMA. Eine unterschiedliche Reaktivität ist mit neuronspezifischer Enolase (NSE) zu beobachten, während die Reaktion für Synaptophysin, Chromogranin und andere neuroendokrine Marker immunhistochemisch negativ ausfällt. Auch EBV ist negativ. [48, 127] Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen in zahlreichen Zellen gering entwickelte Desmosomen, während winzige Bündel von Tonofilamenten sehr selten sind. Auch neurosekretorische Granula finden sich sehr selten. Differenzialdiagnose. Die zwei hauptsächlichen Differenzialdiagnosen des SNUC sind das kleinzellige (neuro-

Abb. 2.10c  SNUC: häufiges Vorkommen von Herden mit intravaskulärer Invasion

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

endokrine) Karzinom (SCC) und das high-grade-Olfactorius-Neuroblastom (ONB). Alle drei Entitäten teilen einige klinische und lichtmikroskopische Eigenschaften. SNUC und SCC weisen jedoch eine deutliche Immunreaktivität für Zytokeratine auf, die dem ONB fehlt, und auf der anderen Seite fehlt dem SNUC die neuroendokrine Immunreaktivität der neuroendokrinen SCC und ONB. Die meisten Tumoren, die in der Vergangenheit als Grad IV-ONB eingruppiert wurden, werden heute entweder als SNUC oder als SCC betrachtet. Dies ist wichtig, weil die SNUC und SCC eine schlechtere Prognose haben als die ONB. Weiterhin muss das SNUC von anderen sinunasalen Primärtumoren unterschieden werden. Hierher gehören das solide adenoid-zystische Karzinom, das mikrozytäre maligne Melanom, das Zylinderzellkarzinom, das primäre sinunasale undifferenzierte Karzinom vom nasopharyngealen Typ, Lymphome und andere (Tabelle 2.2). Therapie. SNUC sind sehr aggressive Tumoren. In den meisten Fällen ist der Tumor zu groß und die Infiltration zu ausgedehnt, als dass eine komplette chirurgische Resektion bewerkstelligt werden könnte. Strahlen- und Chemotherapie − entweder einzeln oder kombiniert − sind zusätzliche Optionen. Eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Knochenmarkstransplantation wurde als Behandlungsform in Betracht gezogen. [242] Prognose. Die Prognose der SNUC ist äußerst schlecht, die mittlere Überlebenszeit beträgt vier Monate bis ein

Kapitel 2

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Jahr. [86, 114] Nach unserer Erfahrung überleben weniger als 40% der Patienten die 2-Jahresgrenze.

Kleinzelliges (neuroendokrines) Karzinom ICD-O: 8041/3

Definition, Lokalisation. Hierbei handelt es sich um ein high-grade-Karzinom mit histologischen Kennzeichen ähnlich denen des kleinzelligen Lungenkarzinoms. [227] Bevor ein Tumor dieser Kategorie zugeordnet wird, muss ein primärer Lungentumor ausgeschlossen werden. Der Tumor ist in verschiedenen Kopf- und Halsbereichen gut dokumentiert, vor allem in der Gl. parotis und im Kehlkopf. Im sinunasalen Trakt ist er selten. Kleinzellige neuroendokrine Karzinome sind bisher nur unpräzise charakterisiert, und es besteht keine Übereinstimmung darin, auf welchem Weg sie von anderen (entweder rundzelligen oder undifferenzierten) kleinzelligen Tumoren dieser Region abzugrenzen sind. [51, 132, 151, 192, 209, 211, 230, 265] Tabelle 2.2 gibt die für diese Einstufung die am weitesten akzeptierten Kriterien wieder. Morphologie. Das kleinzellige (neuroendokrine) Karzinom der sinunasalen Region gilt als Abkömmling neuroendokrin differenzierter Zellen, die gelegentlich in seromukösen Drüsen zu finden sind. In einigen Fällen

Tabelle 2.2  Immunhistochemische Profile und genetische Veränderungen in undifferenzierten sinunasalen Tumoren Ampl CK

NSE

S-100

CG

SYN

NF

EBV

L

MIC-2

t11;22

N-myc

SNUC

+

±

–

–

–

–

–

–

–

–

–

SCC

+

+

–

±

+

–

–

–

–

–

–

PSNPC

+

–

–

–

–

–

+

–

–

–

–

SNML

–

–

–

–

–

–

+

+

–

–

–

PNET

–

+

+

±

+

–

–

–

+

+

–

ONB

–

+

(+)

+

+

+

–

–

–

–

–

MNB

–

+

–

+

+

+

–

–

–

–

+

SNUC: sinunasales undifferenziertes Karzinom. SCC: kleinzelliges (neuroendokrines Karzinom). PSNPC: primäres sinunasales Karzinom vom nasopharyngealen Typ. SNML: sinunasales malignes Lymphom. PNET: primitiver neuroektodermaler Tumor. ONB: OlfactoriusNeuroblastom. MNB: metastasierendes Neuroblastom. CK: Zytokeratin. NSE: neoronspezifische Enolase. S-100: Protein S-100. CG: Chromogranin. SYN: Synaptophysin. NF: Neurofilamente. EBV: Epstein-Barr-Virus. L: Lymphom-Marker. MIC-2: CD99. t(11;22): EWS-FLI1. Ampl: Amplifikation. (+): positiv nur in den Sustentakularzellen.

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Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

umgibt der Tumor die seromukösen Drüsen der Lamina propria, so als würde er aus ihnen heraus entstehen. Der Tumor besteht aus Nestern, Strängen und Verbänden kleiner undifferenzierter Zellen, die runde bis ovale Kerne ohne Nukleoli und ein spärliches Zytoplasma aufweisen. So findet sich immunhistochemisch eine positive Reaktion für Zytokeratine, vor allem 8 und 18, und EMA sowie eine Positivität für Synaptophysin, Chromogranin, neuronspezifische Enolase und CD56. Wenigstens zwei neuroendokrine Marker sollten positiv sein. [200] Bei sorgfältiger Suche und mit entsprechender Erfahrung des Untersuchers sind neurosekretorische Granula gewöhnlich elektronenmikroskopisch nachweisbar. [177] Verlauf, Prognose. Obwohl die Prognose etwas besser zu sein scheint als beim SNUC oder bei ähnlichen Lungentumoren, ist das kleinzellige neuroendokrine Karzinom ein high-grade-Karzinom. Die Behandlung sollte aus einer Kombination von Chirurgie und Radiotherapie plus Chemotherapie bestehen.

Primäres sinunasales undifferenziertes Karzinom vom Nasopharynxtyp ICD-O: 8082/3

Obgleich das Nasopharynxkarzinom (NPC), das auch als „Lymphoepitheliom“ bezeichnet wird, fast ausnahmslos im Nasopharynx entsteht, wurden kürzlich primäre sinunasale undifferenzierte Karzinome vom Nasopharynx-Typ (PSNPC) mitgeteilt. [127] Wegen des undifferenzierten Aussehens der Zellen des NPC und PSNPC können diese Tumoren mit den SNUC verwechselt werden. [48, 80, 127] SNUC entstehen zwar nicht im Nasopharynx, umfangreiche Läsionen können sich jedoch in diese Region hinein ausbreiten. Außerdem können sich NPC aus dem Nasopharynx in die sinunasale Region ausbreiten. Die Differenzialdiagnose zwischen diesen Tumoren kann im Allgemeinen auf rein histologischer Grundlage erfolgen, weil den SNUC die lymphoplasmazelluläre Infiltration der meisten Fälle von NPC und PSNPC fehlt. In schwierigen Fällen helfen die Immunhistochemie und die In situ-Hybridisierung weiter. Alle drei Tumoren – NPC, PSNPC und SNUC – reagieren positiv für niedrigmolekulare Zytokeratine und EMA. Dagegen sind NPC und PSNPC positiv für EBV, während SNUC negativ ist. Bis vor kurzer Zeit führte die Verwechslung von NPC und PSNPC mit SNUC zu der Annahme, dass einige Fälle von SNUC mit einer EBV-Infektion verbunden seien. Die scharfe Unterscheidung dieser Entitäten ist von Bedeutung, weil NPC und PSNPC eine bessere Prognose haben und besser auf Strahlentherapie ansprechen als SNUC.

 

Malignes Melanom ICD-O: 8720/3

Epidemiologie, Histogenese. Sinunasale Melanome stellen zwischen 0,5 und 1,5% aller Melanome [25, 82, 157] und zwischen 3 und 20% der sinunasalen malignen Tumoren [25, 74]. Sie entwickeln sich am häufigsten nach dem 5. Lebensjahrzehnt [25, 42, 251] und scheinen aus Melanozyten in der Schleimhaut der Atemwege hervorzugehen. Nach unserer Erfahrung ist es nicht ungewöhnlich, die Entstehung eines Melanoms im Areal einer Plattenepithelmetaplasie zu beobachten. Im Gegensatz zu Angehörigen der weißen Rasse zeigen Schwarzafrikaner häufig eine Pigmentierung an Stellen, die den üblichen bevorzugten Lokalisationen intranasaler Melanome entsprechen. [148] Obgleich es keine signifikante Geschlechtsbevorzugung gibt, scheinen Männer häufiger als Frauen betroffen zu sein. [25, 29, 42] Klinik. Die Symptome sinunasaler Melanome sind unspezifisch. Bei Lokalisation in der Nasenhöhle sind Epistaxis und eine Obstruktion der Nase häufige Krankheitszeichen. Morphologie. Makroskopisch sind sinunasale maligne Melanome entweder pigmentierte (schwarz-braune) oder nichtpigmentierte rosafarbene bis bräunliche Läsionen. In der Nasenhöhle gehen sie gewöhnlich vom vorderen Teil des Septums aus und imponieren als bräunlichbraune polypoide Gebilde, die gelegentlich ulzerieren und hämorrhagische Bezirke aufweisen. Wenn sie in den Nebenhöhlen entstehen, stellen sie ausgedehnte und breit infiltrierende Tumoren dar. Es gibt Berichte über die Entwicklung intranasalen malignen Melanoms in einem invertierten Papillom. [99] Das histologische Bild sinunasaler Melanome kann ebenso polymorph sein wie dasjenige ihres Pendants in der Haut. Eine Metastase muss ausgeschlossen werden, bevor ein Tumor als Primärtumor klassifiziert werden kann. Primäre Melanome sind am Vorkommen einer junktionalen Aktivität (Abb. 2.11b) oder einer intraepithelialen Komponente in der angrenzenden Schleimhaut zu erkennen. Allerdings verlieren sich diese Merkmale in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Zytologisch bestehen Melanome aus mittelgroßen bis großen Zellen, die polyedrisch, rund, spindelförmig, pleo­ morph oder mikrozytär sein können oder ein Gemisch aus diesen Typen darstellen. Gewöhnlich haben sie ein feingranuläres Zytoplasma und Kerne mit einem oder mehreren eosinophilen Nukleoli. Sie zeigen eine ausgeprägte Mitoseaktivität. Eine seltene Ballonzellvariante mit hellem Zytoplasma kann verschiedene Typen hellzelliger Tumoren imitieren (Siehe Kapitel 5). Beobachtet wurde auch eine osteokartilaginöse Differenzierung. [245] Die Zellen der sinunasalen Melanome wachsen in soliden, locker kohäsiven, storiformen, pseudoalve-

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Abb. 2.11a  Sinunasales malignes Melanom: dunkel pigmentierte polypoide Läsion der vorderen Nasenhöhle in direkter Verbindung mit einer pigmentierten Läsion der Nasenhaut (freundlicherweise überlassen von Prof. Dr. J. Traserra, Barcelona, Spanien)

Kapitel 2

Abb. 2.11b  Sinunasales malignes Melanom: nichtpigmentierte spindelzellige maligne Melanozyten

nur spärlich oder überhaupt nicht vorkommt, kann die Diagnose schwierig sein und besondere Techniken sind erforderlich. Immunhistochemisch sind die Zellen amelanotischer Melanome negativ für Zytokeratin und positiv für Vimentin, Protein S-100 und HMB45 [65, 82, 210] sowie für Anti-Tyrosinase und sonstige in neuerer Zeit beschriebene Marker [208]. Elektronenmikroskopisch lassen sich Prämelanosomen und/oder Melanosomen nachweisen. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose des sinunasalen amelanotischen malignen Melanoms umfasst eine lange Liste von Tumoren. Epitheloide Melanome müssen vor allem vom nichtverhornenden Platten­ epithelkarzinom unterschieden werden, aber auch von großzelligen Karzinomen und vom epitheloiden malignen Neurinom (Schwannom) [76] sowie von Metastasen. Das mikrozytäre Melanom kann ein SNUC und andere kleine rundzellige Tumoren imitieren (Tabelle 2.2). Das spindelzellige Melanom kann mit einer Vielzahl spindelzelliger Sarkome verwechselt werden (Abb. 2.11b) (siehe Abschnitt über Weichteiltumoren).

Abb. 2.11c  Sinunasales malignes Melanom: pigmentierte maligne Melanozyten unterhalb von respiratorischem Flimmerepithel

olären oder organoiden Mustern. [25] Zwei Drittel der sinunasalen Melanome enthalten intrazytoplasmatisch braunes Pigment (Abb. 2.11c), [25] das durch eine Masson-Fontana- oder Grimelius-Silberfärbung als Melanin bestätigt werden muss. Im sinunasalen Trakt sind nichtpigmentierte Melanome jedoch nicht ungewöhnlich; in unserer Serie aus Barcelona sind bis zu 40% der sinunasalen Melanome amelanotisch. Wenn Melanin

Verlauf, Prognose, Therapie. Die besondere Biologie des Tumors beeinflusst seine Prognose und sein Management. Die prognostische Bedeutung des Levels der lokalen Invasion, wie er für die kutanen Melanome etabliert ist, lässt sich nicht auf die Schleimhautmelanome übertragen, weil die histologischen Merkmale einer papillären und retikulären Dermis fehlen; nichtsdestoweniger ist eine Invasionstiefe über 0,5 mm mit einer verkürzten Überlebenszeit assoziiert. [25] Obwohl viele Patienten keine initiale Lymphknotenbeteiligung oder Fernmetastasen [25, 83, 107] und zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein Krankheitsstadium I aufweisen, ist die Prognose wegen der hohen Rezidivrate schlecht [251]. Letztere scheint mit der Multizentrizität

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Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

der Tumoren und den anatomischen Gegebenheiten der Region zusammenzuhängen, die eine adäquate Resektion als Therapie der Wahl ausschließen. [29, 257] Der Wert einer Strahlentherapie ist strittig, sie kann aber bei nichtresektablen Fällen oder bei der Behandlung von Rezidiven nützlich sein. [29, 95] Bei metastasierenden Melanomen werden auch eine Immun- und Chemotherapie angewandt. [257] Die 5-Jahres-Überlebenszeit des sinunasalen Melanoms wird mit weniger als 35% angegeben. [29, 251, 257] Die mittlere Überlebenszeit hat sich in den vergangenen 15 Jahren nicht gebessert. [32] In unserer Serie aus Barcelona ist die 5-Jahres-Überlebensrate von 35% ähnlich derjenigen des sinunasalen Plattenepithelkarzinoms. Patienten mit primären nasalen Melanomen hatten eine signifikant bessere 5-Jahres-Überlebenszeit als solche mit Melanomen in anderen Kopf- und Hals-Lokalisationen. [154]

 

Form diffuser Zellverbände mit spärlichem, aber gefäßreichem Stroma. Die neoplastischen Neuroblasten sind in typischer Weise klein und zeigen runde bis ovale Kerne mit getüpfeltem Chromatin, fehlenden oder kleinen Nukleoli und minimalem Zytoplasma. Sie sind gewöhnlich durch eine neurofibrilläre, von neuronalen Zellfortsätzen gebildete Matrix voneinander getrennt; in diesen Zellfortsätzen lassen sich mit konventionellen Silberfärbungen Axone nachweisen. Dieser Hintergrund, der sich bei etwa 85% der ONB findet, ist das diagnostisch wichtigste Merkmal (Abb. 2.12b). Obwohl sie weniger häufig vorkommen, sind Homer-WrightRosetten für ein ONB sehr charakteristisch. Sie bilden

Olfactorius-Neuroblastom ICD-O: 9522/3

Definition, Histogenese. Das Olfactorius-Neuroblastom (ONB) ist ein maligner Tumor der Neuroblasten, die der Riechschleimhaut entstammen. [14, 176, 247, 258] Zu den Synonyma zählen ältere Bezeichnungen wie Ästhesioneuroepitheliom, Ästhesioneurozytom und Ästhesioneuroblastom. Der Ursprungsort der ONB ist auf die Riechschleimhaut begrenzt, die den oberen Teil der Nasenhöhle auskleidet. [182] In seltenen Fällen beteiligt das ONB den oberen Teil der Siebbeinplatte und wächst als intrakranieller Tumor. [15,187] Bevor die Diagnose eines extrem seltenen „ektopen“ ONB gestellt wird, die eine fehlende Beteiligung der Riechschleimhaut impliziert, müssen andere sinunasale klein- und rundzellige Tumoren sorgfältig ausgeschlossen werden (Tabelle 2.2). Epidemiologie, Klinik. Das ONB zeigt eine bimodale Altersverteilung mit Gipfeln in der 2. und 6. Dekade. [70] Dies unterscheidet den Tumor eindeutig vom Nebennieren-Neuroblastom, das meist bei Kindern unter vier Jahren auftritt. Beide Geschlechter sind in gleichem Maße betroffen. Nasenobstruktion, Rhinorrhö und Epistaxis sind die häufigsten Symptome. Morphologie. Makroskopisch ist der Tumor oft einseitig und manifestiert sich als glatte polypoide oder pilzförmige Raumforderung mit fleischiger Konsistenz und gelber bis rötlicher Farbe (Abb. 2.12a). Mikroskopisch zeigt das ONB bei schwacher Vergrößerung ein oder zwei hauptsächliche Wachstumsmuster. [177] Am häufigsten findet sich eine lobuläre Anordnung mit gut begrenzten Gruppen von Tumorzellen, die von reichlich ödematösem Stroma voneinander getrennt werden. Weniger häufig wächst der Tumor in

Abb. 2.12a  Olfactorius-Neuroblastom: polypoider rosafarbener Tumor von fleischiger Konsistenz

Abb. 2.12b  Gut differenziertes Olfactorius-Neuroblastom: Nester kleiner runder Neuroblasten, eingebettet in eine neurofibrilläre Matrix und umgeben von einem zarten Netzwerk kapillärer Blutgefäße

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

sich, wenn die Tumorzellen die neurofibrilläre Matrix kragenförmig umgeben. Noch seltener sind echte Olfactorius-Rosetten vom Flexner-Wintersteiner-Typ, die gut begrenzte, von Zylinderepithelien ausgekleidete, an Ol­ factorius-Epithelien erinnernde Lichtungen darstellen. Diese Zellen besitzen basal liegende Kerne und gehen ohne eine dazwischenliegende Basalmembran fließend in die angrenzenden Neuroblasten über. Perivaskuläre Pseudorosetten, die von dem um die Kapillaren herum angeordneten Tumorzellen gebildet werden, haben keine diagnostische Bedeutung, weil sie bei verschiedenen Tumortypen auftreten können. Das von Hyams [122] vorgeschlagene Schema zur Graduierung der ONB in vier Gruppen hat diagnostische und prognostische Bedeutung (Tabelle 2.3). Immunhistochemisch ist das ONB diffus positiv für NSE und Synaptophysin. Chromogranin ist weniger häufig positiv. Bei Tumoren mit einem nestförmigen Bild sind die Sustentakularzellen positiv für Protein S-100. Zytokeratine fehlen zumeist, obgleich bei ONB mit einem nestförmigen Muster manche Tumoren eine fokale Reaktion für niedermolekulare Zytokeratine zeigen können. EMA ist negativ. Tumoren mit solidem Wachstumsmuster exprimieren häufiger Neurofilamentprotein und andere Marker einer neuralen Differenzierung. [53, 87, 247, 269] Elektronenmikroskopisch ergeben sich Hinweise auf eine neuroblastäre Differenzierung in Form von Neuriten-Fortsätzen, Neurotubuli und elektronendichten membrangebundenen Granula mit dichtem Kern. [131, 160, 248] Das menschliche Analogon des AchaetescuteGens, das HASH 1, das von unreifen Olfactorius-Neuronen exprimiert wird, wird auch vom ONB exprimiert. [45] Umgekehrt ist das Olfactorius-Markerprotein, [183] das ausschließlich von reifen Olfactorius-Neuronen exprimiert wird, im ONB nicht nachweisbar. Im ONB fehlt ferner die Expression von CD99 (MIC-2) sowie die für PNET charakteristische t(11;22) Translokation. [13, 264] Ihm fehlen auch die molekulargenetischen Veränderungen von Sympathicus-Neuroblastomen, die

Kapitel 2

69

bei Kindern in die sinunasale Region metastasieren können. Differenzialdiagnose. Sie umfasst eine breite Vielfalt klein- und rundzelliger Tumoren, die in der sinunasalen Region entstehen (Tabelle 2.2). Staging, Prognose. Das Staging von ONB beruht auf dem Kadish-System, [129] bei dem das Stadium A auf die Nasenhöhle, das Stadium B auf die Nasenhöhle und Nasennebenhöhle begrenzt ist und das Stadium C lokale oder Fernmetastasen jenseits der Nasenhöhle oder der Nasennebenhöhlen aufweist. Diese Klassifikation korreliert mit der Prognose. [70] Eine Nekrose ist das einzige histologische Kennzeichen, das mit einer niedrigen Überlebenszeit zu korrelieren scheint. [176] Ungefähr zwei Drittel der Rezidive erfolgen lokal, während lokoregionale Rezidive mit intrakranieller Ausbreitung oder Beteiligung zervikaler Lymphknoten ca. 20% der Fälle stellen, Fernmetastasen sind für den Rest verantwortlich, [70] sie können Skelet und Lungen beteiligen [68]. Therapie. Die vollständige chirurgische Exzision, oft gefolgt von einer Strahlen- und/oder Chemotherapie, scheint die Behandlung der Wahl zu sein. [14, 180] Bei fortgeschrittenem ONB wird auch eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Knochenmarkstransplantation angewandt. [68, 189]

Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) ICD-O: 9364/3

Ungefähr 9% der extraossären Ewing-Sarkome/PNET entstehen in der Kopf- und Halsregion. [177] Dieser Tumor besteht aus uniformen, kleinen, undifferenzierten, primitiven neuroektodermalen Zellen (Abb. 2.13a) [149] (für weitere Einzelheiten siehe Abschnitt über Weichteiltumoren).

Tabelle 2.3  Olfactorius-Neuroblastom, Grading-Schema nach Hyams [122] Histologische Grade

1

2

3

4

Lobuläre Architektur

vorhanden

vorhanden

±

±

Mitoseaktivität

fehlt

vorhanden

prominent

deutlich

Kernpleomorphie

fehlt

mäßig

prominent

deutlich

Fibrilläre Matrix

prominent

mäßig

gering

fehlt

Rosetten

H-W ±

H-W ±

Flexner ±

fehlt

Nekrosen

fehlen

fehlen

gelegentlich

häufig

Kalzifikation

±

±

fehlt

fehlt

H-W: Homer-Wright-Rosetten, ± vorhanden oder fehlt

70

Antonio Cardesa, Llucia Alos, Alessandro Franchi

 

2

Abb. 2.13a  PNET: monotone Proliferation kleiner runder undifferenzierter Zellen

Abb. 2.13b  CD-99-positive Immunreaktion im Bereich der Zellmembran

Die große Mehrzahl dieser Tumoren reagiert stark mit Antikörpern gegen das MIC-2 (CD99)-Proteinprodukt (Abb. 2.13b). Dieser Marker ist oft sehr wertvoll, aber in keiner Weise spezifisch. Man kennt eine wachsende Zahl anderer Tumoren, die dieses Protein exprimieren. Unter diesen sind auch T-Zell-Lymphome [264]. Die StandardTranslokation t(11;22)(q24;q12) der PNET [261] resultiert in der Fusion der EWS-FLI1-Gene. Die Detektion des chimären Transskripts durch molekularbiologische Techniken bestätigt die Diagnose. [239] Wir haben einen Fall von PNET gesehen, bei dem der Tumor aus der Kieferhöhle hervorging [39] und ultrastrukturell eine rudimentäre neuritische Differenzierung sowie eine spärliche Bildung von Mikrotubuli aufwies. Dieser Fall warf das differenzialdiagnostische Dilemma eines „ektopen ONB“ auf, allerdings waren die Tumorzellen MIC-2-positiv und zeigten die t(11;22)(q24;q12) Translokation, Befunde, die beim ONB in charakteristischer Weise negativ sind. [13]

Ätiologie. Für die ITAC besteht eine enge Beziehung zu einer Exposition gegenüber verschiedenen Staubtypen, vor allem von Hart-, aber auch von Weichhölzern sowie von Lederstaub. [4, 5, 47, 102, 123, 124, 142] Etwa 20% der sinunasalen Adenokarzinome vom intestinalen Typ scheinen sporadisch vorzukommen, ohne dass Hinweise auf eine Exposition gegenüber industriellen Stäuben bestehen. [4]

Sinunasale high-grade-Adenokarzinome Adenokarzinom vom intestinalen Typ (ITAC) ICD-O: 8144/3

Histogenese, Ätiologie, Epidemiologie. Die histologischen Kennzeichen dieses Tumors erinnern an ein kolorektales Adenokarzinom. [126, 221] Man nimmt an, dass er auf dem Wege über eine intestinale Metaplasie aus den respiratorischen Flimmerepithelien der Nasenschleimhaut hervorgeht. Dieser Tumor ist der häufigste Typ des sinunasalen Adenokarzinoms, er stellt etwa 6−13% der malignen Tumoren dieser Region. [41, 105, 217] Bevor ein Primärkarzinom angenommen werden kann, muss die Metastase eines gastrointestinalen Adenokarzinoms ausgeschlossen werden.

Morphologie. Makroskopisch zeigen die Tumoren ein pilzförmiges Aussehen mit entweder polypoiden oder papillären Zügen. Gelegentlich können sie eine gallertige Beschaffenheit aufweisen und an eine Mukozele erinnern. Die häufigste Lokalisation sind die Siebbeinzellen. [17] Histologisch besteht der Tumor hauptsächlich aus schleimbildenden Zylinderepithelien und Becherzellen. [17] Einige gut differenzierte Tumoren können auch Resorptionszellen, argentaffine Zellen und Panethzellen enthalten. Gelegentlich findet sich eine endokrin-amphikrin-enterale Differenzierung. [223] Metaplastische und atypische Veränderungen wurden im angrenzenden präneoplastischen Epithel beobachtet. [271] Die Tumoren zeigen verschiedene histologische Muster, die vorwiegend papillär, glandulär, kompakt, muzinös oder gemischt sind. [17, 23] Papilläre Tumoren bestehen hauptsächlich aus langen Papillen, die von Zellen vom intestinalen Typ mit deutlich atypischen pseudomehrschichtigen Kernen bedeckt werden (Abb. 2.14a). Obwohl die meisten von ihnen high-grade-Tumoren sind, kommen selten auch low-grade-Formen vor (Abb. 2.14b), die ein villöses Kolonadenom imitieren. [175] Das glanduläre Muster erinnert an das gewöhnliche intestinale Adenokarzinom. Kompakte oder solide Formen zeigen gering differenzierte Zellnester, in denen nur selten eine Drüsenbildung vorkommt. Bei muzinösem Wachstumsmuster bestehen mehr als 50% des Tumors aus erweiterten schleimgefüllten Drüsen,

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Abb. 2.14a  Adenokarzinom vom intestinalen Typ: papilläres Wachstum malignen Epithels vom intestinalen Typ. Unten: Destruktion des sinunasalen Knochens

Kapitel 2

Abb. 2.14b  Adenokarzinom vom intestinalen Typ: low-grade-Variante, die ein villöses Adenom des Kolon imitiert

die von schleimsezernierendem Epithel ausgekleidet werden, und aus Schleimseen, die Fragmente epithelialer Elemente enthalten (Abb. 2.14c). Andere muzinöse Tumoren zeigen schleimgefüllte Zellen unter dem Bild eines Siegelringzellenkarzinoms. Es gab verschiedene Versuche, das histopathologische Grading und Typing mit dem klinischen Verhalten zu korrelieren. [78, 81, 140] Immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch wurde die enterale Differenzierung der Tumorzellen bestätigt. [24] Breitspektrum-Zytokeratine sind in diesen Tumoren positiv, wohingegen CEA nur gelegentlich positiv ausfällt. [167] Zytokeratin 7 ist häufig, aber nicht konstant positiv, während die meisten ITAC die Zytokeratine 20 und CDX-2 exprimieren, zwei Marker, die zu Abb. 2.14c  Adenokarzinom vom intestinalen Typ: muzinöse Varieiner intestinalen Differenzierung in Beziehung stehen. ante, die eine Mukozele imitiert [79] Differenzialdiagnose. Bestimmte Eigenschaften wie zytologische Atypien, eine hohe Mitoserate und Nekroseherde, die bei den meisten Adenokarzinomen vom intestinalen Typ häufige Befunde darstellen, helfen bei der Unterscheidung der high-grade-Varianten von den seltenen low-grade-Adenokarzinomen vom intestinalen Typ und von den Mukozelen. Das Fehlen einer epidermoiden und plattenepithelialen Differenzierung grenzt diese Tumoren von Mukoepidermoid- und adenosquamösen Karzinomen ab. Prognose. Die Prognose der high-grade-Adenokarzinome vom intestinalen Typ ist schlecht, Rezidive und ein nachfolgendes, in die Tiefe reichendes lokales Tumorwachstum sind häufig, Lymphknoten- und Fernmetastasen jedoch selten. [17, 78, 142] Die Therapie der Wahl ist die vollständige chirurgische Entfernung, gefolgt von einer Strahlentherapie.

High-grade-Adenokarzinome vom Speicheldrüsentyp Adenoid-zystisches Karzinom

ICD-O: 8200/3

Das adenoid-zystische Karzinom (siehe Kapitel 5) ist der häufigste maligne Tumor vom Speicheldrüsentyp der oberen Atemwege und stellt 5−10% aller sinunasalen malignen Tumoren. [43, 105, 207] Es kommt häufig in der Kieferhöhle vor, gefolgt von der Nasenhöhle, [60] obwohl auch die Siebbeinzellen, die Keilbein- und Stirnhöhlen beteiligt sein können. [110, 170, 256] Sonstige high-grade-Adenokarzinome vom Speicheldrüsentyp Mit Ausnahme des adenoid-zystischen Karzinoms sind diese Tumoren in der sinunasalen Region recht selten. Obwohl die meisten Karzinome der Speichelgänge (SDC)

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aus den großen Speicheldrüsen hervorgehen, kann die Entstehung dieses hochaggressiven Tumors gelegentlich auch in den seromukösen Drüsen der oberen Atemwege erfolgen. Wir haben einen Fall von SDC der Kieferhöhle beobachtet, bei dem das charakteristische duktale Muster mit Nekrosen vom Comedo-Typ nur in den submandibulären Lymphknotenmetastasen sichtbar war. Der Primärtumor war infolge des Fehlens überzeugender diagnostischer Merkmale ursprünglich als ein nicht weiter spezifiziertes (NOS) Adenokarzinom klassifiziert worden. [40] Auch aus einem pleomorphen Adenom kann ein Karzinom hervorgehen. [110]

Sinunasale low-grade-Adenokarzinome Low-grade-Adenokarzinome, die primär im sinunasalen Trakt entstehen, sind eine ungewöhnliche und heterogene Tumorgruppe. [23, 113, 139, 150] Einige von ihnen stehen offensichtlich mit dem Oberflächenepithel der sinunasalen Schleimhaut in kontinuierlichem Zusammenhang, während andere aus Speicheldrüsen hervorgehen. Alle haben eine bessere Prognose und eine andere klinische Symptomatik als ihr high-grade-Pendant. Mit Ausnahme der gut differenzierten low-gradeAdenokarzinome des intestinalen Typs ist bei diesen Tumoren noch keine Beziehung zu bekannten beruflichen Tätigkeiten gefunden worden.

Low-grade-Adenokarzinome vom Nicht-Speicheldrüsentyp Low-grade-sinunasale Adenokarzinome vom NichtSpeicheldrüsentyp sind eine besondere Gruppe von Tumoren, die aus gut differenzierten tubulären oder papillären Strukturen oder aus einer Kombination beider bestehen. Diese werden ausgekleidet kubischer oder zylindrischer Zellen. Sie wachsen lokal infiltrierend und tendieren zum lokalen Rezidiv. [113]

Abb. 2.15  Tubulopapilläres Karzinom: low-grade-Proliferation kubischer bis zylindrischer Epithelzellen, die im Zentrum Tubuli und an der Oberfläche Papillen bilden

wahre maligne Natur des Tumors an. Muzinöse Tumoren müssen von Mukozelen und von muzinösen Adenokarzinomen des intestinalen Typs oder des Speicheldrüsentyps unterschieden werden. [20, 225] Das trabekuläre Muster erinnert an ein Azinuszellkarzinom. [201] Die kribriformen Strukturen müssen vom low-grade-Speichelgangkarzinom der Speicheldrüsen unterschieden werden. [62] Der hellzellige Typ ist vom Speicheldrüsentyp mit Klarzellen und von einem metastasierenden Nierenzellkarzinom abzugrenzen. [31, 281] Eine tubulopapilläre Variante wurde kürzlich mitgeteilt (Abb. 2.15); [235] sie muss vom terminalen Tubulus-Adenokarzinom der nasalen seromukösen Drüsen unterschieden werden. [139]

Low-grade-Adenokarzinome vom Speicheldrüsentyp

Das mukoepidermoide Karzinom, das polymorphe lowgrade-Adenokarzinom (Abb. 216a−b) und das Azinuszellkarzinom entstehen nur selten aus den seromukösen Mikroskopie, Differenzialdiagnose. Die Tumoren Drüsen der sinunasalen Schleimhaut. [43, 110, 150, 191, weisen verschiedene histologische Muster auf: papillär, 201, 240]. Die meisten Mukoepidermoidkarzinome des glandulär, muzinös, trabekulär, kribriform und hellzellig. sinunasalen Traktes gehören dem low-grade-Typ an. Das papilläre Bild ist charakterisiert durch komplexe pa- Manche großzelligen onkozytären Tumoren des sinunapilläre Strukturen, die von einer einzelnen Lage blander salen Trakts können sich lokal aggressiv verhalten und Zylinderepithelien, die gleichförmige runde oder ovale werden besser als low-grade-Adenokarzinome klassifiKerne, unauffällige Nukleoli, minimale Zellatypien und ziert. [55, 103, 110] Alle diese Tumoren werden im Kaspärliche Mitosen aufweisen, bedeckt werden; Letztere pitel über die Speicheldrüsen im Einzelnen abgehandelt. können gelegentlich onkozytäre (Zylinderzellpapil- Ihre hauptsächliche Differenzialdiagnose sind andere lome) imitieren. Ganz ähnliche Tumoren entwickeln Adenokarzinome vom Speicheldrüsen- oder Nichtsich auch im Nasopharynx. [268] Das glanduläre Bild Speicheldrüsen-Typ. kann ein Adenom imitieren, jedoch zeigt das Vorkommen dichtgelagerter Drüsen in dos-à-dos-Stellung die

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Abb. 2.16a  Polymorphes low-grade-Adenokarzinom: CT-Bild einer ungleichförmigen nodulären Läsion, die das vordere Nasenseptum zerstört (freundlicherweise überlassen von Prof. Dr. J. Traserra, Barcelona, Spanien)

Sinunasale maligne Lymphome Epidemiologie. Maligne Lymphome der sinunasalen Region stellen etwa 6% aller sinunasalen malignen Tumoren. [134] In unserer Serie aus Barcelona sind sie für 9,5% verantwortlich (Tabelle 2.1). In den westlichen Ländern gehören ungefähr 50% der sinunasalen Lymphome dem B-Zell-Typ an, während die übrigen 50% zumeist der NK/T-Zell-Linie entsprechen. [38] Andere Berichte weisen auf variablere Quoten hin. [3, 72, 77, 85] Umgekehrt fallen in orientalischen Ländern die meisten primären Lymphome der Nasenhöhle und des Nasopharynx in die NK/T-Zell-Linie. [49, 50, 52, 92, 234] Morphologie. Sinunasale B-Zell-Lymphome bestehen mikroskopisch im Allgemeinen aus einer diffusen Proliferation großer lymphoider Zellen oder aus einem diffusen Mischbild kleiner und großer Zellen. Sie infiltrieren und verbreitern das subepitheliale Weichteilgewebe, und können auf den darunter liegenden Knochen übergreifen. Den sinunasalen B-Zell-Lymphomen fehlen eine Epitheliotropie, ein polymorphes Zellinfiltrat, die Angio­ zentrizität, prominente Nekrosen und eine Fibrose. Immunhistochemisch sind sie gewöhnlich positiv für B-Zell-Marker (CD20 und CD79a) und negativ für NK/ T-Zell-Marker. Eine kappa-Leichtkettenrestriktion wird öfter beobachtet als eine lambda-Restriktion. EBV-Marker sind oft negativ. Standardtherapie ist die Radio- und Chemotherapie fortgeschrittener Tumoren. [214] Sinunasale NK/T-Zell-Lymphome wurden in den letzten Jahrzehnten u. a. mit Namen wie „lethal midline granuloma“ (= Granuloma gangraenescens nasi), „polymorphe Retikulose“ und „angiozentrisches T-Zell-Lymphom“ belegt. Bis vor kurzem wurden die sinunasalen

Kapitel 2

Abb. 2.16b  Polymorphes low-grade-Adenokarzinom: bunte glanduläre Anordnung von Tubuli mit blanden Zellen unterhalb des respiratorischen Epithels

Lymphome vom Nicht-B-Zell-Typ als andere Formen der T-Zell-Lymphome − häufig mit angiozentrischem Wachstum − angesehen. Die Patienten können sich entweder mit einem obstruktiven Tumor oder mit destruktiven Läsionen in der Mittellinie des Gesichts präsentieren. Histologisch sieht man häufig ein angiozentrisches und angiodestruktives Infiltrat mit ausgedehnter Nekrose (Abb. 2.17a). Beim NK/T-Zell-Lymphom können die Zellen klein, mittelgroß, groß oder anaplastisch sein, und sie können eine auffallende Beimischung von Entzündungszellen aufweisen. Das bedeckende Epithel kann pseudoepitheliomatös-hyperplastisch sein. [49] Immunhistologisch sind NK/T-Zell-Lymphome immer EBV-positiv. Der häufigste Immunphänotyp ist CD2+, CD56+ (Abb. 2.17b), Oberflächen CD3- und zytoplasmatisches C3epsilon+. Die meisten Fälle sind auch positiv für zytotoxische Granula-assoziierte Proteine (granzyme B, TIA-1 und Perforin). Andere T- und NK-Zell-assoziierte Marker sind gewöhnlich negativ. Sinunasale Lymphome, die CD3epsilon+, CD56-, zytotoxisches Molekül+ und EBV+ sind, werden ebenfalls in die NK/T-Kategorie eingeordnet. Die häufigste zytogenetische Anomalie, die beim NK/T-Zell-Lymphom gefunden wird, ist die 6q-22-23 Deletion. [234] Die Prognose der nasalen NK/T-Zell-Lymphome ist unterschiedlich. Manche Patienten sprechen gut auf die Therapie an, während andere trotz aggressiver Therapie der Krankheit erliegen. [52] Differenzialdiagnose. Sinunasale maligne Lymphome der B- oder T-Zellen erfordern eine sorgfältige Differenzialdiagnose gegenüber anderen klein- und rundzelligen Tumoren (Tabelle 2.2) und dem extramedullären Plasmozytom [6, 46] sowie gegenüber extramedullären Tumoren aus myeloischen oder lymphatischen Blasten. [133]

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Abb. 2.17a  Sinunasales NK/T-Zell-Lymphom: angiozentrisches Infiltrat atypischer Lymphozyten mit ausgedehnten Nekrosebezirken

Extramedulläres Plasmozytom ICD-O: 9731/3

Das Plasmozytom des sinunasalen Trakts imponiert als diffuse Infiltration der Schleimhaut durch reife Plasmazellen; gelegentlich sind die Tumorzellen weniger gut differenziert, und die Diagnose allein auf histologischer Grundlage kann dann schwierig sein. [2, 6, 46, 186] Hier sind die immunhistochemischen Färbungen für CD138 und für die kappa- und lambda-Ketten hilfreich. Zum Ausschluss einer disseminierten Erkrankung ist eine Ganzkörperuntersuchung des Patienten erforderlich.

Fibrosarkom

Abb. 2.17b  Sinunasales NK/T-Zell-Lymphom: stark positive CD56Immunreaktion

Malignes fibröses Histiozytom ICD-O: 8830/3

Das maligne fibröse Histiozytom ist ein high-gradeSarkom des Erwachsenenalters. Histologisch besteht es aus einer Proliferation von Spindelzellen, die in einem storiformen Muster angeordnet und von atypischen pleomorphen, oft vielkernigen Riesenzellen durchsetzt sind. Im sinunasalen Trakt imponiert es als eine hochaggressive und destruierende Läsion mit Knocheninvasion und Ausbreitung auf angrenzende Strukturen. [202] Bevor die Diagnose eines malignen fibrösen Histiozytoms gestellt wird, müssen andere pleomorphe maligne Tumoren wie das Leiomyosarkom, Osteosarkom und sarkomatoide Karzinom mittels immunhistochemischer oder elektronenmikroskopischer Untersuchungen ausgeschlossen werden.

ICD-O: 8810/3

Das Fibrosarkom des sinunasalen Trakts weist ein breites Altersspektrum auf. Am häufigsten erzeugt es eine Obstruktion oder Epistaxis. Das histologische Bild entspricht einer Spindelzell-Läsion mit Faszikeln oder Bündeln neoplastischer Zellen, die sich in verschiedenen Winkeln überschneiden, so dass manchmal ein Fischgrätenmuster entsteht. Die meisten sinunasalen Fibrosarkome zeigen das Bild eines low-grade-Tumors mit mäßigem Zellgehalt und einer niedrigen Mitoserate. [111] In Übereinstimmung hiermit ist das Verhalten zwar häufig durch wiederholte Lokalrezidive charakterisiert, Fernmetastasen sind jedoch selten. Die Differenzialdiagnose umfasst die Desmoidfibromatose, das Leiomyosarkom, Nervenscheidentumoren, das Spindelzellkarzinom und maligne Melanom.

Leiomyosarkom ICD-O: 8890/3

Das Leiomyosarkom des sinunasalen Trakts ist ein extrem seltener Tumor, der ein identisches histologisches Bild und Immunprofil wie sein Pendant in den Weichteilen aufweist. [91] Wenn der Tumor auf die Nasenhöhle begrenzt ist, ist die Prognose gut; nach Kuruvilla et al. [144] kann das sinunasale Leiomyosarkom als ein lokal aggressiver Tumor mit begrenztem metastatíschem Potenzial betrachtet werden, der allein operativ behandelt werden sollte. Die Unterscheidung von einem sinunasalen Leiomyom stützt sich auf die Mitoseaktivität und die Zellatypien.

Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen

Kapitel 2

Rhabdomyosarkom ICD-O: 8900/3

Das Rhabdomyosarkom ist der häufigste sinunasale maligne Tumor des Kindesalters, wird aber auch bei Erwachsenen beobachtet. [37, 116] Die häufigsten histologischen Subtypen sind das embryonale und das alveoläre Rhabdomyosarkom. [37] Die Gesamt-5-Jahres-Überlebensrate beträgt ungefähr 40%; das Erwachsenenalter und der alveoläre Subtyp sind ungünstige Prognosefaktoren. Die Behandlung umfasst eine Kombination von Strahlen- und Chemotherapie; die chirurgische Resektion ist für den Residualtumor reserviert. Häufig findet man eine Halsinfiltration und eine Beteiligung der HalsLymphknoten.

Maligner peripherer Nervenscheidentumor ICD-O: 9560/3

Der maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) des sinunasalen Trakts ist ein sehr seltener Tumor, [164] der wahrscheinlich wegen des Mangels an reproduzierbaren histologischen Kriterien und wegen der Tendenz dieser Tumoren, bei den üblichen immunhistochemischen Markern einer Nervenscheidendifferenzierung negativ zu reagieren, nur selten erkannt wird. Nur in einigen Fällen kann die Diagnose auf die Identifikation eines präexistierenden Neurofibroms gestützt werden. Histologisch ist das MPNST eine Spindelzellproliferation mit mäßigem bis hohem Zellgehalt, variabler Mitoseaktivität und Nekrosebezirken. Eine aus epitheloiden Zellen bestehende Variante wurde in den Nasennebenhöhlen beschrieben (Abb. 2.18). [76] Einige Tumoren können morphologische und histochemische Züge einer Skeletmuskel-Differenzierung aufweisen und werden als „maligner Triton-Tumor“ bezeichnet. [138]

Abb. 2.18  Sinunasales malignes epitheloides Neurinom (Schwannom): ausgeprägte S-100-Protein-Positivität in einem großzelligen malignen Tumor, der ein amelanotisches Melanom imitiert

Morphologie. Histologisch enthält das sinunasale Teratokarzinosarkom (SNTCS) eine Vielzahl von Zelltypen wechselnden Reifegrades (Abb. 2.19b). Die epitheliale Komponente umfasst verhornendes Plattenepithel, Flimmerepithel und glanduläre Strukturen, die von kubischen oder zylindrischen Zellen einschließlich schleimbildender Zellen ausgekleidet werden. Häufig finden sich Ansammlungen unreifer epithelialer Zellen, von denen einige Glykogen oder Muzin enthalten. Ein an die Fetalzeit erinnerndes hellzelliges Plattenepithel ist ein häufiger Befund und nach Ansicht einiger Autoren

Sinunasales Teratokarzinosarkom ICD-O: 8980/3

Definition. Epidemiologie. Der Terminus „Teratokarzinosarkom“ bezeichnet eine ungewöhnliche Entität, in der ein maligner sinunasaler teratomatöser Tumor gleichzeitig Züge eines Karzinosarkoms aufweist. [112] An diesem Tumor erkranken ausschließlich Erwachsene (Altersbereich 18−79 Jahre, Mittel: 60 Jahre). [64, 75, 112, 156, 196, 228] Das männliche Geschlecht herrscht vor. Die Symptome Nasenobstruktion und Epistaxis sind unspezifisch, hervorgerufen durch eine Raumforderung in der Nasenhöhle (Abb. 2.19a). [112]

Abb. 2.19a  Teratokarzinosarkom: CT-Bild mit massiver destruierender Infiltration der Nasenhöhle und Kieferhöhle links (freundlicherweise überlassen von Prof. Dr. J. Traserra, Barcelona, Spanien)

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Abb. 2.19b  Teratokarzinosarkom: schleimgefüllte zystische Räume werden teilweise durch benignes Zylinderepithel ausgekleidet und von unreifem blastomatösen Gewebe umgeben

Abb. 2.19c  Teratokarzinosarkom: unten links: unreife Drüsen, umgeben von blastomatösen Elementen; oben rechts und Mitte: Vorkommen unreifer quergestreifter Muskelzellen

sehr bedeutsam für die Diagnose. [112] Neuroepitheliale Elemente mit Rosetten und neuroblastom-ähnlichen Bezirken sind in den meisten Fällen vorhanden. Diese epithelialen und neuroepithelialen Elemente kommen in enger Beziehung zueinander und zu mesenchymalen Elementen vor, unter denen unreife Zellen mit ovalen oder elongierten Kernen am meisten hervortreten. Die mesenchymalen Zellen können eine Differenzierung zu quergestreifter Skeletmuskulatur zeigen (Abb. 2.19c). Herde von Knorpelgewebe, glattem Muskelgewebe, Fett und fibrovaskulärem Gewebe können ebenfalls vorkommen. Obgleich Bezirke mit einer Vielzahl reifer Gewebe häufig vertreten sind, finden sich auch undifferenzierte Bezirke, in denen sowohl die epithelialen als auch die mesenchymalen Elemente vermehrt Mitosen und zytologische Malignitätskriterien aufweisen. [75]

Tumors in irgendeiner Form mit der Riechschleimhaut oder alternativ in irgendeiner Form mit der sinunasalen Schleimhaut als Ganzes in Verbindung stehen könnte, weil auch die Riechschleimhaut aus dieser hervorgeht. [112]

Differenzialdiagnose. Um die korrekte Diagnose eines SNTCS zu stellen, muss die benötigte Probe umfassend und gründlich aufgearbeitet werden. Ungenügende Aufarbeitung kann zur Fehldiagnose eines Ästhesioneuroblastoms, Plattenepithelkarzinoms, undifferenzierten Karzinoms, Adenokarzinoms, malignen Kraniopharyngeoms, malignen Mischtumors vom Speicheldrüsentyp, mukoepidermoiden Karzinoms, adenosquamösen Karzinoms und anderer Tumoren führen. [105] Histogenese. Im Gegensatz zu malignen Keimdrüsenteratomen, die häufig bei jüngeren Patienten vorkommen, enthält das sinunasale Teratokarzinosarkom keine Strukturen eines embryonalen Karzinoms, Choriokarzinoms oder Seminoms, wie sie in vielen Keimzelltumoren beobachtet werden. Dies macht eine Herkunft der SNTCS aus Keimzellen unwahrscheinlich. [112] Die Histogenese des sinunasalen Teratokarzinosarkoms ist strittig. Das Vorkommen von neuralem Gewebe in diesen Tumoren lässt daran denken, dass die Herkunft des

Prognose. Die Histogenese der SNTCS sind lokal aggressive Tumoren mit rascher Invasion der Weichteilgewebe und Knochen sowie regionären Lymphknoten und Fernmetastasen, z. B. in die Lunge. Die durchschnittliche Überlebenszeit der SNTCS beträgt 1,7 Jahre. 60% der Patienten überleben nicht das dritte Jahr. Die Behandlung der SNTCS ist umstritten, aber ein aggressiver Beginn mit einer Kombination von chirurgischer Resektion, Strahlen- und Chemotherapie wird gewöhnlich empfohlen. [112]

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85

Kapitel 3

Mundhöhle John Wallace Eveson

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Inhalt Embryonale Reste und Heterotopien  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   88

Raucherkeratose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   103

Fordyce’sche Krankheit (Granula/Flecken)  . . . . . . . . . .   88

Stomatitis nicotinica  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   103

Chievietz’sches juxtaorales Organ   . . . . . . . . . . . . . . . . .   88

„Haarzunge“  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  104

Vesikulo-bullöse Erkrankungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   88

Haar-Leukoplakie („hairy leukoplakia“)  . . . . . . . . . . .   104

Herpes-simplex-Infektion  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   88

Lingua geographica   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   104

Windpocken und Zoster (Herpes zoster)  . . . . . . . . . . . .   89

Friktionskeratose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   105

Hand-, Fuß- und Mundkrankheit-Exanthem („falsche Maul- und Klauenseuche“)  . . . . . . . . . . . . . . .   90

Pigmentierungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   105

Herpangina  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   90 Pemphigus vulgaris  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   90 Pemphigus vegetans  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   91 Paraneoplastischer Pemphigus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   91 Schleimhaut-Pemphigoid  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   92 Dermatitis herpetiformis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   93 Lineare IgA-Krankheit   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   93 Erythema multiforme   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   94 Ulzeröse Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   94

Amalgam-Tätowierung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   105 Lokalisierte melanotische Pigmentierung  . . . . . . . . . .   106 Orale melanotische Flecken  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   106 Melanoakanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   106 Pigmentnävi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   107 Prämaligne orale Melanosen und orales Melanom  . .   107 Morbus Addison  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   108 Peutz-Jeghers-Syndrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   108 Rassenbedingte Pigmentierung   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   109 Laugier-Hunziker-Syndrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   109

Aphthöse Stomatitis (rezidivierende aphthöse Ulzeration)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   94

Raucher-Melanose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   109

M.Behcet  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   95

Medikamenten-assoziierte Pigmentierung der Mundschleimhaut  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   109

Reiter’sche Krankheit (Reiter-Syndrom)  . . . . . . . . . . . .   96 Glossitis rhombica mediana   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   96 Eosinophiles Ulkus (traumatisches ulzerierendes Granulom mit Stromaeosinophilie; TUGSE)  . . . . . . . .   96 Akute nekrotisierende ulzeröse Gingivitis   . . . . . . . . . .   97 Wegener’sche Granulomatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   98 Tuberkulose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   99 „Weiße Läsionen“  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   99 Candidose (Soor)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   99

Hyperplastische Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   110 Fibröse Hyperplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   110 Papilläre Hyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   110 Generalisierte fibröse Gingiva-Hyperplasie  . . . . . . . . .   110 Morbus Crohn  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   111 Orofaziale Granulomatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   112 Chronische marginale Gingivitis und lokalisierte fibröse Gingiva-Hyperplasie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   112

Lichen planus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   100

Peripheres Riesenzellengranulom (Riesenzellenepulis)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   113

Lupus erythematodes (Erythematodes)   . . . . . . . . . . . .   102

Pyogenes Granulom (Granuloma pyogenicum)  . . . . .   114

Epitheliale Nävi der Mundhöhle  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   103

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John Wallace Eveson Zerealien-(Gemüse/Hülsenfrüchte-) Granulom (Pulse (vegetable) granuloma)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   114 Benigne Pseudotumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   114

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  Schwannom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   116 Neurofibromatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   116

Riesenzellenfibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   114

Multiple Neurome bei endokrinem NeoplasieSyndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   117

Zungengrundschilddrüse   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   114

Granularzelltumor (Granularzellmyoblastom)  . . . . . .   117

Verrukiformes Xanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   115

Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   117

Hämangiome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   115

Einführung   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   117

Lymphangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   116

Klinik  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   117

Benigne Nervenscheidentumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . .   116

Staging   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   118

Neurofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   116

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  118

Embryonale Reste und Heterotopien Fordyce’sche Krankheit (Granula/Flecken) Fordyce’sche Granula sind ektope Talgdrüsen in der Mundschleimhaut. [39, 119] Sie erscheinen als weiche cremefarbene oder gelbliche Flecken oder Nester, die in typischer Weise einige Millimeter im Durchmesser groß sind. Sie sind symmetrisch verteilt und neigen dazu, sich im Alter zu vergrößern und an Zahl zuzunehmen. Die Hauptlokalisation ist die Wangenschleimhaut; sie können aber auch das Lippenrot beteiligen und in der Lippenschleimhaut vorkommen, vor allem an der Oberlippe. Seltener können die Zunge, die palatoglossale Falte, die Tonsille und andere intraorale Lokalisationen betroffen sein; die Veränderung kann dann mit anderen Läsionen verwechselt werden. Mikroskopisch finden sich typische Talgdrüsen, die sich mit kurzen, von verhornendem Epithel ausgekleideten Gängen direkt zur Oberfläche hin öffnen. Haarfollikel fehlen.

Chievietz’sches juxtaorales Organ Definition. Das Chievitz’sche Organ (oder bukkotemporale Organ) wird als rudimentäre neuroepitheliale Struktur betrachtet. Es wurde auch diskutiert, dass es eine Anlage der Gl. parotis darstelle oder dass es aus Schwann’schen Zellen mit einer Plattenepithelmetaplasie hervorgehe. [132] Es kommt bei Neugeborenen und Kindern vor und kann bis in das Erwachsenenalter hinein persistieren. [16] Lokalisation. Das Organ liegt gewöhnlich zwischen dem M.temporalis und der bukkotemporalen Faszie oder pterygomandibulären Naht und tritt meist doppelseitig auf; gewöhnlich stellt es einen Zufallsbefund in chirur-

gischen Gewebsproben dar. Wichtig ist, dass es als ein Plattenepithelkarzinom fehlgedeutet werden kann (s. u.). Sehr seltene Fälle imponieren als Tumoren in der Fossa infratemporalis. [83] Gewöhnlich ist die Läsion nur einige Millimeter groß. Morphologie. Mikroskopisch imponiert sie als gelapptes tumorähnliches Gebilde aus einzelnen Zellnestern, die an Plattenepithel erinnern, aber keine eindeutige Verhornung zeigen. Gelegentlich besitzen die Zellen ein helles Zytoplasma und bilden gangähnliche Strukturen, die muzinnegatives Kolloid enthalten können. Immunhistochemisch sind die zentralen Anteile der Epithelzellnester positiv für Zytokeratin 19; die meisten Zellnester außerdem für Vimentin und schwach positiv für epitheliales Membranantigen (EMA). Sie sind negativ für Protein S-100, saures Gliafaserprotein und neuroendokrine Marker wie Chromogranin, Synaptophysin und neuronspezifische Enolase. [132] Differenzialdiagnose. Vor allem in der Peripherie sind die Zellnester mit Nervenfasern assoziiert, und dieser Befund kann als ein Plattenepithelkarzinom mit perineuralem Wachstum fehlinterpretiert werden, manchmal auch als mukoepidermoides oder Schilddrüsenkarzinom. [103] Ähnliche Strukturen wie das juxtaorale Organ wurden selten auch an anderen Stellen der Mundhöhle einschließlich intraossärer Lokalisationen beschrieben. [47]

Vesikulo-bullöse Erkrankungen Herpes-simplex-Infektion Ätiologie. Das Herpes-simplex-Virus ist weit verbreitet und verursacht oft subklinische Infektionen. Bei immungeschwächten Patienten kann es jedoch zu einer ernsten und manchmal tödlichen Erkrankung führen. In den

Mundhöhle

orofazialen Geweben können klinisch manifeste Infektionen sowohl primär als auch rezidivierend auftreten. Die Mehrzahl der oralen Infektionen kommt durch Herpessimplex-Virus Typ 1 zustande; ein zunehmender Anteil wird jedoch dem Herpes-simplex-Virus Typ 2 zugeschrieben, das in typischer Weise mit Genitalinfektionen eng assoziiert ist. Das Virus wird durch engen Kontakt übertragen. Obgleich in der Vergangenheit der primäre Herpes am häufigsten Kinder betraf, wird er nun in westlichen Ländern zunehmend bei Erwachsenen jungen und mittleren Alters beobachtet. Klinik. Die primäre Herpesinfektion (primäre Herpes-Gingivostomatitis) ist gekennzeichnet durch ausgedehnte Bläschenbildungen in der Mundschleimhaut. [184] Jede Lokalisation kann betroffen sein, aber der harte Gaumen und der Zungenrücken sind die häufigsten Lokalisationen. Die Bläschen rupturieren rasch und hinterlassen flache schmerzhafte scharf begrenzte Ulzera, die 1−2 Millimeter im Durchmesser groß sind und einen geröteten Hof besitzen. Die Ulzera konfluieren häufig zu unregelmäßigen Läsionen. Die Gingivitis ist ein sehr charakteristisches Merkmal des primären Herpes. Die Gingiva ist geschwollen und oft stark gerötet, selbst wenn eine offene Ulzeration fehlt. Oft sieht man eine auffällige Lymphknotenschwellung, verbunden mit leichtem Fieber und Unpässlichkeit. Die oralen Läsionen verschwinden gewöhnlich spontan binnen ein bis zwei Wochen. Ungefähr ein Drittel der mit Herpes simplex infizierten Patienten ist klinisch oder subklinisch für rezidivierende Infektionen empfänglich. Das Herpes-simplexVirus kann in latenter Form im Trigeminus-Ganglion (Ggl. Gasseri) persistieren und bei Reaktivierung rezidivierende Infektionen verursachen. Diese Infektionen sieht man in typischer Weise an den Haut- Schleimhautgrenzen des Mundes und der Nasenhöhle. Am häufigsten betroffen sind die Lippen (Herpes labialis). Eine Vielzahl verschiedener Faktoren kann die Reaktivierung auslösen, darunter eine gewöhnliche Erkältung („Fieberbläschen“), die Exposition gegenüber Sonnenlicht, die Menstruation, Stress und andere Faktoren. Gewöhnlich gibt es eine kurze Prodromie mit einem brennenden oder prickelnden Gefühl in der betroffenen Region, gefolgt von einer gruppenförmigen Bläschenbildung. Diese brechen rasch auf, ulzerieren und verkrusten. Die Läsionen heilen gewöhnlich spontan innerhalb von ein bis zwei Wochen. Gelegentlich kommt es zu intraoralen Rezidiven, vor allem am harten Gaumen. Sie können durch Injektionen von Lokalanästhetika ausgelöst werden. Ein persistierender, ständig rezidivierender intraoraler Herpes sollte jedoch an die Möglichkeit einer Immunsuppression denken lassen. Atypische und oft sehr schwere Formen intraoraler Herpes-simplex-Infektionen kann man bei immungeschwächten Patienten beobachten. [21]

Kapitel 3

Morphologie. Mikroskopisch sieht man in den Frühstadien ein interzelluläres Ödem und eine Ballonierung sowie Vakuolisierung der Keratinozyten infolge eines intrazellulären Ödems (Abb. 3.1). Dies führt zu intraepithelialer Bläschenbildung. Die Kerne vergrößern sich, und gelegentlich kann man basophile oder eosinophile Kerneinschlüsse mit einem hellen Hof (Lipschütz-Körperchen) erkennen. Die Zellen können zu vielkernigen epithelialen Riesenzellen fusionieren. Die Bläschenbildung wird rasch gefolgt von einer Epithelnekrose, die zur Ulzeration und einer starken entzündlichen Infiltration führt.

Windpocken und Zoster (Herpes zoster) Die Windpocken (Varizellen) sind eine hochkontagiöse Infektion mit einer Inkubationszeit von zwei bis drei Wochen. Sie wird durch das Herpesvirus Varicella zoster hervorgerufen und tritt in typischer Weise bei Kindern auf. Leichtes Fieber, Unwohlsein und Kopfschmerzen gehen den Hautmanifestationen oft voraus. Die multiplen Hautläsionen beginnen als juckender fleckförmiger Ausschlag, der progredient in Bläschen und Pusteln übergeht, bis diese aufbrechen und eine fokale Krustenbildung erzeugen. Häufig sieht man alle Entwicklungsstadien nebeneinander. Rücken und Thorax sind oft zuerst betroffen, aber später erscheinen die Läsionen auch im Gesicht, im Halsbereich und an den Gliedmaßen. Sie können Nase, Ohren, Konjunktiva und Genitalbereich beteiligen. Im Mund bilden sich einzelne kleine Ulzera. Die Symptome halten einige Tage bis zu zwei Wochen an. In vielen Fällen bleibt das Virus latent in den dorsalen Spinalganglien liegen. Zoster (Herpes zoster, Gürtelrose). Die Krankheit beruht auf einer Reaktivierung des Varicella zoster-Virus. In der orofazialen Region ist sie durch Schmerzen, einen vesikulären Ausschlag und eine Stomatitis im ent-

Abb. 3.1  Primäre herpetische Stomatitis mit interzellulärer Vakuolisierung und vielkernigen epithelialen Zellen

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sprechenden Dermatom gekennzeichnet. Im Gegensatz zum Herpes labialis sind wiederholte Rezidive des Zoster sehr selten. Gelegentlich liegt der Erkrankung eine Immundefizienz zugrunde. Der Zoster ist ein Risiko bei Organtransplantations-Patienten und kann eine frühe Komplikation hämatolymphatischer Erkrankungen und von HIV-Infektionen darstellen. Er betrifft gewöhnlich Erwachsene im mittleren oder höheren Alter, gelegentlich aber auch Kinder. Die ersten Anzeichen sind oftmals Schmerzen, eine Reizung oder Empfindlichkeit in einem Ast oder in mehreren Ästen des N.trigeminus. Der Schmerz kann stark sein und als Zahnschmerz fehlinterpretiert werden, so dass es zu nicht indizierten zahnärztlichen Eingriffen kommt. Unwohlsein und leichtes Fieber sind häufige Allgemeinsymptome. Gewöhnlich findet sich ein strikt einseitiges, bläschenförmiges, auf das betroffene Dermatom beschränktes Exanthem. Intraoral kann es auch zu einer ausgedehnten einseitigen Ulzeration im Verteilungsgebiet der betroffenen Nerven kommen. Gewöhnlich besteht eine schmerzhafte regionäre Lymphknotenschwellung. Die akute Phase dauert etwa sieben bis zehn− Tage, aber die Schmerzen können so lange, u. U. einige Wochen, fortbestehen, bis die Läsionen ulzerieren und Krusten bilden, insbesondere dann, wenn es zur Eiterbildung und nachfolgender Vernarbung kommt. Unter diesen Umständen entwickelt eine beträchtliche Zahl der Patienten die äußerst unangenehme Folge einer postherpetischen Neuralgie.

Hand-, Fuß- und Mundkrankheit-Exanthem („falsche Maul- und Klauenseuche“) Ätiologie. Dies ist eine häufige und gewöhnlich leicht verlaufende Virusinfektion, die oft unter jungen Kindern lokale gruppenförmige Infektionsherde erzeugt. Sie ist ausgezeichnet durch orale Ulzerationen und einen bläschenförmigen Ausschlag an den Extremitäten. Verursacht wird sie durch eine Vielfalt von Stämmen des Coxsackie-A16-Virus; sie ist hochinfektiös. Sporadische Fälle sind auch mit einer Coxsackie A4-7, A9, A10, B1-B3 und B5-Infektion assoziiert. Klinik. Häufig breitet sich die Krankheit epidemisch in Klassenräumen, Schulen und anderen Gemeinschaftseinrichtungen aus. Die Inkubationszeit beträgt drei bis zehn −Tage. Die Krankheit präsentiert sich klinisch als kleine verstreute Ulzera der Mundschleimhaut, die oft nur geringe Symptome erzeugen. Obgleich die initialen Läsionen vesikulär sind, trifft man sie nur selten in intakter Form. Anders als bei primären Herpesinfektionen ist die Gingiva nur selten beteiligt. Eine Beteiligung der regionären Lymphknoten ist ungewöhnlich, ausgenommen in schweren Fällen; Allgemeinsymptome sind gering oder fehlen. Das Hautexanthem besteht aus kleinen

 

Bläschen oder gelegentlich auch größeren Blasen, die sich hauptsächlich an der Basis der Finger und Zehen bilden, jedoch auf jeden anderen Teil der Gliedmaße übergreifen können. Manchmal sind nur der Mund oder die Extremitäten betroffen. Obgleich serologische Untersuchungen die Diagnose bestätigen können, werden sie wegen des relativ leichten und passageren Krankheitsverlaufs nur selten ausgeführt. Verlauf, Prognose. Es ist typisch, dass die Krankheit binnen sieben bis zu zehn Tagen spontan verschwindet und nicht rezidiviert. Bei einigen Epidemien wurden jedoch Patienten mit schweren Komplikationen einschließlich einer interstitieller Pneumonie, Myokarditis und Enzephalitis mit tödlichem Ausgang beschrieben. [36]

Herpangina Ätiologie. Die Herpangina wird ebenfalls durch eine Variante der Coxsackie-Viren der Gruppe A einschließlich A1 bis 6, 8, 10 und 22 verursacht. Andere Ursachen sind Coxsackie-Viren der Gruppe B (Stämme 1−4), Echoviren und sonstige Enteroviren. [162] Klinik. Die Krankheit ist hochkontagiös und tendiert dazu, im Sommer und im Frühherbst junge Kinder zu befallen. Wie bei der Hand-, Fuß- und Mundkrankheit breitet sie sich rasch in Schulen und anderen Gemeinschaftseinrichtungen aus und äußert sich in einer akuten Pharyngitis, Anorexie und Dysphagie, mit oder ohne zervikale Lymphknotenschwellung. Morphologie. Es ist typisch, dass die Läsionen auf den weichen Gaumen, die Uvula, die vorderen Rachenpfeiler und die Gaumenmandeln beschränkt sind. Sie bestehen aus multiplen kleinen Bläschen, die rasch rupturieren und oberflächliche, manchmal konfluierende Ulzera bilden. Zusätzlich findet sich oft ein generalisiertes oropharyngeales Erythem. Verlauf. Die Krankheit dauert gewöhnlich ein bis zwei Wochen und wird symptomatisch behandelt.

Pemphigus vulgaris Definition, Ätiologie, Pathogenese. Der Pemphigus vulgaris ist eine ungewöhnliche, aber potenziell letale mukokutane Störung, die manchmal auch die Augen beteiligt. Es handelt sich um eine Autoimmunkrankheit infolge zirkulierender Antikörper gegen die interzellulären Haftpunkte des geschichteten Plattenepithels. [164] Die spezifische Zielstruktur scheint Desmoglein

Mundhöhle

Kapitel 3

verdichtet und umgibt die hyperchromatischen Kerne. Die Blasen können akute und chronische Entzündungszellen sowie zahlreiche Eosinophile enthalten. In vielen Fällen geht das Blasendach infolge eines positiven Nikolsky-Phänomens während der Biopsie verloren, aber eine Reihe von Keratinozyten haftet dem Blasengrund weiterhin an. Die direkte Immunfluoreszenz an Gefrierschnitten zeigt maschendrahtähnliche interzelluläre Grundläsionen Ablagerungen von IgG und weniger häufig von IgM und IgA. Abb. 3.2  Pemphigus vulgaris mit suprabasaler Spaltbildung und akantholytischen Zellen in einer intraepithelialen Blase

(Dsg) 3 zu sein. [2] 50% der Patienten mit einem Pemphigus vulgaris besitzen auch Autoantikörper gegen Dsg 1, Fälle mit vorwiegend oraler Erkrankung haben jedoch nur Dsg 3-Antikörper. [70] Epidemiologie, Klinik. Der Pemphigus ist häufiger bei Asiaten und bei askenasischen Juden als bei anderen Rassen, und die meisten Patienten gehören der 4. oder 5. Lebensdekade an. Häufigster Sitz der Initialerkrankung ist der Mund, und er bleibt bei ungefähr der Hälfte der Patienten die einzige betroffene Lokalisation. Die Wangenschleimhaut, die Gingiva und der weiche Gaumen sind die häufigsten Lokalisationen. Die oralen Veränderungen sind sehr variabel. Selten trifft man auf Blasen, häufig dagegen auf schmerzhafte oberflächliche Ulzera mit unregelmäßigen Rändern oder ödematöse und aufgerissene Schleimhaut. In der Zunge können sich tiefe, nichtheilende Fissuren bilden. Die Flüssigkeit aus intakten oder frisch rupturierten Blasen kann akantholytische (Tzanck-)Zellen enthalten, obgleich dieser Befund nur selten diagnostisch genutzt wird. Beschrieben ist die Assoziation des Pemphigus vulgaris mit einer Myasthenia gravis, einem Thymom und einer Vielzahl von Medikamenten, einschließlich Penicillamin, Rifampicin und Captopril. Außerdem gibt es einige Fälle, die mit malignen Tumoren der inneren Organe assoziiert sind, besonders mit solchen des hämatolymphatischen Systems. Man spricht dann von einem „paraneoplastischen Pemphigus“ (siehe unten). Morphologie. Mikroskopisch zeigt sich eine suprabasale Spaltbildung des Epithels infolge des Verlustes der Interzellularbrücken und der Akantholyse (Abb. 3.2). Eine einzelne Lage von Keratinozyten kann durch ihre Hemidesmosomen am Corium haften bleiben, aber die Zellen sind seitlich voneinander getrennt und bieten ein charakteristisches „Grabstein“-Bild. Die akantholytischen, in der Bläschenflüssigkeit flottierenen Zellen sind abgerundet, das Zytoplasma ist

Verlauf. Die Krankheit kann relativ leicht verlaufen oder sich sogar zurückbilden. In einigen Fällen (vor allem bei ausgedehnter Hautbeteiligung) kann sie jedoch – entweder als Folge der Krankheit selbst oder als Komplikation der Behandlung − fulminant verlaufen.

Pemphigus vegetans Der Pemphigus vegetans ist in der Mundhöhle beträchtlich seltener als der Pemphigus vulgaris. [15] Er zeigt sich klinisch gewöhnlich als serpiginöse Ulzera, die am häufigsten auf dem Zungenrücken und den Lippen vorkommen. [188] Die Zungenveränderungen erinnern stark an ein Erythema migrans. Die papillomatös-proliferativen Läsionen, die den kutanen Pemphigus vegetans kennzeichnen, sind gelegentlich in den Mundwinkeln zu sehen. Wie beim Pemphigus vulgaris werden Medikamente, insbesondere ACE-Hemmer in einigen Fällen als mögliche Verursacher angeschuldigt. [12, 137] Mikroskopisch tendiert das Epithel zur Proliferation und zur Ausbildung warzenförmiger Strukturen. Akantholytische Zellen sind wenig auffällig, und eosinophile Mikroabszesse gelten als die typischste histologische Veränderung. Die Läsionen erinnern jedoch häufig an eine Pyostomatitis vegetans, und die konventionelle Histologie reicht nicht immer diagnostisch aus. Das Vorkommen typischer Hautveränderungen hilft oft bei der Diagnostik weiter und kann durch das klinische Bild und durch geeignete immunzytochemische Untersuchungen (siehe Pemphigus vulgaris) von der Pyostomatitis abgegrenzt werden. [73]

Paraneoplastischer Pemphigus Definition, Epidemiologie. Obgleich gelegentlich eine Assoziation zwischen Pemphigus und malignen Tumoren beobachtet wird, ist der paraneoplastische Pemphigus erst seit 1990 als eine eigene klinische, histologische und immunzytochemische Entität anerkannt. [5] Er ist am

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häufigsten zwischen dem 45. und 70. Lebensjahr und scheint das männliche Geschlecht zu bevorzugen. Man beobachtet ihn vorwiegend zusammen mit lymphoproliferativen Erkrankungen der B-Zellen, insbesondere bei Non-Hodgkin-Lymphomen, bei chronischer lymphatischer Leukämie, beim M.Castleman, beim Thymom oder bei der Makroglobulinämie Waldenström. [92] Weniger häufig ist er mit nichtlymphatischen Neoplasien einschließlich von Karzinomen des Bronchus, der Mamma und des Pankreas assoziiert. Bei einigen Fällen, die im Übrigen typische Züge der Erkrankung aufweisen, ist ein zugrunde liegender maligner Tumor nicht auffindbar. Klinik, Lokalisation. Der paraneoplastische Pemphigus ist durch folgende Eigenschaften gekennzeichnet: • schmerzhafte mukokutane vesikulo-bullöse Ausschläge • histopathologische Veränderungen eine intraepithelialen Akantholyse und vakuoläre Grenzflächenveränderungen • Nachweis interzellulärer epithelialer IgG und von C3, mit oder ohne granuläre lineare Ablagerung von Komplement entlang der Basalmembran • Vorkommen zirkulierender Autoantikörper, die sich an die Oberfläche des geschichteten Plattenepithels sowie des Zylinder- und Übergangsepithel binden • Vorkommen eines charakteristischen Proteinkomplexes, der von Keratinozyten und Serumantikörpern hergeleitet wird und durch Serum-Immunpräzipitation nachgewiesen werden kann. Dieser umfasst die Desmoplakine I und II, das bullöse Pemphigoid-Antigen I, Envoplakin und Periplakin. [92] Weiterhin tendiert der paraneoplastische Pemphigus dazu, gegenüber den zur Therapie des Pemphigus vulgaris verwendeten üblichen immunsuppressiven Medikamenten extrem refraktär zu sein. Fast immer ist der Mund beteiligt, und orale Läsionen zeigen sich als schmerzhafte unbehandelbare Stomatitis, die sich auf den Oropharynx und oft bis zu der Hautseite der Lippen ausbreitet. Die Krankheit erzeugt Blasen und unregelmäßige Ulcera mit ausgefransten Rändern. Die Wangenschleimhaut und die Lippen sind die häufigsten Lokalisationen; es kann aber auch nahezu jeder Bereich der Mundhöhle, des Oropharynx, des Nasopharynx betroffen sein. Bei ungefähr zwei Drittel der Patienten ist die Bindehaut beteiligt und zeigt häufig eine schwere pseudomembranöse Konjunktivitis und ein Symblepharon. Morphologie. Histologisch findet sich eine intraepitheliale Akantholyse mit suprabasaler Spaltbildung, dyskeratotischen Keratinozyten, einer Verflüssigung der Basalzellen und epithelialer entzündlichen Exozytose. [78] In vielen Fällen ist die Krankheit jedoch nicht von einem konventionellen Pemphigus zu unterscheiden. [89] Das Gesamtbild legt nahe, dass es eine Überlappung

 

zwischen dem paraneoplastischen Pemphigus und dem Erythema multiforme gibt. Die indirekte immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchung des Übergangsepithels der Ratten-Harnblase scheint einem hochspezifischen Test für den paraneoplastischen Pemphigus zu sein. [100]

Schleimhaut-Pemphigoid Definition, Lokalisation. Das Schleimhaut-Pemphigoid ist eine ungewöhnliche, chronische blasenbildende Erkrankung der Mundhöhle. [186] Andere Lokalisationen sind die Augen, die Haut und die Schleimhaut des Nasopharynx, die Anogenitalregion, der Ösophagus und der Kehlkopf. [32] Die Krankheit wurde als eine Gruppe mutmaßlicher chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen mit subepithelialer Blasenbildung definiert, die hauptsächlich die Schleimhäute betreffen und durch die lineare Ablagerung von IgG, IgA und C3 entlang der epithelialen Basalmembran gekennzeichnet sind. [33] Synonyma. Die Krankheit wurde auch als benignes Schleimhaut-Pemphigoid und als vernarbendes Pemphigoid bezeichnet. Sie kann als eine die körperliche Verfassung schwer beeinträchtigende Erkrankung in Erscheinung treten, erzeugt aber selten Narben außer im Auge und im Ösophagus/Larynx. Epidemiologie. Klinik. Das Schleimhaut-Pemphigoid ist häufiger bei Frauen als bei Männern und kommt am häufigsten zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr vor. Die Mundhöhle ist oft der erste und einzige Sitz der Erkrankung. Orale Läsionen können aus intakten Blasen bestehen, die klare oder serös-blutige Flüssigkeit enthalten, oder aus erythematösen Flecken oder oberflächlichen Ulzera. Am häufigsten trifft man die Läsionen in der periodontalen Gingiva, gewöhnlich bukkal und labial sowie in der Gaumenschleimhaut. Weniger häufige Lokalisationen sind die Lippen, die Zunge und die Wangenschleimhaut. Augenläsionen zeichnen sich durch eine Bindehautentzündung, Ulzeration und ein Symblepharon aus, das durch die Fusion der Lid- und Bulbuskonjunktiva zustande kommt. Es kann zu schwerer Narbenbildung, zum Entropion und zur Erblindung kommen. Hautveränderungen sind selten und betreffen gewöhnlich die Kopfhaut und den oberen Rumpfbereich. In den Blutseren von Patienten mit SchleimhautPemphigoid werden einzige mögliche Zielantigene identifiziert. Diese umfassen die bullösen PemphigoidAntigene 1 und 2, die Laminine 5 und 6, das Typ VIIKollagen und die ß4-Integrin-Untereinheit. [32] Morphologie. Histologisch finden sich subepitheliale Blasenbildungen mit scharfer Trennung der gesamten Epithelschicht vom darunter liegenden Bindegewebe

Mundhöhle

(Abb. 3.3). Gewöhnlich enthält das Corium ein dichtes gemischtes entzündliches Infiltrat. Infolge des beim Schleimhaut-Pemphigoid stark positiven Nikolsky-Phänomens fehlt gewöhnlich in der Biopsie das meiste oder das gesamte Epithel oder ist vollständig vom Bindegewebe abgelöst. Die Probe besteht dann nur aus unspezifisch entzündetem Bindegewebe und lässt einen oberflächlichen Fibrinschorf, der für unspezifische Mundschleimhautgeschwüre typischer wäre, vermissen. Dieses Erscheinungsbild ist, wenn auch nicht diagnostisch, so doch hochverdächtig auf ein Schleimhaut-Pemphigoid. Differenzialdiagnose. Die direkte Immunfluoreszenz von Schleimhautbiopsien aus der unmittelbaren Umgebung zeigt in ungefähr 80% der Fälle eine kontinuierliche Ablagerung von IgG, IgA oder C3, entweder einzeln oder in Kombination, entlang der Zone der Basalmembran (BMZ). Wenn vorhanden, helfen diese Ablagerungen bei der Unterscheidung des SchleimhautPemphigoids von einigen anderen häufigen entzündlichen Veränderungen der Mundschleimhaut. Zum Beispiel hat der Lichen planus keine linearen Immunglobulinablagerungen, sondern lineare und zottige Fibrinablagerungen entlang der BMZ, und dem Erythema multiforme fehlen lineare BMZ-Ablagerungen. Diese Ablagerungen unterscheiden jedoch das Schleimhaut-Pemphigoid nicht vom bullösen Pemphoid, von der Epidermolysis vullosa acquisita oder von der linearen bullösen IgA-Dermatose. Hier muss die Differenzialdiagnose auf der Grundlage klinischer Befunde getroffen werden.

Dermatitis herpetiformis

Kapitel 3

als gerötete Bezirke mit Gruppen kleiner, leicht verletzlicher Bläschen oder oberflächlicher schmerzhafter Geschwüre. Die Läsionen können sowohl die verhornende als auch die nichtverhornende Schleimhaut betreffen, und die Hautläsionen im Kopf- und Halsbereich tendieren dazu, den Skalp und die periorbitalen Regionen zu befallen. Die Dermatitis herpetiformis wird am häufigsten bei Teenagern und jungen Erwachsenen, vorwiegend bei Männern, beobachtet und bevorzugt Personen angelsächsischer und skandinavischer Herkunft. Zwischen der Dermatitis herpetiformis und der glutensensitiven Enteropathie gibt es eine starke Assoziation. Die Histokompatibilitätsantigene HLA-B8 und HLA-DR3 finden sich bei nahezu 95% der Patienten. Klinisch zeigt die Dermatitis herpetiformis ein fleckförmiges Schleimhauterythem, Gruppen kleiner Bläschen, herpetiforme Ulzera oder ausgedehntere Bezirke nichtheilender Geschwüre. Morphologie. Mikroskopisch zeigen die Läsionen der Dermatitis herpetiformis polymorphkernige leukozytäre Mikroabszesse in den Spitzen der Corium-Papillen (Abb. 3.4). Anfangs prädominieren Neutrophile, aber bei der Vergrößerung der Mikroabszesse treten Eosinophile stärker hervor. Die Mikroabszesse vereinigen sich schließlich zu sichtbaren Blasen, die häufig rupturieren und oberflächliche Ulzera hinterlassen. Die direkte Immunfluoreszenz zeigt sowohl in der betroffenen als auch in der angrenzenden normalen Schleimhaut granuläre IgA-Ablagerungen in der Basalmembran-Zone (BMZ) der dermalen Papillen.

Lineare IgA-Krankheit

Epidemiologie, Klinik. Die Dermatitis herpetiformis ist eine mit intensivem Juckreiz assoziierte mukokutane Krankheit, die Beziehungen zur Zöliakie bzw. zur glutensensitiven Enteropathie aufweist und nur selten die Mundhöhle betrifft. [126] Orale Läsionen zeigen sich

Definition, Klinik. Die lineare IgA-Krankheit ist eine schlecht definierte heterogene Gruppe mukokutaner blasenbildender Erkrankungen, die dem Schleimhaut-Pemphigoid klinisch und mikroskopisch sehr ähnlich sind.

Abb. 3.3  Schleimhaut-Pemphigoid mit scharf begrenzter subepithelialer Blase

Abb. 3.4  Dermatitis herpetiformis mit polymorphkernigen Leukozyten in den Spitzen der Coriumpapillen

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[161, 192] Wie beim Pemphigoid können die Augen mitbeteiligt sein. Die lineare IgA-Krankheit beim Erwachsenen wurde von ähnlichen Veränderungen in der Kindheit − wie der bullösen Dermatose des Kindesalters und dem vernarbenden Pemphigoid des Kindesalters − abgegrenzt. Die kutane lineare IgA-Krankheit der Erwachsenen zeigt anamnestisch enge Beziehungen zu einer Darmerkrankung. Bei Patienten mit oralen Läsionen ist diese Assoziation viel weniger deutlich. Bei Patienten mit oraler linearer IgA-Krankheit scheint jedoch ein höheres Risiko für schwere Augenläsionen zu bestehen. Manchmal sind orale Läsionen mit Medikamenten assoziiert. [51] Die Krankheit ist häufiger bei Frauen als bei Männern und äußert sich gewöhnlich in einer desquamativen Gingivitis mit oder ohne Ulzeration. Morphologie. Mikroskopisch findet sich eine subepitheliale Blasenbildung der ganzen Breite des Epithels. Die direkte Immunfluoreszenz zeigt eine lineare IgA-Ablagerung entlang der Basalmembran und einen niedrigen Titer zirkulierender IgA gegen BMZ. Obgleich kleine Mengen von IgA, IgM und C3 beobachtet werden können, ist die Diagnose eines Schleimhaut-Pemphigoids viel wahrscheinlicher, wenn mehr als Spuren dieser Substanzen nachweisbar sind. Die lineare IgA-Krankheit tendiert dazu, gegen systemische Steroidbehandlung refraktär zu sein, kann aber auf das Antibiotikum Dapson oder Sulfonamide ansprechen.

Erythema multiforme Ätiologie, Pathogenese, Epidemiologie. Das Erythema multiforme ist eine mukokutane entzündliche Erkrankung, manchmal jedoch ist die Mundhöhle der einzige beteiligte Ort. [1, 8] Die Krankheit kann relativ leicht verlaufen oder sich mit Fieber, Unwohlsein und ausgedehnten Haut-, Schleimhaut- und Augenläsionen manifestieren, wobei sie manchmal als Stevens-Johnson-Syndrom oder Erythema multiforme maior bezeichnet wird. Sie gilt als Krankheit auf immunologischer Grundlage, aber in vielen Fällen findet man keinen ursächlichen Faktor. Als auslösende Faktoren kommen u. a. Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus [7] und Mycoplasma pneumoniae [99] infrage, ferner zahlreiche Medikamente einschließlich Sulfonamiden, Antikonvulsiva, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und Antibiotika. Obgleich die Patienten eine einzelne Episode durchmachen können, rezidiviert die Krankheit häufig. Das Erythema multiforme beobachtet man gewöhnlich bei jungen Erwachsenen (20−40 Jahre) und vor allem bei Männern. Klinik. Orale Veränderungen sind entweder die einzige Manifestation der Krankheit, oder eine Hautbeteiligung kann sich an einige Attacken anschließen. Am häufigs-

 

ten sind die Lippen betroffen und zeigen in typischer Weise eine Schwellung und ausgedehnte hämorrhagische Krustenbildung. Innerhalb der Mundhöhle finden sich gewöhnlich diffus gerötete Bezirke und oberflächliche Ulcera der Wangenschleimhaut, des Mundbodens, der Zunge, des weichen Gaumens und im Rachen. Die Gingiva ist nur selten betroffen, und diese Tatsache hilft bei der Unterscheidung des Erythema multiforme von der primären herpetischen Gingivostomatitis, bei der die Gingivaentzündung das hervorstechende Merkmal ist. Aus den beteiligten Schleimhautbezirken gehen manchmal schmerzhafte flache irreguläre Ulzera vor dem Hintergrund eines generalisierteren Erythems hervor. Selten finden sich in der Mundhöhle intakte Blasen. Die klassische Hauptmanifestationen des Erythema multiforme ist die Entstehung der so genannten Schießscheiben- oder Bullaugen-Läsionen. Diese beginnen als dunkelrote Flecken, deren Durchmesser gewöhnlich 1−3 cm beträgt. Sie sind leicht erhaben und entwickeln ein charakteristisches bläuliches Zentrum. Diese Läsionen sieht man am häufigsten an den Händen und unteren Gliedmaßen. Morphologie. Histologisch sieht man verschiedenartige Veränderungen, und häufig maskiert ein frühzeitiger Epithelverlust der oralen Veränderungen alle anderen charakteristischen Züge. [25] In den Frühstadien findet sich eine Apoptose und Nekrose der Keratinozyten, ein intrazelluläres Ödem und eine entzündliche Infiltration des Epithels. Dies führt zu einer intra- und subepithelialen Bläschenbildung und letztlich zum Verlust des Blasendaches, so dass sich ein Ulkus bildet. Die lym­phohistiozytäre und polymorphkernige Infiltration des oberflächlichen Corium – oft in perivaskulärer Anordnung – kann auf die Tiefe übergreifen. Fleckförmige Ablagerungen von C3 und IgM können sich in den Blutgefäßwänden finden, man sieht jedoch keine eindeutige Vaskulitis, und die Immunkomplex-Ablagerung scheint unspezifisch zu sein. Verlauf. Beim Erythema multiforme maior können okuläre und genitale Beteiligungen zusammen mit Allgemeinsymptomen auftreten. Eine sehr schwere und potenziell tödliche Variante ist die toxische epidermale Nekrolyse, wobei es zu einer weit verbreiteten Haut- und Schleimhautbeteiligung mit extensiver Blasenbildung und Epidermisverlust kommt, die zu Flüssigkeits- und Elektrolytverlust sowie zu Sekundärinfektionen führt.

Ulzeröse Läsionen Aphthöse Stomatitis (rezidivierende aphthöse Ulzeration) Klinik. Die aphthöse Stomatitis ist die häufigste ulzeröse Erkrankung der Mundschleimhaut und kann bis

Mundhöhle

zu 15−20% der Bevölkerung irgendwann während ihres Lebens befallen. [152] Gekennzeichnet ist sie durch ständig rezidivierende, schmerzhafte Mundschleimhautgeschwüre. [142, 143, 194] Sie beginnt gewöhnlich in der frühen Kindheit und verschwindet spontan in den späten Jahren des 2. Lebensjahrzehnts oder im frühen Erwachsenenalter. Wenn die Krankheit bei älteren Menschen auftritt, so kommen wahrscheinlich prädisponierende Faktoren wie Mangel an Eisen oder Folsäure oder das Einstellen des Rauchens in Betracht. Es gibt drei klinische Hauptformen der Erkrankung: die Minor-, Maior- und herpetiformen Aphthen, obgleich bei einer Minderheit der Patienten verschiedene Kombinationen dieser Typen auftreten können. Minor-Aphthen sind bei weitem die häufigste Manifestation (~ 85%) und durch die Bildung eines oder mehrerer oberflächlicher Ulzera mit einem Durchmesser von gewöhnlich −zwei bis acht Millimeter und einem gelblich-grauen, fibrinbelegten Grund sowie einem gerötetem Hof gekennzeichnet. Sie tendieren zur Beteiligung der nichtverhornenden Schleimhaut (Lippen, Wangen, Unterseite, der Zunge und Mundboden). Sie heilen gewöhnlich binnen sieben bis zehn −Tagen mit Regeneration des Epithels über den Ulkusgrund hinweg aus, eine Vernarbung unterbleibt. Die Ulzera rezidivieren häufig in regelmäßigen Intervallen, in typischer Weise alle zwei bis drei −Wochen. Ein Teil der Patienten wird de facto jedoch niemals ulkusfrei, weil neue Läsionen auftreten, bevor die präexistenten ausgeheilt sind. Eine Minderzahl von Fällen ist mit den Menses assoziiert, und die Ulzera erscheinen monatlich in der prämenstruellen Woche. Maior-Aphthen sind weniger häufig (~ 10%), und Ulzera können sich sowohl auf der verhornten als auch nicht verhornenden Schleimhaut bilden. Sie treten gewöhnlich in der Einzahl auf, können bis zu mehreren Zentimeter im Durchmesser erreichen und in die Tiefe penetrieren. Daher erfolgt die Heilung sekundär und ist durch eine Granulationsgewebsbildung und Vernarbung gekennzeichnet. In schweren Fällen kann die auf die Ulzeration folgende Vernarbung so schwer sein, dass sie eine Kieferklemme und eine Mikrostomie verursacht. Herpetiforme Aphthen sind ungewöhnlich (~ 5%) und durch die Bildung einiger hunderter kleiner (~ 2 mm) oberflächlicher Ulzera geprägt, die häufig konfluieren und sich vor dem Hintergrund eines generalisierten Schleimhauterythems bilden können. [154] Jede orale Lokalisation kann beteiligt sein, die Lippen und ventrale Zungenschleimhaut sind jedoch bevorzugt. Ätiologie. Obwohl die meisten Fälle von rezidivierender aphthöser Stomatitis idiopathisch sind, wird eine Minderzahl durch einen Mangel an Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure verursacht oder zur Exazerbation gebracht. Diese Formen sind potenziell heilbar. Diese Mangelzustände werden doppelt so häufig bei Patienten mit re-

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zidivierender aphthöser Stomatitis wie bei Kontrollen beobachtet. Die Erkrankung wird oft durch emotionalen Stress verschlechtert. Manche Fälle sollen mit gastrointestinalen Erkankungen wie einer Zöliakie, einem M.Crohn oder einer Colitis ulcerosa assoziiert sein, aber die diesbezüglichen Daten sind widersprüchlich. [56, 165] Es ist jedoch wahrscheinlich, dass in den meisten Fällen eine Assoziation mit Eisen- oder Folsäure-Mangelzuständen vorliegt. Morphologie. Rezidivierende Aphthen werden nur selten biopsiert, außer wenn eine Maior-Aphte einen malignen Tumor vortäuscht. [97] Die mitgeteilten mikroskopischen Frühveränderungen umfassen eine Infiltration des Epithels durch Lymphozyten und Histiozyten sowie herdförmige Lymphozytenansammlungen im oberflächlichen Corium. Dann schließen Areale mit epithelialer Apoptose, Degeneration und Nekrose an. [77] Das Epithel geht verloren und das nachfolgende Ulkus wird von einem Fibrinschorf mit dichten neutrophilen Leukozyteninfiltraten bedeckt. Zur Tiefe hin besteht eine mononukleäre Zellinfiltration, und inkonstant kann eine perivaskuläre Manschettenbildung erfolgen. Die Krankheit scheint eine T-Zell-vermittelte immunologische Reaktion darzustellen [62] und gilt als Reaktion auf ein bislang nicht identifiziertes Keratinozyten-assoziiertes Antigen.

M.Behcet Diese Krankheit umfasst rezidivierende orale Ulcera in Verbindung mit Genitalulcera und Augenläsionen. [56, 88, 109] Die Augenläsionen schließen eine Uveitis und eine Vaskulitis der Netzhaut ein. Der M.Behcet ist jedoch eine Multisystemkrankheit und kann ein breites Spektrum klinischer Manifestationen bieten. Kennzeichen einer generalisierteren Erkrankung sind neurologische Störungen, Arthralgien und vaskuläre, gastrointestinale sowie renale Läsionen. In den USA und in Großbritannien ist die Krankheit selten, zeigt aber eine deutlich höhere Prävalenz in Südostasien, Japan und in der östlichen Mittelmeerregion. Sie ist eng mit dem Vorkommen von HLA*B51 [116] assoziiert. Die oralen Läsionen sind klinisch mit rezidivierenden Aphten identisch. [178] Die Patienten können auch genitale oder perigenitale Hautgeschwüre aufweisen, und häufig besteht ein Erythema nodosum. Mikroskopisch zeigen die Ulzera des M.Behcet so wie rezidivierende Aphthen im Wesentlichen unspezifische Veränderungen. Die perivaskulären entzündlichen Infiltrate im tieferen Corium wurden als ein charakteristischeres Merkmal des M.Behcet diskutiert, aber die Bedeutung dieser Beobachtung ist fraglich.

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Reiter’sche Krankheit (Reiter-Syndrom)

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Ätiologie, Epidemiologie. Die Reiter’sche Krankheit umfasst eine unspezifische Urethritis, Arthritis und Konjunktivitis, wobei die Konjunktivitis in weniger als der Hälfte der Fälle vorkommt. Ursprünglich nahm man an, dass sie ausschließlich sexuell übertragen würde, aber viele Fälle scheinen auf enteralen Infektionen mit einer Vielzahl von Organismen einschließlich Shigellen, Salmonellen und Campylobacter zu beruhen. Die Krankheit findet sich typischerweise bei jungen Männern und zeigt eine enge Assoziation mit HLA-B27. Sie wurde ferner bei HIV-infizierten Personen beschrieben. [183] Klinik. Die Patienten entwickeln eine schmerzhafte mono- oder polyartikuläre Arthropathie, und manchmal ist das Temporomandibulargelenk beteiligt. Sie können Fieber, Gewichtsverlust und eine ZNS-Beteiligung aufweisen, auch eine Lähmung des N.facialis wurde beschrieben. Haut- und Schleimhautveränderungen kommen relativ häufig vor. Die Hautveränderungen umfassen Flecken, Bläschen und Pusteln − vor allem an den Händen und Füßen − sowie plaqueähnliche hyperkeratotische Läsionen am Stamm und in der Kopfhaut. Die oralen Veränderungen bestehen aus ringförmigen weißen oder gelblichen Läsionen, die gerötete oder oberflächlich ulzerierte Bezirke umgeben. Sie erinnern an eine Balanitis circinata sowie an die Läsionen der Lingua geographica und Stomatitis geographica, [131] sind schmerzlos und passager und werden deswegen nur selten biopsiert. Morphologie. Histologisch finden sich Veränderungen ähnlich denjenigen bei der Linugua geographica mit spongiformen Pusteln, die herdförmig und diffus in das oberflächliche Epithel eingestreut sind, jedoch ohne Hinweis auf eine psoriatiforme Hyperplasie.

 

Morphologie. Mikroskopisch findet sich stets eine Verlängerung, Verzweigung und Fusion der Reteleisten mit leichten Epithelatypien (Abb. 3.5). In den parakeratotischen oberflächlichen Lagen können spongiforme Pusteln auftreten und Candida-Hyphen nachweisbar sein. Manchmal besteht eine floride Epithelhyperplasie, die ein pseudoepitheliomatöses Aussehen bewirkt. Einige dieser Läsionen wurden mit außerordentlich nachteiligen klinischen Folgen fehlinterpretiert. [129] Unter dem Epithel findet sich eine dichte bandförmige Hyalinisierung, die manchmal als Amyloidose fehlgedeutet wird. Therapie, Prognose. Die Läsion spricht oft auf eine antimykotische Therapie an, rezidiviert aber fast immer, wenn der Patient mit dem Rauchen fortfährt. Ein prämalignes Potenzial scheint nicht zu bestehen; ferner ist zu bedenken, dass der Zungenrücken eine sehr ungewöhnliche Lokalisation des Mundhöhlenkarzinoms darstellt.

Eosinophiles Ulkus (traumatisches ulzerierendes Granulom mit Stromaeosinophilie; TUGSE) Definition. So genannte eosinophile Ulcera sind chronische, jedoch selbstlimitierende Läsionen traumatischer oder reaktiver Natur, bei denen eine ausgeprägte entzündliche Infiltration mit prominenter eosinophiler Komponente besteht. [45] Trotz ihres Namens erleidet ungefähr ein Drittel dieser Läsionen keine Ulzeration. Epidemiologie, Klinik. Eosinophile Ulcera sieht man am häufigsten bei Kindern und jungen Erwachsenen, häufig sind sie schmerzlos. Bei Kleinkindern wird der Zustand auch als Riga-Fede-Krankheit bezeichnet. [46] Die

Glossitis rhombica mediana Klinik, Ätiologie. Die Glossitis rhombica mediana manifestiert sich gewöhnlich als ein schmerzloser, geröteter scharf begrenzter glatter Bezirk in der Mitte des Zungenrückens vor dem Foramen caecum. In einigen Fällen ist der Bezirk nodulär und gekerbt. Ursprünglich nahm man an, er sei die Folge einer Persistenz des Tuberculum impar der Embryonalzeit, aber jetzt nimmt man an, dass die meisten Fälle durch eine Candidiasis verursacht werden. [181, 189] Prädisponierende Faktoren sind Rauchen, Tragen von Zahnprothesen, Diabetes mellitus und Steroidinhalatoren. Manchmal gibt es eine „kissing lesion“ am Gaumen.

Abb. 3.5  Glossitis rhombica mediana mit ausgedehnter Epithelhyperplasie und Fusion der Retefortsätze

Mundhöhle

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Läsionen treten gewöhnlich einzeln auf und können einen Durchmesser von mehreren Zentimetern erreichen. Unbehandelt heilen die meisten binnen zwei Monaten spontan ab, und eine Inzisionsbiopsie kann den Vorgang beschleunigen. Rezidive sind ungewöhnlich, dennoch waren in einem Bericht sechs von 15 Fällen durch Rezidive oder multiples Auftreten gekennzeichnet. [43] Auf der Grundlage der klinischen und immunzytochemischen Befunde wird diskutiert, dass eosinophilie Ulcera das orale Äquivalent einer primären kutanen CD30-positiven lymphoproliferativen Erkrankung sein könnten. [54]

wecken. Weiterhin kann die prominente eosinophile Komponente zur Fehldiagnose einer LangerhanszellHistiozytose führen, besonders wenn die Gingiva beteiligt ist, weil diese mit einer Resorption des darunter liegenden Knochens assoziiert sein kann. Eine geeignete immunzytochemische Charakterisierung sollte den Sachverhalt aufklären.

Lokalisation, Ätiologie. Obgleich diese Ulcera überall in der Mundschleimhaut einschließlich der Gingiva vorkommen können, sind sie in der Zungen- und Wangenschleimhaut am häufigsten. Ungefähr ein Drittel der Patienten weist anamnestisch ein Trauma auf, vor allem ein Quetschtrauma des M.lingualis als Folge einer Bissverletzung. [43]

Ätiologie, Pathogenese. Die akute nekrotisierende ulzeröse Gingivitis (Vincent-Krankheit, Plaut-Vincent-Angina) ist eine relativ häufige Erkrankung der Mundhöhle. Obgleich allgemein akzeptiert ist, dass Bakterien ein Angelpunkt in der Entwicklung der Krankheit sind, wurde eine spezifische Ursache bisher nicht nachgewiesen. In der Vergangenheit wurden Gram-negative Anaerobier (Treponema vincentii und Fusobacterium nucleatum) angeschuldigt, und einige der aktuellen Kandidaten sind Treponema denticola [166] und Prevotella intermedia. Eine breite Vielfalt von Faktoren prädisponiert für die Entwicklung der Krankheit. Die wichtigsten lokalen Faktoren sind Zigarettenrauchen und schlechte Mundhygiene. Zu den allgemeinen prädisponierende Faktoren zählen emotionaler Stress, Mangelernährung und immunsuppressive Erkrankungen. Kürzlich wurde auch der Diabetes ätiologisch angeschuldigt. [102]

Morphologie. Mikroskopisch können diese Veränderungen als maligner Tumor fehlgedeutet werden. Man findet eine unspezifische Ulzeration, deren Grund entzündliches Granulationsgewebe aufweist (Abb. 3.6). Das assoziierte dichte entzündliche Infiltrat breitet sich tief in die darunter liegende Muskulatur aus. Es besteht aus Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, polymorphkernigen Leukozyten und Mastzellen. Eosinophile sind besonders zahlreich und können Mikroabszesse bilden. Makrophagen sind oftmals stark vermehrt und bilden Verbände aus Zellen mit unscharf begrenztem Zytoplasma, großen vesikulären Kernen mit prominenten Nukleoli sowie hoher Mitoserate. Differenzialdiagnose. Diese Makrophagen können zusammen mit den geschädigten Muskelzellen, deren Sarkolemm eine Kerndegeneration und Regenerationszeichen aufweist, den falschen Eindruck eines Lymphoms

Akute nekrotisierende ulzeröse Gingivitis

Klinik. Die Krankheit ist am häufigsten bei jungen Männern und beginnt mit schmerzhaften ausgestanzten und kraterförmigen Ulzera, die sich in den Spitzen der Interdentalpapillen entwickeln und diese bei ihrem weitereren Fortschreiten bleibend zerstören. Die Entzündung kann auf die marginale Gingiva und von dort aus auf den darunter liegenden Alveolarknochen übergreifen und ihn zerstören. Manchmal finden sich Läsionen in Beziehung zu einem Operculum, das einen partiell durchgebrochenen dritten Molaren bedeckt, gelegentlich breiten sie sich in die angrenzende Wangenschleimhaut aus. Oft bestehen ein starker unangenehmer Mundgeruch und Geschmacksstörungen. Eine regionäre Lymphknotenbeteiligung ist häufig, Allgemeinsymptome sind jedoch im Allg. relativ gering. Morphologie. Nur sehr selten sieht der Pathologe eine Biopsieprobe von Patienten mit aktiver Erkrankung; Abstrichpräparate vom Grund eines Ulkus zeigen jedoch typischerweise zahlreiche segmentkernige Granulozyten, Fibrin und Zelltrümmer. Geeignete Färbungen offenbaren fusiforme und spiralförmige Bakterien.

Abb. 3.6  Eosinophiles Ulkus mit plumpen histiozytären Kernen und Eosinophilen

Therapie. Die akute Erkrankung spricht gewöhnlich gut auf orale Gaben von Metronidazol oder Tinidazol an.

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Wegener’sche Granulomatose

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Definition. Die Wegener’sche Granulomatose (WG) ist eine seltene, aber eigenständige Form der Vaskulitis, die in ihrer klassischen Form durch eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung der oberen und tiefen Atemwege und eine segmentale nekrotisierende Glomerulonephritis charakterisiert ist. [76] Als ein auslösendes Agens dieser Erkrankung ist Staphylococcus aureus beschuldigt worden, aber der Beweis hierfür ist zweifelhaft. [141] Klinik. Man weiß heute, dass eine breite Vielfalt anderer Organe und Gewebe betroffen sein kann. Selten führen proliferative Reaktionen zu tumorähnlichen Schwellungen. [65] Zu den Varianten der WG zählen eine limitierte Form, die nur wenige extrapulmonale Manifestationen zeigt, und eine protrahierte oberflächliche Form, die über längere Zeit hinweg auf die Mukosa des oberen Respirationstraktes und die Haut beschränkte Läsionen aufweist, obgleich sie schließlich auch die Nieren beteiligen kann. [58] Bei bis zu 90% der Patienten ist die Kopf- und Halsregion und dabei besonders häufig der sinunasale Komplex betroffen (siehe Kapitel 2). Zu den klinischen Manifestationen gehören eine schwere Rhinorrhö, Sinusitis, Otitis media und Destruktion des Nasenseptum und knorpels mit Ausbildung einer Sattelnase. Im Gegensatz hierzu sind orale Läsionen seltener und betreffen nur ungefähr 5% der Patienten. [69] Sie schließen Ulcera, eine verzögerte Heilung von Zahnextraktionswunden, eine Lockerung der Zähne und den Verlust von Zähnen ein. Eine Gaumenperforation ist gewöhnlich die Folge der direkten Ausbreitung einer sinunasalen Erkrankung. Extraorale Manifestationen sind eine Schwellung und Desquamation der Lippen mit Abschilferung der Haut, eine Vergrößerung der Gl.parotis und Hirnnervenlähmungen. Eine seltene, aber besonders charakteristische orale Veränderung ist die so genannte „Erdbeer-Gingiva“. [111, 124] Es handelt sich dabei um eine lokalisierte oder generalisierte proliferative Gingivitis, die eine an überreife Erdbeeren erinnernde gesprenkelte purpurrote granuläre Oberfläche aufweist. Die in der Gingiva lokalisierte Erkrankung tendiert zu relativ günstigem Verlauf. Bei Beteiligung des darunter liegenden Knochens kann es jedoch zur Lockerung und zum Verlust von Zähnen kommen. Klinische Diagnostik. Die Untersuchung von Patienten, bei denen der Verdacht auf eine orale WG besteht, sollte eine Röntgenuntersuchung der Nebenhöhlen und des Thorax umfassen, ferner ein großes Blutbild, eine BSG, die Bestimmung des C-reaktiven Proteins und ein Autoantikörperprofil (einschließlich Rheumafaktor) sowie Nierenfunktionstests. Wichtig ist die Untersuchung der

 

antineutrophilen Antikörper (ANCA), besonders des zytoplasmatischen cANCA. cANCA ist ein nützlicher Marker der WG und findet sich bei bis zu 100% der Patienten mit ausgedehnter aktiver Erkrankung, [27] jedoch nur bei 60−70% der Patienten mit limitierten Formen der Krankheit. [63] Auch wenn die cANCA hochspezifisch für die WG sind, findet man sie doch auch bei anderen Formen der Vaskulitis [27] wie bei der mikroskopischen Polyangiitis und dem Churg-Strauss-Syndrom [38]. Diese Vaskulitiden befallen aber nicht die Mundhöhle. Der cANCA-Titer kann mit der Schwere der Erkrankung korrelieren und daher ein nützlicher Indikator für die Prognose und Wirksamkeit der Behandlung sein. Bei Patienten mit limitierten oder protrahierten oberflächlichen Krankheitsformen können die cANCA allerdings monate- bis jahrelang negativ sein, so dass andere klinikopathologische Kriterien bei der Diagnosestellung nicht vernachlässigt werden dürfen. Morphologie. Mikroskopisch zeigt die Gingiva eine ungleichmäßige Epithelhyperplasie mit Tiefenwachstum der Retefortsätze in das darunter liegende Corium. Im Bindegewebe finden sich Seen von ausgetretenem Blut sowie hämosiderinhaltige Makrophagen. Außerdem sieht man neutrophile und eosinophile Mikroabszesse sowie ein häufig diffuses gemischtzelliges entzündliches Infiltrat (Abb. 3.7). Kleine vielkernige Riesenzellen sind ungleichmäßig in die Läsion eingestreut, aber obgleich sie als charakteristisch gelten, können sie in vielen Schnittebenen fehlen. Gewöhnlich fehlt auch eine Vaskulitis, möglicherweise deswegen, weil Gefäße, die groß genug wären, um diese Veränderung zeigen zu können, in den Gingivektomie-Proben nur selten enthalten sind. Im Gegensatz hierzu zeigen Biopsien anderer oraler Läsionen selten Mikroabszesse oder Nekrosen. Auch ist die granulomatöse Reaktion, die für viele andere Lokalisationen charakteristisch ist, in der Gingiva selten. [42]

Abb. 3.7  Wegener’sche Granulomatose der Gingiva mit schwerer Entzündung, Blutungen und verstreuten kleinen vielkernigen Riesenzellen

Mundhöhle

Tuberkulose Die orale Tuberkulose ist selten, hat aber insofern Bedeutung, als sie gewöhnlich die Komplikation einer fortgeschrittenen offenen Lungenerkrankung darstellt. [155] In den Entwicklungsländern tritt sie zunehmend häufiger auf, teilweise infolge von HIV-Infektionen und der Tatsache, dass gegen zahlreiche Medikamente resistente Mykobakterien zunehmend verbreitet sind. Die typische Veränderung ist ein Ulkus, meist auf der Mitte des Zungenrückens und in der Gingiva, aber auch an anderen Stellen. [122] Das Ulkus hat gewöhnlich unterminierte Ränder, die sternförmig erscheinen können, und einen blassen granulären Grund. Gelegentlich imponiert der Herd als unspezifischer geröteter Bezirk oder als chronische Fissur. [112] In den Frühstadien ist er schmerzlos, kann aber später Schmerzen verursachen. Gewöhnlich fehlt eine regionale Lymphknotenbeteiligung. Die klinischen Zeichen sind oft völlig unspezifisch, und die Diagnose wird erst dann in Erwägung gezogen, wenn sich mikroskopisch multiple Epitheloidzellgranulome finden, die am Grund eines Ulkus mit unterminierten Rändern im Corium gelegen sind. Die Granulome zeigen gewöhnlich keine Verkäsung, und selbst mit der Auramin-Rhodamin-Färbung sind Mykobakterien nur selten nachweisbar. Die Bakterien können im Sputum (jedoch nur selten in den oralen Läsionen) nachgewiesen werden, und Thorax-Röntgenaufnahmen zeigen in typischer Weise eine fortgeschrittene Erkrankung. Bei immungeschwächten Patienten muss die Möglichkeit einer atypischen Mykobakteriose in Betracht gezogen werden.

„Weiße Läsionen“

Kapitel 3

Epidemiologie. Die Candidose oder akute hyperplastische Candidose beobachtet man am häufigsten bei Neugeborenen, deren Immunsystem sich noch in der Entwicklung befindet, sowie bei geschwächten Patienten in ihrer letzten Lebensphase. Man beobachtet die Krankheit ferner bei strahleninduzierter Xerostomie, beim SjögrenSyndrom und bei einer breiten Vielfalt von Medikationen, besonders von trizyklischen Antidepressiva. Außerdem ist sie heute ein zunehmend häufigerer Befund bei immungeschwächten Personen. Andere zur Entwicklung einer Candidose prädisponierende Faktoren sind eine Eisenmangelanämie, Breitspektrum-Antibiotika und Steroidinhalationen in der Asthmatherapie. Klinik. Die Candidose ist klinisch gekennzeichnet durch die Bildung weicher, cremefarbener Plaques, die leicht abwischbar sind und gerötete Schleimhautbezirke hinterlassen. Häufigste Läsionen sind der weiche Gaumen und Bezirke wie die Umschlagfalten, die von Friktionen weitgehend verschont sind. Morphologie. Mikroskopisch ist die charakteristische Candidose-Plaque Folge einer Invasion der oberflächlichen Epithelschichten durch die Candida-Hyphen und der nachfolgenden proliferativen Reaktion des Epithels [26] (Abb. 3.8). Das Oberflächenepithel zeigt eine Parakeratose, ein Ödem und eine Infiltration durch zahlreiche neutrophile Granulozyten. Candida-Hyphen penetrieren das Epithel vertikal und dehnen sich zur Tiefe hin so weit aus, wie die glykogenreiche Schicht reicht. Die Hyphen sind in HE-Schnitten kaum zu erkennen, solange der Mikroskop-Kondensor zur Erhöhung der Brechung nicht enggestellt wird, aber sie können leicht durch die PAS- oder Grocottfärbung sichtbar gemacht werden. Das Epithel kann hyperplastische, aber schlanke Reteleisten aufweisen, und darunter findet sich eine variable, gelegentlich floride akute Entzündung im Corium.

Candidose (Soor) Ätiologie, Pathogenese. Orale Infektionen mit Candida-Pilzen sind sehr häufig. Der häufigste Erreger ist Candida albicans, ein hefeähnlicher Pilz. [150] Er kann akute und chronische weiße Läsionen sowie atrophische rote Herdbildungen hervorrufen. Candidasporen kommen bei bis zu 70% der Menschen als saprophytäre Keime in der Mundhöhle vor. Die infektiöse Phase des Erregers ist durch das Vorkommen von Hyphen gekennzeichnet, die unmittelbar in die oralen Keratinozyten eindringen können. [31] Eine breite Vielfalt von Faktoren prädisponiert für die Infektion durch Candida-Erreger, insbesondere eine verminderte zelluläre Immunität und die Hemmung der normalen Mundflora durch Breitspektrum-Antibiotika.

Abb. 3.8  Candida-Hyphen mit Penetration der oberflächlichen Epithelschichten (PAS/D-Färbung)

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Zahnprothesen-induzierte Stomatitis. Sie ist eine Variante der atrophischen Candidose und findet sich typischerweise im Bereiche des harten Gaumens unter einer vollständigen oder partiellen Zahnprothese, besonders dann, wenn diese aus Acryl hergestellt ist. Dabei sieht man ein scharf begrenztes leuchtend rotes Erythem, dessen Fläche durch die Größe der Prothese begrenzt wird. Manchmal finden sich einige Soorflecken, aber in typischen Fällen fehlt eine Plaquebildung. Obgleich bisweilen als „Mundentzündung des Prothesenträgers“ bezeichnet, führt die Candidose selten zu Symptomen, es sein denn, sie ist mit einer angulären Stomatitis assoziiert. Die Histologie zeigt ein interzelluläres Ödem und chronische entzündliche Zellinfiltrate im Corium. Die Candida-Pilze können in Biopsieproben unsichtbar sein, weil der Pilz dazu tendiert, innerhalb der mikroskopischen Zwischenräume des Prothesenmaterials zu wachsen. Ein generalisiertes Schleimhauterythem, das oft mit einem Verlust der lingualen Papillae filiformes einhergeht, kann auch durch Breitband-Antibiotika und durch eine HIV-Infektion bedingt sein. Candida-Leukoplakien. Candida-Läsionen können auch als persistierende, adhärente, feste weiße Plaques imponieren, die besonders bei mukokutanen Candidose-Syndromen solitär oder multipel vorkommen können. [30] Bei den letzteren ist der Mund oft die am schwersten betroffene Lokalisation. Man spricht auch von einer chronischen hyperplastischen Candidose oder Candida-Leukoplakie. Die meisten Patienten mit isolierten Plaques befinden sich im mittleren Alter oder sind älter, und sind Zigarettenraucher. Die häufigsten Lokalisationen sind der Zungenrücken und die postkommissurale Wangenschleimhaut. Die Plaques sind oft dick und besitzen eine raue ungleichmäßige, manchmal auch nodulär erscheinende Oberfläche. In vielen Fällen bildet die Läsion auch einen bunten teils roten, teils weißen Fleck von gesprenkeltem Aussehen. Die Histologie zeigt eine parakeratotische Oberfläche, die von Neutrophilen unter Bildung spongiformer Pusteln infiltriert wird. Das Epithel weist ein Tiefenwachstum plumper oder kolbenförmiger Reteleisten mit einer Verdünnung der suprapapilllären Anteile auf, so dass ein psoriasiformes Bild entsteht. Die Basalmembranzone kann verdickt und prominent sein, und oft findet sich eine wechselnd starke, oftmals schwere Entzündung des angrenzenden Corium. In einigen Fällen sieht man eine auffällige perikapilläre Fibrinexsudation, besonders in den Corium-Papillen. Die Candida-Hyphen können bemerkenswert spärlich sein und werden erst dann entdeckt, wenn zahlreiche Schnitte mit Spezialfärbungen untersucht werden. Elektronenmikroskopisch erweisen sich die Hyphen als intrazelluläre Parasiten, die eher im Zytoplasma der Epithelzellen als entlang den Interzellularräumen wachsen.

 

Lichen planus Definition. Der Lichen planus ist eine relativ häufige chronische entzündliche mukokutane Erkrankung, die auch die Haare und Nägel beteiligen kann. [163] Obwohl die Mehrzahl der Fälle mit Hautbeteiligung spontan innerhalb von zwei bis drei Jahren abklingt, können die oralen Läsionen bemerkenswert persistieren, und viele Fälle heilen niemals aus. Die Krankheit kann weiße Herde, atrophische Bezirke oder oberflächliche Ulzera (Erosionen) erzeugen. Ätiologie, Pathogenese. Sie ist unbekannt, aber das histologische Bild von T-Lymphozyten, die das basale Epithel attackieren, legt einen Autoimmunmechanismus nahe. Ein weites Spektrum von Medikamenten kann die Erkrankung herbeiführen oder verschlimmern. Eine ähnliche Reaktion sieht man bei der graft-versus-hostKrankheit. Epidemiologie. Personen mittleren oder höheren Alters sind bevorzugt betroffen. Bei Kindern und jungen Erwachsenen ist die Krankheit selten. Frauen stellen mindestens 65% der Patienten. Klinik. Die weißen Herde sind häufig asymptomatisch, aber bei einigen Patienten kann der Lichen planus zu hartnäckigen Ulzerationen in der Mundhöhle führen, die über Jahrzehnte persistieren können. Das klinische Erscheinungsbild und die Verteilung der Läsionen sind charakteristisch. Die häufigste Form sind Striae, die scharf demarkiert sind und netzförmige (retikuläre) oder ringförmige (annuläre) Muster bilden. Zwischen ihnen können gut begrenzte kleine Papeln eingestreut sein. Die Patienten klagen über eine bisweilen leichte Behinderung beim Öffnen des Mundes. Weniger häufige Typen weißer Läsionen sind konfluierende Plaques; sie werden von einigen Autoren als „homogener Lichen planus“ bezeichnet. Gewöhnlich handelt es sich um scharf demarkierte erhabene Plaques, die häufig von einander kreuzenden Furchen durchquert werden, wodurch ein mosaikartiges Bild entsteht. Bei lang dauernder Erkrankung ist dieses Bild besonders häufig auf dem Zungenrücken und auch in anderen Lokalisationen. Atrophische Bezirke, die infolge einer Verschmälerung der Schleimhaut gerötet sind, jedoch keine Ulzeration aufweisen, sind häufig mit dem Vorkommen von Striae kombiniert. Erosionen sind flache ungleichmäßige Ulzera, die gewöhnlich von einem leicht erhabenen, gelblichen Fibrinbelag bedeckt werden. Nur selten bilden sich Blasen. Die oralen Läsionen des Lichen planus sind sehr oft symmetrisch, und manchmal tritt dieses Bild besonders deutlich hervor, aber sie können auch auf einer Seite stärker entwickelt sein als auf der anderen.

Mundhöhle

Die am häufigsten betroffenen Lokalisationen sind die Wangenschleimhaut, vor allem im posterioren Bereich, die Läsionen können sich aber bis zu den Kommissuren ausdehnen. Die Zunge ist der zweithäufigste Sitz. Gewöhnlich beteiligen die Läsionen beidseits die seitlichen Anteile des Zungenrückens, weniger häufig dessen Mitte. Die Zungen-Unterseite (Ventrum) ist eine relativ seltene Lokalisation. Der atrophische Lichen planus beteiligt oft die Gingiva, aber netzförmige (retikuläre) Läsionen sind in dieser Lokalisation relativ selten. Die Lippen einschließlich des Lippenrotes können beteiligt sein, aber der Gaumen ist nur selten betroffen. Mundbodenveränderungen sind Ausnahmen. Differenzialdiagnose der Gingivitis. Manchmal kann die Beteiligung der Gingiva die vorherrschende oder einzige Manifestation des Lichen planus sein. Als solche muss sie von einer Vielzahl anderer entzündlicher Gingiva-Veränderungen abgegrenzt werden. Die häufigste Form ist die Gingiva-Atrophie, bei der die Epithelverdünnung ein durchscheinendes rotes glattes Erscheinungsbild verursacht. Diese Läsion wird klinisch als desquamative Gingivitis bezeichnet. Es ist wichtig zu beachten, dass „desquamative Gingivitis“ eine rein klinisch (im Grunde unzutreffende) deskriptive Bezeichnung und nicht eine Diagnose darstellt. Andere Erkrankungen als der Lichen planus, die dieses Erscheinungsbild hervorrufen können, sind das Schleimhaut-Pemphigoid, der Pemphigus und eine als Plasmazellgingivitis bezeichnete Veränderung, die wahrscheinlich auf einer Allergie beruht. Anders als bei der marginalen Gingivitis kann sich die Plasmazell-Gingivitis auch auf die Mukosa des Alveolarkamms ausdehnen, aber beim Fehlen einer sekundären Plaqueanhäufung bleiben die marginale Gingiva und die interdentalen Papillen gewöhnlich ausgespart. Die Veränderung kann generalisiert oder nur fleckförmig auftreten. Aus unbekannten Gründen ist sie in der lingualen und palatinalen Gingiva selten. Morphologie. Mikroskopisch zeigen weiße Läsionen eine Parakeratose oder eine Hyperorthokeratose, bisweilen mit einer prominenten Granularzellschicht. [4] Wie bei retikulären oder streifenförmigen Läsionen zu erwarten, kann die Keratose fleckförmig verteilt sein. Man findet ein charakteristisches bandförmiges lymphohistiozytäres Infiltrat, das scharf auf das oberflächliche Corium begrenzt ist. Gelegentlich bilden sich innerhalb des lymphatischen Infiltrates Keimzentren. Oft besteht eine auffällige Basalzellschädigung mit Apoptose, ballonierender Degeneration infolge eines intrazellulären Ödems und der Bildung von Kolloid- (Civatte) Körper (Abb. 3.9). Manchmal fällt eine Fibrinogenablagerung entlang der Basalmembranzone auf. Außerdem kann eine Pigmentinkontinenz als Sekundärfolge der BasalzellVerflüssigung und des Vorkommens von Melanophagen im oberflächlichen Corium auftreten. Das Muster der

Kapitel 3

Reteleisten wechselt. Das für den kutanen Lichen planus typische Sägeblattmuster ist bei oralen Läsionen jedoch relativ selten. Besonders bei Läsionen am Zungenrücken können die Retefortsätze verlängert sein und um ihre Spitzen herum entzündliche Infiltrate enthalten. Atrophische Läsionen zeigen eine auffallende Verdünnung und Abflachung des Epithels, aber das charakteristische bandförmige entzündliche Infiltrat bleibt erhalten. Bei ulzerierten Läsionen enthält das entzündliche Infiltrat polymorphkernige Leukozyten und Plasmazellen und breitet sich auf das tiefere Corium aus; das histologische Bild ist oftmals unspezifisch. Candidose. Weil der Lichen planus häufig mit Steroiden lokal behandelt wird, ist ein Befall der oberflächlichen Epithelschichten durch Candida-Hyphen nicht ungewöhnlich. Dabei können spongiforme Pusteln auftreten oder fehlen. Manche dieser Läsionen können auch reaktive Zellatypien aufweisen. Differenzialdiagnose. Eine große Vielfalt von Medikamenten kann Krankheiten erzeugen, die an einen

Abb. 3.9  Lichen planus mit Basalzelldegeneration und Civatte-Körpern

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Lichen planus erinnern oder manchmal von ihm nicht unterscheidbar sind. Manchmal lässt die Anamnese die Beziehung zwischen der Medikamentengabe und dem Krankheitsbeginn bzw. der Exazerbation einer vorher ruhenden Erkrankung erkennen. [103, 104] Die oralen Läsionen sind oft stark ulzeriert, und Prädilektionsorte sind der Zungenrücken und der Gaumen. Bei einigen Patienten sieht man eine lichenoide Reaktion der Schleimhaut bei direktem Kontakt mit Amalgamfüllungen der Zähne und gelegentlich sogar mit Komposit-Füllungen. Mikroskopisch gibt es keine absoluten diagnostischen Kriterien, die den Lichen planus von lichenoiden Eruptionen durch Medikamente unterscheiden ließen. [104] Es wird berichtet, dass bei lichenoiden Reaktionen das entzündliche Infiltrat eine größere Dichte aufweist. Es soll auch mit hoher Wahrscheinlichkeit Plasmazellen enthalten, vor allem am Rande des Infiltrates. Auch eine Keimzentrumsbildung soll dabei häufiger sein. Ferner ist das Infiltrat in der Tiefe schlechter begrenzt, und man sieht häufiger eine perivaskuläre entzündliche Infiltration, die sich in das tiefere Corium ausbreitet. Viele dieser Veränderungen spiegeln vielleicht nur eine schwerere Natur der Erkrankung wider und stünden dann alle mit der Ulzeration in Zusammenhang. Daher ist es wichtig, bei der Interpretation solcher Biopsien auch Bezirke in ausreichender Entfernung von augenscheinlichen Ulzera zu untersuchen.

 

temerkrankung bieten. Die Schleimhautveränderungen können an jene des DLE erinnern oder das Bild einer schwereren Schleimhautentzündung mit unspezifischen Ulzerationen bieten. Manchmal fallen flache lineare Ulzera auf, die parallel zur Gingiva des Gaumens verlaufen.

Definition. Der Lupus erythematodes ist eine Autoimmunkrankheit unbekannter Ätiologie. Die beiden Hauptformen, die in der Mundhöhle auftreten können, sind der diskoide Lupus erythematodes (DLE, chronischer kutaner Lupus erythematodes) und der systemische Lupus erythematodes (SLE).

Morphologie. Mikroskopisch bestehen zahlreiche Ähnlichkeiten mit dem Lichen planus. [90, 157] Man sieht entweder eine Hyperorthokeratose oder Hyperparakeratose. Die follikuläre Keratose, die für die kutane Läsion charakteristisch ist, wurde auch bei oralen Läsionen beschrieben, ist jedoch inkonstant und häufig unscharf begrenzt (Abb. 3.10). Die Retefortsätze sind hyperplastisch und können ein Tiefenwachstum in das darunter liegende Corium aufweisen. Dieses Merkmal ist manchmal so stark ausgeprägt, dass ein pseudoepitheliomatöses Bild entsteht. Die schlanken Epithelzapfen können auch eine Tendenz zeigen, untereinander zu fusionieren und dadurch einen Einbettungsartefakt vorzutäuschen. Gelegentlich kommen dyskeratotische Zellen vor. Ferner sieht man eine Apoptose und Kolliquationsnekrose der Basalzellen, zuweilen mit der Bildung von Civatte-Körpern. Bisweilen zeigt die Basalmembranzone eine bemerkenswerte Hyalinisierung und Verdickung. Das oberflächliche Corium enthält ein bandförmiges Infiltrat lymphohistiozytärer Zellen, das demjenigen beim Lichen planus ähnelt, dessen tiefe Grenze jedoch häufig weniger scharf begrenzt ist, und das in der Tiefe eine perivaskuläre Verteilung aufweist. In dem lymphatischen Infiltrat können sich reaktive Follikel bilden. Bei SLE kann eine fibrinoide Gefäßwandnekrose vorkommen. Die direkte Immunfluoreszenz des erkrankten Gewebes zeigt bei ungefähr 75% der Fälle von oralem DLE und bei allen Fällen von SLE in der Basalmembranzone eine granuläre Ablagerung von IgG, IgM oder IgA. Ein Lupusbandtest an der klinisch normalen Haut oder Mukosa ist

Klinik. Die klinischen Kennzeichen des oralen DLE erinnern eng an diejenigen des Lichen planus. [158] In typischen Fällen zeigen sie einen zentralen Bezirk aus atrophischer, geröteter oder granulärer Schleimhaut mit einem in die Umgebung ausstrahlenden streifenförmigen weißen Rand. Das Zentrum ulzeriert gelegentlich. Die Läsionen finden sich am häufigsten in der Mitte des Gaumens und auf der labialen Seite der Oberlippe, sie können jedoch auch überall sonst im Mund auftreten. Manchmal beobachtet man „kissing lesions“ auf der Gingiva gegenüber den Lippenläsionen. Den Herden des DLE fehlt die symmetrische Ausbreitung, die für den oralen Lichen planus charakteristisch ist. Patienten mit SLE können das charakteristische lichtempfindliche Schmetterlingserythem in der Gesichtsmitte aufweisen und andere Hinweise auf eine Sys-

Abb. 3.10  Diskoider Lupus erythrematodes mit unregelmäßiger fokaler Epithelhyperplasie und Follikelpfröpfen (follikuläre Keratose)

Lupus erythematodes (Erythematodes)

Mundhöhle

für den SLE diagnostisch entscheidend. Das Vorkommen von C3 oder Fibrinogen in der Basalmembranzone ist unspezifisch und findet sich häufig auch beim Lichen planus.

Epitheliale Nävi der Mundhöhle Nichtpigmentierte epitheliale Nävi sind in der Mundhöhle selten. Sie umfassen den weißen Schleimhaut-Nävus (Naevus spongiosus albus mucosae), orale epitheliale Nävi sowie Nävi, die mit einem Naevus unius lateris (s. u.) assoziiert sind. Weißer Schleimhaut-Nävus. Diese Läsion ist autosomal-dominant erblich und charakterisiert durch eine Anhäufung teigiger unregelmäßiger weißer Plaques, die jeden Teil der Mundhöhle betreffen können und manchmal andere Schleimhäute wie diejenige der Nase, des Anus oder der Vagina beteiligen (Cannon-Syndrom). Mikroskopisch sieht man eine Akanthose mit vakuolisierten Zellen im Stratum spinosum, die ein korbgeflechtähnliches Bild mit einer ungleichmäßigen zottigen Parakeratose aufweisen. Die Läsion ist assoziiert mit einer Neumutation des Keratin 4-Gens. [34] Oraler epithelialer Naevus. Diese Bezeichnung wurde bestimmten weißen Plaques gegeben, die die Unterseite der Zunge und den Mundboden betrafen. [37] Sie waren scharf begrenzt, zeigten eine ungleichmäßige Schmetterlingsfigur und regelmäßig gefaltete Oberfläche. Eine retrospektive Studie dieser Läsionen im Bereich des Mundbodens ergab jedoch Hinweise darauf, dass bei ihnen ein substanzielles Risiko für eine maligne Umwandlung besteht, weswegen sie in „sublinguale Keratose“ umbenannt wurden. [94, 139] Seither gibt es keine weiteren Studien, die diese Beobachtungen substantiieren, und ihr Status muss neu bestimmt werden. Naevus unius lateris. Er beteiligt in typischer Weise die Haut mit einseitigen linearen, papillären oder verrukösen Läsionen, gewöhnlich entlang der Längsachse einer Gliedmaße oder über den Stamm hinweg. Selten ist er mit oralen Läsionen assoziiert. [74] Es handelt sich dabei um papilläre warzenähnliche Proliferate, die − gewöhnlich linksseitig − auf den Lippen, der Zunge, der Wangenschleimhaut, dem Gaumen und der Gingiva beschrieben wurden. Mikroskopisch sieht man papilläre Proliferate mit nicht verhorntem hyperplastischem Epithel, das ein manchmal fleckförmig entzündlich infiltriertes Bindegewebsgerüst bedeckt. Ähnliche Läsionen wurden auch beim Fehlen von Hautveränderungen, gewöhnlich in der Mittellinie des Gaumens beschrieben.

Kapitel 3

Raucherkeratose Die Keratose kann sowohl mit Tabakrauchen als auch mit Tabakkauen assoziiert sein. Bei der Raucherkeratose scheint sie das Resultat sowohl einer thermischen als auch chemischen Irritation zu sein. Sie zeigt selten eine deutliche Dysplasie und hat offenbar eine niedrige prämaligne Potenz. Die befallene Mukosa kann eine diffuse Weißfärbung zeigen oder mehr fokale Läsionen aufweisen. Gelegentlich sind diese pigmentiert und haben eine schieferblaue Farbe. Mikroskopisch kann das Epithel hyperplastisch oder atrophisch sein und ist selten dysplastisch. [136] Man sieht eine stark wechselnde Parakeratose und Hyperorthokeratose. Einige Fälle zeigen fokale parakeratotische Stacheln. Obgleich solche Stacheln als besonders charakteristisch für die durch Kautabak induzierte Keratose galten, fanden sie sich nur bei einer Minderheit dieser Veränderungen. [40] Häufig besteht eine Pigmentinkontinenz und kann bei dunkel pigmentierten Personen besonders deutlich sein. Die entzündliche Infiltration ist gewöhnlich minimal.

Stomatitis nicotinica Klinik. Die Stomatitis nicotinica wird gewöhnlich im Gaumenbereich von Pfeifen- oder Zigarrenrauchern beobachtet, und die überwältigende Mehrheit der Patienten sind Männer. [159] Geringgradige Veränderungen dieser Art können auch bei starken Zigarettenrauchern auftreten. Ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild wird bei Patienten berichtet, die regelmäßig exzessiv heiße Flüssigkeiten trinken. Es ist gewöhnlich schmerzlos und asymptomatisch. Die initiale Läsion scheint in einer verstärkten Keratose des dem Rauch ausgesetzten Gaumens zu bestehen. Sie führt zu einer Obstruktion der kleinen Speicheldrüsen, die sich nachfolgend entzünden. Das klassische klinische Bild ist daher eine Weißfärbung der Gaumenschleimhaut, die eine mosaikartige Plaquebildung zeigen kann. Die involvierten kleinen Speicheldrüsen schwellen an und zeigen nabelförmige rote Zentren. Mikroskopie. Histologisch finden sich eine variable Hyperkeratose, Akanthose und Gangerweiterung. Eine Epitheldysplasie fehlt gewöhnlich. Die submuköse chronische Entzündung ist wechselnd stark, ferner kann sich eine Pigmentinkontinenz finden. Die Verhornung kann sich in die Ausführungsgänge der Speicheldrüsen hinein fortsetzen, und dann findet sich eine interstitielle Entzündung der darunter liegenden kleinen Schleimdrüsen.

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Verlauf. Die Veränderung verschwindet schrittweise, wenn die Lebensgewohnheiten wie zum Beispiel das Rauchen um- bzw. eingestellt werden. Für eine maligne Umwandlung besteht ein nur minimales Risiko. Die betreffenden Individuen haben jedoch ein gesteigertes Risiko, in anderen Teilen der Mundhöhle, vor allem im Bereiche des Mundbodens, der angrenzenden ventralen Zungenschleimhaut und des retromolaren Dreiecks, ein Plattenepithelkarzinom zu entwickeln. Umgekehrt ist die palatinale Keratose bei „umgekehrtem Rauchen“, wobei das angezündete Ende der Zigarette oder Zigarre im Mund gehalten wird, sehr häufig mit der Entwicklung von Karzinomen des harten oder weichen Gaumens assoziiert. [148]

„Haarzunge“ Die Haarzunge ist die Folge einer Hyperplasie und Verlängerung der filiformen Papillen, die ein überschießendes haarähnliches Wachstum am Zungenrücken aufweisen. Die Papillen können einige Millimeter lang werden. Die Farbe variiert von blassbraun bis intensiv schwarz. Die Verfärbung ist die Folge einer Vermehrung chromogener Bakterien und Pilze. Man sieht die Haarzunge gewöhnlich bei älteren Menschen, und die häufigsten prädisponierenden Faktoren sind das Rauchen, antiseptische und antibiotische Mundspülungen und eine Ernährung mit einer Kost, der eine abrasive Wirkung fehlt (wie beispielsweise Haferbrei oder Quark). Die Schwarzfärbung des Zungenrückens kann auch ohne Verlängerung der filiformen Papillen durch Mundspülung mit Antibiotika (z. B. Tetrazyklinen) oder Eisenverbindungen zustande kommen. Die Haarzunge wird nur selten biopsiert. Mikroskopisch ist sie durch ungleichmäßige, hyperplastische Papillae filiformes gekennzeichnet, die eine Hyperortho- und Hyperparakeratose mit zahlreichen Bakterienansammlungen in den oberflächlichen und tieferen Epithelschichten aufweisen. Bei der immunhistochemischen Untersuchung der Keratin-Expression findet sich im Zentrum der filiformen Papillen eine gestörte Zell-Desquamation. Auf diese Weise entstehen die charakteristischen, stark verlängerten und verhornten Stacheln, die diesen Zustand auszeichnen. [110]

Haar-Leukoplakie („hairy leukoplakia“) Ätiologie. Patienten mit einer HIV-Infektion, vor allem homosexuelle Männer können charakteristische intraorale weiße Läsionen entwickeln. [149] Die seitlichen Ränder und die Unterseite der Zunge sind die häufigsten

 

Lokalisationen. Die Läsion wurde als „hairy leukoplakia“ beschrieben, sie bildet jedoch charakteristische schmerzlose, vertikale, weiße Falten, die eine raue oder „haarige“ Oberfläche besitzen, die aber auch fehlen kann. Einige Läsionen entsprechen flachen weißen Plaques. Andere Lokalisationen, besonders die postkommissurale Wangenschleimhaut können ebenfalls beteiligt sein. Mikroskopisch findet sich eine Akanthose und Parakeratose, gewöhnlich mit warzenförmigen, haarähnlichen Papillen an der Oberfläche. [169] Häufig sieht man eine Invasion des Oberflächenepithels durch CandidaHyphen. Unmittelbar unterhalb der Parakeratoseschicht findet sich eine Zone vakuolisierter und vergrößerter Epithelien mit intensiv basophilen, pyknotischen Kernen und perinukleärer Aufhellung (Koilozyten). Das Epstein-Barr-Capsid-Virusantigen und Viruspartikel können in den koilozytotischen Kernen nachgewiesen werden. [173] Gewöhnlich ist die entzündliche Infiltration des Epithels oder des angrenzenden Corium gering oder fehlt ganz. Ähnliche Veränderungen werden manchmal bei Patienten mit immunsuppressiver Behandlung nach Organtransplantation beobachtet. Die Frühfälle von Haar-Leukoplakie bei einer HIV-Infektion zeigten eine sehr hohe Progressionsrate zum Vollbild von AIDS. Die Läsionen können spontan verschwinden und sprechen gewöhnlich gut auf antivirale oder antiretrovirale Medikamente an, sie scheinen keine prämaligne Potenz zu besitzen.

Lingua geographica Definition, Klinik. Die Lingua geographica ist eine relativ häufige idiopathische Veränderung, die durch „wandernde“ Bezirke von Papillenschwund am Zungenrücken gekennzeichnet sind. [6] In vielen Fällen ist sie mit einer Fissurbildung assoziiert. Die Stelle, an denen ein Verlust der filiformen Papillen stattgefunden hat, ist oft von einem leicht erhabenen gelblich-weißen und gezackten Rand umgeben. Diese Areale von Papillenschwund tendieren dazu, zentral abzuheilen und sich zentrifugal auszubreiten. Gelegentlich ist die Zungenunterseite involviert, dort bestehen die Läsionen aus einem geröteten Bezirk, der vollständig oder teilweise von einem ringförmigen weißlichen Hof umgeben wird. Identische Läsionen können manchmal überall in der Mundhöhle vorkommen und wurden als „ektope Lingua geographica“ bezeichnet, obgleich die Bezeichnungen „Stomatitis geographica“ oder „benigne Stomatitis migrans“ besser geeignet wären. [81] Die Mehrzahl der Fälle von Lingua geographica ist schmerzlos, aber einige Patienten klagen heftig über wunde Stellen und Beschwerden, die beim Verzehr bestimmter Nahrungsmittel auftreten können, aber nicht müssen.

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Morphologie. Die Lingua geographica ist gewöhnlich klinisch erkennbar und wird nur selten biopsiert. Sie zeigt jedoch sehr charakteristische mikroskopische Veränderungen. [114] Dazu gehören der Verlust der Papillae filiformes und eine in typischen Fällen nur leichte chronische entzündliche Reaktion im angrenzenden Corium. Das auffälligste Merkmal ist das Vorkommen granulozytärer Mikroabszesse im oberen Stratum spinosum (Abb. 3.11). Diese spongiformen Pusteln sind jedoch nicht pathognomonisch für die Lingua geographica, sondern finden sich auch bei oraler Psoriasis, akuter und chronischer Candidose, beim Reiter-Syndrom und bei der plasmazellulären Gingivostomatitis. Einige Autoren beschreiben eine Verlängerung der Reteleisten, aber dieser Befund ist in keiner Weise konstant. Gelegentlich sieht man jedoch eine psoriasiforme Hyperplasie, und es kann schwierig oder unmöglich sein, das Bild von einer Psoriasis abzugrenzen. Tatsächlich sind die Lingua geographica und die Stomatitis migrans bei PsoriasisPatienten vier- bis fünfmal häufiger, und einige Autoren nehmen an, dass sie das orale Homologon der Psoriasis darstellen. [180, 195] Differenzialdiagnose. Das Vorkommen spongiformer Pusteln in oralen Biopsien sollte stets zur Suche nach Candida-Hyphen mit einer PAS- oder Grocott-Färbung veranlassen. Diese Erreger fehlen gewöhnlich bei der Lingua geographica, und ihr Vorkommen macht die Diagnose einer Candidose daher viel wahrscheinlicher. Auch die chronische hyperplastische Candidose kann eine psoriasiforme Hyperplasie zeigen, aber dabei finden sich in kennzeichnender Weise eine weit stärkere entzündliche Infiltration des Coriums und eine unregelmäßige Parakeratose der Oberfläche.

Friktionskeratose Ätiologie, Klinik. Die Friktionskeratose der Mundschleimhaut ist häufig und gewöhnlich eine Reaktion auf geringe Irritationen durch scharfe Zahn- oder Plombenränder, Zahnprothesen, zu heftiges Zahnbürsten und das Spielen von Blasinstrumenten. Klinisch tendieren die Läsionen dazu, diffuse keratotische Plaques zu bilden. In den Frühstadien sind diese blass oder durchscheinend und gehen unmerklich in die umgebende normale Schleimhaut über. Später nimmt ihre Dichte und weiße Färbung zu und sie entwickeln eine unregelmäßige raue Oberfläche. Die Gewohnheit des Wangen-, Lippen- und Zungenkauens ist eine charakteristische Variante der Friktionskeratose. Sie resultiert in aufgerauten, fetzigen, oft fleckförmigen geröteten weißen Plaques, in Bereichen, die dem Kauen zugänglich sind.

Kapitel 3

Abb. 3.11  Lingua geographica (Erythema migrans) mit intraepithelialen Mikroabszessen aus polymorphkernigen Leukozyten

Morphologie. Bei der typischen Friktionskeratose ist das Epithel gewöhnlich verdickt, verhornt und zeigt eine prominente Granularzellschicht. Eine nennenswerte Dysplasie fehlt, und die entzündlichen Veränderungen des angrenzenden Coriums können beim Fehlen von Ulzerationen minimal sein. Bei der Keratose infolge habituellen Kauens findet sich oft eine Akanthose, und die Oberfläche ist meist unregelmäßig und parakeratotisch. Häufig wird sie von anhaftenden basophilen Kokken oder dichteren Bakterienansammlungen bedeckt.

Pigmentierungen Amalgam-Tätowierung Ätiologie, Klinik. Die Amalgam-Tätowierung ist die häufigste lokalisierte Form der Mundschleimhaut-Pigmentierung. [22] Gewöhnlich finden sich schmerzlose bläulich-schwarze Flecken, die gut begrenzt oder diffus erscheinen und am häufigsten in der Gingiva, der Alveolar-Schleimhaut und am Mundboden auftreten. Sie sind durch den Übertritt von Amalgam durch einen Mukosadefekt während einer Zahnbehandlung oder Zahnextraktion verursacht und können auch nach einer Wurzelspitzenresektion mit retrograder Wurzelfüllung auftreten. Morphologie. Die Histologie zeigt dunkle lichtbrechende Amalgampartikel im Corium. [44] Diese können grobkörnig sein, treten jedoch gewöhnlich als feine schwarze oder bräunliche Granula in Entzündung; sie werden an den kollagenen und elastischen Fasern sowie um kleine Blutgefäße, Nerven und Muskulatur herum abgelagert. Ungefähr die Hälfte der Fälle zeigt eine chronische entzündliche fibrosierende Reaktion mit oder ohne vielkernige Fremdkörperriesenzellen. Gelegentlich findet sich auch eine granulomatöse Reaktion.

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Lokalisierte melanotische Pigmentierung Orale melanotische Flecken

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Klinik, Epidemiologie. Diese benignen, „sommersprossenähnlichen“ Pigmentflecken sind die häufigsten melanozytären Läsionen der Mundschleimhaut. Sie sind bräunlich-blau oder schwarz und können einzeln oder in der Mehrzahl vorkommen. In typischer Weise sind sie gut begrenzt, überschreiten selten einen Durchmesser von sechs Millimeter und entwickeln sich im frühen bis mittleren Erwachsenenalter mit einem mittleren Alter von 41 Jahren bei der Diagnosestellung. [22] Frauen sind im Verhältnis von 2:1 bevorzugt. Die Läsionen sind im vorderen Teil der Mundhöhle am häufigsten und beteiligen die Gingiva, die Wangenschleimhaut und am häufigsten die Lippenschleimhaut. Diejenigen Läsionen, die das Lippenrot beteiligen (labiale melanotische Flecken) dunkeln oft im starken Sonnenlicht und können kosmetische Probleme aufwerfen. Orale melanotische Flecken wurden auch nach einer Strahlentherapie [11] und − wahrscheinlich assoziiert mit der Gabe retroviraler Medikamente − bei HIV-Infektionen beobachtet [55].

Abb. 3.12  Melanotischer Fleck mit vermehrter melanotischer Pigmentierung der basalen Keratinozyten und Melanophagen im oberflächlichen Corium

Morphologie. Mikroskopisch findet sich eine vermehrte melanotische Pigmentierung in den basalen und gelegentlich in den unmittelbar angrenzenden suprabasalen Keratinozyten. Oft sieht man im oberflächlichen Corium eine Pigmentinkontinenz und Melanophagen (Abb. 3.12).

Melanoakanthom Klinik, Epidemiologie. Das Melanoakanthom (Melanoakanthose) ist eine seltene, wahrscheinlich reaktive Proliferation sowohl von Keratinozyten als auch von Melanozyten. [61, 64] Man sieht die Läsion am häufigsten bei erwachsenen schwarzen Frauen, wobei sie in typischer Weise die Lippen- oder Wangenschleimhaut betrifft. Die Läsionen können in der Ein- oder Mehrzahl auftreten [49] und sind gewöhnlich fleckförmig; weniger häufig leicht erhaben oder papillär. Man hält Traumen für die wahrscheinlichste Ursache, und die Läsionen können sich spontan oder nach einer Inzisionsbiopsie zurückbilden. Morphologie. Mikroskopisch sieht man eine Akanthose und eine häufig ausgeprägte Spongiose. Die Fontana-Silberfärbung und die immunhistochemische Reaktion für HMB45 sind positiv, wobei dendritische Melanozyten in der gesamten Breite des Epithels vorkommen (Abb. 3.13). Als Folge einer partiellen oder vollständigen Blo-

Abb. 3.13  Melanoakanthom mit dendritischen Melanozyten, die sich durch die ganze Epithelschicht hinweg ausbreiten. Inset: Melanozyten bei der Masson-Fontana-Färbung

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ckade des Pigment-Transfers enthalten die Keratinozyten beim Melanoakanthom trotz des Überflusses an Melanozyten wenig oder kein Melanin.

Pigmentnävi Orale melanozytäre Nävi sind mit einer Prävalenz von 0,1% der Allgemeinbevölkerung [75] viel seltener als kutane Läsionen. Die häufigsten Lokalisationen sind der harte Gaumen, die Wangen- und Lippenschleimhaut. Frauen sind zweimal häufiger betroffen als Männer, und die meisten Fälle werden im 3. und 4. Lebensjahrzehnt beobachtet. Die Nävi kommen gewöhnlich einzeln vor und bilden braune, bläuliche oder schwarze Flecken bzw. breitbasige Papeln. Der Durchmesser liegt meist unter sechs Millimeter. [24] Intramukosale (intradermale) Nävi stellen über die Hälfte der Fälle, und junktionale oder Compound-Naevi sind selten. Blaue Naevi stellen 25−35% der Fälle und liegen meist im Gaumenbereich. Die große Mehrheit entspricht eher dem einfachen als dem zellreichen Typ.

Kapitel 3

ten Fällen finden sich bei der Diagnosestellung zervikale Lymphknotenmetastasen, und die Hälfte der Patienten hat Fernmetastasen. Morphologie. Mikroskopie. Rein noduläre Melanome sind relativ selten, und die meisten Tumoren zeigen ein radiäres Wachstum ähnlich demjenigen beim akrolentiginösen Melanom der Haut zusammen mit einer aufwärts gerichteten Migration. Orale Melanome werden wie folgt unterteilt: • In-situ-Melanom der Mundschleimhaut • Invasives Melanom der Mundschleimhaut • Gemischtes in-situ- und invasives Melanom der Mundschleimhaut

Epidemiologie. Maligne Melanome der Mundschleimhaut sind selten und stellen etwa 0,5% der oralen malignen Tumoren. [35, 75] In Japan, Indien und Afrika scheinen sie häufiger vorzukommen. Die meisten Läsionen entstehen bei Erwachsenen mit einem Altersgipfel zwischen 40 und 60 Jahren. In großen Serien prädominiert das männliche Geschlecht.

Ungefähr 15% aller Melanome der Mundschleimhaut gehören der In-situ-Gruppe und 30% der invasiven Gruppe an. [9] 55% der Melanome vereinigen beide Muster. Borderline-Läsionen werden als atypische melanozytäre Proliferationen bezeichnet. [75] Mikroskopisch zeigen die In-situ-Melanome eine Vermehrung atypischer Melanozyten. Obgleich diese atypischen Melanozyten eckige und hyperchromatische Kerne enthalten, sind Mitosen oft spärlich. Die Melanozyten können kleine Verbände bilden oder an der epidemo-dermalen Verbundzone ungleichmäßig verteilt sein. Das charakteristische nestförmige Muster, das gewöhnlich bei kutanen Melanomen beobachtet wird, ist bei Schleimhautläsionen weniger häufig. Manchmal sind die Melanozyten im gesamten Epithel verstreut, und dieses Bild kann mit einer junktionalen Aktivität kombiniert sein (Abb. 3.14). In sequenziellen Biopsien hat sich eine zunehmende Dichte junktionaler atypischer Melanozyten im Laufe der Zeit herausgestellt. Atypische Melanozyten können sich nach unten in die Ausführungsgänge der tiefer gelegenen kleinen Speicheldrüsen hinein ausbreiten. Bei In-situ-Veränderungen fehlt gewöhnlich eine entzündliche Reaktion.

Klinik. Ungefähr 80% der Fälle betreffen den Gaumen, den Alveolarkamm des Kiefers (Ober- und Unterkiefer) und die Gingiva. Ungefähr in einem Drittel der Fälle geht der Melanombildung seit langem bestehende Areale einer oralen Hyperpimentierung voraus, aber die Melanome entstehen selten aus präexistenten benignen melanozytären Nävi. Die Mehrzahl der Fälle ist in den Frühstadien schmerzlos und bildet unregelmäßige schwarze oder bräunliche, flache, erhabene oder noduläre Bezirke, die häufig multizentrisch auftreten und eine rötliche Farbe aufweisen können. Noduläre Bezirke sind gewöhnlich Kennzeichen weiter fortgeschrittener Tumoren, sie können ulzerieren und mit Schmerzen und Blutungen assoziiert sein. Eine Invasion des darunter liegenden Knochengewebes ist häufig, und involvierte Zähne können sich lockern oder ausfallen. In den meis-

Abb. 3.14  In-situ-Melanom mit atypischen, im Epithel weit verstreuten Melanozyten

Prämaligne orale Melanosen und orales Melanom ICD-O: 8720/3

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Die Melanozyten, die in invasiven Melanomen vorkommen, zeigen vielfältige Zelltypen einschließlich epitheloider, spindelzelliger und plasmozytoider Formen. Sie haben in typischer Weise große, bläschenförmige Kerne mit prominenten Nukleoli. Mitosen können vorhanden sein, finden sich jedoch gewöhnlich nicht in großer Zahl. Die Melanozyten sind meist in Strängen oder alveolär gelagert und weisen nur selten eine neurotrope Anordnung oder eine Desmoplasie auf. Ungefähr 10% der Fälle sind amelanotisch. Immunhistochemie. Über 95% der Läsionen sind Protein S-100-positiv; [11] spezifischere Marker umfassen HMB45, Melan-A und Antityrosinase. [144] „Atypische melanozytäre Proliferation oder Hyperplasie“ ist die Bezeichnung für Läsionen, die zweifelhafte histopathologische Merkmale aufweisen; die Kriterien für die Einbeziehung in diese Kategorie sind jedoch nur unzureichend definiert. [177] Sie beinhalten orale Schleimhautläsionen mit Melanozyten, die eckige oder hyperchromatische Kerne mit sehr spärlichen Mitosen enthalten. Die melanozytären Atypien können von leicht bis schwer variieren. [75] Prognose. Orale Melanome sind wesentlich aggressiver als ihre kutanen Pendants. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 20% ist ihre Prognose schlecht, und selbst bei Tumoren des Stadiums I beträgt die Überlebensrate weniger als 50%. Die konventionellen Indikatoren der Invasionstiefe wie der Messung der Tumor­ dicke nach Breslow und der Eindringtiefe nach Clark sind bei Schleimhautmelanomen nur von geringem Wert, weil sich viele Tumoren in fortgeschrittenem Stadium befinden und die meisten eine Dicke von vier Millimetern überschreiten. [145] Zu den histologischen Merkmalen, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, gehören der Nachweis einer Gefäßinvasion und einer zellulären Pleomorphie sowie Nekrosen und amelanotische Tumoren. [14, 75, 123, 145]

Morbus Addison Epidemiologie, Morphologie, Pathogenese. Der Morbus Addison ist in westlichen Ländern mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 0,8 Fällen pro 100.000 Einwohner selten. Er beruht auf der Zerstörung der Nebennierenrinde bds. Früher war die Tuberkulose die häufigste Ursache, heute entstehen die meisten Fälle infolge einer organspezifischen destruierenden Autoimmunreaktion und opportunistischer Infektionen wie einer Histoplasmose bei AIDS-Patienten. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Zahl der Addison-Patienten sich signifikant erhöhen wird. Der Morbus Addison kann mit einer polyglandulären Autoimmundefizienz

 

Typ I (Addison’sche Krankheit, chronische mukokutane Candidose, Hypoparathyreoidismus) bzw. Typ II (Addison’sche Krankheit, primärer Hypothyreoidismus, primärer Hypogonadismus, insulinabhängiger Diabetes, perniziöse Anämie, Vitiligo) assoziiert sein. [130] Klinik. Klinisch manifestiert sich die Krankheit in langsam fortschreitender Schwäche, Mattigkeit und Gewichtsverlust. Gastrointestinale Symptome können sowohl eine Diarrhö als auch eine Obstipation sowie eine Anorexie, Übelkeit und Erbrechen einschließen. Häufiges Symptom ist eine orthostatische Hypotonie. Ein frühes Zeichen ist die Pigmentierung der Haut und Mundschleimhaut als Sekundärfolge einer gesteigerten ACTH-Sekretion. Sonnenexponierte Teile der Haut und traumatisch oder friktionsgeschädige Areale nehmen eine Bronzefärbung an. [85] Außerdem beobachtet man eine verstärkte Pigmentierung von Hautfalten und Narben. Ungefähr 10% der Patienten zeigen eine herdförmige Vitiligo. Morphologie. Die orale Pigmentierung ist variabel. Wo sie vorliegt, reicht sie von hellbraun bis tiefschwarz. [95] Prädilektionsorte sind die Gingiva, die lateralen Zungenränder, Wangenschleimhaut und Lippen. Die mikroskopische Untersuchung dieser Areale zeigt vermehrt Melanin, vor allem in den basalen Keratinozyten.

Peutz-Jeghers-Syndrom Definition, Ätiologie, Pathogenese. Das Peutz-Jeghers-Syndrom (periorofaziale Lentiginose) umfasst melanotische Flecken im Gesicht, in der Mundhöhle und weniger häufig an den Händen und Füßen sowie eine intestinale Polypose. Es wird autosomal-dominant mit nahezu kompletter Penetranz vererbt, [93] bei 40% der Fälle handelt es sich aber um Neumutationen. Klinik. Man findet multiple Sommersprossen im Gesicht und melanotische Flecken in der Mundhöhle, die vor allem die Unterlippen und Wangenschleimhaut betreffen. Die Läsionen sind oft schon bei der Geburt vorhanden. Die Gesichtspigmentierung findet sich in der Umgebung von Mund, Nase und Augen und tendiert dazu, nach der Pubertät zunehmend abzublassen. Die Schleimhautpigmentierung persistiert bis in das späte Lebensalter. Im gesamten Intestinaltrakt, am zahlreichsten jedoch im Dünndarm, finden sich hamartomatöse Polypen. Diese können Leibschmerzen und Blutungen verursachen. Eine seltene Komplikation ist die Invagination. Die Polypen haben eine geringe maligne Potenz,

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wobei diejenigen im Kolon das relativ höchste Risiko aufweisen. Auch andere Organe einschließlich Uterus, Ovar, Pankreas und Mamma haben ein erhöhtes Malignitätsrisiko.

Rassenbedingte Pigmentierung Die Zugehörigkeit zu bestimmten Rassen ist die häufigste Ursache einer intraoralen Pigmentierung. Man findet sie bevorzugt bei Schwarzen, Asiaten und Menschen mediterraner Herkunft, aber auch ungefähr 5% der Weißen zeigen eine signifikante intraorale Pigmentierung. Grad und Ausmaß der rassenbedingten oralen Pigmentierung sind sehr variabel und korrelieren nicht notwendigerweise mit der Stärke der Hautpigmentierung. Diese variiert von hellbraun bis nahezu schwarz und beteiligt am häufigsten die Gingiva, den Gaumen und die Wangenschleimhaut. Wenn die Zunge beteiligt ist, so sind manchmal lediglich die fungiformen Papillen fleckförmig pigmentiert. Mikroskopisch sieht man eine vermehrte melanozytäre Pigmentierung der basalen und in weit geringerem Maße der unmittelbar suprabasalen Keratinozyten. Die dichtere Pigmentierung ist die Folge einer vermehrten Melaninsynthese durch Melanozyten, deren Zahl und Verteilung im Übrigen unauffällig ist.

Laugier-Hunziker-Syndrom Definition, Epidemiologie. Das Laugier-HunzikerSyndrom ist eine erworbene, gutartige fleckförmige Hyperpigmentierung der Lippen- und Mundschleimhaut. [118] Sie setzt in charakteristischer Weise im früheren bis mittleren Erwachsenenalter ein und ist bei Frauen häufiger als bei Männern. Klinik. Die Pigmentierung besteht aus bräunlichen zirkulären oder linearen Flecken, die scharf umschrieben oder mehr diffus erscheinen und konfluieren können. Man findet die Läsionen am häufigsten in der Wangenschleimhaut, in den Lippen und im harten und weichen Gaumen. Weniger häufige Lokalisationen sind die Zunge, die Gingiva und der Mundboden. Gelegentlich sind auch Pharynx und Ösophagus betroffen. [191] Ungefähr die Hälfte der Fälle zeigt eine Nagelbeteiligung in Form längs gestellter pigmentierter Bänder an einem oder mehreren Fingern oder Zehen. Systemische Assoziationen sind unbekannt. Morphologie. Mikroskopisch findet sich eine vermehrte melanotische Pigmentierung der basalen Keratinozyten

Kapitel 3

und der Melanophagen im oberflächlichen Corium als Folge einer Pigmentinkontinenz. Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen in den Keratinozyten der unteren Epithelschichten erhöhte Zahlen normal erscheinender Melanosomen. [118]

Raucher-Melanose Starke Raucher können manchmal Areale mit oraler Hyperpigmentierung entwickeln. Diese sind bei Frauen häufiger als bei Männern. Betroffen sein kann jeder Teil der Mundhöhle, am häufigsten jedoch die anteriore Gingiva. Die Läsionen können lokal oder diffus auftreten, ihre Farbe wechselt von hellbraun bis bläulich-schwarz. Bisweilen zeigt die darüber liegende Mukosa, vor allem im Wangenbereich, ein etwas milchig-weißes Aussehen. Die Läsion kann langsam verschwinden, wenn das Rauchen eingestellt oder reduziert wird. [72] Bei Patienten mit eitrigen Lungenerkrankungen oder einem Bronchialkarzinom kommt es gehäuft zu einer Pigmentierung des weichen Gaumens. [117] Weil die meisten dieser Patienten ebenfalls eine lange Zigarettenraucher-Anamnese haben, ist es möglich, dass in die Läsionen nur einer Rauchermelanose entsprechen und nicht direkt mit den Lungenerkrankungen in Verbindung stehen. Die Histologie kann eine leicht vermehrte melanotische Pigmentierung der basalen Keratinozyten aufweisen, aber die auffallendsten Befunde sind gewöhnlich eine Pigmentinkontinenz und eine Anhäufung von Melanophagen im oberflächlichen Corium.

Medikamenten-assoziierte Pigmentierung der Mundschleimhaut Eine Gingiva-Pigmentierung infolge von Schwermetallen wie Quecksilber, Blei, Wismut, Arsen und anderen Substanzen war als Folge einer industriellen Exposition und in einigen Fällen einer therapeutischen Anwendung, speziell bei der Behandlung der Syphilis, in der Vergangenheit nicht selten. Dabei bildete sich ein blauer, brauner oder schwarzer Saum, der entlang den Gingivarändern verlief. Ursache war eine Ablagerung von Sulfiden als Ergebnis der Interaktion mit Produkten der Zahnplaques. Ein breites Spektrum von Medikamenten einschließlich Antimalaria-Medikamenten, Phenothiazinen und einigen Kontrazeptiva kann eine eher generalisierte Pigmentierung der Mundschleimhaut hervorrufen. [98] Als Ursache einer oralen Pigmentierung wurden ferner für die Behandlung der HIV-Infektion verwendete Medikamente wie Zidovudin und einige Antimykotika wie Ketoconazol (Nizoral R) ermittelt.

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Hyperplastische Läsionen Fibröse Hyperplasien

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Klinik, Ätiologie, Pathogenese. Die Mehrzahl der fibrösen und fibroblastischen Läsionen in der Mundhöhle scheint eher reaktiv als neoplastisch zu sein. Sie repräsentieren die häufigsten tumorähnlichen Schwellungen der Mundschleimhaut. Obgleich sie als Reaktion auf geringe Irritationen betrachtet werden, ist ihre Quelle nicht immer sofort erkennbar. Fibroepitheliale Polypen neigen zur Bildung glatter Knoten oder Schwellungen, die eine weiche oder feste Konsistenz besitzen – soweit keine Ulzeration vorhanden ist − und gewöhnlich von normaler rosafarbener Schleimhaut bedeckt werden. Die polypoiden Schwellungen können breitbasig oder gestielt sein. Klinik. Fibröse Überschussbildungen der Gingiva sind eine Form der Epulis. Sie können von den interdentalen Papillen oder von den Gingivarändern ausgehen und bevorzugen die vordere Mundpartie. Ihr Durchmesser kann bis zu einigen Zentimetern betragen. Fibröse Epuliden hängen häufig mit einer lokalen Reizung durch Zahnstein, scharfe Ränder von Zahnplomben oder kariöse Zähne zusammen. Eine sehr charakteristische Form der Hyperplasie ist mit den Rändern locker sitzender Zahnprothesen assoziiert. Solche protheseninduzierte fibröse Hyperplasien wurden als Prothesengranulom und Epulis fissuratum bezeichnet. Die Vorwärtsund Rückwärtsbewegung der Prothese induziert eine ausgeprägte Überschussbildung von fibrösem Gewebe im Bereich der Prothesenränder. Dies führt häufig zur Bildung linearer Falten aus hyperplastischem Gewebe, zwischen denen die Mukosa ulzeriert ist. Andere häufige Lokalisationen von Überschussbildungen sind die Okklusionslinie der Wangenschleimhaut und die seitlichen Zungenränder. Sie entstehen ferner in den freien Räumen, die durch Zahnextraktionen zustande kommen. Morphologie. Mikroskopisch bestehen die meisten dieser Knoten aus einander durchflechtenden Bündeln zellarmen fibrösen Gewebes. Das darüber liegende Epithel ist oftmals hyperplastisch mit unregelmäßigen Reteleisten, die manchmal tief in das darunter liegende fibröse Gewebe hineinreichen. Ferner kann eine Candida-Infektion des Oberflächenepithels erfolgen. Der Grad der entzündlichen Infiltration ist sehr variabel, gewöhnlich jedoch nur gering, es sei denn im Falle einer Ulzeration. Das mikroskopische Erscheinungsbild der fibrösen Epulide kann sich von den fibrösen Wucherungen in der übrigen Mundhöhle unterscheiden. Typischerweise zeigen diese Läsionen eine viel zellreichere Fibroblastenproliferation. Sie können hauptsächlich oder herdförmig aus einem gefäßreichen Stroma bestehen, das plumpe Fibroblasten mit großen vesikulären Kernen, promi-

 

nenten Nukleoli und einer lebhaften Mitoseaktivität enthält. Eine Ulzeration ist häufig, die Läsionen sind oft stark entzündet. Verkalkungen sind in fibrösen Epuliden häufig, und es kann zu einer floriden knöchernen Metaplasie oder zu dystrophischen Verkalkungen kommen (Abb. 3.15). Manchmal können die verkalkten Massen lamellär geschichtet sein und an Zementikel erinnern. Solche Läsionen wurden als „periphere ossifizierende Fibrome“ bezeichnet, aber es gibt keinen Hinweis auf eine neoplastische Natur oder auf irgendeine Beziehung zu den zentralen ossifizierenden Fibromen (siehe Kapitel 4). Bei oralen fibrösen Wucherungen außerhalb der Gingiva scheint eine Mineralisation selten zu sein. Therapie. Viele fibröse Wucherungen sprechen auf eine konservative chirurgische Entfernung an, aber eine Minderzahl von fibrösen Epuliden kann, bisweilen wiederholt, rezidivieren.

Papilläre Hyperplasie Ätiologie, Pathogenese, Klinik. Die papilläre Hyperplasie findet sich in typischer Weise am harten Gaumen, besonders wenn es sich um einen hohen Gaumen handelt. In vielen Fällen betrifft sie Prothesenträger im Rahmen einer Prothesen-induzierten Stomatitis. [175] Sie kann auch bei immungeschwächten Patienten beobachtet werden. [151] Obgleich Candida albicans häufig als kausales Agens angeschuldigt wird, gibt es häufig keinen Beweis für eine Pilzinfektion. Ähnliche Veränderungen finden sich aber gelegentlich auch am Zungenrücken. Morphologie. Mikroskopisch findet man eine noduläre papilläre Hyperplasie des Epithels mit einer Vermehrung des darunter liegenden Bindegewebes (Abb. 3.16). Die Oberfläche zeigt gewöhnlich eine Parakeratose, seltener eine Orthokeratose. Manche Veränderungen wie z. B. spongiforme Pusteln oder Pilzhyphen weisen auf eine Candida-Infektion hin. Die darunter liegenden hyperplastischen Reteleisten dehnen sich oft in den Stiel der Papillen hinein aus, wodurch ein auffälliges pseudoepitheliomatöse Bild entsteht. Das Corium enthält oft ein dichtes chronisches entzündliches Zellinfiltrat. Die Veränderung muss dann von der oralen papillären Plasmozytose [66] abgegrenzt werden.

Generalisierte fibröse Gingiva-Hyperplasie Die generalisierte fibröse Hyperplasie/Hypertrophie der Gingiva kann familiär oder auch Medikamenten-induziert auftreten.

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Kapitel 3

Abb. 3.15  Fibröse Epulis mit knöcherner Metaplasie

Abb. 3.16  Papilläre Hyperplasie des Gaumens mit langen Retefortsätzen, die sich in das Bindegewebsgerüst erstrecken

Hereditäre Gingiva-Fibromatose. Sie ist eine seltene Veränderung, die gewöhnlich autosomal dominant vererbt wird. [20] Sie kann, oftmals in symmetrischer Form, die gesamte Gingiva betreffen sowie mit einer Hypertrichose, einer Vergröberung der Gesichtszüge und neurologischen Problemen (Epilepsie, geistige Retardierung) assoziiert sein. Die Veränderung betrifft gewöhnlich zuerst Jugendliche, betrifft gelegentlich aber auch schon die Bildung des Milchgebisses. Die Wucherungen fallen gewöhnlich am stärksten in den interdentalen Bereichen auf und betreffen die palatinale und linguale Gingiva ebenso wie die labialen und bukkalen Bereiche. Sie können sich so massiv entwickeln, dass die betroffenen Zähne nahezu vollständig darunter „begraben“ (überwuchert) werden (Pseudo-Anodontie). Die Wucherungen sind rundlich, glatt, fest und von blasser Farbe. Sie werden durch chirurgische Beseitigung des überschüssigen Bindegewebes (Gingivektomie) behandelt, häufig kommt es jedoch zu Rezidiven.

zu beeinflussen. Man findet eine fibröse Hypertrophie, die oftmals myofibroblastäre Zellen enthält. Eine Zunahme der myxoiden Grundsubstanz ist ebenfalls häufig. In Bereichen, die entfernt vom Sulcus gingivalis gelegen sind, sieht man gewöhnlich keine nennenswerte entzündliche Komponente. Oft sind die Retefortsätze des darüber liegenden Epithels verlängert und miteinander verschmolzen. Eine Ulzeration der Veränderungen ist selten.

Medikamenten-assoziierte Gingiva-Hypertrophie. Diese Form findet sich bei etwa der Hälfte der Patienten, die langfristig das Antiepileptium Phenytoin einnehmen. [1] Andere Medikamente, die eine ähnliche Reaktion hervorrufen, sind das Cyclosporin (~ 30% der Patienten) und die Blocker des Kalziumkanals wie Nifedipin oder Verapamil (~ 10% der Patienten). Die Gewebsvermehrung kann generalisiert oder eher lokalisiert auftreten. Die vorderen Interdentalpapillen sind, insbesondere auf der labialen Seite, meist am schwersten betroffen. Die Gingiva zeigt fokale Schwellungen mit der Ausbildung vertikaler Furchen. Die normale Tüpfelung der Gingiva kann sich verstärken, wodurch ein orangenschalenähnliches Bild entsteht. Die Veränderungen werden durch schlechte Mundhygiene verschlimmert, eine peinlich genaue Überwachung der Zahnreinigung kann dazu beitragen, ihre Entwicklung zu verhindern. Die verschiedenen Ursachen scheinen die Histologie der generalisierten fibrösen Gingiva-Hyperplasie nicht

Morbus Crohn Ätiologie, Pathogenese. Der Morbus Crohn ist eine Multisystemerkrankung, die mikroskopisch durch nicht verkäsende Epitheloidzellgranulome gekennzeichnet ist. Trotz ausgedehnter Untersuchungen ist seine Ursache unbekannt. Kürzlich wurde seine genetische Disposition umfassend untersucht und unter anderem ein Suszeptibilitäts-Gen auf dem Chromosom 16q identifiziert. [18] Bei einigen Patienten scheint auch das Rauchen eine kritische Rolle zu spielen. [60] Obwohl eine infektiöse, insbesondere eine myokobakterielle Ätiologie lange Zeit vermutet wurde, fehlt hierfür der kritische Beweis. [174] Die wahrscheinlichsten infrage kommenden Organismen sind Mycobacterium avium ssp. Paratuberculosis. [68] Eine möglicherweise durch das Masernvirus initiierte granulomatöse Vaskulitis, wurde als signifikanter pathogenetischer Faktor ins Gespräch gebracht. [179] Eine Blutgefäßbeteiligung kann jedoch eher ein Sekundärphänomen als das primäre Ereignis sein. [120] Die Patienten sind gewöhnlich Kinder und junge Erwachsene, und das männliche Geschlecht herrscht vor. Man vermutet eine Assoziation mit Alterationen der intestinalen Mikroflora und diskutiert eine statistisch signifikante Verbindung zwischen Morbus Crohn und vorheriger Antibiotikagabe. [29] Durch Zigarettenrauchen kann die Krankheit verschlimmert werden. [80]

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Klinik. Orale Läsionen sind bei Patienten mit Morbus Crohn des unteren Magendarmtrakts relativ häufig. [57, 186] Sie können auch das Leitsymptom darstellen. Dazu zählen eine Schwellung der Lippen und Wangen (Abb. 3.17), rezidivierende Aphthen, teils schmerzhafte, teils indolente lineare Ulcera in den Umschlagfalten, eine pflastersteinähnliche Verdickung der Wangenschleimhaut und eine hyperplastische granuläre Gingivitis. [138] Gaumen, Zunge und Pharynx sowie die Tonsilla palatina sind nur selten beteiligt. [19] Extraoral können eine anguläre Stomatitis und vertikale Fissurbildung an den Lippen sowie ein periorales Erythem mit Schuppung der Haut auftreten. Die oralen Läsionen können den Darmsymptomen vorausgehen oder sie begleiten, bei zahlreichen Fällen verläuft die Darmerkrankung jedoch subklinisch. Bei Patienten mit aktiver Darmerkrankung kann infolge der Malabsorption von Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure eine atrophische Glossitis auftreten.

 

Orofaziale Granulomatose Bis zu 80−90% der Patienten mit orofazialen Läsionen, die klinisch und mikroskopisch an einen Morbus Crohn erinnern, haben keine gastrointestinalen Symptome und entwickeln keine Darmerkrankung. [160] Der Terminus orofaziale Granulomatose (OFG) wurde eingeführt, um diese Patientengruppe zu beschreiben. [185] Er ist daher eine Diagnose, die auf dem Ausschluss anderer Ursachen einer granulomatösen Entzündung, insbesondere einer Sarkoidose, Tuberkulose und sonstiger mykobakterieller Infektionen sowie des Morbus Crohn selbst beruht. Bis zu 60% der Patienten mit OFG sind atopisch, [86] und einige Patienten scheinen eine idiosynkratische Intoleranz gegenüber einer Vielfalt von Nahrungsmitteln oder Nahrungsmittelzusätzen einschließlich Benzoaten und Mononatriumglutamat [170] sowie kobalthaltigen Metallverbindungen [146] zu haben. In vielen Fällen verschwinden die Symptome teilweise oder vollständig, wenn das auslösende Agens beseitigt wird. Die OFG kann Teil eines Krankheitsspektrums sein, das auch das Melkersson-Rosenthal-Syndrom (MRS) und die Cheilitis granulomatosa (Miescher-Syndrom) einschließt. Das MRS besteht in seiner vollständigen Form aus einer Trias von Zungenfissuren, labialer oder fazialer Schwellung infolge einer granulomatösen Entzündung und einer N.facialis-Parese, die das erste Krankheitszeichen sein kann. [193] Die Cheilitis granulomatosa ist wahrscheinlich nur eine isolierte Manifestation der OFG.

Morphologie. Mikroskopisch zeigen die oralen Läsionen typischerweise ein Ödem des oberflächlichen Coriums mit Lymphangiektasie sowie diffusen und fokalen Ansammlungen kleiner Lymphozyten. Nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome mit oder ohne vielkernige Riesenzellen finden sich in etwa 90% der Fälle. [138] Manchmal sind die Granulome jedoch klein, ungenügend entwickelt und nur in der Muskulatur anzutreffen, so dass sie vor allem in oberflächlichen Biopsien leicht übersehen werden können (Abb. 3.18). Die Granulome können manchmal auch in den kleinen Speicheldrüsen auftreten. Ansammlungen mononukleärer Zellen oder Granulome können die Lichtungen der Lymphgefäße einengen oder in ihren Lichtungen liegen. Diese Veränderung wurde als endovasale granulomatöse Lymphangitis bezeichnet. [128] Erweiterte Lymphgefäße mit oder ohne assoziierte Granulome sind auch an anderen Stellen des Verdauungstraktes für den Morbus Crohn charakteristisch. [120]

Ätiologie, Pathogenese. Die chronische marginale Gingivitis unterschiedlichen Grades ist so häufig, dass sie

Abb. 3.17  Morbus Crohn mit einseitiger Lippenschwellung, Fissuren und perioraler Dermatitis

Abb. 3.18  Morbus Crohn mit einem kleinen unregelmäßigen Epitheloidzellgranulom und fleckförmiger chronischer Entzündung

Chronische marginale Gingivitis und lokalisierte fibröse Gingiva-Hyperplasie

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nahezu universell vorkommt. Sie repräsentiert eine Reaktion des Gingiva-Gewebes auf die Anhäufung mikrobieller Plaques um die Zähne herum. Falls unbehandelt, kann die Entzündung an Schwere zunehmen und sich in das darunter liegende periodontale Gewebe ausbreiten, wodurch das periodontale Ligament seine Haftung verliert. Infolgedessen entwickelt sich zwischen dem Zahn und der Gingiva eine Tasche, die die Tendenz zur Anhäufung von Plaques erhöht. Schließlich kommt es zur fortschreitenden Resorption des Alveolarknochens, zur Lockerung und zum Verlust des Zahns. Morphologie. Mikroskopisch ist die chronische marginale Gingivitis durch eine geringe Gefäßhyperämie und ein dichtes chronisches entzündliches Infiltrat gekennzeichnet. Das Taschenepithel ulzeriert und wird hyperplastisch. Mit dünnen unregelmäßigen und anastomosierenden Fortsätzen dehnt es sich in das gingivale Bindegewebe hinein aus. Weiterhin können sich ein beträchtliches interzelluläres Ödem und eine Infiltration der spongiformen Räume durch neutrophile Granulozyten entwickeln, besonders beim Vorkommen mit dem bloßen Auge sichtbarer Zahnplaques und Zahnsteinablagerungen. Das entzündliche Infiltrat enthält viele Lymphozyten und Plasmazellen, häufig finden sich daneben dichte basophile granuläre Ablagerungen von extrazellulären Immunglobulinen. Russell-Körper können ein auffallender Befund sein. In den stark entzündlich veränderten Bezirken kommt es zu einem variablen Kollagenverlust. Hauptsächlich bei jüngeren Patienten kann eine proliferative Reaktion mit massiver Neubildung von fibrösem Gewebe zu einer lokalen fibrösen Hyperplasie führen. Die vermehrte Gingiva kann eine wirksame Reinigung der benachbarten Zähne verhindern und prädisponiert damit zu weiterer Plaqueanhäufung und zum Fortschreiten der Entzündung. Dieser Typ einer lokalisierten entzündlichen Gingivahyperplasie wird viel häufiger in der bukkalen oder labialen als in der palatinalen oder lingualen Gingiva beobachtet. Die Schleimhautveränderungen werden, obgleich sie häufig im Rahmen einer Gingivektomie entfernt werden, allerdings nur selten zur histologischen Untersuchung eingeschickt.

Peripheres Riesenzellengranulom (Riesenzellenepulis) Epidemiologie, Klinik. Diese Veränderung findet sich auf der Gingiva oder im Bereich der zahnlosen Alveole und soll aus Elementen des periodontalen Ligaments hervorgehen. Das Lebensalter der Patienten schwankt in einem weiten Bereich, aber der Altersgipfel liegt zwischen dem 30. und 50. Jahr.

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Die Läsionen tendieren dazu, das Areal anterior der bleibenden Molaren zu befallen. Im Unterkiefer sind sie etwas häufiger. Die Riesenzellenepulis stellt gewöhnlich eine fleischige, bläuliche Schwellung dar, die breitbasig oder breit gestielt sein kann und deren Oberfläche oft ulzeriert ist. Der darunter liegende Knochen oder das Periodontium können arrodiert sein. Morphologie. Histologisch sieht man zwischen der Läsion und dem darüber liegenden Epithel gewöhnlich eine unbeteiligte fibröse Zone, die jedoch verloren geht, wenn sich eine Entzündung oder Ulzeration entwickelt. Die Läsion besteht aus einer Matrix plumper spindelförmiger Zellen mit eingestreuten vielkernigen und osteoklastenähnlichen Riesenzellen. Diese können sehr zahlreich vorkommen und konfluieren, wobei sich die Abgrenzung gegeneinander und gegenüber den Stromazellen verwischt. Die vielkernigen Zellen sind groß und enthalten etwa zehn bis 20 Kerne. Es gibt zwei Typen: Der häufigste Typ hat ein schwach eosinophiles Zytoplasma und große bläschenförmige Kerne mit prominenten Nukleoli. Der zweite Typ zeigt ein stärker angefärbtes Zytoplasma und pyknotische, stark hämatoxyphile Kerne. Dieser Typ ist wahrscheinlich eine Degenerationsform des ersten. Die vielkernigen Zellen sollen durch Fusion aus mononukleären Präosteoklasten hervorgehen, die vom Knochenmark abgeleitet werden. [84, 101] Die Läsion ist gewöhnlich sehr gefäßreich und kann in den erweiterten Gefäßräumen Riesenzellen enthalten. Extravasate aus Erythrozyten sowie Hämosiderinablagerungen sind häufig. In den Stroma- und Endothelzellen finden sich häufig Mitosen, aber sie haben wahrscheinlich keine Bedeutung für das Verhalten der Läsion. Eine knöcherne Metaplasie und dystrophische Verkalkung können vorkommen, gewöhnlich in den mittleren und tieferen Teilen der Läsion. Differenzialdiagnose. Die Riesenzellepulis lässt sich mikroskopisch nicht vom zentralen Riesenzellengranulom und vom braunen Tumor bei Hyperparathyreoidismus unterscheiden. Daher sollten Röntgenbilder angefertigt werden, um die Möglichkeit einer zentralen Knochenläsion auszuschließen. Wenn eine solche entdeckt wird, so ist ein Hyperparathyreoidismus durch Bestimmung der Kalzium- und Phosphatspiegel und der alkalischen Phosphatase im Serum sowie − wenn notwendig − auch des Parathormonspiegels auszuschließen. Therapie, Prognose. Die Behandlung erfolgt gewöhnlich durch konservative chirurgische Exzision mit Kürettage des darunter liegenden Knochens, aber etwa 10% der Fälle rezidivieren. Einige Kinder wurden durch tägliche Kalzitoningaben behandelt, entweder durch subkutane Injektion oder durch einen Nasenspray über mehr als ein Jahr hinweg. Eine langfristige Behandlung ist notwendig, scheint aber wirksam zu sein. [96]

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Pyogenes Granulom (Granuloma pyogenicum)

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Lokalisation, Klinik. Das pyogene Granulom findet sich am häufigsten auf der Gingiva und weniger häufig in anderen intraoralen Lokalisationen, vor allem der Lippe und Zunge. Es bildet solitäre, glatte, rote und bröckelige, leicht blutende Knötchen. Sie ulzerieren häufig und sind von einem Fibrinschorf bedeckt. Gingiva-Läsionen können in der Schwangerschaft auftreten und scheinen eine fokale Verschlimmerung der Schwangerschafts-Gingivitis darzustellen. [113] Die Schwangerschafts-Epuliden („Schwangerschafts-Tumoren“) treten gewöhnlich gegen Ende des ersten Trimesters auf. Wenn sie vor der Geburt entfernt werden, tendieren sie stark zu Rezidiven; wenn man sie bis nach der Geburt belässt, können sie sich partiell oder vollständig zurückbilden. Gelegentlich finden sich in der Schwangerschaft ähnliche als Granuloma gravidarum bezeichnete Läsionen in anderen Teilen der Mundhöhle, besonders am Zungenrücken. [52] Morphologie. Mikroskopisch bestehen die oralen pyo­ genen Granulome aus zahlreichen dünnwandigen, anastomosierenden Blutgefäßen in einem lockeren, ödematösen und mäßig zellreichen Stroma. Ältere Veränderungen können fibrosieren. Die entzündlichen Veränderungen sind sehr variabel, sie können minimal sein und sogar vollständig fehlen. Wenn die Läsion ulzeriert, kann sie jedoch eine dichte entzündliche Infiltration aufweisen. Gelegentlich kommen Herde einer papillären endothelialen Hyperplasie vor. Therapie, Prognose. Obgleich die Exzision gewöhnlich kurativ ist, kann es selten zu wiederholten Rezidiven kommen. Zur Eradikation ist dann eine ausgedehntere Operation erforderlich.

Zerealien-(Gemüse/Hülsenfrüchte-) Granulom (Pulse (vegetable) granuloma) Synonyma, Klinik, Lokalisation. Diese ungewöhnliche und seltene chronische entzündliche Läsion der Mundhöhle wurde unter einer Vielzahl von Namen beschrieben, darunter chronische Periostitis, hyaline Riesenzellen-Angiopathie, orales Gemüsegranulom (oral vegetable granuloma) und hyalines Ring-Granulom. [172] Die meisten Fälle werden in der prämolaren/molaren Region des zahnlosen Unterkiefers beobachtet, und die häufigsten Beschwerden sind eine rezidivierende Schwellung und Druckempfindlichkeit. 53% der Fälle liegen extraossär (peripher), und das Röntgenbild zeigt oft eine schlecht begrenzte Arrosion des darunter liegenden Alveolarknochens. Intraossäre (zentrale) Läsionen (42%) zeigen einen unregelmäßigen strahlendurchlässigen

 

Bezirk, der keine Diagnose erlaubt. Gelegentlich findet sich die Läsion in der fibrösen Wand einer odontogenen oder nasopalatinalen Gang-Zyste. [140] Morphologie. Mikroskopisch sieht man eine chronische Entzündung und eosinophile hyaline Ringe sowie vielkernige Riesenzellen vom Fremdkörpertyp (Abb. 3.19). Die Ringe können vollständig sein oder hufeisenförmig erscheinen und Riesenzellen, Bindegewebe und Blutgefäße umschließen. Häufig findet sich im Zentrum der Ringe Hämosiderin. Ätiologie, Pathogenese. Die Annahme, dass das histologische Bild auf einer Verdickung und Hyalinisierung von Blutgefäßwänden beruht, wird von den meisten Autoren nicht geteilt. Licht- und elektronenmikroskopische Befunde deuten darauf hin, dass die Ringe Zellwände von Gemüserückständen darstellen, oft mit oberflächlich anhaftendem Kollagen. [71] Es scheint keinerlei Hinweis darauf zu geben, dass dieses Erscheinungsbild ausschließlich durch Hülsenfrüchte hervorgerufen wird. Die vollständige Exzision ist kurativ.

Benigne Pseudotumoren Riesenzellenfibrom Das Riesenzellenfibrom ist ein seltener, aber eigenständiger Typ einer fibrösen Wucherung. Es misst üblicherweise weniger als fünf Millimeter im Durchmesser und imponiert gewöhnlich als ein gestielter Polyp mit lobulierter Oberfläche. In den ersten drei Lebensdekaden ist es am häufigsten. Obgleich es sich überall in der Mundschleimhaut finden kann, betrifft ungefähr die Hälfte der Fälle die Gingiva. [79] Mikroskopisch besteht die Läsion aus einander durchflechtenden Bündeln kollagenen Bindegewebes mit einem prominenten kapillären Netzwerk, das sternförmige oder eckige fibroblastäre Riesenzellen mit großen vesikulären Kernen umgibt (Abb. 3.20). Diese Zellen können auffällige dendritische Fortsätze aufweisen und zum Teil Melaninpigment enthalten. Die Riesenzellen sind positiv für Vimentin, aber negativ für Protein S-100, Zytokeratin, LCA und Neurofilament. [107] Gewöhnlich ist die konservative chirurgische Exzision kurativ.

Zungengrundschilddrüse Die ektope Zungengrundschilddrüse ist eine seltene Entwicklungsanomalie, die auf einer fehlenden Migration des Ductus thyreoglossis vom Foramen caecum aus nach caudal beruht. [13] Sie kommt bei Frauen viermal häufiger als bei Männern vor und tritt gewöhnlich im

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Abb. 3.19  (Gemüse-, Zerealien-)Granulom mit chronischer Entzündung und eosinophilen, hyalinen Ringen sowie vielkernigen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp

Abb. 3.20  Riesenzellenfibrom mit sternförmigen und eckigen Fibroblasten in einer kollagenen Matrix

mittleren Alter auf. Die Zungengrundschilddrüse findet sich am Zungengrund, hinter dem Foramen caecum. Sie ist oft asymptomatisch, kann aber eine Dysphagie, Dysphonie oder Dyspnoe erzeugen. Die Symptome können infolge erhöhter Werte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) mit der Pubertät, einer Schwangerschaft oder der Menopause zusammenfallen. Außerdem kann jede beliebige Erkrankung der eutopen Schilddrüse − einschließlich entzündlicher Veränderungen, Adenome und Karzinome − das ektope Schilddrüsengewebe betreffen. Mikroskopisch sieht man normales Schilddrüsengewebe. Bis zu 70% der Patienten mit einer Zungengrundschildrüse besitzen kein weiteres Schilddrüsengewebe, so dass es wichtig ist, in die präoperative Untersuchung eine bildgebende Darstellung und eine Funktionsprüfung mit 131I oder 99mTc Pertechnetat einzubeziehen.

lokalen irritierenden Faktoren aufzuweisen und sind meist asymptomatisch. Der Gingivarand stellt 85% der Fälle. Andere häufige Lokalisationen sind der harte Gaumen, die Zunge, die Wangenschleimhaut und eine Vielzahl anderer intraoraler Orte.

Verrukiformes Xanthom Epidemiologie, Klinik. Diese seltene, aber eigenständige Läsion, die erstmals 1971 beschrieben wurde, [167] entsteht am häufigsten in der Mundhöhle [82, 135]. Extraorale Lokalisationen sind das männliche und weibliche Genitale. In der großen Mehrzahl der untersuchten Fälle gibt es keine Assoziation mit HPV. Das verrukiforme Xanthom kommt in jedem Lebensalter vor, am häufigsten jedoch im 5. −7. Jahrzehnt. Beide Geschlechter sind im Großen und Ganzen gleich häufig betroffen. Die Läsionen imponieren gewöhnlich als solitäre, schmerzlose Knötchen, die die rötliche Färbung der umgebenden Schleimhaut aufweisen können. Sie sind breitbasig oder gestielt, die Oberfläche ist gewölbt oder flach. Sie können eine Verhornung zeigen oder Papillen bilden. Gewöhnlich sind die Herde scharf begrenzt und in typischer Weise kleiner als ein Zentimeter im Durchmesser. Sie scheinen keine Beziehung zu irgendwelchen

Morphologie. Makroskopisch sieht man in typischer Weise ein gewelltes, hyperplastisches Epithel mit verlängerten breiten Reteleisten, die in der Tiefe eine gerade Grenzlinie bilden. [127] Im Epithel kommen tiefe Spalten vor, die oft Hornpfröpfe enthalten. Die Oberfläche zeigt parakeratotische Stacheln, die oft eine tieforange Färbung aufweisen. Die oberflächlichen Hornlagen können eine sekundäre Candida-Infektion aufweisen. [125] Charakteristisches Merkmal ist das Vorkommen vakuolisierter schaumiger Xanthomzellen, die das papilläre Corium ausfüllen. Die­se können sich manchmal bis in das darüber liegende Epithel oder in das tiefere Corium hinein ausbreiten. Es wurde gezeigt, dass sie sich aus Zellen der Monozyten/ Makrophagen-Reihe herleiten. [121] Prognose. Die Läsionen sind vollkommen gutartig, und Rezidive sind selbst nach konservativer Operation sehr selten.

Hämangiome ICD-O: 9120/0

Hämangiome sind gefäßbildende Tumoren, die eng an normale Gefäße erinnern. Sie zählen zu den häufigsten Weichteiltumoren, und ungefähr ein Drittel aller Fälle betrifft die Kopf- und Halsregion. In dieser Lokalisation sind kongenitale oder neonatale Läsionen relativ selten und tendieren dazu, die Lippen und Ohrspeicheldrüsen zu beteiligen. Die Mehrzahl der Fälle findet sich bei älteren Menschen, und die häufigsten Lokalisationen sind die

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Lippen und die postkommissurale Wangenschleimhaut sowie die seitlichen Zungenränder. Das männliche Geschlecht prädominiert im Verhältnis von ungefähr 2:1. Hämangiome bilden in typischer Weise schmerzlose, flache oder noduläre, weiche und purpurrote Läsio­ nen. Sie sind gewöhnlich gut umschrieben und können auf Druck hin abblassen. Kongenitale Läsionen verhalten sich wie Hamartome und nehmen proportional zum allgemeinen Körperwachstum an Größe zu. Sie tendieren dazu, ihre Größe im frühen Erwachsenenleben zu stabilisieren. Hämangiome, die bei älteren Menschen auftreten, können ein langsames, aber progressives Wachstum über mehrere Jahre hinweg aufweisen. Ihre Klassifikation und ihre mikroskopischen Aspekte sind bei den Weichgewebstumoren dargestellt. [3, 48, 53, 171, 176, 182]

Lymphangiom ICD-O: 9170/0

Das Lymphangiom ist eine benigne, kavernöse oder zystische Läsion erweiterter Lymphgefäße. Die Kopf- und Halsregion ist am häufigsten betroffen. Viele Läsionen sind bei der Geburt vorhanden oder entwickeln sich in den ersten Lebensjahren. Eine Geschlechtsbevorzugung ist nicht vorhanden. Sie bilden gewöhnlich schmerzlose Schwellungen, die häufig oberflächlich liegen, sich aber auch tief in das umgebende Gewebe hinein erstrecken und schlecht begrenzt sein können. Oralen Läsionen begegnet man am häufigsten in der Zunge und in den Lippen, wo sie eine Makroglossie bzw. Makrocheilie hervorrufen können. Eine Beteiligung des darunter liegenden Knochens ist bei oralen Läsionen selten. [133] Schleimhaut-Lymphangiome haben gewöhnlich eine blasse, durchscheinende Oberfläche, die höckerig erscheinen kann. Häufig kommen schwarze Bezirke vor, die auf fokale Blutungen zurückzuführen sind. Im Halsbereich sind die Läsionen oft größer und weisen eine ausgeprägte zystische Lumenerweiterung auf. Diese Lymphangiome werden dann häufig als zystische Lymphangiome oder zystische Hygrome bezeichnet. [91] Einige von ihnen sind mit einem Turner-Syndrom (Monosomie X) assoziiert. [28] Die häufigsten Lokalisationen der zystischen Hygrome sind das posteriore Halsdreieck, die Submandibularregion und der Mundboden. Sie können sich nach oben bis in die Wangen und in die Gl. parotis, nach vorn in das anteriore Dreieck oder nach unten in das Mediastinum ausbreiten. Einige zystische Hygrome sind außerordentlich entstellend und können das Schlucken oder Atmen behindern. Die Klassifikation und mikroskopischen Aspekte der oralen Lymphangiome werden bei den Weichgewebstumoren besprochen.

 

Benigne Nervenscheidentumoren Das Neurofibrom und Neurinom (Schwannom) sind die beiden häufigsten benignen Tumoren, die aus den Nervenscheiden hervorgehen. Obwohl sie beide von den Schwann’schen Zellen abgeleitet werden, unterscheiden sie sich aufgrund ihrer Klinik und ihres makroskopischen Aussehens. Sie werden bei den Tumoren des peripheren Nervensystems eingehender besprochen.

Neurofibrom ICD-O 9540/0

Solitäre Neurofibrome sind in der orofazialen Region relativ selten und bevorzugen die Altersgruppe von 20−40 Jahren. [190] Die meisten Tumoren treten sporadisch auf, beim Vorliegen solcher Läsionen sollte jedoch stets die Möglichkeit einer Neurofibromatose Typ I in Betracht gezogen werden. Sie bilden gewöhnlich kleine schmerzlose, expansiv wachsende, submuköse Knötchen. Die Zunge ist ihr häufigster intraoraler Sitz, aber gelegentlich entwickeln sie sich auch im N.alveolaris inf. und erscheinen röntgenologisch als ein fusiformes strahlendurchlässiges Gebilde entlang dem Verlauf des inferioren Dentalkanals.

Schwannom ICD-O: 9560/0

Das Schwannom (Neurinom, Neurilemmom) ist ein benigner Tumor, der sich von Schwann’schen Zellen herleitet. Die Patienten befinden sich gewöhnlich im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt, und der Tumor ist häufiger bei Frauen als bei Männern. Läsionen im Mund tendieren dazu, kleine schmerzlose und langsam wachsende Schwellungen zu verursachen, die Zunge ist der häufigste Sitz. Gelegentlich können diese Tumoren jedoch auch einige Zentimeter im Durchmesser aufweisen. [41, 87]

Neurofibromatose ICD-O: 9540/0

Der Morbus von Recklinghausen oder die Neurofibromatose Typ I ist autosomal-dominant erblich, und das verantwortliche Gen liegt auf dem Chromosom 17. [153] Er ist relativ häufig und betrifft etwa eine auf 4000 Geburten. Gewöhnlich wird er wegen der charakteristischen Hautläsionen und der häufigen Familienanamnese vor dem 10. Lebensjahr diagnostiziert.

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Klinisch ist er charakterisiert durch kutane Neurofibrome, die gewöhnlich mit einer Café-au-lait-Pigmentierung der Haut assoziiert sind. Die Läsionen können herdförmig, manchmal aber auch in Form von tausenden von Tumoren auftreten, und die Krankheit entstellt das äußere Aussehen dann beträchtlich. Sie sind gewöhnlich schmerzlos, Juckreiz kann jedoch ein ernstes Problem darstellen. Man sieht eine Wucherung von Knochen- und assoziiertem Weichteilgewebe, die zu einem bizarren lokalen Gigantismus führen kann. Fast ein Viertel der Fälle betrifft die Kopf- und Halsregion, aber nur ungefähr 5% betreffen die Mundhöhle.

Multiple Neurome bei endokrinem Neoplasie-Syndrom ICD-O: 9570/0

Das multiple endokrine Neoplasie-Syndrom (MEN) Typ IIB ist eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung, die durch das Vorkommen von Schleimhautneuromen zusammen mit einem medullären Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom gekennzeichnet ist. [147] Annähernd 90% der Patienten mit dieser Erkrankung haben Punktmutationen im Codon 918 des RET-Protoonkogens. Klinisch zeigen die Patienten häufig einen marfanoiden Habitus mit schmalem Gesicht. Schleimhautneurome sind die konstanteste Veränderung der Krankheit und können pathognomonisch sein. Sie bilden sich bevorzugt an den lateralen Zungenrändern und auf dem Zungenrücken und erscheinen als multiple kleine schmerzlose Knötchen. Auch die Lippen, die Bindehaut der Augenlider und manchmal die Sklera können betroffen sein. Mikroskopisch findet sich eine teilweise gekapselte Vermehrung von Nervenfasern, oft mit verdicktem Perineurium. Diese Nerven liegen in einem lockeren fibrösen Stroma. Sie sind positiv für Protein S-100 und für EMA, was auf eine perineurale Differenzierung hindeutet. Die Schleimhautneurome erzeugen nur selten klinische Probleme.

Granularzelltumor (Granularzellmyoblastom) ICD-O: 9580/0

Granularzelltumoren sind selten, aber die Hälfte aller Fälle betrifft die Kopf- und Halsregion. Die Zunge, vor allem der Zungenrücken, ist der häufigste Sitz. Der Altersgipfel liegt im mittleren Lebensalter, und 10−20% der Fälle weisen multiple Tumoren auf. Das weibliche Geschlecht überwiegt im Verhältnis von ungefähr 2:1. Gewöhnlich bilden die Läsionen schlecht begrenzte

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schmerzlose Schwellungen, aber gelegentlich weist die Oberfläche eine Candida-Infektion auf, so dass die Läsion als weiße Plaque imponiert. [59, 108] Weitere Einzelheiten zu dieser Läsion siehe auch Kapitel 7.

Plattenepithelkarzinom Einführung Die Plattenepithelkarzinome stellen ungefähr 90% aller malignen Tumoren in der Mundhöhle und im Oropharynx. Ihre Lokalisation zu berücksichtigen ist wichtig, weil die epidemiologischen Faktoren bei Tumoren verschiedener intraoraler Lokalisationen beträchtlich variieren können. Typischerweise kommt der Tumor häufiger bei Männern als bei Frauen vor, was auf den Tabak- und Alkoholgenuss zurückgeführt wird. [17] Es wird geschätzt, dass bis zu 75% der Fälle oraler Plattenepithelkarzinome in westlichen Ländern und Japan diesen Faktoren zuzuschreiben sind. Weltweit stellt das Mundhöhlenkarzinom 5% aller malignen Tumoren bei Männern und 2% derjenigen bei Frauen. [134] Weit höhere Raten sieht man jedoch sowohl bei Männern als auch bei Frauen in Teilen von Südostasien, wo sie gewöhnlich mit dem habituellen Konsum von Betelnussund Tabakprodukten assoziiert sind.

Klinik Trotz der Tatsache, dass orale Tumoren häufig Symptome erzeugen und die Mundhöhle mit einfacher technischer Ausrüstung ohne weiteres eingesehen werden kann, manifestieren sich viele orale Karzinome erst in relativ fortgeschrittenem Zustand, in dem die Prognose bereits schlecht ist. Dies ist deswegen der Fall, weil viele Patienten älter und gebrechlich sind, häufig Zahnprothesen tragen und an geringgradige orale Beschwerden gewöhnt sind. Außerdem werden Frühveränderungen vom Patienten oder vom Arzt nicht immer als suspekt erachtet und deswegen empirisch mit antibakteriellen oder antimykotischen Präparaten behandelt. Jeder beliebige Teil der Mundschleimhaut kann Sitz eines Plattenepithelkarzinoms sein. Die häufigsten oralen Lokalisationen variieren beträchtlich in verschiedenen geographischen Regionen, abhängig von den vorherrschenden Risikofaktoren. Intraoral finden sich die Tumoren in der Wangenschleimhaut, Zunge, am Mundboden, in der oberen und unteren Gingiva den Alveolarfortsätzen, dem harten Gaumen und im retromolaren Dreieck. Weil das klinische Bild entsprechend den jeweiligen Lokalisationen variieren kann, werden diese getrennt dargestellt.

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Wangenschleimhaut. Die Wangenschleimhaut dehnt sich von der Kommissur (vom) über das retromolare Dreieck (hinten) und von den oberen und unteren vestibulären Umschlagfalten aus. Die Mehrzahl der Karzinome nimmt ihren Ausgang vom hinteren Bereich, wo sie gewöhnlich durch die Molaren traumatisiert werden. Sie breiten sich von dort aus in den darunter liegenden M.buccinator aus, und obgleich der Prozess initial schleichend verlaufen kann, können sie schließlich eine Kieferklemme verursachen. I.Allg. ist der Knochen nur bei fortgeschrittenen Tumoren beteiligt. Tumoren dieser Lokalisation dehnen sich oft nach hinten in die palatoglossale Falte und die Tonsillengrube aus. Metastasen sind am häufigsten in den submandibulären, submentalen, Parotis- und lateralen pharyngealen Lymphknoten. Zunge. Die Zunge ist die häufigste orale Lokalisation des Plattenepithelkarzinoms und kann die Hälfte aller Fälle stellen. Die Mehrheit betrifft das mittlere Drittel des lateralen Zungenrandes und die angrenzende ventrale (Unter-)Seite der Zunge. Der Zungenrücken ist eine sehr seltene Lokalisation, und dort entstehende Tumoren können mit Vorläuferläsionen wie einem Lichen planus oder einer Candida-Leukoplakie assoziiert sein. Zungentumoren wachsen oft exophytisch und ulzerieren. Selbst klinisch kleine Tumoren können tief in das darunter liegende Muskelgewebe vordringen. Mit fortschreitendem Wachstum werden die Tumoren härter und bilden häufig nach außen gedrehte erhabene Ränder. Die Infiltration der Zungenmuskulatur kann Schmerzen, eine Dysphagie und Dysphonie erzeugen. Die Hälfte der Patienten weist bei der Erstuntersuchung regionäre Lymphknotenmetastasen auf. Die Tumoren zur Zungenspitze hin drainieren in die submentalen und von dort in die jugulo-digastrischen Lymphknoten, während diejenigen auf dem Zungenrücken und an den seitlichen Zungenrändern dazu tendieren, die submandibulären und jugulo-digastrischen Lymphknoten zu beteiligen. Eine kontra- oder bilaterale Ausbreitung ist relativ häufig, besonders bei Tumoren, die vom vorderen Teil der Zunge ausgehen. Mundboden. Der Mundboden ist eine hufeisenförmige Schleimhautmulde, die sich zwischen der unteren lingualen alveolären Schleimhaut und der ventralen Zungenschleimhaut erstreckt. Er ist der zweithäufigste Sitz der intraoralen Plattenepithelkarzinome und weist die größte Häufigkeit kleiner und symptomloser Tumoren auf. [115] Die Tumoren sind im vorderen Segment am häufigsten, und die dort gelegenen Tumoren tendieren eher zu oberflächlicher Ausbreitung als zum Tiefenwachstum. Die Beteiligung des Ausführungsganges der

 

Gl.submandibularis kann eine obstruktive Sialadenitis verursachen, und die Tumoren können sich auch entlang dem Gang selbst nach unten ausbreiten. Wenn der Tumor den Unterkiefer erreicht, kann er sich entlang dem periodontalen Ligament sowie subperiostal ausbreiten. [106] Lymphknotenmetastasen treten früh in Erscheinung, sind jedoch seltener als bei den Tumoren der Zunge selbst. Gingiva und Alveolarkamm. Tumoren dieser Lokalisation können exophytisch wachsen und an Zahnabszesse oder Epuliden erinnern, oder sie können ulzerieren und an den darunter liegenden Knochen fixiert sein. Sie stellen etwa 20% der oralen Tumoren. In Teilen der USA finden sie sich bevorzugt bei Frauen, die Schnupftabak benutzen. Benachbarte Zähne sind oft gelockert, und der Tumor breitet sich entlang dem periodontalen Ligament aus. Im Alveolarbereich können die Tumoren an einfache Veränderungen wie etwa eine protheseninduzierte Hyperplasie oder eine prothesenbedingte Ulzeration erinnern. Das darunter liegende Knochengewebe kann bei 50% der Patienten arrodiert oder infiltriert sein, und regionäre Metastasen finden sich im Rahmen der Erstuntersuchung bei über der Hälfte der Patienten. Harter Gaumen. Dieser Sitz ist relativ selten, außer in Regionen, in denen das „umgekehrte Rauchen“ häufig ist. [148] Tumoren dieser Lokalisation können als exophytische oder ulzeröse Läsionen imponieren, sie tendieren jedoch eher zu oberflächlicher als zu tiefer Ausbreitung. Retromolares Dreieck. Tumoren dieser Lokalisation dehnen sich lateral auf die Wangenschleimhaut und distal auf die Tonsillenregion aus. Sie können in die parapharyngeale Region penetrieren und sich in großem Umfang entlang dem N.lingualis und N.alveolaris inf. ausbreiten. Außerdem arrodieren die Tumoren häufig den angrenzenden Unterkiefer oder infiltrieren ihn.

Staging Das Staging der Plattenepithelkarzinome wird nach der derzeit gültigen TNM-Klassifikation vorgenommen. [67, 168]

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Kapitel 4

Maxillofaziales Skelett und Zähne Pieter J. Slootweg

4

Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   126

Odontogenes Fibrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   138

Embryologie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   126

Zementoblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   139

Zahnentwicklung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   126

Gemischt epitheliale und mesenchymale   odontogene Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   140

Entzündliche Veränderungen der maxillofazialen Knochen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   126

Ameloblastisches Fibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   140

Osteomyelitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   126

Ameloblastisches Fibroodontom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   140

Kieferzysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   127

Komplexes Odontom (Odontom, komplexer Typ)  . .   141

Entzündliche odontogene Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . .   127

Compound-Odontom – (Odontom vom Compound-Typ)  . . . . . . . . . . . . . . . .   141

Radikuläre Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   127 Parodontale (paradentale) Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . .   128 Dysontogenetische odontogene Zysten   . . . . . . . . . . . .   128 Follikuläre (dentogene) Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   128 Laterale periodontale Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   129 Glanduläre odontogene Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   129 Odontogene Keratozyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   130 Gingivazyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   131 Nichtodontogene Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   131 Nasopalatinale Gangzyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   131 Nasolabialzyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Chirurgische Flimmerepithelzyste (surgical ciliated cyst)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Pseudozysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Solitäre Knochenzyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Fokaler (osteoporotischer) Knochenmarksdefekt  . . .   132 Odontogene Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Epitheliale odontogene Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . .   132 Ameloblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   133 Kalzifizierender epithelialer odontogener Tumor   . .   135 Adenomatoider odontogener Tumor   . . . . . . . . . . . . .   136 Plattenepithelialer odontogener Tumor   . . . . . . . . . .   137

Odonto-Ameloblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   142 Kalzifizierende odontogene Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . .   142 Maligne odontogene Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   143 Malignes Ameloblastom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   143 Ameloblastisches Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   143 Primäres intraossäres Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   144 Hellzelliges odontogenes Karzinom  . . . . . . . . . . . . . .   144 Maligner epithelialer odontogener Geisterzellentumor   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   144 Odontogene Sarkome   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  145 Fibro-ossäre Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   145 Fibröse Dysplasie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   145 Ossifizierendes Fibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   146 Ossäre Dysplasie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   148 Riesenzellige Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   149 Riesenzellengranulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   149 Cherubismus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   150 Nichtodontogene neoplastische Läsionen   der maxillofazialen Knochen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   150 Osteom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   150 Chordom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   150

Mesenchymale odontogene Tumoren   . . . . . . . . . . . . .   137

Melanotischer neuroektodermaler Tumor   des Säuglingsalters   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   151

Odontogenes Myxom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   137

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  152

126

Pieter J. Slootweg

Einführung Embryologie

4

Das maxillofaziale Skelet leitet sich teilweise von einwandernden Zellen der kranialen Neuralleiste ab. Aus diesen Zellen geht das meiste Bindegewebe der kranio­ fazialen Region hervor, einschließlich der Knochen der Schädelkalotte, des Gesichts und der Kiefer. Die in diesem Kapitel behandelten Krankheiten entwickeln sich daher in Knochen, die aus mesenchymalen Zellen ektodermal-neuroektodermaler Herkunft gebildet werden – deswegen werden sie auch als Ektomesenchym bezeichnet – und unterscheiden sich vom übrigen Knorpel und Knochengewebe des Körpers, das mesodermaler Herkunft ist. [145, 171]

 

Klassifikation, Morphologie. Es gibt fünf Typen: akute eitrige Osteomyelitis, chronische eitrige Osteomyelitis, chronische fokal-sklerosierende Osteomyelitis, chronische diffus- sklerosierende Osteomyelitis und proliferierende Periostitis. Die akute eitrige Osteomyelitis zeigt Höhlenbildungen im Knochenmark, die von Neutrophilen infiltriert sind. Die Knochentrabekel sind nekrotisch. Gewöhnlich entwickelt sich diese Form der Osteomyelitis weiter in eine chronische eitrige Osteomyelitis, die jedoch auch de novo entstehen kann. Neben Knochensequestern, die von zahlreichen neutrophilen Granulozyten umgeben werden, kann auch Granulationsgewebe vorkommen. Fistelgänge werden teilweise von Plattenepithel der

Zahnentwicklung Die Zähne entwickeln sich aus Schleimhaut-Epithelzellen des Stomodeum und aus Zellen der Neuralleiste, die aus ektomesenchymalen Zellen hervorgehen. Unter dem Einfluss wechselseitiger induktiver Ereignisse entwickeln sich diese Zellen zu schmelzbildenden Ameloblasten und dentinbildenden Odontoblasten (Abb. 4.1). [145, 171] Während die Ameloblasten und Odontoblasten Schmelz und Dentin ablagern, proliferiert das Epithel in die Tiefe und bildet die epitheliale Wurzelscheide, die als Vorlage für Form und Größe der Zahnwurzeln dient. Diese Epithelmanschette wird als Hertwig’sche Scheide bezeichnet. Ihre Reste bilden einen bleibenden Bestandteil des periodontalen Ligaments; sie werden als Malassez’sche Epithelreste bezeichnet und sind die Quelle einiger zystischer Kieferveränderungen (Abb. 4.2). Weitere Epithelstrukturen, die oberflächlicher im Kiefergewebe liegen und an die Zahnentwicklung erinnern, sind die Serres’schen Epithelreste, die ihren Ursprung in der Zahnleiste haben.

Abb. 4.1  Übersicht des normalen Zahnkeims in seiner Knochenkrypte: Das odontogene Epithel bedeckt den Raum, aus dem der Schmelz durch Entkalkung herausgelöst ist. Ein Epithelband als Rest der Zahnleiste ist als Bindegewebsbrücke zu erkennen, die die Lücke in der Knochenkrypte überbrückt

Entzündliche Veränderungen der maxillofazialen Knochen Osteomyelitis Ätiologie, Pathogenese. Die Osteomyelitis betrifft hauptsächlich den Unterkiefer. Sie kann durch Ausbreitung einer Infektion der Zahnpulpa oder als Komplikation nach einer Zahnextraktion entstehen. Fälle, die nach Bestrahlung (z. B. eines Kopf- und Hals-Karzinoms) entstehen, werden als Osteoradionekrose bezeichnet.

Abb. 4.2  Das periodontale Ligament verbindet die Wurzeloberfläche (rechts) mit der Alveolarwand (links). Ein Malassez’scher Epithelrest ist deutlich zu erkennen

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Mundschleimhaut ausgekleidet. In weniger schweren Fällen sieht man eine Fibrose und die Entwicklung eines chronischen entzündlichen Infiltrats. Solange die Sequester nicht entfernt werden, heilt die Krankheit nicht aus. Wenn die Entzündung gering ist, reagiert der Kieferknochen mit einer Knochenneubildung. Diese Form der Osteomyelitis wird als chronisch sklerosierend bezeichnet, sie kann fokal oder diffus auftreten. Innerhalb des Knochenmarks sieht man dichtes sklerotisches Knochengewebe; das Knochenmark weist ein Ödem und kleinherdige Lymphozyten- und Plasmazellinfiltrate auf. Sowohl die fokale als auch die diffuse chronisch sklerosierende Osteomyelitis muss von anderen, insbesondere von fibro-ossären Knochenveränderungen abgegrenzt werden. Wenn die Entzündung hauptsächlich das Periost beteiligt, bezeichnet man die Krankheit also eine proliferative Periostitis oder Periositis ossificans. Histologisch sieht man Knochentrabekel, die in einem linearen parallelen Muster angeordnet sind. Das dazwischenliegende Stroma besteht aus fibrösem Bindegewebe mit spärlicher lymphozytärer und plasmazellulärer Infiltration.

Kieferzysten Klassifikation. Die Kieferzysten werden, abhängig von ihrer Histogenese und Ätiologie, in verschiedene Gruppen eingeteilt. Diejenigen, die aus odontogenem Epithel hervorgehen, heißen odontogene Zysten, diejenigen, die

Kapitel 4

ihren Ursprung in anderen Epithelstrukturen haben, werden als nichtodontogen bezeichnet. Innerhalb der Gruppe der odontogenen Zysten unterscheidet man zwischen dysontogenetischen und entzündlichen Formen. [73] Per definitionem sind Zysten von Epithel ausgekleidet; es können jedoch auch Höhlenbildungen im Kiefer vorkommen, die eine solche Epithelauskleidung vermissen lassen und trotzdem unter dieser Überschrift abgehandelt werden. Die verschiedenen Entitäten sind in Tabelle 4.1 dargestellt.

Entzündliche odontogene Zysten Radikuläre Zyste Lokalisation. Radikuläre Zysten liegen an den Wurzelspitzen der Zähne (Abb. 4.3). Sie gehen aus den Malassez’schen Epithelresten hervor und sind die häufigsten Zysten. [34, 146] Morphologie. Die Zysten werden von nichtverhornendem Plattenepithel ausgekleidet. Diese Epithelauskleidung kann dünn und atrophisch sein oder verlängerte Reteleisten aufweisen. In vielen Zysten sieht man Cholesterinkristalle mit anliegenden Riesenzellen. Innerhalb des Zystenepithels können hyaline Körper verschiedener Größe und Form vorkommen (Abb. 4.4). Die spezifische Natur dieser so genannten Rushton-Körper ist unklar. [95] Gelegentlich sind schleimbildende Zellen

Tabelle 4.1  Kieferzysten [73] a. Odontogene Zysten – inflammatorisch

Radikuläre Zyste Residualzyste Paradentale Zyste

b. Odontogene Zysten – dysontogenetisch

Follikuläre (dentogene) Zyste Laterale periodontale Zyste Botryoide odontogene Zyste Glanduläre odontogene Zyste Odontogene Keratozyste (keratozystischer odontogener Tumor [181] Gingivazyste

c. Nichtodontogene Zysten

Nasopalatinale Gangzyste Nasolabialzyste Chirurgische Flimmerepithelzyste

d. Pseudozysten

Solitäre Knochenzyste Fokaler (osteoporotischer) Knochenmarksdefekt

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Pieter J. Slootweg

 

4

Abb. 4.3  Schematische Zeichnung eines Unterkiefers im Längsschnitt, der von links nach rechts eine dentogene (Follikel)-Zyste, eine laterale periodontale Zyste und eine radikuläre Zyste zeigt (Zeichnung von John de Groot)

oder Flimmerepithelien in die Plattenepithelauskleidung eingestreut (Abb. 4.5). Manchmal wird das histologische Bild der radikulären Zyste durch eine ausgeprägte intramurale Proliferation von Plattenepithelnestern wechselnder Größe kompliziert, wodurch ein plattenepithelialer odontogener Tumor vorgetäuscht wird. [187] Das gleiche histologische Bild kann man in anderen Kieferzysten antreffen, insbesondere beim Vorliegen starker entzündlicher Veränderungen. Wenn eine radikuläre Zyste nach Entfernung des zugehörigen Zahns im Kiefer zurückbleibt, heißt die Läsion Residualzyste. Verlauf. Bei Komplikationen durch eine Entzündung können radikuläre Zysten Schmerzen und eine Schwellung verursachen. Sie können aber auch asymptomatisch verlaufen und nur zufällig bei einer Röntgenuntersuchung des Gebisses entdeckt werden.

Parodontale (paradentale) Zyste Lokalisation. Die paradentale Zyste ist an der lateralen Seite des Zahns an der Grenze zwischen Schmelz und Wurzelzement lokalisiert. Sie entsteht sekundär nach einem entzündlichen Prozess im angrenzenden periodontalen Gewebe, der eine Proliferation der benachbarten odontogenen Epithelreste induziert. Ihre Pathogenese ähnelt somit derjenigen der radikulären Zyste. [88] Die Zyste ist selten. [128]

Abb. 4.4  Epithelauskleidung einer radikulären Zyste mit zahlreichen Rushton-Körpern

Dysontogenetische odontogene Zysten Follikuläre (dentogene) Zyste Lokalisation. Die follikuläre (dentogene) Zyste umgibt die Krone eines nicht durchgebrochenen Zahns, am häufigsten des Oberkiefereckzahns oder des dritten Unterkiefermolaren im Unterkiefer (Abb. 4.3). Sie ist recht häufig. Morphologie. Die Zystenwand hat eine dünne Epithelauskleidung, die nur zwei oder drei Zell-Lagen enthält. Im Falle einer Entzündung wird das Epithel breiter und zeigt Veränderungen, die denjenigen der Auskleidung einer radikulären Zyste ähneln. Auch können schleimbildende Zellen und Flimmerepithelien auftreten (Abb. 4.6). Die bindegewebige Komponente der Zystenwand kann fibrös oder fibromyxomatös sein. Die Zystenwand kann auch wechselnde Mengen von Epithelnestern enthalten, die Reste der Zahnleiste darstellen.

Differenzialdiagnose. Röntgenologisch ähneln zahlreiche Kiefererkrankungen, die mit nicht durchgebrochenen (retinierten) Zähnen assoziiert sind, einer follikulären Zyste. Die histologische Untersuchung ist für den Ausschluss dieser Läsionen, unter denen die Keratozyste und das zystische Ameloblastom am meisten vorherrschen, entscheidend. Außerdem kann das Röntgenbild einer follikulären Zyste durch eine Hyperplasie des Zahnfollikels, der bindegewebigen Kapsel, die den nicht Morphologie, Therapie. Histologisch erinnert das Bild durchgebrochenen Zahn umgibt, vorgetäuscht werden. an andere entzündliche odontogene Zysten. Die Unter- [33] Fibromyxomatöse Bezirke in der bindegewebigen scheidung erfolgt durch das spezifische klinische Bild. Wand der follikulären Zyste können an ein odontogenes Die Behandlung besteht in der Exzision mit oder ohne Myxom erinnern. Das Vorkommen odontogener Epibegleitende(r) Extraktion des beteiligten Zahns. [45] thelreste kann zur Fehldiagnose verschiedener Typen

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Kapitel 4

Abb. 4.5  Zystenauskleidung durch Plattenepithel und schleimbildendes Epithel: Dieses Bild findet sich sowohl bei radikulären als auch bei follikulären oder Residual-Zysten

Abb. 4.6  Auskleidung einer follikulären Zyste, hauptsächlich aufgebaut aus schleimbildenden Zellen

eines epithelialen odontogenen Tumors führen. [71] Die Identifikation der epithelialen Zystenwandauskleidung wird diese Alternativen jedoch ausschließen.

men, wo sie sich als gut begrenzte strahlendurchlässige Läsionen an der lateralen Oberfläche einer Zahnwurzel darstellen. Die einfache Enukleation gilt als adäquate Behandlung. Die botryoide odontogene Zyste stellt eine multilokuläre Form der lateralen periodontalen Zyste dar. [54] Die geeigneteste Therapie ist die Kürettage, jedoch können Rezidive auftreten. [52]

Klinik, Therapie. In den meisten Fällen sind follikuläre Zysten ein Zufallsbefund bei oralen Röntgenuntersuchungen. Nur wenn sie übermäßig groß sind, können sie eine Aufreibung des betroffenen Kieferteils verursachen. Bei Entzündung erzeugen sie Schmerzen und eine Schwellung. Die Entfernung der Zystenwand und des beteiligten Zahns führt zu bleibender Heilung. Eruptionszyste. Die Eruptionszyste ist ein spezifischer Typ der follikulären Zyste, der im Gingiva-Weichteilgewebe über der Krone eines durchbrechenden Zahns gelegen ist. Meist haben diese Zysten eine kurze Lebensdauer, weil sie bei fortschreitender Eruption des assoziierten Zahns rupturieren. Sie werden durch Plattenepithel ausgekleidet, das infolge der entzündlichen Veränderungen im darunter liegenden Bindegewebe verdickt ist und so an die Auskleidung einer radikulären Zyste erinnert.

Glanduläre odontogene Zyste Lokalisation, Klinik, Therapie. Die glanduläre odontogene Zyste, die auch als sialoodontogene Zyste bezeichnet wird, ist selten. Die glanduläre odontogene Zyste betrifft am häufigsten das Corpus mandibulare. Ihr hervorstechendes Symptom ist eine schmerzlose Schwellung. [126] Die Behandlung kann konservativ sein, aber Rezidive können vorkommen.

Laterale periodontale Zyste Laterale periodontale Zysten sind selten. Sie gehen aus odontogenen Epithelresten hervor und liegen an der lateralen Fläche oder zwischen den Wurzeln vitaler Zähne (Abb. 4.3). [166] Ausgekleidet sind sie durch dünnes, nichtverhornendes Plattenepithel oder kubisches Epithel mit fokalen plaqueähnlichen Verdickungen, die aus hellen glykogenhaltigen Zellen bestehen (Abb. 4.7). [150] Laterale periodontale Zysten verursachen keine Abb. 4.7  Laterale periodontale Zyste: Die Zystenauskleidung bildet Symptome. Sie sind Zufallsbefunde auf Röntgenaufnah- Plaques aus hellen Zellen

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Pieter J. Slootweg

 

Frauen und kommen zweimal häufiger im Unter- als im Oberkiefer vor. Eine Beteiligung der Weichteilgewebe der Gingiva ist selten. [26] Diese Zysten kommen beim Basalzellnävus-Syndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom) und bei Patienten mit einem Marfan-Syndrom vor. [11, 50, 186]

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Abb. 4.8  Epithelauskleidung einer glandulären odontogenen Zyste mit intraepithelialer Gangbildung und apokriner Differenzierung des Oberflächenepithels

Morphologie. Das auskleidende Epithel ist teilweise nichtverhornendes Plattenepithel mit herdförmigen Verdickungen, ähnlich den Plaques in einer lateralen periodontalen Zyste und in der botryoiden odontogenen Zyste. An der Oberfläche kann eine Schicht eosinophiler kubischer oder zylindrischer Epithelien vorkommen, die Zilien tragen und papilläre Formationen bilden können. Einige oberflächliche Zellen nehmen ein apokrines Aussehen an. Außerdem können schleimbildende Zellen vorkommen. Das Epithel ist fokal verdickt und kann Drüsenlichtungen sowie runde wirbelförmige Strukturen bilden (Abb.4.8). [34, 37] Differenzialdiagnose. Schleimbildende und kubische Zellen mit Zilien können auch in anderen Kieferzysten vorkommen, aber ihnen fehlen die beschriebenen anderen Eigenschaften des Epithels. Schleimbildende Zellen und nichtverhornende Plattenepithelien kommen auch im mukoepidermoiden Karzinom vor. [91, 177] Epitheliale Plaques mit hellen Zellen sind jedoch kein Merkmal dieser letztgenannten Läsion.

Odontogene Keratozyste Lokalisation. Die odontogene Keratozyste wurde früher auch Primordialzyste genannt. [114] Weil die Läsion eigentlich eine zystische Neoplasie darstellt, schlägt die WHO-Klassifikation vor, für sie die diagnostische Bezeichnung keratozystischer odontogener Tumor zu verwenden. [181] Odontogene Keratozysten sind häufig. [147–149] Sie zeigen ein breites Altersspektrum mit einem Gipfel im 2. und 3. Jahrzehnt, betreffen häufiger Männer als

Morphologie. Die odontogene Keratozyste zeigt eine dünne bindegewebige Wand, die von geschichtetem Plattenepithel mit nicht mehr als zehn Zelllagen und einer gut begrenzten Basalschicht palisadenförmig angeordneter Zylinder- oder kubischer Zellen ausgekleidet wird. An der Oberfläche kann eine höckerige Lage von Parakeratin vorkommen (Abb. 4.9). Mitosen finden sich in der Parabasal- und mittleren Stachelzellschicht. [12] Rushton-Körper ähnlich denjenigen der radikulären Zysten können vorkommen. Die darunter liegende Zystenwand kann winzige Tochterzysten und solide Epithelnester aufweisen. Auch Epithelproliferate ähnlich einem Ameloblastom wurden mitgeteilt. Tochterzysten und intramurale Epithelnester sind häufiger in den Zysten, die mit einem Basalzellnävus-Syndrom assoziiert sind. [185] Bei Entzündung verliert die odontogene Keratozyste ihr typisches histologisches Bild und zeigt ein nichtverhornendes geschichtetes Plattenepithel mit Spongiose und verlängerten Reteleisten, die an Bindegewebe mit einem gemischten entzündlichen Infiltrat grenzen (Abb. 4.10). Selten entwickelt sich in odontogenen Keratozysten eine Epitheldysplasie oder ein Plattenepithelkarzinom. [87] Immunhistochemische Untersuchungen haben keine diagnostisch oder prognostisch relevanten Befunde erbracht. [148, 149] Odontogene Keratozysten können auch schleimbildende Zellen, Melanin produzierende Zellen, unverkalkte Dentinmatrix und intramuralen Knorpel enthalten. [12, 74, 86, 105] Ferner können Flimmerepithelien vorkommen, aber bei Lokalisation im Oberkiefer können sie auch auf einer Verbindung mit der Kieferhöhle beruhen. [122] Ferner kann die Zystenwand intramurale odontogene Epithelreste enthalten. Gelegentlich werden intraossäre Zysten durch orthokeratotisches Epithel ausgekleidet und nehmen dann das Aussehen einer epidermoiden Zyste an. Solche Zysten werden als orthokeratotische odontogene Zysten bezeichnet. Ihre Abgrenzung von odontogenen Keratozysten mit Parakeratose ist insofern klinisch wichtig, als Rezidive im Gegensatz zu dem letztgenannten Zystentyp selten sind. [188] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose gegen­ über einkammerigen Ameloblastomen (siehe 4.4.1.1) kann schwierig sein. Die odontogene Keratozyste zeigt eine kompakte Stachelzellschicht und eine gewellte Oberfläche aus Parakeratin, das Ameloblastom eine Stachelzell­ schicht mit intrazellulärem Ödem.

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Kapitel 4

Abb. 4.9  Epithelauskleidung einer Keratozyste: Die basale Palisadenstellung und die runzelige parakeratotische Oberfläche sind einzigartig für diese Läsion. Außerdem verläuft die Basalzellschicht auffallend parallel zur Oberfläche

Abb. 4.10  Im Falle einer Entzündung verliert die Epithelauskleidung einer Keratozyste ihr typisches Bild und wandelt sich in ein Maschenwerk aus spongiotischem Plattenepithel um

Klinik. Keratozysten verursachen keine Symptome, es sei denn, eine Begleitentzündung verursacht Schmerzen und eine Schwellung. Röntgenaufnahmen können ausgehende ein- oder vielkammerige strahlendurchlässige Läsionen zeigen, die einen großen Teil des Kiefers beteiligen, ohne eine nennenswerte Ausweitung der Kortikalis zu verursachen. Wenn die odontogene Keratozyste Teil eines Basalzellnävus-Syndroms ist, können die Patienten jedes beliebige weitere Merkmal dieses Syndroms aufweisen. [72]

Gingivazysten im Säuglings- und Kleinkindesalter (früher Epstein’sche Perlen und Bohn’sche Knötchen genannt) treten entweder einzeln oder multipel im zahnlosen Alveolarkamm von Neugeborenen auf. Wenn sie die Mittellinie des Gaumens betreffen, werden sie palatinale Zysten des Säuglings- und Kleinkindesalters genannt. Diese winzigen Läsionen, die gewöhnlich eine Größe von drei Millimetern nicht überschreiten, verschwinden binnen kurzer Zeit spontan. Histologisch erinnern sie an Epidermoidzysten. [24, 94]

Therapie. Nach Enukleation neigen odontogene Keratozysten zum Rezidiv. [147–149] Manchmal ist eine Nichtodontogene Zysten partielle Kieferresektion erforderlich, um andauernde Heilung zu erzielen. [182] Wenn sie mit dem BasalzelNasopalatinale Gangzyste lnävus-Syndrom assoziiert sind, ist ihr Rezidivrisiko erhöht. [18] Bei Lokalisation in der Gingiva ist das Verhalten der odontogenen Keratozyste weniger aggressiv. Nasopalatinale Gangzysten entstehen im Canalis (trac[65] tus, ductus) nasopalatinus aus Resten epithelialer Zellstränge an den Nahtstellen des sekundären Gaumens und des Nasenseptums. Röntgenologisch repräsentieren sie strahlendurchlässige Läsionen, die zwischen den Gingivazyste Wurzeln der beiden mittleren oberen Schneidezähne liegen. Die Gingivazysten werden in solche des ErwachsenenDie Zystenauskleidung kann aus pseudogeschichund des Kleinkindesalters unterteilt. Sie sind im Gingi- tetem flimmertragendem Zylinderepithel, aus geschichvagewebe lokalisiert. tetem Plattenepithel, aus Zylinder- oder kubischem Epithel und aus einer Kombination dieser verschiedenen Gingivazysten von Erwachsenen sind selten größer als Epithelformen bestehen. Weil die chirurgische Behandein Zentimeter und können multipel vorkommen. Sie lung die Ausräumung des nasopalatinalen Kanals einwerden entweder von dünnem Epithel mit ein bis drei schließt, enthält das Operationspräparat stets auch die Zell-Lagen oder von dickerem verhornendem Epithel darin verlaufende Arterie (A.incisiva) und den Nerven ausgekleidet. Plaques wie bei der lateralen periodonta- (N.palatinus). Diese Strukturen liegen in der fibrösen len Zyste können vorkommen. [107] Zystenwand und sind das überzeugendste diagnostische

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Kennzeichen, weil die spezifischen Epithelstrukturen durch entzündliche Veränderungen verwischt sein können. Rezidive sind selten und beruhen auf einer inkompletten Entfernung. [168]

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Nasolabialzyste Nasolabialzysten liegen im Weichteilgewebe lateral der Nase auf der bukkalen Seite des maxillären Alveolarfortsatzes und gelten als Abkömmlinge des Tränennasenganges. Pseudogeschichtetes Zylinderepithel ohne Flimmerhärchen mit eingestreuten schleimbildenden Zellen bildet die Epithelauskleidung. Dieses Bild kann durch eine Plattenepithelmetaplasie verloren gehen. [180] Beschrieben wurde auch eine apokrine Metaplasie der Zystenauskleidung. [83] Die Behandlung besteht in der Enukleation.

Chirurgische Flimmerepithelzyste (surgical ciliated cyst) Zilientragende chirurgische Zysten entstehen aus abgelösten Schleimhaut-Anteilen, die die im Oberkieferknochen „begrabene“ Kieferhöhle auskleiden. Sie können Folge eines Traumas oder eines chirurgischen Eingriffs in diesen Bereich sein. [93] Meist ist die Zyste ein radiologischer Zufallsbefund, der eine gut begrenzte einkammerige strahlendurchlässige Läsion nahe der Kieferhöhle darstellt. Die Zystenauskleidung ähnelt derjenigen der normalen Schleimhautoberfläche der Nasennebenhöhlen: pseudogeschichtetes Flimmerepithel mit eingestreuten schleimbildenden Zellen. Die Behandlung besteht in der einfachen Enukleation.

Pseudozysten Solitäre Knochenzyste Die solitäre Knochenzyste, die auch als traumatische Knochenzyste oder einfache Knochenzyste bezeichnet wird, ist auf den Unterkieferkörper begrenzt. Ihre Pathogenese ist nicht definitiv geklärt; als Hypothese werden meist Reste intraossärer Blutungen favorisiert. Das Röntgenbild zeigt eine Höhle, deren Größe von unter einem Zentimeter im Durchmesser bis zu Zysten reicht, die das gesamte Korpus und den Ramus mandibulae beteiligen. Bei der chirurgischen Exploration trifft man auf eine flüssigkeitsgefüllte Höhle. Es kann schwierig sein, Material für die histologische Untersuchung zu gewin-

 

nen, weil das die Knochenhöhle auskleidende Weichteilgewebe vollkommen fehlen oder sehr dünn sein kann. Wenn vorhanden, besteht die Pseudozystenwand gewöhnlich aus lockerem fibrovaskulärem Gewebe, obgleich sie auch Granulationgewebe mit Zeichen früherer Blutungen (Cholesterinlücken und eisenpigmenthaltige Makrophagen) enthalten kann. [136] Bisweilen entwickelt sich die Zyste gleichzeitig mit einer Vielfalt fibroossärer Läsionen. [62]

Fokaler (osteoporotischer) Knochenmarksdefekt Der lokale Knochenmarksdefekt stellt eine asymptomatische strahlendurchlässige Läsion der Kiefer dar, die normales blutbildendes und Fettmark enthält. Er wird auch als osteoporotischer Knochenmarksdefekt bezeichnet. Meist liegt die Läsion im Bereich des Unterkieferwinkels, wo sie als strahlendurchlässiger Herd mit mehr oder weniger scharfen Grenzen zutage tritt. Wegen des unspezifischen Röntgenbildes wird die Läsion gewöhnlich biopsiert. Dabei zeigt die histologische Untersuchung das Fehlen von Knochentrabekeln und das Vorkommen normalen Knochenmarkes. [141] Natürlich ist eine weitere Therapie überflüssig.

Odontogene Tumoren Odontogene Tumoren umfassen eine Gruppe von Läsionen, die als gemeinsames Kennzeichen den Ausgang von odontogenem Gewebe aufweisen. Sie entstehen aus dem epithelialen oder dem ektomesenchymalen Teil des Zahnkeims oder aus beiden Strukturen. Sie können sich eindeutig neoplastisch (einschließlich der Fähigkeit zur Metastasierung) oder nichtneoplastisch-hamartomatös verhalten. Einige von ihnen können die normale Zahnentwicklung einschließlich der Bindung von Zahnhartgewebe wie Schmelz, Dentin und Cement wiederholen. [129] Tabelle 4.2 gibt eine Übersicht der verschiedenen Entitäten, die unter dieser Überschrift zusammengefasst werden.

Epitheliale odontogene Tumoren Epitheliale odontogene Tumoren gehen vermutlich aus dem odontogenen Epithel der Zahnleiste, des Schmelzorgans oder der Hertwig’sche Wurzelscheide hervor. Weil das odontogene Mesenchym weder proliferativ noch induktiv zu ihrer Entstehung beiträgt, enthalten diese Läsionen keine Zahnhartsubstanzen oder myxoides Gewebe, das an die Zahnpapille erinnert.

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Kapitel 4

Tabelle 4.2  Odontogene Tumoren [73, 181] Epithelial

Ameloblastom Kalzifizierender epithelialer odontogener Tumor Adenomatoider odontogener Tumor Plattenepithelialer odontogener Tumor

Mesenchymal

Odontogenes Myxom Odontogenes Fibrom Zementoblastom

Gemischt epithelial und mesenchymal

Ameloblastisches Fibrom Ameloblastisches Fibroodontom Komplexes Odontom Compound-Odontom Odonto-Ameloblastom Kalzifizierende odontogene Zyste   (kalzifizierender odontogener Tumor/dentinogener Geisterzellentumor [181])

Maligne

Malignes Ameloblastom Ameloblastisches Karzinom Primäres intraossäres Karzinom Odontogenes Klarzellenkarzinom Maligner epithelialer odontogener Geisterzellentumor Odontogene Sarkome

nerhalb ein und desselben Tumors in Erscheinung treten. [73, 181] Die peripheren Zellen an der Grenze zum umgebenden fibrösen Stromas des Zystenbalgs sind zyICD-O: 9310/0 lindrisch, wobei die Kerne gewöhnlich in der apikalen, Definition, Epidemiologie. Ameloblastome erinnern der Basalmembran abgewandten Zellhälfte liegen. Die stark an den epithelialen Teil des Zahnkeims. Sie verhal- mehr im Zentrum liegenden Zellen sind spindelförmig ten sich fokal aggressiv, metastasieren jedoch nicht. Sie oder polyedrisch und durch Zytoplasmafortsätze locker sind die häufigsten odontogenen Tumoren. [34] Man be- untereinander verknüpft. obachtet sie in jedem Lebensalter, im 1. Lebensjahrzehnt Besonders beim follikulären Typ kann eine Zunahme sind sie jedoch selten. Tumoren des Oberkiefers werden des interzellulären Ödems dazu führen, das die Zysten durch solche des Unterkiefers an Zahl weit übertroffen. zu großen Höhlen konfluieren, die für das makroskopisch multizystische Bild des Ameloblastoms verantSelten sind die Nasennebenhöhlen beteiligt. [130, 139] wortlich sind. Beim plexiformen Typ ist die ZystenbilMorphologie. Die intraossären Läsionen sind makros- dung gewöhnlich ein Produkt der Stromadegeneration. kopisch gewöhnlich solide oder enthalten uni- oder mulDie Kondensation der kollagenen Fasern kann ein tilokuläre zystische Anteile. In der Gingiva zeigen die juxtaepitheliales eosinophiles hyalines Band erzeugen. Tumoren eine weiße Schnittfläche infolge der vorherr- An der Peripherie der Läsion infiltriert der Tumor den angrenzenden spongiösen Knochen. Die untere Kortischenden Fibrose, die in den Läsionen vorherrscht. Mikroskopie. Ameloblastome bestehen entweder aus kalisbegrenzung der Mandibula und das Periost werden anastomosierenden Epithelsträngen und -feldern oder gewöhnlich ausgeweitet, aber nicht perforiert. Insbeaus einzelnen Epithelinseln. Das erstgenannte Muster sondere das Periost stellt eine Barriere dar. [99] Eine wird als plexiformer Typ, das zweite als follikulärer Typ Ausbreitung in das Weichteilgewebe ist höchst ungebezeichnet (Abb. 4.11 und Abb. 4.12). Beide können in- wöhnlich; wenn sie beobachtet wird, hat man es wahr-

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Abb. 4.11  Große Epithelbezirke aus locker strukturiertem spindeligem Epithel, die sich verflüssigende Stromabezirke umschließen, sind typisch für ein plexiformes Ameloblastom. Die Epithelzellen, die dem Stroma gegenüberliegen, zeigen eine Palisadenstellung

Abb. 4.12  Das follikuläre Ameloblastom besteht aus Epithelinseln mit einem lockeren ödematösen Zentrum und einem peripheren Saum palisadenförmig angeordneter Zellen. Die Verflüssigung im Zentrum führt zur Zystenbildung

scheinlich mit einem ameloblastischen Karzinom zu tun. Mitosen können sowohl in den peripheren Zylinderzellen als auch in den sternförmigen netzartigen Zellen auftreten. Beim Fehlen von Zell- und Kernatypien und normaler Konfiguration haben sie keine prognostische Bedeutung. Das Ameloblastom vom akanthomatösen und granulozytären Zelltyp sind Varianten des follikulären Ameloblastoms entweder mit einer Plattenepithelmetaplasie oder mit dem Vorkommen granulärer Zellen. Wenn eine überschießende Verhornung zu großen, mit Hornmaterial gefüllten Hohlräumen führt, heißen die Läsionen Keratoameloblastome. [135] In diesen Tumoren kann eine Akantholyse zu einer pseudopapillären Auskleidung führen, die diese Variante als papilläres Keratoameloblastom charakterisiert. Das Basalzell- (basaloide) Ameloblastom besteht aus Nestern basaloider Zellen mit einem peripheren Saum

aus kubischen Zellen. Ihm fehlt ein gut entwickeltes lockeres ödematöses Zentrum. Das desmoplastische Ameloblastom zeigt ein dichtes kollagenes Stroma, wobei die epitheliale Komponente auf schmale, komprimierte Epithelstränge reduziert ist. Wenn sich diese Stränge zu größeren Inseln verbreitern oder größere Inseln bilden, können ein peripherer Saum dunkelgefärbter kubischer Zellen und ein kompaktes Zentrum, in dem spindelzellförmige Epithelien wirbelförmige Strukturen bilden, unterschieden werden (Abb. 4.13). Innerhalb der Stromakomponente kann sich eine aktive Knochenbildung finden. [119] Das unilokuläre Ameloblastom stellt eine Zyste dar, die von ameloblastomatösem Epithel ausgekleidet wird (Abb. 4.14). [115] Das Epithel kann proliferieren und intraluminale Knötchen mit der Architektur eines plexiformen Ameloblastoms bilden. Eine nach außen ge-

Abb. 4.13  Desmoplastisches Ameloblastom, das aus dicht gelagerten Spindelzellen in einem fibrösen Stroma besteht. Eine Palisadenstellung der peripheren Zellen sticht bei diesem Ameloblastomtyp nicht hervor

Abb. 4.14  Beim einkammerigen Ameloblastom besteht der Tumor aus einer epithelialen Zystenauskleidung, die die typischen Züge eines Ameloblastoms aufweist: lockeres Epithel und einen Saum aus palisadenförmigen angeordneten Zellen, die an das Stroma angrenzen

Maxillofaziales Skelett und Zähne

richtete Proliferation dieses Epithels kann zur Infiltration der fibrösen Zystenwand mit Ameloblastomnestern führen. Manchmal fehlen der Zystenauskleidung selbst jegliche Merkmale, die auf ein Ameloblastom hinweisen, wobei diese Hinweise auf intramurale Epithelnester beschränkt sind. [47] Entzündliche Veränderungen können die spezifischen histologischen Einzelheiten in einem solchen Ausmaß überlagern, dass nichts von ihnen übrigbleibt. Ameloblastome können ferner helle Zellen sowie schleimbildende Zellen enthalten. [100, 184] Epithelnester, die an ein Ameloblastom erinnern, können sich in der kalzifizierenden odontogenen Zyste und beim ameloblastischen Fibrom finden. Auch Epithelnester im Zahnfollikel, der einen retinierten Zahn umgibt, und in der Wand odontogener Zysten können ein Ameloblastom vortäuschen. Maxilläre Ameloblastome können als ein adenoidzystisches Karzinom vom soliden Typ fehlgedeutet werden (siehe Kapitel 5). Klinik. Das hervorstechendste klinische Symptom der Ameloblastome ist gewöhnlich eine Schwellung. Im Oberkiefer kann der Tumor bei einem Wachstum in den Nasennebenhöhlen beträchtliche Größe erreichen, ohne eine äußere Verunstaltung hervorzurufen. Röntgenologisch ist das Ameloblastom eine strahlendurchlässige Läsion, die gewöhnlich vielkammerig ist, d. h. das so genannte Seifenblasenbild aufweist, oder einkammerig mit muschelartiger Begrenzung imponiert. [130] Bisweilen zeigen sich Ameloblastome als eine Weichteilschwellung, die in den zahntragenden Bezirken des Ober- oder Unterkiefers ohne Beteiligung des darunter liegenden Knochens vorkommt. Dieses periphere Ameloblastom sollte nicht mit einem intraossären Ameloblastom verwechselt werden, das sich aus dem Inneren des Kieferknochens in die angrenzende Gingiva ausbreitet. [117] In der Vergangenheit wurden diese Läsionen auch als odontogenes epitheliales Hamartom der Gingiva beschrieben. [6] Einige Varianten unterscheiden sich klinisch geringgradig vom prototypischen Ameloblastom. Das desmoplastische Ameloblastom kommt häufiger als die anderen Typen, die den posterioren Unterkiefer bevorzugen, [119] in den anterioren Anteilen sowohl des Ober- als auch Unterkiefers vor. Das einkammerige Ameloblastom kommt in der Mitte in einer jüngeren Altersklasse vor als die anderen Typen, und sein röntgenologisches Bild ähnelt wegen der Assoziation mit einem retinierten Zahn einer follikulären dentogenen Zyste. [115] Therapie, Prognose. Die Behandlung des Ameloblastoms besteht in adäquater Entfernung des Tumors einschließlich eines Randes aus unbeteiligtem Gewebe. Für das periphere Ameloblastom stellt die einfache Exzision eine ausreichende Behandlung dar. [47, 117] Für das einkammerige Ameloblastom, das ein auf die Zys-

Kapitel 4

tenauskleidung begrenztes ameloblastomatöses Epithel aufweist, ist die Enukleation die adäquate Therapie, aber bei Fällen von intramuralem Wachstum sollte sie die gleiche sein wie für andere Ameloblastomtypen. [133] Bei adäquater Behandlung sind Ameloblastom-Rezidive nicht zu erwarten. Bei Oberkiefertumoren, die posterokranial wachsen, ist eine adäquate Entfernung jedoch schwer in die Tat umzusetzen. In diesen Fällen kann ein Übergreifen auf die Schädelhöhle zum Tode führen. [103] In seltenen Fällen wurden Metastasen, vor allem in die Lungen beobachtet. Läsionen mit diesem Verhalten werden als maligne Ameloblastome bezeichnet.

Kalzifizierender epithelialer odontogener Tumor ICD-O: 9340/0

Epidemiologie, Lokalisation. Der kalzifizierende epitheliale odontogene Tumor (Pindborg-Tumor) tritt zwischen der 2. und 6. Lebensdekade auf und beteiligt hauptsächlich die hintere Kieferregion. Er kann jedoch auch in der Gingiva vorkommen. [63, 116] Morphologie. Der Tumor besteht aus Verbänden polygonaler Zellen mit breitem eosinophilem Zytoplasma, scharfen Zellgrenzen und sehr auffälligen Interzellularbrücken. Die Kerne sind pleomorph und enthalten prominente Nukleoli. Außerdem kommen Zellen mit Riesenkernen und Vielkernigkeit vor (Abb. 4.15). Mitosen fehlen jedoch. Auch eine hellzellige Differenzierung kann vorkommen. [58] Die epithelialen Tumorinseln enthalten ebenso wie das umgebende Stroma häufig konzentrische lamelläre Verkalkungen. Das Stroma enthält eosinophiles Material, das sich wie Amyloid anfärbt (Abb. 4.16). [73] Auch über das Vorkommen von Knochen und Cement im Tumor wurde berichtet. [155] Eine Kapsel fehlt. Der Tumor wächst in spongiösen Markräumen des angrenzenden Kieferknochens und verursacht eine Auftreibung und Verschmälerung der Corticalis. Wegen seiner ausgeprägten Kernpleomorphie kann er als ein hochmalignes Karzinom fehlgedeutet werden. Das Fehlen von Mitosen sollte vor diesem diagnostischen Irrtum bewahren. Klinik. Eine Schwellung ist das häufigste klinische Symptom des Tumors. Röntgenologisch ist er durch ein diffuses Mischbild aus strahlendichten und strahlendurchlässigen Partien gekennzeichnet. Recht oft liegt ein retinierter Zahn in Tumorgewebe „begraben“. Therapie, Prognose. Die Operation besteht in der Entfernung mit einem Rand aus unbeteiligtem Gewebe. Gelegentlich kommen Rezidive vor, insbesondere bei der klarzelligen Variante. [58] Fälle im Gingivagewebe

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Abb. 4.15  Kernatypien, reichlich Zytoplasma und ausgeprägte Interzellularbrücken sind typisch für einen kalzifizierenden epithelialen odontogenen Tumor

Abb. 4.16  Extrazelluläres Material, das sich mit Kongorot wie Amyloid anfärbt, ist eine weitere charakteristische Eigenschaft des kalzifizierenden epithelialen odontogenen Tumors

außerhalb der Kiefer können durch einfache Exzision behandelt werden, weil sie sich weniger aggressiv verhalten als die intraossären Läsionen. [63] Metastasen sieht man nur bei Fällen, die das Erscheinungsbild eines kalzifizierenden epithelialen odontogenen Tumors mit dem Vorkommen einer auf maligne Umwandlung hindeutenden Mitosezahl kombinieren. [175] Mitosen wurden auch bei Durchbrechung der Corticalis und Invasion von Blutgefäßen beobachtet, aber beide Veränderungen sind beim kalzifizierenden odontogenen Tumor sehr selten. [27] Offensichtlich sind Mitosen bei diesem Tumor ein Indikator für Malignität.

Material enthalten und gekrümmte, einander gegen­ überliegende Reihen mit interponiertem eosinophilem Material bilden (Abb. 4.17). Das Stroma enthält große Aggregate eosinophilen hyalinen Materials, das als dysplastisches Dentin oder Cement bzw. als metaplastische Reaktion des Stromagewebes gedeutet wird. [73, 120] Außerdem kommen konzentrisch geschichtete verkalkte Körperchen vor, die denjenigen des kalzifizierenden epithelialen odontogenen Tumors ähneln. In manchen adenomatoiden odontogenen Tumoren finden sich Bezirke mit eosinophilen Zellen, die scharfe Zellgrenzen und prominente Interzellularbrücken aufweisen, ähnlich denjenigen im kalzifizierenden odontogenen Tumor. [110] Sie beeinflussen nicht das biologische Verhalten dieses Tumors und werden ebenso wie das Vorkommen von Melaninpigment als Teil seines histologischen Spektrums betrachtet. [78, 178]

Adenomatoider odontogener Tumor ICD-O: 9300/0

Lokalisation, Epidemiologie. Der adenomatoide odontogene Tumor stellt wahrscheinlich eher ein odontogenes Hamartom als einen Tumor dar. [73] Die Läsion findet sich am häufigsten im 2. Lebensjahrzehnt und bevorzugt Frauen. Der vordere Oberkiefer ist der bevorzugte Sitz, oft in Verbindung mit einem retinierten Zahn. [120] Morphologie. Makroskopisch handelt es sich um eine Zyste, die die Krone des beteiligten Zahns umschließt. Mikroskopisch besteht die Läsion aus zwei verschiedenen Zellpopulationen: Spindelzellen und Zylinderzellen. Die Spindelzellen bilden wirbelförmige Knötchen, die Tröpfchen von eosinophilem Material enthalten können. Ein Gitterwerk aus dünnen Epithelsträngen kann diese Knötchen untereinander verbinden. Die Zylinderzellen kleiden gangähnliche Strukturen aus, deren Lichtungen entweder leer sind oder eosinophiles

Abb. 4.17  Bezirke aus kleinen Spindelzellen und Zylinderzellen, die extrazellulärem Material gegenüber liegen, kennzeichnen den adenomatoiden odontogenen Tumor

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Klinik, Therapie. Der odontogene adenomatoide Tumor zeigt als hervorstechendes Symptom gewöhnlich eine Schwellung am Ort eines retinierten fehlenden Zahns. Röntgenologisch wird dieser von einer Aufhellung umgeben, die zahlreiche winzige opake Herde aufweisen kann. Die Behandlung besteht in der einfachen Enukleation.

Plattenepithelialer odontogener Tumor ICD-O: 9312/0

Der plattenepitheliale odontogene Tumor ist eine seltene Läsion, die hauptsächlich das periodontale Gewebe betrifft. Weder das Geschlecht noch eine bestimmte Kieferregion sind bevorzugt. [73] Morphologie. Die Läsion besteht aus Inseln hochdifferenzierten Plattenepithels, das von reifem fibrösem Bindegewebe umgeben wird. Zellatypien fehlen. Das Epithel zeigt eine spindelzelluläre Differenzierung mit scharf begrenzten Interzellularbrücken, aber eine Verhornung ist selten. In den Epithelinseln können sowohl eine zystische Degeneration als auch Verkalkungen vorkommen. Der Tumor kann das spongiöse Knochengewebe infiltrieren. Differenzialdiagnose. Das Fehlen von Zell- und Kern­ atypien schließt ein hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom, das Fehlen einer peripheren Palisadenstellung von zylindrischen Zellen ein Ameloblastom als alternative Diagnosen aus. Bisweilen kann die intramurale Epithelproliferation in Kieferzysten einen plattenepithelialen odontogenen Tumor vortäuschen. [187] Verlauf, Therapie. Die Läsion kann zum Verlust der beteiligten Zähne führen. Röntgenologisch sieht man strahlendurchlässige Bezirke. Die Behandlung besteht in konservativer Entfernung des Tumorgewebes. Eine ausgedehntere lokale Ausbreitung erfordert gelegentlich eine chirurgische Exzision mit breiteren Rändern. [142] Manchmal tritt der Tumor multizentrisch auf. [79]

Kapitel 4

Odontogenes Myxom ICD-O: 9320/0

Epidemiologie, Lokalisation. Das odontogene Myxom kommt gewöhnlich in der 2. oder 3. Lebensdekade vor, obgleich Fälle in sehr jungem oder hohem Alter beschrieben wurden. Sie zählen zu den häufigeren odontogenen Tumoren. [8] Odontogene Myxome treten in den vorderen und hinteren Abschnitten des Ober- und Unterkiefers auf. Morphologie. Myxome bestehen aus ziemlich uniformen Zellen mit multi- oder bipolaren schlanken Zytoplasmaausläufern, die in einem myxoiden Stroma liegen. Die Kerne erscheinen rund bis spindelförmig. Zweikernige Zellen und Mitosen kommen vor, sind jedoch spärlich (Abb. 4.18). Gelegentlich enthält die Läsion als Zufallsbefund odontogene Epithelreste, die keinerlei diagnostische oder prognostische Bedeutung haben. Myxomzellen sind positiv für Vimentin und muskelspezifisches Aktin, während die Reaktion auf Protein S-100 unterschiedlich ausfällt. [82, 102, 169] Differenzialdiagnose. Das Myxom kann durch einen Zahnfollikel oder eine Zahnpapille imitiert werden, weil beide myxoide Bezirke enthalten. [71, 101, 165] Zahnpapillengewebe lässt sich vom Myxom durch das Vorkommen einer peripheren Lage zylindrischer Odontoblasten unterscheiden. Sowohl bei der Zahnpapille als auch dem Zahnfollikel sind klinische und röntgenologische Befunde entscheidend, eine Fehlinterpretation von myxomatösen Gewebe in Kieferproben zu vermeiden: Im ersten Fall liegt ein Zahnkeim in dem Kieferareal, aus dem das Gewebe entnommen wurde; im zweiten Fall bedeckte die Gewebsprobe den Kronenbereich eines retinierten Zahns.

Mesenchymale odontogene Tumoren Mesenchymale odontogene Tumoren leiten sich von den ektomesenchymalen Gewebsanteilen her, die an der Entwicklung der Zähne und der periodontalen Gewebe teilnehmen. Odontogene Epithelreste können Teil des histologischen Bildes sein, aber nur als Zufallsbefund in Strukturen, die im Tumorgewebe eingeschlossen sind. Sie haben kein neoplastisches oder induktives Potenzial.

Abb. 4.18  Das odontogene Myxom besteht aus zellarmem myxoidem Material, das präexistierendes Kiefergewebe umgibt

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Klinik. Das vorherrschende klinische Zeichen ist eine Schwellung, aber auch Störungen des Zahndurchbruchs oder Veränderungen in der Stellung der bereits durchgebrochenen Zähne können zum Leitsymptom werden. Bei Tumorwachstum in der Nase und in den Nasennebenhöhlen entwickelt sich eine „verstopfte Nase“. Röntgenologisch zeigen die Läsionen ein einkammeriges oder seifenblasenähnliches Bild.

 

[15, 23] Selten kann der Tumor atypische histologische Veränderungen aufweisen, einschließlich einer erhöhten Mitoseaktivität und eines aggressiven Verhaltens. [121] Ferner gibt es Läsionen, die histologische Eigenschaften eines Riesenzellengranuloms und eines zentralen odontogenen Fibroms in sich vereinigen. [108] Ihre aggressive Natur legt nahe, dass die RiesenzellengranulomKomponente das klinische Verhalten bestimmt.

Differenzialdiagnose. Wenn das odontogene Fibrom vor allem durch myxoides Material geprägt ist, wird seine Unterscheidung vom odontogenen Myxom problematisch. Es ist wahrscheinlich am besten, solche Fälle als Myxome zu betrachten und entsprechend zu behandeln. Ein anderes wichtiges diagnostisches Problem ist die Unterscheidung zwischen einem odontogenem Fibrom und einem desmoplastischem Fibrom, Odontogenes Fibrom die klinisch große Bedeutung hat, weil das erstere sich klinisch gutartig, das zweite hingegen aggressiv verhält. ICD-O: 9321/0 [160] Läsionen mit Eigenschaften sowohl eines odontoDas odontogene Fibrom wird widersprüchlich beurteilt. genen als auch eines desmoplastischen Fibroms können Es besteht sowohl Unsicherheit über die Breite des his- bei Patienten mit tuberöser Sklerose vorkommen. [10] tologischen Spektrums diese Läsionen als auch über die Das periphere odontogene Fibrom darf nicht mit einem Abgrenzung von anderen fibrösen Kieferläsionen. [73] peripheren ossifizierenden Fibrom verwechselt werden. Letzteres ist eine Weichteilveränderung der Gingiva, Epidemiologie, Lokalisation. Das odontogene Fibrom die durch das Vorkommen verschieden aussehenden kommt nahezu in jedem Alter vor (Altersspanne: neun mineralisierten Materials gekennzeichnet ist, aber kein bis 80 Jahre) und betrifft vor allem Frauen. [55] Die Lä- odontogenes Epithel enthält (siehe Kapitel 3). [69] Das sion wird sowohl im Kieferknochen als auch in der Gin- periphere odontogene Fibrom muss auch vom peripheren Ameloblastom unterschieden werden, weil der giva beobachtet. [32] ersteren Läsion ameloblastomatöses Epithel fehlt. Fälle Morphologie. Der Tumor besteht aus Fibroblasten, ein- von peripherem odontogenem Fibrom mit ausgedehnter gelagert in myxoides Stroma und durchmischt mit teils epithelialer Komponente wurden in der Vergangenheit zarten, teils groben kollagenen Fasern. Odontogenes Epi- unter der Bezeichnung odontogenes epitheliales Hamathel kommt teils spärlich, teils reichlich vor (Abb. 4.19). rtom mitgeteilt. [176] Nur selten steht die epitheliale Komponente so sehr im Alle histologischen Merkmale des odontogenen FiVordergrund, dass die Unterscheidung zwischen einem broms kann auch der Zahnfollikel aufweisen. [37, 71, odontogenen Fibrom und einem Ameloblastom schwie- 85, 165] In diesen Fällen erlaubt der röntgenologische rig sein kann. [66] Dieses histologische Spektrum kann sich bis zum Vorkommen zellreicher myxoider Bezirke, einer größeren epithelialen Komponente und wechselnder Mengen amorpher verkalkter Kügelchen oder mineralisierter Kollagenmatrix erweitern. Tumoren mit einer derart bunten Histologie werden auch als komplexes odontogenes Fibrom oder als odontogenes Fibrom vom WHO-Typ bezeichnet. [73] Das odontogene Fibrom kann auch granuläre Zellen enthalten und wird dann als odontogenes Granularzellen-Fibrom oder alternativ als ameloblastisches Granularzellen-Fibrom bezeichnet. Dieser Tumor könnte auch eine eigenständige Entität, den zentralen odontogenen Granularzelltumor, [15, 170] darstellen. Immunhistochemisch sind die Granularzellen negativ für epitheliale Marker und Protein S-100, hingegen po- Abb. 4.19  Das odontogene Fibrom besteht aus fibrösen Arealen, die sitiv für CD68 als Hinweis auf eine histiozytäre Natur. epitheliale odontogene Zellnester enthalten Therapie. Weil der Läsion eine Kapsel fehlt, besteht die Behandlung gewöhnlich in der Exzision mit einem Saum unbeteiligten Gewebes. [161] Gelegentlich wurde ein extrem aggressives lokales Tumorwachstum mitgeteilt. [35]

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Aspekt der Läsion – ein strahlendurchlässiger Saum, der die Krone eines im Kieferknochen „begrabenen“ Zahns umgibt – die Unterscheidung. Klinik, Therapie. Zentrale odontogene Fibrome können sich als lokale Knochenauftreibungen der betroffenen Kieferregion manifestieren. Recht häufig handelt es sich um Zufallsbefunde auf Röntgenaufnahmen, die aus anderen diagnostischen Gründen angefertigt wurden: eine begrenzte einkammerige Aufhellung nahe den Wurzeln benachbarter Zähne oder in der Umgebung eines retinierten Zahns. Periphere odontogene Fibrome sind derb-elastische Gingivaschwellungen. Die Behandlung besteht in der Enukleation. Periphere Fälle können jedoch nach der Exzision rezidivieren. [32]

Zementoblastom ICD-O: 9273/0

Kapitel 4

(Abb. 4.20). [73] Diese Tumoren sind am häufigsten bei jungen Erwachsenen und bevorzugen das männliche Geschlecht. [14] Die hintere Kieferregion ist der bevorzugte Sitz der Läsion. Manchmal steht die Läsion mit vielen benachbarten Zähnen in Verbindung. [156] Morphologie. Sie bestehen aus gefäßreichem lockerem Bindegewebe, das grobe Trabekel aus basophilem mineralisiertem Material umgibt, die von plumpen Zellen mit breitem Zytoplasma und großen, aber nicht atypischen Kernen begrenzt werden. Mitosen sind selten. In der Peripherie bildet das mineralisierte Material radiäre strahlenförmige Stacheln. Osteoklastische Riesenzellen sind ein weiterer Teil des histologischen Spektrums. Die Hartgewebskomponente ist mit der Wurzel des betroffenen Zahns verbunden, die gewöhnlich geringe Zeichen einer äußeren Resorption aufweist. Die scharfe Grenze zwischen dem tubulären Dentin der Zahnwurzel und der Hartsubstanz-Komponente ist für das Zementoblastom charakteristisch (Abb. 4.21).

Epidemiologie, Lokalisation. Das Zementoblastom besteht aus stark mineralisierten Zementmassen, die mit dem Wurzelspitzenbereich eines Zahnes verbunden sind

Abb. 4.20  Eine harte Masse, die fest mit der Wurzeloberfläche des betroffenen Zahns verbunden ist, ist diagnostisch entscheidend für ein Zementoblastom

Abb. 4.21  Stärkere Vergrößerung von Abb. 4.21: Man sieht den kontinuierlichen Übergang zwischen dem wurzelbildenden tubulären Dentin (rechts) und den Zementmassen des Zementoblastoms

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Differenzialdiagnose. Alle Kennzeichen des Zementoblastoms finden sich auch beim Osteoblastom, ausgenommen die Verbindung zum Zahn. Daher sollten Fälle, bei denen diese Verbindung nicht nachgewiesen werden kann, als Osteoblastom und nicht als Zementoblastom klassifiziert werden. [156] Klinik. Das häufigste Leitsymptom sind Schmerzen. Röntgenologisch ist die Veränderung durch einen teils strahlendurchlässigen, teils dichten Rand begrenzt und steht in kontinuierlicher Verbindung mit der teilweise resorbierten Wurzelspitze. Weil Rezidive und ein weiteres Wachstum möglich sind, sollte die Behandlung in der Entfernung der Läsion zusammen mit dem betroffenen Zahn bzw. den betroffenen Zähnen bestehen und auch den angrenzenden Kieferknochen einbeziehen. [14]

Gemischt epitheliale und mesenchymale odontogene Tumoren Gemischte odontogene Tumoren bestehen sowohl aus vom Epithel als auch von Mesenchym abgeleiteten Gewebearten. Diese Tumoren wiederholen gewissermaßen die Proliferations- und Differenzierungsvorgänge während der Zahnentwicklung. Es kann auch zu Ablagerungen von dentalen Zahnhartsubstanzen – Schmelz und Dentin – kommen. [73, 174] Läsionen mit identischer Histologie können sich sowohl neoplastisch als auch hamartomatös verhalten. [116, 153]

Ameloblastisches Fibrom ICD-O: 9330/0

Epidemiologie, Lokalisation. Dem ameloblastischen Fibrom fehlt eine Hartsubstanzkomponente, es zeigt lediglich Weichteilgewebe ähnlich demjenigen des unreifen Zahnkeims. Die Läsion ist relativ selten. [34, 109, 127] Das mittlere Patientenalter beträgt 14,8 Jahre; es gibt aber auch Fälle im Alter von sieben Wochen bis zu 62 Jahren. Die meisten Tumoren betreffen den Unterkieferbereich. [96, 118] Morphologie. Der epitheliale Teil des ameloblastischen Fibroms besteht aus sich verzweigenden und anastomosierenden Epithelsträngen, die verschieden große Knoten bilden. Diese Knoten besitzen einen peripheren Saum aus Zylinderzellen, der in einem zellreichen myxoiden Mesenchym liegen. Der Epithelanteil kann von Fall zu Fall und regional innerhalb des gleichen Tumors variieren. Zahnhartsubstanzen werden nicht gebildet. Mitosen sind sowohl im Epithel als auch im Mesenchym extrem selten; wenn sie leicht aufzufinden sind, so sollte dies zur Besorgnis über die benigne Natur der Läsion

 

veranlassen. Das ameloblastische Fibrom kann Granularzellen enthalten. Ob diese Läsionen als ameloblastisches Granularzellen-Fibrom oder odontogenes Granularzellen-Fibrom bezeichnet werden sollten, ist strittig. [118, 170] Differenzialdiagnose, Klinik. Die epitheliale Komponente des ameloblastischen Fibroms erinnert stark an ein Ameloblastom. Die Stromakomponente ist bei beiden Läsionen jedoch vollkommen verschieden: Beim Ameloblastom besteht sie aus reifem fibrösem Bindegewebe, wohingegen beim Ameloblastenfibrom unreifes, embryo­nales zellreiches myxoides Gewebe angetroffen wird. Bezirke, die einem ameloblastischen Fibrom ähneln, können auch im hyperplastischen Zahnfollikel vorkommen. [71, 165] Der röntgenologische Aspekt macht den Unterschied; ein strahlendurchlässiger Saum, der einen retinierten Zahn umgibt, spricht für einen Zahnfollikel, eine ausgedehnte Aufhellung im Kiefer für ein ameloblastisches Fibrom. Die meisten Fälle von ameloblastischen Fibromen imponieren als schmerzlose Schwellung oder werden bei Störungen der Zahneruption zufällig entdeckt. Röntgenologisch stellt der Tumor eine gut begrenzte expansive Aufhellung dar, die oft zu einem fehlgelagerten Zahn in Verbindung steht. Therapie, Prognose. Die Behandlung besteht in der Enukleation und Kürettage. Bisweilen kann es zum Rezidiv kommen. [118] Manchmal kann das ameloblastische Fibrom auch maligne entarten. Diese Läsionen sind durch einen erhöhten Zellgehalt und eine erhöhte Mitosezahl der mesenchymalen Komponente gekennzeichnet und werden daher als ameloblastisches Fibrosarkom bezeichnet. [96]

Ameloblastisches Fibroodontom ICD-O: 9290/0

Definition. Ameloblastische Fibroodontome sind Läsionen, die wie der unreife Zahnkeim in sich ­Weichgewebe mit Dentin und Schmelz vereinigen. Selten wird nur Den­ tin gebildet; diese Tumoren werden als ameloblastische Fibrodentinome bezeichnet (ICD-O: 9271/0). [73, 181] Epidemiologie, Lokalisation. Ameloblastische Fibroodontome sind selten. [34, 127] Sie kommen vor allem in den ersten beiden Lebensjahrzehnten vor und bevorzugen die hintere Kieferregion, wobei der Unterkiefer häufiger betroffen ist als der Oberkiefer. [118, 153] Morphologie. Die Weichgewebskomponente ist identisch mit einem ameloblastischen Fibrom. Dentin kann entweder als eosinophiles mineralisiertes Material, das wie der normale Zahn Tubuli enthält, gebildet werden, oder eine homogene eosinophile Masse erzeugen, die nur we-

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Kapitel 4

Abb. 4.23  Panoramaaufnahme einer strahlendichten Tumorbildung in Verbindung mit einem Zahnkeim sind ein typisches Bild für ein komplexes Odontom Abb. 4.22  Das ameloblastische Fibroodontom vereinigt die Weichgewebselemente eines ameloblastischen Fibroms mit der Ablagerung der Zahnhartsubstanzen Schmelz und Dentin. Höhlenbildungen in dem homogenen eosinophilen Dentin zeigen hochzylindrische Ameloblasten, die Schmelz-Matrix (tief purpurrot) ablagern

nige eingeschlossene Zellen enthält. Sie liegt stets in enger Beziehung zum angrenzenden Epithel und bildet das Gerüst für die Ablagerung der Schmelzmatrix, die an der Epithel-Dentin-Grenzfläche durch Zylinderepithelien mit abgeschlossener Differenzierung zu Ameloblasten abgelagert wird. Die Anordnung der Hartsubstanzen ist willkürlich und erinnert in keiner Weise an die wohlgeordnete Struktur, die den normalen Zahn kennzeichnet (Abb. 4.22). Differenzialdiagnose. Auch hyperplastische Zahnfollikel enthalten Bezirke, die wie ein ameloblastisches Fibroodontom aussehen. Die differenzialdiagnostischen Erwägungen sind die gleichen, wie sie bereits weiter oben erwähnt wurden. Das ameloblastische Fibroodontom kann vom Ameloblastom durch das Vorkommen von zellreichem myxoidem Gewebe, Dentin und Schmelz abgegrenzt werden. Klinik, Therapie. Die meisten ameloblastischen Fibro­ odontome imponieren als schmerzlose Schwellung oder werden infolge von Störungen des Zahndurchbruchs entdeckt. Röntgenologisch entspricht der Tumor einer gut begrenzten Aufhellung mit zentraler Verschattung. Die Behandlung besteht in der Enukleation mit Kürettage. Rezidive sind selten. [46]

Komplexes Odontom (Odontom, komplexer Typ)

zugt betroffen (Abb. 4.23). Das Lebensalter, in dem die Läsion entsteht, ist schwer zu bestimmen, weil sie über lange Zeit unbemerkt bleiben kann, so dass die angegebene Altersverteilung mehr das Lebensalter zum Zeitpunkt der Diagnose widerspiegelt als den Zeitpunkt der Entstehung. Dies erklärt die enormen Schwankungen in der Altersverteilung, die mit zwei bis 74 Jahren angegeben wird. [118] Morphologie. Komplexe Odontome bestehen aus einer gewöhnlich gut begrenzten Anhäufung von Zahnhartgeweben in zufälliger Anordnung. Der größte Teil der Läsion besteht zumeist aus Dentin, das sich am Vorkommen von Tubuli erkennen lässt. Schmelz spielt eine geringere Rolle und ist gewöhnlich auf einen schmalen Saum in Höhlenbildungen der Dentinmasse begrenzt. Das Stroma besteht aus reifem fibrösem Bindegewebe. Odontome können manchmal Bezirke enthalten, die mit einer kalzifizierenden odontogenen Zyste (einschließlich Geisterzellen) identisch sind. [22, 61, 80] Odontomähnliche Strukturen können auch in einem hyperplastischen Zahnfollikel auftreten. Klinik, Therapie. Komplexe Odontome können sich durch Störungen des Zahndurchbruches, durch das Fehlen von Zähnen oder durch eine Auftreibung des Kieferknochens bemerkbar machen. Oft sind sie Zufallsbefunde in Röntgenaufnahmen, die aus anderem Grunde angefertigt wurden. In diesem Fall sieht man eine amorphe verkalkte Masse, die mit der Krone eines retinierten Zahns in Verbindung stehen kann. Die Behandlung besteht in einer Exzision. Rezidive sind nicht bekannt.

Compound-Odontom – (Odontom vom Compound-Typ)

ICD-O: 9282/0

Definition, Epidemiologie, Lokalisation. Das komplexe Odontom ist eine der häufigsten odontogenen Läsionen. [34, 127] Der hintere Unterkieferbereich ist bevor-

ICD-O: 9281/0

Das zusammengesetzte (Compound-)Odontom ist eine aus winzigen Zähnen bestehende Fehlbildung, die in

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geringer bis höherer Zahl vorkommen können. Diese Zähne erinnern nicht an normale Zähne, sondern zeigen gewöhnlich eine Kegelform. Histologisch wird das normal angeordnete zentral gelegene fibrovaskuläre Pulpagewebe von Dentin und an dessen äußerer Oberfläche im Kronenbereich von Schmelz und im Wurzelbereich von Zement bedeckt. Das Compound-Odontom ist eine der häufiger beobachteten odontogenen Läsionen. [34, 127] Die Angaben zur Altersverteilung erstrecken sich über einen ähnlich breiten Bereich wie beim komplexen Odontom: 0,5–73 Jahre, was darauf beruht, dass auch die CompoundOdontome über lange Zeit unbemerkt bleiben können. Im Gegensatz zu (fast) allen anderen odontogenen Läsionen, die den posterioren Unterkiefer bevorzugen, zeigen die Compound-Odontome eine ausgesprochene Vorliebe für den vorderen Oberkieferbereich. [118, 153] Sie können eine Schwellung oder einen gestörten Zahndurchbruch verursachen. Röntgenologisch sieht man eine Aufhellung, die multiple zahnähnliche Verschattungen enthält. Die Behandlung besteht in der Enukleation. Rezidive treten nicht auf. Compound-Odontome können Bezirke enthalten, die denjenigen einer kalzifizierenden odontogenen Zyste (einschließlich Geisterzellen) entsprechen. [22, 61, 80]

Odonto-Ameloblastom ICD-O: 9311-0

Das Odonto-Ameloblastom ist ein sehr seltener Tumor, der die Merkmale des Ameloblastoms und Odontoms einschließlich des Vorkommens von Schmelz und Dentin in sich vereinigt. [73] Die Ameloblastom-Komponente bestimmt das klinische Erscheinungsbild und das Verhalten des Tumors. Röntgenologisch ist das Seifenblasenbild des Ameloblastoms mit Verschattungen durch die Odontom-Komponente vereint. [97]

 

lich kommen jedoch intraepitheliale eosinophile Schattenzellen („Geisterzellen“) hinzu, denen Kerne fehlen und die verkalken können. Geisterzellen können auch hernienartig durch die Basalmembran austreten und das angrenzende Stroma erreichen, wo sie als Fremdkörper wirken und eine riesenzellige Reaktion hervorrufen können (Abb. 4.24). Das fibröse Stroma in der Nachbarschaft der basalen Epithelzellen enthält manchmal in wechselnder Menge eosinophiles homogenes Material. Dentinähnliches Material und Geisterzellen können nebeneinander vorkommen. Zu dieser einfachen einkammerigen Struktur treten öfter Veränderungen hinzu, die für die Namengebung verschiedener Subtypen verantwortlich ist. [173] Die proliferierende kalzifizierende odontogene Zyste zeigt multiple intramurale Tochterzysten mit einer epithelialen Auskleidung ähnlich derjenigen der Hauptzyste. Die solide (neoplastische) kalzifizierende odontogene Zyste wurde unter einer Vielzahl von anderen Namen beschrieben: dentinogener Geisterzellentumor, epithelialer odontogener Geisterzellentumor, kalzifizierender odontogener Geisterzelltumor und zystischer kalzifizierender odontogener Tumor. [81] Diese Läsion vereint die Morphologie eines Ameloblastoms einerseits mit intraepithelialen und Stroma-Geisterzellen und mit oder ohne dentinähnliches Material andererseits. Die neue WHO-Klassifikation schlägt dafür die diagnostische Bezeichnung kalzifizierender zystischer odontogener Tumor (ICD-O: 9301/0) und dentinogener Geisterzellentumor (ICD-O: 9302/0) vor, um zwischen der zystischen und soliden Läsion zu unterscheiden. [181] Die kalzifizierende odontogene Zyste kann auch mit anderen odontogenen Tumoren, am häufigsten mit einem Ameloblastom und Odontom assoziiert sein. [124] Alle Varianten der kalzifizierenden odontogenen Zyste können Melaninpigment enthalten. [60, 162] Differenzialdiagnose. Intraepithelial oder im Stroma gelegene Geisterzellen unterscheiden die kalzifizierende

Kalzifizierende odontogene Zyste ICD-O: 9301/0

Lokalisation, Epidemiologie. Kalzifizierende odontogene Zysten kommen in etwa gleicher Häufigkeit sowohl im Ober- als auch im Unterkiefer vor. Sie liegen bevorzugt intraossär, manchmal aber auch in der Gingiva. Im 2. und 3. Lebensjahrzehn sind sie am häufigsten. [19, 20, 173] Morphologie. In ihrer einfachsten Form ist die kalzifizierende odontogene Zyste eine Höhlenbildung mit fibröser Wand und epithelialer Auskleidung. Diese epitheliale Auskleidung erinnert eng an diejenige, die beim einkammerigen Ameloblastom gefunden wird, zusätz-

Abb. 4.24  Die kalzifizierende odontogene Zyste erinnert stark an ein Ameloblastom, jedoch schließt das Vorkommen großer intra­ epithelialer Ansammlungen von Geisterzellen diese Diagnose aus

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Kapitel 4

odontogene Zyste vom Ameloblastom. Die solide Variante der kalzifizierenden odontogenen Zyste ähnelt einem Kraniopharyngeom. [7, 111]

einander verschiedener Entitäten zu vermeiden, ist mit Nachdruck darauf hinzuweisen, dass der Terminus „malignes Ameloblastom“ nunmehr für metastasierende Ameloblastome reserviert ist, während Ameloblastome Klinik, Therapie. Intraossäre kalzifierende odontogene mit Atypien als „ameloblastische Karzinome“ bezeichnet Zysten können eine Knochenauftreibung verursachen. werden sollten. [104] Die periphere Form imponiert als Weichteilschwellung Verwirrung kann auch dadurch entstehen, dass der der Gingiva. Röntgenologisch zeigt die Läsion bei in- Begriff „atypisches Ameloblastom“ zur Bezeichnung traossärer Lokalisation eine Aufhellung, meist mit Ver- von Tumoren mit tödlichem Ausgang verwendet wird, schattungen in wechselndem Umfang. Die Behandlung gleichgültig, ob es sich dabei um Metastasen, um histoloder kalzifizierenden odontogenen Zyste besteht bei Fäl- gische Atypien oder um eine massive lokale Ausbreitung len von intraossärer Lokalisation in der Enukleation bei handelt. [3] Metastasen eines malignen Ameloblastoms betreffen peripheren Tumoren in der Exzision. Sowohl die zystische als auch die solide Variante können rezidivieren. am häufigsten die Lunge. [76, 77, 159] [124, 143] Wenn die Läsion mit einem Ameloblastom kombiniert ist, bestimmt die letztere Komponente die am besten geeignete Therapie, die – wie bereits früher Ameloblastisches Karzinom diskutiert – aus der chirurgischen Exzision einschließlich tumorfreier Ränder besteht. [124] ICD-O: 9270/3

Maligne odontogene Tumoren Sowohl das odontogene Epithel als auch das odontogene Mesenchym können eine neoplastische Umwandlung erfahren, so dass entweder odontogene Karzinome oder odontogene Sarkome resultieren. [73, 159] Alle hier zu nennenden Entitäten zeigen das klinische Bild, den klinischen Verlauf und die radiologischen Veränderungen eines intraossären malignen Tumors.

Malignes Ameloblastom ICD-O: 9310/3

Definition. Das maligne (metastasierende) Ameloblastom ist trotz seines harmlosen histologischen Erscheinungsbildes ein metastasierender Tumor. Es gibt keine besonderen Kennzeichen, die ihn vom nichtmetastasierenden Ameloblastom unterscheiden. Daher kann die­se Diagnose nur retrospektiv gestellt werden, nachdem Metastasen aufgetreten sind. Es ist also sein biologisches Verhalten und nicht die Histologie, die die Diagnose eines malignen Ameloblastoms bestimmt. [181] Diese Definition unterscheidet sich grundlegend von derjenigen, die in der früheren WHO-Klassifikation gegeben wurde. [73] Zu jener Zeit wurde ein malignes Ameloblastom als ein Tumor beschrieben, der die Muster eines Ameloblastoms mit zytologischen Malignitätskriterien in sich vereint, eine Definition, die umgekehrt nicht das biologische Verhalten, sondern die Histologie zugrunde legte. Es ist offensichtlich, dass die unterschiedlichen Sichtweisen auf einen als malignes Ameloblastom zu kennzeichnenden Tumor eine Menge Verwirrung stiften können. [41, 159] Um ein Durch-

Definition. Das ameloblastische Karzinom, eine erst seit kurzem beschriebene Entität, ist eine Läsion mit den histologischen Merkmalen sowohl eines Ameloblastoms als auch eines Plattenepithelkarzinoms. [42, 181] Dieser Tumor kann de novo entstehen oder aus einem präexistenen benignen odontogenen Tumor oder einer Zyste hervorgehen. [159] Die meisten Fälle von ameloblastischem Karzinom betreffen den Unterkiefer. [30] Sie zeigen ein breites Altersspektrum mit einem Mittelwert von 30,1 Jahren. [30] Das ameloblastische Karzinom ist durch Zellen charakterisiert die – obgleich sie die Architektur des Ameloblastoms imitieren – ausgeprägte zytologische Atypien und eine Mitosevermehrung aufweisen, die die Abgrenzung des ameloblastischen Karzinoms vom Ameloblastom erlauben (Abb. 4.25). Metastasen wurden in der Lunge und in den Lymphknoten beschrieben. [36, 151]

Abb. 4.25  Das ameloblastische Karzinom vereinigt das Vorkommen von Epithelnestern mit peripherer Palisadenstellung mit zytologischen Kernatypien

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Primäres intraossäres Karzinom ICD-O: 9270/3

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Das primäre intraossäre Karzinom ist ein Plattenepithelkarzinom, das im Kiefer entsteht, anfangs keine Verbindung zur Mundschleimhaut aufweist und vermutlich aus Resten des odontogenen Epithels hervorgeht. [73] Der Tumor kann aus einer noch erkennbaren Vorläufer-Läsion hervorgehen, z. B. aus der Epithelauskleidung einer odontogenen Zyste [67, 90] oder aus Schmelzepithel [154]. Das Spektrum reicht von gut bis gering differenziert, [42] der Tumor kommt hauptsächlich im hinteren Teil des Unterkiefers vor und ist häufiger bei Männern [190]. Kieferschwellung und Schmerzen sind die Leitsymp­ tome. Operation und postoperative Strahlentherapie scheinen die besten Ergebnisse zu erzielen. Der Tumor kann in regionäre Lymphknoten und die Lungen metastasieren. Die Prognose ist schlecht. Nahezu 50% der Patienten erleiden in den ersten beiden Jahren nach Tumorentfernung ein lokoregionales Rezidiv. [190]

Hellzelliges odontogenes Karzinom

 

enthalten (Abb. 4.26 und Abb. 4.27). Außerdem wurde über eine plattenepitheliale Differenzierung berichtet. [17] Die Zellen in der Peripherie der Nester können eine Palisadenstellung aufweisen. Die hellen Zellen färben sich positiv für Glykogen sowie für die epithelialen Marker Keratin AE1/AE3, Zytokeratin 8−18, Zytokeratin 19 und epitheliales Membranantigen (EMA). [89] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst das metastasierende Nierenzellkarzinom, die Klarzellenvariante des Mukoepidermoidkarzinoms und das Ameloblastom mit hellen Zellen. Ein metastasierendes Nierenkarzinom lässt sich klinisch ausschließen. Die Klarzellenvariante des Mukoepidermoidkarzinoms kann mit Muzinfärbungen identifiziert werden. Die Abgrenzung von einem Ameloblastom mit hellen Zellen kann problematisch sein, und es wird diskutiert, dass beide Läsionen die gleiche Entität darstellen. [16] Auch das Klarzellenkarzinom der kleinen Speicheldrüsen kommt differenzialdiagnostisch in Betracht (Siehe Kapitel 5). Ausbreitung, Prognose. Metastasen finden sich in den Lymphknoten sowie in den Lungen und im Skelet. Rezidive werden bei mehr als 50% der Fälle beobachtet. Der Tumor kann zum Tod führen. [5, 89]

ICD-O: 9341/1

Definition. Das hellzellige odontogene Karzinom Maligner epithelialer odontogener wurde ursprünglich als odontogener Klarzellen-Tumor Geisterzellentumor beschrieben. [56] Weil sich diese Läsionen nicht nur lokal aggressiv verhalten, sondern auch metastasieren können, erscheint der heute verwendete Begriff odonto- ICD-O: 9270/3 Der maligne epitheliale odontoge Geisterzellentumor, genes hellzelliges Karzinom besser geeignet. [43, 75] der auch als odontogenes Geisterzellenkarzinom beEpidemiologie, Lokalisation, Morphologie. Der Tu- zeichnet wird, ist ein Tumor, der die Elemente einer mor findet sich meist bei älteren Patienten. [5] Der gutartigen kalzifizierenden odontogenen Zyste und einer vordere Unterkieferbereich scheint die Prädilektions- malignen epithelialen Komponente in sich vereint. Es stelle zu sein. Der Tumor besteht aus Zellen mit hellem wurden nur wenige Fälle dieses Tumors mitgeteilt; beZytoplasma. Diese Zellen bilden Nester und Züge, die sondere kliniko-pathologische Merkmale wurden nicht kleinere Inseln aus Zellen mit eosinophilem Zytoplasma bekannt. Lokales aggressives Wachstum und Fernmetas-

Abb. 4.26  Das hellzellige odontogene Karzinom ist durch helle Zellen mit der Bildung von Epithelnestern gekennzeichnet

Abb. 4.27  Bei starker Vergrößerung enthält das hellzellige odontogene Karzinom sowohl helle Zellen als auch eosinophile Zellen

Maxillofaziales Skelett und Zähne

tasen belegen die Malignität. [84] Der Tumor entsteht offenbar am häufigsten durch maligne Transformation einer präexistenten benignen kalzifizierenden odontogenen Zyste. [81]

Odontogene Sarkome ICD-O: 9270/3

Die WHO unterscheiden zwischen ameloblastischem Fibrosarkom, ameloblastischem Fibrodentino- und Fibro­ odonto-Sarkom sowie odontogenem Karzinosarkom. [73] Das ameloblastische Fibrosarkom besteht aus malignem Bindegewebe und beigemischtem Epithel, das demjenigen eines Ameloblastoms oder ameloblastischen Fibroms ähnelt. [152] Wenn auch Dentin vorkommt, so handelt es sich um ein ameloblastisches Fibrodentino(odonto-)  sarkom, und wenn Schmelz vorhanden ist, heißt der Tumor ameloblastisches Fibroodontosarkom. Diese Subklassifikation hat keine prognostische Bedeutung. [2] Der Tumor kann de novo oder aus einem präexistenten ameloblastischen Fibrom bzw. ameloblastischen Fibroodontom hervorgehen. [98] Diejenigen extrem seltenen Tumoren, die karzinomatöse und sarkomatöse Elemente vereinigen, jedoch wegen der Ähnlichkeit der epithelialen Komponente mit einem ameloblastischen Karzinom als odontogen erkennbar sind, wurden als odontogenes Karzinosarkom oder odontogenes Karzinom mit sarkomatöser Proliferation [152] bezeichnet.

Fibro-ossäre Läsionen Die gegenwärtige Klassifikation der maxillofazialen fibro-ossären Läsionen umfasst die fibröse Dysplasie, das ossifizierende Fibrom und die ossäre Dysplasie [13, 158] Tabelle 4.3 gibt eine Übersicht der verschiedenen Entitäten dieser Gruppe.

Kapitel 4

Fibröse Dysplasie Subklassifikation. Die fibröse Dysplasie besteht aus zellreichem Bindegewebe mit Trabekeln aus Geflechtknochen. Sie kommt in drei klinischen Subtypen vor: als monostotische Form, die nur einen Knochen betrifft, als polyostotische Form mit Beteiligung zahlreicher Knochen und als McCune Albright-Syndrom, bei dem multiple Knochenläsionen von einer Hyperpimentierung der Haut und endokrinen Störungen begleitet werden. [13] Aktivierende Missense-Mutationen des Gens, das für die alpha-Untereinheit des signalübertragenden GProteins kodiert, sind ein konstanter Befund bei den verschiedenen Formen der fibrösen Dysplasie. [123] Für eine eingehendere Diskussion wird der Leser auf den Band über die Knochenpathologie verwiesen. Epidemiologie, Lokalisation. Die kraniofaziale fibröse Dysplasie entspricht gewöhnlich dem monostotischen Typ. [44] Zumeist tritt die Krankheit in den ersten drei Lebensjahrzehnten auf, obgleich gelegentlich Fälle im höheren Alter beobachtet werden. Der Oberkiefer ist häufiger beteiligt als der Unterkiefer. Im Oberkiefer kann die fibröse Dysplasie über die Schädelnähte kontinuierlich auf angrenzende Knochen übergreifen. [13] Morphologie. Die fibröse Dysplasie zeigt einen Ersatz des normalen Knochens durch mäßig zellreiches fibröses Gewebe, das unregelmäßig geformte Trabekel enthält, die aus Geflechtknochen ohne Osteoblastensäume bestehen und sich mit dem angrenzenden Knochen vereinigen. Im Kiefer sieht man, obwohl selten, auch lamellären Knochen. Bisweilen kommen winzige verkalkte Kügelchen vor [158] (Abb. 4.28). Differenzialdiagnose. Die fibröse Dysplasie muss von anderen Läsionen unterschieden werden, die durch die Kombination von fibrösem Gewebe und Knochen gekennzeichnet sind: ossifizierendes Fibrom, ossäre Dysplasie, low-grade-Osteosarkom und sklerosierende

Tabelle 4.3  Fibro-ossäre Läsionen [13, 181] Fibröse Dysplasie Ossifizierendes Fibrom

Konventionell Juveniles trabekuläres ossifizierendes Fibrom Juveniles psammomatoides ossifizierendes Fibrom

Ossäre Dysplasie

Periapikale ossäre Dysplasie Fokale ossäre Dysplasie Floride ossäre Dysplasie Familiäres gigantiformes Zementom

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zeichnet wurde, ist eine gut begrenzte, aus fibrozellulärem Gewebe und mineralisiertem Material verschiedenartigen Aussehens bestehende Läsion. Es tritt am häufigsten im 2. – 4. Lebensjahrzehnt auf und bevorzugt Frauen. Meist betrifft es den hinteren Unterkieferbereich, [13] es kann auch multifokal vorkommen. [70] Pathogenese, Morphologie. Beim ossifizierenden Fibrom wurden Chromosomenanomalien beobachtet, [31, 49, 138] die Daten sind jedoch zu spärlich, um ihre pathogenetische Bedeutung zu bestimmen. Das ossifizierende Fibrom besteht aus fibrösem Gewebe, das innerhalb ein und derselben Läsion hinsichtlich seines Zellgehaltes von Bezirken mit dichtgelagerten Zellen und Abb. 4.28  Die fibröse Dysplasie kann im Kiefer sowohl aus Ge- Mitosen bis zu nahezu azellulären sklerotischen Partien flecht-(Faser-)Knochen als auch aus lamellärem Knochen bestehen, variieren kann. Die mineralisierte Komponente kann wie diese Aufnahme zeigt, die in teilweise polarisiertem Licht auf- aus Geflechtknochen, lamellären Knochen und azellugenommen wurde, um das Kollagengerüst des Knochens deutlicher lärem mineralisiertem Material bestehen, wobei in einer darzustellen einzigen Läsion alle diese Formen zusammen vorkommen können (Abb. 4.29 und Abb. 4.30). Subtypen sind das juvenile psammomatoide und juvenile trabekuläre ossifizierende Fibrom. [40] Das juvenile trabekuläre ossifizierende Fibrom beOsteomyelitis. Keine dieser Läsionen besteht jedoch steht aus zellreichem Bindegewebe mit Bändern aus aus Trabekeln von Geflechtknochen, die sich mit dem zellreichem Osteoid zusammen mit schlanken Trabekeln angrenzenden unbeteiligten Knochen vereinigen. Das aus Geflechtknochen, die von einem dichten Saum aus ossifizierende Fibrom und die ossäre Dysplasie zeigen vergrößerten Osteoblasten bedeckt werden (Abb. 4.31 beide ein außergewöhnlich vielfältiges Bild aus mine- und Abb. 4.32). Manchmal können diese Trabekel anasralisiertem Material und zellreichem Stroma. Das low- tomosieren und ein Netzwerk bilden. Mitosen kommen grade-Osteosarkom infiltriert durch die Kortikalis in die vor, vor allem in den zellreichen Bezirken. Auch vielumliegenden Weichteilgewebe. Die sklerosierende Osteo­ kernige Riesenzellen, eine pseudozystische Stromadegenemyelitis zeigt grobe Trabekel aus lamellärem Knochen, ration und Blutungen können vorhanden sein. Infolge während das dazwischenliegende Stroma weniger zell- ihres Zellreichtums und der Mitoseaktivität kann die Läsion differenzialdiagnostisch mit einem Osteosarkom reich ist und eingestreute Lymphozyten enthält. [158] verwechselt werden. Atypische zelluläre Merkmale oder Klinik. Die fibröse Dysplasie zeigt sich klinisch als abnorme Mitosen fehlen jedoch. Darüber hinaus ist die schmerzlose Auftreibung des betroffenen Knochens. Läsion gegen ihre Umgebung abgegrenzt. [73, 158] Das juvenile psammomatoide ossifizierende Fibrom Röntgenologisch wird das klassische Erscheinungsbild als unscharf begrenzte Orangenhaut- oder Milchglas- ist durch ein fibroblastäres Stroma gekennzeichnet, das kleine knöcherne Gebilde (Knöchelchen, Ossikel), die an Verschattung beschrieben. [13] Psammomkörpern erinnern, enthalten kann. Daraus rePrognose, Therapie. Gewöhnlich ist die fibröse Dys- sultiert sein Name. Das Stroma variiert zwischen locker plasie eine selbstlimitierende Erkrankung. Daher ist eine und fibroblastär einerseits und hohem Zellgehalt andeTherapie nur bei Problemen notwendig, die sich aus der rerseits. Die rundlichen oder gekrümmt verlaufenden lokalen Größenzunahme des betroffenen Knochens er- Ossikel sind zellreich oder enthalten nur spärliche Zellen geben. Bisweilen kann in einer fibrösen Dysplasie ein (Abb. 4.33). Sie dürfen nicht mit den zementähnlichen Osteosarkom entstehen. [39] Ablagerungen verwechselt werden, die in konventionellen ossifizierenden Fibromen vorkommen. Dabei haben die Partikel eine glatte Kontur, während die Ossikel beim juvenilen psammomatoiden ossifizierenden Ossifizierendes Fibrom Fibrom von einer peripheren Umrandung aus radiären kollagenen Fasern bestehen. Die Ossikel können konICD-O: 9262/0, 9274/0 fluieren und Trabekel bilden. Manchmal enthält ein juDefinition, Epidemiologie. Das ossifizierende Fibrom, veniles psammomatoides ossifizierendes Fibrom lameldas früher auch als zemento-ossifizierendes Fibrom be- läre, konzentrisch geschichtete, basophile Partikel sowie

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Kapitel 4

Abb. 4.29  Das ossifizierende Fibrom enthält sowohl zellreiche als auch zellarme Bezirke ebenso wie gut ausgebildetes Knochengewebe und amorphes verkalktes Material

Abb. 4.30  Das ossifizierende Fibrom kann auch eher glatt begrenzte knöcherne Elemente enthalten, die früher als Zement gedeutet wurden

Abb. 4.31  Das juvenile trabekuläre ossifizierende Fibrom zeigt schlanke Knochentrabekel mit einem Saum aus Osteoblasten, die fließend in ein außerordentlich zellreiches Stroma übergehen

Abb. 4.32  Bei starker Vergrößerung treten die plumpen Osteoblasten, die die Knochentrabekel beim juvenilen trabekulären ossifizierenden Fibrom überziehen, deutlich hervor

Abb. 4.33  Psammomatoide Ossikel in einem zellulären Stroma charakterisieren das juvenile psammomatoide ossifizierende Fibrom. Im Vergleich zu Abb. 4.30 erweisen sich diese Partikel als weniger glatt begrenzt als diejenigen im konventionellen ossifizierenden Fibrom

Abb. 4.34  Fadenähnliche Verkalkungen in einer eosinophilen Matrix sind häufig im juvenilen psammomatoiden ossifizierenden Fibrom nachweisbar

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irreguläre faden- oder dornähnliche Verkalkungen vor einem hyalinisierten Hintergrund (Abb. 4.34). Zu den weiteren Merkmalen zählen Trabekel aus Geflechtknochen oder lamellärem Knochen. Eine pseudozystische Stromadegeneration und Blutungen, die zu einem ähnlichen Bild wie in einer aneurysmatischen Knochenzyste führen können, sowie vielkernige Riesenzellen und Mitosen. Das juvenile psammomatoide ossifizierende Fibrom bevorzugt die knöchernen Wände der Nasennebenhöhlen. [179] Differenzialdiagnose. Das ossifizierende Fibrom kann mit einer fibrösen Dysplasie verwechselt werden. Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal ist die Abgrenzung und/oder Kapselbildung beim ossifizierenden Fibrom, die im Gegensatz zu dem fließenden Übergang der ­fibrösen Dysplasie in das umgebende Gewebe steht. Außerdem unterscheiden der unterschiedliche Zellgehalt sowie die unterschiedlichen Formen des mineralisierten Materials das ossizierende Fibrom von der fibrösen Dysplasie. Für die Unterscheidung des ossifizierenden Fibroms von einer ossären Dysplasie sind die klinischen Befunde und Röntgenaufnahmen unerlässlich. Das juvenile psammomatoide ossifizierende Fibrom muss von einem Meningiom mit Psammomkörnern abgegrenzt werden. Die positive immunhistochemische Reaktion für EMA schließt ein juveniles psammomatoides ossifizierendes Fibrom aus. Außerdem unterscheiden sich die psammomatoiden Ossikel des juvenilen psammomatoiden ossifizierenden Fibroms eindeutig von den azellulären rundlichen echten Psammomkörnern. [172] Klinik, Therapie. Klinisch führt das ossifizierende Fibrom zu einer Auftreibung des betroffenen Knochens, die zu einer tastbaren Schwellung führt. Röntgenologisch sieht man eine abgegrenzte Läsion, die sowohl strahlendichte als auch strahlendurchlässige Bezirke enthalten kann – abhängig von den wechselnden Anteilen weicher und harter Komponenten in der jeweiligen Läsion. [13] Die Exzision des ossifizierenden Fibroms führt gewöhnlich zu einer bleibenden Heilung.

 

Morphologie. Die Läsion kommt in verschiedenen klinischen Formen vor, die unterschiedliche Namen tragen. Alle zeigen jedoch das gleiche histomorphologische Bild: zellreiches fibröses Gewebe, Trabekel aus Geflechtknochen und lamellärem Knochen und Kügelchen aus zementähnlichem Material (Abb. 4.35). Das Verhältnis von fibrösem Gewebe zu mineralisiertem Material kann variieren. Es wurde gezeigt, dass diese Veränderungen anfangs fibroblastär sind, im Verlauf einiger Jahre jedoch zunehmend verkalken. Diese Schwankungen im Verhältnis von weichem und hartem Gewebe spiegeln sich im Röntgenbefund wider. Die Läsionen können entweder vorwiegend einer Aufhellung oder vorwiegend einer Verschattung entsprechen oder ein Mischbild bieten. Die ossäre Dysplasie lässt keine Kapselbildung oder Abgrenzung erkennen, sondern tendiert dazu, fließend in das angrenzende kortikale oder Markgewebe überzugehen. [13] Subtypen. Die verschiedenen Subtypen der ossären Dypsplasie werden aufgrund klinischer und radiologischer Merkmale unterschieden. Die periapikale ossäre Dysplasie entsteht im vorderen Unterkieferbereich und

Ossäre Dysplasie ICD-O: 9272/0

Definition, Histogenese. Die ossäre Dysplasie ist ein pathologischer Prozess unbekannter Ätiologie, der in den zahntragenden Kieferanteilen in der Nachbarschaft der Wurzelspitzen, lokalisiert ist. Er soll aus einer Proli­ feration der Fibroblasten des periodontalen Ligamentes, die Knochen oder Zement ablagern können, hervor­ gehen.

Abb. 4.35  Ossäre Dysplasie mit typischer Lage im Bereiche der Wurzelspitze: Die Läsion besteht aus fibrösem Gewebe, das mineralisiertes Material von verschiedenem Aussehen enthält

Maxillofaziales Skelett und Zähne

beteiligt nur einige angrenzende Zähne. Eine ähnliche begrenzte Läsion, die im hinteren Kieferquadranten vorkommt, heißt fokale ossäre Dysplasie. [167] Die floride ossäre Dysplasie ist nicht expansiv, beteiligt zwei oder mehr Kieferquadranten und tritt bei schwarzen Frauen im mittleren Lebensalter auf. [13] Das familiäre gigantiforme Zementom ist expansiv, beteiligt zahlreiche Quadranten und kommt im jungen Alter vor. Dieser Typ der ossären Dysplasie zeigt eine autosomal-dominante Vererbung mit wechselnder Expression; es gibt aber auch sporadische Fälle ohne familiäres Vorkommen. [1, 189] Einfache Knochenzysten können eine floride oder fokale ossäre Dysplasie aufweisen. [59, 62] Differenzialdiagnose. Die ossäre Dysplasie muss vom ossifizierenden Fibrom unterschieden werden. Röntgenologisch bietet sie ein Mischbild aus Aufhellungen und Verschattungen. Ihre Grenzen sind unscharf, sie betrifft den zahntragenden Teil der Kiefer und tritt, abhängig vom Typ, entweder lokalisiert auf oder beteiligt große Teile des Kiefers. Das ossifizierende Fibrom ist gewöhnlich eine lokalisierte Läsion, die im Röntgenbild hauptsächlich eine Aufhellung darstellt, aber auch strahlendichte Bezirke enthält und den Kiefer auftreibt. [164] Die ossäre Dysplasie muss ferner von der sklerosierenden Osteomyelitis abgegrenzt werden. [140] Sklerotische lamelläre Knochentrabekel und vaskularisiertes Bindegewebe mit Lymphozyten und Plasmazellen kennzeichnen die sklerosierende Osteomyelitis, während zementähnliche Bezirke und fibrozelluläres Gewebe fehlen. [53] Therapie, Prognose. Die verschiedenen Formen der ossären Dysplasie erfordern keine Behandlung, es sei denn, es kommt zu Komplikationen, z. B. einer Infektion des sklerotischen Knochengewebes im Rahmen einer floriden ossären Dysplasie oder einer Entstellung des Gesichtes wie beim familiären gigantiformen Zementom.

Kapitel 4

auf die Peripherie der Läsion begrenzt. Im Röntgenbild haben alle drei Typen der riesenzelligen Läsionen ein strahlendurchlässiges, ziemlich häufig vielkammeriges Erscheinungsbild. Zahlreiche riesenzellige Läsionen können in Verbindung mit einem Noonan-Syndrom oder einer Neurofibromatose vorkommen. [38, 134] Die weitere Schilderung beschränkt sich auf das Riesenzellengranulom und den Cherubismus, weil diese beiden Läsionen auf die Kieferknochen beschränkt sind. Zur aneurysmatischen Knochenzyste siehe den Band über die Knochentumoren.

Riesenzellengranulom Das zentrale Riesenzellengranulom wird am häufigsten vor dem 30. Lebensjahr beobachtet. Die Läsion ist auf die Kieferknochen beschränkt, der Unterkiefer ist häufiger betroffen als der Oberkiefer. Die Ätiologie ist unbekannt. Läsionen mit einem histologischen Bild, das mit dem zentralen Riesenzellengranulom identisch ist, können in der Gingiva auftreten und werden als Riesenzellen­ epulis bezeichnet (siehe Kapitel 3). Manche Läsionen vereinigen in sich das Bild eines Riesenzellengranuloms und eines odontogenen Fibroms. [108] Klinisch manifestiert sich das zentrale Riesenzellengranulom als lokalisierte Auftreibung des Kiefers. Röntgenologisch zeigt es eine Aufhellung, die entweder ein- oder vielkammerig sein kann. Weil die Läsion keine Kapsel besitzt, folgt der Operation manchmal ein Rezidiv. Wenn es zum Rezidiv kommt, muss ein Hyperparatyhreoidismus ausgeschlossen werden, weil die bei dieser Krankheit auftretenden braunen Tumoren mit dem Riesenzellengranulom identisch sind. Ferner muss man zwischen dem Riesenzellengranulom und dem echten Riesenzellentumor unterscheiden. Ob Riesenzellengra-

Riesenzellige Läsionen Das zentrale Riesenzellengranulom, der Cherubismus und die aneurysmatische Knochenzyste zeigen alle gemeinsam osteoklastenähnliche Riesenzellen, die in einem fibroblastären Gewebe liegen. Das fibroblastäre Gewebe kann im Zellgehalt von sehr zellreich bis zellarm variieren. Mitosen werden angetroffen, sind aber gewöhnlich nicht zahlreich und nicht atypisch. Die Riesenzellen liegen meist in hämorrhagischen Bezirken gruppenförmig beieinander, können aber ebenso gut in der Läsion verstreut sein (Abb. 4.36). Wenn eine Knochenbildung vorhanden ist, so ist sie gewöhnlich

Abb. 4.36  Zentrales Riesenzellengranulom mit osteoklastenähnlichen Riesenzellen in einem lockeren fibrozellulären Stroma: Das Bild ist identisch mit demjenigen bei Cherubismus

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nulome mit aggressiverem Verhalten als üblich eine Manifestation dieser letztgenannten Läsion im Kieferknochen sein könnten, ist Gegenstand einer lebhaften Diskussion. [4, 163]

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Cherubismus Im Falle des Cherubismus enthalten zwei oder mehr Kieferquadranten Läsionen, die einem Riesenzellengranulom histologisch ähnlich sind. Die Krankheit tritt vor allem bei jungen Kindern auf, häufig weist die Familienanamnese weitere betroffene Angehörige auf. Der genetische Defekt, der für den Cherubismus verantwortlich ist, wurde auf dem Chromosom 4p16.3 lokalisiert. [112] Die Auftreibung der betreffenden Kieferbereiche verursacht das Engelsgesicht, das der Läsion ihren Namen gegeben hat: Cherubismus. Mit Einsetzen der Pubertät verlieren die Läsionen ihre Aktivität und können zu Bindegewebe und Knochen ausreifen. Die Läsion kann außerdem infolge einer Entwicklung von Zahnkeimen innerhalb des erkrankten Gewebes eine Komponente aus unreifem odontogenem Gewebes enthalten. Es handelt sich dabei um einen Zufallsbefund ohne klinische Relevanz.

Nichtodontogene neoplastische Läsionen der maxillofazialen Knochen Die im folgenden Text berücksichtigten Läsionen sind weitgehend auf die maxillofazialen Knochen beschränkt. Andere Läsionen, die die maxillofazialen Knochen gelegentlich betreffen, werden im Band über die Knochenerkrankungen diskutiert.

 

Chordom ICD-O: 9370/3

Chordome sind maligne Tumoren, die aus embryonalen Resten der Chorda dorsalis entstehen. Die meisten von ihnen entwickeln sich entweder am kranialen oder kaudalen Ende der Wirbelsäule. [57] Chordome zeigen eine geringe Bevorzugung des männlichen Geschlechts, sie können in jedem Lebensalter vorkommen. [57] Morphologie. Man unterscheidet drei verschiedene Chordom-Typen: konventionell, chondroid und entdifferenziert. Die konventionellen Chordome bestehen aus Läppchen, die voneinander durch fibröse Bänder getrennt sind. Diese Läppchen enthalten ovoide Zellen mit kleinen dunklen Kernen und einem homogenen eosinophilen Zytoplasma. Andere Zellen besitzen große bläschenförmige Kerne und reichlich vorhandenes vakuolisiertes Zytoplasma. Manchmal enthalten diese Zellen nur eine einzige Vakuole, die ihnen ein siegelringzelliges Aussehen verleiht, oder Vakuolen, die den Kern umgeben. Diese zuletzt genannten Zellen stellen die so genannten physaliphoren (blasenhaltigen) Zellen dar, die für das Chordom als pathognomonisch gelten. I.Allg. ist die Zelldichte in der Peripherie der Läppchen am höchsten, mehr zentral verlieren die Zellen ihren epithelialen Zusammenhang und können isoliert in einer reichlichen mukoiden Matrix gelegen sein (Abb. 4.37). Obgleich Atypien vorkommen können, sind Mitosen selten. Die Läsion infiltriert angrenzende Strukturen. Immunhistochemisch ist das Chordom durch eine positive Reaktion für Protein S-100, für Vimentin und für eine breite Vielfalt von Epithelmarkern charakterisiert. [131] Das chondroide Chordom (ICD-O: 9371/3) bezeichnet eine Chordomvariante, die von einem Chondrosarkom nicht unterscheidbare Knorpelbezirke enthält. [57]

Osteom ICD-O: 9180/0

Osteome sind Läsionen, die aus kompaktem Lamellenknochen mit spärlichen von Fett- oder Bindegewebe ausgefüllten Markräumen bestehen. Im maxillofazialen Skelet treten sie am häufigstem in der Stirnhöhle und in den Siebbeinzellen auf, weniger häufig sind die Kieferund Keilbeinhöhle betroffen. [137] Sie können auch als Manifestation eines Gardner-Syndroms in den Kieferknochen vorkommen. [183] Die paranasalen Osteome als Gruppe sind häufig. [92] Klinisch verursachen sie eine Sinusitis und Kopfschmerzen oder anderen Zeichen einer sinunasalen ErAbb. 4.37  Bei starker Vergrößerung ist die vakuolisierte Natur der krankung. Ähnliche Knochenwucherungen am Gaumen oder Chordomzellen ebenso wie ihr epithelialer Zusammenhang deutlich sichtbar an der Mandibula werden Tori genannt.

Maxillofaziales Skelett und Zähne

Wahrscheinlich verkörpert die chondrozytäre Differenzierung in Chordomen jedoch einen fokalen Reifungsprozess. [51] Der Unterscheidung zwischen konventionellem und chondroidem Chordom fehlt jede klinische Bedeutung. [29] Daher wird empfohlen, diese Bezeichnung fallen zu lassen. Entdifferenzierte Chordome sind solche Veränderun­ gen, die Chordombezirke sowie eine zusätzliche maligne mesenchymale Komponente enthalten. Bei letzterer handelt es sich um ein Fibrosarkom, Osteosarkom oder in den meisten Fällen um ein gering differenziertes Sarkom. [64] Differenzialdiagnose. Das Chordom muss vom Chondrosarkom abgegrenzt werden. Eine positive Reaktion für epitheliale Marker ist konstantes Merkmal der Chordome und fehlt dem Chondrosarkom. [132] Andere look-alikes wie ein extraskeletales myxoides Chondrosarkom und myxoides Liposarkom sowie myxopapilläres Ependymom zeigen keine positive Reaktion für epitheliale Marker. [28] Auch chordoide Meningiome können ein Chordom imitieren, aber diesem Meningiom-Subtyp fehlt ebenfalls eine positive Reaktion für Zytokeratine. [125] Die Differenzialdiagnose des Chordoms sollte auch das pleomorphe Adenom mit einschließen. Beide Läsionen zeigen Epithelnester ebenso wie Einzelzellen mit vakuolärem Zytoplasma, die in einer mukoiden Matrix liegen. Außerdem reagieren beide positiv für Protein S-100, Vimentin und epitheliale Marker. Eine positive Reaktion für myoepitheliale Marker ist jedoch auf das pleomorphe Adenom beschränkt.

Kapitel 4

Morphologie. Der Tumor zeigt ein dichtes fibröses Stroma mit Nestern, die aus zwei verschiedenen Zelltypen bestehen, aus zentral gelegenen kleinen dunklen Zellen ohne erkennbaren Zytoplasma und peripher gelegenen größeren Zellen mit bläschenförmigen Kernen und reichlich Melaninpigment-haltigem Zytoplasma (Abb. 4.38). [9, 168, 113] Die Reifung der kleinen Zellen zu Ganglienzellen wurde beschrieben. [144] Obwohl die Zellen atypisch sein können, sind Mitosen selten. [9] Manchmal sieht man einen Übergang der großen Zellen in Osteoblasten, die winzige Knochentrabekel bilden. [157] Die Läsion hat keine Kapsel. Immunhistochemisch sind die großen Zellen positiv für eine breite Vielfalt von Zytokeratinen, NSE, Protein S-100, HMB45 und Chromogranin. Die kleinen Zellen sind positiv für CD56, NSE, Synaptophysin und Chromogranin. [9] Dieses Muster kann zusammenfassend als Hinweis auf eine neurale, melanozytäre und epitheliale Differenzierung angesehen werden. Zusätzlich sind die großen Zellen positiv für Vimentin. [157] Elektronenmikroskopisch zeigen die kleinen Zellen neurosekretorische Granula und die großen Zellen Melanosomen in verschiedenen Entwicklungsstadien. [113] Differenzialdiagnose. Recht häufig stellen unreife odontogene Gewebe einen Teil des exzidierten oder biopsierten Materials, bedingt durch das frühe Lebensalter bei ihrem Auftreten und die enge Beziehung des Tumors zu den Zahnkeimen. Dies sollte nicht als Beweis für den einen oder anderen odontogenen Tumor fehlgedeutet werden. Das hochcharakteristische histologische Bild lässt keinen Raum für andere differenzialdiagnostische Überlegungen.

Verlauf, Prognose, Therapie. Chordome manifestieren sich durch Zerstörung benachbarter Strukturen, woraus Funktionsstörungen von Hirnnerven resultieren. Selten Klinik, Verlauf, Prognose. Klinisch manifestiert sich verursachen sie infolge eines seitlichen Wachstums eine der melanotische neuroektodermale Tumor des KleinSchwellung im Halsbereich. Ihre Lokalisation schließt kindesalters als ein rasch wachsendes blaues Gebilde, eine radikale chirurgische Behandlung aus. Zumeist besteht die Therapie im Debulking und in einer Bestrahlung. Die 5-Jahres-Überlebenszeit beträgt ungefähr 50%. Histologische Prognosefaktoren sind nicht bekannt. [29] Eine Metastasierung ist selten. [25]

Melanotischer neuroektodermaler Tumor des Säuglingsalters ICD-O: 9363/0

Histogenese, Epidemiologie. Aus der Neuralleiste stammende Zellen spielen bei der Bildung der Kieferknochen und Zähne eine wichtige Rolle. Diese Zellen gelten auch als Quelle des melanotischen neuroektodermaler Tumors des Säuglings- und Kleinkindesalters. [106] Die meisten dieser Läsionen treten im 1. Lebensjahr auf. Ihre Mehrzahl ist in der vorderen Maxilla lokalisiert. [68]

Abb. 4.38  Melanotischer neuroektodermaler Tumor des Säuglingsund Kleinkindesalters mit kleinen dunklen Zellen und größeren Zellen mit bläschenförmigen Kernen. Melanin findet sich gewöhnlich in Verbindung mit der letztgenannten Zellpopulation

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gewöhnlich am vorderen Alveolarkamm des Oberkie- 14. Brannon RB, Fowler CB, Carpenter WM, Corio RL fers. Röntgenologisch beobachtet man eine Knochenre(2002) Cementoblastoma: an innocuous neoplasm? A clinicopathologic study of 44 cases and review of the lisorption, obgleich diese in den zarten Knochenstruktuterature with special emphasis on recurrence. Oral Surg ren der infantilen Maxilla nur schwer zu bewerten ist. Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 93:311−320 Zahnkeime sind verlagert und können innerhalb des Tumorgewebes liegen. Die konservative Exzision stellt 15. Brannon RB, Goode K, Eversole LR, Carr RF (2002) The central granular cell odontogenic tumor: Report of 5 new gewöhnlich die adäquate Behandlung dar. Rezidive wurcases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Enden beschrieben. Metastasen sind exzeptionell selten. dod 94:614−621 [113] Es gibt keine histologischen Merkmale, die ein 16. Braunshtein E, Vered M, Taicher S, Buchner A (2003) aggressiveres Verhalten vorhersagen lassen. [9]

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Kapitel 4

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Kapitel 5

Große und kleine Speicheldrüsen Silvana Di Palma, Roderick H.W. Simpson, Alena Skálová, Ilmo Leivo

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Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   160 Normale Speicheldrüsen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   160 Entwicklungsstörungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   160 Obstruktive Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Extravasations-Mukozele  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Chronische sklerosierende (atrophische) Sialadenitis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Bakterien, Pilze  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Viren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   161 Verschiedene entzündliche Erkrankungen   . . . . . . . . . . .   161 Verschiedene nichtentzündliche Erkrankungen   . . . . . . .   162 Nekrotisierende Sialometaplasie   (Speicheldrüsen-Infarkt)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   162 Sialadenose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   162 Adenomatoide Hyperplasie der mukösen Speicheldrüsen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   162

Sklerosierende polyzystische Sialadenopathie (sklerosierende polyzystische Adenose)  . . . . . . . . . . . . . .   165 Sonstige Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   166 Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   166 Pleomorphes Adenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   166 Speicheldrüsenanlage-Tumor („Kongenitales pleomorphes Adenom“)  . . . . . . . . . . .   170 Benignes Myoepitheliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   170 Basalzellenadenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   171 Warthin-Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   172 Onkozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   173 Kanalikuläres Adenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   173 Talgdrüsenadenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   174 Talgdrüsen-Lymphadenom   (Talgdrüsenadenom mit lymphoidem Stroma)  . . . . . .   174 Duktales Papillom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   174 Zystadenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   174

Strahlenveränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   162

Maligne epitheliale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   175

Gewebeveränderungen nach Feinnadelaspiration (FNA)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   162

Azinuszellkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   175

Onkozytäre Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   163 Fokale und diffuse Onkozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   163 Duktale Onkozytose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   163 Multifokale noduläre onkozytäre Hyperplasie (MNOH)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   163 Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   163 Polyzystische dysontogenetische Speicheldrüsenerkrankung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   164 Extravasations-Mukozelen und Retentionszysten  . . .   164 Einfache Speichelgangzysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   164 Lymphoepitheliale zystische Läsionen   . . . . . . . . . . . . .   164 Benigne lymphoepitheliale Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . .   164 Zystische lymphatische Hyperplasie bei AIDS  . . . . .   165

Mukoepidermoid-Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  177 Adenoid-zystisches Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   178 Polymorphes low-grade-Adenokarzinom  . . . . . . . . . .   179 Kribriformes Adenokarzinom der Zunge (CAT)  . . .   181 Epithelial-myoepitheliales Karzinom  . . . . . . . . . . . . . .   181 Hyalinisierendes hellzelliges (Klarzellen-)Karzinom     182 Basalzellen-Adenokarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   183 Myoepitheliales Karzinom (malignes Myoepitheliom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   183 Speichelgangkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   186 Onkozytäres Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   187 Maligner Tumor in einem pleomorphen Adenom (PA), maligner Mischtumor (MMT)  . . . . . . . . . . . . . . .   188

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Karzinom aus einem pleomorphen Adenom („Karzinom ex PA“)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   188

Veränderungen der Genexpression und molekulare Störungen in Speicheldrüsenkarzinomen  . . . . . . . . . . . . .   193

Karzinosarkom (echter maligner Mischtumor, CS)  .   189

Vorwiegend myoepitheliale maligne Tumoren  . . . . . .   194

Metastasierendes pleomorphes Adenom (MPA)  . . . .   190

Vorwiegend epitheliale maligne Tumoren  . . . . . . . . . .   194

Talgdrüsenkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   190

Benigne und maligne lymphatische Infiltrate   . . . . . . . . .   194

Lymphoepitheliales Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   190

Nicht-autoimmunologische lymphatische Infiltrate   .   194

Kleinzelliges Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   191

Benignes autoimmunologisch bedingtes   lymphatisches Infiltrat   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   194

Karzinome mit Transformation zu einem hohen Malignitätsgrad   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   191

Maligne Lymphome der Speicheldrüsen   . . . . . . . . . . .   195

Metastasen maligner Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   191

Sonstige Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   196

Hybrides Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   192

Unklassifizierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   196

Endodermaler Sinustumor (EST)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   193

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  197

Sialoblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   193

Immunhistochemisch sind die myoepithelialen Zellen positiv für alpha-glattmuskuläres Aktin (alpha SMA), glattmuskuläre Myosin-Schwerkette (SMMHC), [174] Normale Speicheldrüsen h-Caldesmon, [80] Protein S-100 [122] und einige Zytokeratine (z. B. Subtyp 14). Maspin, p63 [9, 177] und Die Speicheldrüsen umfassen paarige große Drüsen (Gl. CD10 [153, 194] wurden kürzlich als Marker für Myoparotis, Gl.submandibularis, Gl.sublingualis) und kleine epithel in der Mamma beschrieben und könnten auch Speicheldrüsen, die im gesamten oberen aerodigestiven eine Rolle bei der Identifikation ihrer Äquivalente in Trakt vorkommen. Die zelluläre Komponente umfasst den Speicheldrüsen spielen. Vorläufige Untersuchungen seröse und muköse Drüsenazini, Gangepithelien, My- zeigen, dass p63 durchaus praktische Bedeutung haben oepithelien und Bestandteile des Bindegewebes (z. B. könnte. [177] Verstreute Nester von Talgdrüsenzellen Fettgewebe, Bindegewebe, Nerven und Blutgefäße). finden sich in der normalen Gl.parotis und in den kleiDie Gl.parotis besteht aus vorwiegend serösen Azini, nen Speicheldrüsen. [63] die Gl.submandibularis aus gemischten serösen und Serienschnitte haben gezeigt, dass in jeder Gl.parotis mukösen Azini, die Gl.sublingualis hauptsächlich aus durchschnittlich 20 Lymphknoten vorkommen; [70] sie mukösen Azini. Die kleinen Speicheldrüsen besitzen können von entzündlichen Prozessen und sowohl von ebenfalls gemischte seröse und muköse Azini in wech- primären als auch von metastatischen Tumoren befallen sein. Ihr Vorkommen kann die histologische Bewertung selndem Verhältnis zueinander. von Erkrankungen der Gl.parotis beeinträchtigen. Myoepithelien. Von besonderem Interesse sind die myoepithelialen Zellen. Sie sind ein normaler Bestandteil der großen und kleinen Speicheldrüsen und sollen Entwicklungsstörungen kontraktile Eigenschaften haben, die bei der Speichelsekretion assistieren. Ähnliche Zellen kommen auch in der Mamma, in den tracheobronchialen und Schweiß- Eine Agenesie, Aplasie, Hypoplasie und Atresie der drüsen vor. In den Speichelazini und Schaltstücken sind großen Ausführungsgänge ist extrem selten. Im Gegensie zahlreich, in den Ausführungsgängen der großen satz hierzu sind intraparotideale knotige Heterotopien Speicheldrüsen jedoch viel seltener. Mikroskopisch sind sehr häufig. [139] Aus ihnen können epitheliale Tumodie Myoepithelien dünn und spindelförmig, sie liegen ren hervorgehen. [186] Extranodale Heterotopien sind zwischen der Basalmembran und den Epithelzellen. selten und können in obere (im Bereich von Ohr, HyUltrastrukturell besitzen sie eine Anzahl zytoplasma- pophyse, Unterkiefer etc.) und untere (unterer Halsbetischer Fortsätze, die sich zwischen und über den Azi- reich, Schilddrüse) Heterotopien unterteilt werden. nuszellen und den Gangepithelien ausbreiten. Sie zeigen Akzessorische Ohrspeicheldrüsen, die SpeicheldrüsenMerkmale sowohl von glatter Muskulatur als auch von gewebe unabhängig von der Hauptdrüse enthalten und Epithel. [63] nahe dem D. parotideus liegen, finden sich bei 20% der Menschen.

Einführung

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

Obstruktive Läsionen Extravasations-Mukozele Epidemiologie, Lokalisation. Die Extravasations-Mukozele ist eine Schleimansammlung in einem nicht von Epithel ausgekleideten Hohlraum des Bindegewebes. Die meisten Patienten sind unter 30 Jahre alt, und die kleinen Speicheldrüsen sind am häufigsten betroffen. Es findet sich folgende prozentuale Verteilung: Unterlippe 65%, Gaumen 4%, Wangenschleimhaut 10% und (in den großen Speicheldrüsen) Gl.parotis 0,6%, Gl.submandibularis 1,2% und Gl.sublingualis 1,1%. Pathogenese, Morphologie. Eine traumatische Schädigung des Ganges, zumeist beim Kauen, führt zum Schleim­austritt. An der Lippe entsteht eine erhabene, oft blaue und kuppenförmige Schwellung der Mukosa mit einem Durchmesser von 2−10 mm. In der Gl.sublingualis ist sie i.Allg. größer und findet sich als so genannte Ranula am Mundboden. Mikroskopisch sieht man einen gut begrenzten schleimgefüllten Hohlraum, dem eine Epithelauskleidung fehlt (= Pseudozyste), der jedoch durch Granulationsgewebe und Makrophagen ausgekleidet wird (Abb. 5.1).

Chronische sklerosierende (atrophische) Sialadenitis der Gl. submandibularis (Küttner-Tumor). In den meisten, wenn nicht in allen Fällen, wird diese Krankheit sekundär durch Konkremente in den Ausführungsgängen der großen Speicheldrüsen, vor allem der Gl.submandibularis verursacht. Sie kann in jedem Alter vorkommen, das mittlere Alter beträgt 44 Jahre. Die Patienten haben Schmerzen und bemerken eine Schwellung der Drüse während des Essens. Mikroskopisch sieht man eine Azinusatrophie und ein verschieden stark ausgeprägtes chronisches entzündliches Infiltrat, das auch mit einer ausgeprägten lymphatischen Keimzentrumsbildung einhergehen kann. Das Endstadium der Destruktion der lobulären Architektur und Vernarbung ist eine sog. Speicheldrüsen-Zirrhose. [183]

Infektionen Bakterien, Pilze Eine Tuberkulose kann die Drüse selbst oder die intraparotidealen Lymphknoten betreffen und als Pseudotumor der Speicheldrüse imponieren.

Abb. 5.1  Extravasations-Mukozele (Reaktion auf Schleimaustritt): muzingefüllter Hohlraum, der von Granulationsgewebe und Makrophagen ausgekleidet wird

Die Histologie ist die gleiche wie für andere Lokalisationen beschrieben (siehe den Band über Lymphknotenerkrankungen). Andere granulomatöse Infektionen wie die Katzenkratzkrankheit, Pilzerkrankungen, Sarkoidose, Lepra, Syphilis,Tularämie, Bruzellose oder Toxoplasmose können ebenfalls in den Speicheldrüsen vorkommen.

Viren Die Speicheldrüsen sind im Rahmen verschiedener Viruserkrankungen betroffen. Dies gilt speziell für die Mumps und ebenso für die Zytomegalie, die die Speicheldrüsen als Teil einer Systeminfektion mit dem Zytomegalievirus entweder bei Neugeborenen oder bei immungeschwächten Erwachsenen, z. B. AIDS-Patienten, beteiligen kann. Die Diagnose stützt sich auf den Nachweis der vergrößerten Zellen mit charakteristischen Kerneinschlüssen. [245] Weitere Viren, die die Speicheldrüsen betreffen können, sind das Epstein-Barr-Virus (EBV), das CoxsackieVirus und das Influenza-Virus sowie das HIV-Virus. In den Speicheldrüsen von AIDS-Patienten sieht man insbesondere eine zystische lymphoide Hyperplasie.

Verschiedene entzündliche Erkrankungen Es gibt eine Vielzahl nichtinfektiöser entzündlicher Veränderungen wie die Sarkoidose, [242] die Rosai-DorfmanKrankheit, [81] die xanthogranulomatöse Sialadenitis, die Amyloidose [106] und die Kimura’sche Krankheit [28, 165]. Sie werden an dieser Stelle nicht näher erörtert.

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Silvana Di Palma et al.

 

Verschiedene nichtentzündliche Erkrankungen Nekrotisierende Sialometaplasie (Speicheldrüsen-Infarkt)

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Die nekrotisierende Sialometaplasie (Speicheldrüsen-Infarkt) ist ein gutartiger selbstheilender Prozess, der besonders die kleinen Drüsen des Gaumens betrifft. Einige Fälle treten nach chirurgischen Eingriffen (ungefähr ein bis acht Wochen postoperativ) oder nach relativ kleinen Traumen auf, wie z. B. bei schlecht sitzenden Zahnprothesen. Oftmals ist der Pathomechanismus jedoch unbekannt, obgleich der zugrunde liegende Prozess i.Allg. wahrscheinlich eine Ischämie ist. [183] Mikroskopisch findet man eine lobuläre Koagulationsnekrose der Azini (vor allem in den Frühstadien), eine Plattenepithelmetaplasie der Gänge, ein chronisches entzündliches Zellinfiltrat und eine pseudoepitheliomatöse Hyperplasie an der Oberfläche. [25] Die Veränderungen erinnern an ein Mukoepidermoid- oder Plattenepithelkarzinom, jedoch ist im Gegensatz zum Karzinom die lobuläre Architektur der betroffenen Drüse erhalten. Eine ähnliche Reaktion gibt es in den großen Speicheldrüsen nach einer Operation oder einer Strahlentherapie (Abb. 5.2). [18]

Sialadenose Die Sialadenose [183] ist ein nichtentzündlicher Prozess der Speicheldrüsen infolge einer metabolischen und sekretorischen Störung des Drüsenparenchyms, die von einer rezidivierenden schmerzlosen Schwellung beider Ohrspeicheldrüsen begleitet wird. Der Altersgipfel liegt im 5. und 6. Jahrzehnt. [183] Sie findet sich bei Mangelernährung, chronischem Alkoholismus, Bulimie sowie Leberzirrhose und wurde auch mit einigen Medikamenten, z. B. Antihypertensiva, in Verbindung gebracht. [63] Mikroskopisch kann man eine etwa zwei- bis dreifache Vergrößerung der serösen Azinuszellen und eine leichte Kompression des Gangsystems durch die geschwollenen Azini sehen.

Adenomatoide Hyperplasie der mukösen Speicheldrüsen Diese noduläre hyperplastische Läsion ist gewöhnlich asymptomatisch, sie wird oft bei einer routinemäßigen Gebissuntersuchung entdeckt. Die meisten Fälle betreffen den Gaumen, manchmal sind aber auch andere kleine Speicheldrüsen beteiligt. [26] Sie kann alle Alters-

Abb. 5.2  Nekrotisierende Sialometaplasie: Die meisten Gänge und Azini sind durch reifes, nichtverhornendes Plattenepithel ersetzt. Die Läppchenarchitektur der Drüse ist erhalten

klassen betreffen, obgleich die meisten Patienten zwischen 30 und 60 Jahre alt sind. Das männliche Geschlecht überwiegt geringgradig. Die Untersuchung ergibt eine noduläre Schleimhautschwellung mit einem Durchmesser bis zu 30 mm. Die Ätiologie ist unbekannt, möglicherweise stellen lokale Traumen durch Zahnprothesen oder Tabakrauchen relevante Faktoren dar. Das histologische Hauptmerkmal der adenomatoiden Hyperplasie ist das Vorkommen hypertrophischer und hyperplastischer Drüsenläppchen der kleinen Speicheldrüsen. Gewöhnlich sieht man keine Entzündung, Fibrose oder zytologische Anomalien.

Strahlenveränderungen Die Speicheldrüsen sind sehr empfindlich gegenüber Bestrahlung, und die Xerostomie ist eine häufige Komplikation. Mikroskopisch manifestiert sich ein akuter Strahlenschaden der Speicheldrüsen als Schwellung, Vakuolisierung und Nekrose der Azinuszellen. Eine initiale akute entzündliche Reaktion wird später von einer chronischen sklerosierenden Sialadenitis gefolgt, die durch Azinusverlust, fokale Plattenepithelmetaplasie und Fibrose gekennzeichnet ist. Wenn alle Speicheldrüsen beteiligt sind, resultiert eine zunehmende Verminderung der Speichelsekretion und diese wird irreversibel.

Gewebeveränderungen nach Feinnadelaspiration (FNA) Die FNA ist eine wichtige Technik zur bioptischen Untersuchung von Speicheldrüsenerkrankungen, ins-

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

besondere von Tumoren. Die FNA kann jedoch auch selbst Ursache von histologischen Veränderungen sein, die sogar einen malignen Tumor vortäuschen können. Die Veränderungen lassen sich als Gewebsschaden mit Reparation, Infarktbildung und reaktive pseudomaligne Läsion klassifizieren. [29] Einige dieser Veränderungen können bei jedem beliebigen Tumor [136] einschließlich dem pleomorphen Adenom vorkommen, sie sind aber am häufigsten beim Warthin-Tumor, wo ein Totalinfarkt auftreten und sich eine Plattenepithelmetaplasie entwickeln kann [56]. Mögliche Ursachen sind die Traumatisierung durch die Nadel und eine gesteigerte Empfindlichkeit der onkozytären Zellen gegenüber einer Hypoxie. [29]

Onkozytäre Läsionen Von einer onkozytären Umwandlung spricht man, wenn die Zellen infolge einer erhöhten Zahl von Mitochondrien ein intensiv eosinophiles granuläres Zytoplasma entwickeln. [191]

Abb. 5.3  Fokale Onkozytose der Gl.parotis: Einige Gänge und Azinuszellen zeigen zytoplasmatische onkozytäre Veränderungen

Multifokale noduläre onkozytäre Hyperplasie (MNOH)

Diese seltene Veränderung besteht aus Knötchen wechselnder Größe, die aus onkozytären Zellen, häufig mit einem relativ hellen Zytoplasma, bestehen. Die KnötFokale und diffuse Onkozytose chen scheinen normale Azini zu umschließen, was den falschen Eindruck einer Invasion vermittelt, jedoch Herde einer onkozytären Metaplasie – gewöhnlich der zeigen die Azini keine Stromareaktion oder sonstige reGänge, gelegentlich aber auch der Azini – finden sich aktive Veränderungen. Die MNOH kann als ein hellzelmit steigendem Alter in zunehmender Häufigkeit (Abb. liger Tumor mit Satellitenabsiedlungen fehlinterpretiert 5.3). Im Gegensatz hierzu ist eine diffuse Onkozytose werden, wenn ein Knötchen erheblich größer ist als der Gl.parotis extrem selten. die anderen. Die MNOH kann auch doppelseitig und in Mikroskopisch finden sich eine onkozytäre Metapla- Kombination mit einem pleomorphen Adenom auftreten, sie der Gänge und Azini, die praktisch die ganze Drüse das selbst onkozytäre Veränderungen zeigt. [21, 168] beteiligt. Wie bei den meisten anderen onkozytären Läsionen umfasst die diffuse Onkozytose zwei Zelltypen: helle und dunkle Zellen. Die ersteren sind groß, Zysten rund oder polygonal und haben ein feingranuläres rosafarbenes Zytoplasma mit einem einzelnen bläschenförmigen Kern. Die dunklen Zellen sind gewöhnlich Nichtneoplastische Zysten und Pseudozysten stellen spärlicher und weisen ein tief eosinophiles kompaktes 6% aller Läsionen der Speicheldrüsen im Hamburger Zytoplasma sowie dichte hyperchromatische Kerne Speicheldrüsentumor-Register. [183] Sie können klassifiziert werden als: auf. 1. polyzystische dysontogenetische Erkrankung 2. erworbene Zysten, ausgekleidet von Epithel (z. B. lymphoepitheliale zystische Läsionen, Gangzysten) Duktale Onkozytose 3. Pseudozysten ohne Epithelauskleidung (siehe Extravasations-Mukozele) Eine onkozytäre Metaplasie der Gänge geht oft mit einer 4. zystische Veränderungen in Tumoren, (z. B. beim zystischen Dilatation (die auch als onkozyäres papilläres Warthin-Tumor, bei Varianten des mukoepiderZystadenom bezeichnet wird) hauptsächlich der kleimoiden und Azinuszellkarzinoms, bei Lymphomen nen Speicheldrüsen, vor allem des Kehlkopfs, und nur und selten beim pleomorphen Adenom) gelegentlich der Gl.parotis einher (siehe Abschnitt zum 5. verschiedene sonstige Zysten. Zystadenom). Die Läsionen sind häufig multifokal und gewöhnlich klein, können aber 30 mm im Durchmesser Am häufigsten sind die Extravasations-Mukozelen (80%), Zysten des Parotisausführungsganges (11%), erreichen.

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lymphoepitheliale zystische Läsionen (7%), dysontogenetische Zysten und die kongenitale Sialektasie (zusammen 2%).

Polyzystische dysontogenetische Speicheldrüsenerkrankung

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Diese sehr seltene Veränderung erinnert an zystische Anomalien anderer Organe, z. B. der Niere, Leber und des Pankreas, obgleich eine Assoziation nicht beschrieben wurde. [63, 183, 188] Familiäres Vorkommen [219] ist bekannt, in fast allen Fällen handelt es sich um Frauen. Die meisten Patienten werden im Kindesalter diagnostiziert. Die Läsion betrifft die Gl.parotis, gewöhnlich. Mikroskopisch bewahren die Drüsen ihre Läppchenarchitektur, und einige Läppchen sind schwerer betroffen als andere. Die Zysten variieren in der Größe bis zu einigen Millimeter, ihre Form ist oft unregelmäßig, und sie stehen untereinander in Verbindung. Das auskleidende Epithel ist flach, kubisch oder niedrig-zylindrisch, manchmal mit einem apokrin-ähnlichen Aussehen. Das Lumen enthält Sekret mit sphärischen Mikrolithen. Reste von Speicheldrüsenazini finden sich zwischen den Zysten, und oft treten breite fibröse Interlobularsepten hervor.

Extravasations-Mukozelen und Retentionszysten Eine Mukozele ist als ein Schleimsee mit zystischer Hohlraumbildung definiert. Man kennt zwei Typen; ihre Ursachen sind traumabedingter Schleimaustritt und Retention. Die Mukozele durch Schleimaustritt wurde im entsprechenden Abschnitt beschrieben. Retentionszysten kommen in jedem Lebensalter vor und zeigen eine Schleimansammlung innerhalb einer von Epithel ausgekleideten Zyste, wahrscheinlich einem dilatierten Ausführungsgang.

Einfache Speichelgangzysten Speichelgangzysten sind erworben und Folge der Erweiterung eines Ausführungsganges nach Obstruktion, manchmal infolge eines Tumors. [63] Sie können in jedem Lebensalter auftreten, obgleich es sich gewöhnlich um Patienten im Alter jenseits des 30. Lebensjahres handelt. Die meisten (85%) entstehen in der Gl.parotis, treten einseitig auf und sind schmerzlos. Sie sind gut umschrieben, einkammerig und bis zu 10 cm im Durch-

 

messer groß (gewöhnlich 1−3 cm). Sie enthalten eine wässrige bis visköse braune Flüssigkeit, die gelegentlich Schleim enthält. Mikroskopisch besteht die Wand aus dichtem fibrösem Gewebe, ist 1−3 mm dick und zeigt häufig eine geringe bis mäßige chronische Entzündung, allerdings nicht das dichte lymphoide Infiltrat einer lymphoepithelialen Zyste. Das Epithel entspricht geschichtetem Plattenepithel oder einer einzelnen Lage kubischer oder zylindrischer Zellen mit gelegentlichen Becherzellen und Onkozyten.

Lymphoepitheliale zystische Läsionen Einzelne oder multiple von Epithel ausgekleidete Zysten, die von lymphatischem Gewebe einschließlich Keimzentren umgeben werden, kennzeichnen sieben verschiedene Typen von Speicheldrüsenläsionen: (1) die benigne lymphoepitheliale Zyste, (2) die zystische lymphatische Hyperplasie bei AIDS, (3) Zusatzbefunde beim Warthin-Tumor, (4) das LESA (5) das MALT-Lymphom, (6) das zystenbildende low-grade-Mukoepidermoid-Karzinom mit schwerer lymphozytärer Reaktion sowie (7) zystische Metastasen in intraparotidealen Lymphknoten. Siehe hierzu auch den Abschnitt über lymphozytäre Infiltrate.

Benigne lymphoepitheliale Zyste Pathogenese, Epidemiologie. Benigne lymphoepitheliale Zysten sollen entweder aus intraparotidealen Lymphknoten [61] oder aus branchiogenen Resten [11] hervorgehen. Zum Sjögren-Syndrom besteht keine klinische Assoziation, und sie wurden lange vor der AIDS-Epidemie beschrieben. Das männliche Geschlecht überwiegt geringgradig (1,6:1 bei Zivilpersonen in der AFIP-  Serie). Das mittlere Alter bei Krankheitsbeginn beträgt 46 Jahre, (acht bis 79 Jahre). [121] Morphologie. Die Zysten sind gewöhnlich solitär, können aber auch doppelseitig vorkommen. Der Durchmesser beträgt im Durchschnitt 2,5 cm, kann aber auch 7 cm erreichen. Mikroskopisch wird die Zyste durch Plattenepithel, respiratorisches Epithel, kubisches oder zylindrisches Epithel oder eine Kombination dieser Zelltypen ausgekleidet, auch Becherzellen können in geringer Zahl vorkommen (Abb. 5.4). Die Epithelauskleidung der Zyste wird außen von reichlich lymphatischem Gewebe mit kleinen Lymphozyten, Plasmazellen und Keimzentren umgeben. Lymphoepitheliale Läsionen gehören nicht zum Erscheinungsbild.

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

nische Zeichen einer HIV-Krankheit sein kann, so dass ihre histologische Identifikation für den Patienten die Diagnose AIDS bedeutet. Das lymphatische Infiltrat ist polyklonal und schreitet i.Allg. nicht zu einem Lymphom fort, obgleich bei Patienten mit einer HIV-Krankheit das Risiko zur Entwicklung aggressiver B-Zell-Lymphome besteht, am häufigsten des Burkitt-Typs und des diffusen großzelligen Lymphoms. [115] Ausnahmsweise erinnert das Infiltrat bei Kindern mit AIDS eng an ein MALTLymphom und erweist sich als monoklonal.

Abb. 5.4  Einfache benigne lymphoepitheliale Zyste: Der Hohlraum wird durch Zylinder- und kubische Zellen mit eingestreuten Becherzellen ausgekleidet. Das umgebende Gewebe enthält kleine Lymphozyten und Makrophagen. Außen anschließend Kapsel und subkapsulärer Raum, die an einen Lymphknoten erinnern

Verlauf. Rezidive benigner lymphoepithelialer Zysten nach der chirurgischen Exzision sind nicht bekannt.

Zystische lymphatische Hyperplasie bei AIDS

Sklerosierende polyzystische Sialadenopathie (sklerosierende polyzystische Adenose) Definition, Epidemiologie. Hierbei handelt es sich um eine benigne pseudoneoplastische Veränderung der großen Speicheldrüsen, [12, 91, 212] die als Analogon der fibrozystischen Mamma-Erkrankung gilt [59]. Sie betrifft hauptsächlich Frauen mit einem mittleren Alter von 28 Jahren (Altersspanne: zwölf bis 63 Jahre). Bei den meisten Fällen kommt es zu einer langsamen Größenzunahme der Gl.parotis (in einem einzigen Fall auch der Gl.submandibularis).

Morphologie. Makroskopisch ist die Drüse weithin ersetzt durch zahlreiche kleine, feste, gummiartige Knötchen. Mikroskopisch findet sich eine gut begrenzte nicht Morphologie. Eine noduläre oder diffuse Vergrößerung gekapselte Gewebsvermehrung, die aus lobulär angeinsbesondere der Gl.parotides wird oft bei HIV-positiven ordneten proliferierenden Gängen und Azini sowie zystiPatienten beobachtet und ist gewöhnlich doppelseitig. schen Gängen besteht. Die mikroskopische Untersuchung zeigt ein dichtes Letztere enthalten ein zähes Sekret und gelegentlich lymphatisches Infiltrat einschließlich einer follikulären Ansammlungen von Schaumzellen (Makrophagen). Hyperplasie, teilweise mit Auflösung der Keimzentren Oft besteht eine intraluminale Epithelproliferation, geund verschmälerten Mantelzonen. Man findet ein aus- legentlich mit einem kribriformen Muster, das kleine gedehntes Netzwerk aus dendritischen Retikulumzel- Tröpfchen von Basalmembran-Material enthalten kann. len mit Hinweisen auf eine aktive HIV-Replikation. Po- Die Auskleidung umfasst apokrine, muköse und platten­ lypklonale Plasmazellen sind oft zahlreich vorhanden. epitheliale Zellen sowie ballonierte talgdrüsenähnliche Das Drüsenparenchym ist atrophisch, und es finden Zellen; echte Becherzellen werden nicht beobachtet. sich multiple zystische Hohlräume, die mit mukoider Einige Zellen enthalten prominente große intensiv eooder gelantinöser Flüssigkeit angefüllt sind. Die Zysten sinophil gefärbte wechselnd große Zytoplasmagranula, entsprechen erweiterten Gängen, und ihre Auskleidung die schlecht entwickelte Zymogengranula darstellen zeigt manchmal eine Plattenepithelmetaplasie. Die Zys- (Abb. 5.5). Gelegentlich besteht eine Kernpolymorphie, ten werden von lymphatischen Zellen mit einem vari- die sogar eine Dysplasie nahe legen kann, [212] jedoch ablen Anteil von B-Zellen der Marginalzone infiltriert, fehlt eine nennenswerte Mitoseaktivität. Um die dukund mit der Zeit werden lymphoepitheliale Läsionen talen und azinären Strukturen herum finden sich absichtbar. geflachte Myoepithelien sowie eine periduktale Sklerose und intensive Hyalinose des Bindegewebes. Manchmal Differenzialdiagnose. Es gibt eine beträchtliche mor- wird ein fleckförmiges lymphozytäres Infiltrat beobphologische Überlappung mit LESA, [61, 99] aber nur achtet. eine Minderheit der Patienten entwickelt die klinischen Symptome eines Sjögren-Syndroms [113]. Ein wichtiger Verlauf. Maligne Fälle wurden nicht beschrieben, jedoch Punkt für die Praxis ist, dass diese Läsion das erste kli- kommt es in etwa einem Drittel der Fälle zu Rezidiven.

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Epidemiologie. Das pleomorphe Adenom (PA) ist der häufigste Speicheldrüsentumor. Es tritt vor allem bei jungen Frauen und Frauen im mittleren Lebensalter auf, kann aber bei jedem Geschlecht und in jedem Alter vorkommen.

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Abb. 5.5  Sklerosierende polyzystische Adenose: zystische Gänge wechselnder Größe mit einer Stromafibrose, die an eine fibrozystische Erkrankung und sklerosierende Adenose der Mamma erinnern. Außerdem Proliferation der Gänge und Azini mit lobulärem Muster

Lokalisation. Bis zu 80% betreffen den oberflächlichen Lappen der Gl.parotis und bieten in typischer Weise das Bild einer schmerzlosen Schwellung. Wenn der tiefe Lappen betroffen ist, manifestiert sich die Krankheit oft als ein intraoraler parapharyngealer Tumor. Ungefähr 5% der PA entwickeln sich in der Gl.submandibularis, 0,1% in der Gl.sublingualis und ca. 10% in den kleinen Speicheldrüsen. [31, 240] Ähnliche Tumoren entstehen in Lokalisationen außerhalb der Speicheldrüsen einschließlich der Bronchien, des Ohrs, der Tränendrüse, Mamma und Haut.

Morphologie. Makroskopisch handelt es sich bei den PA gewöhnlich um gut umschriebene Tumoren von 2−4 cm Durchmesser. Die Schnittfläche ist gewöhnlich weiß und lässt graue glänzende Areale erkennen. Mikroskopisch wird das PA in der WHO-KlassifikaSonstige Zysten tion von 1991 wie folgt definiert: „ein Tumor (der Speicheldrüsen) mit wechselnder Kapselbildung, mikrosSonstige Speicheldrüsenzysten umfassen Dermoidzysten kopisch gekennzeichnet eher durch eine Pleomorphie [151] sowie eine Vielzahl epithelialer und nichtepitheli- der Architektur als durch eine zelluläre Pleomorphie“. aler Zysten einschließlich parasitärer Zysten und Gas- [182] zysten bei Glasbläsern [173]. Das Keratokystom ist ein Die Muster variieren von Fall zu Fall und oft auch im seltener, kürzlich beschriebener benigner Parotistumor, einzelnen Tumor von einem Bezirk zum anderen. Alle der durch mehrkammerige horngefüllte Räume charak- beinhalten in wechselndem Maße duktale Epithelzellen, terisiert ist, die von geschichtetem Plattenepithel ohne Basalzellen und myoepitheliale, die sowohl in hyalines Atypien ausgekleidet werden. als auch chondromyxoides Stroma eingebettet sind. Man hat versucht, das PA auf der Grundlage der Proportionen von Zelltypen und Stroma zu subklassifizieren. [187] Infolge der Variationsbreite jedes Tumors ist Benigne Tumoren dies jedoch schwierig und wahrscheinlich ohne prognostische Aussage. Es gibt verschiedene Klassifikationen. Die WHO-KlasDie Gänge werden von flachen kubischen oder zysifikation [182] (Tabelle 5.1) ist praxisorientiert [192]. lindrischen Epithelien ausgekleidet, die nur geringe Sie wurde 2005 geringfügig revidiert. [9a]

Pleomorphes Adenom ICD-O: 8940/0

Es ist allgemein akzeptiert, dass es ein Spektrum benigner Speicheldrüsenadenome gibt, in dessen Mittelpunkt das pleomorphe Adenom steht. Das benigne Myoepitheliom, das fast ganz aus myoepithelialen Zellen besteht, markiert ein Ende des Spektrums, das Basalzellenadenom und das kanalikuläre Adenom das andere. [194, 250, 251] Die besondere Morphologie jedes individuellen Tumors spiegelt sich in den unterschiedlichen Proportionen der verschiedenen Zellkomponenten wider (Abb. 5.6).

Abb. 5.6  Spektrum des pleomorphen Adenoms (mit Genehmigung von Zarbo et al. [250])

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

Tabelle 5.1  Revidierte histologische WHO-Klassifikation der Speicheldrüsentumoren [182] Adenom

Pleomorphes Adenom Myoepitheliom (myoepitheliales Adenom) Basalzellenadenom Warthin-Tumor (Adenolymphom) Onkozytom (onkozytäres Adenom) Kanalikuläres Adenom Talgdrüsenadenom

Duktales Papillom

Invertiertes duktales Papillom Intraduktales Papillom Sialadenoma papilliferum

Zystadenom

Papilläres Zystadenom Muzinöses Zystadenom

Karzinome

Azinuszell-Karzinom Mukoepidermoid-Karzinom Adenoid-zystisches Karzinom Polymorphes low-grade-Adenokarzinom (terminales-Gang-Adenokarzinom) Epithelial-myoepitheliales Karzinom Basalzellen-Adenokarzinom Talgdrüsenkarzinom Papilläres Zystadenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom Onkozytäres Karzinom Speichelgangkarzinom Adenokarzinom (NOS = Not Otherwise Specified) Malignes Myoepitheliom (myoepitheliales Karzinom) Karzinom aus einem pleomorphen Adenom Plattenepithelkarzinom Kleinzelliges Karzinom Undifferenziertes Karzinom Sonstige Karzinome

Nichtepitheliale Tumoren Maligne Lymphome Sekundäre Tumoren Unklassifizierbare Tumoren In der Klassifikation nicht berücksichtigte, aber seit 1991 beschriebene oder besser charakterisierte Entitäten [9a]

Sialoblastom Hyalinisierendes hellzelliges Karzinom Kribriformes Adenokarzinom der Zunge Endodermaler Sinustumor der Speicheldrüsen

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Abb. 5.7  Pleomorphes Adenom: myoepitheliale Zellen mit epitheloider Zytomorphologie. Diese Zellen können auch spindelförmig, plasmozytoid (hyalin) erscheinen oder eine helles (klares) Zytoplasma aufweisen. Beachte einen kleinen Gang und eine herdförmige Plattenepithelmetaplasie. Verhornendes Plattenepithel findet sich in bis zu einem Viertel der pleomorphen Adenome

Abb. 5.8  Pleomorphes Adenom mit Plattenepithel und fokaler muzinöser Metaplasie, die an ein Mukoepidermoid-Karzinom erinnern

oder keine Atypien aufweisen. Sie imponieren gewöhnlich als kleine Tubuli, können aber auch zystisch dilatiert und einem kribriformen Muster angeordnet sein, so dass sie an ein adenoid-zystisches Karzinom erinnern. Mitosen sind jedoch selten, und der Proliferationsindex ist niedrig. Eine Plattenepithelmetaplasie mit oder ohne Verhornung findet sich bei bis zu 25% der PA. [68] Wenn sie mit einer muzinösen Metaplasie assoziiert ist, kann sie an ein mukoepidermoides Karzinom erinnern. Die myoepithelialen Zellen sind in Verbänden, kleineren Inseln und Trabekeln angeordnet und umgeben auch von Epithel ausgekleidete Spalträume. Wie beim benignen Myoepitheliom können die myoepithelialen Tumorzellen verschiedene Formen annehmen: epitheloid, spindelzellig, plasmozytoid, klarzellig und onkozytär, daneben Übergangsformen mit Eigenschaften von einem oder mehreren dieser Zelltypen (Abb. 5.9). Der Stromagehalt variiert. Es besteht entweder aus dichtem eosinophilem hyalinem Material oder aus chondromyxoidem Gewebe. Das Erstere besteht aus Basalmembranmaterial, das sich mit der PAS-Diastase-Reaktion und für Kollagen-Typ IV anfärbt; das chondromyxoide Material erinnert nur selten an echten Knorpel und ist Alzianblau-positiv (Abb. 5.10). Bei lange Zeit bestehenden Tumoren können Verkalkungen und eine Knochenbildung auftreten. Gelegentlich sieht man kollagene Kügelchen und Kristalloide, besonders in Tumoren mit reichlich Myoepithelzellen vom plasmozytoiden Typ (Abb. 5.11). [208] Kernatypien sind selten, können jedoch in Tumoren mit onkozytärem Aussehen der epithelialen oder myoepithelialen Zellen vorkommen. [68] Gelegentlich finden sich vergrößerte und bizarre myoepitheliale Zellkerne, die in gewisser

Weise Altersveränderungen in Neurinomen entsprechen. Mitosen sind generell spärlich, können jedoch im Rahmen reparativer Vorgänge nach Feinnadelpunktion auftreten. Tumoren mit diesen atypischen Merkmalen sollten gründlich histologisch untersucht werden, um ein echtes intrakapsuläres Karzinom auszuschließen. Als Folge chirurgischer Manipulation, einer Feinnadelpunktion oder eines anderen Traumas können fokale Nekrosen oder Blutungen vorkommen. Tumorzellen in Lymphgefäßen („Gefäßinvasion“) kommen gelegentlich in gutartigen PA vor, jedoch zeigt dieser Befund nicht notwendigerweise Malignität an (Abb. 5.12), [4] weil in keinem der mitgeteilten Fälle Metastasen beschrieben wurden. PA werden oft ganz oder teilweise von einer wechselnd dicken fibrösen Kapsel umgeben, die bei Tumoren der kleineren Speicheldrüsen fehlen kann. Tumorgewebe kann sich in die Kapsel oder in Form von mikroskopischen Pseudopodien oder Satellitenknötchen sogar durch sie hindurch ausbreiten. Sie können die Ursache späterer Rezidive nach Operation darstellen, [105] und ihr Vorkommen muss im histopathologischen Befundbericht erwähnt werden. Spezialfärbungen und immunhistochemische Untersuchungen sind in den meisten Fällen für die Diagnose nicht notwendig; sie können jedoch angewandt werden, um die verschiedenen Zelltypen und auch frühe maligne Veränderungen zu identifizieren. Differenzialdiagnose. Mukoepidermoides Karzinom und intrakapsuläres Karzinom. Verlauf, Prognose. Nach inkompletter chirurgischer Excision kann ein Rezidiv auftreten, das gewöhnlich aus

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

Abb. 5.9  Pleomorphes Adenom: myoepitheliale Zellen mit epitheloidem und plasmozytoidem Erscheinungsbild

Abb. 5.10  Pleomorphes Adenom: chondromyxoides Stroma mit isolierten und kleinen Aggregaten myoepithelialer Zellen

Abb. 5.11  Kollagene Kügelchen finden sich in einigen benignen Myoepitheliomen und myoepithelreichen pleomorphen Adenomen

Abb. 5.12  Eine vaskuläre „Invasion“ ist ein seltener Befund in einem gutartigen pleomorphen Adenom, bedingt durch eine Verlagerung neoplastischer Zellen in Gefäßspalten. Der Befund ist kein Zeichen von Malignität

multiplen Knötchen besteht, die vollkommen voneinander getrennt sind. Beim ersten Rezidiv liegen die Knötchen meist innerhalb des Speicheldrüsengewebes, bei späteren Rezidiven jedoch im Weichteilgewebe des Tumorbettes (Abb. 5.13). Histologisch zeigen die Knötchen ähnliche Merkmale wie das gewöhnliche PA, insbesondere fehlt ihnen jegliche Zellatypie. Dennoch können konfluierende Knötchen eines rezidivierenden PA zum Tode des Patienten führen. Wie später dargestellt werden wird, können rezidivierende PA selten Fernmetastasen bilden. Zusätzlich neigen sie zu einer malignen Umwandlung. Abb. 5.13  Rezidivierendes pleomorphes Adenom: multiple und oft gut voneinander getrennte Tumorknötchen von wechselnder Größe im periparotidealen Weichteilgewebe

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Speicheldrüsenanlage-Tumor („Kongenitales pleomorphes Adenom“) ICD-O: 8940/0

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Klinik. Die meisten Fälle stellen sich als eine gut umschriebene Gewebsvermehrung dar, die gewöhnlich 1−5 cm im Durchmesser misst und sowohl in den großen als auch in den kleinen Speicheldrüsen vorkommt.

