Volker Kiefel (Hrsg.) Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
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Volker Kiefel (Hrsg.) Transfusionsmedizin und Immunhämatologie
Volker Kiefel (Hrsg.) Begründet von C. Mueller-Eckhardt
Transfusionsmedizin und Immunhämatologie Grundlagen – Therapie – Methodik 4. überarbeitete und erweiterte Auflage
Mit 112 Abbildungen
13
Prof. Dr. Volker Kiefel Abteilung für Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Rostock AöR Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock
ISBN-13 ISBN-13
978-3-642-12764-9 4. Auflage Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 978-3-540-00991-4 3. Auflage Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. SpringerMedizin Springer-Verlag GmbH ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1988, 1996, 2004, 2010 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen und MarkenschutzGesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Ulrike Hartmann, Heidelberg Projektmanagement: Gisela Schmitt, Heidelberg Copy-Editing: Heidrun Schoeler, Bad Nauheim Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Crest Premedia Solutions (P) Ltd., Pune, India SPIN: 11306269 Gedruckt auf säurefreiem Papier
22/2122 – 5 4 3 2 1 0
V
Vorwort zur 4. Auflage Auch bei der Vorbereitung der vorliegenden Auflage dieses Buches wurde das Ziel verfolgt, sowohl die naturwissenschaftlichen und rechtlichen Grundlagen des Fachs als auch dessen klinische Gesichtspunkte ausgewogen darzustellen. Neu hinzugenommen wurden deshalb Abschnitte zu den klinischen Aspekten durch Antikörper ausgelöster Anämien, zu Immunthrombozytopenien und Immunneutropenien. Adressaten für dieses Buch sind unter anderem Ärztinnen und Ärzte in der Weiterbildung zum Facharzt für Transfusionsmedizin und ärztliche Kollegen am Krankenbett mit Aufgaben im Bereich klinischer Hämotherapie, Hämostaseologie, therapeutischer Apheresen, immunhämatologischer Laboruntersuchengen und angrenzender Gebiete. Außerdem soll es Studierenden der Medizin die Möglichkeit zu vertiefendem Studium geben. Der Herausgeber ist allen Autoren zu Dank verpflichtet, die sich die Mühe gemacht haben, oft unter Zeitdruck neue Kapitel zu konzipieren oder ihre Kapitel z.T. umfassend zu aktualisieren. Besonderer Dank gilt auch den Mitarbeitern des Springer Verlages, ohne deren Hilfe bei der der Lösung organisatorischer Probleme und ohne deren sorgfältige Lektoratsarbeit diese Auflage kaum so rasch zu verwirklichen gewesen wäre Volker Kiefel Rostock, im August 2010
VI
Vorwort zur 1. Auflage
Vorwort zur 1. Auflage Ein Buch über Transfusionsmedizin – warum und zu welchem Ende? Die Transfusionsmedizin, die Lehre von der Therapie mit Blut und Blutbestandteilen, hat sich seit den fünfziger Jahren als selbständige Disziplin entwickelt. Während bis vor wenigen Jahren noch die Übertragung von sogenanntem Vollblut die Basis der Bluttherapie war, ist heute die gezielte Hämotherapie unstrittige Richtschnur therapeutischen Handelns. Sie hat wesentliche Voraussetzungen für die Entwicklung anderer medizinischer Bereiche geschaffen, von denen stellvertretend die Herz- und Gefäßchirurgie, Organ- und Knochenmarkstransplantationen, die Onkologie, die Neonatologie, therapeutische Plasma- und Zytapheresen genannt seien. Die rasche Ausweitung unseres Wissens über Physiologie und Pathophysiologie des komplexen Organs Blut erfordert deshalb nicht nur vom Transfusionsmediziner, sondern auch von jedem mit Blutbestandteilen behandelnden Arzt fundierte Kenntnisse in den Grundlagen und der praktischen Anwendung der Hämotherapie. Über 600 genetisch determinierte Blutgruppenmerkmale an Erythrozyten, an weißen Blutzellen und Thrombozyten sind heute bekannt. Das HLA-System ist das komplexeste System des menschlichen Genoms. Unser Verständnis der Blutgerinnung hat sich vom einfachen Morawitz-Schema zu einem verästelten Schaubild mit vielfältigen Interaktionen zwischen Gefäßinhalt und Gefäßwand ausgeweitet. Vertiefte Einsichten in immunologische und genetische Grundphänomene lassen uns die Wirksamkeit, aber auch unerwünschte Komplikationen der Hämotherapie besser verstehen. Angeborene und erworbene Defektsyndrome wie Koagulopathien, Immundefizienzen und Hämozytopenien kann nur lege artis behandeln, wer um Möglichkeiten, aber auch Risiken der Hämotherapie weiß. Das unerwartete Auftreten der durch Blut übertragbaren HIV-Infektion hat diesen Sachverhalt einer breiten Öffentlichkeit ins Bewusstsein gerufen. Als Herr Professor Götze mit dem Ansinnen an mich herantrat, ein Buch über Transfusionsmedizin im Springer-Verlag herauszugeben, habe ich diese Herausforderung gerne angenommen. Nach dem Konzept, das mir für dieses Werk vorschwebte, sollten Grundlagen und praktische Handhabung der Hämotherapie umfassend und gleichgewichtig dargestellt werden. Detaillierte Literaturhinweise sollten dem wissenschaftlich Interessierten ermöglichen, sich mit den vielen Problemen der Transfusionsmedizin kritisch auseinanderzusetzen. So war klar, dass dieses Unterfangen die Kräfte eines einzelnen überfordern musste und nur als Gemeinschaftswerk realisiert werden konnte. Ich danke deshalb an erster Stelle allen Autoren, die durch ihre fast einmütige Zusage zur Mitarbeit das Werden dieses Buches ermöglicht haben. Die bei einem Vielautorenbuch unvermeidlichen Überschneidungen sind soweit wie möglich vermieden worden, zum Teil mit schmerzlichen Abstrichen in manchen Kapiteln. Das Verständnis der betroffenen Autoren hat mir bei der redaktionellen Arbeit viel geholfen. Unterschiedliche Auffassungen vor allem in bezug auf therapeutische Grundsätze wurden belassen; sie spiegeln ungelöste Probleme am besten wider. Der methodische Anhang wichtiger blutgruppenserologischer und immunhämatologischer Methoden wurde von erfahrenen Mitarbeitern unseres Instituts gestaltet; wir hoffen, so den sich aus der Notwendigkeit zur Beschränkung ergebenden Nachteil durch die Erfahrungen einer Arbeitsgruppe wettmachen zu können. Dem Springer-Verlag, insbesondere Herrn Dr. Wieczorek, danke ich für großzügiges Entgegenkommen und Verständnis für mancherlei redaktionelle Wünsche, vor allem aber für die Zustimmung zu der gegenüber dem ursprünglichen Plan unvermeidlichen Umfangserweiterung. Dankbar erwähnen möchte ich schließlich den engagierten Einsatz meiner Sekretärin, Frau Inge Lenssen, die mir durch ihre stets zuverlässige Hilfe die Arbeit sehr erleichtert hat. Es war unser Anliegen, mit dem vorliegenden Werk den umschriebenen, aber gewichtigen Platz der Transfusionsmedizin im Kontext der Humanmedizin aufzuzeigen. Ich hoffe, dass dies gelungen ist. Christian Mueller-Eckhardt Gießen, im Februar 1988
VII
Inhaltsverzeichnis I
Grundlagen der Transfusionstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1
Geschichte der Bluttransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 J. Benedum†
1.1 1.2 1.3 1.4
Die Ära vor der Entdeckung des Blutkreislaufs: Blut als Lebensträger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Die Ära nach der Entdeckung des Blutkreislaufs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Die vorserologische Ära . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Die serologische Ära . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2
Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 J. Dengler und P. Dreger
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6
Hämatopoetische Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Erythrozytäres System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Granulozytäres System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Monozyten-Makrophagen-System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Thrombozytäres System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Lymphatisches System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
3
Kreislaufphysiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 T. Scheeren, S.M. Hergert und G. Nöldge-Schomburg
3.1 3.2 3.3
Blutvolumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Rheologische Eigenschaften des Blutes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Leukozyten-Endothel-Interaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4
Physiologie des Hämostasesystems. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 A. Greinacher
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Endothel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Plasmatische Gerinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Fibrinolysesystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5
Physiologie und Pathophysiologie des Immunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 B. Fleischer
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Präsentation von Antigenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 B-Lymphozyten und Antikörper-produktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Komplementsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 T-Lymphozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Physiologie der Immunantwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Immunpathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Immundefizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
6
Immunreaktionen gegen Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 A. Salama
6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8
Erythrozytäre Antigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 Erythrozytäre Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 Extra- und intravasale Immunhämolysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 Alloimmunhämolysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Autoimmunhämolytische Anämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Medikamentös induzierte Immunhämolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Transplantationsinduzierte Immunhämolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
VIII
Inhaltsverzeichnis
7
Immunreaktionen gegen Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 V. Kiefel
7.1 7.2 7.3
Wirkungen von Autoantikörpern gegen Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Thrombozytäre Alloimmunisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Immunthrombozytopenie nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen und nach Transplantation solider Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
8
Immunreaktionen gegen neutrophile Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 J. Bux
8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.9
Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Neonatale Immunneutropenie (NIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Immunneutropenie nach Knochenmark- und Stammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Autoimmunneutropenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Medikamenten-induzierte Immunneutropenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 Transfusionsassoziierte Alloimmunneutropenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Febrile nichthämolytische Transfusions-reaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Ineffektive Granulozytentransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
9
Eisenstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 P. Schuff-Werner
9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8
Homöostase und physiologische Bedeutung des Eisens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Molekulare Mechanismen der Eisenresorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Eisenspeicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 Eisenüberladung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 Eisenmangel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Blutspende, Transfusion und Eisenstatus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Laboruntersuchungen zur Erfassung des Eisenstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Perspektiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
10
Kryokonservierung von Blutzellen und hämatopoetischen Stammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 A. Sputtek
10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6
Historischer Rückblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .124 Grundlegende Vorgänge beim Gefrieren von Zellsuspensionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .124 Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Leukozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Hämatopoetische Progenitorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129
11
Blutgruppen: Alloantigene auf Erythrozyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 W. A. Flegel und F. F. Wagner
11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6
Blutgruppe und Blutgruppenantigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Klinische Bedeutung der Blutgruppenantigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 Die ABO-, H- und Lewis-Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Das Rhesussystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Weitere Protein-basierte Blutgruppensysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
12
Alloantigene auf Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 J. Bux
12.1 12.2 12.3 12.4
Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Systemische Antigene (HLA, ABH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Humane Neutrophilen-Alloantigene (HNA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Antikörpernachweismethoden und Antigenbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
Inhaltsverzeichnis
IX
13
Alloantigene von Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 V. Kiefel und S. Santoso
13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 ABH-Antigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 HLA-Antigene auf Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Thrombozytäre Alloantigene. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Niedrig frequente Alloantigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 Bisher nicht sicher anerkannte Alloantigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 Das Isoantigen Nak(a). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Thrombozytäre Alloantigene als Risikomarker für arterielle Thrombosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
14
Das HLA-System. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 G. F. Fischer und W. R. Mayr
14.1 14.2 14.3 14.4
Historische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Allgemeine Methodik und Nomenklatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Genetischer Aufbau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Funktion und biologische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
15
Rechtliche Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 R. Zimmermann, A. W. Bender und R. Eckstein
15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 15.10
Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 Gesetzliche Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 Begriffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 Transfusionsgesetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208 Standard im Blutspende- und Transfusionswesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209 Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 Anwendung von Blutprodukten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 Autologe Hämotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Risikokommunikation, Rückverfolgung und Meldewesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216 Haftungsrechtliche Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
II
Blutkomponenten und Plasmaderivate
16
Gewinnung, Herstellung und Lagerung von Blut und Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 U. J. H. Sachs und J. Bux
16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7 16.8 16.9 16.10
Physiologische Grundlagen der Blutspende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 Blutspender . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 Blutentnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Herstellung von Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 Lagerung von Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 Sonderpräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Hämapherese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 Blut für Neugeborene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240 Sterile Schlauchverbindungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Transport von Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
17
Gewinnung und Präparation von peripheren Blutstammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 M. Wiesneth
17.1 17.2 17.3 17.4 17.5
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Mobilisation von peripheren Blutstammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248 Blutstammzellapherese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 Präparation von Blutstammzelltransplantaten: Selektion und Depletion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
18
Stammzellen aus Nabelschnurblut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261 P. Schlenke, U. Cassens und W. Sibrowski
18.1
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
X
Inhaltsverzeichnis
18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8
Nabelschnurblut als Arzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Gewinnung und Aufbereitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Qualitätssicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Stammzelldosis und Stammzelleigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .264 Immunologische Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .264 Indikationen und klinische Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .266 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
19
Plasmafraktionierung und therapeutische Plasmaproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 A. Gröner und M. Konrad
19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Ausgangsmaterial Plasma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Verfahren zur Proteinreinigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 Therapeutische Plasmaproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Verfahren zur Virusreduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Verfahren zur Prionenreduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Rekombinante Plasmaproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Qualitätsmanagement bei der Produktion von Plasmaderivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
III
Therapie mit Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
20
Technik der Bluttransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 A. Greinacher
20.1 20.2 20.3 20.4
Vorbereitung der Transfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290 Durchführung der Transfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 Erwärmen von Blut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 Transfusionen bei kleinen Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .294
21
Akuter Blutverlust in der operativen Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 T. Scheeren, S. M. Hergert und G. Nöldge-Schomburg
21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6
Allgemeine Richtgrößen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 Für den Volumenersatz verfügbare Präparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 Fremdblutsparende Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 Stufenkonzept der Substitution von Blutverlusten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Einfl uss des Alters der Erythrozytenkonzentrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .306 Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
22
Therapie mit Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 A. Salama und M. Welte
22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7 22.8 22.9 22.10 22.11 22.12 22.13
Grundlagen der Sauerstoff versorgung und physiologische Kompensationsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . 312 Lagerungseff ekte auf Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312 Verfügbare Erythrozytenkonzentrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 Indikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 Therapie bei akutem Blutverlust . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 Chronische Anämien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 EK-Transfusionen bei Feten und Kleinkindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Indikationen für spezielle Erythrozytenkonzentrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Auswahl und Dosierung von Erythrozytenkonzentraten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Art der Anwendung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
23
Therapie mit Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 J. Bux und U. J. H. Sachs Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
23.1
Inhaltsverzeichnis
XI
23.2 23.3 23.4
Bildung, Kinetik und Verteilung der Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Herstellung von Granulozytenkonzentraten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Granulozytentransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
24
Therapie mit Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 H. Kroll und V. Kiefel Historische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 Thrombozytenkinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 Thrombozytenpräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 Kontraindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332 Auswahl, Dosierung und Art der Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 Wirksamkeitskriterien und Refraktärzustand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Unerwünschte Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8
IV
Therapie mit Plasmaderivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
25
Angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen einschließlich von-Willebrand-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 E. Seifried, M. M. Müller, W. Miesbach und J. Oldenburg Hämophilie A und B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .344 Andere hereditäre Faktorenmangelzustände . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 von-Willebrand-Syndrom (vWS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
25.1 25.2 25.3
26 26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7 26.8 26.9
27 27.1 27.2 27.3 27.4
28 28.1 28.2 28.3 28.4
29 29.1 29.2 29.3
Erworbene Gerinnungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361 B. Pötzsch und K. Madlener Verlust- und Dilutionskoagulopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362 Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .364 Hepatische Gerinnungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Urämische Gerinnungsstörung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368 Leukämische Gerinnungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und andere mikroangiopathische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 Hemmkörperhämophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 Blutungen durch Antithrombotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372 Gerinnungsstörungen unklarer Genese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
Thrombophile Gerinnungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 I. Pabinger Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Angeborene Thrombophilien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Erworbene thrombophile Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 Therapie angeborener und erworbener thrombophiler Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380 Therapie mit Albumin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 J. Stange Funktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .384 Pathophysiologie: Hypoalbuminämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .384 Therapeutischer Einsatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Zusammenfassende klinische Bewertung und weitere Aussichten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 Therapie mit Immunglobulinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .389 U. Nydegger Struktur und Funktion von Immunglobulinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 Therapeutische Immunglobulinpräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390 Klinische Anwendung von Immunglobulinpräparaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392
XII
Inhaltsverzeichnis
29.4
Unerwünschte Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .400
V
Therapie mit Blut und Blutbestandteilen in speziellen klinischen Situationen . . . . . . .403
30
Notfall- und Massivtransfusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 V. Kretschmer und M. Weippert-Kretschmer Patientengruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 Risiken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 Durchführung der Substitutionstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
30.1 30.2 30.3 30.4
31 31.1 31.2 31.3
32 32.1 32.2 32.3 32.4
33 33.1 33.2 33.3 33.4
34 34.1 34.2 34.3 34.4
Perinatale und pädiatrische Transfusionsmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 H. Kroll und R. F. Maier Erkrankungen des Feten und Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .420 Erkrankungen im Kindesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .442 Gewinnung von autologem Blut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .443 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .444 Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .449 N. Schmitz und B. Glaß Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .450 Transfusionen vor Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .450 Transfusion während und nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .454 Therapeutische Hämapherese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457 B. Mansouri Taleghani Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458 Therapeutischer Plasmaaustausch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .462 Selektive Aphereseverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .464 Therapeutische Zytapherese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 Immunmodulatorische Wirkung von Bluttransfusionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 G. Bein Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480 Mechanismen der transfusionsinduzierten Immunmodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .480 Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .482 Gezielte Immunmodulation durch zelltherapeutische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .484 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .484
VI
Blutsparende Verfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
35
Autologe Bluttransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489 T. Zeiler Rechtliche Grundlagen autologer Hämotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .490 Präoperative Eigenblutspende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .490 Intra- bzw. postoperative Blutrückgewinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .493 Hämodilution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .494 Aktueller Stellenwert der autologen Hämotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .495 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .496
35.1 35.2 35.3 35.4 35.5
36
Blutersatzlösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .499 C. Weinstock, S. Dinkelmann und H. Northoff
36.1 36.2 36.3
Elektrolytlösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 Kolloidale Plasmaersatzlösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 Künstliche Sauerstoffträger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
Inhaltsverzeichnis
XIII
VII
Unerwünschte Wirkungen von Blutübertragungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .509
37
Nichtinfektiöse unerwünschte Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511 V. Kiefel
37.1 37.2
Immunologisch verursachte Transfusionsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512 Nichtimmunologisch ausgelöste Transfusionsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
38
Durch Blut übertragbare Infektionskrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 G. Caspari und W. H. Gerlich
38.1 38.2 38.3 38.4
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530 Durch Blut übertragbare Infektionen – Mögliche Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530 Strategien zur Erkennung und Verhütung von durch Blut übertragbaren Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551 Maßnahmen zur Verbesserung der Infektionssicherheit bei der Herstellung von Plasmaderivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Virusinfektionen durch Plasmaderivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559 Virussicherheit rekombinanter Präparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
38.5 38.6
VIII
Methodischer Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
39
Nachweis von erythrozytären Antigenen und Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 A. Salama und G. Heymann
39.1 39.2 39.3 39.4 39.5 39.6 39.7 39.8
Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578 Techniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578 Blutgruppenbestimmungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580 Nachweis und Spezifitätsbestimmung (Differenzierung) erythrozytärer Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583 Spezielle Verfahren in der Diagnostik von Immunhämolysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 Befundkonstellationen und ihre Interpretation bei immunhämolytischen Syndromen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585 Serologische Verträglichkeitsprobe (Kreuzprobe). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587 Blutgruppenidentitätstest am Krankenbett (Bedside-Test) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .588 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
40
Nachweis von thrombozytären Antigenen und Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591 V. Kiefel und S. Santoso
40.1 40.2 40.3 40.4 40.5 40.6 40.7 40.8
Isolierung von Thrombozyten für immunologische Untersuchungen durch Differenzialzentrifugation . . . 592 Enzymimmunoassay für thrombozytäre Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592 Thrombozyten-Suspensions-Immunfluoreszenztest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593 MAIPA-Assay (»monoclonal antibody immobilization of platelet antigens«) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593 Immunpräzipitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594 Nachweis medikamentabhängiger thrombozytärer Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594 Absorption/Elution von thrombozytären Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Bestimmung thrombozytärer Alloantigene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595
41
Nachweis von granulozytären Antigenen und Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 A. Reil und J. Bux
41.1 41.2 41.3 41.4 41.5 41.6
Granulozytenimmunfluoreszenztest (GIFT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Granulozytenaggregations- oder-agglutinationstest (GAT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachweis medikamentenabhängiger granulozytärer Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphozytenimmunfluoreszenztest (LIFT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glykoproteinspezifischer Enzymimmuntest (MAIGA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bestimmung der HNA-1-, -3-, -4- und -5-Genotypen durch allel(sequenz)spezifische Polymerasekettenreaktion (PCR-SSP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboruntersuchung von antikörperbedingter TRALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
41.7
598 599 599 600 600 601 602 602
42
Nachweis von HLA-Antigenen, HLA-Antikörpern und Histokompatibilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .605 R. Waßmuth
42.1 42.2
HLA-Typisierung: Serologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606 HLA-Antikörpernachweis und -spezifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
XIV
Inhaltsverzeichnis
42.3 42.4 42.5 42.6
HLA-Typisierung: molekulargenetische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611 Indikation und Auflösungsgrad der Genotypisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614 Nomenklatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615 Internetadressen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616
Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617
XV
Autorenverzeichnis Bein, Gregor, Prof. Dr. Institut für Klin. Immunologie u. Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Gießen u. Marburg GmbH Langhansstr. 7 35385 Gießen
Eckstein, Reinhold, Prof. Dr. Transfusionsmedizinische u. Hämostaseologische Abteilung in der Chirurgischen Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen
Bender, Albrecht W., Dr. jur. Universitätsklinikum Erlangen Maximiliansplatz 2 91054 Erlangen
Fischer, Gottfried, Prof. Dr. Univ.-Klinik für Blutgruppenserologie u. Transfusionsmedizin Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien
Bux, Jürgen, Prof. Dr. DRK-Blutspendedienst West gemeinnützige GmbH Feithstr. 182 58097 Hagen Caspari, Gregor, PD Dr. LADR GmbH MVZ Berlin Alt-Moabit 91a 10559 Berlin Cassens, U., PD Dr. Institut für Transfusionsmedizin Kliniken Dortmund gGmbH Alexanderstr. 30 44137 Dortmund
Flegel, Willy A., Prof. Dr. Department of Transfusion Medicine, Clinical Center National Institutes of Health 9000 Rockville Pike 20892-1184 Bethesda MD United States of America Fleischer Bernhard, Prof. Dr. Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin Bernhard-Nocht-Str. 74 20359 Hamburg Institut für Immunologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 20246 Hamburg
Dengler, Jolanta, Dr. Abt. Innere Medizin V Universitätsklinikum Heidelberg Medizinische Klinik Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg
Gerlich, Wolfram H., Prof. Dr. Institut für Med. Virologie Justus-Liebig-Universität Frankfurter Str. 107 35392 Gießen
Dinkelmann, Stephanie, Dr. med. Eugen-Bindewalstr. 62 67657 Kaiserslautern
Glaß, B., Prof. Dr. Abt. für Hämatologie, Onkologie u. Stammzelltransplantation Asklepios Klinik St. Georg Lohmühlenstr. 5 20099 Hamburg
Dreger, Peter, Prof. Dr. Abt. Innere Medizin V Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg
Greinacher, Andreas, Prof. Dr. Abtg für Transfusionsmedizin Inst. für Immunologie Universitätsklinikum Greifswald AöR Ferdinand-Sauerbruch-Str. 17475 Greifswald
Gröner, Albrecht, Dr. CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Hergert, Stephan, M. Dr. Klinik u. Poliklinik f. Anästhesiologie u. Intensivtherapie Univ.-Klinikum Rostock AöR Schillingallee 35 18057 Rostock Heymann, Guido, Dr. Zentrale Abteilung für Labormedizin DRK-Kliniken Berlin Spandauer Damm 130 14050 Berlin Kiefel, Volker, Prof. Dr. Abteilung für Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Rostock AöR Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock Konrad, Manfred, Dipl. HTL-Ing. Hermann-Bahner-Straße 15 63225 Langen Kretschmer, Volker, Prof. (em) Dr. Ehemaliger Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Hämostaseologie der Philipps-Universität Marburg Am Weitenmoor 9 18198 Kritzmow Kroll, Hartmut, Dr. Institut für Transfusionsmedizin Dessau DRK-Blutspendedienst NSTOB Altener Damm 50 06847 Dessau Madlener, Katharina, Dr. Funktionsbereich Hämostaseologie u. Transfusionsmedizin Kerckhoff-Klinik Benekestr. 2-8 61231 Bad Nauheim
XVI
Autorenverzeichnis
Maier, Rolf F., Prof. Dr. Zentrum für Kinder- u. Jugendmedizin Universitätsklinikum Gießen u. Marburg GmbH Standort Marburg Baldingerstr. 35033 Marburg Mansouri Taleghani, Behrouz, PD Dr. Klinik und Poliklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor Bereich Transfusionsmedizin Inselspital, Universitätsspital Bern CH-3010 Bern Mayr, Wolfgang R., Prof. Dr. Univ.-Klinik für Blutgruppenserologie u. Transfusionsmedizin Währinger Gürtel 18 -20 A-1090 Wien Miesbach, Wolfgang, Dr. Medizinische Klinik III - Hämophilieambulanz Johann-Wolfgang-Goethe-Universitätsklinik Frankfurt Haus 31 Theordor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt Müller, Markus M., Dr. Institut für Transfusionsmedizin u. Immunhämatologie; Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main DRK-Blutspendedienst BadenWürttemberg - Hessen gemeinnützige GmbH Sandhofstr. 1 60528 Frankfurt am Main Nöldge-Schomburg, Gabriele, Prof. Dr. Klinik u. Poliklinik f. Anästhesiologie u. Intensivtherapie Univ.-Klinikum Rostock AöR Schillingallee 35 18057 Rostock Northoff, Hinnak, Prof. Dr. Zentrum für klinische Transfusionsmedizin Tübingen gGmbH (ZKT) und Institut für Klinische und Experimentelle Transfusionsmedizin(IKET) Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 4/1 72076 Tübingen
Nydegger, Urs, Prof. Dr. Labormedizinisches Zentrum Dr. Risch Waldeggstrasse 37 CH-3097 Liebefeld (Bern) Oldenburg, Johannes, Prof. Dr. Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Pabinger-Fasching, Ingrid, Univ.-Prof. Klinische Abt. für Hämatologie u. Hämostaseologie Universitätsklinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien Allg. Krankenhaus Wien Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien Pötzsch, Bernd, Prof. Dr. Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin Rheinische FriedrichWilhelms-Universität Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn Reil, Angelika, Dr. DRK Blutspendedienst West gGmbH Feithstr. 182 58097 Hagen Sachs, Ulrich, PD Dr. Institut für klinische Immunologie u. Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Gießen Langhansstr. 7 35392 Gießen Salama, Abdulgabar, Prof. Dr. Campus Virchow-Klinikum Institut für Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Charité Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Santoso, Sentot, Dr. rer. nat. Institut für Klin. Immunologie u. Transfusionsmedizin Universitätsklinikum Gießen u. Marburg GmbH Langhansstr. 7 35385 Gießen
Scheeren, Thomas, Prof. Dr. Abteilung Anästhesiologie Universitätsmedizinisches Zentrum Groningen Universität Groningen Hanzeplein 1 NL-9700 RB Groningen Schlenke, Peter, PD Dr. Institut für Transfusionsmedizin u. Transplantationsimmunologie Universitätsklinikum Münster Domagkstr. 11 48149 Münster Schmitz, N., Prof. Dr. Abt. für Hämatologie, Onkologie u. Stammzelltransplantation Asklepios Klinik St. Georg Lohmühlenstr. 5 20099 Hamburg Schuff-Werner, Peter, Prof. Dr. Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Universitätsklinikum Rostock AöR Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock Seifried, Erhard, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Institut für Transfusionsmedizin u. Immunhämatologie; Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main DRK-Blutspendedienst BadenWürttemberg - Hessen gemeinnützige GmbH Sandhofstr. 1 60528 Frankfurt/Main Sibrowski, Walter, Prof. Dr. Institut für Transfusionsmedizin und Transplantationsimmunologie Universitätsklinikum Münster Domagkstr. 11 48149 Münster Sputtek, Andreas, Dr. Institut für Transfusionsmedizin Univ.-Klinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg
XVII
Autorenverzeichnis
Stange, Jan, Prof. Dr. Sektion Nephrologie der Abteilung für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Medizinische Klinik II des Zentrums für Innere Medizin Universitätsklinikum Rostock (AÖR) Ernst-Heydemann-Str. 6 18057 Rostock Wagner, Franz F., PD Dr. DRK-Blutspendedienst NSTOB Zentralinstitut Springe Eldagsener Str. 38 31830 Springe Waßmuth, Ralf, Prof. Dr. Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf Weinstock, Christof, Dr. med. Immunhämatologie und Transplantationsimmunologie DRK-Blutspendedienst Rheinland-Pfalz und Saarland gGmbH Burgweg 5-7 55543 Bad Kreuznach Weippert-Kretschmer, Monika, Dr. med. Medizinisches Labor Rostock Südring 81 18059 Rostock Welte, Martin, Prof. Dr. Institut für Anästhesiologie u. operative Intensivmedizin Klinikum Darmstadt Grafenstr. 9 64283 Darmstadt
Wiesneth, Markus, Dr. Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm, Universitätsklinikum Ulm Helmholtzstraße 10 89081 Ulm Zeiler, Thomas, PD Dr. DRK-Blutspendedienst West gGmbH Zentrum für Transfusionsmedizin Breitscheid Linneper Weg 1 40885 Ratingen Zimmermann, Robert, Prof. Dr. Transfusionsmedizinische u. Hämostaseologische Abteilung in der Chirurgischen Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen
1
Grundlagen der Transfusionstherapie Kapitel 1
Geschichte der Bluttransfusion – 3 J. Benedum†
Kapitel 2
Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen – 17 J. Dengler und P. Dreger
Kapitel 3
Kreislaufphysiologische Grundlagen – 35 T. Scheeren, S. M. Hergert und G. Nöldge-Schomburg
Kapitel 4
Physiologie des Hämostasesystems – 45 A.Greinacher
Kapitel 5
Physiologie und Pathophysiologie des Immunsystems – 63 B. Fleischer
Kapitel 6
Immunreaktionen gegen Erythrozyten – 79 A. Salama
Kapitel 7
Immunreaktionen gegen Thrombozyten – 91 V. Kiefel
Kapitel 8
Immunreaktionen gegen neutrophile Granulozyten – 99 J. Bux
Kapitel 9
Eisenstoffwechsel – 105 P. Schuff-Werner
Kapitel 10
Kryokonservierung von Blutzellen und hämatopoetischen Stammzellen – 123 A. Sputtek
Kapitel 11
Blutgruppen: Alloantigene auf Erythrozyten – 133 W. A. Flegel und F. F. Wagner
Kapitel 12
Alloantigene auf Granulozyten – 169 J. Bux
I
Kapitel 13
Alloantigene von Thrombozyten – 177 V. Kiefel und S. Santoso
Kapitel 14
Das HLA-System – 189 G. F. Fischer und W. R. Mayr
Kapitel 15
Rechtliche Grundlagen – 205 R. Zimmermann, A. W. Bender und R. Eckstein
3
Geschichte der Bluttransfusion J. Benedum†
1.1
Die Ära vor der Entdeckung des Blutkreislaufs: Blut als Lebensträger – 4
1.2
Die Ära nach der Entdeckung des Blutkreislaufs – 5
1.2.1
Die »Chirurgia transfusoria« – 5
1.3
Die vorserologische Ära – 8
1.3.1
Die Wiederaufnahme der Tierversuche und die ersten Bluttransfusionen von Mensch zu Mensch – 8 Der Streit um die Defibrination und der Rückfall in die Lammbluttransfusion – 9
1.3.2
1.4
Die serologische Ära – 11
1.4.1 1.4.2
Die Entdeckung der Blutgruppen – 11 Der Ausbau der Bluttransfusion – 12
Literatur – 13
1
4
1
Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
Die Bedeutung des Blutes für Gesundheit, Leben und Sterben hat die Menschen zu allen Zeiten in ihren Bann gezogen. Der historische Abriss von den dem Blut im Altertum zugeschriebenen wundertätigen Wirkungen bis hin zur allmählichen Aufklärung seiner vielfältigen Funktionen und Krankheitszustände in den letzten Jahrhunderten ist ein faszinierendes Kapitel der Medizingeschichte.