Dies ist eine seltene, wahrscheinlich hamartomatöse Läsion im Nasopharynx von Neugeborenen. [46] Obgleich sie in Folge ihrer Lokalisation potenziell tödlich ist, ist die Prognose nach der Operation gut. Die Läsion wurde nicht in die WHO-Klassifikation von 1991 aufgenommen. [182] Mikroskopisch findet man ein biphasisches Muster von Plattenepithelnestern und peripheren gangähnlichen Strukturen, die mit soliden, vorwiegend mesenchymalen Knötchen möglicherweise myoepithelialer Herkunft verschmelzen. Gelegentlich kommt es zu Nekrosen und Zystenbildungen. [146]

Morphologie. Mikroskopisch sieht man verschiedene typische Erscheinungsbilder, die die verschiedenen Formen widerspiegeln, die myoepitheliale Zellen annehmen können. Solide, myxoide und retikuläre Wachstumsmuster kommen vor, und die dabei gefundenen Zellformen können spindelzellig, plasmozytoid (hyalin) und hellzellig, epitheloid oder onkozytär sein. Viele Tumoren zeigen mehr als ein Wachstumsmuster bzw. mehr als einen Zelltyp, aber Myoepitheliome der kleinen Speicheldrüsen bestehen häufiger aus plasmozytoiden Zellen und diejenigen der Gl.parotis aus Spindelzellen. [200] Obgleich die meisten Autoren darin übereinstimmen, dass die plasmozytoiden Zellen myoepithelialer Herkunft sind, wurde kürzlich die Meinung geäußert, Benignes Myoepitheliom dass sie aus luminalen und nicht aus Myoepithelien hervorgehen [167] und als plasmozytoide Adenome klassifiICD-O: 8982/0 ziert werden sollen [167]. Die hellzellige Variante kann Definition, Histogenese. Das benigne Myoepitheliom sowohl in großen als auch in kleinen Speicheldrüsen wurde zuerst 1943 beschrieben [190] und 1991 in die vorkommen, [193] sie ist jedoch relativ selten [44]. revidierte WHO-Klassifikation aufgenommen [182]. Abweichend von ihrem malignen Gegenstück [53] Es ist als ein Tumor definiert, der vollständig oder fast (siehe unten) wachsen die benignen Myoepitheliome gevollständig aus myoepithelialen Zellen besteht (Tabelle wöhnlich nicht invasiv und zeigen keine Nekrosen, keine 5.2). Ob er tatsächlich eine besondere biologische En- zytologische Pleomorphie und nicht mehr als einzelne tität darstellt, wird diskutiert; aber die meisten Autoren Mitosen. Das Stroma ist spärlich, fibrös oder myxoid, nehmen an, dass der Tumor nur ein Ende des Spektrums und es kann gelegentlich chondroides Material oder reife darstellt, das auch die pleomorphen Adenome und we- Fettzellen enthalten. [215] Extrazelluläre kollagene Krisnigstens einige Basalzellenadenome umfasst. talloide kommen bei etwa 10−20% der plasmozytoiden Nichtsdestoweniger zeigt das Myoepitheliom beson- Myoepitheliome (manchmal auch in myoepithelreichen dere histologische Merkmale, die spezifische Probleme PA) vor. Diese Strukturen messen ungefähr 50−100 µm für die Identifikation und Differenzialdiagnose aufwer- im Durchmesser und bestehen aus radiär angeordneten fen, und auf dieser Grundlage kann der Tumor als eine nadelförmigen Fasern der Kollagentypen I und III, die separate diagnostische Kategorie anerkannt werden. sich in der van Gieson-Färbung rot darstellen. [208] [199, 200] Spärliche kleine Gänge können in sonst typischen Myoepitheliomen vorkommen (gewöhnlich weniger als 10% des Tumorgewebes) (Abb. 5.14). [44] Tabelle 5.2  Speicheldrüsentumoren mit Beteiligung myoepithelialer Zellen (nach der WHO-Klassifikation ) [182] Benigne

Pleomorphes Adenom Myoepitheliom Basalzellenadenom (einige Fälle)

Maligne

Adenoid-zystisches Karzinom Polymorphes low-grade-Adenokarzinom Epithelial-myoepitheliales Karzinom Malignes Myoepitheliom (myoepitheliales Karzinom) Karzinom aus einem pleomorphen Adenom

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

fokale Verdichtungen in den Myofilamenten meist nicht gefunden werden [44]. Therapie, Prognose. Das Verhalten des Myoepithelioms ähnelt demjenigen des pleomorphen Adenoms, und eine vollständige Exstirpation sollte eine kurative Maßnahme darstellen. Weder das Wachstumsmuster noch der Zelltyp scheinen prognostische Bedeutung zu haben. Die maligne Umwandlung eines benignen Tumors wurde beschrieben, [2] über die Häufigkeit dieser Fälle gibt es allerdings keine ausreichenden Informationen. Man kann jedoch davon ausgehen, dass sie sich wahrscheinlich von derjenigen des pleomorphen Adenoms nicht wesentlich unterscheidet. Abb. 5.14  Benignes Myoepitheliom, aufgebaut aus plasmozytoiden (hyalinen) und epitheloiden Zellen mit Bezirken von myxoidem Stroma. Die plasmozytoiden Zellen haben exzentrische Kerne und ein dichtes eosinophiles Zytoplasma

Immunhistochemisch exprimieren nahezu alle Tumoren Protein S-100 sowie einige Zytokeratine, speziell den Subtyp 14. Alpha-glattes Muskelaktin wird in einem bestimmten Umfang in den meisten spindelzelligen Myo­ epitheliomen positiv gefunden, es findet sich jedoch nur gelegentlich beim plasmozytoiden Typ. [200] Die Färbung für Calponin, für die Schwerkette des glatten Muskelmyosins (SMMHC) und CD10 ist in myoepithe­ lialen Zellen inkonstant positiv. In den meisten Myo­ epitheliomen ist der nukleäre Transskriptionsfaktor p63 positiv. [177] Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben ferner gezeigt, dass sowohl eine epitheliale als auch eine glatte Muskeldifferenzierung vorkommt, [181] obgleich

Abb. 5.15  Basalzellenadenom: Der Tumor besteht aus Nestern, Inseln und Trabekeln von Basalzellen ohne zytologische Anomalien. Ferner ist eine duktale Differenzierung zu erkennen

Basalzellenadenom ICD-O: 8147/0

Klassifikation, Morphologie. Die meisten früher als monomorphe Adenome beschriebenen Tumoren werden nun als Basalzellenadenom (BCA) bezeichnet. Die WHO-Klassifikation [182] unterscheidet vier histopathologische Subtypen: solide, tubulär, trabekulär und membranös, es ist jedoch wahrscheinlich, dass es nur zwei Subtypen gibt: [17] membranös und nichtmembranös (Abb. 5.15 und Abb. 5.16). Nichtmembranöse BCA sind bei beiden Geschlechtern gleich häufig und entstehen meist in den großen Speicheldrüsen. Sie verkörpern wahrscheinlich einen Teil des Spektrums von Myoepitheliom und pleomorphem Adenom. [73, 251] Die Tumoren sind ovoide, gut begrenzte Raumforderungen, in denen Inseln, Nester und Trabekel basaloider Zellen liegen, die jeweils von einer

Abb. 5.16  Membranöses Basalzellenadenom: multiple Epithelinseln, umgeben von großen Mengen basalmembranähnlichen Materials. Das Letztere findet sich auch im Zytoplasma einiger der kleinen dunklen hyperchromatischen Basalzellen. Geringe Zellpolymorphie

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scharf begrenzten, dünnen PAS-positiven Basalmembran umgeben sind. Die Tumorzellen können zwei Formen annehmen: klein mit spärlichem Zytoplasma und rundem dunklem Kern und größere Zellen mit amphophilem oder eosinophilem Zytoplasma und einem ovoiden, blassem angefärbtem Kern. Diese beiden Zellformen sind miteinander vermischt, aber die kleineren Zellen finden sich eher in der Peripherie der Nester und Trabekel, wodurch ein palisadenförmiges Bild entsteht. Eine duktale Differenzierung kann vorkommen oder auch fehlen, aber sie lässt sich durch die immunhistochemische EMA-Reaktion sichtbar machen. Man findet eine nur geringe Pleomorphie und selten Mitosen. Das Stroma variiert nach Menge und Zellgehalt, Protein S-100-positive Spindelzellen können jedoch zahlreich sein. Diese Zellen finden sich auch in den Epithelinseln, die stark mit Zytokeratinen reagieren. [232] Das membranöse BCA (Basalzelladenom vom dermalen Typ) findet sich vorwiegend bei Männern und kann multizentrisch auftreten. Die meisten Tumoren entstehen in den großen Speicheldrüsen einschließlich der intraparotidealen Lymphknoten. [138] Mikroskopisch sind sie nicht gekapselt und multinodulär, oftmals mit mosaikartig zusammenpassenden Tumorinseln. Ihr charakteristischstes Merkmal ist die Ablagerung großer Mengen von leuchtend eosinophilem und PAS-positivem hyalinem Basalmembran-Material. Dieser umgibt die Epithelinseln und Blutgefäße und findet sich auch innerhalb der Inseln als kleine Tröpfchen. Die Pleomorphie und Mitosezahl ist gering. In ungefähr 40% der Fälle ist das Basalzelladenom mit synchronen und oft multiplen Hautanhangstumoren der Schweißdrüsen oder Haarfollikel, gewöhnlich Zylindromen oder ekkrinen Spiradenomen, assoziiert. Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose aller BCA-Typen ist das adenoid-zystische Karzinom. Hinweise auf ein Basalzellenadenom sind das Fehlen einer Invasion oder einer zytologischen Pleomorphie, eine niedrige Mitosezahl und Proliferationsaktivität sowie wirbelförmig angeordnete epitheliale Knötchen. Die Protein S-100-positive Reaktion der spindelförmigen Stromazellen kann ebenfalls zur Differenzialdiagnose beitragen, weil sie bei adenoid-zystischem Karzinom fehlt. [73] Das BCA erinnert stark an ein Basalzellen-Adenokarzinom, dem eine zytologische Pleomorphie und Mitosen fehlen können. Die Diagnose hängt dann grundsätzlich vom Vorkommen eines eindeutig invasiven Wachstums ab. Verlauf, Prognose. Die Rezidivrate für das nichtmembranöse BCA ist extrem niedrig (0 unter 102 Patienten einer Serie), [17] und die lokale Exstirpation mit freien Rändern reicht therapeutisch aus. Die Rate einer malignen Umwandlung in einem Basalzellen-Adenokarzinom

 

ist niedrig (ca. 4%). [137] Im Gegensatz hierzu rezidivieren bis zu 24% der membranösen BCA nach der Operation; [17] die Häufigkeit hängt wahrscheinlich mit der Multizentrizität zusammen. Zusätzlich entwickelt sich in 28% ein Basalzellen-Adenokarzinom. [137] Für diesen Subtyp ist ein ausgedehnterer chirurgischer Eingriff erforderlich. [17, 129, 140]

Warthin-Tumor ICD-O: 8561/0

Epidemiologie, Lokalisation. Der Warthin-Tumor (Adenolymphom, WT) ist der zweithäufigste Tumor der Gl.parotis und der mikroskopisch am leichtesten zu diagnostizierende Speicheldrüsentumor. [69] Er entsteht fast ausschließlich in der Gl.parotis (gewöhnlich im Schwanzbereich) und gelegentlich in periparotidealen Lymphknoten. Das mittlere Alter bei der Diagnose ist 62 Jahre (Altersspanne: 29−88 Jahre). Bei Schwarzen ist der WT selten. Früher gab es ein deutliches Überwiegen des männlichen Geschlechts (bis zu 26:1), aber heute ist die Geschlechtsverteilung nahezu ausgeglichen. Bei 12% der Patienten ist er multizentrisch, bei 6% doppelseitig. Histogenese. Hinsichtlich der Histogenese gibt es zwei Theorien: [63] Nach der ersten handelt es sich um einen echten epithelialen Tumor, der eine starke lymphatische Reaktion auslöst; nach der zweiten um eine nichtneoplastische Läsion, die aus ektopen Speicheldrüseneinschlüssen in intraparotidealen Lymphknoten hervorgeht. Die letztere Theorie wird gestützt durch eine molekulargenetische Untersuchung, die gezeigt hat, dass es sich beim WT nicht um einen klonalen Prozess handelt. [108] Der Warthin-Tumor ist bei starken Rauchern achtmal häufiger. Morphologie. Die pathologische Untersuchung zeigt einen gut umschriebenen ovalen Tumor, der mikroskopisch aus Spalten oder zystischen Räumen mit papillären Einfaltungen besteht. Diese werden von zwei Lagen onkozytärer Epithelien ausgekleidet: De inneren Zellen sind zylindrisch mit Palisadenstellung der Kerne, darunter liegen abgeflachte oder kubische Basalzellen (Abb. 5.17). Gelegentlich kommen schleimbildende Zellen und Plattenepithelien vor. Das Stroma enthält gewöhnlich reichlich lymphatisches Gewebe mit Bildung von Keimzentren. Spezialfärbungen und die Immunhistochemie bieten wenig Vorteile für die Praxis. Myoepitheliale Marker sind negativ. Zu den histologischen Varianten zählen eine stromaarme Form und der metaplastische WT. Differenzialdiagnose. Beim metastasierenden WT ist ein großer Teil des ursprünglichen onkozytären Epi-

Große und kleine Speicheldrüsen

thels durch Plattenepithel ersetzt, und man sieht eine ausgedehnte Nekrose, Fibrose, Entzündung und Granulombildung (Abb. 5.18). [69] Diese nicht ungewöhnliche Läsion entsteht nach einem Trauma, besonders nach einer Feinnadelpunktion [56] und kann als Plattenepitheloder Mukoepidermoidkarzinom fehlgedeutet werden.

Kapitel 5

Onkozytom ICD-O: 8290/0

Onkozytäre Veränderungen in Speicheldrüsentumoren sind häufig. [68] Das Onkozytom als echter benigner Tumor, der aus Onkozyten besteht, ist hingegen selten. ZuVerlauf, Prognose. Der WT zeigt generell einen gut- sätzlich zum Tumor liegt oft eine multifokale noduläre artigen Verlauf mit einer Rezidivrate von ungefähr 2%. onkozytäre Hyperplasie (MNOH) vor. [68] Mikroskopisch umfasst er einen gut begrenzten TuEine maligne Umwandlung erfolgt in weniger als 1% der Fälle, wobei entweder die epithelialen oder die lympha- mor aus sowohl hellen als auch dunklen onkozytären tischen Elemente betroffen sind, so dass Karzinome oder Zellen in solider, trabekulärer oder tubulärer Anordnung (Abb. 5.19). Diese wird von einer gewöhnlich inLymphome entstehen. [63] kompletten fibrösen Kapsel umgeben und weist im Inneren nur wenig fibröses Stroma auf. Daneben gibt es eine seltene hellzellige Variante. [62]

Kanalikuläres Adenom ICD-O: 8149/0

Abb. 5.17  Warthin-Tumor: zystische und spaltförmige Räume mit papillären Einfaltungen, ausgekleidet von onkozytären Zellen. Das lymphoide Gewebe stellt den Kern der meisten Papillen

Abb. 5.18  Metaplastischer (infarzierter) Warthin-Tumor: ausgedehnte Nekrose, in der Umgebung dünner Saum aus vitalem Gewebe mit Plattenepithelmetaplasie

Das kanalikuläre Adenom bietet ebenfalls ein basaloides Erscheinungsbild. Seine Lokalisation ist fast stets intraoral, besonders im Bereich der Oberlippe [129] und weniger häufig des Gaumens. Infolgedessen sind die meisten Tumoren klein mit einem Durchmesser von nur selten mehr als 2 cm. Mikroskopisch haben sie eine charakteristische Morphologie mit verzweigten und untereinander anastomosierenden zweilagigen Strängen dunkler Epithelien, die in einem lockeren gefäßreichen Stroma liegen (Abb. 5.20). Eine Pleomorphie oder signifikante Mitosefrequenz fehlt.

Abb. 5.19  Onkozytom: helle und dunkel onkozytäre Zellen finden sich in solider, trabekulärer und tubulärer Anordnung

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Speicheldrüseneinschlüssen innerhalb von Lymphknoten entwickelt und eher eine sebazöse als onkozytäre Metaplasie aufweist. [63, 182]

Duktales Papillom

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ICD-O: 8503/0

Abb. 5.20  Kanalikuläres Adenom der Oberlippe: Der Tumor besteht aus zwei Lagen von basalzellähnlichen Zellen in einem lockeren ödematösen Stroma

Es gibt drei Subtypen, die alle selten sind: das invertierte duktale Papillom (ähnlich dem sinunasalen Tumor), das intraduktale Papillom und das Sialadenoma papilliferum, das dem Syringozystadenoma papilliferum ähnelt. [63] Das intraduktale Papillom hat ein fibrovaskuläres Grundgerüst, das von myoepithelialen und duktalen Zellen bedeckt wird und gewöhnlich in einem erweiterten Gang beobachtet wird.

Zystadenom Immunhistochemisch exprimieren die Zellen Zytokeratine und Protein S-100. Nicht selten treten die Tumoren multifokal auf. [40] Dies kann das echte invasive Wachstum eines kribriformen adenoid-zystischen Karzinoms imitieren. Das Fehlen eines destruierenden Wachstums und das Vorkommen von Blutgefäßen in den kribriformen Strukturen sind gute Hinweiszeichen auf ein kanalikuläres Adenom. Gelegentliche Rezidive resultieren aus dem multifokalen Vorkommen. [98]

Talgdrüsenadenom ICD-O: 8410/0

Dieser seltene gekapselte epitheliale Tumor besteht aus soliden, verschieden geformten Inseln und Zysten, die eine fokale Talgdrüsen-Differenzierung mit plattenepithelialen Bezirken zeigen; diese Zellen werden von einem fibrösen hyalinen Stroma umgeben. Wenn vollständig exzidiert, rezidivieren die Tumoren nicht. [13, 63]

Talgdrüsen-Lymphadenom (Talgdrüsenadenom mit lymphoidem Stroma) ICD-O: 8410/0

Diese Läsion umfasst unregelmäßig proliferierende Epithelnester und -inseln einschließlich solider und talgdrüsenähnliche Elemente, die von einem lymphatischen Stroma umgeben werden. Es ist möglich, dass sich das Talgdrüsen-Lymphadenom wie ein Warthin-Tumor aus

ICD-O: 8440/0

Subklassifikation. Die WHO-Klassifikation unterscheidet zwei histopathologische Subtypen: das papilläre Zystadenom (ähnlich dem lymphozytenarmen WarthinTumor) und das muzinöse Zystadenom. Beide sind seltene Tumoren, die durch ein einkammeriges oder vielkammeriges Wachstumsmuster ausgezeichnet sind. Das letztere kann als maligner muzinöser Tumor, z. B. ab ein Grad 1-mukoepidermoides Karzinom, fehlgedeutet werden. [63, 184] Morphologie. Mikroskopisch sind die meisten Zystadenome vielkammerig mit zystischen Räumen, die durch mäßig reichliches Stroma voneinander getrennt werden. [241] Die Lichtungen enthalten häufig eosinophiles Material mit eingestreuten Epithelien, Schaumzellen oder Entzündungszellen. Selten wurden in dem Sekret der Lichtungen Psammomkörper und Kristalloide beschrieben. [210] Die Epithelauskleidung der zystischen Räume ist zumeist zylindrisch oder kubisch. Onkozytäre, muköse und apokrine Zellen können sowohl fokal als auch als vorherrschende Zelltypen auftreten. Eine onkozytäre Variante des papillären Zystadenoms besteht aus Onkozyten, die in einer oder zwei Zell-Lagen auf papillären Strukturen vorkommen (Abb. 5.21). Auch Plattenepithel kann vorkommen, beherrscht aber selten das Bild. Verlauf, Prognose. Rezidive sind praktisch nicht bekannt, seltene Fälle eines muzinösen Zystadenoms mit maligner Umwandlung wurden jedoch beschrieben (Abb. 5.22 und Abb. 5.23). [145]

Große und kleine Speicheldrüsen

Abb. 5.21  Onkozytäres (papilläres) Zystadenom des Kehlkopfes: zystisch erweiterte Gänge, ausgekleidet von onkozytären Zellen

Kapitel 5

Abb. 5.22  Muzinöses Zystadenom: Die Zysten werden von schleimbildenden Zellen ohne Atypien ausgekleidet

auch Kinder und alte Menschen betreffen können. Die Gl.parotis ist in 92% der Fälle (3% bilateral) betroffen, nur selten gilt dies für die Gl.submandibularis oder die kleinen Speicheldrüsen [63] bzw. periparotidealen Lymphknoten [171]. Klinik. Typischerweise handelt es sich um einen langsam (bis zu 40 Jahren) wachsenden Tumor, manchmal begleitet von Schmerzen und einer N.facialis-Schwäche. Die meisten Tumoren sind teilweise umschrieben mit einem Durchmesser von 1−3 cm, obgleich einige bis zu 22 cm Durchmesser erreichen können. [5]

Abb. 5.23  Muzinöses Zystadenom mit maligner Umwandlung: [146] zellreicher Tumor mit Pleomorphie und teilweise siegelringzellähnlichem Aussehen

Maligne epitheliale Tumoren Azinuszellkarzinom ICD-O: 8550/3

Definition. Das Azinuszellkarzinom (AcCC) ist als ein maligner epithelialer Tumor definiert, in dem einige Tumorzellen eine Differenzierung zu serösen Azinuszellen aufweisen. Epidemiologie, Lokalisation. Der Tumor macht ungefähr 2−4% der Speicheldrüsentumoren und 12−17% der malignen Tumoren aus. [63] Er ist bei Frauen geringgradig häufiger, das mittlere Lebensalter bei der Diagnosestellung beträgt 44 Jahre, obgleich die AcCC

Morphologie. Histologisch sieht man eine oder mehrere der folgenden Wuchsformen, die auch in einem individuellen Tumor nebeneinander vorkommen können: solide, mikrozystisch, follikulär und papillär-zystisch. Das follikuläre Bild erinnert an Schilddrüsengewebe, und jeder Tumor in der Gl.parotis mit einer papillär-zystischen Architektur sollte bis zum Beweis des Gegenteils als ein AcCC betrachtet werden. Die Zellen im AcCC können eine oder mehrere Formen annehmen (Abb. 5.24−5.26): azinär-serös, kubisch, mikrovesikulär, hufnagelartig oder hellzellig. Die letztere Variante ist erstaunlich selten, sie findet sich in nur 6% der Fälle. [63] Eine Entdifferenzierung zu einem malignen high-grade-Tumor kommt gelegentlich vor. [52] Daher müssen alle Operationspräparate von AcCC adäquat untersucht werden. Ein lymphatisches Infiltrat findet sich in etwa 30% der Fälle, aber dies ist nur dann von klinischer Bedeutung (Zeichen für eine gute Prognose), wenn der Tumor gut umschrieben und mikrofollikulär ist (Abb. 5.27). [143] Spezialfärbungen, Immunhistochemie. Die am meisten nutzbringende Spezialfärbung beim AcCC ist die PAS-Färbung, die die zytoplasmatischen ZymogenGranula hervorhebt (Abb. 5.28). Die Immunhistoche-

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Abb. 5.24  Azinuszellkarzinom, solide Variante: Die Zellen zeigen ein granuläres Zytoplasma und eine azinäre Differenzierung ähnlich den normalen Speicheldrüsen-Azini

Abb. 5.25  Azinuszell-Karzinom, papillärer Subtyp: Die Papillen werden von schaltstückähnlichen Zellen ausgekleidet, die zum Teil Mikrovesikel enthalten oder ein Hufnagelbild und hellzelliges Aussehen aufweisen

Abb. 5.26  Follikuläre Variante des Azinuszellkarzinoms: Der Tumor besteht aus follikelähnlichen Räumen wechselnder Größe, die von kubischen, schaltstückähnlichen Zellen ausgekleidet werden

Abb. 5.27  Azinuszellkarzinom mit lymphatischem Stroma: Das Bild zeigt das charakteristische mikrozystische Aussehen dieses Tumor-Subtyps

mie hat nur begrenzten Wert. Man findet eine positive Reaktion für Zytokeratin, Amylase, CEA und in 10% auch für Protein S-100. [233] Andere myoepitheliale Marker sind negativ. Auch die Reaktion für das Bone Morphogenetic Protein-6 (BMP-6) soll von Nutzen sein, jedoch ist diese Marker noch nicht überall erhältlich. [100] Elektronenmikroskopisch finden sich multiple runde elektronendichte zytoplasmatische Sekretgranula. [63]

Abb. 5.28   Azinuszellkarzinom: Die PAS-D-Färbung hebt die groben Zymogen-Granula im Zytoplasma der Tumorzellen hervor

Differenzialdiagnose. Sie hängt vom Subtyp ab: Seröse Zellen erinnern an normale Drüsenazini der Gl.parotis, aber mit abnormer Architektur. Der papillär-zystische Typ ähnelt stark der strittigen Entität des Zystadenokarzinoms. Ein follikuläres Muster lässt an ein metastasierendes Schilddrüsenkarzinom denken, ist aber Thy-

Große und kleine Speicheldrüsen

reoglobulin-negativ. Die hellzellige Variante muss von anderen hellzelligen Tumoren abgegrenzt werden, immer finden sich aber einige PAS-positive Granula.

Kapitel 5

[36] Das weibliche Geschlecht herrscht im Verhältnis 3:2 vor. Der Tumor kann in jeder großen oder kleinen Speicheldrüse auftreten.

Verlauf, Prognose. Das AcCC ist ein maligner Tumor, der – obgleich manchmal erst nach vielen Jahren – zum Tode führen kann. Die durchschnittliche Rezidivquote beträgt 35%, die Letalität 16%. [63] Der klinische Verlauf des AcCC kann anhand der Morphologie nicht vorhergesagt werden, weil selbst die am harmlosesten erscheinenden Tumoren zum Tode führen können. Zwei Studien haben gezeigt, dass Ki-67 (MIB-1) einen unabhängigen Prognoseindikator darstellt. [102, 209] Skálová et al. fanden, dass Tumoren mit einem Proliferationsindex < 5% durch vollständige Exzision geheilt wurden, während mehr als die Hälfte der AcCC mit höherem Indizes entweder rezidivierten oder metastasierten. [209]

Morphologie. Das MEC ist „ein Tumor, der durch das Vorkommen schleimbildender Zellen, epidermoider Zellen und Zellen vom Intermediärtyp gekennzeichnet ist“. Der Anteil der verschiedenen Zellformen und ihre Anordnung (einschließlich Zystenbildung) variieren zwischen den einzelnen Tumoren und manchmal innerhalb ein und des selbenTumors. Muköse Zellen tendieren dazu, häufiger bei MEC mit Zystenbildung vorzukommen. Muköse Zellen sind kubisch, zylindrisch oder becherzellähnlich und bilden solide Zellansammlungen oder kleiden Zysten aus, wobei sie eine einzelne oder viele Lagen bilden können. [184] Das Muzin färbt sich positiv mit PAS, Alzianblau und Muzikarmin, und diese Färbungen sind besonders nützlich bei Fällen, die nur wenige muköse Zellen enthalten. Schleimgefüllte ZysTherapie. Die wirksamste Behandlung ist die vollstän- ten können rupturieren und eine entzündliche Reaktion dige chirurgische Exzision des Primärtumors. Wenn dies auslösen. Epidermoide Zellen haben gewöhnlich Internicht möglich ist, kann eine Strahlentherapie angewandt zellularbrücken, aber es ist zu bedenken, dass die Bewerden. zeichnung epidermoid keine Plattenepitheldifferenzierung, sondern nur ein plattenepithelähnliches Aussehen anzeigt (Abb. 5.29–5.31). Tatsächlich ist eine Verhornung beim MEC sehr selten und viel häufiger Teil einer Mukoepidermoid-Karzinom Plattenepithelmetaplasie in pleomorphen Adenomen, malignen Myoepitheliomen oder metastatischen PlatICD-O: 8430/3 tenepithelkarzinomen der Haut oder des oberen aeroEpidemiologie, Lokalisation. Das Mukoepidermoid- digestiven Trakts. Epidermoide Zellen können im MEC Karzinom (MEC) zeigt eine breite Altersverteilung mit spärlich vorhanden sein, und der Nachweis hochmoleeinem Mittelwert von 45 Jahren. Patienten mit Gaumen- kularer Zytokeratine und von p63 kann zu ihrer Erkentumoren sind gewöhnlich jünger als solche mit Zun- nung beitragen. Intermediärzellen sind klein mit dunkel genläsionen. Der Tumor ist auch der häufigste maligne gefärbten Kernen und bilden häufig unterhalb der muSpeicheldrüsentumor bei Kindern und kann selbst bei kösen Zellen die mehrschichtige Epithelauskleidung der Patienten im Alter von vier Jahren beobachtet werden. Zysten. Eine hellzellige Umwandlung kommt entweder

Abb. 5.29  Mukoepidermoidkarzinom: klare (helle) intermediäre und schleimbildende Zellen

Abb. 5.30  Low-grade-Mukoepidermoidkarzinom.Typisches zystisches und solides Bild

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Das AdCC ist ein ausgeprägt infiltrativ wachsender Tumor mit charakteristischer perineuraler Invasion, die­se ist teilweise für das klinische Bild spät auftretender, aber wiederholter Lokalrezidive verantwortlich. Abweichend von anderen malignen Speicheldrüsentumoren neigt das metastasierende AdCC eher zur Beteiligung entfernter Organe (Lungen, Skelet) als der lokalen Lymphknoten. [127] Morphologie. Makroskopisch handelt es sich um einen soliden Tumor. Mikroskopisch finden sich verschiedene Strukturen. Die häufigsten Wachstumsmuster, die in den einzelnen Tumoren verwirklicht werden, sind: kribriform, tubulär und solid. Kribriform: Dieser Typ besitzt das charakteristischste mikroskopische Bild, beherrscht von multiplen kribriAbb. 5.31  High-grade-Mukoepidermoidkarzinom: „Epidermoide“ formen Strukturen aus epithelialen und basalen myoeZellen, die in einem soliden Muster angeordnet sind und eine Zell- pithelialen Zellen. Die Kerne sind gewöhnlich dunkel, pleomorphie aufweisen. Schleimbildende Zellen können spärlich hyperchromatisch und eckig. Mitosen sind leicht zu vorkommen finden und können in großer Zahl vorkommen; der MIB-1-Proliferationsindex überschreitet 10%. [213] Der Inhalt der Zysten kann locker und basophil, aber auch dicht und eosinophil sein. Beim adenoid-zystischen in den Plattenepithelien oder intermediären Zellen vor, Karzinom ist eine Hyalinisierung häufig und zum Teil und MEC können das Bild eines hellzelligen Karzinoms extrem ausgeprägt. In diesen Fällen sind die Hohlräume annehmen. [193] In ähnlicher Form können auch On- erweitert, und das kribriforme Muster geht verloren. Die kozyten in großer Zahl vorkommen. [117] Tumorzellen können spärlich sein und harmlos erscheinen. Der Tumor kann dann ein pleomorphes Adenom Verlauf, Diagnose. Alle MEC sind maligne und besit- vortäuschen (Abb. 5.32 und Abb. 5.33). zen, unabhängig von ihrem mikroskopischen Aussehen, Tubulär: Diese Tumorvariante besteht aus kleinen die Fähigkeit zur Metastasierung. Die histologischen Tubuli, ausgekleidet von ein oder zwei Zelltypen ohne Merkmale können genutzt werden, um bis zu einem nennenswerte zytologische Atypien. Wegen des blanden gewissen Grad eine prognostische Aussage zu treffen, zytologischen Erscheinungsbildes kann der Tumor als und die MEC sollten in einen der drei mikroskopischen Basalzellen-Adenom fehlgedeutet werden, außer wenn Grade eingeteilt werden, die auf dem Umfang der zys- eine Invasion vorliegt. Solid (basaloid): Dieser Tumortyp wird von großen tischen Komponente, der neuralen Invasion, Nekrose, zytologischen Pleomorphie und Mitoseaktivität beru- soliden Tumorzellverbänden, manchmal mit comedohen. Diese Auswertung hat beträchtliche prognostische ähnlicher zentraler Nekrose, beherrscht. Innerhalb der Bedeutung, weil die krankheitsbedingte Letalität für die soliden Tumorzellhaufen sieht man kleine gangähnGrade 1, 2 und 3 3,3%, 9,7% und 46,3% beträgt. [63] liche Räume, die von einer scharf begrenzten Lage aus Kürzlich wurde ein neues Grading-System vorgeschla- Epithelzellen umgeben werden (Abb. 5.34, Abb. 5.35). gen, aber es befindet sich noch in der Erprobung. [23] Dieser letztgenannte Befund unterscheidet die solide Die Bestimmung des MIB-1-Proliferationsindex scheint Variante des AdCC von einem niedriggradigen Basalebenfalls wertvoll zu sein. [207] zellen-Adenokarzinom und von einem aggressiven basaloiden Plattenepithelkarzinom, das zusätzlich häufig intraepitheliale dysplastische Veränderungen aufweist. Ein seltener Befund bei allen Typen des AdCC ist eine Adenoid-zystisches Karzinom Plattenepithelmetaplasie, entweder von Einzelzellen oder mit Bildung von Hornperlen. [63] ICD-O: 8200/3

Epidemiologie, Lokalisation. Das adenoid-zystische Karzinom (AdCC) ist ein maligner Tumor ohne besondere Alters- oder Geschlechtsbevorzugung. Er kann in jeder Drüse vorkommen, am häufigsten jedoch in der Gl.submandibularis oder in den kleinen Speicheldrüsen, vor allem am Gaumen. Trotz des offensichtlich langsamen Wachstums ist die Langzeitprognose schlecht.

Prognose. Ein drei Grade umfassendes System, das auf dem Vorkommen tubulärer, kribriformer und solider Muster beruht, [182] hat gezeigt, dass der Verlauf beim tubulären AdCC besser ist, während das solide AdCC die schlechteste Prognose aufweist. Nichtsdestoweniger ist das klinische Stadium anscheinend ein besserer prognostischer Faktor als die histologische Gradeinteilung.

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Kapitel 5

Abb. 5.32  Adenoid-zystisches Karzinom, kribriforme Variante: multiple kribriforme Hohlräume, ausgekleidet von basaloiden Zellen mit hyalinem Material, das von kleinen hyperchromatischen Zellen umgeben wird

Abb. 5.33  Adenoid-zystisches Karzinom, kribriforme Variante: diffuse Hyalinisierung mit Kompression der Tumorzellen. Die Kernpleomorphie kann schwer zu erkennen sein, wodurch es zur Fehl­ diagnose eines pleomorphen Adenoms kommen kann

Abb. 5.34  Adenoid-zystisches Karzinom, solide Variante: Dieser Tumor besteht aus multiplen soliden Knötchen, die teilweise eine zentrale Comedo-ähnliche Nekrose aufweisen. Der Tumor kann den Knochen infiltrieren

Abb. 5.35  Adenoid-zystisches Karzinom, solide Variante: Die Tumorinseln enthalten kleine Gänge, die von einer Lage von Epithelzellen ausgekleidet werden. Beim Fehlen charakteristischer kribriformer Strukturen ist das letztere Merkmal von diagnostischer Bedeutung

[222] Ein weiteres ungünstiges Merkmal des AdCC ist die häufige Beteiligung der Resektionsränder in Operationspräparaten, besonders infolge einer ausgedehnten perineuralen Infiltration. Weil die komplette Exzision des AdCC schwierig ist, benötigen die Patienten häufig eine postoperative Strahlentherapie. Differenzialdiagnose. Die wichtigste histologische Differenzialdiagnose betrifft die Abgrenzung des AdCC vom polymorphen low-grade-Adenokarzinom. Die Differenzierung vom pleomorphen Adenom, Basalzellen-Adenokarzinom und aggressiven basaloiden Plattenepithelkarzinom wurde bereits besprochen (siehe oben).

Polymorphes low-grade-Adenokarzinom ICD-O: 8525/3

Definition, Epidemiologie. Das polymorphe low-gradeAdenokarzinom (PLGA) wird auch als terminales Gangoder lobuläres Karzinom bezeichnet. Es ist häufiger bei Frauen, und das durchschnittliche Lebensalter bei der Diagnosestellung beträgt 59 Jahre (Altersbreite: 21–94 Jahre). [63] Die meisten Fälle gehen aus den intraoralen kleinen Speicheldrüsen, vor allem des Gaumens, hervor; in der Gl.parotis ist der Tumor selten und entwickelt sich manchmal in einem pleomorphen Adenom. [235]

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Morphologie. Das kennzeichnende histologische Bild des PLGA ist ein infiltrativ wachsender Tumor, der zytologisch einförmig und morphologisch vielgestaltig ist. [182] Die Architektur umfasst wechselnde Muster, einschließlich tubulärer, strangförmiger sowie mikropapillärer, kribriformer und solider Strukturen (Abb. 5.36). Eine diffuse Tumorinfiltration mit Gänsemarsch-Anordnung und konzentrischem Wachstum um Nerven herum erinnert an ein lobuläres Mammakarzinom (Abb. 5.37). Die Zellen haben einen einzelnen, gleichmäßigen runden, ovoiden oder spindelförmigen Kern, manchmal mit intranukleären Vakuolen [198] oder kleinen Nukleolen. Onkozytäre, helle oder muköse Zellen kommen in wechselnder Zahl vor, Mitosen sind spärlich und niemals atypisch. Das Stroma wechselt zwischen fibromyxoid und dicht-hyalin, aber die chondroide Matrix eines pleomorphen Adenoms fehlt. Immunhistochemisch findet man eine positive Reaktion für epitheliale Marker (Zytokeratine, EMA), Protein S-100, BCL-2 und manchmal CEA, alpha-SMA und Vimentin. [27] Der MIB-1-Proliferationsindex ist niedrig (in einer Studie im Mittel 2,4%, Streubreite: 0,2 bis 6,4). [213] Verlauf, Prognose, Therapie. Das PLGA verhält sich wie ein niedrigmaligner Tumor. Eine Literaturübersicht fand eine Rezidivrate von 21%, regionäre Lymphknotenmetastasen in 6,5%, Fernmetastasen in 1,8% und einen tumorbedingten letalen Verlauf in 0,9%. [126] Metastasen sind möglicherweise nach zehn Jahren häufiger, als eben erwähnt, [66] obgleich nach einer anderen Untersuchung mit Langzeit-follow-up Rezidive zu einem großen Teil auf unvollständige Exzision zurückgeführt werden können. Keiner der 22 exzidierten Tumoren rezidivierte oder war die Todesursache. [169] In einer größeren Serie von 164 PLGA wiesen 95% der Patienten mit Langzeitfollow-up keine Krankheitszeichen mehr auf. [27]

Abb. 5.36  Polymorphes low-grade-Adenokarzinom: perineurale Infiltration. Die Tumorzellen zeigen nur blande Zell- und Kern-Anomalien

 

Die empfohlene Behandlung des PLGA ist eine breite, aber konservative chirurgische Exzision; postoperative Strahlen- und Chemotherapie spielen keine Rolle. Differenzialdiagnose. Die bedeutendste histopathologische Differenzialdiagnose betrifft das viel aggressivere adenoid-zystische Karzinom. Obgleich es sich bei beiden Tumoren um Karzinome mit diffuser Infiltration und morphologischer Vielfalt handelt, sind zytologisch die Kerne beim AdCC hyperchromatisch, eckig, pleo­morph und dicht gelagert mit häufigeren Mitosen, während die Kerne beim PLGA einförmig sind und ein fein gesprenkeltes Chromatin besitzen. Außerdem ist die Färbung für Protein S-100 beim PLGA gewöhnlich diffuser und stärker als beim AdCC. [213, 237] Andere Marker wie der c-kit (CD117) haben nur geringen praktischen Wert, weil die Färbung sowohl beim AdCC als auch bei den meisten PLGA positiv ausfällt. [60] Wesentlich verlässlicher ist der MIB-1-Proliferationsindex, der bei den PLGA fast immer signifikant niedriger ist. [213, 237] Andere Differenzialdiagnosen betreffen das pleomorphe Adenom, das in den kleinen Speicheldrüsen schlecht begrenzt sein kann. Das Vorkommen einer chondroiden Matrix und das Fehlen eines invasiven Wachstums begünstigen die Diagnose eines PA, manchmal – vor allem anhand einer kleinen Biopsie – ist es jedoch unmöglich, zwischen diesen Tumoren zu unterscheiden. Papilläre Strukturen bilden einen Teil des Wachstumsspektrums der PLGA, [218] aber wenn sie ausgedehnt vorhanden sind, gibt es Hinweise darauf, dass diese Tumoren gering, aber signifikant aggressiver verlaufen, [66, 67] obgleich sie das langfristige Überleben nicht zu beeinträchtigen scheinen. Selten kann ein echtes high-grade-Karzinom vorkommen, entweder als gering differenziertes PLGA oder als Speichelgangkarzinom. [202]

Abb. 5.37  Polymorphes low-grade-Adenokarzinom: gänsemarsch­ ähnliche Anordnung, die an ein lobuläres Mammakarzinom erinnert

Große und kleine Speicheldrüsen

Kribriformes Adenokarzinom der Zunge (CAT) ICD-O: 8525/3

Definition, Epidemiologie, Klinik. Ein neu beschriebener Tumor, [144] der bisher nur in der Zunge beobachtet wurde, teilt einige histologische Merkmale mit dem PLGA, mit dem er wahrscheinlich verwandt ist. Das CAT entsteht gewöhnlich bei Erwachsenen mit einem mittleren Alter von 50 Jahren und gleichmäßiger Geschlechtsverteilung in der Zungenwurzel. I.Allg. bestehen zum Zeitpunkt der Diagnose ein- oder doppelseitige Metastasen in den Halslymphknoten, eine Fernmetastasierung wurde jedoch nicht beschrieben.

Kapitel 5

Immunhistochemisch findet sich eine starke oder fleckförmige Reaktion mit Zytokeratinen und Protein S-100. Aktin, Calponin und die glatte Muskel-MyosinSchwerkette sind nur in einigen Bezirken nachweisbar. Thyreoglobulin ist vollständig negativ. Therapie. Die mit chirurgischer Exzision und anschließender Bestrahlung behandelten Patienten haben eine große Chance für eine lange Überlebenszeit ohne Rezidiv oder weitere Metastasierung. [144]

Epithelial-myoepitheliales Karzinom ICD-O: 8562/3

Mikroskopie. Histologisch finden sich durch fibröse Septen voneinander getrennte Läppchen, die aus Area­ len mit soliden und mikrozystischen Wachstumsmustern aufgebaut sind. In den soliden Bezirken zeigen die Tumornester häufig eine gut entwickelte hyperchromatische äußere Zelllage mit senkrechter Anordnung der Zellen. Diese Lage ist häufig abgelöst und bildet Papillen oder glomerulumähnliche Strukturen, die von Spalten umgeben werden. Das mikrozystische Wachstumsmuster besteht aus Läppchen neoplastischer Zellen mit kribriformer und/oder tubulärer Architektur. Oft durchmischen sich die beiden Muster. In typischer Weise sind die Tubuli etwa gleich groß und bestehen aus einer Zelllage. Zytologisch findet man einen Zelltyp, dessen Kerne sich in charakteristischer Weise häufig überlappen. Sie sind blass und bläschenförmig, zeigen ein Milchglas-Phänom und erinnern somit an diejenigen eines papillären Schilddrüsenkarzinoms (Abb. 5.38). Jeder Kern kann bis zu drei wechselnd deutliche Nukleoli enthalten.

Epidemiologie, Lokalisation. Das mittlere Alter bei der Diagnose des epithelial-myoepithelialen Karzinoms (EMCa) beträgt 60 Jahre (Altersbreite: 8–103 Jahre), Frauen sind etwas häufiger betroffen. [63] Der Tumor tritt hauptsächlich in der Gl.parotis auf, weniger häufig in der Gl.submandibularis, nur gelegentlich in den kleinen Speicheldrüsen und selten in den Bronchien. [246]

Abb. 5.38  Kribriformes Adenokarzinom der Zunge (CAT): unscharfes noduläres Wachstumsmuster solider Zellnester mit tubulären Strukturen

Abb. 5.39  Epithelial-myoepitheliales Karzinom (EMCA): charakteristisches biphasisches Aussehen mit einer inneren Lage von duktalen Zellen und einer äußeren Lage von hellen myoepithelialen Zellen. Die äußeren Zellen werden von Basalmembran-ähnlichem Material umgeben

Morphologie. Makroskopisch ist der Tumor häufig gut umschrieben, aber die Histologie zeigt gewöhnlich eine gewisse Invasion der umgebenden Strukturen. Selten findet sich eine zytologische Pleomorphie, aber Mitosen können zahlreich vorkommen. Das Stroma ist i.Allg. spärlich, kann aber gelegentlich aus reichlich hyalinem Basalmembranmaterial bestehen und relativ unauffällige Gänge enthalten. Charakteristisch sind die Gänge, die von zwei Zell-Lagen ausgekleidet werden (Abb. 5.39). Die innere Lage umfasst Zytokeratin-positive Epithelien und wird von einem äußeren Mantel oftmals heller Myo­

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epithelien umgeben. Die Letzteren exprimieren alphaSMA, glatte Muskel-Myosin-Schwerkette und Calponin. Protein S-100 färbt ebenfalls die äußere Zell-Lage stark an, ist aber weniger spezifisch und reagiert manchmal mit der inneren Lage. [122] CK14 scheint diagnostisch nichts beizutragen. Umgekehrt sind die äußeren Zellen von einem wechselnd breiten Saum aus PAS-positivem Basalmembran-Material umgeben. Dieses Bild findet sich im größten Teil des Tumors, obgleich jedes Element zwischen den einzelnen Läsionen und innerhalb jeder Läsion unterschiedlich stark hervortreten kann. Differenzialdiagnose. Der Tumor kann als pleomorphes Adenom fehlgedeutet werden. [197] Weitere Differenzialdiagnosen umfassen ein breites Spektrum von Speicheldrüsentumoren, hauptsächlich solchen, die sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen aus hellen Zellen bestehen. Viele Speicheldrüsentumoren können allein aufgrund ihrer Morphologie im H. E.-Präparat diagnostiziert werden, aber die hellzelligen Läsionen bilden eine Ausnahme und erfordern meist immunhistochemische und manchmal elektronenmikroskopische Untersuchungen. Das EMCa kann gelegentlich zu einem high-grade-Adenokarzinom [2] oder einem sarkomatoiden Spindelzelltumor des myo­ epithelialen Typs [197] entdifferenzieren. Ein Ausgang von den Schaltstücken wird durch einen ungewöhnlichen Fallbericht eines typischen EMCa der Gl.parotis gestützt, bei dem im Tumor multiple Knötchen einer

 

Schaltstück-Hyperplasie vorkamen (Abb. 5.40–5.42). Dieses Bild kann erklären, warum das EMCa nicht selten in Hybrid-Tumoren angetroffen wird. [32, 38] Verlauf, Prognose. Das Verhalten des EMCa wird allgemein als low-grade betrachtet, und in einer Literatur­ übersicht von 67 Fällen wurden Rezidive in 31%, zervikale Lymphknoten-Metastasen in 18%, Fernmetastasen in 7% und eine tumorbedingte Letalität von 7% beobachtet. [14] Im Gegensatz hierzu fanden sich in der Serie von Fonseca u. Soares [76] bei 50% der Tumoren Rezidive und 40% erlagen dem Karzinom. Das einzige morphologische Kennzeichen, das mit einer schlechten Prognose korrelierte, waren Kernatypien in mehr als 20% der Tumorzellen. In einer anderen Untersuchung zeigte die DNA-Analyse, dass eine Aneuploidie mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert ist. [35]

Hyalinisierendes hellzelliges (Klarzellen-)Karzinom ICD-O: 8310/3

Monomorphe Klarzellenkarzinome sind entweder epithelialer oder myoepithelialer Natur (malignes Klarzellenmyoepitheliom). Das Erstere, das nunmehr den Namen hyalinisierendes Klarzellenkarzinom trägt, wurde zuerst von Skorpil in tschechischer und deutscher Sprache

Abb. 5.40, 5.41, 5.42  Schaltstück-Hyperplasie der Gl.parotis: Die hyperplastischen Bezirke bestehen aus einer inneren Lage epithelia­ ler Zellen, die von Myoepithelzellen mit reichlich hellem Zytoplasma umgeben werden. Die Ersteren färben sich positiv für CAM 5.2 und die Letzteren für glattes Muskelaktin

Große und kleine Speicheldrüsen

[217] beschrieben und kürzlich wieder entdeckt [148, 204]. Es wurde in die revidierte WHO-Klassifikation aufgenommen. [9a] Der Tumor entsteht aus den kleinen Speicheldrüsen und hat einen niedrigen Malignitätsgrad. Mikroskopisch ist er durch Gruppen und Trabekel polyklonaler glykogenreicher Zellen gekennzeichnet, die durch dichte Kollagenbänder voneinander getrennt werden. Manchmal können die Zellen vor allem in den tieferen Teilen des Tumors ihr helles Aussehen verlieren, und ihr Zytoplasma kann schwach eosinophil erscheinen. Immunhistochemisch sind die Tumorzellen positiv für epitheliale Marker (z. B. Zytokeratin), myoepithe­liale Marker (z. B. Protein S-100 und alpha-SMA) sind jedoch negativ. [148]

Basalzellen-Adenokarzinom Dieser Tumor hat die Architektur und Zytologie eines Basalzellen-Adenoms, zeigt jedoch ein invasives Wachstum. Die meisten Fälle finden sich bei Patienten jenseits des 50. Lebensjahrs, beide Geschlechter sind gleichhäufig betroffen. [17] Der gewöhnliche Sitz ist die Gl.parotis, aber der Tumor wurde auch in der Gl.submandibularis, [141, 154] Gl.sublingualis [149] und in den kleinen Speicheldrüsen [119] beschrieben. Er kann de novo entstehen, aber ungefähr 25% entwickeln sich in einem vorbestehenden Basalzellen-Adenom, [154] gewöhnlich des membranösen Typs [17]. Morphologie. Mikroskopisch ist das allgemeine morphologische und zytologische Erscheinungsbild nahezu identisch mit demjenigen des Basalzellenadenoms, und ähnlich wie dort werden vier Wuchsformen abgegrenzt: solid, tubulär, trabekulär und membranös – obgleich die­se Unterscheidung keine prognostische Bedeutung zu haben scheint. Die Tumorinseln bestehen aus großen blassen und kleinen basaloiden Zellen, wobei die letzteren gewöhnlich eine periphere Palisadenstellung aufweisen, die aber weniger deutlich ausgeprägt ist als bei ihrem gutartigen Gegenstück. Die großen Zellen bilden manchmal Wirbel, und die Tumorinseln können auch kleine Tubuli und eine herdförmige Plattenepithelmetaplasie aufweisen. Die Menge des Basalmembranmaterials variiert, kann aber – besonders bei der membranösen Variante – reichlich entwickelt sein. Gelegentlich finden sich Fälle mit zytologischer Pleomorphie, aber i.Allg. fehlt eine solche, und Mitosen sind gewöhnlich nur spärlich vorhanden. Verlauf, Prognose. Der zuverlässigste Malignitätsindikator ist die Infiltration der umgebenden Drüse und weniger häufig der Blutgefäße und Nerven (Abb. 5.43). [17] Außerdem ist der Ki-67-Proliferationsindex gewöhnlich

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höher im Basalzellen-Adenokarzinom als in seinem gutartigen Gegenstück (> 5% vs. < 2,7%). [162] In einer Studie exprimierten mehr als die Hälfte der Karzinome p53, und drei von elf Fällen waren positiv für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR); im Gegensatz hierzu waren alle Adenome negativ. [162] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose des Basalzellen-Adenokarzinoms umfasst solide Formen des adenoid-zystischen Karzinoms, die weit aggressivere Tumoren mit zytologischer Pleomorphie und reichlich Mitosen darstellen und i.Allg. mit anderen Wachstumsformen wie luminalen Strukturen assoziiert sind. Prognose. Das Verhalten der meisten Basalzell-Adenokarzinome entspricht einem low-grade- Karzinom. In einer Übersicht fanden sich Lokalrezidive in 37%, Halslymphknotenmetastasen in 8%, Fernmetastasen in 4%, und ein Patient verstarb an disseminierter Metastasierung. [154]

Myoepitheliales Karzinom (malignes Myoepitheliom) ICD-O: 8982/3

Definition, Epidemiologie. Das myoepitheliale Karzinom ist definiert als ein maligner epithelialer Tumor, bei dem die Zellen vorwiegend myoepithelial differenziert sind. [182] Das durchschnittliche Alter der Patienten bei der Erstvorstellung ist ungefähr 55 Jahre (Altersbreite: 14–86 Jahre), und die Geschlechtsverteilung ist ungefähr gleich. Die meisten Fälle entstehen in der Gl.parotis, aber sie kommen auch in der Gl.submandibularis und in den kleinen Speicheldrüsen vor. [63, 179] Sie können de novo entstehen, jedoch wenigstens 50% entwickeln sich

Abb. 5.43  Basalzellen-Adenokarzinom: Trotz des Fehlens signifikanter Zellatypien ist das infiltrative Wachstum diagnostisch für Malignität (freundlicherweise überlassen von Prof. J. W. Eveson, Bristol, UK)

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in einem vorbestehenden pleomorphen Adenom oder benignen Myoepitheliom. [2, 55, 159, 179]

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10 HPF) und atypische Formen einschließen. [179] Vielkernige [34] und bizarre Tumorriesenzellen können gelegentlich ebenfalls vorkommen. Die Matrix des Tumors Morphologie. Makroskopisch sind maligne Epitheliome ist i. Allg. prominent und hyalinisiert oder myxoid. Spezialfärbungen, Immunhistochemie. In Tumoren ungefähr 2–5 cm (maximal 2,5 cm) im Durchmesser groß. Sie wachsen oft multinodulär und infiltrieren die ohne jede duktale Differenzierung zeigen Spezialfärangrenzenden Gewebe. Eine perineurale Invasion beob- bungen in den Klarzellen keinen Muzikarmin-positiven achtet man in 44%, eine Gefäßinvasion in 16%. In einer Schleim, sondern reichlich Glykogen, und die myxoide Serie wurden 40% der Tumoren als high-grade und 60% Matrix färbt sich positiv mit Alzianblau. Metaplastische als low-grade eingestuft. [179] Veränderungen sind häufig und schließen Bezirke mit Mikroskopisch zeigen die Tumoren sowohl ein so- einer Plattenepitheldifferenzierung, oft mit Verhornung, lides als auch ein trabekulär angeordnetes Wachstum ein (Abb. 5.47). Alle Tumoren zeigen eine gewisse Reder Tumorzellen, oftmals mit reichlich myxoidem oder aktivität für Protein S-100, Vimentin und Breitspektrumhyalinem Material und manchmal mit zentraler Nekrose Zytokeratin (d. h. AE1, AE3 oder MNF116). Andere Zy(Abb. 5.44 und Abb. 5.45). Das Spektrum der Zell- tokeratin-Antiseren (CAM 5.2 und LP34) zeigen in den typen spiegelt dasjenige in benignen Myoepitheliomen meisten Tumoren eine einigermaßen starke Reaktion, wider und umfasst zum einen epitheloide Zellen (häu- und ungefähr die Hälfte exprimiert Zytokeratin 14. Von figster Zelltyp), die oft trabekulär oder pseudoazinär den spezifischeren myoepithelialen Markern exprimiemit spaltförmigen Hohlräumen angeordnet sind, zum ren ungefähr 75% der Tumoren – auch diejenigen, die anderen sieht man Zellen mit hellem Zytoplasma oder aus plasmozytoiden Zellen aufgebaut sind – Calponin Vakuolisierung, die an Lipoblasten erinnern, und Zellen und ungefähr 50% alpha-SMA; p63 war in 60% positiv. mit hyalinen (plasmozytoiden) und spindelzelligen bis [177] Unter den anderen Markern ist das saure Gliafasternförmigen Formen (Abb. 5.46). Bei den meisten ma- serprotein (GFAP) in 31% und das epitheliale Membralignen Myoepitheliomen herrscht ein Zelltyp vor, aber nantigen (EMA) zur zusätzlichen Darstellung normaler gewöhnlich finden sich auch die anderen Zelltypen in kleiner Gänge in 20% positiv, aber das karzinoembrygeringerer Zahl. Echte Drüsen oder Drüsenlichtungen onale Antigen (CEA) ist gewöhnlich negativ. CD117 findet man in den reinen malignen Myoepitheliomen (c-kit) war positiv in der Hälfte der untersuchten Fälle. nicht, aber wie beim gutartigen Gegenstück sollten ge- [120] Der mittlere MIB-1-(Ki-67-Index) variierte in eilegentlich vorkommende kleine Gänge in einem Tumor ner Serie zwischen 15–65%, im Mittel 35%, wobei ein mit den übrigen typischen Eigenschaften die Diagnose Wert über 10% als Malignitätskriterium angesehen nicht ausschließen. [194] Die Kernform kann zwischen wurde. [161] Es wurde gezeigt, dass maligne Myoepitheliome Marelativ einförmigen und kleinen Kernen mit fein verteiltem Chromatin und ohne erkennbare Nukleoli bis zu trix-abbauende Proteinasen sowie Proteinase-Inhibitoren deutlich vergrößerten und pleomorphen Formen mit sezernieren, [227] was mit einer schwachen Hemmung Chromatinverklumpung und großen Nukleoli variieren. der Angiogenese assoziiert zu sein scheint. Mitosen können reichlich vorkommen (drei bis 51 pro

Abb. 5.44  Myoepitheliales Karzinom: multiple Knötchen infiltrieren dichtes fibröses Gewebe

Abb. 5.45  Myoepitheliales Karzinom: solides Wachstumsmuster mit zentraler Nekrose in einem der Knötchen. Dieser Befund kann ein Speichelgangkarzinom mit Comedo-ähnlicher Nekrose imitieren

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

Abb. 5.46  Myoepitheliales Karzinom: Die spindelzellige Komponente zeigt eine Kernpleomorphie, die an ein Weichteilsarkom erinnert. Ein für die Diagnose hilfreicher Hinweis besteht darin, dass gewöhnlich an anderer Stelle andere Typen myoepithelialer Zellen identifiziert werden

Abb. 5.47  Myoepitheliales Karzinom: fokale Plattenepithelmetaplasie mit Hornperlenbildung

Elektronenmikroskopisch enthalten einige Tumorzellen kleine Desmosomen, aber nur wenige Aktinfilamente. [179]

ker gewöhnlich positiv. Die Klarzellenvariante erinnert stark an andere aus Klarzellen aufgebaute benigne und maligne, primäre und metastatische Speicheldrüsentumoren (siehe hierzu Tabelle 5.3). [142, 185]

Differenzialdiagnose. Das variable Erscheinungsbild des malignen Myoepithelioms verlangt eine umfangreiche Differenzialdiagnose. Tumoren mit zentraler Nekrose imitieren die Comedokarzinom-Strukturen des Speichelgangkarzinoms, jedoch enthalten die myoepithelialen Tumoren gewöhnlich mehr Stroma. Außerdem sind Protein S-100 und/oder die myoepithelialen Mar-

Verlauf, Prognose, Ausbreitung. Die Prognose des malignen Myoepithelioms ist uneinheitlich. Ungefähr ein Drittel der Patienten erliegt der Krankheit, ein weiteres Drittel behält einen Residualtumor, und das verbleibende Drittel ist tumorfrei. [63, 179] Wenn Metastasen auftreten, können sie in Halslymphknoten und in ent-

Tabelle 5.3  Klassifikation der hell-(klar)zelligen Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen der Speicheldrüsen [185] Benigne

Pleomorphes Adenom Myoepitheliom Talgdrüsenadenom Onkozytom Multifokale noduläre onkozytäre Hyperplasie (MNOH)

Maligne, primär

Mukoepidermoid-Karzinom

Karzinome, die gewöhnlich nicht durch helle Zellen charakterisiert sind, jedoch mit seltenen hellzelligen Varianten

Azinuszell-Karzinom

Maligne, primär

Epitheliales-myoepitheliales Karzinom

Karzinome, die gewöhnlich durch helle Zellen charakterisiert sind

Hyalinisiertes Klarzellenkarzinom Malignes Klarzellen-Myoepitheliom (myoepitheliales Karzinom) Talgdrüsenkarzinom

Maligne, metastatisch

Karzinome, besonders der Niere und Schilddrüse. Außerdem malignes Melanom

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Silvana Di Palma et al.

fernten Organen einschließlich Lungen, Nieren, Gehirn und Skelet beobachtet werden. Maligne Myoepitheliome, die in gewöhnlichen pleomorphen Adenomen entstehen, verhalten sich wie die de novo entstandenen. [179] Tumoren, die in häufig rezidivierenden pleomorphen Adenomen auftreten, haben möglicherweise einen längeren Krankheitsverlauf. [53] Weiterhin scheinen aus plasmozytoiden Zellen bestehende maligne Myoepitheliome ein aggressiveres Verhalten zu zeigen. [54, 230] Savera et al. fanden jedoch in einer Serie von 25 Fällen nur eine schwache Korrelation zwischen dem Verlauf und dem Vorkommen von high-grade-Zellatypien, während andere Parameter (Tumorgröße, Lokalisation, Zelltyp, Mitoserate, Vorkommen eines benignen Tumors, Nekrose, perineurales und vaskuläres Wachstum) keine Beziehung zum Verlauf erkennen ließen. [179] In der Praxis sollten in jedem Fall die verschiedenen histologischen Merkmale aufgelistet und der Versuch gemacht werden, den Tumor als low- oder high-grade zu beschreiben, obwohl der histologische Grad bisher noch keinen sicheren Hinweis auf das klinische Verhalten liefert. Therapie. Die Therapie ist die Resektion; Radio- und Chemotherapie spielen bislang keine Rolle.

Speichelgangkarzinom ICD-O: 8500/3

Epidemiologie, Lokalisation. Das Speichelgangkarzinom (SDC) ist wahrscheinlich nicht so selten, wie bisher angenommen. [95, 101] Die meisten Patienten sind älter als 50 Jahre; Männer sind mindestens dreimal häufiger betroffen als Frauen. Der Tumor entsteht hauptsächlich in der Gl.parotis, weniger häufiger in der Gl.submandibularis und nur gelegentlich in den kleinen Speicheldrüsen des Gaumens, [48] der Wangenschleimhaut, [172] des Oberkiefers [132] und des Kehlkopfs [72]. Er kann de novo oder in einem vorbestehenden pleomorphen Adenom [94, 95] oder polymorphen low-gradeAdenokarzinom [202] auftreten. Morphologie. Das mikroskopische Bild des SDC ist demjenigen des duktalen In situ- oder invasiven Mammakarzinoms erstaunlich ähnlich (Abb. 5.48). In den meisten Fällen sieht man eine perineurale und Lymphgefäß-Invasion. Gewöhnlich besteht eine Kernpleomorphie, die auch in der FNA-Zytologie zutage tritt. [203] Mitosen sind zahlreich, was sich auch in einem hohen Ki-67-Proliferationsindex widerspiegelt. [101] Immunhistochemie. Die Tumoren zeigen eine Expression von Zytokeratinen (einschließlich des Subtyps 7, aber nicht 20), EMA und GCDFP-15. Protein S-100 und myoepitheliale Marker sind gewöhnlich negativ, obgleich die Letzteren sonst wenig auffallende in situLäsionen darstellen können. [6] Im Gegensatz zum

 

Abb. 5.48  Speichelgangkarzinom: ungleichmäßige invasive Gangstrukturen und kribriforme Strukturen, die stark an ein duktales Mammakarzinom erinnern

Mammakarzinom sind die SDC fast immer für Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren negativ; AndrogenRezeptoren (AR), sind dagegen – sogar bei Frauen – in über 90% der SDC positiv. Die positive AR-Reaktion scheint für SDC spezifisch zu sein, auch dann, wenn das SDC in einem pleomorphen Adenom entsteht. Sie wird beispielsweise nicht bei Mukoepidermoidkarzinomen beobachtet. [152] Einige Untersuchungen haben gezeigt, dass SDC prostataspezifisches Antigen (PSA) oder saure Phosphatase exprimieren, [118, 130] aber andere Arbeiten konnten dies nicht bestätigen [125, 196]. Kürzlich wurden SDC-Fälle publiziert, die immunhistochemisch eine positive Reaktion für HER-2/neu (c-erbB-2)-Protein aufwiesen, [214] wobei die Genamplifikation durch FISH-Analyse nachgewiesen wurde [216]. Morphologische Varianten. Es wurden verschiedene seltene morphologische Varianten des SDC beschrieben einschließlich eines kribriformen, [24] mikropapillären, [157] sarkomatoiden, [104] muzinreichen [201] und onkozytären Typs [195] (Abb. 5.49 und Abb. 5.50). Das so genannte low-grade-Speichelgangkarzinom [47] stellt wahrscheinlich eine separate Entität dar (siehe unten). Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose des SDC betrifft das high-grade-Mukoepidermoidkarzinom, das onkozytäre Karzinom und bestimmte Metastasen. Die Diagnose eines Mukoepidermoidkarzinoms erfordert das Vorkommen plattenepithelähnlicher Zellen, schleimbildender Zellen und Zellen vom Intermediärtyp, und den fehlenden AR-Nachweis. Viele onkozytäre Speicheldrüsenkarzinome sind wahrscheinlich nur Formen anderer maligner Tumoren (einschließlich SDC). Einem echten onkozytären Karzinom fehlen alle Eigenschaften eines SDC, und es ist AR-negativ. Gegenwärtig sind diese beiden Differenzialdiagnosen klinisch irrele-

Große und kleine Speicheldrüsen

Kapitel 5

Abb. 5.49  Speichelgangkarzinom, muzinreiche Variante: Der Tumor besteht aus einer Mischung von gewöhnlichem Speichelgangkarzinom und Seen von muzinösem Adenokarzinom

Abb. 5.50  Speichelgangkarzinom mit onkozytärer Differenzierung: Die Zellen besitzen reichlich granuläres Zytoplasma mit vesikulären Kernen und prominenten Nukleoli. Eine eindeutige Unterscheidung zwischen einem onkozytären Speichelgangkarzinom und einem echten onkozytären Karzinom kann unmöglich sein, weil beide wahrscheinlich keine separaten Entitäten sind

vant, weil ihre Prognose ähnlich ist. Es ist jedoch wichtig, Karzinommetastasen, vor allem diejenigen eines Prostata- oder Mammakarzinoms, zu erkennen. In den meisten Fällen sind sie vom klinischen Befund und von bildgebenden Untersuchungen her eindeutig, aber das übliche Immunprofil dieser Tumoren variiert: Das Prostatakarzinom zeigt typischerweise Positivität für AR, PSA und Zytokeratin Subtyp 7. Das Mammakarzinom ist gewöhnlich negativ für AR und PSA und positiv für Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und CK7.

mid oder Goserelin) denken. [107, 152, 163] Die Bedeutung der HER-2/neu (c-erbB-2)-Expression ist sowohl prognostisch als auch hinsichtlich der Therapieplanung mit Herceptin gegenwärtig unsicher. [214, 216] Das „Low-grade-Speichelgang-Karzinom (low-gradekribriformes Zystadeno-Karzinom)“ zeigt ein vorwiegend intraduktales Wachstumsmuster mit geringgradigen zytologischen Veränderungen. [47] Seine Beziehung zum gewöhnlichen SDC-Typ ist bis jetzt ungeklärt. Der Tumor ist Protein S-100-positiv, und der einzige auf AR hin untersuchte Fall war negativ. [20] Die Prognose ist gut; von den weniger bekannten Fällen ist keiner der Krankheit erlegen.

Verlauf, Prognose. Die Prognose des SDC ist schlecht und nach den meisten Serien erliegen mehr als 70% der Patienten gewöhnlich innerhalb von drei Jahren der Krankheit. In der Studie von Grenko et al. [94] zeigten 25–30% der Patienten später keine Krankheitszeichen mehr. Unter den möglichen Prognoseindikatoren ist wahrscheinlich die Tumorgröße wichtig, weil Läsionen mit einem Durchmesser < 3 cm generell eine bessere Prognose zu haben scheinen. [111] Tödliche Verläufe sind jedoch auch für SDC mit 2 cm Durchmesser mitgeteilt worden. [24, 37, 95, 196] Die Bestimmung der Tumor-DNA-Ploidie ist prognostisch nicht relevant, [10, 94] dagegen könnte die MIB-1-Proliferationsaktivität von Bedeutung sein [101]. Therapie. Gegenwärtig scheint langfristiges Überleben verbunden zu sein mit einer vollständigen chirurgischen Exzision und radikaler Neck dissection sowie anschließender Strahlentherapie des Tumorbettes und Chemotherapie. [37, 155] Die kürzliche Identifikation der Androgen-Rezeptoren-Expression in SDC lässt an die Möglichkeit einer Anti-Androgen-Therapie (z. B. Fluta-

Onkozytäres Karzinom ICD-O: 8290/3

Verschiedene Karzinomtypen zeigen onkozytäre Varianten, aber es wurden nur einige Dutzend Fälle eines rein onkozytären Karzinoms mitgeteilt. Der Altersdurchschnitt ist 63 Jahre (Altersbreite: 29–91 Jahre), und die meisten Tumoren wurden in der Gl.parotis beobachtet. [63] Einige waren in Warthin-Tumoren entstanden. [234] Die Diagnose eines reinen onkozytären Karzinoms erfordert den Nachweis der Malignität, einer onkozytären Differenzierung und des Fehlens von Eigenschaften eines anderen sonstigen Tumortyps. Es ist wahrscheinlich, dass das rein onkozytäre Karzinom ein aggressiver Tumor ist, weil über die Hälfte der mitgeteilten Patienten der Krankheit erlag oder Rezidive erlitt. [180]

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Silvana Di Palma et al.

Maligner Tumor in einem pleomorphen Adenom (PA), maligner Mischtumor (MMT)

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Die histologische Diagnose eines PA (gutartiger Mischtumor) ist nicht immer ohne weiteres möglich, weil benigne Läsionen atypische malignitätsverdächtige histologische Merkmale zeigen können wie etwa eine Kapselinvasion, Hyperzellularität, Zellatypien, Nekrose und Gefäßinvasion. [4, 8] Außerdem enthalten einige PA echte, zytologisch maligne Zellen, verhalten sich aber dennoch benigne. [22, 57] Ein weiteres Paradox ist das seltene Vorkommen histologisch gutartig aussehender metastasierender PA. [244] Somit ist das Malignitätskonzept bei PA wesentlich komplizierter, als es auf den ersten Blick erscheint. Dies spiegelt sich im wechselnden Vorkommen der Fälle von malignen Tumoren in PA wider. In verschiedenen großen Serien [90, 135, 159, 221, 235] betrug der Durchschnitt 3,6% aller Speicheldrüsentumoren und 11,7% aller malignen Speicheldrüsen-Tumoren. Alles in allem entwickelt sich ein maligner Tumor in 6,2% aller PA (Streubreite in verschiedenen Serien: 1,9−23,3%). Die Häufigkeit maligner Veränderungen nimmt mit der Länge der Krankengeschichte zu, von 1,5% nach fünf Jahren auf 10% nach 15 Jahren. Das Konzept des MMT als maligner Tumor, der Reste eines benignen Mischtumors enthält, wurde von LiVolsi & Perzin 1977 entwickelt. [135] Spiro et al. [221] stimmten damit überein, dachten jedoch bei Fällen, denen eine klinische Anamnese oder ein histologischer Nachweis eines vorbestehenden Speicheldrüsentumors fehlte, eher an eine mögliche de novo-Entstehung. Die WHO-Klassifikation der Speicheldrüsentumoren [182] diskutiert das Thema des MMT unter dem Titel „Karzinom in einem pleomorphen Adenom“ und dem Untertitel „maligner Mischtumor“. Drei Entitäten werden anerkannt: Karzinom in einem pleomorphen Adenom, Karzinosarkom (echter maligner Mischtumor) und metastasierendes pleomorphes Adenom. [182] Es besteht keine einhellige Meinung zu dieser Klassifikation, weil ein metastasierendes PA keine histologischen Malignitätsmerkmale besitzt und es daher gegen die Norm verstößt, den Tumor als malignen Tumor in einem PA einzubeziehen. Überdies entstehen nicht alle Karzinosarkome in einem PA. Schließlich ist die Möglichkeit, dass auch myoepitheliale Tumoren in einem PA entstehen können, nicht berücksichtigt. [50]

Karzinom aus einem pleomorphen Adenom („Karzinom ex PA“) ICD-O: 8941/3

Es gibt zwei Subtypen: das invasive und das nichtinvasive Karzinom.

 

Invasives Karzinom aus einem PA Epidemiologie, Klinik. Dies ist die häufigere Form, bei der nur die epitheliale Komponente maligne ist. Sie entsteht hauptsächlich bei Männern jenseits des 60. Lebensjahres. Die meisten Fälle (81,7%) betreffen die Gl.parotis. Die Gl.submandibularis schlägt mit 18% und die Gl.sublingualis mit 0,3% zu Buche; auch die kleinen Speicheldrüsen, besonders im Gaumenbereich, können betroffen sein. [90] Das typische klinische Bild ist ein seit langem in der Speicheldrüse bestehender Knoten, der plötzlich an Größe zunimmt. Morphologie. Der histologische Nachweis sowohl eines Karzinoms als auch eines PA ist für die Diagnose notwendig. Ein anamnestisch seit langem bestehender Parotistumor allein ist kein ausreichender Beleg für ein vorbestehendes PA, wohingegen ein zuvor exzidiertes PA an dem Ort des Karzinoms akzeptabel ist. [63] Makroskopisch ist das Karzinom aus einem PA oft größer als ein benignes PA. Der histologische Beweis für ein vorbestehendes PA kann schwierig sein, weil dieses durch das Karzinom verdrängt sein kann. Es können sich dann nur degenerative Veränderungen finden wie eine Vernarbung, dystrophische Verkalkung, Nekrose und Blutungen und der gelegentliche Übergang in Zellformen, deren Merkmale zwischen einem eindeutig malignen Tumor und einem PA gelegen sind. [50, 134] Obgleich der Anteil der malignen Komponente von winzigen Herden bis zum vollständigen Ersatz des PA durch das Karzinom reichen kann, ist die Diagnose eines eindeutig invasiven Karzinoms aus einem PA gewöhnlich einfach. Eine Invasion der Kapsel sowie eine perineurale und vaskuläre Invasion sind ebenso wie eine Ausbreitung auf die Nachbargewebe leicht zu erkennen. [50, 63, 134] Neuere Untersuchungen zeigen, dass das Adenokarzinom (NOS) und das Speichelgangkarzinom die häufigsten histologischen Typen sind. [50, 95] Es gibt immunhistochemische und elektronenmikroskopische Hinweise darauf, dass Karzinome, die früher als „gut differenziert“ beschrieben wurden, in Wirklichkeit myoepithelialer Natur und in einem PA entstanden sind. [53, 55, 161, 179] Aber auch andere Differenzierungsformen lassen sich finden, z. B. Plattenepithel-, Mukoepidermoid- oder polymorphe low-grade-Adenokarzinome. [135, 159, 221] Prognose. Bei der Beurteilung der Prognose ist das Ausmaß der Invasion wichtiger als der histologische Typ. Tortolede et al. [235] haben beobachtet, dass keiner der Patienten, dessen Tumor < 6 mm jenseits der Kapsel penetriert war, an der Erkrankung starb, dass aber alle Patienten mit einer Invasion > 8 mm der Krankheit erlagen. Nach einer neueren Studie zeigte keiner der Tumoren mit einer Invasionstiefe von < 5 mm eine Progredienz. [134]

Große und kleine Speicheldrüsen

Nichtinvasives Karzinom aus einem PA Im Gegensatz zum aggressiven Verhalten des invasiven Carcinoma ex PA, verhalten sich Tumoren mit nur umschriebenen innerhalb der Kapsel gelegenen Bezirken eines malignen Tumors [182] nach der Exzision gutartig (Abb. 5.51). In einer Serie war bei vier Patienten mit intrakapsulärem (nichtinvasivem) Karzinom durchweg ein günstiger klinischer Verlauf festzustellen. [134] Brandwein et al. [22] konnten dies bestätigen und stellten außerdem fest, dass das gleiche benigne Verhalten auf das minimal-invasive Carcinoma ex PA zutrifft (siehe oben). Im Gegensatz hierzu gibt es einen einzelnen Bericht über Metastasen eines nichtinvasiven Karzinoms. [71] Trotz ihres generell günstigen Verhaltens zeigen die Zellen eines nichtinvasiven Karzinoms aus einem PA eine  Überexpression und Amplifikation von HER-2/neu und stellen somit eher ein echtes Karzinom in der Frühphase als nur bizarre zytologische Veränderungen dar. [58] Die­se Studie empfahl außerdem, mit Hilfe von HER-2/neu zwischen den PA mit atypischen Zellen und dem nichtinvasivem Karzinom aus einem PA zu unterscheiden. [58]

Karzinosarkom (echter maligner Mischtumor, CS) ICD-O: 8980/3

Epidemiologie, Klinik. Bis heute wurden etwa 60 Fälle von Karzinosarkomen (CS) mitgeteilt. [90, 226] Viele entstehen in einem präexistenten PA; sie können sich aber auch de novo entwickeln. Wie beim Karzinom aus einem PA ist die Vorgeschichte gewöhnlich die, dass ein

Abb. 5.51  Nichtinvasives Karzinom in einem pleomorphen Adenom: Die Gänge enthalten Zellen mit atypischen Kernen. Man trifft ferner auf fokale Nekrosen und Verkalkungen

Kapitel 5

seit langem bestehender Speicheldrüsenknoten ein rasches Wachstum zeigt. Morphologie. Histologisch zeigt sich ein biphasischer Tumor, der aus epithelialen und mesenchymalen Elementen besteht. Die Erstere ist gewöhnlich ein niedrig differenziertes (Adeno-)Karzinom, aber zunehmend wird auch über Speichelgangkarzinome berichtet (Abb. 5.52). [50, 51] Die zweite Komponente ist gewöhnlich ein Chondrosarkom, beschrieben wurden aber auch ein Osteosarkom, Fibrosarkom, malignes fibröses Histiozytom, pleomorphes Rhabdomyosarkom sowie Riesenzellentumoren vom Osteoklastentyp. [226, 236] In der epithelialen Komponente sind Epithelmarker nachzuweisen, die auch in der sarkomatösen Komponente vorkommen oder dort fehlen können; eine positive Färbung für Epithelmarker wurde als Beweis dafür angesehen, dass die CS de facto Karzinome mit divergenter Differenzierung darstellen und monoklonaler Herkunft sind. Keratinfärbungen können jedoch negativ ausfallen, was die monoklonal-karzinomatöse Natur des Gesamttumors infrage stellt. Molekularpathologische Untersuchungen wären zur Klärung dieses Punktes von Nutzen. In analogen Tumoren anderer Organe wie der Mamma, des Uterus und der Speicheldrüsen haben solche Untersuchungen gezeigt, dass karzinomatöse und sarkomatöse Komponenten ähnliche genetische Profile aufweisen. Darüber hinaus fanden Tse et al. [236] bei einer Untergruppe der CS mit Riesenzellen vom Osteoklastentyp eine Mutation desselben Allels auf dem Chromosom 17p13, die eine bekannte Mutation des Speichelgangkarzinoms auszeichnet. Dies zeigt, dass Karzinosarkome tatsächlich Karzinome von hohem Malignitätsgrad darstellen und als solche behandelt werden sollten. In der Speichelgangkom-

Abb. 5.52  Echter maligner Mischtumor/Karzinosarkom: Die epitheliale Komponente ist ein gering differenziertes Karzinom mit einigen Eigenschaften, die an ein Speichelgangskarzinom denken lassen. Die sarkomatöse Komponente ist ein high-grade-Spindelzellensarkom ohne spezifische Differenzierung

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Silvana Di Palma et al.

ponente eines CS wurde auch eine Überexpression von HER-2 nachgewiesen. Die Bedeutung dieses Befundes ist noch ungeklärt. [58]

Metastasierendes pleomorphes Adenom (MPA)

5

ICD-O: 8940/0

 

len, die sebazös, plattenepithelial oder basaloid sein können; auch intrazelluläres Muzin kann vorkommen. [13] Sebazöse Zellen finden sich in wechselnder Zahl; typischerweise zeigen sie ein schaumiges Zytoplasma und einen einzelnen vesikulären Kern mit prominentem Nukleolus. Nekrosen sind häufig. [92] Immunhistochemisch reagieren die Tumorzellen für Zytokeratin und EMA, aber nicht für Protein S-100 oder Aktin. [231]

Dieser Tumor lässt sich histologisch nicht von einem benignen PA unterscheiden, er kann jedoch ausgedehnt metastasieren, u. a. in die Lymphknoten, Knochen, Lunge und Niere, und er kann den Tod des Patienten verursachen. [244] Während die WHO-Klassifikation das MPA als eine Entität innerhalb der Gruppe der MMT auflistet, [182] unterscheidet es sich von ihr doch insofern, als der Primärtumor, die Lokalrezidive und die Metastasen histologisch „benigne“ erscheinen. [57, 244] Es handelt sich um einen seltenen Tumor mit bisher weniger als 100 mitgeteilten Fällen. Dennoch hat das MPA ein klar umrissenes klinikopathologisches Profil: Die mitgeteilten Fälle waren einander in mehreren Punkten ähnlich, etwa in den Langzeitintervallen zwischen dem Primärtumor und den Metastasen (bis zu 50 Jahren) sowie im gleichzeitigen Auftreten gewöhnlich multipler Lokalrezidive und Fernmetastasen. [244]

Prognose. Ihr Verhalten ist intermediär bis hochmaligne, und Rezidive, Metastasen und tödliche Verläufe der Krankheit wurden mitgeteilt. Es liegen Berichte über drei Fälle von sebazösem Lymphadenokarzinom vor, die durch maligne Umwandlung eines sebazösen Lymphadenoms zustande kamen. Einer der Patienten erlag dem Tumorleiden. [63]

Prognose. Obgleich die Morphologie beider Läsionen (von Primärtumor und Metastasen) nahezu identisch ist, scheinen die Rezidive eine bedeutende Rolle für die systemische Ausbreitung zu spielen. Dies legt nahe, dass die chirurgische Manipulation vielleicht eine vaskuläre Implantation oder Invasion begünstigt, die schließlich zur Metastasierung führt; in vielen Fällen von MPA war es jedoch nicht möglich, einen tatsächlichen Gefäßeinbruch histologisch nachzuweisen. [57, 244]

Epidemiologie, Lokalisation. Das lymphoepitheliale Karzinom ist extrem selten, außer bei den Eskimos (Inuit) und in Südchina. Das mittlere Alter beträgt 40 Jahre (Altersbreite: 10−86 Jahre) und ist etwas häufiger bei Frauen; [63] familiäres Auftreten wurde in Grönland beobachtet. [1] Die Gl.parotis ist in 80% der Fälle betroffen, der Rest findet sich in den Submandibulardrüsen. 40% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lymphknotenmetastasen. Einige Fälle wurden in Verbindung mit einer lymphoepithelialen Sialadenitis beschrieben. [131] Wichtiger scheint die Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus zu sein, weil in den Tumorzellen virale Genome nachgewiesen werden konnten. [97]

Talgdrüsenkarzinom ICD-O: 8410/3

Obwohl in der Mundschleimhaut Talgdrüsen häufig sind (Fordyce-Granula), sind Talgdrüsentumoren der Speicheldrüsen selten. Die meisten Talgdrüsenkarzinome entstehen in der Gl.parotis, möglicherweise aus pluripotenten Gangzellen. [231] Das Geschlechtsverhältnis ist ausgeglichen, und das mittlere Lebensalter beträgt 69 Jahre (Altersbreite: 17−93 Jahre). Morphologie. Makroskopisch sind die Tumoren teilweise gekapselt, und ihre Größe wechselt zwischen 0,6 und 8,5 cm im größten Durchmesser. Histologisch finden sich invasive Zellgruppen, gangähnliche Strukturen und Trabekel von Tumorzel-

Lymphoepitheliales Karzinom ICD-O: 8082/3

Die WHO-Klassifikation zählt diesen Tumor zu den undifferenzierten Karzinomen, [182] aber er ist eine echte klinikopathologische Entität und kann daher getrennt besprochen werden.

Morphologie. Histologisch besteht eine markante histologische Ähnlichkeit mit dem undifferenzierten Nasopharynxkarzinom, das ebenfalls mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert ist. Die mikroskopische Untersuchung zeigt synzytiale Gruppen großer Epithelzellen mit bläschenförmigen Kernen und prominenten Nukleolen, die mit Lymphozyten und Plasmazellen, manchmal mit Bildung von Keimzentren, eng durchmischt sind. Mitosen sind häufig. Manchmal ist das Epithel schwer zu erkennen, aber es kann durch Zytokeratinmarker hervorgehoben werden. Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die Metastase eines nasopharyngealen Primärtumors, die als Tumor in der Gl.parotis imponieren kann,

Große und kleine Speicheldrüsen

[243] oder auch eines sehr gering differenzierten Platten­ epithelkarzinoms vom gewöhnlichen Typ, das seinen Ursprung in der Haut oder im oberen aerodigestiven Trakt hat. Prognose. Für ein derart aggressiv erscheinendes Karzinom ist die Prognose erstaunlich gut; die 5- Jahres-Überlebensrate beträgt 60%.

Kleinzelliges Karzinom ICD-O: 8041/3

Definition, Epidemiologie. Das kleinzelliges Karzinom (SCC) ist wahrscheinlich nicht eine eigenständige Entität, weil elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen, dass einige Tumoren eine neuroendokrine Differenzierung aufweisen, während andere Tumoren plattenepitheliale und duktale Merkmale zeigen. [16, 128] Gelegentlich können im gleichen Tumor beide Muster nebeneinander vorkommen. Einige als kleinzellige Karzinome bezeichnete Tumoren stellten primäre primitive neuroektodermale Tumoren dar. [45] Sie sind häufiger bei Männern, das mittlere Alter beträgt 56 Jahre (Altersbreite: fünf bis 80 Jahre). [63] Morphologie. Das mikroskopische Bild kann dem eines kleinzelligen Karzinoms der Lunge oder eines Merkelzellkarzinoms der Haut ähneln. Beide umfassen solide Trabekel, Nester und Stränge aus dicht gelagerten Zellen, die Unterschiede liegen in den Zellgrößen. Die Zellen sind beim ersten Typ klein und dunkel, beim zweiten etwas größer mit blassem Chromatin. Immunhistochemie. Immunhistochemisch reagieren die Tumorzellen positiv für Chromogranin, Synaptophysin, neuronspezifische Enolase (NSE) und Zytokeratin 8 und 18, in beiden Fällen oft mit paranukleärer Tüpfelung. Die Immunhistochemie für Zytokeratin 20 (CK 20) scheint jedoch zwei Subtypen des kleinzelligen Karzinoms zu identifizieren, das CK20-negative Karzinom vom Lungenzelltyp und das CK20-positive Karzinom vom Merkelzelltyp. Prognose. Eine kürzliche Studie von Nagao et al. [158] hat gezeigt, dass die kleinzelligen Speicheldrüsenkarzinome des CK20+ Typs eine bessere Prognose haben als die CK20- Tumoren. Differenzialdiagnose. In erster Linie müssen Metastasen eines kleinzelligen Karzinoms der Lunge ausgeschlossen werden, bevor ein von einer Speicheldrüse ausgehendes primäres kleinzelliges Karzinom angenommen werden kann. Lymphome und primäre primitive neuroektodermale Tumoren der Speicheldrüsen [45, 113] können

Kapitel 5

morphologisch eine gewisse Ähnlichkeit aufweisen und müssen immunhistochemisch abgegrenzt werden.

Karzinome mit Transformation zu einem hohen Malignitätsgrad Eine high-grade-Transformation ist ein seltenes, aber wohlbekanntes Ereignis bei einigen primären lowgrade-Karzinomen der Speicheldrüsen und kündet gewöhnlich einen aggressiveren klinischen Verlauf an. Sie wurde beispielsweise beschrieben bei Azinuszellkarzinom, [52, 103, 164, 225] adenoid-zystischem, [33, 150] epithelial-myoepithelialem Karzinom, [2, 78, 197] Mukoepidermoidkarzinom, [156] polymorphem low-gradeAdenokarzinom [170, 202] und beim malignen Myoepitheliom [166]. In jedem Fall beruhte die Diagnose einer high-gradeTransformation auf histopathologischen Kriterien, insbesondere auf einer erhöhten Mitose- und Proliferationsrate. Die transformierten Anteile waren zumeist niedrig differenzierte Adenokarzinome, bei adenoid-zystischen und epithelial-myoepithelialen Karzinomen zeigten einige dieser Tumoren jedoch auch myoepitheliale Merkmale. Die Vorgänge, die der Entdifferenzierung von Speicheldrüsentumoren zugrunde liegen, sind unklar, aber bei einigen AdCC [33] und PLGA [170] könnte eine vorausgegangene Strahlentherapie von Bedeutung gewesen sein. I. Allg. wurden auf molekularer Ebene keine bestimmten Faktoren identifiziert, die für das Fortschreiten von low-grade- in high-grade-Karzinome verantwortlich sein könnten. [220] So sind z. B. die Ergebnisse in Bezug auf p53-Mutationen widersprüchlich. Diese könnten in einem Einzelfall eines transformierten AdCC [33] eine Rolle gespielt haben, aber auf entdifferenzierte Azinuszellkarzinome traf dies nicht zu. [52, 103]

Metastasen maligner Tumoren Epidemiologie. Metastasen in den großen Speicheldrüsen und in den intraparotidealen Lymphknoten stellen ungefähr 5% aller Speicheldrüsenkarzinome; [89] die genaue Zahl variiert von einer Untersuchung zur anderen, sie ist abhängig von lokalen Faktoren, wie etwa einer unterschiedlichen Inzidenz besonderer Karzinomtypen. Beispielsweise berichteten Bergensen et al. [19] in Australien, dass Metastasen infolge der hohen Inzidenz von Hautkarzinomen 72% aller maligner Tumoren stellten. In einer AFIP-Serie und Literaturübersicht von 1991 wurden 785 Metastasen in der Gl.parotis beobachtet, [89] wobei 44% von Tumoren der Kopf- und Halsregion

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(einschließlich der Haut), 11% von entfernten Primärlokalisationen und 25% von unbekannten Primärtumoren ausgingen. Unter den entfernten Lokalisationen stellten Lunge, Niere und Mamma mehr als vier Fünftel (Tabelle 5.4); nur vier Fälle stammten aus der Prostata, aber möglicherweise wurde diese Lokalisation nicht ausreichend erfasst. [206] Metastasen in den Submandibulardrüsen sind seltener als in der Gl.parotis, aber sie gehen mit höherer Wahrscheinlichkeit aus entfernten Primärtumoren hervor. [238] Mikroskopie, Differenzialdiagnose. Mikroskopisch lassen Metastasen in den Speicheldrüsen an zahlreiche Primärtumoren denken. Beispielsweise ist ein duktales Mammakarzinom mit einem Speichelgangkarzinom morphologisch identisch, aber immunhistochemisch von ihm verschieden. In ähnlicher Weise ist ein Nierenzellkarzinom Teil der Differenzialdiagnose jedes hellzelligen Tumors der Speicheldrüsen, und Fälle von Prostatakarzinom wurden als Azinuszellkarzinom fehlgedeutet. [206] Hier kann die Immunhistochemie dazu

 

beitragen, ein Prostata-, ein Schilddrüsenkarzinom oder ein malignes Melanom zu identifizieren. Im Gegensatz zu den meisten primären malignen Speicheldrüsentumoren färben sich die meisten Nierenzellkarzinome mit CD10, das nur in Speicheldrüsentumoren mit myoepithelialer Differenzierung nachweisbar ist. Die Möglichkeit einer Metastase wird am besten dadurch bestätigt oder ausgeschlossen, dass entsprechende klinische Nierenuntersuchungen erfolgen.

Hybrides Karzinom Hybride Tumoren bestehen aus zwei differenten Tumortypen, von denen jeder einzelne einer exakt definierten Tumorkategorie zugehört. Sie sind selten; im Hamburger Speicheldrüsenregister stellen sie < 0,1% der Tumoren. [183] Maligne Formen zeigen verschiedene Kombinationen, z. B. epithelial-myoepitheliale und adenoid-zystische Karzinome. [38]

Tabelle 5.4  Metastasen in der Gl.parotis (übernommen aus Gnepp) [89] LOKALISATION DES PRIMÄRTUMORS

ZAHL DER TUMOREN

Kopf- und Halshaut

422 (53,8%)

Oberer aerodigestiver Trakt (Mundhöhle, Nase, Nasennebenhöhlen, Pharynx)

  63

Auge (Konjunktiva, Tränendrüse)

  6

Schilddrüse

  5

Kopf, NOS

  4

Zentralnervensystem

  4

Gl.submandibularis

  1

Lunge

  28

Niere

  23

Mamma

  19

Kolorektum

  7

Prostata

  4

Haut, entfernte Lokalisation

  3

Magen

  2

Uterus

  1

Pankreas

  1

Gesamtzahl, entfernte Lokalisation

  88 (11,2%)

Haut, NOS

108

Unbekannte Primärlokalisation

  84

Große und kleine Speicheldrüsen

Endodermaler Sinustumor (EST) ICD-O: 9071/3

Es gibt nur zwei Berichte über endodermale Sinustumoren (EST) der Gl.parotis. Der eine Tumor betraf ein zweijähriges Mädchen und rezidivierte nach Chemotherapie, [239] der andere ein 16 Monate altes Mädchen, das zwei Jahre nach Chemotherapie am Leben war und sich in gutem Zustand befand. [223] Das Serum-AFP war erhöht und normalisierte sich nach der chirurgischen Resektion des EST. Wie bei EST in anderen Lokalisationen wurden verschiedene histologische Muster nachgewiesen. [223] Eine immunhistochemisch diffus positive Reaktion für AFP und alkalische Plazentaphosphatase (PLAP) kann notwendig sein, um die Diagnose zu bestätigen (Abb. 5.53 und Abb. 5.54). [223]

Kapitel 5

Invasion von Nerven und Gefäßspalten, Nekrosen und deutliche Zellatypien. [15] Von den 15 mitgeteilten Fällen erlitten vier ein Rezidiv und ein weiterer Metastasen in den regionären Lymphknoten.

Veränderungen der Genexpression und molekulare Störungen in Speicheldrüsenkarzinomen

Gegenwärtig enthalten die Klassifikationen wenigsten 17 verschiedene maligne Speicheldrüsentumoren, die allgemein in Karzinome mit myoepithelialer Differenzierung und Karzinome mit azinär-epithelialer Differenzierung unterteilt werden können. Zu den Markerproteinen, die zur Diagnose und Prognose spezifischer Typen des Speicheldrüsenkarzinoms eingeführt wurden, zählen Proliferationsantigene, myoepitheliale Proteine, Matrix-Metalloproteinasen, Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren sowie Steroidrezeptoren. [182] Sialoblastom Obgleich Fortschritte erzielt wurden, sind die genetischen Abläufe, die mit der Entwicklung und dem ICD-O: 8974/1 Fortschreiten der Speicheldrüsentumoren assoziiert Dieser seltene Tumor der großen Speicheldrüsen entwi- sind, weithin unbekannt. Es besteht eindeutig Bedarf ckelt sich in der Perinatalperiode oder im 1. Lebensjahr. für ein besseres Verständnis dieser Ereignisse, für eine [63] Er ist gut umschrieben und misst bis zu 15 cm im Definition neuer prognostischer und diagnostischer Durchmesser. Marker und für die Entwicklung zielgerichteter theraMikroskopisch besteht er aus zahlreichen soliden zell- peutischer Eingriffe. Die neuerdings eingeführte Anreichen Inseln primitiver basaloider Zellen, von denen wendung von microarray-Technologien beim Studium einige eine periphere Palisadenstellung und kleine zen- der Kopf- und Halskarzinome sowie anderer maligner trale Lichtungen besitzen. Die Tumorzellen haben große Tumoren hat zu interessanten neuen Ergebnissen gerunde oder ovoide bläschenförmige Kerne und reich- führt. [178, 228, 248] Ebenso haben Untersuchungen lich eosinophiles Zytoplasma. Immunhistochemisch und der Mikrosatelliten-Marker an verschiedenen Typen elektronenmikroskopisch zeigen sie sowohl epitheliale als der Speicheldrüsenkarzinome Heterozygositätsverluste auch myoepitheliale Zellen. [110] Mitosen sind häufig, [224] und Unterschiede in den chromosomalen Loci jedoch nicht atypisch. Malignitätskriterien sind eine identifiziert.

Abb. 5.53 und 5.54  Endodermaler Sinustumor der Gl.parotis: Zur Sicherung der Diagnose ist eine positive immunhistochemische Reak­ tion für PLAP erforderlich (Präparat freundlicherweise überlassen von Frau Dr. Isabela Wernicke) [223]

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spricht für Unterschiede in der Tumorgenese. Diese Annahme stimmt auch mit den großen histopathologischen Unterschieden zwischen den einzelnen Karzinomen der Speicheldrüsen überein. [182] Die wenigen Adenoid-zystisches Karzinom. Der häufigste maligne Gene, die von allen wichtigen SpeicheldrüsenkarzinoSpeicheldrüsentumor, der myoepitheliale Eigenschaften men überexprimiert werden, gehören zu den Genen der exprimiert, ist das adenoid-zystische Karzinom (AdCC). Zelladhäsion, Motilität und der Zellform (FN1, BGN, Mit Hilfe der Oligonukleotid-microarrays von 8920 HXB), des Tumorwachstums, der Metastasierung, der Genen wurde die Genexpression der AdCC untersucht. Tumorangiogenese und Apoptose (TIMP-1, IGFBP-5). [85] Die meisten überexprimierten Gene kodierten für Die gemeinsam unterexprimierten Gene kodieren für Basalmembran- und extrazelluläre Matrix-Proteine myo­ die Zellzyklusproteine, Proteine der Signaltransduktion epithelialer Differenzierung wie Laminin-ß1, Versican, und -translation sowie Proteine der extrazellulären MaBiglycan und Typ IV Kollagen-alpha1. Andere über- trix und der Membranen. exprimierte Gene schließen die Transkriptionsfaktoren Interessanterweise sind die gemeinsam unterexpriSOX-4 und die AP-2-Familie sowie Mitglieder des Wnt/ mierten Gene CREBBP und MADH4/SMAD4 sehr eng beta-catenin-Signalweges wie Casein-Kinase 1, Epsilon mit dem TGF-ß-Transkriptionsweg der Wachstumsinund Frizzled-7 ein. Die meisten unterexprimierten Gene hibierung verbunden, der auch bei der Hälfte der dukumfassen insbesondere jene, die für sekretorische Pro- talen Pankreaskarzinome eine Rolle spielt. [189] Weiterteine der Azinusdifferenzierung (wie Amylase, Karboan- hin bestehen Übereinstimmungen in der Überexpression hydrase und prolinreiche Proteine der Speicheldrüsen) von TIMP1, PLAT und SFN [39, 189] zwischen den Karkodieren. In den AdCC tritt der Heterozygositätsverlust zinomen der Speicheldrüsen und des Pankreas, die nicht häufig auf dem Chromosom 6q23-25 ein, eine gene- bei anderen exokrinen Karzinomen beobachtet werden. tische Veränderung, die mit anderen prognostischen In der Speicheldrüse könnte der koordinierte Verlust Parametern korreliert. Zusätzlich wurde mit cDNA- von SMAD4 und CREBBP die Wachstumskontrolle bemicroarrays die veränderte Genexpression in pleomor- einflussen und damit die onkogene Transformation förphen Adenomen untersucht. [84] dern.

Vorwiegend myoepitheliale maligne Tumoren

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Vorwiegend epitheliale maligne Tumoren Mukoepidermoid-Karzinom, Azinuszellkarzinom, Speichelgangkarzinom. Die Karzinome der großen Speicheldrüsen mit azinär-duktaler epithelialer Differenzierung umfassen das Mukoepidermoid-Karzinom (MEC), das Azinuszellkarzinom (AcCC) und das Speichelgangkarzinom (SDC). Genexpressionsprofile wurden bei allen drei Tumorentitäten bestimmt, wobei ein Clontech cDNA Array benutzt wurde, der 1176 Krebs-bezogene Gene enthielt. [133] Nur fünf dieser Gene waren in den Tumoren überexprimiert. Dabei handelte es sich um Fibronectin (FN1), den Gewebsmetalloproteinaseinhibitor-1 (TIMP1), Biglycan (BGN), Tenascin C (HXB) und das Bindungsprotein-5 des insulinartigen Wachstumsfaktors (IGFBP5). Sechzehn Gene waren unterexprimiert. Eine hierarchische Gruppierung der unter- und überexprimierten Gene zeigte, dass sie in den drei oben genannten Tumorentitäten signifikant unterschiedlich exprimiert wurden. Low-grade und high-grade MEC hatten dicht beieinander liegende Expressionsmuster und grenzten sich ab von den Expressionsmustern der SDC, die sich wiederum von den AcCC unterschieden. Das Vorliegen unterschiedlicher Expressionsmuster bei den drei Haupttypen der Speicheldrüsenkarzinome

Benigne und maligne lymphatische Infiltrate Nicht-autoimmunologische lymphatische Infiltrate Diese können in vier Gruppen eingeteilt werden: obstruktive, infektiöse, verschiedene nichtinfektiöse entzündliche Prozesse und Prozesse, die mit epithelialen Tumoren, speziell Karzinomen, assoziiert sind.

Benignes autoimmunologisch bedingtes lymphatisches Infiltrat Synonyma, Klinik. Die häufigste Form der Autoimmun-Sialadenitis läuft unter verschiedenen Synonyma wie Mikulicz-Sialadenitis/-Krankheit, myoepitheliale Sialadenitis (MESA) und benigne lymphoepitheliale Läsion, von denen keine einzige wirklich befriedigt. [205] Harris führte 1999 die weit genauere Bezeichnung „lymphoepitheliale Sialadenitis“ (LESA) ein, [99] die inzwischen anerkannt ist und auch hier verwendet werden wird. „Sjögren-Syndrom“ ist keine pathologische Bezeichnung, sondern eine klinische Kombination von Xeroph­

Große und kleine Speicheldrüsen

thalmie und Xerostomie infolge von autoimmunologischen Infiltraten der Tränen- und Speicheldrüsen. Das Syndrom ist oft assoziiert mit anderen Autoimmun- oder Bindegewebskrankheiten, insbesondere mit der rheumatoiden Arthritis, aber z. B. auch mit der Sklerodermie, dem SLE, der Hashimoto-Thyreoiditis, der chronischen aktiven Hepatitis und der primären biliären Zirrhose. Die meisten Patienten mit einem Sjögren-Syndrom entwickeln eine LESA, aber umgekehrt gilt dies nicht, weil bis zu 50% der LESA-Patienten keine klinischen Merkmale eines Sjögren-Syndroms aufweisen. [88] Definition, Epidemiologie, Lokalisation. Die LESA wird als Autoimmunkrankheit unbekannter Ätiologie betrachtet. [41, 83] Einige Viren wurden angeschuldigt, [82, 96] sie wirken jedoch wahrscheinlich nur als Kofaktoren. Ungefähr 80% der Patienten sind Frauen mit einem mittleren Alter von 55 Jahren (Altersbreite: 1−86 Jahre) bei der Erstdiagnose. Die Gl.parotis ist in über 80% der Fälle (in 20% doppelseitig) betroffen, die Gl.submandibularis in 11%, gewöhnlich in Verbindung mit den Ohrspeicheldrüsen, [41] und andere Lokalisa­ tionen im Kopf- und Halsbereich in 6% [41, 88]. Mikroskopie. Tumorähnliche Veränderungen der kleinen Speicheldrüsen sind selten, aber im Gegensatz hierzu trifft man in den Speicheldrüsen der Lippen beim Sjögren-Syndrom häufig periduktale und periazinäre lymphoplasmozytäre Infiltrate, und eine semiquantitative Beurteilung des Schweregrades der Entzündung in einer Lippenbiopsie kann als Teil der Untersuchung vom Patienten mit einer Xerostomie von Nutzen sein. [42] In den frühesten Stadien der LESA sind die Speichelgänge erweitert und von einem lymphatischen Infiltrat mit Keimzentren umgeben. B-Zellen scheinen sich um die Gänge zu konzentrieren und das Epithel herdförmig zu infiltrieren, anders als bei chronischen entzündlichen Infiltraten außerhalb von Autoimmunerkrankungen, bei denen die lymphozytäre Infiltration der Gänge geringer ausgeprägt ist. Bei LESA entsprechen viele B-Zellen dem monozytoiden oder Marginalzonentyp. [99] Sie sind gering größer als kleine Lymphozyten der Mantelzone und durch eine irreguläre Form ihrer Kerne, die in gewisser Weise an Zentrozyten erinnert, gekennzeichnet. [113] Plasmazellen und T-Lymphozyten kommen ebenfalls vor. Im Laufe der Zeit verengen sich die Gänge, mit partiellem oder vollständigem Verlust ihrer Lichtungen, und bilden lymphoepitheliale Läsionen (LEL); [113, 183, 205] diese wurden früher ungenau als „epimyoepitheliale Inseln“ bezeichnet, dieser Begriff sollte ebenso wie die alte Anwendung des LEL-Begriffes für die ganze Läsion aufgegeben werden. [99] Die LEL bestehen aus kohäsiven Epithelansammlungen mit hyalinisiertem Basalmembranmaterial, die wechselnde Zah-

Kapitel 5

len von B-Zellen enthalten (Abb. 5.55). Myoepitheliale Zellen kommen ebenfalls vor, fallen aber oft kaum auf. [43] Mit fortschreitender Erkrankung werden die Azini atrophisch und schließlich durch lymphatisches Gewebe vollständig ersetzt, was zu einer klinischen Vergrößerung der Speicheldrüsen führt. Mit Hilfe der PCR ist bei über 40% der Patienten mit LESA Monoklonalität nachweisbar, [176] aber dies allein reicht für die Diagnose eines Lymphoms wahrscheinlich nicht aus. Hierfür wird ein Nachweis der Monoklonalität durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie benötigt. [115]

Maligne Lymphome der Speicheldrüsen ICD-O: 9590/3

Epidemiologie, Klinik. Alles in allem stellten extranodale und nodale Lymphome im AFIP-Material von 1985−1995 16,3% aller maligner Tumoren der großen Speicheldrüsen. [63] Nahezu alle extranodalen Lymphome sind Marginalzonen-B-Zell-Lymphome des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes („MALTLymphome“ nach der bevorzugten Terminologie der aktuellen WHO-Klassifikation der Lymphome). [116] MALT-Lymphome. Sie präsentieren sich klinisch gewöhnlich als bisweilen bilaterale Vergrößerung der Gl.parotis. [229] Häufig, aber nicht immer, enthält die Vorgeschichte ein Sjögren-Syndrom. Es wurden auch Fälle bei Patienten nach einer Transplantation mitgeteilt. [109] Eine allgemeine Lymphadenopathie und Knochenmarksbeteiligung ist bei MALT-Lymphomen

Abb. 5.55  Lymphoepitheliale Sialadenitis (LESA): Lymphoepitheliale Läsionen sind kohäsive Epithelansammlungen mit hyalinisiertem Basalmembran-ähnlichem Material, die von Lymphozyten infiltriert werden

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ungewöhnlich; ein solches Krankheitsbild favorisiert die Diagnose eines nodalen Lymphoms.

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Morphologie. Die Histopathologie der MALT-Lymphome ist eng verknüpft mit denjenigen der LESA, aus der sie hervorgehen – das Risiko eines Lymphoms bei LESA wird auf 4−7% geschätzt. [99] Die histologischen Kriterien allein erlauben nicht exakt zu definieren, wann eine klonale B-Zell-Population aus der LESA hervorgeht, und in der Praxis kann der Prozess nicht so sehr als abrupter Übergang von der einen (benignen) in die andere (maligne) Entität betrachtet werden, sondern eher als ein Spektrum, bei dem sich schrittweise das Lymphom aus einem rein entzündlichen Prozess entwickelt [176] (Tabelle 5.5). Man kann erwägen, dass das MALT-Lymphom als eine Antigen-induzierte lymphatische Proliferation beginnt, die zunächst zur Monoklonalität und dann – mit dem Erwerb sekundärer genetischer Veränderungen – bis zum MALT-Lymphom fortschreitet. [113] Das mikroskopische Bild entwickelt sich im Laufe der Zeit; das früheste morphologisch erkennbare Malignitätszeichen ist die Proliferation von B-Zellen der Marginalzone mit Bildung einer scharf begrenzten haloähnlichen Zone um die LEL der LESA. Im Verlaufe der Lymphomentwicklung vor dem Hintergrund einer LESA breiten sich die B-Zellen der Marginalzone aus, verdrängen und ersetzen die Follikel. Alternativ können sie die Keimzentren kolonisieren, die dadurch eine follikelähnliche Architektur annehmen (Pseudofollikel). [114] Zusätzlich können Skleroseherde und eine Infiltration durch epitheloide Histiozyten, die kleine Granulome bilden können, hinzutreten. Prognose. Das auf die Speicheldrüsen begrenzte MALTLymphom ist eine relativ schleichend verlaufende Krankheit, die oft durch lokale Behandlung heilbar ist. [63] Die

 

Prognose ist selbst in Fällen von weiteren extranodalen Lokalisationen einschließlich des Knochenmarks günstig. [116] T-Zelltumoren. Andere primäre extranodale NichtMALT-Lymphome sind selten und hauptsächlich TZell-Tumoren. [30] Nodale Non-Hodgkin-Lymphome können die Lymphknoten innerhalb der Speicheldrüsen und in ihrer Umgebung betreffen und sollten nach den entsprechenden Schemata klassifiziert werden. [112, 116]

Sonstige Tumoren Zahlreiche andere Weichteiltumoren und andere NichtSpeicheldrüsentumoren können einen Speicheldrüsentumor imitieren. Sie umfassen den solitären fibrösen Tumor, den Granularzelltumor, das follikuläre Sarkom der dendritischen Zellen, den entzündlichen Pseudotumor (entzündlicher myofibroblastärer Tumor), das primäre maligne Melanom, den primitiven neuroektodermalen Tumor (PNET) und das Teratom. Sie alle werden an anderer Stelle besprochen.

Unklassifizierte Tumoren Die WHO-Klassifikation definiert diese Gruppe als benigne oder maligne Tumoren, die nicht in irgendeine der WHO-Kategorien eingeordnet werden können. [182] Die Bezeichnung kann sich als unvermeidbar erweisen, wenn nur eine kleine Gewebsmenge für die Untersuchung verfügbar ist.

Tabelle 5.5  Übersicht der autoimmunlogischen und neoplastischen lymphatischen Proliferate in den Speicheldrüsen (übernommen aus Quintana et al.) [176] Gutartig

LESA, nicht-klonal

Borderline

Histologischer oder klonaler Beweis für Neoplasie, aber Ausbreitung unwahrscheinlich: LESA, klonal, LESA mit Höfen aus B-Zellen der Marginalzone

Low-grade-Lymphom

Potenz zur Ausbreitung auf Lymphknoten und seltener systemisch: Low-grade-Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) – konfluierende Proliferation von B-Zellen der Marginalzone. Low grade Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) mit plasmozytischer Differenzierung

Große und kleine Speicheldrüsen

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205

Kapitel 6

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

6

Sigrid Regauer

Inhalt Embryonale Entwicklung des Nasopharynx und des Waldeyer’schen Rachenringes  . . . . . . . . . . . . . . .   208

Adenokarzinome des Nasopharynx  . . . . . . . . . . . . . . .   219

Nasopharynx  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   209

Adenokarzinom des Nasopharynx vom Speicheldrüsentyp   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   219

Anatomie und Histologie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   209

Papilläre Adenokarzinome des Nasopharynx  . . . . . .   220

Kongenitale Entwicklungsstörungen (-anomalien)  . .   209

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Nasopharynx    220

Nasopharyngeale Zysten der Schlundfurchen  . . . . . .   209

Chordom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   220

Tornwaldt’sche Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   209

Sarkome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   220

Zysten der Rathke’schen Tasche / ektopes Hypophysengewebe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   210

Waldeyer’scher (Rachen)-Ring   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  220

Kraniopharyngeom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   210 Heterotopes Gehirngewebe / Enzephalozele  . . . . . . . .   211 Kongenitale Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   211 Speicheldrüsenanlage-Tumor (Salivary gland anlage tumour)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   211 Haarpolyp (behaarter Polyp, „hairy polyp“)  . . . . . . .   211 Kongenitales nasopharyngeales Teratom   . . . . . . . . .   213

Anatomie und Histologie des Waldeyer’schen Ringes     220 Kongenitale Anomalien des Waldeyer’schen Ringes  .   221 Tonsillitis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   221 Bakterielle Tonsillitis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   222 Virus-Tonsillitis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   222 Benigne Tumoren des Waldeyer’schen Ringes  . . . . . .   225 Plattenepithel-Papillom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   225 Lymphangiomatöse Tonsillen-Polypen  . . . . . . . . . . . .   225

Benigne Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   213

Karzinome des Waldeyer’schen Ringes   . . . . . . . . . . . .   225

Nasopharyngeales Angiofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   213

Maligne Lymphome des Waldeyer’schen Ringes  . . . . .   227

Adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels (AHRE) (respiratorisches epitheliales adenomatöses Hamartom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   215

Mantelzellen-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   228

Nasopharyngeales invertiertes Papillom   . . . . . . . . . .   216

Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   228

Solitärer fibröser Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   216

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ  . . .   228

Paragangliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   216

Hodgkin-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   228

Meningiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   216

Extramedulläres Plasmozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   229

Glanduläre Retentionszysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   216

Systemische Erkrankungen mit Befall des Waldeyer’schen Ringes  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   229

Nasopharynx-Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   217 Nichtverhornendes Nasopharynxkarzinom  . . . . . . . .  217 Verhornendes Nasopharynxkarzinom   . . . . . . . . . . .   219

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  229

208

Sigrid Regauer

Embryonale Entwicklung des Nasopharynx und des Waldeyer’schen Rachenringes

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Der Pharynx wird in einen oberen Abschnitt, den Nasopharynx, und einen unteren Abschnitt, der aus Oropharynx und Hypopharynx besteht, unterteilt. Der Nasopharynx liegt über dem weichen Gaumen und kommuniziert mit den Atemwegen der Nase. Der Oropharynx reicht vom weichen Gaumen und dem Gaumensegel bis zur Epiglottis. Der Hypopharynx erstreckt sich von der Spitze der Epiglottis bis zum unteren Rand des Ringknorpels. Die Bezeichnung Waldeyer’scher Rachenring bezieht sich auf den Ring aus lymphatischem Gewebe, der sich über den gesamten Naso- und Oropharynx erstreckt und die Gaumen-, Rachen-, Zungenund Tubentonsillen umfasst. Das früheste embryologische Stadium, das für die Entwicklung des Nasopharynx Bedeutung hat, fällt etwa in die 3. Gestationswoche. Der Embryo hat bereits alle drei Keimblätter entwickelt und besteht aus der Chorda dorsalis mit dem Axialkanal. [134] Am kranialen Ende ist die Chorda dorsalis noch mit den ekto- und entodermalen Keimblättern verbunden, welche die bilaminare oropharyngeale (Synonym bukkopharyngeale) Membran bilden. Die Bildung des Pharynx erfolgt während der 4. Gestationswoche in einem ersten Schritt über eine Ruptur der oropharyngealen Membran, der Entwicklung einer primitiven Mundhöhle (Stomodeum) und eines primitiven Pharynx. Zu dieser Zeit sind die primitiven Nasenhöhlen und der Nasopharynx von der Mundhöhle noch durch den primären Gaumen und die oronasale Membran getrennt. Die oronasale Membran rupturiert ungefähr in der 6. Woche und stellt die Kontinuität zwischen der Nasen- und Mundhöhle her, wobei sich die primitiven Choanen bilden. Während der posterioren Ausdehnung des primären Gaumens und der Entwicklung des sekundären Gaumens verlagern sich die Choanen nach hinten und verbinden die neu gebildeten Nasenhöhlen mit dem Nasopharynx. Die Entwicklung der Hypophyse beginnt um die Mitte der 4. Woche mit einer aufwärts gerichteten Proliferation des ektodermalen Stomodeum-Daches, der Rathke’schen Tasche, und einem nach unten gerichteten Wachstum des Dienzephalon, die als neurohypophysäre Knospe bezeichnet wird. Die Rathke’sche Tasche durchdringt die Zentren der Knorpelbildung der sich entwickelnden Keilbeine. Um die 5. Woche treten beide Teile der Hypophyse miteinander in Kontakt, und die Rathke’sche Tasche wird an der Stelle ihrer Anheftung an das oronasale Epithel abgeschnürt. Der Stiel degeneriert, und die Rathke’sche Tasche bildet sich zu einer Reihe von Mikrozysten zurück, die während des ganzen Erwachsenenlebens in der Hypophyse persistieren. Gelegentlich geben sie sich makroskopisch durch eine Zone aus Kolloidzysten zu erkennen. Ihre symptoma-

 

tische Vergrößerung führt zur Bildung einer Zyste der Rathke’schen Tasche (siehe 6.2.2.3). Ungefähr zur gleichen Zeit, während der Rückbildung der Chorda dorsalis, bildet sich am Ort der frühen Verbindung zwischen ihr und dem Rachendach vorübergehend eine pharyngeale Bursa. Diese von Ektoderm abgeleitete pharyngeale Bursa obliteriert normalerweise während der 6. Gestationswoche. Eine persistierende pharyngeale Bursa bei Erwachsenen liegt an der hinteren medianen Wand des Nasopharynx über dem M.constrictor pharyngis superior am unteren Ende der Rachenmandel und ist als Tornwaldt’sche Zyste bekannt (siehe 6.2.2.2.). Aus Resten der Chorda dorsalis entstehen kraniale Chordome (siehe 6.2.7.1). Der Oropharynx und der Kehlkopf entwickeln sind während der 4. und 5. Gestationswoche aus dem pharyngealen (Synonym: branchialen) Apparat. Das Wachstum des Vorderhirns und die Entwicklung des pharyngealen branchialen Apparats erzeugen etwa am 24. Tag eine deutliche Anhebung mit einem gut abgegrenzten 1. und 2. Pharynxbogen. Am Ende der 4. Embryonalwoche werden vier gut begrenzte und zwei rudimentäre doppelseitige Paare von Pharynxbögen (Schlundbögen, Branchialbögen) durch die Rachenfurchen, Schlundfurchen (Branchialfurchen) voneinander getrennt. Jeder Bogen besteht aus einem Kern embryonalen Mesenchyms mit einer Arterie, einem Knorpelstab, einem Nerven und einer muskulären Komponente und wird außen von Ektoderm und innen von Entoderm bedeckt. Die aus dem Ektoderm stammenden Pharynxbögen und -furchen stützen die Seitenwände des primitiven Rachens. Die innere Auskleidung besteht aus Entoderm mit ballonähnlichen Divertikeln, die als Pharynxtaschen (Schlundtaschen) bezeichnet werden; auch sie kommen in vier gut abgegrenzten Paaren vor. Die 2. Schlundtasche trägt zur Bildung des größten Teils des Pharynx bei und obliteriert weitgehend, wenn die Gaumenmandeln sich um die 12.−14. Gestationswoche herum entwickeln. Ein Teil der Höhle der 2. Tasche verbleibt als intratonsilläre Spalte (oder Fossa tonsillaris) in den Gaumenmandeln erhalten (siehe 6.3.1). Das von der Neuralleiste abgeleitete Mesenchym bildet die meisten knorpeligen und knöchernen Skeletteile sowie Bindegewebsstrukturen der Kopf- und Halsregion, das ursprüngliche Mesenchym des 2. Bogens bildet jedoch die Blutgefäße und die Skeletmuskulatur des Pharynx. Die Nervenversorgung des Pharynx (IX N.glossopharyngicus) entwickelt sich aus dem 3. Schlundbogen. Die Gefäßversorgung von Kopf und Hals beim Erwachsenen hängt von einer komplexen Umwandlung des Pharynx-Apparates mit Rückbildung und Obliteration der frühen Gefäße ab. Eine inkomplette Rückbildung, vor allem der 1. Pharynxarterie, wird für die Entstehung der nasopharyngealen Angiofibrome verantwortlich gemacht (siehe 6.2.4.1.). Die Tuba Eustachii entsteht aus dem 1. Schlundbogen und der 1. Schlundtasche. Eine unvollständige Rückbil-

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

dung kann für das Auftreten von „Haarpolypen“ verantwortlich sein (siehe 6.2.3.2). Die Zunge beginnt sich am Ende der 4. Woche zu entwickeln. Ihr oraler Teil stammt aus dem 1. Schlundbogen, der posteriore pharyngeale Teil entwickelt sich durch Fusion der ventromedialen Anteile des 2. und 3. Schlundbogens. Die Gewebe, die aus den 2. Schlundbögen hervorgehen, werden schrittweise vom 3. Schlundbogen verdrängt. Die lymphatischen Gewebe des Waldeyer’schen Ringes entwickeln sich zwischen der 14. und 18. Gestationswoche. Die Entwicklung der Rachenmandel (um die 12.−14. Gestationswoche) nimmt ihren Ausgang von einer Anlage, die aus Längsfalten an der dorsalen Nasopharynxwand besteht. Die Entwicklung der Gaumenmandeln beginnt mit einer nach unten in das umgebende Mesenchym gerichteten Proliferation des entodermalen Epithels der 2. Schlundtasche, woraus sich die von Epithel ausgekleideten Krypten bilden. Im Bindegewebe bilden mesenchymale Zellen der 2. Schlundtasche so genannte Kondensationszentren. Die ersten Primärfollikel können etwa um die 14. Woche herum auftreten. Die parafollikulären Bezirke entwickeln sich zu T-Zell-Regionen, und Vorläufer der interdigitierenden Zellen treten in Erscheinung. Um die 16. Woche herum zeigt das Epithel die ersten Verhornungszeichen, und die lymphozytäre Infiltration des Epithels setzt ein. [59, 60]

Nasopharynx Anatomie und Histologie Der Nasopharynx wird vorn durch die Choanen und die Nasenhöhlen begrenzt. Das Dach und die Hinterwand des Nasopharynx bilden unterhalb der Schädelbasis mit der Keilbeinhöhle und dem Boden der Sella turcica einen Bogen. Das postero-superiore Dach enthält die (Nasen)Rachenmandel. An ihrem unteren Ende in der hinteren Mittellinie liegt eine blinde Ausbuchtung, die pharyngeale Bursa. Die Seitenwände des Nasopharynx enthalten die pharyngealen Ostien der Ohrtrompeten, die von kleinen Aggregaten aus lymphatischen Gewebe, der Tubentonsille, umgeben werden. Der Knorpel der Tuba Eustachii wölbt sich als so genannter Torus tubarius über dem Ostium vor, dahinter liegt die Rosenmüller’sche Grube. Der Boden des Nasopharynx wird vom weichen Gaumen und von der Uvula gebildet. Die vorderen und kranialen Anteile des Nasopharynx werden von respiratorischer Schleimhaut mit zilientragendem Zylinderepithel und Becherzellen sowie Herden von metaplastischem Plattenepithel ausgekleidet. Im unteren Nasopharynx, angrenzend an den Oropharynx, herrscht eine von Plattenepithel bedeckte Schleimhaut vor. Kleine seromuzinöse Drüsen und Ansammlungen vom lymphatischen

Kapitel 6

Gewebe finden sich als Normalbefund in der Submukosa des gesamten Nasopharynx, sie rechtfertigen nicht die Diagnose einer „chronischen Entzündung“.

Kongenitale Entwicklungsstörungen (-anomalien) Kongenitale Entwicklungsstörungen des Nasopharynx sind selten und umfassen choanale Atresien sowie die Pharynxstenose. Bei bis zu 40% der Patienten mit Choanalatresien liegt ein doppelseitiger Verschluss vor. Bilaterale Atresien sind in typischer Weise ossär, unilaterale Atresien dagegen membranös. Die Pharynxstenose ist eine pädiatrische Störung, die mit Schlafapnoe und anderen kraniofazialen Anomalien einhergeht. [108, 137] Weit häufiger sind kongenitale Zysten und Tumoren, die aus embryonalen Gewebsresten hervorgehen.

Nasopharyngeale Zysten der Schlundfurchen Zysten und Fisteln der nasopharyngealen Schlundfurchen liegen in der seitlichen Nasopharynxwand und können sich durch den parapharyngealen Raum hinweg bis zur Schädelbasis erstrecken. Sie treten ein- oder doppelseitig auf und sollen aus dem 2. Schlundbogen hervorgehen. Die meisten branchiogenen Zysten verhalten sich während der Kindheit klinisch stumm, und ihre Entdeckung kann bis in das frühe Erwachsenenalter hinein verzögert werden, wenn eine chronische Entzündung eine Proliferation der lymphatischen Gewebe induziert. Diese produziert eine tumorähnliche Gewebsvermehrung, die zu Atmungsbeschwerden und einer Nasenobstruktion führt. Die Zysten sind durch respiratorisches Epithel ausgekleidet. Bei chronischer Irritation und Entzündung kann eine Plattenepithelmetaplasie resultieren. Operativ gewonnene Gewebsproben aus nasopharyngealen Zysten können daher ausschließlich Plattenepithel und eine lymphatische Hyperplasie in einer fibrosierten Zystenwand enthalten. [143, 177, 185]

Tornwaldt’sche Zyste Definition. Die Tornwaldt’sche Zyste (Synonym: pharyngeale Bursitis, benannt nach Gustav Ludwig Tornwaldt, 1843−1910) ist die Erweiterung einer persistierenden pharyngealen Bursa in der hinteren mittleren Nasopharynxwand, oberhalb des M.constrictor pharyngis supe-

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rior und am unteren Ende der Rachenmandel, kaudal und posterior der Ausgangspunktes der Rathke’schen Tasche. [128]

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Epidemiologie, Klinik. Die Zysten entstehen am Ort der embryonalen Verbindung zwischen Chorda dorsalis und Rachendach und finden sich im Rahmen von Routinesektionen bei bis zu 6% der Erwachsenen. [86] Tornwaldt’sche Zysten sind typischerweise kleiner als 1 cm im Durchmesser und klinisch asymptomatisch. [92] Eine Obstruktion ihres Orificium führt zu zystischer Dilatation. Infektionen und Entzündungen können Abszessbildungen nach sich ziehen. Die als Tornwaldt’sche Krankheit bezeichnete symptomatische Erkrankung kann sich durch Nasenobstruktion und nasopharyngeale Absonderung, durch dumpfe okzipitale Kopfschmerzen, Ohrschmerzen, Schmerzen in der Halsmuskulatur und gelegentlich einer Halsmuskelsteifigkeit manifestieren. [130] Morphologie. Tornwaldt’sche Zysten werden durch hochzylindrisches respiratorisches Flimmerepithel ausgekleidet, entzündliche Vorgänge und Infektionen können jedoch eine Plattenepithelmetaplasie und Wandfibrose auslösen. Tornwaldt’sche Zysten können wechselnde Mengen von lymphatischem Gewebe enthalten (Abb. 6.1). Den meisten Operationspräparaten aus symptomatischen Tornwaldt’schen Zysten fehlt eine Epithelauskleidung, oder sie werden durch Plattenepithel ausgekleidet.

Zysten der Rathke’schen Tasche / ektopes Hypophysengewebe Zysten der Rathke’schen Tasche (Synonym: Rathke’sche Zyste) gehen aus dem Hypophysengang hervor. Hierbei handelt es sich um einen ektodermalen Rest des Stomodeum, aus dem der Hypophysen-Vorderlappen entsteht. Die Rathke’sche Tasche obliteriert normalerweise zu mikroskopischen Spalten, aber ihre Reste können als Zufallsbefund bei bis zu 33% unausgewählter Sektionen festgestellt werden. Der Durchmesser der Zysten der Rathke’schen Tasche kann 0,3 bis 4 cm betragen. [90, 192] Die dünnwandigen Zysten werden von respiratorischem Epithel mit eingestreuten Becherzellen ausgekleidet und sind mit klarer, kolloidähnlicher, muzinöser, visköser, trüber oder hämorrhagischer Flüssigkeit angefüllt. Bei Entzündung herrschen eine Metaplasie aus nicht verhornendem Plattenepithel und eine lymphozytäre Infiltration der Wand vor. [72, 90] Die Ruptur kann zu einer granulomatösen und xanthomatösen Entzündung mit Fibrose, Cholesterinnadeln, einer Fremdkörperreaktion und selbst zu einer Amyloidablagerung führen.

Abb. 6.1  Tornwaldt’sche Zyste: Die Tornwaldt’sche Zyste liegt als unilokuläre dünnwandige Zyste in der Submukosa des Nasopharynx. Sowohl die nasopharyngeale Oberfläche wie auch die Zystenauskleidung bestehen aus respiratorischem einschichtigem Epithel. Die Zystenwand zeigt eine fokale Fibrose und ein lymphohistiozytäres Infiltrat

Zysten der Rathke’schen Spalten werden faktisch niemals intakt angetroffen, und Operationspräparate bestehen in typischer Weise aus entzündlich verändertem Bindegewebe. Häufig fehlt das Epithel. Seltene Beispiele von Zysten der Rathke’schen Spalten enthalten in der Wand Knötchen, die aus Gewebe des Hypophysen-Vorderlappens oder eines begleitenden Hypophysen-Adenoms bestehen. Nasopharyngeale Hypophysenadenome. Bei den meisten dieser Tumoren handelt es sich um intrakranielle Hypophysenadenome, die auf den Nasopharynx übergreifen. Primäre nasopharyngeale HypophysenAdenome sind extrem selten und zumeist funktionell inaktiv. [110, 123] Der Typ des sezernierten Hormons und die Lokalisation des Adenoms bestimmen die klinischen Symptome. Histologisch kann ektopes Hypophysengewebe das gesamte Spektrum chromophober, azidophiler und basophiler Zellen bieten. [29] Eingehende Beschreibung der Hypophysenadenome siehe im Band über endokrine Erkrankungen.

Kraniopharyngeom ICD-O: 9350/1

Alle mitgeteilten extrakraniellen Kraniopharyngeome (Synonyma: Tumoren der Rathke’schen Tasche, kraniopharyngeale Gangtumoren) waren im Nasopharynx, in der Sella turcica oder in der Keilbeinhöhle lokalisiert

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

und manifestierten sich während der ersten beiden Lebensjahrzehnte durch Kopfschmerzen, Nasenobstruktion und Epistaxis (Übersicht siehe [18,67]). Intrakranielle Kraniopharyngeome treten in zwei klassischen Formen auf: als adamantinomatöser und als papillärer Subtyp. Die Mehrheit der extrakraniellen nasopharyngealen Kraniopharyngeome gehört dem adamantinomatösen Subtyp an. Dabei finden sich Stränge basaloider Plattenepithelien sowie Herde von plattenepithelialer Differenzierung und Hornperlen, eingebettet in fibröses Stroma. Andere typische Sekundärveränderungen sind mit brauner Flüssigkeit gefüllte Zysten, herdförmige Nekrosen, Verkalkungen und das Vorkommen von Cholesterinkristallen. Die Behandlung erfolgt chirurgisch und wird bei inkomplett resezierten und rezidivierenden Tumoren durch eine Strahlentherapie ergänzt. Dieser Tumor ist eingehender im Band „Neuropathologie“ dargestellt.

Heterotopes Gehirngewebe / Enzephalozele Enzephalozelen sind hernienartige Ausstülpungen von Gehirngewebe durch eine kongenitale Schädelöffnung. Glia-Heterotopien mit und ohne Enzephalozelen verursachen bei Neugeborenen eine Atemwegsverlegung und Rhinorrhoe. Im Nasopharynx ist heterotopes Gehirngewebe selten. [168] Aus der Sicht des Pathologen lassen sich Enzephalozelen und heterotopes Gehirngewebe nur in Verbindung mit den klinischen und Röntgenbefunden des Patienten unterscheiden. Histologisch ist Gewebe aus reifer Neuroglia in ein fibrovaskuläres Stroma eingebettet. Enzephalozelen/ Glia-Heterotopien, die den Nasopharynx beteiligen, unterscheiden sich von den häufigeren nasalen Gliomen darin, dass sie Ependym, Plexus chorioideus-Gewebe und gelegentlich Tumorgewebe – etwa ein Oligodendrogliom [14] – enthalten.

Kongenitale Tumoren Zu den neoplastischen Entwicklungsanomalien gehören Hamartome, Choristome und Teratome. Ein Hamartom ist eine gutartige tumorähnliche Läsion, die aus reifen Zellen und Geweben besteht, welche auch normalerweise in dem betroffenen Körperteil vorkommen; häufig dominiert jedoch ein Element. Choristome stellen eine Gewebsvermehrung aus histologisch normal reifen Geweben dar, die an einem Ort lokalisiert sind, an dem diese Gewebe normalerweise nicht vorkommen. Diese Tumoren werden auch als „aberrante Reste“ oder als „heterotopes Gewebe“ bezeichnet.

Kapitel 6

Teratome sind echte neoplastische Proliferationen, die aus reifen oder unreifen Geweben aller drei Keimblätter in willkürlicher Anordnung bestehen.

Speicheldrüsenanlage-Tumor (Salivary gland anlage tumour) Definition, Histogenese. Die Speicheldrüsenanlage-Tumoren sind seltene Tumoren des Neugeborenen, die aus kleinen Speicheldrüsen des Nasopharynx hervorgehen und auch als kongenitale pleomorphe Adenome bezeichnet werden. [13, 38, 73] Die genaue Klassifikation des Speicheldrüsenanlage-Tumors als Hamartom oder echter (benigner) Tumor ist bis heute ungeklärt. Dehner et al. favorisieren eine hamartomatöse Herkunft, obgleich der gegenwärtige Name ein Tumorwachstum anzeigt. [38] Morphologie. Makroskopisch können die festen, polypoiden, gestielten, in der Mittellinie gelegenen Tumoren bis zu 3 cm groß werden und Atemstörungen sowie Probleme bei der Nahrungsaufnahme hervorrufen. Speicheldrüsenanlage-Tumoren sind multinoduläre und gewöhnlich solide Tumoren. Histologisch sind sie durch eine Epithelproliferation charakterisiert, die embryonales Speicheldrüsengewebe imitiert (Abb. 6.2). Die Epithelproliferation kann sehr umfangreich sein und solide plattenepitheliale Anteile mit herdförmiger Verhornung, Hornzysten und -perlen aufweisen. Die Zysten können auch verkalken. Die Tumoren können verzweigte duktale und glanduläre Strukturen enthalten, gelegentlich zusammen mit komplexen intraluminalen Papillenbildungen. Das umgebende Stroma kann locker und myxoid sein und zahlreiche Entzündungszellen enthalten, es kann jedoch auch eine gewisse Fibrose aufweisen. Andere Speicheldrüsenanlage-Tumoren bestehen hauptsächlich aus dicht gelagerten Verbänden und Knötchen kleiner Spindelzellen mit gelegentlichen regulären Mitosen. In diesen Bezirken kommen selten verhornte Gang- und Zystenstrukturen vor. Ferner können Blutungen und Nekrosen sichtbar sein. [125] Immunhistochemisch sind die Spindelzellen immunreaktiv mit Antikörpern gegen Vimentin, Zytokeratine, EMA und glattes-Muskel-Aktin, jedoch negativ für Protein S-100 und GFAP. Die Epithelstrukturen sind Zytokeratin- und EMA-positiv.

Haarpolyp (behaarter Polyp, „hairy polyp“) Epidemiologie, Lokalisation, Klinik. „Haarpolypen“ (oder Dermoide) finden sich im Naso- und Oropharynx von Neugeborenen oder Kleinkindern. 60% der ungefähr 140 mitgeteilten Fälle zeigten einen einzelnen gestielten

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  Abb. 6.2  Speicheldrüsenanlage-Tumor: a Dieser Speicheldrüsenanlage-Tumor zeigt ein verhorntes intaktes Oberflächenepithel von dem zahlreiche verzweigte Epithelproliferate ihren Ursprung nehmen. b,c Die Proliferation bildet Lumina und Gänge, die mit eiweißhaltiger Flüssigkeit gefüllt sind. d, e Andere Areale zeigen solide Proliferate mit zum Teil plattenepithelialer Differenzierung, mit Hornmaterial gefüllte Zysten und dystrophe Verkalkungen. f,g Das myxoide Stroma enthält zahlreiche Plasmazellen und Lymphozyten. Andere Areale zeigen eine submuköse Spindelzellproliferation mit multifokalen Einblutungen

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oder breitbasigen, 0,5 bis 6 cm großen Polypen im lateralen Gewölbe des Nasopharynx nahe dem Orificium der Tuba Eustachii, sehr selten in der Tuba Eustachii selbst oder im Mittelohr. [17, 78, 109] Die übrigen Fälle betrafen die Tonsillarregion (zur Tonsillen- und bilateralen Lokalisation siehe 6.3.2.). Haarpolypen verursachen Atembeschwerden oder Probleme bei der Nahrungsaufnahme. Von gleichzeitig vorkommenden kongenitalen Anomalien sind Gaumenspalten häufiger zu beobachten als ein ipsilateraler Branchialsinus, eine kongenitale Atresie der A.carotis, eine Osteopetrose und äußere Ohrmissbildungen. [36, 68]

Morphologie. Ein Haarpolyp wird von verhorntem oder glykogenreichem Plattenepithel bedeckt, das Haare mit Talg- und Schweißdrüsen enthält. Der mesenchymale Kern besteht aus reifem fibroadipösem Gewebe und Blutgefäßen mit gelegentlichem Vorkommen von glatter Muskulatur und quergestreiften Muskelfasern. Der Stiel kann Herde oder Platten aus hyalinem Knorpel enthalten. [27] Haarpolypen erfüllen die Definition eines Choristoms, obgleich die Literatur sie häufig als „Teratome“ fehlinterpretiert. Die Behandlung erfolgt durch einfache chirurgische Resektion.

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Kongenitales nasopharyngeales Teratom ICD-O: 9080/1

Kongenitale Teratome finden sich am häufigsten in der Sakrokokzygealregion; weniger als ein Drittel aller Teratome entsteht in der Kopf- und Halsregion. Der Nasopharynx ist nur ausnahmsweise betroffen. [84, 167, 187] Teratome sind große ungeordnete, z. T. lobuläre, solide und zystische Tumormassen, die typischerweise in der Neugeborenen-Periode wegen einer Atemwegsobstruktion diagnostiziert werden. Reife Teratome sind vollständig benigne und bestehen aus reifen Geweben ekto-, meso- und entodermaler Herkunft in mehr oder weniger organisierter Art und Weise. Die optimale Behandlung besteht in vollständiger Exzision. Unreife Teratome enthalten Gewebe wechselnder Differenzierungs- und Reifungsgrade. Bei Kindern haben unreife Teratome eine exzellente Prognose, ganz im Gegensatz zu unreifen Teratomen bei Erwachsenen.

Benigne Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Nasopharyngeales Angiofibrom ICD-O: 9160/0

Epidemiologie, Klinik. Nasopharyngeale Angiofibrome (oder juvenile nasopharyngeale Angiofibrome) sind seltene benigne Tumoren mit einer Inzidenz von 0,5% aller Kopf- und Hals-Tumoren. Sie kommen ausschließlich bei männlichen Jugendlichen und jungen Männern vor und machen sich zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr mit Nasenbluten, Atmungsstörungen, Kopfschmerzen und manchmal Sehstörungen klinisch bemerkbar. Lokalisation. Nasopharyngeale Angiofibrome gehen oft von der hinteren Seitenwand der Nasenhöhle nahe der Fossa pterygopalatina am oberen Rand des Forames sphenopalatinum aus, von wo aus sie sich in angrenzende Strukturen wie die Kieferhöhle, Keilbeinhöhle oder die Siebbeinzellen sowie in die Nasenhöhle ausbreiten. Die am weitesten fortgeschrittenen Fälle zeigen eine intrakranielle Ausbreitung. Die nasopharyngealen Angiofibrome werden von der A.maxillaris interna aus der A.carotis externa versorgt. In einer Minderzahl von Fällen stellen die A.sphenopalatina und die A.pharyngica ascendens das ernährende Gefäß. [75, 153] Die Diagnose eines nasopharyngealen Angiofibroms beruht auf der klinischen Untersuchung und dem CT-Befund, der zwei konstante Merkmale zeigt: 1. Lokalisation in der hinteren Nasenhöhle und Fossa pterygopalatina, und 2. Knochenarrosionen des Foramen

Kapitel 6

sphenopalatinum mit Übergreifen auf die obere mediale Pterygoidplatte. [118] Morphologie. Makroskopisch sind nasopharyngeale Angiofibrome nichtgekapselte lobulierte, feste, graue bis bräunliche Tumoren. Mikroskopie. Abnorme Blutgefäße von verschiedener Größe und irregulärer Architektur sind in willkürlicher Anordnung in ein myofibroblastäres Stroma eingebettet. Die Anteile beider Komponenten können beträchtlich variieren (Abb. 6.3a−f). Die vaskuläre Komponente kann in kleine sinusoidale Gefäße und große muskuläre Gefäße mit irregulären und unvollständigen glatten Muskelschichten unterteilt werden, die einen abrupten Übergang in eine einfache Endothelauskleidung aufweisen. Ohne Rücksicht auf ihre Architektur werden alle Gefäße von einer kontinuierlichen Lage einzelner gleichmäßiger Endothelzellen ausgekleidet. Die Stromakomponente variiert nach Umfang und Zellgehalt. Die Mehrzahl der Stromafibroblasten ist plump und sternförmig, andere nehmen eine längliche Spindelform an. Mitosen sind spärlich. Immunhistochemie. Die Mehrheit der Stromazellen ist Vimentin-positiv, während eine Subpopulation durch die Koexpression von Vimentin und glattem-Muskel-Aktin gekennzeichnet ist. Ätiologie, Histogenese. Trotz umfangreicher Literatur besteht noch immer Unsicherheit über die Ätiologie der nasopharyngealen Angiofibrome. Sie wurden als „Hämangiom“ und „vaskuläres Hamartom“ mit Ausgangspunkt von ektopem Gefäßgewebe der unteren Muschel bezeichnet. Andere Theorien beinhalten ein überschießendes Wachstum von paraganglionärem Gewebe, eine Hyperplasie als Reaktion auf allergische Reize, eine Fibromatose, ein Teratom mit Ausgangspunkt in der Hinterhauptsplatte, aber auch einen androgenabhängigen neoplastischen Prozess infolge eines Ungleichgewichts des hypophysär-androgenitalen Systems. [9] Ein Zusammentreffen nasopharyngealer Angiofibrome mit einer familiären Adenomatosis coli wurde bei vier von 825 Patienten des Johns Hopkins-Registers für familiäre Kolonpolypose mitgeteilt. Bei neun Patienten mit einem nasopharyngealen Angiofibrom konnte eine Mutation des APC-Gens jedoch nicht nachgewiesen werden, und eine vergleichende Genom-Hybridisierungs-Studie beschreibt ein normales Chromosom 5 bei drei Patienten mit nasopharyngealem Fibrom. [70, 170] Die gleiche Untersuchung berichtet über Zugewinne auf dem Chromosom 8 am Ort der Gene für die TGF-ß-induzierbare frühe Wachstumsreaktion und für LYN (v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral-related oncogene homologue) sowie auf dem Chromosom 6, auf dem das Gen für den vaskulären Endothel-Wachstumsfaktor lokalisiert ist. [170] Die zusätzlichen komplexen Zugewinne auf dem X-Chromosom und Verluste auf dem Y-Chromosom können das ausschließliche Vorkommen bei Männern erklären.

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Abb. 6.3  Nasopharyngeales Angiofibrom: a Makroskopisch sind nasopharyngeale Angiofibrome weiße, derbe, solide, gelegentlich sich vorwölbende Tumoren. b Sie sind von einer intakten respiratorischen Mukosa bedeckt. c,d Der Tumor besteht aus abnormen großen muskulären und kleineren sinusoidalen Gefäßen, die in ein

fibröses und teilweise sklerosiertes Stroma eingebettet sind. d,e Die muskulären Gefäße zeigen wechselnd starke unregelmäßige Muskelwände mit willkürlicher Anordnung der einzelnen Glattmuskelzellen. e Das Stroma ist entweder fibrös oder f myxoid mit stern- und spindelförmigen Stromazellen

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Die Interpretation der nasopharyngealen Angiofibrome als Gefäßfehlbildung hat sich in den letzten Dekaden als die konstanteste Theorie erwiesen. Eine kürzliche Publikation vertritt die Meinung, dass die nasopharyngealen Angiofibrome aus einem embryonalen Gefäßrest der 1. Schlundbogenarterie hervorgehen, die sich gewöhnlich zu einem Gefäßplexus zurückbildet, aus dem die A.maxillaris entspringt. [75, 153, 171] Bei inkompletter Rückbildung bleiben in der seitlichen Nasenwand in der Region des Foramens sphenopalatinum Gefäßreste zurück, aus denen nasopharyngeale Angiofibrome hervorgehen können. Diese Theorie erklärt die abnormen Gefäßstrukturen und die komplexe anatomische Ausbreitung nasopharyngealer Angiofibrome. Sie erklärt jedoch nicht die Wachstumsstimulierung während der Pubertät und die Beschränkung auf das männliche Geschlecht. Therapie, Prognose. Die Behandlung der nasopharyngealen Angiofibrome erfolgt chirurgisch nach Embolisation, während in der Vergangenheit eine Strahlen- und hormonelle Therapie weit verbreitet war. [15, 37] Die nasopharyngealen Angiofibrome haben keine maligne Potenz, abgesehen von einer strahleninduzierten malignen Umwandlung.

Kapitel 6

Adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels (AHRE) (respiratorisches epitheliales adenomatöses Hamartom) Lokalisation, Epidemiologie. Das adenomatoide Hamartom des respiratorischen Epithels (Synonym: polypoides Hamartom) entsteht typischerweise innerhalb der Nasenhöhle und Nebenhöhlen (siehe auch Kapitel 2), wurde jedoch auch im Nasopharynx beschrieben. [199] Die Patienten sind Erwachsene im Alter von 24–81 Jahren. Morphologie. Makroskopisch sind die polypoiden exophytischen Hamartome gummiartig, hell bis dunkelbraun und können bis zu 6 cm groß werden. Mikroskopisch werden sie von respiratorischem Flimmerepithel mit schleimsezernierenden Becherzellen bedeckt. Die weit auseinander liegenden Drüsenproliferate gehen aus einer Invagination des Oberflächenepithels hervor. Drüsen und Oberflächenepithel werden von einer dicken eosinophilen Basalmembran umgeben. Das reichlich vorhandene Stroma kann ödematös und reich vaskularisiert sein oder eine Fibrose mit wechselndem Gehalt an Lymphozyten und Entzündungszellen aufweisen (Abb. 6.4a–c). Azinäre Drüsenproliferate kön-

Abb. 6.4  Respiratorisches epitheliales adenomatoides Hamartom bzw. Adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels: a Chirurgische Präparate eines respiratorischen epithelialen adenomatoiden Hamartoms liegen oft in mehreren, zum Teil polypoiden Fragmenten vor. b Der Tumor zeigt zahlreiche flüssigkeits- und schleimgefüllte Zysten sowie weitlumige azinäre Proliferate in der Submukosa und wird von einem einschichtigen respiratorischen Epithel bedeckt. c Die azinären Proliferate sind weitlumig und gehen aus Invaginationen des Oberflächenepithels hervor. Diese Proliferate erinnern an seromuköse Drüsen. Die Basalmembran unterhalb des Oberflächenepithels ist typischerweise verbreitert

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nen in spärlicher Zahl vorkommen, und große Zysten können das Bild beherrschen, wenn das fibröse Stroma prädominiert. [206] Einige nasopharyngeale Hamartome enthalten eine chondro-ossäre Komponente und von Plattenepithel ausgekleidete Zysten.

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Differenzialdiagnose. Bei überschüssigem Wachstum eines einzigen mesenchymalen Elements können AHRE an Fibrome, Lipome oder Chondrome erinnern. [199] Die Differenzialdiagnose der respiratorisch-epithelialen adenomatoiden Hamartome umfasst ferner das invertierte Papillom und Adenokarzinom. Das überschüssige Vorkommen von Drüsen und das respiratorische Epithel unterscheiden das Hamartom ohne weiteres vom invertierten Papillom. Das Fehlen maligner zytologischer und histologischer Veränderungen und einer Invasion grenzt das Hamartom von einem Adenokarzinom ab. Therapie. Therapie der Wahl ist die Operation.

 

nur vier Fälle beschrieben. [96, 122, 201] Sie werden im Band über die Weichteiltumoren ausführlicher diskutiert.

Paragangliom ICD-O: 8680/1

Paragangliome entstehen in der Kopf- und Halsregion hauptsächlich im Glomus caroticum, Glomus tympanicum und Glomus jugulare. Mit nur etwa 20 mitgeteilten Fällen (Übersicht siehe [101]) sind sie im Nasopharynx zwar extrem selten, müssen jedoch in Betracht gezogen werden, wenn eine profuse Blutung und eine pulsierende Schwellung im Nasopharynx festgestellt werden. Diese langsam wachsenden, schmerzlosen, festen und gekapselten Tumoren sind durch so genannte Zellballen, d. h. Nester kleiner bis mittelgroßer blasser monomorpher Zellen mit prominenten rundlichen hyperchromatischen Kernen, und ein hervorstechendes Netzwerk von Gefäßkanälen mit endothelialer Auskleidung gekennzeichnet (siehe auch Kapitel 8 und 9).

Nasopharyngeales invertiertes Papillom ICD-O: 8121/1

Invertierte Papillome (Nasenschleimhaut-Papillome, engl.: Schneiderian papillomas), die außerhalb des sinunasalen Trakts entstehen, sind extrem selten. Eine Publikation berichtet über 15 pharyngeale invertierte Papillome, von denen elf im Nasopharynx entstanden waren. [183] Die makroskopisch rosafarbenen oder grauen festen Polypen hatten eine geschlängelte Oberfläche, die histologisch einem vielschichtigen Epithel vom Transitionalzelltyp mit Herden von respiratorischem und Plattenepithel entsprach, das endophytisch in das darunter liegende lockere und myxoide Stroma einwuchs. Nasopharyngeale invertierte Papillome besitzen ein erhöhtes Rezidivpotenzial, das im Nasopharynx größer ist als bei sinunasaler Lokalisation. Wahrscheinlich spiegelt dies nur eine anfänglich inkomplette Entfernung des Tumors wider, die auf der unerwarteten Natur der Läsion und auf der schwierigen nasopharyngealen Anatomie beruht. Wie bei der sinunasalen Lokalisation haben invertierte Papillome ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Eine detaillierte Beschreibung der invertierten Papillome findet sich in Kapitel 2.

Solitärer fibröser Tumor ICD-O: 8815/0

Solitäre fibröse Tumoren sind im oberen Respirationstrakt extrem selten. Im Nasopharynx wurden bis heute

Meningiom ICD-O: 9530/0

Zu den seltensten Tumoren des Nasopharynx zählen extrakranielle Meningiome. [162] In einer Serie von 30 extrakraniellen Meningiomen lagen drei von ihnen im Nasopharynx. [188] Es gibt nur einen einzelnen Fallbericht über ein primäres ektopes Meningiom der Tonsille. [107] Extrakranielle Meningiome zeigen die gleichen histologischen Subtypen, die gleiche Differenzierung und Prognose wie intrakranielle Meningiome, jedoch herrscht der synzytiale (meningotheliale) Subtyp vor. Weitere detaillierte Beschreibung der Meningiome siehe im Band „Neuropathologie“. Zu den Meningiomen anderer Lokalisationen als im Kopf- und Halsbereich siehe Kapitel 2, 8 und 10.

Glanduläre Retentionszysten Glanduläre Retentionszysten sind im Oro- und Nasopharynx ziemlich häufig, und einige können groß genug werden, um nasopharyngeale Tumoren vorzutäuschen. Sie entstehen aus erweiterten und verschlossenen Ausführungsgängen der seromuzinösen Speicheldrüsen des Nasopharynx. Die Zysten sind angefüllt mit Schleim und ausgekleidet durch eine einzelne kubische Epithellage. Manchmal findet sich in wechselndem Umfang eine Plattenepithelund onkozytäre Metaplasie, und wenn diese ausgedehnt

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

ist, kann die Bezeichnung onkozytäre Zyste oder nasopharyngeales Onkozytom am besten geeignet sein. [3, 12, 136] Retentionszysten können rupturieren. Die anschließende Entzündung führt zu einer periduktalen Fibrose und zu entzündlichen Infiltraten. Das Epithel wird zerstört und durch Makrophagen ersetzt. Diese schleimgefüllten Zysten werden auch als Mukozelen bezeichnet.

Nasopharynx-Karzinom Vorbemerkungen. Die Klassifikation der Nasopharynx-Karzinome hat in den vorausgegangenen WHOAusgaben verschiedene Veränderungen erfahren. Die WHO-Ausgabe von 1991 unterscheidet zwei Subtypen: das verhornende und das nichtverhornende Karzinom. [176] Die nichtverhornenden Karzinome wurden weiter unterteilt in undifferenzierte und differenzierte Formen. Diese Unterteilung kann wahlweise erfolgen und wird heute als unverbindlich betrachtet, weil sie keine klinische oder prognostische Bedeutung hat. Ob das basaloid-squamöse Karzinom eine gesonderte Beachtung verdient oder nur eine morphologische Variante des nichtverhornenden Karzinoms darstellt, ist ungeklärt. [7, 138, 159, 194]

Nichtverhornendes Nasopharynxkarzinom Klassifikation. In der Vergangenheit wurden nichtverhornende Nasopharynxkarzinome in folgende Formen unterteilt: das häufigere undifferenzierte Nasopharynxkarzinom (ICD-O: 8082/3) mit den Synonyma lymphoepitheliales Karzinom, Lymphoepitheliom von Regaud und Schmincke, undifferenziertes Karzinom mit lymphoidem Stroma, und das weniger häufige differenzierte Nasopharynxkarzinom (ICD-O: 8073/3) mit den Synonyma Karzinom vom Transitionalzelltyp und Intermediärzellkarzinom. Die Unterscheidung eines undifferenzierten und differenzierten Karzinoms wird hinsichtlich der Therapie und Prognose als unbedeutend bewertet, weil diese beiden Subtypen zum Spektrum des gleichen Tumors gehören. Epidemiologie. Das Nasopharynxkarzinom ist bei weitem das häufigste Karzinom in China und Taiwan, das dort mit einer Inzidenz von 10−20/100.000 18% aller Karzinome stellt. [83] In Asien, Grönland, Alaska und Afrika kommen Nasopharynxkarzinome auch in endemischer Form vor. In diesen Gebieten mit hoher Inzidenz gehören 99% dem nichtverhornenden Subtyp an. In der westlichen Welt – einer Region mit niedriger Inzidenz von 0,4−1/100.000 – stellt das nichtverhornende Nasopharynxkarzinom 75%, verglichen mit 25% ver-

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hornender Karzinome. [8, 43, 141] Nasopharynxkarzinome zeigen eine starke Prädelektion für das männliche Geschlecht. Während die meisten Patienten mit nichtverhornenden Nasopharynxkarzinomen in Endemiegebieten älter als 50 Jahre sind, findet sich in Regionen mit intermediärer oder niedriger Inzidenz eine bimodale Altersverteilung mit einem Gipfel im 2. und 6. Jahrzehnt. [8, 43, 63, 77, 175] Ätiologie. Die ätiologische Rolle von EBV ist − ohne Rücksicht auf die ethnische Herkunft des Patienten und den histologischen Subtyp − bei invasiven und In–situNasopharynxkarzinomen gut gesichert. [31,158] Umweltfaktoren scheinen jedoch eine Rolle zu spielen, weil die Inzidenz nichtverhornender Nasopharynxkarzinome bei Chinesen der zweiten und dritten Generation, die in Nicht-Endemieregionen leben, abnimmt. [83] Klinik. Nasopharynxkarzinome entstehen in den Seitenwänden des Nasopharynx, im Bereich der Rosenmüller’schen Grube, und ihre Symptome bestehen in Nasenobstruktion, Epistaxis, einem postnasalen Ausfluss, Tinnitus und Hirnnervenlähmung. Gehörverlust und einseitige Otitis media kommen bei einer Beteiligung der Tuba Eustachii zustande. Bei mehr als 50% der Patienten sind jedoch Metastasen in den zervikalen Lymphknoten das Leitsymptom. Weil die meisten Nasopharynxkarzinome endoskopisch schwer sichtbar sind, werden „blinde“ Biopsien aus dem Nasopharynx, dem Zungengrund und den Gaumenmandeln benötigt, um die histologische Diagnose eines undifferenzierten Nasopharynxkarzinoms zu sichern. Bei Patienten, die sich mit Lymphknotenmetastasen eines klinisch okkulten Primärkarzinoms vorstellen, kann der Nachweis von EBV in den Karzinommetastasen diagnostisch dazu beitragen, das primäre Nasopharynxkarzinom richtig zu identifizieren. [26, 40, 119, 191] Mikroskopisch. Histologisch fehlt dem nichtverhornenden Nasopharynxkarzinom eine drüsige Differenzierung. Der undifferenzierte Subtyp besteht aus blanden, uniformen, undifferenzierten Zellen in großen kohäsiven Nestern und Strängen ebenso wie aus kleineren Nestern und Gruppen von Epithelzellen mit zahlreichen Mitosen. Sie können scharf begrenzt und von dem umgebenden Infiltrat getrennt sein, oder sie werden von einem dichten entzündlichen Infiltrat mit zahlreichen Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten durchsetzt. Dieses Muster erzeugt vielfach ein eher lymphom- als karzinomähnliches Aussehen. Die infiltrierenden Lymphozyten sind ein Gemisch aus Plasmazellen, B- und T-Zellen, wobei die B-Zellen gewöhnlich vorherrschen. Ein Teil der T-Zellen sind zytotoxische Zellen. Eine Variante des undifferenzierten Karzinoms zeigt eine ausgedehnte Akantholyse, die in pseudoglandulären und pseudovaskulären Mustern resultiert.

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Der differenzierte Subtyp zeigt eine zelluläre Schichtung, oft mit plexiformem Wachstum, die an ein Transitionalzellkarzinom der Harnblase erinnert (Abb. 6.5a−f). Das Stroma des nichtverhornenden Nasopharynxkarzi-

noms kann fibrös sein, ist aber nur selten desmoplastisch. Koagulationsnekrosen können vorkommen. Innerhalb der Tumorzellen oder im Karzinomstroma verstreut können kleine kugelige Amyloidablagerungen vorkommen.

Abb. 6.5  Nichtverhornendes Nasopharynxkarzinom: a,b Das nichtverhornende nasopharyngeale Karzinom vom differenzierten Typ wächst in soliden Zellverbänden und besteht aus großen epithelialen Zellen, die deutlich von einem entzündlichen Infiltrat demarkiert werden. c Kleine kugelige Amyloidablagerungen innerhalb der Tumorzellen oder im Stroma. d,e Das Entzündungsinfiltrat besteht

aus Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten. Fokal finden sich Amyloid-Ablagerungen innerhalb der Tumorzellherde. Nichtverhornende undifferenzierte Nasopharynx-Karzinome zeigen oft eine dichte Infiltration des Epithels durch Lymphozyten und Histiozyten. f Die großen undifferenzierten Zellen zeigen reichlich Zytoplasma und große Kerne mit prominenten Nukleolen

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Epitheloidzellgranulome, gelegentlich mit einer käsigen Nekrose, wurden in bis zu 18% der Fälle von Nasopharynxkarzinom beschrieben. Therapie, Prognose. Nasopharynxkarzinome sprechen gut auf Strahlentherapie an. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate wurde in der Vergangenheit mit 25−50% angegeben, aber die Behandlungsergebnisse haben sich durch die Verfeinerung des Staging und der therapeutischen Techniken gebessert. [4, 115] Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose des Nasopharynxkarzinoms ist ein Non-Hodgkin-Lymphom, vor allem das großzellige Lymphom. Die Diagnose eines Nasopharynxkarzinoms kann durch eine positive Färbung mit Zytokeratin-Antikörpern, insbesondere gegen hochmolekulares Keratin, bestätigt werden. Einige Merkmale sind mit einer besseren Prognose des Nasopharynxkarzinoms assoziiert: hohe Dichte der dendritischen Zellen, hohe Zahl von Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat und niedrige Zahlen von Granzyme-B-positiven zytotoxischen Zellen. [58, 80, 151, 208] Die zuverlässigste und sensitivste Methode zum EBVNachweis am Paraffinschnitt im Rahmen der Routinediagnostik ist die EBER-in-situ-Hybridisierung. [88, 93, 157, 196]

Verhornendes Nasopharynxkarzinom ICD-O: 8070/3

Das verhornende Nasopharynxkarzinom (Plattenepithelkarzinom, SCC) tritt in typischen Fällen nach dem 40. Lebensjahr auf und zeigt eine eindeutige Plattenepitheldifferenzierung mit wechselndem Verhornungsgrad. Das Stroma ist desmoplastisch und von Lymphozyten, Plasmazellen, Neutrophilen und Eosinophilen in wechselnder Zahl infiltriert. Das gering differenzierte SCC kann manchmal nur wenige Hornperlen oder fokale, leicht erkennbare Verhornungsbezirke enthalten. Die immunhistochemische Analyse mit Antikörpern gegen Involucrin trägt dazu bei, Areale mit abortiver Verhornung zu identifizieren. [98] Der EBV-Nachweis gelingt fast immer in Nasopharynx-SCC von Patienten aus Regionen, in denen dieser Tumor endemisch vorkommt, aber nur in wenigen Fällen aus Regionen mit niedriger Inzidenz. Das SCC zeigt eine größere Neigung zu lokalisiertem fortgeschrittenem Tumorwachstum, aber eine niedrigere Rate von Lymphknotenmetastasen. [141, 164] Eine Radikaloperation unterbleibt, weil die Strahlentherapie extrem wirksam ist. Das Überleben und die Prognose des SCC hängen vom Tumorstadium ab und werden gegenüber dem nicht verhornenden Naso­ pharynxkarzinom als besser beschrieben.

Kapitel 6

Adenokarzinome des Nasopharynx Adenokarzinome des Nasopharynx sind extrem seltene Tumoren und können unterteilt werden in Karzinome, die entweder vom Oberflächenepithel oder von den mukoserösen Speicheldrüsen ausgehen. Die Karzinome vom Speicheldrüsentyp sind häufiger als diejenigen, die aus dem Oberflächenepithel hervorgehen. [114]

Adenokarzinom des Nasopharynx vom Speicheldrüsentyp Epidemiologie, Klinik. Das adenoid-zystische Karzinom (ICD-O: 8200/3), das häufigste Karzinom vom Speicheldrüsentyp in der Mundhöhle und im Bereich des harten Gaumens, ist im Nasopharynx selten. [21, 114, 181] Adenoid-zystische Karzinome des Nasopharnyx sind in Japan häufiger als in der westlichen Welt. Sie zeigen ein schleichendes Wachstum und neigen zu perineuraler Ausbreitung, Lokalrezidiven und Fernmetastasen. Regionäre Lymphknotenmetastasen sind selten. Morphologie. Histologisch werden die adenoid-zystischen Karzinome in tubuläre, kribriforme und solide Subtypen eingeteilt. Die tubulären und kribriformen Subtypen gelten als low-grade-Tumoren, der solide Typ als high-grade-Tumor mit raschem tödlichem Verlauf, hoher Inzidenz von Fernmetastasen und schlechter Prognose. [114] Verglichen mit dem konventionellen Nasopharynxkarzinom ist der Hirnnervenbefall beim adenoid-zystischen Karzinom häufiger, während Lymphknotenmetastasen seltener auftreten. Das polymorphe low-grade-Adenokarzinom der kleinen Speicheldrüsen (ICD-O: 8525/3) (Synonyma: terminales Gangkarzinom, lobuläres Karzinom, low-gradepapilläres Adenokarzinom) ist ein low-grade-Karzinom, das typischerweise in der Mundhöhle vorkommt. Im Nasopharynx ist es nur selten dokumentiert. [144, 198] Das polymorphe low-grade-Karzinom zeigt ein breites Spektrum histologischer Muster einschließlich solider Bezirke, papillären Wachstums, duktaler Differenzierung, Zystenbildungen und eines infiltrativen Wachstums mit perineuraler Invasion. Die Hauptmasse des Karzinoms liegt in der Submukosa, und das Oberflächenepithel ist häufig intakt. Therapie, Prognose. Im Nasopharynx ist die Operation oder Radiotherapie die Behandlung der Wahl. Polymorphe low-grade-Karzinome mit Ausgang von den Speicheldrüsen zeigen einen potenziell aggressiven biologischen Verlauf mit Metastasierung in die zervikalen Lymphknoten. Eingehendere Beschreibung der Speicheldrüsentumoren siehe Kapitel 5.

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Papilläre Adenokarzinome des Nasopharynx ICD-O: 8260/3

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Epidemiologie, Lokalisation. Papilläre Adenokarzinome des Nasopharynx sind extrem seltene, langsam wachsende low-grade-Karzinome ohne bekannte Risikofaktoren. [76, 114] In einer Serie von neun Patienten im Alter von elf bis 64 Jahren waren die papillären Adenokarzinome des Nasopharynx auf das Dach und die postero-lateralen Wände des Nasopharynx beschränkt. [198] Morphologie. Papilläre nasopharyngeale Adenokarzinome sind unbekapselte exophytische, blumenkohlartige Tumoren mit einer manchmal sandkornartigen Konsistenz infolge zahlreicher Psammomkörper. Komplexe Papillenbildungen gehen vom Oberflächenepithel aus. Die Papillen und dicht dos-à-dos gelagerten Drüsen werden von einförmigen blanden hochzylindrischen Zellen mit dazwischen gelegenen schleimhaltigen PAS-positiven Becherzellen ausgekleidet. Einige Areale zeigen einander überlappende, bläschenförmige Kerne mit granulärem Zytoplasma, die an papilläre Schilddrüsen-Karzinome erinnern. Ferner können Stromaverkalkungen und Psammomkörper auftreten. Eine Invasion der Blutgefäße, der Lymphgefäße oder eine neurale Invasion sind ungewöhnlich. Differenzialdiagnose. Low-grade-papilläre Adenokarzinome des Nasopharynx sollten vom polymorphen lowgrade-Karzinom der Speicheldrüsen abgegrenzt werden, weil Erstere nicht metastasieren.

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Nasopharynx Chordom ICD-O: 9370/3

Chordome sind Tumoren, die aus Resten der Chorda dorsalis im Axial-Skelet nahe seinem kranialen und kaudalen Ende hervorgehen. Die kranial lokalisierten Chordome stellen etwa ein Drittel aller Fälle um das 3.−5. Lebensjahrzehnt sowie bei Kindern, also früher als die sakralen Chordome. Die meisten Chordome mit nasopharyngealer Lokalisation sind das Ergebnis einer Ausbreitung kranialer Chordome, nur selten entstehen sie de novo im Nasopharynx und in den Nasennebenhöhlen. [19, 34, 54] Eingehendere Beschreibung der Chordome siehe Kapitel 4.

 

Sarkome Das häufigste Sarkom im Kopf- und Halsbereich ist das Rhabdomyosarkom, insbesondere das embryonale Rhabdomyosarkom (ICD-O: 8910/3) bei Kindern vor dem 5. Lebensjahr. [49] Das primäre nasopharyngeale Rhabdomyosarkom ist ebenso wie das primäre nasopharyngeale Chondrosarkom (ICD-O: 9220/3) selten. [54, 56] Fallberichte primärer nasopharyngealer Sarkome betreffen ein Osteosarkom bei einem elfjährigen Mädchen nach Polychemotherapie und Strahlenbehandlung eines Retinoblastoms, ferner ein Liposarkom und ein granulozytäres Sarkom bei einem 37 Jahre alten Chinesen. [5, 42, 139] Das Sarkom der follikulären dendritischen Zellen, eines Tumors der antigenpräsentierenden Zellen der B-Follikel des lymphatischen Gewebes, findet sich gewöhnlich extranodal im Kopf- und Halsbereich, jedoch nur selten im Nasopharnyx. [10, 22, 23] Es ist durch seine positive Reaktion für CD21, CD35 und CD23 sowie für sein indolentes klinisches Verhalten und sein niedriges Rezidiv- und Metastasenrisiko gekennzeichnet. [87]

Waldeyer’scher (Rachen)-Ring Anatomie und Histologie des Waldeyer’schen Ringes Der Terminus Waldeyer’scher (Rachen)-Ring bezieht sich auf den Ring aus lymphatischem Gewebe, der im Naso- und Oropharynx vorkommt. Der Oropharynx ist vom Nasopharynx durch den oropharyngealen Isthmus getrennt, der durch die miteinander verschmelzenden Muskelpfeiler der palatoglossalen und palatopharyngealen Muskeln gebildet wird. In den Seitenwänden, an den am weitesten auseinander liegenden Punkten des Pharynx, liegt die dreieckige Fossa tonsillaris, die die Gaumenmandel enthält. Die Tonsillen des Waldeyer’schen Ringes gehören zu den darmassoziierten lymphoepithelialen Organen, die eine enge morphologische und funktionelle Beziehung zwischen dem lymphatischen Gewebe mesenchymalen Ursprungs und dem entodermalen Epithel der 2. Schlundtasche aufweisen. Die Tonsillen des Waldeyer’schen Ringes bestehen aus den paarigen Tonsillae palatinae in der Fossa tonsillaris, der unpaaren (naso)pharyngealen Tonsille am Nasenrachendach, den bilateralen Tubentonsillen in den Seitenwänden des Nasopharnyx am Tubenostium und der Zungentonsille (Tonsilla lingualis) in der retrolingualen Region. Auch Lymphozytenaggregate nahe der Epiglottis werden dem Waldeyer’schen Ring hinzugerechnet. Die Gaumenmandeln sind die größten Tonsillen und liegen in den Fossae tonsillares entlang der anterolateralen

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Grenze des Oropharynx zwischen den palatoglossalen und palatopharyngealen Muskelbögen. Die laterale Oberfläche der Gaumenmandeln hat eine fibröse Kapsel, aber auch Muskelfasern und Inseln von überwiegend elastischem Knorpelgewebe kommen dort als Normalbefunde vor. Die mediale Oberfläche besitzt zehn bis 30 von Epithel ausgekleidete, sich stark verzweigende und anastomosierende Tonsillenkrypten, die tief in das lymphoide Gewebe hineinreichen. Die Oberfläche der Gaumenmandeln ist von geschichtetem Plattenepithel, die Krypten sind von nichtverhornendem geschichtetem Epithel „vom Transitionalzelltyp“ mit einer diskontinuierlichen Basalmembran und zahlreichen intraepithelialen Lymphozyten bedeckt. Dieses so genannte Lymphoepithel stellt das spezialisierte Epithel der Tonsillen dar und enthält M-Zellen, die an die intestinalen membranösen (M) Zellen der Peyer’schen Plaques erinnern, sowie T- und B-Zellen, fleckförmig verteilte Makrophagen und dendritische Zellen. [140, 152] Das Oberflächenepithel ist gleichmäßig durch T-Zellen und B-Zellen infiltriert; bis zu 30% der intraepithelialen T-Zellen sind gamma/delta-T-Zellen, die unabhängig von einer MHC-Restriktion und vorheriger Antigen-Verarbeitung an der Antigen-Erkennung beteiligt sind. [66, 149] Typisch ist eine gruppierte Anordnung aus CD4+ T-Zellen und B-Zellen im Lymphoepithel der Krypten und in der Submukosa. Das submuköse lymphatische Gewebe enthält zahlreiche Primär- und Sekundärfollikel mit Keimzentren, eine Mantelzone und ein Netzwerk von follikulären dendritischen Zellen, T-Zellen, interdigitierenden dendritischen Zellen, Plasmazellen, Makrophagen und epitheloiden Venolen, die sich in den extrafollikulären Regionen finden. [140] Die Gaumenmandeln haben keine afferenten Lymphgefäße, die reiche efferente Lymphdrainage erfolgt über die retropharyngealen Lymphknoten in die oberen tiefen zervikalen Lymphknoten. Die kleine nichtgekapselte (naso)pharyngeale Tonsille mit ungefähr zwölf bis 15 flachen Krypten wird an der Oberfläche durch respiratorisches zylindrisches Flimmerepithel mit zahlreichen Becherzellen bedeckt, die auch in der lymphoepithelialen Auskleidung der kurzen und plumpen Krypten beobachtet werden können. [200] Das lymphatische Gewebe besteht aus zahlreichen Lymphfollikeln mit Keimzentren. Kleine Speicheldrüsen in der Peripherie und innerhalb der Submukosa der Gaumenmandel sind ein Normalbefund. Die Tubentonsillen sind schlecht begrenzte Verdichtungen lymphatischen Gewebes, die um die Tuba Eustachii im Nasopharynx und um die Rosenmüller’sche Grube herum lokalisiert sind. Die Bezeichnung Tonsilla lingualis bezieht sich auf das reichliche nichtgekapselte lymphatische Gewebe im hinteren Zungenbereich des Erwachsenen. Die Krypten erscheinen erst zum Zeitpunkt der Geburt, sie sind flach

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und viel weniger verzweigt als in der Gaumenmandel. Die Oberfläche wird von nichtverhornendem Plattenepithel bedeckt. Fettgewebe und Skeletmuskelfasern an der Basis der Zungentonsille und muköse Speicheldrüsen sowie Lymphfollikel innerhalb der Zungentonsille sind integrierende Bestandteile der Zunge. Efferente lymphatische Gefäße aus dem hinteren Zungenbereich drainieren in die tiefen zervikalen Lymphknoten, nachdem sie die Pharynxwand vor oder hinter der A.carotis externa passiert haben. [41]

Kongenitale Anomalien des Waldeyer’schen Ringes Kongenitale Anomalien beinhalten das extrem seltene Fehlen der Gaumenmandeln sowie das Vorkommen akzessorischer Tonsillen in der Mundhöhle. [68, 155] Etwas häufiger ist der „behaarte Polyp“, ein Choristom, das aus Resten der ektodermalen und mesodermalen Keimblätter in der Gaumenmandel und im Nasopharynx hervorgeht (siehe auch 6.2.3.2). Die unilateralen gestielten Haarpolypen von bis zu 5 cm Größe entstehen meist am oberen Pol der Gaumenmandel und manifestieren sich durch eine akute Atmungsbehinderung. [129] Selten ist bilaterales Vorkommen beschrieben. [52] Diese Polypen zeigen einen mesenchymalen fibrovaskulären Kern, der oft auch Fettgewebe und Skeletmuskelfasern enthält, und werden von regulärer Haut mit Hautanhangsgebilden (Haaren) bedeckt. In Haarpolypen der Tonsillen wurden gleichmäßig dicke submuköse Platten aus elastischem Knorpel beobachtet, die an die aurikulären Anhängsel und an den Ohrknorpel erinnern. [78] Haarpolypen der Tonsillen sollen von der 2. Schlundtasche ausgehen, [17] aber wegen des Vorkommens der Knorpelplatten werden sie auch als akzessorische Ohrmuscheln interpretiert, die aus dem 1. Schlundbogen hervorgehen. [78]

Tonsillitis Die lymphatischen Gewebe des Waldeyer’schen Ringes spielen eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der Immunreaktion gegen inhalierte und mit der Nahrung aufgenommene Pathogene. Die Tonsillen sind verantwortlich für die Erkennung und Verarbeitung der Antigene, die dem Pharynx präsentiert werden. Die Größe der Tonsille ist direkt proportional der Menge des lymphatischen Gewebes, das sich während der Antigenexposition bildet. Die reaktive lymphatische Hyperplasie der Gaumenmandel wird oft einfach als „Tonsillitis“ und im Falle der

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Rachenmandel als „(hyperplastische) Adenoide“ bezeichnet. Die Hypertrophie der Tonsillen hängt mit der normalen Entwicklung im Kindesalter zusammen und ist zumeist Folge einer Konfrontation mit Viren, oder sie kann als sekundäre Reaktion auf spezifische bakterielle oder virale Infektionen erfolgen. Die Hypertrophie der Rachenmandel beginnt gewöhnlich im 2. Lebensjahr oder während des Kleinkindesalters und bildet sich gewöhnlich um das 8. Lebensjahr zurück. Die Gaumenmandeln hypertrophieren zum Ende des 1. Jahrzehnts, etwas später als die Rachenmandel. Sie bilden sich zur Zeit der Pubertät zurück und sind bei Erwachsenen atrophisch. Die Zungenmandel vergrößert sich während der Pubertät und bildet sich während des Erwachsenenlebens nur wenig zurück. [41] Die Tonsillenhypertrophie erfolgt gewöhnlich symmetrisch und diffus, sie kann aber auch papillär und einseitig auftreten. Die normale Flora des Naso- und Oropharynx umfasst anaerobe Bakterien, darunter Gram-positive Keime (Actinomyces und Proprionibacterium) und Gram-negative Bakterien (darunter Bacteroides, Fusobacterium und Vibrio). [202] Actinomyces israelii ist ein häufiger nosokomialer Saprophyt des Oro-/Nasopharynx. Die Häufigkeit der tonsillären Actinomyces-Manifestation ist unbekannt, sie wird jedoch mit bis zu 40% angegeben. [57, 120] Gelegentlich bildet Actinomyces kleine schwefelgelbe Körnchen, die als kleine gelbe Flecken an der Tonsillenoberfläche sichtbar werden. Größere ActinomycesAnsammlungen können ein tumorähnliches Bild erzeugen. [172] Die verflochtenen Massen Gram-positiver verzweigter mycelähnlicher Bakterien liegen in den Krypten oder haften am Oberflächenepithel der normalen Tonsillen. Tonsillektomien wegen hypertrophierter Tonsillen oder Adenoide sind eine der häufigsten Operationen, aber die Bezeichnung „Tonsillitis“ ist immer noch schlecht definiert. Die chirurgischen Operationspräparate zeigen manchmal nur hyperplastisches lymphatisches Gewebe und Lymphfollikel mit vergrößerten Keimzentren; pathologische Veränderungen können aber auch vollkommen fehlen. [91]

Bakterielle Tonsillitis Die eitrige bakterielle Tonsillitis zählt zu den häufigsten pädiatrischen Infektionen. Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A sind die häufigste Ursache. Andere häufige Erreger, die man bei der bakteriellen Tonsillitis findet, sind Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri und Staphylococcus aureus. [97, 202, 205] Kinder mit akuter Streptokokken-Tonsillitis sind wesentlich älter als Kinder mit einer Virus-Tonsillitis.

 

Therapie der Wahl ist die Penicillingabe über zehn Tage. Hauptziel der Behandlung ist die Verhütung eines akuten rheumatischen Fiebers. Operationspräparate einer akuten Tonsillitis begegnen dem Pathologen nur selten. Das Oberflächenepithel kann ulzeriert sein, und das Oberflächen- und Kryptenepithel wird durch neutrophile Granulozyten infiltriert, die eine Kryptitis mit Kryptenabszessen erzeugen. Akute bakterielle Infektionen können zu intraparenchymatösen und peritonsillären Abszessen mit lateraler Ausbreitung bis in den parapharyngealen Raum, zur Schädelbasis hin und in die Gefäßscheide der A.carotis fortschreiten. [33, 64] Seltene andere Bakterien, die eine akute nekrotisierende Tonsillitis hervorrufen können, sind Clostridium perfringens und Bartonella henselae, ein Keim, der damit ein ungewöhnliches Erscheinungsbild der Katzenkratzkrankheit verursachen kann. [61, 121]

Virus-Tonsillitis Viren, darunter das Influenzavirus, das Coxsackie-Virus (Gruppe A), das Adenovirus sowie das ubiquitäre Epstein-Barr-Virus, ein Herpesvirus, sind die häufigsten Ursachen von Infektionen der oberen Atemwege und einer Pharyngotonsillitis in der Allgemeinbevölkerung einschließlich von Kleinkindern und jungen Kindern. [205] EBV-Virusinfektion. Epidemiologie. Das EBV-Virus infiziert die Epithelzellen und B-Lymphozyten des Waldeyer’schen Ringes, die das Reservoir für eine lebenslange Virenpersistenz abgeben. [104, 186] In Entwicklungsländern treten primäre EBV-Infektionen früh im Säuglings-, Kleinkindes- und Kindesalter auf und verlaufen generell asymptomatisch. Im Gegensatz hierzu betrifft die Primärinfektion in entwickelten Ländern Jugendliche und junge Erwachsene. Infektiöse Mononukleose. Epidemiologie. Die EBVInfektion kann eine meist selbst-limitierende akute infektiöse Mononukleose verursachen, die in den Ländern der westlichen Welt Jugendliche und junge Erwachsene befällt. In Japan, das eine endemische Region für EBV darstellt, werden akute Fälle von infektiöser Mononukleose gewöhnlich bei Kindern vor dem 4. Lebensjahr diagnostiziert. [100] Klinik. Die Symptome umfassen vergrößerte Gaumenmandeln, gelegentlich mit peritonsillären Abszessen, Halsschmerzen, Fieber, Abgeschlagenheit, eine zervikale Lymphknotenschwellung, Lymphozytose und gelegentlich eine Hepatosplenomegalie. [133] In typischen Fällen wird die Diagnose klinisch und/oder serologisch gestellt. [69]

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Morphologie. Histologisch können die Veränderungen einer primären EBV-Infektion dramatisch sein. [30] Das Oberflächenepithel der Gaumenmandeln ist oft nekrotisch. Typisch ist eine follikuläre Hyperplasie mit konfluierenden oder bizarr geformten Follikeln und zahlreichen Sternhimmel-Makrophagen sowie verbreiterten interfollikulären Regionen mit atypischen Immuno­ blasten, Plasmazellen, plasmozytoiden Lymphozyten und Histiozyten, die gelegentlich um Nekroseherde gruppiert sind. Mitosen kommen zahlreich vor. Selten

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beobachtet man Reed-Sternberg-ähnliche Zellen mit einzelnen oder multiplen Kernen ohne Nukleolen, die unterhalb des Kryptenepithels liegen. Die oft atypischen Immunoblasten können ein Lymphom vortäuschen, aber bei der infektiösen Mononukleose können sie sich häufig mit Zellen der reaktiven Follikel und der Parakortex durchmischen (Abb. 6.6a−e). Immunhistochemie. Die proliferierenden lymphatischen Zellen sind vorwiegend aktivierte T-Lympho-

Abb. 6.6  EBV-Tonsillitis: a Die hypertrophierte EBV-infizierte Tonsilla palatina zeigt große Lymphfollikel mit reaktiven Keimzentren. b Das Oberflächenepithel ist oft nekrotisch. c Die interfollikulären Areale enthalten ein dichtes Infiltrat von atypischen Lymphozyten, Plasmazellen und Histiozyten. d Die atypischen großen Immuno­ blasten zeigen einen prominenten Nukleolus, zahlreiche Mitosen und vermischen sich mit den Zellen der Keimzentren. e doppelkerniger atypischer Lymphoblast

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zyten, wobei CD8-positive T-Zellen über CD4-positive T-Zellen dominieren. Die Immunoblasten gehören dem B- oder T-Zell-Typ an und sind gelegentlich CD-30 positiv, jedoch CD-15 negativ. [1] Infizierte Zellen reagieren positiv für das nukleäre EBV-Antigen (EBNA) 2 und das latente Membran-Protein (LMP). [182, 186]

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Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose der infektiösen Mononukleose ist besonders bei älteren Patienten die extranodale Manifestation eines Hodgkin- und eines Non-Hodgkin-Lymphoms (großzelliger und immunoblastischer Typ). Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangements fehlen bei der infektiösen Mononukleose. Ulzeröse Tonsillitis. Die Differenzialdiagnose einer ulzerierenden Tonsillitis: Sie umfasst Infektionen mit dem Herpesvirus hominis (gewöhnlich Herpes simplexVirus Typ I). Das Herpes simplex-Virus kann eine vesikulo-bullöse Pharyngitis hervorrufen und auch die Gaumenmandeln beteiligen. [106, 195] Die Ruptur der Bläschen führt zu scharf umschriebenen flachen Ulzera, die durch neutrophile Granulozyten infiltriert sind. Infizierte Epithelien zeigen die charakteristischen vielkernigen Riesenzellen mit nukleären Viruseinschlüssen. Das lymphatische Infiltrat und die Hyperplasie einer Herpes simplex-Virus-Infektion können ein NK/T-ZellLymphom vortäuschen. [184] Auch das Coxsackie Virus der Gruppe A kann scharf begrenzte, wie ausgestanzte Bläschen hervorrufen und wird oft von einer Herpes simplex-Virus-Infektion begleitet. Seltene systemische Autoimmunkrankheiten wie das Anti-Phospholipid-Antikörpersyndrom können ebenfalls Tonsillengeschwüre hervorrufen. [79] Chronische und rezidivierende Tonsillitis. Sie ist typischerweise assoziiert mit dem Respiratory-syncytial-Virus, der Reaktivierung eines latenten Epstein-Barr-Virus, einer H.influenzae- und Staphylococcus aureus-Infektion. [44, 117, 204] Nach Episoden einer rezidivierenden Tonsillitis zeigen die Gaumenmandeln eine ausgedehnte Fibrose anstelle der früheren Kapsel und in Narbengewebe eingeschlossenen nach oben verlagerten Skeletmuskelfasern am Tonsillengrund sowie atrophisches lymphatisches Gewebe mit kleinen Lymphfollikeln und atrophischen Keimzentren. Auch Granulome können vorkommen. Die Krypten sind erweitert und mit Hornlamellen, Entzündungszellen und gelegentlich vorkommenden Actinomycesdrusen angefüllt. In den tiefen Krypten der chronisch entzündlich veränderten Gaumenmandeln können sich nach Verschluss der Öffnungen Retentionszysten bilden. Das Kryptenepithel zeigt eine Verhornung. Durch die Ablagerung anorganischer Salze können die desquamierten Zelltrümmer verkalken, woraus Tonsillensteine (so genannte Tonsil-

 

lolithen) hervorgehen können. Das Vorkommen von Actinomyces ist nicht kausal mit einer rezidivierenden Tonsillitis verknüpft. [57, 120] HIV-Tonsillitis. Epidemiologie. Das HIV-1-Virus infiziert Lymphozyten der Lymphknoten und des extranodalen lymphatischen Gewebes. Zu den frühesten klinischen Manifestationen einer HIV-Infektion zählt eine Hyperplasie der Rachen- und Gaumenmandeln. Die Vergrößerung der Gaumenmandel ist gewöhnlich doppelseitig, und große Ulzera können die Tonsillen vollständig zerstören. [28] Morphologie. Die histologischen Veränderungen bei einer HIV-induzierten Tonsillenhypertrophie variieren je nach Stadium und Fortschreiten der Infektion. Die frühesten Veränderungen umfassen eine floride reaktive Follikelhyperplasie mit irregulär geformten Keimzentren und verschmälerter oder fehlender Mantelzellzone. Eine weitere Frühveränderung, die an eine HIV-Infektion denken lässt, ist eine follikuläre Lyse mit Durchwanderung und Aufsplitterung der Keimzentren durch „infiltrierende“ kleine Lymphozyten, wodurch ein mottenfraßähnliches Bild entsteht. Die FollikelLyse/Follikelinvolution entsteht durch den Verlust der Sternhimmel-Makrophagen als auch der Mantelzone der Lymphfollikel. Interfollikuläre Blutungen sind ein weiteres Merkmal der Follikelinvolution. Vielkernige Riesenzellen sind ein typischer und spezifischer Befund bei der HIV-Tonsillitis. Die vielkernigen Riesenzellen sind bevorzugt unterhalb des Plattenepithels der Oberfläche und der Krypten in Nestern angeordnet, dagegen finden sie sich nur gelegentlich intrafollikulär. Sie besitzen ein schaumiges Zytoplasma, und die Kerne liegen in der Zellperipherie. Die Riesenzellen reagieren auf S-100und CD68-Antikörper. Weitere Kennzeichen einer chronischen HIV-Infektion sind eine monozytoide B-Zell-Hyperplasie, eine parakortikale und interfollikuläre Verbreiterung mit Immuno­ blasten und Plasmazellen, oft mit Russell-Körpern, sowie prominente interfollikuläre Nester von epitheloiden Venolen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit findet sich histologisch ein Verlust der Lymphknotenarchitektur mit erhöhtem Gefäßgehalt und Ersatz der normalen lymphatischen Zellpopulation durch gutartige Plasmazellen. [53, 174, 197] Lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation. Eine akute nichtbakterielle Tonsillitis und Hypertrophie kann das erste Zeichen einer solchen Krankheit darstellen. [163] In einer Untersuchung an 42 pädiatrischen Transplantationspatienten war der Waldeyer’sche Ring in 28% beteiligt. [147] Besonders eine rasch progrediente Tonsillenvergrößerung bei immunsupprimierten Kindern sollte den Verdacht auf ein Lymphom erwecken. [180]

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Benigne Tumoren des Waldeyer’schen Ringes Plattenepithel-Papillom ICD-O: 8121/0

Plattenepitheliale Papillome stellen die Mehrheit der benignen Tonsillen- und Oropharynx-Tumoren. [89] Sie entstehen im Bereich des weichen Gaumens und der Uvula, können aber auch von der Hinterwand des Oropharynx ausgehen. Meist wachsen sie exophytisch. Der fibrovaskuläre Stiel wird von einer Schleimhaut mit regelmäßigem geschichtetem nichtverhornendem oder verhornendem Plattenepithel bedeckt, das gelegentlich eine Parakeratose zeigt. Die große Mehrzahl der Fälle weist keine viralen Zellveränderungen auf. Einige Papillome (so genannte Tonsillen-Kondylome) zeigen jedoch HPV-assoziierte Zellveränderungen in Form der typischen Koilozyten mit kleinen pyknotischen Kernen und einem perinukleären Hof. [190] Bei der Subtypisierung der HPV-Viren findet man typischerweise lowrisk-HPV 6 und 11. Einzelheiten zum Plattenepithel-Papillom des Oropharynx siehe Kapitel 1.

Lymphangiomatöse Tonsillen-Polypen Epidemiologie, Klinik. Lymphangiomatöse TonsillenPolypen sind benigne Tumoren der Gaumenmandeln. Sie stellen ungefähr 2% aller Tonsillentumoren und wurden unter verschiedenen Namen beschrieben, darunter Angiom, Angiofibrom, Fibrolipom, polypoider Tumor aus fibroadipösem Gewebe, hamartomatöser Tonsillar-Polyp und lymphangiektatischer fibröser Polyp. [105] Es handelt sich um gestielte, zumeist einseitige Wucherungen am oberen Pol der Gaumenmandeln bei Erwachsenen und Kindern (Altersspektrum der mitgeteilten Fälle: drei bis 63 Jahre, im Mittel 26 Jahre). Klinische Symptome sind eine Dysphagie, Halsschmerzen und das Gefühl einer Schwellung in der Kehle. Morphologie. Lymphangiomatöse Tonsillen-Polypen messen zwischen 0,5 und 4 cm. Sie werden von respiratorischem Epithel oder glykogenhaltigem oder verhorntem Plattenepithel mit herdförmiger Hyper- und Parakeratose bedeckt. Innerhalb des Plattenepithels finden sich Gruppen von Lymphozyten (lymphozytärer Epitheliotropismus), die auch in der Submukosa unterhalb der Basalmembran vorkommen (Abb. 6.7). Der Stiel besteht aus dichtem fibrösen Gewebe, Fettgewebe oder myxoidem und ödematösem Stroma, das zahlreiche kleine bis mittelgroße, von Endothel ausgekleidete, mit eiweißhal-

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tiger Flüssigkeit und Lymphozyten angefüllte Lymph-/ Blutgefäße enthält. [82] Manchmal erkennt man Klappen. Einige Endothelzellen färben sich mit Antikörpern gegen Faktor VIII, CD31 und CD34, andere zeigen keine solche Reaktion. Pathogenese. Die Pathogenese der lymphangiomatösen Polypen ist unsicher, es kann sich um hamartomatöse Proliferationen handeln, aber sie können auch aus einer chronischen entzündlichen Hyperplasie resultieren. Insbesondere bei Kindern können lymphangiomatöse Polypen und papilläre lymphoide Polypen die Manifestation einer chronischen Tonsillitis sein.

Karzinome des Waldeyer’schen Ringes ICD-O: 8070/3

Epidemiologie. Ätiologie. Karzinome des Wald­ eyer’schen Ringes sind typischerweise Plattenepithelkarzinome (SCC), die aus den Gaumenmandeln und dem Zungengrund hervorgehen. Sie sind häufiger bei Männern als bei Frauen und bevorzugen das 5. bis 7. Jahrzehnt. Risikofaktoren sind Rauchen, Alkohol, schlechte Mundhygiene, aber auch HPV-Infektionen. [32, 51, 160] Klinik. Einige SCC können pilzförmig und exophytisch wachsen, andere bieten das Bild einer tiefen Ulzeration und Infiltration. Die meisten SCC der Gaumenmandeln und der Zungenbasis wachsen in typischer Weise über einige Zeit hinweg unerkannt, weil sie vom Kryptenepithel ausgehen. Zur Zeit der klinischen Erkennung sind meist schon eine Infiltration der umgebenden Gewebe und Metastasen in den regionären zervikalen Lymphknoten vorhanden. Metastasen in den zervikalen Lymphknoten sind oft das erste Symptom von Tonsillenkarzinomen (Abb. 6.8a−b). Morphologie. Histologisch können die Primärkarzinome der Gaumenmandeln und der Zungenbasis in verhornende und nichtverhornende Subtypen eingeteilt werden. Die soliden nichtverhornenden Karzinome herrschen vor. Tonsillenkarzinome können eine „Transitionaltyp“-Differenzierung aufweisen, die an ein lymphoepitheliales Karzinom erinnern und EBV-positiv sind. [111, 132] Auch ein basaloid-plattenepitheliales Karzinom des Waldeyer’schen Ringes wurde beschrieben. [7, 159] Lymphknotenmetastasen können ziemlich groß sein und sind oft zystisch umgewandelt mit vielkammerigen komplexen Lichtungen und Papillenbildungen. [165, 166, 189] Die Mehrzahl der zystischen Metastasen wird von mehrschichtigem Epithel mit zytologischen Atypien und zahlreichen Mitosen ausgekleidet. Herdförmig kann eine

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Abb. 6.7  Lymphoangiomatöser Tonsillenpolyp: a Lymphangiomatöse Polypen kommen in unterschiedlichen Größen und Formen vor und messen zwischen wenigen Millimetern bis mehreren Zentimetern. Der Stiel der Polypen besteht aus einem fibrovaskulären Stroma oder Fettgewebe. b,c Die Oberfläche zeigt entweder Plat-

tenepithel, c das zahlreiche intraepitheliale Lymphozyten enthält, d oder respiratorisches Epithel mit einem dichten lymphozytären Infiltrat. e,f Das Stroma zeigt zahlreiche Blutgefäße und dünnwandige Lymphgefäße mit Klappen, die mit proteinhaltiger Flüssigkeit und Lymphozyten angefüllt sind

Verhornung vorkommen. Die Zysten enthalten zumeist nekrotische Tumorzellen und Zellschutt. Eine Minderheit der zystischen Lymphknotenmetastasen ist mit klarer Flüssigkeit gefüllt. Flüssigkeitsgefüllte zystische

Metastasen sind bei Karzinomen des Zungengrundes häufiger als bei Karzinomen der Gaumenmandeln. Es wurde die Meinung geäußert, dass Karzinome, die zystische Metastasen bilden, aus den Ausführungsgängen

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Kapitel 6

Abb. 6. 8  Karzinom der Tonsilla palatina: Das Tonsillenkarzinom entsteht im tief gelegenen Kryptenepithel und infiltriert die umgebenden Strukturen, einschließlich der Skelettmuskulaturausläufer. a Das Oberflächenepithel ist intakt und nicht tumorös verändert. Im

Bereich der Krypten findet sich eine Aktinomycesdruse. b Lymphknotenmetastasen der Tonsillenkarzinome sind oft zystisch und zeigen komplexe papilläre luminale Strukturen. Der Zysteninhalt ist nekrotischer Debris und/oder Flüssigkeit

der submukösen kleinen Speicheldrüsen im Bereiche des Zungengrundes und der Gaumenmandeln hervorgehen. [165]

Therapie. Die Behandlung der SCC des Waldeyer’schen Ringes besteht in der chirurgischen Resektion mit Neck dissection.

Diagnostik. Bei Patienten mit klinisch okkulten Tumoren sollte die Suche nach dem Primärtumor im Pharynx zahlreiche Blindbiopsien vom Zungengrund und Oro-/Nasopharynx und/oder Tonsillektomie einschließen. Dieses Vorgehen hat überwältigende Beweise dafür erbracht, dass isolierte Karzinome in Halslymphknoten Metastasen sind und nicht so genannte primäre „branchiogene Karzinome“ in einem zervikalen Lymphknoten darstellen. Die Entwicklung von In-situ- oder invasiven SCC aus nichtneoplastischem Plattenepithel auf dem Weg über eine Dysplasie wird als das wichtigste Kriterium für die histopathologische Diagnose eines primären branchiogenen Karzinoms angesehen. Das „primäre zystische Karzinom in einem Lymphknoten“ oder das „Karzinom in einer branchiogenen Zyste“ sind wahrscheinlich nur hypothetische Entitäten. Mitteilungen über ein vermutlich branchiogenes Karzinom betreffen ein vor dem Hintergrund einer seit langem bestehenden chronischen Entzündung und Vernarbung entstandenes extrem gut differenziertes SCC, ferner ein Karzinom auf dem Boden präaurikulärer ektodermaler Reste der Schlundtasche und ein gut differenziertes mukoepidermoides branchiogenes Karzinom. [16, 154, 178]

Maligne Lymphome des Waldeyer’schen Ringes Dieser Abschnitt gibt eine kurze Übersicht der Lymphome des Waldeyer’schen Ringes. Weitere detaillierte Beschreibung einschließlich genetischer Charakteristika dieser Lymphome siehe den Band über lymphoretikuläre Erkrankungen, die WHO-Klassifikation und die Revidierte Europäisch-Amerikanische Klassifikation der Lymphatischen Neoplasien (REAL-Klassifikation). [74, 95] Extranodale Lymphome des Waldeyer’schen Ringes stellen ungefähr 5−10% aller Lymphome in den USA und in Europa, ungefähr 15% in Hongkong und ungefähr 10−20% in Japan. Von allen Lymphomen des Waldeyer’schen Ringes entstehen 80% primär in diesem Bereich. Die Fossa tonsillaris ist die häufigste Lokalisation, gefolgt vom Nasopharynx und Zungengrund. Bis zu 20% der Patienten mit einem Tonsillen-Lymphom zeigen eine assoziierte gastrointestinale Beteiligung. Klinisch manifestieren sich die Lymphome als lokalisierte Tumoren mit Halsschmerzen und Dysphagie. Fälle von nasopharyngealer Beteiligung können

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respiratorische Symptome, aber auch Symptome seitens der Gehirnnerven und Hörstörungen aufweisen. Zwischen 85−90% aller Non-Hodgkin-Lymphome im Waldeyer’schen Ring gehören dem B Zell-Phänotyp an, der Rest dem T Zell-Typ; regionale Differenzen sind jedoch bekannt. [146, 150] Bei der großen Mehrheit der Lymphome des Waldeyer’schen Ringes handelt es sich um high-gradeLymphome, während die low-grade-Lymphome weniger als 15% stellen. [113] Die AIDS-assoziierten extranodalen Kopf- und Hals-Lymphome sind in der Mehrzahl aggressive B-Zell-Lymphome vom Burkitt-Typ oder immunoblastische diffuse großzellige B-Zell-Lymphome. [207]

Mantelzellen-Lymphom ICD-O: 9673/3

Das Mantelzellen-Lymphom (Synonyma: zentrozytisches (Mantelzell)-Lymphom der Kiel-Klassifikation; diffuse, small cleaved cell type der Working Formulation) stellt etwa 5% aller Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphome. Häufigste extranodale Lokalisationen sind die Milz, das Knochenmark, der Magen/Darm-Trakt und der Waldeyer’sche Ring, insbesondere die Gaumenmandeln.

Extranodales Marginalzonen-B-ZellLymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom)

 

Extranodales NK/T-ZellLymphom, nasaler Typ ICD-O: 9719/3

Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (Synonyma: angiozentrisches T-Zell-Lymphom nach der REAL-Klassifikation, letales Mittellinien-Granulom, maligne Mittellinien-Retikulose, angiozentrische immunoproliferative Läsion) bevorzugt die Nasenhöhle, den Nasopharynx und den Gaumen, kann aber auch in der Haut, in den Weichgeweben, im Magen/Darm-Trakt und Hoden vorkommen. Die Bezeichnung „nasaler Typ“ zeigt an, dass die Nasenhöhle die häufigste und prototypische Lokalisation darstellt (siehe Kapitel 2). Einige Fälle können von einer sekundären Lymphknotenbeteiligung begleitet werden. Eine rasche systemische Ausbreitung ist häufig, eine Knochenmarksbeteiligung jedoch sehr selten. NK/T-Zell-Lymphome kommen in Asien, Mexiko und Südamerika häufiger als in Europa und Nordamerika vor und sind eng mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert. [24, 65, 99, 135, 142, 148] Trotz aggressiver Therapie ist die Prognose der nasalen NK/T-Zell-Lymphome unterschiedlich. Einige Patienten sprechen gut auf die Therapie an, andere sterben an einer disseminierten Erkrankung. Der prognostische Einfluss der zytologischen Differenzierung ist unklar.

Hodgkin-Lymphom ICD-O: 9650/3

ICD-O: 9699/3

MALT-Lymphome (Synonyma: Immunozytom der REALKlassifikation; kleinzelliges lymphozytäres lymphoplasmozytoides, diffuses kleinzelliges cleaved zell-Lymphom der Working Formulation) sind extranodale low-gradeLymphome, die ungefähr 8% aller B Zell-Lymphome − typischerweise mit gastrointestinaler Lokalisation − stellen. Bis zu 14% treten im Kopf- und Halsbereich auf, MALT-Lymphome des Waldeyer’schen Ringes sind jedoch außergewöhnlich selten. [112, 145] In epithelialen Geweben infiltrieren die MALT-Lymphomzellen das Epithel und bilden lymphoepitheliale Läsionen. Beim Waldeyer’schen Ring ist jedoch Vorsicht angezeigt, um die normalerweise in der Tonsillen- und nasopharyngealen Schleimhaut vorkommenden intraepithelialen Lymphozyten nicht als Lymphom überzuinterpretieren. [94] Im Allg. verlaufen die MALT-Lymphome indolent und neigen dazu, lokalisiert zu bleiben. Sie sind strahlenempfindlich. Nach der Behandlung bleiben die Patienten oft über lange Zeit tumorfrei, es können jedoch Rezidive in anderen extranodalen Lokalisationen vorkommen.

Obgleich in extranodalen Lokalisation außergewöhnlich selten, kommt das primäre Hodgkin-Lymphom im Waldeyer’schen Ring und Nasopharynx vor. In einer Übersicht von 659 Lymphomen der oberen Atemwege wurden sechs Fälle von Hodgkin-Lymphomen im Waldeyer’schen Ring identifiziert. [35, 103] Die WHO unterteilt die Hodgkin-Lymphome in das noduläre dominante lymphozyten Hodgkin-Lymphom (sog. Paragranulom) und das klassische Hodgkin-Lymphom (unterteilt in lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom, noduläre Sklerose, lymphozytenarmes und gemischtzelliges Hodgkin-Lymphom). [95] Die Hodgkin-Lymphome des Waldeyer’schen Ringes gehören vorwiegend den klassischen Subtypen an: Unter insgesamt 27 Patienten aus zwei Untersuchungsreihen wurden nur sieben Fälle von nodulärem lymphozytenreichem Hodgkin-Lymphom mitgeteilt. [25, 179] In einer weiteren Serie mit 16 Patienten, die ein Hodgkin-Lymphom des Waldeyer’schen Ringes aufwiesen, wurden 50% als gemischtzelliger Typ, 25% als noduläre Sklerose und ein Fall als nodulärer Subtyp mit lymphozytärer Prädominanz eingeordnet, drei Fälle waren nicht klassifizierbar. [103] Das

Nasopharynx und Waldeyer’scher Rachenring

Epstein-Barr-Virus soll beim Hodgkin-Lymphom eine ätiologische Rolle spielen, weil es in den meisten Hodgkin-Lymphomen des Waldeyer’schen Ringes vorkommt und dort häufiger als bei nodalen Hodgkin-Lymphomen nachgewiesen wurde. [81, 103] Außerdem wiesen die Patienten anamnestisch häufig eine infektiöse Mononukleose auf. Die Therapie besteht in lokaler Bestrahlung mit oder ohne Chemotherapie.

Extramedulläres Plasmozytom ICD-O: 9734/3

Der obere aerodigestive Trakt ist die häufigste Lokalisation der extraossären Plasmozytome, wobei 80% in der Kopfund Halsregion entstehen. Unter 299 Fällen entstammten 22% den Nasopharynx und 7% der Tonsilla palatina. [55, 102, 124] Plasmozytome des Waldeyer’schen Ringes schreiten seltener als solche anderer Lokalisationen bis zum Bild eines multiplen Myeloms fort.

Systemische Erkrankungen mit Befall des Waldeyer’schen Ringes Tangier-Krankheit: (familiäre Hypo-alpha-Lipoproteinämie): Hierbei handelt es sich um eine autosomalrezessiv erbliche Stoffwechselerkrankung mit einem Mangel an high-density-Lipoproteinen und einem extrem niedrigen Plasmacholesterinspiegel. [85] Der gestörte Fettstoffwechsel führt zur Speicherung von Cholesterinestern im retikuloendothelialen System und in den Makrophagen der Pharynx- und Magen/ Darm-Schleimhaut, aber auch in glatten Muskelzellen, Perizyten und Schwann’schen Zellen der peripheren Nerven. Klinisch sind die meisten Patienten asymptomatisch, Kinder mit Tangier-Krankheit zeigen jedoch vergrößerte, hyperplastische Gaumen- und Rachenmandeln mit gelb-oranger oder gelb-grauer Verfärbung. Histologisch lassen sich in den Gaumen- und Rachenmandeln große Gruppen und Anhäufungen von Makrophagen mit schaumigem Zytoplasma nachweisen. [6, 48] Amyloidose. Die Amyloidose ist gewöhnlich eine Systemkrankheit multifaktorieller Herkunft, die auch die Kopf- und Halsregion beteiligen kann. Sie befällt besonders häufig die oberen Atemwege mit symmetrischer Vergrößerung der Zunge. Bei Plasmozytomen, Nasopharynxkarzinomen oder einer Tonsillitis wurden geringe Amyloidablagerungen im Waldeyer’schen Ring beschrieben. Eine isolierte tumorähnliche Beteiligung des Nasopharynx, des gesamten Waldeyer’schen Ringes oder der Gaumenmandeln ohne systemische Erkrankung ist ungewöhnlich selten. [11, 45, 116, 156]

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Sarkoidose. Eine Beteiligung des Naso- und Oropharynx an einer systemischen Sarkoidose ist gut dokumentiert. [127] Der unerwartete Befund einer isolierten Sarkoidose der Gaumen- und Rachenmandel beim Fehlen einer systemischen Erkrankung ist sehr selten. [46, 126] Histologisch bestehen die Sarkoidose-Granulome aus dicht gelagerten epitheloiden Histiozyten und Makrophagen ohne zentrale Nekrose. Die Differenzialdiagnose schließt eine rezidivierende Tonsillitis ein, die Riesenzellen und selbst riesenzellenhaltige Fremdkörpergranulome enthalten kann. Eine weitere Differenzialdiagnose ist eine Mycobacterium tuberculosis-Infektionen mit Bildung verkäsender tuberkulider Granulome. Die Mehrzahl der Patienten mit Lungentuberkulose zeigt eine nasopharyngeale Beteiligung, eine isolierte nasopharyngeale Tuberkulose ist jedoch selten. [2, 161, 193] Metastasen von Primärtumoren außerhalb der Kopfund Halsregion in den Naso- und Oropharynx sind ungewöhnlich selten, weil die Rachen- und Gaumenmandeln keine afferenten Lymphgefäße enthalten. Infolgedessen stellen die meisten metastatischen Tumoren der Tonsillen hämatogene Absiedlungen dar. Doppelseitige Metastasen in den Gaumenmandeln wurden beim Pankreaskarzinom beschrieben. [131] Andere Tumormetastasen in den Gaumenmandeln stammen von Karzinomen der Mamma, der Lunge, des Magens, des Kolons, der Prostata, der Haut und der Nieren. [173] Nierenzellkarzinome sind dafür bekannt, dass sie in den Nasopharynx metastasieren können. [169]

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Sigrid Regauer

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Kapitel 7

Larynx und Hypopharynx Nina Gale, Antonio Cardesa, Nina Zidar

7

Inhalt Zusammenfassung der Anatomie, Histologie und Embryologie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   238 Laryngozele, Zysten, Heteropie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   239 Allgemeine Vorbemerkung   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   239 Laryngozele  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   239

Pseudotumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   249 Exsudative Läsionen des Reinke´schen Raumes   . . . .   249 Reinke-Ödem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   250 Stimmbandpolyp und -knötchen  . . . . . . . . . . . . . . . . .   251

Sakkuläre Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  240

Kontaktulkus und -granulom, IntubationsGranulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   252

Duktale Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   240

Nekrotisierende Sialometaplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   253

Onkozytäre Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   240

Metaplastische elastische Knorpelknötchen  . . . . . . . .   254

Zenker’sches Hypopharynx-Divertikel  . . . . . . . . . . . . .   241

Amyloidose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   254

Aberrantes (dystopes) Schilddrüsengewebe  . . . . . . . .   242

Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie und sonstige seltene Pseudotumoren  . . . . . . . . . . . . .   255

Tracheopathia osteochondroplastica  . . . . . . . . . . . . . . .   242 Entzündliche Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   243 Akute Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   243 Epiglottitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   243 Laryngotracheobronchitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   243 Diphtherie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   243 Chronische Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   244 Tuberkulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   244 Pilzinfektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   244 Sonstige seltene Infektionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   245 Nichtinfektiöse entzündliche Läsionen   . . . . . . . . . . . .   245 Wegener’sche Granulomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   245 Sarkoidose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   245 Rheumatoide Arthritis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   246 Rezidivierende Polychondritis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   247 Gicht  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   247 Teflon-Granulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   248 Idiopathische subglottische Kehlkopfstenose  . . . . . . .   248 Angioneurotisches Ödem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   249 Degenerative Veränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   249 Okulopharyngeale Muskeldystrophie  . . . . . . . . . . . . . .   249

Laryngeale Pseudotumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   256 Inflammatorischer myofibroblastärer Tumor  . . . . . . .   256 Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   257 Plattenepithel-Papillom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   257 Benigne Tumoren vom Speicheldrüsentyp   . . . . . . . . .   257 Pleomorphes Adenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   257 Onkozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  257 Hämangiom (Neugeborenen-, juveniler und Erwachsenen-Typ)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   257 Paragangliom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   258 Granularzelltumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   260 Chondrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   260 Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   261 Potenziell maligne (präkanzeröse) Läsionen   . . . . . . .   261 Invasives Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   261 Neuroendokrines Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   264 Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom (Karzinoid)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   264 Mäßig differenziertes neuroendokrines Karzinom (atypisches Karzinoid)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   264 Gering differenziertes neuroendokrines Karzinom (kleinzelliges Karzinom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   265

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Nina Gale, Antonio Cardesa, Nina Zidar

 

Adenokarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  266

Sonstige maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   268

Adenoid-zystisches Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   266

Maligne Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   268

Mukoepidermoidkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   267

Extraossäres (extramedulläres) Plasmozytom   . . . . .   269

Sarkome   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   267

Primäres Schleimhautmelanom   . . . . . . . . . . . . . . . . .   269

Chondrosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   267

Metastasen im Kehlkopf  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   270

Sonstige Sarkome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   268

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  271

Zusammenfassung der Anatomie, Histologie und Embryologie Der Larynx und Hypopharynx sind Bestandteile des oberen aerodigestiven Trakts und durch ihre Bindegewebselemente und unterschiedlichen Epithelstrukturen eng miteinander verknüpft. Die Anatomie und Histologie beider Organe ist sehr komplex, und Einzelheiten hierzu sind aus den verschiedenen Lehrbüchern und darauf spezialisierten Veröffentlichungen [103, 158, 238, 321, 322] zu entnehmen. An dieser Stelle werden nur besonders wichtige Daten wiedergegeben. Der Larynx ist ein Rohr, das kranial mit dem Hypopharynx kommuniziert. Die oberen Grenzen sind der freie Rand der Epiglottis und die beiden aryepiglottischen Falten. Der untere Teil des Larynx setzt sich kaudal kontinuierlich in die Trachea fort, und seine untere Grenze ist der untere Rand des Ringknorpels. Die vordere Grenze besteht aus der lingualen Oberfläche der Epiglottis, der Membrana thyreohyoidea, dem Schildknorpel und dem vorderen Bogen des Ringknorpels. Hinten begrenzen der Ringknorpel und die ArytenoidKnorpel den Kehlkopf. Der Kehlkopf wird eingeteilt in eine supraglottische, glottische und subglottische Region, die für das biologische Verhalten und Staging von Tumoren von besonderer Bedeutung sind. Die supraglottische Region erstreckt sich von der Spitze der Epiglottis hinab bis zum Oberrand des echten Stimmbandes und umfasst die Epiglottis, die aryepiglottischen Falten, falschen Stimmbänder und Ventrikel. Die Glottis umfasst die Stimmbänder mit den vorderen und hinteren Kommissuren. Die Subglottis erstreckt sich von den echten Stimmbändern bis zur unteren Grenze des Ringknorpels. Nach unserer eigenen Erfahrung scheinen variable Verteilungen der verschiedenen Epitheltypen des Kehlkopfes − bezogen auf das Lebensalter − die Regel zu sein. [177] Die linguale und (variabel) laryngeale Seite der Epiglottis und die echten Stimmbänder werden von nichtverhornendem geschichtetem Plattenepithel bedeckt, der übrige Kehlkopf wird von respiratorischem Epithel ausgekleidet. Seromuzinöse Drüsen sind in allen

Bereichen des Kehlkopfs reichlich vorhanden, ausgenommen die Stimmbänder, an deren freien Rändern sie im Wesentlichen fehlen und in deren übrigen Anteilen sie nur spärlich vorkommen. Es ist wichtig, die Aufmerksamkeit auf einige Besonderheiten der Kehlkopfstruktur zu lenken, die besonderen Einfluss auf die Ausbreitung maligner Tumoren haben. Der elastische Knorpel der Epiglottis mit zahlreichen Fenestrationen für Gefäße, Nerven und Drüsen bildet einen „Locus minoris resistentiae“ für das Fortschreiten maligner Tumoren von der laryngealen auf die linguale Seite und umgekehrt. In der vorderen Kommissur, wo die echten Stimmbänder in der vorderen Mittellinie zusammentreffen, ist ein fibröses Gewebsband (Vorwölbungen der beiden Stimmbandligamente) mit Lymph- und Blutgefäßen an den Schildknorpel angeheftet. An diesem Punkt gibt es kein Perichondrium, was mit Sicherheit das Einwachsen maligner Tumoren in den Schildknorpel erleichtert. Das Kapillar-Netzwerk ist im Reinke’schen Raum der Stimmbänder gering entwickelt, und Lymphgefäße fehlen. Diese Besonderheiten tragen zur Entstehung verschiedener exsudativer Läsionen der Stimmbänder und zur verzögerten Metastasierung von Glottiskarzinomen bei. Embryologisch entsteht der supraglottische Teil des Larynx aus dem 3. und 4. Schlundbogen, während der glottische und subglottische Anteil aus dem 6. Schlundbogen hervorgehen. Die Atemwege treten ungefähr am 21. Tag der Embryogenese erstmals als eine Ausstülpung oder eine vertikalen Furche des kephalen Vorderdarmabschnittes in Erscheinung. Diese Ausstülpung ist der Vorläufer der Epiglottis, der frühesten Teilstruktur des Kehlkopfes. Ihre Umrisse erscheinen um den 30. Tag im 6 mm-Fetalstadium. Die respiratorische Furche beginnt sich zu schließen, und mit der Bildung der Arytenoidknorpel ist die Schließung vollständig. [103] Das bedeckende Epithel der Furche erscheint beim 3−5 mm großen Embryo in Form von drei Reihen polyedrischer embryonaler Zellen entodermaler Herkunft. Bei einem 30 mm-Feten um den 60.−70. Tag nimmt die Dicke des embryonalen geschichteten Plattenepithels zu, und die Stimmbänder beginnen sich zu differenzieren. Bei einem 340 mm langen Embryo erscheint das Flim-

Larynx und Hypopharynx

merepithel auf der Epiglottis und dem laryngealen Vorhof (oberer Kehlkopfinnenraum). Eine scharfe Grenze zwischen den beiden Epithelien wird bei einer Länge des Embryos von 95 mm erreicht. Der Kehlkopf eines Neugeborenen ist – außer auf den echten Stimmbändern – von Flimmerepithel bedeckt. Zusätzlich zu dieser Lokalisation findet sich das geschichtete Plattenepithel auch in der interarytenoidalen Region und an der Epiglottisspitze. [158] Der Hypopharynx ist der kaudale Teil des Pharynx. Im oberen Bereich besitzt er eine weite Lichtung und erstreckt sich von der Spitze der Epiglottis bis zum unteren Rand des Ringknorpels, wo er sich verengt und kontinuierlich in den Ösophagus übergeht. Der Hypopharynx wird in drei Kompartimente eingeteilt: linker und rechter Sinus piriformes, Postkrikoidregion und hintere Rachenwände. Die Sinus piriformes werden medial von den aryepiglottischen Falten und lateral vom Schildknorpel begrenzt. Die Postkrikoidregion ist die Hinterfläche des Schildknorpels. Die hintere Rachenwand liegt vor der Halswirbelsäule. Der gesamte Hypopharynx wird von geschichtetem Plattenepithel bedeckt. In der Embryonalzeit erstreckt sich der Rachendarm (Schlunddarm, Anlage des Pharynx) von der bukkopharyngealen Rachen-Membran bis zum Lungenknorpel. Der Hypopharynx ist fast ganz entodermaler Herkunft. Von der 8. bis zur 10. Gestationswoche ist der Pharynx ebenso wie der Hypopharynx relativ klein, nach der 10. Gestagenswoche erfolgt in dieser Region ein bemerkenswertes Wachstum. [204, 252]

Laryngozele, Zysten, Heteropie Allgemeine Vorbemerkung Eine Laryngozele ist eine seltene kongenitale oder erworbene Läsion des Kehlkopfs, die in und um den Ventriculus (sacculus) laryngis herum in Erscheinung tritt. Laryngeale Zysten stellen ungefähr 5% aller benignen Kehlkopfveränderungen. [177, 265] De Santo stellte eine Klassifikation der laryngealen Zysten vor, nach der die Läsionen in duktale, sakkuläre und Schildknorpelzysten (thyroid cartilage foraminal cysts) [80] unterteilt werden. Diese Klassifikation, die im Wesentlichen klinisch ausgerichtet ist, beruht auf der Lage der Zyste in der Tiefe der Schleimhaut und ihrer Lokalisation. Newman et al. fanden sie schwer anwendbar und schlugen eine neue Klassifikation vor, die die Läsionen in tonsilläre, epitheliale (sakkuläre und duktale) bzw. onkozytäre Zysten unterteilt. Nach Angaben in der Originalarbeit ist mehr als die Hälfte der Kehlkopfzysten epithelial, ein Viertel ist tonsillär und weniger als 15% sind onkozytär. [265]

Kapitel 7

Laryngozele Klassifikation, Lokalisationen. Eine Laryngozele ist definiert als exzessive Verlängerung und Erweiterung des luftgefüllten laryngealen Sacculus (Appendix ventriculi laryngis), der direkt mit der Lichtung des Kehlkopfs kommuniziert. Entsprechend ihrer Lokalisation gibt es drei verschiedene Typen (innere, äußere und gemischte Laryngozelen). Eine innere Laryngozele erstreckt sich nach kranial und dorsal zu den falschen Stimmbändern und aryepiglottischen Falten hin. Eine äußere Laryngozele erstreckt sich durch eine schwache Zone der membrana thyreohyoidea nach kranial und kaudal in die Halsregion. Sie äußert sich als seitlich gelegene Gewebsvermehrung im Halsbereich, deren Größe von den Schwankungen des intralaryngealen Drucks abhängt. Eine gemischte oder kombinierte Form hat sowohl eine innere als auch eine äußere Komponente und führt zu einer Schwellung des Halses und einer endolaryngealen Vorwölbung. [14, 15, 53] Die kombinierte Laryngozele ist die häufigste Form (44%), gefolgt von den inneren (30%) und äußeren (26%) Formen. [50] Definition, Epidemiologie, Klinik. Die Laryngozele ist eine seltene Läsion, die kongenital [60] oder erworben auftreten kann, am häufigsten bei Kindern und Erwachsenen zwischen dem 50. und 60. Jahr. Das männliche Geschlecht herrscht im Verhältnis 7:1 vor. [227, 287] Die meisten Laryngozelen sind einseitig. Ätiologie, Pathogenese. Die Läsion kommt bei Personen vor, die einen angeborenen großen Sacculus und eine Schwäche des periventrikularen Weichteilgewebes aufweisen. Bei Erwachsenen wird sie bei Störungen, die mit einem wiederholten Anstieg des intralaryngealen Drucks einhergehen (Blasinstrumenten-Spieler, Sänger, professionelle Redner und Patienten mit chronischem Husten), beobachtet. [227] Auch eine Stenose des Sakkulus-Halses, die einen Klappenmechanismus auslöst, kann zum Auftreten einer Laryngozele führen. Die Leitsymptome einer inneren oder gemischten Läsion sind Heiserkeit, Husten, Dyspnoe, Dysphagie und ein Fremdkörpergefühl. Die Läsion kann jedoch in etwa 12% der Fälle asymptomatisch verlaufen. [62] Die Diagnose wird durch die Anamnese, die körperliche und radiologische Untersuchung und insbesondere durch das CT gestellt. Morphologie. Histologisch handelt es sich um eine zystische Erweiterung des Sakkulus, dessen Wand dazu neigt, ihre gefaltete Oberfläche zu verlieren. Die Laryngozele wird von respiratorischem Epithel bedeckt, das

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gelegentlich eine onkozytäre oder kubische Metaplasie aufweist. Herdförmig kommen im subepithelialen Stroma chronische mononukleäre Entzündungszellen vor. Prognose. Komplikationen der Laryngozele umfassen eine Infektion (Laryngopyozele), Aspiration und anschließende Pneumonie. [287] Ferner gibt es eine Beziehung zwischen Laryngozele und laryngealem Plattenepithelkarzinom in 4,9 bis 28,8% der Fälle. [140]

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Therapie. Die Methode der Wahl ist die endoskopische chirurgische Behandlung der Laryngozele. [354]

Sakkuläre Zyste Definition. Eine sakkuläre Zyste (SC) ist eine schleimgefüllte Erweiterung des laryngealen Sacculus, die keine Verbindung zur Kehlkopf-Lichtung aufweist. [80, 161] Ätiologie, Pathogenese. Die meisten SC sind angeboren, einige können auch als erworbene Läsionen durch verschiedene entzündliche Prozesse, traumatische Ereignisse oder Tumoren verursacht werden. [1, 161, 257] Lokalisation, Klinik. SC können in jedem Lebensalter vorkommen und werden in vordere (anteriore) und seitliche (laterale) Formen unterteilt. Vordere SC breiten sich medial und posterior aus und wölben sich zwischen dem echten und falschen Stimmband in die Kehlkopflichtung vor. Die seitlichen SC sind i.Allg. größer und dehnen sich in Richtung auf das falsche Stimmband und die aryepiglottische Falte aus. Sie können sich selten durch die Membrana thyreohyoidea ausbreiten. [10,80, 161, 357] SC können asymptomatisch sein, aber die häufigsten Symptome sind fortschreitender Husten, Dysphagie, Heiserkeit, Dyspnoe und ein Fremdkörpergefühl. Die Diagnose wird oft laryngoskopisch in Verbindung mit einer CT-Untersuchung gestellt. [69] Mikroskopie. Histologisch werden die SC von Flimmerepithel ausgekleidet. Eine erhöhte Becherzellzahl kann vorkommen. Selten sind die Zysten partiell oder vollständig durch metaplastisches Plattenepithel oder onkozytäres Epithel ausgekleidet. Das subepitheliale Stroma, d. h. die Zystenwand enthält gewöhnlich fokale Lymphozyteninfiltrate. [177] Therapie. Die Behandlung ist chirurgisch, die Entscheidung, ob sie endoskopisch oder durch einen Eingriff von außen her erfolgen soll, hängt von Typ und Größe der Zyste sowie vom Zustand des einzelnen Patienten ab.

 

Duktale Zyste Definition. Duktale Zysten (DC) sind die häufigsten laryngealen Zysten und stellen bis zu 62,5% aller laryngealen zystischen Läsionen. Ätiologie, Pathogenese. Die charakteristische Schleimretention in erweiterten Ausführungsgängen der intramukosalen seromuzinösen Drüsen kann überall im Kehlkopf auftreten. [10, 177] DC, die aus einer Obstruktion der Ausführungsgänge resultieren, sind hauptsächlich durch eine chronische Entzündung bedingt. Sie finden sich überwiegend an den Stimmbändern, im Morgagni’sche Ventrikel, in den Ventrikelfalten, aryepiglottischen Falten und auf der pharyngealen Seite der Epiglottis, wo sie bis zu 7,5 cm Durchmesser erreichen können (Abb. 7.1a). [14,177] Die Entstehung der so genannten Epidermoidzyste des Stimmbandes steht wahrscheinlich in Verbindung mit mikrotraumatischen Einschlüssen kleiner Platten­ epithelfragmente in das subepitheliale Gewebe oder mit Resten der Stimmbandfurche (sulcus). [251] Diese Zysten sind gewöhnlich kleiner als andere Retentionszysten des Kehlkopfs, messen 1−4 mm und übersteigen nicht einen Durchmesser von 10 mm. [80] Klinik. Laryngoskopisch erscheinen duktale Zysten als scharf begrenzte rundliche Vorwölbung, die bedeckende Mukosa ist glatt und gestreckt. Große Zysten, hauptsächlich bei Neugeborenen oder Kleinkindern können die Atmung behindern. Mikroskopie. Das histologische Bild der DC wird von ihrer Herkunft bestimmt. Laryngeale Retentionszysten werden von einer zweischichtigen zylindrischen, kubischen oder abgeflachten Lage von Gangepithelien bedeckt (Abb. 7.1b). Häufig findet sich eine partielle oder vollständige plattenepitheliale oder onkozytäre Metaplasie des Gangepithels. Klassische „Epidermoid“- oder verhornende Zysten der Stimmbänder werden gewöhnlich von atrophischem verhornendem Plattenepithel ausgekleidet, intraluminal findet sich geschichtete basophile Hornschüppchen. Therapie. Die Therapie der Wahl für die DC ist die chirurgische Entfernung.

Onkozytäre Zyste Definition, Epidemiologie, Klinik. Laryngeale OC stellen wahrscheinlich eine separate kliniko-pathologische Entität mit typischer Altersverteilung, Lokalisation und histopathologischen Merkmalen dar. Sie treten

Larynx und Hypopharynx

auf den falschen Stimmbändern und in den Ventrikeln von mittelalten und älteren Menschen auf, ihre Leitsymp­ tome sind Heiserkeit oder Husten. [216, 265, 283, 304] Klinisch erscheinen die OC als solitäre polypoide Läsionen im subepithelialen Stroma, während eine diffuse Beteiligung in Form einer onkozytären Zystadenomatose die Ausnahme darstellt. [230] Klassifikation. Obgleich die onkozytären Läsionen in der Gl.parotis dominieren, können sie auch in den kleinen Speicheldrüsen des oberen aerodigestiven Trakts einschließlich des Larynx vorkommen. Es gibt ein ganzes Spektrum onkozytärer laryngealer Läsionen, die von einer fokalen bis onkozytären Metaplasie, zu papillären zystischen hyperplastischen Läsionen und bis zu benignen und malignen Tumoren führen kann (die letzteren entstehen gewöhnlich in der sinunasalen und in der Gaumenregion). [44] Andererseits wird angenommen, dass alle diese Läsionen, die unterschiedlich als onkozytäre Zyste (OC), onkozytäres papilläres Zystadenom, Onkozytom, oder als onkozytäre adenomatöse Hyperplasie bezeichnet werden, mit höherer Wahrscheinlichkeit zu den nichtneoplastischen als zu den echten neoplastischen Läsionen zählen. [193, 265, 291] Diese Meinung wird gestützt durch das verschiedene Ausmaß der onkozytären Metaplasie in den kleinen Speicheldrüsen des Kehlkopfs sowie durch das gelegentliche Vorkommen multipler zystischer Läsionen. [84, 111, 230, 387] Morphologie. Onkozyten sind vergrößerte Zellen mit charakteristischem granulärem eosinophilem Zytoplasma, das durch eine erhöhte Zahl dichtgelagerter abnormer Mitochondrien verursacht wird, sowie mit klei-

Kapitel 7

nen dichten, dunkel angefärbten Kernen. Die genaue Ursache der onkozytären Metaplasie ist unbekannt, sie steht jedoch in Beziehung zum Alterungsprozess und speziell zu Störungen der mitochondrealen Enzym-Organisation. [238] Laryngeale OC können fokale, wenig hervorstechende oder auch ausgedehnte onkozytäre Proliferate aufweisen, hauptsächlich mit ein- oder mehrkammeriger Zystenbildung und Papillenbildung, die an einen Warthin-Tumor erinnern. [119] Mikroskopie. Mikroskopisch zeigt das Epithel der OC papilläre Proliferate oder unterschiedliche Grade der Faltung der Zystenwand. Das Epithel ist typisch zweilagig, die innere Schicht besteht aus eosinophilen Zylinderepithelien, die Zystenlichtungen umschließen, während die äußere Lage aus kleinen Basalzellen aufgebaut ist (Abb. 7.2). Therapie. Als Therapie wird die vollständig endoskopisch-chirurgische Exzision, falls nötig, durch Laryngofissur empfohlen. [216]

Zenker’sches Hypopharynx-Divertikel Eine Ausstülpung der dorsalen Hypopharynxwand oberhalb des oberen Sphincter oesophagi wird als Zenker’sches Divertikel (ZD) bezeichnet. Diese Veränderung ist häufiger bei Nordeuropäern, speziell in Großbritannien, als in anderen Teilen der Welt. [42] Der Ausgangspunkt liegt zwischen dem thyreopharyngealen und dem mehr horizontalen Teil des Ringknorpelmuskels. Die Ätiologie

Abb. 7.1  Duktale Zyste: a Große Zyste, die vom rechten Ventriculus ausgeht. b Duktale Zyste ausgekleidet mit Zylinderepithel und gefüllt mit Schleim

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schiedener Mitteilungen kann intraluminales Schilddrüsengewebe überall zwischen der Glottis und der Bifurcatio tracheae als breitbasige, glatte, rundliche Vorwölbung auftreten, die von der linken subglottischen posterolateralen Wand ausgeht. [305, 345] Epidemiologie. Es wird betont, dass zwei Drittel der Patienten Frauen im mittleren Lebensalter aus endemischen Kropfregionen [22, 36] sind. Intralaryngotracheales Schilddrüsengewebe ist selten. Nur etwa 125 Fälle wurden bis 1998 beschrieben. [327]

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Abb. 7.2  Onkozytäre Zyste des Ventriculus

des ZD ist noch ungeklärt, jedoch wird eine inkomplette Sphinkteröffnung beim Schluckakt mit Druckanstieg im Hypopharynx in Betracht gezogen. [266] Die Läsion, die gewöhnlich ältere Menschen betrifft, wird inzwischen eher als erworben, weniger als angeboren akzeptiert. Die Symptome sind de facto pathognomonisch: Dyphagie, Regurgitation von unverdauter Nahrung, Gewichtsverlust, Foetor ex ore, Husten und wiederholte Aspiration. [42] Die Diagnose der Erkrankung kann durch einen Barium-Schluck bestätigt werden. Histologisch besteht das ZD aus Plattenepithel und verschmälertem Bindegewebe des subepithelialen Stroma i.Allg. mit entzündlichen Veränderungen. Konservative offene chirurgische Maßnahmen bringen gute Ergebnisse. [266] Extrem selten kann sich in einem ZD ein Plattenepithelkarzinom entwickeln. [42]

Klassifikation, Pathogenese. Waggoner unterteilt das intralaryngotracheale Schilddrüsengewebe in „falsche“ und „echte“ aberrante Schilddrüsen. Die erstgenannte Form entsteht wahrscheinlich pränatal oder neonatal, wenn die Schilddrüse in unvollständig ausgebildete laryngotracheale Knorpelstrukturen einwächst, wobei dieses Gewebe in kontinuierlichem Verlauf mit der Schilddrüse bleibt. Die letztere Form, die „echte aberrante Schilddrüse“, entwickelt sich in der Foetalzeit als isoliertes fehlgelagertes Schilddrüsengewebe, wenn die Schilddrüse in die sich später entwickelnden laryngealen und trachealen Knorpelareale eindringt und von ihnen aufgeteilt wird. [327, 361, 372] Das häufigste Symptom bei intralaryngealen ATT ist eine langsam zunehmende Dyspnoe, die Läsion kann aber oft symptomlos bleiben. [278] Mikroskopie, Differenzialdiagnose. Histologisch sind die Schilddrüsenfollikel gewöhnlich klein, gleichmäßig mit gut ausgekleidetem Kolloid. Sie liegen dicht neben den seromuzinösen Drüsen in der Kehlkopfmukosa. [238] Die darüber liegende Mukosa ist gewöhnlich intakt, man kann jedoch Hinweise auf eine chronische Reizung erkennen. Der Nachweis von Schilddrüsengewebe in der Laryngotrachealwand führt zu der Frage, ob es sich um ektopisches Schilddrüsengewebe infolge einer Fehlbildung handelt oder ob stattdessen ein gut differenziertes Karzinom vorliegt. Die letzte Entscheidung muss sich auf die klinische Gesamtbeurteilung und nicht nur auf die histologischen Befunde stützen. [36, 327] Therapie. Das Management der ATT ist oft nicht klar umrissen, die primäre Operation wird jedoch vorgeschlagen. [327, 345, 372]

Aberrantes (dystopes) Schilddrüsengewebe Lokalisation. Schilddrüsengewebe tritt nur selten an Orten außerhalb der normalen Embryonalentwicklung auf. Die subglottische Region des Kehlkopfs und der oberen Luftröhre sind Lokalisationen, an denen aberrantes Schilddrüsengewebe (ATT) angetroffen werden kann, [36] speziell zwischen dem unteren Rand des Ringknorpels und dem obersten Trachealring. Aufgrund ver-

Tracheopathia osteochondroplastica Definition. Die Tracheopathia osteochondroplastica (TO) ist eine seltene, langsam fortschreitende Läsion, die durch das Vorkommen von Knorpel- und Knochenknötchen in der Submukosa charakterisiert ist. Diese wölben sich in das Lumen der Trachea, des Kehlkopfs und der

Larynx und Hypopharynx

großen Bronchien vor. [148, 279, 295, 355] Die meisten Fälle werden bei der Sektion festgestellt, Probleme bei einer endotrachealen Intubation können jedoch den Verdacht auf eine TO wecken. [186] Ätiologie, Pathogenese Unklar. Erwogen werden chronische Infektionen, chemische und mechanische Irritationen, Stoffwechselstörungen, eine Ekchondrose, Exostose und Metaplasie des elastischen Gewebes. [279, 295, 355, 356] Epidemiologie, Klinik. TO erscheinen vorwiegend im späten Erwachsenenleben, können aber schon in der Kindheit und im frühen Erwachsenenalter beobachtet werden. [148, 295] TO mit minimaler Ausprägung bleiben oft unerkannt. Typische floride Fälle engen die Atemwege ein und verursachen trockenen Husten, Dyspnoe, Heiserkeit und rezidivierende Infektionen. [356] Für die Diagnose ist die laryngobronchoskopische Untersuchung entscheidend. Erhabene, harte, weißliche Knötchen wölben sich in die Lichtung vor und erwecken den Eindruck einer „Tropfsteinhöhle“. Die Hinterwand der Trachea ist gewöhnlich ausgespart. [186, 279] Eine intralaryngeale Lokalisation der TO ist sehr selten, als Regel gilt, dass sie in der subglottischen Region vorkommt, [355] ausnahmsweise in der Gegend um die Arytenoidsknorpel. Mikroskopie. Die Herde stehen gewöhnlich in Beziehung zum darunter liegenden Knorpel. Innerhalb der Knötchen können Verkalkungen, Verknöcherungen und eine Fettmarkbildung erkennbar sein. Kürzlich wurden in den TO immunhistochemisch das Knochenmorphogenetische Protein-2 und der Wachstums-Transformations-Faktor-beta, die potentesten Induktoren einer Knochenneubildung, nachgewiesen, die vielleicht eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen. [356] Therapie. Nur bei symptomatischen Patienten wird eine chirurgische Therapie empfohlen. [35, 186, 250]

Entzündliche Läsionen Akute Infektionen Epiglottitis Definition, Epidemiologie, Ätiologie. Die akute Epiglottitis (AE) oder – präziser ausgedrückt – die als Supraglottitis bezeichnete Läsion [121, 331] ist ein potenzieller Risikofaktor für eine tödliche Atemwegsobstruktion bei zuvor gesunden Personen. In der Vergangenheit wurde die AE hauptsächlich bei Kindern durch Haemophilus influenzae Typ B verursacht. Infolge der

Kapitel 7

Einführung eines Immunisierungsprogramms in den späten 80er Jahren hat die Krankheit bei Kindern ständig an Häufigkeit abgenommen, ist jedoch in der Erwachsenenbevölkerung sehr häufig und immer häufiger als früher durch Infektionen mit pyogenen Kokken verur­ sacht. [75, 87, 231] Klinik, Morphologie. Das konstanteste Leitsymptom sind schwere Schmerzen beim Schluckakt. Bei Kindern stehen oft Atmungsschwierigkeiten im Vordergrund. Andere Symptome sind Heiserkeit, Speichelfluss, Fieber, Tachykardie und ein toxisches Zustandsbild. [75, 87] Die supraglottische Region einschließlich Zunge und Pharynx ist gerötet und ödematös. Die ödematöse Schwellung greift selten auf die Glottisregion über. Die mikroskopische Untersuchung zeigt in der supraglottischen Region eine diffuse exsudative Entzündung mit Fibrin, Neutrophilen und Erythrozyten. Therapie. Frühzeitige Dyspnoe-Beschwerden lassen sicher zwischen Patienten, die ein invasives Eingreifen an den Atemwegen mit Intubation erfordern, und solchen mit konservativer Behandlung und engmaschiger Beobachtung unterscheiden. [150]

Laryngotracheobronchitis Die Laryngotracheobronchitis (LTB), die auch als subglottische Laryngitis, nichtdiphtherischer Krupp, Virus-Krupp, spastischer Krupp und fibrinöse LTB bezeichnet wird, findet sich oft bei Kindern zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr. Generell wird die LTB durch InfluenzaParainfluenza- und andere Viren verursacht und verläuft zeitlich begrenzt. Andere pathogene Erreger können eine prolongierte Infektion hervorrufen. [170] Die Krankheit beginnt im Vergleich zur akuten Epiglottis mehr schrittweise. Voll entwickelt findet sich ein kruppöser Husten mit inspiratorischem und exspiratorischem Stridor. Histologisch besteht eine charakteristische fibrinöse Laryngitis mit Zerstörung des respiratorischen Epithels. Seit vielen Jahren ist die Letalität der Erkrankungen niedrig. [238, 353]

Diphtherie Die Kehlkopf-Diphtherie ist glücklicherweise in den entwickelten Ländern heute ein geschichtliches Ereignis. Als große Ausnahme wurde ein tödlich verlaufener Einzelfall mitgeteilt. [137] Histologisch sind schmutzig-weiße, fibrinös-eitrige Membranen, die die Kehlkopfschleimhaut bedecken

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und von einem fauligen Geruch begleitet werden, für die Krankheit charakteristisch. [203]

Chronische Infektionen Tuberkulose

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Epidemiologie. Die Kehlkopftuberkulose (laryngeale Tuberkulose, LT) war in der präantibiotischen Ära eine der häufigsten Erkrankungen, die bei 35−83% der Patienten mit Lungentuberkulose auftrat. [268, 390] Seit den 80er Jahren des vorigen Jahrhunderts wurde sie infolge der antibiotischen Therapie, Immunisierung und verbesserten sozialen und ökonomischen Verhältnisse in den Industrieländern sehr selten. Seit 1980 zeigt die Tuberkulose jedoch weltweit eine steigende Inzidenz, wobei auch die industrialisierten Länder einbezogen sind. Ursachen sind die Ausbreitung der HIV-Infektion, niedriger Lebensstandard mit Mangelernährung, das Auftreten medikamentenresistenter Mykobakterien und die Einwanderung aus Ländern, in denen die Tuberkulose noch immer endemisch vorkommt. [61, 78, 125, 184, 268, 311, 315] Infolgedessen hat die WHO die Tuberkulose zum globalen Notfall erklärt. [258] Die LT betrifft derzeit meistens Männer mit einer ausgeprägten Trinker- und Raucher-Anamnese. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt um 50 Jahre. Klinik. Das häufigste Symptom ist eine Dysphonie, gefolgt von Dysphagie, Odynophagie (Schmerzen beim Schlucken), Stridor, Husten und Haemoptoe und im Allg. verbunden mit mehr oder weniger sichtbaren Zeichen einer Lungenbeteiligung. [315, 390] Die echten Stimmbänder sind am häufigsten betroffen, aber auch die supraglottische Region ist beteiligt. [311]

 

scheidung zwischen einer Sarkoidose und Tuberkulose ist schwierig; generell fehlt den Granulomen bei der Sarkoidose eine Verkäsung, und Mykobakterien-Färbungen sind negativ. Die Katzenkratzkrankheit kann durch das Vorkommen runder oder sternförmiger Granulome mit zentralen granulären Zelltrümmern und Neutrophilen ausgeschlossen werden. Pilzgranulome lassen sich durch den Nachweis der Mikroorganismen bestätigen. Die Granu­lome bei Wegener’sche Granulomatose sind nicht so dicht gelagert wie bei der Tbc, im Vordergrund steht eine fibrinoide Nekrose des Kollagens, und eine Vaskulitis. Therapie. Die Behandlung der LT besteht primär in einer antituberkulösen Therapie, während chirurgische Maßnahmen für Notfälle mit Beeinträchtigung der Atmung [390] reserviert sind.

Pilzinfektionen Pilzinfektionen des Kehlkopfs sind sehr selten, mit ihnen ist aber, wenn auch nicht ausschließlich, bei immunge­ schwächten Patienten zu rechnen. Sie neigen dazu, durch Ausbreitung der Pilze, besonders aus broncho-pulmonalen Herden zustande zu kommen. Eine wichtige Ausnahme ist die laryngeale Candidiasis, die gewöhnlich direkt von der Mundhöhle aus auf den Kehlkopf übergreift. Verschiedene Typen von Pilzinfektionen wurden mitgeteilt, darunter die laryngeale Histoplasmose, [302, 319] Kryptokokkose, [171, 236] Kokzidioidomykose, [41] Blastomykose, [89, 307] Candidiasis, [280] Parakokzidioidomykose [317] und Aspergillose [272, 310].

Morphologie. Makroskopisch zeigt die Mehrzahl der Fälle hypertrophische, exophytische, hyperämische Läsionen, die manchmal nodulär erscheinen oder ulzeriert sind. Mikroskopisch enthält das subepitheliale Stroma Granulome mit einer zentralen käsigen Nekrose, die von Epitheloidzellen, Langhans’schen Riesenzellen und Lymphozyten umgeben wird (Abb. 7.3). Das bedeckende Epithel kann unauffällig, ulzeriert oder durch eine pseudoepitheliomatöse Hyperplasie geprägt sein. Der Nachweis von Mycobacterium tuberculosis durch Spezialfärbungen oder molekulargenetische Methoden bestätigt die LT-Diagnose. Differenzialdiagnose. Sie umfasst ein breites Spektrum granulomatöser Erkrankungen, darunter die Sarkoidose, die Katzenkratzkrankheit, Pilzinfektionen und die Wegener’sche Granulomatose sowie Tumoren. Die Unter-

Abb. 7.3  Larynxtuberkulose: Granulome bestehend aus epitheloiden Zellen und Langhans Riesenzellen, umgeben von lymphozytären Zellen

Larynx und Hypopharynx

Die Histologie ist bei allen diesen Infektionen ähnlich und reicht von granulomatösen Läsionen (bei Histoplasmose und Kryptokokkose) bis zur Abszessbildung (bei Blastomykose und Aspergillose). [291] Bei laryngealer Blastomykose, Candidiasis und Aspergillose kann eine ausgeprägte Epithelhyperplasie mit prominenter Orthoparakeratose oder pseudoepitheliomatöser Hyperplasie ein Plattenepithel- oder verruköses Karzinom vortäuschen. [272, 280, 307] Die Identifikation der Erreger durch die Versilberung, PAS- oder Muzikamin-Färbung der Biop­sieproben und/oder durch Pilzkulturen ist für eine erfolgreiche Behandlung unerlässlich.

Sonstige seltene Infektionen In außereuropäischen Ländern ist der Kehlkopf gelegentlich an seltenen Infektionen, darunter dem Rhinosklerom, [7, 100, 275] der Lepra, [145, 342] der Leishmaniose und der Trichinose [238] mitbeteiligt.

Nichtinfektiöse entzündliche Läsionen Wegener’sche Granulomatose Definition. Die Wegener’sche Granulomatose (WG) ist eine Systemerkrankung, gekennzeichnet durch eine nekrotisierende Vaskulitis, die Bildung von Granulomen in den oberen und tiefen Atemwegen und eine Glomerulonephritis. Daneben gibt es auch begrenzte Formen der WG, oft mit Beteiligung der Atemwege, aber nicht der Nieren. Die große Mehrzahl der Patienten besitzt im Serum antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) mit einem charakteristischen zytoplasmatischen Muster (cANCA). [172] Klinik. Die oberen Atemwege sind die häufigste Lokalisation der WG, die hauptsächlich die Nasennebenhöhlen betrifft, gefolgt von Nase, Nasopharynx und Kehlkopf. [82] Lokale klinische Symptome wie Rhinorrhö, Schmerzen, Schleimhautgeschwüre und Heiserkeit sind unspezifisch. Sie können von systemischen Krankheitszeichen wie Fieber, Schwäche und Gewichtsverlust begleitet werden. [339] Morphologie. Zu den histologischen Merkmalen gehören entzündliche Veränderungen, nekrotisierende Granulome und eine Vaskulitis. Die Nekrose bei der WG ist fleckförmig verteilt und serpiginös begrenzt, gewöhnlich basophil und fein-granulär. Die Granulome sind locker angeordnet, nicht so dicht gelagert wie bei der Sarkoidose oder Tuberkulose. [82] Die Vaskulitis beteiligt

Kapitel 7

im typischen Fall die kleinen bis mittelgroßen Arterien und Venen mit folgenden Zeichen: fibrinoide Nekrose, Fragmentation der L.elastica, akute und chronische entzündliche Zellinfiltrate und Granulome. Die Läsionen können einer Organisation und Fibrose unterliegen. Die Diagnose einer WG stützt sich auf die klinischen Befunde, die Biopsie der dazugehörenden Läsionen und das zytoplasmatische Muster der antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (cANCA) im Serum. [102] Eine positive Biopsie aus den oberen Atemwegen hat einen hohen Vorhersagewert (bis zu 100%). Falsch-positive Ergebnisse kommen nur selten oder überhaupt nicht vor. [173] Eine Vaskulitis ist nur selten in der Biopsie nachweisbar. Mikroskopisch finden sich häufig unspezifische Veränderungen in Form von Entzündungszellen und Nekrosen mit oder ohne Granulombildung. [397] Differenzialdiagnose. Die WG muss von anderen Formen der Vaskulitis, anderen granulomatösen Erkrankungen, von Kokain-Missbrauch und von Tumoren, speziell dem NK/T-Lymphom vom nasalen Typ abgegrenzt werden. [339] Das Vorkommen von cANCA erweist sich bei der Abgrenzung gegenüber all diesen Krankheiten als äußerst hilfreich. [173] Verlauf, Prognose. In der Vergangenheit verlief die WG fast in allen Fällen tödlich, gewöhnlich innerhalb weniger Monate nach Einsetzen der Nierenerkrankung. Mit moderner immunsuppressiver Therapie ist ihre Prognose jedoch exzellent. Eine deutliche Verbesserung findet sich bei 90%, eine vollständige Remission bei 75% der Patienten. [160] Die Früherkennung der WG ist von großer Bedeutung, um die Entwicklung des vollen Krankheitsbildes zu verhindern. Hinsichtlich der WG in anderen Lokalisationen des Kopf- und Halsbereichs siehe auch Kapitel 2 und 3.

Sarkoidose Definition. Die Sarkoidose ist eine chronische granulomatöse Erkrankung unbekannter Ätiologie, die jedes Organsystem betreffen kann. Zusätzlich zur klassischen Beteiligung der Lungen, der Hilus- und mediastinalen Lymphknoten können Augen, Haut, Leber, Skeletsystem und Nervensystem befallen sein. Die Kehlkopfbeteiligung ist gewöhnlich mit einer Inzidenz zwischen 1% und 5% [72, 197] Teil der generalisierten Erkrankung. Die Kehlkopfsarkoidose kann jedoch auch als isolierte Krankheit auftreten. [40, 197, 263] Morphologie. Die supraglottische Region, insbesondere die Epiglottis, die aryepiglottischen Falten und die Arytenoidknorpel sind am häufigsten betroffen. Sie zeigen

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ein Ödem und eine blasse, diffus verbreiterte Mukosa mit gelegentlicher Knötchenbildung, die als pathognomonisch für die Kehlkopferkrankung gilt. [29, 72, 263] Die subglottische Region und die echten Stimmbänder sind nur selten beteiligt. [40, 237, 263] Mikroskopisch sind nicht-verkäsende und nicht-konfluierende Granulome charakteristisch. Die Granulome bestehen aus Epitheloidzellen und Langhans’schen Riesenzellen, jedoch ohne zentrale Nekrose. In den Riesenzellen finden sich häufig zwei Strukturen, die aber für die Sarkoidose nicht pathognomonisch sind: Asteroidkörper sind sternförmige kristalline Einschlüsse; geschichtete Gebilde, die aus Kalzium- und Eiweißkörpern bestehen, sind als Schaumann-Körper bekannt. Die Granulome der Sarkoidose können in hyaline fibröse Narben umgewandelt werden. Differenzialdiagnose. Histologisch müssen nachgewiesene nicht-verkäsende Granulome und andere granulomatöse Kehlkopferkrankungen wie eine infektiöse Granulomatose, granulomatöse Prozesse unbekannter Pathogenese (Wegener’sche Granulomatose) und Inhalationsschäden (Berylliose, Asbestose) ausgeschlossen werden. [189] Die Sarkoidose-Granulome enthalten mit einigen Ausnahmen − wie etwa Formen von Mykobakterien mit Zellwand-Defekten [294] − keine Mikroorganismen. Im Gegensatz zur Tuberkulose und Histoplasmose zeigen die Granulome der Sarkoidose keine Verkäsung (s. o.) Bei der Sarkoidose fehlt eine Vaskulitis, die für die Wegener’sche Granulomatose charakteristisch ist. Inhalationsgranulomatosen, die zu einer beträchtlichen Lungenfibrose führen können, beteiligen nur selten die Kehlkopfschleimhaut. [189]

 

sein, darunter Haut, Blutgefäße, Herz, Lungen und Nervensystem etc. Die Kehlkopfbeteiligung an der RA umfasst eine Arthritis der Krikoarytenoid- und Krikothyreoid-Gelenke und/oder die Bildung rheumatischer Knötchen im Weichteilgewebe des Kehlkopfs. [47, 95, 130] In der akuten Phase sind die klinischen Symptome gewöhnlich geringgradig und bestehen aus Schmerzen und Sprachstörungen. In der chronischen Phase treten eine Dyspnoe und Atemwegsobstruktionen hinzu. [2, 39, 95] Morphologie. Histologisch ist die akute Phase der Arthritis durch eine Schwellung und Verdickung der Synovialis gekennzeichnet, die eine dichte Infiltration durch mononukleäre Zellen aufweist und zu einer Hypertrophie der Gelenkzotten führt. In der chronischen Phase kommt es zur Destruktion des Gelenkknorpels und einer Proliferation von Bindegewebe mit Obliteration des Gelenkspaltes, selten kann daraus eine knöcherne Ankylose hervorgehen. [47] Rheumaknötchen können sich im gelenknahen Weichteilgewebe oder in den Stimmbändern entwickeln. Mikroskopisch bestehen sie aus einer zentralen fibrinoiden Nekrose, die von palisadenförmig angeordneten Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen umgeben wird (Abb. 7.4). [95, 343] Sie sind nicht pathognomonisch für die RA, sondern man fíndet sie auch bei anderen Autoimmunkrankheiten, insbesondere beim systemischen Lupus erythematodes. [241, 366] Therapie. Die RA wird mit entzündungshemmenden Medikamenten und lokalen Steroidgaben mittels Injek-

Verlauf, Prognose. Eine frühe Diagnose und adäquate Behandlung der Kehlkopf-Sarkoidose ist wichtig, um eine Obstruktion der oberen Luftwege und eine Tracheotomie zu vermeiden. Obgleich der Krankheitsverlauf von langer Dauer sein kann, treten gewöhnlich Spontanremissionen auf. Ist eine Behandlung erforderlich, so empfiehlt sich die intraläsionale oder systemische Anwendung von Steroiden. [72] Die Krankheit heilt gewöhnlich spontan mit einem unauffälligen Verlauf, der Remissionen und Exazerbationen einschließt.

Rheumatoide Arthritis Definition, Klinik. Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische systemische Erkrankung, vermutlich eine Autoimmunerkrankung. Charakteristisch ist eine proliferative Synovialitis, die oft bis zur Zerstörung des Gelenkknorpels und einer Ankylose der Gelenke fortschreitet. Andere Gewebe und Organe können ebenfalls betroffen

Abb. 7.4  Rheumatischer Knoten des Stimmbandes, fibrinoide Nekrose umgeben von Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen in palisadenartiger Anordnung

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tion oder Aerosol behandelt; in seltenen Fällen ist eine chirurgische Therapie erforderlich, um eine Atemwegsobstruktion zu beseitigen. [2, 27, 39, 95]

Rezidivierende Polychondritis Definition. Die rezidivierende Polychondritis (RP) ist eine seltene Autoimmunkrankheit, gekennzeichnet durch eine im gesamten Körper auftretende progressive Entzündung sowohl der elastischen als auch der hyalinen Knorpelstrukturen. [68, 233, 364] Epidemiologie, Lokalisation. Die RP betrifft gewöhnlich Patienten zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, [208] und kürzlich wurde ein Überwiegen des weiblichen Geschlechts im Verhältnis 3:1 mitgeteilt [364]. In typischer Weise befällt sie Ohr, Nase, Auge, Kehlkopf und untere Atemwege, Rippenknorpel, Gelenke, HerzKreislauf-System, Niere und das ZNS. Die ernsteste Folge der RP in Kehlkopf und Trachea ist die Zerstörung des Knorpelgerüstes, mit Kollaps der Atemwege und Atmungsproblemen. Klinik. Die RP setzt gewöhnlich mit rezidivierenden Anfällen einer akuten Entzündung des äußeren Ohrs ein. Die Diagnose einer RP gilt als sicher, wenn die Patienten wenigstens drei der folgenden Beteiligungen aufweisen: bilaterale Läsionen der Ohrmuschel, seronegative Arthritis, Nasen- und Augenveränderungen, Chondritis der Atemwege, audiovestibuläre Veränderungen sowie die histologische Bestätigung der Erkrankung. [233] Heiserkeit, Husten, Dyspnoe, Würgen und Schmerzempfindlichkeit über den laryngotrachealen Knorpeln sind Symptome der Kehlkopf- und unteren Atemwegsbeteiligung. [152] Obgleich die Obstruktion der Luftwege auf die glottische und subglottische Region zurückgeführt werden kann, ist eine diffuse Beteiligung der Atemwege häufiger [247] und tritt bei bis zu 50% der RP-Patienten auf [ 93]. Ätiologie, Pathogenese. Ätiologisch bestehen starke Hinweise auf eine Autoimmunpathogenese der RP, [364] was kürzlich durch den Nachweis von Antikörpern gegen Typ II-Kollagen bei zwei Drittel der Patienten [349] und einer Verbindung zum humanen Leukozyten-AntigenDR4-Gen sowie zu anderen Autoimmunkrankheiten gestützt wurde. Morphologie. Histologisch zeigt der betroffene Knorpel bestimmte Merkmale: Die Knorpelmatrix verliert ihre basophile Anfärbung, man erkennt eine peri- und intrakartilaginäre Entzündung mit Entzündungszellen, die das Perichondrium und den Knorpel infiltrieren.

Kapitel 7

Die Chondrozyten zeigen Vakuolen, werden nekrotisch, und eine Knorpelfragmentation tritt zutage. Mit fortschreitender Erkrankung wird nekrotischer Knorpel durch Granulationsgewebe und später durch eine Fibrose ersetzt. Im Verlauf der Krankheit kann eine persistierende Entzündung die Knorpelringe zerstören und einen Lumenkollaps herbeiführen. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst alle Krankheiten, die im Wesentlichen durch eine Knorpeldestruktion gekennzeichnet sind: verschiedene infektiöse (Tuberkulose und andere bakterielle Pilzund Virusinfektionen), nichtinfektiöse Erkrankungen (Sarkoidose, Wegener´sche Granulomatose) und andere Formen systemischer Vaskulitiden und Tumoren (Lymphome, Knorpeltumoren). Therapie, Prognose. Die RP-Behandlung beruht auf einer systemischen Steroid- und gelegentlichen immunsuppressiven Therapie. [261] Die schwerste Komplikation ist eine Beteiligung des Kehlkopfs und der unteren Atemwege. Die Letalität wurde noch 1972 mit bis zu 50% angegeben, [164] sie ist 14 Jahre später auf 10% gesunken [239]. Die Frühdiagnose kann einen besseren Verlauf bewirken, und die Überlebensrate erscheint günstiger, als früher angenommen. [364]

Gicht Definition. Die Gicht ist eine Störung des Purinstoffwechsels, die in typischer Weise anhand einer Hyper­ urikämie festgestellt wird. Sie ist gekennzeichnet durch vorübergehende Anfälle einer akuten Arthritis infolge der Ausfällung un Ablagerung von MononatriumuratKristallen innerhalb der Gelenke und um sie herum. Im Verlauf der Krankheit können sich in den Gelenken und sonstigem Weichteilgewebe so genannte Tophi entwickeln. Klinik. Der erste Gichtanfall ist gewöhnlich monoartikulär, wobei das erste Metatarsophalangeal-Gelenk bevorzugt ist. Die Kopf- und Hals-Region ist selten beteiligt, obwohl das äußere Ohr eine klassische Lokalisation darstellt. Weiterhin können Tophi in den Zwischenwirbelscheiben, im Oropharynx, im Temporomandibulargelenk und in der Zunge auftreten. Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass auch der Kehlkopf an der chronischen Gicht beteiligt sein kann; bisher wurden weniger als 20 Fälle mitgeteilt. [365] Eine akute Arthritis im Krikoarytenoidgelenk ist die häufigste Form und kann Schmerzen im Kehlkopf, eine Dysophonie, Schluckbeschwerden, Dysphagie oder einen Stridor erzeugen. Nach wiederholten Anfällen wird der Gelenkknorpel schrittweise zerstört, was zu einer Ankylose des Gelenks

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führt. Das starre Stimmband kann das Wachstum eines malignen Tumors vortäuschen. [365] Tophi des laryngealen Weichgewebes sind extrem selten, [146] die beteiligte Mukosa der Stimmbänder zeigt eine granuläre Oberfläche [228]. Morphologie. Die histologischen Merkmale der Tophi sind augenfällig: große Aggregate nadelförmiger Uratkristalle (doppelbrechende Kristallablagerungen), umgeben von Makrophagen, Fremdkörperriesenzellen, Lymphozyten und Fibroblasten. [146]

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Differenzialdiagnose. Zu den entfernteren differenzialdiagnostischen Möglichkeiten zählen andere Läsionen mit Ablagerungen verschiedener Substanzen, darunter von Amyloid oder Teflon in der Kehlkopfschleimhaut.

Teflon-Granulom Ätiologie, Pathogenese, Klinik. Die Injektion von Teflon (Polytetrafluoroethylen) im lateralen Teil des M.thyreoarytenoideus wurde bei Patienten mit einseitiger Stimmbandlähmung angewandt, um den gelähmten Hemilarynx zu vergrößern und zur Mitte zu verlegen. Das verdickte Stimmbandgewebe kann dann einen vollständigeren Glottisschluss ermöglichen, eine Fremdkörperaspiration verhindern und die schwache Stimmqualität verbessern, die durch die beeinträchtigte Atmung verursacht wird. Die häufigste Ursache einer Stimmbandlähmung sind eine chirurgische Läsion des N.recurrens und/oder maligne Tumoren. [31, 370, 385] Im Allg. wird die Teflon-Injektion gut vertragen. Nach einer kurzfristigen entzündlichen Reaktion wurde sie stabil und durch eine umgebende Fibrose zur Umgebung hin abgegrenzt. [31, 210] Technische Fehler während der Injektionen, darunter die Injektion von zu viel Teflon oder eine falsch platzierte Teflon-Injektion können jedoch eine Dysphonie und Atemwegsobstruktion verursachen. Ebenso kann der Austritt von Teflon über die Krikothyreoid-Membran eine tumorähnliche Schwellung im Halsbereich hervorrufen. [264, 370] Morphologie. Teflongranulome (TG) sind submuköse polypoide Läsionen des Stimmbandes. Mikroskopisch bestehen sie aus einer riesenzelligen Fremdkörperreaktion mit Ausbreitung auf die darunter liegenden Muskulatur und den Knorpel. Teflon findet sich sowohl in den Fremdkörperriesenzellen als auch extrazellulär als glasige kristalline Ablagerungen, die polarisationsoptisch durch ihre Doppelbrechung gekennzeichnet sind. Im Laufe der Zeit entwickelt sich ein dichtes fibröses Gewebe, während die umgebende entzündliche Infiltration verschwindet. [385]

 

Therapie. Das TG wird durch konservatives operatives Vorgehen behandelt, obgleich eine Vorhersage der Ergebnisse nicht möglich ist. [31] Es gibt keine Berichte über eine Karzinomentwicklung in TG. [385] Seit Einführung der Larynx-Gerüst-Chirurgie und Medialisations-Laryngoplastik empfehlen weniger Zentren als früher die zusätzliche Teflon-Injektion. [370]

Idiopathische subglottische Kehlkopfstenose Definition. Die idiopathische subglottische Kehlkopf­ stenose (ISS) ist eine seltene, langsam fortschreitende entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, die hauptsächlich die Region des Ringknorpels und des ersten Trachealrings betrifft. Ätiologie. Pathogenese. Hierzu gibt es nur Hypothesen. Die ISS wurde kürzlich mit verschiedenen möglichen Ursachen in Verbindung gebracht, darunter einem gastro-ösophagealer Reflux, Autoimmunerkrankungen und früheren Atemwegsinfektionen. [30, 174, 369] Maronian et al. schlugen vor, den Terminus ISS durch „Refluxinduzierte subglottische Stenose“ zu ersetzen, wenn es keine andere klare Krankheitsursache gäbe. [229] Die ISS zeigt eine starke Bevorzugung der Frauen, [73, 132, 369] bei Einsetzen der klinischen Symptome liegt das Alter zwischen 15 und 75 Jahren (Durchschnitt: 43,5 Jahre). [73] Klinik. Die Diagnose der Krankheit erfolgt per exclusionen, wobei an erster Stelle alle anderen möglichen Ursachen einer subglottischen Stenose ausgeschlossen werden müssen. Ätiologisch sind subglottische Stenosen am häufigsten mit einem endolaryngealen Trauma, besonders nach prolongierter Intubation, verknüpft. Andere Krankheiten, darunter Infektionen, Systemerkrankungen mit laryngotrachealer Lokalisation von wie der Wegener’schen Granulomatose andere vaskuläre Kollagenkrankheiten, Amyloidose und Sarkoidose sind selten mit einer Kehlkopfstenose assoziiert. Verschiedene gut- und bösartige Tumoren können ebenfalls an eine ISS erinnern. [132, 281] Gewöhnlich manifestiert sich die ISS mit Dyspnoe, Husten und Dysphonie. [30, 73, 369] Morphologie. Histologisch ist eine Ausbreitung von dichtem fibrösen Gewebe bis an der Oberfläche des Epithels charakteristisch. Die Fibrose ist gewöhnlich zellarm und zeigt eine prominente Vermehrung dicker kollagener Fasern. Um die Blutgefäße herum können sich chronische entzündliche Infiltrate finden, ohne dass sich eine Vaskulitis nachweisen lässt. Das bedeckende Plattenepithel oder respiratorische Epithel kann reaktiv hyperplastisch sein.

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Verlauf, Prognose, Therapie. Die ISS ist eine chronische, lebenslang bestehende Krankheit, die zur Linderung der Beschwerden zahlreiche chirurgische Dilatationen erfordert. [73] Bei allen Patienten sollte nach einer laryngopharyngealen Reflux-Krankheit mit pH-Messung im Rachen gesucht werden, um eine Aufklärung der Ätiologie der ISS zu versuchen. [229] Schwerere Fälle werden mit laryngotrachealer Resektion und Rekonstruktion behandelt. [369]

Angioneurotisches Ödem Definition. Das angioneurotische Ödem (ANO) ist ein rasch auftretendes, rezidivierendes Ödem der subkutanen und/oder submukösen Gewebe, das den Kehlkopf, den Hypo- und Oropharynx und die Mundhöhle in lebensbedrohlicher Form betreffen kann. [144] Ätiologie, Pathogenese. Das ANO kann als Ergebnis hereditärer und erworbener Mängel von Immun- und Nichtimmun-Reaktionen zustande kommen. [81] Es gibt verschiedene Formen des ANO: a) IgE-abhängig, verursacht durch Pollen, Nahrungsmittel, Medikamente, Pilze, Kälte, Sonneneinwirkung und körperliche Anstrengung; b) komplementvermittelt bei hereditärem oder erworbenem Mangel an dem C1-Esterase-Inhibitor der Komplementkaskade; c) nichtimmunologisch, Mastzellen-degranulierende Substanzen wie Aspirin sowie andere den Arachnoidonsäurestoffwechsel störende Medikamente und d) idiopathisch. [13] Klinik. Das ANO ist, gleichgültig, ob erworben oder hereditär, durch einen plötzlichen Beginn mit Entwicklung bis zum Vollbild innerhalb einiger Stunden und Abklingen über 48−72 Stunden gekennzeichnet. Die Läsionen können solitär oder multipel im Bereich der Extremitäten, des Kehlkopfes, des Gesichtes und der Darmwand auftreten. [90] Vor allem bei der hereditären Erkrankung kann auch die Magen-Darm-Schleimhaut betroffen sein. Dabei kommt es zu schweren Leibschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Das Kehlkopfödem kann verschiedene Schweregrade aufweisen, es betrifft hauptsächlich die Vorderfläche der Epiglottis, die aryepiglottischen Falten, den Zungengrund und den Hypopharynx. [238] Verlauf, Prognose. Generell verschwindet das ANO, ohne dass Schäden zurückbleiben. Ein Kehlkopf- und Trachealödem kann jedoch eine Asphyxie verursachen und ist noch immer eine wesentliche Todesursache. [90, 362] Die Häufigkeit der Anfälle bei den hereditären Formen variiert beträchtlich von weniger als ein bis zu 25 pro Jahr. Eine Notfallbehandlung ist erforderlich, wenn der Prozess wegen der Kehlkopfbeteiligung zu Atembeschwerden führt.

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Degenerative Veränderungen Okulopharyngeale Muskeldystrophie Definition. Die okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD) ist eine spät einsetzende, dominant erbliche, langsam fortschreitende Erkrankung, die von einer begrenzten Expansion der Dreiergruppe von GCG-Nukleotiden (Triplet) des PABP2-Gens auf dem Chromosom 14q11 getragen wird. [43] Definition, Epidemiologie, Klinik. Obgleich die OPMD weltweit vorkommt, ist ihre Prävalenz am höchsten bei Frankokanadiern. [129, 155] Die Krankheit setzt gewöhnlich im mittleren Lebensalter ein, wobei sie sich am häufigsten mit einer Ptose und einer leichtgradigen Ophtalmoplegie manifestiert, später gefolgt von einer Dysphagie und häufig auch von einer Schwäche der oberen Extremität. Die Krankheit schreitet langsam voran, die Dysphagie kann jedoch schwer sein und zur Ursache eines Hungertods werden. [316] Morphologie. Die Muskelbiopsie zeigt verschiedene Veränderungen der Muskelfasern, darunter eine Atrophie und Regeneration mit erhöhter Zahl von Myozytenkernen mit zentripetaler Orientierung. Einige lichtmikroskopische Befunde wie etwa von einem Saum umgebene intrazytoplasmatische Vakuolen und elektronenmikroskopische Befunde wie intranukleäre filamentäre Einschlüsse sind ihre pathologischen Kennzeichen. [316] Hill et al. lieferten die Bestätigung dafür, dass die Expansion der Dreiergruppe von GCG-Nukleotiden des PABP2-Gens ein zuverlässiger diagnostischer Text für die OPMD in der englischen Bevölkerung ist. [155] Diese Befunde stimmten jedoch nicht mit anderen Untersuchungen überein. [43] Therapie. Einfache Prozesse wie eine Blepharaoplastik und krikopharyngeale Myotomie verbessern die Lebensqualität dieser Patienten beträchtlich. [129]

Pseudotumoren Exsudative Läsionen des Reinke´schen Raumes Die anatomischen Besonderheiten des Reinke’schen Raums werden als wesentlich für die Entwicklung einer Gruppe so genannter exsudativer benigner Läsionen der Stimmbänder betrachtet, einschließlich des ReinkeÖdems (RO), von Stimmbandpolypen (VCP) und -Knötchen (VCN). [177, 179, 181, 238, 308] Jede dieser drei Entitäten besitzt ihre eigenen klinischen und morphologischen Besonderheiten, [85] jedoch überlappen sich

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die meisten von ihnen. Der gemeinsame grundlegende pathogenetische Mechanismus sind Blutgefäßschäden mit einer Anhäufung von Ödemflüssigkeit im Reinke’schen Raum. [85, 308]

Reinke-Ödem

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Definition, Synonyma. RO ist eine chronische, diffuse, vorwiegend doppelseitige, ödematöse Schwellung des membranösen Teiles der Stimmbänder. [177] Die Läsion ist am häufigsten bei Frauen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit dem Leitsymptom Heiserkeit. Für die RO sind verschiedene Synonyma in Gebrauch, darunter polypoide Stimmbandfalte, polypoide Degeneration, chronische polypoide Chorditis und chronische ödematöse Hypertrophie. [320] Ätiologie, Pathogenese. Die spezifischen morphologischen Merkmale des Reinke’schen Raums wie eine spärliche Lymphdrainage und seine scharf markierten Grenzen tragen zur Entwicklung eines RO bei. [158, 177, 179, 308, 309] Verschiedene mechanische und chemische ätiologische Faktoren stehen mit der Entwicklung eine RO in Verbindung. Dazu zählen eine Überbelastung oder ein Missbrauch der Stimme sowie das Zigarettenrauchen. Die Rolle konstitutioneller und hormoneller Störungen, darunter des Hypothyreoidismus bleibt unsicher. [32, 177, 308, 395] Klinik. Laryngoskopisch ist die Oberfläche der geschwollenen Stimmbänder in ihrer gesamten Länge glatt, durchscheinend und gallertartig, mit deutlich sichtbarem

 

Kapillarnetz. Die Inzision liefert eine charakteristische gelbliche oder gelatinöse Flüssigkeit (Abb. 7.5a). [177, 226] Mikroskopie. Histologisch ist ein hochgradiges Ödem das führende mikroskopische Kennzeichen. Eine Verdickung der teleangiektatischen Gefäßwände und der epithelialen Basalmembran vervollständigen die klassische Trias der morphologischen Veränderungen. Die sulfatierten Glykosaminoglykane sind vermutlich für das charakteristische, reichlich vorhandene blau gefärbte amorphe Material im subepithelialen Stroma HE-gefärbter Schnittpräparate verantwortlich (Abb. 7.5b). [238] Als wichtige Faktoren in der Entwicklung des RO werden eine Fragilität und Veränderungen der Blutgefäßwände – bei elektronenmikroskopischer Untersuchung stark fenestriertes Epithel mit Vesikeln und verdickter Basalmembran – als wichtig angesehen. [320] Vor allem mit zunehmendem Alter macht eine Bindegewebsproliferation die Läsion irreversibel, falls eine chirurgische Entfernung unterbleibt. Veränderungen des Plattenepithels der Oberfläche (Plattenepithelhyperplasie, Hyperplasie der Basal- und Parabasalzellen) aller drei exsudativer Läsionen gelten als lediglich reaktiv und können bei Alterung und Vergrößerung der Läsionen in Epithelatrophie umschlagen. Verlauf, Prognose. In einer Übersicht zweier umfassender Untersuchungen fanden sich bei zwölf (1,7%) Patienten ausnahmsweise potenziell maligne Läsionen (atypische Hyperplasie, LIN I und II). Eine maligne Umwandlung wurde in diesen beiden Untersuchungen nicht festgestellt. [177, 226]

Abb. 7.5  Reinke-Ödem: a Diffuse ödematöse Schwellung im gesamten Stimmbandbereich. b Diffus ödematöses, blaugefärbtes subepitheliales Stroma, begrenzt durch hyperplastisches Plattenepithel mit verdickter Basalmembran. Hyperplasie der basalen und parabasalen Zellen

Larynx und Hypopharynx

Therapie. Im Frühstadium sollte nur der Versuch einer Stimmrehabilitation und der Beseitigung von Reizfaktoren unternommen werden. In der großen Mehrzahl der Fälle ist jedoch eine mikrolaryngoskopische Exzision erforderlich. Nach der Operation ist häufig eine Stimmschulung angezeigt. [32, 177, 386]

Stimmbandpolyp und -knötchen Definition. Stimmbandpolyp (VCP) und Stimmbandknötchen (VCN) sind recht häufige gutartige reaktive Veränderungen, die gewöhnlich mit einem Phonotrauma und einer Stimmüberlastung verknüpft sind. [85, 175, 177, 181, 194, 308] Die Unterscheidung zwischen einer VCP und einem VCN ist wahrscheinlich nur eine Frage der Terminologie, weil beide Läsionen eine ähnliche Ätio­ logie und Pathogenese aufweisen und bis zu einem gewissen Grad ähnliche histologische Merkmale besitzen. Klinik, Epidemiologie. VCP sind gestielte oder breitbasige, mono- oder multilobulierte Läsionen, bis zu 10 mm im Durchmesser groß und zwischen dem vorderen und mittleren Drittel des Stimmbandes gelegen. [177] In nur 15% der Fälle finden sie sich bilateral. [21] Sie betreffen primär Erwachsene zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, obgleich sie auch in anderen Altersgruppen vorkommen können. Männer sind mindestens zweimal häufiger als Frauen betroffen. [177, 182, 194] Das vorherrschende klinische Symptom beider Veränderungen ist Heiserkeit. Es findet sich eine große Vielfalt von Stimmveränderungen, die von leichter Heiserkeit bis zu vollständiger Aphonie reichen, abhängig von der Lokalisation und Größe der Läsion. [21, 94, 177, 181, 352] VCN sind kleinere, oft bilaterale breitbasige spindelförmige Stimmbandknötchen, die symmetrisch angeordnet sind und selten 2 mm im Durchmesser überschreiten. Gewöhnlich treten sie bei Kindern auf, am häufigsten bei Jungen mit einem Gipfel zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr. [363] Bei Erwachsenen sind die Läsionen bei Frauen im jungen und mittleren Lebensalter am häufigsten. VCN werden als häufigste benigne Läsion der Stimmbänder angesehen. [177, 386] Ätiologie, Pathogenese. Zusätzlich zu einem Phonotrauma und Überbeanspruchung der Stimme gelten Zigarettenrauchen, bestimmte berufsbedingte Expositionen, Infektionen und eine endokrine Dysfunktion als mögliche ätiologische Faktoren der VCP. [175, 177, 181, 194, 308] VCN werden hauptsächlich durch Überanstrengung der Stimme verursacht, ferner wie bei Kindern durch emotionale Störungen, bei Erwachsenen durch hormonelle Störungen und Rauchen. [4, 177, 308] Morphologie. Das initiale Ereignis bei der Entstehung von VCP und VCN ist eine Schädigung der subepithelia-

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len Blutgefäße. Die Morphologie der beiden exsudativen Läsionen hängt jedoch von der Schwere der initialen Schädigung und von wiederholten Schädigungen ab. [123, 138, 177, 181, 194, 308] Makroskopisch wechselt das Bild einer VCP von einem glasigen durchscheinenden gelatinösen Gebilde bis zu hyperämischen und purpurroten Läsionen bei der teleangiektatischen Variante und schließlich bis zu weißlichen, festen und opaleszenten Bildern bei den vorherrschend fibrösen Formen im Endstadium der Läsion (Abb. 7.6a). Die VCN beginnen als weiche rötliche Schwellungen, werden schrittweise mit zunehmender Bindegewebsproliferation fester und nehmen eine weißliche Farbe und konische Form an. Mikroskopie. VCP. Histologisch werden verschiedene Stadien der VCP-Entwicklung beobachtet. Initital ist das subepitheliale Stroma diffus ödematös verändert und zeigt erweiterte Blutgefäße. In der Umgebung der ektatischen Gefäße, die auch thrombosieren können (hya­line Formen der VCP), sieht man nach schweren oder wiederholten Schädigungen als vorherrschende Merkmale einen massiven Austritt von Ödem, vor allem von Fibrin als amorphes hyalines rosafarbenes Material, sowie von Erythroyzten. Erweiterte Gefäße, Blutungen mit nachfolgender Hämosidose und Einsprossen neuer Blutgefäße erzeugen das angiektatische oder vaskuläre Stadium der VCP (Abb. 7.6b). Schließlich werden die Läsionen in eine fibröse Variante umgewandelt, die vermehrt Bindegewebe und Blutgefäße enthält. Nicht selten sieht man VCP vom Mischtyp, die aus zwei oder mehr verschiedenen histologischen Mustern bestehen. [21, 123, 177, 194, 308] Selten finden sich im Kern der VCP verstreute atypische Stromazellen, die jedoch nicht mit einer erhöhten Mitoserate einhergehen. Dieser Befund darf nicht zur Fehldiagnose eines malignen Tumors führen. [383] VCN. VCN zeigen im Initialstadium ein diffus ödematöses Gewebe mit erweiterten Kapillaren und Venolen sowie winzigen perivaskulären Blutungen, die von einer minimalen oder mäßigen entzündlichen Reaktion umgeben werden. Mit der Zeit wird das lockere Bindegewebe durch eine leichte bis mäßige zellreiche Fibrose ersetzt, die ihr Bild in den verschiedenen Entwicklungsstadien verändert. Verlauf, Prognose. Wie zuvor erwähnt, zeigt das bedeckende Plattenepithel bei beiden Läsionen vorherrschend benigne reaktive Veränderungen. Bei vier (0,8%) der Patienten wurden im Epithel prämaligne Veränderungen (atypische Hyperplasie) beobachtet, jedoch ohne Hinweis auf eine maligne Entartung. [177, 226] Therapie. Die Therapie der Wahl für die VCP ist die mikrolaryngoskopisch-chirurgische Entfernung. VCN des Kindesalters können in der Pubertät verschwinden. Kleine beginnende VCN bei Erwachsenen können

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ebenfalls spontan oder nach erfolgter Stimmtherapie verschwinden. Chirurgisches Eingreifen ist dann indiziert, wenn durch die konservative Behandlung keine Besserung eintritt.

Kontaktulkus und -granulom, Intubations-Granulom

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Definition. Das Kontaktulkus (CU), Kontaktgranulom (CG) und Intubations-Granulom (IG) sind gutartige entzündliche, exophytische oder ulzeröse Läsionen, die gewöhnlich im hinteren Drittel der Glottisregion gelegen sind. Ätiologie, Pathogenese. Ätiologisch entstehen die Läsionen als Reaktion auf verschiedene mechanische und chemische Schäden, unter ihnen Stimm-Überanstrengung oder protrahierter heftiger Husten, Säureregurgitation und Intubationsschäden. Ihre Symptomatologie und das klinische Erscheinungsbild sind einander ähnlich, ebenso sind die histopathologischen Veränderungen und die Prognose mehr oder weniger identisch. [16, 28, 77, 177, 180, 374, 383, 384] Lautes Schreien oder Husten verursacht wiederholte Mikrotraumen der dünnen Schleimhaut der Processus vocales. Bei der Adduktion der Arytenoidknorpel während der Phonation schlagen sie aneinander, wodurch es

 

auf einem oder beiden Stimmbändern zu Entwicklung ulzeröser oder exophytischer Läsionen kommt. [384] Der gleiche Schädigungstyp der posterioren Glottisregion kann auch durch Säurereflux infolge einer Hiatushernie oder Gastritis verursacht werden. Das IG ist eine unerwünschte Folge des Drucks, den der Tubus während der Intubation im Rahmen der Narkose oder Intensivtherapie ausübt. IG sind häufiger bei Frauen, während Hyperazidität und CU/ CG vorwiegend bei Männern vorkommen. [104, 177, 180, 383] Klinik. Klinisch finden sich ulzeröse oder exophytische mono- oder multilobuläre Läsionen, die häufig doppelseitig auftreten können, bis zu 15 mm im Durchmesser messen und in der Farbe von blassgrau bis dunkelrot wechseln können (Abb. 7.7a). Heiserkeit, Fremdkörpergefühl, Husten, Erstickungsgefühl, Schmerzen im Kehlkopfbereich und saures Aufstoßen sind die vorherrschenden Symptome aller drei Läsionen. Morphologie. Histologisch sieht man anfangs eine Schleimhautulzeration der hinteren Stimmbandbereichs, die von nekrotischem Gewebe und Fibrin bedeckt wird. Die Tiefe der Ulzera variiert von oberflächlichen bis zu tiefen Läsionen, die sich in der Tiefe bis zum Perichondrium des Arytenoidknorpelns ausdehnen können. Die lokalisierte epithelial-subepitheliale Nekrose setzt eine akute entzündliche Reaktion in Gang, die mit Pro-

Abb. 7.6  Stimmbandpolyp: a Großer Stimmbandpolyp, entstanden im mittleren Drittel des rechten Stimmbandes. b Myxomatöses fibröses Gewebe mit Fibrinablagerungen und dilatierten Blutgefäßen

Larynx und Hypopharynx

liferation von anfänglich durch Neutrophile und später durch Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen infiltriertem Granulationsgewebe einhergeht (Abb. 7.7b). Das marginale Epithel beginnt zu proliferieren; hin und wieder können regeneratorische Atypien der Epithelien wie plumpe Kerne und vermehrte Mitosen vorkommen. [217, 383] Eine ausufernde Proliferation von Granulationsgewebe führt zur Bildung exophytischer polypoider Läsionen. Die neugebildeten Gefäße sind in charakteristischer Weise von der Basis zur fibrinbedeckenden Oberfläche der Läsion hin radiär angeordnet. Ungefähr eine Woche nach dem Initialschaden nehmen Zahl und Menge der Bindegewebszellen und kollagenen Fasern zu und bilden schließlich das vorherrschende Element des Granuloms. Im Endstadium wird es vollständig von Plattenepithel bedeckt. Es ist gewöhnlich entweder infolge einer Hyperplasie der Stachelzellschicht oder – seltener – der Basal- und Parabasalschicht gewöhnlich stark verdickt. [177, 180] Therapie. Grundlage der Therapie einer CU, eines CG und eines Hyperaziditäts-Granuloms sind das Ausschalten der ursächlichen Faktoren, ferner Stimmschonung, Sprachschulung, Diätmaßnahmen, Rauch- und Alkoholverbot und eine medikamentöse Therapie, z. B. durch Antazida, Kortikosteroide und Vitamine. [224] Das IG braucht jedoch gewöhnlich keine Behandlung, weil es selbstlimitierend verläuft. In refraktären

Kapitel 7

Fällen ist die chirurgische Behandlung (entweder Mikrochirurgie oder CO2-Laser) angezeigt. [28]

Nekrotisierende Sialometaplasie Definition. Die nekrotisierende Sialometaplasie (NS) ist eine seltene gutartige, selbstheilende entzündliche Veränderung, welche die kleinen Speicheldrüsen vorwiegend des harten Gaumens betrifft. Die Läsion ist in Kapitel 5 im Einzelnen erörtert. Hier werden nur einige Besonderheiten des extrem seltenen Vorkommens einer NS im Kehlkopf dargestellt. [373, 380, 383] Histologie, Pathogenese. In Übereinstimmung mit früheren Mitteilungen [373, 380] und nach unserer eigenen Erfahrung entsteht die NS im Kehlkopf sekundär nach Trauma oder als Begleitveränderung sonstiger nichtneoplastischen oder neoplastischer Läsionen. Die Pathogenese ist wahrscheinlich mit einer Ischämie verknüpft. Die NS des Kehlkopfs erscheint als tiefe ulzeröse oder submuköse noduläre Läsion in der supraglottischen und subglottischen Region, wo seromuzinöse Drüsen vorkommen. Differenzialdiagnose. Die hervorstechendsten histologischen Merkmale, die dazu beitragen, die Läsion

Abb. 7.7  Granulom nach Intubation: a Exophytisches Granulom vom hinteren Drittel des rechten Stimmbandes. b Polypoides Granulationsgewebe mit randlicher Ulzeration und Reepithelialisierung

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von verschiedenen Formen des Kehlkopfkarzinoms abzugrenzen, sind die Erhaltung der lobulären Architektur der nekrotischen Drüseninseln, das Vorkommen von Epithel/Myoepithel-Inseln mit glatten Rändern, das Fehlen von Zellatypien oder pathologischen Mitosen sowie die Bewahrung der Lumina in den erhaltenen Drüsenformationen. Das Auftreten einer oberflächlichen pseudoepitheliomatösen Hyperplasie kann besonders im Schnell­ schnitt zusätzliche differenzialdiagnostische Probleme gegenüber Kehlkopfkarzinomen aufwerfen.

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Verlauf. Die Dauer des Heilungsprozesses hängt mit der Größe der Läsion zusammen. [380]

Metaplastische elastische Knorpelknötchen Definition. Metaplastische elastische Knorpelknötchen (MECN) sind kleine (unter 1 cm) fibroelastische Läsionen, die am häufigsten im hinteren und mittleren Anteil der Glottis und der Taschenbänder beobachtet werden. Histologie, Morphologie. Knorpelknötchen bestehen aus einem peripheren Saum von Fibroblasten, die zum Zentrum hin in fibroelastisches Knorpelgewebe übergehen. [112] Ätiologie, Pathogenese. Ätiologisch wird an eine Verbindung zu Kehlkopftraumen gedacht. [277] Die Entwicklung der MECN zeigt einen glatten Übergang von der initalen Anhäufung saurer Mukopolysaccharide zwischen den kollagenen Faserbündeln bis zum Übergang von Fibroblasten in vergrößerte abgerundete Zellen, die an Chondrozyten erinnern. Im Zentrum der Läsionen finden sich Ansammlungen elastischer Fasern. [156] Die Knötchen sind gewöhnlich von einer intakten Schleimhaut bedeckt. Klinik, Differenzialdiagnose. MECN sind selten klinisch relevant. [277] Man sollte sich ihres möglichen Vorkommens und ihrer Unterscheidung von einem Chondrom oder low-grade-Chondrosarkom bewusst sein. Das Chondrom hat im Gegensatz zum MECN einen charakteristischen lobulären Bau und einen niedrigen Zellgehalt. Das low-grade-Chondrosarkom unterscheidet sich vom MECN hauptsächlich durch die Lokalisation sowie durch die Zellatypien und Struktur. [277]

Amyloidose Definition. Die Amyloidose ist eine heterogene Gruppe von Störungen, die mit extrazellulärer Ablagerung eines abnormen fibrillären Proteins mit pathognomonischen

 

Färbeeigenschaften assoziiert ist. Sie kann nach ihrer Verteilung lokalisiert oder systemisch auftreten. Klassifikation. Die gegenwärtige Klassifikation der Amyloidose beruht auf der biochemischen Zusammensetzung ihrer Peptid-Untereinheiten. [131] Die Kehlkopf-Amyloidose (LA) ist selten und meist eine lokalisierte Erkrankung. In der Mehrzahl der LAFälle besteht das Amyloid aus Leichtketten-Immunglobulin (AL-Amyloid). Die LA kann gelegentlich Teil einer Systemkrankheit oder mit einem Tumor assoziiert sein, wie z. B. mit einem neuroendokrinen Karzinom des Larynx oder mit einem medullären Karzinom der Schilddrüse. [359] Definition, Epidemiologie. Die LA betrifft vor allem Patienten zwischen 40 und 60 Jahren, am häufigsten Männer. [298] Einige Fälle wurden bei Kindern beschrieben. [273] Alle Teile des Kehlkopfs können betroffen sein, [359] aber in einigen Untersuchungen war die Supraglottis häufigster Sitz der Veränderungen [159]. Sie können den Kehlkopf multifokal betreffen und sich auch auf den Tracheobronchialbaum ausbreiten. Klinik. Das Hauptsymptom ist Heiserkeit, bei einigen Patienten begleitet von Dysphagie, Dyspnoe oder Hämoptoe. [159] Morphologie. Makroskopisch ist die befallene Region des Kehlkopfs angeschwollen, manchmal polypoid, von intakter Schleimhaut bedeckt. Auf der Schnittfläche ist sie fest, blass, wachsartig, bräunlich-gelb bis grau rot. [359] Mikroskopisch zeigt die HE-Färbung die Ablagerung einer amorphen eosinophilen hyalinen extrazellulären Substanz im subepithelialen Stroma, in den Blutgefäßwänden und entlang den Basalmembranen seromuzinöser Drüsen. Das Oberflächenepithel ist intakt. Die Ablagerungen können diskret sein oder als große abgerundete Massen verschiedener Größe imponieren. Sie färben sich mit Kongorot und zeigen polarisationsmikroskopisch eine grüne Doppelbrechung; diese Eigenschaft ist noch immer der diagnostische Gold-Standard (Abb. 7.8a−b). Eine immunhistochemische Analyse ist erforderlich, um den Amyloid-Typ zu bestimmen. [131] Therapie. Die meisten Patienten können durch konservative chirurgische Exzision behandelt werden, um die Kehlkopffunktion so lange wie möglich zu erhalten. Bei einigen Patienten sind mehrfache Eingriffe erforderlich, und Rezidive können vorkommen. Ein tödlicher Ausgang wurde bei Patienten mit progressiver Tracheobronchial-Beteiligung beschrieben, aber die Assoziation mit einer systemischen Amyloidose ist selten. [59] Zum Ausschluss der Möglichkeit einer Systemerkrankung ist die klinische Untersuchung anzuraten.

Larynx und Hypopharynx

Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie und sonstige seltene Pseudotumoren Definition. Die Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie (SHML) oder Rosai-Dorfman-Krankheit ist eine idiopathische, relativ seltene gutartige Veränderung, die auf einer nodalen und/oder extranodalen histiozytären Proliferationstörung beruht und gewöhnlich spontan abklingt. Klinik. Die häufigste klinische Manifestation der Krankheit ist eine zervikale, bilaterale und schmerzlose Lymphknotenschwellung. Es können jedoch auch extranodale Lokalisationen betroffen sein, und die Kopf- und Halsregion zählt zu den am häufigsten betroffenen. [381] Die extranodale Erkrankung kann inital auftreten oder manchmal die einzige Manifestation der Krankheit bleiben. Nach Foucar et al. zeigen 43% der Patienten an wenigstens einem Ort eine extranodale Lokalisation der SHML. [118] Innerhalb der Kopf- und Halsregion sind die Nasenhöhle, die Nasennebenhöhlen und die Orbita am häufigsten betroffen. Es wurden aber auch einige Fälle von Kehlkopfbeteiligung mitgeteilt. [5, 11, 52, 66, 118, 207] Morphologie. Histologisch ist die Kehlkopfschleimhaut nahezu diffus von Lymphozyten, Plasmazellen, Neutrophilen und Nestern von Histiozyten infiltriert. Die Histiozyten sind verschieden groß und besitzen ein herdför-

Kapitel 7

mig vakuolisiertes blasses bis rosafarbenes Zytoplasma sowie unscharfe Zellgrenzen. Ihre Kerne sind rund oder oval, manchmal vesikulär mit gut begrenzten zentralen Nukleoli. Im Zytoplasma dieser Histiozyten tritt eine Lympho- und Granulozytophagozytose zutage, dieses Phänomen wird als Emperipolese bezeichnet. Kern- und Zytoplasmaatypien werden nicht beobachtet. Immunhistochemisch sind die Histiozyten stark positiv für Protein S-100 und Leu-M1. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst Infektionskrankheiten (Rhinosklerom), die Wegener’sche Granlomatose, das NK/T-Lymphom vom nasalen Typ, das eosinophile Granulom, das Hodgkin-Lymphom und entzündliche Bindegewebserkrankungen. Das Rhinosklerom ist durch eine Proliferation großer Makrophagen (Mikulicz-Zellen) gekennzeichnet, in denen sich als Erreger Klebsiella rhinoscleromatis nachweisen lässt. Bei dieser Krankheit fehlt das Phänom an der Emperipolese. Der Wegener’schen Granulomatose fehlen die Protein S-100positiven Histiozyten, während beim NK/T-Lymphom vom nasalen Typ eine Infiltration mit malignen lymphatischen Zellen besteht. Das eosinophile Granulom ähnelt histologisch der Rosai-Dorfman-Erkrankung, aber die Unterscheidung ist durch die morphologischen Besonderheiten der charakteristischen Langerhans-Zellen des eosinophilen Granuloms möglich: Ihre Kerne zeigen eine Lobulierung, Einkerbung oder Bildung von Längsfurchen. Schließlich können entzündliche Bindegewebserkrankungen wie etwa die aggressive Fibromatose leicht von der Rosai-Dorfman-Krankheit abgegrenzt werden,

Abb. 7.8  Amyloidose des Larynx: a Das subepitheliale Stroma enthält Kongorot-positive Ablagerungen von Amyloid. b Dieses Amyloid zeigt eine grüne Fluoreszenz im polarisierten Licht

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weil sich ihre relative Zellarmut von den charakteristischen zellreichen Infiltraten der Rosai-Dorfman-Krankheit unterscheidet. [381]

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Verlauf, Prognose. In typischer Weise beginnt die SHML schleichend und geht in einen protrahierten Verlauf des aktiven Stadiums über. Am Ende steht eine Spontanremission. Gelegentlich manifestiert sie sich mit einer Folge von Rezidiven und ernsten Folgen, gelegentlich sogar mit tödlichem Ausgang, wenn lebenswichtige Organe betroffen sind. Die ausschließlich extranodale Krankheit ist bei älteren Menschen häufiger. [51] Die Kehlkopf-SHML manifestiert sich gewöhnlich als eine zirkuläre Einengung oder polypoide Schleimhautläsion von bräunlich weißer bis gelber Farbe. Eine Stimmbandbeteiligung resultiert in gestörter Beweglichkeit. [51]

Laryngeale Pseudotumoren Einige seltene Kehlkopfläsionen können klinisch-anatomisch ein neoplastisches Wachstum vortäuschen und sollten in die Kategorie der Pseudotumoren eingeordnet werden: Hamartom, [282, 314] warziges Dyskeratom des Stimmbandes [178] und Kimura’sche Krankheit der Epiglottis [58].

Inflammatorischer myofibroblastärer Tumor ICD-O: 8825/1

Definition. Der inflammatorische myofibroblastäre Tumor (IMT) ist eine Neoplasie mit einem ausgeprägten entzündlichen Infiltrat.

 

Morphologie. Histologisch besteht die IMT aus myofibroblastären Spindelzellen, die in einem dichten Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen und Neutrophilen liegen. Die Kerne der Spindelzellen sind länglich, leicht polymorph, sie enthalten einen oder mehrere kleine Nukleoli, und ihr Zytoplasma ist blass-eosinophil (Abb. 7.9). Gelegentlich finden sich normale Mitosen. Die Entzündungszellen sind in der Läsion ungleichmäßig verteilt. Drei histologische Grundmuster wurden beschrieben: a) myxoid-vaskuläres Muster, das an entzündliches Granulationsgewebe erinnert, b) kompaktes Spindelzellmuster mit faszikulären und/oder storiformen Bezirken, die eine wechselnde Zelldicht aufweisen, und c) hypozelluläres Muster mit dicht gelagerten kollagenen Fasern, das an eine fibröse Narbe erinnert. [64] Immunhistochemisch bestätigt sich der myofibroblastäre Phänotyp der Spindelzellen, die in typischer Weise für Vimentin, glattes Muskelaktin und muskelspezifisches Aktin positiv sind. [64, 382] Außerdem wurde in 40% der IMT-Fälle ALK1 und/oder p80 im Zytoplasma der Zellen nachgewiesen. [56] Beide Marker sind wertvolle Indikatoren einer Aberration auf Chromosom 2p23, welche die neoplastische Natur positiver IMT-Fälle belegen. Wenn sie als zusätzliche Hilfe in der Differenzialdiagnose verwendet werden, müssen sie jedoch im Zusammenhang der histologischen und sonstigen kliniko-pathologischen Daten bewertet werden. [56] Therapie. Die radikale Exzision der Läsion erwies sich bei mehr als 90% der extrapulmonalen IMT-Fälle − einschließlich der Kopf- und Hals-Läsionen − als kurativ. [63] In der Serie von Wenig blieben sechs von sieben Patienten mit Kehlkopf-IMT zwischen zwölf und 36 Monaten nach der vollständigen Exzision rezidivfrei. Bei einem Patienten war nach einem Rezidiv die Laryn­

Lokalisation. Lunge, Magen-Darm- und Urogenitaltrakt sind die häufigsten Lokalisationen des IMT, obgleich die Läsion in allen Teilen des Körpers beschrieben wurde. [382] Sie betrifft selten die Kopf- und Halsregion; im Kehlkopf und Pharynx sind nur einzelne gut dokumentierte Fälle bekannt. [65, 96, 167, 188, 382] Ätiologie, Pathogenese. Die Ätiologie der Läsion ist unbekannt, aber verschiedene Infektionen mit einer verstärkten Reaktion auf unbekannte Mikroorganismen oder posttraumatische Ereignisse werden als ursächliche Faktoren angeschuldigt. [9, 76, 167, 382] Klinik. Die meisten mitgeteilten Fälle von Kehlkopf IMT sind polypoide oder gestielte Läsionen, die an den echten Stimmbändern oder in der subglottischen Region vorkommen. Die Patienten klagen über Heiserkeit, Fremdkörpergefühl, Dyspnoe und Stridor. Hauptsächlich handelt es sich um erwachsene Männer. [382]

Abb. 7.9  Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor: Diese Läsion ist aufgebaut aus uniformen Spindelzellen mit infiltrierenden Entzündungszellen

Larynx und Hypopharynx

gektomie erforderlich. [382] Bei Patienten mit abdominellen und mediastinalen IMT wurden gelegentlich auch Metastasen beobachtet. Ein tödlicher Verlauf bei einem Patienten mit IMT der Nasennebenhöhlen wurde vor kurzem mitgeteilt. [124] Dieses aggressive Verhalten stützt die Annahme, dass zumindest eine Untergruppe von IMT einen echten Tumor und nicht eine reaktive myofibroblastäre Proliferation darstellt. [124, 165] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose betrifft hauptsächlich spindelzellige Läsionen wie etwa ein Spindelzellenkarzinom, verschiedene Formen von Sarkomen und Läsionen, die aus Myofibroblasten und Fibroblasten aufgebaut sind. Eine positive Zytokeratin-Reaktion unterscheidet nicht verlässlich zwischen einem Spindelzellkarzinom und einem IMT. Demgegenüber spricht das Fehlen von Kernatypien und eine beträchtliche Mitoseaktivität für die Diagnose eines IMT und trägt dazu bei, die Läsion von verschiedenen Varianten maligner Kehlkopftumoren zu unterscheiden. Verglichen mit einer nodulären Fasziitis sind IMT i.Allg. größer, neigen zum Auftreten in jüngeren Altersgruppen und bestehen aus längeren Faszikeln spindelförmiger Zellen vor einem entzündlichen Hintergrund, der zahlreiche Plasmazellen enthält. [333] Im Gegensatz hierzu fehlt der nodulären Fasziitis gewöhnlich das auffallende entzündliche Infiltrat, das in den IMT vorkommt. Ein kürzlich beschriebenes laryngeales Myofibroblastom ist bis auf das fehlende entzündliche Infiltrat dem IMT sehr ähnlich und könnte als rein spindelzelliger Subtyp betrachtet werden. [218]

Benigne Tumoren Plattenepithel-Papillom ICD-O: 8052/0

Plattenepithel-Papillome (SCP) sind die häufigsten gutartigen epithelialen Tumoren des Kehlkopfs, kausal verknüpft mit einer humanen Papillomvirus-(HPV)-Infektion. Sie sind im Einzelnen in Kapitel 1 erörtert.

Benigne Tumoren vom Speicheldrüsentyp Pleomorphes Adenom ICD-O: 8940/0

Bis jetzt wurden nur etwa 20 PA des Kehlkopfes mitgeteilt. [88, 219, 323] Das männliche Geschlecht überwiegt geringgradig, das Alter der Patienten liegt zwischen 15 und 82 Jahren. [88] Die Supraglottis ist bei weitem der

Kapitel 7

häufigste Sitz. Das PA, das einen Durchmesser von einigen Zentimetern erreichen kann, bildet einen submukösen Tumor ohne Ulzeration. Mikroskopisch zeigt es alle Charakteristika eines Tumors, der sich in den großen Speicheldrüsen entwickelt (siehe Kapitel 5). Die Diagnose eines laryngealen PA sollte im Hinblick auf die Seltenheiten dieser Lokalisation sehr sorgfältig bedacht werden. Differenzialdiagnostisch müssen andere Tumoren wie ein Chondrosarkom, adenoid-zystisches Karzinom und Mukoepidermoid-Karzinom ausgeschlossen werden.

Onkozytom ICD-O: 8290/0

Es muss das gesamte Spektrum der laryngealen onkozytären Läsionen in Betracht gezogen werden, wobei eine duktale Hyperplasie und Metaplasie mit zystischem Charakter eher als ein echter Tumor infrage kommt. Ein solides Onkozytom des Kehlkopfs, das demjenigen der großen Speicheldrüsen gleicht, wurde bislang nicht beschrieben.

Hämangiom (Neugeborenen-, juveniler und Erwachsenen-Typ) ICD-O: 9120/0

Definition. Laryngeale Hämangiome (LH) sind seltene Läsionen, die als benigne Proliferation der Blutgefäße definiert werden. Klassifikation. Sie werden in zwei getrennte klinikopathologische Einheiten unterteilt: Neugeborenen- und Erwachsenen-Formen. Das neonatale LH ist eine seltene kongenitale Fehlbildung, zumeist in der subglottischen Region. Es wird in den ersten sechs Lebensmonaten symptomatisch und entwickelt eine progrediente kruppähnliche Erkrankung mit inspiratorischem Stridor, die sich bei fortschreitender Obstruktion in einen biphasischen Stridor umwandelt. Die Symptome treten intermittierend auf und sind beim Schreien akzentuiert, wenn die Gefäße unter erhöhtem Druck gefüllt werden. [195, 196, 290, 312, 328] Ein Zusammentreffen von Hämangiomen der Haut, Mundschleimhaut, Mundhöhle und des Pharynx sowie anderer Organe [195, 337] kann ein weiterer Indikator der Krankheit sein. Morphologie. Das makroskopische Erscheinungsbild der Läsion reicht von einer flachen bis polypoiden, weichen, kompressiblen submukösen Masse, deren Farbe zwischen rosa-rötlich und blau variiert. Sie tritt gewöhn-

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lich einseitig auf und ist in der postero-lateralen subglottischen Region lokalisiert. Einige Hämangiome zeigen jedoch Hufeisenform und imponieren als doppelseitige rötliche subglottische Schwellung. [195] Die Diagnose beruht auf charakteristischen klinischen Eigenschaften und dem endoskopischen Erscheinungsbild. Eine Biopsie sollte vermieden werden, weil das Risiko einer schweren Blutung erhöht ist. Bei Erwachsenen geben sich die gewöhnlich in der Glottis- und supraglottischen Region lokalisierten LH makroskopisch als unauffällige submuköse rötlich-blaue Läsionen zu erkennen. Häufige Symptome sind Heiserkeit, Dyspnoe und/oder ein Fremdkörpergefühl. [336] Mikroskopisch werden die LH in kapilläre und kavernöse Formen unterteilt. Die Mehrzahl der Läsionen gehört dem kapillären Typ an, [334] der aus proliferierenden Kapillaren mit Infiltration der umgebenden submukösen Strukturen besteht (Abb. 7.10). Die Gefäßkanäle sind unterschiedlich groß und werden von plumpen Endothelzellen ausgekleidet, die einige normale Mitosen zeigen können. Die Gefäße sind mit fibrösem Gewebe durchflochten und von einer wechselnden Zahl von Entzündungszellen infiltriert. Herdförmig kann man in dem fibrösen Stroma Hämosiderin­ ablagerungen beobachten. Es ist wichtig festzuhalten, dass die Hämangiome im Kleinkindesalter beträchtlich zellreicher sind als bei Erwachsenen. [48] Die kavernöse Form der LH ist weniger häufig und besteht aus einer Proliferation großer angiektatischer Gefäßräume, die von dünnen spindelförmigen Endothelzellen ausgekleidet werden und mit Erythrozyten gefüllt sind. Dieser Typ ist häufiger bei Erwachsenen. Die immunhistochemische Analyse trägt bei beiden Formen dazu bei, die Proliferation von Endothelzellen zu bestätigen. Diese sind positiv für die CD31-, CD34 und Faktor XIIIa-Antigene. Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen verschiedene Gefäßprozesse abgegrenzt werden, unter ihnen der vaskuläre Typ des Stimmbandpolypen (VCP), das pyogene Granulom, die intravaskuläre papilläre endotheliale Hyperplasie und selbst das Angiosarkom. Die vaskuläre Variante des VCP ist gewöhnlich durch stark erweiterte Gefäßräume gekennzeichnet, die von einem massiven Fibrinaustritt in Form von amorphem hya­ linem rosafarbenem Material umgeben werden, der für das kapilläre Hämangiom nicht charakteristisch ist. Das pyogene Granulom zeigt eine diffuse Infiltration mit Neutrophilen, die beim Hämangiom fehlt, so lange das bedeckende Epithel intakt ist. Die papilläre endotheliale Hyperplasie stellt eine organisierte Thrombose mit papillärer Proliferation der Endothelzellen dar, die kein hervorstechendes histologisches Merkmal eines Hämangioms ist. Die Unterscheidung zwischen der zellreichen Variante des Hämangioms und einem Angiosar-

 

Abb. 7.10  Subglottisches Hämangiom: dichte Proliferation von Kapillaren im Bereich des subepithelialen Stromas in der Umgebung von Drüsengängen

kom kann manchmal problematisch sein. Anastomosierende Gefäßkanäle, die durch beträchtlich pleomorphe Endothelzellen mit sichtbaren pathologischen Mitosen ausgekleidet sind, begünstigen sicher die Diagnose eines Angiosarkoms. [48] Therapie. Subglottische LH des Kleinkindesalters sind i.Allg. selbstlimitierend, jedoch potenziell tödlich, weil sie eine progrediente Atemwegsobstruktion verursachen können. Es wurden verschiedene Therapieansätze vorgeschlagen, einschließlich einer abwartenden Haltung, einer systemischen Behandlung mit Steroiden und Interferon alpha-2a, eine CO2-Laser-Exzision und Tracheostomie, aber eine allumfassende Behandlung ist bisher nicht verfügbar. [139, 196, 328]

Paragangliom ICD-O: 8680/1

Definition. Paragangliome sind seltene Tumoren des neuroendokrinen Systems, die durch neurosekretorische Zellen charakterisiert sind und von den parasympathischen Ganglien ausgehen. Die Paraganglien des Kehlkopfs sind zusammen mit dem jugulotympanischen, Gl.caroticum-, Subklavia-, Koronar-, aortopulmonalen, pulmonalen und orbitalen Paraganglien Teil des parasympathischen Systems. [18] Laryngeale Paragangliome (LP) sind extrem seltene und fast immer gutartige Tumoren. Sie gehen aus den superioren und inferioren paarigen Paraganglien hervor.

Larynx und Hypopharynx

Die Ersteren sind in den falschen Stimmbändern (Taschenbändern), die Letzteren in der Umgebung des Ringknorpels lokalisiert. [18, 255] Epidemiologie. Die Patienten gehören gewöhnlich dem mittleren Lebensalter an (Durchschnittsalter: 47 Jahre). Überraschenderweise sind die LP im Vergleich zu anderen neuroendokrinen Tumoren bei Frauen dreimal häufiger. Lokalisation, Klinik. Die bevorzugte Lokalisation ist supraglottisch (82%), gefolgt von der subglottischen Region (15%) und der Glottis-Region (3%). Die klinischen Symptome sind abhängig von der Lokalisation und Größe des Tumors. [45, 289] LP sind selten funktionell aktiv, multizentrisch oder mit anderen Kopf- und HalsParagangliomen assoziiert. Morphologie. Makroskopisch imponiert der Tumor gewöhnlich als eine rundliche submuköse Schwellung, von intakter Mukosa bedeckt und 0,5 bis 6 cm groß. [18] Die Konsistenz ist fest, die Schnittfläche homogen oder nodulär und die Farbe rosa bis bräunlich und dunkelrot. Die Biopsie kann bei Tumoren mit hohem Gefäßreichtum eine schwere Blutung verursachen. Histologisch bestehen die LP aus zwei Zelltypen: Hauptzellen und Sustentakular- oder Stützzellen. Die Hauptzellen zeigen ein epitheloides Aussehen und liegen in runden Nestern („Zellballen“) mit einem organoiden Muster dicht beisammen, umgeben von reich vaskularisiertem Bindegewebe (Abb. 7.11a). Die Zellballen können jedoch gequetscht und in kleinen Biopsieproben nicht deutlich zu erkennen sein. Die Hauptzellen haben ein

Kapitel 7

typisches eosinophiles, feingranuläres Zytoplasma und zentrale vesikuläre Kerne. Eine Zellpleomorphie kann vorhanden sein. Selten trifft man auf Mitosen, gewöhnlich weniger als zwei bis drei pro 10 HPF. Die Stützzellen sind spindelförmig und am Rand der Zellballen anzutreffen. [18, 375] Die immunhistochemischen Befunde sind charakteristisch und diagnostisch entscheidend. Die Hauptzellen sind positiv für neurendokrine Marker wie Chromogranin, Synaptophysin und neuronspezifische Enolase (Abb. 7.11b), die Stützzellen für Protein S-100 und gewöhnlich auch für saures Gliafaserprotein. Wichtig ist, dass die Paragangliome Zytokeratin-negativ sind. [18, 375] Differenzialdiagnose. Das LP muss primär von typischen und atypischen Karzinoiden abgegrenzt werden. Am verlässlichsten ist eine positive Reaktion sowohl für epitheliale (Zytokeratin, EMA, CEA) und neuroendokrine Marker beim Karzinoid. [107, 110] Andere, entferntere differenzialdiagnostische Möglichkeiten betreffen das maligne Melanom, das Nierenzellkarzinom und das medulläre Schilddrüsenkarzinom. Ein malignes Melanom kann durch Melan-A und HMB45-Positivität bestätigt werden. Das Nierenzellkarzinom exprimiert im Gegensatz zum Paragangliom keine neuroendokrinen Marker. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom zeigt eine positive Reaktion für Kalzitonin, Amyloid und CEA. [18, 106, 375] Therapie. Weil Paragangliome nur ausnahmsweise maligne sind, wird eine konservative chirurgische Behandlung vorgeschlagen. [18, 20, 110] Es gibt keine histologischen Kriterien, die das biologische Verhalten

Abb. 7.11  Paragangliom: a Charakteristisches Zellballenmuster. Die einzelnen „Zellballen“ bestehen aus zentralen Haupt- und peripheren Sustentakularzellen. b Die Hauptzellen sind immunhistochemisch positiv für Synaptophysin

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der Läsion verlässlich vorhersagen ließen. [18] In genetischen Untersuchungen wurde kürzlich gezeigt, dass Kopf- und Hals-Paragangliome häufig eine Mutation im Succinat dehydrogenase-Gen aufweisen und einen autosomal-dominanten Erbgang zeigen können. [33]

Granularzelltumor ICD-O: 9580/0

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Definition. Der Granularzelltumor (GCT) ist eine seltene benigne, langsam wachsende Läsion, die in ungefähr der Hälfte der Fälle in der Kopf- und Halsregion vorkommt. [201, 205, 371] Zur Histogenese herrscht heute die Meinung vor, dass der Tumor zu den Schwann’schen Zellen in Beziehung steht. Epidemiologie. Der GCT erscheint im typischen Fall zwischen dem 4. und 5. Lebensjahrzehnt (Durchschnittsalter: 36 Jahre). [286] Bei Kindern ist der Tumor selten. [162] Lokalisation, Klinik. Die Zunge und das subkutane Gewebe von Kopf und Hals sind die häufigsten Lokalisation des Tumors, eine Kehlkopfbeteiligung ist mit nur etwa 10% aller Fälle [205] weniger häufig [162, 176, 187, 205, 286, 330, 371]. Am häufigsten tritt er im hinteren Anteil der echten Stimmbänder auf, und in jedem 2. Fall breitet er sich als glatter, polypoider und breitbasiger Tumor auf die subglottische Region aus. [205, 286, 371] Heiserkeit, Stridor und Dysphagie sind die häufigsten Beschwerden. Morphologie. Histologisch ist der Tumor unscharf begrenzt und besteht aus Gruppen und Bändern polygonaler Zellen mit unscharfen Zellgrenzen und kleinen, unauffälligen zentral gelegenen Kernen. Eine leichte Kernpleomorphie kann vorhanden sein, aber die Mitoseaktivität ist niedrig. Die Tumorzellen enthalten reichlich grob-granuläres und eosinophiles Zytoplasma. Die Zytoplasmagranula sind PAS-positiv. Ältere Läsionen zeigen häufig eine deutliche Desmoplasie, die das Vorkommen von Granularzellen maskiert. In ungefähr 50−60% der Fälle zeigt das Plattenepithel an der Oberfläche eine pseudoepitheliomatöse Hyperplasie. [190] Dieses eigentümliche histologische Kennzeichen mit scheinbar infiltrativem Wachstum von Plattenepithelinseln kann als Plattenepithelkarzinom fehlgedeutet werden. Die Koexistenz von GCT und einem echten plattenepithelialen Kehlkopfkarzinom wurde jedoch ebenfalls mitgeteilt. [206] Die immunhistochemische Positivität für Protein S-100, Vimentin, CD68 und NSE sowie negative Reaktion für Zytokeratin stimmt mit der angenommenen histogenetischen Abstammung überein. [49, 198, 232]

 

Auch durch elektronenmikroskopische Untersuch­ ungen wird diese bestätigt; die zytoplasmatischen Granula erwiesen sich als lysosomale Strukturen, die ähnlich wie bei den Schwann’schen Zellen Einfaltungen der Membranen aufweisen. [245] Differenzialdiagnose. Zu berücksichtigen sind benigne Läsionen wie das Rhabdomyom, Paragangliom oder histiozytäre Proliferationen. Im Gegensatz zum GCT zeigt das Rhabdomyom kein infiltratives Wachstum, seine Zellen sind größer mit scharf umrissenen Zellgrenzen und einer Querstreifung. Das Paragangliom zeigt in typischer Weise ein organoides Bild (d. h. Zellballen) und ist positiv für neuroendokrine Marker. Histiozytäre Proliferationen finden sich gewöhnlich bei einer entzündlichen Reaktion. Sie sind in charakteristischer Weise von Entzündungszellen durchsetzt, die bei GCT meist nicht angetroffen werden. Dass die pseudoepitheliomatöse Hyperplasie des Oberflächenepithels beim GCT zur Fehldiagnose eines Plattenepithelkarzinoms führen kann, wurde bereits erwähnt. Der Nachweis der darunter liegenden Granularzellen kann dieses manchmal schwierige diagnostische Problem lösen. Therapie. Die komplette chirurgische Exzision mit dem Versuch, die normalen Strukturen zu erhalten, ist die Behandlung der Wahl. [371]

Chondrom ICD-O: 9220/0

Definition, Lokalisation. Kehlkopf-Chondrome sind außerordentlich seltene, gut umschriebene, kleine (unter 2 cm) Knorpeltumoren, die am häufigsten von der dorsalen Ringknorpelplatte (70−78%), vom Schildknorpel (15−20%) [26, 57, 83, 209, 324, 358] und ausnahmsweise von der Epiglottis ausgehen [166, 209]. Epidemiologie, Klinik. Die Chondrome sind bei Männern häufiger als bei Frauen, der Altersgipfel liegt in der 5. Dekade. Die Entwicklung von Chondromen bei älteren Menschen steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit Alterationen des Ossifikationsvorganges, der im Ring- und Schildknorpel in der 3. Dekade beginnt und mit fortschreitendem Alter zunimmt. [358] Heiserkeit, Dyspnoe und Dysphagie sind die üblichen Beschwerden der Patienten, aber die Tumoren können auch symptomlos sein. Für die radiologische Bewertung ist ein CT die Methode der Wahl. [324] Morphologie. Histologisch zeigen Chondrome ein charakteristisches, gut ausgebildetes lobuläres Muster mit gutartig erscheinenden und gleichmäßig verteilten

Larynx und Hypopharynx

Chondrozyten, die keine Kernpleomorphie und Mitoseaktivität aufweisen. Der Zellgehalt wird als niedrig bewertet, wenn ein HPF (40fache Vergrößerung) nicht mehr als 40 Chondrozytenkerne enthält. [83, 209] Differenzialdiagnose. Die histologische Diagnose eines Kehlkopf-Chondroms sollte vor allem an kleinen Biopsieproben mit Zurückhaltung gestellt werden. In einem gut differenzierten Chondrosarkom kann sich ein in die Irre führender chondromähnlicher Bezirk finden. [26] Inzwischen weiß man, dass viele in der Vergangenheit als Chondrome mit Lokalrezidiven bezeichnete Tumoren tatsächlich fehldiagnostizierte low-gradeChondrosarkome waren. [83] Offensichtlich ist also die Unterscheidung zwischen Chondrom und lowgrade-Chondrosarkom schwierig. Ein erhöhter Zellgehalt, eine Kernpleomorphie und Hyperchromasie sowie das Vorkommen von Nestern maligne erscheinender Chondrozyten in einer einzelnen Lakune sind die histologischen Veränderungen, die auf Chondrosarkome hinweisen. Um eine Fehldiagnose im Einzelfall zu vermeiden, wird eine gründliche Untersuchung der gesamten Probe empfohlen. Chondrome sollten auch von einer laryngealen Chondrometaplasie abgegrenzt werden, die sich in Form kleiner Knötchen des fibroelastischen Knorpels im submukösen Gewebe der Glottisregion manifestiert. [113] Therapie. Für die Therapie der laryngealen Chondrome wird eine lokale konservative Exzision bevorzugt. Jedes Rezidiv der Läsion sollte als low-grade-Chondrosarkom betrachtet werden. [358]

Maligne Tumoren Potenziell maligne (präkanzeröse) Läsionen Definition. Potenziell maligne (präkanzeröse) Läsionen sind histologisch als Veränderungen des Plattenepithels definiert, aus denen sich häufiger als aus anderen Epithelveränderungen ein invasives Plattenepithelkarzinom entwickeln kann. [127, 177, 215] Histologisch lassen sich verschiedene Grade der Epithelläsionen, die während des viele Schritte umfassenden Vorganges der Karzinogenese in Erscheinung treten, leicht identifizieren. Sie werden summarisch als intraepitheliale Plattenepithel-Läsionen des Kehlkopfs bezeichnet und stellen ein breites Spektrum histomorphologischer Veränderungen dar, das von gutartigen reaktiven bis zu potenziell malignen Läsionen (Risikoepithel) und zu intraepithelialen Karzinomen führt. In Kapitel 1 werden die SIL im Einzelnen diskutiert.

Kapitel 7

Invasives Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8070/3

Epidemiologie. Das Plattenepithelkarzinom (SCC) ist der bei weitem häufigste maligne Tumor des Kehlkopfes und Hypopharynx, es stellt etwa 95−96% aller maligner Tumoren dieser Lokalisation. Die Mehrzahl entspricht dem konventionellen Typ des SCC. Das SCC des Larynx und Hypopharynx ist nach dem Lungenkarzinom das zweithäufigste Karzinom der Atemwege. [54] Es stellt 1,6−2% aller maligner Tumoren bei den Männern und 0,2−0,4% bei den Frauen. [37, 293] Seine Inzidenz nimmt in großen Teilen der Welt zu, sie ist in Städten etwas höher als in ländlichen Gebieten und bei Schwarzen höher als bei Weißen. [54, 299] SCC des Kehlkopfs und Hypopharynx kommen am häufigsten im 6. und 7. Lebensjahrzehnt vor. Bei Kindern und Jugendlichen sind sie selten. [17, 274] Männer [54, 299] sind häufiger betroffen, das Geschlechtsverhältnis männlich:weiblich beträgt weltweit etwa 5:1 [253]. In einigen Ländern sinkt das Geschlechtsverhältnis ab, worin sich eine größere Inzidenz bei Frauen widerspiegelt. Die erhöhte Inzidenz des Kehlkopfkarzinoms bei Frauen wird auf die gesteigerte Zunahme des Rauchens in den beiden letzten Jahrzehnten zurückgeführt. [79] Ätiologie. Zigarettenrauchen und Alkoholgenuss sind die wichtigsten Risikofaktoren für das Kehlkopf- und Hypopharynxkarzinom. Dabei ist das Rauchen von größerer Bedeutung. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass das relative Risiko eines Kehlkopfkarzinoms für alle Lokalisation im Kehlkopf und Hypopharynx bei Zigarettenrauchen ungefähr zehnfach erhöht ist. Eine vom Tabakrauchen unabhängige Rolle des Alkohols ist weniger deutlich, obgleich plausibel [38] und in einigen Studien nachgewiesen [329]. Die Kombination Rauchen und Trinken hat eher einen multiplikatorischen als additiven Effekt. [222, 223, 254, 367, 393] Der Verzicht von Rauchen und Alkoholgenuss könnte die Inzidenz des Kehlkopfkarzinoms ungefähr um 90% senken. [101] Einige andere Faktoren wie der gastroösophageale Reflux, bestimmte Nahrungsgewohnheiten und Ernährungsfaktoren [38, 98, 120, 200, 276, 396] stehen ebenfalls zu einem erhöhten Risiko eines Kehlkopfkarzinoms in Beziehung, besonders bei Patienten, denen die Hauptrisikofaktoren fehlen [12, 122]. Gegenwärtig wird der möglichen kausalen Rolle einer Infektion mit dem humanen Papillomvirus (HPV) für das Kehlkopf- und Hypopharynxkarzinom große Aufmerksamkeit geschenkt, aber die Ergebnisse sind widersprüchlich. HPV − hauptsächlich der Typ 16 − wurden bei 3−85% der Kehlkopfkarzinome gefunden. [213] Darüber hinaus wurde HPV-DNA in 12−25% der Individuen mit einem klinisch und histologisch normalen Kehlkopf nachgewiesen. [271, 313] Danach scheint die HPV-Infektion − wenn überhaupt −

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für die Kehlkopf-Karzinogenese jedoch nur eine geringe Rolle zu spielen. [126, 177, 211, 213]

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Lokalisation. Der Larynx wird anatomisch in drei Kompartimente unterteilt: supraglottisch, glottisch und subglottisch. Kaudal und dorsal geht er kontinuierlich in den Hypopharynx über; wegen dieser anatomischen Nachbarschaft breiten sich die Kehlkopf-Tumoren auf den Hypopharynx aus, ebenso wie es den umgekehrten Weg gibt, so dass bei großen Tumoren die Aussage unmöglich ist zu bestimmen, ob sie vom Kehlkopf oder Hypopharynx ausgehen. Die topographische Verteilung der Kehlkopf SCC zeigt geographische Unterschiede. [19, 301] In Frankreich, Spanien, Italien, Finnland und den Niederlanden herrscht das supraglottische SCC vor, während in den USA, Kanada, England und Schweden das Glottis-SCC häufiger ist. In Japan kommt das SCC in diesen beiden Lokalisationen ungefähr gleichhäufig vor. Die seltenste Lokalisation des Kehlkopfkarzinoms ist die Subglottis (1−5%). [19, 318] Die Bestimmung des primären Ausgangspunktes eines Larynx-/Hypopharynx-Karzinoms ist wichtig, weil sie große Bedeutung für das klinische Bild, die Ausbreitung, das Verhalten und die Prognose hat. [117, 300] Wie oben erwähnt, ist sie besonders bei großen Tumoren, jedoch nicht immer möglich. Supraglottische SCC. Die häufigste Lokalisation der supraglottischen SCC ist die Epiglottis (45−55% der supraglottischen Karzinome) (Abb. 7.12a), gefolgt von den falschen Stimmbändern (12−33%) und den aryepiglottischen Falten (8−21%). Die verbleibenden Fälle gehen aus den Ventrikeln und der Region der Arytenoidknorpel hervor. [19] Supraglottische SCC neigen dazu, sich auf den Oropharynx und die Sinus piriformes auszubreiten, sie infiltrieren jedoch nur selten die Glottis und den Schildknorpel. Die häufigsten Symptome beim supraglottischen Karzinom sind Dysphagie, Änderungen der Sprachqualität, ein Fremdkörpergefühl im Hals, Hämoptoe und Schluckbeschwerden. Bei 30−40% der Patienten treten Lymphknotenmetastasen auf, die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt beim supraglottischen SCC 65−75%. [19, 301] SCC der Glottis. Diese Tumoren entstehen am häufigsten in der vorderen Stimmbandhälfte oder in der vorderen Kommissur (Abb. 7.12b). Der Ausgang vom hinteren Anteil ist selten. Wegen der schlechten Lymphgefäßversorgung neigen SCC der Glottis dazu, über lange Zeit hinweg lokalisiert zu bleiben. In dem Maße wie das SCC fortschreitet, infiltriert es den M.vocalis, wodurch es zu einer Fixierung des Stimmbandes kommt. Sie ist ein bedrohliches klinisches Zeichen. [192] In Spätstadien der Krankheit kann das Karzinom auch auf das gegenüberliegende echte Stimmband, auf die Supraglottis und

 

Subglottis übergreifen; es kann auch den Schildknorpel durchsetzen und das Weichteilgewebe der Halsregion infiltrieren. Das häufigste Frühsymptom beim Glottiskarzinom ist Heiserkeit. Andere Symptome umfassen eine Dysphagie, einen Wechsel in der Sprachqualität, ein Fremdkörpergefühl in der Kehle, Hämoptyse und Schluckbeschwerden. In frühen Stadien ist die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen niedrig (0−11% für T1 und T2), in fortgeschrittenen Stadien steigt sie auf 14−40% an. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt 80−85%. [19, 301] Wenn das SCC über die Ventrikel hinaus die Supraglottis und Subglottis infiltriert, wird es als transglottisches SCC bezeichnet (Abb. 7.12c). Transglottische Karzinome sind selten, sie stellen nur etwa 5% aller Kehlkopf-SCC und sind mit einer hohen Inzidenz von Lymphknoten-Metastasen sowie einer schlechten Prognose assoziiert. [235] Subglottische Karzinome. Sie sind selten. Die häufigsten Symptome sind Dyspnoe und Stridor, [113] was häufig eine Notfall-Tracheotomie erfordert [350] Das subglottische SCC kann auf die Schilddrüse, den zervikalen Ösophagus, den Hypopharynx und die Trachea übergreifen. Ungefähr 20−25% der Patienten haben bei der Erstuntersuchung zervikale Lymphknotenmetastasen, aber bei ungefähr 50% bestehen klinisch nicht nachweisbare Metastasen in den paratrachealen Lymphknoten. Man hat daher angeregt, dass die paratrachealen und oberen mediastinalen Lymphknoten bei Patienten mit subglottischem Karzinom entfernt werden sollten. [149] Eine häufige Komplikation im Verlauf der Krankheit ist ein Stomarezidiv, das als rezidivierendes SCC am mukokutanen Übergang des Tracheostoma nach der Laryngektomie definiert ist. [169, 392, 394] Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate des subglottischen SCC beträgt 40−47%. [19, 318] Hypopharynx-SCC. Sie entstehen am häufigsten in den Sinus piriformes (60−85% der Hypopharynx-SCC) und nur selten in anderen Lokalisationen wie der hinteren Rachenwand (10−20%) und der Postkrikoid-Region (5−15%). [151, 368] Das Hypopharynx-Karzinom greift häufig auf den Kehlkopf über, seine häufigsten Symptome sind Schluckbeschwerden, Dysphagie und eine Schwellung im Halsbereich. Andere Symptome schließen Sprachveränderungen, Ohrschmerzen und Allgemeinsymptome ein. [368] Die Prognose des Hypopharynx-Karzinoms ist schlecht. Die meisten Patienten stellen sich in fortgeschrittenen Stadien vor, was mit der reichen Lymphgefäßversorgung, der fehlenden Begrenzung für das Tumorwachstum und der spät einsetzenden Symptomatik zusammenhängt. Ungefähr 70% der Patienten haben bei der Vorstellung Fernmetastasen. Eine hämatogene

Larynx und Hypopharynx

Kapitel 7

Abb. 7.12  Larynxkarzinom: a Supraglottisches Plattenepithelkarzinom mit Ausbildung eines exophytischen Tumors an der Basis der Epiglottis. b Endoskopisches Bild eines Stimmbandkarzinoms. c Transglottisches Karzinom, welches den Glottis- und Supraglottisbereich infiltriert

Aussaat ist weniger häufig (bei 20−40% der Patienten). [346] Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate beim Hypopharynx-SCC beträgt 62,5%. Histologische Varianten. Verschiedene Varianten des SCC kommen im Kehlkopf und Hypopharynx vor. Hierzu gehören das verruköse Karzinom, das Spindelzellenkarzinom, das basaloide SCC, das papilläre SCC, das lymphoepitheliale Karzinom, das adenoide (akantholytische) SCC und das adenosquamöse Karzinom, die in Kapitel 1 getrennt besprochen sind. Ihre richtige Erkennung ist wichtig, weil die meisten von ihnen echte kliniko-pathologische Entitäten mit wichtigen prognostischen Konsequenzen darstellen: Das basaloide SCC, adenosquamöse Karzinom und lymphoepitheliale

Karzinom sind aggressiver als das konventionelle SCC, während das verruköse SCC und möglicherweise das papilläre SCC eine bessere Prognose als das konventionelle SCC aufweisen. TNM-Klassifikation. Für die Stadieneinteilung des Kehlkopf-Karzinoms ist das durch die UICC etablierte TNM-System weithin in Gebrauch. [340] Für das Überleben ist das Stadium der wichtigste Vorhersagefaktor. Die Größe des Tumors und das Vorkommen von regionalen und Fernmetastasen sind für das Überleben der Patienten unabhängige Prognosefaktoren. Ein wichtiger Parameter, der im TNM-System außer Acht gelassen wird, ist die extrakapsuläre Ausbreitung. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass das

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Vorkommen einer extrakapsulären Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen sowohl mit einem regionalen Rezidiv als auch mit Fernmetastasen eng assoziiert ist und die Lebenszeit verkürzt. [71, 116, 157, 344] Einige andere Studien haben die unabhängige prognostische Bedeutung der extrakapsulären Ausbreitung im Gegensatz hierzu jedoch nicht bestätigt. [225, 292]

Neuroendokrines Karzinom

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Neuroendokrine Karzinome (NEC) des Kehlkopfs sind selten und stellen weniger als 1% der Kehlkopftumoren. NEC werden in gut differenzierte (well differentiated) NEC (WD-NEC, Karzinoid), mäßig differenzierte NEC (MD-NEC, atypisches Karzinoid) und niedrig differenzierte (poorly differentiated) NEC (PD-NEC, kleinzelliges Karzinom) unterteilt. Im Kehlkopf ist das MD-NEC der häufigste NEC-Typ, gefolgt vom PD-NEC und WDNEC. [19, 92, 106] Die mutmaßlichen Ursprungszellen sind die Kultschitsky-ähnlichen argyrophilen Zellen, die in der Kehlkopfmukosa des Menschen beschrieben wurden und den Kultschitsky-Zellen in der Bronchialschleimhaut ähneln oder mit ihnen identisch sind. [285, 288] Andere mögliche Herkunftszellen sind die pluripotenten Stammzellen des Oberflächen- oder des Drüsenepithels.

Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom (Karzinoid) ICD-O: 8240/3

Epidemiologie, Klinik. Das gut differenzierte neuroendokrine Karzinom (WD-NEC) ist die seltenste Form der laryngealen NEC. In einer kritischen Übersicht der Weltliteratur fanden El-Naggar u. Batsakis nur zwölf dokumentierte Fälle. [91] Seither wurden in der englischen Literatur wenige weitere Fälle beschrieben. [67, 191, 242, 326, 341, 391] WD-NEC treten vorwiegend bei Männern auf, das Durchschnittsalter beträgt 58 Jahre, und die Mehrheit (83%) ist in der Supraglottis lokalisiert. [92] Klinisch manifestieren sie sich mit Dyspnoe, Heiserkeit und/oder Halsschmerzen. Morphologie. Makroskopisch imponiert das laryngeale WD-NEC in typischen Fällen als submuköses Knötchen oder polypoide Läsion mit einem Durchmesser bis zu 2 cm. Mikroskopisch besteht es − wie die WD-NEC im übrigen Körper − aus kleinen uniformen Zellen, die in Inseln, Bändern und Strängen wachsen und gelegentlich drüsenähnliche Strukturen bilden. Gelegentlich findet sich Schleim. Die Kerne sind rund, mit fein verteiltem Chromatin und unauffälligen Nukleoli, das Zytoplasma

 

ist spärlich, hell oder eosinophil. Mitosen sind spärlich oder fehlen, es finden sich keine Nekrosen und auch keine Zellpleomorphie. Immunhistochemisch exprimieren die laryngealen WD-NEC Marker einer neuroendokrinen Differenzierung (wie Chromogranin, Synaptophysin, neuronspezifische Enolase) und Marker einer epithelialen Differenzierung (wie Zytokeratine und epitheliales Membranantigen). [106] Elektronenmikroskopisch finden sich neurosekretorische Granula. [91, 106] Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst das MD-NEC, das Paragangliom und das Adenokarzinom und wird im nächsten Abschnitt besprochen. Verlauf, Prognose. Die Prognose ist günstig, obgleich bei einem Drittel der Patienten Metastasen in Lymphknoten, in der Leber, im Skelet und in der Haut vorkommen. Nur ein Patient ist der Krankheit erlegen. [91] Diese Daten zeigen ein aggressiveres Verhalten der laryngealen WD-NEC an, verglichen mit den bronchialen WD-NEC, jedoch ist die Zahl der Patienten zu gering, um Schlussfolgerungen zu ziehen. [19] Therapie. Behandlung der Wahl ist die vollständige, jedoch konservative chirurgische Exzision. Eine Neck dissection ist nicht indiziert. Eine Strahlen- und Chemotherapie haben sich nicht als effektiv erwiesen. [106, 248]

Mäßig differenziertes neuroendokrines Karzinom (atypisches Karzinoid) ICD-O: 8249/3

Epidemiologie. Im Kehlkopf ist diese Form des NEC der häufigste Typ; er stellt 54% aller laryngealen neuroendokrinen Tumoren; etwa 300 Fälle wurden in der Literatur beschrieben. [106, 242] Ähnlich anderen Typen des NSC ist das MD-NEC bei Männern häufiger, mit einer weiten Altersspanne von 20−83 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten sind starke Raucher. Klinik. Der Tumor entsteht am häufigsten in der supraglottischen Region. Heiserkeit und Dysphagie sind die häufigsten Symptome. 20−30% der Patienten klagen auch über Schmerzen. [19, 243] Das MD-NEC ist selten mit einem Karzinoid-Syndrom assoziiert. [388] Einige Patienten mit MD-NEC haben einen erhöhten SerumKalzitoninspiegel. [23, 338] Morphologie. Makroskopisch manifestiert sich der Tumor als ein submuköses Knötchen oder eine polypoide Läsion, die bis zu 4 cm im Durchmesser misst (Durchschnitt 1,6 cm), mit oder ohne oberflächlicher Ulzeration. Mikroskopisch wächst der Tumor in rundlichen Nestern, Trabekeln, Strängen, Bändern und drüsigen Struk-

Larynx und Hypopharynx

turen. Die Tumorzellen sind rund mit runden Kernen und mäßig breitem, leicht eosinophilem, gelegentlich auch onkozytärem Zytoplasma. Eine Schleimbildung kann vorkommen. [234] Im Gegensatz zum WD-NEC findet man beim MDNEC häufiger eine Zellpolymorphie, eine erhöhte Mitosezahl und Nekrosen. Eine vaskuläre und perineurale Invasion kann vorliegen. Immunhistochemisch exprimieren die NEC Synaptophysin, Chromogranin und Zytokeratin; ferner können sie CD56, Kalzitonin und karzinoembryonales Antigen (CEA) sowie selten Serotonin exprimieren. [97, 234, 242, 388] (Abb. 7.13a−b). Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch kommen in Betracht: das Paragangliom, Adenokarzinome, andere neuroendokrine Karzinome und das medulläre Schilddrüsenkarzinom. Die Unterscheidung zwischen Paragangliom und MD-NEC ist wichtig, weil das erstere sich gewöhnlich benigne, das letztere aggressiv verhält. Mit Hilfe der Immunhistochemie ist eine korrekte Diagnose in der Regel möglich: MD-NEC exprimieren Zytokeratin und CEA, während das Paragangliom dies nicht tut. Beide Tumoren exprimieren neuroendokrine Marker. [18, 242] Ein Adenokarzinom kann vom Karzinoid durch das Fehlen neuroendokriner Marker unterschieden werden. Das Vorkommen einer zellulären Pleomorphie, einer erhöhten Mitosezahl und von Nekrosen trägt zur Unterscheidung des MD-NEC vom WD-NEC bei. Die Abgrenzung von einem medullären Schilddrüsenkarzinom kann schwierig sein, insbesondere wenn es mit zervikalen Metastasen einhergeht, weil die Tumorzellen sowohl des medullären Karzinoms als auch des MD-NEC immunhistochemisch Kalzitonin exprimieren. Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal ist die unterschiedliche Lokalisation der Primärtumoren. Gelegentlich kann auch die

Kapitel 7

Bestimmung des CEA-Serumspiegels nützliche Informationen liefern, weil dieser beim metastasierenden medullären Schilddrüsenkarzinom erhöht und beim MD-NEC normal ist. [19] Ein erhöhter Kalzitoninpiegel darf nicht als verlässliches Kennzeichen eines medullären Karzinoms betrachtet werden, weil er auch bei Patienten mit MD-NEC beschrieben wurde. [92, 338] Verlauf, Prognose. Das MD-NEC ist ein aggressiver, potenziell tödlich verlaufender Tumor. Lymphknoten-Metastasen wurden bei 43% der Patienten mitgeteilt, Hautmetastasen bei 22% und Fernmetastasen bei 44%, am häufigsten in Lungen, Leber und Skelet. [97, 234, 388] Therapie. Behandlung der Wahl ist die Operation. Wegen der hohen Inzidenz zervikaler Lymphknoten-Metastasen wird auch eine Neck dissection angeraten. Eine Strahlen- und Chemotherapie hat sich als unwirksam erwiesen. [248] Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten betragen 48% bzw. 30%. [388]

Gering differenziertes neuroendokrines Karzinom (kleinzelliges Karzinom) ICD-O: 8041/3

Epidemiologie. Das gring differenzierte neuroendokrine Karzinom (PD-NEC) ist der am wenigsten differenzierte und zugleich aggressivste Typ des NEC. Es ist selten und stellt weniger als 0,5% aller Kehlkopfkarzinome. Ungefähr 160 Fälle wurden in der Literatur mitgeteilt. [106, 244] Lokalisation, Klinik. Das PD-NEC entsteht am häufigsten in der Supraglottis, kommt aber auch in anderen

Abb. 7.13  Mäßig differenziertes neuroendokrines Karzinom des Larynx: a Unter dem Plattenepithel liegen kleinere Zellen mit hyperchromatischen Kernen in inselartigen Formationen. b Immunhistochemische Expression mit CD56

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Teilen des Kehlkopfs vor. Es betrifft Männer häufiger als Frauen, meist zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Die meisten Patienten sind starke Raucher. Die häufigsten Symptome sind Heiserkeit und Dysphagie, häufig assoziiert mit eine schmerzlosen zervikalen Lymphknotenschwellung infolge von Metastasen. Der Tumor kann mit einem paraneoplastischen Syndrom einhergehen. [108, 244]

ziert, weil die meisten Patienten bei der Vorstellung bereits eine disseminierte Krankheit aufweisen. Die Prognose ist schlecht, die 2- bis 5-Jahres- Überlebensraten betragen 16% bzw. 5%. [114, 135]

Morphologie. Makroskopisch sind die PD-NEC submuköse noduläre oder polypoide, häufig ulzerierte Tumoren, die nicht von anderen Kehlkopfkarzinomen zu unterscheiden sind. Mikroskopisch sind die sie mit ihren pulmonalen Gegenstücken identisch. [243] Sie bestehen aus dichtgelagerten kleinen Zellen mit hyperchromatischen runden, ovalen oder spindelförmigen Kernen und sehr spärlichem Zytoplasma. Häufig finden sich Nekrosen, Mitosen sowie eine vaskuläre und perineurale Invasion. PD-NEC können auch aus etwas größeren Zellen mit breiterem Zytoplasma aufgebaut sein. Die Schleimhaut ist oftmals ulzeriert, aber ohne Carcinoma in situ oder nennenswerte Atypien. Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen in wechselndem Maß Zytokeratine und neuroendokrine Marker wie Synaptophysin, neuronspezifische Enolase, Chromogranin und CD56. Elektronenmikroskopisch werden spärliche neurosekretorische Granular beobachtet.

Trotz des ziemlich reichlichen Vorkommens von Speicheldrüsengewebe im supra- und subglottischen Kehlkopf ist das laryngeale Adenokarzinom selten und stellt nur 1% aller Kehlkopftumoren. [3, 25, 347] Die Mehrzahl der laryngealen Adenokarzinome gehört dem Speicheldrüsentyp an. Die häufigsten Typen sind das adenoid-zystische Karzinom sowie das MukoepidermoidKarzinom. Ferner wurden im Kehlkopf seltene Beispiele anderer Adenokarzinom-Typen beschrieben, darunter das Azinuszell-Karzinom, [306] das hellzellige Karzinom, [262] das maligne Myoepitheliom, [168] das epithelial/ myoepitheliale Karzinom, [240] das Speichelgangkarzinom [109] etc. Die Ätiologie ist unbekannt, obgleich eine Exposition gegenüber Asbest oder Blei, ein Alkoholabusus, Virusinfektionen, ionisierende Strahlen und genetische Risikofaktoren als mögliche ätiologische Faktoren angeschuldigt wurden. [221]

Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen Metastasen eines NEC der Lunge ausgeschlossen werden. PD-NEC dürfen nicht mit einem basaloiden Plattenepithelkarzinom, malignen Lymphom oder malignen Melanom verwechselt werden. Das basaloide Plattenepithelkarzinom besteht aus größeren Zellen, enthält Areale einer plattenepithelialen Differenzierung, neigt zur Reaktion auf hochmolekulare Zytokeratine und ist häufig mit Atypien des darüber liegenden Plattenepithels assoziiert. Für maligne Lymphome ist charakteristisch, dass sie LCA (leukocyte common antigen) sowie B- oder T-Zellmarker exprimieren, die beim PD-NEC fehlen. Das maligne Melanom besteht gelegentlich aus kleinen undifferenzierten Zellen, die an ein PD-NEC denken lassen, aber im Gegensatz zu diesen exprimiert es in typischer Weise Protein S-100, Melan-A und/oder HMB45. Verlauf, Prognose. Der klinische Verlauf ist aggressiv, charakterisiert durch frühe Metastasen in die regionären Lymphknoten und Fernmetastasen, speziell in die Lunge, das Skelet und die Leber. Im Vergleich zum PD-NEC der Lunge metastasiert das laryngeale PD-NEC weniger häufig ins Gehirn. Therapie. Therapie der Wahl ist die Bestrahlung mit Chemotherapie. Eine operative Therapie ist nicht indi-

Adenokarzinom

Adenoid-zystisches Karzinom ICD-O: 8200/3

Epidemiologie, Klinik. Im Gegensatz zu anderen Kehlkopfkarzinomen tritt das adenoid-zystische Karzinom (ACC) in jüngerem Alter auf, zeigt keine Geschlechtsbevorzugung und ist häufiger in der Subglottis lokalisiert. [348] Die Symptome sind ähnlich denen anderer Tumoren der gleichen Lokalisation. Zusätzlich treten häufig Schmerzen auf, wahrscheinlich wegen der Tendenz des ACC zu perineuraler Invasion. Morphologie. Makroskopisch wächst der Tumor gewöhnlich als submuköse Raumforderung und wird von normaler Schleimhaut bedeckt. Mikroskopisch finden sich die gleichen Merkmale wie in anderen Lokalisationen. Verlauf, Prognose. Das laryngeale ACC ist gekennzeichnet durch einen langsam fortschreitenden Verlauf, eine hohe Inzidenz lokaler Rezidive, lange Überlebenszeit und eine niedrige Heilungsrate. Der Tumor neigt zu hämatogener Ausbreitung, zumeist in die Lungen und weniger häufig in das Skelet, die Leber und andere Organe. [86, 348] Er metastasiert gewöhnlich nicht in die regionären Lymphknoten.

Larynx und Hypopharynx

Therapie. Die Behandlung der Wahl ist die vollständige chirurgische Exzision. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 30%. [221, 347]

Mukoepidermoidkarzinom ICD-O: 8430/3

Epidemiologie, Klinik. Das Mukoepidermoidkarzinom (MEC) tritt in jedem Lebensalter auf, auch in der Kindheit, es manifestiert sich jedoch gewöhnlich im 6. und 7. Lebensjahrzehnt und bevorzugt das männliche Geschlecht. Die Mehrzahl der Fälle betrifft die Supraglottis, aber der Tumor wurde auch in der Glottis und Subglottis sowie im Hypopharynx beschrieben. [221, 335] Das klinische Bild korreliert mit der Lokalisation und Größe des Tumors. Morphologie. Makroskopisch zeigen sich die Tumoren meist als submuköse Raumforderungen. [335] Mikroskopisch ähneln sie dem MEC in anderen Lokalisationen und werden als low-, intermediate- und highgrade-MEC klassifiziert (siehe Kapitel 5). Verlauf, Prognose. Ihr Verhalten lässt sich nicht immer vorhersagen. Es korreliert häufig mit dem Grad und Stadium der Krankheit. Therapie. Die beste Behandlung ist die vollständige chirurgische Excision. Strahlentherapie wurde bei einer begrenzten Zahl von Patienten als erfolgreich beschrieben. [335] Eine Neck dissection kann notwendig sein, weil 50% der MEC-Patienten Metastasen in den regionären Lymphknoten aufweisen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 90−100% für die low-grade-MEC und 50% für die high-grade-MEC. [115]

Sarkome Sarkome des Kehlkopfes sind selten und stellen nur 1−2% aller Kehlkopftumoren. Unter ihnen ist das Chondrosarkom der häufigste Typ. Er stellt 75% aller Kehlkopfsarkome. [209]

Chondrosarkom ICD-O: 9220/3

Epidemiologie, Klinik. Das Chondrosarkom (CS) ist der häufigste nichtepitheliale Tumor des Kehlkopfes. Es scheint so, dass sich die laryngealen CS weniger aggressiv als ihr Gegenstück im übrigen Körper verhalten.

Kapitel 7

Die Mehrzahl der laryngealen CS sind low-grade-CS. [209, 360] Laryngeale CS betreffen Männer häufiger als Frauen, meist im 7. Lebensjahrzehnt. [209] Sie manifestieren sich gewöhnlich durch Heiserkeit, andere Symptome einschließlich eine Dyspnoe, Dysphonie, Husten, dem Vorkommen eines Halstumors, einer Atemwegsobstruktion und einer Schmerzsymptomatik. [209, 360] Häufig bestehen die Symptome lange Zeit, bevor die Diagnose gestellt wird. Lokalisation. CS entstehen vorwiegend im Ringknorpel, besonders an dessen innerer hinterer Platte; sie können aber auch im Schildknorpel und in den Arytenoid-Knorpeln entstehen. Sehr selten geht der Tumor von der Epiglottis aus. [209, 360] Ätiologie, Pathogenese. Die Ätiologie ist unbekannt, obgleich eine gestörte Ossifikation der Kehlkopfknorpel und ischämische Veränderungen in einem Chondrom als mögliche prädisponierende Risikofaktoren genannt wurden. [360] Andere mögliche Risikofaktoren sind eine vorangegangene Strahlenbelastung [134] und Teflon-Injektion [147]. Morphologie. Makroskopisch stellt das CS einen lobulierten, submukösen Tumor dar, der von normaler Schleimhaut bedeckt ist und auf der Schnittfläche glasig, fest und weiß oder grau erscheint (Abb. 7.14a). Die Röntgenbefunde sind charakteristisch, sie zeigen grobe oder getüpfelte Verkalkungen. [360, 377] Mikroskopisch lässt sich das laryngeale CS von CS, die an beliebigen anderen Körperstellen entstehen, nicht unterscheiden. Es wird anhand der von Evans et al. [99] für die CS der Knochen vorgeschlagenen histologischen Kriterien graduiert. Das low-grade-CS (Grad I) weist einen leicht erhöhten Zellgehalt, zweikernige Zellen in den Lakunen, eine leichte nukleäre Pleomorphie und Hyperchromasie auf (Abb. 7.14b). Das high-grade-CS (Grad III) besitzt einen deutlich erhöhten Zellgehalt, vielkernige Zellen in den Lakunen, eine Kernpleomorphie, Kernhyperchromasie, Nekrosen und Mitoseaktivität, während der intermediäre Grad CS (Grad II) einen mittleren Zellgehalt und eine geringe Kernpleomorphie aufweist. Immunhistochemisch exprimieren CS Protein S-100 und Vimentin. [46] Die große Mehrheit der laryngealen CS gehört dem low- oder intermediate-grade an. High- grade-CS gelten als selten. In einer großen Serie von 111 laryngealen CS waren nur sechs (6%) vom high-grade-Typ. [360] Entdifferenzierte (mesenchymale) CS, die durch das Vorkommen sowohl eines gut differenzierten CS als auch eines high-grade-nichtkartilaginären Sarkoms gekennzeichnet sind, sind sogar noch seltener. [46, 128, 259, 360] Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch kommen das Chondrom und die Chondrometaplasie in Betracht.

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Die Unterscheidung zwischen einem low-grade-CS und einem Chondrom kann extrem schwierig sein und ist nur an Tumorpräparaten ausreichender Größe möglich. Chondrome werden im Kehlkopf als ausgesprochen selten betrachtet, sie sind kleiner als CS und zellärmer, mit weniger Pleomorphie und ohne Mitosen und Nekrosen.

7

Verlauf, Prognose. Die Prognose ist günstig. Das CS ist durch ein langsam fortschreitendes Wachstum mit häufigen Rezidiven (18−40%) gekennzeichnet, die auf einer unvollständigen chirurgischen Exzision und/oder einem höheren Tumorgrad beruhen. [360] Metastasen eines laryngealen CS sind ungewöhnlich und werden bei etwa 10% der Patienten mitgeteilt. Am häufigsten betreffen sie die Lungen und Lymphknoten. [259, 360] Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten betragen 90% bzw. 80,9%. Therapie. Die Behandlung der Wahl ist eine konservative Operation. [46, 182, 209] Die totale Laryngektomie sollte selbst bei rezidivierenden CS so lang wie möglich vermieden werden. Die Strahlentherapie gilt i.Allg. als unwirksam, obgleich einige Fälle mit günstiger Reaktion auf eine Bestrahlung beschrieben wurden. [141]

 

Die Ätiologie der laryngealen Sarkome ist unbekannt, obwohl eine Strahlenexposition [284] als möglicher ätiologischer Faktor beim Osteosarkom [332] und beim malignen fibrösen Histiozytom [143] sowie eine Infektion mit HIV beim Kaposi-Sarkom [246, 325] angeschuldigt wurden.

Sonstige maligne Tumoren Der Kehlkopf kann selten an einem disseminierten systemischen Lymphom oder an einer Leukämie beteiligt sein. [163] Er kann auch Primärsitz einer hämatopoietischen oder lymphatischen Neoplasie sein. Das extramedulläre Plasmozytom scheint der häufigste lymphatische Primätumor des Kehlkopfs zu sein. Verschiedene Typen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zelltyps und T-Zelltyps wurden ebenfalls im Kehlkopf beobachtet, ebenso seltene Fälle von granulozytärem Sarkom und MastzellenSarkom. [163]

Maligne Lymphome Sonstige Sarkome Im Kehlkopf und Hypopharynx wurden auch seltene Beispiele anderer Sarkome beschrieben: Liposarkom, [136] Osteosarkom, [220, 256, 332] Angiosarkom, [214] Synovialissarkom, [34] malignes fibröses Histiozytom, [143] Kaposi-Sarkom, [246, 325] Leiomyosarkom [202, 297] etc.

Primäre Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) des Kehlkopfes sind selten, sie stellen weniger als 1% aller Kehlkopftumoren [8] und ungefähr 1% aller primären extranodalen Lymphome [389]. Per definitionem sollte der größte Teil des Tumors im Kehlkopf lokalisiert sein, [389] um ihn als Kehlkopflymphom zu klassifizieren. Etwa 65 Fälle wurden in der englischen Literatur mitgeteilt. [8, 55, 70, 249]

Abb. 7.14  Chondrosarkom des Larynx: a Der Tumor ist im Bereich des Krikoidknorpels lokalisiert. Die Schnittfläche zeigt einen glasigschimmernden lobulierten Tumor. b Mikroskopisch findet sich eine

etwas vermehrte Zellularität, doppelkernige Knorpelzellen in lakunären Räumen, geringer Kernpolymorphismus und geringe Kernhyperchromasie

Larynx und Hypopharynx

Die Mehrheit der laryngealen NHL gehört dem BZelltyp an, insbesondere handelt es sich um das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom und das extranodale Marginalzellen-Lymphom vom MALT-Typ. Seltene Fälle von T-Zell-NHL wurden mitgeteilt, so wie das NK/TZell-Lymphom vom nasalen Typ und das periphere T-Zell-Lymphom. [389] Alle Regionen des Kehlkopfs können beteiligt sein, ausgenommen das extranodale Marginalzellen-Lymphom vom MALT-Typ, das nur in der Supraglottis beschrieben wurde, [70, 199] vermutlich, weil das meiste Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe in der supraglottischen Region angetroffen wird [199]. Die Lymphome manifestieren sich meist im Stadium I oder II (begrenzt auf den Kehlkopf, mit oder ohne regionäre Lymphknotenbeteiligung). Die häufigsten Symptome sind Heiserkeit, ein Fremdkörpergefühl und eine Atemwegsobstruktion. Die Prognose ist günstig, laryngeale NHL sollten nach dem histologischen Typ des NHL behandelt werden, gewöhnlich sprechen sie gut auf Strahlentherapie an, eine systemische Chemotherapie ist bei rezidivierender oder disseminierter Krankheit indiziert. [8]

Extraossäres (extramedulläres) Plasmozytom ICD-O: 9734/3

Definition. Das extraossäre Plasmozytom ist eine klonale Proliferation von Plasmazellen, die extraossär und extramedullär einen Tumor bildet. Per definitionem ergibt die Knochenmarksuntersuchung oder Röntgenuntersuchung keinen Hinweis auf ein multiples PlasmazellMyelom. [142] Die malignen Plasmazellen exprimieren monotypische zytoplasmatische Immunglobline und Plasmazell-assoziierte Antigene. Unreife B-Zell-Antigene fehlen. [142, 389] Epidemiologie, Lokalisation, Klink. Die Mehrzahl der extraossären Plasmozytome betrifft die oberen Atemwege, darunter in nur 6−18% den Kehlkopf. Unter 1000 Kehlkopftumoren waren nur 1 bis 5 Plasmozytome vertreten. [269] Das laryngeale Plasmozytom ist häufiger bei Männern, das mittlere Alter beträgt 60 Jahre. Die Epiglottis ist der häufigste Sitz, gefolgt von den echten und falschen Stimmbändern, Ventrikeln und der Subglottis. [183, 269, 270, 303, 378] Es manifestiert sich gewöhnlich als solitäre submuköse oder als polypoide Läsion. Es kann gelegentlich multiple Orte im Kehlkopf beteiligen. [269, 303] Morphologie. Histologisch besteht der Tumor aus dichten Infiltraten aus Plasmazellen, deren Differenzierungsgrad von gut bis niedrig differenziert wechselt. Sie kön-

Kapitel 7

nen Russell-Körper oder traubenförmige Einschlüsse von reteniertem Immunglobulin (Mott-Zellen) enthalten, die sich auch in reaktiven Plasmazellen finden und nicht dazu beitragen, die Diagnose eines Plasmozytoms zu sichern. [142] Differenzialdiagnose. Das gut differenzierte Plasmozytom kann morphologisch nicht von einer reaktiven (polyklonalen) Plasmalzellproliferation unterschieden werden. Daher muss die Monoklonalität der Plasmazellen am besten durch den Nachweis der Schwer- und/oder Leichtkettenrestriktion der zytoplasmatischen Immunglobuline nachgewiesen werden. Neben der Immunhistochemie erweist sich die In situHybridisierung zur Prüfung der Klonalität der kappaoder lambda-Leichtketten-mRNA [389] als nützlich. Ein niedrig differenziertes Plasmozytom muss von sonstigen lymphatischen und anderen malignen Tumoren wie dem malignen Melanom und Karzinom abgegrenzt werden. Dies wird durch eine geeignete immunhistochemische Analyse bewirkt; das Plasmozytom exprimiert im Gegensatz zum Lymphom nicht CD45 und Marker für unreife B- und T-Zellen. [351] Es exprimiert auch keine charakteristischen Antigene für ein malignes Melanom (z. B. Protein S-100, HMB45 und Melan-A), für ein Karzinom (Zytokeratine) und für neuroendokrine Tumoren (z. B. Synaptophysin, Chromogranin) charakteristische Antigene. Verlauf, Prognose. Die Prognose ist günstig, obwohl sich bei 15% der Patienten mit einem extraossären Plasmozytom ein Plasmazellen-Myelom entwickeln kann. [142] Das Plasmozytom ist strahlenempfindlich und eine vollständige Eradikation durch Bestrahlung und/oder Operation ist potenziell kurativ. [183, 269, 270, 303, 378]

Primäres Schleimhautmelanom ICD-O: 8720/3

Epidemiologie, Klinik. Das primäre maligne Melanom (MM) des Kehlkopfes ist extrem selten, in der Literatur sind weniger als 60 Fälle beschrieben. Es stellt 3,6−7,4% aller Schleimhautmelanome im Kopf- und Halsbereich [6, 185, 212, 379] und ist häufiger bei Männern, meist im 6. und 7. Lebensjahrzehnt. Es tritt vor allem in der supraglottischen und weniger häufig in der Glottis-Region auf, aber es wurde bisher nicht in der Subglottis beschrieben. Die Symptome variieren je nach dem Sitz des Tumors und entwickeln sich i.Allg. über eine kurze Zeitspanne hinweg. [379] Morphologie. Makroskopisch kann sich der Tumor als eine polypoide, exophytische, noduläre, breitbasige oder

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gestielte Läsion manifestieren. Eine oberflächliche Ulzeration kann vorkommen oder fehlen. Die Farbe variiert von schwarz oder braun bis zu bräunlich-grau oder weiß. Mikroskopisch ist das primäre laryngeale MM von einem MM der Haut und anderer Schleimhäute nicht zu unterscheiden. Es kann aus epitheloiden Zellen, Spindelzellen oder aus beiden Zelltypen bestehen. Eine Kernund Zellpleomorphie, nukleäre Pseudoeinschlüsse, Mitosen und Nekrosen sind gewöhnlich deutlich ausgeprägt. Die Diagnose beruht auf der histologischen Untersuchung zusammen mit Spezialfärbungen für Melanin (z. B. Fontana-Masson) und auf der immunhistochemischen Untersuchung. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose muss immer die Möglichkeit eines metastatischen MM einschließen, weil im Kehlkopf metastatische MM beträchtlich häufiger sind als primäre MM. [153] Histologische Merkmale, die die Diagnose eines primären MM begünstigen, sind eine junktionale Aktivität und/oder eine In situ-Komponente. Weil unauffällige Melanozyten auch normaler Weise im subepithelialen Kompartment vorkommen, sind junktionale Veränderungen für die Diagnose eines primären MM jedoch nicht erforderlich. [379] Abgesehen von einem metastasierenden MM umfasst die Differenzialdiagnose außerdem Karzinome (insbesondere Spindelzell-Karzinome), Sarkome und Lymphome. Eine positive Färbung für bekannte MM-Marker wie Protein S-100, HMB45, Melan-A und Vimentin sowie eine negative Färbung für CD45, B- und T-Zell-Marker und für epitheliale Marker (Zytokeratine, EMA) ist für ein MM diagnostisch.

 

von Metastasen im Kehlkopf scheint mit der terminalen Lage dieses Organs im Lymph- und Blutgefäßkreislauf zusammenzuhängen. Kehlkopfmetastasen sind am häufigsten supraglottisch und subglottisch lokalisiert, vermutlich wegen der dort reichen Gefäßversorgung. [24, 133] Sie können unterteilt werden in Metastasen innerhalb des Weichteilgewebes (Metastasen des Melanoms und Nierenzellkarzinoms) und solche, die primär in den Markräumen der verknöcherten Kehlkopfknorpel lokalisiert sind (Metastasen von Mamma-, Prostata- und Lungenkarzinomen). Die Symptome metastatischer Kehlkopftumoren unterscheiden sich nicht von denen sonstiger Kehlkopftumoren und wechseln in Abhängigkeit von ihrem Sitz. Eine Hämoptoe kann vorkommen, besonders bei einem stark vaskularisierten metastatischen Nierenzellkarzinom. Die Prognose der Patienten mit Kehlkopfmetastasen ist allgemein schlecht, weil die Kehlkopfbeteiligung gewöhnlich ein Zeichen der Tumorausbreitung im Terminalstadium der Krankheit darstellt. Bei solchen Patienten ist nur eine Palliativbehandlung anzuraten; eine endoskopische Laser-Resektion wurde als exzellente Methode zur Beseitigung einer Atemwegsobstruktion mitgeteilt. [267] Es wurden jedoch Fälle mit isolierten Kehlkopfmetastasen beschrieben, bei denen die Lokalexzision und/oder Strahlentherapie die Überlebenszeit verlängerte. [74, 105]

Therapie und Prognose. Die Therapie der Wahl ist die vollständige chirurgische Exzision. Die Prognose des primären laryngealen MM ist schlecht, ähnlich derjenigen für das primäre maligne Schleimhautmelanom i. Allg. Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt weniger als 3,5 Jahre. [260, 379]

Metastasen im Kehlkopf Metastasen entfernter Primärtumoren im Kehlkopf sind selten und stellen weniger als 0,5% aller Kehlkopftumoren. Metastasen im Hypopharynx und in der Trachea sind sogar noch seltener. Der häufigste metastasierende Tumor ist das maligne Melanom (Abb. 7.15), gefolgt vom Nierenzellkarzinom. Sonstige Tumoren mit nachgewiesenen Kehlkopfmetastasen sind das Mamma-, Lungen-, Prostata-, Kolon-, Magen,- und Ovarialkarzinom. [ 24, 74, 105, 154, 267, 296] Das seltene Vorkommen

Abb. 7.15  Metastase eines malignen Melanoms im Larynx: ulzerierter Tumor bestehend aus großen atypischen epitheloiden Zellen mit fokaler Melaninpigmentbildung. Der Primärtumor war im Bereich der linken Ferse lokalisiert

Larynx und Hypopharynx

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Kapitel 8

Ohr und Os temporale Leslie Michaels

8

Inhalt Zusammenfassung der Embryologie, Anatomie und Histologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   284

Adenoid-zystisches Karzinom der Zeruminaldrüsen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   291

Embryologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  284

Basalzellenkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  291

Anatomie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   284

Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   292

Histologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   285

Melanotische Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   293

Äußeres Ohr und äußerer Gehörgang  . . . . . . . . . . . . . . . .   285

Mittelohr und Mastoid   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   293

Entzündliche und metabolische Läsionen   . . . . . . . . .   285

Entzündliche Veränderungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   293

Diffuse äußere Otitis (Otitis externa)  . . . . . . . . . . . .   285

Akute und chronische Otitis media  . . . . . . . . . . . . . .   293

Perichondritis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   285

Cholesteatom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   294

Maligne Otitis externa  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   285

Seltene entzündliche Veränderungen   . . . . . . . . . . . .   296

Rezidivierende Polychondritis   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   286

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . . .   296

Gicht  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   286

Choristom (Speicheldrüsen-,Gliaund Talgdrüsentyp)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  296

Ochronose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  286 Pseudozystische und zystische Veränderungen   . . . . .   286 Idiopathische pseudozystische Chondromalazie  . . . .   286 Zyste der 1. Schlundfurche  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   287 Tumorähnliche Veränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   287 Chondrodermatitis nodularis helicis   . . . . . . . . . . . . .   287 Keratosis obturans und Cholesteatom des äußeren Gehörgangs   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   287

Adenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   297 Papilläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   297 Jugulotympanisches Paragangliom  . . . . . . . . . . . . . . .   300 Plattenepithelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   300 Meningiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   301 Rhabdomyosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   302 Karzinommetastasen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   302

Keratingranulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   288

Innenohr  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   302

Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie und Kimura’sche Krankheit   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   288

Knöchernes Labyrinth  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   302

Akzessorischer Tragus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   289 Keloid  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   289 Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   289 Adenom der Zeruminaldrüsen  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   289 Pleomorphes Adenom der Zeruminaldrüsen  . . . . . .   290 Syringocystadenoma papilliferum der Zeruminaldrüsen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   290 Knöcherne Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   290 Maligne Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   291 Adenokarzinom der Zeruminaldrüsen   . . . . . . . . . . .   291

Otosklerose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   302 M.Paget  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   304 Osteogenesis imperfecta  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   304 Osteopetrose (Albers-Schönberg)  . . . . . . . . . . . . . . . .   304 Häutiges Labyrinth und Hirnnerven   . . . . . . . . . . . . . .   305 Virale, bakterielle und Pilzinfektionen   . . . . . . . . . . .   305 Läsionen des vestibulären Systems  . . . . . . . . . . . . . . .   307 Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . .   307 Altersschwerhörigkeit (Presbyacusis)  . . . . . . . . . . . . .   311 Fehlbildungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   311 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  311

284

Leslie Michaels

Zusammenfassung der Embryologie, Anatomie und Histologie

 

Der VII. Hirnnerv (N.facialis) entwickelt sich in einem großen Teil seines Verlaufs in enger Beziehung zu den Ohrstrukturen.

Embryologie

8

Das Ohr ist nicht nur ein Organ, sondern auch der Sitz der Rezeptoren sowohl für die von den Schallwellen übertragenen Reize als auch für die Veränderungen der Körperhaltung. Die anatomischen Strukturen, die diesen beiden Funktionen dienen, entstehen in der frühen Embryonalzeit aus der Otozyste (Ohrbläschen), die ihrerseits aus einer Einstülpung des verdickten Ektoderms (den Ohrplakoden) hervorgeht. Die Otozyste liefert das Epithel des häutigen membranösen Labyrinths des Innenohrs. Etwas später entwickeln sich aus dem 1. und 2. Schlundbogen Strukturen, die die Hörfunktion verstärken. Die entodermale Komponente des 1. Branchialsystems, die 1. Schlundtasche, liefert das Epithel der Tuba auditoria (Eustachii) und des Mittelohrs, die korrespondierende ektodermale Komponente die Epidermis des äußeren Gehörganges. Der bindegewebige Anteil des aus dem Zentralnervensystem aussprossenden N.vestibulocochlearis mit seinen beiden Teilen, dem N.vestibularis und dem N.cochlearis tritt in Verbindung zu dem sensorischen Epithel, das die vestibulären und cochlearen, endolymphhaltigen Räume auskleidet. Neuerdings gibt es Hinweise darauf, dass auch terminale Ganglienzellen (wie etwa die Spiralganglienzellen) von der Otozyste herzuleiten sind. Die knorpelige, knöcherne und muskuläre Gestaltung des Ohrs erfolgt durch das Mesenchym, das die frühen Epithelstrukturen umgibt.

Anatomie Die Anatomie des Ohres erklärt sich aus seinen Funktionen als Gehör- und Gleichgewichtsorgan (Abb. 8.1). Die Ohrmuschel und der äußere Gehörgang übertragen Schallwellen aus der Außenluft auf das Trommelfell, das sie auffängt und durch sehr feine Schwingungen an das Mittelohr weiterleitet. Der Luftraum in der Paukenhöhle des Mittelohrs wird durch die lufthaltigen Zellen im Mastoid vergrößert; diese entwickeln sich während der Kindheit in unterschiedlichem Umfang aus kleinen Anfängen im Säuglingsalter. Ihre Funktion ist unbekannt. Für die Schallübertragung hat die Pneumatisation des Mastoids beim Menschen keine Bedeutung. Die Ohrtrompete (Tuba auditoria, Tuba Eustachii) verbindet die Paukenhöhle und die lufthaltigen Zellen im Mastoid mit dem Nasopharynx und dadurch mit der Außenluft, belüftet die Mittelohr-Räume und bewirkt einen Druckausgleich zwischen Außenluft und Mittelohr. Das Mittelohr verstärkt die Übertragung der Schallenergie dadurch, dass es die Vibrationen von der größeren Fläche der Trommelfell-Membran über die Kette der Gehörknöchelchen (Ossikula) – Hammer, Amboss und Steigbügel – auf die viel kleinere Fläche der Steigbügel-Fußplatte weiterleitet. Diese hat im ovalen Fenster Kontakt zur Perilymphe des häutigen Labyrinths, sowohl mit dem Vorhof

Abb. 8.1  Anatomisches Diagramm des Ohrs. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Ohr und Os temporale

(Vestibulum) der drei Bogengänge als auch mit der Scala vestibuli der Cochlea (Schnecke). Ihren Namen verdankt die Cochlea den zweieinhalb Spiralwindungen des Schneckengangs (Scala media, D.cochlearis). Die Cochlea besteht aus drei Kompartimenten: der Scala vestibuli (oben), der Scala tympani (unten) – beide sind im Bereich der Schneckenspitze durch das Helicotrema miteinander verbunden – sowie dem D. cochlearis in der Mitte. Der Letztere enthält Endolymphe. Auf der Basilarmembran am Boden des D.cochlearis liegt das Corti-Organ. Das Gleichgewichtsorgan (Vestibularorgan) ist der zweite essenzielle Bestandteil des häutigen Labyrinths. Es besteht aus dem Vorhof (vestibulum), dem im Vestibulum gelegenen Sacculus und Utriculus sowie den drei aus dem Vestibulum hervorgehenden, dreidimensional angeordneten (vorderen, hinteren und oberen) Bogengängen. Jeder Bogengang zeigt an seinem Ende eine Erweiterung (Ampulle), die eine in die Lichtung vorspringende Leiste (Crista ampullaris) mit den Sinneszellen besitzt. Der Utriculus und der Sacculus enthalten jeweils ein ovales Feld (Macula), das ebenfalls von Neuroepithel bedeckt wird. An seiner Oberfläche liegen, eingebettet in eine gallertige Membran, kleine Kalkristalle (Otolithen, Statolithen). Das Neuroepithel der Macula spricht auf Änderungen der Schwerkraft bzw. auf Linearbeschleunigung, dasjenige der Ampullen auf Drehbeschleunigung an. Einzelheiten zur Feinstruktur der Rezeptorstrukturen und zu den funktionellen Abläufen im Gleichgewichts- und Gehörorgan müssen in den entsprechenden Lehrbüchern nachgelesen werden. Der vestibuläre Aquädukt enthält den Ductus endolymphaticus und den Saccus endolymphaticus, der das blinde Ende des endolymphatischen Systems darstellt und wahrscheinlich zur Resorption der Endolymphe dient. Der kochleare Aquädukt stellt in der Nähe des runden Fensters eine Verbindung zwischen der Perilymphe der Scala tympani und dem Subarachnoidalraum her. Cochlea, Vestibulum und Bogengänge sind von dem aus sehr dichtem Knochengewebe bestehenden knöchernen Labyrinth der Ohrkapsel umgeben. Der VIII. Hirnnerv (N.vestibulocochlearis) enthält die an die sensorischen Strukturen der Cochlea und des Vestibularorgans gekoppelten afferenten Fasern. Er versieht damit eine Doppelfunktion, die sich nicht nur funktionell, sondern auch in seinem anatomischen Bau widerspiegelt: Am Hirnstamm ist er noch ein einheitliches Gebilde, in Höhe des Meatus acusticus internus teilt er sich in den N.cochlearis und den N.vestibularis. Das Ggl. vestibulare befindet sich im Fundus des inneren Gehörgangs, während das Ganglion cochleae (spirale) in der kegelförmigen knöchernen Schneckenspindel (Modiolus), d. h. in der Achse des Schneckenganges liegt. Der VII. Hirnnerv (N.facialis) tritt durch die gleiche Öffnung wie der N.vestibulocochlearis in das Schläfenbein ein und biegt darin rechtwinklig ab („äußeres Facialisknie“).

Kapitel 8

Dort liegt auch das Ganglion geniculi. Nach Passage des Mastoids verlässt der Nerv in der Region der Gl.parotis den Schädel durch das Foramen stylomastoideum und gibt die Äste für die motorische Innervation der Gesichtsmuskulatur ab.

Histologie Das Ohr und das Schläfenbein bestehen aus zahlreichen unterschiedlichen Gewebearten. Die normale Histologie kann aus Raumgründen hier nicht dargestellt werden. Sie wird am besten erkennbar, wenn man die pathologischen Vorgänge in den verschiedenen anatomischen Abschnitten ins Auge fasst.

Äußeres Ohr und äußerer Gehörgang Entzündliche und metabolische Läsionen Diffuse äußere Otitis (Otitis externa) Diese häufige Erkrankung ist meist mit einer Infektion durch Pseudomonas aeruginosa assoziiert, aber auch lokale Traumen sind ein wichtiger ursächlicher Faktor. Die histologischen Veränderungen umfassen eine akute Entzündung der Dermis zusammen mit einer Akanthose und Hyperkeratose der Epidermis.

Perichondritis Die Perichondritis betrifft am häufigsten die Ohrmuschel, manchmal im Anschluss an ein chirurgisches Trauma. Wie bei der diffusen akuten Entzündung des Gehörgangs ist Pseudomonas aeruginosa der häufigste Erreger. Zwischen Perichondrium und Ohrmuschelknorpel sammelt sich Eiter an. Dieser kann die Blutversorgung des Knorpels beeinträchtigen und eine Knorpelnekrose herbeiführen.

Maligne Otitis externa Die maligne Otitis externa wurde zuerst als eine schwere Infektion des äußeren Gehörgangs beschrieben. [16] Sie betrifft gewöhnlich (aber nicht immer [102]) ältere Diabetiker und resultiert in anhaltenden Schmerzen, eitrigem Ausfluss und einer granulozytären Infiltration von Knorpel, Nerven, Knochen und anhaftendem Weichteilgewebe.

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Ätiologie. Das kausale Agens ist gewöhnlich Pseudomonas aeruginosa, aber auch andere Organismen einschließlich Pilzen werden angeschuldigt. Die Erkrankung schreitet häufig bis zur Lähmung der IX.−XII. Hirnnerven fort, kann mit einer Meningitis einhergehen und zum Tode des Patienten führen.

die Zeichen einer Insuffizienz aufweist. Zur Histologie der Läsion siehe Kapitel 7.

Morphologie. Die histopathologischen Veränderungen im Schläfenbein zweier an einer „malignen Otitis externa“ verstorbener Patienten [124] bestanden in einer schweren Otitis media und sekundären Osteomyelitis des Foramen jugulare.

Klinik, Morphologie. Die Gicht manifestiert sich sowohl als akute Arthritis infolge von Uratablagerungen in der Gelenkkapsel, am häufigsten des Großzehengelenkes, auch in Form von Tophi in nicht-artikulären Geweben. Das äußere Ohr ist einer der häufigsten Orte, an denen Tophi angetroffen werden, und die Ablagerungen können in der Helix und Anthelix vorkommen. Sie können ulzerieren, wobei ein cremeartiges weißes Material mit mikroskopisch nachweisbaren nadelförmigen Natriumuratkristallen entleert wird. Einzelheiten zur Histologie siehe Kapitel 7.

Pathogenese: Wahrscheinlich entstehen die Manifestationen einer „malignen Otitis externa“ dadurch, dass die Entzündung von der Paukenhöhle und den Lufträumen des Mastoids auf dem Wege über eine durch die Knochenmarksräume fortgeleiteten Osteomyelitis auf die Felsenbeinspitze übergreift. [86] In den letzten Jahren wurden mehrere AIDS-Patienten mit einer malignen Otitis externa beschrieben; bei einem von ihnen stützte das Vorkommen einer akuten Osteomyelitis der Schädelbasis die Annahme, dass eine Osteomyelitis die Grundlage für eine maligne Otitis externa darstellt. [122]

Rezidivierende Polychondritis Definition. Die rezidivierende Polychondritis ist eine seltene Erkrankung unbekannter Ätiologie, gekennzeichnet durch rezidivierende Entzündungsschübe, welche die Knorpelstrukturen und das Auge betreffen. Klinik, Morphologie, Verlauf. Obgleich der Knorpel des äußeren Ohrs am häufigsten und diejenigen der Nase am zweithäufigsten betroffen ist, ist es die entzündliche Knorpeldestruktion im Respirationstrakt, insbesondere im Kehlkopf, die das Leben der Patienten bedroht. In den meisten Fällen mit tödlichem Ausgang lag eine Atemwegsobstruktion infolge eines solchen Knorpelschadens vor. Rezidivierende akute Entzündungen des Ohrmuschel-Knorpels rufen schließlich ein pflastersteinähnliches Bild hervor, das an ein Boxerohr („Blumenkohl-Ohr“) erinnert. Die Entzündung der Nasenscheidenwand führt zu einem Einsinken dieser Struktur, wodurch das Bild einer „Sattelnase“ entsteht. Die Beteiligung der Kehlkopf- und Trachealknorpel kann zu Atmungsproblemen führen. Die Rippenknorpel können aufgetrieben und schmerzhaft sein. Ferner kann bei einer rezidivierenden Polychondritis eine Episkleritis oder Skleritis, Iritis, Konjunktivitis oder Keratitis auftreten. Kardiovaskuläre Veränderungen betreffen in charakteristischer Weise vor allem die Aortenklappe,

Gicht

Ochronose Die Ochronose (Alkaptonurie) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der ein Schritt im TyrosinStoffwechsel gestört ist; dadurch häuft sich an vielen Orten, besonders jedoch im Knorpelgewebe Homogentisinsäure an. Beim Wasserlassen ist die Substanz im Urin fast farblos, im abgestellten Urin dunkelt sie jedoch zu einem schwarzen oder braunen Polymer nach. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Am äußeren Ohr können folgende Manifestationen – allein oder gemeinsam – auftreten: a) Dunkelfärbung des Ohrschmalzes; bei Kindern kann dies die erste Manifestation einer Ochronose sein; b) Dunkelfärbung des Ohrknorpels infolge Bindung der Homogentisinsäure an die Knorpelgrundsubstanz.

Pseudozystische und zystische Veränderungen Idiopathische pseudozystische Chondromalazie Epidemiologie. Die idiopathische pseudozystische Chondromalazie tritt hauptsächlich bei jungen und mittelalten Erwachsenen auf. Morphologie Das makroskopische Erscheinungsbild entspricht einer umschriebenen Verdickung des Ohrknorpels. Die Schnittfläche zeigt eine gut begrenzte Knorpelhöhle, die mit gelblicher wässriger Flüssigkeit angefüllt ist. [43]

Ohr und Os temporale

Kapitel 8

Mikroskopisch wird die Höhle an der inneren Oberfläche von degeneriertem Knorpelgewebe ausgekleidet. Die äußere Oberfläche zeigt normalen Knorpel (Abb. 8.2). Es erscheint möglich, dass die Flüssigkeit ein Transsudat aus nichtgeschädigten perichondralen Gefäßen darstellt, das jedoch durch die geschädigten perichondralen Gefäße nicht resorbiert werden kann. Ätiologie, Pathogenese. Die bei vier Kindern angetroffene Assoziation dieser Veränderungen mit einem schweren Ekzem [27] legt nahe, dass geringe Traumen durch wiederholtes Reiben des Ohrs eine Rolle spielen können. Kleine Pseudozysten des elastischen Knorpels der Ohrmuschel finden sich auch in der Nachbarschaft entzündlicher oder neoplastischer Veränderungen.

Zyste der 1. Schlundfurche Eine dysontogenetische Entstehung aus der 1. Schlundfurche wird für einige Sinus, Fisteln und Zysten angenommen, die periaurikulär und in der Parotis-Region entstehen, sowie für einige Fisteln, die im Halsbereich oberhalb einer horizontalen Ebene durch das Zungenbein gelegen sind. Die häufigste dieser Veränderungen ist der präaurikuläre Sinus. Er wird gewöhnlich von geschichtetem Plattenepithel, gelegentlich aber auch von respiratorischem Epithel ausgekleidet. Das darunter liegende Bindegewebe ist chronisch entzündet. Häufig enthalten die tiefen Wandanteile des Sinus elastischen Knorpel. Schlundfurchen-Zysten werden in Kapitel 9 eingehender besprochen.

Tumorähnliche Veränderungen Chondrodermatitis nodularis helicis Definition, Klinik. Bei der Chondrodermatitis nodularis chronica helicis, die manchmal auch als Winkler’sche Krankheit bezeichnet wird, bildet sich an der Ohrmuschel, gewöhnlich im oberen Teil der Helix, ein kleines Knötchen. Klinisch stehen Schmerzen im Vordergrund. Morphologie. Mikroskopisch findet sich in Probeexzisaten, die unter der Haut des äußeren Ohrs besonders reichlich elastischen Knorpel enthalten, eine Ulzeration der Haut und eine Totalnekrose der Spitze des darunter liegenden elastischen Ohrknorpels. In manchen Proben kann man am Ulkusgrund ein Stück von abgestoßenem nekrotischem Knorpel erkennen. Das Perichondrium des elastischen Knorpels in dieser Region zeigt eine obstruktive Verdickung der Wände kleiner Arterien.

Abb. 8.2  Idiopathische pseudozystische Chondromalazie des Ohrknorpels: Beachte die pseudozystische Höhlenbildung im Knorpelgewebe, die durch degenerierten Knorpel mit Verlust seiner Elastica ausgekleidet wird. Normales elastisches Gewebe findet sich weiter entfernt von der Pseudozyste. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Pathogenese. Die Helix ist einer der Orte, die am weitesten von der Quelle der Blutversorgung entfernt sind. Es ist wahrscheinlich, dass eine Obstruktion kleiner Arterien des Perichondriums die zur Knorpelnekrose führende primäre Veränderung und die akute Entzündung und Ulzeration der Epidermis eine Sekundärfolge dieser benachbarten Knorpelnekrose darstellt. Dafür spricht auch die Assoziation einer Chondrodermatitis nodularis helicis mit einer systemischen Sklerodermie. [12]

Keratosis obturans und Cholesteatom des äußeren Gehörgangs Bei der Keratosis obturans wird das von der Haut des Trommelfells und des äußeren Gehörgangs abgeschilferte Horn an der Epitheloberfläche zurückgehalten und bildet einen soliden Pfropf. Dieser vergrößert sich und kann eine zirkuläre Arrosion des knöchernen Gehörganges verursachen. Die Keratosis obturans beruht wahrscheinlich auf einer Störung der normalen migratorischen Eigenschaften des Plattenepithels des Trommelfells und angrenzenden Gehörganges. Auch bei der Keratose des Trommelfells, einer geringgradiger ausgeprägten Variante dieses Prozesses, bei der auf dem Trommelfell Hornmaterial abgelagert wird und einen Tinnitus erzeugen kann, wurde eine fehlende oder defekte Migration des auditorischen Epithels nachgewiesen. Eine Veränderung, die von der Keratosis obturans abgegrenzt werden muss, ist das Cholesteatom des äußeren Gehörgangs. Bei dieser Läsion scheint epidermoides Gewebe in die Wand des tiefen äußeren Gehörgangs

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einzudringen und eine umschriebene Osteonekrose und Knochenarrosion zu verursachen. [88]

Keratingranulom

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Im äußeren Gehörgang kann ein granulomatöser Prozess resultieren, wenn Hornschuppen infolge einer traumatischen Rissbildung in die tieferen Gewebsschichten implantiert werden. [40] Das Granulom besteht aus Fremdkörperriesenzellen, Histiozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Hornlamellen. Die Letzteren sind stark eosinophil und polarisationsoptisch doppelbrechend. Ohrpolypen enthalten häufig solche Granulome, bei ihnen ist es jedoch wahrscheinlicher, dass das Horn aus einem Cholesteatom des Mittelohrs stammt (siehe unten).

Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie und Kimura’sche Krankheit Synonyma. Synonyma für die angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie sind: Epitheloides Hämangiom, benigne angiomatöse Knötchen der Gesichts- und Kopfhaut, atypisches pyogenes Granulom und verschiedene andere Bezeichnungen. Obgleich die Entität erstmals von Kimura beschrieben wurde, ist die „Kimura’sche Krankheit“ davon abzugrenzen (siehe unten). Epidemiologie. Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie. Die Erkrankung betrifft junge und mittelalte Personen beiderlei Geschlechts und aller Rassen (Abb. 8.3). Morphologie. Sie kann überall in der Haut auftreten, besonders in der Kopfhaut und im Gesicht, wo sie das äußere Ohr und den äußeren Gehörgang in besonderem Maße bevorzugt. Makroskopisch handelt es sich um breitbasige oder plaqueähnliche rote oder rötlichblaue Läsionen mit einem Durchmesser von 2–10 mm, die zu großen Plaques konfluieren und den Gehörgang einengen können. Auf Querschnitten finden sich die Veränderungen in der Dermis und im subkutanen Gewebe. Mikroskopisch findet sich ein Gemisch aus zwei proliferierten Elementen der Dermis; den Blutgefäßen und dem lymphatischen Gewebe. Bei den Blutgefäßen handelt es sich hauptsächlich um Kapillaren mit einer Auskleidung durch plumpe, oft hufnagelartig vorspringende, manchmal mehrschichtige Endothelien (Abb. 8.3). Gelegentlich ist auch eine Arterie oder Vene mit fibröser Intimaverdickung Teil der vaskulären Komponente.

 

Gruppen oftmals vakuolisierter Zellen zeigen Eigenschaften, die zwischen denjenigen von Endothelien und Histiozyten liegen. [6] Das lymphatische Gewebe kann Keimzentren enthalten. Auch Eosinophile (oft extrem zahlreich), Mastzellen und Makrophagen können deutlich vermehrt sein. Epidemiologie. Kimura’sche Krankheit. Sie tritt besonders in Asien auf und betrifft hauptsächlich junge Männer. Es handelt sich um eine chronische entzündliche Veränderung unbekannter Ätiologie. Morphologie. Es finden sich makroskopisch große und oftmals entstellende subkutane Schwellungen in der präaurikulären, parotidealen und submandibulären Region. Oftmals besteht eine Vergrößerung der regionären Lymphknoten. Gelegentlich sind auch nur die Lymphknoten beteiligt. Weiterhin findet man eine periphere Bluteosinophilie und einen erhöhten IgE-Spiegel. Mikroskopisch bestehen die subkutanen Herde aus Lymphfollikeln, umgeben von einem ödematösen Bindegewebe mit reichlich Eosinophilen und zahlreichen dünnwandigen Blutgefäßen, die an epitheloide Venolen erinnern. [6] Häufig sieht man eine Infiltration der Keimzentren mit Eosinophilen, eine follikuläre Lyse und vielkernige Zellen. Auf der Oberfläche der follikulären dendritischen Zellen ist IgE abgelagert. Man findet ferner zahlreiche Mastzellen und zum Teil auch Plasmazellen. Auch der Plasmazellgehalt kann erhöht sein. Differenzialdiagnose. Probleme, zwischen einer angiolymphoiden Hyperplasie mit Eosinophilie und einer Kimura’schen Krankheit zu unterscheiden, ergeben sich dann, wenn das charakteristische vaskuläre Erscheinungsbild der angiolymphoiden Hyperplasie fehlt und eine starke lymphatische Hyperplasie mit Follikelbildung und deutlicher Gewebseosinophilie in den Folli-

Abb. 8.3  Epitheloides Hämangiom mit „hufnagelähnlichem“ Kapillarendothel (links im Bild) und lymphozytärer Infiltration

Ohr und Os temporale

keln vorliegt. Bei der Kimura’schen Krankheit zeigen die Endothelzellen der proliferierenden Gefäße niemals ein epitheloid-histiozytoides Aussehen, noch gibt es ein assoziiertes großes Gefäß mit Intimaverdickung. Die angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie zeigt niemals eine Lymphknotenvergrößerung oder eine IgE-Ablagerung im Gewebe. Verlauf, Prognose. Sowohl die angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie als auch die Kimura’sche Krankheit sind gutartige Entitäten. Nach vollständiger Exzision rezidiviert ein epitheloides Hämangiom nur selten. Bei der Kimura’schen Krankheit sind Rezidive häufiger, aber schließlich kommt sie zum Stillstand. Selten kann in ihrem Verlauf ein nephrotisches Syndrom auftreten.

Akzessorischer Tragus Ein akzessorischer Tragus ist eine ziemlich häufige kongenitale Fehlbildung des äußeren Ohrs. In der Mehrzahl der Fälle stellt er eine isolierte Entwicklungsstörung dar, die nicht mit anderen Anomalien assoziiert ist. Er ist jedoch ein konstantes Merkmal des okuloaurikulovertebralen Syndroms (Goldenhar-Syndrom). [50] Die Läsion, die bilateral auftreten kann, ist gewöhnlich anterior des normalen Tragus gelegen. Wie der Letztere besteht der akzessorische Tragus aus elastischem Knorpel, der von Haut bedeckt wird. Selten findet sich eine ähnliche Struktur am Hals [8] oder in der suprasternalen Region [55].

Keloid

Kapitel 8

eine apokrine Sekretion aufweisen. Manchmal scheinen auch ein Syringocystadenoma papilliferum oder ein adenoid-zystisches Karzinom dieser Region aus Zeruminaldrüsen hervorzugehen.

Adenom der Zeruminaldrüsen ICD-O: 8420/0

Adenome sind ungewöhnliche Tumoren, die den lateralen Teil des äußeren Gehörgangs blockieren und oft mit Taubheit und Sekretion aus dem Gehörgang assoziiert sind. Ein wichtiger Teil der klinischen Untersuchung aller drüsigen Tumoren des äußeren Gehörganges besteht darin, die Gl.parotis als Ausgangspunkt auszuschließen. Morphologie. Makroskopisch besteht das Bild einer von Haut bedeckten oberflächlichen grauen Raumforderung bis 4 cm Durchmesser. Mikroskopisch fehlt dem Tumor eine eindeutige Kapsel. Er ist aus gleichmäßigen Drüsen aufgebaut, die oft in die Lichtungen vorspringen (Abb. 8.4). Das Drüsenepithel ist zweischichtig, wobei die äußere Schicht aus Myoepithel besteht, jedoch tritt dies nicht unbedingt auf alle Teile des Tumors zu. Die Drüsen sind oft gruppenförmig angeordnet und von fibrösem Gewebe umgeben. In einigen Zeruminomen findet sich in den Tumorzellen ein fluoreszierendes Pigment, das demjenigen der normalen Zeruminaldrüsen ähnelt. [15, 126] Therapie, Prognose. Das Adenom der Zeruminaldrüsen ist ein gutartiger Tumor. Nach sorgfältiger Exzision sind Rezidive nicht zu erwarten.

Das Keloid, eine häufige gutartige Hautveränderung, folgt auf eine Schädigung der Ohrhaut, oft nach Piercing der Ohrläppchen zum Tragen eines Ohrrings. Bei Schwarzen ist es besonders häufig. Makroskopisch findet sich eine gelappte, von normaler Haut bedeckte Gewebsvermehrung. Mikroskopisch ist die Dermis durch Ablagerungen von eosinophilem zellarmem Kollagen verdickt.

Benigne Tumoren Tumoren des äußeren Ohrs, die von den Zeruminaldrüsen abgeleitet werden, sind sehr selten. Nur das Adenom kann mit Sicherheit als ein spezifischer Abkömmling der Zeruminaldrüsen kategorisiert werde, weil seine Azini

Abb. 8.4  Zeruminom des äußeren Gehörganges: Beachte die hufnagelförmigen Vorsprünge in der Lichtung, die eine apokrine Sekretion anzeigen. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

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Pleomorphes Adenom der Zeruminaldrüsen ICD-O: 8940/0

Ein benigner Tumor der Haut, dessen Struktur derjenigen des pleomorphen Adenoms der Speicheldrüsen ähnlich ist, wird gelegentlich auch im äußeren Gehörgang beobachtet. Er ist durch Knorpelgewebe, myoepitheliale und adenomatöse Strukturen gekennzeichnet.

Syringocystadenoma papilliferum der Zeruminaldrüsen

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ICD-O: 8406/0

Das Syringocystadenoma papilliferum findet sich bei Kindern und jungen Erwachsenen, gewöhnlich in der Kopf- oder Gesichtshaut. Gelegentlich kommt es auch im Gehörgang vor. Das histologische Bild des Tumors entspricht einer Invagination des Oberflächenepithels mit Bildung einer zystenähnlichen Struktur. Papillen, die von einem zweischichtigen Drüsenepithel mit typischen apokrinen Sekretionszeichen bedeckt werden, ragen in die Lichtung vor.

Knöcherne Läsionen

 

steinfarbener Flüssigkeit gefüllte Zysten enthält. Der Übergang zum normalen Knochengewebe ist scharf. Mikroskopisch finden sich irreguläre Trabekel aus Geflechtknochen, die in bindegewebiges Stroma eingebettet sind. Die Einengung des Gehörganges kann eine Epidermoidzyste seitlich des Trommelfells verursachen, die in einigen Publikationen als „Cholesteatom“ [66] bezeichnet wird. Die fibröse Dysplasie kann selten mit einem bösartigen Tumor wie einem osteogenen Sarkom, Fibrosarkom, Chondrosarkom oder Riesenzellentumor assoziiert sein. Vom Os temporale sind solche Veränderungen jedoch nicht bekannt. Das Osteom und die Exostose sind zwei Formen einer benignen knöchernen Vergrößerung des tieferen knöchernen Anteils des äußeren Gehörganges. Osteom. Das Osteom ist ein rundlicher Tumor, der mit einem scharf begrenzten knöchernen Stiel aus der Region der tympanosquamösen oder TympanomastoidNahtlinie hervorgeht. Die Symptome sind gewöhnlich diejenigen einer Gehörgangsobstruktion. Mikroskopisch besteht das Osteom aus lamellärem Knochen und kann eine äußere kortikale und eine innere, aus spongiösen Knochentrabekeln bestehende Zone aufweisen, wobei die Letztere auch Markräume enthält. An der Oberfläche des lamellären Knochens kann eine dünne Schicht aus Geflechtknochen vorkommen. Das Osteom wird von normalem Plattenepithel des Gehörgangs bedeckt (Abb. 8.5).

Klinik. Als klinische Hauptmerkmale finden sich ein progressiver Gehörverlust, zumeist als Schallleitungsschwerhörigkeit, manchmal als bisweilen ausgeprägte sensorineurale Schwerhörigkeit, mit Vergrößerung des Os temporale und progredientem knöchernen Verschluss des äußeren Gehörganges. Manche Patienten erleiden wegen der Beteiligung des N.facialis an dem pathologischen Prozess eine Facialisparese.

Exostose. Die Exostose ist eine breitbasige Läsion, die oft doppelseitig und symmetrisch vorkommt. Sie liegt gewöhnlich tiefer im Gehörgang als die Osteome. Im knöchernen Teil des normalen äußeren Gehörganges gibt es keine Adnexstrukturen, und das subkutane Gewebe vereinigt sich mit dem Periost zu einer dünnen Lage. Der Abstand zwischen der Hautoberfläche und dem darunter liegenden Knochen ist infolgedessen gering. Dies erklärt warum die Exostosen in der Pars tympanica des Schläfenbeins sich in unseren Regionen vor allem bei Menschen entwickeln, die häufig in kaltem Wasser schwimmen. Wahrscheinlich übt das Wasser, sobald es in den tiefen äußeren Gehörgang gelangt, eine kühlende Wirkung auf die Knochenoberfläche aus und stimuliert sie, neuen Knochen zu bilden. Anders als beim Osteom (Abb. 8.5) soll der neu gebildete Knochen bei der Exostose keine Markräume enthalten (Abb. 8.6). Das Osteom und die Exostose sind oft mit Infektionen des äußeren Gehörgangs auf ihrer Seite des Trommelfells assoziiert, und ihre chirurgische Beseitigung kann notwendig werden, um die Drainage und die durch gestörte Schall-Leitung bedingte Schwerhörigkeit zu bessern.

Morphologie. Das makroskopische Bild der benignen fibro-ossären Läsion entspricht einem gelblich-weißen elastischen Gewebe, das gelegentlich kleine, mit bern-

Sonstige knöcherne Läsionen. Kürzlich wurden fünf Fälle einer gutartigen umschriebenen Knochenläsion des äußeren Gehörgangs beschrieben, die sich von der

Terminologie. Wegen der Schwierigkeit, einen solitären benignen Tumor, der aus Geflechtknochen und Bindegewebe besteht, in die eine oder andere der klassischen Gruppen – monostotische fibröse Dysplasie oder ossifizierendes Fibrom – einzuordnen, lässt sich mit hinreichender Genauigkeit die Bezeichnung benigne fibro-ossäre Läsion (fibröse Dysplasie) verwenden. Läsionen dieser Art finden sich oft im Knochengewebe des Os temporale tief unter dem äußeren Ohr. [66, 81] Für andere Lokalisationen ist diese Sammelbezeichnung weniger geeignet (siehe Kapitel 4).

Ohr und Os temporale

Abb. 8.5  Osteom des tiefen äußereren Gehörganges. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Exostose und dem Osteom unterschieden. [92] Sie alle zeigten ein hartes, rundes, einseitiges, von Haut bedecktes Gebilde, das den oberen äußeren Gehörkanal verschloss, ohne irgendeine Beziehung zum Knorpelgewebe und zu den Knochenstrukturen aufzuweisen, die den Gehörgang umgeben. Histologisch zeigte die Läsion eine osteomähnliche Knochenbildung mit spärlichen osteoblastischen Arealen. In einigen Fällen wurden reifer lamellärer Knochen und außerdem Knochenmark mit Fettgewebe und Resten von Blutbildung beobachtet. Der Knochen zeigt unregelmäßige durch Osteoid-Osteoblasten begrenzte Trabekel.

Maligne Tumoren Adenokarzinom der Zeruminaldrüsen ICD-O: 8420/3

Das Adenokarzinom der Zeruminaldrüsen ist ein seltener Tumor im oberen Teil des äußeren Gehörgangs. Er zeigt stets eine lokale Invasion. Mikroskopisch besitzt der Tumor eine glanduläre Struktur mit apokriner Differenzierung, aber die Drüsen zeigen einen Verlust der Myoepithelschicht, und die Zellen sind deutlich atypisch mit verstärkter Mitoseaktivität. Nach chirurgischer Entfernung ist mit einem Rezidiv zu rechnen. Auch ein tödlicher Verlauf durch Beteiligung lokaler vitaler Strukturen wurde mitgeteilt. Ferner wurde über seltene Beispiele eines low-gradeAdenokarzinoms der Zeruminaldrüsen berichtet.

Kapitel 8

Abb. 8.6  Exostose des tiefen äußeren Gehörganges: Beachte die dünne Epidermis auf der Exostose und der Haut des Gehörganges sowie ihre Nähe zum Knochen. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Adenoid-zystisches Karzinom der Zeruminaldrüsen ICD-O: 8200/3

Die makro- und mikroskopischen Eigenschaften dieses bösartigen Tumors entsprechen dem gleichnamigen Tumortyp der großen und kleinen Speicheldrüsen einschließlich der Tendenz, entlang den Nervenscheiden vorzudringen. Es kommt, wenn auch verzögert, zu Rezidiven und schließlich zu hämatogenen Metastasen, besonders in die Lungen.

Basalzellenkarzinom ICD-O: 8090/3

Die große Mehrheit der malignen epithelialen Ohrmuschel-Tumoren sind Basalzellenkarzinome. Nur bei einem kleinen Teil handelt es sich um Plattenepithelkarzinome. Die wenigen Basalzellenkarzinome, die im Gehörgang auftreten, entstehen in der Nähe seiner äußeren Öffnung. Dass sie den exponierten Teil des äußeren Ohrs bevorzugen, steht in Einklang mit der allgemein akzeptierten Ansicht, dass das Sonnenlicht in den meisten Fällen die Ursache darstellt, wenn es auf eine durch Melaninpigment ungenügend geschützte Haut einwirkt. Morphologie. Das makroskopische Aussehen des Basalzellenkarzinoms entspricht gewöhnlich einem perlmuttähnlichen Knötchen, das schließlich ulzeriert. 25% der Basalzellenkarzinome der Ohrmuschel gehören dem

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Morphea-Typ an (siehe unten). Die Bedeutung dieser Variante liegt darin, dass der Rand des Tumors – obgleich er zu subkutaner Infiltration neigt – klinisch oder bei der makroskopischen pathologischen Untersuchung nicht richtig erkannt wird. Mikroskopisch besteht die klassische und häufigste Form des Basalzellenkarzinoms aus soliden Zellhaufen, die aus der Basalschicht der Epidermis oder der äußeren Lagen der Haarfollikel hervorgehen. Die einförmigen Zellen haben basophile Kerne und nur wenig Zytoplasma. In der Peripherie der Tumorläppchen neigen die Zellen zu palisadenförmiger Anordnung, Mitosen, alveoläre oder zystische Hohlräume sowie eine plattenepitheliale Differenzierung sind häufig. Die Aufsplitterung von Zellgruppen durch reichlich hyalines Bindegewebe, das das Karzinom zu dünnen Strängen zu komprimieren scheint, wird als MorpheaTyp des Basalzellenkarzinoms bezeichnet (Abb. 8.7). Die Angabe, dass Tumoren mit dieser Histologie eine schlechtere Prognose haben, hängt wahrscheinlich mit ihrer Tendenz zu schleichender Infiltration zusammen (siehe oben). Es gibt keinen sonstigen überzeugenden Beweis für eine Beziehung zwischen einem besonderen histologischen Bild des Basalzellenkarzinoms und der Prognose. Prognose, Verlauf. Wenn Basalzellenkarzinome jedoch immunhistochemisch auf das proliferationsassoziierte Antigen Ki-67 (an Paraffinschnitten MIB1) untersucht werden, so zeigen rezidivierende Tumoren einen höheren Anteil positiver Zellen als solche, die nicht rezidivieren. [41] Der Grad der Tumor-Neoangiogenese ist ein weiterer, für die prognostische Beurteilung des Basalzellenkarzinoms Erfolg versprechender histologischer Parameter. [108] Therapie. Der Tumor ist nicht aggressiv, und durch die chirurgische Excision wird in wenigstens 90% der Fälle eine 3-Jahres-Heilung erzielt. In einigen Fällen kommt es zu Rezidiven mit tiefer Ausbreitung auf das Mittelohr, Mastoid und sogar die Schädelhöhle. Metastasen sind selten.

Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8070/3

Klinik. Die Mehrzahl de Plattenepithelkarzinome des äußeren Ohrs geht von der Ohrmuschel aus, eine geringe Anzahl entsteht im äußeren Gehörgang. Die Ohrmuschelläsionen werden wegen ihrer hervorgehobenen Lage früh erkannt. Bei den Gehörgangsläsionen besteht ein erstes Problem in der verzögerten Diagnose, weil sie manchmal nur minimale Symptome hervorrufen. Schmerzen, Schwerhörigkeit und Abgang von Blut oder

 

Abb. 8.7  Basalzellenkarzinom vom Morphea-Typ mit dünnen Ausläufern in das Stroma des entzündlich infiltrierten Bindegewebes. Reproduziert aus Michaels und Hellquist 2001 [69]

Eiter sind die Haupteigenschaften dieser Tumorgruppe. Man kann eine plaqueähnliche oder sogar polypoide Gewebsvermehrung fühlen oder sogar sehen. Plattenepithelkarzinome, die von der Ohrmuschel ausgehen, erinnern makroskopisch an solche, die in der übrigen Haut auftreten. Die Gehörgangstumoren erscheinen als manchmal warzenförmige Gebilde, die das Lumen verschließen und tief in das umgebende Gewebe vordringen. Das Trommelfell kann zerstört und das Mittelohr infiltriert werden. Morphologie. Mikroskopisch zeigen Plattenepithelkarzinome des äußeren Ohres gewöhnlich eine deutliche Verhornung. Bei Ausgang vom Gehörgang ist meist die Herkunft aus der Epidermis des Gehörgangs erkennbar. Tumoren, die tief im Gehörgang entstehen, gehen gewöhnlich mit einer gleichzeitigen Tumorbildung des Mittelohr-Epithels und einer Destruktion des Trommelfells einher (siehe unten). Mikroskopisch kann der Tumor so gut differenziert sein, dass er mit einem gutartigen Papillom verwechselt wird. Die Assoziation eines gut differenzierten Plattenepithelkarzinoms mit einer deutlichen Desmoplasie kann ebenfalls die richtige Diagnose verzögern. Auch die verruköse Form des Plattenepithelkarzinoms kommt im äußeren Ohr vor. [106] Verlauf, Prognose. Selten breitet sich das Plattenepithelkarzinom der Ohrmuschel und des äußeren Gehörgangs metastatisch auf die Lymphknoten aus. Das Plattenepithelkarzinom des äußeren Gehörgangs ist ein aggressiver Tumor mit einer hohen Neigung zum Lokalrezidiv. Der Verlauf der Krankheit nach der Operation hängt mit dem klinischen Stadium bei der Diagnose zusammen; je höher das Stadium, desto schlechter ist die Prognose. [84]

Ohr und Os temporale

Melanotische Tumoren Melanotische Tumoren sind im äußeren Ohr selten. Nävi entstehen hauptsächlich im Gehörgang, aber nur selten im Bereich de Ohrmuschel. Andererseits gehen maligne Melanome gewöhnlich vom äußeren Ohr aus. Der äußere Gehörgang als Ausgangspunkt ist extrem selten. [73] Das maligne Melanom des äußeren Ohrs ist ein hochmaligner Tumor, in einer Übersicht von 16 Patienten zeigten neun Fälle eine Invasion des Clark-Levels IV oder darüber hinaus. [22] Bei der Erstdiagnose eines malignen Melanoms des äußeren Ohrs ist es wahrscheinlich, dass bereits zervikale und parotideale Lymphknotenmetastasen bestehen. [100]

Mittelohr und Mastoid Entzündliche Veränderungen Akute und chronische Otitis media Die Otitis media ist eine der häufigsten aller Erkrankungen, vor allem bei jungen Kindern. Haemophilus influenzae und Gram-positive Kokken werden gewöhnlich für die akute Form und Gram-negative Bakterien für die chronische Form verantwortlich gemacht. Die klinischen Formen der akuten und chronischen Otitis media entsprechen den pathologischen Veränderungen, aber intermediäre oder Mischformen sind häufig. In jeder Phase der Otitis media kann eine Perforation des Trommelfells eintreten, häufig findet sich jedoch hinter einem intakten Trommelfell ein Erguss, der alle Manifestationen der chronischen Otitis media begleitet; der Zustand wird als seröse Otitis media bezeichnet. Akute Otitis media. Das Bild der Mittelohrschleimhaut bei akuter Otitis media zeigt sich in den Knochenspänen, die bei der Mastoidektomie entfernt werden. Man sieht eine Schleimhauthyperämie und ein Ödem in den pneumatischen Zellen des Mastoids. Manchmal treten schwere Blutungen auf. Die Schleimhaut und Luftzellen enthalten zahlreiche neutrophile Leukozyten. Der Eiter zerstört den Knochen, der von den Osteoklasten abgebaut wird. Zur gleichen Zeit findet eine Knochenneubildung statt, die als Osteoid beginnt, später in Geflechtknochen und am Ende in lamellären Knochen übergeht. Selbst im akuten Stadium kann eine aktive Fibrose sichtbar sein. Auch in anderen Teilen des Mittelohrs können entzündliche Veränderungen hervorstechen. Das Trommelfell zeigt eine deutliche Hyperämie, die erweiterten Gefäße lassen die Bin-

Kapitel 8

degewebsschicht anschwellen. Eiterzellen füllen die Paukenhöhle aus. Die akute Entzündung kann sich als Osteomyelitis tief in den Temporalknochen hinein ausbreiten. Chronische Otitis media. Die chronische Form der Otitis media geht mit Nekrosen einher, die von der bakteriellen Infektion verursacht werden. Wie bei der akuten Form findet sich eine deutliche Hyperämie. Diese führt in vielen Fällen zu Blutungen. Wegen der schlechten Lymphdrainage des Mittelohrs wandelt sich das alte Hämatom in ein Cholesteringranulom um, mit spaltförmigen Lücken, die von Fremdkörperriesenzellen und Hämosiderin umgeben werden. Als wichtigster Bestandteil des morphologischen Bildes ist mit diesen Veränderungen eine proliferative Aktivität des Mittelohrgewebes assoziiert. Das Zylinderepithel des Mittelohrs hat beim Vorkommen entzündlicher oder anderer pathologischer Veränderungen im Mittelohr die bemerkenswerte Fähigkeit sich einzustülpen und Drüsen zu bilden, die oft eine luminale Sekretion entwickeln. Diese drüsige Umwandlung der Schleimhaut, die als „glanduläre Metaplasie“ bezeichnet wird, kann überall im Mittelohr – einschließlich der Mastoidzellen – auftreten. Das Drüsensekret trägt zu dem entzündlichen Exsudat und zur Ergussbildung bei. Zusammen mit der glandulären Metaplasie kann auch eine Proliferation von fibrösem Gewebe vorkommen – ein Prozess, der im fortgeschrittenen Stadium als „fibrozystische Sklerose“ bezeichnet wird. [96] Eine besondere Form der reparativen postinflammatorischen Reaktion ist die Entwicklung von Granulationsgewebe. Dabei werden Endothelien der Blutgefäße und Fibroblasten neu gebildet. Mononukleäre Entzündungszellen begleiten gewöhnlich diese Veränderung. Das Granulationsgewebe tritt meist im Mittelohr unter der Schleimhaut des Promontorium besonders deutlich hervor, von wo aus es durch ein Perforation des Trommelfells häufig in den äußeren Gehörgang gelangt und einen Ohrpolypen bildet, der von pseudogeschichtetem Zylinderepithel, respiratorischem Flimmerepithel oder geschichtetem Plattenepithel bedeckt wird. In der Endphase des reparativen Stadiums kommen reichlich Fibroblasten und Kollagen vor. Bei der adhäsiven Otitis media ist die Fibroblastenzahl innerhalb der fibrösen Reaktion normal. Eine besondere Form der Narbenbildung im Mittelohr, bei der sich zellarmes und hyalinisiertes Kollagen findet, wird als Tympanosklerose bezeichnet und ist auch durch die Ablagerung von Kalziumsalzen in dem hyalinen fibrösen Gewebe gekennzeichnet. Die knöchernen Wände des Mittelohrs reagieren häufig auf den Entzündungsprozess mit einer Knochenneubildung. In den Frühstadien handelt es sich um Geflechtknochen, später um lamellären Knochen.

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Cholesteatom Beim Cholesteatom kommen beträchtliche Mengen von geschichtetem Plattenepithel im Mittelohr vor. Die gewöhnliche erworbene Form des Cholesteatoms ist mit einer schweren Otitis media assoziiert. Histogenese

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Geschichtetes Plattenepithel im normalen fetalen Mittelohr. Immunhistochemisch finden sich in jedem Schläfenbein nach der 15. Gestationswoche nahe dem Trommelfell auf der lateralen anterioren Wand des Mittelohrs kleine Kolonien epidermoider Zellen. Diese als „epidermoide Formationen“ bezeichneten epidermalen Kolonien nehmen mit zunehmendem Alter beträchtlich an Größe zu und erfahren gleichzeitig eine zunehmende epidermoide Differenzierung. [59] Sie verschwinden während des 1. Lebensjahres. Möglicherweise führt das Auftreten und Wachstum der epidermoiden Formationen im fötalen Mittelohr zu einer lokalen zellulären Immunität als Abwehrmechanismus gegen das Eindringen von Keratinozyten in das Mittelohr. Dies könnte die Ursache dafür sein, dass schließlich alle epidermoiden Formationen aufgelöst werden. Wenn die Immunität verzögert oder defekt ist, könnte die Epidermis mit ihrem Wachstum fortfahren und zu einem kongenitalen Cholesteatom führen. Geschichtetes Plattenepithel im Mittelohr junger Kinder (kongenitales Cholesteatom): Das kongenitale Cholesteatom findet sich in den meisten Fällen als rundliches weißliches Gebilde hinter einem intakten Trommelfell im anterosuperioren Teil der Paukenhöhle (Abb. 8.8). In einigen Fällen kann die Läsion fast das gesamte Cavum tympani ausfüllen.

Abb. 8.8  Kongenitales Cholesteatom, das als kleine Zyste im anterosuperioren Teil des Mittelohrs imponiert. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

 

Morphologie. Makroskopisch wird das Cholesteatom bei der Operation gewöhnlich als eine Zyste im anterosuperioren Bereich des Mittelohrs beschrieben. Bei kleinen Cholesteatomen fehlt eine Knochenarrosion. Bei größeren Läsionen kann sich ein gewisses Maß von Arrosion finden, [62] und schließlich kann sich das Cholesteatom so stark vergrößern, dass es das Mastoid einbezieht, eine Trommelfell-Perforation verursacht und sogar auf die mittlere Schädelgrube übergreift, [34] so dass es von einem erworbenen Cholesteatom nicht mehr zu unterscheiden ist (siehe unten). In der Tat ist es möglich, dass viele Fälle von erworbenem Cholesteatom ihren Ursprung in einem kongenitalen Cholesteatom haben. In ungefähr 10% der Fälle ist das Cholesteatom nicht zystisch, sondern offen und zeigt Lagen von Hornschüppchen sowie eine Matrix (lebende Zellen der Basal- und Stachelzellschicht der Epidermis), die die Wand der Paukenhöhle austapeziert. [19] Mikroskopisch entspricht die Matrix kongenitaler Cholesteatome der Epidermis der Haut und umfasst eine einzelne Lage von Basalzellen, einige Lagen von Stachelzellen und eine dünne Granularzellschicht. Die Oberfläche aus toten Hornschüppchen geht fließend in das Hornmaterial der Zyste oder – bei offenen Formen – in die Hornlamellen über. Beim Vergleich der histologischen Bilder zeigen diese Fälle kaum einen Unterschied zu denjenigen beim erworbenen Cholesteatom. Geschichtetes Plattenepithel im Mittelohr älterer Kinder oder Erwachsener (erworbenes Cholesteatom): Klinik, Morphologie. Das erworbene Cholesteatom ist weit häufiger als das kongenitale. Der Patient klagt über einen übel riechenden Ohrausfluss und eine Schallleitungsschwerhörigkeit. Bei der otoskopischen Trommelfell-Untersuchung zeigt sich in den meisten Fällen eine Perforation am oberen und oberen hinteren Rand. Das Cholesteatom erscheint als perlmuttartige graue Struktur im Cavum tympani. Die Zystenwand gibt sich oft als dünne Membran zu erkennen. Das Cholesteatom liegt gewöhnlich im oberen hinteren Teil der Paukenhöhle und entleert seinen Inhalt durch eine Perforation der Pars flaccida des Trommelfells, manchmal auch durch eine Perforation am Rand des Trommelfells nahe dem Anulus. Das Cholesteatom kann sich über den Aditus in das Antrum und in die Luftzellen des Mastoid ausbreiten. Häufig passt sich die äußere Begrenzung des Cholesteatoms an diejenige der Normalstrukturen wie z. B. der Gehörknöchelchen an. Chronische entzündliche Veränderungen sind stets vorhanden. In den meisten Fällen ist wenigstens ein Gehörknöchelchen ernsthaft geschädigt, so dass die Gehörknöchelchenkette unterbrochen ist. Das Scutum, der obere Teil des Knochenringes der tympanischen Öffnung, wird von den meisten Cholesteatomem arrodiert.

Ohr und Os temporale

Mikroskopisch ist das erworbene Cholesteatom gewöhnlich eher „offen“ als „geschlossen“ oder zystisch. Das perlmuttartige Material des Cholesteatoms besteht aus toten, voll ausdifferenzierten kernlosen Hornschüppchen. Sie entsprechen der Hornschicht des Plattenepithels. Wie bei normalem geschichtetem Epithel finden sich ein bis drei Basallzelllagen, über denen sich eine Stachelzellschicht aus fünf bis sechs Zelllagen mit Interzellularbrücken befindet (Abb. 8.9) Die tieferen Lagen des Epithels der CholesteatomMatrix zeigen häufig ein aktives Tiefenwachstum in das angrenzende Bindegewebe (Abb. 8.10). Diese überschießende Aktivität wird durch folgende Befunde bestätigt: (a) die starke Expression von Zytokeratin 16, einem Marker für hyperproliferative Keratinozyten, durch das Cholesteatom, aber sein Fehlen im Mittelohr und im Epithel des äußeren Ohrs, außer in der Anulus-Region des äußeren Trommelfellepithels, [13] (b) die starke Expression von MIB-1, einem mit Ki-67 verwandten Antigen, das ebenfalls eine hyperproliferative Aktivität anzeigt, [114] (c) die Zahl der agyrophilen nukleären Organizer-Regionen (AgNOR), die ebenfalls die Proliferationsaktivität anzeigt und in den Zellkernen des erworbenen Cholesteatoms – verglichen mit der normalen Epidermis des tiefen äußeren Gehörganges – signifikant erhöht gefunden wurde, [116] und (d) die abnorm hohen Konzentrationen der Wachstumsfaktoren IL-1, TGF-alpha, EGF-R und 4F2, die ein stärkeres Wachstum und eine stärkere Differenzierungsaktivität des Epithels erworbener Cholesteatome als der Zellen der normalen Epidermis anzeigten [115]. Pathogenese. Das kongenitale Cholesteatom geht wahrscheinlich durch kontinuierliches Wachstum aus den

Abb. 8.10  Erworbenes Cholesteatom mit Tiefenwachstum der tieferen Schicht des Cholesteatom-Epithels: Beachte das deutliche entzündliche Exsudat und die Erosion der Oberfläche des langen Amboss-Fortsatzes (unten links)

Kapitel 8

Abb. 8.9  Erworbenes Cholesteatom mit verhornendem geschichtetem Plattenepithel mit einer Granularzellschicht. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

oben genannten epidermoiden Formationen hervor, die der Epidermis des äußeren Ohrs entstammen. Es ist wahrscheinlich, dass das erworbene Cholesteatom ebenfalls aus dem Übertritt von Epidermis des äußeren Gehörgangs in das Mittelohr hervorgeht. Dies wird durch diejenigen Fälle von erworbenem Cholesteatom belegt, die auf ein Explosionstrauma mit Perforation des Trommelfells zum Zeitpunkt der Schädigung folgen. [57] Das erworbene Cholesteatom kann auch auf eine Retraktionstasche des Trommelfells zurückgeführt werden. Dies beruht nicht auf einem Verschluss der Öffnung der Retraktionstasche, sondern auf dem Einwachsen von geschichtetem Plattenepithel aus dem Fundus der Retraktionstasche tief in das Mittelohr hinein (Abb. 8.11). [123]

Abb. 8.11  Fundus einer Retraktionstasche (oben rechts): Von dort aus strahlt ein Band aus geschichtetem Plattenepithel in die Tiefe aus (unten Mitte). Innerhalb des Bandes findet sich eine bläulich gefärbte Zone von Stratum granulosum und Keratin – ein „Mini-Cholesteatom“. Rechts von dem epidermalen Band liegt ein Gehörknöchelchen. Es handelt sich um einen arrodierten Amboss, der wahrscheinlich durch eine vorausgegangene Otitis media geschädigt wurde

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Ein ähnlicher Durchtritt von geschichtetem Platten­ epithel der Epidermis des äußeren Gehörgangs durch das Trommelfell tritt manchmal auch in Schnittpräparaten menschlicher Schläfenbeine bei schwerer Otitis media zutage (Abb. 8.12). Das Einbringen von Reizstoffen oder Bakterien in das Mittelohr von Tieren kann eine Otitis media hervorrufen, die mit dem Eindringen von Epidermis durch das Trommelfell und mit der nachfolgenden Entwicklung eines Cholesteatoms assoziiert ist. Bei Chinchillas findet in den Frühstadien einer solchen, durch Einbringen von Propylenglykol in das Mittelohr induzierten artefiziellen akuten Otitis media eine Zerstörung des Epithels sowohl im Mittelohr als auch auf den lateralen Anteilen des Trommelfells statt. Darauf folgt eine Reepithelialisierung durch hyperplastische Epidermiszellen, die das verdickte Bindegewebe des Trommelfells penetrieren, das Cavum tympani erreichen und dort die für eine Cholesteatom typischen Hornmassen erzeugen. [61, 128]

Seltene entzündliche Veränderungen Otitis media tuberculosa. Die tuberkulöse Otitis media ist eine seltene Form der chronischen Otitis media, und i.Allg. mit einer aktiven Lungentuberkulose assoziiert. In den Anfangsstadien entwickeln sich multiple Perforationen des Trommelfells. Im Mittelohr finden sich oftmals ausgedehnte blasse Granulationen. Komplikationen, besonders eine Beteiligung des N.facialis, sind häufiger als bei der gewöhnlichen Form der chronischen Otitis media. Die Diagnose wird in der Regel durch die histopathologische Untersuchung von Biopsiematerial aus dem Inhalt des Mittelohrs gestellt. Sie erfolgt oft verzögert, weil die Chirurgen zögern, von Fällen mit an-

Abb. 8.12  Ein dünner Strang von geschichtetem Plattenepithel reicht von der Oberfläche des Trommelfells zum Epithel des Mittelohrs, das er beinahe berührt. Links von dem epidermalen Band wird die mittlere Kollagenschicht des Trommelfells durch einen Tympanosklerose-Herd deformiert

 

scheinend typischer (unspezifischer) chronischer Otitis media Biopsien zu entnehmen. Kulturen des entzündeten Gewebes aus dem Mittelohr können Tuberkelbakterien ergeben. Die histologische Untersuchung der Mittelohrschleimhaut zeigt tuberkulides Granulationsgewebe aus Epitheloidzellen, Langhans’schen Riesenzellen und Verkäsungsherden. Es kommt zu einer ausgeprägten Knochendestruktion. Der Nachweis säurefester Bakterien im Granulationsgewebe ist schwierig.

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Choristom (Speicheldrüsen-, Glia- und Talgdrüsentyp) Ein Hamartom ist definiert durch ein überschüssiges Wachstum von Geweben, die normalerweise in jedem Teil des Körpers, bei diesem Tumor jedoch in fehlerhaften Proportionen vorkommen. Ein Choristom ähnelt einem Hamartom, außer dass es aus Geweben besteht, die in dem betroffenen Körperteil normalerweise nicht vorkommen. Choristome gibt es gelegentlich im Mittelohr. Sie bestehen aus dem einen oder anderen der drei folgenden Gewebetypen: Speicheldrüsen-, Glia- oder Talgdrüsengewebe. Speicheldrüsen-Choristome bestehen gesetzmäßig aus einer Mischung muköser und seröser Elemente wie in der normalen Gl.submandibularis und Gl.sublingualis, jedoch nicht wie in der Gl.parotis. Sie imponieren als ein lobulierter Tumor des Mittelohrs, der aus normalem Speicheldrüsengewebe besteht und hinten der Region des ovalen Fensters anhaftet. Häufig steht er in enger Verbindung zum N.facialis. Die Ossikel fehlen gewöhnlich oder sind fehlgebildet. [45] Glia-Choristome bestehen hauptsächlich aus Astrozyten mit großen Mengen von Gliafasern, die durch die immunhistochemische Reaktion für saures Gliafaser-Protein (GFAP) identifiziert werden können. Wenn solche Läsionen im Biopsiematerial aus dem Mittelohr identifiziert werden, so sollte ein Knochendefekt mit anschließender Herniation von Gehirngewebe in das Mittelohr ausgeschlossen werden. [54] Die Literatur enthält drei Fälle von heterotopem Gehirngewebe im Mittelohr in Verbindung mit einem Cholesteatom. [63] Es ist möglich, dass bei allen dreien die Herniation von Gehirngewebe auf einer entzündlichen Schädigung des Tegmen tympani beruhte. Spontane Hernienbildungen von Gehirngewebe (Enzephalozelen) in das Mittelohr hinein können durch einen kongenitalen Defekt des Tegmen tympani oder an anderen Stellen erfolgen. [48]

Ohr und Os temporale

Schweißdrüsen-Choristom des Mittelohrs: Einzelfallbericht [83]

Adenom ICD-O: 8140/0

Das Adenom ist der häufigste Tumor des Mittelohrs. Bei Otitis media neigt das Epithel des Mittelohrs zur Drüsenbildung (siehe Seite), und das Adenom scheint eine gutartige neoplastische Umwandlung dieses Epithels darzustellen. Morphologie. Makroskopisch wird der Tumor bei der Operation als weiß, gelb, grau oder rötlich-braun beschrieben, und ihm fehlt im Gegensatz zum Paragangliom dessen Gefäßreichtum. Er liegt gewöhnlich in der Paukenhöhle, manchmal dehnt er sich in das Mastoid hinein aus. Anscheinend lässt er sich leicht von den Wänden des angrenzenden Mittelohrs abschälen, obgleich die Gehörknöchelchen in die Tumormasse einbezogen und sogar destruiert sein können. Mikroskopisch besteht das Adenom aus dos-à-dos dicht gelagerten kleinen Drüsen (Abb. 8.13). An einigen Stellen ist eine solide oder trabekuläre Anordnung zu erkennen. In desorganisierten Zellverbänden ist das Drüsenbild verloren gegangen. Dies kann artefiziell verursacht sein und mit traumatischen Einwirkungen der Gewebsentnahme auf die zarte Zellstruktur zusammenhängen; jedoch kann dieses Bild irrtümlich den Verdacht auf einen malignen Tumor erwecken. Die Zellen sind gleichmäßig, kubisch oder zylindrisch und können eine luminale Sekretion aufweisen. Manchmal bieten die Epithelzellen des Tumors ein prädominantes „plasmozytoides“ Erscheinungsbild. [93] Eine myoepitheliale Zelllage fehlt. Die PAS- und Alzianblau-Färbungen können an dem mukoproteinhaltigen

Kapitel 8

Sekret in den Drüsenlichtungen und im Zytoplasma der Tumorzellen positiv ausfallen. Gutartige drüsige Tumoren des Mittelohrs wurden nicht vor 1976 beschrieben. [26, 46] Bald darauf wurde berichtet, das ein – im übrigen offenbar mit einem Adenom identischer – glandulärer Tumor des Mittelohrs Grimelius-positiv war und elektronenmikroskopisch zahlreiche membrangebundene Granula enthielt. [76] Die Anwendung der Immunhistochemie von 1987 an bestätigte das Vorkommen neuroendokriner Merkmale bei einigen dieser Tumoren. [109] In einer lichtmikroskopischen, immunhistochemischen und elektronenmikroskopischen Untersuchung von fünf Adenomen des Mittelohrs zeigten deren drüsige Anteile bei jedem Patienten eine bidirektionale muzinöse und endokrine Differenzierung. Dies wurde durch das Vorkommen von zwei Zelltypen belegt. Die apikal gelegenen dunklen Zellen enthielten Muzingranular und waren negativ für neuroendokrine Marker. Die basal gelegenen Zellen enthielten neuroendokrine Granular und waren positiv für neuroendokrine Marker – (vasoaktive intestinale Polypeptide oder Neuron-spezifische Enolase). [121] Es ist wahrscheinlich, dass das Adenom der einzige gutartige drüsige Tumor des Mittelohrs ist. Häufig, vielleicht auch immer, findet sich sowohl eine neuroendokrine als auch eine muzinöse Differenzierung. Im Gegensatz zu den Angaben einiger Autoren gibt es keinen Beweis dafür, dass das Vorkommen einer neuroendokrinen Differenzierung in Adenomen ein aggressiveres Potenzial dieser gutartigen Tumoren widerspiegelt.

Papilläre Tumoren ICD-O: 8260/0, 8260/3

Aggressiver papillärer Tumor Definition. Aggressive papilläre Tumoren sind durch ein papilläres, nicht-geschichtetes epitheliales histologisches Muster gekennzeichnet, das ein aggressives, oftmals auch invasives Verhalten aufweist.

Abb. 8.13  Adenom des Mittelohrs. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Epidemiologie. 46 Fälle, bei denen das Schläfenbein von diesem Tumor befallen war, wurden 1994 aus der Literatur zusammengestellt. [31] Einige von ihnen waren als wahrscheinlich vom Saccus endolymphaticus ausgehende low-grade-Adenokarzinome beschrieben worden (siehe unten). [42] Ich habe jeden der in diesen beiden Studien zitierten und weitere in der neueren Literatur mitgeteilte Fallberichte revidiert. Dies ergab zusammen 25 Fälle, in denen das Mittelohr eindeutig

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in das Tumorgeschehen einbezogen war. Einige der Literaturquellen berichten über mehr als einen Fall. [1, 9, 10, 21, 31, 32, 33, 35, 39, 42, 51, 87, 89, 110, 112, 119] 18 der 25 Fälle betrafen Frauen, sieben Männer. Das Altersspektrum zum Zeitpunkt der Diagnose lag zwischen 16 und 55 Jahren mit einem mittleren Alter von 33 bzw. 34 Jahren. In vielen Fällen hatten die Patienten jedoch an Symptomen gelitten, die retrospektiv einer Zeitspanne von einigen Jahren vor der Diagnose zugeschrieben werden konnten, so dass das Alter beim Beginn der Krankheit beträchtlich niedriger liegen könnte.

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Lokalisation. Der Tumor findet sich in jedem Teil des Mittelohrs einschließlich des Mastoids und der pneumatischen Zellen und kann das Cavum tympani ausfüllen. In allen beschriebenen Fällen außer bei bestand [21, 110, 119] fand sich eine ausgedehnte Invasion außerhalb des Mittelohrs, die in den meisten Fällen den Spitzenbereich des Felsenbeins einbezog; bei einigen erreichte der Tumor den Kleinbrückenwinkel und das Kleinhirn. Histogenese. Es wurde angegeben, dass Fälle von aggressiven papillären Mittelohrtumoren mit weitreichender Beteiligung des Schläfenbeins aus einem primären papillären Adenokarzinom des Saccus endolymphaticus hervorgehen können (Saccus-endolymphaticus, lowgrade-Adenokarzinom, wahrscheinlich mit Herkunft aus dem Saccus endolymphaticus). [42] Die häufige Assoziation papillärer Tumoren im Mittelohr mit apikalen Felsenbeintumoren des gleichen Typs, die Ähnlichkeit der histologischen Erscheinungsformen des Tumors in beiden Regionen und die Assoziation einiger Fälle von papillären Tumoren in beiden Regionen mit einer v.Hippel-Lindau-Krankheit scheinen dieses Konzept zu begünstigen. Eine derartige Herkunft wurde bisher nicht autoptisch bestätigt. Tatsächlich sind in der einzigen Beschreibung der pathologischen Veränderungen eines aggressiven papillären Tumors des Mittelohrs in einem bei der Obduktion gewonnenen Schläfenbein weit verbreitete Tumorabsiedlungen im Innenohr abgebildet, aber eine Beteiligung des Saccus oder Ductus endolymphatius wird nicht erwähnt. [101] Somit ist das Mittelohr als Ausgangspunkt dieses Tumors zumindest nicht definitiv auszuschließen. Was auch immer der Ort oder die Orte der Herkunft dieses Tumors sein mag/ mögen, sollte zur Kenntnis genommen werden, dass der papilläre epitheliale Tumor des Mittelohrs – im Gegensatz zum nicht-papillären Adenom des Mittelohrs als vollkommen gutartigem Tumor [74] – ein aggressiver Tumor ist. Infolge der Assoziation einiger Fälle von v.HippelLindau-Krankheit mit aggressiven papillären Mittelohrtumoren wird angeregt, in die klinische Untersuchung jedes Falles des letztgenannten Tumoren auch eine Untersuchung auf Genmutationen der v.Hippel-LindauKrankheit einzubeziehen.

 

Bei den meisten Fällen dieses Tumors deuten die klinischen und audiologischen Befunde auf eine Mittelohrläsion hin. Der Verdacht auf einen Tumor des Mittelohrs wird durch otoskopische Befunde gefestigt. Morphologie. Mikroskopisch findet sich ein papillärdrüsiges Bild mit komplexen interdigitierten Papillen, die locker angeordnet sind oder fibröses Bindegewebe infiltrieren. Die Papillen werden von einer einzelnen Lage niedriger kubischer bis zylindrischer Epithelien mit einförmigen Kernen, eosinophilem Zytoplasma und unscharfen Zellgrenzen bedeckt (Abb. 8.14). Schilddrüsenfollikelähnliche Areale ähnlich denjenigen in einem Karzinom des Saccus endolymphaticus (siehe unten) können vorkommen. Immunhistochemisch ist die Reaktion für Zytokeratin, EMA und Protein S-100 positiv. Differenzialdiagnose. Ein metastasierendes papilläres Schilddrüsenkarzinom muss anhand des fehlenden Thyreoglobulins ausgeschlossen werden. Marker für CK7, CK20 und CEA können von Nutzen sein, um einen Lungen- oder Kolontumor auszuschließen.

Papillom vom Nasenschleimhauttyp ICD-O: 8121/0

Synonym (im englischen Sprachgebrauch: Schneiderian papilloma) Manche Tumoren der Nase und der Nasennebenhöhlen werden vom Nasenschleimhautepithel hergeleitet, das dem normalen Flimmerepithel vom respiratorischen Typ der Nase und der Nasennebenhöhlen entspricht. Drei Typen dieser Papillome sind beschrieben: das invertierte (endophytische), das exophytische (fungiforme, evertierte) und das onkozytäre (Zylinderzell-) Papillom. Daneben soll es Intermediärtypen zwischen diesen drei

Abb. 8.14  Aggressiver papillärer Tumor des Mittelohrs

Ohr und Os temporale

Formen geben. [74] Von anderer Seite wird dies allerdings bestritten und die Meinung vertreten, dass jeder der drei Typen eine separate und eigenständige Entität der Nasen- und Nasennebenhöhlen-Tumoren darstellt. [72] Nur für die eine der drei histologischen Formen, das invertierte Papillom, ist die sinunasale Lokalisation charakteristisch. Die beiden anderen Typen können auch an anderen Orten vorkommen. Das low-gradePlattenepithelkarzinom der Nase kann mit einem invertierten Papillom verwechselt werden. [68] 14 Fälle von Tumoren, die vorgeblich dem Nasenschleimhaut-Papillom entsprechen, wurden in der Literatur aufgefunden. Jeder dieser Fälle ist in Tabelle 8.1 aufgeführt; wo immer möglich, wurde das histologische Bild in der Tabelle zusammengefasst. Bei einigen Fällen sind die Angaben unvollständig oder fehlen. Nur zweimal wurden die Abbildungen eines invertierten

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Papilloms wiedergegeben: im Fall 1 wurde die Bezeichnung „invertiert“ und in Fall 2 die Bezeichnung „endophytisch“ zur Beschreibung des Tumors verwendet. „Invertierte“ oder „endophytische“ Merkmale betrafen in den beiden Fällen jedoch nur Teile der Tumoren. Bei Fall 2 [53] wurde der Begriff „Transitionalzell-Papillom“ verwendet. Dies ist eine Bezeichnung, die häufig angewandt wird, um ein evertiertes Plattenepithel-Papillom zu beschreiben. In diesem Fall fand sich das invertierte Papillom in der Nasenhöhle, und es wurde erwogen, dass das Papillom von dort über die Tuba Eustachii auf das Mittelohr übergegriffen haben könnte. In den Fällen 1, 4, und 10 fand sich im Mittelohr ein „invertiertes Papillom“ zusammen mit einem In-situ- oder invasiven Plattenepithelkarzinom, und es erscheint möglich, dass die Areale des „invertierten Papilloms“ in Wirklichkeit einem low- grade-Plattenepithelkarzinom entsprachen.

Tabelle 8.1  Nasenschleimhauttyp (Schneiderian-Typ) oder invertiertes Papillom des Mittelohrs (nach Angaben der Literatur) Fall-Nummer

Literatur (Quelle)

Histologische Beschreibung

Mögliche Alternativdiagnose

 1

Literaturstelle [111]

„invertiertes Papillom“ und high-grade-Karzinom

Plattenepithelkarzinom des Mittelohrs

 2

Literaturstelle [53]

„Transitionalzell-Papillom“ Invertiertes Papillom der Nase

Invertiertes Papillom aus dem Nasentumor

 3

Literaturstelle [94]

vollständig papillär

Papillom des Mittelohrs

 4

Literaturstelle [99]

maligne Umwandlung in einem invertierten Papilloms

Plattenepithelkarzinom des Mittelohrs

 5

Literaturstelle [125], Fall 1

„Epidermoides Papillom“ mit einem „invertierten“ und einem „Zylinderzell“-Papillom

Papillom des Mittelohrs

 6

Literaturstelle [125], Fall 2

„Epidermoides Papillom“ mit exophytischem und endophytischem Wachstum

Papillom des Mittelohrs

 7

Literaturstelle [125], Fall 3

„Epidermoides Papillom“ mit Merkmalen eines „Zylinderzell-Papilloms“

Papillom des Mittelohrs

 8

Literaturstelle [125], Fall 4

„Epidermoides Papillom“ mit Merkmalen eines „Zylinderzell-Papilloms“

Papillom des Mittelohrs

 9

Literaturstelle [125], Fall 5

„Epidermoides Papillom“ mit Merkmalen eines „Zylinderzell-Papilloms“

Papillom des Mittelohrs

10

Literaturstelle [52]

Plattenepithel mit Bezirken eines Carcinoma in situ

Plattenepithelkarzinom des Mittelohrs

11

Literaturstelle [17]

Papillär mit Plattenepithelbezirken, angrenzend an das respiratorische Epithel

Papillom des Mittelohrs

12

Literaturstelle [91], Fall 1

keine Beschreibung

?

13

Literaturstelle [91], Fall 2

keine Beschreibung

?

14

Literaturstelle [11], 2 Fälle

unzulängliche Beschreibung

?

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Das Vorkommen eines invertierten Papilloms im Mittelohr ist bislang nicht eindeutig belegt. Einige der Tumoren könnten den oben beschriebenen Papillomen des Mittelohrs zuzuordnen sein. Im Fall 2 wäre denkbar, dass ein invertiertes Papillom von der Nasenhöhle her das Mittelohr kolonisiert haben könnte. In dieser Situation werden weitere detaillierte Beschreibungen der Entität benötigt, um eine eigene diagnostische Kategorie für diesen Tumor zu rechtfertigen.

Jugulotympanisches Paragangliom

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ICD-O: 8690/1

Epidemiologie, Klinik. Die makroskopischen und histologischen Erscheinungsbilder der beiden Tumorformen im Mittelohr sind identisch. Solitäre jugulotympanische Paragangliome entstehen am häufigsten bei Frauen. Die Tumoren treten im Alter zwischen 13 und 85 Jahren auf, mit einem mittleren Alter von etwa 50 Jahren. Die meisten Patienten klagen über eine Schallleitungsschwerhörigkeit, Ohrschmerzen und Tinnitus. Bei der Untersuchung findet sich eine rote gefäßreiche Raumforderung, die entweder hinter dem intakten Trommelfell liegt oder von dort aus durch das Trommelfell hindurch in den äußeren Gehörgang eingewachsen ist. Bei der Biopsieentnahme kann es oft zu schweren Blutungen kommen. Eine Hypertonie infolge einer Adrenalinsekretion durch den Tumor ist eine Rarität. [98] Lokalisation. Die meisten jugulotympanischen Paragangliome gehen aus dem Paraganglion in der Wand des Bulbus der V.jugularis hervor und werden als juguläre Paragangliome („Glomus-jugulare Tumoren“) bezeichnet. Nur wenige entspringen aus dem Paraganglion in der Nähe der Mittelohr-Oberfläche des Promonturiums und tragen den Namen tympanisches Paragangliom („Glomus tympanicum-Tumor“). Die Unterscheidung zwischen jugularen und tympanischen Paragangliomen ist durch die modernen bildgebenden Verfahren leicht möglich; jugulare Tumoren entstehen in der Region des Glomus jugulare und invadieren das Felsenbein, tympanische Tumoren beschränken sich auf das Mittelohr. Jugulotympanische Paragangliome können multizentrisch und bilateral auftreten und zusammen mit Paragangliomen des Glomus caroticum vorkommen. [85] Sie können auch zusammen mit Phäochromozytomen der Nebenniere auftreten, die eine Hypertonie erzeugen. Etwa 20–40% der Paragangliome haben einen genetisch-hereditären Hintergrund. Dies betrifft insbesondere jene Fälle, die multiple und bilaterale Paragangliome in der Kopf- und Halsregion – einschließlich jugulotympanischer Paragangliome – aufweisen. Es finden sich dabei eine Bevorzugung des männlichen

 

Geschlechtes und ein autosomal dominanter Erbgang mit erhöhter Penetranz bei zunehmendem Alter. [5] Aus molekulargenetischen Untersuchungen ist bekannt geworden, dass in diesen Fällen eine Mutation im Succinatdehydrogenase-Gen vorliegt. [60] Morphologie. Makroskopisch imponiert der Tumor als rötlich wuchernde Masse an der äußeren Gehörgangsoberfläche. Bei der jugularen Variante ist das Felsenbein weitgehend durch rotes, festes Gewebe ersetzt und das Mittelohr bis zum Trommelfell durch weiches Tumorgewebe ausgefüllt. Die Ohrkapsel wird selten vom Paragangliom infiltriert. Bei Untersuchungen eines Paraganglioms in einem durch Obduktion gewonnenen Schläfenbein mittels Serienschnitten ergab sich eine Herkunft des Tumors aus der Region des Glomus jugulare mit Ausbreitung durch das Felsenbein und Mittelohr bis hin zum Trommelfell (Abb. 8.15). Die Histologie des Paraganglioms ist in Kapitel 7 (Abb. 8.16) [56] beschrieben. Verlauf, Prognose. Das jugulotympanische Paragangliom ist ein langsam wachsender Tumor. Die juguläre Variante infiltriert das Felsenbein, aber Fernmetastasen sind selten. Die Heilungsrate durch Strahlentherapie und in einigen Fällen durch die Operation ist hoch und die Zahl der Patienten mit ungünstigem Verlauf nach derartiger Therapie sehr klein.

Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8070/3

Epidemiologie, Klinik. Ein Plattenepithelkarzinom des Mittelohrs ist selten. Es begleitet manchmal ein Plattenepithelkarzinom des äußeren Gehörgangs, kann aber auch allein aus dem Mittelohrepithel hervorgehen. Der Patient zeigt stets einen Ausfluss aus dem Ohr, und eine Schallleitungsschwerhörigkeit. Ohrschmerzen, Blutungen und eine N.facialis-Parese sind häufig. Morphologie. Es handelt sich um ein Plattenepithelkarzinom mit wechselndem Differenzierungsgrad und geht von geschichtetem Plattenepithel der Oberfläche aus, welches selbst eine Metaplasie des normalen kubischen Epithels darstellt. Manchmal lässt sich eine direkte Entstehung von den basalen Lagen des kubischen oder zylindrischen Epithels erkennen. Es gibt keinen Beweis dafür, dass die epidermoiden Formationen – Zellreste, die normalerweise während der embryonalen Entwicklung im Mittelohr vorkommen (siehe oben) – die Quelle eines Plattenepithelkarzinoms sein könnten. Atypische Epithelveränderungen bis hin zum Carcinoma in situ können im angrenzenden Mittelohr nach-

Ohr und Os temporale

Kapitel 8

Abb. 8.15  Schnittpräparate eines jugularen Paraganglioms bei einem Obduktionsfall: Man sieht zwei Schnitte vom Schläfenbein mit Tumor. Der linke Schnitt zeigt eine von apikal bis zum Trommelfell reichende Invasion durch das rötliche Paragangliom. Der rechte Schnitt stammt aus einer höheren Ebene und zeigt eine Aussparung der Cochlea und des knöchernen Labyrinths durch den Tumor

Abb. 8.16  Jugulares Paragangliom mit Zellballen, die von einer Reihe abgeflachter Zellen, wahrscheinlich Sustentakularzellen, umgeben werden und durch Blutgefäße voneinander getrennt sind

weisbar sein. Der Modus der Tumorausbreitung aus dem Mittelohrepithel wurde in Sektionsmaterial von Schläfenbeinen gesichert [71] und auch durch bildgebende Verfahren bei Patienten bestätigt. Das Karzinom neigt dazu, die dünne Knochenplatte, die im Bereiche des Abganges der Tuba Eustachii, die die mediale Wand des Mittelohrs vom Canalis caroticus trennt, zu infiltrieren und zu arrodieren. Diese Wand ist normalerweise bis zu 1 mm dick und röntgenologisch darzustellen. Wenn der Tumor den Canalis caroticus erreicht hat, breitet er sich rasch entlang den sympathischen Nerven aus, und er ist dann nicht mehr chirurgisch zu entfernen. Ein weiterer wichtiger Ausbreitungsweg verläuft durch die knöchernen Wände der hinteren Luftzellen des Mastoids zur Dura der Rückfläche des Schläfenbeins. Von dort breitet sich der Tumor nach medial aus, tritt in den inneren Gehörgang ein und kann die Cochlea und das Vestibulum des Innenohrs infiltrieren. Die Ausbreitung in den lamellären Knochen erfolgt dabei entlang den Gefäßkanälen zwischen den Knochentrabekeln. Ein ähnlicher Typ der Knocheninvasion kann auch von anderen Teilen der Mittelohroberfläche, z. B. in der Region des N.facialis, ausgehen. Andererseits ist der Knochen der Ohrkapsel besonders resistent gegen eine direkte Tumorausbreitung vom Mittelohr aus, und selbst die Membran des runden Fensters wird nicht infiltriert. Wenn eine Invasion stattfindet, erfolgt sie nach Eindringen des Tumors in den inneren Gehörgang und Penetration des Knochens über die Fasern der vestibulären und cochleären Aufzweigungen des VIII. Hirnnerven. In den späteren Stadien breitet sich der Tumor weithin in der mittleren Schädelgrube aus; er kann auch den Processus condylaris des Unterkiefers infiltrieren. Der Tod erfolgt ge-

wöhnlich an einer direkten intrakraniellen Ausbreitung. Lymphknotenmetastasen sind selten, und noch mehr gilt dies für die hämatogene Ausbreitung. [71]

Meningiom ICD-O: 9530/0

Definition, Histogenese. Das Meningiom ist ein benigner Tumor, der gewöhnlich intrazerebral wächst, manchmal aber die Knochenstrukturen um das Gehirn herum einschließlich des Mittelohrs betrifft. Der Tumor geht aus den Pia-Arachnoidea-Zellen der Hirnhäute hervor. Diese Strukturen können sich an vielen Orten im Schläfenbein bilden, einschließlich des inneren Gehörgangs, des Foramen jugulare, der Region des Ggl. geniculi und des Daches der Tuba Eustachii. Somit können Meningiome, die von dort ausgehen, weithin innerhalb des Schläfenbeins selbst angetroffen werden. [79] Epidemiologie, Klinik. Das Meningiom des Mittelohrs betrifft Frauen häufiger als Männer, das Altersspektrum liegt zwischen zehn und 80 Jahren, das mittlere Alter bei 49,6 Jahren. Frauen sind im höheren Alter betroffen (Mittelwert: 52,0 Jahre) als Männer (Mittelwert: 44,8 Jahre). [117] Klinisch zeigen die Patienten Hörstörungen, eine Otitis media, Schmerzen und/oder Benommenheit/Schwindelgefühle. Lokalisation. Primäre Meningiome im Schläfenbein finden sich am häufigsten im Cavum tympanicum. In einer kürzlichen Studie an 36 Fällen, von denen die meisten

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das Mittelohr, einige aber auch angrenzende Strukturen wie den äußeren Gehörgang oder das Schläfenbein beteiligten, wiesen nur zwei radiologisch eine Verbindung zum ZNS auf. [117]

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Morphologie. Makroskopisch findet sich ein körniggranulärer Tumor. Mikroskopisch entspricht das Bild den bekannten intrakraniellen Meningiomtypen. Im Mittelohrbereich ist die häufigste Variante der meningotheliale Typ, bei dem der Tumor Ansammlungen regelmäßiger epitheloider Zellen bildet, die oft in größeren und kleineren Wirbeln angeordnet sind. Bisweilen kommen auch fibroblastäre und psammomatöse Varianten im Mittelohr vor. Die histologische Diagnose eines Meningioms kann schwierig sein, weil die oben genannten Merkmale nicht eindeutig zu erkennen sind. Daher kann die Immunhistochemie für die Diagnose Bedeutung haben. Immunhistochemisch sind die meisten Marker einschl. derjenigen für Zytokeratine negativ, Vimentin und epitheliales Membranantigen (EMA) dagegen positiv. Verlauf, Prognose. Nach der Übersicht von Nager über 30 Patienten mit Meningiomen des Os temporale überlebten nur zwei einen Zeitraum von fünf Jahren. [79] Neuere Ergebnisse, basierend auf einer sorgfältigen Exzision der Tumoren, zeigen eine bessere Prognose. In einer kürzlichen Untersuchung an 35 Patienten mit Verlaufsbeobachtung, bei denen der Tumor hauptsächlich im Mittelohr lokalisiert war [117] und in allen Fällen chirurgisch entfernt wurde, erlitten zehn Patienten nach fünf Monaten bis zwei Jahren ein Rezidiv, während fünf Patienten verstarben (im Mittel nach 3,5 Jahren). Von den verbliebenen 30 Patienten waren 25 (im Mittel nach 19 Jahren) am Leben und fünf (im Mittel nach 9,5 Jahren) an tumorunabhängigen Ursachen verstorben. Meningiome des Mittelohrs zeigen ein langsames Wachstum und eine insgesamt gute Prognose. Die unbereinigte 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 83%. Das Ausmaß der chirurgischen Exzision stellt sich als wahrscheinlich wichtigster Prognosefaktor in dieser Studie dar, weil sich in 28% der Fälle im Verlauf Rezidive entwickeln hatten.

 

Mikroskopie. Fast alle Rhabdomyosarkome des Schläfenbeins gehören dem embryonalen Typ an und zeigen hauptsächlich primitive spindelförmige oder runde Skeletmuskelzellen; einige von ihnen haben ein helles Zytoplasma und zeigen eine positive Glykogenfärbung, während andere im Zytoplasma eosinophile Bezirke aufweisen. Bei diesem Tumortyp sieht man nur selten eine Querstreifung. Die immunhistochemischen Marker für Desmin, muskelspezifisches Aktin und Antikörper gegen MyoD1 und Myogenin bestätigen die Diagnose. Verlauf, Prognose. Das Rhabdomyosarkom des Schläfenbeins ist ein hochmaligner Tumor, der sich ausgedehnt in der Schädelhöhle nach außen oder in die Rachenregion ausbreitet. Häufig entwickeln sich Lymphknotenund hämatogene Metastasen.

Karzinommetastasen Metastasen maligner Tumoren im Schläfenbein einschließlich des Mittelohrs sind nicht selten. Die Mamma ist der häufigste Primärtumor, gefolgt von Lunge, Niere, Magen, Kehlkopf und malignem Melanom der Haut. [44, 49] Zwei verschiedene Ausbreitungswege in das Mittelohr kommen in Betracht: (a) entlang den Blutgefäßen im Felsenbein. Diese übertragen Tumorabsiedlungen von entfernten Orten in das Felsenbein. (b) entlang von Nerven, die vom inneren Gehörgang aus in die Labyrinthstrukturen und das Knochengewebe ausstrahlen. Auf diese Weise können sich Tumoren, die die weichen Hirnhäute erreichen, in das Schläfenbein ausbreiten. Außerdem können Primärtumoren, deren Sitz an das Schläfenbein angrenzt, unmittelbar auf das Ohr übergreifen.

Innenohr Knöchernes Labyrinth Otosklerose

Rhabdomyosarkom ICD-O: 8900/3

Das Rhabdomyosarkom des Mittelohrs kommt bei jungen Kindern, [127] selten auch bei Erwachsenen vor [82]. Das Trommelfell ist gewöhnlich durch den Tumor erodiert, der sich in den äußeren Gehörgang ausbreitet. Morphologie Makroskopisch ist der Tumor lobuliert und dunkelrot mit einer hämorrhagischen Schnittfläche.

Definition. Die Otosklerose ist eine Erkrankung des knöchernen Labyrinths, die infolge einer Beteiligung und Fixierung der Steigbügelplatte zu einer progredienten schweren Schallleitungsstörung führt, die in geringerem Masse auch mit einer sensorineuralen (Schallempfindungs-)Störung assoziiert sein kann. Sie zeigt einige Merkmale einer hereditären Krankheit, aber ihre Genetik ist noch immer unzureichend erklärt. Es gibt ultrastrukturelle und immunhistochemische Beweise für das Vorkommen des Masernvirus sowie für die Iso-

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Kapitel 8

lierung und Identifikation von RNA- und DNA-Sequenzen dieses Virus im otosklerotischen Gewebe. [18] Lokalisation. Die Otosklerose befällt gewöhnlich symmetrisch beide Ohren. Der Krankheitsprozess ist wahrscheinlich auf das Os temporale begrenzt. Die rosafarbene Schwellung der Otosklerose lässt sich manchmal sogar klinisch durch ein besonders transparentes Trommelfell hindurch als gut begrenzter rosafarbener Herd nahe dem Promonturium wahrnehmen. Im CT ist eine charakteristische Aufhellung neben der Cochlea und des anterioren Bereiches der Stapes-Fußplatte zu erkennen. Die Läsion beginnt stets im Ohrkapselgewebe anterior der Steigbügel-Fußplatte. In dieser Lage erzeugt sie keine Symptome. Diese treten jedoch auf, sobald die Otosklerose die angrenzende Steigbügel-Fußplatte mitbeteiligt und fixiert, wodurch eine Schallleitungsschwerhörigkeit zustande kommt. Später breitet sie sich weit hin in der Ohrkapsel aus und kann das Ligament des runden Fensters beteiligen. Die Blutgefäße treten deutlich hervor und sind gleichmäßig verteilt. Röntgenbilder von Schläfenbeinproben zeigen die gut begrenzte Läsion als eine fleckförmige Aufhellung (Abb. 8.17). Morphologie. Das histologische Kennzeichen der Otosklerose ist das Vorkommen neu gebildeter Knochentrabekel, meist vom Typ des Geflechtknochens mit deutlicher Vaskularisation. Sie kontrastiert mit dem gut entwickelten lamellären Knochen unter dem äußeren Periost, der mittleren enchondralen und der endostalen Schicht der Ohrkapsel, wodurch ein scharf begrenzter Rand zwischen dem normalen und dem otosklerotischen Knochen zu einem hervorstechenden Merkmal wird. An den meisten Stellen finden sich innerhalb des Geflechtknochens reichlich Osteozyten. Oft dringt otosklerotischer Knochen in die Steigbügel-Fußplatte ein, und manchmal ist das untere Ende des Crus anterior stapedis beteiligt (Abb. 8.18). Der otosklerotische Knochen erreicht manchmal das Endost der Schneckenkapsel und kann in einigen Fällen zu einer fibrösen Reaktion tief im Lig.cochleae führen. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich die Grundlage des sensorineuralen Gehörverlustes. Therapie, Prognose. Eine Stapedektomie mit Einsetzen einer Prothese (Stapes-Piston), um den fixierten Steigbügel zu ersetzen und damit die Beweglichkeit der Gehörknöchelchenkette wiederherzustellen, wird oftmals als Therapie der Otosklerose eingesetzt. Wenn die Steigbügelprobe nur aus dem Caput und den Crura besteht, wird die mikroskopische Untersuchung keine otosklerotischen Veränderungen aufweisen. Wenn der ganze Steigbügel entfernt wird, findet sich in Schnitten des vorderen Teils der Fußplatte gewöhnlich otosklerotischer Knochen. Unbehandelt schreitet die Otosklerose

Abb. 8.17  Röntgenbild eines Schnittes vom Schläfenbein mit einem Otoskleroseherd: Der Herd entspricht einem Bezirk mit unregelmäßiger Aufhellung in der Region der Fissula ante fenestram, die durch Pfeilspitzen gekennzeichnet ist. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Abb. 8.18  Otoskleroseherd, der sowohl den anterioren (oberen) als auch den posterioren (unteren) Teil der Steigbügel-Fußplatte einbezieht: Der anteriore Herd hat auf die Fußplatte und das Crus anterius übergegriffen. Dies wird eine Fixierung des Steigbügels und eine zugehörige Schallleitungsschwerhörigkeit hervorgerufen haben. Beachte, dass sich die Otoskleroseherde dunkler anfärben und gefäßreicher sind als das angrenzende Knochengewebe. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

in der Regel praktisch bis zur Taubheit fort. Durch die Operation wird das normale Hörvermögen hingegen in weit über 90% der Fälle wiederhergestellt.

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M.Paget Definition, Ätiologie. Der M.Paget (Ostitis deformans) ist eine häufige Knochenveränderung, die besonders den Schädel, das Becken, die Wirbelsäule und den Femur bei Personen jenseits des 40. Lebensjahres befällt. Die Ursache ist noch nicht sicher, aber das Vorkommen Paramyxovirus-ähnlicher Strukturen innerhalb von Osteoklasten in vielen Fällen lässt daran denken, dass der M.Paget eine virale Ätiologie haben könnte. Das Masernvirus und die Hundestaupeviren werden als Kandidaten diskutiert.

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Morphologie. Die pathologischen Veränderungen bestehen im Fortschreiten einer aktiven Knochenneubildung, die parallel zu einer aktiven Knochendestruktion voranschreitet. Die betroffenen Knochen sind vergrößert, porös und deformiert. Mikroskopisch findet sich eine Neubildung von Knochenbälkchen, die von zahlreichen Osteoblasten bedeckt werden. Durch die häufige Aufeinanderfolge von Ablagerungen, deren Beendigung und neuerliche Ablagerung von Knochengewebe entsteht ein „Mosaikbild“ mit dünnen blauen „Kittlinien“. Im weiteren Ablauf erzeugen die Wiederaufnahme der Ablagerung von Knochengewebe und ihre Beendigung weitere Kittlinien. Die Knochendestruktion lässt sich am Vorkommen zahlreicher großer Riesenzellen vom Osteoklastentyp mit Howship’schen Lakunen ablesen. Häufig sieht man ein mit dem Knochengewebe vermischtes chronisches entzündliches Exsudat. Im Schläfenbein sind die Felsenbeinspitze, das Mastoid und der knöcherne Teil der Tuba Eustachii am häufigsten betroffen. [23, 80] Im knöchernen Labyrinth finden sich die pagetoiden Veränderungen zuerst im periostalen Teil und breiten sich von dort aus im Knochen aufwärts bis zum häutigen Labyrinth aus. Zwischen den pagetoiden Abschnitten und dem normalen knöchernen Labyrinth findet sich gewöhnlich eine scharfe Demarkationslinie.

Osteogenesis imperfecta Definition. Die Osteogenesis imperfecta ist eine generalisierte Knochenerkrankung mit folgender klinischer Trias: multiple Frakturen, blaue Skleren und Schallleitungsschwerhörigkeit. Es gibt eine kongenitale rezessive Form bei Neugeborenen, die oft rasch tödlich endet und eine langsam verlaufende („tarda“-)Form bei Erwachsenen, die autosomal-dominant vererbt wird und gutartiger verläuft. Histologie, Pathogenese. Mutationen der Typ I-Kollagen-Gene wurden als zugrunde liegende Ursache festgestellt, die zu einer generellen Störung der Kol-

 

lagenentwicklung führt. Daraus resultieren die blau erscheinenden dünnen Skleren ebenso wie das unzureichend gebildete Knochengewebe. In den langen Röhrenknochen ist die Knorpelresorption während der Knochenentwicklung normal, aber die Knochentrabekel selbst werden ungenügend gebildet, und das Gleiche kann man auch im Schläfenbein beobachten. [47] Morphologie, Klinik. Die Gehörknöchelchen sind bei der Tarda-Form sehr dünn und können Frakturen erleiden. Die Steigbügel-Fußplatte ist häufig fixiert. Die Störung der lamellären Knochenbildung kann zu extremer Verdünnung, Dehiszenz und Nichtvereinigung des Steigbügels mit der Fußplatte oder zu einer Verdickung und Fixierung der Fußplatte führen. Die Natur des Knochengewebes, das diese Fixierung verursacht, ist problematisch. Es wird daran gedacht, dass die Osteogenesis imperfecta mit einer Otosklerose assoziiert sein könnte, so dass die Fixierung tatsächlich otosklerotischer Natur sei. [28] Die Otosklerose kann ebenso wie die Osteogenesis imperfecta tatsächlich Teil einer allgemeinen Bindegewebsstörung sein. [4] In der Tat können einige Fälle von klinischer Otosklerose mit Mutationen im COL1A1Gen verknüpft sein, die denen bei leichten Formen der Osteogenesis imperfecta ähneln. [64]

Osteopetrose (Albers-Schönberg) Definition. Die Osteopetrose, häufig auch als Marmorknochenkrankheit bezeichnet, ist eine seltene Knochenerkrankung, bei der ein Defekt der Resorption von verkalktem Knorpel und primitivem Knochengewebe infolge einer gestörten Osteoklasten-Aktivität besteht. Eine dominant vererbte, relativ gutartige Form findet sich bei Erwachsenen und eine maligne rezessiv vererbte Form bei Säuglingen und Kleinkindern. Die Patienten mit der gutartigen Form überleben oft bis ins hohe Lebensalter und zeigen deutliche otologische Symptome. Morphologie. Der mittlere enchondrale Anteil der Ohrkapsel ist vergrößert und erscheint als eine übertrieben verdickte Form des Normalzustandes. Knöcherne Globuli, die aus Gruppen verkalkter Knorpelzellen bestehen und in dieser Region normalerweise vorkommen, sind bei der Osteopetrose stark an Zahl vermehrt und in einer deutlich verbreiterten Zone angeordnet. Der periostale Knochen ist normal. Die Gehörknöchelchen zeigen ihre fötale Form und enthalten nichtresorbierten, verkalkten Knorpel. Die Kanäle des VII. und VIII. Hirnnerven sind durch das verbreiterte Knorpel- und Knochengewebe hochgradig eingeengt, und diese Veränderungen sind wahrscheinlich verantwortlich für die charakteristischen Symptome einer Fazialisparese bzw. eines Gehörverlustes. [37, 7,5, 78]

Ohr und Os temporale

Kapitel 8

Häutiges Labyrinth und Hirnnerven Virale, bakterielle und Pilzinfektionen Zytomegalieviren sind DNA-haltige Angehörige der Herpesvirus-Gruppe. Eine Allgemeininfektion ist häufig, und oft wird der Uterus als Quelle angeschuldigt. Das sich entwickelnde menschliche Ohr soll für eine CMV-Infektion besonders empfänglich sein, [107] und das Virus wird aufgrund klinischer und virologischer Befunde als häufigste Ursache des kongenitalen Gehörverlustes angeschuldigt [24, 25, 38, 77, 113]. In den Innenohren von Kleinkindern ist gewöhnlich das Endolabyrinth betroffen. Eine CMV-Infektion sieht man häufig bei AIDS-Patienten. 39% der AIDS-Patienten weisen einen Gehörverlust vom sensorineuralen Typ auf. [105] In einer Untersuchung an den bei der Obduktion entnommenen Schläfenbeinen von 25 Patienten ließ sich durch das Vorkommen charakteristischer Einschlusskörper in den Innenohren von fünf Patienten eine CMVInfektion nachweisen. Die Einschlüsse fanden sich im N.vestibularis im inneren Gehörgang (Abb. 8.19), in den Striae, im Sacculus, Utriculus und lateralen Bogengang. [70] Es ist daher wahrscheinlich, dass die Schwerhörigkeit bei AIDS-Patienten auf einer kochlearen CMV-Infektion beruht. Röteln der Mutter sind ein wichtiger Faktor in der Genese eines sensorineuralen Gehörverlustes. Das Virus gehört der RNA-Gruppe an. In zwei Fällen zeigten die Schläfenbeine entzündliche Zellansammlungen am oberen Ende nahe der Vereinigung mit der Reissner’schen Membran und an ihr adhärent. [29] Das Cortische Organ war im Wesentlichen unauffällig. Herpes zoster oticus (Ramsay-Hunt-Syndrom). Hierbei gelangt das Virus (das DNA-Herpes-zoster-VaricellaVirus) entlang dem VII. und VIII. Hirnnerven in das Innenohr, wahrscheinlich ausgehend von neuralen Ganglien, in denen es „schlummert“, bis der immunologische Status des Patienten sich verschlechtert. In den früher beschriebenen histopathologischen Untersuchungen fanden sich ausgedehnte entzündliche Veränderungen hauptsächlich in diesen beiden Hirnnerven, die für die Übertragung des Virus verantwortlich sind. Bei zwei Fällen von Ramsay-Hunt-Syndrom wurde das Varicella-Zoster-Virus auch im Zytoplasma und in den Kernen von Entzündungszellen des Mittelohrs immunfluoreszenzmikroskopisch nachgewiesen. [30] Mittels der Polymerase-Kettenreaktion wurde Herpes-Varicella-Zoster-Virus-(VZV-) DNA in Archivpräparaten von Zelloidin-eingebetteten Schläfenbeinschnitten zweier Patienten identifiziert, die an einem RamsayHunt-Syndrom (Herpes zoster oticus) gelitten hatten. [120]

Abb. 8.19  Zytomegalievirus-Infektion des N.vestibularis im Bereich des Scarpa’schen Ganglions (Ggl.vestibulare): Der Nerv zeigt entzündliche Veränderungen mit Infiltration durch neutrophile Leukozyten und Plasmazellen. Vier vergrößerte Zellen, von denen drei links der Mitte, die vierte rechts außen gelegen sind, zeigen purpurfarbene Einschlüsse, von denen jeder durch einen blassen Hof umgeben ist. Diese Veränderungen sind für eine CMV-Infektion charakteristisch. Sektionsbefund bei einem AIDS-Patienten. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Bell’sche Lähmung. Ein Zustand, der möglicherweise auf einer Virusinfektion des Innenohrs beruht, ist die Bell’sche Lähmung, die sich klinisch als periphere Fazialisparese manifestiert. Unterstützt durch einige virologische Befunde wurde zur Diskussion gestellt, dass diese Erkrankung die Folge einer Infektion mit dem Herpes simplex-Virus (Typ 1) sei. Es gibt nur sehr wenige Berichte über Untersuchungen an Schläfenbeinen von Patienten mit Bell’scher Lähmung. In zwei eigenen Fällen, von denen Serienschnitte der Schläfenbeine untersucht wurden, zeigten sich folgende histologische Veränderungen: In der Region des Fazialisknies fand sich eine Kompression des N.facialis durch entzündlich verändertes Gewebe, das den Nerv wie eine Scheide umgab und auf sein Inneres übergriff. Das angrenzende Knochengewebe zeigte Resorptionsherde mit zahlreichen Osteoklasten (Abb. 8.20), das Ggl. geniculi eine lymphozytäre Infiltration. An einigen Stellen wies der betroffene N.facialis ein hochgradiges Ödem auf, die Nervenzellen waren geschrumpft und zeigten ein eosinophiles Zytoplasma. Die Pars descendens des N.facialis zeigte eine Schwellung und Vakuolisierung mit einem gewissen Verlust von Achsenzylindern. Diese Befunde sind mit einer Ganglionitis des Ggl. geniculi vereinbar. In einigen dieser Fälle wurde in Paraffinschnitten des befallenen Ggl. geniculi mittels PCR und nachfolgender Elektrophorese auf Agarose-Gel Herpes- simplex-VirusTyp 1 nachgewiesen. [14] Petrositis: Bakterielle Infektionen des Innenohrs können sowohl das Felsenbein selbst als auch die Labyrin-

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Abb. 8.20  Grenzfläche zwischen dem Ganglion geniculi und dem angrenzenden Knochengewebe bei einem Fall von Bell’scher Lähmung: zahlreiche Osteoklasten mit Howship’schen Lakunen. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

thstrukturen in seinem Inneren betreffen. Eine bakterielle Infektion des Felsenbeins kommt am häufigsten durch Ausbreitung einer Mittelohrinfektion zustande. Es gibt vier mögliche Routen, auf denen die Infektion sich vom Mittelohr in das Felsenbein ausbreiten kann: [69] a) über die pneumatischen Zellen. Die Luftzellen des Mastoids dehnen sich im Schläfenbein häufig bis in die apikale Region hinein aus. Es ist daher möglich, dass sich auf dem Wege über eine Infektion der Luftzellen vom Mittelohr aus eine Infektion auf die Felsenbeinspitze ausbreiten kann; b) als direkte Ausbreitung des entzündlichen Prozesses durch eine Knochenekrose (Osteitis); c) durch Ausbreitung über das Knochenmark des Felsenbeins (Osteomyelitis); d) entlang von Gefäßen und Nerven. Zusätzlich zur entzündlichen Infiltration umfasst der pathologische Prozess der Petrositis drei hauptsächliche Veränderungen des Knochengewebes, die alle gleichzeitig auftreten können: a) Knochennekrosen, b) Knochenarrosion und c) Knochenneubildung. Die Petrositis ist von großer Bedeutung, weil eine Beteiligung des Labyrinths, der Nerven, der Arterie, Venen, Meningen und des Gehirngewebes, die in das Felsenbein eingebettet sind bzw. das Felsenbein umgeben, ernste Symptome verursachen und u. U. zum Tode führen kann. Eine Ausbreitung auf das Labyrinth kann zu einer Labyrinthitis mit Destruktion des Hör- und Gleichgewichtsorgans führen. Wichtige Nerven können geschädigt werden. Der N.facialis ist schon früh bedroht. Eine Beteiligung des Trigeminus-Ganglions und des VI. Hirnnerven führt zum „Gradenigo-Syndrom“. Eine

 

Ausbreitung der Entzündung auf die Gegend des Foramen jugulare kann eine Lähmung des IX., X. und XI. Hirnnerven verursachen („Foramen jugulare-Syndrom“). Die Wand der A.carotis interna kann entzündlich verändert sein und eine Gefäßthrombose mit möglichen zerebralen Komplikationen auslösen. In ähnlicher Weise können die lateralen Sinus transversus thrombosieren, und dies bzw. die Ausdehnung der Thrombose über den Sinus sagittalis superior hinaus kann mit dem Syndrom eines otitischen Hydrozephalus assoziiert sein. Eine Ausbreitung der Infektion auf die unmittelbar angrenzenden Schädelstrukturen kann zu einer Meningitis und zu einem Hirnabszess führen. Labyrinthitis: Wie bei der Petrosis ist eine Otitis media in vielen Fällen die Quelle einer Labyrinthitis. Die Infektion kann über eine Penetration des ovalen oder runden Fensters auf das Labyrinth übergreifen. Eine infizierte Luftzelle des Mastoids kann an irgendeinem Punkt ihrer komplexen Peripherie in das Labyrinthsystem rupturieren. Gelegentlich kann eine entzündlich verursachte Knochenschädigung zu einer Fistelbildung zwischen Mittelohr und Labyrinth führen, was gewöhnlich im lateralen Bogengang erfolgt, weil dieser dem Mittelohr am nächsten gelegen und damit besonders vulnerabel ist. Diese Komplikation tritt in vielen Fällen ein, wenn ein Cholesteatom vorhanden ist, das den Entzündungsprozess stimuliert. Die Infektion kann auch von einer Meningitis her durch den kochlearen Aquädukt und den inneren Gehörgang auf das Labyrinth übergreifen. Ein sensorineuraler Gehörverlust ist eine wichtige Folge der akuten bakteriellen Meningitis. [67] Bei eitriger Labyrinthitis zeigt der Perilymphraum gewöhnlich ein massives granulozytäres Infiltrat. Wenn der Prozess auf die endolymphatischen Räume übergreift, kommt es zu einer gleichzeitigen Zerstörung des häutigen Labyrinths und zu einer irreparablen Schädigung der sensorischen Epithelien. Die Defektheilung erfolgt zunächst durch Fibrose, später findet sich jedoch häufig eine ossäre Reparation, die zum Zustand einer „Labyrinthitis ossificans“ führt. Bei dieser Veränderung sind die Räume des knöchernen Labyrinths mit neu gebildetem Knochen ausgefüllt, der in krassem Gegensatz zum normalen Knochengewebe in der Umgebung des knöchernen Labyrinths steht. Kryptokokkose. Diese Pilzinfektion befällt gewöhnlich die Meningen. Der Erreger kann von den Meningen entlang dem inneren Gehörgang und über den Modiolus auf die Cochlea übergreifen. Eine derartige Progression ließ sich bei zwei AIDS-Fällen mit einer KryptokokkenMeningitis, die sich auf das Labyrinth ausgebreitet hatte, eindeutig nachweisen. [70]

Ohr und Os temporale

Läsionen des vestibulären Systems Die Pathologie des vestibulären Labyrinths ist noch nicht so gut untersucht wie diejenige der Cochlea und anderer Teile des Labyrinths. Dies beruht darauf, dass nur wenige operative Eingriffe in dieser Region mit der Gewinnung von Biopsiematerial verknüpft sind, und außerdem bei Sektionspräparaten die rasche Autolyse nach Eintritt des Todes histologische Untersuchungen dieser Region erschwert. Die nichtneoplastischen Läsionen sind unten im Detail aufgelistet. [69] Ototoxizität: Viele Medikamente schädigen die sensorischen Epithelien des Innenohrs. Der am häufigsten beobachtete klinische Effekt ist die Beteiligung der kochlearen sensorischen Zellen, so dass ein Hörverlust resultiert. Ein Teil des durch die Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamycin verursachten Schadens richtet sich jedoch gegen das sensorische Epithel der Cristae und Maculae und erzeugt Gleichgewichtsstörungen. Virusinfektionen: Bei Röteln und bei einer CMV-Infektion wurden Veränderungen des Utriculus und Sacculus beobachtet (siehe oben). Bakterielle Infektionen: Bakterielle Infektionen können das vestibuläre System im Rahmen einer Labyrinthitis mitbeteiligen. Die meisten bakteriellen Infektionen breiten sich vom Mittelohr über das ovale Fenster aus. Aus einer Knochenarrosion bei Otitis media kann sich eine direkte Fistel zum lateralen Bogengang ausbilden, besonders beim Vorhandensein eines Cholesteatoms. Knochenerkrankungen: Der M.Paget beteiligt häufig das knöcherne Vestibulum und die Bogengänge in hohem Maße, und im Anschluss daran ist es sehr wahrscheinlich, dass eine Gleichgewichtsstörung entsteht. Obgleich die Otosklerose häufig Beziehungen zur knöchernen Wand des Vestibulum aufweist, beteiligt sie nur selten die membranösen Strukturen des Vestibularsystems, so dass eine vestibulare Symptomatik bei dieser Krankheit selten ist. Hydrops des Sacculus. Diese Veränderung, die sich manchmal auf den Utriculus ausdehnt, ist der wichtigste pathologische Befund beim M.Ménière und verantwortlich für das charakteristische Symptom dieser Krankheit, den Schwindel. Die Scala media der Schnecke ist bei der Ménière’schen Krankheit gewöhnlich erweitert (Abb. 8.21), und dies ist die pathologische Grundlage für den Gehörverlust und den Tinnitus, also für die beiden weiteren störenden Symptome bei den Krankheitsattacken. Ein sakkulärer Hydrops kann auch die Mani-

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festation einer syphilitischen oder anderen bakteriellen Entzündung des Labyrinths sein. Lagerungsschwindel ist eine sehr häufige Störung, bei der durch Änderungen der Kopflage ein Drehschwindel erzeugt wird. 1969 beschrieb Schuknecht die Befunde an den Schläfenbeinen zweier Fälle von Lagerungsschwindel. [95] In jedem Fall fanden sich an der Rückfläche der Cupula des linken hinteren Bogenganges anhaftend basophil gefärbte homogene Ablagerungen. Auf der Grundlage dieser Fälle erklärt Schuknecht die Symptomatologie des Lagerungsschwindels dadurch, dass verkalktes Material aus Otokonien (Otolithen) einer degenerierten Utriculus-Makula durch Einwirkung der Schwerkraft in die Endolymphe gelangt und auf der Crista des hinteren Bogenganges, der niedrigsten Region des sensorischen Labyrinth-Epithels, abgelagert werden kann. Diese einfallsreiche Theorie hat viel Interesse gefunden, und die Bezeichnung „Cupulolithiasis“ wird heute häufig als Synonym für Lagerungsschwindel verwendet.

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Der wichtigste Tumor des vestibulären Systems ist das Acusticus-Neurinom (Schwannom), (ICD-O: 9560/0) des vestibulären Astes des VIII. Hirnnerven. Er infiltriert gewöhnlich nicht das Vestibulum, kann dies aber bei Fällen von Neurofibromatose 2 tun (siehe unten). Beim Vorkommen eines Neurinoms im inneren Gehörgang zeigen der Sacculus und Utriculus ein Exsudat aus eiweißhaltiger Flüssigkeit.

Abb. 8.21  Hydrops der Scala media cochleae: Die Reisner’sche Membran ist so stark gedehnt, dass sie den oberen Teil der Scala vestibuli berührt. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

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Ein weiterer, viel seltenerer Tumor ist das low-gradeAdenokarzinom des Saccus endolymphaticus (siehe unten). Metastasen sind selten, eine Invasion des vestibulären Systems vom inneren Gehörgang auf dem Wege über den N.vestibularis kann bei einem metastasierenden Tumor oder bei einem Karzinom des Mittelohrs erfolgen (siehe oben).

Acusticus-Neurinom (Schwannom)

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Lokalisation. Das vestibuläre Neurinom (Schwannom) geht am häufigsten aus dem Übergang von Glia und Neurilemm des VIII. Hirnnerven hervor, der gewöhnlich im inneren Gehörgang gelegen ist. In einer Untersuchung an fünf Schläfenbeinen mit kleinen vestibulären Neurinomen entstand der Tumor jedoch weiter peripher. [129] Bei der Operation oder Autopsie nimmt das vestibuläre Neurinom in den meisten Fällen einen viel größeren Abschnitt des Nerven ein. Gewöhnlich ist der vestibuläre Ast des Nerven betroffen; in einigen Fällen ist der kochleare Ast die Quelle des Tumors (Abb. 8.22). Das Wachstum erfolgt vom Ursprungsort aus sowohl nach zentral in den Kleinhirnbrückenwinkel als auch distalwärts entlang dem inneren Gehörgang. Das vestibuläre Neurinom ist gewöhnlich einseitig entwickelt, kann aber auch doppelseitig vorkommen (siehe unten). Klinik. Der Tumor kann, ohne Symptome zu erzeugen, über Jahre hinweg langsam wachsen und fand sich nur in einer von 220 Erwachsenen-Sektionen. [58] Ob-

Abb. 8.22  Vestibuläres Neurinom (Schwannom) im Schläfenbein: Der Tumor geht aus dem vestibulären Teil des VIII. Hirnnerven hervor und komprimiert den kochlearen Teil. Beachte die granuläre Ablagerung, welche die Cochlea auskleidet. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

 

gleich er aus dem vestibulären Ast des VIII. Hirnnerven hervorgeht, sind Gehörverlust und Tinnitus Frühsymptome, die durch eine Beteiligung des kochlearen Astes hervorgerufen werden; in den Spätstadien entwickeln sich durch Schädigung des vestibulären Astes selbst ein Drehschwindel sowie abnorme kalorische und elektronystagmographische Reaktionen aus einer Schädigung des vestibulären Astes selbst. Der Tumor ist gutartig und wächst gewöhnlich langsam. Ernste Symptome und selbst Todesfälle können jedoch infolge einer Schädigung zerebraler Strukturen auftreten, wenn der Tumor erhebliche Größe erreicht. Morphologie. Makroskopisch zeigt der Tumor wechselnde Größe und eine runde oder ovale Form. Kleine Tumoren erweitern den Gehörgang entweder überhaupt nicht oder erzeugen nur eine kleine Einbuchtung im Knochen (Abb. 8.23). Die größeren Tumoren haben oft eine pilzförmige Gestalt mit zwei Komponenten: dem Stiel – einem elongierten Teil im Gehörgang – und einem größten Teil in der Region des Kleinhirnbrückenwinkels. Der knöcherne innere Gehörgang wird bei zunehmendem Tumorwachstum trichterförmig erweitert. Die Tumoroberfläche ist glatt und lobuliert, die Schnittfläche gelblich, oft mit Blutungen und Pseudozysten. Der vestibuläre Ast des VIII Hirnnerven kann an der Oberfläche des Tumors identifiziert werden. Mikroskopie. Das Akusticus-Neurinom zeigt die Merkmale eines Tumors der Schwann’schen Zellen mit AntoniA- und Antoni-B-Bereichen. Antoni-A-Bereiche zeigen Spindelzellen, die unter Palisadenstellung der Kerne dicht gelagert sind. Verocay-Körper, die in den Antoni-A-Bezirken vorkommen können, sind wirbelförmige Forma-

Abb. 8.23  Kleines vestibuläres Neurinom (Schwannom): Ausgangspunkt ist der vestibuläre Teil des VIII. Hirnnerven in der Region der Vereinigung von Glia und Neurilemm. Der Tumor verursacht eine kleine Einbuchtung nur der Knochenwand des inneren Gehörgangs. Das Vestibulum, nicht aber die Cochlea, enthält ein Exsudat. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

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tionen palisadenförmig angeordneter Tumorzellen. Der Zellgehalt des Tumors kann hoch oder niedrig sein. Die Spindelzellen sind vielfach mäßig pleomorph, Mitosen sind jedoch ungewöhnlich. Das Vorkommen einer Pleomorphie zeigt keine Tendenz zu malignem Wachstum an. Antoni-B-Bezirke, die wahrscheinlich eine Degenerationsform des Antoni-A-Musters darstellen, zeigen ein lockeres retikuläres Muster, bisweilen mit histiozytärer Proliferation. In einigen Teilen des Tumors kann sich eine Thrombose und Nekrose finden. Milde Grade einer Invasion des Modiolus oder Vestibulum entlang der kochlearen oder vestibulären Nervenästen können selbst bei einem solitären vestibulären Neurinom vorkommen. Gewöhnlich findet sich in den Perilymphräumen der Cochlea und des Vestibulum ein granuläres oder homogenes flüssiges Exsudat. Dieses kann daraus resultieren, dass der Tumor auf die drainierenden Venen der Cochlea und des Vestibulum im inneren Gehörgang drückt. Es kann sich ein Hydrops des endolymphatischen Systems entwickeln (siehe oben), und bei größeren Tumoren findet sich eine Atrophie des Ggl.spirale-Zellen und der Nervenfasern in der Basilarmembran.

lateralen vestibulären Neurinome und den Neurinomen der NF2 gemeinsam. Die Marker für saures Gliafaserprotein und neuronspezifische Enolase sind ebenfalls manchmal positiv, die Tumoren sind konstant negativ für CD34, einen weit verbreitet für die Diagnose solitärer fibröser Tumoren verwendeten Marker, es sei denn, das vestibuläre Neurinom sei ausgedehnt degeneriert. [118] Ein Antikörper gegen Ki-67 (MIB-1 in Paraffinschnitten) wurde in einer Reihe von Untersuchungen verwendet, die klären sollten, ob der Grad der Positivität für diesem Proliferationsmarker und die klinische Aktivität des Tumors miteinander in Verbindung gebracht werden können. Es wurde gezeigt, dass Tumoren bis zu 18 mm Größe als Tumoren jenseits der 18 mm-Grenze niedrigere Proliferationsindizes und Wachstumsraten aufwiesen. [6] Der Markierungsgrad mit dem Proliferationsmarkern ist höher bei Fällen von NF2 als in solitären vestibulären Neurinomen. [2]

Therapie. Der Tumor kann operativ über eine Bohrung durch das Schläfenbein vom äußeren Gehörgang aus, durch Kraniotomie und Vorgehen über die mittlere Schädelgrube zum inneren Gehörgang, oder durch stereotaktisch geleitete Gamma-Knife-Therapie entfernt werden. Neurofibromatose 2 (bilaterales vestibuläres Neurinom, ICD-O: 9540/1): Das bilaterale vestibuläre Neurinom (Akusticus-Neurinom) bei Neurofibromatose 2 (NF2) ist anders als die Neurofibromatose 1, der klassische M. v. Recklinghausen, nicht mit zahlreichen kutanen Neurofibromen und Café-au-lait-Flecken assoziiert. Die Lokalisation des neuralen Tumors im Schläfenbein und sein doppelseitiges Auftreten werden autosomal-dominant vererbt. Dieser Zustand wird mit einem Gen in Beziehung gebracht, das nahe dem Zentrum des langen Arms von Chromosom 22 lokalisiert ist. Bei der Sektion von Fällen mit NF2 finden sich neurale Tumoren sowohl im VIII. als auch in anderen Hirnnerven. Häufig handelt es sich um kleine Neurinome und Zellansammlungen von neurofibromatösem und meningiomatösem Aussehen, die auf den Hirnnerven und auf den Meningen in der Umgebung der vestibulären Neurinome wachsen und manchmal mit diesen vermischt sind. Die NF2-Tumoren ähneln histologisch den solitären Tumoren, außer dass die ersteren mehr Verocay-Körper und mehr zellreiche Partien enthalten. Die NF2 Tumoren verhalten sich jedoch stärker invasiv und neigen dazu, die Cochlea und das Vestibulum tiefer zu infiltrieren. Immunhistochemie. Wie bei allen Neurinomen besteht die stärkste und konstanteste immunhistochemische Reaktion in der positiven Färbung mit einem polyklonalen Antikörper gegen Protein S100. Auch der Vimentin-Marker ist gewöhnlich positiv. Diese Befunde sind den uni-

(ICD-O: 9530/0)

Meningiome

Meningiome sind gewöhnlich intrakranielle Tumoren. Sie gehen aus den Zotten der Arachnoidea hervor, die als schmale Ausläufer der Arachnoidea in die venösen Sinus hineinreichen. Die Arachnoidalzotten finden sich in Teilen des Schläfenbeins einschließlich des Innenohrs, und gelegentlich können Meningiome als primäre Neoplasien der Innenohrregion aus diesen Strukturen hervorgehen. Die wahrscheinlichste Lage eines primären Innenohrmeningioms ist die Wand des inneren Gehörgangs, wo die Arachnoidalzotten häufig vorkommen. Das histologische Bild eines Meningioms ist dasjenige eines Tumors mit wirbelförmiger Anordnung der Zellen: menigotheliomatös, wenn der Tumor epitheloid erscheint; psammomatös, wenn eine Verkalkung der wirbelförmigen Strukturen vorherrscht, und fibroblastär, wenn die Tumorzellen an Fibroblasten erinnern. Meningiome können ebenso wie Acusticus-Neurinome im Innenohr beim NF2-Syndrom vorkommen. Das Meningiom ist ein langsam wachsender Tumor des Schläfenbeins, der im Ruf vollständiger Gutartigkeit stand. Im Schläfenbein jedoch haben Meningiome manchmal eine starke Neigung, lokal zu rezidivieren und zu infiltrieren (siehe oben).

Lipom (ICD-O: 8850/0)

Lipome des inneren Gehörgangs und des Kleinhirnbrückenwinkels sind seltene Tumoren, die mit dem klinisch viel häufigeren vestibulären Neurinom verwechselt werden können. Bei Magnetresonanzuntersuchung zeigt

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dieser Tumor jedoch eher Merkmale von Fettgewebe als eines Neurinoms. Die Wand des inneren Gehörgangs kann wie beim vestibulären Neurinom arrodiert sein, und das Lipom kann bei der Operation ähnlich aussehen wie ein Neurinom. Weil der VII. und VIII. Hirnnerv oder ihre Äste (Abb. 8.24) die Läsion durchqueren und bei der Entfernung des Tumors beschädigt werden können, wird empfohlen, die Diagnose, wenn immer dieser Tumor in Betracht gezogen wird, durch intraoperative Schnellschnittuntersuchung zu sichern. Wenn ein Lipom festgestellt wird, sollte der Tumor nicht reseziert werden, weil sein weiteres Wachstum keine Bedrohung vitaler Strukturen bedeutet. [103]

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Low-grade-Adenokarzinom mit Herkunft wahrscheinlich aus dem Saccus endolymphaticus (Saccus endolymphaticus-Tumor) Vorbemerkungen. Es gibt Hinweise auf das Vorkommen eines epithelialen Tumors des endolymphatischen Systems, vor allem des Saccus endolymphaticus. [15, 39, 42] Trotz eines blanden histologischen Aussehens und langsamen Wachstums scheint dieser Tumor eine beträchtliche Fähigkeit zur Invasion aufzuweisen, weswegen die Bezeichnung „low-grade-Adenokarzinom, wahrscheinlich des Saccus endolymphaticus“ verwendet wird. Andere Bezeichnungen wie Tumor des Saccus endolymphaticus und Heffner’scher Tumor sind ebenfalls in Gebrauch. Klinik. Einige Fälle zeigen doppelseitige Tumoren des gleichen Typs, und einige sind auch mit einer v.HippelLindau-Krankheit assoziiert. [65] Das Tumorwachstum kann sich über viele Jahre hin erstrecken. Tinnitus oder Drehschwindel, ähnlich oder identisch mit den Symptomen einer Ménière’schen Erkrankung, kommen bei ungefähr einem Drittel der Patienten vor. Es wird angenommen, dass eine frühe Obstruktion des Saccus endolymphaticus zu einem Hydrops des endolymphatischen Labyrinth-Systems und so zu Méniére-Symptomen führt. Bildgebende Verfahren zeigen eine osteolytische Läsion des Schläfenbeins, die von der Region zwischen dem inneren Gehörgang und dem Sinus sigmoideus, der ungefähren Lage des Saccus endolymphaticus, auszugehen scheint. Der Tumor breitet sich gewöhnlich stark in der hinteren Schädelgrube aus und infiltriert das Mittelohr. Morphologie, Differenzialdiagnose. In den meisten Fällen hat der Tumor ein papillär-glanduläres Aussehen, die papillären Fortsätze werden von einer einzelnen Reihe aus niedrigen kubischen Zellen bedeckt. Die Gefäßarchitektur der Papillen verleiht dem Tumor bisweilen das histologische Erscheinungsbild eines Plexuspapilloms (Abb. 8.25). In einigen Fällen zeigt er auch erweiterte Drüsen mit Sekret, das an Kolloid erinnert und unter diesen Umständen an ein papilläres Adenokarzinom der Schilddrüse erinnern kann (Abb. 8.26).

Abb. 8.24  Lipom des inneren Gehörganges: Beachte den Nervenast, der das Fettgewebe nahe dem unteren Bildrand durchquert. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Derartige schilddrüsenähnliche Bezirke können das histologische Bild sogar dominieren. Einige Fälle zeigen ein Vorherrschen heller Zellen und erinnern an ein Nierenkarzinom. Immunhistochemisch enthalten die epithelialen Zellen dieses Tumors Zytokeratine. Einige Tumoren enthalten saures Gliafaserprotein, stets fehlt Thyreoglobulin. Es erscheint möglich, dass viele Fälle von so genannten „aggressiven papillären Mittelohrtumoren“ lowgrade-Adenokarzinome des Saccus endolymphaticus darstellen, die sich auf das Mittelohr ausbreiten. [31] Nicht alle diese Tumoren gehen aus dem Saccus endolymphaticus hervor. [90] Das histologische Bild der wahrscheinlich vom Saccus endolymphaticus ausgehenden low-grade-Adenokarzinome stimmt in der Tat mit der normalen histologischen Struktur des Saccus endolymphaticus überein, der von einer papillären Zylinderepithellage ausgekleidet wird.

Cholesteatom (Epidermoidzyste) Das Cholesteatom manifestiert sich gewöhnlich mit Symptomen, die mit der Beteiligung des VII. und VIII. Hirnnerven im Kleinhirnbrückenwinkel zusammenhängen. Das histologische Bild ähnelt demjenigen des Mittelohr-Cholesteatoms (siehe Seite 294). Es ist wahrscheinlich kongenitalen Ursprungs, aber bislang wurde kein Zellrest entdeckt, von dem es ausgehen könnte.

Cholesteringranulom Eine Läsion der Felsenbeinspitze mit dem typischen Bild eines Cholesteringranloms wie bei der chronischen Oti-

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Abb. 8.25  Low-grade-Adenokarzinom, wahrscheinlich des Saccus endolymphaticus, mit papillärem Muster: Das epidermoide Epithel am rechten Bildrand ist wahrscheinlich dasjenige des äußeren Gehörgangs, bis zu dem sich der Tumor ausgebreitet hat. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

tis media im Mittelohr und Mastoid wird in den letzten Jahren zunehmend häufiger beobachtet. Bei der Operation erscheint sie zystisch und ihr Inhalt entspricht alteriertem Blut und Cholesterinlücken mit einer riesenzelligen Fremdkörperreaktion. Die mikroskopische Untersuchung zeigt unspezifisches Granulationsgewebe und in der Wand Hämosiderinablagerungen. Man nimmt an, dass die Läsion von einer entzündlichen Reaktion aus einer Obstruktion der pneumatisierten Luftzellen in der Felsenbeinspitze resultiert, und manchmal lässt sich niedrig-kubisches Epithel, das Epithel der Luftzellen, in der Nähe des Cholesteringranuloms identifizieren. Mit fortschreitender Entwicklung arrodiert die expansive Läsion den Knochen und bezieht häufig die Felsenbeinspitze, den Kleinhirnbrückwinkel und das Mittelohr ein. Sie kann als invasiv wachsender Tumor, z. B. als Adenokarzinom des Saccus endolymphaticus, fehlgedeutet werden. [3]

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Abb. 8.26  Low-grade-Adenokarzinom, wahrscheinlich des Saccus endolymphaticus, mit schilddrüsenähnlichem Drüsenbild: anderer Ausschnitt des Tumors aus Abb. 8.25. Reproduziert aus Michaels u. Hellquist 2001 [69]

Fehlbildungen Moderne bildgebende Verfahren haben ein breites Spektrum von Fehlbildungen des Innenohrs sichtbar gemacht. Darüber hinaus gibt es eine Form des kongenitalen sensorineuralen Gehörverlustes, bei dem im CT oder MRT keine Veränderungen sichtbar sind. In solchen Fällen nimmt man an, dass der Gehörverlust durch mikroskopische Veränderungen innerhalb des Corti’schen Organs verursacht wird, von denen zahlreiche Formen beschrieben wurden. Einige Fehlbildungen des Innenohrs sind mit Genmutationen assoziiert. Eine Übersicht zu diesem Thema würde den Rahmen dieses Kapitels sprengen. Eine detaillierte und illustrierte Übersicht findet sich bei Literaturstelle. [69]

Literatur Altersschwerhörigkeit (Presbyacusis) Ein sensorineurale Schwerhörigkeit ist eine Störung, die alle Menschen jenseits des 60. Lebensjahrs mehr oder weniger schwer betrifft. Die größten Hörverluste betreffen die höheren Frequenzen, jedoch tritt ein mäßiger Gehörverlust über die gesamte Breite der hörbaren Frequenzen auf. Es hat sich gezeigt, dass die pathologische Basis dieser Veränderung in einer vollständigen Degeneration des Corti’schen Organs und der assoziierten Nervenversorgung am Ende der basalen Schneckenwindung sowie in einem mäßigen Verlust aus äußeren Haarzellen in der gesamten übrigen Schnecke besteht. Eine illustrierte Übersicht dieser Veränderung findet sich bei Literaturstelle. [69]

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Leslie Michaels

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Kapitel 9

Zervikale Zysten, zystische Tumoren, Paragangliome und Metastasen bei unbekanntem Primärtumor

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Mario A. Luna, Keyla Pineda-Daboin

Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   318

Zystische Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   327

Anatomie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   318

Zystisches Hygrom und Lymphangiom  . . . . . . . . . . . .   327

Die Halsdreiecke (Trigona cervicalia)   . . . . . . . . . . . . .   318

Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   327

Zervikale Lymphknoten-Regionen  . . . . . . . . . . . . . . . .   318

Teratome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   328

Halszysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   318

Zervikale zystische Speicheldrüsentumoren   . . . . . . . .  329

Dysontogenetische (entwicklungsbedingte) Zysten, Sinus und Fisteln  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   319

Verschiedene Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   329

Schlundfurchen-Zysten, -Sinus und -Fisteln   . . . . . .   319 Branchiogenes Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   321 Ductus-thyreoglossus-Zysten und ektopes Schilddrüsengewebe   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   322 Ductus thyreoglossus-Zysten (TDC)  . . . . . . . . . . . . . .   322 Ektopes Schilddrüsengewebe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   324 Zervikale Thymuszysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   324 Zervikale Epithelkörperchen-Zyste   . . . . . . . . . . . . . . .   325 Zervikale bronchogene Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   325 Dermoidzysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   326 Unklassifizierbare zervikale Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . .   326 Nicht-dysontogenetische Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   326

Paragangliome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   329 Unbekannte Primärtumoren und Metastasen  . . . . . . . . .   330 Definition  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   330 Klinik  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   330 Suche nach dem Primärtumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   331 Häufige Lokalisationen des Primärtumors  . . . . . . . . . .   332 Histologischer Typ der Metastasen und immunhistochemische Befunde   . . . . . . . . . . . . . .   332 Differenzialdiagnose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   332 Therapie und Ergebnisse  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   334 Neck dissection  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   335 Klassifikation der Neck dissections  . . . . . . . . . . . . . . . .   335

Ranula  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   327

Makroskopische Untersuchung chirurgischer   Neck-dissection-Operationspräparate  . . . . . . . . . . . . .   335

Laryngozele  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   327

Histologische Auswertung der Neck dissection  . . . . .   336 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  336

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Mario A. Luna, Keyla Pineda-Daboin

 

Kette und 4) die supraklavikuläre Lymphknoten-Kette. Die tiefe mediale zervikale Gruppe besteht aus den prälaryngealen, präthyreoidalen, prätrachealen und paratraDer Hals verbindet die Organe des Kopfes mit denje- chealen Lymphknoten. Die oberflächlichen medialen nigen des Thorax. Er enthält wichtige anatomische Lymphknoten verteilen sich um die V.jugularis anterior. Strukturen einschließlich von Blut- und Lymphgefäßen, Die oberflächlichen lateralen Hals-Lymphknoten lieNerven und Paraganglien, Muskeln, Wirbelkörper und gen entlang der V.jugularis externa. zahlreichen Lymphknoten. Hinzu kommen die SpeiAbbildung 9.1 zeigt das System für die Angaben zur cheldrüsen, die Schilddrüse und die Epithelkörperchen. Lokalisation der Hals-Lymphknoten, die sich auf die Der Hals enthält ferner Organe des oberen aerodigesti- Gruppeneinteilung des Commitee for Head and Neck ven Trakts: Kehlkopf, Hypopharynx und Abschnitte des Surgery and Oncology der American Academy for OtolaÖsophagus und der Trachea. ryngology-Head and Neck-Surgery stützt. [99] Die Tatsache, dass eine Schwellung im Halsbereich aus jeder dieser zervikalen Strukturen hervorgehen kann, bedeutet, dass eine große Anzahl von ErkranHalszysten kungen die diagnostische Fähigkeit des Pathologen herausfordert. Die Differenzialdiagnose einer Schwellung im Halsbereich umfasst dysontogenetische, ent- Allgemeine Vorbemerkungen. Halszysten sind von zündliche, gute und bösartige neoplastische Läsionen. Epithel ausgekleidete pathologische Hohlraumbildungen. Der Zweck dieses Kapitels ist, eine Übersicht über die Der Epitheltyp variiert, und der Hohlraum selbst kann Pathologie und Diagnostik der Halszysten zu geben, die Flüssigkeit, Horn, Schleim oder andere Produkte entsoliden Tumoren unbekannter Herkunft zu besprechen halten. Zervikale Zysten können in zwei große Gruppen eingeteilt werden: dysontogenetische und nichtdysonund die Präparation der Lymphknoten darzustellen. togenetische Zysten. Die präzise Natur dieser Zysten festzustellen ist wichtig, weil es hinsichtlich ihres biologischen und klinischen Verhaltens beträchtliche UnAnatomie terschiede gibt. [26] Weil die morphologischen Aspekte der verschiedenen Zysten häufig Ähnlichkeiten aufweiDie Halsdreiecke (Trigona cervicalia) sen, hängt eine endgültige Diagnose von den klinischen

Einführung

9

Es ist üblich, den Hals in zwei große Dreiecke einzuteilen, das anteriore (vordere) und posteriore (hintere) zervikale Dreieck. Das anteriore Dreieck (Trigonum cervicale anterius) wird begrenzt durch die Mittellinie des Halses, den Vorderrand des M.sternocleidomastoideus und den unteren Rand der Mandibula. Das posteriore Dreieck (Trigonum cervicale posterius) ist durch den vorderen Rand des M.trapezius, den hinteren Rand des M.sternocleidomastoideus und die Clavicula begrenzt. Das anteriore zervikale Dreieck kann man weiter in vier kleinere Dreiecke (Trig. submentale, sumandibulare, caroticum superius et inferius) und das posteriore Dreieck in zwei kleinere Dreiecke (Trig occipitale et supraclaviculare) unterteilen, deren Grenzen in anderen Quellen detaillierter beschrieben werden. [12]

Zervikale Lymphknoten-Regionen Die zervikalen Lymphknoten können in oberflächliche und tiefe Lymphknoten und jede dieser Gruppen in laterale und mediale Lymphknoten unterteilt werden. Die tiefen lateralen Lymphknoten sind auf verschiedene große Gruppen verteilt: 1) die submentale und submandibuläre Gruppe; 2) die Jugularis-interna-Kette (superior, mittlerer Bereich, inferior); 3) die spinale N. accessorius-

Abb. 9.1  Halslympknotengruppen, geordnet nach Levels und Sublevels: IA submental. IB submandibulär, jugulär oben. IIA jugulodigastrisch. IIB akkzessorisch supraspinal. III jugulär Mitte. IV jugulär unten, zervikal hinten. VA spinal am N. accessorius, VB transversal zervikal. SC supraklavikulär. VI zervikal

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

Angaben ab. Diese umfassen die genaue Lokalisation der Läsion und das Alter des Patienten. Die klinischen Manifestationen der Zysten sind weitgehend von ihrer Größe abhängig. Die meisten Zysten sind in ihren Frühstadien asymptomatisch und werden bei routinemäßigen körperlichen oder röntgenologischen Untersuchungen festgestellt. Ruptur und Drainage können zu Infektionen, Abszess- und Fistelbildung führen, häufig begleitet von Schmerzen und einer Schwellung. In bestimmten Fällen erweist sich die CTUntersuchung als nützlich, um die Diagnose und/oder Ausdehnung in angrenzende Strukturen zu bestimmen. [59] Auch die Aspirationsbiopsie kann sich als nützlich erweisen, um zwischen Zysten und anderen pathologischen Veränderungen mit ähnlichem Röntgenbefund zu unterscheiden. [41] Bei Erwachsenen sollte eine asymptomatische Halsschwellung bis zum Beweis des Gegenteils als maligne betrachtet werden. Mit Ausnahme von Schilddrüsenknoten und Speicheldrüsentumoren ergeben Schwellungen im Halsbereich bei Erwachsenen in 80% der Fälle einen Tumor, wobei wiederum 80% einem malignen Tumor entsprechen. In 80% erweisen sich die malignen Tumoren als Metastasen, und in 80% ist der Primärtumor oberhalb des Niveaus der Clavicula lokalisiert. [70] Im Gegensatz hierzu sind 90% der Halsschwellungen bei Kindern gutartiger Natur. In einer Übersicht an 445 Kindern mit einer Schwellung im Halsbereich entsprachen 55% kongenitalen Zysten, 27% entzündlichen Veränderungen, 11% waren maligne und 7% fielen in verschiedene Krankheitsgruppen. [117] Tabelle 9.1 listet die Ursachen von Halsschwellungen nach der Häufigkeit ihres Auftretens und dem Alter des Patienten auf.

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Dysontogenetische (entwicklungsbedingte) Zysten, Sinus und Fisteln Schlundfurchen-Zysten, -Sinus und -Fisteln Anomalien des branchialen (sog. Kiemen-)Apparates begegnen uns als laterale zervikale Läsionen, die aus kongenitalen Entwicklungsstörungen resultieren und aus den primitiven Schlundbögen, -furchen und -taschen hervorgehen. Der Branchialapparat erscheint um die 4. Gestationswoche und bringt zahlreiche Strukturen oder Derivate der Ohren, des Gesichts, der Mundhöhle und des Halses hervor. Diese Strukturen werden detaillierter in anderen Quellen beschrieben. [126] Anatomisch besteht der Branchialapparat aus einer paarigen Reihe von sechs Bögen, fünf inneren Taschen und fünf äußeren Furchen oder Spalten. Die äußeren Furchen sind ektodermaler Herkunft und werden Schlundfurchen genannt. Die inneren Taschen sind entodermaler Herkunft und werden als Schlundtaschen bezeichnet; sie werden durch die Kiemenplatten voneinander getrennt. [126] Jeder Schlundbogen wird von einer Arterie und einem Nerven versorgt und entwickelt sich zu Muskeln, Knochen und Knorpelstrukturen. Somit tragen alle drei Keimschichten zur Bildung des Branchialapparates bei. Die Bögen werden von kranial nach kaudal mit den Ziffern 1−6 belegt, die jeweils entsprechenden Furchen und Taschen mit den Ziffern 1−5. Die jeweils entsprechende Furche und Tasche liegen unmittelbar kaudal des Bogens mit der gleichen Nummer, so dass die 1. Furche und Tasche zwischen dem 1. und 2. Bogen liegen, die 2. Furche und Tasche zwischen dem 2. und 3. Bogen usw.

Tabelle 9.1  Häufigkeits-Reihenfolge zervikaler zystischer Tumoren in Beziehung zum Alter* Säuglinge, Kleinkinder und Kinder

Jugendliche

Erwachsene

D.thyreoglossus-Zyste

D.thyreoglossus-Zyste

Metastasierendes zystisches Karzinom D. thyreoglossus-Zyste

Schlundfurchenzyste

Schlundfurchenzyste

Zervikale Ranula

Lymphangiom

Bronchogene Zyste

Kiemenspaltenzyste

Hämangiom

Thymuszyste

Laryngozele

Teratom und Dermoid

Teratom und Dermoid

Parathyreoideale Zyste

Bronchogene Zyste

Metastasierendes Schilddrüsenkarzinom

Thymuszyste

Thymuszyste Laryngozele Metastasierendes Schilddrüsenkarzinom *Quelle: Literaturstellen [52, 68, 70 und 115]

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Zysten, Sinus und Fisteln der 2. Schlundfurche. Es gibt eine Anzahl von Theorien, die die Entstehung der Schlundfurchenanomalien zu erklären versuchen. Regauer und Mitarbeiter nehmen an, dass die Zysten nicht aus der 2. Schlundfurche, sondern aus der 2. Schlundtasche hervorgehen, die dem Entoderm entstammt. [96] Nach einer anderen Erklärung entstehen die Zysten aus zystischen Epitheleinschlüssen in Lymphknoten, die entweder aus Speicheldrüsen oder aus verlagertem Epithel der Gaumenmandel hervorgehen. [43] Colledge und Ellis haben kürzlich die verschiedenen Theorien über die Histogenese der Schlundfurchen-Zysten zusammengefasst. [43] Arbeiten, die sich mit Anomalien des Branchialapparates beschäftigen, unterscheiden nicht immer zwischen den Begriffen Sinus und Fistel und verwenden sie häufig als Synonyma. • Ein Sinus ist ein Fistelgang, der nur eine – entweder in der Haut oder in der Schleimhaut gelegene − Öffnung hat. Im deutschen Sprachgebrauch werden „Sinus“ gewöhnlich als „inkomplette Fisteln“ bezeichnet. • Eine Fistel ist ein Fistelgang, der zwei Öffnungen hat, eine in der Haut und eine auf der Schleimhautseite. • Eine Zyste kann unabhängig davon oder in Verbindung mit einem Sinus oder einer Fistel auftreten. Die meisten, für den Pathologen wichtigen Anomalien des Branchialapparates präsentieren sich klinisch als Zyste, Fistel, Sinus oder Hautzipfel. Fisteln, Sinus und Hautzipfel sind bei jüngeren Patienten häufiger als Zysten. [20] Schlundfurchenzysten stellen ungefähr 75−80% aller branchialen Anomalien, Fisteln und Sinus zusammen 15−20% aller dieser Missbildungen. [1] In einigen Serien sind äußere Fisteln, Sinus und Hautzipfel häufiger als Zysten. [57] Anomalien der 2. Schlundfurche. Von allen Branchialanomalien sind 92−99% mit dem 2. Schlundfurchenapparat assoziiert, wahrscheinlich deswegen, weil er tiefer und länger ist als die übrigen. [8] Die Verwendung des Namens „Branchialzyste“ ohne weitere Erläuterung bezieht sich i.Allg. auf Zysten dieser Herkunft. Sie sind dort dreimal häufiger als Sinus und Fisteln. In typischer Weise finden sie sich entlang dem Vorderrand des M.sternocleidomastoideus vom Zungenbein bis zur suprasternalen Kerbe (Incisura jugularis des Manubrium sterni) und werden nur selten in der Mittellinie beobachtet. Eine Ductus-thyreoglossus-Zyste kann auch als bilaterale Schlundfurchenzyste oder sogar in der Seitenwand des Nasopharynx auftreten. [8, 85] Schlundfurchenanomalien sind bei beiden Geschlechtern gleich häufig. Die meisten Patienten (75%) sind zum Zeitpunkt der Diagnose 20−40 Jahre alt. Weil weniger als 3% der Zysten bei Patienten jenseits des 50. Lebensjahres beobachtet werden, muss der Pathologe in dieser Altersgruppe mit dieser Diagnose besonders vorsichtig sein. Ein metastasierendes zystisches Plattenepi-

 

thelkarzinom in einem zervikalen Lymphknoten kann eine Schlundfurchenzyste vortäuschen. Morphologie. Bei der Untersuchung durch den Pathologen sind die Zysten einkammerig, gewöhnlich bis 2 und 6 cm groß und werden von geschichtetem Plattenepithel (90%), respiratorischem Epithel (8%) oder beiden Zelltypen (2%) ausgekleidet (Abb. 9.2). Bei der Mehrzahl der Zysten (75−80%) finden sich Lymphozytenaggregate mit oder ohne reaktive Keimzellen unter dem auskleidenden Epithel. Sekundäre histologische Veränderungen in den Zystenwänden sind eine akute und chronische Entzündung, Fremdkörperriesenzellen und eine Fibrose. Ausnahmsweise kann in der Zystenwand auch heterotopes Speicheldrüsengewebe angetroffen werden. [111] Selten kommt es in der Epithelauskleidung der Zysten zur Ausbildung eines Carcinoma in situ. [132] Regauer et al. gehen davon aus, dass die Zysten anfänglich von dem Entoderm entstammendem respiratorischem Epithel vom Schlundtaschentyp ausgekleidet werden, das danach über ein Intermediärstadium aus pseudogeschichtetem Transitionalzellepithel durch Plattenepithel ersetzt wird. [95] Lokalisation. Fisteln und Sinus finden sich häufiger als Zysten bei der Geburt oder im frühen Kindesalter. Wenn eine äußere Öffnung vorhanden ist, liegt sie gewöhnlich vor dem Vorderrand des M.sternocleidomastoideus an der Grenze zwischen seinem mittleren und unteren Drittel. Wenn ein Fistelgang vorhanden ist, folgt er gewöhnlich der Carotisscheide; er überquert den N.hypoglossus, verläuft zwischen der A.carotis interna und externa und endet in der Fossa tonsillaris. [122] Differenzialdiagnose. Thymuszysten und zystische lowgrade-Mukoepidermoidkarzinome mit prominentem lymphoidem Stroma müssen differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. Die Auskleidung der Zysten

Abb. 9.2  Schlundfurchenzystenwand mit Auskleidung durch geschichtetes Plattenepithel

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

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durch ausgereiftes Plattenepithel unterscheidet sie von zystischen Metastasen eines Plattenepithelkarzinoms. Therapie, Prognose. Die vollständige chirurgische Exzision der Zyste, des Sinus oder der Fistel ist angezeigt. Bei 274 Patienten der Mayo-Clinic mit Branchialresten betrug die Rezidivrate nur 2,7 %, wenn weder ein chirurgischer Eingriff noch eine Infektion vorausgegangen war; 14%, wenn eine Infektion abgelaufen war, und 21,2%, wenn eine chirurgische Entfernung schon früher versucht worden war. [28] Anomalien des 1. Schlundbogens. Anomalien des 1. Schlundbogens stellen nur 8% aller Schlundfurchenanomalien an der Mayo-Clinic. [82] Von diesen waren 68% Zysten und je 16% Sinus und Fisteln. Die Anomalien finden sich bevorzugt bei Frauen und in allen Altersgruppen. I.Allg. neigen Sinus und Fisteln dazu, bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern aufzutreten, während Zysten in den höheren Altersgruppen häufiger sind. Klinisch können sie Parotistumoren oder eine Otitis mit Ohrausfluss vortäuschen. [82] Erkrankungen der 1. Schlundfurche werden in zwei Typen klassifiziert. [119] Typ I sind diejenigen Formen, bei denen der membranöse (kutane) Anteil des äußeren Gehörgangs während der Embryonalzeit als Doppelbildung vorkommt. Dementsprechend findet man unter dem Mikroskop ausschließlich ektodermale Komponenten. Bei der histologischen Untersuchung werden sie oft mit Epidermoidzysten verwechselt, weil sie ausschließlich von verhorntem geschichtetem Plattenepithel ohne Adnexstrukturen oder Knorpelgewebe ausgekleidet werden. Es ist kennzeichnend, dass sie medial, inferior oder posterior der Ohrmuschel liegen. Bei jeder dieser Lokalisationen kann es zu einer Drainage von Zysten oder Fisteln kommen. Der Fistelgang oder Sinus kann parallel zum äußeren Gehörgang verlaufen und endet in einem blinden cul-de-sac auf der Höhe des Mesotympanon. Anomalien des Typs II bestehen sowohl aus ektodermalen als auch mesodermalen Elementen und enthalten daher zusätzlich zum Hautgewebe auch Hautanhangsgebilde und Knorpel (Abb. 9.3). Patienten mit diesem Defekt präsentieren sich gewöhnlich mit einem Abszess oder einer Fistel an einem Punkt gerade unterhalb des Unterkieferwinkels, durch die Gl.parotis hindurch bis zum äußeren Gehörgang. Typ II-Defekte sind daher enger als solche des Typs I mit der Gl.parotis assoziiert. Manchmal kann eine Läsion nicht eindeutig als Typ I oder Typ II klassifiziert werden. In diesen Fällen schlagen Olsen et al. vor, die Anomalie ausschließlich als Zyste, Sinus oder Fistel ohne Zusatz zu klassifizieren. [82] Die vollständige Exzision ist die einzig wirksame Therapie. In einigen Fällen kann dies eine oberflächliche Parotidektomie erfordern. Die Anomalien der 1. Schlundfurche müssen pathologisch-anatomisch vor allem von Epidermiszysten (insbesondere Typ I), Der-

Abb. 9.3  Erste Schlundfurchenzyste, Typ II: Plattenepithel als Auskleidung einer Zystenhöhle. Beachte das Vorkommen von Hautanhangsgebilden und Knorpelgewebe im Stroma

moiden (insbesondere Typ II) und einem zystischen sebazösen Lymphadenom abgegrenzt werden. Anomalien des 3. und 4. Branchialapparates. Sie sind selten und stellen zusammen weniger als 5% aller branchialen Zysten, Sinus und Fisteln. [80] Eine Fistel im Sinus piriformis ist eine der häufigeren Manifestationen einer Anomalie des 3. Branchialapparats. [32] Rezidivierende Infektionen im unteren Halsbereich einschließlich einer eitrigen Thyreoiditis und ein Fistelgang in den Sinus piriformis weisen auf eine Anomalie der 4. Schlundfurche oder -tasche hin. [80] Anomalien der 3. und 4. Schlundfurche (auch Branchialsinus genannt) können nur durch sorgfältige chirurgische Exploration voneinander unterschieden werden. Ein 3. Branchialsinus erstreckt sich stets vom Sinus piriformis durch die Membrana thyreoidea kranial des N.laryngis superior. Im Gegensatz hierzu erstreckt sich ein 4. Branchialsinus vom Sinus piriformis caudal des N.laryngis superior und verlässt den Kehlkopf nahe dem Krikothyreoidgelenk. [127] 5. und 6. Schlundbogen. Weder der 5. noch der 6. Schlundbogen bilden beim Menschen Furchen oder Taschen. [126] Schlundfurchenzysten wurden selten in der Gl.parotis, Schilddrüse und Nebenschilddrüsen, im Bereiche des Mundbodens, der Tonsillen, des Pharynx und des Mediastinums beobachtet. [17] Viele dieser Zysten entsprechen mikroskopisch lymphoepithelialen Zysten (Abb. 9.4).

Branchiogenes Karzinom Branchiogene Karzinome oder primäre zervikale neoplastische Zysten sind von historischer Bedeutung. [69, 95] Nur wenige der angeblichen Beispiele für diese En-

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Abb. 9.4  Lymphoepitheliale Zyste mit typischer lymphatischer Hyperplasie des Stromas

Abb. 9.5  Branchiogenes Karzinom. Inset: malignes Plattenepithel und respiratorisches Epithel als Auskleidung der Zystenwand

tität erfüllen die vier Kriterien, die nach Martin für diese Diagnose notwendig sind: 1) Der zervikale Tumor kommt entlang der Linie vor, die sich von einem Punkt unmittelbar vor dem Tragus entlang dem Vorderrand des M.sternocleidomastoideus zum Schlüsselbein hin erstreckt. 2) Das histologische Bild muss mit einer Herkunft aus denjenigen Gewebsformen übereinstimmen, die im rudimentären Branchialsystem vorkommen. 3) Bei der klinischen Verlaufsuntersuchung über mindestens fünf Jahre darf sich kein Primärtumor des Karzinomherdes nachweisen lassen. 4) Im lateralen Halsbereich kann ein Karzinom in der Wand einer von Epithel ausgekleideten Zyste histologisch nachgewiesen werden (Abb. 9.5). [69]

[15, 58, 86] Die Patienten waren überwiegend Männer zwischen 38 und 71 Jahren. [15, 58] Fast alle dieser Tumoren waren zystisch und wurden in einer lymphatischen Matrix angetroffen, woraus auf die Beziehung zu einer branchialen Zyste geschlossen wurde. Jedoch ist weder eine zystische Architektur noch eine Assoziation mit lymphatischem Gewebe für sich allein ein akzeptables Kriterium, um ein branchiogenes Karzinom zu diagnostizieren. [73, 96, 116] Das Vorkommen oder Fehlen peripherer lymphatischer Sinus und/oder von Lymphfollikeln in dem lymphatischen Gewebe wurde zum Ausschluss oder zur Bestätigung von Lymphknoten-Metastasen verwendet. Dieses Kriterium ist nicht stichhaltig. Schlundfurchenzysten liegen oft innerhalb von Lymphknoten, und Metastasen können die Architektur eines Lymphknotens verwischen. [96, 116]

Die Erfüllung dieser Kriterien ist praktisch unmöglich, und das tatsächliche Vorkommen „branchiogener Karzinome“ ist nach wie vor vollkommen hypothetisch. [69, 73, 95, 116] Die Kriterien wurden als zu restriktiv kritisiert und schließen die Diagnose eines branchiogenen Karzinoms nahezu aus. [15, 86] Selbst bei versuchsweiser Anerkennung von Beispielen „branchiogener Karzinome“ schätzen verschiedene Autoren, dass deren Häufigkeit nur sehr gering wäre (0,3% aller malignen supraklavikulären Tumoren). [15, 58] Es besteht kein Zweifel, dass die meisten, wenn nicht alle von ihnen, tatsächlich zervikale Lymphknoten-Metastasen mit zystischer Struktur darstellen. Die Gaumenmandel oder bei allgemeinerer Betrachtung die anatomische Region des Waldeyer’schen Rings ist dafür bekannt, dass sie zystische Solitärmetastasen hervorbringt, die an das gewöhnliche Aussehen von Schlundfurchenzysten erinnern. [69, 73, 96, 116] Alle als branchiogene Tumoren verdächtigen Karzinome gehörten dem Plattenepitheltyp an, und alle außer einem fanden sich im Bereich des 2. Branchialapparats.

Ductus-thyreoglossus-Zysten und ektopes Schilddrüsengewebe Ductus thyreoglossus-Zysten (TDC) Zysten und Sinus finden sich entlang des Verlaufes des D.thyreoglossus: Diese Zysten entwickeln sich während der Migration der Schilddrüse vom Zungengrund her. Die Zysten liegen in der Mittellinie des Halses, gewöhnlich unterhalb des Zungenbeins. Aus infizierten Zysten können sich Fisteln entwickeln. Die Schilddrüse beginnt sich während der 4. Gestationswoche zu entwickeln, wenn der Embryo ungefähr 2−2,5 mm lang ist. [126] Sie ist ein Abkömmling des Entoderms und besteht aus zwei seitlichen Anlagen und der mittleren Anlage im Bereich des Foramen caecum am Zungengrund. Wegen des stärkeren kephalwärts

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

gerichteten embryonalen Längenwachstums im Vergleich zur aktiven Wanderung der Schilddrüsenanlage nach kaudal befindet sich die orthotope prätracheale Lage der Schilddrüse unterhalb des Foramen caecum. [126] Epidemiologie. Die Zysten des D.thyreoglossus (TDC) sind doppelt so häufig wie die Zysten der Schlundfurchen. Nach einer Übersicht von 1534 Fällen der Literatur wiesen zur Zeit der Präsentation 67% der Patienten eine Zyste und 33% eine Fistel auf. [5]

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die histologische Untersuchung angefertigten Gewebeschnitte und dem Ausmaß der entzündlichen und reaktiven Veränderungen im umgebenden Gewebe abhängt. In 60% der von Sade und Rosen [102] untersuchten TDC fanden sich muköse Drüsen. Diese Autoren nehmen an, dass die mukösen Drüsen Teil des normalen thyreoglossalen Apparats sind und nicht einfach an der Zungenbasis angetroffene Drüsen darstellen.

Therapie, Prognose. Reste des D.thyreoglossus werden durch vollständige chirurgische Exzision (SistrunkLokalisation. Ungefähr 90% der TDC entstehen in der Operation) [112] behandelt. Diese besteht aus einer Mittellinie des Halses, obgleich einige paramedian vor- Blockexzision des gesamten D.thyreoglossus bis zum kommen können, am häufigsten auf der linken Seite. Forman caecum sowie der Entfernung der zentralen Insgesamt liegen 73,8% unterhalb, 24,1% oberhalb des 1−2 cm des Zungenbeins. Wenn diese Maßnahme vorZungenbeins und 2,1% intralingual. [65] Spinelli et al. genommen wird, beträgt die TDC-Rezidivrate weniger stellten in ihrer Übersicht über Schwellungen im Hals- als 5%. [91] Wenn der zentrale Abschnitt des Knochens bereich von Kindern fest, dass 17 von 154 Fällen (26%) nicht entfernt wird, beträgt die Rezidivrate bis zu 50%. TDC waren und dass die Schlundfurchenzysten weniger [3, 74] häufig vorkamen. [115] Schilddrüsentumoren des D.thyreoglossus (HürthleZell-Adenom und papilläres Karzinom) wurden in weKlinik. Die meisten Patienten mit einer TDC sind niger als 1% der TDC beobachtet. [6, 118] Yoo et al. symptomfrei; sie suchen Rat wegen einer Schwellung in gaben eine Übersicht von 155 Fällen der Literatur mit der Mittellinie des Halses, die zufällig von ihnen selbst einem papillären Karzinom in einer TDC. [128] Diese oder einem Familienmitglied entdeckt wird. Die häu- Tumoren finden sich typischerweise intrazystisch, und figste Manifestation sind Schmerzen, eine Absonderung die eigentliche Schilddrüse ist unbeteiligt. Jedoch wuraus einem Sinus oder einer Fistel, eine Infektion oder den multifokale papilläre Karzinome sowohl in TDC als Dysphagie. Eine Zyste am Mundboden kann Probleme auch in der Drüse selbst beobachtet. [6, 118] Die meisbei der Fütterung von Neugeborenen verursachen, wäh- ten Autoren stimmen darin überein, dass 1) die totale rend eine Zyste an der Zungenbasis in seltenen Fällen Thyreoidektomie solange nicht routinemäßig indiziert für einen plötzlichen Tod im Säuglings- oder Kleinkindes- ist, als keine palpablen Anomalien in der Drüse und keine signifikanten Szintigraphiebefunde vorliegen, alter verantwortlich sein kann. [106] und 2) dass die Sistrunk- Operation wahrscheinlich Morphologie. Makroskopisch variiert die Größe der eine vernünftige Heilungschance bietet. [6, 63, 118, TDC von 0,5 bis 4 cm Durchmesser. Die TDC sind ent- 128] weder einkammerig oder vielkammerig und enthalten gewöhnlich mukoides Material, wenn die Zyste nicht infiziert ist, oder schleimig-eitriges Material bzw. Eiter, wenn die Zyste infiziert ist. Der die Zyste auskleidende Epitheltyp variiert von einem Fall zum anderen oder sogar innerhalb des gleichen Präparates. Zylindrisches Flimmerepithel oder geschichtetes kubisches Epithel sind die häufigsten Typen der Epithelauskleidung (50−60% der Fälle) (Abb. 9.6). Die Zystenwand enthält in 15−20% der Fälle Lymphfollikel. In Schlundfurchenzysten finden sie sich in 75%. Eine TDC mit Plattenepithelauskleidung und lymphatischem Gewebe ist manchmal schwierig von einer Schlundfurchenzyste abzugrenzen. Eine Immunperoxidase-Reaktion für Thyreoglobulin kann hilfreich sein. Ektopes Schilddrüsengewebe wird in Form von Ansammlungen von Schilddrüsenfollikeln im Weichgewebe der Zystenumgebung in 3−20% der TDC beobachtet, obgleich die Abb. 9.6  D.thyreoglossus-Zyste: In der Wand kommen SchilddrüHäufigkeit in gewissem Umfang von der Zahl der für senfollikel vor

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Ektopes Schilddrüsengewebe Definition. Ektopes Schilddrüsengewebe ist definiert durch die makro- oder mikroskopische Identifikation von Schilddrüsengewebe außerhalb der Schilddrüse, am häufigsten zwischen der Zungenbasis (Zungengrund-Schilddrüse) und dem mittleren/unteren Halsbereich oberhalb der orthotopen, regelrecht gelegenen, Schilddrüse. [25] Die Ektopie kann entweder die ganze Schilddrüse verkörpern oder häufiger mit einer orthotopen Schilddrüse assoziiert sein.

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Klinik, Morphologie. Eine Hypothyreose ist ein häufiger Befund bei Patienten mit einer Zungengrundschilddrüse. [105] Batsakis et al. fanden für die Zungengrundschilddrüse eine klinische Prävalenz von 1/10.000 Individuen, im Sektionsgut jedoch von 1/10. [10] Die ektope Schilddrüse besteht histologisch aus einförmigen, oft kleinen Follikeln, die in minimaler Menge Kolloid enthalten. Die Mikrofollikel werden gewöhnlich von Skeletmuskulatur der Zunge unterbrochen. Therapie. Patienten mit Verdacht auf eine ektope Schilddrüse sollten einem präoperativen Schilddrüsenscan unterzogen werden, weil sie bei tatsächlichem Vorkommen einer ektopen Schilddrüse kein zusätzliches, normal funktionierendes Gewebe besitzen und daher durch die Exzision der ektopen Drüse permanent athyroid werden. [88]

Zervikale Thymuszysten Embryologie. Eine Fehlentwicklung der 3. und 4. Schlundtaschen führt zu Anomalien des Thymus und der Epithelkörperchen. Der Thymus entwickelt sich in der 6. Schwangerschaftswoche als paarige Struktur aus der 3. Schlundtasche. Die entodermale Thymusanlage hat eine duktale oder luminale Verbindung zu der Tasche, die als thymopharyngealer Gang bezeichnet wird. Das ventro-mediale und kaudale Wachstum der Anlage führt zu einer Trennung des Thymus vom Pharynx. Die bruchstückhaften Reste des soliden thymopharyngealen Ganges sollen die Vorläufer akzessorischen Nebenschilddrüsen- und Thymusgewebes in der Halsregion darstellen. [62] Die unteren Epithelkörperchen gehen noch aus der 3. Kiementasche hervor, und ihr Descensus zusammen mit dem Thymus erklärt ihre Lokalisation in Bezug auf die oberen Nebenschilddrüsen, die aus der 4. Kiementasche hervorgehen. Etwa am Ende der 8. Woche nähern sich die unteren Pole der Thymusanlage in Höhe des Aortenbogens aneinander an, fusionieren jedoch nicht. Störungen bei der Rückbildung oder beim Descensus einer der Thymusanlagen sind für

 

eine Vielzahl von Anomalien, unter ihnen Thymuszysten (Cervikal Thymie Cyst, CTC), verantwortlich. Der Leser wird auf die ausgezeichnete Arbeit von Zarbo et al. über die Klassifikation dieser Entwicklungsanomalien des Thymus hingewiesen. [130] Epidemiologie. CTC sind selten; bei Kindern wurden bis 2001 ungefähr 120 Fälle beschrieben. [51, 89] Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen als das weibliche. 67% treten in der 1. Lebensdekade auf. Der Rest betrifft die 2. und 3. Dekade. [51] Lokalisation. Nach Guba et al. liegen 70% der CTC auf der linken Halsseite, 23% auf der rechten, und der Rest liegt in der Mittellinie. [47] Sie finden sich überall zwischen dem Unterkieferwinkel bis zum Sternum, parallel dem M.sternocleidomastoideus und dem Verlauf des normalen Thymusdeszensus. Morphologie. Die Größe der Zysten schwankt zwischen 2 und 15 cm, sie können entweder ein- oder vielkammerig sein. Zervikale Thymuszysten sind morphologisch identisch mit ihren mediastinalen Gegenstücken. Sie finden sich im vorderen Halsdreieck entlang dem normalen Weg, den der Thymus bei seinem Descensus nimmt, mit oder ohne Epithelkörperchen. Ein fibröser Band oder ein solider Thymusgewebsstrang verbindet sie mit dem Pharynx oder Mediastinum. Die Auskleidung kann durch kubisches, zylindrisches oder geschichtetes Plattenepithel erfolgen. In einigen Bezirken kann das Epithel durch fibröses oder Granulationsgewebe ersetzt sein, das Cholesterinlücken und vielkernige Riesenzellen enthält. Um eine Zyste als CTC zu definieren, muss sich in der Zystenwand Thymusgewebe finden (Abb. 9.7); der Nachweis dieses Gewebes kann zahlreiche Schnittpräparate erfordern. Verlauf, Prognose. CTC haben eine nur geringe maligne Potenz. Kürzlich wurde von Moran et al. zum ersten Mal

Abb. 9.7  Zervikale Thymuszyste: Beachte die Hassall’schen Körperchen in der Wand (Pfeil)

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

über Karzinome berichtet, die in CTC entstanden waren. [76] Dies steht im Gegensatz zu mediastinalen Thymuszysten, in denen maligne Tumoren häufig gefunden werden. Auch pseudoepitheliomatöse hyperplastische Veränderungen, wie sie in einigen Mediastinalzysten vorkommen, wurden in CTC nicht nachgewiesen. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose umfasst die sonstigen dysontogenetischen Halszysten ebenso wie die seltenen zystischen Formen des M.Hodgkin, des Thymoms und Dysgerminoms. Diese drei Tumoren finden sich jedoch am wahrscheinlichsten im vorderen Mediastinum. Der Leser wird auf die ausgezeichnete Arbeit von May über die klinischen Merkmale zur Differenzialdiagnose dieser Veränderungen verwiesen. [70] Therapie. Die vollständige chirurgische Exzision ist die Therapie der Wahl.

Zervikale Epithelkörperchen-Zyste Epithelkörperchen-Zysten haben wie Thymuszysten einige charakteristische morphologische Eigenschaften einschließlich eines persistierenden Ganges als Verbindung zur 3. oder 4. Schlundtasche. Es wird geschätzt, dass 5% oder weniger der Halzysten parathyreoidaler Herkunft sind. Nur wenige parathyreoidale Zysten wurden im Kindesalter mitgeteilt, was gleichzeitig impliziert, dass die meisten Zysten erworben sind. Klassifikation, Epidemiologie. Es gibt zwei Typen der Epithelkörperchen-Zysten: endokrin inaktive und endokrin aktive Zysten. Die Ersteren stellen die Mehrheit dieser Zysten und sind etwa zwei- bis dreimal −häufiger bei Frauen als bei Männern. Das mittlere Alter der Patienten mit einer endokrin inaktiven Zyste beträgt 43,3 Jahre. Endokrin aktive Zysten stellen 11,5 bis 30% der Zysten. [48] Sie sind im Verhältnis von 1,6:1 häufiger bei Männern und neigen dazu, an Stellen aufzutreten, die nicht dem Sitz der unteren Epithelkörperchen entsprechen (siehe unten). [120] Das mittlere Alter des Patienten mit aktiven Zysten beträgt 51,9 Jahre.

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Mikroskopie. Histologische Untersuchungen zeigen, dass die Wand einer Epithelkörperchen-Zyste gewöhnlich von einer einzelnen Lage komprimierten kubischen oder niedrig zylindrischen Epithels gebildet wird und entweder Hauptzellen oder oxyphile Zellen in der fibrösen Kapsel vorkommen (Abb. 9.8). Einige Zysten lassen jegliches identifizierbares Nebenschilddrüsengewebe vermissen, aber selbst in diesen Fällen kann die Diagnose durch die Untersuchung der Zystenflüssigkeit gestellt werden. Auch der immunhistochemische Nachweis von Parathormon kann hilfreich sein. Die Aspiration kann kurativ sein. Bei Persistenz oder einem Rezidiv der Zyste muss chirurgisch vorgegangen werden. Endokrin aktive Zysten sind oft mit einer Hyperplasie oder einem Adenom verknüpft. [92]

Zervikale bronchogene Zysten Embryologie, Lokalisation. Zervikale bronchogene Zysten sind seltene kongenitale Läsionen, die fast ausnahmslos in der Haut oder im subkutanen Gewebe der Umgebung der Incisura jugularis des Manubrium sterni und nur selten im vorderen Hals- oder Schulterbereich vorkommen. Bronchialzysten entstammen kleinen Divertikelknospen, die sich während der Bildung des Tracheobronchialbaums vom Vorderdarm abschnüren. Wenn sie außerhalb der Thoraxhöhle auftreten, ist die Zyste vermutlich aus einer fehlerhaften Migration der sequestrierten Primordialzellen herzuleiten. Klinik, Epidemiologie. Sie werden gewöhnlich zum Zeitpunkt der Geburt oder kurz danach beobachtet und erscheinen als asymptomatische Knötchen, die sich langsam vergrößern, oder als Sinus, die mukoides Material absondern. Sie sind häufiger bei Männern, in einigen Untersuchungsreihen mit Grenzwerten von 3:1. [31]

Lokalisation, Klinik. Ungefähr 95% dieser Zysten liegen unterhalb der unteren Schilddrüsengrenze, und 65% sind mit den unteren Epithelkörperchen assoziiert. Zysten wurden jedoch vom Unterkieferwinkel bis in das Mediastinum hinein angetroffen. [120] Sie können auch in einem Schilddrüsenlappen oder dorsal von ihm vorkommen. [36] Das wichtigste diagnostische Hilfsmittel ist die Feinnadelaspiration. Aspiration von klarer Flüssigkeit mit einem erhöhten Parathormonspiegel ist ein definitiver Beweis für eine Abb. 9.8  Zervikale Epithelkörperchenzyste, ausgekleidet durch kubisches Epithel: In der Wand findet sich Epithelkörperchengewebe Epithelkörperchen-Zyste. [81]

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Abb. 9.9  Zervikale bronchogene Zyste: respiratorisches Epithel als Auskleidung der Zystenwand

Makroskopie. Die Zysten sind zwischen 0,3 und 6 cm groß und werden von pseudogeschichtetem Flimmerepithel ausgekleidet (Abb. 9.9). Wenn die Zyste infiziert ist, findet sich Plattenepithel. Die Zystenwand enthält glatte Muskulatur, elastische Fasern und ­seromuköse Drüsen. In den 30 von Fraga et al. untersuchten Fällen fanden sich 24mal glatte Muskulatur und 16mal seromuköse Drüsen. Im Gegensatz zu ihren intrathorakalen Gegenstücken enthielten nur zwei Zysten Knorpelgewebe. [39] Differenzialdiagnose. Eine bronchogene Zyste unterscheidet sich von einem Teratom durch das vollständige Fehlen von anderen Geweben als solchen, die auf der Basis einer Fehlbildung erklärt werden können. Das Fehlen von Flimmerepithel unterscheidet eine laterale zervikale Zyste, die Magenschleimhaut enthält, von einer zervikalen bronchogenen Zyste. TDC können von einer bronchogenen Zyste durch den Nachweis von Schilddrüsenfollikeln abgegrenzt werden; außerdem enthalten TDC keine glatte Muskulatur und keinen Knorpel. Therapie, Prognose. Die vollständige chirurgische Exzision einer bronchogenen Zyste zusammen mit ihrem Fistelgang ist kurativ. Maligne Tumoren wurden in zervikalen bronchogenen Zysten nicht beschrieben.

Dermoidzysten ICD-O: 9084/0

Definition. Der Terminus „Dermoidzyste“ sollte für einen zystischen Tumor reserviert sein, der aus dem Ektound Mesoderm hervorgeht. Entoderm wird in diesen Zysten niemals gefunden. [101] Lokalisation, Embryologie. Dermoidzysten kommen im Kopf- und Halsbereich häufig vor, sie stellen 34% der

 

Fälle und sind in der Haut und in den subkutanen Geweben lokalisiert. [113] Die Lage dieser Dermoidzysten in der Mittellinie und entlang den Linien der embryonalen Fusion von Gesichtsfortsätzen steht im Einklang mit ihrer Herkunft aus Einschlüssen von ektodermalem Gewebe entlang den Nahtlinien von Knochen-, Weichteilgewebe und embryonalen Membranen. [87] Dermoidzysten im Halsbereich stellen 22% der im Bereiche der Mittellinie oder in deren naher Umgebung gelegenen zervikalen Läsionen. [101] Sie wurden sowohl im oberen Halsbereich nahe dem Schildknorpel als auch weit unten in der Incisura jugularis des Sternums beschrieben. Epidemiologie. Sie können bei Menschen fast jeden  Lebensalters vorkommen. Mehr als 50% werden vor dem 6. Lebensjahr entdeckt, ungefähr ein Drittel ist bereits bei der Geburt vorhanden. [87, 101, 113] Die Geschlechtsverteilung ist ungefähr gleich. Morphologie. Dermoidzysten haben einen Durchmesser von einigen Millimetern bis zu 12 cm. Mikroskopisch sind sie von geschichtetem Plattenepithel ausgekleidet, das einer fibrösen bindegewebigen Wand aufliegt. Man kann ektodermale Abkömmlinge erkennen, darunter Hautadnexe, z. B. Haarfollikel, Talg- und Schweißdrüsen.

Unklassifizierbare zervikale Zyste Einige Zysten sind schwierig zu klassifizieren, weil zwischen der anatomischen Lokalisation und den histologischen Merkmalen eine offensichtliche Diskrepanz besteht, weil ferner unbestimmte mikroskopische Befunde, ein Verlust der intakten Epithelauskleidung oder ein histologisches Mischbild vorliegen. Wenn sich der Zystentyp nicht endgültig festlegen lässt, sollte die Bezeichnung „kongenitale oder dysontogenetische Zyste, unbestimmter Typ“ verwendet werden. [121]

Nicht-dysontogenetische Zysten Die nicht-dysontogenetischen Zysten in der Kopf- und Halsregion kommen in den Kieferknochen, in der Mundhöhle oder in den parenchymatösen Organen wie der Schilddrüse, den Speicheldrüsen und Epithelkörperchen vor. Zu dieser Gruppe rechnet man im Halsbereich Mukozelen, Ranulae und Laryngozelen. Weil sie histopathologisch ebenso wie klinisch und röntgenologisch echte Zysten vortäuschen, ist es jedoch angebracht, sie in die allgemeine Darstellung der zystischen Läsionen

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

aufzunehmen. Mukozelen werden im Kapitel über die Pathologie der Speicheldrüsen besprochen.

Ranula Eine Ranula ist ein besonderer Typ einer mukösen Retentionszyste, die am häufigsten durch eine partielle Obstruktion des Ausführungsganges der Gl.sublingualis verursacht wird. Selten kann sie aus dem Sinus cervicalis oder aus Schlundfurchenresten hervorgehen. Die klassische oder einfache Ranula ist eine echte Zyste, die von kubischem, zylindrischem oder Plattenepithel ausgekleidet wird und mukoides Material ähnlich demjenigen in einer Mukozele enthält. Sie erzeugt eine Schwellung am Mundboden seitlich der Mittellinie. Der Austritt von Schleim in die Faszienebenen des Halses führt zu einer Pseudozyste. Differenzialdiagnose. Einfache Ranulae unterscheiden sich von Mukozelen durch ihre Lokalisation und das Vorkommen einer Epithelauskleidung. [11] Die in der Faszienebene liegende Ranula kann andere zystische oder glanduläre Schwellungen vortäuschen, z. B. Dermoid- und Epidermoidzysten, TDC oder zystische Hygrome. Quick und Lowell [90] haben ausgeführt, dass es keine spezifischen klinisch-diagnostischen Tests gibt, um diese Läsionen zu unterscheiden. Infolgedessen hängt die endgültige Diagnose von der postoperativen histologischen Bewertung des Operationspräparates ab. Therapie, Verlauf. Diese Läsionen erfordern die Entfernung der Gl.sublingualis und Exzision der Ranula. Die Rezidivrate nach dieser Maßnahme ist null. Nach Exzision nur der Ranula selbst beträgt die Rezidivrate 25%, nach Marsupialisation 36%. [ 129]

Laryngozele Die Laryngozele ist eine Erweiterung des Morgagni’schen Ventrikels oder seiner Anhänge, die mit Luft oder Flüssigkeit gefüllt sind. [16, 37, 49] Weitere Einzelheiten siehe Kapitel 7.

Zystische Tumoren Zystisches Hygrom und Lymphangiom Definition, Klassifikation. Das zystische Hygrom und des Lymphangiom verkörpern die beiden Enden des Spektrums der Lymphgefäßläsionen. [124] Ob es sich

Kapitel 9

dabei um echte Tumoren, um Fehlbildungen oder um Hamartome handelt, wird noch immer diskutiert, diese Frage ist jedoch klinisch bedeutungslos. Die lymphatischen Gefäßveränderungen können in drei morphologische Typen unterteilt werden: kapillär (Lymphangioma circumscriptum, ICD-O: 9171/0), kavernös (Lymphangioma cavernosum, ICD-O: 9172/0) und zystisch (zystisches Hygrom, ICD-O: 9173/0). [34] Epidemiologie, Lokalisation. Lymphangiome sind relativ selten, fast alle Lymphangiome erscheinen während der beiden ersten Lebensjahre, am häufigsten in der Mundhöhle, Gl.parotis, im Halsbereich oder in der Axilla. Lymphangiome liegen oft in der lateralen Halsregion unter dem Platysma, weniger häufig in der anterioren Halsregion, und sie können sich bis in das Mediastinum hinein ausdehnen. Morphologie. Das zervikale zystische Hygrom (Hygroma colli cysticum) ist ein zystisches Lymphangiom der Halsregion, es kann mit einem fetalen Hydrops und einem Turner-Syndrom vergesellschaftet sein. [27] Diese Läsion besteht mikroskopisch aus Lymphgefäßen wechselnder Größe und Form, die von typischen Endothelien ausgekleidet werden. Fokale Lymphozyteninfiltrate im Stroma sind häufig. Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose des Lymphangioms der Kopf- und Halsregion ist das kavernöse Hämangiom. Lymphangiome enthalten eiweißreiche Flüssigkeit und dünne Klappen, und das umgebende Gewebe ist gewöhnlich von Lymphozyten infiltriert, während kavernöse Hämangiome mit Erythrozyten angefüllt sind und keine Klappenstrukturen aufweisen. Therapie, Prognose. Die Therapie der Lymphangiome besteht aus der Operation; bei großen Läsionen können abgestufte Maßnahmen erforderlich sein. Die Rezidivrate beträgt 15−80%. [38]

Hämangiom Hämangiome sind eine heterogene Gruppe von Gefäßläsionen, die gewöhnlich im Kopf- und Halsbereich lokalisiert sind. Die meisten Hämangiome in dieser Region liegen oberflächlich, sie können jedoch auch aus der Skeletmuskulatur hervorgehen und parenchymatöse Gewebe wie Speicheldrüsen und die Schilddrüse einbeziehen. Hämangiome werden morphologisch in kapilläre, kavernöse, arteriovenöse, venöse und epitheloide Typen eingeteilt. [78] Von diesen Typen täuscht das Kavernom am häufigsten eine Zyste vor. Die anderen Typen

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manifestieren sich häufig als solide Veränderungen. Für eine ausführliche Diskussion der Hämangiome siehe das entsprechende Kapitel über die Weichteil­tumoren.

Teratome ICD-O: 9080/1

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Definition, Lokalisation. Teratome bestehen aus Elementen von mehr als einem der drei Keimblätter (Ektoderm, Entoderm, Mesoderm). Zervikale Teratome stellen nur etwa 3% aller Teratome. [9] In der Kopf- und Halsregion finden sich Läsionen auch im ZNS, in der Orbita, in der Fossa temporalis, im Oropharynx, in der Mundhöhle, im Nasopharynx, in der Nasenhöhle, im Bereiche des Gaumens und in den Tonsillen. [60] Teratome mit Ausgang von der Zervikalregion sind selten. Obgleich sie früher in solche aus der Schilddrüse und solche an anderer Stelle entstehende Läsionen unterteilt wurden, hat sich diese Unterscheidung klinisch nicht als nützlich erwiesen. Klinik. Man unterscheidet die Tumoren des Säuglingsoder frühen Kindesalters von denjenigen, die sich nach dem 1. Lebensjahrzehnt manifestieren. Die 1. Gruppe verhält sich primär benigne. Die Läsionen können jedoch zum Zeitpunkt der Geburt mit einer hohen Letalität assoziiert sein, i.Allg. deswegen, weil die Luftwege und die Lungenfunktion beeinträchtigt sind. Die letztere Gruppe besteht aus Tumoren, die gewöhnlich klein, aber mit höherer Wahrscheinlichkeit maligne sind. [10, 33, 44, 50] Verschiedene Klassifikationssysteme für Teratome wurden vorgeschlagen. Von Gonzalez-Crussi stammt ein neues Klassifikationssystem, das alle Teratome berücksichtigt und nicht auf dem Primärsitz des Tumors beruht. [44]

Abb. 9.10  Reifes Teratom: Zysten, ausgekleidet durch Plattenepithel und respiratorisches Epithel. Knorpelgewebe ist vorhanden

 

Morphologie. Makroskopisch sind die Tumoren gewöhnlich zystisch, sie können jedoch auch solide oder vielkammerig sein. Sie sind gewöhnlich gekapselt, mit einem größten Durchmesser bis zu 15 cm. [44] Mikroskopisch ähneln die zervikalen Teratome denjenigen in anderen anatomischen Regionen. Sie können Haut, Haare, Fettgewebe, Gewebe des ZNS, KnorpelKnochengewebe und Bestandteile des Atmungs- oder Verdauungstraktes enthalten (Abb. 9.10). Bezirke mit unreiferen oder embryonalen Gewebsstrukturen können vorkommen (Abb. 9.11). Hinweis zur histologischen Untersuchung. Es ist außerordentlich wichtig, alle potenziell teratomatösen Tumoren angemessen aufzuarbeiten. Insbesondere sollten solide Bezirke mit Nekrosen oder Blutungen sorgfältig untersucht werden. Es ist nicht ungewöhnlich, in Teratomen des gesamten Körpers kleine Herde maligner Keimzelltumoren zu finden, insbesondere solche eines endodermalen Sinustumors oder Choriokarzinoms. Diagnose. Die Anwesenheit einer jeden dieser beiden Gewebsarten wirkt sich negativ auf die Prognose des Patienten aus. Für den Pathologen ist es ferner wichtig zu beachten, dass die unreiferen foetalen Gewebe ein malignes Potenzial besitzen. [10, 33, 44, 50] Patienten mit diesen Tumoren benötigen eine besonders enge klinische Verlaufskontrolle. Nach unserem besten Wissen wurden nur sieben Fälle von kongenitalen zervikalen Teratomen mit Metastasen beschrieben. [50] Therapie. Bei Fällen mit aggressivem histologischem Verhalten bietet die Resektion die besten Erfolgsaussichten. [33, 44, 50] Wenn sich in einem Teratom maligne Anteile finden, kann der Patient zusätzlich zur Operation eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie benötigen.

Abb. 9.11  Unreifes Teratom, aufgebaut aus primitivem neuroektodermalem Gewebe

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

Zervikale zystische Speicheldrüsentumoren Heterotope normale Speicheldrüsen und Speicheldrüsentumoren, die in den zervikalen Lymphknoten entstehen, können Halszysten simulieren. [107, 131] Es handelt sich dabei um ungewöhnliche Tumoren, und der Pathologe kann sie mit Metastasen in den Speicheldrüsen verwechseln. [23, 131] Ektope Inseln aus Speicheldrüsengewebe innerhalb von Lymphknoten haben nach Ansicht einiger Autoren Bedeutung für die Pathogenese lymphoepithelialer Zysten und einiger Tumoren. [22, 108] Klinik, Epidemiologie. Dieser Tumortyp zeigt eine schmerzlose, oft zystische Schwellung, die in der Umgebung der Gl.parotis, im oberen Halsbereich oder im vorderen Halsdreieck lokalisiert ist. Gelegentlich wurden diese Tumoren jedoch auch im unteren Halsbereich beschrieben. [108, 131] In der von Zatchuz et al. mitgeteilten Serie waren die Patienten zehn bis 81 Jahre alt mit einem Mittelwert von 45 Jahren. Frauen waren im Verhältnis 3:1 häufiger betroffen als Männer. [131] Differenzialdiagnose. Die Tumoren, die häufiger in ektopem Speicheldrüsengewebe innerhalb von Lymphknoten entstehen und Zysten vortäuschen können, sind der Warthin-Tumor und das sebazöse Lymphadenom. Andere seltene Typen der Speicheldrüsentumoren, die an Halszysten erinnern können, sind die sog. dermal analogue-Tumoren, mukoepidermoide Karzinome und Azinuszellkarzinome. [67, 103] Die Pathologie dieser Läsionen wird in den Kapiteln über die Speicheldrüsentumoren erörtert. Therapie. Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision. Bei Sialokarzinomen kann sich die Exzision des umgebenden Speicheldrüsengewebes als geeignetste Therapie herausstellen, um den Ort des Primärtumors zu bestimmen, weil maligne Speicheldrüsentumoren innerhalb von Lymphknoten an Metastasen denken lassen.

Verschiedene Läsionen Andere Tumoren, die als Halszysten imponieren können, sind zystische neurogene Tumoren und zervikale Thymome. Im Halsbereich finden sich zystisch degenerierte Neurome am häufigsten entlang dem Verlauf des N.vagus oder der zervikalen Sympathicus-Kette. [4] Zervikale Thymome werden in vier Typen eingeteilt: 1) ektopes hamartomatöses Thymom, 2) zervikales Thymom, 3) spindelzelliger epithelialer Tumor mit thymusähnlicher Differenzierung (SETTLE) und 4) Karzinom mit thymus­ ähnlicher Differenzierung (CASTLE). Von diesen ist der Erstere benigne, während der Zweite sich lokal aggressiv

Kapitel 9

verhalten kann. Der dritte und vierte Typ sind maligne. [18] Häufig simulieren infektiöse Prozesse Halszysten. Sie können bakterieller, mykotischer, parasitärer oder viraler Natur sein. [46, 104, 114] Zystische Halstumoren können auch von einer Amyloidose und von Aneurysmen der A.carotis vorgetäuscht werden. [24, 35]

Paragangliome ICD-O: 8680/1

Differenzierung, Klassifikation. Paragangliome sind Tumoren der Paraganglien. Im Kopf- und Halsbereich sind Paragangliome eng assoziiert mit vaskulären und neuralen Strukturen. Sie werden nach ihrer Lokalisation klassifiziert: P.caroticum, P.jugulotympanicum, P.vagale, und sonstige wie laryngeale, nasale und okulare Paragangliome. [30, 61] (Siehe auch Kapitel 7 und 8). In diesem Abschnitt werden nur Tumoren des Glomus caroticum und der intravagalen Paraganglien besprochen. Paraganglioma caroticum. Dies ist das häufigste Paragangliom im Kopf- und Halsbereich und stellt bis zu 60−70% der Tumoren dieses Typs. [30, 61, 100] Am Memorial Hospital in New York City fanden Lack et al. 69 Paragangliome der Kopf- und Halsregion unter mehr als 600.000 Operationen (0,12%) und nur einen einzigen Fall unter 13.400 Sektionen. Der typischerweise in der Karotisgabel lokalisierte Tumor tritt bei Personen beiderlei Geschlechts zumeist im 3. bis 8. Lebensjahrzehnt auf und imponiert häufig als schmerzlose, langsam wachsende Raumforderung. Er ist der einzige Tumor, der in dieser besonderen Lokalisation entsteht. Die Karotisangiographie stellt eine wertvolle diagnostische Hilfe dar. Das Risiko, an einem solchen Tumor zu erkranken, ist bei Personen, die in großer Höhe leben, größer als bei solchen, die auf Meeresniveau leben. [100] Glomus caroticum-Paragangliome mit endokriner Aktivität sind selten. Der Tumor erfährt nur selten eine maligne Umwandlung; histologische Kriterien sind von geringem prognostischem Wert. Die Prävalenz von Metastasen wird auf weniger als 10% geschätzt. [14, 61] Paraganglioma vagale. Die Vagalregion ist nach dem Glomus caroticum und der jugulotympanischen Region am dritthäufigsten betroffen. Anders als bei dem umschriebenen Paraganglioma caroticum stellt sich das Paraganglioma vagale in Form von Ansammlungen mikroskopischer Nester dar, die entlang dem N.vagus distal des Ganglion nodosum lokalisiert sind. Wegen der stark wechselnden Lokalisation der normalen vagalen Paraganglien variiert auch die Lokalisation der Paragangliome dieser Strukturen. Zum Zeitpunkt der Diagnose

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befinden sich die Patienten gewöhnlich im 4. bis 5. Lebensjahrzehnt, und Frauen herrschen vor. [14, 30] Die Patienten berichten i.Allg. über einen langsam wachsenden Halstumor, und wegen der engen Beziehung zum N.vagus können Hirnnervenlähmungen vorkommen. [14, 30] Vagale Paragangliome verlagern die Karotisgefäße nach vorn, sind makroskopisch rund oder spindelförmig und grenzen an die Schädelbasis an. Es gibt Berichte über multiple, aber auch bilaterale Paragangliome und über das familiäre Vorkommen dieser Tumoren (siehe auch Kapitel 7 und 8).

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Morphologie. Paragangliome haben eine bräunliche, weiche Schnittfläche. Die Paragangliome aller Regionen im Kopf- und Halsbereich sind einander histologisch ähnlich. Sie sind gut begrenzt und bestehen aus Hauptzellen, die in Nestern (so genannten „Zellballen“, Abb. 9.12) angeordnet sind. Die Tumorzellen haben ein granuläres Zytoplasma und runde Kerne mit prominenten Nukleolen. Eine Kernpleomorphie kann vorhanden sein, aber Mitosen sind selten, und Nekrosen finden sich gewöhnlich nur dann, wenn der Patient einer präoperativen Embolisation unterzogen wurde oder wenn die Zellnester sehr groß sind. Komprimierte Sustentakularzellen und ein reiches kapilläres Netzwerk umgeben jedes Nest. Eine Retikulinfärbung hebt die Anordnung der Zellen als Zellballen deutlich hervor. Maligne Varianten sind schwer histologisch zu unterscheiden, aber i.Allg. ist ihre Mitoserate und das Vorkommen von Nekrosen erhöht. Eine Gefäßinvasion kann sowohl bei benignen als auch bei malignen Paragangliomen vorkommen. Immunhistochemisch sind die Hauptzellen positiv für die neuroendokrinen Marker wie Chromogranin und Synaptophysin. Sie sind gewöhnlich negativ für Zytokeratin. [55] Die Sustentakularzellen sind Protein S-100positiv. Differenzialdiagnose. Obgleich die histologischen Befunde i.Allg. eine Unterscheidung erlauben, umfasst die Differenzialdiagnose der Paragangliome im Kopf- und Halsbereich endokrine Tumoren der Schilddrüse (medulläres Karzinom) oder der Epithelkörperchen und andere neuroendokrine Karzinome. Weniger häufig müssen auch das alveoläre Weichteilsarkom, das Melanom, der Granularzelltumor und Metastasen eines Nierenzellkarzinoms in die Differenzialdiagnose einbezogen werden. [14, 30, 55, 61] Therapie, Prognose. Therapie der Wahl für die Paragangliome ist die Operation. Wenn der Tumor vollständig exzidiert ist, sind Rezidive relativ selten. Die Quote beträgt für Tumoren des Glomus caroticum 10% und für vagale Paragangliome 5−25%. [14, 30, 55, 61] Als Paliativmethode bei solchen Tumoren, die nicht allein chirurgisch kontrolliert werden können, ist die Strah-

Abb. 9.12  Zellballen-Muster in einem Tumor des Gl.caroticum

lentherapie von Nutzen. Die lokale Infiltration von Tumoren des Corpus vagale und die Ausbreitung in die Schädelhöhle bedeuten ernsthafte Probleme für die Beherrschung der Krankheit. Etwa 16% der intravagalen Tumoren metastasieren, die meisten Metastasen finden sich jedoch in den regionären Lymphknoten. [14, 30]

Unbekannte Primärtumoren und Metastasen Definition In der Onkologie der Kopf- und Halsregion bezeichnet der Terminus „unbekannter Primärtumor“ („carcinoma of unknown primary = CUP“) eine primäre Neoplasie, die bei einem Patienten mit Halsmetastasen selbst bei sorgfältiger Untersuchung nicht aufgefunden wird. Bei den Halsmetastasen kann es sich um regionäre oder Fernmetastasen des Primärtumors handeln.

Klinik Ein vergrößerter zervikaler Lymphknoten ist häufig das erste klinische Zeichen eines neoplastischen Geschehens im Kopf- und Halsbereich. Eine zervikale Lymphknotenmetastase ist das erste Symptom bei 25% der Patienten mit einem Karzinom der Mundhöhle oder des Pharynx, bei 47% der Patienten mit einem nasopharyngealen Karzinom und bei 23% der Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom. In einigen Fällen lässt sich jedoch trotz gründlicher Suche ein Primärtumor nicht auffinden. [45, 64, 72, 79, 93, 123] Patienten, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit für Metastasen in den zervikalen Lymphknoten besteht, sind Männer über 40 Jahren (Relation Männer zu Frauen

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

= 4:1), die starke Raucher und Trinker sind. Sie präsentieren sich gewöhnlich mit einem schmerzlosen Knoten von mehr als 2 cm Durchmesser entlang der Jugulariskette oder der Fossa supraclavicularis. Verschiedene Lymphknotengruppen können von den Metastasen betroffen sein, am häufigsten jedoch die oberen Jugularen (71%), die mittleren Jugularen (22%), die supraklavikulären (18%) und die posterioren zervikalen Lymphknoten (12%). Bei ungefähr 14% der Patienten mit dieser Krankheit ist mehr als eine Lymphknotengruppe von den Metastasen betroffen, und 10% weisen bilaterale Lymphknotenmetastasen auf. [45, 123] Die Lymphdrainage der Kopfund Halsregion hat einen hohen Vorhersagewert, und die Lokalisation der Lymphknotenschwellung kann einen Schlüssel für die Lokalisation des Primärtumors abgeben. Anhand der von den Metastasen betroffenen Region lässt sich der jeweilige Primärsitz wahrscheinlich machen (Tabelle 9.2). [75, 109, 125]

Suche nach dem Primärtumor Bei systematischer Suche lässt sich bei 75−90% der Patienten mit zervikalen Lymphknotenmetastasen der Primärtumor feststellen. Untersuchungsprotokolle wurden von verschiedenen Autoren beschrieben. [66, 72] Mit den Fortschritten in der Untersuchung des oberen aerodigestiven Trakts durch das flexible Glasfiberendoskop wurde das Versagen röntgenologischer Methoden zur Bestimmung der Lokalisation eines unbekannten Primärumors noch deutlicher erkennbar. Dies mag sich jedoch in der Zukunft mit der Anwendung moderner

Kapitel 9

radiologischer Techniken, die eine funktionelle Untersuchung der Gewebe erlauben, ändern. Die single-photon emission computed tomography (SPECT), die 2-(18-F) fluoro-2-deoxy-D-glucose verwendet, war in der Lage, neun von histologisch nachgewiesenen okkulten Primärtumoren des oberen aerodigestiven Trakts zu erkennen. [77] Die Erfolgsrate der endgültigen Erkennung okkulter Primärtumoren beträgt bei verschiedenen Autoren zwischen 10 und 75%. [64, 72, 79] Wie zu erwarten, ist bei Patienten, die zuvor radiotherapiert wurden, die Wahrscheinlichkeit, okkulte Primärtumoren aufzudecken, wesentlich geringer. [98] Nahezu 50% der ursprünglich als okkult betrachteten Primärkarzinome, die nach der Behandlung zervikaler Lymphknoten schließlich doch entdeckt werden, sind in der Region des Waldeyer’schen Rings lokalisiert. [73, 116] Von ursprünglich unbekannten Primärtumoren unterhalb der Klavikula finden sich die meisten in den Lungen, gefolgt vom Magendarm-Trakt. Wird der Primärtumor nicht gefunden, so sind die wahrscheinlichsten Erklärungen die, dass der Tumor entweder zu klein ist, um erkannt werden zu können, oder dass eine Spontanregression des Tumors vorliegt. Die letztere Überlegung ist spekulativ, weil eine Spontanregression nicht bewiesen werden kann. Obgleich die Herkunft eines Karzinoms aus der Wand einer branchiogenen Zyste möglich ist, bleibt dies eine rein hypothetische Überlegung. Wenige Beobachter sind bereit einzuräumen, dass ein primäres Plattenepithelkarzinom (SCC) oder ein anderer Karzinomtyp aus branchiogenen Zysten hervorgehen kann. Die attraktivste Hypothese ist daher, dass der Primärtumor zu klein ist, um entdeckt werden zu können.

Tabelle 9.2  Lokalisation der Lymphknoten-Metastasen in Beziehung zum wahrscheinlichen Sitz des Primärtumors (modifiziert nach [75, 99, 125]) Lymphknotenregion

Primärtumorlokalisation

Bereich IA (submental)

vorderer Mundboden, vorderer Zungenbereich, vordere Mandibularkante und Unterlippe

Bereich IB (submandibulär)

Mundhöhle, vordere Nasenhöhle, Mittelgesicht, Glandula submandibularis

Bereich IIA (jugulär oben)

Waldeyer’scher Ring, Mundhöhle, Nasenhöhle, Oropharynx, Supraglottis,   Mundboden, Sinus piriformis

Bereich IIB (jugulär oben)

vordere Zunge, Nasopharynx, Tonsillen

Bereich III (jugulär mitte)

Hypopharynx, Zungengrund, hintere Pharynxwand

Bereich IV (jugulär unten)

Hypopharynx, Schilddrüse

Bereich VA, VB (zervikal hinten)

Nasopharynx, Schilddrüse, Oropharynx

Bereich supraklavikulär

Lungen (40%), Schilddrüse (22%), Gastrointestinaltrakt (12%), Urogenitaltrakt (8%), Hals-Nasen-Ohrenbereich (20%)

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Häufige Lokalisationen des Primärtumors Das makroskopische Erscheinungsbild einer Metastase ist nur dann wichtig, wenn sie in einem zystischen Knoten vorkommt, weil der Primärtumor bei zystischen Metastasen am häufigsten in den Gaumenmandeln oder im Waldeyer’schen Ring lokalisiert ist. [79, 96, 116] Im Übrigen können metastatische Absiedlungen eine Vielfalt von Erscheinungsformen annehmen, von soliden weißgrauen bis zu gelb-hämorrhagischen Metastasen eines Nierenzellkarzinoms und stark pigmentierten Metastasen eines malignen Melanoms.

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Histologischer Typ der Metastasen und immunhistochemische Befunde Nahezu jeder histologischer Typ eines malignen Tumors kann als Metastase in den zervikalen Lymphknoten in Erscheinung treten, aber das metastasierende SCC ist bei weitem der häufigste Tumor dieser Art. Im Falle von Metastasen eines unbekannten Primärtumors in den zervikalen Lymphknoten gehören 80−85% diesem histologischen Typ an (Tabelle 9.3). Undifferenzierte Karzinome, Adenokarzinome, Schilddrüsenkarzinome, Melanome, Rhabdomyosarkome und Sialokarzinome sind weitere Tumoren, die häufig in die zervikalen Lymphknoten metastasieren. Adenokarzinome, undifferenzierte Karzinome und Schilddrüsenkarzinome metastasieren häufiger in die supraklavikularen und Scalenus-Lymphknoten. Die meisten Adenokarzinome der oberen jugularen Region sind Metastasen von Läsionen im sinunasalen Trakt oder in den Speicheldrüsen. Die Herkunft eines verhornenden SCC lässt sich, unabhängig von dessen Differenzierung, nicht durch die Morphologie allein festlegen. Jedoch kann die Lokalisation des Lymphknotens einen Schlüssel für die Lokalisation des Primärtumores liefern (Tabelle 9.2).

 

Das Zytokeratin (CK)-Muster kann bei der Bestimmung der Metastase von Nutzen sein. SCC des oberen aerodigestiven Trakts sind positiv für CK5/6, 10, 13, 14, 17 und 19, während SCC der Lunge positiv sind für CK5/6, 12 und 14 in 100% der Fälle und für CK17, 8/18 und 19 in 80% der Fälle. Weniger als 4% der Fälle sind positiv für CK7 und 20. [21] Weiterhin ist der Schilddrüsen-Transskriptionsfaktor 1 (TTF-1) in 10−37% der pulmonalen SCC positiv. [83] Ein zystischer Tumor, der aus einem wenig differenzierten, nichtverhornenden Karzinom mit Anklängen an das Kryptenepithel der Tonsillen besteht (Abb. 9.13), entstammt mit hoher Wahrscheinlichkeit der Zungen- oder Gaumenmandel. [73, 96, 116]. Metastasen von Tonsillentumoren sind häufig einkammerig, solche aus Zungentumoren häufig vielkammerig. [96] Weil die Karzinome tief in den Tonsillen gelegen sind, wird eher eine Tonsillektomie als eine Biopsie notwendig sein, um den Primärtumor nachzuweisen. [97] Eine Untergruppe dieser Kryptenkarzinome, insbesondere solcher mit basaloiden Zügen, ist häufig positiv für CK7 (Abb. 9.14). [94] Diese beiden Typen metastasierender zystischer Karzinome werden von unerfahrenen Pathologen oft als Zysten der Schlundfurchen oder als branchiogene Karzinome fehlgedeutet. [73, 96, 116]

Differenzialdiagnose Zystische SCC-Metastasen müssen von Läsionen, die durch nichtneoplastisches Plattenepithel ausgekleidet werden (z. B. Zysten der Schlundfurchen, AIDS-korrelierte zystische lymphoide Hyperplasie, benigne lymphoepitheliale Zysten, Thymuszysten und zystische zervikale Thymome), abgegrenzt werden. Bei allen diesen Läsionen schließt das unauffällige Aussehen des Epithels ein metastasierendes SCC aus. Metastasen von Adenokarzinomen liegen meist im unteren Halsbereich; die zugehörigen Primärtumoren

Tabelle 9.3  Häufigkeit des histologischen Metastasentyps bei unbekanntem Primärtumor* Zervikal

Supraklavikulär

Plattenepithelkarzinom

Adenokarzinom

Undifferenziertes Karzinom

Plattenepithelkarzinom

Melanom

Undifferenziertes Karzinom

Schilddrüsenkarzinom

Schilddrüsenkarzinom

Adenokarzinom

Prostatakarzinom

Speicheldrüsenkarzinom

Sarkom

*Quellen Literaturstellen [64, 66, 75]

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

Kapitel 9

Abb. 9.13  Metastasierendes zystisches Tonsillenkrypten-Karzinom, das an eine Schlundfurchenzyste erinnert. Inset: starke Vergrößerung des nichtverhornenden Karzinoms. HPV-Typ 16 positiv

Abb. 9.14  Zytokeratin 7-positive Metastase eines basaloiden Tonsillenkarzinoms in einem zervikalen Lymphknoten

finden sich gewöhnlich in der Schilddrüse, Lunge, im Magen/Darm-Trakt oder in der Prostata. Liegen die Metastasen im oberen und mittleren Halsbereich, so sind die Primärtumoren im sinunasalen Trakt und in den Speicheldrüsen zu suchen. Nur beim Schilddrüsen- und

Prostatakarzinom lässt sich die Herkunft eines Adenokarzinoms aus der Morphologie der Lymphknotenmetastasen ablesen. Metastasierende Adenokarzinome mit enteraler Morphologie können in der sinunasalen Region auftreten. Wie die Karzinome im Kolon sind sie

Tabelle 9.4  Immunhistochemisches Spektrum bei Metastasen eines unbekannten Primärtumors Zytokeratin-positiver Tumor

Immunhistochemie

Verhornendes Plattenepithelkarzinom

CK 5/6, 7 und 20

Nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom

CK 5/6, 7 und 20 EBV, HPV 16

Adenokarzinom

CK 7, 20 TTF-1 Thyreoglobulin Frauen: GCDFP-15, WT-1, CA125 Männer: PSA Junge Männer: AFP, HCG

Undifferenziertes Karzinom

CK 7 und 20 Synaptophysin Chromogranin EBV

Zytokeratin-negativer Tumor Verschiedene Tumoren

Protein S-100 HMB 45 Melan-A Desmin Lymphom-Marker

*Quellen: Literaturstellen [19, 21, 29, 40, 56, 66, 83, 84 und 94]

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CK20-positiv. [21] Thyreoglobulin, Kalzitonin und TTF1 sind nützliche Marker, um die thyreoidale Herkunft eines Tumors unbekannten Ursprungs aufzudecken. [83] Ein Adenokarzinom der Prostata kann sich als Metastase im linken Halsbereich, vor allem in den supraklavikulären Lymphknoten, präsentieren. Die Diagnose lässt sich mit Hilfe des prostataspezifischen Antigens (PSA) sichern (Tabelle 9.4). Das Vorkommen von Östrogenrezeptoren und von gross cystic disease fluid protein 15 (GCDFP-15) kann auf ein primäres Mammakarzinom hindeuten, ist jedoch nicht spezifisch. [83] Adenokarzinome der Lunge sind meist positiv für TTF-1 und B 72.3 (Tabelle 9.4) [83] Gutartige Drüseneinschlüsse in zervikalen Lymphknoten dürfen nicht als Metastasen eines Adenokarzinom fehlgedeutet werden; heterotope Drüsen aus Speicheldrüsengewebe kommen häufig in paraparotidealen Lymphknoten und weniger häufig in den oberen zervikalen Lymphknoten vor. In zervikalen Lymphknoten wurden weiterhin primäre Azinuszellkarzinome, Mukoepidermoidkarzinome, der Warthin-Tumor und pleomorphe Adenome beschrieben. Sie dürfen nicht mit metastatischen Adenokarzinom-Metastasen verwechselt werden. [23, 67, 131] Als metastatische Spindelzelltumoren kommen am wahrscheinlichsten sarkomatoide Karzinome, Melanome und Sarkome, insbesondere Rhabdomyosarkome, in Betracht. Pankeratin, MART-1, HMB-45, Protein S-100, Desmin, glattes Muskelaktin und Myogenin sind einige der immunhistochemischen Marker, die dazu beitragen, diese Tumoren zu unterscheiden. [29] Primäre Spindelzell-Läsionen, die in Lymphknoten entstehen können, wie das Kaposi-Sarkom, Tumoren der Retikulumzell-Linie und gutartige intranodale Myofibroblastome, müssen von metastatischen Spindelzelltumoren abgegrenzt werden. [2, 56] Metastasen undifferenzierter maligner Tumoren in zervikalen Lymphknoten müssen immunhistochemisch abgeklärt werden. CK-positive Tumormetastasen mit der Morphologie von Karzinomen des nasopharyngealen Typs (NPC) finden sich vor allem im hinteren Halsbereich, während Metastasen von undifferenzierten sinunasalen Karzinomen (SNUC) in der oberen und mittleren Halsregion auftreten. Wenn die Metastasen im unteren Halsbereich lokalisiert sind, ist die Lunge die wahrscheinlichste Quelle. Wenn die Karzinome zusätzlich eine neuroendokrine Differenzierung aufweisen, so ist das Merkelzell-Karzinom oder kleinzellige neuroendokrine Karzinom entweder der Lunge oder des Kehlkopfs die nächstliegende Diagnose. MerkelzellKarzinome sind CK20-positiv, [19] pulmonale kleinzellige Karzinome CK20-negativ und in 83−100% der Fälle TTF-1 positiv [83]. Gutartige Nävuszellen können in der Bindegewebskapsel submandibulärer Lymphknoten angetroffen werden, dieser seltene Befund darf nicht zur Fehldiagnose eines malignen Tumors führen. [54]

 

Paccioni et al. werteten 25 Fälle von okkulten Metastasen in zervikalen Lymphknoten nach Feinnadelaspirationsbiopsie des Halstumors durch In-situ-Hybridisierungen auf das Vorkommen von Epstein-Barr-Virus (EBV) aus und korrelierten die Befunde mit dem histologischen Typen der Operationspräparate, nachdem der Primärsitz des Tumors ermittelt war. Nach Angaben der Autoren wurde EBV in sieben Metastasen exprimiert, was ihre Herkunft aus dem Nasopharynx eindeutig bewies, während die verbleibenden 18 Fälle (nicht aus dem Waldeyer’schen Ring) EBV-negativ waren. [84] Die Autoren wiesen darauf hin, dass der Nachweis von EBV in zervikalen Metastasen dazu beitragen könne, okkulte Primärtumoren dem Waldeyer’schen Ring zuzuordnen. SNUC zeigen keine EBV-Expression. [84] Das Muster der CK-Expression unterscheidet sich wesentlich bei dem SNUC und den NPC, was sich als diagnostisch hilfreich erweisen kann. Franchi et al. zeigten, dass SNUC CK8 in 100% der Fälle und CK19 und CK7 in 50% exprimierten und dass sie CK5/6 negativ waren, während NPC CK5/6 und CK13 in 90% der Fälle exprimierten und für CK7 negativ waren. [40] Metastasen eines malignen Melanoms, Rhabdomyosarkoms und selten eines Olfactorius- Neuroblastoms sollten bei den CK-negativen undifferenzierten Tumoren berücksichtigt und mit geeigneten immunhistochemischen Markern untersucht werden (Abb. 9.15). Bei CK-negativen Tumoren sollte die Möglichkeit eines malignen Lymphoms erwogen werden (CD20, CD3 und AK gegen LCA). [29]

Therapie und Ergebnisse Faktoren, die das Überleben von Patienten mit Metastasen eines unbekannten Primärtumors beeinflussen, sind das klinische Stadium im Halsbereich, die extran-

Abb. 9.15  Metastatisches Spindelzellenmelanom in einem zervikalen Lymphknoten

Zervikale Zysten, Metastasen, Dissektionen

odale Ausbreitung von Metastasen und das Vorkommen von Tumor-Rezidiven oder -Residuen nach der Behandlung. Die Operation in Verbindung mit Strahlentherapie hat zu einer besseren lokalen Kontrolle der Erkrankung als jede der beiden Behandlungsformen allein geführt. [53] Die 5-Jahres-Überlebensraten in einer Serie von Patienten mit zervikalen SCC-Metastasen eines unbekannten Primärtumors liegen zwischen 0 und 54%. [45, 64, 72, 75] In der letzten Serie aus der University of Texas M. D. Anderson Cancer Center betrugt die 5-JahresÜberlebensrate 55%. [123]

Neck dissection Klassifikation der Neck dissections Die American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery und die American Society of Head and Neck Surgery klassifizieren die Neck dissection in vier Kategorien: radikal, modifiziert radikal, erweitert, selektiv. [99] Die Neck dissection wird primär anhand der operativ entfernten zervikalen Lymphknotengruppen klassifiziert, sekundär anhand der anatomischen Strukturen, die erhalten werden können, wie z. B. des N.accessorius, des M.sternocleidomastoideus und der V.jugularis interna. [71, 99] Die zervikalen Lymphknotengruppen richten sich nach dem Level-System der Sloan-Kettering Memorial Hospital Group (Abb. 9.1). Eine Definition der anatomischen Grenzen für die verschiedenen Lymphknotengruppen fällt aus dem Rahmen dieses Kapitels und kann in anderen Quellen nachgelesen werden. [99, 110]

Kapitel 9

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Radikale Neck dissection: Sie besteht aus der Entfernung aller fünf Lymphknotenregionen einer Halsseite (Level I−V) und schließt die Entfernung des M.sternocleido­mastoideus, der V.jugularis interna und des N.accessorius ein. Modifizierte radikale Neck dissection: Sie bezieht sich auf die Exzision aller bei der radikalen Neck dissection routinemäßig entfernten Lymphknoten mit Erhaltung einer oder mehrerer nichtlymphatischer Strukturen  (d. h. N.accessorius, V.jugularis interna und/oder M.sterno­cleidomastoideus). Erweiterte radikale Neck dissection: Diese Bezeichnung bezieht sich auf eine Neck dissection, die auch entweder Lymphknotengruppen oder nichtlymphatische Strukturen einbezieht, die nicht routinemäßig bei einer üblichen radikalen Neck dissection entfernt werden. Selektive Neck dissection: Darunter versteht man jede Art einer zervikalen Lymphonodektomie, bei der eine oder mehr Lymphknotengruppen, die bei der radikalen Neck dissection entfernt werden, erhalten bleiben (Tabelle 9.5). [13, 71, 99]

Makroskopische Untersuchung chirurgischer Neck-dissectionOperationspräparate Das folgende Verfahren bezieht sich auf die normale radikale Neck dissection und muss für die anderen drei Typen modifiziert werden. Wenn die hauptsäch-

Tabelle 9.5  Aktuelle Verfahren der Halslymphknotenausräumung (neck dissection) (modifiziert nach [99]) Operatives Vorgehen

Entfernte Lymphknotengruppen

Entfernte nichtlymphatische Gewebe

Radikale neck dissection

I, II, III, IV, V

SCM, IJV, SAN

Modifizierte radikale neck dissection

I, II, III, IV, V

Erhaltung von einem oder mehreren der folgenden Gewebe (SCM, IJV, SAN)

Selektive neck dissection

Erhaltung von einer oder mehrerer der folgenden Lymphknotengruppen: I, II, III, IV, V (in Klammern: Levels und Sublevels der entfernten Lymph­ knoten, z. B. SND (I, II, III))

keine

Ausgedehnte neck dissection

Resektion einer oder mehrerer zusätzlicher Lymphknotengruppen, die nicht routinemäßig bei der radikalen neck dissection entfernt werden

Resektion einer oder mehrerer nicht­ lymphatischer Gewebe, die nicht routinemäßig bei der radikalen neck dissection entfernt werden

(z. B. parapharyngeal)

(z. B. A. carotis)

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lichen anatomischen Orientierungspunkte wie die Gl.submandibularis und die V.jugularis interna in dem Operationspräparat fehlen, muss der Chirurg die Lymphknotengruppen identifizieren und markieren. Dies ist besonders wichtig bei der selektiven und erweiterten Neck dissection. Nachdem das Neck-dissection-Präparat entsprechend der Situation in vivo orientiert ist, werden seine Dimensionen rundum gemessen. Die Länge des M.sternocleidomastoideus und der V.jugularis interna werden getrennt gemessen. Die V.jugularis sollte in ihrer ganzen Länge eröffnet werden. Eine Tumorbeteiligung einschließlich einer Thrombose ist zu vermerken, zu beschreiben, und adäquate Proben sind daraus zu entnehmen. Als nächstes werden die Gl.submandibularis, der M.sternocleidomastoideus sowie die V.jugularis interna voneinander getrennt und das Lymphknoten-enthaltende Fettgewebe in seine fünf Level geteilt: 1) sublingual und submandibulär, 2) superior-jugular, 3) mittlere Jugularregion, 4) inferior-jugular und 5) posterior. Das Vorkommen von Tumor im Weichteilgewebe, in der Gl.submandibularis und in der Muskulatur wird beschrieben. Alle sichtbaren und palpablen Lymphknoten werden mit einem Saum perinodalen Binde- oder Fettgewebes aus dem Bindegewebe präpariert. Die Zahl der Lymphknoten (pro Level) wird vermerkt; wenn Tumorgewebe vorhanden ist, werden die tatsächliche Größe der Metastasen in Zentimetern und das Vorkommen einer extrakapsulären Ausbreitung ebenfalls aufgezeichnet. Es ist allgemein anerkannt, dass die meisten Tumoren, die einen Durchmesser von 3 cm überschreiten, nicht einzelne Lymphknoten, sondern konfluierende Lymphknoten oder Tumoranteile im Weichteilgewebe darstellen. [7] Falls Lymphknoten in der Mittellinie gefunden werden, so werden sie als ipsilaterale Knoten bewertet. Die kontralaterale Neck dissection wird in ähnlicher Weise untersucht. Lymphknoten größer als 2−3 cm werden in der längsten Achse zweigeteilt und beide Hälften zur Untersuchung gegeben. Die für die weitere Bearbeitung vorgesehenen Gewebsschnitte der Lymphknoten sollen Kapselgewebe der Lymphknoten mit einem Saum aus perinodalem Binde- oder Fettgewebe enthalten. Wenn eine Gruppe miteinander verbackener Lymphknoten vorkommt, reichen zwei oder drei Schnitte durch die Knoten häufig für die Dokumentation der Tumorausdehnung aus. Für die weitere Bearbeitung vorgesehene Gewebeschnitte umfassen alle Lymphknoten, getrennt nach Level, die Gl.submandibularis, den M.sternocleidomastoideus und die V.jugularis interna. Wenn es sich um eine Neck dissection vom erweiterten Typ handelt, werden die Schnitte aller weiteren, bei der Operation entfernten Lymphknotengruppen und nichtlymphatischen Strukturen in die weitere Bearbeitung gegeben.

 

Histologische Auswertung der Neck dissection Das Hauptziel der histologischen Auswertung des Lymphknotenstatus bei Karzinomen der Kopf- und Halsregion besteht darin, die nötigen Informationen für ein Staging der Krankheit, die Planung der weiteren Therapie und die Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufes bei dem Patienten zu liefern. Die histologische Auswertung dokumentiert und bestätigt zugleich die makroskopische Bewertung der entnommenen Proben durch den Pathologen. Wichtiger ist, dass zunehmend bedeutungsvolle histologische Parameter − wie die Zahl, Größe und Level der positiven Lymphknoten, das Vorkommen oder Fehlen einer extrakapsulären Ausbreitung, das Vorkommen einer desmoplastischen Reaktion, das makroskopische Vorkommen von Residualtumor und das Vorkommen von Tumoremboli in den Lymphgefäßen neben anderen Parametern − durch eine gründliche histologische Auswertung bestimmt werden können. Diese histologischen Befunde für sich und in Kombination mit anderen histologischen Parametern wurden zunehmend als wichtige Prognosefaktoren für die Kontrolle und das Überleben der Krankheit, Rezidive der zervikalen Erkrankung und Fernmetastasen identifiziert. Die fünf Faktoren, die gegenwärtig als Indikatoren für eine adjuvante postoperative Therapie gelten, können zuverlässig nur durch die histologische Untersuchung bestimmt werden. Es handelt sich um folgende: 1) extranodale Tumorausbreitung, 2) Zahl der befallenen Lymphknoten, 3) Zahl der beteiligten Lymphknotenregionen, 4) Größe der Metastasen und 5) Vorkommen einer desmoplastischen Reaktion im Bereich der Metastasen. [42]

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Mario A. Luna, Keyla Pineda-Daboin

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Kapitel 10

Auge und okulare Adnexe Marijke R. Canninga-Van Dijk

10

Inhalt Einführung in die Anatomie und Histologie  . . . . . . . . . .   342

Cornea  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   351

Konjunktiva (Bindehaut)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   342

Keratitis und Hornhautgeschwüre  . . . . . . . . . . . . . . . . .   352

Cornea (Hornhaut)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  342

Herpes-simplex-Keratitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   352

Intraokuläre Gewebe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   343

Hornhautgeschwüre infolge von Systemerkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   352

N.opticus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   343 Tränendrüsen und Tränenwege   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  343 Augenlider  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   343 Orbita  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   343 Konjunktiva  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Entwicklungsanomalien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Dermoid, Dermolipom, komplexes Choristom  . . . . .   344 Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Einschlusszysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Degenerative Veränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Pingueculum, Pterygium   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   344 Entzündungsprozesse  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   345 Akute Konjunktivitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   345 Chronische nichtgranulomatöse Konjunktivitis  . . . .   346 Granulomatöse Konjunktivitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   346 Conjunctivitis lignosa  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   346 Chlamydia-trachomatis-Konjunktivitis (TRIC-Erreger-Infektion)   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   346 Haut- und Systemerkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   347 Keratoconjunctivitis sicca  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   347 Hauterkrankungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   347 Stoffwechselkrankheiten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   347 Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . . .   348 Epitheliale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   348 Melanozytäre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   350 Sonstige Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   351

Keratokonus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   352 Hereditäre Hornhautdystrophien  . . . . . . . . . . . . . . . . .   352 Epitheldystrophien   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   353 Stromadystrophien   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   353 Endotheliale Dystrophien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   353 Transplantatabstoßungsreaktionen  . . . . . . . . . . . . . . . .   353 Intraokulare Gewebe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Entwicklungsanomalien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Kongenitales Glaukom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Retinopathie bei Frühgeborenen   . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Persistierender primärer hyperplastischer Glaskörper  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Retinale Dysplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Aniridie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  354 Kongenitales Röteln-Syndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   354 Entzündliche Prozesse   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   355 Akute Entzündung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   355 Chronische nichtgranulomatöse Entzündung  . . . . . .   355 Granulomatöse Entzündung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   355 Trauma  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   356 Degenerative Veränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   357 Glaukom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   357 Katarakte  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   358 Phthisis bulbi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   358 Retinale Gefäßerkrankung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   358 Ablatio retinae  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   358

342

10

Marijke R. Canninga-Van Dijk

 

Retinitis pigmentosa  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   359

Dermoidzyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   364

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen   . . . . . .   359

Epidermiszysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   364

Melanozytäre Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   359

Hidrokystom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   364

Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   360

Entzündliche Veränderungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   365

Retinoblastom, Pseudoretinoblastom  . . . . . . . . . . . . .   360

Chalazion und sonstige rupturierte Zysten  . . . . . . . .   365

Gliatumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   362

Tiefes Granuloma anulare  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   365

Vaskuläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   362

Nekrobiotisches Xanthogranulom  . . . . . . . . . . . . . . . .   366

Sonstige Primärtumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   362

Amyloidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   366

Metastasen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   362

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen   . . . . . .   366

N.opticus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Xanthelasmen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   366

Papillenödem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Orbita  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   366

Neuritis n.optici  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Entzündliche Prozesse  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   366

Opticus-Atrophie   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Ophthalmopathie bei M. Basedow-Grave  . . . . . . . . .   366

Tumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Orbitalphlegmone (Orbitale eitrige Zellulitis)  . . . . .   367

Gliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Inflammatorischer Pseudotumor  . . . . . . . . . . . . . . . .   367

Meningiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . . .   368

Tränendrüse und Tränenwege   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

Dysontogenetische Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   368

Entzündliche Veränderungen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   363

N.opticus- und meningiale Tumoren  . . . . . . . . . . . . .   368

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen  . . . . . .   364

Metastasen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   368

Augenlider  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   364

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  369

Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   364

Einführung in die Anatomie und Histologie Konjunktiva (Bindehaut) Die Konjunktiva ist eine dünne Schleimhautmembran, die den größten Teil der vorderen Oberfläche des Auges und der inneren Oberfläche der Augenlider bedeckt. Sie besteht aus zwei bis fünf Lagen geschichteten Zylinderepithels, das schleimbildende Becherzellen enthält. Am korneoskleralen Übergang, dem Limbus, erfolgt ein schrittweiser Übergang vom geschichteten Zylinderzum geschichteten Plattenepithel der Cornea. An den Lidrändern geht die Bindehaut relativ abrupt in die Epidermis über. Die Basalschicht enthält Melanozyten und Langerhanszellen. Das Stroma der Konjunktiva besteht aus fibrösem Bindegewebe mit Fibroblasten, einigen Entzündungszellen, Blutgefäßen, glatter Muskulatur, Nerven und Lymphgefäßen. In den Fornices enthält das Bindehautepithel vermehrt Becherzellen, und das

Stroma kann zusätzlich Knorpelgewebe enthalten. Im medialen interpalpebralen Bereich des Auges findet sich eine knotenförmige Erhebung, die Karunkel. Die Karunkel wird von geschichtetem nichtverhornendem Plattenepithel bedeckt, und das subepitheliale Stroma enthält Talgdrüsen, Haarfollikel und Muskelfasern.

Cornea (Hornhaut) Die Cornea lässt sich in fünf verschiedene Lagen einteilen: das Epithel, die Bowman’sche Membran, das Stroma, die Descemet’sche Membran und das Endothel. Das nichtverhornende geschichtete Plattenepithel besteht im Zentrum der Cornea aus fünf Lagen, die sich zur Peripherie hin auf neun bis zehn Lagen vermehren. Die Bowman’sche Membran soll eine modifizierte Stromaschicht darstellen. Sie besteht aus kleinen Kollagenfasern, die von einer Grundsubstanz aus Mukoproteinen umge-

Auge und okulare Adnexe

ben werden. Das Stroma ist gefäßlos und enthält nahezu parallel angeordnete kollagene Lamellen, zwischen die abgeflachte Fibroblasten (Keratozyten) eingestreut sind. Die Descemet’sche Membran ist eine schwach positiv anfärbbare, PAS-positive, azelluläre Struktur (Basallamina des Endothels), die von einschichtigem kornealem Endothel aus polygonalen Zellen bedeckt wird.

Intraokuläre Gewebe Das intraokuläre Gewebe besteht aus der Uvea (Aderhaut), der Retina (Netzhaut), der Linse und dem Glaskörper. Die Uvea besteht aus stark vaskularisiertem, locker angeordnetem Stroma, das in allen ihrer drei Teile angetroffen wird: der Iris, dem Ziliarkörper und der Chorioidea. In der Iris finden sich zusätzlich zum Stroma das Pigmentepithel und die glatte Muskulatur des M.sphincter pupillae sowie des M.dilatator pupillae. Der Ziliarkörper besteht aus zwei Teilen: Die Pars plicata enthält die Ziliarfortsätze, die Pars plana dient als Anheftung für den Glaskörper. In beiden Teilen finden sich Lagen des Ziliarmuskels. Die Chorioidea enthält Nerven und − abhängig von der Rasse − eine variable Zahl von Melanozyten. Die Retina besteht aus einer Nervenfaserschicht, peripheren Ganglionzellen, der bipolaren Zellschicht, den Photorezeptor-Zellen und dem retinalen Pigmentepithel. Die Dicke der Retina variiert in den einzelnen Regionen. Die bikonvexe Linse ist eine transparente Struktur, deren Form durch Kontraktion der Ziliarmuskeln leicht verändert werden kann. Die äußere Form der Linse wird durch die elastische Linsenkapsel aufrechterhalten. In einem fixierten Operationspräparat ist die Linse starr, hervorgerufen durch eine Koagulation der löslichen Kristalle. Die innere Oberfläche der vorderen Linsenkapsel wird von einer einzelnen Lage aus kubischem Epithel bedeckt. Ein lockeres Gerüst aus Typ II-Kollagen, das vorwiegend Wasser und saure Mukopolysaccharide enthält, bildet den Glaskörper.

N.opticus Die Axone der retinalen Nervenfaserschicht konvergieren zur Papille hin. Die Axone in der Nervenfaserschicht der Papille bündeln sich beim Durchtritt durch die Lamina cribrosa, eine siebähnlich Platte aus Bindegewebe mit Fibroblasten, die vom hinteren Teil der angrenzenden Sklera her einwachsen. Auf der nasalen Seite ist dieses Bündel größer. Das Gewebe vor der Lamina cribrosa erhält seine Blutversorgung aus den hinteren ziliaren Arterien, das Gewebe hinter der Lamina

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wird von den Meningealgefäßen versorgt, die aus Ästen der A.ophthalmica und A.centralis retinae stammen.

Tränendrüsen und Tränenwege Die blassbraune, eiförmige Tränendrüse liegt in der oberen äußeren Orbita. Die etwa sechs bis zwölf Ausführungsgänge durchsetzen das Konjunktivalepithel im temporalen Teil des Fornix conjunctivae superior. Die Tränenflüssigkeit drainiert in die Tränenkanälchen (Canaliculi), die im Tränensack enden. Die Drüse besteht aus lobulär angeordneten Acini, die gelöste Substanzen und Glykosaminoglykane sezernieren. Das Drainagesys­ tem besteht aus kleinen Gängen, die von Epithelzellen mit umgebendem Myoepithel gebildet werden. Die Canaliculi werden von geschichtetem Plattenepithel, der Tränensack und der Tränennasengang hingegen von zweireihigem kubischem Epithel mit Becherzellen ausgekleidet.

Augenlider Die Augenlider werden von einer Epidermis bedeckt, unter der eine dünne Dermis mit kleinen Schweißdrüsen und Haarfollikeln mit Talgdrüsen („pilosebaceous units“) liegt. Die Dermis bedeckt den M.orbicularis oculi, der an der vorderen Oberfläche der aus kompaktem Stroma bestehenden Tarsalplatte gelegen ist. Im vorderen Teil der Augenlider sind die „pilosebaceous units“ viel größer und bilden die Wimpern. Die den Lidrändern am nächsten gelegenen Teile der Tarsalplatten enthalten die großen Talgdrüsen (Meibom’sche Drüsen). Ein Übergang vom verhornenden Plattenepithel des äußeren Augenlids in das Zylinderepithel der tarsalen Konjunktiva findet sich in der Transitionalzone. Haarfollikel mit kleinen Talgdrüsen (Zeis’sche Drüsen) und Schweißdrüsen (Moll’sche Drüsen) kommen an den Lidrändern vor.

Orbita Das orbitale Septum und der Bulbus unterteilen die Orbita in einen vorderen und hinteren Abschnitt. Der vordere Abschnitt besteht aus den Augenlidern, dem Tränenapparat und den vorderen Weichteilgeweben. Der hintere Abschnitt heißt auch retrobulbärer Raum. Der Konus des retrobulbären Raumes besteht aus extraokulären Muskeln und einer Faszienhülle. Der N.opticus liegt innerhalb dieses Raumes und wird von fibrösem und Fettgewebe umgeben.

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Konjunktiva Weil Bindehautbiopsien und -exzisate sehr dünn sind, neigen sie zur Faltenbildung, wenn sie in das Fixierungsmittel gelegt werden. Ohne dass dabei Kompressionsartefakte entstehen dürfen, sollte der Chirurg das Gewebe auf ein Stück Pappe oder Filterpapier aufbringen und einige Sekunden antrocknen lassen, bevor er es in das Fixierungsmittel einlegt.

Entwicklungsanomalien Dermoid, Dermolipom, komplexes Choristom

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ICD-O: 9084/0

Dermoidtumoren sind feste (solide Dermoide) oder zystische Knoten, die an der temporalen Seite des Limbus auftreten und die häufigsten epibulbären Tumoren bei Kindern darstellen. [30] Sie entstehen aus epithelialen und/oder bindegewebigen Elementen, die innerhalb embryonaler Spaltbildungen eingeschlossen wird. Mikroskopisch besteht das Oberflächenepithel aus geschichtetem Plattenepithel, das häufig Hautanhangsgebilde enthält. Die Stromakomponente besteht aus Kollagen, das in dicken Bündeln angeordnet ist und Blutgefäße sowie Nervenfasern enthält. Wenn Fettgewebe vorkommt, wird die Läsion als Dermolipom bezeichnet (Abb. 10.1 und Abb. 10.2). Bisweilen findet sich Knorpel- oder Tränendrüsengewebe; diese Läsionen werden als komplexes Choristom bezeichnet. [28, 35] Dermoide sind bei der Geburt vorhanden und haben ein nur geringes oder fehlendes Wachstumspotenzial. Die

Abb. 10.1  Dermolipom: Exzisat einer Raumforderung im Bereiche des Limbus, aufgebaut aus kollagenem Bindegewebe und Fettgewebe

 

Läsionen können als isolierte Augenveränderungen oder in Verbindung mit Anomalien anderer Organe beim Goldenhar-Syndrom auftreten (mandibulofaziale Dysostose, okulo-auriculo-vertebrale Dysplasie und neurokutanes Syndrom). [22, 41, 46, 55, 100, 118]

Zysten Einschlusszysten Konjunktivale Einschlusszysten sind erworbene Läsionen, die gewöhnlich nach einem chirurgischen oder akzidentellen Trauma auftreten. [9, 42, 83] Die Zysten werden von nichtverhornendem kubischem Epithel mit apokrinen Veränderungen und mit Becherzellen ausgekleidet (Abb. 10.3). Das darunter liegende Stroma kann chronisch entzündlich infiltriert sein.

Degenerative Veränderungen Pingueculum, Pterygium Pinguecula sind erhabene, lokalisierte, gelblich-graue Läsionen, die in der Conjunctiva bulbi, nahe dem Limbus an der nasalen oder temporalen Seite der Cornea vorkommen. Pterygia zeigen ein ähnliches Aussehen und entwickeln sich ebenfalls in diesen Bereichen, beziehen aber meist auf der nasalen Seite auch die periphere Cornea ein. Pinguecula und Pterygia sind degenerative Veränderungen, die kausal mit langfristiger, u. a. solarer Strahlenexposition verknüpft sind. Die Läsionen sind oft doppelseitig und kommen im mittleren Lebensalter und

Abb. 10.2  Dermolipom: stärkere Vergrößerung des geschichteten Plattenepithels, das Haarfollikel enthält

Auge und okulare Adnexe

Kapitel 10

auf die Cornea haben Pterygia eine größere klinische Bedeutung.

Entzündungsprozesse

Abb. 10.3  Konjunktivale Einschlusszyste: zystischer Hohlraum, bedeckt von nichtverhornendem kubischem Epithel mit Becherzellen

Die Konjunktiva neigt aus vielen verschiedenen Gründen zu Entzündungen entweder infektiöser Natur oder als Teil einer nichtinfektiösen Haut- oder Systemerkrankung. Gewöhnlich verursachen sie keine diagnostischen Probleme, eine Biopsie kann sich für die korrekte Diagnose jedoch als nützlich erweisen. [97] In diesem Kapitel werden die Entzündungsprozesse der Konjunktiva in akute, chronische und granulomatöse Entzündungen eingeteilt. Die einzigen besonders erwähnten Läsionen sind die Conjunctivitis lignosa und Veränderungen durch Chlamydien-Infektionen.

bei älteren Patienten vor, vor allem in Gebieten mit hoher Sonneneinstrahlung. Mikroskopisch sind beide Läsionen identisch, wesentliche Eigenschaft ist eine elastotische Degeneration des Kollagens, die in einer subepithelialen Zone amorphen, basophilen Materials resultiert (Abb. 10.4). Dieses Material färbt sich in der Elastica-van-Gieson-Färbung schwarz (Abb. 10.5). In älteren Läsionen kann eine Verkalkung auftreten. Das darüber liegende Epithel kann eine breite Vielfalt von Veränderungen zeigen, am häufigsten sind jedoch ein dünnes, atrophisches Konjunktivalepithel oder eine Akanthose ohne Zellatypien. Im Epithel kann sich aber auch eine aktinische Keratose oder sogar ein Plattenepithelkarzinom entwickeln. [110] Weil die Pinguecula nicht progressiv verlaufen, werden sie nur selten exzidiert. Wegen ihrer Ausdehnung

Bei der akuten Konjunktivitis entwickelt sich rasch eine geschwollene, hyperämische Konjunktiva, die von vermehrtem Tränenfluss begleitet wird. Die Absonderung kann wässrig (virale Infekte), fibrinös (bakterielle Infekte) oder schleimig (allergische Reaktion) imponieren. [124] Das histologische Bild hängt von der Ursache der Entzündung ab. Bei viralen Infektionen besteht das Infiltrat hauptsächlich aus mononukleären Zellen, bei bakteriellen Infektionen aus zahlreichen neutrophilen Leukozyten. [124] Wenn eine allergische Reaktion vorliegt, findet man gewöhnlich zahlreiche eosinophile Granulozyten.

Abb. 10.4  Pinguecula: amorphes basophiles Material im Stroma (elastoid degeneriertes Kollagen)

Abb. 10.5  Pinguecula: Das elastische Kollagen färbt sich bei der Elastica-van-Gieson-Färbung schwarz

Akute Konjunktivitis

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Chronische nichtgranulomatöse Konjunktivitis

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Die chronische Konjunktivitis kann durch zahlreiche Infektionen, immunologische und toxische Ursachen hervorgerufen werden. Auch anatomische Anomalien (wie das Ektropion oder die Proptose) können eine Entzündung hervorrufen. Mikroskopisch ist das Epithel bei der chronischen Konjunktivitis hyperplastisch, und die Becherzellen sind vermehrt. Ferner können kryptenähnliche Epitheleinfaltungen auftreten, die subepitheliale Retentionszysten bilden. Diese Zysten enthalten Schleim, der im Laufe der Zeit verkalken kann. Das Vorkommen perivaskulärer ­ Infiltrate im Stroma kann die Bildung fibröser ­Bänder zwischen Epithel und Tarsus auslösen, wodurch es zu Unregelmäßigkeiten der Oberfläche kommt. Man spricht dann von einer papillären Konjunktivitis. Tatsächlich ist die epitheliale und Stroma-Reaktion einer papillären Konjunktivitis unspezifisch, sie wird auch bei atopischer Konjunktivitis und in einer extremeren Form bei Menschen beobachtet, die Kontaktlinsen tragen (Riesenpapillen-Konjunktivitis). [108, 114] Wenn Lymphfollikel im oberflächlichen Stroma angetroffen werden, spricht man von einer follikulären Konjunktivitis. Das Vorkommen dieser Follikel ist mit Adenovirus-Infektionen verknüpft. [25] Es kann auch bei einer frühen Chlamydieninfektion, [37] bei Borrelia burgdorferi-Infektionen [60, 132] und bei Patienten, die eine lokale ­medikamentöse Behandlung erfahren, beobachtet werden. In diesen Fällen muss ein Lymphom immunhistochemisch ausgeschlossen werden [2, 48, 131]. Bei lang dauernder Entzündung kann das Epithel atrophisch werden und ein Becherzellverlust eintreten. Es kann ferner eine Verhornung zeigen, wodurch eine weiße Oberfläche zustande kommt (Leukoplakie). Die lang anhaltende Entzündung kann zu einer Vernarbung des BindehautStromas führen.

Granulomatöse Konjunktivitis Die granulomatöse Entzündung der Konjunktiva ist gewöhnlich mit Systemerkrankungen assoziiert. Das Vorkommen von exogenem Material oder Parasiten kann eine isolierte granulomatöse Entzündung der Konjunktiva hervorrufen. Im Falle eines Chalazions kann auch die palpebrale Konjunktiva betroffen sein.

Infektiöse Ursachen Wie in anderen anatomischen Lokalisationen kann vor allem bei Kindern eine verkäsende nekrotisierende gra-

 

nulomatöse Entzündung durch die Tuberkulose verur­ sacht werden. [32, 45, 76]

Sarkoidose Bei der Sarkoidose sind die Granulome gewöhnlich klein und scharf begrenzt. [6, 39] Serienschnitte können notwendig sein, um die Diagnose zu bestätigen.

Conjunctivitis lignosa Die Conjunctivitis lignosa (chronische pseudomembranöse Konjunktivitis) ist eine seltene doppelseitige Erkrankung, die vor allem junge Mädchen betrifft. Sie zeigt sich in Form einer subakuten Entzündung der tarsalen Konjunktiva, die oft von einer Nasopharyngitis und Vaginitis begleitet wird. Die Krankheit scheint auf einem defekten Fibrinolysin-System zu beruhen. Mikroskopisch findet sich Granulationsgewebe, das von Plaques aus fibrinösem (später hyalinem) Material bedeckt wird. Nach der Entfernung der Plaque kommt es häufig zum Rezidiv. Mögliche Komplikationen sind eine Corneabeteiligung und Perforation mit Verlust des Auges. [15, 17, 99]

Chlamydia-trachomatis-Konjunktivitis (TRIC-Erreger-Infektion) Chlamydia trachomatis (TRIC: TR = Trachom, IC = Einschlusskörperchen-Konjunktivitis) ist ein obligat intrazellulärer Krankheitserreger, der Zylinderepithelien befällt. [79] In heißen Klimaregionen kann er ein Trachom hervorrufen, das primär die Konjunktiva und das Hornhautepithel betrifft und am Ende zu einer Vernarbung dieser Gewebe führen kann. Das Trachom befällt vor allem Kinder und ist eine der weltweit wichtigsten Ursachen der Erblindung. Das Trachom breitet sich von einem Auge zum anderen durch Übertragung der okularen Absonderungen aus. In gemäßigten Klimazonen erfolgt die Chlamydieninfektion venerisch, mit einer nur geringen Infektion der Konjunktiva, die als Einschluss-Konjunktivitis (Einschlusskörperchen-Konjunktivitis) bezeichnet wird. Eine dritte Manifestation dieser Krankheit ist die Ophthalmia neonatorum. [75]

Trachom Klinik. Die klinischen Manifestationen des Trachoms variieren mit der Schwere und Dauer der initialen Infek-

Auge und okulare Adnexe

tion und hängen auch von Umweltfaktoren, von Ernährungs- und Immunstatus des Patienten, von der Zahl der Reinfektionen und dem Vorkommen oder Gehen einer sekundären bakteriellen Infektion ab. Sie treten gewöhnlich bilateral auf. Der Verlauf des Trachoms kann in vier Stadien eingeteilt werden (McCallan-Klassifikation). [68] Während des aktiven Stadiums der Infektion lassen sich die Chlamydien in Abstrichen von der Oberfläche des infizierten Epithels nachweisen. Noch leichter sind sie durch die positive direkte Immunfluoreszenz im Abstrichpräparat nachweisbar; diese Methode kann sich als sehr hilfreich beim Stellen der richtigen Diagnose erweisen. [62, 90] Die Diagnose kann ferner durch Isolierung des kausalen Agens in Zellkulturen und den Nachweis von Chlamydien-Antikörpern im Blut oder in der Tränenflüssigkeit gestellt werden. Morphologie. Im Stadium I findet sich eine Infektion des Epithels durch Chlamydia trachomatis. Es ist klinisch durch die Bildung von Follikeln in der Konjunktiva und eine diffuse bzw. punktförmige Entzündung der Hornhaut gekennzeichnet. Das mikroskopische Bild lässt sich von demjenigen einer follikulären Konjunktivitis durch andere Erreger nicht unterscheiden. Lymphozyten und Plasmazellen infiltrieren das subepitheliale Gewebe; polymorphkernige Leukozyten infiltrieren das Hornhautund Bindehautepithel. Im Stadium II greift die Entzündung auf das Stroma über, und es bilden sich weitere Lymphfollikel. Mikroskopisch finden sich in der Konjunktiva große Makrophagen mit phagozytiertem zellulärem Debris (so genannte Leber-Zellen), welche die Epithelhyperplasie mit einem Rundzellinfiltrat und einem subepithelialen Ödem begleiten. [125] Im Stadium III verschwinden die Follikel, und es kommt zur Vernarbung. Die Fibrose erzeugt eine Inversion des Oberlids (Narben-Entropium), ein nach innen gerichtetes Wachstum der Wimpern (Trichiasis) und eine verminderte Tränenbildung. Mikroskopisch beobachtet man verstreute Lymphozyten und Plasmazellen zusammen mit subepithelialem Narbengewebe. In Stadium IV geht die Krankheit spontan in eine stationäre Phase über, die nicht mehr ansteckend ist. Das verbleibende Entropium und die Trichiasis führen zu einer fortdauernden Hornhautschädigung. Infolge des Epithelverlustes bleibt eine für Infektionen vulnerable Cornea zurück, und als Folge der Vernarbung kommt es zu weiterer Hornhauttrübung.

Kapitel 10

Männern von einer chronischen Urethritis und bei Frauen von einer symptomlosen Zervizitis begleitet. Bei Neugeborenen manifestiert sie sich fünf bis zehn Tage nach der Geburt mit einer akuten mukopurulenten Absonderung. Sie wird durch eine vom gleichen Erreger verursachte Infektion der mütterlichen Vagina begleitet. Weil die extranodalen lymphatischen Gewebe noch nicht voll entwickelt sind, ist die Konjunktivitis mehr papillär als follikulär. Wie beim Trichom kann die Diagnose durch eine Giemsa-Färbung an Abstrichpräparaten der Konjunktiva gestellt werden.

Haut- und Systemerkrankungen Keratoconjunctivitis sicca Bei dieser Krankheit sind die Hornhaut und Bindehaut trocken, wodurch ein schmerzhaftes, sandkornartiges Gefühl hervorgerufen wird. Die Keratoconjunctivitis sicca wurde zuerst 1933 von Sjögren [106, 107] beschrieben. Sie ist daher am meisten bekannt als eines der Symptome des Sjögren-Syndroms. Man findet sie aber auch bei anderen Autoimmunkrankheiten wie bei der Sklerodermie oder der primär-chronischen Polyarthritis. Darüber hinaus ist die Keratokonjunktivitis die häufigste Ursache einer Augenbeteiligung bei der graft-versus-host-Krankheit. [20, 50, 64] Histologisch findet sich eine Atrophie des Tränendrüsenparenchyms, begleitet von einer Fibrose und Fettgewebs-Umwandlung, aber mit Erhaltung der lobulären Architektur. Lymphozyten und Plasmazellen kommen als fokale oder diffuse Infiltration vor. Manchmal sieht man lymphoepitheliale Läsionen.

Hauterkrankungen Viele Hautkrankheiten können die Konjunktiva beteiligen. Am häufigsten handelt es sich um bullöse Erkrankungen wie den Pemphigus, [72] das bullöse Pemphigoid, das Stevens-Johnson-Syndrom, [43] den paraneoplastischen Pemphigus [58, 74] und − weniger häufig − die Dermatitis herpetiformis [43] und die lineare IgA-Krankheit [4]. Andere Hautkrankheiten mit Bindehautbeteiligung sind der Lupus erythematodes, [40, 115, 122] der familiäre chronische benigne Pemphigus (Hailey u. Hailey’sche Krankheit) [80] und der Lichen planus. [78, 116]

Einschluss-(Körperchen)-Konjunktivitis Die konjunktivale Beteiligung an einer sexuell übertragenen Chlamydien-Infektion ist gering und kann auch asymptomatisch verlaufen. Bei Erwachsenen zeigt sie sich als eine subakute follikuläre Konjunktivitis. Sie wird bei

Stoffwechselkrankheiten Eine Bindehautbiopsie kann bei Stoffwechselkrankheiten mit spezifischen ultrastrukturellen Veränderungen

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(z. B. Galaktosialidose und verschiedene Typen der Mukopolysaccharidosen) von Nutzen sein. [14, 121]

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Epitheliale Tumoren

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Epitheliale Tumoren der Konjunktiva können in solche des Oberflächenepithels (Papillom, intraepitheliale Neoplasie, Plattenepithelkarzinom) und Adnextumoren eingeteilt werden. Weil die Karunkel akzessorische Tränendrüsen, Schweißdrüsen, Haarfollikel und Talgdrüsen enthält, können dort auch verschiedenartige Adnextumoren vorkommen. Ihr histologisches Bild wird in den entsprechenden Kapiteln über die Hautkrankheiten dargestellt.

Papillom

 

Typ 6/11. Die Sensitivität der Koilozytose als Indikator einer HPV-Infektion ist beim Bindehautpapillom nur gering. [105] Ausführlichere Darstellung der Papillome siehe Kapitel 1.

Onkozytom ICD-O: 8290/0

Klinik, Lokalisation. Ein Onkozytom (oxyphiles Zelladenom, oxyphiles Granularzelladenom) ist ein benigner Tumor, der in der Konjunktiva, in den Tränendrüsen und im Tränensack vorkommen kann. [7, 111] Er manifestiert sich als asymptomatische, leicht progrediente Schwellung der Karunkel bei älteren Menschen. Morphologie. Die Läsion besteht aus großen Epithelzellen, die infolge einer hohen Zahl von Mitochondrien ein eosinophiles granuläres Zytoplasma besitzen. Die Zellen können in Strängen, Verbänden oder Nestern angeordnet sein. Auch duktale und zystische glanduläre Strukturen können vorkommen.

ICD-O: 8560/0

Die häufigsten epithelialen Tumoren der Konjunktiva sind Papillome, die sich gewöhnlich als rote papillomatöse Gebilde darstellen. Diese benignen Tumoren bestehen histologisch aus einem fibrovaskulären Stiel, der von Konjunktivalepithel, gelegentlich mit einer Plattenepithelmetaplasie, bedeckt wird (Abb. 10.6 und Abb. 10.7). Die breitbasige Variante zeigt gewöhnlich nur metaplastisches Epithel ohne Becherzellen. Zwischen HPV und Bindehautpapillomen besteht eine enge Beziehung. Der häufigste HPV-Typ beim Bindehautpapillom ist der

Abb. 10.6  Papillom der Bindehaut: papillomatöse Raumforderung mit fibrovaskulärem Stiel und metaplastischem Plattenepithel an der Oberfläche

Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie Eine intraepitheliale Neoplasie der Konjunktiva kann durch solare Schädigung (aktinische Keratose) oder durch eine HPV-Infektion (bowenoider Typ) hervorgerufen werden. Bei beiden Formen der Dysplasie zeigen die Epithelien Atypien (Abb. 10.8), bei der aktinischen Keratose ist das Epithel dünn, und die elastischen Fasern des Stromas sind geschädigt. Beim bowenoiden Typ

Abb. 10.7  Papillom der Konjunktiva: Ausschnitt des metaplastischen Plattenepithels

Auge und okulare Adnexe

Kapitel 10

seltener. Auch das Vorkommen von MukoepidermoidKarzinomen der Konjunktiva wurde mitgeteilt. [34, 101] Für weitere Einzelheiten siehe Kapitel 1 und 5. Tränenapparat. Die maligne Variante des Onkozytoms, das onkozytäre Adenokarzinom des Tränenapparates, ist sehr selten.

Talgdrüsen-Karzinom ICD-O: 8410/3

Abb. 10.8  Intraepitheliale Neoplasie der Konjunktiva: Das Epithel besteht aus atypischen Zellen ohne regelrechte Differenzierung

kann man in den oberen Epithelschichten Mitosen und bei den HPV-korrelierten Epithelveränderungen vielkernige Zellen und Koilozyten finden. [47, 71, 82]

Maligne Tumoren des Oberflächenepithels Oberflächenepithel. Plattenepithelkarzinome sind selten und gewöhnlich gut differenziert. Adäquate Therapie bewirkt häufig eine vollständige Heilung. [13, 120] Aggressive Varianten dieses Karzinoms wie der akantholytische oder adenoide [70] und der spindelzellige Typ sind noch

Abb. 10.9  Intraepitheliale Komponente eines sebazösen Adenokarzinoms: intraepitheliale pagetoide Ausbreitung von Tumorzellen, die als Dysplasie fehlgedeutet werden kann. Die immunhistochemische Färbung für EMA kann sehr hilfreich sein

Klinik. Diese Läsion ist deswegen wichtig, weil sie sowohl dem Kliniker als auch dem Pathologen diagnostische Schwierigkeiten bereiten kann. Der Tumor bildet ein solitäres Knötchen, das klinisch als ein Basalzellenkarzinom oder selbst als ein Chalazion oder eine Blepharokonjunktivitis fehldiagnostiziert werden kann. [1, 36, 81] Der Tumor geht zumeist von den Meibom’schen Drüsen aus. Morphologie, Differenzialdiagnose. Histologisch besteht der Tumor aus Epithelnestern mit wechselnder talgdrüsenartiger Differenzierung. Die gut differenzierten Talgdrüsen-Karzinome sind nicht sehr schwer zu erkennen, die gering differenzierten Formen können jedoch leicht fehlinterpretiert werden. Die (häufige) intraepitheliale pagetoide Ausbreitung der Tumorzellen kann als Dysplasie fehlinterpretiert werden. Immunhistochemische Färbungen wie EMA und CAM 5.2 können dazu beitragen, diesen aggressiven Tumor von einem Plattenepithelkarzinom abzugrenzen (Abb. 10.9, Abb. 10.10, Abb. 10.11).

Abb. 10.10  Sebazöses Adenokarzinom: basaloide Epithelnester mit hellzelliger Komponente

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Abb. 10.11  Sebazöses Adenokarzinom: Ausschnittsvergrößerung aus Abb. 10.10 mit hellen Zellen, die eine Talgdrüsendifferenzierung aufweisen

Therapie, Prognose. Die Behandlung der Wahl ist eine breite Exzision, die im Frühstadium der Behandlung kurativ sein kann. Die Letalität an Metastasen beträgt 25% und ist bei gering differenzierten Tumoren mit angioinvasivem Wachstum sogar noch höher.

Melanozytäre Tumoren Nävi ICD-O: 8720/0

Die häufigste melanozytäre Läsion der Konjunktiva ist der Compound-Nävus. Andere Nävustypen, die in der Konjunktiva angetroffen werden, sind intraepitheliale, subepitheliale, Spitznävi und blaue Nävi. Ihre Histologie ist ähnlich derjenigen der melanozytären Hautläsionen. Der Nävus entsteht am häufigsten als Knötchen der Bulbus-Konjunktiva im 1. oder 2. Lebensjahrzehnt. Die intraepitheliale Komponente besteht aus einem Band von Melanozyten in der Basalschicht des Epithels. Diese Melanozyten können Melanin enthalten oder sich als helle Zellen (Klarzellen) darstellen. Melanozyten können sich ferner im Epithel von Einschlusszysten finden, die fast stets vorhanden sind. Diese großen schleimhaltigen Zysten werden von inkarzerierten Epithelnestern gebildet und können klinisch als Tumoren fehlgedeutet werden. Die Stromakomponente besteht aus Nestern reifer Zellen, die in den tieferen Teilen der Läsion zu kleineren Zellen ausreifen (Abb. 10.12). Insbesondere im jungendlichen Lebensalter kann die Zellgröße beträchtlich variieren; diese aktiven Läsionen werden leicht als maligne Melanome überdiagnostiziert.

 

Abb. 10.12  Compound-Naevus der Bindehaut: Die intraepitheliale Komponente besteht aus einem Band heller Melanozyten in der Basalschicht des Epithels. Ferner besteht eine kleine Einschlusszyste, umgeben von unauffälligen nävoiden Zellen, die im tieferen Teil der Läsion zu kleineren Zellen ausreifen

Primäre erworbene Melanose (PAM) ICD-O: 8741/2

Die primäre erworbene Melanose entsteht bei Patienten mittleren und höheren Alters in Form einer getüpfelten gelb-braunen flachen Pigmentierung der Bindehaut. Es gibt zwei Untergruppen der PAM: die PAM ohne Atypien (gutartige erworbene Melanose) und die PAM mit Atypien. Bei der gutartigen erworbenen PAM findet sich eine Hyperpigmentierung der Basalschicht, jedoch nur eine geringe Vermehrung von Melanozyten. Die Melanozyten können groß sein, zeigen jedoch nur geringe oder keine zytologischen Atypien. Die Entwicklung der PAM ist nicht vorhersagbar. Die PAM mit Atypien kann spontan verschwinden, stationär bleiben oder zu einem malignen Melanom fortschreiten. Histologisch sieht man eine Zunahme der atypischen Melanozyten im Konjunktivalepithel (Abb. 10.13). Die Atypien können gering- oder hochgradig sein. Um ein invasives Wachstum auszuschließen, kann die Verwendung des immunhistochemischen Markers CD68 zur Identifikation melaninhaltiger Zellen im Stroma als Makrophagen hilfreich sein.

Malignes Melanom ICD-O: 8220/3

Die Mehrzahl der Bindehautmelanome entsteht in einer primären erworbenen Melanose mit Atypien. Die Entwicklung eines Melanoms in einem vorbestehenden Nävus oder de novo ist möglich, aber selten. [44, 61]

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Sonstige Tumoren Lymphome können auch die Konjunktiva beteiligen. Ebenso können Tumoren aus der Umgebung auf die Konjunktiva übergreifen. Sie werden unter den entsprechenden Überschriften abgehandelt.

Cornea

Abb. 10.13  Primäre erworbene Melanose (PAM) mit Atypie: Das Konjunktivalepithel enthält eine nahezu kontinuierliche Proliferation atypischer Melanozyten

Makroskopisch finden sich beim malignen Melanom im Stroma Nester atypischer Melanozyten (Abb. 10.14 und Abb. 10.15). Die Form der Melanozyten ist häufig epitheloid, kann aber auch spindelzellig oder bizarr sein. Die intraepitheliale Komponente zeigt große, atypische Melanozyten, häufig ohne aszendierende Zellen. Dieser Befund unterscheidet die Läsion der Bindehaut von melanozytären Läsionen der Haut, bei denen eine Aszension der Melanozyten für die Diagnose eines malignen Melanoms sehr hilfreich sein kann. Diese zytologischen Kennzeichen scheinen die Prognose nicht zu beeinflussen. Die Tiefenausdehnung des Tumors hat jedoch prognostischen Wert: Eine Dicke unter 1,5 mm bedeutet ein geringes Metastasenrisiko.

Abb. 10.14  Malignes Melanom mit Ausgang von einer primären erworbenen Melanose mit Atypie: Das Bindehautepithel ist ulzeriert, und die atypischen Zellen breiten sich im angrenzenden Stroma aus

Entzündungen und Ulzerationen der Cornea können durch ein Trauma, einen chirurgischen Eingriff am Auge, Infektionskrankheiten oder Systemerkrankungen hervorgerufen werden. Das Trauma kann mechanisch, chemisch, durch Hitze- oder Strahleneinwirkung verursacht sein. Die steigende Inzidenz von Katarakt-Extraktionen hat zu einer Zunahme der Fälle mit einer Hornhautschädigung während des chirurgischen Eingriffs geführt. Eine infektiöse Keratitis kann viral, bakteriell, mykotisch oder parasitär hervorgerufen sein. Bei der chronischen granulomatösen Keratitis sind die Lepra, Syphilis und Tuberkulose in Betracht zu ziehen. Besonders bei immungeschwächten Patienten sollten infektiöse Ursachen durch zusätzliche Färbungen wie PAS, Grokott oder Gram ausgeschlossen werden. Bei Hornhautgeschwüren ohne eindeutige Ätiologie muss man an eine artefizielle Keratitis denken, sie ist selten und kann entweder Folge eines mechanischen Traumas oder eines Abusus toxischer Augentropfen sein. [26] Die Histologie der artefiziellen Läsionen ist unspezifisch. Beispiel für eine Systemerkrankung mit Corneabeteiligung ist die Mukopolysaccharidose (Abb. 10.16).

Abb. 10.15  Malignes Melanom (starke Vergrößerung): im Stroma atypische Melanozyten ohne Ausreifung

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fäßverschlüssen durch Immunkomplexablagerungen in den Limbusgefäßen eine periphere Hornhautulzeration verursachen. [73, 85] Bei der rheumatoiden (primär-chronischen Poly-)Arthritis kann die Freisetzung von Kollagenasen zu Hornhautgeschwüren führen. [92]

Keratokonus

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Abb. 10.16  Mukopolysaccharidose: Diese Kornea zeigt keine Anomalien in der HE-Färbung, die kolloidale Eisenfärbung weist jedoch eindeutig Mukopolysaccharidablagerungen nach

Keratitis und Hornhautgeschwüre Herpes-simplex-Keratitis Das Herpes-simplex-Virus Typ I ist die häufigste Ursache einer Hornhauterkrankung. Nach der Primärinfektion der Lippe verbleibt das Virus latent im sensorischen Ganglion trigemini. Stress, Sonnenlicht oder Kälte lösen eine transneurale Migration und Vermehrung des Virus aus. Es besiedelt das Epithel und führt zu einem oberflächlichen Epithelverlust mit zweigförmigem Verteilungsmuster (dendritische Ulzeration) oder fleckförmigem Muster (Keratopathia punctata). Wenn die Krankheit rezidiviert, kann das Virus Stroma-Keratozyten infizieren und eine chronische Gewebsdestruktion mit Ulzeration herbeiführen. Histologisch zeigt ein frühes herpetisches Ulkus vielkernige Riesenzellen mit intranukleären Viruseinschlüssen. Die DNA-in-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie und PCR sind moderne Methoden, die das früher zum Nachweis der Herpesviruspartikel verwendete Transmissionselektronenmikroskop abgelöst haben. [49] Im Endstadium der Krankheit sind epitheliale Veränderungen nicht mehr vorhanden, es findet sich jetzt eine Fibrose mit Vernarbung. Oft wird die Bowman’sche Membran herdförmig durch eine Fibrose ersetzt.

Hornhautgeschwüre infolge von Systemerkrankungen Die systemische Vaskulitiden wie der systemische Lupus erythematodes, die Polyarteriitis nodosa und die Wegener’sche Granulomatose können infolge von Ge-

Diese Veränderung manifestiert sich zur Zeit der Pubertät und wurde in Verbindung mit systemischen Störungen wie dem Marfan-Syndrom, Down-Syndrom, [52, 88] der Neurofibromatose, des Ehlers-Danlos-Syndroms [56, 94, 129] und der atopischen Dermatitis [93, 109, 119] beobachtet. Es kann auch zusammen mit ophthalmologischen Störungen wie einer Aniridie, Katarakt und Retinitis pigmentosa vorkommen. [11, 33, 53] Klinik, Ätiologie, Pathogenese. Eine progrediente, nicht entzündliche, bilaterale Verschmälerung des zentralen Hornhautstromas führt zu schwerem Astigmatismus. Ätiologie und Pathogenese sind unklar. Morphologie. Histologisch kann das Epithel entweder atrophisch oder hyperplastisch sein. Der bedeutendste Befund ist eine Unterbrechung der Bowman’schen Membran mit Tiefenwachstum des Epithels und aufwärts gerichtetem Wachstum des Hornhautstromas im Bereiche der Bruchstelle. Die Bruchstellen können schmal sein, und pathologische Veränderungen sind oft auf eine 1−2 mm breite Zone begrenzt. Manchmal sind Serienschnitte erforderlich, um die Läsion aufzufinden. Am Rand des Konus kann sich im Epithel Eisen finden (Fleischer’scher Ring). Das axiale Stroma zeigt eine mukoide Degeneration, das periphere Stroma erscheint normal. In schweren Fällen kann eine Ruptur der Descemet’schen Membran und des Endothels stattfinden, die zu einem Einstrom von Wasser und zum Auftreten zystischer Räume führt. Der Keratokonus wird unter Verwendung von Transplantaten aus Hornhautstroma chirurgisch behandelt.

Hereditäre Hornhautdystrophien Hornhautdystrophien sind erbliche, bilaterale Veränderungen, die in epitheliale, stromale und endotheliale Anomalien unterteilt werden können. Routinefärbungen für eine vermutete Hornhautdystrophie müssen PAS, Masson, Alzianblau, Kongorot und Trichromfärbung umfassen. In Endstadium-Dystrophien kann sich eine Keratopathie entwickeln, in die alle Lagen der Cornea einbezogen sind. Viele Patienten mit Hornhautdystrophien haben eine Punktmutation eines Gens auf dem Chromosom 5q31. [54, 77, 113]

Auge und okulare Adnexe

Epitheldystrophien Zu den epithelialen Hornhautdystrophien zählen die mikrozystische Dystrophie (Cogan), die Meesmann’sche Dystrophie und die Reis-Bückler-Ring-Dystrophie. [123] Die epithelialen Dystrophien präsentieren sich mit Photophobie und/oder Fremdkörpergefühl. Die häufigste Form der epithelialen Dystrophie ist die Cogan’sche mikrozystische Dystrophie, die Frauen im mittleren Lebensalter betrifft. Eine verdickte und gefaltete Basalmembran mit Epithelzysten, die nekrotischen Debris enthalten, ist charakteristisch. Die Bowman’sche Membran ist nicht beteiligt. Bei der Meesmann’schen Dystrophie finden sich zwischen den Epithelzellen Ablagerungen von Basalmembran-Material. Die Reis-Bückler-Ring-Dystrophie ist eine bilaterale autosomal dominant erbliche Dystrophie, die nicht nur das Epithel, sondern auch das vordere Hornhautstroma betrifft. Das Epithel ist ödematös und atrophisch, die Bowman’sche Membran unterbrochen, und das vordere Stroma enthält abnormes Bindegewebe. Die Histologie ist unspezifisch, und die Transmissions-Elektronenmi­ kroskopie, die elektronendichte Stäbchen im Oberflächenstroma aufweist, ist notwendig, um die Diagnose zu bestätigen. [87]

Kapitel 10

nicht mit einer gitterartigen Dystrophie verwechselt werden.

Avellino-Dystrophie Eine kombinierte granuläre-gittrige Dystrophie mit sowohl hyalinen als auch Amyloidablagerungen im Hornhautstroma wurde zuerst in dem italienischen Dorf Avellino beschrieben. [29]

Fleckige (makuläre) Hornhautdystrophie Die fleckige Dystrophie manifestiert sich in der Kindheit als doppelseitiger Prozess mit ungleichmäßigen Trübungen zwischen einem wolkigen Hornhautstroma, die das Sehen beeinträchtigen und autosomal-rezessiv vererbt werden. Man hält die Krankheit für eine lokalisierte Stoffwechselstörung mit Bildung exzessiver Mengen von sauren Mukopolysacchariden durch Fibroblasten. [24, 67] Sie ist nicht mit systemischen Mukopolysaccharidosen assoziiert.

Endotheliale Dystrophien Stromadystrophien Granuläre Dystrophie Die granuläre Dystrophie ist eine autosomal-dominant erbliche Störung, die sich in der frühen Kindheit mit diskreten opaken Granula innerhalb des im Übrigen transparenten vorderen Hornhautstromas manifestiert. Histologisch handelt es sich um nichtdoppelbrechende hyaline Körper im Stroma. Die Ablagerungen sind bei der Masson-Färbung stark positiv.

Gitterartige Dystrophie (Lattice dystrophy) Die gitterartige Dystrophie (Biber-Haab-Dimmer) ist eine autosomal-dominant erbliche Störung, die sich in der frühen Kindheit (Typ I) [66] oder im 2. Lebensjahrzehnt (Typ II) [95] mit linearen Trübungen manifestiert. Histologisch finden sich im Hornhautstroma eosinophile Ablagerungen. Sie bestehen aus Amyloid und sind stark Kongorot-positiv. [67, 112] Die Krankheit wird durch Keratoplastik behandelt. Ein Vorkommen von Amyloid im Hornhautstroma findet sich auch bei chronischen entzündlichen Veränderungen; diese sekundären Amyloidablagerungen dürfen

Fuchs’sche Dystrophie Die Störung betrifft vor allem ältere Patienten und ist in der Routinehistopathologie recht häufig. Sie präsentiert sich klinisch mit einer bilateralen diffusen wolkigen und ödematösen Stromaveränderung. Histologisch ist das Hornhautepithel ödematös, die Descemet’sche Membran verdickt und die Endothelzellenpopulation vermindert. Eine PAS-Färbung zeigt manchmal eine Aufsplitterung der Descemet’schen Membran. Auf der Rückfläche der Descemet’schen Membran finden sich knötchenförmige Exkreszenzen.

Transplantatabstoßungsreaktionen Viele Hornhauterkrankungen können durch eine Keratoplastik behandelt werden. Komplikationen sind die Abstoßung, die Bildung einer retrokornealen Bindegewebsmembran und Rezidive der ursprünglichen Erkrankung. Die Transplantatabstoßung kann sofort nach der Operation oder viele Jahre später auftreten. Histologisch ist das Hornhautstroma vaskularisiert und lymphozytär infiltriert. Die Bildung retrokornealer fibröser Membran erfolgt durch fibroblastäre Metaplasie von Keratozyten an den

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hinteren Rändern des host-graft-Aufeinandertreffens. Diese Komplikation hat mit den Fortschritten in der Mikrochirurgie abgenommen. Über eine längere Zeitspanne hin ist ein Rezidiv der ursprünglichen Erkrankung bei Patienten mit Hornhautdystrophien häufig.

Intraokulare Gewebe Die Pathologie der intraokularen Gewebe kann in Entwicklungsanomalien, entzündliche Prozesse, Trauma, Degeneration und Tumoren eingeteilt werden.

Entwicklungsanomalien

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Kongenitales Glaukom Das Glaukom ist selten die Folge einer kongenitalen Fehlbildung. Assoziationen mit Systemerkrankungen wie der Neurofibromatose [8, 84, 130] und dem Sturge-WeberSyndrom [18, 19] wurden beschrieben. Eine Fehlbildung des trabekulären Maschenwerkes (Goniodysgenesie) oder die Persistenz embryonalen Gewebes im Kammerwinkel verursacht eine Abflussbehinderung. Die korneosklerale Hülle ist beim Kind dehnbar, so dass ein erhöhter intraokulärer Druck eine Vergrößerung des Globus (Buphthalmus) hervorrufen kann. In solchen Präparaten ist ein hyperzelluläres trabekuläres Maschenwerk mit hyaloider Degeneration der sichtbarste histologische Befund. [133]

Retinopathie bei Frühgeborenen Bei Frühgeborenen, die zum Überleben mit hohen Sauer­ stoffdrucken künstlich beatmet werden müssen, kann es zu einer gestörten Neovaskularisation in der Netzhautperipherie kommen. [91] In den extremsten Fällen bildet sich eine weiße retrolentale fibröse Membran, die eine doppelseitige Erblindung bedingt (retrolentale Fibroplasie). Im Endstadium der Krankheit führt ein neovaskuläres Glaukom zur Enukleation. Die verformte Retina ist makroskopisch sichtbar; meist bildet sie ein gerades Band hinter der Linse. Histologisch sieht man eine Netzhautgliose und Opticusatrophie. [21]

Persistierender primärer hyperplastischer Glaskörper Beim Embryo wird die Linse hinten durch reichlich gefäßreiches Gewebe, den primären Glaskörper, gestützt.

 

Wenn dieser Glaskörper sich nach der Geburt nicht zurückbildet, persistiert embryonales fibrovaskuläres Gewebe im vorderen oder hinteren Teil des Glaskörpers und wird hyperplastisch. Im persistierenden vorderen primären hyperplastischen Glaskörper kann eine retrolentale fibrovaskuläre Gewebsvermehrung die hintere Linsenkapsel und Linsenrinde durchbrechen und eine autoimmun-entzündliche Reaktion verursachen. Bei perisistierendem posteriorem hyperplastischem primärem Glaskörper kann die fibrovaskuläre Gewebsvermehrung die Sehnervenpapille schädigen.

Retinale Dysplasie Eine gestörte Organisation der Netzhautschichten führt zu einer Retinadysplasie, bei der Nester aus neuroblastären Zellen innerhalb der Retina Rosetten bilden. Wenn die Rosetten gruppenförmig auftreten, ist die Retina verdickt und kann sich von der Unterlage ablösen. Die Retina-Dysplasie ist eine häufige Veränderung bei der Trisomie 13, Trisomie 18 und anderen chromosomalen Störungen. Als isolierte Entität ist die retinale Dysplasie sehr selten. [65]

Aniridie Die Aniridie ist eine seltene doppelseitige Erkrankung, sie entsteht als autosomal-dominant erbliche Störung oder als Teil verschiedener systemischer Syndrome. In einigen Fällen von Aniridie findet sich eine Deletion des kurzen Arms des Chromosoms 11. Weil dieser Locus dicht bei dem Gen für das Nephroblastom (Wilmstumor) liegt, sollte bei einem Kind mit sporadischer Aniridie der Arzt beachten, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Wilmstumors besteht. [10, 23] Die Histologie der enukleierten Augen oder von TrabekulektomiePräparaten zeigt eine rudimentäre Iris, die aus einem zellreichen Stroma, oft mit abnormer Proliferation von Pigmentepithel, besteht.

Kongenitales Röteln-Syndrom Die mütterliche Röteln-Infektion während des ersten Schwangerschafts-Trimesters kann die Entwicklung und Funktion des gesamten Auges beeinträchtigen. Sie kann sich als kongenitale Katarakt, als disziforme Keratitis, Retinopathie, Mikrophthalmie oder als Offenwinkelglaukom manifestieren. [3, 51] In immunisierten Populationen ist die Veränderung selten. Die histologischen Linsenbefunde sich charakteristisch, aber es muss darauf hingewiesen werden, dass die Veränderungen nach elektiver

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Beendigung der Schwangerschaft noch fehlen können. [38] Der zentrale Linsenkern, der normalerweise zellfrei ist, zeigt pyknotische Kerne. Man findet einen abrupten Übergang vom zentralen Kern in die normale periphere Linsenrinde. [128]

Entzündliche Prozesse Akute Entzündung Eine akute Endophthalmitis oder Panophthalmitis kann als postoperative Komplikation oder nach einem Trauma entstehen. [12, 57] Ursache einer metastatischen bakteriellen Infektion kann eine Endokarditis oder Injektion kontaminierten Materials bei Drogenabhängigen sein, besonders bei immungeschädigten Patienten. [89] Nicht nur bakterielle, sondern auch Pilz- und Virusinfektionen können zu einer akuten Endophthalmitis führen. Mikroskopisch findet sich ein ausgedehntes leukozytäres Infiltrat mit Zerstörung der intraokulären Gewebe. Der Erreger lässt sich manchmal bei Gram-, PAS- oder Silberfärbungen nachweisen. Bei einer Zytomegalovirus- und Herpesvirusinfektion können eine akute nekrotisierende Retinitis und eine geringgradige Uveitis auftreten (Abb. 10.17). Die charakteristischen eosinophilen Einschlusskörper des Zytomegalovirus finden sich im Zytoplasma und in den Kernen der infizierten Zellen. Eine immunhistochemische Färbung mit Anti-CMV kann zur Identifikation des Virus beitragen. Die Einschlusskörper bei der Herpes-simplex-Retinitis können auch mit Hilfe der DNA-in-situ-Hybridisierung sichtbar gemacht werden.

Chronische nichtgranulomatöse Entzündung Die chronische nichtgranulomatöse Entzündung der Uvea ist eine nur unzureichend geklärte Erkrankung. Sie kann in eine anteriore Uveitis mit dem Risiko eines sekundären Verschluss-Glaukoms und in eine posteriore Uveitis mit dem Risiko einer Degeneration des retinalen Pigmentepithels unterteilt werden. Die Histologie ist unspezifisch, es finden sich in der Uvea nur einige Lymphozyten.

Granulomatöse Entzündung Die spezifische granulomatöse Entzündung der intraokulären Gewebe kann auf infektiösen und durch eine Autoimmunreaktion bedingten Ursachen beruhen. Zu den Autoimmunerkrankungen gehören die Sarkoidose, die

Abb. 10.17  Zytomegalie-Retinitis: Große eosinophile Einschlusskörper finden sich in den infizierten Endothelien, die Retina zeigt nahezu keine Nekrosen, was bei einer CMV-Retinitis ungewöhnlich ist

sympathische Ophthalmitis (Ophthalmie) und die linseninduzierte Ophthalmitis eingeteilt werden. Während viele dieser Krankheiten durch immunsuppressive Medikation in geeigneter Form behandelt werden können, wird die infektiöse Uveitis mit antimikrobieller Therapie behandelt. Eine ungeeignete immunsuppressive Therapie kann für einen Patienten mit einer Infektion verhängnisvoll sein. Zur Klärung der Diagnose und Festlegung der anschließenden Therapie von Patienten mit progressiven chorioretinalen Läsionen unbekannter Ätiologie kann eine chorioretinale Biopsie nützliche Informationen liefern. [69]

Infektiöse Ursachen Die wichtigsten Ursachen infektiöser granulomatöser entzündlicher Erkrankungen der intraokularen Gewebe sind die Tuberkulose und die Toxoplasmose. Die Tuberkulose ist selten und zeigt verkäsende Granulome, in denen Tuberkelbakterien mit der Ziehl-Neelsen-Färbung nachgewiesen werden können. Die Toxoplasmose-Retinochorioiditis bei Neugeborenen, die im Uterus mit Toxoplasma gondii infiziert wurden, geht mit ganz unterschiedlichen Erscheinungsformen der Gewebszerstörung einher. Die Krankheit kann sich auf eine geringgradige Uveitis und retinale lymphozytäre Perivaskulitis beschränken. In schwereren Fällen kann sich eine fokale, sektorielle oder vollständige Netzhautzerstörung finden. Toxoplasmosezysten finden sich in der Retina und im N.opticus. In den am schwersten betroffenen Augen ist die Netzhaut nekrotisch und verkalkt. [5]

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Sarkoidose Bei Patienten mit systemischer Sarkoidose kann auch das Auge mit erkranken. Am häufigsten betroffen sind die Retina, die Uvea und der N.opticus. Die mikroskopische Untersuchung zeigt scharf begrenzte nichtverkäsende Granulome. [59, 96]

Sympathische Ophthalmie (Ophthalmitis)

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Die sympathische Ophthalmie ist eine ungewöhnliche, aber gefürchtete Komplikation, weil sie zur Erblindung beider Augen führen kann. Sie kann nicht nur durch penetrierende Traumen oder augenchirurgische Eingriffe, sondern auch durch nichtpenetrierende Maßnahmen an den Augen zustande kommen. Eine frühe Enukleation des traumatisierten Auges vermindert das Risiko, dass auch das nichttraumatisierte („sympathische“) Auge an einer sympathischen Ophthalmie erkrankt. Die Krankheit scheint durch eine T-Zell-vermittelte Autoimmun­ reaktion verursacht zu werden und kann mit immunsuppressiver Therapie behandelt werden. Infektiöse Ursachen müssen ausgeschlossen werden, bevor mit dieser Therapie begonnen wird. Mikroskopisch zeigt das enukleierte traumatisierte Auge eine granulomatöse Uveitis mit verdickter Choreoidea, die einer Sarkoidose außerordentlich ähnliche nichtverkäsende Granulome mit einigen Plasmazellen und Eosinophilen aufweist. [16] Feine Melaningranula können im Zytoplasma der Histiozyten sichtbar sein. Die granulomatöse entzündliche Reaktion kann sich auch um kleine Nerven herum ausbreiten.

 

für Linsenproteine aufrecht. Eine linseninduzierte Uveitis entwickelt sich, wenn diese normale T-Zell-Toleranz zusammenbricht. Immunkomplexe spielen für die Gewebsschädigung in Verbindung mit der nachfolgenden Entzündung eine wichtige Rolle.

Trauma Ein Trauma des Auges wird am deutlichsten durch eine mechanische Schädigung verursacht. Diese kann z. B. durch Glassplitter, Luftgewehrprojektile, Messer und Golfbälle sowie viele weitere Ursachen hervorgerufen werden. Weniger häufig besteht eine chemische, toxische oder Strahlenschädigung. Traumatisierte Augen können zu drei verschiedenen Zeitpunkten nach der Schädigung enukleiert werden. Phase 1. Der erste Zeitpunkt, um sich für eine Enukleation zu entscheiden, liegt unmittelbar nach der Schädigung oder innerhalb der darauf folgenden zwei Tage. Der Bulbus ist rupturiert, eine massive intraokulare Blutung liegt vor, und es ist augenscheinlich, dass die Reparation die Sehfunktion nicht wiederherstellen wird. Um das Risiko einer sympathischen Ophthalmie zu senken, wird das Auge in einer frühen Phase enukleiert. In diesen Augen findet sich ein breites Spektrum von Fremdkörpern. Die Entzündung ist gewöhnlich gering oder fehlt ganz. Die wichtigste Aufgabe für den Pathologen besteht darin, den irreparablen Schaden zu bestätigen. Die Linse fehlt häufig oder ist durch die Hornhautwunde prolabiert, ein Netzhautriss zeigt den Ort der Penetration; der Glaskörper ist hämorrhagisch, es findet sich ein Papillenödem, und die Retina kann eine exsudative Ablösung von der Unterlage zeigen (Abb. 10.18).

Linseninduzierte Uveitis Eine linseninduzierte Uveitis oder phakoanaphylaktische Endophthalmitis ist eine chronische Endophthalmitis mit einer zonalen granulomatösen Entzündung, die eine rupturierte Linse umgibt. Die meisten Fälle entstehen nach Traumen, durch chirurgische oder nichtchirurgische Eingriffe. Die Krankheit kann zu einer das Sehvermögen bedrohenden intraokulären Entzündung führen, die nur schlecht auf eine Behandlung anspricht. Ein Übertreten von Linsenproteinen durch eine intakte Linsenkapsel kann zu einer lymphoplasmazellulären anterioren Uveitis führen. [102, 127] Die Entzündung kann auf den vorderen Teil des Auges begrenzt sein, jedoch auch die Chorioidea beteiligen. Die chirurgische Entfernung des Linsenmaterials kurz nach dem Trauma ist als ein Versuch, das Sehvermögen zu erhalten, im Allg. indiziert. Normalerweise halten kleine Mengen zirkulierender Linseneiweißkörper eine normale T-Zell-Toleranz

Abb. 10.18  Trauma durch ein Stück Holz: Dieses Auge wurde eine Woche nach dem Trauma enukleiert und zeigte eine Skleraperforation, Netzhautablösung und Glaskörperblutungen

Auge und okulare Adnexe

Phase 2. Wenn Versuche zur Wiederherstellung des Auges gemacht werden, entwickelt sich eine leichte Uveitis. Innerhalb von zwei bis drei Wochen sollte die Uveitis zurückgehen. Wenn nicht, werden sich viele Ophthamologen dazu entscheiden, das Auge zu enukleieren, um das Risiko einer sympathischen Ophthalmie zu vermeiden. Diese innerhalb einiger Wochen nach dem Trauma entfernten Augen zeigen reparative Veränderungen wie das Einwachsen von Bindegewebe in die Hornhautwunde. Das Blut im Glaskörper kann Organisationszeichen aufweisen. Phase 3. Traumatisierte Augen mit einem Restsehvermögen und ohne entzündliche Komplikationen können über Jahre hinweg hypoton und atrophisch wirken. Es kann sich ein Sekundärglaukom entwickeln, und die Augen werden wegen Schmerzen oder aus kosmetischen Gründen entfernt. Häufig sind die Sekundärveränderungen sehr kompliziert und die primären pathologischen Veränderungen nicht mehr sichtbar. Makroskopisch kann der Ort des Traumas durch das Vorkommen von Narben, Nähten oder einfach durch eine episklerale Verdickung identifiziert werden. Ein posttraumatisches Glaukom ist häufig durch einen sekundären Winkelverschluss verursacht. Weiterhin können sich eine Dislokation der Linse und eine linseninduzierte Uveitis finden. Die Retina ist gewöhnlich teilweise oder vollständig abgelöst und durch eine reaktive Gliose verdickt.

Degenerative Veränderungen Glaukom Ätiologie, Pathogenese, Definition. Der normale Druck (13−21 mm Hg) in der korneoskleralen Hülle wird durch ein Gleichgewicht zwischen dem Zufluss von Kammerwasser und dem Widerstand im Abflusssystem aufrecht erhalten. Die Flüssigkeit wird vom Ziliarepithel in das Auge gepumpt, passiert die Pupille, gelangt in den Kammerwinkel und verlässt das Auge über das trabekuläre Maschenwerk und den Schlemm’schen Kanal in die Sammelkanäle, die in das episklerale Venensystem drainieren. Ein behinderter Abfluss kann zu einem hohen Augeninnendruck führen, und wenn dieser hoch genug ist, um die intraokulären Gewebe zu schädigen, wird die Bezeichnung Glaukom verwendet. Die primäre Ursache für ein Glaukom kann ohne die vollständige Kenntnis der klinischen Anamnese in den meisten Fällen nicht im Gewebe festgestellt werden. Klinik, Morphologie. Abhängig von der Geschwindigkeit des Druckanstiegs verursacht das Glaukom eine Gewebsschädigung. Bei Druckanstiegen bis 80 mm Hg innerhalb von ein oder zwei Tagen (akutes Glaukom) kommt es zu einem schweren Hornhautödem, einem Irisinfarkt,

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einer Linsennekrose und einem Netzhautödem. Wenn der Druck über einen längeren Zeitraum hinweg ansteigt, finden sich mehr chronische Veränderungen. Die Hornhaut zeigt in der Peripherie das Einwachsen von fibrovaskulärem Gewebe. Der Winkel wird durch ein Tiefenwachstum des Hornhautendothels verschlossen, und das trabekuläre Gewebe verschmilzt miteinander und hyalinisiert. Das Irisstroma und der Ziliarkörper werden atrophisch und fibrotisch. Der Linsenkern wird ebenfalls sklerotisch. Der Glaskörper kann unbeeinträchtigt bleiben, aber im Falle einer retinalen Gefäßerkrankung enthält er Blut und Makrophagen mit fibrösen Strängen. Die Atrophie der Opticusscheibe wird sichtbar durch ihre Einziehung und Schrumpfung bis zur Lamina cribrosa, die nach posterior einsinkt. Die Chorioidea und das retinale Pigmentepithel können hohem Druck widerstehen und zeigen nur im Endstadium eine Atrophie und Fibrose. Die pathologisch-anatomische Untersuchung enukleierter Glaukomaugen wird oft durch vorangegangene chirurgische Maßnahmen kompliziert. Das Glaukom kann in vier Untergruppen eingeteilt werden.

Primäres Offenwinkelglaukom Das primäre Offenwinkelglaukom tritt bevorzugt bei älteren Menschen auf und wird durch eine erworbene ein- oder doppelseitige Erkrankung des trabekulären Maschenwerks verursacht, diese gibt sich bei mikroskopischer Untersuchung an der Hyalinisierung des trabekulären Netzwerks zu erkennen.

Primäres Winkelverschlussglaukom Beim primären Winkelverschlussglaukom wird der Abfluss des Kammerwassers durch Anlagerung der Iris an die innere Oberfläche der Hornhaut und des trabekulären Maschenwerks behindert. Die akute Form dieser Erkrankung tritt einseitig im mittleren und höheren Erwachsenenalter auf. Sie manifestiert sich mit einem raschen und schmerzhaften Anstieg des intraokulären Drucks. Sowohl beim akuten als auch beim chronischen Winkelverschlussglaukom scheinen drei Alterungsprozesse den Winkelverschluss zu verursachen: Schrumpfung des Auges, Reduktion der Tiefe der Vorderkammer und Größenzunahme der Linse.

Sekundäres Offenwinkelglaukom Partikuläre oder zelluläre Elemente im trabekulären Maschenwerk können eine Ausflussbehinderung

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verursachen. Beispiele sind das iatrogene Glaukom (verursacht durch Silikonöl, lokale Steroide oder eine viskoelastische Substanz) zur Umhüllung von Linsenimplantaten, das hämolytische Glaukom, LinsenproteinGlaukom, posttraumatische Glaukom und Glaukom in Verbindung mit Tumoren (verursacht durch nekrotische Zellen maligner Melanome und Retinoblastome). Das Abflusssystem kann auch durch Melaninpigmentkörnchen blockiert werden, die aus dem Irisstroma oder Pigmentepithel freigesetzt werden, wenn die Iris traumatisiert ist oder atrophiert.

Sekundäres Winkelverschlussglaukom

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Beim sekundären Winkelverschlussglaukom besteht ein iridotrabekulärer oder iridokornealer Kontakt. Dieser wird meist durch ein neovaskuläres Glaukom verursacht, bei dem – beispielsweise bei einer Retinopathie von Frühgeborenen – eine Neovaskularisation mit Fibrose der Iris erfolgt. Andere Ursachen sind die Endstadien entzündlicher Erkrankungen, eine Netzhautablösung, Tumoren oder ein Trauma.

Katarakte Eine Langzeitexposition gegenüber ultraviolettem Licht scheint eine wichtige Ursache von Katarakten, einer häufigen Erkrankung bei älteren Patienten, zu sein. Die extrahierte Linse sollte fixiert, in Paraffin eingebettet und in zwei Hälften in anterio-posteriorerRichtung geschnitten werden. Die Gewebeschnitte sollten parallel zur Schnittfläche hergestellt werden. Bei Katarakten älterer Menschen bilden degenerierte Linsenfasern kleine Kügelchen, und das Epithel, das die innere Oberfläche der vorderen Linsenkapsel bedeckt, kann sich auf den hinteren Teil der Linse ausdehnen. Ähnliche Beobachtungen finden sich bei der Katarakt im Kindesalter. [104]

Phthisis bulbi Lange nach einem Trauma oder einer entzündlichen Erkrankung kann das gesamte Auge atrophisch werden. Solange die Aderhaut und Netzhautanatomie erhalten sind, heißt dieser Zustand Atrophia bulbi. Sobald eine Desorganisation dieser beiden Strukturen erfolgt, spricht man von einer Phthisis bulbi. Das histologische Bild wird von einer reaktiven Zellproliferation beherrscht. Sie kann fibroblastär sein

 

(Trauma der Hornhaut, Sklera, Choroidea oder Iris) oder aus Glia bestehen (Netzhautschäden). Auch eine Proliferation des retinalen Pigmentepithels oder des Epithels des Ziliarkörpers kann angetroffen werden. Der N.opticus ist gewöhnlich vollständig atrophisch.

Retinale Gefäßerkrankung Ätiologie, Pathogenese. Ein Verlust des Sehvermögens durch eine ischämische Netzhauterkrankung ist häufig. Er kann auf verschiedene Gefäßerkrankungen zurückgehen. Am häufigsten wird er durch eine retinale Zentralvenenthrombose, einen Diabetes oder den Verschluss eines Venenastes verursacht. Seltener sind eine Vaskulitis, eine Frühgeborenen-Retinopathie, eine Strahlen-Retinopathie, ein Verschluss der retinalen Zentralarterie, ein Hochdruck oder eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie. Klinik. Der Verschluss einer Arterie erzeugt einen weißen Infarkt, derjenige von Venen einen hämorrhagischen Infarkt. Der ischämische Bezirk kann herdförmig (bei Verschluss eines Gefäßastes, segmental) oder total (bei Verschluss des retinalen Zentralvene oder -arterie) sein; bei Ischämie der Retina mit Schädigung der Retinagefäße kommt es zu einer Leckage von Erythrozyten, gefolgt von einer Neovaskularisation und Bildung von Mikroaneurysmen. Morphologie. Im Endstadium kann sich ein sekundäres Winkelverschlussglaukom mit einer Hornhautulzeration und Kataraktbildung entwickeln, wodurch ein nicht nur blindes, sondern auch schmerzhaftes Auge entsteht. Diese Bulbi werden oft zur Schmerzlinderung enukleiert. Makroskopisch sieht man ein Ektropion des Iris-Pigmentepithels, das – allerdings nur bei transparenter Hornhaut − durch die neovaskuläre Membran auf der Irisoberfläche sichtbar ist. Mikroskopisch ist die Proliferation von retinalen Endothelzellen der auffallendste Befund. Manchmal ist eine CD31- und GFAP-Färbung erforderlich, um die vaskulären Proliferationen von einer reaktiven Gliose zu unterscheiden.

Ablatio retinae Einige degenerative Erkrankungen prädisponieren zu einer Abhebung der Retina. Die Trennung zwischen der neuralen und der Pigmentepithelschicht kann durch Traktion, Exsudation oder die so genannte „rhegmatogene“ Ablösung zustande kommen.

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Die Traktions-Ablatio tritt ein, wenn der Glaskörper nach einem Trauma oder durch Neovaskularisation eine Fibrose oder Gliose aufweist. Bei Flüssigkeitsansammlungen zwischen den Netzhautschichten spricht man von exsudativer Ablatio. Sie kann durch Prozesse verursacht werden, die − wie beispielsweise entzündliche oder neoplastische Erkrankungen − eine exzessive Permeabilität der Netzhaut oder Choroideagefäße verursachen. Bei der rhegmatogenen Ablösung tritt Flüssigkeit aus dem Glaskörper in den subretinalen Raum über. Ausgangspunkt ist eine Lochbildung in der Retina, die durch degenerative Veränderungen oder ein geringes Trauma verursacht werden. Enukleierte Augen mit einer Ablatio retinae bieten gewöhnlich Anzeichen eines vorausgegangenen chirurgischen Eingriffs. Die wichtigste Information für den Ophthalmologen ist, ob die Retina die Trennung und Wiederanheftung überlebt hat oder nicht und ob sich ein Grund für den chirurgischen Misserfolg finden lässt.

Retinitis pigmentosa Die Retinitis pigmentosa tritt mit Nachtblindheit und einer in der Peripherie beginnenden progredienten Einengung des Gesichtsfeldes im frühen Leben ein. Die Netzhautarchitektur bleibt in der Makula am besten erhalten, so dass am Ende ein tunnelförmiges Gesichtsfeld resultiert. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa wurden verschiedene Chromosomenanomalien gefunden. Die mikroskopische Untersuchung zeigt eine Netzhautatrophie mit Proliferation der Müller’schen Zellen (Stützzellen der Retina an deren Außenseite), welche die äußere Körnerschicht ersetzt. Das Pigmentepithel der Netzhaut proliferiert und kann kleine hyalinisierte Netzhautgefäße umgeben. Bei zwei Verwandten mit einer Retinitis pigmentosa wechselte das Ausmaß der Netzhautdegeneration beträchtlich. [117]

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Melanozytäre Läsionen Melanozyten in der Uvea sind der Ausgangspunkt sowohl benigner als auch maligner Tumoren. Rassenbedingte Unterschiede spiegeln sich im unterschiedlichen Hervortreten und unterschiedlicher Vergrößerung der Melanozyten in der Chorioidea, in Ziliarkörpern und in der Iris wider. Für den Pathologen ist es sehr wichtig, sich dieser Unterschiede bewusst zu sein.

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Nävi ICD-O: 8720/0

Iris-Nävi präsentieren sich als fleckförmige pigmentierte, sehr langsam wachsende und oft über Jahre hinweg vollständig stationär verharrende Läsionen. Wenn das klinische Bild unverdächtig ist, wird im Allgemeinen die Läsion nicht exzidiert werden. Aus diesem Grund sind Nävi der Uvea meist Zufallsbefunde. Mikroskopisch sieht man eine symmetrisch ausgebildete Läsion, die im vorderen Teil des Irisstromas liegt und gewöhnlich aus kleinen Spindelzellen mit kleinen uniformen Kernen aufgebaut ist. Große Nukleoli und insbesondere Mitosen sind verdächtig auf ein malignes Melanom. Im Ziliarkörper sind Nävi sehr selten. Die Histologie ist mit spindelförmigen Zellen ohne Atypien und ohne Mitosen derjenigen der Iris-Nävi vergleichbar. In der Chorioidea sind die Nävuszellen spindelförmig und oft stark pigmentiert, die Kerne einförmig, Mitosen fehlen auch hier. Eine Depigmentierung der Schnitte kann für die Bewertung zytologischer Details von Nutzen sein.

Malignes Melanom ICD-O: 8720/3

Epidemiologie, Lokalisation, Klinik. Der Hauptteil der Melanome der Uvea entsteht in der Chorioidea (Abb. 10.19). Am häufigsten ist das 6. und 7. Lebensjahrzehnt betroffen. Die meisten Melanome sind singulär und auf ein Auge beschränkt. In den meisten Fällen entstehen sie aus vorbestehenden Nävi der Chorioidea; Ziliarkörper- und Irismelanome sind selten. Das maligne Melanom der Chorioidea zeigt in einem Auge einen Sehverlust oder ein sekundäres Winkelverschlussglaukom. Das Glaukom entsteht durch die Ablösung der Retina, die einen Linsen-Pupillenblock verursacht. Durch Ausbreitung des Tumors in die Orbita kann ein Exophthalmus zustande kommen. Die primäre klinische Differenzialdiagnose des Melanoms ist eine AderhautMetastase. Morphologie. Bei makroskopischer Untersuchung eines enukleierten Auges mit einem Aderhaut-Melanom ist es wichtig, den Tumor vor der Eröffnung des Augapfels zu lokalisieren. Dies kann durch Palpation oder durch Diasphanoskopie erfolgen. Wenn möglich, sollte das Hauptschnittpräparat das Zentrum der Pupille, den N.opticus und das Tumorzentrum enthalten. Kleine pigmentierte Knötchen können bei transskleraler Ausbreitung des Tumors an der äußeren Oberfläche der Sklera sichtbar sein. Die aus dieser Stelle entnommene Probe

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Retinoblastom, Pseudoretinoblastom ICD-O: 9510/3

Epidemiologie. Das Retinoblastom ist selten, nichtsdestoweniger jedoch der häufigste intraokulare maligne Tumor des Kindesalters, der klinisch als eine weiße Raumforderung hinter der Linse sichtbar ist und zu einem so genannten Katzenaugenreflex bzw. weißen Pupillarreflex (Leukokorie) führt. Die Sehkraft des Auges ist eingeschränkt und bedingt einen Strabismus. Der Tumor betrifft Kinder vor dem 5. Lebensjahr und kann ein- oder doppelseitig (30%) auftreten. Bei Erwachsenen ist das Retinoblastom extrem selten.

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Abb. 10.19  Uvea-Melanom mit Ausgang von der Chorioidea

muss in zahlreichen Ebenen geschnitten werden, um die Ausbreitung des Tumors durch die Sklerakanäle zu erfassen. Der endgültige Bericht sollte die Herkunft des Tumors (Chorioidea, Ziliarkörper, Iris), die Dicke des Tumors (in Millimetern), den Zelltyp (spindelzellig, epitheloidzellig, Mischtyp) und das extraokulare Wachstum umfassen. Mikroskopisch besteht das Melanom aus spindelzelligen, aus epitheloiden Zellen oder aus einer Kombination beider Formen (gemischter Zelltyp). Die spindelförmigen Zellen sind dichtgelagerte elongierte Zellen, die oft ausgeprägte Nukleolen und einige Mitosen enthalten. In epitheloiden Läsionen ist das Zytoplasma mehr eosinophil, und Mitosen sind leicht zu erkennen. Melaninpigment ist gewöhnlich vorhanden, es kommen aber auch amelanotische Läsionen vor (Abb. 10.20−10.23). Immunhistochemisch sind die Melanome positiv für Protein S-100, Melan-A und HMB45. Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate reiner Spindelzelltumoren ist 80%, reiner epitheloidzelliger Tumoren 35%. Die 20-Jahres-Überlebensrate beider Gruppen beträgt nur 20%, weil die Aderhaut-Melanome nach langer Latenz metastasieren können, wobei die Leber bevorzugt betroffen ist.

Lymphome Bezüglich der intraokularen Lymphome wird auf den Band über lymphoproliferative Erkrankungen hingewiesen.

Molekularpathologie. Das Retinoblastom-Gen, das auf dem Chromosom 13q14 lokalisiert ist, ist ein Tumor-Suppressor-Gen. Das Retinoblastom kann erblich (doppelseitige Tumoren in den beiden ersten Lebensjahren) oder sporadisch (einseitige Tumoren bei Kindern zwischen zwei und fünf Jahren) vorkommen. Die Patienten mit erblichen Tumoren sowie ein Drittel der Patienten mit einem sporadischen Retinoblastom zeigen eine Keimbahnmutation und können die Krankheit auf ihre Nachkommen übertragen. Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung haben Träger von Keimbahnmutationen des Retinoblastom-Gens, die den Tumor überleben, ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien wie Osteosarkome und Melanome. Therapie, Prognose. Die Bestrahlung war die Standardbehandlung für mittelgroße und große oder die Sehkraft bedrohende intraokulare Retinoblastome. Sie erhöhte jedoch deutlich das Risiko kosmetischer Entstellungen und einer Zweitneoplasie mit Keimbahnmutationen. Aus diesem Grund wird die Chemotherapie als so genannte „Chemoreduktion“ verwendet, um eine Strahlentherapie und Enukleation zu vermeiden. Die Heilungsrate beim Retinoblastom beträgt in spezialisierten Zentren mehr als 90%. Morphologie. Mikroskopisch sieht man einen klein-, blau- und rundzelligen Tumor mit hoher Mitoserate. Das Zytoplasma der Zellen ist unscharf begrenzt, und die Kerne enthalten unscheinbare Nukleoli. Häufig finden sich Rosetten und eine Apoptose (Abb. 10.24 und Abb. 10.25). Eine gliale Differenzierung ist selten. Wenn der Tumor vor der Enukleation bestrahlt wurde, können sich amorphe Verkalkungen finden. Immunhistochemisch ist das Retinoblastom positiv für Protein S-100, GFAP und NSE. Die Anwendung dieser Marker kann nicht nur bei der Identifikation des Tumors hilfreich sein, sondern auch bei der Bestimmung der Tumorausbreitung. Insbesondere eine Invasion der Chorioidea kann im HE-Schnitt nur schwer zu erkennen sein. Eine axonale Degeneration des N.opticus mit reaktiver Proliferation von Astrozyten muss von einer echten Tumorausbreitung unterschieden werden.

Auge und okulare Adnexe

Kapitel 10

Abb. 10.20  Uvea-Melanom: Ausschnittvergrößerung mit dicht gepackten spindelzelligen Elementen, die in diesem Bezirk nahezu kein Pigment enthalten

Abb. 10.21  Uvea-Melanom: stärker pigmentierter Bezirk

Abb. 10.22  Uvea-Melanom: Ausschnittvergrößerung einer epitheloiden Läsion mit Zellen, die reichlich eosinophiles Zytoplasma enthalten

Abb. 10.23  Uvea-Melanom: transsklerale Ausbreitung des Tumors

Abb. 10.24  Retinoblastom: Netzhautablösung mit einer klein-, blau- und rundzelligen Proliferation

Abb. 10.25  Retinoblastom: stärkere Vergrößerung der kleinen blauen Rundzellen mit hoher Mitoserate und Apoptoseaktivität

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Ausbreitung. Rentinoblastome sind Tumoren, die aus pluripotenten Retinoblasten bestehen. Der Tumor kann endophytisch in den Glaskörper, exophytisch in den subretinalen Spalt mit der Folge eine Netzhautablösung oder diffus (seltenes Erscheinungsbild mit ausgedehnter nodulärer Netzhautverdickung) wachsen. Das diffuse Wachstumsbild hat eine schlechte Prognose. Eine transsklerale Ausbreitung des Retinoblastoms ist selten. Gewöhnlich breitet sich der Tumor in die weichen Hirnhäute oder in das Parenchym des N.opticus aus. Aus diesem Grunde ist es wichtig, Transversalblöcke von der Schnittfläche des N.opticus anzufertigen, bevor Schnitte durch das enukleierte Auge gelegt werden.

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Differenzialdiagnose. Andere Läsionen mit ähnlichem klinischem Bild werden als Pseudoretinoblastom bezeichnet. Es handelt sich dabei um Tumoren (astrozytäre Hamartome, Hämangioblastome), kongenitale Fehlbildungen oder entzündliche Veränderungen (insbesondere solitäre Toxocara-Granulome). Die moderne Diagnostik vermag in den meisten Fällen diese Läsionen von Retinoblastomen abzugrenzen.

Gliatumoren Von den Gliatumoren trifft man in der Retina und im N.opticus lediglich Astrozytome an. Diese sind häufig asymptomatisch, bisweilen zeigen sie jedoch ein rasches Wachstum und verursachen beträchtliche Sehstörungen, neurologische Ausfallserscheinungen und endokrine Störungen. Die meisten Sehbahn-Gliome werden bei Patienten mit einer Neurofibromatose diagnostiziert. Kinder mit Sehbahn-Gliomen, die mit einer Neurofibromatose I assoziiert sind, haben häufig multifokale Läsionen. Zur Mikroskopie der Astrozytome wird auf den Neuropathologie-Band verwiesen. Gutartige astrozytäre Tumoren der Netzhaut (astrozytäre Hamartome) finden sich am häufigsten bei Patienten mit einer tuberösen Sklerose. Das astrozytäre Hamartom der Netzhaut und das Retinoblastom können einander klinisch sehr ähnlich sein, und ihre Unterscheidung kann in atypischen Fällen, selbst bei Anwendung von Ultrasonographie und Computertomographie, schwierig sein. Mikroskopisch sieht man eine gut begrenzte GliazellProliferation, die die äußeren Lagen der Retina ausspart.

Vaskuläre Tumoren Angiomatosis retinae Die v.Hippel-Lindau’sche (VHL) Krankheit ist eine autosomal-dominant erbliche Multitumorerkrankung, die durch

 

hämangioblastäre Läsionen des ZNS und solide und zystische Neoplasien der viszeralen Organe gekennzeichnet ist. [126] Das VHL-Gen liegt auf dem Chromosom 3p. Die Angiomatosos retinae (retinales Hämangioblastom) ist oft die erste feststellbare Manifestation einer VHL. Mikroskopisch sieht man eine Proliferation von kapillären Endothelzellen und vakuolisierten Stromazellen. Bei einigen Patienten mit VHL oder bei engen Verwandten solcher Patienten können ungewöhnliche retinale vaskuläre Hamartome vorkommen, die nicht den retinalen Angiomen entsprechen.

Kavernöses und kapilläres Hämangiom ICD-O: 9120/0

Hämangiome der Chorioidea können klinisch durch Fluoreszenz-Angiographie diagnostiziert werden. Eine diffuse Hämangiomatose mit Beteiligung der Gesichtshaut findet sich beim Sturge-Weber-Syndrom. Die Behandlung dieser vaskulären Läsion besteht in der Bestrahlung; aus diesem Grunde sehen Pathologen diese Läsionen kaum. Nur wenn die Hämangiome zu einer Netzhautanheftung und Erblindung führen, erfolgt eine Enukleation. Der exstirpierte Bulbus zeigt gewöhnlich reaktive Veränderungen als Folge der Strahlentherapie.

Sonstige Primärtumoren Nichtmelanozytäre, -lymphatische, -retinoblastäre und vaskuläre Tumoren sind extrem selten. In der Iris wurden folgende Läsionen beschrieben: Leiomyom, Leiomyosarkom, Neurinom (Schwannom), juveniles Xanthogranulom, Rhabdomyosarkom, Pigmentepithel-Einschlusszysten, primäres Adenom des Iris-Pigmentepithels und Adenokarzinom. Im Ziliarkörper können Leiomyome, Leiomyosarkome, Neurinome (Schwannome), Adenome und Medulloepitheliome auftreten. In der Chorioidea wurden beschrieben: Osteome, Adenome, Adenokarzinome des retinalen Pigmentepithels und Hamartome. [63] Osteome der Chorioidea können sich in degenerierten chorioidealen Hämangiomen oder entzündlich verursachten Narben entwickeln, sie können aber auch idiopathisch sein.

Metastasen Metastasen bevorzugen die stark vaskularisierte Chorioidea. Sie können sich bei einem Patienten mit bekanntem Primärtumor, jedoch auch als erste Manifestation einer malignen Tumorerkrankung finden.

Auge und okulare Adnexe

Mikroskopisch handelt es sich meist um ein Adenokarzinom, und der Primärtumor findet sich in der Mamma oder in der Lunge. [86] Seltener sind Metastasen von Schilddrüsenkarzinomen, Karzinoiden, Endometriumkarzinomen, Hämangiosarkomen und Adenokarzinomen des Darmtrakts. Die Läsionen zeigen gewöhnlich ausgedehnte Nekrosen als Folge einer palliativen Strahlentherapie.

N.opticus Papillenödem Jeder Zustand, bei dem der intrakranielle Druck erhöht ist, kann ein Papillenödem verursachen. Der prälaminare Teil des N.opticus ist geschwollen, und die peripapillären Photorezeptoren sind nach seitlich verlagert. Wenn die Ursache des Papillenödems unerkannt bleibt, kann das Ödem ein tumorähnliches Aussehen annehmen. Dieser so genannte Pseudotumor cerebri wird durch eine Fenestration des N.opticus behandelt, um den Druck im Subarachnoidalraum zu vermindern. Der Pathologe erhält Meningealgewebe, das den N.opticus umgibt und das histologisch vollkommen normal erscheint.

Neuritis n.optici Eine Neuritis n.optici manifestiert sich als akuter, einseitiger und schmerzhafter Verlust des Sehvermögens. Sie kann von entzündlichen Erkrankungen herrühren, als isolierte Entzündung auftreten oder Teil des Spektrums einer multiplen Sklerose sein. Eine Kernspintomographie ist angezeigt, um eine Stauungspapille durch erhöhten Liquordruck auszuschließen. Der Spontanverlauf von Opticus-Neuropathien ist günstig, eine sekundäre entzündliche Neuritis n.optici (Infektion, Vaskulitis, Sarkoidose) ist selten und manifestiert sich gewöhnlich durch eine atypische Entwicklung oder durch weitere Symptome. Mikroskopisch zeigt der N.opticus bei der multiplen Sklerose ein perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit herdförmigen Entmarkungsbezirken und eine axonalen Atrophie im Endstadium.

Opticus-Atrophie In der normalen Papille findet sich ein starkes Bündel von Nervenfasern. Bei enukleierten Glaukomaugen findet sich eine Opticusexkavation. Reaktives fibrovaskuläres Gewebe füllt die Excavatio auf.

Kapitel 10

Tumoren Gliom ICD-O: 9380/3

Die meisten Gliatumoren des N.opticus gehören dem juvenilen Typ an. Sie gehen mit einem langsam progredienten Exophthalmus (Proptose) einher. Die juvenilen Tumoren haben eine gute Prognose. Dies unterscheidet sie von den selteneren Formen beim Erwachsenen, die ausnahmslos tödlich verlaufen. Bilaterale Gliome des N.opticus kommen bei Patienten mit Neurofibromatose vor. Mikroskopisch gehören die juvenilen Tumoren dem pilozytischen Typ an. Die Erwachsenen-Tumoren erinnern an ein high-grade-Glioblastoma multiforme. Die Histologie wird im Band „Neuopathologie“ dargestellt.

Meningiom ICD-O: 9530/0

Meningiome in der Umgebung des N.opticus können auf einen Primärtumor zurückgehen, der sich in der meningialen Scheide des N.opticus entwickelt, oder sie können aus einem intrakraniellen Meningiom stammen, das auf die Orbita übergreift. Wie die intrakraniellen Meningiome, finden sich die Meningiome der Orbita am häufigsten bei Frauen mittleren Lebensalters. Sie manifestieren sich mit einer Proptose. Meningiome der N.opticus-Scheide bei Erwachsenen zeigen ein langsames Wachstum und eine gute Prognose. Mikroskopie siehe Band „Neuropathologie“. Meningiome anderer Lokalisationen im Kopf- und Halsbereich sind in den Kapiteln 2, 6, und 8 erwähnt.

Tränendrüse und Tränenwege Entzündliche Veränderungen Eine Vergrößerung der Tränendrüse wird häufig durch chronische entzündliche Prozesse hervorgerufen, die viele unterschiedliche Ursachen haben können. Wenn eine chronische Dakryoadenitis mit einer Vergrößerung der Speicheldrüsen assoziiert ist, spricht man von einem Mikulicz-Syndrom. Das Mikulicz-Syndrom kann durch verschiedene Krankheiten verursacht werden, zu denen die Sarkoidose, Tuberkulose, Mumps, maligne Lymphome und die Syphilis gehören. Häufigste Ursache eines Mikulicz-Syndroms ist die Mikulicz-Krankheit, deren Histologie ähnlich ist wie diejenige der gutartigen lymphoepithelialen Läsionen in den Speicheldrüsen. Eine akute und chronische Dakryozystitis und Kanalikulitis kann

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das Ergebnis einer zumeist unspezifischen Entzündung der Tränenwege sein. Sie kann zu einer Dakryolithiasis (Steinbildung im Tränensack) und zu einer Tränenmukozele führen.

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen

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Bei einer Raumforderung im superolateralen Quadranten der Orbita sollte man an eine Dermoidzyste oder eine Tumorbildung der Tränendrüse denken. 50% der Tränendrüsentumoren sind pleomorphe Adenome, die andere Hälfte ist maligne. [27, 98, 134] Die Gruppe der malignen Tumoren umfasst hauptsächlich das adenoid-zystische Karzinom, das Karzinom ex pleomorphem Adenom und das mukoepidermoide Karzinom. Schlecht begrenzte Ränder mit Knochendestruktion deuten auf Malignität hin, aber auch maligne Veränderungen können relativ gut begrenzt sein. Mikroskopisch ähneln die Tränendrüsentumoren dem Bild der Speicheldrüsentumoren (siehe Kapitel 5). Im Tränensack sind Papillome und Plattenepithelkarzinome die am häufigsten beobachteten gut- bzw. bösartigen Tumoren. Ihre mikroskopischen Eigenschaften ähneln denjenigen der Tumoren, die aus der Nasenschleimhaut (siehe Kapitel 2) oder der Konjunktiva hervorgehen.

Augenlider Zysten

 

Epidermiszysten Epidermiszysten (Epidermoidzysten, Hornzysten) sind feste, oft gelb-braune Gebilde, die klinisch oft als „Talgdrüsenzyste“ fehldiagnostiziert werden. Echte Talgdrüsenzysten (Steatokystome) sind jedoch sehr selten, und die meisten Zysten zeigen histologisch eine Auskleidung durch geschichtetes Plattenepithel ohne Haarfollikel und Talgdrüsen. Die Zysten sind mit abgeschilferten Hornlamellen gefüllt. Epidermiszysten können nach Mikrotraumen durch den Einschluss dermaler Epithelzellen verursacht werden, jedoch auch durch Verschluss eines Haarfollikels mit Talgdrüsen (sog. Pilosebazöse Einheit) zustande kommen. Wenn eine Epidermiszyste rupturiert, gelangt das freigesetzte Hornmaterial zwischen die Kollagenbündel der Epidermis und verursacht eine granulomatöse Fremdkörperreaktion.

Hidrokystom Aus kleinen Schweißdrüsen entstehende Zysten kommen in den Augenlidern als bläuliche runde Läsionen vor und werden oft als Hämangiome fehlgedeutet. Die Bezeichnung Hidrokystom wird bevorzugt verwendet, aber die Literatur enthält auch andere Bezeichnungen z. B. Zysten der Moll’schen Drüsen und der Schweißdrüsen. Die ekkrinen Zysten werden von kubischem oder abgeflachtem Epithel mit einer Myoepithel-Lage ausgekleidet (Abb. 10.27). Bisweilen findet sich auch nur eine einzelne Epithellage apokriner Differenzierung. Es kann sehr schwierig sein, zwischen einer ekkrinen oder

Wegen der zahlreichen Hautanhangsgebilde, die in den Augenlidern vorkommen, sind Zysten in dieser Lokalisation sehr häufig. Es kann sich um dysontogenetische (Dermoidzysten) bzw. um Einschluss- oder Retentionszysten handeln.

Dermoidzyste Bei Kindern ist der häufigste Zystentyp im Bereich der Augenlider die Dermoidzyste, die durch Einschluss ektodermaler Reste an den Schließungslinien der Schlundbögen entstehen. Dermoidzysten werden von geschichtetem Plattenepithel ausgekleidet, das kleine, der Wand anhaftende Haarfollikel mit Talgdrüsen enthält (Abb. 10.26). Die Lichtung enthält gewöhnlich Haare und Hornmaterial. Das Vorkommen von Haarfollikeln unterscheidet diese Zyste von Epidermiszysten.

Abb. 10.26  Dermoidzyste: Auskleidung durch Plattenepithel mit kleinen Haarfollikeln und Talgdrüsen in der Wand

Auge und okulare Adnexe

apokrinen Herkunft zu unterscheiden, und manchmal finden sich in der gleichen Zyste beide Komponenten.

Entzündliche Veränderungen Eine sehr häufige entzündliche Erkrankung der Augenlider ist das Chalazion. Außerdem können zahlreiche entzündliche Hauterkrankungen die periorbitale Region einbeziehen. Ein periorbitales Ekzem kann Ausdruck einer konstitutionellen Erkrankung oder einer Einwirkung von Reizstoffen bzw. einer allergischen Dermatitis sein. Andere entzündliche Hauterkrankungen, welche die Augenlider beteiligen können, sind die seborrhoische Dermatitis, die Psoriasis, die Rosacea und die Dermatomyositis. Weitere Ursachen entzündlicher Augenliderkrankungen schließen bakterielle, mykotische und virale Infektionen ein.

Chalazion und sonstige rupturierte Zysten Chalazia sind sehr häufig. Das klinische Bild ist im Allg. sehr typisch mit einer akuten Schwellung der tarsalen Konjunktiva. In einigen Tagen entwickelt sich aus der Schwellung ein festes Knötchen. Therapie der Wahl ist die Exzision oder Exkochleation. Wegen des typischen klinischen Bildes schicken viele Ophthalmologen das Material nicht zur histologischen Routineuntersuchung ein. Chalazia werden durch die Obstruktion der Gänge der kleinen (Zeis’schen) oder großen (Meibom’schen) Talgdrüsen verursacht. Es bildet sich

Abb. 10.27  Hidrokystom: zystischer Hohlraum, ausgekleidet durch abgeflachtes Epithel mit einer myoepithelialen Basalschicht

Kapitel 10

eine kleine Retentionszyste, deren Ruptur den Austritt von Fettprodukten in das umgebende Gewebe verursacht. Das fetthaltige Material löst zunächst eine akute entzündliche Reaktion aus, auf die eine chronische granulomatöse Entzündung folgt (Abb. 10.28). In sehr späten Stadien eines Chalazion finden sich eine Fibrose und Vernarbung. Das Vorkommen von Fettzellen oder selbst großer optisch leerer Räume mit einer granulomatösen Umgebungsreaktion ist für ein Chalazion charakteristisch. Die einzigen anderen Veränderungen mit ähnlicher lipogranulomatöser Reaktion sind eine Leckage von Implantaten (z. B. Silikon) und eine artefizielle Dermatitis. Wenn Patienten mit einer artefiziellen Dermatitis ölige Flüssigkeiten zur Injektion verwenden, kann das histologische Bild mit dem eines Chalazion identisch sein. Auch alle anderen Zysten (Dermoid- und Epidermiszysten, Hidrokystome) können rupturieren. Die Zystenwand ist manchmal nicht mehr genau zu bestimmen. Wenn in den vielkernigen Riesenzellen kleine Partikel des früheren Zysteninhalts (Haare, Horn) vorkommen, beweist dies die Diagnose einer entzündeten und rupturierten Zyste.

Tiefes Granuloma anulare Das Granuloma anulare kommt gewöhnlich an den Handrücken und den Unterarmen vor. Es gilt als Ausdruck einer besonderen Hautreaktion, am häufigsten assoziiert mit einem Diabetes mellitus. Bei Kindern ist die tiefe Variante des Granuloma anulare jedoch eine gutartige, relativ häufige Dermatose, die nicht mit einer

Abb. 10.28  Chalazion: optisch leere Räume, die von Histiozyten mit Granulombildung umgeben werden. Das Infiltrat enthält auch Lymphozyten und neutrophile Granulozyten

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Systemkrankheit in Verbindung steht. Beim Granuloma anulare des Kindesalters treten typische Läsionen an den Extremitäten auf und verschwinden spontan nach einigen Monaten bis Jahren. Selten findet sich eine lokalisierte Beteiligung der Gesichtshaut, manchmal mit Einschluss der Augenlider. Die klinische Bedeutung des Granuloma anulare besteht darin, dass es in der periokularen Region andere Läsionen imitieren kann. Diese Diagnose sollte für jede Form erworbener Papeln der periorbitalen Region in Betracht gezogen werden, besonders dann, wenn die Anamnese ein vorangegangenes Trauma enthält. Unnötige chirurgische Eingriffe können dann vermieden werden. Mikroskopisch finden sich tiefe Herde einer Kollagen-Degeneration, die von Histiozyten umgeben werden. Oft enthält die Dermis vermehrt Muzin.

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Nekrobiotisches Xanthogranulom Das nekrobiotische Xanthogranulom ist eine seltene chronische und oft progrediente Erkrankung, die vor allem die periorbitale Haut betrifft. Es können aber auch andere Regionen des Gesichts sowie des Stammes und der Extremitäten betroffen sein. Die Läsionen zeigen sich als scharf begrenzte violette, teilweise xanthomatöse Knötchen und Plaques. Die Herde können ulzerieren. Nahezu alle Patienten mit nekrobiotischem Xanthogranulom zeigen eine Paraproteinämie. Andere, seltenere Assoziationen sind die Hyperlipidämie und die Leukopenie. Häufige Augenkomplikationen sind eine Skleritis, Episkleritis und Keratitis. Die histologischen Veränderungen finden sich in der Dermis und in der Subkutis. Die tiefe Subkutis enthält große Zonen von nekrobiotischem Kollagen mit hyalinen und bisweilen muzinösen Veränderungen. Diese werden von Histiozyten, teilweise mit schaumigem Zytoplasma, umgeben. Manchmal sind die xanthomatösen Veränderungen nur gering. Vielkernige Riesenzellen sind leicht aufzufinden, sie können dem Touton-Typ oder auch dem Fremdkörpertyp mit bizarren Kernen entsprechen. Ulzerierende Läsionen zeigen eine transepidermale Beseitigung des nekrotischen Gewebes.

Amyloidose Solitäre oder multiple knötchenförmige Amyloidablagerungen können sowohl im Augenlid als auch in der Konjunktiva vorkommen. Am häufigsten ist ein lokaler Prozess ohne Hinweis auf eine systemische Amyloidose. Histologisch finden sich amorphe, eosinophile, Kongorot-positive Ablagerungen im Stroma. Auch die Gefäßwände können Amyloid enthalten.

 

Tumoren und tumorähnliche Veränderungen Tumoren der Augenlider sind denen in der Konjunktiva und in der Haut sehr ähnlich. Die wichtigsten Tumoren der Augenlider sind das Basalzellenkarzinom, das Plattenepithelkarzinom und das Talgdrüsen-Adenokarzinom. Diese Tumoren werden in dem Band über Hauterkrankungen erörtert. Eine tumorähnliche Veränderung mit Bevorzugung der Augenlider und der umgebenden Haut ist das Xanthelasma.

Xanthelasmen Xanthelasmen sind gelbe Papeln und Plaques, die am häufigsten in den Augenlidern und in der die Augenlider umgebenden Haut vorkommen. Sie sind relativ häufig. Xanthelasmen können eine Manifestation einer Hypercholesterinämie sein, die meisten Fälle sind jedoch idiopathisch. Mikroskopisch finden sich multiple Schaumzellen (Makrophagen) in der oberflächlichen Dermis (Abb. 10.29).

Orbita Entzündliche Prozesse Die häufigsten entzündlichen Veränderungen der Orbita sind der M.Basedow-Grave, die orbitale Zellulitis und Pseudotumoren.

Ophthalmopathie bei M. Basedow-Grave Die häufigste Ursache eines bilateralen Exophthalmus (Proptose) ist der Morbus Basedow-Grave 70% der Fälle treten bilateral und symmetrisch auf. Bei einseitiger Beteiligung müssen andere Krankheiten in Betracht gezogen werden. Frauen sind zehnmal häufiger betroffen als Männer. Die Krankheit ist durch eine symmetrische Schwellung der extraokularen Muskeln, am häufigsten des M.rectus inferior und M.rectus medialis gekennzeichnet. Die Muskelvergrößerung betrifft in charakteristischer Weise den Muskelkörper und spart den Sehnenansatz am Bulbus aus. Mikroskopisch zeigen das fibröse Gewebe der Orbita und die geschwollene Muskulatur in Frühstadien ein Ödem und eine chronische lymphozytäre Entzündung, in den Endstadien der Krankheit eine Fibrose. Die degenerierten Muskelfasern werden hyalin umgewandelt.

Auge und okulare Adnexe

Abb. 10.29  Xanthelasmen: in der Dermis zahlreiche Histiozyten mit schaumigem Zytoplasma

Orbitalphlegmone (Orbitale eitrige Zellulitis) Ätiologie, Pathogenese. Eine akute bakterielle Infektion der Orbita (Orbitalphlegmone) ist ungewöhnlich. Sie entsteht am häufigsten durch direkte Ausbreitung einer Infektion der Nasennebenhöhlen oder der Augenlider. Sie kann ferner odontogener Herkunft bzw. eine der prägenden Züge eines Retinoblastoms oder anderer Tumoren sein. Chronischer intranasaler Kokain-Abusus kann zu einer ausgedehnten Knochendestruktion der Orbitalwände mit assoziierter Orbitalphlegmone führen. Bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes, aber auch bei immungeschwächten Patienten, kann eine orbitale Entzündung auch durch Pilze, z. B. eine Mukormykose, hervorgerufen werden. Klinik. Meist manifestiert sich die Orbitalphlegmone mit einem Ödem des Oberlids, Kopf- und Gesichtsschmerzen. Bisweilen fehlen Symptome. Klinisch ist sie von großer Bedeutung, weil sie eine schwere Erkrankung mit potenziell verhängnisvollen Folgen darstellen kann. Trotz antifungaler oder antibakterieller Therapie kann die Krankheit fortschreiten. Sie kann zu einer Neuritis n.optici, Opticusatrophie, Erblindung, Sinuscavernosus-Thrombose, intrakranieller Abszessbildung, Meningitis, subduralem Empyem und sogar zum Tode führen. Morphologie. Eine Inzisionsbiopsie aus dem Prozess kann dazu beitragen, ihn diagnostisch abzuklären. Die Mikroskopie zeigt eine ausgedehnte neutrophile Infilt-

Kapitel 10

Abb. 10.30  Pseudotumor der Orbita: fibröses Gewebe mit nekrotischen Fettzellen, infiltriert durch große Gruppen von Lymphozyten. Zum Ausschluss eines malignen Lymphoms ist eine immunhistochemische Untersuchung erforderlich

ration des orbitalen Binde- und Fettgewebes. Die ursächlichen Erreger finden sich oft mit Hilfe einer PAS-, Gram- und Silberfärbung. Wichtig für den Pathologen ist, dass er nach einer Grundkrankheit, (z. B. Tumoren) fahnden muss.

Inflammatorischer Pseudotumor Definition, Klinik. Der orbitale Pseudotumor ist durch eine unspezifische Entzündung der orbitalen Gewebe bedingt. Er ist meist einseitig und stellt 25% aller einseitigen Fälle von Exophthalmus. Eine Spontanregression kommt vor, auch ein Ansprechen auf Steroide ist häufig. Orbitale Pseudotumoren können jedoch auch chronisch und progredient verlaufen. Morphologie. Die Diagnose muss durch eine Inzisionsbiopsie bestätigt werden, besonders dann, wenn der Pseudotumor eine begrenzte Raumforderung darstellt und einen Tumor simuliert. Histologisch sieht man in den meisten Frühstadien ein Ödem des orbitalen Bindeund Fettgewebes mit einer lymphozytären Infiltration und am Ende einer lockeren Fibrose. Differenzialdiagnose. Bei Fällen mit massiver lymphozytärer Infiltration ist eine immunhistochemische Untersuchung erforderlich, um ein malignes Lymphom auszuschließen (Abb. 10.30). Eine andere Krankheit, die Pseudotumoren imitieren kann, ist die Sarkoidose. Sie ist histologisch durch typische Granulome ohne lymphozytäre Umgebungsreaktion gekennzeichnet.

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Tumoren und tumorähnliche Veränderungen

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Eine Vielzahl von Tumoren und Pseudotumoren kann die Orbita beteiligen. Die meisten orbitalen Läsionen sind gutartig (65%). Der Prozentsatz maligner Tumoren erhöht sich mit dem Lebensalter, so daß 60% der malignen Tumoren bei Patienten jenseits des 60. Lebensjahres vorkommen. Orbitatumoren im Kindesalter unterscheiden sich von denen bei Erwachsenen. Viele sind kongenital und gutartig (80%). Dysontogenetische Zysten stellen die Hälfte der Fälle, an zweiter Stelle steht bei Kindern das kapilläre Hämangiom. Der häufigste maligne Orbitatumor bei Kindern ist das Rhabdomyosarkom. Während die malignen Tumoren lebensbedrohend sein können, gefährden sowohl maligne als auch benigne Tumoren das Sehvermögen. Nahezu alle Lymphome, Weichteil- und Knochentumoren können die Orbita beteiligen.

Dysontogenetische Zysten Histogenese. Epithelreste, die im Bereich der Schädelnähte innerhalb der Orbita gefunden werden, können Ausgangspunkt epithelialer Zysten werden. Zysten des Oberflächenepithels werden weiter unterteilt in einfache Epithelzysten (epidermal, konjunktival, respiratorisch, apokrin-glandulär) und Dermoidzysten (epidermal, konjunktival). Die epidermale Dermoidzyste (Dermoid) ist bei weitem die häufigste Orbitazyste bei Kindern, sie stellt etwa 40% aller Orbitaveränderungen des Kindesalters. Andere dysontogenetische Zysten sind teratomatöse Zysten, neurale Zysten (kongenitales zystisches Auge und kolobomatöse Zyste) und jene, die mit Ge-

Abb. 10.31  Karzinoidmetastase in der Orbita: Diese hämorrhagische orbitale Raumforderung enthielt kleine Nester aus monomorphen Epithelien. Immunhistochemisch stimmte der Befund mit einem Karzinoid überein

 

hirn- und Hirnhautgewebe assoziiert sind (Enzephalozele, Meningozele des N.opticus). [103] Differenzialdiagnose. Dysontogenetische Zysten müssen von sekundären Zysten wie einer Mukozele und entzündlichen Zysten unterschieden werden. Mukozelen können bei Kindern mit einer Zystischen Fibrose auftreten. Entzündliche Zysten sind i. Allg. Folge einer parasitären Infektion und häufiger in tropischen Regionen der Welt. Weiterhin können sich nicht-zystische tumoröse Läsionen mit einer zystischen Komponente (z. B. Rhabdomyosarkom und Lymphangiom) als Zyste präsentieren.

N.opticus- und meningiale Tumoren Tumoren des N.opticus und der Meningen können sich in die Orbita ausbreiten. Zusammen stellen sie 8% aller Orbitatumoren.

Metastasen Bei Kindern (Neuroblastom) ist die Orbita, bei Erwachsenen die Chorioidea der häufigste Sitz von Metastasen im Auge und in den angrenzenden Strukturen. Etwa 5% aller neoplastischen Veränderungen im Bereiche der Orbita sind Metastasen und finden sich vor allem bei älteren Patienten. Die mittlere Zeitspanne zwischen dem Auftreten der Primärerkrankung und der orbitalen Manifestation beträgt fünf Jahre. Die hauptsächlichen Primärsymptome sind eine Lidschwellung, Augenrötung, Diplopie und Proptose. Der häufigste Primärtumor ist das Mammakarzinom, aber auch jedes andere Karzinom kann in die Orbita metastasieren (Abb. 10.31 und Abb. 10.32). Metastasen eines malignen Melanoms in

Abb. 10.32  Metastase eines Nierenzellkarzinoms in der Orbita; Nester klarzelliger Epithelien (immunhistochemisch positiv sowohl für Vimentin als auch für Zytokeratin)

Auge und okulare Adnexe

das Auge und die Orbita sind selten und treten im Allg. nur bei Patienten mit disseminierter Metastasierung im Terminalstadium der Krankheit und mit kurzer Lebenserwartung auf.

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II  Weichgewebstumoren

Kapitel 11

Weichgewebstumoren Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

11

Inhalt Allgemeine Charakteristika  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   376

Maligne   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   377

Epidemiologie, Ätiologie und Klinik  . . . . . . . . . . . . . . . . .   376

Histologisches Grading von Weichgewebstumoren  . .   378

Klassifikation von Weichgewebstumoren  . . . . . . . . . . . . .   376

Stadieneinteilung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   378

Biologisches Potenzial von Weichgewebstumoren  . . .   376

Diagnose und Therapie von Weichgewebstumoren  . . . .   378

Benigne  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   377

Zytogenetik und Molekulargenetik der Weichgewebstumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   381

Intermediär (lokal aggressiv)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   377 Intermediär (lokal aggressiv, Metastasen in seltenen Fällen)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   377

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  383

376

Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

Allgemeine Charakteristika

11

Weichgewebstumoren umfassen alle aus nichtepithelialem und extraskelettalem Gewebe aufgebauten Neoplasien (ausschließlich der Tumoren des retikuloendothelialen Systems, der Glia und des Stützgewebes parenchymatöser Organe), wobei auch neuroektodermale Neoplasien in diese Gruppe einbezogen sind. Die im Vergleich zu epithelialen, melanozytären und lymphatischen Neoplasien sehr seltenen Weichgewebstumoren sind durch eine außerordentliche klinischpathologische Heterogenität charakterisiert und bereiten daher oft erhebliche Probleme bei der Diagnosestellung, der Dignitätsund Prognosebestimmung sowie einer optimalen und individuellen Therapie. In der jüngeren Vergangenheit ist es durch die zunehmende Kooperation von Klinikern, Pathologen und Zytogenetikern gelungen, erhebliche Fortschritte in der Biologie, Diagnostik und Therapie derartiger Geschwülste zu erzielen, was zu einem besseren Verständnis der Biologie dieser Neoplasien, einer erhöhten diagnostischen Treffsicherheit und zu einer signifikanten Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von z. B. Sarkomen der Extremitäten führte. [24]

Epidemiologie, Ätiologie und Klinik Die Mehrzahl der Weichgewebstumoren ist biologisch benigne, während maligne mesenchymale Neoplasien, Sarkome des Weichgewebes, weniger als 1% aller malignen Geschwülste umfassen, oft jedoch lebensbedrohliche Neoplasien repräsentieren. [29] Benigne mesenchymale Tumoren sind im Vergleich zu Sarkomen etwa 100mal häufiger, und es wird eine jährliche Inzidenz von 3000 Neoplasien auf eine Million Einwohner angegeben. [20] Die Mehrzahl der benignen Neoplasien sind oberflächlich lokalisiert und kleiner als 5 cm in der größten Ausdehnung; am häufigsten sind Lipome (ca. 30%), gefolgt von fibro/myofibroblastischen Tumoren (ca. 30%), vaskulären Läsionen (ca. 10%) und Nervenscheidentumoren (ca. 5%). [19] Bei Sarkomen des Weichgewebes wird eine Gesamtinzidenz von 4.6 bis 6.26 auf 100.000 Personen angegeben. [26a] Anatomische Prädilektionsstellen für Sarkome sind die Extremitäten (ca. 75%), der Körperstamm (ca. 10%) und das Retroperitoneum (ca. 10%), wobei insbesondere retroperitoneale Neoplasien oft eine erhebliche Größe erreichen können, ehe es zu klinischen Symptomen kommt. Bei etwa 10% der Sarkompatienten existieren bereits zum Zeitpunkt der Diagnose des Primärtumors systemische Metastasen (meist pulmonale Metastasen). Die Ätiologie der meisten benignen und malignen Weichgewebstumoren ist unbekannt. Neben chemischen Karzinogenen, [7] strahleninduzierten Sarkomen, [15] viralen Infektionen (z. B. HHV-8 beim Kaposi

 

Sarkom; Epstein-Barr-Virus bei muskulären Tumoren) [18, 28] wurde in der jüngeren Vergangenheit auch eine Assoziation der Sarkomentstehung mit Implantationsmaterial vermutet [16]. Darüber hinaus kommen einige Tumoren gehäuft bei bestimmten Syndromen vor; als Beispiele seien Desmoidfibromatosen bei Patienten mit einem Gardner-Syndrom, [11] benigne und maligne Nervenscheidentumoren bei der Neurofibromatose [26] oder das Li-Fraumeni-Syndrom, eine seltene autosomal-dominant vererbte Keimbahnmutation des TP53Tumorsuppressorgens, genannt [12]. Klinische Angaben zur Anamnese, zum Alter und Geschlecht des Patienten sowie zur anatomischen Lokalisation sind bei der Beurteilung von Weichgewebstumoren sehr wichtig, weil für einige dieser Tumoren ganz bestimmte klinische Korrelationen existieren und sich aus manchen klinischen Parametern wichtige prognostische Schlussfolgerungen ableiten lassen. So kommen Lipome nur selten im Bereich der Hände und Füße vor, und die im Erwachsenenalter relativ häufigen Liposarkome sind bei Kindern unter 14 Jahren echte Raritäten. Andererseits entstehen Rhabdomyosarkome meist bei Kindern und Jugendlichen und nur sehr selten bei Erwachsenen, bei denen der pleomorphe Subtyp dominiert. Nasopharyngeale Angiofibrome werden fast ausschließlich bei jungen männlichen und Fälle einer Lymphangiomyomatose meist bei weiblichen Patienten gesehen. Pseudosarkomatöse Läsionen wie die noduläre Fasziitis sind durch eine sehr kurze Entstehungszeit charakterisiert, während sich z. B. atypische lipomatöse Tumoren oft innerhalb mehrerer Jahre entwickeln. Die meisten Sarkome des Weichgewebes entstehen als schmerzlose Tumoren ohne spezifische klinische Symptome.

Klassifikation von Weichgewebstumoren Im Unterschied zu epithelialen Neoplasien erfolgt die Einteilung der Weichgewebstumoren nicht nach so genannten histogenetischen Gesichtspunkten, sondern nach der verwirklichten Differenzierungsrichtung, d. h. die Tumoren werden nach dem mesenchymalen Gewebe benannt, dem sie am meisten ähneln (deskriptive Erfassung von Differenzierungsmerkmalen mit Hilfe der Lichtmikroskopie, der Immunhistochemie, der Elektronenmikroskopie sowie zytogenetischer/molekularpathologischer Methoden) (Tabelle 11.1).

Biologisches Potenzial von Weichgewebstumoren Durch das intensive Studium größerer Fallserien von Weichgewebstumoren hat es sich in den letzten Jahren gezeigt, dass es neben biologisch benignen und ma-

Weichgewebstumoren

Kapitel 11

Tabelle 11.1  Klassifikation der Weichgewebstumoren   1.

Lipogen differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen des Fettgewebes

  2.

Fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen des fibrösen Gewebes

  3.

„Fibrohistiozytische“ Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen des „fibrohistiozytischen“ Gewebes

  4.

Neural/neuroektodermal differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen des Nervenhüllgewebes und des peripheren vegetativen Nervensystems

  5.

Glattmuskulär differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der glatten Muskulatur

  6.

Skelettmuskulatur differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der Skelettmuskulatur

  7.

Vaskuläre Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der endothelialen Zellen von Blut- und Lymphgefäßen

  8.

Perivaskuläre Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen perivaskulärer myoider Zellen

  9.

Chondrär/ossär differenzierte Tumoren

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen des Knorpelund Knochengewebes

10.

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

lignen Neoplasien eine Gruppe von Tumoren gibt, die bezüglich ihres biologischen Verhaltens eine gewisse Zwischenstellung einnehmen und für die in der Vergangenheit oft der nicht eindeutig definierte Begriff der „Borderline“-Tumoren verwandt wurde. In der neuen WHO-Klassifikation mesenchymaler Tumoren werden vier biologisch und prognostisch bedeutsame Kategorien unterschieden:

Benigne Benigne mesenchymale Tumoren rezidivieren nach kompletter Exzision nur sehr selten und wenn, dann handelt es sich um nicht destruierende Lokalrezidive, die keine Tumorprogression aufweisen. In extrem seltenen Fällen (< 1/50.000 Fälle) kann es z. B. bei zellreichen und/oder aneurysmatischen fibrösen Histiozytomen zu metastatischen Absiedlungen kommen, ohne dass dies morphologisch (bisher) voraussagbar ist. [10]

Intermediär (lokal aggressiv) Weichgewebstumoren dieser Kategorie sind durch eine erhöhte Lokalrezidivrate sowie ein invasives und lokal destruierendes Wachstum charakterisiert, besitzen aber kein Metastasierungspotenzial (z. B. Desmoidfibro-

matosen). Diese Neoplasien müssen komplett und mit einem Saum tumorfreien Gewebes entfernt werden.

Intermediär (lokal aggressiv, Metastasen in seltenen Fällen) Weichgewebstumoren in dieser Kategorie wachsen lokal aggressiv und destruierend, sind rezidivfreudig und können in seltenen Fällen in die Lymphknoten und/oder die Lunge metastasieren (< 2% der Fälle). Typische Beispiele für diese Kategorie sind der plexiforme fibrohistiozytische Tumor und das so genannte angiomatoide fibröse Histiozytom.

Maligne Maligne Weichgewebstumoren (Sarkome) sind neben einem lokal destruierenden Wachstum und einer erhöhten Lokalrezidivrate durch ein signifikant erhöhtes Metastasierungsrisiko (20−100%), in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp und dem Malignitätsgrad typisiert. Einige Sarkome werden als so genannte niedrigmaligne Sarkome klassifiziert und sind durch ein niedriges Metastasierungsrisiko typisiert (ca. 2−10%), bei derartigen Neoplasien kann es aber zur Tumorprogression in auftretenden Lokalrezidiven kommen, wodurch

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

sich das Metastasierungsrisiko signifikant erhöht (z. B. niedrigmalignes Myxofibrosarkom, niedrigmalignes Leiomyosarkom).