» Die Geschichte der Wissenschaft (ist) die Wissenschaft selbst « J. W. von Goethe (Vorwort zur Farbenlehre, 1810)
1.1
Die Ära vor der Entdeckung des Blutkreislaufs: Blut als Lebensträger
Blut gilt von alters her als Sitz des Lebens und des Bewusstseins. Sein Verlust bedeutet Tod, seine Zufuhr Nahrung, Kraft und Gesundheit. »Die Seele wird vom Blut genährt«, soll Pythagoras [1] gesagt und Empedokles [2] hinzugefügt haben: »Des Herzens Blut ist der Menschen Denkkraft.« Hippokrates [3] überlieferte: »Das Blut verleiht dem Menschen das Bewusstsein.« So hatte schon Odysseus die Schatten der Unterwelt durch Bluttrank zeitweilig ins Leben zurückgerufen [4]. Da Epilepsie als Bewusstseinsstörung infolge Blutleere des Gehirns galt, überrascht die Bluttherapie beim Morbus sacer nicht. »Sie reinigen die Fallsüchtigen mit Blut« schrieb Hippokrates [5], und Plinius [6] bemerkte: »Das Trinken von Tierblut wird als Heilmittel für Epilepsie in höchstem Maße gepriesen.« Wie spätere Autoren anführten, wurde möglichst frisches und lebensspendendes Blut z. B. von Schildkröten und Tauben [7], von Schwalben und Geiern [8] entweder direkt aus dem Blutgefäß gesogen oder dem Kranken in den Mund geträufelt. Auch das Besprengen mit Maulwurfsblut ließ nach Plinius [9] Besessene wieder zum Bewusstsein gelangen. Noch wirksamer war jedoch Menschenblut. So schilderte Plinius [10]: »Die Epileptiker trinken das Blut der Gladiatoren wie aus lebenden Bechern …, indem sie aus dem Kuss der Wunden die lebendige Seele aussaugen.« Denn das Blut von Gladiatoren und Märtyrern war das Blut gewaltsam und nicht aus Alter und Krankheit Verstorbener und daher besonders stärkend und heilkräftig. So fand z. B. Faustina, die Gemahlin des Kaisers Mark Aurel, durch Gladiatorenblut die Heilung ihres Gemütsleidens. War kein frisches Fremdblut greifbar, stach man nach Plinius [11] dem Kranken in beide Großzehen und bestrich mit den hervorquellenden Blutstropfen sein Gesicht. Das brachte den Niedergestürzten wieder zum Aufstehen. Auch war das Bestreichen mit Menschenblut weniger barbarisch als das Trinken. Doch sollte das frische, vom Menschen in voller Lebenskraft gewonnene Blut wegen seiner euergetischen und kathartischen Wirkung über die Jahrhunderte hinaus seine hohe Wertschätzung behalten (Übersicht bei [12]). Ein Beispiel für viele sei vor Augen geführt (. Abb. 1.1): In dem Petrus Ansolinus de Ebulo zugeschriebenen »Carmen de rebus siculis«, das wohl dem 13. Jahrhundert angehören dürfte, ist im Zusammenhang mit den »Scelera Bigami« eine Szene abgebildet, bei der ein als Bigamus bezeichneter »Matheus cancellarius« seine Füße in einem Becken badet, in das das Blut eines soeben geköpften Knaben fließt. Die Beischrift lautet in deutscher Übersetzung: »Jedesmal, wenn der Bigamus am Podagraschmerz litt, ließ er Knaben töten und hielt seine Füße in deren Blut« [13]. Von einer Bluttherapie ist damit sowohl beim Morbus sacer als auch beim Morbus podagricus auszugehen.
. Abb. 1.1 Hämotherapie beim Morbus podagricus nach Petrus Ansolinus de Ebulo, De rebus siculis carmen, a cura di E. Rota, Città de Castello 1904, Particula XVII, S. 71 f., Tafel XVIII
Dies gilt besonders für den uralten Traum des Menschen, das Leben durch Verjüngung zu verlängern. Dabei war der Glaube an die Übertragbarkeit der Gesundheit des jungen Menschen auf den Greis grundlegend [14]. So hatte schon Galen [15] den vom Wärmedefizit geplagten Alten empfohlen, bei Magenbeschwerden ein Kind oder einen Hund auf den Leib zu legen. Aus dieser empirisch begründeten Wärmetherapie war dann im Secretum secretorum [16] die Anweisung geworden, bei Magenschmerzen »ein warmes und hübsches Mädchen zu umarmen«, woraus R. Bacon [17] dann seine Theorie vom »Fumus iuventutis« entwickelte. Dank dieser geheimnisvollen »Ausdünstung der Jugend« soll selbst noch H. Boerhaave [18] einen greisen Amsterdamer Bürgermeister, den er »zwischen zwey jungen Leuten« schlafen ließ, wieder zu Kräften gebracht haben. Damit schien die alte Nachricht bestätigt, wonach bereits Clodius Hermippus [19] durch den »Anhauch von Mädchen« (»Puellarum anhelitu«) 115 Jahre alt geworden war. So gab es schließlich noch 1797 im aufgeklärten Paris ein Institut, das müde Greisenkörper – gegen Honorar – im »Dunstkreis der Jugend« wieder auffrischte [20]. Vor diesem Hintergrund überrascht es nicht, die tastenden Anfänge einer Blutübertragung in der Gerokomie anzutreffen. So empfahl der Florentiner Arzt Marsilius Ficinus [21] bereits 1489: »Greise sollen nach Art der Blutegel aus der frisch eröffneten linken Armvene eine oder zwei Unzen saugen«, und der sterbende Papst Innozenz VIII., dem G. Zerbis 1489 das erste Lehrbuch der Greisenbetreuung gewidmet hatte, trank 1492 das Blut 10-jähriger
1.2 • Die Ära nach der Entdeckung des Blutkreislaufs
Knaben [22], freilich ohne Erfolg. Rückblickend urteilte bereits 1557 der Mailänder Naturforscher H. Cardanus [23]: »Die einen hoffen, Blut mit doppelter, die anderen mit einfacher Röhre austauschen zu können«, und 1593 sprach der Rostocker Arzt M. Pegel [24] von einem einzigartigen chirurgischen Verfahren, das »von außen Gutes (bona) eingeben und innen vieles Schädliche (noxia) abwenden könne«. Ebenso beschrieb der Alchemist A. Libavius [25] im Jahre 1615 zwei ineinander passende Silberröhren, durch die »das arterielle, warme und gasreiche Blut vom Gesunden auf den Kranken überspringen wird«. Triebfeder dieser »operatio nova incognita« war die Hoffnung auf Erneuerung (»Spes renovationis«), derzufolge »die jugendliche Kraft auf den Greis und die gesunde Veranlagung vom Gesunden auf den Kranken übergehe« (»ut vis juvenilis migret in senem et sana constitutio ex sano in aegrotum«). Schließlich bestätigt 1628 der Paduaner Arzt J. Colle [26], dass die Blutübertragung im Jahr der Entdeckung des Blutkreislaufs schon längst zu den lebensverlängernden Maßnahmen zählte. Wenn Colle schreibt, »dass Blut von der Vene eines bislang gesunden Jünglings über eine Röhre noch warm in die Vene eines Greises gelange«, dagegen aber A. Libavius rät, die Arterie des Gesunden mit der Arterie des Kranken durch eine Röhre zu verbinden, dann wird man am technischen Erfolg [27], nicht aber an den Versuchen zur Durchführung einer Blutübertragung zweifeln dürfen. Denn die Übertragung von Vene zu Vene bzw. von Arterie zu Arterie entsprach ganz der wissenschaftlichen Lehrmeinung, wonach es zwei weitgehend voneinander getrennte Gefäßsysteme im menschlichen Körper gab: ein bluthaltiges venöses und ein Pneuma-Blut-Gemisch führendes arterielles System, die beide ohne Kreislauf vom Zentrum zur Peripherie nach dem Prinzip von Ebbe und Flut strömten. Die epochale Entdeckung bzw. Publikation des Blutkreislaufs durch W. Harvey [28] im Jahre 1628 sollte sich erst allmählich auswirken. 1.2
Die Ära nach der Entdeckung des Blutkreislaufs
1.2.1
Die »Chirurgia transfusoria«
Am Anfang der intravenösen Injektion stand die Anekdote vom experimentierfreudigen Rittmeister Hans Gürge von Wahrendorff, der »anno 1642« Hunde zum Spaß mit Wein betrunken gemacht hatte. Am Beginn der Bluttransfusion steht der englische Landgeistliche F. Potter (1594–1678), der bereits um 1640 Überlegungen zur Bluttransfusion angestellt haben soll [29]. Da er seine diesbezüglichen Pläne der erst 1660 ins Leben gerufenen Royal Society mitteilte und diese ihn am 11.11.1663 zu ihrem Mitglied ernannte, dürften die Versuche wohl erst nach 1660 bzw. 1663 erfolgt sein. Selbst wenn Vorversuche vor 1660 stattgefunden haben sollten, so haben diese keine Aufnahme in die seit 1665 erschienenen Philosophical Transactions gefunden. Vielleicht waren sie insgesamt zu dilettantisch. Zumindest soll eine von Potter um 1650 vorgenommene »Blutübertragung« lediglich aus der zaghaften Injektion einer geringen Blutmenge in die Vene eines Tieres bestanden haben. Auch wenn demnach die ersten intravenösen Injektionen von Medikamenten erst 6 Jahre später, nämlich 1656 durch C. Wren erfolgt sind, so bleibt doch davon die Tatsache unberührt, dass die »Chirurgia infusoria« Vorreiterin ihrer geheimnisumwitterten jüngeren Schwester war. Dieses Geheimnis lag in der bangen Erwartung, ob einem Hund, dem Schafsblut verabreicht worden war, Wolle und Hörner wachsen würden. Würde er seine Natur verlieren und die Furchtsamkeit des Schafes annehmen? Oder würde ein Schaf, dem Hundeblut übertragen worden war, die Bissigkeit des Hundes annehmen? Würden
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Hunde, deren Blut ausgetauscht worden war, überhaupt noch ihre Herren wiedererkennen? Würden durch Blutübertragungen Leben verlängert, Eigenschaften verpflanzt, Wachstum verändert, Krankheiten geheilt oder übertragen werden können? Schließlich hatte bereits Elsholtz [30] die Bluttransfusion zur Aussöhnung zerstrittener Geschwister oder Ehegatten empfohlen, Purmann beklagt, dass Patienten nach Schafsbluttransfusion noch jahrelang an »Schaf-Melancholie« litten und dass der geisteskranke Theologe A. Coga, dem am 23.11.1667 Lammblut übertragen worden war, einen Bericht an die Royal Society mit »Agnus Coga« unterzeichnete. War er doch nach der Zufuhr von Lammblut zu einer neuen Spezies geworden [31]. Die in uraltem Volksglauben wurzelnden Anschauungen vom Blut als Lebenselixier und von der Blutübertragung als Metempsychose sollten auf die ersten Transfusionsversuche stimulierend wirken (Übersicht bei [32]). Am 16.9.1663 hatte die Royal Society die Durchführung von Bluttransfusionen an Hunden angeregt. Doch waren die entsprechenden Versuche von T. Clarke im Jahr 1664 ebenso wie die von T. Coxe (1615–1703) im Mai 1665 an Tauben und im Juni 1665 an Hunden gescheitert. Eine u. a. aus T. Coxe, dem Physiker J. Wilkins (1614–1672) und dem berühmten R. Hooke (1635–1703) am 31.5.1665 gebildete Kommission sollte die Vorgänge bei der Blutübertragung prüfen. Am 26.6.1666 bat jedoch R. Boyle im Auftrag der Royal Society den Physiologen R. Lower (1631–1691) um einen schriftlichen Bericht über die von ihm Ende Februar 1666 in Oxford durchgeführten Bluttransfusionen. Der Mathematiker J. Wallis (1616–1703) war Augenzeuge gewesen und hatte sogleich die Royal Society unterrichtet. Der Bericht Lowers ging am 6.7. 1666 ein, wurde aber erst am 16.9.1666 vor dem Plenum verlesen. Danach hatte Lower [33] nach verschiedenen Vorversuchen, bei denen nur mühsam Blut über eine Röhre von einer V. jugularis zur anderen übertragen worden war, Blut von Hund zu Hund direkt aus der A. cervicalis in die V. jugularis geleitet. Der Versuch verlief ohne Zwischenfall, ja der Hund, dem mehrfach das gesamte Körperblut ausgetauscht worden war, sprang am Ende vom Tisch, »wälzte sich im Gras und zeigte kein anderes Zeichen von Beeinträchtigung, als wenn er ins Wasser geworfen worden wäre« [34]. Am 5.11.1666 wurde der Versuch vor der Royal Society in London wiederholt. Die Experimentatoren waren der spätere Leibarzt Karls II. E. King (1629–1709) und der schon genannte T. Coxe, der erstmals eine Uhr zur Messung der transfundierten Blutmenge benutzte und auch die erste störungsfreie Übertragung von Vene zu Vene durchführte. Liest man die einzelnen Berichte, so ist nur selten vom Tod des Empfängertieres, von Zuckungen oder von Apathie die Rede. Misserfolge hielt man offenbar einer besonderen Erwähnung für unwürdig. Immerhin wurde klar, dass eine Bluttransfusion keine Wesensänderung beim Empfängertier hervorrief, aber bei Verwendung verschiedener Tierarten meist der Tod eintrat. Dies führte zu ersten Überlegungen über das Wesen der Bluttransfusion. Die englischen Erfolge mit der Blutübertragung von Tier zu Tier verfehlten natürlich auf dem Festland ihre Wirkung nicht. Vor allem in Frankreich, wo man nicht so sehr am physiologischen Experiment als vielmehr am therapeutischen Einsatz der Bluttransfusion interessiert war, waren seitens der Académie des Sciences bereits zwischen dem 22.1. und 21.3.1667 allein 7 Bluttransfusionen an Tieren mit Erfolg durchgeführt worden (. Tab. 1.1). Daran beteiligt waren der Arzt C. Perrault (1613–1688) und der Chirurg L. Gayant. Nähere Einzelheiten sind jedoch nicht bekannt. Denn die Ergebnisse wurden zumeist an entlegeneren Orten publiziert, weil die Koryphäen der Schulmedizin wie z. B. Patin (1601–1672) die »Chirurgia transfusoria« scharf verurteilten. Abgesehen vom Prioritätsanspruch, den die Franzosen mit dem Benediktinermönch Dom
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Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
. Tab. 1.1 Chirurgia transfusoria im 17. Jahrhundert Land
Tier → Tier
Tier → Mensch
England
Februar 1666: Lower
23.11.1667: Lower
Frankreich
22.1.1667: Perrault
15.6.1667: Denis
Italien
28.5.1667: Cassini
10.12.1667: Riva
Deutschland
1667: Elsholtz
1668: Purmann
. Abb. 1.3 Lamm-Mensch-Bluttransfusion nach P. Manfredi, De nova et inaudita medico-chirurgica operatione, sanguinem transfundente de individuo in individuum, prius in brutis et deinde in homine experta, Rom 1668
. Abb. 1.2 »Transfusion mutelle« nach C. Perrault, Essais de Physique, Bd. IV, Paris 1688, S. 411
Robert des Gabets aus Cluny begründeten und abgesehen vom Streit um technische Details, den Perrault mit einer von ihm konstruierten und eigens beim Tierversuch abgebildeten Spezialdoppelkanüle sowie mit der Forderung nach Verwendung der Schenkelgefäße führte (. Abb. 1.2), unterlag in Frankreich die Bluttransfusion am Menschen keiner größeren rechtlichen Beschränkung. Frankreich war daher gegenüber England wie auch Italien im Vorteil. So konnten nach insgesamt 19 angeblich ohne Todesfall verlaufenen Trans-
fusionsversuchen an Hunden – der erste hatte am 3.3.1667 stattgefunden – der Mathematiker und spätere königliche Leibarzt J.B. Denis (um 1635–1704) sowie der Chirurg P. Emmerez (gestorben 1690) am 15.6.1667 in Paris die erste Tierblutübertragung auf den Menschen vollziehen. Einem wegen fieberhafter Erkrankung durch zahlreiche Aderlässe geschwächten 15-jährigen Patienten wurde ohne schädliche Folgen das Blut eines Lammes transfundiert. Die präliminare Phlebotomie hatte dickflüssiges Blut ergeben, das als Ursache des Fiebers galt, sodass die Verdünnung durch Fremdblut berechtigte Hoffnung auf Erfolg versprach. Sträflicher Leichtsinn oder grenzenloser Wagemut? Die »Transfusoren« waren entschlossen, den Wert des therapeutischen Verfahrens am Menschen zu überprüfen. Die angewandte Technik war die der Engländer, bei der das Blut der A. cervicalis in die V. cubitalis übergeleitet wurde. Diese Methode ist z. B. auch in Italien zur Anwendung gekommen und von P. Manfredi [35] abgebildet worden (. Abb. 1.3). In Italien hatten übrigens nach ersten erfolgreichen Blutübertragungen durch D. Cassini am 28.5.1667 von Lamm zu Lamm und durch A. Carassini am 20.5.1668 vom Lamm auf einen alten und tauben Hund [36] der Wundarzt J. G. Riva (1627–1677) am 10., 11. und 15.12.1667 Lammblut bei 3 Patienten und P. Manfredi am 2.1.1668 Widderblut bei einem kranken Tischler z. T. mit Erfolg transfundiert [37]. Größtes Aufsehen erregten jedoch die anschließenden 3 weiteren Bluttransfusionen von Denis und Emmerez. Der erste Patient, ein stämmiger Sänftenträger von 45 Jahren, hatte nach der Lammblutübertragung das Spendertier auf der Stelle geschlachtet und den Rest des Tages mit Zechen zugebracht. Der zweite Patient, bei dem wegen eines vermutlichen Ileus die Bluttransfusion ohnehin nur mehr eine »ultima ratio« war, erhielt 200 cm3 Kalbsblut. Sein erst 30 h später erfolgter Tod blieb weitgehend unbeachtet. Schließlich endeten die beiden am 19. und 20.12.1667 an dem Kammerdiener Antoine Mauroy mit Kalbsblut vorgenommenen Transfusionen mit dem Ergebnis, dass die angebliche geistige Verwirrtheit zunächst behoben schien. Obwohl der erst Monate später erfolgte Tod von einem Pariser Gericht als Tod durch Vergiftung festgestellt wurde, führten die Transfusionsgegner den Tod auf die Blutübertragung zurück. Da der Prozess von Denis gegen die als Gattenmörderin verdächtigte Frau des Kammerdieners nie entschieden worden ist, ist eine Klärung nicht mehr möglich. Immerhin waren bei dieser Bluttransfusion Schweißausbruch, Nasenbluten, Erbrechen, Nierenschmerzen und Hämaturie aufgetreten. Doch konnten solche Zei-
1.2 • Die Ära nach der Entdeckung des Blutkreislaufs
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. Abb. 1.4 Blutaustausch: Aderlass mit gleichzeitiger Lammbluttransfusion nach J. Scultetus, Armamentarium Chirurgiae renovatum et auctum, Amsterdam 1672; Appendix von J. B. von Lamzweerde, Amsterdam 1671
chen auch als Beweis für die einsetzende Reinigung des verdorbenen Eigenblutes durch Fremdblut angesehen werden. Ob dabei das Blut auf chemisch-fermentativem oder physikalisch-mechanischem Wege aus dem gröberen in den feineren Zustand überführt wurde, war nur eine Frage der Auslegung und der dogmatischen Abhängigkeit vom iatrochemischen oder iatrophysikalischen Konzept. Vor diesem Hintergrund erklärt sich auch der präliminare Aderlass, bei dem z. B. bis zu 64 Unzen (= 1,8 l) Blut abgelassen wurden, um die regenerierende Wirkung des transfundierten Fremdblutes voll zur Wirkung zu bringen. Auch die Verwendung von Tierblut lag in der Vorstellung begründet, dass Tiere von unmäßiger Lebensweise frei und daher rein sind. Ein solches reines Tier war in mehrfacher Hinsicht das Lamm. Auch herrschte Einigkeit darüber, dass man danach trachten müsse, das Blut mit den für Spender und Empfänger günstigsten »Lebensgeistern« zu finden und zusammenzuführen und gleichzeitig die drohende Gerinnungsgefahr, die Perrault als »délicatesse du sang« bezeichnete, abzuwenden. Dieser Absicht suchten zahlreiche technische Hilfsmittel zu entsprechen: Vom anfänglichen transparenten Federkiel über den Lerchen- und Entenknochen bis hin zu den kunstvoll gearbeiteten Silberkanülen. Wie die Abbildung bei J. Scultetus (1595–1645) vom Jahre 1672 lehrt, waren diese Kanülen mit einem Stück Darmrohr verbunden (. Abb. 1.4). Die Abbildung bei M. G. Purmann vom Jahre 1692 verdeutlicht, dass sie auch von einem kleinen Heißwassertank umgeben sein konnten (. Abb. 1.5). Auch ein gut beheiztes Zimmer sollte bereits einer Blutkoagulation entgegenwirken können. Die beiden abgebildeten Transfusionsszenen dürften darüber hinaus ein treffendes Bild des von Denis und Emmerez so eindringlich beschriebenen Vorganges wiedergeben: Zwar sind den Blutempfängern hier nicht die Augen verbunden, doch ist ihr Blick auch nicht auf den Transfusionsvorgang gerichtet, der seitlich und rückwärts von ihnen erfolgt. Es fällt besonders auf, dass sie dabei nicht liegen, sondern sitzen. Die Bluttransfusionen von Denis und Emmerez hatten großes Aufsehen erregt, und es kam, wie es kommen musste. Die unvermeidlichen Fehlschläge brachten die »Chirurgia transfusoria« in Verruf. So schränkte der französische Gerichtshof »Le Châtelet« am 17.4.1668 die Ausübung der Bluttransfusion durch Urteilsspruch in der Weise ein, dass »von nun an … keinem erlaubt sein sollte, ohne die Einwilligung eines der Pariser Fakultät angehörenden Arztes die Transfusion anzustellen«. Da niemand mehr einen Antrag zu stellen wagte, kam dieser richterliche Entscheid einem Todesurteil
. Abb. 1.5 Lammbluttransfusion nach präliminarem Aderlass nach M. G. Purmann, Großer und gantz neugewundener Lorbeer-Krantz oder Wund-Arztney, Frankfurt/Leipzig 1692, S. 284
über die »Chirurgia transfusoria« gleich. In Deutschland hatten nur der Feldchirurg des Großen Kurfürsten M. Purmann und der Regimentschirurg B. Kaufmann den Schritt in die Praxis gewagt. Im Jahre 1668 übertrugen sie nach ausgiebigem Aderlass aus der Medianvene dem angeblich an Lepra erkrankten Berliner Kaufmannssohn Wesslein mehrmals Blut aus der Carotis eines Lammes mit dem Ergebnis vollständiger Heilung. Die übrigen Bluttransfusionen an zwei skorbutischen Soldaten und an einem an Ausschlag leidenden Fischer blieben erfolglos. Die Patienten erkrankten an der noch gefährlicheren »Schaf-Melancholie«. Damit war die so erwartungsvoll begonnene Ära der Tierbluttransfusion fürs erste zu Ende. Im Jahre 1679 veröffentlichte der Nürnberger Arzt G. A. Mercklin (1644–1700) seine Schrift »Vom Aufgang und Untergang der Bluttransfusion« [38]. Obwohl das Titelkupfer Blutübertragungen vom Tier auf den Menschen und vom Menschen auf den Menschen zeigt, waren letztere bislang zu keinem Zeitpunkt erfolgt (. Abb. 1.6). Selbst Elsholtz [39], der in seiner »Clysmatica nova« vom Jahre 1667 eine Bluttransfusion vom Menschen auf den Menschen abgebildet (. Abb. 1.7) und die Anweisungen dazu gegeben hatte, hatte die Transfusion menschlichen Blutes abgelehnt, weil »es als barbarische Tat erscheinen könnte, zur Rettung des einen Menschen das Blut des anderen zu verwenden« [40]. Der Nürnberger Arzt und Schüler von M. Hofmann (1621–1698), der seinerseits Prioritätsansprüche in Sachen Bluttransfusion erhob, weist jedoch mit dem Titelkupfer in die Zukunft, wenn er die Tierbluttransfusion ablehnt und die Transfusion menschlichen Blutes für unverzichtbar erklärt. Da bislang aber nur wenig über den Menschen als Blutspender und Blutempfänger bekannt sei, verleiht er am Ende der Schrift seiner Forderung nach experimenteller Erforschung der Bluttransfusion