Histologisches Grading von Weichgewebstumoren

11

Neben der Bestimmung der Differenzierungsrichtung ist der histologische Malignitätsgrad bei einigen Sarkomtypen sehr wichtig für die Prognose und eine entsprechende Therapieplanung. In der Vergangenheit wurden eine Reihe verschiedener Graduierungssysteme angewandt, und es hat sich herausgestellt, dass neben dem histologischen Subtyp der Grad des Zellreichtums, das Ausmaß der zytologischen Atypien, die proliferative Aktivität, der Nachweis bzw. das Ausmaß von Tumornekrosen und das Vorhandensein von Gefäßeinbrüchen wichtige prognostisch wirksame Merkmale sind. Im Allgemeinen wird eine dreiteilige Malignitätsgraduierung bei Sarkomen des Weichgewebes angewandt (Grad 1 = niedrigmaligne; Grad 2 = intermediärmaligne; Grad 3 = hochmaligne); es muss ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass der Begriff „intermediär“ somit zwei Bedeutungen besitzt, die nicht verwechselt werden dürfen (1. biologisches Potenzial einer gegebenen mesenchymalen Neoplasie, das zwischen benigne und maligne liegt, und 2. intermediärmaligne im Sinne eines Malignitätsgrades 2). Der histologische Malignitätsgrad erlaubt eine prognostische Einschätzung des Metastasierungsrisikos einer Neoplasie und der Überlebensrate der betroffenen Patienten, während die Lokalrezidivrate eines mesenchymalen Tumors in erster Linie von einer kompletten Resektion desselben mit einem entsprechenden Sicherheitsabstand abhängt. Darüber hinaus ist generell gesehen die Ansprechrate von hoch-malignen Sarkomen des Weichgewebes auf eine adjuvante Chemotherapie höher als bei niedrig-malignen Sarkomen. Derzeit werden zwei konkurrierende Systeme der Graduierung des Malignitätsgrades angewandt. Das NCI-System (United States National Cancer Institute) basiert auf einer Kombination des histologischen Subtyps, der Zelldichte, der zellulären Pleomorphie und der Mitosefigurenrate, wonach Sarkome in die Malignitätsgrade 1 oder 3 eingeteilt werden, eine Unterscheidung von 2 und 3 basiert auf dem quantitativen Ausmaß von Tumornekrosen (Grad 2 < 15% Tumornekrose der Tumormasse; Grad 3 > 15% Tumornekrose der Tumormasse). [5, 6] Das FNCLCC-System (French Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer) bevorzugt dagegen eine Einteilung mit Einbeziehung der Tumordifferenzierung, der Mitosefigurenrate und des Ausmaßes der Tumornekrosen; [4, 6a, 27] der Score der Tumordifferenzierung wird entscheidend vom histologischen Typ bestimmt (Tabelle 11.2). Beim Vergleich

 

beider Systeme hat es sich gezeigt, dass in dem NCISystem deutlich mehr Tumoren als Grad 2-Neoplasien eingestuft werden mussten, und dass die Einteilung entsprechend des FNCLCC-Systems besser mit der klinischen Prognose korrelierte. [9] Bei der Bestimmung des Malignitätsgrades von Sarkomen des Weichgewebes müssen die folgenden Punkte unbedingt beachtet werden: • Anwendung nur bei unbehandelten Primärtumoren • Anwendung nur bei repräsentativem und gut erhaltenem Tumormaterial • keine Unterscheidung zwischen benigne und maligne möglich • bei einigen Sarkomentitäten reflektiert das Malignitätsgrading nicht in vollem Umfang die klinische Prognose und sollte deshalb nicht angewandt werden (maligner peripherer Nervenscheidentumor, Angiosarkom, extraskelettales myxoides Chondrosarkom, Klarzellsarkom, epitheloides Sarkom); bei derartigen Sarkomen werden teilweise andere prognostisch bedeutsame Kriterien verwandt (siehe die genannten Entitäten)

Stadieneinteilung Die Stadieneinteilung von Sarkomen des Weichgewebes erfolgt nach den Regeln der TNM-Klassifikation zur Beschreibung der Ausdehnung der jeweiligen Neoplasien. In den derzeit gültigen Graduierungssystemen werden der histologische Malignitätsgrad, die Tumorgröße und die Tiefe der einbezogenen anatomischen Strukturen sowie Lymphknoten- und systemische Metastasen berücksichtigt. [8, 25]

Diagnose und Therapie von Weichgewebstumoren Heterogenität und Seltenheit der Sarkome des Weichgewebes verlangen für eine optimale Diagnose und Therapie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Chirurgen, Radiotherapeuten, Onkologen und Pathologen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) spielt eine immer wichtigere Rolle bei dem Nachweis, der Charakterisierung und der Bestimmung der Ausdehnung von Weichgewebstumoren und erlaubt eine bessere und exakte Planung der Therapie. So können durch diese Untersuchung wichtige Informationen zur Ausdehnung und zur Abgrenzung der betreffenden Neoplasie sowie zum Nachweis von Tumornekrosen, Hämorrhagien, zystischen und myxoiden Degenerationen des Tumorstromas gewonnen werden. Des Weiteren ist es zunehmend möglich, aufgrund unterschiedlicher

Weichgewebstumoren

Kapitel 11

Tabelle 11.2  FNCLCC-System der Malignitätsgraduierung Tumordifferenzierung Score 1

Sarkome, die histologisch dem entsprechenden mesenchymalen Gewebe sehr ähneln (z. B. niedrig-malignes Leiomyosarkom)

Score 2

Sarkome bestimmter Differenzierungsrichtungen (z. B. myxoides Liposarkom)

Score 3

embryonale und undifferenzierte Sarkome, Sarkome unklaren Typs, Synovialsarkome, extraskelettale Osteosarkome, maligne primitive neuroektodermale Tumoren

Mitosezahl Score 1

0−9 Mitosen in 10 hochvergrößerten Gesichtsfeldern*

Score 2

10−19 Mitosen in 10 hochvergrößerten Gesichtsfeldern

Score 3

> 19 Mitosen in 10 hochvergrößerten Gesichtsfeldern

Tumornekrose Score 0

keine Tumornekrose

Score 1

< 50% Tumornekrose

Score 2

> 50% Tumornekrose

Histologischer Malignitätsgrad Grad 1

Score 2,3

Grad 2

Score 4,5

Grad 3

Score 6,7,8

* 1 hochvergrößertes Gesichtsfeld entspricht 0,1734 mm2

Relaxationszeiten Informationen zur Differenzierungsrichtung der Tumoren zu erhalten. Die Computertomographie (CT) ist dagegen bei intrathorakalen und intraabdominalen Tumoren der MRT vorzuziehen, weil in diesen Lokalisationen Bewegungs- und Luftartefakte die Qualität der MRT beeinträchtigen können. Inwieweit die Positronenemissionstomographie durch die Bestimmung der biologischen Aktivität eines Weichteiltumors eine Rolle bei der Dignitätsbestimmung und dem Nachweis von Lokalrezidiven und systemischen Metastasen besitzt, müssen zukünftige Untersuchungen noch abklären. Um eine optimale Therapieplanung eines Weichgewebstumors, insbesondere eines Sarkoms zu gewährleisten, ist es notwendig, eine aussagefähige Biopsie der entsprechenden Neoplasie zur Verfügung zu haben, um so adäquat zur Dignität, Differenzierungsrichtung und Malignitätsgraduierung Stellung nehmen zu können. Insbesondere bei größeren Tumoren ist einer Inzisionsbiopsie gegenüber einer Exzisionsbiopsie der Vorzug zu geben, weil es bei Letzterer zu einer Kontamination des umgebenden Gewebes kommen kann, woraus die Notwendigkeit einer größeren Exzision resultiert. Bei tief gelegenen Neoplasien (z. B. Retroperitoneum) werden

auch zunehmend Nadelbiospien verwandt, die natürlich nur eine limitierte Aussage bezüglich der Malignitätsgraduierung erlauben. Eine so genannte Aspirationszytologie (FNA) sollte lediglich in hierfür spezialisierten Zentren mit entsprechend hohen Fallzahlen und einer möglichen Korrelation von Zytologie und Histologie angewandt werden. Als Therapie der Wahl bei Sarkomen des Weichgewebes, insbesondere bei erwachsenen Patienten, gilt die komplette operative Entfernung der Geschwulst. Neben einem entsprechend ausreichenden Abstand des Geschwulstgewebes zu den Resektionsrändern zur Minimierung eines Lokalrezidivs ist es insbesondere bei Sarkomen im Extremitätenbereich unbedingt notwendig, möglichst funktionserhaltend zu therapieren. Für niedrigmaligne und relativ kleine (< 5 cm im größten Durchmesser) hochmaligne Sarkome des Weichgewebes sollte ein Saum von 1−2 cm tumorfreien Gewebes in allen Richtungen angestrebt werden. Bei einem zu geringen Sicherheitsabstand kann eine lokale Strahlentherapie im Resektionsbereich erwogen werden, diesbezüglich existieren jedoch unterschiedliche Erfahrungen, und größere Studien konnten überzeugend zeigen, dass es auch ohne adjuvante Strahlentherapie

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

möglich ist, eine sehr niedrige Lokalrezidivrate bei optimaler operativer Therapie von Sarkomen des Weichgewebes zu erreichen. [2] Bei einer Reihe von größeren hochmalignen Sarkomen des Weichgewebes wurden in den letzten Jahren verschiedene adjuvante Therapieschemata angewandt. So werden Ewing-Sarkome und Rhabdomyosarkome (nach der Diagnosestellung!) mit

 

einer „neoadjuvanten“ Chemotherapie behandelt, und bei einigen Sarkomen kommt eine adjuvante Chemotherapie zur Reduktion des Metastasierungsrisikos zur Anwendung. Als Beispiele seien die Therapien von Synovialsarkomen und höher malignen myxoid/rundzelligen Liposarkomen mit Ifosfamid und Epirubicin genannt. [1]

Tabelle 11.3  TNM-Klassifikation von Sarkomen des Weichgewebes Primärtumor (T) TX – Primärtumor kann nicht bewertet werden T0 – kein Nachweis eines Primärtumors T1 – Tumorgröße < 5 cm in der größten Ausdehnung - T1a: oberflächlicher Tumor* - T1b: tief gelegener Tumor

11

T2 – Tumorgröße > 5 cm in der größten Ausdehnung - T2a: oberflächlicher Tumor - T2b: tief gelegener Tumor Regionale LK** (N) NX – Lymphknoten können nicht bewertet werden N0 – keine Lymphknotenmetastasen N1 – Nachweis von Lymphknotenmetastasen Metastasen (M) M0 – kein Nachweis systemischer Metastasen M1 – Nachweis systemischer Metastasen Malignitätsgrading (G) Niedrig-maligne:

Malignitätsgrad 1

Hoch-maligne:

Malignitätsgrad 2,3

Stadium IA

T1a

N0, NX

M0

niedrigmaligne

T1b

N0, NX

M0

niedrigmaligne

T2a

N0, NX

M0

niedrigmaligne

T2b

N0, NX

M0

niedrigmaligne

T1a

N0, NX

M0

hochmaligne

T1b

N0, NX

M0

hochmaligne

Stadium IIB

T2a

N0, NX

M0

hochmaligne

Stadium III

T2b

N0, NX

M0

hochmaligne

Stadium IV

T1/2

N1

M0

niedrig/hochmaligne

T1/2

N0/1

M1

niedrig/hochmaligne

Stadium IB

Stadium IIA

*   oberflächliche Tumoren sind oberhalb der Faszie ohne Infiltration derselben lokalisiert (dermales und/oder subkutanes Gewebe) **  LK-Lymphknoten

Weichgewebstumoren

Zytogenetik und Molekulargenetik der Weichgewebstumoren In den letzten zehn Jahren haben zytogenetische und molekularzytogenetische Untersuchungen zu einem enormen Kenntniszuwachs auf dem Gebiet der Klassifikation der morphologisch sehr heterogenen Gruppe der Weichgewebstumoren geführt. Charakteristische zytogenetische Anomalien werden bei einer Reihe benigner Tumoren des Weichgewebes gefunden (Tabelle 11.4), und zahlreiche maligne Weichgewebstumoren enthalten klonale chromosomale Aberrationen, die zu molekulargenetischen Veränderungen mit pathogenetischer Bedeutung führen (Tabelle 11.5). Für bestimmte Sarkomgruppen (z. B. Synovialsarkom, Ewing-Sarkom/ MPNET) sind diese chromosomalen Aberrationen histogenetisch. Dem Nachweis dieser tumorspezifischen karyotypischen Veränderungen kommt daher neben der klassischen morphologischen Untersuchung auch ein wesentlicher diagnostischer Wert zu. [21, 22, 23]

Kapitel 11

381

Technische Entwicklungen, die eine Untersuchung von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Gewebe ermöglichen, sind dabei von besonderem Wert für die Routinediagnostik. So wurde die Weichgewebspathologie Nutznießer dieser genetischen Untersuchungen, weil sie einerseits zu einem besseren Verständnis der Bio­logie der Weichgewebstumoren beigetragen haben und andererseits zur Entwicklung neuer Richtlinien für die Diagnostik, Prognose und Behandlung dieser seltenen Tumoren führten. Die Karyotypisierung stellt eine wichtige Säule für die Diagnostik der Weichgewebstumoren dar. Die konventionelle Bänderungsanalyse ist nach wie vor eine zentrale und meist auch kostengünstige Standardmethode für viele tumordiagnostische Fragestellungen. Als Standardfärbung hat sich die G-Bänderung mit Trypsin und Giemsa (GTG) durchgesetzt, und die international gültige Zytogenetik-Nomenklatur orientiert sich am G-Bandenmuster. [13] Die zytogenetische Analyse benötigt allerdings frisches vitales Gewebe, das möglichst unverzüglich in sterilem Medium zur Analyse gebracht

Tabelle 11.4  Auswahl spezifischer chromosomaler Aberrationen in benignen und intermediären Weichgewebstumoren Tumorentität

Chromosomenaberration

Molekulare Befunde

Lipom

t mit 12q15, t mit 6p21, 13q-

HMGI-C Fusionen

Lipoblastom

t mit 8q11-13

PLAG1- Fusionen

Hibernom

t mit 11q13

Spindelzell-Lipom/pleomorphes Lipom

Verlust von 16q13-qter

Leiomyom

t mit 12q-15, 7q-, +12, 13qt(1;2)(p36;p24), t mit 6p21, 3q-

HMGI-C Fusionen

tenosynovialer Riesenzelltumor

t mit 1p11, t mit 2q35-37 t mit 16q24

RDC1 Fusionen (2q35-36)

Schwannom

-22, -15, -17

NF2-Inaktivierung

Perineuriom

-22

kardiales Myxom

t mit 12p12

Fibromatose

+7, +8

ALT

+ r, +Riesenmarkerchromosomen (aus 12q13-15)

DFSP, RZFB

t(17;22)(q21;q13), + r (aus 17q und 22q)

tiefes Angiomyxom

t mit 12q14-15

Desmoidfibromatose

+8, +20, 5q-

ALT – atypischer lipomatöser Tumor DFSP – Dermatofibrosarcoma protuberans RZFB – Riesenzellfibroblastom

COL1A (17q21) mit PDGFB (22q13)

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

 

Tabelle 11.5  Auswahl spezifischer chromosomaler Aberrationen in malignen Weichgewebstumoren Tumorentität

Chromosomenaberration

Molekulare Befunde

Ewing-Sarkom/ MPNET

t(11;22)(q24;q12)

FLI1 (11q24) mit EWS (22q12)

t(21;22)(q12;q12) und andere

ERG (21q12) mit EWS (22q12)

t(12;16)(q13;p11)

CHOP (12q13) mit FUS (16p11)

t(12;22)(q13;q12)

CHOP (12q13) mit EWS (22q12)

myxoides LS

11

pleomorphes LS

komplexe Aberrationen

Leiomyosarkom

Monosomie 1p12-1pter mit hypodiploider Chromosomenzahl

embryonales RMS

Trisomie 2q,8 und 20

LOH auf 11p15

alveoläres RMS

t(2;13)(q35;q14)

PAX3 (2q35) mit FKHR (13q14)

t(1;13)(p36;q14)

PAX7 (1p36) mit FKHR (13q14)

EMYC

t(9;22)(q22-31;q12)q

TEC (9q31) mit EWS (22q12)

EMC

t(13;21)

Synovialsarkom

t(X;18)(p11.2;q11.2)

SYT (18q11.2) mit SSX1/2 (Xp11.2)

ASPS

der(17)t(X;17)(p11;q25)

TFE3(Xp11) mit ASPL (17q25)

IADST

t(11;22)(p13;q12)

WT1 (11p13) mit EWS (22q12)

Klarzellsarkom

t(12;22)(q13;q12)

ATF1 (12q13) mit EWS (22q12)

ERT

t mit 22q11.2

SMARCB1 Gen Del.

infantiles FS

Trisomien (8,11,17,20) t(12;15)(p13;q26)

ETV (12p13) mit NTRKr (15q26)

MPNET - maligner peripherer neuroektodermaler Tumor LS - Liposarkom RMS - Rhabdomyosarkom EMYC - extraskelettales myxoides Chondrosarkom EMC - extraskelettales mesenchymales Chondrosarkom ASPS - alveoläres Weichgewebssarkom (alveolar soft part sarcoma) IADST - intraabdominaler desmoplastischer kleinzelliger Rundzelltumor ERT - extrarenaler rhabdoider Tumor FS - Fibrosarkom

werden sollte. Der Erfolg der Kultivierung der Tumorzellen hängt weniger von der Menge als vielmehr von der Qualität des entnommenen Gewebes ab. Die Fluo­ reszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Analyse hat sich als Ergänzung zur konventionellen Chromosomenanalyse mit G-Bänderung etabliert. [3] Zu den klinisch relevanten Einsatzmöglichkeiten gehören die Klärung von unbalancierten Chromosomenaberrationen z. B. Markerchromosomen, die Identifizierung von Mikro-

deletionen und der Nachweis von tumorspezifischen Translokationen, Deletionen und Amplifikationen. Bei der Analyse ausgewählter Tumorregionen, in denen keine Metaphasezellen präpariert werden können, ist die Interphase-FISH der Chromosomenbänderung weit überlegen. Ergänzt wird diese Diagnostik durch die vergleichende genomische Hybridisierung (CGH), die vor allem zur Erfassung chromosomaler Imbalancen in Krebszellen dient. [14] Dabei wird die DNA aus dem

Weichgewebstumoren

Tumor auf normale Metaphasechromosomen hybridisiert, wobei DNA-Segmente sichtbar werden, die im Tumorgenom über- oder unterrepräsentiert sind. Weil das Verfahren unabhängig von einer Kultivierung des Tumors oder der Verfügbarkeit von DNA-Sonden ist, hat es zu einem Boom in der Tumorzytogenetik geführt. Eine CGH-Analyse lässt sich auch an formalinfixiertem in Paraffin eingebettetem Gewebe erfolgreich durchführen. Die Limitierung der CGH-Methode liegt in der Tatsache, dass nur Nettoverluste und -gewinne gemessen werden und daher balancierte Aberrationen nicht nachgewiesen werden können. Eine der herausragenden Entwicklungen der Zytogenetik der letzten Jahre ist die Vielfarben-Karyotypisierung (Multicolor-FISH) in Verbindung mit digitaler Bildverarbeitung, mit der die klinische Zytogenetik in neue Dimensionen vordringt. [17] Diese Vielfarben-FISH mit chromosomenspezifischen Painting- und Telomersonden liefert ein wichtiges Werkzeug zur weiteren Dechiffrierung komplexer Karyotypanomalien, befindet sich aber derzeit noch in der Entwicklungsphase. Insbesondere auf dem Gebiet der Grundlagenforschung erlauben die 24-FarbenFISH-Paints die Identifizierung und Charakterisierung von Markerchromosomen und interchromosomalen Umbauten und somit die Analyse komplexer Aberrationen, die mit klassischen Bänderungsverfahren nicht mehr vollständig aufgeschlüsselt werden können. Balancierte Veränderungen wie reziproke Translokationen und Inversionen führen entweder zur Fusion oder Deregulation von Genen. Im Falle einer Genfusion kommt es zur Produktion einer hybriden RNA und in der Folge eines hybriden Proteins, welches gegenüber den physiologischen Ausgangsprodukten veränderte Eigenschaften aufweist und ursächlich zur neoplastischen Transformation beiträgt. Fusionsprodukte sind sowohl auf DNA-Ebene mit FISH unter Anwendung von genspezifischen Sonden als auch auf mRNA-Niveau mittels reverser Transkriptase und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachzuweisen. Bei der zweiten Art von Translokation wird das Onkogen in die Nähe regulatorischer Einheiten eines anderen Gens verlagert und verursacht dadurch dessen permanente unphysiologische Aktivierung. In solchen Fällen ist die FISH-Diagnostik oder die RT-PCR nur wenig hilfreich. Während die zytogenetischen und FISH-Analysen technisch hochwertig ausgestattete Labors und geschultes Personal benötigen, kann die RT-PCR als molekularzytogenetische Methode mit relativ geringem finanziellem Aufwand durchgeführt werden. Es gibt bereits zahlreiche Protokolle für den Nachweis von Translokationen über RT-PCR in formalinfixiertem in Paraffin eingebettetem Gewebe. Viele der bei den wichtigsten und am häufigsten vorkommenden spezifischen Chromosomenrearrangements betroffenen Gene wurden bereits identifiziert

Kapitel 11

(Tabellen 11.4 und Tabelle 11.5). Sie werden in der Internet-Datenbank „Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology“ (http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer) gesammelt und ständig aktualisiert.

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Kapitel 12

Lipogen differenzierte Tumoren Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

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Inhalt Benigne lipogen differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . .  386

Hibernom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   396

Lipom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   386

Intermediär (lokal aggressive) lipogen differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   397

Intra- und intermuskuläres Lipom  . . . . . . . . . . . . . . . .   387 Lipomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   388 Lipomatose der Nerven  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   388 Lipoblastom/Lipoblastomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   389 Angiolipom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   390 Myolipom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   390 Chondroides Lipom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   392 Spindelzell-Lipom/pleomorphes Lipom  . . . . . . . . . . . .   394

Atypischer lipomatöser Tumor   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   397 Maligne lipogen differenzierte Tumoren (Liposarkome)    401 Dedifferenziertes Liposarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   401 Myxoides Liposarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   404 Pleomorphes Liposarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   407 Liposarkome vom Mischtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   409 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  410

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Benigne und maligne lipogen differenzierte Tumoren des Weichgewebes stellen die zahlenmäßig größte Gruppe mesenchymaler Tumoren bei erwachsenen Patienten dar. [81] Besonders in dieser Tumorgruppe haben die genaue Korrelation klinischpathologischer und zytogenetischer Daten zu einem besseren biologischen Verständnis und zu einer Vereinfachung der Klassifikation beigetragen. [43] So werden bei den Liposarkomen mit dem atypischen lipomatösen Tumor/gut differenziertes Liposarkom einschließlich der Progressionsform, dem dedifferenzierten Liposarkom, dem myxoid/rundzelligen Liposarkom und dem pleomorphen Liposarkom drei Subtypen mit charakteristischen klinischen, morphologischen und genetischen Veränderungen unterschieden. Des Weiteren hat es sich im Unterschied zu bisherigen Auffassungen gezeigt, dass z. B. auch lipomatös differenzierte Tumoren, ähnlich wie epitheliale Neoplasien, durch ein kontinuierliches Spektrum, das von benignen über atypische zu malignen Neoplasien reicht, gekennzeichnet sind. [27, 84] Neue Entitäten repräsentieren das Myolipom [77] und das chondroide Lipom [78].

Benigne lipogen differenzierte Tumoren Lipom Definition. Lipome sind gutartige Tumoren, bestehend aus reifen Adipozyten, und repräsentieren die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des Erwachsenenalters. Weil Lipome meist oberflächlich lokalisiert sind, erfolgt die ausführliche Besprechung dieser Entität im Kapitel der Hauttumoren dieses Bandes; an dieser Stelle wird auf die im tiefen Weichgewebe lokalisierten Neoplasien eingegangen, und es werden die entsprechenden zytogenetischen und molekularpathologischen Veränderungen besprochen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In über 50% der Fälle der zytogenetisch untersuchten Lipome finden sich chromosomale Anomalien, [73, 121, 135] wobei die Karyotypen weitestgehend balanciert sind [90]. Numerische Aberrationen treten nur selten auf. Zytogenetisch können drei Untergruppen unterschieden werden: 1) die größte Gruppe (etwa zwei Drittel aller Lipome mit zytogenetischen Veränderungen) mit Anomalien der chromosomalen Region 12q13-15, 2) Tumoren mit Aberrationen an 6p21-23 und 3) Tumoren mit Verlust von Material des langen Arms von Chromosom13. Aberrationen finden sich generell häufiger bei älteren Patienten, [121, 135] allerdings gibt es keine Alters- oder Geschlechtsabhängigkeit in Bezug auf Anomalien von 12q13-15.

 

1) Tumoren mit 12q13-15 Aberrationen In mehr als 20% dieser Tumoren findet sich die Translokation t(3;12)(q27-28;q13-15). Weitere Anomalien wie 1p36, 1p32-34, 2p22-24, 2q35-37, 5q33, 11q13, 12p11-12, 12q24, 13q12-14, 17q23-25 und 21q21-22 zeigen sich in etwa 3−7% dieser Tumoren. Die Mehrheit dieser Aberrationen entsteht über Translokationen oder Insertionen. Selten kommen mehr oder weniger komplexe intrachromosomale Umbauten vor, die dazu führen, dass 12q13-15 mit anderen Abschnitten von Chromosom 12 rekombiniert u. a. mit 12p11-12 und 12q24. 2) Tumoren ohne 12q13-15 Aberrationen Mehr als 20% der Tumoren dieser Gruppe sind durch balancierte Translokationen unter Beteiligung der Region 6p21-23 charakterisiert. Als Translokationspartner fungieren alle Chromosomen mit Ausnahme von Chromosom 20. In zwei Tumoren war die Region 3q27-28 involviert. In weniger als 20% der Tumoren dieser Gruppe sieht man Anomalien von 13q. Meistens handelt es sich hier um interstitielle Deletionen mit Bruchpunkten in 13q12-14 bzw. in 13q22. Es gibt Tumoren, bei denen sowohl 6p21-23 Aberrationen als auch 13q-Deletionen zu beobachten sind. 6p21-23 und 12q13-15 sind nur selten gleichzeitig zu finden, wohingegen 12q13-15 Aberrationen und 13q-Verluste häufig gemeinsam vorkommen. Etwa 15−20% aller Lipome zeigen weder 6p21-23, 12q1315, 13q12-14 noch 13q22 Anomalien (Abb. 12.1b). Molekulargenetik Durch die Translokation t(3;12) kommt es zur Bildung eines Fusionsgens zwischen dem auf Chromosom 12 gelegenen HMGIC (high mobility group protein isoform I-C) Gen und dem auf Chromosom 3q gelegenen LPP-Gen (lipoma prefered partner, gehört zur LIM Protein-Familie). [8, 103, 113] Die bevorzugten Bruchpunkte sind das Intron 3 von HMGIC und das Intron 8 von LPP. Eine RT-PCR zum Nachweis des chimären Fusionstranskripts gelingt z. T. auch in Lipomen, bei denen zytogenetisch zwar komplexe chromosomale Veränderungen unter Beteiligung von 12q13-15, aber keine 3q27-28 Anomalie gezeigt worden sind. [103] Das Fusionstranskript ist nicht einzigartig für Lipome des Weichgewebes, sondern lässt sich auch in parostealen Lipomen und in pulmonalen chondroiden Hamartomen nachweisen. Umbauten unter Beteiligung des HMGIC-Gens kommen in einer Vielzahl benigner Tumoren vor. [73] Eine andere Fusion wurde in einem Lipom mit einer Translokation t(12;13)(q13-15;q12) nachgewiesen. Hier waren das HMGIC-Gen (im Intron 3) und das LHFP- Gen (lipoma HMGIC fusion partner) zusammengelagert. [104] In Lipomen mit Rekombination

Lipogen differenzierte Tumoren

zwischen 12q13-15 und 12p11 scheinen auch chromosomale Regionen von Chromosom 15 beteiligt zu sein. [8, 64] Ein Kandidatengen, das vermutlich beim Umbau des kurzen Arms von Chromosom 6 (6p21) involviert ist, das HMGIY-Gen, hat man über FISHAnalysen identifiziert. [65, 129] Der immunhistochemische Nachweis für HMGIY korrelierte sehr gut mit den zytogenetisch nachgewiesenen 6p-Umbauten in zwei ordinären sowie zwei spindelzelligen Lipomen. [129] In einem einzigen Fall eines retroperitoneal gelegenen Lipoms wurde eine Translokation t(1;8)(q32;q22-q23) beschrieben. [45]

Kapitel 12

gische Atypien mit Größen- und Formschwankungen der Adipozyten, den vermehrten Nachweis vergrößerter und hyperchromatischer Zellkerne, irregulär verbreiterte bindegewebige Septen mit vermehrten atypischen Zellen, eine erhöhte Vaskularisierung, den eventuellen Nachweis von Lipoblasten sowie entsprechende zytogenetische Veränderungen typisiert. Die rezidivfreudigen intramuskulären Hämangiome enthalten ebenfalls oft

Intra- und intermuskuläres Lipom ICD-O: 8850/0

Epidemiologie. Im tiefen Weichgewebe lokalisierte intra- und intermuskuläre Lipome entstehen entweder innerhalb oder zwischen den Bündeln der Skelettmuskulatur und kommen bevorzugt im Oberschenkel- und Schulterbereich, am Körperstamm und der Kopf- und Halsregion meist älterer Patienten vor. [42] Demgegenüber sind Kinder nur selten betroffen, und Läsionen in akraler Lokalisation (Hände, Füße) sind extrem selten; in etwa 5% der Fälle treten Lipome multipel auf. Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch handelt es sich um gut umschriebene, im Gegensatz zu subkutan lokalisierten Tumoren jedoch meist nicht gekapselte, Läsionen mit homogen gelber Schnittfläche, die eine erhebliche Größe erreichen können.

Abb. 12.1a  Intramuskuläres Lipom: Der Tumor besteht aus reifen Adipozyten ohne nennenswerte zytologische Atypien. Im Gegensatz zu subkutanen Lipomen kein Nachweis einer Kapsel, sondern ein „infiltrierendes“ Wachstum

Mikroskopie. Wie subkutan lokalisierte Tumoren bestehen auch intra- und intermuskuläre Lipome ausschließlich aus uniformen, reifen Adipozyten mit nur geringgradigen Größen- und Formschwankungen; assoziiert finden sich wenige kapilläre Blutgefäße. Wichtig in der Differenzialdiagnose zu klinisch aggressiveren Tumoren ist die Tatsache, dass die Mehrzahl der intra- und intermuskulären Lipome durch ein infiltrierendes Tumorwachstum charakterisiert ist und zwischen den Komplexen reifer Adipozyten eingelagerte, oft atrophische Skelettmuskelfasern vorhanden sind (Abb. 12.1a). Immunhistochemie/Ultrastruktur. Immunhistochemisch ist eine Expression von Vimentin und S-100 Protein durch die adipozytären Tumorzellen darstellbar, ultrastrukturell enthalten die Tumorzellen solitäre Fetttropfen und schmale, peripher lokalisierte Zellkerne. Differenzialdiagnose. Atypische lipomatöse Tumoren/gut differenzierte Liposarkome sind durch zytolo-

Abb. 12.1b  Lipom mit komplexem Karyotyp: Neben einer charakteristischen partiellen Deletion im langen Arm von Chromosom 13 finden sich auch Translokationen unter Beteiligung der Chromosomen 1, 2 und 10. Karyotyp: 46,XY, ins(3;1)(q21;p13p31), t(4;6)(q27;p21.3), inv(10)(q11.2q22.3), del(13)(q12q22), t(14;21)(q24;q22) (freund­ licherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Dr. Gerresheim, Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum)

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

 

reichlich Fettgewebe, hier stellen sich aber charakteristischerweise vermehrte Blutgefäße mit Kaliberschwankungen der Gefäßwände dar. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Mehrheitlich berichten die betroffenen Patienten über eine schmerzlose, weiche Läsion mit langsamer Größenzunahme. Aufgrund des infiltrierenden Tumorwachstums empfiehlt sich eine komplette Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern, um die gegenüber oberflächlich lokalisierten Lipomen erhöhte Lokalrezidivrate zu minimieren. [13]

Lipomatose Definition. Eine Lipomatose ist eine diffuse Hyerplasie reifen Fettgewebes, die bei verschiedenen klinischen Veränderungen auftritt.

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ICD-O: 8850/0

Epidemiologie. Die diffuse Lipomatose kommt bevorzugt bei Säuglingen und Kleinkindern (> zwei Jahre) mit Einbeziehung des Körperstammes, der Kopf- und Halsregion, der Extremitäten und der inneren Körperhöhlen vor und kann mit einer Makrodaktylie assoziiert sein. [55] Demgegenüber tritt die so genannte Beckenlipomatose sowohl bei jüngeren als auch älteren, meist männlichen Patienten auf, [57] und die symmetrische Lipomatose (M. Madelung) wird gehäuft bei Männern im mittleren Lebensalter mit symmetrischer Fettvermehrung insbesondere im Halsbereich gesehen (Abb. 12.2). Die Steroidlipomatose manifestiert sich bevorzugt im Gesichts-, Sternal- und Rückenbereich, und die HIV-assoziierte Lipodystrophie ist durch eine Vermehrung des viszeralen Fettgewebes und des Fettgewebes im Brust- und Halsbereich bei reduziertem Fettgewebe im Gesicht und den Extremitäten charakterisiert. [89] Morphologie. Makroskopisch stellt sich eine diffuse, unscharf gegenüber der Umgebung abgegrenzte Vermehrung von Fettgewebe dar, und auch histologisch finden sich diffus infiltrierend wachsende Komplexe reifer Adipozyten ohne zytologische Atypien. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Neben einer massiven Fettgewebsvermehrung leiden die betroffenen Patienten oft unter Kompressionen bzw. Obstruktionen benachbarter Organe und Strukturen, und insbesondere bei Patienten mit einer symmetrischen Lipomatose wird über das Auftreten von Neuropathien berichtet. [94]

Abb. 12.2  Symmetrische Lipomatose (M. Madelung): Typisch ist eine symmetrische Fettvermehrung insbesondere im Halsbereich (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Professor Steinau, Ruhr-Universität, Bochum)

Lipomatose der Nerven Definition. Die Lipomatose der Nerven (Synonym: fibrolipomatöses Hamartom des Nerven) ist durch eine diffuse Infiltration des Epineuriums des betroffenen Nervs durch Fett- und Bindegewebe mit Vergrößerung des Nervs charakterisiert. ICD-O: 8850/0

Epidemiologie. Die Lipomatose der Nerven manifestiert sich gewöhnlich in der frühen Kindheit und kann mit einer Makrodaktylie der Finger assoziiert sein, die von dem betroffenen Nerv innerviert werden. [118] Am häufigsten sind der Nervus medianus und der Nervus ulnaris betroffen, sehr selten sind Berichte über vergleichbare Läsionen des Plexus brachialis und der Halsnerven. [12, 107] Morphologie. Makroskopisch stellt sich eine spindelige Vergrößerung des betroffenen Nervs dar und feingeweblich findet sich eine Infiltration des Epineuriums sowie des Perineuriums durch reifes Fettgewebe und kollagenfaserreiches Bindegewebe; oft ist eine konzentrische perineurale Fibrose zu erkennen (Abb. 12.3). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch wird bei derartigen Läsionen über eine graduelle Vergrößerung des betroffenen Nervs mit oder ohne assoziierte motorische und/oder sensorische Ausfälle berichtet. Bei der Lipomatose der Nerven handelt es sich um eine biologisch benigne Veränderung, wobei eine versuchte chirurgische Exzision schwerwiegende Schäden an den betroffenen Nerven verursachen kann.

Lipogen differenzierte Tumoren

Abb. 12.3a–d  Lipomatose der Nerven: a Intraoperativer situs bei einem 29-jährigen Patienten (bestehend seit dem 3. Lebensjahr) ausgehend vom N.ulnaris. b Lobulär konfiguriertes graugelbes Ge-

Lipoblastom/Lipoblastomatose Definition. Lipoblastome in ihrer umschriebenen und die Lipoblastomatose in ihrer diffusen Form repräsentieren biologisch benigne lipogen differenzierte Tumoren, die morphologisch embryonalem, beziehungsweise sich entwickelndem weißem Fettgewebe ähneln. ICD-O: 8881/0

Epidemiologie. Fälle eines Lipoblastoms/einer Lipoblastomatose kommen in der überwältigenden Mehrheit der Fälle in den ersten drei Lebensjahren vor, wobei Jungen in einigen Fallserien etwas mehr als doppelt so häufig wie Mädchen erkranken, [16, 18, 80] in anderen Arbeiten wurde über ein gehäuftes Auftreten bei Mädchen berichtet [60]. Gelegentlich werden diese Tumoren bei älteren Kindern oder kongenital gesehen, Lipoblastome im Erwachsenenalter sind echte Raritäten und

Kapitel 12

webe. c Diffuse Infiltration des Peri- und Epineuriums durch reifes Fettgewebe und kollagenfaserreiches Bindegewebe. d Typisch ist eine perineurale Fibrose

müssen differenzialdiagnostisch sorgfältig gegenüber Liposarkomen abgegrenzt werden. [115] Am häufigsten werden derartige Tumoren im Bereich der Extremitäten beobachtet, während eine Lokalisation am Körperstamm, der Kopf- und Halsregion, dem Mediastinum, dem Retroperitoneum und verschiedener viszeraler Organe deutlich seltener, aber prinzipiell möglich ist. Die umschriebenen Lipoblastome kommen meist im subkutanen Fettgewebe vor, während bei der diffusen Lipoblastomatose eine Einbeziehung des tiefen Weichgewebes beobachtet werden kann. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Lipoblastome und die Lipoblastomatose zeigen häufig einen pseudodiploiden Karyotyp mit strukturellen chromosomalen Aberrationen, wobei die Umbauten typischerweise den langen Arm des Chromosoms 8 in der Region 8q11-13 betreffen. Translokationspartner sind in erster Linie 3q12-13, 7p22 und 8q24, auch andere Chromosomen sind in einzelnen Fällen beteiligt. Ein Lipoblastom mit

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einer Translokation t(8;15)(q12;q25) wurde beschrieben. [115] Numerische Anomalien sind selten, häufig findet man Zugewinne für das Chromosom 8. Bei der Translokation kann das Gen PLAG1 (pleomorphic adenoma gene 1) auf 8q12 mit dem HAS2-Gen oder mit dem COL1A2-Gen fusionieren. [9, 59] Der genomische Bruchpunkt im PLAG1-Gen liegt im Intron 1 und führt zu einem kompletten Verlust des Exons 1. Ähnlich enthält das chimäre Protein aus COL1A2/PLAG1 nur die ersten Aminosäuren von COL1A2 und die komplette Sequenz von PLAG1. In beiden Fällen gerät das PLAG1Gen unter die regulatorische Kontrolle des HAS2- bzw. des COL1A2-Promotors. [9, 59] Alternativ könnte eine Chromosom 8-Vermehrung von pathogentischer Bedeutung beim Lipoblastom sein. [53] Ob die Extrakopien des PLAG1-Gens normal sind oder ob sie Mutationen tragen, ist bis heute nicht geklärt. Über FISH-Analysen konnten PLAG1-Signale sowohl im klassischen myxoiden und im lipomähnlichen Lipoblastom als auch in einer Vielzahl von mesenchymalen Zellkomponenten gezeigt werden, was die Vermutung zulässt, dass die Mutation zunächst in einer Vorläuferzelle auftritt und diese Zelle dann später differenziert. [53] Morphologie. Makroskopie. Lipoblastome sind meist relativ kleine (2−5 cm im Durchmesser), gut umschriebene und oft gekapselte Neoplasien, während Fälle einer Lipoblastomatose meist unscharf begrenzt sind und infiltrierend wachsen; auf den Anschnitten stellt sich ein gelbliches Gewebe mit myxoiden oder gelatinösen Arealen dar. Mikroskopie. Feingeweblich findet sich ein lobulär konfiguriertes, lipogen differenziertes Gewebe, bestehend aus reifen und unreifen adipozytären Zellen, Lipoblasten und undifferenzierten spindeligen beziehungsweise sternförmigen mesenchymalen Zellen in variabler Zusammensetzung in Abhängigkeit vom Alter der jeweiligen Läsionen (Abb. 12.4). Eine Zonierung mit peripher unreiferen Zellen und zentral ausgereiften Anteilen kann vorhanden sein, stellt aber keine conditio sine qua non dar und ist somit für die Differenzialdiagnose zu aggressiveren lipogenen Tumoren nicht geeignet. [80] Zytologische Atypien und vermehrte Kernteilungsfiguren fehlen. Die interzelluläre Matrix kann prominente myxoide Veränderungen (hyaluronidasesensible Glykosaminoglykane) aufweisen und zahlreiche, plexiform angeordnete Kapillaren enthalten; selten sind Herde einer extramedullären Blutbildung, chondroide Metaplasien und hibernomähnliche Tumorzellen. [16, 80] Ultrastruktur. Ultrastrukturell ähneln die Tumorzellen der Lipoblastome/Lipoblastomatose sich entwickelndem weißem Fettgewebe mit Veränderungen entsprechend unreifer mesenchymaler Zellen, multivakuolärer Lipoblasten und reifer Adipozyten. [14]

 

Differenzialdiagnose. Insbesondere bei dem vermehrten Nachweis unreifer mesenchymaler Zellen in Fällen eines Lipoblastoms/einer Lipoblastomatose bestehen morphologische Ähnlichkeiten zur Lipofibromatose; diese Läsionen sind jedoch nicht lobulär konfiguriert und enthalten kein myxoides Stroma mit plexiformen Kapillaren. [39] Myxoide Liposarkome sind im Kindesalter extreme Raritäten [117] und kommen bevorzugt im tiefen Weichgewebe des Oberschenkels vor; zytologisch stellen sich atypisch vergrößerte und hyperchromatische Zellkerne dar, und es findet sich häufig ein so genanntes „pooling“Phänomen der muzinösen Interzellularsubstanz. In sehr seltenen Fällen können atypische lipomatöse Tumoren im Adoleszentenalter auftreten und ebenfalls das morphologische Bild eines Lipoblastoms imitieren. Hilfreich bei der Unterscheidung derartiger Raritäten sind insbesondere die unterschiedlichen zytogenetischen Veränderungen. [71] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Lipoblastome sind biologisch benigne Tumoren ohne Metastasierungspotenz und ohne Gefahr einer malignen Transformation; die Lokalrezidivrate wird insbesondere bei Fällen einer Lipoblastomatose mit bis zu 22% angegeben, [16, 18, 80] weshalb sich eine komplette Exzision empfiehlt.

Angiolipom Definition. Angiolipome sind benigne, häufig multipel auftretende Läsionen bestehend aus nodulär konfiguriertem reifem Fettgewebe assoziiert mit einer wechselnden Zahl kleiner, dünnwandiger Blutgefäße, die zumindest teilweise Fibrinthromben enthalten. Weil Angiolipome mehrheitlich oberflächlich lokalisiert sind, erfolgt die Besprechung dieser Entität im Kapitel der Hauttumoren. ICD-O: 8861/0

Myolipom Definition. Myolipome (Synonym: Lipoleiomyom) sind benigne mesenchymale Tumoren, die eine lipogene und eine glattmuskuläre Differenzierungsrichtung aufweisen. ICD-O: 8890/0

Epidemiologie. Myolipome des Weichgewebes sind sehr seltene Neoplasien, die etwa doppelt so häufig bei Frauen im Vergleich zu Männern auftreten. Die Mehrzahl der Fälle von Myolipomen entsteht im tiefen Weich-

Lipogen differenzierte Tumoren

Kapitel 12

Abb. 12.4a–d  Lipoblastom: a Lobulärer, lipogen differenzierter Tumor mit zellarmen bindegewebigen Septen. b Gefäßreiche, neoplastische Lobuli bestehend aus reifen und unreifen adipozytären Zellen. c Abrupte Transition einer reifen lipogenen Komponente (rechts) zu

einer unreifen Komponente mit Dominanz unreifer mesenchymaler Zellen in einer myxoiden Matrix und nur eingestreuten lipogenen Zellen. d In der reifen Komponente sind reife Adipozyten und Lipoblasten zu erkennen

gewebe des Retroperitoneums, des Beckenbereiches und der Inguinalregion, während der Körperstamm und die Extremitäten extrem selten betroffen sind, und oberflächlich lokalisierte Tumoren dieser Entität echte Raritäten repräsentieren. [77]

gelegentlich eine fokale Entzündungszellinfiltration beobachtet werden.

Morphologie. Makroskopie. Myolipome sind in der Regel relativ große Neoplasien (Durchschnittsgröße: 15 cm) und gut umschrieben beziehungsweise gekapselt. Mikroskopie. Histologisch findet sich eine irreguläre Durchmischung von reifem adipozytärem Gewebe ohne zytologische Atypien und glattmuskulär differenzierten spindeligen Tumorzellen, die in kurzen Bändern und Faszikeln angeordnet sind. Die glattmuskulär differenzierten Tumorzellen enthalten zytologisch uniforme Zellkerne mit einem fein verteilten Chromatin oder kleinen Nukleolen; die proliferative Aktivität ist nicht erhöht, und Tumornekrosen fehlen (Abb. 12.5). Eingestreut können kleine, dünnwandige Blutgefäße und

Immunhistochemie. Immunhistochemisch ist eine Koexpression von alpha-glattmuskulärem Antigen und Desmin durch die myogenen Tumorzellen darstellbar, und es wurde eine Expression von Hormonrezeptoren durch die neoplastischen Zellen beobachtet. [38] Differenzialdiagnose. Myolipome unterscheiden sich von Leiomyomen mit herdförmiger lipomatöser Metaplasie/Degeneration durch die gleichmäßige Vermischung beider Tumorkomponenten. Extrarenale Angiomyolipome enthalten dickwandige Blutgefäße mit fibrosierten/sklerosierten Gefäßwänden und sind durch eine Expression von HMB-45 durch die myogenen Tumorzellen charakterisiert. Dedifferenzierte Liposarkome mit einer graduellen Transformation und einer aberranten glattmuskulären Differenzierung sind durch Atypien der lipogenen Tumorkomponente charakterisiert.

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Abb. 12.5a,b  Myolipom: a Typisch ist eine irreguläre Durchmischung von reifen adipozytären und spindeligen, glattmuskulär differenzierten Tumorzellen. b Beide Tumorkomponenten bestehen aus reifen Tumorzellen ohne nennenswerte Atypien und ohne erhöhte proliferative Aktivität

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Myolipome sind biologisch benigne Neoplasien, tendieren nicht zur Rezidivbildung, und eine einfache Exzision ist die Therapie der Wahl.

Chondroides Lipom Definition. Das chondroide Lipom ist eine distinkte Entität im Spektrum benigner lipogen differenzierter Neoplasien, bestehend aus reifem Fettgewebe, unreifen chondroiden lipogenen Zellen und Lipoblasten in einer chondroiden interzellulären Matrix. ICD-O: 8862/0

Epidemiologie. Chondroide Lipome sind seltene lipogen differenzierte Tumoren, die meist bei erwachsenen Patienten mit einer deutlichen Bevorzugung des weiblichen Geschlechtes auftreten (Frauen: Männer = 4:1). Chondroide Lipome werden bevorzugt im tiefen Weichgewebe der Extremitäten erwachsener Patienten gesehen, während subkutane Läsionen dieser Entität oder eine Lokalisation am Körperstamm, der Kopf- und Halsregion sowie den Händen und Füßen deutlich seltener sind. [78] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zytogenetisch charakteristisch für chondroide Lipome scheint die Translokation t(11;16)(q13;p13) zu sein. [90] Umbauten der chromosomalen Region 11q13 findet man allerdings auch in Hibernomen und Lipomen. [90] Morphologie. Makroskopie. Chondroide Lipome sind gut umschriebene, beziehungsweise gekapselte Tumoren mit gelber, lobulärer Schnittfläche, die meist kleiner

als 5 cm in der größten Ausdehnung sind, insbesondere im tiefen Weichgewebe können jedoch deutlich größere Tumoren auftreten (bis zu 11 cm). Mikroskopie. Histologisch bestehen diese Geschwülste aus einer quantitativ variierenden Mixtur von reifen Adipozyten, Lipoblasten und in Nestern und/oder Bändern angeordneten eosinophilen, multivakuolären Zellen, die Chondroblasten oder den Tumorzellen in Hibernomen ähneln, bei denen es sich aber ebenfalls um unreife Zellen des weißen Fettgewebes handelt; [78, 95] insbesondere letztgenannte Zellen enthalten PAS-positives Glykogen (Abb. 12.6a−c). Stärkere zytologische Atypien fehlen ebenso wie eine erhöhte proliferative Aktivität. Die neoplastischen Zellen sind in einer prominenten myxochondroiden Matrix (Alzianblau bei pH 0,5 > pH 2,5; Hyaluronidase-resistent) mit zahlreichen Blutgefäßen angeordnet; deutliche degenerative Veränderungen und Einblutungen sind möglich. [83] Immunhistochemie. Immunhistochemisch sind die Tumorzellen chondroider Lipome positiv für Vimentin und Protein S-100, darüber hinaus wurde eine zumindest fokale Expression von CD68 und Pan-Zytokeratin (Abb. 12.6d) dokumentiert. [78, 83] Ultrastruktur. Mit Hilfe elektronenmikroskopischer Untersuchungen konnte auch in den erwähnten chondroiden und hibernomähnlichen Tumorzellen eine lipogene Differenzierung nachgewiesen werden (Abb. 12.6e), und die interzelluläre Matrix weist chondroide Veränderungen mit dünnen Filamenten, Kollagenfasern und zahlreichen Proteoglykanpartikeln auf. Ein interessanter ultrastruktureller Nebenbefund in chondroiden Lipomen ist der Nachweis wahrscheinlich degenerativ bedingter knopfförmiger Ausstülpungen der Zellmem­ bran (Abb. 12.6f). [78, 83, 95]

Lipogen differenzierte Tumoren

Kapitel 12

Differenzialdiagnose. Extraskelettale Chondrome sind meist im Bereich der Hände und Füße lokalisiert und enthalten keine lipogen differenzierten Zellen. Im Unterschied zu chondroiden Lipomen finden sich in Hibernomen keine Lipoblasten und keine myxochon-

droide Matrix. Die seltenen Chondrolipoangiome repräsentieren eine Form benigner Mesenchymome mit charakteristischen zytogenetischen Veränderungen und bestehen aus reifem Fettgewebe (kein Nachweis von Lipoblasten), Blutgefäßen und chondrär differenzierten

Abb. 12.6a–f  Chondroides Lipom: a Lobulär konfigurierter Tumor bestehend aus drei zytologischen Komponenten in wechselnder Quantität. b Neben reifen Adipozyten sind mono- und multivakuoläre Lipoblasten nachweisbar. c Des Weiteren in Nestern und Bändern angeordnete eosinophile Tumorzellen mit einem fein vakuolisierten Zytoplasma. d Eine fokale aberrante Expression von

Pan-Zytokeratin durch die lipogen differenzierten Tumorzellen ist möglich. e Die eosinophilen Tumorzellen entsprechen unreifen lipogenen Zellen mit kleinen intrazytoplasmatischen Fettvakuolen. f In den Tumorzellen können wahrscheinlich degenerativ bedingte kopfförmige Ausstülpungen der Zellmembran beobachtet werden

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Zellen. Besondere differenzialdiagnostische Bedeutung hat die Abgrenzung der biologisch benignen chondroiden Lipome von extraskelettalen myxoiden Chondrosarkomen (keine adipozytär/lipoblastär differenzierten Tumorzellen, netzartig angeordnete, uniforme, kleine Tumorzellen in einer avaskulären Matrix) und von myxoid/rundzelligen Liposarkomen (kleine mesenchymale Tumorzellen und univakuoläre Lipoblasten in einer myxoiden Matrix mit zahlreichen verzweigten und dünnwandigen Blutgefäßen). Myoepitheliome des Weichgewebes können ebenfalls das Gewebsmuster chondroider Lipome imitieren und Protein S-100 exprimieren, sie sind jedoch aus nichtlipogenen Tumorzellen aufgebaut und durch eine Expression epithelialer (Pan-Zytokeratin, EMA) und myoepithelialer (Aktin, GFAP, Calponin) Marker typisiert.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch handelt es sich bei chondroiden Lipomen um langsam an Größe zunehmende Tumoren ohne erhöhte Lokalrezidivrate, bei denen die einfache Exzision die Therapie der Wahl ist.

Spindelzell-Lipom/pleomorphes Lipom Definition. Spindelzell-Lipome und pleomorphe Lipome (SLPL) sind biologisch benigne lipogene Tumoren, die ein morphologisches Spektrum einer distinkten klinischpathologischen und zytogenetischen Entität repräsentieren. Morphologisch sind diese Neoplasien durch die Kombination reifer Adipozyten mit zytologisch blanden Spindelzellen, hyperchromatischen runden Zellen und mehrkernigen Riesenzellen in quantitativ wechselnder Zusammensetzung charakterisiert. ICD-O: Spindelzell-Lipom 8857/0 pleomorphes Lipom 8854/0

Epidemiologie. SLPL entwickeln sich bevorzugt bei männlichen Patienten des mittleren und höheren Lebensalters (45−65 Jahre), und nur ca. 10% der Fälle werden bei weiblichen Patienten gesehen. Selten sind multiple Tumoren beziehungsweise ein gehäuftes familiäres Auftreten. [35] Typischerweise entstehen SLPL in der Subkutis der dorsalen Halsregion, im Bereich des Schultergürtels und oberer Anteile des Rückens. Deutlich seltener, aber prinzipiell möglich ist ein Befall der Mundhöhle, des Gesichts- und Kopfbereiches, der Orbita sowie der oberen und unteren Extremitäten. [3, 10, 31, 41, 116] Die seltenen, in der Dermis auftretenden Neoplasien dieser Entität werden häufiger bei weiblichen Patienten gefunden und sind durch eine breitere anatomische Verteilung gekennzeichnet [47] (siehe auch Kapitel der Hauttumoren).

 

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Charakteristischerweise wiesen die zytogenetisch untersuchten Fälle Verluste der Segmente 13q12 und 16q13-qter auf. In einigen Tumoren fanden sich auch komplette Monosomien für die Chromosomen 13 oder 16. Seltener treten Verluste von 10pter-p15, 10q23-qter und 17pter-p13 auf. [21] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch handelt es sich bei typischen Fällen eines SLPL um gut umschriebene beziehungsweise gekapselte, ovale Geschwülste mit gelben beziehungsweise grauweißen Schnittflächen, deren Konsistenz derber als bei klassischen Lipomen ist und die meist kleiner als 10 cm sind. Die seltene pseudoangiomatöse Variante der SLPL enthält reichlich myxoide Matrix, so dass makroskopisch der Eindruck eines myxoiden Weichgewebstumors entsteht (Abb. 12.7a). Mikroskopie. Die an einem Ende des morphologischen Spektrums stehenden Spindelzell-Lipome enthalten neben reifen, univakuolären Adipozyten zytologisch blande Spindelzellen mit elongierten, oft neuroid gewellten Zellkernen und einem fein verteilten Chromatin (Abb. 12.7b und Abb. 12.7c). In pleomorphen Lipomen am anderen Ende des morphologischen Spektrums finden sich auch runde Tumorzellen mit hyperchromatischen Zellkernen sowie zahlreiche blümchenartige, mehrkernige Riesenzellen (Abb. 12.7e). Lipoblasten sind selten, können aber prinzipiell bei allen Formvarianten dieser Tumoren vorkommen. Stärkere zytologische Atypien fehlen ebenso wie eine erhöhte proliferative Aktivität. Die neoplastischen Zellen sind in einer oft myxoid degenerierten Matrix mit eingestreuten Mastzellen und seilartig gewellten, hyalinisierten kollagenen Fasern angeordnet. Gelegentlich kann die myxoide Matrix dominieren, und es finden sich artefizielle, pseudovaskuläre Spalträume (pseudoangiomatöse Variante) (Abb. 12.7d). [56] Zum Teil stellen sich einzelne dickwandige Blutgefäße dar, selten finden sich chondräre oder ossäre Metaplasien. Immunhistochemie. Immunhistochemisch sind die nichtlipogenen Tumorzellen durch eine kräftige CD34Expression typisiert (Abb. 12.7f), während S-100 Protein in diesen Zellen nur selten nachzuweisen ist. [11, 125, 130] In einigen Tumoren wurde über eine Expression von Desmin durch die spindeligen Zellen berichtet. [129a] Ultrastruktur. Ultrastrukturell fanden sich Veränderungen, die darauf deuten, dass es sich bei den spindeligen und pleomorphen, multinukleären Tumorzellen um prälipoblastäre Zellen handelt. [106] Differenzialdiagnose. Insbesondere bei Tumoren dieser Entität, bei denen die nichtadipozytäre Komponente

Lipogen differenzierte Tumoren

Kapitel 12

Abb. 12.7a  Pseudoangiomatöses Spindelzell-Lipom: prominente myxoide Matrix, so dass makroskopisch das Bild eines myxoiden Weichgewebstumors vorliegt (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Professor Zelger, Innsbruck, Österreich)

Abb. 12.7b  Spindelzell-Lipom: Reife Adipozyten und spindelige, zytologisch blande Tumorzellen in einer myxoiden Matrix mit seil­ artig gewellten kollagenen Fasern und häufig nachzuweisenden Mastzellen (Pfeile)

Abb. 12.7c  Spindelzell-Lipom: Die spindeligen Tumorzellen können in Spindelzell-Lipomen dominieren

Abb. 12.7d  Pseudoangiomatöses Spindelzell-Lipom: zahlreiche, degenerativ bedingte pseudovaskuläre Spalträume

Abb. 12.7e  Pleomorphes Lipom: Typisch sind zahlreiche blümchenartige, mehrkernige Tumorriesenzellen

Abb. 12.7f  Spindelzell-Lipom: Die nichtlipogenen Tumorzellen sind durch eine CD34-Expression typisiert. Hier Nachweis zahlreicher dickwandiger Blutgefäße

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quantitativ dominiert, müssen eine Reihe von benignen und malignen mesenchymalen Neoplasien differenzialdiagnostisch bedacht werden. Schwannome und Neurofibrome bestehen mehrheitlich aus S-100 Protein-positiven Schwann-Zellen und enthalten keine seilartig gewellten, hyalinisierten kollagenen Fasern. Auch in solitären fibrösen Tumoren können Komplexe reifer Adipozyten vorhanden sein; diese Neoplasien sind jedoch nicht gekapselt, weisen eine wechselnde Dichte der CD34-, CD99- und bcl-2-positiven Tumorzellen auf und enthalten hämangioperizytomartig konfigurierte Blutgefäße sowie keloidähnliche Hyalinisierungen der interzellulären Matrix. Problematisch kann die Abgrenzung von atypischen lipomatösen Tumoren insbesondere der spindelzelligen Variante sein; letztgenannte Neoplasien weisen jedoch eindeutige Atypien sowohl der lipogenen als auch der spindeligen Tumorzellen auf und enthalten keine seilartig gewellten, hyalinisierten kollagenen Fasern.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch handelt es sich bei SLPL um meist langsam an Größe zunehmende, bewegliche Tumoren, die über einen längeren Zeitraum entstehen. SLPL sind biologisch benigne Neoplasien, bei denen die einfache Exzision kurativ ist.

Hibernom Definition. Hibernome sind relativ seltene benigne Fettgewebstumoren mit einer Differenzierungsrichtung entsprechend dem braunen Fettgewebe. ICD-O: 8880/0

Epidemiologie. Hibernome entstehen bevorzugt im mittleren Erwachsenenalter bei geringer Bevorzugung des männlichen Geschlechtes und treten nur sehr selten bei Kindern und Patienten, die älter als 60 Jahre sind, auf. [48] Bevorzugte anatomische Lokalisationen der Hibernome sind der Oberschenkel, gefolgt vom Körperstamm, den oberen Extremitäten und der Kopf- und Halsregion, sehr selten ist ein Auftreten intrathorakal oder intraabdominal, [1] im Retroperitoneum [109] oder im Genitalbereich [40]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Karyotypen der Hibernome sind etwas komplexer als die der Lipome und der Lipoblastome, meistens aber nahe bzw. pseudodiploid. In strukturelle Umbauten ist häufig die Region 11q13-21 involviert. [51, 86] Metaphase-FISHUntersuchungen haben gezeigt, dass beide Chromosomen 11 von den Umbauten betroffen sind; man hat heterozygote und homozygote Deletionen in diesem Bereich nachweisen können. In vier von fünf untersuchten Hibernomen zeigte sich ein Verlust für das MEN1 (mul-

 

tiple endocrine neoplasia type I) Tumorsuppressorgen, [51] dessen pathogenetische Bedeutung bisher nicht klar ist. Des Weiteren wurde eine reziproke Translokation zwischen 9q und 11q beschrieben. [130a] Morphologie. Makroskopie. Hibernome können eine beträchtliche Größe erreichen [48] und besitzen gelbbraune, weiche und teilweise schwammartige Schnittflächen. Mikroskopie. Feingeweblich bestehen die lobulär konfigurierten, gut umschriebenen Tumoren aus großen, polygonalen braunen Fettzellen, kleinen runden, eosinophilen Zellen, reifen Adipozyten, assoziierten kapillären Blutgefäßen und Stromazellen (Abb. 12.8). Aufgrund der wechselnden Zusammensetzung der einzelnen Komponenten und des unterschiedlichen Phänotyps der Tumorzellen werden verschiedene morphologische Varianten unterschieden, [48] deren Kenntnis insbesondere in der Differenzialdiagnose zu klinisch aggressiveren Neoplasien wichtig ist. Immunhistochemie. Die neoplastischen Zellen in Hibernomen sind durch eine wechselnd starke immunhistochemisch nachweisbare Positivität für S-100 Protein und antimitochondriale Antikörper typisiert, und die spindelzellige Variante kann CD34-positive Spindelzellen enthalten. [48] Ultrastruktur. Ultrastrukturell enthalten die Tumorzellen neben kleinen Fetttröpfchen zahlreiche Mitochondrien (diese dominieren in den kleineren Tumorzellen mit einem eosinophilen granulären Zytoplasma), besitzen eine Zellmembran mit tiefen Einstülpungen und werden von einer Basallamina umgeben. [49] Histologische Varianten. Die Mehrzahl der Fälle enthält multivakuoläre, braune Fettzellen mit einem reichlich vorhandenen, granulären Zytoplasma und kleinen, zentralen Zellkernen sowie kleinere Zellen mit einem eosinophilen, granulären Zytoplasma (eosinophile Variante). Seltener sind Hibernome mit einem quantitativen Überwiegen von großen Tumorzellen mit einem blassen/klaren Zytoplasma (blasszellige Variante), Neoplasien, bei denen braune mit zahlreichen weißen Fettzellen assoziiert sind (lipomähnliche Variante), Läsionen mit einem prominenten myxoiden Stroma (myxoide Variante) oder Geschwülste mit zahlreichen blanden Spindelzellen, dicken Bündeln kollagenen Fasern und eingestreuten Mastzellen und somit morphologischen Ähnlichkeiten zu Spindelzell-Lipomen (spindelzellige Variante); des Weiteren können Mischformen dieser Formvarianten auftreten. [48] Differenzialdiagnose. Bei den charakteristischen histologischen Befunden existieren keine echten Differenzialdiagnosen, es muss jedoch betont werden, dass sowohl

Lipogen differenzierte Tumoren

Kapitel 12

Abb. 12.8a,b  Hibernom: a Lobulär konfigurierter Tumor mit verbreiterten bindegewebigen Septen. b Neben reifen Adipozyten sind multivakuoläre braune Fettzellen und kleinere, eosinophile Zellen mit einem fein vakuolisierten Zytoplasma zu erkennen

atypische lipomatöse Tumoren als auch myxoid/rundzellige Liposarkome herdförmig eine hibernomähnliche Differenzierung aufweisen können.

synonym in Abhängigkeit von der konkreten klinischen Situation verwandt werden, um so eine adäquate Therapie zu gewährleisten. [28]

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch handelt es sich bei Hibernomen in der Regel um langsam an Größe zunehmende Tumoren ohne erhöhte Rezidivneigung, die meist in der Subkutis und deutlich seltener intramuskulär vorkommen und bei denen die einfache Exzision die Therapie der Wahl ist.

ICD-O: 8851/3

Intermediär (lokal aggressive) lipogen differenzierte Tumoren Atypischer lipomatöser Tumor Definition. Atypische lipomatöse Tumoren (Synonym: gut differenzierte Liposarkome) (ALT) sind intermediär (lokal aggressive) lipogen differenzierte mesenchymale Neoplasien, die komplett oder teilweise aus einer Proliferation atypischer adipozytärer Zellen mit Größen- und Formschwankungen und nukleären Atypien bestehen und mono- beziehungsweise multinukleäre Lipoblasten sowie hyperchromatische, oft mehrkernige Stromazellen enthalten können. Weil gut differenzierte Liposarkome ohne den Nachweis einer Tumorprogression in Form einer Dedifferenzierung nicht metastasieren, wurde die Bezeichnung atypisches Lipom beziehungsweise atypischer lipomatöser Tumor für derartige Neoplasien eingeführt, insbesondere für Tumoren im Bereich der Extremitäten und des Körperstammes, die komplett und mit tumorfreien Resektionsrändern zu exzidieren sind. [32, 67, 133] Aufgrund identischer morphologischer und zytogenetischer Veränderungen sollten die Termini atypischer lipomatöser Tumor und gut differenziertes Liposarkom

Epidemiologie. ALT repräsentieren die zahlenmäßig größte Gruppe aggressiver lipogen differenzierter Neoplasien. Derartige Geschwülste kommen überwiegend bei älteren Patienten (5.−7. Lebensjahrzehnt) vor; [30, 134] extrem selten (aber prinzipiell möglich) werden ALT bei Kindern und Jugendlichen [71] und in oberflächlicher dermaler Lokalisation gesehen [26]. Die Mehrzahl der ALT entsteht im tiefen Weichgewebe der Extremitäten, des Retroperitoneums, des Mediastinums sowie intraabdominal, seltener sind diese Tumoren im Bereich der Hände und Finger, [85a] des Samenstranges [30, 91, 134] und der Mundhöhle [37, 93]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Mehrzahl dieser Tumoren ist durch ein oder mehrere zusätzliche Ringchromosomen und/oder Riesenmarkerchromosomen charakterisiert (Abb. 12.9h und Abb. 12.9i). [90] Metaphasezellen sind gewöhnlich nahediploid, können aber auch nahetetraploid sein. Außerdem werden telomerische Assoziationen häufig gefunden. [74] CGH und FISH-Analysen belegen, dass in den Ring- und Markerchromosomen immer Material der Bande 12q14-15 amplifiziert vorliegt. Andere chromosomale Bereiche können gleichzeitig amplifiziert sein wie z. B. 12q21-22 oder 1q21-25. [20, 100, 123, 126] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch sind ALT meist große, gut umschriebene, lobuläre Neoplasien mit gelben bis grauweißen Schnittflächen und wechselnd dichter Konsistenz in Abhängigkeit vom Gehalt an adipozytären Zellen sowie bindegewebigen und myxoiden Arealen (Abb. 12.9a).

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Mikroskopie. Histologisch werden mit dem lipomähnlichen (adipozytären), dem sklerosierenden, dem inflammatorischen und dem spindelzelligen ALT verschiedene Formvarianten unterschieden, die sich aber weder klinischprognostisch noch zytogenetisch unterscheiden und zudem auch als Mischformen vorkommen können. Trotzdem ist die Kenntnis dieser morphologischen Subtypen wichtig, um eine Verwechslung mit teils aggressiveren, teils harmloseren Neoplasien zu vermeiden. In allen Subtypen ist eine erhöhte nukleäre Expression von MDM2 und CDK4 nachweisbar. [12a]

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Histologische Varianten. Die zahlenmäßig am häufigsten ALT vom lipomähnlichen Subtyp bestehen aus reifen, aber atypischen Adipozyten, die im Gegensatz zu benignen Lipomen beträchtliche Schwankungen in der Größe und Gestalt aufweisen und zum Teil vergrößerte und hyperchromatische Zellkerne besitzen. Auch in den verbreiterten und zellreichen bindegewebigen Septen finden sich atypisch vergrößerte Zellen mit hyperchromatischen Zellkernen (Abb. 12.9b und Abb. 12.9c). Insbesondere perivaskulär und subkapsulär können monound multivakuoläre Lipoblasten nachgewiesen werden, sind aber im Gegensatz zu früheren Auffassungen keine conditio sine qua non für die Diagnosestellung. Besonders im Retroperitoneum und intraabdominal können ausgeprägte myxoide und fibröse Degenerationen zu beobachten sein, so dass z. B. das morphologische Bild eines myxoiden Liposarkoms imitiert wird, Neoplasien, die aber in dieser anatomischen Lokalisation nie oder nur extrem selten zu beobachten sind. [5, 79] Sklerosierende ALT repräsentieren den zweithäufigsten Subtyp der ALT und kommen bevorzugt im Retroperitoneum und im Bereich des Samenstranges vor. Während die adipozytäre und lipoblastäre Komponente oft

Abb. 12.9a  Atypischer lipomatöser Tumor: Im Unterschied zu Lipomen sind die Schnittflächen nicht gelb, sondern grauweiß und gering induriert

 

nur fokal nachzuweisen ist, stellen hyperchromatische, mehrkernige Tumorzellen in einem charakteristisch feinfibrillären Stroma mit teilweise myxoiden Veränderungen das entscheidende diagnostische Merkmal dar (Abb. 12.9e). Oft finden sich dickwandige Blutgefäße, deren Gefäßwände von atypischen Zellen infiltriert werden. Problematisch ist die Beantwortung der Frage, ob es sich bei den mehrkernigen Zellen um Tumorzellen oder Stromazellen mit degenerativen Atypien handelt; der Nachweis von teils CD34-, teils S-100 Protein-positiven Zellen deutet darauf hin, dass möglicherweise eine Mixtur beider Zelltypen vorliegt. Inflammatorische ALT sind überwiegend im Retroperitoneum lokalisiert und bestehen neben einer oft nur schwer erkennbaren lipogenen Komponente aus einem prominenten Entzündungszellinfiltrat, so dass das morphologische Bild eines inflammatorischen myofibroblastischen Tumors, eines Morbus Castleman oder eines Non-Hodgkin-Lymphoms imitiert wird. Das zellreiche Infiltrat enthält B-und T-Lymphozyten, zahlreiche Plasmazellen, hyperplastische Lymphfollikel und lymphatische Aggregate sowie eingestreute mehrkernige Zellen in einem oft ödematös aufgelockerten bindegewebigen Stroma (Abb. 12.9f). [7, 70] Spindelzellige ALT kommen gehäuft bei männlichen Patienten und im subkutanen Fettgewebe des Körperstammes, der Extremitäten und der Kopf/Halsregion vor. [91a] Diese Tumoren besten aus atypischen lipogen differenzierten Zellen und irregulär assoziierten spindeligen, neuroiden Tumorzellen mit geringgradigen Atypien (Abb. 12.9g), die CD34- und/oder Desmin-positiv sein können, jedoch S-100 Protein nicht exprimieren. [23] Konzeptionell schwierig ist die eindeutige Abgrenzung dieser Tumoren von dedifferenzierten Liposarkomen mit gradueller niedrigmaligner Dedifferenzierung.

Abb. 12.9b  Atypischer lipomatöser Tumor vom lipomähnlichen Subtyp: atypische adipozytäre Zellen mit deutlichen Größen- und Formschwankungen und Tumorzellen mit vergrößerten und hyperchromatischen Zellkernen

Lipogen differenzierte Tumoren

Selten, aber gut dokumentiert sind das Auftreten osteokartilaginärer Metaplasien (Abb. 12.9d) sowie einer heterologen muskulären Differenzierung in verschiedenen Subtypen der ALT, die nicht mit einer Dedifferenzierung und damit einer verschlechterten Prognose verwechselt werden dürfen. [33, 46, 124] Differenzialdiagnose. Entsprechend der morphologischen Vielfalt ALT müssen natürlich bei den einzelnen Formvarianten eine Reihe von Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen unterschiedlicher Differenzierungsrichtungen bedacht werden. Im Unterschied zu ALT vom lipomähnlichen Typ weisen Lipome keine Atypien der lipogen differenzierten Zellen auf. Eine pseudolipoblastäre, granulomatöse Fremdkör-

Kapitel 12

perreaktion kann beispielsweise bei Silikonprothesen gesehen werden, hier finden sich aber CD68-positive Histiozyten (Pseudolipoblasten), und es fehlen lipogene Zellen mit vergrößerten und hyperchromatischen Zellkernen. Spindelzell-Lipome/pleomorphe Lipome entstehen in der Regel nicht in den anatomischen Lokalisationen, in denen sklerosierende ALT auftreten, und enthalten CD34-positive Zellen sowie seilartig gewellte, hyalinisierte kollagene Fasern. Die myogenen Tumorzellen in Angiomyolipomen sind durch eine immunhistochemisch nachweisbare Koexpression von muskulären Markern und HMB-45 typisiert, zudem stellen sich in Angiomyolipomen dickwandige Blutgefäße mit fibrosierten Gefäßwänden dar. Insbesondere in Biopsien ist die eindeutige Diagnose inflammato-

Abb. 12.9c  Atypischer lipomatöser Tumor: Die verbreiterten bindegewebigen Septen sind zellreich und enthalten vergrößerte Zellen mit atypisch vergrößerten und hyperchromatischen Zellkernen.

Abb. 12.9d  Atypischer lipomatöser Tumor: Selten sind chondräre Metaplasien

Abb. 12.9e  Atypischer lipomatöser Tumor vom sklerosierenden Subtyp: neben oft nur eingestreuten atypischen lipogenen Zellen (Pfeil) spindelige und mehrkernige Zellen in einem kollagenfaserreichen, feinfibrillären Stroma

Abb. 12.9f  Atypischer lipomatöser Tumor vom inflammatorischen Subtyp: Nachweis nur weniger lipoblastärer Zellen (Pfeil). Das feingewebliche Bild wird von Entzündungszellen, hyperplastischen Lymphfollikeln und vergrößerten Zellen in einem ödematös aufgelockerten Stroma bestimmt

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Abb. 12.9g  Atypischer lipomatöser Tumor vom spindelzelligen Subtyp: atypische lipogen differenzierte Zellen und irregulär assoziierte spindelige Tumorzellen mit geringgradigen Atypien

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Abb. 12.9h  Atypischer lipomatöser Tumor FISH-Analyse: Die grün gefärbten Regionen repräsentieren den charakteristischen Zugewinn von Chromosom 12-Material in drei Ring/Riesenmarkerchromosomen unterschiedlicher Größe; rot markiert sind die beiden Chromosomen 16 (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Dr. Gerresheim, Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum)

ten, keine atypische lipogene Tumorkomponente) oder malignen Lymphomen (Monoklonalitätsnachweis der lymphogenen Zellen, keine atypische lipogene Tumorkomponente) oft sehr problematisch. Der Nachweis von Atypien, insbesondere der lipogenen Tumorzellen, unterscheidet spindelzellige ALT von Spindelzell-Lipomen und den oberflächlich lokalisierten sklerosierenden Lipomen sowie von diffusen Neurofibromen (S-100 Protein-positiv), Fällen eines Dermatofibrosarcoma protuberans (homogen CD34-positiv) und den so genannten lipomatösen Hämangioperizytomen. Dedifferenzierte Liposarkome enthalten eine stärker atypische nichtlipogene Tumorkomponente.

Abb. 12.9i  Atypischer lipomatöser Tumor: partieller Karyotyp in zwei diploiden Zellen (A, C) und einer tetroploiden Zelle (B) mit Riesenmarkerchromosomen und typischen Ringen (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Herrn Dr. Gerresheim, Humangenetik, Ruhr-Universität, Bochum)

rischer ALT in der Abgrenzung zu inflammatorischen myofibroblastären Tumoren (Faszikel myofibroblastischer Tumorzellen, keine Atypien der eingestreuten histiozytoiden Zellen, keine atypische lipogene Tumorkomponente), einem Morbus Castleman (systemische Symptome, prominente Mantelzone der Lymphfollikel, interfollikuläre Zone mit dickwandigen Blutgefäßen, T-Zell-reiches lymphozytäres Infiltrat mit Immunoblas-

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. ALT entstehen als schmerzlose Tumoren oft über einen längeren Zeitraum und können, insbesondere in intraabdominaler und retroperitonealer Lokalisation, eine beträchtliche Größe erreichen. Im Unterschied zu Lipomen sind ALT klinisch durch die Potenz zur Bildung von Lokalrezidiven und eine Progression in Rezidiven zu metastasierungsfähigen Neoplasien (dedifferenzierte Liposarkome) gekennzeichnet. Prinzipiell wird die klinische Prognose von ALT sehr wesentlich durch die anatomische Lokalisation bestimmt. Tumoren, die oberflächlich lokalisiert sind und komplett exzidiert werden können, rezidivieren nur selten, während insbesondere in retroperitonealer und intraabdominaler Lokalisation sowie im tiefen Weichgewebe eine komplette Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern schwierig beziehungsweise unmöglich ist, und diese Tumoren dann

Lipogen differenzierte Tumoren

eine erhebliche Größe erreichen und über Rezidive oder eine Dedifferenzierung zum Tod des betroffenen Patien­ ten führen können. So liegt das Risiko der Dedifferenzierung in retroperitonealer Lokalisation bei ca. 20% gegenüber einer Rate von weniger als 2% bei Tumoren im Extremitätenbereich. Bei entsprechend langer klinischer Verlaufskontrolle wird die Mortalitätsrate retroperitonealer ALT mit mehr als 80% angegeben, während ALT der Extremitäten nur sehr selten zum Tode der Patienten führen. [72, 133] Derartige Tumoren sollten komplett mit tumorfreien Resektionsrändern exzidiert werden, und es empfiehlt sich eine sorgfältige klinische Nachkontrolle der betroffenen Patienten.

Maligne lipogen differenzierte Tumoren (Liposarkome) Dedifferenziertes Liposarkom Definition. Dedifferenzierte Liposarkome (DDLS) sind maligne lipogen differenzierte Tumoren, die in einer gut differenzierten, aber atypischen lipogenen Tumorkomponente (alle histologische Subtypen sind möglich) eine meist abrupte, seltener graduelle Transformierung/Progression in eine nichtlipogene sarkomatöse Komponente mit breitem morphologischen Spektrum aufweisen. ICD-O: 8858/3

Epidemiologie. Eine Dedifferenzierung als morphologische Form der Progression der ALT ist deutlich häufiger (ca. 90% der Fälle eines DDLS) im Primärtumor (de novo dedifferenziertes Liposarkom) als in einem auftretenden Lokalrezidiv, wobei es sich wahrscheinlich um ein „zeitabhängiges“ Phänomen handelt. [133] DDLS umfassen etwa 10% aller Liposarkome, wobei das Risiko der Dedifferenzierung häufiger bei im tiefen Weichgewebe lokalisierten atypischen Fettgewebstumoren ist. DDLS werden bevorzugt im Retroperitonealraum und intraabdominal gesehen (lange Entstehungszeit und Entwicklung großer Tumoren möglich). Seltener sind diese Neoplasien im Extremitätenbereich, der Region des Samenstranges, [91] der Kopf- und Halsregion und des Körperstammes; eine oberflächliche dermale/subkutane Lokalisation ist prinzipiell möglich, aber sehr selten [26]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ähnlich wie die atypischen lipomatösen Tumoren (ALT) sind DDLS durch das Vorhandensein von Ringchromosomen oder Riesenmarkerchromosomen gekennzeichnet. [43, 52, 79, 87, 105, 119, 112] Ob tatsächlich Unterschiede zwischen beiden Subtypen existieren, kann wegen der geringen Zahl bisher untersuchter dedifferenzierter Li-

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posarkome nicht sicher gesagt werden. Auffällig sind aber multiple klonale Anomalien mit z. T. mehreren zusätzlichen Ringen und Riesenmarkern. [79, 87, 112] CGH- und FISH-Analysen zeigen, ähnlich wie bei den ALT, eine Amplifikation der chromosomalen Region 12q13-21 mit Koamplifikationen anderer Bereiche. [52, 79, 105, 119, 126] Eine MDM2-Amplifikation scheint ein Kriterium retroperitoneal lokalisierter DDLS zu sein. [105, 110] Eine Untersuchung von 14 DDLS zeigte, dass p53-Mutationen bevorzugt in der dedifferenzierten Tumorkomponente nachzuweisen waren. [25] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch handelt es sich bei DDLS in der Regel um große, multinoduläre Tumoren, deren Schnittflächen neben lipogen differenzierten, gelben beziehungsweise graugelben Arealen solide, kompakte und grauweiße nichtlipogene Areale enthalten (Abb. 12.10a und Abb. 12.10b). Mikroskopie. Charakteristischerweise findet sich bei DDLS feingeweblich eine meist abrupte, seltener graduelle Transition von einer gut differenzierten, atypischen lipogenen Komponente entsprechend eines ALT (alle morphologische Subtypen sind möglich) zu einem nichtlipogenen Sarkomgewebe (Abb. 12.10c und Abb. 12.10d). Dabei können sowohl das quantitative Ausmaß, der morphologische Malignitätsgrad und die Differenzierungsrichtung der nichtlipogenen Komponente erhebliche Variationen aufweisen. So können mikroskopisch kleine Herde (auch multifokal) einer Dedifferenzierung auftreten, [75] und diese kann sowohl eine hochmaligne (häufiger) als auch eine niedrigmaligne (seltener) Morphologie aufweisen [58]. Die hochmaligne nicht lipogene Komponente von DDLS bietet oft das morphologische Bild eines storiform-pleomorphen Sarkoms ohne erkennbare Differenzierungsrichtung („MFH“-artiges Sarkom) (Abb. 12.10e) oder eines intermediär bis hochmalignen Myxofibrosarkoms. Die niedrigmaligne dedifferenzierte Komponente besteht meist aus in Bändern und Faszikeln angeordneten atypischen spindeligen Tumorzellen mit Ähnlichkeiten zu dem Gewebsmuster einer extraabdominalen Fibromatose (allerdings stärkere zytologische Atypien) oder einem gut differenzierten Fibrosarkom. [29, 58, 75, 133] In etwa 5−10% der Fälle eines DDLS stellt sich eine heterologe Differenzierung in Form einer leio/rhabdomyosarkomatösen, einer chondro/osteosarkomatösen oder einer angiosarkomatösen Differenzierung ohne prognostische Signifikanz dar (Abb. 12.10f−h). [34, 127] Selten kann eine neural- beziehungsweise meningothelialähnliche Dedifferenzierung mit fokaler metaplastischer Ossifizierung beobachtet werden. [36, 92] Die erhöhte nukleäre Expression von MDM2 und CDK4 ist insbesondere bei kleinen Biopsien eine wertvolle diagnostische Hilfe. [12a] Interessanterweise kann das Lokalrezidiv eines DDLS in seltenen Fällen komplett das morphologische

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Abb. 12.10a–h  Dedifferenziertes Liposarkom: a Abrupte Transition eines atypischen lipomatösen Tumors (schmaler Randsaum graugelben Gewebes am oberen Bildrand) zu einem nichtlipogenen, fibromatoseähnlichen, grauweiß indurierten Tumorgewebe. b Knotige Dedifferenzierungsbezirke eines retroperitoneal lokalisierten dedifferenzierten Liposarkoms mit gelbbraunen Schnittflächen und herdförmigen Einblutungen. c Abrupter Übergang eines atypischen lipogen differenzierten Tumorgewebes (rechts) zu einem nichtlipo-

genen Sarkomgewebe (links). d Seltener ist eine graduelle Dedifferenzierung mit einer diffusen Durchmischung atypischer lipogener Tumorzellen und atypischen fibroblastisch differenzierten Zellen. e Die nichtlipogene Tumorkomponente weist das Gewebsmuster eines storiformen Sarkomgewebes auf. f Abrupte Transition eines atypischen lipomatösen Tumors (oben) zu einem nichtlipogenen Tumorgewebe mit vergrößerten Zellen, die reichlich eosinophiles Zytoplasma enthalten (Pfeile). g,h siehe Folgeseite

Lipogen differenzierte Tumoren

Bild eines ALT entsprechend einer „Redifferenzierung“ bieten. [75, 133] Differenzialdiagnose. DDLS mit niedrigmaligner Dedifferenzierungskomponente müssen von einem ALT, insbesondere einem sklerosierenden ALT, sorgsam unterschieden werden, weil ALT keine Metastasierungspotenz besitzen. Sklerosierende und lipomähnliche ALT enthalten jedoch keine atypische nichtlipogene Tumorkomponente, sind deutlich zellärmer, und im Stroma der sklerosierenden ALT findet sich charakteristischerweise ein feinfibrilläres (sklerosiertes) Kollagen. Problematisch kann die Unterscheidung eines DDLS mit niedrigmaligner Dedifferenzierungskomponente und gradueller Transformation von einem spindelzelligen ALT sein. In einem DDLS stellen sich jedoch meist auch höhermaligne, nichtlipogene Areale dar, und es fehlt die enge Assoziation zytologisch relativ blander Spindelzellen mit atypischen adipozytären beziehungsweise lipoblastären Zellen. Besonders bei der Biopsie retroperitonealer und intraabdominaler DDLS gelangt oft eine nur kleine Gewebsprobe mit dem morphologischen Bild eines nichtlipogenen, sarkomatösen Tumorgewebes zur Darstellung, so dass eine Abgrenzung eines DDLS von einem Fibrosarkom, einem pleomorphen Sarkom ohne erkennbare Differenzierungsrichtung oder einem Myxofibrosarkom oft sehr schwierig ist. Es sollte jedoch noch einmal daran erinnert werden, dass DDLS in diesen Lokalisationen im Vergleich zu anderen Sarkomentitäten relativ häufig sind und sich deshalb eine sehr sorgsame und umfangreiche Aufarbeitung des Tumorgewebes dringend empfiehlt [17] (Cave! Oft wird nur das klar erkennbare Sarkomgewebe histologisch aufgearbeitet und

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die gut differenzierte, atypische lipogene Tumorkomponente wird als „normales“ Fettgewebe fehlinterpretiert). Hilfreich in der Diagnosefindung ist der Nachweis einer Amplifikation der 12q13-15 Region mit Hilfe der CGH-Technik beziehungsweise einer MDM2 und einer DRK4-Amplifikation (mit immunhistochemischen Antikörpern oder besser mit der FISH-Technik erfaßbar) in der dedifferenzierten Tumorkomponente. [17] Pleomorphe Liposarkome enthalten keine gut differenzierte, atypische lipogene Tumorkomponente und bestehen aus einem hochmalignen sarkomatösen Tumorgewebe assoziiert mit einer wechselnden Zahl pleomorpher Lipoblasten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch handelt es sich bei DDLS oft um sehr große, langsam an Größe zunehmende, meist schmerzlose Geschwülste, deren Diagnose oft schon radiologisch aufgrund typischer Veränderungen vermutet werden kann. Prognostisch sind DDLS durch eine erhöhte Lokalrezidivrate (20−100%), eine Metastasierungsfrequenz von ca. 15−20% und eine Mortalitätsrate von ca. 30% typisiert. [58, 75, 133] Das wichtigste prognostische Merkmal ist die anatomische Lokalisation, wobei retroperitoneale DDLS die schlechteste Prognose aufweisen. Interessanterweise haben Ausmaß und Morphologie der dedifferenzierten, nichtlipogenen Tumorkomponente keinen prognostischen Einfluss, [58] und trotz einer hochmalignen Morphologie der nichtlipogenen Tumorkomponente ist die Prognose deutlich besser als bei phänotypisch vergleichbaren Sarkomen ohne gut differenzierten Liposarkomanteil [75].

Abb. 12.10a–h  Dedifferenziertes Liposarkom: (Fortsetzung) g Nachweis von Rhabdomyoblasten im Sinne einer heterologen Differenzierung. h Durch die Expression von fast-Myosin kann die skelettmuskuläre Differenzierung der Rhabdomyoblasten immunhistochemisch verifiziert werden

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Myxoides Liposarkom Definition. Myxoide Liposarkome (MLS) (Synonym: myxoid/rundzelliges Liposarkom; rundzelliges Liposarkom) sind maligne lipogen differenzierte Neoplasien bestehend aus primitiven runden beziehungsweise ovalen nichtlipogenen mesenchymalen Tumorzellen und kleinen siegelringähnlichen Lipoblasten in einer prominenten myxoiden Matrix mit dünnwandigen, charakteristisch verzweigten Blutgefäßen. Die früher als eigenständige Entität bezeichneten rundzelligen Liposarkome beziehungsweise Mischformen (myxoid/rundzellige Liposarkome) repräsentieren die morphologische Progressionsform der myxoiden Liposarkome. ICD-O: 8852/3 (myxoides Liposarkom) 8853/3 (rundzelliges Liposarkom)

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Epidemiologie. MLS sind die zweithäufigste Form lipogener Sarkome (ca. 30%) und repräsentieren etwa 10% der Sarkome im Erwachsenenalter. Im Vergleich zu den übrigen Liposarkomen entstehen MLS bei etwa zehn bis 15 Jahre jüngeren Patienten mit einem Inzidenzgipfel in der 4.−5. Lebensdekade; nur in Einzelfällen wird über ein Auftreten von MLS im Kindesalter berichtet. MLS entstehen bevorzugt im tiefen Weichgewebe der Extremitäten junger Erwachsener, wobei die Mehrzahl dieser Geschwülste in der Muskulatur des Oberschenkels auftritt; extrem selten sind derartige Tumoren in retroperitonealer und oberflächlicher Lokalisation (< 5%). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das zytogenetische Merkmal MLS ist die reziproke Translokation t(12;16)(q13;p11), die in über 90% dieser Tumorgruppe vorliegt (Abb. 12.11h und Abb. 12.11i). [122, 131] Die Translokation führt zur Fusion des CHOP (DDIT3) Gens auf 12q13 mit dem FUS (TLS) Gen auf 16p11. Das chimäre Transkript kodiert für ein Onkoprotein, das als Transkriptionsfaktor fungiert. [2, 19, 102, 108] Seltener findet sich die Translokation t(12;22)(q13;q12), bei der das CHOP-Gen mit dem EWS-Gen [99] fusioniert. Die Bruchpunkte im FUS-Gen variieren und verbinden die Exone 5, 7 oder 8 mit Exon 2 des CHOP-Gens ohne eine Verschiebung des Leserasters. In etwa 20% der Fälle findet sich das Typ-I-Transkript, in etwa einem Drittel aller MLS lässt sich das Fusionstranskript II nachweisen, und in etwa 10% der Fälle liegt das Typ-III-Transkript vor. [6, 69, 98, 111] Die Analyse der genomischen t(12;16)Bruchpunkte lässt die Vermutung zu, dass Translin und die Topoisomerase bei der Formierung dieser Translokation eine wesentliche Rolle spielen. [61, 63] Über den Vergleich der Translokationsbruchpunkte konnte der monoklonale Ursprung multifokaler und/oder metachroner MLS belegt werden. [4] Der Nachweis der spezifischen Translokation t(12;16) ist ein anerkannter diagnostischer Marker für die Gruppe der MLS und kann

 

auch als differenzialdiagnostisches Kriterium zur Abgrenzung gegen myxoide ALT oder Myxofibrosarkome herangezogen werden. [5] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch sind MLS oft gut umschriebene Tumoren mit myxoiden, gelatinösen Schnittflächen bei niedrigmalignen Neoplasien, während sich zelldichtere, rundzellige Tumorareale als indurierte, grauweiße Areale darstellen (Abb. 12.11a und Abb. 12.11b). Mikroskopie. Niedrigmaligne MLS weisen ein noduläres beziehungsweise lobuläres Wuchsmuster mit peripher oft gering erhöhter Zelldichte auf. Die entscheidenden diagnostischen Kriterien eines MLS bestehen in einer Kombination aus unreifen runden beziehungsweise ovalen mesenchymalen Zellen und kleinen, oft univakuolären Lipoblasten mit siegelringartig peripher lokalisierten Zellkernen (die Lipoblasten sind bevorzugt perivaskulär und/oder subkapsulär lokalisiert), die in einer prominenten myxoiden Matrix mit Schleimseen und zahlreichen dünnwandigen und charakteristisch verzweigten Blutgefäßen angeordnet sind (Abb. 12.11c und Abb. 12.11d). Die Schleimseen können sehr prominent ausgebildet sein, woraus sich ein pseudolymphangiomatöses oder pseudoalveoläres Bild ergibt. Stärkere zytologische Atypien fehlen ebenso wie eine erhöhte Mitosefigurenrate. Bei einer morphologischen Progression finden sich in knotigen, beziehungsweise rasenartigen Formationen angeordnete, vergrößerte und dicht gelagerte runde Tumorzellen mit großen Zellkernen (oft Nachweis von Zellkernüberlagerungen) und teilweise sichtbaren Nukleolen ohne dazwischen sichtbare myxoide Matrix (Abb. 12.11e und Abb. 12.11f). Dabei kann eine graduelle oder eine abrupte Transition auftreten. Die Existenz eines kontinuierlichen morphologischen Spektrums von niedrigmalignen MLS über myxoid/rundzellige Liposarkome zu überwiegend rundzelligen Liposarkomen wird durch identische zytogenetische Veränderungen unterstützt. Sehr selten sind dedifferenzierte MLS, [82] wobei die Unterscheidung von den ebenfalls extrem seltenen Liposarkomen vom Mischtyp auch konzeptionell schwierig erscheint. Morphologische Formvarianten, die auch erhebliche differenzialdiagnostische Probleme bereiten können, ergeben sich bei dem Auftreten von hibernomartig differenzierten Tumorabschnitten, bei einer Ausreifung mit vermehrten adipozytären Zellen oder dem Nachweis von reichlich Spindelzellen (Abb. 12.11g). [128] Gelegentlich sind eine fokale kartilaginäre oder rhabdomyosarkomatöse [54] Differenzierung beobachtet worden. Immunhistochemie/Ultrastruktur. Der immunhistochemische Nachweis von S-100 Protein kann insbesondere bei überwiegend rundzelligen Tumoren dieser Entität differenzialdiagnostisch sehr hilfreich sein. [24] Auch ultrastrukturell können lipogen differenzierte Tumorzellen aller Ausreifungsstadien nachgewiesen werden.

Lipogen differenzierte Tumoren

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Abb. 12.11a  Intramuskuläres myxoides Liposarkom: kleine, grauweiß indurierte Areale, die einer Tumorprogression mit erhöhter Zelldichte und dem Nachweis rundzelliger Tumoranteile entsprechen

Abb. 12.11  Myxoides Liposarkom: b Hochmalignes myxoides Liposarkom im Oberschenkelbereich eines 28-jährigen Patienten mit zellreichen Tumorarealen und herdförmigen Tumornekrosen. Nur ganz umschrieben sind niedrigermaligne myxoide Tumoranteile zu erkennen

Abb. 12.11c–i  Myxoides Liposarkom: c Niedrigmaligne myxoide Liposarkome bestehen aus unreifen mesenchymalen Tumorzellen und lipogenen Zellen in einer myxoiden Matrix mit zahlreichen dünnwandigen Blutgefäßen. d Die dünnwandigen Blutgefäße sind oft charakteristisch verzweigt und insbesondere perivaskulär lassen sich − wie hier − Lipoblasten identifizieren. e Graduelle Transition

von niedrigmalignen Tumorabschnitten (rechts) zu einem höhermalignen, zellreichen Tumorgewebe. f Hochmaligner Tumor, der fast ausschließlich aus atypischen runden Tumorzellen mit vergrößerten Zellkernen und sichtbaren Nukleolen besteht. Nur eingestreut können lipoblastäre Zellen identifiziert werden. g–i siehe Folgeseite

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12 Abb. 12.11  Myxoides Liposarkom: (Fortsetzung) g Selten können vermehrte spindelige Tumorzellen nachgewiesen werden. h Schematische Darstellung der chromosomalen Bruchpunkte bei der Translokation t(12;16)(q13;p11) im myxoid/rundzelligen Liposarkom (A). Translokationschromosomen im G-Banding (B). i RT-PCR zum Nachweis der Translokation t(12;16) in myxoiden Liposarkomen (1−3); I-III: am häufigsten auftretende TLS/FUSCHOP-Fusionstranskripte; zurzeit können zwei unterschiedliche Transkripte in einem Tumor nachgewiesen werden (1, 2); C: Leerwert ohne cDNA; m: Molekulargewichtsmarker

Differenzialdiagnose. Die im Kleinkindalter extrem seltenen MLS können von Lipoblastomen mit prominenter myxoider Stromadegeneration durch eine fehlende Lobulierung, Kernatypien und unterschiedliche zytogenetische Veränderungen unterschieden werden. Insbesondere in retroperitonealer und intraabdominaler Lokalisation können in ALT prominente myxoide Stromadegenerationen auftreten und das Gewebsmuster eines MLS imitieren; myxoide ALT bestehen jedoch aus atypischen adipozytären Tumorzellen, oft multivakuolären Lipoblasten und enthalten keine dünnwandigen und verzweigten, sondern eher dickwandige Blutgefäße mit fibrosierten Gefäßwänden; zudem sind diese Tumoren durch unterschiedliche zytogenetische Veränderungen typisiert, was im Einzelfall bei der Differenzialdiagnose verwandt werden kann. [5, 79] Myxoide fibroblastisch differenzierte Neoplasien wie das Myxom des Weichgewebes, das niedrigmaligne Myxofibrosarkom, das nied-

rigmaligne fibromyxoide Sarkom, der myxoide solitäre fibröse Tumor beziehungsweise extraskelettale myxoide Chondrosarkome und myxoide Neurofibrome besitzen keine lipogen differenzierte Tumorkomponente, die interzelluläre Matrix extraskelettaler myxoider Chondrosarkome enthält zudem sulfatierte Glykosaminoglykane. Die Unterscheidung hochmaligner MLS mit dominanter Rundzellkomponente von malignen Lymphomen, Rhabdomyosarkomen und Neoplasien der Ewing-Sarkom/ MPNET-Gruppe ist in erster Linie immunhistochemisch möglich, unterstützend können auch zytogenetische Untersuchungen herangezogen werden. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. MLS tendieren zu Lokalrezidiven und entwickeln in etwa einem Drittel der Fälle Metastasen, wobei bevorzugt Metastasen im Weichgewebe und dabei teilweise an ungewöhnlicher Stelle (z. B. Retroperitoneum, Mediastinum,

Lipogen differenzierte Tumoren

Bauchwand, Pleura, Perikard, Weichgewebe der Rückenund Schulterregion) oder im Skelettsystem (z. B. Wirbelsäule) auftreten. Bei einem signifikanten Teil der Patienten wurde über das synchrone multifokale Auftreten von MLS berichtet, ein Phänomen, das möglicherweise auf eine hämatogene Streuung unter „Umgehung“ der Lunge zurückzuführen ist. [4] Das Auftreten von rundzelligen (zelldichteren) Arealen in Fällen eines MLS ist von prognostischer Bedeutung. Obwohl bezüglich des prognostisch signifikanten Rundzellgehaltes in MLS teilweise divergente Auffassungen bestehen (> 5% versus > 25% Rundzellareale), [66, 120] sollte auch das Auftreten mikroskopisch kleiner Rundzellareale vermerkt und in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden [44]. Des Weiteren korrelieren das Auftreten von Tumornekrosen und p53-Mutationen mit einer verschlechterten klinischen Prognose. [6] In der höher malignen rundzelligen Tumorkomponente konnte eine erhöhte Expression von p53 bei reduzierter Expression von p14 und p16 nachgewiesen werden. [96a] Im Unterschied zu anderen Sarkomentitäten sind die morphologische Tumorprogression und die klinische Prognose nicht mit einer erhöhten Mikrovaskularisierung assoziiert. [85]

Pleomorphes Liposarkom Definition. Pleomorphe Liposarkome (PLS) sind hochmaligne, pleomorphe Sarkome, die eine wechselnde Anzahl pleomorpher Lipoblasten enthalten. Eine andere Liniendifferenzierung (malignes Mesenchymom) oder gut differenzierte liposarkomatöse Areale (DDLS) dürfen definitionsgemäß nicht nachweisbar sein. ICD-O: 8854/3

Epidemiologie. PLS umfassen im Spektrum maligner lipogen differenzierter Neoplasien nur ca. 5%, repräsentieren aber immerhin ca. 20% aller pleomorphen Sarkome des Erwachsenenalters. Die Mehrzahl der Tumoren entsteht bei älteren Patienten (älter als 50 Jahre), eine disproportionale Geschlechtsverteilung liegt nicht vor. Pleomorphe Liposarkome entwickeln sich bevorzugt im tiefen Weichgewebe der Extremitäten (untere > obere Extremität) und seltener am Körperstamm und dem Retroperitoneum, [61a] während eine Entstehung im Mediastinum, in paratestikulärer Lokalisation, im Kopf- und Orbitabereich sowie in der Subkutis und der Dermis sehr selten ist [15, 26, 28a, 50, 68, 88, 97]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die bisher elf zytogenetisch untersuchten PLS sind durch komplexe numerische und strukturelle Anomalien charakterisiert. [87, 122] Die zahlreichen nichtidentifizierbaren Markerchromosomen, Ringchromosomen, nichtklonalen Ab-

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errationen, Polyploidien und die interzelluläre Heterogenität lassen keine spezifischen Anomalien erkennen. Das zytogenetische Profil ist daher den pleomorphen Sarkomen ähnlicher als dem der ALT. Im Gegensatz zu den ALT kommen Amplifikationen der Region 12q1415 und des MDM2-Gens nicht regelmäßig vor, was auch durch CGH-Untersuchungen bestätigt werden konnte. [126] Eine MDM2-Amplifikation ist immer mit dem Vorhandensein von Ringchromosomen gekoppelt; [96, 110] p53-Mutationen und eine MDM2-Amplifikation scheinen einander auszuschließen [110]. Morphologie. Makroskopie. Die meist großen PLS sind makroskopisch oft multinoduläre Tumoren mit indurierten grauweißen beziehungsweise graugelben Schnittflächen (Abb. 12.12a). Mikroskopie. Histologisch stellen sich entweder gut umschriebene oder infiltrierend wachsende Geschwülste mit dem Nachweis einer wechselnden Zahl pleomorpher Lipoblasten in einem hochmalignen Sarkomgewebe dar. Die Mehrzahl der PLS besteht aus pleomorphen spindeligen Tumorzellen und Faszikeln spindeliger und runder Tumorzellen assoziiert mit mono- und multinukleären Riesenzellen („MFH-ähnliches Gewebsmuster“) und pleomorphen, multivakuolären Lipoblasten mit bizarr vergrößerten, hyperchromatischen Zellkernen, die durch die unterschiedlich großen Fettvakuolen modelliert werden (Abb. 12.12b). Die Mitosefigurenrate ist deutlich erhöht, und oft sind Tumornekrosen vorhanden. In einigen Fällen finden sich rasenartig angeordnete pleomorphe Lipoblasten (Abb. 12.12c), während diese diagnostischen Zellen in anderen Tumoren nur eingestreut zu erkennen sind (Abb. 12.12d). Häufig sind intra- und extrazelluläre eosinophile hyaline Globuli (lysosomale Strukturen) und seltener ein prominentes Entzündungszellinfiltrat nachzuweisen. In einem Teil der Fälle bietet das Sarkomgewebe morphologische Ähnlichkeiten zu Fällen eines intermediär bis hochmalignen Myxofibrosarkoms (Abb. 12.12e). Die seltene epitheloide Formvariante des PLS besteht überwiegend aus soliden Rasen epitheloider Tumorzellen mit einem gut abgrenzbaren eosinophilen Zytoplasma und runden bis ovalen Zellkernen mit sichtbaren Nukleolen assoziiert mit pleomorphen Lipoblasten (Abb. 12.12f). [88] Über eine sehr seltene rundzellige Variante des PLS mit dem Nachweis pleomorpher Lipoblasten und relativ kleiner, runder Tumorzellen wurde ebenfalls berichtet. [79] Immunhistochemie. Trotz einer eindeutigen lipogenen Differenzierung wird von den Vimentin-positiven Tumorzellen S-100 Protein nur in einem Teil der Fälle eines PLS exprimiert. Einige epitheloide PLS weisen eine fokale Expression epithelialer Marker auf, eine für die Differenzialdiagnose dieser Tumoren wichtige aberrante Expression. [50, 88]

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Ultrastruktur. Ultrastrukturell können in den Tumorzellen PLS reichlich und teilweise konfluierende Fetttröpfchen, zahlreiche zytoplasmatische Organellen und umgebende Membranen nachgewiesen werden. [132] Differenzialdiagnose. Im Unterschied zu PLS enthalten DDLS zumindest herdförmig eine gut differenzierte Liposarkomkomponente, zudem finden sich unterschiedliche zytogenetische Veränderungen. Die seltenen malignen Mesenchymome weisen neben einer lipogenen

 

Differenzierungsrichtung eine myo-, chondro- oder osteosarkomatöse Differenzierung auf. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die betroffenen Patienten klagen meist über sich vergrößernde, indurierte Neoplasien, wobei zahlreiche Geschwülste in relativ kurzer Zeit entstehen. PLS sind hochmaligne Sarkome mit einer Metastasierungsfrequenz von 30−50% (oft pulmonale Metastasen) und einer Mortalitätsrate von 40−50%. [28a, 61a, 88, 136]

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Abb. 12.12a–e  Pleomorphes Liposarkom: a Im tiefen, intramuskulären Weichgewebe lokalisierter Tumor mit grauweißen Schnittflächen. b Atypische spindelige und pleomorphe Tumorzellen einschließlich mono- und multinukleärer Tumorriesenzellen und pleomorphe Lipoblasten. c Rasenartig angeordnete pleomorphe Lipoblasten mit bizarr vergrößerten, hyperchromatischen und durch die Fettvakuolen modellierten Zellkernen. d Pleomorphes Sarkomgewebe mit nur einzelnen eingestreuten Lipoblasten. e Das Sarkomgewebe bietet Ähnlichkeiten zu einem höhermalignen Myxofibrosarkom; rechts oben stellen sich jedoch die diagnostischen atypischen, lipogen differenzierten Tumorzellen dar

Lipogen differenzierte Tumoren

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Liposarkoms kombiniert mit einem pleomorphen Liposarkom. ICD-O: 8855/3

Epidemiologie. Echte Liposarkome vom Mischtyp (LSMT) sind extrem selten und entstehen meist bei älteren Patienten. Die wenigen bisher dokumentierten LSMT kamen in retroperitonealer beziehungsweise intraabdominaler Lokalisation, seltener im Mediastinum und im tiefen Weichgewebe der Extremitäten vor. [67, 68, 79, 82] Abb. 12.12f  Epitheloide Variante des pleomorphen Liposarkoms: Assoziation pleomorpher Lipoblasten mit rasenartig angeordneten epitheloiden Tumorzellen

Demgegenüber sind beispielsweise DDLS und hochmaligne Myxofibrosarkome durch eine bessere, hochmaligne myogene Sarkome des tiefen Weichgewebes dagegen durch eine schlechtere Prognose charakterisiert, was die Notwendigkeit der Subklassifizierung pleomorpher Sarkome des Weichgewebes verdeutlicht. Die Tumorgröße, die Einbeziehung des tiefen Weichgewebes, eine erhöhte proliferative Aktivität (mehr als 20 Mitosefiguren in zehn hoch vergrößerten Gesichtsfeldern) und der Nachweis von Tumornekrosen sind mit einer verschlechterten klinischen Prognose assoziiert, obwohl keines dieser Kriterien ein statistisch unabhängiges Kriterium darstellt. [28a, 88]

Liposarkome vom Mischtyp Definition. Liposarkome mit Veränderungen entsprechend eines atypischen lipomatösen Tumors kombiniert mit einem myxoiden Liposarkom oder eines myxoiden

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In den wenigen untersuchten Liposarkomen vom Mischtyp waren Ringchromosomen und Riesenmarkerchromosomen die einzigen nachweisbaren Anomalien z. T. mit komplexen strukturellen Umbauten. [43, 52, 79] Amplifikationen der Region 12q14-15 und speziell des MMD2-Gens waren zu erkennen, p53-Mutationen wurden allerdings nicht beobachtet. [52, 79, 110] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch stellen sich meist große teils nodulär, teils lobulär konfigurierte Neoplasien mit graugelben beziehungsweise grauweißen, teilweise myxoiden Schnittflächen dar. Mikroskopie. LSMT weisen die Kombination von Veränderungen entsprechend eines myxoiden Liposarkoms (kleine undifferenzierte mesenchymale Tumorzellen, univakuoläre Lipoblasten, gegebenenfalls runde Tumorzellen in einer prominenten myxoiden Matrix mit Schleimseen und verzweigten Blutgefäßen), eines pleomorphen Liposarkoms (Gewebsmuster eines pleomorphen Sarkomgewebes assoziiert mit pleomorphen Lipoblasten) und/oder eines atypischen lipomatösen Tumors auf (Abb. 12.13a und Abb. 12.13b). Die konzeptionell umstrittenen Fälle eines dedifferenzierten myxoiden Liposarkoms könnten hypothetisch auch einem LSMT mit der Kombination eines myxoiden Li-

Abb. 12.13a, b  Liposarkom vom Mischtyp: Anteile eines atypischen lipomatösen Tumor vom lipomähnlichen Typ (rechts) und eines myxoiden Liposarkoms (links) (das Präparat wurde freundlicherweise von Herrn Prof. Fletcher, Boston, USA, zur Verfügung gestellt)

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posarkoms und eines dedifferenzierten Liposarkoms entsprechen. Differenzialdiagnose. Von den sehr seltenen LSMT müssen sorgfältig die viel häufigeren atypischen lipomatösen Tumoren und dedifferenzierte Liposarkome abgegrenzt werden, die insbesondere in retroperitonealer und intraabdominaler Lokalisation prominente myxoide Degenerationen oder Areale einer Dedifferenzierung mit myxofibrosarkomähnlicher Morphologie aufweisen können. [5, 61, 79]

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Lipogen differenzierte Tumoren

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Kapitel 12

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415

Kapitel 13

Fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren

13

Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

Inhalt Benigne fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   418 Noduläre Fasziitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   418

Riesenzellangiofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   438 Oberflächliche Fibromatosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   438

Proliferative Fasziitis, proliferative Myositis  . . . . . . . .   420

Intermediär (lokal aggressive) fibroblastisch/ myofibroblastisch differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . .   441

Myositis ossificans  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   421

Desmoidfibromatosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   441

Ischämische Fasziitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   424

Lipofibromatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   443

Elastofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   424

Intermediär (lokal aggressive, selten metastasierende) fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   443

Fibröses Hamartom des Kleinkindes  . . . . . . . . . . . . . .   425 Myofibrom / Myofibromatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   425 Fibromatosis colli  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   425 Juvenile hyaline Fibromatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   426

Solitärer fibröser Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   443 Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor   . . . . .   444

Einschlusskörperfibromatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   426

Maligne fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   448

Fibrom der Sehnenscheide  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   426

Niedrigmalignes myofibroblastisches Sarkom  . . . . . .   448

Desmoplastisches Fibroblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   427

Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom   . . .   450

Myofibroblastom vom Mammatyp  . . . . . . . . . . . . . . . .   428

Infantiles Fibrosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   452

Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom  . . . . . . . . . . .   429

Fibrosarkom des Erwachsenenalters  . . . . . . . . . . . . . . .   452

Angiomyofibroblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   432

Myxofibrosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   453

Zellreiches Angiofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   432

Niedrigmalignes fibromyxoides Sarkom  . . . . . . . . . . .   456

Fibrom vom nuchalen Typ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   435

Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom  . . . . . . . . . .   457

Gardner-Fibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   436

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  460

Kalzifizierender fibröser Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   437

418

Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

Fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren stellen eine große und heterogene Gruppe mesenchymaler Läsionen und Neoplasien im Kindes- und Erwachsenenalter dar. Zahlreiche dieser Läsionen enthalten sowohl fibroblastische als auch myofibroblastische Zellen, wobei diese Zellen wahrscheinlich unterschiedlichen Funktionszuständen eines Zelltyps entsprechen. [165]

 

und häufig Calponin. Elektronenmikroskopisch weisen myofibroblastische Zellen wechselnd stark ausgebildete Merkmale von fibroblastischen (spindelige Zellen mit reichlich rauem endoplasmatischen Retikulum, Produktion von Kollagen) und myogenen (zytoplasmatische Mikrofilamente mit herdförmigen Verdichtungen und subplasmalemmalen Plaques, diskontinuierliche Basallamina, mikropinozytische Vesikel) Zellen auf; Strukturen wie so genannte stress fibres und fibronexus können, [79] müssen aber nicht nachweisbar sein.

Eigenschaften der Myofibroblasten

13

Der Myofibroblast repräsentiert einen distinkten Zelltyp mit reproduzierbaren histologischen, immunhistochemischen und ultrastrukturellen Veränderungen. Myofibroblasten, die ursprünglich als Fibroblasten mit kontraktilen Filamenten im Granulationsgewebe und in Wunden sowie in der palmaren Fibromatose beschrieben wurden, [93, 94, 149] nehmen eine (funktionelle) Intermediärstellung zwischen kollagenproduzierenden Fibroblasten und glatten Muskelzellen ein und sind durch eine außerordentliche morphologische Plastizität charakterisiert. [230] Trotz der konzeptionellen Probleme einer myofibroblastischen Differenzierungsrichtung mesenchymaler Tumoren, insbesondere maligner myofibroblastischer Neoplasien, [81, 134, 168, 233] existieren unbestreitbar mesenchymale Tumoren, deren konstituierende Zellen mehr oder weniger ausgeprägt phänotypische Merkmale myofibroblastärer Zellen aufweisen. Bedenkt man weiterhin, dass die Klassifizierung mesenchymaler Tumoren entsprechend der nichtneoplastischen Zellen erfolgt, denen sie am meisten ähneln, so ist es zu akzeptieren, dass die neoplastischen Zellen myofibroblastär differenzierter Tumoren nicht alle Merkmale nichtneoplastischer Myofibroblasten besitzen, und dass beispielsweise ultrastrukturelle Strukturen wie der Fibronexus nicht als diagnostische conditio sine qua non gelten sollten. [168] Neoplastische Myofibroblasten sind spindelige Zellen mit einem schlecht abgrenzbarem, blass-eosinophilem Zytoplasma (schwächer eosinophil und nicht so fibrillär wie bei glattmuskulär differenzierten Zellen) und − entsprechend ihres Funktionszustandes − symmetrisch elongierten, neuroiden Zellkernen mit einem fein verteilten Chromatin oder eher plumpen, vesikulären Kernen mit kleinen Nukleolen und Einkerbungen. Immunhistochemisch werden Myofibroblasten vom VTyp (neben beta- und gamma Aktinen wird lediglich Vimentin exprimiert), VD-Typ (zusätzliche Expression von Desmin), VA-Typ (Expression von alpha-glattmuskulärem Antigen), vom VAD-Typ (Expression von Desmin und alpha-glattmuskulärem Aktin), und vom VM-Typ (Expression von Myosin) unterschieden. Im Unterschied zu glattmuskulär differenzierten Tumorzellen sind neoplastische Myofibroblasten h-Caldesmon-negativ, exprimieren aber Fibronektin [167, 259]

Konzeptionelle Änderungen Weitere konzeptionelle Neuerungen umfassen die Eingliederung des Myxofibrosarkoms (früher myxoides „MFH“) in die Gruppe der fibroblastär differenzierten Sarkome, die Klassifizierung der Desmoidfibromatosen als intermediäre, lokal aggressive, fibroblastisch/ myofibroblastisch differenzierte Tumoren im Unterschied zu einer früheren Einordnung dieser Tumoren als niedrigmaligne Fibrosarkome, und die Erweiterung des morphologischen Spektrums der solitären fibrösen Tumoren, das einen großen Teil der früher als Hämangioperizytome bezeichneten Neoplasien umfasst. Neu charakterisierte Entitäten dieser Differenzierungsrichtung sind die ischämische Fasziitis, das desmoplastische Fibroblastom, das Myofibroblastom vom Mammatyp, das Gardner-Fibrom, das nuchale Fibrom, die Lipofibromatose, das zellreiche Angiofibrom, das Angiomyofibroblastom, das niedrigmaligne fibromyxoide Sarkom, das akrale myxoinflammatorische fibroblastische Sarkom, das sklerosierende epitheloide Fibrosarkom und das niedrigmaligne myofibroblastische Sarkom.

Benigne fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren Noduläre Fasziitis Definition. Die noduläre Fasziitis ist eine pseudosarkomatöse, solitäre und schnell wachsende Proliferation von Fibroblasten und Myofibroblasten. Die intravaskuläre und kraniale Fasziitis repräsentieren klinischpathologische Varianten gleicher Biologie. Epidemiologie. Die noduläre Fasziitis ist eine relativ häufige, pseudosarkomatöse, mesenchymale Läsion, die bevorzugt bei jungen Erwachsenen (20 bis 40 Jahre), seltener bei Kindern vorkommt. [5, 18, 161, 236] Dagegen sind die intravaskuläre Fasziitis, [211] die kraniale Fasziitis, die in der Mehrheit der Fälle bei männlichen Kleinkindern (< zwei Jahre) gesehen wird, [140] die intramuskuläre [104a] und die intrartikuläre noduläre

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Fasziitis [113a] insgesamt deutlich seltener. Die noduläre Fasziitis wird bevorzugt im oberen Extremitätenbereich (Unterarm) sowie am Körperstamm (Brustwand) gesehen; seltener sind derartige Veränderungen bei Kindern (in dieser Altersgruppe ist allerdings oft der Kopf- und Halsbereich betroffen) und älteren Patienten. [5, 18, 161, 236] Typischerweise entwickelt sich die noduläre Fasziitis im subkutanen und perifaszialen Gewebe, seltener ist eine intramuskuläre (ca. 10%) und dermale Lokalisation. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Flowzytometrische Analysen zeigen einen diploiden DNA-Gehalt. [72] Andererseits findet man in zytogenetischen Analysen auch klonale chromosomale Veränderungen u. a. bei drei Fällen ein Rearrangement der Chromosomenregion 3q21, davon mit einem akrozentrischen Chromosom der Gruppe D in zwei Fällen. [226] Im ersten Fall, einer nodulären Fasziitis in der Brust, waren eine Translokation t(2;15), ein Verlust der Chromosomen 2 und 13 sowie verschiedene Markerchromosomen nachzuweisen. [21] Obwohl der Nachweis der Klonalität für einen neoplastischen Prozess spricht, sind Kulturartefakte nicht auszuschließen. Inwieweit ein vorangegangenes Trauma (Geburtstrauma bei der kraniellen Fasziitis) eine ätiopathogenetische Bedeutung besitzt, kann nur spekuliert werden, weil die meisten Läsionen nicht posttraumatisch entstehen. Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch finden sich meist spindelige beziehungsweise ovale, gut umschriebene, aber nicht gekapselte Läsionen, während ein eindeutig infiltratives Wuchsmuster seltener ist. Die Läsionen sind meist kleiner als 5 cm im Durchmesser. Schnittflächen und Konsistenz sind in Abhängigkeit vom Alter der Läsionen sehr variabel und können von myxoidglasig und weichelastisch bis homogen grauweiß und derbfibrös reichen; selten sind kleine Zystenbildungen. Mikroskopie. Wie auch bei anderen bindegewebigen Läsionen variiert das morphologische Bild der nodulären Fasziitis in Abhängigkeit vom Alter der Läsion. In frühen Stadien finden sich zellreiche und proliferativ aktive Läsionen bestehend aus plumpen Fibro- und Myofibroblasten, während die Zellen in älteren Läsionen zunehmend schlanker werden und zunehmend ein myxoides Material interzellulär sowie später eine Fibrose und Hyalinisierung nachweisbar sind. Insbesondere bei intramuskulärer Lokalisation liegt oft eine unscharfe Begrenzung gegenüber dem Nachbargewebe vor, wodurch der Eindruck eines infiltrierenden Wachstums entsteht. Die proliferierenden Fibro- und Myofibroblasten ordnen sich kleinen S- oder C-förmig konfigurierten Faszikeln an, wobei sich insbesondere in der Peripherie oft eine radiäre Ausrichtung finden lässt. Trotz einer besonders in der Initialphase hochgradig erhöhten Mitosefigurenrate sind keine eigentlichen Zellkernatypien und in der

Kapitel 13

Regel keine atypischen Kernteilungsfiguren darstellbar. In der interzellulären Matrix sind zahlreiche Kapillaren sowie meist extravasale Erythrozyten und mikrozystische Hohlräume zu erkennen (Abb. 13.1a und Abb. 13.1b). Relativ häufig ist das Auftreten von osteoklastenähnlichen Riesenzellen und von Entzündungszellen, während metaplastische Verkalkungen sowie chondräre und ossäre Metaplasien seltener sind. Immunhistochemie. Neben einer homogenen VimentinExpression ist in der nodulären Fasziitis in Abhängigkeit vom Alter und der Aktivität der jeweiligen Läsion eine wechselnd starke Expression von muskulärem Aktin nachweisbar, darüber hinaus findet sich eine fokale Expression von CD68 durch die spindeligen Zellen sowie durch die erwähnten osteoklastenartigen Riesenzellen (Abb. 13.1c und Abb. 13.1d). Desmin, S-100 Protein und epitheliale Marker sind in der Regel nicht nachweisbar. Ultrastruktur. Wie auch in anderen Läsionen dieser Differenzierungsrichtung stellen sich elektronenmikros­ kopisch sowohl fibroblastisch als auch myofibroblastisch differenzierte Zellen mit den o. a. Merkmalen dar. Differenzialdiagnose. Fälle einer nodulären Fasziitis müssen in Abhängigkeit vom Alter der Läsionen sowohl von einem Fremdkörpergranulom (polymorphes Entzündungszellinfiltrat, Fremdkörperriesenzellen mit Fremdkörpermaterial), benignen Tumoren wie einem tief gelegenen fibrösen Histiozytom (stärkere Polymorphie der läsionalen Zellen, Schaumzellen, Hämosiderinablagerungen, wenige Mitosefiguren), einem oberflächlichen Angiomyxom (lobuläres Wuchsmuster, zellarmes Tumorgewebe, keine Aktin-positiven Myofibroblasten, perivaskuläre neutrophile Granulozyten), einem myxoiden Neurofibrom (blande spindelige Zellen mit neuroid gewellten Zellkernen, S-100 Proteinpositiv, keine Mitosefiguren) als auch von lokal aggressiven Neoplasien wie der Desmoidfibromatose (stärker infiltrierendes Wachstum, schlanke Tumorzellen, kaum Mitosen) unterschieden werden. Besonders wichtig ist natürlich die sorgfältige Abgrenzung von aggressiven Sarkomen wie beispielsweise dem Fibrosarkom (dicht gepackte, atypische fibroblastäre Zellen mit faszikulärem Wuchsmuster), dem intermediär- beziehungsweise dem hochmalignen Myxofibrosarkom (ältere Patienten, multinoduläres Wuchsmuster, zytologische Atypien, atypische Mitosen, Pseudolipoblasten, elongierte und kurvenartig gebogene kapilläre Blutgefäße), myogenen Sarkomen (weitere muskuläre Marker wie Desmin und Myogenin sind positiv) oder dem myxoiden malignen peripheren Nervenscheidentumor (perivaskuläre Akzentuierung der Tumorzellen, oft perivaskuläres knäuelartiges Wuchsmuster, komma- oder kleiderbügelartig konfigurierte, hyperchromatische Zellkerne, keine myofibroblastäre Differenzierung, sondern in etwa 50% der Fälle fokale Expression neuraler Marker).

419

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

 

13

Abb. 13.1a–d  Noduläre Fasziitis: a Die subkutan lokalisierte Läsion ist relativ gut umschrieben und mit der in der Tiefe sichtbaren Faszie verbunden. b Trotz erhöhter proliferativer Aktivität keine stärkeren zytologischen Atypien. Das gefäßreiche Stroma weist myxoide Ver-

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die noduläre Fasziitis ist eine meist sehr schnell wachsende (deutlich rascher als die meisten Sarkome) (ein bis zwei Monate) und oft schmerzhafte Läsion, deren maximaler Durchmesser meist 2 cm und nur selten mehr als 5 cm beträgt. Bei der kranialen Fasziitis können sich auch größere Läsionen entwickeln, und radiologisch stellen sich lytische Defekte mit einem sklerosierten Randsaum dar. Die „Rezidivrate“ der nodulären Fasziitis nach inkompletter Exzision ist vernachlässigbar gering (< 2%), und Spontanremissionen sind möglich, gleiches gilt für die intravaskuläre und die kraniale Fasziitis.

änderungen auf, und es sind herdförmig Erythrozytenextravasate zu erkennen. c Zahlreiche spindelige Zellen sind positiv für alphaglattmuskuläres Aktin. d Neben einzelnen mehrkernigen Riesenzellen stellen sich diffus eingestreute CD68-positive Zellen dar

Proliferative Fasziitis, proliferative Myositis Definition. Die proliferative Fasziitis entsteht meist im subkutanen Fettgewebe (irreführende Bezeichnung) und die proliferative Myositis intramuskulär – bei beiden pseudosarkomatösen Proliferationen findet sich eine Proliferation spindeliger fibro- und myofibroblastärer Zellelemente assoziiert mit mesenchymalen Zellen, die an Ganglienzellen erinnern. Epidemiologie. Die proliferative Fasziitis und die proliferative Myositis sind wesentlich seltener als die noduläre Fasziitis und entstehen bei älteren Patienten (meist zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr), eine seltene Variante

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

wurde im Kindesalter beschrieben. [157] Zwei Drittel der Fälle einer proliferativen Fasziitis entstehen im Extremitätenbereich (Unterarm > Oberschenkel), gefolgt von Läsionen am Körperstamm; die proliferative Myositis wird bevorzugt am Körperstamm, im Schultergürtel- und Oberarmbereich und seltener am Oberschenkel gesehen.

Ultrastruktur. Wie bei der nodulären Fasziitis weisen die spindeligen Zellen der proliferativen Fasziitis und Myositis ultrastukturelle Befunde von Fibro- und Myo­ fibroblasten auf, die vergrößerten, ganglienähnlichen Zellen enthalten reichlich raues endoplasmatisches Retikulum. [73, 146]

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Flowzytometrische Analysen zeigen einen diploiden DNA-Gehalt. [73, 146] In einem Fall konnte eine Trisomie 2 nachgewiesen werden. [61] Zwei weitere Fälle einer proliferativen Myositis zeigten unterschiedliche zytogenetische Befunde. [153, 201] In einem Fall mit axillärer Tumorlokalisation war eine Trisomie 2 nachweisbar, in einem zweiten Fall mit Tumorlokalisation im Rektalmuskel zeigte sich eine Translokation t(6;14)(q23;q32). Wie bei der nodulären Fasziitis wird auch bei einigen Fällen einer proliferativen Fasziitis und einer proliferativen Myo­ sitis über ein vorangegangenes Trauma berichtet.

Differenzialdiagnose. Aufgrund des Nachweises von ganglienähnlichen Zellen müssen Fälle einer proliferativen Fasziitis und Myositis von einem Ganglioneuroblastom unterschieden werden, derartige Tumoren kommen jedoch bei Säuglingen und Kleinkindern vor und bestehen aus, auch mit immunhistochemischen Methoden erfassbaren, Ganglienzellen (Neurofilament positiv), einer Neuroblastom-Komponente und eventuell S-100 Protein-positiven Schwann-Zellen, während proliferierende Fibro- und Myofibroblasten fehlen. Pleomorphe Rhabdomyosarkome enthalten pleomorphe und atypische Tumorzellen mit einem kräftig eosinophilen Zytoplasma, es finden sich auch atypische Kernteilungsfiguren, und es lässt sich mit Desmin-, Myogenin-, Myoglobin- und MyoD1-Antikörpern eine skelettmuskuläre Differenzierungsrichtung immunhistochemisch nachweisen.

Morphologie. Makroskopie. Fälle einer proliferativen Fasziitis und einer proliferativen Myositis sind im Gegensatz zu einer nodulären Fasziitis oft unscharf gegenüber der Umgebung abgegrenzte Läsionen; im Kindesalter finden sich oft besser gegenüber der Umgebung abgegrenzte Proliferate. [157] Mikroskopie. Die proliferative Fasziitis und die proliferative Myositis enthalten neben plump- spindeligen fibro- und myofibroblastischen Zellen, mit Ähnlichkeiten zu dem Gewebsmuster der nodulären Fasziitis, vergrößerte, ganglienzellähnlich konfigurierte fibroblastäre Zellelemente mit einem reichlich vorhandenen amphophilen Zytoplasma und vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen. Die proliferative Aktivität ist in beiden Zellkomponenten erhöht, atypische Mitosefiguren finden sich jedoch nicht. Während Fälle einer proliferativen Fasziitis entlang vorbestehenden faszialen Strukturen wachsen, ist bei der proliferativen Myositis ein diffus infiltrierendes Wachstum mit diffus zwischen den Muskelzellen angeordneten Zellen zu erkennen („schachbrettartiges Wuchsmuster“) (Abb. 13.2). Das interzelluläre Stroma kann myxoid oder kollagenfaserreich sein, und insbesondere bei der proliferativen Myositis sind metaplastische Verknöcherungen bekannt. Die im Kindesalter seltenen Läsionen sind oft besser umschrieben, zellreicher und proliferativ aktiver und können auch kleine Nekroseherde enthalten. Immunhistochemie. Im Unterschied zu den spindeligen Zellen exprimieren die ganglienähnlichen Zellen der proliferativen Fasziitis und Myositis kein Aktin, sondern lediglich Vimentin. Darüber hinaus sind regelmäßig CD68-positive Zellen darstellbar, während Desmin, epitheliale Marker und S-100 Protein negativ sind. [73, 146]

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Wie andere pseudosarkomatöse Läsionen sind auch Fälle einer proliferativen Fasziitis und einer proliferativen Myositis durch ein rasches Wachstum (< zwei Monate), eine relativ geringe Größe (meist < 3 cm), Schmerzhaftigkeit und einen benignen klinischen Verlauf ohne erhöhte Rezidivrate sowie auftretende Spontanremissionen charakterisiert. [39, 75]

Myositis ossificans Definition. Die Myositis ossificans ist eine pseudosarkomatöse, lokalisierte, reparative Läsion bestehend aus reaktiv proliferierendem fibroblastischen Gewebe und knöchernen Gewebsanteilen. Vergleichbare Läsionen im Fingerbereich werden auch als fibro-ossäre Pseudotumoren der Finger bezeichnet. Epidemiologie. Bei einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechtes entstehen die meisten Fälle einer Myositis ossificans posttraumatisch bei jungen Erwachsenen, wobei jedoch prinzipiell alle Altersgruppen − sowohl Kleinkinder als auch ältere Patienten − betroffen sein können. Mehr als drei Viertel aller Fälle einer Myositis ossificans sind im Bereich der Extremitäten lokalisiert (Ellbogen-, Gesäß- und Schulterregion, Oberschenkel), seltener wird über ein Auftreten am Stamm, der Kopf – und Halsregion oder dem Mesenterium berichtet. [41, 247, 263] Fibro-ossäre Pseudotumoren der Finger entwickeln sich typischerweise im

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Abb. 13.2a,b  Proliferative Fasziitis: a Multinodulär beziehungsweise lobulär konfigurierte subkutane Läsion. b Spindelige Zellen und zahlreiche Riesenzellen in einer teilweise myxoiden Matrix

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Abb. 13.2c,d  Proliferative Myositis: c Die einzelnen Muskelfasern werden durch die bindegewebige Proliferation „schachbrettartig“ diffus separiert. d Die Riesenzellen ähneln Ganglienzellen mit reichlich amphophilem Zytoplasma

Subkutangewebe der proximalen Phalangen der Finger, deutlich seltener der Zehen. [69] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In der Mehrheit der Fälle einer Myositis ossificans (60−75%) wird über eine vorangegangene Traumatisierung berichtet. Bei Patienten, bei denen dies nicht der Fall ist, könnten wiederholte mechanische Belastungen, eine Minderdurchblutung oder entzündliche Veränderungen für die Entstehung verantwortlich sein. Morphologie. Makroskopie. Entsprechend der verschiedenen Stadien der Myositis ossificans variiert auch das makroskopische Bild. Anfangs stellt sich eine unscharf abgegrenzte, weiche und gelatinöse bindegewe-

bige Masse dar, während voll entwickelte Läsionen gut umschrieben sind und ein weiches, gelatinöses Zentrum mit randlich festen und verknöcherten Bezirken aufweisen (Abb. 13.3a). Mikroskopie. Entscheidend für die richtige diagnostische Zuordnung der Myositis ossificans ist die Übersichtsvergößerung, die eine oft kokardenförmige, organoide Zonierung der Läsion entsprechend der verschiedenen Stadien zeigt. So stellt sich zentral ein proliferierendes fibrovaskuläres Gewebe mit erhöhter Mitosefigurenrate und morphologischen Ähnlichkeiten zu Fällen einer nodulären Fasziitis dar. In peripherer Richtung finden sich unscharf begrenzte Trabekel unreifen und proliferierenden Osteoids mit großen Osteozyten

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

Abb. 13.3a–d  Myositis ossificans: a Dieser Fall entstand in der Oberschenkelmuskulatur einer 28-jährigen Patientin. b Zonierung mit peripherer Ossifizierung und zentral unreifem fibroblastischem Gewebe. c Übergangszone mit oben sichtbaren osteoiden Trabekeln

und zentral und basal erkennbaren fibroblastischen Zellen assoziiert mit osteoklastenartigen Riesenzellen. Myxoide Stromaauflockerungen und Erythrozytenextravasate. d Fasziitisähnliche Proliferation in zentralen Anteilen mit randlich beginnender Ossifizierung

und prominenten Osteoblasten mit einem Übergang in einen Mantel gut differenzierten, lamellären Knochens (Abb. 13.3b−d). In Fällen eines fibro-ossären Pseudotumors der Finger stellen sich oft irregulär verteilte knöcherne Strukturen dar.

ogenen Zellen enthalten zahlreiche Mitochondrien und reichlich raues endoplasmatisches Retikulum. [210]

Immunhistochemie. Die zentral angeordneten Fibroblasten und Myofibroblasten exprimieren Vimentin und in wechselnder Intensität Aktin, alpha-glattmuskuläres Aktin und Desmin; die Osteozyten und Osteoblasten stellen sich mit Osteocalcin dar. Ultrastruktur. Die spindeligen Zellen demonstrieren elektronenmikroskopisch Befunde entsprechend einer fibro- und myofibroblastären Differenzierung. Die oste-

Differenzialdiagnose. Fälle einer nodulären und proliferativen Fasziitis sowie einer proliferativen Myositis können zwar ebenfalls herdförmig metaplastische Verknöcherungen aufweisen, es fehlt aber bei diesen Veränderungen die erwähnte organoide Zonierung. Die hereditäre Myositis ossificans progressiva manifestiert sich in der Regel vor dem 10. Lebensjahr, und es finden sich typischerweise symmetrische Fehlbildungen der Finger und Zehen, eine Mikrodaktylie, ein Fehlen oder Fehlstellungen von Daumen und Großzehen sowie fibroblastische Proliferationen im Rückenbereich mit progressiver Ausdehnung. Fälle eines parostealen Osteosarkoms

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entstehen überwiegend im distalen Femurbereich und enthalten bei fehlender Zonierung weitestgehend ausgereifte knöcherne Trabekel. Extra­skelettale Osteosarkome werden im höheren Lebensalter gesehen und sind durch stärkere zytologische Atypien, auch atypische Mitosen und ein ebenfalls fehlendes Zonierungsphänomen charakterisiert.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die klinischen und radiologischen Befunde reflektieren die verschiedenen Stadien dieses Prozesses. So bemerken die betroffenen Patienten meist eine rasch zunehmende Schwellung, die empfindlich, oft auch schmerzhaft ist. Typischerweise grenzt sich der anfangs eher diffuse Prozess im Spätstadium gut gegenüber der Umgebung ab, und die Läsion wird zunehmend härter und fester. Sowohl im MRT als auch im CT stellen sich in peripheren Anteilen der Myositis ossificans zunehmende Ossifizierungen dar, während das Zentrum der Läsionen Veränderungen im Sinne einer Weichteilschwellung mit Ödem aufweist. Die klinische Prognose derartiger Läsionen ist hervorragend, allerdings können Läsionen, die im proliferativen Anfangsstadium inkomplett oder marginal entfernt wurden, lokal rezidivieren.

Ischämische Fasziitis Definition. Die ischämische Fasziitis (Synonym: atypische dekubitale Fibroplasie) ist eine pseudosarkomatöse Proliferation, die sich bei bettlägerigen Patienten über knöchernen Prominenzen entwickelt.

 

brinthromben sowie eine perivaskuläre Entzündungszellinfiltration; eine primäre Vaskulitis ist dagegen nicht nachweisbar. Neben spindeligen Fibroblasten können wie bei der proliferativen Fasziitis ganglienzellähnliche fibroblastäre Zellelemente gesehen werden. Immunhistochemie. Neben einer Expression von Vimentin, Aktin und CD68 wurde auch eine CD34-Positivität der bizarr vergrößerten fibroblastischen Zellen dokumentiert. [183] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Fälle der biologisch benignen ischämischen Fasziitis können „rezidivieren“, wobei dies aber in erster Linie auf eine Persistenz der zur Entstehung dieser Läsionen führenden Bedingungen zurückzuführen ist, eine einfache Exzision ist die Therapie der Wahl.

Elastofibrom Definition. Das Elastofibrom ist eine mesenchymale pseudoneoplastische Läsion, die bevorzugt im tiefen Weichgewebe älterer Patienten in subskapulärer Lokalisation auftritt und durch den Nachweis abnormer und vergrößerter elastischer Fasern charakterisiert ist. ICO-D: 8820/0

Epidemiologie. Die ischämische Fasziitis entwickelt sich bei bettlägerigen Patienten als Folge einer chronischen Belastung bei gestörter Zirkulation über knöchernen Vorsprüngen und Prominenzen. [183, 207] Fälle einer ischämischen Fasziitis entstehen als lokalisierte Läsionen über knöchernen Vorsprüngen (z. B. im Schulterbereich, über dem Trochanter major). Bei den meist älteren Patienten (70 bis 90 Jahre) entwickeln sich unscharf begrenzte subkutan lokalisierte Läsionen, wobei eine Ausdehnung in dermale und intramuskuläre Strukturen möglich ist. [183, 207]

Epidemiologie. Obwohl ursprünglich als eine seltene Veränderung eingeordnet, [118] hat es sich gezeigt, dass bezüglich der Häufigkeit derartiger Veränderungen deutliche geographische Unterschiede existieren und das Elastofibrom relativ häufig in Japan sowie subklinische Elastofibrome in bis zu 17% bei Autopsiefällen gefunden wurden [97, 120, 189]. Das Elastofibrom entwickelt sich meist bei älteren weiblichen Patienten (> 50 Jahre; Frauen:Männern = 16:1) als eine sich langsam vergrößernde, unscharf begrenzte Läsion. Bevorzugte anatomische Lokalisation des Elastofibroms ist das peri- beziehungsweise subfasziale Weichgewebe der subskapulären Region und der vorderen Brustwand, wobei derartige Läsionen mit dem Rippenperiost verbacken sein können. In seltenen Fällen wurde über ein Auftreten am Oberarm, in der Hüftregion und im Gastrointestinaltrakt [74] berichtet.

Morphologie. Mikroskopie. Feingeweblich stellen sich bei der ischämischen Fasziitis multinoduläre Areale einer fibrinoiden Nekrose, eine Fibrose, myxoide Veränderungen und eine reaktive fibrovaskuläre Proliferation dar. Auch in angrenzenden größeren Blutgefäßen finden sich als Ausdruck der gestörten Zirkulation fibrinoide Veränderungen in den Gefäßwänden und Fi-

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Bei Elastofibromen sind klonale und nichtklonale strukturelle Veränderungen Ausdruck ihrer chromosomalen Instabilität. [15, 154] Vorrangig zeigen sich Aberrationen von Chromosom 1p, wobei die biologische Signifikanz dieser Chromosomenumbauten noch zu klären ist. Neben einer familiären Disposition [189, 228] wurden auch

ICD-10: M79.49

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Mikrotraumen und/oder Enzymdefekte bei der Ätiopathogenese des Elastofibroms diskutiert [119]. Morphologie. Makroskopie. In der Regel stellen sich Fälle eines Elastofibroms als unscharf begrenzte, nichtgekapselte, indurierte und grauweiße Läsionen mit kleinen eingeschlossenen Fettgewebsinseln dar und können eine erhebliche Größe erreichen (bis zu 15 cm). Mikroskopie. Feingeweblich findet sich ein zellarmes, kollagenfaserreiches Bindgewebe mit eingeschlossenen Inseln reifen Fettgewebes und eingelagerten dilatierten und dünnwandigen Blutgefäßen; herdförmige myxoide Degenerationen sind möglich. Im Bindegewebe sind zahlreiche vergrößerte, dicke und kräftig eosinrote Faserbruchstücke und Globuli zu erkennen, die sich in der Elastikafärbung darstellen (Abb. 13.4). Auch in den Gefäßwandungen können vermehrte elastische Fasern nachgewiesen werden. Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch besteht das Elastofibrom aus Fibro- und Myofibroblasten, wobei in einigen Zellen nichtmembrangebundene granuläre Körperchen nachgewiesen werden können, die Ähnlichkeiten zu extrazellulär abgelagerten elastischen Fasern aufweisen. Diese abnormen elastischen Fasern bestehen aus einem dichten Zentrum reifen elastischen Gewebes, umgeben von fibrillärem, unreifem elastischem Material in einem kollagenfaserreichen Stroma. [17, 89, 132, 216] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Elastofibrome sind benigne Läsionen ohne erhöhte Neigung zu Lokalrezidiven, bei denen die einfache Exzision die Therapie der Wahl ist.

Kapitel 13

Fibröses Hamartom des Kleinkindes Definition. Das fibröse Hamartom des Kleinkindalters repräsentiert eine biologisch benigne Läsion des oberflächlichen Weichgewebes bestehend aus einer organoiden Mixtur eines dichten, faszikulären fibrokollagenen Gewebes assoziiert mit unreifem, primitivem, rund- und spindelzelligem mesenchymalem Gewebe und reifem Fettgewebe. Eine ausführliche Besprechung dieser Entität erfolgt im Kapitel der Tumoren des Kindesalters (siehe Band).

Myofibrom / Myofibromatose Definition. Das Myofibrom und die Myofibromatose bezeichnen die solitäre beziehungsweise die multizentrische Form einer benignen mesenchymalen Proliferation bestehend aus kontraktilen myofibroblastischen Tumorzellen, die mit dünnwandigen kapillären Blutgefäßen assoziiert sind. Diese Entitäten bilden ein morphologisches Spektrum mit dem Myoperizytom und dem infantilen Hämangioperizytom. Weil die Mehrzahl dieser Neoplasien oberflächlich lokalisiert ist, erfolgt eine ausführliche Besprechung im Kapitel der Hauttumoren.

Fibromatosis colli Definition. Die Fibromatosis colli repräsentiert eine seltene, biologisch benigne fibroblastische Proliferation, die typischerweise in distalen Anteilen des Musculus sternocleidomastoideus von Kleinkindern − mit

Abb. 13.4a,b  Elastofibrom: a Tumorähnliche Läsion mit veränderten elastischen Fasern in einer kollagenfaserreichen Matrix. b Die verbreiterten und fragmentierten elastischen Fasern besitzen irreguläre Ränder

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deutlicher Bevorzugung des männlichen Geschlechtes − entsteht. Eine ausführliche Besprechung dieser Entität erfolgt im Band, der die Tumoren des Kindesalters enthält.

Juvenile hyaline Fibromatose Definition. Bei der juvenilen hyalinen Fibromatose handelt es sich um eine sehr seltene, angeborene und offensichtlich nichtneoplastische Erkrankung. Typischerweise finden sich multiple „Neubildungen“ der Dermis im Bereich der Kopf- und Halsregion bestehend aus zell­ armen Knoten mit dem Nachweis plumper Fibroblasten in einer kollagenfaserreichen, homogen hyalinisierten interzellulären Matrix. Klinisch finden sich weiterhin Flexurkontrakturen der großen Gelenke, Knochendefekte und Zwergwuchs als Ausdruck einer Skelettdysplasie sowie eine Gingivahypertrophie. Eine ausführliche Besprechung dieser Entität erfolgt im Band, der die Tumoren des Kindesalters enthält.

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Einschlusskörperfibromatose Definition. Diese seltene und rezidivfreudige Form der Fibromatose (Synonym: infantile digitale Fibromatose) entsteht bevorzugt in dorsalen Anteilen der Finger und Zehen von Kleinkindern, in extrem seltenen Fällen finden sich morphologisch vergleichbare Läsionen im extradigitalen Weichgewebe der Extremitäten und des Körperstammes, wobei dann auch erwachsene Patienten betroffen sein können. [208, 214, 258] Morphologisch handelt es sich um eine typischerweise dermale Proliferation von Myofibroblasten mit einzelnen, intrazytoplasmatischen, PAS-positiven Einschlüssen, die Aktinfilamenten entsprechen. [188] Eine ausführliche Besprechung dieser Entität erfolgt im Kapitel der Hauttumoren.

Fibrom der Sehnenscheide

 

bei männliche Patienten häufiger (ca. 60%) betroffen sind; sehr selten sind multizentrische Läsionen. Das Fibrom der Sehnenscheide entsteht bevorzugt im Bereich des Daumens, des Zeige- und Mittelfingers, während sich derartige Läsionen nur selten an der Fußsohle und vorderen Knieanteilen finden. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In einem Fall ließ sich eine Translokation t(2;11)(q31-32;q12) mit klonalem Ursprung nachweisen. [55] Interessanterweise fand sich dieselbe Aberration auch bei einem desmoplastischen Fibroblastom. [234] Aufgrund der Bevorzugung bestimmter anatomischer Lokalisationen und des Nachweises von fasziitisähnlichen Arealen in Fällen eines Fibroms der Sehnenscheide sowie einer vorangegangenen Traumatisierung in einem Teil der Fälle, wird eine reaktive Genese vermutet. Morphologie. Makroskopie. Die der Sehnenscheide oft anhaftenden knotigen Neubildungen sind gut umschrieben und weisen ein lobuläres, seltener multinoduläres Wuchsmuster und eine feste, teilweise gummiartige Konsistenz auf. Die Größe der Knoten beträgt meist 1–2 cm, und es stellen sich Läsionen mit homogen indurierten, grauweißen Schnittflächen dar. Mikroskopie. Histologisch findet sich ein teils zellreiches teils zellarmes, kollagenfaserreiches Tumorgewebe mit schlitzförmigen, oft gebogenen Gefäßspalten, wobei eine zonale Gliederung mit peripher zellreicheren und zentral zellärmeren Arealen nachweisbar sein kann. Die konstituierenden spindeligen Tumorzellen sind zytologisch blande und besitzen ein schlecht abgrenzbares, blass-eosinophiles Zytoplasma sowie elongierte Zellkerne (Abb. 13.5). Die zellreichen Tumorareale können dem Gewebsmuster einer nodulären Fasziitis ähneln, es finden sich dann auch vermehrte Kernteilungsfiguren, allerdings keine zytologischen Atypien und keine Tumornekrosen. Sehr selten sind einzelne vergrößerte, sternförmige Tumorzellen. Das Tumorstroma kann keloidähnliche Hyalinisierungen, myxoide und zystische Veränderungen sowie chondro-ossäre Metaplasien aufweisen und enthält reichlich sulfatierte Glykosaminoglykane. [40, 107, 115, 130, 213]

Definition. Das Fibrom der Sehnenscheide (Synonym: tenosynoviales Fibrom) ist eine seltene, benigne, noduläre Proliferation von Fibro- und Myofibroblasten in der Nähe von Sehnenscheiden im Hand-, seltener Fußbereich erwachsener Patienten.

Immunhistochemie/Ultrastruktur. Sowohl immunhistochemisch (Expression von alpha-glattmuskulärem Antigen) als auch elekronenmikroskopisch konnte eine fibro- und myofibroblastische Differenzierung der neoplastischen Zellen nachgewiesen werden.

ICD-O: 8810/0

Differenzialdiagnose. Tenosynoviale Riesenzelltumoren enthalten meist zahlreiche mehrkernige, CD68-positive Riesenzellen, die spindeligen Zellen können LCA ( leucocyte common antigen) exprimieren, [150] und es

Epidemiologie. Die Mehrzahl der Fälle eines Fibroms der Sehnenscheide entsteht in der 4. Lebensdekade, wo-

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

Abb. 13.5a,b  Fibrom der Sehnenscheide: a Gut umschriebener Tumor. b Die spindeligen, zytologisch blanden fibroblastären Tumorzellen sind in einer kollagenfaserreichen Matrix mit zahlreichen schlitzförmigen Blutgefäßen gelagert

finden sich Schaumzellen sowie fokale Hämosiderinablagerungen. Fibröse Histiozytome sind oberflächlicher lokalisiert und weisen kein lobuläres, sondern ein storiformes Wuchsmuster von spindeligen und histiozytoiden Tumorzellen auf. Die im Fingerbereich extrem seltene noduläre Fasziitis ist ebenfalls nicht lobulär konfiguriert und enthält insbesondere im Anfangsstadium ein stärker myxoid-zystisches Stroma sowie Entzündungszellen und extravasale Erythrozyten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch stellen sich in der Regel langsam an Größe zunehmende, meist schmerzlose Tumoren dar, und nur wenige Patienten klagen über Schmerzen oder Spannungsgefühle. Trotz der vermuteten reaktiven Genese wurde in einer größeren Serie eine Lokalrezidivrate von immerhin 24% dokumentiert, [40] wobei sich nichtdestruktive Rezidive entwickelten. Die Therapie der Wahl ist die einfache Exzision, die allerdings aufgrund der anatomischen Nähe dieser Tumoren zu Sehnen sehr problematisch sein kann. Wegen des biologisch benignen Charakters dieser Läsionen, die auch in auftretenden Rezidiven keine Progression und keine Metastasen aufweisen, empfiehlt sich eine funktionell orien­ tierte Therapie.

Desmoplastisches Fibroblastom Definition. Das desmoplastische Fibroblastom (DFB) (Synonym: kollagenöses Fibrom) ist ein seltener, benigner, zellarmer fibroblastischer Tumor, der meist bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt und aus blanden spindeligen und sternförmigen, fibro- und my-

ofibroblastischen Zellen besteht, die in einer kollagenfaserreichen Matrix gelagert sind. ICD-O: 8810/0

Epidemiologie. Die Mehrzahl der insgesamt seltenen DFB ist bisher bei älteren männlichen Patienten (40−60 Jahre) beschrieben (ca. 70%), während weibliche Patienten (ca. 25%) und Adoleszente seltener betroffen sind. [77, 105, 176, 193] DFB entstehen bevorzugt in der Arm- und Schulterregion, den unteren Extremitäten, am Rücken sowie seltener an Händen und Füßen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Klonale chromosomale Aberrationen fanden sich in drei Fällen eines DFB [17a, 234] und betrafen die chromosomale Region 11q12. Interessanterweise wurde über eine identische Translokation t(2;11) auch bei einem Fibrom der Sehnenscheide berichtet. [55] Morphologie. Makroskopie. Die Mehrzahl der DFB ist relativ klein (< 4 cm im größten Durchmesser); es wurde aber auch schon über Tumoren, deren Größe zwischen 10−20 cm lag, berichtet. Die Tumoren sind meist gut umschriebene, ovale oder diskusförmige Neo­ plasien mit homogen indurierten und grauen Schnittflächen, die eine knorpelähnliche Konsistenz bieten können. Mikroskopie. In etwa 70% der Fälle stellen sich gut umschriebene, subkutan lokalisierte Tumoren dar, bei etwa 25% der Tumoren findet sich aber eine Einbeziehung der Skelettmuskulatur mit einem fokal infiltrierenden Tumorwachstum (Abb. 13.6a). Die zellarmen DFB be-

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stehen aus spindeligen, typischerweise auch sternförmigen Fibroblasten und Myofibroblasten, die in einer homogen kollagenfaserreichen Matrix mit nur wenigen dünnwandigen Blutgefäßen angeordnet sind (Abb. 13.6b), fokale myxoide Stromaveränderungen sind selten. Immunhistochemie. Die neoplastischen Zellen exprimieren Vimentin, wechselnd stark alpha-glattmuskuläres Aktin sowie selten und fokal Pan-Zytokeratin; nicht dagegen Desmin, EMA, Protein S-100 und CD34. Differenzialdiagnose. Fälle einer Desmoidfibromatose sind durch ein stärker infiltrierendes Tumorwachstum sowie eine bandartige beziehungsweise faszikuläre Lagerung der überwiegend spindeligen Tumorzellen typisiert. Zudem finden sich bei diesen Neoplasien vermehrte Blutgefäße mit gering fibrosierten Gefäßwänden und einem diskreten perivaskulären Ödem.

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Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Bei den meist schmerzlosen, subkutanen Tumoren handelt es sich um biologisch benigne Neoplasien ohne erhöhte Rezidivrate und ohne Metastasierungsfähigkeit.

Myofibroblastom vom Mammatyp Definition. Das Myofibroblastom vom Mammatyp (MFBM) im Weichgewebe ist morphologisch nicht von Myofibroblastomen der Mamma zu unterscheiden und repräsentiert einen benignen myofibroblastischen Tumor, dessen spindelige Zellen in einer hyalinisierten

 

Matrix gelagert und häufig mit Komplexen reifer Adipozyten assoziiert sind. [155] ICD-O: 8825/0

Epidemiologie. Die bislang dokumentierten extramamären MFBM entstanden bei erwachsenen, mehrheitlich männlichen Patienten (35−67 Jahre, Männer: Frauen = 4:1) und interessanterweise in der Mehrzahl der Fälle im Bereich der anatomischen Milchleiste (Inguinalregion, vordere Bauchwand) sowie im Rückenund Gesäßbereich, in der Wand der Vagina und in paratestikulärer Lokalisation. [155] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In einem von zwei untersuchten Fällen ließ sich neben einer partiellen Monosomie für 13q auch eine partielle Monosomie für 16q nachweisen. [206] Rearrangements der langen Arme der Chromosomen 13 und 16 sind interessanterweise auch charakteristisch für Spindelzell-Lipome. [54] Morphologie. Makroskopie. MFBM können eine beträchtliche Größe erreichen (2−13 cm im größten Durchmesser) und stellen sich meist als gut umschriebene, indurierte Tumoren mit weißen, graugelben, graubraunen oder rosafarbenen Schnittflächen dar. Mikroskopie. Die gut umschriebenen, nicht gekapselten MFBM bestehen aus einer Mischung von zytologisch blanden, spindeligen Myofibroblasten mit Komplexen reifer Adipozyten. Die spindeligen Zellen enthalten ein eosinophiles bis amphophiles Zytoplasma und ovale beziehungsweise elongierte Zellkerne mit einem fein verteilten Chromatin und kleinen Nukleolen und sind in wechselnd großen Faszikeln angeordnet. Im kollagen-

Abb. 13.6a,b  Desmoplastisches Fibroblastom: a Eine herdförmige Infiltration der Skelettmuskulatur ist in seltenen Fällen möglich. b Die zellarmen Tumoren bestehen aus spindeligen und sternförmigen Zellen in einem kollagenfaserreichen Stroma

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

faserreichen Stroma sind bandartige Hyalinisierungen, kleine Blutgefäße mit oft perivaskulär angeordneten Lymphozyten und eingestreute Mastzellen zu erkennen (Abb. 13.7a−d). Fokale epitheloide Zellveränderungen und herdförmige Kernatypien mit vergrößerten Zellkernen und mehrkernigen Tumorzellen wurden beschrieben. [155] Immunhistochemie. Wie auch im Mammabereich sind die Tumorzellen der MFBM durch die Koexpression von Desmin und CD34 typisiert, während glattmuskuläres Aktin nur in seltenen Fällen nachzuweisen ist (Abb. 13.7e und Abb. 13.7f). [155] Differenzialdiagnose. Trotz identischer zytogenetischer Veränderungen sind Spindelzell-Lipome durch differierende klinische (unterschiedliche anatomische Prädilektionsstellen) und morphologische (seilartig gewellte hyalinisierte kollagene Fasern, meist Desmin-negativ) Befunde typisiert. Zellreiche Angiofibrome enthalten zahlreiche mittelgroße Blutgefäße mit hyalinisierten Gefäßwänden und sind meist Desmin-negativ. In so genannten lipomatösen Hämangioperizytomen finden sich dünnwandige und hirschgeweihartig verzweigte Blutgefäße sowie spindelige Zellen ohne immunhistochemisch nachweisbare myogene Differenzierung. Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Klinisch wurden sowohl schmerzhafte als auch schmerzlose Läsionen dokumentiert, die oft über einen längeren Zeitraum entstanden waren und teilweise Zufallsbefunde bei aus anderen Gründen durchgeführten Operationen darstellten. Obwohl die bisher vorliegenden klinischen Verlaufsdaten sehr limitiert sind, handelt es sich wie im Mammabereich um biologisch benigne Tumoren. [155]

Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom Definition. Das kalzifizierende aponeurotische Fibrom (KAF) (Synonym: juveniles kalzifizierendes Fibrom) ist ein rezidivfreudiger fibroblastischer Tumor im Bereich der Fußsohlen und Handflächen seltener am Körperstamm, der bevorzugt, aber nicht ausschließlich bei Kindern auftritt. ICD-O: 8810/0

Epidemiologie. Obwohl das KAF bevorzugt bei Kindern beschrieben wurde, sind identische Tumoren auch bei Erwachsenen dokumentiert, insgesamt ist daher ein breites Altersspektrum (0−64 Jahre) anzunehmen. [83] Sehr selten ist das Auftreten multizentrischer Tumoren. [108] Bevorzugte anatomische Lokalisationen sind die

Kapitel 13

Handflächen, Fußsohlen sowie die Hand- und Fußgelenke, während ein Auftreten am Körperstamm, an den Extremitäten und in der Nackenregion deutlich seltener ist. [83] Morphologie. Makroskopie. KAF sind meist unscharf begrenzte, infiltrierende Tumoren (meist kleiner als 3 cm in der größten Ausdehnung), die eine grauweiße, feste bis gummiartige Schnittfläche bieten. Mikroskopie. Morphologisch stellt sich ein diffuses oder noduläres, wechselnd zelldichtes Proliferat fibroblastisch differenzierter Tumorzellen dar, die plumpovale Zellkerne besitzen. Diese Zellen ordnen sich zwischen knotigen Arealen hyalinisierten Gewebes mit eingestreuten, teilweise landkartenartig konfigurierten Verkalkungen an, und in letztgenannten Arealen sind runde, chondrozytenähnliche Zellen sowie peripher oft osteoklastenähnliche Riesenzellen zu finden. Die chondroiden Bezirke können bei älteren Läsionen dominieren. Die neoplastischen Zellen weisen keine signifikanten Atypien und keine erhöhte proliferative Aktivität auf, und es fehlen Tumornekrosen (Abb. 13.8). [83] Insbesondere bei jüngeren Läsionen findet sich ein infiltrierendes Wachstum mit eingeschlossenen Muskelzellen, Blutgefäßen und Nervenfasern sowie Hautadnexstrukturen. Immunhistochemie. Neben einer homogenen Vimentin-Expression wurde über eine herdförmige Expression von alpha-glattmuskulärem Aktin, CD99 und S-100 Protein berichtet. [83] Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch wurden Tumorzellen mit fibroblastischem, myofibroblastischem und chondrärem Phänotyp beschrieben. [117] Differenzialdiagnose. Auch in Fällen einer Palmarund Plantarfibromatose können fokale Kalzifizierungen auftreten. Derartige Veränderungen enthalten aber schlankere und elongierte Fibro- und Myofibroblasten, und es fehlt eine Invasionsneigung. Seltene Fälle eines Fibroms der Sehnenscheide mit chondroider Metaplasie sind im Unterschied zu kalzifizierenden aponeurotischen Fibromen durch ein lobuläres Wuchsmuster typisiert und enthalten schlitzförmige Gefäßstrukturen. Die bei Kindern und Jugendlichen seltenen Chondrome des Weichgewebes besitzen keine oder nur eine minimal entwickelte fibröse Komponente und weisen in der Regel keine Verkalkungen auf. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die meist schmerzlosen Tumoren entstehen in der Regel über einen längeren Zeitraum. Besonders bei jüngeren Patienten ( vier Mitosen in zehn hochvergrößerten Gesichtsfeldern), Tumornekrosen und/oder ein infiltrierendes Tumorwachstum charakterisiert. [106, 256] In seltenen Fällen findet sich vergleichbar mit einer Dedifferenzierung ein morphologisch benigner SFT mit einem Übergang in ein eindeutiges Sarkom. Immunhistochemie. Die neoplastischen Zellen von SFT sind durch eine Koexpression von Vimentin, CD34 (in 90−95% der Fälle) [31, 106, 166, 196, 248, 256] und CD99 (in 70% der Fälle) [166, 219] charakterisiert (Abb. 13.17e und Abb. 13.17f). Darüber hinaus wurde über eine teilweise fokale Expression von bcl2-, EMA und glattmuskulärem Antigen berichtet, [38, 248] während eine Expression von Desmin, Protein S-100 und Pan-Zytokeratin nur in seltenen Fällen beobachtet wurde [90, 256]. Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch wurden Tumorzellen mit einem fibroblastischen und seltener myofibroblastischen Phänotyp nachgewiesen. [166, 250] Differenzialdiagnose. Aufgrund der variablen histologischen Befunde muss eine Reihe von benignen und malignen mesenchymalen Tumoren bei der Differenzialdiagnose von SFT bedacht werden. So sind das fibröse Histiozytom des tiefen Weichgewebes (homogenes storiformes Wuchsmuster, CD34-negativ), das Spindelzell-

 

Lipom (gekapselte subkutane Tumoren im Schulter- und Nackenbereich meist männlicher Patienten, seilartig gewellte kollagene Fasern), das Hämangioperizytom (keine wechselnde Zelldichte, keine Kombination verschiedener Wuchsmuster), das Dermatofibrosarcoma protuberans (oberflächliche Lokalisation, diffus infiltrierendes Wachstum, storiform angeordnete kleinere und neuroide Tumorzellen), der maligne periphere Nervenscheidentumor (faszikuläres Wuchsmuster, perivaskuläre Wirbelbildungen, fokale Expression von S-100 Protein in etwa 50% der Fälle), das monophasisch fibröse Synovialsarkom (zungenartige Infiltration, atypische spindelige Tumorzellen, fokale Expression von Zytokeratin und EMA) und das Fibrosarkom des Erwachsenenalters (zellreiche Faszikel atypischer und proliferativ aktiver Tumorzellen, CD34-negativ) zu unterscheiden. Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Bei der Mehrzahl der Tumoren handelt es sich um langsam an Größe zunehmende Tumoren, die bei entsprechender Ausdehnung zu einer Kompression benachbarter Strukturen führen können. Bei einigen Tumoren wurde über paraneoplastische Symptome wie eine Hypoglykämie aufgrund einer Produktion eines Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors berichtet. [66, 145a] Obwohl die meisten SFT durch einen klinisch benignen Verlauf charakterisiert sind, ist das biologische Verhalten dieser Tumoren von morphologischer Seite aus nicht voraussagbar. Es kann summarisch davon ausgegangen werden, dass etwa 10−15% dieser Neoplasien einen aggressiven klinischen Verlauf nehmen, und es sind daher eine komplette Exzision und eine sorgfältige klinische Nachkontrolle zu empfehlen. [90, 106, 256] Morphologisch maligne SFT sind durch einen klinisch aggressiven Verlauf ausgezeichnet, weiterhin tendieren SFT, die im Retroperitoneum, Mediastinum, intraabdominal und im Beckenbindegewebe entstehen, zu einem aggressiveren Verlauf als Neoplasien im Extremitätenbereich. [90, 106, 256]

Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor Definition. Der inflammatorische myofibroblastische Tumor (IMT) (Synonym: inflammatorisches Fibrosarkom, inflammatorischer Pseudotumor, Plasmazellgranulom, inflammatorische myofibrohistiozytische Proliferation) besteht aus spindeligen myofibroblastischen Zellen assoziiert mit einem lymphoplasmazellulären Entzündungszellinfiltrat und kommt bevorzugt im tiefen und viszeralen Weichgewebe von Kindern und jungen Erwachsenen vor. Nach anfänglich kontroversen Diskussionen wird davon ausgegangen, dass IMT und inflammatorische

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Abb. 13.17a–f  Solitärer fibröser Tumor: a Nodulärer Tumor mit grauweißer Schnittfläche. b Wechselnde Zelldichte und Nachweis spindeliger Tumorzellen sowie zahlreicher, hämangioperizytomartig konfigurierter Blutgefäße. c Herdförmige Hyalinisierungen der kollagenfaserreichen interzellulären Matrix. d Zellarme Areale mit

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zytologisch blanden spindeligen Tumorzellen in einer kollagenösen Matrix mit herdförmigen Hyalinisierungen und Blutgefäßen. e Homogene Expression von CD34 durch die neoplastischen Zellen. f Häufig liegt eine Koexpression von CD99 vor

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Fibrosarkome ein klinischpathologisches Spektrum einer Entität repräsentieren. [45, 46, 156] ICD-O: 8825/1

Epidemiologie. Obwohl das Altersspektrum der betroffenen Patienten sehr breit ist, kann davon ausgegangen werden, dass IMT relativ häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen und etwas bevorzugt bei weiblichen Patienten auftreten. [45, 46, 156, 215] Neben der Lunge, dem Mesenterium und dem Omentum majus wurde über eine Entstehung dieser Neoplasien im nicht-viszeralen Weichgewebe, im Mediastinum, im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt, in der Mamma, im zentralen Nervensystem, in der Haut und in dem Skelettsystem berichtet. [48]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. IMT sind genetisch sehr heterogen. IMT im Kindes- und frühen Erwachsenenalter weisen häufig klonale zytogenetische Aberrationen auf, die das ALK-Rezeptor-TyrosinaseGen auf dem Chromosom 2p23 durch eine Fusion mit verschiedenen Genen aktivieren. [84a, 102, 141, 147, 204b, 245] Im Gegensatz dazu lassen sich solche Umbauten in Tumoren bei Patienten jenseits des 40. Lebensjahres nur selten finden. [36, 141] Die Alteration unter Einschluss des ALK-Gens führt zu einer konstitutiven Aktivierung der ALK-Kinasedomäne und damit zu einer Überexpression des ALK-Proteins allerdings nur in der myofibroblastischen Komponente des Tumors. [30, 47, 49, 141] Die inflammatorische Tumorkomponente ist zytogenetisch unauffällig, und das ALK-Protein ist nicht nachweisbar. In einer Subgruppe von IMT fehlt die ALK-Onkogenaktivierung; hier betreffen chromosomale Umlagerungen das HMGIC-Gen (auch HMGA2) auf Chromosom 12. [125] Interessanterweise findet sich eine ALK-Aktivierung auch in einer Untergruppe der anaplastischen Riesenzell-Lymphome. [135, 255] Die immunhistochemische Detektion des C-terminalen Endes der ALK-Onkoproteine gilt als sehr spezifisch, weil native ALK-Proteine in den nichtneoplastischen Myofibroblasten fast nicht nachzuweisen sind. [47, 49] Eine ALK-Überexpression gilt demnach als deutlicher Hinweis auf einen onkogenen Aktivierungsmechanismus. Insgesamt ist die genaue Ätiopathogenese der IMT unklar. Interessanterweise wurde über einen Nachweis von humanem Herpes-Virus Typ 8 und einer Überexpression von Interleukin 6 und Zyklin D1 bei einer Reihe von Fällen berichtet. [100] IMT, die im Pankreas beschrieben wurden, konnten in letzter Zeit als autoimmune Pankreatitis reklassifiziert werden. [265a] Morphologie. Makroskopie. IMT können insbesondere in intraabdominaler Lokalisation eine beträchtliche Größe erreichen (der mittlere Durchmesser extrapulmonaler Tumoren wurde mit 6 cm angegeben), [45] und stellen sich als solide, umschriebene oder multinoduläre

 

Tumoren mit wirbeligen, fischfleischfarbenen oder myxoiden Schnittflächen dar, selten sind Einblutungen und Kalzifizierungen. Mikroskopie. Die spindeligen fibro- und myofibroblastischen Tumorzellen sowie die assoziierten Entzündungszellen bieten verschiedene Wuchsmuster. [45, 46] Zum einen können plump-spindelige Tumorzellen mit elongierten Zellkernen in einem myxoiden Stroma mit zahlreichen Blutgefäßen sowie Plasmazellen, Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten angeordnet sein, so dass Ähnlichkeiten zu einer nodulären Fasziitis oder einem anderen reaktiven Prozess bestehen. Des Weiteren können bei diesen Neoplasien kompakte Spindelzellfaszikel mit wechselnd myxoiden und kollagenfaserreichen Arealen und einem diffusen Entzündungszellinfiltrat und lymphatischen Aggregaten dominieren, so dass morphologische Ähnlichkeiten zu einer Desmoidfibromatose oder einem fibrösen Histiozytom bestehen. Ganglienzellähnliche, histiozytoide Myofibroblasten mit vergrößerten vesikulären Zellkernen und prominenten eosinophilen Nukleolen können bei diesen beiden Formen gesehen werden. Schließlich können inflammatorische myofibroblastische Tumoren zellarm sein und eine reichliche, narbenähnliche interzelluläre Matrix mit eingestreuten Entzündungszellen besitzen. In Tumoren mit einer morphologisch nachweisbaren malignen Transformation können vermehrte atypische und polygonale Tumorzellen vorhanden sein, die ovale, vesikuläre Zellkerne mit prominenten Kernkörperchen besitzen und vermehrte, auch atypische Mitosefiguren erkennen lassen (Abb. 13.18a−c). [45, 46, 64] Immunhistochemie. Neben einer homogenen Vimentin-Expression sind die Tumorzellen des IMT durch eine quantitativ variable Expression von muskulärem Aktin, alpha-glattmuskulärem Aktin (Abb. 13.18d) und Desmin typisiert, und eine fokale Zytokeratin-Positivität wird in etwa einem Drittel der Fälle gesehen; [45, 215] mit Antikörpern, die gegen Myogenin, Myoglobulin, CD117 und Protein S-100 gerichtet sind, lassen sich keine positiven Reaktionsergebnisse erzielen. In etwa der Hälfte der Fälle (meist bei Kindern) lässt sich immunhistochemisch ALK nachweisen, was sehr gut mit Veränderungen des ALK-Gens korreliert. [36, 47, 49, 102, 265] Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch konnten Tumorzellen mit fibro- und myofibroblastischer Differenzierung identifiziert werden. [45, 156] Differenzialdiagnose. Reaktive, ­ pseudosarkomatöse ­Pro­li­ferate entstehen typischerweise in sehr kurzer Zeit und enthalten weniger Entzündungszellen. Sklerosierende, ­ tumorähnliche Entzündungsprozesse wie die­­ ­sklerosierende Mediastinitis, Mesenteritis, Re­tro­­­

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

Abb. 13.18a–d  Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor: a Übersichtsvergrößerung. b Nachweis spindeliger fibro- und myo­ fibroblastischer Tumorzellen, die vergrößerte Zellkerne enthalten können, und eines diffusen Entzündungszellinfiltrats. c In Bändern

angeordnete spindelige Tumorzellen mit teilweise vergrößerten Zellkernen assoziiert mit Entzündungszellen. d Herdförmige Expression von alpha-glattmuskulärem Antigen durch die spindeligen myofibroblastischen Tumorzellen

peritonitis und die autoimmune Pankreatitis sind klinisch progressive Erkrankungen. Insbesondere im Weichgewebe sind tief gelegene fibröse Histiozytome (gut umschrieben, monomorphes Zellbild, kaum Entzündungszellen), Desmoidfibromatosen (uniform bandartiges/faszikuläres Wuchsmuster, keine atypischen histiozytoiden Zellen, kein diffuses Entzündungszellinfiltrat), niedrigmaligne myofibroblastische Sarkome (stärkere diffuse Infiltration, keine prominente diffuse, plasmazellreiche Entzündungszellinfiltration) und inflammatorische Leiomyosarkome (myogene ­ Tumorzellen mit kräftigem eosinophilem Zytoplasma, stärkeren Atypien, h-Caldesmon- positiv, oft Desmin-positiv) zu unterscheiden. Mit Hilfe immunhistochemischer Marker können ebenfalls differenzialdiagnostisch zu bedenkende maligne Lymphome, sarkomatoide Karzinome, Mesotheliome und Rhabdomyosarkome abgegrenzt werden.

Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Neben lokalisationstypischen Symptomen finden sich bei IMT in nahezu einem Drittel der Fälle auch systemische Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Anämie, eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, eine Thrombozytose oder eine polyklonale Hypergammaglobulinämie. [45, 244] Extrapulmonale IMT sind mit einer erhöhten Lokalrezidivrate (ca. 25%) assoziiert, und in wenigen Fällen (< 5%) können sich Metastasen entwickeln. Die Kombination von verstärkten zytologischen Atypien mit vermehrten ganglienzellähnlichen Tumorzellen, einer erhöhten p53-Expression und einer Aneuploidie soll mit einer verschlechterten klinischen Prognose assoziiert sein, [23, 24, 116] andererseits ist die Prognosebestimmung bei einem individuellen Fall anhand der gegebenen morphologischen Veränderungen nicht oder nur mit Einschränkungen möglich. Obwohl

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die chirurgische Entfernung die Therapie der Wahl darstellt, wurde in Einzelfällen auch über den erfolgreichen Einsatz von Kortikoiden und anderen anti-inflammatorischen Substanzen berichtet. [46, 246]

Maligne fibroblastisch/myofibroblastisch differenzierte Tumoren Niedrigmalignes myofibroblastisches Sarkom Definition. Das niedrigmaligne myofibroblastische Sarkom (NMFS) ist eine distinkte Entität im Spektrum atypischer myofibroblastisch differenzierter Neoplasien mit fibromatoseähnlichem Wuchsmuster und kommt bevorzugt in der Kopf- und Halsregion vor. ICD-O: 8825/3

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Epidemiologie. Fälle eines NMFS entstehen mehrheitlich bei erwachsenen Patienten, wobei männliche Patienten etwas häufiger betroffen sind; [167] seltener kommen derartige Neoplasien bei Kindern vor [185, 239]. Obwohl prinzipiell alle Körperregionen betroffen sein können, stellen die Kopf- und Halsregion (besonders die Mundhöhle und die Zunge) sowie die Extremitäten bevorzugte anatomische Lokalisationen dar; [167] in Einzelfällen wurde über ein Vorkommen in den Speicheldrüsen, [22] im Gastrointestinaltrakt [167] und in der Nasenhöhle beziehungsweise den paranasalen Sinus [129] berichtet. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Genetische Aberrationen sind nur in wenigen dieser Tumoren beschrieben. Ihr Karyotyp scheint im Vergleich zu den hochmalignen myofibroblastischen Sarkomen weit weniger komplex zu sein; [86] in einigen Fällen konnten Ringchromosomen nachgewiesen werden [167]. Morphologie. Makroskopie. Die meisten Fälle eines NMFS werden als unscharf gegenüber der Umgebung abgegrenzte, indurierte Neoplasien mit blassen und bindegewebigen Schnittflächen beschrieben, [167] eher selten sind gut umschriebene Tumoren mit einem verdrängenden Wachstum [185]. Mikroskopie. Die Mehrzahl der NMFS ist durch ein diffus infiltrierendes Tumorwachstum charakterisiert, wobei insbesondere bei intramuskulären Tumoren ein diffuses Durchwachsen vorbestehender muskulärer Strukturen darstellbar ist. Es überwiegt ein fibromatoseähnliches Wuchsmuster mit dem Nachweis zellreicher Tumorzellfaszikel oder storiformer Gewebsformati-

 

onen, bestehend aus atypischen spindeligen Tumorzellen. Diese besitzen ein blass-eosinophiles, schlecht abgrenzbares Zytoplasma und spindelige Zellkerne, die in Abhängigkeit vom Proliferationszustand entweder elongiert und gebogen konfiguriert sind und dann ein fein verteiltes Chromatin enthalten, oder es stellen sich vesikuläre Zellkerne mit Einkerbungen und kleinen Nukleolen dar (Abb. 13.19a−c). Seltener sind hypozelluläre Beispiele mit dem Nachweis atypischer spindeliger Myofibroblasten in einer kollagenfaserreichen Matrix mit herdförmigen Hyalinisierungen (Abb. 13.19d). Wichtig ist der Nachweis zytologischer Atypien mit vergrößerten, hyperchromatischen und irregulär konfigurierten Zellkernen; eingestreut finden sich regelmäßig Mitosefiguren. Die Tumoren können zahlreiche dünnwandige Kapillaren enthalten, Entzündungszellen fehlen oder sind nur fokal vorhanden. Bei auftretenden Tumor-Rezidiven und Metastasen kann eine graduelle Tumorprogression auftreten. [133] Immunhistochemie. Die neoplastischen Zellen in NMFS bieten einen variablen Immunphänotyp mit dem Nachweis von Aktin-positiven/Desmin-negativen, Aktin-negativen/Desmin-positiven und Aktin-positiven/ Desmin-positiven Fällen (Abb. 13.19e und Abb. 13.19f). Darüber hinaus wurde über eine Expression von Fibronektin sowie über eine fokale CD34- und CD99Positivität berichtet, während h-Caldesmon, β-Catenin, Protein S-100, epitheliale Marker und Laminin nicht nachzuweisen waren. [167] Ultrastruktur. Im Unterschied zu glattmuskulär differenzierten Zellen enthalten die neoplastischen Zellen in NMFS gekerbte Zellkerne, reichlich raues endoplasmatisches Retikulum und werden von einer diskontinuierlichen Basallamina umgeben. Dagegen finden sich im Vergleich zu Fibroblasten Mikrofilamente mit Verdichtungen, subplasmalemmale Plaques, mikropinozytische Vesikel und eine diskontinuierliche Basallamina (Abb. 13.19g und Abb. 13.19h). [167] Differenzialdiagnose. Desmoidfibromatosen sind in der Mehrzahl der Fälle zellärmer als NMFS und aus zytologisch blanderen Tumorzellen aufgebaut. Myofibromatosen stellen biphasische Tumoren mit unreifen mesenchymalen Zellen assoziiert mit hämangioperizytomartig konfigurierten Blutgefäßen und reiferen myogenen spindeligen Zellen dar. Die meist gut umschriebenen solitären fibrösen Tumoren weisen eine homogene Expression von CD34 und CD99 bei fehlender oder nur fokaler Expression myogener Marker auf. Die Tumorzellen der seltenen Fibrosarkome des Erwachsenenalters enthalten einen schmaleren Zytoplasmasaum und weisen weder immunhistochemisch noch ultrastrukturell eine myofibroblastische Differen-

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

Abb. 13.19a–h  Niedrigmalignes myofibroblastisches Sarkom: a Im tiefen Weichgewebe des Oberschenkels entstandener Tumor mit diffuser Infiltration der Skelettmuskulatur und einem charakteristischen „Durchwachsen“ der Muskelzellfasern durch die Tumorzellen. b Faszikuläres Wuchsmuster und Nachweis einer erhöhten Zelldichte und zytologischer Atypien. c Spindelige Tumorzellen mit einem blass-eosinophilen Zytoplasma und elongierten spindeligen

Zellkernen mit spitzen Kernenden. Einzelne vergrößerte Zellkerne und einzelne Mitosen (links oben). d Tumor mit geringerer Zelldichte; auch hier stellen sich zytologische Atypien der myofibroblastären Tumorzellen und einzelne Mitosen (links) dar. e, f Koexpression von alpha-glattmuskulärem Antigen (e) und Desmin (f) durch die Tumorzellen. g,h siehe Folgeseite

zierung auf. Bei inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren fehlt ein fibromatoseähnliches Wuchsmuster, und es ist eine prominente lymphoplasmazelluläre Entzündungszellinfiltration vorhanden. Die im Weichge-

webe recht häufigen Leiomyosarkome sind meist gut umschrieben und bestehen aus Tumorzellen mit einem stärker eosinophilen, oft feinfibrillären Zytoplasma sowie kastenförmigen Zellkernen mit gelegentlich

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Abb. 13.19a–h  Niedrigmalignes myofibroblastisches Sarkom: g,h (Fortsetzung) g Wie in Fibroblasten Nachweis von Kollagen und teilweise dilatiertem, rauem endoplasmatischem Retikulum. Die spindeligen Zellkerne sind jedoch im Unterscheid zu typischen

Fibroblasten gekerbt. h Die neoplastischen Zellen enthalten Myofilamente mit herdförmigen Verdichtungen und werden inkomplett von einer Basallamina umgeben

nachweisbaren paranukleären Vakuolen. Immunhistochemisch ex­primieren glattmuskulär differenzierte Tumorzellen meist h-Caldesmon, während Fibronektin nicht nachzuweisen ist.

und kommen bevorzugt im Bereich der Hände und Füße vor.

Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Die meisten der betroffenen Patienten klagen über eine schmerzlose Schwellung oder einen sich vergrößernden Tumor; röntgenologisch wird ein destruktives Tumorwachstum beschrieben. Lokalrezidive sind relativ häufig, während Metastasen selten sind und oft erst nach einem längeren tumorfreien Intervall auftreten. [133, 167] Der Nachweis einer erhöhten proliferativen Aktivität und von Tumornekrosen sind mit einer ungünstigen klinischen Prognose assoziiert. [185] Inwieweit pleomorphe Myofibrosarkome (Fälle eines pleomorphen Sarkoms mit einer myofibroblastären Differenzierung) [186] eine eigenständige Entität repräsentieren oder die Progressionsform von NMFS darstellen, ist derzeit noch nicht geklärt.

Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom Definition. Myxoinflammatorische fibroblastische Sarkome (MIFS) (Synonym: inflammatorischer myxohyaliner Tumor der distalen Extremitäten mit Virozyten oder Reed-Sternberg-ähnlichen Zellen; akrales myxoinflammatorisches Sarkom; inflammatorischer myxoider Tumor des Weichgewebes mit bizarren Riesenzellen) repräsentieren niedrigmaligne fibroblastische Sarkome mit einem myxoiden Stroma, einem polymorphen Entzündungszellinfiltrat und dem Nachweis von virozyten- und Hodgkin-ähnlichen Tumorzellen

ICD-O: 8811/3

Epidemiologie. MIFS sind seltene Neoplasien und entstehen meist bei erwachsenen Patienten, wobei in etwa zwei Drittel der Fälle die Hände einschließlich der Handgelenke und in dem verbleibenden Drittel die Füße und die Sprunggelenkregion betroffen waren; Tumoren im Bereich der Ellenbogen und Kniegelenke sowie in der Genitalregion sind seltener. [70, 123, 159, 184] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ein zytogenetisch untersuchter Fall dieser Tumorentität zeigte eine Translokation t(1;10) sowie Verluste der Chromosomen 3 und 13, [136] bei einem zweiten konnten Ringchromosomen identifiziert werden [151a]. Trotz des Nachweises von Tumorzellen mit Einschlusskörperchen und einem entzündlichen Infiltrat konnten weder virale noch bakterielle Erreger nachgewiesen werden. [159, 184] Morphologie. Makroskopie. Die Mehrzahl der Fälle dieser Entität stellen sich als unscharf gegenüber der Umgebung abgegrenzte, multinoduläre Tumormassen dar und bieten auf den Anschnitten oft alternierende myxoide und fibröse Areale. Die Größe der bisher dokumentierten Neoplasien lag zwischen 1 und 8 cm (mittlere Größe: 3−4 cm). Mikroskopie. Die multinodulär wachsenden MIFS infiltrieren die Subkutis und angrenzende Sehnen und Gelenkstrukturen, oft ist eine Ausdehnung in die Dermis, aber nur sehr selten in die Muskulatur nachzuweisen. Feingeweblich stellt sich eine alternierende teils myxoide, teils kollagenfaserreiche Matrix

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

mit einem polymorphen Entzündungszellinfiltrat, Hämosiderinablagerungen und den Tumorzellen dar. Neben spindeligen, fibroblastischen Tumorzellen finden sich multivakuoläre Pseudolipoblasten (fibroblastische Tumorzellen mit intrazytoplasmatischem Muzin) und große, polygonale Tumorzellen mit bizarr vergrößerten Zellkernen, die riesige Nukleolen enthalten und an viro­ zyten- oder Hodgkin- bzw. Reed-Sternberg-Zellen er­ innern (Abb. 13.20). Immunhistochemie. Die Tumorzellen exprimieren neben Vimentin in wechselnder Quantität CD34 und CD68, während Aktin nur selten und lymphozytäre Marker nicht nachzuweisen sind. Gelegentlich kann eine fokale Pan-Zytokeratin-Expression vorhanden sein. [159]

Abb. 13.20a–d  Myxoinflammatorisches fibroblastisches Sarkom: a Fibroblastische Tumorzellen mit assoziierten Entzündungszellen, die in einer alternierend myxoiden und kollagenfaserreichen Matrix gelagert sind. b Atypische, spindelige, fibroblastische Tumorzellen und einzelne Entzündungszellen in einer fokal myxoiden Matrix.

Kapitel 13

Ultrastruktur. Alle drei erwähnten Tumorzelltypen weisen ultrastrukturell fibroblastische Differenzierungsmerkmale auf. [159] Differenzialdiagnose. Reaktive und pseudosarkomatöse Läsionen bestehen aus Zellen ohne stärkere zytologische Atypien und enthalten keine virozyten- oder Hodgkin-ähnliche Tumorzellen. Die lobulär konfigurierten oberflächlichen Angiomyxome bestehen aus blanden Tumorzellen mit nur geringen Atypien in einer durchgehend myxoiden Matrix mit gering fibrosierten Blutgefäßen. Inflammatorische myofibroblastische Tumoren sind aus nur gering atypischen Tumorzellen zusammengesetzt und weisen − zumindest teilweise − eine myofibroblastische Differenzierung auf. Myxofibrosarkome,

c Insbesondere in den myxoiden Tumorarealen können muzinspeichernde, pseudolipoblastäre Tumorzellen nachgewiesen werden. d Eingestreut lassen sich Tumorriesenzellen mit großen vesikulären Zellkernen und bizarr vergrößerten Nukleolen identifizieren

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denen MIFS sehr ähneln können, enthalten typischerweise elongierte und kurvenartig gebogene Blutgefäße, dagegen fehlen die für MIFS charakteristischen virozyten- oder Hodgkin-ähnlichen Tumorzellen. Weitere Weichgewebssarkome, die im Bereich der Akren entstehen können, lassen sich morphologisch und immunhistochemisch gut abgrenzen. Das epitheloide Sarkom besteht aus Zytokeratin- und EMA-positiven epitheloiden Tumorzellen mit einem granulomähnlichen Wuchsmuster. Mono- und biphasische Synovial­sarkome sind durch eine fokale Expression epithelialer Marker typisiert und enthalten wie die epitheloiden Sarkome keine Pseudolipoblasten und keine virozyten- und Hodgkinähnliche Tumorzellen. Klarzellsarkome sind durch − zumindest teilweise − nestartig angeordnete polygonale Tumorzellen mit prominenten Nukleolen, die melanozytäre Marker exprimieren, charakterisiert.

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Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Die Mehrzahl der Patienten berichtet über einen sich langsam vergrößernden und unscharf begrenzten Tumor, wobei in einem Teil der Fälle Schmerzen und eine eingeschränkte Mobilität angegeben werden. Die dokumentierte Rezidivrate ist hoch (20−70%), dies ist jedoch − zumindest teilweise − auf eine anfangs benigne Diagnose und somit eine unzureichende Therapie zurückzuführen. Lymphknoten- und Lungenmetastasen sind sehr selten. [159, 184, 225]

Infantiles Fibrosarkom Definition. Infantile Fibrosarkome, die bei Säuglingen und Kleinkindern vorkommen, entsprechen histologisch den seltenen Fibrosarkomen des Erwachsenenalters, sind aber durch eine deutlich bessere klinische Prognose typisiert. Morphologisch und genetisch bilden diese Tumoren mit dem kongenitalen mesoblastischen Nephrom ein Spektrum. Die ausführliche Besprechung dieser Entität erfolgt im Kapitel der Tumoren des Kindesalters.

Fibrosarkom des Erwachsenenalters Definition. Fibrosarkome des Erwachsenenalters (FS) sind fibroblastisch differenzierte Sarkome mit einem fischzugartigen Wuchsmuster atypischer spindeliger Tumorzellen in einer kollagenösen Matrix. ICD-O: 8810/3

Epidemiologie. FS sind − auch im Vergleich mit anderen fibroblastisch differenzierten Sarkomen des Erwach-

 

senenalters − sehr selten, und es wird eine Häufigkeit von 1−3% aller Sarkome in diesem Lebensalter angegeben. [84] FS kommen bei ausgeglichenem Geschlechtsverhältnis bei älteren Patienten vor und entstehen meist im tiefen Weichgewebe der Extremitäten, des Körperstammes und der Kopf- und Halsregion, während eine retroperitoneale Lokalisation extrem selten ist (FS in dieser Lokalisation entsprechen meist dedifferenzierten Liposarkomen, in denen der atypische lipogene Tumoranteil nicht zur Untersuchung gelangte). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Chromosomale Umbauten in FS sind sehr komplex. [52, 144, 178] Zwei Fälle zeigten eine partielle Tri- oder Tetrasomie für den langen Arm des Chromosoms 2. [144] Vermutlich trägt der Ausfall eines Gens oder mehrerer Gene in der Region 2q14-22 zur Pathogenese zumindest einiger FS bei. Einige FS entstehen nach vorangegangener Strahlentherapie oder in Assoziation mit implantiertem Material. [1] Des Weiteren muss beachtet werden, dass Tumoren mit dem Phänotyp eines Fibrosarkoms auch die Progressionsform eines Dermatofibrosarcoma protuberans oder die nichtlipogene Komponente eines dedifferenzierten Liposarkoms darstellen können. Morphologie. Makroskopie. FS sind typischerweise gut umschriebene Tumoren mit indurierten und grauweißen oder gelbbraunen Schnittflächen, Nekrosen und Einblutungen können bei höher malignen Neoplasien gesehen werden. Mikroskopie. FS sind zellreich und bestehen aus atypischen und proliferativ aktiven spindeligen Tumorzellen, die sich typischerweise in fischzugartig konfigurierten Faszikeln und seltener fokal auch in storiformen Formationen anordnen. [243] Zytologisch enthalten die Tumorzellen einen nur schmalen Zytoplasmasaum und spindelige, dunkle Zellkerne mit spitzen Kernenden (Abb. 13.21). Das Stroma enthält relativ wenig kollagene Fasern und kann Sklerosierungen, Hyalinisierungen, myxoide Degenerationen und chondro-ossäre Metaplasien aufweisen. Immunhistochemie. Die Tumorzellen weisen typischerweise lediglich eine Expression von Vimentin auf. Ultrastruktur. Die konstituierenden fibroblastisch differenzierten Tumorzellen in FS enthalten reichlich raues endoplasmatisches Retikulum, jedoch keine Myofilamente, keine umgebende Basallamina und keine interzellulären Verbindungen. Differenzialdiagnose. Die Diagnose der sehr seltenen FS ist eine Ausschlussdiagnose und kann nur nach dem fehlenden Nachweis einer myofibroblastischen, myogenen, neuralen oder anderen Differenzierung (z. B. monopha-

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Kapitel 13

Abb. 13.21a,b  Fibrosarkom des Erwachsenenalters: a Zellreiches Sarkom und fischzugartige Anordnung der spindeligen Tumorzellen. b Die Tumorzellen besitzen vergrößerte spindelige Zellkerne mit spitzen Kernenden. Nachweis zahlreicher Mitosefiguren

sisch fibröses Synovialsarkom) gestellt werden. Darüber hinaus müssen sorgfältig die Möglichkeit der Progression eines Dermatofibrosarcoma protuberans zu einem fibrosarkomatösen Dermatofibrosarcoma protuberans und die eines atypischen lipomatösen Tumors zu einem dedifferenzierten Liposarkom ausgeschlossen werden. Fälle einer Desmoidfibromatose sind in der Regel nicht so zellreich und bestehen aus blanderen Tumorzellen ohne nennenswert erhöhte Mitosefigurenrate. Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Wie auch bei anderen Sarkomen berichten die betroffenen Patienten über sich langsam vergrößernde Tumoren, die schmerzhaft sein können. Die Prognose dieser Tumoren ist abhängig vom Malignitätsgrad, der Tumorgröße und der Tumortiefe. Die Lokalrezidivrate wird in der Literatur mit 12−79% angegeben, und Metastasen entstehen bevorzugt in der Lunge und dem axialen Skelettsystem; die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 39−54%. [212, 235] Bei der Bewertung dieser Angaben muss beachtet werden, dass sie überwiegend aus älteren Literaturangaben stammen (fehlende Möglichkeit der Abgrenzung von Sarkomen anderer Differenzierungsrichtung, Unkenntnis neuerer Tumorentitäten).

Myxofibrosarkom Definition. Myxofibrosarkome (MFS) (Synonym: myxoides „MFH“) umfassen ein kontinuierliches morphologisches Spektrum maligner fibroblastisch differenzierter Tumoren mit wechselnd stark vorhandenem myxoiden Stroma, zytologischen Atypien sowie dem Nachweis charakteristischer, kurvenartig gebogener Blutgefäße.

ICD-O: 8811/3

Epidemiologie. MFS zählen zu den häufigsten Sarkomen des höheren Lebensalters, männliche Patienten sind etwas häufiger betroffen. Obwohl das Altersspektrum der Patienten sehr groß ist, stellen MFS bei Patienten, die jünger als 20 Jahre alt sind, echte Raritäten dar. Die Mehrzahl der Fälle entsteht im Bereich der Extremitäten (untere > obere Extremitäten), während ein Auftreten am Körperstamm, in der Kopf- und Halsregion sowie an den Händen und Füßen deutlich seltener ist, [163, 171, 261] etwa zwei Drittel der Tumoren sind im oberflächlichen und die übrigen im tiefen Weichgewebe lokalisiert. Das Vorkommen von MFS im Retroperitoneum oder intraabdominal ist extrem ungewöhnlich, und in der Mehrheit derartiger Fälle handelt es sich um dedifferenzierte oder pleomorphe Liposarkome mit myxofibrosarkomähnlichen Abschnitten. [8, 113, 160] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zytogenetische Aberrationen wurden in 26 Fällen myxoider MFH oder MFS beschrieben. [178] Die Karyotypen sind meistens sehr komplex begleitet von einer ausgedehnten intratumoralen Heterogenität und Chromosomenzahlen im triploiden oder tetraploiden Maßstab. [151, 178, 182, 238] In fünf Fällen fanden sich Ringchromosomen, in einem Fall unter Beteiligung des langen Arms von Chromosom 20, [162] und bei einem Fall eines niedrigmalignen MFS konnte eine 2;15 Translokation nachgewiesen werden [44]. Mittels komparativer genomischer Hybridisierung konnten Verluste von 6p und Zugewinne für 9q und 12q nachgewiesen werden. [238] Morphologie. Makroskopie. Oberflächlich lokalisierte MFS bestehen typischerweise aus multiplen knotigen

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Formationen mit wechselnd gelatinösen und indurierten Schnittflächen (Abb. 13.22a), während intramuskuläre und höhermaligne Tumoren eher als eine Tumormasse mit infiltrierenden Rändern und myxoiden Schnittflächen imponieren (Abb. 13.22f). In hochmalignen Tumoren sind oft fokale Nekrosen zu erkennen. Mikroskopie. MFS sind morphologisch durch ein kontinuierliches morphologisches Spektrum von niedrigmalignen Tumoren über intermediärmaligne Läsionen mit erhöhter Zelldichte, gesteigerten Atypien und erhöhter proliferativer Aktivität bis hin zu hochmalignen Neoplasien mit soliden pleomorphen Tumorzellformationen und herdförmigen Tumornekrosen charakterisiert. Trotzdem stellen sich in allen Neoplasien, in unterschiedlicher quantitativer Ausprägung, ein multinoduläres Wuchsmuster mit inkompletten bindegewebigen Septen, ein myxoides Stroma mit dem Nachweis von Hyaluronsäure sowie elongierte und kurvenartig gebogene, dünnwandige Blutgefäße dar. [163, 171, 261] Niedrigmaligne Tumoren an einem Ende des Spektrums bestehen aus einer prominenten myxoiden Matrix mit meist kohäsionslos eingelagerten fibroblas-

 

tischen Tumorzellen, die trotz einer geringen Zelldichte zumindest mittelgradige Atypien mit dem Nachweis vergrößerter, hyperchromatischer und irregulär konfigurierter Zellkerne aufweisen; oft ist eine perivaskuläre Akzentuierung der neoplastischen Zellen zu erkennen. Häufig stellen sich Tumorzellen mit zytoplasmatischen Schleimvakuolen dar (so genannte Pseudolipoblasten) (Abb. 13.22b−e). Herdförmig kann ein lymphoplasmazelluläres Entzündungszellinfiltrat vorhanden sein. Im Gegensatz dazu sind hochmaligne MFS sehr zellreiche Neoplasien mit dem Nachweis pleomorpher Tumorzellen (Abb. 13.22h). Oft sind mehrkernige Riesenzellen mit einem reichlich vorhandenen eosinophilen Zytoplasma nachzuweisen, die das morphologische Bild myogener Tumorzellen imitieren (Abb. 13.22i). Es sind meist zahlreiche, auch atypische Mitosefiguren sowie herdförmige Tumornekrosen und Einblutungen erkennbar. Besonders in den zellreichen Arealen stellen sich Faszikel spindeliger atypischer Tumorzellen und solide Tumoranteile dar. Darüber hinaus, und dies ist das entscheidende diagnostische Kriterium dieser hochmalignen Sarkome, sind zumindest fokal Tumorareale niedrigerer Malignität mit vermehrtem myxoiden Stroma und den

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Abb. 13.22a–e  Niedrigmalignes Myxofibrosarkom: a Insbesondere oberflächliche Neoplasien sind makroskopisch durch ein multinoduläres Wachstum und eine myxoide Schnittfläche charakterisiert. b Multinoduläres Wuchsmuster mit bindegewebigen Septen. c In einer prominenten myxoiden Matrix stellen sich Tumorzellen,

einzelne Entzündungszellen und die charakteristischen elongierten und dünnwandigen Blutgefäße dar. d Trotz einer nur geringen Zelldichte Nachweis atypischer, fibroblastärer Tumorzellen mit vergrößerten und hyperchromatischen Zellkernen. e siehe Folgeseite

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Abb. 13.22a–e  Niedrigmalignes Myxofibrosarkom: (Fortsetzung) e Nachweis pseudolipoblastärer Tumorzellen

Kapitel 13

Abb. 13.22f  Höhermalignes Myxofibrosarkom: teils grauweißindurierte, teils myxoide Schnittfläche und fokale Einblutungen

Abb. 13.22g  Intermediärmalignes Myxofibrosarkom: gegenüber niedrigmalignen Tumoren erhöhte Zelldichte und stärkere zytologische Atypien; auch hier Nachweis elongierter und kurvenartig verlaufender Blutgefäße

Abb. 13.22h–j  Hochmalignes Myxofibrosarkom: h Hochmalignes Sarkomgewebe mit atypischen spindeligen und pleomorphen Tumorzellen (rechts) sowie zellärmere Tumorareale mit myxoiden Stromaveränderungen und charakteristischem Gefäßmuster. i Multinukleäre Riesenzellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma, die an myoide Tumorzellen erinnern, sind ein häufiger Befund. j Herdförmige Entzündungszellinfiltration

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erwähnten charakteristischen, kurvenartig gebogenen Blutgefäßen nachweisbar (Abb. 13.22h−j). Intermediärmaligne MFS sind zellreicher und pleomorpher als niedrigmaligne Tumoren, es fehlen aber die für hochmaligne MFS charakteristischen soliden Tumorareale und Tumornekrosen (Abb. 13.22g). Kürzlich wurde über eine seltene epitheloidzellige Variante im Spektrum der MFS berichtet. [189a] Immunhistochemie. Die Tumorzellen von MFS sind Vimentin-positiv, und fokal kann als Ausdruck einer myo­ fibroblastischen Differenzierung eine Expression von muskulärem Aktin und/oder alpha-glattmuskulärem Aktin vorhanden sein; Desmin und die so genannten fibrohistiozytären immunhistochemischen Marker (CD68, Mac-387, Faktor XIIIa) sind negativ. [163] Ultrastruktur. Die Mehrzahl der Tumorzellen in MFS weist Merkmale einer fibroblastischen Differenzierung auf (ovale Tumorzellen mit elongierten, gekerbten Zellkernen und reichlich rauem endoplasmatischem Retikulum und Zytoplasmafortsätzen in einer kollagenfaserreichen Matrix). [126, 163]

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Differenzialdiagnose. Niedrigmaligne MFS müssen aufgrund ihres klinischen Verhaltens insbesondere von benignen Tumoren unterschieden werden. Intramuskuläre Myxome weisen kein knotiges Wuchsmuster auf und bestehen aus kleineren, zytologisch blanden Tumorzellen, weiterhin fehlen die vermehrten, elongierten und kurvenartig gebogenen Blutgefäße. Oberflächliche Angiomyxome sind lobulär konfiguriert, besitzen eher dilatierte Blutgefäße mit gering fibrosierten Gefäßwänden, oft perivaskulär nachweisbare neutrophile Granulozyten und weisen geringgradigere zytologische Atypien auf. Myxoide Neurofibrome sind durch den Nachweis S-100 Protein-positiver spindeliger Tumorzellen mit elongierten und kleiderbügelartig konfigurierten Zellkernen typisiert. Myxoide Liposarkome entstehen überwiegend in intramuskulärer Lokalisation und sind durch den Nachweis von kleinen, unreifen, mesenchymalen Zellen und univakuolären Lipoblasten in einer myxoiden Matrix mit Schleimseen und plexiform verzweigten Blutgefäßen typisiert. Niedrigmaligne fibromyxoide Sarkome entstehen bei jüngeren Patienten und überwiegend im tiefen Weichgewebe, histologisch sind derartige Tumoren durch eine alternierende myxoide und kollagenöse Matrix und zytologisch blande Tumorzellen gekennzeichnet. Mit Hilfe immunhistochemischer Marker können hochmaligne MFS gut von hochmalignen, pleomorphen Leio- und Rhabdomyosarkomen abgegrenzt werden, der Nachweis pleomorpher Lipoblasten ist entscheidend in der Unterscheidung von pleomorphen Liposarkomen. Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Die meisten Patienten berichten über das Auftreten von

 

sich langsam vergrößernden Tumoren ohne Schmerzhaftigkeit. Die Lokalrezidivrate ist bei MFS, unabhängig vom morphologischen Malignitätsgrad, sehr hoch (50−60%). Dagegen kommen systemische Metastasen bei niedrigmalignen MFS nicht oder nur extrem selten vor, diese Tumoren können aber in auftretenden Lokalrezidiven eine Tumorprogression zu einem metastasierungsfähigen intermediär- oder hochmalignen MFS aufweisen, und es wurden bei rezidivierenden Tumoren zunehmende chromosomale Aberrationen identifiziert. [262a] Bei etwa 20−30% der hochmalignen Tumoren entwickeln sich Metastasen, neben pulmonalen und ossären Metastasen wurden auch Lymphknotenmetastasen beobachtet. Die 5-Jahres-Überlebensrate wird mit insgesamt 60−70% angegeben und ist damit deutlich besser als die anderer pleomorpher Sarkome (z. B. pleomorpher myogener Sarkome). [163, 171, 261] Die Tumortiefe (oberflächliches versus tiefes Weichgewebe) hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate, im tiefen Weichgewebe lokalisierte Neoplasien metastasieren aber häufiger. Darüber hinaus ist ein Auftreten eines Lokalrezidivs in den ersten zwölf Monaten mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. [163, 171] Der Nachweis einer erhöhten proliferativen Aktivität, vermehrter aneuploider Tumorzellen und eine erhöhte Vaskularisierung sind mit dem histologischen Malignitätsgrad assoziiert, weisen aber keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die klinische Prognose auf. [163, 169]

Niedrigmalignes fibromyxoides Sarkom Definition. Das niedrigmaligne fibromyxoide Sarkom (NFMS) ist eine distinkte Fibrosarkomvariante mit dem Nachweis einer wechselnd myxoiden und kollagenösen Tumormatrix und zytologisch blanden Tumorzellen, die eine wirbelige Architektur aufweisen. ICD-O: 8811/3

Epidemiologie. NFMS sind seltene Tumoren und kommen bevorzugt bei jungen Erwachsenen vor (mittleres Lebensalter: 34 Jahre), eine signifikante Anzahl wurde bei Patienten, die jünger als 18 Jahre alt sind, beobachtet. [76, 88, 99] Typischerweise finden sich derartige Tumoren im tiefen Weichgewebe der proximalen Extremitäten, dem Schultergürtel und dem Körperstamm, können in seltenen Fällen aber auch im Kopfbereich oder im Mediastinum [251] sowie in oberflächlicher (dermaler/subkutaner) Lokalisation [20] entstehen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Bei drei zytogenetisch untersuchten NFMS konnte in einem Fall eine balancierte Translokation, [227] und in zwei Tumoren Ringchromosomen unter Beteiligung der Chromosomen 7 und 16 nachgewiesen werden [173]. Des

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Weiteren wurde durch eine identische Translokation (7;16)(q34;p11) bei je zwei Fällen eines klassischen NFMS und eines NFMS mit Riesenrosetten auch auf dieser Untersuchungsebene demonstriert, dass es sich um Formvarianten einer biologischen Tumorentität handelt. [217] Die (bislang) für das NFMS spezifische Translokation hat wesentlich zur Erweiterung des morphologischen Spektrums dieser Tumorentität beigetragen. [204a, 151b] Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch finden sich meist große Tumoren mit einem infiltrierenden Wachstum (Abb. 13.23a). Mikroskopie. Klassisches niedrigmalignes fibromyxoides Sarkom Zumindest fokal kann auch histologisch oft ein infiltrierendes Wachstum der wechselnd zelldichten Neoplasien nachgewiesen werden. Diese bestehen aus zytologisch blanden, spindeligen Tumorzellen mit uniformen spindeligen Zellkernen, die in kurzen faszikulären beziehungsweise wirbeligen Formationen angeordnet sind (Abb. 13.23b und Abb. 13.23c). Besonders in den myxoiden Tumorabschnitten stellen sich oft arkadenartig angeordnete kleine Blutgefäße dar, die immer wieder eine perivaskuläre Sklerose erkennen lassen. Bei etwa 10% der Tumoren und/oder in auftretenden Lokalrezidiven ist eine morphologische Tumorprogression mit erhöhter Zelldichte und zytologischen Atypien nachweisbar, bei einem Fall wurde eine Dedifferenzierung beobachtet. [76] Niedrigmalignes fibromyxoides Sarkom mit Riesenrosetten (Synonym: hyalinisierender spindeliger Tumor mit Riesenrosetten) Etwa 40% der NFMS enthalten unscharf begrenzte kollagenfaserreiche und hyalinisierte Rosetten umgeben von einem Saum plump-spindeliger und epitheloider fibroblastärer Tumorzellen (Abb. 13.23d und Abb. 13.23e). [137a] Das klinische Verhalten dieser Neoplasien ist identisch mit klassischen NFMS. [88] Immunhistochemie. Neben einer Vimentin-Expression können einzelne Tumorzellen eine Expression von Aktin aufweisen, und bei einem Fallbericht fand sich eine CD34-Expression; [192] Desmin, Protein S-100, Zytokeratin und EMA konnten bisher nicht nachgewiesen werden [88, 99]. In den epitheloiden Tumorzellen, die die erwähnten Rosetten umgeben, wurde eine Expression neuraler Marker dokumentiert (Abb. 13.23f). [16] Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch konnten Tumorzellen mit einem fibroblastischen Phänotyp nachgewiesen werden. [197] Differenzialdiagnose. Aufgrund des klinischen Verhaltens dieser Tumoren müssen insbesondere biologisch

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benigne Weichgewebstumoren sorgfältig abgegrenzt werden. Myxoide Neurofibrome (Protein S-100-positiv) und Perineuriome (EMA-, Claudin- und Glut-1-positiv) können verlässlich mit immunhistochemischen Markern unterschieden werden. Myxoide Fälle einer Desmoidfibromatose sind durch ein durchgängig faszikuläres Wuchsmuster und etwas plumpere Tumorzellen charakterisiert, und bei der seltenen myxoiden Variante des oberflächlicher lokalisierten Dermatofibrosarcoma protuberans findet sich eine diffuse, siebartige Infiltration vorbestehender Strukturen. Myxoide maligne periphere Nervenscheidentumoren bestehen aus atypischen Tumorzellen mit hyperchromatischen und gewellt verlaufenden Zellkernen, zudem findet sich in etwa 50% der Fälle eine fokale Expression von S-100 Protein. Insbesondere aufgrund des unterschiedlichen klinischen Verhaltens müssen niedrigmaligne Myxofibrosarkome unterschieden werden, diese kommen jedoch häufiger im oberflächlichen Gewebe älterer Patienten vor, sind multinodulär konfiguriert und bestehen aus atypischen Tumorzellen in einer prominenten myxoiden Matrix. [164] Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. In den ersten Fallserien dieser Tumoren wurde über eine deutlich erhöhte Rezidivrate (68%) und vermehrte Metastasen (41%) berichtet. [76, 99] Bei der Interpretation dieser Ergebnisse muss jedoch kritisch angemerkt werden, dass es sich hier um retrospektive Studien handelte, und die betroffenen Patienten in der Mehrzahl der Fälle entsprechend eines benignen mesenchymalen Tumors und somit lange inadäquat behandelt wurden. Dagegen wurden in einer größeren prospektiven Studie mit allerdings limitiertem klinischem Verlaufszeitraum eine Rezidivrate von 9%, Metastasen in 6% und tumorassoziierte Todesfälle in 2% der betroffenen Patienten angegeben. [88] Trotzdem muss betont werden, dass es bei diesen Tumoren auch nach einem längeren tumorfreien Intervall zu Metastasen kommen kann, weswegen eine komplette Tumorexzision mit tumorfreien Resektions­rändern und eine langfristige klinische Verlaufskontrolle unbedingt notwendig sind.

Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom Definition. Sklerosierende epitheloide Fibrosarkome (SEFS) repräsentieren eine distinkte Variante im Spektrum der Fibrosarkome bestehend aus in Nestern und Bändern angeordneten epitheloiden Tumorzellen in einer sklerosierten kollagenfaserreichen Matrix. ICD-O: 8810/3

Epidemiologie. SEFS sind seltene Sarkome, die in allen Altersgruppen (ausgenommen sind Kleinkinder) auftreten können und überwiegend im tiefen Weich-

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  Abb. 13.23a–f  Niedrigmalignes fibromyxoides Sarkom: a Tumor des tiefen Weichgewebes mit infiltrativem Wachstum. b Alternierende, teils kollagenfaserreiche, teils myxoide Matrix. c Zytologisch blande fibroblastäre Tumorzellen, die in bandartigen, teilweise angedeutet wirbeligen Formationen angeordnet sind. d Nachweis von Riesenrosetten und einer erhöhten Zelldichte. e Im Unterschied zu den umgebenden spindeligen Tumorzellen werden die Riesenrosetten von plumperen, teilweise epitheloiden Tumorzellen umgeben. f Die epitheloiden Tumorzellen im Randbereich der Riesenrosetten können CD57 exprimieren

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Fibro-/myofibroblastische Tumoren

gewebe der unteren Extremitäten und des Beckenbereiches, seltener am Körperstamm, in den oberen Extremitäten und in der Kopf- und Halsregion entstehen; selten können knöcherne Strukturen infiltriert werden. [9, 11, 80, 112, 158] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In einem Fall eines SEFS konnte ein komplexer Karyotyp mit einer Amplifikation der Chromsomenabschnitte 12q13 und 12q15 (einschließlich dem HMGIC-Gen) sowie ein Umbau der Chromsomenbande 9p13 gezeigt werden. Diese Anomalie fand sich auch in einem Fall eines adulten Fibrosarkoms. [98, 144] In einem zweiten Fall betrafen die Umlagerungen die Chromosomenarme Xq13, 6q15 und 22q13. [65] Morphologie. Makroskopie. SEFS sind gut umschrieben, lobulär oder multinodulär konfiguriert und bieten indurierte, grauweiße Schnittflächen, fokal können my-

Abb. 13.24a–d  Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom: a Oft wechselnde Zelldichte und Nachweis runder beziehungsweise epitheloider fibroblastärer Tumorzellen. b In den zellreichen Arealen stellen sich in rasenartigen Formationen angeordnete Tumorzellen mit einem eosinophilen, fokal klaren Zytoplasma und einzelnen Mi-

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xoide, zystische und kalzifizierte Areale gesehen werden. Bei insgesamt variabler Größe (2−22 cm) wird ein mittlerer Tumordurchmesser von 7−10 cm angegeben. [158] Mikroskopie. Die mäßig zellreichen bis zellarmen Tumoren bestehen überwiegend aus in Nestern, Bändern und Strängen angeordneten kleinen polygonalen und epitheloiden Tumorzellen mit einem klaren oder blasseosinophilen Zytoplasma und ovalen, runden oder gekerbten, relativ blanden Zellkernen mit nur gering erhöhter proliferativer Aktivität. Nur fokal können auch spindelige und einzelne mehrkernige Tumorzellen zur Darstellung gelangen. Im Extrazellularraum stellt sich ein teilweise hyalinisiertes, eosinophiles, kollagenfaserreiches Stroma dar, wobei immer wieder dicke bindegewebige Bänder, netzartige Areale und hyalinisierte, narbenähnliche Bezirke sichtbar werden. Degenerative myxoide oder zystische Veränderungen sowie

tosen (Pfeil) dar. c Unmittelbar benachbart zellarme Tumor­areale mit nur wenigen, atypischen Tumorzellen in einer sklerosierten beziehungsweise hyalinisierten interzellulären Matrix. d Homogene Vimentin-Expression durch die Tumorzellen

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metaplastische Kalzifizierungen und Verknöcherungen sind möglich (Abb. 13.24a−c). Immunhistochemie. Die Tumorzellen sind in der Regel lediglich Vimentin-positiv (Abb. 13.24d); eine fokale Expression von EMA, Pan-Zytokeratin und S-100 Protein ist möglich. [80, 158] Dagegen sind Desmin, CD34, HMB-45, CD68, GFAP und lymphozytäre Marker nicht nachweisbar. Ultrastruktur. Die neoplastischen Zellen bieten einen fibroblastischen Phänotyp mit dem Nachweis von parallel angeordneten Anteilen des endoplasmatischen Retikulums mit enthaltenem granulärem Material und von perinukleär in Wirbeln gelagerten Intermediärfilamenten. [158]

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Differenzialdiagnose. Insbesondere Karzinommetastasen (z. B. eines Mammakarzinoms) können ein vergleichbares histologisches Bild bieten, sind aber durch eine homogene Expression von Pan-Zytokeratin charakterisiert. Hyalinisierte Leiomyome bestehen aus blanden Tumorzellen und reagieren mit myogenen immunhistochemischen Markern. Ossifizierende fibromyxoide Tumoren werden in der Mehrzahl der Fälle fokal von lamellärem Knochen umgeben, und es stellt sich oft eine Expression von S-100 Protein und/oder Desmin durch die neoplastischen Zellen dar. Fälle eines Klarzellsarkoms sind durch eine nestartige und faszikuläre Anordnung der Tumorzellen charakterisiert, die prominente Nukleolen besitzen und neben S-100 Protein auch HMB-45 und Melan-A exprimieren. Klinische Symptome, Verlauf und Prognose. Bemerkenswerterweise klagt etwa ein Drittel der betroffenen Patienten über tumorassoziierte Schmerzen. Klinischprognostisch handelt es sich nicht, wie ursprünglich angenommen, um niedrigmaligne Sarkome, sondern aufgrund einer erhöhten Rezidiv- und Metastasierungsrate (ca. 50% beziehungsweise 40%) muss von einem Sarkom von intermediärer bis hoher Malignität ausgegangen werden (Metastasen werden bevorzugt in der Lunge, der Pleura und dem Skelettsystem nachgewiesen). Darüber hinaus gibt es auch Berichte über eine morphologische Tumorprogression. Tumoren in proximaler Lokalisation und große Neoplasien sind mit einer verschlechterten klinischen Prognose assoziiert.

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Thomas Mentzel, Regine Schneider-Stock

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Kapitel 14

Fibrohistiozytäre Tumoren Alfred Beham, Regine Schneider-Stock

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Inhalt Benigne fibrohistiozytäre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   472

Maligne fibrohistiozytäre Tumore  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   479

Riesenzelltumoren der Sehnenscheide   . . . . . . . . . . . .   472

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom   . . . . . . . . . . .   479

Lokalisierter Subtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   472

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   480

Diffuser Subtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   473 Fibröses Histiozytom des Weichgewebes  . . . . . . . . . . .   475 Intermediäre (lokal aggressive, selten metastasierende) fibrohistiozytäre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   476 Plexiformer fibrohistiozytärer Tumor  . . . . . . . . . . . . . .   476 Riesenzelltumor des Weichgewebes  . . . . . . . . . . . . . . .   478

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit prominenter Entzündung   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   481 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  482

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Alfred Beham, Regine Schneider-Stock

Die Bezeichnung „fibrohistiozytär“ basiert auf der seinerzeitigen Annahme einer fibroblastären bzw. histiozytären Differenzierung der spindeligen bis rundlichen Tumorzellen. Gestützt wurde diese Theorie durch das oftmalige Auftreten von untermischten Entzündungszellen, Makrophagen und Riesenzellen vom Osteoklastentyp. Durch den Einsatz neuerer Untersuchungsmethoden (Elektronenmikroskopie, Immunhistochemie) hat sich jedoch herausgestellt, dass in keinen der so genannten fibrohistiozytären Tumoren eine echte histiozytische Zelldifferenzierung vorliegt. [24] Der bis heute beibehaltene Terminus „fibrohistiozytär“ umfasst daher nicht Tumoren mit gemeinsamer linienspezifischer Differenzierung, sondern eine Gruppe ätiologisch und biologisch heterogener Läsionen mit histologischen Ähnlichkeiten.

Benigne fibrohistiozytäre Tumoren Riesenzelltumoren der Sehnenscheide

14

Diese Tumoren stellen eine Gruppe histopathologisch annähernd gleichartig aufgebauter, von Gelenkskapseln, Bursen oder Sehnenscheiden ausgehende Läsionen dar. Weil ihr klinisches Erscheinungsbild und biologisches Verhalten in erster Linie vom Wachstumsmuster, daneben auch von der Lokalisation bestimmt wird, unterteilt man die Riesenzelltumoren in zwei Subtypen.

Lokalisierter Subtyp Definition. Der lokalisierte Typ eines Riesenzelltumors der Sehnenscheiden stellt eine meist an den Fingern auftretende, knotig umschriebene, aus mononukleären Zellen, Riesenzellen vom Osteoklastentyp, Makrophagen mit Fett- und Siderinspeicherung sowie Entzündungszellen zusammengesetzte Läsion dar.

 

gung der Chromosomenregion 1p11-13. Am häufigsten findet sich das Chromosom 2 (2q35-37) als Fusionspartner; es treten aber auch Fusionen mit 3q21, 5q22-31, 8q21-22 und 11q11-12 auf. [44] Obwohl Lokalisation und histopathologischer Aufbau eine traumatische/entzündliche Genese andeuten, wird in jüngerer Zeit auf Basis flowzytometrischer und zytogenetischer Untersuchungen eine neoplastische Natur der Riesenzelltumoren diskutiert. [1, 51] Morphologie. Makroskopie. Es liegen scharf begrenzte, lobulierte Tumoren bis mehrere Zentimeter im Durchmesser vor, welche eine graue von gelblichen und/oder bräunlichen Arealen durchsetzte Schnittfläche aufweisen. [61] Mikroskopie. Die peripher meist gekapselten Tumoren bestehen typischerweise aus rundlichen bis plump-spindeligen, manchmal epitheloiden mononukleären Zellen mit eosinophilem Zytoplasma und vesikulärem Zellkern, mehrkernigen Riesenzellen vom Osteoklastentyp und Makrophagen mit Fett- und/oder Siderinspeicherung. Daneben finden sich lymphoplasmazelluläre Entzündungsinfiltrate und ein fibröses, unterschiedlich hyalinisiertes Stroma. Regelmäßig treten regelrechte Mitosen auf, während spaltförmige Hohlräume, Nekrosen, chondroide und ossäre Metaplasien nur selten beobachtet werden. [40, 61] Der wechselnde Gehalt an den verschiedenen Zellpopulationen bzw. der unterschiedliche Stromaaufbau bedingen ein sehr variables histologisches Bild. Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die mononukleären Zellen, mehrkernigen Riesenzellen und Makrophagen weisen eine deutliche Immunreaktion für CD68 auf. Einige mononukleäre Zellen exprimieren auch muskelspezifisches Aktin; bemerkenswert ist das regelmäßige Auftreten Desmin-positiver dendritischer Zellen. [15, 31] Elektronenmikroskopisch zeigt der vorherrschende Zelltyp eine histiozytenartige Morphologie mit Mitochond-

ICD-O: 9252/0

Epidemiologie. Der Tumor, der den häufigsten Subtyp unter den Riesenzelltumoren darstellt, tritt vorwiegend zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf, wobei Frauen doppelt so häufig wie Männer betroffen sind. Mehr als drei Viertel aller Tumoren finden sich an den Fingern, ansonsten an den Handgelenken, Kniegelenken, an den Zehen/Fußknöcheln und selten an den Ellbogen- oder Hüftgelenken. [40, 61] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zytogenetische Aberrationen sind bei bisher 37 Tumoren beschrieben worden. [37, 44] Die dabei gefundenen Karyotypen offenbaren einfache strukturelle Anomalien. [58] In über 80% der Fälle zeigt sich eine Translokation mit Beteili-

Abb. 14.1a  Riesenzelltumor der Sehnenscheiden vom lokalisierten Subtyp: tumortypische multilobuläre Architektur und periphere Bindegewebskapsel

Fibrohistiozytäre Tumoren

Kapitel 14

Abb. 14.1b,c  Riesenzelltumor der Sehnenscheiden vom lokalisierten Subtyp: b Aus multinukleären Riesenzellen und mononukleären, teils epitheloiden Zellen aufgebautes Tumorgewebe. c Lange bestehender, lokalisierter Riesenzelltumor mit prägnanter Hyalinisierung des Stromas

rien, Lysosomen und zahlreichen Ribosomen in einem elektronendichten Zytoplasma. Die Zellmembran ist gefältelt mit Ausbildung von Filopodien bzw. Pseudopodien. Daneben liegen fibroblastenartige Zellen mit reichlich endoplasmatischem Retikulum und wenige Zellen mit myofibroblastenartigen Charakteristika vor. [61] Differenzialdiagnose. Aufgrund des gemeinsam bevorzugten Auftretens an den Fingern ist differenzialdiagnostisch das Sehnenscheidenfibrom abzugrenzen, welches jedoch durch eine Spindelzellproliferation eingebettet in kollagenfasriges Stroma und Spaltbildungen bei fehlender Lipophagen- bzw. Siderinablagerung charakterisiert ist. [31] Darüber hinaus kann der immunhistochemische Nachweis von CD45 (LCA) in Riesenzelltumoren bzw. das Fehlen einer derartigen Protein­expression in Sehnenscheidenfibromen hilfreich in der Unterscheidung sein. [31] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Tumoren werden als schmerzlose, durch langsames Wachstum über viele Jahre hindurch entstandene Weichgewebsschwellung wahrgenommen, wobei in vielen Fällen ein erinnerliches Trauma vorangegangen ist. [61] Trotz ihrer Gutartigkeit neigen sie bei nichtradikaler Entfernung zu Rezidiven. [51]

Diffuser Subtyp Definition. Ein Riesenzelltumor vom diffusen Typ (gebräuchliches Synonym: „pigmentierte villonoduläre [Tendo]­Synovitis“) entspricht einer extraartikulären, meist periartikulär lokalisierten, infiltrierenden, aus mononukleären Zellen, mehrkernigen Riesenzellen, Makrophagen mit Fett- und Siderinspeicherung sowie

Entzündungszellen zusammengesetzten proliferativen Läsion, die meist mit oder seltener ohne Gelenksbeteiligung auftritt. ICD-O: 9251/0

Epidemiologie. Der diffus wachsende Tumor betrifft meist etwas jüngere Patienten als der lokalisierte Typ, wobei ein gering gesteigertes Vorkommen bei Frauen beobachtet werden kann. [41, 55] Hauptsächlich werden die Kniegelenksregionen, Oberschenkel und Füße befallen, seltener die Finger, Handgelenke, Leistenregionen, Ellbogen und Zehen. [55, 57] Die meisten extraartikulären Tumoren treten in Gelenksnähe auf und können ausschließlich intramuskulär oder vorwiegend subkutan lokalisiert sein. [55] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Chromosomale Anomalien sind bisher an 17 Fällen beschrieben worden, wobei die Karyotypen meistens nahe-diploid oder pseudodiploid sind. [58] In der Mehrheit der diffusen Riesenzelltumoren fand sich ein Umbau der chromosomalen Region 1p11-13. In einem Fall lag eine t(1;2)(p22;q35-37) vor, in einem anderen war die Bande 16q24 beteiligt, was für eine enge zytogenetische Verwandtschaft zum lokalisierten Riesenzelltumor spricht. [58] Trisomien der Chromosomen 5 und 7 scheinen ausschließlich im diffusen Riesenzelltumor nachweisbar zu sein. [37] Die pathogenetische Bedeutung dieser Aneuploidien ist jedoch fraglich, weil sie auch häufig in entzündlich-reaktiven Prozessen der Synovialis auftreten. [35] Während früher diese Tumoren als reaktive Prozesse angesehen wurden, weisen neuere Untersuchungen auf einen neoplastischen Ursprung hin. [58] Morphologie. Makroskopie. Die Tumore haben ein multinoduläres Aussehen und sind von schwammar-

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Alfred Beham, Regine Schneider-Stock

Abb. 14.2a  Riesenzelltumor der Sehnenscheiden vom diffusen Subtyp: Tumor mit gelbbrauner bis grauweißer, von mehreren Zysten durchsetzter Schnittfläche. Wie im vorliegenden Fall erreichen diffuse Riesenzelltumoren meist eine beträchtliche Größe

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Abb. 14.2b  Riesenzelltumor der Sehnenscheiden vom diffusen Subtyp: pseudoglanduläre Hohlräume, die neben multinukleären Riesenzellen und teils Fett- und/oder Hämosiderin- speichernden mononukleären Zellen ein histologisches Charakteristikum darstellen

tiger oder fester Konsistenz. Sie weisen meist mehr als 5 cm im Durchmesser auf und zeigen eine bunte, teils weißliche, teils gelbliche oder teils bräunliche Schnittfläche. Intraartikuläre Tumoranteile sind durch eine zottige Oberfläche gekennzeichnet. [55] Mikroskopie. Der histologische Aufbau entspricht prinzipiell jenem des lokalisierten Subtyps, weist jedoch einige diagnostisch wichtige Abweichungen auf. So liegt an der Tumorperipherie keine Kapsel vor, und das fibröse Stroma ist weniger ausgeprägt hyalinisiert. Die multinukleären Riesenzellen treten in deutlich geringerer Zahl auf oder können vollständig fehlen. Hingegen finden sich zahlreiche spaltförmige Hohlräume, die teilweise von einer Synovialmembran ausgekleidet werden. [55] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die immunhistochemischen und elektronenmikroskopischen Befunde entsprechen jenen, die beim lokalisierten Subtyp erhoben werden können. [2, 55] Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen undifferenzierte Sarkome mit Riesenzellen bzw. prominenter Entzündung in Erwägung gezogen werden. Diese Tumoren betreffen jedoch im Gegensatz zum Riesenzelltumor ältere Patienten und zeigen kein typisches Auftreten in periartikulären Lokalisationen. Histologisch sind die Sarkome durch die Präsenz von atypischen bzw. bizarren Tumorzellen und pathologischen Mitosen gekennzeichnet. [55] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Tumor präsentiert sich klinisch mit oft schon lange bestehenden Schmerzen, vermehrter Empfindsamkeit

Abb. 14.2c  Riesenzelltumor der Sehnenscheiden vom diffusen Subtyp: Immunreaktion mononukleärer Zellen und multinukleärer Riesenzellen für CD68 als Hinweis auf ihre monozytäre/makrophagozytäre Herkunft

und Gewebsschwellung. Bei Mitbeteiligung von Gelenken finden sich regelmäßig hämorrhagische Gelenksergüsse sowie Bewegungseinschränkungen beziehungsweise -blockaden. Bei zumindest einem Drittel der Fälle kommt es zum Auftreten von Rezidiven, welche durch eine nichtradikale Entfernung bedingt sind. [55, 57] Extrem selten sind der „maligne Riesenzelltumor der Sehnenscheiden“ oder die „maligne pigmentierte villonoduläre Synovitis“, was sich histopathologisch in sarkomatösen Veränderungen und klinisch in Lungenund Lymphknotenmetastasen manifestiert. [4] Metastasen wurden aber auch als Rarität bei Primärtumoren mit blander Histologie beobachtet. [55]

Fibrohistiozytäre Tumoren

Fibröses Histiozytom des Weichgewebes Definition. Benignes fibröses Histiozytom, das ausschließlich in der Subkutis oder den tiefen Weichgeweben entstanden ist. ICD-O: 8830/0

Epidemiologie. Dieser seltene Tumor tritt meist bei Erwachsenen ab dem 25. Lebensjahr mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts auf und ist am häufigsten in der Subkutis (seltener intramuskulär) der unteren Extremitäten und der Kopf-Hals-Region anzutreffen. [11] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Über genetische Untersuchungen dieses Tumors ist derzeit nichts bekannt. Im Gegensatz zur früheren Ansicht, dass fibröse Histiozytome traumatisch-reaktiver Natur sind, scheint heutzutage eine neoplastische Genese wahrscheinlich. [62]

Kapitel 14

HPF), gelegentlich kleine Nekroseareale und intravaskuläres Wachstum. Das Stroma kann durch myxoide oder hyaline Veränderungen gekennzeichnet sein. [11] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Immunhistochemisch und ultrastrukturell unterscheiden sich die tiefen benignen fibrösen Histiozytome nicht wesentlich von den oberflächlichen kutanen (siehe Kapitel über Hauttumoren). Differenzialdiagnose. Das Dermatofibrosarcoma protuberans lässt sich durch seine Lokalisation in der Haut, infiltratives Wachstum, eine deutlichere Zellmonomorphie sowie meist deutliche Immunreaktion aller Tumorzellen für CD34 abgrenzen. [20] Weil aber tiefe fibröse

Morphologie. Makroskopie. Im Gegensatz zu den ungleich häufigeren in der Haut lokalisierten Formen präsentieren sich die tiefen fibrösen Histiozytome als gut begrenzte, von einer bindegewebigen Pseudokapsel umgebene Tumoren, die zum Zeitpunkt der operativen Entfernung bereits mehrere Zentimeter Durchmesser aufweisen. [11] Mikroskopie. Histologisch liegt monomorphes, spindelzelliges Tumorgewebe mit deutlich storiformem Wachstumsmuster vor, das eine perizytomartige vaskuläre Komponente enthalten kann. Die Tumorzellen sind zytologisch unauffällig, Schaumzellen und Riesenzellen treten selten auf. Regelmäßig finden sich Mitosen (< fünf/10

Abb. 14.3a  Fibröses Histiozytom des Weichgewebes: gut begrenzter, zur Gänze in der Subkutis liegender Tumor mit graubrauner Schnittfläche, der von einer bindegewebigen Pseudokapsel umgeben wird

Abb. 14.3b,c  Fibröses Histiozytom des Weichgewebes: b Zytologisch unauffälliges, spindelzelliges Tumorgewebe mit charakteristischem storiformem Wachstumsmuster. c Hämangioperizytomartiger Tumoranteil mit unterschiedlich kalibrierten, unregelmäßig verzweigten Blutgefäßen

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Alfred Beham, Regine Schneider-Stock

 

Drittel aller Fälle betreffen die oberen Extremitäten (hauptsächlich Hände und Handgelenke), ca. 27% die unteren Extremitäten. [10, 23, 52] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zytogenetische Untersuchungen an zwei derartigen Tumoren zeigten keine gemeinsamen Aberrationen. [49, 60] Tumorigene ätiologische Faktoren sind bisher nicht bekannt. Jedoch spricht die Fähigkeit zu metastasieren für eine neoplastische Pathogenese des Tumors. [52]

Abb. 14.3d  Fibröses Histiozytom des Weichgewebes: In den Tumorzellen lässt sich im Gegensatz zu den Gefäßendothelien kein CD34-Antigen nachweisen, was differenzialdiagnostisch in der Abgrenzung zum Hämangioperizytom mit CD34-positiven Tumorzellen genützt werden kann

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Histiozytome eine fokale CD34-Expression zeigen können, ist mitunter der zusätzliche Nachweis von CD163 hilfreich, wobei das fibröse Histiozytom in den meisten Fällen CD163-positiv, das Dermatofibrosarkoma protuberans CD163-negativ ist. [54a] Das Perineuriom wiederum unterscheidet sich differenzialdiagnostisch durch den immunhistochemischen Nachweis von EMA. [13] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das klinische Erscheinungsbild ist durch einen langsam wachsenden, schmerzlosen Tumor geprägt. 25−30% dieser Tumoren zeigen ein Lokalrezidiv, was in erster Linie auf eine inkomplette Resektion zurückzuführen ist. [11]

Intermediäre (lokal aggressive, selten metastasierende) fibrohistiozytäre Tumoren Plexiformer fibrohistiozytärer Tumor Definition. Mesenchymaler Tumor der Haut oder Subkutis mit typischem multinodulärem Wachstum fibrohistiozytär aussehender Zellverbände. ICD-O: 8835/1

Epidemiologie. Der plexiforme fibrohistiozytäre Tumor tritt meist bei Kindern und Adoleszenten mit deutlicher Bevorzugung des weiblichen Geschlechts auf. Etwa zwei

Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch liegt eine multinoduläre, unscharf begrenzte, in der Haut oder Subkutis liegende tumoröse Läsion vor, deren Durchmesser meist 3 cm nicht übersteigt. [10, 23, 52] Mikroskopie. Das meist in der Junktionszone zwischen Haut und Subkutis lokalisierte Tumorgewebe ist klassischerweise aus miteinander in Verbindung stehenden kleinen Knoten und kurzen Faszikeln aufgebaut, wodurch ein typisches plexiformes Wachstumsmuster hervorgerufen wird. Die Knoten sind aus mononukleären, histiozytenartigen Zellen und Riesenzellen vom Osteoklastentyp, die Faszikel aus plump-spindeligen myofibroblastären Zellen zusammengesetzt. Gelegentlich lassen sich regelrechte Mitosen erkennen. In einem Teil der Fälle liegen sogar Gefäßeinbrüche vor, ohne dass dieses Faktum eine prognostische Relevanz hat. Histopathologische Subtypen sind durch vorherrschende noduläre oder faszikuläre Wachstumsmuster gekennzeichnet. [10, 23, 52] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die mehrkernigen Riesenzellen und histiozytenartigen Zellen sind immunhistochemisch durch die Expression von CD68 gekennzeichnet, die spindeligen Zellen sind entsprechend ihrer myofibroblastären Natur immunreaktiv mit Glattmuskelaktin-Antikörpern. [23, 52] Elektronenmikroskopisch zeigen die Tumorzellen Strukturmerkmale von Histiozyten und Myofibroblasten. [23] Differenzialdiagnose. Unter den möglichen Differenzialdiagnosen sind in erster Linie drei Entitäten hervorzuheben. Das benigne fibröse Histiozytom und die noduläre Fasziitis unterscheiden sich vor allem durch ein fehlendes multinoduläres (plexiformes) Wachstumsmuster, während beim fibrösen Hamartom des Kindesalters keine Riesenzellen auftreten. [10, 23] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Tumor präsentiert sich als schmerzloser, unscharf begrenzter Tumor der Haut oder Subkutis, welcher durch langsames Wachstum gekennzeichnet ist. Häufig treten Rezidive auf, während Lymphknotenmetastasen oder Lungenmetastasen außerordentlich selten sind. [10, 23, 52]

Fibrohistiozytäre Tumoren

Kapitel 14

Abb. 14.4a–c  Plexiformer fibrohistiozytärer Tumor: a Miteinander in Verbindung stehende knotige (obere Bildhälfte) und faszikuläre (untere Bildhälfte) Areale sind charakteristisch für den multi­ nodulären Tumoraufbau. b Die faszikulären Tumoranteile bestehen aus plump-spindeligen, zu kurzen Zellbündeln zusammengefassten Myofibroblasten. c Die knotigen Tumorareale sind aus mononukleären, histiozytenartigen Zellen und multinukleären Riesenzellen zusammengesetzt

Abb. 14.4d,e  Plexiformer fibrohistiozytärer Tumor: d Deutliche Immunreaktion der multinukleären Riesenzellen und untermischten mononukleären, histiozytenartigen Zellen für CD68. e Die meisten plump-spindeligen Zellen exprimieren entsprechend ihrer myofibroblastären Natur Glattmuskelaktin

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Alfred Beham, Regine Schneider-Stock

 

Riesenzelltumor des Weichgewebes Definition. Aus mehrkernigen Riesenzellen vom Osteoklastentyp und mononukleären Zellen aufgebauter primärer Weichgewebstumor. ICD-O: 9251/1

Epidemiologie. Der Tumor tritt ohne Geschlechtsbevorzugung hauptsächlich im 5. Lebensjahrzehnt auf, kann jedoch in allen Lebensaltern beobachtet werden. Am häufigsten ist er im Bereich der Extremitäten, seltener am Stamm und in der Kopf/Hals-Region lokalisiert. [16, 45, 46]

Abb. 14.5a  Riesenzelltumor des Weichgewebes: in der Subkutis ausgebreiteter, multinodulär gestalteter Tumor

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Genetische Untersuchungsergebnisse liegen bislang nicht vor. Eindeutige ätiologische Faktoren sind bis heute nicht bekannt, wenngleich seltene Fälle im Zusammenhang mit M. Paget oder vorangegangenem Trauma berichtet worden sind. [19, 46]

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Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren stellen gut begrenzte, knotige Läsionen mit einer rotbraunen oder grauweißen Schnittfläche dar. Häufig finden sich an der Peripherie Knochenspangen. 70% der Tumoren sind in der Subkutis, 30% in tieferem Weichgewebe lokalisiert. [16, 45, 46] Mikroskopie. Der Tumor besteht aus zahlreichen knotigen Infiltraten, welche durch bindegewebige Septen voneinander getrennt sind. Die Knoten sind aus einem reichlich vaskularisiertem Stroma aufgebaut, in dem sich Riesenzellen von Osteoklastentyp und rundliche bis ovale mononukleäre Zellen finden. Regelmäßig können vermehrte, jedoch typische Mitosen (bis 30/10 HPF) und in der Hälfte aller Fälle metaplastischer Knochen beobachtet werden. In einem Drittel der Fälle liegen zystische, von Blut gefüllte Hohlräume und Gefäßinvasionen vor. [16, 45, 46] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die Riesenzellen weisen eine deutliche Immunreaktion für CD68 auf, während die mononukleären Zellen nur vereinzelt CD68- und Glattmuskelaktin-positiv sind. [16, 45, 46] Differenzialdiagnose. Ein Riesenzelltumor der Sehnenscheiden ist durch eine unterschiedliche Lokalisation, deutliche Fibrohyalinose des Stromas und Heterogenität der Tumorzellen abgrenzbar. Der plexiforme fibrohistiozytische Tumor tritt wiederum typischerweise oberflächlich (Haut/Subkutis) auf und zeigt einen deutlichen bimodalen Zellaufbau. Ein undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen kann aufgrund zellulärer Atypien, atypischer Mitosen und Nekrosen ausgeschlossen werden. [45, 46]

Abb. 14.5b,c  Riesenzelltumor des Weichgewebes: b Infiltratives Wachstum des von Bindewebssepten in knotige Strukturen unterteilten Tumorgewebes. c Das Tumorgewebe besteht aus zahlreichen unauffälligen, multinukleären Riesenzellen mit untermischten rundlichen bis plump-spindeligen mononukleären Zellen und Kapillaren

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Tumoren liegen klinisch als schmerzlose, eher langsam wachsende Läsionen vor. Die in 12% der Fälle auftretenden Rezidive hängen offensichtlich mit inkompletter Resektion zusammen, während die Histologie des Pri-

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Epidemiologie. Der hauptsächlich im 6. und 7. Lebensjahrzehnt auftretende Tumor findet sich meist an den unteren Extremitäten, ansonsten an den oberen Extremitäten, am Stamm und im Retroperitoneum. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen, der bevorzugte Sitz ist das tiefe, subfasziale Weichgewebe. [65]

Abb. 14.5d  Riesenzelltumor des Weichgewebes: Die multinukleären Tumorzellen zeigen eine deutliche Immunreaktivität für CD68

märtumors in keinem Zusammenhang mit selten beobachteten Metastasierungen steht. [16, 45, 46]

Maligne fibrohistiozytäre Tumore „Malignes fibröses Histiozytom (MFH)“ war über lange Zeit eine der gebräuchlichsten Diagnosen, so dass dieser Tumor als häufigste Variante unter den Weichgewebssarkomen angesehen wurde. Dies galt insbesondere für den pleomorphen Subtyp, [65] bis sich aufgrund neuerer Untersuchungen herausstellte, dass in diesen Tumoren keine linienspezifischen histiozytischen Zelldifferenzierungen oder charakteristische chromosomale Veränderungen vorliegen und auch andere Sarkome mit nachweisbaren Differenzierungsmerkmalen ein identische pleomorphe Histomorphologie aufweisen können. [6, 9, 12, 36] Der diagnostische Begriff „MFH“ bezeichnet daher keine Tumorentität, sondern Tumorgruppen unterschiedlicher Histogenese, jedoch mit gleichartigem histologischem Aussehen. [22] Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, empfiehlt sich bei Tumoren ohne weitere Differenzierungsmerkmale die alternative Verwendung der Diagnose „undifferenziertes pleomorphes Sarkom“, [14] bei pleomorphen Tumoren mit nachweisbaren Differenzierungsmerkmalen nicht zuletzt aus prognostischen Gründen die Klassifikation nach der Differenzierung (z. B. pleomorphes Liposarkom, pleomorphes Rhabdomyosarkom, pleomorphes Leiomyosarkom) [9a].

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die pleomorphen undifferenzierten Sarkome („MFH“) zeigen sehr komplexe Karyotypen mit multiplen numerischen und strukturellen Aberrationen. [32, 37, 39, 47, 59] Auffällig sind telomerische Assoziationen sowie zahlreiche Ringchromosomen und/oder dizentrische Chromosomen. Häufige Bruchpunktregionen für Translokationen stellen 1p36, 1q11, 1q21, 3p12, 11p11, 17p11 und 19p13 dar. [8, 36, 54] Molekulargenetische Untersuchungen mittels CGH zeigen Zugewinne von Material der Chromosomen 12q, 17p, 20q, 16p, 17q, 1p31, 7q21 und 9cen-q22 sowie Verluste auf 9p21-ter und 13q21-22. [27, 30, 48, 63] Einige Anomalien scheinen mit einer ungünstigen Prognose (Gewinne an 1p31- und 7q32-Material), andere mit einer günstigeren Prognose (Gewinn an 17q) korreliert zu sein. [27, 63] Gene, die auf dem langen Arm des Chromosoms 12 lokalisiert sind (SAS, MDM2, CDK4, HMGIC, CHOP), finden sich in pleomorphen undifferenzierten Sarkomen („MFH“) häufig amplifiziert. [43, 50] Für das Amplicon auf 8p23.1 ist das MASL1-Gen identifiziert worden. [56] Das p16INK4a-Gen und das Rb-Gen liegen häufig deletiert vor. [7, 59] Die Frequenz von H-Ras-Mutationen wird sehr unterschiedlich angegeben. [5, 53, 66] Einzelne Fälle treten an Stellen vorangegangener Bestrahlung bzw. im Zusammenhang mit chronischen Ulzera auf; [28] ansonsten ist ätiologisch wenig bekannt.

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom Definition. Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (früher MFH vom storiform-pleomorphen Subtyp) ohne nachweisbare Differenzierung.

Abb. 14.6a  Undifferenziertes pleomorphes Sarkom: intramuskulär liegender, aus zahlreichen Knoten aufgebauter Tumor. Die grauweiße Schnittfläche ist von Nekrosen und Blutungen durchsetzt

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Abb. 14.6b–d  Undifferenziertes pleomorphes Sarkom: b Spindelige Tumorzellen mit Ausbildung eines storiformen Wachstumsmusters. c Plump-spindelige bis rundliche, histiozytenartige Tumorzellen ohne organoide Ausrichtung. d Zwischen anderen Tumorzellen liegend eine mehrkernige Tumorriesenzelle mit großem, deutlich eosinophilem Zytoplasma

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Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren sind meist gut begrenzt und weisen mehrheitlich große Durchmesser auf. Die Schnittfläche ist bunt mit grauweißlichen von Nekrosen, Blutungen und myxoiden durchsetzten Arealen. [12] Mikroskopie. Das mikroskopische Bild ist durch Tumorriesenzellen, spindelige Zellen und rundliche histiozytenartige Zellen gekennzeichnet. Diese zeigen hochgradige Zell- und Kernatypien, ein oft auffällig eosinophiles Zytoplasma sowie pathologische Mitosen. Regelmäßig liegen Nekrosen und chronische Entzündungsinfiltrate vor, und zumindest abschnittsweise tritt ein storiformes Wachstumsmuster auf. [12] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Immunhistochemische Untersuchungen dienen lediglich zum Ausschluss anderer pleomorpher Tumore wie Sarkome mit leiomyogener, rhabdomyogener und neurogener Differenzierung, undifferenzierte Karzinome, maligne Lymphome und maligne Melanome. Elektronenmikroskopisch zeigen die meisten Tumorzellen unspezifische fibroblastenartige oder histiozytenartige Charakteristika. [12]

Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen alle undifferenzierten Tumoren wie pleomorphes Leiomyosarkom, pleomorphes Rhabdomyosarkom, MPNST, pleomorphes Liposarkom, hochmalignes Myxofibrosarkom, undifferenziertes Karzinom, malignes Lymphom und malignes Melanom ausgeschlossen werden. [12] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Tumoren dieser Gruppe präsentieren sich als große, tief sitzende und rasch wachsende Läsionen, die meist schmerzlos sind. In 40−50% der Fälle kommt es zu Rezidiven, in ca. 40% zu Metastasen (in erster Linie in den Lungen), und die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 30−40%. [65]

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen Definition. Undifferenziertes pleomorphes Sarkom (früher MFH vom riesenzelligen Subtyp) mit Riesenzellen vom Osteoklastentyp.

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Epidemiologie. Dieser seltene Tumor tritt ohne Geschlechtsbevorzugung bei älteren Patienten auf und ist meist in den tiefen Weichgeweben, seltener in der Subkutis der Extremitäten und des Stammes lokalisiert. [21] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Genetische Untersuchungen oder gesicherte ätiologische Faktoren sind nicht bekannt. Morphologie. Makroskopie. In der Regel liegt ein meist großer Tumor mit gelblichgrauer, von Blutungen und Nekrosen durchsetzter Schnittfläche vor. [21] Mikroskopie. Der Tumor besteht einerseits aus pleomorphen ovalen bis spindeligen Zellen, andererseits aus mehrkernigen Riesenzellen vom Osteoklastentyp ohne zytologische Malignitätskriterien. Gelegentlich lassen sich außerordentlich bizarre, mehrkernige Tumorriesenzellen antreffen, regelmäßig sind Einblutungen, Nekrosen und Mitosen anzutreffen. [3, 21] Das Auftreten von Osteoid/Knochen, faszikulären und multinodulären Wachstumsmustern erlaubt die differenzialdiagnostische Zuordnung zu riesenzellreichen Varianten des Weichgewebs-Osteosarkoms, Leiomyosarkoms mit osteoklästären Riesenzellen bzw. Riesenzelltumor des Weichgewebes. [14] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Immunhistochemische Untersuchungen dienen in erster Linie dem Ausschluss von Glattmuskelaktin- und Desmin-positiven Leiomyosarkomen mit osteoklastären Riesenzellen [34]

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oder Zytokeratin-positiven riesenzellreichen Karzinomen [22]. Die ultrastrukturellen Befunde sind jenen des undifferenzierten pleomorphen Sarkoms ähnlich. [3] Differenzialdiagnose. Die Palette der Differenzial­ diagnosen ist breit und umschließt den Riesenzelltumor des Weichgewebes, [45, 46] das extraskelettale Osteosarkom, [29] das Leiomyosarkom [34] und osteoklastenreiche, vorwiegend von Pankreas, [38] Schilddrüse, [18] Brustdrüse [64] und Niere [42] stammende Karzinome. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Tumor tritt meist als schmerzlose, meist tief gelegene Weichgewebsschwellung auf und verhält sich im klinischen Verlauf wie das undifferenzierte pleomorphe Sarkom.

Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit prominenter Entzündung Definition. Undifferenziertes Sarkom mit deutlicher Infiltration durch Histiozyten und Leukozyten (früher MFH vom inflammatorischen Subtyp). ICD-O: 8830/3

Epidemiologie. Dieser seltenste Typ unter den undifferenzierten pleomorphen Sarkomen tritt am häufigsten im Retroperitoneum auf und betrifft ohne Geschlechtsbevorzugung ältere Patienten. [25, 26] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Genetische Untersuchungen liegen nicht vor. Außer einem Fallbericht einer Tumorentstehung nach Bestrahlung [17] sind gesicherte ätiologische Daten nicht bekannt. Morphologie. Makroskopie. Der Tumor ist gewöhnlich groß und weist eine meist gelbliche Schnittfläche auf. [26]

Abb. 14.7  Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen: undifferenziertes, malignes Tumorgewebe, dessen histologisches Bild durch das reichliche Auftreten von unauffälligen multinukleären Riesenzellen dominiert wird

Mikroskopie. Charakteristisch sind zahlreiche benigne Xanthomzellen und Entzündungzellen wie neutrophile und eosinophile Granulozyten, während Lymphozyten und Plasmazellen weniger reichlich vorhanden sind. Daneben sind auch hochgradig atypische große Zellen mit hyperchromatischen Kernen und deutlichen Nukleoli sowie undifferenzierte pleomorphe Sarkomareale zu erkennen. [26] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die Bedeutung immunhistochemischer Untersuchungen liegt einzig im Ausschluss von Karzinomen, malignen Lymphomen,

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Abb. 14.8  Undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit prominenter Entzündung: aus atypischen, rundlichen und spindeligen Zellen, Xanthomzellen und massenhaft eosinophilen Granulozyten aufgebautes Tumorgewebe

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Leiomyosarkomen und inflammatorischen myofibroblastären Tumoren. [22] Zahlreiche pleomorphe Sarkome mit prominenter Entzündung (insbesondere im Retroperitoneum) entsprechen differenzierten Liposarkomen (Expression von MDM2 und CDK4). [8a] Elektronenmikroskopisch gleichen die malignen Tumorzellen jenen des undifferenzierten pleomorphen Sarkoms. [14] Differenzialdiagnose. Karzinome, maligne Lymphome, Leiomyosarkome, inflammatorische myofibroblastäre Tumore und Liposarkome können eine sehr ähnliche Morphologie aufweisen und müssen daher differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. [13] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Aufgrund der retroperitonealen Lage ist der Tumor meist groß und kann durch Druck auf Nachbarorgane Symptome verursachen. Manchmal treten Fieber, Gewichtsverlust, Leukozytose, Eosinophilie und leukämoide Reaktionen auf, was einer tumoreigenen Zytokinproduktion zugeschrieben werden kann. [33] Der Krankheitsverlauf ist durch eine hohe Rezidivneigung bzw. eine Metastasierungsrate von 25% charakterisiert, wobei zwei Drittel der Patienten am Tumorleiden sterben. [26]

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Neural differenzierte/ neuroektodermale Tumoren

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Inhalt Benigne neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486 Traumatisches Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486 Morton’s Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486 Pacini’sches Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486

Heterotope meningeale Läsionen  . . . . . . . . . . . . . . . . .   496 Ektopes meningotheliales Hamartom  . . . . . . . . . . . . .   496 Kutanes Meningeom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496 Nasales Gliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496

Mukosales Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486

Maligne neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496

Neuromuskuläres Hamartom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486

Maligner Granularzelltumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496

Solitäres umschriebenes Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   486

Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   497

Schwannom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   486 Histologische Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   487 Neurofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   493 Perineuriom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   493 Histologische Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   493 Neurothekeom (Nervenscheidenmyxom)  . . . . . . . . . .   495 Zellreiches Neurothekeom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496 Granularzelltumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   496

Histologische Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   499 Maligner peripherer neuroektodermaler Tumor (MPNET)/Ewing-Sarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   501 Ektomesenchymom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   501 Subkutanes myxopapilläres Ependymom  . . . . . . . . . . .   501 Melanozytischer neuroektodermaler Tumor  . . . . . . . .   502 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502

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Benigne neural differenzierte/ neuroektodermale Tumoren Traumatisches Neurom Definition. Tumorartige, nach traumatischer Schädigung peripherer Nerven entstandene Läsion, die aus irregulär proliferierenden, in ein kollagenes Stroma eingebetteten, normalen Bestandteilen eines Nervenfaszikels aufgebaut ist. [128] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Morton’s Neurom Definition. Schmerzhafte, meist einseitige, hauptsächlich bei Frauen im Bereich der Metatarsophalangealregion II, III und IV auftretende Gewebsverdickung, die durch eine deutliche Fibrosierung von plantaren Nerven und Begleitgefäßen charakterisiert ist. [68, 87] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

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Pacini’sches Neurom Definition. Umschriebene, typischerweise an den Fingern von Erwachsenen mittleren Alters auftretende Hyperplasie der Pacini’schen Körperchen und kleiner Nerven, die sich klinisch durch beträchtlichen Schmerz auszeichnet. [28] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Mukosales Neurom Definition. Multifokale, aus irregulär angeordneten, gewundenen Nervenfaserbündeln mit deutlichem Perineurium aufgebaute Läsion, die in der Schleimhaut der Lippen, Mundhöhle, des Darmes und der Augenlider lokalisiert ist und im Rahmen eines multiplen endokrine Neoplasie-Syndroms (MEN), Typ IIb, auftritt. Diese Läsion manifestiert sich in den ersten beiden Lebensjahrzehnten und kann Erstsymptom des erwähnten Syndroms sein. [37, 136] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Kinderpathologie besprochen.

 

Neuromuskuläres Hamartom Definition. Außerordentlich seltene kongenitale, im Kleinkindesalter auftretende tumorartige Läsion, die ihren Ausgang von großen Nerven (z. B. Nervus ischiadicus, Plexus brachialis) nimmt und histologisch aus reifer Skelettmuskulatur, myelinisierten und nichtmyelinisierten Nerven und selten glatter Muskulatur zusammengesetzt ist. [17, 84] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Kinderpathologie besprochen.

Solitäres umschriebenes Neurom Definition. In der Gesichtshaut von Erwachsenen beiderlei Geschlechts entstandener symptomloser Knoten, welcher durch eine umschriebene, solide Proliferation von Schwann-Zellen und Axonen in der Dermis und Subkutis charakterisiert ist. [1, 27] Eine Beziehung zur Neurofibromatose Typ 1 oder MEN IIb besteht nicht. Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Schwannom Definition. Meist gekapselter, gutartiger, aus SchwannZellen aufgebauter Tumor. ICD-O: 9560/0

Epidemiologie. Schwannome des Weichgewebes treten hauptsächlich zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr ohne Geschlechtsbevorzugung auf. Sie liegen in der Regel als solitäre, meist subkutan, weniger oft intramuskulär lokalisierte Tumore vor, die etwas gehäuft an den beugeseitigen, distalen Extremitätenanteilen sowie in der Kopf-Halsregion zu finden sind. [64] Daneben können Schwannome aber auch in Hirnnerven, [117] Knochen, [99] dem Gastrointestinaltrakt, [15] dem Mediastinum [83] und Retroperitoneum [64] entstehen. Selten ist ihr multiples Auftreten als so genannte „Schwannomatose“. [82, 116] Genetik, Ätiologie und Pathogenese.Bisher liegen zytogenetische Daten von mehr als 70 Schwannomen vor. Unabhängig von der Lokalisation findet sich meist ein nahe-diploider Chromosomensatz. Typischerweise ist das Material des Chromosoms 22 verloren gegangen. [96] Dabei findet sich entweder ein vollständiger Verlust des Chromosoms oder in mehr als der Hälfte der

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

Fälle ein partieller Verlust des langen Arms. Andere wiederkehrende chromosomale Anomalien umfassen den Verlust eines Geschlechtschromosoms, eine Monosomie für die Chromosomen 15 und 17, eine Trisomie für das Chromosom 7 sowie einen Verlust des kurzen Arms von Chromosom 1. [74, 96] Molekularzytogenetische Untersuchungen mittels CGH weisen als die häufigste Anomalie in Schwannomen einen 22q-Verlust auf. [2, 95] Diese Daten werden durch molekulargenetische Daten erhärtet. Vermutlich spielt das auf 22q lokalisierte Gen NF2 eine wesentliche Rolle für die Entwicklung eines Schwannoms, denn in über 40% der Schwannome ist das komplette NF2-Gen verloren gegangen, in weiteren 30% der Schwannome findet man eine biallelische Inaktivierung des NF2-Gens über Mutationen. [7, 48, 49, 109, 115, 125] Meistens handelt es sich um Frameshift-Mutationen, die zu einem trunkierten Protein, dem Merlin-Protein, führen. [49, 81] Immunhistochemisch stellt der Verlust des Merlin-Proteins ein charakteristisches Merkmal von Schwannomen dar. [44, 46, 112] Verluste von Chromosom 22-Material sind auch in zellulären Schwannomen nachweisbar. [78] Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren werden von einer echten, aus Epineurium bestehenden Kapsel umgeben und sind von spindelförmiger oder kugeliger Gestalt. Meistens sind sie kleiner als 5 cm im Durchmesser und weisen eine rosafarbige, weißliche oder gelbliche Schnittfläche auf. Retroperitoneal oder mediastinal auftretende Tumore erreichen oft beträchtliche Größen, was in der Regel mit ausgeprägten degenerativen Veränderungen wie Zystenbildung, Einblutungen und Verkalkungen einhergeht. [130] Mikroskopie. Das klassische Schwannom ist durch zwei als Antoni A- und Antoni B- bezeichnete Tumorkomponenten charakterisiert. Die Antoni A-Areale sind

Abb. 15.1a  Schwannom: scharf begrenzter Tumor mit gelblicher Schnittfläche und peripherer Kapsel

Kapitel 15

zellreich und bestehen aus monomorphen, spindeligen, in ein kollagenes Stroma eingebetteten Schwann-Zellen, die durch ein schlecht abgrenzbares eosinophiles Zytoplasma und basophile, wellig gestaltete Zellkerne gekennzeichnet sind. Diese Zellen zeigen typischerweise eine parallele Ausrichtung der Kerne (Palisadenstellung), wobei derartig gestaltete Zellverbände mit peripher liegenden Kernen und zentralen eosinophilen Zytoplasmafortsätzen als Verocay-Körper bezeichnet werden. Die Antoni B-Areale sind ebenfalls aus Schwann-Zellen aufgebaut, welche ungeordnet in einem myxoiden, oft mikrozystischen Stroma liegen. Besonders in Antoni B-Arealen sind Blutgefäße mit verdickten, hyalinen Wänden erkennbar. Regelmäßig liegen regelrechte Mitosen vor, deren Zahl jedoch meist unter fünf/10 HPF beträgt. Axone oder Nerven kommen innerhalb des Schwannoms nicht vor, jedoch zeigt sich gelegentlich der Nerv, vom der Tumor ausgegangen ist, an der Oberfläche der Tumorkapsel. [130] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Immunhistochemisch sind die Tumorzellen durch eine homogene Expression von S-100 Protein ausgezeichnet. [127] Oftmals liegt auch eine Immunreaktion für Leu7 und gelegentlich umschrieben für GFAP vor. [88] Retroperitoneale Schwannome exprimieren in einem hohen Prozentsatz zusätzlich Zytokeratine. [22a] Ultrastrukturell findet man nahezu ausschließlich Schwann-Zellen, die von einer vollständigen Basallamina umgeben werden. Charakteristisch sind zahlreiche, länglich ausgezogene, verzweigte Zytoplasmafortsätze, die Mikrotubuli und Intermediärfilamente enthalten und miteinander in Verbindung stehen. [69]

Histologische Varianten Degenerativ verändertes Schwannom Diese Variante wird durch eine ausgeprägte, degenerations-assoziierte Zell-und Kernatypie gekennzeichnet, wobei Mitosen nicht erkennbar sind. Zusätzlich dominieren zystische Veränderungen, Verkalkungen, Blutungen und fibrohyaline Areale mit assoziierten Siderophagen und Histiozyten das histologische Bild. Die Tumoren sind meist in tiefen Weichgewebsregionen oder im Retroperitoneum gelegen und verhalten sich biologisch wie klassische Schwannome. [14] In der Differenzialdiagnose müssen „MFH-artige“ pleomorphe Sarkome bzw. pleomorphe Leiomyosarkome in Betracht gezogen werden, die sich jedoch vor allem auf Grund S-100 Protein-positiver Tumorzellen und fehlender Mitosen im degenerativ veränderten Schwannom ausschließen lassen.

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15 Abb. 15.1b–e  Schwannom: b Zellreicher, aus Schwann-Zellen in bündeliger Anordnung aufgebauter Tumoranteil (Antoni A-Areal). c Zellarmer Tumoranteil mit myxoid aufgelockertem Stroma und darin auftretenden Schwann-Zellen ohne besondere Anordnung

(Antoni B-Areal). d Antoni B-Areal mit typischen dickwandigen Blutgefäßen. e Peripherer Schwannomanteil mit Tumorkapsel, die aus bindegewebig verbreitertem Epineurium besteht

Zellreiches Schwannom

Abb. 15.1f  Schwannom: Die tumorbildenden Schwann-Zellen zeigen eine deutliche Immunreaktion für S-100 Protein

Typischerweise großer, meist im Retroperitoneum bzw. Mediastinum, seltener im tiefen Weichgewebe der Extremitäten lokalisierter Tumor, der etwas häufiger bei Frauen zu finden ist. Das zellreiche Schwannom ist gewöhnlich gekapselt, manchmal jedoch infiltrativ. Histologisch liegt nahezu ausschließlich zellreiches Gewebe vor, welches durch faszikuläre oder wirbelige Wachstumsmuster der spindeligen Tumorzellen gekennzeichnet ist. Nur selten findet sich eine erkennbare Palisadenstellung der Zellkerne und nur ausnahmsweise können Antoni B-Areale vorliegen. Regelmäßig lassen sich Blutungen und Xanthomzellherde erkennen. Selten treten auch Nekroseareale auf. Von besonderer Bedeutung ist das relativ reichliche Vorhandensein von Mitosen (bis zehn/10 HPF). In weniger als 5% der Tumoren treten Rezidive auf, während Metastasen nie beobachtet wur-

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

Kapitel 15

Abb. 15.1g–j  Degenerativ verändertes Schwannom: g Großes, retroperitoneales Schwannom mit ausgeprägten degenerativ-zystischen Veränderungen. h Hyalinisiertes Tumorstroma mit ektatischen, wandverdickten Blutgefäßen und Einblutungen. i Die

Schwann-Zellen sind durch beträchtliche nukleäre Atypien gekennzeichnet. j Auch die atypischen Zellen im degenerativ veränderten Schwannom zeigen eine differenzialdiagnostisch hilfreiche, diffuse Expression von S-100 Protein

den. Differenzialdiagnostisch müssen niedrig maligne MPNST, Leiomyosarkome und Fibrosarkome abgegrenzt werden. Neben zytologischen Kriterien sind die beiden letztgenannten Entitäten durch eine fehlende S-100 Protein-Expression charakterisiert, während ein maligner MPNST zusätzlich durch eine reduzierte S-100 Protein-Expression, fehlende hyalinisierte Gefäße und Antoni B-Areale gekennzeichnet ist. [26, 134]

bei auch Mitosen gefunden werden können. [47, 51] Eine Beziehung zu Neurofibromatose Typ 1 und 2 ist selten. [106] Differenzialdiagnostisch muss in erster Linie und nicht zuletzt wegen der klinischen Bedeutung das plexiforme Neurofibrom abgegrenzt werden. Die Zellen dieses Tumors bilden jedoch ein fibrilläres Gewebsmuster mit oft myxoidem Stroma aus, während eine Palisadenstellung ihrer Zellkernen nicht auftritt. Außerdem lassen sich im Gegensatz zum plexiformen Schwannom Axone und Nervenfasernfragmente nachweisen.

Plexiformes Schwannom In zwei Drittel der Fälle in der Haut auftretende, seltene Läsion, die besonders am Stamm lokalisiert ist und etwas jüngere Patienten als solche mit klassischem Schwannom betrifft. Der manchmal schmerzhafte Tumor ist histologisch durch zahlreiche gekapselte, aus Antoni A-Arealen aufgebaute Knoten zusammengesetzt, wo-

Melanozytäres Schwannom Seltene morphologische Variante des Schwannoms, die gewöhnlich bei Erwachsenen mittleren Lebensalters mit bevorzugter Lokalisation an den spinalen Nervenwurzeln

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Abb. 15.1k–o  Zellreiches Schwannom: k Zellreiches Tumorgewebe in faszikulärer Anordnung. l Dicht liegende, parallel ausgerichtete, spindelige Schwann-Zellen. m Oftmals im Tumorgewebe auftretende Schaumzellen. n Im Kapselbereich liegende Lymphozyten­aggregate. o Die deutliche Immunreaktion der spindeligen Tumorzellen für S-100 Protein bestätigt ihren Schwann-Zell-Charakter

auftritt. Histologisch finden sich polygonale bis spindelige Zellen, von denen die meisten Melaninpigment enthalten und immunhistochemisch eine deutliche Reaktivität mit Antikörpern gegen S-100 Protein und HMB-45 aufweisen. [31, 55] Ultrastrukturell sind die melanozytären Schwannome durch Schwann-Zell-artige Elemente mit Prämelanosomen und Melanosomen charakterisiert. In einem beträchtlichem Teil der Fälle kommt es zur Metastasierung, ohne dass auf Basis histopathologischer Kriterien ein derartig ungünstiger Ver-

lauf vorausgesagt werden kann. [126] Psammomatöse melanozytäre Schwannome sind durch das Auftreten von Psammomkörper charakterisiert und finden sich meist bei jungen Erwachsenen. Diese Tumoren sind in den Wurzeln der Spinalnerven, aber auch im Gastrointestinaltrakt, Mediastinum, Retroperitoneum und in den tiefen Weichgewebsanteilen der Extremitäten lokalisiert und in etwa 50% der Fälle mit einem Carney-Komplex assoziiert. [12] Infiltratives Wachstum, erhöhte Mitoserate, Tumornekrosen und vergrößerte Tumorzellkerne

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

Kapitel 15

Abb. 15.1p–r  Plexiformes Schwannom: p Haut mit multinodulärem, dermal ausgebreitetem Tumor. q Zellreiches Tumorgewebe mit fokal angedeuteter Palisadenstellung der Zellkerne. r Die Tumorzellen aller Knoten weisen eine deutliche Expression von S-100 Protein auf

mit deutlichen Nukleolen stellen Zeichen einer Tumorprogression dar. Obwohl keine eindeutige Korrelation zwischen histopathologischen Kriterien und biologischem Verlauf besteht, muss dieser Tumor aufgrund einer erhöhten Rezidivrate und Metastasierungspotenz als niedrig malignes neurales Sarkom betrachtet werden. [12] Als Differenzialdiagnose zum melanozytären/ psammomatösen melanozytären Schwannom ergibt sich das maligne Melanom, welches durch eine beträchtliche nukleäre Atypie, eine hohe Mitoserate und Nekrosen gekennzeichnet ist, während Psammomkörper fehlen.

Glanduläres Schwannom Seltenste Variante eines Schwannoms, welche an den Extremitäten, am Stamm und Kopf/Hals-Bereich auftritt. Der nahezu ausschließlich bei Frauen jüngeren und mittleren Lebensalters beobachtete Tumor liegt in der Dermis oder Subkutis und ist aus Antoni A-Arealen und epithelausgekleideten Hohlräumen aufgebaut, deren Herkunft bisher nicht eindeutig geklärt ist. [10, 56] Eine Beziehung zur Neurofibromatose Typ 1 besteht

Abb. 15.1s,t  Melanozytäres Schwannom: s Tumorgewebe mit pigmenthältigen und pigmentfreien Anteilen. t Unterschiedlich große Schwann-Zellen mit bräunlichem, intrazytoplasmatischem Melaninpigment

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offensichtlich nicht. Differenzialdiagnostisch sollte die Metastase eines Adenokarzinoms ausgeschlossen werden. [100] Erwähnenswert ist an dieser Stelle das sog. „pseudoglanduläre Schwannom“, bei dem es sich um ein gewöhnliches Schwannom mit degenerativ bedingter Ausbildung aus Schwann-Zellen aufgebauten pseudo­ glandulären Strukturen handelt. [108a]

Epitheloides Schwannom

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Seltene histologische Variante des Schwannoms, welche hauptsächlich im Erwachsenalter ohne bevorzugte anatomische Lokalisation auftritt. [58, 66a, 98, 118] Histologisch besteht der Tumor aus rundlichen oder polygonalen Zellen mit deutlichen Zellgrenzen sowie runden bis ovalen Zellkernen, welche kleine Nukleolen aufweisen. Gelegentlich treten Übergänge zu klassischen spindelzelligen Arealen auf, und in einzelnen Tumoren liegt ein auffällig myxoid verändertes Stroma vor. Mitosen werden nur ganz selten beobachtet. [58] In der Differenzialdiagnose müssen vor allem ein epitheloider MPNST ausgeschlossen werden. Dieser Tumor zeigt zwar ebenso wie das benigne epitheloide Schwannom eine deutliche Expression von S-100 Protein , ist jedoch von diesem durch zelluläre Atypien mit vesikulären Zellkernen und prominenten Nukleolen, hohe mitotische Aktivität und häufig auftretende Nekrosen abgrenzbar. [58]

Neuroblastom-ähnliches Schwannom Diese ebenfalls außerordentlich seltene Schwannom-Variante ist durch das Auftreten kleiner rundlicher Zellen mit hyperchromatischem Zellkern und spärlichem Zy-

 

toplasma gekennzeichnet, wobei es zur Ausbildung unterschiedlich großer Rosetten kommt. Fokal zeigen diese Tumoren, die in der Subkutis bzw. im oberflächlichen Weichgewebe lokalisiert sind, das histologische Bild eines klassischen Schwannoms. Die kleinen Tumorzellen weisen sowohl immunhistochemisch als auch ultrastrukturell typische Merkmale von Schwann-Zellen auf. [6, 36, 111] Das Immunprofil (S-100 Protein +, Neurofilamentprotein –, PGP 9.5 –, NSE –, CD99 –, Synaptophysin –), elektronenoptisch nicht vorhandene neurosekretorische Granula und histologische Kriterien erlauben die differenzialdiagnostische Abgrenzung von histologisch ähnlichen Tumoren wie Neuroblastom, PNET, niedrig malignes fibromyxoides Sarkom mit Riesenrosetten bzw. malignen Veränderungen in Schwannomen. Differenzialdiagnose. Weil auch andere Weichgewebstumoren histologisch durch eine Palisadenstellung von Tumorzellkernen gekennzeichnet sein können, muss das klassische Schwannom von diesen Läsionen abgegrenzt werden. Es handelt sich dabei in erster Linie um Leiomyome, [71] Leiomyosarkome, [133] MPNST, [131] gastrointestinale und extragastrointestinale Stromatumoren [65, 107] sowie um eine Reihe von mesenchymalen Tumoren der Kutis und Subkutis [76]. Im Gegensatz zum Schwannom zeigen diese Tumoren keine homogene Expression von S-100 Protein , sind jedoch je nach Entität durch unterschiedliche Tumormarker wie Desmin, Glattmuskelaktin, CD117 etc. und/oder andere morphologische Kriterien charakterisiert. Bei der Abgrenzung von Neurofibromen kann die meist deutliche Immunreaktion von Schwannomen für Calretinin hilfreich sein. [25a] Klinische Symptomatik, Verlauf und Pathogenese. Klinisch präsentieren sich die allermeisten Schwannome als asymptomatische, meist weniger als 5 cm im Durchmesser große Tumoren, die bei kompletter Entfernung

Abb. 15.1u,v  Epitheloides Schwannom: u Gruppen epitheloider Tumorzellen in einem myxoid veränderten Stroma. v Alle epitheloiden Tumorzellen sind durch eine überdeutliche Expression von S-100 Protein charakterisiert

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nicht rezidivieren. Außerordentlich selten kann eine maligne Entartung auftreten, wobei nahezu ausschließlich epitheloide MPNST entstehen. [85, 139] Als Zeichen einer beginnenden malignen Transformation hat sich dabei das vereinzelte Auftreten großer epitheloider, S-100 Protein -positiver Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma, vesikulärem Zellkern, deutlichem Nukleolus und Mitosen in einem sonst typischem Schwannom herausgestellt. [85]

Neurofibrom Definition. Neurofibrome stellen gut abgrenzbare, intraneurale oder diffus infiltrierende extraneurale Tumoren dar, die aus einer in eine bindegewebige oder myxoide Matrix eingebettete Proliferation aller zellulären Bestandteile eines peripheren Nervs wie Schwann-Zellen, Fibroblasten und perineural-artigen Zellen aufgebaut sind und in unterschiedlichen histologischen und damit assoziierten biologischen Varianten auftreten. [129] Weil diese Tumoren mehrheitlich oberflächlich lokalisiert sind, erfolgt eine ausführliche Besprechung dieser Entität im Kapitel der Hauttumoren.

Perineuriom Definition. Benigner, ausschließlich aus Perineuralzellen aufgebauter Tumor. ICD-O (provisorisch): 9571/ 0

Perineuriome treten vorwiegend bei Frauen mittleren Lebensalters auf und sind am Stamm und an den Extremitäten lokalisiert. Sie zeigen keine Assoziation mit Neurofibromatose Typ 1 und liegen meist in der Subkutis oder in der Haut, [44a, 93, 142] seltener in tiefen Weichgeweben [44a] oder im Intestinum [44b]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In den wenigen bisher untersuchten Tumoren findet sich eine Monosomie für das Chromosom 22 als einzige karyotypische Anomalie, was auf eine pathogenetische Verwandtschaft mit den Schwannomen hinweist. [21, 35, 96] Bei der sklerosierenden Variante sind Fälle mit Deletion des NF-2-Gens beobachtet worden. [114] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Charakteristisch ist die positive Immunreaktion der Tumorzellen für EMA sowie die negative für S-100 Protein. [3] Ein Teil der Fälle zeigt auch eine Expression von CD34. [93] Neuerdings sind Claudin-1 und Glut1 als sensitive Marker für Perineuriome beschrieben worden. [30, 140] Elektro-

Kapitel 15

nenmikroskopisch sind die Tumorzellen durch verlängerte Zytoplasmafortsätze, reichlich Pinozytose-Vesikel und eine inkomplette Externallamina gekennzeichnet. [70]

Histologische Varianten Intraneurales Perineuriom (Synonym: lokalisierte hypertrophe Neuropathie) Der meist an den Extremitäten junger Erwachsener auftretende seltene Tumor führt zu einer spindelförmigen Auftreibung von Nerven, die durch eine Proliferation EMA-positiver Perineuralzellen um zentral liegende S-100 Protein -positive Axone bedingt ist. [21] Differenzialdiagnostisch vermittelt die Läsion durch den organoiden Aufbau das Bild einer reparativen bzw. reaktiven Läsion, was jedoch durch das Immunprofil mit Hervorhebung der Perineuralzellen ausgeschlossen werden kann.

Extraneurales Perineuriom des Weichgewebes Der Tumor tritt bei Erwachsenen als gut begrenzter Knoten in der Dermis, Subkutis oder im tiefen Weichgewebe auf. [44a] Histologisch finden sich spindelige durch bipolar verlängerte Zytoplasmafortsätze charakterisierte Zellen mit plumpen oder spitz zulaufenden Kernen. Sie bilden storiforme, faszikuläre, lamelläre oder wirbelige Wachstumsmuster, wobei zellreiche, storiform imponierende Formen von einem morphologisch ähnlichen DFSP oder benignen fibrösen Histiozytom abgegrenzt werden müssen. Eine Beziehung zu Neurofibromatose Typ 1 oder 2 besteht nicht. [35, 90]

Sklerosierendes Perineuriom Diese an den Händen junger männlicher Patienten lokalisierte Tumorvariante ist durch in der Dermis und oberflächlichen Subkutis liegende plump-spindelige oder epitheloide, in ein auffällig hyalinisiertes Stroma eingebettete Zellen gekennzeichnet. Neben EMA zeigen etwa 50% der Tumoren eine Expression von Glattmuskel- bzw. muskelspezifischem Aktin. [24] Die Differenzialdiagnose schließt einerseits epitheloide Läsionen wie epitheloides Hämangioendotheliom und Hautadnextumoren, andererseits bindegewebsreiche Tumoren wie Sehnenscheidenfibrom, kalzifizierender fibröser Pseudotumor und fibrosierter tendosynovialer Riesenzelltumor ein.

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Abb. 15.2a–c  Intraneurales Perineuriom: a Konzentrisch („zwiebelschalenartig“) um Axone und Schwann-Zellen proliferierte Perineuralzellen. b Charakteristische Immunreaktion der Perineuralzellen für EMA. c Die Immunfärbung für Glut1 verdeutlicht das konzentrische Wachstumsmuster der Perineuralzellen

Abb. 15.2d–f  Extraneurales Perineuriom des Weichgewebes: d Storiformes oder faszikulär gestaltetes Wachstumsmuster der Tumorzellen. e Zellreicher Perineuriomanteil mit spindeligen Tumorzellen. f Typische Expression von Glut1 durch die perineural differenzierten Tumorzellen

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

Kapitel 15 Abb. 15.2g–j  Sklerosierendes Perineuriom: g Intradermaler, mäßig gut begrenzter Tumor. h In ein deutlich fibrohyalinisiertes Stroma eingebettete Tumorzellen. i Die Tumorzellen sind von spindeliger oder epitheloider Gestalt. j Durch die Immunreaktion für EMA werden die typischen langen, schlanken Zytoplasmafortsätze der Tumorzellen deutlich hervorgehoben

Retikuläres Perineuriom Es handelt sich um eine kürzlich beschriebene Variante eines Perineurioms, die häufiger bei Frauen als bei Männern auftritt. Das Erkrankungsalter beträgt im Mittel 43 Jahre, und die meisten Tumoren sind an der oberen Extremität mit Bevorzugung distaler Abschnitte lokalisiert. Histologisch bilden die Tumorzellen netzartige Zellformationen, die in einem deutlich myxoiden Stroma liegen. [38] Einige dieser Tumore wurden auch unter der Bezeichnung „retiforme“ Perineuriome beschrieben. [97] Die Differenzialdiagnose schließt zahlreiche Läsionen ein, von denen das Myoepitheliom des Weichgewebes, das extraskelettale myxoide Chondrosarkom, das myxoide Synovialsarkom und der ossifizierende fibromyxoide Tumor Erwähnung verdienen. Die Abgrenzung erfolgt hauptsächlich mittels immunhistochemischer Untersuchungen. [38]

Plexiformes Perineuriom Als Rarität in der Kutis oder Subkutis auftretendes Perineuriom besteht es aus wirbelig angeordneten spindeligen oder epitheloiden Zellen, die in plexiform angeordneten Verbänden vorliegen. [142] Differenzialdiagnostisch müssen andere in dieser Lokalisation plexiform wachsende Tumoren wie z. B. Neurofibrome, Nävuszellnävi und Schwannome in Betracht gezogen werden.

Neurothekeom (Nervenscheidenmyxom) Definition. Ein meist als solitärer, schmerzloser Knoten in den oberen Extremitäten oder der Kopf-Hals-Region von Adoleszenten oder jungen Erwachsenen mit

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deutlicher Bevorzugung des weiblichen Geschlechts auftretender Tumor. Histologisch zeigt sich eine in der Dermis oder der Subkutis, sehr selten im tiefen Weichgewebe lokalisierte Läsion, die durch ein multinoduläres Wachstumsmuster mit deutlich myxoidem Stroma und darin liegenden meist spindeligen, S-100 Protein -positiven Zellen geprägt ist. [34, 104] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Zellreiches Neurothekeom Definition. Ein bei Kindern und jungen Erwachsenen typischerweise im oberen Stammbereich bzw. in der Kopf-Hals-Region lokalisierter, schmerzloser Tumor, der aus epitheloid oder spindelig gestalteten, S-100 Protein-negativen, zu zellreichen Nestern und Bündeln zusammengefassten Zellen ohne auffälliges myxoides Stroma aufgebaut ist. [4, 11] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel Hauttumoren der besprochen.

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Granularzelltumor Definition. Ein in erster Linie in der Haut, Subkutis und Submucosa von bevorzugt weiblichen Erwachsenen meist mittleren Lebensalters auftretender Tumor mit Hauptlokalisation am Stamm und in der Zunge. Histologisch finden sich nest- oder trabekelartige Verbände S100 Protein -positiver, großer runder oder polygonaler Zellen mit feingranulärem eosinophilem Zytoplasma. [25, 66] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Heterotope meningeale Läsionen Ektopes meningotheliales Hamartom Definition. Es handelt sich um eine kongenitale, solide oder zystische Läsion, die im Bereich der Kopfhaut (besonders des Hinterhauptes) ohne darunter liegende Knochendefekte auftritt. Histologisch finden sich unterschiedlich kalibrierte Hohlräume, die sich in der Dermis und Subkutis aufzweigen und von epitheloiden meningothelialen Zellen mit fokaler Verkalkung ausgekleidet oder umgeben werden. [121] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

 

Kutanes Meningeom Definition. Eine im Erwachsenenalter meist am Kopf auftretende knotige Läsion, die aus meningothelialen Zellen mit gelegentlich untermischten Psammomkörperchen aufgebaut ist. [123] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Hauttumoren besprochen.

Nasales Gliom Definition. Eine kongenitale aus Astrozyten, Gliafasern und Bindegewebe aufgebaute, umschriebene Läsion, die meist an der Nasenwurzel oder im kranialen Teil der Nasenhöhle lokalisiert ist und im Kindesalter auftritt. [124] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel der Kopf und Hals-Tumoren besprochen.

Maligne neural differenzierte/ neuroektodermale Tumoren Maligner Granularzelltumor Definition. Ein Tumor mit histologischer Ähnlichkeit mit einem benignen Granularzelltumor, jedoch Malignitätskriterien wie Nekrosen, erhöhte Mitoserate und Auftreten von spindeligen Zellen. Epidemiologie. Der maligne Granularzelltumor ist äußerst selten und entsteht in oberflächlichen Weichgeweben. Er betrifft nahezu ausschließlich Erwachsene mit einem Durchschnittsalter von 40 bis 50 Jahren und etwa doppelt so häufigem Auftreten bei Frauen als bei Männern. [23, 102] Mit fallender Häufigkeit ist der Tumor in den proximalen Extremitätenanteilen, am Stamm und an den distalen Extremitätenanteilen lokalisiert. [23] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Genetische Untersuchungen sind derzeit nicht bekannt. Ein Teil der Fälle entsteht auf dem Boden eines benignen Granularzelltumors. Morphologie. Makroskopie. Der Tumor ist von fester bis harter Konsistenz, wirkt umschrieben und weist einen durchschnittlichen Durchmesser von 4 cm auf. Die Schnittfläche ist blass-gelblich bis weiß-gelblich und kann von Nekrosen durchsetzt sein. [102]

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

Mikroskopie. Neben großen runden oder polygonalen Zellen, finden sich reichlich spindelige Zellen mit eosinophil-granuliertem Zytoplasma. Die Zellkerne sind entweder länglich-hyperchromatisch oder vesikulär mit prominenten Nukleolen. Die Mitosezahl ist auf mehr als zwei/10 HPF erhöht und oftmals treten Nekrosen auf. [23] Im Gegensatz zum makroskopischen Aspekt ist der Tumor gegenüber der Umgebung infiltrativ. Immunhistochemie/Ultrastruktur. Nahezu alle Tumoren exprimieren S-100 Protein und NSE, etwa zwei Drittel auch CD57 und CD68. [23] Elektronenmikroskopisch sind die Tumorzellen rundlich oder spindelig und von einer Basallamina umgeben. Besonders fallen Intermediärfilamente, komplexe Granula und unterschiedlich große Lysosomen auf. [23] Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen in erster Linie granularzellige Varianten anderer Sarkome wie Leiomyosarkome, [91] Angiosarkome [86] und „MFH-artige“ undifferenzierte Sarkome [122] abgegrenzt werden, was aufgrund der deutlichen S-100 Protein -Expression des malignen Granularzelltumors möglich ist. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Rezidive in 32%, Metastasen in 50% und tumorassoziierten Todesfällen in 39% der Fälle weisen den malignen Granularzelltumor als hochmalignes Sarkom aus. [23]

Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) Definition. Maligner Tumor, der entweder von einem peripheren Nerven entspringt oder eine Nervenscheidendifferenzierung aufweist und in ungefähr 50% der Fälle mit einer Neurofibromatose Typ 1 assoziiert ist.

Kapitel 15

schen dem 3. und 6. Lebensjahrzehnt, für Neurofibromatose Typ 1-assoziierte MPNST ein Jahrzehnt darunter. [20, 45] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Bisher sind etwa 75 MPNST zytogenetisch untersucht. Die Karyotypen sind meistens komplex mit nahe-triploiden, aber auch hypo-diploiden Chromosomensätzen [94] sowie zahlreichen strukturellen Aberrationen [50, 94]. Eine spezifische balancierte Translokation ist nicht bekannt. In mehr als 20% der Fälle betreffen chromosomale Imbalancen die Region 1p21-p36, 3p21-23, 5p15, 6q23-q27, 7p22, 9p12-p24, 10p, 11p, 11q13-q25, 12p13, 12q22q24, 13p, 15p, die Chromosomen 16 und 17, 19p, 20q13 und die Chromosomen 22 und X sowie das Chromosom 7. [32, 50, 96, 105, 110] Das karyotypische Profil scheint sich zwischen sporadischen und NF1-assoziierten MPNST nicht zu unterscheiden. Bei CGH-Untersuchungen sind in mehr als der Hälfte der MPNST Verluste auf 13q14-q21 sowie Zugewinne auf dem distalen langen Arm von Chromosom 17 auffällig. [96] In NF1-assoziierten, aber auch in sporadischen MPNST sind häufig beide Allele des NF1-Gens inaktiviert, [72] was die Bedeutung dieses Gens für die Entstehung dieser Tumoren unterstreicht. Für die maligne Transformation scheinen eher Alterationen in Zellzyklusgenen verantwortlich zu sein. [73, 79, 89] Sowohl p53-Mutationen als auch eine immunhistochemische Überexpression des p53-Proteins lassen sich nachweisen. [79, 80] Eine Deletion des p16INK4A-Gens oder LOH für das Rb-Gen findet man in etwa 50% aller MPNST, nie aber in Neurofibromen, was die Bedeutung dieser Tumorsuppressorgene für die Tumorprogression deutlich macht. [5, 62, 101] Circa die Hälfte aller MPNST entsteht auf dem Boden eines vorzugsweise plexiformen Neurofibroms, meist im Rahmen einer Neurofibromatose Type 1, während die

ICD-O (provisorisch): 9540/3

Epidemiologie. MPNST sind seltene Tumoren, die circa 5% aller malignen Weichgewebstumoren ausmachen [75] und in ca. 50% auf dem Boden eines Neurofibroms im Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 auftreten [20, 45]. 3−5% der an Neurofibromatose erkrankten Patienten entwickeln einen MPNST. [119] Sporadische Fälle von MPNST finden sich gleich häufig bei Frauen und Männern, während bei Neurofibromatose Typ 1-assoziierten MPNST Männer mit 80% deutlich bevorzugt sind. [39] Die Tumoren sind in erster Linie am Gesäß, Oberschenkel, Oberarm und paraspinal lokalisiert. [63] Das Erkrankungsalter liegt für sporadische Fälle zwi-

Abb. 15.3a  Maligner peripherer Nervenscheidentumor: Tumor mit grau-gelblicher, von zystischen Nekrosen durchsetzter Schnittfläche

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Abb. 15.3b–g  Maligner peripherer Nervenscheidentumor: b Atypische, spindelige Tumorzellen. c Die Tumorzellen bilden faszikuläre Wachstumsmuster. d Tumorgewebe mit angedeutet wirbeligem Wachstumsmuster. e Strukturloses Wachstumsmuster und hochgra-

dig polymorphe Tumorzellen. f Tumorgewebe mit palisadenartiger Anordnung der Tumorzellkerne. g Tumorgewebe mit typischer perivaskulärer Ausbreitung

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

meisten übrigen primär von einem peripheren Nerven ausgehen. [20, 45, 60] Etwa 10% der Tumoren treten an Stellen vorangegangener Bestrahlung auf. [18, 29] Raritäten stellen eine Entstehung aus Schwannomen, [139] Ganglioneuromen [108] und Phäochromozytomen [113] dar. Morphologie. Makroskopie. Makroskopisch sind die Tumoren von kugeliger oder spindeliger Gestalt und fester Konsistenz. Oberflächlich findet sich eine bindegewebige Pseudokapsel, der meist ein Nerv aufsitzt. Die Tumordurchmesser betragen meist zwischen 5−10 cm oder mehr; die Schnittfläche ist graubeige und kann von Nekrosen und/oder Blutungen durchsetzt sein. [131] Mikroskopie. Der Tumor besteht klassischerweise aus spindeligen Zellen mit hyperchromatischen Kernen und nur angedeutet eosinophilem Zytoplasma. Die Zellkerne sind spindelig bis plump-spindelig, wellig geformt, gebuckelt oder kommaförmig. Manchmal finden sich auch ovaläre bis rundliche Zellen mit einem ebensolchen Zellkern. Die Zellen bilden faszikuläre Strukturen aus mit abwechselnd zelldichten und zellarmen Arealen, oder die Zellen sind in knotigen, lockenartigen oder wirbeligen Strukturen angelegt. Charakteristisch ist ein perivaskuläres Tumorwachstum. Oftmals ist das Stroma herdförmig myxoid verändert. Häufig treten Mitosen auf, in weniger differenzierten Tumoren auch Nekrosen. [131] Selten haben die Zellen perineuralen Charakter. [43] Immunhistochemie/Ultrastruktur. In 50−70% der MPNST lassen sich zumindest einzelne S-100 Protein -positive Zellen nachweisen. [127, 135] In der Abgrenzung zu Neurofibromen scheint die positive Immunreaktion für p53 bzw. der fehlende Nachweis von p16 und p27 eine gewisse Hilfestellung zu geben. [40, 61, 101] Elektronenoptisch finden sich spindelige oder polygonale Zellen mit verzweigten eng beieinander liegenden Zytoplasmafortsätzen, welche Mikrotubuli und Neurofilamente aufweisen. Mit abnehmender Differenzierung wird die sonst vollständige Basallamina fragmentarisch und inkomplett. [22, 42]

Histologische Varianten

Kapitel 15

aus großen epitheloiden Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma, vesikulären Kernen und prominenten Nukleolen. Regelmäßig finden sich Mitosen, vereinzelt auch Nekrosen. [85] Das Stroma kann myxoid verändert sein, Melaninpigment ist nicht nachweisbar. In 30% bis 50% treten Metastasen vorwiegend in den Lungen auf. Differenzialdiagnostisch erlaubt die meist deutliche S-100 Protein -Expression die Abgrenzung eines Karzinoms, während ein malignes Melanom auf der Basis morphologischer Kriterien nur schwer ausgeschlossen werden kann. Weitere wichtige Differenzialdiagnosen stellen das epitheloide Angiosarkom und das epitheloide Sarkom vom proximalen Typ dar, wobei beide Tumoren durch S-100 Protein -Negativität, der Erstgenannte zudem durch eine positive Immunreaktion für Endo­thelmarker, der Zweitgenannte durch eine Reaktivität für Zytokeratine und teilweise Desmin und Glattmuskelaktin gekennzeichnet sind.

Triton-Tumor Dies ist ein hochmaligner Tumor, der als MPNST mit Rhabdomyosarkomanteilen definiert ist. Die betroffenen Patienten weisen ein Durchschnittsalter von 35 Jahren auf, und die meisten Fälle finden sich im Kopf/ Halsbereich und am Stamm. Etwa 60% der betroffenen Patienten weisen eine Neurofibromatose Typ 1 auf. Histologisch zeigen sich in einem klassischen spindelzelligen MPNST unterschiedlich reichlich meist ziemlich ausgereifte Rhabdomyoblasten eingestreut. Die Prognose ist mit 2- bzw. 5-Jahres-Überlebensraten von 33% bzw. 12% außerordentlich schlecht. [9]

MPNST mit heterologer Differenzierung Heterologe Gewebsdifferenzierungen in MPNST sind selten und können mesenchymaler Natur wie rhabdomyosarkomatös (siehe Triton-Tumor), angiosarkomatös, chondrosarkomatös oder osteosarkomatös sein oder epitheliale Strukturen wie glanduläre oder plattenepitheliale Formationen bilden. [19, 92, 138] Meist besteht bei den betroffenen Patienten eine Neurofibromatose Typ 1, und die Prognose ist sehr schlecht.

Epitheloider MPNST Dies ist eine seltene Variante eines MPNST, die zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr und etwas häufiger bei Männern auftritt. Die Tumorlokalisationen sind ähnlich dem spindelzelligen MPNST, und eine Beziehung zu NF1 besteht nur ausnahmsweise. [16, 67, 77] Histologisch bestehen derartige Tumoren überwiegend

MPNST mit perineuraler Differenzierung (malignes Perineuriom) Dies ist eine seltene Tumorvariante, die bei Erwachsenen in unterschiedlichen Lokalisationen auftritt und keinen Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1

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Abb. 15.3h  Maligner peripherer Nervenscheidentumor: für diesen Tumor typische, nur fokale Expression von S-100 Protein

 

Abb. 15.3i  Epitheloider maligner peripherer Nervenscheidentumor: epitheloide Tumorzellen mit großen vesikulären Zellkernen und prominenten, eosinophilen Nukleolen

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Abb. 15.3j–l  Maligner peripherer Nervenscheidentumor mit heterologer Differenzierung: j Biphasisch gebauter Tumor mit spindelzelliger und glandulärer Komponente. k Glandulärer Tumoranteil mit PAS-positiver Schleimbildung. l Spindelzelliger Tumoranteil mit nukleären Atypien und Mitosen

Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

zeigt. Histologisch finden sich atypische spindelige Zellen mit Ausbildung wirbeliger und storiformer Wachstumsmuster, vermehrten Mitosen und teilweise Nekrosen. Die Tumorzellen zeigen eine typische Expression von EMA bei negativer Immunfärbung für S-100 Protein . Infiltratives Wachstum, erhöhte Rezidivneigung sowie eine Metastasierungspotenz unterstreichen den malignen Tumorcharakter. [33, 43, 53] Offensichtlich existieren intermediäre Formen zwischen benignen und malignen, perineural differenzierten Tumoren. [141] Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch sind vom klassischen spindelzelligen Typ des MPNST andere spindelzellige Sarkome bzw. Neurofibrome abzugrenzen. Fibrosarkome sind durch uniforme faszikuläre Wachstumsmuster und symmetrische spindelige Zellen gekennzeichnet, während in monophasisch fibrösen Synovialsarkomen zumindest fokal Zytokeratin- und EMA-positive Zellen und oft Verkalkungsareale auftreten. Leiomysarkome wiederum zeigen Zellkerne mit stumpfen Enden und gelegentlichen perinukleären Glykogenvakuolen in einem intensiv eosinophilen Zytoplasma und Immunreaktion für myogene Marker. Die größte Schwierigkeit liegt in der Differenzialdiagnose zwischen Neurofibrom und hoch differenziertem MPNST. Prinzipiell sprechen erhöhter Zellreichtum, diffuse Zellatypien und vermehrte mitotische Aktivität für einen malignen Tumor, [131] wobei im Einzelnen der Nachweis von zellreichen Tumorfaszikeln mit „Rücken an Rücken“ gelagerten Zellkernen, ein herdförmiger Expressionsverlust von S-100 Protein bzw. eine erhöhte Expression von p53 und Ki-67 hilfreich sind [57]. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Tumoren präsentieren sich klinisch als fortschreitend größer werdende Tumoren, die mit oder ohne neurologische Symptome einhergehen. [45] Der aggressive Verlauf ist durch Rezidivraten von 43−65%, Metastasen in 40−68% und 5-Jahres-Überlebensraten von 16–52% gekennzeichnet. [45, 60, 137] Die Metastasen treten am häufigsten in der Lunge, im Knochen und an der Pleura auf, während Lymphknotenmetastasen in weniger als 10% der Fälle vorliegen.

Maligner peripherer neuroektodermaler Tumor (MPNET)/Ewing-Sarkom Definition. Am häufigsten zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr auftretende, hauptsächlich am Stamm (bevorzugt paravertebral) und den unteren Extremitäten gelegene, rasch wachsende Läsionen, die histologisch aus unterschiedlich differenziertem neuroektodermalem Tumorgewebe aufgebaut sind. [132]

Kapitel 15

Diese Entität wird ausführlich im Kapitel Kindertumoren besprochen.

Ektomesenchymom Definition. Ektomesenchymome stellen außerordentlich seltene, meist immer bei männlichen Kindern diagnostizierte, im Retroperitoneum, Becken oder paratestikulär vorkommende, hochmaligne Tumore dar, die mikroskopisch durch das Vorliegen eines embryonalen Rhabdomyosarkoms kombiniert mit Ganglioneurom oder Neuroblastom oder MPNST ausgezeichnet ist. Ein Zusammenhang mit Neurofibromatose Typ 1 besteht nicht. [8, 54]

Subkutanes myxopapilläres Ependymom Definition. Im Weichgewebe der Sacrococcygealregion auftretender, langsam wachsender Tumor, der durch papillär angeordnete, in einem myxoiden Stroma liegende Zellverbände charakterisiert ist. ICD-O: 9394/1

Epidemiologie. Dieser seltene Tumor kann prinzipiell in allen Lebensaltern gefunden werden, tritt jedoch meist in jungen Jahren mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 17 Jahren bzw. in ca. 75% der Fälle vor dem 20. Lebensjahr ohne erkennbare Geschlechtsbevorzugung auf. Die Läsion ist in der Subkutis über dem Sacrococcygoid lokalisiert, wobei meist die Gesäßspalte, seltener die Gesäßbacken betroffen sind. [41] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Über genetische Untersuchungen ist derzeit nichts bekannt. Der Tumor muss von Weichteilexpansion eines Ependymoms des Rückenmarkes, der Cauda equina oder des Filum terminale abgegrenzt werden und leitet sich sensu strictu von heterotopen ependymalen Gewebsresten her. Assoziierte knöcherne Defekte der Wirbelsäule wie Spina bifida stellen eine Ausnahme dar. [41] Morphologie. Makroskopie. Der makroskopische Aspekt ist durch eine umschriebene oder gekapselte, lobulierte Läsion mit grauweißer, glasiger Schnittfläche charakterisiert. [41, 59] Mikroskopie. Histologisch liegen in der Subkutis durch fibröse Septen bedingte läppchenartige Zellverbände vor, welche manchmal auf die untere Dermis übergreifen. Die großen kubischen oder polygonalen Tumorzel-

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len sind in ein myxoides Stroma eingebettet und bilden oftmals papilläre Strukturen. [59] Gelegentlich finden sich Mitosen, infiltrative Wachstumsmuster und Gefäßinvasion. [41] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die Tumorzellen zeigen eine positive Immunreaktion mit GFAP-Antikörpern, während Zytokeratine und S-100 Protein schwach oder nicht exprimiert werden. [41, 59] Elektronenmikroskopisch sind die Tumorzellen durch Mikrovilli, vermehrte Zilien, Desmosomen, Intermediärfilamente und eine Basallamina ausgezeichnet. [120] Differenzialdiagnose. Neben epidemiologischen Parametern dienen vor allem immunhistochemische Untersuchungen zur Differenzialdiagnose morphologisch ähnlicher, insbesondere mit Schleimbildung einhergehender Läsionen. So lassen sich Chordome durch eine GFAP-Negativität und Zytokeratin- bzw. S-100 Protein -Positivität, extraskelettale myxoide Chondrosarkome durch GFAP-Negativität sowie Karzinommetastasen durch Zytokeratin- Positivität sowie S-100 Protein - und GFAP-Negativität ausschließen. [13]

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das subkutane myxopapilläre Ependymom präsentiert sich als langsam wachsender Tumor, der klinisch meist als Pilonidalsinus diagnostiziert wird und manchmal mit neurologischen Ausfällen verbunden ist. In circa 20% der Fälle entstehen Metastasen (Lymphknoten, Lungen), die auch erst nach vielen Jahren auftreten können und auf Basis der Histomorphologie des Primärtumors nicht vorhergesagt werden können. [41]

Melanozytischer neuroektodermaler Tumor Im Säuglingsalter auftretender, typischerweise im vorderen Anteil der Maxilla oder Mandibula lokalisierter Tumor neuroektodermalen Ursprungs, der in 5−10% der Fälle metastasiert. Histologisch finden sich in ein kollagenes Stroma eingebettete oder alveoläre Hohlräume auskleidende, melaninhältige, epithelartige und melanozytenartige Zellen. [52, 103] Diese Entität wird ausführlich im Kapitel Kindertumoren besprochen.

 

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Neural differenzierte/neuroektodermale Tumoren

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Kapitel 15

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Kapitel 16

Glattmuskulär differenzierte Tumoren Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Inhalt Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   510 Angioleiomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   510 Leiomyom des tiefen Weichgewebes  . . . . . . . . . . . . . . .   510 Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   511 Leiomyosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   511 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  514

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Benigne Tumoren Leiomyome außerhalb parenchymatöser Organe (wie z. B. des Uterus) werden in zwei größere Gruppen unter Berücksichtigung der Lokalisation eingeteilt: 1. Leio­ myome des superfiziellen Weichgewebes, d. h. der Haut und Subkutis (wie z. B. Angioleiomyome, pilare Leio­ myome, genitale Leiomyome); 2. Leiomyome des tiefen Weichgewebes.

Angioleiomyom Definition. Das Angioleiomyom ist aufgebaut aus benig­ nen glatten Muskelzellverbänden in enger Assoziation und Durchmischung mit vaskulären Strukturen, wobei unterschiedliche architektonische Muster möglich sind. Dieser Tumor stellt eine relativ häufige Weichgewebs­ neubildung dar. Weil diese Läsion im oberflächlichen Weichgewebe lokalisiert ist, erfolgt die detaillierte Be­ sprechung im Kapitel der Hauttumoren. ICD-O: 8894/0

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Leiomyom des tiefen Weichgewebes Definition. Leiomyome sind gutartige Neubildungen mit glattmuskulärer Differenzierungsrichtung. Echte Leiomyome des tiefen Weichgewebes sind − im Gegen­ satz z. B. zu den gleichnamigen Tumoren des weiblichen Genitaltraktes –ausgesprochen seltene Geschwülste. Die Existenz der Weichgewebsleiomyome und die Kriterien zur Abgrenzung des echten Leiomyoms vom Leiomyo­ sarkom im Weichgewebe wurden im Verlauf von kli­ nischpathologischen Verlaufsbeobachtungen wieder­ holt diskutiert. [6, 15] ICD-O: 8890/0

Epidemiologie.Es liegen nur wenige Berichte über Fall­ serien vor. Für Tumoren des tiefen somatischen (nichtviszeralen) Weichgewebes wurden elf [15] und 13 Fälle [2] beschrieben, für die retroperitoneale Lokalisation 56 Fälle [22]. Die Tumoren treten überwiegend im mittle­ ren Lebensalter mit gleichmäßiger Geschlechtsvertei­ lung auf. Bei retroperitonealer oder abdomineller Lage sind fast ausschließlich Frauen betroffen. [2, 22] Leio­ myome des tiefen Weichgewebes finden sich zumeist an den Extremitäten (tiefe Subkutis oder Muskulatur), zu­ dem im Retroperitoneum oder im Abdomen einschließ­ lich Mesenterium und Omentum, d. h. im Bereich der Körperhöhlen. [2] Die Neubildungen sind generell von den gleichnamigen Tumoren des Uterus oder auch des

 

angrenzenden uterinen Weichgewebes (sog. parasitäre Leiomyome) abzugrenzen, die sich im Gegensatz zu den Leiomyomen des tiefen Weichgewebes durch eine hö­ here mitotische Aktivität auszeichnen können. Morphologie. Makroskopie. Es handelt sich um relativ gut umschriebene grauweiße Tumoren. Die Größen der in der Literatur beschriebenen Tumoren variieren mit Ausdehnungen von 0,6−15 cm. [2, 15] Mikroskopie. Die Tumoren sind aufgebaut aus reifen glatten Muskelzellen mit eosinophilem fein-fibrillär verändertem Zytoplasma. Die Kerne zeigen eine gleich­ mäßige Struktur mit insgesamt blandem zytologischem Bild, die Kernenden abgerundet, mit zigarrenartiger oder kastenartiger Form. Es finden sich durchflecht­ ende faszikuläre Formationen, die teils in Längs-, teils in Querschnittführung nachzuweisen sind. Eigentliche zytologische Atypien finden sich nicht, die mitotische Aktivität wird als extrem niedrig beschrieben (< eine Mitose/50 HPF [2]), wobei in retroperitoneal bzw. peri­ toneal lokalisierten Tumoren vermehrt Mitosen vorlie­ gen können (< eine bis zehn −Mitosen/50 HPF [2] bzw. bis drei Mitosen/50 HPF [3]). Koagulationsnekrosen sind nicht nachzuweisen. Regressive Veränderungen in Form von Fibrose, Hyalinisierung, Verkalkung oder myxoiden Veränderungen sind häufig in größeren Tu­ moren. [15] Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Aktin, Desmin, h-Caldesmon sowie fakultativ positiv gegen Oestrogen- und Progesteron-Rezeptoren in re­ troperitonealen Leiomyomen. [2, 22] Differenzialdiagnose. Die entscheidende differenzial­ diagnostische Abgrenzung besteht zum gutdifferenzierten Leiomyosarkom des tiefen Weichgewebes (siehe auch 16.2). Glattmuskulär differenzierte Tumoren im tiefen Weichgewebe der Extremitäten sollten aus praktischen Gründen immer als maligne glattmuskuläre Tumoren beurteilt werden, sobald eine mitotische Aktivität zu belegen ist. Das myofibroblastische Sarkom zeigt ein diffuses infiltratives Wachstum, wobei die Tumorzel­ len charakteristische Merkmale einer myofibroblasti­ schen Differenzierungsrichtung bieten mit Atypien. Im spindelzelligen Rhabdomyosarkom liegen wirbelige Tu­ morzellfaszikel vor, und die Zellen lassen immunhisto­ chemisch eine Expression von Markern der Differenzie­ rungsrichtung nach Art der quergestreiften Muskulatur erkennen (MyoD1, Myogenin). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Für die retroperitonealen bzw. abdominalen Leiomyome wird eine Ableitung von hormonell-sensitiver glatter Muskulatur angenommen; [2] für diese Tumoren konnten bei einer mitotischen Aktivität von < einer bis zehn −Mitosen/50 HPF keine Metastasen im Verlauf

Glattmuskulär differenzierte Tumoren

beobachtet werden [2]. Die Einordnung eines Weich­ gewebstumors als Leiomyom des tiefen somatischen Weichgewebes muss unbedingt unter Einhaltung strik­ ter Kriterien erfolgen, [6] wobei die Mitosen­anzahl – bei fehlender zytologischer Atypie und fehlenden Tumorkoagulationsnekrosen − entscheidend ist: Für entsprechende Tumoren des tiefen Weichgewebes sollte momentan der Nachweis auch nur einer Mitose zur Einordnung als maligner glattmuskulär differen­ zierter Tumor führen.

Maligne Tumoren Leiomyosarkom Definition. Das Leiomyosarkom ist ein maligner mes­ enchymaler Tumor mit Aufbau aus Zellen, die Differen­ zierungsrichtungen der glatten Muskulatur aufweisen. ICD-O: 8890/3

Epidemiologie. Leiomyosarkome des Weichgewebes finden sich für gewöhnlich im mittleren oder höheren Lebensalter und gehören zu den häufigeren Weich­ gewebssarkomen. Frauen sind bei retroperitoneal lokalisierten Tumoren häufiger betroffen, [29] eine entsprechende Geschlechtsbevorzugung besteht bei anderweitiger Lokalisation nicht. Außer der Lokalisa­ tion in der Haut [14] sind drei wesentliche Subgruppen bezüglich der Tumorlage zu nennen: 1. Lokalisation in Subkutis und tiefem Weichgewebe; 2. intraabdominelle bzw. retroperitoneale Lokalisation; 3. vaskuläre Lokali­ sation. [1, 27] Bei Lage im tiefen Weichgewebe ist die untere Extremität bevorzugt betroffen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zytogenetisch wur­ den bislang etwa 100 Leiomyosarkome untersucht. [20, 24] Diese wiesen zumeist einen komplexen Karyotyp auf, charakteristische Aberrationen waren auch in Abhängig­ keit vom Subtyp nicht zu zeigen [16, 28] (Abb. 16.1f). Mit­ tels Comparativer Genomischer Hybridisierung (CGH) konnten genomische Imbalancen belegt werden, insbe­ sondere Zugewinn an Material für die Chromosomen 1, 15, 17, 19, 20, 22 und das X-Chromosom sowie Verluste für die Chromosomen 1q, 2, 4q, 9p, 10q, 11q, 13q und 16 (Abb. 16.1e). Als häufig amplifizierte Regionen erwie­ sen sich 1q21, 5p14-pter, 12q13-15, 13q31, 17p11 und 20q13. [19, 28] Molekulargenetisch sind Gene und Prote­ ine des Rb-CyclinD-Signalweges (Rb, CDKN2A, CCND1, CCND3) besonders häufig von Alterationen betroffen. [3, 25] Amplifizierte Kandidatengene in den kritischen Zugewinnregionen sind MDM2, GLI, CDK4 und SAS auf 12q13-15, FLF und PRUNE auf 1q21 und der kritische Bereich auf 17p11.2, der im Smith-Magenis-Syndrom deletiert vorliegt. [4, 7, 8−10, 21] Drei weitere Gene aus

Kapitel 16

den amplifizierten Regionen sind häufig überexprimiert: microfibrillar-associated protein 4 (MFAP4), aurora ki­ nase B (AURKB), sterol regulatory element binding tran­ scription factor 1 (SREBF1). [19] Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren zeigen eine graue bis weißbraune Schnittfläche (Abb. 16.1a). Bei hochdifferenzierten Tumoren lässt sich eine faszikuläre wirbelartige Struktur der Schnittfläche belegen. Die Tu­ morgrenzen sind häufig gut umschrieben, mit oft ver­ drängendem Wachstum. Mikroskopie. Das histologische Muster ist charakte­ risiert durch Proliferate glattmuskulärer Zellen mit Entwicklung faszikulärer Verbände, die sich häufig im rechten Winkel durchflechten und überschneiden, so dass histologisch neben Längsschnittführungen auch quergeschnittene Faszikel erfasst werden (Abb. 16.1b). Hyalinisierungen, mikrozystische und myxoid-retiku­ läre Wachstumsmuster sind möglich. Die Tumorzellen zeigen charakteristische Befunde glatter Muskelzellen mit fein-fibrillär-eosinophilem Zytoplasma und elon­ gierten, zigarrenförmigen bzw. kastenförmigen Kernen (Abb. 16.1c). Die zelluläre Atypie ist moderat bis deut­ lich ausgeprägt, mit Hyperchromasie und Zellkernple­ omorphie. Als Varianten des Leiomyosarkoms sind zu nennen: Das myxoide Leiomyosarkom zeigt faszikuläre, retikulär-mikrozystische und Myxofibrosarkom-ähn­ liche Strukturen mit zytologisch und immunhistoche­ misch glattmuskulärer Differenzierung. [23] Leiomyosarkome mit osteoklastenartigen Riesenzellen enthalten zusätzlich zytologisch blande mehrkernige Riesenzellen. [17] Das epitheloide Leiomyosarkom der Haut und Sub­ kutis ist charakterisiert durch rundliche bis ovaläre epi­ theloide Zellen mit eosinophilem Zytoplasma. [26] Im inflammatorischen Leiomyosarkom finden sich xantho­ matöse Zellen und ein deutliches Entzündungszellinfil­ trat (Rundzellen), was zur Verwechslung mit dem sog. inflammatorischen malignen fibrösen Histiozytom füh­ ren kann. [18] Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für glattmuskuläres Aktin, Desmin (Abb. 16.1d) und h-Caldesmon in der überwiegenden Anzahl der Tu­ moren. Eine Immunreaktion mit zwei der eingesetz­ ten Antikörpern spricht eher für das Vorliegen eines Leiomyosarkoms als ein positiver Reaktionsausfall bei Einsatz nur eines Antikörpers, weil es sich nicht um spezifische Reaktionsmuster für eine glattmuskuläre Differenzierungsrichtung handelt. Fakultativ positive Reaktionen finden sich für Zytokeratine, EMA, [13] S-100 Protein . Eine fehlende Immunreaktion resul­ tiert gegen CD117. Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch ist die glatt­ muskuläre Differenzierungsrichtung an einer kon­ tinuierlichen Basallamina, longitudinal deutlich

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

 

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Abb. 16.1a–f  Leiomyosarkom: a Tief im Muskel gelegener Tumor mit weißlich, knotig-solider Schnittfläche und kleineren Hämorrha­ giearealen. b Längs- und quergeschnittene Faszikel mit elongierten Tumorzellen. c Faszikuläre Tumorzellverbände mit Durchflechtung

in 90°-Winkeln, eosinophilem Zytoplasma, zigarrenförmigen, häu­ fig hyperchromatischen Zellkernen und teils paranukleären Vakuo­ len. d Deutliche Desmin-Immunoreaktivität. e,f siehe Folgeseite

ausgebildeten Filamentbündeln intrazytoplasmatisch mit fokalen Verdichtungen, Zelljunktionen und pino­ zytotischen Vesikeln zu erkennen. [12]

Vorwölben von Tumorzellen z. B. in Gefäßstrukturen, kommaförmig gekrümmte bzw. gebuckelte Zellkerne. Immunhistochemisch lassen sich keine myogenen Mar­ ker nachweisen, das S-100 Protein ist in ca. 50% der Tu­ moren allerdings nur fokal nachweisbar. Das pleomorphe Rhabdomyosarkom enthält pleomorphe Tumorzellen mit stark eosinophilem Zytoplasma, diese sind im­ munhistochemisch positiv für Desmin, Myoglobin (in gut differenzierten Tumoren), muskelspezifisches Ak­ tin (auch glattmuskuläres Aktin möglich!), „schnelles“ (Skelettmuskel-)Myosin und für myogene Transkripti­ onsfaktoren (nukleäre Immunreaktivität): MyoD1 und myf-4 (Skelettmuskel-Myogenin). Das spindelzellige Rhabdomyosarkom zeigt spindelige Tumorzellen in

Differenzialdiagnose. Das myofibroblastische Sarkom zeigt ein diffuses infiltratives Wachstum, die Tumor­ zellen besitzen ein meist etwas helleres Zytoplasma so­ wie myofibroblastisch geprägte Zellkerne mit entweder spindeligen, teils welligen und elongierten Zellkernen (spitz zulaufende Kernenden) oder mehr vesikulären Kernen mit aufgelockertem Chromatin, Kerne auch zudem gebuchtet bzw. gekerbt. Im malignen peripheren Nervenscheidentumor (MPNST) finden sich oft peri­ vaskuläre konzentrische Wirbelbildungen der Faszikel,

Glattmuskulär differenzierte Tumoren

Kapitel 16

513 Abb. 16.1a–f  Leiomyosarkom: e,f (Fortsetzung) e CGH-Analyse mit Verlust, Zugewinn und Amplifika­ tion chromosomaler Regionen in einem Leiomyosarkom. Die CGHProfile der Rot/Grün-FluoreszenzIntensitäten zeigen typische Verluste in 2q, 9, 13q14-q21, 16q, 18q12.3q22, 20p12.3-p13, Zugewinne von 1p34-q32, 11q14-qter, 17p, 18p sowie eine Amplifikation von X; freundli­ cherweise zur Verfügung gestellt von Dr. Antje-Friederike Pelz, Tumorzy­ togenetik, Institut für Humangenetik an der Otto-von-Guericke Universi­ tät Magdeburg. f Karyogramm eines Leiomyosarkoms mit komplexen klonalen chromosomalen Aberrati­ onen (↑); 43~46,XX,del(1)(p22),der (9)t(2;9)(p13;p24)x2,der(11)t(11;15) (p13;q15),der(20)t(9;20)(q12;p13),ad d(20)(q13),der(?)t(14;?)(q13;?)[cp8]; freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. Mariola Iliszko, Institut für Biologie und Genetik an der Universität Danzig, Polen

Bündeln und Strängen (immunhistochemische Reakti­ onen wie beim pleomorphen Rhabdomyosarkom). Im Fibrosarkom liegt ein „Fischschwarmmuster“ vor, wobei die Zellen kein prominentes eosinophiles Zytoplasma, zugespitzte Zellkerne und immunhistochemisch keine myogene Differenzierung zeigen. Das monophasisch-fibröse Synovialsarkom ist oft aus gekrümmten Faszikeln aufgebaut mit relativ gleichförmigen Spindelzellen und immunhistochemisch fokal positiv gegen EMA und/ oder Zytokeratine bei fehlender Expression myogener Marker. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. In­ tramuskulär und subkutan lokalisierte Tumoren zeigen

offensichtlich häufiger, als bislang angenommen, einen Ausgang von einer kleinen bis mittelgroßen Vene. [5] Glattmuskuläre Tumoren bei immunsupprimierten Patienten (v. a. HIV-positive und Posttransplantati­ onspatienten) sind offensichtlich als eigenständige Subtypen glattmuskulär differenzierter Neubildungen einzuordnen (z. B. mit multizentrischer Entwicklung, EBV-Assoziation). Lokalrezidive und Metastasen (u. a. in Lungen, Leber, Haut, Weichgewebe, Knochen) bei Leiomyosarkomen des Weichgewebes können auch mehr als zehn Jahre nach Diagnosestellung auftreten. In größeren Fallserien werden eine Metastasierungsrate von 45% [5] und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 64% [11] angegeben.

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

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Glattmuskulär differenzierte Tumoren

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Kapitel 16

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Kapitel 17

Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der Skelettmuskulatur Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Inhalt Benigne Tumoren (Rhabdomyome)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   518 Adultes Rhabdomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   518 Fetales Rhabdomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   518 Genitales Rhabdomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   518 Maligne Tumoren (Rhabdomyosarkome)  . . . . . . . . . . . . .   519 Embryonales Rhabdomyosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . .   519 Alveoläres Rhabdomyosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   519 Pleomorphes Rhabdomyosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . .   519 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  521

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Insgesamt sind Tumoren mit Skelettmuskel-Differenzierung seltene Neoplasien. Das kardiale Rhabdomyom wird nicht als Weichgewebstumor eingeordnet, sondern als Tumor des Herzens. Extrakardiale Rhabdomyome werden im Kindes- und Erwachsenenalter beobachtet. Embryonale und alveoläre Rhabdomyosarkome sind die häufigsten Weichgewebssarkome im Kindesalter. Das pleomorphe Rhabdomyosarkom findet sich bevorzugt im höheren Erwachsenenalter.

Benigne Tumoren (Rhabdomyome) Definition. Rhabdomyome sind seltene, gutartige mesenchymale Tumoren mit Differenzierungsmerkmalen der quergestreiften Skeletmuskulatur. Nach der Lokalisation werden extrakardiale von kardialen Rhabdomyomen abgegrenzt. In der Gruppe der extrakardialen Rhabdomyome sind drei Subtypen zu unterscheiden: adultes, fetales und genitales Rhabdomyom. ICD-O: 8900/0

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Epidemiologie. Das mediane Alter der Patienten mit adultem Rhabdomyom beträgt etwa 60 Jahre. Beim fetalen Rhabdomyom werden zwei Formen unterschieden: Das myxoide oder „klassische“ [17] fetale Rhabdomyom findet sich vor allem bei Kindern unter einem Jahr mit einer Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Das „zelluläre“ oder „intermediäre“ fetale Rhabdomyom tritt häufiger bei Erwachsenen als bei Kindern auf, ebenfalls überwiegend bei männlichen Patienten. Das genitale Rhabdomyom ist fast ausschließlich bei Frauen im mittleren Lebensalter beschrieben. Das adulte Rhabdomyom ist zumeist in der Kopf-/Halsregion lokalisiert, [13] überwiegend in Larynx, Pharynx, Mundboden und Zunge [16]. Auch das fetale Rhabdomyom zeigt eine Prädilektion für die Kopf-/Halsregion. Das „klassische“ oder myxoide fetale Rhabdomyom ist häufig im prä- und retroaurikulären Weichgewebe lokalisiert, [3, 17] der „zelluläre“ oder „intermediäre“ Typ besonders im Halsweichgewebe. Das genitale Rhabdomyom findet sich überwiegend in Vagina oder Vulva.

Adultes Rhabdomyom ICD-O: 8904/0

Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren sind gut umschrieben, rundlich, angedeutet lobuliert und zeigen eine grau-gelbliche oder rotbraune, fein granuläre Schnittfläche. Die Tumordurchmesser reichen von 0,5−10 cm.

 

Mikroskopie. Der Tumor ist aufgebaut aus dicht gelagerten, großen, runden und polygonalen Zellen mit tief eosinophilem, granulärem Zytoplasma mit reichlich intrazytoplasmatischem Glykogen. Die vesikulären Zellkerne sind peripher lokalisiert mit einem oder mehreren kleinen Nukleolen. Mitosen sind praktisch nicht nachzuweisen. Zytoplasmatische Querstreifungen sind in den meisten Fällen zu belegen, auch büschelförmige kristalline Strukturen im Zytoplasma können vorliegen. [26]

Fetales Rhabdomyom ICD-O: 8903/0

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Fetale Rhabdomyome treten häufig bei Patienten mit Gorlin-GoltzSyndrom auf. [4] Dieses Syndrom ist mit Mutationen im PTCH-Tumorsuppressorgen assoziiert. [4, 12, 15, 28] Bei Syndrompatienten finden sich in den Tumoren häufig Allelverluste im PTCH-Gen. [7] Morphologie. Makroskopie. Der Tumor ist meist gut umschrieben mit grauweißer bis rosafarbener glänzender Schnittfläche. Mikroskopie. Das myxoide fetale Rhabdomyom ist charakterisiert durch rundliche und spindelförmige mesenchymale Zellen in Kombination mit fetalen skelettmuskulären Myofibrillen bzw. Myotubuli in einer myxoiden Matrix. Bei der „zellulären“ oder „intermediären“ Variante fehlt das myxoide Stroma mit prominentem Spindelzellmuster. Auffallende nukleäre Atypien fehlen ebenso wie eine mitotische Aktivität.

Genitales Rhabdomyom ICD-O: 8905/0

Morphologie. Makroskopie. Die häufig asymptomatischen Geschwülste sind charakterisiert durch polypoide, auch zystiform erscheinende Läsionen mit einer maximalen Größe bis ca. 3 cm. Mikroskopie. Der Tumor ist aufgebaut aus (submukös) gelagerten irregulär und locker angeordneten quergestreiften Muskelzellen in unterschiedlicher Ausdifferenzierung innerhalb eines fibrösen Stromas [18] (Abb. 17.1a und Abb. 17.1b). Immunhistochemie der Rhabdomyome. Positive Reaktionen finden sich für muskelspezifisches Aktin, Desmin, Myoglobin, fakultativ positiv beim adulten und fetalen Typ für Vimentin, glattmuskuläres Aktin und

Tumoren der Skelettmuskulatur

Kapitel 17

Abb. 17.1a,b  Rhabdomyom: a Genitales Rhabdomyom mit locker im Stroma angeordneten quergestreiften Muskelzellen in unterschiedlicher Ausdifferenzierung. b Zellen eines genitalen Rhabdomyoms mit Merkmalen der quergestreiften Muskulatur ohne Atypien

S-100 Protein . Fehlende Immunreaktionen resultieren beim adulten und fetalen Typ gegen Zytokeratine, EMA, CD68 [16] sowie beim genitalen Typ gegen glattmuskuläres Aktin, Vimentin, Zytokeratine, S-100 Protein, GFAP, Leu7, EMA und CD68 [18]. Ultrastruktur der Rhabdomyome. Elektronenmikroskopisch lassen sich Mitochondrien, Glykogengranula, dünne und dicke Myofilamente, Verdichtungsstrukturen sowie Z-Banden belegen. [3, 9] Differenzialdiagnose der Rhabdomyome. Vom adulten Rhabdomyom sind der Granularzelltumor und das Hibernom u. a. immunhistochemisch abzugrenzen. Der Granularzelltumor zeigt nestartig oder trabekulär gelegene Zellen mit granulärem, PAS-positivem Zytoplasma (S-100 Protein -positiv). Das Hibernom ist aufgebaut aus Adipozyten, größeren, Lipoblasten-ähnlichen, vakuolisierten Zellformen und kleineren eosinophilen Zellen (kein Nachweis muskulärer Marker). Rhabdomyosarkome zeigen eine erhöhte mitotische Aktivität und Tumornekrosen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Beim adulten Rhabdomyom sind bei entsprechender Lokalisation im Halsbereich Schluck- oder Atembeschwerden möglich. Für sämtliche extrakardialen Rhabdomyome wird als Therapie der Wahl eine komplette Exzision angegeben, wobei in der Literatur beschriebene Rezidive nach inkompletter Exzision auftraten. [16, 17]

Maligne Tumoren (Rhabdomyosarkome) Rhabdomyosarkome lassen sich in die drei wesentlichen Gruppen (embryonaler, alveolärer, pleomorpher Sub-

typ) einteilen und stellen insgesamt seltene Weichgewebssarkome im Erwachsenenalter dar, [14] wobei das pleomorphe Rhabdomyosarkom in dieser Altersperiode den häufigsten Subtyp repräsentiert. Seltene Typen der Rhabdomyosarkome des Erwachsenen sind das alveoläre, das embryonale, das Spindelzell-Rhabdomyosarkom [1, 21, 23] und das sklerosierende pseudovaskuläre Rhabdomyosarkom [2, 5, 20, 22] (Abb. 17.2c).

Embryonales Rhabdomyosarkom ICD-O: 8910/3

Alveoläres Rhabdomyosarkom Definition. Diese Sarkomtypen manifestieren sich überwiegend im Kindesalter und zeigen einen Aufbau aus kleinen, überwiegend rundlichen Tumorzellen mit Differenzierungsrichtung der quergestreiften Skeletmuskulatur. Die detaillierte Besprechung erfolgt im Kapitel der Tumoren des Kindesalters. ICD-O: 8920/3

Pleomorphes Rhabdomyosarkom Definition. Es handelt sich um ein pleomorphes Sarkom bestehend aus bizarren, polygonalen und spindelförmigen Zellen mit Differenzierungsmerkmalen von Rhabdomyoblasten. Skeletmuskulär differenzierte Sarkome sind anhand des Nachweises von Merkma-

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

len quergestreifter Muskelzellen in den Tumorzellen zu identifizieren (d. h. zytoplasmatische Querstreifung im konventionellen lichtmikroskopischen Bild oder immunhistochemischer Nachweis spezifischer Muskelproteine bzw. myogener Transkriptionsfaktoren oder ultrastruktureller Nachweis von Sarkomerstrukturen bzw. skeletmuskeltypischer Myofilamente). ICD-O: 8901/3

Epidemiologie. Dieses Sarkom findet sich fast ausnahmslos im Erwachsenenalter zwischen dem 4. und 6. Lebensjahrzehnt, wobei Männer häufiger betroffen sind. Pleomorphe Rhabdomyosarkome sind vorwiegend intramuskulär an den Extremitäten lokalisiert. [8, 19, 27]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Chromosomale Aberrationen sind bisher in 13 Fällen pleomorpher Rhabdomyosarkome beschrieben. [11, 25] Die Karyotypen sind sehr komplex. Mittels CGH-Untersuchungen fanden sich Zugewinne vor allem für die chromosomalen Regionen 1p21, 7p, 8q, 18/18q und 20/20q, Verluste hingegen für 10q23, 15q21, 3p, 5q32 und das Chromosom 13. [10] Während Amplifikationen auf 8q auch in embryonalen Rhabdomyosarkomen zu finden sind, ähneln die anderen chromosomalen Imbalancen eher denen in undifferenzierten pleomorphen Sarkomen (MFH) und Osteosarkomen. Die Karyotypen sind außer­gewöhnlich komplex, fast alle Chromosomen sind numerisch oder strukturell verändert. [10] Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren zeigen eine uncharakteristische weißliche Schnittfläche mit fester

Abb. 17.2a–e  Rhabdomyosarkom: a Pleomorphes Rhabdomyosarkom mit polygonalen, teils bizarr vergrößerten Zellen und Spindelzellen. b Rhabdomyoblasten eines pleomorphen Rhabdomyosar-

 

Konsistenz, Nekrosen und Hämorrhagien sind möglich. Die Tumorgröße beträgt gewöhnlich zwischen 5−15 cm. Mikroskopie. Mikroskopisch findet sich ein pleomorphes Sarkombild, wobei neben polygonalen Zellen mit reichlichem Zytoplasma auch Spindelzellen vorliegen (Abb. 17.2a). Bei stark eosinrotem Zytoplasma bilden sich bei exzentrischer Lage der oft vesikulären Zellkerne auch „Kaulquappen“- bzw. „Tennisschläger“-artige Zellformen aus (Rhabdomyoblasten) (Abb. 17.2b). Intrazytoplasmatisch ist feingranuläres Glykogen variabel nachweisbar. Eine zytoplasmatische Querstreifung ist lichtmikroskopisch nur äußerst selten zu belegen. Eine Subtypisierung der pleomorphen Rhabdomyosarkome in „klassische“, rundzellige und spindelzellige Formen ist beschrieben worden. [6] Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich mit Antikörpern gegen die myogenen Transkriptionsfaktoren (nukleäre Immunreaktivität!) MyoD1 und myf-4 (Skelettmuskel-Myogenin) (Abb. 17.2d), des Weiteren gegen Desmin (meist ausgeprägter als in Leiomyosarkomen) (Abb. 17.2e), Myoglobin (in gut differenzierten Tumoren), muskelspezifisches Aktin (auch glattmuskuläres Aktin möglich!) und (Skeletmuskel-)Myosin. Mindestens ein Skeletmuskel-spezifischer Marker muss nachgewiesen werden (MyoD1, myf-4, SkeletmuskelMyosin, Myoglobin). Fehlende Immunreaktionen resultieren gegen EMA und S-100 Protein . Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch sind abortive Sarkomerstrukturen mit Z-Banden und irregulärem ZBanden-Material mit unterschiedlich dicken und dün-

koms mit exzentrisch gelegenen Zellkernen sowie stark eosinrotem Zytoplasma („Kaulquappen“-Formen). c–e siehe Folgeseite

Tumoren der Skelettmuskulatur

Kapitel 17

Abb. 17.2a–e  (Fortsetzung) c–e Rhabdomyosarkom: c Seltene Variante eines sklerosierenden pseudovaskulären Rhabdomyosarkoms mit kleinen, rundlichen Tumorzellen in einer sklerosierten Matrix. d Nukleäre Myogenin (Myf-4-)-Immunoreaktivität in Tumorzellen eines pleomorphen Rhabdomyosarkoms. e Starke Desmin-Immunoreaktivität in Tumorzellen eines pleomorphen Rhabdomyosarkoms

nen Filamenten sowie auch unterschiedlich angeordnete Myosin- und Aktinfilamente nachzuweisen. Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch sind andere pleomorphe Sarkome abzugrenzen. Das pleomorphe Leiomyosarkom zeigt zumindest herdförmig das Bild einer glattmuskulären Differenzierung mit entsprechenden histologischen und zytologischen Befunden (s. 6.2.1), das pleomorphe Liposarkom enthält pleomorphe Lipoblasten; in beiden Entitäten fehlen immunhistochemisch Marker einer skeletmuskulären Differenzierung. Der Triton-Tumor (maligner peripherer Nervenscheidentumor mit heterologer Rhabdomyosarkomkomponente) lässt eine Nervenscheidendifferenzierung erkennen. Das sog. maligne fibröse Histiozytom (undifferenziertes pleomorphes Sarkom) zeigt pleomorphe Tumorzellen ohne Glykogenspeicherung und ohne Nachweis myogener Transkriptionsfaktoren. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Tumoren besitzen eine sehr schlechte Prognose mit einem Langzeitüberleben von etwa 20%. [ 6, 9]

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Kapitel 18

Vaskuläre Tumoren Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

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Inhalt Klassifikationsprobleme  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   524

Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom   . . . . .   535

Benigne vaskuläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   528

Kaposi Sarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   537

Hämangiome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   528

Intermediär (lokal aggressive, selten metastasierende) vaskuläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   538

Synoviales Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   528 Venöses Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   528 Arteriovenöses Hämangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   529 Intramuskuläres Hämangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   529 Epitheloides Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   530 Lymphangiome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   531 Intermediär (lokal aggressive) vaskuläre Tumoren  . . .   532 Angiomatose des Weichgewebes   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   532 Kaposiformes Hämangioendotheliom   . . . . . . . . . . . . . . .   533

Retiformes Hämangioendotheliom   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   538 Zusammengesetztes Hämangioendotheliom  . . . . . . . . . .   540 Polymorphes Hämangioendotheliom  . . . . . . . . . . . . . . . .   542 Maligne vaskuläre Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   543 Epitheloides Hämangioendotheliom   . . . . . . . . . . . . . . . .   543 Angiosarkom des Weichgewebes   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   546 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  550

524

Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

 

fin-eingebetteten Material zu identifizieren. Als besonders sensitiver und spezifischer endothelialer Marker hat sich der Antikörper gegen CD31 bewährt, der allerdings Die Klassifikation vaskulärer Tumoren bereitet immer mit Histiozyten und Makrophagen kreuzreagiert. [65] noch erhebliche nosologische Schwierigkeiten. An der FLI-1, ein Fusionsprotein mit TranskriptionsfaktorPraxis orientiert, wenngleich stark vereinfachend, kann Funktion, ist ein sehr sensitiver nukleärer Marker endounterschieden werden zwischen vaskulären Hamartomen, thelialer Zellen, [30] jedoch mit geringer Spezifität: Er Malformationen, Dilatationen präexistierender Gefäße, dient u. a. als Marker des Ewing-Sarkoms/PNET. Nicht Hyperplasien sowie gut- und bösartigen Gefäßtumoren. zuletzt wegen ihrer niedrigen Spezifität hat die Mehrzahl [103] Tatsächlich aber ist die eindeutige Differenzierung der bekannten alt eingeführten endothelialen Antikörper zwischen vaskulären Malformationen, Hamartomen, ge- ihren differenzialdiagnostischen Wert weitgehend eingenuinen Neoplasien und reaktiven vaskulären Proliferati- büßt. Zu diesen Antikörpern zählen Thrombomodulin, onen oft nicht möglich. [81] Möglicherweise könnte hier [4] Ulex Europaeus Agglutinin, von Willebrand Factor der immunhistochemische Nachweis des vom Wilms und CD34. Beim diagnostischen Einsatz eines AntikörTumor 1 Gen kodierten Transkriptionsfaktors (WT1) per-Panels sollte nie vergessen werden, dass Endothelien weiterhelfen: Endothelien vaskulärer Malformationen Zytokeratine, z. B. Zytokeratin 7, exprimieren können. sind WT1-negativ, wogegen Hämangiom-Endothelien [79] Gerade mit den modernen Methoden der AntigenWT1-positiv sind. [59b] Diese Beobachtungen bedür- Demaskierung finden sich zunehmend Zytokeratin-posifen aber noch der Bestätigung in größeren Kollektiven tive vaskuläre Tumoren. Von großer praktischer Relevanz sind zahlreiche jünvaskulärer Tumoren. Auch der immunhistochemische Nachweis einer vermuteten lymphangischen Tumor- gere Beobachtungen von vaskulären Tumoren intermedigenese ist teilweise noch unsicher. Erst in jüngerer Zeit ären Malignitätsgrades (Hämangioendotheliome). [71] sind kommerziell verfügbare lymphendothelspezifische Hierzu zählen kaposiformes, retiformes, zusammengeAntikörper (Podoplanin / D2-40, LYVE-1, PROX-1) setztes („composite“) und polymorphes Hämangioeneingeführt worden, welche die Unterscheidung zwischen dotheliom sowie das papilläre intralymphatische Angilymphangischen und Blutgefäß-Endothelien in paraf- oendotheliom. Der Begriff des Hämangioendothelioms fineingebettetem Gewebe ermöglichen. [10, 53, 87, 125] selbst wurde in der Vergangenheit oft widersprüchlich (Bemerkung zur Nomenklatur der Endothelien: Im Fol- verwendet und interpretiert und hat damit erhebliche genden wird das englische lymphatic mit lymphangisch diagnostische und therapeutische Verwirrung gestiftet. übersetzt. Mit vaskulären Endothelien sind vor allem die Gegenwärtig versteht man unter HämangioendothelioEndothelien der Blutgefäße gemeint.) Beachtenswert ist, men rezidivfreudige, lokal destruierend wachsende Tudass lymphangische Endothelmarker, vor allem Podopla- moren, die nur sehr selten in regionale Lymphknoten nin, im Kaposi Sarkom und in einem hohen Prozentsatz metastasieren und in der Regel nicht zum Tode führen. der Hämangioendotheliome und Angiosarkome expri- Diese Kriterien werden vom epitheloiden Hämangioenmiert werden. Die immunhistochemischen Methoden dotheliom allerdings nicht erfüllt: Dieser Tumor muss erlauben es mittlerweile, Tumoren endothelialer Genese vor allem aufgrund seines Metastasierungspotenzials mit großer Sicherheit auch im formalin-fixierten paraf- den Angiosarkomen zugerechnet werden. Dagegen hat

Klassifikationsprobleme

18

Abb. 18.1a,b  Riesenzellangioblastom: a Englumige Gefäße werden von zellreichen histiozytoiden Manschetten umfasst. b Die histiozytoiden Gefäßwandzellen unterscheiden sich deutlich von Endothe-

lien. Mehrkernige Zellformen kommen vor. Ein granulomähnliches Muster wird vorgetäuscht

Vaskuläre Tumoren

sich das ursprünglich den Hämangioendotheliomen zugeordnete Spindelzellhämangiom (ursprüngliche Bezeichnung: „Spindelzellhämangioendotheliom“) während der letzten 15 Jahre als gutartige Malformation bzw. reaktive vaskuläre Proliferation erwiesen und darf daher nicht mehr den vaskulären Tumoren intermediären Malignitätsgrades zugerechnet werden. Lange Zeit galt es als gesichert, dass Angiosarkome nicht im Kindesalter auftreten können. Einzelbeobachtungen deuten jedoch darauf hin, dass diese Faustregel nicht absolut ist. Unter den verschiedenartigen Tumoren mit epitheloidzelliger Differenzierung werden epitheloide Angiosarkome mit zunehmender Häufigkeit diagnostiziert. Maßgeblich hierfür sind verfeinerte immunhistochemische Färbemethoden unter Verwendung sensitiver endothelialer Marker (CD31, FLI-1-Protein) und die Erkenntnis, dass dieser Angiosarkomtyp Zytokeratine und endotheliale Marker in etwa der Hälfte der Fälle koexprimieren kann. Nicht alle in jüngerer Zeit beschriebenen und als vaskuläre Tumoren klassifizierten Neubildungen können eindeutig den klassischen vaskulären Neoplasien zugerechnet werden. Ein markantes Beispiel für diese neuen Entitäten mit umstrittener vaskulärer Histogenese ist das Riesenzellangioblastom. Das Riesenzellangioblastom (RZA) ist ein sehr seltener, erst kürzlich beschriebener Tumor, der bevorzugt im Kleinkindesalter mit deutlicher Wachstumstendenz in Erscheinung tritt. Markant

Kapitel 18

525

sind große histiozytoide zytoplasmareiche Zellen, die sich um zentral gelegene kapilläre Gefäße gruppieren. [115] Die­se granulomähnlichen, oft auch konzentrisch geschichteten Knoten mit englumigem Zentralgefäß dominieren das histologische Bild. [40, 117] Ob es sich tatsächlich um einen vaskulären Tumor handelt, ist noch nicht geklärt. Über die erfolgreiche Therapie mit Interferon α2b in zwei Fällen eines RZA wurde berichtet. [63] Bei der feingeweblichen Diagnostik vaskulärer Tumoren ist es wichtig, außer zytologischen Kriterien vor allem einige entscheidende tumorarchitektonische Muster genau zu bewerten. [121] Gutartige vaskuläre Tumoren bevorzugen den organoiden Aufbau, als dessen kleinste Einheit das reguläre kapilläre Blutgefäß mit endothelialer Auskleidung und äußerer Perizytenmanschette gilt. Diese Gefäße sind meist läppchenförmig gruppiert, mit benachbarten bindegewebigen Septen, so dass ein arborisierendes „bäumchenartiges“ Organisationsmuster resultiert. Maligne vaskuläre Tumoren folgen einem ganz anderen Organisationsplan: Sie wachsen chaotisch, meist verdrängend und dissezierend, mit perizytenarmen endothelialen Tumorsträngen, -trabekeln oder blitzfigurenartig aufgerissenen Spalten. Markante Kernatypien und zahlreiche atypische Mitosen sind vor allem für die Angiosarkome charakteristisch. Der Mitosenreichtum selbst sollte aber niemals als Malignitätskriterium Verwendung finden, weil rasch wachsende vaskuläre Neubildungen jeglicher Dignität reguläre Mitosen in wechselnder Zahl aufweisen können.

Tabelle 18.1  Histologische Unterscheidungskriterien gutartiger und bösartiger vaskulärer Neubildungen Gutartig

Bösartig

Lokalisation

intravaskulär*

extravaskulär

Wachstumsmuster

lobulär

diffus/dissezierend

Endotheliale Papillen und Aufschichtungen atypischer Endothelien  („piling up“ und „multi-layering”)

keine

vorhanden

Endotheliale Kernatypien

keine

vorhanden

Endotheliale atypische Mitosen**

meist keine

viele

Organoider Gefäßwandaufbau mit CD31-positiven Endothelien und glattmuskelaktinpositiven Perizyten****

vorhanden***

fehlt***

* Seltene Ausnahmen sind das intravaskuläre „intimal“ epitheloide Angiosarkom und das fast ausschließlich intravaskulär proliferierende papilläre intralymphatische Angioendotheliom (PILA) (Synonym: Dabska Tumor). ** Mitosen, oft in großer Zahl, sind kein Dignitätskriterium: In reaktiven vaskulären Neubildungen und in wachsenden Hämangiomen (z. B. infantiles kapilläres Hämangiom) kann die Zahl der Mitosen beträchtlich sein. Entscheidend für die Dignität ist, ob es sich um typische oder atypische Mitosen handelt und ob endotheliale Kernatypien assoziiert sind. *** Hiervon ausgenommen sind die lymphangischen Tumoren (einschließlich der Hobnail-Hämangiome): Perizytäre Gefäßmanschetten gehören nicht zur regulären lymphangischen Gefäßwand dünnwandiger Lymphgefäßtumoren. Andererseits können in Ausnahmefällen (epitheloide) Angiosarkome glattmuskelaktinpositive perizytäre und myofibroblastäre Manschetten um vaskuläre Tumorformationen aufweisen und damit organoides Gefäßwachstum vortäuschen. **** Diagnostisch relevante Antikörper. Endothelien: CD31, FLI-1-Protein (nukleärer Marker). Lymphangische Endothelien: Podoplanin / D2-40, LYVE-1, PROX-1. Perizyten und myoide Gefäßwandzellen: Glattmuskel-Aktin (1A4). Mitosen: Topoisomerase (MPM2).

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Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

 

Tabelle 18.2  Klassifikation vaskulärer Tumoren des Weichgewebes und der Haut (* Die Klassifikation dieser Entitäten ist umstritten: Es kann sich um Malformationen oder um genuine Tumoren handeln.) Hamartome

  Naevus araneus (Sternchen-Angiom)

– Phakomatosis pigmentovascularis

  Angiokeratoma corporis diffusum (M. Fabry)

– Ekkrines angiomatöses Hamartom

  Kapilläres Aneurysma/Venous Lake

Malformationen

  Teleangiektasien

– Funktionelle Malformationen

   Unilaterale naevoide Teleangiektasien

  Naevus anaemicus

   Generalisierte essentielle Teleangiektasien

– Anatomische Malformationen

  Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien (RenduOsler-Weber Syndrom)

  Einfache Malformationen    Kapillär     Cutis marmorata teleangiectatica congenita    Venös     Venöses Hämangiom     Sinusoidales Hämangiom    Lymphangisch     Lymphangioma circumscriptum     Kavernöses Lymphangiom/Zystisches Hygrom     Lymphangiomatose*

18

   Hereditäre benigne Teleangiektasien    Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar Syndrom)   Angiokeratome    Solitäres Angiokeratom    Angiokeratoma Fordyce    Angiokeratoma Mibelli – Lymphgefäße   Lymphangiektasien Hyperplasien und reaktive vaskuläre Proliferationen

   Arteriovenös

– Epitheloides Hämangiom (Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie)

   Cirsoides Hämangiom   (oberflächliche und tiefe Varianten)

– Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten

    Akraler arteriovenöser Tumor     Spindelzell-Hämangiom   Kombinierte Malformationen    Kapillär-venös     Verruköses Hämangiom     Synoviales Hämangiom     Angiomatose des Weichgewebes     Intramuskuläres Hämangiom*    Lymphangisch-venös    Kapillär-lymphangisch-venös    Kapillär-lymphangisch-venös mit AV-Shunts/Fisteln Dilatationen präexistierender Gefäße – Blutgefäße   Naevus flammeus   Angioma serpiginosum

– Bazilläre Angiomatose – Verruga peruana – Intravaskuläre papilläre endotheliale Hyperplasie (Masson) – Pseudo-Kaposi Sarkom   Acroangiodermatitis Mali   Stewart-Bluefarb Syndrom – Diffuse dermale Angiomatose – Reaktive Angioendotheliomatose Gutartige vaskuläre Tumoren – Lobuläre kapilläre Hämangiome   Infantiles kapilläres Hämangiom   Diffuse neonatale Hämangiomatose   Generalisierte eruptive Hämangiomatose   Seniles Hämangiom  Lobuläres kapilläres Hämangiom   (Granuloma pyogenicum)

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

Tabelle 18.2  (Fortsetzung) Klassifikation vaskulärer und perivaskulärer Tumoren des Weichgewebes und der Haut (* Die Klassifikation dieser Entitäten ist umstritten: Es kann sich um Malformationen oder um genuine Tumoren handeln.)   Büschelartiges (tufted) Hämangiom

– Zusammengesetztes („composite“) Hämangioendotheliom

  Mikrovenuläres Hämangiom

– Polymorphes Hämangioendotheliom

  Glomeruloides Hämangiom

Maligne vaskuläre Tumoren

 Aktinisches Hämangiom   (erworbenes elastotisches Hämangiom)

– Epitheloides Hämangioendotheliom

– Tiefe Hämangiome   Intramuskuläre, synoviale, neurale, nodale Varianten – Lymphangische Tumoren  Benignes Lymphangioendotheliom   (erworbenes progressives Lymphangiom)  Hobnail-Hämangiom   (targetoides hämosiderotisches Hämangiom) Intermediär (lokal aggressive) vaskuläre Tumoren – Kaposiformes Hämangioendotheliom – Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom (PILA) – Kaposi Sarkom Intermediär (lokal aggressive, selten metastasierende) vaskuläre Tumoren – Retiformes Hämangioendotheliom

– Angiosarkom   Idiopathisches Angiosarkom der Kopf-Hals-Region   Lymphödem-assoziiertes Angiosarkom   Post-Radiatio Angiosarkom   Angiosarkom des Weichgewebes   Epitheloides Angiosarkom   Intravaskuläres „Intimal“ Angiosarkom Vaskuläre Nachahmer maligner vaskulärer und perivaskulärer Tumoren – Symplastisches Hämangiom – Symplastischer Glomustumor – Symplastisches Myoperizytom – Atypische vaskuläre Post-Radiatio Läsionen   („benigne lymphangische Papeln“)

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Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

Benigne vaskuläre Tumoren Hämangiome Synoviales Hämangiom Definition. Das Synoviale Hämangiom (SH) ist eine gutartige, wahrscheinlich hamartomatöse, von Synovia überzogene vaskuläre Proliferation in Gelenkspalten und Bursen. ICD-O: 9120/0

Epidemiologie. Das SH manifestiert sich vorwiegend im Kindes- und Adoleszentenalter mit langsamer Wachstumstendenz. Prädilektionsstellen sind größere Gelenke, vor allem das Kniegelenk. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Wahrscheinlich handelt es sich um kongenitale Malformationen. Die Möglichkeit einer traumainduzierten vaskulären Proliferation oder einer genuinen Neoplasie wird spekulativ erwogen. Morphologie. Makroskopie. Das SH manifestiert sich entweder als umschriebene, meist exophytische oder als diffuse vaskuläre Proliferation. Beiden Formen ist ein vaskuläres Muster aus dicht gelagerten, blutgefüllten kleinen Gefäßen unterschiedlichen Kalibers eigen. [18]

18

 

Venöses Hämangiom Definition. Das venöse Hämangiom (VH) (Synonym: venöse Malformation) ist eine hamartomatöse vaskuläre Proliferation, die aus meist dickwandigen Venen mit deutlichen Kaliberschwankungen besteht. ICD-O: 9122/0

Epidemiologie. Seltenes Hamartom, das meist erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wird. [1, 48] Prädilektionsstellen sind die Subkutis und die tiefen Weichteile der Extremitäten, seltener Retroperitoneum und Mesenterium. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das VH ist eine vaskuläre Malformation, die fast ausschließlich aus venösen Gefäßen besteht. Morphologie. Makroskopie. Das VH imponiert als großer, unscharf begrenzter, oft von massiver Hämorr­ hagie überlagerter Gefäßtumor mit lakunenartig dilatierten blutgefüllten Gefäßen.

Mikroskopie. Charakteristisch sind weitlumige dickwandige Venen mit deutlichen Kaliberschwankungen der muskulären Gefäßwände. Aufgrund der fehlenden Lamina elastica interna können die Gefäße als Venen identifiziert werden. Die weiten Lumina sind oft von Thromben oder Phlebolithen verlegt. Oft finden sich Mikroskopie. Das SH ähnelt einem von Synovia über- aus lakunenartig dilatierten, dicht gelagerten Venen bezogenen kavernösen oder arteriovenösen Hämangiom. stehende Areale, die kavernösen Hämangiomen ähneln Eingebettet in ein myxoides, oft fokal hyalinisiertes („hemangiomas of mixed type“). Arterien oder arterio­ Stroma, finden sich dicht gelagerte blutgefüllte dünn- venöse Shunts gehören nicht zum typischen histolowandige Gefäße mit deutlichen Kaliberschwankungen. gischen Bild. [106] Inflammatorische Infiltrate und Siderophagen sind typisch. Oft ist die Synovialmembran stärker gefältelt Differenzialdiagnose. Der Nachweis einer fehlenden L. und enthält hämosiderinreiche phagozytierende Histi- elastica interna mittels Elastica-Färbung ist für die Difozyten. [18] ferenzialdiagnose von besonderer Bedeutung. [106] Arteriovenöse Hämangiome bestehen sowohl aus venösen Differenzialdiagnose. Im Gegensatz zur ebenfalls hä- als auch aus arteriellen Blutgefäßen. Die Angiomatose mosiderin- und entzündungszellreichen primären Syno­ des Weichgewebes kann Areale enthalten, die mit den vitis weist das SH einen besonderen, für Entzündungen Strukturelementen des VH identisch sind. Allerdings untypischen Gefäßreichtum auf. ist die Angiomatose keine lokalisierte, sondern eine alle Schichten einer anatomischen Region durchsetzende Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und The- Gefäßproliferation. rapie. Typisch ist eine Symptomatik aus Schmerz, Schwellung und Gelenkerguss. Die Beschwerden begin- Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Theranen meist in der Kindheit oder Adoleszenz und erstre- pie. Das VH ist ein meist symptomloser, selten verdräncken sich über Jahre. Oft lässt sich das SH als weiche gend wachsender vaskulärer Tumor, der oft nur mittels komprimierbare Masse palpieren. Besonders gut gelingt Venographie oder direkter Kontrastmitteleinbringung die Darstellung mittels MRT. [42, 43] Invasion in be- in seinen wirklichen Ausmaßen darstellbar wird. [1] nachbarte Muskulatur oder Knochenerosion zählen zu Langsames Wachstum und späte Diagnose sind typisch. den Seltenheiten. Die chirurgische Exstirpation ist die Therapeutisch bietet sich die chirurgische Exstirpation Therapie der Wahl. an. Die Rezidivquote ist niedrig.

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

Abb. 18.2a,b  Synoviales Hämangiom: a Weitlumige kavernöse Gefäße mit angrenzender Synovialmembran. b Die Synovialmembran ist meist stärker gefältelt und kann hämosiderinreiche phagozytierende Histiozyten enthalten

Arteriovenöses Hämangiom Definition. Das arteriovenöse Hämangiom (AVH) (Synonym: arteriovenöse Malformation) ist eine vaskuläre Malformation, die sich funktionell und anatomisch durch arteriovenöse Kurzschlüsse auszeichnet. Zwei Typen werden unterschieden: ein oberflächlicher kutaner Typ (zirsoides Hämangiom) und ein tiefer Typ. Letzterer zeigt morphologische Überlappungen mit intramuskulären Hämangiomen, kapillären Hämangiomen und der Weichteilangiomatose.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das AVH ist oft nur angiografisch nachweisbar. Die Tumoren können schmerzen. Massive funktionelle Shunts bedingen Extremitätenhypertrophie, Verbrauchskoagulopathie (Kasabach-Merritt Syndrom) und in Ausnahmefällen Herzinsuffizienz. Überlagernde Hautareale weisen oft shuntbedingte Hämosiderose, Fibrose und knäuelförmige oberflächliche kapilläre Gefäßkonvolute auf (Pseudo-Kaposi, Akroangiodermatitis Mali, Stewart-Bluefarb Syndrom). Infiltrierend wachsende Formen des AVH sind chirurgisch kaum beherrschbar. Die Rezidivquote ist daher hoch.

ICD-O: 9123/0

Epidemiologie. Der tiefe Typ manifestiert sich vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen. Das kutane AVH ist eine Erkrankung des höheren Alters („erworbene Malformation“). Prädilektionsstellen sind die Kopf/Hals-Region und seltener die Extremitäten. Morphologie. Makroskopie. Die dilatierten Gefäße mit markanten Kaliberschwankungen bilden unscharf begrenzte infiltrierende Tumoren. Mikroskopie. AVH bestehen aus arteriellen und venösen Gefäßen mit deutlichen Kaliberschwankungen. Gelegentlich finden sich monomorphe Areale, die kavernösen oder kapillären Hämangiomen ähneln. Thromben und Kalzifizierungen kommen vor. Der Nachweis der Lamina elastica interna (Elastica-Färbung) ist für die Unterscheidung von Arterien und Venen wichtig. Arteriovenöse Shunts weisen charakteristische fibrointimale Gefäßwandverdickungen auf. [3, 38]

Intramuskuläres Hämangiom Definition. Das intramuskuläre Hämangiom (IMH) (Synonym: intramuskuläres Angiolipom) ist eine gutartige, oft mit reifem Fettgewebe assoziierte intramuskuläre Proliferation arterieller, venöser und lymphatischer Gefäße. ICD-O: 9132/0

Epidemiologie. Das IMH ist selten, gilt aber als häufigste Hämangiomvariante des tiefen Weichgewebes. Offenbar handelt es sich um einen kongenitalen Tumor, der aufgrund seines langsamen Wachstums bei der Diagnosestellung bereits viele Jahre besteht. Betroffen sind vor allem Adoleszente und junge Erwachsene. Prädilektionsstellen sind die Beine, gefolgt von Kopf/Hals, Armen und Stamm. IMH kommen selten in Mediastinum und Retroperitoneum vor.

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das IMH wird als kongenitaler Tumor tentativ den Malformationen subsumiert. Diese Einteilung ist jedoch umstritten, weil das IMH auch den Charakter einer gutartigen vaskulären Neoplasie des fortgeschrittenen Lebensalters aufweisen kann. Morphologie. Makroskopie. Das IMH imponiert als großer, den Muskel diffus infiltrierender Tumor, der aus zahlreichen Gefäßen unterschiedlichen Kalibers mit Thromben und Hämorrhagien besteht. [2, 6] Kapilläre Varianten erscheinen aufgrund der Gefäßdichte und des hohen Fettgewebeanteils als solide, nicht-vaskuläre Tumoren mit gelblicher Schnittfläche. Kavernöse Varianten weisen dagegen ein hämorrhagisches Bild mit zahlreichen großen Gefäßen auf.

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Mikroskopie. Das typische IMH besteht aus einer Mischung verschiedener Gefäßtypen, aus dickwandigen Venen, kavernösen Lakunen, arteriovenösen Strukturen, englumigen kapillären Gefäßen und Lymphgefäßen. Diese Gefäßkonvolute wachsen verdrängend in breiten Bahnen zwischen Muskelbündeln, oft von reichlich reifem Fettgewebe begleitet. [2, 6] Besonders fettreiche Varianten wurden daher früher als infiltrierende Angiolipome klassifiziert. Sekundäre Muskelatrophie kommt vor. Die monophasische, fast ausschließlich aus englumigen kapillären Gefäßen bestehende Variante favorisiert die Kopf/Hals-Region. Aufgrund ihres Mitosenreichtums und des perineuralen Wachstums ähnelt diese IMH-Form den infantilen kapillären Hämangiomen. Prädilektionsstellen einer anderen, vorwiegend aus weitlumigen Venen und Lymphgefäßen bestehenden IMH-Variante sind Stamm, Kopf und Oberarm.

Abb. 18.3  Intramuskuläres Hämangiom (Zunge): Neben weitlumigen Gefäßen unterschiedlichen Kalibers dominieren englumige zellreiche kapilläre Gefäßkonvolute, die infiltrierend und verdrängend die quergestreifte Muskulatur durchsetzen

pattern“), die den geordneten Infiltrationsverlauf zwischen breiten Muskelbündeln widerspiegeln. Chirurgische Exstirpationen verlaufen oft unvollständig. Dadurch erklärt sich eine zwischen 18−50% schwankende Rezidivquote.

Epitheloides Hämangiom

Definition. Das epitheloide Hämangiom (Synonyme: angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie, „hisDifferenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdi- tiozytoides“ Hämangiom) ist eine gutartige, wahragnose ist das intramuskuläre Lipom, dessen Gefäß- scheinlich als Folge arteriovenöser Shunts entstandene reichtum im Vergleich zum IMH minimal erscheint. Neubildung, welche aufgrund der großen distinkten Intramuskuläre Angiosarkome sind äußerst selten. Sie epitheloiden Endothelien der Familie epitheloider vasbestehen aus mitosenreichen atypischen endothelialen kulärer Tumoren subsumiert wird. [114] Es lassen sich Tumorzellen, die in einem anastomosierenden sinuso- zwei unterschiedliche morphologische Varianten unidalen Verband chaotisch infiltrierend wachsen. Lipo- terscheiden: ein oberflächlicher kutaner Typ und ein sarkome bestehen aus atypischen lipogenen Zellen und tiefer, meist knotiger Typ, der an der Kutis-Subkutiskönnen Lipoblasten enthalten; der Gefäßreichtum ist Grenze oder im tiefen subkutanen Fettgewebe gelegen weitaus geringer als im IMH. Die Angiomatose ist fein- ist. Letzterer ist häufig mit prominenten arteriovenösen geweblich mit dem IMH identisch. Die wesentlichen Malformationen assoziiert. Typisch sind epitheloide Unterschiede finden sich in Klinik und Verlauf. endotheliale Zellrasen in Lumina und Gefäßwänden mittelkalibriger Gefäße, oft mit Ausdehnung auf das Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das perivasale Gewebe und meist von dichtem eosinophilen­ IMH ist ein langsam wachsender, oft belastungsabhän- reichen Infiltrat und reaktiven Lymphfollikeln begleitet. gig schmerzhafter Tumor, der klinisch nicht immer als Pathognomonisch sind die großen, uni- oder multivavaskuläre Proliferation erkennbar ist. Wesentliche dia- kuolären zytoplasmareichen endothelialen Zellen, die gnostische Hinweise sind Kalzifizierungsherde (Phlebo- nicht mit den Tumorzellen des epitheloiden Hämangiolithen und metaplastische Ossifikation) und in der An- endothelioms und des epitheloiden Angiosarkoms vergiografie erkennbare parallele Gefäßbahnen („striated wechselt werden sollten.

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

ten (zystisches Lymphangiom, zystisches Hygrom). Ein wichtiges Krankheitsbild ist die Lymphangiomatose, eine bereits in der frühen Kindheit vorhandene systematisierte Fehlbildung in Weichteilen, Knochen und viszeralen Organen. [39, 92] Morphologische ÜberLymphangiome lappungen mit der Angiomatose kommen vor. Bei Befall viszeraler Organe ist die Prognose der LymphanDefinition. Unter den vaskulären Tumoren und Fehl- giomatose ungünstig. Klinisch-morphologisch finden bildungen ist der Anteil der Lymphangiome (LA) mit sich zahlreiche Lymphangiomatose-Varianten, von 4% sehr gering. Eine klare morphologische Trennung Lymphangioma-circumscriptum-cysticum-ähnlichen zwischen Tumoren der Blut- und der Lymphgefäße ist Läsionen bis zu weichen großflächigen Schwellungen nicht immer möglich: Mischformen zwischen Lym- reichend, oft mit ausgeprägter blaubrauner Tingierung phangiomen und Hämangiomen (Hämatolymphangi- (koriale Hämosiderose) der betroffenen Hautareale asome) kommen vor. Die meisten LA sind wahrschein- soziiert. Die tiefen Lymphangiome zeigen als besonders dislich genuine Fehlbildungen. [73] Weil die LA je nach Füllungszustand unterschiedliche Ausmaße und For- tinktes feingewebliches Merkmal segmentale Kalibermen annehmen können, ist es nicht sinnvoll, Volumen schwankungen ihrer muskulären Gefäßwände. Je nach oder Form als Klassifizierungskriterien heranzuziehen. histologischer Schnittführung bieten sich dabei lymViel wichtiger ist das Wachstumsmuster der LA: Ein- phangische Gefäßsilhouetten mit sehr breiter muskuzelne oberflächliche kutane Lymphangiome (benignes lärer Gefäßwand auf der einen Seite und äußerst dünLymphangioendotheliom, progressives Lymphangiom, ner, oft kaum erkennbarer Gefäßwand auf der anderen targetoides hämosiderotisches Hämangiom/Hobnail- Seite eines lakunenartig erweiterten Gefäßes. Markante Hämangiom) können dissezierend wachsen und damit Hämosiderinablagerungen gehören zum typischen hisdas Kaposi Sarkom täuschend nachahmen. [44] Tiefe tologischen Bild der LA. LA-Varianten dagegen zeigen meist weite Lumina oder Die Lymphangiome werden im Kapitel der Hauttulakunenartig erweiterte anastomosierende Lymphspal- moren detailliert besprochen. Das epitheloide Hämangiom wird im Kapitel der Hauttumoren detailliert besprochen.

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Intermediär (lokal aggressive) vaskuläre Tumoren Angiomatose des Weichgewebes Definition. Die Angiomatose des Weichgewebes (AW) (Synonyme: diffuses Hämangiom, vaskuläre Malformation, arteriovenöse Malformation, venöse Malformation, infiltrierendes Angiolipom) ist eine seltene gutartige vaskuläre Malformation, die bereits in der frühen Kindheit mit beträchtlichen klinischen Ausmaßen in Erscheinung treten kann. Die AW imponiert als diffuse, histologisch benigne Angiomvariante, die große und zusammenhängende Körperareale durchsetzt, entweder in vertikaler Ausdehnung mehrere aneinandergrenzende Gewebeschichten (Haut, Subkutis, Muskeln und Knochen) oder in horizontaler Ausrichtung verschiedene Kompartimente desselben Gewebetyps (mehrere benachbarte Muskelgruppen). Die Diagnose der AW kann nur anhand der klinisch-pathologischen Korrelation gestellt werden, weil das histologische Substrat selbst für das Krankheitsbild nicht spezifisch ist, sondern sich auch in anderen vaskulären Malformationen findet. ICD-O: 9162/1

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Epidemiologie. Die AW manifestiert sich als kongenitale Malformation in der Regel spätestens im frühen Erwachsenenalter. [19, 49, 51, 93] Es wird vermutet, dass das malformative Gefäßwachstum bereits intrauterin beginnt, später dem Körperwachstum proportional folgt und schließlich schon in den ersten Lebensjahren zu erheblichen Symptomen führt. Prädilektionsstellen der AW sind die unteren Extremitäten und weniger häufig Thorax, Abdomen, obere Extremitäten. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die AW ist eine vaskuläre Malformation, mit leichter Präferenz des weiblichen Geschlechts. Morphologie. Makroskopie. Unscharf begrenzte, oft mehr als 20 cm durchmessende Massen, die aufgrund des hohen Gehalts an reifem Fettgewebe und Gefäßen oft blass-gelblich erscheinen. Mikroskopie. Die AW manifestiert sich mit zwei unterschiedlichen histologischen Mustern. [19, 51, 93] Das häufigste Muster besteht aus einem ungeordneten, diffusen Geflecht venöser, kavernöser und kapillärer Gefäße, die oft von reichlich reifem Fettgewebe begleitet werden und das gesamte überschaubare Gewebe durchsetzen. Der Variantenreichtum der Gefäße kann groß sein. Meist finden sich unterschiedliche Gefäßtypen nebeneinander. Monophasische Varianten der AW sind

 

selten. Besonders charakteristisch sind große dilatierte Venen mit unregelmäßig breiten Gefäßwänden, intraund transmuralen vaskulären Proliferationen sowie Gefäßwandhernien. Aus diesen Hernien gehen kleine Gefäßbüschel hervor, die sich im perivasalen Bindegewebe bouquetartig verzweigen. Der zweite, deutlich seltenere histologische Typ der AW ähnelt einem diffus infiltrierenden kapillären Hämangiom. [49, 93] Reifes Fettgewebe begleitet diese vaskulären Strukturen und ist fast immer in größerem Ausmaß vorhanden („infiltrierendes Angiolipom“). Immunhistochemie. Die Gefäße sind regulär strukturiert mit gleichförmigen Endothelien (CD31+, CD34+) und glattmuskelaktinpositiven Perizyten. Differenzialdiagnose. Die Unterscheidung zwischen AW und intramuskulärem Hämangiom muss klinisch/ radiologisch getroffen werden, weil es sich im Wesentlichen um dasselbe histologische Substrat, aber eine unterschiedliche Klinik handelt. [19] Ein wichtiger diagnostischer Hinweis sind die charakteristischen großen Venen der AW mit Wandhernien und transmuralen vaskulären Proliferationen, die in intramuskulären Hämangiomen fehlen. Unter generalisierter eruptiver Hämangiomatose und diffuser neonataler Hämangiomatose versteht man eruptive Hämangiome in Haut, Weichgeweben und Viszera. Eine histogenetische Verwandtschaft mit der AW besteht nicht. Die reaktive Angioendotheliomatose und die diffuse dermale Angiomatose sind dichte, monomorphe kapilläre Proliferationen reaktiven Ursprungs, welche die Dermis durchsetzen und sich nur selten auf die Subkutis ausdehnen. [59] Glomangiomatose und Lymphangiomatose lassen sich aufgrund charakteristischer Glomuszellen resp. Lymphgefäße leicht von der AW abgrenzen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Typisch sind persistierende, oft belastungsabhängig zunehmende diffuse Schwellungen größerer Körperareale. Nur selten finden sich aufgrund funktioneller arteriovenöser Shunts Extremitätenhypertrophie (asymmetrischer Gigantismus), Hyperpigmentierung und Schmerzsensationen. Im CT-Bild kann die AW unterschiedlichen Fett-Tumoren oder heterogen strukturierten Sarkomen ähneln. Die Strukturunregelmäßigkeiten sind diagnostisch hinweisend, weil es sich um geschlängelte Venen handelt, die als serpiginöse Verdichtungen in Erscheinung treten. Therapie der Wahl ist die konservative chirurgische Exstirpation. Weil die AW weder metastasiert noch maligne transformiert, sollte die Indikation zur Therapie sehr vorsichtig gestellt werden. Dabei muss vor allem bedacht werden, dass die AW in 90% persistiert („rezidiviert“) und multiple Rezidive (50%) häufig sind.

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

KH zeigen keine signifikanten Kern­atypien. Mitosen können vorhanden sein. Atypische Mitosen fehlen. Die Endothelien sind in der Regel flach und gleichförmig Definition. Das kaposiforme Hämangioendotheliom strukturiert. Markant ist das Vorkommen zahlreicher (KH) (Synonyme: Kaposi-ähnliches infantiles Häman- Fibrinthromben in den kapillär differenzierten Tumogioendotheliom, Hämangiom mit Kaposi-Sarkom-ähn- rarealen. Massive Einblutungen, Hämosiderin, fraglichen Merkmalen) ist ein lokal aggressiv wachsender, mentierte Erythrozyten und hyaline Globi finden sich nicht metastasierender unreifer vaskulärer Tumor mit vor allem in den schlitzförmig geprägten Spindelzellzocharakteristischen kaposiformen Spindelzellfaszikeln. nen. Eine seltene morphologische Besonderheit des KH Feingeweblich ähnelt das KH einem Mischbild aus ka- sind blasse solide „glomeruloide“ Nester aus polygonalen oder epitheloiden zytoplasmareichen Endothelien, pillärem Hämangiom und Kaposi Sarkom. die Hämosiderin, hyaline Globi und sogar zytoplasICD-O: 9130/1 matische Vakuolen enthalten können. [77] Sie ähneln damit den Tumorzellen des epitheloiden HämangioenEpidemiologie. Das KH manifestiert sich vorwiegend dothelioms. Diese nestförmig gruppierten epitheloiden in der frühen Kindheit. Tumoren können bis zur Puber- Tumorzellen liegen meist in direkter Nachbarschaft von tät auftreten. Im Erwachsenenalter ist das KH äußerst Spindelzellfaszikeln, wobei der Übergang zwischen den selten. Prädilektionsstellen sind Retroperitoneum und unterschiedlichen Zellpopulationen abrupt erfolgt. Haut. Weniger häufig kommt das KH im Kopf/Hals-Bereich, im Mediastinum und in den tiefen Weichgeweben Immunhistochemie und Ultrastruktur. Das KH enthält zahlreiche glattmuskelaktinpositive Perizyten und von Stamm und Extremitäten vor. unterscheidet sich damit deutlich vom weitgehend peGenetik, Ätiologie und Pathogenese. Im Gegensatz rizytenfreien Kaposi Sarkom. Die Spindelzellen des KH zum Kaposi Sarkom ist das KH nicht HHV-8 indu- exprimieren CD31 und CD34, wogegen Faktor VIII oft ziert. Die Tumoren treten spontan auf. Prädisponie- nur schwach exprimiert ist. Die Positivität für VEGFR-3 rende oder auslösende genetische Faktoren sind nicht wird als Hinweis auf die lymphangische Genese des KH bekannt. Möglicherweise handelt es sich beim KH um gewertet, wenngleich die VEGFR-3-Spezifität für lymeine besondere Variante des infantilen kapillären Häm- phangische Endothelien zunehmend in Zweifel gezogen wird. angioms.

Kaposiformes Hämangioendotheliom

Morphologie. Makroskopie. Oberflächliche kutane Varianten des KH imponieren als unscharf begrenzte rötlich-violette Plaques. [61, 77, 85, 115, 119, 130] Tumoren in den Weichgeweben sind vielknotig und durchsetzen meist größere Gewebestrukturen. Die Tumorschnittfläche ist grau-rötlich. Mikroskopie. In den Weichgeweben zeigt das KH ein feingewebliches Muster, das einem Mischbild aus Kaposi Sarkom und infantilem kapillären Hämangiom ähnelt. [61, 77, 85, 115, 119, 130] Zwischen breiten fibrotischen Septen schieben sich Tumorläppchen und -knoten unterschiedlicher Größe und Form infiltrierend in die angrenzenden Gewebestrukturen vor. Die Läppchen sind heterogen aufgebaut und bestehen aus Arealen dicht gelagerter regulärer kapillärer Gefäße, die fließend in spindelzellreiche Zonen mit schlitzförmigen interzellulären Spalten übergehen. Je nach Schnittführung erscheinen diese Spalten halbmondförmig, schlitz- oder siebartig. Die Spindelzellfaszikel sind meist geflechtartig gruppiert und bilden überkreuzende faszikuläre Muster. Manchmal erfolgt ein abrupter Übergang zu angrenzenden, zystisch-kavernös differenzierten Arealen, die einer Lymphangiomatose mit dilatierten Lymphgefäßen und -lakunen ähneln. Die Tumorzellen des

Abb. 18.4  Kaposiformes Hämangioendotheliom: Dieses Gefäßmuster ähnelt einem Mischbild aus Kaposi Sarkom und infantilem kapillären Hämangiom. Erythrozytenreiche, gelegentlich spindelzellig differenzierte kapilläre Läppchen und Knäuel infiltrieren das angrenzende Gewebe. Typisch sind die breiten septierenden kollagenen Faserzüge

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Abb. 18.5a–d  Kaposiformes Hämangioendotheliom: a Infiltrierend wachsende, größtenteils spindelig differenzierte kapilläre Gefäßkonvolute. b Dominierende Spindelzellareale mit erythrozytenhaltigen schlitzförmigen Lumina. c Regulär strukturierte blutgefüllte kapil-

läre Gefäße. d Charakteristisch sind die zahlreichen Mikrothromben, die großflächige Tumorareale erfassen können und dann meist Ausdruck eines Kasabach-Merritt Syndroms sind

Abb. 18.6a,b  Kaposiformes Hämangioendotheliom: a Biphasische zellreiche Variante mit charakteristischem Nebeneinander von Spindelzellfaszikeln und blassen epitheloiden Tumorzellrasen und

-knoten. b Ein fließender Übergang zwischen den blassen epitheloiden Zellrasen und den spindeligen kaposiformen Arealen fehlt

Vaskuläre Tumoren

Differenzialdiagnose. Das infantile kapilläre Hämangiom ist ein lobulär gegliederter, monomorph differenzierter Tumor, der ausschließlich aus gleichförmigen kapillären Gefäßen mit variierender Lumengröße besteht. Spindelzellfaszikel, Hämosiderineinlagerungen und Erythrozytenfragmente gehören nicht zum typischen histologischen Bild. Das Kaposi Sarkom ist in Mitteleuropa kein Tumor des Kindesalters. Differenzialdiagnostisch hilfreich ist der molekularbiologische Nachweis von HHV-8-DNA bzw. der immunhistochemische Nachweis von HHV8-LNA, der als Kaposi-Sarkom-spezifisch gilt. Das büschelartige Hämangiom (tufted hemangioma) zeigt oft verblüffende feingewebliche Ähnlichkeit mit dem KH und es wird ein Spektrum einer klinischpathologischen Entität diskutiert, welches sowohl das büschelartige Hämangiom als auch das KH einschließt. Ein wichtiges Merkmal des büschelartigen Hämangioms ist das „Kanonenkugel“-Muster aus weit auseinanderliegenden Gefäßknäueln, die aus regulären kapillären Gefäßen bestehen. Spindelzellfaszikel mit interzellulären blutgefüllten schlitzförmigen Spalten fehlen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das KH ist ein Tumor der frühen Kindheit. In späteren Lebensjahren wird der Tumor selten, wenngleich adulte Formen vorkommen können. [77] Nur selten ist das KH mit einer Lymphangiomatose assoziiert. Retroperitoneale Tumoren imponieren als verdrängend wachsende Massen, oft mit begleitendem Aszites und Ileus. In den tiefen Weichgeweben wächst das KH oft mehrherdig mit Infiltration von Knochen und (seltener) Lymphknoten. Hautläsionen imponieren meist als violette oder düsterrote unscharf begrenzte Plaques. [61, 77] Spontanregressionen des KH wurden bisher nicht beobachtet. Das KH unterscheidet sich damit deutlich vom infantilen kapillären Hämangiom, welches während der ersten Lebensjahre ebenfalls erhebliche Größenzunahme aufweisen kann. Die Prognose des KH hängt von Tumorgröße und -lokalisation ab. Große, mediastinale oder retroperitoneale Tumoren haben eine wesentlich ungünstigere Prognose als kleine kutane Tumorvarianten. Neben den Folgen eines verdrängenden Tumorwachstums zählt die Verbrauchskoagulopathie mit Thrombozytopenie (Kasabach-Merritt Syndrom) zu den gefährlichsten direkten Folgen des KH. [105] Obwohl das KH nicht metastasiert, ist die Prognose großer Tumoren schlecht. Therapie der Wahl ist die chirurgische Entfernung kleiner Tumoren. Rezidive kommen nur selten vor. Große Tumoren sind oft operativ nicht beherrschbar. Die Eindämmung der Verbrauchskoagulopathie steht im Vordergrund der therapeutischen Strategie. Chemotherapie und Behandlung mit Interferon α2a können erforderlich sein.

Kapitel 18

Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom Definition. Das papilläre intralymphatische Angioendotheliom (PILA) [Synonyme: Dabska Tumor, malignes endovaskuläres papilläres Angioendotheliom, Hobnail (Schuhzwecken) Hämangioendotheliom, Hämangioendotheliom vom Dabska-Typ] ist ein lokal aggressiv wachsender vaskulärer Tumor mit erweiterten Lymphgefäßen, intravasalen traubenförmigen Papillen und distinkten zytoplasmaarmen protuberierenden Endothelien (Hobnail/Schuhzwecken-Endothelien). Morphologische Überlappungen mit dem retiformen Hämangioendotheliom kommen vor. [104] ICD-O: 9135/1

Epidemiologie. Das PILA ist sehr selten. [25] Der Tumor tritt vorwiegend in den ersten Lebensjahren auf, kann aber auch in Adoleszenz und Erwachsenenalter vorkommen (25%). Prädilektionsstellen sind Kutis und Subkutis der Extremitäten, nur selten der Stamm und die Kopf/Hals-Region. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. PILA und retiformes Hämangioendotheliom gelten als histogenetisch nahe verwandte lymphangische Gefäßtumoren. Hinweise einer lymphangischen Tumorgenese sind die zahlreichen dilatierten Lymphgefäße, das Fehlen perizytärer Gefäßmanschetten, lymphozytäre intra- und extravasale Infiltrate, die markante Morphologie der zytoplasmaarmen protuberierenden Endothelien sowie deren Expression von VEGFR-3, einem Marker lymphatischer Endothelien. [29]

Abb. 18.7  Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom: Typisch sind lakunenartig dilatierte Lymphgefäße, fleckförmige lymphoidzellige Infiltrate und intraluminale, traubenförmige Endothelproliferationen

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Abb. 18.8a,b  Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom: a Die lymphangischen Gefäßlumina werden fast vollständig von Rasen isomorpher endothelialer Tumorzellen obliteriert. b Die do-

minierende Tumorzelle zählt zu den Hobnail-Endothelien. Sie ist zytoplasmaarm und lässt signifikante Kernatypien sowie atypische Mitosen vermissen

Abb. 18.9a,b  Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom: a Diese wandständigen Endothelpapillen („dabskoid tufts“) bestehen aus hochprismatischen isomorphen Hobnail-Endothelien. Typisch ist der apikal gelegene Zellkern, der diesen Zellen eine Streich-

holz-ähnliche („match stick“) Form verleiht. b Traubenförmige wandständige Papille, deren zytoplasmaarme Hobnail-Endothelien sich deutlich von den kleineren Lymphozyten im Gefäßlumen unterscheiden

Morphologie. Makroskopie. Das typische PILA ist eine unscharf begrenzte kutan-subkutane Plaque oder ein Knoten. [5, 25, 32, 34, 88, 91] Die seltenen tiefen Varianten (viszerale Organe, Muskel, Knochen) erscheinen meist solide strukturiert, [5, 54, 64] nur in Ausnahmefällen mit erkennbarer Hämorrhagie und zystischen Kavernen.

förmigen intra- und extravasalen lymphoidzelligen Infil­ traten. [25] Vereinzelte Blutgefäße kommen vor. Die Gefäßlumina werden im typischen Fall von trauben- oder doldenartigen Papillen partiell obliteriert, so dass ein an unreife Glomerula erinnerndes Bild resultieren kann. Die Papillen bestehen aus einem PAS-positiven hyalinen Grundstock, der von protuberierenden zytoplasmaarmen Endothelien mit isomorphen, leicht hyperchromatischen Kernen überzogen ist. Die Morphologie der Endothelien kann zwischen „lymphozytenähnlich“ und kuboidal/hochprismatisch variieren. Meist finden

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Mikroskopie. Das histologische Muster wird dominiert von kavernenartig erweiterten Lymphgefäßen inmitten eines verdichteten bindegewebigen Stromas mit fleck-

Vaskuläre Tumoren

sich schuhzweckenähnliche (hobnail) oder an Streichhölzer (match sticks) erinnernde Endothelformen mit apikal lokalisierten Zellkernen. Mitosen sind selten. Signifikante Kernatypien fehlen. Immunhistochemie und Ultrastruktur. Die HobnailEndothelien exprimieren endotheliale (CD31, CD34) und lymphangische Marker (Podoplanin, LYVE-1, PROX-1, VEGFR-3). Der PAS-positive Papillenkern besteht fast vollständig aus Kollagen Typ IV (aggregierte Basalmembranen). Diagnostisch hinweisend ist das Fehlen von glattmuskelaktinpositiven Perizyten. Differenzialdiagnose. Angiosarkome wachsen infiltrierend und weisen immer deutliche Kernatypien, atypische Mitosen und chaotische Aufschichtungen von Tumorzellen auf. PAS- und Kollagen IV-positive Papillenkerne kommen in Angiosarkomen nicht vor. Die nach Radiatio eines Mammakarzinoms auftretenden oberflächlichen benignen lymphatischen angiomatösen Papeln (BLAP) können vereinzelt dabskoide intraluminale Papillen ausbilden. Jedoch fehlt das charakteristische glomeruloide Gefäßmuster. [97] Das retiforme Hämangioendotheliom ist vor allem an seinen labyrinthartig verzweigten Spalten erkennbar – ein markantes Muster, das dem Rete testis ähnelt. Solide Tumorzellrasen dicht gelagerter Hobnail-Endothelien gehören zum typischen histologischen Bild. Morphologische Überlappungsformen aus PILA und retiformem Hämangioendotheliom kommen vor, sind aber sehr selten. [104] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Charakteristisch sind langsam wachsende kutane Plaques und Knoten mit livider Tingierung. Im tiefen Weichgewebe, in den viszeralen Organen (Milz) und in den Knochen kommt das PILA nur sehr selten vor. [54, 64] Aufgrund der geringen Fallzahl müssen die prognostischen Aussagen aller Studien relativiert werden: Während der klassische Dabska Tumor [108] als sehr rezidivfreudig galt (mit regionalen Lymphknotenmetastasen und wenigstens einem gesicherten Todesfall), scheinen die in

Kapitel 18

jüngerer Zeit beschriebenen PILA-Varianten nur selten zu rezidivieren und fast nie in die regionalen Lymphknoten zu metastasieren. [5, 25, 32, 34, 88, 91] Für die Therapie bedeutet dies die Notwendigkeit einer großzügigen Totalexzision.

Kaposi Sarkom Definition. Klinisch-pathologisch werden vier Typen des KS unterschieden: sporadischer Typ (klassische oder mediterrane Variante), endemischer Typ (hauptsächliches Vorkommen in Äquatorialafrika), epidemischer Typ (HIV-assoziiert), iatrogener Typ (bei Immunsuppression). Ein gemeinsamer Nenner dieser KS-Varianten ist das Vorkommen von Kaposi Sarkom assoziiertem Herpes Virus (HHV-8), dessen molekularbiologischer oder immunhistochemischer Nachweis (HHV8-LNA) das KS von allen anderen vaskulären Tumoren unterscheidet. Immunphänotypisch besteht das KS in allen feinmorphologischen Varianten überwiegend aus meist spindeligen endothelialen Tumorzellen (CD31+, CD34+, Podoplanin+) mit nur sehr vereinzelt eingestreuten glattmuskelaktinpositiven Myofibroblasten und Perizyten. Perizytäre Gefäßmanschetten fehlen. Zumindest die europäischen Formen des KS zeigen ungewöhnlich geringe Kernatypien. In den fortgeschrittenen Tumorstadien dominieren dichte Spindelzellrasen mit zahlreichen Mitosen und prominenten erythrozytenhaltigen schlitzförmigen Spalten. Das histologische Bild ist insgesamt sehr variantenreich und reicht von lymphangiomartigen Formen bis zu knotig-sarkomatösen Varianten mit geringgradigen Kernatypien. [15] Viel spricht dafür, dass das Kaposi Sarkom (KS) kein genuiner Tumor, sondern eine reaktive endotheliale Hyperplasie ist. Wesentliche Aspekte von Histogenese und Ätiologie des KS bleiben aber immer noch enigmatisch. Das Kaposi Sarkom wird im Kapitel der Hauttumoren detailliert besprochen.

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Intermediär (lokal aggressive, selten metastasierende) vaskuläre Tumoren Retiformes Hämangioendotheliom Definition. Das retiforme Hämangioendotheliom (RH) [Synonym: Hobnail (Schuhzwecken) Hämangioendotheliom] ist ein lokal aggressiv wachsender, rezidivfreudiger, selten in regionale Lymphknoten metastasierender vaskulärer Tumor vermutlich lymphangischer Genese mit einem markanten, das Rete testis imitierenden Muster aus arborisierenden und anastomosierenden Gefäßspalten, die von protuberierenden zytoplasmaarmen Hobnail(Schuhzwecken)-Endothelien ausgekleidet sind. Zwischen RH und papillärem intralymphatischem Angioendotheliom (PILA) bestehen histogenetische Gemeinsamkeiten. ICD-O: 9135/1

Epidemiologie. Sehr seltener, erst seit wenigen Jahren bekannter Tumor. Prädilektionsstellen sind die distalen Extremitätenabschnitte. Das RH findet sich vor allem im jungen Erwachsenenalter, während das papilläre intralymphatische Angioendotheliom (PILA) meist, aber nicht ausschließlich, ein Tumor der ersten Lebensjahre ist.

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das RH ist wahrscheinlich ein lymphangischer Tumor. Wesentliche Hinweise auf eine lymphangische Genese sind das Fehlen perizytärer Gefäßmanschetten und die charakteristische Endothelmorphologie (zytoplasmaarme protuberierende isomorphe Hobnail/Schuhzwecken-Endothelien) sowie der oft Podoplanin-positive Immunphänotyp der Endothelien.

 

und atypische Mitosen fehlen. Aufgrund der apikalen Lage des Zellkerns und ihrer protuberierenden Morphologie werden die zytoplasmaarmen Endothelien mit Schuhzwecken (hobnails) oder Streichhölzern (match sticks) verglichen. Morphologische Endothelvarianten variieren zwischen „lymphozytenähnlich“ und kuboid/ hochprismatisch. Endotheliale Aufschichtungen („multilayering“, „piling up“) fehlen. Stattdessen finden sich vereinzelt intravasale trauben- oder doldenähnliche Papillen mit bindegewebigem, PAS-positivem Grundstock und aufgelagerten Hobnail-Endothelien („dabskoid tufts“). Häufiger sind jedoch fingerförmige Endothelfalten, an deren Spitzen mehrere Hobnail-Endothelien liegen. Oft gehen die englumigen Gefäßspalten fließend in kompakte Rasen dicht gelagerter Hobnail-Endothelien über. Diese zellreichen Zonen werden gelegentlich von blitzfigurenartigen Spalten durchzogen, wodurch das Muster eines Angiosarkoms vorgetäuscht wird. Vakuolisierte und spindelzellig differenzierte endotheliale Tumorzellen kommen nur selten vor. Tumorareale mit den klassischen Merkmalen eines RH wurden in zusammengesetzten („composite“) Hämangioendotheliomen beobachtet. Immunhistochemie und Ultrastruktur. Die Tumorzellen des RH exprimieren wie alle Hobnail-Endothelien endotheliale und lymphangische Marker. Markant und differenzialdiagnostisch hilfreich ist das Fehlen perizytärer, glattmuskelaktinpositiver Gefäßmanschetten, das als Zeichen lymphangischer Differenzierung gewertet werden kann. Differenzialdiagnose. Morphologische ­Überlappungen zwischen RH, papillärem intralymphatischen An­gio­­

Morphologie. Makrokopie. Das typische RH ist ein plaqueförmig elevierter Tumor mit leicht zerklüftetem Hautrelief. Kutis und Subkutis werden diffus infiltriert mit deutlicher Verdichtung des bindegewebigen Stromas. [13, 22, 35, 70, 73, 75, 112] Mikroskopie. Pathognomonisches Merkmal des RH sind zwischen breiten sklerotischen Kollagenfaserbündeln gelegene langgezogene dünnwandige arborisierende Gefäßspalten, die das namensgebende Muster des Rete testis imitieren. [13, 22, 35, 70, 73, 75, 112] Das deutlich verdichtete bindegewebige Stroma wird von fleckförmigen lymphoidzelligen Infiltraten durchsetzt, die sich vereinzelt auch intravasal finden. Die dünnwandigen Gefäße werden von monomorphen zytoplasmaarmen Endothelien mit leicht hyperchromatischen Kernen ausgekleidet. Signifikante Kernatypien

Abb. 18.10  Retiformes Hämangioendotheliom: Das vaskuläre Muster aus anastomosierenden englumigen Lakunen und Gefäßspalten erinnert an das namensgebende Rete testis

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

Abb. 18.11a,b  Retiformes Hämangioendotheliom: a Im Gegensatz zu den endothelialen Tumorzellen des Angiosarkoms sind diese Hobnail-Endothelien isomorph und lassen Kernatypien sowie

atypische Mitosen vermissen. b Hobnail-Endothelien ragen fingeroder traubenförmig in die Lumina hinein

Abb. 18.12a,b  Retiformes Hämangioendotheliom: a Die Gefäßlumina können durch proliferierende zytoplasmaarme HobnailEndothelien obliteriert sein, wodurch ein solides trabekuläres Tu-

mormuster entsteht. b Ebenso wie im papillären intralymphatischen Angioendotheliom sind auch im retiformen Hämangioendotheliom meist fleckförmige lymphoidzellige Infiltrate vorhanden

endotheliom (PILA) und zusammengesetztem (composite) Hämangioendotheliom kommen vor. Im Gegensatz zum PILA dominieren im RH sowohl langgezogene dünnwandige Gefäße mit einem weitverzweigten Muster als auch angrenzende solide Zellrasen. Von den Angio­sarkomen lassen sich die lymphozytenreichen Hobnail-Hämangioendotheliome aufgrund der fehlenden Kernatypien, fehlenden atypischen Mitosen und fehlenden pleomorphen Endothelaufschichtungen („piling up“) abgrenzen. Das chaotisch infiltrierende und dissezierende Wachstumsmuster der Angiosarkome ist kein Bestandteil der Hobnail-Hämangioendotheliome. In der Haut und den oberflächlichen Weichteilen sollte

das RH nicht mit dem Hobnail-Hämangiom (Synonyme: Schuhzwecken Hämangiom, targetoides hämosiderotisches Hämangiom) verwechselt werden. [45, 78] Das Hobnail-Hämangiom (HH) ist in der Regel ein kleiner kutaner Gefäßtumor mit distinkter horizontaler biphasischer Zonierung. Im oberflächlichen Anteil finden sich asymmetrisch dilatierte lymphatische Gefäße mit prominenten Hobnail-Endothelien, „match sticks“ und zarten Endothelfalten. Identische endotheliale Strukturen kommen im RH vor, allerdings in weitaus größerem Ausmaß. Der tiefere Teil des HH besteht aus kollabierten lymphangischen Gefäßen und reichlich Siderophagen inmitten verdichteter kollagener Faserbündel. Ein

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retiform-infiltrierendes Gefäßmuster gehört nicht zum morphologischen Spektrum des HH.

mation oder eines Lymphangioma circumscriptum cysticum. Besonders beachtet werden sollten Bereiche, die das Muster hochdifferenzierter Angiosarkome imitieren Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und The- mit dissezierenden Gefäßspalten, wenigen Mitosen und rapie. Das RH ist ein langsam wachsender, meist kutan- pleomorphen Tumorzellen. Typisch sind rasenförmig subkutan gelegener Tumor, der als livide Plaque oder aggregierte vakuolisierte blasse Endothelien („PseudoTumor mit leicht verruköser Oberfläche imponiert. Die fettzellen“), die auch in anderen vaskulären Tumoren Tumoren sind klein und nur wenige Zentimeter groß. (Spindelzellhämangiom) vorkommen. Multiple Läsionen kommen vor. Das RH wurde in Bestrahlungsfeldern und in Arealen mit persistierendem Immunhistochemie. Die Tumorzellen exprimieren enLymphödem beobachtet. Das RH ist rezidivfreudiger dotheliale Marker (CD31, CD34). (60%) als das PILA (40%). Therapie der Wahl ist die großzügige chirurgische Exzision. Unter den wenigen Differenzialdiagnose. Der heterogene, aus verschiebisher beschriebenen Tumoren gab es keine Todesfälle. denartigen vaskulären Differenzierungsmustern besteMetastasen in lokale Lymphknoten waren äußerst sel- hende Aufbau des ZH ist distinkt und erleichtert die Abgrenzung anderer, meist monomorph strukturierter ten. Gefäßtumoren. [27, 71] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Meist besteht das ZH bei Diagnosestellung schon mehrere Jahre. In einem Viertel der Fälle war das ZH mit einem vorbestehenden Lymphödem assoziiert. Die kutanen Definition. Das zusammengesetzte (composite) Häm- und subkutanen Tumorvarianten zeichnen sich durch angioendotheliom (ZH) ist ein lokal aggressiv wach- ein livides bis düsterrotes Kolorit aus. Meist handelt es sender, nur selten metastasierender vaskulärer Tumor. sich um exophytische knotig oder plaqueförmig strukNamensgebend ist ein histologisches Muster aus ver- turierte Tumoren. [83, 96] Die Rezidivquote ist hoch schiedenartigen Arealen, die vaskulären Tumoren mit (50%). Oft kommt es zu multiplen Rezidiven. Metastabenigner, intermediärer oder maligner Dignität äh- sen können vorkommen, scheinen aber äußerst selten neln. zu sein. Aufgrund der geringen Zahl bisher bekannter Fälle müssen alle Aussagen über Klinik und Verlauf

Zusammengesetztes Hämangioendotheliom

ICD-O: 9130/1

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Epidemiologie. Das erst kürzlich beschriebene ZH ist äußerst selten. Vornehmlich findet sich der Tumor im Erwachsenenalter ohne Geschlechtspräferenz. Frühkindliche Fälle kommen vor. Prädilektionsstellen sind die distalen Extremitätenabschnitte, vor allem Hände und Füße. Andere Körperareale (z. B. Zunge) können betroffen sein. Morphologie. Makroskopie. Das ZH ist ein infiltrierend wachsender, manchmal mehrknotig strukturierter Tumor, dessen Durchmesser bis zu 6 cm betragen kann. Oberflächliche kutane Varianten manifestieren sich mit düsterroter Tingierung und exophytisch-knotiger Struktur. Tiefer gelegene Tumoren sind oft nur an einer unscharf begrenzten Schwellung erkennbar. Mikroskopie. Das ZH wächst infiltrierend ohne scharfe Begrenzung in Kutis und Subkutis. Charakteristisch ist das Nebeneinander unterschiedlicher vaskulärer Tumormuster. [83] Benachbarte Areale zeigen Differenzierung nach Art eines epitheloiden Hämangioendothelioms, eines retiformen Hämangioendothelioms, eines Spindelzellhämangioms, einer arteriovenösen Malfor-

Abb. 18.13  Zusammengesetztes Hämangioendotheliom: Der infiltrierend wachsende, unscharf begrenzte Gefäßtumor ist heterogen aufgebaut und lässt Areale erkennen, deren Struktur an jeweils unterschiedliche vaskuläre Neoplasien erinnert: Ähnlichkeiten mit Spindelzellhämangiomen, epitheloiden Hämangioendotheliomen und hochdifferenzierten Angiosarkomen kommen vor

Vaskuläre Tumoren

Abb. 18.14a–f  Zusammengesetztes Hämangioendotheliom: a Fokale Ähnlichkeit mit hochdifferenziertem Angiosarkom: leicht atypische hyperchromatische endotheliale Tumorzellen in irregulärer Anordnung. b Hämangiom-ähnliches Areal. c Diese Formation aus erythrozytenreichen Gefäßspalten und größeren epitheloiden Endothelien erinnert an die zellreichen Zonen in Spindelzellhäm-

Kapitel 18

angiomen. d Extravasales gefäßorientiertes endotheliales Tumorwachstum dieser Art findet sich vor allem in hochdifferenzierten Angiosarkomen und epitheloiden Hämangioendotheliomen. e Alle endothelialen Tumorzellen exprimieren CD31. f Glattmuskelaktinpositive Perizyten fehlen (1A4/Glattmuskelaktin)

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des ZH deutlich relativiert werden. [27, 71] Insgesamt scheint der Verlauf aber deutlich günstiger zu sein als in hochdifferenzierten Angiosarkomen. Die chirurgische Exstirpation gilt als Therapie der Wahl.

 

lärer Tumormuster. Die meisten Tumoren fanden sich in Lymphknoten. Offenbar kann das PH aber auch im Weichgewebe vorkommen. Weil bisher erst weniger als zehn Fälle beschrieben wurden, müssen alle Aussagen über das PH relativiert werden. [71]

Definition. Das polymorphe Hämangioendotheliom (PH) ist ein seltener, niedrig maligner vaskulärer Tumor mit geringem Metastasierungspotenzial. Namengebend ist das Vorkommen verschiedenartiger vasku-

Morphologie.Das PH wächst weder destruierend noch infiltrierend. [16, 82, 95, 111] Charakteristisch ist das Nebeneinander solider und retiform differenzierter Tumorareale. Hobnail-Endothelien sind immer vorhanden, wenngleich oft auch nur fokal. Daneben finden sich aber auch angiomatöse und spindelzellig geprägte Zonen mit nur moderater Kernpleomorphie.

Abb. 18.15a–d  Polymorphes Hämangioendotheliom: a Charakteristisch ist das Nebeneinander von retiformen und soliden Tumorarealen. b Längliche Gefäßstrukturen und trabekuläre solide endotheliale Zellformationen aus chromatindichten zytoplasmaarmen endothelialen Tumorzellen, die Hobnail-Endothelien ähneln. c Hobnail-Endothelien sind immer vorhanden. Signifikante Kernaty-

pien fehlen. Dieses Areal hat große Ähnlichkeit mit dem retiformen Hämangioendotheliom. d Netzartiges Muster aus trabekulären endothelialen Tumorzellformationen, z. T. mit blitzfigurenartigen Spalten, die an Angiosarkome erinnern (das Präperat wurde freundlicherweise von Herrn Prof. Fletcher, Boston, U.S.A. zur Verfügung gestellt)

Polymorphes Hämangioendotheliom

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Vaskuläre Tumoren

Maligne vaskuläre Tumoren Epitheloides Hämangioendotheliom Definition. Das epitheloide Hämangioendotheliom (EH) (Synonyme: angioglomoider Tumor, intravaskulärer bronchioalveolärer Tumor, myxoides Angioblastom) ist ein maligner vaskulärer Tumor mit höherem Metastasierungspotenzial. Distinktes feingewebliches Merkmal sind epitheloide vakuolisierte endotheliale Tumorzellen, die zu kleinen Strängen, Trabekeln oder Nestern gruppiert in ein myxohyalines Stroma eingebettet sind. Das für EH charakteristische angiozentrische Wachstumsmuster, oft mit begleitender Gefäßokklusion, findet sich in etwa der Hälfte der Tumoren. ICD-O: 9133/3

Epidemiologie. Das EH kann ohne Geschlechtspräferenz in allen Altersgruppen vorkommen, aber nur ausnahmsweise in der frühen Kindheit. [31, 99] Insgesamt ist das EH sehr selten. [71, 76, 122, 123] Prädilektionsstellen sind die Extremitäten. Insgesamt kann aber jedes Organ betroffen sein: Fettgewebe/Lipom, [127] Gefäße, [17, 106] Haut, [24, 76, 90, 98] Knochen, [58, 86, 94] Leber, [21] Lunge [52] und Lymphknoten [16]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Reproduzierbare zytogenetische Veränderungen konnten bisher erst in wenigen Einzelfällen nachgewiesen werden. Ob die Translokation t(1;3)(p36.3;q25) als spezifischer Marker des EH gelten kann, muss erst noch in größeren Serien geklärt werden. [9, 69]

Kapitel 18

stören. Kleine Nester, Stränge oder Trabekel epitheloider oder ovoider Tumorzellen sind in reichlich myxohyalines Stroma eingebettet, dessen Struktur zwischen basophil-chondroid und eosinophil-hyalin variieren kann. In der Retikulinfärbung wird das vasoformative Muster der kurzen Tumortrabekel offensichtlich, wenngleich erkennbare rudimentäre Lumenformationen wie im epitheloiden Hämangiom in der Regel fehlen. Als pathognomonisch gelten ovoide oder epitheloide Tumorzellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, die oft Erythrozyten enthalten. Dieses Zeichen primitiver Vasoformation ist jedoch nicht EH-spezifisch, weil es auch im epitheloiden Angiosarkom beobachtet werden kann. [114] Im Gegensatz zu den Angiosarkomen weist das EH meist nur moderate Kernatypien auf. Mitosen kommen vereinzelt vor. Markante Stromaalterationen sind häufig. Hierzu zählen Einblutungen, Hämosider­ inablagerungen, hyaline und nekrotische Degenerationsherde, Nekrosen und Zysten. Metaplastischer Knochen und osteoklastenähnliche Riesenzellen sind ebenfalls charakteristische, aber seltenere Merkmale des EH. [57, 116, 124] In einem Drittel der Fälle kommt es zur fokalen Tumorprogression, die als Indikator für einen ungünstigeren Verlauf gewertet werden muss. Typisch sind Tumorareale mit erhöhter Mitoserate (> eine/10 Hochvergrößerungsgesichtsfelder), deutlicher Kernatypie, Nekrosen und spindelzelliger Differenzierung der Tumorzellen. Beachtenswert ist das in 25% der Tumoren nachweisbare topografische Kontinuum von klassischen myxohyalin geprägten Tumorarealen und angiosarkomähn-

Morphologie. Makroskopie. Die in etwa 50% aller Fälle anzutreffenden angiozentrischen Tumorvarianten des EH ähneln organisierten Thromben mit soliden Tumormassen in dilatierten Gefäßlumina. Charakteristisch ist das Verschmelzen der extravaskulären Tumoranteile mit dem angrenzenden Gewebe. Rein extravasale Varianten des EH sind aufgrund ihrer weißgrauen Schnittfläche in der Regel nicht unmittelbar als vaskuläre Tumoren erkennbar. Fokale Kalzifizierungen gelten als wichtiger diagnostischer Hinweis. Mikroskopie. Das Tumormuster des EH ist entweder infiltrierend oder umschrieben. [76, 122, 123] Oft wächst der Tumor multifokal. In fast der Hälfte aller Fälle nimmt das EH seinen Ursprung aus einer kleinen Vene, seltener aus einer Arterie oder einem dickwandigen venösen Gefäß. [17, 106] Typisch sind Dilatation und Obliteration des Gefäßlumens durch kohäsive Tumorzellrasen mit fokalen Nekrosezonen. Der Tumor dehnt sich transmural aus, ohne dabei die Gefäßwände zu zer-

Abb. 18.16  Epitheloides Hämangioendotheliom: intra- und extravasal wachsender Tumor ohne erkennbare Zerstörung der Gefäßwand

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Abb. 18.17a–f  Epitheloides Hämangioendotheliom: a Intrazytoplasmatische Vakuolen, gelegentlich mit einzelnen Erythrozyten, sind Ausdruck vasoformativer Neubildungen und gelten als besonderes Merkmal des epitheloiden Hämangioendothelioms. b Schlanke Tumortrabekel inmitten eines myxohyalinen Stromas sind eine morphologische Besonderheit des epitheloiden Hämangioendothelioms. c Die endothelialen Tumorzellen sind meist klein und weisen in hochdifferenzierten epitheloiden Hämangioendotheliomen nur

moderate Kernatypien auf. d Zeichen „primitiver“ Vasoformation: Tumorzelltrabekel mit initialer schlitzförmiger Lumenbildung. Vereinzelt intrazytoplasmatische Vakuolen. e Mehr solide Tumorzellformationen aus epitheloiden endothelialen Tumorzellen mit nur geringer Kernpleomorphie. f Typische endotheliale Trabekel- oder Einzelzellformationen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen und myxoidem Stroma (Alzian)

Vaskuläre Tumoren

Kapitel 18

Abb. 18.18a–d  Epitheloides Hämangioendotheliom: a Einzelne Tumorareale mit distinkten Zellatypien bzw. dichten Rasen epitheloider (vakuolisierter) Tumorzellen. b Fokale sarkomatöse Tumorprogression und metaplastische Ossifikation. c Angiozentrisches Tumorwachstum: völlige Lumenobliteration und Durchsetzung der

Gefäßwand durch infiltrierende epitheloide Tumorzellen. d Sarkomatöse Tumorareale mit erhöhter Mitoserate, deutlichen Kernatypien und spindelzelliger Differenzierung sind Indikatoren für einen ungünstigen Verlauf

lichen Zellrasen mit ausgeprägten Kernatypien und Mitosenreichtum. Für diese Tumorvariante wurde der Begriff des atypischen oder „malignen EH“ geprägt.

Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das epitheloidzellige Sarkom (ES), dessen Immunphänotyp, Zytologie und Klinik große Ähnlichkeit mit dem EH haben können. Umgekehrt gibt es aber auch morphologische EH-Varianten, die leicht als ES verkannt werden. [7] Beachtenswert ist vor allem das von Nekrosen geprägte palisadenförmige Tumormuster des epitheloidzelligen Sarkoms. Zudem fehlen sowohl ein vasoformatives Muster (Retikulinfärbung) als auch angiozentrische Tumorknoten. Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom und das Weichteilmyoepitheliom [55] sind Endothelmarker-negative Tumoren ebenso wie metastasierende Karzinome [52, 122] und Melanome. Das epitheloide Angiosarkom proliferiert im Gegensatz zum EH in breiten Zellrasen ohne myxohyalines Stroma und ohne angiozentrische Tumorknoten. Typisch Merkmale des epitheloiden Angiosarkoms sind bizarre, blitz-

Immunhistochemie und Ultrastruktur. Die Tumorzellen exprimieren endotheliale Marker (CD31, CD34, FLI-1), seltener auch lymphendothelspezifische Marker (Podoplanin). Beachtenswert sind die Koexpression von Endothelmarkern und Zytokeratinen (26%) sowie die Koexpression von Endothelmarkern und Glattmuskel-Aktin (45%). Ultrastrukturell zeigen die Tumorzellen des EH alle Merkmale endothelialer Zellen (Basalmembran, pinozytotische Vesikel, vereinzelte Weibel-Palade Körperchen). [110, 118] Von den regulären Endothelien unterscheiden sie sich durch einen besonderen Reichtum an intermediären Filamenten (Vimentin).

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figurenartige Spalten, massive Einblutungen, Nekrosen, zahlreiche Mitosen und ausgeprägte Zell- und Kern­ atypien. Die tiefe Variante des epitheloiden Hämangioms (angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie) wird geprägt von intraluminalen großen vakuolisierten Endothelien, die strang- und rasenförmig auf das perivasale Gewebe übergreifen können. Gelegentlich sind diese Zellformationen in ein leicht myxoides Stroma eingebettet, so dass sich morphologische Ähnlichkeiten mit dem EH anbieten. [24, 100, 114] Meist sind die epitheloiden Endothelstränge von glattmuskelaktinpositiven Perizytenmanschetten umkleidet. Insgesamt dominiert ein organoides Muster. Signifikante Zell- und Kernatypien fehlen. Fast immer findet sich ein dichtes fleckförmiges Rundzellinfiltrat, meist mit Clustern eosinophiler Granulozyten durchsetzt.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das EH zeigt sich meist als solitärer Tumor in den oberflächlichen oder tiefen Weichgeweben. Multifokale, eine topografische Region erfassende Tumorvarianten sind selten. [8] Charakteristisch ist das synchrone Vorkommen multipler Tumoren in Weichgewebe, Knochen und viszeralen Organen. Oberflächliche kutan-subkutane Tumoren imponieren als umschriebene rötlich derbe Plaques oder Knoten. [76, 90, 98] Tiefe Varianten sind oft nur an Kalzifizierungsherden im Röntgenbild erkennbar. Fast die Hälfte aller Tumoren wächst angiozentrisch und angiookklusiv, meist von kleinen Venen oder Arterien ausgehend. [71, 76] Die daraus resultierende Tumor-Ischämie verursacht heftigste, therapeutisch kaum beherrschbare Tumorschmerzen. Andere, unspezifische Symptome des EH sind Ödem und eine thrombophlebitisähnliche Symptomatik. Epitheloides Hämangiom, epitheloides Hämangioendotheliom und epitheloides Angiosarkom werden der Familie vaskulärer Tumoren mit epitheloider endothelialer Differenzierung subsumiert. [114] Unter diesen Tumorentitäten nimmt das EH bezüglich seiner Dignität eine Mittelstellung ein. Enzinger und Weiss charakterisierten das EH ursprünglich als ein klassisches Hämangioendotheliom mit hoher Rezidiv- und Mortalitätsrate. [122, 123] Dies gilt vor allem für Tumoren in tiefen Weichgeweben und viszeralen Organen. Oberflächliche, kutane und subkutane Varianten des EH nehmen dagegen in der Regel einen günstigeren klinischen Verlauf. [76] Insgesamt beträgt die Rezidivquote aller EH-Varianten 10−15%. Metastasen in Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen finden sich in 20−30%. In 10−20% führt der Tumor zum Tode. Besonders ungünstig ist der Verlauf von Tumorvarianten mit signifikanten feingeweblichen Zeichen der Tumorprogression. Hierzu zählt vor allem das atypische oder „maligne EH“. Diese Variante ist für ihre Metastasierungsfreudigkeit bekannt. Die günstigste Prognose findet sich in der selektierten Gruppe der klassischen EH ohne Zeichen von Tumor-

 

progression: Die Metastasierungsrate beträgt hier 17%, die Mortalitätsrate nur 3%. [71, 76] Als Therapie der Wahl gilt die großzügige chirurgische Exstirpation ohne zusätzliche Radio- oder Chemotherapie.

Angiosarkom des Weichgewebes Definition. Angiosarkome (Synonyme: Lymphangiosarkom, Hämangiosarkom, Hämangioblastom, malignes Hämangioendotheliom, malignes Angioendotheliom) sind hochmaligne Tumoren, deren Zellen die funktionellen, morphologischen und immunphänotypischen Merkmale von Endothelien nachahmen. ICD-O: 9120/3

Epidemiologie. Nur 1–2% aller Sarkome sind Angio­ sarkome. [26, 68, 103] Sie proliferieren vorwiegend in der Kutis/Subkutis und infiltrieren von dort die angrenzenden Weichteile. Primäre Weichteil-Angiosarkome [68] und von großen Gefäßen ausgehende Angiosarkome sind dagegen sehr selten [12, 36, 50, 101, 120]. Prädilektionsstellen sind die tiefe Muskulatur der unteren Extremitäten und der Bauchhöhle. Während die Angiosarkome der Haut vorrangig Tumoren des höheren Lebensalters sind, finden sich Weichteilangiosarkome in jeder Altersgruppe. Bis vor kurzem galt, dass Angiosarkome im Kindesalter praktisch nicht vorkommen. Jüngere Einzelbeobachtungen deuten jedoch darauf hin, dass in Ausnahmefällen Angiosarkome selbst in den frühen Lebensjahren auftreten können. [26] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Unterscheidung zwischen Hämangiosarkomen und Lymphangio­ sarkomen gilt derzeit als obsolet: Es gibt keine eindeutigen Markerstrukturen oder Antikörper, die eine eindeutige Differenzierung der beiden Endotheltypen in entdifferenzierten vaskulären Tumoren erlauben. [10] Allerdings lassen sich immunhistochemische Marker lymphangischer Endothelien (Podoplanin / D2-40, PROX-1, LYVE-1) in einem hohen Prozentsatz aller Angiosarkome nachweisen. Dies könnte ein Hinweis auf die Existenz genuiner Lymphangiosarkome sein. Alle Angiosarkome weisen komplexe zytogenetische Aberrationen auf, jedoch ohne reproduzierbare Markerstrukturen. Flowzytometrisch finden sich unterschiedliche, meist aneuploide Karyotypvarianten, die zwischen hypodiploid und tetraploid variieren. Während die Angiosarkome der Haut entweder idiopathisch sind (Angiosarkome der Kopf-Hals-Region) oder im Gefolge eines persistierenden Lymphödems bzw. einer vorhergehenden Radiatio auftreten, [103] entstehen Angiosarkome der Weichteile oft in Assoziation mit vorbe-

Vaskuläre Tumoren

stehenden Störungen und Tumoren, z. B. bei Neurofibromatose, Klippel-Trenaunay- oder Maffucci-Syndrom, in Neurofibromatose-assoziierten Nervenscheidentumoren, in Leiomyomen, in gutartigen Hämangiomen, in der Nachbarschaft arteriovenöser Fisteln und Shunts, in der Nähe von Gefäßprothesen oder andersartigen Fremdkörpern. [11, 12, 36, 50, 60, 66, 72, 101, 102, 120] Persistierende Lymphödeme und ionisierende Strahlen sind wesentliche ätiologische Faktoren. Die stummen Intervalle zwischen Radiatio und dem Auftreten der ersten Tumorsymptome schwanken zwischen einem Jahr und zwölf Jahren. Umweltnoxen konnten bislang als ätiologische Faktoren nicht identifiziert werden. Dagegen ist die Entstehung von Angiosarkomen nach Kontakt mit Vinylchlorid (chemische Industriearbeiter) und Thorium­dioxid (Thorotrast) bekannt.

Kapitel 18

Genetische Daten stehen nur von wenigen Angiosarkomen zur Verfügung. Zytogenetisch sind einheitlich Karyotypen mit sehr komplexen chromosomalen Anomalien beschrieben. [14, 37, 47, 56, 80, 107, 126, 129] In einem einzigen Fall wurde über eine Trisomie für das Chromosom 5 und ein Verlust des Y-Chromosoms berichtet. [62] Die häufigsten Aberrationen waren chromosomale Zugewinne von 5pter, 8p12-qter, 20pter-q12 und Verluste der Regionen 4p, 7p15-pter sowie Umbauten von 22q. [14, 37, 47, 56, 62, 107, 126, 129] Flowzytometrische DNA-Analysen zeigten sowohl diploide, tetraploide als auch aneuploide Muster. [20, 23, 33] In Haut- und Weichteilangiosarkomen konnten K-ras2 und p53-Mutationen beobachtet werden. [84, 89, 109, 128] In über 60% der Angiosarkome ließ sich eine Protein­ überexpression von p53 und Mdm2 nachweisen. [128]

Abb. 18.19a,b  Angiosarkom: a Charakteristisches infiltrierendes und dissezierendes Wachstumsmuster. b Seltene granularzellige Differenzierung

Abb. 18.20a,b  Angiosarkom: a Pleomorphe epitheloide Tumorzellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, Pyknosen und atypischen Mitosen. Im Gegensatz zum epitheloiden Hämangioendotheliom fehlt ein distinktes Stroma. b Intravasales Proliferationsmuster

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Abb. 18.21a–d  Epitheloides Angiosarkom: a Rasen dicht gelagerter epitheloider zytoplasmareicher endothelialer Tumorzellen ohne erkennbare vaskuläre Strukturen. b Teils epitheloide, teils spindelförmige CD31-positive endotheliale Tumorzellen (braun). Nur wenige glattmuskelaktinpositive Stroma-Myofibroblasten (rot)

Morphologie. Makroskopie. Typisch ist multifokales Wachstum. Die Angiosarkome imponieren oft als bis zu mehrere Zentimeter durchmessende, expansive, unscharf begrenzte hämorrhagische Tumoren, die chronische Hämatome imitieren.

 

(CD31-Glattmuskelaktin/1A4 Doppelfärbung). c Derartige Rasen epitheloider endothelialer Tumorzellen imitieren Epitheloidzellsarkome oder Karzinome und deren Metastasen. d Fokale ZytokeratinPositivität (Pan-Zytokeratin, MNF116)

spindelförmig bis epitheloidzellig. Granularzellige und schaumzellige Angiosarkomtypen wurden beschrieben. Typische Angiosarkome bestehen aus bizarren, regellos anastomosierenden Spalten und sinusoidalen Lakunen. Mitosenreichtum sowie distinkte Zell- und Kernatypien sind in allen Angiosarkomtypen vorhanden. Mikroskopie. Das Wachstumsmuster der Angiosarkome Im Gegensatz zu den kutanen Varianten dominiert in ist meist diffus-infiltrierend und nicht angiozentrisch. Weichteilangiosarkomen oft eine epitheloidzellige Dif[26, 28, 68] Intravaskuläre („intimal“) epitheloide Angi- ferenzierung. [27, 28, 68] Die epitheloiden Tumorzellen osarkome sind daher Raritäten. [36, 50, 101, 120] Angi- haben große, leicht pleomorphe vesikuläre Zellkerne osarkome weisen ein sehr breites Differenzierungsspekt- mit prominenten Nukleolen und reichlich blass-eosirum auf, das von hochdifferenziert (hämangiomähnlich) nophiles Zytoplasma, gelegentlich mit intrazytoplasbis anaplastisch (karzinom- oder melanomähnlich) matischen erythrozytenhaltigen Vakuolen. Oft besteht reicht. Oft sind unterschiedliche Differenzierungs- große morphologische Ähnlichkeit mit malignen Melagrade nebeneinander anzutreffen. Die Morphologie nomen, Karzinomen oder epitheloiden Sarkomen. Die der Tumorzellen ist variantenreich und reicht von epitheloiden Angiosarkome favorisieren Wachstum in

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Abb. 18.22a,b  Epitheloides Angiosarkom: a Diffuse Aussaat und pseudovaskuläre Anordnung CD31-positiver endothelialer Tumorzellen (braun). Eine diskrete glattmuskelaktinpositive äußere Myofibroblastenmanschette (rot) täuscht einen regulären Gefäßwand-

aufbau vor (CD31/braun Glattmuskelaktin/rot Doppelfärbung). b Epitheloides Angiosarkom ohne erkennbare vaskuläre Differenzierung. Morphologische Ähnlichkeit mit Epitheloidzellsarkomen und Karzinomen

kleinen, meist vasoformativen Strängen, Trabekeln oder soliden Rasen. Rudimentäre, scheinbar solide vaskuläre Gangstrukturen sind typisch. Das vasoformative Muster lässt sich oft erst in der Retikulinfärbung oder mit immunhistochemischen Methoden erkennen (Laminin, Kollagen IV). Epitheloide Angiosarkome können nicht nur in Gefäßen, Fisteln, Shunts, vaskulären Malformationen und Hämangiomen entstehen, [12, 36, 50, 101, 120] sondern auch in Neurofibromen und gutartigen Nerventumoren [11, 66, 72, 102]. Eine morphologische Besonderheit ist das nach Art einer malignen Angioendotheliomatose primär ausschließlich intravasal proliferierende Angiosarkom. [60] Allen Angiosarkomvarianten sind einige wenige Kardinalkriterien eigen: infiltrierendes, dissezierendes und anastomosierendes Wachstum vasoformativer Tumorstrukturen. Endotheliale Zell- und Kernatypien. Zahlreiche, oft atypische Mitosen endothelialer Tumorzellen. Endotheliale Papillen und intraluminale Aufschichtungen („multilayering“, „piling-up“) atypischer Zellen.

werden. [41] Vor allem epitheloide Angiosarkome koexprimieren häufig endotheliale Marker (CD31) mit Zytokeratinen, sind aber immer EMA-negativ. Das FLI1-Fusionsprotein ist ein verlässlicher, wenngleich nicht spezifischer nukleärer Marker in Angiosarkomen. FLI-1 markiert unterschiedliche Tumoren (u. a. Ewing-Sarkom / PNET). Die endothelialen Marker Ulex Europaeus Agglutinin, von Willebrand Faktor und CD34 haben aufgrund geringer Spezifität bzw. Sensitivität bei der Diagnose der Angiosarkome nur noch einen begrenzten Wert. Beachtenswert ist, dass zahlreiche Angiosarkome lymphangische Endothelmarker (Podoplanin, LYVE-1, PROX-1) exprimieren. In der Regel weisen selbst hochdifferenzierte vasoformative Angiosarkomstrukturen keinen durchgehenden äußeren Perizytenmantel auf, wie er für reguläre Blutgefäße typisch ist. Die Färbung mit Glattmuskel-Aktin (1A4) hilft, dieses abortive Perizytenmuster der Angiosarkome zu identifizieren. Oft fehlen Perizyten oder äußere myoide Gefäßwandzellen sogar völlig. Allerdings zählen in einzelnen epitheloiden Angiosarkomen markante, um luminale endotheliale Tumorzellen gelagerte glattmuskelaktinpositive Perizytenmanschetten zu den gefürchteten diagnostischen Fallstricken. HHV-8 (Kaposi Sarkoma Herpes Virus) DNA lässt sich mit einfacher (non-nested) PCR in Angiosarkomen nicht nachweisen, womit eine Abgrenzung ungewöhnlicher pleomorphzelliger Varianten des Kaposi Sarkoms leicht möglich wird: Alle Kaposi-Sarkom-Varianten sind im Gegensatz zu den Angiosarkomen HHV-8 positiv. Die sensitive nested-PCR sollte nicht verwendet werden, weil sie zu vermutlich falsch-positiven HHV8-Ergebnissen auch in Angiosarkomen und anderen

Immunhistochemie. Endotheliale Marker-Panel zusammen mit den wichtigsten Gewebemarkern (CD31, CD34, FLI-1, Podoplanin, PROX-1, S-100 Protein , Melan-A/MART-1, Pan-Zytokeratin, EMA) sind für die Diagnose und Differenzialdiagnose der Angiosarkome entscheidend. CD31 gilt als besonders spezifischer und sensitiver endothelialer Marker, der jedoch mit histiozytären Zellen kreuzreagiert und daher besonderer differenzialdiagnostischer Bestätigung und Absicherung bedarf. Ähnliches gilt für die Zytokeratine, die von mehr als einem Drittel aller Angiosarkome exprimiert

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Vor allem bei jüngeren Patienten sind Angiosarkome oft mit weiteren Symptomen assoziiert. Hierzu zählen Ultrastruktur. Ultrastrukturell ähneln die Tumorzellen Verbrauchskoagulopathie mit Thrombozytopenie und regulären Endothelien mit tight junctions, unvollstän- Anämie, innere Blutungen und Hämaturie sowie shuntdiger Basalmembran, pinozytotischen Vesikeln und bedingte Herzinsuffizienz. Ecchymosen und massive seltenen Weibel-Palade Körperchen. Wichtig ist der Hämorrhagie sind besonders charakteristische BegleitNachweis von vereinzelten Perizyten, interzellulären symptome. Angiosarkome sind außerordentlich aggressive TuTumorspalten und intrazytoplasmatischen Vakuolen als Ausdruck primitiver vaskulärer Differenzierung. moren: [26, 28, 68] 50% der Patienten versterben bereits [14] innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung. 50% der Angiosarkome metastasieren, vor allem in Lunge, Differenzialdiagnose. Angiosarkome können in vor- Lymphknoten, Knochen und Weichteile. Die Rezidivbestehenden Hämangiomen, großen Gefäßen [12, 36, quote beträgt mehr als 20%. Das Tumorgrading erlaubt 50, 101, 120] und Nervenscheidentumoren [11, 66, 72, keine Abschätzung der Prognose: Hochdifferenzierte 102] entstehen. Die ursprüngliche anatomische Struk- Angiosarkome können einen foudroyanten Verlauf tur kann lange das histologische Bild dominieren und nehmen, wogegen entdifferenzierte Tumoren lange Zeit dadurch die Erkennung des Angiosarkoms erschweren. in einem steady-state verharren können. Ungünstige Monophasische epitheloide Angiosarkome bestehen oft prognostische Parameter sind Alter, retroperitoneale aus dichten Rasen gleichförmiger zytoplasmareicher Lage, Tumorgröße und proliferative Aktivität (Mitosen, Tumorzellen mit nur wenigen vaskulären Spalten und Ki-67). Lakunen. Morphologisch besteht große Ähnlichkeit mit Karzinomen, Melanomen und epitheloiden Sarkomen. [28] Pseudoangiosarkomatöse Karzinome können aufLiteratur grund der fehlenden Expression endothelialer Marker abgegrenzt werden. Dasselbe gilt für das spalten- und lakunenreiche Riesenzellfibroblastom, eine morpholo- 1. Abe K, Akata S, Ohkubo Y, Park J, Kakizaki D, Simatani H, Furukawa K, Kato H, Serizawa H, Abe K (2001) gische Variante des Dermatofibrosarcoma protuberans Venous hemangioma of the mediastinum. Eur Radiol (DFSP), die in der Regel auf die oberflächlichen Weich11:73−75 teilen begrenzt bleibt. Die Expression von CD34 sowohl in endothelialen Tumoren als auch im DFSP muss dabei 2. Allen PW, Enzinger FM (1972) Hemangioma of skeletal muscle. An analysis of 89 cases. Cancer 29:8−22 beachtet werden. Die EMA-positiven und CD31-negativen ektopen meningotheliomatösen Hamartome des 3. Angervall L, Nielsen JM, Stener B, Svendsen P (1979) Concomitant arteriovenous vascular malformation in Kopfes dehnen sich nur selten in die tiefe Nacken- und skeletal muscle. A clinical, angiographic and histologic Rückenmuskulatur aus. Angiosarkome dagegen sind Enstudy. Cancer 44:232−238 dothelmarker-positiv (CD31/FLI-1) und EMA-negativ. Epitheloides Angiosarkom und epitheloides Hämangio- 4. Appleton MA, Attanoos RL, Jasani B (1996) Thrombomodulin as a marker of vascular and lymphatic tumours. endotheliom (EH) sind anhand von Stroma und WachsHistopathology 29:153−157 tumsmuster unterscheidbar. Die Immunphänotypisierung ist bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung 5. Argani P, Athanasian E (1997) Malignant endovascular papillary angioendothelioma (Dabska tumor) arising wiwenig hilfreich. Das epitheloide Angiosarkom weist thin a deep intramuscular hemangioma. Arch Pathol Lab kohäsive Zellrasen auf mit besonders großen, zytoplasMed 121:992−995 mareichen epitheloiden Tumorzellen. Ein myxohyalines Stroma fehlt. Dagegen sind die Tumorzellen des EH 6. Beham A, Fletcher CDM (1991) Intramuscular angioma: a clinicopathological analysis of 74 cases. Histopathology deutlich kleiner. Vor allem aber sind sie nicht rasenför18:53−59 mig gruppiert, sondern liegen zu kurzen Strängen, Trabekeln oder Reihen gebündelt in einem myxohyalinen 7. Billings SD, Folpe AL, Weiss SW (2003) Epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma. Am J Surg Pathol Stroma. Morphologische Überlappungen zwischen EH 27:48−57 und epitheloidem Angiosarkom sind bekannt („malignes EH“). Große morphologische Ähnlichkeit kann 8. Bollinger BK, Laskin WB, Knight CB (1994) Epithelioid hemangioendothelioma with multiple site involvement. zwischen epitheloiden Sarkomen, vor allem vom proxiLiterature review and observations. Cancer 73:610−615 malen Typ, und epitheloiden Angiosarkomen bestehen. Beide Tumoren exprimieren meist CD34. Für die diffe- 9. Boudousquie AC, Lawce HJ, Sherman R, Olson S, Magenis RE, Corless CL (1996) Complex translocation [7;22] renzialdiagnostische Abgrenzung maßgeblich ist daher identified in an epithelioid hemangioendothelioma. vor allem die FLI-1/CD31-Negativität des epitheloiden Cancer Genet Cytogenet 92:116−121 Sarkoms. vaskulären Tumoren führt und damit zu Fehlinterpretationen verleitet.

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Kapitel 18

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Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

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Kapitel 19

Perivaskuläre Tumoren Heinz Kutzner, Regine Schneider-Stock

Inhalt Klassifikationskonzept  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   556 Glomus Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   556 Myoperizytom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   556 Hämangioperizytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   560 PECom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   563 Lymphangiomyomatose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   566 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  569

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Klassifikationskonzept

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Das Konzept der perivaskulären Tumoren ist in den letzten Jahren wesentlich überarbeitet worden. Durch die Beschreibung des Myoperizyten [13] und der perivaskulären epitheloiden Zelle („PEC“) [3, 5] sowie der von diesen Zellen abstammenden Tumorentitäten konnte das morphologische Spektrum perivaskulärer Tumoren zudem deutlich erweitert werden. Dagegen hat der lange Zeit paradigmatische perivaskuläre Tumor, das Hämangioperizytom, signifikant an Bedeutung verloren. [18, 21a] Das Hämangioperizytom gilt nicht mehr als perizytärer Tumor, sondern wird zunehmend als Variante des solitären fibrösen Tumors interpretiert. Mit Ausnahme des sinunasalen Hämangioperizytoms gibt es keine echten Hämangioperizytome perizytärer Herkunft, jedoch zahlreiche Weichteiltumoren mit dominierendem hämangioperizytomartigem Gefäßmuster, das aus bizarr verzweigten lakunenartigen Gefäßen inmitten eines zellreichen Tumorparenchyms besteht. Es ist daher sinnvoll, das Hämangioperizytom als Ausschlussdiagnose zu definieren. In Analogie zum Glomustumor bestehen alle perivaskulären Tumoren aus modifizierten myoiden Gefäßwandzellen. Diesen Zellen ist ein besonderer morphologischer Variationsreichtum zueigen. Hierdurch erklärt sich auch das breite morphologische Spektrum der perivaskulären Tumoren. Der Myoperizyt wurde ursprünglich als eine Chimäre aus Myofibroblast und glatter Gefäßwandmuskel­zelle postuliert. [13] Dieses theoretische Konzept hat sich als zutreffend erwiesen, sodass mittlerweile die Familie myoperizytärer Tumoren definiert werden konnte, zu der die infantile Myofibromatose, die juvenilen und adulten Myofibrome sowie die Myoperizytome zählen. Das infantile Hämangioperizytom gilt als genuiner myoperizytärer Tumor, aufgrund seines hämangio­perizytomartigen Gefäßmusters und des distinkten glattmuskulären/perizytären Immunphänotyps (Glattmuskelaktin-positiv; Desmin-, CD34- und CD31-negativ). Faszinierend ist das lange angezweifelte Konzept der perivaskulären epitheloiden Zelle („PEC“), zumal diese Zelle aufgrund ihrer klarzellig-epitheloiden Morpho­logie und ihres Immunphänotyps (HMB-45+/ Glattmuskelaktin+) prima vista nicht als typische perivaskuläre Zelle imponiert. [3, 5] Die perivaskuläre epitheloide Zelle und die von ihr abstammenden Tumoren (PECome) sind mittlerweile in zahlreichen Organen ­ beschrieben worden. Das Angiomyolipom und die Lymph­angio(leio)myomatose sind seltene Tumor­ entitäten, die ebenfalls zu der Familie der PECome gezählt werden. Alle perivaskulären Tumoren können synchrones oder metachrones, multizentrisches bzw. multifokales

 

Wachstum zeigen, das nicht mit metastatischer Tumorprogression verwechselt werden sollte. Allerdings wird die Dignität der perivaskulären Tumoren bei insgesamt noch sehr geringen Fallzahlen zunehmend vorsichtiger bewertet: Während Myoperizytome in der Regel gutartige Tumoren sind, wird den PEComen eine unsichere Dignität unterstellt. Bald werden größere Tumorserien und mehrjährige Verlaufsbeobachtungen Licht in diese prognostische Grauzone bringen.

Glomus Tumor Definition. Glomus Tumoren (GT) sind genuine perivaskuläre Tumoren, die sich von den modifizierten glatten Muskelzellen der Sucquet-Hoyer-Organe (Glomera cutanea) und analoger anatomischer Strukturen ableiten, welche den Blutfluss arteriovenöser Anastomosen regeln. GT bestehen aus drei Komponenten: kuboiden Glomuszellen, spindeligen myoiden Gefäßwand- und/oder Glomuszellen sowie endothelausgekleideten Blutgefäßen. Morphologisch lassen sich unterschiedliche GT-Varianten differenzieren, je nach Zelldichte, Vaskularisation und spindeliger Differenzierung: Glomangiome zeigen prominente Gefäßlumina; klassische Glomus Tumoren sind kompakt, zellreich und weisen nur wenige kleine Gefäßlumina auf; Glomangiomyome bestehen aus Rasen kuboider Glomuszellen, die fließend in Formationen spindelig differenzierter Glomuszellen übergehen. Immunphänotypisch dominiert der glattmuskelaktinpositive Immunphänotyp der perivaskulären myoiden Zelle, wobei die einzelnen kuboiden Glomuszellen jeweils von einer distinkten Kollagen IV-positiven Basalmembran umfasst werden. Glomangiosarkome zeichnen sich durch das krasse Nebeneinander regulärer GT-Strukturen und unmittelbar angrenzender fokaler sarkomatöser Foci mit erheblichen Kernatypien und Mitosen aus, worauf das markante kollisionsartige Muster der Glomangiosarkome beruht. [7] Die Glomus Tumoren werden im Kapitel der Hauttumoren detailliert besprochen.

Myoperizytom Definition. Die Besonderheit der Myoperizytome (Syno­nym: perivaskuläres Myom) ist ein ungewöhnlich breites morphologisches Spektrum, wodurch sich die Vielzahl der unterschiedlichen Bezeichnungen erklärt: Adultes und infantiles Myofibrom [24, 28, 42] / infantile Myofibromatose, [34] infantiles Hämangioperizytom, [34] Glomangioperizytom [24] und Myoperizytom [24,

Perivaskuläre Tumoren

42] sind unterschiedliche klinisch-pathologische Varianten derselben Entität. Das Myoperizytom ist ein gutartiger, meist tief-subkutan gelegener Tumor perivaskulärer myoider Zellen (Myo­ perizyten). Das herausragende feingewebliche Merkmal ist ein konzentrisches perivaskuläres Wuchsmuster kleiner oval-spindelförmiger („primitiver“) glattmuskelaktinpositiver myoperizytärer Zellen. [24, 42] Zwischen Myoperizytomen und Myofibromen / infantilen Hämangioperizytomen besteht ein morphologisches Kontinuum: Zusätzlich zu Rasen perivaskulär orientierter Myoperizyten können solide myofibroblastenähnliche myoide Knoten und Faszikel vorhanden sein, sodass ein biphasisches Muster resultiert. [28, 34, 42] ICD-O: 8713/0

Epidemiologie. Prädilektionsstellen sind die tiefe Subkutis der distalen Extremitätenabschnitte. Myoperizytome finden sich vor allem im jüngeren Erwachsenenalter, können aber auch in allen anderen Altersstufen vorkommen. Es ist noch ungeklärt, ob es sich um genuin erworbene oder aus früher Kindheit persistierende Tumoren handelt. Einzelbeobachtungen deuten darauf hin, dass es sich beim Myoperizytom um einen erworbenen perivaskulären Tumor handelt, in klinisch-pathologischer Analogie zur Familie der Glomus Tumoren. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Der dominierende Zelltyp ist eine kleine oval-spindelförmige, glattmuskelaktinpositive und desmin-negative Zelle („primitive Zelle“), die morphologische Merkmale von glatten Gefäßwandmuskelzellen und Perizyten vereint und daher als Myoperizyt bezeichnet wird. [13, 24, 42] Myoperizyten können sich zu länglichen, myofibroblas-

Abb. 19.1a, b  Myoperizytom. Multizentrische tief-subkutane Myo­ perizytome einer jungen Frau: a Die einzelnen Tumoren zeigen einen variierenden Gefäßreichtum: glomangiomartiger (links) und hämangioperizytomartiger Myoperizytom-Typ (Mitte) sowie genuines stromareiches Myoperizytom (rechts). b Glomangiomartiges Myoperizytom („Glomangioperizytom“)

Kapitel 19

ten-ähnlichen Zellen differenzieren. In Analogie zum Glomus Tumor wird das Myoperizytom als Tumor der äußeren Gefäßwand (perivaskuläres Myom) klassifiziert. [24, 27, 42] Myoperizytome werden meist als erworbene Tumoren geschildert. Weil sowohl die infantile Myofibromatose als auch das infantile Hämangioperizytom oft kongenital auftreten, wird spekulativ die Möglichkeit eines kongenitalen Myoperizytoms mit Spätmanifestation im Erwachsenenalter erwogen. Familiäre Fälle wurden bisher noch nicht beschrieben. Morphologie. Makroskopie. Myoperizytome sind scharf begrenzte, oft in Fettgewebe eingebettete solide Tumoren entweder mit homogen blasser oder von hämorrhagischen Stippchen durchsetzter Schnittfläche. [24, 28, 42] Die rund-ovalen knotigen Tumoren durchmessen nur selten mehr als 3 cm. Makroskopisch ist der vaskuläre Charakter des Myoperizytoms nicht immer erkennbar. Mikroskopie. Das Myoperizytom ist ein scharf begrenzter, knotiger, nicht gekapselter Tumor. Zellreiche Varianten bestehen aus Rasen konfluierender, gefäßorientierter Spindelzellwirbel und -rasen, meist mit distinktem hämangioperizytomähnlichem Muster. Stromareiche Varianten, in der Regel mit klassischem angiozentrischem Myoperizytommuster, imponieren vor allem durch ein leicht basophiles hyalinisiertes Stroma, in dem zahlreiche kleine Gefäße mit peripher ausfransenden perivaskulären Spindelzellmanschetten inselartig verstreut liegen. [24, 27, 28, 42] Der gemeinsame morphologische Nenner aller Myoperizytomvarianten ist ein ursprünglich dünnwandiges ovaläres oder lakunenartig verzweigtes Gefäß, dessen breite äußere Wandung aus konzentrisch geschichteten kleinen ovalspindeligen („primitiven“) Zellen besteht, die mit faszi-

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Abb. 19.2a–d  Myoperizytom. Hämangioperizytomartiger Typ: a Charakteristisches blass-eosinophiles Kolorit. Pathognomonisch sind die anastomosierenden lakunenartig verzweigten endothelausgekleideten Gefäße. b Die Myoperizyten zeigen eine klein-spindelige Differenzierung mit blassem Zytoplasma und unscharfen Zell-

grenzen. c Typisches manschettenförmig die Gefäße umhüllendes myoperizytäres Wachstumsmuster. d In besonders zellreichen Arealen wird die hämangioperizytomartige Vaskularisation zugunsten eines homogenen Zellrasens zurückgedrängt

kulären Ausläufern ins angrenzende Stroma ausfransen („Feuerrad-Muster“). Zahlreiche dicht gelagerte Gefäße dieses Typs mit ihren konfluierenden angrenzenden Myo­perizytenrasen bedingen das charakteristische hämangioperizytomartige Bild der perivaskulären Myome. [24, 34] Die vorherrschende Tumorzelle (Myoperizyt) ist fast immer klein, spindelförmig und hat blass-eosinophiles Zytoplasma. Eine prägnante Zellmorphologie fehlt. Die­se Form der Myoperizyten wird daher gerne als morphologisch undifferenziert oder „primitiv“ bezeichnet. Tatsächlich scheint es sich aber um eine differenzierte myoide Zelle der äußeren Gefäßwand zu handeln, mit zahlreichen Analogien zur Glomuszelle. Mitosen sind in allen Myoperizytomvarianten selten. Kernatypien fehlen. Myoperizyten können sich zu blasseosinophilen myofibroblastenähnlichen Spindelzellen

differenzieren, die meist zu myoiden Knoten mit leicht basophilem („hyalinisierten“) Stroma aggregiert sind. Typisch sind lang gezogene, endothelausgekleidete oft komprimierte Gefäßspalten, die sich halbmondförmig an diese Knoten anschmiegen. Obwohl hier große morphologische Ähnlichkeit mit Angioleiomyomen suggeriert wird, bestehen wesentliche topografische Unterschiede: In Angioleiomyomen sind die Gefäße zentral gelegen inmitten einer nodulären myoiden Spindelzellproliferation; die meist basophil-hyalinisiert erscheinenden Spindelzellknoten des Myoperizytoms dagegen enthalten keine prominenten zentralen Gefäße, sondern expandieren in ein an der äußeren Knotenzirkumferenz gelegenes dünnwandiges Gefäß. Dieses Muster wird gelegentlich auch als asymmetrisch-expansives Wachstum eines myoiden Gefäßwandtumors mit sekundärer

Perivaskuläre Tumoren

Abb. 19.3a–f  Myoperizytom. Genuiner Myoperizytom-Typ: a Myoperizyten gehen aus der äußeren Gefäßwandschicht hervor und proliferieren kontinuierlich ins angrenzende Stroma. b Angiozentrisches Wachstumsmuster der Myoperizyten, die bereits breite Zellrasen zwischen den Gefäßen gebildet haben (Glattmuskelaktin / 1A4). c Wirbelförmige konzentrische angiozentrische Myoperizytenmanschetten sind das entscheidende feingewebliche Merkmal des Myoperizytoms. d Diese Mischform aus angiozentrischem Myoperi-

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zytom (stärker angefärbt) und hämangioperizytomartiger Varianten verdeutlicht, dass myoperizytäre Tumoren einem morphologischen Kontinuum unterliegen (Glattmuskelaktin/1A4). e Biphasischer Typ („adultes Myofibrom“). Zwischen stromareichen basophilen myoiden Spindelzellknoten liegen schmale stärker vaskularisierte Rasen kleiner myoperizytärer Zellen. f Typisches myoperizytäres Wachstumsmuster mit breiten perivaskulären Myoperizyten-Manschetten (links), die zu größeren Zellrasen konfluieren können (rechts)

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Lumeneinengung des dünnwandigen Gefäßes interpretiert. Oft sind basophile myoide Knoten und zellreiche hämangioperizytomartige Areale in markanter Zonierung nebeneinander angeordnet oder erscheinen konzentrisch geschichtet, mit hämangioperizytomartigen Zonen innen und myoiden Knoten außen. Ein derartiges biphasisches Muster repräsentiert bereits die morphologische Überlappung mit Myofibromen und infantilen Hämangioperizytomen, so dass eine präzise Grenzziehung aufgrund morphologischer Kriterien nicht immer möglich ist. In Ausnahmefällen können sich einzelne Myoperizytenpopulationen offenbar auch in blass-eosinophile kuboide, glomusähnliche Zellen differenzieren. Myoperizytome mit fokalen Zellaggregaten dieses Typs werden auch als Glomangioperizytome [24] bezeichnet. Immunhistochemie und Ultrastruktur. Myoperizyten sind Glattmuskelaktin-positiv, Caldesmon-positiv und Desmin-negativ. [34b] Nur in Ausnahmefällen findet sich eine fokale Desmin-Positivität, meist in den basophilen Spindelzellknoten. Hier könnte es sich möglicherweise um Residuen Desmin-positiver glatter Gefäßwandmuskulatur handeln.

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Histologische Tumorvarianten. Adultes und infantiles Myofibrom/Myofibromatose: [27, 28, 42] Typisch ist ein biphasisches Muster aus myoiden basophilen Spindelzellknoten mit anliegenden endothelausgekleideten englumigen Gefäßhalbmonden und hämangioperizytomartigen zellreichen Rasen aus kleinen („primitiven“) Spindelzellen und lakunenartig dilatierten dünnwandigen Gefäßen. Infantiles Hämangioperizytom: [34] monophasische Variante eines infantilen Myofibroms mit dominierenden myoperizytom-artigen zell- und gefäßreichen Arealen. Glomangioperizytom: [24] Myoperizytom mit fokalen Ansammlungen glomusähnlicher Myoperizyten. Der Begriff des Glomangioperizytoms ist verwirrend und sollte nicht weiter verwendet werden. Intravasales Myoperizytom: [32] Im Lumen eines dickwandigen Gefäßes liegen Rasen myoperizytärer Zellen mit zahlreichen kapillären Gefäßen. Das Muster entspricht einem monophasischen intravasalen Myoperizytom mit hämangioperizytomartiger Differenzierung. Von Endothelien und Gefäßwandmuskelzellen des invadierten Gefäßes lassen sich die myoperizytären Tumorformationen durch ihren CD31- und Desminnegativen Immunphänotyp abgrenzen. Malignes Myoperizytom: [33] Charakteristisch sind der besondere Zellreichtum, der hohe mitotische Index, Nekrosen und markante pleomorphe rund-ovale bis myo­idspindelförmige eosinophile Tumorzellen. Oft ähneln die Tumoren nur noch fokal einem typischen Myoperizytom mit gefäßakzentuiertem konzentrischem Wachstumsmuster. Fokale Desmin-Positivität kommt vor.

 

Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die Abgrenzung des benignen Myoperizytoms von seiner malignen Variante [33] mit deutlichen Zell- und Kernatypien, zahlreichen Mitosen und einem oft nur noch rudimentären Myoperizytom-Muster. Glomangio(leio)myom, Angioleiomyom, Leiomyosarkom, sinunasales Hämangioperizytom, maligner peripherer Nervenscheidentumor, monophasisches Synovialsarkom und andere stärker vaskularisierte Spindelzelltumoren müssen ebenfalls differenzialdiagnostische Beachtung finden. Das Glomangiomyom besteht aus typischen kuboiden Glomuszellen mit fokaler meist angedeutet faszikulärer Spindelzelldifferenzierung. Die klassische „primitive“ myoperizytäre Zellform fehlt. Auch werden keine basophil-myoiden Spindelzellknoten ausgebildet. Die Kollagen IV-Färbung offenbart ein distinktes Netzwerk basalmembranumschlungener Einzelzellen. Dieses Netzmuster ist in Myoperizytomen nur unvollständig ausgebildet. Angioleiomyome sind in der Regel Desmin-positiv, wogegen in Myoperizytomen eine diskrete fokale Desmin-Positivität eher zu den Ausnahmefällen zählt: Myoperizytome sind fast immer Desmin-negativ. Als differenzialdiagnostische Faustregel hat sich der topographische Gefäßbezug bewährt: In Angioleiomyomen liegt das Gefäß im Zentrum des Tumorknotens, in Myoperizytomen an dessen äußerer Zirkumferenz, mit typischer halbmondförmiger Konfiguration. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Typisch sind solitäre, langsam wachsende, oft viele Jahre bestehende, leicht druckschmerzhafte gut palpable Tumoren. Synchrone und metachrone Myoperizytomvarianten mit multizentrischen / multifokalen Tumoren kommen vor, meist auf eine oder zwei anatomischen Region beschränkt. [28] Therapie der Wahl ist die konservative chirurgische Exstirpation. Rezidive bzw. neu auftretende oder bemerkte Tumoren werden mit dem (seltenen) multifokalen Wachstum der Myoperizytome erklärt. Damit zeigen die Myoperizytome ein Verhalten, das zahlreichen Gefäßtumoren (Glomus Tumoren, Spindelzell-Hämangiomen u. a.) eigen ist. Maligne Myoperizytome können metastasieren und sind durch eine schlechte klinische Prognose charakterisiert. [33]

Hämangioperizytom Definition. Die lange Zeit als Hämangioperizytom (HP) bezeichnete Entität gilt mittlerweile als obsolet, [18, 21a, 25a] weil es sich nicht um einen eigenständigen Tumor, sondern um ein tumorales Wachstumsmuster handelt, welches unterschiedlichen Tumoren zueigen ist. In der Vergangenheit diente die Diagnose des HP als Sammelbegriff für verschiedenartige, erst in jüngerer Zeit genauer klassifizierte mesenchymale Tumoren mit dem

Perivaskuläre Tumoren

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Abb. 19.4a–d  Myoperizytom. Atypische und maligne Variante: a Atypisches Myoperizytom mit charakteristischem angiozentrischem und hämangioperizytomähnlichem Wachstums-Muster. b Atypisches Myoperizytom mit großen zytoplasmareichen pleo-

morphen myoiden Gefäßwandzellen. c,d Malignes Myoperizytom mit ausgeprägten Kernatypien. Fokale atypische Mitosen und Pyknosen. Ein reguläres myoperizytäres Wachstumsmuster ist nicht mehr erkennbar

gemeinsamen morphologischen Nenner charakteristischer geweihartig verzweigter dünnwandiger Gefäße inmitten eines zellreichen Parenchyms. [36] Zu diesen hämangioperizytomartig strukturierten Tumoren zählen: solitärer fibröser Tumor (SFT), monophasisches Synovialsarkom, infantile Myofibromatose/infantiles Hämangioperizytom, infantiles Fibrosarkom, tiefes fibröses Histiozytom, Myoperizytom/Myofibrom, mesenchymales Chondrosarkom, Leiomyosarkom, endometriales Stromasarkom. Unter praktikablen Gesichtspunkten ist es sinnvoll, die heterogene Gruppe hämangioperizytomartig differenzierter Tumoren in drei Kategorien zu unterteilen: [21a] 1. Nicht-perizytäre Weichteiltumoren mit hämangioperizytomartigem Wachstumsmuster, z. B. Synovialsarkom;

2. Echte perizytäre Tumoren mit nachweisbarer myoider/perizytärer Differenzierung. Hierzu zählen das Myoperizytom, [24] die infantile Myofibromatose (obsolete Bezeichnung: infantiles Hämangioperizytom) [34] und eine Untergruppe der sinunasalen Hämangioperizytome [49]. 3. Solitärer fibröser Tumor, einschließlich aller fibro­ tischen und zellreichen Varianten sowie verwandter Tumoren (Riesenzellangiofibrom, lipomatöses Hämangioperizytom). Obwohl es ein genuines HP im alten Sinne nicht mehr geben sollte, wird diese Diagnose gelegentlich noch für distinkt hämangioperizytomartig strukturierte zellreiche Tumoren verwendet, die histogenetisch mit dem solitären fibrösen Tumor verwandt, wenn nicht sogar identisch sind. [25a] Morphologisch und

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immunhistochemisch entspricht dieses HP der zellreichen Variante des SFT. Eine histologisch vergleichbare Form findet sich in den Meningen. Diese HP-Variante wurde früher als angioblastisches Meningeom bezeichnet. [12, 53] Wahrscheinlich existiert aber nur eine äußerst kleine Gruppe gegenwärtig noch nicht weiter klassifizierbarer Weichteiltumoren, welche provisorisch als echte HP diagnostiziert werden dürfen. [25a] Diese Tumoren werden im Folgenden als HP bezeichnet. ICD-O: 9150/1o. n. A. 9150/0 benignes HP 9150/3 malignes HP

Epidemiologie. Weil das „echte Hämangioperizytom“ (HP) ein äußerst seltener Tumor ist, liegen signifikante Daten nicht vor. Alle Aussagen beruhen auf wenigen, nicht weiter klassifizierbaren hämangioperizytomartig strukturierten Tumoren, die der Entität des solitären fibrösen Tumors sehr nahe stehen. [25a] Das HP favorisiert das mittlere Erwachsenenalter mit Bevorzugung des weiblichen Geschlechts. In den ersten beiden Lebensdekaden kommt das HP praktisch nicht vor. Das HP findet sich vor allem in den tiefen Weichgeweben des Beckens und des pelvinen Retroperitoneums. Proximale Extremitätenabschnitte, Becken- und Schultergürtel werden seltener betroffen. Oberflächliche Varianten sind äußerst selten. HP und HP-artige Tumoren wurden bislang in fast allen Organen beschrieben. [15]

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Morphologie. Makroskopie. Das HP ist ein 5−15 cm durchmessender scharf umschriebener Tumor mit gelbbräunlicher Schnittfläche, die aufgrund zahlreicher Gefäßanschnitte einen schwammartigen Eindruck vermittelt, oft mit erkennbaren größeren Gefäßanschnitten und Einblutungen. Nekrosen sind äußerst selten und gelten als Warnzeichen (malignes HP).

 

und klein-rasenartig gruppierten Tumorzellen. Einlagerungen aus reifen Lipozyten und metaplastische Knorpelbildung kommen vor. Die Mitoserate kann sehr variabel sein. Pleomorphe Zellen, atypische Zellen und zahlreiche Mitosen sind nicht ungewöhnlich. Malignes HP: In Analogie zum SFT werden eine hohe Mitoserate (> vier Mitosen/10 HPF), eine deutliche Pleo­ morphie und Nekrosen als Hinweise auf einen potenziell ungünstigen Verlauf mit Metastasierungsrisiko gewertet, [35] wenngleich sich das HP einer direkten Korrelation zwischen feingeweblicher Morphologie und klinischem Verlauf oft entzieht. Genetik: Bis heute sind nur 16 zytogenetisch auffällige Hämangioperizytome beschrieben. Häufig findet sich die Translokation t(12;19)(q13;q13). Immunhistochemie und Ultrastruktur. Das dem SFT nahe stehende HP ist ein fibroblastärer Tumor mit einem CD34+ und CD99+ Immunphänotyp. CD31 und andere Endothelmarker, Desmin und Glattmuskelaktin werden nicht exprimiert. Ultrastrukturell finden sich Kriterien einer fibroblastären Differenzierung. Morphologische Hinweise perizytärer myoider Differenzierung fehlen. Histologische Tumorvarianten. Die Diagnose des HP muss immer eine Ausschlussdiagnose sein, welche besondere Varianten des SFT und verschiedenartigste Tumoren mit hämangioperizytomartigem Muster berücksichtigt. Das lipomatöse HP ist wahrscheinlich eine besondere morphologische Variante des SFT mit variierender Zelldichte und zahlreichen eingelagerten reifen Lipozyten. HP-artige Areale kommen vor. Der Tumor wächst sehr langsam, ohne zu rezidivieren oder zu metastasieren. [19, 25, 37] Prädilektionsstellen sind die tiefen Weichteile der unteren Extremitäten und das Retroperitoneum. Das weibliche Geschlecht wird bevorzugt. Das lipomatöse HP ist ein scharf umschriebener, oft gekapselter Tumor mit charakteristischen HP-artigen Gefäßen, SFT-typischen breiten hyalinisierten Zonen, kollagenfaserreichem Stroma und zellreichen Tumorarealen, die wiederum von zahlreichen reifen Lipozyten durchsetzt werden. Der Immunphänotyp ist mit dem SFT identisch: CD99+ (100%), CD34+ (75%), BCL2+ (60%). [25] Das sinunasale HP ist das einzige genuine HP, welches die Kriterien eines echten perizytären perivaskulären Tumors erfüllt. Der klinische Verlauf ist gutartig. [49] Die Tumorzellen des sinunasalen HP zeigen reichlich eosinophiles Zytoplasma, folgen einem faszikulärlineären Wachstumsmuster und exprimieren myoide perivaskuläre Marker in Analogie zu Glomuszellen. Auch ultrastrukturell zeigt sich die perivaskulär-myoide Differenzierung der Tumorzellen.

Mikroskopie. Feingeweblich ist das HP mit den zellreichen Arealen des SFT identisch. [25a] Zusätzlich finden sich pathognomonische arborisierende geweihartige dünnwandige Gefäße mit perivaskulär orientierten Zellpopulationen aus dicht gelagerten ovalär-spindelförmigen undifferenzierten Zellen mit blass-eosinophilem Zytoplasma, unscharfen Zellgrenzen und kleinen gleichförmigen vesikulären Zellkernen. Die Gefäßkaliber unterliegen großen Schwankungen: Zahlreiche kapilläre Gefäße und sinusoidale endothelausgekleidete Lakunen sind typisch; dickwandige Gefäße dagegen kommen kaum vor. Die für den SFT charakteristische Stroma-Hyalinisierung und die variierende Zelldichte fehlen im HP. Auch sind die HP-Zellen niemals in langen Strängen und Faszikeln gruppiert, wie sie für Fibrosarkome und glattmuskuläre Tumoren typisch sind. Stattdessen dominiert im HP ein als „tuft-and-weave Differenzialdiagnose. Das monophasische fibröse Synopattern“ charakterisiertes Muster aus wirbelförmig vialsarkom besteht aus dicht gelagerten kleinen elongier-

Perivaskuläre Tumoren

Kapitel 19

Abb. 19.5a,b  Sinunasales Hämangioperizytom: a Genuiner perizytärer Tumor mit charakteristischer hirschgeweihartiger Verzweigung („staghorn pattern“) endothelausgekleideter dünnwandiger Gefäße. Die Perizyten unterscheiden sich morphologisch deutlich von kuboiden Glomus-Zellen und klein-spindeligen Myoperizyten.

b Im Gegensatz zu allen anderen so genannten Hämangioperizytomen handelt es sich beim sinunasalen Hämangioperizytom um eine genuine Perizytenproliferation, deutlich erkennbar an der homogenen Glattmuskelaktin-Expression (Glattmuskelaktin/1A4)

ten Zellen mit hoher Kern-Zytoplasma-Relation. Typisch sind breite Kollagenbänder („ropey collagen“) und fokale Kalzifizierung. Hämangioperizytom-artige Gefäße kommen vor. Der Immunphänotyp ist distinkt: CD99-positiv, CD34-negativ. Pan-Zytokeratine und EMA werden von den Spindelzellen in der Regel nur fokal exprimiert. Das subkutane fibröse Histiozytom weist typische spindelförmige Zellen auf, die gelegentlich storiform gruppiert sind. Vielkernige Zellen und schaumige Histio­ zyten sind typisch. Der Tumor ist CD34-negativ. Der SFT zeigt alternierende hypo- und hyperzelluläre Areale mit typischen breiten Kollagenfasersträngen. Zwischen SFT und HP bestehen erhebliche morphologische Überlappungen. Der Immunphänotyp beider Tumoren ist identisch. Wahrscheinlich handelt es sich um morphologische Varianten einer Entität. Das metastatische endometriale Stromasarkom ist oft morphologisch vom HP kaum abzugrenzen. Anamnese und Verlauf der Erkrankung sind oft wichtige diagnostische Hinweise: Tumorsuche in Becken, Abdomen und Lunge weiblicher Patienten. Das mesenchymale Chondrosarkom wird von kleinen „runden blauen Zellen“ geprägt, oft mit distinkter fokaler Knorpelbildung. Das infantile Fibrosarkom findet sich in einem Alter, in dem das HP praktisch nicht vorkommt. Auch sind die langen Tumorzellfaszikel des infantilen Fibrosarkoms im HP nicht anzutreffen.

onen der ableitenden Harnwege (Hydronephose) und des Gastrointestinaltraktes. In Analogie zum SFT kann auch das HP insulinähnliche Wachstumsfaktoren sezernieren: [39] Beide Tumoren fallen oft aufgrund einer ausgeprägten Hypoglykämie auf. Die Prognose des HP ist unberechenbar. [15, 44] Blande feingewebliche Kriterien sollten nicht zur Diagnose eines gutartigen HP verleiten. Auf der anderen Seite bedeuten zahlreiche Mitosen und das Vorkommen pleomorpher Tumorzellen nicht notwendigerweise einen ungünstigen klinischen Verlauf. Ältere Untersuchungen deuten darauf hin, dass mehr als 70% der Tumoren einen gutartigen Verlauf nehmen. Weniger als 15−20% der HP metastasieren. [15] Weil eindeutige Dignitätskriterien fehlen, muss das HP als ein unberechenbarer Tumor gewertet werden.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das HP wächst langsam und schmerzlos, oft über viele Jahre. Gefürchtete Komplikationen sind Obstrukti-

PECom Definition. Unter dem Akronym PECom wird eine mesenchymale Tumorgruppe subsumiert, deren dominierender Zelltyp die „perivaskuläre epitheloide Zelle“ (PEC) ist, ein Zelltyp mit definierten histologischen und immunhistochemischen Charakteristika. [5] (Synonyme: perivaskulärer epitheloider Zell-Tumor [PECTumor], monotypisches epitheloides Angiomyolipom [AML], klarzelliger „Sugar“-Tumor der Lunge [CCST], primärer extrapulmonaler „Sugar“-Tumor [PEST] / abdominopelvisches Sarkom perivaskulärer epitheloider Zellen [ASPEC], klarzelliger myomelanozytärer

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Tumor des ligamentum falciforme / ligamentum teres [CCMMT], ungewöhnlicher Klarzelltumor [UCCT] in Pankreas / Rektum / Uterus / Vulva / abdomineller Serosa / Herz / Oberschenkel). Die Lymphangio(leio)myomatose (LAM) ist eine eigen­ständige Entität, wird jedoch aufgrund PEC-artiger Differenzierung und analogem Immunphänotyp zunehmend der Familie der PEC-Tumoren subsumiert, sie wird daher separat besprochen. Das Konzept der perivaskulären epitheloiden Zelle wurde ursprünglich von Bonetti und Mitarbeitern [3] gewählt als Erklärung für die HMB-45-Positivität und das Vorkommen von Prämelanosomen in klarzelligen „Sugar“-Tumoren der Lunge, in Angiomyolipomen und in Lymphangioleiomyomen. Die PEC zeichnet sich aus durch epitheloide Form, klares bis blass-eosinophiles Zytoplasma, meist perivaskuläre Anordnung und die Koexpression von Glattmuskelaktin mit melanozytären Markern (HMB-45 / Melan-A / MiTF). Alle PEC-reichen Tumoren, mit Ausnahme der kutanen, pankreatischen und uterinen Formen, können mit dem Tuberöse Sklerose Komplex (TSK) assoziiert sein. Prädilektionsorte sind Lunge, Leber und Nieren. In den letzten Jahren wurde das klinische und morphologische Spektrum der PECome wesentlich erweitert: PECome können auch extrarenal und extrapulmonal in fast allen Körperlokalisationen vorkommen. Berichte über maligne Varianten unterstreichen, dass PECome nicht mehr als allgemein gutartig angesehen werden können, sondern als Tumoren mit unsicherem Dignitätspotenzial betrachtet werden müssen. ICD-O: 8860/0

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Epidemiologie. PECome kommen ubiquitär vor und sind nicht auf Lunge, Leber oder Nieren begrenzt. PECome wurden in Uterus, Ligamentum falciforme, Pankreas, Pelvis, Vulva, Oberschenkel, Herz und Haut nachgewiesen. [6, 19, 21, 23, 34a, 43, 46, 48, 52, 54, 56] Weil ein Multiorganbefall zu den charakteristischen Merkmalen der Tumoren der PECom-Familie zählt, kann es schwierig sein, zwischen multifokalen / multizentrischen PEComen und metastatischem Tumorwachstum zu differenzieren. [14] Mit Ausnahme des klarzelligen „Sugar“-Tumors der Lunge sowie der eigenständigen Tumorvarianten Angiomyolipom und Lymphangioleiomyomatose sind PECome und PEComverwandte Tumoren außerordentlich selten. 2003 waren weniger als 50 Fälle extrarenaler und extrapulmonaler PECome beschrieben. [6, 19, 21, 22, 40, 46, 48, 52, 56] Die Tumoren treten fast ausschließlich bei Frauen auf: bei jungen Mädchen (CCMMT, Altersdurchschnitt: elf Jahre), [19, 46] jungen Frauen (ASPEC, Altersdurchschnitt: 32 Jahre) [6] und älteren Frauen (uterine PECome, Altersdurchschnitt: 54 Jahre) [43, 52]. Alle anderen Tumorvarianten zeigen eine breite Altersverteilung. [6, 22, 34a, 48]

 

Morphologie. Mikroskopie. PECome zeichnen sich aus durch eine charakteristische perivaskuläre, gelegentlich radiär strukturierte Anordnung epitheloider Zellen mit blass-eosinophilem bis feingranulärem klarem Zytoplasma und kleinen zentralen vesikulären Kernen. [3, 4, 5] Deutliche Kernatypien mit signifikanter Hyperchromasie, vermehrte Mitosen und Nekrosen können vorhanden sein. [6, 48] Die meisten PECome ähneln dem klarzelligen „Sugar“-Tumor der Lunge oder klarzelligen Nierenzellkarzinomen mit dünnwandigen Gefäßen, einem feinen kapillären Gefäßnetz und angrenzenden Nestern und Strängen heller zytoplasmareicher Tumorzellen. [34a, 48, 52, 56] Pseudoglanduläre Muster kommen vor, z. B. im ASPEC. [6] Die perivaskuläre epitheloide Zelle unterliegt einer morphologischen Modulation: Neben epitheloiden Formen finden sich spindelförmige Varianten mit eosinophilem Zytoplasma und der Morphologie glatter Muskelzellen. Je nach Dichte, Vakuolisierung und Granulareichtum des Zytoplasmas können epitheloide PECs Lipozyten oder Onkozyten ähneln. Gelegentlich findet sich intrazytoplasmatisches braunes Pigment. Selten sind sklerosierende PECome mit ausgeprägter Hyalinisierung des Stromas, die meist im Retroperitoneum beobachtet wurden. [256] Obwohl es aufgrund der geringen Fallzahl immer noch große Schwierigkeiten bereitet, pseudomaligne Veränderungen der PECome von eindeutigen Merkmalen bösartigen Tumorwachstums abzugrenzen, sollten folgende Besonderheiten als Malignitätskriterien gewertet werden: infiltrierendes Tumorwachstum, ausgeprägte Hyperzellularität mit Verschiebung der Kern-Zytoplasma-Relation, Gefäßeinbrüche, Kernpleomorphie mit markanter Hyperchromasie, deutlich gesteigerte mitotische Aktivität mit atypischen Mitosen und dominierende Nekrosezonen. Immunhistochemie und Ultrastruktur. Die typische perivaskuläre epitheloide Zelle zeichnet sich aus durch die Koexpression melanozytärer und myoider Marker. [4, 6, 19, 34a, 45] HMB-45, Melan-A und MiTF sind regelmäßig exprimiert, [45] Tyrosinase und NKI/C3 weitaus seltener. Bemerkenswert ist die S-100 Protein -Negativität der PECome. Positive myoide Marker sind Glattmuskel- und Panmuskel-Aktin, Myosin und Calponin. Die Desmin-Positivität ist seltener und meist nur fokal. Progesteron-Rezeptoren konnten in vereinzelten PECom-Varianten (ASPEC / PEST) nachgewiesen werden. Alle PECome sind S-100 Protein-, Pan-Zytokeratin- und Vimentin-negativ. Die morphologische Modulation der PEC spiegelt sich wider in ihrer immunphänotypischen Modulation: [5] PECome, die ausschließlich aus myoiden Spindelzellen bestehen, zeigen eine ausgeprägte Aktin-Positivität und nur eine schwache, meist fokale Exprimierung von HMB-45. Umgekehrt weisen rein epitheloide PECome eine markante HMB-45-Positivität auf und nur eine minimale, oft sogar fehlende AktinExprimierung. [5] Zwischen diesen beiden polaren En-

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Abb. 19.6a–d  PECom: a Charakteristische Trabekel blasser epitheloider oder kuboider Zellen umgeben zentral gelegene kapilläre englumige Gefäße. b Detail: Dieses Tumormuster erinnert an eine Nierenzellkarzinom-Metastase. c Akzentuierung des endothelialen

kapillären Gefäßmusters mit anti-CD31: Jedes endothelausgekleidete Gefäß (rot) wird von blassen Tumortrabekeln umschlossen. d Die Positivität für den melanozytären Marker HMB-45 ist ein besonderes Merkmal der „perivaskulären epitheloiden Zelle“ (PEC)

den des immunphänotypischen Spektrums liegen entsprechende Variationen des PECom-Markerprofils. Ultrastrukturelle Besonderheiten sind der besondere Glykogenreichtum sowie das Vorkommen zahlreicher Mitochondrien und Prämelanosomen. [19, 46, 48]

Come ähneln mit ihrem infiltrativen Wachstumsmuster endometrialen Stromatumoren. [52] Der CCMMT ist fast ausschließlich spindelzellig differenziert mit kleinen Faszikeln und Nestern und ähnelt damit dem Klarzellsarkom. [19, 21, 46] Im Gegensatz zum Klarzellsarkom kommt im CCMMT jedoch keine strukturelle Mischung aus epitheloidzelligen und spindelzelligen Arealen vor.

Histologische Tumorvarianten. Das morphologische Spektrum der PECome hat in den letzten Jahren eine deutliche Expansion erfahren. PECome müssen nicht notwendigerweise eine gefäßorientierte Architektur aufweisen. Tumorvarianten ohne direkten Gefäßbezug kommen vor. Auch die zelluläre Zusammensetzung der PECome unterliegt einem großen Variationsreichtum: Neben monophasischen, rein epitheloiden Varianten wurden gemischtzellige und sogar vorwiegend spindelzellige Tumorformen beschrieben. Das AML zeigt eine typische Mischung aus Fettzellen, Gefäßen und HMB-45-positiven myoiden Spindelzellen. Uterine PE-

Differenzialdiagnose. PECome können eine Vielzahl unterschiedlicher klarzelliger und spindelzelliger Tumoren morphologisch imitieren. Hierzu zählen vor allem Nierenzellkarzinome, klarzellige Histiozytome, hepatozelluläre Karzinome, epitheloide und spindelzellige Leiomyosarkome sowie verschiedenartige high-grade-Sarkome. Bemerkenswert sind die morphologische Ähnlichkeit des ASPEC / PEST mit klarzelligen Karzinomen, die Ähnlichkeit uteriner PECome mit endometrialen

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Abb. 19.7a–d  PECom mit dominierender Spindelzelldifferenzierung: a Rasen blasser PECs. b Fokale spindelige Differenzierung der PECs. c Blasse spindelige PECs umgreifen blutgefüllte kapilläre

Gefäße. d Expression des melanozytären Markers MiTF (nukleäres Muster). Diese spindeligen PECs koexprimieren HMB-45, MiTF und Glattmuskelaktin

Stromatumoren und die Ähnlichkeit des CCMMT mit Klarzellsarkomen. Maligne Myoperizytome lassen sich aufgrund ihres HMB-45-negativen Immunphänotyps und der besonderen Zellmorphologie von den PEComen abgrenzen.

klinischen Verlauf aufweisen, der aggressiven Sarkomen ähnelt. Die sarkomatöse Transformation in einem präexistenten benignen AML ist bekannt. Generell werden PECome daher zunehmend als Tumoren mit einem unsicheren Dignitätspotenzial eingestuft. [10, 16, 29, 41, 55]

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Je nach Größe und Lokalisation äußern sich PECome mit unterschiedlichen Symptomen: Vaginale Blutungen können die ersten Zeichen uteriner PECome sein. Das CCMMT manifestiert sich als schmerzhafter abdomineller Tumor. Die meisten PECome jedoch sind schmerzlose expansiv wachsende Tumoren. Die Definition von Malignitätskriterien bereitet in PEComen wegen des Vorkommens pseudomaligner morphologischer Veränderungen besondere Schwierigkeiten. Die Tumorfamilie der PECome galt lange Zeit als benigne. Jüngere Beobachtungen haben jedoch gezeigt, dass maligne PECome vorkommen können und einen

Lymphangiomyomatose Definition. Die Lymphangiomyomatose (LAM) (Synonym: Lymphangioleiomyomatose) ist eine sehr seltene eigenständige hamartomatöse Proliferation modifizierter glatter Muskelzellen, die von einigen Autoren der Familie der Tumoren mit perivaskulärer epitheloider Zell (PEC)-Differenzierung zugerechnet wird. [4, 5, 30] Die LAM erfasst in der Regel größere Segmente des Lymphgefäßsystems. Das Lymphangiomyom ist die topographisch begrenzte Variante der LAM.

Perivaskuläre Tumoren

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Abb. 19.8a–d  Atypisches PECom: a Das trabekuläre Muster wird von deutlichen Hyperchromasien und Zellatypien gestört. Die blasse Tingierung typischer epitheloider PECome ist verloren gegangen. b,c Hyperchromatische Zellkerne und mehrkernige atypische

Zellformen sowie ein dunkles Zytoplasma sind Kriterien atypischer (maligner) PECome. d Die Tumorzellen exprimieren Glattmuskelaktin (1A4)

ICD-O: Lymphangiomyom ICD-O 9174/0 Lymphangiomyomatose ICD-O 9174/1

die extrapulmonale LAM sind gut umschriebene, gekapselte, bis zu 20 Zentimeter durchmessende Knoten, die markante Chylus-gefüllte Zysten aufweisen. [30] Die Tumorknoten zeigen eine rötlich-graue schwammartige Konsistenz.

Epidemiologie. Prädilektionsstellen der LAM sind die Lymphgefäße und Lymphknoten von Retroperitoneum, Becken, Mediastinum und Lunge (70%). [26, 47, 50] Synchrone oder metachrone Tumormanifestationen in verschiedenen Organen sind nicht ungewöhnlich. Die LAM findet sich fast ausschließlich bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter. [30] Es besteht eine Assoziation mit dem Tuberöse Sklerose Komplex. [2, 26] Die Bedeutung hormoneller Faktoren für die Ätiopathogenese der LAM ist noch unklar. [1, 11, 38] Morphologie. Makroskopie. Die extrapulmonale LAM manifestiert sich vorwiegend in den mediastinalen und retroperitonealen Lymphknoten. Konfluierende Tumormassen kommen auch im mesenterialen Lymphstrang und Ductus thoracicus vor. [9, 30] Typisch für

Mikroskopie. Charakteristisch für die extrapulmonale LAM sind endothelausgekleidete, meist englumige oder schlitzförmige Lymphspalten, die von dicht gepackten Nestern faszikulär orientierter blander glattmuskulärer Zellen umgeben sind. Meist dominiert ein trabekuläres oder papilläres Muster, das von einzelnen größeren Chylus- oder Lymph-gefüllten Zysten mit wenigen Lymphozyten akzentuiert wird. [30] Inmitten des Tumorparenchyms finden sich oft multiple kleine lymphozytäre Infiltratinseln, meist Reste eines präexistenten Lymphknotens. Die Proliferation der spindeligen Tumorzellen kann sich über die Kapsel hinaus ins angrenzende Fettgewebe erstrecken. [30] Wie alle

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Abb. 19.9a–f  Lymphangiomyomatose: a (Lymphknoten). Rasen und kleine Faszikel blander glattmuskulärer Zellen mit residualen Lymphfollikeln. b (Lymphknoten). Zwischen den trabekulär oder faszikulär ausgerichteten myoiden Spindelzellen liegen englumige lymphangische Gefäße. c (Lymphknoten). Die glattmuskulären Zellen koexprimieren den melanozytären Marker HMB-45. d (Lunge).

Myoide Spindelzellknoten. e (Lunge). Zwischen den glattmuskulären Spindelzellfaszikeln liegen vereinzelt englumige lymphangische Gefäße. f (Lunge). Expression von Glattmuskelaktin (1A4). Diese Zellen können auch melanozytäre Marker (gp100/HMB-45, Melan-A/MART-1, MiTF) koexprimieren. Bemerkenswert ist die konstante S-100 Protein -Negativität der Tumorzellen

Perivaskuläre Tumoren

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perivaskulären epitheloiden Zellen [PEC], so unterLiteratur liegen auch die plumpen Spindelzellen der extrapulmonalen LAM der morphologischen Modulation [5, 40] Das morphologische Spektrum variiert zwischen 1. Berger U, Khaghani A, Pomerance A, Yacoub MH, Coombes RC (1990) Pulmonary lymphangioleiomyoklein-spindelförmig myoid und groß-epitheloidzellig. matosis and steroid receptors. An immunocytochemical Die Zellen enthalten reichlich eosinophiles Zytoplasma study. Am J Clin Pathol 93:609−614 und kleine blande vesikuläre Zellkerne. Kernatypien 2. Bonetti F, Chiodera PL (1996) Lymphangioleiomyomaund Mitosen fehlen. Immunhistochemie. Die Tumorzellen der LAM koexprimieren typische glattmuskuläre (Glattmuskelaktin / 1A4, Calponin) und melanozytäre Marker (HMB-45/gp 100, Melan-A / MART-1, MiTF) [8, 17]. Bemerkenswert ist die S-100 Protein -Negativität. Die melanozytären Marker sind vor allem in den epitheloidzelligen Tumorvarianten stark exprimiert und fehlen oft in den myoid differenzierten Tumorvarianten. [30] Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren konnten nachgewiesen werden. [31] Ultrastruktur. Die Tumorzelle der LAM zeigt ultrastrukturelle Merkmale einer glatten Muskelzelle mit Myofilamenten, dense bodies, pinozytotischen Vesikeln und gefältelten Kernmembranen. Zusätzlich sind melanin-ähnliche elektronendichte Granula vorhanden. Differenzialdiagnose. Im Gegensatz zum metastatischen Leiomyosarkom zeigt die LAM lymphgefäßorientierte Spindelzellnester, fehlende Kernpleomorphie, sehr wenige Mitosen und distinkte HMB-45-Positi­ vität. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Diagnose einer extrapulmonalen LAM kann derjenigen einer pulmonalen LAM ein bis zwei Jahre vorausgehen. [30] Dominierende Symptome sind abdominale Schmerzen, Aszites (Chylus), palpable abdominale Tumorknoten, Dyspnoe, Pneumothorax/Chylothorax. In der Lymphographie zeigt sich der distinkte Lymphstau mit Zerstörung der Lymphbahnen und der Lymphknotenarchitektur. Lymphatisch-venöse Shunts kommen vor. Die extrapulmonale LAM ist nur selten mit renalen Angiomyolipomen assoziiert. [51] Ein synchrones Vorkommen von uteriner LAM, pulmonaler LAM, renalem Angiomyolipom und multiplen intraabdominalen lymphatischen Zysten wurde beschrieben. [50] Umschriebene, gut abgrenzbare Formen der LAM können chirurgisch entfernt werden. Die Prognose ist günstig. Ausgedehnte Tumorpakete lassen sich oft nur symptomatisch therapieren. Die Prognose der pulmonalen LAM ist besonders ungünstig und kann oft nur durch Lungentransplantation verbessert werden.

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Chondroid/Ossär differenzierte Tumoren Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Inhalt Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   574 Chondrom des Weichgewebes  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   574 Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   574 Extraskeletales mesenchymales Chondrosarkom  . . . .   574 Extraskeletales Osteosarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   575 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  578

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Weichgewebschondrome und extraskeletale Osteosarkome lassen eine eindeutige chondroide bzw. ossäre Differenzierungsrichtung erkennen. Das extraskeletale Osteosarkom tritt bevorzugt im Erwachsenenalter auf im Gegensatz zu den Osteosarkomen des Knochens; die Prognose des extraskeletalen Typs ist schlechter. Das extraskeletale myxoide Chondrosarkom zeigt (im Gegensatz zum extraskeletalen mesenchymalen Chondrosarkom) ganz offensichtlich keine eindeutige chondroide Differenzierungsrichtung, so dass dieses Sarkom im Kapitel der Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung abgehandelt wird (siehe Kapitel 21).

Benigne Tumoren Chondrom des Weichgewebes Definition. Das Chondrom des Weichgewebes stellt einen gutartigen mesenchymalen Tumor dar mit Differenzierungsmerkmalen des hyalinen Knorpels; definitionsgemäß besteht keine Verbindung zur Synovialis oder zum Periost des angrenzenden Knochens. ICD-O: 9220/0

Epidemiologie. Das Weichgewebschondrom tritt überwiegend bei Erwachsenen zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr und etwas bevorzugt beim männlichen Geschlecht auf. [5, 6, 12, 24] Typischerweise finden sich Chondrome an Händen (v. a. Fingern) und manchmal an den Füßen (v. a. Zehen). [5]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Klonale Chromosomenumbauten vor allem unter Beteiligung des langen Arms von Chromosom 12 sind auffällig: [3, 28] Extrakopien von Chromosom 5 finden sich in ca. 50% der Tumoren [28]. Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren zeigen eine lobuläre, gut umschriebene Architektur mit einer Tumorgröße gewöhnlich bis max. 2−3 cm Durchmesser. Es liegt eine enge Beziehung zu Sehnen, Sehnenscheiden und Gelenkkapseln der Finger und Zehen vor. Mikroskopie. Das histologische Bild ist charakterisiert durch lobulär angelegten hyalinen Tumorknorpel mit unterschiedlichen Graden der Verkalkung, Verknöcherung (Osteochondrom), Fibrosierung (Fibrochondrom) und myxoider Auflockerung (Myxochondrom). Auch granulomartige Areale mit multinukleären Riesenzellen sind möglich. [29] Die Tumorknorpelzellen können auch in auffallend zelldichten Arealen vorliegen mit zytologischer Atypie, was nicht – im Gegensatz zu ver-

 

gleichbaren Läsionen im Knochen – als Malignitätskriterium zu werten ist (Abb. 20.1). Mitosen fehlen bzw. sind nur vereinzelt nachweisbar. Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für S-100 Protein sowie Vimentin, fakultativ positiv auch für NSE und CD57. Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch finden sich typische Merkmale von Knorpelzellen mit Nachweis eines reichlich entwickelten rauen endoplasmatischen Retikulums, freien Ribosomen und kleineren irregulären Mikrovilli. [5] Differenzialdiagnose. Diese Geschwulst zeigt keine Verbindung zum originären Knochen (Differenzialdiagnose zum Enchondrom, periostalen Chondrom) oder zur Synovialis (Differenzialdiagnose zur synovialen Chondromatose). Die extraartikuläre (synoviale) Chondromatose ist charakterisiert durch multinoduläre kartilaginäre Proliferate. [8] Das extraskeletale myxoide Chondrosarkom zeigt keine Hyalinknorpelkomponente. Die Existenz echter extraskeletaler hochdifferenzierter Chondrosarkome wird angezweifelt; die Entwicklung eines solchen Tumors ist bestenfalls aus einer synovialen Chondromatose möglich. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Chondrome des Weichgewebes weisen eine Lokalrezidivrate von ca. 10−30% auf, [5, 6] wobei eine maligne Transformation bislang nicht beschrieben wurde. Die komplette lokale Exzision ist als Therapie der Wahl anzusehen.

Maligne Tumoren Extraskeletales mesenchymales Chondrosarkom Definition. Das seltene extraskeletale mesenchymale Chondrosarkom stellt ein Weichgewebssarkom mit bimorphem Muster dar (undifferenzierte Sarkomkomponente und hochdifferenzierter hyaliner Tumorknorpel). In diesem Aufbau rekapituliert das Sarkom die embryonale enchondrale Osteogenese und wird als neoplastisches Äquivalent der embryonalen/fetalen Knorpelentwicklung diskutiert. ICD-O: 9240/3

Epidemiologie. Die Neoplasie tritt vorwiegend im jüngeren Erwachsenenalter auf mit einem Gipfel zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Das weibliche Geschlecht wird bevorzugt. Der Tumor ist v. a. im Kopf-/Halsbe-

Chondroid/Ossär differenzierte Tumoren

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bestehend aus relativ hochdifferenziertem hyalinem Tumorknorpel in inselartiger Lagerung, hier sind auch Verkalkungen möglich (Abb. 20.2e). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für NSE, CD57, CD99 (in der undifferenzierten Tumorkomponente [10]), S-100 Protein (innerhalb der Knorpelkomponente). Fehlende Immunreaktion resultieren gegen Aktin, Desmin, Zytokeratine, EMA.

Abb. 20.1  Chondrom des Weichgewebes: Tumorchondrozyten mit mäßiggradiger Atypie

reich lokalisiert, insbesondere in der Orbita sowie auch der Dura mater von Schädel und Rückenmark, zudem ist die untere Extremität, hier der Oberschenkel, die zweithäufigste Tumorlokalisation. [11, 15, 21] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Karyotypvariationen reichen von pseudodiploiden Veränderungen mit balancierten Translokationen [26] bis hin zu komplexen Veränderungen mit mehr als 150 Chromosomen [7]. Der Nachweis der Robertson’schen Translokation t(13;21) wird als diagnostisch relevant eingeschätzt. [22] Weiterhin finden sich häufig Verluste von Material der Chromosomen 8 und 20 sowie Zugewinne von Material des Chromosoms 12. Auch eine isolierte Trisomie 8 wurde beschrieben. [9] Die Ewing-Sarkom-Translokation t(11;22) wurde bisher nie nachgewiesen. Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren können Größen von wenigen bis ca. 30 cm zeigen. [11] Makroskopisch ist die Neubildung charakterisiert durch eine weißlich-graue Schnittfläche, wobei die knorpelige Tumorkomponente deutlich auffallen kann innerhalb des nicht-kartilaginär differenzierten Sarkomgewebes (Abb. 20.2a und Abb. 20.2b). Mikroskopie. Das feingewebliche Bild zeichnet sich durch ein typisches biphasisches (bimorphes) Wachstumsmuster aus (Abb. 20.2c). Eine undifferenzierte Tumorkomponente ist aufgebaut aus relativ kleinen, rundlich-ovalen bis spindeligen, dicht gelagerten Tumorzellen (Abb. 20.2d). In diesen Arealen finden sich häufig hämangioperizytomartige Gefäßstrukturen mit weiten, sinusoidalen bzw. lakunären Gefäßanordnungen („Hirschgeweihmuster“). Die mitotische Aktivität ist hoch. Mit meist relativ abruptem (auch kontinuierlichem) Übergang findet sich eine zweite Komponente

Ultrastruktur. Die kartilaginären Formationen zeigen Zellen mit Nachweis von reichlich entwickeltem rauem endoplasmatischem Retikulum, deutlichem Golgi-Apparat und Glykogeneinlagerungen. Die undifferenzierten rundlichen Tumorzellen sind durch große Kerne bei spärlich entwickeltem Zytoplasma und wenigen Organellen elektronenmikroskopisch charakterisiert. [19] Differenzialdiagnose. Ein typisches netzartig entwickeltes Tumorosteoid wie beim (extraskeletalen) Osteo­sarkom fehlt. Die Tumoren der Ewing-Sarkom-Familie enthalten keine Knorpelkomponente. Das schlecht differenzierte Synovialsarkom ist fokal Zytokeratin- und/ oder EMA-positiv. Der maligne periphere Nervenscheidentumor mit heterologer Differenzierung zeigt gebogene Faszikel mit häufig perivaskulär betonten wirbeligen Zellanordnungen, welligen, gebuckelten oder abgewinkelten Kernen (teils S-100 Protein -positiv); zudem Nachweis einer heterologen chondroiden Komponente. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Kopfschmerzen, Exophthalmus und Visuseinschränkungen können bei einer Tumorentwicklung in der Orbita auftreten. Bei Weichgewebslokalisation des mesenchymalen Chondrosarkoms ist immer auch an die Möglichkeit einer Weichgewebsmetastase eines primär ossär entwickelten entsprechenden Tumors zu denken. Das extraskeletale mesenchymale Chondrosarkom entspricht einem G-3-Sarkom mit hoher Metastasierungsrate, [11] v. a. in die Lungen. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten werden mit 54,6% bzw. 27,3% angegeben. [21]

Extraskeletales Osteosarkom Definition. Das extraskeletale Osteosarkom stellt das Weichgewebsäquivalent des gleichnamigen Knochentumors dar. Es handelt sich um ein hoch-malignes Sarkom, dessen Zellen eine osteoide Matrix bilden. Es werden überwiegend ein fibroblastischer, osteoblastischer, seltener chondroblastischer (Abb. 20.2d) Subtyp [4] unterschieden; generell sind alle Subtypen des im Knochen entwickelten Osteosarkoms auch beim Weichgewebs­ äquivalent möglich [16, 30].

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Abb. 20.2a–e  Extraskeletales mesenchymales Chondrosarkom: a Makroskopie eines tief in der Oberschenkelmuskulatur gelegenen Tumors mit weiß-gelblicher und grauroter Schnittfläche, zentral Knorpelinseln. b Stärkere Vergrößerung mit knorpeliger Tumorkomponente. c Biphasisches (bimorphes) Wachstumsmuster (undifferenzierte Sarkomkomponente: linke Bildhälfte; Knorpelkomponente: rechte Bildhälfte). d Undifferenzierte Tumorkomponente mit kleinen, rundlich-ovalen bis spindeligen, dicht gelagerten Tumorzellen. e Hämangioperizytomartige Gefäßmuster in undifferenzierter Komponente mit abruptem Übergang zur höher differenzierten knorpeligen Tumorkomponente

Chondroid/Ossär differenzierte Tumoren

ICD-O: 9180/3

Epidemiologie. Diese Neubildung ist sehr selten und macht nur etwa 1−2% aller Weichgewebssarkome sowie ca. 4−5% der Osteosarkome aus. [14, 17, 23] Die Patienten sind meist über 40 Jahre alt mit einem Gipfel in der 5. bis 8. Dekade. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Tumor ist überwiegend im tiefen Weichgewebe lokalisiert, bevorzugt am Oberschenkel (ca. 50% der Fälle), zudem im Retroperitoneum.

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können sehr komplex sein oder auch nur wenige Chromosomenanomalien aufweisen. Bisher sind keine genetischen Unterschiede zwischen Osteosarkomen des Knochens und des Weichgewebes bekannt. Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren zeigen zumeist Größen über 5 cm mit weißlich-brauner Schnittfläche, es finden sich auch Hämorrhagien und fokale Nekrosen (Abb. 20.3a).

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In etwa 15% der Fälle entwickelt sich der Tumor in einer Region nach vorhergehender Strahlentherapie oder nach eindeutig dokumentiertem Gewebstrauma. Es wurden klonale Aberrationen beschrieben. [18, 20] Die Karyotypen

Mikroskopie. Die Tumorzellen sind überwiegend spindelzellig oder polygonal mit deutlich atypischen Kernen und erhöhter Mitoserate (Abb. 20.3b). Das Tumorosteoid ist filigran im Interzellularbereich ausgebreitet und zeigt häufig nachweisbare Mineralisationsherde (Abb. 20.3c und Abb. 20.3d).

Abb. 20.3a–d  Extraskeletales Osteosarkom: a Weißliche Schnittfläche eines Tumors in der Oberschenkelmuskulatur mit zentralen zystischen Nekrosen, Hämorrhagien. b Deutliche atypische spin-

delzellige Tumorzellen. c Fein-filigranes Tumorosteoid im Interzellularbereich. d Chondroblastische Variante eines extraskeletalen Osteosarkoms

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Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Vimentin, glattmuskuläres Aktin, Desmin, S-100 Protein , EMA, Zytokeratine (jeweils in variabler Ausprägung) und CD99. [12, 17] Ultrastruktur. Ultrastrukturell finden sich uncharakteristische Befunde (raues endoplasmatisches Retikulum, deutlicher Golgi-Apparat der Tumorzellen sowie Kollagen der Interzellularmatrix [24]).

 

8.

9.

Differenzialdiagnose. Der gleichnamige Knochentumor ist durch die klinisch-radiologischen Befunde auszuschließen (Knochenbeteiligung!). Das maligne Mesenchymom ist definiert als ein Weichgewebssarkom mit mindestens zwei eindeutigen unterschiedlichen sarkomatösen Differenzierungen (neben einer fibroblastischen, einer MFH-artigen oder einer hämangioperizytomartigen Tumorkomponente).

10.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Es findet sich meist eine rasch wachsende Weichgewebsläsion, teils mit Schmerzen. Eine Verbindung der Neoplasie zum Knochen darf definitionsgemäß nicht vorliegen, es ist jedoch durchaus ein sekundärer Befall knöcherner Strukturen möglich. Der Tumor entspricht einem hochmalignen G-3-Sarkom mit schlechter Prognose (Letalität von 60−75% innerhalb von fünf Jahren). [1, 2, 4, 16, 27]

13.

11.

12.

14.

15.

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Chondroid/Ossär differenzierte Tumoren

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Kapitel 20

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Kapitel 21

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Inhalt Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   582

Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   589

Intramuskuläres Myxom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   582

Synovialsarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   589

Juxtaartikuläres Myxom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   583

Epitheloides Sarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   592

Tiefes Angiomyxom (Syn.: aggressives Angiomyxom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   583

Alveoläres Weichteilsarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   593

Ektopes hamartomatöses Thymom  . . . . . . . . . . . . . . . .   584 Intermediäre Tumoren (lokal aggressiv, selten metastasierend)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   585 Angiomatoides fibröses Histiozytom  . . . . . . . . . . . . . .   585 Ossifizierender fibromyxoider Tumor  . . . . . . . . . . . . . .   586 Myoepitheliom des Weichgewebes (Syn.: Mischtumor des Weichgewebes)  . . . . . . . . . . . .   587 Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor des Weichgewebes  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   588

Klarzellsarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   593 Extraskelettales myxoides Chondrosarkom  . . . . . . . . .   595 Malignes Mesenchymom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   597 Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor  . . .   597 Extrarenaler rhabdoider Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   598 Intimales Sarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   598 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  599

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Die mesenchymalen Tumoren mit unklarer bzw. ohne eindeutige Differenzierungsrichtung umfassen Neubildungen, für die im regelrechten Weichgewebe eine entsprechend differenzierte Zellform fehlt. Neue Entitäten wie der pleomorphe hyalinisierende angiektatische Tumor (siehe 21.2.4) oder das Myoepitheliom des Weichgewebes (siehe 21.2.3) wurden seit der WHOKlassifikation von 1994 hinzugefügt, zudem wurden z. B. Neubildungen wie das angiomatoide fibröse Histio­ zytom (siehe 21.2.1) und das extraskelettale myxoide Chondrosarkom (siehe 21.3.5) in diese Kategorie aufgenommen.

Benigne Tumoren Intramuskuläres Myxom Definition. Das intramuskuläre Myxom ist ein gutartiger Weichgewebstumor mit myxoider, gefäßarmer (hypovaskulärer) Matrix und überwiegend zellarmer Struktur. ICD-O: 8840/0

Epidemiologie. Der Tumor findet sich bei Patienten zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr mit Bevorzugung des weiblichen Geschlechts, überwiegend in der Muskulatur des Oberschenkels und generell der unteren Extremität.

 

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Der einzige bisher publizierte Fall mit karyotypischen Anomalien wies einen hyperdiploiden Klon mit Trisomie 18 auf. [92] Molekulargenetisch werden häufig aktivierende Punktmutationen im GNAS1-Gen insbesondere im Kodon 211 beobachtet. [108] Morphologie. Makroskopie. Der intramuskulär gelegene, relativ gut begrenzte Tumor (Abb. 21.1a) mit Größen zumeist zwischen 5−10 cm ist charakterisiert durch eine teils flüssig-myxoide, teils feste gallertige Konsistenz mit fibrösen Septen; Tumornekrosen fehlen. Mikroskopie. Das histologische Bild zeigt einen zellarmen und allenfalls spärlich vaskularisierten mesenchymalen Tumor mit blanden, locker gelagerten Spindelzellen ohne Atypien in einer myxoiden Matrix. [59, 103] Eine Variante mit erhöhter Zellularität und vermehrter Vaskularisation wird als zellreiches Myxom eingeordnet [115] (Abb. 21.1b). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für CD34 (zellreiches Myxom: in 57%), fakultativ positiv für glattmuskuläres Aktin (in 10% der zellreichen Myxome). Die Reaktion gegen S-100 Protein [115] ist negativ. Ultrastruktur. Es lassen sich Merkmale einer fibroblastären Differenzierung belegen mit dilatiertem rauem endoplasmatischem Retikulum, Golgi-Komplexen und Ribosomen.

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Abb. 21.1a,b  Intramuskuläres (zellreiches) Myxom: a Scharf begrenzter Tumor der Oberschenkelmuskulatur mit myxoider Konsistenz mit fibrösen Septen, keine Nekrosen. b Spindelzellen ohne Atypien in einer myxoiden Matrix

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

Differenzialdiagnose. Das superfizielle Angiomyxom ist im oberflächlichen Weichgewebe lokalisiert, zeigt ein lobuläres Wuchsmuster und enthält in ca. 30% eingelagerte epitheliale Strukturen sowie fokal neutrophile Granulozyten; mäßige Atypien sind möglich. Das Neurothekeom (Nervenscheidenmyxom) ist zellreicher mit multinodulärem Wachstum (S-100 Protein -positiv), auch das myxoide Neurofibrom ist S-100 Protein -positiv. Das niedrig-maligne Myxofibrosarkom zeigt Kernatypien (Hyperchromasie), Pseudolipoblasten und mehr kurvenartig elongierte Gefäßmuster, v. a. oberflächlich gelegene Tumoren wachsen nodulär. Das niedrig-maligne fibromyxoide Sarkom (Evans-Tumor) besteht aus blanden spindeligen Zellen in teils fibröser, teils myxoider Anordnung. [114] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Bei ca. 5% der Patienten finden sich multiple Tumoren in Kombination mit einer fibrösen Knochendysplasie (Mazabraud’sches Syndrom). Es handelt sich um einen gutartigen Weichgewebstumor; nach einfacher lokaler Exzision sind Rezidive i. d. R. nicht zu erwarten (unter 5% der Fälle).

Juxtaartikuläres Myxom Definition. Das juxtaartikuläre Myxom stellt einen gutartigen myxoiden Weichgewebstumor dar mit Lokalisation angrenzend an große Gelenke, insbesondere ans Kniegelenk. [90] ICD-O: 8840/0

Epidemiologie. Es sind überwiegend Männer im mittleren Lebensalter betroffen. Periartikuläre Sehnen, Ligamente, Menisken und die Gelenkkapsel können in die Neubildung einbezogen sein; häufig finden sich degenerative Gelenkveränderungen. [90] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Der Karyotyp eines untersuchten Falles eines juxtaartikulären Myxoms zeigte zytogenetisch zwei unterschiedliche Klone, der eine mit einer Inversion inv(2)(p15q36) und Trisomie für Chromosom 7, der andere mit der Translokation t(8;22)(q11-12;q12-13). [125] Im Gegensatz zu den intramuskulären Myxomen fehlen Mutationen im GNAS1-Gen völlig. [108] Morphologie. Makroskopie. Der überwiegend unter 5 cm große Tumor zeigt eine myxoide, auch gelatinöse und häufig zystische Konsistenz und Schnittfläche. Mikroskopie. Das histologische Bild ähnelt dem des intramuskulären Myxoms, speziell der zellreichen Va-

Kapitel 21

riante. Zystiforme ganglionartige Hohlräume sind im überwiegenden Teil der Fälle nachweisbar. Immunhistochemie/Ultrastruktur. Die Befunde sind denen des intramuskulären Myxoms vergleichbar. Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose entspricht der des intramuskulären Myxoms. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Im Gegensatz zum intramuskulären Myxom entwickeln sich häufiger Rezidive (in 34% der Fälle). Das juxtaartikuläre Myxom wird daher als ein lokal aggressives myxoides Neoplasma gewertet. [114]

Tiefes Angiomyxom (Syn.: aggressives Angiomyxom) Definition. Es handelt sich um einen myxoiden Weichgewebstumor mit Aufbau aus kleinen spindeligen und sternförmigen Tumorzellen sowie einer reichlichen Vaskularisierung in einer myxoödematösen Matrix. ICD-O: 8841/0

Epidemiologie. Der Tumor findet sich überwiegend bei Frauen unter einem Alter von 50 Jahren. In Ausnahmefällen wurde auch über ein Auftreten bei älteren Männern berichtet. [19, 53, 64, 140] Die Neubildung befällt die tiefen Weichgewebe der Becken- und Perineal- bzw. Genitalregion, [116] bei Männern v. a. das Scrotum, den Samenstrang, die Damm- oder Leistengegend. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Von fünf Fällen zytogenetisch untersuchter Tumoren zeigten vier eine Anomalie des Chromosoms 12, ein Fall eine Monosomie für das Chromosom 12, drei Fälle einen strukturellen Umbau der Region 12q13-15. Molekulargenetisch wurde eine Beteiligung des HMGIC-Gens auf 12q13-15 nachgewiesen. [70, 106] Morphologie. Makroskopie. Der Tumor besitzt eine gelatinöse, gummiartige Konsistenz und Schnittfläche mit unscharfer Begrenzung (Abb. 21.2b). Mikroskopie. Die mäßig zellreiche Neubildung zeigt eine fibromyxoide Textur mit Spindelzellen und sternförmigen Zellen mit infiltrierendem Wachstum gegen angrenzende Gewebsstrukturen. Das Gefäßmuster enthält neben kleinen dünnwandigen auch mittelgroße und größere prominente Gefäßanschnitte mit perivaskulärer Fibrose (Abb. 21.2b und Abb. 21.2c). Oft sind Bündel myoider Spindelzellen nachweisbar.

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Cornelius Kuhnen, Regine Schneider-Stock

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für glattmuskuläres Aktin, Desmin (wobei der immunhistochemisch myogene Phänotyp variiert; Abb. 21.2d), CD34 und Östrogen-/Progesteron-Rezeptoren. Die Reaktionen gegen S-100 Protein und Zytokeratine sind negativ. Der Ki-67-Index beträgt < 1%. [53, 129] Ultrastruktur. Es finden sich Befunde einer myofibroblastischen Differenzierungsrichtung mit fokalen Filamentverdichtungen, Aktinfilamenten und einer partiellen Basallamina. [129] Differenzialdiagnose. Die Tumorzellen des superfizialen Angiomyxoms zeigen immunhistochemisch meist keine myogene Differenzierungsrichtung, keine Hormonrezeptoren, es findet sich ein relativ gleichförmiges Gefäßmuster. Das intramuskuläre Myxom enthält keine myogenen Zellformen, eine auffallende Vaskularisation fehlt. Das Angiomyofibroblastom zeigt myofibroblastisch differenzierte Zellen in betont perivaskulärer Anordnung ohne infiltratives Wachstum.

 

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Diese Neoplasie bildet häufig Lokalrezidive aus (in 30−40% der Fälle). Es wurde jüngst über einen Fall eines offensichtlich metastasierenden tiefen Angiomyxoms berichtet. [7]

Ektopes hamartomatöses Thymom Definition. Das ektope hamartomatöse Thymom (EHT) ist ein benigner Weichgewebstumor mit Aufbau aus hamartomatös kombinierten Anteilen epithelialer und spindeliger Zellen sowie v. a. Fettgewebe. Eine echte Differenzierung nach Art von Thymuszellen ist bislang nicht bewiesen; es wird ein Ursprung aus Kiementaschenmaterial angenommen. ICD-O: 8587/0

Epidemiologie. Der Tumor tritt überwiegend bei Männern im mittleren Lebensalter auf. Das EHT ist aus-

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Abb. 21.2a–d  Tiefes Angiomyxom: a Unscharf begrenzter, gummiartig weicher Tumor. b Wechselnde Gefäßmuster in einer myxoiden Matrix. c Plump-ovaläre Spindelzellen in fibromyxoider Matrix. d Starke Desmin-Immunoreaktivität

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

schließlich im Weichgewebe der unteren Halsregion suprasternal, supraklavikulär oder prästernal nachweisbar. [117] Morphologie. Makroskopie. Das EHT ist meist bis 5 cm groß, gut umschrieben, die Schnittfläche ist grauweiß bis gelblich und kann Zysten zeigen.

Kapitel 21

zeigt ein lobuläres Wachstumsmuster, Zytokeratin-positive spindelige und epitheliale Zellen, Sklerosebänder, jedoch keine reifen Fettzellen. Karzinome mit Thymusartiger Differenzierung („CASTLE“) entwickeln sich vorwiegend im unteren Schilddrüsenpol mit Ausdehnung ins Weichgewebe, die Tumorzellen besitzen große vesikuläre Kerne mit prominenten Nukleolen.

Mikroskopie. Histologisch zeigt der Tumor einen Aufbau aus spindeligen, faszikulär angeordneten und epithelialen Zellen in variabler Kombination mit Inseln von Fettgewebe und eingestreuten Lymphozyten. Das zytologische Bild ist insgesamt blande, die Spindelzellen besitzen elongierte Zellkerne bei überwiegend blassem Zytoplasma. Die epithelialen Anteile bilden glandulärtubuläre, auch anastomosierende Formationen aus und sind als Epithelinseln angeordnet (Abb. 21.3a).

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Rezidive nach Exzision treten nicht auf. In seltenen Fällen wurde über eine morphologisch karzinomatöse Transformation berichtet. [96]

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Zytokeratine (ausgeprägt in epithelialen und spindelzelligen Arealen; Abb. 21.3b) und Vimentin. Eine myogene (z. B. Aktin, zytologisch mehr eosinophile Zytoplasmastrukturen) und myoepitheliale (Calponin) Differenzierung [35] ist möglich.

Diese Tumoren zeigen überwiegend einen benignen klinischen Verlauf, können jedoch gelegentlich metastasieren. Im Einzelfall ist aus dem histopathologischen Erscheinungsbild kein sicherer Rückschluss auf das biologische Verhalten möglich.

Differenzialdiagnose. Das biphasische Synovialsarkom und der maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) mit glandulärer Komponente zeigen keine dem EHT vergleichbare ausgeprägte positive Zytokeratin-Reaktivität; EMA ist negativ im EHT. Der Mischtumor der Haut enthält duktale, tubuloalveoläre Strukturen mit myxoidem und chondroidem Stroma. Das Thymolipom bietet einen Aufbau aus Fettgewebe sowie regulärem Thymusgewebe ohne tumoröse Proliferation der Thymuskomponente. Der spindelzellige epitheliale Tumor mit Thymus-artiger Differenzierung („SETTLE“)

Intermediäre Tumoren (lokal aggressiv, selten metastasierend)

Angiomatoides fibröses Histiozytom Definition. Das angiomatoide fibröse Histiozytom (AFH, Syn.: angiomatoides MFH) ist ein fibrohistiozytischer Tumor mit teils myoider Komponente (Desmin-Reaktivität in 50% [40]). Aufgrund des beobachteten klinischen Verhaltens wurde die ursprüngliche Bezeichnung als „angiomatoides malignes fibröses Histiozytom“ aufgegeben. ICD-O: 8836/1

Abb. 21.3a,b  Ektopes hamartomatöses Thymom: a Glandulär-tubuläre epitheliale und spindelige Tumorzellen, Fettgewebsinseln. b Starke Keratin-Immunoreaktivität

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Epidemiologie. Dieser Tumor findet sich fast ausschließlich im jüngeren Erwachsenenalter (mittleres Alter: 20 Jahre), bevorzugte Lokalisation des meist in der Subkutis entstehenden AFHs sind die Extremitäten, gefolgt vom Körperstamm und der Kopf-/Halsregion. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Komplexe Umbauten der Chromosomen 2, 12, 16 und 17 sowie die Deletion del(11)(q24) wurden in einem AFH beschrieben, [143] zudem eine Fusion zwischen dem FUS-Gen auf 16p11 und dem ATF1-Gen auf 12q13 mit resultierendem chimären EWS/ATF1-Protein. Drei Fälle mit einer t(12;22)(q13;q12) Translokation sind beschrieben, das resultierende EWSR1/ATF1-Fusionsprotein ähnelt dem in Klarzellsarkomen. [57] Morphologie. Makroskopie. Das AFH ist meist nur wenige Zentimeter groß und relativ gut umschrieben, die Schnittfläche graubraun bis rotbraun mit blutgefüllten Hohlräumen. [84] Mikroskopie. Das histologische Bild ist charakterisiert durch irregulär solide Ansammlungen histiozytoider Formen mit relativ uniformem Zellbild, zystiforme („angiomatoide“) Einblutungsareale (ohne endotheliale Auskleidung) sowie eine dichte lymphoplasmazelluläre Infiltration in der Peripherie der Neoplasie (keine echte Lymphknotenkapsel) und häufige Hämosiderinablagerungen (Abb. 21.4). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich gegen Desmin (in ca. 50%), CD99 (ca. 50%), CD68 (variabel), muskelspezifisches und glattmuskuläres Aktin (variabel). Fehlende Reaktionen resultieren gegen Zytokeratine, S-100 Protein , HMB-45, CD31, CD34, CD21/35.

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Differenzialdiagnose. Das aneurysmatische fibröse Histiozytom zeigt als Variante eines kutanen fibrösen Histio­ zytoms Strukturen eines gewöhnlichen fibrösen Histiozytoms mit lakunären, blutgefüllten Hohlräumen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das AFH zeigt eine Lokalrezidivrate von 2−11% [34] mit Metastasen in weniger als 1% der Fälle [31]. Eine weite lokale Exzision wird als Behandlung der Wahl angesehen. [34]

Ossifizierender fibromyxoider Tumor Definition. Der ossifizierende fibromyxoide Tumor (OFMT) stellt eine seltene Neoplasie mit charakteristischer knöcherner Komponente dar. Die genaue mesenchymale Differenzierungsrichtung ist bislang nicht abschließend geklärt. ICD-O: 8842/0 (atypische bzw. maligne Variante: 8842/3)

Epidemiologie. Der Tumor betrifft Patienten im mittleren bis höheren Lebensalter (Median: 49 Jahre [42]) mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Die Neubildung ist v. a. subkutan lokalisiert mit einer Größe überwiegend im Bereich bis 5 cm. [42] Der OFMT ist v. a. an den Extremitäten zu finden, seltener am Stamm und der Kopf-/ Halsregion. [32, 123] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ein Primärtumor wies zytogenetisch einen hypodiploiden Karyotyp mit einer Translokation der (6;14)(p10;q10) und einem Zugewinn von Material des langen Arms von Chromosom 12 auf. [132] In Metastasen eines zweiten zytogenetisch untersuchten Tumors fanden sich komplexe, aber klonale chromosomale Umbauten, vor allem Deletionen. [104] Morphologie. Makroskopie. Neben einer fibrösen Pseudokapsel zeigen ca. 80% der gut umschriebenen OFMT eine peripher entwickelte, inkomplette schalenförmige Knochenlamelle.

Abb. 21.4  Angiomatoides fibröses Histiozytom: solide Tumorzell­ ansammlungen mit relativ uniformem Zellbild, zystiforme („angiomatoide“) Einblutungsareale (ohne endotheliale Auskleidung)

Mikroskopie. Die Neubildung besitzt eine abgerundete, noduläre oder multinoduläre Konfiguration, die zytologisch relativ blanden unimorphen ovalären bis rundlichen Tumorzellen bilden strangförmig-trabekuläre, linear angeordnete oder nestartige, relativ dichte Formationen aus und sind in einem wechselnd fibromyxoiden, teils hyalinisierten und gefäßreichen Stroma mit reifem Lamellenknochen gelagert (Abb. 21.5). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für S-100 Protein (in ca. 60−70%), fakultativ positiv

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

Kapitel 21

Myoepitheliom des Weichgewebes (Syn.: Mischtumor des Weichgewebes) Definition. Die Myoepitheliome des Weichgewebes sind Tumoren mit Aufbau aus myoepithelialen Anteilen in einem myxoidem, hyalinisiertem oder chondromyxoidem Stroma in unterschiedlicher Zusammensetzung. [55, 94] Das Parachordom [21, 39, 46] wird als eigenständige Entität diskutiert bzw. in der WHO-Klassifikation 2002 als eine Variante im Spektrum der myoepithelialen Tumoren angesehen. ICD-O: 8940/1 (Mischtumor), 8982/1 (Myoepitheliom), 9373/1 (Parachordom) Abb. 21.5  Ossifizierender fibromyxoider Tumor: dicht gelagerte unimorphe Tumorzellen in fibromyxoidem Stroma, peripher reifer Lamellenknochen

für Zytokeratine, glattmuskuläres Aktin, Desmin (in ca. 5−13%) [42] und seltener für CD57 und GFAP. Ultrastruktur. Es wurden interdigitierende Zellfortsätze und Basalmembranen beschrieben als möglicher Hinweis einer Schwann-Zell-Differenzierung. [26] Differenzialdiagnose. Das Myoepitheliom des Weichgewebes zeigt neben einer S-100 Protein-Expression in zahlreichen Fällen eine Expression von Zytokeratin und/oder EMA. Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom weist ähnlich kleine, relativ isomorphe Zellen wie der OFMT auf, jedoch mit Glykogenspeicherung (PAS+). Eine herdförmige S-100 Protein-Reaktivität ist möglich; es fehlt eine knöcherne Umscheidung. Auch das epitheloide Schwannom zeigt keine periphere knöcherne schalenförmige Begrenzung; immunhistochemisch sind alle Tumorzellen deutlich S-100 Protein -positiv. Der epitheloide maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) lässt deutliche Atypien erkennen. Klinische Symptomatik, Ätiologie und Pathogenese. Der OFMT zeigt meist einen gutartigen Verlauf, bei ca. einem Drittel der Patienten treten jedoch − auch multiple − Rezidive auf. Im Einzelfall ist die Prognose nicht sicher zu ermitteln. Atypische bzw. maligne Varianten des OFMT mit Metastasierung (bis 6% der Fälle [42]) entwickeln sich offenbar bei Patienten mit multiplen Rezidiven, erhöhter Zellularität, deutlicher Kernatypie, erhöhter mitotischer Aktivität (> zwei Mitosen/10 HPF; [72] > zwei Mitosen/50 HPF [42]) oder Nachweis eines zentral gelegenen bzw. irregulär verteilten Osteoids [72, 144]. Therapeutisch sollte die komplette Exzision mit sorgfältiger Langzeitnachsorge erfolgen.

Epidemiologie. Die Tumoren finden sich v. a. bei Erwachsenen vor dem 50. Lebensjahr, selten bei Kindern. [73, 95] Die Extremitäten stellen die häufigste Lokalisation dar. [61] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zwei von drei zytogenetisch untersuchten Tumoren zeigten einen hypodiploiden, der dritte Tumor einen hyperdiploiden Karyo­ typ. [46, 110, 137] Ein Verlust von Material des kurzen Arms von Chromosom 17 bestand als gemeinsame Anomalie. In einem weiteren Fall konnte ein Zugewinn am Y-Chromosom nachgewiesen werden. [75] Morphologie. Makroskopie. Die relativ gut umschriebenen Neoplasien sind meist durchschnittlich unter 5 cm groß; [73] Größen von 0,7−20 cm wurden beobachtet [61] (Abb. 21.6a). Mikroskopie. Epitheloide Zellen mit eosinophilem Zytoplasma bilden Nester, Zellstränge und solide Formationen aus, teils mit duktaler/tubulärer Anordnung. Übergänge in mehr spindelige Zellformen sind zu finden. Die myxokartilaginäre Matrix als zweite Komponente zeigt auch deutliche Hyalinisierungen/Fibrosierungen. In Parachordomen finden sich multinodulär angeordnete Zellkomplexe in nestartigen Lagerungen in einer myxoiden Matrix (Abb. 21.6b und Abb. 21.6c). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Zytokeratine, S-100 Protein (in 95%; [73, 95] Abb. 21.6d), fakultativ positive Reaktionen für EMA, Calponin, glattmuskuläres und muskelspezifisches Aktin, GFAP. Fehlende Immunreaktionen im Parachordom resultieren gegen Zytokeratine 1, 7, 10, 20 [46] und 19, glattmuskuläres und muskelspezifisches Aktin [39, 46]. Differenzialdiagnose. Das chondroide Syringom (Mischtumor der Haut) zeigt eine gemischte myoepitheliale und epitheliale Differenzierung mit duktalen Struktu-

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Abb. 21.6a–d  Myoepitheliom des Weichgewebes: a Knotiger Tumor der tiefen Unterschenkelmuskulatur, zentral ischämische Nekrosen. b Epitheloide Zellen in Zellsträngen in einer teils myxoiden Matrix. c Tumorzellnester in myxokartilaginärer Matrix. d Starke S-100-Immunoreaktivität

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ren und Beschränkung auf die Dermis; es wurden auch reine Myoepitheliome mit ausschließlicher dermaler Lokalisation beschrieben [76]. Der ossifizierende fibromyxoide Tumor sowie das extraskelettale myxoide Chondrosarkom bieten keine epitheliale Differenzierung. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Mehrzahl der Tumoren zeigt einen gutartigen Verlauf, ein Teil besitzt die Potenz zum lokalen Rezidiv und zur Metastasierung, wobei bislang dieses biologische Verhalten aufgrund des histologischen Bildes nicht sicher voraussehbar ist. Für myoepitheliale Tumoren / Mischtumoren des Weichgewebes mit zytologisch fehlenden oder leichtgradigen Atypien wurde eine Lokalrezidivrate von etwa 20% ermittelt, für maligne myoepitheliale Tumoren (myoepitheliale Karzinome / maligne Mischtumoren) mit deutlicher zytologischer Atypie (vesikuläre Zellkerne, verklumptes Chromatin, prominente, oft große Nukleolen oder nukleäre Pleomorphie) eine

Lokalrezidivrate von 42% mit Metastasierungsfrequenz von 32%. [61] Eine vollständige chirurgische Entfernung mit tumorfreien Resektionsrändern ist zu empfehlen.

Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor des Weichgewebes Definition. Der pleomorphe hyalinisierende angiektatische Tumor des Weichgewebes (PHAT) enthält pleomorphe (MFH-artige) Tumorzellen sowie charakteristische ektatische dünnwandige Blutgefäße. [130] ICD-O: 8805/3

Epidemiologie. Der PHAT findet sich ohne Geschlechtsbevorzugung im Erwachsenenalter, meist im

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

subkutanen Fettgewebe der unteren Extremität, auch an Thoraxwand, Gesäß- und Arm-Region. Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren zeigen eine lobuläre Wuchsform mit weißbrauner, teils eingebluteter Schnittfläche. Mikroskopie. Dicht gelagerte angiektatische Gefäßstrukturen enthalten hyalinisierte und fibrinhaltige Gefäßwände (Abb. 21.7a). Die eigentlichen Tumorzellen im Stroma sind plump-spindelig bis pleomorph, die Kerne sind hyperchromatisch und bizarr vergrößert (häufig mit intranukleären Einschlüssen) und können auch Nukleolen enthalten; es finden sich jedoch keine prominenten Nukleolen [54, 130] und eine nur geringe mitotische Aktivität (Abb. 21.7b). Frühformen des PHAT wurden beschrieben mit Überwiegen von kurzen Faszikeln spindeliger Zellen um kleinere Gefäße mit Hämosiderinablagerungen und Fettgewebsinfiltration. [43] Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Vimentin und CD34; eine fehlende Immunreaktion für S-100 Protein . Differenzialdiagnose. Das pleomorphe Sarkom NOS, sog. MFH ist charakterisiert durch eine im Vergleich erhöhte mitotische Aktivität mit deutlichen zytologischen Atypien (wie z. B. auch prominente Nukleolen). Das (degenerative) Schwannom ist S-100 Protein-positiv. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Lokalrezidive entwickeln sich in ca. 50% der Fälle, metastasierende Tumoren wurden bislang nicht beobachtet. Die Geschwülste werden jedoch aktuell – insbesondere aufgrund der bislang nur kurzen überschaubaren Nachbe-

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obachtungsperioden – als mesenchymale Tumoren mit ungewissem bzw. niedrig-malignem Potenzial bewertet. Beachtet werden sollte, dass Sarkome einer bestimmten Differenzierungsrichtung herdförmig Veränderungen im Sinne eines PHAT aufweisen können.

Maligne Tumoren Synovialsarkom Definition. Das Synovialsarkom ist ein maligner mesenchymaler Tumor mit epithelialer Differenzierung. Obwohl dieses Sarkom keine Differenzierungsrichtung nach Art der Synovialis bietet, ist die historische Bezeichnung als „Synoviales Sarkom“ beibehalten worden. Eine alternative Bezeichnung als „Karzinosarkom des Weichgewebes“ oder „Spindelzellkarzinom des Weichgewebes“ wurde vorgeschlagen. [97] ICD-O: 9040/3 (monophasisch-fibrös: 9041/3; biphasisch: 9043/3)

Epidemiologie. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr, meist sind Männer etwas häufiger betroffen. Der Tumor entwickelt sich im tiefen Weichgewebe der Extremitäten, v. a. der Knieregion, oft mit enger Assoziation zu Gelenken oder Sehnenscheiden. Weitere Lokalisationen umfassen v. a. die Bauchwand, Hals, Nacken und Mediastinum. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Translokation t(X;18)(p11.2;q11.2) in über 80% der Fälle ist spezifisch und wird deshalb als diagnostisches Kriterium

Abb. 21.7a,b  Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor des Weichgewebes: a Angiektatische Gefäße mit hyalinisierten und fibrinhaltigen Wandstrukturen. b Plump-spindelig und pleomorphe Tumorzellen mit hyperchromatischen, vergrößerten Kernen

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anerkannt. [111] Infolge der Translokation werden die Gene SYT auf 18q11.2 und SSX auf Xp11.2 fusioniert [17, 82, 81] (Abb. 21.8g). Im SSX-Gen sind bisher drei Bruchpunkte bekannt (SSX1, SSX2, SSX4), SSX1 findet sich am häufigsten. [27, 119] Die Translokation wird in der Routinediagnostik über eine RT-PCR oder Interphase-FISH nachgewiesen. [5, 62, 82] Eine Korrelation des Transkript-Typs mit der Morphologie wird diskutiert, so scheinen SYT/SSX1-Transkripte eher mit dem biphasischen Subtyp korreliert zu sein. [68]

 

Morphologie. Makroskopie. Der Tumor ist häufig gut umschrieben, meist zwischen 3−10 cm groß, die Schnittfläche braun bis weiß und relativ fest, bei zellreichen Tumoren weicher. Auch zystische Tumorveränderungen und herdförmige Verkalkungen sind möglich (Abb. 21.8a).

glandulären Strukturen neben einer atypischen spindelzelligen, mesenchymalen Komponente. Die spindelzellige Tumorkomponente zeigt Tumorzellen mit gleichförmigen, ovoiden bis spindeligen hyperchromatischen Kernen mit gleichmäßig verteiltem Chromatin ohne auffällige Nukleolen (Abb. 21.8b). Beim häufigeren monophasisch-fibrösen Typ liegt i. d. R. ein ausschließlich spindelzelliges Tumorbild vor mit kleineren Faszikeln (Abb. 21.8c). Neben zungenähnlichen Ausdehnungen in angelagerte Strukturen, Hyalinisierungen, hämangioperizytomartigen Gefäßmustern und Verkalkungen sind auch Verknöcherungen und myxoide Strukturen möglich. Mastzellen sind typischerweise im Tumorgewebe zu finden. Ein rein monophasisch-epithelialer Subtyp ist selten. Das schlecht-differenzierte Synovialsarkom zeigt ein vorherrschendes zellreiches rundzelliges Erscheinungsbild [45, 113] (Abb. 21.8d).

Mikroskopie. Histologisch sind zwei wesentliche Subtypen des Synovialsarkoms abzugrenzen: der biphasische und der monophasische Subtyp. Die biphasische Form ist charakterisiert durch epitheliale Formationen mit meist

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Zytokeratine (in der epithelialen Komponente kräftiger als in der spindelzelligen; Abb. 21.8e und Abb. 21.8f), EMA (sensitiver als Keratin; wobei die epithelialen

Abb. 21.8a–g  Synovialsarkom: a Knotiger Tumor (biphasischer Typ). b Biphasischer Typ mit glandulären Strukturen und zusätzlicher spindelzelliger Komponente. c Monophasisch-fibröser Typ

mit spindelzelligem Tumorbild und kleineren Faszikeln. d Schlechtdifferenzierter zellreicher rundzelliger Subtyp. e–g siehe Folgeseite

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Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

Marker von den Spindelzellen nur fokal exprimiert werden), Vimentin, S-100 Protein (in ca. 30%), CD99 (in ca. 60−70%), BCL-2 und Calretinin (in 52−71%). Eine fehlende Reaktion resultiert gegen CD34; [55] eine nukleäre Reaktion gegen das TLE-1-Protein wird als charakteristisch für das Synovialsarkom diskutiert. [136] Ultrastruktur. In den biphasischen und monophasischfibrösen Arealen sind Desmosomen-artige Verbindungen und Mikrovilli zu belegen. [36] Differenzialdiagnose. In Abgrenzung zum monophasisch-fibrösen Synovialsarkom zeigt das Leiomyosarkom quer- und längsgeschnittene Faszikel, eosinophile Zytoplasmastrukturen, Zigarrenkerne sowie Aktin-/ Desmin-/Caldesmon-positive Tumorzellen. Ein Spindelzellkarzinom (z. B. als Metastase) muss klinisch/ anamnetisch ausgeschlossen werden. Im malignen peripheren Nervenscheidentumor (MPNST) finden sich kleinere perivaskuläre Wirbelbildungen mit Vorwölben von Tumorzellen z. B. in Gefäßstrukturen, mehr wellig und abgeknickt angelegte Tumorkerne und in der Re-

Kapitel 21

gel keine Zytokeratin-Reaktivität (beim Synovialsarkom CK7 und CK19 positiv, diese beim MPNST negativ [131]). Der glanduläre maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) besitzt drüsige Tumorareale neben den Komponenten eines konventionellen MPNSTs. Das Fibrosarkom lässt länger gestreckte Faszikel mit teils „Fischgrätenmustern“ erkennen, i. d. R. sind keine epithelial differenzierten Tumorzellen zu belegen. Das biphasische Mesotheliom bietet eine deutliche Zyokeratin- und Calretininimmunreaktivität der epitheloiden Tumorkomponente, das klinische Bild und die Anamnese einer Asbeststaubexposition sind wichtig. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Pleu­ ropulmonale Metastasen sind häufig, wobei sich durchaus auch Primärtumoren in Lungen/Pleura entwickeln können. [33] Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 50%, die 10-Jahres-Überlebensrate ca. 20−30%, wobei der schlecht-differenzierte Subtyp eine deutlich schlechtere Prognose besitzt. Als prognostisch günstige Faktoren gelten u. a. eine Tumorgröße unter 5 cm sowie Verkalkungen im Tumor. [36, 126, 141]

Abb. 21.8a–g  Synovialsarkom: e–g (Fortsetzung) e Starke Keratin-Immunreaktivität in der epithelialen Komponente eines biphasischen Typs. f Fleckförmige Keratin-Immunoreaktivität im monophasisch-fibrösen Typ. g Schematische Darstellung der charakteristischen Translokation t(X;18)(p11;q11) im Synovialsarkom; die roten Pfeile markieren die Bruchpunkte

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Epitheloides Sarkom

 

18 bzw. partielle Verluste von 9p, 9q, 16p, 16q, 18p und Verluste von 1p, 7q sowie 22q. [20, 22, 133]

Definition. Es handelt sich um einen malignen mesenchymalen Tumor mit überwiegend epitheloidem Erscheinungsbild ohne bislang spezifizierte Differenzierungsrichtung. [30, 38]

Morphologie. Makroskopie. Der Tumor bildet dermal oder subkutan knotenartige Strukturen aus mit Nähe zu entsprechenden Sehnen oder Faszien. Bei oberflächlicher Lage ist häufig eine Hautulzeration zu beobachten.

ICD-O: 8804/3

Mikroskopie. Histologisch finden sich eosinophile epitheloide oder spindelige Zellen in kollagenfaserreichem Stroma, in zentralen Anteilen auch landkartenartige Nekrosen des Tumorgewebes oder eine myxohyaline Stromadegeneration. Die Zellkerne zeigen mäßiggradige Atypien (Abb. 21.9a und Abb. 21.9b). Der „proximale Typ“ zeigt vergrößerte, vesikuläre Zellkerne sowie teils „rhabdoide“ Zytoplasmaeinschlüsse (Abb. 21.9c). Weitere Varianten sind das Fibrom-ähnliche sowie das angiomatoide epitheloide Sarkom. [98, 99]

Epidemiologie. Der Tumor befällt überwiegend junge Erwachsene (Gipfel zwischen der 2. und 4. Lebensdekade [14]) mit Überwiegen des männlichen Geschlechts. In Assoziation zu Sehnen, Sehnenscheiden und/oder Aponeurosen sind v. a. die distalen oberen Extremitäten betroffen (Finger, Hand, Unterarm), seltener der Kniebereich. Die Variante des sog. proximalen Typs („proximaltype“) entwickelt sich besonders im Bereich des Beckens, des Dammbereiches sowie des Genitaltrakts und stellt wahrscheinlich keine eigenständige Variante, sondern eine Progressionsform dieses Sarkoms dar. [56, 58] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Multiple unspezifische chromosomale Veränderungen treten auf wie z. B. Anomalien des kurzen Arms von Chromosom 8:8p/i(8)(q10), Zugewinne der Region 7p, 8q und von Chromosom 20, Verluste der Chromosomen 4, 13, 16 und

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Vimentin, Zytokeratine (Zytokeratin 8 in 94%, Zytokeratin 19 in 72%, Zytokeratin 7 in 22% [98]) und/oder EMA sowie CD34 (in ca. 50%); [5, 18, 28, 98] fakultativ positiv für Aktin, NSE und S-100 Protein [58, 122]. Ultrastruktur. Es liegen intrazytoplasmatische Aggregate von Intermediärfilamenten vor. [134]

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Abb. 21.9a–c  Epitheloides Sarkom: a Granulomartige Lagerung der Tumorzellen mit zentraler Nekrose. b Tief eosinophile epitheloide oder spindelige Zellen. c „Proximaler Typ“ des epitheloiden Sarkoms mit vergrößerten, vesikulären Kernen und prominenten Nukleolen

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

Differenzialdiagnose. Die Verwechslungsmöglichkeit besteht v. a. mit einer granulomatösen Entzündungsreaktion; granulomatöse, nicht-neoplastische Läsionen enthalten keine Zytokeratin- und/oder EMA-positiven Zellen. Karzinome der Haut weisen Verbindungen z. B. zur Epidermis und zu Hautadnexstrukturen auf, die Möglichkeit einer Karzinommetastase (CD34-negativ) ist auszuschließen. Das Melanom (S-100 Protein -, HMB-45-positiv), der epitheloide MPNST (S-100 Protein -positiv), das epitheloide Hämangioendotheliom (angedeutete Gefäßlumenstrukturen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, CD31-positiv) und das epitheloide Angiosarkom (polygonale Tumorzellen mit Gefäßformierungen und vesikulären Kernen, prominenten Nukleolen, CD31-positiv) sind u. a. immunhistochemisch abzugrenzen. Der extrarenale Rhabdoidtumor findet sich bei Kindern und bietet einen Aufbau ausschließlich aus rhabdoiden Zellen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das epitheloide Sarkom zeigt eine hohe Lokalrezidiv- und Metastasierungsrate (bis zu 30%), v. a. mit Metastasen in die Lungen und Kopfweichteile. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt etwa 50%. [8, 56, 99] Der proximale Typ des epitheloiden Sarkoms zeigt als aggressive Variante eine schlechtere Prognose.

Alveoläres Weichteilsarkom Definition. Das seltene alveoläre Weichteilsarkom (AWTS) ist charakterisiert durch ein alveoläres (bzw. pseudo-alveoläres) Baumuster mit epitheloiden polygonalen Tumorzellen. [3, 16, 44, 85, 109] ICD-O: 9581/3

Epidemiologie. Der Tumor findet sich v. a. im jüngeren Lebensalter zwischen 15 und 35 Jahren mit einem Gipfel in der 3. Dekade. Bei Kindern und Jugendlichen ist das weibliche, bei Erwachsenen das männliche Geschlecht bevorzugt betroffen. Lokalisationen umfassen v. a. die Extremitäten (Oberschenkel, Gesäß), seltener den weiblichen Genitaltrakt, [102] im Kindesalter dagegen bevorzugt die Kopf-/ Nackenregion (Orbita und Zunge). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Translokation der (17)t(X;17)(p11;q25) ist spezifisch, häufig mit Verlust der Region 17q25. [66, 124] Durch die Translokation resultiert eine Fusion zwischen dem TFE3 Transkriptionsfaktor-Gen auf Xp11 und dem ASPL (RCC17)-Gen auf 17q25. [79] Das resultierende ASPL/TFE3-Protein ist ein Onkoprotein mit aberranten transkriptionsaktivierenden Eigenschaften. [79] Trisomie 7, Monosomie 8 und Monosomie 18 sind weitere chromosomale Anomalien. [138]

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Morphologie. Makroskopie. Das AWTS zeigt meist eine Größe von wenigen Zentimetern, die Schnittfläche ist typischerweise bräunlich, auch Hämorrhagien sind möglich (Abb. 21.10a). Mikroskopie. Der Tumor bietet in der Übersicht einen organoiden Aufbau aus relativ uniformen, nestartig gelagerten Zellen mit gleichförmigen alveolären (bzw. pseudo-alveolären) Wuchsmustern (Abb. 21.10b). Die polygonalen epitheloiden Tumorzellen besitzen ein eosinophiles Zytoplasma (mit reichlich Glykogen), vesikuläre Kernen und prominente Nukleolen. Typisch sind rhomboide PAS-positive und Diastase-resistente zytoplasmatische Einschlüsse in den Tumorzellen mit oft büschelartigen bzw. kristallinen Konfigurationen (Abb. 21.10c). Ebenfalls typisch ist eine vaskuläre Invasion. Immunhistochemie. Fakultativ positive Reaktionen finden sich für Desmin (variabel ausgeprägt), auch muskelspezifisches Aktin, des Weiteren gegen S-100 Protein und NSE. Fehlende Reaktionen resultieren gegen Myogenin, Chromogranin, Synaptophysin und Zytokeratine; eine starke nukleäre Reaktion gegen TFE3 ist charakteristisch [44]. Eine ursprünglich vermutete eindeutige skelettmuskuläre Differenzierungsrichtung des Tumors konnte nicht überzeugend gesichert werden. [47, 118, 142] Ultrastruktur. Rhomboide kristalline Einschlussstrukturen sind nachzuweisen, [85] Myofilamente fehlen. Differenzialdiagnose. Das Paragangliom ist Chromogranin- und Synaptophysin-positiv (ohne kristalline Zytoplasmaeinschlüsse). Das alveoläre Rhabdomyosarkom lässt eine skelettmuskuläre Differenzierung erkennen (MyoD1-, Myogenin-positiv). Die Metastase eines Nierenzellkarzinoms muss klinisch-anamnestisch ausgeschlossen werden, wobei das Nierenzellkarzinom i. d. R. Zytokeratin- und Vimentin-positiv ist. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Verlauf wird bestimmt durch das hohe Metastasierungspotenzial (oft primäre Metastasen in Lungen oder Gehirn) nach langen Zeitintervallen: Die Überlebensraten betragen nach zehn Jahren 38%, nach 20 Jahren 15%. [85]

Klarzellsarkom Definition. Das Klarzellsarkom (KZS) repräsentiert einen malignen Weichgewebstumor mit melanozytärer Differenzierungsrichtung. Synonym wird die Bezeichnung „Malignes Melanom der Weichteile“ verwendet, obwohl sich das Klarzellsarkom vom Melanom durch die typische Translokation t(12;22) unterscheidet.

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Abb. 21.10a–c  Alveoläres Weichteilsarkom: a Bräunlich, kleinknotige Schnittfläche eines Tumors im M. triceps brachii (aus: Kuhnen C, Herter P, Monse H, Kahmann S, Muehlberger T, Vogt PM, Steinau HU, Müller KM, Müller O (2000) APC and β-catenin in alveolar soft part sarcoma (ASPS) – immunohistochemical and molecular genetic analysis. Path Res Pract 196:299-304). b Organoider Aufbau aus nestartig gelagerten, polygonalen Zellen mit gleichförmigen alveolären (bzw. pseudo-alveolären) Wuchsmustern. c Rhomboide, kristalline PAS-positive und Diastase-resistente zytoplasmatische Einschlüsse in den Tumorzellen mit büschelartigen Konturen

ICD-O: 9044/3

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Epidemiologie. Der seltene Tumor zeigt einen Altersgipfel vom 20. bis 35. Lebensjahr, Frauen sind etwas häufiger betroffen. Mehr als 90% sind an den Extremitäten lokalisiert (Fuß-/Knöchelregion in ca. 40−50%), gefolgt von Knie-, Oberschenkel- und Handregion, seltener der Kopf-/Halsregion. [24, 29, 74, 87, 120] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das KZS ist charakterisiert durch eine spezifische reziproke Translokation t(12;22)(q13;q12). [100] Hierdurch kommt es zu einer Fusion zwischen dem EWS-Gen auf 22q12 und dem ATF1-Gen auf 12q13. [2] Das onkogene EWS/ ATF1-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der die p53/ CBP-vermittelte Transaktivierung hemmt. [48] Neben der Translokation zeigen sich auch komplexere Anomalien wie Trisomien der Chromosomen 7 und 8 oder Umbauten des Chromosoms 22. [86, 139] Morphologie. Makroskopie. Das KZS ist gewöhnlich relativ klein (wenige Zentimeter Größe), die Schnittfläche grauweiß (Abb. 21.11a); Pigmentierungen können nachzuweisen sein.

Mikroskopie. Die Tumorzellkomplexe sind nestartige bis trabekulär-faszikulär gelagert und werden durch kollagenöse Septen umgeben und unterteilt. Die Tumorzellen sind polygonal bis spindelig mit meist relativ hellem (Glykogenreichem) oder eosinophilem Zytoplasma und runden, uniformen Kernen mit überwiegend prominenten Nukleolen (Abb. 21.11b). Häufig sind mehrkernige Tumorriesenzellen nachweisbar. Melanin kann mit Spezialfärbungen detektiert werden. [24, 28] Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für S-100 Protein , HMB-45, Microphthalmia-Transkriptionsfaktor, NSE, CD57 und Vimentin; fakultativ positiv für Tyrosinase. Fehlende Reaktionen resultieren i. d. R. gegen Zytokeratine, EMA, Aktine und Desmin. Ultrastruktur. Melanosomen sind in unterschiedlichen Stadien zu belegen, zudem basallaminaartige Strukturen und Glykogenablagerungen, gelegentlich neurosekretorische Granula. [67, 74] Differenzialdiagnose. Ein primäres oder metastatisches malignes Melanom muss klinisch / anamnestisch ausgeschlossen werden (beim Melanom keine Translokation

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

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Abb. 21.11a,b  Klarzellsarkom: a Grauweiße Schnittfläche eines Klarzellsarkoms am Fuß. b Nestartige bis trabekuläre, durch kollagenöse Septen umgebene Tumorzellkomplexe mit relativ hellem

oder eosinophilem Zytoplasma, runden, uniformen Kernen und überwiegend prominenten Nukleolen

t(12;22)). Das epitheloide Sarkom zeigt Zytokeratin- und Vimentin-positive Zellen. Der epitheloide maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST) weist bei S-100 Protein -Reaktivität keine melanozytentypischen Marker (z. B. HMB-45) auf.

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zwei pathogenetisch relevante Translokationen konnten identifiziert werden: t(9;22)(q22;q12) und t(9;17)(q22;q11). [6, 89] Die Translokation t(9;22) findet sich in ca. 75% der Fälle und führt zur Fusion des TEC (NOR-1)-Gens auf 9q22 mit dem 5´-Endes des EWS-Gens auf 22q12. [18, 128] Das EWS/TEC-Onkoprotein stellt einen Transkriptionsfaktor dar. [77] Bei der selteneren Translokation t(9;17) fusioniert das TEC-Gen mit dem Gen TAF2N auf 17q11. [127]

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Charakteristisch ist die enge Assoziation dieses Sarkoms zu Sehnen- und Aponeurosenstrukturen und Einbeziehen dieser Strukturen. Das KZS zeigt eine schlechte Langzeitprognose; so sind Lokalrezidive und Metastasen (v. a. in Lymphknoten, Lungen und Knochen) oft noch mehr als zehn Jahren nach Diagnosestellung möglich. Das 5-Jahres-Überleben wird mit etwa 50% angegeben. [24, 87, 69]

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom Definition. Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom (EMCS) stellt ein Sarkom mit myxoider Matrix und teils morphologisch knorpelartig erscheinenden Tumorzellen dar. ICD-O: 9231/3

Epidemiologie. Der Altersgipfel liegt in der 4. bis 6. Lebensdekade mit Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Das EMCS entwickelt sich im tiefen Weichgewebe der proximalen Extremitäten (Oberschenkel als häufigste Lokalisation) sowie im Stammbereich. Seltene Lokalisationen sind z. B. die Halsregion, Retroperitoneum oder das Mediastinum. [135]

Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren sind zumeist lobuliert, relativ gut umschrieben und meist zwischen 5 und 15 cm groß. Die Schnittfläche ist myxoid-gallertig, teils mit fibrösen Septen, Einblutungen und zystiformen Arealen (Abb. 21.12a). Mikroskopie. Das EMCS zeigt eine multinoduläre myxoide Architektur mit fibrösen Septen. Die myxoide Matrix ist reich an sulfatierten Glykosaminoglykanen (starke Alzianophilie in der Alzianblau-Färbung bei pH 0,5 mit Nachweis sulfatierter Glykosaminoglykane als Hinweis einer chondrogenen Matrixbildung). Die Tumorzellen bilden häufig anastomosierende Zellstränge oder -bänder bzw. netzartige Muster aus (Abb. 21.12b und Abb. 21.12c). Die relativ gleichförmigen Tumorzellen besitzen ein meist eosinophiles Zytoplasma mit Glykogenspeicherung (PAS-positiv) und teils kubische Formen, die Zellkerne sind relativ isomorph mit gleichmäßig verteiltem Chromatin. Zellreiche (teils epitheloide, „high-grade“-Tumoren [88]) (Abb. 21.12d) und spindelzellige Varianten sind möglich. Rhabdoide Zellen sollen in etwa bis 10% der Fälle zu belegen sein.

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Abb. 21.12a–d  Extraskeletales myxoides Chondrosarkom: a Lobulierter, relativ gut umschriebener Tumor mit myxoid-gallertiger Schnittfläche, fibrösen Septen und Einblutungen. b Netzartig anastomosierende Zellstränge oder -bänder in myxoider Matrix.

c Gleichförmige Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma, relativ isomorphen Zellkernen und nestartiger Lagerung. d Zellreiche („high-grade“)-Variante

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Vimentin und in ca. 20% für S-100 Protein ; [25, 41, 91] des Weiteren fakultativ positiv für CD57 und EMA [46]. Die Färbung für Zytokeratine ist negativ.

zeigt eine meist lobuläre Grundtextur mit Fettzellen, Lipoblasten und chondroiden Zellen mit myxochondroider Matrix. Chondrome und (extraossär ausgedehnte) Chondrosarkome weisen eine chondräre Differenzierung der Tumorzellen auf mit hyalinknorpeliger Matrix. Das Myxofibrosarkom enthält Tumorzellen mit deutlichen Kernatypien ohne zytoplasmatischen Glykogennachweis.

Ultrastruktur. Es wurden mikrotubuläre Aggregate innerhalb des dilatierten rauen endoplasmatischen Retikulums [23, 88] nachgewiesen sowie gezähnte, irregulär ausgezogene zytoplasmatische Zellgrenzen. Differenzialdiagnose. Das Myoepitheliom des Weichgewebes zeigt immunhistochemisch eine Reaktion gegen Zytokeratine und S-100 Protein ; auch das Chordom enthält Zytokeratin-positive Zellen. Das Myxom ist ein vergleichsweise zellarmer Tumor. Das chondroide Lipom

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Neben der charakteristischen niedrig-malignen Erscheinungsform wurden hochmaligne und dedifferenzierte Varianten des EMCS beschrieben. [88, 112] Im Langzeitverlauf zeigte sich eine Metastasierungsrate in bis zu 40−50% oft nach einem Verlauf von zehn oder mehr Jahren. [91]

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

Malignes Mesenchymom Definition. Das maligne Mesenchymom ist ein Weichgewebssarkom mit mindestens zwei oder mehr eigenständigen malignen mesenchymalen Differenzierungsrichtungen neben einer undifferenzierten fibroblastischen, einer MFH-artigen oder einer Hämangioperizytomartigen Tumorkomponente. [10, 93, 101] Die drei häufigsten Komponenten des malignen Mesenchymoms in unterschiedlichen Variationen sind das Lipo-, das Rhabdomyo- sowie das Osteosarkom, [101] auch eine leiomyosarkomatöse Differenzierung ist möglich. Insgesamt ist das Konzept des malignen Mesenchymoms nicht unproblematisch, weil diese Neoplasien häufig auch Sarkomen anderer Differenzierungsrichtungen zugeordnet werden könnten. ICD-O: 8990/3

Epidemiologie/Klinische Symptomatik. Echte maligne Mesenchymome sind sehr seltene Tumoren, die überwiegend bei Erwachsenen mit Bevorzugung des Retroperitoneums auftreten. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ein einziger Fall eines malignen Mesenchymoms wurde bisher zytogenetisch untersucht. [71] Ein zusätzliches Ringchromosom mit Material aus 1q21-q25 und 12q14-q15 konnte nachgewiesen werden. Morphologie. Es finden sich histologisch definitionsgemäß gegeneinander abzugrenzende Sarkomkomponenten unterschiedlicher Differenzierungsrichtungen. Differenzialdiagnose. Ein dedifferenziertes Liposarkom sowie ein maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) mit heterologer Differenzierung werden definitionsgemäß nicht als maligne Mesenchymome eingeordnet. Sobald die hochdifferenzierte Liposarkomkomponente im dedifferenzierten Liposarkom einen erheblichen Anteil darstellt, wird dieses Sarkom als ein dedifferenziertes Liposarkom mit heterologer Differenzierung (z. B. mit skelett-, glattmuskulären, osteo-, chondrosarkomatösen oder angiosarkomatösen Komponenten) bezeichnet.

Desmoplastischer kleinund rundzelliger Tumor Definition. Der hoch-maligne desmoplastische kleinund rundzellige Tumor (DKRT) besteht aus relativ kleinen runden basophilen Tumorzellen in einem desmoplastischen Stroma und zeigt eine multidirektionale (epitheliale, mesenchymal-muskuläre und neurale) Differenzierung.

Kapitel 21

ICD-O: 8806/3

Epidemiologie. Der DKRT findet sich überwiegend im Kindes- und jungen Erwachsenenalter (v. a. 2.−4. Dekade). Das männliche Geschlecht ist deutlich häufiger betroffen. Die Neoplasie entwickelt sich überwiegend im Bauchraum (daher frühere Bezeichnung als „intraabdomineller“ DKRT) und im Beckenbereich, aber auch andere Lokalisation sind beschrieben (z. B. intrathorakal, paratestikulär, sinonasal [80] oder im Handbereich [1]). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Diese Tumoren sind durch eine spezifische Translokation t(11;22)(p13;q12) gekennzeichnet, [4, 13, 50, 121] wodurch eine Fusion des EWS-Gens auf 22q12 mit dem WT1-(Wilms-Tumor)-Gen auf 11p13 [51, 78] resultiert (Abb. 21.13c). Morphologie. Makroskopie. Typischerweise findet sich ein knotiger Tumor innerhalb der Abdominalhöhle mit grauweißlicher, fester Schnittfläche (ähnlich Karzinomherden). Mikroskopie. Der DKRT ist aufgebaut aus dicht gelagerten kleinen basophilen Tumorzellen in Kombination mit einem blanden desmoplastischen (kollagenreichen) Stroma (Abb. 21.13a). Die uniformen Tumorzellen mit hyperchromatischen Kernen sind in variablen nestartigen, soliden und trabekulären, irregulär konfluierenden Strukturen teils mit Nekrosen angeordnet (Abb. 21.13b). Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Zytokeratine, EMA, Vimentin, Desmin, NSE und Wilms-Tumor-1-Protein (WT-1, nukleär); [49, 50, 60] fakultativ positiv für CD99, CD57, S-100 Protein und Synaptophysin. MyoD1, Myogenin, CD56 und Zytokeratin 20 sind negativ. Ultrastruktur. Es sind zumeist perinukleär wirbelartig gelagerte Intermediärfilamente, selten auch dichte Granula wie bei neuroendokriner Differenzierung nachzuweisen. [50] Differenzialdiagnose. Das Rhabdomyosarkom enthält kein desmoplastisches Stroma, die Tumorzellen sind positiv für Myogenin, MyoD1 ohne Nachweis epithelialer Marker. Das Ewing-Sarkom/PNET zeigt kleine Tumorzellen ohne WT-1-, Zytokeratin- und DesminKoexpression. Lymphome werden durch entsprechende CD-Antigene ohne Zytokeratin-/Desmin-Expression charakterisiert. Im Neuroblastom finden sich NB-84und CD56-positive Tumorzellen. Kleinzellige neuroendokrine Karzinome sind CD56-positiv, Merkelzell-Karzinome der Haut weisen eine paranukleäre, punktförmige CK20-Expression auf. Das Mesotheliom enthält typischerweise kein prominentes kleinzelliges Muster, die Tumorzellen sind Calretinin-positiv.

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Abb. 21.13a–c  Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor: a Dicht gelagerte kleine basophile Tumorzellen mit blandem desmoplastischem (kollagenreichem) Stroma. b Uniforme Tumorzellen mit hyperchromatischen Kernen in nestartigen, soliden Strukturen, angrenzend desmoplastisches Stroma. c Schematische Darstellung der chromosomalen Bruchpunkte bei der Translokation t(11;22)(p13;q12) im desmoplastischen klein- und rundzelligen Tumor; die Pfeile markieren die Bruchpunkte

21 Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinische Symptome sind z. B. Schmerzen mit abdomineller Auftreibung und Aszites. Es finden sich häufig multiple knotige Tumorabsiedlungen mit Ausbildung von Serosaimplantaten. Die generelle Prognose bei diesem hoch-aggressiven Tumorleiden ist ungünstig, dies auch trotz multimodaler Therapie.

plasmatischen Einschlüssen. Weil dieser Tumor fast ausschließlich bei Kindern auftritt, erfolgt die detaillierte Besprechung im Kapitel der Tumoren des Kindesalters. ICD-O: 8963/3

Intimales Sarkom Extrarenaler rhabdoider Tumor Definition. Der extrarenale rhabdoide Tumor ist aufgebaut aus großen polygonalen Zellen mit vesikulären Kernen, deutlichen Nukleolen und eosinophilen zyto-

Definition. Das intimale Sarkom (Intimasarkom) ist ein Tumor mit Ursprung aus der Intima und Lokalisation überwiegend in einer arteriellen Gefäßstruktur des systemischen oder des pulmonalarteriellen Kreislaufes. Die Neubildung wächst entweder vollständig intraluminal

Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung

oder überwiegend luminal mit Ausdehnung in Media / Adventitia. [12] ICD-O: 8800/3

Epidemiologie. Dieser seltene Tumor findet sich im Erwachsenenalter. Intimale Sarkome der Pulmonalarterien (bevorzugt im Pulmonalishauptstamm [11]) sind etwa zweimal so häufig wie entsprechende Tumoren der Aorta. Bei Aortenlokalisation ist die abdominelle Aorta bevorzugt. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Zugewinne und Amplifikationen von 12q13-14 wurden beobachtet, ebenso Verluste von 3p, 3q, 4q, 9p, 11q, 13q, Xp und Xq sowie Zugewinne der Regionen 7p, 17p und 17q und Amplifikation von 4q, 5p, 6p und 11q. [8]

Kapitel 21

Literatur 1.

2.

3.

4.

Morphologie. Makroskopie. Die Tumoren breiten sich intravaskulär, auch innerhalb des Gefäßbaumes aus. Das makroskopische Bild ähnelt einem Thrombus mit Gefäßokklusion.

5.

Mikroskopie. Die Tumorzellen zeigen neben spindeligen auch pleomorphe Strukturen, eine epitheloide Zytomorphologie ist ebenso möglich. [63] Vorherrschend ist eine myofibroblastische/fibroblastische Differenzierung. In Pulmonalissarkomen sind neben einer fibroblastischen oder myofibroblastischen auch leiomyo-, osteo-, chondro- oder angiosarkomatöse Differenzierungsrichtungen möglich. [12]

6.

Immunhistochemie. Positive Reaktionen finden sich für Vimentin; fakultativ positiv bei entsprechenden Differenzierungsrichtungen für Aktine, Desmin (glattmuskuläre Differenzierung) oder CD31 (bei angiosarkomatöser Differenzierung [63]).

8.

Ultrastruktur. Mikrofilamente und eine diskontinuierliche Basallamina sind vereinbar mit einer myofibroblastischen Differenzierungsrichtung. [65, 105] Differenzialdiagnose. Das intravaskuläre Leiomyosarkom zeigt keinen Ausgang aus der Intima des Gefäßes, sondern aus der Gefäßwandmedia. Metastasierende, andernorts lokalisierte Primärtumoren, v. a. Sarkome müssen klinisch ausgeschlossen werden. Metastasen eines Karzinoms sind immunhistochemisch abzugrenzen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinische Symptome wie beispielsweise Embolien resultieren aus der intravaskulären Lage. Insgesamt ist die Prognose der Intimasarkome mäßig. Es wird eine mittlere Überlebenszeit von etwa fünf bis neun Monaten bei Aortenlokalisation und 14 [11] bzw. 18 Monaten [105] bei Lokalisation in der Arteria pulmonalis angegeben.

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III  Haut

Kapitel 22

Einführung in die Dermatopathologie Helmut H. Wolff

Inhalt Struktur und Funktion der Haut  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   608 Embryologie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  608 Anatomie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   608 Epidermis und Adnexe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   608 Dermo-epidermale Junktion  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   609 Dermis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   609 Subkutis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   609 Funktionelle Aspekte  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   609 Histopathologische Diagnostik  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   609 Grundbegriffe der Dermatohistopathologie  . . . . . . . .   610 Dermatohistopathologisches Glossar (mit einzelnen Beispielen)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   610 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  611

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Helmut H. Wolff

Struktur und Funktion der Haut Embryologie

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Die Epidermis als äußere Schicht ist ektodermalen, die Dermis und Subkutis einschließlich ihrer Gefäße sind mesodermalen Ursprungs. Während der Embryonalzeit entstehen aus den epidermalen Stammzellen durch Einstülpung die Schweißdrüsen und die Haarfollikel mit den Talgdrüsen. Das Ektoderm differenziert sich in die kuboide Basalschicht und das äußere flache Periderm. Während sich der Embryo in die Länge streckt, teilen sich die Epidermiszellen und wandern nach kaudal in Wirbeln, die den Blaschko-Linien entsprechen. Bei der Geburt sind alle Zellschichten der Epidermis vorhanden. Die primitive Dermis ist zellreicher als die erwachsene. Etwa im 2. Monat der Embryonalzeit beginnen die Fibroblasten Kollagen zu produzieren. Das Fettgewebe bildet sich, es entwickeln sich Inseln primitiver Endothelzellen, die Gefäße mit Lumina entstehen lassen. Nerven sprossen etwa vom 4. Monat an in die Dermis ein. Die dermo-epidermale Junktion erscheint im ersten Trimester, am Ende dieser Periode sind alle ihre Elemente präsent. Dies ist für die pränatale Diagnostik von genetischen Defekten bedeutsam, die sich in dieser Zone manifestieren (hereditäre Epidermolysen). Haare, Talgdrüsen und apokrine Schweißdrüsen entstehen durch Zusammenwirken eines einsprossenden epidermalen Haarkeims und einer dermalen Papille aus spezialisierten Mesenchymzellen. Während apokrine Drüsen in fetaler Haut noch weit verteilt sind, beschränkt sich ihr Vorkommen später auf kleinere Areale wie Axillen und Genitoanalregion. Die Haarbalgmuskeln zwischen Haarfollikel und dermalem Bindegewebe sind mesodermaler Herkunft. Die ekkrinen Drüsen bilden sich als unabhängige Knospen der Epidermis. Die Nagelanlagen zeigen sich um den 3. Monat, zuerst an den Fingerspitzen, dann an den Zehen. Die Epidermis enthält neben den Keratinozyten drei weitere Zellarten: Die Langerhans-Zellen entstammen dem Knochenmark, die Melanozyten wandern aus der Neuralleiste in die Epidermis ein, die neuroendokrinen Merkelzellen wahrscheinlich ebenfalls.

Anatomie Epidermis und Adnexe Die Basalzellen der Epidermis teilen sich ständig mitotisch und differenzieren sich zur Oberfläche hin zu flachen kernlosen Hornzellen (Korneozyten), die überwiegend aus dem Skleroprotein Keratin bestehen. Da-

 

her werden die Epidermiszellen auch als Keratinozyten bezeichnet. Histomorphologisch findet sich eine gleichmäßige Schichtung vom Stratum basale (Str. germinativum) über das Str. spinosum und das Str. granulosum zum Str. corneum. Noch unklar ist die Steuerung der Zellteilung in der Basalzellschicht und im Haarfollikel, die für das Gleichgewicht zwischen verbleibenden teilungsfähigen Stammzellen und sich differenzierenden Zellen sorgt. Der Turnover der normalen Epidermis dauert etwa 28 Tage. Die sich differenzierenden Keratinozyten erreichen die Grenze zwischen Str. granulosum und Str. corneum in etwa zwei Wochen. Die entstehenden Korneozyten werden nach etwa zwei weiteren Wochen abgestoßen. Der Verhornungsprozess kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein, so bei den Ichthyosen und den palmoplantaren Keratosen. Bei Psoriasis ist der Turnover dramatisch beschleunigt. Der Zusammenhalt der Keratinozyten wird durch die komplex strukturierten Desmosomen gewährleistet; auch hier können sich krankhafte Störungen manifestieren, die als Akantholyse bezeichnet werden. Die Hautoberfläche zeigt feine und grobe Falten, durch chronische Entzündung und Reiben werden sie vergröbert (Lichenifikation), ebenfalls bei lichtbedingter Alterung. Die Linien an Handflächen und Fußsohlen sind genetisch individuell festgelegt. Die Haarfollikel entwickeln komplexe epithelial-mesenchymale Strukturen; aus den fetalen Lanugohaaren entstehen Vellus- und Terminalhaare, deren zyklisches Wachstum durch genetische und hormonelle Einflüsse kontrolliert wird. Die Talgdrüsen sind bei der Geburt infolge der Wirkung mütterlicher Hormone relativ groß, nach vorübergehender Involution vergrößern sie sich erneut in der Pubertät. Die Rolle der apokrinen Drüsen, die sich in den Axillen und in der Genitoanalregion finden, ist beim Menschen unklar. Die ekkrinen Schweißdrüsen dienen überwiegend der Temperaturregulation, die Sekretion wird durch Wärme, körperliche Anstrengungen und emotionalen Stress ausgelöst. Die Nägel dienen der Greiffunktion und dem Schutz der Fingerkuppen. Ihr Keratin ist dichter gepackt als in Haaren und Hornschicht. Das Melanin wird von den Melanozyten produziert und über ihre Dendriten in die umliegenden Keratinozyten transferiert. Die Menge und Verteilung der Melaningranula bestimmen die Hautfarbe mehr als die Zahl der Melanozyten. Eine Pigmentierung fehlt bei genetischen Defekten im Metabolismus der Melaninsynthese (Albinismus) oder nach autoimmunologisch bedingtem Verlust der Melanozyten (Vitiligo). Die hautnahen Schleimhäute sind unverhornt, zeigen eine feuchte, schleimbedeckte Oberfläche. Anstelle von Epidermis und Dermis spricht man von Epithel und Lamina propria.

Einführung in die Dermatopathologie

Dermo-epidermale Junktion Die Verbindung zwischen Dermis und Epidermis ist sehr komplex aufgebaut. Sie muss einerseits hohe mechanische Festigkeit und Elastizität besitzen, andererseits den Austausch von Zellen, Stoffwechselprodukten und Zytokinen ermöglichen. Die Komponenten der dermo-epidermalen Junktion werden sowohl von den Fibroblasten der Dermis als auch von den basalen Keratinozyten gebildet. Genetisch bedingtes Fehlen einzelner Elemente der Junktion resultiert in Fragilität der Haut (Epidermolysis bullosa hereditaria), die Bildung von Autoantikörpern gegen einzelne Komponenten führt zu verminderter Haftung der Epidermis auf ihrer dermalen Unterlage und zu Blasenbildung. (Epidermolysis bullosa acquisita, bullöses Pemphigoid), ebenso auch Entzündungen wie bei Lichen ruber planus oder Lupus erythematodes.

Dermis Das dermale Bindegewebe besteht vor allem aus Bündeln kollagener Fasern und einem Netzwerk elastischer Fasern, beide gebildet von Fibroblasten und eingebettet in die extrazelluläre Matrix aus Proteoglykanen und Glykoproteinen. Unterhalb der Epidermis liegt das locker strukturierte Stratum papillare, zur Tiefe folgt das gröbere Geflecht des Stratum reticulare. Aus dieser mechanisch sehr festen Schicht wird aus tierischen Häuten Leder hergestellt, daher die deutsche Bezeichnung Lederhaut. Die Produktion abnormer Fasern, ihr Fehlen oder Regulationsstörungen mit der Folge ihrer Über- oder Unterproduktion führen zu einer Vielfalt von „Bindegewebserkrankungen“. Die Dermis wird durch ein komplexes arterielles, venöses und lymphatisches Gefäßsystem versorgt, das dem Austausch von Wasser, Stoffwechselprodukten, Botenstoffen und Zellen sowie entzündlichen Abwehrreaktionen dient. Bei Gerinnungsstörungen oder Gefäßschädigungen treten Erythrozyten in das Gewebe aus (Hämorrhagie). Insuffizienz des venösen Rückflusses, speziell aus den unteren Extremitäten, führt zu Ödemen und schlecht heilenden Ulzera. Angeborene oder erworbene Störungen der Lymphzirkulation resultieren in Lymphödemen.

Subkutis Das subkutane Fett dient als Polster und Energiereserve, ist auch ein ästhetischer Faktor durch die Modellierung

Kapitel 22

des Körpers. Entzündungen (Pannikulitiden) entstehen durch Traumen, Infektionen, Gefäßerkrankungen sowie begleitend bei Pankreatitis oder Tumoren. Knorpel als Stützgewebe der Ohrmuschel und der Nase zeigt als gefäßfreies Gewebe schlechte Heilung bei Entzündungen und Verletzungen.

Funktionelle Aspekte Die Haut bietet komplexe neurale und immunologische Schutzmechanismen. Unterschiedliche Rezeptoren vermitteln die Wahrnehmung von Berührungsreizen, Schmerz, Wärme und Kälte. Nerven regulieren Durchblutung und Schweißsekretion. Dysregulation ist für viele Störungen verantwortlich, wie das Raynaud-Phänomen oder die Hyperhidrose. Eine besondere Wahrnehmung an der Haut ist der Juckreiz, der ursprünglich möglicherweise protektive Funktion besaß. Die Keratin- und Lipidschicht schützt als äußerste Barriere sowohl vor Austrocknung als auch vor dem Eindringen von Schadstoffen. Die Langerhans-Zellen fangen Antigene ab und präsentieren sie dem Immunsystem. Die Mastzellen der Dermis reagieren auf IgE-Antigen- Bindung auf ihrer Oberfläche mit Degranulation und lösen so eine allergische Reaktion vom Sofort-Typ aus (Anaphylaxie). Monozyten/Makrophagen reagieren auf Fremdkörper oder Mikroorganismen. In der Haut manifestieren sich auch metabolische Störungen, so kommt es zu Speicherung von Lipiden, von Metaboliten bei angeborenen Enzymdefekten, von Porphyrinen, Immunglobulinen, Amyloid, Muzin, Kalziumsalzen oder Uratkristallen.

Histopathologische Diagnostik Sie ist nach der klinischen Inspektion die wichtigste Untersuchungsmethode in der Dermatologie, zumal die Entnahme einer Biopsie meist technisch einfach ist. Wichtig ist allerdings, dass die Biopsie indikationsgerecht durchgeführt wird: Sie muss insbesondere bei entzündlichen Dermatosen eine typische und möglichst frische Effloreszenz enthalten. Ältere, zerkratzte, nekrotische Veränderungen sind unergiebig. Die Biopsie muss ferner in Größe und Tiefe adäquat sein, um die pathologische Veränderung voll zu erfassen. Für eine sichere Beurteilung sind klinische Angaben unerlässlich: Makromorphologie, Lokalisation und Verteilung der Effloreszenzen, Vorbehandlung, Alter, Hautfarbe des Patienten, Verdachts- oder Differenzialdiagnose. Kenntnisse der klinischen Dermatologie sind daher auch für den Histopathologen unabdingbar.

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Helmut H. Wolff

Grundbegriffe der Dermatohistopathologie Grundsätzlich können sich pathologische Veränderungen an der Epidermis und ihren Anhangsgebilden, in der Dermis und in der Subkutis abspielen: Verhornungsstörungen, Hyperplasien, Fehlbildungen, Zysten, Entzündungen, intra- oder subepidermale Kontinuitätstrennungen, benigne oder maligne Tumoren. Voraussetzung für die Beurteilung ist die Kenntnis der normalen Histologie der Haut, die nach Lokalisation, Lebensalter, ethnischer Herkunft, individueller Konstitution und Umweltbelastung stark variiert. Beispielhaft sei auf Unterschiede zwischen der kompakt verhornten, follikel- und talgdrüsenlosen, dafür schweißdrüsenreichen Palmoplantarhaut, der adnexreichen Axillarregion, der talgdrüsenreichen Gesichtshaut, des behaarten Kopfes oder der Außen- und Innenseite der Lippen verwiesen.

Dermatohistopathologisches Glossar (mit einzelnen Beispielen)

Akantholyse. Die desmosomalen Zellverbindungen der Epidermis werden aufgelöst, was zu Abrundung der Epidermiszellen mit intraepidermaler Blasenbildung führt. Ursächlich in Frage kommen hierfür sowohl intrazelluläre Störungen der Tonofilamentbildung aufgrund genetischer Defekte (Morbus Hailey-Hailey) oder von Virusbefall (Herpes simplex) als auch die extrazelluläre Bindung von Autoantikörpern (Pemphigus vulgaris).

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Akanthose. Verdickung des Rete Malpighii. Dabei wird die Epidermis entweder durchgehend akanthotisch (Schwiele), oder es kommt nur zur Verlängerung und Verbreiterung der Retezapfen (Psoriasis). Aktinische (solare) Elastose. Unter Einwirkung von UV-Licht kommt es in den chronisch exponierten Hautarealen zur Ansammlung von wellig-faserigem oder scholligem basophilem Material (basophile Degeneration), das sich mit Elastica-Farbstoffen anfärbt. Daher wird es als elastotisches Material bezeichnet. Altération cavitaire, ballonierende Degeneration. Altération cavitaire bezeichnet das intrazelluläre Ödem mit paranukleärer Vakuolenbildung; meist ein Fixierungsartefakt. Bei massivem intrazellulärem Ödem wird der Zellleib ballonartig aufgetrieben: ballonierende Degeneration bei Virusbläschen, so bei Herpes simplex und Zoster. Es entstehen intraepidermale Bläschen.

 

Apoptose. Sie ist von der Dyskeratose abzutrennen. Einzelne homogen-eosinophile nekrotische Zellen (Civatteoder Kolloidkörperchen) werden aus der Epidermis in die Dermis abgestoßen, so bei Lichen ruber planus. Basalzellverflüssigung (-liquefaktion) oder hydropisch-vakuolisierende Basalzelldegeneration. Vakuolig-degenerative Veränderung der Basalzellen, bis zu deren völliger Auflösung (bei Lichen ruber oder Lupus erythematodes). Dyskeratose. Vorzeitige Verhornung einzelner Keratinozyten, die sich als eosinophile Körperchen innerhalb des Str. spinosum lösen, wie bei Dyskeratosis follicularis Darier. Epidermisatrophie. Reduktion des Rete Malpighii, gleichzeitig meist Verdünnung des Str. granulosum und der Hornschicht, z. B. bei Steroid- oder Altersatrophie. Epidermotropismus. Einwandern von (atypischen) Lymphozyten in die Epidermis bei T-Zell-Lymphomen. Exozytose. Einwanderung von Entzündungszellen aus der Dermis in die Epidermis (so Lymphozyten und Monozyten bei Ekzem). Kleine Ansammlungen von Entzündungszellen in der Epidermis führen zu Mikroabszessen (Munro-Mikroabszesse: neutrophile Leukozyten in der Hornschicht bei Psoriasis vulgaris; Pautrier-Mikroabszesse: mononukleäre Zellen im Str. spinosum bei T-Zell-Lymphomen). Granulose/Hypergranulose. Verdickung des Str. granulosum; bei manchen Erkrankungen herdförmig, beispielsweise bei Lichen ruber planus. Hyperorthokeratose. Verdickung der Hornschicht gegenüber der Norm. Die Retentionshyperkeratose mit schmalem oder fehlendem Stratum granulosum und verminderter Abschilferung (wie bei Ichthyosis vulgaris) wird von der Proliferationshyperkeratose mit dickem Str. granulosum und beschleunigter Hornbildung (Schwiele) unterschieden. Hypokeratose. Verdünnung der Hornschicht, wie bei Altershaut oder unter Steroidtherapie. Orthokeratose. Regelrechte Verhornung mit der Entstehung kernloser, korbgeflechtartig oder kompakt angeordneter Hornzellen, bei gleichzeitiger Verdickung der Hornschicht als Hyperorthokeratose (s. o.) bezeichnet. Papillomatose. Verlängerung und Verbreiterung, manchmal auch Verzweigung des Papillarkörpers. Besonders ausgeprägt ist sie bei den blumenkohlartigen Warzen.

Einführung in die Dermatopathologie

Parakeratose. Bei abnormer oder unvollständiger Verhornung bleibt Kernmaterial in den Hornzellen sichtbar. Gleichzeitig fehlt meist das Stratum granulosum. Bei gleichzeitiger Verdickung der Hornschicht spricht man von Hyperparakeratose. Pigmentinkontinenz. Übertritt von Melanin in die obere Dermis, wo es von Makrophagen gespeichert wird (Melanophagen). Spongiforme Pustel. Schwammartiges Netzwerk in der Epidermis aus Resten von Keratinozyten, in dem neutrophile Leukozyten gelagert sind; typisch für Psoriasis pustulosa. Spongiose. Schwammartige Auflockerung der Epidermis durch ein interzelluläres Ödem, bei dem die desmosomalen Zwischenzellverbindungen zunächst bestehen bleiben, so dass die Keratinozyten deutlich als „Stachelzellen“ hervortreten. Bei stärkerer Ausprägung kommt es zu spongiotischer Bläschenbildung, typisch für die akute Dermatitis. Stachelzellwirbel (squamous eddies). Rundliche Wirbelbildungen in der Epidermis, besonders bei seborrhoischen Keratosen, mit Atypien auch bei Stachelzellkarzinomen. Touton-Riesenzelle. Vielkernige Riesenzelle mit zentral eosinophilem Zytoplasma, das von kranzförmig angeordneten Kernen umgeben ist, während das Zytoplasma peripher durch Fettspeicherung schaumig erscheint, in oft großer Zahl bei Xanthogranulomen.

Kapitel 22

Literatur 1.

Ackerman AB (1982−1993) Differential diagnosis in dermatopathology, Vol I − IV. Lea & Febiger, Philadelphia 2. Ackerman AB, Böer A, Bennin B, Gottlieb GJ (2005) Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases. An algorithmic method based on pattern analysis. 3rd ed. Ardor Scribendi 3. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC, Landthaler M (2005) Dermatologie und Venerologie, 5. Aufl. Springer Heidelberg 4. Kerl H, Garbe C, Cerroni L, Wolff HH (Hrsg.) (2003) Histopathologie der Haut. Springer, Heidelberg 5. Leider M, Rosenblum M (1976) A dictionary of dermatological words, terms, and phrases. Dome Laboratories, West Haven 6. Marghescu S, Wolff HH (1982) Untersuchungsverfahren in Dermatologie und Venerologie, 3. Aufl. J F Bergmann München 7. Weedon D (2002) Skin pathology. Churchill Livingstone, Edinburgh 8. Winkelmann RK (Hrsg.) (1987) Glossary of basic dermatological lesions (English, French, German, Spanish). The International League of Dermatological Societies, Committee on Nomenclature. Acta Derm Venereol Suppl 130 9. Wolff HH (1979) Biopsie und histologische Beurteilung. In: Konz B, Burg G (Hrsg.) Dermatochirurgie in Klinik und Praxis, S. 7−14. Springer, Berlin 10. Wolff, HH ( 1984) Fehlermöglichkeiten bei Biopsie und histologischer Beurteilung. In: Konz B, Braun-Falco O (Hrsg.) Komplikationen in der operativen Dermatologie, S. 9−13

611

Kapitel 23

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös) (Superfizielles, superfizielles und tiefes Infiltrat; Follikulitis und Perifollikulitis; Pannikulitis)

23

Christoph Schubert, Pierre Rudolph †

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   614 Acne vulgaris   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   616 Arzneimittelexantheme, fixes Arzneimittelexanthem  . .   621 Dermatofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   625 Histologische Varianten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   625 Ekzemreaktion  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   628 Ausgewählte Ekzemvarianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   628 Allergisches Kontaktekzem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   628

Lichenoide Exantheme einschließlich   Graft-versus-Host-Erkrankung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   650 Lichen sclerosus et atrophicus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   654 Lichen striatus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   656 Lupus erythematodes  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   657 Morphea  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   662 Noduläre Vaskulitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   665 Perniones  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   665 Pityriasis lichenoides  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   667

Typische Manifestation von allergischen Kontaktekzemen [50]  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   630

Pityriasis rosea  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   668

Dyshidrotisches Ekzem   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   630

Pityriasis rubra pilaris  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   670

Nummuläres Ekzem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   631

Polymorphe Lichtdermatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   673

Seborrhoisches Ekzem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   635

Hydroa vacciniformia  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   674

Atopisches Ekzem (Neurodermitis)  . . . . . . . . . . . . . . .   635

Porokeratosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  674

Erythema exsudativum mutiforme (EEM), StevensJohnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Syn.: Lyell-Syndrom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   639

Psoriasis   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   678

Erythema nodosum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  644 Leukozytoklastische Vaskulitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   644

Psoriasis pustulosa  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   683 Pyoderma gangraenosum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   684 Rosacea  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   686 Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose)    688

Leukozytoklastische Vaskulitis, Urtikaria-Vaskulitis, Urtikaria, Purpura pigmentosa progressiva  . . . . . . . . .   644

Xanthome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   688

Lichen ruber planus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   650

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  693

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Christoph Schubert, Pierre Rudolph

Einleitung Etwa jeder 4. bis 6. Patient in der täglichen ärztlichen Praxis leidet in Mitteleuropa an einer dermatologischen Erkrankung. [17] Innerhalb der großen Zahl der krankhaften Veränderungen der Haut, die sich auch morphologisch außerordentlich vielgestaltig darstellen können, spielen in mehr als der Hälfte aller Dermatosen entzündliche Vorgänge eine bedeutsame Rolle. [160] Weil auch bei den entzündlichen Dermatosen die Morbidität eine steigende Tendenz zeigt, ist es nicht verwunderlich, dass immer mehr Dermatitiden zur histopathologischen Begutachtung gelangen. Eine exakte Diagnose entzündlicher dermatologischer Krankheitsbilder erfordert zum einen die Kenntnis des klinischen Bildes, zum anderen muss der pathologische Begutachter einige morphologische Grundmuster kennen, um die Vielzahl der entzündlichen Erkrankungsbilder einordnen zu können (siehe auch Ackerman 1978, [2] Ackerman et al. 1997, [1], Ackerman et al. 2005 [1a]). Dabei ist zum einen das Verteilungsmuster der Entzündungszellen im Gewebe entscheidend (Elder et al. 2005, [42a] Mc Kee et al. 2005, [97a], Rapini R P 2005 [129b]). Zum anderen muss das Reaktionsmuster von Epidermis, Dermis und Subkutis auf verschiedene Noxen erkannt werden, die sowohl von außen als auch über die Blutbahn, also von innen einwirken können.

23

Abb. 23.1a−j  a−e Verteilungsmuster der Entzündungszellen. b,f−j Gewebsreaktionsmuster: a,b Entzündungszellen superfiziell. a Perivaskulär (frühes Ekzem). b Bandförmig, gleichzeitig auch lichenoides Reaktionsmuster (Lichen ruber). c–j siehe Folgeseite

 

In Anlehnung an Weedon 2002 [174] werden folgende vier Verteilungsmuster der Entzündungszellen im Gewebe unterschieden (Abb. 23.1a−e): 1. Eine superfizielle Anordnung der Entzündungszellen (perivaskulär und bandförmig) (Abb. 23.1a und Abb. 23.1b) 2. Superfizielle und tiefe Anordnung der Entzündungszellen (Abb. 23.1c) 3. Follikulitis und Perifollikulitis (Abb. 23.1d) 4. Pannikulitis (Abb. 23.1e) Die Reaktionsmuster des Gewebes lassen sich in sechs verschiedene Typen einteilen (Abb. 23.1f−j). Epidermis und papilläre Dermis haben als funktionelles Kompartiment die größte Bedeutung, weil der Gefäßplexus der papillären Dermis besonders empfindlich auf exogene und endogene Noxen reagiert. Innerhalb dieses Kompartiments zeigt sich 1. ein lichenoides Reaktionsmuster (Interface-Dermatitis, Veränderungen der Basalzellschicht) (Abb. 23.1b) 2. ein psoriasiformes Reaktionsmuster (weitgehend reguläre epitheliale Hyperplasie) (Abb. 23.1f) 3. ein spongiotisches Reaktionsmuster (intraepitheliales interzelluläres Ödem) (Abb. 23.1g) 4. ein vesikulobullöses Reaktionsmuster (Blasenbildung innerhalb oder unterhalb des Epithels) (Abb. 23.1h)

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.1a−j  (Fortsetzung) a−e Verteilungsmuster der Entzündungszellen. b,f−j Gewebsreaktionsmuster: c–g (Fortsetzung) c Entzündungszellen superfiziell und tief (Lues II). d Follikulitis

Kapitel 23

und Perifollikulitis (frühe Acne vulgaris). e Pannikulitis (Erythema nodosum). f Psoriasiformes Reaktionsmuster (Psoriasis) g Spongiotisches Reaktionsmuster (akutes Ekzem). h–j siehe Folgeseite

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23

Christoph Schubert, Pierre Rudolph

 

Abb. 23.1a−j  (Fortsetzung) a−e Verteilungsmuster der Entzündungszellen. b,f−j Gewebsreaktionsmuster: h–j (Fortsetzung) h Vesikulobullöses Reaktionsmuster (Erythema exsudativum mul-

tiforme). i Granulomatöses Reaktionsmuster (Granuloma anulare). j Vaskulopathisches Reaktionsmuster (leukozytoklastische Vaskulitis)

Die beiden übrigen Reaktionsmuster sind rein auf die Dermis bezogen: 5. granulomatöses Reaktionsmuster (chronisch granulomatöse Entzündungsreaktion) (Abb. 23.1i) 6. vaskulopathisches Reaktionsmuster (pathologische Veränderungen an den Blutgefäßen in der Dermis oder Subkutis) (Abb. 23.1j)

Die Psoriasis vulgaris ist z. B. in sehr frühen Phasen eine spongiotische Dermatitis, die charakteristische psoriasiforme Hyperplasie der Epidermis bildet sich dagegen erst bei vollentwickelten Läsionen heraus. Ähnliches gilt für die Ekzemreaktion. Frühe Läsionen des Lupus erythematodes sind durch oberflächliche lymphozytäre Infiltrate gekennzeichnet, erst in vollentwickelten Läsionen sind die charakteristischen entzündlichen Infiltrate ausgebildet, die das typische superfizielle und tiefe Verteilungsmuster zeigen. Aus praktischen Gründen werden daher die einzelnen Dermatosen in alphabetischer Reihenfolge besprochen.

Die Einordnung einer entzündlichen Dermatose nach den oben beschriebenen morphologischen Grundmustern erlaubt im Allgemeinen die Diagnose der Erkrankung. Die Tabelle 23.1, die auf einer Kombination der vier Verteilungsmuster der Entzündungszellen mit den sechs Reaktionsgrundmustern des Gewebes besteht, enthält die wichtigsten Diagnosekriterien der im Folgenden beschriebenen entzündlichen Dermatosen, die in der täglichen dermatologischen Praxis eine entscheidende Rolle spielen. Die Tabelle 23.1 zeigt aber auch, dass die meisten Dermatosen in Abhängigkeit von ihrer zeitlichen Entwicklung ein unterschiedliches morphologisches Bild aufweisen können, das also stadienabhängig ist (siehe auch Ackerman, Ragaz A 1984 [3]).

Acne vulgaris (Acne conglobata, Hidradenitis suppurativa, Acne ke­ loidalis, Folliculitis decalvans, Folliculitis et Perifolli­ culitis capitis abscedens et suffodiens) Definition. Acne vulgaris und ihre Varianten sind multifaktorielle selbstlimitierte, entzündliche Erkran-

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

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Tabelle 23.1 Verteilungsmuster der Entzündungszellen (Verteilung der Entzündungszellen in der Dermis und/oder Subkutis

Gewebsreaktions­ muster

lichenoides Reaktionsmuster

Superfizielle Infiltrate (bandförmig und perivaskulär)

spongiotisches Reaktionsmuster

psoriasiformes Reaktionsmuster Superfizielle u. tiefe Infiltrate

vaskulopathisches Reaktions­muster

Dermatosen

Diagnosespezifische Hinweise

Porokeratosen

kornoide Lamelle

Lichen ruber und Varianten  Lichen sclerosus (früh)  Lichen striatus  Fixes Arzneimittelexanthem  Erythema exsudativum multiforme (früh)  Lupus erythematodes (früh)  Pityriasis lichenoides (PLC) 

Eosinophile u. Neutrophile  ballonierte Keratinozyten

Subakutes Ekzem (früh)  Pityriasis rosea  Psoriasis (früh)  Makulo-papulöses Arzneimittelexanthem

Muzin

extravasale Erythrozyten

Psoriasis  Chronisches Ekzem (vollentwickelt)  Pityriasis rubra pilaris

Neutrophile  Fibroplasie

Leukozytoklastische Vaskulitis und Varianten

Leukozytoklasie  Fibrin in Endothelien

alternierende Parakeratose

Noduläre Vaskulitis

perivaskuläres und interstitielles Reaktionsmuster

Follikulitis und Perifollikulitis

Erythema exsudativum multiforme  Polymorphe Lichtdermatose  Lupus erythematodes (vollentwickelt)  Perniones  Pityriasis lichenoides (PLEVA)  Morphea  Sweet-Syndrom  Lichen striatus  Lichen sclerosus  Xanthome  Dermatofibrom Pyoderma gangraenosum (früh)  Acne vulgaris  Rosacea

ballonierte Keratinozyten Ödem der papillären Dermis  Muzin

Neutrophile u. Leukozyto­ klasie histiozytäre Schaumzellen

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Christoph Schubert, Pierre Rudolph

 

Tabelle 23.1 (Fortsetzung) Verteilungsmuster der Entzündungszellen (Verteilung der Entzündungszellen in der Dermis und/oder Subkutis

Gewebsreaktions­ muster

Dermatosen

Pannikulitis

septales Reaktionsmuster

Erythema nodosum  Lupus erythematodes (tief)  Noduläre Vaskulitis  Morphea  Eosinophile Fasziitis 

lobuläres Reaktionsmuster

Pyoderma gangraenosum (vollentwickelt)

kungen des Talgdrüsen-/Haarapparates, die klinisch durch entzündliche Knötchen bzw. Knoten und/oder Pusteln gekennzeichnet sind, welche später auch verlaufs- und lokalisationsabhängig zu abszedierenden und fistulierenden Prozessen führen können. Acne conglobata (Gesicht sowie auch axillär und inguinal), hier auch Hidradenitis suppurativa genannt, Acne Keloidalis (Nacken), Folliculitis decalvans und Folliculitis et Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens (Capillitium) sind verschiedene Namen für ein und den gleichen Prozess und unterscheiden sich nur durch ihre Lokalisation. [1] Epidemiologie. Die Acne vulgaris ist eine außerordentlich häufige Erkrankung, die weltweit im Rahmen der Pubertät in unterschiedlicher Ausprägung wahrscheinlich bei jedem Individuum auftritt. [50] Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen, wobei der Verlauf beim männlichen Geschlecht schwerer sein kann (je früher der Krankheitsbeginn, desto schwerer der Verlauf und desto später das Ende).

23

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das derzeit gültige pathogenetische Konzept soll hier nur kurz angesprochen werden (siehe auch spezielle Handbücher). Die Auslösung der Akneeffloreszenzen entsteht durch das gleichzeitige Zusammenwirken mehrerer Faktoren. [50, 126, 188] Eine erhöhte Androgenstimulation führt zu einer erhöhten Lipidsynthese und Sebumsekretion bei gleichzeitiger Vergrößerung der Talgdrüse. Eine gleichzeitige Proliferationssteigerung des Epithels im Follikelinfundibulum führt über eine Hyperkeratose bei verstärkter Kohäsion der Epithelzellen zu einem Mikrokomedo, der als orthohyperkeratotischer Pfropf das Infundibulum des Follikels ausfüllt und letztendlich zystenartig

Diagnosespezifische Hinweise

auftreibt. Es kommt in Folge zu einer Akkumulation von Keratin und Sebum, ein Komedo entsteht. Gleichzeitig tritt eine explosionsartige Vermehrung physiologischer Keime auf (Propionibacterium acnis), so dass eine entzündliche Papel oder Pustel entsteht, die letztendlich rupturiert und zu einer akuten granulomatösen Entzündungsreaktion auf freie Lipide und Horn führt. Nach zahlreichen entzündlichen und abszedierenden Rezidiven erfolgt häufig eine narbige Abheilung. Morphologie. Makroskopie. Die Acne vulgaris beginnt meist im Gesicht als Acne comedonica mit zahlreichen Komedonen als Primärläsionen, vorwiegend auf der Stirn, der Nase, nasolabial und im Kinnbereich lokalisiert. Später wandeln sich die Komedonen in entzündliche Pusteln um (Acne papulopustulosa) (Abb. 23.2a und Abb. 23.2b), die einer oberflächlichen Follikulitis entsprechen. Falls die Krankheit fortschreitet, können abszedierende mit Fistelöffnungen versehene Pusteln bzw. Knoten entstehen (Acne nodulocystica bzw. Acne conglobata) (Abb. 23.2c−e). Die Veränderungen treten dann auch im Bereich der Brust und am Rücken auf. Die Abheilung ist jetzt immer narbig. Mikroskopie. Stadienabhängig zeigen sich frühe Veränderungen in Form von Mikrokomedonen, die durch zystisch erweiterte Infundibulumabschnitte der Talgdrüsenhaarfollikel charakterisiert sind. In der Umgebung finden sich lymphohistiozytäre Infiltrate. Im Zentrum der Mikrokomedonen ist hyperparakeratotisches Horn durchmischt mit Sebum. Die Talgdrüsen selbst sind meist atrophisch (Abb. 23.2f). In späteren Phasen kann die Follikelwand rupturieren. Es finden sich dann dichte lymphohistiozytäre Infiltrate in diesem Bereich, mehrkernige und schaum-

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.2a−i  Acne vulgaris: a,b Acne papulopustulosa. c−e Acne conglobata. f–i siehe Folgeseite

zellige Histiozyten treten auf, im Follikelinneren sind jetzt massenhaft Neutrophile. Es zeigt sich jetzt das Bild einer abszedierenden Follikulitis und Perifollikulitis (Abb. 23.2g). Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung ist das Follikelepithel des Infundibulumabschnittes meist nicht mehr erkennbar. Dichte Infiltrate aus Neutrophilen, Lymphozyten und einzelnen Plasmazellen beherrschen

das Bild, extravasale Erythrozyten innerhalb der Infiltrate sind ebenfalls typisch. In Bereichen mit Epithelresten finden sich in der Umgebung mehrkernige Histiozyten vom Fremdkörpertyp. Späte Stadien weisen zusätzlich zu den vorher beschriebenen Veränderungen eine deutliche Fibrose auf, teilweise sind noch Anschnitte von freien Haaren erkennbar. In diesen Bereichen finden sich dann noch

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Christoph Schubert, Pierre Rudolph

 

Abb. 23.2a−i  (Fortsetzung) Acne vulgaris: f–i (Fortsetzung) f Acne vulgaris früh; zystisch erweiterte Infundibulumabschnitte, lymphohistiozitäre Infiltrate in der Umgebung. g Acne vulgaris spät, nach Follikelwandruptur eine abszedierende Follikulitis und Perifollikulitis. h Acne conglobata, granulomatöse Entzündungsreaktion mit massenhaft Neutrophilen, Plasmazellen und mehrkernigen Histiozyten bei freien Haaren (oberer Bildabschnitt). i Acne conglobata (Hidradenitis suppurativa) mit Fistelbildung perianal

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Reste einer granulomatösen Entzündungsreaktion mit mehrkernigen Histiozyten. Bei schwererem Verlauf treten Fistelgänge auf (Abb. 23.2h). Die lokalisationsbedingten Aknevarianten zeigen stadienabhängig sowie je nach der Schwere der Ausprägung grundsätzlich das gleiche histopathologische Bild. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Rosacea (keine Komedonen). Mikroskopie. Infektiöse Follikulitiden, aber auch nicht infektiöse Erkrankungen des Talgdrüsenhaarfollikels wie die Rosacea. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Verlauf und auch die klinische Symptomatik sind ab-

hängig von dem Schweregrad der Akne. Während leichte Formen wie eine Acne comedonica oder Acne papulopustulosa eher kosmetische Probleme bereiten, kann es sich bei der Acne conglobata oder schwerverlaufenden Aknevarianten in den intertriginösen Räumen (Hidradenitis suppurativa) um ein akutes und schweres Krankheitsbild handeln, das überwiegend bei jungen Männern auftritt und dann Acne fulminans genannt wird. Zu den Hautveränderungen kommen ausgeprägte Systemzeichen wie Fieber, Leukozytose und Arthralgien hinzu. Dieses Krankheitsbild ist häufig schwer therapeutisch beherrschbar und führt zu einer multiplen Fistelbildung, vor allem in Regionen mit apokrinen Drüsen (axillär, inguinal und perianal) (Abb. 23.2i).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Arzneimittelexantheme, fixes Arzneimittelexanthem Definition. Arzneimittelreaktionen sind Krankheitsbilder, die nach interner Anwendung von Medikamenten auftreten. Die häufigste Arzneimittelreaktion ist das makulopapulöse Arzneimittelexanthem. Wie Tabelle 23.2 [132] zeigt, können jedoch verschiedene Krankheitsbilder als unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen auftreten, die teilweise unter dem Bild so genannter klassischer Dermatosen verlaufen, oder aber auch selbständige Entitäten darstellen. Grundsätzlich können Arzneimittel nahezu alle Effloreszenzen hervorrufen (Maculae, Papeln, Plaques, Noduli, Vesikel, Bullae und Pusteln). Epidemiologie. Kutane Arzneimittelnebenwirkungen bedingen etwa 2% des dermatologischen Krankengutes und sind bei 5% dieser Patienten für eine klinische Einweisung verantwortlich. Die Inzidenz aller Arzneimittel­ nebenwirkungen (systemisch und kutan) liegt bei 0,1−0,3%. [132] Interessanterweise zeigt sich eine leichte Gynäko­ tropie. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Makulopapulöse Exantheme werden bei Kindern in 10−20% der Fälle, bei Erwachsenen in 50−70% der Fälle von Arzneimitteln ausgelöst. [11] Die Urtikaria ist in etwa 10% der Fälle arzneimittelinduziert, anaphylaktische Reaktionen in 30% der Fälle. Das fixe Arzneimittelexanthem ist zu 100% eine Folge von Arzneimitteleinnahmen, Stevens-

Kapitel 23

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Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sind in etwa 80−90% der Fälle arzneimittelinduziert. [50] Die üblichen kutanen Arzneimittelreaktionen lassen sich als Hypersensitivitätsreaktion auffassen, der häufig ein immunologischer Mechanismus zugrunde liegt. Das Arzneimittel oder aber auch seine Metaboliten können als Hapten fungieren und somit eine immunologisch bedingte und zellvermittelte Arzneimittelreaktion auslösen. Es handelt sich dabei nach Gell und Combs um eine IgE-abhängige Typ I-Reaktion bei der Urtikaria, dem Angioödem und bei anaphylaktischen Reaktionen. Eine zytotoxische Typ II-Reaktion liegt dem arzneimittelinduzierten Pemphigus sowie der arzneimittelinduzierten Thrombozytopenie zugrunde. Allergische Vaskulitis und einige Urtikaria-Varianten sind bedingt durch eine immunkomplexabhängige Typ III-Reaktion. Makulopapulöses Arzneimittelexanthem, andere exanthematische, fixe, aber auch lichenoide Arzneimittelreaktionen − wie auch SJS und TEN − sind bedingt durch zellvermittelte Reaktionen vom verzögerten Typ (Typ IV-Reaktion). [123, 132] Den immunologischen Mechanismen müssen kutane Arzneimittelreaktionen gegenübergestellt werden, die als Ergebnis nichtimmunologischer Mechanismen aufgefasst werden. Hier sind zum einen Intoleranzreaktionen wie z. B. das klassische Ampicillin-Exanthem zu nennen, andere kutane Arzneimittelnebenwirkungen können auf einer Überdosierung, auf einer kumulativen Toxizität, auf Arzneimittelinteraktionen sowie auf pharmakologischen Nebenwirkungen beruhen. [7] Letztendlich muss aber festgestellt werden, dass die präzisen pathogenetischen Mechanismen der verschie-

Tabelle 23.2  Häufige kutane Arzneimittelreaktionen nach Revuz, Valeyrie-Allanore (2003) [132] Klinisches Bild

Relative Häufigkeit

Medikament

Makulopapulöses Exanthem

50%

Aminopenicilline,  Sulfonamide,  Cephalosporine,  Antikonvulsiva,  Allopurinol

Urticaria  Anaphylaktische Reaktion

25%

Penicillin,   Cephalosporine,  NSAR’s  Kontrastmittel

Fixes Arzneimittelexanthem

10%

Barbiturate,   Sulfonamide,  NSAR’s

SJS, TEN

10%

Sulfonamide,  Anticonvulsiva,  NSAR’s

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denen Arzneimittelreaktionen noch nicht klar erkannt und definiert sind. Morphologie. Makroskopie. Von den verschiedenen klinischen Bildern (siehe auch Tabelle 23.1) sollen hier das makulopapulöse Arzneimittelexanthem und das fixe Arzneimittelexanthem als typische Vertreter besprochen werden. Das makulopapulöse Exanthem, auch morbiliformes Arzneimittelexanthem genannt (Abb. 23.3a und Abb. 23.3b), ist durch rötliche Maculae, die teilweise im Hautniveau liegen, teilweise aber auch leicht erhaben sind und eine stammbetonte, symmetrische Verteilung aufweisen, charakterisiert. Im zeitlichen Verlauf werden auch die Extremitäten befallen, und die Läsionen zeigen dann eine urtikarielle Note (Abb. 23.3b). Das fixe Arzneimittelexanthem, eine morphologisch charakteristische Reaktion, ist gekennzeichnet durch meist einzelne nummuläre und relativ gut abgegrenzte Maculae, die einen hell-lividen, erythematösen Farbton aufweisen. Je nach Verlauf kann eine partielle oder völlige bullöse Umwandlung auftreten. In späten Stadien sind hyperpigmentierte Maculae typisch (Abb. 23.3c). Prädilektionsstellen sind muköse Membranen, intertriginöse Bereiche und die Gliedmaßen vor allem digital.

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Mikroskopie. Grundsätzlich können durch Arzneimittel verschiedenartige histologische Gewebsreaktionsmuster hervorgerufen werden, wobei auch alle der vier eingangs beschriebenen Verteilungsmuster der Entzündungszellen, teilweise in Abhängigkeit der eingenommenen Medikamentengruppen, auftreten können. Es kann in diesem Zusammenhang nicht deutlich genug hervorgehoben werden, dass ein Fehlen von Eosinophilen im entzündlichen Infiltrat keinesfalls gegen eine Arzneimittelreaktion spricht. Weil das makulopapulöse Arzneimittelexanthem am häufigsten auftritt, soll das histopathologische Bild hier besprochen werden. Stadienabhängig treten unterschiedlich dichte, perivaskulär betonte, lymphozytäre Infiltrate in der papillären Dermis auf (Abb. 23.3d und Abb. 23.3e), denen gelegentlich einzelne Eosinophile, Histiozyten und in seltenen Fällen einzelne Plasmazellen beigemischt sind (Abb. 23.3e). Bei akuten Läsionen sind extravasale Erythrozyten typisch (purpuriformes klinisches Bild). Im weiteren Verlauf prägt die papilläre Dermis ein Ödem. Die Epidermis kann jetzt eine fokale Spongiose aufweisen (Abb. 23.3f), bei länger bestehenden Läsionen findet sich eine Parakeratose im Stratum corneum. In den spongiotisch veränderten Bereichen, aber auch unregelmäßig im Epithel verteilt sind apoptotische Keratinozyten nachweisbar. Fixes Arzneimittelexanthem: In frühen Stadien weist die Epidermis eine leichte Spongiose sowie basal ballonierte bzw. ödematisierte Keratinozyten auf, weiterhin sind einige nekrotische Keratinozyten erkennbar (Abb.

 

23.3g). Das Stratum corneum zeigt eine korbgeflechtartige Verhornung. In der papillären Dermis sind neben einem Ödem superfizielle lymphohistiozytäre Infiltrate mit einzelnen Neutrophilen und Eosinophilen im Randbereich typisch. Einzelne Lymphozyten, teilweise auch Neutrophile und Eosinophile, sind häufig im Basalmembranbereich der Epidermis erkennbar, die dann eine vakuolige Alteration aufweist. In späteren Phasen treten zusätzlich auch tiefe entzündliche Infiltrate auf, die neben Lymphozyten und Histiozyten eine unterschiedlich große Anzahl von Eosinophilen und Neutrophilen enthalten (Abb. 23.3h). In vollentwickelten Läsionen nimmt die Zellzahl der Eosinophilen im entzündlichen Infiltrat zu, bis Lymphozyten und Eosinophile in etwa gleicher Anzahl nachweisbar sind. Das Ödem in der papillären Dermis ist jetzt ebenfalls stärker ausgeprägt und kann im Zusammenhang mit den vakuoligen Veränderungen in der Junktionszone der Epidermis zu subepidermaler Spaltbildung und bei maximaler Ausprägung zur Blasenbildung führen. In der Epidermis führt eine extensive Ballonierung der Keratinozyten im Zusammenhang mit einer massiven Spongiose zur intraepidermalen Blasenbildung, die dann bei schwerem Verlauf gleichzeitig mit der subepithelialen Blasenbildung auftritt. Eine zunehmende Anzahl nekrotischer Keratinoyzten kann zur vollständigen Nekrose der Epidermis führen (Abb. 23.3i). Späte Läsionen sind durch mäßiggradig ausgeprägte perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate bei superfizieller Anordnung in der Dermis charakterisiert. Zusätzlich sind zahlreiche Melanophagen in der papillären Dermis typisch, wobei Anzahl und Dichte der Melanophagen von der Anzahl der Rezidive abhängig ist. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Die wichtigste Differenzialdiagnose des makulopapulösen Arzneimittelexanthems ist ein Virusexanthem, das aber typischerweise neben Fieber als Systemzeichen eine Lymphadenopathie aufweist. Mikroskopie. Zahlreiche Arzneimittelreaktionen können dermatologische Entitäten imitieren, sichere differenzialdiagnostische Kriterien zur histologischen Abgrenzung existieren nicht. Auf die Bedeutung von Eosinophilen in der Diagnostik wurde oben hingewiesen. Arzneimittelexantheme können histologisch auch unter dem Bild figurierter bzw. gyrierter Erytheme ablaufen, die histologisch durch perivaskulär betonte, lymphozytäre Infiltrate gekennzeichnet sind. Diese Infiltrate können eine oberflächliche und tiefe Anordnung zeigen, wie z. B. beim Erythema migrans, eine epidermale Beteiligung fehlt dann meist. Bei oberflächlicher Lokalisation der lymphozytären Infiltrate und zusätzlichen interstitiellen Infiltraten

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.3a−i  Arzneimittelexantheme: a,b Makulopapulöses Arzneimittelexanthem. b Beachte urtikarielle Note. c Fixes Arzneimittelexanthem, späte Läsion. d,e Makulopapulöses Arzneimittelexan-

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them früh, Lymphozyten perivaskulär in der papillären Dermis, e häufig auch multiple Eosinophile. f–i siehe Folgeseite

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Abb. 23.3a−i  (Fortsetzung) Arzneimittelexantheme: f Im weiteren Verlauf eine epidermale Spongiose und ein Ödem in der papillären Dermis. g Fixes Arzneimittelexanthem, beginnende Nekrose in der Epidermis. h Ödem in der papillären Dermis, dichte lymphozytäre Infiltrate mit Eosinophilen und Neutrophilen, oberflächlich und tief. i Extensive Ballonierung der Keratinozyten und massive Spongiose führen zur intraepidermalen Blasenbildung bei gleichzeitiger Nekrose

von Neutrophilen muss stets ein Erythema marginatum (rheumaticum) ausgeschlossen werden. Hierunter wird ein überwiegend bei Kindern mit rheumatischem Fieber auftretendes, rumpfbetontes, anuläres Erythem verstanden. Fixes Arzneimittelexanthem. Differenzialdiagnostisch muss das Erythema exsudativum multiforme unterschieden werden (häufig gleichartige Veränderungen in der Epidermis sowie in der Junktionszone, allerdings keine Neutrophilen und fast nie Eosinophile im entzündlichen dermalen Infiltrat).

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der klinische Verlauf der Arzneimittelreaktion ist sehr unterschiedlich, bei der häufigsten Form, dem makulopapulösen Exanthem, kommt es im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen zur spontanen Abheilung. Der Verlauf ist bis auf einen leichten Pruritus im Allgemeinen symptomlos. Der meist schwerwiegende Verlauf von SJS und TEN wird an anderer Stelle eingehend besprochen. Das fixe Arzneimittelexanthem heilt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen ab, wobei die charakteristische Hyperpigmentierung noch länger erkennbar ist. Typisch

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

ist allerdings ein Rezidiv in loco nach einer neuerlichen Einnahme der ursächlichen Droge, wobei eine zunehmende Zahl der Rezidive einen Crescendo-Charakter aufweisen und zu einer Erythrodermie führen kann.

Dermatofibrom (Synonym: Histiozytom, Fibroma durum, sklerosierendes Hämangiom) Definition. Das Dermatofibrom ist eine fibrohistiozytäre Bindegewebsreaktion, die klinisch als kleiner, harter Nodulus, also als Tumor imponiert. Epidemiologie. Das Dermatofibrom ist einer der häufigsten Bindegewebstumoren überhaupt. Derartige Bindegewebsreaktionen sind weltweit verbreitet und treten besonders häufig bei Frauen auf, speziell an den Unterschenkeln. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ätiologisch spielen in der Pathogenese Mikrotraumen wie z. B. Insektenstiche eine entscheidende Rolle, daher auch die weltweite Verbreitung und die bevorzugte Lokalisation an den Unterschenkeln. Die Frage nach der Ursprungszelle des Dermatofibroms ist nach wie vor umstritten. Morphologisch handelt es sich um eine fibrohistiozytäre Zelle, die besonders mit Monozyten-Makrophagen-Antikörpern reagiert. Morphologie. Das klinische Bild ist stadienabhängig. Zu Beginn zeigt sich ein kleiner, unscharf begrenzter, hautfarbener Knoten von derber Konsistenz (Abb. 23.4a). Im weiteren Verlauf tritt eine meist dunkelbraune Pigmentierung auf, der Knoten wird plattenartig und ragt nicht mehr über das Hautniveau hinaus (Abb. 23.4b). Später kann er sogar leicht eingesenkt sein. Bei Druck von beiden Seiten auf das Dermatofibrom entsteht eine Eindellung (Dimple-Phänomen). Mikroskopie. Das histologische Bild ist ebenfalls stadien­ abhängig. Frühe Phasen zeigen in der Dermis bei weitgestellten Gefäßen ein unscharf begrenztes Areal mit dichten, diffus angeordneten Infiltraten aus fibrohistiozytären Zellelementen (sklerosierendes Hämangiom), durchmischt von extravasalen Erythrozyten. Teilweise finden sich auch Siderophagen und Lipophagen. Die Veränderungen können auch auf die tiefe Dermis bzw. die subkutanen Septen übergreifen. Die Epidermis zeigt typischerweise eine beginnende Hyperplasie und basale Hyperpigmentierung. Vollentwickelte Läsionen zeigen bei jetzt fehlender Gefäßweitstellung zusätzlich zu dem vorher beschriebenen Bild Histiozyten, teilweise mehrkernige Zellen,

Kapitel 23

so genannte Touton-Riesenzellen, die häufig Hämosiderin enthalten. Pleomorphkernige Histiozyten können ebenfalls auftreten. Die fibrohistiozytären Zellen schieben sich im lateralen Bereich zwischen die Kollagenbündel, die hier ungeordnet und sklerotisch verdickt sind (Abb. 23.4e). Die epidermale Hyperplasie ist jetzt deutlich ausgeprägt, ebenso die basale Hyperpigmentierung (Abb. 23.4f). In späten Stadien tritt im Zentrum eine Sklerose mit sklerotischem Kollagen auf, die Dermis ist deutlich verdünnt, und die Zahl der fibrozytären Zellen ist deutlich vermindert. Diese Zellen finden sich jetzt nur noch im Randbereich und umgeben nach wie vor sklerotische Kollagenbündel. Die epidermale Hyperplasie hat sich ebenfalls zurückgebildet.

Histologische Varianten [189] 1. Varianten mit zytologischen Besonderheiten Granularzelldermatofibrom: typische Architektur eines Dermatofibroms, jedoch teils spindelförmige, teils abgerundete Tumorzellen mit weitem, granulär eosinophilem Zytoplasma, Histiozyten-typische Kernmorphologie mit vesikulären, rundlichen bis länglich ovalen Zellkernen. Differenzialdiagnose. Granularzelltumor (S-100-positiv). Klarzelldermatofibrom: typische Dermatofibromarchitektur, jedoch wasserhelle Zellen mit rundlichen, relativ chromatindichten monomorphen Zellkernen. Differenzialdiagnose. klarzelliges Akrospirom, kutane Metastasen eines Nierenzell-Karzinoms, Ballonzellnävus, Ballonzell-Melanom. Myofibroblastisches Dermatofibrom: Tumor aus spindelförmigen Zellen mit vermehrter zytoplasmatischer Eosinophilie, durchweg starke Expression von glattmuskulärem Aktin. Sklerosierendes Hämangiom: gefäßreicher Tumor mit typischer Dermatofibromarchitektur; dicht liegende, gelegentlich irregulär konturierte kapilläre Blutgefäße vermitteln den Eindruck eines angiomatösen Tumors. Differenzialdiagnose. Spindelzellhämangiom, kapilläres Hämangiom, Kaposi Sarkom. Dermatofibrom mit Monsterzellen: innerhalb eines klassischen Dermatofibroms in unterschiedlicher Dichte

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23 Abb. 23.4a−f  Dermatofibrom: a,b Klinisches Bild. a Vollentwickelte, b Späte Läsion. c Frühe Läsion. Epidermale Hyperplasie mit Schuppenkruste, dichtes Infiltrat aus fibrohistiozytären Zellen bei weitgestellten Gefäßen, „sklerosierendes“ Hämangiom. d Vollentwickelte Läsion. Epidermale Hyperplasie, basale Hyperpigmentierung. Dichtes noduläres Infiltrat aus fibrohistiozytären Zellen in der ge-

samten Dermis bei jetzt fehlender Gefäßweitstellung. e Randbereich aus d Fibrohistiozyten, teilweise mehrkernig oder mit pleomorphen Kernen zwischen verdickten Kollagenbündeln. f Epidermale Hyperplasie mit basaler Hyperpigmentierung, beachte extravasale Erythrozyten und Siderophagen in der oberen Dermis

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

große Zellen mit bizarren, hyperchromatischen Riesenkernen und mehrkernige Riesenzellen mit irregulär konturierten, gedrängt liegenden, hyperchromatischen Zellkernen. Meist geringe mitotische Aktivität und meist keine atypischen Mitosefiguren. Differenzialdiagnose. atypisches Fibroxanthom, malignes fibröses Histiozytom, pleomorphes Fibrom. Atypisches (pseudosarkomatöses) fibröses Histiozytom: architektonisch typisches Dermatofibrom mit hoher Zelldichte und relativ uniform vergrößerten hyperchromatischen und mäßig polymorphen Zellkernen mit gelegentlich prominenten Nukleolen. Meist relativ zahlreiche Mitosefiguren, jedoch keine atypischen Mitosen. Differenzialdiagnose. storiforme nicht pleomorphe Variante des atypischen Fibroxanthoms, malignes fibröses Histiozytom, kutanes Fibrosarkom, Kaposi Sarkom, spindelzelliges malignes Melanom. Hämosiderotisches (eisenspeicherndes) Dermatofibrom: architektonisch und zytologisch typisches Dermatofibrom mit massiver Hämosiderinspeicherung in spindelförmigen Tumorzellen und Tumorriesenzellen (Berliner Blau-Reaktion!). Klinisch flacher bis leicht erhabener dunkelgraubrauner bis tiefschwarzer derber Tumor. Differenzialdiagnose. Blauer Nävus, malignes Melanom, Bednar-Tumor.

2. Dermatofibrome mit architektonischen Besonderheiten Tief penetrierendes Dermatofibrom: zytologisch typisches Dermatofibrom mit meist vertikal statt horizontal orientierter Längsachse und Ausdehnung bis in die tiefe Dermis und Subkutis, dort unscharfe Begrenzung mit strangförmigem Wachstumsmuster der Tumorzellverbände innerhalb einer häufig hyalinen kollagenen Matrix. Differenzialdiagnose. Dermatofibrosarkoma protuberans.

Kapitel 23

A-Areale beim Schwannom erinnert. Typische Dermatofibromkriterien und fehlende S-100-Expression. Ossifizierendes Dermatofibrom: Dermatofibrom mit Bildung von trabekulärem Knochen an der Peripherie, Lokalisation meist an den Akren. Differenzialdiagnose: ossifizierender fibromyxoider Tumor. Myxoides Dermatofibrom: in der Übersichtsvergrößerung blasser Tumor, in Spezialfärbung Nachweis von massiver Einlagerung saurer Mukopolysaccharide, geringe Zelldichte. Differenzialdiagnose. kutane muzinöse Zyste, myxoides Neurofibrom.

3. Dermatofibrome mit zellulären/stromalen und architektonischen Besonderheiten Epitheloidzellhistiozytom: polypoider Tumor in der papillären Dermis mit meist verstrichenem Reteleistenmuster der Epidermis und bilateralem Epithelkragen. Tumorgewebe aus großen epitheloiden Zellen mit zipfelförmig ausgezogenem Zytoplasma und irregulär konturierten chromatindichten oder vesikulären Zellkernen. Differenzialdiagnose. spindel- und epitheloidzelliger Nävus, Xanthogranulom mit ausgezipfelten Zellen. [190] Zelluläres benignes fibröses Histiozytom: Dieser Tumor, welcher in der tiefen Dermis und im subkutanen Gewebe vorkommen kann, ist identisch mit dem zellulären fibrösen Histiozytom der tiefen Weichteile und wird dort abgehandelt.

4. Kombinierte oder komplexe Dermatofibrome

Differenzialdiagnose. Solitäres kutanes Myofibrom.

In ca. 10% aller Dermatofibrome findet man unterschiedliche Kombinationen der zuvor beschriebenen Varianten. Einige Autoren sehen das storiforme Kollagenom bzw. das sklerotische Fibrom als histologische Variante des Dermatofibroms, dem widerspricht aber die Immunhistochemie. [135, 136, 137] Eine gleichartige Diskussion wird über die Stellung des pleomorphen Fibroms geführt (siehe auch Kapitel „Weichgewebstumoren“).

Dermatofibrom mit Palisadenbildung: prominente palisadenartige Stellung der Tumorzellen, die an Antoni

Immunhistochemie. Der sensitivste Dermatofibrommarker ist der monoklonale Antikörper Ki-M1p, wel-

Hämangioperizytom-ähnliches fibröses Histiozytom: prominentes hämangioperizytomartiges Gefäßmuster, ansonsten typisches Dermatofibrom mit leichtem Überwiegen epitheloider Zellen.

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cher mit einem variablen Prozentsatz der Tumorzellen jedoch meist mehr als 50% reagiert. [135, 137] Regelmäßig ist auch glattmuskuläres Aktin als Ausdruck einer myofibroblastischen Differenzierung nachzuweisen. [135, 137] Der Prozentsatz Aktin-positiver Zellen ist in den meisten Fällen gering. Einzelne Dermatofibrome können jedoch auch eine nahezu homogene Expression von Glattmuskelaktin aufweisen. [189] S-100 Protein exprimierende Langerhans-Zellen sind fast immer untermischt, sie machen jedoch meist deutlich weniger als 10% der Zellpopulation aus. Andere histiozytäre Marker wie KP1 (CD68) und HAM56 sind in variablem Maße positiv; frühe Läsionen zeigen meist eine starke homogene Expression von Faktor XIIIa. CD34 ist oft negativ, was hilfreich in der Abgrenzung zum Dermatofibrosarkoma protuberans sein kann. Es findet sich jedoch typischerweise bei Dermatofibromen eine periläsionale bandförmige Kondensation CD34-positiver dermaler Dendrozyten, [135, 137] und bis 20% der Dermatofibrome weisen eine nahezu homogene CD34-Expression auf [137]. Eine partielle CD34-Expression in der Tumorkomponente findet sich darüber hinaus regelmäßig bei myxoiden Dermatofibromen. [189] Differenzialdiagnose. Makroskopie. Keloide, malignes fibröses Histiozytom, desmoplastisches Melanom, Spitz-Naevus. Mikroskopie. (siehe oben) Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Dermatofibrome bereiten keine klinischen Symptome, unbehandelt bestehen sie zeitlebens.

Ekzemreaktion

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Definition. Ekzeme (Dermatitiden) sind durch eine morphologische Ekzemreaktion charakterisierte Intoleranzreaktionen der Haut gegen eine Schädigung der Epidermis durch (meist) von außen her einwirkende, nicht infektiöse Noxen. Epidemiologie. Weil Ekzeme die häufigsten Hautkrankheiten bilden (Prävalenz: 3−20% [50]) und einen hohen sozioökonomischen Stellenwert haben (häufigste Berufskrankheit, ca. 20% des dermatologischen Patientenguts [50]), spielen sie in der Routinediagnostik eine wichtige Rolle.

 

Hierunter wird eine stadienhaft ablaufende Sequenz morphologischer Ereignisse verstanden, die im Folgenden am Beispiel des allergischen Kontaktekzems beschrieben wird. [143] Das akute Stadium der Ekzemreaktion nach Einwirkung eines Irritans ist als helles Erythem gekennzeichnet, meist scharf auf den Ort der Einwirkung begrenzt (Stadium erythematosum). Ohne eine Therapie folgt das Stadium vesikulosum, das klinisch durch heftig juckende Bläschen unterschiedlicher Größe, gefüllt mit klarer Flüssigkeit, charakterisiert ist (Abb. 23.5a). Auf das kurzlebige Bläschenstadium folgt, bedingt durch Platzen der Läsionen, ein nässendes Erythem [Stadium madidans (Abb. 23.5b)] und dann durch Eintrocknen des Exsudates die Ausbildung von Krusten [Stadium krustosum (Abb. 23.5c)]. Das anschließende Auftreten von Schuppen [Stadium squamosum (Abb. 23.5d)] zeigt klinisch die Abheilung der Läsion und das Ende der akuten Ekzemreaktion. Es handelt sich also bei der akuten Ekzemreaktion um eine in der gesamten Läsion uniform und synchron ablaufende Sequenz pathologischer Ereignisse. Beim wiederholten und kontinuierlichen Einwirken einer Noxe auf die Epidermis entsteht häufig ein chronisches Stadium der Ekzemreaktion, das klinisch durch einen Ekzemplaque mit einem wechselnden Nebeneinander sämtlicher Morphen (Erythem, Vesikel, Krusten und Schuppen) gekennzeichnet ist. Zusätzlich finden sich meist entzündliche Knötchen, die durch Kratzeffekte überlagert sind. Die Begrenzung der Läsion ist jetzt unscharf, die Haut wirkt verdickt, die Hautfältelung ist meist aufgehoben; diese Veränderung wird als Lichenifikation bezeichnet (Abb. 23.5e).

Ausgewählte Ekzemvarianten Allergisches Kontaktekzem Das allergische Kontaktekzem ist eine Entzündungsreaktion (Ekzemreaktion) der Haut gegen (meist) exogen auftreffende Substanzen auf der Basis einer Typ IV-Reaktion. Bei episodischer Exposition der Kontaktsubstanzen manifestiert sich die Entzündungsreaktion als akutes Ekzem, bei wiederholter oder dauernder Exposition tritt ein chronisches allergisches Kontaktekzem auf. [50, 102]

Epidemiologie. Das allergische Kontaktekzem ist eine häufige Ursache von Berufsunfähigkeit durch HautMorphologie. Makroskopie. Obwohl sich die einzel- krankheiten. [50] Relevante Allergenexpositionen trenen Ekzemformen in der Ätiologie, Pathogenese und ten außer im Berufsleben noch im Bereich des Hausklinischem Bild in Bezug auf Verteilung der Läsionen haltes, der Hobby- und Freizeitgestaltung, im Bereich am Körper unterscheiden, ist die gemeinsame Ekzem- der Körperpflege und Kosmetik sowie aber auch im reaktion jedoch für alle Ekzemformen charakteristisch. medizinischen Bereich auf. [102, 105]

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23 Abb. 23.5a−e  Klinik der Ekzemreaktion: a−d Akute Ekzemreaktion. a Stadium vesikulosum mit Bläschenbildung (akute Kontaktdermatitis). b Stadium madidans, nach Ruptur der Bläschen ein nässendes Erythem. c Stadium crustosum, durch Eintrocknung des Exsudates Ausbildung von Krusten. d Stadium squamosum, anschließendes Auftreten von Schuppen. e Chronische Ekzemreaktion, Schuppung und Lichenifikation im Vordergrund

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Von den ca. 3000 bekannten Kontaktallergenen [50, 87] tritt nur ein kleiner Teil in der üblichen chemischen Umwelt auf (z. B. Farben, Kosmetika, Arzneimittel, Kunststoffe, pflanzliche Substanzen und Schwermetallsalze). Meist handelt es sich um niedermolekulare Substanzen (MG 400-1000), die als Haptene bezeichnet werden, weil sie der Bindung an ein Trägerprotein bedürfen, um als Vollantigen zu wirken und sensibilisieren zu können. [43] Sehr häufig handelt es sich bei den Haptenen entweder um Metallsalze oder chemisch reaktionsfreudige, häufig lipophile Substanzen. Nach neuerer Erkenntnis können einige Haptene auch direkt an die MHC-Molekühle der Antigen-präsentierenden Zellen (APC) gebunden und präsentiert werden. [50, 57] Epidemiologisch sind drei große Gruppen von Kontaktallergenen relevant: [50, 57, 83] 1. ubiquitär vorkommende Substanzen (z. B. Nickelsulfat) [48, 102] 2. in Risikogruppen gehäuft vorkommende Stoffe (z. B. Latexallergie in Heilberufen) 3. Substanzen, die aufgrund regionaler Gepflogenheiten sehr unterschiedlich verteilt sind (z. B. Kontaktallergien gegen Kupferionen in Ländern, in denen Kupfer anstelle von Silber für die Schmuckverarbeitung verwendet wird.)

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Weil das allergische Kontaktekzem eine Typ IV-Reaktion ist, tritt es nie beim ersten Kontakt mit einem Allergen auf, sondern benötigt immer eine Sensibilisierungsphase, in der aktivierte APC, in der Regel Langerhans-Zellen, aus der Haut Antigene in die drainierenden Lymphknoten mitnehmen, dort die Antigen-spezifischen TLymphozyten aktivieren und memory T-Lymphozyten überführen. Zusätzlich entstehen zytotoxische CD8+ Zellklone. [147] In der Induktionsphase einer Kontaktallergie sind aktivierte APC erforderlich, [43] in der Effektorphase ist es ausreichend, wenn das Hapten auf die gesunde Haut aufgetragen wird. Im Lymphknoten voraktivierte memory T-Lymphozyten werden durch geringste Mengen Hapten aktiviert, selbst wenn die Haptene von nicht ausgereiften APC in der Dermis präsentiert werden. Anschließend kommt es zu einer Entzündungskaskade, an der neben Langerhans-Zellen auch Mediatoren wie INF (IL-1, IL-2, TNF g, IL-6, IL-3 und GM-CSF beteiligt sind. Diese resultiert letztendlich in einer Ekzemreaktion, die sich histologisch als Spongiose und klinisch auch als Blasenbildung zeigt. [55, 102, 147]

Typische Manifestation von allergischen Kontaktekzemen [50] Die klinische Morphe der Ekzemreaktion wurde vorher beschrieben, im Folgenden sollen kurz die häufigsten Lokalisationen erwähnt werden.

 

Handekzeme: die häufigste Lokalisation, relevante Allergien sind hauptsächlich berufsbedingte Sensibilisierungen auf Inhaltsstoffe von Seifen (Perubalsam, Duftstoffe usw.) (Abb. 23.6a ). Fußekzeme: Hier sind Inhaltsstoffe von Leder, Gummi und Textilfarbstoffe relevant. Ausgedehntes Ekzem an von Kleidung bedeckten Körperteilen: Textilfarbstoffe, Apreturen (Formaldehydharze) (Abb. 23.6b). Gesicht: Kosmetika, Parfüms, Aeroallergene (Abb. 23.6c). Eine besondere Rolle spielen die Ekzeme an den Ohrläppchen, an den Ringfingern sowie an den seitlichen Halspartien, die auf eine Nickelallergie weisen. Nabelbereich: Nickel (Hosenknopf von Jeans) (Abb. 23.6d). Streifige Ekzemherde: Kontakt mit Phytoallergenen [Primelantigen (Abb. 23.5a) usw.]. Unterschenkelekzeme: Inhaltsstoffe von Salben (Antibiotika, insbesondere Neomycin, Antioxidantien usw.), Salbengrundlagen (Lanolin). Eine morphologische Variante der Unterschenkelekzeme sind die so genannten Stauungsekzeme bei chronisch-venöser Insuffizienz, die bevorzugt die distalen Drittel der Unterschenkel betreffen. Ursache ist hier ebenfalls eine Kontaktsensibilisierung auf Inhaltsstoffe, die zur topischen Therapie angewandt werden. Eine Aggravation im Sinne einer so genannten Stasisdermatitis durch venöse Zirkulationsstörung wird diskutiert. [129a]

Dyshidrotisches Ekzem Der Begriff dyshidrotisches Ekzem wird synonym mit einem akuten bzw. subakuten Hand- und/oder Fußekzem verwandt. Der Begriff charakterisiert die Eigenschaft der Leistenhaut, (palmar und plantar) auf ekzematogene Noxen mit besonders massiver spongiotischer Blasenbildung zu reagieren, wobei wegen der verdickten Stratum corneum-Schicht in diesem Bereich die Blasen weniger leicht einreißen. [33] Dyshidrotische Ekzeme sind in milder Ausprägung relativ häufig und verlaufen oft chronisch-rezidivierend. Sie können Ausdruck einer toxischen oder allergischen Kontaktdermatitis sowie einer atopischen Dermatitis sein. [33, 50] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In etwa einem Drittel der Fälle liegt eine atopische Dermatitis als Ursache chronisch-rezidivierender dyshidrotischer Ekzeme

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23 Abb. 23.6a−d  Allergisches Kontaktekzem: a Nickelallergie (Metallarmband). b Textilfarbstoff. c Kosmetikprodukt. d Nickelallergie (Jeansknopf)

vor. Kontaktallergien (Nickel, Chromat, aber auch Allergene des Haushaltes usw.) bilden ein weiteres Drittel in der Ätiologie. [33, 50, 87] Häufig aber treten dyshidrotische Ekzeme ohne erkennbare oder nachweisbare Ursachen auf. Es zeigt sich dann eine saisonale Häufung im Frühjahr und Sommer, wobei eine Prävalenz beim weiblichen Geschlecht (4:1) und im jugendlichen Erwachsenenalter auftritt. Morphologie. Makroskopie. Das klinische Bild des akuten dyshidrotischen Ekzems ist meist durch multiple, prallgespannte, dicht stehende Bläschen oder Blasen an den Handflächen (Abb. 23.7a) und/oder Fußsohlen (Abb. 23.7b) geprägt. Die Zwischenfingerseiten sind häufig ebenfalls betroffen, meist besteht ein starker Juckreiz.

In seltenen Fällen können durch Konfluenz große Blasen mit mehreren Zentimentern Durchmesser entstehen (Pompholyx). Bei dieser Variante besteht die Gefahr der Superinfektion durch Impetiginisation, Lymphangitis und Lymphadenitis.

Nummuläres Ekzem Das nummuläre Ekzem ist relativ selten und durch disseminierte nummuläre (münzförmige) Läsionen vorwiegend an den Extremitäten charakterisiert. Der Verlauf ist meist chronisch und rezidivierend, das männliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen.

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Abb. 23.7a,b  Dyshidrotisches Ekzem: a Frühe Läsion mit multiplen prallgespannten Bläschen. b Späte Läsion mit Bläschen und groblamellärer Schuppung

Nummuläre Ekzemherde können auch im Rahmen des atopischen Ekzems sowie als Streuherde beim allergischen Kontaktekzem auftreten. [50, 51] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie ist unklar, bei der Epikutantestung wird häufig eine Kontaktallergie gegen Chromat, Nickel und Duftstoffe festgestellt. [50, 51, 57] Inwieweit derartige Ergebnisse aus der Epikutantestung kausal relevant sind, ist umstritten.

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Morphologie. Makroskopie. Charakteristisch sind multiple, münzgroße, kreisrunde sowie unscharf begrenzte, meist lichenifizierte Herde, häufig mit squamokrustösen Schuppen. Es zeigt sich eine Neigung zur symmetrischen Ausbildung, Prädilektionsstellen sind Unterschenkel, Unterarme und der Stamm (Abb. 23.8a und Abb. 23.8b), das Gesicht ist selten befallen. Mikroskopie. Weil sich das allergische Kontaktekzem, das nummuläre Ekzem und das dyshidrotische Ekzem aufgrund von allein histologischen Kriterien nicht unterscheiden lassen, [1, 143] die morphologische Sequenz (Abb. 23.9) über eine spongiotische Dermatitis, spongiotische psoriasiforme Dermatitis und schließlich

psoriasiforme Dermatitis bei allen drei Dermatosen die gleiche ist, [1, 143] werden die einzelnen Stadien hier gemeinsam besprochen. Das frühe Stadium der Ekzemreaktion zeichnet sich durch superfizielle, meist perivaskulär betonte Infiltrate von Lymphozyten aus. Gelegentlich zeigt sich schon in diesen Stadien ein leichtes Ödem in der papillären Dermis. In den unteren Epithelschichten der Epidermis lässt sich zu diesem Zeitpunkt eine leichte Spongiose erkennen, wobei häufig einzelne Lymphozyten in spongiotisch verändertem Epithel anzutreffen sind. Das Auftreten einzelner Eosinophiler auch im Epithel deutet auf eine zugrunde liegende Kontaktallergie. Zu diesem Zeitpunkt ist das Stratum corneum unauffällig. So zeigen sich palmar und plantar eine kompakte Orthokeratose, in den übrigen Bereichen des Integuments das so genannte Körbchengeflecht (Abb. 23.9a und Abb. 23.9b; Abb. 23.10a und Abb. 23.10b). In vollentwickelten Läsionen sind die vorher beschriebenen Veränderungen stärker ausgeprägt, insbesondere ist das Infiltrat in der papillären Dermis dichter ausgebildet. Zusätzlich zur perivaskulären Anordnung zeigen sich jetzt auch interstitielle Infiltrate von Lymphozyten sowie Eosinophilen in unterschiedlicher Anzahl. Das Ödem nimmt in diesen Bereichen zu. Die

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.8a,b  Nummuläres Ekzem: multiple, kreisrunde, unscharf begrenzte, lichenifizierte Herde an Stamm und Extremitäten

Epidermis ist jetzt leicht hyperplastisch verändert, die fokale Spongiose ist verstärkt, so dass teilweise Bläschen auftreten. In diesen Bereichen zeigt sich eine parakeratotische Verhornung im Stratum corneum, teilweise mit Serumeinlagerung, klinisch einer Schuppenkruste entsprechend (Abb. 23.9b und Abb. 23.9c; Abb. 23.10c und Abb. 23.10d). Bei längerem Bestehen zeigt die Epidermis eine unregelmäßige psoriasiforme Hyperplasie, die Spongiose bildet sich zurück und ist nur noch fokal erkennbar (Abb. 23.10e). In den oberen Epithelschichten wird jetzt eine fokale Hypergranulose sichtbar, im Stratum corneum dominiert eine kompakte Orthokeratose, Schuppenkrusten sind nur noch vereinzelt vorhanden. Auffallend ist jetzt in der papillären Dermis grobfaseriges Kollagen, meist vertikal orientiert, mit parallel zu den epidermalen Reteleisten verlaufenden Bündeln (Abb. 23.9d und Abb. 23.9e; Abb. 23.10f und Abb. 23.10g). Histopathologisch muss in allen Entwicklungsstadien der Ekzemreaktion in der Differenzial-diagnose immer an eine Dermatophytose gedacht werden. Außer durch den Nachweis von Hyphen bzw. Pseudohyphen bei einer Candidiasis (PAS) ist eine Dermatophytose morphologisch häufig nicht von einer Ekzemreaktion zu unterscheiden.

Abb. 23.9a–e  Histogenese der spongiotischen Dermatitis nach Schubert 2002 [143] a Lymphozyten in unterschiedlicher Anzahl perivaskulär; b 24−48 Stunden später zusätzlich ein Ödem in der papillären Dermis sowie eine Spongiose mit Mikrovesikelbildung in der Epidermis. c Im weiteren Verlauf Schuppenkrustenbildung (Parakeratose im Stratum corneum mit Serumeinlagerungen), d mit zusätzlicher Ausbildung einer angedeuteten psoriasiformen Hyperplasie des Epithels. d,e Im vollentwickelten bzw. späten Stadium führt eine mechanische Irritation zu einer zunehmenden Hyperkeratose (kompakte Orthohyperkeratose). e In der papillären Dermis eine Fibrose mit verdicktem Kollagen, wobei die Bündel meist parallel zu den epidermalen Reteleisten verlaufen

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Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös) 9 Abb. 23.10a−g  Histologie der Ekzemreaktion: a,b Sehr frühe Läsionen mit zunehmender intraepithelialer Spongiose. c,d Vollentwickelte Läsion mit intraepidermaler Bläschenbildung, d palmar. e Länger bestehende Läsion mit unregelmäßiger epithelialer Hyperplasie, Hyperparakeratose und Rückbildung der Spongiose

Kapitel 23 (linke Bildhälfte). f,g Spätes Ekzemstadium mit psoriasiformer Hyperplasie der Epidermis, beachte eine Fibroplasie in der Dermis mit verdickten Kollagenbündeln, die parallel zu den epidermalen Reteleisten verlaufen

Mikroskopie. Grundsätzlich handelt es sich beim seborrhoischen Ekzem um eine spongiotische Dermatitis und Infundibulitis mit hügelartiger Schuppenkruste im Bereich der Follikelostien, hier finden sich auch gelegentlich Neutrophile. [143] Frühe Läsionen sind durch ein mäßiggradig ausgeprägtes lymphozytäres Infiltrat, das gelegentlich einzelne Neutrophile enthält, in der leicht ödematisierten papillären Dermis charakterisiert. In der Epidermis zeigt sich Seborrhoisches Ekzem eine unterschiedlich ausgeprägte Spongiose im Bereich der Infundibulumabschnitte bzw. auch in den Bereichen Das seborrhoische Ekzem, eine der häufigsten Ekze- neben dem Infundibulum. Eine unterschiedlich deutmarten überhaupt, ist ein meist mildes, irritatives Ek- lich entwickelte Schuppenkruste mit einzelnen Neutrozem mit typischer klinischer Symptomatik. [51] Einige philen ist charakteristisch für das Stratum corneum im Autoren vermuten ätiologisch eine Assoziation mit Bereich der Follikelostien (Abb. 23.11b). Überproduktion von Talg und dem kommensalen bzw. In vollentwickelten Läsionen sind die dermalen entfakultativ pathogenen Pilz Pityrosporon ovale. [51, 104, zündlichen Veränderungen deutlicher ausgebildet, die epitheliale Spongiose tritt akzentuierter auf und die 117, 125] parakeratotischen Bereiche der Follikelostien sind jetzt Epidemiologie. Die geschätzte Prävalenz liegt bei 5%. prominent. Parakeratotische Verhornungszonen mit Se[51] Genaue Zahlen liegen jedoch nicht vor, weil häufig rumeinlagerungen und Neutrophilen finden sich auch milde Verläufe in Form von leichten „Kopfschuppen“ zwischen den Follikelostien. In späten Läsionen tritt zusätzlich zu den oben beauftreten. [50] schriebenen Veränderungen eine deutliche psoriasiGenetik, Ätiologie und Pathogenese. Immer wieder forme Hyperplasie der Epidermis auf. wird ein Zusammenhang des seborrhoischen Ekzems mit einer Überfunktion der Talgdrüsen (Seborrhoe) Differenzialdiagnose. Eine Dermatophytose kann [51] und einem Nachweis von Pityrosporon ovale gese- histologisch ähnliche Veränderungen hervorrufen, ist hen, worauf auch schon Unna [169] in der Erstbeschrei- aber stets durch das Auftreten von Hyphen im Stratum bung des seborrhoischen Ekzems vor mehr als 100 corneum oder aber in den Follikeln zu diagnostizieren Jahren hinwies. Andere Autoren bestreiten derartige (PAS!). Zusammenhänge. [51] Bei einer Psoriasis-Läsion ist die Parakeratose meist nicht auf die Follikelostien begrenzt, es fehlt meist auch Morphologie. Makroskopie. Das seborrhoische Ekzem die deutlich ausgeprägte Spongiose. zeigt eine charakteristische Lokalisation, nämlich die so genannten seborrhoischen Areale (Abb. 23.11a) (behaarte Kopfhaut, Gesicht, obere Rumpfpartien). Die disAtopisches Ekzem (Neurodermitis) seminiert auftretenden und häufig nummulären Herde sind meist scharf begrenzt, von gelblich-roter Farbe, matter Oberfläche und mit einer fettig wirkenden, meist Der Begriff Atopie kennzeichnet eine genetisch deterpityriasiformen Schuppung bedeckt. Bei intensiverer minierte Bereitschaft, gegen bestimmte exogene, aber Ausprägung treten nässende Läsionen auf, und die auch möglicherweise endogene Substanzen sensibiliSchuppen erscheinen großlamellös. Am behaarten Kopf siert zu werden. In der Folge können sich die klinischen können massive konfluierende Auflagerungen auftreten, Erscheinungsbilder allergisches Asthma bronchiale, allerdie durch starken Juckreiz gekennzeichnet sind. In den gische Rhinokonjunktivitis und/oder Ekzeme entwickeln. übrigen Körperarealen sind die subjektiven Beschwer- Das atopische Ekzem ist aufgrund seines besonderen den meist gering. Verlaufs, seiner klinischen Merkmale und anderer asDas Auftreten von Eosinophilen in der Ekzemreaktion, meist perivaskulär, ist häufig ein Hinweis auf eine zugrunde liegende Kontaktallergie. Einschränkend muss gesagt werden, dass Biopsien aus in der Epikutantestung nachgewiesenen Kontaktallergien häufig keine Eosinophilen aufweisen.

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Abb. 23.11a,b  Seborrhoisches Ekzem: a Relativ scharf begrenzte, gelblich‑rote Ekzemherde in den seborrhoischen Arealen. b Seborrhoisches Kopfekzem, frühe Läsion mit beginnender Infundibulolitis, gekennzeichnet durch Hyperparakeratose in den Follikelostien

(obere Bildhälfte) und eine intraepitheliale Spongiose im Infundibulumbereich (rechte Bildhälfte). Nur wenige Entzündungszellen in der oberen Dermis

soziierter Zeichen von den übrigen Ekzemen im Allgemeinen unterscheidbar.

zentration von allergenspezifischem IgE, Eosinophilie) induzieren. Einer Hypothese zufolge [76, 94, 163] werden bei der Atopie die der T-Zell-Aktivierung zugrunde liegenden zellulären und molekularen Schritte genetisch so gesteuert, dass es nach Antigenexposition präferenziell zur Ausbildung so genannter Th2-Lymphozyten kommt. Während Th1-Lymphozyten IL-2 und IFN-gamma sezernieren und damit die wichtigsten Effektorzellen des allergischen Kontaktekzems sind, produzieren Th2-Zellen Zytokine, die die IgE-Produktion induzieren (IL-4, IL-13), zusätzlich die Reifung eosinophiler Granulozyten fördern (IL-5) und durch IL-10 die Aktivierung von Th1-Zellen blockieren. [72, 75, 76, 94, 114, 115, 163] Folgende Befunde untermauern dieses Konzept (Diskussion bei [33]): Allergen (z. B. Hausstaubmilbe, Pollen) spezifische T-Zell-Klone von Atopikern aus dem peripheren Blut gehören größtenteils dem Th2-Typ an. CD4-positive T-Zellen dominieren im entzündlichen Infiltrat der Dermatitis bei Atopikern und sind auch bei der Bronchiallavage prominent vertreten. Diese zeichnen sich in Bezug auf die Zytokinsituation durch einen hohen IL-4:IFN-gamma-Quotienten aus. Nach epikutaner Applikation von Allergenen, speziell Aeroallergenen kommt es bei manchen Atopikern nach 24 bis 48 Stunden zu einer ekzematösen Gewebsreaktion. Aus derartigen Läsionen isolierte in vitro expandierte T-Zellen sind in hoher Frequenz allergenspezifisch und weisen ein Th2-Sekretionsmuster auf. Es wird angenommen, dass exogen auf bzw. in die Haut eingebrachte Allergene und vielleicht auch endogen gebildete Autoallergene von Antigen-präsentierenden Zellen (z. B. Langerhans-Zellen) aufgenommen werden und so an die T-Zellen präsentiert werden, dass diese in Form eines Th2-Musters reagieren. Derartig gene-

Epidemiologie. Etwa 5−20% aller Kinder und 1−3% der Erwachsenen neigen zu bzw. leiden am atopischen Ekzem. In den letzten zehn Jahren ist eine steigende Inzidenz zu beobachten, [50, 57, 76, 83] die möglicherweise auf eine verstärkte Belastung mit Umweltnoxen, aber auch auf eine diesem Krankheitsbild gegenüber vermehrte Aufmerksamkeit zurückzuführen ist. 60% aller Patienten entwickeln die atopische Dermatitis im 1. Lebensjahr, weitere 30% in den darauf folgenden vier bis fünf Jahren. Bis zur Pubertät heilt die Mehrzahl der Fälle ab bzw. verringert sich die Aktivität. Eine Persistenz dagegen wird vorzugsweise in der Altersgruppe beobachtet, bei der die Krankheit erst im Schulalter aufgetreten ist. [50, 76, 83]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Aufgrund der Tatsache, dass ungefähr zwei Drittel der Patienten eine atopische Familienanamnese aufweisen bzw. eine atopische Affektion beider Elternteile ein 60−80%-iges Risiko für das Kind in sich birgt, lässt sich eine genetische Prädisposition herleiten. Monozygote Zwillinge zeigen eine Erkrankungskonkordanz von 75%, bei dizygoten Zwillingspaaren tritt das atopische Ekezm nur in 25% der Fälle konkordant auf. Trotz der ursprünglichen Vermutung einer polygenen Vererbung verdichten sich Hinweise auf die Existenz eines hauptverantwortlichen Atopiegens in der chromosomalen Region 11q13 und 5q31 (Diskussion bei [50, 76, 94]). Es ist derzeit allerdings unbekannt, auf welche Art und Weise die putativen Atopiegene die für das Krankheitsbild typischen Immunpathophänomene (Hyperimmunglobulinämie E, hohe Serumkon-

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Kapitel 23

rierteTh2-Zellen können einerseits die IgE-Produktion induzieren, andererseits in die Haut zurückkehren und am Ort des antigenen Depots die Ekzemreaktion auslösen. [72, 75, 76, 114, 115, 163]

mehr in den Hintergrund, es folgt eine meist kontinuierliche Zunahme der entzündlichen Gewebsinfiltrationen mit Bevorzugung der Läsionen im Gesicht (Abb. 23.12b), am Hals und Nacken sowie im Brustbereich und Schultergürtel. Besonders betont werden die Morphologie. Makroskopie. Weil das Erscheinungs- großen Beugen (Abb. 23.12c) sowie Hand- und Fußrübild der atopischen Dermatitis auch altersabhängig ist, cken. Auffallend ist eine trockene Haut, manchmal difwerden verschiedene Stadien unterschieden. [23, 50, 83, fus entzündlich gerötet und mit feiner Schuppung. Auch 143] treten häufig flächenhafte Hyper- bzw. HypopigmentieDas Säuglingsekzem mit einem stark exsudativen rungen als postinflammatorische Veränderungen auf. Charakter beginnt meist ab dem 3. Lebensmonat mit Die Patienten sind durch einen quälenden Juckreiz, der allen Zeichen einer akuten Dermatitis wie entzündliche häufig nachts auftritt, beeinträchtigt und zum heftigen Rötung, Mikrovesikulation, Erosionen, Krusten- und Kratzen veranlasst. In Folge treten dann meist multiSchuppenbildung. Wangen- und Scheitelbereich sind ple Exkoriationen auf, weiterhin sind abgewetzte und häufig die Ausgangspunkte der an Intensität zuneh- polierte Fingernägel (Glanznägel) typisch. Nicht selten menden Läsionen, die meist zu symmetrischen und ver- führen die Exkoriationen zu einer sekundären Impetikrusteten Herden führen (Milchschorf ) (Abb. 23.12a)). ginisierung der befallen Hautareale, wobei möglicherIn weiterer Folge können Rumpf und Extremitäten be- weise die Dysbalance der T-Helfer-Zell-Subpopulation fallen werden. Oft findet man eine Persistenz der Lä- bakterielle Infektionen mit Staphylokokkus aureus, aber sionen von einigen Monaten bis etwa zwei Jahren und auch Herpes-Virus-Infektionen begünstigen. Einen dann eine spontane Abheilung. dramatischen Verlauf verursacht in einigen Fällen das Bei Persistenz der Läsionen spricht man vom Ekzem durch Herpes simplex-Viren hervorgerufene Ekzema des Kindesalters. Jetzt tritt der exsudative Charakter herpeticatum.

Abb. 23.12a−e  Atopisches Ekzem: a Akutes exsudatives Ekzem im Gesicht. b Im späteren Kindesalter kontinuierliche Zunahme entzündlicher Gewebsinfiltrationen, jetzt mehr trockene Haut, diffus entzündlich gerötet und mit feiner Schuppung. c–e siehe Folgeseite

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Bei erwachsenen Neurodermitikern tritt eine deutliche Lichenifikation der befallenen Hautareale auf (Abb. 23.12d). Die Haut wirkt verdickt, die typische Fältelung ist aufgehoben, und die befallenen Areale sind häufig durch Prurigoknötchen durchsetzt. Die Ekzemherde sind jetzt vorzugsweise auf Stirn und Augenlidern sowie seitliche ventrale Halspartien beschränkt; weiterhin sind nach wie vor die Beugeseiten der Extremitäten sowie Hand- und Fußrücken befallen. Nicht selten treten auch nummuläre Ekzemherde auf, disseminiert und in regelloser Anordnung. Ein Übergang in eine Erythrodermie als maximales Erscheinungsbild des atopischen Ekzems lässt sich in allen Lebensaltern beobachten. Neben den charakteris-

 

tischen Merkmalen der Neurodermitis (Ekzem, starker Juckreiz) treten in unterschiedlicher Häufigkeit diagnostisch wichtige klinische Zeichen auf: Ichthyosis vulgaris, Keratosis pilaris, Vertiefung und Vermehrung der Handlinien, periorale Blässe und eine seitliche Lichtung der Augenbrauen (Hertoghe-Zeichen). Weiterhin ist eine infraorbitale doppelte Lidfalte (Dennie Morgan Falte) bei vielen Patienten typisch. Mikroskopie. Die für die Neurodermitis typischen histologischen Hautveränderungen sind meist durch mechanische Irritation wie Kratzen und Reiben bedingt. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die atopische Dermatitis histopathologisch zahlreiche Gemeinsamkeiten

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Abb. 23.12a−e  Atopisches Ekzem: c–e (Fortsetzung) c,d Im weiteren Verlauf besondere Betonung der großen Gelenkbeugen, der heftige Juckreiz der trockenen Haut führt zu d Lichenifikationen. e Histologisch alle Kriterien einer artifiziellen Dermatitis mit unregelmäßiger Hyperplasie der Epidermis, Serumeinlagerungen im Stratum corneum, in der Dermis dickbündeliges, vertikal orientiertes Kollagen mit parallel zu den epidermalen Reteleisten verlaufenden Bündeln, perivaskulär meist nur mäßiggradig ausgeprägte lymphozytäre Infiltrate

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mit den Plaques bei Lichen simplex chronicus und den Knoten bei einer Prurigo nodularis aufweist, ja nahezu identisch ist. [1, 23, 143] Die Epidermis weist häufig eine kompakte Orthokeratose auf, ähnlich wie das Epithel aus dem Bereich der Leistenhaut. Eine prominente Hypergranulose ist ebenfalls typisch sowie eine Hyperplasie des Stratum spinosums. Eine leichte Spongiose ist selten, lediglich im Bereich der Follikel ist sie teilweise zu beobachten. Auffallend ist weiterhin eine unregelmäßige psoriasiforme Hyperplasie der Epidermis, während in der Dermis dickbündeliges, meist vertikal orientiertes Kollagen, dessen Bündel parallel zu den verlängerten epidermalen Reteleisten verlaufen, als charakteristisches Merkmal diagnostisch relevant ist (Abb. 23.12e). Das entzündliche Infiltrat in Form von meist perivaskulär orientierten Lymphozyten ist im Allgemeinen nur mäßiggradig ausgebildet, während dagegen sternförmige Fibrozyten in unterschiedlicher Zahl in der papillären Dermis typisch sind. In anderen Bereichen ist häufig eine fokale Nekrose der Keratinozyten zumindest im oberen Bereich des Epithels zu beobachten. Ebenfalls als Folge der mechanischen Irritation kommt es zu Erosionen, Ulcusbildung und Krustenbildung. Die Dermis weist in diesen Bereichen häufig fibrosierendes Granulationsgewebe auf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die atopische Dermatitis histopathologisch alle Kriterien einer artifiziellen Dermatitis aufweisen kann. Differenzialdiagnosen. Makroskopie. Die wichtigsten klinischen Differenzialdiagnosen zur Ekzemreaktion sind die Psoriasis und die Dermatophytose. Weiterhin sind klinisch abzugrenzen die Pityriasis rosea und eine ekzematisierte Scabies. Mikroskopie. Siehe Tabelle 23.3 und die Abschnitte Mikroskopie bei den einzelnen Ekzemvarianten bzw. bei der Ekzemreaktion. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die klinische Symptomatik der Ekzemreaktion ist zum einen bedingt durch die Intensität, zum anderen ist der prozentuale Befall des Hautorgans entscheidend. Ein ausgedehnter Befall des Hautorgans bei einem Kontaktekzem oder einer atopischen Dermatitis kann zu quälendem Juckreiz führen. Die meisten Ekzeme sind selbstlimitiert und heilen nach Monaten oder Jahren ab. Bei Kontaktallergien, die durch ubiquitäre Allergene (z. B. Nickel) bedingt sind, lässt sich eine Allergenkarenz häufig nur schwer durchführen. Lang andauernde Krankheitsverläufe sind daher nicht selten. Gleiches gilt für das atopische Ekzem, das im Regelfall nach der Pubertät weitgehend abheilt. Bei Persistenz sind allerdings jahrelange Verläufe mit Komplikationen (z. B. Herpes-simplex-Infektion) nicht selten.

Kapitel 23

Erythema exsudativum mutiforme (EEM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Syn.: Lyell-Syndrom) Definition. Es handelt sich beim EEM, SJS und TEN um ein Spektrum von selbstlimitierten Dermatosen, denen eine Intoleranzreaktion zugrunde liegt. [50, 176] Am einen Ende des Spektrums steht das EEM, eine realtiv häufige polyätiologisch bedingte Dermatose, während SJS und TEN als meist schwerverlaufende Krankheitsbilder mit häufig letalem Ende (TEN) das andere Ende des Spektrums besetzen. [1, 176] Epidemiologie. Das EEM ist realtiv häufig mit einer Inzidenz von 1% und tritt bevorzugt im jüngeren Erwachsenenalter weltweit auf. Die Krankheit ist selbstlimitiert, neigt aber zu Rezidiven bei einer saisonalen Häufung im Frühjahr. [53] SJS und TEN weisen eine Inzidenz von eins bis zwei pro eine Millillion Bevölkerung/Jahr auf, es zeigt sich eine Prädilektion des weiblichen Geschlechts mit einem Häufigkeitsgipfel bei Kindern und in der 2. Lebenshälfte. Für das SJS wird ebenfalls eine saisonale Häufung der Erkrankung im Frühjahr und Sommer angegeben, rezidivierende Verläufe sind für das SJS und TEN nicht beschrieben. [50, 52] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ätiologisch der entscheidenste Faktor für das Auftreten eines EEMs ist das Herpes-simplex-Virus (Typ I häufiger als Typ II), gefolgt von Coxsackie-Viren und Orf. [176] Das rezidivierende EEM ist nahezu in 100% der Fälle durch einen rezidivierenden Herpes simplex, meist Herpes labialis, ausgelöst. Den sporadischen EEM-Fällen geht in 50% eine Herpes labialis-Infektion voraus. Auch hier handelt es sich überwiegend um eine Infektion mit HSV-Typ I. Ätiologisch bedeutsame Faktoren zur Auslösung eines SJS und eines TEN sind neben Mykoplasmen (selten) fast ausschließlich Medikamente, insbesondere müssen hier NSIADs, Sulfonamide, Butazone, Hydantoine und Allopurinol genannt werden. Pathogenetisch liegt dem EEM eine zytotoxische zelluläre Immunreaktion gegen Keratinozyten zugrunde. In mehr als 80% von HSV-assoziierten EEM-Fällen ließ sich molekulardiagnostisch HSV-DNA in Keratinozyten früher Läsionen nachweisen. Die entzündliche Reaktion erfolgt gegen die Expression von Virusantigenen der befallenen Keratinozyten, wobei eine normale Immunität gegenüber HSV besteht, allerdings mit der Schwierigkeit, die Virus-DNA aus den befallenen Keratinoyzten zu eleminieren. Virus-DNA ist daher auch noch bis zu drei Monaten nach Abheilung der Läsion in den Zellen nachzuweisen.

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Tabelle 23.3 nach Schubert (2002) [143].  Differenzialdiagnose. Histologische Kriterien zur Diagnostik der hier besprochenen spongiotischen Dermatitiden unter Berücksichtigung der Histogenese. Superfizielle spongiotische Dermatitis (Abb. 23.9) A)

Epidermis:

Nur Spongiose

Allergisches Kontaktekzem (sehr früh) Dyshidrotisches Ekzem (sehr früh) Seborrhoisches Ekzem (sehr früh)

B)

Papilläre Dermis:

Lymphozyten perivaskulär

Nummuläres Ekzem (sehr früh)

Epidermis:

Spongiose mit Lymphozyten

Allergisches Kontaktekzem (früh)

Fokale Parakeratose

Dyshidrotisches Ekzem (früh) Nummuläres Ekzem (früh)

C)

Parakeratose im Follikelostium

Seborrhoisches Ekzem (früh)

Papilläre Dermis:

Lymphozyten perivaskulär und interstitiell,   Ödem, einzelne Eosinophile,

Allergisches Kontaktekzem (früh)

Epidermis:

Durchgehende Parakeratose

Allergisches Kontaktekzem (voll entwickelt)

Unregelmäßige psoriasiforme Hyperplasie

Nummuläres Ekzem (voll entwickelt)

Mäßige Spongiose, einzelne Lymphozyten

D)

Bläschen mit massenhaft Lymphozyten

Dyshidrotisches Ekzem (voll entwickelt)

Parakeratose mit Neutrophilen im Follikelostium

Seborrhoisches Ekzem (voll entwickelt)

Papilläre Dermis:

Lymphozyten perivaskulär u. interstitiell,   Ödem, einzelne Eosinophile

Allergisches Kontaktekzem (voll entwickelt)

Epidermis:

Unregelmäßige psoriasiforme Hyperplasie

Allergisches Kontaktekzem (spät)

Kompakte Orthohyperkeratose

Dyshidrotisches Ekzem (spät) Nummuläres Ekzem (spät) Psoriasis (spät)

Papilläre Dermis:

Einzelne Lymphozyten perivaskulär

Atopisches Ekzem (spät) zusätzlich extrem dilatierte geschlängelte   Kapillaren-Psoriasis (spät)

Eine Dermatophytose durch PAS-Färbung stets ausschließen.

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Während der entzündlichen Reaktion kommt es zur Keratinozytenapoptose, die durch CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten induziert ist. [19, 20, 38, 142, 177, 178] Die Pathogenese von SJS und TEN ist noch weitgehend unklar, beruht aber auch auf einer zellulären zytotoxischen Immunreaktion, die bei den Keratinozyten über eine Apoptose zu einer massiven epidermalen Nekrose führt. In diesem Geschehen nimmt TNF g eine Schlüsselstellung ein. [49] Morphologie. Makroskopie. Das EEM ist durch die rasche Entwicklung eines Exanthems charakterisiert, in wenigen Tagen können bis zu hunderten von Läsionen auftreten, die sich vom Gesicht sowie von den Akren

und Streckseiten der Extremitäten zentripetal ausbreiten. Die orale Mucosa ist in 50% der Fälle befallen. Die Irisläsion ist die Primäreffloreszenz, es handelt sich um einen hellroten nummulären Herd, flach erhaben, der sich nach peripherer Ausbreitung (Durchmesser einige Zentimeter) im Zentrum einsenkt (Abb. 23.13a und Abb. 23.13b). Zentral erfolgt dann entweder eine Rückbildung oder eine Blasenentwicklung (Abb. 23.13c), es können infolge von Entwicklungsschüben konzentrische Ringe (Schießscheibenphänomen) entstehen. Die Einzelläsion ist nicht flüchtig. Weil die Läsionen beim einzelnen Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt sind (erythematöse Quaddel bis Blase), wurde die Dermatose multiform genannt.

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.13a−c  Erythema exsudativum multiforme (EEM); d,e Stevens‑Johnson‑Syndrom (SJS): a Iris‑Läsionen in frühen Entwicklungsstadien. b Vollentwickelte Iris‑Läsion. c Blasiges EEM. d SJS früh, verkrustete Läsionen an der Unterlippe. e siehe Folgeseite

SJS und TEN beginnen ebenfalls mit einem sich abrupt und sich rasch ausbreitenden Exanthem, beginnend am Kopf und im zentralen Rumpfbereich mit anschließender zentrifugaler Ausbreitung. Frühe Läsionen zeigen sich als unregelmäßig begrenzte, konfluierende Erytheme, im Verlauf treten sehr schnell schlaffe hämorrhagische Blasen auf, die nach Ruptur in hämorrhagisch verkrustete Läsionen umgewandelt werden (Abb.

23.13d). Das Geschehen breitet sich auch explosionsartig auf den hautnahen mukösen Membranen aus. In schweren Fällen tritt eine purulente erosive Konjunktivitis auf (Abb. 23.13e). Mikroskopie [1, 49, 174]. Das EEM zeigt eine typische, aber stadienabhängige Histopathologie. Frühe Phasen sind durch ein superfizielles, perivaskuläres lympho-

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(Abb. 23.14e). Die Epidermis selbst ist jetzt durch konfluierende Keratinozytennekrosen verändert, im Stratum corneum ist immer noch eine korbgeflechtartige Verhornung als sicheres Indiz für den schnellen Verlauf des Entzündungsprozesses vorhanden (Abb. 23.14f). Späte Läsionen zeigen eine Reepithelisierung der Epidermis unterhalb der Blase, das entzündliche Infiltrat in der oberen Dermis hat an Dichte abgenommen, eine leichte vakuolige Alteration der epithelialen Junktionszone ist immer noch erkennbar. SJS und TEN weisen ebenfalls eine stadienabhängige, aber vergleichbare Histologie auf, es muss aber betont werden, dass die konfluierenden epidermalen Nekrosen sehr viel schneller auftreten und dann das histologische Bild beherrschen. Auffallend ist im Unterscheid zum EEM allerdings die geringe Anzahl von Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat in der papillären Dermis (Abb. 23.14g). Differenzialdiagnose. Makroskopie. EEM: Urtikaria, urtikarielle Vaskulitis, bullöses Pemphigoid, streuendes Kontaktekzem. SJS und TEN: Verbrühungen, Verätzungen, Staphylococcal Scalded Skin Syndrom (großflächliche Exfolliation nach hämatogener Aussaat von Exfolliatin, es handelt sich hierbei um ein Staphylococcentoxin), generalisierte fixe Arneimittelexantheme.

Abb. 23.13a−c  Erythema exsudativum multiforme (EEM); d,e Stevens‑Johnson‑Syndrom (SJS): (Fortsetzung) e Vollentwickeltes Bild mit periorifiziellen rupturierten Blasen und purulenter, erosiver Konjunktivitis

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Mikroskopie. Pityriasis lichenoides, akute Form (Mucha Habermann-Variante, PLEVA) (hier Neutrophile sowie Parakeratose) fixes Arzneimittelexanthem (hier Neutrophile und Eosinophile im dermalen Infiltrat).

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das EEM tritt häufig symptomlos auf, in seltenen Fällen mildes Fieber und Grippegefühl als Prodrome, verläuft selbstlimitiert, Systemzeichen und Befall innerer histiozytäres Infiltrat mit geringer interstitieller Aus- Organe fehlen. Lediglich bei Befall der oralen Mucosa breitung charakterisiert (Abb. 23.14a und Abb. 23.14b). (50% der Fälle) kann eine Lymphadenitis auftreten. Die Schon sehr früh zeigt sich eine vakuolige Alteration im Laborwerte sind meist unauffällig. [53, 176] Basalmembranbereich der Epidermis (Abb. 23.14c), Dem Exanthem des SJS und TEN gehen häufig erhebmeist lassen sich hier einzelne Lymphozyten nachwei- liche Beschwerden wie Fieber, Grippegefühl, Pharyngisen. Einzelne apoptotische Keratinozyten in den unteren tis, Myalgien, Kopfschmerzen und Erbrechen voraus. Bereichen der Epidermis sind ebenfalls früh erkennbar, Ein Befall innerer Organe wie nekrotisierende TrachyKeratinozytennekrosen teilweise auch in den Adnex- obronchitis, Bronchiopneumonie, Glomerulonephritis, strukturen (Abb. 23.14c). Ein wichtiges diagnostisches Tubulusnekrose und Nierenversagen sowie eine MeninKriterium sind in dieser Phase leicht ballonierte bzw. gitis kann auch zu Laborveränderungen wie einer Leuleicht ödematisierte Keratinozyten und eine diskrete kozytose, aber auch einer Leukopenie führen. Weiterhin Spongiose in den unteren Epidermisabschnitten (Abb. sind dann eine Albuminurie, Transaminasenerhöhung, 23.14d). Akutphasenproteine, Elektrolytverschiebungen und Vollentwickelte Läsionen zeichnen sich zusätzlich zu eine Acetose typisch. Für SJS und TEN wird nach einem Verlauf von vier den oben beschriebenen Veränderungen durch ein massives Ödem in der papillären Dermis aus. Die vakuo- bis sechs Wochen insgesamt eine Mortalität von 30% lige Alteration der Epidermis im Basalmembranbereich angegeben, wobei die Mortalität bei SJS bei entspresowie eine Zunahme der intraepithelialen Vesikulation chender Therapie nur bei einigen Prozenten liegt. Bei führen im Zusammenhang mit dem massiven subepi- der TEN ist die Mortalität 15−75%, abhängig vom rathelialen Ödem zu einer subepidermalen Blasenbildung schen Einsetzen einer adäquaten Therapie. [50, 176]

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.14a−f  EEM in unterschiedlichen Entwicklungsstadien: g Toxische epidermale Nekrolyse (TEN). a,b EEM frühe Phasen mit weitgehend superfiziellen perivaskulären lymphozytären Infiltraten dermal. c Im weiteren Verlauf vakuolige Alteration basal in der Epidermis, hier auch Lymphozyten, beginnende Keratinozytennekrosen. d Im weiteren Verlauf ein Ödem in der papillären Dermis bis hin zur subepidermalen. e,f Blasenbildung. g TEN in der abgelösten Epidermis eine konfluierende Nekrose, auffallend ist eine geringe entzündliche Infiltratdichte in der Dermis

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Erythema nodosum Definition. Das Erythema nodosum ist eine selbstlimitierte Intoleranzreaktion des subkutanen Fettgewebes, das klinisch durch tiefe entzündliche Knoten der Extremitätenstreckseiten charkterisiert ist. Pathohistologisch liegt eine septale Pannikulitis zugrunde. Epidemiologie. Das Erythema nodosum ist eine Pannikulitisform, die in jedem Alter auftreten kann, besonders häufig aber bei jüngeren Frauen gefunden wird mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. [15, 116]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das Erythema nodosum wird als Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ gesehen und ist mit einer Reihe von ätiologisch unterschiedlichen Krankheiten assoziiert. In den häufigsten Fällen (35−55%) ist das Erythema nodosum idiopathisch, d. h. es lässt sich keine assoziierte Erkrankung nachweisen. In Mitteleuropa ist der häufigste Auslöser ein Streptokokken-Infekt der oberen Luftwege, gefolgt von Viruserkrankungen des oberen Respirationstraktes sowie von Mykoplasmen-Infektionen, eine Tuberkulose muss ebenfalls ausgeschlossen werden. [18, 50, 67] Die Pathogenese des Erythema nodosums ist unbekannt, im akuten Schub lassen sich IgM und C3 sowie zahlreiche Adhäsionsmoleküle (VCAM-1, PECAM-1, HLA-DR und E-Selektin) in den Endothelien nachweisen. [149] Verschiedene Medikamente wie Östrogene, Antibabypillen, Sulfonamide, Penicillin und Bromide sowie jodhaltige Präparate spielen ebenfalls ätiologisch eine wichtige Rolle. Nicht selten (11−22%) tritt das Erythema nodosum im Rahmen einer Sarkoidose als so genanntes LöfgrenSyndrom auf. Ein Morbus Crohn sollte ebenfalls ausgeschlossen werden. Weniger häufig ist das Erythema nodosum mit einer Yersinien- oder Hepatitis B-Infektion assoziiert. Morphologie. Makroskopie. Das Erythema nodosum ist charkterisiert durch unscharf begrenzte, hellrote und schmerzhafte, flache Knoten bis Handtellergröße, wobei besonders die Streckseiten der unteren Extremitäten, seltener die Streckseiten der Oberschenkel und Unterarme befallen sind. Die Knoten sind meist nur in geringer Zahl vorhanden, treten aber immer bilateral und weitgehend symmetrisch auf. Mikroskopie. Es handelt sich um eine Pannikulitis, die septal beginnt und ein stadienabhängiges histologisches Bild zeigt. [1]

 

Frühe Stadien sind charakterisiert durch lymphohistiozytäre Infiltrate unterschiedlicher Dichte in der retikulären Dermis, eine ödematöse Erweiterung der fibrösen Septen in der Subkutis sowie durch einzelne Neutrophile, perivaskulär in diesem Bereich (Abb. 23.15a). Neutrophile sowie einzelne schaumzellige Histiozyten treten gelegentlich auch in den peripheren Bereichen der Fettlobuli auf. Typisch ist auch das Auftreten von radialen Granulomen vom Miescher’schen Typ in diesem Stadium. Es handelt sich hierbei um Ansammlungen von Histiozyten, durchmischt von einzelnen Neutrophilen, um spaltartige, optisch leere Räume. Vollentwickelte Läsionen weisen in den verdickten subkutanen Septen eine beginnende Fibrose auf (Abb. 23.15b). Hier zeigen sich jetzt dichtere lymphohistiozytäre Infiltrate mit teils auch mehrkernigen Histiozyten, die von Eosinophilen in unterschiedlicher Anzahl durchmischt sind. [182] Vereinzelt treten auch entzündliche histiozytäre Granulome in den peripheren Bereichen der Fettlobuli als Zeichen einer beginnenden lobulären Pannikulitis auf. Späte Stadien zeigen eine Zunahme der septalen Fibrose in der Subkutis, histiozytäre Granulome finden sich jetzt kaum noch. Die Fettlobuli sind in ihrer Größe deutlich reduziert, vor allem infolge der fibrotischen Verbreiterung der Septen, die auch zu einer vollständigen Obliteration der Lobuli führen kann (Abb. 23.15c). Teilweise fallen Lipophagen innerhalb der Lobuli auf. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Hämatome, noduläre Vaskulitis (Erythema induratum), prätibiales Myxödem. Mikroskopie. Nekrobiosis lipoidica (Histiozyten in radialer Orientierung um Areale mit degeneriertem Kollagen in der tiefen Dermis, hier auch zahlreiche Plasmazellen, und in den subkutanen Fettsepten), Sarkoidose (Befall der Fettlobuli). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das Erythema nodosum ist eine selbstlimitierte Erkrankung, bei der es zusätzlich zu den schmerzhaften, knotigen Läsionen zu Allgemeinerscheinungen wie Fieber und Arthralgien kommen kann. Chronische Verlaufsformen sind äußerst selten.

Leukozytoklastische Vaskulitis Leukozytoklastische Vaskulitis, Urtikaria-Vaskulitis, Urtikaria, Purpura pigmentosa progressiva (Synonyme: Hypersensitivitätsangiitis, allergische Vaskulitis, Immunkomplexvaskulitis, kutane nekrotisierende Vaskulitis)

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.15a−c  Erythema nodosum in unterschiedlichen Entwicklungsstadien: a Frühes Stadium einer septalen Pannikulitis mit ödematös erweiterten fibrösen Septen der Subkutis, hier Lymphozyten, Neutrophile und einzelne schaumzellige Histiozyten (obere rechte Bildhälfte). b Späteres Stadium mit beginnender Fibrosierung der subkutanen Septen, beachte schaumzellige Histiozyten im oberen Bildbereich. c Spätes Stadium mit deutlicher septaler Fibrose; Fettlobuli in Größe reduziert

Definition. Die leukozytoklastische Vaskulitis ist eine Entzündung der kleinen Gefäße, speziell der postkapillären Venolen der Haut, bei der zirkulierende Immunkomplexe eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen. [60, 88, 89] Epidemiologie. Die leukozytoklastische Vaskulitis ist die häufigste Form aller Vaskulitiden und tritt sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Die Inzidenz und Prävalenz sind nicht bekannt. Frauen sind zwei- bis dreimal häufiger als Männer betroffen. [13, 50] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In der Pathogenese spielt eine Immunantwort auf ein Antigen eine entscheidende Rolle. Das auslösende Antigen bleibt allerdings häufig unbekannt, angenommen werden ätiologisch bakterielle und virale Antigene (Streptokokken, Hepatitis B und andere Viren), aber auch die Rolle von Arzneimitteln sowie von Autoantigenen (Autoimmundermatosen, Neoplasien) wird immer wieder diskutiert. In diesem Zusammenhang kommt es zum Auftreten von zirkulierenden Immunkomplexen, die mit dem Komplementfaktor C3b opsoniert werden und sich anschließend in der Gefäßwand niederschlagen. Hieraus resultiert aus letztendlich

nicht völlig verstandenen Mechanismen ein Gefäßschaden mit fibrinoider Nekrose, und Immunkomplexe gelangen in diesem Zusammenhang ins perivaskuläre Gewebe. Eine gleichzeitig ablaufende Komplementaktivierung führt zur Ansammlung von aktivierten neutrophilen Granulozyten in den geschädigten Gewebsbereichen. Eine entscheidende Rolle soll ein Rezeptor für multimeres IgG (CD32; Fc(RII) spielen, nach Bindung der Immunkomplexe an diesen Rezeptor, der auf den Endothelien lokalisiert ist, wird eine Entzündungskaskade induziert, die zu einer Endothelaktivierung und zusätzlicher Komplementfixierung führt. [42, 122] Morphologie. Makroskopie. Die typische klinische Läsion der leukozytoklastischen Vaskulitis ist eine palpable Purpura. Es handelt sich hierbei um akut und schubweise innerhalb von wenigen Tagen auftretende, dunkelrote, leicht palpable Petechien, speziell an den Unterschenkeln und der Knöchelregion. Oberschenkel und Rumpf sowie andere Körperbereiche können bei schwerem Verlauf auch befallen sein. Die Petechien werden bis zu wenigen Millimetern groß, sind entzündlich und häufig brennend schmerzhaft, nach Konfluenz können düsterrote Infiltrate heranwachsen. Später kommt es zur Bildung von hämorrhagischen und nekrotischen

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Blasen auf den erhabenen Läsionen, und es entstehen im weiteren Verlauf hämorrhagisch verkrustete Ulcera oder trockene Nekrosen (Abb. 23.16a).

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23.17a) aus einzelnen Lymphozyten und Neutrophilen sowie Eosinophilen. Neutrophile sind auch interstitiell verteilt. Zu diesem Zeitpunkt ist eine unterschiedlich stark ausgeprägte Leukozytoklasie (Kerntrümmer der Morphologische Varianten. Schoenlein-Henoch-Syn- Neutrophilen) erkennbar. Im weiteren Verlauf kommen drom: Hierbei handelt es sich um ein nicht seltenes Infiltrate mit gleichartiger Zellzusammensetzung in der Krankheitsbild, das vorwiegend bei Kindern im Schul- tiefen Dermis hinzu. Wie bei allen frühen Läsionen alter, meist nach einer Streptokokken-Infektion des sind extravasale Erythrozyten in unterschiedlicher Zahl oberen Respirationstraktes auftritt. Zusätzlich zu den vorhanden. petechialen Hautveränderungen an den Streckseiten In vollentwickelten Läsionen ist die Zelldichte der der Extremitäten und am Gesäß führen zirkulierende entzündlichen Infiltrate größer (Abb. 23.17b), vor allem IgA-Immunkomplexe zu Systemzeichen und Organbe- in den Randbereichen finden sich jetzt auch zahlreiche teiligungen (Gastrointestinaltrakt, Niere, Gelenke und Eosinophile. In diesem Stadium ist die Leukozytoklasie eventuell ZNS). [14, 60, 139] besonders ausgeprägt. Die Gefäße selbst zeigen jetzt unterschiedlich starke Nekrosezeichen der Endothelien Urtikaria-Vaskulitis: Die Urtikaria-Vaskulitis ist eine mit massiven Fibrineinlagerungen [fibrinoide Nekrose seltenere Form der leukozytoklastischen Vaskulitis, die (Abb. 23.17c)]. Die papilläre Dermis ist jetzt auch durch klinisch unter dem Bild einer Urtikaria abläuft (Abb. ein massives Ödem mit massenhaft extravasalen Eryth23.16b), wobei die einzelnen Läsionen nicht flüchtig rozyten (Abb. 23.17d) charakterisiert, das bis hin zur sind und einige Tage bestehen bleiben. Auch hier sind subepidermalen Blasenbildung ausgeprägt sein kann (Abb. 23.17e). Systemzeichen häufig. [60] In der Epidermis sind jetzt neben einer unterschiedDie Urtikaria-Vaskulitis gehört in die häufige Gruppe der Urtikaria-Erkrankungen, die klinisch durch das lich stark ausgebildeten Spongiose, bis hin zur BlasenAuftreten von Quaddeln (Urticae) charakterisiert sind. bildung Neutrophilenansammlungen und nekrotische Die Ätiologie der Urtikaria bleibt häufig unklar, dis- Bereiche erkennbar. kutiert werden Infektionen, Allergien, Pseudoallergien, Späte Läsionen sind durch eine Reepithelisierung Autoimmunreaktionen sowie Vaskulitiden in der Ätio- oder aber durch Erosionen oder Ulcera mit Schuppenpathogenese. [54a, 97a] Es handelt sich also bei der Urti- krusten charakterisiert. Die diagnosespezifischen Kritekaria nicht um eine Krankheitsentität, sondern um eine rien aber sind: Leukozytoklasie und Fibrin in den Gefäßwänden. Gruppe von Erkrankungen. Das histologische Bild der Urtikaria ist durch folErythema elevatum et diutinum: Das Erythema eleva- gende Kriterien (Abb. 23.17h) charakterisiert: tum et diutinum ist ein seltenes vaskulitisches Krank- − ein unterschiedlich stark ausgeprägtes dermales Ödem heitsbild der Haut. Es tritt im Erwachsenenalter auf, verläuft chronisch über Jahre in Form von symmetrisch − perivaskuläre und auch interstitielle Infiltrate aus Lymphozyten, einzelnen Eosinophilen, Neutrophiangeordneten, polsterartigen Papeln und Knoten im len und/oder Mastzellen bei insgesamt geringer ZellBereich der Strecksteiten der Gelenke. Bevorzugt sind dichte. Hände und Knie, aber auch der Achillessehnenbereich Häufig sind aber auch nur ein dermales Ödem und ist betroffen. [187] eine Gefäßweitstellung erkennbar. Granuloma faciale: Das Granuloma faciale ist ebenfalls eine chronisch verlaufende leukozytoklastische Vaskuli- Das Erythema elevatum et diutinum und das Granuloma tis, die im Erwachsenenalter bei beiden Geschlechtern faciale weisen in frühen Stadien und auch bei vollentwigleich häufig auftritt und im Gesicht lokalisiert ist. Es ckelten Läsionen ein identisches Bild auf. Beim Granuhandelt sich um Papeln bzw. Plaques, aber auch flache loma faciale zeigt ein schmaler subepidermaler Bereich Knoten von runder bis ovaler Form und rötlich-bräun- in der papillären Dermis sowie ebenfalls ein schmaler licher Färbung. Das charakteristische klinische Merkmal Bereich um die Vellushaarfollikel eine Aussparung der sind deutlich dilatierte Follikelostien [118, 162] (Abb. entzündlichen Infiltrate (Grenzzone) (Abb. 23.17f und 23.16c). Granuloma faciale und Erythema elevatum et Abb. 23.17g), daher auch das typische klinische Bild mit diutinum sind lokalisationsabhängig, verschiedene Na- den charakteristisch erweiterten Follikelostien. Diese men für den gleichen Prozess: eine chronisch verlau- Grenzzone findet sich nur beim Granuloma faciale und fende leukozytoklastische Vaskulitis (siehe auch [1]). nicht beim Erythema elevatum et diutinum, weil hier lokalisationsbedingt kaum Vellushaarfollikel ausgebilMikroskopie. Das histologische Bild der leukozytoklas- det sind. Das Erythema elevatum et diutinum und das Granutischen Vaskulitis verläuft stadienabhängig, frühe Läsionen zeigen superfizielle, perivaskuläre Infiltrate (Abb. loma faciale unterscheiden sich nur in späten Stadien

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.16a−c  Leukozytoklastische Vaskulitis und morphologische Varianten: a Leukozytoklastische Vaskulitis mit palpabler Purpura und kleinen Ulcera. b Urtikaria-Vaskulitis. c Granuloma faciale

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23 Abb. 23.17a−h  Leukozytoklastische Vaskulitis/Granuloma faciale: a Leukozytoklastische Vaskulitis, sehr frühes Stadium, perivaskulär einzelne Lymphozyten, Neutrophile und Eosinophile. b,c Im weiteren Verlauf dichtere entzündliche Infiltrate, Fibrin in nekrotischen Gefäßwänden. d Beginnende Ödembildung in der papillären Der-

mis, massenhaft extravasale Erythrozyten. e Später dann subepidermale Blasenbildung. f,g Granuloma faciale, beachte entzündungsfreie Grenzzone subepidermal und um den Vellushaarfollikel. g,h siehe Folgeseite

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.17a−h  (Fortsetzung) Leukozytoklastische Vaskulitis/Granuloma faciale: (Fortsetzung) g Massenhaft Eosinophile in voll entwickelter Läsion. h Urtikaria: unauffällige Epidermis, dermales Ödem, perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten, Neutrophilen, Eosinophilen und/oder Mastzellen

von der typischen Vaskulitis allergica in der Form, dass bei der Rückbildung des entzündlichen Infiltrates unregelmäßig miteinander verflochtene und sklerotische Kollagenbündel auftreten und die Gefäße jetzt deutlich verdickte Endothelien aufweisen. [1] Differenzialdiagnose. Makroskopie. Die schon erwähnte Purpura Schoenlein-Henoch ist eine klinisch distinkt verlaufende Variante einer allergischen Vaskulitis bei Kindern. Differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen auch einige hämorrhagisch-pigmentäre Dermatosen, hier ist in erster Linie die Purpura pigmentosa progressiva zu nennen. Ätiopathogenetisch wird hier eine lymphozytäre Vaskulitis diskutiert ([91a]), deren Existenz aber von anderen Autoren bestritten wird ([129b]). Klinisch werden vier Formen unterschieden, von denen am häufigsten der Morbus Schamberg in Form von unregelmäßig konfigurierten, verschieden großen, bräunlich-roten Maculae an den Extremitäten und auch am Stamm auftritt. Zusätzlich treten in den Maculae cheyennepfefferartige Petechien auf. Eine weitere Variante ist die Purpura anularis teleangiectodes (Majocchi), die durch ein anuläres Muster der petechialen Maculae gekennzeichnet ist. Bei der lichenoiden Purpura (Gougerot und Blum) treten kleine, lichenoide Papeln auf. Die ekzematidartige Purpura (Dukas und Kapitanakis) ist eine ekzemartige Variante mit kleinen, schuppenden, papulösen Läsionen. Von einigen Autoren wird noch der Lichen aureus in diese Gruppe eingeordnet, hier kommt es zum Auftreten von goldgelben, lichenoiden Papeln oder Maculae, die häufig am Unterschenkel auftreten und einen chronischen Verlauf zeigen.

Mikroskopie. Septische Vaskulitis: Die septische Vaskulitis ist durch perivaskuläre und interstitielle Infiltrate aus Neutrophilen und Lymphozyten charakterisiert, diagnosespezifisch sind Thrombi (gelegentlich mit Bakterieneinschlüssen) in den Lumina kleiner Gefäße. Fibrineinlagerungen in den Endothelien sowie Leukozytoklasie perivaskulär treten nicht auf. Livedo-Vaskulitis: Die Livedo-Vaskulitis ist ebenfalls durch Thromben in den Gefäßlumina kleiner Gefäße charakterisiert. Weiterhin treten hier aber Fibrineinlagerungen in den Gefäßwänden auf, perivaskulär findet sich keine Leukozytoklasie. Das perivaskuläre entzündliche Infiltrat besteht aus Lymphozyten und Neutrophilen sowie unterschiedlichen Zahlen von extravasalen Erythrozyten in frühen und vollentwickelten Läsionen. Purpura pigmentosa progressiva: Das histologische Bild ist stadienabhängig und überwiegend durch Veränderungen in der Dermis charakterisiert. Frühe Phasen zeigen perivaskuläre, lymphozytäre Infiltrate mit einzelnen extravasalen Erythrozyten in der Dermis. In vollentwickelten Läsionen nimmt die Zellzahl des entzündlichen Infiltrates zu, Lymphozyten sind jetzt auch interstitiell angeordnet, weiterhin zeigen sich massenhaft extravasale Erythrozyten, und die ersten Siderophagen sind erkennbar. Je nach klinischer Variante der Purpura zeigt sich eine epidermale Beteiligung in Form von einer Hyperplasie und Einlagerung von Lymphozyten. Späte Stadien sind durch die oben genannten Kriterien charakterisiert, die Zahl der extravasalen Erythrozyten nimmt jetzt ab, während die Zahl der Siderophagen deutlich vermehrt ist. Die papilläre Dermis wirkt jetzt durch sklerotisch verändertes Kollagen verdickt. [1]

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die leukozytoklastische Vaskulitis heilt im Allgemeinen nach einigen Wochen spontan ab, es müssen allerdings Hautmanifestationen einer Systemvaskulitis ausgeschlossen werden. Bei rezidivierender leukozytoklastischer Vaskulitis sollten eventuelle Trigger (Fokalinfekte, Medikamente) ausgeschlossen werden, und es muss nach persistierenden Ursachen gesucht werden (maligne Neoplasien). Der Verlauf und die Prognose der Urtikaria-Erkrankungen werden sehr unterschiedlich angegeben. Falls ein auslösendes Agens gefunden wird, beträgt die spontane Abheilungsrate innerhalb eines Jahres zwischen 20−50% der Fälle. Bei chronischem Verlauf der Urtikaria-Erkrankungen ist das Auftreten von Urticae über viele Jahre nicht selten.

Lichen ruber planus Lichenoide Exantheme einschließlich Graft-versus-Host-Erkrankung Definition. Der Lichen ruber ist eine chronische, entzündliche, aber meist selbstlimitierte Dermatose mit klinisch diagnostischer Morphologie. [66, 181] Der Lichen ruber stellt den Prototyp einer lichenoiden Gewebsreaktion dar, die auch bei anderen Dermatosen, z. B. der chronischen Graft-versus-host-Reaktion oder lichenoiden Arzneimittelexanthem auftritt. [143, 152] Epidemiologie. Die Prävalenz des Lichen ruber wird auf 0,5% der Bevölkerung geschätzt, die Inzidenz ist mit 0,14−0,8% angegeben, somit ist der Lichen ruber eine der häufigeren Dermatosen. Bei einem überwiegenden Auftreten ab der Lebensmitte besteht keine Geschlechtsoder saisonale Prädilektion. [16, 37, 148, 152]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Eindeutige Assoziationen mit HLA-Typen werden in der Literatur unterschiedlich diskutiert. Einige Studien zeigten eine signifikante Assoziation von HLA-B27, HLA-B51, HLA-Bw57 und einem oralen Lichen ruber mucosae. Eine Assoziation von HLA-DR1 und HLA-DR9 sowohl zur oralen als auch kutanen Variante wird ebenfalls diskutiert. [50, 143, 148, 154] Das vermehrte Auftreten zytotoxischer T-Zellen wird als Folge einer Präsentation exogener Antigene durch antigenpräsentierende Zellen gesehen. Folgende Antigene werden diskutiert: Hepatitis C-Virus, humanes Herpes-Virus 6, Helicobacter pylori sowie verschiedene Kontaktallergene (Amalgam, Kupfer und Gold) bei der Auslösung eines Lichen ruber mucosae. [152]

 

Die Ursache des Lichen ruber planus ist letztendlich nicht bekannt. Laut Literatur sind endogene genetische und exogene Umweltkomponenten bei der Auslösung der Dermatose relevant. Aufgrund dessen resultieren drei Typen des Lichen ruber: [37] 1. der idiopathische (klassische) Typ 2. der Arzneimittel-assoziierte Typ 3. ein Typ, der eine Assoziation mit anderen Erkrankungen, speziell Infektionserkrankungen, aufweist. Diskutiert wird bei allen drei Typen eine zelluläre (Auto)-Immunreaktion gegen basale Keratinozyten, deren fokale Zerstörung eine Reaktion auslöst, die klinisch als Lichen ruber-Papel erscheint. Im entzündlichen Infiltrat finden sich zahlreiche aktivierte Th1-Lymphozyten sowie zytotoxische T-Zellen im Bereich der Junktionszone. Interferon g und TNF, von CD4 Zellen produziert, führen zur Expression von HLADR und Adhäsionsmolekülen an den Keratinozyten, die im basalen Bereich des Epithels durch Apoptose zerstört werden. [140, 153, 164, 186] Morphologie. Makroskopie [143, 152]. Kleine, 0,5−1 mm große, aber heftig juckende, polygonale und abgeflachte Papeln mit hell-lividem Farbton bilden die charakteristischen Primäreffloreszenzen (Abb. 23.18a). Die Papeln zeigen meist eine herdförmige, in Gruppen stehende (lichenoide) Anordnung bei partieller Konfluenz. Die Grenzlinien zwischen den Papeln sind dann als netzartiges, weißes Linienwerk erkennbar (Wickham Streifen). [179] Dieses ist besonders deutlich an der Mundschleimhaut und dem Genitale ausgeprägt. Prädilektionsstellen des Lichen ruber sind Handbeugen, Mundschleimhaut, Genitale, Streckseiten der Unterschenkel und die Sakralregion. Klinische Variationen. Als morphologische Varianten können der atrophe Lichen ruber mit einer Verdünnung der Epidermis und einer rauchgrauen Hyperpigmentierung im Bereich der Papeln sowie der verruköse Lichen ruber angesehen werden. Letzterer ist meist an den Streckseiten der Unterschenkel lokalisiert und besteht aus bis zu 1 cm großen, kalottenförmigen derben und schuppenden Knoten, wobei die Ähnlichkeit mit der typischen Lichen ruber-Papel meist nicht mehr gegeben ist (Abb. 23.18b). Zahlreiche Autoren sehen den verrukösen Lichen ruber als Resultat einer intensiven mechanischen Irritation. Eine weitere Variante ist der Lichen ruber planopilaris bzw. follikularis (Graham-Little-Syndrom), bei dem die Haarfollikel befallen sind, die interfollikuläre Epidermis jedoch weitgehend frei bleibt. Das Resultat ist eine vernarbende, irreversible Alopezie, die − obwohl eine seltene Variante des Lichen ruber − eine führende Ursache der vernarbenden Alopezie ist.

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.18a,b  Lichen ruber: a Kleine, polygonale, abgeflachte Papeln als Primäreffloreszenzen. b Lichen ruber verrucosus, schuppende derbe Knoten an den Unterschenkelstreckseiten als Resultat intensiver mechanischen Irritation

Der Lichen nitidus stellt möglicherweise ebenfalls eine Variante des Lichen ruber dar. Er tritt in Form von 1−2 mm großen hautfarbenen, nicht juckenden Papeln auf, welche häufig multipel und diffus verteilt, gelegentlich auch linear angeordnet sind, jedoch nicht konfluieren. Es gibt keine bevorzugte Lokalisation. Ein gleichzeitiges Auftreten von Lichen nitidus und Lichen ruber ist möglich.

Dermis ist ein bandförmiges Infiltrat von Lymphozyten kennzeichnend, das fokal den dermoepidermalen Übergang verschleiert. Im Infiltrat sind meist Melanophagen unterschiedlicher Anzahl erkennbar. Die Epidermis weist jetzt eine deutliche Hyperplasie auf, wobei die basalen Anteile des Epithels meist zackenartig verändert sind. Die Basalzellschicht weist häufig eine spinozytäre Metaplasie („squamatization“) auf. Weiterhin sind jetzt eine keilförmige Hypergranulose und kompakte OrMikroskopie. Sehr frühe Läsionen des Lichen ruber las- thokeratose die kennzeichnenden Merkmale. In den sen sich nur schwer histologisch diagnostizieren. Sie unteren Epithelabschnitten sowie vereinzelt auch in sind gekennzeichnet durch ein oberflächliches, meist der papillären Dermis lassen sich apoptotische Keratiperivaskulär liegendes Infiltrat von Lymphozyten, das nozyten (Civatte-bodies) in unterschiedlicher Anzahl fokal eventuell auch eine bandförmige (lichenoide) nachweisen. Im späten Stadium bildet sich die epidermale AkanAnordnung aufweist. Die Epidermis ist zu diesem Zeitpunkt weitgehend regelrecht, gelegentlich zeigen sich those zurück (Abb. 23.19e). einzelne Zonen mit angedeuteter Hyperplasie, HyperDie mechanische Irritation z. B. durch Reiben einer granulose und beginnender kompakter Orthokeratose Lichen ruber-Läsion führt zu weiteren epithelialen Ver[1] (Abb. 23.19b). änderungen wie z. B. massiver epidermaler Hyperplasie, Keinerlei diagnostische Schwierigkeiten bereitet da- Verstärkung der Hypergranulose sowie zu einer unregegen die vollentwickelte Läsion des Lichen ruber (Abb. gelmäßigen kompakten Orthohyperkeratose und damit 23.19c und Abb. 23.19d). In der verdickten papillären zu einem Lichen ruber verrucosus [6] (Abb. 23.19 f−g).

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Abb. 23.19a−h  Lichen ruber; i Lichen planus-artiges Arzneimittelexanthem. a,b Sehr frühe Läsionen, zunehmende bandförmige (lichenoide) Anordnung der lymphozytären Infiltrate, beginnende Hyperplasie und Hypergranulose der Epidermis. c,d Vollentwickelte Läsionen mit verdickter papillärer Dermis, hier Lymphozyten in

lichenoider Anordnung, keilförmige Hypergranulose und kompakte Orthohyperkeratose in der hyperplastischen Epidermis bzw. d mukösen Membran Glans. e Rückbildung mit beginnender epidermaler Atrophie. f,g Lichen ruber verrucosus, durch mechanische Irritation zusätzlich massive Hyperplasie der Epidermis. g–i siehe Folgeseite

Eine weitere histologische Variante bildet der Lichen planopilaris, aber auch hier finden sich alle Kriterien der typischen Lichen ruber-Läsion. Lymphozytäre Infiltrate treten perifollikulär, besonders im infundibulären Abschitt auf. Das Follikelepithel weist neben einzelnen apoptotischen Keratinozyten eine keilför-

mige Hypergranulose im Bereich der Follikelostien auf (Abb. 23.19h), während die interfollikuläre Epidermis meist unverändert bleibt. Die mittleren und unteren Abschnitte des Follikels, der jetzt deutlich verdünnt ist, sind durch eine perifollikuläre Fibroplasie gekennzeichnet.

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.19a−h  Lichen ruber: i Lichen planus-artiges Arzneimittelexanthem. g–i (Fortsetzung) h Lichen planopilaris mit typischer keilförmiger Hypergranulose im Follikelostium. i lichenoides Arzneimittelexanthem, einzelne Eosinophile basal

Das histologische Bild des Lichen nitidus ist charakteristisch. Es findet sich ein umschriebenes subepidermales, typischerweise durch zwei benachbarte verlängerte Reteleisten begrenztes Infiltrat aus Lymphozyten und Histiozyten mit vereinzelten mehrkernigen Riesenzellen. Die Epidermis darüber ist verschmälert und zeigt eine vakuoläre Degeneration der Basalzellschicht. Apoptosekörperchen sind weniger zahlreich als beim Lichen ruber. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Lichen ruber-ähnliche Exantheme wie z. B. Lues II, lichenoide Arzneimittelexantheme, Pityriasis rubra pilaris, Keratosis pilaris, Ekzemformen. Graft-versus-Host-Erkrankung (graft versus host disease, GVHD). Die GVHD ist im weitesten Sinne ebenfalls eine lichenoide Gewebsreaktion, die zahlenmäßig am häufigsten nach allogener Knochenmarkstransplantation auftritt. Drei Voraussetzungen müssen in der Genese der GVHD erfüllt sein: Histoinkompatibilität, Transfer immunkompetenter Spenderzellen (Graft), immunsup-

primierter Empfänger (Host). Definitionsgemäß wird zwischen einer akuten GVHD (Auftreten innerhalb der ersten 100 Tage) und einer chronischen GVHD (Auftreten nach dem 100. Tag) unterschieden. Klinisch ist die akute Form durch makulopapulöse Exantheme mit Befall der Streckseiten der Extremitäten und seitlichen Partien des Abdomens charakterisiert. Bei der chronischen GVHD kommt es zu Lichen ruberartigen, papulösen Exanthemen mit Pigmentverschiebung. [171a] Mikroskopie. Lichen planus-artige Keratose (hier fokale Parakeratose sowie eine massive aktinische Elastose in der Dermis, weiterhin im Randbereich häufig Reste einer frühen adenoiden seborrhoischen Keratose), Lichen planus-artiges Arzneimittelexanthem (Abb. 23.19i) (hier häufig Eosinophile und Plasmazellen sowie multiple nekrotische Keratinozyten in der Epidermis), lichenoider Lupus erytematodes (hier entzündliche Infiltrate oberflächlich und tief, Muzin, Plasmazellen innerhalb der Infiltrate sowie eine verdünnte Epidermis). Die GVHD zeigt im akuten Stadium epidermale Ver-

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änderungen in Form von Hyper- und Parakeratose im Stratum corneum, häufig findet sich eine Hypergranulose. Apoptotische Keratinozyten können in allen Epidermisschichten auftreten. Im Basalzembranbereich der Epidermis zeigt sich eine vakuolige Alteration, häufig mit Satellitennekrosen. Das chronische Stadium ist zu Beginn durch eine mehr lichenoide Phase der Entzündung charakterisiert, hier treten lichenoid angeordnete, lymphozytäre Infiltrate in der oberen Dermis auf, die auch Plasmazellen und Eosinophile enthalten. Zusätzlich sind Melanophagen erkennbar. In der späten Phase kommt es zu Sklerodermie-ähnlichen Veränderungen, es tritt eine epidermale Atrophie auf, die vakuolige Alteration der Basalmembranzone ist nach wie vor erkennbar, es zeigt sich jetzt aber eine Sklerosierung des Bindegewebes bei Verlust der Adnexstrukturen. Kurz gesagt, finden sich in der frühen Phase der GVHD Veränderungen, die häufig von einem Erythema multiforme oder auch einem subakuten Lupus erythematodes nicht zu unterscheiden sind, die späte chronische Phase der GVHD zeigt je nach Entwicklungsstadium die Kriterien eines Lichen ruber bzw. einer Morphea, auch hier ist eine Unterscheidung aufgrund der Histologie allein häufig nicht möglich. [1, 129b]

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Im Allgemeinen wird eine exanthematische und eine chronisch lokalisierte Verlaufsform des Lichen ruber planus unterschieden, wobei das Erscheinungsbild meist monomorph ist, weil in der Regel keine Sekundäreffloreszenzen entstehen. Trotz des heftigen Juckreizes treten meist keine Kratzspuren auf, weil die Läsionen meist gerieben werden. Dieses führt nicht selten − wie auch bei der Psoriasis − zum Köbner-Phänomen, bei dem entlang mechanischen oder anderen Minimaltraumen spontan entstehende Lichen ruber-Läsionen auftreten, die meist in Form auffälliger Linien oder Striche angeordnet sind. [50] Ein Drittel der Patienten zeigt einen Befall der Mundschleimhaut, dieser kann auch isoliert sein, Hautherde treten dann nicht auf. [152] In der Mundschleimhaut dominieren drei unterschiedliche klinische Bilder: Zum einen kommt es zu einer farnkrautartigen, streifenförmigen Zeichnung (exzessive Übersteigerung der Wickham-Streifen), zum anderen können diffuse, weißliche Plaques auftreten, oder aber es finden sich lichenoide oder disseminierte weiße Papeln. [50] Analoge Veränderungen sind auch für Vulva und Vagina sowie in Ausnahmefällen im Ösophagus und am Rektum beschrieben. Die Erkrankung ist meist selbstlimitiert (ohne Therapie Abheilung nach etwa einem Jahr), Rezidive sind möglich. Abheilende Läsionen zeigen oft noch eine länger bestehende Hyper- oder auch Hypopigmentierung.

 

Lichen sclerosus et atrophicus Definition. Der Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) ist eine entzündliche Hauterkrankung mit bevorzugter Lokalisation der anogenitalen Region. Epidemiologie. Der LSA ist weltweit verbreitet, beginnt häufig in der Kindheit, kann aber alle Altersgruppen befallen. Es zeigt sich eine hohe Gynäkotropie von 10:1 [72, 172] mit einer Prävalenz von eins bei 660 Frauen. [129] Die jährliche Inzidenzrate wird bei Frauen in der Postmenopause mit 51,9 auf 100.000 angegeben. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie und Pathogenese sind nach wie vor unbekannt. [127, 183] Es wird von einer Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie Vitiligo und Schilddrüsenerkrankungen berichtet. [183] Die Tatsache, dass beim gleichen Patienten neben LSA auch eine Morphea auftreten kann, hat dazu geführt, dass der LSA von einzelnen Autoren als oberflächliche Variante der Morphea gesehen wird. [1] Bei Frauen und Kindern wurde eine Assoziation zwischen LSA und HLA-DQ7 beschrieben. [91, 133] Der Nachweis zirkulierender Antoantikörper gegen extrazelluläres Matrixprotein 1 (ECM1) bei 67% der Patienten wird seit kurzem ätiologisch diskutiert. [111, 158] Morphologie. Makroskopie [127]. Klinisch beginnt der LSA mit kleinen, elfenbeinfarbigen Papeln, die häufig scharf begrenzt sind. Nach Konfluenz der Papeln kommt es zur Ausbildung weißlicher, derber Plaques, die unregelmäßig konfiguriert sind (Abb. 23.20a). Häufig tritt ein starker Juckreiz auf. Im Verlauf tritt nach Monaten bis Jahren die atrophische bzw. sklerosierende Phase in den Vordergrund, es können Rhagaden und Hämorrhagien auftreten. Die Läsionen sind überwiegend anogenital lokalisiert, extragenitale Läsionen sind selten. Mikroskopie [1, 174]. Frühe Läsionen zeigen neben perivaskulären lymphohistioytären Infiltraten in der oberen Dermis auch lichenoide lymphozytäre Infiltrate der papillären Dermis, die als Interface-Dermatitis ausgeprägt sind (Abb. 23.20b). Zusätzlich kann ein Ödem in diesem Bereich auftreten. Die epidermalen Reteleisten sind zu diesem Zeitpunkt meist verkürzt, und die Epidermis selbst ist verdünnt. Im Stratum corneum findet sich eine kompakte Orthokeratose (Abb. 23.20c). Vollentwickelte Läsionen weisen subepidermal ein deutliches Ödem auf. Das perivaskulär betonte, aber auch lichenoid angeordnete lymphozytäre Infiltrat in der oberen Dermis wirkt daher „heruntergedrückt“ (Abb. 23.20d). Die Kollagenfasern in der subepithelialen ödematisierten Zone können geschwollen sein, sklerotische Veränderungen treten ebenfalls auf. Letztendlich

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.20a−f  Lichen sclerosus: a Frühe Läsion, weißliche derbe Plaques bilden sich aus konfluierenden Papeln. b Frühe Läsion mit perivaskulär betonten lichenoiden, lymphozytären Infiltraten in der papillären Dermis. c Später Ödembildung. d Vollentwickelte Läsionen mit deutlichem Ödem und daher „heruntergedrücktem“ lymphozytären Infiltrat. e,f siehe Folgeseite

aber wirkt dann das Kollagen in späten Stadien homogenisiert. Die verdünnte Epidermis zeigt jetzt basal eine vakuolige Alteration, hier finden sich auch einzelne Lymphozyten (Abb. 23.20e). Bei mechanisch irritierten Läsionen kommt es zusätzlich zu einer kompakten Orthohyperkeratose mit Hypergranulose im Epithel (Abb. 23.20f). In späten Läsionen kommt es im stadienabhängigen Verlauf zu einer Verminderung von Lymphozyten in der Dermis bis hin zum völligen Fehlen. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Leukoplakien und Keratosen, Lichen simplex chronicus, kleinfleckige Morphea.

Mikroskopie. Chronische Röntgendermatitis (hier Fibrozyten mit bizarrer Morphologie, häufig mehrkernige und pleomorphkernige Zellen). Acrodermatitis chronica atrophicans (hier Kollagenveränderungen sowohl in der retikulären als auch in der papillären Dermis, zusätzlich eine Sklerose der papillären Dermis). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Häufig wird beim LSA ein mäßiger bis starker Juckreiz angegeben. Bei anogenitalen Läsionen tritt beim weiblichen Geschlecht nach jahrelangem Verlauf ein Verstreichen der inneren Labien auf, es kann zur Verengung des Introitus vaginae kommen. Beim Mann kann aufgrund

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Abb. 23.20a−f  Lichen sclerosus: (Fortsetzung) e Beginnende vakuolige Alteration in der Epidermis. f Später kompakte Orthohyperkeratose im Epithel

der Lokalisation am inneren Blatt des Praeputiums sowie an der Glans penis und am Ostium urethrae ein langer Verlauf zu einer Phimose mit Striktur der Harnröhrenöffnung mit potenziellem Harnstau führen. Bei der kindlichen Form des LSA kommt es nach einem schubhaften Verlauf häufig bis zur Pubertät zu einer spontanen Rückbildung. Rasch wachsende Karzinome auf anogenitalem LSAHerden wurden beschrieben, sie sind insgesamt aber selten.

Lichen striatus (Synonym: lineäre lichenoide Dermatose) Definition. Der Lichen striatus ist eine seltene, selbstlimitierte lineäre Dermatose, die in ihrer Ausbreitung den Blaschko-Linien folgt.

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Epidemiologie. Der Lichen striatus tritt überwiegend bei Kindern, bevorzugt bei Mädchen, im Alter von vier Monaten bis 15 Jahren auf. [80, 152, 166] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Trotz des Verlaufs entlang den Blaschko-Linien sind keine Gene bekannt, die diesem somatischen Mosaikmuster zugrunde liegen könnten. [152] Vor allem aufgrund des gehäuften Auftretens bei jungen Kindern und einer saisonalen Häufung des Lichen striatus im Frühjahr und im Sommer wurde wiederholt eine Virus-Ätiologie diskutiert, die aber nie bestätigt werden konnte. [155] Morphologie. Makroskopie. Der Lichen striatus manifestiert sich klinisch in erythematösen, lichenoiden Papeln mit leichter Schuppung in lineärer Anordnung im Bereich der Blaschko-Linien, meist unilateral entlang

den unteren Extremitäten (Abb. 23.21a). Bei Befall der Nagelmatrix tritt eine Onycholyse mit Verlust der Nägel auf. [156] Mikroskopie [1]. Charakteristisch sind in frühen Läsionen nur superfizielle, oder aber auch superfizielle und tiefe, perivaskulär betonte, lymphozytäre Infiltrate. Typischerweise sind die lymphozytären Infiltrate auch entlang epithelialen und auch nicht epithelialen Adnexstrukturen in der retikulären Dermis angeordnet. Es ist eine Interface-Dermatitis ausgebildet, die Epidermis zeigt eine vakuolige Alteration. Hier sind eine unterschiedliche Anzahl von Lymphozyten, die den epidermalen-dermalen Übergang verschleiern. Die Epidermis selbst weist einzelne nekrotische Keratinozyten auf, eine leichte Spongiose mit fokaler Parakeratose ist ebenfalls typisch (Abb. 23.21b und Abb. 23.21c). Bei vollentwickelten Läsionen tritt zusätzlich zu den vorher beschriebenen Veränderungen eine epidermale Hyperplasie, meist psoriasiform, auf. Die Nekrosezonen haben zugenommen, gleichfalls sind die Spongiose und fokale Parakeratose prominenter geworden, teilweise bilden sich auch Schuppenkrusten aus. Die entzündlichen dermalen Infiltrate entlang der Adnexe und im Junktionsbereich (Interface-Dermatitis) haben an Dichte zugenommen, es treten jetzt auch mehrkernige Histiozyten auf. Späte Läsionen enthalten jetzt zusätzlich zahlreiche mehrkernige Histiozyten als Kriterium einer granulomatösen Entzündung, die Zahl der nekrotischen Keratinozyten nimmt ebenfalls noch zu. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Lichen ruber planus (hier Wickham’sche Streifung), Psoriasis (grauweiße Schuppung, positives Auspitz-Phänomen), inflammatorischer lineärer verruköser epidermaler Naevus, ILVEN (an sich immer kongenital, klinisch wie lineäre Psoriasis).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.21a−c  Lichen striatus: a Lichenoide Papeln entlang den Blaschko-Linien bei unilateraler Lokalisation. b,c Frühe Läsion mit lymphozytären Infiltraten superfiziell. b,c Aber auch perifollikulär. c In der Epidermis fokale Parakeratose

Mikroskopie. Lichen planus (hier kompakte Orthokeratose und keilförmige Hypergranulose), Lues II (Histiozyten und zahlreiche Plasmazellen, Lymphozyten in geringerer Anzahl), diskoider Lupus erythematodes (verdünnte Epidermis, massenhaft Muzin in der retikulären Dermis), Mykosis fungoides, Plaquestadium (einzelne Lymphozyten in den unteren Bereichen der Epidermis, diese Zellen weisen größere Kerne als die Lymphozyten in der Dermis auf. In der Dermis strähniges Kollagen und ein lichenoides lymphohistiozytäres Infiltrat). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Lichen striatus verläuft symptomlos und ist selbstlimitiert. Die Läsionen entwickeln sich langsam innerhalb von Monaten, die Rückbildung erfolgt gleichermaßen über einen Zeitraum von mehreren Monaten.

Lupus erythematodes Definition. Der Lupus erythematodes bildet ein Spektrum einer systemischen Autoimmunerkrankung, [85]

die in mehr als 80% der Fälle zu charakteristischen und daher diagnostisch verwertbaren Hautveränderungen führt [159, 167]. Im deutschen Sprachraum werden klassischerweise drei Hauptformen unterschieden, [50] diese Einteilung soll auch hier aus didaktischen Gründen beibehalten werden: Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist das Vollbild der Erkrankung, im Vordergrund steht hier eine Beteiligung der inneren Organe, die die Prognose bestimmt. Der subakut-kutane Lupus erythematodes (SCLE) ist eine milde Verlaufsform, die neben speziellen klinischen, dermatologischen und Laborwerten durch eine erhöhte Photosensitivität charakterisiert ist. Der chronisch-diskoide Lupus erythematodes (CDLE) ist eine selbstlimitierte, fast immer ohne Systemzeichen ablaufende Form, die fast ausschließlich auf die Haut beschränkt ist. Übergänge zwischen diese Verlaufsformen sowie einzelne spezielle Varianten sind beschrieben. Epidemiologie [4, 24, 25, 64, 65, 92, 96, 99, 121, 131]. Der SLE zeigt eine weltweite Verbreitung mit gehäuf-

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tem Auftreten bei Schwarzafrikanern. Die Inzidenz liegt zwischen zwei und acht/100.000/Jahr. Das überwiegende Manifestationsalter liegt zwischen 15 und 25 Jahren, wobei 80% der Fälle auf Frauen im gebährfähigen Alter entfallen (Gynäkotropie = 10:1). Im späteren Alter verschiebt sich das Verhältnis auf 3:1. Der SCLE ist eine seltenere und mildere Verlaufsform des SLE, auf ihn entfallen etwa 10% der Fälle. Der CDLE ist weltweit verbreitet und tritt vorwiegend bei jüngeren Erwachsenen auf, wobei Frauen etwa zwei- bis dreimal häufiger betroffen sind. Die Inzidenz wird etwa zehnmal höher als die des SLE angegeben. Genetik [54, 56, 90], Ätiologie und Pathogenese [70, 85, 86, 97]. Der SLE zeigt eine Assoziation zu den Haplo-Typen HLA-DR2, HLA-DR3 sowie C4A-0-Allel, B8 und HLA-A1. Das familiäre Auftreten des SLE sowie die Assoziation mit bestimmten Histokompatibilitätsantigenen spricht ebenfalls für eine genetische Basis der Erkrankung. Die Ätiologie ist letztendlich nicht bekannt, beim CDLE spielt UVB als auslösende Ursache eine wichtige Rolle. [85] Das Hauptmerkmal des Lupus erythemtaodes ist eine B-Lymphozyten-Aktivierung bei gleichzeitig verminderter T-Zell-Funktion. Die überschießende B-Zell-Aktivierung führt zur Produktion von Autoantikörpern, die sich durch eine große Diversität auszeichnen, aber nicht organspezifisch sind. [50] Tabelle 23.4 zeigt ein mögliches Modell der Pathogenese des Lupus erythematodes. Eine Immunantwort auf ein Fremdantigen (Virus?) löst den Krankheitsprozess aus, der bei einer entsprechenden genetischen Disposition und bei entsprechenden Umweltfaktoren in seiner Reaktionskaskade eine Verstärkung erfährt, die letztendlich über eine anfangs limitierte Immunreaktion zu einer generalisierten Autoimmunantwort führt, aus der die typischen Gewebsschäden resultieren. [85] Die überschießende B-Zell-Aktivierung führt zur Bildung von polyklonalen Autoantikörpern, überwie-

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gend IgG (meist IgG 1oder IgG 3, selten IgM), wobei die Menge bis zu 20% der Gesamt-IgG-Fraktion ausmachen kann. Die Autoantikörper sind gegen Determinanten der Zellmembran, des Zytoplasmas, aber vor allem den Kernstrukturen (antinukleäre Antikörper) gerichtet. Gleichzeitig kommt es zu einer Funktionsbeeinträchtigung der T-Zellen. Morphologie. Makroskopie. Die häufigsten Hautläsionen des SLE sind großflächige, persistierende Erytheme, die anfangs eher scharf begrenzt sind und aus konfluierenden kleinen Läsionen entstehen. Im weiteren Verlauf kommt es zur Bildung von Papeln und livid-roten Plaques, gelegentlich mit follikelbezogenen Hyperkeratosen. Das für den SLE typische Schmetterlingserythem, das bei einem Drittel der Fälle auftritt, ist ebenfalls eine charakteristische Hautläsion. Es handelt sich hierbei um ein symmetrisches makulo-urtikarielles Erythem im Bereich der Wangen, das bei 50% der Fälle als Erstmanifestation des SLE auftritt. Typisch sind auch makulo-urtikarielle Exantheme am oberen Stamm und an den proximalen Extremitäten. Ein häufiges Bild ist eine generalisierte Livedo reticularis vor allem an den unteren Extremitäten. Die seltenere Verlaufsform des SCLE zeigt an den lichtexponierten Arealen, besonders den Acren und am Rumpf, disseminierte erythematöse Herde, die mäßig bis fein schuppen und häufig anulär konfiguriert sind (Abb. 23.22a). Die ersten Läsionen beim CDLE treten anfangs in lichtexponierten Arealen (Gesicht, obere Extremitäten distal) auf und beginnen initial meist als nummuläre Erytheme mit hyperkeratotischer Oberfläche. Nach zentrifugalem Wachstum bildet sich im Bereich der Haarfollikel eine festhaftende Schuppung, die auch auf den Infundibulumabschnitt der Follikel übergreift (Tapeziernagelphänomen). Im weiteren Verlauf wird das Zentrum atroph, wobei die Haut ein narbenähnliches glänzendes Aussehen aufweist, Haare fehlen (Abb. 23.22b).

Tabelle 23.4  Pathogenese des L.E. Infektiöses Agens (Virus?) Antikörperbildung Kreuzreaktivität mit Auto-Antigen

Verstärkung durch  a) genetische- und Umweltfaktoren  b) mangelnde Fähigkeit das Eigen­ Antigen zu eleminieren

Entsprechende genetische Disposition führt zu einer limitierten Reaktion auf Eigen-Antigen (Autoimmunreaktion)

Generalisierte Autoimmunantwort Erhöhte Suszeptibilität durch spezielle Faktoren im Zielgewebe

Schädigung des Zielgewebes

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Der CDLE zeigt gelegentlich auch eine orale Manifestation in Form von Erosionen und scharf begrenzten Ulcera (Abb. 23.22c). Sonderformen des CDLE sind einmal der hypertrophe CDLE, bei dem es zum Auftreten von knotigen hyperkeratotischen Läsionen kommt, die palmoplantar und an den Extremitätenstreckseiten auftreten. Weiterhin ist hier der Lupus erythematodes profundus (LupusPannikulitis) zu nennen, der die Subkutis mitbefällt und sich klinisch in Form von tiefsitzenden, derben Knoten zeigt. Befallen sind im Allgemeinen die Schulter- und Beckengürtelregionen. Eine exanthematische Variante mit CDLE-artigen Herden auch außerhalb lichtexponierter Regionen ist der Lupus erythematodes chronicus disseminatus.

Kapitel 23

Eine unterdiagnostizierte Variante ist der Lupus erythematodes tumidus, der vorwiegend bei jüngeren Männern auftritt und durch rötliche persistierende Papeln und Plaques im Gesicht und am oberen Stamm gekennzeichnet ist. Mikroskopie [1, 6]. CDLE: Das histologische Bild zeigt bei allen Lupus erythematodes Formen einen stadienabhängigen Verlauf. Frühe Läsionen des CDLE sind durch mäßiggradig ausgeprägte, perivaskuläre lmyphozytäre Infiltrate in der papillären Dermis und oberen reticulären Dermis charakterisiert. In der reticulären Dermis sind zu diesem Zeitpunkt massive Muzineinlagerungen typisch. Die Epidermis zeigt eine vakuolige Alteration im Basalmembranbereich, mit einzelnen Lymphozyten,

Abb. 23.22a−c  Lupus erythematodes: a SCLE mit erythematösen Herden in lichtexponierten Arealen. b CDLE mit hyperkeratotischen Erythemen, teilweise narbige Abheilung. c Oral scharf begrenzte Erosion (CDLE)

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aber auch Neutrophilen sowie Kerntrümmern. In diesem Bereich oberhalb der vakuoligen Alterationszone zeigt die Epidermis eine diskrete Verdünnung mit einzelnen nekrotischen Keratinozyten (Abb. 23.23a und Abb. 23.23b). Vollentwickelte Läsionen zeigen jetzt ein relativ dichtes, superfizielles, aber auch tief angeordnetes, lymphozytäres Infiltrat, das auch einzelne Plasmazellen enthalten kann und jetzt auch eine perifollikuläre Lokalisation aufweist. Nach wie vor ist massenhaft Muzin in der retikulären Dermis vorhanden, daneben sind jetzt auch Teleangiektasien, Siderophagen und Melanophagen typisch. Die Basalmembranzone der Epidermis, aber auch der Adnexstrukturen sind deutlich verdickt (Abb. 23.23c), und die vakuolige Alteration im Basalmembranbereich ist nach wie vor charakteristisch. Die Epidermis ist verdünnt, zeigt eine kompakte Orthokeratose mit dilatierten Infundibulumabschnitten, die teilweise mit orthokeratotischen Hornmassen angefüllt sind (Tapeziernagelphänomen) (Abb. 23.23d und Abb. 23.23e). Ein weiteres wichtiges Kriterium ist eine verwischte Grenze zwischen Epidermis und Dermis. Späte Stadien weisen zusätzlich zu den oben genannten Kriterien häufig ein Fehlen der Adnexstrukturen auf, die Epidermis ist noch weiter verdünnt, in der oberen Dermis lässt sich häufig eine Sklerose darstellen. Das entzündliche lymphozytäre Infiltrat in der Dermis ist jetzt spärlicher ausgebildet. Der SLE zeigt grundsätzlich ein ähnliches Bild, auch hier eine verwaschene dermoepidermale Junktionszone mit vakuoliger Alteration, es fehlen allerdings die follikulären Hyperkeratosen und die ausgeprägten epidermalen Veränderungen des CDLE. Das Entzündungsinfiltrat in der Dermis ist weniger dicht und mehr oberflächlich ausgeprägt. Die Basalmembranzone ist häufig nicht verdickt. Grundsätzlich zeigt sich beim SLE das histologische Bild eines frühen CDLE. Der SCLE gleicht histologisch ebenfalls einem relativ frühen CDLE, auch hier fehlen die Hyperkeratosen in den Infundibulumabschnitten, das lymphohistiozytäre Infiltrat ist insgesamt spärlicher ausgebildet und mehr oberflächlich lokalisiert. Charakteristisch ist aber auch hier die vakuolige Alteration im Basalmembranbereich mit Lymphozyten in diesem Bereich (Interface-Dermatitis), wobei die Basalmembranzone selbst nur geringfügig verbreitert ist (Abb. 23.23f). Histologische Varianten [4]. Lupus erythematodes tumidus. Der Lupus erythematodes tumidus ist charakterisiert durch unterschiedlich dichte, lymphozytäre Infiltrate, perivaskulär lokalisiert, oberflächlich und tief, wobei die papilläre Dermis sonst frei von Entzündungszellen ist. Charakteristisch sind wiederum massive Muzineinlagerungen in der retikulären Dermis, während die Epidermis keine morphologischen Veränderungen aufweist.