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Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
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. Abb. 1.7 Bluttransfusion vom Menschen auf den Menschen nach J. S. Elsholtius, Clysmatica nova, Berlin/Köln 1667, Tafel IV, Figur V
. Abb. 1.6 Titelkupfer von G. A. Mercklin, De ortu et occasu transfusionis sanguinis, Nürnberg 1679
vom Menschen auf den Menschen mit den Worten Ausdruck [41]: »Mögen daher zu dieser Bluttransfusion möglichst viele Experimente gemacht werden!« Doch sollte zunächst eine Pause von rund 100 Jahren eintreten. 1.3
Die vorserologische Ära
1.3.1
Die Wiederaufnahme der Tierversuche und die ersten Bluttransfusionen von Mensch zu Mensch
Die Wiederaufnahme der Tierversuche zur Bluttransfusion erfolgte gegen Ende des 18. Jahrhunderts (Übersicht bei [42]). In Italien hatte der Professor medicinae practicae M. Rosa (1731–1812) zusammen mit dem Chirurgen A. Scarpa (1752–1832) 1783 zahlreiche Bluttransfusionen an Lämmern, Eseln, Kälbern, Stieren, Gemsen und sogar an Schildkröten vorgenommen, um Aufschluss über die Frage der Plethora, der Auswirkung venöser und arterieller sowie
gleichartiger und fremdartiger Blutübertragung zu erlangen. In England waren u. a. B. Harwood (um 1750–1814) im Jahre 1792 und ein Wundarzt Russell in Suffolk sogar mit der Transfusion von Lammblut bei einem hydropischen Kranken gefolgt. In Frankreich hatten sich u. a. A. Portal (1742–1832) bereits 1771 und in Dänemark 1796 u. a. P. Scheel (1773–1811), der Verfasser der noch heute unentbehrlichen Geschichte der Bluttransfusion, mit Transfusionsversuchen an Pferden und Hunden beschäftigt. Ohne hier auf Einzelheiten eingehen zu können, sei nur bemerkt, dass abwertende Urteile wie das von J. D. Metzger (1739–1805) vom Jahre 1792, der die Transfusion »ein redendes Beyspiel von den Verirrungen des menschlichen Geistes« [43] nannte, neben Empfehlungen wie der von C. W. Hufeland (1762–1836) standen, die Bluttransfusion weiter zu erforschen und v. a. bei Asphyxie zur Anregung von Herz und Kreislauf einzusetzen [44]. Derjenige Arzt, der den Ausspruch tat: »Je mehr die Operation zur Auseinandersetzung, zum Widerspruch und zur Befürwortung anregt, umso besser. Wenn sie auf Irrtum beruht, lasst sie zugrunde gehen, wenn auf richtigen Grundsätzen, dann muss sie weiterleben …«, war jedoch der Engländer J. Blundell (1790–1877). Gemäß dem am 3.2.1818 von dem Chirurgen H. Cline (1750–1827) vor der »Medical and Chirurgical Society of London« ausgebreiteten Bericht [45] hatte sich der Physiologe und
9 1.3 • Die vorserologische Ära
. Abb. 1.9 Postpartale Bluttransfusion nach G.-J. Witkowski, Histoire des . Abb. 1.8 Blutübertragung nach J. Blundell, »Observations on Transfu-
Accouchements chez tous les Peuples, Appendice, L’Arsenal obstétrical, Paris 1887, S. 164, Figur 1060
sion of Blood«, The Lancet 1828/1829, 321
1.3.2 Geburtshelfer Blundell durch den uterinen Blutungstod einer frisch Entbundenen zu experimentellen Untersuchungen der Bluttransfusion veranlasst gesehen. Insgesamt 15 Versuche an Hunden z. T. mit menschlichem Blut hatten ihn zum Ergebnis geführt, dass einem drohenden Verblutungstod bereits durch Transfusion einer geringen Blutmenge begegnet werden kann, wobei arterielles Blut geeigneter als venöses erschienen war und Luft bis zu 20 cm3 ohne Schaden vom Organismus hatte verkraftet werden können. Insbesondere war klar geworden, dass fremdartiges Blut nicht vertragen wurde, dem Menschen also nur menschliches Blut übertragen werden durfte. Durch die Tierversuche ermutigt, wagte Blundell schließlich an einem kachektischen Patienten mit dessen Einwilligung die erste Bluttransfusion von Mensch zu Mensch. Die Obduktion des 56 h später Verstorbenen ergab einen »Scirrhus pylori« mit Tod infolge Inanition und Blutleere, aber keine Schädigung durch die Blutübertragung. Auch das von Blundell konstruierte und erstmals zur Direktübertragung eingesetzte Transfusionsgerät mit Trichter, Spritze und Mehrweghahn hatte sich zunächst bewährt [46]. Den Ruf als »Vater der modernen Transfusion« erwarb sich Blundell jedoch erst, als er 1825 die Bluttransfusion erstmals mit Erfolg an post partum ausgebluteten Frauen anwandte (. Abb. 1.8). Obwohl die Patientinnen z. T. bereits bewusstlos waren, konnten sie durch den Blutersatz wieder ins Leben zurückgerufen werden [47]. Wenn auch insgesamt nur die Hälfte der anfänglich von Blundell und seinen Mitarbeitern z. T. nach schweren puerperalen Blutungen vorgenommenen Transfusionen erfolgreich war [48], so hatte die Bluttransfusion doch damit einen Platz in der Therapie des akuten Blutverlustes erhalten, und ihr späterer Einsatz bei traumatischen und inneren Blutungen z. B. aus Magen und Lungen war vor gezeichnet. Es versteht sich, dass das englische Beispiel Blundells auf dem Festland Nachahmer fand. Stellvertretend sei hier nur auf den Heilbronner Stadtarzt G. A. E. Klett (1797–1855) und den Wundarzt E. W. Schrägle (1797–1841) hingewiesen, die beide am 17.1.1828 die vermutlich erste Bluttransfusion auf deutschem Boden an einer 41-jährigen Frau mit einem »Gebärmutterblutflusse, welcher in seinem Beginnen mässig, bald höchst profus ward und bereits 18 Stunden angedauert hatte«, erfolgreich durchführten [49]. Das Blut (2 Unzen) war zuvor »ihrem robusten, gesunden Manne« entzogen worden. Zahlreiche Abbildungen (. Abb. 1.9) belegen die in der Folgezeit vielfach vorgenommene lebensrettende Notfallintervention, wobei postpartale Blutungskomplikationen obenan standen [50].
Der Streit um die Defibrination und der Rückfall in die Lammbluttransfusion
Blundell war bei seinen spektakulären Blutübertragungen an Ausgebluteten trotz Vorwärmung des Transfusionsgerätes mit »tepid water« immer wieder mit dem Problem der Blutgerinnung konfrontiert worden. Auch bei den Tierversuchen war die Gefahr der Koagulation des Blutes im Apparat und der Gerinnselübertragung auf den Empfänger aufgetreten. Doch wurden Vorgang und Bedeutung der Blutgerinnung zu Ende des 18. und zu Beginn des 19. Jahrhunderts keineswegs einheitlich beurteilt. So werteten z. B. J. Hunter (1728–1793) und F. Magendie (1783–1855) die Gerinnung als Zeichen der Vitalität und Funktionstüchtigkeit des Blutes [51] und erblickten damit in ihr das »Lebensprinzip«, dem das Blut die Fähigkeit verdankte, alle soliden Körperteile aus sich heraus entstehen zu lassen. Demgegenüber wertete der spätere Gießener Embryologe T. L. W. Bischoff (1807–1882) die Blutgerinnung als Zersetzungsbeginn und Zeichen sich auflösenden Lebens [52]. Versuche waren auf beiden Seiten, von den Gegnern und Befürwortern der Defibrination, unternommen worden. Begonnen hatte es mit dem Hunter-Schüler W. Hewson (1739–1774), der 1771 in einer Erstlingsschrift der Hämatologie [53] seine Untersuchungen über die einzelnen Phasen der Blutgerinnung vorgelegt hatte. Danach trat innerhalb des Körpers durch Stagnation und außerhalb des Körpers durch Berührung mit der Luft Gerinnung in der Weise ein, dass sich das Blut in Blutwasser (Serum) und Blutkuchen (Cruor) trennte, wobei letzterer aus Faserstoff (Gluten) und roten Blutkörperchen bestand. Besonders wichtig war seine Beobachtung, dass, wenn »man frisches Blut mit einem Stecken umrühre, und also diese Substanz (= Gluten) an dem Stecken sammle, … das übrige vom Blute flüssig bleibt« [54]. Damit war der Gedanke geboren, durch Quirlen den Faserstoff aus dem Blut entziehen und so die Gerinnung ausschalten zu können. Es waren die Chemiker A.-A. Parmentier (1737–1813) und N. Deyeux (1753–1837), die sich von der Theorie der Humoralpathologie lösten und die erste Blutanalyse vorlegten [55]. Darin machten sie nicht nur auf den Gasstoffwechsel im Blut und den Zusammenhang von Blutfarbe und Eisengehalt aufmerksam, sondern wiesen das Fibrin als Gerinnungsstoff nach, nach dessen Entfernung die Gerinnung ausbleibe, zugleich aber auch das »Lebensprinzip« des Blutes aufhöre. An diese Untersuchungen knüpften 1821 J.-L. Prévost (1790–1850) und J.-B. Dumas (1800–1884) mit ihrer Theorie an, wonach der Faserstoff aus den Kernen zerfallener Erythrozyten entstehe und eine »agglomération des globules« darstelle [56]. Die
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Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
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. Abb. 1.10 »Injection of defibrinated blood into the patient« nach W. L. Moss, The American Journal of the Medical Sciences, new series, 147, 1914, S. 701, Fig. 2
Störungen, die beide Forscher bei ihren zahlreichen Transfusionen mit defibriniertem Fremdblut feststellten, erklärten sie durch die unterschiedliche Größe und Form der Erythrozyten bei den einzelnen Tierarten. So sollten z. B. die großen, runden Erythrozyten des Schafes auf die kleinen, ovalen der Ente unter Krampfbildung sofort tödlich wirken, die gleichförmigen, aber unterschiedlich großen Erythrozyten der Kuh im Kaninchen nur zu Schädigungen führen. Allein artgleiches Blut sollte belebend wirken. Ein Unterschied zwischen Voll- und defibriniertem Blut bestand dabei jedoch nicht. F. Magendie überprüfte daraufhin das Verhalten der Erythrozyten im Empfängerorganismus durch Transfusion z. B. von Vogel- und Froschblut auf Hunde sowie von Hundeblut auf Gänse. Wie er feststellte, wurden die transfundierten Erythrozyten im Empfänger zerstört oder in körpereigene umgewandelt. Mit dem Fibrin hatte dies jedoch nichts zu tun. Der Faserstoff war seiner Meinung nach kein Bestandteil der Erythrozyten, sondern nur als »Coaguline« im Serum suspendiert, um bei der Gerinnung auszufallen. So hatte Magendie nach Reinfusion von körpereigenem, aber defibriniertem Blut an Hunden immer wieder Kapillarblutungen festgestellt und daraus geschlossen, dass der Faserstoff dem Blut die zur Passage der Kapillaren notwendige Viskosität verleihe. Das gerinnungsfähige Fibrin durfte daher auf keinen Fall aus dem Blut entfernt werden [57]. In die Reihe der Gegner der Defibrination gehörten dann in der Folgezeit – um nur zwei Namen zu nennen – der Berliner Geburtshelfer E. A. Martin (1809–1875), der die Gerinnungsgefahr für unwesentlich und die Defibrination für zeitraubend erklärte [58], sowie der französische Hämatologe G. Hayem (1841–1933), der das defibrinierte Blut als »frappé à mort« bezeichnete, weil es keine Hämatoblasten mehr enthalte [59]. Diese Hämatoblasten waren übrigens identisch mit den Blutplättchen, deren Erstbeschreibung durch den Histologen M. Schultze (1825–1874) sowie den italienischen Forscher G. Bizzozero (1846–1901) im Zusammenhang mit dem Gerinnungsprozess erfolgte [60]. Schließlich waren alle Anhänger der von dem deutschen Hämatologen A. Schmidt (1831–1894) im Jahre 1861 aufgestellten Blutgerinnungslehre [61] Gegner der Defibrination und Befürworter der Vollbluttransfusion. Für die Verwendung defibrinierten Blutes war jedoch der schon genannte T. L. W. Bischoff eingetreten, weil das Blut durch Schlagen seinen spezifischen Klassencharakter verliere. In mehreren Ver-
suchsreihen mit Voll- und defibriniertem Blut, wobei er Säugetierblut auf Vögel und Vogelblut auf Säugetiere übertrug, kam er zu dem Ergebnis, dass defibriniertes Blut wegen der Gefahrlosigkeit der Transfusion vorzuziehen sei. Bei der Übertragung artgleichen Blutes war seiner Meinung nach die wiederbelebende Wirkung allein von den Erythrozyten ausgegangen. In dieser Ansicht wurde er von J. Müller (1801–1858) unterstützt, der im gleichen Jahr 1835 betont hatte, dass durch die Defibrination die Blutkörperchen völlig unverändert blieben [62]. Auch der französische Physiologe C.-E. Brown-Séquard (1817–1894) vertrat die Wirksamkeit des defibrinierten O2-reichen Blutes durch Nachweis der übertragenen fremden Blutkörperchen in allen Organen des Empfängers [63]. Das Fibrin war dabei bedeutungslos, nicht dagegen der O2-gesättigte rote Blutfarbstoff. Auch der in Kiel lehrende Däne P. L. Panum (1820–1885) erblickte im Fibrin ein bedeutungsloses Nebenprodukt der Zellbildung und wies die volle Funktionsfähigkeit der Erythrozyten im defibrinierten Blut nach [64]. Das Fibrin bilde sich zudem rasch wieder nach. Erstmals kommt Panum dabei auf die Hämolyse zu sprechen, wenn er im Gegensatz zur unbedenklichen artgleichen Bluttransfusion die artfremde Blutübertragung in ihrer zerstörenden Wirkung beschreibt. Beachtung verdient dabei seine Feststellung: »Auch durch Eis gleich nach der Entleerung abgekühltes und kalt gehaltenes gequirltes Blut, das unmittelbar vor der Anwendung wieder zur Körpertemperatur erwärmt wurde, erwies sich zur Transfusion vollkommen brauchbar.« Für die Blutbeschaffung in der Militärchirurgie sah er bereits eine Art »Conservationsmethode« voraus [65]. Hauptindikation für die Bluttransfusion blieb aber der akute Blutverlust und Hauptgefahr die Gerinnselübertragung mit all ihren Folgen. Dies war auch letztlich der Grund, weshalb der Physiologe L. Landois (1837–1902) dem defibrinierten Blut den Vorzug vor dem Vollblut gab [66]. Zahlreiche Ärzte wie z. B. W. H. Heinecke (1834–1901), K. Uterhart (1835–1895), C. H. Demme (1831–1864) und E. Ponfick (1844–1913) waren diesem Beispiel gefolgt. Ein Bericht [67] bestätigt, dass noch 1914 am Johns Hopkins Hospital defibriniertes Blut transfundiert wurde (. Abb. 1.10). Ausführlich hatte Landois sowohl den Vorgang der Hämolyse, bei dem sich das Hämoglobin vom Stroma trennte, als auch die Verklumpung der Blutkörperchen durch das sog. Stromafibrin dargelegt und dabei auf die Gefahr der globulösen Embolie hingewiesen. Eigene Untersuchungen hatten zudem eine Abhängigkeit der Stärke der Hämolyse vom Verwandtschaftsgrad der Tierarten ergeben und ihn daher vor der Übertragung von Tierblut auf den Menschen warnen lassen. In seiner Monographie »Die Transfusion des Blutes« hatte Landois aber auch eine von 1666–1874 zusammengestellte Statistik veröffentlicht [68]. Darin waren 347 mit menschlichem und 129 mit tierischem Blut vorgenommene Transfusionen gezählt. Von letzteren 129 Tierblutübertragungen waren allein 62 tödlich verlaufen, wobei den größten Anteil da ran die von dem baltischen Arzt F. Gesellius 1873 eingeläuteten Lammbluttransfusionen bildeten. Der Petersburger Arzt hatte nämlich gegen die Defibrination Front gemacht und die Übertragung vollwertigen arteriellen Blutes verlangt. Nach seinen Angaben waren von 102 Transfusionen mit defibriniertem menschlichem Blut nur 36 erfolgreich verlaufen, von den 19 am Krankenbett vorgenommenen Lammbluttransfusionen waren dagegen nur 2 erfolglos geblieben [69]. Warum Gesellius auf Lammblut und nicht auf vollwertiges arterielles menschliches Blut zurückgriff, hat wohl auch mit romantischen und magisch-animistischen Vorstellungen zu tun. Vom Sendungsbewusstsein der neuen Lehre wurde auch der Nordhausener Arzt O. Hasse (1837–1898) erfasst. Obwohl er 16 Menschenblutübertragungen ohne ernstere Zwischenfälle durchgeführt und gerade nach Lammbluttransfusionen Schockerscheinungen festgestellt hatte, will er 21 Lammblut-
11 1.4 • Die serologische Ära
. Abb. 1.11 Lammbluttransfusion nach O. Hasse. Lammblut-Transfusion beim Menschen, St. Petersburg 1874, Titelbild . Abb. 1.12 Bluttransfusion mit dem Apparat von Roussel nach G.-J. Wit-
übertragungen (. Abb. 1.11) nur mit einem einzigen Todesfall vorgenommen haben [70]. Zweck der Lammbluttransfusionen war »die einmalige Speisung der Verdauungsdrüsen mit den nötigen Blutbestandteilen«, wobei die auftretende Hämolyse als Heilfaktor galt. Immerhin blieben die Lammbluttransfusionen im wesentlichen auf Fälle von Lungentuberkulose und chronische Magen-Darm-Leiden beschränkt. Trotzdem sollte die »Lammbluttransfusionssucht« 1874 auch den Deutschen Chirurgenkongress in Berlin erfassen, dessen Thema »Bluttransfusion« hieß [71]. Danach hatte der Chirurg E. Küster (1839–1930) in Berlin bereits 16 Lammblutübertragungen vorgenommen. Nebenwirkungen wie Erbrechen, Hustenreiz, Schüttelfrost, Temperatursteigerung, Pulsbeschleunigung, Erstickungsanfälle und Hämaturie wurden jedoch von den Transfusoren in Kauf genommen. Hierzu zählte z. B. auch der sonst so kritische F. Sander (1833–1878), der jedoch von sich selbst sagte, er »gehöre keineswegs zu den Enthusiasten für die Lammbluttransfusion« [72]. Schließlich sei der Militärchirurg in russischen Diensten O. Heyfelder (1828–1890) genannt, der Untersuchungen zur Technik der Tierbluttransfusionen vornahm [73]. Denn gerade von militärärztlicher Seite bestand großes Interesse an der Bluttransfusion, die nach den Zahlen von A. Köhler (1850–1936) im Verlauf des deutschfranzösischen Krieges 1870/71 rund 37-mal ausgeführt worden war [74]. Von dem Kriegschirurgen J. N. Nussbaum (1829–1890) ist in diesem Zusammenhang bekannt, dass er zwei Verblutenden sein eigenes Blut gespendet hat. Anhänger der Lammbluttransfusion wie J. F. Eckert empfahlen dagegen, ein Schaf mit freigelegter Carotis auf dem Tornister mitzuführen [75]. Doch zog selbst Hasse statt dessen einen »Lammbraten nebst einer guten Flasche Rotwein« vor. Insgesamt dürften die Erfolge der Transfusion im Felde gering gewesen sein, nicht zuletzt wegen der erst aufkommenden Antiseptik und der unüberwindlichen organisatorisch-technischen Schwierigkeiten. Zumindest bereiste der Genfer Verfechter der Bluttransfusion J.-A. Roussel (1837–1901) weite Teile Europas, um den von ihm entwickelten Apparat (. Abb. 1.12) v. a. den Militärärzten vorzustellen [76]. Während Roussel der Tierbluttransfusion stets skeptisch gegenüberstand, sollte der Italiener N. de Dominicis (geb. 1845) unentwegt noch insgesamt 44 Kranken Hundeblut transfundieren und 1894 über seine »Hämatotherapie« referieren. Doch wurde es nicht nur wegen der zahlreichen Fehlschläge um die Tierbluttransfusion stiller. Auch die Mitteilung von H. K. Kronecker (1839–1914) und J. Sander aus dem Jahre 1879, wonach bei drohender Verblutung als brauchbarer Blutersatz im Tierversuch auch eine Kochsalzlösung mit Erfolg verwendet worden war, verfehlte ihre Wirkung nicht [77]. Die Vorarbeit zu dieser Maßnahme hatte F. L. Goltz
kowski, Histoire des Accouchements chez tous les Peuples, Appendice, L\9Arsenal obstétrical, Paris 1887, S. 164, Fig. 1061
(1834–1902) geleistet [78]. So konnte E. v. Bergmann (1836–1907) in seiner Rede zum Stiftungstag der Militärärztlichen Bildungsanstalten am 2. 8. 1883 erklären [79]: »Die vor noch nicht zehn Jahren prophezeite neue, blutspendende Aera in der Medicin ist, insofern sie von der Lammblut-Transfusion ihren Ausgang nehmen wollte, bereits im Keime erstickt und schnell zu Grabe getragen worden. Wir müssen uns eben im Können bescheiden, solange wir noch im Wissen zurückstehen.« Was das kurze Zwischenspiel der Lammbluttransfusionen angeht, so soll der Hallenser Chirurg R. v. Volkmann (1830–1889) den treffenden Ausspruch getan haben: »Zur Übertragung von Schafblut gehören drei Schafe: eines, dem man das Blut entnimmt, ein zweites, das es sich übertragen lässt, und dazu ein drittes, das die Übertragung ausführt.« 1.4
Die serologische Ära
1.4.1
Die Entdeckung der Blutgruppen
Schaut man auf die Entwicklung der Bluttransfusion zwischen 1780 und 1880 zurück, dann wird man angesichts des endlosen Streits um die Defibrination, des Rückfalls in die Tierbluttransfusion und schließlich angesichts der enttäuschten Abkehr von der Bluttransfusion kaum von Errungenschaft auf diesem Zweig der Heilkunde sprechen können. Bergmanns freilich allzu voreilige »Leichenrede« (A. Köhler) auf die Bluttransfusion mag Kennzeichen genug sein. Doch sind historische Epochen nicht erst dann von Bedeutung, wenn sie Fortschritt und Erfolg ihr eigen nennen können. Auch negative Resultate sind wertvoll, zumal aus ihnen oft erst das Grundverständnis für neue tragfähige Voraussetzungen erwächst. Hierzu zählte im 19. Jahrhundert die Erkenntnis, dass Tierblutübertragungen gefährlich sind und auch defibriniertes Blut schwere Schäden anrichten kann. Für die Zusammensetzung des Blutes, seine Bestandteile und Funktionen, für die Blutgerinnung und Hämodynamik hatte die experimentelle Forschung sogar positive Ergebnisse aufzuweisen. Schließlich bedeutete auch die Gewissheit, dass es im Blut noch ein Geheimnis zu lüften gilt – »hier liegt ein Rätsel für uns vor« hatte T. Billroth (1829–1894) gesagt –, einen großen Ansporn für die Hämatologie und die ihr verbundene Transfusionslehre. So fallen nicht von ungefähr die Vorarbeiten für die Entdeckung der Blutgruppen in die letzten Jahrzehnte des 19. Jahrhunderts. Eine Auflösung der Erythrozyten durch den fremden Faserstoff hatte