 

Der Lupus erythematodes profundus ist durch lymphozytäre Infiltrate in der tiefen reticulären Dermis sowie in der Subkutis gekennzeichnet, die überwiegend septal lokalisiert sind und hier auch zahlreiche Plasmazellen aufweisen. Im weiteren Verlauf greift das entzündliche Infiltrat auf die Fettlobuli über, und es können Fettmikrozysten und Fettnekrosen entstehen. Die Veränderungen der Lupus-Pannikulitis treten fast immer im Rahmen eines CDLE oder eines SLE auf. Immunhistologie und Immunfluoreszenz [39, 84, 106, 170]. Diagnosespezifisch ist bei allen Lupus erythematodes-Formen das immunhistologische Bild des dermalen entzündlichen Infiltrats, das nahezu ausschließlich aus CD20-positiven B-Zellen besteht (Abb. 23.23g). Speziell beim CDLE, aber auch beim SCLE lassen sich mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern IgG-, aber auch IgM- sowie C3-Ablagerungen im Basalmembranbereich der Epidermis nachweisen. Mit Hilfe der direkten Immunfluoreszenz lässt sich als weiteres diagnostisches Kriterium der Lupus Bandtest (IgM, IgG und C3) nachweisen, der in läsionaler Haut beim CDLE in 80% der Fälle, beim SLE in 100% und beim SLE in 50% der Fälle positiv ist. Beim CDLE ist der Test in nicht läsionaler Haut negativ, beim SLE allerdings zu 80% und beim SLE zu 40% positiv. Differenzialdiagnose. Makroskopie. CDLE: seborrhoische Dermatitis, Pemphigus erythematosus, Psoriasis. Lupus erythematodes profundus: subkutane Sarkoidose. Lupus erythematodes tumidus: polymorphe Lichtdermatose. SCLE: Erythema anulare zentrifugum, Erythema multiforme. SLE (Schmetterlingserythem): seborrhoische Dermatitis, Pseudolymphome. Mikroskopie. CDLE: Lichen planus (hier keine verdünnte Epidermis und keine tiefen lymphozytären Infiltrate in der retikulären Dermis, keine Muzineinlagerungen). Dermatomyositis (keine epidermale Beteiligung im Sinne von kompakter Orthohyperkeratose und hyperkeratotisch verhornten Follikelostien, keine lymphozytären Infiltrate in der tiefen retikulären Dermis). SCLE: polymorphe Lichtdermatose (hier keine vakuolige Alteration in Basalzonenverdickung). Lupus erythematodes tumidus: Die retikuläre erythematöse Muzinose (REM-Syndrom) ist eine plaqueartige, kutane Muzinose, die als Entität diskutiert wird, weil

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.23a−h  Lupus erytematodes: a,b CDLE frühe Läsion, Epidermis mit vakuoliger Alteration basal, in der Dermis Muzin und lymphozytäre Infiltrate. c,d,e CDLE voll entwickelte Läsion. c,d Basalmembranzone verdickt, Epidermis mit kompakter Orthokeratose

im Infundibulumbereich (Tapeziernagel-Phänomen). f SCLE vakuolige Alteration im Basalmembranbereich mit Lymphozyten, Basalmembranzone nur geringgradig verbreitert. g,h siehe Folgeseite

sie auch als Variante des Lupus erythematodes tumidus gesehen wird und histologisch ein nahezu identisches Bild aufweist. Charakteristisch sind auch hier neben perivaskulären lymphohistiozytären Infiltraten massive Muzineinlagerungen in nahezu der gesamten Dermis (Abb. 23.23h).

Die direkte Immunfluoreszenz ist allerdings meist negativ, nur selten zeigt sich ein positives granuläres Muster für IgM, IgA und C3 im Basalmembranbereich. Alle Lupus erythematodes-Varianten: Arzneimittelreaktionen (Eosinophile im Infiltrat sprechen gegen einen Lupus erythematodes).

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Abb. 23.23a−h  Lupus erytematodes: (Fortsetzung) g Dermale lymphozytäre Infiltrate nahezu ausschließlich aus CD-20-positiven B-Zellen. h REM-Syndrom, in der retikulären Dermis massenhaft Muzin

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose [50]. SLE: Der SLE verläuft häufig mit schwerer Systembeteiligung in Form einer Polyserositis, Befall von Muskeln, Gelenken, ZNS, Haut und Niere, die sich bei 40% der Patienten schon im ersten Erkrankungsjahr einstellen und, gefolgt von ZNS und Herzbeteiligung, die Prognose bestimmen. Tabelle 23.5 enthält die zur klinischen Diagnose relevanten Kriterien des SLE der American Rheumatism Assoziation (ARA-Kriterien). Es handelt sich hierbei um die wichtigsten und häufigsten klinischen und Labor-Symptome. Das Vorhandensein von vier dieser elf Kriterien erlauben die Diagnosestellung eines SLE. Die Sensitivität und Spezifität dieser Kriterien liegt bei 80−90%. Aufgrund der Früherkennungsrate hat sich die 5-, aber auch die 10-Jahres-Überlebensrate auf 90% verbessert (1955 noch unter 50%). SCLE: Der Verlauf ist meist selbstlimitiert, wobei die Spontanheilung nach Monaten bis Jahren eintritt, und die Hautveränderungen meist ohne oder nur mit geringer Atrophie abheilen. CDLE: Der CDLE ist eine selbstlimitierte Dermatose, die schubartig, aber fast immer ohne Systemzeichen abläuft

und narbig abheilt. Die narbigen Veränderungen (bzw. teilweise sogar Mutilationen) waren für die historische Namensgebung Lupus typisch.

Morphea (Circumscripte Sklerodermie) Definition. Die Morphea ist eine umschriebene entzündliche Erkrankung der Dermis und Subkutis, die letztendlich zu einer narbenartigen Sklerose von Dermis und Subkutis führt. [133] Abzugrenzen sind Pseudosklerodermien. [133] Es handelt sich hier um Sklerodermie-ähnliche Erkrankungen, die häufig durch exogene Substanzen [10, 34, 61, 68, 69, 82, 119, 161] hervorgerufen werden können (Toxic Oil-Syndrom, Vinylchlorid-Monomere, organische Lösungsmittel, aber auch verschiedene Arzneimittel wie z. B. Bleomycin). Epidemiologie. Die Morphea tritt weltweit auf, gehäuft bei Frauen (3:1) mit einer Inzidenz von 2−4,7 pro eine Million Einwohner pro Jahr. [95, 120]

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös) Tabelle 23.5  ARA-Kriterien des systemischen Lupus erythematodes, 1997 – Schmetterlingserythem – CDLE-Läsionen – Photosensibilität – Erosionen/Ulzera der Mundschleimhaut – Arthralgien und Gelenkerguss – Serositis: Pleuritis und Perikarditis – Nierenbefall: Proteinurie (> 0,5 g/Tag) oder pathologisches Sediment (Hämaturie, Zylinder) – ZNS-Befall: epileptische Anfälle oder Psychosen (jeweils ohne bekannte metabolische oder medikamentöse auslösende Ursache) – Hämatologische Zeichen: hämolytische Anämie oder Leukopenie (< 4000 mm3) oder Lymphopenie   (< 1500/mm3) oder Thrombozytopenie (< 100.000/mm3) – Immunologische Zeichen: positives LE-Zellphänomen oder Anti-Nativ-DNA-Antikörper oder Anti-SmAntikörper oder Antiphospholipid-Antikörper – Antinukleäre Antikörper (in Immunfluoreszenz)

Kapitel 23

breiten können und dann plattenartig derb induriert sind. Die Epidermis wirkt atroph und mattglänzend, die Haarfollikel sind dann verstrichen (Abb. 23.24a). Typisch ist eine ringartige Randzone (Lilac-Ring), die später verschwindet. Die Herde können dann weicher werden und unter das Hautniveau einsinken. Vorwiegend bei Kindern tritt der lineäre streifige Typ der Morphea auf, der morphologisch ähnlich ist, aber auch die tiefen Gewebsbereiche wie die Faszien befällt. Im späteren Verlauf auftretende Schrumpfungen können Beeinträchtigungen von Kontur und Funktion entstehen lassen. Der lineäre Typ der Morphea ist nahezu ausschließlich an den Extremitäten sowie an Stirn und Capillitium lokalisiert. Selten tritt der kleinmakulöse Typ, Morphea guttata, auf. Hier finden sich münzgroße Herde, bei denen die tiefe Dermis nicht mit beteiligt ist. Das maximale Ausprägungsbild repräsentiert die generalisierte pansklerotische Morphea. Eine ebenfalls seltene Form mit zusätzlicher Eosinophilie im peripheren Blut ist die eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom), [44, 146] die eine Androtropie aufweist und bei der die tiefen Faszien mit Sehnenscheiden an den Extremitäten befallen sind. Die Verlaufsform ist hier akut. Die Extremitäten weisen dann eine derbe pralle Schwellung auf, die darüber liegende Haut ist unverschieblich und prall gespannt. Die Beweglichkeit der Gelenke ist eingeschränkt.

Mikroskopie. Bis auf die eosinophile Fasziitis zeigen die vorher erwähnten klinischen Subtypen eine nahezu Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Es besteht eine identische Histologie, d. h. sie können histologisch nicht Assoziation mit HLA-DR2 und B7. [133] Weiterhin wird differenziert werden. Stadienabhängig weisen frühe immer wieder eine Assoziation der Morphea mit einer Morphea-Läsionen perivaskuläre lymphozytäre InfiltBorrelia-burgdorferi-Infektion diskutiert. Gestützt wird rate mit einzelnen Plasmazellen auf (Abb. 23.24b), und diese Hypothese durch die Isolation von Borrelia burg- gelegentlich treten Eosinophile bei perivaskulärer Andorferi (Urin, Haut) bei einigen Patienten mit Morphea. ordnung sowohl in der oberflächlichen als auch tiefen Ebenso konnten einige Arbeitsgruppen für Borrelien- Dermis sowie in den subkutanen Septen auf. Im Verlauf Spezies spezifische messenger- RNA extrahieren. Der- der weiteren Entwicklung kommt ein Ödem in der obeartige Ergebnisse ließen sich aber in größer angelegten ren Dermis hinzu, weiterhin sind jetzt Veränderungen Studien nicht bestätigen. im Kollagen in der unteren Dermis in Form von leicht Die Pathogenese der Morphea ist ebenfalls weitge- verdickten Kollagenbündeln typisch (Abb. 23.24c). hend unklar, die Entwicklung der Sklerose wird letztVollentwickelte Läsionen zeigen ebenfalls noch oberendlich mit drei Komponenten in Verbindung gebracht: flächlich und tief lokalisierte lymphozytäre Infiltrate mit Gefäßschäden, T-Zell-Aktivierung, wobei eine ver- Plasmazellen, auch hier wiederum noch einzelne Eosimehrte Interleukin 4 und TGF ß-Produktion letztend- nophile bei perivaskulärer Anordnung. Derartige Verlich für eine veränderte Kollagenproduktion (Typ I, II änderungen finden sich jetzt auch verstärkt in den subund III) der Fibroblasten verantwortlich sein soll. [71, kutanen Septen (Abb. 23.24d und Abb. 23.24e). In der 134, 138, 150] gesamten retikulären Dermis lassen sich jetzt deutlich verdickte Kollagenbündel nachweisen, die meist parallel Morphologie. Es werden verschiedene Verlaufsformen zur Epidermis angeordnet sind. Die Kollagenbündel in der Morphea unterschieden, wobei die häufigste der den Faszien sind ebenfalls massiv verdickt. plaqueförmige Typ ist. Diese Form manifestiert sich in Späte Läsionen zeigen als Zeichen der Rückbildung wenigen runden bis ovalen Herden, überwiegend am eine verdünnte Dermis mit verdünnten KollagenbünRumpf lokalisisert, die sich von wenigen zentimenter- deln, die nach wie vor parallel zur Epidermis orientiert großen Arealen bis handflächengroßen Herden aus- sind (idiopathisches Atrophoderma Pasini-Pierini).

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Die eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom) weist diagnosespezifische histologische Kriterien auf. Subkutane Septen, aber auch Faszien sind massiv verbreitert mit verdickten Kollagenbündeln. Es zeigen sich relativ dichte lymphohistiozytäre Infiltrate, die von Plasmazellen und Eosinophilen durchsetzt sind. Die tiefe Dermis

Differenzialdiagnose. Makroskopie. Lichen sklerosus (anogenitale Lokalisation), Naevus elasticus (keine Induration).

Abb. 23.24a−e  Morphea: f Eosinophile Fasziitis. a Vollentwickelter plattenartiger Herd mit atropher, mattglänzender Epidermis. b Frühe Läsion mit perivaskulären lymphohistiozytären Infiltraten oberflächlich und tief. c Später zusätzlich leicht verdickte Kollagen-

bündel. d,e Vollentwickelte Läsion mit deutlich verdickten Kollagenbündeln. e Auch in den subkutanen Septen, hier noch eine septale Pannikulitis. f Eosinophile Fasziitis mit massiv verbreiterten Septen und Faszien, hier Lymphozyten, Plasmazellen und Eosinophile

weist meist nur wenige entzündliche Veränderungen auf (Abb. 23.24f).

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Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Mikroskopie. Kollagenom (hier verdicktes Kollagen, unregelmäßig angeordnet, kein Infiltrat aus Entzündungszellen), Lupus erythematodes tumidus (massenhaft Muzin zwischen den Kollagenbündeln in der retikulären Dermis.) Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Morphea verläuft im Allgemeinen klinisch weitgehend symptomlos, die Patienten zeigen kein Raynaud-Phänomen und keine Beteiligung der inneren Organe. Ein Übergang der Morphea in eine systemische Sklerose kommt nicht vor. Eine klinische Beeinträchtigung wird nur bei Beteiligung der Faszien durch die Morphea angegeben, wie sie z. B. beim lineären streifigen Typ oder bei der eosinophilen Fasziitis auftritt. Der Verlauf der Morphea ist meist selbstlimitiert und mündet in eine Hautatrophie.

Noduläre Vaskulitis (Erythema induratum) Definition. Die noduläre Vaskulitis ist eine chronische, häufig exulzerierende subkutane nodöse Erkrankung, der histologisch eine Vaskulitis der größeren Gefäße zugrunde liegt. Epidemiologie. Die noduläre Vaskulitis zeigt eine ausgeprägte Gynäkotropie mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr. Bevorzugt tritt die Erkrankung im Bereich der Unterschenkel, meist dorsalseitig, bei adipösen Frauen auf. [26, 40, 116] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Seit der Erstbeschreibung des Erythema induratum durch Bazin 1861 [9] wurde diese Erkrankung als Tuberkulid angesehen. 1945 betonten Montgomery et al. [100] die vaskulitische Komponente dieser Erkrankung, speziell bei nicht tuberkulöser Ätiologie, und es wurde daher der Begriff noduläre Vaskulitis geprägt [116]. Nach wie vor ist die Ursache des Krankheitsbildes unbekannt, abnorme Kältereaktionen der Gefäße werden vermutet, weiterhin wird eine Immunreaktion auf bakterielle bzw. mykobakterielle Antigene diskutiert. DNS von M. tuberkulosis [8, 29, 141, 168] wurde mit Hilfe der PCR-Reaktion in einem großen Prozentsatz nachgewiesen. Morphologie. Makroskopie. Die noduläre Vaskulitis ist durch meist bilateral an den Unterschenkeln auftretende, derbe und unscharf abgrenzbare Knoten charakterisiert, die tief sitzen und an der oberflächlichen Haut fixiert sind. Fistelgänge nach Einschmelzung der Knoten und anschließende atrophe Narbenbildung sind typisch.

Kapitel 23

Mikroskopie. Das histologische Bild, das durch Arteriitis mittelgroßer Gefäße und Pannikulitis (septal und lobulär) charakterisiert ist (Abb. 23.25a und Abb. 23.25b), zeigt eine stadienabhängige Ausbildung. Frühe Läsionen sind durch lymphozytäre Infiltrate mit multiplen Neutrophilen gekennzeichnet, die in den Gefäßwänden größerer Arterien in den subkutanen Septen lokalisiert sind. Zusätzlich ist eine Fettgewebsnekrose, meist lobulär, mit Abszessbildung typisch. Vollentwickelte Läsionen zeigen jetzt auch lymphozytäre Infiltrate mit multiplen Neutrophilen perivaskulär, aber auch innerhalb der Gefäßwände in der retikulären Dermis. Die Arterien in den jetzt deutlich verbreiterten subkutanen Fettgewebssepten sind durch dichte entzündliche Infiltrate verschleiert, hier finden sich massenhaft Neutrophile, aber auch Lymphozyten und Plasmazellen sowie einzelne Histiozyten. Gelegentlich treten Thrombi in den Gefäßlumina auf (Abb. 23.25c und Abb. 23.25d). In den umgebenden Fettlobuli tritt eine extensive Nekrose der Lipozyten auf. Schaumzellen sowie „Fettmikrozyten“ sind typisch, und es kann zur Abszessbildung mit einer granulomatösen Entzündungsreaktion in der Umgebung kommen. Ulzerationen sind in dieser Phase typisch. Späte Stadien sind durch eine massive Fibrose gekennzeichnet, die normale Architektur der Subkutis ist dann nicht mehr erhalten, und die Fettgewebslobuli sind deutlich reduziert. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Erythema nodosum, kutane Polyarteritis nodosa. Mikroskopie. Erythema nodosum (septale Pannikulitis, keine Arteriitis). Polyarteritis nodosa (hier nur Arteriitis, aber keine Pannikulitis). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Verlauf der nodösen Vaskulitis ist meist chronisch, auf ein Stadium mit atropher Narbenbildung folgt häufig eine neue Eruption der einzelnen Knoten. Beide Bereiche der Unterschenkel können so zu einer derben Platte umgewandelt werden, die von Fisteln und Ulcera durchsetzt ist. Systemzeichen treten nicht auf. Bei zusätzlichem hochpositivem Tinetest ist immer der Ausschluss einer Organtuberkulose angezeigt.

Perniones (Synonym: Perniosis) Definition. Perniones (Frostbeulen) sind kälteinduzierte, makulöse bzw. knotige Hautveränderungen im Bereich der Akren.

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Abb. 23.25a−d  Noduläre Vaskulitis: a−b Arteriitis mittelgroßer Gefäße (a rechte Bildhälfte) sowie a,b septale und auch beginnende lobuläre Pannikulitis). a Überwiegend Lymphozyten in den Gefäßwänden. b Im späteren Verlauf der Läsion treten Thrombi in den

Gefäßlumina auf. c Dichte entzündliche Infiltrate aus überwiegend Lymphozyten, aber auch Neutrophilen können die Arterien verschleiern. d Zusätzlich eine zunehmende lobuläre Pannikulitis

Epidemiologie. Perniones sind häufige Störungen speziell in Nord/West-Europa, die besonders bei adipösen Frauen auftreten.

zur subepithelialen Blasenbildung entwickeln kann. Im Basalmembranbereich treten einzeln stehende Lymphozyten in unterschiedlicher Anzahl auf (Abb. 23.26b). In schweren Fällen zeigt sich Fibrin in den dermalen Venolen, die dann auch intraluminale Thromben aufweisen können. Bei schwerem Verlauf kommt es auch zur Entzündung der Subkutis, die sich in Form von fleckförmigen Infiltraten innerhalb der Fettlobuli äußert.

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Perniones entstehen als abnorme Reaktion auf kalte, feuchte Luft, die Pathogenese ist unklar. [1, 157] Morphologie. Makroskopie. Perniones manifestieren sich als einzelne oder multiple, blauviolette Maculae, es können aber auch Papeln oder noduläre Läsionen auftreten. In seltenen schweren Fällen kommt es zur Blasenbildung mit nachfolgender Ulceration. Die Läsionen sind häufig symmetrisch angeordnet, wobei speziell die distalen Extremitäten [Zehen (Abb. 23.26a) und Finger] befallen sind. Weniger häufig sind Nase und Ohren betroffen. Mikroskopie [1, 112]. Es zeigen sich relativ dichte, perivaskulär betonte, lymphozytäre Infiltrate in der oberen und tiefen Dermis. Subepithelial kommt es zu einer meist deutlichen Ödembildung, die sich bis hin

Differenzialdiagnose. Makroskopie. Es müssen differenzialdiagnostisch Formen des Lupus erythematodes und abnorme Kältereaktionen (z. B. Kälteagglutenine, Kryofibrinogenämie usw.) bedacht werden. Bei Perniones im Gesicht (Nase, Ohren) muss histologisch ein Lupus pernio als Variante einer Sarkoidose (Abb. 23.26c) ausgeschlossen werden. Mikroskopie. Erythema exsudativum multiforme (hier zahlreiche nekrotische Keratinozyten), morbiliformes Arzneimittelexanthem (hier kein Ödem in der papillären Dermis).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.26a,b  Perniones: c Lupus pernio. a Noduläre Läsion. b Supepitheliales Ödem mit beginnender Blasenbildung, hier relativ dichte Infiltrate bei perivaskulärer Betonung, überwiegend

Lymphozyten, aber auch Plasmazellen sowie weitgestellte Gefäße. c Lupus pernio mit dichten sarkoiden Granulomen als Variante einer Sarkoidose

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Patienten mit Perniones geben häufig Juckreiz an, gelegentlich wird über ein schmerzhaftes Brennen in den befallenen Bereichen geklagt. Häufig bilden sich die Läsionen nach einigen Wochen zurück, rezidivieren aber bei erneuter Kälteexposition.

anderen Ende die Pityriasis lichenoides chronica (PLC) steht. Übergänge zwischen beiden Verlaufsformen sind möglich. [1, 184]

Pityriasis lichenoides (Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta und Pi­ tyriasis lichenoides chronica) Definition. Bei der Pityriasis lichenoides handelt es sich um eine seltene, selbstlimitierte Dermatose exanthematischer Natur mit einer charakteristischen Morpho­ logie. Die Pityriasis lichenoides präsentiert sich sowohl morphologisch als auch vom klinischen Verlauf her als ein variables Spektrum, an dessen einem Ende die Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA) und am

Epidemiologie. Die Pityriasis lichenoides tritt gehäuft bei Kindern und jungendlichen Erwachsenen auf, ist aber auch in allen Altersgruppen zu finden. Eine Prädisposition für geographische Regionen oder ethnische Gruppen existiert nicht, es findet sich eine Prädominanz für das männliche Geschlecht. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie der Pityriasis lichenoides ist nicht bekannt. Obwohl exogene Antigene ätioloigsch immer wieder angeschuldigt wurden, konnte ein Beweis nie erbracht werden. Sowohl PLEVA als auch PLC enthalten läsionale T-Zell-Infiltrate, die überwiegend aus CD8+ Zellen (PLEVA) bzw. CD4+ Zellen bei PLC bestehen. Monoklonalität der jeweils dominierenden T-Zellen ist ebenfalls beschrieben, und es wurde daher die Pityriasis lichenoides als lymphoproliferative T-Zell-Störung analog der lymphomatoiden Papulose diskutiert. Eine Assoziation

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der Pityriasis lichenoides mit kutanen T-Zell-Lymphomen, Morbus Hodgkin und anderen Lymphomen ist ebenfalls beschrieben. [12, 41, 103, 151, 175, 185] Morphologie. Makroskopie. Bei der PLEVA tritt ein Exanthem auf, das aus polymorphen Papeln, hell- bis braunrot, besteht und teils schuppend ist. Die Papeln sind teilweise mit Bläschen und Krusten besetzt. Eine Umwandlung in nekrotische Läsionen ist ebenfalls typisch, diese heilen dann narbig ab. Unterschieden werden zwei Formen des Exanthems (Abb. 23.27a), lokalisationsabhängig stammbetont oder peripher. Die PLC kann de novo entstehen oder aus einer PLEVA hervorgehen. Die Einzelläsion ist weniger entzündlich, die Papeln sind meist leicht erhaben und weisen eine leichte Schuppung auf. Die Schuppe kann häufig insgesamt von der einen Seite her von der Läsion angehoben werden, an der gegenüber liegenden Seite dagegen bleibt sie haften (Sargdeckelphänomen). Exsudationen und Nekrosen fehlen meist.

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Mikroskopie. PLEVA. In der Dermis sind keilförmig angeordnete, oberflächliche, aber auch tiefe, entzündliche Infiltrate typisch, die in frühen Stadien nahezu ausschließlich aus Lymphozyten bestehen und bei einer überwiegend perivaskulärer Betonung auch eine interstitielle Anordnung im Kollagen aufweisen (Abb. 23.27b) Charakteristisch sind Lymphozyten der dermoepidermalen Junktionszone als Interface-Dermatitis. Die Epidermis selbst zeigt nekrotische Keratinozyten in unterschiedlicher Anzahl in allen Schichten, abhängig von der Akuität der Läsion (Abb. 23.27c). In diesen Bereichen sind dann häufig eine leichte Spongiose im Epithel und gelegentlich auch ballonierte Keratinozyten erkennbar. In vollentwickelten Läsionen werden die nekrotischen Bezirke in der Epidermis prominenter, die Parakeratose nimmt zu. Es können sich Schuppenkrusten mit Neutrophilen entwickeln (Abb. 23.27d). Die darunter liegende Epidermis zeigt jetzt einen blassen Farbton. In der Dermis treten jetzt im oberen Bereich auch extravasale Erythrozyten innerhalb der entzündlichen Infiltrate auf. PLC. Bei der PLC sind grundsätzlich gleichartige histologische Veränderungen erkennbar. Die entzündlichen Kriterien einer akuten Läsion wie zahlreiche nekrotische Keratinozyten, Neutrophile und extravasale Erythrozyten fehlen aber im Allgemeinen. Das entzündliche Infiltrat ist mehr oberflächlich in der Dermis angeordnet (Abb. 23.27e−g). Differenzialdiagnose. Makroskopie. Bei der PLEVA müssen folgende Differenzialdiagnosen in Erwägung

 

gezogen werden: Lymphomatoide Papulose, Immunkomplexvaskulitis, Arzneimittelreaktionen, Reaktionen auf Arthropoden, Varizellen, Follikulitis, Erythema multiforme und Dermatitis herpetiformis. Die Differenzialdiagnosen der PLC sind: Lichen planus, Pityriasis rosea, Lues II, lymphomatoide Papulose sowie Arzneimittelreaktionen und Reaktionen auf Arthropoden. Mikroskopie. Histopathologisch müssen folgende Differenzialdiagnosen bedacht werden: 1. Lymphomatoide Papulose (hier zahlreiche atypische Lymphozyten mit pleomorphen Kernen und atypischen Mitosen). 2. Erythema multiforme (keine prominente Parakeratose mit Schuppenkruste, kein keilförmiges entzündliches Infiltrat). 3. Fixe Arzneimittelreaktion (keine Parakeratose, keine Schuppenkruste, im entzündlichen Infiltrat Neutrophile und Eosinophile). 4. Diskoider Lupus erythematodes (keine Spongiose in der Epidermis, bei vollentwickelten Läsionen verdickte Basalmembranzone). 5. Eruptive Psoriasis (hier keine Interface-Dermatitis, keine nekrotischen Keratinozyten). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose [50, 184]. Sowohl PLEVA als auch PLC sind häufig asymptomatisch, obwohl bei der PLEVA gelegentlich klinische Beschwerden wie Fieber, generalisierte Lymphadenopathie und Arthritis sowie ein allgemeines Unwohlsein korreliert mit dem Auftreten akuter Läsionen beschrieben werden. Die PLC zeigt im Allgemeinen einen asymptomatischen Verlauf. Während die PLEVA typischerweise nach einigen Wochen eine Spontanheilung zeigt, geht die PLC, wie der Name sagt, häufig in einen chronisch rezidivierenden Verlauf über, wobei sich lange Remissionsperioden einstellen können.

Pityriasis rosea Definition. Die Pityriasis rosea ist eine akut entzündliche, aber selbstlimitierte, exanthematische Dermatose. Epidemiologie. Die Pityriasis rosea kann in allen Lebensaltern auftreten mit einem Häufigkeitsgipfel bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen und rezidiviert (von Ausnahmen abgesehen) nicht. Die Krankheit ist weltweit verbreitet mit einer Inzidenz von 0,1−3,0%, zeigt keine Geschlechtsprädilektion, aber eine saisonale Häufung (Frühjahr, Herbst). [30, 184]

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Kapitel 23

Abb. 23.27a−g  Pityriasis lichenoides: a PLEVA, beachte die Stammbetonung des Exanthems. b PLEVA, frühe Läsion mit keilförmig angeordneten, oberflächlich, aber auch tiefen, entzündlichen, lymphozytären Infiltraten. c Ebenfalls frühe Läsion mit beginnender epidermaler Nekrose und Spongiose, in der Dermis jetzt dichtere lymphozytäre Infiltrate durchmischt mit extravasalen Erythrozyten. d In vollentwickelten Läsionen eine Zunahme der epidermalen Nekrose sowie dichtere, entzündliche Infiltrate mit massenhaft extravasalen Erythrozyten. e PLC, frühe Läsion, nur geringgradig ausgeprägte lymphozytäre prävaskuläre Infiltrate überwiegend oberflächlich, keine epidermale Nekrose. f,g siehe Folgeseite

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Abb. 23.27a−g  Pityriasis lichenoides: (Fortsetzung) f Im weiteren Verlauf werden die lymphozytären Infiltrate dichter, Lymphozyten auch im Epithel, nur einige apoptotische Keratinozyten. g In vollent-

wickelten Läsionen auch extravasale Erythrozyten sowie weiterhin einzelne apoptotische Keratinozyten

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie ist trotz der Häufigkeit der Dermatose nach wie vor unbekannt. Eine virale Genese (humanes Herpes-Virus Typ VI und VII, Picorna Viren) wurden immer wieder diskutiert. Ein molekularbiologischer Nachweis ist jedoch bislang nicht erfolgt. [78, 79]

rate in der oberen Dermis, lassen sich ebenfalls beobachten.

Morphologie. Makroskopie. Die Pityriasis rosea beginnt mit einer Primärplaque (Primärmedaillon, herald patch), bei dem es sich um einen scharf begrenzten, erythematösen Herd mit peripherer Schuppenkrause (Collerette) handelt, der gewöhnlich am oberen Stamm auftritt (Abb. 23.28a). Der Durchmesser der Primärplaque beträgt im allgemeinen 2−4 cm. Das Auftreten mehrerer Primärläsionen ist ebenfalls beschrieben. Stunden, aber auch Tage bis Wochen später treten kleine ovale bis runde Plaques auf, die zentral eine leichte Schuppung aufweisen. Die Läsionen sind stammbetont bei „tannenbaumartiger“ Verteilung in der Spaltrichtung der Haut (Abb. 23.28b), die proximalen Extremitäten können ebenfalls betroffen sein.

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Mikroskopie. Frühe Läsionen sind ohne diagnosespezifische Kriterien. Das charakteristische histologische Bild einer vollentwickelten Pityriasis rosea besteht aus einer fokalen Spongiose der Epidermis mit kleinen Parakeratosehügeln im Stratum corneum (Abb. 23.28c), zwischen diesen Veränderungen immer wieder regelrechtes Epithel. Die papilläre Dermis weist ein Ödem auf, es finden sich hier weitgestellte Gefäße mit perivaskulären lymphohistiozytären Infiltraten, die im Randbereich als wichtiges diagnostisches Kriterium Erythrozytenextravasate enthalten (Abb. 23.28d und Abb. 23.28e). Vesikuläre Verlaufsformen, bedingt durch eine ausgeprägte Spongiose in der Epidermis sowie in diesen Fällen auch deutlich dichtere lymphohistiozytäre Infilt-

Differenzialdiagnose. Makroskopie. Die klinischen Differenzialdiagnosen enthalten das seborrhoische Ekzem (Ekzema petaloides), Arzneimittelexantheme, Virusexantheme, Psoriasis guttata sowie Exantheme der Lues II. Mikroskopie. Das Erythema anulare zentrifugum zeigt histologisch ein identisches Bild, histopathologisch sind Ekzeme abzugrenzen, die im Allgemeinen aber eine deutlichere und großflächigere epidermale Spongiose aufweisen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Pityriasis rosea verläuft fast immer symptomlos, gelegentlich wird über einen leichten Juckreiz geklagt, der besonders bei mechanischer Irritation oder inadäquater Behandlung auftreten kann. Nach einem Krankheitsverlauf von ein bis drei Monaten (unbehandelt) tritt eine Spontanheilung auf (nach Therapie Heilung innerhalb einiger Wochen).

Pityriasis rubra pilaris Definition. Die Pityriasis rubra pilaris (PRP) ist eine erythematosqamöse bzw. erythematokeratotische Dermatose, die in fünf Verlaufformen auftritt. Epidemiologie. Die PRP befällt beide Geschlechter gleichermaßen, die Inzidenz wird unterschiedlich angegeben (Großbritanien = 1:5000 neuer Patienten, Indien = 1:50000 Neuerkrankungen).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.28a−e  Pityriasis rosea: a Primärplaque (Bildmitte). a,b Das eigentliche Exanthem zeigt eine angedeutet spaltlinienförmige Anordnung. c Vollentwickelte Pityriasis rosea mit Parakeratosehügeln im Stratum corneum und einer leichten Hyperplasie der Epidermis.

Kapitel 23

d In der papillären Dermis perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate. e Im weiteren Verlauf ist eine Durchmischung mit extravasalen Erythrozyten typisch

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Die PRP tritt besonders häufig zwischen dem 10. und 12. sowie nach dem 60. Lebensjahr auf. [5, 31, 184] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Bei der PRP handelt es sich überwiegend um ein sporadisches, also erworbenes Auftreten der Erkrankung, in einigen Fällen ist ein autosomal-dominanter Vererbungsmodus mit inkompletter Penetranz beschrieben. Über autosomalrezessive Abgänge ist ebenfalls berichtet worden. Insgesamt wird aber nur bei etwa 6% der Patienten eine positive familiäre Anamnese angegeben. Die Ätiologie ist nicht bekannt, diskutiert, aber nie bestätigt wurden Vitamin A-Mangel, ein Autoimmunmechanismus sowie das Auftreten einer PRP nach einem kutanen Minimaltrauma. [184] Morphologie. Makroskopie. Tabelle 23.6 [184] beschreibt die Klassifikation und das klinische Bild der fünf verschiedenen PRP-Formen. Mikroskopie. Histologisch lassen sich die fünf klinischen Verlaufsformen nicht unterscheiden. Stadienabhängig zeigen frühe Läsionen superfizielle, perivaskuläre, lymphohistiozytäre Infiltrate, spärlich ausgebildet, sowie eine beginnende, epidermale Hyperplasie. Im Stratum corneum ist eine fokale Parakeratose im Wechsel mit orthokeratotischer Verhornung typisch, vertikal und horizontal orientiert (Abb. 23.29a). In vollentwickelten Läsionen nimmt das perivaskuläre lymphohistiozytäre Infiltrat an Dichte zu, Lymphozyten sind jetzt auch interstitiell angeordnet. Die Kapillaren in den dermalen Papillen sind deutlich erweitert

 

und wirken geschlängelt, die Epidermis selbst weist eine psoriasiforme Hyperplasie bei verdickten Reteleisten auf. Die Epidermis wirkt im HE-Präparat auffallend blass, das Stratum granulosum ist bis auf fokale Hypogranuloseareale durchgehend erhalten (Abb. 23.29b). Charakteristisch ist nach wie vor ein Wechsel von parakeratotischer und orthokeratotischer Verhornung, der jetzt noch prominenter geworden ist und dem Stratum corneum ein schachbrettartiges Muster verleiht. Ein gleichartiger Wechsel in der Verhornung zeichnet auch die durch keratotische Hornpfröpfe zystisch erweiterte Infundibulumabschnitte der Follikel aus (Abb. 23.29c und Abb. 23.29d). Die in Tabelle 23.6 beschriebenen fünf verschiedenen klinischen Typen lassen sich histologisch nicht unterscheiden. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Frühe Formen der PRP: seborrhoisches Ekzem, Lichen ruber. Späte Formen: Psoriasis vulgaris, verschiedene Formen der Erythrodermie. Mikroskopie. Psoriasis vulgaris (hier häufig Neutrophile im parakeratotischen Horn, das Stratum granulosum fehlt weitgehend und ist nur in den Adnexabschnitten erhalten). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die klinische Symptomatik ist abhängig von der Schwere und Ausdehnung des Hautbefalls (siehe Tabelle 23.6). Verlauf. (siehe Tabelle 23.6).

Tabelle 23.6 nach Wood, Reizner (2003) [184].  Klassifikation der PRP

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Alter des Auftretens

Erwachsene

Jugendliche

Verteilung der Läsionen

generalisiert

fokal

generalisiert

Klinisches Bild

erythematokerato­ tische, reale, follikulär betont, mit inselartiger Aussparung unbefallener Haut,

ichthyosiforme Schuppung an den Beinen, ekzemartige Hautveränderungen

an Ellenbogen und Knie folliku­ läre Erytheme und Papeln, präpubertär

klassisches klinisches Bild

Verlauf

Abheilung meist nach einigen Jahren

chronisch

nicht vorhersehbar

Abheilung meist nach einigen Jahren

chronisch

Klinischer Typ

I/klassisch adult

II/atypisch adult

IV/umschrieben juvenil

III/klassisch juvenil

V/atypisch juvenil

Häufigkeit

55%

5%

25%

10%

5%

(Typ I) meist in den ersten Lebensjahren

follikuläre Hyper­keratosen Erytheme, sklero­ dermieartige Ver-  änderungen an Händen und Füßen, meist familiär

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.29a−d  Pityriasis rubra pilaris: a Frühe Läsion mit psoriasiformer Hyperplasie, die Epidermis wirkt blass, im Stratum corneum fokale Parakeratose im Wechsel mit orthokeratotischer Verhornung, vertikal und horizontal (siehe auch b). c,d Im weiteren Verlauf lymphozytäre Infiltrate in der papillären Dermis, die epider-

Polymorphe Lichtdermatose Definition. Die polymorphe Lichtdermatose ist eine relativ häufige, chronisch rezidivierende, erworbene Lichtunverträglichkeitsreaktion, die bei dem jeweiligen Patienten stets zur gleichen exanthematischen Hautveränderung führt. Das klinische Bild kann aber morphologisch zwischen verschiedenen Patienten deutlich variieren, daher der Begriff polymorphe Lichtdermatose. Epidemiologie. Die polymorphe Lichtdermatose ist relativ häufig. Sie tritt weltweit auf, wobei Frauen dreimal so oft wie Männer betroffen sind. Die Inzidenz ist ständig steigend, die Prävalenz ist am höchsten in Skandinavien (22%), aber auch hoch in Großbritannien und Nordamerika (10−15%), äußerst niedrig dagegen in Australien (5%) und Singapur (10%). [50, 63, 109]

Kapitel 23

male Hyperplasie nimmt zu, ebenso die Hyperkeratose, nach wie vor hyperparakeratotische Verhornung im Wechsel mit kompakter Orthohyperkeratose; beachte hyperkeratotische Hornpfröpfe im Infundibulumbereich der Follikel

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Ein photoallergisches Geschehen wird immer wieder diskutiert, wobei die steigende Inzidenz mit einem ständig zunehmenden Gebrauch von Kosmetika erklärt wird. Die exanthematischen Läsionen werden durch Sonnenlichtexposition ausgelöst, meist nach einer Latenzperiode von einigen Stunden bis zu wenigen Tagen. Das Aktionsspektrum zur Auslösung des charakteristischen Exanthems liegt sowohl im UVA-Bereich, aber auch, wenn auch seltener, im UVB-Bereich, selten dagegen im sichtbaren Licht. [63, 109] Immunhistochemische Befunde (frühe CD4+ TZell-Infiltrate und spätere CD8+ Zellinfiltrate) deuten auf eine Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ. In diesem Sinne lässt sich auch die gesteigerte Anzahl von Antigen präsentierende Zellen intraläsional interpretieren, die sowohl epidermal als auch dermal auftreten. [107, 108]

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Morphologie. Makroskopie. Es handelt sich um exanthematisch auftretende Läsionen, besonders im Bereich der lichtexponierten Areale (Abb. 23.30a) (Nase, Wange und Dekolléte-Bereich, Streckseiten der Unterarme und Handrücken). Beim jeweiligen Patienten herrscht meist ein einziger Läsionstyp vor, es kann sich um Erytheme, Quaddeln (Abb. 23.30b), Papeln oder Bläschen handeln. Die Läsionen umfassen also ein weites polymorphes Spektrum bei den jeweiligen Patienten. Konfluenz der einzelnen Läsionen zu unregelmäßig begrenzten Plaques kann ebenfalls auftreten. Mikroskopie [1, 62, 97b]. Die histologischen Veränderungen sind stadienabhängig. Frühe Läsionen zeichnen sich durch ein unterschiedlich stark ausgeprägtes, superfizielles lymphohistiozytäres Infiltrat aus mit perivaskulärer Betonung, das im späteren Verlauf auch die tiefere Dermis erfasst (Abb. 23.30c−e). Vollentwickelte Läsionen sind durch ein massives Ödem in der papillären Dermis charakterisisert, das zu einer subepidermalen Blasenbildung führen kann (Abb. 23.30f und Abb. 23.30g). Die Epidermis selbst zeigt zu diesem Zeitpunkt eine Spongiose, teilweise wird eine Schuppenkruste ausgebildet. Das entzündliche Infiltrat, das überwiegend aus Lymphozyten besteht, ist sowohl oberflächlich als auch tief bei perivaskulärer Betonung angeordnet. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Follikulitis, seborrhoische Dermatitis, Kontaktdermatitis sowie atopische Dermatitis, Urtikaria und subkutaner und systemischer Lupus erythematodes, Lymphocytic infiltration. Mikroskopie. Lupus erythematodes tumidus (das massive Ödem der papillären Dermis fehlt hier, weiterhin massenhaft Muzin in der retikulären Dermis).

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die volle Ausprägung der Läsionen kann mit subjektivem Juckreiz einhergehen, es wird auch eine brennende Schmerzhaftigkeit angegeben. Systemzeichen wie Fieber und Krankheitsgefühl sind äußerst selten. Der Verlauf ist von weiteren Sonnenlichtexpositionen abhängig. Beim Ausbleiben von Lichtexposition kommt es zur spontanen Abheilung des Exanthems. Bei weiterer Lichtexposition treten meist lebenslang Rezidive auf mit einer fortschreitenden Verschlechterung von Jahr zu Jahr. Klinische Varianten (Abb. 23.31a−e). Acne aestivalis (Mallorca-Akne) [109] Makroskopie. Nach Sonnenexposition tritt ein juckendes papulöses Exanthem auf, überwiegend im Gesicht, an den Schultern und am oberen Rumpf lokalisiert.

 

Mikroskopie. Den Papeln liegt eine zystische hyperkeratotische Erweiterung des Infundibulumabschnittes der Hautfollikel zugrunde, perifollikulär findet sich eine Fibroplasie mit lymphohistiozytären Infiltraten (Abb. 23.31a). Bei rupturierten Follikeln ist zusätzlich eine granulomatöse Entzündungsreaktion vom Fremdkörpertyp typisch, zusätzlich sind dann mehrkernige Histiozyten perifollikulär vorhanden.

Hydroa vacciniformia [59, 109] Makroskopie. Die Hydroa vacciniformia ist eine seltene Variante der polymorphen Lichtdermatose, die klinisch zu vesikulobullösen und hämorrhagischen Läsionen in den lichtexponierten Arealen [Gesicht, obere Extremitäten (Abb. 23.31b und Abb. 23.31c)] führt, die nach Sonnenlichtexpositionen auftreten. Der Beginn ist meist in der frühen Kindheit, es treten spontane Remissionen mit Abheilung von vaccinia-ähnlichen schüsselförmigen Narben auf. Mikroskopie [62]. Vollentwickelte Läsionen zeigen eine massive Blasenbildung, anfangs subepithelial, später treten flüssigkeitsgefüllte, große, intraepidermale Blasen auf. Im Blasenlumen zeigen sich auch einzelne Lymphozyten; perivaskulär betonte, relativ dichte lymphohistiozytäre Infiltrate sowohl oberflächlich als auch tief in der Dermis sind typisch (Abb. 23.31d und Abb. 23.31e).

Porokeratosen Definition. Porokeratose ist ein morphologischer Begriff, der eine charakteristische nummuläre Läsion mit wallartigem Randsaum (kornoide Lamelle) beschreibt, dem das Bild einer diagnosespezifischer Verhornungsstörung zugrunde liegt. Zur Zeit werden im Allgemeinen fünf klinische Varianten unterschieden, die teilweise in Beziehung zueinander stehen, so wurde wiederholt mehr als eine Variante bei dem gleichen Patienten beschrieben. Im Folgenden wird der Einteilung von Pierson et al. (2003) [124] gefolgt, die neben der Porokeratosis Mibelli die Porokeratosis superficialis disseminata actinica (DSAP), die Porokeratosis linearis, die Porokeratosis punctata und die Porokeratosis palmaris et plantaris disseminata (PPPD) unterscheiden. Epidemiologie. Die Porokeratosis Mibelli, häufig auch als klassische Porokeratose bezeichnet, ist äußerst selten und tritt überwiegend erstmals während der Kindheit auf. Die DSAP ist die häufigste klinische Variante, besonders in der weißhäutigen Bevölkerung. Es findet sich

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.30a−g  Polymorphe Lichtdermatose: a,b In lichtexponierten Arealen Quaddeln und Plaques. c Frühes Stadium mit überwiegend superfiziellen lymphozytären Infiltraten oberflächlich und tief, einzelne Lymphozyten basal im Epithel. d,e Im weiteren Verlauf

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werden die entzündlichen Infiltrate dichter. e In der papillären Dermis tritt ein Ödem auf, das f,g zur subepidermalen Blasenbildung führen kann

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Abb. 23.31a−e  Polymorphe Lichtdermatose, Varianten: a Mallorca-Akne, vollentwickelte Läsion mit zystischer hyperkeratotischer Erweiterung des Infundibulums, perifollikulär lymphozytäre Infiltrate. b,c Hydroa vacciniformia mit vesikulobullösen und hämorrhagischen Läsionen. d,e Hydroa vacciniformia mit massiver intraepithelialer Blasenbildung, lymphozytäre Infiltrate oberflächlich und tief in der Dermis. e Zusätzlich in den unteren Epithelabschnitten eine Spongiose

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meist eine lange Sonnenlichtexposition in der Anamnese, weiterhin besteht eine Gynäkotropie. Die übrigen Porokeratosis-Varianten treten selten auf. [58]

Die DSAP beginnt ebenfalls als keratotische Papel mit einem Durchmesser von 2−5 mm bei meist rötlich-bräunlicher Färbung. Nach Größenzunahme wird das Zentrum der Läsion atrophisch, und der typische Genetik, [35, 47, 58] Ätiologie und Pathogenese [32, keratotische Randsaum entsteht. Die Läsionen zeigen 46, 77, 110, 130]. Die Porokeratosis Mibelli und die ein disseminiertes Verteilungsmuster bei bilateraler DSAP sind autosomal-dominante Genodermatosen, bei und symmetrischer Bevorzugung der Extremitäten und der DSAP ist der Genlokus 12q23.2-24.1. zwar besonders in den lichtexponierten Arealen. Die Für DSAP werden aber auch sporadische Fälle ohne Palmae und Plantae sowie die mukösen Membranen familiäre Anamnese beschrieben. sind ausgespart. Die PPPD zeigt ein autosomal-dominantes VererDie Einzelläsion der Porokeratosis linearis weist bungsmuster und tritt überwiegend bei Erwachsenen ein identisches Bild wie bei der Porokeratosis Mibelli auf. Männer sind doppelt so häufig befallen wie Frauen. auf. Diagnosespezifisch ist die Lokalisation, die den Die Porokeratosis linearis, gekennzeichnet durch Blaschko-Linien folgt. frühes Auftreten in der Kindheit, wurde bei monozygoDie PPPD imponiert anfangs durch kleinere keratoten Zwillingen beschrieben. Es existieren auch Berichte tische Papeln an Palmae und Plantae, die sich im Verüber familiäres Auftreten in Kombination mit anderen laufe der Entwicklung in Porokeratosis Mibelli-ähnliche Porokeratosis-Varianten; ein spezielles Vererbungsmus- Läsionen umwandeln können und später auch disseminiert auftreten, wobei auch die mukösen Membranen ter wurde bislang nicht identifiziert. Die Porokeratosis punctata tritt im Erwachsenenal- befallen sein können. ter auf, häufig kombiniert mit anderen PorokeratosisMikroskopie. Frühe Läsionen zeigen lymphohistiozytäre Formen. Die Ätiologie ist unbekannt. Die Porokeratose gilt als Infiltrate in der oberen Dermis, die perivaskulär orienklassische Verhornungsstörung, wenn auch die definitive tiert sind. Charakteristisch ist die kornoide Lamelle, Pathogenese unklar ist. Nach einer älteren Hypothese eine säulenförmige parakeratotische Verhornung, rehandelt es sich bei der ringförmigen Verhornungsstö- lativ scharf abgesetzt gegen die sonst regelrechte körbrung (kornoide Lamelle) um einen mutierten Kera- chengeflechtartige Verhornung im Stratum corneum. tinozytenklon, der sich scharf gegen die regelrechten Unterhalb der Säule, die immer nach innen, also zum Keratinozyten in der übrigen Epidermis abgrenzt. Die Zentrum der Läsion geneigt ist, fehlt das Stratum granuKeratinozyten in der kornoiden Lamelle zeigen häufig losum, und die Epidermisoberfläche weist eine diskrete eine DNA-Aneuploidie und eine Überexpression von Einsenkung auf. Im Stratum spinosum treten in diesem p53. Bei genetisch prädisponierten Personen können Bereich häufig vakuolisierte und auch dyskeratotische UV-Expositionen, Immundefekte (AIDS) oder auch Zellen auf (Abb. 23.32b). Vollentwickelte Läsionen weisen zusätzlich TeleanImmunsuppression (z. B. bei Organtransplantation) giektasien und Melanophagen auf. Die Kollagenbündel eine Porokeratose induzieren. Eine weitere, aber weniger akzeptierte Theorie postu- sind in diesem Bereich unregelmäßig miteinander verliert, dass sich das dermale lymphozytäre entzündliche flochten. Infiltrat gegen ein bislang unidentifiziertes epidermales Im weiteren Verlauf sind späte Läsionen frei von Antigen richtet und eine gleichzeitige Mediator-Freiset- Entzündungszellen, die kornoide Lamelle als diagnosezung als Mitosestimulus für epidermale Keratinozyten spezifisches Kriterium ist nach wie vor erkennbar (Abb. wirkt. 23.32c). Morphologie. Makroskopie. Porokeratosis Mibelli: In frühen Stadien zeigen sich kleine, hautfarbene bis bräunliche keratotische Papeln, die sich im Verlauf von einigen Jahren vergrößern und dann als ringförmige Plaques imponieren (Abb. 23.32a). Später finden sich wenige große Herde, meist extremitätenbetont, nummulär und mit wallartigem Rand. Das Zentrum der Läsion zeigt häufig eine Pigmentverschiebung und wirkt atrophisch. Der leicht erhabene Randwall besteht aus einer diagnosespezifischen, leicht nach innen gerichteten Hornleiste. Die einzelnen nummulären Läsionen sind wenige Millimeter bis Zentimeter groß, stehen isoliert bei meist unilateraler Lokalisation (Abb. 23.32a).

Histologische Varianten [1]. Die verschiedenen Porokeratosis-Formen lassen sich allein aufgrund der Histologie nur schwer unterscheiden. Für die DSAP ist eine deutlich verdünnte Epidermis typisch, die Dermis weist im Allgemeinen eine unterschiedlich starke bzw. altersabhängige aktinische Elastose auf. Die PPPD lässt sich anhand der lokalisationsbedingten Anatomie der Epidermis (Leistenhaut) diagnostizieren. Entscheidend für die histologische Diagnose aller Porokeratosis-Formen ist der Nachweis einer kornoiden Lamelle, die aber nur bei idealer Schnittführung (im rechten Winkel zum Randwall) dargestellt werden kann.

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Abb. 23.32a−c  Porokeratosen: a Ringförmige hyperkeratotische Plaques mit leicht erhabenem hyperkeratotischen Randwall. b,c Diagnosespezifische kornoide Lamelle, die als säulenförmige parakeratotische Verhornung imponiert, c scharf abgesetzt und leicht zur Epidermis geneigt ist. c In vollentwickelten Läsionen zusätzlich teleangiektatisch weit gestellte Gefäße in der Dermis, die nur wenige Lymphozyten aufweist

Differenzialdiagnose. Makroskopie. Psoriasis, aktinische Keratosen, Granuloma anulare. Mikroskopie. Säulenförmige parakeratotische Verhornung tritt bei verschiedenen Dermatosen auf, so z. B. bei der Psoriasis vulgaris, seborrhoischen Keratosen, epidermalen Naevi, Verrucae vulgares, Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen. Die als kornoide Lamelle bezeichnete säulenartige Parakeratose weist jedoch immer einen Neigungswinkel zur Epidermis auf und ist damit spezifisch für die Diagnose einer Porokeratose.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Bei allen Porokeratosis-Formen treten keine systemischen Beschwerden auf. Es wird gelegentlich ein leichter Juckreiz der Läsionen angegeben, die ansonsten nur ein kosmetisches Problem bereiten. Eine Spontanheilungstendenz besteht nicht. Bei allen Porokeratose-Varianten, außer bei der punktierten Form, ist das seltene Auftreten von stachelzellulären Karzinomen beschrieben. Bei der DSAP soll das Risiko einer malignen Transformation am geringsten sein.

Psoriasis Definition. Die Psoriasis vulgaris ist eine häufige und durch charakteristische schuppende Herde gekenn-

zeichnete Dermatose, die an einen ererbten Prädispositionsfaktor gebunden ist. Einer Extremsituation mit besonders foudroyanten klinischem Verlauf begegnen wir bei der pustulösen Variante, der Psoriasis pustulosa, die zu Recht als exsudative Maximalvariante dieser Erkrankung mit hohem endogenen „Eruptionsdruck“ gewertet wird. [143, 144] Epidemiologie. Die Psoriasis ist weltweit verbreitet, mit einer Prävalenz bei Weißen von etwa 2%. Die Inzidenz ist weltweit sehr unterschiedlich, sie wird für Südamerika mit 0,97%, für Deutschland mit 1,3%, Dänemark 1,7% und 2,3% für Schweden angegeben. Die geringste Inzidenz findet sich bei Japanern und Eskimos; bei 26.000 untersuchten Indianern Südamerikas konnte nicht ein einziger Fall von Psoriasis nachgewiesen werden. Beide Geschlechter sind in etwa gleich häufig betroffen. [28, 45, 143, 171] Genetik, [27, 45, 50] Ätiologie und Pathogenese [98, 143, 144, 171]. Es besteht eine Korrelation zwischen bestimmten HLA-Typen und Psoriasis, speziell für HLA-B13, HLA-B17, HLA-Bw57 und HLA-Cw6. Insbesondere Personen mit HLA-Cw6 haben ein neun- bis 15-faches höheres Krankheitsrisiko. Eine weitere deutliche Korrelation zeigt sich zwischen der Psoriasis arthropathica und HLA-B27. Der Vererbungsmodus wird in der Literatur unterschiedlich angegeben (Diskussion bei [45, 144]).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Von den verschiedenen Suszeptibilitätsgenen (PSORS 1-8) ist das wichtigste Gen (PSORS m1) auf dem Chromosom 6p21.3 lokalisiert. Die ersten Literaturhinweise in der lange Zeit als mysteriöse Krankheit bekannten Psoriasis finden sich bei Hippokrates (460−377 v. Chr.). Ein komplettes pathogenetisches Konzept dieser Dermatose gibt es aber bis heute nicht. Im Wesentlichen handelt es sich bei der Psoriasis um eine Th1-Zellen-dominierte Entzündungsreaktion in Begleitung von epidermaler Hyperproliferation und Differenzierungsstörung. Bei dieser Dysregulation, die morphologisch im Vordergrund die Immigration neutrophiler Granulozyten in die Epidermis zeigt, werden die meisten Zelltypen und Mediatorsysteme der Haut eingebunden. Durch die Erkenntnis einer schrittweisen Beteiligung von Immunmechanismen wird die Psoriasis heute als Immundermatose und bei manchen Autoren als Autoimmundermatose aufgefasst. Demnach erfolgt die Auslösung dieser Dermatose durch aktivierte TLymphozyten, die wiederum durch (Auto-) Antigene oder Super-Antigene aktiviert werden können. Als Folge kommt es zur epidermalen psoriasiformen Hyperproliferation, die für die Psoriasis charakteristisch ist. Die Anzahl spezifisch aktivierter zirkulierender T-Zellen ist demnach korreliert mit dem „Eruptionsdruck“ der Erkrankung.

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exsudative Maximalvariante dieser Erkrankung. Entsprechend ist sie im akuten Stadium durch generalisierte, hochfloride Erytheme mit pustulösen Komponenten (Abb. 23.33d) häufig auch an Palmae (Abb. 23.33e) und Plantae gekennzeichnet. Die makroskopisch als konfluierende Lakunen gelb-eitriger Pusteln auf hyperämisch gerötetem Untergrund sichtbaren Läsionen entsprechen histomorphologisch einer spongiformen, mit Neutrophilen prallgefüllten Pustel mit Keratinozytennekrose.

Mikroskopie [1, 143, 144, 145]. Die Psoriasis verläuft phasenhaft. Während der nur wenige Tage andauernden Initiierungsphase stehen dermale Veränderungen wie Mastzellendegranulation und Endothelzellenaktivierung im Vordergrund (Abb. 23.33f und Abb. 23.33g). Die persistierende psoriatische Läsion in der Perpetuierungsphase ist durch das zusätzliche Auftreten von epithelialen Veränderungen sowie von neutrophilen Granulozyten geprägt. Frühe psoriatische Läsionen (Abb. 23.34a und Abb. 23.34b; Abb. 23.35a und Abb. 23.35b) sind histologisch durch ein spärlich ausgeprägtes, perivaskuläres, lymphozytäres Infiltrat mit einzelnen Neutrophilen in der leicht ödematisierten papillären Dermis gekennzeichnet. Ein weiteres Merkmal sind dilatierte, geschlängelte Gefäße in den dermalen Papillen, wobei die Gefäßendothelien an die Basalmembranzone des darüber liegenden Epithels grenzen (Abb. 23.35c). Die Epidermis zeigt eine Morphologie. Makroskopie. Die Psoriasis vulgaris, leichte Hyperplasie mit fokaler, aber nur gering ausgedie durch einen chronischen und schubartigen Ver- bildeter Spongiose mit einzelnen Lymphozyten. In den lauf gekennzeichnet ist, weist als typische Läsion meist oberen Abschnitten des Epithels findet sich fokal eine rundliche, aber scharf begrenzte, ziegelrote Herde mit leichte Hypogranulose mit hügelartiger Parakeratose im leichter Infiltration auf. Diese Herde sind mit einer cha- Stratum corneum. Diese Bereiche enthalten gelegentlich rakteristischen silbrig-weißen, groß- bis groblamellösen einzelne Neutrophile (Abb. 23.35d). Schuppung versehen (Abb. 23.33a). Die Schuppen hafDie morphogenetische Sequenz ist dann durch das ten nur locker und lassen sich in toto abheben. Prädilek- Auftreten von Neutrophilen sowie durch weitere epitionsstellen sind die Streckseiten der Extremitäten, ins- theliale Veränderungen gekennzeichnet. In der vollentbesondere Knie und Ellenbogen, die Sakralregion und wickelten Psoriasis-Läsion nimmt die Dichte des lymphozytären Infiltrates in der ödematisierten papillären das Kapillitium. Nach Abheben mehrerer Schuppenlagen treten Dermis zu, nach wie vor sind dilatierte, spiralig veränderte Gefäße in einer schlanken, bis nahe an die Oberfläpunktförmige Blutungen auf (Auspitz-Phänomen). Initiale Läsionen von Punktgröße (Psoriasis punk- che reichenden dermalen Papille kennzeichnend (Abb. tata) (Abb. 23.33b) vergrößern sich durch peripheres 23.34c und Abb. 23.34d). Das Epithel weist jetzt eine Wachstum (Psoriasis guttata) (Abb. 23.33b), bis schließ- psoriasiforme Hyperplasie mit verlängerten Reteleisten lich große, polyzyklisch begrenzte und konfluierende auf, die einzelnen Leisten sind verdünnt und überwiePlaques entstehen (Psoriasis geographica) (Abb. 23.33c). gend gleich lang. Nach wie vor findet sich eine leichte Durch weitere Zunahme der Läsionen kann ein völliger Spongiose in den unteren epithelialen Bereichen; in der Befall des Integumentes entstehen (psoriatische Eryth- oberen Epidermis imponieren spongiforme Pusteln mit massenhaft Neutrophilen (Abb. 23.35e). Das Stratum rodermie). Typisch ist auch eine Beteiligung der Nägel in Form granulosum ist deutlich verschmälert oder fehlt. Im von Tüpfeln. Es handelt sich hier um multiple kleine Stratum corneum findet sich eine konfluierende ParaEindellungen der Nagelplatte sowie von psoriatischen keratose bzw. hyperparakeratotische Verhornung mit Ölflecken in Form von runden, gelblich-bräunlichen Ansammlungen von Neutrophilen (Abb. 23.35f). In persistierenden, späten Läsionen (Abb. 23.34e; Flecken an ansonsten unauffälligen Nägeln. Während die Psoriasis vulgaris mit schubartigem, chronischem Abb. 23.35g) hat das superfizielle lymphohistiozytäre Verlauf das eine Ende des Spektrums dieser Dermatose Infiltrat an Dichte abgenommen. Neutrophile sind darstellt, bildet die pustulöse Variante der Psoriasis die nur noch vereinzelt zu finden oder fehlen. Nach wie

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  Abb. 23.33a−g  Psoriasis: a Psoriasis vulgaris mit scharf begrenzten, ziegelroten Herden, die mit einer charakteristischen silbrig-weißen, groblamellärer Schuppung versehen sind. b Psoriasis vulgaris, frühe Läsion, beachte zunehmende Schuppung bei Größenzunahme. c Psoriasis vulgaris, durch konfluierende Läsionen entstehen große Plaques. d Psoriasis pustulosa, hochfloride Erytheme mit kleinen Pusteln im Randbereich, e–g siehe Folgeseite

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Abb. 23.33a−g  Psoriasis: (Fortsetzung) e auch palmar. f Erste morphologische Veränderungen sind Mastzelldegranulation (Pfeile Bildmitte) und g Endothelzellaktivierung BM: Basalmembran, EZ: Endothelzelle, G: Golgi-Apparat, K: Keratinozyt, mK: multivesikulärer Körper, MZ: Mastzelle Abb. 23.34a–e  Psoriasis, Entwicklungsstadien. Histogenese der Psoriasis nach Schubert [143] a,b Frühe Phasen sind durch ektatisch weitgestellte, geschlängelte Gefäße in der papillären Dermis gekennzeichnet, perivaskulär meist einzelne Lymphozyten. In der Epidermis eine leichte unregelmäßige Hyperplasie mit fokaler Hypogranulose und parakeratotischen Verhornungszonen. b,c In der weiteren Folge einzelne Neutrophile in der papillären Dermis sowie im parakeratotisch verhornenden Stratum corneum. d,e In vollentwickelten Läsionen ein massives Ödem in der papillären Dermis mit geschlängelten und massiv ektatisch weitgestellten Gefäßen, wobei das Gefäßendothel häufig an die Basalmembranzone der Epidermis grenzt. Perivaskulär Lymphozyten, aber auch multiple Neutrophile. In der Epidermis fehlt das Stratum granulosum, im hyperparakeratotischen Stratum corneum massive Neutrophilenansammlungen bis hin zur intraepithelialen Pustelbildung (Psoriasis pustulosa). Weiterhin die typische psoriasiforme Hyperplasie des Epithels mit ausgezogenen Reteleisten von gleicher Länge

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23 Abb. 23.35a−g  Psoriasis vulgaris: a Frühe Läsion mit lymphozytären Infiltraten perivaskulär in der oberen Dermis, nur mäßiggradig ausgeprägt, fokale Parakeratose. b Im weiteren Verlauf Einwanderung von Neutrophilen in das Epithel. c In der Dermis sind dilatierte geschlängelte Gefäße typisch. Beachte immer noch eine

leichte Spongiose epidermal. d Später eine beginnende psoriasiforme Hyperplasie der Epidermis, e mit Zunahme der parakeratotischen Verhornung. Das Epithel wirkt in Folge der Neutrophilenemigration blass. Vollentwickelte Läsionen weisen massenhaft Neutrophile intracorneal bzw. auch subcorneal auf. f,g siehe Folgeseite

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Abb. 23.35a−g  Psoriasis vulgaris: (Fortsetzung) f Die psoriasiforme Hyperplasie der Epidermis ist jetzt ausgeprägt. Im Randbereich der subcornealen Pustel multiple Neutrophile zwischen den Keratino-

zyten. g In späten Läsionen steht die epitheliale Hyperplasie im Vordergrund, nur wenige Entzündungszellen im Epithel

vor prägen dilatierte und geschlängelte Kapillaren in der dermalen Papille das Bild. Die psoriasiforme Hyperplasie mit massiv verlängerten Reteleisten hat in diesem Stadium zugenommen, in oberen Epithelabschnitten ist eine keilförmige Hypergranulose, speziell im Bereich der Akrotrichia, kennzeichnend. Im Stratum corneum zeigt sich überwiegend eine kompakte Orthokeratose.

und nur äußerst selten im Erwachsenenalter auftretend, die dermatologisch durch persistierende Plaques und lineare Pigmentierung überwiegend im Stammbereich gekennzeichnet ist. Intern handelt es sich um eine Form der Polyarthritis mit eventueller begleitender Hepatosplenomegalie, Pleuritis und Pericarditis. Histologisch zeigen sich perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate mit Neutrophilen in unterschiedlicher Anzahl. Teilweise finden sich auch Neutrophile im Stratum corneum, das dann in diesen Bereichen eine Parakeratose sowie nekrotische Keratinozyten aufweist. [83a, 97a] Diffenzialdiagnostisch ist in allen Entwicklungsstadien der Psoriasis-Läsion eine Dermatophytose auszuschließen (PAS-Färbung zum Nachweis von Hyphen), weil superfizielle Dermatophytosen histopathologisch ein identisches Bild aller Entwicklungsstadien einer Psoriasis aufweisen können.

Psoriasis pustulosa Größere und miteinander konfluierende Neutrophilenansammlungen führen zu einer intraepidermalen, auch klinisch sichtbaren Pustel. Die intraepitheliale Neutrophilenmigration erfolgt hier sehr schnell, sodass die typische psoriasiforme Hyperplasie der Epidermis meist ausbliebt, weil dieser Prozess eine längere Zeiteinheit benötigt (Abb. 23.36a und Abb. 23.36b). Differenzialdiagnose. Makroskopie. (siehe Tabelle 23.7 nach Fritsch 2004) [50, 51] Mikroskopie. Ekzeme stadienabhängig: epidermale Spongiose, Eosinophile, durchgehende Parakeratose; später: Fibroplasie im Papillarkörper. Pityriasis rubra pilaris (keine Neutrophilen im Epithel). Psoriasis pustulosa: dyshidrotisches Ekzem (initial keine Pustel). Still Syndrom: Es handelt sich hierbei um eine seltene, entzündliche Erkrankung, überwiegend bei Kindern

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Von den zahlreichen entzündlichen Hauterkrankungen kommt dem wichtigsten Vertreter der neutrophilen Dermatosen, der Psoriasis, eine besondere Bedeutung zu. Zum einen ist es die hohe Morbidität, zum anderen sind es die ungewöhnlichen psychischen Aspekte, die dieser Krankheit eine sozialmedizinische Sonderstellung verleihen. Die Psoriasis zeichnet sich durch einen chronischen und meist schubartigen Verlauf aus, es können nur die Prädilektionsstellen befallen sein oder bei exanthematischen Varianten disseminierte Herde am gesamten Integument auftreten. Remissionen können auftreten, Totalremissionen sind allerdings selten. Ein weiteres Charakteristikum ist das Köbner-Phänomen (isomorphe Reizeffekt), bei dem es nach lokalen Minimaltraumen zum Auftreten psoriatischer Herde kommt.

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Abb. 23.36a,b  Psoriasis pustulosa im Bereich der Leistenhaut: Weil die Neutrophilenemigration schnell erfolgt, bleiben die typischen psoriasiformen epithelialen Veränderungen wie bei der Psoriasis vulgaris aus

Tabelle 23.7  Klinische Differentialdiagnose der Psoriasis vulgaris nach Fritsch (2004) [50]

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Einzelherd

Ekzemplaque, Epidermomykose, CDLE, M. Bowen, oberflächliches Basaliom, extramammärer M. Paget

P. guttata

Seborrhoisches Ekzem, Pityriasis rosea, Pityriasis lichenoides, Lichen ruber,   subakut-kutaner Lupus erythematodes, Lues II

Plaque-Typ P.

Nummuläres Ekzem, Parapsoriasis en plaques bzw. Mycosis fungoides,   subakut-kutaner Lupus erythematodes

Erythrodermatische P.

Ekzematische Erythrodermie, Pityriasis rubra pilaris, kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie,   Sézary-Syndrom

P. capillitii

Seborrhoisches Kopfekzem, Tinea amiantacea, Mikrosporie

Intertriginöse P.

Intertriginöses Ekzem, Kandidamykose

Palmoplantare P.

Chronisches Hand-, Fußekzem, palmoplantare Mykose

Genitale P.

M. Reiter, Erythroplasie Queyrat, Lues II

Die Psoriasis pustulosa als Maximalvariante kann aus einer Psoriasis vulgaris hervorgehen (Psoriasis cum pustulatione) oder aber auch de novo auftreten. Bei der generalisierten Psoriasis pustulosa (Typ Zumbusch) kann es sich dann um eine schwere Erkrankung handeln, die mit Systembeteiligung (hohes Fieber, Leukozytose, Gewichtsverlust, Hypalbuminämie, Hypokalzämie) verläuft. Zusätzlich treten häufig Arthralgien auf, und es besteht eine Assoziation zu HLA-B27. Einen lokalisierten Verlauf findet man bei der Psoriasis pustulosa palmoplantaris (Typ Barber), die seltener auftritt und eine Gynäkotopie aufweist. Der Verlauf ist meist extrem chronisch, eine HLA-Assoziation besteht nicht. Die Psoriasis arthropathica tritt bei pustulöser Psoriasis in 30% der Fälle auf. Am häufigsten ist der periphere Typ mit Befall der distalen Interphalangialgelenke von

Fingern und Zehen. Eine Monarthritis großer Gelenke kann zusätzlich oder auch isoliert auftreten. Auch hier ist der Verlauf meist chronisch und in Schüben, durch eine mutilierende Arthropathie kann es aber letztendlich zu schweren Verkrüppelungen kommen.

Pyoderma gangraenosum Definition. Das Pyoderma gangraenosum ist eine chronische, rezidivierende, ulzerierende Hauterkrankung mit einem typischen morphologischen Bild. Epidemiologie. Das Pyoderma gangraenosum ist weltweit verbreitet. Es kann in jedem Alter auftreten, am häufigsten sind Frauen zwischen dem 20. und 50. Le-

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

bensjahr betroffen. Eine Assoziation mit systemischen Erkrankungen besteht in etwa 50% der Fälle (entzündliche Darmerkrankungen, Arthritis sowie myeloproliferative Störungen). In 25−50% der Fälle ist die Erkrankung idiopathisch. [21, 22, 101, 128]

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lativ dichte Infiltrate aus Neutrophilen und einzelnen Lymphozyten perivaskulär und interstitiell in der oberflächlichen und tiefen Dermis. Massenhaft Neutrophile treten zu diesem Zeitpunkt auch im Infundibulumbereich der Follikel auf. Die späteren Phasen sind durch Ruptur der Follikel charakterisiert, Abszessbildungen Genetik, Ätiologie und Pathogenese [22, 57, 101]. Die mit massenhaft Neutrophilen um keratinisierte EpithelPathogenese ist nicht bekannt. Immunologische Fehlre- reste entstehen. Häufig zeigt sich zu diesem Zeitpunkt aktionen, aber auch eine Autoimmunpathogenese wer- eine subcorneale Pustel. In vollentwickelten Läsionen sind die entzündlichen den diskutiert. Typisch für das Pyoderma gangraenosum ist das Pa- Infiltrate aus Neutrophilen noch dichter und erfassen thergie-Phänomen: Minimaltraumen (z. B. Stiche mit bei knotiger, aber auch diffuser Ausbreitung auch die einer Injektionskanüle) führen über hämorrhoagische, Subkutis (Abb. 23.37b). In den knotigen Neutrophilenansammlungen, die großen Abszessen entsprechen, nekrotisierende Pustelbildung zu neuen Herden. finden sich nach wie vor Reste des InfundibulumepiMorphologie. Makroskopie. Die Initialläsion ist eine thels. In der papillären Dermis zeigt sich jetzt ein mashämorrhagische Pustel, die meist sehr schmerzhaft ist. sives Ödem, das bis zur subepidermalen Blasenbildung Die Pustel wird dann rasch nekrotisch, exulzeriert, und ausgeprägt sein kann. Unterschiedlich starke Ansammes entsteht ein sich zentrifugal ausbreitendes Ulcus, das lungen von Neutrophilen intraepidermal führen häufig einen charakteristischen und diagnostisch spezifischen, über eine Pustelbildung zu einer Ulzeration. In späten Stadien tritt eine Fibroplasie in der gesamunterminierten, entzündlichen Randsaum aufweist. Der Ulcusgrund zeigt meist schmierige Nekrosen (Abb. ten Dermis auf, eine Narbe entsteht. 23.37a). Differenzialdiagnose. Makroskopie. Nekrotisierendes Mikroskopie [1]. Das histologische Bild ist stadienab- Erysipel, stachelzelluläres ulzeriertes Karzinom, Ulcus hängig und beginnt mit einer suppurativen Follikulitis cruris, chronische Pyodermien. und Perifollikulitis. Typisch sind in frühen Stadien re-

Abb. 23.37a,b  Pyoderma gangraenosum: a Zentrifugal wachsendes Ulcus mit schmierigen Nekrosen am Ulcusgrund und unterminiertem Randsaum. b Dichte entzündliche Infiltrate aus Neutrophilen und Lymphozyten, knotig und unscharf begrenzt. In der oberen Dermis ein massives Ödem. In der tiefen Dermis (unterer Bildrand) beginnende Abszessbildung mit massenhaft Neutrophilen

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Mikroskopie. Sweet-Syndrom (noduläre Infiltrate von Neutrophilen, durchsetzt von Eosinophilen, keine suppurative Follikulitis). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose [50, 101]. Das Pyoderma gangraenosum zeigt einen schubartigen Verlauf, wobei die Intensität erheblich schwanken kann. Die meist chronisch-rezidivierende Erkrankung ist für die Patienten sehr belastend, aber nicht lebensbedrohend. Nur bei akut verlaufenden Fällen können schwere Komplikationen (Sepsis, Schock) in Form von bullösen, hämorrhagischen Nekrosen auftreten, die schnell fortschreiten und zum Tode führen können.

Rosacea Definition. Die Rosacea ist eine entzündliche Erkrankung, überwiegend der Gesichtshaut, morphologisch charakteristisch und in unterschiedlich starker Ausprägung. Abgesehen von den Fällen mit einer zusätzlichen Augenbeteiligung (50%) bereitet die Rosacea meist nur kosmetische Probleme. Epidemiologie. Die Rosacea ist eine relativ häufige Hauterkrankung. Nach einer schwedischen Studie mit einer Inzidenz von 10%, die überwiegend in der 2. Lebenshälfte bei beiden Geschlechtern gleich häufig auftritt. [126, 173]

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese [50, 56a, 126, 173, 180]. Die Ätiologie der Rosacea ist unbekannt. Pathogenetisch spielen zwei Komponenten eine Rolle, zum einen eine vaskuläre Hyperreaktivität, zum anderen entzündliche Prozesse am Talgdrüsenhaarfollikel, wahrscheinlich bakterieller Genese. Nachdem lange Zeit ein Zusammenhang zwischen der Ausbildung der Rosacea und dem verstärkten Auftreten von Demodex folliculorum diskutiert wurde, wird heute wie auch bei ätiologisch und pathogenetisch unbekannten Erkrankungen, eine Assoziation zwischen Rosacea und Helicobacter pylori postuliert.

 

sen, die zu einer Vergrößerung der Nase führen kann, die dann eine bizarre Form aufweist (Abb. 23.38b) Makroskopische Variante [173]. Die periorale Dermatitis oder auch rosaceaartige Dermatitis ist durch Papeln und Pusteln gekennzeichnet und tritt perioculär und perioral vor allem bei jüngeren Frauen auf. Es handelt sich hierbei um eine meist harmlose, kosmetisch jedoch störende Erkrankung, die sehr häufig durch kortikosteroidhaltige Externa oder andere topisch angewandte Cremes ausgelöst wird (Abb. 23.38c). Mikroskopie [1, 81]. Das histologische Bild der Rosacea und der perioralen Dermatitis sind stadienabhängig. Frühe Läsionen zeigen in der Dermis oberflächliche und tiefe lymphohistiozytäre Infiltrate sowie Teleangiektasien, meist im Bereich der Follikel (Abb. 23.38d). Zusätzlich treten auch Neutrophile und Lymphozyten perifolliculär im Kollagen auf. Vollentwickelte Läsionen zeigen zusätzlich zu den lymphozytären Infiltraten Plasmazellen sowie eine Abszessbildung in Form von Neutrophilenansammlungen in den Infundibula. Zusätzlich treten jetzt Granulome mit epitheloiden mehrkernigen Histiozyten perifollikulär auf, wobei die Granulome meist von Lymphozyten und einzelnen Plasmazellen umgeben sind. In diesen Entwicklungsstadien findet häufig eine Ruptur der Follikel statt, die dann zu einer Verstärkung der granulomatösen Entzündungsreaktion führt. Nur bei der Rosacea können dann die Granulome eine zentrale verkäsende Nekrose aufweisen (tuberkulide bzw. lupoide Rosacea) (Abb. 23.38e). In späten Stadien ist die Dichte der entzündlichen lymphozytären Infiltrate abgeschwächt, die Zahl der Plasmazellen nimmt zu, Teleangiektasien prägen das Bild in der oberen Dermis. Differenzialdiagnose. Makroskopie. Acne vulgaris (Primärläsion immer ein Komedo), Gram-negative Follikulitis, Varianten des discoiden Lupus erythematodes.

Mikroskopie. Tuberkulose und Infektionen durch atypische Mykobakterien (hier auch tuberkuloide GranuMorphologie. Makroskopie [173]. Das klinische Bild lome mit verkäsender Nekrose, aber kein Bezug zum verändert sich stadienabhängig und ist äußerst variabel. Follikel). Einige Formen der bakteriell bedingten FolliIn frühen Phasen (Stadium teleangiektaticum) finden kulitis sind vom pustulären Stadium einer Rosacea nicht sich zentrofaciale Rötungen, teilweise sind Teleangiek- zu unterscheiden. tasien erkennbar. Im darauf folgenden papulopustulösen Stadium sind Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. In den zunehmend kleine, entzündliche Knötchen (aber nie überwiegenden Fällen bereitet die Rosacea nur kosmeKomedonen) typisch, die sich auf dem Erythem entwi- tische Probleme. Eine Ausnahme bilden Fälle mit einer ckeln. Später können sich die Knötchen in Pusteln um- zusätzlichen Keratitis (50%), deren Verlauf dann chrowandeln (Abb. 23.38a). nisch und schubartig sein kann. Eine spontane AbheiBeim männlichen Geschlecht kann es dann nach lung tritt meist nicht ein, es kommt jedoch häufig zu längerem Verlauf zum Rhinophym kommen. Es handelt lang andauernden Remissionen, eine Narbenbildung sich hierbei um eine massive Hypertrophie der Talgdrü- tritt nicht auf.

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Abb. 23.38a−e  Rosacea: a Papulopustulöses Stadium, beachte das Fehlen von Komedonen. b Rhinophym. c Periorale Dermatitis. d Rosacea, frühes entzündliches Stadium mit perifollikulären und perivaskulären lymphohistiozytären Infiltraten. e Lupoide Rosacea mit tuberkulidem Granulom (linke Bildhälfte), beachte zentrale verkäsende Nekrose

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Die periorale Dermatitis heilt meist wenige Wochen nach Absetzen der kortikosteroidhaltigen Externa ab.

Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) Definition. Das Sweet-Syndrom, [165] der Prototyp der neutrophilen Dermatosen, [74, 101] ist eine akute, fieberhafte Erkrankung, die zusätzlich durch typische Hautläsionen sowie eine Leukozytose charakterisiert ist. Das Sweet-Syndrom ist keine Entität, es werden fünf Gruppen unterschieden: [101] −  klassische idiopathische Form −  paraneoplastisches Sweet-Syndrom −  Sweet-Syndrom in Assoziation mit entzündlichen oder auch Autoimmunerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) −  Sweet-Syndrom als Arzneimittelreaktion −  schwangerschaftassoziiertes Sweet-Syndrom Epidemiologie. Das Sweet-Syndrom ist eine seltenere Erkrankung bei weltweiter Verbreitung mit einer Prädilektion des weiblichen Geschlechtes und einem gehäuften Auftreten im mittleren Lebensalter. [101] Genetik, Ätiologie und Pathogenese [101]. Die Ätiologie ist letztendlich unbekannt; als Triggermechanismen sind bakterielle Infektionen (Streptokokken, Yersinien) und auch virale Infekte bekannt. Bei der paraneoplastischen Form (20% der Sweet-Fälle) besteht häufig eine Assoziation zu einer myeloischen Leukämie. Über den Pathomechanismus besteht nach wie vor Unklarheit. Nach einer neueren Hypothese besteht eine lokale oder aber auch systemische Dysregulation der Zytokin-Sekretion. Hierbei werden insbesondere die Zytokine IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF und Interferon Gamma als verantwortliche Mediatoren diskutiert.

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Morphologie. Makroskopie. Die typischen Läsionen bestehen aus hellen bis livid-roten, nummulären Plaques oder Papeln, meist nicht mehr als Münzgröße. Durch ein massives Ödem wirken die Papeln derb und können daher auch vesikulär bzw. pustulös umgewandelt werden. Die bevorzugten Lokalisationen sind der Kopf (Abb. 23.39a), der Nacken und die oberen Extremitäten, speziell im Dorsalbereich der Acren.

 

sem Zeitpunkt charakteristisch (Abb. 23.39c und Abb. 23.39d). Vollentwickelte Läsionen zeigen jetzt dichte Infiltrate aus Neutrophilen bei perivaskulärer Betonung, eine ausgeprägte Leukozytoklasie ist nach wie vor typisch. Innerhalb der Infiltrate treten auch Lymphozyten sowie eosinophile Granulozyten in unterschiedlicher Anzahl auf, letztere sowohl in den nodulären Infiltraten als auch interstitiell im Kollagen. In der papillären Dermis zeigt sich jetzt ein massives Ödem, das zu einer subepithelialen Blasenbildung führen kann (Abb. 23.39e). Die Epidermis enthält zu diesem Zeitpunkt ebenfalls einzelne Neutrophile, teilweise entsteht eine Pustelbildung (Abb. 23.39e und Abb. 23.39f). In späten Entwicklungsstadien überwiegen die Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat, Neutrophile sind kaum noch nachzuweisen, und das Ödem in der papillären Dermis bildet sich zurück (Abb. 23.39g). Differenzialdiagnose. Makroskopie. Erythema multiforme, Urtikaria und Urtikaria-Vaskulitis, Immunkomplex-Vaskulitis, polymorphe Lichtdermatose. Mikroskopie. Leukozytoklastische Vaskulitis (echte Vaskulitis mit Fibrin in den Gefäßwänden), Abszessbildung (Hautabszesse meist mit Resten von follikulären Strukturen im Zentrum). Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das Sweet-Syndrom setzt akut ein, häufig nach grippeähnlichen Erkrankungen der oberen Luftwege, die ein bis zwei Wochen vorausgehen. Der Verlauf ist episodisch, kann aber auch chronisch-rezidivierend sein und dauert ohne Therapie Wochen bis Monate.

Xanthome Definition. Der Begriff Xanthom wird im Folgenden für Proliferationen (oder Ansammlungen) von schaumzelligen Histiozyten bzw. lipidbeladenen Makrophagen in der Dermis oder auch in der Subkutis und Dermis angewandt, die klinisch als gelblich gefärbte (lipide) Knötchen bzw. Knoten imponieren.

Epidemiologie [93, 113]. Xanthome, hier speziell Xanthelasmen sind sehr häufige Läsionen, die sowohl bei normolipidämischen Patienten als auch im Rahmen von Mikroskopie [6]. Das histologische Bild ist stadienab- Dyslipoproteinämien als so genannte Marker-Läsionen hängig, frühe Läsionen sind durch knotige Infiltrate auftreten können. Trotz der ständig steigenden Zahl von von Neutrophilen charakterisiert, die perivaskulär in Patienten mit einer Hyperlipidämie (USA mehr als 100 der oberen und mittleren Dermis lokalisiert sind (Abb. Millionen Menschen) entwickeln sich nur bei einem 23.39b). Kerntrümmer der Neutrophilen (Leukozyto- kleinen Teil der Patienten kutane Xanthome. klasie) sind ein typisches Zeichen. Innerhalb der Infiltrate finden sich auch einzelne Lymphozyten, weiterhin Genetik, Ätiologie und Pathogenese [36, 93]. Kutane ist ein leichtes Ödem in der papillären Dermis zu die- Xanthome bei Patienten mit einer Hyperlipidämie wer-

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Kapitel 23 Abb. 23.39a−g  Sweet-Syndrom: a Sweet-Syndrom, derbe Papeln und nummuläre Plaques im Gesicht. Histologisch zeigen frühe Läsionen ein Ödem in der oberen Dermis. b,c Weitgestellte Gefäße und perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate mit Neutrophilen. c,d Schon in diesem Stadium Leukozytoklasie (untere Bildhälfte). e In vollentwickelten Läsionen nimmt das Ödem in der oberen Dermis zu. f–g siehe Folgeseite

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Abb. 23.39a−g  Sweet-Syndrom: (Fortsetzung) e,f In der Epidermis können Bläschen bzw. Pusteln auftreten. g In der Dermis sind weiterhin dichte entzündliche Infiltrate aus Neutrophilen und Lym-

phozyten typisch, weiterhin auch Eosinophile, nach wie vor eine ausgeprägte Leukozytoklasie. In späten Stadien überwiegend Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat

den letztendlich als Ablagerungen von im Überschuss zirkulierenden Lipiden erklärt. Kutane Xanthome bei Normolipidämie wie z. B. Xanthelasmen können familiär gehäuft auftreten (genetische Determination). Der eigentliche Pathomechanismus ist aber nicht bekannt. Nach Massengale und Nesbitt 2003 [93] ist davon auszugehen, dass es sich bei den Lipiden, die in den verschiedenen Xanthom-Formen gefunden werden, um die gleichen wie in der Zirkulation handelt.

Xanthoma palmare striatum ist eine gelbe, streifige Verfärbung mit Papeln an den palmaren Hautfalten bei Patienten mit einer Dysbetalipoproteinämie (Typ IIILipoproteinämie) sowie bei biliärer Zirrhose.

Morphologie. Makroskopie. Xanthome treten morphologisch meist als Papeln, Plaques oder kleine Knoten auf. Sie können lokalisiert angeordnet sein oder ein generalisiertes Auftreten zeigen. In einigen Fällen lassen sich gewisse Xanthom-Varianten bestimmten Dyslipoproteinämien zuordnen (siehe morphologische Varianten).

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Morphologische Varianten [93]. Xanthelasmen: Es handelt sich hierbei um kleine gelbliche Knoten oder Plaques im Bereich der Augenlider, überwiegend bei normolipidämischen Patienten (Abb. 23.40a). Xanthoma tendinosum: Es handelt sich um derbe, langsam wachsende Knoten und Plaques entlang den Sehnen (speziell Achillessehne und dorsale Fingersehnen) bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie. Xanthoma tuberosum: Es treten Papeln und auch Knoten unterschiedlicher Größe an den Ellenbögen und Knien bei Patienten mit genetisch bedingter Lipoproteinämie auf. Eruptive Xanthome sind ein Hinweis für eine genetisch bedingte Lipoproteinämie und treten speziell im Gesäßbereich in Form von kleinen, hautfarbenen Knoten auf.

Plane Xanthome sind disseminiert auftretende Papeln und Plaques bei normolipidämischen Patienten, gelegentlich aber auch ein Hinweis auf eine zugrunde liegende lymphoproliferative Störung. Verruköse Xanthome imponieren als solitäre Papeln im Bereich der oralen Mucosa. Histologie [3]. Alle Xanthome imponieren durch dichte Ansammlungen von schaumzelligen Histiozyten in der Dermis oder auch in den subkutanen Septen (Abb. 23.40b). Die eruptiven Xanthome weisen ein spezifisches histopathologisches Bild auf. Zusätzlich zu den schaumzelligen Histiozyten findet sich extrazelluläres Lipid zwischen den Kollagenbündeln (Abb. 23.40c und Abb. 23.40d). Die schaumzelligen Histiozyten sind häufig in Palisadenstellung um diese Areale angeordnet. In der Umgebung finden sich perivaskuläre Infiltrate von Lymphozyten und gelegentlich einzelnen Neutrophilen. Immer wieder sind auch Neutrophile zwischen den Schaumzellen nachweisbar. Das verruziforme Xanthom zeigt ebenfalls diagnosespezifische Kriterien. In der papillären Dermis, speziell in den dermalen Papillen unterhalb der oralen Mucosa, sind Ansammlungen von Schaumzellen, Eosinophilen und einzelnen Lymphozyten charakteristisch. Die muköse Membran weist eine psoriasiforme Hyperplasie und häufig eine Schuppenkruste auf (Abb. 23.40e und Abb. 23.40f).

Entzündliche Hauterkrankungen (nicht infektiös)

Abb. 23.40a−f  Xanthome: a Xanthelasmen. b Xanthelasmen mit dichten Ansammlungen von schaumzelligen Histiozyten. c,d In eruptiven Xanthomen ist zusätzlich d extrazelluläres Lipid zwischen den Kollagenbündeln (untere Bildmitte) typisch. e,f Verruziformes

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Xanthom, mit angedeutet e psoriasiformer Hyperplasie der mukösen Membran und f schaumzelligen Histiozyten in der oberen Dermis

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Differenzialdiagnose. Makroskopie. Urticaria pigmentosa (positives Darier-Zeichen). Mikroskopie. Xanthogranulom und Reticulohistiozytom (Abb. 23.41a und Abb. 23.41b): In beiden Fällen handelt es sich wohl um morphologische Varianten ein und derselben Entität, [3] die durch eine knotige Ansammlung von Schaumzellen gekennzeichnet ist [Makrophagenmarker KiM1p (Abb. 23.41c) und CD68 positiv]. Es handelt sich hierbei häufig um mehrkernige Schaumzellen (Toutonzellen). In vollentwickelten Läsi-

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Abb. 23.41a−c  Xanthogranulom bzw. Retikulohistiozytom: a,b In der Dermis dichte knotige Ansammlungen von Schaumzellen, b häufig auch mehrkernige Zellen, c die Ki-M1p-positiv sind

 

onen finden sich zusätzlich stets unterschiedliche Zahlen von Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und einzelnen Neutrophilen zwischen den Schaumzellen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Xanthome bei normolipidämischen Patienten bestehen ohne Therapie lebenslang. Kutane Xanthome bei Hyperlipidämie heilen nach Therapie der zugrunde liegenden Fettstoffwechselstörung langsam ab.

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Kapitel 24

Nicht infektiöse granulomatöse Dermatosen

24

Michael Tronnier

Inhalt Granuloma anulare   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   702

Orofaziale Granulomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   704

Sonderformen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   702

Rheumaknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   704

Necrobiosis lipoidica  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   703

Interstitielle granulomatöse Dermatitis (bei Immunkomplexerkrankungen)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   705

Nekrobiotisches Xanthogranulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   703 Sarkoidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   704 Sonderformen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   704

Fremdkörpergranulome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   705 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  706

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Michael Tronnier

Granuloma anulare Definition und Pathogenese. Es handelt sich um eine relativ häufige gutartige entzündliche Dermatose, die sich dem Namen entsprechend typischerweise als ringförmige granulomatöse Erkrankung zeigt. Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist unklar. Traumata, UVLicht, infektiöse Agentien und auch eine diabetische Stoffwechsellage werden als ursächliche Faktoren diskutiert, die eine Transformation mesenchymaler Zellen in Histiozyten mit phagozytischen Eigenschaften induzieren. [10] Über eine Freisetzung von verschiedenen Enzymen (z. B. Metalloelastase-MMP 12) aus diesen aktivierten Zellen kommt es dann zur Degeneration des Bindegewebes (so genannte „Nekrobiose“). [20] Mikroskopie. Histologisch zeigen sich zwei wesentliche Erscheinungsbilder. [8, 19] Als klassisches histologisches Muster ist das dermal lokalisierte Palisadengranulom zu nennen, welches am besten in der Übersichtsvergrößerung erkannt wird. Die Epidermis ist in der Regel unauffällig. Im oberen bis mittleren Korium wird ein zellarmes Areal mit degeneriertem Kollagen von Histiozyten und Epitheloidzellen umlagert. Die Anzahl der Riesenzellen bei dieser typischen Präsentation ist eher gering. Im Bereich der Bindegewebsdegeneration finden sich gelegentlich Kerntrümmer und nahezu obligat als wichtiges diagnostisches Kriterium Muzinmaterial, welches in der Färbung mit Alzianblau oder kolloidalem Eisen angefärbt wird. Die elastischen Fasern können, müssen aber nicht rarifiziert sein. Die umliegenden lymphohistiozytären Infiltrate weisen gelegentlich eine Beimengung von eosinophilen Granulozyten auf.

 

Der interstitielle Typ des Granuloma anulare zeigt ein deutlich geringeres Maß an Degeneration des Kollagens und keinen klaren zonalen Aufbau. Auch hier dominieren Histiozyten bzw. Epitheloidzellen das Infiltrat, Muzinablagerungen werden ebenfalls beobachtet. Die Übergänge zwischen einem Palisadengranulom und einer eher interstitiellen Form sind fließend und korrelieren nicht unbedingt mit der Klinik. Als wichtige histologische Differenzialdiagnosen bei den nicht primär granulomatösen Veränderungen sind das epitheloide Sarkom (zentrale Nekrose, Immunhistologie!) und die granulomatöse Mycosis fungoides (atypische Lymphozyten) zu nennen; die klinisch-pathologische Korrelation hilft hier entscheidend. Klinik. Prädilektionsstellen der lokalisierten Form sind die distalen Extremitäten, v. a. Finger-, Hand- und Fußrücken. Viele weitere Lokalisationen sind beschrieben. Der bräunlich-rote derbe Randsaum besteht oft aus einzelnen Papeln und ist gegenüber dem Zentrum leicht eleviert. Betroffen sind relativ häufig Kinder oder auch junge Erwachsene. Eine spontane Rückbildung ist nicht selten. Bei der generalisierten oder exanthematischen Form finden sich Makulopapeln mit diskret bräunlicher Farbe in disseminierter Aussaat.

Sonderformen Aktinisches Granulom/Anulär elastolytisches Riesenzellgranulom/ Miescher’s granuloma of the face [13] Die Eigenständigkeit dieser Krankheitsbilder wird angezweifelt und eine Zugehörigkeit zum Granuloma anu-

24

Abb. 24.1a,b  Granuloma anulare: a Palisadengranulom. In der Färbung mit kolloidalem Eisen färbt sich das zentral im Bereich der Bindegewebsdegeneration liegende Muzinmaterial deutlich grün-

lich an. b Interstitieller Typ. Im oberen und mittleren Korium liegen histiozytäre Infiltrate zwischen den Kollagenfasern. Nur geringe degenerative Veränderungen, relativ diskrete Muzinablagerungen.

Nicht infektiöse granulomatöse Dermatosen

lare vermutet. [15] Die in diesen Fällen obligate Lichtschädigung wird begleitet durch eine Elastophagozytose mit Verlust der elastotischen Fasern. Riesenzellen sind häufiger zu finden.

Perforierendes Granuloma anulare [17] Hier zeigen sich oberflächlich korial liegende Palisadengranulome mit einer transepidermalen oder transfollikulären Ausschleusung des degenerierten Bindegewebes.

Subkutanes Granuloma anulare [6] Häufiger bei Kindern zu finden. Riesenzellen sind hier etwas häufiger als beim dermalen Typ. Die Abgrenzung zum Rheumaknoten kann schwierig sein. [14]

Necrobiosis lipoidica Epidemiologie und Pathogenese. Die Erkrankung ist recht selten. Bei etwa 1% aller Patienten mit Diabetes mellitus zeigt sich eine Necrobiosis lipoidica, aber bei bis zu zwei Drittel der an Necrobiosis lipoidica Erkrankten findet sich ein Diabetes mellitus. Die häufige, wenn auch pathogenetisch letztlich unklare Assoziation zum Diabetes hat zur ursprünglichen Namensgebung Necrobiosis lipoidica diabeticorum geführt. Mikroskopie [11,19]. Meist das gesamte Korium, insbesondere die unteren zwei Drittel betreffend zeigen sich

Abb. 24.2  Granuloma anulare disseminatum: konfluierende rötlich-bräunliche Papeln in weitgehend symmetrischer Aussaat

Kapitel 24

schichtartig horizontal ausgerichtete Areale mit einem homogenisiert erscheinenden degenerierten zellarmen Bindegewebe, welches von einem granulomatösen Infiltrat umgeben ist. Die Anordnung der bindegewebigen Veränderungen im Wechsel mit ebenfalls horizontal gelagerten Infiltraten wird „sandwich-artig“ bzw. „Hochzeitstorten-artig“ bezeichnet. Das granulomatöse Infiltrat ist variabel reich an Riesenzellen. An der Grenze zur Subkutis finden sich im Infiltrat oft Plasmazellen. Die Epidermis kann reaktiv akanthotisch verbreitert sein. Die elastischen Fasern sind rarifiziert, Muzin findet sich sehr selten, eher Fibrinablagerungen, und diese nicht selten um die Gefäße gelegen. Am Gefriermaterial lassen sich Lipidablagerungen gut darstellen. Klinik. Die Necrobiosis lipoidica manifestiert sich fast immer prätibial und hier meist bilateral. Es zeigen sich bräunlich-gelbliche indurierte Plaques mit glänzender porzellanartiger Oberfläche und eventuell etwas lividem Randsaum. [4] Die Herde können ulzerieren und zeigen dann eine schlechte Heilungstendenz. Die Entwicklung von spinozellulären Karzinomen ist selten möglich. [3] Die Granulomatosis disciformis et progressiva (Miescher) gilt als Sonderform der Necrobiosis lipoidica, die auch andere Körperareale betrifft. [1]

Nekrobiotisches Xanthogranulom Seltene Systemerkrankung mit Paraproteinämie und großflächigen plaqueartigen Hautveränderungen im Kopf-Hals- und Schultergürtelbereich. [9] Histologisch zeigen sich weite Areale mit Bindewebsdegeneration. Das Infiltrat weist eine Vielzahl von Riesenzellen vom Touton-Typ auf. Neben Lymphfollikeln beobachtet man

Abb. 24.3  Necrobiosis lipoidica: das gesamte Korium einnehmende Entzündungsreaktion mit horizontal gelagerten zellarmen Arealen, die eine Homogenisierung aufweisen

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Michael Tronnier

 

teroid- und die basophilen Schaumannkörperchen finden sich gelegentlich intrazytoplasmatisch in einzelnen Riesenzellen, sie sind jedoch nicht diagnostisch. Klinik. Zu unterscheiden sind die Krankheitsbilder mit großknotigen oder plaqueartigen Herden von der kleinknotig-disseminierten Sarkoidose. Die größeren derben Knoten zeigen oft eine bläulich-livide Verfärbung („Lupus pernio“), während beim kleinfleckigen Befall kleine rötlich-braune Effloreszenzen vorliegen, die auf Glasspateldruck „apfelgeleefarben“ erscheinen.

Abb. 24.4  Nekrobiotisches Xanthogranulom: gelblich-braune indurierte Plaques

typische Cholesterinspalten (in der Routineaufbereitung jedoch optisch leer). [7]

Sarkoidose

24

Definition, Epidemiologie und Pathogenese. Die Sarkoidose ist eine mit einer granulomatösen Entzündung einhergehende Systemerkrankung, die bevorzugt die Lungen, Lymphknoten, Haut und Augen betrifft. Die Angaben zur Häufigkeit der Erkrankung und zur Häufigkeit einer Hautbeteiligung variieren stark. [18] Es ist davon auszugehen, dass bei etwa einem Drittel der Patienten Hautveränderungen zu beobachten sind. [21, 23] Nicht immer handelt es sich um spezifisch-granulomöse Veränderungen an der Haut, die im Rahmen der Sarkoidose auftreten, so z. B. wird häufig bei einer akut auftretenden Sarkoidose mit Fieber ein Erythema nodosum diagnostiziert (Löfgren-Syndrom). Bei etwa einem Drittel aller Patienten mit kutaner Sarkoidose finden sich keine sicheren Hinweise auf eine extrakutane Beteiligung. Die Pathogenese der Erkrankung ist unklar. Eine infektiöse Genese wird immer wieder diskutiert, familiäre und ethnische Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit lassen zudem eine genetische Prädisposition vermuten. Charakteristischerweise findet sich krankheitsassoziiert eine gestörte zelluläre Immunantwort mit negativem Tuberkulintest. Mikroskopie. Die Histologie der kutanen Sarkoidose entspricht der in extrakutaner Lokalisation. Im Korium liegen meist großknotig gut umschriebene rundlichovale granulomatöse Infiltrate, die ganz überwiegend aus epitheloiden Histiozyten bestehen. Riesenzellen sind eher selten, die Lymphozytenbeimengung ist gering („nacktzellige“ Granulome). Die sternförmigen As-

Sonderformen Narbensarkoidose Klinisch beobachtet man oft viele Jahre nach einem operativen Eingriff oder einer Verletzung eine Schwellung im Bereich der bestehenden Narbe. Histologisch zeigen sich sarkoide Granulome mit Nachweis von polarisationsoptisch doppelt brechenden Fremdkörpern. Eine durch die im Narbengewebe liegenden Fremdkörper getriggerte Sarkoidose lässt sich ohne weitere Untersuchungen nicht sicher von einer sarkoiden Fremdkörperreaktion abgrenzen. [22]

Orofaziale Granulomatose Am häufigsten als Cheilitis granulomatosa monosymptomatisch oder im Rahmen eines Melkersson-RosenthalSyndroms (zusätzlich Lingua plicata und Fazialisparese) auftretend zeigen sich im klinischen Stadium der permanenten Schwellung mit Induration histopathologisch epitheloidzellige Granulome. [16] Eine enge Verwandtschaft zum Morbus Crohn, möglicherweise auch zur Sarkoidose wird vermutet.

Rheumaknoten Definition und Epidemiologie. Es handelt sich um eine bei etwa 20% aller an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten auftretende Hautveränderung, die typischerweise gelenknah mit bevorzugter Lokalisation am Ellenbogen auftritt. Mikroskopie. Frühstadien können ein unspezifisches Bild aufweisen. Später zeigen sich tiefdermal oder subkutan gelegen flächige Areale mit einem stark eosinophil angefärbten Zentrum, welches von einem granulo-

Nicht infektiöse granulomatöse Dermatosen

Abb. 24.5  Sarkoidose: sarkoide („nacktzellige“) Granulome in Tätowierung

matösen Randsaum umlagert wird. [14] Die zentralen Veränderungen entsprechen im Wesentlichen degeneriertem Bindegewebe und Fibrinablagerungen. Die histiozytären Zellen im Randwall sind palisadenartig aufgereiht und erscheinen elongiert. Zentral lassen sich Kerntrümmer, gelegentlich auch Verkalkungen beobachten. Muzinablagerungen fehlen.

Interstitielle granulomatöse Dermatitis (bei Immunkomplexerkrankungen) Definition und Pathogenese. Es handelt sich um ein Reaktionsmuster, das unter einer Vielzahl von Namen beschrieben ist, klinisch wie histologisch eine gewisse Variabilität aufweist und in der Regel mit einer Erkrankung aus dem Formenkreis der Autoimmun- bzw. Immunkomplexkrankheiten assoziiert ist. Synonyme aus dem englischsprachigen Schrifttum sind u. a. „cutaneous extravascular necrotizing granuloma“, „rheumatoid papules“, „Winkelmann granuloma“, „interstitial granulomatous dermatitis with cutaneous cords and arthritis“, Churg-Strauss granuloma“, „palisated neutrophilic and granulomatous dermatitis of immune complex disease“. Die sog. rheumatoide neutrophile Dermatitis stellt möglicherweise eine eng verwandte Reaktionsform dar. Mikroskopie [2, 5]. Während bei Frühveränderungen eine neutrophilenreiche z. T. vaskulitische Entzündung vorherrscht, zeigen voll ausgebildete Herde interstitielle histiozytär dominierte Infiltrate im mittleren und unteren Korium. Auch Palisadengranulome werden beobachtet.

Kapitel 24

Abb. 24.6  Cheilitis granulomatosa beim Kind mit massiver Schwellung und Induration der Oberlippe

Fremdkörpergranulome Epidemiologie und Pathogenese. Fremdkörperreaktionen in der Haut sind sehr häufig. Zu unterscheiden sind Reaktionen auf körpereigenes und auf körperfremdes, exogenes Material. Neben den nicht-allergischen granulomatösen Reaktionen können auch durch allergische Reaktionen vom verzögerten Typ Granulome induziert werden. Keratin als körpereigene Substanz ist häufigster Auslöser einer Fremdkörperreaktion. Hornlamellen oder Haare induzieren im Korium oder in der Subkutis liegend obligat eine granulomatöse Reaktion. Als exogene Auslöser sind Nahtmaterialen, plastisch-chirurgische Füllmaterialen wie u. a. Paraffin, Silikongel, Goretex, organische Materialen wie Pflanzenstachel und die Tätowierfarbstoffe zu nennen. Mikroskopie [12]. Die histologischen Bilder einer Fremdkörperreaktion sind sehr unterschiedlich. Während in der Akutphase ein Infiltrat aus Neutrophilen und Lymphozyten in einem ödematösen Stroma dominiert, zeigen sich nachfolgend vermehrt Histiozyten und Riesenzellen (Fremdkörpertyp), welche das Fremdmaterial inkorporieren. Das Bindegewebe ist im Verlauf zunehmend kompakter geschichtet, zeigt eine Fibroblastenvermehrung unter Verlust der elastischen Fasern im Sinne einer Vernarbung. Bei der Ruptur einer Follikelzyste sind zumindest anfangs oft noch Epithelreste im Korium nachweisbar. Reaktionen auf Implantationsmaterial wie Silikon, Paraffin u. a. bilden ein sog. „Schweizer-Käse-Muster“, weil das tröpfchenförmig vorliegende Fremdmaterial kaum phagozytiert wird und von kompaktem Bindegewebe umlagert ist. Als

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Michael Tronnier

 

sklerosierende Lipogranulom wird das Paraffinom des Penis bezeichnet. Klinik. Rupturierte Zysten fallen durch die aktuelle Größenzunahme und entzündliche Komponente dem Patienten klinisch auf und führen zur Vorstellung beim Arzt. In der Regel handelt es sich um einen solitären Befund. Granulomöse Reaktionen auf Injektionsmaterialen führen zu einer Schwellung mit Induration und zu einer kosmetischen und u. U. funktionellen Beeinträchtigung der betroffenen Areale.

Literatur 1.

24

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Abb. 24.7  Paraffinom des Penis (sklerosierendes Lipogranulom) nach Injektion von flüssigem Paraffin. „Schweizer-Käse-Muster“: Die Vakuolen werden von Makrophagen und Riesenzellen umlagert

13. O’Brien JP, Regan W (1999) Actinically degenerate elastic tissue is the likely antigenic basis of actinic granuloma of the skin and temporal arteritis. J Am Acad Dermatol 40:214–222 14. Patterson JW (1988) Rheumatoid nodule and subcutaneous granuloma annulare: a comparative study. Am J Dermatopathol 10:1−8 15. Ragaz A, Ackerman AB (1979) Is actinic granuloma a specific condition? Am J Dermatopathol 1:43–50 16. Rogers RS (1996) Melkersson-Rosenthal syndrome and orofacial granulomatosis. Dermatol Clin 14:371 −379 17. Samlaska CP, Sandberg GD, Maggio KL, Sakas EL (1992) Generalized perforating granuloma annulare. J Am Acad Dermatol 27:319–322 18. Samtsov AV (1992) Cutaneous sarcoidosis. Int J Dermatol 31:385−391 19. Tronnier M, Wolff HH (2003) Dermatosen mit granulomatöser Entzündung. In: Kerl H, Garbe C, Cerroni L, Wolff HH (Hrsg.) Histopathologie der Haut. Springer Berlin Heidelberg New York, S. 213–238 20. Vaaloma M, Kariniemi AL, Shapiro SD, Saarialho-Kere U (1999) Enhanced expression of human metalloelastase (MMP-12) in cutaneous granulomas and macrophage migration. J Invest Dermatol 112:499–505 21. Veien NK, Stahl D, Brodthagen H (1987) Cutaneous sarcoidosis in caucasians. J Am Acad Dermatol 16:53−540 22. Walsh NMG, Hanly JG, Tremaine R, Murray S (1993) Cutaneous sarcoidosis and foreign bodies. Am J Dermatopathol 15:203− 207 23. Yanardag H, Pamuk ON, Karayel T (2003) Cutaneous involvement in sarcoidosis: analysis of the features in 170 patients. Respir Med 97:978−982

Kapitel 25

Blasenbildende Dermatosen Markus Vogelbruch, Michael Tronnier

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   708

Dermatosen mit subepidermaler Blasenbildung  . . . . . . .   712

Dermatosen mit intraepidermaler Blasenbildung  . . . . . .   708

Bullöses Pemphigoid  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   712

Pemphigus vulgaris  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  708

Vernarbendes Pemphigoid  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   713

Pemphigus vegetans  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   709

Herpes gestationis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   713

Pemphigus foliaceus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   709

Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)  . . . . . . . . . . . . .   713

Paraneoplastischer Pemphigus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   710

Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring)  . . . . . . .   714

Morbus Grover (Transiente akantholytische Dermatose)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   710

Lineare IgA-Dermatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   714

Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS)   . . . . .   711 Bullosis mechanica („friction blister“)  . . . . . . . . . . . . .   711 Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger  . . . . . . . . . .   711

Bullosis diabeticorum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   715 Porphyria cutanea tarda (PCT)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   715 Pseudoporphyrie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   716 Erythema multiforme   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   716 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  717

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Markus Vogelbruch, Michael Tronnier

Einleitung Eine Blasenbildung an der Haut kann bei vielen, ätiopathogenetisch ganz unterschiedlichen Dermatosen auftreten. Hierzu zählen bullöse Autoimmundermatosen, Genodermatosen, Herpesvirus-Infektionen, bakterielle Infektionen, Arthropodenreaktionen, physikalische Schädigungen und Arzneimittelunverträglichkeitsreaktionen. Für die diagnostische Einordnung ist die Topologie der Blasenbildung wichtig, wobei grundsätzlich zwischen intraepidermaler und subepidermaler Blasenbildung unterschieden werden muss. Von essentieller Bedeutung für die weitere differenzialdiagnostische Einteilung sind neben Klinik und Routinehistologie die Immunfluoreszenzdiagnostik [25, 32] mit der SaltSplit-Skin-Methode [18, 19, 32] sowie ELISA-Tests und Immunoblots, mit denen die für blasenbildende Auto­ immundermatosen spezifischen Autoantikörper im Patientenserum nachgewiesen werden können.

Dermatosen mit intraepidermaler Blasenbildung Pemphigus vulgaris Epidemiologie. Der Pemphigus vulgaris [28] ist die häufigste Pemphiguserkrankung. Der Altersgipfel liegt im 4. bis 6. Lebensjahrzehnt. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen, weltweit bestehen deutliche Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit. Ätiopathogenese. Beim Pemphigus vulgaris handelt es sich um eine bullöse Autoimmundermatose mit zirkulierenden IgG-Autoantikörpern gegen desmosomale Adhäsionsmoleküle der Cadherinfamilie (Desmoglein (Dsg) 3 und Dsg1). [2]

25

 

beobachtet. Im oberen Korium findet sich ein perivaskuläres Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Histio­ zyten und Eosinophilen, seltener auch Neutrophilen. Fakultativ kann der Pemphigus vulgaris ein urtikarielles Initialstadium aufweisen, bei dem eine spongiotische Auflockerung der unteren Epidermisschichten mit Einwanderung Eosinophiler („eosinophile Spongiose“) [28] oder Neutrophiler [24] nachweisbar ist. Immunfluoreszenz. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich netzartige, interzelluläre IgG-Ablagerungen auf der Zelloberfläche der epidermalen Keratinozyten in nahezu 100% in periläsionaler Haut. Seltener sind zusätzlich IgM-, IgA- und C3C-Ablagerungen zu finden. Entsprechend der für den Pemphigus vulgaris typischen suprabasalen Akantholyse sind die Ablagerungen eher in den unteren Epidermisschichten nachweisbar. In der indirekten Immunfluoreszenz finden sich bei 90% der Patienten Autoantikörper gegen die epidermale Interzellularsubstanz, wobei die Höhe des Antikörpertiters mit der Krankheitsaktivität korreliert. Differenzialdiagnose. Der Morbus Hailey-Hailey zeigt eine inkomplette Akantholyse aller Epidermisschichten, wobei im Gegensatz zum Pemphigus vulgaris die tiefen Adnexstrukturen nicht von der Akantholyse betroffen sind. Beim Morbus Grover und beim Morbus Darier zeigt sich neben einer Akantholyse auch eine Dyskeratose. Morbus Hailey-Hailey, Morbus Grover und Morbus Darier weisen keine Autoantikörper gegen epidermale Interzellularsubstanz auf und können somit durch direkte und indirekte Immunfluoreszenz-Untersuchungen von Pemphiguserkrankungen abgegrenzt werden. Klinik. Die Erkrankung beginnt häufig mit schmerzhaften Erosionen an der Mund- und Genitalschleimhaut. An der Haut treten schlaffe Blasen ohne weitere

Mikroskopie. Histologisch zeigt sich eine kontinuierliche intraepidermale, suprabasale Blasenbildung als Folge der Akantholyse. Die mit Hemidesmosomen verankerten Basalzellen verbleiben am Blasengrund. Im Blasenlumen finden sich akantholytische Keratinozyten und Eosinophile. Die aus dem epidermalen Zellverband herausgelösten, akantholytischen Keratinozyten („Tzanck-Zellen“) weisen ein hypereosinophiles Zytoplasma, einen pyknotischen Zellkern und eine perinukleäre Aufhellung auf. Der Nachweis dieser Zellen im „Tzanck-Test“, d. h. in der exfoliativen Zytologie aus Ausstrichpräparaten frischer Blasen, war vor der Einführung der Immunfluoreszenztechniken von entscheidender diagnostischer Bedeutung. Eine Akantholyse wird auch in den Epithe- Abb. 25.1  Pemphigus vulgaris, histologisch suprabasale akantholylien von Haarfollikeln, Talgdrüsen und Schweißdrüsen tische Blasenbildung

Blasenbildende Dermatosen

Kapitel 25

Mundschleimhaut und schleimhautnah Wucherungen von Granulationsgewebe auf erodiertem Blasengrund auftreten. Beim Typ Neumann treten schmierig belegte papillomatöse Vegetationen auf, beim Typ Hallopeau auch Pusteln. Histologisch zeigt sich eine pseudoepitheliomatöse Epithelhyperplasie, eosinophile Spongiose, eosinophile Pustelbildung und Hyperparakeratose mit Serokrusten. Die akantholytische Blasenbildung ist wie beim Pemphigus vulgaris in den unteren Epidermisschichten lokalisiert, kann jedoch fehlen. Die Abgrenzung einer vegetierenden Pyodermie oder auch einer Mykose gelingt durch direkte und indirekte Immunfluo­ reszenz-Untersuchungen.

Pemphigus foliaceus Epidemiologie. Der Pemphigus foliaceus [28] tritt sporadisch überwiegend in Europa, Nordamerika und Japan auf. Der Altersgipfel liegt in der 3.−6. Lebensdekade. Eine endemische Häufung des Pemphigus foliaceus wurde in Südamerika beobachtet (Pemphigus brasiliensis, „Fogo selvagem“), wobei auch Kinder betroffen sein können. Ätiopathogenese. Autoantikörper gegen Dsg1 führen zu einer Akantholyse in der oberen Epidermis. Abb. 25.2  Pemphigus vulgaris: indirekter immunfluoreszenzmikroskopischer Nachweis zirkulierender Antikörper gegen die epidermale Interzellularsubstanz

Entzündungszeichen auf. Scheinbar intakte Epidermis lässt sich durch seitlichen Druck tangential abschieben (Nikolski-Phänomen I), Druck auf eine bestehende Blase lässt diese in der Epidermis weiterwandern (NikolskiPhänomen II). Durch das Platzen der schlaffen Blasen entstehen ausgedehnte Erosionen mit Serokrusten und möglichen Sekundärinfektionen durch Bakterien oder Candida. Der Verlauf des Pemphigus vulgaris ist unberechenbar. Er kann chronisch, mit Remissionen und Rezidiven verlaufen und endet unbehandelt aufgrund von Flüssigkeitsverlust, Kachexie und Sekundärinfektionen letal. Die Prognose wurde entscheidend durch immunsuppressive Therapien gebessert.

Pemphigus vegetans Der Pemphigus vegetans ist eine chronisch verlaufende Variante des Pemphigus vulgaris, [7] bei der insbesondere in den intertriginösen Arealen sowie an der

Mikroskopie. Es zeigt sich eine intraepidermale, akantholytische Spaltbildung in der oberen Epidermis im Stratum granulosum oder in den obersten Lagen des Stratum spinosum. Die sehr dünne Blasendecke kann abgelöst sein (Bild der nackten Epidermis). Im oberen Korium findet sich ein perivaskuläres Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Eosinophilen und Neutrophilen. Fakultativ kann der Blasenbildung ein Initialstadium mit eosinophiler oder neutrophiler Spongiose vorausgehen. Immunfluoreszenz. In der direkten und indirekten Immunfluoreszenz zeigen sich intraepidermal interzelluläre Ablagerungen von IgG und C3C, eher in den oberen Epidermisschichten. Differenzialdiagnose. Das Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS, staphylogenes Lyell-Syndrom) und die Impetigo contagiosa bullosa zeigen ebenfalls eine oberflächliche Blasenbildung und können rein histologisch oft nicht sicher vom Pemphigus foliaceus unterschieden werden. Eine diagnostische Abgrenzung ist hier mit Hilfe der Immunfluoreszenz möglich. Klinik. Es finden sich vor allem am Stamm und im Gesicht, kaum an den Schleimhäuten, auf ödematösem, gerötetem Grund oberflächliche, schlaffe Blasen, die näs-

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Markus Vogelbruch, Michael Tronnier

sende Erosionen und Schuppenkrusten hinterlassen. Bei milderem Verlauf können die Hautveränderungen auf die seborrhoischen Areale beschränkt sein (Pemphigus seborrhoicus). In schweren Fällen kann eine Erythrodermie mit Auflagerung blätterteigartiger Schuppen entstehen. Verlauf und Prognose der chronischen Erkrankung sind unberechenbar. Weitere, seltene Sonderformen [8, 31] der Pemphiguserkrankung sind in Tabelle 25.1 aufgeführt.

Paraneoplastischer Pemphigus Ätiopathogenese. Der paraneoplastische Pemphigus ist obligat mit einer Neoplasie assoziiert. [4] Pathogenetisch relevant sind Antikörper, die gegen Tumorantigene gerichtet sind und mit epidermalen Antigenen kreuzreagieren. [35] Nachweisbar sind Antikörper gegen Dsg3, Dsg1, Desmoplakin I, Desmoplakin II, Envoplakin, Periplakin, Plektin und das Bullöse-Pemphigoid-Antigen 1. [28] Mikroskopie. Es zeigen sich eine suprabasale Akantholyse und/oder dyskeratotische, nichtakantholytische epidermale Keratinozyten und eine vakuolige Basalzelldegeneration (Interface-Dermatitis). [1, 23] Immunfluoreszenz. Es zeigen sich Ablagerungen von IgG und Komplement entlang der Basalmembranzone und/oder interzellulär innerhalb der Epidermis. Cha-

 

rakteristisch für den paraneoplastischen Pemphigus ist eine Bindung der Autoantikörper nicht nur an mehrschichtigem Plattenepithel, sondern auch an Zylinderepithel und Übergangsepithel. Daher lassen sich in der indirekten Immunfluoreszenz an der Rattenharnblase IgG-Ablagerungen nachweisen (diagnostischer Test). Differenzialdiagnose. Andere Pemphiguserkrankungen zeigen keine Dyskeratosen und keine Interface-Dermatitis. Das Erythema exsudativum multiforme weist keine Akantholyse auf und kann durch die Immunfluoreszenz abgegrenzt werden. Klinik. Beim paraneoplastischen Pemphigus finden sich schmerzhafte Mundschleimhauterosionen bei besonders häufiger Mitbeteiligung von Lippenrot und Konjunktiven. Die Hautveränderungen sind polymorph und uncharakteristisch, es zeigen sich lichenoide Papeln, multiforme Erytheme, Bläschen und Erosionen. Typischerweise kommt es nach erfolgreicher Therapie der Neoplasie zum Abheilen des Pemphigus.

Morbus Grover (Transiente akantholytische Dermatose) Epidemiologie und Ätiopathogenese. Der Morbus Grover [22, 29] ist eine selbstlimitierende, ätiopathogenetisch unklare Dermatose, die vorwiegend ältere Männer betrifft.

Tabelle 25.1  Seltene Pemphigus-Sonderformen Diagnose

Blasenbildung

Histologie

Direkte Immunfluoreszenz

Besonderheiten

Pemphigus erythematosus (Senear-UsherSyndrom)

oberflächlich intraepidermal

entspricht Pemphigus foliaceus

IgG- und C3C-Ablage­ rungen intraepidermal interzellulär und bandförmig entlang der Basalmembran

Variante des Pemphigus foliaceus, pathogenetische Beziehung zum Lupus erythematodes

IgA-Pemphigus

subkorneal oder intraepidermal

intraepidermal Neutrophilenaggregate mit Akantholyse, auch korial reichlich Neutrophile

IgA-Ablagerungen subkorneal oder intra­ epidermal interzellulär

IgA-Autoantikörper gegen Desmocollin 1 und Desmogleine, bei 20% monoklonale IgA-Gammopathie

Pemphigus herpetiformis

intraepidermal

intraepidermale Akantholyse oft gering, eosinophile oder neutrophile Spongiose

IgG-Ablagerungen intraepidermal interzellulär

klinisch Aspekte einer Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring), Autoantikörper gegen Dsg1 oder Dsg3

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Blasenbildende Dermatosen

Mikroskopie. Es zeigen sich nebeneinander in unterschiedlich starker Ausprägung eine fokale Akantholyse, Spongiose und dyskeratotische Keratinozyten. Im oberen Korium liegt häufig ein eosinophilenreiches Infiltrat vor. Immunfluoreszenz. Direkte und indirekte Immunfluoreszenz sind negativ. Differenzialdiagnose. Entsprechend dem dominierenden histologischen Reaktionsmuster müssen Pemphiguserkrankungen, Ekzeme, Morbus Darier und Morbus Hailey-Hailey abgegrenzt werden. Klinik. Es bestehen disseminierte Papulovesikel mit Serokrusten unter Betonung des Stamms und der proximalen Extremitäten. Die Abheilung erfolgt in der Regel innerhalb einiger Wochen.

Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) Synonyme: Dermatitis exfoliativa neonatorum Ritter von Rittershain, staphylogenes Lyell-Syndrom

Kapitel 25

Klinik. Es besteht ein Exanthem mit großflächiger Ablösung der oberflächlichen Epidermis und schlaffen Blasen, im Gegensatz zur TEN ohne Schleimhautbeteiligung. Es handelt sich um ein schweres Krankheitsbild mit hohem Fieber. Der mikrobiologische Hautabstrich ist beim SSSS steril. Ohne rechtzeitige Antibiose kann das SSSS durch Sepsis, Pneumonie oder Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlust letal enden.

Bullosis mechanica („friction blister“) Die Bullosis mechanica [28] tritt palmoplantar nach mechanischer Belastung in Form von prallen Blasen auf. Histologisch zeigt sich meist innerhalb des Stratum granulosum oder spinosum eine Blasenbildung, teilweise mit extravadierten Erythrozyten. Ein signifikantes koriales Entzündungsinfiltrat besteht nicht.

Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger

Die Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger [10] ist eine Genodermatose mit X-chromosomal dominantem Erbgang, die im ersten Krankheitsstadium eine intraepiEpidemiologie. Das SSSS ist eine seltene Erkrankung, dermale Blasenbildung aufweist. Es sind fast ausschließdie meist Kinder unter fünf Jahren betrifft, seltener Er- lich Frauen betroffen, weil die Mutation für männliche wachsene mit Immundefekt oder Niereninsuffizienz. [13] Föten in der Regel letal ist. Ätiopathogenetisch liegt der Erkrankung eine Mutation auf Xq28 oder Xp11.21 zuÄtiopathogenese. Die Erkrankung wird durch ein von grunde, die zu einer fehlenden Aktivierung des Transkbestimmten Staphylococcus-aureus-Stämmen produ- riptionsfaktors NF-B mit konsekutivem Untergang epiziertes Toxin verursacht. [17] Zugrunde liegen extra- dermaler Keratinozyten führt. Die Prognose wird vom kutane Staphylokokken-Infektionen oder in selteneren Ausmaß der Malformationen anderer Organsysteme Fällen eine bullöse Impetigo. bestimmt, wobei Herz, zentrales Nervensystem, Skelett, Augen und Zähne betroffen sein können. Die ErkranMikroskopie. Es zeigt sich eine oberflächliche, subkorne- kung manifestiert sich an der Haut in vier Stadien. Das ale Blase mit einzelnen akantholytischen Keratinozyten. erste, entzündliche Stadium manifestiert sich bei NeuDie basale Epidermis ist nicht alteriert, im oberen Ko- geborenen mit vesikulobullösen Effloreszenzen entlang rium kann ein spärliches perivaskuläres und interstiti- den Blaschko-Linien. Histologisch zeigen sich intra­ elles, vorwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat epidermale, spongiotische Bläschen mit Neutrophilen, auftreten. Eosinophilen und Dyskeratosen, korial liegt ein eosinophilenreiches Infiltrat vor. Das zweite, papuloverruköse Differenzialdiagnose. Klinisch ist die Abgrenzung der Stadium manifestiert sich in der 2.−6. Lebenswoche und Toxischen Epidermalen Nekrolyse (TEN, medikamentöses zeigt histologisch eine Papillomatose und Akanthose der Lyell-Syndrom) schwierig. Histologisch sind die beiden Epidermis mit vakuoliger Basalzelldegeneration und MeErkrankungen leicht zu unterscheiden, weil bei der lanophagen im oberen Korium. Das dritte Stadium der TEN das Blasendach aus der gesamten nekrotischen Pigmentierung tritt im 3.−6. Lebensmonat mit postinEpidermis besteht, wohingegen die Spaltbildung beim flammatorischen, durch Pigmentinkontinenz bedingten SSSS subkorneal liegt (Schnellschnittdiagnostik des Bla- Pigmentierungen entlang den Blaschko-Linien auf. Das sendachs [3]). Histologisch lassen sich die Impetigo con- vierte Stadium manifestiert sich im 2. oder 3. Lebenstagiosa und der Pemphigus foliaceus oft nicht sicher vom jahrzehnt mit streifenartigen Hypopigmentierungen, die histologisch atrophischen Narben entsprechen. SSSS unterscheiden.

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Dermatosen mit subepidermaler Blasenbildung Bullöses Pemphigoid Epidemiologie. Das bullöse Pemphigoid ist im europäischen Raum die häufigste blasenbildende Dermatose. Die betroffenen Patienten sind in über 80% der Fälle älter als 60 Jahre. Eine Geschlechtspräferenz besteht nicht. Ätiopathogenese. Beim bullösen Pemphigoid liegen zirkulierende Autoantikörper gegen das Bullöse-Pemphigoid-Antigen 1 (BPAg1) und das Bullöse-PemphigoidAntigen 2 (BPAg2) vor. [27] Beide Antigene sind in der Lamina lucida der Basalmembranzone auf den Hemidesmosomen der basalen Keratinozyten der Epidermis lokalisiert. Das BPAg1 ist ein 230-kD-Protein, das vollständig innerhalb der Hemidesmosomen lokalisiert ist. Das BPAg2 ist ein 180-kD-Transmembran-Hemidesmosomen-Protein. Mikroskopie. Es zeigt sich eine subepidermale Blase mit intakter Epidermis als Blasendach. Der Blasenboden wird durch die Lamina densa der Basalmembranzone gebildet. Das oberflächliche, koriale Entzündungsinfiltrat ist meist sehr eosinophilenreich. Im urtikariellen bzw. erythematösen Initialstadium [26, 27] des bullösen Pemphigoids findet sich im oberen und teilweise im mittleren Korium ein Infiltrat aus Lymphozyten und zahlreichen Eosinophilen mit z. T. Exozytose von Eosinophilen unter Ausbildung einer eosinophilen Spongiose.

Abb. 25.3  Bullöses Pemphigoid: histologisch subepidermale Blasenbildung mit eosinophilenreichem Infiltrat

Immunfluoreszenz. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich Ablagerungen von IgG und C3C lineär entlang der Basalmembranzone in läsionaler und periläsionaler Haut.

Weniger häufig sind lineäre Ablagerungen von IgA oder IgM mit C3C. In der Salt-Split-Skin-Untersuchung zeigen sich die Ablagerungen im Gegensatz zur Epidermolysis bullosa acquisita entlang der epidermalen Spaltseite (im Blasendach). [18, 19] In der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich zirkulierende IgG-Antikörper gegen die epidermale Basalmembranzone bei ca. 70% der

Abb. 25.4  Bullöses Pemphigoid: urtikarielles Initialstadium, histologisch papilläres Ödem mit eosinophilenreichem Infiltrat

Abb. 25.5  Bullöses Pemphigoid: direkter immunfluoreszenzmikro­ skopischer Nachweis von Antibasalmembranantikörpern

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Blasenbildende Dermatosen

Kapitel 25

narbiger Abheilung. An den Konjunktiven führt dies bei 25% der Patienten zur Erblindung, im Bereich von Larynx und Ösophagus kann es zu Strikturen kommen. Hautläsionen (25%) manifestieren sich als disseminierte oder lokalisierte, pralle Blasen auf Erythemen, die narbig abheilen. Eine sehr seltene Variante ist das Pemphigoid Brunsting-Perry [9] mit lokalisierter Blasenbildung im Gesicht, am Capillitium und selten an der Mundschleimhaut. Die histologischen und immunhistologischen Veränderungen entsprechen denen des bullösen Pemphigoids. In der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich jedoch nur in 15−20% zirkulierende Antikörper nachweisen. Abb. 25.6  Bullöses Pemphigoid: Salt-Split-Skin-Untersuchung mit IgG-Ablagerungen im Blasendach

Patienten nachweisen, wobei im Gegensatz zum Pemphigus die Titerhöhe nicht mit der Krankheitsaktivität korreliert. Differenzialdiagnose. Histologisch kann ein bullöses Pemphigoid nicht sicher von der Epidermolysis bullosa acquisita unterschieden werden. Auch andere subepidermal blasenbildende Dermatosen wie Herpes gestationis, Porphyria cutanea tarda, Pseudoporphyrie, lineare IgA-Dermatose, Morbus Duhring und bullöser Lupus erythematodes müssen abgegrenzt werden. Klinik. Das bullöse Pemphigoid beginnt häufig mit urtikariellen Erythemen (Stadium erythematosum), die über Wochen bestehen können, bevor ein Schub mit generalisierten, prallen Blasen auf erythematösem Grund oder auf normaler Haut auftritt. Die Abheilung erfolgt im Gegensatz zur Epidermolysis bullosa acquisita ohne Narbenbildung. Schleimhautläsionen sind im Gegensatz zum Pemphigus selten.

Vernarbendes Pemphigoid Das vernarbende Pemphigoid [27] ist eine seltene, chronische Dermatose meist älterer Patienten, die sich vorwiegend im Bereich der Schleimhäute manifestiert, insbesondere an Mundschleimhaut (85%), Konjunktiven (75%), Genitalien (20%) und Larynx (8%). Ätiopathogenetisch liegen der Blasenbildung Autoantikörper gegen BPAg1, BPAg2, α3-Kette des Laminin-5 und des Laminin6 und gegen die α6 und β4-Ketten des α6β4–Integrins zugrunde. [6, 11] Die Ebene der Blasenbildung liegt tiefer als beim bullösen Pemphigoid („junktiolytisch“), daher kommt es zur Narbenbildung. Die Schleimhautläsionen zeigen sich meist als Erosionen und Ulzerationen mit

Herpes gestationis Synonym: Pemphigoid gestationis Epidemiologie und Ätiopathogenese. Der Herpes gestationis [5] ist eine seltene Autoimmundermatose in der Schwangerschaft, die zwischen der 9. Woche bis zu einer Woche post partum auftreten kann. Ursächlich sind zirkulierende Autoantikörper, früher als Herpes-gestationis-Faktor bezeichnet, die meist gegen BPAg2 und selten gegen BPAg1 gerichtet sind. [27] Somit stellen Herpes gestationis und bullöses Pemphigoid wahrscheinlich dieselbe Erkrankung dar; der Herpes gestationis ist als bullöses Pemphigoid in der Schwangerschaft aufzufassen. Mikroskopie und Immunfluoreszenz. Histologisch entspricht die Erkrankung dem bullösen Pemphigoid. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich entlang der Basalmembranzone bandförmige Komplement- und IgGAblagerungen, letztere in 30−40% der Fälle. In der indirekten Immunfluoreszenz sind nur bei 10−20% der Fälle bandförmige IgG-Ablagerungen nachweisbar. In der SaltSplit-Skin-Untersuchung sind die Ablagerungen wie beim bullösen Pemphigoid am Blasendach lokalisiert. Differenzialdiagnose. Das urtikarielle Stadium des Herpes gestationis ist klinisch und histologisch nur schwer vom PUPPP-Syndrom (pruritic urticarial papules and plaques in pregnancy) zu unterscheiden; die Diagnose kann hier mit Hilfe der Immunfluoreszenz gestellt werden.

Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) Epidemiologie. Es handelt sich um eine erworbene, chronische bullöse Autoimmundermatose, die typischerweise im Erwachsenenalter auftritt.

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Ätiopathogenese. Zirkulierende Autoantikörper gegen Typ-VII-Kollagen, ein in den Ankerfibrillen unterhalb der Lamina densa der Basalmembranzone lokalisiertes 290-kD-Protein, führen zu einer Sub-Lamina-densaBlasenbildung. [34] Mikroskopie. Es besteht bei der klassischen Variante der EBA eine subepidermale Blase mit intakten dermalen Papillen und nur geringem oder fehlendem korialem Entzündungsinfiltrat. Bei der inflammatorischen Variante zeigt sich eine subepidermale Blase mit gemischtzelligem Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Neutrophilen und Eosinophilen am Blasenboden und an den Blasenseiten. Immunfluoreszenz. In der direkten Immunfluoreszenz finden sich wie beim bullösen Pemphigoid lineäre IgGAblagerungen an der Basalmembranzone. In der indirekten Immunfluoreszenz sind in ca. 30% zirkulierende Antibasalmembranantikörper nachweisbar. Mit Hilfe der Salt-Split-Skin-Untersuchung lässt sich die EBA vom bullösen Pemphigoid unterscheiden, weil sich bei der EBA die Antikörper am Blasenboden (dermale Spaltseite) ablagern, wo sich die Ankerfibrillen befinden, gegen die die Autoantikörper bei der EBA gerichtet sind. [18, 19] Klinik. Die klassische Variante der EBA ist nicht inflammatorisch und manifestiert sich vorwiegend an Händen und Füßen mit prallen Blasen, die durch Minimaltraumen induziert werden und unter Ausbildung von Narben und Milien abheilen. Die inflammatorische Variante ist durch urtikarielle Morphen mit prallen Blasen gekennzeichnet.

Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring) Epidemiologie. Es handelt sich um eine seltene, bullöse Autoimmundermatose, die vorwiegend im mittleren Lebensalter auftritt und das männliche Geschlecht bevorzugt (2:1).

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Ätiopathogenese. Der Morbus Duhring ist ein Teilsymptom der glutensensitiven Enteropathie, [30] wobei klinische Manifestationen einer Zöliakie bei weniger als 10% der Patienten auftreten. Das Autoantigen des Morbus Duhring ist noch unbekannt. Bei Patienten mit Morbus Duhring wurden IgA-Autoantikörper gegen das Autoantigen der Zöliakie (Gewebetransglutaminase) [14] sowie gelegentlich antithyreoidale Antikörper, Antireticulen-, Antigluten- und Antigliadin-Antikörper nachgewiesen. Molekulargenetisch ist bei 86% der Patienten HLA-DQ2 nachweisbar. Mikroskopie. Charakteristisch sind „Mikroabszesse“ aus Neutrophilen (und Eosinophilen) in den dermalen

Abb. 25.7  Epidermolysis bullosa acquisita: Salt-Split-Skin-Untersuchung mit IgG-Ablagerungen am Blasenboden

Papillenspitzen. Dort kommt es zur Ödembildung, zur Zerstörung der dermoepidermalen Verbundzone und somit letztlich zur subepidermalen Blasenbildung. Im Initialstadium findet sich im oberen Korium ein gemischtzelliges Infiltrat aus Lymphozyten und Neutrophilen mit Leukozytoklasie, wobei auch Neutrophile entlang der Basalmembranzone aufgereiht sind. Immunfluoreszenz. In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich granuläre IgA-Ablagerungen in den dermalen Papillenspitzen, dies erlaubt eine sichere Diagnose. Die indirekte Immunfluoreszenz ist dagegen negativ. Differenzialdiagnose. Die lineare IgA-Dermatose als wichtigste Differenzialdiagnose kann rein histologisch nicht sicher unterschieden werden. Weiterhin müssen die inflammatorische Variante der EBA und der bullöse Lupus erythematodes abgegrenzt werden. Eine sichere Diagnosestellung eines Morbus Duhring ist durch den charakteristischen Befund in der direkten Immunfluoreszenz möglich. Klinik. Es handelt sich um eine chronisch rezidivierende, mit brennendem Juckreiz verbundene, polymorphe, symmetrisch verteilte Dermatose, die mit gruppierten (herpetiformen) Bläschen und Blasen sowie Exkoriationen einhergeht. Im Initialstadium zeigen sich urtikarielle Erytheme und Papeln. Charakteristisch ist das gute therapeutische Ansprechen auf Sulfone und auf eine glutenfreie Diät, auch wenn bei den meisten Patienten die immer vorhandene glutensensitive Enteropathie asymptomatisch ist.

Lineare IgA-Dermatose Epidemiologie. Die Erkrankung kann Kinder und Erwachsene betreffen. Bei Erwachsenen sind vorwiegend 20- bis 40-jährige und Über-60-jährige betroffen, bevor-

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zugt Frauen. Bei Kindern wird die Erkrankung als benigne chronisch-bullöse Dermatose des Kindesalters oder juvenile IgA-Dermatose bezeichnet und stellt die häufigste erworbene bullöse Hauterkrankung im Kindesalter dar. Sie beginnt häufig zwischen dem 3. und 5. Lebensjahr und heilt in der Regel nach einigen Jahren spontan ab. Ätiopathogenese. Es konnten Autoantikörper gegen Ladinin, ein 97-kD-Degenerationsprodukt des BPAg2, BPAg1, Typ-VII-Kollagen u. a. nachgewiesen werden. [15, 36] Als Auslöser wurden Autoimmunerkrankungen, Neoplasien und Medikamente beschrieben. Eine glutensensitive Enteropathie wird weder bei der Erwachsenenform noch im Kindesalter beobachtet. Mikroskopie. Das histologische Bild ist heterogen und nicht charakteristisch. Es zeigt sich eine subepidermale Blasenbildung mit Neutrophilen in den Papillenspitzen wie beim Morbus Duhring. An der Blasenseite können Neutrophile entlang der Basalmembranzone aufgereiht sein. Zusätzlich kann wie beim bullösen Pemphigoid ein eosinophilenreiches Infil­ trat im oberen Korium vorliegen.

Abb. 25.8  Lineare IgA-Dermatose: histologisch subepidermale Blasenbildung mit neutrophilenreichem Infiltrat

Immunfluoreszenz. In der direkten Immunfluoreszenz zeigen sich charakteristische lineare IgA-Ablagerungen an der Basalmembranzone. In der indirekten Immunfluoreszenz lassen sich zirkulierende IgA-Antikörper in 50−90% nachweisen. Klinik. Oft zeigen sich wurstartige, anulär angeordnete Blasen. Im Erwachsenalter kommt oft eine Schleimhautbeteiligung vor, im Kindesalter selten.

Abb. 25.9  Lineare IgA-Dermatose: direkter immunfluoreszenzmikroskopischer Nachweis linearer IgA-Ablagerungen an der Basal­ membranzone

Bullosis diabeticorum Die Bullosis diabeticorum stellt eine seltene Komplikation eines Diabetes mellitus dar. An den unteren Extremitäten treten pralle Blasen auf normaler Haut auf, die meist innerhalb von Wochen narbenlos abheilen. Die Ätiopathogenese der Blasenbildung ist nicht geklärt, wahrscheinlich handelt es sich um ein heterogenes Krankheitsspektrum. In manchen Fällen liegt offenbar eine bullöse Dermatopathie im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz bei diabetischer Nephropathie zugrunde. [20] Ein bullöses Pemphigoid muss abgegrenzt werden, weil bei Patienten mit einem bullösen Pemphigoid häufig auch ein Diabetes mellitus besteht. [12] Histologisch zeigt die Bullosis diabeticorum eine subepidermale Blasenbildung, die sich ultrastrukturell direkt unterhalb der Lamina densa der Basalmembran befindet. [20] Bei den publizierten Fällen mit intraepidermaler Blasenbildung handelt es sich wahrscheinlich um ältere, in Abheilung befindliche Blasen mit Reepithelialisierung des Blasengrundes. Eine signifikante

koriale Entzündungsreaktion liegt nicht vor. Teilweise zeigen sich Wandverdickungen der korialen Blutgefäße als Ausdruck einer diabetischen Mikroangiopathie. Die direkte Immunfluoreszenz ist negativ.

Porphyria cutanea tarda (PCT) Epidemiologie. Die Porphyria cutanea tarda (PCT) ist die häufigste Porphyrie mit einer Erkrankungshäufigkeit von 1% der Bevölkerung im 4.−7. Lebensjahrzehnt. Ätiopathogenese. Es handelt sich um eine Stoffwechselstörung der Porphyrinbiosynthese, die durch einen Enzymdefekt der Uroporphyrinogendekarboxylase verursacht wird. Die hereditäre PCT ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, bei der sich der Enzymdefekt in allen Körpergeweben manifestiert, wohingegen bei

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der erworbenen PCT eine Senkung der katalytischen Aktivität der Uroporphyrinogendekarboxylase ausschließlich in der Leber nachweisbar ist. Aufgrund der Störung der Porphyrinbiosynthese kommt es zu einem Anstau von Porphyrinvorstufen mit einer diagnostisch wichtigen Steigerung der Gesamtporphyrin-Ausscheidung im Urin. Die Hautveränderungen der PCT sind ursächlich mit der kutanen Ablagerung hochkarboxylierter, photoaktiver Porphyrine verbunden. Von der PCT sind andere, weitaus seltenere Porphyrien zu unterscheiden, bei denen jeweils eines der acht Enzyme der Porphyrinbiosynthese gestört ist. [16] Dabei finden sich Störungen in erster Linie in den Erythrozyten oder in der Leber, so dass die Porphyrien in erythropoetische und hepatische Porphyrien eingeteilt werden. Die verschiedenen Porphyrien sind in Tabelle 25.2 aufgeführt. Die Hautmanifestationen der Porphyrien zeigen ein gleichartiges histologisches Bild und unterscheiden sich höchstens graduell. [33] Mikroskopie. Die PCT zeigt histologisch eine subepidermale Blasenbildung mit intakten dermalen Papillen und einem schütteren oder fehlenden Entzündungsinfiltrat im Korium. [33] Meist liegt im Korium vermehrt elastotisches Fasermaterial vor. Die oberflächlichen korialen Blutgefäße sind von homogenem, eosinophilem, PASpositivem Material umgeben. Immunfluoreszenz. Die direkte und indirekte Immunfluoreszenz sind negativ. Differenzialdiagnose. Die histologische Differenzialdiagnose der PCT umfasst das zellarme bullöse Pemphigoid und die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA). Durch direkte und indirekte Immunfluoreszenz-Untersuchungen und durch die Porphyrin-Bestimmung im Urin lässt sich die PCT abgrenzen. Klinik. Es besteht eine leichte Verletzlichkeit der Haut und eine traumatisch bedingte Blasenbildung an mechanisch belasteten und gleichzeitig lichtexponierten Hautarealen. Es treten pralle Blasen auf, die mit Narben und Milien abheilen. Zusätzlich besteht eine diffuse Me-

 

lanose, bevorzugt im Gesicht und am Nacken. Weitere typische Begleitsymptome sind eine Hypertrichose im Bereich der Augenbrauen und des Jochbogens, eine Gesichtszyanose und chronisch-aktinische Hautveränderungen mit ausgeprägter solarer Elastose sowie seltener eine Pseudosklerodermie. Die Diagnose einer PCT wird durch die Porphyrinbestimmung im Urin gesichert, wobei eine zehn- bis 100fach höhere GesamtporphyrinAusscheidung vorliegt.

Pseudoporphyrie Die Pseudoporphyrie [21] ähnelt klinisch der Porphyria cutanea tarda mit leichter Verletzlichkeit der Haut, prallen Blasen mit möglicher Narbenbildung und ausgeprägter solarer Elastose, jedoch ohne nachweisbare Störung des Porphyrinstoffwechsels. Es handelt sich um eine phototoxische bullöse Dermatose. Die Pseudoporphyrie kann arzneimittelinduziert sein (z. B. durch Furosemid, Tetrazykline, Naproxen, Sulfonamide etc.), bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz auftreten oder durch Insolation bedingt sein. Histologisch lässt sich die Pseudoporphyrie nicht von der Porphyria cutanea tarda unterscheiden. Eine Abgrenzung ist durch die Porphyrinbestimmung im Urin möglich, weil bei der Pseudoporphyrie ein normaler Porphyrinstoffwechsel vorliegt. Weiterhin bestehen bei der Pseudoporphyrie im Gegensatz zur Porphyria cutanea tarda meist keine kutanen Begleitsymptome wie Hypertrichose, Melanose oder Pseudosklerodermie.

Erythema multiforme Synonym: Erythema exsudativum multiforme (EEM) Das Erythema multiforme und seine Maximalvariante, die Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN, medikamentöses Lyell-Syndrom) sind weitere Dermatosen mit subepidermaler Blasenbildung, die an anderer Stelle ausführlich beschrieben werden.

Tabelle 25.2  Porphyrien

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Erythropoetische Porphyrien

Hepatische Porphyrien

Porphyria erythropoetica congenita

Porphyria acuta intermittens

Erythropoetische Protoporphyrie

Hereditäre Coproporphyrie Doss-Porphyrie Porphyria variegata Porphyria cutanea tarda Hepatoerythropoetische Porphyrie

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717

Kapitel 26

Infektionen und Parasitosen Bernhard Zelger

26

Inhalt Allgemeines  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   720

Infektionskrankheiten durch Pilze  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   742

Infektionskrankheiten durch Viren  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   720

Dermatomykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   742

Viruserkrankungen mit epidermaler/follikulärer Betonung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   721

Dermatophytosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   742

Humane Papillomviruserkrankungen  . . . . . . . . . . . .   721 Humane Herpesviruserkrankungen (HHV)  . . . . . . .   722 Pockenviruserkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   724 Viruserkrankungen mit dermaler Betonung („Begleitexanthem“)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   726 Infektionskrankheiten durch Bakterien  . . . . . . . . . . . . . .   730 Bakterielle Erkrankungen mit epidermaler/  follikulärer Betonung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   730 Akneerkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   731 Bakterielle Erkrankungen mit dermaler/subkutaner Betonung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   732

Epidermomykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   742 Trichomykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   743 Hautmykosen durch nicht-dermatophytische Fadenpilze  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   744 Kandida-Mykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   744 Dermale/subkutane Mykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   745 Systemmykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   746 Opportunistische Mykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   747 Infektionskrankheiten durch Protozoen  . . . . . . . . . . . . . .   749 Amöbiasis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   749 Flagellatenerkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   750

Lyme-Borreliose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   734

Trypanosomiasis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   750

Rickettsiosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   735

Leishmaniose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   750

Bartonellosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   735

Pneumocystiis carinii  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   751

Mykobakteriosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   736

Infektionskrankheiten durch Würmer (Helminthosen)    751

Tuberkulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   736

Hautläsionen durch Befall der Epidermis  . . . . . . . . . .   751

Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   736

Hautläsionen durch Befall der Dermis, Subkutis   oder Lymphgefäße  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   752

Tuberkulide  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   737 Atypische Mykobakteriosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   738 Lepra  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   738 Aktinomyzetosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   738 Nokardiose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   739 Geschlechtskrankheiten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  739

Seltene Hautläsionen bei bevorzugtem Befall   innerer Organe  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   753 Infektionskrankheiten durch Epizoonosen  . . . . . . . . . . . .   753 Hauterkrankungen durch Insekten  . . . . . . . . . . . . . . . .   753 Hauterkrankungen durch Spinnentiere  . . . . . . . . . . . .   755 Permanent parasitierende Milben  . . . . . . . . . . . . . . .   755 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  757 Danksagung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   757

720

Bernhard Zelger

und Perifollikulitis z. B. bei Furunkeln und Karbunkeln; eine fibrosierende Dermatitis z. B. bei Acrodermatitis chronica atrophicans; und eine Pannikulitis Die Haut als Grenzorgan zur Umwelt ist Infektionen z. B. bei infektiöser Pannikulitis wie durch Aspergillus besonders exponiert (höchste Inzidenz aller Organe). fumigatus. Diese neun Reaktionsmuster sind der EinDiese (z. B. Erysipel) erfolgen direkt durch Inokulation stieg in einen Algorithmus, bei dem durch weitere Diffenach Verletzung oder als locus minoris resistentiae bei renzierung dieser Muster (englisch: „pattern analysis“) anderen, primär nicht infektiösen Hauterkrankungen sowie letztlich durch Art und Zusammensetzung des (Verbrennung, Neurodermitis). Die klinische Präsen- Entzündungsinfiltrates eine spezifische Diagnose gestellt tation wird zum einen durch die Eigenschaften der werden kann. Entsprechend der Dynamik einer Erkrankung mit Erreger (z. B. epitheliotrope humane Papillomviren, „invasive“ Streptokokken) sowie den Immunstatus des Frühphase, Vollstadium und Spätphase („life of lesions“) Patienten geprägt (stille Feiung bis Fournier’sche Gang- wird sich ein Krankheitsbild unterschiedlich präsentierän). Daneben ist die Haut bei einer Vielzahl von sys- ren. Weitere Einflussfaktoren sind die Akuität des Protemischen Infektionskrankheiten (Kinderkrankheiten) zesses ebenso wie die Lokalisation, das Alter und andere indirekt über die Verteilung von Erregern oder Folge- individuelle Faktoren des Patienten wie Grundkrankreaktionen (z. B. Scharlachtoxin) durch das Blutsystem heiten, Begleitmedikationen oder Kollisionen von Erkrankungen. Alle Erkrankungen und jede Erkrankung betroffen. Der äußerst effektive Schutzmechanismus der Haut in der Fülle dieser Modifikationsfaktoren im Detail zu gegenüber der Vielzahl der Erreger beruht auf der me- beschreiben, überschreitet die Möglichkeit eines allgechanischen Barriere der Hornschicht, der Trockenheit meinen Lehrbuchs der Pathologie. Anstelle dessen werder Oberfläche, dem niedrigen pH-Wert von 5,5, kör- den die wichtigsten Infektionskrankheiten in ihrer chapereigenen Schutzmechanismen (toxische Wirkung rakteristischen, stereotypen Präsentation abgehandelt, freier Fettsäuren, sekretorisches Immunglobulin A) und für detailliertes Wissen wird auf Speziallehrbücher der einer intakten symbiontischen Keimflora (Staphylokok- Dermatologie [1] und Dermatohistopathologie verwiekus epidermidis, Korynebakterien, Hefepilz Malassezia sen [2]. furfur), die als Platzhalter vor Besiedelung mit gefährIm Gegensatz zu anderen Lehrbüchern und früheren licheren Erregern (transiente Flora) schützt. Auflagen auch dieses Lehrbuchs zeigen entzündliche Klinisch lassen sich Infektionskrankheiten am besten Dermatosen in der überwiegenden Vielzahl aller Fälle einerseits nach der Ätiologie (Viren, Bakterien, Pilze, nicht „unspezifische Entzündungszeichen“, sondern Protozoen, Würmer oder Epizoonosen), andererseits typische Veränderungen, die in klinisch-pathologischer nach der Morphologie unterteilen. Oberflächliche For- Korrelation eine eindeutige Diagnose erlauben. Erreger men betreffen Epidermis und/oder Follikelepithel, der können direkt klinisch (Epizoonosen) oder histoloErreger kommt dabei zumeist von außen (Ausnahme: gisch nachgewiesen werden (Pilze und Leishmanien), syphilitische Follikulitis). Tiefe Infektionen betreffen histochemisch (z. B. Ziehl-Neelsen-Färbung für TuDermis und/oder Fettgewebe, die Erreger kommen häu- berkelbakterien, Fite-Färbung für Lepra oder Whartin Starry-Färbung für bazilläre Angiomatose) bis immunfig über das Blut (Ausnahme: Erysipel). Histologisch folgen Infektionskrankheiten (wie alle histochemisch demarkiert (z. B. Spirochäten und Boranderen entzündlichen Hautkrankheiten) bei Über- relien) oder indirekt durch zytopathologische Effekte sichtsvergrößerung leicht zu differenzierenden Reak- (z. B. Herpesriesenzellen oder Eulenaugenzellen bei Zytionsmustern. Solche Reaktionsmuster resultieren im tomegalie) oder moderne molekulare Methoden (z. B. Wesentlichen aus der Anatomie der oberflächlich und Westernblot- oder PCR-Analysen für Borrelien) belegt tief dermalen, periadnexiellen sowie subkutanen Ge- werden. fäßplexus, über die Entzündungszellen in die Haut gelangen. Zusätzlich modifizierend wirken Faktoren wie Intensität eines Krankheitsprozesses und besondere Infektionskrankheiten durch Viren Gewebeveränderungen wie Fibrosierung, intra- oder subepidermale Blasenformation. Man unterscheidet: oberflächlich perivaskuläre Dermatitis z. B. bei Epider- Das Spektrum viraler Infektionen reicht von lokalisiermomykose; oberflächlich und tief perivaskuläre Der- ten Viruspapillomen (humane Papillomviren-Warzen) matitis z. B. bei sekundärer Syphilis; nodulär bis diffuse bis zu generalisierten Virusexanthemen (Masern, RöDermatitis z. B. bei Lymphozytom; intraepidermal ve- teln, HIV). Der Schwerpunkt der histopathologischen sikuläre Dermatitis z. B. bei Herpes; subepidermal ve- Veränderungen betrifft hierbei entweder die Epidermis sikuläre Dermatitis z. B. bei manchen Insektenstichen; oder das perivaskuläre Gewebe der Dermis, und demVaskulitis z. B. bei Meningokokkensepsis; Follikulitis zufolge unterscheidet man:

Allgemeines

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Infektionen und Parasitosen

Viruserkrankungen mit epidermaler/ follikulärer Betonung Humane Papillomviruserkrankungen Definition. Epitheliotrope Viren, die zu einer Hyperplasie des Epithels führen, zumeist harmlos, selbstlimitiert sind, manchmal jedoch onkogenes Potenzial aufweisen („low risk“: HPV 6, 11 oder „high risk“: 16, 18, 31). Epidemiologie. Sehr häufig, weltweit verbreitet. Hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen, Übertragung durch direkten oder indirekten (befallene Hornschuppen) Kontakt. Je nach Virustyp unterschiedliche Präsentation. Ätiologie Humane Papillomviren gehören zu den Papovaviren (Akronym für Gattungen Papilloma-, Polyomaund Simian-Virus 40); es sind hüllenlose, runde DNAViren. Mikroskopie Diese variiert entsprechend den Warzentypen. Exophytische Verrucae vulgares zeigen eine auf einen fiktiven Mittelpunkt zentrierte Hyperplasie der Epidermis mit Hyperkeratose, Hypergranulose, Akanthose und Papillomatose [1] (Abb. 26.1). Virale Einschlüsse manifestieren sich als vergröbertes und ver-

Abb. 26.1  Viruspapillom mit kirchturmspitzenartigem Aufbau (HE)

Kapitel 26

klumptes Stratum granulosum sowie als Vakuolisation in den benachbarten Keratozyten („Koilozyten“). Plane juvenile Warzen liegen flach im Hautniveau und zeigen die Epidermis durch eine deutlich basophile Vergröberung des Stratum granulosum verbreitert. Plantare Warzen ebenso wie ältere involutive Stadien (v. a. im Gesicht) sind nur wenig erhaben und reichen endophytisch „V“-förmig in die Dermis. Verschiedene Veränderungen sind charakteristisch, z. B.: eine klarzellige, trichilemmale (äußere Haarwurzelscheide) Differenzierung des infundibulären Epithels, manchmal mit fibrosierender bis sklerosierender Stromareaktion, in der Literatur als Trichilemmom oder desmoplastisches Trichilemmom bekannt; so genannte „squamous eddies“, das sind wirbelig angeordnete Epithelverbände, manchmal in Nachbarschaft zu Talgdrüsen bzw. deren Ausführungsgängen, früher als invertierte follikuläre Keratose etabliert; oder eine fibrosklerotische Läsion der Dermis mit mäßig verbreiterter und vorgewölbter Epidermis; zumeist akral bestehend entsprechen diese sklerotischen Fibrome Endstadien von Warzen. [1] Sie werden gehäuft bei Cowden-Syndrom (siehe unten) beobachtet. Klinik. Viruswarzen vom Hauttyp („Warzen“). Verrucae vulgares (HPV 1-4) an Fingern und Handrücken hautfarben papilläre Papeln, Plaque bis Knoten (Abb. 26.2).

Abb. 26.2  Verrucae vulgares

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Bernhard Zelger

Verrucae plantares (HPV 1, 2, 4) entweder solitär endophytisch und häufig schmerzhaft (Myrmezien) oder oberflächlich beetartig (Mosaikwarzen). Verrucae planae juveniles (HPV 3, 10) flach, hautfarben, im Gesicht und an Handrücken. Epidermodysplasia verruciformis Lutz (HPV 5, 8) ausgeprägte, therapieresistente Warzen auf Boden eines spezifischen Immundefekts, familiär gehäuft. Vielfältige Klinik, in 30% Auftreten von Plattenepithelkarzinomen an lichtexponierten Arealen. Varianten [2]. Viruswarzen vom Schleimhauttyp („Kondylome“: Condyloma acuminatum oder Feigwarzen (HPV 6, 11) betreffen feuchte und warme Genitoanalund Intertrigobereiche mit hautfarben bis rötlichen, multiplen weichen Papeln bis Plaque („Hahnenkamm“ oder „Feigen-ähnlich“) (Abb. 26.3). Problematisch innere Kondylome in Urethra und Analkanal als unerkannte Quelle von Rezidiven. Differenzialdiagnose: Riesencondylomata acuminata (Buschke-Löwenstein) sind hochdifferenzierte (verruköse) Karzinome. Condylomata plana („low risk“- und „high risk“- HPV) sind multiple, unscheinbar flache Papeln anogenital, intravaginal und an Zervix. Bowenoide Papulose (HPV 16) zeigt klinisch ebenfalls Papeln, histologisch allerdings Veränderungen eines Morbus Bowen mit Viruszügen und gilt als HPV-induziertes oder zumindest HPV-assoziiertes In-situ-Plattenepithelkarzinom. Larynxpapillome (HPV 6, 11) werden vermutlich beim Geburtsvorgang von mütterlichen Kondylomen erwor-

 

ben. Man findet sie daher bei Neugeborenen (selten) oder im beginnenden Alter (Reaktivierung). Mundschleimhautwarzen (Morbus Heck) (HPV 13, 32) mit weißlichen Papeln an Lippen, Wange, Zunge, gehäuft bei Indianern und Eskimos. Komplikationen: Mehr als 90% aller invasiv wachsenden Plattenepithelkarzinome der Zervix weisen „high risk“-HPV-DNA auf; ebenso nachgewiesen in Vulva-, Penis- und Analkarzinomen. Gehäuftes Auftreten von Warzen verschiedensten Charakters, v. a. von Trichilemmomen, invertiert follikulären Keratosen und sklerotischen Fibromen, ist typisch für Cowden-Syndrom, eine Genodermatose mit gehäufter Assoziation interner Neoplasien wie Mamma-, Schilddrüsen- oder gastrointestinale Karzinome.

Humane Herpesviruserkrankungen (HHV) Definition. Heterogene Gruppe von weit verbreiteten, humanpathogenen DNA-Viren, die nach Pathogenität, Tropismus und Vermehrungseigenschaften in drei Unterfamilien eingeteilt werden: α-Herpesviren mit breitem Wirtsspektrum, kurzer Replikationszeit, Persistenz in Ganglienzellen (HHV1: Herpes-simplex-Virus Typ1/ HSV1; HHV2: Herpes-simplex-Virus Typ2/HSV2; HHV3: Varizella-Herpes-zoster-Virus/VZV); β-Herpesviren mit schmalem Wirtsspektrum, langsamer Replikation, Persistenz in „retikuloendothelialem“ System (HHV5: Zytomegalie-Virus/CMV; HHV6 und HHV7: Roseola infantum, ein T-Zell-lymphotropes Virus) und γ-Herpesviren mit sehr schmalem Wirtsspektrum und

26

Abb. 26.3  Condylomata acuminata

Abb. 26.4  Herpetische Infektion mit taubengrauem, marginiertem Karyoplasma und Herpesriesenzellen (HE)

Infektionen und Parasitosen

Infektion von B-, T-Lymphozyten, epithelialen und mesenchymalen Zellen (HHV4: Epstein-Barr-Virus/ EBV; HHV8: Morbus Kaposi). Charakteristisch ist ihre Latenz in verschiedenen Zellen mit Reaktivierung bei eingeschränkter Immunität. HHV1-3 werden in diesem Abschnitt, die anderen Erreger in späteren Abschnitten abgehandelt.

Herpes simplex Epidemiologie. Weltweite Verbreitung, sehr häufig vor allem bei Kindern und Jugendlichen beiderlei Geschlechts. Durchseuchung zur Pubertät bei 80% (HSV1) bzw. 20% (HSV2). HSV1 hauptsächlich, aber nicht ausschließlich im Mund, HSV2 im Genitalbereich auftretend. Ätiologie. HHV1 (HSV1) und HHV2 (HSV2), übertragen durch direkten Kontakt (nicht über unbelebte Gegenstände, weil Erreger sehr empfindlich gegenüber Austrocknung) mit Eintrittspforten bei Küssen (HSV1) oder Geschlechtsakt (HSV2). Mikroskopie. Intraepidermal blasenbildende Dermatose mit Ballonierung und Akantholyse der Keratozyten, deren Kerne eine charakteristische Margination des Karyoplasmas mit taubengrauem Kern sowie Virusriesenzellen (Abb. 26.4) erkennen lassen [1] (Tzanck-Test: Abstrich aus Blasengrund), gelegentlich intranukleäre eosinophile Einschlüsse. Direkter Virusnachweis durch Elektronenmikroskopie (Abb. 26.5). Klinik. Neuro- und epidermotrope akute Infektionen mit Latenz in Ganglienzellen. Primärinfektion latent oder manifest fast ausschließlich im Mund- oder Genitalbereich als Gingivostomatitis herpetica oder Vulvovaginitis herpetica. Es imponiert ein sehr schmerzhaftes Enanthem mit gruppierten Bläschen, häufiger Erosionen der Mund-/Rachen- bzw. Genitalschleimhaut sowie eine schmerzhafte lokoregionäre Lymphadenitis an Hals respektive in Leiste. Seltener: herpetische Zervizitis, Balanoposthitis, Proktitis, Keratokonjunktivitis. An der Haut sind primäre Infektionen normalerweise nicht vorkommend (Schutz durch Hornschicht), sehr wohl jedoch bei Ekzemen, vor allem Neurodermitis (Eczema herpeticatum mit in Ekzemregionen gruppierten bis konfluierenden, ausgestanzten Erosionen). Reaktivierungen werden durch UV-Licht, Fieber, Menstruation, Operationen, Trauma, Infektionen, Systemkrankheiten oder Stress getriggert. Sie führen zu juckend-brennenden, gruppierten Bläschen, Erosionen bis Krusten zumeist als Herpes labialis oder Herpes genitalis/glutäalis. Reinfektionen ähneln Herpesrezidiven und benötigen Eintrittspforten wie Inokulationsherpes an Fingern zahnärztlichen Personals („herpetic whitlaw“). Bei Im-

Kapitel 26

munsupprimierten neigen Herpesinfektionen zu Chronizität mit matschig, schmerzhaften Erosionen, Ulzera (Herpes simplex vegetans) bis Knoten und Tumoren (Herpesfollikulitis). Komplikationen: Herpessepsis und -enzephalitis bei Neugeborenen (Infektion durch Herpes genitalis bei Geburt) oder Immunsupprimierten (Lymphome, Leukämien, AIDS). Erythema exsudativum multiforme oder auch Erythema nodosum als infektallergische Folgeerkrankung.

Herpes zoster/Varizellen Epidemiologie. Weltweites Vorkommen mit nahezu 100%-iger Durchseuchung. Varizellen sind eine klassische Kinderkrankheit, Herpes zoster ist eine Erwachsenenerkrankung. Ätiologie. HHV3/VZV, übertragen durch Tröpfcheninfektion oder direkten Bläschenkontakt. Mikroskopie: analog HHV1+2. Differenzierung mit Immunfluoreszenzmikroskopie mittels spezifischer Antikörper (billig, schnell), Viruskultur (teuer, zeitaufwendig) oder PCR (teuer, schnell). Klinik. Varizellen zeigen ein generalisiertes, vesikulöses Exanthem („Sternenhimmel“) von gruppierten Bläschen auf rotem Grund („Tautropfen auf Rosenblatt“) an Haut

Abb. 26.5  Herpesviren (Elektronenmikroskopie, negative stain, 48.000 x)

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Bernhard Zelger

 

(auch Kopf, Handflächen und Fußsohlen) und Schleimhäuten. Schubhafter Verlauf mit Entwicklung von Pusteln, Erosionen und Krusten, stark juckend. Herpes zoster zeigt analoge kutane Veränderungen in segmentaler Ausbreitung („Gürtelrose“) (Abb. 26.6). Komplikationen: Varizellen mit harmlosen Superinfektionen (Impetigo contagiosa) bis schwerer Mitbeteiligung innerer Organe vor allem bei Immunsupprimierten (hämatologische Erkrankungen, AIDS) und/oder älteren Erwachsenen (Pneumonie, Meningitis, Enzephalitis). Analoge Probleme auch bei Herpes zoster möglich (generalisierter Herpes zoster). Zusätzlich postzosterische Neuralgien oder Ramsay-Hunt-Syndrom (Herpes zoster des Nervus facialis mit Fazialisparese und des Nervus vestibulocochlearis mit Schwindel und Hörverlust).

Pockenviruserkrankungen Gruppe von sehr großen, quaderförmigen DNA-Viren, verantwortlich für eine Reihe unterschiedlichster Krankheitsbilder.

Abb. 26.6  Gürtelförmiger, hämorrhagisch-nekrotischer Herpes zoster

Ätiologie. Lebendvakzine eines attenuierten Kuhpockenvirus. Klinik [2]. Lokal genabelte Pustel.

Pocken (Variola vera) Epidemiologie. Klassisch epidemische Erkrankung mit hoher Mortalität (25%) und lebenslanger Immunität, heute nur mehr von historischer Bedeutung, in letzter Zeit durch Bioterror allerdings wieder aktuell. Übertragung durch infektiöse Aerosole oder direkten Kontakt. Ätiologie. Poxvirus variolae, ein quaderförmiges, hüllentragendes DNA-Virus. Mikroskopie. Intraepidermal vesikulöse Dermatitis mit intrazytoplasmatisch eosinophilen Einschlusskörperchen (Guarnieri-Körperchen). [1] Elektronenmikroskopie für schnellen direkten Erregernachweis (negative stain). Klinik. Generalisiertes Exanthem mit genabelten Pusteln im gleichen Entwicklungsstadium.

26

Komplikationen: Meningoenzephalitis, Pneumonie.

Vakzinia Epidemiologie. Bis 1980 Pflichtimpfung bei Kleinkindern mit Aufbringen des Impfstoffes in zwei oberflächliche Hautschnitte.

Komplikationen: Nekrose des Impfareals (Vaccinia gangraenosa), Ausbreitung mit Satellitenpusteln (Vaccinia progressiva), Übertragung durch Schmierinfektion an andere Körperstelle (Vaccinia inoculata) oder auf ungeimpfte Personen (Vaccinia translata). Befall von Ekzemherden z. B. bei Neurodermitis als Eczema vaccinatum.

Melkerknoten Epidemiologie. Weltweit bei Rindern verbreitet, papulokrustöse Läsionen der Euter, durch direkten Kontakt auf Menschen übertragen. Betroffen Bauern, Melker, Schlachthausarbeiter. Ätiologie. Paravakziniavirus, ein Pockenvirus tierischer Provenienz (Abb. 26.7). Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit ballonierender Degeneration der Epidermis, intrazytoplasmatisch basophilen Zelleinschlusskörperchen und gemischter Entzündung. [1] Klinik [2]. Ein oder wenige, kaum schmerzhafte, rötliche Knoten, im Zentrum vesikulös, erosiv, krustös (Abb. 26.8). Heilt binnen vier bis sechs Wochen.

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

Abb. 26.7  Paravakziniavirus (Elektronenmikroskopie, negative stain, 48.000 x)

Abb. 26.8  Melkerknoten

Differenzialdiagnose. Orf (Ecthyma contagiosum), eine Parapoxviruserkrankung von Schafen, weltweit verbreitet, mit squamokrustösen und ulzerösen Läsionen um Nase und Maul.

Sexualkontakt. Ausgeprägter Befall bei Immundefizienz wie AIDS oder Neurodermitis.

Molluscum contagiosum

Ätiologie. Sehr großes Poxvirus mit zwei Virustypen (I und II). Mikroskopie. Kraterförmige epidermale Läsion mit ballonierten Keratozyten durch intrazytoplasmatisch basophile Viruseinschlüsse (Abb. 26.9).

Epidemiologie [2]. Weltweit verbreitete, sehr häufige Infektion von Klein- und Vorschulkindern, Jungen mehr als Mädchen, übertragen vermutlich durch Schmierinfektion. 2. Altersgipfel bei jungen Erwachsenen und Schwangeren, Übertragung hierbei vermutlich durch

Klinik. Initial weiche, hautfarbene Papel. Sie wirkt durchscheinend, zystisch, mit glänzender Oberfläche und zentralem Krater (Abb. 26.10). Bei Quetschen entweicht ein talgartiger Brei („Molluskumbrei“). Einige

Abb. 26.9  Molluscum contagiosum (HE)

Abb. 26.10  Molluscum contagiosum

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Bernhard Zelger

 

wenige bis Myriaden von Läsionen in Gesicht, Rumpf, großen Beugen und im Genitale.

Mikroskopie. In Epidermis manchmal Masernriesenzellen.

Differenzialdiagnose. Kryptokokkose.

Klinik. Schnell konfluierendes, makulo-papulöses Exanthem von Kopf über Rumpf zu Extremitäten (Abb. 26.11). Häufig Purpura sowie Himbeerzunge und weißliche Koplik’sche Flecken an Wangen vis-a-vis den 2. Molaren.

Viruserkrankungen mit dermaler Betonung („Begleitexanthem“) Histopathologisch findet sich eine perivaskuläre Dermatitis ohne/mit minimalem Interfaceprozess (Vakuolisation des Stratum basale, basale Einzelzellnekrosen). [1] Häufig generalisierte Lymphadenopathie. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das Arzneimittelexanthem (keine generalisierte Lymphadenopathie, keine Leukopenie und Lymphozytose, fakultativ Eosinophilie im Blut).

Röteln (Rubeoli)

Komplikationen: Hämorrhagische Masern („schwarze Masern“), Masernenzephalitis (10% tödlich, 40% Defektheilungen), Masernpneumonie, thrombozytopenische Purpura vor allem bei Immunschwachen und Infektion in höherem Alter. Postinfektiöse passagere Immundefizienz mit schweren Infektionen: Pneumonien, Otitis media, Reaktivierungstuberkulose.

Infektiöse Mononukleose (Pfeiffer’sches Drüsenfieber)

Epidemiologie. Weltweit verbreitet, klassische Kinderkrankheit mit Tröpfcheninfektion. Bei ungeimpften Populationen fünfjährliche Epidemien.

Epidemiologie. Weltweit verbreitet mit Durchseuchung bis 90%. Betroffen vor allem Jugendliche („kissing disease“ oder Sexualkontakt).

Ätiologie. Togavirus (RNS).

Ätiologie. Epstein-Barr-Virus (EBV/humanes Herpesvirus Typ 4) ist ein lymphotropes DNA-Virus (vor allem B-Lymphozyten).

Klinik. Diskret, hellrot, feinmakulöses Exanthem von Gesicht auf Rumpf und Extremitäten ausbreitend. Generalisierte Lymphadenopathie mit nuchaler Betonung. Komplikationen: Enzephalitis und thrombozytopenische Purpura selten und zumeist mild. Rubeolenembryopathie bei Infektion der Mutter im 1. Trimenon mit ausgedehnten Missbildungen wie offener Ductus Botalli, Katarrhakt, Taubheit, geistige Retardierung, Knochendefekte.

Mikroskopie. Meist ulzeröse Tonsillitis mit buntem, blastenreichem Infiltrat, Auflösung der präexistenten Gewebestrukturen. Erregernachweis mit Immunhis-

Differenzialdiagnose. Rubeoliforme Arzneimittelexantheme; Enteroviren, vor allem Coxackie- und ECHOViren, Epstein-Barr-Virus, akute HIV-Infektion. Diagnostik retrospektiv über Serologie oder unmittelbar mittels PCR.

Masern (Morbilli)

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Epidemiologie. Weltweit verbreitet, klassische Kinderkrankheit mit 100% Kontagiosität bei Nichtimmunen durch Tröpfchen. Saisonal im Frühjahr und bei ungeimpften Populationen in zwei- bis fünfjährigen Epidemien. Ätiologie. Paramyxovirus (RNS).

Abb. 26.11  Masernexanthem

Infektionen und Parasitosen

tochemie oder In-situ-Hybridisierung auf LMP (latent membrane protein) und EBNA (EBV nuclear antigen) bzw. EBER (EBV-encoded RNA). Im Blut absolute Lymphozytose mit atypischen Lymphozyten (bis 30%), imponieren wie Monozyten/Makrophagen (daher der Name der Erkrankung). Klinik [2]. Rubeoliformes, makulo-papulo-urtikarielles Exanthem mit Angina, häufig erst manifest nach Ampicillineinnahme, dann auch ausgeprägter bis multiformeartig (zentral grau-livide, peripher saftig rot, Umgebung abgeblasst). Enanthem mit Petechien am Gaumen. Ausgeprägte generalisierte Lymphadenopathie, Milzschwellung und eventuell Begleithepatitis. Protrahierter Verlauf über Wochen bis selten Monate, vor allem bei Erwachsenen. Weitere EBV-Erkrankungen sind das GianottiCrosti-Syndrom (siehe dort), schmerzhafte Ulzera an Lippen und Genitale sowie die haarige Leukoplakie, eine weißliche, korallenriffartige Leukoplakie der seitlichen Zungenareale.

Kapitel 26

Ätiologie. Zytomegalie-Virus (CMV/humanes Herpesvirus Typ 5) ist ein lymphotropes DNA-Virus (vor allem B-Lymphozyten). Mikroskopie. Epithelioide Endothelzellen mit pathognomonischen Eulenaugenkernen [1] (intranukleäre basophile Virusablagerungen), selten im Epithel (Abb. 26.13). Alternativ Immunfluoreszenz und PCR.

Klinik [2]. Erstinfektionen zumeist asymptomatisch, gelegentlich rubeoliforme, morbilliforme bis multiformeartige Exantheme (ähnlich EBV). Bei Schwangeren häufigste fötale Infektion (bei 1% aller Geburten). 10% symptomatisch mit Hepatosplenomegalie, Ikterus, Mikrozephalie, Epilepsie, Hydrozephalus, Taubheit, Chorioretinitis, Thrombopenie analog zu anderen Fetopathien („STORCH“: mnemotechnisches Akronym für „syphilis, toxoplasmosis, others, rubeola, cytomegaly, herpes simplex“). An der Haut disseminierte purpura-artige, livide Papeln bis Knoten („blueburry muffin baby“) als Charakteristikum extramedullärer Hämatopoese. Bei Immunsupprimierten (Lymphomen, Leukämien, HIVKomplikationen: selten Milzruptur, gelegentlich Me- Infektion, Organtransplantierte, immunsuppressive ningoenzephalitis, hämolytische Anämie und Thrombo- Therapien) häufig Reaktivierungen mit Pneumonie, penie. Assoziation mit Burkitt-Lymphom, B-Zell-Lym- Hepatitis, Cholangitis, Enzephalitis, Retinitis, sowie phomen des ZNS und nasopharyngealem Karzinom. mit chronischen, sehr schmerzhaften Ulzera in MundLatente DNA in B-Lymphozyten kann reaktiviert die schleimhaut oder anogenital. Genese von Lymphomen fördern (Transplantierte, AIDS, Immunsuppressiva, vor allem Cyclosporin A).

Erythema infectiosum (Ringelröteln) Zytomegalie Epidemiologie. Weltweit verbreitet mit Durchseuchung zwischen 40−80% abhängig von sozioökonomischen Faktoren. Betroffen vor allem Immunsupprimierte und Schwangere (Fetopathie).

Abb. 26.12  Haarige Leukoplakie mit gebirgskettenartiger Oberfläche sowie Vakuolisation durch Viruseinschlüsse (HE)

Epidemiologie. Weltweit verbreitet, besonders in Zentraleuropa. Betrifft hauptsächlich Kinder epidemisch im Frühjahr durch Tröpfcheninfektion. 60% Durchseuchung bei Erwachsenen. Ätiologie. Parvovirus B19, ein nacktes DNA-Virus.

Abb. 26.13  Eulenaugenzellen bei Zytomegalie (HE)

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Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit mildem Interfaceprozess. Klinik. typisches Exanthem mit dunkelroten, konfluierenden Papeln bis Plaque an den Wangen („Ohrfeigengesicht“), anschließend papulo-urtikarielles Exanthem mit bizarren, streifenförmigen bis kringeligen Figuren an Oberarm (Abb. 26.14) und Oberschenkel, später am Rumpf. Sonderform: Gloves and socks-syndrome Virales Syndrom bei Erwachsenen und Jugendlichen (50% Parvovirus B19, aber auch Enteroviren, EBV, CMV) mit handschuh- und sockenartiger Verteilung von akralen Ödemen und Erythemen mit Purpura. Komplikationen: zumeist harmlos, bei Patienten mit hämolytischen Anämien (z. B. Sichelzellanämie) aplastische Krisen, ebenso bei Immunsupprimierten chronische Anämie, bei Schwangeren Aborte.

Exanthema subitum (Roseola infantum) Epidemiologie. Weltweit verbreitet, häufig bei Säuglingen im 2. Lebenshalbjahr, zumeist vor Ende des 3. Lebensjahres. Saisonale Häufung in Frühjahr und Herbst, 80% Durchseuchung. Ätiologie. Lymphotropes DNA-Virus (T- und B-Lymphozyten), HHV6+7. Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit mildem Interfaceprozess.

 

Klinik. Hohes (40°C) Fieber über drei bis fünf Tage, Abfiebern mit mildem rubeoliformem Exanthem von ein bis zwei Tagen Dauer am Rumpf. Komplikationen: Krampfanfälle.

Enterovirusinfektionen mit Hautbeteiligung Definition. Enteroviren sind wie Rhinoviren Picornaviren („nackte“ RNA-Viren) und umfassen Polioviren, Coxsackie-Viren A (1-24) und B (1-6) sowie ECHO-Viren (1-34) und einige neuere Enterovirusarten. Sie verursachen teilweise charakteristische Hauterkrankungen.

Hand-Fuß-Mund-Erkrankung Epidemiologie. Weltweit verbreitet, bei Kindern unter zehn Jahren. Epidemisch im Sommer durch Abwässer übertragen. Ätiologie. Coxsackie-Virus A16 und selten andere Stämme. Mikroskopie. Intraepidermal vesikuläre Dermatitis durch ballonierende Degeneration mit spärlich eosinophilen Einschlusskörperchen [1] (Abb. 26.15). Klinik [2]. Beginn mit kleinen roten Flecken an Zunge, harten Gaumen und Wange, die sich rasch in Bläschen und seicht, schmierig belegte, sehr schmerzhafte Ulzera mit rötlichem Hof umwandeln. Gleichzeitig oder kurz

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Abb. 26.14  Kringeliges Ringelrötelnexanthem

Abb. 26.15  Ballonierende Degeneration mit intraepidermaler Blase bei Hand-Fuß-Mund-Erkrankung (HE)

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

später analoge Läsionen an Händen (Abb. 26.16), Füßen sowie Nates.

Herpangina Zahorsky Epidemiologie. Weltweit verbreitet, hauptsächlich bei Kindern im Sommer. Ätiologie. Coxsackie-Viren A1-6, 16, 22, selten auch B1-5 und ECHO-Viren. Mikroskopie. Idem Hand-Fuß-Mund-Erkrankung. Klinik. Hohes Fieber über einige Tage mit Arthralgien und gastroenteraler Problematik; gleichzeitig multiple, kleine grauweiße Papeln und Bläschen am weichen Gaumen und in den Tonsillennischen (ringartig um Schlund) gehen in oberflächliche, schmierig belegte, schmerzhafte Ulzera über.

Infantile papulöse Akrodermatitis (Gianotti-Crosti-Syndrom) Epidemiologie. Seltenes, mildes Exanthem des Kleinkindesalters. Ätiologie. Erstinfektion oder nach Impfung mit Hepatitis-B-Virus. Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit Spongiose bis Parakeratose bei vergleichsweise mildem Interfaceprozess und Ballonierung der Keratozyten. Klinik. Monomorphes Exanthem aus nicht juckenden Papeln an Wangen, Nates und distalen Extremitäten über drei bis vier Wochen, generalisierte Lymphadenopathie, anikterische, akute Hepatitis. Differenzialdiagnose. Papulovesikulöses akrolokalisiertes Syndrom [1] Ähnlich, aber zumeist polymorpher (Flecken, Papeln, Vesikeln), kürzer und juckend. Keine Lymphadenopathie und Hepatitis. Ätiologie: verschiedene Viren, manchmal Epstein-Barr-Virus.

Akute („primäre“) HIV-Infektion (akutes retrovirales Syndrom) Epidemiologie. In jedem Alter, aber besonders bei jüngeren Erwachsenen.

Abb. 26.16  Pusteln bei Hand-Fuß-Mund-Erkrankung

Ätiologie. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) 1 und 2, ein RNA-Retrovirus. Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit Lymphozyten und variablem Interfaceprozess. Diagnosesicherung durch p24 HIV-Antigentest oder PCR von viraler RNA. Serologie (ELISA, Westernblot initial negativ!). Klinik [2]. Polymorphes Syndrom, ähnlich infektiöser Mononukleose mit makulopapulösen bis vesikulösen mukokutanen Läsionen, generalisierter Lymphadenopathie und nicht eitriger Pharyngitis, oft etliche Wochen dauernd. Keine Rhinitis. Komplikationen: Im Rahmen einer HIV-Infektion und -Erkrankung können durch Immunsuppression (Abfall der T-Helfer-Lymphozyten auf weniger als 200/µl, bei anderen oft erst unter 50/µl) eine Vielzahl von opportunistischen Infektionen und Malignomen auftreten, die im Detail bei den jeweiligen Erkrankungen abgehandelt werden. Die wichtigsten Infektionen sind: Soorstomatitis und Soorösophagitis; vegetierender Herpes simplex; haarige Leukoplaquie; Pneumocystis-carinii-Pneumonie; ZNS-Toxoplasmose; disseminierte Infektion mit Mycobacterium-avium-intracellulare; Tuberkulose; CMV-Retinitis; Kryptokokken-Meningitis; Kryptosporidien-Enteritis; Morbus Kaposi; bazilläre Angiomatose; progressive multifokale Leukenzephalopathie.

Morbus Kaposi Morphologisch charakteristische, multifokale Hyperplasie von Endothelzellen bei Befall durch HHV8 im Rah-

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men von Immundefizienz. Diese Entität wird aus traditionellen Gründen detailliert im Kapitel der kutanen Weichteiltumoren (vaskuläre Tumoren) abgehandelt.

Infektionskrankheiten durch Bakterien Bakterielle Erkrankungen mit epidermaler/follikulärer Betonung Infektionen durch residente Keimflora Unter günstigen Umständen (feuchtwarmes Klima, mangelnde Hygiene, Diabetes) proliferieren Keime der residenten Flora mit charakteristischer Klinik.

Intertrigo (Intertriginöses Ekzem)

 

Trichomycosis palmellina Charakteristische Umscheidung („Inkrustierung“) von Achselhaaren durch Korynebakterien, Zelldebris und Schweißsalze bei Patienten mit Hyperhidrosis und schlechter Hygiene.

Pitted keratolysis Okklusives Schuhwerk und Hyperhidrose führen zu Verquellung und wurmstichartiger, übel riechender Mazeration der Fußsohle durch Korynebakterien.

Impetigo contagiosa

Definition. Eine zuerst vesikulös, später krustige oberBei adipösen Personen entstehen unter Hautfalten flächliche Infektion der Epidermis. (Leiste, Axilla, submammär) feuchte, scharf begrenzte, übel riechende Erytheme mit Juckreiz (Ekzemreaktion). Epidemiologie. Epidemisches Auftreten in Familie, Kindergarten, Schule bei Klein- bis Schulkindern in der Ätiologie: Mikrokokken, Korynebakterien. warmen Jahreszeit.

Erythrasma In Intertrigoregionen zeigen sich trockene, scharf begrenzte, leicht bräunliche Flecken mit feinen Schuppen. Ätiologie: pigmentbildende (Porphyrine) Korynebakterien (Corynebacterium minutissimum) (Abb. 26.17) mit typischer Rotfluoreszenz unter Woodlicht (UVLicht). [2]

Ätiologie. Schmutz- und Schmierinfektion (Sandkisten) durch exotoxinbildende Streptokokken bei kleinblasiger, Staphylokokken bei großblasiger Form. Mikroskopie: subkorneale Blase mit Neutrophilen und Keimen. [1] Klinik [2]. Initial dünnwandige Bläschen bis Blasen, bald Pusteln und schließlich charakteristische honiggelbe Krusten in Gesicht (Abb. 26.18) und an exponierten Extremitäten. Komplikationen: Lymphangitis, Lymphadenitis, Phlegmone, Sepsis selten; akute Glomerulonephritis (15%) bei nephritogenem Serotyp der Streptokokken. Sonderformen. Ekthyma: ähnlich, aber tief reichender mit Ulkus bei Erwachsenen unter schlechten Hygienebedingungen: Pyodermien bei Vaganten und Alkoholikern.

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Bulla repens (Umlauf): Impetigoerkrankungen mit Pusteln an Finger, Handfläche oder Fußsohle, die unter der kompakten Hornschicht oft auf den Fingerrücken „herumlaufen“. Abb. 26.17  Korynebakterien in kompaktem Stratum corneum bei Erythrasma (HE)

Paronychie: eitrige Entzündung des Nagelbettes.

Infektionen und Parasitosen

Abb. 26.18  Honigwabenartige Krusten bei Impetigo contagiosa

Follikulitis Definition. Infektion des Infundibulums bzw. Haar­ trichters. Epidemiologie. Häufige Infektion in allen Lebensabschnitten, besonders im Gesicht, am Oberschenkel, in vorderer und hinterer Schweißfurche, Männer häufiger als Frauen. Ätiologie. Als natürliches Keimreservoir (Bakterien wie Staphylococcus aureus, Korynebakterien, Pilze wie Malassezia furfur/Pityrosporen, Milben wie Demodex folliculorum) ist der Haartrichter ein häufiger Fokus von Infektionen, begünstigt durch verschiedenste Lokal- (enge Hosen, Akne) wie Systemfaktoren (Kortisontherapie). Mikroskopie. Follikulitis und Perifollikulitis mit teilweise abszedierenden Neutrophilen, oft gefolgt von Makrophagen und Riesenzellen („Fremdkörperreaktion“), Granulationsgewebe und Vernarbung. Klinik. Haarfollikel-assoziierte Pusteln, später Krusten.

Kapitel 26

Abb. 26.19  Furunkel

Thrombophlebitis der Vena angularis mit Thrombose des Sinus cavernosus.

Akneerkrankungen Aufgrund ihrer komplexen Ätiologie und ihrer generellen klinischen Bedeutung werden die Akneerkrankungen im Kapitel der entzündlichen Hauterkrankungen abgehandelt.

Infektionen durch nicht residente Erreger Diphtherie

Definition. Durch Exotoxine mit lebensbedrohlichen Komplikationen charakterisierte epidemische Erkrankung. Epidemiologie. Epidemisches Auftreten mit Übertragung durch Tröpfcheninfektion oder direkten Kontakt mit Wunden.

Sonderformen. Furunkel: bakterielle Infektion des gesamten Haarfollikels, die histologisch durch eine Haarfollikel-assoziierte abszedierende Fremdkörperreak- Ätiologie. Corynebacterium diphteriae, ein Gram-position, später perifollikuläre Vernarbung gekennzeichnet tives, schlankes, pleomorphes Stäbchen. ist, führt zu schmerzhaften Papeln bis Tumoren (Abb. Mikroskopie. Ausgeprägte Nekrosen von Schleimhaut 26.19). und Haut mit massiver Fibrinexsudation, Zelldedritus Karbunkel: analog dem Furunkel, aber mit Befall meh- und Neutrophilenreichtum bei gemischtem Entzünrerer, fuchsbauartig miteinander verbundener Haar- dungsinfiltrat. [1] follikel. Gefürchtet, aber sehr selten, im Gesicht die

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Klinik. Sie ist selten primär eine Hautkrankheit (Wunden), zumeist sind Schleimhäute befallen (Rachen, Nase, Konjunktiven). Charakteristisch sind diphterische Pseudomembranen (Fibrin, Leukozyten und Epitheldebris) mit süßlichem Geruch. Gefürchtet ist die Schädigung parenchymatöser Organe sowie Nervenlähmungen durch ihr Exotoxin.

Tularämie (Hasenpest) Definition. Von wildlebenden Kleinsäugetieren (Hase, Fuchs, Eichhörnchen) bei direktem Kontakt übertragene Infektionskrankheit. Epidemiologie. Betroffen Jäger, Kürschner, Metzger, Köche an exponierten Körperstellen.

 

Epidemiologie. Häufige Erkrankung aller Alterskategorien, besonders bei älteren Patienten mit Vorschäden („Eintrittspforten“) an Beinen (Wunden, Ulzera, Rhagaden bei Interdigitalmykose), Armen (bei Lymphödem nach axillärer Lymphknotenausräumung wegen Mammakarzinom) oder im Gesicht (Furunkel, Gehörgangs­ ekzem). Ätiologie. Häufig Streptokokken, aber auch Staphylokokken, daneben auch andere Erreger wie Gram-negative Keime im Anogenitalbereich oder bei Diabetes mellitus (Klebsiellen, Serratia, Eschecheria coli u. v. a. m.). Mikroskopie. Es findet sich eine oberflächlich und tief perivaskuläre Dermatitis mit papillärem Ödem und Leukozyten in charakteristischer Gänsemarschanordnung entlang Lymphgefäßen. [1]

Klinik. Fleck- bis plaqueförmige Rötung mit scharfer Begrenzung, flammenförmigen Ausläufern und Überhitzung (Abb. 26.20). Im Gegensatz zu Kontakt- oder Mikroskopie. Hämorrhagisch-nekrotische Entzündung Stauungsdermatitis keine epidermale Komponente mit zahlreichen Neutrophilen sowie Erregernachweis. (Bläschen, Exsudat, Kruste). [1] Komplikationen: Einblutungen, Gewebsnekrosen mit Klinik. Hämorrhagische Papel bis Pustel, rasch ne- Ulzera, Phlegmone, Lymphangiitis (Klinik: strichförme krotisch, mit lokoregionärer Lymphadenopathie (ulze- Entzündungsausläufer), Lymphadenitis (Klinik: druckroglanduläre Form); daneben okuloglanduläre, pulmo- schmerzhaft, vergrößert) bis Sepsis. nale und typhoide Formen. Sonderformen. Erysipeloid: an Händen oder Armen, auftretend bei Verletzungen und Exposition mit befalKomplikationen: Sepsis, Tod. lenen Tieren (vor allem Schweine, daneben Geflügel, Fische und Meerestiere), also bei Bauern, Metzgern, Köchen oder Hausfrauen. Ätiologie: Erysipelothrix inAnthrax (Milzbrand) sidiosa vel rusiopathiae. Ätiologie. Franciscella tularensis.

Infektion durch sehr widerstandsfähige Sporen auf Weideland (durch Tierexkremente) oder an Tierprodukten (Häute und Haare von Rindern, Pferden, Schafen). Betroffen Landarbeiter, Bauern, tierverarbeitende Industrie, Metzger, Kürschner, zuletzt vor allem als Bioterror Bedeutung erlangt. Auf Basis einer Verletzung entsteht eine gelatinös, hämorrhagische, schmerzlose (!) Nekrose mit Satellitenbläschen. Rasch hohes Fieber und septischer Schock (Milzschwellung). Ingestionen und Inhalationen mit typhösen und pulmonalen Formen haben eine sehr schlechte Prognose. Ätiologie: Bacillus anthracis.

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Bakterielle Erkrankungen mit dermaler/ subkutaner Betonung Erysipel (Rotlauf) Definition. Akute bakterielle Infektion der Lymphspalten und Gefäße der Dermis.

Phlegmone Definition. Akut, oft einschmelzende Entzündung der Dermis und Subkutis. Epidemiologie. Deutlich seltener als Erysipel, bei tiefen Wunden nach Laparatomie, Drogeninjektionen, Kriegsverletzungen oder bei Immundefekten (Lymphome, immunsuppressive Therapie), vor allem an Beinen, im Genitale oder am Bauch. Ätiologie. Häufiger Gram-negative Keime. Mikroskopie. Diffuse Entzündung mit Neutrophilen, häufig hämorrhagisch-nekrotisierend und eventuell mit Fibrinthrombi. [1] Klinik. Teigig voluminöse, unscharf begrenzte, sehr schmerzhafte Schwellung.

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

nach einer extrakutanen Streptokokkenerkrankung, vor allem Angina. Daneben Enanthem („Erdbeerzunge“). Abheilung mit großflächiger („handschuhartiger“) Abschuppung an Handflächen und Fußsohlen. Sonderformen. Streptokokken-induziertes, toxisches Schock-Syndrom: skarlatiniformes Exanthem bei Streptokokkengangrän (siehe oben).

Abb. 26.20  Erysipel

Komplikationen: Häufig Nekrosen mit Blasen, Ulzera, Fisteln, Osteomyelitis, Sepsis und Schock (toxisches Schocksymptom). Sonderformen. Nekrotisierende Fasziitis (Fournier’sche Gangrän): im Anogenitalbereich foudroyante, tief greifende (Subkutis, Muskulatur) hämorrhagische Gangrän, eventuell mit Verbrauchskoagulopathie. Ätiologie: Streptokokken („Streptokokkengangrän“), aber auch häufig Gram-negative Keime.

Gasbrand Lebensbedrohliche tiefe Weichteilinfektion in Nekrosearealen mit gasbildenden Anaerobiern, klinisch wie Phlegmone, aber mit Krepitation (Knistern) bei Palpation, histologisch mit Gasvakuolen zwischen dem Bindegewebe. Ätiologie: Clostridium perfringens.

Scharlach Definition. Charakteristisches Exanthem durch Infektion mit Scharlachtoxin-bildendem Streptokokkus pyogenes bei unzureichender Immunität gegen dieses Antigen. Epidemiologie. Kinder, weniger Jugendliche, bei Wundscharlach breiteres Spektrum. Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit wenig Lymphozyten und basalen Einzelzellnekrosen, später langstreckige Parakeratose. [1] Klinik [2]. Kleinfleckiges Exanthem mit kraniokaudaler Ausbreitung und perioraler Blässe, ein bis zwei Tage

Staphylokokken-induziertes, toxisches Schock-Syndrom: Synonyme: Staphylokokken scalded skin syndrome (SSS-Syndrom), Syndrom der verbrühten Haut. Auslösender Infekt oft undramatisch (Staphylokokeninfekte bei Kleinkindern) oder unerkannt (aus Tampon bei menstruierenden Frauen). Klinik mit skarlatiniformen, unscharf begrenzten, großflächigen Exanthemen um Augen, am Hals und in Beugen. Kinder schreckhaft, weinerlich, berührungsempfindlich.

Septische Vaskulitis Definition. Breites Krankheitsspektrum von bakteriell-induzierten Vaskulitiden ohne/mit Verbrauchskoagulopathie, das von perakut bedrohlichen bis zu chronisch-protrahierten Formen reicht. Epidemiologie. Selten, häufig Jugendliche und junge Erwachsene beiderlei Geschlechts. Ätiologie. Verschiedene Erreger wie Gonokokken, Meningokokken, aber auch Staphylokokken, Streptokokken und Gram-negative Erreger, bei foudroyanten Verläufen nicht selten mit angeborenen Gerinnungsstörungen (APC-, AT-III-, Protein-C-, Protein-S-Defekt etc.), die eine Verbrauchskoagulopathie begünstigen. Mikroskopie. Der Nachweis von Bakterien in Kapillaren, umgeben von Leukozyten, Fibrinthrombi und Erythrozytenextravasaten, gelingt nur selten (Abb. 26.21). Zumeist imponieren Fibrinthrombi mit Erythrozytenextravasaten als Zeichen der superponierten Hyperkoagulabilität. [1] Klinik [2]. Akral betonte Petechien oder subunguale Splitterblutungen, mehr entzündlich als Janeway-Flecken oder Oslerknoten (düsterrot, schmerzhaft) bei Sepsis durch Endokarditis – akut durch Staphylokokken, subakut durch Streptokokkus viridans, oder bei Gonokokkensepsis. Akute ekthymaartige Exulzerationen sind für Pseudomonassepsis charakteristisch (Ekthymata gangraenosa). Perakut generalisierte, innerhalb Stunden sich rasch vergrößernde Hautblutungen (Ekchymosen bis Suffusionen) (Abb. 26.22) mit Meningismus und Stupor im Rahmen eines „grippalen Infektes“ sind Charakteristika der Meningokokkensepsis (Waterhouse-Fridrichsen-Syndrom).

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Abb. 26.21  Pseudomonassepsis mit Ekthymata gangraenosa (HE)

Abb. 26.22  Flächenhafte Blutungen bei Waterhouse-FridrichsenSyndrom

Ohne adäquate Therapie, und bei einem Drittel der Patienten auch trotzdem, kommt es rasch zum septischen Schock durch Verbrauchskoagulopathie. Befall innerer Organe (Nebenniere, Gehirn, parenchymatöse Organe, Darm etc.). In den gleichen Formenkreis gehören die periphere symmetrische Gangrän und die Purpura fulminans, eine herdförmig explosionsartig sich ausbreitende Hautblutung, beobachtet auf Intensivstationen bei schwerwiegenden Infekten durch Meningo-, Pneumo-, Strepto- und Staphylokokken, Klebsiellen oder E. coli oder nach scheinbar harmlosen Infekten wie Streptokokkenangina, Varizellen oder Masern.

Ätiologie. Borrelia burgdorferi übertragen durch Vektoren wie Ixodes rizinus (Holzbock).

Lyme-Borreliose

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Definition. Durch Zeckenbiss übertragene, in Stadien auftretende Systemerkrankung durch Borrelia burgdorferi mit Hauptmanifestation an Haut, Nervensystem, Herz und Gelenken. Epidemiologie. Weit verbreitet in gemäßigten Breiten (nördliches Mitteleuropa sowie Ost- und Westküste der USA), Mitteleuropa bis 30% Durchseuchung, vor allem Landbevölkerung, Jogger. Lymphozytom an Nase, Ohr, Mamillen, Genitale; Erythema chronicum migrans an proximalen Extremitäten, Gesicht, Rumpf; Acrodermatitis chronica atrophicans an distalen Extremitäten.

Mikroskopie. Das Lymphozytom (Synonym: Lymphadenosis cutis benigna Bäfverstedt) zeigt eine gleichförmig, nodulär bis diffuse Dermatitis aus Lymphozyten, Makrophagen, Eosinophilen, manchmal Plasmazellen mit ausgeprägter Follikelformation (Pseudolymphom). [1] Bei Erythema chronicum migrans findet sich eine oberflächlich und tief perivaskuläre Dermatitis aus Lymphozyten, Makrophagen, in frühen Phasen mit Eosinophilen, später mit Plasmazellen. [1] Die Acrodermatitis chronica atrophicans zeigt eine fibrosierende Dermatitis mit Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen. [1] In manchen Fällen gelingt immunhistochemisch der Erregernachweis (Abb. 26.23). Klinik. Initial an Bissstelle häufig übersehene Insektenstichreaktion; in kälteren, akralen Arealen (Wachstumsoptimum für Borrelien: 33°C) häufig persistierend als bläulich-livide Papel bis Knoten (Lymphozytom Spiegler-Fendt); unabhängig davon bereits nach Tagen um Bissareal flächenhaft bis charakteristisch ringförmige, peripher sich ausbreitende Erytheme (Erythema chronicum migrans) (Abb. 26.24). Nach Monaten bis Jahren bläulich-livide, atrophe (Epidermis wie Zigarettenpapier) und unscharf begrenzte Verfärbung einseitig an distaler Extremität (Acrodermatitis chronica atrophicans). Neben der Haut sind nach Monaten bis Jahren

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

Abb. 26.23  Borrelienhaufen bei Lymphozytom (Immunhistochemie mit Borrelienantikörper)

Abb. 26.24  Ringförmiges Erythema chronicum migrans

auch Nervensystem (Meningopolyneuritis Garin-Bujadoux-Bannwarth mit sensomotorischer Radikuloneuritis, Fazialisparese und lymphozytärer Meningitis), Synovia (nach Jahren Oligoarthritis, vor allem Knie) und Herz (Reizleitungsstörungen bis AV-Block) betroffen.

fiebergruppe ist das Boutonneuse-Fieber (Rickettsia coronarii) als mild verlaufende Reiserickettsiose mit Nekrose um Stich und wenigen hämorrhagischen Hautherden bekannt, das Rocky mountain spotted fever (Rickettsia rickettsii) als schwere Form mit akral-betonten, sich rasch zentripetal ausbreitenden Hautblutungen, Meningoenzephalitis und Befall parenchymatöser Organe.

Rickettsiosen Definition. Gruppe von bakteriellen Erkrankungen, die durch Vektoren (Zecken, Läuse und Flöhe) übertragen werden und zu Bakteriämien mit hämorrhagischen Exanthemen (septische Vaskulitis) führen. Epidemiologie. Betroffen Personen mit landwirtschaftlicher und Freizeitbetätigung sowie vor allem bei schlechten Hygienebedingungen (Vaganten, Krieg). Ätiologie. Verschiedene Rickettsiengruppen. Mikroskopie. Gemischte Entzündungsinfiltrate oft reich an Erythrozytenextravasaten und mit Veränderungen einer septischen Vaskulitis. Klinik. Epidemischer Flecktyphus (Rickettsia prowazekii) tritt in Zeiten der Not (Krieg, Massenquartiere, Kriegsgefangenenlager) auf und zeigt neben rumpfbetonten Hautherden Meningoenzephalitis. Bei der Fleck-

Bartonellosen Gruppe von endotheliotropen Erregern, von Vektoren übertragen, mit heterogener Klinik. Orayafieber (Bartonella bacilliformis übertragen durch Sandfliege) präsentiert sich zuerst als Grippe, eventuell mit hämolytischer Anämie, später als Verruga peruana mit wenigen bis generalisierten Granuloma pyogenicum-artigen Gefäßtumoren. Fünftagefieber (Wolhynisches Fieber, Schützengrabenfieber) ist eine grippe- bis malaria-ähnliche Erkrankung durch Bartonella quintana (übertragen von Läusen). Katzenkratzkrankheit ist eine Katzenerkrankung durch Bartonella henselae (übertragen durch Katzenfloh). An Kratz- oder Bisswunde kleines Granulom mit massiver suppurativ granulomatöser (früher: „retikulär abszedierender“) Lymphadenopathie mit landkartenartigen Nekrosen, palisadenförmigen Makrophagen und zahlreichen Neutrophilen. Verschiedene Erreger (Bartonella quintana

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und henselae) sind bei Immuninkompetenten, heute vor allem AIDS, für die bazilläre Angiomatose verantwortlich. In Granuloma-pyogenicum-artigen Läsionen mit Neutrophilen (!) finden sich intrazytoplasmatische, gräulich-livide Einschlüsse von Erregern (detektiert mit Whartin Starry-Färbung) (Abb. 26.25).

Mykobakteriosen Tuberkulose Definition. Durch Mykobakterienkomplex (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) verursachte granulomatöse Erkrankung mit verkäsender Nekrose (tuberkuloide Granulome). In Haut und Subkutis (< 0,5% aller Fälle) ist sie zumeist eine postprimäre endogene Reaktivierungstuberkulose bei Immunsuppression (Alter, Malignome, medikamentöse Immunsuppression, heute vor allem AIDS und Anorexia nervosa), ausgehend von früher disseminierten Keimen, selten eine primäre Inokulation bei fehlender oder eine postprimär exogene bei eingeschränkter Immunität.

Varianten Tuberkulöser Schanker

Definition. Primäre Inokulationstuberkulose (tuberkulöser Primärkomplex) vor allem in Dritter Welt bei Kindern durch direkten Kontakt (Küssen) mit Erkrankten, nur wenn Eintrittspforte vorliegt (Schürfwunde, Impetigo contagiosa). Mikroskopie. Diffuse Dermatitis mit gemischtem Infiltrat und massenhaft Bakterien (Ziehl-Neelsen). Klinik. Im Gesicht zeigt sich ein schmerzloses, seichtes, schmierig-belegtes Ulkus mit einschmelzender Lymphadenopathie („kalter Abszess“).

Tuberculosis verrucosa cutis

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Definition. Postprimäre Inokulationstuberkulose (Leichentuberkel) bei Pathologen und Seziersaalgehilfen oder Fleischhauern (Kontakt mit erkrankten Tieren). Mikroskopie. Diffuse Dermatitis mit Hyperplasie der Epidermis und tuberkuloiden Granulomen. Kaum Erreger.

Abb. 26.25  Gräulich intrazytoplasmatische Einschlüsse bei bazillärer Angiomatose (HE)

Klinik. An medialem Handrücken oder Fingern verrukös-hyperkeratotische Läsionen.

Lupus vulgaris (Tuberculosis luposa cutis) Definition. Postprimäre endogene Reaktivierungstuberkulose in der retikulären Dermis bei mäßig bis guter Abwehrlage. Mikroskopie. Diffuse bis fibrosierende Dermatitis mit tuberkuloiden Granulomen. Erregernachweis meist nur kulturell. Klinik. Betroffen vermehrt ältere Frauen im Gesicht (Nase, Wange, Ohr) mit einzelnen, unscharf begrenzten, schmerzlosen rötlich-braunen Flecken, Papeln bis Plaque von weicher („morscher“) Konsistenz. Apfelgeleeartige Farbe unter Glasspateldruck (Abb. 26.26), Einbrechen mit Sonde (Nekrose). Durch Destruktion und langsame Progredienz Mutilationen.

Skrophuloderm (Tuberculosis colliquativa cutis)

Definition. Postprimäre endogene Reaktivierungstuberkulose von Lymphknoten mit Ausbreitung in die Haut bei mäßiger Abwehrlage. Mikroskopie. Ähnlich Lupus vulgaris (Abb. 26.27), mäßig Keime.

Infektionen und Parasitosen

Abb. 26.26  Lupus vulgaris mit „apfelgeleeartigem“ Infiltrat

Kapitel 26

Abb. 26.27  Tuberkuloide Granulome bei Skrophuloderm (HE)

Klinik. In seitlichen Halspartien initial subkutane, verbackene Knoten von teigig-weicher Konsistenz perforieren an Oberfläche (Fisteln) und/oder führen zu bizarren, lineären und unterminierten Ulzera.

Orifizielle Tuberkulose (Tuberculosis ulcerosa cutis et mucosae)

Definition. Autoinokulationstuberkulose (Sputum, Faeces) einer aktiven Tuberkulose von Lunge oder Darm. Mikroskopie: ähnlich tuberkulösem Schanker mit massenhaft Keimen bei eingeschränkter Immunität. Klinik. In der Mundhöhle, vor allem am weichen und harten Gaumen, sowie perianal seichte, bizarre Ulzera (Abb. 26.28).

Tuberkulide Formen von Tuberkulose-assoziierten Erkrankungen mit verkäsenden Granulomen, aber fehlendem Erregernachweis zumeist bei guter Abwehrlage. In manchen Fällen wurden mit molekularen Methoden Mykobakteriensequenzen nachgewiesen, die Methoden sind allerdings strittig.

Abb. 26.28  Tuberculosis ulcerosa cutis et mucosae

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Bernhard Zelger

Dazu gehören: Erythema induratum Bazin, eine Pannikulitis mit verkäsenden Granulomen bei Vaskulitis von subkutanen Arterien. Analoge Veränderungen gibt es auch bei anderen Krankheiten wie Hepatitis B unter dem Überbegriff Nodulärvaskulitis. Betroffen ältere, adipöse Frauen an den dorsalen Unterschenkeln mit schmerzlosen, ulzerierenden Knoten. Das papulonekrotische Tuberkulid, eine analoge Veränderung in der oberen Dermis mit Befall kleinerer Gefäße. Betroffen sind ältere Erwachsene mit generalisierten (Extremitäten und Rumpf) Papeln mit zentraler keilförmiger Nekrose. Der Lichen scrofulosorum zeigt konfluierende, gelblich-derbe Papeln bis Plaques, zumeist am Rumpf.

Atypische Mykobakteriosen Definition. Erkrankungen durch verschiedene Mykobakterien (M.), nur wenige obligat pathogen (M. ulcerans: Buruliulkus), zumeist opportunistische Keime und Saprophyten (M. gastri, M. smegmatis). Weit verbreitet in Natur (Erdboden, Süß- und Salzwasser, Saprophyten im Tierreich). Epidemiologie. Betroffen sind vor allem Immunsupprimierte (AIDS), der Infektionsweg ist zumeist aerogen (M. avium intracellulare, M. kansasii). Mikroskopie. Es zeigt sich eine diffuse Dermatitis mit suppurativ granulomatösem Charakter. [1] Klinik [2]. An der Haut ist das Schwimmbadgranulom (M. marinum) sehr charakteristisch. Der Keim findet sich in natürlichen Gewässern, Schwimmbädern, Aquarien und wird über Bagatelltraumen inokuliert. An dieser Stelle entsteht nach zirka drei Wochen eine hyperkeratotisch, serös-krustige Plaque, nicht selten gefolgt von perlschnurartig angeordneten Papeln bis Knoten entlang den Lymphabflusswegen („sporotrichoide Ausbreitung“) (Abb. 26.29).

 

Lepra Definition. Chronische Erkrankung von Haut und peripheren Nerven mit typischen sensomotorischen Ausfällen und deren Folgen (Deformitäten, Kontrakturen, Mutilationen, Paralyse). Epidemiologie. Weltweit sind zirka 5,5 Millionen Menschen erkrankt, vor allem in Süd- und Mittelamerika, Afrika und Süd- und Ostasien. Lepra tritt vor allem in der zweiten Lebensdekade bei Männern auf. Ätiologie. Mykobakterium leprae. Mikroskopie. Bei tuberkuloider Lepra findet sich eine oberflächliche und tiefe perivaskuläre Dermatitis mit Neurotropismus eines granulomatösen Infiltrats. Erreger sind morphologisch nur sehr selten und spärlich detektierbar. Bei lepromatöser Lepra imponiert eine diffuse Dermatitis aus schaumigen Makrophagen (histiozytoide Lepra) mit Nachweis von massenhaft M. leprae (Fite-Färbung: Lepraglobi) [1] (Abb. 26.30). Klinik. Das Auftreten und Ausmaß der Lepra hängt vom Immunstatus des Patienten ab. Bei gutem Immunstatus treten einzelne bis wenige, hypopigmentierte Flecken bis Plaque mit Par-, Hyp- oder Anästhesie auf (tuberkuloide Lepra). Bei schlechter Abwehrlage imponieren generalisierte Papeln bis zahlreiche wachsige Knoten (lepromatöse Lepra), neurologische Beschwerden fehlen.

Aktinomyzetosen Aktinomyzeten sind den Mykobakterien und Korynebakterien verwandte Gram-positive Bakterien, die in langen verzweigten Filamenten wachsen und daher früher für Pilze gehalten wurden.

Aktinomykose Definition. Weltweite, aber seltene Infektion durch Inokulation (z. B. bei Zahnresten) von Actinomyces israelii, ein Anaerobier und normaler Kommensal der Mundhöhle (Zähne, Tonsillen).

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Abb. 26.29  Schwimmbadgranulom mit lymphogener Ausbreitung („perlkettenartig“)

Epidemiologie. Begünstigend schlechte Mundhygiene und Immundefizienz, keine Mensch-zu-Mensch-Übertragung. Ätiologie. Actinomyces israelii.

Infektionen und Parasitosen

Mikroskopie. Es imponiert eine suppurativ-granulomatöse Entzündung mit Drusen; es handelt sich dabei um Bakterienkonglomerate von Fibrin und kristallinen Immunglobulinen demarkiert, [1] sog. SplendoreHöppli-Phänomen (Abb. 26.31). Klinik. Bei der zervikofazialen Form entsteht ausgehend von einem Zahnrest oder einer Tonsillenkrypte ein schmerzloses, bretthartes Infiltrat im seitlichen GesichtHals-Bereich. Die Begrenzung ist unscharf, die Läsion mit der Mandibula verwachsen, später einschmelzend und mit innerer oder äußerer Fistel. Daneben gibt es thorakale, abdominelle und pelvine Formen, erworben durch Inhalation oder Ingestion, eventuell mit Fisteln durch die Brust- bzw. Bauchwand.

Nokardiose Erreger: Nocardia asteroides und Nocardia braziliensis, ein weltweiter Aerobier des Erdbodens. Primär inhaliert entstehen opportunistische Infektionen der Lunge mit hämatogener Streuung in Gehirn und Haut (fistulierende Abszesse).

Geschlechtskrankheiten Definition. Innerhalb der Gruppe der sexuell übertragbaren Infektionen (sexually transmitted infections) vom Gesetzgeber definierte Gruppe von Erkrankungen, in Österreich meldepflichtig, in Deutschland ab 2001 abgeschafft.

Abb. 26.30  Lepraglobi bei lepromatöser Lepra (Ziehl-Neelsen-Färbung)

Kapitel 26

Syphilis (Lues) Definition. Klassische Geschlechtskrankheit mit chronisch-stadienhaftem, potenziell lebensbedrohlichem Verlauf. Epidemiologie. Weltweit verbreitet, zwölf Millionen Neuerkrankungen pro Jahr (vor allem Südostasien, Afrika), betont in Großstädten, besonders im jungen Erwachsenenalter bei Männern, vor allem bei Homo­ sexuellen. In unseren Breiten Inzidenz von drei bis acht Fällen/100.000 Bevölkerung/Jahr. Ätiologie. Treponema pallidum übertragen durch Kontakt (Ulcus durum oder nässend lokalisierte Papeln) oder hämatogen. Mikroskopie [1]. In allen Stadien finden sich plasmazellreiche, gemischte Infiltrate (Lymphozyten, Makrophagen, variabel Leukozyten) mit prominenten, epithelioiden Endothelzellen und immunhistochemischem Erregernachweis. Beim Primäraffekt führt ein Gefäßverschluss zu Ulzeration mit seitlich mächtig hyperplastischem Epithel und zahlreichen Neutrophilen. Im Sekundärstadium imponiert eine oberflächlich und tief perivaskuläre Dermatitis mit spongiotisch-psoriasiformer Mitbeteiligung der Epidermis. Im Tertiärstadium imponiert bei Gummen eine Verkäsung mit tuberkulidem Granulationsgewebe. Diagnostik im Primärstadium durch direkten Erregernachweis (im Dunkelfeldmikroskop), später durch Serologie und Molekularbiologie. Eleganter Nachweis mit Immunhistochemie in allen Stadien (Abb. 26.32). Klinik [2]. Im Primärstadium imponiert das Ulcus durum, der harte Schanker. Ein solitär derbes, schüsselför-

Abb. 26.31  Drusen bei Aktinomykose (HE)

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miges, wenig schmerzhaftes Ulcus mit schinkenbraunroter Farbe findet sich zumeist im Genitale (Frenulum, Sulcus coronarius; hintere Kommissur) (Abb. 26.33), seltener an der Mundschleimhaut (Lippen, Gaumen, Zunge, Tonsille), anal, an Mamille und Finger. Charakteristisch ist eine ausgeprägte, lokalisierte Lymphadenopathie (Primäraffekt). Nach sechs bis acht Wochen Abheilen und Beginn des Sekundärstadiums. Charakteristisch sind generalisierte Lymphadenopathie; Früh- oder Erstlingsexantheme (Roseola syphilitica) bis Spät- oder Rezidivexantheme (Varicella syphilitica, Rupia syphilitica), charakteristisch bräunliche (Diaskopie) und schmerzlose zuerst Flecken, später Papeln bis Pusteln und Krusten; für Lues II charakteristisch sind vor allem lokalisierte Papeln: Genitale (Condylomata lata), Hand- und Fußflächen (Psoriasis palmoplantaris luetica, Clavi syphilitici), Gesicht („seborrhoische Papeln“), Stirn-Haargrenze (Corona veneris), Mundschleimhaut (Plaques muqueuses), Pharynx (Angina specifica), Mundwinkel (syphilitische Perlèche), Kopf (Alopecia areolaris specifica oder diffuses Effluvium), Nacken-Hals (luetisches Leukoderm). Das Tertiärstadium findet sich nur bei einem Drittel der Patienten nach zwei Jahren mit bevorzugtem Befall eines oder mehrerer Organe. Man unterscheidet drei Formen. 1. Die benigne Spätsyphilis betrifft Haut, Schleimhäute und Knochen mit destruktiven Granulomen. An Haut und Schleimhäuten spricht man von tuberösen und tuberoserpiginösen Syphiliden, braune, bizarre Papeln, Plaques bis Knoten mit Neigung zu Exulzeration, Vernarbung und Mutilation (Nase, Ohren); im Knochen von Gummen, tuberkuloide Knoten in hautnahen Knochen (Schläfe, mittleres Schlüsselbein, Schienbein, Gaumen und Nasenseptum) mit Tendenz zu Perforation und Entleerung einer gummiartigen Substanz. 2. Die Spätsyphilis des ZNS (Neurolues) mit spezifischer basaler Meningitis, obliterierender End-

arteritis und Parenchymdegeneration (Tabes dorsalis, progressive Paralyse). 3. Die kardiovaskuläre Spätsyphilis zeigt entweder kardiale Gummen oder eine obliterierende Endangiitis der Vasa vasorum mit Mesaortitis luetica (baumrindenartiger Aspekt der Lumenoberfläche, durch Dilatation Aortenklappeninsuffizienz oder Aneurysmen). Eine Sonderform ist die konnatale Syphilis, eine in utero von der Mutter auf den Fetus übertragene Lues. Abhängig von der Erregermenge (und damit indirekt vom Infektionszeitpunkt) resultieren Abort, Totgeburt oder Lues connata. Erstinfektionen während der Schwangerschaft (Konzeption bis 7. Lunarmonat) enden häufig mit Abort, Totgeburt oder Lues connata präcox. Sie tritt kurz nach Geburt auf und entspricht lokalisierten Papeln. Charakteristisch sind Pemphigus palmoplantaris syphiliticus, Coryza neonatorum, ein blutiger Schnupfen und Osteochondritis dissecans Wegener mit schmerzbedingter Ruhigstellung einer Extremität. Je früher die Infektion der Schwangerschaft vorausgeht, desto häufiger bleibt eine Infektion aus oder führt zu Lues connata tarda. Diese tritt zwischen 5. und 20. Lebensjahr auf und entspricht einer benignen Spätlues. Charakteristisch ist die Hutchinson-Trias mit Keratitis parenchymatosa, Innenohrschwerhörigkeit und Hutchinson’schen Tonnenzähnen. Bei Infektion der Mutter zwischen 7. Lunarmonat und der Geburt werden eine Infektion des Fetus und sein Tod zunehmend unwahrscheinlich, jedoch kann durch direkten Kontakt bei der Geburt mit dem Primäraffekt eine Lues acquisita auftreten. Auch bei Kindern stadienhafter Verlauf (analog zu Erwachsenen) mit charakteristischen Defektheilungen (Parrotfurchen in Mundwinkeln, syphilitische Sattelnase, Säbelscheibentibia).

Abb. 26.32  Spirochäten in Epidermis und Gefäßen bei Kondylomata lata (Immunhistochemie mit Spirochätenantikörper)

Abb. 26.33  Luetischer Primäraffekt (Ulcus durum)

Sonderformen. Frambösie: durch Treponema pertenue in Afrika, Südamerika, Indien, Indonesien, Australien

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Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

und Karibik verursachte Erkrankung. Übertragung durch direkten Kontakt, eventuell auch Insektenstiche. Ähnlichkeiten zur Syphilis. Vom Primäraffekt betroffen vor allem die untere Extremität. Als Spätfolgen häufig Säbelscheidentibia. Pinta: durch Treponema carateum im zentralen Südamerika. Ebenfalls an Beinen Primäraffekt, vergleichsweise wenig progredient.

Gonorrhö (Tripper) Eine durch Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken) verursachte Geschlechtskrankheit mit Affinität zu Epithel des Urogenitaltraktes, selten extragenitaler Regionen. Sie ist nach der Chlamydienurethritis die häufigste Geschlechtskrankheit im geschlechtsreifen Alter. Beim Mann dominiert eine eitrige Urethritis (symptomatisch), bei der Frau eine Urethritis, Zervizitis oder Adnexitis (häufig asymptomatisch und daher für Weiterübertragung bedeutungsvoll). Komplikationen drohen durch aufsteigende Infektionen mit Periurethralabszess, Epididymitis, Prostatitis beim Mann, Bartholinitis, Zystitis, Extrauteringravidität und Perihepatitis (Fitz-HughCurtis-Syndrom) bei der Frau. Bei chronischen Formen droht die disseminierte gonorrhoische Infektion, häufig als Arthritis-Dermatitis-Syndrom (Meningokokkensepsis, siehe dort). Früher weit verbreitet war die neonatale gonorrhoische Blepharokonjunktivitis (Gonoblennorrhö), übertragen während der Geburt. Erregernachweis direkt aus Abstrich und durch Kultur.

Ulcus molle (weicher Schanker, Chancroid) Definition. Ulcus molle ist eine durch Haemophilus ducreyi hervorgerufene Geschlechtskrankheit, in Westeuropa hauptsächlich auf Hafenstädte (Seeleute) beschränkt, in Tropen und Subtropen (Südostasien, Afrika) weit verbreitet. Mikroskopie. Es findet sich ein Substanzdefekt mit gemischtem plasmazellhaltigem Entzündungsinfiltrat mit stäbchenförmigen Erregern (Abb. 26.34). [1] Erregernachweis auch im Abstrich und mit Kultur, nämlich ein kurzer schlanker Kokkobazillus mit Neigung zu kettenförmiger Anordnung („Fischzugformationen“). Klinik [2]. Es imponieren schmerzhafte, weiche, schmierig belegte Ulzera mit unterminierten Rändern an Glans und Präputium beim Mann, hinterer Kommissur, Labia minora und Meatus urethrae bei der Frau, daneben eine massive, regionäre Lymphadenitis (Bubo).

Abb. 26.34  Ulcus molle mit fischzugartigen Stäbchenbakterien (HE)

Lymphogranuloma venereum (inguinale) Definition. Lymphogranuloma venereum ist eine durch Chlamydia trachomatis, Serotyp L1 bis L3, verursachte Geschlechtskrankheit. Epidemiologie. In den Tropen endemisch findet sich diese Geschlechtskrankheit in unserem Bereich bevorzugt bei Seeleuten (in Hafenstädten). Ätiologie. Chlamydien sind kleine, Gram-negative und obligat intrazelluläre Bakterien, früher für Protozoen (Chlamydozoen/Manteltierchen) gehalten. Infektiöse stoffwechselinaktive, extrazelluläre Elementarkörperchen wandeln sich intrazellulär in metabolisch aktive Initialkörperchen um, die zu großen intrazytoplasmatischen Einschlusskörperchen konfluieren. Mikroskopie. Diffuse, plasmazellhaltige gemischte Entzündungsinfiltrate in der Haut, v. a. in Lymphknoten mit entsprechendem Erregernachweis. Der Erregernachweis erfolgt auch direkt am Ausstrich (von Abstrich, Punktat) in der Giemsa-Färbung, mittels direkter Immunfluoreszenz oder Kultur, zuletzt auch durch molekulare Methoden (PCR). Klinik [2]. Im Primärstadium imponiert ein schmerzloses Bläschen, Papel bis Ulkus, beim Mann an Glans und Präputium, bei der Frau an äußerem Genitale, Vagina oder Zervix. Nach drei bis vier Wochen kommt es im Sekundärstadium zu großen, einseitigen, inguinalen und/oder femoralen Lymphknotenschwellungen (Bubo) mit Fieber, deutlichem Krankheitsgefühl, Abszedierung und Fisteln. Nach fünf bis zehn Jahren findet sich im Tertiärstadium eine destruktive bis produktiv granu-

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lomatöse Entzündung um Rektum, Anus und äußeres Genitale, oft mit erheblichem Lymphödem (Elephantiasis). Sonderformen. Neben dem Lymphogranuloma venereum mit Befall von Makrophagen verursachen verschiedene Chlamydienstämme eine Reihe charakteristischer, hauptsächlich epitheliotroper genitaler und extragenitaler Infektionen: Chlamydia trachomatis, Serotyp A-C, verursacht das Trachom, eine Konjunktivitis mit Follikelformation. Es ist bei uns durch Antibiotika selten, in Dritter Welt (Nordafrika, Naher Osten, Indien) häufigste Ursache von Erblindung. Chlamydia trachomatis, Serotyp D-K, verursacht aufsteigende okulogenitale Chlamydieninfektionen. Betroffen sind Jugendliche durch Geschlechtsverkehr. Klinisch imponiert eine unspezifisch katarrhalische, wenig symptomatische Urethritis beim Mann, eine Proktitis bei Homosexuellen („gay bowel syndrome“), eine Zervizitis, gelegentlich Urethritis bei der Frau. An Komplikationen drohen ähnlich wie bei Gonorrhö Epididymitis bzw. Adnexitis, Sterilität, Extrauteringravidität und Perihepatitis (Fitz-Hugh-Curtis-Syndrom), bei beiden Geschlechtern der Morbus Reiter (Urethritis, Konjunktivitis mit Arthritis). Nicht selten gibt es Mischinfektionen mit Neisseria gonorrhoeae. Der gleiche Erreger ist bei Neugeborenen und Erwachsenen für eine granuläre (Histologie: Lymphfollikel!) Einschlusskörperchen-Konjunktivitis verantwortlich („Paratrachom“). Die Übertragung bei Neugeborenen erfolgt während der Geburt, bei Erwachsenen durch Autoinokulation aus Genitalsekreten. Chlamydia psittaci ist der Erreger der Psittakose oder Ornithose. Diese primär Vögel befallende Erkrankung führt beim Menschen zu atypischen Pneumonien mit persistierendem, trockenen Husten bei einem Lungenröntgen mit interstitieller Verdichtung bis zu Septikämien. Chlamydia pneumoniae ist für ähnliche, aber nur humanpathogene, akut respiratorische Infekte verantwortlich.

Granuloma venereum (Granuloma inguinale, Donovaniose)

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Definition. Eine durch Donovania (Calymmatobacterium) granulomatis verursachte Geschlechtskrankheit mit chronisch-progressivem und destruktivem Charakter. Epidemiologie. Selten und faktisch nur in Tropen und Subtropen zu finden.

 

Mikroskopie. Es besteht eine suppurativ granulomatöse Entzündung mit mächtiger pseudoepitheliomatöser Hyperplasie; Cave! Verwechslung mit Plattenepithelkarzinom. [1] Erregernachweis durch Ausstrich oder Biopsat in Makrophagen mit intrazytoplasmatischen Zysten, gefüllt mit zahlreichen Partikeln („Donovankörperchen“) mit bipolarer Chromatinverdichtung („sicherheitsnadelartig“). Klinik [2]. Es imponieren im Genitale, seltener inguinal oder am Damm, schmerzlose, langsam wachsende vegetierende Pyodermien und Ulzera, die früh vernarben und zu mächtigen Lymphödemen (Elephantiasis) führen. Differenzialdiagnostisch droht auch klinisch vor allem die Fehlverkennung als Plattenepithelkarzinome.

Infektionskrankheiten durch Pilze Pilze sind Eukaryonten mit einer Zellwand aus Chitin (PAS positiv) und einer Zellmembran aus Sterolen. Sie sind obligat aerob, synthetisieren Chlorophyll und sind bei Ernährung auf organisches Material angewiesen.

Dermatomykosen Definition. alle Infektionskrankheiten durch Pilze in oberflächlichen Schichten der Haut, Schleimhaut, Haare oder Nägel.

Dermatophytosen Es handelt sich um weltweit verbreitete Fadenpilze, die aus Keimfäden (Hyphen) bestehen, sich asexuell vermehren und Keratine abbauen (keratinophile Pilze). Ihr Habitat ist die Umwelt (geophil), Tiere (zoophil) oder der Mensch (anthropophil). Keine Erregerspezifität verschiedener Präsentationsformen.

Epidermomykosen Mikroskopie. Oberflächlich perivaskuläre Dermatitis mit epidermaler Mitreaktion (Spongiose bis psoriasiformes Bild). Neutrophilenbeimengung als Clue für Pilznachweis in Stratum corneum (PAS-Färbung) (Abb. 26.35). Klinik. Sehr häufige Infektionen. Klassische Klinik als langsam größer werdende, ringförmig bis polyzyklische Läsion mit kleieförmiger Schuppung am inneren

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

Klinik. Neben Epidermis auch Haarfollikel mit befallen. Meist durch zoophile Erreger. Man unterscheidet oberflächliche Trichomykosen des Infundibulums (Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis) mit Papeln, Bläschen, Pusteln bis Krusten von tiefen Trichomykosen unterhalb des Haartrichters bis zur keratogenen Zone (Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum) mit schmerzhaften, teilweise konfluierenden Knoten bis Tumoren (Abb. 26.37). Erstere führen zu reversiblem Haarverlust (Herpes tonsurans) vor allem bei Kindern an der Wange und heilen ohne Narben. Letztere finden sich bei Terminalhaaren, im Bartbereich als Sykosis barbae oder am Kopf als Kerion Celsi, und heilen mit Vernarbung. Abb. 26.35  Pilzfäden in Stratum corneum bei Epidermomykose (PAS-Färbung)

Wallrand („Ekzemcharakter“). Interdigital mazerierte, weißlich wie gekochte Haut bei okklusivem Schuhwerk, in warmer Jahreszeit oder bei Benutzung von Gemeinschaftseinrichtungen wie Bädern, Sauna, Turnsälen. Anthropophile Erreger (Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum) vor allem als Tinea inguinalis, Tinea manuum oder Tinea pedis (Athletenfuß).

Trichomykosen

Sonderformen. Entzündliche tiefe Trichomykose: analog dem Furunkel oder Karbunkel oder wie Aktinomykose, meist durch Tierkontakt (Rinder) erworben.

Mikrosporie Nicht entzündliche, tiefe Trichomykose (Microsporum audouinii) mit endotrichem Haarbefall und Abbrechen der Haare an der Hautoberfläche. Pityriasiforme Schuppen, keine Krusten. Betroffen präpubertäre Kinder mit epidemischem Auftreten in Kindergärten, Schulen.

Favus

Mikroskopie. Histologisch findet sich eine unterschiedlich entzündliche Follikulitis mit Pilznachweis im Haartrichter, auf der Oberfläche der Haare (ektotrich) oder in der Haarmatrix (endotrich) [1] (Abb. 26.36).

Chronisch-persistierende, tiefe Follikulitis (Trichophyton schönleinii), weltweit verbreitet, endemischer Charakter im Vorderen Orient durch ständig getragene Kopfbedeckung (Fez). Charakteristisch schüsselför-

Abb. 26.36  Endotriche Trichomykose (HE)

Abb. 26.37  Trichomykose mit konfluierenden, plaqueförmigen Abszessen

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mige, später konfluierende Schuppenkrusten (Scutula) mit mäuseurinartigem Geruch. Zwar wenig entzündlich, trotzdem Abheilung mit vernarbender Alopezie.

Hautmykosen durch nichtdermatophytische Fadenpilze Tinea nigra Oberflächliche Infektion durch pigment-bildendes Cladosporium werneckei (Stratum corneum) (Abb. 26.38) in heißen und feuchten Klimabereichen. Fast ausschließlich an der Palma manus findet sich ein solitärer, braunschwarzer, leicht schuppender, bizarrer Fleck (Differenzialdiagnose: Melanom).

Hefepilzemykosen Hefepilze sind einzellige Pilze, die sich asexuell durch Sprossung vermehren und dabei manchmal hyphenähnliche Zellketten bilden (Pseudohyphen).

Pityriasis versicolor Definition. Sehr häufige (1−2% der Bevölkerung), harmlose Pilzinfektion. Epidemiologie. Hauptsächlich betroffen Jugendliche in seborrhoischen Arealen (behaarter Kopf, Gesicht, vordere und hintere Schweißfurche).

 

Ätiologie. Malassezia furfur, früher Pityrosporum orbiculare und ovale. Mikroskopie. Nachweis von „spaghetti and meatballs“ (Pseudohyphen und Sporen) (Abb. 26.39). Klinik. Konfettiartige, konfluierende Flecken mit kleieartiger Schuppung (Kleieflechte). Farbumschlag von leicht bräunlich im Winter auf weiß nach Sonnenexposition im Frühjahr-Sommer. Merke: Malassezia furfur ist auch für die Pityrosporumfollikulitis (Abb. 26.40) verantwortlich und bei der seborrhoischen Dermatitis mit beteiligt.

Kandida-Mykosen Definition. Infektion durch dimorphe Sprosspilze der Genus Candida mit opportunistischem Charakter. Sie brauchen eine lokale (z. B. intertriginöses Ekzem) und/ oder systemische Beeinträchtigung der Immunabwehr (z. B. durch Kortison oder Antibiotika). Epidemiologie Häufig betroffen Neugeborene, Alte und Kranke. Ätiologie. Häufigster Erreger ist der Schleimhautkommensal Candida albicans. Mikroskopie. Sie zeigt eine spongiotische Dermatitis mit Neutrophilen in der Epidermis und typischem Erregernachweis von teilweise vertikal orientierten Sprosspilzen auch in Parakeratosezonen. Die Diagnose erfolgt auch durch direkten Erregernachweis aus Abstrich, Bi-

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Abb. 26.38  Tinea nigra (HE)

Abb. 26.39  Spaghetti und Fleischbälle bei Pityriasis versicolor (HE)

Infektionen und Parasitosen

opsat oder Exzidat. Kulturen erlauben eine weitere Differenzierung. Klinik [2]. Aus einer vorerst nur oberflächlichen Hautoder Schleimhaut-Kandidamykose entsteht bei massiver Abwehrschwäche (Lymphome, Leukämien, Transplantierte, oft bei Neutropenie) und Inokulation von Keimen in die Blutbahn eine System-Kandidamykose. Varianten: Orale Kandidiasis. Synonyme: Mundhöhlensoor, Stomatitis candidomycetica. Häufigste Kandidainfektion mit krümelig-weißlichen, leicht abstreifbaren Belegen (Abb. 26.41) bei Kleinkindern, konsumierenden Erkrankungen und Antibiotikaeinnahme. Daneben gibt es eine atrophe Form mit glatt-glänzender Zunge und Gaumen (unter Prothesen) sowie eine hypertrophe, nicht wegwischbare Form (bei chronisch mukokutaner Kandidiasis, ein zelluläres Immundefizienzsyndrom für Kandida, daneben bei Rauchern und HIV). Kutane Kandidiasis: in feuchtwarmen Körperregionen (Falten) häufig bei disponierenden Systemkrankheiten (Diabetes mellitus). Die Kandida-Intertrigo betrifft oft adipöse Diabetiker und Nichtdiabetiker in Leiste, Achsel und submammär mit flächig-nässenden Erosionen und Satellitenpusteln. Besondere Spielformen sind Perléche im Mundwinkel, der Windelsoor der Neugeborenen und die interdigitale Kandidamykose mit weißlich-mazerierter, schlitzförmiger Rhagade im Schwimmfaltenbereich.

Kapitel 26

Kandidasepsis: durch vermehrte Transplantationen sowie immunsupressive Therapien zunehmend. Neben Kandidämie vor allem Kandidasepsis und disseminierte Organ-Kandidiasis gefürchtet. Besonders problematisch der Befall von Fremdmaterialien (Prothesen, Herzklappen). Risikofaktor: Neutropenie.

Dermale/subkutane Mykosen Gruppe von Mykosen, die durch penetrierende Verletzung mit kontaminierten Splittern, Dornen etc. entstehen. Die Erreger leben im Erdreich oder auf Pflanzen, bevorzugt im feuchtheißen Milieu (Tropen, Subtropen). Die Infektion betrifft Immunkompetente, ist chronisch, aber lokoregionär beschränkt. Mikroskopie. Es imponiert ein bei allen Formen ähnliches Bild von diffuser Entzündung mit suppurativ granulomatösem Charakter. Die Spezifität wird durch die morphologischen Charakteristika der Erreger gegeben oder aber erst durch kulturelle Differenzierung.

Sporotrichose Definition. Durch Sporothrix schenckii verursachte Haut- und Lymphbahnerkrankung.

Mikroskopie. In Einschmelzarealen Nachweis von soGenitale Kandidiasis: Kandida-Vulvovaginitis betrifft litären bis diffus gestreuten Pilzelementen (PAS-, Grohäufig junge, zumeist gesunde Frauen. Bei Übertragung kott-Färbung). Differenzialdiagnose: Lobomykose mit auf Partner entsteht eine Kandida-Balanitis-Posthistis. kettenartiger Anordnung der Sporen [1] (Abb. 26.42). Klinik und Varianten analog zu Mundschleimhaut.

Abb. 26.40  Pityrosporumfollikulitis (HE)

Abb. 26.41  Weißliche Belege bei Kandidastomatitis

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Mikroskopie. Pigmentierte Pilzelemente (Abb. 26.43) in oft stark fibrosklerosierter Gewebsreaktion. [1] Klinik. Verrukös-nässende bis erosiv-ulzerierende Plaque an den Beinen.

Myzetom Definition. Durch verschiedene Erreger (besonders Madurella mycetomatis) auf dem Boden von traumatischen Verletzungen verursachte tiefe Mykose (Subkutis, Faszie, Muskulatur, Knochen).

Abb. 26.42  Kettenförmige Sporenaggregate bei Lobomykose (HE)

Klinik. Im Zusammenhang mit einer Verletzung entsteht eine verrukös-nässende bis erosive Papel bis Plaque zumeist an Händen (kutane Form) häufig mit perlschnurartig aufgereihten, dermal bis subkutanen Papeln bis Knoten entlang den ableitenden Lymphgefäßen (lymphokutane Form).

Chromoblastomykose (Synonym: keloidale Blastomykose)

Definition. Durch verschiedene farbstoffbildende Hefepilze verursachte Entzündung.

Epidemiologie. Vor allem an den Beinen von männlichen Landarbeitern (Madurafuß). Mikroskopie. Charakteristisch sind Konglomerate von Pilzelementen umgeben von Fibrin- und kristallinen Immunglobulinaggregaten inmitten eines Abszesses. Ähnliche, sehr seltene klinisch-pathologische Zustände durch verschiedene bakterielle Erreger (E. coli, Serratia, Klebsiellen, u. a. m.) sind als Botryomykose bekannt (Abb. 26.44). [1] Klinik [2]. Initial imponiert ein subkutan, abszedierender Knoten mit Fistel, später eine derbe Plaque bis riesige Knoten mit fuchsbauartigen, multiplen Fisteln. Fistelsekret mit Nachweis von weißlichen bis gelbbraunen Drusen.

Systemmykosen

Epidemiologie. Vor allem Männer aus landwirtschaftlichen Berufen in Tropen oder Subtropen.

Definition. Eine Reihe von Mykosen mit definiertem Erreger (dimorphe Erreger aus Erdreich in Tropen oder

Abb. 26.43  Pigmentierte Sporen bei Chromoblastomykose (HE)

Abb. 26.44  Entzündlich-krustige Plaque einer Botryomykose

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Infektionen und Parasitosen

Subtropen), der durch Inhalation zum primären Lungenbefall und später zum disseminierten Befall führen kann. Epidemiologie. Bei Immunkompetenten vorkommend, zumeist jedoch mild und passager, bei Immundefizienten schwer und mit Hautherden wie disseminierten, teilweise nekrotischen Papeln. Mikroskopie: in allen Fällen suppurativ-granulomatöse Entzündungen mit entsprechendem Erregernachweis.

Histoplasmose Histoplasma capsulatum, ein sehr kleiner Erreger (mit Leishmanien verwechselt) mit PAS-positiver Kapsel. Endemisch entlang großen Flüssen in USA und Zentralafrika. Papulonekrotische Hautherde.

Blastomykose (nordamerikanische Blastomykose) Blastomyces dermatitidis, ein dickwandiger Sprosspilz mit Einzelaussprossung. Endemisch entlang den großen Flüssen und Seen in Nordamerika, Zentral-Südamerika, Indien, Afrika. Klinisch an Haut ähnlich tuberoserpiginösen Syphiliden, Lupus vulgaris oder Leishmaniose.

Kapitel 26

Nord-, Zentral- und Südamerika. Papulonodöse, pustulös-abszedierende, fistelnde bis verruköse Herde. Sehr ähnlicher Erreger bzw. ähnliches Krankheitsbild: Rhinosporidiose (Abb. 26.46).

Parakokzidioidomykose (südamerikanische Blastomykose) Paracoccidioides brasiliensis, ein Sprosspilz mit radiärer Sprossung („mariner’s wheel“). Endemisch in Zentral- und Südamerika, hauptsächlich bei männlichen Landarbeitern. Nodulo-ulzeröse Läsionen der Mundschleimhaut mit Lymphadenopathie, an Haut ähnlich Skrophuloderm.

Opportunistische Mykosen Definition. Infektionen durch meist weit verbreitete Pilze, die bei Immundefizienten, nicht jedoch Immunkompetenten zu Erkrankungen führen. Sie verlaufen oft fouroyant und unbeherrschbar und haben in den letzten Jahren durch Intensiv- und Transplantationsmedizin, medikamentöse Immunsuppression und AIDS massiv zugenommen.

Aspergillussepsis Kokzidioidomykose Coccidioides immitis, charakterisiert durch Kombination von Sporen neben Sphärulen mit Endosporen (Abb. 26.45). Endemisch in feuchttrockenen Zonen in

Abb. 26.45  Sphärule mit Endosporen charakteristisch für Kokzidioidomykose (HE)

Definition. Ubiquitär saprophytäre Fadenpilze, die auf moderndem organischem Material gedeihen. Sie bilden kettenförmige Konidien, die an die Luft abgegeben werden.

Abb. 26.46  Sphärule mit granulärem Inhalt charakteristisch für Rhinosporidiose (HE)

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Bernhard Zelger

Ätiologie. Aspergillus fumigatus, flavus, niger u. a. m. Mikroskopie. Es imponiert eine blasse nekrotische Dermis und Subkutis mit wenig Infiltrat, massiven Blutungen und massenhaft Erregern in fibrinokkludierten Gefäßen (septische Vaskulitis!) sowie im Gewebe [1] (Abb. 26.47). Klinik. Aerogene Konidien können vor allem zu pulmonalen Infekten führen. Folge sind Besiedelungen von Schleimhaut und Kavernen (Tuberkulose, Silikose, Bronchiektasien, man spricht von Aspergillom), von wo aus sie in geeigneter Konstellation eine Aspergillussepsis verursachen können. Schwer kranke Patienten, zumeist mit Neutropenie, zeigen dabei septische Herde; eine rumpfbetonte, schmerzhafte, akute Pannikulitis ist charakteristisch.

 

und Hautherden (10%). Es imponieren Mollusca-contagiosa-ähnliche, nekrotische Papeln bis Knoten weit disseminiert, vor allem im Gesicht.

Penicilliose Penicillium marneffei ist ein in Südostasien (Thailand) verbreiterter Keim (Abb. 26.49), der dort im Rahmen der AIDS-Epidemie zu Kryptokokkose-ähnlichen Erkrankungen führt. An der Haut imponieren Molluscacontagiosa-artige Herde, dazu Pneumonie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie und Hepatomegalie.

Zygomykosen Kryptokokkose (europäische Blastomykose)

Definition. Cryptococcus neoformans ist ein weltweit vorkommender Hefepilz mit dicker Polysaccharidkapsel, der durch Taubenkot übertragen wird. Mikroskopie. Es finden sich entzündungsarme, blasse Infiltrate mit kulturartigem Wachstum von am HESchnitt schlecht sichtbaren Keimen, erst PAS-, Grokottsowie Muzinkarminfärbung lassen die Sporen bzw. deren Kapsel klar erkennen [1] (Abb. 26.48). Klinik. Infektionen erfolgen durch Inhalation von kontaminiertem Staub. Nach unspezifischer Initialsymptomatik erfolgt Dissemination mit Meningoenzephalitis

Spektrum seltener Mykosen, man unterscheidet akut, nekrotisierende und rasch progrediente Mukormykosen (Mukor, Absidia, Rhizopus) sowie chronisch, nur langsam progrediente Entophthoramykosen. Erstere kommen weltweit vor allem als Besiedler faulender Vegetationen vor und verursachen destruktiv phlegmonöse Entzündungen und Gangrän (Abb. 26.50). Letztere finden sich in tropischen Regionen und zeigen vegetierende Pyodermien. In den letzten Jahren wurden mehr als 60 weitere, ansonsten apathogene Pilze als Erreger opportunistischer Infektionen beschrieben („der Immundefiziente als lebende Petrischale“) und unter dem Sammelbegriff Phäohyphomykosen zusammengefasst. [2] Differenzialdiagnose: Protothekose mit maulbeerartig aggregierten Strukturen (keine Pilze, sondern Algen!) (Abb. 26.51).

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Abb. 26.47  Aspergillussepsis (HE)

Abb. 26.48  Sporen mit großem, hellem Hof charakteristisch für Kryptokokkose (HE)

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

Abb. 26.49  Penizilliose (HE)

Abb. 26.50  Segelartige Zygomykose (HE)

Abb. 26.51  Maulbeerartig aggregierte Protothekose (HE)

Abb. 26.52  Vegetative Form von Entamöba histolytica mit Erythrophagozytose (HE)

Infektionskrankheiten durch Protozoen Zumeist sind dies Erkrankungen der Tropen und Subtropen, die durch Tourismus auch vermehrt bei uns beobachtet werden. Nur wenige Erreger betreffen die Haut.

Amöbiasis Definition. Weltweit verbreiteter Erreger, Infektionen treten jedoch zumeist nur in Tropen unter schlechten Hygienebedingungen (fäkal-orale Infektion) auf. Ätiologie. Entamoeba histolytica

Mikroskopie. Es imponiert ein Ulkus mit gemischter, Neutrophilen-betonter Reaktion, die Erreger sind ähnlich Schaumzellen mit Phagozytose von Erythrozyten, oft aber schwer nachweisbar. Direkter Erregernachweis aus Stuhl oder Ulzera (Abstrich) im Dunkelfeldmikroskop sowie im Biopsat in der Routinehistologie (Abb. 26.52), daneben durch Serologie. Klinik. Die Erkrankung ist nur humanpathogen und manifestiert sich mit Amöbenruhr und Leberabszessen, gehäuft bei Homosexuellen und AIDS. Die Haut bzw. Schleimhaut sind vor allem im Anogenitalbereich durch sich schnell ausbreitende, schmierig belegte, matschige, sehr schmerzhafte Ulzera mit unterminiertem Rand betroffen, gelegentlich kommt es durch direkte Inokulation (Sexualverkehr) zu analogen Veränderungen im Genitale oder Gesicht. [2]

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Flagellatenerkrankungen Trypanosomiasis Trypanosoma gambiense bzw. rhodesiense ist verantwortlich für die afrikanische Trypanosomiasis („Schlafkrankheit“), Trypanosoma cruzi für die amerikanische (Chagas-Krankheit). Die Protozoen werden durch Insektenvektoren (Afrika: Tsetsefliege; Amerika: Raubwanzen) übertragen und haben außer Trypanosoma gambiense tierische Reservoirs (wildlebende und Haustiere). Durch massiven Befall innerer Organe sind sie häufig tödlich, die Haut zeigt entzündliche Reaktionen an der Inokulationsstelle (Trypanosomenschanker bzw. entzündlicher Knoten/Chagom im Gesicht und an Konjunktiven mit massivem Gesichtsödem), Begleitreaktionen (Erythema exsudativum multiforme, Erythema nodosum) und Lymphadenopathie. Direkter Erregernachweis aus Blut oder Knochenmark, daneben Kultur, Serologie.

Leishmaniose Leishmanien sind obligat intrazelluläre Parasiten, die überwiegend in Tierreservoirs existieren und durch Insekten (Sandfliegen – Phlebotomen in Alter Welt, Lutzmania in Neuer) übertragen werden. Abhängig von Erreger (20 Spezies) mit unterschiedlichem Gewebetropismus und Immunlage gibt es vier Krankheitsmuster:

 

Ätiologie. Leishmania tropica-Komplex in der Alten Welt für Aleppo- bzw. Orientbeule verantwortlich (Mittelmeerraum, Afrika, Indien), Leishmania mexicanaKomplex in der Neuen Welt (Zentral- und Südamerika). Mikroskopie. Histologisch findet sich ein diffus gemischtes, plasmazellbetontes Infiltrat mit Leishman-Donovan-Körperchen in Neutrophilen und Makrophagen [1] (Abb. 26.53). Erregernachweis gelingt in akuten Herden gut, in chronischen weniger bis gar nicht. Klinik. Symptomlose Papel, die zu einer Plaque bis Tumor mit Krusten und Erosionen wächst (Abb. 26.54) und nach mehreren Monaten mit atropher, hyperpigmentierter, gestrickter Narbe abheilt. Bei Immundefizienten sind chronische, hyperkeratotische Plaques sehr erregerreich (disseminierte kutane Leishmaniose).

Mukokutane Leishmaniose (Espundia) Leishmania brasiliensis-Komplex in Lateinamerika nimmt eine Zwischenstellung ein und zeigt neben Primärläsionen wie bei der kutanen Leishmaniasis durch lymphatische oder hämatogene Ausbreitung oft großflächige Ulzera im Mund-, Nasen- und Schleimhautbereich des oberen Respirationstraktes.

Viszerale Leishmaniose (Kala azar)

Epidemiologie. Zumeist Kinder an offen getragenen Körperstellen (Gesicht, Extremitäten; Insektenstich!) betroffen.

Schwere Systemerkrankung des „retikuloendothelialen Systems“ (Splenomegalie!) mit marastischer Hyperpigmentierung vorwiegend im Gesicht (Kala azar bedeutet „schwarze Krankheit“). Ätiologie: Leishmania donovani-Komplex. Erregernachweis aus befallenem Gewebe mit typischen intrazellulären Leishman-Donovan-Kör-

Abb. 26.53  Leishman-Donovan-Körperchen (HE)

Abb. 26.54  Plaque von Leishmaniose

Kutane Leishmaniose

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Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

perchen (Amastigoten) in Giemsa-Färbung sowie durch Serologie (ELISA). Knochenmarksbefall führt zu Panzytopenie mit Infektionen und Blutungen.

Würmer zeigen eine sehr spezifische Organprädilektion (Wucheria – Lymphgefäße; Schistosomen – Blutgefäße; Trichinen, Zystizerken – Muskel; Drakunkula – Unterhautgewebe). Entsprechend dieser Komplexizität findet man äußerst unspezifische bis hoch charakteristische VerOpportunistische Leishmaniasis änderungen. Zu Ersteren gehört eine chronisch-rezidivierende Urtikaria (Oxyuriasis, Askariasis, SchistoIm Rahmen von Immundefizienz (AIDS) auftretende somiasis, Trichinose, Echinokokkose); umschriebene Formen durch verschiedenste Erreger, je nach Immun- Angioödeme für einige Tage (Loiasis: Calabar- oder lage foudroyant tödlich oder chronisch rezidivierend. Kamerunschwellung) oder persistierend (periorbitales Mikroskopisch diffuse Dermatitis aus Makrophagen Ödem bei Trichinose); Dermatomyositis-ähnliche Musmit Myriaden von Erregern. An der Haut finden sich kelschwäche oder Myalgien (Trichinose, Zystizerkose); generalisierte, teilweise nekrotische Papeln bis Knoten oder perianaler Pruritus, vor allem abends und näch(„generalisiert eruptive Histiozytome“). tens, mit Ekzema ani (Oxyuren). Allgemeinzeichen umfassen Bluteosinophilie sowie intermittierende Lungeninfiltrate durch Lungenpassage von Parasiten (eosinophile Pneumonie Löffler).

Pneumocystiis carinii

Pneumocystiis carinii ist ein wichtiger Erreger interstitieller Pneumonien bei Immundefizienten. Die Erkrankung war vor Einführung der Chemoprophylaxe im Rahmen der HIV-Infektion weit verbreitet und oft tödlich. Der Erreger ist weltweit verbreitet bei wildlebenden und Haustieren. Erregernachweis durch Bronchiallavage als schaumige Zystenform. Bei Immunkompetenten erfolgt die Inhalation mit asymptomatischer Infektion (70% Durchseuchung). In seltenen Fällen finden sich Mollusca-contagiosa-artige Hautherde.

Infektionskrankheiten durch Würmer (Helminthosen) Wurmbefall betrifft einen erheblichen Teil der Weltbevölkerung, vor allem in der Dritten Welt. Mehrere Dutzend Wurmarten sind Parasiten des Menschen, viele verursachen direkte oder indirekte dermatologische Manifestationen. Wurmeier oder Wurmlarven gelangen auf verschiedene Wege in den Körper: mit der Nahrung, entweder als Kontamination (Oxyuren, Ascariden, Echinokokken, Drakunkula) oder im ungekochten Fleisch (Schweine-, Fischbandwurm, Trichinen); durch aktives Einbohren in die Haut (Schistosomen, Larva migrans, Hakenwürmer); durch Inokulation seitens Insektenvektoren (Wucheria, Loa Loa, Onchozerken). In den Darmtrakt gelangte Würmer können entweder dort verbleiben (Rinderbandwurm, Oxyuren) oder die Darmwand durchbohren und verschiedene Organe wie auch die Haut besiedeln (Zystizerken, Echinokokken, Trichinen). Durch die Haut penetrierte Larven können dort verbleiben (Larva migrans) oder die Lunge besiedeln und durch Verschlucken in den Darm gelangen (Hakenwürmer wie Strongyloides stercoralis). Manche

Hautläsionen durch Befall der Epidermis Verantwortlich hierfür ist das Einbohren von Wurmlarven.

Schistosomiasis (Bilharziose) Schistosomen befallen als Zwischenwirte Wasserschnecken, in denen sie sich zu freischwimmenden Zerkarien umwandeln und die Haut von Badenden penetrieren. Klinisch zeigen sich nach wenigen Stunden bis ein bis zwei Tagen selbstlimitierte, stark juckende, Papeln bis Quaddeln der nicht bekleideten Körperstellen. Über das Blut gelangen die Zerkarien in die Leber, reifen zu adulten Würmern und besiedeln die Blutgefäße ihrer Zielorgane: Schistosoma mansoni (Darm; Afrika, Lateinamerika), Schistosoma japonicum (Leber, Darm; Ferner Osten), Schistosoma hämatobium (Harnblase; Afrika, Mittlerer Osten). Ausscheidung der Eier erfolgt über Stuhl und Harn. Schistosoma hämatobium kann nicht selten zu chronisch perigenitalen Granulomen und Fisteln [2] (Differenzialdiagnose: Morbus Crohn) führen.

Zerkariendermatitis Analog zu Schistosomen durch Zerkarien vogelpathogener Trematoden (Trichobilharzia stagnicolae), die im menschlichen Körper nach wenigen Tagen rasch absterben (Fehlwirt). Weit verbreitet in tropischen und gemäßigten Zonen in Süß-(Badeseen) und Salzwasser. Histologisch gelingt der Erregernachweis nur ausnahmsweise, es dominiert eine Insektenstichreaktion.

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Larva migrans („creeping disease“) Hochcharakteristische Hautläsion durch tierpathogene (Katzen, Hunde) Nematodenlarven. An Fußsohle oder nach Strandbesuch (Afrika, Karibik, Mittelmeer) an Aufliegestellen (Nates, Rücken) finden sich bizarr gewundene Gänge in der vitalen Epidermis (Abb. 26.55 und und Abb. 26.56). Ausbreitung wenige Millimeter bis Zentimeter pro Tag. Selbstlimitiert, nach Wochen spontan abheilend.

 

Würmern. Diese produzieren massenhaft Mikrofilarien (Abb. 26.57), die sich in die Umgebung (Dermis, Subkutis, Auge), nicht aber hämatogen ausbreiten. Von Simuliden beim Stich aufgenommen schließt sich der Entwicklungszyklus. Die Mikroskopie zeigt eine sklerosierende Dermatitis oder Keratitis (Chorioretinitis, Iridozyklitis). An der Haut imponieren reife Würmer als abgekapselte, subkutane Tumoren, besonders an dicht dem Knochen aufliegenden Stellen (Beckenkamm, Rippen, Schläfe), Mikrofilarien als anetodermie- bis sklerodermieartige Plaque ohne wesentliche Entzündungsreaktion („Leopardenhaut“) oder als schneeflockenartige Hornhauttrübung.

Viszerale Larva migrans Larva migrans durch menschpathogene Wurmlarven wie Ankylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis (Larva currens). Initialer Hautbefall ist häufig asymptomatisch oder intensiv entzündlich (Erythem, Ödem, Blasen), gelegentlich wie bei Larva migrans bzw. als Larva currens (Wanderung der Larve bis zu 10 cm/Stunde). Den Hautläsionen folgt Organbefall (z. B. Lunge, Darm).

Hautläsionen durch Befall der Dermis, Subkutis oder Lymphgefäße Onchozerkiasis („river blindness“)

Drakunkulosis (Medinawurm) Dracunculus medinensis ist eine im Mittleren Osten und Indonesien massenhaft verbreitete Wurmart, deren Weibchen bis zu einem Meter lang werden und überwiegend in der Subkutis der unteren Extremität leben. Die Infektion erfolgt durch Trinkwasser, das larveninfizierte Copepoden (Ruderfußkrebse) enthält. Larven wandern aus Darm in Bindegewebe und Subkutis, reifen und setzen über Perforation wieder Larven ab. Klinisch imponieren entzündliche Knoten und Ulzera am Bein.

Filariasis

Onchocerca volvulus wird von Kriebelmücken (Simulium, „black flies“) übertragen, deren Larven in fließenden Gewässern tropischer Gebiete (Afrika, Mittelund Südamerika) leben. Durch den Stich übertragene Mikrofilarien reifen in dermalen bis subkutanen, derb, symptomlosen Knoten (Onchozerkom) zu adulten

Wuchereria bancrofti ist eine in Tropen und Subtropen weit verbreitete nur humanpathogene Erkrankung, die durch Stechmücken übertragen wird (Anopheles, Culex). Durch Stich gelangen Mikrofilarien in die Haut und von dort in die Lymphknoten, wo sie zu erwachsenen Würmern reifen und massenhaft Mikrofilarien pro-

Abb. 26.55  Charakteristischer Gang von Larva migrans

Abb. 26.56  Intraepidermaler Gang der Larva migrans (HE)

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Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

Infektionskrankheiten durch Epizoonosen Dies sind durch tierische Ektoparasiten hervorgerufene Krankheiten.

Hauterkrankungen durch Insekten Pedikulosis (Lausbefall)

Abb. 26.57  Mikrofilarie bei Onchozerkiasis (HE)

duzieren. Diese treten in die Blutbahn über und beim Stich und Saugakt durch Stechmücken schließt sich der Zyklus. Klinisch imponieren Lymphangitis und Lymphadenitis mit massiven Lymphödemen von Beinen und Genitale bei jahrelangem Verlauf (Elephantiasis).

Seltene Hautläsionen bei bevorzugtem Befall innerer Organe Echinokokkose Der Mensch fungiert hier als Zwischenwirt für Hunde(Echinococcus granulosus) oder Fuchsbandwurm (Echinococcus alveolaris). Echinokokkose ist weit verbreitet im Mittelmeerraum, Mitteleuropa, Mittlerer Osten, USA. Die Infektion erfolgt über Hund- oder Fuchskot kontaminierte Nahrung. Eier im Darm geben Embryonen frei, diese wandern in Leber (selten Lunge, Hirn, Haut) und bilden hier Hydatid-Zysten, in denen in großer Menge Scolices (Bandwurmköpfe) gebildet werden. Zysten wachsen verdrängend-destruktiv und können zu Organdysfunktion, Blutungen und Ruptur führen. Hautzysten sind oft riesige, weiche Tumoren am Rumpf.

Läuse sind flügellose, permanente, auf den Menschen spezialisierte Parasiten, die von ihm entfernt sterben. Sie waren und sind teilweise für die Übertragung von Infektionskrankheiten wie Rickettsiosen der Vektor. Pediculosis capitis (Kopflausbefall): ein 2,5−3 mm langer, schlanker, gut beweglicher Parasit, der sich durch Stich von Blut ernährt und seine Eier an die Haare klebt. Klinisch imponieren stark juckende Insektenstiche bis Ekzeme und als Charakteristikum die zumeist leeren, palmkatzenartigen Eischalen (Nissen) an den Haaren. Die Übertragung erfolgt durch direkten Kontakt. Pediculosis vestimentorum (Kleiderlausbefall): ein 4 mm großer Parasit ähnlich der Kopflaus, der in Kleidern (vor allem Unterwäsche) lebt, sich ebenfalls durch Stich von Blut ernährt und seine Eier in den Kleidern ablegt. Klinisch imponieren stark juckende Stiche und Ekzeme, manchmal bis zur Vagantenhaut. Die Übertragung erfolgt direkt oder indirekt durch Kleider. Pediculosis pubis (Phthiriasis, Filzlausbefall): ein 2 mm großer, plumper, schildförmiger, wenig beweglicher Parasit mit Vorliebe für Gebiete mit apokrinen Drüsen (Genitale, Achseln, Wimpern), der wie ein träger Orang-Utan fest in den Haaren hängt. Klinisch imponieren wenig juckende Insektenstiche bis Hautblutungen (Tache bleues durch Speichel der Laus bedingt). Die Übertragung erfolgt durch den Geschlechtsverkehr.

Cimicosis (Wanzenbefall) Zystizerkose Zu Echinokokkose analoges Krankheitsbild durch Taenia solium (Schweinebandwurm). Der Mensch ist hierbei nicht Wirt (wie normalerweise), sondern Zwischenwirt. Die Infektion erfolgt durch Ingestion von Eiern. Zystizerken sind erbsengroße Zysten, in denen ein Scolex heranreift. Prädilektion sind Muskel, Auge, Hirn, selten die Haut.

Bettwanzen (Cimex lectularius) sind flügellose, temporäre, auf den Menschen spezialisierte Ektoparasiten. Sie sind 5 mm groß, gelb bis dunkelrot (nach Blutsaugakt). Klinisch imponieren Insektenstiche in streifenförmiger Anordnung („Wanzenstraße“). Die Übertragung erfolgt aus befallenen Wohnungen und Häusern oder befallenen Möbelstücken, in die sich die lichtscheuen Wanzen nächtens zurückziehen.

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Pulicosis (Flohbefall) Der Menschenfloh (Pulex irritans) ist ein flügelloser, temporärer, auf den Menschen spezialisierter Ektoparasit; andere Flöhe sind auf Katzen, Hunde (Abb. 26.58) oder Ratten (Überträger der Bubonenpest) adaptiert, allerdings ist oft kurzfristiger Wirtswechsel möglich. Das 2−4 mm große Insekt hat lange, kräftige Sprungbeine, lebt teilweise in Kleidern, sonst in Möbelritzen oder Teppichen. Klinisch imponieren Insektenstiche mit zentraler kleiner Blutung (Purpura pulicosa) typischerweise in Dreierkonfiguration („breakfast, lunch, dinner“).

Abb. 26.58  Pulex canis

Sonderform. Tungiasis: Der Sandfloh (Tunga penetrans) lebt in den Tropen, das begattete Weibchen bohrt sich in die Hornschicht der Fußsohle, subungual oder interdigital und bleibt dort als permanenter Parasit. Er hat eine Öffnung zur Oberfläche für Atmung und Eiablage (Abb. 26.59). Klinisch imponiert eine kraterförmige Papel mit zentralem Parasit.

Insektenstiche durch Zweiflügler (Diptera) (Culicosis) Man unterscheidet die Untergruppe Mücken (Nematocera) mit Sandmücken (Phlebotomus; Überträger der Leishmaniose), Stechmücken (Culicidae wie Gelsen, Anopheles/Malariaüberträger, oder Aedes ägypti/Gelbfieberüberträger), Kriebelmücken (Simulidae, Überträger der Onchozerkiasis) sowie die Untergruppe Fliegen (Brachycera) mit Bremsen, Stech- und Lausfliegen. Mikroskopie. Es zeigt sich eine charakteristisch vertikal orientierte Läsion mit perivaskulär Lymphozyten und interstitiell Eosinophilen. Die Intensität des Infiltrats ist um den Stichkanal am ausgeprägtesten und zeigt hier manchmal Nekrosen. Um die Einstichstelle zentriert besteht eine spongiotische Dermatitis, ein intra- oder subepidermales Bläschen oder eine Blase und/oder ein papilläres Ödem. In späteren Stadien, bei Persistenz der Reaktion kommt es zu einer Beimengung von Makrophagen, teilweise mit Fremdkörperriesenzellen und Granulomformation („persistierende oder pseudolymphomartige Insektenstichreaktion“). [1]

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Klinik. Alle Zweiflügler sind temporäre Parasiten, die oft heftig juckende Insektenstiche verursachen, welche als Quaddel, Papel, Bläschen bis Blase, häufig Exkoriation imponieren. Manchmal erfolgt Persistenz mit Knoten über Wochen. Sonderform: Myiasis. Es handelt sich um den Larvenbefall von Fliegen. Man unterscheidet obligate Myiasis durch Dasselfliegen, manche Fleischfliegen, Dermatobia

Abb. 26.59  Öffnungspore bei subkornealer Tungiasis (HE)

hominis (Klinik wie Furunkel) und fakultative bzw. akzidentuelle Myiasis durch Schmeiß- und Stubenfliegen (Besiedelung verschmutzter Wunden, Ulzera, zerfallender Neoplasien). Larven bleiben dabei entweder ortsständig oder wandern (ähnlich „creeping disease“ durch Wurmlarven). In der Gerichtsmedizin hilft der Fliegenbefall der Leiche zur Einschränkung des Todeszeitpunkts.

Insektenstiche durch Hautflügler (Hymenoptera) Eigentlich keine Epizoonose, weil Hautflügler (Bienen, Wespen, Hornissen, Hummeln, Ameisen) keine Parasiten sind (Stich dient zur Verteidigung, nicht zur Nahrungsaufnahme). Klinisch imponieren einfache Stiche bis massive Schwellungen ganzer Extremitäten, bei entsprechender Allergie (Typ-I-Allergie) mit anaphylaktoiden Reaktionen (generalisierte Urticaria, Übelkeit bis Durchfall, Atemnot, Tachykardie, Parästhesien, Schwindel bis Koma). Komplikationen durch Sekundärinfekte wie Erysipel.

Infektionen und Parasitosen

Hauterkrankungen durch Spinnentiere Dazu gehören Milben, Spinnen und Zecken. Milben sind kleine Arthropoden, die in enormer Vielfalt die belebte und unbelebte Umgebung des Menschen besiedeln. Erkrankungen erfolgen durch temporären (Nahrungsmittelaufnahme durch Stich) oder permanenten Parasitismus (Skabies), durch Irritation (Nahrungsmittelmilben) oder Sensibilisierung (Hausstaubmilbe).

Permanent parasitierende Milben Skabies (Krätze) Epidemiologie. Weltweit verbreitete, häufige Erkrankung. Ihre Inzidenz schwankt in Abhängigkeit von sozioökologischen Verhältnissen (Gastarbeitermilieu, Kriege) und tritt epidemisch auf (Großfamilien, Kindergärten, Altersheime). Übertragung erfolgt durch direkten, länger dauernden, engen Kontakt. Händegruß langt nicht, sehr wohl jedoch längeres Händehalten beim Ringelreihspiel der Kinder oder bei älteren Leuten als Ausdruck des Sozialkontakts sowie im Erwachsenenalter beim Geschlechtsakt.

Kapitel 26

Nachweis des ovalär bis triangulären („pyramidenförmigen“) Milbenganges, der Milbe oder ihrer Eier, Larven, Nymphen oder Kotballen, besonders prominent bei Immundefizienz im Alter („Skabies norvegica“) [1] (Abb. 26.61). Klinik. Milben bevorzugen Lokalisationen mit hoher Temperatur und dünner Hornschicht (interdigital, Handbeugen, Mammae, Nabel, Genitale). Charakteristisch sind Milbengänge, vor allem interdigital (Abb. 26.62), weil das Weibchen zur Eiablage in der Hornschicht der Haut Gänge bohrt, worin sie ihre Eier sowie Kotballen deponiert. Letztere sind als schwarze Pünktchen (Skybalae) im Gang manchmal ebenso mit freiem Auge, vor allem aber dem Dermatoskop, sichtbar wie die Milbe am Ende des Gangs (Milbenhügel). Diese Läsionen jucken heftig und verursachen eine Ekzemreaktion mit papulovesikulösen bis squamös-krustösen Plaques, die in massivem Ausmaß bei Immunsupprimierten (oft alte Leute) eine generalisierte Psoriasis imitieren kann (Skabies norvegica mit massenhaft Milben, hochinfektiös für Umfeld). Komplikationen: Superinfektionen.

Ätiologie Sarcoptes scabiei var. hominis (Abb. 26.60) ist ein zirka 0,4 mm großer, auf den Menschen spezialisierter Ektoparasit, der fernab von diesem nur kurzzeitig überlebt. Mikroskopie. Es imponiert eine flach, horizontal orientierte Insektenstichreaktion (Milbe wandert über Haut und sticht nicht!) mit oberflächlich perivaskulärer Dermatitis, perivaskulär Lymphozyten, interstitiell Eosinophilen. Charakteristisch sind der intrakorneale

Abb. 26.60  Sarcoptes hominis

Abb. 26.61  Milben und Eischalen bei Skabies norvegica (HE)

Abb. 26.62  Streifige Skabiesgänge

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Demodex-Follikulitis Demodex folliculorum (Abb. 26.63) und Demodex brevis sind sehr häufige Parasiten von Haarfollikel bzw. Talgdrüse. Sie finden sich vor allem im Gesicht, an den Wimpern, und können eine Follikulitis verursachen. [1]

Temporär parasitierende Milben (Tiermilben)

 

Trombidiose (Erntekrätze, Herbstbeiß) Die Herbstmilbe (Trombicula autumnalis) ist ein weltweit verbreiteter Ektoparasit in Gräsern, Weiden, Sträuchern und Weinstöcken, dessen Larve (schlüpft im Herbst) zur Nahrungsaufnahme Tiere und Menschen befällt. Adulte Formen ernähren sich durch Jagd auf andere Arthropoden. Klinisch imponieren an bedeckten Körperstellen heftig juckende Quaddeln mit zentralen kleinen, roten Pünktchen (Larve), allerdings nur im frühen Stadium.

Tierräuden beim Menschen. Physiologisches Habitat sind Nagetiere, Hunde, Katzen, Rinder oder Pferde. Cheyletiellose (Pelzmilbe) Beim Menschen entstehen an unbedeckten Körperstellen vorübergehende Insektenstich-ähnliche Präsenta­ Auf pelztragende Tiere wie Hunden, Katzen, Kaninchen tionen. spezialisierte permanente Parasiten, der Mensch fungiert als Fehlwirt (Insektenstiche).

Gamasidiose (Vogelmilben) Vogelmilben sind Raubmilben, die den Wirt (Hühner, Tauben, Schwalben, Hausvögel) nur zur Nahrungsaufnahme durch Stich aufsuchen, sonst im Umfeld leben. Der Mensch kann irrtümlich befallen werden (Insektenstiche!). Cave! Manchmal Übertragung von FSME oder Rickettsien.

Getreidekrätze (Kugelbauchmilben) Auf Larven verschiedener Kornschädlinge (Kornmotte, Getreidemotte) spezialisierte Milben, Menschen fungieren als Fehlwirt (Insektenstiche). Andere Milben wie Nahrungsmittel- und Vorratsmilben leben auf bzw. von Lebensmitteln. Beim Menschen können sie zu einer irritativen Kontaktdermatitis (Akrodermatitis) führen, daneben durch Sensibilisierung (Hausstaub- und Mehlmilbe) allergische Reaktionen (perenniale Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma) verursachen.

Spinnenbisse Mikroskopie. Es imponiert eine Insektenstichreaktion mit ausgeprägter Nekrose, Hämorrhagie und zum Teil deutlichen Atypien [1] (Cave Fehldiagnose Lymphom). Klinik. In unseren Breiten selten. Es zeigt sich eine plötzlich auftretende, schmerzhafte, hämorrhagische Nekrose oft mit bizarrer Konfiguration. Komplikationen durch Erysipel oder Phlegmone sind häufig, toxische Fernwirkungen (Hämolyse, Kardio- und Neurotoxizität) selten.

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Zeckenbisse

Abb. 26.63  Intrafollikulärer Demodex folliculorum (HE)

Sie sind häufig, mit breitem Wirtsspektrum (meist Säugetiere). Man unterscheidet Ixodes (Schildzecken mit hartem Chitinpanzer) und Argasides (Lederzecken mit

Infektionen und Parasitosen

Kapitel 26

gionen (Leiste, Rumpf), nach Abfallen (zirka eine Woche), oft gefolgt von lokal pseudolymphomartiger Reaktion (Zeckenreste).

Literatur 1.

2.

Ackerman AB, Chongchitnant N, Sanchez J, Guo Y, Bennin B, Reichel M, Randall MB (1997) Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases. Baltimore, Williams & Wilkins Fritsch P (2004) Kapitel 12 Infektionskrankheiten der Haut. In: Fritsch P (Hrsg.) Dermatologie Venerologie: Grundlagen, Klinik, Atlas. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York, S. 243−358

Abb. 26.64  Ixodes rizinus („Zeckenbiss“)

Danksagung weichem Chitinpanzer). Sie sind Vektoren von Viren (FSME) und Bakterien (Borreliose). Mikroskopie. Es besteht ein „V“-förmiger Substanzdefekt in der oberflächlichen Dermis mit zur Oberfläche weisenden, bartartigen Auszackungen, umgeben von Zelldedritus, degeneriertem Bindegewebe und akuten Entzündungszeichen, gelegentlich charakteristischen Chitinresten der Zecke [1] (Abb. 26.64). Klinik [2]. Es imponiert ein eingebohrter Zeck als prall gefüllter, bläulich-brauner Sack an bedeckten Körperre-

Neben der literarischen Zitation gilt im selben Atemzug mein besonderer Dank meinem Lehrer Prof. Peter Fritsch, Ordinarius der Universitätsklinik Innsbruck, Österrreich, ohne dessen fürsorgliche Förderung, Unterstützung und Belehrung meine heutige Expertise und somit auch dieses Kapitel nicht möglich gewesen wären. Für die freundliche Zurverfügungstellung von elektronenmikroskopischen Aufnahmen (Abb. 5 und 7) danke ich Prof. Nikolaus Romani, Universitätsklinik für Dermatologie und Venereologie, Medizinische Universität Innsbruck.

757

Kapitel 27

Nicht entzündliche Veränderungen Michael Tronnier

27

Inhalt Genodermatosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   760 Genetisch determinierte Verhornungsstörungen  . . . .   760 Ichthyosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   760 Palmoplantare Keratosen (PPK)   . . . . . . . . . . . . . . . .   761 Porokeratosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   762 Erythrokeratodermien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   762 Hereditäre Dermatosen mit Akantholyse  . . . . . . . . . . .   762 Morbus Darier (Dyskeratosis follikularis)  . . . . . . . . .   762 Morbus Hailey-Hailey (Pemphigus chronicus benignus familiaris)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   765 Hereditäre Epidermolysen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   765 Hereditäre Erkrankungen des Bindegewebes  . . . . . . .   766 Pseudoxanthoma elasticum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   766 Ehlers-Danlos-Syndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   767

Morbus Osler (Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica)  . . . . . .   767 Morbus Fabry  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Ablagerungsdermatosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Amyloidosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Kutane Amyloidosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  768 Keratin-Amyloidosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Lichen amyloidosus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Makulöse Amyloidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Keratin-Amyloid bei Lichtschädigung und bei epithelialen Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Noduläre Amyloidose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   768 Systemische Amyloidosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   769 Hyalinosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   769 Kolloidmilium in lichtgeschädigter Haut  . . . . . . . . . .   769

Weitere hereditäre Erkrankungen mit Beteiligung   der Haut  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   767

Muzinosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   769

Xeroderma pigmentosum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   767

Kalzinosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   769

Neurofibromatosis von Recklinghausen Typ1 (NF-1)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   767

Oxalose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   770

Morbus Pringle  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   767

Gicht  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   770 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  771

760

Michael Tronnier

Genodermatosen Zu den nicht entzündlichen Dermatosen werden die hereditären Erkrankungen der Haut und die Ablagerungsdermatosen gezählt. Obwohl bei einer Reihe von entzündlichen Dermatosen eine genetische Prädisposition bekannt ist, werden nachfolgend lediglich die wichtigsten „klassischen“ Genodermatosen behandelt.

Genetisch determinierte Verhornungsstörungen Dermatosen mit Verhornungsstörungen, die meist als hereditäre Keratosen auftreten, lassen sich in folgende Gruppen unterteilen: • Ichthyosen • palmoplantare Keratosen • Porokeratosen • Erythrokeratodermien • andere hereditäre Verhornungsstörungen

 

Pathogenese. Autosomal-dominante Vererbung. Als betroffener Genlocus wird bei einem Teil der Patienten Chromosom 1q21 vermutet. Nachgewiesen ist eine Instabilität der Profilaggrin-mRNA mit resultierendem geringerem Protein-Gehalt. [33] Normale epidermale Proliferation (Retentionshyperkeratose). Möglicherweise handelt es sich aber um eine heterogene Krankheitsgruppe. [36] Mikroskopie. Es zeigt sich eine diskrete Atrophie der Epidermis mit etwas abgeflachten Reteleisten. [11] Geringe Orthohyperkeratose mit meist fehlendem Stratum granulosum. Elektronenoptisch verminderte Anzahl von Keratohyalin-Granula, die krümelig erscheinen. Klinik. Die Erkrankung manifestiert sich meist in der frühen Kindheit. Im Bereich der Streckseiten der Extremitäten und am Rumpf findet sich eine gräulich-bräunliche Schuppung unter Aussparung der großen Beugen („Fischschuppenkrankheit“). Die Ausprägung ist variabel. Palmoplantar liegt eine verstärkte Zeichnung der Hautspalten vor („Ichthyosis-Hand“). Eine atopische Dermatitis, eine Keratotis pilaris und weitere Ekzemerkrankungen (Eczema in ichthyotico) sind häufig assoziiert.

Ichthyosen X-chromosomal-rezessive Ichthyosis [21, 45]

Neben einer Verdickung der Hornschicht (klinisch: Keratose; histologisch: Hyperkeratose) sind mit histologischen, immunhistologischen, elektronenmikrosko- Epidemiologie. Vollbild mit einer Häufigkeit von ca. pischen und biochemischen Methoden auch qualitative 1:5000 nur beim männlichen Geschlecht. Abweichungen im Verhornungsvorgang nachweisbar. Grundsätzlich kann für eine mikroskopisch zu sehende Hyperkeratose eine verstärkte Bildung (= Proliferationshyperkeratose) oder eine verminderte oder verzögerte Abstoßung von Hornzellen (= Retentionshyperkeratose) verantwortlich sein. In der Gruppe der Ichthyosis vulgaris sind Erkrankungen zusammengefasst, die genetisch determiniert sind und im Laufe des Lebens manifest werden, in der Regel in der frühen Kindheit. Bei den Erkrankungen der Gruppe der Ichthyosis congenita sind die Veränderungen bereits bei Geburt vorhanden. Was Pathogenese und klinische Ausprägung betreffen, sind beide Erkrankungsgruppen in sich jedoch heterogen.

Ichthyosis vulgaris

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Autosomal-dominante Ichthyosis vulgaris Epidemiologie. Häufigste vererbte Hauterkrankung mit einer Häufigkeit von etwa 1:250.

Abb. 27.1  Autosomal-dominante Ichthyosis vulgaris: fein-lamelläre Schuppung unter Aussparung der Körperfalten

Nicht entzündliche Veränderungen

Pathogenese. Partielle oder komplette Deletion von Xp22.3, was zu einem Fehlen der Steroidsulfatase führt. Ebenso sind Punktmutationen beschrieben, die eine Aufhebung der enzymatischen Aktivität der Steroidsulfatase nach sich ziehen. Die Steroidsulfatase hydrolisiert die Umwandlung von Cholesterinsulfat zu Cholesterin in den Interzellulärspalten des oberen Stratum granulosum. Der Mangel an Steroidsulfatase führt zu der Akkumulation von Cholesterinsulfat u. a. in den Hornlamellen, aber auch in anderen Geweben. Die durch das veränderte Verhältnis von Cholesterinsulfat zu Cholesterin verstärkte Kohäsion der Lipide bedingt eine verzögerte Desquamation (Retentionshyperkeratose). [13] Klinik. Ähnlich wie bei Ichthyosis vulgaris, allerdings meist unter Mitbeteiligung der großen Beugen. Kryp­t­ orchismus und Hornhauttrübungen treten gehäuft assoziiert auf.

Ichthyosis congenita (nicht epidermolytisch) [1] Die bestehenden Klassifikationen der angeborenen Ichthyosen nach Schweregrad [Riecke I (gravis), Riecke II (mitis), Riecke III (tarda)] oder nach ultrastrukturellen Gemeinsamkeiten (Anton-Lambrecht) (Typ I – IV) sind bislang unbefriedigend.

Autosomal-rezessive lamelläre Ichthyose Epidemiologie und Klinik. Erkrankungshäufigkeit etwa 1:50.000−100.000. Die klinische Ausprägung ist sehr variabel und reicht von schweren Verlaufsformen, die an den Harlekin-Fetus erinnern, bis zu schnell rückbildungsfähigen Formen des Kollodium-Babys. Der Rumpf ist meist stärker betroffen, als es die Extremitäten sind.

Kapitel 27

Epidermolytische Ichthyosen Bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (Brocq) Epidemiologie und Pathogenese. Seltene Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Mutationen liegen im Gen des Keratin 1 oder Keratin 10. Als Folge einer somatischen Mutation bildet sich ein akantholytischer epidermaler Nävus, der bei gonadaler Beteiligung in der Nachfolgegeneration zum Vollbild führt. Mikroskopie. Epidermolytische Hyperkeratose. Eosinophile Granulation des Zytoplasmas mit intrazytoplasmatischem Ödem der Keratinozyten im oberen Stratum spinosum einer akanthotischen Epidermis. Ultrastrukturell finden sich verplumpte Tonofilamente in schalenartiger Anordnung um den Kern. Klinik. Ausgeprägter Befund mit Erythrodermie und großflächiger Blasenbildung bei Geburt („Bild des verbrühten Kindes“). Später nachlassende Blasenbildung und Ausbildung von Keratosen v. a. in den großen Beugen (Orientierung an den Blaschko-Linien). Eine Variante mit anulär angeordneten Veränderungen ist beschrieben. Differenzialdiagnose. Symptomatisch ichthyosiforme Hautveränderungen sind häufig und nicht immer leicht von den „echten“ Ichthyosen abzugrenzen. Sie entstehen fast physiologisch bei Sebostase im höheren Lebensalter oder bei übertriebenen Badegewohnheiten, paraneoplastisch (v. a. Lymphome, viszerale Karzinome), bei Hypothyreose, Vitamin-A-Mangelzuständen, Dialyse, Infektionserkrankungen (z. B. Tuberkulose, AIDS) und bei Einnahme von diversen Medikamenten (v. a. Lipidsenker).

Palmoplantare Keratosen (PPK) [29, 34, 38] Keratosis palmoplantaris diffusa

Pathogenese. Autosomal-rezessive Vererbung, heteVörner-Unna-Thost [28] rogene Gruppe. Verschiedene Gen-Loci sind bekannt. Zu unterscheiden ist eine Form mit TransglutaminaseMangel (Locus 14q11) sowie Formen mit normaler En- Epidemiologie und Pathogenese. Häufigste Form der zymaktivität (Transglutaminase-positive lamelläre Ich- PPK. Autosomal-dominante Vererbung. Die Mutation thyose). [3] Eine Aktivitätsbestimmung des Enzyms ist liegt im Gen für Keratin 9. in situ am Gefriermaterial möglich. [23] Mikroskopie. Akanthose und Orthohyperkeratose. Das Mikroskopie. Akanthose der Epidermis mit etwas plum- Ausmaß der epidermolytischen Komponente ist sehr pen Reteleisten. Kompakte Orthohyperkeratose, Hyper- variabel. Zumindest fokal findet sich häufig eine granuläre Degeneration. Ultrastrukturell vakuolige Struktugranulose. ren und Verklumpung der Tonofilamente.

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Michael Tronnier

Abb. 27.2  Keratosis palmoplantaris diffusa Vörner-Unna-Thost: Neben der kompakten Orthohyperkeratose finden sich Areale mit epidermolytischer Hyperkeratose (Ausprägung variabel)

Klinik. Flächige diffuse Keratose palmoplantar, im Kleinkindesalter beginnend. Typischerweise rötlicher Randsaum und scharfe Begrenzung. Nicht selten Superinfektion mit Dermatophyten.

Porokeratosen Epidemiologie und Pathogenese. Es handelt sich um eine vermutlich autosomal-dominant vererbte oder auch spontan auftretende multifokale Differenzierungsstörung der Epidermis. Relativ häufig, Männer sind öfter betroffen. Gemeinsames histologisches Korrelat der Erkrankung ist die kornoide Lamelle. Eine umschriebene Klonalität der Keratinozyten wird vermutet.

27

Mikroskopie. Die kornoide Lamelle ist typischerweise bei allen Porokeratose-Varianten zu beobachten, diese Veränderung ist jedoch nicht diagnostisch für das Vorliegen einer Porokeratose. [26, 43] Sie ist gekennzeichnet durch eine säulenartige Parakeratose, die nach außen geneigt ist. Der kurzstreckige Epidermisabschnitt unter dieser Parakeratosesäule zeigt eine Hypogranulose und eine nicht ganz regelmäßige Zellschichtung der Epidermis mit z. T. PAS-Positivität und einzelne nekrotischen Keratinozyten. Die kornoide Lamelle kann im Bereich von Haarfollikeln oder Akrosyringien liegen (daher fälschlicherweise Porokeratose). Die Epidermis im Zentrum eines Erkrankungsherdes ist meist relativ flach ausgestrichen und eher atroph. Klinik. Verschiedene klinische Erscheinungsbilder sind beschrieben: Bei der klassischen Form, Porokeratosis Mibelli, entstehen meist multifokal keratotische Papeln,

 

die dann ein zentrifugales Wachstum mit zentral atropher Haut aufweisen. Der Beginn der Erkrankung kann in jedem Lebensalter liegen. Nicht selten ist zusätzlich eine gewisse Immunsuppression assoziiert (Begleiterkrankungen, iatrogen oder UV-induziert). Die maligne Transformation in ein Karzinom ist beschrieben. [16, 19] Der Verlauf mit besonders großen Herden wird als Porokeratosis gigantea bezeichnet. An der Leistenhaut werden die Porokeratosis punctata und die Porokeratosis palmoplantaris et disseminata beobachtet. Die Porokeratosis linearis beschreibt eine Variante mit streifenförmig angeordneten Herden. Häufiger beobachtet wird die disseminierte extremitätenbetonte Form der Porokeratose, die Porokeratosis superficialis disseminata actinica Chernosky und Freeman mit streckseitenbetonter Lokalisation zahlreicher Herde bei entsprechender Lichtschädigung.

Erythrokeratodermien Siehe Tabelle 27.1

Hereditäre Dermatosen mit Akantholyse Die intraepitheliale Akantholyse ist ein Reaktionsmuster, das auf einem Verlust des Zell-zu-Zell-Kontaktes der Keratinozyten beruht. Durch fehlende desmosomale Vernetzung wird das dynamische Netzwerk des Epithels in abgerundete Einzelzellen aufgelöst. Die Ursachen einer Akantholyse können sehr vielfältig sein: hereditäre Defekte, Infektionen, Autoimmunprozesse, neoplastische Transformation.

Morbus Darier (Dyskeratosis follikularis) Epidemiologie und Pathogenese. Seltene autosomaldominant vererbte Dermatose. Die Inzidenz wird auf etwa 1:100.000 geschätzt. Ursache der Erkrankung ist eine Mutation des ATP2A2-Gens (12q23–q24.1). Genprodukt ist SERCA2 (sarko-/endoplasmatisches Retikulum Ca2(+) ATPase Typ 2 Isoform), eine Ca-Pumpe, die für die intrazytoplasmatische Kalziumverteilung und Ca-abhängige Signaltransduktionvorgänge verantwortlich ist. [39] Mikroskopie. Umschrieben zeigt sich eine (nicht follikuläre) diskrete Einsenkung einer gering akanthotischen Epidermis mit säulenartiger Parakeratose. Die Reteleisten sind leicht elongiert, suprabasal findet sich eine akantholytische Spaltbildung, die meist bis in die höheren Schichten reicht. Im Spalt liegen die abgerundeten akan-

Nicht entzündliche Veränderungen

Kapitel 27

Tabelle 27.1  Genetisch determinierte Störungen der epidermalen Verhornung und Differenzierung Ichthyosen [30, 41] Ichthyosis vulgaris Autosomal-dominante Ichthyosis vulgaris

häufig: Näheres > Text.

X-chromosomal-rezessive Ichthyosis

relativ häufig: Näheres > Text.

Refsum-Syndrom [25]

sehr selten, autosomal-rezessive Erkrankung. Peroxisomaler Enzymdefekt, der zur Akkumulation von Phytansäure im Gewebe führt. Polyneuropathie, Ataxie und Schwerhörigkeit. An der Haut: ichthyosiforme Veränderungen.

Ichthyosis congenita Harlekin-Ichthyose

selten, autosomal-rezessiv. Panzerartige Keratosen. Abnormale Keratin­ expression (Keratin 6, 16) Letalität bei ca. 50%.

Kollodium-Baby

kein eigenständiges Syndrom, sondern klinisches Bild einer Reihe von Verhornungsstörungen (meist lamelläre Ichthyose). Bei Geburt Pergamentartige straffe Membran um die gesamte Haut. Ektropium. Häufig Normalisierung innerhalb von Wochen. Mortalität ca. 10%.

Autosomal-rezessive lamelläre Ichthyose

selten, Näheres > Text.

Autosomal-dominante lamelläre Ichthyose [27]

sehr selten. Histologie: Parakeratose und Hypergranulose.

Sjögren-Larsson-Syndrom [9]

sehr selten, autosomal-rezessive Vererbung. Ichthyose, Oligophrenie und Di-/Tetraplegien. Mutation im Gen der Fettaldehyddehydrogenase (Chromosom 17).

Ichthyosis linearis circumflexa (Comèl-Netherton-Syndrom)

sehr selten, autosomal-rezessive Vererbung. Migratorische anuläre Erytheme mit doppeltem Schuppensaum. Mutation des Gens des Serinprotease­ inhibitors (SPINK 5 oder LEKTI – 5q31-32). [8] Immundefekte.

Neutrallipidspeicherkrankheit (Chanarin-Dorfman-Syndrom)

sehr selten, Defekt im Fettspeicherkatabolismus.

X-chromosomale Chondrodysplasia punctata (Happle) [18]

seltene Multisystemerkrankung mit v. a. Skelett- und Augenbeteiligung (Skoliose, Kyphose, Katarrakt). Hautbeteiligung entlang den Blaschko-Linien. Alopezie. Männliche Neugeborene können erkranken. [42]

Trichothiodystrophiesyndrome

Tay-Syndrom und PIBIDS-Syndrom können unterschieden werden, auto­ somal-rezessive Vererbung, bei Geburt ichthyosiforme Erythrodermie, Haarbrüchigkeit, Tigerschwanzmuster der Haare bei Polarisation, Retardierung.

Epidermolytische Hyperkeratosen Bullöse kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie

Selten. Näheres > Text.

Ichthyosis bullosa Siemens

sehr selten, autosomal-dominant. Keratin 2e-Defekt. Ausbildung von Keratosen v. a. in den Beugen. Epidermolytische Hyperkeratose im Str. granulosum.

Ichthyosis hystrix

„Stachelschweinartige“ schwerste Keratosen. Verschiedene Typen: Lambert, Curth-Macklin, Rheydt, Bäfverstedt.

Palmoplantare Keratosen (PPK) [29, 34, 38] Keratosis palmoplantaris (KP) diffusa VörnerUnna-Thost

Näheres > Text.

KP diffusa transgrediens et progrediens (Greither)

autosomal-dominant, nicht-epidermolytische PPK, Hyperhidrose, Achillesferse und Knie oft mit betroffen.

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Tabelle 27.1  (Fortsetzung) Genetisch determinierte Störungen der epidermalen Verhornung und Differenzierung Palmoplantare Keratosen (PPK) [29, 34, 38] KP diffusa transgrediens et progrediens (Mal de Meleda)

autosomal-dominant, Mutation im Gen auf Chromosom 8 (SLURP-1). ­Hyperhidrose und Übergreifen der Keratose auf Finger- und Handrücken.

PK diffusa mit Periodontopathie   (Papillon-Levèvre)

autosomal-rezessiv, Chromosom 11q14-Gen für Kathepsin-C.   Früher Zahnverlust durch Paradontose, extrapalmoplantare Beteiligung.

KP mutilans (Vohwinkel)

autosomal-dominant. Warzenartige Hyperkeratosen mit z. T. Mutilationen durch Schnürfurchen und Spontanamputation. Zwei Typen. Mutation im Gen für Loricrin für einen Typ beschrieben. Taubheit, Hypogonadismus.

KP diffusa mit Ösophaguskarzinom (Clarke-Howel-Evans-McConnel)

autosomal-dominant (17q24), sehr selten. Manifestation der PPK im Kindesoder Jugendalter, Ösophagus-Karzinom etwa um das 50. Lebensjahr.

PK mit Skleroatrophie (Huriez)

autosomal-dominant (4q23). Sklerodermie-artige Fibrosierung der Finger mit Sklerodaktylie. Hohes Risiko einer Karzinomentwicklung (15%).

KP papulosa (Keratoma palmopalntare dissipatum)(Buschke-Fischer-Bauer)

autosomal-dominant. Beginnend im Erwachsenenalter mit langsamer ­Progredienz. Ausbildung kleiner zentral gedellter Papel palmoplantar.

KP circumscripta Richner-Hanhart (Tyrosinämie Typ II)

autosomal-rezessiv (16q22.1–q22.3). Defizienz der Tyrosin-Aminotransferase. Schmerzhafte umschriebene Hyperkeratosen an Handflächen und Fuß­ sohlen. Ulzera der Kornea. Mentale Retardierung. Histologisch eosinophile Zytoplasma­einschlüsse.

KP areata et striata (Brünauer-Fuhs-Siemens)

autosomal-dominant (Chromosom 18). Manifestation im 1.–2. Lebensjahrzehnt. Streifenförmige Hyperkeratosen.

Erythrokeratodermien Erythrokeratodermis figurata variabilis (Mendes da Costa)

autosomal-dominant (Chromosom 1). Beginn der Veränderungen in früher Kindheit mit umschriebenen landkartenartigen Erythemen und/oder Keratosen. Histologisch Akanthose und Hyperkeratose.

Erythrokeratodermia progressiva symmetrica (Gottron)

autosomal-dominant, symmetrische braunrote Erytheme mit langsamer Größenprogredienz. Sehr selten.

Erythrokeratodermia progressiva (Burns) (KID-Syndrom)

progrediente Erythrokeratodermie, Schwerhörigkeit und Hornhaut­ veränderungen.

Porokeratosen

Näheres >Text.

Hereditäre Dermatosen mit Akantholyse

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Morbus Darier (Dyskeratosis follicularis)

Näheres > Text.

Morbus Hailey-Hailey (Pemphigus chronicus benignus familiaris)

Näheres > Text.

tholytischen Keratinozyten. Finden sich einzelne rundliche Keratinozyten mit hypereosinophilen Zytoplasma und pyknotischen Kernen im weitgehend intakten Epithel, spricht man von „corps rond“. Dyskeratotische Zellen in der Hornschicht bezeichnet man als „grains“. Klinik. Die Krankheit manifestiert sich meist in der Jugend und nimmt mit zunehmendem Alter meist an Intensität zu. Betroffen sind vor allem die seborrhoischen Areale des Körpers mit flächig aggregierten

bräunlich-roten keratotischen Papeln. [6] Häufig finden sich an der Leistenhaut kleinste keratotische Knötchen und eine Unterbrechung des Leistenreliefs („pits“). Die Akrokeratosis verruciformis Hopf stellt nach heutiger Sicht eine Variante der Erkrankung dar. [10] Die Intertrigines, Mundschleimhaut und die Nägel können ebenfalls betroffen sein. Eine bakterielle Superinfektion ist häufig, ebenso assoziierte Herpes-Virus-Infektionen. Typisch ist eine Verschlechterung der Erkrankung nach UV-Bestrahlung.

Nicht entzündliche Veränderungen

Abb. 27.3a  Morbus Darier (Dyskeratosis follicularis): rötlichbräunliche keratotische Herde mit Betonung der Schweißrinnen

Kapitel 27

Abb. 27.3b  Morbus Darier (Dyskeratosis follicularis): Akantholyse mit Einzelzellverhornung (Corps rond und grains)

Morbus Hailey-Hailey (Pemphigus chronicus benignus familiaris) Epidemiologie und Pathogenese. Seltene autosomaldominant vererbte Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz. Ursächlich ist eine Mutation des Gens für eine Kalzium-Pumpe (ATP2C1) (3q21–q24), die im Golgi-Apparat lokalisiert ist und wesentliche Funktionen der Signaltransduktion einnimmt. Mikroskopie. Die Epidermis ist verbreitert und zeigt eine suprabasale Spaltbildung. Die Keratinozyten weisen perinukleär eine stark eosinophile Anfärbung auf, während das Zytoplasma im Randbereich eher blass ist (perinukleäre Orientierung der Tonofilamente). Die Keratinozyten bleiben aber über Zytoplasmafortsätze (Adhärensjunktionen) verbunden und ergeben das Muster „der einstürzenden Ziegelmauer“. [31] Bei erosiven Veränderungen ist häufig eine bakterielle Besiedlung mit einem polymorphkernigen Infiltrat vergesellschaftet. Klinik. In den Intertrigines oder flexuralen Bereichen treten im Jugendalter beginnend schlaffe Blasen auf, die sich schnell in große erosive Flächen mit krustigen Auflagerungen umwandeln. Triggerfaktoren wie Reibung, Schweiß, Infektionen begünstigen das Auftreten. [5] Differenzialdiagnose. Eine wichtige DD stellt die Transitorische akantholytische Dermatose (Morbus Grover) dar. Die histologischen Veränderungen bei dieser Dermatose unklarer Ursache können sowohl denen eines Morbus Darier als auch denen eine Morbus HaileyHailey gleichen. Die klinisch-pathologische Korrelation hilft dann weiter.

Abb. 27.4  Morbus Hailey-Hailey (Pemphigus chronicus benignus familiaris): suprabasale Akantholyse und Lockerung der Interzellularverbindungen in den suprabasalen Zellschichten („einstürzende Ziegelmauer“)

Hereditäre Epidermolysen Es handelt sich um seltene hereditäre Erkrankungen mit unterschiedlichem Erbgang, bei denen eine Kontinuitätstrennung im Bereich der dermo-epidermalen Verbindung zu klinisch sehr unterschiedlichen Verläufen führt. Man unterscheidet je nach Höhe der Spaltbildung epidermolytische Formen, junktionale Formen und die dystrophen (dermalen) Formen der Erkrankung. Neben der Routinehistologie ist für die Klassifikation meist zusätzlich ein Antigen-Mapping in Bereich der Junktionszone (Bullöses Pemphigoid-Antigen 230, Kollagen Typ IV, Typ VII und Typ XVII) oder eine ultrastrukturelle Untersuchung zur genauen Lokalisierung des Blasenspaltes erforderlich. Die häufigeren Subtypen der Er-

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Michael Tronnier

 

krankung sind gemäß der letzten Neuklassifikation im Jahre 2000 in Tabelle 27.2 aufgeführt. Eine Reihe bislang als gesonderte Entitäten geführten Varianten sind jetzt zusammengefasst worden.

Hereditäre Erkrankungen des Bindegewebes Pseudoxanthoma elasticum

Abb. 27.5  Epidermolysis bullosa (hereditaria) dystrophica Cockayne-Touraine: Blasenbildung mit Erosionen und Vernarbung in mechanisch belasteten Arealen (Ellbogen)

Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine Fragmentierung und Kalzifizierung der elastischen Fasern. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv und seltener dominant vererbt. Der Gendefekt liegt im ABCC6/MRP6Gen (16p13.1). [24] An der Haut zeigen sich bevorzugt in den großen Beugen lokalisiert gelbliche Papeln. [22] Histologisch finden sich, bereits in der HE-Färbung gut

Tabelle 27.2  Hereditäre Epidermolysen [14, 32, 35] Epidermolytische Epidermolysis bullosa (Epidermolysis bullosa simplex-EBS) EBS Köbner

autosomal-dominant, Mutation für Keratin 5 und 14, generalisierte Blasenbildung bei Geburt, Häufigkeit ca. 1:50.000.

EBS Weber-Cockayne

autosomal-dominant, Mutation für Keratin 5 und 14, intrazytoplasmatische Spalt­ bildung in der Basalzellschicht, wie beim Köbner-Typ, nur überwiegend an den Füßen unter Belastung und Wärme auftretend („bullous summer eruption of the feet“).

EBS Dowling-Meara

autosomal-dominant, häufig Neumutation (ebenfalls Keratin 5 und 14). Klinisch z. T. herpetiform angeordnete Blasen. Ultrastrukturell charakteristische Verklumpung der Tonofibrillen.

EBS mit Muskeldystrophie

autosomal-rezessiv, Mutation im Gen für Plektin. Muskeldystrophie mit Ateminsuffizienz.

Junktionale Epidermolysis bullosa (JEP) JEB Herlitz

autosomal-rezessiv, Mutation im Gen einer der drei Ketten von Laminin-5   (α3, β3 oder γ2). Hemidesmosomendefekt. Großflächige Blasenbildung. Meist innerhalb der ersten Lebensjahre letal.

JEB Non-Herlitz

autosomal-rezessiv. Mutation meist im Gen für Kollagen Typ XVII, gelegentlich auch im Gen für Laminin-5. Klinisch meist milderer Verlauf als Herlitz-Typ.

JEB mit Pylorusatresie

autosomal-rezessiv, Mutation im Gen für α6β4-Integrin (beide Kette können betroffen). Schleimhäute sind mitbetroffen, häufig letal.

e Epidermolysis bullosa (DEB)

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Dominante DEB Cockayne-Touraine u. Pasini

autosomal-dominant, Mutation im Gen COL7A1 für Kollagen Typ VII. Da Spaltbildung unterhalb der Lamina densa obligat narbige Abheilung, oft mit Milien.

DEB Hallopeau-Siemens

autosomal-rezessiv, Mutation im Gen für Kollagen Typ VII, vollkommener Funktionsverlust der Verankerungsfibrillen mit ausgeprägter Blasenbildung und nachfolgend oft flächiger Vernarbung und Mutilationen. Erhöhtes Karzinomrisiko.

DEB Non-Hallopeau-Siemens

autosomal-rezessiv, ebenfalls Kollagen VII betroffen, allerdings mildere Verlaufsform. Verankerungsfibrillen rarifiziert.

Nicht entzündliche Veränderungen

zu erkennen, fragmentierte und z. T. kalzifizierte Fasern im Korium. Gefürchtet sind die Augenbeteiligung („angioid streaks“, Chorioretinitis, Erblindung) und die kardiovaskulären Komplikationen (Hypertonus, Infarkte).

Ehlers-Danlos-Syndrom Sehr heterogene Erkrankungsgruppe mit z. T. dominantem, z. T. rezessivem Erbgang, die 1998 neu klassifiziert wurden. [2] Neben dem klassischen Typ mit deutlicher Hyperelastizität der Haut und Wundheilungsstörungen (früher Typ I und II) wird ein hypermobiler Typ (früher Typ III) mit starker Hyperflexibilität der Gelenke, ein vaskulärer Typ (früher Typ IV) mit erhöhter Gefäßfragilität, ein kyphoskoliotischer Typ (früher Typ VI), ein arthrochalatischer Typ (früher Typ VII a und VII b) und ein dermatosparaktischer Typ (früher Typ VII c) unterschieden. Die molekularen Defekte liegen im Kollagen-Protein (Kollagen I, III, V) oder in den am Metabolismus beteiligten Enzymen (Lysyl-Hydroxylase, Prokollagen-N-Protease). [4] Ultrastrukturell zeigt sich bei betroffenen Patienten eine Auffaserung der Kollagenfibrillen („flower-like“). Die Dicke der Haut im Ultraschall (20 MHz) ist vermindert. [12]

Weitere hereditäre Erkrankungen mit Beteiligung der Haut Xeroderma pigmentosum

Kapitel 27

nach UV-Licht-induzierten Mutationen. Bereits im Kindesalter entstehen Karzinome und Melanome.

Neurofibromatosis von Recklinghausen Typ1 (NF-1) Relativ häufige, polysymptomatische neuroektodermale Systemerkrankung. In etwa 50% autosomal-dominant vererbt, etwa ähnlich häufig Spontanmutation. Häufigkeit ca. 1:3000. Mutation auf Chromosom 17q11.2. [37] Charakteristische Veränderungen: Café-au-laitFlecken (> 5), axilläre Sommersprossen, Lischknötchen (Irishamartome), zahlreiche, histologisch nicht selten plexiforme oder diffuse Neurofibrome. [15] Weitere Manifestationsformen der Erkrankung, z. B. Typ 2 mit Akustikusneurinomen und anderen Tumoren.

Morbus Pringle Früher auch als Adenoma sebaceum bezeichnet. Paranasal Angiofibrome, paraungual Fibrome („Koenen-Tumoren“). In Kombination mit einer tuberösen Hirnsklerose als Morbus Bournville-Pringle bezeichnet.

Morbus Osler (Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica)

Sehr seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Einschränkung der DNA-Reparaturmechanismen

Seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Ausbildung von Teleangiektasien und kleinen Angiomen v. a. im Bereich der Schleimhäute und der Akren. Klinisch Neigung zu Nasenbluten und inneren Blutungen.

Abb. 27.6  Pseudoxanthoma elasticum: verkalkte und verklumpte elastische Fasern im mittleren Korium

Abb. 27.7  Neurofibromatose von Recklinghausen Typ 1 (NF1): multiple Neurofibrome und Café-au-lait-Fleck am Rücken

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Morbus Fabry Seltene X-chromosomal-rezessiv vererbte Störung mit Ausbildung multipler kleiner gruppiert stehender schwarzroter Angiome bei alpha-Galaktosidase-Mangel. Bild des Angiokeratoma corporis diffusum, welches allerdings auch bei anderen Enzymdefekten auftreten kann. Histologisch finden sich im Formalin-fixierten Gefrierschnitt PAS-positive Niederschläge in den Endothelzellen.

Ablagerungsdermatosen Zu dieser Erkrankungsgruppe gehören Dermatosen, bei denen Material meist im Korium abgelagert wird, das dort nicht oder in geringerer Menge vorkommt. Es sind primären Ablagerungsdermatosen von sekundären Ablagerungen zu unterscheiden. Bei den Letzteren liegt dem Ablagerungsprozess ein definierter entzündlicher oder neoplastischer Prozess zugrunde, wobei die Trennung zwischen primär und sekundär oft nicht ganz scharf zu ziehen ist. Nachfolgend nicht berücksichtigt sind die exogen induzierten Ablagerungsdermatosen (z. B. Tätowierungen, injiziertes Material, Medikamente). Bei kutaner Ablagerung von endogenem Material kann eine vermehrte Produktion oder ein verminderter Abbau der Substanz die Ursache sein.

 

those und Hyperkeratose. Durch dauerhaftes Reiben und Kratzen wird in den Keratinozyten die α-Helixstruktur des Keratin in eine β-Faltblattstruktur umgewandelt, das gebildete Keratin-Amyloid wird abgelagert und nicht oder nur extrem langsam abgebaut. [46] Das Material kann immunhistologisch mit anti-Keratin-Antikörpern angefärbt werden, zeigt auch in der KongoRot-Färbung eine Positivität.

Makulöse Amyloidose Meist bei Frauen am Rumpf oder in rumpfnaher Lokalisation zeigen sich unscharf begrenzte braunrote Erytheme. Die fokale mechanische Irritation mit Nekrose der Keratinozyten spielt wie beim Lichen amyloidosus wohl eine wichtige Rolle. [46] Histologisch sind die Ablagerungen globulär, nicht selten finden sich Melanophagen.

Keratin-Amyloid bei Lichtschädigung und bei epithelialen Tumoren Keratin-Amyloid entsteht durch UV-induzierte Keratinozytennekrose und als Begleiterscheinung im Stroma von epithelialen Tumoren (Tumorzellapoptose?).

Noduläre Amyloidose Amyloidosen Bei den Amyloidosen werden unterschiedliche Proteine abgelagert, die färberisch und ultrastrukturell Ähnlichkeiten aufweisen. Zu unterscheiden sind Amyloidosen mit lediglich kutaner Manifestation und die systemischen Amyloidosen mit kutaner Beteiligung.

Sehr seltene Manifestationsform mit plaqueförmigen oder knotigen Veränderungen am Rumpf und an den Beinen. Bei dem abgelagerten Material handelt es sich um Leichtkettenamyloid (AL), welches im gesamten

Kutane Amyloidosen Keratin-Amyloidosen Lichen amyloidosus

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Sehr häufig mit Veränderungen eines chronischen Ekzems assoziiert finden sich bevorzugt im Bereich der Streckseiten der Unterschenkel stark juckende dicht stehende bräunliche lichenoide Papeln. Histologisch finden sich blass-eosinophile amorphe Ablagerungen in den verbreiterten Papillen unter Aussparung der Adnexe und der Gefäße. Die Epidermis zeigt eine Akan-

Abb. 27.8  Basalzellkarzinom mit Amyloidablagerung: um die Epithelzellproliferate Ablagerung von homogenen Keratin-Amyloid

Nicht entzündliche Veränderungen

Korium liegen kann. In ca. 15% der Fälle erfolgt später die Manifestation einer systemischen Amyloidose. Die Kongo-Rot-Färbung ist positiv, immunhistologisch ist das Material positiv für Leichtketten-, negativ für Keratin-Marker. Im Infiltrat häufig zahlreiche Plasmazellen.

Systemische Amyloidosen Etwa ein Drittel aller systemischen Amyloidosen zeigen eine Hautbeteiligung. Bei der AL-Amyloidose liegt ein monoklonaler Prozess der B-Lymphozyten/Plasmazellen vor. Das AA-Amyloid bildet sich aus einem AkutPhase-Protein bei chronischen Entzündungen. Klinisch äußert sich die Hautbeteiligung der systemischen Amyloidosen mit festen wachsartigen Papeln periorbital und zentrofazial. Histologisch finden sich bei beiden Manifestationsformen extrazelluläre Ablagerungen im oberen Gefäßplexus mit Hämorrhagie und Ablagerungen um die Schweißdrüsen. Die Ummantelung der Fettzellen wird als Amyloidring bezeichnet.

Kapitel 27

Muzinosen Unter den Muzinosen werden unterschiedliche Erkrankungen zusammengefasst, deren gemeinsames Merkmal die Anreicherung von Muzin in der Dermis oder im Bereich epithelialer Strukturen der Haut ist. Muzin ist Bestandteil der Grundsubstanz in der Haut und besteht aus Glykosaminoglykanen. Gebildet werden die Substanzen von Fibroblasten und Keratinozyten. Färberisch ist Muzin z. B. in der Alzianblau-Färbung gut darstellbar. Eine große Anzahl entzündlicher Dermatosen geht mit einer Vermehrung von Muzin einher (z. B. Lupus erythematodes, Granuloma anulare). In Tabelle 27.3 sind die wichtigsten Erkrankungen genannt, die zu der sehr heterogenen Gruppe der Muzinosen gezählt werden.

Kalzinosen [44]

Kalkablagerungen (Calcinosis cutis) im Gewebe sind relativ häufig. Dystrophe Kalzinosen entstehen bei normalen Serumelektrolyten in einer vorgeschädigten bzw. Hyalinosen entzündlich veränderten Haut oder bei Tumoren (z. B. Sklerodermie, Pseudoxanthoma elasticum, PilomatriHyalin ist ein stark lichtbrechendes Material aus koh- kom, Basalzellkarzinom). Als „metastatische“ Kalzinolenhydratreichen Glykoproteinen. Bei der Hyalinosis sen werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen ein cutis and mucosae (Lipoidproteinose) handelt es sich um pathologisch veränderter Kalzium/Phosphat-Haushalt eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. vorliegt und die u. a. zur Verkalkungen in der Haut fühDie Mutation ist auf Chromosom 1q21 lokalisiert und ren (z. B. Kalziphylaxie, D-Hypervitaminose). Bei den betrifft das Gen des extrazellulären Matrixprotein 1 idiopathischen Kalzinosen ist die Ursache letztlich nicht (ECM-1) [17]. Klinisch zeigen sich im Gesicht, hier vor sicher geklärt (z. B. „solitary calcified nodule“, Kalzinose allem im Bereich der Lider und Lippen, an den Händen, des Skrotums). Im HE-Material zeigen Verkalkungen weiterhin vielfach im Bereich der Mundschleimhaut eine basophile Anfärbung und sind in der Regel aufkleine derbe Knötchen. Innere Organe können befallen sein. Histologisch findet sich eine Hyperplasie des Epithels, im oberen Korium perivaskulär z. T. zwiebelschalenartige hyaline Ablagerungen, die auch Adnexepithel umlagern können. Ultrastrukturell wurden u. a. Ablagerungen von Basalmembran-Material beobachtet. [20] Das hyaline Material ist PAS-positiv, sekundär kommt es zu Lipidbeimengungen, die am Gefriermaterial färberisch nachgewiesen werden können.

Kolloidmilium in lichtgeschädigter Haut Bevorzugt an den Jochbögen, den Ohren oder an den Handrücken auftretende gelbliche Papeln. Histologisch finden sich Konglomerate von amorphem Material mit artifiziellen Spaltbildungen im oberen Korium. Es han- Abb. 27.9  Mukozele der Mundschleimhaut: Pseudozyste mit mudelt sich um degeneriertes elastisches Fasermaterial. kösem Material, welches von Histiozyten phagozytiert wird. Im Randbereich granulomatöse Reaktion Obligat ist eine deutliche aktinische Elastose.

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Tabelle 27.3  Muzinosen Muzinosen bei Schilddrüsenerkrankungen Diffuses Myxödem

fahle wachssartige Schwellung der Haut, v. a. an Akren und im Gesicht. Hypothyreose.

Prätibiales Myxödem

symmetrische kissenartige Infiltration der Haut der Unterschenkelstreckseiten mit z. T. „Orangenhaut“. Hyperthyreose. Histologisch zeigen sich oft „nur“ optisch leere Räume zwischen den kollagenen Faserbündeln.

Muzinosen bei Gammopathien Lichen myxoedematosus

papulöse Muzinose mit rötlichen Papeln bevorzugt in der oberen Körperhälfte, besonders Finger- und Handrücken. Nicht immer Gammopathie. Histologie: Fibromuzinose mit begleitender Fibroblastenvermehrung.

Scleromyxoedem (Arndt-Gottron)

sehr seltene Dermatose mit diffuser Einlagerung mukoider Substanzen und Fibrose. „Elefantenhautartige“ Verdickungen. Auch lichenoide Papeln.   Histologie: wie Lichen myxoedematosus.

Pseudozystische Muzinose Mukoide Dorsalzyte

oft traumatisch induziert Ansammlung von Muzin in der Dermis akraler Haut (meist Endphalanx der Finger).

Mukozele der Lippe

auch als Speichelgranulom bezeichnete Muzinansammlung, die meist posttraumatisch durch Verlegung des Ausführungsganges der Schleimhautdrüsen entsteht.

Retikuläre Muzinose Retikuläre erythematöse Muzinose (REM-Syndrom)

plaque- oder netzartige Erytheme im Bereich des Rückens oder der Brust. UV-Aggravation. Eine Beziehung zum Lupus erythematodes ist wahrscheinlich (LE tumidus).

Epitheliale Muzinosen Mucinosis follicularis

heute mehrheitlich als Manifestationsform einer Mycosis fungoides interpretiert. [7] Histologisch und molekulargenetisch ist die idiopathische Form von der Lymphom-assoziierten Form nicht sicher zu trennen.

grund der harten Konsistenz durch den Schneidevorgang fragmentiert. In der von-Kossa-Färbung erscheint Kalk schwarz.

nen, zeigen sich dicht gepackt liegend bräunliche nadelartige Kristalle, die in der Polarisation doppeltbrechend, aber in der Routinefixierung häufig herausgelöst sind.

Oxalose Meist sekundär bei Niereninsuffizienz und Langzeitdialyse kommt es zu Ablagerungen von polarisationsoptisch doppeltbrechenden bräunlich-gelblich erscheinenden Oxalatkristallen in der Haut. Klinisch finden sich kleine Papeln mit akraler Betonung, meist an der oberen Extremität.

27

Gicht Ablagerung von Harnsäurekristallen in den sog. Gichttophi, die häufig an den Akren und der Ohrhelix zu finden sind. Besonders in einer Alkoholfixierung gut zu erken-

Abb. 27.10  Gichttophus am Ohr: polarisationsoptisch doppeltbrechendes kristallines Material

Nicht entzündliche Veränderungen

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Kapitel 28

Pigmentstörungen Christoph Schubert

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   774 Hyperpigmentierungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   774 Diffuse Hyperpigmentierungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   774 Erythromelanosis follicularis faciei (EFF)  . . . . . . . . .   774 Umschriebene Hyperpigmentierungen  . . . . . . . . . . . .   774 Epheliden  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   776 Melanotischer Fleck der mukösen Membran  . . . . . .   776 Becker-Naevus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   778 Hypopigmentierungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   778 Vitiligo  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   778 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  780

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Einleitung

Diffuse Hyperpigmentierungen

Echte Pigmentstörungen beruhen auf einer veränderten Verteilung von endogenem Pigment, meist Melanin, und/oder auf einer veränderten Funktionsweise bzw. einem Fehlen der pigmentbildenden Zellen, der Melanozyten. Melanozyten entstammen der Neuralleiste und wandern in frühen Entwicklungsphasen (ab 8. Schwangerschaftswoche) [5] in einer dorsoventralen Route durch das embryonale Mesenchym [2] zum Ohr, zur Retina, zu den Leptomeningen und zur Haut. Morphologisch, aber auch funktionell, lassen sich in der Haut drei Typen von Melanozyten unterscheiden: 1. In der Dermis können ausgesprochen dendritische Melanozyten auftreten, die nur einmal in ihrer Entwicklungsphase Melanin synthetisieren und das Pigment nicht an umgebende Zellen abgeben. 2. Follikuläre Melanozyten im Bereich der Haarzwiebel synthetisieren nur während der Anagenphase des Haares Melanin, überwiegend Phaeomelanin. 3. Epidermale Melanozyten, die in der Basalschicht der Epidermis auftreten und über E-Cadherin [11] mit den umgebenden Keratinozyten in Beziehung treten. Epidermale Melanozyten synthetisieren zeitlebens Pigment, das über ihre Dendriten in Form von Melanosomen an die umgebenden Keratinozyten abgegeben wird. Ein Melanozyt versorgt auf diese Weise etwa 36 umgebende Keratinozyten (epidermale Melanineinheit). [3]

Stimulierend wirken auf die Melanozyten neben UVLicht und Entzündungsmediatoren (postinflammatorische Hyperpigmentierung) auch Hormone (Melasma) sowie chronische Wärmeexposition (Erythema ab igne) [8] (Abb. 28.1b). Postinflammatorische Hyperpigmentierungen treten nach zahlreichen entzündlichen Dermatosen auf und persistieren oft über Monate. Besonders häufig finden sich in der Anamnese (Kontakt)-Ekzeme, toxische Arzneimittelexantheme und phototoxische Reaktionen (Abb. 28.1c).

Verschiedene Pathomechanismen (genetisch fixierte, ontogenetisch bedingte oder auch erworbene) können Störungen des Pigmentsystems bewirken. Diese können sich bei einem Überschuss an Melanin bzw. vermehrter Melanozytenzahl entweder als eine Hyperpigmentierung bzw. Hypermelanose oder bei einem Melaninmangel bzw. Fehlen von Melanozyten als Hypopigmentierung bzw. Hypomelanose äußern. Im Folgenden werden einige ausgewählte Pigmentstörungen vorgestellt, die entweder durch ihr häufiges Auftreten oder ihre kosmetische Beeinträchtigung bedeutsam sind.

Ätiologie und Pathogenese sind nicht bekannt, obwohl die Störung relativ häufig auftritt, jedoch selten diagnostiziert wird. [6]

Hyperpigmentierungen

28

 

Hyperpigmentierungen können diffus oder umschrieben auftreten. Hyperpigmentierungen, die auf eine Aktivierung der epidermalen Melanozyten beruhen, sind charakterisiert durch eine bräunlich-schwarze Färbung (Abb. 28.1a).

Erythromelanosis follicularis faciei (EFF) (Synonyme: Erythromelanosis follicularis faciei et colli, Erythrosis interfollicularis colli) Definition und Makroskopie. Die EFF äußert sich als unscharf begrenzte, scheckige Hyper- und auch Hypopigmentierung im Bereich der Wangen, aber auch im lateralen Halsbereich. Die Läsion ist makulös mit rötlich-braunem Farbton als Hyperpigmentierung und mit erythematösen Veränderungen zwischen den Follikeln. Zusätzlich treten häufig kleine follikuläre Papeln auf (Abb. 28.2a).

Mikroskopie. Charakteristisch sind eine follikuläre Hyperkeratose mit basaler Pigmentierung der Epidermis, vor allem im Bereich der Follikelostien und der Infundibulumabschnitte. Weiterhin finden sich dilatierte Gefäße in der papillären Dermis sowie perivaskulär einzelne Lymphozyten und Siderophagen (Abb. 28.2b und Abb. 28.2c).

Umschriebene Hyperpigmentierungen Dermale Hyperpigmentierungen bedingt durch dermale Melanozyten sind durch eine mehr grau-bläuliche Färbung charakterisiert; diese treten meist umschrieben auf (siehe Tabelle 28.1 [1]).

Pigmentstörungen

Kapitel 28

Abb. 28.1a-c  a Sonnenbräunung, hier bräunlich-schwarze Färbung basal in der Epidermis durch Aktivierung epidermaler Melanozyten. b Erythema ab igne durch chronische Wärmeexposition. c Postinflammatorische Hyperpigmentierung, die auf einer Vermehrung von Melanin-beladenen Makrophagen (Melanophagen) in der oberen Dermis beruht

Abb. 28.2a−c  Erythromelanosis follicularis faciei (EFF): a Beachte kleine follikuläre Papeln im unteren Bildbereich. b Histologisch sind zystisch erweiterte Infundibulumabschnitte mit Hyperkeratosen typisch. c Charakteristisch sind weiterhin dilatierte Gefäße mit Lymphozyten perivaskulär in der oberen Dermis sowie eine basale Hyperpigmentierung der Epidermis

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Tabelle 28.1  Umschriebene Hyperpigmentierungen durch dermale Melanozyten nach Busam, Barnhill (2004) [1] Mongolen Fleck

Naevus Ota

Naevus Ito

Blauer Naevus

Alter bei Auftreten

Geburt

Geburt

Geburt

Geburt

Größe

> 5 cm

> 5 cm

> 5 cm

0,2–1,5 cm

Farbe

grau, schieferblau

braun, schieferblau

braun, schieferblau

blauschwarz

Oberfläche

makulös

makulös

makulös

papulös

Verteilung

Mittellinie

unilateral

unilateral

unilateral

Anzahl

solitär, selten multipel

solitär

solitär

solitär, selten multipel

Lokalisation

lumbosacral

Nervus trigeminusBereich

Schulter, Oberarm

Streckseiten der Extremitäten

Geschlecht

beide Geschlechter gleich häufig betroffen

80% Frauen

80% Frauen

60% Frauen

Verlauf

Rückbildung in den ersten Lebensjahren

persistiert

persistiert

persistiert

Maligne Umwandlung

nie

selten

selten

selten

Histologie

dermale Melanozyten in der unteren Dermis in geringer Anzahl

dermale Melanozyten in der oberen Dermis, mäßige Zelldichte

dermale Melanozyten in der oberen Dermis, mäßige Zelldichte

dermale Melanozyten­ in der mittleren und unteren Dermis, meist hohe Zellzahl

Epheliden Zu den häufigsten epidermalen umschriebenen Hyperpigmentierungen zählen die Epheliden. Definition und Makroskopie. Es handelt sich hierbei um multiple, kleine, hyperpigmentierte Maculae, die vorzugsweise bei Personen mit hellem Hauttyp auftreten und eine symmetrische Verteilung, vor allem im Gesicht, zeigen (Abb. 28.3a und Abb. 28.3b). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Eine hereditäre Komponente wird diskutiert. Die Ätiologie und Pathogenese sind letztendlich aber unklar. Einer Theorie zur Folge bewirkt eine UV-Bestrahlung die Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die zu einer Aktivierung der Melanozyten führen. [4]

28

Mikroskopie. Epheliden sind durch eine Vermehrung von Melanin in der Basalzellschicht der Epidermis gekennzeichnet, die Zahl der Melanozyten ist unverändert. Die Dermis zeigt keine pathologischen Veränderungen (Abb. 28.3c).

Morphologische Varianten. Epheliden können auch als Symptome verschiedener Erkrankungen auftreten (Neurofibromatose, Progerie-Syndrom, Xeroderma pigmentosum). Differenzialdiagnosen. Retikuläre Lentigo, Lentigo simplex (frühes Entwicklungsstadium eines junktionalen melanozytären Naevus), Lentigo solaris (Vorstufe einer Verruca seborrhoica).

Melanotischer Fleck der mukösen Membran Definition und Makroskopie. Es handelt sich um unterschiedlich große, scharf begrenzte, schwarzbraune, meist solitär auftretende Maculae, mit einem Durchmesser von mehreren Millimetern an der mukösen Membran (Lippe, Glans penis, Vulva). Im Bereich der Genitalien kann der Durchmeser auch 40–50 mm betragen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Nicht bekannt.

Pigmentstörungen

Kapitel 28

Abb. 28.3a−c  Epheliden: a,b Epheliden in unterschiedlicher Ausprägung in lichtexponierten Arealen, denen c histologisch eine vermehrte Melanineinlagerung in den basalen Keratinozyten zugrunde liegt. Die Melanozytenzahl ist nicht vermehrt

Mikroskopie. Die muköse Membran zeigt eine leichte Akanthose sowie verbreiterte Reteleisten. Auffallend ist eine massive basale Hyperpigmentierung der Keratinozyten bei meist regelrechter bzw. nicht veränderter Melanozytenzahl. Die papilläre Dermis weist meist bandförmig angeordnete Melanophagen auf; einzelne

Lymphozyten perivaskulär sind ebenfalls charakteristisch (Abb. 28.4a und Abb. 28.4b). Differenzialdiagnosen. Sowohl klinisch als auch histologisch müssen melanozytäre Naevi oder ein Melanom ausgeschlossen werden.

Abb. 28.4a−b  Melanotischer Fleck der mukösen Membran: a In der mukösen Membran eine Akanthose mit verbreiterten Reteleisten. a,b Auffallend ist eine massive basale Hyperpigmentierung bei regelrechter Melanozytenzahl. b In der oberen Dermis einzelne Lymphozyten und Melanophagen

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Christoph Schubert

Becker-Naevus (Synonym: Becker’sche Melanose)

 

Hypopigmentierungen Tabelle 28.2 [10] enthält die wichtigsten Hypo- bzw. Depigmentierungen, die entweder durch ein Fehlen von Melanozyten oder aber durch eine Störung der Melaninsynthese bedingt sind. Von großer klinischer Bedeutung ist hier die Vitiligo.

Definition und Makroskopie. Der Becker-Naevus ist ein hyperpigmentierter, unlilateral lokalisierter, makulöser Naevus, häufig assoziiert mit einer leichten Hypertrichose. Die Läsion ist meist scharf, aber polyzyklisch begrenzt und weist eine hell- bis dunkelbraune Färbung auf. Die häufigste Lokalisation des BeckerVitiligo Naevus ist am oberen Stamm oder an der Schulter. Obwohl ein kongenitales Auftreten beschrieben ist, handelt es sich meist um Läsionen, die überwiegend Definition. Die Vitiligo ist eine erworbene Depigmenbeim männlichen Geschlecht nach der Pubertät auftre- tierung (Abb. 28.6a und Abb. 28.6b), die durch den Verlust von basalen Melanozyten in der Epidermis bedingt ten (Abb. 28.5a). ist. Sie tritt bei 1–2% der Bevölkerung auf. In der ÄtiMikroskopie. Die Epidermis weist hyperplastisch ver- opathogenese werden neben gentischen Faktoren (30% längerte Reteleisten auf, die basal teilweise angedeutet familiäre Häufung) ein Autoimmunpathomechanismus rechteckig verbreitert sind (Abb. 28.5b). Es zeigt sich diskutiert. [7, 9] eine signifikante basale Hyperpigmentierung, vor allem in den unteren Abschnitten der Reteleisten. Die Zahl Mikroskopie. Depigmentierte Hautareale zeigen ein völder basalen Melanozyten ist nicht vermehrt. In der liges Fehlen von Melanozyten (Abb. 28.6c), das bei der Dermis ist meist ein prominenter und leicht vergrö- Protein S-100-Reaktion gut erkennbar ist (Abb. 28.6d). ßerter Talgdrüsenhaarapparat erkennbar (Abb. 28.5c). Hier lassen sich nur Langerhans-Zellen in höheren EpiWeiterhin ist eine Zunahme von Bündeln glatter Mus- thelschichten darstellen. In den frühen Formen einer kulatur charakteristisch (Hamartom der glatten Mus- Vitiligo finden sich häufig spärlich ausgebildete, lymkelbündel). phohistiozytäre Infiltrate in der papillären Dermis. In

28

Abb. 28.5a−c  Becker-Naevus: a Unilateral lokalisierter makulöser Naevus mit leichter Hypertrichose. b In der Epidermis hyperplastisch verlängerte Reteleisten, angedeutet rechteckig verbreitert. c Beachte prominenten und leicht vergrößerten Talgdrüsenhaarapparat in der Dermis

Pigmentstörungen

Kapitel 28

Tabelle 28.2  Hypo- und Depigmentierungen nach Stolz, Vogt, Landthaler (2003) [10] Melanozytopenisch (Melanozyten fehlen)

Melanopenisch (Störung der Melaninsynthese)

Angeboren  Piebaldismus  Waardenburg-Syndrome 1-3

  Albinismus  Incontinentia pigmenti  Naevus depigmentosus  Morbus Bourneville-Pringle  Phenylketonurie

Erworben  Vitiligo   Hypomelanosis guttata idiopathica Postinflammatorisch

Atopisches Ekzem  Pityriasis alba  Hydrochinon

Chemisch  Monobenzyläther des Hydrochinons

  Chloroquin  Kortikosteroide (topisch und intradermal)

Neoplastisch  Halo-Naevus  Vitiligo bei metastasiertem Melanom

  Pityriasis versicolor  Lepra  Sekundäre Syphilis

Abb. 28.6a−e  Vitiligo. Postinflammatorische Hypopigmentierung: a,b Die erworbene Depigmentierung c–e siehe Folgeseite

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Christoph Schubert

 

Abb. 28.6a−e  Vitiligo. Postinflammatorische Hypopigmentierung: c–e (Fortsetzung) c beruht auf dem vollständigen Fehlen von Melanozyten. d Protein S-100-Reaktion einer sehr frühen Läsion, basal noch zwei Melanozyten (Bildmitte und linke Bildhälfte), die „positiven“ Zellen in höheren Epithelschichten sind Langerhans-Zellen. e Die postinflammatorische Hypopigmentierung weist dagegen bei der Protein S-100-Reaktion basal eine normale Melanozytenzahl auf

sehr frühen Läsionen, die noch einzelne Melanozyten in 4. der basalen Epidermis aufweisen können (Abb. 28.6c), sind häufig Lymphozyten im unmittelbaren Kontakt mit 5. den Melanozyten charakteristisch. Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist sowohl klinisch als auch histologisch die postinflammatorisch be- 6. dingte Hypopigmentierung, die bei der Protein S-100Reaktion eine normale Melanozytenzahl aufweist (Abb. 28.6e).

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28

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Kapitel 29

Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde

29

Eckart Haneke

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   782

Trichotillomanie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   786

Erkrankungen der Haarfollikel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   782

Traktionsalopezie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   787

Keratosis follicularis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   782

Androgenetische Alopezie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   787

Ostiofollikulitis (Impetigo Bockhart)  . . . . . . . . . . . . . .   782

Erkrankungen der apokrinen Drüsen  . . . . . . . . . . . . . . . .   787

Folliculitis necroticans superficialis   (Acne varioliformis)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   782

Morbus Fox-Fordyce (Miliaria apocrina)  . . . . . . . . . . .   787

Folliculitis barbae und Folliculitis decalvans  . . . . . . . .   782 Eosinophile pustulöse Follikulitis  . . . . . . . . . . . . . . . . .   783 Folliculitis herpetica  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   783 Mykotische Follikulitiden  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   784 Demodex-Follikulitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   785 Acne vulgaris  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   785 Rosacea  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   785 Folliculitis perforans  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   785 Lichen ruber follicularis (planopilaris)  . . . . . . . . . . . . .   786 Alopecia areata  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   786 Pseudopelade Brocq  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   786

Erkrankungen der ekkrinen Schweißdrüsen  . . . . . . . . . .   787 Hypohidrotische ektodermale Dysplasie  . . . . . . . . . . .   787 Neutrophile ekkrine Hidradenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . .   787 Erkrankungen der Nägel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   788 Onychomykosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   788 Chronische Paronychie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   788 Nagelpsoriasis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   788 Nagelekzem  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   789 Alopecia areata der Nägel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   789 Lichen planus der Nägel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   789 Dunkle Nagelverfärbungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   789 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  790

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Eckart Haneke

Einleitung Die Anhangsgebilde der Haut sind die Haarfollikel mit ihren Talgdrüsen, Mm. arrectores pilorum und apokrinen Drüsen, ekkrinen Schweißdrüsen und Nägel. Die Kenntnis der normalen mikroskopischen Anatomie wird hier vorausgesetzt, ist jedoch unabdingbar für die histopathologische Diagnostik. Die histologische Untersuchung von Biopsien der Hautadnexe hat sich bisher nur an relativ wenigen Zentren wirklich etabliert. Das bedeutet, dass die Erfahrung für eine anspruchsvolle Diagnostik oft fehlt, was wiederum dazu führt, dass eine Probeentnahme nicht selten ganz unterlassen wird.

Erkrankungen der Haarfollikel Atrichien und Hypotrichosen lassen sich histologisch nicht eindeutig diagnostizieren, sieht man von der ebenfalls seltenen Variante mit Milienbildung ab.

 

tel, die von einem Haarschaft durchbohrt wird. Leukozyten finden sich um und im oberen Anteil des Follikelepithels. [9]

Folliculitis necroticans superficialis (Acne varioliformis) Diese gewöhnlich an der Stirn-Haar-Grenze auftretende, auch als nekrotisierende lymphozytäre Follikulitis bezeichnete Erkrankung zeigt histologisch eine subkorneale Pustel, die in den Follikel hineinreicht, und ein dichtes oberflächliches entzündliches Infiltrat, dass zur Nekrose und der klinisch so typischen windpockenartigen Narbe führt. [24]

Folliculitis barbae und Folliculitis decalvans Die Erkrankung beginnt mit einem perifollikulären, vorzugsweise neutrophilen Infiltrat, das auch Lympho-

Keratosis follicularis Diese sehr häufig an den Oberarmen dorsal, dem Gesäß mit Übergang auf die lateralen Oberschenkel auftretende Anomalie ist gewöhnlich mit trockener Haut assoziiert. Im Gesicht geht sie häufig mit Rötung und allmählicher Atrophie einher (Keratosis follicularis rubra atrophicans), an den lateralen Augenbrauen führt sie zu narbigem Haarverlust und wird als Ulerythema ophryogenes bezeichnet. Die Keratosis follicularis spinulosa decalvans wird X-chromosomal vererbt und ist quasi als Maximalvariante der außerordentlich häufigen Keratosis follicularis anzusehen. [8] Histologisch sieht man eine kompakte Hyperkeratose des Follikelostiums, die je nach Ausprägungsgrad unterschiedlich tief in den Isthmus hineinreicht, manchmal fast an einen kleinen Komedo erinnert (Abb. 29.1). Spongiose des Follikelepithels und geringe perifollikuläre lymphozytäre Infiltration mit Teleangiektasien folgen. Bei den vernarbenden Formen kommt es zum Abbau des Follikels, so dass schließlich nur noch angiofibrotische Stränge übrig bleiben. Differenzialdiagnostisch muss besonders bei Beginn im Erwachsenenalter an eine follikulotrope Mycosis fungoides gedacht werden. [2]

Ostiofollikulitis (Impetigo Bockhart)

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Bei dieser Staphylokokken-bedingten oberflächlichsten Form der Follikulitis findet man eine subkorneale Pus-

Abb. 29.1  Keratosis follicularis: Das Follikelostium ist mit einem in das Akroinfundibulum hineinreichenden Hornpfropf ausgefüllt

Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde

zyten, Histiozyten und Plasmazellen enthält. Allmählich entwickelt sich ein Abszess, der den oberen Follikel zerstört und zu narbigem Haarausfall führt (Folliculitis decalvans) (Abb. 29.2). [30] Bleiben Haarschäfte nach der Zerstörung des Follikelepithels in der Dermis, bilden sich Fremdkörpergranulome, die bei zu Keloiden neigenden Personen zur charakteristischen Folliculitis sclerotisans oder „Acne keloidalis nuchae“ werden können. [28] Zerstört das entzündliche Infiltrat jedoch nur die oberflächlichen Anteile benachbarter Follikel, entwickeln sich Büschelhaare (Abb. 29.3). Diese Form wird als tufted folliculitis bezeichnet. [27]

Eosinophile pustulöse Follikulitis Anfangs einzeln stehende, dann oft zu Plaques konfluierende, häufig follikulär gebundene Pusteln und Bluteosinophilie sind typisch für diese zuerst bei Ja-

Abb. 29.2  Folliculitis decalvans: zwei ausgedehnte, vom Follikelostium ausgehende intraepidermale Abszesse

Kapitel 29

panern beschriebene Form, die auch nicht selten bei HIV-Kranken beobachtet wird. Histologisch finden sich intrafollikuläre und intraepidermale, sehr eosinophilenreiche Infiltrate, die zu Pusteln konfluieren (Abb. 29.4). Ebenfalls eosinophilenreiche gemischte Infiltrate finden sich um Follikel, Talg- und Schweißdrüsen. [6, 19]

Folliculitis herpetica Bei stark Immunsupprimierten kann es beim chronischen Herpes simplex und beim schweren Herpes zoster zur – beim Herpes simplex mitunter ausschließlichen – Beteiligung des Follikels kommen. Die Histologie ist typisch mit ballonierender Degeneration der Epithelzellen sowie Bildung von mehrkernigen Riesenzellen im Follikel, oberflächlicher Nekrose und Krustenbildung (Abb. 29.5).

Abb. 29.3  Tufted Folliculitis: Die Abszessbildung führt zur Zerstörung des oberen, die einzelnen Follikel trennenden Epithels, so dass schließlich ein Ostium für zahlreiche Haare entsteht, was den Aspekt des Büschel- oder Pinselhaares hervorruft

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Eckart Haneke

Abb. 29.4  Eosinophile Follikulitis: dichte, abszessartige Ansammlung von Eosinophilen im Follikelepithel

Mykotische Follikulitiden Zahlreiche sehr unterschiedliche Pilze können den Follikel und/oder den Haarschaft befallen und zu z. T. gleichartigen, z. T. verschiedenen klinischen und histologischen Bildern führen. Wichtig ist für die Diagnose jeder mykotischer Follikulitis der Pilznachweis, der eine Spezialfärbung (z. B. PAS oder Grokott) erfordert. Der Nachweis von Sprosszellen allein ist aber noch kein Beweis für eine Pilzinfektion, weil Malassezia furfur, insbesondere bei Aknepatienten, außerordentlich häufig zu finden ist. Die Identifikation des Erregers durch Kultur ist anzustreben.

29

Superfizielle Tinea capitis: Das obere Follikelepithel und die angrenzende Epidermis sind spongiotisch aufgelockert und weisen eine neutrophile Exozytose mit Pustel­ bildung auf. Gewöhnlich sind Pilzhyphen im Stratum

 

Abb. 29.5  Folliculitis herpetica: ballonierende Degeneration der tiefen Follikelepithelzellen mit homogenen Kernen

corneum nachweisbar. Perifollikulär findet sich ein dichtes gemischtes entzündliches Infiltrat. Mikrosporie: Sie entwickelt sich meist viel schneller und betrifft alle Follikel innerhalb des infizierten Areals. Pilzfäden sind in der Epidermis und den tiefen Abschnitten des Haares, Hyphen oder/und Sporen um die oberflächlichen Haarschäfte zu finden. Tiefe Tinea capitis/barbae (Kerion Celsi): Klinisch handelt es sich um oft große entzündliche Plaques, aus denen bei Druck Eiter aus den Follikelostien austritt. Die Haare lassen sich leicht epilieren und sollten zur kulturellen Pilzidentifizierung eingesandt werden. Histologisch sieht man eine massive Akanthose mit Ödem, Infiltration, Pustelbildung, Abszedierung und gelegentlich in der Folge Fremdkörpergranulomen. Die Haarschäfte weisen Unmengen von Pilzen, sowohl Sporen als auch Hyphen, auf (Abb. 29.6). Komplette Follikelzerstörung

Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde

Kapitel 29

zeigen histologisch ein ausgeprägtes perifollikuläres Infiltrat bis hin zu Mikroabszessen, in denen Malassezia-Kulturen nachweisbar sind; hierzu sind jedoch meist Serienschnitte erforderlich. [3]

Demodex-Follikulitis Demodex follicullorum und Demodex brevis sind die häufigsten Ektoparasiten der Haut. Sie leben im Follikelausführungsgang bzw. in der Talgdrüse der talgdrüsenreichsten Regionen des Gesichtes. Histologisch ist das Epithel der Follikel, die Demodexmilben beherbergen, spongiotisch aufgelockert mit geringer lymphozytärer Exozytose und perifollikulärem Infiltrat. [32] Anscheinend können sie bei starker Vermehrung zur Zerstörung des Follikelepithels und granulomatöser Reaktion führen. Ob sie eine ätiopathogenetisch bedeutsame Rolle bei der Rosacea spielen, ist umstritten.

Acne vulgaris

Abb. 29.6  Tinea capitis durch Trichophyton violaceum: Die PASFärbung zeigt Hyphen im Haarschaft und Sporen, die dem Haarschaft anliegen

mit narbiger Abheilung ist häufig. Ein weitgehend identisches Bild wird bei der seltenen Candida-Follikulitis gesehen. Favus: Es handelt sich um eine abszedierende und granulomatöse Follikulitis mit dichtem perifollikulärem Infiltrat, das auch reichlich Plasmazellen enthält. Hyphen sind im Haarschaft und der umgebenden Epidermis nachweisbar. Charakteristisch sind die Scutula, kleine fest haftenden Schuppenkrusten aus parakeratotischen und Entzündungszellen, Serumeinschlüssen sowie Pilzfäden und -sporen. [17] Pityrosporon (Malassezia)-Follikulitis: Malassezia furfur ist ein praktisch ubiquitär den Follikel besiedelnder hefe­ artiger Pilz, dessen pathogenetische Bedeutung nicht ganz klar ist. Offensichtlich kann er bei entsprechender Veranlagung und möglicherweise unter Immunsuppression stark zunehmen und eine Entzündung hervorrufen. Die klinisch oft akneähnlichen Veränderungen

Obgleich die Acne vulgaris primär eine Erkrankung der Talgfollikel ist, [20] wird sie aufgrund der dermalen Beteiligung im Krankheitsverlauf zusammen mit ihrer Variante, der Acne inversa bzw. Hidradenitis suppurativa, [21, 35] im Kapitel der entzündlichen Dermatosen ausführlich abgehandelt.

Rosacea Die Rosacea wird inklusive ihrer granulomatösen Form [16] im Kapitel der entzündlichen Dermatosen besprochen. Hier sei lediglich der Lupus miliaris disseminatus faciei erwähnt. Dieser wird heute – trotz seiner ganz andersartigen Lokalisation – vielerorts als lupoide Variante der Rosacea aufgefasst. Charakteristisch sind rundliche Granulome in der Dermis mit sehr ausgeprägter Verkäsungszone, die eine Verbindung zum Follikel aufweisen. [26]

Folliculitis perforans Asymptomatische Papeln an Gesäß und Gelenkbeugen entsprechen dem histologischen Bild der perforierenden Follikulitis. Das Infundibulum ist stark erweitert und mit nekrotischem Material ausgefüllt. In Parallelschnitten ist die Perforation des Follikelepithels zu erkennen, meist bedingt durch ein durchspießendes Haar. Das ent-

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Eckart Haneke

 

zündliche Infiltrat ist hier massiert und zunächst neutrophilenreich, später oft granulomatös. [7]

Lichen ruber follicularis (planopilaris) Der Lichen ruber planus ist eine relativ häufige, sehr charakteristische Hautkrankheit. Befall der Haarfollikel, sowohl auf dem Kapillitium als auch am Körper, ist nicht selten. Das histologische Bild entspricht dem des kutanen Lichen ruber planus mit dichtem lymphozytärem epidermotropem Infiltrat, das durch hydropische Basalzelldegeneration zur Verschmälerung des betroffenen Follikelepithels bis hin zur Zerstörung des Follikels führt. Schließlich resultiert eine narbige Alopezie (Etat pseudopeladique). [23] Gelegentlich kann es differenzialdiagnostische Probleme bei der Abgrenzung vom Lupus erythematodes capillitii geben, wenn die Biopsie vom Rand eines nicht zu alten Herdes stammt. Die postmenopausale frontale fibrosierende Follikulitis weist praktisch alle Charakteristika des Lichen ruber follicularis auf und ist vermutlich lediglich eine Variante. [22]

Alopecia areata Der kreisrunde Haarausfall ist eine typische Erkrankung von Kindern und jungen Erwachsenen, kann aber prinzipiell in jedem Alter auftreten. Histologisch sieht man ein lymphozytäres Infiltrat, das „bienenschwarmartig“ um die Haarwurzel angeordnet ist. Es führt zum abrupten Übergang des Haarzyklus in die Katagenphase. Die Haarfollikel werden kleiner und schließlich von Bindegewebssträngen ersetzt, die je nach Haarpigmentierung unterschiedlich viel Pigment enthalten können. [28] Nach längerem Bestehen sind kaum noch Follikel erhalten, das Infiltrat ist minimal (Abb. 29.7) und eine histologische Diagnose nur noch zu vermuten. [18] Die diffuse Form der Alopecia areata kann klinisch sehr schwer von der androgenetischen Alopezie abzugrenzen sein, bei der ein Missverhältnis zwischen großen Talgdrüsen und miniaturisierten Haarfollikeln besteht. [34]

Pseudopelade Brocq

29

Langsam progrediente, nicht entzündliche, zur Vernarbung führende Alopezien ohne weitere Hinweise auf eine andere oder vorausgegangene Kopfhauterkrankung werden als Pseudopelade Brocq bezeichnet. Klinisch

Abb. 29.7  So genannte ausgebrannte Alopecia areata: In der Tiefe sind noch Bindegewebsstraßen erhalten, darum einige Lymphozyten

handelt es sich um meist zunächst kleine, leicht eingesunkene, glänzend-atrophische Herde, die konfluieren können. Histologisch sieht man im Frühstadium geringe perifollikuläre lymphozytäre Infiltrate im Wulstbereich und eine ödematöse Auflockerung des perifollikulären Bindegewebes, wobei keine hydropische Basalzelldegeneration des Follikelepithels auftritt. Allmählich entwickelt sich eine perifollikuläre Fibrose, das Follikelepithel wird dünner, der Follikel langsam zerstört. Schließlich resultiert ein narbiger Bezirk, der eigentlich keine spezifische Diagnose mehr erlaubt. [1, 31]

Trichotillomanie Das zwanghafte Ausziehen der Haare ist charakteristisch für Kinder, wird aber auch bei Frauen beobachtet. Histologisch sieht man viele Katagenhaare und stark verformte Follikel, die leer erscheinen oder dyskeratotische Keratinmassen aufweisen, gelegentlich mit viel Pigment

Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde

Kapitel 29

(Abb. 29.8). Perifollikuläre Blutungen entstehen durch das mechanische Trauma. [25]

Traktionsalopezie Das histologische Bild wird von Katagen- und Telogenhaaren beherrscht. Eine Entzündung fehlt. [29]

Androgenetische Alopezie Diese häufigste Form der Alopezie bei Männern und Frauen ist genetisch determiniert und abhängig von Androgenen. Mit immer kürzeren Anagenphasen der Haarzyklen verkleinern sich die Haarfollikel, und die Haare verändern sich von Terminal- zu Vellushaaren. Die Haarbulbi steigen nach oben, die Talgdrüsen bleiben relativ groß. Nicht selten wird ein perifollikuläres lymphozytäres Infiltrat beobachtet, das wegen der Produktion haartoxischer Cytokine möglicherweise von Bedeutung für die Progredienz dieser Alopezie ist. [34]

Abb. 29.8  Trichotillomanie: Das habituelle Ausziehen der Haare hinterlässt zum Teil in der Tiefe abgebrochene, hyperpigmentierte Haarschäfte

heitsprozesse der tiefen Dermis einbezogen, z. B. bei Vaskulitis, toxischer epidermaler Nekrolyse, lichenoiden Dermatitiden und Graft-versus-Host-Krankheit. Nekrosen der ekkrinen Schweißdrüsen wurden vorzugsweise bei komatösen Patienten beobachtet.

Erkrankungen der apokrinen Drüsen Die apokrinen Drüsen sind spezialisierte, ursprünglich der Kommunikation dienende Duftdrüsen ohne temperaturregulierende Funktion. Sie münden in den oberen Anteil des Akroinfundibulums. Im Rahmen verschiedener entzündlicher und infektiöser Erkrankungen können sie sekundär unspezifische Veränderungen aufweisen, die für sich nicht pathognomonisch sind.

Morbus Fox-Fordyce (Miliaria apocrina) Klinisch handelt es sich um eine bei jungen Frauen auftretende Erkrankung in axillärer, perimamillärer und perigenitaler Lokalisation. Histologisch findet sich eine pfropfartige Hyperkeratose an der Mündung des apokrinen Ausführungsganges in den Follikel. Spongiose und geringes perifollikuläres Infiltrat können hinzukommen. [33] Eigenartigerweise gibt es den M. Fox-Fordyce auch bei Alopecia totalis (komplette Haarlosigkeit).

Erkrankungen der ekkrinen Schweißdrüsen Krankheiten der ekkrinen Schweißdrüsen sind insgesamt relativ selten. Sie werden jedoch öfter in Krank-

Hypohidrotische ektodermale Dysplasie Den verschiedenen Formen der hypohidrotischen ektodermalen Dysplasien ist die starke Hypoplasie bis Aplasie der ekkrinen Schweißdrüsen gemeinsam, die auch im histologischen Präparat auffällt. Davon abzugrenzen ist die Aplasia cutis congenita, bei der das Corium narbig ist und keine Adnexe enthält.

Neutrophile ekkrine Hidradenitis Sie wird vorzugsweise als Nebenwirkung einer Chemotherapie, seltener im Rahmen sog. neutrophiler Dermatosen und idiopathisch bei Kindern als selbst heilende, plantare Hidradenitis gesehen. Histologisch findet sich ein periglanduläres neutrophiles Infiltrat, das zur Zerstörung der sekretorischen Knäuel und gelegentlich auch der proximalen Ausführungsganganteile führt. Bei maximaler Ausprägung bilden sich kleine Abszesse an der Grenze von Subkutis und Dermis. [5, 10] In der Reparaturphase kann sich eine ekkrine Plattenepithelmetaplasie entwickeln, die möglicherweise jedoch auch primär entstehen kann. Die apokrinen Drüsen können ebenfalls in den Prozess einbezogen werden.