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Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
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. Abb. 1.13 Karl Landsteiner (1868–1943). Nach R. Herrlinger, Nobelpreisträger der Medizin, München 1963, S. 56
Panum bereits 1863 festgestellt, und der Göttinger Medizinstudent A. Creite [80] war 1869 beim Zusatz von Hammelblut- bzw. Katzenblutserum zu Kaninchenblut darauf gestoßen, dass die Blutkörperchen des Kaninchens »plötzlich in einer eigentümlichen Weise zu tropfenartigen, verschieden gestalteten Anhäufungen« zusammenliefen. Eine Erklärung für diese erste Beobachtung der Agglutination blieb er jedoch schuldig. Die Bemühungen, dieser seitdem mehrfach beobachteten Agglutination entgegenzuwirken, führten zunächst dazu, dem transfundierten Blut gewisse Substanzen beizugeben. So hatte der Wiener Krebsforscher E. Freund (1863–1946) die Adhäsion und Gerinnung des Blutes in den zur Transfusion benötigten Geräten durch Ausgießen der Glasröhren mit Vaseline verhütet [81] und damit die Beobachtung seines Lehrers E. Brücke (1819–1892) bestätigt, wonach das Blut nicht gerinnt, wenn die Gefäßwände intakt sind [82]. L. Landois und Mitarbeiter wie die Doktoranden E. Schultze und G. E. Molien hatten darüber hinaus die Gerinnungshemmung durch Zusatz von Blutegelextrakt oder Natriumoxalatlösung erzielt [83]. Die eigentliche Ursache für die Hämolyse und Agglutination hatte Landois jedoch in »eigentümlichen, uns noch unbekannten Mischungsverhältnissen« erblickt. Der Anstoß zur Lösung der Frage ging von der Beobachtung aus, dass das Blutserum Kranker das Blut Gesunder agglutinieren kann. So hatte der italienische Forscher E. Maragliano (1849–1940) 1892 in pathologisch verändertem Serum die Ursache für die Nekrobiose der Blutkörperchen festgestellt [84]. Diese bakterielle Agglutination
wurde von S. G. Shattock am 7.5.1899 vor der »Pathological Society« in London am Beispiel der »Verklumpung der Chromocyten bei akuter Pneumonie« dargelegt. Die Mischung von krankem mit gesundem Blut hatte eine bereits im hängenden Tropfen gut sichtbare Geldrollenbildung (»granularity«) ergeben [85]. Da diese Erscheinung bei der Zusammenbringung von gesundem menschlichem Blut angeblich nicht eintrat, wurden die Untersuchungen in Richtung der bakteriellen Agglutination an Patienten mit Erysipel, Typhus, Gelenkrheumatismus und Leukämie fortgesetzt. Als Erklärung für die Agglutinationsreaktion wurde die Entstehung von Isoagglutininen angenommen. P. Ehrlich (1854–1915) und J. Morgenroth (1871–1924) war es gelungen, durch Injektion von artgleichem Blut an Ziegen die von ihnen benannten Isolysine und Isoagglutinine hervorzurufen [86]. Die Aufklärung des Problems konnte jedoch nur von der Untersuchung gesunder Seren ausgehen. Es war K. Landsteiner (1868–1943, . Abb. 1.13), der am Pathologischen Institut in Wien die antifermentativen und lytischen Eigenschaften v. a. von tierischen Seren und Lymphen prüfte. Bei diesen am 23.3.1900 publizierten Forschungen war ihm die Agglutination von »Serum gesunder Menschen« aufgefallen. Obwohl er zunächst einen möglichen Zusammenhang seiner Beobachtung mit den Ergebnissen zur bakteriellen Agglutination der anderen Forscher erwog, war seine Vermutung, es könnte sich um eine individuelle Eigenschaft des Blutes handeln, von fundamentaler Bedeutung [87]. An 12 Probanden vorgenommene Untersuchungen ergaben 3 verschiedene Isoagglutinine, wobei die Agglutinationsreaktion selbst mit ausgetrockneten Seren möglich war. Landsteiner zog am 14.11.1901 daraus den Schluss, »dass die angeführten Beobachtungen die wechselnden Folgen therapeutischer Menschenbluttransfusionen zu erklären gestatten« [88]. Schließlich gelang A. von¬Decastello (geb. 1872) und A. Sturli in Wien im Jahre 1902 der Nachweis der 4. Blutgruppe, die sich durch »Unempfindlichkeit der Erythrozyten« und »Fehlen der Isoagglutinine« auszeichnete [89]. Damit war das menschliche Blut in 4 Gruppen eingeteilt. Von der seltenen 4. Gruppe abgesehen kam Landsteiner zu dem Ergebnis, dass das Serum von A die Blutkörperchen von B agglutinierte und umgekehrt das Serum von B die Blutkörperchen von A agglutinierte. Eine Antigen-AntikörperReaktion zwischen dem Serum und den Blutkörperchen derselben Blutgruppe fand nicht statt. Ferner ballte das Serum von C die Blutkörperchen sowohl von A als von B. Die Blutkörperchen von C wurden jedoch weder vom Serum A noch vom Serum B beeinflusst. Mithin nahm Landsteiner zwei Isoagglutinine an: Die eine Art war in Blut A und die andere in Blut B enthalten, während Blut C beide aufwies. Mit dieser Entdeckung der antigenen Blutgruppeneigenschaften A, B, AB und O war das entscheidende Hindernis für eine gefahrlose Anwendung der Bluttransfusion von Mensch zu Mensch überwunden. Doch sollte es noch etwa 10 Jahre dauern, bis sich die Theorie in der Praxis durchsetzte.
1.4.2
Der Ausbau der Bluttransfusion
Kennzeichnend für die nur zögernde Aufnahme und Anwendung der neuen biologischen Grundlagen durch die praktische Medizin ist die 1909 erschienene Monographie »Hemorrhage and Transfusion« [90] des amerikanischen Chirurgen G. W. Crile (1864–1943). Obwohl die Schrift für die weitere Bluttransfusionsforschung grundlegend war und den Führungsanspruch der Amerikaner auf diesem Sektor dokumentierte, hatte sich der Autor auf die Bestimmung der hämolytischen Faktoren beschränkt und das Problem der Agglutination der Bearbeitung durch andere Forscher überlassen. Hier waren es der Heidelberger A. F. Coca (geb. 1875), der zunächst
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die Agglutination als Ursache für die Gefäßverstopfung und den plötzlichen Tod nachwies [91] und im Anschluss daran v. a. R. Ottenberg (geb. 1882) in New York, der die Vornahme eines Agglutinationstests vor jeder Bluttransfusion verlangte und dazu seine Glaskanülenmethode empfahl [92]. Schließlich gab W. Schultz (geb. 1878) 1910 das Ergebnis von 9 Transfusionen mit defibriniertem Blut bei anämischen Patienten bekannt. Danach war nur in dem Fall, bei dem die serologische Voruntersuchung nicht erfolgt war, der Tod der Patientin eingetreten [93]. Die Vorprüfung von Blutkörperchen und Serum war damit zur unerlässlichen Voraussetzung jeder Bluttransfusion geworden. Eine handelsmäßige Herstellung internationaler Testseren [94] begann erst 1925 in Wien durch P. Moritsch, wobei im wesentlichen mit 2 Testseren die Blutgruppen von Spender und Empfänger ermittelt wurden. In diesem Zusammenhang nahm die 1928 von dem Hamburger F. Oehlecker (1874–1957) entwickelte biologische Vorprobe einen besonders segensreichen Platz ein [95]. Sie stützte sich auf die Erfahrung, dass die Unverträglichkeitserscheinungen bei Transfusion einer nur kleinen Blutmenge von 20–50 ml bereits nach 20 min auftreten. Schließlich übte die Wiederentdeckung der bereits von Freund und Landois empfohlenen Ungerinnbarmachung des Blutes durch Natriumcitrat, die 1924 durch mehrere Forscher unabhängig voneinander geschah, einen entscheidenden Einfluss auf die weitere Entwicklung aus. Die gründliche Studie von P. Morawitz (1879–1936), der die Aufdeckung der Thrombokinase verdankt wird, hatte hierzu wichtige Vorarbeit geleistet [96]. Diese bis zu einer Woche haltbaren Zitratblutkonserven waren der Beginn der Blutkonservierung. Während man in Deutschland an der direkten Frischblutübertragung festhielt, die nicht nur chirurgisches Können erforderte [97], sondern bei dringlichen Transfusionen und bei größerem Bedarf sich sogar als nachteilig herausstellte, wurde in den USA bereits 1919 im Rockefeller-Institut ein Blutdepot eingerichtet, der Vorläufer der späteren Transfusionszentralen. Diese Blutdepots erlaubten die Bevorratung größerer Mengen von Transfusionsblut aller Gruppen und in dringlichen Fällen auch den sofortigen Einsatz. In den USA hatten sich sogar private Blutspendeagenturen entwickelt, die mit Hilfe eines eigenen Banksystems, von dem sich der irrig verwendete Ausdruck »Blutbank« [98] herleitet, die Bluttransfusion zu einem florierenden Geschäft machten. Gegen diesen Missbrauch erhob 1929 K. Landsteiner mit Erfolg seine Stimme unter Hinweis auf die allenthalben in Europa sich ausbildenden staatlich organisierten wissenschaftlichen Transfusionszentralen. Deutschland sollte jedoch erst um 1950 mit den entsprechenden Transfusionsdiensten und blutgruppenserologischen Laboratorien wieder den Anschluss gewinnen. Vorausgegangen waren freilich schon einzelne Blutspenderzentralen wie z. B. der am 1.3.1934 von P. Morawitz eingerichtete Leipziger Blutspendernachweis [99]. Im Jahre 1930 erhielt K. Landsteiner den Nobelpreis für seine Entdeckung der Blutgruppen. Die in seinem Vortrag [100] anlässlich der Nobelpreisverleihung beschriebene Individualität des Blutes sollte sich in vollem Umfang bewahrheiten. Denn gemeinsam mit P. Levine (geb. 1900) war ihm bereits 1927 die Entdeckung der Gruppensysteme MN und P gelungen [101], und gemeinsam mit A. S. Wiener (geb. 1907) sollte ihm 1940 im Zusammenhang mit dem Morbus haemolyticus neonatorum auch die Entdeckung der Rhesusfaktoren glücken [102]. Wieweit sich das Arbeitsgebiet schon 20 Jahre nach Landsteiners Tod (1943) erweitert hatte, kann das Vorwort der 1964 in 2. Auflage und deutscher Übersetzung erschienenen Monographie des ehemaligen Landsteiner-Mitarbeiters P. Levine »Blutgruppen, Antigene und Antikörper in ihrer Anwendung bei der Bluttransfusion« zeigen.
Nimmt man die jüngste Entwicklung hinzu, die wegen der Kürze der zeitlichen Distanz und der fehlenden historischen Perspektive hier unberücksichtigt bleiben muss, dann ergibt sich im Rückblick eine beachtliche Bilanz: Seit der ersten Blutübertragung durch R. Lower (1666) musste ein Vierteljahrtausend vergehen, bis die mit Ausübungsverbot belegte und für tot erklärte »Chirurgia transfusoria« über Um- und Irrwege sich beharrlich zu jener »Medicina transfusoria« entwickelte, deren Platz in Diagnostik und Therapie heute unumstritten ist. Damit bestätigt sich einmal mehr der Aphorismus von G. C. Lichtenberg: »Wo damals die Grenzen der Wissenschaft waren, da ist jetzt die Mitte.«
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Kapitel 1 • Geschichte der Bluttransfusion
Libavius A (1615) Appendix necessaria syntagmatis arcanorum chymicorum contra H Scheunemannum. Frankfurt, Kap IV, S 7 Colle J (1628) Methodus facile parandi iucunda, tuta et nova medicamenta. Venedig 1628, Abschnitt: Pro vita et senectute long ius producenda, Kap 7, S 170 Die bisherige Literatur erblickt in den frühen Berichten in der Regel nur »theoretische Betrachtungen über die möglichen Wirkungen einer Bluttransfusion sowie der Vorschläge zu ihrer Ausführung«. (Mayrhofer B, MMW 84, 1937, 1417) Harvey W (1628) Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus. Frankfurt Hoff EC, Hoff M (1936) The life and times of Richard Lower, physiologist and physician (1631–1691). Bull Inst Hist Med 4:517–535. Vgl Artelt W (1941) Der Volksglaube als Wegbereiter der Bluttransfusion. Arch Gesch Med 34:29–34; Buess H (1946) a a O, S 21 f Elsholtius JS (1667) Clysmatica nova. Berlin Kölln, S 59 f Hoff EC, Hoff PM, a a O, S 527 f. Vgl Lower R (1667) An account of transfusion, practised upon a man in London. Philosophical Transactions 2, 30:557–559 Buess H (1956) Die Bluttransfusion. Ciba-Zeitschrift Wehr/Baden 7, 79; Schiller J (1965) La transfusion sanguine et les débuts de l\9Académie des Sciences. Clio Medica 1:33–40; Sachs V (1968) Einst und Jetzt: Bluttransfusion. Zur Geschichte des Transfusionswesens bis zum Zweiten Weltkrieg. MMW 110:73–79; Matthes M (1974) Bluttransfusion und Immunhämatologie. In: Einführung in die Geschichte der Hämatologie. Von BoroviczŠny K-G, Schipperges H, Seidler E (Hrsg) Stuttgart, S 110– 117; Müller N (1979) Die Transfusionsmedizin in Vergangenheit und Gegenwart. Rhein Ärztebl 33:565, 568, 570, 613-614, 616-617; Müller N (1979) Zur Entwicklung der Transfusionsmedizin. MMW 121:1485–1488. Ferner seien 2 Dissertationen genannt: Denis E (1940) Zur Geschichte der Bluttransfusion. Diss Med, Düsseldorf, 57 S; Isbruch E-J (1954) Zur Geschichte der Bluttransfusion. Diss Med, Münster, 87 S Lower R (1666) The Method observed in Transfusing the Bloud (!) out of one Animal into another. Philos Trans 1, 20:353–358. Vgl ferner Lower R (1669) Tractatus de Corde item de Motu et Calore Sanguinis et Chyli in eum Transitu. Amsterdam, Kap IV, S 181–189. Dort ist auch der Brief von Boyle R und Lower R abgedruckt Lower R (1669) a a O, S 186: »(canis) in gramine sese volutare, non aliter omnino, neque majore incommodi aut offensae indicio, quam si in profluentem solummodo conjectus fuisset.« Manfredi P (1668) De nova et inaudita medico-chirurgica operatione, sanguinem transfundente de individuo in individuum, prius in brutis et deinde in homine experta. Rom Scheel P (1803) Die Transfusion des Blutes und Einsprützung (!) der Arzneyen in die Adern, Bd 2. Copenhagen, S 8–10 Scheel P (1803) a a O, Bd II, S 15–19 Mercklin GA (1679) De Ortu et Occasu Transfusionis Sanguinis. Nürnberg Elsholtz JS (1667) a a O, Taf IV Elsholtz JS (1667) a a O, S 36: »At vero barbarum facinus videri posset, ad servandum unum hominem, alterius uti sanguine.« Mercklin GA, a a O, S 112: »Fiant ergo crebriora, circa hanc Transfusionis Sanguinis speciem, experimenta« An Übersichtswerken zur Entwicklung der Bluttransfusion seit dem Ende des 18. Jahrhunderts seien genannt: Dieffenbach JF (1828) Die Transfusion des Blutes und die Infusion der Arzneien in die Blutgefäße, Theil I, Berlin (= Scheel P, Die Transfusion des Blutes und die Einspritzung der Arzeneien in die Adern, Theil III); Köhler A (1906) Transfusion und Infusion seit 1830. Mit besonderer Berücksichtigung ihrer Verwendung im Kriege, Gedenkschrift für Dr Rudolph von Leuthold, Bd 2. Berlin, S 271–370; Ebbinghaus A (1937) Die Geschichte der Bluttransfusion im 19. Jahrhundert. Diss Med, Düsseldorf; Von Brunn W (1942) Zur Geschichte der Bluttransfusion. Zentralbl Chir 69:961–968; Buess H (1953) Der Ausbau der Bluttransfusion in neuester Zeit. Bull Schweiz Akad Wissensch 9:248–269; Schorr M (1956) Zur Geschichte der Bluttransfusion im 19. Jahrhundert (Basler Veröffentlichungen zur Geschichte der Medizin und der Biologie, Fasc VII), Basel Stuttgart;
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99
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1
17
Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen J. Dengler und P. Dreger
2.1
Hämatopoetische Organe – 18
2.1.1 2.1.2 2.1.3
Blut – 18 Hämatopoetische Stammzellen – 18 Knochenmark – 21
2.2
Erythrozytäres System – 23
2.2.1 2.2.2
Erythrozyten – 23 Kinetik des erythrozytären Systems – 24
2.3
Granulozytäres System – 25
2.3.1 2.3.2
Granulozyten – 25 Kinetik des granulozytären Systems – 28
2.4
Monozyten-Makrophagen-System – 29
2.4.1 2.4.2
Aufbau und Funktion von Monozyten und Makrophagen – 29 Monopoese und Kinetik des Monozyten-Makrophagen-Systems – 30
2.5
Thrombozytäres System – 30
2.5.1 2.5.2 2.5.3
Aufbau und Funktion der Thrombozyten – 30 Thrombopoese und Kinetik der Thrombozyten – 31 Untersuchungsverfahren – 31
2.6
Lymphatisches System – 31
2.6.1 2.6.2
Lymphatische Organe – 32 Lymphatische Zellen – 32
Literatur – 34
2
18
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
Die zellulären Elemente des Blutes werden im Knochenmark aus pluripotenten Stammzellen gebildet, die sich zu proliferierenden, hochspezialisierten Zellen entwickeln und für die Aufrechterhaltung der Homöostase des menschlichen Körpers von entscheidender Bedeutung sind.
2 2.1
Hämatopoetische Organe
2.1.1
Blut
Die normalerweise im Blut vorkommenden zellulären Elemente bestehen aus Erythrozyten, Thrombozyten, neutrophilen, eosinophilen und basophilen Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten vom T-, B- oder »Natural-Killer-Zelltyp« (NK). Die Normalwerte der Zellen des peripheren Blutes von Kindern und Erwachsenen sind in . Tab. 2.1 [2][28] wiedergegeben. . Tab. 2.2 zeigt die Normalbereiche des Differenzialblutbildes in absoluten und relativen Werten.
Blutbildung: Erythropoese Zum Zeitpunkt der Geburt besteht der größte Anteil des kindlichen Hämoglobins noch aus HbF (α2, γ2). Im Verlauf der ersten 6 Lebensmonate geht dieser Anteil nahezu vollständig zugunsten von HbA (α2, β2) zurück, welches nun und im gesamten weiteren Leben mit mehr als 90 % deutlich überwiegt. Der normale Hämoglobinwert liegt mit 16,8 g/dl noch über dem Durchschnittswert des Erwachsenen. Gegen Ende des 2. Lebensmonats erreicht der Hämoglobinwert ein Minimum; man spricht von einer physiologischen Anämie. Die O2-Affinität des Neugeborenhämoglobins ist gegenüber dem späteren Lebensalter erhöht, d. h. es kommt zu einer Linksverschiebung der O2-Dissoziationskurve. Die Verformbarkeit der Erythrozyten ist bei Neugeborenen geringer als bei Erwachsenen und die Blutviskosität entsprechend höher.
Blutbildung: Myelopoese Die Zahl der Leukozyten ist bei der Geburt mit 10–15 × 109/l gegenüber späteren Lebensabschnitten erhöht; dies wird v. a. durch eine Vermehrung der Granulozytenzahl hervorgerufen. Funktionell sind die neutrophilen Granulozyten noch nicht völlig ausgereift.
Blutbildung: Lymphopoese T-Lymphozyten sind bereits bei der Geburt zur antigeninduzierten Effektorfunktion befähigt. Im Gegensatz dazu ist die Antikörperproduktion der B-Lymphozyten eingeschränkt. Während IgM und IgA aber schon vom Neugeborenen gebildet werden können, ist das vorhandene IgG via Plazenta passiv von der Mutter erworben. Die IgM-Isoagglutinine werden in der Regel zwischen dem 3. und 6. Lebensmonat nachweisbar. Auch die Aktivität der NK-Zellen ist trotz relativ hoher Anzahl zum Zeitpunkt der Geburt noch vermindert [19].
2.1.2
Hämatopoetische Stammzellen
Die Basis der Hämatopoese bilden die hämatopoetischen Stammzellen. Die Stammzellen stellen einerseits die Vorläuferzellen der zur Differenzierung in reife Blutzellen befähigten unreifen Knochenmarkzellen dar, andererseits besitzen sie die Kapazität zur Selbsterneuerung. Obwohl die Selbsterneuerungsfähigkeit grundsätzlich
nicht unerschöpflich zu sein scheint, übersteigt sie unter physiologischen Bedingungen die Lebensdauer des Gesamtorganismus bei weitem [28]. Das derzeit akzeptierte Konzept der Hämatopoese geht von einer primären, »pluripotenten« Stammzelle mit Differenzierungsmöglichkeit in myelo-, erythro- oder thrombopoetische Richtung einerseits sowie in lymphopoetische Richtung andererseits aus. Es wird angenommen, dass die pluripotente Stammzelle normalerweise nur eine geringe Teilungsaktivität zeigt, während die Neubildung ausdifferenzierter Zellen nachgeordneten, oligo- oder unipotenten (sog. determinierten) Progenitorzellen obliegt. Den Stamm- bzw. Progenitorzellen ist die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und zur Proliferation gemeinsam, während das wichtigste Kennzeichen der reiferen hämatopoetischen Zellen die Differenzierung mit Ausbildung spezifischer Zellfunktionen ist.
Kultureller Nachweis hämatopoetischer Progenitorzellen Da die Progenitorzellen einerseits nur einen geringen Anteil der hämatopoetischen Zellen im Knochenmark ausmachen (Frequenz von Stammzellen etwa 1 in 105, von determinierten Progenitorzellen etwa 1 in 200) und ihnen andererseits eindeutige morphologische Charakteristika fehlen, beruht ihre Identifizierung und Quantifizierung v. a. auf immunphänotypischen und kulturell/funktionellen Verfahren. Bei den früher ausschließlich verwendeten kulturellen Verfahren werden Progenitorzellen durch Zugabe von Wachstumsfaktoren (Zytokinen) zur Koloniebildung (»colony-forming unit«, CFU; »burst-forming unit«, BFU) in semisolidem Kulturmedium angeregt. Je nach Art der zugefügten Zytokine kann man auf diese Weise Kolonien granulozytär-monozytärer (CFU-GM), erythrozytärer (CFU-E, BFU-E), megakaryozytärer (CFU-meg) oder gemischter Differenzierung (CFU-GEMM) erzeugen und quantifizieren. Sehr unreife, der pluripotenten Stammzelle nahestehende Progenitoren lassen sich in semisolidem Kulturmedium nicht direkt zur Koloniebildung anregen, sondern müssen erst durch Vorinkubation auf in vitro gezüchtetem Knochenmarkstroma zur Proliferation und Differenzierung gebracht werden (sog. »long term culture-initiating cell«, LTC-IC) [29][28].
Immunphänotypischer Nachweis hämatopoetischer Progenitorzellen, CD34-Antigen Weil die Zellkulturverfahren sehr langwierig und störanfällig sind, stellen heutzutage immunphänotypische Methoden den Standard zum Nachweis hämatopoetischer Progenitorzellendar. Die Immunphänotypisierung bedient sich zellulärer Oberflächenstrukturen, die von hämatopoetischen Zellen je nach Differenzierungslinie und Ausreifungsstufe in unterschiedlicher Weise exprimiert werden. Die Entwicklung monoklonaler Antikörper erlaubte es, diese Strukturen spezifisch zu erkennen und zu charakterisieren. Mittlerweile hat man auf hämatopoetischen Zellen über 300 verschiedene membranständige Oberflächenmoleküle identifiziert, die nach der sog. CD-Klassifikation (»clusters of differentiation«, CD) eingeteilt werden [30]. . Tab. 2.3 gibt einen Überblick über die wichtigsten CD-Antigene und ihre Zuordnung zu den Zellreihen oder Differenzierungsstadien, auf denen sie charakteristischerweise exprimiert sind und mittels immunzytochemischer oder durchflusszytometrischer Verfahren spezifisch nachgewiesen werden können. Die diagnostisch wichtigste Oberflächenstruktur hämatopoetischer Progenitorzellen ist das CD34-Antigen. Dabei handelt es sich um ein Membranprotein mit einem Molekulargewicht von 115 kD,
2
19 2.1 • Hämatopoetische Organe
. Tab. 2.1 Normalwerte des peripheren Blutes von Kindern (Mittelwerte) und Erwachsenen (zentrales 95-%-Konfidenzintervall bei nichtparametrischer Verteilung). (Nach [2][28]) Parameter
Einheit
Neugeborene
Kinder
Erwachsene
1 Jahr
6 Jahre
Männer
Frauen
Erythrozyten
1012/l
5,3
4,5
4,7
4,5–5,9
4,1–5,1
Hämoglobin
g/l
16,8
11,2
12,9
14,0–17,5
12,3–15,3
Hämatokrit
%
53
35
37
36–48
35–45
MCV
μm3
107
78
80
80–96
MCH
pg/Zelle
34
25
27
28–33
MCHC
g/dl
32
32
34
33–36
Retikulozyten
% 1012/l
2–6 65–230
– 11,4
– 8,5
0,5–2 30–100
Leukozyten
109/l
18,0
k. A.
k. A.
4,5–11,0
Thrombozyten
109/l
223
k. A.
k. A.
177–360
187–406
MCH mittlerer zellulärer Hämoglobingehalt des Erythrozyten, MCHC mittlere erythrozytäre Hämoglobinkonzentration, MCV mittleres erythrozytäres Volumen, k. A. keine Angaben.
. Tab. 2.2 Normalwerte des Differenzialblutbildes bei Kindern und Erwachsenen nach Thomas [28] Parameter
Einheit
Neugeborene
1 Jahr
6 Jahre
Erwachsene
Eosinophile
109/l %
0,4 (0,02–0,85) 2,2
0,3 (0,05–0,7) 2,6
0,23 (0–0,65) 2,7
0,2 (0–0,45) 2,7
Basophile
109/l %
0,1 (0–0,64) 0,6
0,05 (0–0,2) 0,4
0,05 (0–0,2) 0,6
0,04 (0–0,2) 0,5
Lymphozyten
109/l %
5,5 (2,0–11,0) 31
7,0 (4,0–10,5) 61
3,5 (1,5–7,0) 42
2,5 (1,0–4,8) 34
Monozyten
109/l %
1,1 (0,4–3,1) 5,8
0,6 (0,05–1,1) 4,8
0,4 (0–0,8) 4,7
0,3 (0–0,8) 4
das auf allen hämatopoetischen Vorläuferzellen einschließlich der pluripotenten Stammzelle und der lymphopoetischen Stammzelle exprimiert ist. Daneben existieren allerdings offenbar auch CD34negative Stammzellen [3][5]. Im normalen Knochenmark lässt sich das CD34-Antigen auf 0,5–4 % der mononukleären Zellen nachweisen; im peripheren Blut unstimulierter gesunder Individuen liegt dieser Anteil unter 0,3 %. Die CD34-positive Zellfraktion des Knochenmarks beinhaltet die große Mehrheit der zur Koloniebildung befähigten Zellen. Mit zunehmender Differenzierung geht die CD34-Expression zurück, sodass sich das CD34-Molekül auf Zellen im Blastenstadium in der Regel nicht mehr findet. Mit Hilfe weiterer, differenzierungsspezifischer Membranantigene (z. B. CD33 für die myeloische Richtung, CD2 für die T-lymphatische Richtung oder CD19 für die B-lymphatische Richtung) lassen sich durch Mehrfachmarkierungen CD34-positive Progenitorzellen entsprechend ihrem Entwicklungsstadium und ihrer Entwicklungsrichtung voneinander unterscheiden [8]. So exprimieren die determinierten Progenitorzellen der myelomonozytären Reihe (CFU-GM) CD34 zusammen mit CD33 und HLA-DR, während die pluripotente Stammzelle durch das Fehlen von CD33, CD38 und anderer linienspezifischer Antigene bei Vorhandensein von CD34,
CD117 (KIT, SCF-Rezeptor) und CD133 (AC133) charakterisiert ist. Die Bestimmung der Gesamtzahl CD34-positiver Zellen mittels Durchflusszytometrie ist heute das Standardverfahren zur Ermittlung des hämatopoetischen Potenzials von Blutstammzelltransplantaten. Die durchflusszytometrischen Messprotokolle zur Bestimmung der CD34-positiven Stamm- und Progenitorzellen basieren auf einer sequenziellen Gatingstrategie nach den »ISHAGE«Richtlinien und werden nach Single-Plattform- oder Dual-Plattform-Verfahren mit oder ohne Zunahme von Vitalitätsfarbstoffen wie 7-AAD durchgeführt [27]. Außer zur Quantifizierung werden monoklonale Antikörper mit Spezifität gegen das CD34- oder das CD133-Antigen – aber auch andere Antikörper – zur selektiven Anreicherung oder Depletion definierter Zellpopulationen aus heterogenen Progenitorzelltransplantaten benutzt. Im Rahmen der haploidenten Stammzelltransplantation wird neben der CD34-Positivselektion (. Abb. 2.1, 7 s. auch Kap. 17, 18) [12] die CD19/CD3-Negativselektion zur TZell-Depletion angewandt. In der autologen und HLA-kompatiblen allogenen Stammzelltransplantation spielen die Anreicherungsverfahren allerdings derzeit keine nennenswerte Rolle.
20
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
. Tab. 2.3 Oberflächenantigene hämatopoetischer Zellen entsprechend der CD-Klassifikation (Auswahl). (Nach [23] sowie Protein Reviews on the Web www.sciencegateway.org/resources/prow/)
2
Eigenschaft
CD-Nummer
Exprimierende Zellen
Funktion (Synonym)
T-zelltypisch
CD2
T, NK
Adhäsion (LFA-2,CD58-Ligand)
CD3
T
Teil des T-Zellrezeptorkomplexes
CD4
T-Helferzellen, Mo
HLA-Klasse-II-Ligand
CD8
T-Killerzellen, NK-Subpop.
HLA-Klasse-I-Ligand
CD19
B
Signaltransduktion
CD20
B
Signaltransduktion
CD22
B-Subpop.
Signaltransduktion
CD79a/b
B
Teil des B-Zellrezeptorkomplexes
CD56
NK, T-Subpop.
Adhäsion (NCAM)
CD57
NK-Subpop., T-Subpop.
Adhäsion (HNK1)
CD158
NK
KIR-Familie
CD314
NK, T-Subpop.
NKG2D; Zellaktivierung nach Ligandenbindung (z. B. MICA, MICB)
CD13
G, Mo
Aminopeptidase N, Virusrezeptor (Corona, CMV)
CD14
Mo, Mp
Signaltransduktion (LPS-Rezeptor)
B-zelltypisch
NK-zelltypisch
Myeloisch
CD33
G, Mo, CFU-GEMM
Signaltransduktion/Adhäsion (Siglec-3)
CD1a, b, c
DC-Subpop., B-Subpop.
Antigenpräsentation
CD205
DC
DEC205
CD206
DC (unreif ), Mp
Mannoserezeptor
CD11a
Alle Leukozyten
Adhäsion (LFA-1, CD54-Ligand)
CD54
Mo, aktivierte T, aktivierte B,
Adhäsion (ICAM-1, CD11a-Ligand)
CD80
Aktivierte T, aktivierte B, Mp, DC
Kostimulation T-Zellaktivierung
CD86
DC, B-Subpop.
Kostimulation T-Zellaktivierung
CD16
NK, G, Mp, Mo
Fcγ-Rezeptor III (niedrig affin)
CD23
B, Mo, G
Fcε-Rezeptor II (niedrig affin)
CD32
Mp-Subpop., B, Mo, G
Fcγ-Rezeptor II (intermediär affin)
CD64
Mo, Mp, DC-Subpop.
Fcε-Rezeptor I (hoch affin)
CD11b
G, Mo, NK, T-Subpop., B-Subpop.
C3bi-Rezeptor
CD35
G, Mo, B
C3b-Rezeptor
CD55
G, Mo, P, Erythrozyten, Thrombozyten
C3b/C4b-Inaktivator, DAF (decay accelerating factor«)
CD59
G, Mo, P, Erythrozyten, Thrombozyten
C5b-Inaktivator
CD123
Progenitorzellen, DC, Basophile
Interleukin-13-Rezeptor
CD117
Progenitorzellen, Mastzellen
SCF-Rezeptor (KIT-Rezeptor)
Chemokinrezeptoren
CD184
Progenitorzellen, DC, reife Leukozyten, Thrombozyten, Endothel- und Epithelzellen, Astrozyten
CXCR4; SDF-1-Rezeptor; Bedeutung für die medikamentöse Stammzellmobilisierung
Stammzelltypisch
CD34
Stamm- und Progenitorzellen
Ligand für L-Selektin/CD62L
CD133
Stamm- und Progenitorzellen
?
CD235a
Erythropoetische Reihe
Glycophorin A
DC-typisch
Adhäsion/Kostimulation
Fc-Rezeptoren
Komplementrezeptoren
Zytokinrezeptoren
Erythropoese
B B-Zellen, DC dendritische Zellen, G Granulozyten, Mo Monozyten, Mp Makrophagen, NK NK-Zellen, P Thrombozyten, Subpop. Subpopulationen, T T-Zellen.
2
21 2.1 • Hämatopoetische Organe
TM2434.004
104
TM2438.004
104
5.6%
98.1%
99.5%
R2
101
103
CD34 PE
103
CD34 PE
CD34 PE
103
102
R2
102
101
100 200
400 600 SSC-Height
800
1000
R2
102
101
100 0
TM2439.004
104
100 0
200
start
400 600 SSC-Height
800
1000
0
200
CD34+
400 600 800 SSC-Height
1000
CD34+B-
. Abb. 2.1 Anreicherung von mobilisierten humanen Blutstammzellen über das CD34-Antigen (durchflusszytometrischer Nachweis mittels nichtkompetitivem Fluoreszenzfarbstoff-markiertem anti-CD34-Antikörper). CD34-positive Zellen (Stamm- und Progenitorzellen) kommen grün, CD34-negative Zellen (Neutrophile/Monozyten/Lymphozyten) rot zur Darstellung. Start unselektiertes Leukaphereseprodukt; CD34+ Produkt nach einfacher CD34-Positivselektion; CD34+B− Produkt nach zusätzlicher Depletion von B-Zellen mittels anti-CD19- und anti-CD20-Antikörpern
2.1.3
Knochenmark
. Tab. 2.4 Prozentuale Verteilung des blutbildenden Knochenmarkes auf die jeweiligen Skelettabschnitte
Aufbau des Knochenmarks Das Knochenmark befindet sich im Bereich der von der Corticalis umhüllten Knochenspongiosa. Ein Erwachsener besitzt ca. 1,6– 3,7 kg Knochenmark; dies entspricht etwa 5 % des Körpergewichts. Rotes, d. h. blutbildendes Knochenmark nimmt altersabhängig einen Anteil von 25–50 % der Gesamtmasse ein; der restliche Anteil wird von gelbem oder Fettmark gebildet. Die Verteilung des blutbildenden Knochenmarks auf die verschiedenen Skelettabschnitte ist in . Tab. 2.4 dargestellt. Das rote Knochenmark enthält beim Erwachsenen 14–18 × 109 kernhaltige Zellen pro kgKG. Das Verhältnis von myeloischen zu erythropoetischen Zellen beträgt durchschnittlich 2,3:1. Die hämatopoetischen Zellen, die auch als Knochenmarkparenchym bezeichnet werden, liegen zwischen den von ortsständigen Zellen (Makrophagen/Histiozyten, Endothelien, Fibroblasten, Mastzellen, Fettzellen) ausgekleideten Spongiosabälkchen, dem Knochenmarkstroma.
Regulation der Hämatopoese, hämatopoetische Wachstumsfaktoren Die Blutbildung vollzieht sich unter physiologischen Bedingungen im Knochenmark. Die Regulation der Hämatopoese beruht einerseits auf genetisch vorgegebenen und entwicklungsabhängigen Aktivierungsschritten (»intrinsic control«), andererseits auf exogenen Faktoren wie dem Knochenmarkstroma und den hämatopoetischen Wachstumsfaktoren bzw. anderen Zytokinen (»extrinsic control«) [29]. Die Wachstumsfaktoren werden von den Knochenmarkstromazellen, von lymphatischen Zellen oder von den hämatopoetischen Zellen selbst gebildet und in den Extrazellularraum sezerniert; teilweise sind sie aber auch an Oberflächen, z. B. die Membran von Stromazellen, gebunden. Eine Übersicht über die wichtigsten Zytokine einschließlich hämatopoetischer Wachstumsfaktoren gibt . Tab. 2.5.
Skelettabschnitt
Knochenmark [%]
Kopf
13
Schultergürtel
8
Rippen, Sternum
10
Wirbelkörper
28
Becken
34
Femur
4
Hinsichtlich ihrer Wirkung kann man die Wachstumsfaktoren in 3 Gruppen einteilen [29]: 1. Faktoren, die v. a. in relativ späten Stadien der Hämatopoese wirken und für eine Differenzierungsreihe spezifisch sind. Hierzu gehören Erythropoetin für die rote Reihe, M-CSF für die monozytäre Reihe, G-CSF für die Neutrophilen und Thrombopoetin für die megakaryozytäre Reihe. 2. Faktoren, die auf multipotente Vorläuferzellen wirken und nicht linienspezifisch sind: GM-CSF, Interleukin-4 (IL-4). 3. Faktoren, die die ruhende pluripotente Stammzelle zur Teilung anregen. Eine solche Wirkung wird v. a. IL-3, IL-11, Thrombopoetin sowie v. a. Stammzellfaktor (SCF) und dem flt3-Rezeptorliganden (FL) zugeschrieben. Auch G-CSF kann ruhende Stammzellen stimulieren, darüber hinaus gehört es wie Thrombopoetin zur 1. Gruppe, da es spezifisch die späteren Differenzierungsstadien der Neutrophilen beeinflusst. Wachstumsfaktoren können über ihren spezifischen Rezeptor eine Reihe unterschiedlicher Prozesse in der Zelle auslösen: Zum einen
22
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
. Tab. 2.5 Wichtige Zytokine. (Nach [11])
2
Zytokin
Quelle
Biologische Effekte (Auswahl)
Klinische Indikationen für Anwendung als Pharmakon
Erythropoietin
Niere
Stimuliert Erythropoese
Renale Anämie und Tumoranämie
Thrombopoietin
Niere, Leber, KMStroma
Stimuliert Thrombopoese
Thrombopoietinanaloga: Behandlung von Autoimmunthrombopenien
G-CSF
Mo, Mp, G, Fib, En
Stimuliert Neutrophilenproduktion, -reifung, -aktivierung; Stammzellmobilisierung
Neutropenieverkürzung nach Chemotherapie, Stimulation von Stammzell- und Granulozytenspendern
GM-CSF
T, Mp, G, Fib, En
Stimuliert multipotente Vorläuferzellen, Neutrophilen-, Eosinophilen-, Monozytenreifung; Aktivierung von DC
Anwendung im Rahmen experimenteller Immuntherapie (Tumorvakzinierung)
Stammzellfaktor (SCF)
Fib
Stimuliert Stammzellen und primitive Progenitorzellen, stimuliert Mastzellen
Bisher keine
Interferon-α
Virusinfizierte Zellen
Induktion unspezifischer Entzündungsreaktionen; Proliferationshemmung
Anwendung bei Virusinfektionen (HBV, HCV); Tumortherapie (Melanom, Haarzellleukämie, chronische myeloische Leukämie)
Interferon-β
Virusinfizierte Zellen
Induktion unspezifischer Entzündungsreaktionen
Therapie der multiplen Sklerose
Interferon-γ
Th1-T-Helferzellen, NK
Modulation zellulärer Abwehrreaktionen
Anwendung zur Stimulation der zellulären Abwehrfunktionen bei chronischer Granulomatose
Interleukin-1
Mp, Mo
Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen; Entzündungsmediator
IL-1-Rezeptorantagonisten in der Therapie der rheumatoiden Arthritis
Interleukin-2
Th1-T-Helferzellen
Aktivierung von T- und NK-Zellen und Makrophagen
Experimentelle Tumortherapie (Melanom, Nierenzellkarzinom)
Interleukin-3
T, NK, En, Mo
Stimulation multipotenter Progenitoren
Bisher keine
Interleukin-4
Th2-T-Helferzellen, Mastzellen, Eo, Baso
Aktivierung von T- und Monozyten
Bisher keine
Interleukin-5
Th2-T-Helferzellen, Mastzellen, Eo
Stimuliert Produktion, Reifung und Aktivierung von Eosiniophilen
Bisher keine
Interleukin-6
Th2-T-Helferzellen, Mp
Aktivierung von Lymphozyten, Stimulation der B-Zelldifferenzierung
Anwendung von IL-6-Antagonisten in der Myelomtherapie und bei M. Castleman
Interleukin-7
KM-Stromazellen, Thymusstromazellen
Stimuliert Proliferation und Differenzierung lymphatischer Vorläuferzellen zu B-, T-Lymphozyten und NK-Zellen, Inflammation
Bisher keine
Interleukin-8
Lymphozyten, Makrophagen, Epithel
Chemotaxis der Neutrophilen
Bisher keine
Interleukin-9
Th2-T-Lymphozyten
Stimulation von T-Zellen, B-Zellen und Mastzellen
Bisher keine
Interleukin-10
Th2-T-Lymphozyten
Regulation der Zytokinproduktion
Bisher keine
Interleukin-11
KM-Stromazellen
Stimulation früher Progenitoren und der Thrombopoese
Bisher keine
Interleukin-12
Dendritische Zellen, B- und T-Zellen
Differenzierung von T-Zellen
Bisher keine
Interleukin-13
Aktivierte Th2-T-Lymphozyten, NK-Zellen, Mastzellen
Stimulation von B-Zellen, Inhibierung von Th1-T-Lymphozyten
Bisher keine
Interleukin-35
Regulatorische TZellen
Suppression der Aktivierung von CD4+-THelferzellen
Bisher keine
Tumornekrosefaktor-α
Mp, NK, T, B
Entzündungsmediator
TNF-α-Antagonisten in der Therapie der rheumatoiden Arthritis
B B-Zellen, Baso Basophile, DC dendritische Zellen, Endothelzellen, Eo Eosininophile, Fib Fibroblasten, G Granulozyten, G-CSF granulozytenstimulierender Faktor, GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor, Mo Monozyten, Mp Makrophagen, NK NK-Zellen, T T-Zellen.
23 2.2 • Erythrozytäres System
vermögen sie eine Proliferation der entsprechenden Zielzellen zu bewirken, zum anderen sind sie in der Lage, Differenzierungsvorgänge anzuregen, und schließlich können sie auch eine Aktivierung der Zelle verursachen. Ein wichtiges Merkmal der komplexen Regulation der Hämatopoese ist, dass determinierte Progenitoren auf Signale einzelner Wachstumsfaktoren (wie G-CSF, Erythropoetin oder Thrombopoetin) ansprechen, während die Stimulation pluripotenter Zellen des Zusammenspiels einer ganzen Reihe von Mediatoren bedarf. Ob eine Stammzelle im Rahmen der Zellteilung sich selbst erneuert oder in ein weiter entwickeltes nachgeordnetes Differenzierungsstadium übergeht, ist dabei einem stochastischen Prozess unterworfen, dessen Ergebnis auf Einzelzellniveau nicht vorhersehbar ist [29]. Schließlich beeinflussen Zytokine auch die Freisetzung hämatopoetischer Zellen aus dem Knochenmark ins zirkulierende Blut. Durch exogene Zufuhr unphysiologisch hoher Dosen bestimmter hämatopoetischer Wachstumsfaktoren wie G-CSF kann man diese Regulation stören und erreichen, dass nicht nur unreife, aber schon determinierte Zellen (z. B. Myelozyten und Promyelozyten), sondern sogar hämatopoetische Progenitorzellen einschließlich der Stammzellen in die Peripherie ausgeschwemmt werden. Am Homing und an der Mobilisation der hämatopoetischen Stammzellen sind der Chemokinrezeptor CXCR4 und sein Ligand SDF-1 entscheidend beteiligt [12]. Der Mechanismus der G-CSF-induzierten Stammzellmobilisierung beruht im Wesentlichen darauf, dass G-CSF u. a. zur Freisetzung proteolytischer Enzyme wie der Neutrophilenelastase aus Granulozyten führt, welche wiederum die Degradation von Adhäsionsmolekülen auf Knochenmarkstromazellen zur Folge hat. Auf diese Weise vermindert sich die Bindungsaffinität der Progenitorzellen im Stroma, und es kommt zur Ausschwemmung in die Blutzirkulation [22]. Mittels Leukapherese können CD34-positive Progenitoren aus dem peripheren Blut gewonnen werden [14]. Klinisch wird dieser Effekt in der autologen oder allogenen Stammzelltransplantation genutzt [14] (7 Kap. 17). Möglicherweise wird die »klassische« GCSF-basierte Stammzellmobilisierung, die eine mehrtägige, in der Regel nicht ganz nebenwirkungsfreie Zytokinapplikation erfordert, künftig durch Substanzen ersetzt, die direkt mit der CXCR4-SDF1-Bindung interferieren [12]. Mit Plerixafor wurde mittlerweile der erste Vertreter der CXCR4-Antagonisten (in den USA) zugelassen. 2.2
Erythrozytäres System
2.2.1
Erythrozyten
Aufbau und Funktion Die wichtigste Funktion der Erythrozyten, der zur Versorgung des Gewebes bis in die kleinsten Gefäßbezirke erforderliche Transport von Sauerstoff, wird durch eine Reihe von biochemischen und strukturellen Besonderheiten gewährleistet. Ein normaler Erythrozyt besitzt die Gestalt einer von beiden Seiten eingedellten Scheibe mit einem Durchmesser von 7,5–8,3 μm und einer Dicke von 1,7 μm. Angaben zum durchschnittlichen Volumen, dem Hämoglobingehalt und der Hämoglobinkonzentration sind in . Tab. 2.1 zu finden. Die bikonkave Form gewährleistet eine gute Verformbarkeit der Erythrozyten, die für die Blutviskosität von großer Bedeutung ist und die Sequestration der Zellen, z. B. während der Passage durch die Milz, verhindert. Dementsprechend sind die unter pathologischen Bedingungen möglichen diversen Formanomalien des Erythrozyten mit einer verkürzten Lebensdauer der Zelle verbunden.
Für die mechanische Flexibilität ist die biochemische Zusammensetzung der Erythrozytenmembran entscheidend. Sie besteht überwiegend aus Lipiden, die an ein Glyceringerüst gebunden und derart angeordnet sind, dass eine zweischichtige Lage mit hydrophilen Außenseiten und einem hydrophoben Inneren entsteht. Eingelagert in die Membran sind verschiedene Proteine, deren Funktionen beispielsweise im transmembranösen Molekültransport (»Band3-Protein«) oder in der Aufrechterhaltung der negativen Oberflächenladung des Erythrozyten (Proteine der Glycophoringruppe) bestehen. Auf der zytoplasmatischen Seite der Membran bilden andere Proteine wie Spektrin, Ankyrin und Actin ein Gerüst in Form eines Netzwerkes, welches als Zytoskelett bezeichnet wird und für die Funktion und Flexibilität der Membran von essenzieller Bedeutung ist. So führt ein fehlerhaftes Spektrin beispielsweise zum Krankheitsbild der hereditären Sphärozytose. Die Bewahrung der Integrität der Membran ist ein aktiver, ATP-abhängiger Prozess. Entsprechend kann ein Glucosemangel wie bei hereditärem Glykolysedefekt (Pyruvatkinasemangel) zu Membrandefekten mit pathologischen Veränderungen der Erythrozytenform und zur Hämolyse führen [2].