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Proximale subunguale Onychomykose: Bei dieser Form dringt der Pilz von der Cuticula an der Unterseite des proximalen Nagelwalls zur Matrix vor. Hier wird Die Histologie von Nagelproben und -biopsien kann eine der langsam wachsende Erreger von der sich bildenden enorme diagnostische Hilfe sein. Sie setzt allerdings viel Nagelsubstanz eingeschlossen; je weiter die Infektion Erfahrung voraus, und auch der Einsender/biopsierende in der Matrix nach distal gelangt, desto tiefer werden Arzt muss wissen, wann, wie und von welcher Stelle in- auch die befallenen Nagelschichten. Die Matrix selbst nerhalb des Nagelorgans die Biopsie zu entnehmen ist. bleibt lange Zeit ohne entzündliche Reaktion. [11] Für die Diagnose von Pilzinfektionen reicht oft ein Stück des betroffenen Nagels mit möglichst viel subungualer Totale dystrophische Onychomykose: Alle o. g. ForKeratose. Nagelbiopsien sind schwierig zu schneiden men können allmählich das gesamte Nagelorgan befalund zu färben. Es ist grundsätzlich zu empfehlen, neben len und weitgehend zerstören, so dass nur noch ungeordnetes keratotisches Material gebildet wird. Matrix der HE- auch eine PAS-Färbung anzufertigen. [14] und Nagelbett sind oft papillomatös, der proximale Nagelwall kann sich zurückbilden. [4, 12]

Erkrankungen der Nägel

Onychomykosen Pilzinfektionen des Nagelorgans sind je nach Erreger (Dermatophyten, Hefen, nicht-dermatophytische Schimmelpilze), nach der Invasionsart und den betroffenen Strukturen durchaus unterschiedliche Erkrankungen. [4] Mit 40–50% sind sie die häufigsten Nagelerkrankungen überhaupt. Weil Pilze den Nagel auch sekundär infizieren können, ist der bloße Pilznachweis im histologischen Schnitt kein Beweis für eine Infektion. Am histologischen Schnitt lässt sich die Art des infizierenden Pilzes (fast) nie sicher nachweisen. [11] Distale subunguale Onychomykose: Sie ist mit über 80% der Onychomykosen die häufigste Form. Vom Hypo­ nychium aus dringt der Pilz in das Nagelbett ein und allmählich zur Matrix vor. Die bedeckende Nagelplatte wird nur von der Unterseite her befallen. Die Hauptmasse der Pilze, sowohl Hyphen als auch Arthrosporen, findet sich in der subungualen Keratose. Sie ist oft auch mit Neutrophilen durchsetzt, nicht selten ähnlich den Munroschen Mikroabszessen. In longitudinalen Nagelbiopsien sieht man dieses Bild am besten. Die Pilzfäden sind in den tiefen Schichten der Nagelplatte parallel longitudinal angeordnet. Das Nagelbett ist hyperkeratotisch mit variabler Parakeratose und oft spongiotisch aufgelockert mit Exozytose von Lymphozyten und Neutrophilen, die in der Keratose oft Mikroabszesse bilden. Bei starker Entzündung kommt es zu Akanthose und Papillomatose des Nagelbetts. [12] Superfizielle weiße Onychomykose: Obwohl in Mitteleuropa praktisch immer durch Trichophyton mentagrophytes bedingt, sieht man histologisch an der Nageloberfläche und in deren Spalten Ketten kleiner Sporen, selten auch kurzer Hyphen. [11, 12]

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Endonyx-Onychomykose: Bei dieser erst kürzlich beschriebenen Form ist nur die Nagelplatte selbst von sehr zahlreichen Pilzfäden durchzogen, das Nagelbett ist praktisch nicht infiziert. [4]

Chronische Paronychie Früher als meist Candida albicans-bedingt angesehen, wird heute angenommen, dass es sich überwiegend um chronische kontaktallergische Reaktionen handelt. Darüber hinaus findet man sie auch bei der Psoriasis der Endphalanx. Charakteristisch ist die Abrundung des freien Randes des proximalen Nagelwalls mit Verlust der Cuticula und der Haftung der Nagelplatte an der Unterseite des proximalen Nagelwalls. Hinzu kommen die jeweiligen Veränderungen der zugrunde liegenden Dermatose. Sekundäre bakterielle Besiedlung ist häufig und nicht diagnostisch verwertbar. [14]

Nagelpsoriasis Die Psoriasis ist die Hauterkrankung, die am häufigsten auch den Nagel befällt. Je nach klinischem Bild finden sich histologisch sehr unterschiedliche Veränderungen. Die psoriatischen Grübchen beruhen auf winzigen Psoriasisherden der proximalen Matrix. Der Nagel hat auf seiner Oberfläche schüsselförmige Einsenkungen, die dahinein passende Parakeratosehügel aufweisen (Abb. 29.9), solange der Nagel noch vom proximalen Nagelwall bedeckt ist, die aber danach herausbrechen. Die sog. psoriatischen Ölflecke entsprechen kleinen Psoriasisherden des Nagelbetts. Hier finden sich Akanthose des Epithels mit variabler spongiotischer Auflockerung und sowohl lymphozytärer als auch neutrophiler Exozytose und Ausbildung klassischer neutrophiler Mikroabszesse in der subungualen Parakeratose (Abb. 29.9). Serum gelangt auch in die Hornschicht, trocknet ein und ist im PAS-Präparat oft als längliche oder fadenförmige Struktur sichtbar, kann daher leicht mit Pilzhyphen verwechselt werden. Im Vergleich zur Onychomykose ist die Parakeratose wesentlich stärker ausgedehnt. Sekundärinfektion mit Pilzen ist nicht selten,

Nicht-tumoröse Erkrankungen der Hautanhangsgebilde

Kapitel 29

Lichen planus der Nägel

Abb. 29.9  Nagelpsoriasis: Die Biopsie aus der distalen Matrixregion zeigt ein psoriatisches Grübchen, das noch mit parakeratotischen Hornlamellen bedeckt ist, und an der Unterseite der Nagelplatte einen Parakeratosehügel mit eingeschlossenen Neutrophilen (Munroscher Mikroabszess), darunter angedeutete spongiforme Pustelbildung

und beide Erkrankungen können gleichzeitig nebeneinander bestehen. Bei ausgedehntem Matrixbefall kommt es zur Nageldystrophie. Die pustulösen Psoriasisvarianten weisen oft sehr ausgeprägte spongiforme Pusteln auf. Die Acrodermatitis continua suppurativa Hallopeau kommt in drei histologisch unterschiedlichen Mustern vor: mit spongiformer Pustelbildung, als spongiotische Variante und als Mischform. [14]

Der Lichen (ruber) planus befällt in ca. 10% auch die Nägel. Die Oberfläche ist ganz fein aufgeraut und glanzlos, meist ist der Nagel nicht mehr transparent. Histologisch findet sich dichtes epidermotropes lymphozytäres Infiltrat insbesondere im Bereich der proximalen Matrix, das sich aber oft an der Unterseite des proximalen Nagelwalls zur Cuticula hinzieht. Je mehr die Matrix einbezogen wird, desto dünner wird die Nagelplatte. Die hydropische Basalzelldegeneration kann im Schnitt als Blase imponieren, aber selbst ein bullöser Lichen planus unguium wurde beobachtet. Im Spätstadium entwickelt sich oft eine narbige Verwachsung von der Unterseite des proximalen Nagelwalls mit dem Matrixbindegewebe (Pterygium). [14] Die histologischen Veränderungen bei Nagelbeteiligung der Graft-versus-Host-Krankheit sind praktisch identisch. [14] Ein klinisch identisches Bild wird im Rahmen der Amyloidose beobachtet. Diagnostisch wegweisend ist der histologische Amyloidnachweis. [14]

Dunkle Nagelverfärbungen

Schwarze und braune Nagelverfärbungen sind wegen der Möglichkeit, dass ein Melanom vorliegen könnte, eine diagnostische Herausforderung. Am häufigsten sind die sog. subungualen Hämatome, die akut nach einem heftigen Trauma oder chronisch und dann meist unbemerkt bei wiederholten Mikrotraumen auftreten. Sie werden vom wachsenden Nagel eingeschlossen und Nagelekzem liegen daher bald intraungual. Im Gegensatz zur Melaninpigmentierung durch einen melanozytären Nävus Kontakt- und atopische Ekzeme können auch den Nagel oder ein Melanom wird kein bis zum freien Nagelrand betreffen und zu erheblicher Nageldeformation führen. reichender Streifen gebildet, sondern es besteht eher ein Das histologische Bild ist jedoch meist relativ unauffäl- ovaler dunkler Fleck. Hier kann eine Scheibe aus der lig mit Spongiose von Matrix- und Nagelbettepithel so- Nagelplatte herausgestanzt werden. Blut lässt sich mit wie der Epidermis der Nagelwälle. Spongiotische Bläs- der Peroxidasereaktion sehr gut nachweisen, ist aber chen in der Matrix führen zu Serumeinschlüssen in der Berliner Blau-negativ. [15] Nagelplatte. [14] Melanin ist fein granulär und liegt intrazellulär in den Zellen der Nagelplatte, wenn die pigmentbildenden Zellen in der Matrix liegen und ihr Pigment an die Nagelplatte abgeben. [13] Benigne Prozesse, z. B. Alopecia areata der Nägel bei ethnischer Pigmentierung, Lentigo simplex oder melanozytärem Nävus der Matrix, lagern das Melanin Nagelbeteiligung bei der Alopecia areata ist umso häu- in Abhängigkeit von der Lage des Melanozytenherdes figer, je schwerer sie ausgeprägt ist. Klinisch besteht in unterschiedlichen Schichten des Nagels ab: je weimeist eine Trachyonychie (rauer Nagel) mit grauer, un- ter proximal, desto oberflächlicher. Der Nachweis von durchsichtiger Nagelplatte. Histologisch sieht man eine pigmentierten, apoptotischen Einzelzellen in der Naausgeprägte, relativ gleichmäßige Spongiose mit lym- gelplatte wird als Beweis für ein subunguales Melanom phozytärer Exozytose, also ein Befund wie beim Nagel­ angesehen (Abb. 29.10). Ansonsten kann man dem Pigekzem. Durch massive Serumeinlagerungen kann die ment in der Nagelplatte nicht ansehen, was die Ursache ist. Hier ist eine Nagelbiopsie erforderlich, die am BeNagelplatte regelrecht verdickt werden. [14]

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Abb. 29.10  Melanoma in situ der Matrix: Die Protein S-100-Darstellung zeigt dem Matrixepithel anliegende Melanomzellverbände, pigmentierte Protein S-100-positive Einzelzellen im Nagel sowie reichlich feinkörniges Pigment intrazellulär in der Nagelplatte

Abb. 29.11  Chromomykose des Nagelbetts: große braune Pilzzellen in der lockeren subungualen Hyperkeratose

ginn des braunen Streifens, meist unter dem proximalen Nagelwall, entnommen werden muss. [13] Silbernitrat färbt etwa das obere Drittel der Nagelplatte tiefschwarz ein. Es ist als feine Kügelchen sichtbar. [14, 15] Manche Pilze bilden ein lösliches Melanin, das den Nagel streifig einfärbt. Diese Dyschromie ist als gelblich-braune diffuse Verfärbung im blass gefärbten HEund PAS-Schnitt erkennbar. Menschliches Melanin ist hingegen granulär und stets intrazellulär. [12] Nagelbeteiligung bei selbst pigmentierten Pilzen (Chromomykose) ist in den Tropen nicht selten (Abb. 29.11). Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen und Proteusarten können die Nageloberfläche grünlich bis schmutziggrau verfärben. Diese Dyschromie ist im histologischen Schnitt meist nicht eindeutig erkennbar, doch sieht man gelegentlich einen dichten Bakterienrasen auf der Oberfläche, besonders aber der Unterseite des Nagels.

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Kapitel 30

Zysten Pierre Rudolph †

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   794

Nicht adnexielle Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   797

Adnexielle Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   794

Dermale Inklusionszyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   797

Follikuläre Zysten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   794

Dermoidzyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   797

Follikuläre Zyste vom Infundibulum-Typ  . . . . . . . . .   794

Mediane Raphezyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   797

Milium  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   795

Bronchogene Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   798

Follikuläre Zyste vom Isthmus-Katagen-Typ  . . . . . . .   795

Branchiogene Zyste (Kiemenspalten-Zyste)   . . . . . . . .   798

Matrikale Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   795

Ductus-thyreoglossus-Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   798

Verruköse Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   795

Thymus-Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   798

Proliferierende trichilemmale Zyste  . . . . . . . . . . . . . .   796

Kutane Flimmerepithelzyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   799

Duktale Zysten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   796

Kutane Endometriose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  799

Adnexielle Zysten mit mehr als einem Differenzierungstyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   796

Omphalomesenterische Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   799

Follikuläre Hybridzyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   796 Eruptive Vellushaar-Zyste  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   796

Digitale Schleimzyste   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   800 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  800

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Einleitung Kutane Zysten gehören zu den häufigsten Hautveränderungen. Es handelt sich um sacculäre Strukturen in der Kutis und gelegentlich der Subkutis, welche eine Verbindung zur Oberfläche oder zu Hautanhangsgebilden haben können. Sie können solitär oder multipel auftreten und mit klinischen Syndromen assoziiert sein. Bei der Mehrzahl der Zysten handelt es sich wahrscheinlich um idiopathische zystische Missbildungen im Sinne von Hamartomen, welche nach dem prädominierenden Typ des auskleidenden Epithels klassifiziert werden. Man kann Hautzysten grob in adnexielle Zysten (follikuläre Zysten, Talgdrüsengangzysten, ekkrine/ apokrine Gangzysten und gemischte Zysten) und nicht adnexielle Zysten einteilen.

Adnexielle Zysten Follikuläre Zysten Follikuläre Zyste vom InfundibulumTyp [1, 27] (Synonym: Epidermiszyste) Definition. Zystische Fehlbildung, deren epitheliale Auskleidung dem Epithel des Haarfollikel-Infundibulums ähnelt. Epidemiologie. Mit 80–90% aller kutanen Zysten [20] die häufigste Form von Hautzysten. Selten im Kindesalter, betrifft überwiegend junge und mittelalte Erwachsene; tritt gehäuft bei Patienten mit Acne vulgaris in der Anamnese auf. Das gleichzeitige Auftreten multipler infundibulärer Zysten mit Kolonpolypen, DesmoidTumoren und Osteomen ist als Gardner-Syndrom bekannt. [16, 17]

 

Ruptur und abgelaufener Entzündungsreaktion grobschollige Verkalkungen als Residuen verbleiben (skrotale Kalzinose). [34] Selten Pigmentierung, außer bei dunkelhäutigen Individuen. Infundibuläre Zysten neigen nicht selten zu spontaner Ruptur. In diesen Fällen ist gelegentlich histologisch nur eine diffuse Entzündungsreaktion mit gemischtzelligem Infiltrat aus Makrophagen, neutrophilen Granulozyten und wenigen Lymphozyten sowie zahlreichen monozytogenen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp zu erkennen. Gelegentlich sind Reste von lamellärem Hornmaterial im Infiltrat nachweisbar.

Histologische Varianten Pigmentierte follikuläre Zyste vom Infundibulum-Typ [12] Bei der hellhäutigen Bevölkerung seltene zystische Veränderungen mit Auskleidung aus mehrschichtigem Plattenepithel, welches prominente Reteleisten aufweisen kann, mit Vermehrung von Melanozyten und intrapithelialem Melaninpigment. Im Lumen zusätzlich zum lamellären Hornmaterial gelegentlich Anschnitte von Haarschäften. [21]

Skrotale Epidermiszysten [6] Meist multiple kleinlumige Zysten vom Typ infundibulärer Zysten. Im Verlauf häufig Zystenruptur mit granulomatöser Entzündungsreaktion und nachfolgender grobscholliger Kalkablagerung in der Dermis. [34] Differenzialdiagnose. Dermale Inklusionszyste, Milium, kutane Hybridzyste.

Morphologie. Makroskopie. Der makroskopische Aspekt kutaner Zysten ist am fixierten Biopsat oder Resektat meistens nur eingeschränkt beurteilbar; er lässt sich am besten von den jeweils unten aufgeführten klinischen Bildern extrapolieren. Mikroskopie. In der Regel sphärischer zystischer Hohlraum in der Dermis mit gelegentlicher Ausdehnung in die Subkutis. Auskleidung aus meist flachem, mehrschichtigem Plattenepithel ohne Reteleisten, Ausreifung über ein Stratum granulosum zu orthokeratotischem Hornmaterial, welches in lamellär geschichteten Strukturen das Lumen ausfüllt. In der Regel keine Verkalkung außer bei skrotalen Epidermiszysten, bei welchen nach

Abb. 30.1  Follikuläre Zyste vom Infundibulum-Typ: Die Zystenwand ist ein Spiegelbild der Epidermis

Zysten

Klinik. Bevorzugte Lokalisation im Gesicht, am Hals und im Schultergürtelbereich, seltener an anderen behaarten Körperpartien. Niemals an Hand- und Fußflächen. 0,5–5 cm im Durchmesser große, symmetrische, meist hautfarbene Vorwölbungen, palpatorisch derb bis elastisch. Bei längerem Bestehen Neigung zur Ruptur mit abszessähnlicher Entzündungsreaktion und nachfolgender Vernarbung. Kurative Therapie durch vollständige Exzision. Eine maligne Entartung (M. Bowen, invasives Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom) ist möglich, jedoch selten.

Milium Milien ähneln kleinen infundibulären Zysten mit schma­ lem Epithel aus wenigen Zelllagen mit Stratum granulosum, gelegentlich mit Verbindung zu einem Schweißdrüsen-Ausführungsgang oder Haarfollikel, das Lumen enthält lamelläres Keratin. Primäre Milien treten meist im Gesicht auf; sie gelten als zystische Tumoren, die aus pluripotenten Zellen des adnexiellen Epithels hervorgehen. Sekundäre Milien sind Retentionszysten der Hautadnexe als Folge von Traumata oder Dermatosen mit subepidermaler Blasenbildung.

Follikuläre Zyste vom IsthmusKatagen-Typ [1]

Kapitel 30

Epidemiologie. Zweithäufigster Vertreter kutaner Zysten mit 10–15% aller Hautzysten. [20] Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Auftreten meist im mittleren Lebensalter. Isthmus-Katagen-Zysten können multipel in Folge einer autosomal-dominant vererbten Störung auftreten, diese Patienten sind in der Regel jünger. [19] Morphologie. Mikroskopie. Auskleidung aus meist hohem mehrschichtigem Plattenepithel ohne Reteleisten, sägeblattartig gewellte innere Oberfläche ohne Stratum granulosum bei Maturation zu weit zytoplasmatischen hellen Keratinozyten. Abrupter Übergang in kompaktes, leuchtend eosinophiles, homogenes Hornmaterial, häufig mit kleinscholligen Kalkeinlagerungen. Rupturen seltener als bei infundibulären Zysten, wenn vorhanden, mit analoger Entzündungsreaktion. Klinik. Auftreten ganz überwiegend am behaarten Kopf, [20] äußerst selten an anderen behaarten Körperstellen, niemals an Hand- und Fußflächen. Polypoide palpatorisch derbe symmetrische Tumoren ohne Alteration der darüber liegenden Epidermis, Durchmesser 0,5–5 cm. Kurative Behandlung durch vollständige Exzision.

Matrikale Zyste Dieser Typ der follikulären Zyste wird zusammen mit dem Pilomatrixom unter dem Abschnitt Tumoren der Haarfollikel abgehandelt.

(Synonym: trichilemmale Zyste, [25] Atherom) Definition. Zystische Missbildung mit epithelialer Differenzierung in Richtung des Haarfollikel-Isthmus.

Abb. 30.2  Milium: kleine plattenepitheliale Zyste mit Verbindung zu einem Schweißdrüsen-Ausführungsgang

Verruköse Zyste (Synonym: proliferierende Epidermiszyste)

Abb. 30.3  Follikuläre Zyste vom Isthmus-Katagen-Typ: kompakte eosinophile Verhornung, gewelltes mehrschichtiges Plattenepithel ohne Granularzellschicht (Inset)

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Definition. Kutane Zyste mit hyperplastischem, follikulär differenziertem Epithel. [22, 31] Epidemiologie. Seltene Zystenform, in weniger als einem von 24.000 Hautbiopsaten beobachtet. Morphologie. Mikroskopie. In ca. 50% porenförmiger Anschluss zur Hautoberfläche. Teilweise Epithel wie bei infundibulären Zysten, in ausgedehnten Arealen jedoch Hyperparakeratose, Papillomatose und irreguläre Akanthose. Gelegentlich mit „squamous eddies“ (Stachelzell­ wirbeln) und Mikrohornzysten wie bei seborrhoischen Keratosen. Selten Koilozytose, jedoch häufiger Nachweis von humanen Papillomavirusantigenen. [22, 31] Klinik. Unspezifisch, Bild wie bei infundibulären Zysten. Über 80% nicht im Kopfbereich, sondern in der Anogenitalregion, an den Extremitäten und am Rumpf. [28] Eine karzinomatöse Entartung ist möglich. [28]

Proliferierende trichilemmale Zyste Diese überwiegend tumoröse Zystenform wird im Kapitel der Tumoren der Haarfollikel abgehandelt.

Duktale Zysten Zu diesen gehören das Steatokystom (duktale Zyste mit Differenzierung in Richtung Talgfollikel) und ekkrine sowie apokrine Hidrokystome (duktale Zyste mit Differenzierung in Richtung des Schweißdrüsenepithels). Sie werden in den Kapiteln der Schweiß- und Talgdrüsentumoren besprochen.

Abb. 30.4  Verruköse Zyste

 

Adnexielle Zysten mit mehr als einem Differenzierungstyp Follikuläre Hybridzyste Zyste mit zwei oder mehr Differenzierungstypen des auskleidenden Epithels, meist infundibulär und „trichilemmal“ (Isthmus-Katagen-Typ). [7, 35] Es ist jedoch ein breites Spektrum von Kombinationen der zuvor erwähnten Differenzierungstypen adnexieller Zysten dokumentiert. [2, 3, 27] Zysten mit teils infundibulärer, teils matrikaler Differenzierung [39] sind häufig beim Gardner-Syndrom [24].

Eruptive Vellushaar-Zyste Definition und Epidemiologie. Seltene Erkrankung, die sich durch das kurzfristige Auftreten multipler kleiner Zysten manifestiert. [10, 18] Morphologie. Mikroskopie. In der superfiziellen und mittleren Dermis eine oder mehrere kleine zystische Strukturen mit Auskleidung aus abgeflachtem, mehrschichtigem Plattenepithel mit Stratum granulosum, im Lumen konzentrisch geschichtetes lamelläres lockeres Hornmaterial mit Einschluss eines aufgeknäulten und häufig mehrfach angeschnittenen und pigmentierten Vellushaarschaftes. Gelegentlich fokale Differenzierung des Epithels in Richtung Steatokystom oder IsthmusKatagen-Zyste. Selten abortive telogene Haarfollikel, Talgdrüsenanteile oder Bündel glatter Muskulatur in der Zystenwand.

Abb. 30.5  Eruptive Vellushaar-Zyste: mehrere kleine Zysten mit flachem Epithel und Vellushaarschäften im Lumen

Zysten

Differenzialdiagnose. Steatokystom, follikuläre Zyste vom Infundibulum-Typ und pigmentierte follikuläre Zyste. Klinik. 1–4 mm im Durchmesser große Papeln unterschiedlicher Farbschattierungen, gelegentlich mit zentraler nabelförmiger Einziehung, an der Brust, den Armen, dem Gesicht und an den Beinen. [10] Auftreten in der 1.−3. Lebensdekade, keine Geschlechtsbevorzugung. Behandlung mit Kohlendioxydlaser und Retinolsäure.

Nicht adnexielle Zysten Dermale Inklusionszyste (Synonym: traumatische Epidermiszyste [36] Definition. Zystenbildung aus durch Trauma in die Dermis implantierten Epidermisanteilen. Epidemiologie und Klinik. Vorkommen in jedem Alter ohne Geschlechtsbevorzugung, Lokalisation ganz überwiegend an den Händen und Füßen, speziell in den unbehaarten Bereichen. Hautfarbene elastische rundlich konturierte Tumoren.

Kapitel 30

Dermoidzyste [8] Definition, Epidemiologie und Klinik. Seltene kongenitale Zyste, deren Wand sämtliche Hautstrukturen rekapituliert. Lokalisation: meist subkutan im Kopf-/Halsbereich entlang der embryonalen Schlusslinien. Morphologie. Mikroskopie. Epithel mit infundibulärer Differenzierung und einem oder mehr Typen von Hautanhangsgebilden in der Wandung (z. B. ekkrine und apokrine Drüsen, Haarfollikel und Talgdrüsen. Glattmuskuläre Elemente können vorkommen. Differenzialdiagnose. Zystisches Teratom: Vorkommen von Elementen aller drei Keimblätter.

Mediane Raphezyste [4] Definition. Zystische Fehlbildung in der embryologischen Entwicklung der Genitalien mit Auskleidung aus entodermalem Epithel.

Morphologie. Mikroskopie. Auskleidung aus oft hohem mehrschichtigem Plattenepithel mit kräftig ausgebildeter Granularzellschicht, im Lumen kompaktes, konzentrisch geschichtetes Hornmaterial. Gelegentlich eosinophile zytoplasmatische Einschlusskörper in den Keratinozyten bei positivem Nachweis von HPV-Antigenen. [38]

Epidemiologie und Klinik. Seltene zystische Fehlbildung mit bevorzugter Lokalisation an der Ventralfläche der Glans penis, jedoch Vorkommen überall zwischen urethralem Meatus und Anus möglich. [4] Meist bereits bei Geburt vorhanden, gelegentlich Entwicklung in der frühen Kindheit. Meist asymmetrische 2–25 mm im Durchmesser große Zysten.

Differenzialdiagnose. Follikuläre Zyste vom Infundibulum-Typ und vom Isthmus-Katagen-Typ.

Morphologie. Mikroskopie. Irregulär konturierte zystische Hohlräume mit kollabierter Wandung und

Abb. 30.6  Dermale Inklusionszyste mit breitem Plattenepithel und kompakter Verhornung

Abb. 30.7  Mediane Raphezyste

797

798

30

Pierre Rudolph

leerem Lumen in der Dermis, keine Verbindung zum Oberflächenepithel. Auskleidung aus pseudomehrschichtigem Zylinderepithel mit ein bis zwölf scheinbaren Zelllagen, gelegentlich muzinöse Drüsen in der Zystenwand. Differenzialdiagnose. Apokrines Zystadenom. [26]

Bronchogene Zyste [13, 23] Definition. Zystische Fehlbildung in Folge Epithelsequestration aus dem respiratorischen Trakt. Epidemiologie und Klinik. Sehr seltene Läsion mit Manifestation bei oder kurz nach der Geburt. Überwiegend suprasternal, jedoch auch im Halsbereich und Schultergürtel. Morphologie. Mikroskopie. In der Dermis oder im subkutanen Fettgewebe lokalisierte Zyste mit irregulär eingefalteter Auskleidung aus pseudomehrschichtigem, hochprismatischem, zilientragendem Epithel mit Becherzellen. In 80% der Fälle glatte Muskulatur und in über 50% der Fälle muzinöse Drüsen in der Wandung, selten Knorpelelemente. Differenzialdiagnose. Branchiogene Zyste.

Branchiogene Zyste (Kiemenspalten-Zyste) [37]

 

lage, meist unilateral über der Vorderseite des Sternokleidomastoideus. Gelegentlich Sinus und Fisteln zur Haut­oberfläche oder nach innen zur Tonsille. Diagnose meist im 2.−3. Lebensjahrzehnt. Morphologie. Mikroskopie. Auskleidung aus hochprismatischem Epithel, gelegentlich mit Zilienbesatz; häufig fokale Plattenepithelmetaplasie. Subepithelial häufig dichtes lymphatisches Gewebe, gelegentlich Knorpel­ elemente. Differenzialdiagnose. Bronchiogene Zyste.

Ductus-thyreoglossus-Zyste [15] Definition und Klinik. Zyste aus persistierenden Anteilen des embryonalen Ductus thyreoglossus. 1–5 cm im Durchmesser große Zysten im vorderen Halsbereich, welche meistens während der Kindheit auftreten. Morphologie. Mikroskopie. Lokalisation in der Dermis oder im subkutanen Fettgewebe. Auskleidung aus zilientragendem respiratorischen Epithel und/oder mehrschichtigem Plattenepithel. Gelegentlich Knochenanteile (Os hyoideum) und Schilddrüsenfollikel in der Wandung. Differenzialdiagnose. Thymuszyste.

Thymus-Zyste [5]

Definition, Epidemiologie und Klinik. Wahrscheinlich zystische Fehlbildungen aus Resten der Kiemenan-

Definition. Zystische Reste des Ductus thymopharyngicus.

Abb. 30.8  Bronchiogene Zyste: mehrreihiges Flimmerepithel und glattmuskuläre Elemente in der Wand

Abb. 30.9  Branchiogene Zyste mit lymphozytärem Infiltrat

Zysten

Morphologie. Mikroskopie. Einkammerige oder mehrkammerige Zysten von 1–18 cm im Durchmesser. Auskleidung aus unterschiedlichen Epitheltyp mit kubischem, einreihigem bis pseudomehrschichtigem, hochprismatischem und mehrschichtigem Plattenepithel. Häufig Zystenruptur mit granulierender und granulomatöser Entzündung mit Cholesteringranulomen. Diagnostisch ist der Nachweis von Hassall’schen Körperchen im umgebenden lymphatischen Gewebe. Klinik. Meist asymptomatische zervikale Raumforderungen, am häufigsten bei Kindern zwischen drei und acht Jahren. Tief mediastinal lokalisierte Zysten werden gelegentlich erst im Erwachsenenalter entdeckt.

Kutane Flimmerepithelzyste [11] Definition. Wahrscheinlich Fehlbildung durch Heterotropie von Müller’schem Epithel. [9] Morphologie. Mikroskopie. Solitäre oder multiple Zysten mit unterschiedlich stark eingefalteter Wandung. Auskleidung aus pseudomehrschichtigem, hochprismatischem, zilientragendem Epithel, gelegentlich mit fokaler Plattenepithelmetaplasie. Keine Verbindung zur Oberfläche. Klinik. Ausschließlich bei Frauen, meist zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr. Dolente subkutane elastische Knoten ganz überwiegend an den Beinen. Nachweis von Oestrogen- und Progesteron-Rezeptoren, möglicherweise hormonelle Stimulation des Zystenwachstums. [30]

Abb. 30.10  Thymus-Zyste mit flachem einreihigem Epithel und Anteilen von Thymusgewebe (links oben)

Kapitel 30

Kutane Endometriose [33] Definition, Epidemiologie und Klinik. Implantation endometrialen Gewebes nach Sektion oder anderen chirurgischen Eingriffen [29] im Narbengewebe der Bauchdecken oder der Inguinal-, Labial- oder Perinealregion. Patientinnen meist zwischen 20 und 50 Jahren. Morphologie. Mikroskopie. Unscharf begrenzte noduläre Läsionen in der Dermis oder im subkutanen Fettgewebe mit multiplen zystischen Hohlräumen mit Auskleidung aus endometrioidem Epithel, welches unterschiedlichen Stadien des Menstruationszyklus entsprechen kann, variable Komponente von zytogenem Stroma. In der Umgebung Entzündung, Fibrose und Zeichen frischer und älterer Hämorrhagien, gelegentlich myxoide Stromaveränderungen.

Omphalomesenterische Zyste [32] Definition, Epidemiologie und Klinik. Kongenitale Fehlbildungen, häufig mit Meckel’schen Divertikeln assoziiert. Stark gerötete Papeln und Polypen in der periumbilikalen Region mit gelegentlicher Schleimabsonderung. Bei ca. 20% der Patienten oft fataler Ileumprolaps während der ersten beiden Lebensmonate. Morphologie. Mikroskopie. Zysten mit Auskleidung aus Dünndarmepithel (62%), Magenmukosa (33%) oder Kolonmukosa (12%), häufig glatte Muskulatur in der Wandung. Gelegentlich Verbindung zur Hautoberfläche.

Abb. 30.11  Kutane Endometriose

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Pierre Rudolph

 

Digitale Schleimzyste (Synonym: dorsale Schleimzyste) [14] Definition. Kutane Pseudozyste, wahrscheinlich infolge Exsudation von Hyaluronsäure aus der darunter liegenden Gelenkkapsel. Morphologie. Mikroskopie. Häufig verschmälerte Epidermis mit verstrichenen Reteleisten. In der oberen Dermis blasses muzinöses Material. Keine echte Zystenwand, jedoch gelegentlich Kompression des umgebenden Bindegewebes zu einer pseudokapsulären Struktur. Im Muzin spindelförmige und sternförmige Fibroblasten, positive Anfärbung mit Alzianblau, Kolloid-Eisen und Muzikarmin. Klinik. Gummiartige durchscheinende Zyste über den distalen interphalangealen Fingergelenken, meist am Mittelfinger und Zeigefinger. Frauen zweimal häufiger betroffen als Männer. In ungefähr der Hälfte der Fälle Druckschmerz.

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Kapitel 31

Tumoren der Epidermis Pierre Rudolph †

31

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   804

Arsenkeratose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   810

Benigne Tumoren der Epidermis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   804

Bowenoide Papulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   811

Epidermale Nävi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   804

Erythroplasie Queyrat  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   811

Seborrhoische Keratose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   805

Maligne Tumoren der Epidermis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   811

Großzellakanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   805

Plattenepithelkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   811

Klarzellakanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   807

Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   812

Warziges Dyskeratom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   807

Basalzellkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   815

Präkanzerosen und Carcinoma in situ  . . . . . . . . . . . . . . .   808

Häufige Typen von Basalzellkarzinomen  . . . . . . . . . .  816

Solare (aktinische) Keratose)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   808

Seltene Varianten des Basalzellkarzinoms  . . . . . . . . .   818

Varianten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   808

Primäres neuroendokrines Karzinom der Haut   . . . . .   822

Carcinoma in situ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   810

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  823

M. Bowen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   810 Varianten   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   810

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Pierre Rudolph

Einleitung

31

Die Epidermis als Grenzfläche zwischen Organismus und Umwelt ist einer Vielzahl äußerer Einflüsse ausgesetzt, von denen etliche ein tumorigenes oder gar karzinogenes Potenzial besitzen. Unter diesen spielt wahrscheinlich das UV-Licht eine zentrale Rolle, jedoch auch thermische, mechanische oder toxische Einwirkungen sowie pathogene Mikroorganismen können eine Bedeutung haben. Die meist virusinduzierten, seltener bakteriell bedingten tumoralen Epithelproliferationen werden unter dem Kapitel der infektiösen Hauterkrankungen abgehandelt.

Benigne Tumoren der Epidermis Epidermale Nävi [56, 124, 129] Definition. Benigne, überwiegend kongenitale Entwicklungsdefekte der Epidermis. ICD-O:

Morphologie. Makroskopie. Der makroskopische Aspekt epidermaler Läsionen und Tumoren ist am fixierten Biopsat oder Resektat meistens nur eingeschränkt beurteilbar; er lässt sich am besten von den jeweils unten aufgeführten klinischen Bildern extrapolieren.  Die in der aktuellen Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für die Onkologie (3. Auflage) angegebene ICD-OCodierung berücksichtigt nur einen Teil der in diesem Kapitel aufgeführten Entitäten. Es erschien auch nicht immer sinnvoll, einige unter verschiedenen ICD-O-Codes klassifizierte Tumoren als gesonderte Entitäten zu beschreiben. Es wird daher der ICD-O-Code nur bei Über-

 

Mikroskopie. Wellenförmige bis sägezahnartige Papillomatose der Epidermis mit ausgeprägter Hyperkeratose der Oberfläche und der Follikelostien, psoriasiforme Akanthose und variable Bindegewebshyperplasie in der papillären Dermis. In generalisierten Varianten häufig epidermolytische Hyperkeratose und granuläre Degeneration der Epidermis, speziell bei der Ichthyosis hystrix [10] sowie akantholytische Dyskeratose wie beim M. Darier in unilateralen linearen epidermalen Nävi [92]. Bei inflammatorischen linearen verrukösen epidermalen Nävi (ILVEN) Wechsel von Hyperorthokeratose über Hypergranulose und Hyperparakeratose über Hypogranulose, psoriasiforme Akanthose mit Fusion der Reteleisten, milde Spongiose und perivaskuläres lym­ phohistiozytäres Infiltrat. [2] Differenzialdiagnose. Naevus sebaceus, seborrhoische Keratose, Verrucae vulgares. Klinik. Meist bei Geburt vorhanden oder Auftreten im Kindesalter oder vor dem 20. Lebensjahr. Lokalisierte und systemische Formen. Nävus verrucosus meist solitär und häufig pigmentiert, samtig granuläre warzige oder papillomatöse Läsionen von wenigen Zentimetern im Durchmesser bis hin zu großflächiger Ausdehnung. Lineare epidermale Nävi und inflammatorische lineare epidermale Nävi meist weit ausgedehnt oder generalisiert in Form linear oder spiralförmig angeordneter, teils konfluenter Papeln. Beim generalisierten epidermalen Nävus meist größeres Hautareal betroffen, mit hypertrophischen warzigen Papeln. Die Ichthyosis hystrix stellt sich als ausgedehnte bilaterale Veränderung mit gruppierten hyperkeratotischen und papillomatösen Papeln in federförmigem und wirbelförmigem Muster dar. Im Verlauf stationär, eine Entstehung von Plattenepithelkarzinomen und Basalzell-Karzinomen in epidermalen Nävi ist in Einzelberichten beschrieben. [35, 50]

einstimmung angegeben.

Abb. 31.1a,b  Epidermale Nävi: a Hyperplasie von Epidermis und Bindegewebe. b ILVEN mit fleckförmigen lymphozytären Infiltraten

Tumoren der Epidermis

Seborrhoische Keratose [12] (Synonyme: Akanthosis verrucosa seborrhoica, akanthotischer Nävus, Basalzellpapillom, Keratosis pigmentosa, pigmentiertes Plattenepithel-Papillom, Verruca senilis) Definition. Benigner epidermaler Tumor aus basaloiden Keratinozyten. Epidemiologie und Pathogenese. Häufig bei mittelalten und älteren Erwachsenen. UV-Licht-Exposition spielt möglicherweise eine pathogenetische Rolle, [147] Nachweis von HPV-DNA in ca. 28% der Fälle [55]. Morphologie. Mikroskopie. Mindestens fünf verschiedene Typen: akanthotisch, hyperkeratotisch, adenoid, klonal und irritiert, häufig Kombinationen dieser Typen. Allen Typen gemeinsam ist eine Hyperkeratose, variable Papillomatose und fokale Hypergranulose sowie eine basal geradlinig begrenzte Akanthose im Niveau der lateral angrenzenden normalen Epidermis. Die Zellen seborrhoischer Keratosen sind überwiegend klein und basaloid, jedoch mit meist etwas weiterem eosinophilem Zytoplasma, die Zellkerne sind monomorph, rundlich oval und haben fein granuläres bis homogenes Chromatin. Mitosefiguren sind selten zu finden. In variablem Ausmaß fokale spinozytäre Ausdifferenzierung, meist in Form wirbelförmig angeordneter Zellgruppen mit Tendenz zu zentraler Verhornung (sog. squamous eddies, „Stachelzellwirbel“). Gelegentlich prominente Akantholyse. [132] Variable Melaninpigmentierung, von fehlendem Nachweis von Melaningranula über diskrete bandförmige Hyperpigmentierung der basalen Epithelschichten bis hin zu Pigmenteinschlüssen in nahezu sämtlichen Zellen, jedoch im Gegensatz zu zahlreichen Berichten meist keine oder nur geringe Vermehrung melanozytärer Zellen. [89, 113] Stromales Amyloid ist in einem hohen Prozentsatz seborrhoischer Keratosen nachzuweisen. [99] Akanthotischer (kompakter) Typ: häufigste histologische Variante. Flach polypoider Tumor mit nahezu kompakter, von feinen Stromapapillen durchzogener Akanthose mit Einschluss zahlreicher Pseudohornzysten („Schweizer-Käse“-Muster). Eine stark pigmentierte Variante wird als Melanoakanthom bezeichnet. Hyperkeratotisch-verruköser Typ: prominente, irreguläre, oft sägezahnartige Papillomatose und massive lockere Hyperorthokeratose, gelegentlich unter dem Bild eines Cornu cutaneum. Überwiegen spinozytäre Differenzierung gegenüber basaloiden Zellen, selten Melaninpigment. Adenoider (retikulärer) Typ: von der Epidermis und Haarfollikelhälsen ausgehend strangförmige Proliferation basaloider Zellen mit gelegentlich multipler Anastomosierung, meist Pigmentierung der basalen Zelllagen. Klonaler Typ: scharf begrenzte nestförmige

Kapitel 31

Verbände basaloider Epithelzellen in der Epidermis, monomorphe chromatindichte Zellkerne. Nukleäre Atypie ist ein Hinweis auf die klonale Form eines M. Bowen oder ein intraepidermales Epitheliom Borst-Jadassohn. [32] Irritierte (entzündete) seborrhoische Keratose [14] (Synonym: invertierte follikuläre Keratose): [84] exoendophytischer, meist symmetrischer Tumor aus basaloiden und spinozytären Zellen, meist prominente Hyperorthokeratose mit fokaler Parakeratose, typischerweise zahlreiche squamous eddies (Stachelzellwirbel). Variable Akantholyse und Spongiose, nicht selten Anisokaryose und geringe bis mäßige Kernpolymorphie und Hyperchromasie, gelegentlich zahlreiche Mitosen. Subepithelial variables, meist mäßig dichtes lymphohistiozytäres Infiltrat mit Kondensation um ektatische kapilläre Blutgefäße. Wahrscheinlich Regressionsform einer Verruca vulgaris. [125] Differenzialdiagnose. Verruca vulgaris, aktinische Keratose, M. Bowen, hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom. Klinik. Einzelne oder multiple, flach erhabene, graubräunliche oder schwarze, glatt begrenzte Läsionen mit schmierigem, schuppigem Material an der Oberfläche, Durchmesser meist wenige Millimeter bis mehrere Zentimeter. Bevorzugte Lokalisation am Rumpf, speziell in der Interskapularregion, am seitlichen Hals, im Gesicht und an den Armen. Eruptives Auftreten bei älteren Patienten innerhalb eines kurzen Zeitraums (Leser-Trélat-Zeichen) als paraneoplastisches Syndrom bei Malignomen innerer Organe, meist Karzinomen des Gastrointestinaltraktes; ein kausaler Zusammenhang besteht jedoch wahrscheinlich nicht [54]. Klinischer Verlauf meist stationär, es gibt jedoch Berichte über eine maligne Entartung oder Assoziation mit malignen epithelialen Tumoren, [6, 94, 105] selten Entstehung maligner Melanome [149].

Großzellakanthom [111] Mikroskopisch flach polypoide Verbreiterung der Epidermis mit keulenförmiger Elongation der Reteleisten, eher selten basale Hyperpigmentierung. Charakteristisch ist ein abrupter Übergang von normaler Epidermis in eine Population von Keratinozyten mit mindestens doppelter Zellgröße und proportionaler Kernvergrößerung, keine Atypien und keine Mitosefiguren; DNA-zytometrisch Polyploidie. [3] Das klinische Bild ist uncharakteristisch.

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31

Abb. 31.2a–f  Seborrhoische Keratose: a Akanthotisch. b Hyperkeratotisch-verrukös. c Adenoid. d Clonal. e Irritiert (invertierte follikuläre Keratose). f Klinisch pigmentierter warziger Tumor.

Tumoren der Epidermis

Klarzellakanthom [20, 38] Definition. Benigner epidermaler Tumor mit hellen/ blassen Zellen. Epidemiologie und Pathogenese. Nicht sehr häufig. Es wird diskutiert, ob es sich um einen echten Tumor oder um eine reaktive Veränderung handelt. [98] Morphologie. Mikroskopie. Charakteristisch ist ein abrupter Übergang der normalen Epidermis in stark akanthotisch verbreitertes, blasses Epithel mit lateralem Epithelkragen und verschwommener Basalzellschicht. Im Stratum Malpighii finden sich große Keratinozyten mit weitem, blassem Zytoplasma und prominenten Interzellularbrücken und in der PAS-Reaktion nachweisbarer, fein granulärer Glykogenspeicherung, die Kerne entsprechen denen normaler Keratinozyten. Drei Wachstumsmuster sind beschrieben: papulös/akanthotisch, polypoid/exophytisch und psoriasiform. In der Regel prominente Elongation der Reteleisten mit multipler Konfluenz, oberflächliche Hyperkeratose mit Parakeratose und gelegentlich Plasmaeinschlüssen über verschmälerter bis fehlender Granularzellschicht. Häufig transepidermale Exozytose neutrophiler Granulozyten mit gelegentlicher Bildung von Mikroabszessen und Spongiose. Die Akrosyringien und Akrotrichien sind in der Regel von der klarzelligen Veränderung ausgespart. In einigen Berichten ist eine Vermehrung intraepidermaler Langerhans-Zellen beschrieben. In der Dermis prominente, ektatische stark geschlängelte, kapilläre Blutgefäße mit lockerem perivaskulärem lymphohistiozytärem Infiltrat. Eine pigmentierte Variante mit Vermehrung von Melanozyten ist beschrieben. [78]

Abb. 31.3  Klarzellakanthom: polypoider Tumor mit akanthotischem hellzelligem Epithel, erodierte Oberfläche

Kapitel 31

Differenzialdiagnose. Seborrhoische Keratose, Verruca vulgaris, Psoriasis. Klinik. Solitäre, selten multiple [64] Tumoren von 1–2 cm Durchmesser, ganz überwiegend an den Beinen. Selten am Arm, Abdomen und an der Nase. Meist ältere Patienten, 80% über 50 Jahre. Uncharakteristisches klinisches Bild mit dem Aspekt einer Vielzahl benigner und maligner, epithelialer, melanozytärer und vaskulärer Tumoren. Eine einfache Exzision ist kurativ.

Warziges Dyskeratom [68, 131] Definition. Isolierter Tumor mit klinischen und histologischen Zügen einer Dyskeratosis follikularis (M. Darier). Epidemiologie. Relativ selten, meist mittelalte Erwachsene. Morphologie. Mikroskopie. Endophytisch gewachsene Läsion mit der Gestalt der Boxbeutelflasche und zentralem zystischen Hohlraum mit orthokeratotischem und parakeratotischem Material im Lumen. An der Basis papilläre und retikuläre Akanthose mit Hyperplasie basaloider Zellen und suprabasaler Akantholyse mit pseudopapillärem Relief und spaltförmigen, mit akantholytischen und dyskeratotischen Zellen (corps ronds und grains) angefüllten Hohlräumen. Gelegentlich squamous eddies und kleine Pseudohornzysten. Keine nukleäre Atypie, gelegentlich einzelne Mitosefiguren. In den Stromakernen der Bindegewebspapillen erweiterte kapilläre Blutgefäße und lockeres lymphohistiozytäres Infiltrat. Um die Läsion herum in der Regel ein bandförmiges gemischtzelliges Infiltrat aus Lymphozyten,

Abb. 31.4  Warziges Dyskeratom: kraterförmiger Tumor mit Akantholyse, corps ronds und grains (Einschub)

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Plasmazellen, Histiozyten und gelegentlich eosinophilen Granulozyten. Bezug zu einem, gelegentlich zwei bis drei nebeneinander liegenden Haar- oder Talgfollikeln. Differenzialdiagnose. M. Darier, fokale akantholytische Dyskeratose. Klinik. Meist solitäre Läsionen im Kopf/Halsbereich, gelegentlich an Brust, Rücken und Inguinalregion; selten in der Mundschleimhaut. [57] Uncharakteristisches klinisches Bild mit nodulären Läsionen von 1–10 mm im Durchmesser ohne Dyskolaration, meist zentrale porenartige Einziehung. Bei älteren Patienten häufig Assoziation mit prämalignen und malignen epithelialen Hautveränderungen.

Präkanzerosen und Carcinoma in situ Solare (aktinische) Keratose) [30] Definition. Präkanzeröse epidermale Veränderung auf sonnengeschädigter Haut bzw. initiales Stadium kutaner Plattenepithelkarzinome. Eine Klassifikation der präinvasiven neoplastischen Veränderung als Keratinozytäre Intraepitheliale Neoplasie (KIN) in Analogie zur CIN der Portio ist vorgeschlagen worden. [29] ICD-O: 8070/2

Epidemiologie. Häufig bei der weißhäutigen Weltbevölkerung. Pathogenese. UV-induzierte DNA-Schäden [18] mit früher Beteiligung des p53-Gens, [23] unterstützt durch Defekte in DNA-Reparaturgenen [85]. Allelische Varianten des Melanocortin-1-Rezeptor-Gens, die mit einem erhöhten Melanomrisiko vergesellschaftet sind, steigern auch signifikant das Risiko für das Auftreten von solaren Keratosen, Basalzellkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen. [17, 127] Eine häufig nachgewiesene HPV-Infektion spielt möglicherweise keine pathogenetische Rolle. [45] Morphologie. Mikroskopie. Neben einer nicht näher spezifizierten Form fünf verschiedene Typen: hypertrophisch, atrophisch, bowenoid, akantholytisch und pigmentiert. Allen gemeinsam ist eine basal betont erhöhte Zelldichte mit dicht liegenden, polymorphen, hyperchromatischen Zellkernen, suprabasalen Mitosefiguren und eine variable konfluente Hyperparakeratose mit säulenförmiger Orthokeratose über den Akrosyringien. Variable Ausdehnung der dysplastischen Veränderungen entlang von Haarfollikelhälsen. In variablem Ausmaß Dyskeratosen, gelegentlich mit Mitosefiguren, atypische Mitosen und mehrkernige

 

Riesenzellen kommen vor. Intakte Basalmembran, zur Oberfläche hin eine bis mehrere Schichten normaler Keratinozyten, gelegentlich mit Hypergranulose. Immer dermale solare Elastose, meist fleckförmige Lymphozyteninfiltrate subepidermal. Beim hypertrophischen Typ prominente verruköse Papillomatose und gelegentlich massive Hyperkeratose in Gestalt eines Cornu cutaneum. Beim atrophischen Typ verschmälerte Epidermis mit verwaschener Junktionszone. Beim bowenoiden Typ dicht liegende, atypische, oft mehrkernige und häufig blasse Zellen nahezu über die gesamte Breite der akanthotisch verbreiterten Epidermis, gelegentlich nestförmiges Wachstumsmuster. Im Gegensatz zum M. Bowen Aussparung der äußeren Wurzelscheide des Haarfollikels bei Befall des Akrotrichiums. Beim akantholytischen Typ prominenter Kohäsionsverlust der Zellen in den basalen Abschnitten mit suprabasalen schlitzförmigen Hohlräumen mit dyskeratotischen Zellen im Lumen. Beim pigmentierten Typ zahlreiche intraepidermale spindelförmige Melanozyten, in der Dermis Melanophagen. In der papillären Dermis meist dichtes lymphohistiozytäres Infiltrat, gelegentlich mit Plasmazellen. In manchen Fällen lichenoides bandförmiges Infiltrat mit Epitheliotropismus („lichenoider Typ“). Eine seltene pagetoide Variante ist kürzlich beschrieben worden. [88] Grundsätzlich solare Elastose in der Dermis.

Varianten 1. Solare Cheilitis: meist an Übergang von Lippenweiß zum Lippenrot. Architektonische und zelluläre Veränderungen wie bei der solaren Keratose, nicht selten mit Ulzeration. 2. Strahlenkeratose (Postirradiationskeratose): epidermale Veränderungen wie bei der solaren Keratose. Intradermal Homogenisierung und Hyalinisierung des Bindegewebes mit Ektasie der oberflächlichen und fibröser Wandverdickung der tiefen Blutgefäße, häufig atypische Endothelien und atypische sternförmige Fibroblasten im Interstitium. 3. Thermale Keratose: ähnlich wie Radiationskeratose, jedoch in der Regel keine Atypie von Endothelien und Fibroblasten. Differenzialdiagnose. Seborrhoische Keratose, benigne lichenoide Keratose, Verruca vulgaris, M. Bowen, invasives Plattenepithelkarzinom. Klinik. Flache, rundliche oder unregelmäßig begrenzte, rötliche bis grau-bräunliche Läsionen von meist weniger als 1 cm im Durchmesser, gelegentlich warzig oder mit Cornu cutaneum. Häufiger multiple als einzelne Läsi-

Tumoren der Epidermis

Kapitel 31

Abb. 31.5a–e  Solare Keratose: a Irreguläre Akanthose, wechselnd Parakeratose (rot) und Orthokeratose (blau), deutliche solare Elastose, basal betonte Zellatypie (Inset). b Hypertrophischer Typ mit Cornu cutaneum. c Atrophischer Typ. d Bowenoider Typ. e Akantholytischer Typ

onen, Lokalisation im Gesichtsbereich, am unbehaarten Kopf und an dem Handrücken. Ältere Patienten, meist über 60 Jahre; häufig Assoziation mit anderen prämalignen und malignen Hautveränderungen. Übergänge in invasive Plattenepithelkarzinome in 10–15% der Fälle bei solarer Keratose; bei solarer Cheilitis bei Diagnosestellung Nachweis eines invasiven Karzinoms in 50% der Fälle [90, 115]. Bei Posteradiationskeratosen und

thermalen Keratosen scheinen Übergänge in invasive Karzinome eher selten zu sein. Die Wahrscheinlichkeit der Entstehung eines invasiven Karzinoms lässt sich nicht zum Dysplasiegrad der präkanzerösen Veränderungen korrelieren. Übergänge in invasive Karzinome sind bei solaren Keratosen jedoch häufiger und finden früher statt als zum Beispiel beim M. Bowen (Carcinoma in situ).

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Carcinoma in situ

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M. Bowen Definition. Carcinoma in situ auf sonnengeschädigter Haut. ICD-O: 8081/2

Epidemiologie. Relativ häufig bei der weißhäutigen Weltbevölkerung. Morphologie. Mikroskopie. Plumpe, gelegentlich plattenförmige Akanthose der Epidermis mit Hyperparakeratose und gelegentlich Hypergranulose. Fokaler oder totaler Verlust der zellulären Polarität im Plattenepithel mit dicht liegenden, deutlich polymorphen und stark dyschromatischen Zellkernen in sämtlichen Epithelschichten, zahlreiche, häufig atypische suprabasale Mitosefiguren und zahlreiche Dyskeratosen, gelegentlich mit Kernen in Mitose. Durchweg intakte Basalmembran, in der papillären Dermis meist dichtes bandförmiges lymphohistiozytäres Infiltrat. Häufig Beteiligung der Akrotrichien und Haarfollikel-infundibula, jedoch meist keine Beteiligung der Akrosyringien. In der Dermis regelmäßig solare Elastose.

 

2. Nestförmige (klonale) Variante [Synonyme: intraepidermales Epitheliom Borst-Jadassohn (ICD-O: 8096/0), superfizielle Epitheliomatose Montgomery, intraepidermales Akanthom, intraepidermaler Naevus, intraepidermales Basaliom, intraepidermales ekkrines Porom etc.]: dysplastische Epithelveränderungen, gruppiert in Form scharf begrenzter nestförmiger Verbände innerhalb der Epidermis, ansonsten wie klassischer M. Bowen; gelegentlich drüsige Differenzierung nachweisbar (Schleimbildung, CEA, CK7). Differenzialdiagnose. Bowenoide solare Keratose, bowenoide Papulose, M. Paget, malignes Melanom, Carcinoma sebaceum. Klinik. Fünfmal häufiger bei Männern als bei Frauen, Auftreten überwiegend um das 50. Lebensjahr, meist in lichtexponierten, jedoch auch an bedeckten Hautarealen. [74] Langsam wachsende erythematöse, rundliche bis irregulär konturierte, gelegentlich pigmentierte und schuppende, rissige, verkrustete und erodierte, blattförmige Läsionen, Behaarung fehlt. Mittlere Verlaufsdauer von Entstehung bis Diagnose/Exzision 6,4 Jahre. Übergang in ein invasives Karzinom in 3–5% der Fälle, in diesen Tumoren meist adnexielle Differenzierung. [70]

Arsenkeratose [24] Varianten 1. Hellzelliger Typ: architektonisch identisch, jedoch weite Zellen mit blassem bis wasserhellem Zytoplasma, welche Melanomzellen oder Drüsenzellen simulieren können.

In der Regel etwa 30 Jahre nach Arsentherapie (bei Psoriasis) auftretendes Carcinoma in situ mit identischer Histologie wie M. Bowen. Wie beim M. Bowen Übergang in adnexiell differenzierte invasive Karzinome. Klinisch punktförmige und körnige papulonoduläre keratotische Läsionen, häufig an den Extremitäten und

Abb. 31.6a,b  M. Bowen: a Plumpe Akanthose und grob strukturierte Parakeratose, atypische Zellen, Dyskeratosen und Mitosefiguren über die gesamte Epithelbreite (Inset). b Nestförmiger (clonaler) Typ

Tumoren der Epidermis

charakteristischerseits mit Beteiligung der Hand- und Fußflächen.

Kapitel 31

Epidemiologie. Nach dem Basalzellkarzinom häufigster maligner epithelialer Hauttumor [4] mit Tendenz zu steigender Inzidenz [61].

Pathogenese. UV-induzierte Mutationen des p53-Gens spielen eine wesentliche pathogenetische Rolle. [15, 28, 39, 49] Weitere genetische Aberrationen betreffen MaICD-O: 8081/2 trix-assoziierte Faktoren, Apoptose-Proteine, DNA-Reparaturproteine und Effektoren des epidermal growth HPV-induziertes Carcinoma in situ der Anogenital- factor Rezeptor-(EGFR)-Pfades. [116] Chronische reregion mit histologischen Veränderungen wie beim M. generative epitheliale Prozesse in Folge therapieresisBowen, [102] jedoch nicht selten irregulär ausgesparten tenter Infektionen, Radiodermatitis, phlebothromboArealen. Klinisch meist multiple pigmentierte Papeln tisch bedingte Ulcera oder Verbrennungsnarben sind oder kleine Knötchen statt einer flächenhaften Verände- ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung rung beim typischen M. Bowen. von Plattenepithelkarzinomen assoziiert. Plattenepithelkarzinome treten teils häufig im Rahmen von Tumorsensitivitätssyndromen wie Li-Fraumeni-Syndrom, Epidermodysplasia verruciformis und Xeroderma pigErythroplasie Queyrat [52] mentosum auf. Des Weiteren sind Assoziationen mit linearen epidermalen Nävi, Nävi sebacei, seborrhoischen Definition und Pathogenese. Carcinoma in situ des Pe- Keratosen, Verrucae vulgaris, Condylomata acuminata, nis [104] meist viraler Genese [145] oder auf dem Bo- Lichen planus, diskoidem Lupus erythematodes, Lupus den eines Lichen sclerosus et atrophicus [97]. vulgaris und dermalen Inklusionszysten beschrieben. Aktinische Keratosen und aktinische Porokeratosen ICD-O: 8080/2 [53] werden als Vorläuferläsionen angesehen [36].

Bowenoide Papulose

Morphologie. Mikroskopie. An der Glans, am mukokutanen Übergang und dem inneren Blatt des Präputiums gering akanthotisch verbreitertes Plattenepithel mit dicht liegenden, basaloiden Zellen mit überwiegend geringer Kernhyperchromasie und Kernpolymorphie, variable Mengen suprabasaler Mitosefiguren, keine Verhornung. An der Oberfläche Hyperparakeratose und fokale Erosionen, in der Dermis gelegentlich dichtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat. Klinik. Flächige erythematöse und schuppende samtige Plaques mit gelblichen Krusten bei mittelalten oder älteren Erwachsenen. In 30% der Fälle Übergang in ein invasives Karzinom mit plattenepithelialer, basaloider oder duktaler Differenzierung. Bei invasiven Karzinomen Metastasierung in ca. 20%. [52]

Maligne Tumoren der Epidermis Plattenepithelkarzinom Definition. Maligner Hauttumor mit plattenepithelialer Differenzierung. ICD-O: 8070/3, 8071/3, 8072/3, 8078/3

Morphologie. Mikroskopie. Meist in breitflächiger Kontinuität mit der Epidermis endophytisch gewachsener Tumor aus anastomosierten, strangförmigen und nodulären Verbänden polygonaler Zellen mit eosinophilem oder amphophilem Zytoplasma mit vergrößerten, meist vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen und variabler mitotischer Aktivität. Oberflächlich meist Parakeratose, nahezu immer dyskeratotische Zellen. Hochdifferenzierte Plattenepithelkarzinome (Grad 1) haben ein weites, häufig milchglasähnliches, eosinophiles Zytoplasma und prominente Interzellularbrücken. Die Zellen sind häufig konzentrisch um zwiebelschalenartig geschichtete Massen von orthokeratotischem oder parakeratotischem Hornmaterial angeordnet. Die Tumorzellverbände imitieren die epidermale Epithelschichtung, Mitosen sind meist parabasal lokalisiert. Infiltration in Form plumper Zapfen meist maximal bis in die mittlere retikuläre Dermis mit peritumoraler Desmoplasie und mononukleären Infiltraten. Gelegentlich Epitheliotropismus der Entzündungszellen, jedoch keine Tumornekrosen. Mäßig differenziertes Plattenepithelkarzinom (Grad 2): spärlicheres Zytoplasma der Tumorzellen und höhere Kernplasmarelation, stärkere Kernhyperchromasie und zahlreiche, gelegentlich atypische Mitosefiguren. Tumorknoten mit stärkeren Größen- und Formvarianzen als beim hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinom

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Abb. 31.7a,b  Plattenepithelkarzinom der Haut: a Mäßig differenziert. b Gering differenziert

und unregelmäßigeren Konturen, häufiger tieferreichende Infiltration und Nekrosen im Zentrum der Tumorknoten, gelegentlich Nachweis von Gefäßinvasion und perineuralem Wachstum. Gering differenziertes Plattenepithelkarzinom (Grad 3): keine oder nur geringe Hornbildung und häufig Ausdehnung bis in die Subkutis mit diffusem oder retikulärem Wachstumsmuster an der Invasionsfront. Tumorzellen mit relativ spärlichem amphophilem Zytoplasma, hochgradige Kernpolymorphie und Hyperchromasie und häufig massenhaft Mitosefiguren. Häufig ausgedehnte Tumornekrosen bei konfluentem Tumorwachstum, Gefäßinvasion und perineurale Ausbreitung in ca. 50% der Fälle. Eine oberflächliche Ulzeration ist umso häufiger, je geringer der Tumor differenziert ist. Umgekehrt finden sich Restanteile aktinischer Keratosen im Tumorrandbereich überwiegend bei gut differenzierten Tumoren.

Varianten

symmetrischer, rundlich konturierter Tumor mit zentralem Hornkegel, meist Anamnese einer schnellen Entstehung (innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten). Anmerkung: Das Keratoakanthom wird teilweise bis heute in Textbüchern und wissenschaftlichen Veröffentlichungen als benigner plattenepithelialer Tumor klassifiziert. Angesichts inzwischen zahlreicher Berichte über ausgedehntes, lokal aggressives Wachstum und Metastasierungen [63, 80] (speziell bei immungeschwächten Patienten), welche sich auch mit den Erfahrungen des Autors decken, erscheint es sinnvoll, das Keratoakanthom als Variante des hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinoms zu betrachten, bei der die intensive immunologische Reaktion möglicherweise in der Lage ist, eine Tumorregression hervorzurufen.

Verruköses Plattenepithelkarzinom [139] ICD-O: 8051/3

Diese Kategorie umfasst drei hauptsächlich anhand ihrer Lokalisation unterschiedene Typen hochdifferenzierter Plattenepithelkarzinome, nämlich das verruköse KarSymmetrischer exoendophytischer Tumor mit bilate- zinom der Mundschleimhaut (Ackerman-Tumor), das ralem Epithelkragen. Im Zentrum eine mit orthokera- Riesenkondylom Buschke-Löwenstein der Genitalregion totischem und parakeratotischem meist kompaktem und das Carcinoma cuniculatum der unbehaarten LeisHornmaterial angefüllte kraterförmige Invagination. tenhaut. [114] Histologisch finden sich typischerweise Zytologie wie beim hochdifferenzierten Plattenepithel- eine ausgeprägte sägezahnartige Papillomatose und eine karzinom, im Epithel typischerweise granulozytäre Mi- tiefreichende Akanthose mit kirchturmspitzenartigen kroabszesse und Einschlüsse elastischer Fasern. Glatte endophytischen Tumorzapfen. Das Tumorepithel weist oder leicht unscharf begrenzte Tumorränder, peritumo- keine oder eine nur minimale zelluläre Atypie auf, Miral typischerweise ein dichtes gemischtzelliges entzünd- tosen sind selten und meist parabasal lokalisiert, Dyskeliches Infiltrat mit Lymphozyten, Plasmazellen und neu- ratosen sind nur vereinzelt vorhanden. Meist keine oder trophilen sowie eosinophilen Granulozyten. Klinisch minimale entzündliche Stromareaktion.

Keratoakanthom [112, 136]

Tumoren der Epidermis

Kapitel 31

Vom verrukösen Karzinom ist das seltene papilläre Plattenepithelkarzinom [77] (ICD-O: 8050/3) abzugrenzen, welches ebenfalls eine günstige Prognose hat.

Adenoides Plattenepithelkarzinom ICD-O: 8075/3

1947 von Lever [83] als adnexielles Karzinom mit kombinierter glandulärer und plattenepithelialer Differenzierung beschrieben, inzwischen als Variante des Plattenepithelkarzinoms identifiziert. Infolge hochgradiger Akantholyse Formation von tubulären und alveolären Strukturen, die Schweißdrüsenkarzinome und Angiosarkome imitieren können. [96] Im Gegensatz zu Schweißdrüsenkarzinomen jedoch Auskleidung der tubulären Strukturen durch PAS-negative verhornende Zellen, keine Expression von Endothelmarkern.

Klarzelliges Plattenepithelkarzinom [75] ICD-O: 8084/3

Dieser Typ des Plattenepithelkarzinoms besteht zu einem großen Anteil aus Zellen mit wasserhellem Zytoplasma, die Architektur und Kernmorphologie entspricht ansonsten dem konventionellen Typ des Plattenepithelkarzinoms mit mäßiggradiger Differenzierung. Die klarzellige Veränderung entspricht einer degenerativen Akkumulation intrazellulärer Flüssigkeit und nicht einem vermehrten Glykogengehalt. Das Siegelringzell-Plattenepithelkarzinom [34] ist möglicherweise eine Variante dieses Typs.

Kleinzelliges (basaloides) Plattenepithelkarzinom Abb. 31.8a,b  Keratoakanthom: a Symmetrischer exoendophytischer Tumor mit zentralem Hornkrater. Inset: milchglasähnliche Keratinozyten und granulozytäre Mikroabszesse. b Tumorprogression bei unbehandeltem Keratoakanthom

ICD-O: 8073/3, 8083/3

Seltener, meist endophytisch gewachsener Tumor aus kleinen basaloiden Zellen mit amphophilem Zytoplasma und hyperchromatischen vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen, häufig zahlreiche Mitosefiguren und ausgedehnte Nekrosen. In vielen Fällen Kontinuität mit der Epidermis. Bevorzugtes Auftreten in der Analregion und Assoziation mit HPV 16 und 18. [140]

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Abb. 31.9 a  Adenoides (akantholytisches) Plattenepithelkarzinom. b Klarzelliges spinozelluläres Karzinom

Spindel- und polymorphzelliges (sarkomatoides) Plattenepithelkarzinom [75]

Lymphoepitheliales Karzinom ICD-O: 8082/3

ICD-O: 8074/3

Gering differenziertes Plattenepithelkarzinom ohne Hornbildung mit ausschließlich spindelförmigen und polymorphen Zellen sowie mehrkernigen Tumorriesenzellen, welches an pleomorphe Weichteilsarkome erinnert. Meist zahlreiche und atypische Mitosefiguren, Nekrosen variabel. Nur selten Bezug zur Epidermis nachweisbar, häufig Ulzeration. Umgebende Dermis eher ödematös als fibrotisch. Gelegentlich Übergänge zu anderen Typen von Plattenepithelkarzinomen und/oder heterologe sarkomatoide Elemente (chondromatös, osteoplastisch oder leiomyomatös). Vorkommen typischerweise in sonnengeschädigter Haut.

Einige primäre Karzinome der Haut ähneln gering differenzierten Nasopharynx-Karzinomen / SchminckeTumoren. Es ist kontrovers, ob dieses Reaktionsmuster Plattenepithelkarzinome oder adnexielle Karzinome betrifft. [86, 130] Eine Assoziation mit Epstein-Barr-Viren besteht wahrscheinlich nicht. [43] Spezialfärbungen und Immunhistochemie. Plattenepithelkarzinome zeigen in variablem Ausmaß eine Diastase-labile granuläre PAS-Positivität (Muzinfärbungen wie Alzianblau, Muzikarmin und Kolloid-Eisen sind negativ). Diese Reaktivität ist hilfreich bei der Abgrenzung gegenüber Adnexkarzinomen mit drüsiger Differenzie-

Abb. 31.10a,b  Spindelzellig-polymorphes Plattenepithelkarzinom: a Mit polymorphzelligen und b fast rein spindelzelligen Anteilen

Tumoren der Epidermis

Kapitel 31

rung. Lipidfärbungen sind nützlich zur Abgrenzung von metastatischen Nierenzellkarzinomen. Immunhistochemisch findet sich in Plattenepithelkarzinomen eine überwiegende Expression von Zytokeratinen mit mittlerem und hohem Molekulargewicht, [120] gering differenzierte Tumoren können auch niedermolekulares Keratin exprimieren, carcinoembryonales Antigen (CEA) ist ebenfalls häufig nachweisbar [40]. Spindel- und pleomorphzellige Tumoren exprimieren nicht selten Vimentin; [65] dieser Antikörper ist daher zur Abgrenzung gegenüber echten Sarkomen von geringem Nutzen. Auch fibrohistiozytäre Marker – wie alpha-1-anti-Chymotrypsin und CD68 – können in sarkomatoiden Plattenepithelkarzinomen exprimiert sein. [143] Interessant ist ein Zugewinn an Reaktivität mit Antikörpern gegen epitheliales Membranantigen (EMA) mit abnehmender Differenzierung. [133] Protein S-100, bcl-2 und das BerEp4-Antigen sind regelmäßig negativ. [67, 134] Hochdifferenzierte Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome zeigen ein identisches Antigenexpressionsmuster inklusive Proliferationsmarkern und p53, welches bei Plattenepithelkarzinomen häufig überexprimiert ist. [100] Eine verminderte E-Cadherin Expression ist mit einem höheren Metastasierungspotenzial assoziiert. [73]

kutaner Plattenepithelkarzinome ist offensichtlich multifaktoriell determiniert. [76] So treten bei Plattenepithelkarzinomen, die auf dem Boden solarer Keratosen entstanden sind, nur selten Metastasen auf (0,5% der Fälle), während histologisch identische in Brandnarben oder auf dem Boden einer Radiodermatitis entstandene Tumoren in 20–30% der Fälle Fernmetastasen bilden. Auch Karzinome der Schleimhäute und der Genitalregion haben meist ein aggressiveres Verhalten, und besonders dramatische Verläufe finden sich bei immundefizienten Patienten. Weitere wichtige Prognosefaktoren sind der Differenzierungsgrad und die Invasionstiefe. [103] Verruköse Plattenepithelkarzinome wachsen meist nur lokal aggressiv und haben ein vernachlässigbares Metastasierungspotenzial.

Differenzialdiagnose. Hochdifferenzierte und gelegentlich mäßig differenzierte Plattenepithelkarzinome müssen vor allem von einer benignen pseudoepitheliomatösen (pseudokarzinomatösen) Hyperplasie abgegrenzt werden, welche durch ein Fehlen zellulärer Atypien und Dyskeratosen sowie eine inexistente bis minimale mitotische Aktivität gekennzeichnet ist; auch fehlt im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom eine leuchtende Zytoplasmaeosinophilie. Gering differenzierte Plattenepithelkarzinome können mit primären neuroendokrinen Karzinomen der Haut, gering differenzierten adnexiellen Karzinomen und Basalzellkarzinomen verwechselt werden; hier ist der Nachweis von EMA hilfreich, welches von Basalzellkarzinomen nicht exprimiert wird. Die Differenzialdiagnose des klarzelligen Typs schließt im Wesentlichen metastatische Nierenzellkarzinome und maligne Akrospirome ein, das adenoide (akantholytische) Plattenepithelkarzinom kann ekkrine und apokrine Karzinome simulieren. Beim spindel- und pleomorphzelligen Plattenepithelkarzinom kommen differenzialdiagnostisch das atypische Fibroxanthom, maligne Melanome und kutane Sarkome in Betracht.

ICD-O: 8090/3

Klinik. Kutane Plattenepithelkarzinome sind typischerweise Tumoren des höheren Erwachsenenalters und finden sich häufig in chronisch sonnengeschädigter Haut in Gestalt irregulärer flacher häufig ulzerierter, meist hautfarbener Knoten. Das Metastasierungsverhalten

Basalzellkarzinom (Synonym: Basaliom) [110] Definition. Kutaner Tumor aus basaloiden Zellen mit lokal aggressivem Wachstum und geringem Metastasierungspotenzial.

Epidemiologie. Häufig, vor allem bei hellen Hauttypen und in chronisch sonnengeschädigter Haut; [4, 79] beim Gorlin-Goltz-Syndrom [7] Auftreten multipler Basalzellkarzinome bereits ab dem 2. Lebensjahrzehnt und auch an lichtgeschützten Körperpartien. Pathogenese. Im Zentrum der Pathogenese des Basalzellkarzinoms stehen Mutationen des PATCHED-Gens, [28] einem Element des Sonic hedgehog Signal-Transduktionspfades, [7] welche häufig UV-induziert sind und durch Defekte von DNA-Reparaturgenen wie beim Xeroderma pigmentosum gefördert werden. [27, 33] Ein weiterer wesentlicher pathogenetischer Faktor ist eine UV-vermittelte mutagene Wirkung auf p53. [39] Wie beim Plattenepithelkarzinom spielen auch Immunsuppression, Arsenexposition und lang bestehende Wunden eine Rolle. Morphologie. Mikroskopie. Die Bezeichnung Basalzellkarzinom ist eigentlich ein Misnomer, weil der Tumor keine epidermale, sondern vielmehr eine infundibuläre Differenzierung zeigt und somit eigentlich zu den Tumoren des Haarfollikelepithels zu rechnen ist. Es ist daher die wahrscheinlich treffendere Bezeichnung „trichoblastisches Karzinom“ vorgeschlagen worden, [1] dieser Terminus ist jedoch noch nicht generell akzeptiert. Entsprechend den Differenzierungsmöglichkeiten des folli-

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kulären Epithels findet sich beim Basalzellkarzinom eine Vielzahl unterschiedlicher morphologischer Varianten, [44, 108, 117, 126] denen allerdings praktisch keine gesonderte klinische oder prognostische Bedeutung zukommt. Eine Kenntnis der verschiedenen Subtypen ist dennoch wichtig, um Verwechslungen mit anderen (vor allem adnexiellen) Hauttumoren zu vermeiden. Allen Varianten gemeinsam sind folgende histomorphologische Grundzüge: knotige oder strangförmige Zellverbände mit deutlicher Varianz in Größe, Form und Verteilungsmuster sowie Tendenz zu horizontaler Ausbreitung in der Dermis; Palisadenstellung der Tumorzellen am Rand der Zellverbände; Retraktionsartefakte zwischen Tumorzellverbänden und umgebenden Stroma; hohe Kern/Plasma-Relation mit gering polymorphen Zellkernen mit dichtem, grob granulärem Chromatin, meist zahlreiche typische Mitosefiguren und zahlreiche Apoptosekörperchen; fibröses bis fibromyxoides Stroma mit unterschiedlich dichten Lymphozyteninfiltraten. Bei vereinzelten Fällen große pleomorphe hyperchromatische Zellkerne und bizarre mehrkernige Riesenzellen. [48]

Häufige Typen von Basalzellkarzinomen Noduläres/nodulär zystisches Basalzellkarzinom ICD-O: 8097/3

Mit 70% der Fälle häufigste Form des Basalzellkarzinoms, bestehend aus plumpen, irregulär konturierten Zellverbänden in der Dermis mit Anschluss zur Epidermis durch unterschiedlich breite strangförmige Zellverbände. Gelegentlich auffindbare atypische Riesenkerne haben keine prognostische Bedeutung. Extensive Tumornekrosen oder Massenapoptosen im Zentrum der Tumorknoten bedingen ein pseudozystisches Wachstumsmuster. Gelegentlich Nachweis von Gruppen parakeratotischer Zellen und kleinen horngefüllten Zysten ohne Stratum granulosum („keratotisches / pilares“ Basalzellkarzinom). Meist deutliche solare Elastose.

 

die retikuläre Dermis eindringende Zellverbände mit dazwischen liegenden Arealen einer nicht neoplastischen, häufig atrophischen Epidermis. Selten Ulzeration, im Gegensatz zu anderen Basalzellkarzinom-Typen gelegentlich akantholytische Veränderungen. Meist gering fibromyxoid verändertes Stroma, jedoch häufig peritumorale Lymphozyteninfiltrate und solare Elastose. Ausgeprägte Tendenz zu multizentrischem Wachstum, Lokalisation meist am Stamm (sog. Rumpfhautbasaliom).

Sklerodermiformes (morphaeiformes) Basalzellkarzinom ICD-O: 8092/3

Ca. 15% aller Basalzellkarzinome. In der Regel tief infiltrierender Tumor aus kleinen strangförmigen Zellverbänden ohne auffallende Palisadenstellung innerhalb einer unterschiedlich fibroblastenreichen dichten kollagenen Matrix. Unscharfe Abgrenzung zwischen Tumorzellverbänden und Stroma, keine Retraktionsartefakte. Nur fokale, gelegentlich erst auf Stufenschnitten nachweisbare Verbindung zur Epidermis, welche normal, atrophisch oder ulzeriert sein kann. Speziell in der Peripherie und bei tiefer Invasion (Subkutis) Tendenz zu diskontinuierlichem Wachstum. Das „keloidale“ Basalzellkarzinom [107] stellt wahrscheinlich eine Variante des sklerodermiformen Typs dar.

Infiltratives Basalzellkarzinom ICD-O: 8092/3

Hybridtumor aus einem nodulär zystischen und einem sklerodermiformen Basalzellkarzinom mit meist fibroblastenreichem Stroma, oberflächliche Ulzeration häufig.

Adenoides Basalzellkarzinom Superfizielles (multizentrisches) Basalzellkarzinom ICD-O: 8091/3

Breitflächig in Kontinuität mit der Epidermis endophytisch gewachsene, knospenförmige oder plattenförmige, auf die papilläre Dermis beschränkte und selten bis in

ICD-O: 8098/3

Retikuläres, kribriformes und pseudoglanduläres Wachstumsmuster in der Mehrzahl der Tumorzellverbände, in den pseudoglandulären Hohlräumen amorphes, granuläres oder kolloidartiges Material oder fibromyxoides Stroma. Meist nur fokale Verbindung zur Epidermis.

Tumoren der Epidermis

Abb. 31.11a–g  Häufige histologische Typen des Basalzellkarzinoms: a Nodulär/solide. b Zystisch im frühen und späten (Inset) Stadium. c Pilares / keratotisches Basalzellkarzinom. d Superfizielles

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Basalzellkarzinom. e Sklerodermiformes Basalzellkarzinom. f Adenoides Basalzellkarzinom („ekkrines Epitheliom“). g siehe Folgeseite

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Pigmentiertes Basalzellkarzinom

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ICD-O: 8090/3

Alle Basalzellkarzinome, vor allem der nodulär zystische Typ, enthalten dendritische melanozytäre Zellen in variabler, meist hoher Anzahl. [113] Diese enthalten allenfalls spärliches, feingranuläres Melaninpigment, im Stroma finden sich jedoch gelegentlich zahlreiche Melanophagen, die für den klinisch und makroskopisch dunkelbraunen bis schwärzlichen Aspekt der Läsionen verantwortlich sind.

Seltene Varianten des Basalzellkarzinoms

Abb. 31.11a–g  Häufige histologische Typen des Basalzellkarzinoms: (Fortsetzung) g Pigmentiertes Basalzellkarzinom

Fibroepitheliomatöses Basalzellkarzinom (Synonym: Fibroepithelioma Pinkus) [121] ICD-O: 8093/3

Meist polypoid exophytisch gewachsener Tumor aus länglichen, überwiegend schmalen, stark verzweigten und multipel anastomosierten strangförmigen Epithelverbänden, die Hornzysten enthalten können. Meist keine ausgeprägte Palisadenstellung der Zellen. Eine üppige fibromyxoide Matrix verleiht dieser Variante eine Ähnlichkeit mit Fibroadenomen der Mamma. Tumorausdehnung selten tiefer als bis zur mittleren retikulären Dermis.

Infundibulozystisches Basalzellkarzinom [135] / nävoides Basalzellkarzinom Meist mikronoduläres Wachstumsmuster mit Verbindung der Knoten untereinander durch strangförmige Epithelstrukturen. In den Tumorknoten und -strängen häufig unterschiedlich weite horngefüllte Zysten und Gruppen parakeratotischer Zellen mit weiterem eosinophilen Zytoplasma. Im Zentrum dieser Zellgruppen gelegentlich anukleäre Keratinansammlungen mit starker Tendenz zu Verkalkung. Tumorknoten häufig mit zentraler epidermoider / infundibulärer Differenzierung und papillenartigen Aussprossungen basaloider Zellen als Ausdruck eines Bezugs zu präexistenten Vellushaarfollikeln, jedoch fibromyxoides, nicht germinatives, meist spärliches Stroma. Fehlen zystischer Strukturen beim ansonst isomorphen nävoiden („trichoepitheliomähnlichen“) Basalzellkarzinom („infundibulozystisches Basalzellkarzinom ohne Zysten“).

Klarzelliges Basalzellkarzinom [106] Tumoren mit Architektur und Stromaveränderungen wie bei gewöhnlichen Basalzellkarzinomen, jedoch wasserhellem, nicht unterteiltem Zytoplasma in der Mehrzahl der Tumorzellen.

Granularzell-Basalzellkarzinom [9] Architektur und Stromareaktion wie bei typischen Basalzellkarzinomen, jedoch Zellen mit weiterem, granulär eosinophilem Zytoplasma und gelegentlich sehr monomorphen, mäßig hyperchromatischen Zellkernen.

Basosebaceöses Basalzellkarzinom [109] Meist nodulär zystischer Typ mit einzeln oder in Gruppen angeordneten Verbänden weitgehend reifer Talgdrüsenzellen. Die Massennekrosen beim nodulär zystischen Basalzellkarzinom entsprechen möglicherweise Arealen mit sebozytärer Differenzierung.

Ekkrines und apokrines Basalzellkarzinom Bei den meisten Fallberichten solcher Tumoren handelt es sich wahrscheinlich um Fehlinterpretationen adenoid zystischer Karzinome. [144] In einzelnen Fällen sind jedoch im Zentrum der Knoten nodulärer Basaliome zystische Hohlräume mit kubischem ekkrin differenzier-

Tumoren der Epidermis

Kapitel 31

Abb. 31.12a–g  Seltene histologische Typen des Basalzellkarzinoms: a Fibroepithelioma Pinkus. b Infundibulozystisch. c Nävoid. d Klarzellig. e–g siehe Folgeseite

tem oder hochprismatischem Epithel mit Zeichen einer apokrinen Sekretion ausgekleidet.

Adamantinoides Basalzellkarzinom [82] Noduläres bis mikronodulär gewachsenes Basalzellkarzinom mit weit zytoplasmatischen, sternförmigen, locker angeordneten, untereinander mit schmalen brückenförmigen Ausläufern verbundenen Zellen, dazwischen amorphes, amphophiles, PAS- und Alzianblaupositives Material.

Siegelringzell-Basalzellkarzinom Nodulärer Typ mit überwiegend siegelringförmigen Zellen ohne Schleimbildung; Koexpression von Zyto-

keratin und Glattmuskelaktin als Ausdruck einer wahrscheinlich myoepithelialen Differenzierung. [5, 71]

Metatypisches Basalzellkarzinom [37] ICD-O: 8095/3

Typische Basaliomarchitektur, jedoch größere Zellen mit weiterem, häufig spindelförmigem, vermehrt eosinophilem Zytoplasma und größeren, teils vesikulären, mäßig polymorphen Zellkernen, gelegentlich prominente Interzellularbrücken. Fehlen der typischen Palisadenstellung im Randbereich der Tumorknoten, unterschiedlich fibroblastenreiches Stroma. Wahrscheinlich Intermediärform zwischen nodulärem Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom mit höherer Tendenz zur Angioinvasion und perineuraler Ausbreitung.

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Basosquamöses Karzinom [91]

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Rezidiven auf, scheinen das biologische Verhalten der Tumoren allerdings nicht nennenswert zu beeinflussen.

ICD-O: 8094/3

Hybridtumor aus einem typischen Basalzellkarzinom und einem typischen Plattenepithelkarzinom. Im Gegensatz zur gelegentlich beobachteten fokalen Plattenepithelmetaplasie in Basalzellkarzinomen enthält die karzinomatöse plattenepithelale Komponente obligatorisch atypische Zellkerne mit prominenten Nukleolen, Dyskeratosen und Mitosefiguren.

Dedifferenziertes (karzinosarkomatöses) Basalzellkarzinom [66] Es gibt einzelne Fallberichte über Basalzellkarzinome mit morphologisch malignen mesenchymalen Komponenten wie Fibrosarkom-, Chondrosarkom-, Osteosarkom- und Synovialsarkom-ähnlichen Elementen. Derartige Veränderungen treten eventuell nach multiplen

Basalzellkarzinome in Assoziation mit anderen Läsionen Es gibt Berichte über eine Assoziation von Basalzellkarzinomen mit Nävi sebacei, kongenitalen melanozytären Nävi, seborrhoischen Keratosen, Dermatofibromen, follikulären Hamartomen, Atrophodermien und einer Reihe von malignen melanozytären und hämatopoietischen Erkrankungen. Diese Assoziationen sind äußerst selten und möglicherweise zufällig; die meisten der als Basaliom beschriebenen Veränderungen entsprechen in Wirklichkeit einer Induktion follikulärer Strukturen, vornehmlich beim Dermatofibrom und wahrscheinlich auch beim Naevus sebaceus. Spezialfärbungen und Immunhistochemie. Basalzellkarzinome enthalten – wenn überhaupt – nur minimales PAS-positives Glykogen. Eine fokal positive Reaktion

Abb. 31.12a–g  Seltene histologische Typen des Basalzellkarzinoms: (Fortsetzung) e Adamantinoid. f Metatypisch. g Basosquamöses Karzinom

Tumoren der Epidermis

mit PAS, Alzianblau oder Muzikarmin findet sich bei Singelring-Basalzellkarzinomen und Basalzellkarzinomen mit ekkriner oder apokriner Differenzierung. Die Stromakomponente zeigt häufig eine Reaktivität mit Alzianblau oder Kolloideisen, vor allem beim adenoiden Basalzellkarzinom. Häufig ist stromales Amyloid mit der Kongo-Rot-Färbung nachweisbar. Immunhistochemisch findet sich eine variable Expression von Pan-Zytokeratin und in den meisten Fällen eine Immunreaktivität für die Zytokeratine 5/6, 14 und 17. [148] Bei benignen trichoblastischen Tumoren ist meistens ein größeres Spektrum an Zytokeratinen positiv. Meist ebenfalls uniforme Expression von bcl-2 und BerEp4-Antigen. [13] Epitheliales Membranantigen ist typischerweise negativ [13] wie auch Protein S-100 (außer in der tubulären Komponente des ekkrinen Basalzellkarzinoms) und karzinoembryonales Antigen. Differenzialdiagnose. Basalzellkarzinome sind im Wesentlichen von benignen trichoblastischen Tumoren wie Trichoepitheliomen, desmoplastischen Trichoepitheliomen und Trichoblastomen abzugrenzen. Weitere Differenzialdiagnosen sind basaloide Plattenepithel-

Kapitel 31

karzinome und Talgdrüsenkarzinome sowie basaloide Formen ekkriner Karzinome und adenoid-zystische Karzinome. Die klarzellige Variante kann mit klarzelligen Plattenepithelkarzinomen, Ballonzellmelanomen, klarzelligen ekkrinen Tumoren und Talgdrüsenkarzinomen, die granularzellige Variante mit Granularzelltumoren verwechselt werden. Klinik. In den meisten Fällen charakteristisches klinisches Bild mit gelblich-rötlichen teleangiektatischen, gelegentlich ulzerierten Knötchen beim nodulären Basalzellkarzinom, makulösen oder plaqueförmigen, leicht schuppenden erythematösen Herden beim superfiziellen Basalzellkarzinom und indurierten weißlich-gelblichen oder porzellan-weißen Plaques beim sklerodermiformen Basalzellkarzinom. Das fibroepitheliomatöse Basalzellkarzinom imponiert häufig als mäßig derbes, breitbasig gestieltes Knötchen, das infundibulozystische Basalzellkarzinome als uncharakteristischer hautfarbener Knoten. Die überwiegende Menge von Basalzellkarzinomen findet sich auf sonnengeschädigter Haut. Nichtsdestoweniger können Basalzellkarzinome auch an primär

Abb. 31.13a,b  Basalzellkarzinom: a Klinischer Aspekt. b Knocheninfiltration bei fortgeschrittenem Stadium

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sonnengeschützten Körperarealen auftreten, wobei einige dieser Patienten in der Anamnese eine Radiotherapie wegen anderer Erkrankungen hatten. Basalzellkarzinome sind lokal aggressiv und destruktiv wachsende Tumoren mit einer hohen Neigung zu Lokalrezidiven. Metastasen sind äußerst selten (weniger als 0,05%) der Fälle, ihr Auftreten korreliert mit der Tumorgröße und einer metatypischen oder basosquamösen Differenzierung. [8, 42] Letztere ist mit einem Auftreten von Organmetastasen assoziiert, die signifikant höher liegt als bei konventionellen Plattenepithelkarzinomen. [16] Bei immungeschwächten Patienten treten allerdings bei ca. 0,1% der Basalzellkarzinome ohne derartige Differenzierung Metastasen in regionären Lymphknoten, der Lunge und dem Skelettsystem auf. Eine spontane, jedoch meist nur inkomplette Tumorregression kommt in ca. 5% der Tumoren vor. [46]

 

Betracht gezogen [60]. Die bevorzugte Lokalisation in sonnengeschädigter Haut deutet auf eine pathogenetische Bedeutung von UV-Licht hin, ebenso wie UVspezifische Mutationen des p53 Gens. [138]

Epidemiologie. Relativ selten, Tumor des höheren Lebensalters bei beiden Geschlechtern mit Inzididenzgipfel im 7.−8. Lebensjahrzehnt. [123]

Morphologie. Mikroskopie [142]. Überwiegend in der Dermis lokalisierter kleinzelliger Tumor mit drei möglichen Wachstumsmustern: medullär, trabekulär und organoid. Meist Nachweis einer Grenzzone zwischen Epidermis und Tumorgewebe, in ca. 10% der Fälle jedoch Übergreifen des Tumors auf die Epidermis mit gelegentlich pagetoidem, intraepidermalem Ausbreitungsmuster. [58] Meist keine Infiltration der Hautadnexe, jedoch häufig Ausbreitung bis in die Subkutis. Charakteristische Zytologie: Zellen mit spärlichem, amphophilem, unscharf begrenztem Zytoplasma und extrem hoher Kern/Plasma-Relation, monotone rundliche bis ovale Zellkerne mit gleichmäßig verteiltem, granulärem Chromatin und kaum wahrnehmbaren Nukleoli sowie massenhaft Mitosefiguren (bis zwölf/ HPV). Gelegentlich zytologische Variationen wie locker verteilt liegende mononukleäre Tumorriesenzellen, spindelförmige Zellen, Homer-Wright-Rosetten, fokale plattenepitheliale oder glanduläre Differenzierung. Eine charakteristische Variante ist der Haferzelltyp mit nestförmigen Verbänden kleiner Zellen mit kaum wahrnehmbarem Zytoplasma und hyperchromatischen polymorphen Zellkernen mit fragilem Chromatin. Variables, sklerotisches, desmoplastisches oder auch myxoides Stroma, dichte Lymphozyteninfiltrate mit Infiltration des Tumorgewebes in ca. 20% der Fälle. Gelegentlich fokale duktale und/oder plattenepitheliale Differenzierung. [59]

Pathogenese. Hypothetische Entstehung aus Merkelzellen, [47] alternativ wird eine pluripotente, epidermale oder adnexielle Stammzelle als Ursprungszelle in

Spezialfärbungen, Immunhistochemie und Zytogenetik. Nachweis geringer Mengen intrazytoplasmatischen Glykogens mit der PAS-Reaktion in ca. 50% der

Primäres neuroendokrines Karzinom der Haut (Synonym: Merkelzellkarzinom) [119, 122] Definition. Maligner epithelialer Hauttumor mit neuroendokriner Differenzierung. ICD-O:

Abb. 31.14a,b  Primäres neuroendokrines Karzinom der Haut: a Noduläres und diffuses Wachstumsmuster zytoplasmaarmer Zellen mit dichtem granulärem Chromatin. b Punktförmige paranukleäre Zytokeratin-20-Markierung

Tumoren der Epidermis

Kapitel 31

Fälle, agentaffine Granula meist nur nach Bouin-Fixierung erkennbar. [47] Immunhistochemisch konstante Reaktivität für Zytokeratin, typischerweise in einem globulären paranukleären Färbemuster, [11] gelegentlich auch diffus zytoplasmatisch. Typischerweise Expression von Zytokeratin 20 in einem der beiden vorgenannten Färbemuster (Cave! CK20 Expression in Speicheldrüsentumoren [26]). In über 75% der Fälle Expression von epithelialem Membranantigen. [62] In den meisten Merkelzellkarzinomen starke Expression von neuronenspezifischer Enolase und MAP-2, [87, 118] Nachweis von CD117 in über der Hälfte [128, 146] und Chromogranin-A in etwa einem Drittel der Fälle [141]. Gelegentliche Expression von vasoaktivem intestinalem Polypeptid, Kalzitonin, pankreatischem Polypeptid, adenokortikotropem Hormon, Gastrin-Insulin oder Somatostatin [141]. In einem kleinen Prozentsatz der Fälle Immunreaktivität für CD99. [87] Konstant negativ sind Vimentin, Protein S-100, HMB-45-Antigen, CD45 (LCA), karzinoembryonales Antigen und TTF-1. [146]

Malignomen [19]. Aggressiver Tumor mit hohem Metastasierungspotenzial und kumulativer Mortalitätsrate bis 50%. [95] Derzeit wird eine Exzision mit weitem Sicherheitsabstand als Standard durchgeführt, [81] einige Autoren empfehlen eine postoperative Radio- und Chemotherapie [31].

Zytogenetik: In einem hohen Prozentsatz von Merkelzell-Karzinomen finden sich charakteristische Aberrationen der Genregion 1p22, in der die codierenden Gene für N-ras, L-myc, c-src, c-ski und die beta Untereinheit des NGF-Rezeptors lokalisiert sind. [72] Demgegenüber fehlen typischerweise bei Bronchialkarzinomen auftretende Translokationen (t11;22)(q23;q12).

5.

Differenzialdiagnose 1. Kutane Metastasen kleinzelliger Bronchialkarzinome können auch Zytokeratin-20 exprimieren. [22, 101] Differenzialdiagnostisch wertvoll ist das AzzopardiPhänomen (Kondensation von nukleärem Chromatin um intratumorale Blutgefäße), welches typisch für Metastasen kleinzelliger Bronchialkarzinome ist und beim Merkelzellkarzinom in der Regel fehlt. Darüber hinaus exprimieren die meisten kleinzelligen Bronchialkarzinome karzinoembryonales Antigen und TTF-1. [146] Molekulargenetische Untersuchungen könnten in Zukunft Bedeutung erlangen. [137] 2. Kleinzelliges Plattenepithelkarzinom, atypisches Basalzellkarzinom: Eine nukleäre Expression von Ets-1 spricht für ein gering differenziertes Plattenepithelkarzinom. [69] 3. Kutane Lymphome [21, 93] 4. Malignes Melanom

7.

Klinik. Uncharakteristischer knotiger Tumor meist in sonnenexponierten Hautarealen bei hellhäutigen Patienten, [95] Vorkommen jedoch auch an lichtgeschützten Stellen, bei stark pigmentierten Rassen und selten auch bei Kindern. In 25% der Fälle Assoziation mit Plattenepithelkarzinomen [51] oder Basalzellkarzinomen [25] in derselben Hautregion sowie anderen

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Kapitel 32

Tumoren des Haarfollikelepithels Pierre Rudolph †

32

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Desmoplastisches Trichoepitheliom  . . . . . . . . . . . . . . .   834

Missbildungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Pan-Follikulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   834

Naevus comedonicus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Kutanes Lymphadenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   835

Dilatierte Pore  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Tumor des follikulären Infundibulums  . . . . . . . . . . . . .  835

Follikuläre Hamartome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Haarscheidenakanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   836

Haarfollikel-Naevus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Trichoblastisches Fibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   836

Basalzellhamartom und basaloides follikuläres Hamartom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   830

Pilomatrixom und matrikale Zyste   . . . . . . . . . . . . . . . .   837

Trichofollikulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   831

Tumoren des Haarfollikelepithels von ungewissem Malignitätspotenzial  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   837

Trichoadenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   831

Proliferierender trichilemmaler Tumor   . . . . . . . . . . . .   837

Fibrofollikulom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   832

Maligne Tumore des Haarfollikelepithels  . . . . . . . . . . . . .   838

Trichodiskom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  832

Basalzellkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   838

Benigne Neoplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   832

Trichilemmales Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   838

Trichilemmom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   832

Matrikales Karzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  838

Trichoblastom („unreifes Trichoepitheliom“ )   . . . . . .   833

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  839

Trichoepitheliom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   833

830

Pierre Rudolph

Einleitung

32

Über Jahrzehnte hin ist eine Vielzahl von Tumoren und tumorähnlicher Veränderungen mit Differenzierung in Richtung Haarfollikelepithel beschrieben worden. Es gibt jedoch erst seit kurzen Bemühungen um eine systematische Einteilung dieser Läsionen, wobei derzeit unterschiedliche Modelle nebeneinander existieren. Das vorliegende Kapital orientiert sich im Wesentlichen an der Klassifikation von A. B. Ackerman, [1] welche aus morphologischer Perspektive am übersichtlichsten erscheint. Sie gruppiert die Tumoren und tumorartigen Veränderungen des Haarfollikelepithels in einerseits benigne Proliferationen mit den Untergruppen Missbildungen, Hamartome, Hyperplasien und benigne Tumoren sowie andererseits maligne Neoplasien. Letztere sind – mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms – extreme Raritäten und höchstens durch zwei Entitäten repräsentiert. [28]

Missbildungen Naevus comedonicus [19] Definition. Lokalisierte zystische Missbildung des follikulären Infundibulums. ICD-O: 

Morphologie. Makroskopie. Der makroskopische Aspekt der Tumoren und tumorartigen Veränderungen des Haarfollikelepithels ist am fixierten Biopsat oder Resektat meistens nur eingeschränkt beurteilbar; er lässt sich am besten von den jeweils unten aufgeführten klinischen Bildern extrapolieren. Mikroskopie. Dicht liegende Follikel mit annähernd tubulärer Dilatation des Infundibulums und der Follikelhälse bis zur Einmündung des Talgdrüsenganges mit basalen tubulären Aussprossungen, im Lumen lamelläres Hornmaterial, meist keine Haarschäfte. Gelegentlich Pseudohornzysten im Epithel. Klinik. Kleiner agminierter Fleck oder Plaque mit schwärzlichen Punkten.  Die in der aktuellen Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für die Onkologie (3. Auflage) angegebene ICD-O-Codierung berücksichtigt nur einen Teil der in diesem Kapitel aufgeführten Entitäten. Es erschien auch nicht sinnvoll, einige unter verschiedenen ICD-O-Codes klassifizierte Tumoren als gesonderte Entitäten zu beschreiben. Es wird daher der ICD-O-Code nur bei Übereinstimmung angegeben.

 

Dilatierte Pore [39] Definition und Klinik. Große komedoartige Struktur, meist solitär im Gesichtsbereich bei Männern, überwiegend an der Oberlippe und den Wangen. ICD-O:

Morphologie. Mikroskopie. Oberflächlicher zystischer Hohlraum mit breiter Öffnung zur Oberfläche und infundibulär differenziertem Epithel mit lockerem lamellärem Hornmaterial im Lumen. In der Regel hyperplastische Zystenwand mit teils fingerförmigen, teils plumpen Reteleisten. Differenzialdiagnose. Haarscheidenakanthom.

Follikuläre Hamartome Haarfollikel-Naevus [8] Definition. Hamartomatöse Aggregation von regelrechten und missgebildeten Haarfollikeln. ICD-O:

Morphologie. Mikroskopie. Kleine umschriebene Läsion in der oberen Dermis mit dicht liegenden, irregulär angeordneten Vellushaarfollikeln. Regelrechte Differenzierung des Follikelepithels und regelrecht ausgebildete Strukturen sämtlicher Abschnitte des Haarfollikels. Perifollikulär konzentrisch geschichtetes fibroblastenreiches Stroma mit Tendenz zu artefizieller Retraktion vom dermalen Bindegewebe. Klinik. Gelegentlich bereits bei der Geburt vorhandenes hautfarbenes Knötchen im Gesicht, gelegentlich mit porenförmiger Öffnung, aus der feine Vellushaare hervortreten.

Basalzellhamartom und basaloides follikuläres Hamartom [5] Definition. Beide Entitäten sind klinisch und histopathologisch schlecht definiert, sie gehören möglicherweise zu dem Spektrum von Veränderungen im Rahmen des Naevus-sebaceus-Komplexes. [14] Wahrscheinlich handelt es sich weder um Hamartome noch um Basalzellkarzinome, wie sie im Zusammenhang mit Nävi sebacei beschrieben worden sind, sondern lediglich um eine unterschiedlich ausgeprägte Induktion follikulärer Strukturen, wie sie gelegentlich auch über Dermatofibromen zu finden ist.

Tumoren des Haarfollikelepithels

Kapitel 32

Abb. 32.1  Naevus comedonicus

Abb. 32.2  Dilatierte Pore

ICD-O:

ausgehend kleinere Follikel und follikelähnliche Strukturen mit oder ohne dermalen Papillen in radiärer Anordnung. Gelegentlich gut ausgebildete Talgdrüsen an den Follikelhälsen. Typisches zelluläres fibröses Stroma mit germinativen Aggregaten an peripheren Haarzwiebeln.

Morphologie. Mikroskopie. In fokaler Kontinuität mit der Epidermis endophytisch gewachsene strangförmige Proliferate basaloider Zellen mit gelegentlich multipler Anastomosierung und Aussprossungen im Sinne unreifer Haarfollikelknospe, gelegentlich eine Hornzyste im Epithel. Umgebendes fibroblastenreiches Stroma mit Ähnlichkeit zum Haarfollikelstroma.

Trichofollikulom [1, 13] Definition. Komplexes Hamartom der pilosebaceösen Einheit. ICD-O: 8101/0

Morphologie. Mikroskopie. Zentraler, zystisch erweiterter Haarfollikel in der oberen Dermis mit Anschluss zur Hautoberfläche, infundibuläre Differenzierung des Epithels und lockere Hornflocken im Lumen. Von hier

Abb. 32.3  Induktion follikulärer Strukturen (über Dermatofibrom)

Klinik. Flach erhabene Plaque oder abgeflachtes Knötchen mit zentralem Porus, meist im Gesichtsbereich oder Kopf- und Halsbereich. Bevorzugtes Auftreten beim männlichen Geschlecht zwischen dem 2. und 7. Lebensjahrzehnt.

Trichoadenom [23] Definition. Unklar; von einigen Autoren als Variante des Trichoepithelioms (benigne Neoplasie), von anderen als Hamartom und möglicherweise Variante des Trichofollikuloms angesehen. ICD-O:

Abb. 32.4  Trichofollikulom: konfluente ektatische Follikel mit hyperplastischem Epithel

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Epidemiologie. Insgesamt seltenes Auftreten zwischen dem 3. und 7. Lebensjahrzehnt, keine Geschlechtsbevorzugung.

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Morphologie. Mikroskopie. In der Dermis umschriebener Tumor aus dicht liegenden zystischen Strukturen mit Auskleidung aus infundibulär differenziertem Epithel mit lockerem lamellärem Hornmaterial im Lumen, teilweise Verbindung der Zysten durch strangförmige Strukturen aus infundibulär differenziertem Epithel. Lockeres fibroblastenreiches Stroma. Klinik. Lokalisation meist im Gesichtsbereich, bis 1,5 cm große Papel oder Knötchen von blassgrauer Farbe und derber Konsistenz.

 

Trichodiskom [25] ICD-O: 8391/0

Ursprünglich als Tumor der Haarscheibe eines bei Tieren vorhandenen Mechanorezeptors beschrieben, handelt es sich beim Menschen wahrscheinlich lediglich um eine Variante des Fibrofollikuloms mit geringerer epithelialer und stärker ausgeprägter mesenchymaler Komponente.

Benigne Neoplasien Trichilemmom

Fibrofollikulom [32] Definition. Fibroepitheliales Hamartom des follikulären Infundibulums. ICD-O: 8391/0

Morphologie. Mikroskopie. Von einem zentralen erweiterten follikulären Infundibulum ausgehend verzweigte und teils anastomosierte strangförmige Proliferation undifferenzierter Keratinozyten innerhalb einer fibroblastenreichen fibrillären Matrix mit glatter peripherer Begrenzung. Klinik. Autosomal-dominanter Erbgang im Rahmen des Birt-Hogg-Dubé Syndroms (Fibrofollikulome, Trichodiskome, Akrochorda und renale Malignome). [36] Kleine blasse oder hautfarbene, teils komedoartige Papeln im Kopf/Halsbereich und an den oberen Extremitäten, häufig in gruppierter Anordnung.

Abb. 32.5  Fibrofollikulom: fehlgebildeter Follikel mit üppigem fibrösem Stroma

Definition. Uneinheitlich; traditionell Tumor des Haarfollikelepithels mit Differenzierung in Richtung der äußeren Wurzelscheide, in vielen Fällen jedoch wie die „invertierte follikuläre Keratose“ (siehe Tumoren der Epidermis) zweifellos Regressionsform einer Verruca vulgaris mit follikulärer Beteiligung und spezieller Morphologie. ICD-O: 8102/0

Epidemiologie. Keine Angaben über Häufigkeit, gleiche Geschlechtsverteilung, Auftreten im 2.−9. Lebensjahrzehnt. Multiple Trichilemmome/trichilemmale Hamartome im Rahmen des Cowden-Syndroms. Analoge Läsionen auch bei Hunden. Morphologie. Mikroskopie. Lobulierter, symmetrischer, glatt begrenzter und überwiegend exo-endophytisch gewachsener Tumor, meist in Kontinuität mit der Epidermis oder einem Haarfollikel, häufig verru-

Abb. 32.6  „Trichilemmom“

Tumoren des Haarfollikelepithels

köse Oberflächenkontur mit Hyperkeratose. Gelegentlich „Stachelzellwirbel“ und horngefüllte Mikrozysten. Charakteristische Zytologie mit polygonalen, Randbereich palisadenartig angeordneten wasserhellen (glykogenreichen) Zellen mit rundlichen Zellkernen mit homogenem Chromatin, akzentuierter Kernmembran und zarten, basophilen Nukleolen. Subepithelial bandförmige, homogene, kräftig eosinophile KollagenMembran. Differenzialdiagnose. Invertierte follikuläre Keratose, klarzelliges Akrospirom, klarzelliges Basalzellkarzinom. Klinik. Kleine hautfarbene keratotische Papeln, ganz überwiegend im Kopf-Hals-Bereich.

Trichoblastom [1] („unreifes Trichoepitheliom“ [20]) Definition. Tumor aus Haarfollikelkeimen und unreifem Follikelepithel mit unterschiedlich ausgeprägter Stromakomponente. ICD-O:

Epidemiologie. Relativ selten, gleiche Geschlechtsverteilung, Auftreten im 3.−9. Lebensjahrzehnt. Morphologie. Mikroskopie. Glatt begrenzter epithelial mesenchymaler Tumor. Epitheliale Komponente aus basaloiden Zellen mit peripherer Palisadenstellung mit fünf Wachstumsmustern, welche alle in einem Tumor vertreten sein können: makronodulär, mikronodulär, kribriform, razemiform und retiform. Breites Spektrum zellulärer Differenzierung von undifferen-

Kapitel 32

zierten Zellen über Haarkeime und Papillen bis zur äußeren Haarscheide, inneren Haarscheide und Haaren, gelegentlich infundibibulär-zystische Strukturen, die Verkalkungen enthalten können. Zytologisch variable Anisokaryose ohne Zellpolymorphie, wenige bis zahlreiche Mitosefiguren und fast immer Nachweis von Apoptosekörperchen. Unterschiedlicher Melaningehalt von fehlender bis massiver Pigmentierung. [2] Fibroblastenreiches, fein fibrilläres Stroma in enger Assoziation mit epithelialer Komponente, Spaltbildung zwischen Stroma und umgebender Dermis; eine Variante mit Stromadesmoplasie ist beschrieben. [7] In Haarkeimen typischerweise Aggregate germinativer Stromazellen. Tumorsilhouette symmetrisch mit vertikaler oder horizontaler Orientierung, Ausdehnung bis in das subkutane Gewebe möglich. Variable Kontinuität der epithelialen Komponente mit der Epidermis, praktisch niemals Ulzeration. Differenzialdiagnose. Trichoepitheliom, Basalzellkarzinom. Klinik. Bevorzugte Lokalisation im Kopfbereich, Auftreten jedoch auch an anderen behaarten Körperstellen möglich. In der Regel bräunliche Papeln oder Knötchen. Kurative Therapie durch Exzision.

Trichoepitheliom [41] Definition. Epithelial mesenchymaler Tumor aus Haarkeimen mit limitierter follikulärer Differenzierung; nach Ansicht einiger Autoren superfizielle Variante des Trichoblastoms. [1] ICD-O: 8100/0

Abb. 32.7 a,b  Noduläres Trichoblastom: knotige Verbände basaloider Zellen mit fibroblastenreichem Stroma und fokal angedeuteter follikulärer Differenzierung

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Morphologie. Mikroskopie [4]. In der superfiziellen Dermis lokalisierter epithelial mesenchymaler Tumor mit Verteilung und Architektur beider Komponenten wie beim Trichoblastom, jedoch keine Spaltbildung zwischen Tumorstroma und dermalem Bindegewebe. Epitheliale Komponente aus nodulären und trabekulären Aggregaten basaloider Zellen, gelegentlich mit peripherer Palisadenstellung, oft in Kontinuität mit der Epidermis oder präexistenten Haarfollikeln. Häufig infundibulozystische Differenzierung. Zytologie, Mitosen und Apoptosen wie beim Trichoblastom. In der Regel größere Anzahl abortiver Haarfollikelpapillen mit germinativem Stroma. Immunhistochemie. Charakteristische Expression von transforming growth factor-β (TGF-β), negativ für bcl2. [35] Stromazellen exprimieren fokal CD34. [18] Klinik. Gehäuftes Auftreten während der Pubertät. Multiple Läsionen mit familiärem Auftreten autosomal-dominant vererbt. [42] Bevorzugte Lokalisation als gruppierte hautfarbene Knötchen und Papeln perinasal sowie im gesamten Gesichtsbereich und an den Ohren, seltener an den oberen Extremitäten und am Rumpf. Limitiertes Wachstum mit Erreichen einer stabilen Größe nach einigen Jahren, Durchmesser selten größer als 0,5 cm. Die Koexistenz von Trichoepitheliomen und ekkrinen Zylindromen wird als Brooke-Spiegler-Syndrom bezeichnet. [26]

Desmoplastisches Trichoepitheliom [6] Definition. Epithelial-mesenchymaler Tumor mit infundibulärer Differenzierung. ICD-O:

Epidemiologie und Klinik. In 85% der Fälle sind Frauen unter 30 Jahren betroffen. Meist solitäre Läsionen im Jochbeinbereich, gelegentlich an Oberlippe, Stirn oder Kinn, kaum jemals andere Lokalisationen. Multiple Läsionen treten bei familiären desmoplastischen Trichoepitheliomen auf. Zentral eingedellte, hautfarbene Papeln von 1 cm maximalem Durchmesser. Morphologie. Mikroskopie. Typischerweise in der oberen Dermis strang- und säulenförmige Verbände kleiner basaloider Zellen, dazwischen horngefüllte Mikrozysten mit oder ohne dystrophische Verkalkung. Dichtes sklerotisches fibroblastenreiches Tumorstroma, insgesamt unscharfe Tumorbegrenzung und horizontal orientierte Längsachse mit oberflächlicher dellenförmiger Vertiefung der Epidermis. Keine Kernatypie und wenig Mi-

Abb. 32.8  Trichoepitheliom: Tumor aus trabekulären und nodulären Verbänden basaloider Zellen mit variabler follikulärer Differenzierung. Inset: abortive Haarzwiebel

tosen und Apoptosekörperchen, keine Ausbreitung des Tumors jenseits der retikulären Dermis. Immunhistochemie. Expression von epithelialem Membranantigen (EMA) [38] und Involucrin, [40] fokal von karzinoembryonalem Antigen [38]. Differenzialdiagnose. Mikrozystisches Adnexkarzinom, [12] Syringom, sklerodermiformes und infundibulozystisches Basalzellkarzinom [33].

Pan-Follikulom [1] Definition. Trichoblastischer Tumor mit fortgeschrittener follikulärer Differenzierung. ICD-O:

Epidemiologie. Seltener Tumor, erst vor kurzem in einer kleinen Serie beschrieben. [1] Morphologie. Mikroskopie. Intradermaler wie das Trichoblastom epithelial mesenchymaler Tumor, gelegentlich mit fokaler Verbindung zum Oberflächenepithel. Symmetrischer Tumor aus dicht liegenden soliden, solide zystischen und zystischen Strukturen unterschiedlicher Größe, deren Zellen teils undifferenziert sind, teils eine Differenzierung im Sinne der Haarzwiebel, des Haarschaftes, des Isthmus oder des Infundibulums aufweisen. Die Bezeichnung Panfollikulom leitet sich vom Nachweis aller Elemente des Haarfollikels ab.

Tumoren des Haarfollikelepithels

Abb. 32.9  Desmoplastisches Trichoepitheliom: trabekuläre Proliferate basaloider Zellen mit kleinen Hornzysten, fibröses Stroma

Differenzialdiagnose. Trichoblastom, Trichoepitheliom, Basalzellkarzinom. Klinik. Kuppelförmige zystische oder durchscheinende Papel mit oberflächlichen Teleangiektasien. Erwachsene beiderlei Geschlechts, keine spezifische Lokalisation.

Kapitel 32

Abb. 32.10  Pan-Follikulom: neben undifferenzierten Tumoranteilen Imitation aller Abschnitte des Haarfollikels

Tumor des follikulären Infundibulums [34] Definition. In der oberen Dermis lokalisierter Tumor mit Differenzierung in Richtung des Haarfollikelisthmus. ICD-O:

Kutanes Lymphadenom [29] Definition. Benigner Tumor aus basaloiden Zellen mit dichtem, intraepithelialem, mononukleärem Infiltrat.

Morphologie. Mikroskopie. In der papillären Dermis plattenförmiger horizontal orientierter Tumor aus plumpen Strängen monomorpher kleiner Zellen mit eosinophilem Zytoplasma und monomorphen Zellkernen

ICD-O:

Morphologie. Mikroskopie. Lobulär gewachsene Epithelverbände in der Dermis, meist eindeutige Verbindung zum Oberflächenepithel. In den Tumorknötchen Randsaum aus kubischen oder abgeflachten Platten­ epithelien mit gelegentlich wirbelförmiger Verhornung. Im Zentrum der Tumorknoten weitzytoplasmatische, gelegentlich sternförmige Zellen mit großen Kernen und prominenten Nukleoli, vermischt mit zahlreichen Lymphozyten und Langerhans-Zellen. Gelegentlich Nachweis duktaler oder sebazoider Strukturen. Relativ zellarmes, fibröses Stroma mit wenigen Entzündungszellen. Klinik. Unscharf begrenzter, hautfarbener, flach erhabener und leicht indurierter Bezirk. Lokalisation meist im Gesichtsbereich junger Erwachsener.

Abb. 32.11  Tumor des follikulären Infundibulums: oberflächliche trabekuläre und noduläre Proliferate basaloider Zellen mit eosinophilem Zytoplasma

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in breitflächiger Kontinuität mit der Epidermis und den oberen äußeren Haarscheiden. Im Epithel gelegentlich horngefüllte Mikrozysten. Prominente PAS-positive Basalmembran. Verbreiterte papilläre Dermis mit homogenem fibrohyalinem Stroma, unterhalb des Tumors in der retikulären Dermis meist kondensierte elastische Fasern. Differenzialdiagnose. Seborrhoische Keratose, solare Keratose und superfizielles Basalzellkarzinom. Klinik. Kleine solitäre plattenförmige hautfarbene Läsionen älterer Erwachsener, offenbar keine Geschlechtsbevorzugung.

Haarscheidenakanthom [22] Definition. Benigner follikulär-zystischer Tumor mit infundibulärer und isthmischer Differenzierung. ICD-O:

Epidemiologie. Selten, nur geringe Fallzahlen publiziert. Morphologie. Mikroskopie. Flaschenförmige zystische Struktur aus einem oder mehreren dilatierten Follikelhälsen mit direktem Anschluss zur Oberfläche, im Lumen lamelläres orthokeratotisches Hornmaterial. Zur Peripherie hin radiär gewachsene, glatt begrenzte noduläre Verbände monomorpher Zellen mit blasseosinophilem Zytoplasma und Palisadenstellung im Randbereich, im Zentrum in der Regel konzentrisch geschichtete orthokeratotische Hornperlen oder „squamous eddies“ als Vorstufe. Im zentralen zystischen Anteil infundibuläre Differenzierung des Epithels. Kein spezifisches Stroma, komprimiertes dermales Bindegewebe in der Umgebung. Differenzialdiagnose. Trichofollikulom und dilatierte Pore. Klinik. Hautfarbene Papeln mit zentraler Pore. Fast ausschließlich an der Oberlippe, keine Geschlechtsbevorzugung.

Trichoblastisches Fibrom [31] Definition. Epithelial mesenchymaler Tumor der Haarkeime in der Kutis und Subkutis, kutanes Analogon zum ameloblastischen Fibrom der Kiefer.

Abb. 32.12  Haarscheidenakanthom: zentraler zystischer Hohlraum mit radiär angeordneten knotigen Epithelaussprossungen mit isthmischer Differenzierung

ICD-O:

Morphologie. Mikroskopie. Scharf umschriebener Tumor in der Dermis oder der Subkutis. Epitheliale Komponente aus Knoten oder multipel anastomosierten Strängen basaloider Zellen mit häufig zwei Zelllagen, typischerweise multiple Haarkeime mit germinativem Stroma und häufig orthokeratotische Mikrohornzysten, selten größere horngefüllte zystische Hohlräume. Fokale Differenzierung in Richtung Haarmatrix und innerer Haarscheide, selten voll ausgebildete Haarschäfte oder Epithel der äußeren Haarfollikelscheide. Gelegentlich kleine Gruppen von Sebozyten im Epithel. Prominentes, scharf begrenztes, zelldichtes, fibröses Stroma mit Abgrenzung oder Retraktion vom umgebenden nativen Gewebe. Differenzialdiagnose. Trichoepitheliom, Fibroepithelioma Pinkus. Klinik. Erwachsene Patienten beiderlei Geschlechts ohne Geschlechtsbevorzugung. Sehr variable Lokalisationen wie Rumpf, obere Extremitäten, Perianalregion und Kopf/Halsregion. Kutane oder subkutane Knötchen von 1–8 cm im Durchmesser.

Tumoren des Haarfollikelepithels

Kapitel 32

Pilomatrixom und matrikale Zyste (Synonym: Epithelioma calcificans Malherbe) [10, 16] Definition. Benigner Tumor der Haarmatrixzellen mit limitierter Differenzierung in Richtung Haarrinde und innerer Haarscheide. ICD-O: 8110/0

Epidemiologie. Relativ häufig, überwiegend junge Erwachsene und Kinder. [37 Morphologie. Mikroskopie. Lokalisation in der tiefen retikulären Dermis oder Subkutis. Bei kleinen Tumoren meist umschriebene zystische Struktur (matrikale Zyste), bei größeren Tumoren komplexere Architektur mit irregulären, teils infiltrativ wirkenden Konturen. [1, 17] Tumorgewebe aus nodulären, teilweise unscharf begrenzten Aggregaten kleiner dunkler Zellen, die normalen Haarmatrixzellen ähneln, chromatindichte Zellkerne und teilweise zahlreiche Mitosefiguren. In der Regel ausgedehnte Differenzierung zu dichtem, leuchtend eosinophilem Material mit Ähnlichkeit zu hartem Keratin oder zu großen Spinozyten-ähnlichen Keratinozyten mit prominenten trichohyalinen Granula. Nekrobiose der undifferenzierten Matrixzellen führt zu ausgedehnten konfluenten Arealen blass-eosinophiler Zellen mit kernförmigen hellen Aussparungen (sog. Schattenzellen) mit polarisationsoptisch nachweisbaren plumpen anisotropen Fibrillen. Gelegentlich Anteile von Zellschutt als Folge kompletter Epithelnekrosen, nicht selten dystrophe Verkalkung mit Ausbildung von lamellärem oder trabekulärem Knochen. In bis zu 15% der Tumoren unterschiedlicher Melaningehalt in den Tumorzellen bis hin zu massiver Pigmentierung. [27] Spärliches unspezifisches Stroma, häufig mit mononukleärer und riesenzellhaltiger Entzündungsreaktion. In Spätstadien nur Narbengewebe mit Einschluss von Hornmassen und umgebenden entzündlichen Infiltraten. Nicht selten Ulzeration. [15] Differenzialdiagnose. Matrikales Karzinom. Klinik. In Fällen solitärer Pilomatrixome Lokalisation im Kopf/Halsbereich in 60%, 30% an den Armen und 10% am Rumpf und unteren Extremitäten, niemals jedoch an Hand- oder Fußflächen. 40% bei Kindern unter zehn Jahren und weitere 50% bei Jungendlichen unter 15 Jahren diagnostiziert. [37] Kleine sehr derbe verschiebliche dermale Knötchen mit hautfarbener Oberfläche, selten rötlich oder bläulich. Starke Tendenz zu spontaner Involution in Folge massiver Apoptose.

Abb. 32.13  Pilomatrixom: zystisch solider Tumor aus undifferenzierten basaloiden Zellen, kompakte Verhornung mit „Schattenzellen“. Inset: zytologisches Detail

Tumoren des Haarfollikelepithels von ungewissem Malignitätspotenzial Proliferierender trichilemmaler Tumor (Synonym: Pilartumor, proliferierende trichilemmale Zyste, proliferierende follikulär-zystische Neoplasie) Definition. Nodulär zystischer, intradermaler, platten­ epithelialer Tumor ohne Bezug zum Oberflächenepithel. ICD-O: 8103/0

Epidemiologie. Relativ seltener Tumor älterer Erwachsener mit Inzidenzgipfel um das 65. Lebensjahr, Frauen fünfmal häufiger betroffen als Männer. Morphologie. Mikroskopie. Glatt begrenzter Tumor aus knäuelförmigen epithelialen Lobuli mit verdrängendem Wachstumsmuster, häufig zentrale Zystenbildung. Tumorzellen mit weitem, blass-eosinophilem, „milchglasähnlichem“ Zytoplasma und runden vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen. Meist nur fokale Kernhyperchromasie und Kernpolymorphie, meist wenige, gelegentlich jedoch zahlreiche Mitosefiguren; keine atypischen Mitosen. Im Zentrum der Tumorknoten häufig abrupter Übergang in kompaktes, leuchtend eosinophiles Hornmaterial ohne Maturation über ein Stratum granulosum. Gelegentlich ausgedehnte granulär eosinophile Massennekrosen, in einzelnen Fällen peri­ epitheliale PAS-positive hyaline Membranen. Insgesamt hypovaskuläres lockeres fibröses Stroma, gelegentlich mit granulomatöser Fremdkörperreaktion. In einzelnen

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kels nehmen. Aus Gründen der Tradition werden diese Tumoren mit ihren unterschiedlichen Differenzierungsformen und morphologischen Varianten unter dem Kapitel der Tumoren der Epidermis abgehandelt.

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Trichilemmales Karzinom ICD-O: 8102/3

Abb. 32.14  Proliferierender trichilemmaler Tumor: intradermaler nodulär zystischer Tumor aus variabel atypischen Keratinozyten mit isthmischer („trichilemmaler“) Verhornung

Fällen zytologische Variationen mit wasserhellen Zellen oder spindelförmigen Zellen. In einem kleinen Prozentsatz der Fälle unscharfe periphere Tumorbegrenzung und stärkergradige Zellatypie. Klinik. Bevorzugte Lokalisation am behaarten Kopf und Nacken in Form von mehrknotigen Vorwölbungen der Haut mit einem Durchmesser bis zu 25 cm, langsames Wachstum. Nach ursprünglichen Kontroversen bezüglich der Dignität wurden die Tumoren über lange Zeit als benigne angesehen, was auch durch die architektonischen Eigenschaften gestützt wird. [1] In den letzten Jahren mehren sich jedoch Berichte über Rezidive und Metastasierungen bei Pilartumoren, [3, 24] wobei eine stärkergradige zytologische Atypie und eine unscharfe periphere Begrenzung als Malignitätskriterien herangezogen werden [9]. Es ist jedoch nicht geklärt, ob es sich bei solchen Fällen um maligne Varianten eines überwiegend benignen Tumors, eine maligne Entartung eines primär benignen Tumors, ein Spektrum biologischer Verhaltensmöglichkeiten oder um histologisch isomorphe Plattenepithelkarzinome handelt.

Maligne Tumore des Haarfollikelepithels Basalzellkarzinom Nach neuerer Ansicht ist der wesentliche maligne Tumor des Haarfollikelepithels das Basalzellkarzinom, weshalb als neue Bezeichnung trichoblastisches Karzinom vorgeschlagen wurde. [1] Es gibt zumindest starke morphologische Hinweise darauf, dass diese Tumoren ihren Ursprung nicht von den Basalzellen der Epidermis, sondern von Haarkeimen und Elementen des Haarfolli-

Das trichilemmale Karzinom sei kurz erwähnt, weil es immer noch in etlichen Nachschlagewerken und Textbüchern zu finden ist. Die Definition dieses Tumors erweist sich jedoch als schwierig, sowohl wenn man ihn als maligne Variante des Trichilemmoms versteht, welches kein trichilemmaler Tumor im eigentlichen Sinne ist, als auch wenn man es als Karzinom mit trichilemmaler Differenzierung interpretiert. In letzterem Fall ist eine Unterscheidung von Plattenepithelkarzinomen mit hellzelliger Differenzierung nicht möglich, und die Problematik nimmt zu, wenn man das maligne Akrospirom in die Differenzialdiagnose mit einbezieht. Bislang gibt es weder aus morphologischer noch aus immunhistochemischer Sicht Beweise für eine trichilemmale Abstammung oder Differenzierung der als trichilemmale Karzinome beschriebenen Tumoren. Nach Ansicht des Autors sollte daher diese Diagnose vermieden werden, wofür auch das Fehlen dieser Entität in einigen neueren Nachschlagewerken spricht.

Matrikales Karzinom (Synonyme: Pilomatrixkarzinom, matrixom) [30]

malignes

Pilo-

Definition. Malignes Pendant des Pilomatrixoms. ICD-O: 8110/3

Epidemiologie. Selten, überwiegend in Berichten einzelner Fälle dokumentiert. Morphologie. Mikroskopie .Tumor aus nodulären Verbänden undifferenzierter basaloider Zellen mit Verbänden von Schattenzellen wie beim Pilomatrixom. Hinweise auf Malignität sind eine asymmetrische Tumorsilhouette, starke Kaliberschwankungen der einzelnen Tumorknoten, irreguläre Konturen und Konfluenz der Tumorzellverbände, ausgedehnte Massennekrosen, hohe Zelldichte und Kernpolymorphie, Nukleolenprominenz und der Nachweis zahlreicher gelegentlich atypischer Mitosefiguren. [21] Beweisend für ein malignes Verhalten sind eine Gefäßinvasion, eine Invasion von

Tumoren des Haarfollikelepithels

Nerven und der Nachweis von Metastasen. Matrikale Karzinome sind meist größer als 1 cm im Durchmesser und haben oft einen breitflächigen Kontakt zur Epidermis, welche ulzeriert sein kann. Differenzialdiagnose. Pilomatrixom: Weil auch bei Pilomatrixomen ein infiltrativ anmutendes Wachstumsmuster bis ins subkutane Fettgewebe und eine hohe mitotische Aktivität gefunden werden können, besteht die Gefahr einer zu häufigen Diagnose matrikaler Karzinome. Von über 30 Fallberichten konnten nur wenige ein eindeutig malignes biologisches Verhalten dokumentieren. Klinik. Knoten am Rumpf oder an den Extremitäten mittelalter Erwachsener, wenige Tumoren im Gesichtsbereich oder am behaarten Kopf. Insgesamt uncharakteristische klinische Züge. Die Tumoren neigen zu lokal aggressivem Wachstum und Lokalrezidiven, es liegen Berichte über Fernmetastasierung vor. [11]

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Kapitel 33

Schweißdrüsentumoren Arno Rütten

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Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   842

Schweißdrüsenkarzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   848

Gutartige Schweißdrüsentumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   842

Mikrozystisches Adnexkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . .   848

Apokriner und ekkriner Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   842

Porokarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   850

Hidrozystom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   842

Muzinöses ekkrines Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   851

Syringom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   843

Adenoid zystisches Karzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   851

Porom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   843

Aggressives digitales papilläres Adenokarzinom  . . . .   852

Hidradenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   845

Spiradenokarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   853

Zylindrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   845

Zylindrokarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   853

Spiradenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   846

Hidradenokarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   853

Tubulo-papilläres Adenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   846

Maligner Mischtumor der Haut   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   854

Mischtumor der Haut   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   847

Extramammärer Morbus Paget  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   854

Syringocystadenoma papilliferum  . . . . . . . . . . . . . . . . .   847

Seltene Schweißdrüsenkarzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . .   855

Hidradenoma papilliferum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   848

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  855

Syringofibroadenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   848

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Einführung

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Schweißdrüsentumoren werden traditionell in ekkrin und apokrin differenzierte Tumoren unterteilt. Sie weisen zahlreiche morphologische und immunhistochemische Gemeinsamkeiten auf und nur wenige differenzierungsrelevante morphologische Unterscheidungskriterien. Als morphologischer Hinweis auf eine apokrine Differenzierung gilt der Nachweis einer apokrinen Sekretion, die durch eine sichtbare Abschnürung von apikalen Zytoplasmaanteilen charakterisiert ist und als „decapitation secretion“ bezeichnet wird. Der immunhistochemische Nachweis von GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) wird ebenfalls als Zeichen einer apokrinen Differenzierung gedeutet, [55] wird aber gelegentlich auch in ekkrinen Schweißdrüsentumoren beobachtet. Tradierte Einteilungen werden laufend überarbeitet, und es besteht die Tendenz, die Schweißdrüsentumoren ungeachtet ihrer Differenzierung zu einer gemeinsamen Gruppe zusammenzufassen. Das Syringom und das Spiradenom wurden früher den ekkrinen Schweißdrüsentumoren zugeordnet, gelten aber mittlerweile als apokrin differenzierte Tumoren. Spiradenome und Zylindrome werden als polare Enden eines gemeinsamen Tumorspektrums interpretiert. [9] Tubuläres-apokrines Adenom und papilläres-ekkrines Adenom werden zum tubulo-papillären Adenom [89] zusammengefasst. Die unübersichtliche und durch Einzelbeobachtungen geprägte Nomenklatur der kutanen Schweißdrüsentumoren sollte daher in Zukunft prägnanter werden. Zur Beurteilung der Dignität von Schweißdrüsentumoren dienen neben zytologischen Kriterien vor allem Architekturmerkmale und das Wachstumsverhalten des Tumors. [80, 86, 90, 91] Ein infiltrierendes Tumorwachstum und eine perineurale Infiltration sind die wichtigsten Kriterien zur Erfassung des mikrozystischen Adnexkarzinoms. Einige Schweißdrüsenkarzinome entwickeln sich aus vorbestehenden gutartigen Schweißdrüsentumoren: Spiradenokarzinom, Zylindrokarzinom, Porokarzinom. [24] Für andere Karzinome wie das mikrozystische Adnexkarzinom, das kribriforme Karzinom und das aggressive papilläre digitale Adenokarzinom sind gutartige Vorläuferläsionen nicht bekannt. In seltenen Fällen können entdifferenzierte Schweißdrüsenkarzinome nicht von kutanen Metastasen abgegrenzt werden. Auch der Nachweis von Hormonrezeptoren ist in Schweißdrüsentumoren [87] möglich und kann nicht als sicherer Hinweis auf ein metastasierendes Mammakarzinom gedeutet werden. In solchen Fällen gestattet erst eine klinische Durchuntersuchung und Verlaufskontrolle eine Einordnung der Tumoren.

 

Gutartige Schweißdrüsentumoren Apokriner und ekkriner Nävus Definition. Sehr selten vorkommende, gutartige, umschriebene, hamartomatöse Vermehrung apokriner oder ekkriner Drüsen. ICD-O:

Morphologie. Mikroskopie. Apokrine und ekkrine Nävi sind gekennzeichnet durch eine umschriebene Vermehrung von regulär aufgebauten apokrinen oder ekkrinen Drüsen und den zugehörigen Ausführungsgängen. [61] Histologische Varianten. Der ekkrin angiomatöse Nävus [40, 65] weist als komplexes Hamartom zusätzlich eine angiomartige Vermehrung von Blutgefäßen auf; gelegentlich findet man auch lipomatöses Gewebe, Haarfollikel und vermehrt Nervenfaserbündel. Einige ekkrine Nävi bilden bei Verhornungsstörungen im oberen Ausführungsgang Komedonen aus oder kornoide Lamellen, was zur Bezeichnung porokeratotischer ekkriner Nävus geführt hat. [15, 85] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Schweißdrüsennävi kommen extrem selten vor. Die apokrin differenzierten Nävi werden vor allem axillär und am oberen Rumpf beobachtet. [61] Ekkrine Nävi finden sich eher an den Akren, wo sie klinisch bei umschriebener Hyperhidrose, bei sichtbarer Komedonenbildung, vermehrter Pigmentierung und Behaarung oder verruziformer Verhornungsstörung als Ausdruck eines porokeratotischen Nävus diagnostiziert werden können. Die Entwicklung von Malignomen auf diesen Nävi ist nicht bekannt.

Hidrozystom Definition. Gutartiger zystischer Tumor der Schweißdrüsenausführungsgänge. ICD-O: 8404/0

Morphologie. Mikroskopie. Ekkrine Hidrozystome sind dermal gelegene Zysten mit einem flachen, zweischichtigen Wandepithel. Apokrine Hidrozystome sind häufig etwas größer und können gekammert sein. Die luminalen Zellen der Zystenwandung lassen eine apokrine Sekretion erkennen, gelegentlich findet man papilläre Protrusionen von sekretorischen Zellen in das Zystenlumen. [16] Ein-

Schweißdrüsentumoren

blutungen in die Zyste oder ein eingedicktes bräunliches Sekret führen zu einem klinisch dunkelbraunen bis blauschwarzen Tumor: Hydrocystome noir. [93] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Hidrozystome sind gutartige Tumoren. Eine Entdifferenzierung ist nicht bekannt. Zumeist treten Hidrozystome als solitäre, bis linsengroße Tumoren in der Periorbitalregion, an den Lidkanten und im Gesicht auf. Die kleinknotigen, glasig erscheinenden Tumoren können mit melanozytären Nävi oder frühen Basalzellkarzinomen verwechselt werden. Einige Patienten entwickeln eruptiv vor allem unter Hitzeeinfluss sehr zahlreiche, milienartig erscheinende Hidrozystome. Ein Sekretstau führt zur Ausbildung der Zysten. Als funktionell bedingte Tumoren können die eruptiven Hidrozystome topisch mit Atropin [5] behandelt werden.

Syringom Definition. Sehr kleiner, gutartiger Tumor der ekkrinen oder apokrinen Schweißdrüsen. ICD-O: 8407/0

Morphologie. Mikroskopie. Kleiner, immer auf Papillarkörper und Korium beschränkter Schweißdrüsentumor mit einem verdichteten Bindegewebe. Die Tumoren überschreiten in der Tiefe nicht das Niveau der ortsständigen Schweißdrüsen. Gleichförmige, abgerundete Gangstrukturen mit charakteristischen kommaförmigen Ausziehungen, die mit dem Umriss von

Kapitel 33

Kaulquappen verglichen werden, bestimmen das feingewebliche Bild. [64] Atypien, vermehrte Mitosen oder eine perineurale Tumorausbreitung gehören nicht zum Befund eines Syringoms. Gelegentlich kommen klarzellige Varianten vor. [78] Differenzialdiagnosen. Die Diagnose eines vollständig exzidierten Syringoms ist einfach. Sehr schwierig kann die Beurteilung von kleinen und sehr oberflächlich entnommenen Biopsien sein, weil sich das Wachstumsverhalten des Tumors zur Tiefe hin nicht beurteilen lässt. Das mikrozystische Adnexkarzinom kann in oberflächlichen Anteilen kaum von einem Syringom unterschieden werden, sodass in Zweifelsfällen − vor allem, wenn klinisch ein größerer Tumor vorliegt − eine tiefere Biopsie oder Gesamtexzision erforderlich ist. Reaktive syringomartige Schweißdrüsenproliferate findet man gelegentlich bei Biopsien, die zur Beurteilung von Alopezien entnommen wurden. [56] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Die etwa linsen- bis erbsengroßen Syringome treten solitär oder multipel − manchmal gruppiert − in der Periorbitalregion auf. Dort müssen sie von Milien oder Xanthelasmen abgegrenzt werden. Syringome können eruptiv und dann persistierend exanthematisch am Stamm, den Extremitäten und im Genitalbereich auftreten. [39] Klinisch ist diese Form der Syringome schwer zu diagnostizieren. Die Differenzialdiagnose schließt ein: das Steatocystoma multiplex, den disseminierten Lichen ruber, eine Urticaria pigmentosa. Im Genitalbereich ähneln eruptive Syringome Kondylomen oder ektopischen Talgdrüsen. Klarzellige Syringome können in Einzelfällen mit einem Diabetes mellitus assoziiert sein. [78] Nach eigenen Erfahrungen ist diese Assoziation aber sehr selten und erscheint fast zufällig. Familiär auftretende Syringome [57] werden ebenfalls beschrieben.

Porom Definition. Schweißdrüsentumor mit einer duktalen Differenzierung in Richtung des oberen, teilweise intraepithelial gelegenen Schweißdrüsenausführungsganges. [67] ICD-O: 8409/0

Abb. 33.1  Syringom

Morphologie. Mikroskopie. Die Epithelverbände von Poromen bestehen aus sehr gleichförmigen, poroiden, duktal differenzierten Zellen mit einem kleinen, abgerundeten und mittelständig gelegenen Zellkern. Gelegentlich erkennt man ausdifferenzierte Gangstrukturen,

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Abb. 33.2a−d  Porome: a Hidroacanthoma simplex. b,c Porome mit intraepithelialen und dermalen Anteilen. d Dermaler Gangtumor

deren Lumina von etwas größeren eosinophilen kutikulären Zellen umgeben sind. Kleinere intrazelluläre Vakuolen werden als rudimentäre duktale Differenzierung interpretiert. Häufig findet man in gutartigen Poromen eine mehrherdige Tumornekrose. Atypien und vermehrte Mitosen kommen eher selten in Poromen vor. Einige Porome haben eine vermehrte Melaninpigmentierung der Poromzellen, sodass die Tumoren auch klinisch mit pigmentbildenden Tumoren verwechselt werden können. [48] Sehr selten findet man in Poromen apokrin differenzierte Tubuli oder Foci mit talgdrüsiger Differenzierung. [32]

Noduläres Porom und dermaler Gangtumor (Winkelmann-Tumor [99]): Noduläre Porome haben sowohl einen intraepithelialen als auch einen knotigen dermalen Anteil. Der dermale Gangtumor ist zwar fokal mit der Epidermis verbunden, besteht aber ansonsten nur aus dermal gelegenen, kleinen poroiden Epithelverbänden. Größere Knotenbildungen kommen in dermalen Gangtumoren nicht vor.

Histologische Varianten. Hidroacanthoma simplex: entspricht einem rein intraepithelial gelegenen Porom. [66] Innerhalb der Epidermis klonale Proliferation von poroiden Epithelverbänden. Über diesen Epithelverbänden wird gelegentlich die korbgeflechtartige Hornschicht der Epidermis durch eine außergewöhnlich zelldichte Parakeratosezone unterbrochen, die den apoptotischen poroiden Zellverbänden entspricht.

Differenzialdiagnosen. Das Hidroacanthoma simplex ist von flachen, irritierten seborrhoischen Warzen zu differenzieren, die eine klonale Proliferation aufweisen können und dann als intraepitheliales Epitheliom oder Borst-Jadassohn-Phänomen bezeichnet werden. Der klonal proliferierende Morbus Bowen zeigt deutlich atypische Epithelzellen und vermehrte Mitosen. Porokarzinome sind gekennzeichnet durch atypische Zellen,

Poroides Hidradenom: rein dermal gelegenes, solides knotiges Hidradenom mit überwiegend poroider Differenzierung.

Schweißdrüsentumoren

eine erhöhte Proliferationsrate mit zahlreichen Mitosen, eine erhöhte PCNA- und p53-Expression und ein infiltrierendes Tumorwachstum. [88] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Porome treten als solitäre fleischfarbene, rötliche, eher selten pigmentierte Tumoren bei älteren Patienten an den unteren Extremitäten auf. An den Fußsohlen werden die Tumoren von erfahrenen Klinikern diagnostiziert, können aber nur durch eine histologische Untersuchung von anderen akral lokalisierten Tumoren abgegrenzt werden. Porome kommen auch im Kopfund Halsbereich [60] vor, dort ähneln sie Basalzellkarzinomen, seborrhoischen Warzen oder − am Hals − kleineren Fibroepitheliomen. Eine Rarität sind lineär angeordnete Porome oder multipel auftretende Porome, die als Poromatose [29] bezeichnet werden. Subtotal exzidierte Porome rezidivieren in vielen Fällen, sodass eine Gesamtexzision sinnvoll erscheint. Porokarzinome können sich in vorbestehenden Poromen entwickeln. [72] Daraus folgt, dass vor allem größere Porome lückenlos feingeweblich aufgearbeitet werden müssen, um eine fokale Karzinomentwicklung in Teilen der Läsion nicht zu übersehen.

Hidradenom Synonym: Akrospirom [41] Definition. Nodulärer, zumeist apokrin differenzierter Schweißdrüsentumor. ICD-O: 8402/0

Morphologie. Makroskopie. In Kutis und Subkutis erbsen- bis walnussgroßer, solider, gelegentlich zystischer Tumor mit gelblich-rötlicher Schnittfläche. Mikroskopie. Relativ scharf begrenzte, mitunter aus mehreren Knoten bestehende Tumoren, die in Korium und oberer Subkutis lokalisiert sind. Gelegentlich sind die Tumoren mit der Epidermis verbunden. Noduläre Hidradenome bestehen aus gleichförmigen, rundlichen bis polygonalen Zellen mit einem kleinen Zellkern. Sehr häufig wird eine klarzellige Differenzierung beobachtet, die mitunter den gesamten Tumor erfasst. Bei Überwiegen von poroiden Zellen kann der Tumor als poroides Hidradenom klassifiziert und der Gruppe der Porome zugeordnet werden. In Schnittstufen findet man duktale und tubuläre Strukturen. Neben den soliden Tumorformen kommen auch zystisch strukturierte Hidradenome vor. Das vom Tumor eingeschlossene Bindegewebe ist häufig hyalinisiert und zeigt erweiterte Gefäßspalten.

Kapitel 33

Differenzialdiagnosen. Solide Glomustumoren können mit Hidradenomen verwechselt werden. Glomustumoren exprimieren Aktin und reagieren nicht mit Zytokeratinen, während Hidradenome immer Zytokeratin-positiv sind bei nur sehr geringer fokaler oder fehlender Expression von Aktin. Kutane Myoepitheliome können an den Akren große Ähnlichkeiten mit Hidradenomen aufweisen. Der Nachweis von tubulären oder duktalen Strukturen spricht für das Vorliegen eines Hidradenoms. Hidradenome können neben einer konstanten epithelialen eine fokale myoepitheliale Differenzierung aufweisen. Myoepitheliome reagieren jedoch kräftiger und in weiten Abschnitten des Tumors mit Aktin, Protein S-100 und Vimentin. Gelegentlich müssen klarzellige Hidradenome von kutanen Metastasen eines Nierenzellkarzinoms oder eines Schilddrüsenkarzinoms abgegrenzt werden. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Noduläre Hidradenome kommen ohne besondere Prädilektionsstelle vor. Bei Kindern werden sie nur selten beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt, dass unvollständig exzidierte Hidradenome in einem hohen Prozentsatz rezidivieren. Selten kann sich aus einem Hidradenom ein Hidradenokarzinom [35, 45] entwickeln. In Einzelfällen haben sich morphologisch offenbar gutartige Hidradenome biologisch aggressiv verhalten. In diagnostischen Zweifelsfällen kann eine DNA-zytometrische Untersuchung weitere Anhaltspunkte für das maligne Potenzial eines Tumors liefern. [46] Hidradenome sollten daher immer histologisch kontrolliert im Gesunden exzidiert werden.

Zylindrom Definition. Gutartiger Schweißdrüsentumor mit kleinen Epithelverbänden, die zylinderförmig von einer charakteristischen, breiten Basalmembran umgeben sind. Zylindrom und Spiradenom bilden die polaren Enden eines gemeinsamen Tumorspektrums mit apokriner Differenzierung. [9] ICD-O: 8200/0

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Autosomal-dominant vererbt werden multiple Zylindrome der Kopfhaut und die Brooke-Spiegler-Phakomatose mit Trichoepitheliomen der Gesichtshaut und Zylindromen der Kopfhaut (alte Bezeichnung: Trichoepithelioma adenoides cysticum). Morphologie. Mikroskopie. Teilweise unscharf begrenzte, aus mehreren scheinbar isolierten Knoten bestehende Tumoren. Zylindrome bestehen aus dicht ge-

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lagerten Epithelverbänden, die sich wie die Teile eines Puzzles zu einem Muster ergänzen. Die einzelnen Epithelverbände sind von einer typischen, breiten, PAS-positiven Basalmembran aus Typ-IV- und Typ-VII-Kollagen umgeben. In degenerativ veränderten Tumoren findet man abgerundete Einschlüsse aus Basalmembranmaterial. Die periphere Zellschicht der Epithelverbände zeigt eher dunkel-basophile Kerne, während die mehr zentral gelegenen Zellen einen helleren Zellkern aufweisen. Sekretorische Tubuli und duktale Strukturen kommen in einigen Tumoren vor. Das Bindegewebe der Tumoren ist oft hyalinisiert. Bei der Brooke-Spiegler-Phakomatose entwickeln sich im Gesicht trichoepitheliale Tumoren und an der Kopfhaut Zylindrome. Bei diesen Patienten werden morphologische Übergänge zwischen unterschiedlich differenzierten trichoepithelialen Tumoren, Spiradenomen und Zylindromen beobachtet, sodass für diese nicht so selten zu beobachtenden Tumoren die Bezeichnung Spiradenozylindrom [9] vorgeschlagen wurde. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Zylindrome kommen bevorzugt als solitäre Tumoren bei älteren Patienten an der Kopfhaut als haarlose, glatte, leicht protuberierende Knoten vor. Als Turbantumor werden multiple Zylindrome der Kopfhaut bezeichnet, die die gesamte Kalotte bedecken können. Die Tumoren entwickeln sich langsam ab dem frühen Erwachsenenalter und nehmen kontinuierlich an Zahl und Größe zu. Im Rahmen dieser Erkrankung wird auch die sehr seltene Entstehung von Zylindrokarzinomen beobachtet. [68, 95] Rasches Wachstum und Ulzeration eines Tumors machen den Ausschluss einer Karzinomentwicklung erforderlich.

 

Spiradenom Definition. Gutartiger, solitärer, mitunter schmerzhafter Schweißdrüsentumor. ICD-O: 8403/0

Morphologie. Mikroskopie. Aus einem oder mehreren Knoten bestehender Tumor im Korium oder in der Subkutis ohne Verbindung zur Epidermis. Mitunter findet man noch in geringer Entfernung zum Haupttumor kleinere zum Tumor gehörende Knoten. Die Epithelverbände eines Spiradenoms bestehen aus zwei Zelltypen: den peripher lokalisierten basophilen Zellen und etwas helleren Zellen im Zentrum. Gelegentlich kommen Tubuli und duktale Strukturen vor. Das Bindegewebe des Spiradenoms kann stark vaskularisiert sein. In größeren, degenerativ veränderten Tumoren werden die epithelialen Komponenten des Spiradenoms durch die Vaskularisation mit Bindegewebsvermehrung und Einblutung so überlagert, dass der Eindruck eines angiomatösen Tumors entstehen kann. Häufig beobachtet man in Spiradenomen Abschnitte, die morphologisch typische Merkmale eines Zylindroms aufweisen. Diese als Spiradenozylindrome bezeichneten Tumoren verweisen auf das histogenetisch gemeinsame Tumorspektrum. [9] Differenzialdiagnosen. Tief in der Subkutis liegende Spiradenome werden gelegentlich mit Lymphknoten verwechselt. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Zumeist solitärer Tumor, der bevorzugt im Erwachsenenalter am oberen Rumpf und den proximalen Extremitätenabschnitten auftritt. Spiradenome können spontan schmerzhaft sein. Seltene klinische Varianten: multiple Spiradenome, zosteriform gruppierte oder lineär angeordnete Tumoren. Die Entwicklung von Spiradenokarzinomen in Spiradenomen [76] kommt vor, daher müssen vor allem größere Tumoren lückenlos aufgearbeitet werden. Subtotal exzidierte Spiradenome rezidivieren häufig, daher ist eine sichere Gesamtexzision auch wegen der zwar seltenen, aber nicht auszuschließenden späteren Entdifferenzierung empfehlenswert.

Tubulo-papilläres Adenom Abb. 33.3  Zylindrom: Die dicht gelagerten Tumorzellverbände werden mit einem Puzzle verglichen. Die hyalinen Basalmembranen markieren sich mit Typ 4-Kollagen (Inset)

Synonym: tubulo-papilläres Hidradenom, tubuläres apokrines Adenom, papilläres ekkrines Adenom

Schweißdrüsentumoren

Definition. Sehr seltener, gutartiger Schweißdrüsentumor mit tubulo-papillären Epithelverbänden. ICD-O: 8211/0 Tubuläres Adenom ICD-O: 8263/0 Tubulo papilläres Adenom

Morphologie. Mikroskopie. Intradermaler Tumor aus wechselnd großen Tubuli mit kleinen, gleichförmigen Epithelzellen. Die Epithelzellen bilden charakteristische, in das Lumen vorspringende papilläre Protrusionen. [77] Gelegentlich Nachweis einer apokrinen Sekretion. Tubuläres apokrines und papilläres ekkrines Adenom werden zu einem Tumorspektrum zusammengefasst. [22, 89] Eine Entdifferenzierung dieser Tumoren ist nicht bekannt.

Mischtumor der Haut Synonym: chondroides Syringom [36] Definition. Gut abgegrenzter, hamartomatöser Schweißdrüsentumor mit einer Mixtur unterschiedlicher Differenzierungsrichtungen: Neben drüsig apokrinen und ekkrinen Strukturen findet man follikulär talgdrüsig differenzierte Epithelverbände, eine fokale myoepitheliale Differenzierung und verschiedenste Bindegewebskomponenten.

Kapitel 33

chrondroid differenziert sein und lipomatöses Gewebe einschließen. Metaplastische Verkalkungen und Ossifikationen kommen vor. Die epithelialen Komponenten schließen verzweigte tubuläre Strukturen mit fokaler apokriner Differenzierung ein und kleine solide Epithelverbände mit angedeuteter follikulärer Differenzierung. [33, 97] Histologische Varianten. Follikulär-talgdrüsig apokriner Mischtumor: [102] neben verzweigten apokrinen Tubuli rudimentäre Haarpapillen, Hornzysten, Epithelverbände mit Haarmatrixdifferenzierung und Gruppen von Talgdrüsenzellen. Ekkriner Mischtumor: eher unscharf begrenzter Tumor mit einer myxoiden, bläulich gefärbten Matrix mit fokaler chondroider Metaplasie. Der Tumor besteht aus kleineren, sehr monomorphen, nicht verzweigten ekkrinen Tubuli. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Mischtumoren der Haut sind zumeist zentrofazial lokalisierte, derbe, klinisch zystisch erscheinende Tumoren. Subtotal exzidierte Tumoren können rezidivieren. Der maligne Mischtumor der Haut ist eine Rarität und tritt eher an den Extremitäten auf.

Syringocystadenoma papilliferum

ICD-O: 8940/0

Definition. Zumeist apokrin differenzierter, gutartiger Morphologie. Mikroskopie. Relativ gut abgegrenzte, Schweißdrüsentumor. [100] nur selten mit der Epidermis verbundene Tumoren. Das Stroma der Tumoren kann myxoid, hyalin oder

Abb. 33.4  a Apokriner Mischtumor: längliche verzweigte Tubuli, apokrine Sekretion und kleine Hornzysten. b Ekkriner Mischtumor: in chondroider Matrix monomorphe rundliche Tubuli und kleinste syringoid erscheinende Epithelverbände

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ICD-O: 8406/0

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Morphologie. Mikroskopie. Sehr häufig ist die Epidermis über dem Tumor verrukös verbreitert und erinnert an den Aufbau einer Verruca vulgaris. Die elongierten Tubuli des Syringocystadenoma papilliferum sind mit der Epidermis verbunden und typischerweise von einem plasmazellreichen Infiltrat umgeben. An der Basis erweitern sich die Tubuli zu größeren Lakunen mit erkennbarer apokriner Sekretion. In die Lakunen ragen mit sekretorischem Epithel überzogene, bindegewebige Papillen. Sehr häufig entwickelt sich der Tumor als Zweitneoplasie auf einem Naevus sebaceus. [34] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Zumeist solitärer, klinisch bräunlicher, verruköser Tumor, der oft eine nässende Oberfläche aufweist. Bei Vorherrschen einer zystischen Komponente erscheinen die Tumoren glasig durchscheinend mit gelblich-bläulichem Farbton. Selten ist die Entwicklung eines tubulären Schweißdrüsenkarzinoms in einem Syringocystadenoma papilliferum beobachtet worden. [2, 38, 63]

Hidradenoma papilliferum Definition. Fast ausschließlich bei Frauen auftretender, zystisch-papillärer Schweißdrüsentumor. ICD-O: 8405/0

Morphologie. Mikroskopie. Ohne Verbindung zur Epidermis gut umschriebener, zystischer Tumor im Korium. In das Zystenlumen ragen zahlreiche schmale Papillen mit einem bindegewebigen Stroma und einem

 

apokrin differenzierten sekretorischen Epithelüberzug. Gelegentlich findet man zahlreiche Mitosen. [94] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Solitärer, gutartiger Tumor im Bereich des äußeren Genitale, der fast nur bei Frauen auftritt. Sehr selten ektopes Auftreten des Tumors. [21, 92]

Syringofibroadenom Synonym: Mascaro-Tumor Definition. Gutartiger Tumor der oberen Schweißdrüsenausführungsgänge mit einem fibrovaskulären Bindegewebe. ICD-O: 8492/0

Morphologie. Mikroskopie. Die netzförmig anastomosierenden epithelialen Stränge mit fokaler duktaler Differenzierung sind mehrherdig mit einer vielfach verbreiterten, verrukös erscheinenden Epidermis verbunden. Die Zellen ähneln poroiden Tumorzellen. Das Bindegewebe des Tumors ist stark vaskularisiert und fibrosiert. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Syringofibroadenome sind seltene Schweißdrüsentumoren, die vor allem an den distalen Extremitäten als verruköse, lichenifizierte Plaques auftreten. Möglicherweise sind einzelne Tumoren auch reaktiv induziert. Das Auftreten multipler Syringofibroadenome bei einem Patienten kann Hinweis auf das Schöpf-Syndrom sein. [84] Eine sekundäre Karzinomentstehung wurde beschrieben. [8]

Schweißdrüsenkarzinome Mikrozystisches Adnexkarzinom Synonym: syringoides ekkrines Karzinom, sklerosierendes Schweißdrüsenkarzinom, malignes Syringom Definition. Niedrigmalignes, stark infiltrierend wachsendes Schweißdrüsenkarzinom ohne signifikante zytologische Malignitätskriterien. ICD-O: 8307/3

Abb. 33.5  Hidradenoma papilliferum

Morphologie. Mikroskopie. Das diagnostisch wichtigste Merkmal des mikrozystischen Adnexkarzinoms [30] ist das stark infiltrierende Tumorwachstum mit Infiltration

Schweißdrüsentumoren

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der Subkutis, der mimischen Muskulatur und des Perineuriums kutaner und subkutaner Nerven. Fehlende zytologische Malignitätskriterien erschweren in vielen Fällen die Diagnose, wenn das typisch infiltrierende Tumorwachstum nicht erkannt wird. In vielen Fällen weisen mikrozystische Adnexkarzinome eine charakteristische feingewebliche Schichtung auf. Ohne Verbindung zur Epidermis findet man im oberen Papillarkörper und Korium kleine, horngefüllte epitheliale Zysten, während die tiefen Teile des Tumors geprägt sind von schmalen syringoiden Epithelverbänden, die von einem hyalinen-sklerosierten Bindegewebe eingehüllt werden. Diese charakteristische Zonierung des mikrozystischen Adnexkarzinoms wurde auch als Hinweis auf eine duale Differenzierung interpretiert mit einer oberflächlichen pilären und einer tiefen ekkrinen Differenzierung. [52, 62] Die typischen perineuralen Infiltrationen des mikrozystischen Adnexkarzinoms werden vor allem in der

Histologische Varianten. Bei einigen Tumoren fehlen die oberflächlichen Hornzysten. Das feingewebliche Bild ist charakterisiert durch eine ausschließlich syringoide Differenzierung, die zur Prägung der Begriffe syringoides ekkrines Karzinom oder sklerosierendes Schweißdrüsenkarzinom beigetragen hat. Morphologische Varianten mit klarzelliger [52] oder mit sebozytärer Differenzierung wurden beschrieben [69]. Immunhistochemisch bestätigt sich die Schweißdrüsendifferenzierung des mikrozystischen Adnexkarzinoms durch eine fokale Expression von CEA, CAM 5.2 und Zytokeratin 7. Immunhistochemische Untersuchungen zur Differenzierung zwischen mikrozystischem Adnexkarzinom und anderen gutartigen Schweißdrüsentumoren sind ohne Wert.

Abb. 33.6a−d  Mikrozystisches Adnexkarzinom: a Die Übersicht zeigt den zonalen Aufbau des Tumors. b Die oberflächlichen Anteile des Tumors enthalten kleine Hornzysten. c In der Tiefe überwie-

gen kleine syringoide Epithelverbände mit perineuraler Infiltration. d Zytologisch blande erscheinende Epithelverbände mit perineuraler Infiltration

Peripherie des Tumors beobachtet. Häufig sieht man fokal aggregierte lymphozytäre Infiltrate im Tumor. [1, 14, 23, 25, 70]

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Differenzialdiagnosen. Das charakteristische Wachstumsmuster von mikrozystischen Adnexkarzinomen kann nur in ausreichend großen und tiefen Biopsien und Exzisionen erkannt werden. Bei sehr kleinen und oberflächlich entnommenen Gewebebiopsien ist die Abgrenzung von desmoplastischen Trichoepitheliomen, Trichoadenomen, Syringomen und Basalzellkarzinomen mitunter schwierig. Daher wird etwa die Hälfte aller mikrozystischen Adnexkarzinome bei der ersten histologischen Untersuchung nicht erkannt. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Mikrozystische Adnexkarzinome können schon im jungen Erwachsenenalter auftreten. Prädilektionsstelle ist das Gesicht mit der häufig betroffenen Oberlippenregion. In eher seltenen Fällen treten die Tumoren auch am Stamm und den Extremitäten auf. Mikrozystische Adnexkarzinome wachsen ausgesprochen langsam und führen zur Ausbildung von uncharakteristischen derben Knoten und indurierten Plaques, die erst sehr spät ulzerieren. Eine radiologische Vorbehandlung scheint die Entstehung von mikrozystischen Adnexkarzinomen zu begünstigen. [82] Die feingewebliche Ausdehnung eines mikrozystischen Adnexkarzinoms ist wesentlich größer, als es der klinisch sichtbare und tastbare Teil des Tumors erahnen lässt. Ausgedehnte perineurale Tumorausläufer erfordern eine sorgfältige mikrographische Aufarbeitung des Gewebes und sind der Grund für die schwierige operative Sanierung dieses Schweißdrüsenkarzinoms. Vielfach werden Tumorrezidive beobachtet, die dann auch zu inoperablen Tumoren führen können. Metastasen sind bisher nur in Ausnahmefällen bei immunsupprimierten Patienten vorgekommen. [11]

Porokarzinom Synonym: malignes Porom, epidermotropes ekkrines Karzinom

 

man eine duktale Differenzierung und intrazytoplasmatisch kleine Vakuolen, die ebenfalls als rudimentäre duktale Differenzierung interpretiert werden. Immunhistochemisch lassen sich die duktal differenzierten Abschnitte des Tumors mit CEA und EMA markieren. Porokarzinome weisen Atypien, Mitosen, Tumornekrosen und häufig eine plattenepitheliale Metaplasie auf. Schon bei relativ kleinen Tumoren werden Gefäßeinbrüche beobachtet. Klarzellige Varianten kommen vor. [72, 74] Histologische Varianten. Liegen die Strukturen eines Porokarzinoms ausschließlich in der Epidermis (Porokarzinom in situ), so bezeichnet man den Tumor auch als malignes Hidroacanthoma simplex. Differenzialdiagnosen. Intradermale Ausläufer eines Porokarzinoms müssen von einem klonal proliferierenden Morbus Bowen und stark irritierten seborrhoischen Warzen mit dem Bild des intraepithelialen Epithelioms − auch als Borst-Jadassohn-Phänomen bezeichnet − abgegrenzt werden. Kleine Gewebebiopsien gestatten erfahrungsgemäß keine sichere Differenzierung, und häufig gelingt die Abgrenzung nur an vollständig exzidierten Tumoren über den Ausschluss von anderen Porokarzinom-verdächtigen Strukturen. [74] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Porokarzinome entwickeln sich vor allem bei älteren Patienten im Bereich der unteren Extremitäten. Das klinische Erscheinungsbild von Porokarzinomen ist sehr heterogen: Neben hyperkeratotisch-bowenoiden Tumoren kommen ulzerierende Knoten, Granuloma-pyogenicum-artige Tumoren und pigmentierte Varianten vor, die klinisch an irritierte seborrhoische Warzen oder pigmentierte melanozytäre Tumoren denken lassen. In 20% der Fälle muss mit Lokalrezidiven und Metastasierungen gerechnet werden. Eine häufige und typische Komplikation sind epidermotrope Metastasen in der Umgebung

Definition. Aggressives Karzinom der Schweißdrüsenausführungsgänge. ICD-O: 8409/3

Morphologie. Mikroskopie. Etwa 20% der Porokarzinome entwickeln sich im Bereich von vorbestehenden Poromen. [72] Als duktal differenziertes Schweißdrüsenkarzinom besteht das Porokarzinom aus verzweigten kleinen Epithelverbänden, die charakteristischerweise mehrherdig mit der Epidermis verbunden sind. Die intraepidermalen Anteile eines Porokarzinoms ähneln einem klonal proliferierenden Morbus Bowen. Der dermale Teil eines Porokarzinoms wird häufig schirmchenförmig von den intraepithelialen Anteilen überragt. Innerhalb der Epithelverbände eines Porokarzinoms findet

Abb. 33.7  Porokarzinom: seitlich vom Haupttumor Tumorausbreitung in Lymphgefäßen. Im Inset verzweigte Epithelverbände mit rudimentärer duktaler Differenzierung

Schweißdrüsentumoren

des Primärtumors und bei lymphogener Metastasierung die Entwicklung eines sekundären Lymphödems der betroffenen Extremität. [37, 47, 50, 54]

Muzinöses ekkrines Karzinom Definition. Muzinreiches, niedrigmalignes, stark infiltrierend wachsendes Schweißdrüsenkarzinom. ICD-O: 8480/3

Kapitel 33

muzinösen ekkrinen Karzinome bevorzugt in der Periorbitalregion und am behaarten Kopf auftreten. Bei Tumoren im Bereich der Axillen und am oberen Rumpf muss eher mit metastatischen Tumorabsiedlungen gerechnet werden. Immunhistochemisch ist weder über ein Zytokeratin-typing noch über eine Bestimmung der Hormonrezeptoren eine zuverlässige Differenzierung zwischen primären muzinösen ekkrinen Karzinomen und Metastasen möglich. [20] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Muzinöse ekkrine Karzinome entwickeln sich vor allem bei älteren Patienten in der Periorbitalregion als indurierte, rötliche, nicht ulzerierende Tumorknoten. Aufgrund der schlechten klinischen und feingeweblichen Abgrenzbarkeit des muzinösen ekkrinen Karzinoms ist die chirurgische Sanierung schwierig, und es muss bei knapper Exzision mit einem Tumorrezidiv gerechnet werden. Das muzinöse ekkrine Karzinom der Haut metastasiert nur selten.

Morphologie. Mikroskopie. Muzinöse ekkrine Karzinome sind dermal subkutan gelegene Neoplasien, die nur in Ausnahmefällen im Bereich eines präexistenten Hidradenoms entstehen [80, 81] und keine Verbindung zur Epidermis aufweisen. Die Tumoren bestehen aus muzinreichen, unscharf umschriebenen Infiltratknoten, zwischen denen zarte bindegewebige Septierungen erhalten bleiben. Die im Muzin schwimmenden, adenoid differenzierten und gelegentlich kribriform ausgestalteten Epithelverbände des muzinösen ekkrinen KarziAdenoid zystisches Karzinom noms bestehen aus zytologisch monotonen Epithelzellen mit hellen Zellkernen und kleinen Kernkörperchen. In aller Regel findet man nur sehr geringe zytologische Definition. Niedrigmalignes, perineural infiltrierendes, kribriform ausgestaltetes Schweißdrüsenkarzinom. Atypien und wenige Mitosen. [6] Differenzialdiagnosen. Das muzinöse ekkrine Karzinom ist histogenetisch und morphologisch verwandt mit den muzinösen Karzinomen der Mamma und des oberen Gastrointestinaltraktes. [20] Weil diese Neoplasien in sehr weit fortgeschrittenen Tumorstadien in seltenen Fällen auch in die Haut metastasieren, muss grundsätzlich vor der Etablierung der Diagnose eines primären muzinösen ekkrinen Karzinoms der Haut eine kutane Metastase ausgeschlossen werden. [43] Als wichtiger klinischer Hinweis gilt, dass die primären

ICD-O: 8200/3

Morphologie. Mikroskopie. Unscharf begrenzter, basaloid erscheinender Tumor in Korium und Subkutis. Die Proliferationsrate in adenoid zystischen Karzinomen ist gering, eine Verbindung zur Epidermis besteht nicht. Morphologisch bilden die größeren basaloiden Tumorzellen kribriforme Tumornester und Epithelstränge, deren Löcher mit Muzin gefüllt sind. Dieser charakteristische Aufbau des Tumors wird mit einem „Schweizer

Abb. 33.8a,b  Adenoid zystisches Karzinom: a Großer infiltrierend wachsender Tumor. b Epithelverbände mit „Schweizer Käse“-Muster

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Käse“ verglichen. Adenoid zystische Karzinome zeigen typischerweise ausgedehnte perineurale Infiltrationen. [19, 75, 98] Die Tumoren sind EMA- und fokal CEApositiv.

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Differenzialdiagnosen. Adenoid zystisch differenzierte Basalzellkarzinome zeigen häufig ein „palisading“ der peripheren Zellkerne mit Ausbildung von peritumoralen Schrumpfspalten, eine Verbindung zur Epidermis, ein eigenes Tumorstroma und in manchen Fällen eine Tendenz zur Ulzeration. Adenoid zystische Karzinome der Parotis, der Speicheldrüsen und Tränendrüsen können in fortgeschrittenen Fällen direkt in die Haut infiltrieren. Solche Sekundärinfiltrationen der Haut und die sehr seltenen kutanen Metastasen von anderen adenoid zystisch differenzierten internen Karzinomen müssen ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose eines primär kutanen adenoid zystischen Karzinoms gestellt werden darf. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Adenoid zystische Karzinome treten bei älteren Patienten als uncharakteristische, indurierte Knoten und tumoröse Infiltrationen auf. Die Tumoren entwickeln sich am oberen Rumpf, am Schultergürtel und im Bereich der behaarten Kopfhaut. Die perineuralen Infiltrationen des adenoid zystischen Karzinoms erfordern einen Sicherheitsabstand bei der Exzision, weil andernfalls erfahrungsgemäß mit einer hohen Rezidivrate zu rechnen ist. Nur in seltenen Ausnahmefällen werden Metastasen beobachtet. [13, 44]

Aggressives digitales papilläres Adenokarzinom Definition. Papillär zystisches Schweißdrüsenkarzinom der Akren.

 

laufsstudien haben jedoch bewiesen, dass die Tumoren ungeachtet des zytologisch vermeintlich gutartigen Eindrucks ein klinisch aggressives Verhalten mit Ausbildung von Rezidiven und Metastasen gezeigt haben. [18] Andere Tumoren weisen eine erkennbar gesteigerte Proliferationsrate und zytologische Atypien auf, sodass ein karzinomatöses Tumorwachstum deutlich erkennbar ist. [18] Differenzialdiagnosen. Das Hidradenoma papilliferum kann den gut ausdifferenzierten Varianten eines aggressiven digitalen papillären Adenokarzinoms ähneln, tritt aber eigentlich nicht in akraler Haut auf, sondern ist typischerweise in der Genitalregion lokalisiert. Die Beachtung der Tumorlokalisation schützt vor einer Verwechslung. Kutane Myoepitheliome und Hidradenome an den Akren müssen von den überwiegend solide strukturierten Varianten des aggressiven digitalen papillären Adenokarzinoms abgegrenzt werden. Der Nachweis von fokalen zystisch papillären Strukturen spricht für einen Tumor aus dem Spektrum des aggressiven digitalen papillären Adenokarzinoms. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Ausschließlich an Händen und Füßen vorkommendes, langsam wachsendes Schweißdrüsenkarzinom. Klinisch findet man schmerzlose, zystische oder derb erscheinende Tumoren. Gerade an den Akren ist lokalisationsbedingt die vollständige Exzision solcher Tumoren erschwert, und es werden bei nicht ausreichend sicherer Gesamtexzision in vielen Fällen Lokalrezidive beobachtet. Ungeachtet des zytologischen Differenzierungsgrades muss in 10−15% der Fälle mit einer lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung gerechnet werden. [18] Für den Morphologen besteht die größte Herausforderung darin, sich nicht vom blanden zytologischen Erscheinungsbild eines aggressiven digitalen

ICD-O: 8408/3

Morphologie. Mikroskopie. Ohne Verbindung zur Epidermis in akraler Haut lokalisierter zystischer Schweißdrüsentumoren mit fibroepithelialen papillären Protrusionen in das Zystenlumen. Abschnittsweise zeigen einzelne Tumoren auch solide Anteile mit tubulären und duktalen Strukturen. Die Tumoren sind unscharf begrenzt und können ein deutlich infiltrierendes Wachstum aufweisen. [12] Das zytomorphologische Spektrum des aggressiven digitalen papillären Adenokarzinoms ist unerwartet breit. Zytologisch lassen einige Tumoren alle morphologischen Malignitätskriterien vermissen, sodass sie anfänglich auch als digitale papilläre Adenome [42] bezeichnet wurden. Ver-

Abb. 33.9  Aggressives digitales papilläres Adenokarzinom

Schweißdrüsentumoren

papillären Adenokarzinoms täuschen zu lassen. Die gutartig erscheinenden Tumoren führen öfters zu Fehlinterpretationen mit der Folge einer unzureichenden Primärversorgung des Tumors.

Spiradenokarzinom Synonym: malignes Spiradenom Definition. In einem Spiradenom Schweißdrüsenkarzinom.

entstandenes

ICD-O: 8403/3

Kapitel 33

breiten pathognomonischen Basalmembranstrukturen, die die Epithelstrukturen eines Zylindroms umschließen, gehen in malignen Zylindrokarzinomen verloren und sind nur noch in wenigen Foci erhalten. [71] Häufig wird eine Ulzeration beobachtet. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Zylindrokarzinome sind sehr seltene Schweißdrüsenkarzinome, die zumeist bei Patienten mit multiplen Zylindromen der Kopfhaut, einem Turbantumor, beobachtet werden. [68, 95] Plötzliche Größenzunahme und eine Ulzeration müssen den Kliniker an die Entwicklung eines sekundären Zylindrokarzinoms denken lassen. Eine früher angewandte radiologische Bestrahlung des Turbantumors hat möglicherweise die Entstehung von Zylindrokarzinome begünstigt.

Morphologie. Mikroskopie. Spiradenokarzinome können nur diagnostiziert werden, wenn im Tumor noch Anteile eines präexistenten gutartigen Spiradenoms Hidradenokarzinom vorhanden sind. [59, 76] Häufig gibt es einen kontinuierlichen Übergang zwischen dem gutartigen und dem malignen Teil des Tumors. [7] In den karzinomatösen Synonym: malignes Hidradenom, malignes Akrospirom Abschnitten findet man Atypien, viele Mitosen, Tumornekrosen und Spindelzellen und nur noch wenige Definition. Schweißdrüsenkarzinom auf dem Boden erkennbar erhaltene tubuläre und duktale Strukturen. eines nodulären Hidradenoms. [3, 31] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Vornehmlich ab dem höheren Erwachsenenalter am Stamm und den proximalen Extremitäten auftretende Karzinome, die sich als uncharakteristische derbe Knoten darstellen. Die tief dermal und subkutan liegenden Tumoren werden erst spät bei auffälliger Größen­zunahme exzidiert. Die Prognose eines Spiradenokarzinoms ist mit Vorsicht zu bewerten, weil in Abhängigkeit von der Tumorgröße Metastasen auftreten können. [53]

Zylindrokarzinom Synonym: malignes Zylindrom Definition. Schweißdrüsenkarzinom auf dem Boden eines Zylindroms. Morphologie. Mikroskopie. In Analogie zu den malignen Spiradenomen findet man auch bei Zylindrokarzinomen umfangreiche Tumoranteile, die dem vorbestehenden Zylindrom zuzurechnen sind. [17, 26] Die typische dichte, puzzleförmige Lagerung der monomorphen Epithelverbände geht verloren und wird ersetzt durch unregelmäßig große Epithelknoten mit deutlichen zytologischen Atypien, Mitosen und Tumornekrosen. Die

ICD-O: 8400/3

Morphologie. Mikroskopie. Im Bereich eines vorbestehenden Hidradenoms Abschnitte mit einem karzinomatösen Tumorwachstum. [35] Man findet zelldichtere Tumorabschnitte mit Atypien, Mitosen, Spindelzellproliferaten und Tumornekrosen. Die Randbegrenzung des Hidradenokarzinoms ist eher unscharf, und man findet Zeichen eines infiltrierenden Tumorwachstums. [45] Differenzialdiagnosen. Vor allem bei klarzelligen malignen Hidradenomen müssen klarzellige Metastasen (Niere, Schilddrüse, Mamma) ausgeschlossen werden. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Langsam wachsendes Schweißdrüsenkarzinom, das bei älteren Patienten bevorzugt an den Extremitäten auftritt und vor allem regionäre Lymphknotenmetastasen verursacht. Bei jedem Rezidiv eines offenbar gutartigen Hidradenoms ist die Möglichkeit eines sich entwickelnden sekundären Hidradenokarzinoms auszuschließen. In Einzelfällen kann die feingewebliche Diagnose eines Hidradenokarzinoms sehr schwierig sein, weil keine oder nur äußerst diskrete morphologisch definierbare Malignitätskriterien vorliegen. In solchen Fällen können DNA-zytometrische Untersuchungen auf ein mögliches Malignitätspotenzial hinweisen. [96]

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Maligner Mischtumor der Haut Synonym: malignes chondroides Syringom

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Definition. Äußerst seltenes aggressives Schweißdrüsenkarzinom. ICD-O: 8940/3

Morphologie. Mikroskopie. In der Regel unscharf begrenzte, größere, nicht ulzerierende Tumorknoten in Kutis und Subkutis mit einem infiltrierenden Tumorwachstum. Die epithelialen Tumorverbände sind im Vergleich zum gutartigen Mischtumor der Haut größer und zelldichter, man findet Mitosen, Atypien und Tumornekrosen. Die bindegewebige Matrix ist fokal entzündlich infiltriert und tritt deutlich hinter die prominente maligne epitheliale Komponente des Tumors zurück. Maligne Mischtumoren entstehen zumeist de novo. [58, 79] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Im Gegensatz zu den meist zentrofazial gelegenen gutartigen Mischtumoren der Haut findet man den malignen Mischtumor vor allem an den Extremitäten und am Rumpf. Die wenigen berichteten Fälle haben häufig einen klinisch aggressiven Verlauf mit Metastasierung gezeigt. [83]

Extramammärer Morbus Paget Definition. Niedrigmalignes, chronisch rezidivierendes, zumeist intraepitheliales Schweißdrüsenkarzinom.

Abb. 33.10  Extramammärer Morbus Paget: Die intraepithelialen Tumorzellen des primären Morbus Paget sind Zytokeratin 7-positiv (Inset)

 

ICD-O: 8542/3

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Der Morbus Paget der Mamille und der extramammäre Morbus Paget weisen viele Gemeinsamkeiten auf. Beim extramammären Morbus Paget lässt sich nur in 20% der Fälle ein zugrunde liegendes infiltrierendes Schweißdrüsenkarzinom nachweisen, sodass in der Mehrzahl der Fälle ein In-situ-Karzinom vorliegt. [27] Im Anogenitalbereich kann der Befund eines extramammären Morbus Paget durch eine intraepitheliale per-continuitatem-Ausbreitung von internen Karzinomen hervorgerufen werden. Markierungen der Tumorzellen mit Zytokeratin 20, prostataspezifischem Antigen oder Uroplakin III können auf ein solches Phänomen hindeuten. [4, 10, 28] Morphologie. Mikroskopie. Unscharf abgegrenzte, intraepitheliale Proliferation von sehr kleinen adenoiden Epithelverbänden und zahlreichen einzeln liegenden Tumorzellen. Die häufig zytoplasmatisch hellen Zellen des extramammären Morbus Paget sind zumeist größer als die Zellen der umgebenden Epidermis. Das Zytoplasma ist PAS-positiv und enthält Muzin. Pagetzellen infiltrieren vielfach in die tiefer gelegenen Adnexstrukturen. Immunhistochemisch reagieren die Pagetzellen zuverlässig mit Zytokeratin 7, EMA, CEA und CAM 5.2. Ein pagetoider Morbus Bowen und pagetoide intraepitheliale Melanomausläufer können so abgegrenzt werden. [51] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Frauen erkranken häufiger als Männer, in der Mehrzahl der Fälle erkranken ältere Patienten. Der extramammäre Morbus Paget imponiert klinisch als oft juckender, ekzematöser, chronisch therapieresistenter, teilweise nässender, gelegentlich hyperkeratotischer Herd. Die Größenausdehnung ist sehr variabel: Neben kleinen Plaques findet man flächenhafte Herde, die weite Teile der Genitalregion bedecken können. Der extramammäre Morbus Paget tritt im Anogenitalbereich, in den Leisten und Axillen auf. Andere Lokalisationen sind ausgesprochene Einzelfallbeobachtungen. Gelegentlich kommt auch in anatomisch unterschiedlichen Regionen ein mehrherdiges Auftreten des extramammären Morbus Paget vor. Zur Planung einer adäquaten Therapie ist immer der Ausschluss eines zugrunde liegenden Karzinoms im Genital-, Anal- und Urethralbereich erforderlich. Weil die Tumoren intraepithelial sehr unscharf begrenzt sind und häufig die klinisch sichtbaren Grenzen überschritten werden, muss in vielen Fällen mit Tumorrezidiven gerechnet werden.

Schweißdrüsentumoren

Seltene Schweißdrüsenkarzinome Das mukoepidermoide Karzinom der Speichel- und Tränendrüsen sowie der Nasennebenhöhlen stellt als äußerst seltenes Karzinom fast immer eine sekundäre Infiltration der Haut dar. [101] Polymorphe Schweißdrüsenkarzinome [73] kommen als niedrigmaligne, zu Rezidiven neigende Schweißdrüsenkarzinome vor allem an den Extremitäten vor. Sie sind charakterisiert durch eine polymorphe Mixtur von adenoiden, tubulären, papillären, zylindromatösen und spiradenomatösen Gewebedifferenzierungen. Sehr selten werden maligne Syringocystadenome beobachtet. [38, 63] Duktale ekkrine Karzinome sind als eigenständige Tumorentität nicht abschließend etabliert. Das seltene primär kutane Siegelringzellkarzinom der Augenlider wird als apokrin differenziertes Karzinom aufgefasst und tritt als derbe Infiltration des Augenlides auf. Vor Etablierung der Diagnose muss eine kutane Metastase eines anderweitigen internen Karzinoms mit Ausbildung von Siegelringzellen ausgeschlossen werden. [49]

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Kapitel 34

Talgdrüsentumoren Arno Rütten

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Inhalt Einführung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   860

Talgdrüsenadenom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   863

Ektopische Talgdrüsen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   860

Superfizielles Epitheliom mit talgdrüsiger Differenzierung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   863

Naevus sebaceus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   861 Steatozystom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   861 Follikulär zystisches Talgdrüsenhamartom  . . . . . . . . .   862 Talgdrüsenhyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   862

Sebazeom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   864 Zystische Talgdrüsentumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   865 Talgdrüsenkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   866 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  867

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Einführung

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Während der Embryonalzeit entwickeln sich aus dem primären Haarkeim der Haarfollikel die apokrinen Drüsen und die Talgdrüsen. Apokrine Schweißdrüsen und die Talgdrüsen sind über eigenständige Ausführungsgänge mit dem Haarfollikelepithel verbunden und gehen eine enge anatomische Beziehung ein, die in einigen Adnextumoren erhalten bleibt. So findet man gelegentlich kutane Mischtumoren mit follikulärer, apokriner und sebozytärer Differenzierung. Eine Talgdrüse wird aus allen den Haarfollikel im oberen Anteil ringförmig umgebenden Talgdrüsenläppchen und den zugehörigen Talgdrüsenausführungsgängen gebildet. Die Talgdrüsenläppchen weisen eine schmale periphere undifferenzierte basaloide Zellschicht auf. Im Zentrum findet man ausdifferenzierte Sebozyten mit einem vakuolisierten Zytoplasma. Der mittelständige Zellkern wird durch die Lipidvakuolen mehrherdig eingedellt. Von der Peripherie der Talgdrüsenläppchen in Richtung des Talgdrüsenausführungsganges findet man eine zunehmende Vakuolenbildung im Zytoplasma bei gleichzeitig fortschreitender Kernpyknose. Die kernlose Talgdrüsenzelle wird in Form einer holokrinen Sekretion als ganze Zelle unter Desintegration der äußeren Zellmembran in den Talgdrüsenausführungsgang abgegeben und bildet einen lipidreichen Talg, der verschiedene Funktionen bei der Kontrolle der Hautfeuchtigkeit, Thermoregulation und dem äußeren Infektionsschutz der Haut hat. Die Talgproduktion ist hormonabhängig und wird durch Androgene gefördert. So ändert sich während der Pubertät unter dem Einfluss der Hormone das morphologische Bild des Naevus sebaceus. Die kurzen Talgdrüsenausführungsgänge haben eine charakteristische Verhornungsstruktur des mehrschichtigen Plattenepithels mit sägezahnartigem kompaktem Stratum corneum. Dieser spezifische Verhornungstyp ist bei dem Steatozystom, einem zystischen Tumor des Talgdrüsenausführungsganges, am besten erhalten. Talgdrüsenausführungsgänge lassen sich immunhistochemisch mit Calretinin anfärben. Die Klassifikation der Talgdrüsentumoren beruht ausschließlich auf morphologischen Kriterien am HESchnitt. Die Markierung der ausdifferenzierten Talgdrüsenzellen mit EMA oder Thomsen-FriedenreichAntigen [16] kann hilfreich zur Detektion weniger Sebozyten in einem ansonsten basaloid erscheinenden Tumor sein. Aber EMA-positive Klarzellen werden auch in hellzelligen Varianten des Hidradenoms und beim hellzelligen pagetoiden Morbus Bowen beobachtet. Zur genauen differenzialdiagnostischen Einordnung von EMA-positiven Klarzellen ist daher auf die Struktur des Zytoplasmas, die Lage und die Form des Zellkerns zu achten. Über eine Markierung mit CD68 können tumorinfiltrierende schaumige Makrophagen abgegrenzt

 

werden, die gelegentlich mit Talgdrüsenzellen verwechselt werden. Neben den eigentlichen talgdrüsig differenzierten Adnextumoren muss gelegentlich in anderen Tumoren, die sich vom primären Haarkeim ableiten, mit einer zumindest fokalen sebozytären Differenzierung gerechnet werden. Talgdrüsige Differenzierungen werden in kutanen Mischtumoren, Trichoblastomen, poralen Tumoren, Hidradenomen, Tumoren des follikulären Infundibulums, mikrozystischen Adnexkarzinomen [31] beobachtet. Als reaktives Phänomen wird die Ausbildung von Talgdrüsenläppchen über Fibrohistiozytomen gedeutet. Die feingewebliche Diagnostik von Talgdrüsentumoren hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung zugenommen. Zystische Talgdrüsentumoren gelten als hochspezifische Marker für das Muir-Torre-Syndrom, eine phänotypische Variante des HNPCC-Syndroms, mit kutanen Talgdrüsentumoren und Keratoakanthomen. [1, 34] Der Morphologe kann über die Diagnostik solcher Tumoren und ergänzende Untersuchungen über die Mikrosatelliteninstabilität und den immunhistochemischen Expressionsverlust von Mismatch-repair-Proteinen dem Kliniker wichtige Hinweise auf das mögliche Vorliegen eines Mismatch-repair-Defektes geben.

Ektopische Talgdrüsen Definition. Ektopische Talgdrüsen werden auch als freie Talgdrüsen bezeichnet, weil sie ohne Verbindung zu einem Haarfollikel vorkommen. Morphologie. Mikroskopie. Einzelne kleine, regulär aufgebaute, direkt subepithelial gelegene Talgdrüsenläppchen, deren Ausführungsgang unmittelbar mit dem Epithel verbunden ist. Keine Assoziation mit einem Haarfollikel. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Ektopische Talgdrüsen kommen einzeln oder gelegentlich in großer Zahl an der Wangen- und Lippenschleimhaut vor (Fordyce’scher Zustand), an den Augenlidern, im Genitalbereich an den Labien, Penis und Glans penis (Tyson’sche Drüsen) und sehr selten im Ösophagus. Vielfach werden auch die zirkulär in den Areolae mammae angeordneten Montgomery-Drüsen, die aber eher dem feingeweblichen Bau einer akzessorischen Mamille entsprechen, den ektopischen Talgdrüsen zugeordnet. Entsprechend dem mikroskopischen Befund handelt es sich um stecknadelkopfgroße, weißlich-gelbliche Papeln. Klinisch können ektopische Talgdrüsen mit Syringomen, Kondylomen, Mollusca contagiosa, einem Lichen nitidus und einem Lichen ruber verwechselt werden.

Talgdrüsentumoren

Kapitel 34

Naevus sebaceus Definition. Umschriebene, zumeist angeborene, komplexe Fehlbildung von Epidermis und Hautadnexstrukturen, die wegen der auffällig vergrößerten Talgdrüsen als Talgdrüsennävus bezeichnet wird. Morphologie. Makroskopie. Vollständig exzidierte Talgdrüsennävi zeigen eine graubraun gefärbte, verruköse Oberfläche. Viele Tumoren aus dem Bereich der behaarten Kopfhaut sind fast vollständig haarlos, im Gegensatz zu ausgedehnten seborrhoischen Warzen, die klinisch einen Naevus sebaceus imitieren können. Beim Zuschneiden ist auf Knotenbildungen und Verfärbungen zu achten, weil sich fokal im Talgdrüsennävus sekundäre Neoplasien entwickeln können, die nur bei entsprechend gründlicher Aufarbeitung darzustellen Abb. 34.1  Naevus sebaceus sind. Mikroskopie. Der Naevus sebaceus stellt ein organoides Hamartom dar mit Fehlbildungen der Talgdrüsenfollikel, der ekkrinen und apokrinen Schweißdrüsen sowie der zugehörigen Epidermis. Während der Kindheit ist die Epidermis im Bereich des Tumors nur gering verbreitert, und es liegen sehr kleine, fast atrophisch wirkende subepitheliale Talgdrüsenkomplexe vor. Entsprechend dem klinischen Befund eines haarlosen gelblichen verrukösen Tumors findet man kaum Haarfollikel. Unter dem Einfluss der hormonellen Umstellung in der Pubertät bildet sich eine zunehmend verruköse, vermehrt pigmentierte Epidermishyperplasie im Bereich des Tumors aus. Die Talgdrüsenkomplexe vergrößern sich und bestimmen jetzt den morphologischen Befund. Im Korium findet man dilatierte, manchmal zystisch erweiterte ekkrine und apokrine Schweißdrüsen. Haarwurzeln und Haarbalgmuskeln fehlen im Zentrum des Tumors fast vollständig. Die Aufarbeitung der Tumoren in Schnittstufen ist unerlässlich, weil sich fokal im Naevus sebaceus ab dem 3. Dezenium sekundäre gut- und bösartige Neoplasien entwickeln können. Beobachtet wurden: Syringozystadenome, Trichoblastome, syringoide Tumoren, Hidradenome, ekkrine und apokrine Adenome, Sebazeome. [8, 26, 38] Diese Sekundärtumoren können sehr ungewöhnlich strukturiert sein oder stellen eine kaum zu klassifizierende Mischung verschiedener Adnextumoren dar. [3, 15] Das Basalzellkarzinom ist der häufigste bösartige Tumor im Naevus sebaceus und muss vom morphologisch ähnlich differenzierten Trichoblastom abgegrenzt werden. [14] Sehr selten kommen auch Schweißdrüsenkarzinome, Talgdrüsenkarzinome und Plattenepithelkarzinome vor. [9] Weil die Schweißdrüsenkarzinome im tiefen Korium von den fehlgebildeten Schweißdrüsen ausgehen, ist Vorsicht geboten bei der Beurteilung von oberflächlich oder fragmentiert abgetragenen Tumoranteilen.

Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Gut umschriebene, verruköse, bräunlich-gelbliche Tumoren. Tumoren der behaarten Kopfhaut treten bei Neugeborenen als haarlose gelbliche Flecken oder Plaques in Erscheinung. Eine vermehrte Pigmentierung mit verruköser Epidermishyperplasie bildet sich mit der Pubertät aus. Weil sich im Naevus sebaceus sekundäre Neoplasien entwickeln können, wird in aller Regel eine prophylaktische Exzision des ansonsten gutartigen Tumors empfohlen. Oberflächlich ablative Verfahren sind nicht geeignet, weil sie die tiefen drüsigen Anteile der Fehlbildung nicht erfassen, aus denen sich in seltenen Fällen Schweißdrüsenkarzinome entwickelt haben. Maligne Neoplasien im Talgdrüsennävus bestimmen die Prognose. Treten ungewöhnlich große oder mehrere, eventuell linear angeordnete Talgdrüsennävi auf, können sie Teilsymptom des Schimmelpenning-Feuerstein-MimsSyndrom (lineares Naevus-sebaceus-Syndrom) sein, das mit zerebralen Störungen, Krampfanfällen, Fehlbildungen an Herz, Augen, Skelett und Urogenitalsystem einhergehen kann.

Steatozystom Definition. Zystischer Tumor des Talgdrüsenausführungsganges. [37] Frühere Bezeichnung: Sebozystom. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Für das mit multiplen Steatozystomen, Nageldystrophien und ektodermalen Dysplasien einhergehende Erkrankungsbild der Pachyonychia congenita Typ 2 wurde eine ursächliche Mutation im Zytokeratin 17 nachgewiesen. Diese Mu-

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tation konnte auch für einige Fälle des Steatocystoma multiplex gezeigt werden. [7]

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Morphologie. Mikroskopie. In Korium und Subkutis liegender zystischer Tumor, dessen Lumen bis auf wenige Hornfragmente und gelegentliche Anschnitte von Vellushaarschäften optisch leer ist. Das Zystenwandepithel zeigt eine sägezahnartige Verhornung, die der Struktur eines Talgdrüsenausführungsganges entspricht. Eingebettet in die Zystenwandung findet man kleine Gruppen von Talgdrüsenzellen oder kleinere ausdifferenzierte Talgdrüsenläppchen. In Analogie zu regulären Talgdrüsenausführungsgängen markieren sich die inneren Schichten des Zystenwandepithels mit Calretinin. Differenzialdiagnosen. Eruptive Vellushaarzysten und das Steatocystoma multiplex weisen klinisch und histologisch Gemeinsamkeiten auf, sodass beide Erkrankungen als ein sich überlappendes gemeinsames Tumorspektrum interpretiert werden. [2, 29] Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Das Steatozystom tritt zumeist als solitärer Tumor auf. Bei multiplen Tumoren spricht man von einem Steatocystoma multiplex. Diese familiär gehäuft zu beobachtende Erkrankung geht mit zahlreichen kleinknotig-zystischen Tumoren an der Brust, in den Axillen, am behaarten Kopf und den Streckseiten der oberen Extremität einher. Bei entzündlicher Infiltration der Tumoren ähnelt der klinische Befund einer Acne conglobata und wird dann auch als Steatocystoma multiplex conglobatum bezeichnet.

Abb. 34.2  Steatozystom: sägezahnartige Verhornung der Zystenwandung, die dem Talgdrüsenausführungsgang entspricht und Calretinin-positiv ist (Inset)

 

Follikulär zystisches Talgdrüsenhamartom Definition. Gutartiger, solitär auftretender, zumeist zentrofazial lokalisierter Talgdrüsentumor, der als involutives Spätstadium eines Trichofollikuloms gedeutet wird. [36] Trichofollikulom, talgdrüsig differenziertes Trichofollikulom und follikulär zystisches Talgdrüsenhamartom bilden somit ein gemeinsames Tumorspek­trum. Morphologie. Mikroskopie. Um ein erweitertes, zentral gelegenes, zystisch erweitertes follikuläres Infundibulum gruppieren sich wenige rudimentäre Haarpapillen und multiple ausdifferenzierte Talgdrüsenläppchen, die über Ausführungsgänge mit dem zentralen Follikelepithel verbunden sind. Die epithelialen Strukturen des Tumors sind umgeben von einem dichten, sklerosierten oder manchmal muzinös aufgelockerten Bindegewebe, in dem man Gruppen von Fettgewebszellen und eine vermehrte Zahl von Blutgefäßen finden kann. [18, 39]

Talgdrüsenhyperplasie Definition. Häufigster, immer gutartiger Talgdrüsentumor, der vor allem bei älteren Männern im Gesicht auftritt: senile Talgdrüsenhyperplasie. Morphologie. Mikroskopie. Häufig wird die Epidermis über dem Tumor leicht vorgewölbt, sie ulzeriert aber nie. Um ein zentrales follikuläres Infundibulum gruppieren sich vergrößerte, regulär ausdifferenzierte Talgdrüsenläppchen, die alle mit dem Haarfollikel über Ausführungsgangstrukturen verbunden sind.

Abb. 34.3  Talgdrüsenhyperplasie

Talgdrüsentumoren

Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Talgdrüsenhyperplasien treten zumeist solitär in lichtbelasteter Gesichtshaut älterer Männer auf. Die kleinen, in der Mitte genabelten Tumoren können klinisch mit Frühstadien eines Basalzellkarzinoms verwechselt werden. Gelegentlich entwickeln sich bei einem Patienten multiple Talgdrüsenhyperplasien. Begünstigend wirkt offenbar eine Immunsuppression des Patienten bei Dialyse oder Chemotherapie. Im Rahmen eines Muir-Torre-Syndroms wurden ebenfalls multiple Talgdrüsenhyperplasien beobachtet.

Talgdrüsenadenom Definition. Im Bereich von Epidermis und Papillarkörper gelegenes, gutartiges Adenom aus organoid aufgebauten Talgdrüsenläppchen. ICD-O: 8410/0

Morphologie. Mikroskopie. Talgdrüsenadenome sind sehr oberflächlich gelegene Tumoren, die aus mehreren, teilweise vergrößerten Talgdrüsenläppchen bestehen. Im Randbereich der Talgdrüsenläppchen findet man eine schmale Schicht basaloider Sebozyten. Im Zentrum der Läppchen ist eine reguläre Ausreifung der Sebozyten zu beobachten, sodass helle vakuolisierte Talgdrüsenzellen das feingewebliche Bild des Tumors bestimmen. Man findet nur wenige Mitosen, die überwiegend in den peripher undifferenzierten basaloiden Randstrukturen des Tumors liegen. Häufig ersetzt das Talgdrüsenadenom das Deckepithel vollständig und überragt mit einer Schuppenkruste aus Zellkerndetritus, Talg und Hornfragmenten das Niveau der umgebenden Epidermis. Gelegentlich kommen Cornu-cutaneum-artige Hyperkeratosen vor. [40]

Kapitel 34

Histologische Varianten. Von den oberflächlich gelegenen kleinen Talgdrüsenadenomen abzugrenzen sind sehr große, in Korium und Subkutis gelegene, zystisch aufgebaute Talgdrüsenadenome, die mit einem MuirTorre-Syndrom assoziiert sind und daher eine diagnostische Markerfunktion haben. [34] Das Tumorspektrum dieser zystisch adenomatösen Talgdrüsentumoren wird gesondert dargestellt. Differenzialdiagnosen. Talgdrüsenadenome sind im Gegensatz zu Talgdrüsenhyperplasien nicht mit einem Haarfollikel verbunden. Die Epidermis über einer Talgdrüsenhyperplasie ist regelhaft erhalten, während Talgdrüsenadenome in die umgebende Epidermis eingebunden sind und diese im Bereich des Tumors vollständig ersetzen. Es entsteht der Eindruck eines ulzerierten Tumors. Sebazeome bestehen im Gegensatz zu Talgdrüsenadenomen überwiegend aus basaloiden, undifferenzierten Talgdrüsenzellen, sodass der Tumor ein basophiles morphologisches Erscheinungsbild aufweist. Ausdifferenzierte Sebozyten kommen nur vereinzelt oder in kleinen Zellgruppen vor. Der läppchenförmige Aufbau der Talgdrüsenadenome wird ersetzt durch ein eher knotiges Tumorwachstum. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Talgdrüsenadenome treten zumeist als solitäre Tumoren in der Kopf- und Halsregion bei älteren Patienten auf. Die vielfach überkrusteten Tumoren werden häufig als Basalzellkarzinome exzidiert.

Superfizielles Epitheliom mit talgdrüsiger Differenzierung Definition. Beschreibende Diagnose für einen sehr seltenen Talgdrüsentumor. Andere Bezeichnungen: retikuläres Akanthom mit talgdrüsiger Differenzierung oder benigner Talgdrüsentumor mit prominenter epidermaler Komponente. Morphologie. Mikroskopie. In der Übersichtsvergrößerung erinnert die oberflächliche epidermale Komponente des flachen Tumors an die Silhouette einer flachen, endophytisch gewachsenen Verruca seborrhoica. An den Spitzen der retikulär verlängerten und fokal konfluierenden Reteleisten findet man einzelne oder in Gruppen liegende Talgdrüsenzellen. In Schnittstufen können gelegentlich Talgdrüsenausführungsgänge nachgewiesen werden. [17, 41, 43]

Abb. 34.4  Talgdrüsenadenom

Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Immer gutartiger, klinisch wenig charakteristischer solitärer Tumor. Die Tumoren ulzerieren nicht und imponieren klinisch als flache, bräunlich-gelbliche

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Abb. 34.5  Superfizielles Epitheliom mit talgdrüsiger Differenzierung

Papeln oder Plaques. Biopsie oder Exzision erfolgt zumeist unter der klinischen Annahme eines Basalzellkarzinoms.

Morphologie. Mikroskopie. Das Sebazeom besteht aus wechselnd großen, gut umschriebenen Zellverbänden basaloider, undifferenzierter Talgdrüsenzellen. Die sebozytäre Differenzierung eines solchen Tumors lässt sich nur durch den Nachweis von ausdifferenzierten, vakuolisierten und damit morphologisch erkennbaren Talgdrüsenzellen belegen. [23, 42] Gelegentlich sind Schnittstufen erforderlich, um Talgdrüsenzellen nachzuweisen. In anderen Sebazeomen findet man viele Talgdrüsenzellen, die − einzeln oder in Gruppen liegend − im Tumor verteilt sind. Talgdrüsenausführungsgänge lassen sich ebenfalls darstellen. Ein läppchenförmiger Aufbau oder eine geordnete Ausdifferenzierung von Talgdrüsenverbänden, wie sie bei Talgdrüsenhyperplasien und Adenomen vorkommen, liegen in Sebazeomen nicht vor. Einzelne Mitosen kommen vor, atypische Mitosen oder Tumornekrosen gehören nicht zum Befund eines Sebazeoms. Die gut umschriebenen Tumoren ulzerieren in aller Regel nicht.

Differenzialdiagnosen. Wichtigste Differenzialdiagnose ist das sehr seltene Basalzellkarzinom mit sebozytärer Differenzierung. Morphologische Befunde wie Sebazeom der Nachweis von peritumoralen Schrumpfspalten, einem eigenen Tumorbindegewebe, Verbindungen zur Definition. 1984 eingeführter Begriff, [42] der ein Epidermis und eine Ulzeration sprechen für das VorlieSpektrum gutartiger, überwiegend basaloid ausgestalte- gen eines Basalzellkarzinoms. Bei infiltrierendem Tuter Talgdrüsentumoren zusammenfasst. Die Gruppe der morwachstum, bei Ausbildung von zellulären Atypien Sebazeome schließt die alte Entität des Talgdrüsenepi- und Spindelzellen, bei zahlreichen auch atypischen Mithelioms ein. Gelegentlich werden die Begriffe Seba- tosen und Tumornekrosen ist differenzialdiagnostisch zeom und Talgdrüsenepitheliom synonym verwendet. ein Talgdrüsenkarzinom zu bedenken. [10] Die später zur Vereinfachung der Nomenklatur vorgeschlagene Sammelbezeichnung Sebomatrixom Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Thera[35] für alle Talgdrüsentumoren mit einem Differenzie- pie. Sebazeome sind klinisch gut umschriebene, kleinrungsgrad, reichend vom Talgdrüsenadenom bis zum papulöse Tumoren mit gelegentlich gelblichem Farbton. Die klinische Differenzialdiagnose schließt BasalzellSebazeom, konnte sich bisher nicht durchsetzen.

Abb. 34.6a, b  Sebazeom b Sebazeom: Zwischen den überwiegend undifferenzierten basaloiden Sebozyten nur wenige ausdifferenzierte Talgdrüsenzellen

Talgdrüsentumoren

karzinome, Nävi, Angiofibrome und andere kleinknotige Tumoren ein. Sebazeome sind nach aller klinischen Erfahrung gutartige Adnextumoren. Bei Teilexzision oder biopsierten Tumoren wäre zur Absicherung der Diagnose die Gesamtexzision zu empfehlen.

Zystische Talgdrüsentumoren Definition. Beschreibende Diagnose für ein hochcharakteristisches Tumorspektrum von eindeutig gutartigen zystischen Talgdrüsenadenomen bis hin zu stärker proliferierenden Tumoren, deren morphologische Dignitätsbestimmung schwierig sein kann. Die Tumoren werden vor allem bei Patienten mit Muir-Torre-Syndrom beobachtet und haben mittlerweile die Bedeutung eines wichtigen diagnostischen Markers für das MuirTorre-Syndrom. [1, 34] ICD-O: 8410/0

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Morphologie. Makroskopie. Erbsen- bis kirschgroße, zystische Tumoren im makroskopischen Anschnitt. Die Anschnittfläche erinnert an Haarfollikelzysten. Mikroskopie. Relativ große, scharf begrenzte, zumeist erkennbar zystisch aufgebaute Talgdrüsentumoren mit einer schmalen, abschnittsweise eingefalteten Zystenwandung. Vielfach keine erkennbare Beziehung zur Epidermis. Häufig bei Ruptur von Zystenwandanteilen fokal resorptive Granulombildung. In solchen Tumorabschnitten mit granulomatöser Entzündung kann der fälschliche Eindruck eines invasiven Tumorwachstums entstehen. Das Zystenwandepithel zeigt eine periphere schmale basaloide Zellschicht und zum Lumen hin eine wechselnd große Zahl regulär ausdifferenzierter Sebozyten. Im Zystenlumen liegt Hornmaterial und Talg. Man findet nur wenige Mitosen und entsprechend den allgemeinen diagnostischen Kriterien sind die Tumoren als gutartige zystische Talgdrüsenadenome zu charakterisieren. [1, 34] Ein Teil der Tumoren zeigt eine gesteigerte Proliferation mit zunehmender Auffaltung des Zystenwandepithels, sodass der Eindruck eines fast solide aufgebauten Tumors entstehen kann. Im Verhältnis überwiegen basaloide undifferenzierte Tumorzellen, und es werden vermehrt Mitosen beobachtet. In solchen Tumoren kommen zytologische Atypien vor, sodass der Ausschluss eines sich entwickelnden Karzinoms morphologisch schwierig ist. [34] Analog zur Entstehungssequenz vieler Kolonkarzinome kann man das Tumorspektrum der zystischen Talgdrüsentumoren dahingehend interpretieren, dass zunächst gutartige Adenome vorliegen, aus denen sich später in Einzelfällen ein Karzinom entwickeln kann. In

Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das Muir-TorreSyndrom stellt eine phänotypische Variante des autosomal-dominant vererbten HNPCC (hereditary non polyposis colon cancer syndrome) dar. [19] Bei Patienten mit Muir-Torre-Syndrom werden zusätzlich an der Haut Keratoakanthome und Talgdrüsentumoren beobachtet. Viele der Muir-Torre-assoziierten Talgdrüsentumoren sind ungewöhnlich strukturiert, sodass die Klassifikation erschwert ist. [6, 22] Unter der Vielzahl der beobachteten Tumoren haben zystische Talgdrüsentumoren eine besondere Bedeutung, weil sie fast ausschließlich bei Patienten mit Muir-Torre-Syndrom gefunden werden. Bei Nachweis dieses Tumors kann der Pathologe auf die hochwahrscheinliche Möglichkeit eines Muir-Torre-Syndroms bei dem Patienten hinweisen. Ursächlich für das Muir-Torre-Syndrom ist ein Defekt in den Mismatch-repair-Genen (vor allem hMSH2, hMSH6 und − eher selten − hMLH1). Die Genmutation führt in den Tumoren der Patienten zu einem immunhistochemisch nachzuweisenden Expressionsverlust des entsprechenden Mismatch-repair-Proteins. [20] Bei einem Expressionsverlust werden die Tumorzellen nicht angefärbt bei einer gleichzeitig vorliegenden positiven Reaktion der Zellen in der Tumorumgebung. Weil der Befund über eine fehlende Anfärbbarkeit von Tumorzellen erhoben wird, setzt die Interpretation eine entsprechende Erfahrung voraus. Die Tumoren sind charakteristischerweise mikrosatelliteninstabil. Die Diagnosesicherung erfolgt über den humangenetischen Nachweis der entsprechenden Keimbahnmutation. Ist die spezifische Genmutation bekannt, besteht die Möglichkeit, neben einer allgemeinen Beratung den betroffenen Familien eine prädikative Diagnostik anAbb. 34.7  Zystischer Talgdrüsentumor bei Muir-Torre-Syndrom zubieten.

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einer Arbeit [28] werden die Tumoren aus dem Spektrum der zystischen Talgdrüsentumoren als besondere zystische Talgdrüsenkarzinome interpretiert. Die klinische Erfahrung spricht gegen diese Interpretation. Die rein dermale Lage der zystischen Talgdrüsentumoren hat vor allem bei vermehrt proliferierenden Varianten dazu geführt, dass in Unkenntnis der Entität die Tumoren als kutane Metastasen fehlinterpretiert wurden, dies insbesondere, wenn bereits andere Malignome bei dem Muir-Torre-Patienten bekannt waren. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Die Tumoren ähneln klinisch einer Haarfollikelzyste oder einem uncharakteristischen dermalen Knoten. Mitunter erfolgt die Exzision zum Ausschluss einer kutanen Metastasenbildung bei bereits bekanntem internem Malignom. Gelegentlich entwickeln Patienten mehrere Tumoren. Eine Gesamtexzision dieser Neoplasie ist sinnvoll. Tumorrezidive oder Metastasenbildung sind bisher nicht beobachtet worden. Wenn bei einem stärker proliferierenden zystischen Talgdrüsentumor der Verdacht auf ein sich entwickelndes Talgdrüsenkarzinom vorliegt, ist zur Vermeidung einer überschießenden Therapie der Hinweis erforderlich, dass die Tumoren weder therapeutisch noch prognostisch mit den wesentlich aggressiveren konventionellen Talgdrüsenkarzinomen vergleichbar sind.

Talgdrüsenkarzinom Definition. Zumeist von ortsständigen follikelassoziierten Talgdrüsen oder im Lidbereich von Zeis’schen oder Meibom’schen Drüsen ausgehendes, aggressives Karzinom mit morphologisch erkennbarer sebozytärer Differenzierung. Sehr selten extrakutan auftretendes Karzinom, diskutiert wird die Entstehung aus undifferenzierten, ortsständigen Stammzellen.

 

Morphologie. Mikroskopie. Talgdrüsenkarzinome bestehen aus wechselnd großen Epithelverbänden, die entsprechend dem Differenzierungsgrad des Tumors in unterschiedlichem Ausmaß vakuolisierte Talgdrüsenzellen erkennen lassen. Eine geordnete Ausreifung der Sebozyten liegt innerhalb einzelner Tumorverbände nicht vor. [21] Die Tumorzellen zeigen deutliche Atypien, zahlreiche, auch atypische Mitosen. Häufig findet man Tumornekrosen und ein infiltrierendes Tumorwachstum. Einige Talgdrüsenkarzinome zeigen eine squamöse Metaplasie mit Ausbildung von Dyskeratosen und Hornperlen, sodass Plattenepithelkarzinome differenzialdiagnostisch auszuschließen sind. [25, 32] Bei zunehmender Ausbildung von Spindelzellen können die Tumoren in Ausnahmefällen eine fast sarkomatoide Struktur annehmen. Okuläre Talgdrüsenkarzinome weisen in vielen Fällen eine charakteristische, unscharf begrenzte, intraepitheliale pagetoide Tumorausbreitung in der umgebenden Epidermis auf. Daher ist eine sehr gründliche Aufarbeitung der Tumoren erforderlich, um vor allem intraepithelial tumorfreie Schnittränder gewährleisten zu können. Ein intraepitheliales pagetoides Tumorwachstum wird nur ausnahmsweise in extraokulären Talgdrüsenkarzinomen beobachtet. [27] Die intraepithelialen Zellen eines Talgdrüsenkarzinoms müssen differenzialdiagnostisch von pagetoiden intraepidermalen Melanomanteilen abgegrenzt werden, die immer Protein S-100- und Melan-A-positiv sind. Der hellzellige pagetoide Morbus Bowen kann EMA-positiv sein, sodass er nur morphologisch ausgeschlossen werden kann. [4] Varianten. Basaloides Talgdrüsenkarzinom. Besteht fast nur aus undifferenzierten basaloiden Zellen, die gelegentlich sogar palisadenförmig in der Peripherie angeordnet sind, und kann daher, vor allem in der Übersichtsvergrößerung, mit einem Basalzellkarzi-

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Epidemiologie. Etwa 70−80 % aller Talgdrüsenkarzinome entwickeln sich bei älteren Patienten im Bereich der Lidregion: so genannte okuläre Talgdrüsenkarzinome. Die übrigen Fälle werden unter der Bezeichnung der extraokulären Talgdrüsenkarzinome zusammengefasst. Sie treten zumeist in aktinisch geschädigter Haut auf [25] oder in vorbestrahlten Hautarealen [13]. Kasuistisch wurden Talgdrüsenkarzinome beschrieben: in der Mundschleimhaut, in der Parotisdrüse, in anderen Speichel- und Tränendrüsen, in der Vulva, im Ovar, in Dermoidzysten, [33] am Penis, in der Lunge [5] und in der Mamma. In Ausnahmefällen werden Talgdrüsenkarzinome auch bei Kindern beobachtet. [30]

Abb. 34.8  Ausschnitt aus einem Talgdrüsenkarzinom

Talgdrüsentumoren

nom verwechselt werden. Basaloide Talgdrüsenkarzinome haben kein eigenes Tumorstroma, und die für Basalzellkarzinome charakteristische Ausbildung von Schrumpfspalten zwischen Tumor und umgebendem Bindegewebe tritt nicht auf. Der Nachweis von ausdifferenzierten Sebozyten erfordert mitunter die Auswertung zahlreicher Schnittstufen. Immunhistochemie. Der Nachweis von vakuolisierten, ausdifferenzierten Talgdrüsenzellen kann in basaloiden Talgdrüsenkarzinomen schwierig sein. Hilfreich kann zur Detektion dieser Zellen eine Markierung mit EMA, „human milk fat globulin“ oder Thomsen-FriedenreichAntigen sein. Das Thomsen-Friedenreich-Antigen ist ein unspezifischer Marker, der von unterschiedlichen Tumoren exprimiert wird. In der Haut werden ausdifferenzierte vakuolisierte Sebozyten normaler Talgdrüsen angefärbt, nicht aber die undifferenzierten basaloiden Talgdrüsenzellen. [16] Nur in Talgdrüsenkarzinomen sollen sich diese undifferenzierten basaloiden Tumorzellen mit Thomsen-Friedenreich-Antigen markieren lassen, [12] während eine Markierung der undifferenzierten Sebozyten in differenzialdiagnostisch abzugrenzenden gutartigen Tumoren wie Sebazeomen und Talgdrüsenadenomen nicht möglich ist. Nach eigenen Erfahrungen sind die Markierungen mit ThomsenFriedenreich-Antigen sehr unspezifisch, sodass die rein morphologischen Dignitätskriterien für die Diagnose entscheidend sind. Klinische Symptomatik, Verlauf, Prognose und Therapie. Okuläre Talgdrüsenkarzinome können chronisch entzündlichen Veränderungen im Bereich der Lidkanten ähneln. Daher ist vor allem bei älteren Patienten bei einer chronischen, therapieresistenten Blepharokonjunktivitis und bei einem Chalazion der feingeweblich Ausschluss eines Talgdrüsenkarzinoms sinnvoll. Größere und oberflächlich ulzerierte Talgdrüsenkarzinome ähneln einem Basalzellkarzinom oder einem Platten­ epithelkarzinom. Talgdrüsenkarzinome zählen zu den aggressiven Tumoren der Haut. Früher wurden die extraokulären Talgdrüsenkarzinome im Vergleich zu den okulären Talgdrüsenkarzinomen prognostisch etwas günstiger bewertet. Diese Annahme scheint sich nicht zu bestätigen, es liegen etliche Fallberichte mit metastasierenden extraokulären Talgdrüsenkarzinomen vor. [11, 24] Bedingt durch die intraepitheliale Tumorausbreitung bei okulären Talgdrüsenkarzinomen ist die chirurgische Sanierung der Tumoren erschwert, und es muss mit Rezidiven und Metastasen in etwa 20−30% der Fälle gerechnet werden. Zu den prognostisch ungünstigen Faktoren werden eine Lokalisation am Oberlid, eine zunehmende Tumorgröße und Entdifferenzierung sowie eine ausgedehnte intraepitheliale Tumorausbreitung gerechnet.

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Kapitel 35

Melanozytäre Läsionen Pierre Rudolph †, Christoph Schubert

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   870

Kongenitale melanozytäre Nävi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   893

Grundsätzliche Gesichtspunkte für das Vorgehen bei der Beurteilung melanozytärer Läsionen:  . . . . . .   871

Malignes Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   895

Benigne melanozytäre Läsionen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   873

Direkte (topographische) Assoziation maligner Melanome mit melanozytären Nävi   . . . . . . . . . . . . .   896

„Gewöhnliche“ erworbene melanozytäre Läsionen   und Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   873

Melanozytäre Nävi als Indikatoren des Melanomrisikos  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   897

Syndrom der dysplastischen Nävi, FAMMMSyndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   873

Klassifikation maligner Melanome  . . . . . . . . . . . . . . .   897

Lentigo simplex  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   874 Junktionaler melanozytärer Nävus   . . . . . . . . . . . . . .   874 Melanozytärer Compound-Nävus   . . . . . . . . . . . . . . .   875 Lentiginöser melanozytärer Nävus, Clark-Nävus   . .   875 Melanozytärer Nävus vom dermalen Typ   . . . . . . . .   880

Häufigkeit einzelner Melanomtypen  . . . . . . . . . . . . .   897 Melanoma in situ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   897 Häufige Melanomtypen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   897 Superfiziell spreitendes Melanom (SSM)  . . . . . . . . . .   897 Noduläres malignes Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   899

Kleiner melanozytärer Nävus vom kongenitalen Typ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   882

Lentigo maligna (Melanosis circumscripta praeblastomatosa Dubreuilh) und Lentigo maligna-Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   900

Ancient naevus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   882

Akrolentiginöses Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   901

Nodale Nävi  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   883

Seltene Melanomtypen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   902

Spezielle Typen erworbener melanozytärer Nävi  . . . .   883

Desmoplastisches malignes Melanom . . . . . . . . . . . . .   902

Spitz-Nävus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   883

Nävoides Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   902

Pigmentierter Spindelzellnävus   . . . . . . . . . . . . . . . . .   886

Spitzoides malignes Melanom   . . . . . . . . . . . . . . . . . .   904

Hybrid-Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   887

Verruköses Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   904

Ballonzellnävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   887

Ballonzell-Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   904

Halo-Nävus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   888

Malignes Melanom in dermalem Nävus  . . . . . . . . . .   905

Blauer Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   888

Malignes Melanom aus blauem Nävus („maligner blauer Nävus*)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   905

Maligner blauer Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   891 Dermale Melanozytosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  891

Klarzellsarkom (malignes Melanom der Weichteile)    906 Maligne Tumoren in Neuralleisten-Hamartomen  . .   906

Melanozytäre Nävi mit phänotypischer Heterogenität  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   891

Extrem seltene Melanomformen  . . . . . . . . . . . . . . . . . .   906

Kombinierter Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   891

Myxoides Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   906

Tief penetrierender Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   892

Kleinzelliges Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   906

Plexiformer spindelzelliger Nävus  . . . . . . . . . . . . . . . .   892

Siegelringzell-Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   906

870

Pierre Rudolph, Christoph Schubert Rhabdoides Melanom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   906 Malignes Melanom vom Typ animalischer Melanome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   907 Follikuläres Melanom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   907 Dermaler squamo-melanozytischer Tumor  . . . . . . . .   907 Kutane Melanommetastasen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   907

  Histologische Kriterien für die Diagnose   des malignen Melanoms  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   908 Prognosefaktoren beim malignen Melanom  . . . . . . . .   909 Histopathologische Befundung des malignen Melanoms  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   912 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  912

Regression maligner Melanome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   908

35

Einleitung Die physiologisch in der Haut beheimateten Melanozyten sind zur Pigmentbildung befähigte Zellen, welche ihren Ursprung aus pluripotenten Stammzellen der Neuralleiste nehmen. [236, 348] Es wird bis heute angenommen, dass sie zu Akkumulationen und Proliferationen wie Lentigines, Nävi und malignen Melanomen in der Lage sind, [274] was auch die Überschrift dieses Kapitels begründet. Diese Annahme stützt sich auf morphologische Ähnlichkeiten zwischen Melanozyten und den Zellen von Nävi und Melanomen sowie die gemeinsame Fähigkeit zur Melaninbildung. Zumindest kann als gesichert gelten, dass beide Zelltypen neuroektodermalen Ursprungs sind. [16, 192] Dementsprechend wird das Adjektiv „melanozytär“ der Tradition gemäß auch im Verlaufe dieses Kapitels beibehalten. Die Histogenese melanozytärer Nävi ist immer noch unklar. [192] Die Ergebnisse neuerer Untersuchungen weisen darauf hin, dass es sich um echte Neoplasien handelt, [159, 160] welche bereits bei der Geburt vorhanden sein können [10] oder im Laufe des Lebens entstehen. Nävi können daher als klonale Proliferationen induzierter Zellen mit einem Wachstumsvorteil gegenüber physiologischen Melanozyten in der Basalzellschicht angesehen werden. Ebenso wie die Histogenese ist auch die Evolution melanozytärer Tumoren nicht definitiv geklärt. Während neuere Theorien einen Ursprung aus Hautnerven oder aus einer intradermal lokalisierten pluripotenten Zelle der Neuralleiste postulieren, [93] nimmt das immer noch beliebteste Modell [355] eine intraepidermale Proliferation von Melanozyten mit Ausbildung von Wachstumszentren (junktionalen Nestern) und ein nachfolgendes „Abtropfen“ der Zellen in die Dermis an. In diesem Sinne wären die Lentigo simplex, der Junktionsnävus, der Compound-Nävus und der dermale Nävus aufeinander folgende Stadien in der Entwicklung (bzw. Evolution und Involution) eines und desselben Tumors. [76, 210] Diesem Modell zufolge würde die intraepidermale Proliferation von Nävuszellen zu einem gegebenen Zeitpunkt sistieren, und alle Nävi würden letztendlich als rein intradermale Nävi enden. [210] Die intradermale Tumorkomponente ist durch eine verminderte Proliferation und metabolische Aktivität − mit Ausnahme der Bildung von

Melanosomen − charakterisiert. [210] Zytologisches Korrelat hierzu ist die sog. Maturation (oder Atrophie) der Zellen melanozytärer Nävi, welche sich als zonale Schichtung von oberflächlichen epitheloiden (Typ A) über lymphoide (Typ B) zu in der Tiefe liegenden spindelförmigen / neuroiden (Typ C) Zellen darstellt. Eine weitere Involution äußert sich in einer verminderten Zelldichte und einem graduellen Ersatz der Nävuszellen durch mesenchymale Elemente wie eine fibröse / hyaline Matrix, Muzin und Fettgewebe. [210] Man nimmt sogar an, dass die meisten dermalen Nävi einer kompletten Involution unterliegen und als fibro­epitheliale Polypen (Akrochorda) enden, welche schließlich abgestoßen werden können. Es scheint jedoch, dass diese Sequenz von Stadien nicht obligatorisch durchlaufen wird, sondern zu einem beliebigen Zeitpunkt sistieren kann, sodass eine Lentigo simplex, ein junktionaler Nävus oder ein Compound-Nävus in der jeweiligen Form langfristig bestehen bleiben. [76] Die Tendenz zur Involution bei Nävi spricht gegen eine schrittweise ablaufende maligne Transformation, [280, 285, 286] wie sie bei epithelialen Tumoren bekannt ist (Adenom-Karzinom-Sequenz beim Kolonkarzinom oder Präkanzerosen mit unterschiedlichen Dysplasiegraden beim Plattenepithelkarzinom der Zervix). Das maligne Melanom, für welches ebenfalls eine Abstammung von melanozytären Zellen bzw. Zellen der Neuralleiste angenommen wird, wäre somit als malignes Pendant melanozytärer Nävi und nicht als Progression von Vorläuferläsionen [76] bzw. letzte Stufe allmählich zunehmender dysplastischer Veränderungen [108] zu sehen. Diese Ansicht wird durch molekulargenetische Befunde gestützt: Während chromosomale Aberrationen in malignen Melanomen häufig sind, fehlen sie nahezu regelmäßig in Nävi. [28] Demgegenüber sind sie gelegentlich in zytologisch unauffälligen Melanozyten in der Peripherie maligner Melanome nachzuweisen. [28] Tatsächlich entsteht eine bedeutende Anzahl maligner Melanome de novo, d. h., ohne dass Anteile einer präexistenten benignen oder prämalignen melanozytären Läsion nachzuweisen wären. [144] Andererseits werden In-situ-Melanome und invasive Melanome nicht selten in Assoziation mit präexistenten Nävi gefunden. [144, 220, 314] In solchen Fällen lassen sich die beiden Tumorkomponenten histologisch fast immer gut voneinander abgrenzen, stichhaltige morphologische Kriterien einer

Melanozytäre Läsionen

progressiven malignen Transformation sind bei kritischer Betrachtung generell nicht vorhanden. Die Differenzialdiagnostik melanozytärer Läsionen bleibt dennoch äußerst problematisch. [119, 293] Neben relativ gut identifizierbaren benignen Simulatoren maligner Melanome und malignen Simulatoren benigner Nävi [104, 209] existiert eine Grauzone melanozytärer Läsionen, deren Dignität anhand morphologischer Kriterien nicht sicher beurteilt werden kann.[45, 87, 284] Im Interesse einer adäquaten Diagnostik sollte daher eine Reihe von Grundsätzen berücksichtigt werden.

Grundsätzliche Gesichtspunkte für das Vorgehen bei der Beurteilung melanozytärer Läsionen: Beurteilung der Aussagekraft des bioptischen Materials: Eine Biopsie, die nur Teile einer melanozytären Läsion enthält, ist nicht diagnostisch; in solchen Fällen sollte in einem Kommentar darauf hingewiesen werden. 1. Es muss eine ausreichende Menge an Schnittebenen vorliegen, welche die Beurteilung einer melanozytären Läsion in ihrer Gesamtheit gewährleistet. Bei kleinen Läsionen genügt häufig ein Schnitt durch das Zentrum, bei größeren Tumoren muss die gesamte Läsion in dünnen Scheiben eingebettet werden, um repräsentative Schnittpräparate von allen Tumorarealen zu erhalten. 2. In diagnostisch schwierigen Fällen empfiehlt es sich, eine konsiliarische Meinung möglichst in einem Referenzzentrum für melanozytäre Tumoren einzuholen. Der Konsiliarbefund sollte im abschließenden Bericht dokumentiert werden. 3. Zusätzliche klinische Informationen, die telefonisch vom einsendenden Arzt erfragt werden können, können für die Diagnostik hilfreich sein. 4. Ein Vergleich mit vorherigen Befunden – falls vorhanden – ist grundsätzlich zu empfehlen. 5. Wenngleich die konventionelle Histologie der Goldstandard in der Diagnostik melanozytärer Läsionen ist, können immunhistochemische Untersuchungen (siehe unten) die morphologische Diagnose erhärten oder auch relativieren. 6. Es ist sinnvoll, dem Kliniker den Grad der diagnostischen Gewissheit darzulegen. Im Falle einer diagnostischen Unsicherheit sollte die wahrscheinliche Diagnose angegeben und in einem Kommentar differenziert werden. Unter keinen Umständen sollten Läsionen aus der bereits erwähnten Grauzone einfach als „dysplastische Nävi“ diagnostiziert werden. In solchen Fällen ist die Formulierung: „Melanozytärer Tumor von ungewissem Malignitätspotenzial“ [183] zu erwägen, welche allerdings auch einen Kommentar erfordert.

Kapitel 35

Immunhistochemie Protein S-100 Protein S-100 ist eine Familie multifunktioneller Proteine mit Calcium-abhängiger Aktivität, die ProteinKreuzverbindungen vermitteln. [102] Sie werden ganz überwiegend in Zellen neuralen oder neuroektodermalen Ursprungs exprimiert, mehrere Subtypen sind bekannt und immunhistochemisch nachweisbar. In der Routinediagnostik werden überwiegend polyklonale Antikörper eingesetzt, welche mit Protein S-100 B bzw. der Mehrzahl der Subtypen reagieren. Die Anfärbung der immunreaktiven Zellen ist in der Regel sowohl zytoplasmatisch als auch nukleär. Bei einer rein zytoplasmatischen Reaktion und durchweg negativen Zellkernen sollte das Ergebnis zurückhaltend bewertet werden, weil bei nicht optimaler Dosierung/Konzentration des Antikörpers unspezifische Hintergrundreaktionen auftreten können. Die Reaktion für Protein S-100 ist sehr sensitiv, [83] jedoch wenig spezifisch [299]. Melanozytäre Zellen sowohl benigner Nävi als auch maligner Melanome reagieren nahezu grundsätzlich zytoplasmatisch und nukleär positiv. [246] Darüber hinaus werden kutane Nervenfaszikel und die meisten neurogenen, lipomatösen und chondrogenen Tumoren [364] sowie Granularzelltumoren, [332] sekretorische Schweißdrüsenepithelien, Myoepithelzellen und dermale Stromazellen (Fibroblasten?) [72] sowie eine Reihe von normalerweise in der Haut nicht vorkommender Zellen angefärbt [232, 299, 317]. In der Epidermis reagieren Langerhans-Zellen kräftig positiv [234] und dürfen nicht als pagetoide Ausbreitung melanozytärer Zellen fehlgedeutet werden. Es ist darüber hinaus zu berücksichtigen, dass in einem (relativ geringen) Prozentsatz maligner Melanome die Fähigkeit zur Protein S-100-Expression verloren geht. [11] Ein morphologisch eindeutig melanozytärer Tumor ohne Expression von Protein S-100 (bei positiver interner Kontrolle) ist daher unbedingt malignitätsverdächtig. Es kann jedoch auch − wenngleich äußerst selten − ein derartiger Antigenverlust bei benignen melanozytären Nävi, speziell Ballonzell-Nävi [184] und blauen Nävi, [233] vorkommen. Bei Spitz-Nävi scheint Protein S-100 A6 gegenüber anderen Nävi und malignen Melanomen überexprimiert zu sein. [268]

HMB-45 Monoklonaler Antikörper gegen ein prämelanosomales Antigen. [181] Ursprünglich als Melanom-assoziierter Marker beschrieben, handelt es sich um einen Indikator metabolischer Aktivierung in melanozytären Zellen. [313] Höhere Spezifität und geringere Sensitivität als

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Pierre Rudolph, Christoph Schubert

Protein S-100. Bei gewöhnlichen Typen benigner Nävi meist kräftige Reaktion in der junktionalen Komponente bei Negativität der dermalen Komponente, häufig jedoch auch graduelle Abnahme der Färbeintensität von der Oberfläche zur Tiefe hin. [39] Grundsätzlich positiv in der gesamten Zellpopulation aller Typen blauer Nävi und pigmentierter Spindelzellnävi, variable Reaktivität in der dermalen Komponente kongenitaler Nävi und tief penetrierender Nävi. [318, 337] Spitz-Nävi sind häufig nur schwach positiv oder ganz negativ. Bei malignen Melanomen breites Reaktivitätsspektrum von kräftiger Reaktivität in allen Tumorzellen bis zu vollständiger Negativität, [367] häufig unregelmäßige oder asymmetrische Verteilung der positiven Zellen, diffus oder nodulär [287]. Häufig negativ bei spindelzelligen malignen Melanomen und grundsätzlich keine Reaktivität mit den Zellen desmoplastischer Melanome. [310, 367] Bei spindelzelligen malignen Melanomen ist HMB-45-Negativität mit einer besseren Prognose assoziiert. [310] Ein vergleichbares Reaktionsmuster findet sich mit dem kürzlich veröffentlichten, gegen ein anderes Antigen gerichteten Antikörper PNL2. [277]

 

MUM1 Der B-lymphozytäre Proliferations/Differenzierungsmarker MUM1 ist kürzlich als sehr sensitiver Marker für maligne Melanome beschrieben worden, [338] wobei maligne Melanome und benigne Nävi ein analoges Reaktivitätsspektrum aufweisen. Spindelzellige / desmoplastische Melanome sind in ca. einem Drittel der Fälle positiv.

Epitheliale Marker In einem kleinen Prozentsatz maligner Melanome findet sich eine Reaktivität mit Pan-Zytokeratin-Markern und polyklonalen anti-CEA-Antikörpern sowie eine Expression von Zytokeratin 18 und epithelialem Mem­ bran-Antigen. [36]

Bcl-2 Melan-A/MART-1 Ähnliches Reaktionsmuster wie HMB-45, jedoch oft höhere Sensitivität. [47, 240] Wie HMB-45 ein Marker aktivierter Melanozyten, kein Melanommarker im eigentlichen Sinne. [38] In der Regel keine Kreuzreaktionen mit nicht melanozytären Zellen in der Haut.

Das in follikulären Lymphomen überexprimierte antiapoptotische Potoonkogen-Produkt bcl-2 ist in der Mehrzahl melanozytärer Nävi und maligner Melanome nachzuweisen (bei beiden ca. 95% der Fälle). [67, 226]

Ki-67

Nukleäres proliferationsassoziiertes Antigen, welches in den Zellzyklusphasen G1, S, G2 und M exprimiert wird. Derzeit Goldstandard der Proliferationsbestimmung. Mehrere Studien haben signifikante Unterschiede in In ursprünglichen Untersuchungen als hochspezifischer der Proliferationsaktivität von benignen und malignen und sensitiver melanozytärer Marker beschrieben, melanozytären Tumoren aufgezeigt. [162, 174, 287, 289] [186] zeichnen sich in weiteren Publikationen keine Bei Auswertung der gesamten Zellpopulation ergibt eindeutigen Vorteile gegenüber HMB-45 und Melan-A sich ein Schnittwert bei ungefähr 5% proliferierender im Hinblick auf Spezifität und Sensitivität ab [58, 137]. Zellen. [287, 289] Die Mehrzahl benigner Nävi hat ProEinsatz als ergänzender immunhistochemischer Marker liferationsindizes von 0−2%, bei invasiven malignen bei schwer interpretierbaren Ergebnissen mit den vor- Melanomen liegt die Proliferationsrate meist über 5%. genannten Antikörpern. [224] Die statistisch erhobenen Extremwerte zeigen jedoch eine gewisse Überlappung; speziell initiale Stadien von Spitz-Nävi können Proliferationsindizes bis nahezu 10% aufweisen. Die Proliferationsbestimmung ist daher nur Tyrosinase unter Berücksichtigung der morphologischen Züge einer melanozytären Läsion sinnvoll. [289] Darüber Enzym mit Funktion in der Melaninproduktion bei nor- hinaus ist es zweckmäßig, das Verteilungsmuster der malen und neoplastischen melanozytären Zellen. Reak- proliferierenden Zellen zu berücksichtigen: Dieses zeigt tionsspektrum vergleichbar mit Melan-A, [80] doch laut bei benignen Läsionen meist eine zonale Schichtung mit einigen Berichten höhere Sensitivität bei gleicher Spezi- maximaler Dichte proliferierender Zellen in den oberflächlichen (intraepidermalen) Anteilen und gradueller fität [58, 240]. Abnahme zur Tiefe hin. [197, 289] Der Nachweis von >

MikrophthalmieTranskriptionsfaktor 1 (MITF-1)

Melanozytäre Läsionen

10% proliferierender Zellen bei p53-Positivität in > 5% korreliert mit der sog. vertikalen Wachstumsphase maligner Melanome. [171] Cave! In Folge ungenügender Standardisierung der Methode und der Verwendung unterschiedlicher Antikörper kann die Bestimmung des Ki-67-Proteins in unterschiedlichen Laboren stark unterschiedlich ausfallen, sodass die oben angegebenen Richtwerte nicht generell angewandt werden können.

p53 Bei vielen unterschiedlichen Tumorentitäten wird das p53-Tumorsuppressor-Protein in Folge von Mutationen, die den proteolytischen Abbau verhindern oder verlangsamen, überexprimiert und akkumuliert im Zellkern, wobei es immunhistochemisch nachweisbar wird. p53-Mutationen finden sich in weniger als 20% primärer maligner Melanome [257, 376] und überwiegend in fortgeschrittenen Stadien oder Metastasen [173]. Weil p53 auch in benignen Nävi überexprimiert sein kann, [40, 257, 322] ist die Bestimmung von p53 in der Differenzialdiagnostik kutaner melanozytärer Läsionen von geringem praktischem Wert. Berichte über die prognostische Bedeutung einer p53-Überexpression sind widersprüchlich. [113, 334]

p16

INK4a

Während in der Mehrzahl benigner Nävi immunhistochemisch eine Expression von p16 nachzuweisen ist, findet sich bei den meisten malignen Melanomen ein Antigenverlust, der annährend proportional zur Tumorprogression ist. [143, 321] Eine scharfe Trenngrenze bietet die p16-Immunohistochemie jedoch nicht.

Benigne melanozytäre Läsionen „Gewöhnliche“ erworbene melanozytäre Läsionen und Tumoren [82] Definition. Benigne erworbene Neoplasien neuroektodermalen Ursprungs mit oberflächlicher Lokalisation in der Haut. Epidemiologie. Extrem häufig, einzelne Läsionen bei praktisch allen weißhäutigen Adoleszenten und jüngeren Erwachsenen, [243] sporadische und familiäre Formen. Auftreten überwiegend während der ersten drei Lebensjahrzehnte mit beschleunigter Entwicklung

Kapitel 35

während der Pubertät, [13] Tendenz zur Rückbildung im höheren Lebensalter [206, 210]. Pathogenese. Nicht vollständig geklärt, unterschiedliche Faktoren spiele eine Rolle: 1. UV-Licht-Exposition. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass die Anzahl melanozytärer Nävi sich proportional zu der Menge (Dauer und Intensität) der UV-Licht-Exposition verhält. [13, 269] Diese ist auch mit einem vermehrten Auftreten „atypischer“ Nävi assoziiert. [60] Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass UV-Licht einen direkten Wachstumsstimulus auf melanozytäre Läsionen in vivo ausübt. [291, 350] 2. Hauttyp. Bei hellen Hauttypen meist signifikant höhere Anzahl melanozytärer Nävi als bei dunkelhäutigen Typen. [307] 3. Genetische Faktoren. Zwillingsstudien geben Hinweise auf eine starke genetische Determinierung der Entstehung und Anzahl von Nävi. [32, 360] Inaktivierung des Zyklinkinaseinhibitorproteins p16INK4a durch Genmutationen, Gendeletionen oder Promotorhypermethylierung sind ebenfalls mit vermehrtem Auftreten von benignen Nävi und auch malignen Melanomen assoziiert. [128, 294] Diese genetischen Veränderungen sind jedoch nicht für melanozytäre Läsionen spezifisch, vielmehr führen sie zu einer generell erhöhten Tumorinzidenz. Möglicherweise sind auch benachbarte Genloci auf 9p21 pathogenetisch involviert. [356, 378] Andere Genloci sind ebenfalls für das Auftreten multipler melanozytärer Läsionen verantwortlich gemacht worden, die Zusammenhänge konnten allerdings nicht bestätigt werden. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass in näherer Zukunft weitere genetische Veränderungen identifiziert werden können, welche das Entstehen melanozytärer Läsionen und Tumoren beeinflussen. Hierfür sind bislang nicht charakterisierte Gene in der Region 6q22-23 gute Kandidaten. [207] 4. Immunologische Faktoren. Bei Patienten mit eingeschränkter Immunkompetenz infolge angeborener oder erworbener Defekte oder iatrogener Immunsuppression (z. B. bei Nierentransplantation) wird ein vermehrtes Auftreten melanozytärer Nävi beobachtet. [17, 141, 345] Dies spricht dafür, dass die Entstehung melanozytärer Läsionen und Tumoren in nicht unwesentlichem Ausmaß durch ein funktionelles Immunsystem beschränkt wird.

Syndrom der dysplastischen Nävi, [78, 110] FAMMM-Syndrom [202, 203] Während bei fast allen weißhäutigen Individuen im jungen und erwachsenen Alter einzelne bis mehrere melanozytäre Läsionen vorhanden sind, finden sich

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Pierre Rudolph, Christoph Schubert

 

bei einigen ausgesprochen zahlreiche, teilweise mehr als 100 solche Läsionen. Dieser Phänotyp wurde initial bei Patienten mit familiären Melanomen beschrieben. [78] Im Gegensatz zu der Mehrzahl erworbener Nävi, welche bevorzugt an lichtexponierten Stellen zu finden sind, liegt ein großer Teil der Nävi der erwähnten Patienten in lichtgeschützten Bereichen, z. B. am Rücken oder im Badehosenbereich. [78] Ein Teil dieser Nävi hat einen Durchmesser von mehr als 0,5 cm, irreguläre Konturen und eine gelegentlich irreguläre Pigmentierung, weshalb sie klinisch als atypische Nävi beschrieben werden. Derartig multiple Nävi treten meistens in einem familiären Rahmen auf, wobei eine Inaktivierung von p16 eine pathogenetische Rolle spielen kann. [133, 165] Bei familiären multiplen Nävi ist das Risiko für die Entstehung maligner Melanome und auch anderer Malignome, speziell Keimzelltumoren [256] und Pankreas­ karzinome, [134] gegenüber der Normalbevölkerung deutlich erhöht [33].

Lentigo simplex ICD-O: 

Epidemiologie. Häufig, jüngere Erwachsene. Morphologie. Makroskopie. Der makroskopische Aspekt melanozytärer Läsionen ist am fixierten Biopsat oder Resektat meistens nur eingeschränkt beurteilbar; er lässt sich am besten von den jeweils unten aufgeführten klinischen Bildern extrapolieren. Mikroskopie. Lentiginöse Melanozytenhyperplasie (Vermehrung und/oder Konfluenz melanozytärer Zellen in der Junktionszone; normal: ein Melanozyt pro vier Basalzellen der Epidermis). Monomorphe, meist epitheloide melanozytäre Zellen, keine mitotische Aktivität. Variable psoriasiforme Elongation der Reteleisten und meist Hyperpigmentierung der basalen Epithelschichten. Lateral scharfe Begrenzung. Variables, meist spärliches perivaskuläres Lymphozyteninfiltrat mit wenigen Melanophagen in der papillären Dermis. Klinik. Bräunliche bis schwarze, glatt begrenzte Maculae, gleich häufig an lichtexponierten und lichtgeschützten Hautarealen. [76] Multiple Lentigines bei

Abb. 35.1  Multiple Nävi: Phänotyp des „Syndroms der dysplastischen Nävi“

Abb. 35.2  Lentigo simplex: Vermehrung junktionaler Melanozyten und basale Hyperpigmentierung des Epithels

Lentiginosis profusa [304] und LEOPARD-, [91] LAMB[267] und Peutz-Jeghers-Syndrom. Verlauf stationär oder Übergänge in junktionale Nävi oder Compound-Nävi.

 Die in der aktuellen Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für die Onkologie (3. Auflage) angegebene ICD-O-Codierung berücksichtigt nur einen Teil der in diesem Kapitel aufgeführten Entitäten. Es erschien auch nicht sinnvoll, einige unter verschiedenen ICD-O-Codes klassifizierte Tumoren als gesonderte Entitäten zu beschreiben. Es wird daher der ICD-O-Code nur bei Übereinstimmung angegeben.

Junktionaler melanozytärer Nävus (Synonyme: Junktionsnävus, melanozytärer Nävus vom junktionalen Typ)

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Melanozytärer Compound-Nävus (Synonyme: melanozytärer Nävus vom Compound-Typ) ICD-O: 8760/0

Epidemiologie. Wahrscheinlich wie beim Junktions­ nävus.

Abb. 35.3  a Junktionsnävus. b Compound-Nävus

ICD-O: 8740/0

Epidemiologie. Wahrscheinlich relativ häufig, selten im histopathologischen Untersuchungsgut. Morphologie. Mikroskopie. Weitgehend symmetrischer melanozytärer Tumor in der Junktionszone mit scharfer lateraler Begrenzung in Form von nestförmigen Zellverbänden. Zellnester überwiegend glatt begrenzt und an den Spitzen der Reteleisten lokalisiert, Tendenz zur progressiven Größenabnahme vom Zentrum zur Peripherie hin. Variable, meist geringe lentiginöse Melanozytenhyperplasie. Kohäsive monomorphe epitheloide Zellen mit weitem variabel pigmentiertem Zytoplasma, rundlich-ovale Zellkerne mit lockerem Chromatin und zarten basophilen Nukleolen, meist keine Mitosefiguren. Variable, meist geringe Stromareaktion in Gestalt perivaskulärer Lymphozyteninfiltrate in der papillären Dermis, keine bis wenige locker verstreut liegende Melanophagen. Klinik. Rundliche bis ovale makuläre bis flach erhabene Läsionen von 2−6 mm Durchmesser, gelegentlich leichte Asymmetrie jedoch scharfe Begrenzung und regelmäßige Kontur. Pigmentierung in der Regel homogen braun bis schwärzlich.

Morphologie. Mikroskopie. Meist flach erhabener, gelegentlich flach polyploider Tumor mit planer, gelegentlich leicht gewellter Oberfläche. Epidermale/junktionale Komponente wie beim Junktionsnävus mit scharfer lateraler Begrenzung, weitgehend symmetrische Verteilung der nestförmigen Zellverbände. Typischerweise symmetrisch konfigurierte und häufig auf die papilläre Dermis beschränkte dermale Komponente aus nestförmigen oder auch leicht diffusen Zellverbänden. In der Regel sog. Maturation (Atrophie/Seneszenz): Größenabnahme der Zellnester und der einzelnen Zellen von der Oberfläche zur Tiefe hin mit gleichzeitiger Abnahme des Kerndurchmessers. In der Regel monomorphe Zellen mit rundlichen ovalen Zellkernen und homogenen, bis lockerem Chromatin, allenfalls zarte basophile Nukleolen. Selten Mitosefiguren in den oberflächlichen Anteilen, in der Regel keine Mitosefiguren an der Tumorbasis. Pigmentierung − wenn vorhanden − stärker in den oberflächlichen Tumoranteilen von feinstaubig bis grob granulär, selten Pigmentierung an der Tumorbasis. Variable, meist geringe Stromareaktion wie beim junktionalen melanozytären Nävus. Variante: „Klonaler Nävus“. [20] Intradermal noduläre oder gruppierte nestförmige Verbände epitheloider melanozytärer Zellen (Typ A) mit variabel pigmentiertem Zytoplasma und leicht irregulär konturierten, gering hyperchromatischen Zellkernen mit zarten Nukleolen, auf einem Hintergrund von Typ B-Melanozyten („invertierter Typ A Nävus“, siehe auch „kombinierter Nävus“). Meist keine erkennbare mitotische Aktivität, in der Peripherie der „klonalen“ Aggregate oft zahlreiche Melanophagen. Differenzialdiagnose: tief penetrierender Nävus. Klinik. Rundliche bis ovale flach erhabene, papulöse oder polypoide Läsionen, gelegentlich leichte Asymmetrie jedoch scharfe Begrenzung und regelmäßige Kontur. Pigmentierung in der Regel homogen braun bis schwärzlich.

Lentiginöser melanozytärer Nävus, Clark-Nävus [6] (Synonyme: dysplastischer Nävus, [107] atypischer Nävus [202])

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Pierre Rudolph, Christoph Schubert

ICD-O: 8727/0

Definition. Spektrum aus symmetrischen horizontal orientierten melanozytären Nävi vom junktionalen oder Compound-Typ mit entzündlichen und fibrösen Stroma­ veränderungen.

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dichte perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate in der papillären Dermis, meist gleichmäßig verteilte Melanophagen in fleckförmiger oder diffuser Anordnung (Cave! Ein bandförmiges dichtes Melanophageninfiltrat ist malignitätsverdächtig).

Kommentar. Bei sog. dysplastischen (atypischen) Nävi handelt es sich überwiegend um klinisch verdächtige Läsionen mit unscharfer Randbegrenzung und unregelmäßiger Pigmentierung, welche histologisch sowohl anderen Typen benigner Nävi als auch malignen Melanomen entsprechen können. [140, 281] Histologisch stellen lentiginöse melanozytäre Nävi (Clark-Nävi) Morphologie. Mikroskopie. Flache melanozytäre Tumo- eine gut definierte Gruppe von Tumoren mit den weren vom junktionalen oder Compound-Typ. Symmet- sentlichen architektonischen und zytologischen Krirische oder allenfalls leicht asymmetrische Silhouette terien benigner Nävi dar. [221] Eindeutige Malignibei Übersichtsvergrößerung. Prominente lentiginöse tätskriterien fehlen, die histologischen Kriterien für Melanozytenhyperplasie mit gelegentlich unscharfer la- eine „Dysplasie“ sind ungenau definiert [3, 5] und in teraler Begrenzung, häufig sog. Schulterphänomen (la- geringem Maße reproduzierbar [154]. Es gibt keine terale Ausdehnung der junktionalen Komponente über stichhaltigen morphologischen Hinweise darauf, dass die Grenzen der intradermalen Komponente hinaus). es sich um prämaligne Veränderungen handeln könnte. Irregulär orientierte, häufig unscharf begrenzte nestför- [7, 84] Vielmehr fällt eine Abgrenzung von den oben mige Zellverbände in der Junktionszone mit gelegent- beschriebenen junktionalen melanozytären Nävi und lich horizontaler Ausdehnung und Tendenz zur Kon- Compound-Nävi schwer, weil das Ausmaß der lentigifluenz zwischen benachbarten Reteleisten; gelegentlich nösen Melanozytenhyperplasie, der irregulären Anordstarke Kaliberschwankungen zwischen individuellen nung der Zellnester, der Atypie einzelner Tumorzellen Zellnestern und asymmetrische Verteilung in der Junk- und der Stroma­reaktionen äußerst variabel ist, und weil tionszone. Vereinzelt nestförmige Zellverbände und diese sog. Charakteristika „dysplastischer“ Nävi in uneinzelne melanozytäre Zellen in den höheren Epider- terschiedlichem Ausmaß auch bei „gewöhnlichen“ Nävi misschichten, jedoch kein pagetoides (schrotschussar- vorkommen. [155] Es liegt daher nahe anzunehmen, tiges) Verteilungsmuster. Zytologisch epitheloide oder dass es sich bei einfachen Junktions- oder Compoundspindelförmige Zellen mit weitem, oft artefiziell retra- Nävi und lentiginösen melanozytären Nävi um ein hiertem Zytoplasma, ovale bis elongierte Zellkerne mit Spektrum histologischer Aspekte eines und desselben akzentuierter Kernmembran, fein granulärem Chroma- Tumors handelt, welches unterschiedliche Reifungstin und zarten basophilen Nukleolen. Vereinzelt plumpe oder Regressionsstadien reflektiert. [7] Es ist allerdings vergrößerte und hyperchromatische Zellkerne mit ir- zu berücksichtigen, dass maligne Melanome in Assoziaregulären, jedoch fast immer glatten Kernkonturen, tion mit lentiginösen Nävi wie auch jedem anderen Typ keine durchgehende uniforme Zellatypie. Selten Mito- von Nävi entstehen können, wobei in der Regel histolosefiguren, wenn vorhanden, in den oberflächlichen Tu- gische Zeichen einer progressiven malignen Transformoranteilen. Meist plattenförmige Anordnung der in- mation fehlen. [84, 280] Auch sind in großen Kollektradermalen Komponente, beschränkt auf die papilläre tiven die Lokalisationsmuster von sog. dysplastischen Dermis. Hier nestförmig oder diffus liegende Zellen, Nävi und primären Melanomen unterschiedlich. [349] meist mit deutlich erkennbarer Maturation/Seneszenz. Die histopathologische Diagnose eines lentiginösen / Gelegentlich „Maturationsarrest“ mit großen epithelo- Clark-Nävus kann ebenfalls nicht als Hinweis auf das iden monomorphen Zellen bis zur Tumorbasis. Variable Vorligen eines Syndroms multipler Nävi („dysplastisches Pigmentierung mit feinstaubigem bis grob granulärem Nävus-Syndrom“) gewertet werden. Zur Kontroverse der Melaninpigment, wenn vorhanden, überwiegend in den Terminologie und biologischen Bedeutung siehe [285]. oberflächlichen Tumoranteilen, selten an der Tumorbasis. Typischerweise Stromareaktion in Form einer Differenzialdiagnose. Junktions-/Compound-Nävus, konzentrischen eosinophilen Fibroplasie (konzentrisch malignes Melanom. um die nestförmigen melanozytären Zellverbände an den Spitzen der Reteleisten angeordnete Vermehrung Klinik und Prognose. Makulopapulöse, bräunlich bis von lamellärem zellarmem hyalinem kollagenem Bin- schwarzbraun pigmentierte Läsionen von meist wenidegewebe) oder lamelläre Fibroplasie (horizontale plat- ger als 1 cm Durchmesser, die Größe ist jedoch kein tenförmige Verbreiterung von lamellär geschichtetem diagnostisches Kriterium. [52] Konturen von rundlich zellarmem hyalinisiertem kollagenem Bindegewebe und glatt begrenzt bis irregulär und unscharf begrenzt. subepidermal). Charakteristischerweise unterschiedlich Pigmentierung meist homogen, gelegentlich fleckig. Epidemiologie. Sehr häufig; mit Abstand häufigste Variante melanozytärer Läsionen im histopathologischen Untersuchungsgut. Sporadisches und familiäres Auftreten bei Adoleszenten und jüngeren Erwachsenen beiderlei Geschlechts.

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.4a–f  Lentiginöser Nävus (Clark-Nävus): a,b Junktionaler Typ mit a epitheloiden und b spindelförmigen Zellen (b „hypermelanotischer Nävus“). c,d Compound-Typ. e „Später“, überwiegend dermaler Clark-Nävus. f Klinischer Aspekt

Sporadische Formen meist an lichtexponierten Körperpartien, familiäre Varianten in oft hoher Zahl am ganzen Körper vorhanden. Meist bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts. Gehäuftes Auftreten in der Pubertät und im jüngeren Erwachsenenalter, im weiteren Verlauf meist stationäre Läsionen oder Regression, selten Entwicklung maligner Melanome. [353] Kurative Behandlung durch vollständige Exzision. Varianten 1. Akraler melanozytärer Nävus: [51, 115] symmetrischer melanozytärer Tumor vom junktionalen oder Compound-Typ, lateral meist scharf begrenzt.

In der Junktionszone häufig große, jedoch regelmäßig angeordnete Zellnester mit geringer Form- und Größenvarianz und meist rundlichen Konturen und vertikal orientierten Längsachsen. Häufig lentiginöse Melanozytenhyperplasie und nicht selten pagetoides Aufsteigen einzelner melanozytärer Zellen bis in die obersten Epidermisschichten, [156] jedoch grundsätzlich in gleichmäßigem („geordnetem“) Verteilungsmuster. Meist epitheloide melanozytäre Zellen mit variabler Pigmentierung und monomorphen vesikulären Zellkernen mit zarten Nukleolen, Mitosefiguren, wenn vorhanden, meist nur in der epidermalen/junktionalen Komponente. Dermale Kompo-

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Abb. 35.5a,b  Akraler Nävus: a Konfluente irregulär konturierte Zellnester in der Epidermis. b Pagetoide Ausbreitung einzelner melanozytärer Zellen

nente überwiegend aus nestförmigen Zellverbänden Differenzialdiagnose: malignes Melanom der Geniin der Regel mit Zeichen der Maturation/Seneszenz, talhaut, Spindel- und Epitheloidzellnävus (Spitz-Nämeist geringe Stromareaktion. Über der Läsion im vus). Stratum corneum häufig fein klumpige, gleichmäßig 3. Nävus spilus: klinisch milchkaffefarbener Fleck von 1 bis über 20 cm im Durchmesser mit irregulär verteilangeordnete Melaninanschlüsse. [180] Differenzialdiagnose: akrolentiginöses Melanom. ten makulären und papulösen hyperpigmentierten 2. Melanozytäre Nävi vom Typ der Genitalhaut-Nävi: Arealen. Oft bei Geburt vorhanden oder Auftreten [73] klinisch und histologisch atypisch erscheinende im frühen Kindesalter. Histologisch Lentigo simplex Nävi mit Lokalisation im Genital/Skrotalbereich, mit irregulär verteilten Elementen eines lentiginösen periumbilikal und perimamillär. Histologisch junkNävus vom junktionalen und/oder Compound-Typ. tionale und Compound-Typen, bei Übersichtsver- 4. Hypermelanotischer Nävus [85] (Synonyme: nävoide Lentigo, new melanocytic nevus of midlife): größerung meist symmetrische, gelegentlich auch meist kleiner lentiginöser Nävus, überwiegend vom asymmetrische Silhouette mit meist relativ scharfer junktionalen Typ, mit Hyperpigmentierung der balateraler Begrenzung. Typischerweise große nestförsalen Epidermisschichten, dicht liegenden, gleichmige Verbände dyskohäsiver Zellen in der Junktionsmäßig verteilten Pigmentschuppen im laminaär zone mit Tendenz zu breitflächiger Konfluenz, häuverbreiterten Stratum corneum („pigmentierte Parafig prominente lentiginöse Melanozytenhyperplasie. keratose“) und zahlreichen Melanophagen im StraDeutliche Variationen in Größe, Gestalt und Anordtum papillare. nung der junktionalen Nester. Häufig Ausbreitung entlang adnexiellen Strukturen wie Haarfollikelhälsen 5. Rezidivnävus (Synonyme: recurrent nevus, NävusRezidiv über Narbe, Pseudomelanomer [151, 188]): und Schweißdrüsenausführungsgängen und pagetoide Ausbreitung der Zellen in der Epidermis, [156] Auftreten zwischen sechs Wochen und sechs Monagelegentlich von Schulterphänomen. Zytologisch in ten nach vorausgegangener unvollständiger Exzision den oberflächlichen Tumoranteilen große epitheloeines melanozytären Nävus. ide Zellen mit weitem Zytoplasma, ebenfalls große, Epidermis mit verstrichenen Reteleisten über einer gelegentlich hyperchromatische Zellkerne mit Grödermalen Narbe. Hier in der Junktionszone konflußenvarianzen, jedoch glatten Kernkonturen. Keine bis ente, unscharf begrenzte Nester epitheloider meallenfalls vereinzelte Mitosefiguren, wenn vorhanden, lanozytärer Zellen mit überwiegend geringer Poin der epidermalen/junktionalen Komponente. Häulymorphie und Kernhyperchromasie, gelegentlich fig mehrkernige Tumorriesenzellen. In der dermaMitosefiguren. Gelegentlich Aufsteigen einzelner melanozytärer Zellen bis in die mittlere Epidermis. len Komponente fast immer deutliche Zeichen einer [156] Häufig asymmetrische Proliferation mit unMaturation/Seneszenz. Variable Stromareaktion in scharfer lateraler Begrenzung und Ausbreitung entGestalt einer Fibroplasie und perivaskulären lympholang von Adnexstrukturen. zytären Entzündung, meist locker verstreute MelanoDifferenzialdiagnose: malignes Melanom, Melaphagen. nomrezidiv; Vergleich mit Vorbefund! Proliferationsaktivität! [162]

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.6a–c  Melanozytärer Nävus von Genitalhaut-Typ mit architektonischer und c zytologischer Atypie

Abb. 35.7a,b  Zwei Simulatoren des malignen Melanoms: a RezidivNävus mit irregulärer intraepidermaler, teils pagetoider Proliferation melanozytärer Zellen über dermaler Narbe. b Durch UV-Bestrah-

lung aktivierter melanozytärer Nävus mit pagetoidem Zellmuster und abgelöster Parakeratose-Schuppe

6. Aktivierter melanozytärer Nävus: [351, 352] melanozytärer Nävus mit architektonischen und zytologischen Veränderungen, bedingt durch kurzfristige starke UV-Licht-Einwirkung oder mechanische Irritation durch Reiben oder Kratzen. Häufiger in Sommermonaten und Ferienzeiten bei der west­europäischen oder nordamerikanischen Bevölkerung. Lokalisation

beachten: Gürtel- und BH-Bereich, mechanisch exponierte Körperstellen. Histologisch junktionale oder Compound-Nävi mit variabler, meist ausgeprägter lentiginöser Komponente und variabler stromaler Entzündungsreaktion. Intraepidermal meist große melanozytäre Zellen mit epitheloidem, variabel retrahiertem Zytoplasma und großen vesikulären

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Zellkernen mit gelegentlich prominenten Nukleolen in diffuser Verteilung oberhalb der Junktionszone; gelegentlich pagetoides Ausbreitungsmuster mit Ausbreitung der Zellen bis ins Stratum granulosum. Meist nur Einzelzellen und keine Zellgruppen in der höheren Epidermis, selten Kernpolymorphie oder Vergröberung der Chromatinstruktur. Gelegentlich Mitosefiguren in der intraepidermalen Komponente, jedoch nicht in der dermalen Komponente − wenn vorhanden. Typischerweise an der Oberfläche Hyperkeratose mit zumindest fokaler Parakeratose. 7. Weißer dysplastischer Nävus: [374] erst kürzlich beschriebene seltene Hautveränderung in Form hautfarbener bis weißlicher makulärer Indurationen und flacher Papeln am Rumpf. Möglicherweise Assoziation mit multiplen Nävi bzw. Syndrom der dysplastischen Nävi und möglicherweise Risikomarker für malignes Melanom. Histologie wie lentiginöser Nävus ohne Melaninpigment.

Melanozytärer Nävus vom dermalen Typ (Synonym: dermaler Nävuszellnävus) Definition. Polypoide und papillomatöse melanozytäre Tumoren mit überwiegend dermaler Komponente mit „kongenitalem“ Verteilungsmuster (s. u.). ICD-O: 8750/0

Epidemiologie. Häufig, Erwachsene beiderlei Geschlechts.

 

schmale Grenzzone aus homogenisiertem Bindegewebe, zur Tiefe hin angrenzend ein intradermal gelegener melanozytärer Tumor mit keilförmiger Silhouette (Keilfläche zur Oberfläche und Keilspitze zur Tiefe hin mit Ausdehnung bis in die tiefe retikuläre Dermis). Oberflächlich meist gleichmäßig verteilte nestförmige, zur Tiefe hin diffuse und in der Peripherie unscharf begrenzte Verbände monomorpher melanozytärer Zellen mit rundlich ovalen Zellkernen mit homogenem bis fein granulärem Chromatin und kaum wahrnehmbaren bis kleinen basophilen Nukleolen, typischerweise Maturation/Seneszenz zur Tumorbasis hin. Tumorzellverbände meist um Hautanhangsgebilde herum verdichtet, gelegentlich auch in Hautanhangsgebilden wie Haarfollikelscheiden, Schweißdrüsenausführungsgängen und piloarrektorischen Muskeln eingeschlossen (Pseudoinvasion). Melaninpigment – wenn vorhanden – meist nur in den oberflächlich gelegenen Zellnestern, praktisch nie in der tiefen dermalen Komponente. Häufig Regressionszeichen (siehe unten). 2. Typ Unna (papillomatöser dermaler Nävuszellnävus, überwiegend am Rumpf lokalisiert). Fast immer hochgradig verschmälerte Epidermis mit strangförmig elongierten und multipel anastomosierten Reteleisten, teilweise mit Einschluss von Pseudohornzysten. In der Dermis ein ebenfalls meist keilförmig konfigurierter, gelegentlich flacher, horizontal angeordneter Tumor aus monomorphen melanozytären Zellen mit Zytologie wie beim Typ Miescher. Wie bei diesen auch häufig oberflächlich nestförmige zur Tiefe hin diffuse Zellverbände und periadnexielles Ausbreitungsmuster mit Pseudoinvasion. Häufig Regressionszeichen.

Morphologie. Mikroskopie. Regressive Veränderungen. 1. Typ Miescher (polypoider dermaler melanozytärer 1. Mehrkernige Tumorriesenzellen: blütenförmig konNävus, zu über 90% im Kopf- und Gesichtsbereich). glomerierte oder zirkulär angeordnete Zellkerne Unauffällige oder verschmälerte Epidermis mit meist ohne Atypie. verstrichenen Reteleisten und ohne Vermehrung 2. Pseudovaskuläre Strukturen: Kohäsionsverluste innerhalb der diffusen Zellverbände können den Eindruck melanozytärer Zellen. Subepidermal häufig eine

Abb. 35.8a,b  Dermale melanozytäre Nävi: a Typ Miescher. b Typ Unna

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.9a–d  Regressive Veränderungen in Nävi: a Mehrkernige Riesenzellen. b Pseudovaskuläre Strukturen. c Fettzellen. d Neurale Differenzierung („Wagner-Meissner-Nävus“)

vaskulärer Strukturen mit prominenten Endothelien erwecken (speziell bei sekundärer Einblutung); Endothelmarker sind jedoch negativ. 3. Fettzellen: einzeln oder in Gruppen gelegene Zellen mit Morphologie normaler Adipozyten, meist in der tiefen dermalen Tumorkomponente; es ist unklar, ob es sich um eine lipomatöse Transformation melanozytärer Zellen oder eine Induktion von echten Adipozyten handelt. 4. Neurale Differenzierung (ICD-O: 8725/0): häufig, meist in der tiefen dermalen Tumorkomponente. Spindelförmige Zellen mit unscharf begrenztem, blass- eosinophilem Zytoplasma und elongierten, an den Enden spitz zulaufenden, gelegentlich vakuolisierten Zellkernen mit homogenem Chromatin. Gelegentlich Ausbildung strukturierter Zellverbände, welche meist Wagner-Meißner’schen Tastkörperchen ähneln. 5. Stromahyalinose: seltene Regressionsform, gekennzeichnet durch knotige Massen grober Bündel hya­ linisierten, zellarmen Bindegewebes mit locker

eingestreuten melanozytären Zellen, die bei allen intradermalen Nävi auftreten kann. Anmerkung: Die oben aufgeführte Definition und nachfolgende Beschreibung orientiert sich an einer typischen Tumorkonfiguration und einer Reihe von histologischen Zügen sowie dem ganz massiven Überwiegen einer dermalen Tumorkomponente. Es können jedoch sowohl beim Typ Miescher als auch beim Typ Unna gelegentlich nestförmige Zellverbände in der Junktionszone vorkommen, noch seltener, aber nicht völlig ausgeschlossen, ist eine fokale lentiginöse Melanozytenhyperplasie. Weil diese zwar seltenen, jedoch gelegentlich auffindbaren Komponenten formell im Widerspruch zu der Bezeichnung „dermaler melanozytärer Nävus“ stehen, wurde vorgeschlagen, diese Bezeichnung papillomatöser und polypoider „dermaler Nävus“ in Analogie zum Spitz-Nävus und ClarkNävus durch die jeweiligen Eponyme Miescher-Nävus und Unna-Nävus zu ersetzen. [6] Weil diese sinnvolle Nomenklatur jedoch nicht generell anerkannt ist, emp-

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fiehlt es sich, diese Termini als Zusatz oder in Klammern zu verwenden.

Kleiner melanozytärer Nävus vom kongenitalen Typ

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Definition. Erworbene flache melanozytäre Nävi mit einem Durchmesser von meist weniger als 1 cm, histologisch für kongenitale melanozytäre Nävi typische Züge. [266] ICD-O: 8761/0

Morphologie. Mikroskopie. Meist rein intradermale melanozytäre Tumoren, gelegentlich junktionale/epidermale Komponente. Dermale Komponente mit Silhouette eines unscharf begrenzten irregulären Keils mit prominentem periadnexiellem Ausbreitungsmuster und häufiger Pseudoinvasion adnexieller Strukturen. Charakteristischerweise keine Zellnester, sondern flächenhaft bis diffus angeordnete Zellen mit Kohäsionsverlust zur Peripherie hin und spritzerartiger Verteilung zwischen den dermalen Kollagenfaserbündeln. Monomorphe kleine Zellen mit meist spärlichem Zytoplasma und rundlichen bis ovoiden Zellkernen mit homogenem, mäßig dichtem Chromatin, gelegentlich zarte basophile Nukleolen. Keine Mitosefiguren. Junktionale/epidermale Komponente (wenn vorhanden): meist lentiginöse Melanozytenhyperplasie mit gleicher lateraler Ausdehnung wie der dermale Tumor, selten melanozytäre Zellen in den höheren Epidermisschichten. Gelegentlich auch nestförmige junktionale Komponente mit meist großen, glatt konturierten Zellnestern mit häufig vertikal zur Oberfläche orientierten

 

Längsachsen. Hier meist kohäsiv gewachsene epitheloide Zellen mit weitem Zytoplasma und variabler Pigmentierung mit meist feinstaubigem Melaninpigment. Große rundlich konturierte vesikuläre Zellkerne mit akzentuierten Nukleolen.

Ancient naevus [179] Definition. Dermaler melanozytärer Tumor mit architektonischer und zytologischer Atypie, Melanom-Simulator. Epidemiologie. Selten, nur wenige publizierte Fälle. Morphologie. Mikroskopie. Lokalisation in der Dermis mit unterschiedlicher Tiefenausdehnung. Nodulärer, gelegentlich asymmetrischer und lateral unscharf begrenzter Tumor aus melanozytären Zellen mit deutlicher Anisokaryose, Kernpolymorphie und Kernhyperchromasie sowie gelegentlich stark irregulären Kernkonturen in nestförmiger oder auch diffuser Anordnung zwischen Verbänden unauffälliger Melanozyten (zwei Zellpopulationen, gelegentlich Komponenten blauer Nävi oder Spitz-Nävi). Mitosen können vorhanden sein. Typischerweise zusätzliche Regressionszeichen wie Angiektasie und Hämorrhagien, (klinisch: neu aufgetretene Farbänderung), Fibrose/Hyalinose und myxoides Stroma. Differenzialdiagnose. Kutane Melanommetastase. Klinik und Prognose. Die Publikation dieser Variante melanozytärer Nävi wurde hinausgezögert, bis Verlaufskontrollen in einem adäquaten Zeitrahmen vorlagen,

Abb. 35.10a,b  Ancient naevus: a Konfiguration entsprechend einem Miescher-Nävus. b Irregulär konfigurierte Zellnester, Anisozytose und Anisokaryose mit hyperchromatischen und polymorphen Zellkernen

Melanozytäre Läsionen

sodass sich das benigne biologische Verhalten dieser histologisch sehr malignitätsverdächtigen Läsionen dokumentieren ließen. Es handelt sich offensichtlich um spezielle Regressionsformen dermaler Nävi, bei denen es noch einmal zu einem morphologisch erkennbaren Proliferationsschub kommen kann.

Nodale Nävi Nävuszell-Aggregate, unter anderem unter dem Bild blauer Nävi, sind gelegentlich in Lymphknoten nachzuweisen, entweder primär oder in Assoziation mit kutanen Nävi, insbesondere großen kongenitalen Nävi. [15, 122] Die Abgrenzung gegenüber Melanommetastasen kann schwierig sein; hierbei können Ausbreitungsmuster [231] und immunhistochemische Befunde, speziell die Proliferationsaktivität, [162] wertvolle Hinweise geben.

Spezielle Typen erworbener melanozytärer Nävi Spitz-Nävus (Synonyme: spindel- und epitheloidzelliger Nävus, [244, 328] Spitz-Tumor, juveniles Melanom, [328] benignes juveniles Melanom [329]) Definition. In der Regel erworbener melanozytärer Tumor mit besonderem histologischem Erscheinungsbild, welches in vieler Hinsicht an maligne Melanome erinnert. ICD-O: 8770/0

Epidemiologie. Relativ selten, zehn- bis 20mal seltener als maligne Melanome. Meist Kinder und junge Erwachsene beiderlei Geschlechts, ganz überwiegend bei der weißhäutigen Bevölkerung. Extrem selten bei Asiaten und Schwarzen. Morphologie. Mikroskopie. Symmetrischer melanozytärer Tumor mit meist scharfer lateraler Begrenzung und charakteristischer Zytologie: große epitheloide oder auch spindelförmige melanozytäre Zellen mit weitem, häufig irregulär konturiertem, milchglasartigem, eosinophilem Zytoplasma und großen vesikulären Zellkernen mit akzentuierter Kernmembran und häufig prominenten eosinophilen Nukleolen, jedoch fast immer glatten und meist rundlichen Kernkonturen. Nicht selten zweikernige oder mehrkernige Tumorzellen. Mito-

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sen teilweise zahlreich in der epidermalen/junktionalen Tumorkomponente, selten in der dermalen Tumorkomponente und praktisch niemals an der Tumorbasis. In der Regel ausgeprägte Maturation/Seneszenz. In der epidermalen/junktionalen Komponente deutliches Überwiegen nestförmiger Zellverbände gegen­ über isoliert liegenden melanozytären Zellen mit meist vertikal orientierten, gelegentlich bis in die obersten Epidermisschichten reichenden überwiegend glatt konturierten nestförmigen Zellverbänden. Gelegentlich irreguläre Orientierung und deutliche Größenvarianz der Zellnester, selten Konfluenz. Gelegentlich transepidermale Elimination nestförmiger Zellverbände. Typischerweise Spaltbildung durch artefizielle Retraktion zwischen Tumorzellnestern und darüber liegender Epidermis. Selten lentiginöse Melanozytenhyperplasie, in diesen Fällen gelegentlich unscharfe laterale Begrenzung. Meist wenige isoliert liegende Melanozyten in den oberen Epidermisschichten, typischerweise kein pagetoides Ausbreitungsmuster außer bei frühen Stadien junktionaler Spitz-Nävi. [57, 156] Die Epidermis ist selten normal breit, meist weist sie eine deutliche Akanthose und Hypergranulose, gelegentlich auch Hyperorthokeratose auf. In der dermalen Komponente typischerweise nestförmiges und faszikuläres Wachstum mit in „geordneter“ Verteilung zwischen den dermalen Kollagenfaserbündeln und Größenabnahme der Zellnester von der Oberfläche zur Tiefe hin. Ausgeprägte Neigung zu periadnexieller Ausbreitung der Tumorzellen mit Pseudoinvasion von Haarfollikeln und Schweißdrüsenausführungsgängen. An der Tumorbasis typischerweise Kohäsionsverlust mit „Abtropfung“ kleiner Zellverbände und einzelner melanozytärer Zellen. Überwiegend geringe Pigmentierung, wenn vorhanden, meist in den junktionalen und oberflächlichen dermalen Anteilen, jedoch in einzelnen Fällen auch starke Pigmentierung mit grob granulärem Melaninpigment möglich. Meist fibröses oder fibrohyalines Stroma mit vermehrten und häufig ektatischen Blutgefäßen zwischen den Tumorzellverbänden und an der Tumorperipherie. Typisch sind intratumorale lockere perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate, nur selten dichteres entzündliches Infiltrat, außer bei Halo-Phänomen [152]. In den junktionalen und oberflächlichen dermalen Anteilen gelegentlich globuläre eosinophile, Alzianblau-positive Strukturen (Kamino-Bodies), die nach neueren Untersuchungen offenbar nicht apoptotischen Melanozyten oder Keratinozyten, sondern Basalmembran-Bestandteilen entsprechen. [311, 365] Ihr Vorhandensein ist ein relativ starker Hinweis auf einen Spitz-Nävus, sie können jedoch gelegentlich auch bei malignen Melanomen vorkommen. Ein kleiner Prozentsatz von Spitz-Nävi weist einen Zugewinn von genetischem Material auf Chromosom

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Abb. 35.11a–h  Spitz-Nävus: a Frühe junktionale Form mit pagetoidem Ausbreitungsmuster. b−f Compound-Typ: b Symmetrischer flach-polypoider Tumor aus vertikal orientierten Zellnestern. c Hyperplastische Epidermis mit Hypergranulose und Hyperkeratose. d Charakteristische Zytologie des Spitz-Nävus: epitheloide Zellen

mit großen vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen, einige Mitosefiguren in den oberflächlicher Anteilen. e KaminoKörperchen. f „Abtropfung“ der Zellen an der Tumorbasis. g,h siehe Folgeseite

1p auf, welcher häufig mit Mutationen des dort lokalisierten H-Ras-Gens assoziiert ist. [28, 29] Weil derartige Aberrationen bei malignen Melanomen nicht vorzukommen scheinen, kann die zytogenetische Untersu-

chung in diagnostisch schwierigen Fällen hilfreich sein. Auch scheinen im Gegensatz zum malignen Melanom Mutationen des BRAF-Gens (siehe „malignes Melanom“) bei Spitz-Nävi grundsätzlich zu fehlen. [298]

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.11a–h  Spitz-Nävus: (Fortsetzung) g Dermaler Spitz-Nävus. h Desmoplastischer Spitz-Nävus

Varianten 1. Desmoplastischer Spitz-Nävus: [339] überwiegend in der Dermis lokalisiert, nur selten junktionale Komponente. Symmetrischer Tumor aus in kleinen nestförmigen Verbänden angeordneten oder einzeln liegenden spindelförmigen und epitheloiden Zellen in diffuser Verteilung innerhalb eines üppigen fibrösen bis hyalinen Stromas [200] mit zahlreichen ektatischen Blutgefäßen. Meist angedeutet keilförmige Silhouette mit unscharfer lateraler Begrenzung. Meist keine Pigmentierung. Zytologie und Maturation wie beim spindel- und epitheloidzelligen Nävus. Differenzialdiagnose: desmoplastisches Melanom. [68] 2. Plexiformer Spitz-Nävus: [79, 325] rein intradermale plexiform angeordnete Zellkomplexe mit meist tiefer Ausdehnung, zytologisch wie beim typischen SpitzNävus. 3. Pigmentierter Epitheloidzell-Nävus: [71] Architektur eines Spitz-Nävus, meist vom Compound-Typ, mit rein epitheloider Zellpopulation und massiver zytoplasmatischer Pigmentierung, oft zahlreiche Melanophagen (intermediäre Form zwischen Spitz- und Reed-Nävus). 4. „Atypischer“ Spitz-Nävus: [323] Dieser tautologische Begriff bezeichnet melanozytäre Tumoren mit globalen Zügen spindel- und epitheloidzelliger Nävi, jedoch mit wahlweise einer oder mehrerer der folgen Veränderungen: mehr oder weniger ausgeprägte Asymmetrie, prominente lentiginöse Melanozytenhyperplasie mit unscharfer lateraler Begrenzung, tiefe Ausdehnung, kompaktes knotiges Wachstum an der Tumorbasis oder unterhalb der hauptsächlichen Tumormasse mit oder ohne Zeichen einer Maturation/Seneszenz, nukleäre Atypie mit Hyperchromasie und irregulären Kernkonturen, Mitosen an der Tumorbasis und atypische Mitosefiguren. Die morphologischen Kriterien sind allerdings unzureichend

definiert. [22] Bei nahezu 50% der publizierten Tumoren aus dieser Gruppe sind Metastasierungen in regionale Lymphknoten, gelegentlich sogar eine fatale systemische Dissemination dokumentiert („metastasierender / maligner Spitz-Nävus“ [316]). Angesichts der Tatsache, dass bereits die Abgrenzung typischer Spitz-Nävi von malignen Melanomen zu den schwierigsten Differenzialdiagnosen in der Dermatopathologie gehört, [22, 363] reflektiert der Begriff des atypischen Spitz-Nävus offenbar in erster Linie diagnostische Unsicherheit. Bereits anhand der veröffentlichten histologischen Bilder könnte nach Ansicht des Autors ein Teil der Fälle entweder als maligne Melanome oder als typische Spitz-Nävi kategorisiert werden. Darüber hinaus sollte der Nachweis einer Metastasierung ausreichen, einen beträchtlichen Prozentsatz dieser Läsionen als „spitzoide“ maligne Melanome (siehe dort) zu identifizieren. Ob diese bei Kindern und Jugendlichen als atypische oder metastasierende Spitz-Nävi beschriebenen Tumoren tatsächlich eine bessere Prognose haben wie etwa das hypothetische, von Reed beschriebene „minimal deviation melanoma“ [229, 262] als „klassische“

Abb. 35.12  Klinischer Aspekt eines Spitz-Nävus

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maligne Melanome, ist Mangels ausreichender Fallberichte mit adäquatem Beobachtungszeitraum nicht zu entscheiden. Der verbleibende Anteil der sog. atypischen Spitz-Nävi fällt möglicherweise in die eingangs erwähnte diagnostische Grauzone. [22] In diesen Fällen kann eine Untersuchung von Sentinel-Lymphknoten diagnostisch hilfreich sein. [336]

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Klinik. Meist hautfarbene oder blass rötliche Papeln oder Knötchen mit kuppelförmiger Oberfläche, Durchmesser meist unter 1 cm, glatte Oberfläche. Bevorzugte Lokalisation im Gesicht und an den Extremitäten, meist bei Kindern und jungen Erwachsenen, anamnestisch meist schnelles Wachstum (innerhalb von Monaten, weniger als ein Jahr). Spitz-Nävi können jedoch in anderen Lokalisationen und auch bei älteren Erwachsenen vorkommen. [363] Meist solitäre Läsionen; gelegentlich multiple Spitz-Nävi in entweder gruppierter (agminierter SpitzNävus) oder disseminierter Verteilung. [275]

Pigmentierter Spindelzellnävus (Synonym: Reed-Nävus) [25] Definition. Benigner erworbener, stark pigmentierter, melanozytärer Tumor mit spindelzelliger Zytologie, von einigen Autoren – wahrscheinlich berechtigt − als Variante des Spitz-Nävus betrachtet. ICD-O: (8772/0?)

Epidemiologie. Relativ selten.

 

epidermalen Komponente Überwiegen vertikal orientierter nestförmiger Verbände melanozytärer Zellen mit vertikaler bis wirbelförmiger Anordnung, oft in Form „hängender Bananen“. Häufig Variation in Größe, Gestalt und Anordnung der Zellnester mit Konfluenz zu irregulär konturierten Zellverbänden, ebenfalls häufig Extension entlang von Haarfollikelhälsen und Schweißdrüsenausführungsgängen. Variable lentiginöse Melanozytenhyperplasie und häufig pagetoides Ausbreitungsmuster kleiner Zellgruppen und isoliert liegender Melanozyten in der Epidermis. [156, 264] Zytologisch schlanke Spindelzellen mit dichtem, grob granulärem Melaninpigment und elongierten, an den Enden abgerundeten Zellkernen mit fein granulärem bis homogenem Chromatin, keine prominenten Nukleolen. In der epidermalen/junktionalen Tumorkomponente nicht selten Mitosefiguren, meist keine Mitosen an der Tumorbasis. In der Regel Zeichen einer Maturation/Seneszenz. Variable inflammatorische Stromareaktion in der Dermis, meist zahlreiche, gleichmäßig angeordnete Melanophagen sowohl innerhalb der Tumorzellverbände als auch im Stroma, gelegentlich Kamino-Bodies. In seltenen Fälle nur geringe Pigmentierung bei ansonsten identischer Morphologie („hypopigmentierter / amelanotischer Reed-Nävus“). Differenzialdiagnose. Superfiziell spreitendes malignes Melanom, Spindelzellmelanom. Klinik. Symmetrische, glatt begrenzte, tiefschwarze papulöse bis noduläre Tumoren, meist an den Extremitäten. Altersgipfel im 3. Lebensjahrzehnt, Frauen etwas häufiger betroffen als Männer. Anamnestisch meist schnelle Entwicklung. [297]

Morphologie. Mikroskopie. Junktionaler oder Compound-Nävus mit symmetrischer Silhouette und meist scharfer lateraler Begrenzung. In der junktionalen/

Abb. 35.13a,b  Reed-Nävus: nestförmige Verbände stark pigmentierter Spindelzellen, Architektur wie beim Spitz-Nävus

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.14a,b  Hybrid-Nävus: a Vertikal orientierte Nester aus dyskohäsiven kleinen Zellen, einzelne prominente Melanozyten in der Junktionszone; links im Bild Übergang in ein Melanoma in situ. b Klinischer Aspekt der Läsion

Hybrid-Nävus [301] Definition. Melanozytärer Tumor mit histologischen Zügen eines Spitz-Nävus und eines lentiginösen Nävus. Epidemiologie. Selten; typischerweise Assoziation mit multiplen melanozytären Nävi bzw. Syndrom der dysplastischen Nävi. Mikroskopie. Flacher melanozytärer Tumor vom junktionalen oder Compound-Typ. In der Epidermis typischerweise vertikal orientierte, bis nahe an die Oberfläche heranreichende nestförmige Verbände dyskohäsiver melanozytärer Zellen mit artefizieller Retraktion vom umgebenden Plattenepithel, lateral meist scharfe Begrenzung. Geringe lentiginöse Melanozytenhyperplasie mit einzelnen prominenten melanozytären Zellen mit vergrößerten hyperchromatischen leicht irregulär konturierten Zellkernen. In den Nestern kleine Zellen mit spärlichem, häufig granulär pigmentiertem Zytoplasma und monomorphen, mäßig chromatindichten Zellkernen mit zarten basophilen Nukleolen. Dermale Komponente – wenn vorhanden – aus kleinen, teils konfluenten nestförmigen Verbänden analoger Zellen, meist nur angedeutete Maturation/Seneszenz. In der Regel keine Mitosefiguren. Differenzialdiagnose. Junktionsnävus/Compound-Nävus, lentiginöser Nävus. Klinik. Unscharf begrenzte, häufig blass rötlichbraune, leicht asymmetrische makuläre bis flach papulöse Läsionen am Rumpf und den Extremitäten, bei CompoundNävi flach polyploide Tumoren mit leicht unscharfer Randbegrenzung und irregulärer Pigmentierung. Altersgipfel im 2. Lebensjahrzehnt, keine eindeutige Geschlechtspräferenz. Deutlich gesteigertes Melanomrisiko mit gelegentlicher Melanomentwicklung innerhalb des Hybrid-Nävus.

Abb. 35.15  Ballonzell-Nävus: wasserhelles weites Zytoplasma in der Mehrzahl der Zellen

Ballonzellnävus [100] ICD-O: 8722/0

Meist Compound-Nävi mit charakteristischer Zytologie: in über 50% der Tumorzellen weites wasserhelles oder fein vakuoläres blasses Zytoplasma und kleinen zentral gelegenen runden Zellkernen mit homogenem dichtem Chromatin, typischerweise Zeichen einer Maturation/Seneszenz. Die ballonzellige Morphologie ist Folge einer hydropischen Degeneration und Lyse von Melanosomen. Differenzialdiagnose: ballonzelliges malignes Melanom. Klinik: uncharakteristisch.

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Abb. 35.16  a Halo-Nävus. b Meyerson-Nävus

Halo-Nävus (Synonyme: Sutton-Nävus, Leukoderma aquisitum centrifugum) [125] Definition. Melanozytärer Nävus mit peripherer bandförmiger Depigmentierung in Folge regressiver entzündlicher Veränderungen. ICD-O: 8723/0 [225]

Morphologie. Mikroskopie. Symmetrische Läsion mit zentralen Anteilen eines Junktions-, Compound- oder dermalen Nävus, gelegentlich vom Typ des lentiginösen melanozytären Nävus, selten Spitz-Nävi. [152] Keine zytologische Atypie, typischerweise Zeichen einer Maturation/Seneszenz; häufig Apoptosekörperchen innerhalb der melanozytären Zellverbände. Peritumoral (an den Seiten und der Basis) dichtes bandförmiges symmetrisches angeordnetes lymphohistiozytäres Infiltrat mit variablen Mengen von Melanophagen mit Infiltration der Tumorzellverbände und Epidermotropismus in den lateralen Bereichen, Epidermis mit erhaltener Reteleistenstruktur. Gelegentlich starke Prädominanz des entzündlichen Infiltrats und nur noch geringe erhaltene Nävusanteile. Differenzialdiagnose. Malignes Melanom, MeyersonNaevus [222] (melanozytärer Nävus mit anulärer ekzematoider Dermatitis ungeklärter Ätiologie ohne assoziierte regressive Veränderung des Nävus). Klinik. Auftreten meist vor dem 20. Lebensjahr, Altersmedian 15 Jahre, keine Geschlechtsunterschiede. Charakteristisches Bild mit zentralem, meist kleinem (weniger als 5 mm im Durchmesser), stark pigmentiertem makulösem oder papulösem Areal mit glatt begrenzter, ringförmiger, depigmentierter, weißlicher Zone

zur Peripherie hin. Selten inverse Muster mit zentraler Depigmentierung, [247] eine weitere Variante ist der „Kokarden-Nävus“ mit ringförmiger Depigmentierung zwischen pigmentiertem Kern und Rand. Das klinische Bild ist diagnostisch klarer als der histopathologische Befund. Die Pathogenese der Veränderung ist bislang ungeklärt.

Blauer Nävus [135] Definition. Charakteristischer Typ eines intradermalen Nävus mit makroskopisch bläulichschwarzem Aspekt. ICD-O: 8780/0

Epidemiologie. Unter den speziellen Typen erworbener melanozytärer Nävi relativ häufig. Morphologie. Mikroskopie. Blauer Nävus vom „gewöhnlichen“ Typ: in der papillären und oberen retikulären Dermis ein unscharf begrenzter Tumor mit horizontal orientierter Längsachse und angedeutet linsenförmiger Silhouette. Faszikuläre Verbände schlanker spindelförmiger oder dendritischer Zellen mit blasseosinophilem Zytoplasma und mäßig dichtem, fein granulärem Melaninpigment, elongierte monomorphe Zellkerne mit lockerem Chromatin. Typischerweise Verdichtung der Zellverbände um Hautadnexe und kutane Nervenfaszikel. Zwischen den Tumorzellverbänden diffus und fleckförmig angeordnete Melanophagen mit Betonung an der Tumorperipherie. Eine hypopigmentierte bzw. amelanotische Form ist beschrieben. [41, 64] Varianten 1. Sklerosierender blauer Nävus: zellarmes fibröses Knötchen in der Dermis mit rundlicher Kontur und annähernd glatter Begrenzung. Prominente fibro-

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.17a–f  Blauer Nävus: a Gewöhnlicher Typ. b Sklerosierender blauer Nävus. c, d Zellulärer blauer Nävus. e,f siehe Folgeseite

hyaline Matrix mit locker verstreut liegenden me- 2. Zellulärer blauer Nävus: [278] (ICD-O: 8790/0) lanozytären Zellen mit analoger Morphologie wie symmetrischer melanozytärer Tumor in der retikubeim gewöhnlichen blauen Nävus, meist locker verlären Dermis mit gelegentlicher Ausdehnung bis in streut liegende Melanophagen in geringerer Anzahl den Pannikulus und vertikal orientierter Längsachse, als beim gewöhnlichen blauen Nävus. Es handelt sich häufig flaschenförmige Silhouette mit glatter tiefer möglicherweise um ein Spätstadium dieses Tumors. Begrenzung. Unterschiedliche Wachstumsmuster: Beim desmoplastischen (dermatofibromartigen) Näa) biphasisch (häufigstes Muster): dendritische mevus findet sich eine Hypopigmentierung und deutlanozytäre Zellen wie beim gewöhnlichen blauen liche Zellatypie ohne mitotische Aktivität, die oberen Nävus und plumpe Faszikel amelanotischer Spindelzellen mit elongierten vesikulären Zellkernen; Tumoranteile sind HMB-45-positiv. [150] b) alveoläres Muster: faszikuläre oder nestförmige

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Abb. 35.17a–f  Blauer Nävus: (Fortsetzung) e Epitheloider blauer Nävus. f Klinischer Aspekt

Verbände spindelförmiger Zellen mit Unterteilung durch fibröse Trabekel; c) faszikuläres Muster: faszikuläre Verbände spindelförmiger Zellen mit blassem bis wasserhellem Zytoplasma und neuroider Differenzierung. In den eigentlichen Tumorzellen meist wenig oder kein Melaninpigment. Zwischen den Tumorzellverbänden locker verstreut liegende oder fleckförmig gruppierte Melanophagen mit Akzentuierung an der Tumorperipherie. Amelanotische Formen kommen vor. [375] Im Tumorzentrum häufig pseudozystische Degeneration mit lockerem ödematösem bis myxoidem Stroma, [43] keine Nekrosen. In der Regel keine oder wenige Mitosefiguren. Eine desmoplastische Variante, die vom desmoplastischen malignen Melanom abgegrenzt werden muss, ist beschrieben. [223] Differenzialdiagnose: maligner blauer Nävus, kutane Melanommetastase, Klarzellsarkom. 3. Blauer Nävus vom Compound-Typ: [172] dermale Komponente wie gewöhnlicher blauer Nävus, junktional prominente lentiginöse Melanozytenhyperplasie mit stark pigmentierten dendritischen melanozytären Zellen, keine Ausbildung von Zellnestern. 4. Epitheloidzelliger blauer Nävus: [63, 142] unscharf begrenzte dermale Tumoren aus diffus verteilten oder in Reihen, kleinen Gruppen und gelegentlich Faszikeln angeordneten Zellen. Zwei Zelltypen: stark pigmentierte globuläre und spindelförmige Zellen sowie feingranulär pigmentierte polygonale und dendritische Zellen, blasse vesikuläre Zellkerne mit einem prominenten Nukleolus. 5. Atypischer zellulärer blauer Nävus, [347] ancient blue naevus: vergrößerte polymorphe und hyperchromatische Zellkerne, gelegentlich bizarre Riesenkerne. Häufig multinukleäre Tumorzellen mit hyperchromatischen Zellkernen, typischerweise keine oder

nur ganz vereinzelte Mitosen. Persistierende oder rezidivierte blaue Nävi weisen ähnliche atypische Züge auf. [153] Klinik. 1. Gewöhnlicher blauer Nävus: bei der Geburt vorhanden oder Auftreten während Kindheit und Pubertät, Frauen häufiger betroffen als Männer. Symmetrische, glatt begrenzte noduläre Tumoren mit kuppelförmiger Oberfläche und gleichmäßiger bläulicher, blaugrauer oder blauschwarzer Pigmentierung. Lokalisation an den distalen Extremitäten (Hand- und Fußrücken), Gesichtsbereich oder Gesäß. 2. Zellulärer blauer Nävus: bei Geburt vorhandener oder Auftreten während Kindheit oder Pubertät. Bevorzugte Lokalisation im Sakralbereich oder Glutaealregion, weniger häufig an den distalen Extremitäten und im Kopfbereich. Glatt begrenzte symmetrische

Abb. 35.18  Ito-Nävus: diffus verteilte spindelförmige melanozytäre Zellen in der retikulären Dermis, einzelne Melanophagen

Melanozytäre Läsionen

blaugraue bis blauschwärzliche Knoten von 0,3−3 cm Durchmesser. 3. Epitheloidzelliger blauer Nävus: wie gewöhnliche blaue Nävi. Typischerweise mehrere Läsionen, familiäres Auftreten und Assoziation mit Myxomen, fleckiger Hyperpigmentierung, endokriner Hyperaktivität und Schwannomen (Carney-Komplex).

Maligner blauer Nävus Intradermaler maligner melanozytärer Tumor ohne epidermale/junktionale Komponente mit Nachweis von Restanteilen eines typischen blauen Nävus. Detaillierte Beschreibung unter dem Abschnitt malignes Melanom.

Dermale Melanozytosen [330] Definition. Bläuliche makuläre Läsionen von meist mehr als 5 cm im Durchmesser mit diffuser Verteilung dendritischer Melanozyten in der Dermis ohne Stromareaktion. ICD-O: 8728/0

Epidemiologie. Vorkommen fast ausschließlich bei Asiaten und dunkelhäutigen Rassen. Morphologie. Mikroskopie und Klinik. Mongolenfleck: spärliche, locker verteilte dendritische Melanozyten in der tiefen retikulären Dermis. Auftreten konnatal oder kurz nach der Geburt. Grau-bräunliche bis tiefblaue Flecken in der Lumbosakralregion, spontane Regression während der ersten Lebensjahre. Ota-Nävus: Auftreten konnatal oder kurz nach der Geburt. Bräunlicher bis schieferblauer Fleck mit gelegentlich diskret papu-

Abb. 35.19a,b  Kombinierte Nävi: a Lentiginöser Compound-Nävus (links) und kongenitaler dermaler Nävus. b Compound-Nävus und blauer Nävus

Kapitel 35

löser Oberfläche im Bereich des Versorgungsgebietes des 1. und 2. Trigeminusastes. In 80% Frauen betroffen. Histologisch mäßig viele locker verstreut liegende spindelförmige bis dendritische Melanozyten mit fein granulärem Melaninpigment in der oberen Dermis. Typischerweise Beteiligung der Sklera, Conjunctiva, Cornea und Retina sowie Mund- und Nasenschleimhaut. In einem kleinen Prozentsatz der Fälle bilateral. Persistierende Läsion, keine maligne Entartung. Naevus fuscocoeruleus zygomaticus (erworbener Ota-ähnlicher Nävus, Sun-Nävus): Im Gegensatz zum Ota-Nävus Auftreten im Erwachsenenalter, keine Beteiligung des Auges oder der Schleimhäute. Ito-Nävus: histologisch wie Ota-Nävus. Bräunliche bis schieferblaue Maculae an den Schultern und Oberarmen, 80% Frauen, 60% bei der Geburt vorhanden. Persistenz, keine maligne Entartung.

Melanozytäre Nävi mit phänotypischer Heterogenität Kombinierter Nävus [254] Kombination aus zwei oder mehr Typen der zuvor beschriebenen melanozytären Nävi. Häufige Kombination: blauer Nävus und lentiginöser Nävus, blauer Nävus und Spitz-Nävus, [142] lentiginöser Nävus und Spitz-Nävus, lentiginöser Nävus und superfizieller dermaler Nävus vom kongenitalen Typ [279]. Gelegentlich auch isolierte knotige Proliferation atypischer häufig stark pigmentierter epitheloider Melanozyten, häufig mit p53-Überexpression, in einem ansonsten banalen Nävus: „Melanozytärer Nävus mit fokaler atypischer epitheloider Komponente“, „clonaler Nävus“. [20, 163] Differenzialdiagnose: malignes Melanom.

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Tief penetrierender Nävus [276, 303] Definition und Epidemiologie. Melanozytärer Nävus mit heterogenen Zellpopulationen und Ausdehnung bis in die tiefe retikuläre Dermis oder den Pannikulus; relativ selten.

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Morphologie. Mikroskopie. Leicht asymmetrischer, überwiegend dermaler Tumor mit keilförmiger Silhouette und Extension bis in die tiefe retikuläre Dermis oder Subkutis. In den oberflächlichen Anteilen diffuse Verbände spindelförmiger Zellen mit gradueller Organisation zu faszikulären und nestförmigen Zellverbände zur Tumorbasis hin. Assoziation der Zellfaszikel und Zellnester mit neurovaskulären und adnexiellen Strukturen in der tiefen retikulären Dermis. Zur Tiefe hin häufig knotige Zellverbände wie beim zellulären blauen Nävus. Zytologisch schlanke oder plumpe spindelförmige Zellen mit elongierten Zellkernen mit glatten Konturen, akzentuierter Kernmembran und homogenem Chromatin, gelegentlich zarte basophile Nukleolen, keine Mitosefiguren. Innerhalb der Tumorzellverbände locker verteilt liegende Melanophagen. In einzelnen Fällen stark unterschiedliche Pigmentierung innerhalb einzelner Zellknoten mit irregulärem Verteilungsmuster inner-

Abb. 35.20  Tief penetrierender Nävus: irregulär verteilte Zellverbände in der gesamten Dermis, hypermelanotische Areale an der Grenze zum Pannikulus

 

halb der Läsion. Gelegentlich nestförmige junktionale Tumorkomponente, selten lentiginöse Melanozytenhyperplasie. Differenzialdiagnose: malignes Melanom. Klinik. Erhabene bläuliche Läsionen im Gesichtsbereich, am Rumpf und an den proximalen Extremitäten junger Erwachsener, Durchmesser meist unter 1 cm.

Plexiformer spindelzelliger Nävus [24, 90] Definition. Melanozytärer Tumor mit plexiformen Zellverbänden und Ausdehnung bis in die tiefe retikuläre Dermis. Epidemiologie. Selten, keine genauen statistischen Angaben. Morphologie. Mikroskopie. Dermaler Tumor aus plexiform angeordneten faszikulären Verbänden pigmentierter spindelförmiger Zellen mit prominent periadnexiell betontem Ausbreitungsmuster und Pseudoinfiltration adnexieller Strukturen, speziell Nerven und piloarrektorischen Muskeln. Weitgehend symmetrische keilförmige Silhouette mit Ausdehnung bis in

Abb. 35.21  Plexiformer Spindelzell-Nävus: plexiforme Verbände spindelförmiger Zellen mit Ausdehnung bis in die tiefe Dermis

Melanozytäre Läsionen

die tiefe retikuläre Dermis, häufig nestförmige junktionale Komponente, seltener lentiginöse Melanozytenhyperplasie. Zytologisch monomorphe spindelförmige Zellen mit elongierten, glatt konturierten Zellkernen mit homogenem Chromatin, allenfalls winzige Nukleolen. Selten Mitosefiguren. Häufig fein granuläres üppiges zytoplasmatisches Melaninpigment, gelegentlich zahlreiche Melanophagen in Assoziation mit den Tumorzellen. Differenzialdiagnose. Spindelzelliges malignes Melanom. Klinik. Bläuliche oder schwärzliche leicht erhabene Tumoren von meist weniger als 1 cm Durchmesser an Schultern und Rücken jüngerer Erwachsener (Altersgipfel 22,5 Jahre).

Kongenitale melanozytäre Nävi Definition. Bei Geburt vorhandene melanozytäre Läsionen mit charakteristischem histologischem Aspekt. Epidemiologie. 1,1% aller melanozytären Nävi. Morphologie. Mikroskopie. Abb. 35.22a–h  Kongenitale Nävi: a,b Kleine kongenitale Nävi vom Compound-Typ. (b papillomatöse Variante). c Kleiner kongenitaler Nävus vom dermalen Typ. d–h siehe Folgeseite

Kapitel 35

1. Kleiner kongenitaler Nävus (Größe unter 1,5 cm im Durchmesser) [237]



ICD-O: 8761/0

Compound-Nävi und dermale Nävi mit identischer Morphologie wie erworbene Nävi vom sog. kongenitalen Typ. 2. Mittelgroße kongenitale Nävi (1,5−20 cm im Durchmesser)



ICD-O: 8761/1

Meist Compound-Nävi oder dermale Nävi, selten junktionale Typen. In der junktionalen/epidermalen Komponente – wenn vorhanden – häufig prominente lentiginöse Melanozytenhyperplasie und leicht unscharfe laterale Begrenzung, vertikal orientierte ovoide, glatt begrenzte Zellnester an den Spitzen der Reteleisten. Gelegentlich gleichmäßige („geordnete“) pagetoide Ausbreitung kleiner Zellgruppen und einzelner Zellen in sämtlichen Epidermisschichten, speziell bei kurz nach der Geburt biopsierten oder exzidierten Läsionen. [156] Plattenförmige dermale Tumorkomponente mit Ausdehnung bis in die tiefe retikuläre Dermis, häufig diffuses „interstitielles“ oder „inflammatorisches“ Ausbreitungsmuster mit unscharf begrenzten fleckförmigen Zellansammlungen und spritzerförmiger Verteilung der Zellen zwischen den dermalen Kollagenfaserbündeln; häufig unscharfe Tumorbegrenzung in den peripheren Arealen. Typischerweise periadnexielle Orientierung der

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Abb. 35.22a–h  Kongenitale Nävi: d–h (Fortsetzung) d,e Mittelgroßer kongenitaler Nävus vom Compound-Typ mit unscharf begrenzten, diffusen intradermalen Zellverbänden mit periadnexieller und perivaskulärer Verdichtung. f Pseudoinfiltration von piloarrektorischen Muskeln. g Pseudoinfiltration eines Talgfollikels. h Großer kongenitaler Nävus mit kompakter (oben) und nestförmiger (unten) Ausdehnung ins subkutane Fettgewebe

Zellverbände mit nodulären Aggregaten in HaarfolliVariable meist geringe Zellatypie mit Anisokaryose, keln, Schweißdrüsenausführungsgängen, Blutgefäßen Kernhyperchromasie und gelegentlich Kernpolymorund Nervenfaszikeln. Zytologisch monomorphe mephie, speziell bei früh biopsierten/exzidierten Läsilanozytäre Zellen variabler Größe mit rundlich kononen, in der Regel jedoch glatte Kernkonturen. Meist turierten Zellkernen mit fein granulärem Chromatin. keine Mitosefiguren, wenn vorhanden, vereinzelt in Gelegentlich zonale Schichtung im Sinne einer Matuder junktionalen/epidermalen Komponente. ration/Seneszenz, häufiger jedoch abrupter Übergang 3. Große kongenitale Nävi (Durchmesser über 20 cm) von einer epitheloiden intraepidermalen Kompo- ICD-O: 8761/1 nente zu einer kleinzelligen dermalen Komponente.

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Meist Compound-Nävi oder dermale Nävi, häufig mit Ausdehnung in subkutanes Fettgewebe, seltener in Faszien und Skelettmuskulatur. Junktionale und dermale Komponente wie beim mittelgroßen kongenitalen Nävus, in der Subkutis überwiegend septale, seltener lobuläre und nur in Einzelfällen plattenförmige Anordnung. Zytologie meist wie bei mittelgroßen kongenitalen Nävi, jedoch gelegentlich spindel- und epitheloidzellige Komponente, oder Areale mit Ähnlichkeit zu blauen Nävi. Nicht selten prominente neurale Differenzierung, gelegentlich mit Ausbildung Wagner-Meißner-Körperchen-ähnlicher Strukturen. Darüber hinaus nicht selten hamartomatöse Elemente wie Knorpel und Fettgewebe. Gelegentlich Grenzzone zwischen epidermaler und dermaler Komponente. Besonderheiten. In großen kongenitalen Nävi findet man gelegentlich knotige Verbände atypischer melanozytärer Zellen in der dermalen Komponente [372] (ICD-O: 8762/1) [193]. Diese Knoten sind in der oberen oder tiefen retikulären Dermis lokalisiert und teils scharf begrenzt, teils haben sie einen verwaschenen Übergang zur umgebenden melanozytären Zellpopulation. Die Zellen in diesen Knoten können epitheloid, spindelförmig oder kleinzellig sein und weisen einen unterschiedlichen Pigmentgehalt von minimal bis massiv auf. Zytologische Atypien in Gestalt von Anisokaryose, Kernhyperchromasie und Kernpolymorphie sowie Mitosefiguren und Nekrosen können in variablem Ausmaß vorhanden sein. Trotz dieses beunruhigenden histologischen Aspektes ist das biologische Verhalten der meisten dieser knotigen Zellverbände benigne, [30] speziell während der Neonatalperiode. Dennoch muss bei derartigen Veränderungen auch immer ein in einem kongenitalen Nävus entstandenes malignes Melanom (ICD-O: 8761/3) berücksichtigt werden, [158, 261] weil das Risiko einer Melanomentstehung in kongenitalen Nävi auf ca. 5% geschätzt wird [212, 343] und maligne Melanome gelegentlich bereits in der Neonatalperiode auftreten können [270, 326]. Differenzialdiagnose. Diverse benigne Nävi, malignes Melanom. Klinik. 1. Kleine kongenitale Nävi: hellbraun bis dunkelbraun, meist leicht erhaben, gelegentlich kuppelförmig oder papillomatös, rundlich oder oval und symmetrisch, häufig behaart. 2. Mittelgroße, kongenitale Nävi: überwiegend in Kopf/ Halsbereich, rundlich oval oder elongiert und diverse Braunschattierungen bis tiefschwarz. Meist homogene Pigmentierung. Flach erhaben plattenförmig mit rauer bis feinknotiger Oberfläche, häufig dicke Haare.

Abb. 35.23  Klinischer Aspekt eines großen kongenitalen Nävus („Tierfellnävus“)

3. Große kongenitale Nävi: segmental häufig am Rücken und gelegentlich mit kongenitalen Missbildungen vergesellschaftet. Landkartenartige glatte Ränder, Farbe dunkelbraun bis schwarz, häufig mit prominenter Hypertrichose und rauer Oberfläche. Gelegentlich kleine Satellitennävi in der Peripherie, teilweise auch weit vom Haupttumor entfernt. Bei großen kongenitalen Nävi im Kopf/Halsbereich, nicht selten Beteiligung der Meningen. Verlauf und Prognose. Meist stationäre Läsionen, Indikation zur Resektion in der Regel aus kosmetischen Gründen. Wegen eines Entartungsrisikos, das höher liegen dürfte als bei erworbenen Nävi (siehe oben), sind regelmäßige dermatologische Kontrollen zu empfehlen.

Malignes Melanom Definition. Maligner melanozytärer Tumor, in der Mehrzahl der Fälle primär kutan. Epidemiologie. Mit ca. 3% aller malignen neoplastischen Erkrankungen häufiger maligner Tumor bei der weißhäutigen Weltbevölkerung, wesentlich seltener bei

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anderen Rassen. Mortalität: ca. 1% aller krebsbedingten Todesfälle. Schneller Anstieg der Inzidenz in den letzten 20 Jahren [34, 101, 204] mit einer für den derzeitigen Zeitpunkt wahrscheinlichen Rate von 15−20/100.000 in Westeuropa (in Australien deutlich höher [54]), jedoch kein proportionaler Anstieg der Mortalität [34, 204, 272]. Bei 5% der Melanompatienten metachron oder auch synchron multiple primäre Melanome. [44]

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des Melanomrisikos mit „dysplastischen“ melanozytären Nävi hervorgehoben. [109] Diese Korrelation erscheint nicht zwingend, weil mit Ansteigen der Gesamtzahl melanozytärer Nävi meist auch eine größere Anzahl lentiginöser melanozytärer Nävi vorhanden ist. [177, 271] Große kongenitale Nävi sind mit einem deutlich erhöhten Melanomrisiko vergesellschaftet. [343] 4. Genetische Faktoren (Übersichten in [ 138, 157]): Pathogenese. Multifaktoriell, nicht im Detail geklärt. Das Melanomrisiko ist bei positiver FamilienanamGendefekte in melanozytären Zellen durch UV-Einwirnese signifikant erhöht, [139, 373] doch ist auch die kung, [12, 169] welche unter anderem p53 betreffen, Pathogenese familiärer/hereditärer Formen maligner [257, 366, 376] spielen eine Rolle wie auch familiäre/heMelanome multifaktoriell [99]. Maligne Melanome reditäre genetische Faktoren, speziell Inaktivierungen (und andere Malignome) treten vermehrt im Rahoder Einschränkungen der p16INK4a/p14ARF-vermittelten men unterschiedlicher genetisch bedingter TumorZellzyklusregulation, [164, 165, 260, 341] aktivierende sensitivitätssyndrome auf, [148] wie beim Xeroderma Mutationen von cdk4, [132] p53-Deletionen [239] und pigmentosum [333]. Mutationen der kodierenden Defekte von DNS-Reparaturgenen, [166, 369] u. a. bei Gene für p16 [294] oder cdk4 [127] sind wahrscheinlich nur innerhalb eines engen familiären Rahmens Xeroderma pigmentosum, [81, 216] die eine Überempfindlichkeit gegenüber UV-vermittelten Schädigungen prädisponierend [50, 320]. BRAF-Mutationen sind bedingen [324]. Möglicherweise haben noch andere bei malignen Melanomen häufiger als bei anderen Gene in der Nachbarschaft des p16-Gens auf 9p21 eine Malignomen, [98] doch auch BRAF hat sich nicht pathogenetische Bedeutung. [35] Onkogene Mutatials Melanom-Susceptibilitäts-Gen bestätigt [127]. onen von BRAF, einer Kinase der ras-assoziierten ERKSpezifisch mit der Melanomentstehung assoziierte Signaltransduktionskette, kommen bei 80% maligner genetische Aberrationen sind bislang nicht bekannt, Melanome und 82% benigner melanozytärer Nävi vor wenngleich ihre Existenz als wahrscheinlich angesehen werden kann. [32] [251] (mit Ausnahme von Spitz-Nävi und der Mehrzahl blauer Nävi [298]). Bei nodulären Melanomen und 5. Pigmentierungsstörungen: Es gibt Hinweise darauf, dass bei Depigmentierungen wie Vitiligo und HaloMelanommetastasen sind Deletionen der Region 1p36 Phänomenen bei melanozytären Läsionen, insbesonhäufig; [250] der Genlocus 1p22 ist mit einem frühen dere wenn sie in einem familiären Rahmen auftreten, Auftreten familiärer maligner Melanome in Verbindung ein erhöhtes Melanomrisiko besteht. [196] gebracht worden [130]. Bei desmoplastischen Melanomen besteht häufig ein Allelverlust des NF-1-Genlocus. [147] Die beschriebenen genetischen Defekte sind jedoch weder Melanom-spezifisch noch generell vertreDirekte (topographische) ten, sondern betreffen jeweils nur einen meist geringen Assoziation maligner Melanome Prozentsatz der Fälle. [354]

mit melanozytären Nävi

Risikofaktoren 1. Heller Hauttyp oder Albinismus [144, 258] (infolge Varianten des Melanocortin Rezeptors-1) [129, 373]. 2. Intermittierende intensive UV-Licht-Einwirkung: [116] Das Melanomrisiko steigt proportional zu der Anzahl durchgemachter Sonnenbrände, [241] vor allem während der Kindheit [94]. Dies scheint vor allem für Nävus-assoziierte Melanome zu gelten. [61] Regelmäßige Bräunung dagegen protektiv, die Wirkung von Lichtschutzcremes (protektiv vs. schädlich) ist umstritten. [31, 273] UV-Licht ist offenbar nicht nur an der Initiierung maligner Melanome beteiligt, es ist auch ein Promotor von Malignität und Metastasierungspotenzial beim bestehenden Melanom. [309] 3. Multiple melanozytäre Nävi: Das Melanomrisiko verhält sich proportional zu der gesamten Anzahl melanozytärer Nävi bei einem Patienten. [258, 271, 342, 373] Es wurde auch immer wieder eine Assoziation

Wenngleich die Zahlenangaben stark schwanken, ist es wahrscheinlich, dass die Mehrzahl maligner Melanome (wahrscheinlich über 60%) de novo, d. h. nicht in oder auf einem präexistenten melanozytären Nävus entsteht. [144, 213] In einer Reihe melanozytärer Nävi sind jedoch frühe Stadien maligner Melanome nachzuweisen, bzw. finden sich in Melanomen Restanteile präexistenter Nävi. [296] Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass es sich bei erworbenen Nävi am häufigsten um lentiginöse melanozytäre Nävi und am zweithäufigsten um kleine kongenitale Nävi bzw. erworbene Nävi vom kongenitalen Typ handelt, [149, 170] während alle übrigen Typen erworbener melanozytärer Nävi selten topographisch mit malignen Melanomen assoziiert sind. Bei großen kongenitalen Nävi ist das Risiko einer Melanomentstehung ca. siebenfach erhöht. [220] Eine Assoziation maligner Melanome mit spindel- und epi-

Melanozytäre Läsionen

theloidzelligen Nävi (Spitz-Nävi) wurde lange Zeit kategorisch verneint, kürzlich wurden jedoch zwei Fälle von malignen Melanomen in Assoziation mit Spitz-Nävi dokumentiert. Bei malignen Melanomen auf erworbenen Nävi finden sich häufig gleiche Defekte des p16-Gens in beiden Tumorkomponenten. [48]

Melanozytäre Nävi als Indikatoren des Melanomrisikos Angesichts der vorausgehenden Ausführungen ist jeder zusätzliche melanozytäre Nävus ein Indikator für ein − wenngleich geringfügig − erhöhtes Melanomrisiko. Demgegenüber ist die Diagnose eines sporadischen lentiginösen melanozytären Nävus („dysplastischen“ Nävus) nicht als Risikofaktor per se zu werten. [8] Allerdings scheint die histologische Diagnose zweier Entitäten, welche bezeichnenderweise ganz überwiegend oder ausschließlich bei Melanompatienten beschrieben wurden, nämlich weiße dyplastische Nävi [374] und Hybrid-Nävi, [301] einen starken Hinweis auf ein erhöhtes Melanomrisiko zu geben.

Kapitel 35

auch andere, nicht nahe liegende Differenzialdiagnosen in Betracht kommen. In der Differenzialdiagnostik melanozytärer Tumoren können zytogenetische Untersuchungen nützlich sein: Die Mehrzahl maligner Melanome weist genetische Aberrationen der Chromosome 9, 10, 7 und 6 auf, welche bei Nävi in der Regel fehlen. [27]

Melanoma in situ ICD-O: 8720/2

Nach derzeitiger Auffassung entsteht die Mehrzahl maligner Melanome in der Epidermis. Dieses erste präinvasive Stadium wird als Melanoma in situ bezeichnet. Weil dieses Stadium nicht einheitlich ist, sondern je nach Typ des sich daraus entwickelten invasiven Melanoms unterschiedliche Züge aufweist, wird die epidermale/In-situKomponente zusammen mit dem jeweiligen Melanomtyp beschrieben.

Häufige Melanomtypen Klassifikation maligner Melanome Maligne Melanome werden einerseits entsprechend ihrem histologischen Aspekt, [26, 263] andererseits nach ihrer Lokalisation am Körper eingeteilt, wobei sich in vielen Fällen beide Aspekte gut miteinander korrelieren lassen [253].

Häufigkeit einzelner Melanomtypen Superfiziell spreitendes Melanom Noduläres Melanom Lentigo maligna-Melanom Akrolentiginöses Melanom Nicht klassifizierbar Andere Melanomtypen

67% 10% 9% 4% 5% 5%

Differenzialdiagnose. Sowohl klinisch als auch histologisch können maligne Melanome eine Vielzahl benigner und maligner melanozytärer und nicht melanozytärer Tumoren simulieren und umgekehrt. [2, 66, 209] Bemerkenswert ist, dass sich hinter der alleinigen klinischen Diagnose einer seborrhoischen Keratose in bis zu 5% der Fälle maligne Melanome verbergen. [168] Im Folgenden werden zu den einzelnen Melanomtypen nur die wichtigsten Differenzialdiagnosen aufgeführt; es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass in Einzelfällen

Superfiziell spreitendes Melanom (SSM) ICD-O: 8743/3

Morphologie. Mikroskopie. Epidermale/In-situ-Komponente: typischerweise irreguläre Durchsetzung der Epidermis durch einzeln oder in kleinen Gruppen liegende, meist epitheloide, melanozytäre Zellen mit variabler Pigmentierung und polymorphen, meist hypochromatischen Zellkernen mit irregulären Kernkonturen und variabler Anisokaryose. Meist keine oder wenige Mitosefiguren. Zelldurchmesser und Zellkern meist größer als die der umliegenden Keratinozyten. Grundsätzlich deutliche Prädominanz einzelner Zellen und kleiner Zellgruppen gegenüber nestförmigen Zellverbänden, jedoch gelegentlich irregulär konturierte und konfluente unscharf begrenzte Zellaggregate in der Junktionszone mit irregulärer Orientierung der Längsachsen. Innerhalb dieser Verbände dyskohäsives Wachstum und häufig Spaltbildung zwischen Tumorzellverbänden und Plattenepithel. Invasive Komponente: frühe Invasion in Form einzelner Zellen und kleiner Zellnester in der papillären Dermis. Zytologie wie bei der In-situ-Komponente. In diesem Stadium typischerweise dichtes bandförmiges, ebenfalls häufig asymmetrisches lymphohistiozytäres Infiltrat in der papillären Dermis mit irregulär verteilten, teils fleckförmig gruppierten Melanophagen. Im weiteren Verlauf Konfluenz der intradermalen Komponente zu

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Abb. 35.24a–f  Superfiziell spreitendes malignes Melanom (SSM): a Melanoma in situ mit pagetoider Zellverteilung in der Epidermis. b−d Invasives SSM: b Asymmetrischer, unregelmäßig pigmentierter

Tumor c Mit pagetoider intraepidermaler Komponente und d zwei verschiedenen Zellpopulationen in den tief invasiven Anteilen. e Klinischer Aspekt eines SSM f mit nodulärer Transformation

nestförmigen Zellverbänden mit progressiver Größenzunahme. Tumorzellen in dieser Komponente meist epitheloid, jedoch mit größerer Kern-Plasma-Relation, seltener spindelförmige Tumorzellen. Bei invasiven malignen Melanomen häufiger Mitosefiguren und gelegentlich Nekrosen sowie oberflächliche Ulzeration, vor allem bei dicken (tief infiltrierenden) Tumoren. In diesen Stadien meist deutliche Asymmetrie der Tumor-

silhouette und häufig kompaktes oder flächenhaftes Tumorwachstum mit plumpen, „verdrängenden“ Konturen an der Tumorbasis. Differenzialdiagnose. Lentiginöser melanozytärer Nävus, spindel- und epitheloidzelliger Nävus, andere Melanomtypen.

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.25a–f  Noduläres malignes Melanom: a Noduläres und flächenhaftes Wachstumsmuster melanozytärer Zellen, Ulzeration. b Kompakte Verbände atypischer epitheloider Zellen mit variabler Pigmentierung. c Polypoides Melanom. d Spindelzelliges Melanom. e,f siehe Folgeseite

Klinik. Leicht erhabene Plaques oder Knötchen mit irregulärer Oberfläche, asymmetrischer Kontur und unscharf begrenzten Rändern, irreguläre Pigmentierung, häufig mit Schattierungen von bläulich, schwarz, weißlich und rötlich. Lokalisation bevorzugt an sonnenexponierten Stellen, Rumpf und Extremitäten, jedoch alle Lokalisationen möglich, keine sichere Geschlechtspräferenz. Altersgipfel zurzeit um 40 Jahre, Tendenz zu vermehrtem Auftreten in jüngerem Alter.

Noduläres malignes Melanom ICD-O: 8721/3

Morphologie. Mikroskopie. Polypoider, meist kuppelförmig über die Hautoberfläche vorgewölbter Tumor mit häufig, jedoch nicht immer asymmetrischer Silhouette. Häufig erst auf Stufenschnitten nachweisbare geringe fokale (residuale) In-situ-Komponente wie beim SSM. [118] In der Dermis ein Tumor mit häufig kompakten,

gelegentlich nestförmigen Zellverbänden und expansivem Wachstumsmuster. Häufigster Zelltyp großzellig epitheloid, gelegentlich spindelförmig oder kleinzellig. Gelegentlich zwei oder mehrere gut voneinander abgrenzbare Zellpopulationen. Meist durchweg hohe KernPlasma-Relation und uniforme nukleäre Atypie, nicht selten mehrkernige Tumorriesenzellen. Äußerst variable Pigmentierung von amelanotischen Tumoren bis hin zu massiver Pigmentspeicherung in allen Tumorzellen, nicht selten irreguläre Verteilung der pigmentbildenden Zellen mit diffuser oder herdförmiger Anordnung. Variables peritumorales und intratumorales lymphohistiozytäres Infiltrat mit unterschiedlich zahlreichen und häufig ungleichmäßig verteilten Melanophagen. Anmerkung: Die Histogenese des nodulären Melanoms ist Thema einer lange währenden Diskussion. Es sprechen viele Argumente dafür, dass die Abgrenzung gegenüber dem superfiziell spreitenden malignen Melanom artefiziell ist und dass es sich um eine Variante dieses Tumors handelt, bei der ein rasch wachsender Zellklon die typischen Komponenten des superfiziell

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Abb. 35.25a–f  Noduläres malignes Melanom: e,f (Fortsetzung) e Klinischer Aspekt eines ulzerierten, gering pigmentierten nodulären Melanoms und f eines polypoiden Melanoms

spreitenden Melanoms verdrängt bzw. überwuchert. Dies würde bedeuten, dass es keine primär nodulären, sondern lediglich sekundär noduläre Melanome gibt. Varianten. Polypoides malignes Melanom: meist große Tumoren mit überwiegend exophytischem Wachstum und Verbindung zur Haut durch einen relativ schmalen Stromastiel. Spindelzell-Melanom (ICDO: 8772/3): reine Population spindelförmiger Zellen, die an ein Weichteilsarkom erinnern; diese Variante ist häufig bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum. [333] Eine Form primärer Melanome mit prominenter neuroider Differenzierung, welche von Melanommetastasen bekannt war, [185] ist kürzlich beschrieben worden [97]. Differenzialdiagnose. Spindel- und epitheloidzelliger Nävus, kutane Melanommetastase, Plattenepithelkarzinom, atypisches Fibroxanthom. Klinik. Polypoides bläulich-schwarzes oder schwarzbraunes Knötchen mit Obliteration der Hautlinien, gelegentlich Verkrustung und Ulzeration. Gelegentlich auch rosafarbener (amelanotischer) Knoten. Lokalisation wie beim superfiziell spreitenden Melanom, Auftreten in etwas höherem Lebensalter (Altersgipfel um 50 Jahre).

Lentigo maligna (Melanosis circumscripta praeblastomatosa Dubreuilh) und Lentigo maligna-Melanom ICD-O: 8742/2 und 8742/3

Morphologie. Mikroskopie. Lentigo maligna: Spektrum von leichter, irregulärer, junktionaler Vermehrung melanozytärer Zellen mit geringer nukleärer Atypie bis zu konfluenter, teils nestförmiger Obliteration der basalen Epidermisschichten durch hochgradig atypische melanozytäre Zellen. Typischerweise Ausbreitung entlang adnexiellen Strukturen, speziell Haarfollikelhälsen. Zytologisch typischerweise Zellen mit spindel- oder sternförmigem, retrahiertem Zytoplasma und hoher Kern-Plasma-Relation. Unterschiedliche Kernpolymorphie und meist deutliche Kernhyperchromasie. In nestförmigen Zellverbänden typischerweise ausgeprägter Kohäsionsverlust der Zellen. Grundsätzlich ausgeprägte solare Elastose in der Dermis, gelegentlich bandförmiges mononukleäres Infiltrat unter dem Tumor. Sog. „atypische Junktionsnävi auf sonnengeschädigter Haut“ stellen eine spezielle Variante der Lentigo maligna dar. [189]

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.26a–d  Lentigo maligna: a Frühe diskrete Veränderungen. b „Junktionsnävus auf sonnengeschädigter Haut“. c Klassisches Bild (oben) und Übergang in Lentigo maligna-Melanom (unten). d Klinischer Aspekt

Lentigo maligna-Melanom: invasive Komponente gelegentlich wie beim superfiziell spreitenden Melanom, jedoch häufiger in Gestalt locker verstreut liegender oder in Bündeln angeordneter Spindelzellen mit unterschiedlicher Stromadesmoplasie und Invasion von Nervenfaszikeln (siehe desmoplastisches Melanom). Die invasive Komponente kann von der Epidermis, aber auch von Hautadnexstrukturen ausgehen. Gelegentlich Mischformen mit Zügen eines superfiziell spreitenden Melanoms und eines typischen Lentigo maligna-Melanoms. Differenzialdiagnose. Lentigo solaris, Lentigo simplex und pigmentierter Spindelzellnävus. Klinik. Landkartenähnlich konturierte schwarze oder schmutzig graubraune leicht irregulär pigmentierte Flecke bei Lentigo maligna, knotige Strukturen deuten auf ein invasives Wachstum hin. Auftreten typischerweise an lichtexponierten Stellen (Gesichtsbereich, Hände) und Assoziation mit kumulativer UV-Dosis. Alters-

gipfel im 7. Lebensjahrzehnt, jedoch früheres Auftreten möglich. Häufigste Form maligner Melanome bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum. Bei Lentigo maligna charakteristischerweise protrahierter Verlauf mit flächenhaftem In-situ-Wachstum über Jahre, späte Entwicklung einer invasiven Komponente.

Akrolentiginöses Melanom [120] ICD-O: 8744/3

Morphologie. Mikroskopie. Epidermale/In-situ-Komponente: typischerweise ausgeprägte akanthotische Hyperplasie der Epidermis mit ausgeprägter lentiginöser Proliferation dendritischer melanozytärer Zellen mit weiten Ausläufern und unterschiedlich polymorphen, meist hyperchromatischen und irregulär konturierten Zellkernen; häufig prominente Anisokaryose. Konfluentes Wachstum mit Ausbildung kleiner Zellgruppen, die in Lakunen zu liegen scheinen. Initial keine oder nur

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35 Abb. 35.27a,b  Akrolentiginöses Melanom: a Mit „lakunärem“ und b mit pagetoidem Wachstumsmuster in der Epidermis

geringe pagetoide transepidermale Ausbreitung, zunehmend in späteren Stadien und in zentralen Anteilen der Läsion. Dermale Komponente meist spindelzellig; epitheloide, kleinzellige und hochgradig polymorphe (anaplastische) Formen kommen gelegentlich vor. Selten Desmoplasie und neurotropes Wachstum, jedoch häufig Infiltration von Schweißdrüsengängen. Varianten. Subunguales Melanom und Schleimhautmelanom (ICD-O: 8746/3): histologisch wie akrolentiginöses Melanom; die Schleimhäute der Mundhöhle, der Nase und Nasennebenhöhlen, der Vulva, Vagina und des Anorektums können betroffen sein. Klinik. Grau-bräunlicher oder schwärzlicher Fleck mit Knötchenbildung, gelegentlich amelanotische Plaques und Knötchen, häufig Ulzeration. Lokalisation: Hand- und Fußflächen, Nagelbett, Schleimhäute. Meist ältere Patienten, Altersgipfel bei 65 Jahren.

Seltene Melanomtypen Desmoplastisches malignes Melanom [105]

(jedoch praktisch immer Nachweis polymorpher hyperchromatischer Zellkerne). Variable mitotische Aktivität, häufig perineurale und endoneurale Invasion. Typischerweise fleckförmige perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate an der Tumorperipherie, speziell zur Tiefe hin. Variable Hyalinose oder mukoide Auflockerung des Stromas. Immunhistochemie. Überwiegend Protein S-100-positiv, HMB-45-negativ; gelegentlich Expression von α-Glattmuskel-Aktin. [201, 368] Differenzialdiagnose. Hypertrophe Narbe, Dermatofibrom, Dermatofibrosarcoma protuberans, sklerosierender blauer Nävus, desmoplastischer Spitz-Nävus, atypisches Fibroxanthom, spindelzelliges Plattenepithelkarzinom, malignes fibröses Histiozytom, aggressive Fibromatose, Leiomyosarkom, neurogenes Sarkom. Klinik. Sonnenexponierte Stellen wie Kopf- und Halsbereich, jedoch auch an den Akren und in den Schleimhäuten. Meist palpatorisch festes, häufig hautfarbenes Knötchen von 1−3 cm Durchmesser, gelegentlich Gefäßinjektion an der Oberfläche. Altersgipfel im 6. Lebensjahrzehnt, Männer etwas häufiger betroffen als Frauen.

Nävoides Melanom [371]

ICD-O: 8745/3

Morphologie. Mikroskopie. Variabel ausgeprägte, gelegentlich nur diskrete und leicht übersehbare intraepidermale Komponente, überwiegend vom Lentigo-malignaTyp. In der Dermis und gelegentlich Subkutis ein fibröser Knoten, meist ohne Pigment. Hierin in Faszikeln angeordnete oder locker verstreut liegende spindelförmige Zellen mit unterschiedlich ausgeprägter nukleärer Atypie

ICD-O: 8720/3

Morphologie. Mikroskopie. Häufig symmetrischer Tumor mit scharfer lateraler Begrenzung, meist keine pagetoide Ausbreitung in der Epidermis. Nävuszellähnliche, monomorphe, kleine bis mittelgroße, melanozytäre Zellen mit meist hoher Kern-Plasma-Relation, Vergröberung der Chromatinstruktur und leicht irregulären

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.28a–c  Desmoplastisches Melanom: a Epidermale Komponente vom Lentigo maligna-Typ, fleckförmige Lymphozyteninfiltrate in der Dermis. b Spindelförmige Zellen mit atypischen hyperchromatischen Zellkernen in fibrohyaliner Matrix. c Starke Expression von Protein S-100

Abb. 35.29a,b  Nävoides Melanom: a Leichte Asymmetrie, scharfe laterale Begrenzung, kein pagetoides Muster. b Flächenhafte Verbände gering atypischer Zellen ohne Maturationszeichen

(geknitterten) Kernkonturen, typischerweise keine Maturation/Seneszenz. Nachweis von Mitosen in der dermalen Komponente bis hin zur Tumorbasis. Plumpe, nicht keilförmige Infiltration der tiefen Dermis und Infiltration von Hautadnexen. Meist keine inflammatorische Stromareaktion, wenig Pigment in den Tumorzellen und wenige, locker verstreute Melanophagen.

Differenzialdiagnose. Benigne melanozytäre Nävi, speziell papillomatöse dermale Nävi vom Typ Unna. Klinik. Polypoide oder papillomatöse, oft hautfarbene Tumoren von 1−2 cm Durchmesser, meist an den unteren Extremitäten, jedoch auch in anderen Lokalisationen. Frauen häufiger betroffen als Männer, Häufigkeitsgipfel im 4. Lebensjahrzehnt.

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Abb. 35.30a,b  Spitzoides malignes Melanom: im Gegensatz zum Spitz-Nävus irreguläre Konturen der Zellnester und hyperchromatische polymorphe Zellkerne. a Spindelzellige und b epitheloide Variante

Spitzoides malignes Melanom [117, 370] Ähnlichkeit mit spindel- und epitheloidzelligem Nävus, jedoch in variabler Ausprägung eindeutige Malignitätskriterien (Asymmetrie, prominente Größen- und Formvarianz der Zellnester, irreguläre pagetoide Ausbreitung transepidermal, tiefe Ausdehnung, kompaktes knotiges Wachstum, Fehlen einer Maturation/Seneszenz, nukleäre Atypie mit Hyperchromasie und irregulären Kernkonturen, Mitosen an der Tumorbasis und atypische Mitosefiguren). [95, 362] Ein wesentlicher Prozentsatz der als atypische Spitz-Nävi beschriebenen Tumoren dürfte in diese Kategorie fallen. Zytogenetische Untersuchungen und die Bestimmung der Proliferationsaktivität können diagnostisch hilfreich sein. [29, 357]

Verruköses Melanom [340]

Morphologie. Mikroskopie. Papillomatöse Oberflächenkontur mit epidermalen Veränderungen wie bei seborrhoischer Keratose vom hyperkeratotischen verrukösen Typ. Stark variable epidermale Komponente von vollständigem Fehlen einer intraepidermalen Tumorproliferation über lentiginöse Hyperplasie bis hin zu pagetoidem Ausbreitungsmuster. Dermale Komponente erinnert an papillomatöse dermale Nävi, kompaktes oder flächenhaftes Wachstumsmuster überwiegend gegenüber nestförmigen Zellverbänden, typischerweise keine Maturation/Seneszenz. Gelegentlich Mitosen bis an die Tumorbasis, meist keine Entzündungsreaktion. Klinik. Dunkelbraune, schwärzliche oder gräuliche, warzige, scharf begrenzte Tumoren von 1−2 cm im Durchmesser, häufig an den unteren Extremitäten, jedoch auch an anderen Stellen lokalisiert. Frauen häufiger betroffen als Männer, Altersgipfel im 5. bis 6. Lebensjahrzehnt.

Ballonzell-Melanom [175] ICD-O: 8722/3

Abb. 35.31  Verruköses Melanom: Silhouette wie papillomatöser dermaler Nävus jedoch ungleichmäßige Pigmentverteilung, zytologisch dicht liegende zytoplasmaarme Zellen mit irregulären Kernkonturen wie beim kleinzelligen Melanom

Morphologie. Mikroskopie. Architektur meist wie beim nodulären oder gelegentlich wie beim superfiziell spreitenden malignen Melanom. Mehr als 50% der Zellen mit weitem, wasserhellem, optisch leerem oder fein vakuolisiertem, hellem Zytoplasma und häufig exzentrisch gelegenen, hyperchromatischen, gering bis mäßig

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.32a,b  Ballonzell-Melanom: a Blasse Zellen mit weitem Zytoplasma und polymorphen hyperchromatischen Kernen bei SSM und b beim nodulärem Melanom

polymorphen Zellkernen mit geringer bis mäßiggradiger Anisokaryose, keine oder wenige Mitosefiguren. Gelegentlich mehrkernige Riesenzellen. Ultrastrukturell analoge zytoplasmatische Veränderungen wie bei Ballonzell-Nävi. [319]

tologische und nukleäre Atypie, Pigmentierung in etwa einem Drittel der Fälle. Meist wenige Mitosefiguren, Nekrosen in einem Drittel der Fälle. Anteile eines meist zellulären, seltener eines gewöhnlichen blauen Nävus im Randbereich.

Differenzialdiagnose. Ballonzell-Nävus, Xanthome, Metastasen klarzelliger Karzinome, malignes ekkrines Akrospirom, Carcinoma sebaceum, atypisches Fibroxanthom.

Differenzialdiagnose: zellulärer blauer Nävus, ancient blue naevus, kutane Melanommetastase, noduläres Melanom. Klinisch meist am behaarten Kopf lokalisierte bläuliche oder schwarzblaue Plaques und Knötchen von 1−4 cm im Durchmesser, Männer häufiger betroffen als Frauen, Häufigkeitsgipfel im 5. Lebensjahrzehnt.

Klinik. Uncharakteristische Läsionen, meist im Kopf/ Halsbereich und am oberen Rumpf. Altersgipfel im 5. Lebensjahrzehnt.

Malignes Melanom in dermalem Nävus [37] Fokale knotenförmige Proliferation einer zweiten Melanozytenpopulation: meist monotones Zellbild mit erhöhter Kern-Plasma-Relation und unregelmäßig konturierten Zellkernen mit Vergröberung der Chromatinstruktur, in der Regel Nachweis von Mitosefiguren, variable Pigmentierung. Klinik ähnlich wie polypoider dermaler Nävus, Lokalisation meist im Kopf/Halsbereich, Altersgipfel im 5. Lebensjahrzehnt.

Andere Typen primär dermaler maligner Melanome ohne assoziierte Nävuskomponente sind in einzelnen Fallberichten beschrieben. [300, 344] Bislang liegt keine Klassifikation vor. Ein dermaler melanozytärer Tumor, der nicht eindeutig als Variante eines melanozytären Nävus

Malignes Melanom aus blauem Nävus („maligner blauer Nävus*) [121, 136] ICD-O: 8780/3

Histologisch knotige Aggregate unterschiedlich pigmentierter atypischer Spindelzellen in der Dermis, keine epidermale Komponente. Hochgradig variable zy-

Abb. 35.33  „Maligner blauer Nävus“: dermaler Tumor aus Nestern und Faszikeln atypischer Spindelzellen

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klassifiziert werden kann, ist jedoch in jedem Fall malignitätsverdächtig.

Klarzellsarkom (malignes Melanom der Weichteile)

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Die Klassifikation dieses Tumors als Melanom ist historisch, weil inzwischen charakteristische zytogenetische Aberrationen beim Klarzellsarkom nachgewiesen wurden, welche bei malignen Melanomen typischerweise nicht vorkommen. Diese Entität wird im Kapitel der Weichteiltumoren abgehandelt.

Maligne Tumoren in NeuralleistenHamartomen Es handelt sich um knotige Proliferate runder oder spindelförmiger, gelegentlich epitheloider pigmentierter Zellen in der Dermis und der Subkutis, welche zu Rezidiven und später Metastasierung neigen. [249] Mög­ licherweise entsprechen sie einer Melanom-Entstehung in kongenitalen oder blauen Nävi. [245]

Extrem seltene Melanomformen

 

Kleinzelliges Melanom [46,189] Flächenhafte Verbände kleiner Zellen mit spärlichem Zytoplasma, welche an Zellen eines malignen Lymphoms oder Merkelzell-Karzinoms erinnern. Entwicklung in kongenitalen Nävi oder in den Schleimhäuten, speziell der Vulva und Vagina.

Siegelringzell-Melanom Siegelring-Formen der Zellen maligner Melanome wurden zuerst in Metastasen beschrieben, [306] neuerdings liegen auch Berichte über derartige zytologische Veränderungen bei primären Melanomen vor [53, 295].

Rhabdoides Melanom Melanome mit charakteristischer Zytologie: meist amelanotischen eptheloidie Zellen mit vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen und globulären eosinophilen Zytoplasmaeinschlüssen, die Intermediärfilamenten entsprechen. Diese morphologischen Veränderungen sind in Melanom-Metastasen nicht selten und kommen gelegentlich auch bei primären Melanomen vor. [49]

Myxoides Melanom [42, 161] Malignes Melanom mit prominentem myxoiden Stroma, welches an muzinöse Karzinome oder periphere Nervenscheidentumoren erinnert.

Abb. 35.34a,b  Myxoides Melanom: a Wenige atypische Zellen in üppiger myxoider Matrix. b Kleinzelliges Melanom

Melanozytäre Läsionen

Malignes Melanom vom Typ animalischer Melanome [96] Meist intradermaler Tumor aus massiv pigmentierten, epitheloiden, spindelförmigen oder dendritischen Zellen mit vesikulären Zellkernen und prominenten Nukleolen, meist geringe mitotische Aktivität. Häufig vertikale Orientierung der Tumorlängsachse und symmetrische Konfiguration.

Follikuläres Melanom Kleine, meist stark pigmentierte, auf das Haarfollikelepithel begrenzte Tumoren. Ausbreitung atypischer Melanozyten entlang der äußeren Wurzelscheide oder pagetoide Durchsetzung des Haarfollikelepithels und Infiltration der angrenzenden Dermis. Klinisch komedoartiger Aspekt. Lokalisation meist im Kopf- und Gesichtsbereich, ein multiples, weit ausgedehntes Auftreten (mehrere hundert Läsionen) ist möglich. [308]

Kapitel 35

Dermaler squamomelanozytischer Tumor [252] Seltener biphasischer Tumor (eine publizierte Serie von vier Fällen). Intradermaler Knoten aus nodulären Verbänden atypischer, teils pigmentierter epitheloider Zellen mit hoher mitotischer Aktivität und eingelagerten Hornperlen, Verbindung zur Epidermis in drei von vier Fällen. Immunhistochemisch teils Protein S-100-positive, teils Zytokeratin-positive Zellen, in variablen Proportionen vermischt. Histologisch maligner Phänotyp, innerhalb eines Beobachtungszeitraums von dreineinviertel Jahren kein Nachweis von Rezidiven oder Metastasen. Klinisch bis 1 cm im Durchmesser große, dunkel-livide bis schwärzliche Knoten im Gesicht älterer Erwachsener.

Kutane Melanommetastasen Kutane Metastasen sind beim malignen Melanom häufig. Sie können in benachbarten und auch weit vom Primärtumor entfernten Hautarealen auftreten, gele-

Abb. 35.35  a Epidermotrope Melanom-Metastase. b Kutane Melanom-Metastasen mit monotonen undifferenzierten Zellen. c Mit polymorphen epitheloiden Zellen

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gentlich auch in der Exzisionsnarbe, trotz vollständiger Exzision. Die häufigste Lokalisation ist in der retikulären Dermis, seltener im subkutanen Fettgewebe. Epidermotrope Metastasen können ein primäres Melanom vortäuschen. Histologisch findet sich ein noduläres oder faszikuläres Wachstumsmuster mit unterschiedlich scharfer Randbegrenzung, zytologisch handelt es sich meist um epitheloide oder spindelförmige Zellen; rhabdoide Zellformen sind ebenfalls nicht selten. [69] Der Nachweis von Melaninpigment ist diagnostisch, bei fehlender Pigmentierung können Kernvakuolen und Kohäsionsverluste der Tumorzellverbände auf die Diagnose hinweisen. Beim epidermotropen malignen Melanom spricht die laterale Ausdehnung der dermalen Anteile über die Grenzen der epidermalen Anteile hinaus für eine Metastase und gegen ein primäres kutanes malignes Melanom. Metastatische Melanome können eine Reihe anderer sowohl maligner als auch benigner Tumoren simulieren. Differenzialdiagnostisch kommen neben benignen melanozytären Läsionen [55] unterschiedliche Karzinome, maligne Lymphome (speziell großzelliges anaplastisches Lymphom), diverse Sarkome und auch benigne fibrohistiozytische und muskuläre Tumoren in Betracht. Häufig sind zur Diagnoseklärung immunhistochemische Zusatzuntersuchungen notwendig.

Regression maligner Melanome ICD-O: 8723/3

Regressive Veränderungen werden nicht selten bei malignen Melanomen gesehen. Ihre biologische und prognostische Bedeutung ist unklar. Es ist jedoch wichtig, Regressionsphänomene zu erkennen, weil sie die Beurteilung des Tumorstadiums beeinflussen können und gelegentlich wesentliche Hinweise auf Malignität geben.

Frühe/aktive Regression Epidermis und papilläre Dermis mit erkennbarem malignem Melanom und dichtem, häufig bandförmigem Lymphozyteninfiltrat mit Infiltration der Tumorzellverbände, keine Fibrose.

Intermediärstadium Epidermis und papilläre Dermis mit erkennbarem malignem Melanom mit fokalen Aussparungen durch Zo-

 

nen homogenisierten sklerosierten Bindegewebes mit lockeren Lymphozyteninfiltraten und meist Vermehrung und Ektasie kleiner Blutgefäße, Melanophagen spärlich bis dicht liegend.

Späte/fortgeschrittene Regression Geringe erkennbare Restanteile eines malignen Melanoms in der Epidermis und papillären Dermis, gelegentlich kein eindeutiger Nachweis von residualem Tumorgewebe. Ausgedehnte dermale Fibrosezone mit horizontal orientierten Faserbündeln und Teleangiektasie, diffus liegende bis bandförmig oder nodulär angeordnete Melanophagen, praktisch keine Lymphozyteninfiltrate. Häufig verstrichene Epidermis.

Histologische Kriterien für die Diagnose des malignen Melanoms [209, 219] 1. Architektur – Asymmetrie – Unscharfe laterale Begrenzung der epidermalen Kom­ponente – Überwiegen einzelner Zellen und kleiner Zellgruppen gegenüber nestförmigen Verbänden in der Epidermis – Variation in Größe, Form und Anordnung der nestförmigen Komponente, wenn vorhanden, breitflächige Konfluenz von Zellnestern – Verminderte Kohäsivität der Zellen in nestförmigen Verbänden – Verstrichene Reteleisten des Plattenepithels – Pagetoides Ausbreitungsmuster der melanozytären Zellen in der Epidermis – Asymmetrische dermale Komponente – Kompaktes oder flächenhaftes Wachstumsmuster in der Dermis – Angioinvasion und Infiltration von Nerven – Abgrenzbare unterschiedliche Zellpopulationen – Tiefes bandförmiges mononukleäres Infiltrat – Regressionsphänomene 2. Zytologie Nukleäre Veränderungen – Uniforme Kernatypie – Hohe Kern-Plasma-Relation – Kernpolymorphie – Kernhyperchromasie mit grobem Chromatin – Prominente Nukleolen – Unregelmäßige Kernkonturen

Melanozytäre Läsionen

Kapitel 35

Abb. 35.36a–e  Regression maligner Melanome. Histologie: a Frühe und b Fortgeschrittene Regression. c−e Klinische Bilder: c Frühe, d Fortgeschrittene, e Nahezu vollständige Regression

– Mitosefiguren in der dermalen Komponente und speziell an der Tumorbasis – Atypische Mitosefiguren – Einzelzellnekrosen oder Massennekrosen Zytoplasmatische Veränderungen – Üppiges granulär eosinophiles Zytoplasma in epitheloiden Zellen – Größenvariation der Melaningranula – Feinstaubiges Melaninpigment Merke: Keines der oben genannten Kriterien ist allein beweisend. [104] Die Diagnostik melanozytärer Läsionen erfordert vielmehr ein sorgfältiges Abwägen der

individuellen morphologischen Charakteristika, was in der Mehrzahl der Fälle eine korrekte Beurteilung der Dignität ermöglicht. [21, 284]

Prognosefaktoren beim malignen Melanom Die Prognose des malignen Melanoms wird im Wesentlichen von den Tumorstadien bei Diagnosestellung bestimmt. [18, 182, 282] Trotz zahlreicher neuer Therapieansätze bleibt die Prognose des metastasierten malignen Melanoms praktisch infaust, während frühe Stadien

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häufig noch eine günstige Prognose mit langen Überlebenszeiten haben. Die Abschätzung der Prognose stützt sich vor allem auf histomorphologische Kriterien, zytologische Kriterien werden diskutiert. [327] Eine gute Korrelation zum klinischen Verlauf konnte für die meisten der klassischen Kriterien (Invasionstiefe, Ulzeration, Mitoserate) gezeigt werden, sie erweisen sich jedoch letztendlich nicht als erschöpfend, weil immer wieder unerwartete Verläufe auftreten. [217, 283, 305] In der Zukunft werden wahrscheinlich biologische/molekulare Faktoren mehr und mehr an Bedeutung gewinnen. [131, 238, 292] Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gelten jedoch die morphologischen Kriterien als notwendig und ausreichend. Klinische Faktoren wie Patientenalter, Geschlecht und Tumorlokalisation, [346, 359] welche ebenfalls eine Rolle spielen können, fallen nicht in die Domäne der pathologischen Befundung und werden daher hier nicht diskutiert.

Clark-Level Die Stadieneinteilung maligner Melanome nach Clark [77, 218] orientiert sich an den unterschiedlichen Strukturen der Kutis und Subkutis wie folgt: Level I = Tumor auf Epidermis beschränkt, kein Metastasierungspotenzial, Level II = fokale Invasion der papillären Dermis ohne Konfluenz der Zellverbände, geringes Metastasierungsrisiko, Level III = konfluentes Tumorwachstum in der papillären Dermis, signifikantes Metastasierungsrisiko, Level IV = Infiltration der retikulären Dermis, hohes Metastasierungsrisiko, Level V = Ausdehnung bis in die Subkutis, hohe Metastasierungswahrscheinlichkeit. Der Clark-Level ist ein etablierter und aussagekräftiger Prognosefaktor, [23, 214] der von der Tumordicke unabhängige Informationen liefert [19, 211].

Tumordicke nach Breslow Die Tumordicke ist einer der wichtigsten Prognosefaktoren beim malignen Melanom, wenn nicht der wichtigste überhaupt. [19, 23, 205, 208, 265] Sie wird typischerweise von der Oberfläche der Epidermis bis zur tiefsten Ausdehnung des Tumors in der Dermis gemessen. Sie sollte bei der Diagnose eines malignen Melanoms immer genau angegeben werden, weil sie meist eine höhere Aussagekraft besitzt als der Clark-Level. [228] Speziell bei dünnen Melanomen [242] und beim polypoiden Melanom, bei dem es sich typischerweise um einen Clark-Level III handelt, ist die Tumordicke für die Prognose entscheidend. Die ursprüngliche Klassifikation von Breslow betrachtet Tumoren mit einem maximalen vertikalen Tumordurchmesser von weniger als 0,76 mm als dünne

 

Melanome mit geringem Metastasierungspotenzial, eine intermediäre Kategorie liegt zwischen 0,76 und 1,5 mm; dickere Melanome sind als prognostisch ungünstig anzusehen. Man tendiert jedoch heute dazu, die Tumordicke von 1 mm als Trennwert zwischen selten und häufig metastasierenden Tumoren anzusehen. [302] Einleuchtenderweise sind derartige Kategorien artefiziell, und es ist wahrscheinlich, dass die Metastasierungswahrscheinlichkeit annähernd proportional zum vertikalen Tumordurchmesser steigt. [358]

Radiäre/vertikale Wachstumsphase Diese Unterteilung stützt sich auf die Vorstellung, dass es morphologisch wahrnehmbare Unterschiede zwischen metastasierenden und nicht metastasierenden Melanomen gibt. [74, 112] Die radiäre Wachstumsphase ist als intraepidermale oder auf die papilläre Dermis beschränkte Ausbreitung definiert, wobei die Zellverbände in der papillären Dermis kleiner sein müssen als die in der Epidermis. Es wird behauptet, dass Melanome der radiären Wachstumsphase kein Metastasierungspotenzial besitzen [59, 112] und dass der Nachweis einer vertikalen Wachstumsphase der einzige wesentliche Prognosefaktor bei dünnen Melanomen ist, [194] das Gegenteil konnte jedoch dokumentiert werden [1, 124]. Maligne Melanome der vertikalen Wachstumsphase sind durch intradermale Tumorzellverbände gekennzeichnet, welche größer sind als diejenigen in der Epidermis. Der Vorteil dieser Klassifikation gegenüber dem Clark-Level ist nicht offensichtlich.

Ausbreitung entlang von Anhangsgebilden Die Extension von Melanomzellverbänden entlang von Haarfollikelscheiden oder Schweißdrüsenausführungsgängen ist bis vor kurzem nicht in die Beschreibung der Ausdehnung maligner Melanome eingegangen. Eine kürzlich veröffentlichte Studie hat jedoch gezeigt, dass auch maligne Melanome mit ansonsten flacher intradermaler Komponente zur Metastasierung neigen, wenn eine tiefe periadnexielle Ausbreitung vorliegt. [89]

Angioinvasion Der Nachweis einer echten Invasion von Lymph- oder Blutgefäßen deutet − wie auch bei Karzinomen − auf die Möglichkeit einer bereits begonnenen lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung hin. Eine unabhängige prognostische Signifikanz konnte nicht etabliert werden. [23]

Melanozytäre Läsionen

Neurale Invasion Eine prognostische Bedeutung ist für diesen Faktor nicht gesichert, [255] er sollte jedoch in der histopathologischen Befundung mit erwähnt werden.

Ulzeration Die Ulzeration maligner Melanome ist kürzlich von der WHO als wichtiger Faktor in die Prognosekriterien aufgenommen worden. [182, 292] Tatsächlich konnte in den meisten Verlaufsstudien gezeigt werden, dass Ulzeration ein signifikanter, wenn nicht unabhängiger Prognosefaktor beim malignen Melanom ist. [23, 205, 265] Weil jedoch eine Ulzeration ganz überwiegend bei dicken (tief infiltrierten) Tumoren nachzuweisen ist, [187] verliert dieses Kriterium im Zuge einer verbesserten Früherkennung an Bedeutung. Eine Ulzeration sollte grundsätzlich in der Diagnose erwähnt werden, [56] wenngleich ihre prognostische Bedeutung wahrscheinlich geringer ist als die der Tumordicke und des Nodalstatus [265].

Proliferationsaktivität In früheren Jahren ist bereits auf die prognostische Bedeutung des Nachweises zahlreicher Mitosefiguren hingewiesen worden. [176] In einer neueren Studie erwies sich die Mitoserate als unabhängiger Prognoseindikator nach der Tumordicke und vor den Nachweis einer Ulzeration. [14] Zuverlässiger als die Mitosezählung erscheint jedoch der immunhistochemische Nachweis des Ki-67-Antigens, [288] welches bei dicken Melanomen (über 1 mm vertikaler Durchmesser) in mehreren Studien als signifikanter unabhängiger Prognosefaktor dokumentiert wurde [9, 191, 259]. Auch bei dünnen Melanomen scheint eine hohe Proliferationsate relativ zuverlässige Hinweise auf ein in diesem Tumorstadium unerwartetes Metastasierungspotenzial zu geben. [124, 227] Eine hohe Proliferationsaktivität korreliert mit einer reduzierten p16-Expression, für welche ebenfalls eine – teilweise unabhängige − prognostische Bedeutung nachgewiesen wurde. [128, 335] Neuere Microarray-Untersuchungen haben auch im Wesentlichen proliferationsassoziierte Proteine als prognostisch relevante Faktoren identifiziert. [9]

Kapitel 35

hang mit einem ungünstigen klinischen Verlauf beim malignen Melanom steht. [290] Die relative Telomerase-Aktivität bietet eine hohe Trennschärfe und korreliert eng mit dem biologischen Verhalten der Primärtumoren und ihrer Metastasen. [290] Weil jedoch für die entsprechenden Untersuchungen Frischgewebe erforderlich ist, ist die Bestimmung der Telomerase-Aktivität als Routineverfahren zur Prognoseabschätzung beim malignen Melanom nicht geeignet.

Histologischer Typ des malignen Melanoms Die Mehrzahl der diesbezüglichen Studien hat gezeigt, dass in erster Linie akrolentiginöse und in zweiter Linie noduläre maligne Melanome mit einem ungünstigen klinischen Verlauf vergesellschaftet sind. [23, 215, 315] Dies mag an speziellen biologischen Eigenschaften der unbehaarten Hautareale liegen. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass akrolentiginöse und noduläre Melanome häufig in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden, sodass die Tiefe der Tumorinvasion der ausschlaggebende prognostische Faktor sein dürfte. [92] Allerdings sind Lentigo maligna-Melanome und speziell desmoplastische Melanome durch einen häufig überraschend protrahierten klinischen Verlauf auch bei fortgeschrittenen Tumorstadien gekennzeichnet. [248, 312]

Assoziation mit Nävi Laut einer Untersuchung bedeutet der Nachweis von Anteilen eines Nävus in Assoziation mit einem malignen Melanom eine signifikant bessere Prognose. [126] Dies relativiert sich eventuell nach Adjustierung bezüglich der Tumordicke. [170]

Tumorregression Die Berichte über Zusammenhänge mit regressiven Veränderungen und klinischem Verlauf sind kontrovers. [123, 146] Eine prognostische Bedeutung der Regression beim malignen Melanom kann nicht als gesichert gelten. [178]

Tumor-infiltrierende Lymphozyten Telomerase-Aktivität Es konnte gezeigt werden, dass eine Aktivierung des nukleären Enzyms Telomerase in direktem Zusammen-

Laut mehreren Studien ist eine hohe Dichte Tumor-infiltrierender Lymphozyten (als Ausdruck einer aktiven Immunabwehrreaktion) mit einer günstigen Prognose assoziiert. [75, 106] Eine prognostische Bedeutung

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einer Tumorregression wurde jedoch in diesen Studien nicht gefunden.

Tumorvaskularität

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Es konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Gefäßdichte und Progressionsneigung beim malignen Melanom festgestellt werden. [145, 167]

Exzisionsgrenzen Eine vollständige Exzision primärer maligner Melanome ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Demgegenüber gibt es keine Beweise für den Nutzen einer weiträumigen Exzision, [4, 111] wie sie immer noch praktiziert wird (früher mit 5 cm, derzeit überwiegend mit 1 cm Sicherheitsabstand).

Tumorsatelliten / In Transit-Metastasen [235] Einige Studien haben eine Korrelation zwischen dem Auftreten von kutanen Satellitenknoten beim malignen Melanom und einer verkürzten Überlebenszeit aufgezeigt, [23, 195] die Korrelation mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen war nicht signifikant. In Transit-Metastasen sind Melanommetastasen, die nach Exzision eines malignen Melanoms in weniger als 5 cm Abstand von der Exzisionsstelle auftreten. Die Entstehung von In Transit-Metastasen ist ein ungünstiger Prognosefaktor und meist mit einer nachfolgenden systemischen Tumorausbreitung assoziiert. [103]

 

erschienen Studie aufgezeigt, [190] kann jedoch noch nicht als gesichert gelten.

Metastasiertes Melanom Die tatsächlichen Überlebensdaten bei malignen Melanomen mit ausschließlicher Metastasierung in Lymphknoten sind heterogen. Bei einigen Patienten tritt keine weitere Progression auf, während andere im weiteren Verlauf an systemischer Tumorausbreitung versterben. Die mediane Überlebenszeit bei malignen Melanomen mit Fernmetastasen beträgt sechs Monate.

Histopathologische Befundung des malignen Melanoms [219, 230] Essentielle Angaben Diagnose: malignes Melanom, in situ oder invasiv histologischer Tumortyp. Clark-Level und maximaler vertikaler Tumordurchmesser (Tumordicke nach Breslow) in mm. Ulzeration – wenn vorhanden. Gefäß- und Nerveninvasion – wenn vorhanden. Ausmaß der Regression – wenn vorhanden. Exzisionsstatus und minimaler Abstand zu den Resektionsrändern. Mikroskopische Tumorsatelliten. Fakultative Angaben Mitoserate, immunhistochemischer Proliferationsindex. Radiäre oder vertikale Wachstumsphase.

Literatur Sentinel-Lymphknoten [88, 231] Mehrere Studien haben nachgewiesen, dass ein Befall von Sentinel-Lymphknoten (Cave! Sorgfältige Abgrenzung von nodalen Nävi [65]) durch metastatische Ausbreitung eines malignen Melanoms wie auch der Befall von nicht-Sentinel-Lymphknoten [86, 331, 377] eine ungünstige Prognose bedeuten [62, 70, 199]. In ca. 2% der Fälle mit sicher negativen Sentinel-Lymphknoten treten allerdings dennoch regionäre Lymphknotenmetastasen auf. [198] Eine Metastasierung in Sentinel-Lymphknoten korreliert mit Ulzeration, Invasionstiefe und Proliferationsaktivität des Primärtumors. [361] Ein therapeutischer Wert der Exzision einer Melanommetastase mit einem Sentinel-Lymphknoten wurde in einer kürzlich

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925

Kapitel 36

Mesenchymale Tumoren der Haut Heino Hügel, Pierre Rudolph †

36

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   928 Fibrohistiozytische Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Tumoren mit histiozytärer und fibroblastischer Komponente  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Fibröse Papel  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Riesenzell-Angiohistiozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Zelluläres „Neurothekeom“  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929 Tumoren von ungewissem oder niedrigem Malignitätspotenzial  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929

Vaskuläre Malformationen und vaskuläre Hyperplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Naevus flammeus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   935 Livedo reticularis teleangiectatica congenitalis   (Cutis marmorata teleangiectatica congenitalis)  . . . . .  935 Angioma serpiginosum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   935 Spider Naevus   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   936 Bazilläre Angiomatose (BA)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   936 Granuloma pyogenicum  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   937

Atypisches Fibroxanthom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   929

Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie   . . . . .   938

Angiomatoides fibröses Histiozytom  . . . . . . . . . . . . . .   930

Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie (IPEH)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   939

Plexiformer fibrohistiozytischer Tumor  . . . . . . . . . . . .   930 Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   930 Malignes fibröses Histiozytom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   930 Überwiegend fibröse/fibroblastische Hauttumoren  . . . .   932 Benigne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   932 Fibroepithelialer Polyp   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   932 Erworbenes digitales Fibrokeratom  . . . . . . . . . . . . . . . .   932 Storiformes Kollagenom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   932 Shagreen patch  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   933 Desmoplastisches Fibroblastom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   933 Noduläre Fasziitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Pleomorphes Fibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Fibröses Hamartom des Kindesalters   . . . . . . . . . . . . . .   934 Solitärer fibröser Tumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Maligne Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934 Gefäßtumoren der Haut  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   934

Reaktive Angioendotheliomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . .   939 Diffuse dermale Angiomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   940 Akroangiodermatitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   940 Glomeruloides Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   941 Gutartige Gefäßtumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   941 Kapilläres Hämangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   941 Büschelartiges Hämangiom (Tufted hemangioma)  . .   942 Spindelzellhämangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   942 Targetoides hämosiderotisches Hämangiom (Schuhzwecken-Hämangiom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   943 Kavernöses Hämangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   944 Cirsoides Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   944 Mikrovenuläres Hämangiom (MH)  . . . . . . . . . . . . . . .   945 Angiofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  945 Symplastisches Hämangiom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   946

928

36

Heino Hügel, Pierre Rudolph

 

Angiokeratom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   946

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)  . . . . . . .   959

Verruköses keratotisches Hämangiom  . . . . . . . . . . . . .   947

Tumoren des Nervenhüllgewebes  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   962

Glomustumor (in seinen drei Varianten)  . . . . . . . . . . .   947

Gutartig  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   962

Bösartige Gefäßtumoren   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   948

Traumatisches Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   962

Kaposi Sarkom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   948

Mortons Neurom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   962

Angiosarkom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   950

Solitär umschriebenes Neurom (SUN)  . . . . . . . . . . . .   963

Tumoren der Lymphgefäße  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   951

Paciniom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   963

Gutartig  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   951

Neurofibrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   964

Kapilläres Lymphangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   951

Dermales Nervenscheidenmyxom   . . . . . . . . . . . . . . .   966

Kavernöses Lymphangiom und zystisches Lymphangiom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   952

Zellreiches Neurothekeom (ZNT)  . . . . . . . . . . . . . . . .   966

Benignes Lymphangioendotheliom  . . . . . . . . . . . . . . .   952 Benigne lymphangiomatomatöse Papeln oder Plaques nach Röntgenbestrahlung  . . . . . . . . . . .   953 Bösartig  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   953

Schwannom (Syn.: Neurilemmom)  . . . . . . . . . . . . . . .  967 Granularzelltumor (GT)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   967 Bösartige Tumoren des Nervenhüllgewebes   . . . . . . . .   968 Neurogene Malformationen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   968 Ektopes meningeales Hamartom der Haut   . . . . . . . . .   968

Lymphangiosarkom (Malignes Lymphangioendotheliom)  . . . . . . . . . . . . .   953

Kutanes Meningeom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   969

Tumoren der glatten Muskulatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   953

Lipomatöse Tumoren der Haut  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   969

Gutartig  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   953

Lipomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   969

Piloleiomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   953

Lipom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   969

Angioleiomyom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   954

Dermales Spindelzellipom (SL) und Pleomorphes Lipom (PL)   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   970

Bösartige Tumoren aus glatten Muskelzellen  . . . . . . .   955 Kutanes Leiomyosarkom (LMS)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   955 Fibroblastische/myofibroblastische Tumoren   . . . . . . .   956 Digitale infantile Fibromatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   956 Fingerknöchelpolster (FKP)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   956 Dermatomyofibrom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   957 Solitäres Myofibrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   958

Verschiedene mesenchymale Tumoren der Haut  . . . . . .   971 Osteoma cutis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   971 Digitales Myxom (Digitale myxoide Zyste)   . . . . . . . .   972 Oberflächliches Angiomyxom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   972 Oberflächliches akrales Fibromyxom  . . . . . . . . . . . . . .   972 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  973

Hypertrophe Narbe und Keloid   . . . . . . . . . . . . . . . . .   958

Einleitung Mesenchymale Tumoren der Haut zeigen im Wesentlichen dieselben Differenzierungsrichtungen wie mesenchymale Tumoren des tiefen Weichgewebes. Auf einige Besonderheiten sei dennoch eingangs hingewiesen. Am wichtigsten ist die sog. „Oberflächenregel“, d. h., dermale Sarkome der meisten Differenzierungslinien

haben eine bessere Prognose als morphologisch vergleichbare Geschwülste des tiefen Weichgewebes. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden die Angiosarkome und das Epitheloidzellsarkom. Einige in der Haut bekannte Differenzierungen wie z. B. das Dermatofibrosarcoma protuberans, das zellreiche Neurothekeom, das Schuhzwecken-Hämangiom, das mikrovenuläre Hämangiom und das solitäre gekapselte Neurom sind im tiefen Weichgewebe bislang nicht beobachtet worden.

Mesenchymale Tumoren der Haut

In der Haut überwiegen in der Häufigkeit ihres Vorkommens vaskuläre und fibrohistiozytäre Tumoren, während die im tiefen Weichgewebe dominierenden lipogenen Neubildungen in der Haut sehr selten sind. Gerade für den in der Beurteilung von mesenchymalen Tumoren im tiefen Weichgewebe erfahrenen Morphologen ist es wichtig zu wissen, dass benigne lipogene und leiomyomatös differenzierte Neubildungen, die im tiefen Weichgewebe scharf begrenzt sind, bei Vorkommen in der Dermis unscharf begrenzt und scheinbar infiltrierend wachsen, aber dennoch benigne sind.

Fibrohistiozytische Tumoren Fibrohistiozytische Tumoren sind nicht genau definiert; in den meisten Fällen sind sie sicher nicht das, was der Name suggeriert, nämlich neoplastische Proliferationen histiozytärer Zellen. So sind tumorartige Aggregate monozytogener Zellen wie Xanthome, Xanthogranulome und Retikulohistiozytome wahrscheinlich reaktive Veränderungen. Auch das Dermatofibrom, früher als Prototyp fibrohistiozytischer Tumoren angesehen, ist nach neuerer Ansicht einiger Autoren eine lokalisierte fibrosierende makrophagenreiche Entzündung. Diese Entitäten werden daher im Kapitel der entzündlichen Hauterkrankungen abgehandelt. Es bleibt eine kleine Gruppe von Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen, die entweder aus einer gemischten, teils monozytogenen (histiozytären), teils fibroblastischen, oder einer überwiegend fibroblastischen Zellpopulation bestehen.

Kapitel 36

Epidemiologie. Relativ selten; meist Frauen über 40 Jahren betroffen. Mikroskopie. In der papillären und oberen bis mittleren retikulären Dermis herdförmige, unscharf begrenzte fibröse Stromaverdichtung mit locker verstreut liegenden plumpen Spindelzellen mit vesikulären Zellkernen, zahlreiche, häufig ektatische kapilläre Blutgefäße. Im Stroma darüber hinaus zahlreiche mehrkernige Riesenzellen mit meist drei bis sechs dicht gruppierten, plumpen, chromatindichten Zellkernen und zipfelförmig ausgezogenem Zytoplasma. Immunhistochemie: Stromale Spindelzellen exprimieren Faktor XIIIa und sind Ki-M1p-positiv, die mehrkernigen Riesenzellen nur Vimentin-positiv. Klinik. Flächenhaft gruppierte erythematöse bis livide Papeln, überwiegend an den unteren Extremitäten lokalisiert, weniger häufig an den Händen und selten am Kopf und Rumpf. Häufig bilaterale Läsionen. Bislang keine Berichte über malignes biologisches Verhalten.

Zelluläres „Neurothekeom“ Das Antigen-Expressionsprofil zellulärer „Neurothekeome“ deutet nach Ansicht einiger Autoren auf eine histio­ zytische Differenzierung hin. [126, 155] Weil es konkurrierende andere Interpretationen gibt, wird dieser Tumor gemäß der Tradition im Anschluss an das klassische Neurothekeom bzw. Nervenscheiden-Myxom besprochen.

Tumoren mit histiozytärer und fibroblastischer Komponente

Tumoren von ungewissem oder niedrigem Malignitätspotenzial

Benigne Tumoren

Atypisches Fibroxanthom [34]

Fibröse Papel Dieser Tumor, bei dem eine immunhistochemische Koexpression von CD34 und dem Ki-M1p-Antigen (eigene unpublizierte Daten) auf eine fibrohistiozytische Differenzierung hinweist, wird unter seiner synonymen Bezeichnung „Angiofibrom“ im Abschnitt „Gefäßtumoren“ abgehandelt.

Riesenzell-Angiohistiozytom [58] Definition. Fibrovaskuläre Neubildung mit charakteristischen Riesenzellen.

Definition. Uneinheitlich. In erster Linie superfizieller anaplastischer Tumor in sonnengeschädigter Haut älte­ rer Patienten. ICD-O: 8831/1

Epidemiologie und Pathogenese. Relativ selten. Wahrscheinlich durch chronische Sonnenschädigung induziert, über Mutationen des p53-Gens, [22] dessen Proteinprodukt in der Mehrzahl der Läsionen immunhistochemisch nachzuweisen ist. Die Ursprungszelle des Tumors ist nach wie vor unbekannt. Mikroskopie. Glatt begrenzter, jedoch nicht gekapselter Tumor in der papillären und retikulären Der-

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Heino Hügel, Pierre Rudolph

mis mit variabler Asymmetrie, allenfalls minimale Ausdehnung in die Subkutis. Die Tumorzellpopulation besteht aus einem Gemisch aus unterschiedlich plumpen und polymorphen Spindelzellen, rundlichen Zellen mit häufig xanthomatösem Zytoplasma und variablen Mengen teils einkerniger, teils mehrkerniger Riesenzellen mit üppigem eosinophilem Zytoplasma und bizarren, teils gyriformen hyperchromatischen Zellkernen. Typischerweise zahlreiche und oft atypische Mitosefiguren. Storiforme Wachstumsmuster kommen vor, sind jedoch nicht die Regel. Tumorausdehnung meist bis direkt unter die Epidermis, häufig oberflächliche Ulzeration. Gelegentlich Hämorrhagien und Nekrosen. Grundsätzlich solare Elastose in der angrenzenden Dermis. Varianten: Einige Tumoren bestehen lediglich aus atypischen, in storiformem Muster angeordneten Spindelzellen ohne riesenzellige Komponente (spindelzelliges, nicht pleomorphes, atypisches Fibroxanthom). [16] Darüber hinaus sind eine hellzellige Variante [122] und eine Variante mit Osteoklasten-ähnlichen Riesenzellen [65, 141] beschrieben.

 

Klinik und Prognose. 2−4 cm im Durchmesser große uncharakteristische knotige Hautveränderungen meist solitär, gelegentlich ulzerierend. Eine einfache Exzision ist meist kurativ; [20] bei Berichten über metastasierte Fälle [46] ist die Diagnose fraglich.

Angiomatoides fibröses Histiozytom Dieser Tumor, der überwiegend im subkutanen Weichgewebe auftritt, wird im Kapitel der Weichgewebstumoren abgehandelt.

Plexiformer fibrohistiozytischer Tumor [27] Definition und Epidemiologie. Seltener, myofibroblastisch-histiozytischer Tumor von niedrigem Metastasierungspotenzial bei jungen Patienten. ICD-O: 8835/1

Anmerkung: Die Diagnose eines atypischen Fibroxanthoms ist eine Ausschlussdiagnose. Eine sorgfältige Suche nach Hinweisen auf eine andere Differenzierung/ Histogenese − wie Dysplasie der angrenzenden Epidermis oder intraepidermale Melanozytenproliferation − und immunhistochemische Untersuchungen sind daher unerlässlich. Berichte über atypische Fibroxanthome bei jugendlichen und jüngeren Erwachsenen in nicht primär lichtexponierten Hautarealen [20] sind mit Zurückhaltung zu bewerten. Wahrscheinlich handelt es sich bei diesen Tumoren entweder um Dermatofibrome mit Monsterzellen oder um maligne fibröse Histiozytome.

Mikroskopie. In der Dermis und Subkutis bandförmige und noduläre Aggregate aus peripher gelegenen Spindelzellen und zentral lokalisierten, ovoiden, epitheloiden Zellen und mehrkernigen Riesenzellen. Allenfalls geringe Atypie, meist keine storiformen Muster. Multinoduläres Wachstum in über 40% der Fälle.

Differenzialdiagnose. Malignes fibröses Histiozytom, atypisches Dermatofibrom / Dermatofibrom mit Monsterzellen, malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Leiomyosarkom. Die Variante mit Osteoklasten-ähnlichen Riesenzellen ist von dem kutanen Riesenzelltumor [49] abzugrenzen.

Klinik und Prognose. Auftreten meist in den ersten Lebensjahrzehnten mit einem Altersgipfel bei 14,5 Jahren, meist an den oberen und seltener an den unteren Extremitäten, seltene Fälle am Rumpf und im Kopf/Halsbereich. Indolentes kleines derbes Hautknötchen ohne Ulzeration oder Verfärbung. In ca. 30% der Fälle Lokalrezidive, selten Metastasierung in regionale Lymphknoten.

Immunhistochemie. Typischerweise findet sich in einem hohen Prozentsatz der Zellen eine Expression histiozytärer Marker: alpha-1-anti-Trypsin, alpha-1anti-Chymotrypsin, CD68 und Cathepsin-B. [82, 135] Meist starke Reaktivität der Mehrzahl der Zellen mit den monoklonalen Antikörpern Ki-M1p und NKI/C-3 [127] und Expression von CD99 [103]. Negativität für Zytokeratin, epitheliales Membran-Antigen, Protein S100 und Desmin, [135] jedoch meist Expression von glattmuskulärem Aktin in einem kleinen Prozentsatz der Zellen [84, 127].

Immunhistochemie. Spindelzellen exprimieren Vimentin und in variablem Ausmaß Glattmuskelaktin, epitheloide Zellen und mehrkernige Riesenzellen stark Ki-M1p- und CD68-positiv bei fehlender Expression von Lysozym. Meist nur wenige, gelegentlich auch zahlreiche, nicht atypische Mitosefiguren.

Maligne Tumoren Malignes fibröses Histiozytom Dieser Tumor ist − abgesehen von einer lokalisationsbedingten günstigen Prognose − identisch mit dem malignen fibrösen Histiozytom des tiefen Weichgewebes und

Mesenchymale Tumoren der Haut

Abb. 36.1a–f  Atypisches Fibroxanthom: a Polypoider, exo-endophytischer, relativ scharf begrenzter Tumor. b Tumorgewebe aus atypischen spindelförmigen und pleomorphen Zellen mit Ausdehnung bis direkt unter die Epidermis. c Zahlreiche, gelegentlich atypische

Kapitel 36

Mitosefiguren. d Spindelzellige, nicht pleomorphe Variante. e Keine Zytokeratin-Expression in den Tumorzellen. f p53-Überexpression in zahlreichen Tumorzellen

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Heino Hügel, Pierre Rudolph

wird im Kapitel der Weichgewebstumoren detailliert abgehandelt.

Überwiegend fibröse/ fibroblastische Hauttumoren Benigne Tumoren Fibroepithelialer Polyp

36

(Synonym: Akrochordon, weiches Fibrom) Definition und Epidemiologie. Häufige weiche polypoide Tumoren mit oft multiplem Auftreten. Pathogenese. Ein Teil der Läsionen sind möglicherweise Residualstadien papillomatöser dermaler Nävuszellnävi, andere treten wahrscheinlich primär im Rahmen des Birt-Hogg-Dubé Syndroms auf. [146] Mikroskopie. Polypoider Tumor mit häufig bizarr papillär konfigurierter Kontur und lockerem, fibrösem, teilweise reichlich vaskularisiertem Stroma. Überkleidende Epidermis oft mit verstrichenen Reteleisten, gelegentlich akanthotisch verbreitert und mit Hornzysten unter dem Bild einer seborrhoischen Keratose. In der Regel keine Hautanhangsgebilde. Nach Trauma oder Ischämie Auftreten von Hyperkeratose, Akantholyse und Gefäßthrombosen sowie gemischten entzündlichen Infiltraten. Variante: Gestieltes Fibrolipom: meist plumpere Kontur, fleckförmige Ansammlungen von Adipozyten im Stroma. Klinik. 1−5 mm im Durchmesser große, weiche, polypoid/papillomatöse, hautfarbene Tumoren, bevorzugt

Abb. 36.2  a Fibroepithelialer Hautpolyp. b Gestieltes Fibrolipom

 

an den Augenlidern, am Hals, in den Axillen, am oberen Rumpf und im Inguinalbereich. Frauen häufiger betroffen als Männer. Auftreten überwiegend im höheren Lebensalter und in Assoziation mit Obesitas, Schwangerschaft und Diabetes.

Erworbenes digitales Fibrokeratom [42] Spitz-polypoider Tumor mit meist gering hyperplastischer Epidermis und vertikal orientiertem fibrohyalinem Stromakern. In der papillären Dermis plumpe sternförmige Fibroblasten. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen von rudimentärem überzähligem Finger, welcher axiale neurale Strukturen wie Nervenfaszikel und Pacini’sche oder Wagner-Meissner’sche Körperchen enthält.

Storiformes Kollagenom (Synonym: sklerotisches Fibrom) [101] Definition. Zellarmer Tumor mit charakteristischer kollagener/hyaliner Matrix. ICD-O: 8823/0

Epidemiologie. Sporadische Formen selten; Auftreten multipler Läsionen in familiärem Rahmen beim Cowden-Syndrom. [17] Mikroskopie. Flach polypoider dermaler Tumor mit gelegentlich kuppelförmiger Oberfläche, normal breite Epidermis mit verstrichenen Reteleisten. In der papillären und retikulären Dermis ein horizontal orientierter, symmetrischer, glatt begrenzter Tumor aus storiform

Mesenchymale Tumoren der Haut

angeordneten Bündeln stark hyalinisierten kollagenen Bindegewebes mit dazwischen liegenden spaltförmigen muzingefüllten Hohlräumen. Locker im Tumorgewebe verstreut spindelförmige Zellen mit vesikulären Zellkernen, meist in geringer Dichte. [129] Differenzialdiagnose. Keloid: gröbere, knotig konfigurierte Bündel aus stark hyalinisiertem kollagenem Bindegewebe, zur Peripherie hin myxoide Matrix mit sternförmigen oder spindelförmigen Fibroblasten, meist Vermehrung kapillärer Blutgefäße mit perivaskulären Lymphozyteninfiltraten in der Peripherie. Immunhistochemie. Die Zellen storiformer Kollagenome inklusive der Riesenzellvariante und des Shagreen-Flecks exprimieren Vimentin, eine CD34-Expression, die beschrieben wurde, [41] ließ sich in unserem Labor nicht nachvollziehen. Histiozytenmarker sind grundsätzlich negativ. Varianten: Riesenzellkollagenom. [128] Architektur wie beim klassischen storiformen Kollagenom, jedoch locker im Tumor verteilt zahlreiche mehrkernige Riesenzellen mit dicht liegenden vesikulären bis hyperchromatischen Zellkernen und leicht basophilem, angulärem bis spitzzipfelig ausgezogenem Zytoplasma. Keine Mitosefiguren. Differenzialdiagnose: pleomorphes Fibrom.

Shagreen patch Definition. Fleckförmige Hautinduration bei Patienten mit tuberöser Sklerose. [59]

Abb. 36.3a,b  Sklerotisches Fibrom/storiformes Kollagenom

Kapitel 36

Mikroskopie. Fokale Vermehrung und Vergröberung der Kollagenfaserbündel in der retikulären Dermis mit prominenter Hyalinose, meist mit paralleler Schichtung zur Oberfläche. Keine auffallende Zellvermehrung, papilläre Dermis ausgespart und normale Epidermis.

Desmoplastisches Fibroblastom [28] Definition. Erst kürzlich beschriebene benigne umschriebene Proliferation von fibromyxoidem Gewebe mit schnellem Wachstum in der Dermis, gelegentlich Subkutis. Epidemiologie. Es liegen keine Angaben vor. Mikroskopie. Noduläre Massen aus dichter, homogener, kollagener oder myxoider Matrix ohne keloidartige Veränderungen, eingeschlossen locker verstreut liegende plumpe Fibroblasten mit sternförmiger Silhouette und unscharf begrenztem Zytoplasma sowie chromatindichten Zellkernen. Mitosefiguren können vorkommen. Keine nennenswerte Kernpolymorphie, zarte basophile Nukleolen. Meist glatte Tumorbegrenzung, jedoch gelegentlich infiltrativ wirkende Ausläufer ins subkutane Fettgewebe oder in die angrenzende Skelettmuskulatur. Immunhistochemie: Expression von Vimentin und gelegentlich Glattmuskelaktin, Negativität für Faktor XIIIa und CD34. Differenzialdiagnose. Juvenile hyaline Fibromatose. Diese Veränderung wird im Kapitel der Erkrankungen des Kindesalters abgehandelt.

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Noduläre Fasziitis Eine rein dermale Variante ist beschrieben, sie ist identisch mit der nodulären Fasziitis des Weichgewebes.

Pleomorphes Fibrom [62]

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Definition. Dermaler fibröser Tumor mit auffallend pleomorphen Zellen. ICD-O: 8832/1

Epidemiologie. Selten. Mikroskopie. Flach polypoider bis kuppelförmig über die Epidermis vorgewölbter, scharf begrenzter und symmetrischer, dermaler Tumor ohne Kapsel. Fibröse Matrix mit locker verteilten bis mäßig dicht liegenden, plumpen, spindelförmigen Zellen mit hyperchromatischen Zellkernen und zahlreichen bizarren Riesenzellen mit irregulär konturiertem, unscharf begrenztem Zytoplasma und polymorphen hyperchromatischen Zellkernen sowie gelegentlich bizarren Riesenkernen, nicht selten mehrkernige Riesenzellen. Geringe oder fehlende mitotische Aktivität, keine atypischen Mitosefiguren. Immunhistochemie. Expression von Vimentin und CD34, Negativität für Ki-M1p und andere monozytäre, histiozytäre Marker. Keine oder geringe Expression von Glattmuskelaktin. [130] Klinik und Prognose: Keine Berichte über aggressive oder maligne Verläufe. Differenzialdiagnose. Dermatofibrom mit Monsterzellen, Riesenzellkollagenom.

Fibröses Hamartom des Kindesalters Siehe Kapitel Tumoren des Kindesalters.

Solitärer fibröser Tumor In der Haut nur vereinzelt beschrieben wird dieser Tumor im Kapitel der Weichgewebstumoren abgehandelt.

 

Maligne Tumoren Fibrosarkome sind in primär kutanen Lokalisationen selten und entsprechen meistens einer fibrosarkomatösen Entartung eines Dermatofibrosarkoma protuberans (siehe dort). Niedrigmaligne myxoide Fibrosarkome und Myxofibrosarkom bzw. myxoide maligne fibröse Histiozytome können − wenngleich selten in der Haut – vorkommen, [86] sie sind morphologisch identisch mit denen des tiefen Weichgewebes.

Gefäßtumoren der Haut Vaskuläre Malformationen und vaskuläre Hyperplasien Einleitung Wegen der Unterschiede in der Entwicklung, im Verlauf und in der Therapie ist es wichtig, zwischen vaskulären Malformationen, vaskulären Hyperplasien und vaskulären Neoplasien zu unterscheiden. Bislang besteht allerdings diesbezüglich keine allgemein anerkannte Klassifikation. Vaskuläre Malformationen sind zum Zeitpunkt der Geburt vorhanden (auch wenn sie oft viele Jahre inapparent bleiben können), sie wachsen mit dem Körper mit (auch wenn manchmal plötzliche Expansion eintritt), und sie bilden sich nicht zurück. Hämangiome (vaskuläre Hyperplasien / benigne Neoplasien) treten postnatal und im späteren Leben solitär oder multipel auf, sie haben bei Kindern eine allerdings von der Art des Tumors abhängige Rückbildungstendenz. Glut1, ein Marker exprimiert von Endothelien an Blut-Gewebeschranken wie Gehirn, Retina und Endoneurium, ist in Endothelien der normalen Haut nicht nachweisbar. Auch Endothelien in vaskulären Malformationen sowie in reaktiven Gefäßwucherungen wie Granuloma pyogenicum reagieren negativ für Glut1. Positiv für Glut1 reagieren Endothelien kindlicher Hämangiome. Dennoch ist aufgrund des histologischen Befundes allein die Unterscheidung Malformation oder Hyperplasie / Neoplasie nicht immer möglich, weil für die histologische Diagnose die morphologische Beurteilung des Gefäßmusters im Vordergrund steht. Vor allem an größeren Exzisaten kann der Befund ausgedehnter tiefreichender ektatischer Gefäße Hinweis auf eine Malformation darstellen. Weil aber gut differenzierte Gefäße einer Hyperplasie von denen einer Malformation nicht zu unterscheiden sind, muss die endgültige Zuordnung in enger klinisch-pathologischer Korrelation erfolgen.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Bei der Beurteilung des Gefäßmusters im Gewebe muss man sich immer bewusst sein, dass hier ein flexibles System vorliegt, dessen Gestaltung durch Druckverhältnisse der Hämodynamik und Gerinnungsverhältnisse des Blutes maßgeblich beeinflusst wird. Geänderte Druckverhältnisse, z. B. bei Shuntbildung oder Stase, Gefäßproliferationsreiz bei einer Entzündung (bazilläre Angiomatose) oder Thrombusbildung (z. B. bei Kryoglobulinämie) können reaktive Angiogenese bewirken, die zu unterschiedlich differenzierten Gefäßneubildungen, sog. reaktiven Angiomatosen (s. unten) führt. Reaktive Angiogenese kann aber auch in gutartigen Gefäßneubildungen zu verstärkter Proliferation und Atypie führen, was wiederum bei der Beurteilung der klinischen Dignität einer Wucherung berücksichtigt werden muss. Ganz allgemein gelten als Hinweise für gutartige Gefäßneubildung: – Lobulärer Aufbau des Angioms – Einschichtige Auskleidung der Gefäßhohlräume mit flachen Endothelien Oder: Schuhzwecken-Endothelien in lymphangiomatösen Differenzierungen – Glattmuskelaktin-positive Perizyten – Intravaskuläres Wachstum des Gefäßtumors – Jugendliches Alter Ganz allgemein gelten als Hinweise für bösartige Gefäßneubildung: – Dissezierendes Wachstum bizarr geformter Gefäße, vor allem in lichtgeschädigter Haut – Endothelatypie mit mehrschichtiger Endothelauskleidung („piling up“) – Atypische Spindelzellen im Interstitium

Naevus flammeus Definition. Flächige Gefäßfehlbildung mit Ektasie der postkapillären Venolen. Manchmal mit tiefer gelegenen vaskulären Malformationen vergesellschaftet. ICD-O: 75540

Epidemiologie. Bald nach der Geburt sichtbare Gefäßmäler an Kopf und Nacken, wie sie unter dem Bild des bei 50% der Neugeborenen vorhandenen sog. Storchenbisses vorkommen und zurückgehen können, die sich aber an anderen Körperstellen als Naevus flammeus auch vergrößern können und dann im Laufe des Lebens sehr entstellend sind. [10] Bei Mitbeteiligung der Meningen oder Retina spricht man vom Sturge-WeberKrabbe-Syndrom (klinisch mit ophthalmologischen und neurologischen Störungen), bei zusätzlicher Malfor-

Kapitel 36

mation tiefer Extremitätengefäße vom Klippel-Trenaunay-Syndrom (nachfolgend klinisch mit Weichteil- und Knochenhypertrophie). Mikroskopie. Einzeln stehende, ektatische, oft kollabierte Blutgefäße im oberen Korium. Später Entstehung von lobulären kapillären Hämangiomen möglich. Mit zunehmendem Lebensalter Verstärkung der Gefäßerweiterung und auch tiefer gelegene Angiektasien. [67] Immunhistochemie. CD31-positive Gefäßendothelien und Glattmuskelaktin-positive Perizyten. Klinik. Anfangs blasse, kongenitale Erytheme, die zunehmend blau-livide und erhaben werden sowie manchmal kapilläre lobulierte Hämangiome zusätzlich ausbilden. Selten kommen neu entstehende, dem N. flammeus gleichende Angiektasien auch nach Trauma vor. [1]

Livedo reticularis teleangiectatica congenitalis (Cutis marmorata teleangiectatica congenitalis) Definition/Epidemiologie/Klinik. Bei Neugeborenen auftretende, umschriebene oder disseminierte Livedo, kombiniert mit Angiektasien. Daneben oft weitere Missbildungen vorhanden. Mikroskopie. Kutan und subkutan Angiektasien von Venen, Venolen und Kapillaren.

Angioma serpiginosum Definition. Punktformig verteilte angiektatische Kapillaren im Papillarkörper, die teils echte Gefäßneubildungen, teils Ektasien präexistenter Gefäße darstellen. [18, 70, 108] Epidemiologie. Meist jüngere Menschen weiblichen Geschlechts, bevorzugt untere Extremitäten. Mikroskopie. Im Papillarkörper dickwandige, perizytenreiche Kapillaren mit Ektasie. Differenzialdiagnose. Weitere Teleangiektasieformen: Hereditäre, hämorrhagische Teleangiektasien (Syn.: M. Osler): punktförmige Angiektasien periorifiziell, Gesicht, Ohren, Fingerkuppen und vor allem an Schleimhäuten mit intestinaler Blutungsneigung.

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Hereditäre benigne Angiektasien mit variabler Ausprägung ohne sonstige systemische Schädigung. Ataxia teleangiectatica (Syn.: Louis-Bar-Syndrom): Genodermatose mit Angiektasien, Hautatrophie, Pigmentstörung, neurologischen Symptomen und erhöhter Malignominzidenz. Symptomatische Angiektasien bei Erythrosis interfollicularis colli, Rosacea, Radiodermie, Sklerodermie (CRESTSyndrom), Lichtexposition.

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Serpiginös oder gyriert verteilt, vorwiegend an den unteren Extremitäten rötliche Punkte, manchmal mit zartem Erythem. Gelegentlich Regression möglich.

Spider Naevus (Synonym: Naevus araneus) Definition. Angiektasie durch Mikroshunt im Arteriolenbereich des Korium. Epidemiologie. Erworbene Angiektasie, besonders häufig in der Schwangerschaft, nicht selten multipel. Mikroskopie. Zentral im mittleren Korium Arteriole und darüber einzelne Anschnitte ektatischer Kapillaren.

Abb. 36.4  Spider Naevus: ektatische Gefäße von teils arteriellem, teils venösem Bautyp im Korium

 

Klinische Symptomatik. Angiektasien um ein stecknadelkopfgroßes, der Angektasie entsprechendes, lividrotes Zentrum. Hier aufgrund arteriellen Bluteinstroms unter angepasstem Glasspateldruck pulssynchrone Abblassung auslösbar.

Bazilläre Angiomatose (BA) Definition. Reaktive Gefäßsprossungen durch Infektion mit Rochalimea henselae (Erreger der Katzenkratzkrankheit) und Rochalimea quintana. ICD-O: 76316

Epidemiologie. Vorwiegend bei immunsupprimierten (HIV, Leukämien, Organtransplantation, Immunsuppression durch Therapie), selten bei immunkompetenten Patienten und Kindern vorkommend. [124] Als Ansteckungsquelle kommen verschiedenste Haustiere, meist aber Katzen infrage. Mikroskopie. Lobuläre kapilläre Proliferation mit auffallend großen, atypisch erscheinenden Gefäßendothelien und neutrophilen Granulozyten, die die gesamte Läsion durchsetzen. Gelegentlich amphophile, schollige Erregeransammlungen intrazytoplasmatisch. Die Erreger können mit Versilberungstechniken und Giemsa-Färbung besonders gut sichtbar gemacht werden. Molekularbiologischer Nachweis der Erreger aus dem Paraffinblock möglich.

Abb. 36.5  Bazilläre Angiomatose: reaktive Gefäßwucherung mit großen Endothelien, zahlreichen Granulozyten und scholliger Ablagerung von Erregern (siehe Pfeile)

Mesenchymale Tumoren der Haut

Differenzialdiagnose. Granuloma pyogenicum: stärker septiert, keine Durchsetzung mit neutrophilen Granulozyten, keine Bakterien. Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie (Synonym: epitheloides Hämangiom): Endothelvakuolen, keine neutrophile Durchsetzung, keine Erreger. Epitheloides Angiosarkom: hochgradig atypischer Gefäßtumor. M. Kaposi: Spindelzellige Komponente fehlt bei der bazillären Angiomatose. Verruga peruana: Hautmanifestation der Carrions disease, einer Bartonellose des Andenhochlandes, mit lobulären, stark lymphoplasmazellulär infiltrierten, teilweise spindelzellig-kaposiformen Knoten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Multiple, teils ulzerierte Knoten und subkutane Infiltrate. Die BA kommt hauptsächlich in drei Typen vor: 1. Oberflächlicher Typ mit multiplen Granuloma-pyo­ genicum-ähnlichen Herden auch an den Schleimhäuten. Große klinische Ähnlichkeit mit M. Kaposi. 2. Tief kutaner Typ mit oft hautfarbenen Knoten und Plaques. 3. Verrukös-hyperpigmentierter Typ, vorwiegend bei dunkelhäutigen Patienten. Befall innerer Organe mit entsprechenden Allgemeinerscheinungen ist möglich. Unbehandelt verläuft die Erkrankung oft letal, ansonsten gut ansprechend auf Antibiotika z. B. Erythromycin.

Kapitel 36

Gefäß. Endothelien meist groß, gelegentlich epitheloid. Nicht selten überwiegen solide Gefäßsprossungen. Oft reichlich Mitosen auch im fibroblasten- und histiozytenreichen, entzündlich infiltrierten Stroma. Entzündliche Formen mit lymphoidzelliger Infiltration kommen vor. Ältere Läsionen haben Rückbildungszeichen in Form von Fibrose. Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und Glattmuskelaktin-posive Perizyten belegen Aufbau aus kapillären Blutgefäßen. Histologische Varianten. Reaktive Gefäßwucherungen im Nagelfalz ähneln sehr dem Granuloma pyogenicum und sind ein Hinweis dafür, dass zumindest ein Teil der pyogenen Granulome primär im Rahmen einer lokalen Infektion entstehen. [78] Differenzialdiagnose. Bazilläre Angiomatose: epitheloide Gefäßwucherung mit vielen neutrophilen Granulozyten und amphophil gefärbten Bakterienkonglomeraten. APACHE-Syndrom (acral pseudolymphomatous angiokeratoma of children): Zeigt im Wesentlichen lymphomatoides dermales Infiltrat mit Gefäßsprossungen. [40, 79] Knotiger Tumor bei M. Kaposi: ohne lobulären Aufbau, meist mit spindelzelligen Abschnitten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Schnell wachsender, oft blutender, blauroter Hauttumor. Gutartig, vor allem nach unvollständiger Exzision gelegentlich rezidivierend.

Granuloma pyogenicum Definition. Lobulär aufgebaute, kapilläre Gefäßwucherung. Intravasale Form selten. ICD-O: 44440

Epidemiologie. In jedem Lebensalter entstehende, wahrscheinlich reaktive Gefäßneubildung, meist solitär, selten multipel oder mit Satelliten. Eine Sonderform des Granuloma pyogenicum kommt bei Graviden im Mundschleimhautbereich vor. [151] Mikroskopie. Vielfach ulzerierter, über die Epidermis halbkugelig vorragender, kapillär und lobulär aufgebauter Gefäßtumor mit epidermaler Collerette und häufig zentraler Ulzeration. In der Tiefe oft zuführendes

Abb. 36.6  Granuloma pyogenicum mit epidermaler Collerette und lobulärer Kapillarsprossung

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Tabelle 36.1  Zusammenstellung reaktiver Gefäßwucherungen Tumoren Granuloma pyogenicum Bazilläre Angiomatose Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie Flächenhafte Gefäßwucherungen

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Reaktive Angioendotheliomatose

Von Entzündung (bakterielle Endokarditis, Hepatitis), Autoimmunerkrankung, Paraproteinämie und Arteriosklerose in Gang gesetzte Endothelproliferation in kleinen dermalen Gefäßen.

Diffuse dermale Angiomatose

Sonderform der Angioendotheliomatose mit interstitiellen dermalen Endothel­ sprossungen, meist solide, seltener mit kapillärer Differenzierung. Besonders häufig kommt diese Wucherung als Folge hämodynamischer Störung bei iatrogenen Shunts und auch bei Arteriosklerose vor.

Akroangiodermatitis

Häufigste reaktive Angiomatose als Folge variköser Stauung mit knäuelförmigen Kapillar­sprossungen subepidermal und von dort gelegentlich das gesamte Korium ausfüllend, sowie begleitender Entzündung und Purpura.

Glomeruloide reaktive Angioendotheliomatose

Vor allem bei monoklonaler Paraproteinämie mit Kälteagglutininen zu beobachtende, glomeruloide dermale Gefäßneubildung, ähnlich wie bei POEMS-Syndrom.

Angioperizytomatose

Ebenfalls bei Kryoproteinämie zu beobachtende dermale Angiomatose mit vorwiegender perizytärer Wucherung.

Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie (Synonym: epitheloidzelliges Hämangiom, histiozytoides Hämangiom) Definition. Epitheloidzelliger, reaktiver vaskulärer Tumor. ICD-O: 72260

Epidemiologie. Häufiger bei Frauen als bei Männern im mittleren Lebensalter auftretende, knötchenförmige Wucherung, hauptsächlich an Kopf (periaurikulär) und Nacken. Mikroskopie. Oberflächliche Form: knotiger Tumor mit häufig dickwandigen, sichelförmig kollabierten Gefäßen, die auffallend epitheloide Endothelien − oft mit intrazytoplasmatischen Vakuolen (Zeichen primitiver Kapillarbildung) − aufweisen. Vielfach reichlich fibrotisches Interstitium mit eosinophilenreicher Entzündung. Tiefe Form: an der Korium-Subkutis-Grenze oder im subkutanen Fettgewebe lokalisierter, angiomatöser Tumor, meist in Nachbarschaft zu arteriovenösen Malformationen. Zytoplasmavakuolen in epitheloiden Ge-

fäßendothelien. Einzeln stehende epitheloide Gefäßendothelien im Interstitium mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, die neugebildeten Kapillarlumina entsprechen und manchmal einzelne Erythrozyten enthalten. Oft Lymphfollikel bei eosinophilenreichem Infiltrat. Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und interstitielle Gefäßsprossungen sowie Glattmuskelaktin-positive Perizyten. Differenzialdiagnose. Epitheloides Angiosarkom: solider karzinomähnlicher Tumor mit nur vereinzelt erkennbaren, hochgradig atypischen, epitheloiden Gefäßendothelien, und bizarren Gefäßsprossungen. Oft Koexpression von CD31 und Pan-Zytokeratin. Epitheloides Hämangioendotheliom: epitheloide Tumorzellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, Atypien, Gefäßaufbau ohne Perizyten. Häufig multizentrisch und in Zusammenhang mit präexistentem Blutgefäß. Gelegentlich Koexpression von Endothelmarkern (CD31) und Pan-Zytokeratin und Glattmuskelaktin. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft gruppierte, mehrherdige, daneben aber auch solitär vorkommende, rötliche Knötchen und Plaques an Gesicht und Hals. Gutartig, gelegentlich rezidivierend.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Kapitel 36

Abb. 36.7a,b  Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie. Blutgefäße mit ins Lumen vorspringenden Endothelien und Zytoplasmavakuolen. Eosinophilenreiches Begleitinfiltrat: a Übersicht, b stärkere Vergrößerung.

Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie (IPEH) Definition. Es handelt sich um eine in Stadien ablaufende, reaktive intravasale und später gefäßwanddurchsetzende Endothelproliferation. Epidemiologie. In jedem Lebensalter vorkommend. Ätiologie und Pathogenese. Als überschießende Reaktion bei der Organisation eines Thrombus in einem größeren Gefäß oder einer angiomatösen Neubildung mit Angiektasien kommt es zu limitierter Wucherung von Gefäßendothelien mit Ausbildung eines verzweigten Systems endovasaler Gefäßspalten.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Vor allem an Kopf und Extremitäten einzeln oder in wenigen blauroten Knoten vorkommender Tumor. Besonders häufig entwickelt sich die IPEH in Hämorrhoidalknoten, aber auch in anderen mit großkalibrigen Gefäßhohlräumen einhergehenden Neubildungen. Es handelt sich um eine gutartige reaktive Gefäßneubildung.

Reaktive Angioendotheliomatose Definition. Organoid lobulär aufgebaute Wucherung kapillärer Blutgefäße, oft durch intravasale Fibrin- oder

Mikroskopie. Zunächst noch in Nachbarschaft eines Thrombus, dann das gesamte Gefäß ausfüllend und später auch gefäßwanddurchsetzend, Netzwerk von mit gut differenzierten Endothelzellen ausgekleideten Spalten auf bindegewebigem Grundstock. Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und im bindegewebigen Grundstock spindelige Myofibroblasten, die Glattmuskelaktin-positiv sind. Differenzialdiagnose. Durch sein gefäßbezogenes Wachstum und das Fehlen atypischer Zellformen unterscheidet sich die IPEH von allen anderen mit Endothelwucherung einhergehenden Gefäßtumoren wie dem Angiosarkom, dem retiformen Hämangioendotheliom und dem proliferierenden intralymphatischen Angioendotheliom (Dabska Tumor). [15]

Abb. 36.8  Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie: am oberen Bildrand noch Reste der Venenwand. Intravasal schwammartige kapilläre Gefäßneubildung mit gut differenzierten Endothelien

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Kryoglobulin/Paraprotein-Einlagerungen. Im Unterschied zu IPEH kleinere und zahlreiche Gefäße betreffend. Ätiologie und Pathogenese. Thromben, abnorme Proteine, disseminierte intravasale Gerinnung und hämodynamische Störung bei arteriovenösen Fisteln kommen als Auslöser der reaktiven Angioendotheliomatose in Betracht.

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Mikroskopie. Lobulär aufgebaute Wucherung normal differenzierter, kapillärer ektatischer Gefäße, multizentrisch in Korium und Subkutis. Die Gefäßlumina zeigen Thromben und septenähnliche Endothelproliferationen. Unterschiedlich zelldichtes entzündliches Begleitinfiltrat. Immunhistochemie. CD31-positive Gefäßendothelien und Glattmuskelaktin-positive Perizyten belegen den organoiden Gefäßaufbau. Differenzialdiagnose. Maligne Angioendotheliomatose, das bedeutet intravasale Manifestation eines malignen Lymphoms mit atypischen Lymphozyten im Gefäßlumen. Schwierige Abgrenzung von der reaktiven Angioendotheliomatose, wenn nur wenige atypische Lymphozyten vorkommen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Makulopapulöse erythematöse Läsionen, manchmal ulzeriert, induriert und hämorrhagisch. Rückbildungstendenz bei Behandlung des Grundleidens.

 

Akroangiodermatitis Definition. Häufigste, hämodynamisch bedingte reaktive Gefäßwucherung in der Haut. Epidemiologie. Vielfach im Zusammenhang mit Veneninsuffizienz am Unterschenkel und Fußrücken vorkommend. Selten bei arteriovenöser Shuntbildung (Stewart-Bluefarb-Syndrom). Mikroskopie. Im Papillarkörper beginnende knäuelförmige Vermehrung von dickwandigen Kapillaren. Später Befall tieferer Koriumschichten und intermittierend Hämorrhagien mit nachfolgender Hämosiderose sowie Entzündung und Ödem. Differenzialdiagnose. M. Kaposi: Die Akroangiodermatitis kann vor allem klinisch sehr einem M. Kaposi ähnlich sehen und wird deshalb auch als „Pseudokaposi“ bezeichnet. Histologisch sind die Gefäßwucherungen des M. Kaposi aber entweder dünnwandig und bizarr geformt, während die Gefäße der Akroangiodermatitis dickwandig und rund sind, oder es bilden sich beim M. Kaposi schlitzförmige, erythrozytengefüllte Spalten. Auch die soliden, CD34-positiven Spindelzellverbände des M. Kaposi fehlen bei der Akroangiodermatitis. Klinische Symptomatik. Meist mit klinisch manifester Varikose einhergehende, gelegentlich, aber auch einmal als Ausdruck einer umschriebenen arteriovenösen Kurzschlussbildung isoliert vorkommende blaurote, plattenartige Infiltrate an den Unterschenkeln und Fußrücken, manchmal ulzerierend.

Diffuse dermale Angiomatose Definition, Ätiologie und Pathogenese. Der reaktiven Angioendotheliomatose ähnliche, durch hämodynamische Störung (Arteriosklerose, Trauma, arteriovenöse Shuntbildung) hervorgerufene Kapillarproliferation. [74] Mikroskopie. Diffuse Proliferation endothelialer Zellen im Stratum reticulare, manchmal mit Lumenbildung. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft schmerzhafte, livid-erythematöse Plaques, gelegentlich ulzeriert. Vor allem posttraumatische Herde haben Tendenz zur Spontanheilung.

Abb. 36.9  Akroangiodermatitis: stauungsbedingte reaktive Papillarkörpergefäßvermehrung bei Varikose am Unterschenkel. Diskrete Erythrozytenextravasate

Mesenchymale Tumoren der Haut

Glomeruloides Hämangiom Definition. Typischerweise mit POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein-Paraprotein, Skin–Zeichen wie Hämangiome, Hypertrichose Hyperpigmentierung) assoziierte, durch Paraproteinämie induzierte, reaktive Gefäßwucherung. ICD-O: 9120/0

Mikroskopie. Im Korium endothelausgekleidete Hohlräume. Darin dem Glomerulum der Niere ähnliche Kapillarsprossungen mit organoidem Aufbau. Intrazytoplasmatische Speicherung von hyalinen Eiweißprodukten in hellen Zellen, die im Gefäßlumen liegen und phagozytierende Endothelien sind. Klinische Symptomatik. Meist multiple dermale Hämangiome. Überlappung des POEMS Syndroms mit Castleman’s Syndrom (mediastinale Lymphknotenschwellung, plane Xanthome und Vaskulitis) ist möglich.

Gutartige Gefäßtumoren Kapilläres Hämangiom Definition. Lobuläre Sprossung kapillärer Gefäße.

Kapitel 36

Immunhistochemie. CD31-positiv reagierende Endothelien sind umgeben von einer gut differenzierten Schicht Glattmuskelaktin-positiver Perizyten. Histologische Sonderformen Kapillär-kavernöses Hämangiom. Diese in der Alltagspraxis sehr häufig diagnostizierte Angiomform hat noch den typischen lobulären Aufbau, die überwiegend dermale Lokalisation und die kapillären Gefäßabschnitte des kapillären Hämangioms, weist aber auch in unterschiedlich starkem Umfang kavernöse Gefäßhohlräume auf. Erworbenes elastotisches Hämangiom (sog. Aktinisches Hämangiom). Flächenhaft in der Form rötlicher Infiltrate auftretendes kapilläres dermales Hämangiom, vorwiegend an den lichtbelasteten Streckseiten der Unterarme älterer Patienten. [119] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Bei Neugeborenen zunächst oft kleine, dann aber unvorhersehbar schnell wachsende und manchmal lebensbedrohende Tumoren, die später erhebliche Rückbildungstendenz aufweisen. Bei älteren Patienten langsam zunehmende, oft multiple, bis erbsengroße, blaurote Tumoren. Es handelt sich um gutartige Tumoren, die aber durch ihre Wachstumsdynamik bei Kindern und dann auch durch intermittierend auftretende Gerinnungsstörung mit Verbrauchskoagulopathie (Kasabach-MerritSyndrom) gefährlich werden können.

ICD-O: 9131/0

Epidemiologie. Bei Neugeborenen oft schnell wachsende Gefäßsprossungen an verschiedensten Lokalisationen. Bei Erwachsenen und älteren Menschen solitär oder multipel vorkommender Gefäßtumor. [9] Seltene familiäre Fälle sind bedingt durch Mutation auf Chromosom 5 und dadurch vermehrt vorhandene angiogene Faktoren. Mikroskopie. Unter halbkugelig vorgewölbter Epidermis gut differenzierte, lobulär gegliederte Kapillarproliferation, deren zuführendes Gefäß gelegentlich sichtbar ist. In frühen Wachstumsphasen sind Gefäßlumina nicht überall erkennbar, und die plumpen Endothelien haben große Kerne, nicht selten in Mitose. Mit zunehmender Durchströmung werden die Endothelien flacher, und die Lumina werden größer. Dieser Ausreifungsprozess beginnt von der Peripherie her. Regression ist manifestiert durch Fibrose. Peri- und intraneurales Wachstum Abb. 36.10  Kapillär-kavernöses Hämangiom: lobulär aufgebauter, bei infantilen Hämangiomen ist möglich und hat keine etwas größerer Gefäßtumor mit Mischung aus kapillären und kavernösen Gefäßhohlräumen negative prognostische Bedeutung. [9]

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Büschelartiges Hämangiom (Tufted hemangioma) Definition. Das „tufted hemangioma“ oder büschelartige Hämangiom ist eine gutartige lobulär-kapilläre Sonderform des kapillären Hämangioms mit Ähnlichkeiten zum kaposiformen Hämangioendotheliom und juvenilen Hämangiom. [93] ICD-O: 9120/0

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Epidemiologie. Manifestation meist im Kopf-HalsBereich bei Kindern oder jungen Erwachsenen. Langsames Wachstum, selten Spontanregression. [75] Große Tumoren und mehrherdiges Vorkommen nicht selten. Gelegentlich bei autosomal-dominanter Vererbung familiär gehäuft. Mikroskopie. Kugelige, durch die Dermis verteilte, scharf gegeneinander abgegrenzte Herde mit lobulären, gut differenzierten Kapillarsprossungen. An der Peripherie der einzelnen Herde oft halbmondförmig kollabierte, ektatische Gefäßspalten. Immunhistochemie. Regelhafter kapillärer Aufbau mit CD31-positiven Endothelien und Glattmuskelaktin-positiven Perizyten.

 

mationen ein Lokalrezidiv nach operativer Entfernung häufig. Andererseits ist wegen der Möglichkeit unvorhergesehenen Wachstums und der Gefahr des Kasabach-Merrit-Syndroms (intratumorale Thrombosierung mit nachfolgender Verbrauchskoagulopathie) eine frühzeitige Behandlung dennoch anzustreben. Große und rezidivierende Tumoren können manchmal inoperabel werden.

Spindelzellhämangiom Definition. Möglicherweise auf dem Boden einer Malformation entstehende Gefäßwucherung mit korialen und subkutanen Knoten. [114] ICD-O: 9130/0

Epidemiologie. Meist im mittleren Lebensalter auftretende, oft mehrherdige Gefäßneubildungen, bevorzugt in akraler Lokalisation. Zusammenhang mit Mafucci-Syndrom (Assoziation mit Enchondromen, Lymphangiomen und Spindelzellhämangiomen) beschrieben. [112]

Mikroskopie. Unscharf begrenzte angiomatöse Neubildung in Korium und Subkutis, oft in der Nachbarschaft größerer Blutgefäße mit arteriellem oder venösem Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Wandtyp oder vaskulärer Malformationen, gelegentlich Flaches, manchmal gefeldertes, blaurotes Infiltrat. auch ganz intravasal in einem größeren Gefäß. Neben ektatischen Gefäßen mit im Lumen flottieEiner­seits ist wegen auseinanderliegenden Tumorforrenden Endothelpapillen sieht man spindelzellige Formationen mit kollabierten kapillären Gefäßsprossungen und spindeligen myoiden Zellen. Die großen sinusoidalen Gefäßlumina enthalten oft Thromben und Phlebolithen. Die spindelzelligen Zellrasen bestehen zum einen aus Gefäßendothelien mit einzelnen intrazytoplasmatischen Vakuolen als Zeichen beginnender Lumenbildung und zum anderen aus myoiden Zellen. [7] Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und Glattmuskelaktin-positive, selten auch Desmin-positive myoide Zellen. Im Unterschied zu M. Kaposi sind die Spindelzellen CD34-negativ. Differenzialdiagnose. M. Kaposi hat CD34-positive Spindelzellen und keine Phlebolithen.

Abb. 36.11  Büschelartiges Hämangiom: lobulär-kapilläre Gefäßwucherungen im ganzen Korium mit scharf begrenzten Knoten. Im Inset regelhaft differenzierter, kapillärer Gefäßknoten mit halbmondförmigen Angiektasien

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. In der Hälfte der Fälle mehrere, auf eine Körperregion beschränkte, sonst solitäre bis haselnussgroße, oft thrombosierte Knoten. Wegen Ausbreitung entlang vorbestehenden Gefäßen Lokalrezidive häufig. Keine Metastasen. [112]

Mesenchymale Tumoren der Haut

Abb. 36.12a,b  Spindelzellenhämangiom: a Teils solide Spindelzellverbände, teils ektatische Gefäßhohlräume oft mit Thrombosierung. Randwärts ektatische Gefäße einer Malformation. b Solide Ver-

Kapitel 36

bände aus spindeligen Myoperizyten (glattmuskelaktinpositiv) und Gefäß­endothelien (positiv für CD31). Keine Zellatypie

Targetoides hämosiderotisches Hämangiom (Schuhzwecken-Hämangiom)

tischer Gefäße vorliegt. Auch die fokale Expression von CD34 und die Expression von D2-40 weisen in diese Richtung.

Definition. Gutartiges, oberflächliches Angiom mit schuhzweckenähnlich in das Gefäßlumen vorgewölbten Endothelien.

Differenzialdiagnose. Angiosarkome haben Endothel­ atypien und dissezierendes Wachstum.

ICD-O: 9120/0

Kaposi Sarkom hat keine Schuhzwecken-Endothelien.

Epidemiologie. Hauptsächlich bei jungen bis mittelalten Personen an Extremitäten und am Stamm auftretende, in typischen Fällen schießscheibenähnliche (targetoide) Läsion. Mikroskopie. Man sieht typischerweise einen biphasischen Aufbau der Läsion. Im oberen Korium und im Papillarkörper sind ektatische, oft kollabierte, bizarr geformte Gefäße mit schuhzweckenähnlich ins Gefäßlumen vorgewölbten Endothelien vorhanden. In den ektatischen Gefäßen gibt es streicholzkopfähnlich ins Lumen vorspringende Endothelknospen mit bindegewebigem Grundstock. Die Gefäßendothelien präsentieren sich ohne Atypien oder gesteigerte mitotische Aktivität. Keine Perizyten um die typischen ektatischen Hobnail-Gefäße. Im tiefen Korium sieht man die zweite Phase mit Fibrosierung, kollabierten Gefäßen und Hämosiderose. [92, 97] Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien, keine Glattmuskelaktin-positiven Perizyten. VEGFR3 wird von den Endothelien exprimiert und weist darauf hin, dass hier wohl am ehesten eine Wucherung lympha-

Abb. 36.13  Targetoides hämosiderotisches (sog. Schuhzwecken)Hämangiom mit gegen das Gefäßlumen vorspringenden Endothelien. Biphasischer Aufbau mit ektatischen Gefäßen epidermisnah und kollabierten Gefäßen sowie Hämosiderose an der Basis

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Benignes Lymphangioendotheliom ist meist großflächiger, hat nur selten Schuhzwecken-Endothelien, kann aber in Hobnail-Hämangiom übergehen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. In typischen Fällen kokardenförmiges, münzgroßes Hämangiom mit rötlichem Zentrum und braunroter, hämorrhagisch-hämosiderotischer Randzone. Häufiger sieht man aber ein klinisch typisches blaurotes Hämangiom ohne targetoide Ausgestaltung. Gutartig.

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Kavernöses Hämangiom Definition. Hauptsächlich aus ektatischen Gefäßen bestehende Neubildung in Korium und Subkutis. ICD-O: 9121/0

Epidemiologie. In jedem Organ und in jedem Lebensalter vorkommende angiomatöse Neubildung.

 

Bei kavernösen Hämangiomen ist Spontanrückbildung selten. Eine ausgedehnte Thrombosierung mit nachfolgender Verbrauchskoagulopathie kann die ausgedehnteren Hämangiome zwischenzeitlich komplizieren (sog. Kasabach-Merrit-Syndrom)

Cirsoides Hämangiom (synonym: Arteriovenöses Hämangiom) Definition. Gutartige dermal/subdermale Neubildung mit muskelstarken Blutgefäßen. ICD-O: 9123/0

Epidemiologie. Häufiger bei Männern mittleren Lebensalters gut umschriebene Neubildung, oft im KopfNackenbereich.

Mikroskopie. Unscharf begrenzte dermal/subdermale Neubildung mit ektatischen, dünnwandigen Blutgefäßen, die mit unauffälligen flachen Endothelien ausgekleidet sind. Kapilläre Abschnitte sind häufig, Thrombosen und Fibrosierung können ebenfalls eintreten.

Mikroskopie. Variable Mischung aus dünn- und dickwandigen Gefäßen mit arterieller und venöser Differenzierung in einem scharf begrenzten, dermal/subdermalen Tumor. Die Darstellung einer arterientypischen, gewellten Elastica interna ist dabei oft schwierig. Thrombosierung und partielle Fibrosierung kommt vor.

Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und Glattmuskelaktin-positive Perizyten bilden die Wandung der Gefäße beim kavernösen Hämangiom.

Immunhistochemie. CD31-positive Gefäßendothelien und myoperizytäre Zellen positiv für Glattmuskelaktin und gelegentlich Desmin.

Histologische Sonderformen. Sinusoidales Hämangiom. Oft im mittleren Lebensalter und bei Frauen vorkommende lobuläre Neubildung sinusoidaler Gefäße. Man sieht meist in gut abgegrenzten Knoten massive Angiektasien mit unvollständig kulissenähnlich ins Lumen vorspringenden, endothelüberzogenen Auffaltungen der Wandung. Sinusoidale Abschnitte können auch in einem sonst kavernösen Hämangiom angetroffen werden. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Bei oberflächlicher Lagerung blaurote, leicht blutende, mit zunehmender Gewebstiefe blauschwarze, manchmal aber auch farblose Tumoren oft beträchtlicher Größe, solitär, aber auch multipel, die gelegentlich bei Thrombose und Entzündung plötzlich anschwellen und dann schmerzhaft werden können. Multiple kavernöse Hämangiome assoziiert mit multiplen Enchondromen, Lymphangiomen und manchmal Spindelzellhämangiomen findet man beim Mafucci-Syndrom. Multiple kavernöse Hämangiome der Haut und des Intestinaltraktes werden als„Blue rubber bleb syndrome“ bezeichnet.

Abb. 36.14  Cirsoides Hämangiom mit dickwandigen Gefäßen, die hauptsächlich den Wandaufbau von varikösen Venen und nur selten arterielle Differenzierung zeigen

Mesenchymale Tumoren der Haut

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft nur schwach roter, manchmal sogar hautfarbener dermal/subdermaler Tumor bis etwa Haselnussgröße. Nur ausnahmsweise gering schmerzhaft. Solitäre und oberflächliche Angiome dieser Art sind gutartig. Unscharf begrenzte, größere Wucherungen dieser Art können Teil einer ausgedehnteren arteriovenösen Shuntbildung sein.

Mikrovenuläres Hämangiom (MH) Definition. Dermale Gefäßneubildung aus gut differenzierten Venolen. ICD-O: 9120/0

Epidemiologie. Langsam wachsender, meist solitärer Gefäßtumor, vorwiegend an den Extremitäten junger Erwachsener. [66]

Kapitel 36

hüllten Gefäße. Es fehlt beim MH weiterhin die spindelzellige Komponente des M. Kaposi Das kapilläre Hämangiom und das büschelförmige Hämangiom können einzelne Abschnitte mit gut differenzierten Venolen enthalten. Diese Gefäßform dominiert dort aber nicht. Überschneidungen zum MH kommen aber vor. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsender, bis etwa münzgroßer, bläulich livider Herd. Gutartige Neubildung ohne Rezidivneigung.

Angiofibrom Definition. Stark fibrosierte dermale Neubildung mit wenigen kapillären Gefäßen.

Epidemiologie. Solitär im Gesicht als sog. fibröse Papel des Gesichtes oder aber meist an der Nase als fibröse NaMikroskopie. Bizarr verzweigte, oft recht dickwandige senpapel vorkommend. Bei multiplem zentrofazialem regulär differenzierte Venolen im gesamten Korium. Vorkommen von Angiofibromen muss an die HauterUnauffällige Gefäßendothelien, gut differenzierte Peri- scheinung der tuberösen Sklerose und des Cowden Synzyten, geringe interstitielle Fibrose. [3, 55] droms (Genodermatose mit multiplen epithelialen und mesenchymalen Neoplasien und Hamartomen sowie Immunhistochemie. CD31-positive Endothelien und gesteigertem Malignomrisiko) gedacht werden. reichlich Glattmuskelaktin-positive Perizyten kennMikroskopie. Vorwölbung der Epidermis durch perikazeichnen das mikrovenuläre Hämangiom. pillär verdichtetes neugebildetes Bindegewebe mit unterDifferenzialdiagnose. M. Kaposi: Auch wenn die bizarr schiedlichem Anteil an manchmal mehrkernigen Histioverzweigten Gefäßsprossungen in der Übersicht an den zyten und Pigmentphagen. Einzelne Angiektasien. M. Kaposi erinnern, sieht man dort keine perizytenum-

Abb. 36.15  Mikrovenuläres Hämangiom: anastomosierende, bizarr geformte Venolen im Korium. Bei dissezierendem Ausbreitungsmuster keine Zellatypien

Abb. 36.16  Angiofibrom: dermal perikapillär vermehrtes Bindegewebe sowie Angiektasien und einzelne, z. T. mehrkernige Histio­ zyten

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Immunhistochemie. FXIIIa-positive dermale dendritische Zellen sowie gelegentlich CD68-positive Histiozyten kommen in dem fibrotischen Gewebe des Angio­ fibroms vor. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Hautfarbene, bis erbsengroße Papeln im Gesicht, meist an der Nase bzw. eng paranasal. Gutartige Neubildung.

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Symplastisches Hämangiom Definition. Analog zu den Leiomyomen des Uterus zu bewertender Regressionsprozess in Hämangiomen.

 

Pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor (sog. PHAT): Hier handelt es sich um einen größeren und im tiefen Weichgewebe liegenden Tumor mit mehr hyalinen Gefäßwandungen und weniger atypischen Zellen. Auch hier findet man bizarre Riesenzellen. Angiohistiozytom mit Riesenzellen: Hier gibt es keine wandstarken Gefäße. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Uncharakteristische Knötchen mit nicht immer klinisch apparentem Angiomcharakter. Gutartig.

Angiokeratom

Mikroskopie. In myxohyaliner Grundsubstanz meist dickwandige Gefäße mit regelhaftem Aufbau, aber bizarrkernigen und großkernigen Zellen in der Wandung und im Interstitium.

Definition. Ektasie subepidermaler Gefäße mit Hyperkeratose.

Immunhistochemie. Unauffällige CD-31-positive Gefäßendothelien. Die atypischen bizarrkernigen Zellen liegen in der Glattmuskelaktin-positiven Wand der Gefäße.

Epidemiologie/Klinik. Solitäres sporadisches Angiokeratom • Angiokeratom vom Mibelli Typ. In früher Kindheit entstehende warzige Läsionen an Händen, Füßen, Ellenbogen und Knien, gelegentlich mit Perniose. • Angiokeratom vom Fordyce-Typ. Erst in höherem Lebensalter perigenital Läsionen. [57] • Angiokeratoma circumscriptum. Mit konfluierenden Papeln oder Plaques. • Angiokeratoma corporis diffusum. Multiple oft aggregierte Papeln am ganzen Körper, bevorzugt aber im unteren Stammbereich. [123] Nicht nur beim Morbus Fabry, sondern auch bei anderen Glykogen-  speicherkrankheiten vorkommend. Abhängig von der Art der Störung vielfältige schwere Symptomatik durch Einlagerung der Glykolipide in Niere, Auge, ZNS u. v. a. m. Der X-chromosomale Gendefekt manifestiert sich in voller klinischer Ausprägung bei Männern. Frauen zeigen das klinische Vollbild der Erkrankung nur selten, sie sind symptomfreie bis symptomarme Konduktorinnen und haben nur gelegentlich vereinzelte Angiokeratome, die als Hinweise für die möglicherweise bei männlichen Blutsverwandten voll manifestierte Erkrankung von Wichtigkeit sein können. [77, 107, 109, 144]

Differenzialdiagnose. Angiosarkom: Dieses unterscheidet sich durch seine Größe und die Tatsache, dass hier die Zellatypie mit aggressivem Wachstum und mit Mitosen einhergeht.

Abb. 36.17  Symplastisches Hämangiom: bizarrkernige Riesenzellen, Hylinisierung und Fibrose offenbar als Zeichen der Degenera­ tion in dieser gutartigen Veränderung

ICD-O: 9141/0

Mikroskopie. Man sieht dilatierte, der Epidermis dicht angelagerte Papillarkörpergefäße mit Akanthose und Hyperkeratose des darüber liegenden Epithels. Bei Morbus Fabry intraendothelial, in Perizyten, ekkrinen Schweißdrüsen und Haarbalgmuskeln Glykogenablagerungen, die unter anderem durch PAS-Färbung von Gefrierschnitten sichtbar gemacht werden können.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Abb. 36.18a,b  Sporadisches Angiokeratom: a Ausfüllung des Papillarkörpers durch ektatische Blutgefäße, die von verlängerten Reteleisten umgeben werden. Endothelschicht der dicht anliegenden

Kapitel 36

Gefäße an der Unterseite der Epidermis oft scheinbar fehlend. b Angiokeratoma corporis diffusum Fabry. PAS-gefärbter Gefrierschnitt mit PAS-positiven Glykolipid-Ablagerungen in Gefäßendothelien

vor, befinden sich an den Extremitäten und liegen kutan/subkutan. Bevorzugt liegen die soliden Formen des Glomustumors akral und periungual und sind schmerzDefinition/Epidemiologie/Klinik. Vaskuläre Malfor- haft. Die periungualen Tumoren kommen häufiger bei mation mit Auftreten erst flacher, dann elevierter und Frauen vor. Andere Lokalisationen einschließlich der keratotischer Papeln und Plaques in früher Kindheit. Schleimhäute sind möglich, ebenso wie mehrherdiges Wegen der subkutanen Anteile Rezidive bei unvollstän- und familiär gehäuftes Vorkommen. diger Exzision häufig. Makroskopie. Meist weniger als 1 cm im Durchmesser ICD-O: 9142/0 große, blaurote Knoten in Korium oder Subkutis. Bei periungualer Lagerung ist die Demarkierung des TuMikroskopie. Kutan-subkutan ektatische, prall mit Blut mors weniger deutlich und oft nur an der Nageldeforgefüllte Venolen, manchmal angiokeratomähnlich, mit mierung abschätzbar. langsam hinzutretender epidermaler Hyperplasie und Mikroskopie. Die Glomuszelle ist eine epitheloide, eosiHyperkeratose. nophile Zelle mit zentralem, scharf demarkierten Kern Differenzialdiagnose. Angiokeratom: Hat nur ober- und positiver Reaktion für Glattmuskelaktin. Diese flächliche subepidermale Gefäßanteile und kommt spo- Zellen bilden Aggregate und umhüllen Gefäße. Je nach radisch vor. Anteil von soliden Glomuszellrasen und Gefäßen unterscheidet man: • Das Glomangiom ICD-O: 8712/0: Hier überwiegt die vaskuläre Komponente mit ektatischen, durch Glomustumor (in seinen drei Varianten) einschichtiges Endothel ausgekleideten Gefäßen, die eine meist mehrschichtige Umhüllung durch epitheDefinition. Glomuszellen sind modifizierte glatte Musloide Glomuszellen mit scharf begrenzten Kernen kelzellen in arteriovenösen Anastomosen (sog. Suquetaufweisen. Hoyersche Kanäle) der vaskulären Endstromgebiete. • Den soliden Glomustumor: Hier überwiegen die soliden epitheloiden Glomuszellaggregate; und endotheGlomustumoren bestehen aus den Glomuszellen, den Pelausgekleidete Gefäßhohlräume sind selten. rizyten und Gefäßendothelien zu wechselnden Anteilen. • Das Glomangiomyom ICD-O: 8713/0: mit spindeICD-O: 8711/0 ligen und globoiden Glomuszellen.

Verruköses keratotisches Hämangiom

Epidemiologie. Die meisten Glomustumoren sind solitär, kommen bei jungen Menschen beiderlei Geschlechts

Mischformen aus den drei genannten Differenzierungen kommen vor.

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Extrem selten ist der maligne Glomustumor mit erheblicher Zellatypie, vielen, auch atypischen Mitosen, besonderer Größe (mehr als 2 cm) und tiefer Lagerung. Immunhistochemie. Gerade in der Abgrenzung von epithelialen und anderen angiomatösen Tumoren sind die positive Reaktion der Glomuszellen für Glattmuskelaktin und die positive Reaktion der Gefäßendothelien für CD31 bei insgesamt negativer Reaktion für PanZytokeratin wichtig.

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Histologische Sonderformen des Glomustumors: Atypischer Glomustumor (Glomustumor mit möglicher maligner Entartung). Entweder oberflächlicher Tumor mit Mitosen (fünf/50 Hochvergrößerungsfelder) oder nur auffallend großer oberflächlicher Tumor oder nur auffallend tief gelegener Tumor. Glomangiomatose. Ähnlich einer reaktiven Angiomatose auftretende Gefäßwucherung mit hervortretendem Glomusanteil. Symplastischer Glomustumor mit atypischen Zellen, aber ohne gesteigerte mitotische Aktivität. Myxoider Glomustumor. Der solide Glomustumor, das Glomangiom und das Glomangiomyom können gelegentlich auch einmal ein myxoides Stroma aufweisen und eine Koexpression von CD34 und Glattmuskelaktin aufweisen. Alle myxoiden Glomustumoren wurden an den Fingern beobachtet. [98] Differenzialdiagnose. Noduläres Hidradenom: negativ für CD31 und Glattmuskelaktin, positiv für Pan-Zytokeratin. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Blaurote schmerzhafte Knoten im tiefen Korium oder in

 

der Subkutis, nur in 10% multipel und dann eher nicht schmerzhaft. Schmerzsymptome bei Glomustumoren sind lanzinierende, oft bei Temperaturumstellung, aber auch bei Berührung eintretende Attacken. Bei der Glomangiomatose liegen diffuse oder plattenähnliche ausgedehnte und meist schmerzhafte Tumoren vor. Glomustumoren sind prinzipiell gutartig und neigen nur bei unvollständiger Exzision zum Rezidiv. Malignität auch bei histologisch atypischen Glomustumoren ist sehr selten. Atypische, proliferierende Glomustumoren müssen von regressiv symplastischen Glomustumoren abgegrenzt werde. Letztere haben zwar zelluläre Atypien, aber keine gesteigerte mitotische Aktivität.

Bösartige Gefäßtumoren Kaposi Sarkom Definition. Mehrherdiger endothelialer Tumor unklarer Ätiologie, vergesellschaftet mit humanem Herpesvirus Typ VIII. ICD-O: 9140/3

Epidemiologie. Folgende Erscheinungsformen des Kaposi Sarkoms werden beobachtet: • indolent sporadisch, vor allem im Mittelmeerraum • aggressiv endemisch in Afrika • epidemisch bei HIV • iatrogen bei Immunsuppression Mikroskopie. Histologische Stadien. Patch-Stadium mit den Papillarkörper aussparenden bizarren Gefäßsprossungen, die sich oft in der unmittelbaren Umgebung vorbestehender Gefäße entwickeln und diese umschließen (Promontory sign). Erhebliche

Abb. 36.19  a Dermaler Glomustumor vom soliden Typ mit endothelausgekleideten Blutgefäßen, die von kuboidalen Glomuszellen umgeben werden. b Myxoider Typ des Glomustumors mit Koexpression von CD34 und Glattmuskelaktin

Mesenchymale Tumoren der Haut

lymphoplasmazelluläre Begleitentzündung mit eingeschlossenen neoplastischen Spindelzellen täuscht gelegentlich granulomatöse Entzündung vor. Oft optisch leere Gefäßspalten im gesamten Korium. Im Frühstadium fast keine Endothelatypien. In diesem Stadium sind die histologischen Veränderungen oft außerordentlich diskret und vieldeutig. Hier hilft die molekularbiologische Untersuchung auf DNA-Fragmente von humanem Herpes-Virus-Typ 8 schon zuverlässig weiter. Plaque-Stadium mit Hinzutreten von Spindelzellen und Ausbildung kleiner erythrozytenreicher Spalten. An der Peripherie ausgedehnter Spindelzellinfiltrationen erweiterte, mit Erythrozyten vollgestopfte Blutgefäße (sog. „Stuffing“). Das sich durch das Nebeneinander von spindelzelligen Abschnitten und von blutgefüllten Angiektasien ergebende Muster gilt in der Übersicht als charakteristisches Verdachtsmoment für die histologische Diagnose des M. Kaposi. Intra- und extrazellulär liegende hyaline Globi aus abgebauten Erythrozyten kommen ebenfalls vor, sind aber nicht für M. Kaposi spezifisch.

Kapitel 36

Tumor-Stadium mit spindelzelligen Knoten und erythro­ zytenhaltigen Spalten. In den dicht gepackten Spindelzellhaufen sieht man viele Mitosen bei nur geringer Zellatypie. Immunhistochemie. Gefäße nur mit CD31-positiven Endothelien und ohne Glattmuskelaktin-positive Perizyten. Spindelzellen des M. Kaposi exprimieren CD34. Histologische Varianten. Lymphangiomartige Variante des Kaposi Sarkoms charakterisiert durch Überwiegen von bizarren, dünnwandigen, massiv ektatischen, meist optisch leeren Gefäßen und eher kleinen Spindelzellfaszikeln. Differenzialdiagnose. Benignes Lymphangioendotheliom (synonym progressives Lymphangiom): Nur regelhaft differenzierte Lymphgefäße, die bis in den Papillarkörper reichen. [38] Targetoides hämosiderotisches Hämangiom: Charakterisiert durch Hobnail-Endothelien, die beim Kaposi fehlen.

Abb. 36.20a–c  M. Kaposi: a Frühe Läsion mit bizarren Gefäßwucherungen um vorbestehende Venolen im mittleren Korium. Die präexistenten Gefäße werden von den neu gebildeten Gefäßsprossungen umgeben (Pfeil 1, 2, 3) und scheinen sich in deren Lumen vorzuwölben (sog. promontory sign). b Patch-Stadium mit Übergang in Plaque-Stadium. Beginn der Gefäßsprossung um aus dem tiefen Korium aufsteigende Gefäße des dermalen Plexus (rechte Bildhälfte). Bizarre Gefäßsprossungen, den Papillarkörper aussparend (oberer linker Bildrand). Optisch leere, bizarr geformte Angiektasien (linker Bildrand in der Mitte). Pralle Blutfülle (stuffing) der von bizarren Gefäßwucherungen umgebenen normalen Gefäße. Beginn solider Spindelzellwucherungen und spaltförmiger Hohlräume. c Noduläre Läsion. Faszikel aus plumpen Spindelzellen, spaltförmige Hohlräume mit Erythrozyten. Prall mit Blut gefüllte ektatische Gefäße ohne Endothelatypie

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Mikrovenuläres Hämangiom: Kapilläre Blutgefäße mit Glattmuskelaktin-positiven Perizyten. Aneurysmatisches fibröses Histiozytom: Faktor XIIIa-positive Spindelzellen ohne Gefäßdifferenzierungen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Rötliche hämorrhagische Flecken mit Weiterentwicklung zu Tumorknoten an Haut und Schleimhäuten. Abhängig vom Typ der Grunderkrankung (siehe oben bei Epidemiologie).

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Angiosarkom Definition. Angiosarkome sind maligne Tumoren, deren Zellen zumindest einzelne funktionale und morphologische Züge von Gefäßendothelien aufweisen. Nachdem eine Zuordnung zu Blut- oder Lymphgefäßen nicht immer möglich ist, wird die allgemeine Bezeichnung Angiosarkom (AS) gewählt. ICD-O: 9120/3

Epidemiologie. Das AS ist ein seltener Tumor und befällt bevorzugt ältere Menschen. Bei Kindern sind Angiosarkome sehr selten. Obwohl grundsätzlich jede Körperregion befallen sein kann, sind die Haut und das oberflächennahe Weichgewebe besonders häufige Tumororte. Sinnvoll erscheint die folgende Unterscheidung: • Idiopathisches AS (besonders häufig am Kopf und bei älteren Männern) [96] • AS bei Lymphödem (früher Lymphangiosarkom) • AS nach Bestrahlung. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Veränderter Immunstatus in gestautem oder bestrahltem Gewebe sowie in der Umgebung von implantiertem Fremdmaterial scheint AS ebenso zu begünstigen wie das Zusammentreffen von Immunsuppression und veränderter Hämodynamik, z. B. in stillgelegten Shunts bei Nierentransplantation.

 

Dabei kann das Vorkommen dieser Wachstumsformen von Tumor zu Tumor und innerhalb der meist recht großen, oft mehrknotigen Tumoren außerordentlich variieren. In entdifferenzierten, epitheloiden oder auch spindelzelligen Tumoren ist eine Gefäßdifferenzierung gelegentlich nur am Rand zu entdecken. Stark entzündliche Tumoren können ebenfalls vasoformative Abschnitte nur schwer erkennen lassen. [15] In soliden Zellrasen ist das Auffinden von intrazytoplasmatischen Vakuolen, manchmal mit darin enthaltenen Erythrozyten als frühestes Zeichen einer Gefäßbildung hilfreich. Spindelzellige Verbände lassen oft blitzfigurenähnliche Hohlräume erkennen. Vielfach sieht man ausgedehnte Einblutungen, Nekrosen und Hämosiderose. Immunhistochemie. CD31 verbindet gute Spezifität mit hoher Sensitivität und ist in 90% der AS zumindest herdförmig positiv. Dass CD31 auch histiozytäre Zellen anfärbt, muss dabei immer mitberücksichtigt werden. Von Willebrand Faktor (Faktor-VIII-assoziiertes Antigen) ist ein spezifischerer Marker für vaskuläre Differenzierung, ist aber nur in 40% der AS positiv. CD34, Ulex europaeus (UEA1) und Thrombomodulin sind sensitive, aber nicht sonderlich spezifische Marker der Gefäßdifferenzierung. Pan-Zytokeratin-Marker reagieren ungefähr in einem Drittel der AS positiv und können nicht als diskriminierende Marker herangezogen werden. Typ-IV-Kollagen kann um primitive Gefäßsprossungen herum nachgewiesen werden und ist geeignet, Gefäßneubildungen besser sichtbar zu machen. Teilweise enthalten AS auch Glattmuskelaktin-positive Perizyten, so dass deren Vorhandensein ein AS nicht ausschließt. Metastasierung. AS ist ein schnell örtlich rezidivierender und früh metastasierender Tumor mit Lungen-, Lymphknoten- und Weichteilmetastasen. Histologische Varianten. Das epitheloide Angiosarkom ist eine Sonderform des AS, bestehend hauptsächlich aus epitheloiden atypischen Endothelien. Bei dieser AS-Form wird besonders häufig Zytokeratin von den Tumorzellen exprimiert.

Makroskopie. Unscharf begrenzte, rötlich-hämorrhagische, manchmal ulzerierte Infiltrate zeigen auf der Differenzialdiagnose. Schnittfläche schwammartige, blutgefüllte Strukturen. Pseudoangiosarkomatöse Karzinome reagieren negativ für CD31 und ahmen gelegentlich Gefäßdifferenzierung Subkutis und Faszie sind oft mitbefallen. nach. Mikroskopie. Allen AS-Varianten gemeinsam sind folRiesenzellfibroblastom: Variante des Dermatofibrosargende Grundmuster: • dissezierendes Wachstum bizarr geformter, oft anas- koma protuberans mit gefäßähnlichen Hohlräumen, die von großen, atypischen Zellen ausgekleidet werden. tomosierender, sinusoidaler Gefäßsprossungen, • intraluminale, z. T. papilläre Aufschichtung aty- Diese reagieren negativ für CD31, aber oft positiv für CD34. pischer Endothelien.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Kapitel 36

Abb. 36.21a–c  Angiosarkom des Kopfes: a In lichtbelasteter Haut ektatische, dissezierend wachsende Gefäße mit deutlicher Endothelatypie. b Mit dissezierenden Gefäßen, Endothelatypie, Hämorrhagie und lymphoplasmazellulärem Infiltrat. Überlagernde Hämorrhagie und Entzündung kann die Diagnose des Angiosarkoms gelegentlich sehr erschweren. c Fortgeschrittener Tumor mit spindelzellig soliden Formationen und endovasaler Endothelaufschichtung. Manchmal Ausbildung von intravasalen Papillen atypischer Endothelien wie beim malignen endovaskulären papillären Angioendotheliom

Meningeale Hamartome haben gleichfalls oft atypischen Gefäßsprossungen gleichende Hohlräume, sind aber negativ für CD31 und positiv für EMA. Atypische Gefäßsprossungen nach Bestrahlung haben keine Endothelatypien und sind kleiner als AS. Eruptive Hämangiome, vor allem bei Kindern, können oft solide spindelzellige Abschnitte aufweisen und einem AS ähnlich sehen – sie haben jedoch lobulären Aufbau und Perizyten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Sich vergrößernde Tumoren mit Blutungen, gelegentlich auch Allgemeinerscheinungen wie Gerinnungsstörungen und Anämie. Kutane Angiosarkome alter Menschen sind besonders häufig am Kopf mit wachsenden, oft als Hämatom fehlgedeuteten Läsionen. Schnelle Metastasierung und hohe Rezidivrate kennzeichnen das AS.

Tumoren der Lymphgefäße Wie schon bei Tumoren der Blutgefäße ist es bei solchen der Lymphgefäße besonders schwierig, zwischen Angiektasien, Malformationen und Neoplasien zu unterscheiden. Vielfach werden Lymphangiome als Folgen einer Sequestration von Lymphgefäßen angesehen, welche dann ohne Abflussmöglichkeit für die gestaute Gewebsflüssigkeit Proliferationsreize erfahren.

Gutartig Kapilläres Lymphangiom Definition. Es handelt sich um umschriebene kapilläre dermale Lymphgefäßwucherungen. (Lymphangioma naeviforme circumscriptum). Die diffuse und über die Haut hinausreichende Lymphangiomatose kann ähn-

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Heino Hügel, Pierre Rudolph

liche oberflächliche Wucherungen haben, wird aber an anderer Stelle diskutiert. ICD-O: 9171/0

Epidemiologie. Hauptsächlich bei Kindern, nach Trauma, aber auch bei Erwachsenen auftretend.

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Mikroskopie. Multiple dünnwandige Lymphgefäße im Korium, oft unter Vorwölbung der Epidermis und mit leichter Epidermishyperplasie. Mehr ektatische Lymphgefäße zur Tiefe hin können Zeichen für ein tiefer reichendes Lymphangiom sein. Neben kapillärer Differenzierung sieht man auch kavernöse Abschnitte. Ektatische Lymphgefäßabschnitte weisen oft eine mehrreihige, aber nicht die ganze Zirkumferenz umfassende Umhüllung mit Perizyten auf. [99] Immunhistochemie. Positive Reaktion der Endothelien für CD31 und weitgehendes Fehlen von Glattmuskelaktin-positiven Perizyten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft gruppierte, bläschenförmige, daneben auch durch Einblutung hämorrhagische, weiche Knoten und Plaques. Grundsätzlich gutartiger Tumor, der aber bei Vorhandensein tieferer Anteile rezidivieren kann.

Kavernöses Lymphangiom und zystisches Lymphangiom

Definition. Sprossung ektatischer Lymphgefäße in Dermis, Subkutis und tieferen Strukturen. Kavernöse Räume können dabei in zystische Räume übergehen.

 

ICD-O: 9172/0 bzw. ICD-O: 9173/0

Epidemiologie. Oft schon bei der Geburt vorhanden, Nacken und oberen Schultergürtel bevorzugend. Mikroskopie. Ektatische, mit normal differenziertem Endothel ausgekleidete Gefäßhohlräume, die eine in der Gefäßzirkumferenz wechselnd dicke Wandung aufweisen können und abschnittsweise auch perivasal verdichtete Lymphoidzellinfiltrate haben. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft sehr ausgedehnte, weiche Tumoren. Abhängig von der Ausdehnung kann Beeinträchtigung der Organfunktion auftreten, des Weiteren kann es zu Infektionen und Entzündung kommen.

Benignes Lymphangioendotheliom (Synonym: progressives Lymphangiom) Definition. Erworbene Proliferation von Lymphgefäßen im Korium. ICD-O:

Epidemiologie. Neuentstehung im Kindes- oder Erwachsenenalter. Mikroskopie. Im oberen Korium, aber unterhalb des Papillarkörpers neu gebildete, oft horizontal ausgerichtete, dissezierend und anastomosierend wachsende, ektatische Lymphgefäße mit unauffälliger Endothelauskleidung und manchmal kaposiformer Umhüllung präexistenter epithelialer Ausführungsgänge und Gefäße. Übergreifen auf das tiefe Korium möglich, des Weiteren schuhzweckenähnliche Vorwölbung einzelner Endothelbezirke, aber keine malignitätsverdächtigen Endothelatypien. [38] Immunhistochemie. Teilweise Positivität der Endothelien für CD31, deutlich für CD34, geringer für FVIII. Differenzialdiagnose. M. Kaposi hat meist auch beginnend spindelzellige Abschnitte, Erythrozytenextravasate und Plasmazellen. Dennoch kann die Unterscheidung in Biopsien oft nur durch zusätzliche Untersuchungen wie Ausschluss von HHV-VIII möglich sein. Angiosarkom hat stärkere Endothelatypien und mehrlagige Endothelschichtung.

Abb. 36.22  Kavernöses Lymphangiom: unterschiedliche Wand­ stärke ektatischer Lymphgefäße

Atypische Lymphgefäßsprossungen nach Bestrahlung haben eher Schuhzwecken-Endothelien und nahe zusammengelagerte Gefäße.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Targetoides hämosiderotisches Hämangiom (HobnailHämangiom) hat eine typische Zweischichtung mit lymphangiomähnlicher oberer und hämosiderinreicher tieferer Schicht. Schuhzwecken-Endothelien kommen bei beiden Neubildungen vor, und Übergänge vom targetoiden hämosiderotischen Hämangiom zum benignen Lymphangioendotheliom scheinen zu bestehen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsende, scharf begrenzte, blaurote Herde, die an ein traumatisches Hämatom erinnern können. Gelegentlich soll es spontan zu zumindest teilweiser Rückbildung gekommen sein. Totalexzision ist kurativ, Rezidive scheinen nicht vorzukommen.

Benigne lymphangiomatomatöse Papeln oder Plaques nach Röntgenbestrahlung

Kapitel 36

Infiltrate im Interstitium. Gelegentlich sieht man papilläre Einstülpung der Gefäßwand ins Gefäßlumen, immer mit einschichtigem Endothelüberzug. Immunhistochemie. Die Endothelien reagieren positiv für CD31, aber nur teilweise positiv für CD34. Wenige Gefäße zeigen Glattmuskelaktin-positive Perizyten. Differenzialdiagnose. Angiosarkom reicht im Allgemeinen in die Subkutis und hat deutlichere Endothelatypie mit mehrlagig hyperplastischen Gefäßendothelien. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Papeln oder Plaques im Bestrahlungsfeld ohne sonstige Beschwerden. Gutartig. Fälle, in denen sich auf dem Boden dieser Läsionen ein Angiosarkom entwickelte, sind bislang nicht bekannt geworden.

Bösartig Definition. Reaktive kutane Lymphgefäßwucherung nach Röntgenbestrahlung. Epidemiologie. Ausschließlich bei Frauen nach Radiotherapie wegen Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom beobachtete, reaktive Gefäßwucherung drei bis 20 Jahre nach Therapieende im Bestrahlungsbereich auftretend. [23] Mikroskopie. Verhältnismäßig gut umschriebene, auf das Korium beschränkte Wucherung ektatischer, optisch leerer, bizarr geformter, dünnwandiger Gefäße. Sehr nahe zusammengelagerte Gefäße kommen in sog. Rücken-anRücken-Formation vor. Oft leicht ins Lumen vorgewölbte Gefäßendothelien ohne Atypie. Einzelne lymphozytäre

Lymphangiosarkom (Malignes Lymphangioendotheliom) ICD-O: 9170/3

Das nach Stauung und Bestrahlung vorkommende, früher als Stewart-Treves-Syndrom bezeichnete Sarkom wird unter den Angiosarkomen abgehandelt.

Tumoren der glatten Muskulatur Gutartig Piloleiomyom Definition. Gutartige Neubildung von glatten Muskelzellen der Haarbalgmuskeln (M. arrector pili) ICD-O: 8890/0

Epidemiologie. Doppelt so oft bei Frauen wie bei Männern auftretender, einerseits solitär, häufiger aggregiert mehrherdig vorkommender Tumor. Genitale und perimamillär vorkommende Leiomyome sind meist solitär. Multiple kutane Leiomyome, familiär gehäuft und bei Frauen auch zusammen mit uterinen Myomen vorkommend, sind beschrieben. [29, 30, 35, 145] Abb. 36.23  Benigne lymphangiomatöse Papeln oder Plaques nach Röntgenbestrahlung: dermale Wucherung ektatischer, oft nahe zusammen gelagerter Lymphgefäße mit ins Lumen vorspringenden Endothelien ohne Atypie

Mikroskopie. Unscharf begrenzter dermaler Tumor aus Bündeln großer, spindeliger, stark eosinophiler Zellen. Kernpolymorphien können vorkommen, in älteren Läsionen auch einzelne bizarrkernige, großkernige oder mehrkernige Zellen. Mehr als eine Mitose auf zehn

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Hochvergrößerungsfelder muss aber an ein Leiomyosarkom zumindest denken lassen. Der Tumor ist von der Epidermis durch ein schmales Koriumband abgegrenzt. Die über dem Tumor liegende Epidermis ist oft hyperplastisch. [50, 117] Gelegentlich beobachtet man bizarrkernige und großkernige Tumorabschnitte ohne gesteigerte mitotische Aktivität. Diese entsprechen degenerativen Vorgängen vergleichbar dem symplastischen Leiomyom des Uterus. [85]

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Immunhistochemie. Durchgehend positive Reaktion für Desmin und Aktin. Histologische Sonderformen. Den Sonderformen des Leiomyoms gemeinsam ist eine geringe bis fehlende Reaktion für Desmin. Granularzell-Leiomyom. Ansonsten typisches Leiomyom mit feingranulierten Zellen. Sklerotisches Leiomyom. Ausgeprägte Fibrosklerose im Tumor. Epitheloides Leiomyom. Epitheloide, helle Zellen positiv für Glattmuskelaktin; seltener für Desmin. Myxoides Leiomyom. Häufig in der Vulva liegendes, zellarmes Leiomyom mit myxoidem Stroma. Differenzialdiagnose. Dermatofibrom mit myofibroblastischer Differenzierung besteht aus schmaleren Zellen und hat meist an einer Stelle auch noch typischer einem Dermatofibrom entsprechende Abschnitte.

Abb. 36.24  Kutanes Piloleiomyom mit regelhaft differenzierten, an Haarbalgmuskeln erinnernden Muskelzellfaszikeln (siehe Inset)

 

Myofibroblastenreiches hypertrophes Narbengewebe ist ebenfalls nicht so homogen aufgebaut wie das Piloleiomyom. Glattmuskuläre Hamartome treten meist schon bei Kindern auf, sind größer als Piloleiomyome und kommen nicht selten zusammen mit der Melanosis naeviformis Becker vor. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft schmerzhafte, vielfach aggregierte rötliche bis blaurote, bis 2 cm große Papeln an Rumpf und Extremitäten, die klinisch nicht selten als entzündliche Infiltration fehlgedeutet werden. Langsam über eine Anzahl von Jahren entstehende, gutartige Tumoren, die allerdings gelegentlich wegen extremer Schmerzhaftigkeit Probleme verursachen können.

Angioleiomyom Definition. Von den äußeren Muskelschichten knäuelförmig vermehrter Blutgefäße ausgehende Vermehrung glatter Muskelzellen. ICD-O: 8894/0

Epidemiologie. Vorwiegend bei Frauen vorkommender, solitärer Tumor, meist an der unteren Extremität. Mikroskopie. Gut abgegrenzter knotiger Tumor, meist in der Subkutis, seltener im tiefen Korium, bestehend aus glatten Muskelzellen und Myofibroblasten, die sich konzentrisch um größere Gefäße entwickeln. Die

Abb. 36.25  Angioleiomyom: Faszikel glatter Gefäßwandmuskelzellen in scharf begrenztem Knoten an der Korium-Subkutis-Grenze

Mesenchymale Tumoren der Haut

inneren Lagen sind dabei streng konzentrisch um das Gefäßlumen geschichtet, die äußeren Lagen erstrecken sich auch um benachbarte Gefäße. Degenerative Abschnitte mit Hyalinisierung, Fibrose, Verkalkung und myxoider Degeneration kommen vor. Fettgewebszellen sind stellenweise auch vorhanden. Degenerative Veränderungen − wie beim symplastischen Leiomyom mit großen, bizarrkernigen und mehrkernigen Zellen − sind möglich. [111]

Kapitel 36

differenzierte Leiomyosarkome mit subkutaner Infiltration und erheblicher Zellatypie kommen vor. [69] Immunhistochemie. Durchgängig positiv für Glattmuskelaktin, teilweise positiv für Desmin, gelegentlich zumindest herdförmig positiv für Pan-Zytokeratin und EMA.

Histologische Sonderform. Angiolipoleiomyom ist ein Angioleiomyom, in das reifzelliges Fettgewebe eingelagert ist.

Histologische Varianten. • LMS mit Granularzellen (mit PAS-positiven intrazytoplasmatischen Granula) • LMS mit Riesenzellen • LMS mit epitheloiden Zellen • LMS mit massiver Sklerosierung • Myxoides LMS mit reichlich interstitiellem Muzin und vermindertem Zellgehalt.

Differenzialdiagnose. Gerade von stärker sklerosierten Angioleiomyomen müssen Sehnenscheidenfibrome (negativ für Desmin) und Schwannome (positiv für Protein S-100) abgegrenzt werden.

Für die diagnostische Zuordnung dieser Sonderformen sind der immunhistochemische Befund sowie das Vorkommen einzelner LMS-typischer Gewebsbezirke wichtig.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsender, hautfarbener, subkutaner Tumor, oft schmerzhaft. Gutartige Neubildung ohne Entartungstendenz und Rezidivneigung. [149]

Ultrastruktur. Intrazytoplasmatische longitudinale Filamente mit herdförmiger Verdichtung, pinozytotischen Bläschen und über die ganze Zellmembran sich erstreckende Lamina basalis.

Immunhistochemie. Positive Reaktion für Glattmuskelaktin und teilweise auch Desmin.

Bösartige Tumoren aus glatten Muskelzellen Kutanes Leiomyosarkom (LMS) Definition. Kutanes Leiomyosarkom mit allenfalls sekundärer oberflächlicher Infiltration der Subkutis.

Differenzialdiagnose. Zellreiches Fibrohistiozytom: Hier sind die Spindelzellen zarter mit weniger ausgeprägter Positivität für Glattmuskelaktin. Abschnitte mit hyalinem Kollagen im Interstitium kommen vor. Piloleiomyom: weniger als eine bis vier Mitosen auf zehn Hochvergrößerungsfelder, allenfalls geringe zelluläre Atypie.

ICD-O: 8890/3

Epidemiologie. Fast ausschließlich solitärer, bevorzugt an den Extremitäten und bei Männern entstehender Tumor. [4] Makroskopie. Unterschiedlich gut begrenzter Tumor mit grauweißer, wirbeliger Schnittfläche. Dermale Tumoranteile verlieren sich in normales Bindegewebe, subkutane Tumoranteile komprimieren das umgebende Fett und sind besser demarkiert. Mikroskopie. Unscharf begrenzter, schwerpunktmäßig im Korium gelegener, aber häufig schon die Subkutis infiltrierender Tumor aus Bündeln großer Spindelzellen mit an den Polen abgestumpften, zigarrenförmigen Kernen. Oft an den Kernpolen intrazytoplasmatische Vakuolen erkennbar. Bei mäßiger Kernatypie sieht man in den sehr zellreichen Tumoren meist recht zahlreiche Mitosen. Ent-

Abb. 36.26  Kutanes Leiomyosarkom mit dermalen Faszikeln atypischer glatter Muskelzellen: im Inset Zellatypie, Mitosen und an den Kernpolen intrazytoplasmatische Vakuolen

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Meist solitäre, selten schmerzhafte, dermale Knoten mit rötlicher, glatter Oberfläche, bevorzugt an den Extremitäten. Bei rein dermalem Vorkommen und Größe unter 2 cm ist Totalexzision sicher kurativ. Solche Herde metastasieren nicht und wurden deshalb in der Vergangenheit oft auch als atypische glattmuskulär differenzierte Tumoren der Haut bezeichnet. [115] Prognostisch ungünstig sind: ausgedehnt subkutanes Wachstum, Größe über 2 cm und subkutaner Rezidivtumor. [60]

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Fibroblastische/myofibroblastische Tumoren Digitale infantile Fibromatose Definition. Myofibroblastischer Tumor mit intrazytoplasmatischen hyalinen Einschlüssen. Epidemiologie. In der Mehrzahl in den ersten drei Lebensjahren, nicht selten schon bei Geburt auftretende, breitbasige Knoten an den Fingern und Zehen (mit Ausnahme der Großzehe). Selten sind Fälle bei Erwachsenen, die dann aber außerhalb der Finger und Zehen vorkommen. Mikroskopie. Zwischen Epidermis und Periost sich ausbreitender Tumor aus eosinophilen, plumpen Spindelzellen mit ovalen Kernen, die nahe den Kernpolen intrazytoplasmatische, hyaline, runde Körperchen aufweisen. Diese Körperchen färben sich je nach verwendetem Eosin rot bis blauviolett und sind etwas größer

Abb. 36.27  Digitale infantile Fibromatose: intrazytoplasmatisch, vorwiegend an den Kernpolen hyaline Einschlusskörper (mit Pfeil markiert)

 

als Erythrozyten. Von Erythrozyten unterschieden werden können sie auch durch ihre untereinander unterschiedliche Größe. Manche Tumoren enthalten nur sehr wenige Einschlusskörper. [45] Immunhistochemie. Tumorzellen und Einschlusskörper reagieren deutlich positiv für Glattmuskelaktin. Ultrastruktur. Die Einschlusskörper bestehen unter anderem aus Aktinfragmenten. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Kaum verschiebliche, pralle Knoten an Fingern und Zehen, hauptsächlich streckseitig und lateral, kaum beugeseitig. Die hauptsächlich an Rücken und Seiten von Fingern und Zehen lokalisierten Knoten führen an den kindlichen Knochen nicht selten zu Deviationen und Funktionsbehinderungen. Häufig Rezidive nach chirurgischer Entfernung. Tendenz zu spontaner Rückbildung mit zunehmendem Lebensalter.

Fingerknöchelpolster (FKP) (Synonym: knuckle pads) Definition. „Echte“ Fingerknöchelpolster (FKP): über den Streckseiten der Grund- und Mittelgelenke plattenförmig in Erscheinung tretende dermal/subdermal Myofibroblastenvermehrung. Genetische Prägung scheint möglich. Sog. „Unechte“ FKP bestehen aus epidermalen Schwielen ohne dermale myofibroblastäre Neubildung.

Abb. 36.28  „Echte“ Fingerknöchelpolster mit myofibroblastärer Wucherung in der Subkutis

Mesenchymale Tumoren der Haut

Epidemiologie. Echte FKP kommen gelegentlich familiär gehäuft vor und werden den Fibromatosen zugerechnet. Unechte FKP sind oft Folge chronischer Traumatisierung. Auch hartnäckige chronische Ekzemreaktionen können derartigen Polstern zugrunde liegen. Mikroskopie. Bei echten FKP findet man an der Korium-Subkutisgrenze und in der Subkutis breite myofibroblastäre Faserzüge. Daneben unterschiedlich stark Epidermishyperplasie und Hyperkeratose. Bei unechten FKP sieht man lediglich Epidermishyperplasie und Hyperkeratose bei geringer Koriumfibrose. Immunhistochemie. Die Myofibroblastenbündel der echten FKP reagieren positiv für Glattmuskelaktin. Differenzialdiagnose. Pachydermodaktylie: fibrotische Verdickung der seitlichen Abschnitte der Finger-Grundphalagen. Wahrscheinlich posttraumatische fibroblastisch/myofibroblastische Wucherung nach langfristiger mechanischer Irritation. Klinische Symptomatik Verlauf und Prognose. Plattenförmige Verdickung der Haut über Grund- und Mittelgelenken der Finger ohne Beeinträchtigung der Beweglichkeit. Die Mehrzahl der kosmetisch sehr störenden klinischen FKP sind sog. „Unechte“ FKP.

Dermatomyofibrom

Kapitel 36

lieren. Die elastischen Fasern sind im Tumor erhalten und scheinen eher vergröbert. [51, 52, 53] Bei Männern, bei denen das Dermatomyofibrom insgesamt sehr selten ist, wurden ausgedehnte Hämorrhagie, Gefäßsprossung und Entzündung in Dermatomyofibromen beschrieben, die dadurch differenzialdiagnostisch von einem M. Kaposi abgegrenzt werden mussten. [100] Immunhistochemie. Nur in etwa der Hälfte der Fälle ist eine positive Reaktion der Tumorzellen für Glattmuskelaktin zu erzielen, CD34 und Protein S-100 sind konstant negativ, ebenso wie FXIIIa. Ultrastruktur. In den wenigen vorliegenden Untersuchungen wurden myofibroblastische Differenzierungen in den Tumorzellen nachgewiesen. Differenzialdiagnose. Dermatofibrom: weniger organoides Wachstum, Verlust des elastischen Fasergerüstes, positiv für FXIIIa. Leiomyom: größere eosinophile Zellen, Verlust des elastischen Fasergerüstes, Positivität für Desmin. Narbenzone: weniger zellreich, Verlust des elastischen Fasergerüstes. Neurofibrom: im Allgemeinen knotiger Tumor, der zudem positiv für Protein S-100 reagiert. DFSP in seiner plaqueförmigen Variante: im Unterschied zum Dermatomyofibrom stark positiv für CD34. [54]

(Synonym: plaqueförmige dermale Fibromatose) Definition. Myofibroblastisch differenzierte dermale Neubildung. [51, 63] ICD-O: 8824/0

Epidemiologie. Vorwiegend in der weichen, dehnbaren Haut der großen Bewegungszonen (Halsseiten, periaxilläre und inguinale Region, Ellenbeugen und Kniekehlen) plaqueförmige, meist solitäre, selten mehrherdige Läsionen. Bei Kindern vor der Pubertät sind beide Geschlechter befallen, nach der Pubertät fast nur noch Frauen jungen bis mittleren Lebensalters. [106, 125, 140] Mikroskopie. Den Papillarkörper und alle Hautadnexe aussparende, im Stratum reticulare bis in die subkutanen Septen einstrahlende, horizontal spitzwinkelig sich durchflechtende, zarte, leicht gewellte Spindelzellen, mit gleichförmigen Kernen, die sich nach den Seiten zwischen das normale Kollagenfasergerüst des Korium ver-

Abb. 36.29  Dermatomyofibrom (plaqueförmige dermale Fibromatose) mit parallel zur Oberfläche ausgerichteten Fibroblasten und Myofibroblasten (s. auch Inset) im Korium. Charakteristischerweise werden die Hautadnexe ausgespart. Das elastische Fasergerüst ist erhalten

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Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsender, hautfarbener, bis leicht rötlicher Herd mit etwas faltiger Oberfläche, der klinisch an ein Granuloma anulare oder eine Morphea erinnert. [91] Auch wenn die meisten Läsionen mit einem Durchmesser von zwei bis drei Zentimetern exzidiert werden, können länger bestehende Läsionen auch einmal 5 cm und mehr messen. [142] Meist sind die Herde solitär. [94] Zwei gruppierte Herde wurden aber beobachtet, ebenso wie zwei Dermatomyofibrome an verschiedenen Körperstellen. Nach knapper Totalexzision kommen Rezidive oder Entartung nicht vor. Die Herde scheinen ansonsten langsam zu wachsen. In einem Fall, der 40 Jahre bestand, war der Tumor mehrherdig und zeigte neben Spontaninvolution auch immer noch Wachstumszonen. Ein Fall mit maligner Entartung wurde bisher nicht beobachtet.

 

schon kurz nach der Geburt, spätestens aber bis zum 2. Lebensjahr im ganzen Körper multiple Myofibrome mit oft schnellem, lebenbedrohlichem Wachstum auftreten. In höheren Lebensjahren besteht eine Rückbildungstendenz dieser Myofibrome. Mikroskopie. Dermal/subdermal scharf begrenzter biphasischer Tumor mit knotigen Infiltraten oft hyalinisierter, stark eosinophiler, plumper Spindelzellen auf der einen Seite und zellreichen, hämangioperizytomähnlichen Abschnitten mit plumpen, eher basophilen spindeligen Zellen und ektatischen Blutgefäßen auf der anderen Seite. Bei geringer Kerngrößenschwankung sieht man im Allgemeinen nur wenige Mitosen. [118] Immunhistochemie. Die myofibroblastisch differenzierten Zellabschnitte exprimieren Glattmuskelaktin. Desmin reagiert negativ. Differenzialdiagnose.

Solitäres Myofibrom Definition. Solitärer Tumor mit myofibroblastischer Differenzierung wie bei der Myofibromatose. ICD-O: 8824/1

Epidemiologie. Einzeln oder selten mehrherdig und dann oft auf eine Körperregion begrenzte, dermal/subdermale Knoten, meist bei jugendlichen Erwachsenen. Myofibrome können auch in der Mundhöhle vorkommen. [73] Eine ganz andere klinische Bedeutung hat die multizentrische infantile Myofibromatose, bei der meist

Noduläre Fasziitis: üblicherweise ein größerer Knoten mit myxoider Matrix und oft Entzündungszellen. Zellreiches Fibrohistiozytom: weniger scharf begrenzter Tumor mit basophilen Fibroblasten und Entzündung. Kein mehrknotiges Wachstum wie beim Myofibrom. Kutanes Leiomyom: monomorpher Tumor aus größeren, Desmin-positiven, glatten Muskelzellen. Niedrig malignes myofibroblastisches Sarkom: invasiv wachsender, zellreicher Spindelzelltumor mit geringer Zellatypie. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Dermal/subdermaler Knoten von wenigen Millimetern bis einigen Zentimetern groß, hauptsächlich an Kopf und Rumpf, aber auch an den Extremitäten. Solitäre oder sporadische Herde bei Erwachsenen sind gutartig und rezidivieren nicht. Keine Tendenz zu spontaner Rückbildung.

Hypertrophe Narbe und Keloid

Abb. 36.30  Solitäres Myofibrom: dermal teils hyaline, teils myxoide, scharf begrenzte Knoten, randwärts haben einzelne Knoten zellreiche Abschnitte mit plumpen Spindelzellen

Definition. Vermehrung von Narbengewebe über das physiologische Maß hinaus. Dabei bleibt die hypertrophe Narbe definitionsgemäß auf die ursprüngliche Wundregion begrenzt, während das Keloid darüber hinausreicht und eine charakteristische Form der Kollagendegeneration erkennen lässt. Epidemiologie. Vorwiegend im oberen Rumpfbereich und vorwiegend bei dunklen Rassen, aber auch bei an-

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deren disponierten Personen, kommt es nach Traumen, gelegentlich aber auch ohne erinnerliches Trauma zu Keloiden. Brandwunden und chemische Wunden sind dabei besonders keloidgefährdet. Nicht selten beobachtet man charakteristisch kugelige Keloide nach Piercing an den Ohren. [131] Mikroskopie. Hypertrophe Narben zeigen leicht elevierte Epidermis und im Korium fibroblastenreiche Kollagenfaserbündel horizontal zur Oberfläche. Elastische Fasern fehlen. Geschlängelte Blutgefäße verlaufen oft senkrecht zur Oberfläche. Gelegentlich findet man etwas begleitende Entzündung. Keloide sind scharf begrenzte dermale Knoten mit charakteristischen, hyalin fragmentierten, breiten Kollagenfragmenten. Dazwischen sind auch Formelemente der hypertrophen Narbe realisiert. [11] Immunhistochemie/Ultrastruktur. Bei Protein S-100Färbung können in hypertrophen Narben und Keloiden manchmal überraschend viele Nervenfasersprossungen festgestellt werden. Keloide enthalten Fibroblasten und Myofibroblasten (positiv für Glattmuskelaktin). In älteren Herden geht der Myofibroblastenanteil zurück.

Kapitel 36

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) Definition. Dermal/subdermaler Tumor aus fibroblastenähnlichen, teilweise auch Formen des Nervenhüllgewebes nachahmenden Zellen. ICD-O: 8832/3

Epidemiologie. Hauptsächlich bei jüngeren Erwachsenen vorkommender Hauttumor, der bevorzugt im oberen Rumpfbereich, seltener am Kopf und den distalen Extremitäten und fast nie an Händen und Füßen entsteht. Auch bei Kindern und als kongenitaler Tumor [147] wird das DFSP zunehmend häufiger beobachtet [110]. Frauen sind etwas seltener befallen als Männer. Entstehung des DFSP in Narben ist verschiedentlich dokumentiert.

Genetik. Es findet sich gleichermaßen bei DFSP, Riesenzellfibroblastom und Bednar-Tumor ein überzähliges Ringchromosom 11.15, bestehend aus amplifizierten Sequenzen von Chromosom 17 und 22. Es resultiert eine Überproduktion von „platelet-derived growth factor beta“ (PDGFB), der seinerseits über Bindung an den PDGFB-Rezeptor („autokrine Schleife“) TumorzellKlinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Kelo- wachstum fördert. Tyrosinkinaseantagonisten (Imatiide sind häufig schmerzhafte oder juckende Knoten, die nibmesylat) unterdrücken diesen Vorgang und stellen oft seitliche Fortsätze ins gesunde Gewebe ausbilden. einen möglichen therapeutischen Ansatz für inoperable Große Keloide verursachen Kontrakturen und Behin- DFSP dar. [136] derungen. Keloide wachsen langsam, entarten aber nicht. Bei Makroskopie. Auf den Schnittflächen zeigen sich die Exzision ist eine hohe Rezidivrate zu befürchten. Hy- knotigen Tumoranteile als weißliche, derbe Verdickunpertrophe Narben haben eine gewisse Rückbildungsten- gen mit netzigen weißlichen Ausläufern in die Subkudenz, Keloide persistieren. tis. Die plaqueförmigen Areale stellen sich als verdickte Koriumabschnitte dar. Auch hier sind Ausläufer in die Subkutis − manchmal mit bloßem Auge − zu erkennen.

Abb. 36.31  Keloid mit fragmentierten hyalinen Kollagenfaserbündeln im Korium

Mikroskopie. Im DFSP sieht man in unterschiedlicher Gewichtung zellreiche, knotige und plaqueförmige neuroide Anteile. In den mehr knotigen Tumoranteilen findet man eine kernreiche spindelzellige Neubildung mit storiformer (bastmattenähnlicher) Durchflechtung der Faserzüge. Die Ausläufer zu Zügen vereinigter spindeliger Zellen treffen sich dabei in kernarmen Gebieten aus verschiedenen Richtungen kommend. Dieses Phänomen wird auch als „Radspeichenstruktur“ bezeichnet, weil sich die Faserzüge wie Speichen in der Radnabe treffen (Abb. 9.4.6b). Die Zellkerne sind hier größer und plumper als in den mehr zartfaserigen, neuroiden Strukturen, die den plaqueähnlichen dermalen und den netzig wachsenden subkutanen Tumoranteil bilden. Dieser plaqueähnliche Anteil schließt sich nach peripher an die Knoten an und ist der Grund für die schlecht sichtbaren klinischen Tumorgrenzen. Er verliert sich auch histologisch an den

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Seiten nahezu unmerklich im normalen Korium. Mitosen (kaum je mehr als fünf/10 Hochvergrößerungsfelder) und ggf. fibrosarkomatöse Entartung sieht man in den zellreichen knotigen Anteilen ebenso wie selten mehrkernige Zellen und unterschiedlich starke Fibrose. Die feinfaserig-neuroiden Differenzierungen zeigen fast keine Zellatypie und kaum je Mitosen. Im DFSP mit herdförmiger erheblicher Sklerosierung muss die Diagnose in den typischen zellreichen Arealen gestellt werden. [44] Das elastische dermale Fasergerüst und die Hautadnexe sind im Gegensatz zum Fibrohistiozytom in den feinfaserig plaqueförmigen Infiltraten des DFSP erstaunlich lange erhalten. Vor allem über zellreichen Knoten ist die Epidermis oft verbreitert. Ansonsten ist die Epidermis über dem DFSP kaum verändert. Immunhistochemie. Vor allem die feinfaserig-neuroiden Tumoranteile, deutlich geringer die zellreich-knotigen Anteile des DFSP, reagieren positiv für CD34. [71] Negativität für Protein S-100 ist wichtig für die Unterscheidung des DFSP von Neurofibromen und Schwannomen. Negativität des DFSP für Faktor XIIIa ist wichtig für die Unterscheidung vom Fibrohistiozytom, das in seinen interstitiellen Zellen einmal ein feinfaseriges Netz von CD34-positiven Fasern haben kann. Beobachtungen, wonach in einem gewissen Anteil der DFSP auch EMA-positive Tumorabschnitte beobachtet wurden, werden als Beleg für die These, dass es sich bei diesem Tumor um perineural differenzierte Zellen handelt, herangezogen. [152, 154]

Histologische Varianten des DFSP Pigmentiertes DFSP (Bednar-Tumor) ICD-O: 8833/3

Dieser weniger als 5% der DFSP ausmachende Tumor wurde unter der Bezeichnung storiformes Neurofibrom ursprünglich als eigene Entität angesehen. Er enthält in unterschiedlichem Ausmaß neben den storiformen Arealen, die für das DFSP typisch sind, auch noch pigmentierte dendritische Spindelzellen, die positiv für Protein S-100 reagieren. [37, 61,134]

 

dest teilweise CD34-positive, große, oft mehrkernige Zellen ausgekleidet sind. Ursprünglich wurde diese bis handtellergroße und oft bei männlichen Kindern in der 1. Lebensdekade beobachtete Neubildung als eigene Entität angesehen. Weil Übergänge zum DFSP aber fließend vorkommen und die genetische Aberration dieselbe wie beim DFSP ist, wird das Riesenzellfibroblastom heute als eine Variante des DFSP angesehen. Fälle, in denen ein ursprünglich typisches DFSP wie ein RZF oder sogar wie ein Bednar-Tumor rezidiviert, sind beschrieben und belegen die Tatsache, dass es sich hier nur um verschiedene Differenzierungen desselben Tumors handelt. [153]

Fibrosarkomatöse Variante des DFSP Hierbei handelt es sich eigentlich um eine Progressionsform des DFSP Mindestens 5−10% des Tumors bestehen in diesen Fällen aus zellreichen, mehr faszikulär als storiform aufgebauten, zellreichen Knoten mit erheblicher Kernatypie und zahlreichen Mitosen. Die Tumoren wachsen zwar aggressiver als das übliche DFSP und haben eine Metastasierungsrate bis 15%, Totalexzision weit im Gesunden ist aber auch hier im Allgemeinen kurativ. [95] Die Differenzialdiagnose der fibrosarkomatösen Variante des DFSP muss das Fibrosarkom, den malignen peripheren Nervenscheidentumor, den solitären fibrösen Tumor und das spindelzellige Liposarkom einschließen.

Myxoide Variante des DFSP Durch ein oft hochgradig myxoides Stroma tritt hier das storiforme Wachstumsmuster in den Hintergrund, und Ähnlichkeit mit dem myxoiden Liposarkom ist möglich.

DFSP mit myoiden Knoten In sonst typischem DFSP sieht man bevorzugt perivasal myoide Knoten, deren Zellen positiv für Glattmuskelaktin reagieren. [104]

Riesenzellfibroblastom (RZF) ICD-O: 8834/1

Dieser teils myxoid, teils spindelzellige dermal/subdermale Tumor ist durch angiektasieähnliche Hohlräume charakterisiert, die durch CD31-negative, dafür zumin-

Plaqueförmiges DFSP CD34-positive, neuroide, dermal/subdermale Formationen kennzeichnen diese DFSP-Variante (Abb. 9.4.6a, rechte Bildhälfte), die etwas öfter bei Kindern beob-

Mesenchymale Tumoren der Haut

Abb. 36.32a–e  Dermatofibrosarcoma protuberans: a Linker Bildrand knotiger storiformer Anteil mit charakteristischer, feinfaserig-netziger Durchsetzung der Subkutis. Ab Bildmitte nach rechts plaqueförmige Ausbreitung des DFSP mit zarten neuroiden Faszikeln. Im Inset sieht man CD34-positive Tumoranteile bis weit zu der rechten Bildseite. b Auf der linken Bildseite typisches storiformes Wachstumsmuster plumper Spindelzellen. Auf der rechten Bildseite zusätzlich pigmentierte Spindelzellen mit langen, pigmentierten Dendriten. Es handelt sich also um ein pigmentiertes DFSP. c Rie-

Kapitel 36

senzellfibroblastom: zentral angiomatoide Hohlräume mit mehrkernigen Riesenzellen (siehe auch Inset) in der Wandung, daneben myxoide und zellreich spindelzellige Areale. d Fibrosarkomatöse Progression des DFSP: anstatt des storiformen Verteilungsmusters jetzt z. T. fischgrätenartig angeordnete, lange Faszikel mitosenreicher atypischer Spindelzellen. e Myxoides DFSP: neben myxoiden, spindelzelligen Abschnitten an der Basis des Tumors typisches storiformes Wachstum und Infiltration der Subkutis

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achtet wird und bei der sich die krankheitstypischen storiformen Knoten entweder sehr spät oder gar nicht entwickeln. Klinisch stellt sich diese Erscheinungsform des DFSP als atrophischer Herd dar und wurde deshalb als atrophische Variante des DFSP beschrieben. [21, 47, 76, 150]

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Differenzialdiagnose. Das zellreiche, tiefreichende Fibrohistiozytom [148] und das zartfaserige, oberflächliche Dermatofibrom müssen besonders häufig − vor allem in Biopsien − vom DFSP abgegrenzt werden. Storiformes Wachstumsmuster kann dabei bei beiden Tumoren beobachtet werden und ist wenig hilfreich. Typisch sind die netzige Durchsetzung der Subkutis beim DFSP und das Muster der CD34-Positivität. Zudem ist das DFSP monomorpher als das Fibrohistiozytom. Das plaqueförmige DFSP kann vom Dermatofibrom durch den Verlust des elastischen Fasergerüstes im Dermatofibrom und durch die deutliche Positivität des DFSP für CD34 abgegrenzt werden. Das sklerotische Fibrom (sog. Plywood fibroma) hat in der Übersicht storiforme Wachstumselemente, dieser Tumor ist jedoch scharf abgegrenzt und eher zellarm [41] bei ausgeprägter Sklerohyalinose. Das Dermatomyofibrom kann der plaqueförmigen Variante des DFSP sehr ähnlich sein, auch hier ist das elastische Fasergerüst im Unterschied zum Dermatofibrom erhalten; CD34 ist aber beim Dermatomyofibrom negativ und Glattmuskelaktin im Unterschied zum DFSP zumindest in der Hälfte der Fälle beim Dermatomyofibrom positiv. Das plaqueförmige Neurofibrom kann den plattenähnlichen Infiltraten des DFSP sehr ähnlich sein, reagiert aber im Unterschied zum DFSP positiv für Protein S-100. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsender Tumor mit oft rötlichen, manchmal ulzerierten Knoten und unscharf sich in die Umgebung verlierenden, oft hautfarbenen, plattenförmigen Infiltraten, die schon sehr bald nicht mehr auf der Unterlage verschieblich sind. Besonders schwer abgrenzbar sind plattenförmige Infiltrate an Kopf und Gesicht. Obwohl der Tumor durch das Nebeneinander von Knoten und plattenförmigen Infiltraten charakterisiert ist, kommen Fälle vor, in denen man entweder nur einen oder mehrere Knoten oder aber ein größeres plattenförmiges Infiltrat findet. Das DFSP ist ein lokal aggressiv und kontinuierlich wachsender, in etwa 0,5% der Fälle metastasierender Tumor. Durch die feinfaserigen Ausläufer zur Seite und vor allem zur Tiefe bis in die Faszien und noch darunter, ist die Entfernung größerer Tumoren außerordentlich schwierig und die angegebene Sicherheitszone von 3 cm über den klinisch sichtbaren Tumor hinaus nur ein grober Anhaltspunkt. [13] Vor allem

 

das plaqueförmige DFSP im Kopf-Halsbereich [138] kann wegen seiner Nähe zu lebenswichtigen Strukturen rasch inoperabel werden und dann lebensbedrohend sein. Das ist besonders insofern tragisch, als die frühe radikale Exzision kleiner DFSP unabhängig von ihrem Differenzierungsgrad sicher kurativ ist. Bei Säuglingen und Kleinkindern zeigt sich das DFSP vorwiegend in erythematösen Infiltraten ohne Knoten.

Tumoren des Nervenhüllgewebes Gutartig Hier wird zwischen reaktiv posttraumatischen Neuromen und eigentlichen Neubildungen der SchwannZellen (Neurofibrom, Schwannom, Granularzelltumor, Neurothekeom) sowie Wucherungen der äußersten perineuralen Zellen (Perineuriom) unterschieden.

Traumatisches Neurom Definition. Reaktive überschießende Wucherung von Nervenhüllgewebe und Axonen nach Trauma. ICD-O: 49770

Mikroskopie. Man sieht wirbelig aggregierte Nervenfaserbündel mit fibrosiertem Stroma, oft noch mit erkennbarem Nervenstamm am Rand der Wucherung. Sonderform: Amputationsneurom (sog. Überzähliger Finger) nach intrauteriner oder perinataler Amputation eines überzähligen Fingers. Hier sieht man histologisch eine Vorwölbung akraler Epidermis mit nicht abgekapselten Nervensprossungen. Immunhistochemie. Neben Protein S-100-positiven Schwann-Zellen sieht man auch mit AK gegen Neurofilament anfärbbare Axone. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Oft schmerzhafte dermal/subdermale Knötchen. Gutartig.

Mortons Neurom Definition. Im Unterschied zu proliferativen Vorgängen beim posttraumatischen Neurom sieht man hier vorwiegend degenerative Schädigung des peripheren Nervenastes mit reaktiver Fibrose.

Mesenchymale Tumoren der Haut

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Epidemiologie. Üblicherweise zwischen den distalen Anteilen des 3. und 4. (seltener zwischen 2. und 3.) Os metatarsale auftretende, belastungsabhängige Schmerzen, die in Ruhe verschwinden. Möglicherweise aufgrund häufigeren Tragens von Schuhen mit erhöhten Absätzen sind Frauen häufiger betroffen. Störung fast immer einseitig.

ten Axone reagieren positiv für Neurofilament. Mit EMA färben sich die Zellen des Perineuriums, die hier eine nicht durchgängige Kapsel um den Tumor bilden. [48]

Makroskopie. Verdickung des plantaren digitalen Nervs an seiner Verzweigung, manchmal mit Verwachsung in die Umgebung.

Differenzialdiagnose. Schwannome liegen meist in der Subkutis, zeigen Antoni A- und B-Wachstumsmuster und enthalten keine Axone. Neurofibrome haben lockerer strukturierte Faszikel mit kleineren Zellen. Bei Neurofibromatose kommen SUNs nicht gehäuft vor.

Histologie. Perineurale Fibrose mit Verdickung und Ödem des interdigitalen Nervenastes sowie Hyalinose der Wandung perineuraler Gefäße. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Trotz charakteristischer Belastungsschmerzen sieht man keine klinisch tastbare Verdickung. Entlastung bringt nur symptomatische Erleichterung, Operation ist kurativ.

Ultrastruktur. SUN besteht aus gut differenzierten Schwann-Zellen, die oft Axone einhüllen.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das SUN ist meist im Gesicht, gelegentlich in der Mundschleimhaut lokalisiert und bildet ein langsam gewachsenes, bis 1 cm großes, schmerzloses, hautfarbenes Knötchen, welches klinisch meist als dermaler Naevuszellnaevus oder Basaliom angesprochen wird. Das SUN ist ein gutartiger, nie entartender Tumor ohne Rezidivneigung.

Solitär umschriebenes Neurom (SUN) (Synonym: palisadenförmiges gekapseltes Neurom) Definition. Das palisadenförmige gekapselte Neurom (PGN) ist eine intradermale umschriebene Wucherung von Axonen und Nervenhüllgewebe (Schwannzellen und Zellen des Perineuriums). [26, 68, 72]

Paciniom ICD-O: 9507/0

Schmerzhafte Hyperplasie der Pacini-Körperchen an den Fingern im Verlauf eines peripheren Nervenastes.

ICD-O: 9570/0

Epidemiologie. Hauptsächlich im zentralen Gesichtsbereich vorkommender, kleiner, scharf begrenzter Tumor. Mikroskopie. Das SUN ist ein scharf begrenzter, meist solitärer dermaler Knoten, der sich gelegentlich keulenförmig in die Subkutis vorwölbt. Selten ist mehrknotige, manchmal sogar plexiforme Ausbreitung. Serienschnitte zeigen oft den Zusammenhang mit dem Nerv, aus dem sich die Läsion entwickelt hat. Faszikel von oft parallel ausgerichteten, regulär differenzierten Schwann-Zellen kreuzen sich und enthalten Axone, die aber nur immunhistochemisch oder mit Versilberungstechnik sichtbar gemacht werden können. Die Epidermis ist meist vorgewölbt und gelegentlich hyperplastisch. Epitheloide Formen und gefäßreiche Varianten des SUN kommen gelegentlich vor. [87] Immunhistochemie. Das SUN besteht hauptsächlich aus Protein S-100-positiven Schwann-Zellen. Die zar-

Abb. 36.33  Solitär umschriebenes Neurom: neuroide Faszikel, scharf begrenzt im Korium

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Neurofibrom Definition. Tumor aus Schwann-Zellen, perineuralen Zellen und Fibroblasten, entweder solitär oder im Rahmen einer Neurofibromatose vorkommend. ICD-O: 9540/0

I. Solitäres Neurofibrom

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ICD-O: 9540/0

Epidemiologie. Dermaler Tumor jüngerer Erwachsener, gelegentlich in tieferen Gewebsarealen, auch im Zusammenhang mit einem Nerv. Makroskopie. Scharf begrenzte weißliche Tumoren in Korium und Subkutis mit homogener Schnittfläche. Im Unterschied zum Schwannom ohne Einblutungen. Mikroskopie. Meist gut begrenzter, aber nicht gekapselter Tumor aus unterschiedlichen Anteilen neuraler Zellen (wellig-spindelig mit länglichen Kernen), Kollagenfaserbündeln und myxoidem Stroma aufgebaut. Eingestreut sind Mastzellen und Lymphozyten. Zellreiche Varianten, die an Schwannome erinnern, und degenerativ geprägte myxoide Formen sind häufig. Epitheloide und degenerativ-symplastische Varianten sind selten. Tumorabschnitte mit einer gewissen zellulären Atypie kommen vor und bedeuten noch keinen Hinweis auf Entartung. Mitosen begründen hingegen den Verdacht auf Entartung. Große, plaqueförmige und gegebenenfalls plexiforme Tumoren mit Kernatypien müssen völlig aufgearbeitet werden, weil der manchmal schon sichtbare Übergang in einen malignen peripheren Nervenscheidentumor sonst übersehen wird. [121] Immunhistochemie. Entsprechend dem Anteil neuroider Zellen ist die Positivität für Protein S-100 unterschiedlich. Auch für Neurofilament positive Axone sind unterschiedlich häufig nachweisbar. CD34, wohl als Marker für endoneurale Fibroblasten, wird gleichfalls fokal exprimiert, und dies muss in der Differenzialdiagnose zu plaqueförmigen Läsionen des DFSP, welches dann allerdings Protein S-100-negativ reagiert, berücksichtigt werden. Auch EMA und Glut1 als Marker für perineurale Differenzierung werden im Neurofibrom stellenweise exprimiert. [48] Ultrastruktur. Variable Mischung von Schwann-Zellen, kleinen Nervenfasern, Fibroblasten und perineuralen Zellen.

 

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Weiche, manchmal über das Hautniveau vorgewölbte und durch das Korium eindrückbare (sog. Klingelknopfphänomen), schmerzlose Knoten. Gutartig, mit minimalem Entartungsrisiko.

II. Neurofibrom bei Neurofibromatose (von Recklinghausen) Definition. Autosomal-dominant vererbte, aber auch durch Spontanmutation auftretende Erkrankung mit multiplen Störungen in Haut, tiefem Weichgewebe, Blutgefäßen und dem peripheren sowie zentralen Nervensystem. Acht verschiedene Formen der Neurofibromatose werden gegenwärtig unterschieden. Neurofibrome stellen die augenfälligste Veränderung der Neurofibromatose dar. Epidemiologie. Die Neurofibromatose (NF) gilt mit ungefähr einem Erkrankungsfall auf 3000 Lebendgeburten als eine der häufigsten Erbkrankheiten. Genetik. Es liegt eine komplexe Störung auf dem Chromosom 17 vor. Mikroskopie. Neben Neurofibromen, die keinen Unterschied zum solitären Neurofibrom (siehe oben) aufweisen, kommen bei der NF in der Haut Schwannome (siehe unten) und folgende Sonderformen des Neurofibroms vor: Diffuses Neurofibrom mit großen plaqueförmigen Herden in Korium und Subkutis, die neben neuroiden Zellen auch rundliche, an Wagner-Meissner’sche Körperchen erinnernde Körperchen aufweisen. Das diffuse Neurofibrom kommt aber auch solitär sporadisch ohne Zusammenhang mit Neurofibromatose vor. [143] Plexiformes Neurofibrom. Hier erfolgt einem peripheren Nerv entlang zunächst endoneural und dann auch perineural Wucherung von Nervenhüllgewebe mit neurofibromtypischen gewellt verlaufenden Spindelzellverbänden. Man erkennt darin aber immer noch durch Schwannzellwucherung aufgetriebene Nervenfaszikel. Das Vorkommen eines plexiformen Neurofibroms ist ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen einer NF. [89] Sonderformen Epitheloides Neurofibrom. Epitheloide, Protein S-100positive Zellen in oft mehrknotigen, scharf begrenzten Neubildungen.

Mesenchymale Tumoren der Haut

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Abb. 36.34a–f  Neurofibrom: a Scharf begrenzter dermaler Tumor mit Vorwölbung in die Subkutis aus zarten gewellten Spindelzellen mit gleichförmigen, kleinen, länglichen Kernen. b Plexiformes Neurofibrom bei Neurofibromatose: Schwannzellwucherung, entlang und innerhalb von dermalen Nervenästen. c Epitheloides Neurofibrom: epitheloide Zellen mit rundlichen Kernen, positiv für Protein S-100 reagierend. d–f siehe Folgeseite

Pigmentiertes Neurofibrom mit melanintragenden Spindelzellen kommt auch als diffuses oder plexiformes Neurofibrom bei NF vor. Die pigmenttragenden Zellen haben eine Tendenz zur Zusammenlagerung und zeigen dendritische oder epitheloide Form. Sie reagieren positiv für Protein S-100 und melanozytäre Marker, die sonst beim Neurofibrom negativ sind. [31, 56] Neurofibrom mit dendritischen Zellen und Pseudorosetten. Hier kommt es in Neurofibromen zu charakteristischer Rosettenbildung. [102] Atypische Neurofibrome bilden den Übergang zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren und zeigen zunehmenden Zellreichtum und Mitosen. [80, 81] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Unter den bekannten acht Formen der Neurofibromatose (NF) ist NF 1 [105] mit über 80% der Erkrankungen am häufigsten. Sie repräsentiert die klassische Form der Erkrankung mit Milchkaffeeflecken, Neurofibromen, Lisch-

knötchen (herdförmige Ansammlung von Melanozyten in der Iris) und weiteren Missbildungen. NF 2 ist besonders mit Akustikusneurinomen und anderen zentralen Nerventumoren (Ependymom, Astrozytom und Meningeom) vergesellschaftet und zeigt geringere Hautbeteiligung. Eine somatische Mutation des NF2-Gens führt zur Schwannomatose mit multiplen, aber nicht notwendigerweise zentralen Schwannomen. Segmentale Form der Schwannomatose ist häufig. NF 5 ist die segmentale Neurofibromatose mit Veränderungen nur in einem Spinalnervensegment und stellt wahrscheinlich einen Mosaizismus dar. [133] NF 7 ist eine spätmanifeste, nach dem 30. Lebensjahr auftretende Form der NF. Die übrigen Neurofibromatoseformen stellen Mischformen dar. Neben schwerer Entstellung durch die multiplen Neurofibrome und Gefährdung durch innere Nervenhüllgewebstumoren sind die Patienten mit NF gefährdet durch Entartung in einen malignen peripheren

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Abb. 36.34a–f  Neurofibrom: (Fortsetzung) d Pigmentiertes Neurofibrom. e Kutanes Neurofibrom mit Pseudorosetten. f Atypisches Neurofibrom mit Zellkernatypie: im Inset Übergang in malignen peripheren Nervenscheidentumor mit zahlreichen Mitosen

Nervenscheidentumor, vor allem der großen diffusen und plexiformen Neurofíbrome in etwa 2% der Fälle. Schnelles Wachstum präexistenter Tumoren oder/und plötzliche Schmerzhaftigkeit derselben gelten als klinische Hinweise für Entartung.

Dermales Nervenscheidenmyxom Definition. Myxoider oder zellreicher Tumor mit Schwann­zelldifferenzierung. ICD-O: 9562/0

Epidemiologie. Hauptsächlich bei Kindern und jungen Erwachsenen auftretender Tumor, bevorzugt im KopfHals-Bereich sowie am Schultergürtel. Mikroskopie. Lobulär gegliederte, intradermale Neubildung von eher kleinkernigen Spindelzellen mit myxoidem Stroma. Umgeben werden die Faszikel von kollagenem Bindegewebe. Einzelne mehrkernige Zellen kommen vor. Mitosen sind eher selten.

Immunhistochemie. Das Nervenscheidenmyxom reagiert positiv für Protein S-100. Differenzialdiagnose. Fokale Muzinose ist deutlich zellärmer und negativ für Protein S-100. Myxosarkome ganz allgemein sind größere, meist ohnehin im tiefen Weichgewebe lokalisierte Tumoren mit mehr zellulärer Atypie. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Schmerzloser, hautfarbener, kleiner, dermaler, seltener auch subdermaler Tumor. Gutartige Neubildung, die nur sehr selten örtlich rezidiviert.

Zellreiches Neurothekeom (ZNT) Definition. Während im Nervenscheidenmyxom (Synonym: myxoides Neurothekeom) noch Schwannzelldifferenzierungen überwiegen, liegen im zellreichen Neurothekeom möglicherweise indeterminierte Zellen des Nervenhüllgewebes vor. [6, 8]

Mesenchymale Tumoren der Haut

Abb. 36.35  Kutanes Nervenscheidenmyxom mit zartfaserigen neuroiden Zellen in myxomatösem Stroma

ICD-O: 9562/0

Epidemiologie. Tumor der Kindheit und des jungen Erwachsenenalters mit Lokalisation vorwiegend im KopfHals-Bereich und am oberen Rumpf. Seltener auch im Bereich der Schleimhaut. Mikroskopie. Meist scharf begrenzte Faszikel von spindeligen Zellen mit hellem Zytoplasma und blasigen Zellkernen. [5] Nicht selten Mitosen und einzelne mehrkernige Zellen. Vordringen der Zellverbände in Subkutis und sogar bis in Muskulatur ist möglich und − ebenso wie erhöhte mitotische Aktivität − beim ZNT kein Malignitätszeichen. [14] Eine myxoide Variante, die dem Nervenscheidenmyxom ähnelt, ist beschrieben. [126] Immunhistochemie. Das zellreiche Neurothekeom ist negativ für Protein S-100 und positiv für NKI/C3, KiM1p und gelegentlich Glattmuskelaktin. Angesichts dieses Immunprofils spekulieren einige Autoren, dass es sich bei dem zellreichen Neurothekeom um einen nicht dem Nervenhüllgewebe ähnlich differenzierten Tumor handelt, sondern um eine Variante eines fibrohistio­zytischen [126, 155] oder myofibroblastären Tumors [6, 8]. Differenzialdiagnose. Granularzelltumor zeigt mehr epitheloide Zellen und reagiert positiv für Protein S-100. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Kutan-subkutaner Tumor. Selten Rezidiv nach unvollständiger Exzision. Keine Entartung bis jetzt bekannt geworden.

Kapitel 36

Abb. 36.36  Zellreiches Neurothekeom: Faszikel aus oft plumpen, gelegentlich atypischen Spindelzellen. Mehrkernige Zellen kommen gelegentlich vor

Schwannom (Syn.: Neurilemmom) ICD-O: 9560/0

Benigne Schwannzellwucherung, charakterisiert durch Nebeneinander von zellreichen spindelzelligen Antoni A-Arealen, oft mit palisadenförmig auf ein hyalines Zentrum ausgerichteten Zellen (sog. Verokay-Körper) und locker myxoiden, zellarmen Antoni B-Arealen mit hyalinisierten Gefäßen. Die scharf begrenzt in Korium und Subkutis liegenden Tumoren reagieren positiv für Protein S-100 und sind gutartig. Gewisse Zellatypien, vor allem auch in älteren, degenerativ veränderten Tumoren kommen vor. Plexiforme, zellreiche, epitheloide Schwannome und Schwannome mit Rosettenbildung kommen vor. Pigmentierte Schwannome sind meist Bestandteil des Carney-Syndroms.

Granularzelltumor (GT) Definition. Granularzellige Neubildung mit Differenzierungsmerkmalen von Schwann-Zellen. ICD-O: 9580/0

Epidemiologie. Bevorzugt im mittleren Lebensalter auftretender, meist dermal/subdermal gelegener Tumor, hauptsächlich am Rumpf, aber auch submukös, z. B. in der Zunge. Frauen sind zweimal häufiger befallen als Männer, besonders häufig ist der Tumor bei Angehörigen dunkelhäutiger Rasse. In 10−15% der Fälle ist der GT mehrherdig bis multipel, auch in anderen Organsystemen außer der Haut.

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Mikroskopie. Man sieht oft unscharf begrenzt das Korium durchsetzende und bis in die Subkutis reichende, trabekulär oder nestförmig angeordnete Komplexe aus gleichförmigen polygonalen bis spindeligen Zellen mit hellem leicht granuliertem Zytoplasma und mittelständigen, meist kleinen hyperchromatischen, seltener vesikulösen Kernen. Mitosen und geringe Zellatypie sind nicht selten. In der Tiefe liegen Tumorzellkomplexe nicht selten in der Nachbarschaft peripherer Nervenäste, manchmal sogar in deren Perineurium. Oberflächennahe Tumoren haben oft eine Hyperplasie der darüber liegenden Epidermis, gelegentlich − vor allem im Schleimhautbereich − mit pseudokarzinomatöser Reizwucherung. In oberflächlichen Biopsien kann daher die Fehldiagnose eines Carcinoma spinocellulare gestellt werden.

 

Klarzelliges Carcinoma spinocellulare: positiv für PanZytokeratin. Rhabdomyom: Abschnitte mit erhaltener Querstreifung, myogene Marker positiv. Gingivaler Granularzelltumor von Neugeborenen reagiert negativ für Protein S-100. Primitiver polypoider Granularzelltumor: sehr seltener polypoider Hauttumor mit erheblicher Zellatypie der granulierten Zellen und negativem Immunphänotyp.

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Selten größer als drei Zentimeter messende Knoten in Korium und Subkutis. Kaum einmal rezidivierender, gutartiger Tumor. Der maligne Granularzelltumor ist außerordentlich Immunhistochemie. Deutlich positive Reaktion für Protein S-100, NKI/C3, NSE und CD68 bzw. Ki-M1p. selten und üblicherweise größer und schneller wachLetzteres ist wohl auf einen hohen Gehalt der Zellen an send als das gutartige Gegenstück. Seine Histologie ist Lysosomen zurückzuführen. der des gutartigen GT sehr ähnlich. Als Zeichen für Malignität gelten Tumornekrosen, mehr als zwei MiUltrastruktur. Die intrazytoplasmatischen Granula tosen in zehn Hochvergößerungsfeldern, erhebliche stellen Vakuolen dar, die Zelltrümmer und abgebaute, Zellatypie sowie Überwiegen spindeliger Zellformen axonähnliche Strukturen enthalten. mit vesikulären Kernen und hervortretenden Nukleolen. Differenzialdiagnose. Granularzell-Leiomyom: positiv für Desmin, negativ für Protein S-100.

Bösartige Tumoren des Nervenhüllgewebes

Granularzellhistiozytom: negativ für Protein S-100. Hibernom und Xanthom reagieren ebenfalls negativ für Protein S-100

(Siehe tiefes Weichgewebe Kapitel 15)

Neurogene Malformationen Verlagerung von meningealem Gewebe ist möglich, zum einen als Folge einer heterotopen Gewebsverlagerung bei Verschluss der Neuralrinne, oder als Wucherung arachnoidaler Hüllzellen im Gebiet größerer Spinalnervenäste, sowie um große sensorische Organe wie Auge, Ohr und Nase.

Ektopes meningeales Hamartom der Haut Definition. Entlang der Verschlusslinie der Neuralrinne, vor allem in Kopf- und Nacken-Bereich, heterotop verlagertes meningeales Gewebe (Typ I des extrakranialen Meningeoms nach Lopez). [83] Abb. 36.37  Granularzelltumor mit pseudokarzinomatöser Reizwucherung der Epidermis und soliden Verbänden aus epitheloiden Zellen mit feingranuliertem Zytoplasma

Epidemiologie/Klinik. Vor allem Kinder und Jugendliche zeigen im Kopf- und Nackenbereich haarlose Knoten.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Mikroskopie. Von kollagenem Bindegewebe gebildete, angiomähnliche Hohlräume mit Auskleidung durch kleine, runde, epitheloide Zellen meningothelialer Differenzierung. Diese Zellen können auch hyaline Kollagenfaserabschnitte umhüllen, die dann zu sog. Psammomkörpern verkalken. [139] Immunhistochemie. Im Unterschied zu den differenzialdiagnostisch erstrangig in Frage kommenden angiomatösen Neubildungen reagieren die meningothelialen Zellen positiv für EMA sowie Desmoplakin und negativ für CD31. Differenzialdiagnose. Kutanes Angiosarkom ist bei den jungen Patienten mit ektopem meningealem Hamartom der Haut extrem selten. Zudem hat dieser Tumor CD31-positive atypische Endothelien. Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie hat ebenfalls CD31-positive Endothelien und zudem ein unterschiedlich dichtes Begleitinfiltrat mit eosinophilen Granulozyten. Verlauf und Prognose. Gutartige Läsionen ohne Rezidivneigung. Bei Entfernung von Läsionen entlang der Neuralrinne muss ein grundsätzlich möglicher offener Zugang zu den Meningen ausgeschlossen werden, weil hierüber bei der Operation eine meningeale Infektion entstehen könnte.

Kapitel 36

Kutanes Meningeom Definition. Entlang großen Nervenbahnen sowie in der Umgebung der großen sensorischen Organe (Auge, Ohren, Nase) entstehender Tumor meningothelialer Zellen (Typ II des extrakranialen Meningeoms nach Lopez). [83, 113] Epidemiologie/Klinik. Hauptsächlich bei Erwachsenen manifestierte Tumoren. Mikroskopie/Immunhistochemie. Scharf begrenzte Knoten aus soliden, manchmal wirbelig angeordneten, meningothelialen Zellen, die auch Psammomkörper bilden, und positiv für EMA und Desmoplakin reagieren. [36] Verlauf und Prognose. Gutartige Tumoren ohne Rezidivneigung und Entartungstendenz.

Lipomatöse Tumoren der Haut Lipomatose Diffuse Vermehrung von normal differenziertem subkutanem Fettgewebe. Vorkommen als: • Zervikale Lipomatose (Madelung’sche Krankheit) mit vorwiegend bei Männern mit schwerem Alkoholismus auftretender Vermehrung von Fettgewebe an Hals und Nacken. • Faziale Lipomatose (bei Cushing).

Lipom Definition. Das Lipom ist ein gutartiger Tumor, bestehend aus reifen Fettgewebszellen. ICD-O: 8850/0

Epidemiologie. Das Lipom ist ein zwischen dem 4. und 6. Jahrzehnt häufiger, gelegentlich multipel vorkommender, subkutaner Tumor.

Abb. 36.38  Ektopes meningeales Hamartom der Haut: Meningotheliale Spindelzellen umkleiden zystische Hohlräume und bilden zwischen hyalinen Kollageninseln kleinere Zellverbände. Reichlich rundliche Verkalkungen (sog. Psammomkörper)

Genetik. Chromosomenaberrationen (12q13-15, 6p21-23, Teilverlust von 13q) wurden in 55−75% der Fälle gefunden, ohne dass ein Profil mit einem bestimmten klinischen Verlauf hätte korreliert werden können. [90]

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36 Abb. 36.39  a Lipom mit zarter bindegewebiger Pseudokapsel. b Beim sog. mobilen gekapselten Lipom sieht man nur noch schattenhaft kernlose Lipozyten bei reichlicher Fibrose

Makroskopie. Lipome sind gut umschriebene Tumoren mit gelber, bei stärkerer Fibrosierung graugelber, bei stärkerem Gefäßanteil rot gefleckter Schnittfläche. Mikroskopie. Gleichförmige Adipozyten, die sich kaum von den Fettzellen der Umgebung unterscheiden, bilden einen scharf begrenzten Tumor mit zarter bindegewebiger Pseudokapsel. Immunhistochemie. Reife Fettgewebszellen reagieren positiv für Protein S-100 und Vimentin. Ultrastruktur. Fettgewebszellen des Lipoms haben reichliches, mit Fetttröpfchen gefülltes Zytoplasma und halbmondförmig komprimierte Kerne.

Histologische Sonderform. Angiolipom (ICD-O: 8861/0). Das Angiolipom ist ein subkutaner Knoten aus reifen Fettgewebszellen und dünnwandigen, oft thrombosierten Blutgefäßen. Angiolipome sind häufig multipel. [90] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Lipome sind subkutane, verschiebliche, gut begrenzte und manchmal schmerzhafte Tumoren, bis etwa 5 cm Durchmesser. Im Bereich der Extremitäten gelegentlich verschiebliche kleine Herde, auch als solides gekapseltes Lipom bezeichnet. Das subkutane Lipom ist ein gutartiger Tumor.

Dermales Spindelzellipom (SL) und Pleomorphes Lipom (PL) Definition. Dermales SL und PL haben überlappende klinische und histologische Strukturen und werden daher unter einer Kapitelüberschrift präsentiert. SL: Tumor mit kollagenbildenden Spindelzellen in Fettgewebe sowie unterschiedlich häufig atypischen mehrkernigen Zellen wie beim PL. PL: Fettgewebstumor, charakterisiert durch mehrkernige Riesenzellen (sog. floret-cells), bei denen zentral basophiles Zytoplasma von einem Ring chromatindichter Kerne umgeben ist. ICD-O: 8857/0 bzw. ICD-O : 8854/0 Abb. 36.40  Dermales Spindelzell-Lipom mit Differenzierungen in Überschneidung zum pleomorphzelligen Lipom. Neben spindeligen Zellen und fibrotischem Stroma sieht man auch Riesenzellen (Inset)

Epidemiologie. Das dermale SL kommt − anders als das subdermale SL − nicht bei Männern in mittlerem Lebens-

Mesenchymale Tumoren der Haut

alter und bevorzugt an Nacken, [39] Schulter und Rücken vor, sondern hat eine weiter gestreute Verteilung, und ist bei Frauen häufiger [33]. Die exakte Lokalisation des Tumors ist wichtig, weil außerhalb von Dermis und Subkutis anzutreffende Differenzierungen des SL prognostisch zurückhaltender bewertet werden müssen. [88] Genetik. Typische chromosomale Anomalie auf 13q und 16q, bei SL und PL gleichermaßen. Mikroskopie. Das Dermale SL besteht aus spindeligen neuroiden Zellen, die abschnittsweise fischzugähnlich geordnet und in ein mukoides, von hyalinen Kollagenfaserbündeln durchsetztes Stroma eingelagert sind. Der Tumor ist in der Dermis unscharf begrenzt und enthält in unterschiedlichem Umfang die floretähnlichen Riesenzellen des PL, des Weiteren Fettgewebsinseln und vereinzelte Lipoblasten. Mastzellen kommen meist zahlreich vor. Die Tumoren sind unterschiedlich stark vaskularisiert. [25] Spindelzellreiche Formen des SL erinnern an Schwan­ nome, stark myxoid geprägte Formen an Myxome. Manchmal sieht man auch die krähenfußähnlichen Gefäße des myxoiden Liposarkoms. Die Zellen des SL sind aber gut differenziert, und man sieht selten Atypien. Das PL besteht aus reifzelligem Fettgewebe und den bereits erwähnten Riesenzellen, deren Kerne um ein zentrales Zytoplasma herum blütenblattähnlich gelagert sind (sog. floret-cells). Einzelne Lipoblasten kommen auch hier vor. Das Stroma kann fibrosiert sein und manchmal sieht man nur wenige Fettgewebszellen. Immunhistochemie. Die Spindelzellen des SL und die Riesenzellen des PL reagieren positiv für CD34.

Kapitel 36

Verschiedene mesenchymale Tumoren der Haut Osteoma cutis Definition. Neubildung von Knochen in der Subkutis. [19, 132] Epidemiologie. Unter den zahlreichen subkutanen Verknöcherungen wird wie folgt unterschieden (nach Weedon): Multiple Osteome: hauptsächlich bei Kindern und hier als oft erstes Zeichen der hereditären Osteodystrophie Albright. [116] Multiple Osteome des Gesichts: besonders häufig nach Dermabrasio oder Akne, aber auch idiopathisch. [12] Osteome der distalen Extremitäten: eingeschlossen sind die kartilaginären Exostosen. Sekundäre Ossifikation: zusammen mit Pigmentzellnaevi (Naevus Nanta), Pilomatrixomen und anderen Hautadnextumoren auftretend. [116] Mikroskopie. Kompakter subkutaner oder kutaner Knoten aus reifzelligem Knochen, mit wenigen Osteoklasten und Osteozyten sowie Fettmark, aber nur ganz vereinzelt blutbildenden Zellen. [19]

Differenzialdiagnose. Schwannom: Im Unterschied zum Schwannom mit seinen Protein S-100-positive Spindelzellen reagiert die spindelzellreiche Variante des SL negativ für Protein S-100. Dermatofibrosarcoma protuberans: Das DFSP hat im Unterschied zum SL storiforme zellreiche Abschnitte neben feinfaserigen neuroiden Abschnitten. Zudem ist die netzähnliche Durchsetzung des Fettgewebes typisch für das DFSP. [43] Das hochdifferenzierte Liposarkom weist mehr zelluläre Atypie und Lipoblasten auf. Große Ähnlichkeit und wahrscheinlich auch Verwandtschaft besteht zwischen SL und dem Angiomyofibroblastom der Vulva. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Langsam wachsendender, hautfarbener, bis ungefähr 6 cm großer Tumor in Dermis und Subkutis. Gutartiger Tumor ohne Rezidivneigung.

Abb. 36.41  Osteoma cutis mit reifzelligem lamellären Knochen, durchzogen von Havers’schen Kanälen

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Digitales Myxom (Digitale myxoide Zyste) [24, 137] Diese Läsion wird aus traditionellen Gründen im Unterkapitel der kutanen Zysten abgehandelt. [24, 137]

Oberflächliches Angiomyxom

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Definition. Fibromyxoider dermaler Knoten. Epidemiologie. Meist solitäre, dermal/subdermale Knoten bei Erwachsenen an Kopf oder Nacken, Extremitäten sowie vulvär und skrotal vorkommend. Multiple Herde an anderen Lokalisationen können ein Hinweis auf das Vorliegen eines Carney Syndroms (Cardiale Myxome, Pigmentstörung und endokrinen Störungen) sein. [2] Mikroskopie. Dermal/subdermal sieht man einen unscharf begrenzten, oft lobulierten, fibromyxoiden Herd mit plumpen und stellären Fibroblasten, nicht selten auch Epitheleinsprengung, manchmal zystisch. Der Tumor ist mit dilatierten Blutgefäßen ausgestattet. Diese zeigen oft eine verbreiterte Wandung mit Sklerose und Hyalinose. Im oberflächlichen Angiomyxom sieht man oft auch neutrophile Granulozyten, ohne dass diese im Zusammenhang mit Nekrose oder Ulzeration stünden. Bei geringer Zellatypie sieht man einzelne Mitosen.

 

Immunhistochemie. Die Zellen reagieren positiv für Vimentin und − nur ausnahmsweise und vor allem perigenital − positiv für Glattmuskelaktin. Des Weiteren sieht man in 50% der Fälle Positivität für CD34. Differenzialdiagnose. Mukoide Dorsalzyste ist kernarm und deutlich weniger zelldicht, meist nur zystisch. Myxoides Dermatofibrosarkoma protuberans ist ein größerer Tumor, der an anderen Tumorabschnitten deutlichere DFSP-Differenzierungen erkennen lässt. Niedrig malignes Myxofibrosarkom hat zarte, leicht gebogen verlaufende Gefäße und deutlichere Zellatypie. Tiefes (aggressives) Angiomyxom: Dieser Tumor ist größer und hat unterschiedlich wandstarke Gefäße. Myxoides Neurofibrom hat mehr neuroide Differenzierung und reagiert positiv für Protein S-100. Neurothekeom: Hier ist eine deutlich neuroide Differenzierung erkennbar, und die Zellen sind faszikulär gelagert. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Leicht vorgewölbte, prall-elastische Knoten. Rezidivneigung bei knapper oder unvollständiger Exzision.

Oberflächliches akrales Fibromyxom Definition. Erworbener akraler fibromyxoider Tumor. Epidemiologie. Knotige Tumoren vorwiegend in Nagelbettumgebung an Händen und Füssen. [32] Mikroskopie. Vorwölbung der Epidermis durch fibromyxoiden, dermal/subdermalen Tumor, mit teils spindeligen, teils stellären Zellen. Deutliche Vaskularisierung und Mastzellen im Tumor. Geringe Zellatypie mit wenigen Mitosen. Wenige mehrkernige Zellen kommen vor. [62, 64] Immunhistochemie. Positive Reaktion für CD34, schwächer positive Reaktion für EMA und CD99. Abb. 36.42  Oberflächliches Angiomyxom: fibromyxoider dermal/ subdermaler Tumor mit spindeligen oder stellären Fibroblasten und ektatischen Blutgefäßen sowie perivaskulärer Fibrose. In Gefäßumgebung neutrophile Granulozyten

Differenzialdiagnose. Fibrohistiozytom: zellreicher, fibroblastisch-histiozytärer Tumor, negativ für CD34. Dermatofibrosarcoma protuberans: akral extrem seltener Tumor, zellreich storiform wachsend.

Mesenchymale Tumoren der Haut

Kapitel 36

Digitales Fibrokeratom: sklerotisches, kernarmes Stroma ohne myxoide Komponente. Sklerosierendes Perineuriom: neuroider Tumor, negativ für CD34. Oberflächliches Angiomyxom: gefäßreicher Tumor, negativ für CD34. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Solitäre, bis 5 cm große, oft viele Jahre bestehende Knoten an den Fingern und Zehen, meist in der Umgebung des Nagelbettes. Gutartiger Tumor ohne Rezidivneigung.

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Kapitel 37

Kutane lymphoproliferative und hämatopoietische Erkrankungen

37

Werner Kempf, Günter Burg

Inhalt Einleitung   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   980

Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom  . . . . . . . . .   991

Primär kutane T-Zell-Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   981

Primär kutanes diffuses großzelliges B-ZellLymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   992

Mycosis fungoides  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   981 Elastolytisches kutanes Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   984

Intravaskuläres B-Zell-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   994

Sézary-Syndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   984

B-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen mit sekundär kutanem Befall  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   994

Primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   985

Kutaner Befall beim Hodgkin-Lymphom  . . . . . . . . . . . . .   995

Lymphomatoide Papulose (LyP)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   985 Primär kutanes anaplastisch-großzelliges Lymphom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   987 Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom  . . .   987 Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher spezifiziert    988

Unreife hämatopoietische Neoplasien  . . . . . . . . . . . . . . . .   995 CD4+/CD56+ hämatodermische Neoplasie blastisches NK-Zell Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   995 Vorläufer T- und B-lymphoblastische Leukämie / Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   995

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . .   989

Kutaner Befall bei myeloischen und monozytären Leukämien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   996

Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL)  . . . . . . . .   989

Kutane Pseudolymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   996

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)  .   989

T-Zell-Pseudolymphome (T-PSL)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   996

Primär kutane B-Zell-Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   990

B-Zell-Pseudolymphome (B-PSL)  . . . . . . . . . . . . . . . . .   996

Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom  . . .   990

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  997

980

Werner Kempf, Günter Burg

Einleitung

37

Primär kutane Lymphome (KL) sind klonale Proliferationen von Lymphozyten, welche sich primär in der Haut manifestieren. KL beinhalten eine klinisch, histologisch sowie phäno- und genotypisch sehr heterogene Gruppe von Neoplasien. [14, 18] Die Inzidenz kutaner Lymphome beträgt fünf bis zehn Fälle pro eine Million Einwohner pro Jahr. Die Mehrheit von KL (65%) sind primär kutane T-Zell-Lymphome (KTZL), während kutane B-Zell-Lymphome (KBZL) einen Anteil von 25% ausmachen. [14] Die übrigen Formen von KL sind sehr seltene Erkrankungen. Die Klassifikation der KL war in den letzten zwei Jahrzehnten häufigen Änderungen unterworfen. In Tabelle 37.1 ist die neue WHO/EORTC-Klassifikation für primäre KL wiedergegeben, welche zwischen T-Zell-

 

und NK-Zell-Lymphomen, B-Zell-Lymphomen und hämatopoietischen Vorläufer-Neoplasien (engl.: precursor hematologic neoplasms) unterscheidet. [127] Die Klassifikation lehnt sich an die für nodale und extranodale Lymphome publizierte WHO-Klassifikation [55, 105] und an die Klassifikation der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) für kutane Lymphome [126] an. Weil zwischen den einzelnen Lymphomentitäten große Überlappungen in der histologischen und phänotypischen Präsentation bestehen, ist die histopathologische Befundung meist auf eine Auswahl möglicher Differenzialdiagnosen beschränkt. Die definitive diagnostische Zuordnung primärer KL sollte in allen Fällen unter Berücksichtigung des klinischen Bildes, der Immunphänotypisierung und der Ergebnisse molekularbiologischer Untersuchungen erfolgen. [16] Immunhistochemische Untersuchungen zum Phänotyp der

Tabelle 37.1  WHO/EORTC-Klassifikation kutaner Lymphome (Ref. 127) KuTANE T-ZELL UND NK-ZELL-LYMPHOME Mycosis fungoides   Varianten und Unterformen der MF:

Pagetoide Retikulose (lokalisierte Form) Elastolytisches kutanes Lymphom (engl.: granulomatous slack skin)

Sézary-Syndrom Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen

Lymphomatoide Papulose Primär kutanes anaplastisch-großzelliges Lymphom

Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher spezifiziert

Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ zytotoxisches T-ZellLymphom (provisorische Entität) Kutanes gamma-delta T-Zell-Lymphom (provisorische Entität) Primär kutanes CD4+ klein- bis mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorische Entität)

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ KUTANE B-ZELL-LYMPHOME Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom (engl.: primary cutaneous follicle center lymphoma) Primär kutanes diffuses großzelliges B-ZellLymphom   Varianten:

Follikuläres, follikuläres und diffuses sowie diffuses Wachstumsmuster

Diffuses-großzelliges B-Zell-Lymphom, Bein-Typ Andere Formen des diffuses-großzelligen B-Zell-Lymphoms

Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom hämatopoietische Vorläufer Neoplasien CD4+ CD56+ hämatodermische Neoplasie

Kutane Lymphone

Tumorzellen haben bei klassischen Formen von KL für die Diagnose in der Regel lediglich einen bestätigenden Charakter, während sie bei pleomorphen und seltenen Formen von KL von großer Bedeutung für die adäquate diagnostische Zuordnung sind und in einigen Fällen auch prognostische Aussagen (z. B. CD30-Expression als prognostisch günstiger Marker) erlauben. [70, 114] In Tabelle 37.2 sind die wichtigsten Differenzierungsantigene aufgeführt, welche bei der Diagnostik von KL zum Einsatz gelangen. Der Nachweis einer klonalen T- bzw. B-Zell-Population kann mittels Southern blot-Verfahren oder Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) erfolgen und stellt einen wichtigen diagnostischen Beitrag dar. Der Klonalitätsnachweis mittels PCR ist dabei lediglich als Hinweis, nicht jedoch als diagnostischer Beweis für das Vorliegen eines KL zu werten, weil klonale Lymphozytenpopulationen auch bei benignen Dermatosen beschrieben wurden. [37]

Kapitel 37

Primär kutane T-Zell-Lymphome Mycosis fungoides Definition. Die Mycosis fungoides (MF) ist ein primäres kutanes T-Zell-Lymphom, welches meist von CD4+ T-Helfer-Lymphozyten ausgeht und durch eine charakteristische Evolution des klinischen und histologischen Bildes mit drei Erkrankungsphasen charakterisiert ist. [30] ICD-O: 9700/3

Epidemiologie. Die MF ist mit einer Inzidenz von vier bis fünf Neuerkrankungen pro eine Million Einwohner pro Jahr das häufigste primäre KTZL. Der Erkrankungsbeginn liegt meist zwischen dem 50.−70. Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Tabelle 37.2  Lymphozytäre Differenzierungsmarker und Antikörper zur Diagnostik kutaner Lymphome CD

Expression

Marker für T- und NK-Zell-Neoplasien CD2

T-Lymphozyten

CD3

T-Lymphozyten

CD4

Helfer T-Zellen, Makrophagen

CD5

T-Lymphozyten; selten B-Lymphozyten (< 5%) (bei B-CLL)

CD7

T-Lymphozyten

CD8

Natural killer (NK) Zellen, Suppressor-zytotoxische T-Zellen

CD30

Aktivierte T-Zellen, anaplastische lymphoide Zellen Plasmazellen, Reed-Sternberg / Hodgkin-Zellen,

CD 43

T-Lymphozyten, Monozyten, myeloische Zellen

CD45RO

T-Lymphozyten

CD56

Natural killer (NK) Zellen

Marker für B-Zell-Neoplasien CD10

Keimzentrumszellen

CD20

B-Lymphozyten

CD21

Follikuläre dendritische Zellen

CD79a

B-Lymphozyten, Plasmazellen

Bcl-2

Anti-apoptotisch wirksames Protein; u. a. Marginalzonen-Zellen

Bcl-6

Keimzentrumszellen

Immunglobuline

Leichtketten lambda und kappa

TdT

Vorläufer-Lymphozyten

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie der MF ist unbekannt. Ein Zusammenhang mit einer Infektion durch humanes T-lymphotropes Virus (HTLV) konnte nicht belegt werden. [82] Es wird angenommen, dass sich durch Akkumulation von Mutationen in Lymphozyten und persistierende Stimulation durch Zytokine das Vollbild der MF entwickelt. [34] In fortgeschrittenen Stadien wurden zahlreiche chromosomale Aberrationen beschrieben, wobei Aberrationen der Chromosomen 8 and 17 mit einer Krankheitsprogression assoziiert sind. In allen MF-Stadien wird das anti-apoptotisch wirksame Bcl-2-Protein stark exprimiert, während die Lymphozyten in den Frühformen der MF keine signifikante proliferative Aktivität zeigen. [32] Daraus ergibt sich, dass die Zunahme der malignen Zellpopulation vorwiegend durch eine langsame Anreicherung maligner Zellen aufgrund eines verlängerten Überlebens und nicht primär durch eine vermehrte Proliferation zustande kommt.

 

tinkontinenz. Das im Stratum papillare gelegentlich nachweisbare Ödem wird in fortgeschrittenen Krankheitsstadien von einer Fibrose abgelöst. Das infiltrative oder Plaque-Stadium zeigt dichte, oft bandförmige Infiltrate in der oberen und mittleren Dermis (Abb. 37.2), welche aus atypischen kleinen bis mittelgroßen lymphoiden Zellen mit zerebriformen Kernen und einem schmalen eosinophilen Zytoplasmasaum bestehen. [91] Der Epidermotropismus des Infiltrats ist im Plaque-Stadium am ausgeprägtesten, wobei die Pautrier’schen Ansammlungen lymphozytärer Zellen in mehr als der Hälfte der Biopsien nachweisbar sind. Häufig sind neben eosinophilen Granulozyten auch Plasmazellen vorhanden. Die Epidermis ist nicht selten psoriasiform akanthotisch verbreitert mit Hyper- und Parakeratose. Das Tumor-Stadium ist durch ein dermales, diffuses oder noduläres Infiltrat aus mittelgroßen bis großen pleomorphen, seltener immunoblastischen Tumorzellen mit Beimengung von eosinophilen Granulozyten und Plasmazellen charakterisiert, welches gelegentlich die Subkutis infiltriert (Abb. 37.3). Die mitotische Aktivität der Tumorzellen ist hoch. Der Epidermotropismus kann fehlen. [19]

Morphologie. Mikroskopie. Im Initial- oder Patch-Stadium findet sich ein bandförmiges, oft perivaskulär betontes lymphozytäres Infiltrat in der papillären Dermis (Abb. 37.1). [110] Die Lymphozyten sind perlschnurartig im Bereich der Junktionszone aufgereiht (sog. „lining-up“-Phänomen). Intraepidermal sind lymphozytäre Einzelzellen mit optisch leerem Zytoplasmasaum zu erkennen (sog. „Halo-Zellen“). Intraepidermale Ansammlungen lymphozytärer Zellen, sog. Pautrier’sche Ansammlungen oder Mikroabzesse, sind im Patch-Stadium nur spärlich vorhanden. Pathognomisch ist das Fehlen von Spongiose im Bereich des Epidermotropismus. Die überwiegende Mehrzahl der Lymphozyten zeigen keine zellulären Atypien. Eosinophile Granulozyten und Histiozyten sind dem Infiltrat beigemengt. Die Epidermis kann akanthotisch verbreitert sein. Bei sog. poikilodermatischen Formen finden sich eine atrophe Epidermis, erweiterte kapilläre Gefäße und Pigmen-

Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Infiltratzellen exprimieren CD3, CD4 und CD45RO und entsprechen damit phänotypisch T-Helfer/Memory-Lymphozyten. Ein partieller Antigenverlust von CD7 kann vorkommen. CD4- CD8+ MF-Fälle sind beschrieben worden und gehen klinisch meist mit hyper- oder hypopigmentierten Formen einher. [35] Der Nachweis einer Tumorzellpopulation mit klonal rearrangierten T-Zell-Rezeptorgenen fällt im Pla-

Abb. 37.1  Mycosis fungoides Patch-Stadium: Aufreihung („liningup“) und Exozytose (Epidermotropismus) lymphozytärer Zellen. Relativ spärliches Infiltrat im oberen Korium

Abb. 37.2  Mycosis fungoides Plaque-Stadium: Bandförmiges lymphozytäres Infiltrat im oberen und mittleren Korium. Epidermotropismus mit Ausbildung Pautrier’scher Mikroabszesse

Ultrastruktur. Elektronenmikroskopisch sind eine ausgeprägte Konvolution der Kernmembran und eine irreguläre Chromatinstruktur erkennbar.

Kutane Lymphone

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index, [50] welche den Befall der Haut adäquater wiedergeben und bezüglich der prognostischen Aussagekraft dem TNM-System ebenbürtig sind. Die Therapie erfolgt in Abhängigkeit des Krankheitsstadiums. [36]

Abb. 37.3  Mycosis fungoides Tumor-Stadium: dichtes Infiltrat aus mittelgroßen bis großen lymphoiden Tumorzellen mit pleomorphen Kernen

que- und Tumor-Stadium meist positiv aus, während im Patch-Stadium der Nachweis von der Anzahl der Tumorzellen und der gewählten Nachweismethode abhängt. Dem Nachweis einer klonalen T-Zell-Population kommt insbesondere in den Frühformen und bei der Diagnostik der MF-Varianten ein großer Stellenwert zu. [128] Staging. Das Staging erfolgt bei KTZL gemäß dem TNM-System (Tabelle 37.3). Andere Staging-Systeme sind vorgeschlagen worden wie z. B. der Tumor burden

Klinisch-pathologische Varianten der MF. Zahlreiche Varianten der MF sind beschrieben worden, darunter spongiotisch-dyshidrosiforme, bullöse, pustulöse, hyper- und hypopigmentierte, hyperkeratotisch-verruköse Formen und die granulomatöse MF. [69] Die follikulotrope MF ist durch eine schlechtere Prognose gekennzeichnet. [38] Die pagetoide Retikulose in ihrer solitären Form (Woringer-Kolopp [129]) wird heutzutage als Variante der MF aufgefasst. [81] Diese solitäre Form ist klinisch durch einen umschriebenen psoriasiformen Herd gekennzeichnet. Histologisch fällt ein ausgeprägter Epidermotropismus atypischer Lymphozyten mit auffallend großem, optisch meist leerem Zytoplasmasaum auf, während sich im Korium nur mäßig ausgeprägte lympho-histiozytäre Infiltrate nachweisen lassen. [11] Unterschiedliche Phänotypen (CD4+ CD8-, CD4- CD8+, CD30+, CD56+) sind beschrieben worden, welche darauf hinweisen, dass sich hinter der PR möglicherweise verschiedene Krankheiten verbergen. [48] Die Prognose der PR ist ausgezeichnet. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Drei Erkrankungsphasen können unterschieden werden: (1) Im Initial- oder ekzematösen Stadium finden sich ekzematöse, diskret infiltrierte Herde, die in Größe und Form

Tabelle 37.3  Stadieneinteilung kutaner T-Zell-Lymphome gemäß TNM-System [118] Stadium

Ia:

T1

N0

M0

Ib:

T2

N0

M0

IIa:

T1/T2

N1

M0

IIb:

T3

N0/N1

M0

III:

T4

N0/N1

M0

IVa:

T1−4

N2/N3

M0

IVb:

T1−4

N0−N3

M1

T1: Limitierte Läsionen, Befall von < 10% der Körperoberfläche T2: Generalisierte Läsionen, Befall von > 10% der Körperoberfläche T3: Ein oder mehrere Tumoren T4: Erythrodermie N0: Keine palpablen peripheren Lymphknoten. Keine histologischen oder zytologischen Anhaltspunkte für einen Lymphombefall durch ein KTZL N1: Palpable periphere Lymphknoten. Keine histologischen oder zytologischen Anhaltspunkte für einen Lymphombefall durch ein KTZL N2: Keine palpablen peripheren Lymphknoten. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener Lymphombefall durch ein KTZL N3: Palpable periphere Lymphknoten. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener Lymphombefall durch ein KTZL M0: Kein Befall viszeraler Organe M1: Befall viszeraler Organe

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variieren. Prädilektionsstellen sind der Rumpf und die Oberschenkel, während in späteren Stadien meist das gesamte Integument befallen ist. [74] Das ekzematöse Stadium der Erkrankung kann sich über Jahre ohne wesentliche Progression erstrecken. (2) Das infiltrative Stadium ist durch plattenartig infiltrierte Herde gekennzeichnet, die sich auf vorbestehenden Herden oder auf zuvor nicht befallener Haut entwickeln. (3) Im TumorStadium treten meist auf dem Boden vorbestehender Plaque-Läsionen rasch wachsende, zur Ulzeration neigende Tumoren auf. Der Verlauf der MF erstreckt sich gewöhnlich über mehrere Jahre mit einer mittleren Überlebensrate von sieben bis acht Jahren. [119]

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Differenzialdiagnose. Die MF kann histologisch nicht vom Sézary-Syndrom unterschieden werden. [60] Bei der Abgrenzung der MF von der adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom spielt der Nachweis von HTLV-1 bzw. 2 eine entscheidende Rolle. Die lymphomatoide Papulose kann sich gelegentlich histologisch unter dem Bild einer MF manifestieren. Die Differenzierung von Frühformen der MF und Erkrankungen aus dem Formenkreis der Parapsoriasis kann unmöglich sein, wobei einige Fälle der Parapsoriasis en grandes plaques Vorläufer einer MF darstellen. [112] Kutane T-Zell-Pseudolymphome, insbesondere Arzneimittelreaktionen können eine MF imitieren. Dem Nachweis einer klonalen T-Zell-Population kommt in Zusammenschau mit dem klinischen Bild und dem Krankheitsverlauf eine wichtige Bedeutung in der Abgrenzung der MF und benigner reaktiver Dermatosen zu. [127]

Elastolytisches kutanes Lymphom Definition. Das elastolytische kutane Lymphom (EKL; engl.: granulomatous slack skin [GSS]; ICD-O: nicht gelistet) ist ein seltenes KTZL mit charakteristischer Klinik. [80, 123] In der WHO/EORTC-Klassifikation wird das EKL als Unterform der MF geführt, weil ähnliche histologische Veränderungen auch bei klinisch eindeutiger MF beobachtet werden können. Morphologie. Mikroskopie. Frühe EKL-Läsionen zeigen ein bandförmiges Infiltrat in der papillären Dermis, welches überwiegend aus kleinen Lymphozyten mit chromatindichten Kernen ohne wesentliche Atypien besteht. [1, 80] Die lymphozytären Tumorzellen exprimieren CD3, CD4 und CD45RO. Darin eingestreut finden sich charakteristische mehrkernige Riesenzellen mit zahlreichen, meist randständig gelegenen Kernen, welche elastische Fasern und lymphozytäre Zellen phagozytieren (Elastophagozytose und Emperipolesis) (Abb. 37.4). Die Riesenzellen sind positiv für histiozytäre Marker wie CD14 und CD68. Der Nachweis einer klonalen T-Zell-Population ist in den meisten Fällen

Abb. 37.4  Elastolytisches kutanes Lymphom (Syn.: granulomatous slack skin): dichtes Infiltrat kleiner atypischer Lymphozyten mit eingestreuten mehrkernigen histiozytären Riesenzellen mit zahlreichen Kernen

möglich und erweist sich als besonders hilfreich in der Evaluation von Biopsien früher Formen des EKL. Die Differenzialdiagnose umfasst granulomatöse Formen der MF und infektiöse, durch Mykobakterien und Pilzinfektionen bedingte sowie entzündliche granulomatöse Erkrankungen wie zum Beispiel das elastolytische Riesenzellgranulom. [79] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Erkrankung manifestiert sich mit poikilodermatischen plattenartigen Läsionen, welche im Verlauf durch die zunehmende Zerstörung der dermalen elastischen Fasern in charakteristische, atrophe und herabhängende Hautareale übergehen. Prädilektionsstellen sind die inguinalen und axillären Hautareale. Der Verlauf erstreckt sich über Jahre bis Jahrzehnte. Die Prognose wir durch das Auftreten anderer lymphoproliferativer Erkrankungen (Hodgkin-Lymphom, extrakutane NonHodgkin-Lymphome und MF), die bei (20–50%) der Patienten beobachtet werden, bestimmt. [120]

Sézary-Syndrom Definition. Das Sézary-Syndrom (SS) stellt eine leukämische Variante des KTZL dar mit generalisiertem Befall der Haut und des peripheren Blutes. [124] ICD-0: 9701/3

Epidemiologie. Das SS tritt vor allem bei älteren Menschen zwischen dem 50.−70. Lebensjahr auf. Männer erkranken häufiger an einem SS als Frauen.

Kutane Lymphone

Morphologie. Mikroskopie. Initiale Formen zeigen ein oftmals diskretes perivaskuläres Infiltrat aus kleinen Lymphozyten im oberen Korium. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem relativ dichten, häufig bandförmigen Infiltrat in der oberen und mittleren Dermis. [12] Ein Epidermotropismus lymphozytärer Einzelzellen und die Ausbildung Pautrier’scher Mikroabszesse sind in etwa 40% der Biopsien nachweisbar. [117] Die Lymphozyten weisen hyperchromatische, zerebriforme Kerne auf. Dem Infiltrat sind eosinophile Granulozyten und Plasmazellen beigemengt. Vergrößerte Lymphknoten können durch eine reaktive follikuläre Hyperplasie oder einen Tumorbefall mit teilweiser oder vollständiger Aufhebung der Lymphknotenarchitektur durch ein dichtes, relativ monotones Infiltrat kleiner atypischer T-Lymphozyten bedingt sein. Eine Transformation in ein großzellig pleomorphes TZell-Lymphom kann zuerst in der Haut oder in den Lymphknoten auftreten. [89] Ultrastruktur. Die Tumorzellen im peripheren Blut und in der Haut sind durch konvolutierte zerebriforme Kerne charakterisiert. [84] Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren CD3, CD4 und CD45RO. Ein klonale Rearrangierung von T-Zell-Rezeptorgenen ist in den meisten Fällen sowohl in den Hautbiopsien als auch im peripheren Blut nachweisbar. [100] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch eine generalisierte Rötung und Infiltration (Erythrodermie) mit ödematöser Schwellung, Alopezie und palmoplantarer Hyperkeratose sowie durch einen ausgeprägten Juckreiz. Im weiteren Verlauf kommt eine generalisierte Lymphknotenschwellung hinzu. Im peripheren Blutbild lassen sich mehr als 1000 Sézary-Zellen pro mm3 nachweisen, welche zerebriforme und hyperchromatische Kerne aufweisen. [124] Die Prognose ist schlecht mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 10%. Differenzialdiagnose. Das SS kann nur durch Einbezug des klinischen Bildes von der MF unterschieden werden, weil eine Differenzierung aufgrund morphologischer, phänotypischer oder genotypischer Befunde nicht möglich ist. [60] Die unspezifischen Veränderungen mit diskretem oder fehlendem Epidermotropismus in den Frühphasen des SS können histologisch eine Parapsoriasis oder Erythrodermien im Rahmen inflammatorischer Erythrodermien imitieren. [107] Das sog. „Red man Syndrom“ bezeichnet eine ätiologisch heterogene Erkrankung, die klinisch und histologisch ein SS imitiert, bei welcher sich jedoch im peripheren Blut keine Tumorzellen nachweisen lassen. Eine klonale T-Zell-Population spricht für die Diagnose eines SS. [100]

Kapitel 37

Primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Erkrankungen Die primär kutanen CD30-potitiven lymphoproliferativen Erkrankungen (CD30-LPE) bilden ein Spektrum von Erkrankungen, welches histologisch durch Infiltrate pleomorpher und anaplastischer Tumorzellen mit Expression von CD30 und klinisch durch eine exzellente Prognose gekennzeichnet ist. [57] Histologisch und klinisch bestehen Überlappungen zwischen den einzelnen Erkrankungen, wobei die lymphomatoide Papulose vom CD30-positiven großzellig-anaplastischen Lymphom abgegrenzt wird. [57, 65]

Lymphomatoide Papulose (LyP) Definition. Lymphoproliferative Erkrankung mit charakteristischer klinischer Präsentation und Expression von CD30 durch die pleomorphen und anaplastischen lymphoiden Tumorzellen. [85] In der WHO-Klassifikation und WHO/EORTC wird die LyP als eigene nosologische Entität gelistet (ICD-O: 9718/1). Epidemiologie. Seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von einer Erkrankung pro eine Million Einwohner, welche in jedem Lebensalter bei beiden Geschlechtern auftreten kann. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie der LyP ist bislang ungeklärt. Endogene Retroviren konnten in Biopsien und Tumor-Zelllinien nachgewiesen werden. [73] Bei der Wachstumsregulation spielen Tumor growth factor beta (TGF-beta) und die Interaktion von CD30 mit seinem Liganden (CD30L) eine entscheidende Rolle. [58] Morphologie. Mikroskopie. Drei histologische LyPTypen können unterschieden werden: [126] Beim gemischtzelligen Typ (Typ A) findet sich ein dermales, keilförmiges, gemischtzelliges Infiltrat (Abb. 37.5), welches aus einzeln oder in kleineren Gruppen angeordneten pleomorphen und anaplastischen lymphoiden Zellen sowie zahlreichen eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, Histiozyten und kleinen reaktiven Lymphozyten besteht (Abb. 37.6). Der klein-mittelgroßzellige Typ (Typ B) gleicht im Infiltratmuster und der Zytomorphologie der Tumorzellen dem Plaque-Stadium der MF. Das bandförmige Infiltrat in den oberen Dermisschichten besteht überwiegend aus kleinen bis mittelgroßen lymphoiden Zellen mit chromatindichten, teils zerebriformen Kernen und zeigt einen Epidermotropismus. Der anaplastische Typ (Typ C) besteht aus kohäsiven Verbänden großer anaplastischer Tumorzellen und lediglich spärlichen reaktiven inflammatorischen

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Abb. 37.5  Lymphomatoide Papulose: keilförmiges Infiltrat unterhalb einer Ulzeration

Abb. 37.6  Lymphomatoide Papulose: Verbände pleomorpher und anaplastischer Tumorzellen mit randständiger Beimengung neutrophiler Granulozyten

Zellen. In Abhängigkeit vom Evolutionsstadium kann es zur Ulzeration kommen.

histologisch nicht sicher unterschieden werden, weshalb die Diagnose nur unter Einbezug des klinischen Bildes gestellt werden kann. [126] Die LyP Typ C und das primär kutane (CD30+) anaplastisch-großzellige Lymphom lassen sich ausschließlich aufgrund des klinischen Bildes mit multiplen Läsionen bei der LyP gegenüber der solitären Läsion beim primär kutanen anaplastisch-großzelligen T-Zell-Lymphom unterscheiden. Die Expression von CD30 erlaubt die Abgrenzung der LyP Typ C gegenüber CD30-negativen großzellig-pleomorphen Lymphomen, die eine relativ schlechte Prognose aufweisen.

Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen entsprechen aktivierten T-Lymphozyten mit Expression von CD3, CD4, CD25 (IL2-Rezeptor) und TIA-1. [78] Bei LyP Typ A und C Läsionen exprimieren die anaplastischen Tumorzellen CD30 (Abb. 37.7), sind jedoch im Gegensatz zu Reed-Sternberg-Zellen negativ für CD15. [62] Ein klonales Rearrangement von T-ZellRezeptorgenen kann nachgewiesen werden. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die LyP manifestiert sich mit rezidivierenden papulo-nodulären Hautveränderungen mit einer vollständigen spontanen Rückbildung der Läsionen nach einigen Wochen. Die Erkrankung zeigt einen chronischen, aber gutartigen Verlauf, welcher sich über Monate bis Jahrzehnte erstrecken kann, ohne dass die Lebenserwartung eingeschränkt ist. [6] Ungefähr 10−20% der Patienten erkranken vor, während oder nach der LyP an einer weiteren lymphoproliferativen Erkrankung (sog. LyP-assoziierten Lymphomen) insbesondere an einem Hodgkin-Lymphom, MF oder großzelligen anaplastischen Lymphomen, welche in einigen Fällen eine klonale Verwandtschaft aufweisen. [27] Möglicherweise stellt die Expression von Fascin einen prognostischen Marker dar. [72] Differenzialdiagnose. Bei einigen reaktiven entzündlichen Prozessen wie z. B. der Skabies, Arthropodenbissreaktionen oder der Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA) können Infiltrate mit aktivierten CD30-positiven Lymphozyten auftreten, welche eine LyP Typ A imitieren können. Die LyP Typ B kann von der MF im Patch- oder Plaque-Stadium

Abb. 37.7  Lymphomatoide Papulose: Expression von CD30 durch die Tumorzellen. Beachte die charakteristische perinukleäre Anfärbung, welche dem Golgi-Apparat entspricht

Kutane Lymphone

Primär kutanes anaplastischgroßzelliges Lymphom

Definition. Kutanes Lymphom, welches aus pleomorphen oder anaplastischen Tumorzellen besteht, wobei mehr als 75% der Tumorzellen CD30-Antigen exprimieren. [81, 126] ICD-O: 9718/3

Epidemiologie. Das CD30-positive anaplastisch-großzellige Lymphom (CD30+ AGL) ist mit einer Inzidenz von ein bis zwei Erkrankungen pro eine Million Einwohner die zweithäufigste Form der KTZL und tritt vor allem bei Männern in der 6. Lebensdekade auf, kann aber auch bei Kindern vorkommen. Das CD30+ AGL ist die häufigste Form der KL bei HIV-infizierten Patienten. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie und Pathogenese sind unbekannt. Die Translokation t(2;5) (p23;q35), welche in der Expression des npmalk-Proteins (p80) resultiert und ein charakteristisches Merkmal systemischer AGL darstellt, wird beim primär kutanen CD30+ AGL nicht oder nur sehr selten gefunden. [28] Morphologie. Mikroskopie. Es findet sich ein diffuses, die gesamte Dermis umfassendes und gelegentlich bis in die Subkutis reichendes Infiltrat aus großen pleomorphen oder anaplastischen lymphoiden Zellen (Abb. 37.8). [92] Ein Epidermotropismus lymphoider Zellen kann in einigen Fällen beobachtet werden. Die Tumorzellen zeigen eine ausgeprägte Variation in Bezug auf

Kapitel 37

die Struktur der Zellkerne, die in der Regel ein unregelmäßiges Chromatinmuster und einen bis mehrere basophile oder eosinophile Nukleoli aufweisen und gelegentlich an Immunoblasten erinnern. Meist findet sich eine hohe mitotische Aktivität der Tumorzellen. [63] In der Peripherie des Tumors sind sog. reaktive assoziierte Zellen (eosinophile Granulozyten, Histiozyten, reaktive kleine Lymphozyten) zu erkennen. Eine pseudoepitheliale Hyperplasie oder Ulzeration ist nicht selten vorhanden. Eine neutrophilenreiche Variante ist kürzlich beschrieben worden. [17] Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren einen CD4-positiven T-Zell-Phänotyp mit einem variablen Verlust weiterer T-Zell-Marker wie CD2, CD3 und CD5. [92] Das CD30-Antigen muss definitionsgemäß von mindestens 75% der Tumorzellen exprimiert werden. [126] Eine Expression von alk(p80)-Protein oder EMA ist im Gegensatz zu nodalen AGL nicht nachweisbar. Ein monoklonales Rearrangement von T-Zell-Rezeptorgenen ist in der Mehrzahl der Fälle nachweisbar. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Das CD30+ AGL präsentiert sich als solitärer Knoten oder gruppierte Läsionen, die zur Ulzeration neigen. Eine spontane Rückbildung von Tumorherden wird bei 25% der Patienten beobachtet. [64] Der Befall regionaler Lymphknoten tritt bei etwa einem Viertel der Patienten auf. Die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90% exzellent. [6] Differenzialdiagnose. CD30-positive pleomorphe großzellige Infiltrate im Rahmen einer Transformation bzw. eines Tumor-Stadiums einer MF oder bei SS und eine LyP (Typ C) müssen aufgrund der klinischen Präsentation und Vorgeschichte unterschieden werden. Das prognostisch ungünstige CD30-negative großzellig-pleomorphe Lymphom muss durch immunhistochemische Untersuchungen abgegrenzt werden. [8]

Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom

Abb. 37.8  Primär kutanes anaplastisch-großzelliges Lymphom: dichte kohäsive Verbände anaplastischer Tumorzellen mit prominenten Nukleolen

Definition. T-Zell-Lymphom mit primärem Befall des subkutanen Fettgewebes und zytotoxischem Phänotyp. [77, 101] In der WHO/EORTC-Klassifikation umfasst das subkutane Pannikulitis-artige T-Zell-Lymphom (SPTZL) ausschließlich alpha-beta positive Formen, während die gamma-delta positiven Formen dem primär kutanen gamma-delta positiven Lymphom (als provisorische Entität innerhalb des primär kutanen peripheren T-Zell-Lymphoms) zugeordnet werden.

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ICD-O: 9708/3

Epidemiologie. Das SPTZL ist ein seltenes Lymphom und macht weniger als 1% aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Die Erkrankung kann in jeder Altersgruppe auftreten, wobei auch Fälle im frühen Kindesalter mitgeteilt wurden.

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie ist ungeklärt. Die Mehrzahl der PTZL-Fälle ist nicht mit EBV assoziiert. Gamma-delta positive Formen mit primär subkutanem Befall und Produktion von IFNgamma sind beschrieben worden und werden den kutanen gamma-delta Lymphomen zugeordnet. [15] Morphologie. Mikroskopie. Es findet sich ein dichtes Infiltrat lymphoider Zellen in der Subkutis mit vorwiegend lobulärem Befallsmuster. [44, 101] Die Infiltrate bestehen überwiegend aus pleomorphen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe und Chromatingehalts (Abb. 37.9). Eine kranzförmige Anordnung proliferierender Tumorzellen um Fettzellen (engl. sog. „rimming“) wird häufig beobachtet, ist aber nicht krankheitsspezifisch. Fettgewebsnekrosen, apoptotische lymphoide Zellen und Karyorrhexis sind in nahezu allen Fällen vorhanden. Ein angiozentrisches Wachstumsmuster mit Nekrosenbildung, granulomatöse Veränderungen oder eine Erythrophagozytose lassen sich bei einem Drittel der Fälle nachweisen. Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren die T-Zell-Marker CD3, CD43 und CD45RO und die zytolytischen, granula-assoziierten Proteine TIA-1, Perforin und Granzyme B. [77, 101] Zwei immunphäno- und genotypische Formen der subkutanen Lymphome lassen sich unterscheiden: CD8-positive, CD56-negative SPTZL mit Expression von alpha-beta TZR, welche die Mehrzahl der SPTZL (> 80%) ausmachen, während CD56+, CD4 und CD8 negative Fälle den gamma-delta TZR exprimieren. Ein klonales Rearrangement von TZR-Genen kann in den meisten Fällen nachgewiesen werden, außer bei NKZell-Formen von SPTZL. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Klinisch präsentiert sich das SPTZL mit infiltrierten, subkutan gelegenen derben Plaques und Knoten, welche initial von gutartigen pannikulitischen Prozessen klinisch kaum zu unterscheiden sind. Prädilektionsstellen sind die Beine. In der Hälfte der Fälle geht das PTZL mit einem Hämophagozytose-Syndrom mit ausgeprägtem Malaise, Fieber und Gewichtsverlust einher. Der Verlauf ist bei alpha-beta positiven Tumoren indolent mit langsamem Fortschreiten der Erkrankung, [101] während das subkutane gamma-delta positive Lymphom meist einen rasch progredienten Verlauf mit tödlichem Ausgang auf­weisen.

Abb. 37.9  Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom: pleomorphe Lymphozyten um Adipozyten

Differenzialdiagnose. Inflammatorische Pannikulitiden, insbesondere die Lupus-Pannikulitis ist vom SPTZL zu unterscheiden, zeigen jedoch ein Infiltrat ohne zytologische Atypien der Lymphozyten. Die Abgrenzung zur sog. zytophagischen histiozytären Pannikulitis ist schwierig, zumal einige der in der Literatur mitgeteilten Fälle retrospektiv als SPTZL einzuordnen sind. Der Nachweis einer klonalen T-Zell-Population ist differenzialdiagnostisch hilfreich, wobei zu beachten ist, dass NK-Zell-Formen von SPTZL kein Rearrangement des TZR aufweisen. [53]

Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher spezifiziert Definition. Periphere T-Zell-Lymphome (PTZL, NOS) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, deren nosologische Zuordnung und Klassifikation einem steten Wandel unterworfen sind. [18, 81] Zytotoxische Formen können von nicht-zytotoxischen Formen unterschieden werden. [106] In der WHO/EORTC-Klassifikation werden drei provisorische Formen unter den kutanen peripheren T-Zell-Lymphomen herausgestellt, welche durch distinkte klinisch-pathologische oder charakteristische phänotypische Merkmale gekennzeichnet sind. Diese drei provisorischen Formen umfassen das primär kutane aggressive epidermotrope CD8+ zytotoxische T-Zell-Lymphom, das kutane gamma-delta T-Zell-Lymphom und das primär kutane CD4+ klein- bis mittelgroßzellige pleomorphe T-ZellLymphom. ICD-O: 9702/3

Epidemiologie. Seltene kutane Lymphome, welche ungefähr 2% aller KL ausmachen.

Kutane Lymphone

Morphologie. Mikroskopie. Meist handelt es sich um diffuse, in allen Dermisschichten gelegene oder bandförmig subepidermal angeordnete Infiltrate mit oder ohne Epidermotropismus. [83, 106] Die Tumorzellen können klein- bis mittel- oder großzellig sein und besitzen pleomorphe, teils immunoblastische Kerne. [9] Kleine reaktive Lymphozyten, Eosinophile und Plasmazellen sind dem Infiltrat beigemengt. Ein angiozentrisches bzw. angiodestruktives Wachstumsmuster kann in einigen Fällen mit meist zytotoxischem Phänotyp beobachtet werden. [41] Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren die T-Zell-Antigene CD2, CD3, CD5 mit einem Verlust von CD7. Die Mehrzahl der Fälle zeigt einen CD4+ T-Helfer-Phänotyp, während 10−15% einen CD8+ Phänotyp exprimieren. Per definitionem müssen über 75% der Tumorzellen bei großzelligen Varianten CD30-negativ sein. Einige Formen, insbesondere CD8+, CD56+ und gamma-delta positive Fälle sind positiv für TIA-1 und andere zytotoxische Marker. [99] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die meisten Fälle manifestieren sich mit rasch wachsenden solitären oder multiplen Knoten ohne vorausgehende Patches und Plaques, wie sie bei der MF gesehen werden. [56] CD8+ positive Formen können mit erosiven plattenartig infiltrierten Läsionen und aggressivem Verlauf einhergehen. [10] Die Prognose der meisten mittelgroßen bis großzelligen pleomorphen T-ZellLymphome ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20% schlecht, [7] wobei Fälle mit großzelliger oder immunoblastischer Morphologie ein aggressiveres Verhalten zeigen. [7, 9] Die Expression von CD8 scheint bei Fällen mit multiplen Tumorherden keinen Einfluss auf die Prognose zu haben. Eine CD4+ kleinzelligpleomorphe Form mit solitären Knoten im Kopf- und Halsbereich und guter Prognose konnte identifiziert werden. [40] Differenzialdiagnose. Großzellige Lymphome, welche durch Transformation aus einer vorbestehenden MF hervorgehen, können nur durch Einbezug der klinischen Präsentation und der Vorgeschichte abgegrenzt werden.

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (ICD-O: 9719/3) ist ein in Europa selten auftretendes, im asiatischen Raum häufiger vorkommendes aggressiv verlaufendes Lymphom, welches ätiopathogenetisch mit einer EBV-Infektion assoziiert ist. Die Haut ist vor allem im Rahmen eines sekundären Befalls betroffen. [61] Pri-

Kapitel 37

mär kutane Formen von NK/T-Zell-Lymphomen sind eine Rarität. Die Tumorzellen exprimieren einen NKZell- oder seltener einen zytotoxischen T-Zell-Phänotyp. [90] Die Infiltrate zeigen häufig ein angiozentrischangiodestruktives Wachstumsmuster. Eine Hydroa vacciniformia-artige Variante (Synonym: angiozentrisches kutanes T-Zell-Lymphom der Kindheit) tritt vor allem bei Kindern und Jugendlichen in Asien und Lateinamerika auf. [54, 86]

Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) Die ATLL (ICD-O: 9827/3) ist eine systemische Neoplasie von CD4+ T-Lymphozyten, welche durch eine Infektion mit HTLV-1 bzw. 2 bedingt ist und in der Hälfte der Fälle mit Hautbefall einhergeht. Verschiedene klinische Formen werden unterschieden. Die ATLL ist in Europa eine sehr seltene Erkrankung, ist aber in Südwest-Japan, der Karibik und Südamerika endemisch, wo die Neoplasie bei 1−5% der mit HTLV Infizierten auftritt. [39] Eine monoklonale Integration von proviraler HTLV-1-DNA in die Tumorzellen ist nachweisbar. Der virale, transkriptionaktivierende Faktor Tax führt zur Transformation von T-Zellen. Histologisch besteht ein breites Spektrum mit Epidermotropismus von Tumorzellen in der Mehrzahl der Fälle. [96] Die Tumorzellen haben mittelgroße bis große pleomorphe oder multilobuläre Kerne. Eosinophile sind dem Infiltrat beigemengt. Die Tumorzellen exprimieren CD3, CD4 und CD45RO mit Antigenverlust von CD7. CD25 wird stark exprimiert. Ein klonales Rearrangement von TZR-Genen ist nachweisbar. Die kutanen Manifestationen umfassen solitäre oder disseminierte Papeln, Plaques und Tumorknoten als solitäre oder disseminierte Läsionen. [111] Seltener finden sich subkutane Infiltrate oder eine Erythrodermie. Die ATLL kann eine MF und ein SS imitieren. Die diagnostische Zuordnung bedingt den Nachweis einer HTLV-1-Infektion. Der Verlauf variiert mit der klinischen Form der ATLL, wobei sog. akute und lymphomatöse (engl.: lymphomatous) Formen einen aggressiveren Verlauf zeigen als Patienten mit einer schwelenden (engl.: smoldering) oder chronischen Form der ATLL. [111]

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) Die Haut wird meist im Rahmen eines sekundären Befalls durch das AITL (ICD-O: 9705/3) infiltriert. [87] In der Hälfte der Fälle manifestiert sich die Erkrankung an der Haut als generalisiertes makulo-papulöses Exanthem, Urtikaria, Purpura oder Erosionen. Allgemeinsymptome, eine Leukozytose, Neutro- oder Thrombo-

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zytopenie sowie polyklonale Hypergammaglobulinämie sind häufig. Histologisch finden sich oftmals unspezifische perivaskuläre lympho-histiozytäre Infiltrate im oberen Korium mit Beimengung von Eosinophilen und Plasmazellen sowie eine Vermehrung von Kapillaren. [87] Ein spezifischer Befall mit Infiltraten klein- oder mittelgroßer pleomorpher Lymphozyten ist selten. Beim spezifischen Befall lassen sich Infiltrate mittelgroßer Lymphozyten und eine T-Zell-Klonalität nachweisen.

37

Primär kutane B-Zell-Lymphome Primär kutane B-Zell-Lymphome (KBZL) zeigen im Gegensatz zu KTZL eine relativ einheitliche klinische Präsentation. [71] Die genaue diagnostische Zuordnung basiert neben den histologischen Befunden auf den Resultaten der immunhistochemischen Untersuchungen und der klinischen Lokalisation. Die molekularbiologischen Untersuchungen zur Klonalität haben insbesondere zur Abgrenzung gegenüber einer kutanen lymphoiden Hyperplasie (sog. kutanen Pseudolymphomen) eine gewisse Bedeutung. [37, 104] Ein Staging zum Ausschluss eines sekundär kutanen Befalls ist in jedem Fall angezeigt, weil klinisch und histologisch nicht mit Sicherheit zwischen primär kutanen Formen und einem sekundär kutanen Befall durch ein systemisches B-Zell-Lymphom unterscheiden werden kann. Der Verlauf ist mit Ausnahme des diffuen großzelligen B-Zell-Lymphoms (insbesondere der an den Beinen lokalisierten Form) durch einen rezidivierenden Verlauf und eine dennoch sehr gute Prognose gekennzeichnet. Einige Fälle von KBZL sind in Europa mit einer Infektion durch Borrelien oder Hepatitis C-Virus assoziiert worden. [23, 88]

 

Epidemiologie. Zusammen mit dem kutanen Keimzentrums-Lymphom ist das MZL eine der häufigsten Formen des KBZL. Die Erkrankung betrifft vor allem Erwachsene beider Geschlechter um das 40. Lebensjahr. [3, 22, 109] Genetik, Ätiologie und Pathogenese. In Europa, nicht jedoch in den USA und Asien, ist in einem Drittel der MZL Borrelia burgdorferi-DNA nachgewiesen worden. [23] Die in gastrischen MZL häufig auftretende Translokation t(11;18) ist in primär kutanen MZL nicht oder nur selten nachweisbar. [47] Das Genexpressionsmuster entspricht dem von B-Lymphozyten mit plasmazytärer Differenzierung. [115] Morphologie. Mikroskopie. Durch eine infiltratfreie subepidermale Grenzzone abgesetzt, findet sich ein noduläres oder diffuses Infiltrat in allen Dermisschichten mit Ausläufern bis in die oberen Anteile der Subkutis [3, 22, 109] (Abb. 37.10). Das interfollikuläre Infiltrat besteht aus dicht gelagerten kleinen bis mittelgroßen B-Zellen mit teils reniformen, mäßig chromatindichten Kernen und einem optisch leeren Zytoplasmasaum (sog. monozytoide oder Zentrozyten-artigen B-Zellen), zahlreichen lymphoplasmazytoiden Zellen und reifen, meist an der Peripherie der Infiltrate oder subepidermal in Gruppen

Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom Definition. Das kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphom (MZL) stellt eine niedrig-maligne B-Zell-Proliferation monozytoider und lymphoplasmazellulär differenzierter B-Zellen und variablem Anteil von Plasmazellen dar. Das Immunozytom, die follikuläre Hyperplasie mit monotypischen Plasmazellen und das primär kutane Plasmazytom [66] werden in der neuen WHO-/EORTC-Klassifikation als Varianten des kutanen MZL betrachtet. [81] ICD-O: 9699/3

Abb. 37.10  Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom: dichte unscharf begrenzte knotige Infiltrate lymphoplasmazytoid differenzierter und monozytoider B-Zellen

Kutane Lymphone

angeordneten Plasmazellen. Reaktive Keimzentren unterschiedlicher Größe sind in die Infiltrate eingestreut und werden durch die Tumorzellen infiltriert (sog. follikuläre Kolonisation). Intranukleäre PAS-positive Einschlüsse – sog. Dutcher Körperchen (engl.: Dutcher bodies) − lassen sich insbesondere in plasmazell-reichen Formen der MZL nachweisen. Granulomatöse Anteile, eine Beimengung von Eosinophilen und oftmals zahlreiche T-Zellen sind ebenfalls zu beobachten. [22] Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren die B-Zell-Marker CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+ bei fehlender Reaktivität für CD5-, CD10-, CD23-. Eine Koexpression von B-ZellMarkern und CD43 kann beobachtet werden. [22] Im Gegensatz zum KZL sind die Tumorzellen beim MZL bcl-2 +, jedoch negativ für bcl-6 und CD10. [29, 51] Die anti-CD21-Färbung zeigt regulär und irregulär strukturierte Netzwerke follikulärer dendritischer Zellen. Bei plasmazell-reichen Formen, welche in früheren Klassifikationen als Immunozytome bezeichnet wurden, findet sich zytoplasmatisches Immunglobulin (vor allem IgG und selten IgM). Eine monotypische Expression von Immunglobulin-Leichtketten ist bei etwa zwei Drittel der MZL nachweisbar, wobei sich die Nachweisbarkeit oftmals auf die lymphoplasmazytoid und plasmozytär differenzierten Zellen beschränkt. Ein monoklonales Rearrangement von IgH-Genen ist in den meisten Fällen vorhanden. [109] Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Erkrankung manifestiert sich mit geröteten oder lividen infiltrierten Plaques oder Knoten. Prädilektionsstellen sind der Stamm und die Arme. Bei einem sekundär kutanen Befall finden sich meist disseminierte Tumorherde, während disseminierte Herde und eine Ulzeration, welche beim primär kutanen MZL selten ist. [51] Das MZL neigt zu Rezidiven. Die Prognose ist dennoch hervorragend mit 5-Jahres-Überlebensraten von 90−100%. [109, 126] Differenzialdiagnose. Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die reaktive lymphatische Hyperplasie der B-Zellen, das sog. kutane B-Zell-Pseudolymphom (BPSL), welches vor allem im Rahmen einer Borrelien-Infektion als Lymphadenosis cutis benigna auftritt (siehe Tabelle 37.4). [4] Die Keimzentren sind beim B-PSL deutlich abgrenzbar und zeigen zahlreiche Kerntrümmermakrophagen. In der anti-CD21-Färbung finden sich nahezu ausschließlich regulär strukturierte und scharf begrenzte Netzwerke follikulärer dendritischer Zellen. Plasmazellen und Eosinophile sind zahlreich vorhanden und erlauben keine Abgrenzung des B-PSL gegenüber dem MZL oder dem Keimzentrums-Lymphom. Der immunhistochemische oder molekularbio­

Kapitel 37

logische Nachweis einer Monoklonalität ist von Bedeutung, weil diese bei 70% der KBZL, nicht jedoch bei kutanen B-PSL nachweisbar ist. Weil Borrelien-DNA bei B-PSL und MZL nachweisbar sein kann, lässt sich der Nachweis von Borrelien-DNA nicht zur Unterscheidung heranziehen. Häufig kann aber eine sichere diagnostische Zuordnung erst retrospektiv anhand des Krankheitsverlaufes erfolgen, weil B-PSL nach Therapie keine Rezidive aufweisen.

Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom Definition. Das kutane Keimzentrums-Lymphom (KZL; engl.: primary cutaneous follicle center lymphoma) stellt eine niedrig-maligne kutane monoklonale B-Zell-Proliferation von Keimzentrumszellen dar. [24, 43] Histologisch finden sich KZL mit follikulärem, diffusem oder gemischtem Wachstumsmuster. ICD-O: 9690/3

Epidemiologie. Zusammen mit dem kutanen MZL gehört das KZL zu den häufigsten Vertretern der KBZL. Die Erkrankung betrifft vor allem Erwachsene beider Geschlechter nach dem 50. Lebensjahr. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Borrelia burgdorferi-DNA konnte bei einigen Fällen von KZL in Mittel- und Nord-Europa, nicht jedoch in den USA nachgewiesen worden. [23] Die in nodalen KZL häufig auftretende Translokation t(14;18) mit Expression von bcl-2 ist in primär kutanen KZL nicht oder nur selten nachweisbar. [25, 45] Das Genexpressionsmuster entspricht dem von B-Lymphozyten mit Keimzentrumszell-Differenzierung. [43, 115] Morphologie. Mikroskopie. Histologisch finden sich meist knotige, von der Epidermis durch eine infiltratfreie Grenzzone abgesetzte und oftmals alle Dermisschichten umfassende, gelegentlich bis in die oberen Anteile der Subkutis reichende Infiltrate. [24, 104] Drei Wachstumsmuster (follikulär, follikulär-diffus, diffus) werden unterschieden: Beim follikulären Typ dominieren Keimzentren unterschiedlicher Größe und Form, wobei die Tumorzellen eine vorwiegend zentrozytäre Differenzierung mit gekerbten Kernstrukturen zeigen (Abb. 37.11 und Abb. 37.12). [24] In den interfollikulären Arealen lassen sich kleine B-Lymphozyten nachweisen. Beim diffusen Typ findet sich ein diffuses Infiltrat von vorwiegend zentrozytär differenzierten und kleinen B-Zellen. Vereinzelt sind Zentroblasten oder Immunoblasten eingestreut, ohne dass kohäsive Verbände dieser Zellen nachweisbar sind. Nicht selten sind zahlreiche T-Zellen beigemengt.

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Abb. 37.11  Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom: dichte Infiltrate mit neoplastischen Keimzentren. Beachte die subepidermale infiltratfreie Zone (sog. Grenzzone)

Abb. 37.12  Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom: Verbände neoplastischer Zellen, welche an Zentrozyten erinnern

Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren B-Zell-Marker (CD20, CD79a) und Differenzierungsmarker von Keimzentrumszellen (bcl-6, CD10), wobei die Expression von bcl-6 stets nachweisbar ist, die von CD10 aber variabel ist. [51] Im Gegensatz zu nodalen KZL sind die Tumorzellen bei der überwiegenden Mehrzahl der primär kutanen KZL bcl2 negativ. [20] Die proliferative Aktivität ist nicht wie beim kutanen B-PSL auf die Keimzentren beschränkt, sondern lässt sich auch in interfollikären Arealen nachweisen. Bei nachweisbarer Expression von bcl-2 sollte stets ein sekundär kutaner Befall in Erwägung gezogen werden. Eine monoklonale Expression von Immunglobulin-Leichtketten bzw. eine klonale Rearrangierung von Genen der schweren Kette der Ig (IgH) sind in Abhängigkeit der gewählten Methode in bis zu 70% der Fälle möglich.

zu erfolgen, wobei die immunhistochemischen Untersuchungen (bcl-2, bcl-6, CD10) in der Differenzierung zwischen KZL und MZL, molekularbiologische Untersuchungen zum Klonalitätsnachweis in der Differenzierung zwischen KZL und B-PSL eine wichtige Rolle spielen (siehe Tabelle 37.4). [104] Die Unterscheidung des KZL vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom erfolgt durch histologische und zytologische Merkmale, wobei kohäsive Verbände von Zentroblasten und Immunoblasten und die ausgeprägte Expression von Bcl-2 sowie die überwiegende Lokalisation am Bein für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, Bein-Typ charakteristisch sind. [81]

Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Erkrankung manifestiert sich mit solitären oder gruppiert angeordneten, derben, geröteten Knoten mit glatter Oberfläche, welche in vielen Fällen von anulären plattenartigen geröteten Infiltraten im Randbereich umgeben sind. Prädilektionsstellen sind der Kopf und Nackenbereich. Staging-Untersuchungen sind unerlässlich, weil weder klinisch noch histologisch mit Sicherheit zwischen einem primär kutanen KZL und einem sekundär kutanen Befall unterschieden werden kann. Rezidive treten bei bis zur Hälfte der Patienten auf. Die Prognose ist dennoch sehr gut mit 5-Jahres-Überlebensraten von über 90%. [95] Differenzialdiagnose. Die Abgrenzung des KZL hat bei follikulärem Wachstumsmuster gegenüber dem MZL und der reaktiven lymphatischen Hyperplasie der BZellen, dem kutanen B-Zell-Pseudolymphom (B-PSL)

Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Definition. Das primär kutane diffuses großzellige B-Zell-Lymphom (DGBZL) ist ein malignes kutanes B-Zell-Lymphom mit charakteristischen klinischen, histologischen und phänotypischen Merkmalen und aggressivem Verlauf. [46, 81] Die meist an den Beinen lokalisierte weitaus häufigere Variante (Bein-Typ) wird von anderen, selteneren Formen (T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom, plasmablastischen Formen) abgegrenzt. [126] ICD-O: 9680/3

Epidemiologie. Das DGBZL macht 10−20% aller KBZL aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Eine Geschlechterbevorzugung wird kontrovers diskutiert, Frauen scheinen eher häufiger betroffen zu sein. [75]

Tabelle 37.4  B-Zell-lymphoproliferative Erkrankung der Haut

Morphologie

Manifestation

Kutanes Keimzentrumlymphom

Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom

Noduläre Infiltrate meist im oberen und mittleren Korium

Noduläre Infiltrate mit Proliferation interfollikulärer Lymphoyzten

Follikuläre, follikulär-diffuse und diffuse Variante

Diffuse Infiltrate in der gesamten Dermis

Plasmazytoid differenzierte Zellen, Plasmazellen

Monozytoide B-Zellen, Marginalzonen-Zellen, plasmazytoid differenzierte Zellen, Plasmazellen

Überwiegen von grossen Zentrozyten und Beimengung kleiner B-Lymphozyten. Vereinzelte Zentroblasten ohne kohäsive Verbände

Mittelgrosse bis grosse Lymphozyten mit runden mässig chromatindichten Kernen und prominenten Nukleolen., welche Zentroblasten und Immunoblasten gleichen.

Reaktive Keimzentren mit Kerntrümmermakrophagen.

Keimzentren mit Kolonisierung durch Tumorzellen.

Neoplastische Keimzentren ohne Kerntzrümmermakrophagen

Keine Keimzentren erkennbar

B-Zellen:

CD20 +, CD79a + bcl-2 +

B-Zellen:

CD20 +, CD79a + bcl-2 +, bcl-6–

B-Zellen:

CD20 +, CD79a + bcl-6 +, CD10 +/– bcl-2 –

Keimzentren (reaktiv)

bcl-2 – bcl-6 +

Keimzentren (reaktiv)

bcl-2 – bcl-6 +

B-Zellen:

Keimzentren ++

Proliferation:

Diffus

bcl-2 –/+ bcl-6 +

Keine Keimzentren

Proliferation:

Keimzentren (neoplastisch) Proliferation:

Diffus

Proliferation: diffus, hoch

Knotige Infiltrate an akralen Lokali­ sationen (Ohren, Mamillen)

Knoten am Stamm oder Armen

Knoten und umgebende anuläre Infiltrate im Kopf-/Nackenbereich

Meist solitär

Solitär oder multiple

Meist solitär, selten multiple

In jeder Altersklasse, oft Kinder

In der 3.–4. Lebensdekade gehäuft

In der 5.-7. Lebensdekade gehäuft

CD20 +, CD79a + bcl-2 + + bcl-6 +/–, CD10 –/+ MUM1 +

Kapitel 37

Klinische

Kutanes Marginalzonen-Lymphom

Kutane Lymphone

Phänotyp

Kutanes B-Zell-Lymphom

Teils ulzerierende Knoten, häufig an Beinen Solitär oder gruppiert. Im fortgeschrittenen Alter

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Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie des DGBZL ist ungeklärt. Einzelne Fälle wurden mit einer Borrelien-Infektion in Zusammenhang gebracht. [52] Das DGBZL ist aufgrund molekularer Studien als Neoplasie von Keimzentrumszellen zu betrachten. [43]

37

Morphologie. Mikroskopie. Es finden sich von der Epidermis durch eine infiltratfreie Grenzzone abgesetzte und meist die gesamte Dermis einnehmende diffuse Infiltrate, welche nahezu ausschließlich aus kohäsiven Verbänden mittelgroßer bis großer Tumorzellen mit überwiegend rundlichen Kernen bestehen (Abb. 37.13). [49] Diese erinnern an Zentroblasten, Immunoblasten oder weisen prominente Nukleolen auf (Abb. 37.13). Eine Stromareaktion und die Beimengung reaktiver Zellen wie Eosinophilen fehlen. Eine intravaskuläre T-Zell-reiche und eine plasmablastische Variante wurden beschrieben. [31, 103] Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren B-Zell-Marker (CD20, CD79a) und zeigen eine deutliche Reaktivität für bcl-2 und MUM-1, während bcl-6 und CD10 variabel und eher schwach exprimiert werden. Oberflächen oder zytoplasmatische Immunglobuline sind nachweisbar. Die proliferative Aktivität ist hoch. Einige Fälle exprimieren MUM-1/IRF-4. Ein klonales Rearrangement von IgHGenen ist mehrheitlich nachweisbar. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Der Tumor manifestiert sich als derbe, solitäre oder gruppierte rötlich-livide, teils ulzerierte Knoten meist an den Unterschenkeln. [126] Im Gegensatz zu anderen KZBL zeigt das DGBZL einen aggressiven Verlauf mit einer schlechten Prognose, welche sich in einer 5-JahresÜberlebensrate von unter 60% widerspiegelt. [122] Differenzialdiagnose. Das KZL mit diffuser Wachstumsform stellt die wichtigste Differenzialdiagnose dar (siehe Tabelle 37.4). Beim diffusen Typ des KZL finden sich keine kohäsiven Verbände von Zentroblasten oder Immunoblasten wie beim DGBZL. Die Expression von bcl-2 und MUM-1 fehlt oder ist wesentlich schwächer und nur bei einem Teil der Tumorzellen vorhanden.

Intravaskuläres B-Zell-Lymphom Sehr seltenes systemisches Lymphom, welches sich hauptsächlich an der Haut und im Zentralnervensystem manifestiert (ICD-O: 9680/3). [125] Neben dem häufigeren B-Zell-Phänotyp ist auch eine CD3+ CD43+ T-Zell-Form beschrieben worden. Die Erkrankung ist histologisch durch intravaskulär proliferierende, oftmals das gesamte Gefäßlumen ausfüllende, atypische große lymphoide Zellen charakterisiert, welche B-Zell-Marker

Abb. 37.13  Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: Dichte diffuse Infiltrate aus Tumorzellen, die überwiegend rundliche Kerne aufweisen und an Zentroblasten und Immunoblasten erinnern

(CD20, CD79a) exprimieren und eine hohe proliferative Aktivität zeigen. [93] Ein monoklonales Rearrangement von IgH-Genen ist nachweisbar. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung mit erythematösen Maculae oder Plaques am Stamm und an den Beinen.

B-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen mit sekundär kutanem Befall Infiltrate der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (ICD-O: 9728/3) treten vor allem als Begleitinfiltrat bei anderen Hauterkrankungen, insbesondere epithelialen Hautneoplasien und viralen Infekten (z. B. Herpes zoster) auf. [21] Auffallend sind die monomorphen, aus kleinen B-Lymphozyten bestehenden dichten Infiltrate unterhalb aktinischer Präkanzerosen und um Plattenepithelkarzinome der Haut, welche gelegentlich den ersten Anhaltspunkt für das Vorliegen einer bislang oligosymptomatischen B-CLL darstellen. Zudem kommen spezifische, polsterartige oder knotige Infiltrate im Bereich des Gesichtes (Stirn, Wangen) vor. Die lymphomatoide Granulomatose ist eine EBV-assoziierte, seltene, systemische B-Zell-lymphoproliferative Erkrankung mit bevorzugt extranodalem Befall vor allem der Lungen, der Haut, des zentralen Nervensystems und der Nieren. Ein kutaner Befall wird bei der Hälfte der Erkrankten beobachtet, wobei multiple erythematöse Papeln und subkutane, teils ulzerierte Knoten als Manifestationsformen beschrieben wurden. [5] Histologisch finden sich dichte angiozentrische und angiodestruktive Infiltrate mit Nekrosen. Die Tumorzellen exprimieren den B-Zell-Marker CD20 und sind EBV (EBER)-positiv. Daneben lassen sich zahlreiche reaktive

Kutane Lymphone

T-Zellen nachweisen. Spontanremission kommt vor, die Prognose ist insgesamt jedoch variabel, wobei zwei Drittel der Patienten nach einigen Monaten versterben. Die Existenz eines primär kutanen Mantelzell-Lymphoms (ICD-O: 9673/3) wird kontrovers beurteilt. Sekundär kutaner Befall kommt bei 2−6% der betroffenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom meist im Rahmen der Erstmanifestation vor. [42] Histologisch finden sich Infiltrate kleiner Lymphozyten mit leicht gebuchteten Kernen. Eine blastoide Variante wird häufig bei kutanem Befall beobachtet, wobei die Tumorzellen Lymphoblasten mit deutlicher Kernpleomorphie gleichen. Die Tumorzellen exprimieren neben CD20 häufig einen CD5+ CD10CD23+ und Cyclin D1+ Phänotyp, sind aber negativ für bcl-6. [6] Die Mehrheit der Mantelzell-Lymphome zeigt eine t(11;14)(q13;q32) Translokation, welche zu einer CCND1/Cyclin D1-Überexpression führt. [104]

Kapitel 37

Abb. 37.14  Blastisches NK-Zell-Lymphom: dichte diffuse Verbände blastärer Zellen. Beachte die Erythrozytenextravasate

Kutaner Befall beim Hodgkin-Lymphom Kutane Infiltrate beim Hodgkin-Lymphom (HL) (ICDO: 9650/3 und 9659/3) werden bei weniger als 5% der an einem HL erkrankten Patienten gesehen. Eine primär kutane Form des HL ist extrem selten, und die Hälfte der Patienten entwickelte im Verlauf ein systemisches HL. [113, 116] Ein ausgeprägter Juckreiz tritt bei einem Viertel der Patienten mit nodalem HL auf und ist die häufigste indirekte kutane Manifestation eines HL. Bei sekundär kutanem Befall ist die Prognose schlecht. Die histologischen Befunde sind denen bei nodalen Formen des HL ähnlich. Bei Patienten mit primär kutanem HL fanden sich dermale Infiltrate mit Reed-Sternberg-Zellen, eingestreut in ein Infiltrat reaktiver Entzündungszellen. Die Tumorzellen zeigen einen charakteristischen Phänotyp mit Expression von CD15 und CD30. Obwohl die Mehrzahl der nodalen HL-Fälle einen B-Zell-Phänotyp aufweisen, scheint bei primär kutanen Formen des HL ein T-Zell-Phänotyp zu überwiegen, wobei derartige Fälle eine klonale Verwandtschaft mit gleichzeitig auftretenden CD30+ LPE zeigen. Die wichtigste Differenzialdiagnose bei kutanem HL-Befall sind die CD30+ LPE der Haut.

Unreife hämatopoietische Neoplasien CD4+/CD56+ hämatodermische Neoplasie blastisches NK-Zell Lymphom Definition. Die CD4+ CD56+ agranuläre hämatodermische Neoplasie ist eine erst kürzlich näher charakterisierte systemische Neoplasie, welche eine Proliferation aktivierter bzw. plasmazytoider dendritischer Zellen

und nicht ein eigent­liches Lymphom darstellt. [94] Die Erkrankung manifestiert sich häufig in der Haut und zeigt eine rasche leukämische Aussaat. Morphologie. Mikroskopie. Es finden sich diffuse, dichte Infiltrate mittelgroßer Zellen, welche an Lymphoblasten oder Myeloblasten erinnern und ein feindisperses Chromatin aufweisen (Abb. 37.14). Eyrthrozyten-Extravasate sind reichlich vorhanden, Nekrosen oder ein angiodestruktives Wachstum jedoch nicht nachweisbar. Immunhistochemie und Genotypisierung. Die Tumorzellen exprimieren einen charakteristischen Phänotyp: CD4+ CD56+ CD123+, sind aber negativ für T- und B-Zell-Marker. [94] CD68 kann variabel exprimiert werden. Ein klonales Rearrangement von TZR-Genen liegt nicht vor. EBV lässt sich nicht nachweisen. Klinische Symptomatik, Verlauf und Prognose. Die Erkrankung manifestiert sich mit solitärem oder multiplen kontusiformen Knoten oder Plaques mit auffallender bräunlich-rötlicher Farbe. [33] Die Mundschleimhaut ist häufig mit betroffen. In den meisten Fällen kommt es rasch zu einer leukämischen Aussaat und zum Befall des ZNS, aber auch anderer Organe. Die mittlere Überlebenszeit dieser aggressiven Erkrankung liegt unter zwei Jahren. [94]

Vorläufer T- und B-lymphoblastische Leukämie / Lymphom Es handelt sich um seltene systemische Neoplasien (Synonyme: akute lymphoblastische Leukämie,

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lymphoblastisches Lymphom; ICD-O: 9836/3 und 9837/3), welche von Vorläufer-Zellen (Lymphoblasten) der T- bzw. B-Zell-Reihe ausgehen und neben dem Befall des Knochenmarks, des peripheren Blutes mit leukämischem Blutbild auch die Haut und andere Organe infiltrieren. [26] B-Zell-Formen sind häufiger bei Hautbefall zu beobachten als T-Zell-Formen. Die monomorphen von der Epidermis abgesetzten Infiltrate bestehen aus mittelgroßen Zellen mit feindispersem Chromatin und spärlich Zytoplasma in dichter, pflastersteinartiger Anordnung. [102] Die Zellen exprimieren CD99 und terminale Transferase (TdT) und beim B-Zell-Phänotyp CD10 und CD79a. Eine Klonalität für TZR bzw. IgH ist je nach Entwicklungsstufe nachweisbar.

Kutaner Befall bei myeloischen und monozytären Leukämien Bei myeloischen und monozytären Leukämien wird ein spezifischer Befall der Haut am häufigsten bei der akuten Monozytenleukämie/akute myeloische Leukämie (AML der French-American-British FAB-Klassifikation M4 und M5) beobachtet, wobei 10−50% der Patienten im Verlauf der Erkrankungen Hautinfiltrate ausweisen. [13] Die anderen Formen akuter und chronischer myeloischer Leukämien gehen seltener mit Hautinfiltraten einher, welche sich als lokalisierte oder generalisierte braun-rötliche oder livide Plaques oder Knoten, Purpura oder Ekchymosen manifestieren. [59] Die initiale Manifestation einer Leukämie mit Hautinfiltraten mit erst im Verlauf nachweisbarem leukämischem Blutbild wird als sog. „aleukämische Leukemia cutis“ bezeichnet, während unter dem Begriff des Chloroms (engl.: granulocytic sarcoma) knotige Tumoren im Rahmen einer zugrunde liegenden AML oder CML verstanden werden. [59] Histologisch finden sich meist diffuse Infiltrate durch mittelgroße mononukleäre Zellen, welche in den Randbereichen ein „indian file“-Muster mit gänsemarsch-artig angeordneten Tumorzellen zwischen kollagenen Fasern zeigen. [108] Die Reaktivität der Zellen für Lysozym, Chloroacetatesterase (Leder-Färbung), Myeloperoxidase (MPO), CD43, CD74 und andere monozytäre bzw. myeloische Marker ist von großer diagnostischer Bedeutung. Die definitive Zuordnung hat jedoch durch Untersuchungen an Tumorzellen des peripheren Blutes und Knochenmarks zu erfolgen. Spezifische Hautinfiltrate gelten als prognostisch ungünstiges Zeichen. Neben spezifischen Infiltraten können paraneoplastische Reaktionen wie Vaskulitiden und die akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom) auftreten.

 

Kutane Pseudolymphome Unter dem Begriff der sog. kutanen Pseudolymphome werden reaktive benigne lymphoproliferative Prozesse verstanden, welche klinisch und/oder histologisch maligne Lymphome imitieren können. [14, 67, 68, 97] Entsprechend der überwiegenden zellulären Zusammensetzung des Infiltrats wird zwischen B- und T-ZellPseudolymphomen unterschieden.

T-Zell-Pseudolymphome (T-PSL) T-PSL sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, zu welchen u. a. lymphomatoide Arzneimittelreaktionen oder kontaktallergische Reaktionen, persistierende Arthropodenbissreaktionen und enigmatische Erkrankungen wie die lymphocytic infiltration of the skin oder das Erythema arciforme et palpabile gehören. Histologisch stehen meist perivaskulär angeordnete, gelegentlich manschettenartige Infiltrate aus kleinen T-Lymphozyten im Vordergrund. Bei Arzneimittelreaktionen und kontaktallergischen Reaktionen kann ein Epidermotropismus hinzukommen, welcher die Abgrenzung gegenüber kutanen T-Zell-Lymphomen erschwert. Immunhistochemisch können die Infiltrate aus CD4+ T-Zellen oder vorwiegend aus CD8+ T-Zellen wie bei der lymphocytic infiltration bestehen. [98] Ein klonales Rearrangement von TZR-Genen ist jedoch bei kutanen T-PSL nicht nachweisbar. [67] Eine Progression in ein kutanes T-Zell-Lymphom kommt nicht vor.

B-Zell-Pseudolymphome (B-PSL) Die durch eine Borrelien-Infektion bedingte Lymphadenosis cutis benigna stellt den Prototyp des B-PSL dar. [2, 121] Die knotige Läsion tritt gehäuft an akralen Lokalisationen wie dem Ohrläppchen oder an den Mamillen bzw. dem Scrotum auf. Histologisch finden sich von der Epidermis abgesetzte noduläre Infiltrate vorwiegend in der oberen und mittleren Dermis, welche deutlich erkennbare reaktive Keimzentren mit Kerntrümmermakrophagen erkennen lassen (Abb. 37.15). Diese Keimzentren sind von kleinen, teils lymphoplasmazytoid differenzierten Lymphozyten und Plasmazellen mit Beimengung eosinophiler Granulozyten umgeben. Immunhistochemisch lässt sich eine nahezu ausschließlich auf die Keimzentren beschränkte proliferative Aktivität der Infiltratzellen und reguläre, scharf begrenzte Netzwerke follikulärer dendritischer Zellen

Kutane Lymphone

nachweisen. [68] Eine monoklonale Expression von IgLeichtketten oder ein klonales Rearrangement von IgH ist nicht vorhanden. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen zum B-PSL sind das Marginalzonen-Lymphom und das Keimzentrums-Lymphom (siehe Tabelle 37.4). [68] Erschwerend kommt hinzu, dass Fälle mit einer Progredienz von B-PSL in kutane B-Zell-Lymphome beschrieben wurden [76] und umgekehrt auch Fälle von Borrelien-assoziierten B-Zell-Lymphomen beobachtet wurden, welche nach antibiotischer Therapie vollständig abheilten und in ihrem Verlauf einem B-PSL entsprachen. [52] Wie bei zahlreichen anderen kutanen Lymphomen kann auch die sichere Abgrenzung zwischen B-PSL und KBZL oftmals erst durch Einbezug des klinischen Bildes und insbesondere des Verlaufes mit Fehlen von Rezidiven bei PSL erzielt werden.

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Abb. 37.15  B-Zell-Pseudolymphom: oberflächlich gelegene knotige Infiltrate mit reaktiven Keimzentren

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Kapitel 38

Histiozytosen und Mastozytosen Pierre Rudolph †

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1004 Langerhans-Zell-Histiozytosen   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1004 Klassische kutane Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH)   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1004 „Vorläufer-Langerhans-Zell-Histiozytosen“  . . . . . . . . . .   1005 Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen  . . . . . . . . . . . . . . . .   1005 Mastozytosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1007 Kutane Mastozytose   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1007 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1008

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Pierre Rudolph

Einleitung

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Histiozyten und Mastzellen sind Abkömmlinge CD34positiver myeloischer Stammzellen. Pathologische Proliferationen dieser Zelltypen gehören somit in die Gruppe hämatologischer Erkrankungen und werden bezüglich Pathogenese, Genetik, Dignität, systemischer Manifestation und des klinischen Verlaufs in dem entsprechenden Kapitel im Detail abgehandelt. Weil jedoch die Haut zu den am häufigsten betroffenen Organen gehört, erscheint es sinnvoll, hier die charakteristischen morphologischen und klinischen Aspekte der Hautveränderungen bei der Langerhans-Histiozytose und den Mastozytosen zu beschreiben. Einige Histiozytosen mit ausschließlich kutaner Manifestation seien ebenfalls kurz erwähnt.

Langerhans-Zell-Histiozytosen Klassische kutane LangerhansZell-Histiozytose (LCH) [1, 2, 7] (Synonyme: Histiozytosis X, Typ 2 Histiozytose, Langerhans-Zell-Granulomatose, non-Lipid Retikuloendotheliose) Definition. Hautmanifestation bei einer Gruppe durch monoklonale Proliferation von Langerhans-Zellen bedingter Erkrankungen. ICD-O: 9751/1

Epidemiologie. Weltweit verbreitete, jedoch mit einer geschätzten Inzidenz von 0,6 Fällen/ Jahr/eine Million weißhäutiger Kinder unter 15 Jahren eine insgesamt seltene Erkrankung. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen. Morphologie. Mikroskopie. Allen Formen der kutanen LCH gemeinsam ist ein Infiltrat aus histiozytären Zellen mit weitem, blassem Zytoplasma, unscharfen Zellgrenzen und gekerbten oder bohnenförmigen Zellkernen mit deutlicher Kernmembran, lockerem, feingranulärem Chromatin und kleinen unauffälligen Nukleolen. Eine geringe bis mäßiggradige Anisozytose und Zellpolymorphie ist häufig, Mitosen sind gelegentlich zu finden. Die Infiltratmuster und die zelluläre Zusammensetzung der Infiltrate sind variabel. Man hat versucht, einen proliferativen, einen granulomatösen und einen xanthomatösen Subtyp zu unterscheiden; die Übergänge sind jedoch fließend, und oft existieren mehrere Muster nebeneinander. Beim proliferativen Typ ist das Infiltrat fleckförmig oder bandförmig in der papillären und

 

teilweise in der oberen retikulären Dermis angeordnet. Fast immer findet sich ein prominenter Epidermotropismus, teilweise mit pagetoidem Ausbreitungsmuster und Pautrier-Mikroabszess-ähnlichen Zellaggregaten in einer atrophischen und aufgebrochenen Epidermis. Das dermale Infiltrat liegt in einem oft ödematösen Stroma mit gelegentlichen Hämorrhagien und enthält variable, meist spärliche Beimengungen von Lymphozyten, eosinophilen Granulozyten und Schaumzellen. Der granulomatöse Typ zeigt tiefere Infiltrate, mit rasenförmig dicht liegenden LC in der retikulären Dermis, das entzündliche Begleitinfiltrat nimmt zu und enthält zusätzlich Plasmazellen, neutrophile Granulozyten und Riesenzellen vom Fremdkörper- und Touton-Typ. Beim xanthomatösen Typ dominiert ein Begleitinfiltrat aus Schaumzellen, Eosinophilen und mehrkernigen Riesenzellen. Es besteht keine Korrelation zwischen histologischem Muster und Prognose. Spezialfärbungen und Immunhistochemie. Die Zellen der LCH sind positiv für saure Phosphatase, Monozyten-Esterase und Peanut-Agglutinin, jedoch negativ für Lysozym und α1-Antitrypsin. Sie exprimieren regelmäßig Protein S-100 und zu einem geringeren Prozentsatz CD1a. CD45, CD4 und CD2 sind ebenfalls oft, HLA-DR, CD25 und CD207 (Langerin) teilweise positiv. CD68 oder Ki-M1p zeigen eine schwache, granulärzytoplasmatische Anfärbung. Die histiozytären Marker Faktor XIIIa und Mac-387 sind negativ, ebenso das in der Mehrzahl der Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen exprimierte MS-1 high molecular weight protein. Der Proliferationsindex (Ki-67) kann bei der adulten Form Hinweise auf eine Progressionstendenz geben. Ultrastruktur. Der elektronenmikroskopische Nachweis von Birbeck-Granula ist diagnostisch. Diese sind allerdings nur in 2−79% der LCH-Zellen zu finden, so dass ein Fehlen eine LCH nicht ausschließt. Differenzialdiagnose. Vorläufer-LCH, Non-Langerhans-Histiozytosen, maligne Histiozytose. Klinik. Die Erkrankung tritt typischerweise im frühen Kindesalter auf, Erwachsene sind seltener betroffen. Ein Hautbefall ist häufig beim Typ Abt-Letterer-Siwe (> 80%), weniger häufig und geringer ausgeprägt beim Typ Hand-Schüller-Christian (ca. 30%), und selten beim eosinophilen Granulom. Die charakteristische Manifestation besteht aus rötlich-braunen, schuppenden Papeln mit gelegentlicher Vesikel- oder Pustelbildung, Ulzeration und Verkrustung an Kopf und Rumpf sowie den intertriginösen Arealen. Die Schleimhäute sind ebenfalls häufig betroffen. Nicht selten findet sich ein petechialer oder purpuriformer Randsaum der Läsionen, gelegentlich besteht die einzige Hautveränderung in einer Purpura.

Histiozytosen und Mastozytosen

Kapitel 38

Abb. 38.1a,b  Kutane Langerhans-Zell-Histiozytose: a Epidermales und superfizielles dermales Infiltrat b aus weit-zytoplasmatischen eosinophilen Zellen mit bohnenförmigen Zellkernen

Der klinische Verlauf hängt im Wesentlichen von dem Ausmaß des systemischen Befalls, den betroffenen Organen und der Organfunktion ab; ein Auftreten vor dem 2. Lebensjahr ist prognostisch ungünstig. Über eine seltene hochmaligne Variante mit pleomorphem Zellbild und überwiegend letalem Verlauf (LangerhansZell-Sarkom, maligner Langerhans-Zell-Tumor) liegen einzelne Fallberichte vor.

„Vorläufer-Langerhans-Zell-Histiozytosen“ Es handelt sich um zwei extrem seltene Erkrankungen, die durch kutane Infiltrate LCH-ähnlicher Zellen mit LCH-Immunphänotyp (Protein S-100+, CD1a+), jedoch ohne Birbeck-Granula gekennzeichnet sind. Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose (Hashimoto-Pritzker) [3] ist histologisch oft nicht von einer LCH zu unterscheiden, teilweise finden sich jedoch auch eosinophile mononukleäre und multinukleäre Zellen mit milchglasähnlichem, PAS-positivem Zytoplasma wie beim Retikulohistiozytom. Ultrastrukturell enthalten 10−25% der Zellen myelinähnliche dichte Körperchen und Phagolysosomen mit laminären Membrantrümmern und parakristallinem Material. Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose ist bei Geburt vorhanden oder tritt im Säuglingsalter auf. Typischerweise finden sich multiple dunkelrote bis bläuliche Papeln, welche in den ersten Lebenswochen an Größe und Zahl zunehmen und später von einer bräunlichen Kruste bedeckt sind. Die Läsionen bilden sich spontan innerhalb von drei Wochen bis wenigen Monaten zurück. Die Histiozytose der indeterminierten Zellen (ICH) [4] ist durch ein plötzliches Auftreten multipler asymptomatischer rötlichbrauner Papeln und Knötchen am

Rumpf und an den Extremitäten, seltener im Gesicht und am Hals charakterisiert. Solitäre Läsionen kommen in Ausnahmefällen vor. Die Patienten sind meist Erwachsene, ein Auftreten im Kindesalter ist jedoch möglich. Der klinische Verlauf ist protrahiert, aber benigne, mit einer Tendenz zu spontaner Rückbildung der Läsionen. Histologisch findet sich ein dichtes monotones Infiltrat aus epitheloiden, meist mononukleären, seltener mehrkernigen histiozytären Zellen mit weitem, eosinophilem oder milchglasähnlichem, gelegentlich vakuolisiertem oder xanthomatösem Zytoplasma und großen runden bis ovalen Zellkernen in der papillären und oberen retikulären Dermis, typischerweise ohne Epidermotropismus. Ein lockeres lymphozytäres Begleitinfiltrat, welches eosinophile und neutrophile Granulozyten enthalten kann, ist in der Regel vorhanden. Die ICH-Zellen können histiozytäre Marker (Ki-M1p, CD68, HAM56, Mac-387, CD14, CD11c und Faktor XIIIa) exprimieren. Ultrastrukturell sind gelegentlich kommaförmige und wurmartige Partikel im Zytoplasma nachzuweisen.

Non-Langerhans-Zell-Histiozytosen [8] Die meisten sog. Non-Langerhans-Histiozytosen wie Dermatofibrome, Xanthome, Xanthogranulome und Retikulohistiozytome sind wahrscheinlich reaktiver bzw. entzündlicher Natur und wurden daher unter dem Abschnitt der entzündlichen Dermatosen diskutiert. Hier sollen nur diejenigen Formen mit systemischem oder generalisiertem kutanem Befall sowie die eindeutig neoplastischen Erkrankungen kurz besprochen werden. Die benigne zephale Histiozytose ist eine äußerst seltene Erkrankung des frühen Kindesalters (drei bis 34 Monate) ohne Geschlechtspräferenz. Sie manifestiert

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Pierre Rudolph

 

Abb. 38.2a–c  Histiozytom der indeterminierten Zellen: a Noduläres, angedeutet keilförmiges dermales Infiltrat aus b teils mehrkernigen onkozytoiden Histiozyten, die an ein Retikulohistiozytom erinnern, jedoch stark Protein S-100 exprimieren. c Entzündliches lymphohistiozytäres Begleitinfiltrat mit neutrophilen und eosinophilen Granulozyten

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sich in Form einzelner bis zahlreicher rötlich-livider bis bräunlich-gelber 2−8 mm großer Papeln, die bevorzugt an Stirn und Wangen auftreten und sich im weiteren Verlauf über den Rumpf ausbreiten können. Innerhalb von acht Monaten bis vier Jahren tritt eine spontane Regression ohne Defektheilung ein. Histologisch findet sich direkt unterhalb einer abgeflachten Epidermis ein dichtes, meist scharf begrenztes, noduläres oder bandförmiges Infiltrat aus Histiozyten mit homogenem blassem Zytoplasma und oft mäßig polymorphen hyperchromatischen oder vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen; Mitosen sind selten. Gelegentlich sind Lymphozyten und wenige eosinophile Granulozyten beigemengt, späte Läsionen können mehrkernige Riesenzellen enthalten. Immunhistochemisch exprimieren die Zellen Leu-M3 und OKM1 und reagieren positiv mit den Markern Ki-M1p und HAM56, jedoch nicht mit KP1. Ultrastrukturell enthalten die Zellen zahlreiche gekapselte Vesikel und kommaförmige Partikel in 5−30%. Das generalisierte eruptive Histiozytom ist durch ein plötzliches Auftreten multipler disseminierter rötlicher bis livider Papeln und Knötchen am Rumpf und den proximalen Extremitäten, seltener im Gesicht gekennzeichnet. Diese bleiben für Monate bis Jahre bestehen, bevor sie sich spontan zurückbilden und ane-

todermoide braune Maculae hinterlassen. Die Patienten sind überwiegend Erwachsene. Histologisch findet sich unterhalb einer normalen Epidermis ein dichtes, bis in die mittlere Dermis reichendes, monomorphes Infiltrat aus histiozytären Zellen mit eosinophilem Zytoplasma und rundlich ovalen Kernen mit zarten Nukleolen. Gelegentlich sind wenige Lymphozyten beigemengt, Riesenzellen kommen nicht vor. Die Zellen reagieren mit den Makrophagen-Markern Ki-M1p und Mac-387, jedoch meist nicht mit KP1. Ultrastrukturell findet man intrazytoplasmatische dichte Körperchen und lamelläre Strukturen, seltener kommaförmige Partikel. Die multizentrische Retikulohistiozytose, welche typischerweise mit einer Polyarthritis und in ca. 30% der Fälle mit Schilddrüsenerkrankungen, Hypercholesterinämie und/oder Malignomen assoziiert ist, und die infantile selbstheilende Retikulohistiozytose zeigen multiple disseminierte Läsionen, welche den solitären Retikulohistiozytomen des Erwachsenenalters isomorph sind. Die progressive noduläre Histiozytose ist eine mit nur wenigen Fallberichten dokumentierte Erkrankung älterer Erwachsener, die sich in Gestalt gelblicher kleiner Papeln und gelegentlich bis 5 cm im Durchmesser großer Knoten am Rumpf ohne spontane Rückbildungstendenz manifestiert. Histologisch findet sich initial ein

Histiozytosen und Mastozytosen

scharf begrenztes, teilweise storiformes, superfizielles dermales Infiltrat aus spindelförmigen Histiozyten mit weitem, blassem vakuolisiertem Zytoplasma und ovalen vesikulären Zellkernen mit prominenten Nukleolen ohne nennenswerte mitotische Aktivität. Späte Läsionen zeigen noduläre dichte Infiltrate mit zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen in der tiefen Dermis. Die Zellen sind in variablem Ausmaß positiv für Ki-M1p, SMA, HHF35 und Faktor XIIIa, negativ für Protein S-100, Mac-387, HAM56, KP1 und Desmin. Solitäre Läsionen mit analogem Phänotyp sind als Spindelzell-Xanthogranulom bekannt. Die hereditäre progressive muzinöse Histiozytose ist eine wahrscheinlich autosomal-dominant oder X-chromosomal vererbbare Erkrankung mit disseminierten, symmetrisch angeordneten, hautfarbenen bis lividen Papeln, die zu Kontaktblutungen neigen. Histologisch finden sich scharf begrenzte Aggregate epitheloider, spindelförmiger und dendritischer Histiozyten zwischen den dermalen Kollagenfaserbündeln ohne entzündliche Begleitinfiltrate; Mastzellen können vermehrt sein. Interstitielle Muzinablagerungen und Teleangiektasien sind in der Regel vorhanden. Die Zellen sind variabel CD68- und MS-1-positiv, negativ für Protein S-100, CD1a, CD45, Faktor XIIIa und Mac-387. Die Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie (Rosai-Dorfman) tritt in seltenen Fällen primär oder ausschließlich kutan auf. Das histologische Bild gleicht dem der Lymphknotenmanifestation, mit nodulären oder flächenhaften Infiltraten blasser Histiozyten mit starker Protein S-100- und schwacher CD68- Expression. Die maligne Histiozytose („histiozytisches Lymphom“) ist eine Ausschlussdiagnose. Viele der ursprünglich beschriebenen Fälle wurden anhand immunhistochemischer Untersuchungen als maligne Non-HodgkinLymphome, speziell großzellige anaplastische T-ZellLymphome, reklassifiziert. Klinisch imponieren livide Papeln und Knoten, die ulzeriert sein können, histologisch finden sich monotone, dichte, oft tiefenlastige dermale Infiltrate atypischer histiozytoider Zellen mit deutlicher Kernpolymorphie und lebhafter mitotischer Aktivität mit Expression von CD68 / Ki-M1p bei Fehlen lymphozytärer Marker. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind ferner maligne tumoröse Proliferationen follikulärer und interdigitierender Retikulumzellen. Betroffen sind überwiegend ältere Erwachsene, die Mortalität liegt bei 60% innerhalb eines Jahres.

Mastozytosen [5] Mastozytosen lassen sich in zwei Kategorien einteilen, nämlich kutane und systemische Mastozytosen. Hier seien nur die Ersteren besprochen.

Kapitel 38

Kutane Mastozytose [6] (Synonyme: Urticaria pigmentosa, diffuse kutane Mastozytose, Mastozytom und Teleangiectasia macularis eruptiva perstans) Definition. Proliferation oder Akkumulation von Mastzellen in der Haut. ICD-O: 9741/1

Epidemiologie. Mit einer Inzidenz von weltweit bis 1:1000 relativ häufige Erkrankung ohne Geschlechtsbevorzugung. Morphologie. Mikroskopie. Urticaria pigmentosa: Obliteration der papillären Dermis durch ein monotones dichtes Infiltrat aus runden oder spindelförmigen Zellen mit weitem, kräftig eosinophilem oder blassem, leicht granulärem Zytoplasma. Gelegentlich flächenhafte oder fleckförmige Ausdehnung in die retikuläre Dermis, häufig mit perivaskulärer Betonung. Nicht selten sind eosinophile Granulozyten beigemengt. Die Epidermis ist häufig basal hyperpigmentiert. Diffuse kutane Mastozytose: nur oberflächliches, gelegentlich bandförmiges Mastzellinfiltrat. Mastozytom: noduläres Infiltrat, Zusammensetzung wie bei Urticaria pigmentosa, jedoch mit Ausdehnung bis in die tiefe Dermis oder Subkutis. Teleangiectasia macularis eruptiva perstans: meist diskrete Teleangiektasie im superfiziellen Plexus mit spärlichem bis minimalem perivaskulärem Mastzellinfiltrat, diskrete basale Hyperpigmentierung der Epidermis. Spezialfärbungen und Immunhistochemie. Mastzellinfiltrate sind gelegentlich in konventioneller Färbung schwer zu identifizieren. Daher ist eine Darstellung der Mastzellgranula mittels Giemsa-Färbung (amphophil) oder Toluidinblau-Färbung hilfreich. Enzymzytochemisch sind Mastzellen Chlorazetatesterase-positiv (Leder-Färbung). Immunhistochemisch exprimieren sie Mastzell-Tryptase, CD117 (spezifisch), CD45 und CD68 (unspezifisch). T- und B-Zell-Marker können positiv sein. Eine Expression von CD2 und CD25 kann als Hinweis auf eine systemische Mastozytose gelten. Klinik. Bei allen Formen kutaner Mastozytosen führt leichtes Kratzen oder Reiben zu einer schnell einsetzenden urtikariellen Schwellung der Haut (Darier-Zeichen). Die Urticaria pigmentosa ist die häufigste Form kutaner Mastozytosen. Sie ist durch disseminierte, vorwiegend am Rumpf lokalisierte, juckende, erythematöse bis rotbraune, rundliche oder ovale Maculae, Papeln und Plaques gekennzeichnet, welche einen Durchmesser bis 3 cm erreichen können und entweder bei Geburt vorhanden sind oder im Lauf des 1. Lebensjahres auf-

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Pierre Rudolph

 

38

Abb. 38.3a–c  Kutane Mastozytosen: a Urticaria pigmentosa mit fleckförmigem dermalem Mastzellinfiltrat. b Teleangiectasia macularis eruptiva perstans mit spärlichem perivaskulärem Mastzellinfiltrat, das c in der Giemsa-Färbung deutlicher erscheint. (Schnittpräparate liebenswürdigerweise von PD Dr. W. Kempf, Zürich, zur Verfügung gestellt)

treten. Ältere Läsionen sind zunehmend hyperpigmentiert. Die Läsionen bilden sich meist innerhalb von fünf bis sechs Jahren zurück, können jedoch gelegentlich als leicht pigmentierte Flecke über einen langen Zeitraum bestehen bleiben. Mastozytome (10−15% der kutanen Mastozytosen) treten ebenfalls kongenital oder im frühen Kindesalter, selten im Erwachsenenalter, solitär oder als kleine Gruppen rötlicher, bräunlicher oder gelblicher Knötchen von bis 1 cm im Durchmesser am Rumpf oder an den Extremitäten, seltener im Kopfbereich auf. Wie bei der Urticaria pigmentosa sind Handund Fußflächen ausgespart. Die seltene diffuse kutane Mastozytose tritt ebenfalls überwiegend im Kindesalter auf und präsentiert sich als meist juckendes, generalisiertes Erythroderm mit Vergröberung der Hautstruktur („Apfelsinenhaut“). Lichenifikationen und generalisierte Blasenbildung kommen vor. Eine Rückbildung erfolgt meist bis zum 5. Lebensjahr. Die Teleangiectasia macularis eruptiva perstans ist eine milde Variante, die typischerweise bei Erwachsenen auftritt. Sie erscheint in Form disseminierter kleiner erythematöser und bräunlicher Maculae am Rumpf und an den Extremitäten, welche meist bestehen bleiben. Eine Assoziation mit systemischer Mastozytose ist häufig.

Kutane Mastozytosen verlaufen in der Regel blande, die kindlichen Mastozytosen heilen aus. Der Ausschluss einer systemischen Mastozytose ist in allen Fällen von entscheidender Bedeutung.

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Kapitel 38

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Kapitel 39

Hautmetastasen Roland Moll, Ingrid Moll

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1012

Klarzellige Karzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1017

Adenokarzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1013

Klarzelliges (konventionelles) Nierenzellkarzinom  .   1017

Mammakarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1013

Transitionalzellige Karzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1018

Invasives duktales Mammakarzinom  . . . . . . . . . . . . .   1013

Urothelkarzinom   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1018

Invasives lobuläres Mammakarzinom  . . . . . . . . . . . . .   1014

Plattenepithelkarzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1018

Muzinöses Mammakarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1014

Plattenepithelkarzinom der Lunge  . . . . . . . . . . . . . . .   1018

Adenokarzinom der Lunge  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1014

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs   und des Ösophagus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1019

Kolorektales Adenokarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1015 Adenokarzinom des Magens  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1015 Adenokarzinom des Pankreas  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1016 Adenokarzinom des Ovars   . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1016 Adenokarzinom des Corpus uteri   . . . . . . . . . . . . . . . .   1016 Adenokarzinom der Prostata  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1016 Schilddrüsenkarzinome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1017

Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri  . . . . . . . . . .   1019 Kleinzellige / neuroendokrine Karzinome  . . . . . . . . . . .   1019 Kleinzelliges Bronchialkarzinom  . . . . . . . . . . . . . . . . .   1019 Karzinoide  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1020 Malignes Melanom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1020 Andere Tumoren  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1021 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1021

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Roland Moll, Ingrid Moll

Sehr häufig ist die Rumpfhaut, insbesondere die anteriore Brustwand betroffen. So sind Mammakarzinommetastasen in der Brustwandhaut am häufigsten, ICD-O: C44.9, M-8010/6 (Karzinommetastasen), wobei hier ein lymphogener Metastasierungsweg anM-8720/6 (Melanommetastasen) genommen wird. Ein bevorzugter Metastasierungsort ist die Nabelregion, in die insbesondere abdominelle Epidemiologie. Trotz der Größe des Organs, das die ge- Karzinome, aber auch Mammakarzinome metastasiesamte Körperoberfläche bedeckt, und seiner guten Blut- ren; diese typischen periumbilikalen Hautmetastasen versorgung ist die Haut ein eher seltener Ort der Me- sind Schwester-Mary-Joseph-Knoten genannt worden. tastasierung viszeraler Karzinome. Die Häufigkeit von Die – besonders gut vaskularisierte – behaarte Kopfhaut Hautmetastasen bei Patienten mit inneren Malignomen ist ein weiterer relativ häufiger Metastasenort (4–13% wird in verschiedenen Publikationen mit etwa 2–5% an- oder mehr aller Hautmetastasen [29]). Als spezielle, gegeben (Übersichten zu Hautmetastasen: [2–4, 14, 18, wenngleich seltene Lokalisation finden sich subunguale 20, 21, 25, 37]). Im Prinzip ist jeder maligne Tumor in Metastasen an Fingern und Zehen. [8] Hier sind auch iatrogene Tumorabsiedlungen in der Lage, in die Haut zu metastasieren. Tatsächlich findet man aber eine besondere Häufigkeitsverteilung hin- Haut und Subkutis zu nennen, die sich im Bereich von sichtlich der Primärtumoren, die mit der Inzidenz der diagnostischen Punktions- bzw. Stanzkanälen, von Primärtumoren selbst nicht übereinstimmt. Drainagekanälen und von Laparoskopie-Trokarkanälen Hinsichtlich der Häufigkeit ragt (bei der Frau) das bei abdominellen, urologischen oder gynäkologischen Mammakarzinom quantitativ stark heraus und macht Karzinomen entwickeln können. Auch in Operationsetwa zwei Drittel aller Hautmetastasen aus. Danach narben können sich Hautmetastasen ausbilden. Klinisch und makroskopisch handelt es sich um mulfolgen (bei beiden Geschlechtern) in absteigender Häufigkeit das Lungenkarzinom mit seinen verschiedenen tiple (Abb. 39.1a), manchmal auch solitäre Hautknoten histologischen Typen, das kolorektale Karzinom, das meist fester Konsistenz, die rasch und fast eruptiv entOvarialkarzinom, das maligne Melanom, das Kopf-Hals- standen sein können (Abb. 39.5a). Histologisch sind die Karzinom, das Nierenzellkarzinom und das Magenkar- Tumorformationen schwerpunktmäßig in der Dermis zinom. [2–4] Andere Primärtumoren sind Raritäten. lokalisiert (von der Epidermis meist durch eine GrenzManchmal bleibt der Primärtumor auch unentdeckt zone getrennt), können sich aber auf das subkutane Fett(carcinoma with unknown primary tumor, CUP-Syn- gewebe ausdehnen. Die die Knoten bedeckende Haut­ oberfläche ist intakt; eine spätere Ulzeration kommt drom). Der Metastasierungsweg kann hämatogen oder lym- vor (Abb. 39.5a), ist aber eher untypisch. Im Vergleich phogen sein. Die hämatogene Metastasierung kann über zur nodulären Form ist ein plaqueartiges Erscheinungseine Lungenpassage, aber auch über andere venöse Ver- bild seltener. Im Falle multipler Metastasen sieht man bindungen wie bestimmte Venenplexus ihren Weg neh- gelegentlich eine zosteriforme, unilaterale Anordnung. men. Bei der lymphogenen Metastasierung wird eine Besondere klinische Bilder kommen beim Mammakarretrograde Verschleppung angenommen, die durch lym- zinom vor (siehe „Mammakarzinom“). phatische Obstruktion aufgrund von LymphknotenmeFür die diagnostische Histopathologie geht es an erstastasen oder Lymphgefäßunterbrechungen nach Chir- ter Stelle darum, eine Hautmetastase als solche zu erkennen und von einem ortsständig entstandenen, primären urgie oder Radiotherapie begünstigt werden könnte. malignen Hauttumor abzugrenzen. Hier kommen insKlinik und Morphologie. Im Allgemeinen sind Haut- besondere Adnextumoren in Frage. Klinisch bestehen metastasen ein spätes Ereignis in der Tumorprogres- diese im Gegensatz zu Hautmetastasen oft länger und sion mit dementsprechend infauster Prognose und nur sind häufiger ulzeriert, aber ohne Histologie ist eine Abnoch kurzer Restüberlebenszeit der Patienten (Mo- grenzung nicht möglich. An zweiter Stelle steht häufig nate); es kommen jedoch auch günstigere Verläufe vor die Frage, ob histomorphologisch eine Aussage bezüg(Mammakarzinome, Neuroblastome). Hautmetastasen lich des – möglicherweise klinisch noch unbekannten ­können die Erstmanifestation eines malignen Tumors – Primärtumors zu treffen ist. sein; dies gilt insbesondere für Primärtumoren der Im Folgenden werden – geordnet nach dem histoloLunge, der Niere und des Ovars. [30, 37] In solchen gischen Bild des metastatischen Tumorgewebes (AdeFällen ist die pathologische Diagnostik von besonderer nokarzinome, klarzellige Karzinome, transitionalzelBedeutung. lige Karzinome, Plattenepithelkarzinome, kleinzellige Hautmetastasen verschiedener Herkunft lassen einige Karzinome, Melanom) – relevante Besonderheiten der gemeinsame Eigenschaften erkennen. Die Lokalisation an einzelnen Tumorarten aufgeführt. Neben der konventioder Haut ist nicht beliebig, sondern weist Prädilektions- nellen Morphologie hat bei Hautmetastasen die Immunhistochemie einen hohen Stellenwert. orte auf, teilweise in Abhängigkeit vom Primärtumor.

Einleitung

39

 

Hautmetastasen

Kapitel 39

Kollagenfasergerüst aufgehoben ist. Bei dermal-invasivem Wachstum entwickelt sich so der noduläre Typ der Mammakarzinom-Hautmetastase. Noduläre MetasMehr als 60% aller Hautmetastasen sind histologisch tasen können lokal (lymphogen) und fern (hämatogen) Adenokarzinome, zeigen also einen zylinderepithelia- entstehen. Daneben gibt es bei Mammakarzinom-Hautmetaslen Charakter mit mehr oder weniger stark ausgeprägter drüsiger Differenzierung und teils auch Muzinbildung. tasen eine Reihe besonderer klinisch-morphologischer Je nach Herkunft können sie sich in besonderen histo- Bilder. [14, 21, 30, 31, 37] Wenn die Lymphangiosis logischen Details und in ihrem immunhistochemischen carcinomatosa dominiert, entsteht in der den Primärtumor bedeckenden Haut das Muster des so genannMarkerprofil unterscheiden. ten inflammatorischen Karzinoms. Hier sind dilatierte dermale Lymphgefäße ausgedehnt mit atypischen Tumorzellkomplexen ausgefüllt, als Hinweis auf eine tiefe Mammakarzinom Lymphgefäßobstruktion. Ferner sind die dermalen Kapillaren hyperämisch („inflammatorischer“ klinischer Das Mammakarzinom ist bei der Frau der weitaus Aspekt), es besteht aber nur ein geringes perivaskuläres häufigste Primärtumor von Hautmetastasen. Diese Rundzellinfiltrat. Das Befundmuster des inflammatosind überwiegend in der anterioren Thoraxwandhaut rischen Karzinoms wird außer beim Mammakarzinom lokalisiert (Abb. 39.1a), entsprechend einer lokalen selten auch bei Hautmetastasen anderer Primärtumolymphogenen Entstehung, während ferne hämatogene ren gefunden. Besonders stark dilatierte oberflächliche Hautmetastasen – z. B. in der behaarten Kopfhaut – ein Blutgefäße, die eine hämorrhagische Blasenbildung selteneres Ereignis sind. Das mikroskopische Bild hängt vortäuschen, führen zum Bild des teleangiektatischen vom Typ des Primärtumors ab. Karzinoms, bei dem ebenfalls eine – mehr oberflächliche – Lymphangiosis carcinomatosa vorliegt. Das Karzinom der inframammären Falte, [37] eine weitere Manifestationsform einer Mammakarzinom-HautmeInvasives duktales Mammakarzinom tastase, kann histologisch einem primären Hauttumor (Basalzellkarzinom) ähneln. Der mammäre M. Paget Mikroskopie. [14, 20, 21, 30, 31, 37] Beim invasiven wird an anderer Stelle besprochen (siehe „Tumoren der duktalen Mammakarzinom, not otherwise specified Epidermis“). (NOS), findet man mikroskopisch (Abb. 39.1b) – analog zum Primärtumor – in der Dermis proliferierte, kohä- Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Sollte sive Tumorzellverbände, bestehend aus soliden Nestern, der Primärtumor unbekannt sein, so kann die ImmunTrabekeln und Tubuli, manchmal mit geringer Schleim- histochemie durch Nachweis des gewebetypischen apobildung. Diese sind in ein fibröses, z. T. desmoplasti- krinen (und ekkrinen) Markers Gross cystic disease fluid sches Stroma eingebettet, wobei das normale dermale protein-15 (GCDFP-15) (in 60–85% von Mammakarzi-

Adenokarzinome

Abb. 39.1a,b  Mammakarzinom-Hautmetastasen: a Multiple noduläre Hautmetastasen eines Mammakarzinoms an der anterioren und lateralen Thoraxwand bei Z. n. Ablatio mammae (linker Bildrand: Teil der Hautnarbe). b Kutane Metastase eines schlecht differenzier-

ten invasiven duktalen Mammakarzinoms. Irreguläre trabekuläre Karzinomverbände in der Dermis, intakte hyperkeratotische Epidermis

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Roland Moll, Ingrid Moll

nomen positiv [19, 38]) und/oder des Östrogenrezeptors (in Mammakarzinom-Hautmetastasen in 33–75% positiv [5]) auf ein primäres Mammakarzinom hinweisen. Die höchste Sensitivität wird bei kombiniertem Einsatz der beiden Marker erreicht. [27] Jedoch ist zu beachten, dass sowohl GCDFP-15 als auch der Östrogenrezeptor auch in primären kutanen Schweißdrüsenkarzinomen, insbesondere in ekkrinen Schweißdrüsenkarzinomen (GCDFP-15 auch in apokrinen Karzinomen) exprimiert sein können [5, 36, 38] (siehe „Schweißdrüsentumoren“). Eine Unterscheidung zwischen einer Mammakarzinom-Metastase und einem Schweißdrüsenkarzinom kann daher sehr schwierig sein. Eine Expression des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGF-R) spricht hierbei eher für ein Schweißdrüsenkarzinom (80% positiv, Mammakarzinome nur zu 20% positiv [5]). Bei unklarem Primärtumor kann ferner eine Bestimmung des thyreoidalen Transkriptionsfaktors-1 (TTF-1) differenzialdiagnostisch sinnvoll sein, der bei positivem Ausfall ein primäres Lungenkarzinom wahrscheinlich machen würde. [6]

Invasives lobuläres Mammakarzinom Mikroskopie. Entsprechend dem Primärtumor sind Hautmetastasen des invasiven lobulären Mammakarzinoms mikroskopisch durch ein diffuses, verstreutzelliges Infiltrationsmuster gekennzeichnet (Abb. 39.2a). [12] Die Tumorzellen breiten sich in typischer gänsemarsch­ artiger (oder „indian file“-) Anordnung zwischen den dermalen Kollagenfasern aus. Die Stromadesmoplasie ist variabel und kann hochgradig sein (szirrhöses Karzinom). Bei besonders starker Zelldissoziation und einzelzellig wachsenden, oft nur wenigen Tumorzellen kann es schwierig sein, die Läsion überhaupt als malignen Tumor zu erkennen und von einer Fibrose oder chronischen Entzündung oder auch einem fibrösen Histiozytom zu unterscheiden. In der PAS-Färbung ist oft eine – diagnostisch hilfreiche – intrazytoplasmatische Schleimbildung nachweisbar, meist in Form kleiner, manchmal auch größerer Vakuolen bis hin zur Ausbildung von Siegelringzellen. In Zweifelsfällen stellt eine immunhistochemische Färbung auf Pan-Zytokeratin oder ein zylinderepitheliales Zytokeratin wie CK18 sämtliche Tumorzellen eindeutig dar (Abb. 39.2b). Bei ausgedehnter szirrhöser Hautmetastasierung kann sich klinisch das Bild des Cancer en cuirasse [30, 31] mit sklerodermiformer flächenhafter Hautinduration über dem primären Tumor und auch in der Umgebung ausbilden. Bei ferner Hautmetastasierung an der behaarten Kopfhaut mit Destruktion von Haarfollikeln können Läsionen einer Alopecia neoplastica [30] entstehen, manchmal als Erstmanifestation eines Mammakarzinoms.

 

Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Im Gegensatz zu invasiven duktalen Karzinomen sind invasive lobuläre Mammakarzinome negativ für das ZellZell-Adhäsionsmolekül E-Cadherin, [23] bedingt durch inaktivierende Mutationen des E-Cadherin-Gens. Eine Differenzialdiagnose von Hautmetastasen des invasiven lobulären Mammakarzinoms sind Metastasen von diffusen Magenkarzinomen, die eine ähnliche Morphologie zeigen können, ebenfalls szirrhös und verstreutzellig, teilweise siegelringzellig wachsen (siehe „Adenokarzinom des Magens“) und häufig auch E-Cadherin-Genmutationen aufweisen. Zur Abgrenzung ist die Immunhistochemie hilfreich: Tumorzellen des invasiven lobulären Mammakarzinoms sind meist positiv für GCDFP-15 (Abb. 39.2c) und den Östrogenrezeptor, während die des Magenkarzinoms häufig das Zytokeratin CK20 exprimieren. [22, 35]

Muzinöses Mammakarzinom Mikroskopie. Auch das seltenere muzinöse Mammakarzinom kann zu Hautmetastasen führen, [32] die ebenfalls muzinös differenziert sind. Man findet Tumorzellkomplexe, die in Schleimseen zu schwimmen scheinen. Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Zur Abgrenzung gegenüber Hautmetastasen muzinöser Adenokarzinome anderer Herkunft können wiederum GCDFP-15 und der Östrogenrezeptor dienen, die typischerweise in muzinösen Mammakarzinomen nachweisbar sind, [19] während CK20 nur selten exprimiert wird. [22] Hingegen sind muzinöse Adenokarzinome des Kolons und Rektums nahezu immer positiv für CK20, während GCDPF-15 und der Östrogenrezeptor fehlen. Schwer abgrenzbar ist jedoch das primäre muzinöse Karzinom der Haut (muzinöses ekkrines Karzinom), ein niedrigmaligner Tumor, der sowohl morphologisch als auch immunhistochemisch (GCDFP-15 positiv, Östrogenrezeptor positiv, CK20 negativ [5, 26]) dem muzinösen Mammakarzinom sehr ähnelt.

Adenokarzinom der Lunge Lungenkarzinome sind die zweithäufigste Quelle von Hautmetastasen, [2–4] und diese können hier die Primärmanifestation darstellen. Eine gewisse Prädilektion besteht für die Haut des Stammes. [1, 13, 20, 30] Die histologische Diversität der Lungenkarzinome spiegelt sich auch in den Hautmetastasen wider. Das Adenokarzinom der Lunge, ein Haupttyp des Lungenkarzinoms, ist hierbei relativ häufig vertreten. [1, 13, 20] Pulmonale Adenokarzinome sind mikroskopisch heterogen; sie

Hautmetastasen

Kapitel 39

Abb. 39.2a–c  Hautmetastase eines invasiven lobulären Mammakarzinoms in der Nabelregion: a Relativ unscheinbare, verstreutzellig vorhandene Tumorzellen in der Dermis mit Ausbildung gänsemarschartiger Reihen (Pfeile). b Immunhistochemisch klare Markierung der verstreuten Tumorzellen für Zytokeratin (hier CK7; CK18 ergibt eine gleichartige Reaktion). c Ein Teil der Tumorzellen ist positiv für den Mammakarzinom-Marker GCDFP-15. E = Epidermisleisten

sind oft schlecht differenziert und können solide (solides Adenokarzinom mit Muzin), azinär oder papillär aufgebaut sein. Die Muzinbildung ist variabel. Für die spezifische Entitätsdiagnose ist der beste immunhistochemische Marker der TTF-1, der in 70–95% der pulmonalen (nichtmuzinösen) Adenokarzinome in nukleärer Färbung exprimiert wird. [6, 16] CK20 fehlt in der Regel, kann aber gelegentlich positiv sein. [7, 22]

Kolorektales Adenokarzinom Auch kolorektale Adenokarzinome führen vergleichsweise häufig zu Hautmetastasen, die oft am Abdomen – auch im Nabelbereich – und am Damm, aber auch an der behaarten Kopfhaut und im Gesicht lokalisiert sind. [21, 30, 37] Mikroskopisch zeigen sich Adenokarzinominfiltrate unterschiedlichen Differenzierungsgrades (Abb. 39.3a). Die Tumorzellen können hochzylindrisch sein; man findet sog. schmutzige Nekrosen. Es kommen auch muzinöse (extrazellulär verschleimende) Adenokarzinome vor. Für die Entitätsdiagnose ist das immunhistochemische Zytokeratin-Profil besonders hilfreich: Die Tumoren sind nahezu konstant positiv für das gastrointestinale Zytokeratin CK20 (Abb. 39.3b), dagegen negativ oder nur gering positiv für das duktale CK7. [7, 17, 22]

Adenokarzinom des Magens Hautmetastasen von Adenokarzinomen des Magens [20, 30, 37] sind bevorzugt am Stamm – auch in der Nabelregion –, aber auch am Kopf lokalisiert. Ihr klinisches Erscheinungsbild ist variabel, wobei die noduläre Form dominiert. Mikroskopisch kann man – wie bei den Primärtumoren – einen intestinalen Typ mit tubulären und papillären Formationen, manchmal auch mit muzinöser Differenzierung, und einen diffusen Typ mit dissolutem, verstreutzelligem Wachstumsmuster und Siegelringzellen (Siegelringzellkarzinom) unterscheiden. Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Die Herkunft vom Magen spiegelt sich immunhistochemisch in einer typischen, wenngleich nicht spezifischen Koexpression der Zytokeratine CK7 und CK20 wider, die bei beiden Typen gefunden wird. [7, 22] Im Unterschied zum intestinalen Typ des Magenkarzinoms ist das kolorektale Adenokarzinom meist CK7-negativ, das pulmonale Adenokarzinom in der Mehrzahl der Fälle TTF-1-positiv. Der diffuse bzw. siegelringzellige Typ des Magenkarzinoms kann vom invasiven lobulären Mammakarzinom (das auch Siegelringzellen enthalten kann) durch die Immunhistochemie meist sicher abgegrenzt werden [22, 35] (siehe „Invasives lobuläres Mammakarzinom“).

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Roland Moll, Ingrid Moll

 

Abb. 39.3a,b  Kutane Metastase eines Adenokarzinoms des Dickdarms am Hinterkopf: a Morphologisch uncharakteristisches, schlecht differenziertes Adenokarzinominfiltrat in der Dermis. b Immunhistochemisch ausgedehnte Reaktion der Tumorzellen für

das gastrointestinale Zytokeratin CK20 (bei negativem CK7; somit typische Konstellation kolorektaler Adenokarzinome). Markierung auch der Lymphangiosis carcinomatosa (rechts, neben einer Adnexstruktur mit Talgdrüse und Haarfollikel)

Adenokarzinome mit Siegelringzellen kommen außer im Magen vor allem noch in Kolon, Rektum, Appendix, Gallenblase und Gallenwegen vor. Bei Siegelringzellen in einem Hauttumor sollte differenzialdiagnostisch auch an die seltene Variante des Siegelringzell-Melanoms gedacht werden, das mit den entsprechenden Markern (Protein S-100, HMB-45) sicher erfasst werden kann. [11]

verbände mit papillären Strukturen und kalzifizierten Psammomkörperchen, entsprechend dem häufigsten Subtyp des serösen papillären Ovarialkarzinoms. Auch andere Subtypen [endometrioides (Abb. 39.4), muzinöses, klarzelliges Karzinom] kommen vor. In unklaren Fällen kann die immunhistochemische Bestimmung des Zytokeratin-Profils (CK7 positiv, CK20 negativ) mit Koexpression von Vimentin und der Nachweis einer starken Expression von CA-125 (Abb. 39.4, Inset) auf den ovariellen Primärtumor hinweisen [7, 17, 22] (nur das muzinöse Ovarialkarzinom weist einen anderen, gastrointestinal-ähnlichen Immunphänotyp auf).

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Adenokarzinom des Pankreas Die sehr seltenen Hautmetastasen von duktalen Adenokarzinomen des Pankreas finden sich häufiger im Nabelbereich. [30, 37] Mikroskopisch handelt es sich um mäßig oder schlecht differenzierte Adenokarzinome. Das typische immunhistochemische Markerprofil ist durch starke Expression von CK7, fokale Expression von CK20 [22] und starke Expression von CA19-9 [34] gekennzeichnet, während TTF-1 fehlt. Dieses Muster kann jedoch auch in anderen Adenokarzinomen spe­ziell des Oberbauchs wie z. B. in Gallenblasen-/Gallenwegskarzinomen gefunden werden; auch bei diesen wurden vereinzelt Hautmetastasen beschrieben.

Adenokarzinom des Ovars

Adenokarzinom des Corpus uteri Hautmetastasen von Adenokarzinomen des Corpus uteri sind selten. [20, 30, 37] Mikroskopisch sind sie meist endometrioid differenziert, immunhistochemisch zeigen sie eine ausgeprägte Koexpression von Vimentin zusammen mit Zytokeratin. Wichtig ist bei diesen Tumoren (und auch beim endometrioiden Typ des Ovarialkarzinoms) die differenzialdiagnostische Abgrenzung von der sehr viel häufigeren, benignen, manchmal tumorförmig auch in der Nabelregion auftretenden kutanen Endometriose. Diese Abgrenzung erfolgt nicht immunhistochemisch (gleiches Markerprofil wie beim Endometriumkarzinom!), sondern morphologisch anhand des zytogenen Stromas und fehlender echter Zellatypien.

Hautmetastasen von Ovarialkarzinomen [9, 30, 31] sind relativ selten und treten erst im späten Stadium – bei meist fortgeschrittener Peritonealkarzinose – auf. Sie sind vorwiegend am Abdomen lokalisiert, wo sie auch Adenokarzinom der Prostata in der Nabelregion und im Bereich von Laparotomieoder Katheternarben vorkommen können. [9] Manchmal sind sie die Erstmanifestation des Tumorleidens. Angesichts der hohen Inzidenz des Prostatakarzinoms Typisch sind im mikroskopischen Bild Adenokarzinom- sind Hautmetastasen ausgesprochen selten. [30, 37] Ty-

Hautmetastasen

Kapitel 39

karzinom). Neben der jeweils typischen Morphologie (papilläre Strukturen und Milchglaskerne beim papillären Karzinom, Kolloidnachweis beim papillären und follikulären Karzinom) kann die immunhistochemische Bestimmung von Thyreoglobulin (papilläres und follikuläres Karzinom) bzw. von Calcitonin (medulläres Karzinom) diagnostisch hilfreich sein.

Klarzellige Karzinome Klarzelliges (konventionelles) Nierenzellkarzinom

Abb. 39.4  Hautmetastase eines endometrioiden Ovarialkarzinoms im Nabelbereich: Es stellt sich ein teilweise papilläres Adenokarzinominfiltrat in der Dermis dar. Inset: kräftige luminale Reaktion für CA-125 (Immunhistochemie)

pisch sind derbe, oft violettfarbene Knoten, die im unteren abdominellen und inguinalen Bereich inklusive der Penishaut, aber auch im Kopfbereich vorkommen. Die Metastasen können gelegentlich zosteriform verteilt sein, entsprechend der perineuralen Ausbreitung des Prostatakarzinoms. Mikroskopisch können bei diesen Adenokarzinomen morphologische Befunde wie Kleindrüsigkeit, helles Zytoplasma, prominente Nukleolen auf die Prostata als Ursprung hinweisen, sind aber nicht immer vorhanden. Diagnostisch wichtig ist der immunhistochemische Nachweis des prostataspezifischen Antigens (PSA).

Schilddrüsenkarzinome Hautmetastasen von Schilddrüsenkarzinomen sind selten, treten bevorzugt am Abdomen, am Hals und in der behaarten Kopfhaut auf [29, 30, 37] und entsprechen dem histologischen Typ des Primärtumors (papilläres, follikuläres, anaplastisches, medulläres Schilddrüsen-

Bei klarzelliger Morphologie einer Hautmetastase kommt in erster Linie ein primäres klarzelliges (konventionelles) Nierenzellkarzinom in Betracht, welches relativ häufig Hautmetastasen setzt, manchmal auch als Erstmanifestation oder aber als Spätmetastase. [30, 31, 37] Häufig treten Nierenzellkarzinom-Hautmetastasen in der behaarten Kopfhaut und im übrigen Kopf-HalsBereich auf (Abb. 39.5a). Die bedeckende Haut kann livide oder blau verfärbt sein, entsprechend der mikroskopisch nachweisbaren starken Vaskularität des Stromas mit Einblutungen und alten Blutungsresten (Hämosiderin). Die polygonalen Tumorzellen zeigen typischerweise ein klares, oft optisch völlig leeres Zytoplasma, was herausgelöstem Glykogen und Lipiden entspricht, und bilden in der Dermis und Subkutis kompakte (Abb. 39.5b) oder tubuläre Verbände. Das Zytoplasma kann aber auch eosinophil sein, besonders bei schlecht differenzierten Tumoren. Entdifferenzierte Nierenzellkarzinome können spindelzellig transformiert sein. Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Die klinisch und histologisch oft schwierige Differenzialdiagnose des klarzelligen Nierenzellkarzinoms [20, 30, 31, 37] schließt hell- oder klarzellige Hautmetastasen anderer Primärtumoren [wie die hell- bzw. klarzelligen Varianten des Ovarial- und des Endometriumkarzinoms (siehe „Adenokarzinom des Ovars“), des Leberzellkarzinoms, des follikulären Schilddrüsenkarzinoms, des Speicheldrüsenkarzinoms und des Nebennierenrindenkarzinoms] ein, aber auch bestimmte primäre Hauttumoren wie das klarzellige Hidradenom (siehe „Schweißdrüsentumoren“), die seltenen klarzelligen Varianten (bzw. klarzelligen Foci) des Basalzellkarzinoms und des Plattenepithelkarzinoms (siehe „Tumoren der Epidermis“) oder auch Talgdrüsentumoren, wobei letztere durch ein feinvakuolisiertes, nicht völlig klares Zytoplasma charakterisiert sind (siehe „Talgdrüsentumoren“). Immunhistochemische Untersuchungen können von Nutzen sein und bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen eine Koexpression von zylinderepithelialen Zytokeratinen (CK8, CK18) und Vimentin sowie eine Expression von CD10 aufzeigen. [28] Die genannten primären Hauttu-

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Abb. 39.5a,b  Hautmetastase eines Nierenzellkarzinoms: a Rasch gewachsener, exophytischer, zentral ulzerierter Tumor in der Stirnhaut am Haaransatz. b Typische klarzellige Morphologie bei pri-

märem konventionellem (klarzelligem) Nierenzellkarzinom. Solide noduläre Tumorzellverbände mit kollagenen Stromasepten (rechter Bildrand: subkutanes Fettgewebe)

moren zeichnen sich hingegen meist durch zumindest fokale Expressionen des Basalzell-Zytokeratins CK5 aus.

Plattenepithelkarzinom der Haut unterschieden werden. Bei Hautmetastasen sind die Tumorverbände in der Dermis lokalisiert und zumindest anfangs von einer intakten Epidermis bedeckt. Primäre kutane Platten­ epithelkarzinome sind durch ihre Prädilektionsstellen an lichtexponierter Haut und durch Zeichen der ak­ti­ni­ schen Schädigung wie umgebende aktinische Keratosen (siehe „Tumoren der Epidermis“) und einer Elastose der Dermis gekennzeichnet. Bei Hautmetastasen von Platten­epithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs können diese Kriterien jedoch im Stich lassen (siehe unten). Unabhängig von ihrer Herkunft liegen bei den Hautmetastasen mikroskopisch verhornte oder unverhornte Platten­epithelkarzinome vor. Immunhistochemisch zeigt sich eine Expression plattenepithelialer Zytokeratine (CK5, CK6), was bei unverhornten Tumoren für den Nachweis des plattenepithelialen Charakters hilfreich sein kann; eine Unterscheidung zwischen Plattenepithelkarzinomen verschiedenen Ursprungs ist jedoch auch immunhistochemisch nicht möglich.

Transitionalzellige Karzinome Urothelkarzinom

Metastasen von Urothelkarzinomen der ableitenden Harnwege sind selten. Sie können u. a. inguinal und am Penis lokalisiert sein. [30, 31, 37] Mikroskopisch lässt eine transitionalzellige Histologie einer Hautmetastase mit soliden Verbänden kleiner bis mittelgroßer, relativ monomorpher Zellen mit uncharakteristischem, manchmal vakuolisiertem Zytoplasma an ein primäres Urothelkarzinom denken. Immunhistochemisch zeichnen sich Urothelkarzinome durch ein typisches Zytokeratin-Profil (CK7, CK13 und CK20) sowie in einem Teil der Fälle durch den spezifischen urothelialen Differenzierungsmarker Uroplakin III [24] aus. Eine Variante des Urothelkarzinoms ist durch Plattenepithelkarzinom der Lunge eine plattenepitheliale Metaplasie gekennzeichnet. Umgekehrt können unverhornte Plattenepithelkarzinome, z. B. solche der Lunge und der Cervix uteri, eine Hautmetastasen eines Plattenepithelkarzinoms lassen transitionalzellartige Morphologie annehmen (siehe unter anderem an die Lunge als Ort des Primärtu„Plattenepithelkarzinome“). mors denken. Obwohl Lungenkarzinome relativ häufig in die Haut metastasieren [1–4, 10, 13, 20, 30] (siehe „Adenokarzinom der Lunge“) und das Plattenepithelkarzinom der häufigste Typ des Lungenkarzinoms ist, Plattenepithelkarzinome ist dieser Typ bei Hautmetastasen unterrepräsentiert [13, 20]. Mikroskopisch und immunhistochemisch finGrundsätzlich muss bei plattenepithelial differenzier- den sich die Befunde eines – oft schlecht differenzierten Hautinfiltraten zwischen einer Hautmetastase eines ten – Plattenepithelkarzinoms, [10] jedoch ohne speinneren Plattenepithelkarzinoms und einem primären zifischen Hinweis auf den Ausgangsort. TTF-1 (siehe

Hautmetastasen

„Adenokarzinom der Lunge“) hilft nicht weiter, weil er in pulmonalen Plattenepithelkarzinomen meist negativ ist, [6] so dass der Primärtumor klinisch identifiziert werden muss.

Plattenepithelkarzinome des KopfHals-Bereichs und des Ösophagus Bei diesen Tumoren kommt es nur selten zu Hautmetastasen. [30, 37, 39] Die Metastasen der Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs sind oft in der Kopf- oder Halshaut lokalisiert und manchmal schwer von primären kutanen Plattenepithelkarzinomen abzugrenzen. Sie entstehen überwiegend in fortgeschrittenen, manchmal aber auch in frühen Stadien des Tumorleidens; die Prognose ist durchwegs schlecht. [39] Mikroskopisch (Abb. 39.6) liegen verhornte oder unverhornte, überwiegend schlecht differenzierte Plattenepithelkarzinome vor. [39] Hautmetastasen können auch bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus vorkommen und sind dann mitunter in der behaarten Kopfhaut lokalisiert. Hautmetastasen von Adenokarzinomen des Ösophagus wurden ebenfalls beschrieben.

Kapitel 39

Kleinzellige / neuroendokrine Karzinome Kleinzelliges Bronchialkarzinom Bei den kleinzelligen undifferenzierten Karzinomen, die häufig neuroendokrine Eigenschaften aufweisen, ist an erster Stelle das kleinzellige Bronchialkarzinom zu nennen. Wie bei den anderen histologischen Typen des Lungenkarzinoms kommen auch beim kleinzelligen Karzinom Hautmetastasen vor, [1, 10, 13, 20] wobei häufiger die Haut des Stammes betroffen ist. Betrachtet man die frühe und extensive Fernmetastasierung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, so ist die Häufigkeit von Hautmetastasen überraschend gering. Neben der Lunge kommen analoge kleinzellige Karzinome in einer Reihe anderer Organe vor und können dann ebenso in die Haut metastasieren. Mikroskopie. Mikroskopisch finden sich kleinzellige, undifferenzierte, solide Tumorzellverbände mit rundlichen bis ovalen, manchmal leicht spindeligen Kernen und spärlichem Zytoplasma (Abb. 39.7a und Abb. 39.7b). Es kommt leicht zu artefiziellen Kernverschmierungen.

Hautmetastasen von Plattenepithelkarzinomen der Cervix uteri sind sehr selten. Sie können u. a. im Bereich des unteren Abdomens bis zum Oberschenkelbereich lokalisiert sein. [15] Auch Adenokarzinome der Cervix uteri können gelegentlich in die Haut metastasieren.

Immunhistochemie und Differenzialdiagnose. Immunhistochemische Marker des kleinzelligen Bronchialkarzinoms sind die zylinderepithelialen Zytokeratine CK8/CK18 (Abb. 39.7c) – bei negativem CK20 –, TTF-1, Synaptophysin und CD56 (N-CAM). [22, 33] Zu den Differenzialdiagnosen der Hautmetastasen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms zählen maligne Lymphome [negativ für Zytokeratine und neuroendokrine Marker, aber positiv für Leukocyte Common Antigen

Abb. 39.6a,b  Hautmetastase eines Plattenepithelkarzinoms des Oropharynx in der Schulterregion: a Anastomosierende solide Nester und Trabekel des Plattenepithelkarzinoms in der Dermis. b In

höherer Vergrößerung plattenepithelialer Charakter des Tumors mit breitem eosinophilem Zytoplasma zentraler Tumorzellen und kleiner Hornperle (Pfeil)

Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri

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39 Abb. 39.7a–c  Hautmetastase eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Schulterbereich: a Undifferenziertes kleinzelliges Karzinom in der Dermis, zahlreiche Mitosen. b Areal mit leicht spindelzellig konfigurierten Tumorzellen. c Immunhistochemie für das zylinderepitheliale Zytokeratin CK18 mit typischer punkt- und plaqueförmiger Ausprägung

(CD45) und weitere Lymphom-Marker]. Vor allem ist hier aber das – ebenfalls neuroendokrin differenzierte – primäre Merkelzellkarzinom der Haut zu nennen. Im Vergleich zum kleinzelligen Bronchialkarzinom weist dieses etwas größere Zellen und runde, mehr vesikuläre Zellkerne auf. Eine sichere Unterscheidung ist aber morphologisch oft nicht möglich. Entscheidend kann dann das immunhistochemische Profil des Merkelzellkarzinoms mit Expression nicht nur von CK8/CK18, sondern typischerweise auch von CK20 sein. [22] Erwartungsgemäß sind im Merkel­zellkarzinom auch neuroendokrine Marker (einschließlich Chromogranin) positiv.

Karzinoide Andere neuroendokrine Tumoren, die in die Haut metastasieren können, sind die atypischen Karzinoide [37] (hochdifferenzierte neuroendokrine Karzinome), die vor allem im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge (Bronchus) auftreten. Die Mehrzahl der Hautmetastasen geht von den – an sich selteneren – bronchialen Karzinoiden aus. Auch Kehlkopfkarzinoide metastasieren in die Haut. Mikroskopisch findet man das typische endokrine Baumuster: solide Zellnester oder Trabekel, relativ

monomorphes Zellbild, rundliche Kerne, schma­les gefäßführendes Stroma. Typischer immunhistochemischer Befund ist die kräftige Expression neuroendokriner Marker, insbesondere von Chromogranin. Hingegen fehlt CK20, was eine klare Abgrenzung von Merkelzellkarzinomen erlaubt.

Malignes Melanom Maligne Melanome metastasieren relativ häufig in ihr eigenes Entstehungsorgan, die Haut. Hautmetastasen kommen entweder als In-Transit-Metastasen, d. h. lymphogen entstandene Metastasen im Hautabschnitt zwischen dem Primärtumor und der regionären Lymphknotenstation, oder aber als hämatogen entstandene ferne Hautmetastasen vor. Sie können melanotisch oder amelanotisch sein. Die Tumorzellen können – auch in Metastasen – einen Epidermotropismus aufzeigen, ein bei Hautmetastasen anderer Tumoren nur vereinzelt zu beobachtendes Phänomen. Im Gegensatz zu früheren Auffassungen ist der Epidermotropismus somit kein Kriterium eines primären malignen Melanoms gegenüber einer Hautmetastase. Weiteres zur Mikroskopie und Immunhistochemie siehe „Melanozytäre Tumoren“.

Hautmetastasen

Andere Tumoren Unter den zahlreichen weiteren Karzinomen und soliden Tumoren, die zu Hautmetastasen führen können, seien hier noch genannt das Leberzellkarzinom, das Chorionkarzinom (testikulär oder plazentar), pädiatrische Tumoren, hier insbesondere das Neuroblastom, verschiedene Sarkome und auch das kardiale Vorhofmyxom. [37] Weiterhin sind maligne Speicheldrüsentumoren zu nennen, darunter das adenoid-zystische Karzinom, das auch durch perineurale Ausbreitung zu einer lokalen Hautinfiltration führen kann. [25] Differenzialdiagnostisch wäre hier ein primäres adenoid-zystisches ekkrines Karzinom der Haut abzugrenzen.

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Sachverzeichnis

A Abszess – peritonsillärer  222 Acrodermatitis continua suppurativa  789 Adenokarzinom  179, 181, 1013 – aggressives digitales papilläres  852 – Basalzellen  183 – Corpus uteri  1016 – kolorektales  1015 – kribriformes der Zunge  181 – Larynx  266 – Low-grade-, aus dem Saccus endolymphaticus  310 – Low-grade-, vom Nicht-Speicheldrüsentyp  72 – Lunge  1014 – Magen  1015 – Nasopharynx  219 – Ovar  1016 – Pankreas  1016 – papilläres – Nasopharynx  220 – polymorphes low-grade  179 – Nasopharynx  219 – sinunasales  72 – Prostata  1016 – sinunasal  72 – vom intestinalen Typ – sinunasal  70 – Zeruminaldrüsen  291 Adenolymphom  172 Adenom – Basalzellen  171 – digitales papilläres  852 – kanalikuläres  173 – kongenitales pleomorphes  170 – Malignität  188 – metastasierendes pleomorphes  190 – Mittelohr  297 – neuroendokrines des Mittelohrs  297 – plasmozytoides des Mittelohrs  297 – pleomorphes  166, 190, 290 – Talgdrüsen  174 – tubulo-papilläres  846 – Zeruminaldrüsen  289

adenomatoider odontogener Tumor  136 Adnexkarzinom – mikrozystisches  848 Agenesie  160 – Speicheldrüse  160 aggressiver papillärer Tumor – Mittelohr  297 – v. Hippel-Lindau-Krankheit  298 Akantholyse  610, 765 Akanthose  610 Akne  616, 731 – aestivalis (Mallorca-Akne)  674 – conglobata  618 – fulminans  620 – keloidalis  618 – keloidalis nuchae  783 – varioliformis  782 – vulgaris  616, 785 Akroangiodermatitis  938, 940 Akrochordon  932 Akrodermatitis – infantile papulöse (Gianotti-Crosti-Syndrom)  729 Aktinomyzetosen  738 – Aktinomykose  738 – Nokardiose  739 ALK-Rezeptor-Tyrosinase-Gen  446 allergische Polypose  50 – sinunasal  50 Allopurinol  639 Alopezie – Alopecia areata  786, 789 – Alopecia neoplastica  1014 – androgenetische  786 Altersschwerhörigkeit  311 ALT vom lipomähnlichen Subtyp  398 Amalgam-Tätowierung  105 Ameloblastom  133 – akanthomatös  134 – Basalzell  134 – desmoplastisches  134 – granulozytäres  134 – Kerato-  134 – malignes  143

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Sachverzeichnis

– metastasierendes  143 – peripheres  135 – unilokuläres  134 Amöbiasis  749 Amyloid – sinunasal  52 Amyloidose  366, 768 – Augenlid  366 – kutane  768 – Larynx  254 – makulöse  768 – Nagel  789 – noduläre  768 – Waldeyer Ring  229 Angioblastom – myxoides  543 Angioendotheliom – malignes  546 – malignes endovaskuläres papilläres  535 – papilläres intralymphatisches  535, 538 Angioendotheliomatose – glomeruloide reaktive  938 – maligne  549 – reaktive  532, 938, 939 Angiofibrom  945 – Nasenwand  60 – nasopharyngeales  213 – zellreiches  418, 429, 432 angioglomoider Tumor  543 Angiokeratom – Angiokeratoma circumscriptum  946 – Angiokeratoma corporis diffusum  946 – Fordyce-Typ  946 – Mibelli Typ  946 Angioleiomyom  510, 560, 954 Angiolipoleiomyom  955 Angiolipom  390 angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie  288, 530, 938 Angioma serpiginosum  935 Angiomatose  530 – bazilläre  936, 938 – des Weichgewebes  528, 532 – diffuse dermale  532, 938, 940 Angiomyofibroblastom  418, 432, 434, 584 Angiomyofibrosarkom  432 Angiomyolipom  399 – extrarenales  391 Angiomyxom – aggressives  583 – oberflächliches  419, 451, 456, 972 – superfiziales  584 – superfizielles  583 – tiefes  432, 435, 583 angioneurotisches Ödem – Larynx  249 Angioperizytomatose  938

 

Angiosarkom  497, 537, 950 – („intimal“) epitheloides  548 – des Weichgewebes  546 – epitheloides  499, 545, 546, 593, 938, 950 – im Kindesalter  546 – intramuskuläres  530 – monophasisches epitheloides  550 Aniridie – mit Wilmstumor  354 Anthrax (Milzbrand)  732 antrochoanale Polypen  51 APACHE-Syndrom  937 APC-Mutation  441 APC-Tumorsuppressorgen  441 APC Keimbahnmutation  436 Aphthen – herpetiforme  95 – major  95 – minor  95 Aplasie  160 – Speicheldrüse  160 Apoptose  650 Arzneimittelexanthem  622 Arzneimittelnebenwirkung  621 ASPEC  563, 564 Aspergillose – sinunasale  53 ASPL/TFE3-Protein  593 astrozytäre Hamartome  362 – tuberöse Sklerose  362 Astrozytom – N. opticus  362 Atopie  635 Atresie – Speicheldrüse  160 Atrichien  782 Atrophia bulbi  358 Atrophoderma Pasini-Pierini  663 atypischer lipomatöser Tumor  390, 397, 453 atypisches Fibroxanthom  929 Auge – Trauma  356 Auspitz-Phänomen  679 Azinuszellkarzinom  175 – sinunasal  72 B B-Zell-Lymphom – intravaskuläres – Haut und Zentralnervensystem  994 – kutanes  990–992, 994 – sinunasales  73 Bartonellosen  735 – bazilläre Angiomatose  736 – Fünftagefieber (Wolhynisches Fieber, Schützengrabenfieber)  735 – Katzenkratzkrankheit  735

Sachverzeichnis

– Orayafieber  735 – Verruga peruana  735 Basalzellen-Adenokarzinom  183 Basalzellenadenom – sinunasales  57 Basalzellkarzinom  861 – Ohrmuschel  291 Basalzellnävus-Syndrom  130 Beckenlipomatose  388 Becker-Naevus  778 Bednar-Tumor  960 Behcet  95 Bellsche Lähmung  305 Beugekontraktur  440 Bindehautmelanom  350 Biopsie  609 Birbeck-Granula  1004 Blaschko-Linien  656 Blasenbildung  708 Bohnsche Knötchen  131 Borst-Jadassohn-Phänomen  844 Branchialapparat  319 branchiogenes Karzinom  321 Bronchialkarzinom – kleinzelliges  1019 bronchogene Zyste  325 Brooke-Spiegler-Phakomatose  845 Bullosis diabeticorum  715 Bullosis mechanica („friction blister“)  711 Butazone  639 C Caldesmon  418, 560 Calponin  418, 564 Cancer en cuirasse  1014 Candida-Follikulitis  785 Candidose  99 – chronische hyperplastische  100 Carcinoma in situ  13 Carney-Komplex  490 Carney-Syndrom  972 Chalazion  365 Cheilitis granulomatosa  112 Cherubismus  150 Cheyletiellose  756 Chievitzsches Organ  88 Cholesteatom – äußerer Gehörgang  287, 290 – Kleinhirnbrückenwinkel  310 – kongenitales  295 – Mittelohr  294 Cholesteringranulom – Felsenbeinspitze  310 – Mittelohr  293 – sinunasales  52 Chondrodermatitis nodularis helicis  287

Chondrodysplasia punctata – X-chromosomale  763 Chondrolipoangiome  393 Chondrom  429, 596 – extraskelettal  393 – Larynx  260 – periostales  574 – Weichgewebe  574 Chondromalazie – Ohrknorpel  286 Chondromatose – extraartikuläre (synoviale)  574 – synoviale  574 Chondrosarkom  150, 596 – extraskeletales  574 – extraskelettales myxoides  394, 406, 495, 502, 545, 574, 587, 588, 595 – Larynx  267 – Nasopharynx  220 Chordom  150, 502 – chondroid  150 – Nasopharynx  220 Choristom – Glia- des Mittelohrs  296 – Speicheldrüse des Mittelohrs  296, 297 – Talgdrüse des Mittelohrs  296 Cilia-Syndrom – sinunasal  50 Civatte-bodies  651 Condyloma acuminatum  4 Cowden-Syndrom  721, 722 Coxsackie-Virus  90, 639 Culicosis  754 CUP-Syndrom  1012 Cutis marmorata teleangiectatica congenitalis  935 D Dabska-Tumor  535, 939 Dakryoadenitis  363 Demodex-Follikulitis  756, 785 Demodex folliculorum  686 Dennie Morgan Falte  638 Depigmentierung  778 dermaler Gangtumor  844 Dermatitis – interstitielle granulomatöse  705 – periorale  686 Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring)  93, 714 Dermatofibrom  625 Dermatofibrosarcoma protuberans  400, 438, 444, 453, 457, 475, 959–961 Dermatomykosen  742 – Candida-Mykosen  744 – Epidermomykosen  742 – Favus  743 – Hefepilzemykosen  744 – Mikrosporie  743

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Sachverzeichnis

– Pityriasis versicolor  744 – Tinea nigra  744 – Trichomykosen  743 Dermatomyofibrom  957 Dermoid  344 Dermoidzyste  326, 364 – Augenlid  364 – Nase  51 Dermolipom  344 Desmoidfibromatose  418, 419, 428, 441, 447, 448, 453, 457 – abdominale  441 – extraabdominale  441 – infantile  441 – intraabdominale  441 – multizentrische familiäre  441 – sinunasal  59 Desmoidvorläufer  436 desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor  597 Desmosomen  608 Differenzierungsmarker – lymphozytäre  981 Dimple-Phänomen  625 Diphtherie  731 – Larynx  243 Drakunkulosis (Medinawurm)  752 Ductus thyreoglossus-Zyste  322 Dyskeratose  610 Dysplasie  7, 11 – fibröse  145 – Os temporale  290 – hypohidrotische ektodermale  787 – ossäre  148 – floride  149 – fokale  149 – periapikale  148 – WHO-2005-Klassifikation  14 E Echinokokkose  753 Effektorphase  630 Ehlers-Danlos-Syndrom  767 Einschlusskörperchen-Konjunktivitis  742 Einschlusskörperfibromatose  426 Ektomesenchymom  501 Ekzem  628 – atopisches  635 Ekzemreaktion  616, 628 elastische Faser, abnorme  425 Elastofibrom  424 Enchondrom  574 Endometriose – kutane  1016 Endonyx-Onychomykose  788 Endophthalmitis  355

 

Enterovirusinfektionen  728 – Hand-Fuß-Mund-Erkrankung  728 – Herpangina Zahorsky  729 Enzephalozele – Nasopharynx  211 Eosinophilen  622, 635 Ependymom, subkutanes myxopapilläres  501 Epheliden  776 Epidemiologie  376 Epidermis, Turnover  608 Epidermiszyste  364 Epidermoidzyste – Larynx  240 Epidermolysis bullosa – Cockayne-Touraine u. Pasini  766 – dystrophe  766 – Hallopeau-Siemens  766 – Non-Hallopeau-Siemens  766 Epidermolysis bullosa, junktionale – Herlitz  766 – mit Pylorusatresie  766 – Non-Herlitz  766 Epidermolysis bullosa acquisita  713 Epidermolysis bullosa simplex  766 – Dowling-Meara  766 – Köbner  766 – mit Muskeldystrophie  766 – Weber-Cockayne  766 Epiglottitis  243 Epitheliom – superfizielles mit talgdrüsiger Differenzierung  863 Epithelkörperchen-Zysten  325 epitheloider glattmuskulär differenzierter Tumor  432 Epstein-Barr-Virus  27 – Speicheldrüse  161 Epsteinsche Perlen  131 Epulis – fibröse  110 Eruptionszyste  129 Erysipel (Rotlauf)  732 Erysipeloid  732 Erythema – elevatum et diutinum  646 – exsudativum mutiforme (EEM)  639 – induratum  665 – infectiosum (Ringelröteln)  727 – multiforme  94, 716 – nodosum  644 Erythrasma  730 Erythrodermie  638, 985 Erythrodermie (Brocq) – bullöse kongenitale ichthyosiforme  761 Erythrokeratodermia progressiva symmetrica (Gottron)  764

Sachverzeichnis

Erythrokeratodermis figurata variabilis   (Mendes da Costa)  764 Erythromelanosis follicularis faciei  774 Erythroplakie  8 Etat pseudopeladique  786 Ewing-Sarkom  501 Ewing-Sarkom-Familie  575 Ewing-Sarkom/PNET  597 Ewing-Sarkom/PNET-Gruppe  406 Exfolliatin  642 exophytisches Papillom – sinunasales  55 Exostose – äußerer Gehörgang  290 F Faktor XIIIa  628 familiär adenomatöse Polyposis  436 Fasziitis (Fourniersche Gangrän) – eosinophile  663 – intramuskuläre  418 – intrartikuläre noduläre  418 – intravaskuläre  418 – ischämische  418, 424 – kraniale  418 – nekrotisierende  733 – noduläre  418, 443, 476, 934 – proliferative  420 Favus  785 Fazialisparese  305 Feuerrad-Muster  558 Fibrin  646 Fibroblastom – desmoplastisches  418, 426, 427, 933 Fibrochondrom  574 Fibrodentino-Sarkom – ameloblastisches  145 Fibrodentinom – ameloblastisches  140 Fibrokeratom – erworbenes digitales  932 Fibrolipom – gestieltes  932 Fibrom – ameloblastisches  140 – desmoplastisches  138 – juveniles kalzifizierendes  429 – kalzifizierendes aponeurotisches  429 – kollagenöses  427 – nuchales  418, 435 – odontogenes  138 – Granularzellen  138 – peripheres  138 – ossifizierendes – juveniles psammomatoides  146

– juveniles trabekuläres  146 – Os temporale  290 – peripheres  138 – peripheres ossifizierendes  110 – pleomorphes  934 – Sehnenscheide  426 – sklerotisches  932 – tenosynoviales  426 – zemento-ossifizierendes  146 Fibroma molle  932 Fibromatose – aggressive  441 – digitale infantile  956 – extraabdominale  401 – hereditäre Gingiva  111 – infantile, vom nicht-Desmoidtyp  443 – infantile digitale  426 – juvenile hyaline  426 – oberflächliche  438 – penile  439 – plaqueförmige dermale  957 Fibromatosis colli  425 fibromyxoider dermaler Knoten  972 Fibromyxom, akral oberflächliches  972, 973 Fibronektin  418, 448 Fibronexus  418 Fibroodonto-Sarkom – ameloblastisches  145 Fibroodontom – ameloblastisches  140 Fibroplasie  635 – atypische dekubitale  424 – retrolentale  354 Fibrosarkom  419, 440, 443, 489, 501, 513, 591, 934 – des Erwachsenenalters  444, 448, 452 – gut differenziertes  401 – infantiles  452 – inflammatorisches  444 – meloblastisches  145 – sinunasal  74 – sklerosierendes epitheloides  418, 457 Fibrose – eosinophile angiozentrische – sinunasale  52 Filariasis  752 Fingerknöchelpolster  956 Follikulitis – barbae  782 – Candida  785 – decalvans  618, 782 – eosinophile pustulöse  783 – et Perifolliculitis capitis abscedens   et suffodiens  618 – herpetica  783 – necroticans superficialis  782

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Sachverzeichnis

– perforans  785 – postmenopausale frontale fibrosierende  786 – sclerotisans  783 – tufted  783 Fordycesche Granula  88 Fordycescher Zustand  860 Frambösie  740 Fremdkörpergranulom  399, 419 Friktionskeratose  105 Furunkel  731 G Gamasidiose  756 Ganglienzellen  420 Ganglioneuroblastom  421 Gardner-Fibrom  418, 436 Gardner-Syndrom  150, 436, 441 Gasbrand  733 Gefäßokklusion  543 Gefäßprothese  547 Geisterzellenkarzinom – odontogenes  144 Geisterzellentumor – dentinogener  142 – odontoger  144 Genodermatose  760 Geschlechtskrankheiten  739 – Gonorrhö (Tripper)  741 – Granuloma venereum (Granuloma inguinale, Donovaniose)  742 – Lymphogranuloma venereum (inguinale)  741 – Syphilis (Lues)  739 – Ulcus molle (weicher Schanker, Chancroid)  741 Getreidekrätze  756 Gewebstrauma  577 Gicht  770 – äußeres Ohr  286 – Larynx  247 Gingivazyste  131 Gingivitis  97, 112 – akute nekrotisierende ulzeröse  97 – desquamative  101 Glaskörper – persistierender  354 Glaukom  354, 357 – Neurofibromatose  354 – Sturge-Weber-Syndrom  354 Gliom – mit Neurofibromatose  363 – N. opticus  363 – nasales  496 Glomangiom  556, 947 Glomangiomatose  532, 948 Glomangiomyom  556, 560, 947 Glomangioperizytom  556, 560 Glomangiosarkom  556

 

Glomustumor  556, 845 – atypischer  948 – drei Varianten  947 – maligner  948 – myxoider  948 – solider  947 – symplastischer  948 Glomuszelle  947 Glossitis rhombica mediana  96 Glykogenspeicherkrankheit  946 GNAS1-Gen  582 Gorlin-Goltz-Syndrom  518 Graft-versus-Host-Erkrankung  653 – Nagel  789 Graham-Little-Syndrom  650 Granularzell-Leiomyom  954 Granularzellen-Fibrom – ameloblastisches  140 – odontogenes  140 Granularzelltumor  117, 496, 519, 967 – Larynx  260 – maligner  496 – odontogener  138 Granuloma – anulare  365, 702 – faciale  646 – pyogenicum  114, 937, 938 Granulomatose – orofaziale  112, 704 granulomatöse Fremdkörperreaktion  399, 419 Granulomatosis disciformis et progressiva (Miescher)  703 granulomatous slack skin  984 Gürtelrose  89 H Haarfollikel  608 Haarpolyp – Nasopharynx  212 – Tonsillarregion  212 – Waldeyer’sche Ringe  221 Haarzunge  104 Halsdreiecke  318 Hämangioblastom  362, 546 – der Retina  362 Hämangioendotheliom – epitheloides  493, 543, 546, 593, 938 – kaposiformes  533 – malignes  546 – polymorphes  542 – retiformes  537, 538, 939 – zusammengesetztes  539, 540 Hämangiom  115, 362, 934 – aktinisches  941 – büschelartig  535, 942 – Chorioidea  362

Sachverzeichnis

– cirsoides  944 – elastotisches  941 – epitheloides  530, 546 – epitheloidzelliges  938 – glomeruloides  941 – histiozytoides  530, 938 – Hobnail-  539 – infantiles kapilläres  535 – intramuskuläres  387, 529, 530 – kapillär-kavernöses  941 – kapilläres  941 – kavernöses  944 – Larynx  257 – mikrovenuläres  945 – Schuhzwecken-  943 – sinunasales  58 – subglottisches  258 – symplastisches  946 – synoviales  528, 529 – targetoid hämosiderotisches  943 – venöses  528 – verrukös-keratotisches  947 Hämangiomatose – diffuse neonatale  532 – eruptive  532 Hämangioperizytom  418, 443, 444, 556, 560, 561 – infantiles  425, 556, 560, 561 – lipomatöses  400, 429, 444, 561 – sinunasales  58, 438, 556, 562, 563 Hämangiosarkom  546 Hamartom – adenomatoides des respiratorischen Epithels  215 – adenomatoides Hamartom des respiratorischen Epithels  51 – ektopes meningeales (Haut)  968 – ektopes meningotheliales  496 – ektopes meningotheliomatöses  550 – fibrolipomatöses (Nerven)  388 – fibröses  476 – des Kindesalters  476, 934 – des Kleinkindes  425 – glanduläres  51 – mesenchymales  51 – Nasopharynx  215 – neuromuskuläres  486 hämatopoietische Neoplasien – CD4+ CD56+ CD123+  995 – kontusiforme Knoten  995 – plasmazytoide dendritische Zellen  995 Hand-, Fuß- und Mundkrankheit-Exanthem  90 Haptene  630 Harlekin-Ichthyose  763 Hautadnextumor  493 Hauttumor  956 Helicobacter pylori  686 Herpangina  90

Herpes-simplex-Virus  88, 639 – Innenohr  305 Herpes gestationis  713 Herpesviruserkrankungen  722 – Exanthema subitum (Roseola infantum)  728 – infektiöse Mononukleose (Pfeiffer’sches Drüsenfieber)  726 – Morbus Kaposi  729 – Zytomegalie  727 Herpes zoster  89 – Innenohr  305 Hertoghe-Zeichen  638 Hertwig-Scheide  126 heterologe Differenzierung  401 heterotopes Gehirngewebe – Nasenhöhle  52 – Nasopharynx  211 Hibernom  393, 396, 519 Hidradenitis, neutrophile ekkrine  787 Hidradenitis suppurativa  618 Hidradenokarzinom  853 Hidradenom  845, 853, 861, 1017 – klarzelliges  1017 – malignes  853 – poroides  844, 845 Hidradenoma papilliferum  848 Hidroacanthoma simplex  844 – malignes  850 Hidrokystom  364 Hidrozystom  842 Histiozytom  585 – aneurysmatisch fibröses  586 – benignes fibröses  476, 493 – fibröses  419, 427, 438, 444, 447 – des Weichgewebes  475 – sinunasal  59 – klarzelliges  565 – malignes fibröses  479, 521, 930 – myxoides  418, 453 – sinunasal  74 Histiozytose  1004–1006 – hereditäre  1007 – maligne  1007 – Rosai-Dorfman  1007 HIV – Speicheldrüse  161 HIV-Infektion – akute („primäre“)  729 HMGIC-Gen  583 HNPCC  865 Hornhaut – Transplantatabstoßung  353 Hornhautdystrophie – Avellino  353 – Cogan  353 – fleckige  353

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– Fuchssche  353 – gitterartige  353 – granuläre  353 – Meesmann  353 – Reis-Bückler  353 Hornhautulzeration – bei Systemerkrankungen  352 HPV-Genotypen  4 HSV-Typ I  639 hyalinisierender spindeliger Tumor mit Riesenrosetten  457 Hyalinose  769 Hydantoine  639 Hydroa vacciniformia  674 Hydroa vacciniformia-artige Variante  989 Hydrops des Sacculus – Innenohr  307 Hygrom  327 Hyperazidität-Granulom – Larynx  253 Hyperpigmentierung  109, 774 Hyperplasie – intravasale papilläre endotheliale  939 – onkozytäre  163 – proliferative verruköse  9 – vaskuläre  934 – verruköse  9 – zystische lymphoide  161 Hypersensitivitätsangiitis  644 Hypersensitivitätsreaktion  621 Hypoglykämie  444 Hypophysen-Adenom – Nasopharynx  210 – sinunasal  57 Hypoplasie  160 – Speicheldrüse  160 Hypotrichose  782 I Ichthyosis – congenita  761 – vulgaris  638, 760, 761 – X-chromosomal-rezessive  760 IFN-gamma  636 IgA-Dermatose – lineare  714 IgA-Krankheit – lineare  93 IgA-Pemphigus  710 IgE-Produktion  636 IL-Klassifikation  636 Impetigo contagiosa  730 Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger  711 Induktionsphase  630 inflammatorische ALT  398

 

inflammatorischer myofibroblastärer Tumor  400, 437, 444, 449, 451, 482 – Larynx  256 inflammatorischer myxohyaliner Tumor der distalen Extremitäten  450 inflammatorischer myxoider Tumor des Weichgewebes  450 inflammatorischer Pseudotumor  444 Insektenstiche (Culicosis)  754 Interface-Dermatitis  654, 656, 668 Intertrigo (Intertriginöses Ekzem)  730 Intoleranzreaktion  639 intravaskulärer bronchioalveolärer Tumor  543 Intubations-Granulom – Larynx  252 Irisläsion  640 K kalzifizierende odontogene Zyste  142 kalzifizierender epithelialer odontogener Tumor  135 kalzifizierender fibröser Pseudotumor  437, 493 kalzifizierender fibröser Tumor  437 Kalzinose  769 Kaposi Sarkom  535, 537, 948 – lymphangiomartige Variante  949 Karbunkel  731 Kartagener-Syndrom – sinunasal  50 Karyotypisierung  381 Karzinoid  1020 – atypisches  264 – Larynx  264 Karzinom  65, 265, 482, 499 – adenoid-zystisches  178, 851, 1021 – Larynx  266 – Nasopharynx  219 – sinunasal  71 – Zeruminaldrüsen  291 – adenosquamöses  26 – ameloblastisches  143 – branchiogenes  227, 321 – epidermotropes ekkrines  850 – epithelial-myoepitheliales  181 – hellzelliges odontogenes  144 – hybrides  192 – kleinzelliges  65, 191 – Larynx  265 – sinunasal  65 – kleinzelliges neuroendokrines  597 – lymphoepitheliales  190 – Metastase  460 – mit Thymus-artiger Differenzierung („CASTLE“)  585 – muzinöses der Haut  1014 – muzinöses ekkrines  851

Sachverzeichnis

onkozytäres  187 osteoklastenreiches  481 primäres intraossäres  144 pseudoangiosarkomatöses  550 sarkomatoides  447 Speichelgänge, sinunasal  71 Spindelzell-  19 syringoides ekkrines  849 Talgdrüsen  349 undifferenziertes  480 – sinunasales  64 – undifferenziertes vom Nasopharynxtyp  66 – verruköses  20 – hybride (Misch-)Tumoren  21 – Waldeyersche Ringe  225 – zystische Lymphknotenmetastasen  225 Karzinommetastase  593 Karzinosarkom – Speicheldrüse  189 Katarakte  358 Katzenkratzkrankheit  936 Kehlkopfstenose – idiopathische  248 – subglottische  248 Keloid  958 – Ohrhaut  289 keloidähnliche Hyalinisierung  444 Keratingranulom – des äußeren Gehörgangs  288 Keratinozytenapoptose  640 Keratitis – Herpes simplex  352 Keratoakanthom  865 Keratoconjunctivitis sicca  347 Keratokonus  352 Keratokystom  166 Keratose  7, 103, 105, 348 – Friktions-  105 – Konjunktiva  348 – Raucher  103 Keratosis – follicularis  782 – obturans des äußeren Gehörgangs  287 – palmoplantaris diffusa Vörner-Unna-Thost  761 – pilaris  638 Keratozyste – Primordialzyste  130 keratozystischer odontogener Tumor  130 Kerion Celsi  784 Kimurasche Krankheit  288 Klarzellenkarzinom  182 klarzelliger „Sugar“-Tumor der Lunge  563 klarzelliger myomelanozytärer Tumor  563 Klarzellsarkom  452, 460, 565 Klarzelltumor  564 – – – – – – – – – –

Klippel-Trenaunay  547 Klonalität  981 Knöchelkissen  440 Knochenmarkdefekt  132 – fokaler osteoporotischer  132 Knochenzyste  132, 149 – aneurysmatische  149 – solitäre  132 – traumatische  132 Knorpelknötchen – metaplastische elastische  254 – Larynx  254 knuckle pads  440, 956 Köbner-Phänomen  654, 683 Kokainmissbrauch – Nasenseptum  55 Kollagenom – storiformes  932, 933 Kollodium-Baby  763 Konjunktiva – intraepitheliale Neoplasie  348 Konjunktivitis – akute  345 – Chlamydia  346 – chronische  346 – Einschluss-  347 – in Hauterkrankungen  347 – lignosa  346 – Sarkoidose  346 – Tuberkulose  346 Kontaktgranulom – Larynx  252 Kraniopharyngeom  143 – Nasopharynx  210 Kryptokokkose – des Labyrinths  306 kutanes diffuses großzellige B-Zell-Lymphom – aggressiver Verlauf  992 – bcl-2  994 – Beine  994 – MUM-1  994 kutanes Keimzentrums-Lymphom – bcl-2 negativ  992 – bcl-6  992 – drei Wachstumsmuster  991 – Kopf und Nackenbereich  992 – niedrig-malignes  991 – Rezidive  992 kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom (MZL) – Borrelia burgdorferi  990 – Grenzzone  990 – lymphoplasmazytoiden Zellen  990 – monozytoides  990 – niedrig-malignes  990 – Rezidive  991 – Stamm und Arme  991

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Sachverzeichnis

kutanes Meningeom  496, 969 Küttner-Tumor  161 L Labyrinthitis  306 Lagerungsschwindel  307 Lamelle – kornoide  674 Langerhans-Zell-Histiozytose  1004, 1005 Langerhans-Zellen  609, 630 Larva migrans  752 Larva migrans („creeping disease“)  752 Laryngitis – chronische hyperplastische  10 Laryngotracheobronchitis  243 Laryngozele  239, 327 Läsionen – granulomatöse, nicht-neoplastische  593 Laugier-Hunziker-Syndrom  109 Leiomyom  391, 492, 510 – epitheloides  954 – hyalinisiertes  460 – myxoides  954 – sinunasal  59 – sklerotisches  954 Leiomyosarkom  432, 435, 449, 456, 481, 482, 489, 492, 497, 501, 511, 591 – inflammatorisches  511 – intravaskuläres  599 – kutanes  955 – mit epitheloiden Zellen  955 – mit Granularzellen  955 – mit massiver Sklerosierung  955 – mit osteoklastenartigen Riesenzellen  511 – mit Riesenzellen  955 – myxoides  511, 955 – pleomorphes  480, 487, 521 – sinunasales  59, 74 Leishmaniose – kutane  750 – Larynx  245 – mukokutane (Espundia)  750 – Nase  55 – opportunistische  751 – viszerale (Kala azar)  750 Lepra  54, 738 – Larynx  245 – Nasenhöhlen  54 Leukämie – aleukämische Leukemia cutis  996 – AML  996 – Chlorom  996 – chronische lymphatische  994 – Larynx  268 – paraneoplastische Reaktion  996 Leukoplakie  7, 8, 104 – hairy  104

 

Leukozytoklasie  646 leukozytoklastische Vaskulitis  644 Lichen – amyloidosus  768 – aureus  649 – myxoedematosus  770 – nitidus  651, 653 – planus  100, 789 – planus-artiges Arzneimittelexanthem  653 – ruber  650 – ruber follicularis (planopilaris)  786 – ruber planopilaris  650 – ruber verrucosus  651 – sclerosus et atrophicus  654 – simplex chronicus  639 – striatus  656 Lichenifikation  629 lichenoide Eruption  102 Lichtdermatose – polymorphe  673 Lilac-Ring  663 Lingua geographica  104 Lipoblast, pleomorpher  407 Lipoblastom  389, 406 Lipoblastomatose  389 Lipofibromatose  390, 418, 443 Lipoleiomyom  390 Lipom  386, 969 – chondroides  392, 596 – innerer Gehörgang  309 – intra- und intermuskuläres  387 – intramuskuläres  530 – mobil gekapseltes  970 – pleomorphes  394, 970 – pseudoangiomatöses Spindelzell-  395 – sklerosierendes  400 – Spindelzell-  394, 428, 429, 434, 435, 444, 970 Lipomatose  388, 969 – diffuse  388 – symmetrische (M. Madelung)  388 – zervikale  969 Liposarkom  482, 530 – atypische lipomatöse Tumoren/gut differenziertes  387 – dedifferenziertes  391, 401, 453, 597 – dedifferenziertes myxoides  409 – gut differenziertes  397 – myxoid/rundzelliges  394 – myxoides  390, 404, 432, 456 – Nasopharynx  220 – pleomorphes  407, 456, 480, 521 – rundzelliges  404 – vom Mischtyp  409 Lipschütz-Körperchen  89 Livedo-Vaskulitis  649 Livedo reticularis teleangiectatica congenitalis  935 Ljubljana-Grading-System  11

Sachverzeichnis

Ljubljana-Klassifikation  12 Löfgren-Syndrom  644 Lupus – Bandtest  660 – erythematodes  102, 657 – erythematodes tumidus  659 – miliaris disseminatus faciei  785 – pernio  666, 667 Lupus-Pannikulitis  659 Lyell-Syndrom, staphylogenes  711 Lyme-Borreliose – Acrodermatitis chronica atrophicans  734 – Erythema chronicum migrans  734 – Lymphozytom  734 Lymphadenom – Talgdrüsen  174 Lymphadenosis cutis benigna – akrale Lokalisation  996 – Borrelien  997 – reaktive Keimzentren  996 Lymphangioendotheliom – benignes  952 – malignes  953 Lymphangioleiomyomatose  566 Lymphangiom  116, 327, 531 – kapilläres  951 – kavernöses  952 – progressives  952 – zystisches  952 Lymphangiomatose  532 Lymphangiomyom  566 Lymphangiomyomatose  566 Lymphangiosarkom  546, 953 Lymphknoten – zervikale  318 Lymphknotengruppen  335 lymphoepitheliales Karzinom  27 – Lokalisation  27 lymphoepitheliale zystische Läsionen  164 Lymphom  195, 227, 228, 597 – des Waldeyerschen Ringes  228 – extranodales NK/T-Zell-Lymphom des Waldeyerschen Ringes  228 – Hodgkin-Lymphom des Waldeyerschen Ringes  228 – kutanes  990–992 – Larynx  268 – malignes  400, 406, 447, 480, 482, 1019 – MALT  195 – MALT-Lymphom des Waldeyerschen Ringes  228 – Mantelzellen-Lymphom des Waldeyerschen Ringes  228 – sinunasal  73 lymphomatoide Granulomatose – angiozentrische und angiodestruktive Infiltrate  994 – EBV  994

lymphomatoide Papulose  668, 985 Lymphomkinase  438 LYVE-1  524 M Madelungsche Krankheit  969 Maffucci-Syndrom  547 Malassez  126 – Epithelreste  126 Malassezia – Follikulitis  785 – furfur  784 Mammakarzinom – inflammatorisches  1013 – invasives duktales  1013 – invasives lobuläres  1014 – muzinöses  1014 – teleangiektatisches  1013 Mantelzell-Lymphom  995 Marfan-Syndrom  130 Mascaro-Tumor  848 Masern (Morbilli)  726 Mastozytose – kutane  1007, 1008 Mastzelle  394, 434 Mastzellendegranulation  679 Mazabraudsches Syndrom  583 Mediastinitis – sklerosierende  446 Melanoakanthom  106 Melanom  107, 350, 359, 480, 491, 499, 593, 1020 – äußeres Ohr  293 – der Weichteile  593 – in-situ  107 – Konkunktiva  350 – Larynx  269 – malignes  594 – sinunasales  66 – Uvea  359 Melanophagen  651, 775 Melanose  350 – Konjunktiva  350 melanotischer Fleck  776 melanotischer neuroektodermaler Tumor  151, 502 Melanozyte  608, 774 Melkersson-Rosenthal-Syndrom  112 Meningiom  148, 363, 438 – chordoides  151 – Innenohr  309 – Mittelohr  301 – N. opticus  363 – Nasopharynx  216 – sinunasales  60 Merkelzellkarzinom  597, 1020 Mesenchymom – benignes  393 – malignes  578, 597

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Sachverzeichnis

Mesenteritis  446 Mesotheliom  447, 597 – biphasisches  591 Metaplasie – onkozytäre  163 metaplastische Ossifikation  545 metaplastischer Knochen  543 Metastasen  191, 270, 362, 368 – Auge  362 – Hypopharynx  270 – Kehlkopf  270 – Larynx  270 – Mittelohr  302 – Orbita  368 – Speicheldrüse  191 – Trachea  270 – Waldeyerscher Ring  229 MFH-artiges Sarkom  401, 487, 497 – storiform-pleomorpher Subtyp  479 Mikrosporie  784 Mikulicz-Syndrom  363 Milchleiste  428 Milchschorf  637 Mischtumor – der Haut  585, 847 – maligner  854 – des Weichgewebes  587 Missbrauch der Stimme  250 Mittelohr – Karzinommetastasen  302 – Ohrpolypen  293 Mononukleose – infektiöse  222 Morbus Addison  108 Morbus Basedow-Grave  366 Morbus Castleman  400, 437 Morbus Crohn  111 Morbus Darier (Dyskeratosis follikularis)  762 Morbus Dupuytren  438 Morbus Fabry  946 Morbus Fox-Fordyce (Miliaria apocrina)  787 Morbus Grover (Transiente akantholytische Dermatose)  710, 765 Morbus Hailey-Hailey (Pemphigus chronicus   benignus familiaris)  765 Morbus Ledderhose  438 Morbus Ménière  307 Morbus Osler (Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica)  767 Morbus Paget  854 – extramammärer  854 – knöchernes Labyrinth  304 – Schläfenbein  304 Morbus Pringle  767 Morbus Reiter  742

 

Morbus Schamberg  649 Morbus von Recklinghausen  116 Morphea  654, 662 Morton’s Neurom  486, 962 MPNST (siehe: Nervenscheidentumor,   maligner peripherer) Muir-Torre-Syndrom  865 Mukoepidermoid-Karzinom  177 – Larynx  267 – sinunasal  72 Mukoide Dorsalzyte  770 Mukormykose  53 mukosales Neurom  486 Mukoviszidose  50 Mukozele  51, 161, 164 multiples endokrines Neoplasie-Syndrom  117, 486 Mumps – Speicheldrüse  161 Muskeldystrophie – okulopharyngeale  249 Muzinose  769 Mycosis fungoides  981 – follikulotrope  782 – Patch-Stadium  982 – Plaque-Stadium  982 – TNM-System  983 – Tumor-Stadium  982 – Varianten  983 Myiasis  754 Mykobakteriosen – atypische – Buruliulkus  738 – Schwimmbadgranulom  738 Mykosen  746 – Aspergillussepsis  747 – Blastomykose (nordamerikanische Blastomykose)  747 – dermale/subkutane  745 – Botryomykose  746 – Chromoblastomykose   (Synonym: keloidale Blastomykose)  746 – Lobomykose  745 – Madurafuß  746 – Myzetom  746 – Sporotrichose  745 – Histoplasmose  747 – Kokzidioidomykose  747 – Kryptokokkose (europäische Blastomykose)  748 – Parakokzidioidomykose (südamerikanische Blastomykose)  747 – Penicilliose  748 – Phäohyphomykose  748 – Rhinosporidiose  747 – Zygomykosen  748 myoepitheliales Karzinom  183 – sinunasal  57

Sachverzeichnis

Myoepitheliom  170, 183, 432, 845 – des Weichgewebes  495, 587, 596 – malignes  183 – sinunasal  57 Myofibroblast  418, 556 Myofibroblastom  418 – Mammatyp  428 Myofibrom  425, 560 – adultes und infantiles  556, 560 – infantiles  556 – solitäres  958 Myofibromatose  425, 448, 556, 958 – adulte und infantile  560 – infantile  556, 561 Myofibrosarkom – pleomorphes  450 Myolipom  390 Myom – perivaskuläres  556 Myoperizyten  556, 557 Myoperizytom  425, 556, 561 – atypisches  561 – intravasales  560 – malignes  560, 561 Myositis – proliferative  420 Myositis ossificans  421 – hereditäre  423 Myosphärulose – sinunasal  52 Myxochondrom  574 Myxödem  770 Myxofibrosarkom  401, 418, 419, 432, 451, 453, 596 – hochmalignes  480 – niedrig-malignes  583 – niedrigmalignes  406, 457 Myxom  128, 137, 596 – des Weichgewebes  406 – digitales  972 – intramuskuläres  456, 582, 584 – juxtaartikuläres  583 – zellreiches  582 N Naevus  103, 107, 350, 359, 842 – apokriner  842 – araneus  936 – der weißen Schleimhaut  103 – ekkrin angiomatös  842 – ekkriner  842 – flammeus  935 – Iris  359 – Konjunktiva  350 – melanotisches, äußeres Ohr  293 – oraler epithelialer  103

– oraler melanozytärer  107 – porokeratotischer ekkriner  842 – sebaceus  848, 861 – unius lateris  103 Naevus-sebaceus-Syndrom  861 Nagelekzem  789 Nagelpsoriasis  788 Nagelverfärbungen  789 Narbe – hypertrophe  958 Narbengewebe, zellreiches  443 nasales Gliom  496 Nasolabialzyste  132 Nasopharynx-Karzinom – nicht verhornendes  217 – undifferenziertes  217 – verhornendes  219 Neck dissection  335 Necrobiosis lipoidica  703 Nekrobiose  702 Nervenscheidenmyxom  495, 966 – dermales  966 Nervenscheidentumor (MPNST) – epitheloider  593 – epitheloid maligner peripherer  587, 595 – maligner peripherer  444, 480, 492, 497, 512, 591 – myxoid  419, 457 – niedrigmaligne  489 – sinunasal  75 – maligner peripherer mit glandulärer Komponente  585 – maligner peripherer mit heterologer Differenzierung  575, 597 Netzhaut – Ablatio retinae  358 – Ischämie  358 Neurilemmom  967 Neurinom – der Acusticusnerven  308 Neuritis – N. opticus  363 Neuroblastom  492, 597 neuroendokrines Karzinom – Larynx  264 Neurofibrom  116, 396, 493, 501, 964 – atypisches  965 – bei Neurofibromatose  964 – diffuses  400 – epitheloides  964 – mit dendritischen Zellen  965 – myxoides  406, 419, 456, 457, 583 – pigmentiertes  965 – plexiformes  489, 497 – sinunasales  59 – solitäres  964

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Sachverzeichnis

Neurofibromatose  116, 547 – Acusticus-Nerven  307 – Typ 1  489, 497, 767 – Typ 2  489 Neurogene Malformationen  968 Neurom  962 – Pacinisches  486 – palisadenförmiges gekapseltes  963 – solitär umschriebenes  486, 963 – traumatisches  486 Neuropathie – lokalisierte hypertrophe  493 Neurothekeom (Nervenscheidenmyxom)  495, 583 – zellreiches  496, 966 Nierenzellkarzinom  565 – klarzelliges  1017 – Metastase  593 NK/T-Zell-Lymphom – extranodales  989 – angiozentrisch-angiodestruktives  989 – nasaler Typ  989 – sinunasal  73 NSIADs  639 O Ochronose – des Ohrknorpels  286 Odonto-Ameloblastom  142 Odontom – Compound  141 – komplexes  141 Ohrpolypen – Mittelohr  293 Olfactorius-Neuroblastom  68 Ölfleck  679 Onchozerkiasis („river blindness“)  752 Onkozytom  173, 348 – Konjunktiva  348 – Larynx  257 – sinunasales  57 Onkozytose  163 Onychomykose  788 – distale subunguale  788 – proximale subunguale  788 – superfizielle weiße  788 – totale dystrophische  788 Ophthalmitis  355, 356 – granulomatöse  355 – Sarkoidose  356 – sympathische  356 Opticus-Atrophie  363 Orbitabereich  438 Orbitalphlegmone  367 Orf  639 Ornithose  742 ossifizierender  460, 495, 586 – fibromyxoider Tumor  588

 

Osteoblastom  140 Osteocalcin  423 Osteochondrom  574 Osteogenesis imperfecta – Steigbügel-Fußplatte  304 Osteoid  422 Osteom  150 – äußerer Gehörgang  290 Osteoma cutis  971 Osteomyelitis  126 Osteopetrose – Ohrkapsel  304 Osteoradionekrose  126 Osteosarkom – extraskelettales  424, 481, 575 – Nasopharynx  220 – parosteales  423 Ostiofollikulitis  782 Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren  434 Otitis externa – maligne  285 Otitis media – akute  293 – chronische  293 Otosklerose – knöchernes Labyrinth  302 – Steigbügel-Fußplatte  303 Ototoxizität – Innenohr  307 Oxalose  770 P Pachydermodaktylie  440 Paciniom  963 Palisadengranulom  702 Palmarfibromatose  429, 438 Pankreatitis – autoimmune  447 Pannikulitis – septale  644 Panophthalmitis  355 Papel – fibröse  929 – lymphangiomatomatöse   nach Röntgenbestrahlung  953 – lymphatisch angiomatöse  537 Papillenödem  363 Papillom – duktales  174 – Konjunktiva  348 – onkozytäres – sinunasales  57 – sinunasales  55 Papillom, invertiertes – Mittelohr  299 – Nasopharynx  216 – sinunasal  56

Sachverzeichnis

Papillomatose  5, 610 Papillomviruserkrankungen – bowenoide Papulose  722 – condylomata plana  722 – epidermodysplasia verruciformis Lutz  722 – Herpes simplex  723 – Herpes zoster/Varizellen  723 – Kondylom  722 – Larynxpapillom  722 – Morbus Heck  722 – verrucae planae juveniles  722 – verrucae plantares  722 – verrucae vulgares  721 Parachordom  587 Paragangliom  329, 593 – jugulotympanisches  300 – Larynx  258 – nasales  60 – Nasopharynx  216 Parakeratose  611 Parapsoriasis  984 Paratrachom  742 Paronychie – chronische  788 Pathergie-Phänomen  685 PECom  563 – atypisches  567 Pedikulosis (Lausbefall)  753 – Pediculosis capitis (Kopflausbefall)  753 – Pediculosis pubis (Phthiriasis, Filzlausbefall)  753 – Pediculosis vestimentorum (Kleiderlausbefall)  753 Pemphigoid  712 – Brunsting-Perry  713 – bullöses  712 – vernarbendes  92, 713 Pemphigus  90, 91 – brasiliensis  709 – erythematosus (Senear-Usher-Syndrom)  710 – foliaceus  709 – herpetiformis  710 – paraneoplastischer  91, 710 – vegetans  91, 709 – vulgaris  90, 708 Perichondritis – der Ohrmuschel  285 Perifollikulitis  619 Perineuriom  457, 493 – extraneurales  493 – intraneurales  493 – malignes  499 – plexiformes  495 – retiformes  495 – retikuläres  495 – sklerosierendes  493 Periostitis  126 peripherer neuroektodermaler Tumor (PNET)  501 perivaskuläre epitheloide Zelle (PEC)  556, 563

perivaskulärer epitheloider Zell-Tumor  563 Perizytenmantel  549 Perniones  665 PEST  563, 564 Petrositis  305 Peutz-Jeghers-Syndrom – melanotische Flecken  108 Phaeomelanin  774 Phlegmone  732 Phonotrauma  251 Phthisis bulbi  358 Pigmentflecken  106 – Laugier-Hunziker-Syndrom  109 – rassenbedingte  109 – Raucher  109 Pigmentinkontinenz  611 Pigmentstörung  774 piling up  525, 538 Piloleiomyom  953 Pilzinfektion – Larynx  244 Pingueculum  344 Pinta  741 Pitted keratolysis  730 Pityriasis – lichenoides  667 – lichenoides chronica  667 – lichenoides et varioliformis acuta  667 – rosea  668 – rubra pilaris (PRP)  670 Pityrosporon-Follikulitis  785 Pityrosporum ovale  635 Plantarfibromatose  429, 438 Plasmazellgranulom  444 Plasmozytom – Larynx  269 – sinunasales  74 – Waldeyescher Ring  229 Plattenepithel-Papillom  4, 5, 225 – laryngeale  5 – Larynx  257 – maligne Transformation  6 – Nasenvorhof  55 – Waldeyerscher Ring  225 plattenepithelialer odontogener Tumor  137 Plattenepithelkarzinom  16, 117, 1018 – adenoides  25 – Alkoholabusus  17 – äußerer Gehörgang  292 – basaloides  23 – Cervix uteri  1019 – Differenzialdiagnose  18 – Fernmetastasen  30 – Glottis  262 – Hypopharynx  262 – Invasionsfront  17 – klonale Analyse  32

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Sachverzeichnis

– konventionelles  16 – Kopf-Hals-Bereich und Ösophagus  1019 – Larynx  261 – Lunge  1018 – Lymphknotenmetastasen  30 – Metastasierung  29 – Mikrometastasen  31 – Mittelohr  300 – Molekularpathologie  31 – Ohrmuschel  292 – papilläres  22 – perineurale Invasion  29 – Prognose  18 – Rauchen  17 – sinunasales  62 – Subglottis  262 – Supraglottis  262 – Therapie  19 – transglottisches  262 – Tumorprogression  15 Plattenepithelläsionen  7 pleomorpher hyalinisierender angiektatischer Tumor des Weichgewebes  588 pleomorphes Adenom  166, 190, 290 – Larynx  257 – metastasierendes  190 – sinunasales  57 plexiformer fibrohistiozytärer Tumor  476, 930 Pneumocystiis carinii  751 Pockenviruserkrankung – Melkerknoten  724 – Molluscum contagiosum  725 – Orf (Ecthyma contagiosum)  725 – Pocken (Variola vera)  724 – Vakzinia  724 POEMS-Syndrom  941 Polychondritis, rezidivierende – Larynx  247 – Ohrmuschelknorpel  286 Polyp – fibroepithelialer  110, 932 – lymphangiomatöse Tonsillen-Polypen  225 – sinunasaler  50 Pompholyx  631 Porokarzinom  845, 850 Porokeratose  674 Porokeratosis Mibelli  677, 762 Porokeratosis superficialis disseminata actinica Chernosky und Freeman  762 Porom  843, 844 – malignes  850 Poromatose  845 Porphyria cutanea tarda  715 Porphyrie – erythropoetische  716 – hepatische  716

 

Primärmedaillon  670 primitiver neuroektodermaler Tumor – sinunasaler  69 Proliferation – inflammatorische myofibrohistiozytische  444 promontory sign  948 Protothekose  748 Protozoen  749 Prurigo nodularis  639 Psammomkörperchen  437 Pseudofettzellen  540 Pseudolipoblasten  451, 454 Pseudopelade Brocq  786 Pseudoporphyrie  716 Pseudorosetten  965 pseudosarkomatöse Proliferate  446 Pseudotumor  367 – fibro-ossärer  421 – inflammatorischer  367 – orbital  367 Pseudoxanthoma elasticum  766 Psittakose  742 Psoriasis – arthropathica  684 – geographica  679 – guttata  679 – punktata  679 – pustulosa  678, 683, 684 – unguium  788 – vulgaris  616, 678 Pterygium  344, 789 Pulicosis (Flohbefall)  754 Pulse (vegetable) granuloma  114 Purpura – anularis teleangiectodes  649 – ekzematidartige  649 – lichenoide  649 – pigmentosa progressiva  649 – Schoenlein-Henoch  649 Pyoderma gangraenosum  684 pyogenes Granulom  114, 937, 938 R Ranula  161, 327 Raucher-Melanose  109 Reed-Sternberg-Zelle  450 Reinke-Ödem  250 Reinkescher Raum  250 Reitersche Krankheit  96 Residualzyste  128 Retentionszyste  795 – glanduläre  216 – Larynx  240 – Nasopharynx  216 Reticulohistiozytom  692

Sachverzeichnis

retikuläre erythematöse Muzinose   (REM-Syndrom)  660, 770 Retikulohistiozytose  1005, 1006 Retikulose – pagetoide  983 Retina-Dysplasie  354 Retinitis pigmentosa  359 Retinoblastom  360 Retinochorioiditis  355 – Toxoplasma  355 Retroperitonitis  446 Rhabdoidtumor – extrarenaler  593, 598 Rhabdomyoblast  499, 520 Rhabdomyom  518 – adultes  518 – fetales  518 – genitales  518 Rhabdomyosarkom  406, 447, 456, 519, 597 – alveoläres  519, 593 – embryonales  519 – Mittelohr  302 – Nasopharynx  220 – pleomorphes  421, 480, 512, 519 – sinunasales  75 – sklerosierendes pseudovaskuläres  519 – Spindelzell-  510, 512, 519 Rheumaknoten  704 rheumatoide Arthritis – Larynx  246 Rhinitis – allergische  49 – atrophische  49 – bakterielle  49 – hypertrophische  49 – virale  49 Rhinophym  686 Rhinosklerom – Larynx  245 – Nasenhöhlen  54 Rhinosporidiose – sinunasal  53 Rickettsiosen – Flecktyphus  735 – Reiserickettsiose  735 – Rocky mountain spotted fever  735 Riesenmarkerchromosom  397 Riesenzellangioblastom  524, 525 Riesenzellangiofibrom  438, 561 Riesenzellangiohistiozytom  929 Riesenzelle – osteoklastenähnliche  419, 543 Riesenzellenangiopathie  114 Riesenzellenepulis  113 Riesenzellenfibrom  114 Riesenzellengranulom  113, 149

Riesenzellfibroblastom  438, 550, 960 Riesenzellkollagenom  933 Riesenzelltumor – diffuser Typ  473 – fibrosierter tendosynovialer  493 – lokalisierter Typ  472 – Sehnenscheide  472, 474, 478 – tenosynovialer  426 – Weichgewebe  478, 481 Ringchromosom  397 Risiko-Epithel  7 Robertsonsche Translokation  575 Rochalimea – henselae  936 – quintana  936 Rosacea  686, 785 Rosetten  492 Röteln  354, 726 – Auge  354 – häutiges Labyrinth  305 Rushton-Körper  127, 130 S Saccus-endolymphaticus-Tumor  310 Salt-Split-Skin-Methode  708 Sargdeckelphänomen  668 Sarkoidose  666, 704 – Larynx  245 – Nasenhöhlen  54 – Waldeyerscher Ring  229 Sarkom – akrales myxoinflammatorisches  418, 450 – der follikulären dendritischen Zellen  220 – Nasopharynx  220 – epitheloides  452, 592, 595 – proximaler Typ  499 – epitheloidzelliges  545 – granulozytäres  220 – Nasopharynx  220 – intimales  598 – Larynx  268 – MFH-artiges pleomorphes  401, 487, 497 – myofibroblastisches  510, 512 – myogenes  419 – myxoinflammatorisches fibroblastisches  450 – niedrig-malignes fibromyxoides  583 – niedrigmalignes fibromyxoides  406, 418, 443, 456, 492 – niedrigmalignes myofibroblastisches  418, 443, 447, 448, 958 – osteogenes, des äußeren Gehörgangs  290 – pleomorphes (NOS, sog. MFH)  589 – undifferenziertes pleomorphes  479, 521 – mit prominenter Entzündung  481 – mit Riesenzelle  478, 480 Säuglingsekzem  637

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Sachverzeichnis

Schaltstück-Hyperplasie – Speicheldrüse  182 Scharlach  733 Schießscheibenphänomen  640 Schilddrüse  114 – Entwicklungsanomalie  114 Schilddrüsengewebe – aberrantes  242 – Larynx  242 Schilddrüsenkarzinome  1017 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom  861 Schistosomiasis (Bilharziose)  751 Schleimseen  404 Schlundbogen  319 – Anomalie  321 Schlundfurche  319 – Anomalie  320 – Zysten, Sinus, Fisteln  320 Schlundtasche  319 Schmetterlingserythem  658 Schoenlein-Henoch-Syndrom  646 Schuppenkruste  633 Schwannom  116, 396, 486, 967 – degeneratives  589 – degenerativ verändertes  487 – epitheloides  492, 587 – glanduläres  491 – melanozytäres  489 – neuroblastom-ähnliches  492 – plexiformes  489 – psammomatös melanozytäres  490 – pseudoglanduläres  492 – sinunasales  59 – zellreiches  488 Schwannomatose  486 Schweißdrüsenkarzinom  1014 – polymorphes  855 – seltenes  854 – sklerosierendes  849 Schweißdrüsennävi  842 Schwester-Mary-Joseph-Knoten  1012 Scleromyxoedem (Arndt-Gottron)  770 Sebazeom  861, 864 Sebomatrixom  864 Seborrhö  635 Sehnenscheidenfibrom  473, 493 Serres  126 – Epithelreste  126 Sézary-Syndrom (SS)  984 Shagreen patch  933 Shulman-Syndrom  663 Sialadenitis – lymphoepitheliale  194 Sialadenopathie – sklerosierende polyzystische  165 Sialadenose  162

 

Sialoblastom  193 Sialometaplasie – nekrotisierende  162 – Larynx  253 Siegelringzell-Karzinom  1015 Siegelringzell-Melanom  1016 Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie – Larynx  255 Sinusitis  49 – chronische  49 Sinustumor – endodermaler  193 Sjögren-Syndrom – Konjunktiva  347 Skabies (Krätze)  755 solitär fibröser Tumor  396, 418, 435, 438, 443, 448, 561, 934 – maligner  444 – myxoid  406 – Nasopharynx  216 – sinunasaler  58 Speicheldrüse – adenomatoide Hyperplasie  162 – ektopisch im Hals  329 Speicheldrüsenanlage-Tumor  170 – Nasopharynx  211 Speicheldrüsenerkrankung – polyzystische dysontogenetische  164 Speicheldrüsenkarzinom – genetisch bedingte Anomalien  193 Speicheldrüsentumor  329 – ektopisch im Hals  329 Speichelgangkarzinom  186 Spider Naevus  936 Spindelzell-Hämangiom  942 spindelzellig – epithelialer Tumor mit Thymus-artiger Differenzierung („SETTLE“)  585 Spindelzellkarzinom  591 Spinnenbisse  756 Spiradenokarzinom  846, 853 Spiradenom  846 – malignes  853 Spiradenozylindrom  846 Spongiose  611, 632 Staphylococcal Scalded Skin Syndrome  711 Staphylokokken-induziertes, toxisches   Schock-Syndrom  733 Stasisdermatitis  630 Stauungsekzem  630 Steatocystoma multiplex  862 Steatozystom  861 Steroidlipomatose  388 Stevens-Johnson-Syndrom  639 Stimmbandknötchen  251 Stimmbandpolyp  251

Sachverzeichnis

Stomatitis – aphthöse  94 – nicotinica  103 – zahnprothesen-induzierte  100 Streptokokken-induziertes, toxisches   Schock-Syndrom  733 stress fibre  418 Stromasarkom – endometriales  563 Stromatumor – gastrointestinaler  443, 492 subplasmalemmaler Plaque  418 Sweet-Syndrom  688 Synovialsarkom  452, 453, 589 – biphasisches  585 – monophasisch-fibröses  513 – monophasisches fibröses  444, 501, 562 – myxoides  495 – schlecht differenziertes  575, 590 Synovitis – maligne pigmentierte villonoduläre  474 – pigmentierte villonoduläre [Tendo]  473 Syringocystadenoma papilliferum  847 – der Zeruminaldrüsen  290 Syringofibroadenom  848 Syringom (Mischtumor der Haut)  843 – chondroides  587, 847, 854 – malignes  854 Syringozystadenom  861 T T-Zell-Aktivierung  636 T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL), adulte  989 – HTLV-1  989 T-Zell-Lymphom – peripheres  988 – CD30-negatives  989 T-Zell-Lymphom, subkutanes Pannikulitis-artiges – alpha-beta positive Formen  987 – lobuläres Befallsmuster  988 – zytophagische histiozytäre Pannikulitis  988 Talgdrüsen – ektopische  860 Talgdrüsen-Karzinome – Konjunktiva  349 Talgdrüsenadenom  863 Talgdrüsenepitheliom  864 Talgdrüsenhamartom – follikulär zystisches  862 Talgdrüsenhyperplasie  862 Talgdrüsenkarzinom  190, 866 – extraokuläres  866 – okuläres  866 Talgdrüsennävi  861 Talgdrüsentumor  865, 1017 – zystischer  865

Tangier-Krankheit – Waldeyersche Ring  229 Tapeziernagelphänomen  658 Teflon-Granulom – Stimmband  248 Teratokarzinosarkom – sinunasal  75 Teratom – Nasopharynx  213 – zervikales  328 Thoriumdioxid (Thorotrast)  547 Thymolipom  585 Thymom – ektopes hamartomatöses  584 – zervikales  329 Thymuszyste  324 Tinea  784 Tonsillitis – bakterielle  222 – chronische und rezidivierende  224 – HIV  224 – lymphatische Hyperplasie  221 – lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation  224 – ulzeröse  224 – Virus  222 Torus  150 Toutonzelle  692 Toxische Epidermale Nekrolyse (medikamentöses Lyell-Syndrom)  711 Tracheopathia osteochondroplastica  242 Trachom  346, 742 Tragus, akzessorischer  289 Traktionsalopezie  787 Tränendrüse – Tumorbildung  364 Translokation – (17)t(X;17)(p11;q25)  593 – t(X;18)(p11.2;q11.2)  589 Trichinose – Larynx  245 Trichoblastom  861 Trichoepithelioma adenoides cysticum  845 Trichofollikulom  862 Trichomycosis palmellina  730 Trichotillomanie  786 Triton-Tumor  499, 521 Trombidiose (Erntekrätze, Herbstbeiß)  756 Trypanosomiasis  750 – afrikanische („Schlafkrankheit“)  750 – amerikanische (Chagas-Krankheit)  750 Tuberkulose  99 – Larynx  244 – Lupus vulgaris (Tuberculosis luposa cutis)  736 – Mittelohr  296 – Nasenseptum  54

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– orifizielle (Tuberculosis ulcerosa cutis   et mucosae)  737 – Skrophuloderm (Tuberculosis colliquativa cutis)  736 – Speicheldrüse  161 – Tuberculosis verrucosa cutis  736 – Tuberkulide  737 – tuberkulöser Schanker  736 tuberöse Sklerose  138 tuberös skleroser Komplex  564, 567 tufted hemangioma  535, 942 Tularämie (Hasenpest)  732 Tumorosteoid  577 Tungiasis  754 Tüpfel  679 Turbantumor  846, 853 Tympanosklerose – Mittelohr  293 Tysonsche Drüsen  860 Tzanck-Zellen  91 U Ulerythema ophryogenes  782 Ulkus – eosinophiles  96 unbekannter Primärtumor  330 Urothelkarzinom  1018 Urtikaria  621, 646 Urtikaria-Vaskulitis  646 Uveitis – linseninduzierte  356 V v. Hippel-Lindau’sche Krankheit  362 Varicella zoster  89 vaskuläre Malformation  934 vaskuläre Neoplasie  934 vaskuläre Tumoren – Klassifikation  526 Vaskulitis – lymphozytäre  649 – noduläre  665 – septische  649, 733 Vasoformation – primitive  543 vasoformative Neubildung  544 Vellushaarzysten  862 venöse Malformation  528 Verkalkung – dystrophe  437 Verocay-Körper  487 Verruca vulgaris  4 Vinylchlorid  547 Vitiligo  778

 

W Warthin-Tumor  172 Wegenersche Granulomatose  98 – Larynx  245 – Nasenhöhlen  54 Weichgewebstumoren  376, 478, 481 – histologisches Grading  378 – Klassifikation  376 Weichteilmyoepitheliom  545 Weichteilsarkom – alveoläres  593 Wickham-Streifen  650 Windpocken  89 X Xanthelasmen  366, 688 Xanthogranulom  692 – nekrobiotisches  366, 703 Xanthom  688 – verrukiformes  115 – verruziforme  690 Xanthomzelle  481 Xeroderma pigmentosum  767 Z Zahnfollikel  128, 137, 138, 140, 141 Zahnpapille  137 Zeckenbisse  756 Zementoblastom  139 Zementom – familiäres gigantiformes  149 Zenkersches Divertikel – Hypopharynx  241 Zerkariendermatitis  751 Zylinderzellkarzinom – sinunasales  62 Zylindrokarzinom  846, 853 Zylindrom  845 – malignes  853 Zystadenom  174 – muzinöses  174 – onkozytäres  174 – papilläres  174 Zyste  127–129, 131, 132, 163, 322, 344, 368 – 1. Schlundfurche  287 – botryoide odontogene  129 – bronchogene  325 – chirurgische Flimmerepithel  132 – digitale myxoide  972 – ductus thyreoglossus  322 – duktale – Larynx  240 – Epithelkörperchen  325 – follikuläre  128

Sachverzeichnis

– – – – – – – – – – – – –

glanduläre odontogene  129 kalzifizierende odontogene  142 konjunktivaler Einschluss  344 laterale periodontale  129 lymphatische Hyperplasie bei AIDS  165 lymphoepitheliale  164 nasopalatinale Gang-  131 nasopharyngeale Schlundfurchen-  209 onkozytäre – Larynx  240 Orbita  368 paradentale  128 radikuläre  127 Rathkeschen Tasche  210

– sakkuläre – Larynx  240 – sialoodontogene  129 – Speicheldrüse  163 – Speichelgang  164 – Tornwaldtsche  209 – verhornende – Larynx  240 Zystizerkose  753 Zytomegalie – Speicheldrüse  161 Zytomegalieviren – häutiges Labyrinth  305

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