Hämoglobin Hämoglobin macht mehr als 90 % des Trockengewichtes des Erythrozyten aus. Ein Molekül Hämoglobin besteht aus 4 Globinketten, von denen jede mit einem Molekül Häm verbunden ist. Das Hämoglobin besteht zum ganz überwiegenden Teil aus HbA (α2, β2), während HbA2 (α2, δ2) nur 2,5 % ausmacht und HbF (α2, γ2) nur in Spuren vorliegt. Die α-Ketten sind genetisch auf Chromosom 16 kodiert und bestehen aus 141 Aminosäuren. Die Gene der anderen Ketten liegen auf Chromosom 11; die β-Ketten enthalten 146 Aminosäuren, die γ-Ketten treten in 2 verschiedenen Unterformen auf. Der Sauerstoff wird an das Fe2+-Ion des Häms gebunden, welches chemisch Ferroprotorphyrin IX darstellt. Die räumliche Anordnung der Globinketten bewirkt, dass Häm überwiegend von apolaren Gruppen umgeben ist und dadurch eine oxidierende Wirkung der O2-Bindung verhindert wird. Zwischen den β-Ketten des deoxygenierten Hämoglobins wird 2,3-Di-phospho-glycerat (DPG) gebunden. DPG ist für die O2-Abgabe des Hämoglobins von Bedeutung. Die O2-Affinität des Hämoglobins, die in der O2-Dissoziationskurve erfasst wird, wird hauptsächlich beeinflusst durch Temperatur, pH-Wert und Konzentration von DPG in den Erythrozyten. Eine erhöhte O2-Affinität, d. h. eine Linksverschiebung der O2-Dissoziationskurve, entsteht bei niedrigen Temperaturen, erhöhtem pH-Wert oder verminderter DPG-Konzentration. Eine Umkehr dieser Parameter ist mit einer erniedrigten O2-Affinität verbunden, sodass die O2-Abgabe des Hämoglobins erhöht ist. Hinsichtlich der Zusammensetzung von Stabilisatoren bei der Blutkonservenlagerung spielt DPG insofern eine besondere Rolle, als seine Stabilität pH-abhängig ist, d. h. bei saurem pH-Wert wird DPG abgebaut.
Stoffwechsel Energieabhängige Prozesse im Erythrozyten stellen hauptsächlich die Stabilisierung des zweiwertigen Zustandes des Eisenions im Häm, die Aufrechterhaltung des transmembranösen Elektrolytgradienten, der Erhalt der reduzierten Form der SH-Gruppen des Hämoglobins und der intrazellulären Enzyme und schließlich die Bewahrung von Form und Funktion der Zellmembran dar. Da der reife Erythrozyt keine Mitochondrien enthält, ist sein Stoffwechsel durch anaerobe Glucoseverwertung gekennzeichnet,
2
24
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
. Tab. 2.6 Normale Eisenverteilung im Körper. (Nach [20])
2
Kompartiment
Eisen [mg]
Hämoglobin
2500
Eisenspeicher
500–2000
Gewebeeisen (Myoglobin, Zytochrome, Katalasen)
150–200
Transporteisen
3
Gesamt
3000–4500
die vorwiegend durch direkte Glykolyse erfolgt. Hierdurch werden ATP sowie NADH und NADPH gewonnen. NADPH dient u. a. dazu, Glutathion in reduziertem Zustand zu halten. Glutathion beseitigt H2O2, reduziert SH-Gruppen von Hämoglobin, Enzymen und Membranproteinen und schützt diese vor Oxidation. Ist die Bildung von reduziertem Glutathion vermindert, wie z. B. beim heriditären Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangel (»Favismus«), so kann es bei exogener Zufuhr von Peroxidbildnern (Favabohne, Chloroquin, Sulfonamide, ASS usw.) zur Hämolyse kommen. NADH dient zur Reduktion der Methhämoglobinreduktase, die ihrerseits Fe3+-Hämoglobin reduziert.
Eisenstoffwechsel Die normale Verteilung des Eisens im menschlichen Körper ist in . Tab. 2.6 dargestellt. Der größte Anteil befindet sich im Hämoglobin und damit in den Zellen der Erythropoese. Ein kleinerer Teil ist in Form von Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Ferritin besteht aus Eisenhydroxid und Apoferritin, welches ein aus 24 Untereinheiten aufgebautes Protein mit einem Molekulargewicht von 444 kD ist. Es bildet eine abgerundete Würfelstruktur mit Poren, durch die das Eisen passieren kann. Gesättigtes Ferritin enthält ca 4500 Eisenatome und weist in dieser Form ein Molekulargewicht von 900 kD auf [28]. Die Synthese von Ferritin wird durch Eisen stimuliert. Ferritin kommt in fast allen Körperzellen vor und ist auch im zirkulierenden Blut nachweisbar. Seine Bestimmung ist für die Diagnostik von Eisenstoffwechselstörungen und Anämien von Bedeutung. Hämosiderin besteht aus präzipitierten Ferritinaggregaten, deren Proteinanteile z. T. bereits abgebaut sind, sodass das Verhältnis Eisen zu Protein größer ist; im Gegensatz zu Ferritin ist es lichtmikroskopisch darstellbar (Berliner-Blau-Reaktion) [20]. Da seine bevorzugte Lokalisation die Makrophagen von Knochenmark, Leber und Milz sind, stellt es im Vergleich zum Ferritin eine stabilere und weniger leicht mobilisierbare Form des Speichereisens dar. Der Anteil des Eisens außerhalb des Hämoglobins und der Eisenspeicher ist gering. Die Eisenresorption muss den physiologischen Eisenverlust ausgleichen. Dieser beträgt bei Frauen vor der Menopause durchschnittlich 2 mg pro Tag, bei Schwangeren 3 mg pro Tag, und bei postmenopausalen Frauen und Männern 1 mg pro Tag. Resorbiert wird Eisen v. a. im Duodenum und oberen Jejunum. In zweiwertiger Form gelangt das Eisen mittels eisenbindender Proteine durch die Mukosazelle und wird im Plasma als Fe3+ an das Transportprotein Transferrin gekoppelt. Transferrin ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 75–81 kD und kann auch andere Metallionen binden, besitzt aber zu Eisen die größte Affinität. Das mit 2 FeAtomen beladene Transferrin wird in die mit Eisen zu versorgenden Zellen, also v. a. in die Zellen der Erythropoese und in rasch proliferierende Gewebe, aber auch in die eisenspeichernden Zellen wie
Hepatozyten und Makophagen über den Transferrinrezeptor TfR1 (CD71) aufgenommen. Die Regulation der Eisenresorption aus dem Darm ist bisher nicht komplett verstanden. Beteiligt sind der divalente Metalltransporter DMT-1, der die Aufnahme von Fe2+ aus dem Darmlumen in die Enterozyten bewerkstelligt und Ferroportin-1, welches für den Transport aus den Enterozyten in das Portalblut zuständig ist [1]. Eine zentrale Rolle bei der Regulation der Eisenaufnahme aus der Nahrung spielt ein in der Leber gebildetes Peptidhormon Hepcidin, welches DMT-1 und Ferroportin-1 herabregulieren kann [17]. Die Produktion und Freisetzung von Hepcidin wird unter anderem durch die Transferrinrezeptoren TfR1 und TfR2 beeinflusst. Bei einer Eisenmangelanämie wird die Hepcidinproduktion in der Leber vermindert, um die Eisenaufnahme aus dem Darm zu steigern. Trotzdem bleibt die Bioverfügbarkeit des Nahrungseisens in der Regel kleiner als 25 %. Das beim Abbau überalterter Erythrozyten in den Zellen des retikuloendothelialen Systems freiwerdende Eisen (täglich ca. 20 mg) wird ins Plasma abgegeben, dort erneut an Transferrin gebunden und so wieder der Hämatopoese zur Verfügung gestellt. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wird Eisen aus der Speicherform wesentlich langsamer freigesetzt, sodass die erythropoetische Aktivität abnimmt und trotz erhöhter Mengen an Speichereisen eine hypochrome Anämie resultieren kann. Der geringe physiologische Eisenverlust wird v. a. durch die Abschilferung von Schleimhautepithel in Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt sowie durch den Zellumsatz der Haut und des Respirationstraktes hervorgerufen. Bei Frauen entsteht zusätzlicher Eisenverlust durch Menstruation und Gravidität.
2.2.2
Kinetik des erythrozytären Systems
Erythropoese Die Erythropoese nimmt ihren Ausgang von der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle (7 Abschn. 2.1.3). Nach Differenzierung in die multipotente myeloische Stammzelle erfolgt unter dem Einfluss von u. a. SCF, IL-11, IL-6 und G-CSF die weitere Ausreifung zum CFU-GEMM, aus dem sich unter der Regulation von u. a. IL3, GM-CSF und Erythropoetin das erythropoetisch determinierte BFU-E entwickelt. Das durch weitere Differenzierung hieraus entstehende, noch CD34-positive CFU-E ist die Vorläuferzelle der ersten morphologisch identifizierbaren Vorstufe der Erythropoese, dem Proerythroblasten (E1). Dieser ist ebenso wie die folgenden Reifungstufen des basophilen Erythroblasten (E2) und des polychromatischen Erythroblasten (E3) noch zur Zellteilung befähigt. Demgegenüber entwickelt sich der während der weiteren Differenzierung entstehende polychromatische Normoblast (E4) ohne weitere Teilung zum orthochromatischen Normoblast (E5) und nach Ausstoßung des Kerns schließlich zum Retikulozyten. Während die Synthese von RNA und Proteinen im Laufe der erythropoetischen Differenzierung abnimmt, steigt die Hämoglobinbildung deutlich an. Die Eisenspeicherung im Zytoplasma ist bereits von der Stufe der basophilen Erythroblasten an in Form der typischen Granula durch Berliner-Blau-Färbung nachweisbar. Die Dauer der Erythropoese vom Stadium des Proerythroblasten bis zum Retikulozyten beträgt etwa 5 Tage. Aus einem Proerythroblasten entstehen 8–16 Retikulozyten, die sich innerhalb von 2–5 Tagen in reife Erythrozyten umwandeln. Während dieser Zeit verlässt der Retikulozyt gewöhnlich das Knochenmark und wird in die Peripherie ausgeschwemmt, wo sich die letzte Phase der Aus-
25 2.3 • Granulozytäres System
reifung vollzieht. Der normale Retikulozyt ist 8–10 μm groß und weist charakteristische RNA-Reste im Zytoplasma auf, die sich mit Supravitalfärbungen darstellen lassen. Der Anteil der Retikulozyten an den zirkulierenden erythrozytären Zellen beträgt normalerweise 0,5–2 %. Täglich werden ca. 3 × 109 Erythrozyten pro kg Körpergewicht produziert. Die Regulation der Erythropoese hängt von der O2-Versorgung des Organismus ab. In der Niere wird in Abhängigkeit vom O2-Angebot Erythropoetin produziert, welches die Proliferation der erythropoetischen Vorläuferzellen determiniert. Bei verminderter O2-Verfügbarkeit steigt der Erythropoetinspiegel im Blut und damit die erythropoetische Aktivität im Knochenmark. Die Erythropoese kann bis zum 10-fachen der normalen Produktion zunehmen. Sowohl äußerer O2-Mangel (z. B. Höhenaufenthalt) als auch innere Ursachen wie kardiopulmonale Erkrankungen oder erniedrigter O2-Gehalt des Blutes bei Anämie führen zu einer Steigerung des Erythropoetinspiegels und damit der Erythropoese.
Erythrozytenabbau Die durchschnittliche Überlebenszeit normaler Erythrozyten beträgt 120 Tage. Der Abbau gealterter Erythrozyten vollzieht sich v. a. in Knochenmark, Leber und Milz. Daneben werden geschädigte Erythrozyten in Abhängigkeit vom Ausmaß ihrer morphologischen Veränderungen in der Milz und bei stärkerer Alteration auch in der Leber sequestriert. Bei geeigneten Noxen kann es aber bereits im Gefäßsystem zum Zerfall der Erythrozyten kommen (intravasale Hämolyse). Die für den Erythrozytenabbau verantwortlichen Zellen sind Monozyten und Makrophagen. Für die Sequestration in der Milz spielt der anatomische Aufbau des Organs (7 Abschn. 2.6.1) eine besondere Rolle. Täglich wird etwa die Menge an Erythrozyten abgebaut, die in 40 ml Blut enthalten ist [20]. Neben der normalen Alterung können pathologische Prozesse zu einer Schädigung oder Veränderung der Erythrozytenmembran führen und auf diese Weise eine vorzeitige Sequestrierung der Zelle verursachen. So resultiert die Bindung von Immunglobulinen an erythrozytäre Oberflächenstrukturen in komplementabhängiger Zytolyse oder bewirkt die Fc-Rezeptor-vermittelte Elimination der Zellen durch Makrophagen oder andere Effektorzellen in der Milz. Auch die Beladung der Erythrozytenmembran mit Komplementkomponenten wie C3b (welche auch ohne Beteiligung von Immunglobulin möglich ist) kann über Komplementrezeptorbindung zur Ingestion durch Makrophagen führen [10]. Nach enzymatischer Inaktivierung von C3b verbleibt das Fragment C3d auf der Zelloberfläche, das zwar keine opsonisierende Aktivität mehr besitzt, aber zum serologischen Nachweis einer Komplementbeladung des Erythrozyten verwendet werden kann und daher eine zentrale Rolle in der immunhämatologischen Diagnostik spielt. Neben den immunhämolytischen Prozessen ist eine Vielzahl weiterer angeborener oder erworbener Defekte des Erythrozytenaufbaus oder des Erythrozytenstoffwechsels mit einer verkürzten Erythrozytenlebensdauer assoziiert (7 Abschn. 2.2.1). Bei der Desintegration von Erythrozyten in den Makrophagen des retikuloendothelialen Systems wird auch Hämoglobin abgebaut. Die Globinanteile werden in die einzelnen Aminosäuren aufgespalten und dem allgemeinen Aminosäurepool zur Verfügung gestellt. Eisen wird an Transferrin gebunden und gelangt über das Blutplasma zurück in den Eisenkreislauf. Häm wird zu Biliverdin und unkonjugiertem (»indirektem«) Bilirubin metabolisiert, welches nach Transport in die Leber an Glukuronsäure gekoppelt wird. Aus dem so entstandenen konjugierten (»direkten«) Bilirubin entwickeln sich nach Sekretion in die Gallenflüssigkeit im Darm durch bakterielle Einwirkung verschiedene Metaboliten, die unter dem Begriff
Urobilinogen zusammengefasst werden. Der größte Teil des Urobilinogens wird mit dem Stuhl ausgeschieden, ein kleinerer Anteil gelangt nach enteraler Rückresorption erneut in die Leber (enterohepatischer Kreislauf) bzw. wird renal eliminiert. Freies Hämoglobin im Blutplasma tritt nicht nur pathologischerweise auf, sondern auch im Rahmen des physiologischen Abbaus der Erythrozyten, der zu 10–20 % intravasal stattfindet. Das freie Hämoglobin wird im Blut an Haptoglobin gebunden, der Hämoglobin-Haptoglobin-Komplex gelangt zur Leber, in der Hämoglobin in Bilirubin umgewandelt wird. Bei umfangreicherer Hämolyse führt dieser Prozess zu einer messbaren Verminderung des Haptoglobinspiegels im Blut. Der Haptoglobinabfall ist der sensitivste Indikator einer intravasalen Hämolyse, sofern nicht gleichzeitg die Produktion von Haptoglobin als unspezifische Folge entzündlicher Prozesse gesteigert ist. Im Urin tritt freies Hämoglobin nur auf, wenn die Bindungskapazität des Haptoglobins und die Kapazität der tubulären Rückresorption überschritten sind. Ein Teil des freien Hämoglobins im Blut wird zu Methämoglobin (Fe3+-Hämoglobin) umgewandelt. Nach Abspaltung der Globinanteile entsteht hieraus Hämin (Fe3+-Häm), das im Blut an Hämopexin gebunden wird. Eine ausgedehnte intravasale Hämolyse ist daher auch durch erniedrigte Hämopexinspiegel gekennzeichnet.
Untersuchungsverfahren Zur Bestimmung der Erythrozytenüberlebenszeit verwendet man Radionuklide, vorzugsweise 51Cr, welches ex vivo in patienteneigene Erythrozyten inkorporiert wird. Nach Reinjektion der auf diese Weise radioaktiv markierten Zellen werden dem Patienten in bestimmten Zeitabständen Blutproben entnommen. Der Abfall der gemessenen Radioaktivität gibt Auskunft über die Geschwindigkeit der Elimination der Erythrozyten aus der Zirkulation und kann auch zur Bestimmung des intrakorporalen Gesamtvolumens der Erythrozyten herangezogen werden [1]. Letzteres beträgt beim Erwachsenen etwa 25 ml pro kgKG. 51Cr- oder 99mTc-markierte Erythrozyten können auch zur Quantifizierung der Zellsequestration in der Milz und zur Lokalisation gastrointestinaler Blutungsquellen verwendet werden, die von anderen bildgebenden oder endoskopischen Untersuchungsverfahren nicht erfasst werden konnten. Eisenisotope (meist 59Fe) finden Anwendung bei der Bestimmung von Eisenresorption, Eisenverlust und Verteilung des Eisens im Organismus. 2.3
Granulozytäres System
2.3.1
Granulozyten
Aufbau und Funktion der neutrophilen Granulozyten Reife neutrophile Granulozyten haben einen Durchmesser von 12– 15 μm. Der Kern weist die typische Segmentierung in 2–4 (selten 5) Untereinheiten auf; bei weiblichen Personen erkennt man außerdem in 1–10 % der Neutrophilen ein weiteres, kleines Segment, das über ein feines Chromatinfilament mit dem Kern in Verbindung steht: das sog. »drumstick«. Das Zytoplasma des neutrophilen Granulozyten ist morphologisch durch charakteristische Granula gekennzeichnet. Man unterscheidet azurophile Primärgranula, welche u. a. saure Phosphatase, unspezifische Kollagenase, Elastase sowie Myeloperoxidase enthalten, von den zahlreicheren spezifischen Granula (u. a. mit den Enzymen spezifische Kollagenase und Lysozym). Diese Enzyme ermöglichen den Granulozyten die Ausübung ihrer physiologischen
2
26
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
. Tab. 2.7 Oberflächenmoleküle auf Granulozyten und Monozyten. (Nach [11][23])
2
Oberflächenstruktur
Neutrophile
Eosinophile
Basophile
Mastzellen
Monozyten
HLA-Klasse I
+
+
+
+
+
HLA-Klasse II
–
–
–
–
+
CD13
+
–
(+)
–
+
CD14
(+)
–
–
–
+
LFA-1 (CD11a)
+
+
+
+
+
C3bR (CD35)
+
+
+
+
+
FcγR I (CD64)
–
–
(+)
k. A.
k. A.
FcγR II (CD32)
+
+
+
–
+
FcγR III (CD16)
+
(+)
+
+
+
FcεR I
–
k. A.
–
+
+
FcεR II (CD23)
–
+
–
–
+
+ wird exprimiert (+) wird schwach exprimiert, – wird nicht exprimiert, k. A. keine Angaben.
Funktionen, die in unspezifischen zellulären Abwehrreaktionen (Phagozytose, Zytolyse) bestehen. Auch Granulozyten besitzen ein Zytoskelett, dessen wesentliche Bestandteile Actin und Myosin sind. Das Zytoskelett ist für die Motilität der Zellen von großer Bedeutung; Granulozyten haben die Fähigkeit, sich auf Oberflächen amöboid fortzubewegen. Immunzytologisch lässt sich eine Vielzahl distinkter Oberflächenstrukturen auf der Granulozytenmembran abgrenzen. Hierunter finden sich neben den HLA-Antigenen der Klasse I und den myeloischen Differenzierungsantigenen (CD13, CD33) v. a. Adhäsionsmoleküle, Komplementrezeptoren (CD11b), Fc-Rezeptoren (CD16), Zytokinrezeptoren und Bindungsstellen für Liganden, die Chemotaxis induzieren. Letztere werden auch als Chemokine bezeichnet. Ihnen scheint eine besonders wichtige Rolle für die physiologischen Funktionen der Granulozyten zuzukommen [25]. Eine Übersicht der granulozytären Oberflächenstrukturen ist in . Tab. 2.7 wiedergegeben. Die Hauptfunktion der neutrophilen Granulozyten besteht in der Phagozytose und der Elimination von Mikroorganismen. Um Erreger wirkungsvoll beseitigen zu können, müssen 1. die Neutrophilen an den Ort der Infektion gelangen, 2. die Erreger an die Zelloberfläche binden und inkorporieren, wobei ein von Zellmembran umschlossenes Gebilde entsteht, das sog. Phagosom, und 3. die enzymhaltigen Granula mit dem Phagosom verschmelzen (Fusion). Während der 5–20 min dauernden Fusion sinkt der intrazelluläre pH-Wert, sodass die in den Granula enthaltenen zytotoxischen Enzyme bei ihrem pH-Optimum wirken können. Spezifische Granula können ihren Inhalt auch nach außen in den Extrazellularraum abgeben (Degranulation). Die Abtötung phagozytierter Mikroorganismen erfolgt nicht nur über zytotoxische Proteine, sondern auch über Sauerstoffradikale: Als »respiratory burst« wird eine abrupte Steigerung des oxidativen Stoffwechsels im Rahmen der Phagozytose bezeichnet. Es resultiert die Freisetzung von mikrobiziden Verbindungen wie Superoxid Hydroxylradikal (OH), Wasserstoffperoxid (H2O2) und hypohalogenisierten Säuren (HOCl) [9].
Die wichtigsten am »respiratory burst« beteiligten Enzyme sind die Myeloperoxidase und die NADPH-Oxidase. Neutrophile Granulozyten können zytotoxische Effekte auch ohne vorhergehende Phagozytose z. B. im Rahmen der antikörperabhängigen Zytotoxizität (ADCC) ausüben. Hierbei werden durch Immunglobuline oder C3b opsonisierte Mikroorganismen an die Granulozytenoberfläche gebunden und durch Degranulation den toxischen Wirkstoffen der Granula ausgesetzt. Um den Ort der Entzündung zu erreichen, müssen die Granulozyten aus dem Gefäßlumen in den extravasalen Raum gelangen. Die Durchquerung der Gefäßwand erfordert eine komplexe Abfolge von Attraktions-, Adhäsions- und Transmigrationsprozessen. Eine entscheidende Rolle bei Induktion und Steuerung dieser Vorgänge kommt dabei den Chemokinen zu. Chemokine sind Mediatormoleküle, die am Ort der Entzündung von den betroffenen Zellen, aber auch vom Gefäßendothel freigesetzt werden [9][25]. Mittlerweile kennt man mehr als 20 verschiedene Chemokine und dazugehörige Chemokinrezeptoren, die in 4 Familien eingeteilt werden (C, CC, CXC, CX3C; . Tab. 2.8). Den Prozess der chemokingesteuerten Rekrutierung von Granulozyten an den Ort der Entzündung bezeichnet man auch als Chemotaxis. Weitere wichtige chemotaktisch wirksame Faktoren sind einerseits körpereigene Substanzen wie der Komplementfaktor C5a oder Leukotriene (LTB4), andererseits mikrobielle Produkte wie Formyl-Methionyl-Peptide. Zur Aktivierung der Neutrophilen tragen außerdem Zytokine wie G-CSF, GM-CSF, IL-1, Tumornekrosefaktor (TNF) und Interferon-γ bei. Auf der anderen Seite kann ihre Funktion durch verschiedene Stoffe (Magnesium, Calcium, Colchicin, Prostaglandine, Parasympathikomimetika, Lokalanästhetika, Glucokortikoide, Zytostatika, andere immunsuppressiv wirkende Substanzen) gehemmt werden.
Aufbau und Funktion der eosinophilen Granulozyten Der Durchmesser reifer Eosinophiler liegt zwischen 12 und 17 μm. Der in der Regel zweigelappte Kern zeigt keine Nucleoli; das Zytoplasma ist durch die charakteristischen eosinophilen, ovoiden, bis zu 1,5 μm großen Sekundärgranula gekennzeichnet. Letztere enthalten hauptsächlich ein zytotoxisches und heparinneutralisierendes
27 2.3 • Granulozytäres System
Protein, welches als »major basic protein« (MBP) bezeichnet wird. Daneben finden sich weitere zytotoxische Substanzen wie eosinophiles kationisches Protein, Eosinophilenneurotoxin und Eosinophilenperoxidase. Die Charcot-Leiden-Kristalle, die im Bronchialschleim von Patienten mit allergischem Asthma und im Stuhl bei parasitären Darmerkrankungen gefunden werden, entsprechen kristallisierter Lysophospholipase, einem membranständigen Protein, welches außer in eosinophilen auch in basophilen Granulozyten vorkommt [20]. Wie neutrophile exprimieren auch eosinophile Granulozyten an der Zelloberfläche HLA-Klasse-I-Antigene, myeloische Differenzierungsantigene, Adhäsionsmoleküle (CD11a/CD18), Chemokinrezeptoren, Komplementrezeptoren (CD11b, CD35), den Fcγ-Rezeptor mittlerer Affinität (CD32) und Zytokinrezeptoren. Ferner sind Histaminrezeptoren und auch ein niedrigaffiner Rezeptor für IgE vorhanden (FcεRII, CD23). Die physiologische Aufgabe der Eosinophilen ist die Beteiligung an zellulären Abwehrvorgängen. Obwohl eosinophile Granulozyten zur Phagozytose befähigt sind, erfolgt in der Regel keine Ingestion des Mikroorganismus, gegen den sich die zytotoxische Aktivität richtet. Nach Oberflächenkontakt (z. B. mit einer opsonisierten Zielzelle im Rahmen der antikörperabhängigen Zytotoxizität) wird der Inhalt der Granula durch Exozytose nach außen an den Wirkort abgegeben. Eine wichtige Rolle spielen die Eosinophilen v. a. bei der Abwehr parasitärer Organismen. Eine noch nicht restlos geklärte Bedeutung kommt den Eosinophilen im Rahmen allergischer Reaktionsabläufe zu; so sind sie an der Entzündungsreaktion bei allergischem Asthma und anderen atopischen Erkrankungen beteiligt. Eosinophile Granulozyten werden ebenfalls mittels Chemotaxis an ihren Wirkort geleitet. Wichtige auf Eosinophile wirkende chemotaktische Faktoren sind Chemokine, C5a und Leukotriene. Klinisch ist dies insofern von Bedeutung, als man durch Blockade entsprechender LigandRezeptor-Interaktionen eosinophilenvermittelte Entzündungsprozesse beeinflussen kann. Beispielsweise haben Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten einen Stellenwert in der Behandlung des Asthma bronchiale. Verschiedene Mediatoren führen zu einer Aktivierung der Eosinophilen, wobei vor anderen Interleukinen IL-5 die wichtigste Rolle zu spielen scheint. Daneben können auch andere von T-Lymphozyten sezernierte Zytokine wie GM-CSF und IL-3 Eosinophile aktivieren.
Aufbau und Funktion der basophilen Granulozyten Im Blut zirkulierende Basophile haben einen Durchmesser von 14– 18 μm. Der nur schwach segmentierte Kern ist häufig von den kräftigen, bis zu 0,8 μm großen Granula bedeckt. Letztere besitzen eine Matrix aus Proteoglykanen und enthalten im Wesentlichen Histamin. Basophile stellen die Hauptquelle des im Blut nachweisbaren Histamins dar. Das Spektrum der von Basophilen exprimierten Oberflächenmoleküle ist dem der Eosinophilen ähnlich; darüber hinaus besitzen Basophile einen hochaffinen Fc-Rezeptor für IgE (FcεRI), der sich ansonsten nur noch auf Mastzellen findet. Werden über diesen Rezeptor gebundene IgE-Moleküle durch Antigenbindung vernetzt, tritt eine sofortige Degranulation auf, bei der Histamin und andere Mediatoren der anaphylaktischen Reaktion freigesetzt werden; außerdem kommt es zur Sekretion von Zytokinen wie GM-CSF, IL-1, IL-5 und Interferon-γ [20]. Die Liberation von Histamin kann auch ohne Antigen-Antikörper-Wirkung durch verschiedene Substanzen (Komplementfaktoren, Granulozytenenzyme) induziert werden. Typischerweise exprimieren Basophile an ihrer Oberfläche Rezeptorstrukturen und
. Tab. 2.8 Chemokine und Chemokinrezeptoren (Auswahl). (Nach [25]) Chemokinfamilie
Chemokin (frühere Bezeichnung)
Chemokinrezeptor (CD-Nummer)
CXC
CXCL1 (GRO/MGSA)
CXCR2
CXCL4 (PF4)
CXCR3B
CXCL7 (NAP-2)
CXCR2 (CD182)
CXCL8 (Interleukin-8)
CXCR1 (CD181)
CXCL9 (MIG)
CXCR3
CXCL10 (IP-10)
CXCR3
CXCL12 (SDF-1)
CXCR4 (CD184)
CXCL13 (BCA-1, BCL)
CXCR5 (CD185)
CCL1 (I-309, TCA-3)
CCR8 (CDw198)
CCL2 (MCP-1)
CCR2 (CD192)
CCL3 (MIP-1α)
CCR1 (CD191)
CCL4 (MIP-1β)
CCR5
CCL5 (RANTES)
CCR1 (CD191)
XCL1 (Lymphotactin a)
XCR1
XCL2 (Lymphotactin b)
XCR2
CX3CL1 (Fractalkine)
CX3CR1
CC
C
CX3C
Differenzierungsantigene wie CD11b, CD13, CD123, CD35 in Abwesenheit von CD117. Die basophilen und eosinophilen Granulozyten entstehen aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle und spielen neben ihrer Beteiligung an allergischen Prozessen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Fremdorganismen, insbesondere Parasiten.
Aufbau und Funktion der Mastzellen Trotz großer morphologischer und funktioneller Ähnlichkeiten konnte für die Mastzellen keine kontinuierliche Entwicklung aus basophilen Granulozyten nachgewiesen werden. Mastzellen exprimieren keine myeloischen Antigene wie CD11b oder CD13, werden dagegen durch die Koexpression von CD117 (KIT) mit CD2 und CD25 charakterisiert. CD117 stellt den Rezeptor für den Stammzellwachstumsfaktor (SCF) dar. Mastzellen, deren Zytoplasma mit zahlreichen dichten metachromatischen Granula bepackt ist, finden sich als langlebige Zellen in vaskularisierten Geweben und nicht im Blut. Der Kern der spindelförmigen Mastzellen ist meistens oval. Ihre Granula enthalten neben Proteoglykanen auch Histamin, Heparin sowie »slow-reacting substance of anaphylaxis« (SRS-A). Es wurde ermittelt, dass in 106 Mastzellen 2,4–7,8 μg Heparin enthalten sind [24]. Ähnlich wie basophile Granulozyten besitzen Mastzellen den hochaffinen Fc-Rezeptor für IgE (FcεRI). Nach IgE-vermittelter Degranulation werden aus Mastzellen Histamin und andere Mediatoren der anaphylaktischen Reaktion freigesetzt. Zudem können Mastzellen zahlreiche Zytokine (TNF-α, IL-5, IL-6, IL-13, IL-16), Chemokine und Wachstumsfaktoren (VEGF, SCF, GM-CSF, PDGF) sezernieren. Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass Mastzellen aus einer CD34+-, CD117+-, CD13+- Progenitorzelle im Knochenmark entstehen [24].
2
28
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
. Tab. 2.9 Kinetik von Granuloyzten und Monozyten Knochenmark
2
Peripherie
Mitotisches Kompartiment
Speicherkompartiment
Blut
Gewebe
2–4 Tage
4–7 Tage
6–8 h
1–3 Tage
1–2
5–7
0,7–1,3
?
Durchgangszeit
?
2–6 Tage
6–8 h
1–3 Tage
Zellzahl [×109/kgKG]
?
0,05–0,1
0,005–0,01
?
Durchgangszeit
?
7–10 Tage
?
?
Zellzahl [×109/kgKG]
?
0,02–0,05
0,002–0,005
?
6 Tage
2 Tage
1–3 Tage
Monate bis Jahre
?
0,6–0,8
0,13–0,26
?
Neutrophile Durchgangszeit Zellzahl
[×109/kgKG]
Eosinophile
Basophile
Monozyten Durchgangszeit Zellzahl
2.3.2
[×109/kgKG]
Kinetik des granulozytären Systems
Granulopoese Der gemeinsame Vorläufer von neutrophilen, eosinophilen, auch basophilen Granulozyten ist die multipotente myeloische Stammzelle. Aus dieser entwickelt sich einerseits über das Stadium des CFU-GEMM v. a. unter dem Einfluss von IL-3 und GM-CSF das CFU-GM, welches sich entweder in granulozytäre oder monozytäre Richtung differenzieren kann. Durch Wirkung von u. a. G-CSF erfolgt die weitere Reifung zum Myeloblasten, der die erste morphologisch charakterisierbare Vorstufe des neutrophilen Granulozyten darstellt. Andererseits entsteht, gefördert durch IL-3, aus der myeloischen Stammzelle das CFU-eo/baso als früheste Form der eosinophilen/basophilen Differenzierungsrichtung. Hieraus entwickeln sich die determinierten Vorläuferzellen CFU-eo bzw. CFUbaso. Letzteres reift zu den morphologisch erkennbaren Formen der Basophilen im Wesentlichen unter Einfluss von IL-3 aus, während bei der Ausreifung der Eosinophilen IL-5 eine zentrale Rolle spielt. Im Weiteren durchläuft die Granulopoese die Stadien des Promyelozyten, des Myelozyten, des Metamyelozyten und des Stabkernigen, bis schließlich der reife segmentkernige Granulozyt des peripheren Blutes entstanden ist. Die für die verschiedenen Granulozytenreihen charakteristischen neutrophilen, eosinophilen und basophilen Granula treten erstmals im Stadium der Promyelozyten bzw. Myelozyten auf.
Kinetik der neutrophilen Granulozyten Neutrophile Granulozyten kommen in 3 Bereichen vor: 1. im Knochenmark, 2. im Blut und 3. im sog. Gewebepool. Im Knochenmark lässt sich ein mitotisch aktives Zellkompartiment (Myeloblasten, Promyelozyten, Myelozyten) von den reiferen Formen (Metamyelozyten, Stabkernige, Segmentkernige) unterscheiden, die einen rasch abrufbaren Speicher für den Bedarfsfall bilden. Die Gesamtproduktion von neutrophilen Granulozyten pro
Tag liegt bei 0,85 × 109 Zellen/kgKG. Während die Durchgangszeit vom Myelozytenstadium bis zur Freisetzung von reifen neutrophilen Granulozyten ins Blut normalerweise zwischen 5 und 7 Tagen liegt (. Tab. 2.9), kann diese bei Infektionen stark verkürzt sein. Bei erhöhtem Bedarf kann auch die Granulozytenproduktion erheblich gesteigert werden. Die Regulation der Granulopoese unterliegt verschiedenen Zytokinen, wobei insbesondere G-CSF eine besondere Rolle zukommt. Neben einer deutlichen Beschleunigung der Proliferation bewirkt es auch eine drastische Verkürzung der Reifungsphase nach Erreichen des Metamyelozytenstadiums, sodass die Ausschwemmung unreifer Formen einschließlich des Promyelozyten resultiert. Bei gesunden Individuen verursacht G-CSF eine exzessive Vermehrung der zirkulierenden Neutrophilen (dosisabhängig auf mehr als das 10-fache der Norm) [15]. Die endogene Produktion von G-CSF vollzieht sich u. a. in Makrophagen, Fibroblasten sowie Endothelzellen und ist offenbar von der zirkulierenden Granulozytenmenge abhängig: Während neutropenischer Phasen nach Chemotherapie oder Knochenmarktransplantation werden besonders hohe G-CSF-Serumspiegel beobachtet. Die ins Blut freigesetzten neutrophilen Granulozyten bilden einen sog. Randspeicher, der durch Adhärenz der Zellen an den Wänden der kleinen Gefäße entsteht, und einen zirkulierenden Speicher von Zellen im freien Blutstrom. Eine Verschiebung vom Randspeicher zum zirkulierenden Speicher tritt unter Stressbedingungen auf. Die Verweilzeit von neutrophilen Granulozyten ist kurz mit einer Halbwertszeit von nur 6–8 h. Der Umsatz neutrophiler Granulozyten nach Abwanderung ins Gewebe unter normalen Bedingungen ist wenig untersucht. Zu den Organen, in denen Neutrophile vermehrt vorkommen, gehören Lunge, Mundhöhle, Gastrointestinaltrakt, Leber und Milz. Über die Schleimhäute gehen neutrophile Granulozyten verloren. Andere die Überlebenszeit begrenzende Vorgänge sind die Sequestration durch Makrophagen oder Absterbevorgänge im Gewebe. Es ist anzunehmen, dass die Ausübung ihrer physiologischen Funktion (Phagozytose und Zytolyse von Mikroorganismen) mit einem frü-
29 2.4 • Monozyten-Makrophagen-System
Aufbau und Funktion von Monozyten und Makrophagen
heren Absterben der Granulozyten verbunden ist. Die Überlebenszeit der Neutrophilen beträgt nur 2–3 Tage.
2.4.1
Kinetik der eosinophilen Granulozyten
Der reife Monozyt hat einen Durchmesser von 12–20 μm. Der in der Regel gelappte Kern ist von einem breiten Zytoplasma umgeben, welches feine Granula besitzt. Die Granula enthalten lysosomale Enzyme wie saure Hydrolasen und Peroxidase und sind für die intrazelluläre Lyse von phagozytierten Mikroorganismen von Bedeutung [9]. Immunzytologisch lassen sich zahlreiche unterschiedliche Oberflächenmoleküle nachweisen. Die für die spezifischen Funktionen der Monozyten (Phagozytose, Antigenpräsentation, Zytokinsekretion) wichtigsten Oberflächenstrukturen sind in . Tab. 2.7 angeführt und umfassen HLA-Antigene der Klassen I und II, Adhäsionsmoleküle, Fc-Rezeptoren, Komplementrezeptoren, Zytokinrezeptoren und die myeloischen Differenzierungsantigene CD13, CD14 und CD33. Mit dem Übertritt des Monozyten ins Gewebe wandelt er sich zum Makrophagen um. Diese Entwicklung ist mit einer Größenzunahme der Zelle sowie mit einem zunehmenden Gehalt an lysosomalen Enzymen verbunden. Gleichzeitig nehmen die Zahl der Mitochondrien und der Energiestoffwechsel zu. Ortsständige Makrophagen haben in bestimmten Organen ein angepasstes morphologisches Erscheinungsbild wie die Kupffer-Sternzellen in der Leber, die Alveolarmakrophagen in der Lunge, die mehrkernigen Riesenzellen in granulomatösen Bezirken, die Mikrogliazellen im Gehirn sowie die Peritoneal- und Pleuramakrophagen. Zu den Entwicklungsformen der Makrophagen gehören auch die Osteoklasten. Es handelt sich dabei um Phagozyten mit besonderer Fähigkeit zum Knochenabbau. Auch die Mastzellen leiten sich vom Monozyten-Makrophagen-System her; sie sind vornehmlich im Bindegewebe, insbesondere im Bereich der Schleimhäute angesiedelt. Neben diesen überwiegend phagozytotisch aktiven Zellen gehören auch die verschiedenen Formen der antigenpräsentierenden Zellen zum Monozyten-Makrophagen-System. Hierzu zählen die Langerhans-Zellen der Haut, die »veiled cells« in den Lymphbahnen, die interdigitierenden dendritischen Retikulumzellen des T-Zell-dominierten Parakortex des Lymphknotens (7 Abschn. 2.6.1) sowie die follikulären dendritischen Retikulumzellen lymphatischer Keimzentren [10]. Auch im peripheren Blut sind dendritische Zellen mit starker antigenpräsentierender Funktion vorhanden [11]. Die Funktionen der Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems umfassen: 5 die Phagozytose, 5 das Zusammenspiel mit den Zellen der spezifischen Immunabwehr durch Verarbeitung und Präsentation von Antigen, 5 die Produktion und Sekretion von Zytokinen und anderen Mediatoren.
Die Zuordnung der morphologisch erfassbaren eosinophilen Reifungsstufen zum mitotischen und differenzierenden Zellkompartiment sowie zum Knochenmarkspeicher entspricht den Verhältnissen bei der neutrophilen Reihe, wobei die Anzahl der eosinophilen Granula während der Reifung zunimmt. Die Durchgangszeit im Knochenmark für eosinophile Zellen beträgt etwa 9 Tage (. Tab. 2.9). Im Blut finden sich weniger als 1 % der insgesamt im Körper vorhandenen eosinophilen Granulozyten, die Mehrzahl der Zellen befindet sich im Knochenmark oder in anderen Geweben. Die bevorzugt besiedelten Gebiete sind Haut, Lunge und Gastrointestinaltrakt, also die Organe, die als Eintrittspforte für Erreger dienen können. Die Halbwertszeit der Eosinophilen im Blut liegt zwischen 8 und 12 h. Die Überlebenszeit der Eosinophilen scheint ebenfalls etwas länger als die der Neutrophilen zu sein, im Mittel liegt sie zwischen 7 und 10 Tagen. Physischer und emotionaler Stress fördern die Ausschwemmung von Eosinophilen ins Blut, während die Applikation von Glucokortikoiden zur Verminderung der Eosinophilenzahl führt.
Kinetik der basophilen Granulozyten Die Durchgangszeit im Knochenmark für Basophile beträgt zwischen 7 und 10 Tagen. Das weitere Schicksal der Basophilen nach Übertritt ins Blut ist nicht eindeutig geklärt. Insgesamt dürfte ihre Überlebenszeit etwa der der Eosinophilen entsprechen, wohingegen Mastzellen eine wesentlich längere Überlebenszeit aufweisen.
Untersuchungsverfahren Zur Quantifizierung von Granulozytenproduktion und -verbrauch genügt für praktische Zwecke in der Regel die Bestimmung der Leukozytenzahl und des Differenzialblutbildes sowie die Untersuchung der quantitativen Knochenmarkzusammensetzung. Zelluläre Defekte können durch zytochemische, immunzytologische und molekularbiologische Methoden erfasst werden. Daneben gibt es In-vitro-Funktionstests zur gezielten Untersuchung spezifischer funktioneller Eigenschaften der Granulozyten (z. B. den Chemilumineszenz-Assay zur Messung des »respiratory burst«). Zur Lokalisation von Entzündungsherden werden in vitro mit 111In-Oxin markierte Granulozyten verwendet. Nach Reinjektion in den Patienten reichern sie sich insbesondere an Stätten gesteigerten Granulozytenverbrauchs wie Abszessen oder anderen Infektionsherden an. Alternativ werden an ein Nuklid gekoppelte monoklonale Antikörper gegen granulozytenspezifische Oberflächenantigene oder isotopenmarkierte Chemokine zur Lokalisationsdiagnostik von entzündlichen Foci eingesetzt [4].
2.4
Monozyten-Makrophagen-System
Das Monozyten-Makrophagen-System stellt eine morphologische und funktionelle Einheit dar. Es wird auch als retikuloendotheliales System (RES) bezeichnet. Der synonyme Begriff »mononukleäres Phagozytensystem« weist auf eine der Hauptfunktionen dieser Zellen, die Phagozytose, hin.
Die Phagozytose durch Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems bildet eine wesentliche Komponente der unspezifischen Abwehr von Mikroorganismen. Zu ihren Funktionen gehört auch der Abbau von Zelltrümmern in zerstörtem Gewebe. Unter den phagozytierten Mikroorganismen gibt es solche, die von den Makrophagen primär nicht lysiert werden, sondern sich sogar in ihnen vermehren (Mykobakterien, Listerien, Salmonellen, Brucellen, Legionellen u. a.). Erst die Aktivierung der Makrophagen durch antigenstimulierte T-Lymphozyten mittels Zytokinen (z. B. Interferon-γ) führt zur Zerstörung der phagozytierten Erreger. Die antigenpräsentierenden Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems sind für die Einleitung der spezifischen Immunantwort gegen Fremdantigene von essenzieller Bedeutung. Die entscheiden-
2
30
2
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
de Komponente sind dabei die dendritischen Zellen (DC) in ihren verschiedenen Erscheinungsformen (7 s. oben). DC phagozytieren kontinuierlich extrazelluläre Moleküle wie Proteine und Kohlenhydrate. Nachdem ein Molekül in die Zelle aufgenommen und teilweise abgebaut worden ist, wird es intrazellulär an HLA-Strukturen der Klasse I oder II gebunden, welche anschließend auf der Zelloberfläche exprimiert werden. Man unterschiedet zwei Klassen von HLA-Molekülen (HLA: humane Leukozytenantigene bzw. Haupthistokompatibilitätskomplex) [21]: Klasse-I-Moleküle umfassen die 3 Genloci A, B und C, während Klasse-II-Moleküle die Loci DR, DQ und DP darstellen. Da jeder Mensch 2 Allele für diese 6 Genloci aufweist, sind also maximal 12 verschiedene HLA-Moleküle auf der Zelloberfläche vorhanden. Die HLA-Moleküle sind wegen ihrer besonderen Funktion für die immungenetische Identität eines Individuums von herausragender Bedeutung; die Diversität im HLA-System stellt die Hauptursache für Abstoßungsreaktionen im Rahmen von Organtransplantationen dar. Da alle 6 Loci eng benachbart auf Chromosom 6 liegen, wird in der Regel jeweils ein kompletter Haplotyp vererbt, sodass Geschwister mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 % HLA-identisch sind. Diese Tatsache ist für die Verfügbarkeit von Organspendern, speziell für die Stammzelltransplantation, von enormer Wichtigkeit. Zur effektiven Präsentation des phagozytierten Moleküls als Antigen auf der Zelloberfläche bedarf es aber einer vorherigen Aktivierung der DC. Eine solche Aktivierung kann z. B. durch die Bindung von pathogen assoziierten »molekularen Mustern« an sog. Mustererkennungsrezeptoren auf der Oberfläche der DC erfolgen. Hierunter versteht man Rezeptoren für Kohlenhydratstrukturen, die normalerweise in Vertebratenorganismen nicht vorkommen, wie beispielsweise Mannose, und die auf diese Weise der DC eine primitive Form der Diskriminierung von »fremd« und »selbst« erlauben [10]. Weitere Aktivatoren von DC stellen endogene Gefahrsignale wie die Freisetzung von Interferon-γ durch virusinfizierte Zellen oder Heat-shock-Proteine im Gefolge von nekrotischem Zelltod dar. Die Aktivierung führt zur Expression von kostimulatorischen Molekülen wie CD80/CD86 auf der DC-Oberfläche. Erst durch Bindung dieser Moleküle an entsprechende Liganden (CD28) auf einer T-Zelle kommt es zur Koaktivierung. Die aktivierten DC gelangen in den das betroffene Gewebe drainierenden Lymphknoten, wo sie mit T-Zellen in Kontakt treten. Die Bindung des T-Zellrezeptors einer passenden T-Zelle an den vom Makrophagen präsentierten HLA-Antigenkomplex führt dann zur Proliferation der T-Zelle, die letztlich in eine antigenspezifische Immunantwort einmündet. Für die erfolgreiche Stimulation der TZelle ist neben der Antigen-T-Zellrezeptor-Bindung und dem Zusammenspiel verschiedener Adhäsionsmoleküle auch die Sekretion von Mediatorsubstanzen durch die antigenpräsentierende Zelle erforderlich. Das wichtigste dieser Zytokine ist IL-1. Neben IL-1 umfassen die von Makrophagen sezernierten Substanzen Mediatoren der unspezifischen Abwehr wie Interferon-α und -β, TNF sowie Prostaglandine und Leukotriene, Wachstumsfaktoren wie GM-CSF, G-CSF und M-CSF, Komplementfaktoren und chemotaktische Wirkstoffe und schließlich zytotoxische Effektorsubstanzen wie Sauerstoffradikale und proteolytische Enzyme. Viele der sekretorischen Produkte werden erst nach Aktivierung der Makrophagen liberiert. Dies verdeutlicht abermals das enge Zusammenwirken der verschiedenen an der Abwehr beteiligten Zellpopulationen, bei dem die Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems eine zentrale regulatorische Rolle spielen.
2.4.2
Monopoese und Kinetik des MonozytenMakrophagen-Systems
Die Monopoese ist bis zum determinierten Stadium des CFU-GM mit der Granulopoese identisch (7 Abschn. 2.3.2). Unter hauptsächlichem Einfluss von M-CSF und GM-CSF entstehen hieraus die monozytären Vorläuferzellen und im Weiteren der Monoblast, der sich lichtmikroskopisch aber noch nicht sicher vom Myeloblasten unterscheiden lässt. Bereits die nächste Reifungsstufe, der Promonozyt, kann morphologisch, zytochemisch und immunzytochemisch identifiziert werden. Die Durchgangszeit vom Monoblasten bis zum Monozyten beträgt etwa 6 Tage (. Tab. 2.9). Die herangereiften Monozyten werden nach der letzten Teilung relativ rasch (nach ca. 2 Tagen) ins Blut ausgeschwemmt, sodass im Gegensatz zu den Granulozyten kein Reservoir im Knochenmark entsteht. In der Zirkulation haben die Monozyten eine Halbwertszeit von 1–3 Tagen. Nach Übertritt ins Gewebe und Umwandlung in Makrophagen hängt die weitere Überlebenszeit der Zellen von ihrer spezifischen Aufgabe und Funktion ab; im Durchschnitt beträgt sie 60 Tage, wobei es aber auch Makrophagen gibt, die Jahre überdauern. Entsprechend ist die Zahl der Gewebsmakrophagen um ein Vielfaches höher als die der Blutmonozyten. 2.5
Thrombozytäres System
2.5.1
Aufbau und Funktion der Thrombozyten
Native, im Blut zirkulierende Thrombozyten sind diskusförmig und haben eine Größe von 2–3,5 × 0,5–0,75 μm. Form und Funktion der Thrombozyten stehen in enger Beziehung zueinander (7 Kap. 4). Der Thrombozyt setzt sich aus 3 Zonen zusammen: 1. periphere Zone, die v. a. der Adhäsion dient, 2. Sol-Gel-Zone, die der Kontraktion dient, 3. Organellenzone, die der Sekretion dient. 5 Die periphere Zone setzt sich zusammen aus einer extramembranösen Glykokalix, der bei der Thrombozytenadhäsion und -aggregation eine funktionelle Bedeutung zukommt, einer darunterliegenden dreischichtigen Plasmamembran, die sich tief ins Zellinnere einstülpt und ein System offener Kanälchen bildet, und dem Submembranbereich. Letzterer stellt einen Übergang zwischen peripherer Zone und Sol-Gel-Zone dar. 5 Die Sol-Gel-Zone gewährleistet die Kontraktilität und Aufrechterhaltung der Scheibchenform der Thrombozyten. Sie besitzt ein Gerüst aus Mikrotubuli und Mikrofilamenten sowie ein kontraktiles System aus Actomyosinfilamenten. 5 In der Organellenzone finden sich elektronendichte Granula (»dense bodies«), die Calcium, energiereiche Phosphate, v. a. ADP, und Serotonin enthalten. Daneben gibt es α-Granula mit Gerinnungsfaktoren, Plättchenfaktoren (wobei es sich um teilweise thrombozytenspezifische Proteine handelt, deren Funktion hauptsächlich in einer Modulation der Blutgerinnung besteht) und anderen Effektorproteinen sowie lysosomale Granula. Der Inhalt all dieser Granula wird bei Aktivierung in die tief ins Zellinnnere reichenden Ausläufer des offenen Kanalsystems der Plasmamembran entleert. Weiter gibt es im Plättcheninneren noch ein geschlossenes Kanalsystem, bei dem es sich um Reste des megakaryozytären endoplasmatischen Retikulums handelt.
31 2.6 • Lymphatisches System
. Tab. 2.10 Wichtige Thrombozytenoberflächenantigene. (Nach [7][23] sowie Protein Reviews on the Web) Glykoprotein
CD-Nummer
Synonym
Funktion (klinische Bedeutung)
Ia/IIa
CD49b/CD29
Integrin α2β1
Adhärenz an subendotheliale Strukturen (Kollagenrezeptor)
Ibα/β/V/IX
CD42a–d
–
Rezeptor für von-Willebrand-Faktor und Thrombin (Moleküldefekt oder -defizienz beim Bernard-Soulier-Syndrom)
IIb/IIIa
CD41/CD61
Integrin α2bβ3
Rezeptor für Fibrinogen, von-Willebrand-Faktor und Fibronectin (Moleküldefekt oder -defizienz bei Glanzmann-Thrombasthenie)
Die Energiegewinnung der Thrombozyten erfolgt durch oxidative Phosphorylierung in ihren Mitochondrien und durch anaerobe Glykolyse unter Heranziehung ihrer Glykogenreserven. Die wichtigsten für Thrombozyten charakteristischen Oberflächenantigene sind die Glykoproteine der Zellmembran, die die Interaktion des Thrombozyten mit zellulären Oberflächen (Adhäsion), anderen Thrombozyten oder Plasmaproteinen vermitteln. Eine Übersicht ist in . Tab. 2.10 zusammengestellt [7]. Die Hauptaufgabe der Thrombozyten ist die Bildung von Thromben im Rahmen der physiologischen Blutstillung. Nach Aktivierung des Thrombozyten, beispielsweise durch Adhäsion an eine subendotheliale Basalmembran oder Kollagen, kommt es zur intrazellulären Freisetzung von ADP mit nachfolgender reversibler Verformung und Aggregation der Zelle. Schreitet dieser Prozess fort, führt er zur Ausschüttung von ADP, Serotonin, Katecholaminen, Plättchenfaktoren und anderen Mediatoren in den Extrazellularraum, die eine irreversible Plättchenaggregation und die Aktivierung der Gerinnungskaskade nach sich zieht und darüber hinaus vasokonstriktorisch wirksam ist. Durch Umwandlung von Membranphospholipiden in Arachidonsäure kommt es außerdem zur Bildung von Prostaglandinen und Thromboxan A2, welches ebenfalls die Vasokonstriktion und Plättchenaggregation fördert. Die Thrombozyten entwickeln bei diesem Vorgang pseudopodienartige Fortsätze, die zu einer Verzahnung der einzelnen Thrombozyten innerhalb der Aggregate führen.
2.5.2
Thrombopoese und Kinetik der Thrombozyten
Wie die Progenitoren der erythrozytären, granulozytären und monozytären Reihen leitet sich auch die determinierte Vorläuferzelle der Thrombopoese, das CFU-meg, von dem gemeinsamen Vorläufer CFU-GEMM her. Unter Einfluss von v. a. IL-6 und IL-11 entwickelt sich im Weiteren der Megakaryoblast, der unter stetiger Vergrößerung seines Zytoplasmavolumens durch endomitotische Teilungen zum Megakaryozyten heranreift. Wesentliche Bedeutung für die Proliferation und Differenzierung megakaryozytärer Vorläufer kommt dabei dem Thrombopoetin (TPO) zu. TPO hat für die Thrombopoese eine ähnlich spezifische Funktion wie Erythropoetin für die Erythropoese und G-CSF für die Granulopoese [15]. Daher versprach man sich vom TPO in Analogie zur Wirkung von G-CSF bei Neutropenien eine positive Beeinflussung von Zuständen gestörter Thrombozytenbildung, beispielsweise nach Chemotherapie oder Knochenmarktransplantation. Leider haben jedoch entsprechende Studien einen relevanten Effekt von TPO auf den Thrombozytentransfusionsbedarf nicht nachweisen können. Zudem kam es unter den ursprünglich verwendeten TPO-Präparationen zur Induktion irreversibler Autoimmunreaktionen (gegen TPO), sodass dieser Ansatz zunächst nicht
weiter verfolgt wurde. Erst in jüngster Zeit gelang es, in dieser Beziehung inerte TPO-Analoga (Romiplostim und Elthrombopag) zu entwickeln, welche mittlerweile zur Behandlung ansonsten refraktärer Immunthrombopenien zugelassen sind [18]. Kernvermehrung und Wachstum des Megakaryozyten kommen in der Regel nach Ausbildung von 8 Zellkernen zum Stillstand. Das Zytoplasma nimmt jetzt zunehmend granuläres Aussehen an, und Thrombozyten beginnen sich durch Fragmentation aus seinem Pasmaverband zu lösen. Dieser Vorgang wird durch Bildung von Mikrovesikeln im Zytopasma vorbereitet, die miteinander verschmelzen und sich dadurch zu Plättchendemarkationsmembranen entwickeln. Aus jedem Megakaryozyten entstehen ca. 1000– 4000 Thrombozyten. Die Ausreifung der determinierten Vorläufer zu reifen Thrombozyten dauert etwa 5–10 Tage. Täglich werden durchschnittlich 35 × 109 Thrombozyten/kgKG produziert. Nach Ausschwemmung aus dem Knochenmark verweilen die Thrombozyten bis zu 36 h in der Milz, die unter normalen Umständen damit bis zu 1/3 der Knochenmarkproduktion abfängt. Bei diesem Milzpooling werden die Zellen nicht geschädigt. Die Überlebenszeit der Thrombozyten beträgt im Durchschnitt 7–10 Tage. Sie ist verkürzt bei erhöhtem peripherem Verbrauch, beispielsweise bei septischen Zuständen, oder aber durch Autoantikörper bei Immunthrombopenien. Bei schweren Immunthrombozytopenien liegt die Überlebensdauer häufig unter 24 h.
2.5.3
Untersuchungsverfahren
Orientierenden Aufschluss über die Thrombozytenproduktion gibt die Bestimmung der Thrombozytenzahl im Blut, ggf. in Zusammenschau mit der zytologischen Knochenmarkuntersuchung. Diese einfachen Methoden reichen in der Regel aus, um Zustände verminderter Thrombozytenproduktion von solchen erhöhten Thrombozytenverbrauchs zu unterscheiden. Für spezielle Fragestellungen wie der Thrombozytenüberlebenszeit oder den Orten gesteigerten Thrombozytenabbaus existieren nuklearmedizinische Verfahren, die im Grundsatz den 7 Abschn. 2.2.2 beschriebenen Methoden gleichen.
2.6
Lymphatisches System
Das lymphatische System ermöglicht die spezifische Immunreaktivität. Es stellt den höchstentwickelten Mechanismus des Körpers zur Abwehr von Fremdorganismen dar. Das lymphatische System erfüllt seine Funktion durch das Zusammenwirken verschiedener Elemente: die lymphatischen Organe und die lymphatischen Zellen. Eingebunden in dieses komplexe Zusammenspiel sind neben vielen
2
32
Kapitel 2 • Bildung, Aufbau, Funktion und Kinetik hämatopoetischer Zellen
anderen Faktoren auch die Zellen der primär unspezifischen Abwehr wie Granulozyten und Makrophagen.
2
2.6.1
Lymphatische Organe
Als primäre lymphatische Organe man bezeichnet solche, die der Entwicklung und Reifung von Lymphozyten dienen. Beim Menschen sind dies Knochenmark, Thymus und evtl. die lymphatischen Gewebe im Bereich der Bronchial- und Gastrointestinalschleimhaut (»mucosa-associated lymphoid tissue«; MALT). Demgegenüber stellen Lymphknoten, Milz und andere lymphatische Bezirke die sekundären lymphatischen Organe dar. Ihre Aufgabe besteht darin, die Interaktion der verschiedenen an der Immunantwort beteiligten Zellen mit dem Fremdantigen und untereinander zu vermitteln; sie sind also die Stätten, an denen die lymphatischen Zellen ihre Funktion ausüben. In den primären lymphatischen Organen differenzieren sich die Lymphozyten aus lymphopoetischen Vorläuferzellen, proliferieren und reifen zu funktionellen Effektorzellen heran. Hier erhalten die lymphatischen Zellen ihr Repertoire an spezifischen Antigenrezeptoren, das sie befähigt, gezielt gegen Fremdantigen zu reagieren. Auch die Toleranz gegenüber körpereigenen Strukturen wird in den primären lymphatischen Organen erworben. Während sich die lymphopoetische Stammzelle im Knochenmark befindet (welches das größte lymphatische Organ des Körpers ist), wandern die T-Vorläuferzellen in den Thymus, wo sie unter dem Einfluss von Zytokinen sowie weiteren humoralen und membranständigen Mediatoren zu T-Lymphozyten heranreifen (oder im Rahmen der Herstellung der klonalen Anergie ausgeschaltet werden). Die reifen T-Zellen gelangen ins Blut und besiedeln von dort die sekundären lymphatischen Organe. Die B-Lymphozyten reifen im Knochenmark heran (wo auch die Antigenspezifität erworben wird). Auch die NK-Zellen entwickeln sich im Knochenmark unter Zytokineinfluss aus CD34-positiven Vorläuferzellen [16].
Thymus Der Thymus entsteht aus dem Epithel der 3. und 4. Schlundtasche. Bereits bei der Geburt voll ausgebildet, nimmt der Thymus während der ersten Lebensjahre an Größe weiter zu, um sich aber bereits im frühen Erwachsenenalter wieder zurückzuentwickeln. Anatomisch wird der Thymus in Rinde (Kortex) und Mark (Medulla) unterteilt. Der Kortex enthält überwiegend kleine und mittlere Lymphozyten, daneben Epithelzellen und Makrophagen. Die Medulla ist durch reife Thymozyten und Epithelzellen sowie die charakteristischen Hassall-Körperchen (welche konzentrische Ringe keratinproduzierender Epithelzellen darstellen) gekennzeichnet. Das Thymusepithel vermittelt über zelluläre und humorale Mechanismen die T-Zellreifung einschließlich der Fähigkeit, zwischen eigenen und körperfremden Strukturen zu unterscheiden. Obgleich wesentliche Teile des Organs früh atrophieren, bleibt diese wichtige Funktion während des gesamten Lebens erhalten.
Mukosaassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) Multiple fokale Ansammlungen von lymphatischen Zellen finden sich in der Mukosa, Submukosa und Lamina propria der Bronchiolen und des Gastrointestinaltraktes. Einige dieser Areale, wie z. B. die Tonsillen, erreichen beträchtliche Größe. Die lymphatischen Ansammlungen des MALT weisen keine Kapsel auf und befinden sich in der Nähe der Schleimhautoberfläche. Die wesentliche Funktion des MALT scheint in der lokalen Abwehr von Mikroorganis-
men und anderem Fremdantigen zu bestehen, welche v. a. durch die Produktion und transmukosale Sekretion von spezifischem IgA bewirkt wird. Daneben stellen die Gewebe des MALT möglicherweise eine zweite Quelle der Lymphopoese dar. Dem MALT entstammende T- und B-Lymphozyten können in sekundäre lymphatische Organe wie Lymphknoten und Milz zirkulieren.
Lymphknoten Die Lymphknoten sind Teil eines Netzwerks, das über die Peripherie in den Organismus gelangte Fremdantigene aus der interstitiellen Flüssigkeit und der Lymphe herausfiltert. Sie haben beim Menschen einen Durchmesser von 1–25 mm, sind rund oder nierenförmig und weisen eine Eindellung auf, den Hilus, durch den Blutgefäße in sie eintreten oder sie verlassen. Die afferenten Lymphgefäße münden an der Konvexität des Lymphknotens, während die efferenten Gefäße die Lymphe über den Hilus drainieren. Lymphknoten sind von einer Kapsel umgeben und bestehen anatomisch aus Rinde (Kortex), Mark (Medulla) sowie einer dazwischen gelegenen Zone, dem sog. Parakortex. Lymphatische Sinus, die sich in Kapsel und unterteilenden Trabekeln befinden, stehen in Verbindung mit medullären Sinus und den efferenten Gefäßen. Die Lymphfollikel im Kortex enthalten ganz überwiegend B-Lymphozyten sowie der Antigenpräsentation dienende dendritische Retikulumzellen. Im Parakortex dominieren T-Zellen mit dazwischenliegenden, zur Antigenverarbeitung befähigten interdigitierenden Retikulumzellen.
Milz Die Milz ähnelt sowohl in der Funktion der Antigenaufnahme als auch im Aufbau den Lymphknoten. Man unterscheidet die weiße Pulpa, die lymphatischem Gewebe entspricht, von der sie umgebenden, aus Sinus und Blut bestehenden roten Pulpa. Die Anordnung von weißer und roter Pulpa entspricht der Gefäßarchitektur. Ausgehend vom Hilus verlaufen die größeren Arterien zunächst in den bindegewebigen Trabekeln, die das Milzgewebe unterteilen. Die die Trabekel verlassenden Gefäße werden von strangförmigem oder follikulärem lymphatischem Gewebe umgeben und als Follikelarterie (A. centralis) bezeichnet. Die weiteren Aufzweigungen versorgen zum einen die weiße Pulpa mit der sie umgebenden sog. Marginalzone, zum anderen enden sie in der roten Pulpa oder münden in die venösen Sinus der roten Pulpa. Der in die rote Pulpa führende Blutfluss ist von besonderer Bedeutung für die neben der Antigenverarbeitung und Antigenpräsentation zweite wichtige Funktion der Milz: die Sequestration von Blutzellen. Um aus der roten Pulpa erneut in die Zirkulation zu gelangen, muss das Blut die schlitzförmigen Öffnungen der Sinus passieren. Dadurch bleiben geschädigte oder überalterte, weniger verformbare Zellen in der Pulpa hängen und können abgebaut werden.
2.6.2
Lymphatische Zellen
Lymphozyten proliferieren und reifen in den primären lymphatischen Organen (Thymus und Knochenmark), von wo aus täglich ca. 109 reife Zellen in die Zirkulation freigesetzt werden. Vom Blut aus gelangen die Lymphozyten in die sekundären lymphatischen Organe. Ein erwachsener Mensch besitzt im Durchschnitt etwa 1012 lymphatische Zellen; das lymphatische Gewebe als Ganzes macht etwa 2 % des Körpergewichts aus. Viele reife lymphatische Zellen sind langlebig und können, z. B. als Gedächtniszellen, Jahre überdauern. Die Lymphozyten des peripheren Blutes haben Durchmesser von 6–10 μm, wobei kleine Zellen mit schmalem Zytoplasmasaum
33 2.6 • Lymphatisches System
vorherrschen. Daneben finden sich aber auch sog. »large granular lymphocytes« (LGL), größere Lymphozyten mit weitem Zytoplasma, welches azurophile Granula aufweist. Die Morphologie der Lymphozyten korreliert mit ihrer Funktion. So sind natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und Subgruppen zytotoxischer T-Zellen (z. B. γδT-Zellen) durch die LGL-Form charakterisiert, während B-Zellen und T-Helferzellen in der Regel kleine Zellen sind. Eine weitergehende Unterscheidung von B-Zellen, NK-Zellen und den verschiedenen T-Zellsubtypen gelingt lichtmikroskopisch aber nicht, sondern bedarf immunzytologischer und/oder molekularbiologischer Methoden (. Tab. 2.3). T-Zellen machen beim erwachsenen Menschen mit insgesamt etwa 70 % die Hauptmasse der im peripheren Blut zirkulierenden Lymphozyten aus, während der Anteil an B- und NK-Zellen jeweils etwa 15 % beträgt.
T-Lymphozyten Für die Charakterisierung und Funktion von T-Lymphozyten sind Oberflächenstrukturen von wesentlicher Bedeutung: T-Zellen sind definitionsgemäß die Lymphozyten, die den T-Zellrezeptor exprimieren. Hierbei handelt es sich um ein zweikettiges Rezeptormolekül, welches genetische Verwandtschaft zu den Immunglobulinen besitzt und zusammen mit dem aus 3 Komponenten aufgebauten CD3-Molekül den T-Zellrezeptorkomplex (TCR) bildet. Letzterer stellt die spezifische Bindungstelle für Fremdantigen dar und kann in 2 verschiedenen Formen vorkommen: Der γδ-TCR (TCR-1) wird auf einer kleinen Fraktion zirkulierender T-Zellen (5 mg/ dl bzw. >800 U/l). Das Knochenmark zeigt eine erheblich verstärkte Erythrozytose [23]. Mögliche serologische Befunde bei der Autoimmunhämolyse vom Wärmetyp 5 Positiver direkter Coombs-Test: IgG (30 %) IgG + C3d (40–50 %) IgG + C3d ±; IgA ±; IgM (20 %)1 5 Positiver indirekter Coombs-Test (40–60 %) 5 Negativer direkter Coombs-Test (50 μg/ dl (30 μmol/l) ml normal. Niedrigeres Serumeisen nach Belastung weist auf eine Resorptionsstörung hin, ein Anstieg auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes ist charakteristisch für einen Eisenmangel [16][18].
9.7.3
Eisenbindungskapazität
Man unterscheidet die sogenannte totale Eisenbindungskapazität (TEBK) von der latenten oder freien Eisenbindungskapazität (FEBK). Bei der Bestimmung der TEBK wird das von Serumtransferrin gebundene Eisen bei Zusatz von Eisen im Überschuss bestimmt. Dies entspricht im Prinzip der Transferrinkonzentration und lässt sich näherungsweise wie folgt berechnen: 7(%.>ȝJGO@ 7UDQVIHUULQ>PJGO@î Die freie Eisenbindungskapazität entspricht den nicht mit Eisen beladenen Transferrinmolekülen, sie hängt daher indirekt mit der Transferrinsättigung zusammen. Die Bestimmung der totalen und der freien Eisenbindungskapazität wird heute in der Regel durch die Transferrin- bzw. Ferritinbestimmung ersetzt. Der Referenzbereich für die TEBK beträgt 260–430 μg/dl und für die FEBK 150–300 μg/dl.
9.7.4
Serumferritin
Das für den aktuellen Eisenumsatz nicht benötigte Eisen wird als Ferritin gespeichert, wobei 1 μg/l Ferritin 8–10 mg Speichereisen entspricht. Die Serumferritinkonzentration korrelliert unter normalen Umständen mit der Menge des gespeicherten Körpereisens. Eine Serumferritinkonzentration unterhalb des Referenzwertes ist daher in der Regel ein eindeutiger Hinweis auf einen Eisenmangel. Allerdings kann im Rahmen von akuten bakteriellen Infekten oder chronisch entzündlichen Begleiterkrankungen im Sinne von Akute-Phase-Reaktionen ein erhöhter Ferritinwert als Hinweis auf gefüllte Eisenspeicher fehlinterpretiert werden, obwohl in Wirklichkeit eine Eisenunterversorgung im Sinne eines »funktionellen Eisenmangels« vorliegt. Solche reaktiven Erhöhungen des Ferritins findet man bei chronischen Lebererkrankungen, bei Malignomen, dem Still-Syndrom des Erwachsenen und beim hämophagozytischen Syndrom [54]. Die Referenzwerte für Ferritin im Serum werden für den Mann mit 30–400 μg/l und für die Frau mit 15–150 μg/l angegeben. Bei prä-menopausalen Frauen sind Serumferritinspiegel >200 μg/l und bei Männern >300 μg/l in Verbindung mit einer beim nüchternen Patienten bestimmten Transferrinsättigung von >50 % bzw. >60 % ein sensitiver Marker für einen erhöhten Anteil an gespeichertem Eisen. Eine manifeste Eisenüberladung geht definitionsgemäß mit wiederholt über 1000 μg/l gemessenen Ferritinwerten einher [70]; das sind Werte, die durchaus im Rahmen von Mehrfachtransfusionen erreicht werden können. Allerdings können die Serumferritinwerte bei Patienten, die eine Langzeittransfusionstherapie erhalten, erheblich schwanken [30]. Bisher konnten für das Serumferritin keine kritischen Werte sicher definiert werden, die mit einer Eisenüberladung assoziiert sind, welche sich toxisch im Sinne einer Organschädigung auswirkt. Dennoch geht man heute aufgrund von Fallbeobachtungen davon aus, dass ein wiederholt über 1000 ng/ml gemessenes Serumferritin bei chronisch transfusionsbedürftigen Patienten die Schwelle für die Einleitung einer eisensenkenden Behandlung darstellt [94].
9.7.5
Serumtransferrin
Das für den Eisentransport im Serum zuständige Transferrin wird von der Leber in Abhängigkeit vom aktuellen Eisenbedarf des Kör-
9
118
Kapitel 9 • Eisenstoffwechsel
pers gebildet, d. h. dass sich ein Eisenmangel unter normalen Umständen durch den Anstieg des Serumtransferrins bemerkbar macht. Allerdings sind bei bakteriellen Infekten und Entzündungszuständen die Transferrinkonzentrationen eher niedrig, zum Teil sogar unterhalb des unteren Referenzwertes (Referenzwert 200–400 mg/ dl). Damit steht unabhängig vom Bedarf nur eine begrenzte Menge an Eisentransportmolekülen zur Verfügung, was zu einem »funktionellen Eisenmangel« und später dann zu einer echten Eisenmangelsituation führen kann. Bei einem Zusammentreffen von solchen »negativen Akute-Phase-Reaktionen« und echtem Eisenmangel machen normale Transferrinkonzentrationen eine Aussage zum Eisenmangel allein mit diesem Laborparameter unmöglich. Im Rahmen einer Schwangerschaft oder bei Einnahme von Kontrazeptiva werden erhöhte Transferrinwerte gemessen, obwohl formal kein Eisenmangel vorhanden ist, andererseits aber ein höherer Bedarf für die Entwicklung des Föten besteht.
9.7.6
ropoese wider. Im Gegensatz zu Ferritin und Transferrin wird die Serumkonzentration des löslichen Transferrinrezeptors nicht durch Akute-Phase-Reaktionen beeinflusst. Auch in der Schwangerschaft und unter oraler Kontrazeption sind mit Hilfe dieses Parameters verlässliche Aussagen zum Eisenbedarf möglich, obwohl die physiologischerweise hohen Transferrinwerte eine Eisenmangelsituation vortäuschen. Einschränkungen bestehen jedoch im Zusammenhang mit den myelodysplastischen Syndromen (MDS). Bei dieser früher unter dem Begriff »sideroachrestische Anämie« beschriebenen Dyserythropoese weisen die erythropoetischen Zellen eine deutlich reduzierte oder sogar fehlende Expression von Transferrinrezeptoren auf. Die Folge ist, dass bei dieser Form der Anämie die Konzentration der sTfR niedrig ist und auch bei Eisenmangel im Rahmen der Grunderkrankung auch nicht ansteigt. Die Bestimmung der löslichen Transferrinrezeptoren erfolgt mit Hilfe geeigneter Immunoassays oder turbidimetrisch.
Transferrinsättigung 9.7.9
9
Die Transferrinsättigung gibt an, wieviel des verfügbaren Transferrins Eisen gebunden hat. Hierfür wird das beim nüchternen Patienten gemessene Serumeisen durch die totale Eisenbindungskapazität dividiert. Die Transferrinsättigung wird in Prozent angegeben. Sie beträgt normalerweise etwa 30 % (16–45 %). Wenn die Transferrinsättigung allerdings 10 % unterschreitet, ist von einem manifesten Eisenmangel auszugehen, insbesondere wenn der Ferritinwert weniger als 30 μg/l beträgt. Bei niedriger Transferrinsättigung von etwa 15 % und gleichzeitig hohem Ferritinwert (>200 μg/l) liegt ein funktioneller Eisenmangel z. B im Rahmen einer Entzündung vor. Inwieweit die Transferrinsättigung unabhängig vom Serumferritin von Nutzen für die Abschätzung des Gesamtkörpereisens bei Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung ist, bleibt offen.
9.7.7
Transferrinrezeptor
Da sich alle Körperzellen in Abhängigkeit von ihrer Funktion mit Eisen versorgen müssen, exprimieren sie je nach Bedarf unterschiedlich viele Transferrinrezeptoren an ihrer Oberfläche, um die mit Eisen beladenen Transferrinmoleküle zu binden. Findet diese Bindung aufgrund einer nicht ausreichenden Zahl an verfügbaren zirkulierenden Transferrinmolekülen nicht statt, so lösen sich Anteile dieser Transferrinrezeptoren, die dann als sog. lösliche Transferrinrezeptoren zirkulieren. Die membranständigen Transferrinrezeptoren lassen sich nur durchflusszytometrisch oder im Ausstrichpräparat nachweisen.
9.7.8
Löslicher Transferrinrezeptor im Serum (sTfR)
Patienten mit chronischen Erkrankungen erfordern aufgrund der geringen Sensitivität des Ferritins für die Erkennung eines Eisenmangels weitere labordiagnostische Analysen. Hier ist die Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) hilfreich; dieser steigt immer dann an, wenn das benötigte Eisen nicht in ausreichendem Maße zur Verfügung steht. Der Referenzwert beträgt 0,81–1,75 mg/l. Da 70–80 % der Transferrinrezeptoren auf erythropoetischen Zellen exprimiert werden, spiegelt die Bestimmung der löslichen Transferrinrezeptoren hauptsächlich den Eisenbedarf der Eryth-
sTfR-Index
Zusätzlich zur Messung von sTfR hat es sich bewährt, den Quotienten aus sTfR und dem Logarithmus der Ferritinkonzentration (sTfR-Index) zu bilden, da dieser es neben einer besseren differenzialdiagnostischen Einordnung der Anämien bei chronisch kranken und älteren Patienten auch ermöglicht, Frauen mit subklinischem Eisenmangel zu identifizieren. Bei Frauen beträgt der normale Index 0,9–3,7 und bei Männern 0,9–3,4.
9.7.10
Retikulozytenhämoglobin
Die Bestimmung des Hämoglobingehaltes von Retikulozyten (CHr; Ret-He), erlaubt vor allen anderen Laborparametern die frühzeitige Erkennung eines Eisenmangels. Sie erfolgt in geeigneten hämatologischen Analyseautomaten und beruht auf der Analyse fluoreszenz- oder farbstoffmarkierter Retikulozyten im Vorwärtsstreulicht. Wenn die Werte kleiner sind als die mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration (