Traite d'andrologie a l'usage des cliniciens (French Edition)

W.-B. Schill·F.H. Comhaire·T.B. Hargreave (Eds.) Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

W.-B. Schill · F. H. Comhaire · T. B. Hargreave (Eds.)

Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens Avec 225 Figures et 120 Tableaux

Traduction française supervisée par Roger Mieusset

Prof. em. Dr. Dr.Wolf-Bernhard Schill Center of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University Giessen Gaffystraße 14 35385 Giessen, Germany Prof. em. Dr. Frank Comhaire Center for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE De Pintelaan 185 9000 Ghent, Belgium Prof. Dr. Timothy B. Hargreave Department of Oncology, University of Edinburgh Human Genetics Building, Western General Hospital Edinburgh EH4 2XU Scotland UK Traduction française supervisée par Roger Mieusset Hôpital Paule de Viguier Centre de stérilité masculine TSA 7034 31059 Toulouse Cedex 9 Traduit de l’édition anglaise Andrology for the Clinician, 2006 ISBN: 978-3-540-23171-4 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Springer est membre du groupe Springer Science + Businesss Media ISBN : 978-2-287-72079-6 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, 2008 Imprimé en France

Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. Couverture : Jean-François Montmarché Gestion de Projet : IMSw Sarl, 9 rue Jean Goujon, 75008 Paris



Avant-propos

L’andrologie est une discipline encore jeune, mais en pleine expansion. Elle n’est cependant réduite qu’à un enseignement que l’on qualifiera de « pauvre » dans le cursus des études médicales. Pourtant, l’andrologie recouvre un champ important de la vie des hommes puisqu’elle traite de trois domaines fondamentaux : les dysfonctions de la sexualité, de l’éjaculation et de la fertilité, qui débutent par les anomalies du développement pour se terminer par les pathologies andrologiques de l’homme vieillissant. Quand les Éditions Springer France m’ont proposé de superviser la traduction française de ce livre, j’ai été séduit par ce projet qui me semble bien répondre à la nécessité que nous avions de disposer d’un ouvrage de référence dans le domaine. Parce qu’il est aussi complet que possible, écrit pas des auteurs qui ont chacun une longue pratique et réflexion des sujets abordés, et à la porté de tout médecin confronté dans son activité quotidienne à des problèmes andrologiques ou au besoin de parfaire ses connaissances de base au plan de la physiopathologie, du diagnostic ou de la prise en charge des pathologies andrologiques. En ce sens, cet ouvrage est aussi un outil de valeur pour tout étudiant en médecine. Ce livre présente aussi la caractéristique appréciable de ne pas être issu d’une « école » d’andrologie. Les textes provenant d’auteurs de nationalités très diverses, ils sont aussi le reflet d’habitudes socioculturelles différentes, dont certaines éloignées des conditions légales ou en usage de la pratique de la médecine française. Ceci ne peut qu’enrichir notre vision globale des questions soulevées par l’andrologie. Enfin, la version française de cet ouvrage ne serait pas sans le travail de tous ceux qui en ont assurés la traduction. Qu’ils en soient ici remerciés, et tout particulièrement Pierre Plante, Georges Bourrouillou et Olivier Rampin, dont les compétences spécifiques ont enrichi la qualité de la traduction. Roger Mieusset



Préface de l’édition en langue française

Le « Traité d’andrologie à l’usage des cliniciens », par W.-B Schill, F.H Comhaire et T.B. Hargreave, voilà bien l’ouvrage de référence en andrologie que nous attendions et, qui plus est, cette fois, traduit en langue française par notre collègue, Roger Mieusset, rédacteur de la revue Andrologie et membre de la SALF, la Société d’Andrologie de Langue Française ! Réalisé à partir de contributions d’auteurs reconnus et prestigieux, proposant des textes clairs, pratiques, aux faits de l’actualité et sans omettre les pistes de recherche de demain, cet ouvrage de plus de 600 pages constituera certainement le livre de chevet de tout andrologue mais aussi celui de tous les cliniciens, toutes spécialités confondues, qui sont très régulièrement amenés à recevoir, écouter, orienter, prendre en charge . . . les hommes, leur santé et leur sexualité. S’appuyant sur une première partie résolument pratique et une seconde plus physiopathologique où sont insérés des volets « outils diagnostiques » et « options thérapeutiques », ce livre couvre l’ensemble du champ andrologique dans un langage aisé et accessible. Dans un monde de communication de plus en plus dominée par la langue anglaise, il convient aussi de saluer cette excellente initiative d’une traduction française de l’ouvrage, ouvrant ainsi son accès et sa diffusion à l’ensemble de la communauté médicale et scientifique « francophone ». Patrick Thonneau Président de la SALF (Société d’Andrologie de Langue Française)



Préambule de l’édition originale

L’andrologie au sens large est une spécialité médicale en rapide croissance qui traite plus particulièrement des troubles de la reproduction masculine dont les troubles de l’érection et les problèmes de l’homme vieillissant. Il est devenu nécessaire de former les spécialistes qui pratiquent l’andrologie tels que les endocrinologues, les urologues, et les dermatologues, mais aussi les généralistes qui participent souvent à la prise en charge de ces patients. Trois experts internationaux de disciplines différentes (dermatologie, endocrinologie et urologie) ont créé une alternative à un livre classique grâce à un nouveau format qui facilite l’acquisition des informations apportées par un grand nombre d’experts internationaux. Ce manuel comprend deux parties. La Partie I fournit des informations d'accès aisé, orientéesproblèmes concernant l'andrologie moderne dont les facteurs masculins d'infécondité, la contraception masculine, les tumeurs et infections génitales masculines. Ce livre est conçu pour être utilisé par le clinicien très occupé et permettre un accès rapide aux informations didactiques concernant la pratique actuelle. La Partie II est orientée-sujet et fournit les bases scientifiques des recommandations de la Partie I. Les trois rédacteurs sont des experts reconnus de leur domaine ; ils ont invité de grands experts internationaux à rédiger les différentes sections de cet ouvrage, mais grâce à leur réécriture approfondie, ils ont permis d’établir une conceptualisation homogène. Les éléments clés de ce livre sont des recommandations claires concernant la pratique actuelle ainsi qu'un accès aisé aux concepts scientifiques sous-jacents. Je suis persuadé que cet ouvrage est un outil fondamental à la disposition de l'andrologue clinicien en ce qu'il facilite son information concernant les données scientifiques de ce domaine en rapide évolution qu'est l'andrologie. L'objectif de ce livre est d'atteindre tous les médecins qui pratiquent l'andrologie dans le monde entier mais il est d’une utilité toute particulière en Europe. Le livre est utile aux urologues, andrologues, dermatologues, endocrinologues, gynécologues, biologistes de la reproduction, généralistes, gérontologues, psychologues, psychiatres, pédiatres et paramédicaux ainsi qu’aux professions proches de la médecine telles que les pharmaciens qui travaillent dans le domaine de l'andrologie. Je suis certain que le livre aura beaucoup de succès et sera d'un grand intérêt pour ses lecteurs. David de Kretser Monash Institute of Medical Research Monash University, Melbourne



Préface de l’édition originale

L'andrologie est la spécialité médicale qui traite des troubles qui affligent l'homme. Il s'agit des anomalies congénitales et acquises du système reproducteur masculin ainsi que des troubles du système endocrinien masculin. Celles-ci pouvant entrer dans le champs de différentes disciplines dont l'endocrinologie, la dermatologie, la chirurgie urologique, la chirurgie plastique, l'oncologie, la vénéréologie, et la médecine sexuelle, il est difficile pour les médecins de ces différentes spécialités d'avoir une vision holistique de l'andrologie. Nous espérons que ce livre représentera une référence dans le domaine des maladies andrologiques et qu'il permettra d'avoir une vue holistique de l'andrologie et catalysera une coopération interdisciplinaire du traitement des troubles andrologiques. Ce livre comprend deux parties : la Partie I présente la pratique clinique actuelle, alors que la Partie II fournit des détails théoriques. Le lecteur trouvera des chapitres sur le diagnostic et le traitement des troubles de la fécondité masculine, des troubles de la fonction sexuelle, des infections sexuellement transmises, des troubles de l'état androgénique dont les modification liées au vieillissement, et des chapitres concernant les tumeurs bénignes et malignes des organes reproducteurs masculins. En outre, nous avons inclus des chapitres sur la phytothérapie et la dermatologie esthétique et la cosmétique médicale car en pratique de nombreux hommes demandent ces traitements et l'andrologue compétent doit comprendre les approches alternatives et traditionnelles. Nos auteurs proviennent de nombreux pays et chacun d'entre eux est un expert reconnu. Chaque fois que possible, il a été fait référence aux résultats d'essais cliniques randomisés et il a été dans nos intentions que l'information contenue dans ce livre soit basée sur des preuves. Il a été demandé à tous les auteurs de présenter une revue complète de leur domaine ainsi que de leur propre travail. Au cours des années précédentes, les problèmes andrologiques ont été relativement ignorés mais ceci change du fait du développement de traitements efficaces tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase dans la dysfonction érectile et les inhibiteurs de la 5-α-réductase dans l’hypertrophie prostatique, et donc, une plus grande visibilité médiatique des troubles andrologiques. Ainsi, de plus en plus d'homme recherchent un traitement et s'attendent à ce que leur médecin soit bien informé de tous les aspects de l'andrologie. Nous espérons que ce livre permettra de progresser vers cet objectif. Wolf-Bernhard Schill, Frank Comhaire, Timothy Hargreave Giessen – Ghent – Edinbourgh, Février 2006



Traduction et comité scientifique

Direction scientifique, technique et éditoriale de l’édition française Dr Roger Mieusset Assisté du Pr Pierre Plante et des Drs Georges Bourrouillou et Olivier Rampin

Traduction Céline Jouzeau Mary Offenburger Valérie Arrigo Virginie Maillau Stéphanie Pader

Comité scientifique Dr Pierre Bondil (Chambéry) Pr Vincent Delmas (Paris) Dr Arnaud Doerfler (Colmar) Pr Lofti El Bahri (Tunis) Pr Marie-Roberte Guichaoua (Marseille) Dr Eric Huyghe (Toulouse) Dr Stéphane Mallick (Caen) Dr Roger Mieusset (Toulouse) Pr Jacques Tostain (St Etienne) Pr Frédéric Staerman (Reims) Pr Pierre Plante (Toulouse) Dr Georges Bourrouillou (Toulouse) Dr Olivier Rampin (Jouy-en-Josas)

Gestion de projet IMSW sarl 9, rue Jean Goujon 75008 Paris



Liste des auteurs

Wolf-Bernhard Schill, Co-ordinating Editor Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University Giessen, Gaffystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : wb@prof_schill.de/www.prof-schill.de)

Jens Peter Bonde Department of Occupational Medicine, Århus University Hospital, NØrrebrogade 44, Building 2 C, 8000 Århus C, Denmark (e-mail : [email protected])

Tevita F. ’Aho Addenbrooke’s NHS Foundation Trust, Department of Urology, Box 43, Hills Rd, Cambridge CB2 2QQ, UK (e-mail : [email protected])

Riana Bornman Department of Urology, Faculty of Health Sciences, University of Pretoria, PO Box 169 Pretoria 0001, South Africa (e-mail : [email protected])

William Derval Aiken Department of Surgery, University of the West Indies Mona, Kingston7, Jamaica (e-mail : [email protected])

Marc E. Bracke Laboratory of Experimental Cancerology, Department of Radiotherapy and Nuclear Medicine, University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium, Laboratory Nuytinck, Reibroekstraat 13, 9940 Evergem, Belgium (e-mail : [email protected])

Omer Baldo Pyrah Department of Urology, St. James University Hospital, Beckett Street, Leeds LS9 7TF, UK Arnold M. Belker University of Louisville School of Medicine, Department of Urology, Louisville, Kentucky 40292, USA, 250 E. Liberty St., Suite 602, Louisville, KY 40202 USA (e-mail : [email protected]) Martin Bergmann Institute of Veterinary Anatomy, Histology and Embryology, Justus Liebig University, Frankfurterstr. 98, 35392 Giessen, Germany (e-mail : martin. [email protected]) Manfred Beutel Clinic and Policlinic for Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, Johannes Gutenberg University, Untere Zahlbacher Str. 8, 55131 Mainz, Germany (e-mail : [email protected]) M.C. Bishop Department of Urology, Nottingham City Hospital NHS Trust, Nottingham, NG5 1 PB, UK (e-mail : [email protected]) N. Bliesener Institute for Clinical Biochemistry, Endocrinology, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany

Burkhard Brosig Centre of Psychosomatic Medicine, Clinic for Psychosomati csandPsychotherapy,Ludwigstr.76, 35392 Giessen, Germany (e-mail : Burkhard.Brosig@ psycho.med.uni-giessen.de) Giovanni M. Colpi Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy (e-mail : [email protected]) Frank Comhaire Centre for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) K. Dawson Monash Immunology and Stem Cell Laboratories, Monash University, Wellington Road, Clayton, Victoria, 3800, Australia Christophe Depuydt Laboratory for Clinical Pathology, Amerikalei 62–64, 2000 Antwerp, Belgium (e-mail : [email protected])

XVI

Liste des auteurs

J. Michael Dixon Edinburgh Breast Unit, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Gert R. Dohle Department of Urology, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, P.O. Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected]) Ian Eardley Pyrah Department of Urology, St. James University Hospital, Beckett Street, Leeds LS9 7TF, UK (e-mail : [email protected]) Jakob Eberhard Department of Oncology, Lund University Hospital, Lund,Sweden(e-mail :[email protected]) David J. Elliott Institute of Human Genetics, International Centre for Life, University of Newcastle-upon-Tyne, Central Parkway, Newcastle NE1 3BZ, UK (e-mail : [email protected]) Christine Mary Evans Smithy Cottage, Llanarmon-yn-ial, Mold, CH74QXN, Wales, UK (e-mail : [email protected]) K. Everaert Department of Urology, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : karel. [email protected], Tel. : + 32-92-402276) Harry Fisch Clinical Urology Department of Urology, Columbia University, Columbia University Medical Center of New York, Presbyterian Hospital, 944 Park Avenue, New York, NY, USA (e-mail : [email protected])

Michael Gornish Department of Radiology and the Interventional and Vascular Unit, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqva and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel Alexander von Graevenitz Department of Medical Microbiology, University of Zürich, Gloriastrasse 32, 8028 Zürich, Switzerland (e-mail : [email protected]) Gerhard Haidl Department of Dermatology/Andrology Unit, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany (e-mail : [email protected]) David J. Handelsman ANZAC, Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139, Australia (e-mail : [email protected]) Timothy B. Hargreave Department of Oncology, Edinburgh University, Human Genetics Building, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Christiaan Frederik Heyns Department of Urology, Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch and Tygerberg Hospital, PO Box 19063, Tygerberg 7505, South Africa (e-mail : [email protected]) Emmanuele A. Jannini Course of Medical Sexology and Endocrinology, Dept. of Experimental Medicine, University of L’Aquila Coppito, Bldg.2, RoomA2/54.Via Vetoio, 67100 L’Aquila, Italy (e-mail : [email protected]) Andreas Jung Justus Liebig University Giessen, Gaffkystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected])

Yigal Gat Andrology Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqva and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University,TelAviv,Israel(e-mail :[email protected])

Jean M. Kaufman Department of Endocrinology, Laboratory of Hormonology and Unit for Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected])

Aleksander Giwercman Fertility Centre, Malmö University Hospital, 20502 Malmö, Sweden (e-mail : [email protected])

David Kirk Urology Department, Gartnavel General Hospital, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN, UK (e-mail : [email protected])

Louis J.G. Gooren Department of Endocrinology, Andrology section, Vrije Universiteit Medical Centre, P.O. Box 7057, 1007 MB Amsterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected])

Dietrich Klingmüller Institute for Clinical Biochemistry, Endocrinology, University of Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Germany (e-mail : [email protected])

Liste des auteurs

Frank-Michael Köhn Department of Dermatology and Allergology, Technical University, Biedersteiner Str. 29, 80802 Munich, Germany (e-mail : [email protected])

Yvonne Lundberg Giwercman Department of Urology, Wallenberg Laboratory, Malmö University Hospital, 20502 Malmö, Sweden (e-mail : [email protected])

Kenjiro Kohri Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected])

Ahmed Mahmoud Center for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected])

Yoshiyuki Kojima Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected])

Mario Mancini Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy

Gabor Thomas Kovacs Monash University, Department of Obstetrics and Gynaecology,BoxHillHospital,Victoria,Australia (e-mail : [email protected]) Walter Krause Department of Andrology and Venerology, University Hospital,PhilippUniversity,35033Marburg,Germany (e-mail : [email protected]) John N. Krieger Department of Urology, University of Washington School of Medicine, Box 356510, Seattle, WA 98195, USA (e-mail : [email protected]) Pardeep Kumar The St Peter’s Andrology Centre and Institute of Urology, 48 Riding House St, London W1P 7PN, UK (e-mail : [email protected]) Jan Kunnen Department of Radiology and Medical Imaging, ZNA Middelheim Hospital, Lindendreef 1, 2020 Antwerp, Belgium (e-mail : [email protected]) Marc Kunnen Department of Radiology and Medical Imaging, University Hospital Ghent, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium Andrea Lenzi Chair of Clinical Pathology, Department of Medical Physiopathology, University of Rome “La Sapienza” Policlinico Umberto I, 00161 Rome, Italy (e-mail : [email protected]) Steve Ken Wing Leung Prostate Research Group, School of Molecular and Clinical Medicine, The University of Edinburgh, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected])

S. Alan McNeill Department of Urology, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh, EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Andreas Meinhardt Department of Anatomy and Cell Biology, JustusLiebig University Giessen, Aulweg 123, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) E.J.H. Meuleman Free University of Amsterdam, Medical Centre Department of Urology, de Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, The Netherlands Ian David Cumming Mitchell Department of Urology, Queen Margaret Hospital, Whitefield Road Dunfermline, Fife KY12 0SU, UK (e-mail : [email protected]) Christina Müller Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University, Gaffkystr. 14, 35385, Giessen, Germany (e-mail : [email protected] giessen.de) David Edgar Neal Department of Urology, Addenbrooke’s NHS Foundation Trust, Department of Oncology, Oncology Centre, Box 193, Addenbrooke’s Site, Hills Road, Cambridge CB2 2QQ, UK (e-mail : [email protected]) Els L.F. Nijs Department of Radiology, University Hospitals Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) Agneta Nordenskjöld Department of Molecular Medicine, CMM 02, Karolinska Hospital, 17176 Stockholm, Sweden (e-mail : [email protected])

XVII

XVIII

Liste des auteurs

F.R. Ochsendorf Centre of Dermatology and Venerology, J.W. Goethe University, Theodor-Stern-Kai 7, 60590-Frankfurt/M, Germany (e-mail : [email protected]) Willem Ombelet Genk Institute for Fertility Technology, Schiepse Bos 6, 3600 Genk, Belgium (e-mail : [email protected]) Raymond H. Oyen Department of Radiology, University Hospitals Gasthuisberg, Katholieke Universiteit Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) Guido Piediferro Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy Roberto Ponchietti University of Siena, Cattedra di Urologia, Policlinico S., Maria alle Scotte, Viale Bracci 13, 53110 Siena, Italy (e-mail : [email protected]) David J. Ralph The St Peter’s Andrology Centre and Institute of Urology, 48 Riding House St, London W1P 7PN, UK (e-mail : [email protected]) Shoichi Sasaki Department of Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya 467–8601, Japan (e-mail : [email protected]) Hans Gerd Schiefer Department of Medical Microbiology, Justus Liebig University Giessen, Schubertstr. 1, 35392 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) Frank Schoonjans Centre for Medical and Urological Andrology and Reproductive Endocrinology, University Hospital Ghent, 6K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) Hans-Christian Schuppe Centre of Dermatology and Andrology, Justus Liebig University, Gaffkystr. 14, 35385 Giessen, Germany (e-mail : [email protected]) Fabrizio I. Scroppo Unità di Andrologia, Ospedale San Paolo, Polo Universitario, Milano, Italy Jay B. Shah Squier Urological Clinic, Columbia University Medical Center, 161 Fort Washington Avenue, New York, NY 10032, USA (e-mail : [email protected])

P.S.H. Soon Edinburgh Breast Unit, Western General Hospital, Crewe Road South, Edinburgh EH4 2XU, UK Olof Ståhl Department of Oncology, Lund University Hospital, Lund,Sweden(e-mail :[email protected]) Oleg Tatarov Urology Department, Gartnavel General Hospital, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN, UK (e-mail : [email protected]) Herman J. Tournaye Centre for Reproductive Medicine, Dutch-speaking Brussels Free University Hospital, 101, Laarbeeklaan, 1090 Brussels, Belgium (e-mail : [email protected]) Alan Trounson Monash Immunology and Stem Cell Laboratories, Monash University, Wellington Road, Clayton, Victoria, 3800, Australia (e-mail : [email protected]) Guy G.R. T’Sjoen Department of Endocrinology, University Hospital, Belgium 9K12IE, De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium (e-mail : [email protected]) Kevin James Turner Department of Urology, Western General Hospital, Edinburgh, EH4 2XU, UK (e-mail : [email protected]) Lynne Turner-Stokes Regional Rehabilitation Unit, Northwick Park Hospital, Watford Road Harrow, Middlesex HA13UJ, UK Justin Alastair Vale Consultant Urological Surgeon, St Mary’s Hospital, Praed Street, London W2 1NY, UK (e-mail : [email protected]) Dirk Vanderschueren Laboratory for Experimental Medicine and Endocrinology, Katholieke Universiteit Leuven, Campus Gasthuisberg, Onderwijs & Navorsing, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium (e-mail : [email protected]) A.J. Visser Garden City Hospital, Johannesburg, South Africa Gorm Wagner Dept. Medical Physiology, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3, 2200 Copenhagen N, Denmark (e-mail : [email protected])

Liste des auteurs

Geoffrey Malcolm Hasting Waites (deceduto) ANZAC, Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney NSW 2139, Australia R.F.A. Weber Department of Andrology Erasmus MC, Dr. Molewaterplein, 40 3015 GD Rotterdam, The Netherlands (e-mail : [email protected])

Peter F. Wieacker Institute for Human Genetics, Otto-von-Guericke University of Magdeburg, Leipziger Strasse 44, 39120 Magdeburg, Germany (e-mail : [email protected]) Stefan A. Wudy Centre of Child and Adolescent Medicine, Justus Liebig University, Feulgenstr. 12, 35392 Giessen, Germany (e-mail : [email protected])

XIX



Sommaire

Liste des auteurs ............................................................................XV Introduction Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence W.-B. Schill, F. Comhaire, T.B. Hargreave........................ 1 Bibliographie ................................................................................ 3 Organisation et guide d’utilisation de l’ouvrage F. Comhaire ............................................................................... 4 Considérations générales Médecine basée sur les preuves en médecine de la reproduction et en andrologie F. Comhaire, A. Mahmoud .................................................... 5 Bibliographie ................................................................................ 6 Coûts économiques et rapports coût-efficacité F. Comhaire, A. Mahmoud ..................................................... 7 Bibliographie ................................................................................ 9 Éthique des recherches et traitements en reproduction T.B. Hargreave ......................................................................... 9 Introduction ................................................................................ 9 Principes de base sous-jacents aux considérations éthiques .10 Consentement ..............................................................................10 Application des principes à la médecine de la reproduction .11 Conclusion ..................................................................................13 Bibliographie ................................................................................14 Tissus humains destinés à la recherche T.B. Hargreave .........................................................................14

I

Diagnostic et solution des problèmes cliniques

I.1

Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

I.1.1

Dysphorie de genre G.G.R. T’Sjoen ............................................................19 Définition ....................................................................19 Étiologie et pathogenèse ............................................19 Symptomatologie ........................................................19

I.1.1.1 I.1.1.2 I.1.1.3

I.1.1.4 I.1.1.5

Traitement....................................................................20 Pronostic .....................................................................22 Bibliographie ...............................................................22

I.1.2

Anomalies de la différenciation sexuelle G.G.R. T’Sjoen ...........................................................23 Définition ....................................................................23 Étiologie et pathogenèse ............................................23 Classification des ambiguïtés génitales ....................23 Symptomatologie ........................................................24 Prise en charge ............................................................24 Prévention ...................................................................25 Bibliographie ...............................................................25

I.1.2.1 I.1.2.2 I.1.2.3 I.1.2.4 I.1.2.5 I.1.2.6 I.2

Problème : développement pubertaire anormal S.A. Wudy ..................................................................27

I.2.1

Physiologie .......................................................... 27

I.2.2

Puberté précoce .................................................. 27

I.2.3

Puberté retardée ................................................. 28 Bibliographie ...............................................................28

I.3 I.3.1

Facteurs masculins des troubles de la fécondité Approche, basée sur le consensus, du diagnostic et de la prise en charge standardisés de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................29 Bibliographie ...............................................................30

I.3.2

Algorithme diagnostique recommandé par l’OMS F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................31

I.3.3

Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine F. Comhaire, A. Mahmoud.....................................33 Bibliographie ...............................................................35

I.3.4

Dysfonction sexuelle et fécondité masculine T.B. Hargreave .........................................................35 Définition de la maladie ............................................35 Étiologie et pathogenèse ............................................35 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires.........................................36

I.3.4.1 I.3.4.2 I.3.4.3

XXII

Sommaire

I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine T.B. Hargreave ...........................................................63 I.3.10.1 Définition de la maladie ...............................................63 I.3.10.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................63 I.3.10.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...........................................63 I.3.10.4 Diagnostic différentiel ..................................................64 I.3.10.5 Traitement ......................................................................64 I.3.10.6 Résultats du traitement .................................................65 I.3.10.7 Prévention .....................................................................66

I.3.4.4 I.3.4.5 I.3.4.6 I.3.4.7

Diagnostic différentiel ..................................................37 Traitement ......................................................................37 Résultats du traitement .................................................37 Prévention .....................................................................37 Bibliographie ..................................................................39

I.3.5

Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................40 Bibliographie ..................................................................43

I.3.6

Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................44 Définition ......................................................................44 Étiologie et pathogenèse ...............................................44 Signes cliniques et examens complémentaires ..........45 Diagnostic différentiel ..................................................45 Traitement ......................................................................45 Résultats du traitement .................................................46 Pronostic ........................................................................46 Prévention .....................................................................46 Remarques ......................................................................46 Bibliographie ..................................................................46

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises G. Haidl .......................................................................66 I.3.11.1 Définition ......................................................................66 I.3.11.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................66 I.3.11.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........67 I.3.11.4 Diagnostic différentiel ..................................................67 I.3.11.5 Traitement ......................................................................67 I.3.11.6 Résultats du traitement ................................................ 67 I.3.11.7 Pronostic ........................................................................67 I.3.11.8 Prévention .....................................................................68 I.3.11.9 Remarques ......................................................................68 Bibliographie ..................................................................68

Causes immunologiques A. Mahmoud, F. Comhaire .......................................47 Introduction .................................................................. 47 Mécanismes de l’immunité masculine contre les spermatozoïdes ............................................................. 47 Détection des anticorps anti-spermatozoïdes ...........48 Anticorps anti-spermatozoïdes et infécondité masculine .......................................................................49 Caractéristiques cliniques des hommes porteurs d’anticorps anti-spermatozoïdes..................................50 Perspectives ....................................................................50 Bibliographie ..................................................................51

I.3.12 Cause : varicocèle F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................68 I.3.12.1 Définition ......................................................................68 I.3.12.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................68 I.3.12.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........69 I.3.12.4 Diagnostic différentiel ..................................................70 I.3.12.5 Traitement ......................................................................70 I.3.12.6 Résultats du traitement .................................................70 I.3.12.7 Pronostic ........................................................................70 I.3.12.8 Prévention .....................................................................71 I.3.12.9 Remarques ......................................................................71 Bibliographie ..................................................................71

Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques G. Haidl .......................................................................53 Définition ......................................................................53 Étiologie et pathogenèse .............................................. 53 Signes cliniques et examens complémentaires ..........55 Diagnostic différentiel ..................................................55 Traitement ......................................................................55 Résultats du traitement .................................................55 Pronostic ........................................................................55 Prévention .....................................................................56 Remarques ......................................................................56 Bibliographie .................................................................56

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires F. Comhaire, A. Mahmoud .......................................72 I.3.13.1 Définition ......................................................................72 I.3.13.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................72 I.3.13.3 Signes cliniques et examens complémentaires ..........72 I.3.13.4 Diagnostic et diagnostic différentiel ...........................73 I.3.13.5 Traitement ......................................................................73 I.3.13.6 Résultats du traitement .................................................73 I.3.13.7 Pronostic ........................................................................74 I.3.13.8 Prévention .....................................................................74 Bibliographie ..................................................................74

Causes systémiques d’infécondité masculine A. Mahmoud, F. Comhaire .......................................57 I.3.9.1 Introduction ...................................................................57 I.3.9.2 Causes systémiques .......................................................57 Bibliographie ..................................................................61

I.3.14 Facteurs endocriniens R. Weber .......................................................................75 I.3.14.1 Définition ......................................................................75 I.3.14.2 Étiologie et pathogenèse ...............................................75 I.3.14.3 Symptomatologie...........................................................76

I.3.6.1 I.3.6.2 I.3.6.3 I.3.6.4 I.3.6.5 I.3.6.6 I.3.6.7 I.3.6.8 I.3.6.9 I.3.7 I.3.7.1 I.3.7.2 I.3.7.3 I.3.7.4 I.3.7.5 I.3.7.6 I.3.8

I.3.8.1 I.3.8.2 I.3.8.3 I.3.8.4 I.3.8.5 I.3.8.6 I.3.8.7 I.3.8.8 I.3.8.9 I.3.9

Sommaire

I.3.14.4 Traitement...................................................................77 Bibliographie...............................................................77 I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique) F. Comhaire, A. Mahmoud ................................... 77 I.3.15.1 Définition de la maladie ............................................77 I.3.15.2 Étiologie et pathogenèse ............................................78 I.3.15.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................78 I.3.15.4 Diagnostic différentiel ...............................................78 I.3.15.5 Traitement...................................................................79 I.3.15.6 Résultats du traitement ..............................................79 I.3.15.7 Pronostic ....................................................................79 I.3.15.8 Prévention ..................................................................79 I.3.15.9 Remarques...................................................................79 Bibliographie ..............................................................80 I.3.16 Azoospermie G.R. Dohle ................................................................ 81 I.3.16.1 Définition .......................................................................81 I.3.16.2 Introduction ...................................................................81 I.3.16.3 Explorations ...................................................................82 Bibliographie...............................................................84 I.4

Problème : dysfonction sexuelle

I.4.1

Dysfonction érectile T.B. Hargreave ....................................................... 85 Définition de la maladie ............................................85 Étiologie et pathogenèse ............................................85 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................87 Traitement...................................................................88 Résultats du traitement ..............................................91 Prévention ..................................................................92 Bibliographie...............................................................92

I.4.1.1 I.4.1.2 I.4.1.3 I.4.1.4 I.4.1.5 I.4.1.6 I.4.2

I.4.2.1 I.4.2.2 I.4.2.3 I.4.2.4 I.4.2.5 I.4.2.6

Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie T.B. Hargreave ....................................................... 93 Définition de la maladie ............................................93 Étiologie et pathogenèse ............................................93 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ........................................94 Traitement...................................................................95 Résultats du traitement ..............................................97 Prévention ..................................................................98 Bibliographie...............................................................98

I.4.3

I.4.3.1 I.4.3.2 I.4.3.3 I.4.3.4 I.4.3.5 I.4.3.6 I.4.4 I.4.4.1 I.4.4.2 I.4.4.3 I.4.4.4 I.4.5 I.4.5.1 I.4.5.2 I.4.5.3 I.4.5.4 I.4.5.5 I.4.5.6 I.4.6 I.4.6.1 I.4.6.2 I.4.6.3 I.4.6.4 I.5 I.5.1

I.5.1.1 I.5.1.2 I.5.1.3 I.5.1.4 I.5.1.5 1.5.1.6

Dysfonction éjaculatoire : éjaculation prématurée, éjaculation retardée, anéjaculation, éjaculation de faible volume, éjaculation rétrograde et éjaculation douloureuse T.B. Hargreave ....................................................... 99 Définition de la maladie ............................................99 Étiologie et pathogenèse .......................................... 100 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...................................... 101 Traitement................................................................. 102 Pronostic .................................................................. 103 Prévention ................................................................ 103 Bibliographie............................................................. 103 Dysfonction orgasmique T.B. Hargreave ...................................................... 105 Définition de la maladie .......................................... 105 Étiologie et pathogenèse .......................................... 105 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ...................................... 106 Traitement................................................................. 106 Bibliographie............................................................. 107 Libido anormale B. Brosig .................................................................. 107 Définition ................................................................. 107 Épidémiologie ........................................................... 108 Étiologie et pathogenèse .......................................... 108 Symptomatologie...................................................... 109 Traitement................................................................. 109 Pronostic .................................................................. 110 Bibliographie............................................................. 110 Déviances sexuelles et paraphilies M. Beutel ................................................................. 111 Définition ................................................................. 111 Étiologie et pathogenèse .......................................... 111 Pédophilie comme exemple de paraphilie ............. 112 Diagnostic et traitement .......................................... 112 Bibliographie............................................................. 113 Problème : contraception masculine Controverses concernant la prise en charge après vasectomie J. Shah, H. Fisch ..................................................... 114 Introduction .............................................................. 114 Définition ................................................................. 114 Prévalence ................................................................ 114 Traitement................................................................. 115 Résultats du traitement ............................................ 115 Conclusion ................................................................ 117 Bibliographie............................................................. 117

XXIII

XXIV

Sommaire

I.5.2 I.5.2.1 I.5.2.2 I.5.2.3 I.5.2.4 I.5.2.5 I.5.2.6 I.5.2.7

I.5.3 I.5.3.1 I.5.3.2 I.5.3.3 I.5.3.4 I.5.3.5

Réparation de la vasectomie A. Belker ......................................................................119 Indications ....................................................................119 Contre-indications .......................................................119 Techniques de réparation de la vasectomie ..............119 Soins postopératoires...................................................120 Complications ..............................................................120 Résultats.........................................................................120 Conclusions ..................................................................120 Bibliographie.................................................................121 Contraception masculine D. Handelsman, G. Waites .....................................121 Introduction..................................................................121 Méthodes hormonales .................................................121 Méthodes non hormonales .........................................121 Vaccins ..........................................................................121 Conclusions ..................................................................122 Bibliographie.................................................................122

I.5.4

Méthodes traditionnelles D. Handelsman, G. Waites .....................................122 I.5.4.1 Introduction..................................................................122 I.5.4.2 Conclusions ..................................................................124 Bibliographie.................................................................124 I.6

Problème : infections de l’appareil reproducteur

I.6.1

Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises F.R. Ochsendorf ........................................................125 Définition de la maladie ..............................................125 Étiologie et pathogenèse ..............................................125 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................126 Diagnostic différentiel .................................................129 Traitement.....................................................................129 Résultats du traitement ...............................................129 Pronostic .......................................................................129 Prévention .....................................................................129 Remarques.....................................................................129 Bibliographie.................................................................130

I.6.1.1 I.6.1.2 I.6.1.3 I.6.1.4 I.6.1.5 I.6.1.6 I.6.1.7 I.6.1.8 I.6.1.9

I.6.2 I.6.2.1 I.6.2.2 I.6.2.3 I.6.2.4 I.6.2.5 I.6.2.6 I.6.2.7 I.6.2.8

Infection par le VIH F.R. Ochsendorf ........................................................131 Définition de la maladie ..............................................131 Étiologie et pathogenèse ..............................................131 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................131 Traitement.....................................................................131 Résultats du traitement ...............................................132 Pronostic .......................................................................132 Prévention .....................................................................132 Remarques.....................................................................132 Bibliographie.................................................................132

I.7

Problème : urgences en andrologie

I.7.1

Torsion du testicule C.F. Heyns, A.J. Visser ..............................................134 Définition ......................................................................134 Étiologie et pathogenèse ..............................................136 Symptomatologie .........................................................138 Diagnostic différentiel .................................................145 Traitement.....................................................................146 Résultats du traitement ...............................................150 Pronostic .......................................................................151 Prévention .....................................................................155 Conclusions ..................................................................156 Bibliographie.................................................................156

I.7.1.1 I.7.1.2 I.7.1.3 I.7.1.4 I.7.1.5 I.7.1.6 I.7.1.7 I.7.1.8 I.7.1.9 I.7.2 I.7.2.1 I.7.2.2 I.7.2.3 I.7.2.4 I.7.2.5

Traumatismes testiculaires contondants J. Vale ...........................................................................162 Définition ......................................................................162 Étiologie et pathogenèse ..............................................162 Diagnostic .....................................................................162 Traitement conservateur versus chirurgical .............163 Suivi post-opératoire ...................................................163 Bibliographie.................................................................163

I.7.3

Fractures péniennes W.D. Aiken ..................................................................164 I.7.3.1 Définition de la maladie ..............................................164 I.7.3.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................164 I.7.3.3 Symptomatologie .........................................................164 I.7.3.4 Examen clinique ...........................................................165 I.7.3.5 Bilan ...............................................................................165 I.7.3.6 Diagnostic différentiel .................................................165 I.7.3.7 Traitement.....................................................................165 I.7.3.8 Résultats du traitement ...............................................166 I.7.3.9 Pronostic .......................................................................166 I.7.3.10 Prévention .....................................................................166 Bibliographie.................................................................166 I.7.4 I.7.4.1 I.7.4.2 I.7.4.3 I.7.4.4 I.7.4.5 I.7.5

I.7.5.1 I.7.5.2 I.7.5.3 I.7.5.4 I.7.5.5

Priapisme P. Kumar, D.J. Ralph .................................................166 Définition ......................................................................166 Étiologie et pathogenèse ..............................................166 Signes cliniques et examens complémentaires.........167 Traitement.....................................................................168 Conclusion ....................................................................169 Bibliographie.................................................................169 Douleur testiculaire et syndromes douloureux associés T.B. Hargreave, L. Turner-Stokes ......................170 Définition de la maladie ..............................................170 Étiologie et pathogenèse ..............................................170 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................173 Diagnostic différentiel .................................................174 Traitement.....................................................................174

Sommaire

I.7.5.6 Résultats du traitement ................................................176 I.7.5.7 Pronostic........................................................................177 I.7.5.8 Conclusion ....................................................................177 Bibliographie .................................................................177 I.8 I.8.1

I.8.1.1 I.8.1.2 I.8.1.3 I.8.1.4 I.8.1.5

Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Lésions bénignes scrotales, kystes de l’épididyme, tumeurs de l’épididyme K. Turner .....................................................................179 Hydrocèle ......................................................................179 Kystes épididymaires....................................................181 Tumeurs de l’épididyme ...............................................181 Autres lésions bénignes de l’épididyme : granulome spermatique...................................................................182 Autres lésions bénignes de l’épididyme : tuberculose de l’épididyme ...............................................................182 Bibliographie .................................................................182

I.8.2

Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM O. Ståhl, J. Eberhard, A. Giwercman ..................183 I.8.2.1 Cancer du testicule .......................................................183 I.8.2.2 Carcinome in situ du testicule ....................................187 Bibliographie .................................................................188 Inflammations péniennes F.-M. Köhn ...................................................................190 I.8.3.1 Introduction ..................................................................190 I.8.3.2 Papules péniennes perlées ...........................................190 I.8.3.3 Lymphangite sclérosante du pénis .............................191 I.8.3.4 Balanite et balanoposthite ...........................................191 I.8.3.5 Lichen scléro-atrophique ............................................193 I.8.3.6 Balanite circonscrite à plasmocytes (Balanite de Zoon) .......................................................193 I.8.3.7 Balanite circinée ...........................................................194 I.8.3.8 Psoriasis vulgaire ..........................................................195 I.8.3.9 Lichen plan ....................................................................196 I.8.3.10 Éruptions médicamenteuses fixées ............................197 I.8.3.11 Autres lésions du pénis d’origine médicamenteuse .198 I.8.3.12 Dermatites de contact allergiques et irritatives du pénis ...............................................................................198 I.8.3.13 Dermatite atopique ......................................................199 I.8.3.14 Eczéma séborrhéique ...................................................199 Bibliographie .................................................................200 I.8.3

I.8.4 I.8.4.1 I.8.4.2 I.8.4.3 I.8.4.4 I.8.4.5 I.8.4.6 I.8.4.7 I.8.4.8 I.8.4.9

Cancer du pénis I.D.C. Mitchell ..........................................................201 Définition ......................................................................201 Étiologie et pathogenèse ..............................................201 Symptomatologie..........................................................201 Diagnostic différentiel .................................................202 Traitement .....................................................................202 Résultats du traitement ................................................203 Pronostic........................................................................203 Prévention .....................................................................203 Remarques .....................................................................203

I.8.5 I.8.5.1 I.8.5.2 I.8.5.3 I.8.5.4 I.8.5.5 I.8.5.6 I.8.5.7 I.8.5.8 I.8.5.9 I.9 I.9.1 I.9.1.1 I.9.1.2 I.9.1.3 I.9.1.4 I.9.2 I.9.2.1 I.9.2.2 I.9.2.3 I.9.2.4

Circoncision C.F. Heyns, J.N. Krieger............................................203 Introduction ..................................................................204 Épidémiologie de la circoncision ...............................204 Embryologie et fonction du prépuce .........................204 Indications de la circoncision .....................................205 Contre-indications à la circoncision ..........................206 Complications de la circoncision ...............................207 Controverses actuelles concernant la circoncision ..208 Alternatives à la circoncision ......................................210 Conclusions...................................................................210 Bibliographie .................................................................211 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer) Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate S.A. McNeill, S.K.W. Leung .....................................213 Introduction ..................................................................213 Étiologie et pathogenèse ..............................................213 Cancer de la prostate....................................................214 Signes cliniques, diagnostic et traitement .................214 Bibliographie .................................................................216 Prostatite M.C. Bishop .................................................................217 Introduction ..................................................................217 Diagnostic de prostatite ...............................................218 Étiologie de la prostatite chronique ...........................220 Traitement .....................................................................221 Bibliographie .................................................................223

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes W. Krause .....................................................................225 I.10.1.1 Définition, épidémiologie ...........................................225 I.10.1.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................226 I.10.1.3 Caractéristiques cliniques ...........................................227 I.10.1.4 Histopathologie ............................................................227 I.10.1.5 Facteurs de risques génétiques ...................................228 I.10.1.6 Démarches diagnostiques ...........................................228 I.10.1.7 Prévention et traitement ..............................................230 Bibliographie .................................................................231 I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l’homme W. Krause .....................................................................232 I.10.2.1 Maladies cutanées générales .......................................232 I.10.2.2 Maladies inflammatoires localisées............................232 I.10.2.3 Tumeurs .........................................................................233 I.10.2.4 Malformations ..............................................................235 I.10.2.5 Interventions chirurgicales .........................................236 Bibliographie .................................................................236

XXV

XXVI

Sommaire

I.10.3 Cancer du sein de l’homme P.S.H. Soon, J.M. Dixon .............................................237 I.10.3.1 Incidence .......................................................................237 I.10.3.2 Facteurs de risque.........................................................237 I.10.3.3 Histopathologie ............................................................238 I.10.3.4 Présentation ..................................................................238 I.10.3.5 Investigations ................................................................239 I.10.3.6 Prise en charge du cancer du sein au stade précoce.....239 I.10.3.7 Prise en charge du cancer du sein métastatique......... 240 I.10.3.8 Suivi................................................................................240 I.10.3.9 Conclusion ....................................................................240 Bibliographie .................................................................240 I.11 Problème : vieillissement masculin I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire J.M. Kaufman ..............................................................241 I.11.1.1 Définition ......................................................................241 I.11.1.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................241 I.11.1.3 Signes cliniques et examens complémentaires .........246 I.11.1.4 Diagnostic différentiel .................................................246 I.11.1.5 Traitement .....................................................................246 I.11.1.6 Résultats du traitement ................................................246 I.11.1.7 Résumé et conclusions.................................................246 Bibliographie .................................................................246 I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps F. Comhaire, A. Mahmoud. .....................................249 I.11.2.1 Définition et pathogenèse ...........................................249 I.11.2.2 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................249 I.11.2.3 Traitement et prévention .............................................250 I.11.2.4 Remarques .....................................................................250 Bibliographie .................................................................250 I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l’homme vieillissant E.J.H. Meuleman, F. Comhaire ...............................251 I.11.3.1 Introduction et définition de la maladie ...................251 I.11.3.2 Étiologie et pathogenèse ..............................................251 I.11.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires ..........................................253 I.11.3.4 Diagnostic différentiel .................................................254 I.11.3.5 Traitement .....................................................................254 I.11.3.6 Prévention .....................................................................255 Bibliographie .................................................................255

II Rationnel II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle A. Meinhardt .............................................................259 II.1.1.1 Testicules et scrotum....................................................259 II.1.1.2 Épididyme .....................................................................260 II.1.1.3 Cordon spermatique et canal déférent ......................261 II.1.1.4 Prostate ..........................................................................262

II.1.1.5 Vésicule séminale, glande bulbo-urétrale .................263 II.1.1.6 Pénis et urètre ...............................................................264 Lectures conseillées ......................................................266 II.1.2 Différenciation et développement sexuels Y.L. Giwercman, A. Nordenskjöld .......................266 II.1.2.1 Introduction ..................................................................266 II.1.2.2 Gènes impliqués dans la différenciation sexuelle chez l’homme .........................................................................268 II.1.2.3 Diagnostic de l’ambiguïté sexuelle .............................271 Bibliographie .................................................................271 II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse M. Bergmann ..............................................................272 II.1.3.1 Spermatogenèse ............................................................272 II.1.3.2 Tubes séminifères .........................................................272 II.1.3.3 Spermatogonies ............................................................274 II.1.3.4 Spermatocytes/méiose .................................................274 II.1.3.5 Spermatides/spermiogenèse .......................................274 II.1.3.6 Spermatozoïde ..............................................................276 II.1.3.7 Cellules de Sertoli .........................................................276 II.1.3.8 Apoptose et spermatogenèse ......................................278 II.1.3.9 Cinétique de la spermatogenèse .................................278 II.1.3.10 Physiopathologie de la spermatogenèse et infécondité .................................................................279 Bibliographie .................................................................280 II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle O. Baldo, I. Eardley..................................................281 II.1.4.1 Érection pénienne ........................................................282 II.1.4.2 Éjaculation et orgasme.................................................285 Bibliographie .................................................................288 II.1.5 Régulation endocrine F. Comhaire, A. Mahmoud ......................................288 II.1.5.1 Axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire ................288 Bibliographie .................................................................290 II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs H.-C. Schuppe, A. Meinhardt.................................292 II.1.6.1 Privilège immunitaire du testicule .............................292 II.1.6.2 Cellules immunitaires du testicule .............................292 II.1.6.3 Barrière hémato-testiculaire .......................................293 II.1.6.4 Mécanismes de tolérance immunitaire dans le testicule ......................................................................294 II.1.6.5 Facteurs locaux de l’immunorégulation testiculaire, le double rôle des cytokines ...................294 II.1.6.6 Inflammation du testicule ...........................................296 II.1.6.7 Immunobiologie et pathologie des canaux excréteurs ..................................................297 Bibliographie .................................................................298

Sommaire

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation H.J. Tournaye ..............................................................300 II.1.7.1 Prélude ...........................................................................300 II.1.7.2 Contributions paternelles à la conception ................301 II.1.7.3 Autres attributs des spermatozoïdes ..........................303 Bibliographie .................................................................303 II.2

Mécanismes des dysfonctions et des pathologies

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal P. Wieacker..................................................................305 II.2.1.1 Introduction ..................................................................305 II.2.1.2 Anomalies primaires du développement gonadique .305 II.2.1.3 Anomalies de la biosynthèse des hormones stéroïdes .309 II.2.1.4 Insensibilité aux androgènes .......................................310 II.2.1.5 Anomalies de l’action de l’AMH .................................311 II.2.1.6 Anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique ......................................................................311 II.2.1.7 Hypospadias et testicule non descendu.....................311 Bibliographie .................................................................311 II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux A. Mahmoud, F. Comhaire ......................................313 II.2.2.1 Introduction ..................................................................313 II.2.2.2 Troubles endocriniens .................................................313 II.2.2.3 Rôle des perturbateurs hormonaux ...........................315 Bibliographie .................................................................319 II.2.3 Infection/inflammation de l’appareil génital mâle responsable d’anomalies des paramètres spermatiques C. Depuydt, A. Mahmoud, K. Everaert ...............322 II.2.3.1 Introduction ..................................................................322 II.2.3.2 Facteurs causaux et rôle des cytokines ......................323 II.2.3.3 Globules blancs et dérivés actifs de l’oxygène ...........325 II.2.3.4 Obstruction au transport des spermatozoïdes et anticorps anti-spermatozoïdes ...................................325 Bibliographie .................................................................326 II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) F.R. Ochsendorf ........................................................327 II.2.4.1 Introduction ..................................................................327 II.2.4.2 Urétrite...........................................................................328 II.2.4.3 IST ..................................................................................331 II.2.4.4 VIH ................................................................................331 Bibliographie .................................................................334 II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle G.M. Colpi, M. Mancini, G. Piediferro, F.I. Scroppo ..................................................................338 II.2.5.1 Dysfonction érectile et maladie vasculaire ...............339 II.2.5.2 Varicocèle ......................................................................340

II.2.5.3 Torsion du testicule ......................................................342 II.2.5.4 Testicule non descendu ...............................................343 Bibliographie .................................................................345 II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques J. P. Bonde .....................................................................348 II.2.6.1 Introduction ..................................................................348 II.2.6.2 Facteurs liés au mode de vie .......................................349 II.2.6.3 Facteurs de l’environnement professionnel ...............350 II.2.6.4 Exposition environnementale.....................................354 II.2.6.5 Toxicité sur le développement due à l’homme .........354 II.2.6.6 Conclusion ....................................................................354 Bibliographie .................................................................355 II.2.7 Influence des maladies générales et des facteurs iatrogènes sur les fonctions sexuelle et reproductive R. Bornman .................................................................358 II.2.7.1 Introduction ..................................................................358 II.2.7.2 Fonctions sexuelle et reproductive.............................358 II.2.7.3 Maladies générales et fécondité ..................................362 Bibliographie .................................................................362 II.2.8 Mécanismes pathogéniques des cancers urogénitaux T.F. ’Aho, D.E. Neal ....................................................362 II.2.8.1 Pathogenèse du cancer en général .............................362 II.2.8.2 Pathogenèse du cancer de la prostate ........................366 II.2.8.3 Pathogenèse du cancer du testicule ...........................368 II.2.8.4 Pathogenèse du cancer du pénis.................................369 II.2.8.5 Perspectives ...................................................................370 Bibliographie .................................................................370 II.3

Outils diagnostiques

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques T.B. Hargreave ...........................................................371 II.3.1.1 Anamnèse ......................................................................371 II.3.1.2 Plan d’une anamnèse ...................................................371 II.3.1.3 Anamnèse spécifique pour problèmes particuliers .372 II.3.1.4 Examen clinique pour affections andrologiques ......376 Bibliographie .................................................................380 II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes F. Comhaire, A. Mahmoud. .....................................381 II.3.2.1 Introduction ..................................................................381 II.3.2.2 Recueil et transport d’un échantillon ........................381 II.3.2.3 Examen macroscopique initial ...................................382 II.3.2.4 Examen microscopique initial ....................................382 II.3.2.5 Évaluation des caractéristiques morphologiques .....385 II.3.2.6 Dépistage des spermatozoïdes recouverts d’anticorps ..................................................386 II.3.2.7 Comptage des spermatozoïdes ...................................387

XXVII

XXVIII

Sommaire

II.3.2.8 Spermoculture ..............................................................388 II.3.2.9 Résumé des examens de base......................................388 II.3.2.10 Évaluation avancée des caractéristiques de base des spermatozoïdes .............................................................388 II.3.2.11 Tests fonctionnels des spermatozoïdes ......................389 II.3.2.12 Tests biologiques et biochimiques du sperme ..........390 Bibliographie .................................................................392 II.3.3 Analyse cytomorphologique du sperme G. Haidl, H.-C. Schuppe...........................................395 II.3.3.1 Introduction ..................................................................395 II.3.3.2 Aspects méthodologiques ...........................................395 II.3.3.3 Valeur prédictive de la morphologie des spermatozoïdes in vivo et in vitro ..............................397 II.3.3.4 Importance clinique de l’analyse cytomorphologique du sperme ..................................398 II.3.3.5 Morphologie des spermatozoïdes et ICSI .................399 Bibliographie .................................................................399 II.3.4 Microbiologie clinique H.G. Schiefer, A. von Graevenitz .......................401 II.3.4.1 Flore normale de l’appareil urogénital masculin ......401 II.3.4.2 Diagnostic des agents pathogènes de l’appareil urogénital masculin .....................................................401 II.3.4.3 Examens microbiologiques dans le diagnostic des infections de l’appareil urogénital masculin .............404 Bibliographie .................................................................407 II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines D. Klingmüller, N. Bliesener, G. Haidl .............408 II.3.5.1 Introduction ..................................................................408 II.3.5.2 Testostérone totale........................................................409 II.3.5.3 Testostérone libre .........................................................409 II.3.5.4 Hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculostimulante (FSH) ..........................................................409 II.3.5.5 Inhibine B ......................................................................410 II.3.5.6 Hormone antimüllérienne ..........................................410 II.3.5.7 Estradiol.........................................................................410 II.3.5.8 Globuline liant l’hormone sexuelle (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) ...........................................411 II.3.5.9 Prolactine ......................................................................411 II.3.5.10 Dihydrotestostérone ....................................................411 II.3.5.11 Bilan hormonale d’une dysfonction sexuelle............411 II.3.5.12 Test de stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) ......................................412 II.3.5.13 Test de stimulation par l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ...........................................412 II.3.5.14 Tests de stimulation .....................................................413 Bibliographie .................................................................413 II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie M. E. Bracke ................................................................415 II.3.6.1 Introduction ..................................................................415 II.3.6.2 Marqueurs du cancer de la prostate : antigène prostatique spécifique (PSA) et autres .......................415

II.3.6.3 Marqueurs du cancer du testicule : α-fœtoprotéine, gonadotrophine chorionique humaine et autres ......418 Bibliographie .................................................................421 II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographie pour tumeurs E.L.F. Nijs, R.H. Oyen .................................................425 II.3.7.1 Échographie ..................................................................425 II.3.7.2 Doppler ..........................................................................437 II.3.7.3 IRM (Imagerie par résonance magnétique nucléaire) .......................................................................439 II.3.7.4 TEP (tomographie par émission de positrons [ou PET, positron emission tomography]) ...............441 II.3.7.5 Urgences en andrologie ...............................................442 II.3.7.6 Tumeurs .........................................................................445 Bibliographie .................................................................446 II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler couleur et thermographie pour la détection d’un reflux en cas de varicocèle Y. Gat, M. Gornish.....................................................447 II.3.8.1 Introduction sur la bilatéralité de la maladie............447 II.3.8.2 Comment utiliser le thermographe scrotal de contact ...........................................................................448 II.3.8.3 Importance médicale d’un diagnostic complet et précis de la varicocèle ..............................................449 II.3.8.4 Existe-t-il une relation entre varicocèle et infécondité masculine ? ...............................................450 II.3.8.5 La varicocèle infraclinique est-elle liée à l’infécondité masculine et nécessite-t-elle un traitement ? ............450 II.3.8.6 L’échographie est-elle un meilleur outil diagnostique parce que la phlébographie est sujette à des variations techniques ? .................................................451 II.3.8.7 Pourquoi la varicocèle droite ne peut-elle être détectée ? ........................................................................451 II.3.8.8 Technique de Goren-Gat de dépistage et de traitement de la varicocèle droite et gauche ..............451 II.3.8.9 La varicocèle « récurrente » après ligature haute à gauche est en fait une varicocèle « survivante » .......452 Bibliographie .................................................................453 II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique M. Bergmann ..............................................................454 II.3.9.1 Indication ......................................................................454 II.3.9.2 Préparation ....................................................................455 II.3.9.3 Évaluation......................................................................455 Bibliographie .................................................................461 II.3.10 Génétique et infertilité masculine T.B. Hargreave, D.J. Elliott...................................462 II.3.10.1 Introduction ..................................................................462

Sommaire

II.3.10.2 Principes fondamentaux du code génétique humain ......................................................462 II.3.10.3 Anomalies chromosomiques et fertilité masculine ....................................................................463 II.3.10.4 Anomalies génétiques et infécondité masculine ...465 II.3.10.5 Méthylation de l’ADN, empreinte génomique et modifications liées au vieillissement .......................473 II.3.10.6 Anomalies mitochondriales .....................................473 II.3.10.7 Maladies cytoplasmiques héréditaires et fécondité masculine ....................................................................473 II.3.10.8 Anomalies des chromosomes et de l’ADN des spermatozoïdes ..........................................................474 II.3.10.9 Anomalies chromosomiques des spermatozoïdes 474 II.3.10.10 Risques de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde ............................................................475 II.3.10.11 Considérations éthiques, conseil génétique et injection intracytoplasmique de spermatozoïde ...475 II.3.10.12 Conclusion ..................................................................475 Bibliographie ..............................................................476 II.3.11 II.3.11.1 II.3.11.2 II.3.11.3 II.3.11.4

Génétique des tumeurs (prostate/testicule/pénis) O. Tatarov, D. Kirk .................................................481 Aspects génétiques du cancer de la prostate ..........481 Génétique du cancer du testicule ............................481 Génétique du cancer du pénis..................................482 Dépistage génétique ..................................................482 Bibliographie ..............................................................482

II.4 II.4.1

Options thérapeutiques Introduction à la section chirurgicale ............... 484

II.4.2

Interventions chirurgicales en andrologie C. Evans......................................................................484 Chirurgie scrotale ......................................................484 Anesthésie pour chirurgie scrotale, inguinoscrotale et pénienne .....................................485 Gestes chirurgicaux sur le scrotum .........................485 Chirurgie de l’hydrocèle chez l’adulte .....................486 Excision de kyste épididymaire/spermatocèle .......487 Testicules non descendus chez l’adulte ...................488 Circoncision chez l’adulte .........................................489 Pose de prothèse pénienne .......................................491 Lectures conseillées ...................................................494 Bibliographie ..............................................................494

II.4.2.1 II.4.2.2 II.4.2.3 II.4.2.4 II.4.2.5 II.4.2.6 II.4.2.7 II.4.2.8

II.4.3

II.4.4 II.4.4.1 II.4.4.2 II.4.4.3 II.4.4.4 II.4.4.5 II.4.4.6

Technique de vasectomie T.B. Hargreave ........................................................495 Bibliographie ..............................................................500 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie A.M. Belker ..............................................................500 Indications ..................................................................501 Contre-indications ....................................................501 Alternatives thérapeutiques......................................501 Facteurs influençant le choix d’une vasovasostomie ou d’une vaso-épididymostomie..............................501 Techniques chirurgicales ..........................................502 Soins post-opératoires...............................................507

II.4.4.7 II.4.4.8 II.4.4.9

Complications ............................................................508 Résultats ......................................................................508 Conclusions ................................................................509 Bibliographie ..............................................................509

II.4.5

Traitement non chirurgical de la varicocèle par embolisation percutanée de la veine spermatique interne par un adhésif tissulaire J. Kunnen, M. Kunnen.............................................510 Introduction ...............................................................510 Phlébographie diagnostique .....................................510 Traitement par embolisation ....................................510 Notions générales ......................................................510 Informations spécifiques au cathétérisme hypersélectif coaxial et à l’embolisation ............................512 Données sur les adhésifs tissulaires et les agents sclérosants ...................................................................514 Résultats chez 3043 patients consécutifs ................514 Effets sur le sperme et les grossesses .......................515 Conclusion..................................................................515 Bibliographie ..............................................................515

II.4.5.1 II.4.5.2 II.4.5.3 II.4.5.4 II.4.5.5 II.4.5.6 II.4.5.7 II.4.5.8 II.4.5.9 II.4.6 II.4.6.1 II.4.6.2 II.4.6.3 II.4.6.4 II.4.6.5 II.4.6.6 II.4.7 II.4.7.1 II.4.7.2 II.4.7.3 II.4.7.4 II.4.7.5 II.4.7.6 II.4.7.7 II.4.7.8 II.4.8 II.4.8.1 II.4.8.2 II.4.8.3 II.4.8.4

Traitement hormonal de l’infécondité F. Comhaire, A. Mahmoud. ...................................516 Introduction ...............................................................516 Androgènes.................................................................516 Gonadotrophines .......................................................517 Hormone libérant l’hormone lutéinisante (LHRH) ................................................... 517 Traitements interférant avec l’estradiol ...................517 Conclusion..................................................................519 Bibliographie ..............................................................519 Contraception hormonale masculine D.J. Handelsman, G.M.H. Waites........................520 Introduction ...............................................................520 Contraception hormonale par les androgènes seuls ........................................................521 Considérations pharmacocinétiques.......................521 Innocuité .....................................................................521 Protocoles combinés en contraception hormonale .........................................521 Efficacité des protocoles combinés ..........................522 Blocage des gonadotrophines : analogues de la GnRH.................................................522 Contraception par immunoneutralisation .............522 Bibliographie ..............................................................522 Traitement de la dysphorie de genre L.J.G. Gooren ............................................................524 «Test de la vie réelle» .................................................524 Réassignation hormonale du sexe ...........................525 Effets secondaires du changement hormonal de sexe .......................................................526 Dysphorie de genre juvénile .....................................527 Bibliographie ..............................................................527

XXIX

XXX

Sommaire

II.4.9 II.4.9.1 II.4.9.2 II.4.9.3 II.4.9.4 II.4.9.5 II.4.9.6 II.4.9.7 II.4.9.8

Traitement de la dysfonction sexuelle L.J.G. Gooren ............................................................528 Dysfonction érectile ..................................................528 Éjaculation retardée ..................................................531 Éjaculation prématurée ............................................531 Traitement par la testostérone .................................531 Développement pubertaire ......................................532 Fonction sexuelle et vieillissement ..........................532 Hyperprolactinémie ..................................................532 Paraphilies et leur traitement pharmacologique ..533 Bibliographie ..............................................................533

Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate S.K.W. Leung, S.A. Mc Neill .................................535 II.4.10.1 Diagnostic ...................................................................536 II.4.10.2 Prise en charge de l’HBP ...........................................539 II.4.10.3 Attente vigilante .........................................................539 II.4.10.4 Traitement pharmacologique ..................................539 II.4.10.5 Traitements minimalement invasifs ........................541 II.4.10.6 Traitement chirurgical .............................................542 II.4.10.7 Complications des traitements chirurgicaux ........542 II.4.10.8 Options thérapeutiques dans le cancer de la prostate........................................................ 543 II.4.10.9 Prise en charge du cancer de la prostate localisé ...544 II.4.10.10 Prise en charge du cancer de la prostate localement avancé et de la maladie métastatique ..................... 546 II.4.10.11 Traitement du cancer de la prostate en échappement hormonal ....................................................................547 Bibliographie ..............................................................548 II.4.10

II.4.11

II.4.11.1 II.4.11.2 II.4.11.3 II.4.11.4 II.4.11.5 II.4.11.6 II.4.11.7

Déficit partiel en androgènes de l’homme vieillissant (PADAM) et supplémentation en testostérone : utilisation, mauvais emploi ou abus? D. Vanderschueren ................................................551 Introduction ...............................................................551 Qui doit bénéficier du traitement substitutif par la T? Quelle est la population cible ? ......................551 Quel bénéfice attendre du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé? ......................................552 Quels sont les risques/effets secondaires du traitement substitutif par la T? .................................553 Quel type de traitement substitutif par la T doit-on utiliser chez l’homme âgé?..........................554 Pendant combien de temps doit-on administrer de la T chez l’homme âgé? ........................................554 Conclusions et voies de recherche ...........................554 Bibliographie ..............................................................554

II.4.13 II.4.13.1 II.4.13.2 II.4.13.3 II.4.13.4

Nutrition anti-vieillissement et compléments alimentaires F. Comhaire, A. Mahmoud....................................565 II.4.14.1 Introduction ...............................................................565 II.4.14.2 Composants des alicaments .....................................565 Bibliographie ..............................................................569 II.4.14

II.4.15

II.4.15.1 II.4.15.2 II.4.15.3 II.4.15.4 II.4.15.5

II.4.16

II.4.16.1 II.4.16.2 II.4.16.3 II.4.16.4 II.4.16.5 II.4.16.6

II.4.17

II.4.17.1 II.4.17.2 II.4.17.3 II.4.17.4 II.4.17.5 II.4.17.6

II.4.12

Utilisation abusive des androgènes H.-C. Schuppe, A. Jung, W.-B. Schill ..................555 II.4.12.1 Introduction ...............................................................555 II.4.12.2 Stéroïdes androgéniques anabolisants ...................555 II.4.12.3 Modes d’utilisation abusive ......................................557 Bibliographie ..............................................................559

Hormones exotiques F. Comhaire, A. Mahmoud....................................561 Introduction ...............................................................561 Modifications hormonales chez l’homme vieillissant ...................................................561 Options thérapeutiques ............................................562 Conclusion..................................................................563 Bibliographie ..............................................................563

II.4.17.7

II.4.17.8

Nutraceutiques et compléments alimentaires dans le traitement de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud....................................572 Introduction ...............................................................572 Rôle du mode de vie et de la nutrition ....................572 Rôle essentiel de l’inhibine B ....................................573 Supplémentation alimentaire ...................................573 Conclusions ................................................................575 Bibliographie ..............................................................576 Techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) W. Ombelet ...............................................................578 IIU et infécondité masculine ...................................579 Infécondité masculine : IIU versus FIV/ICSI ........579 FIV et ICSI ..................................................................581 Azoospermie : MESA, PESA, TESE et TESA.........581 AMP : prévention des grossesses multiples............583 Conclusion..................................................................583 Bibliographie ..............................................................584 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l’autogreffe de l’épithélium germinal F.-M. Köhn .................................................................585 Introduction ...............................................................586 Principes fondamentaux de la cryobiologie ...........586 Indications de la cryopréservation des spermatozoïdes humains ..................................586 Techniques de préparation des spermatozoïdes avant cryopréservation ........................................................587 Effets de la congélation sur la qualité des spermatozoïdes....................................................588 Taux de fécondation avec spermatozoïdes cryoconservés .............................................................588 Cryoconservation du sperme pour préservation de la fertilité avant radiothérapie ou traitement cytotoxique ..............................................588 Autogreffe de l’épithélium germinal ........................589 Bibliographie ..............................................................589

Sommaire

II.4.18

II.4.18.1 II.4.18.2 II.4.18.3 II.4.18.4 II.4.18.5 II.4.18.6 II.4.18.7

II.4.19 II.4.19.1 II.4.19.2 II.4.19.3 II.4.19.4 II.4.19.5

Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie Y. Kojima, S. Sasaki, K. Kohri...............................592 Introduction ...............................................................592 Problèmes éthiques de la thérapie génique ............593 Vecteurs de transfert de gène ...................................593 Thérapie génique du cancer de la prostate .............593 Thérapie génique de l’infécondité masculine .........595 Transfert de gène dans le traitement de la dysfonction érectile ...................................................596 Conclusions ................................................................597 Bibliographie ..............................................................597 Thérapie comportementale et séance de conseil E.A. Jannini, A. Lenzi, G. Wagner .......................598 Séance de conseil pour problème de fécondité ......598 Dysfonction sexuelle .................................................599 Conseil génétique ......................................................602 Séance de conseil en cancérologie ...........................603 Dysphorie de genre....................................................605 Bibliographie ..............................................................605

Insémination par sperme de donneur, dons d’ovocyte et d’embryon G.T. Kovacs, A. Trounson, K. Dawson ...............607 II.4.20.1 Introduction ...............................................................607 II.4.20.2 Insémination par sperme de donneur ....................607 II.4.20.3 Don d’ovocyte .............................................................610 II.4.20

II.4.20.4 Don d’embryon ..........................................................612 II.4.20.5 Informer les enfants de leur origine ........................613 II.4.20.6 Envisager l’avenir .......................................................614 Bibliographie ..............................................................614 II.4.21 II.4.21.1 II.4.21.2 II.4.21.3 II.4.21.4 II.4.21.5 II.4.21.6

Andrologie esthétique : interventions chirurgicales R. Ponchietti ...........................................................617 Mesures de la taille normale du pénis .....................617 Indications et contre-indications à l’élargissement chirurgical du pénis ...................................................618 Techniques de choix de la chirurgie d’élargissement du pénis .......................................................................618 Phalloplastie ...............................................................619 Prothèse testiculaire ..................................................619 Excès de peau scrotale ...............................................620 Bibliographie ..............................................................620

II.4.22

Andrologie esthétique : soins de peau pour homme-cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie C. Müller, W.B. Schill ..........................................621 II.4.22.1 Tendances des soins de peau chez l’homme...........621 II.4.22.2 Concepts fondamentaux de la science de la peau masculine ....................................................................622 II.4.22.3 Techniques cosmétiques en dermatologie ..............624 Bibliographie ..............................................................632 Index...................................................................................635

XXXI



Introduction

Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence W.-B. Schill, F. Comhaire, T.B. Hargreave L’andrologie est une nouvelle spécialité médicale multidisciplinaire, dont le nom dérive du mot grec “ andros ”, qui traite des problèmes des sujets de sexe masculin, avec un accent particulier mis sur la physiologie et la physiopathologie des fonctions de reproduction masculines. Par conséquent, son centre d’intérêt clinique principal est le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité masculine. L’andrologie est ainsi l’équivalent masculin de la gynécologie et traite des troubles des organes de reproduction masculins. Dans certaines régions du monde, l’andrologie est en relation étroite ou même partie intégrante des centres de fécondation in vitro. Selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), l’andrologie traite de tous les aspects de la santé reproductive masculine. En outre, l’andrologie s’occupe des problèmes de dysfonction érectile. Environ 10 à 15 % des patients en andrologie consultent pour des troubles sexuels. Le diagnostic et la prise en charge des problèmes péniens comprennent l’absence de rigidité lors de l’érection ou l’incurvation et la déformation du pénis en érection (maladie de la Peyronie). Récemment, le traitement de l’homme vieillissant est devenu un autre problème important. Du fait des modifications fondamentales du développement démographique de la pyramide des âges, une profonde modification du ratio hommes âgés/jeunes se produira au cours des 20 prochaines années. La demande de consultation des hommes âgés augmentera donc de manière importante, en particulier en termes de prévention médicale et de dysfonctionnement hormonal. Les autres domaines d’activité andrologique sont le diagnostic et la prise en charge des problèmes testiculaires et des troubles prostatiques tels que l’hypertrophie et l’inflammation prostatiques ou la prévention et la rééducation du cancer de la prostate (ce dernier étant plutôt un problème urologique), l’hypogonadisme primaire et secondaire, la puberté retardée, les effets secondaires néfastes des médicaments et des polluants environnementaux sur la fertilité, la cryopréservation du sperme et du tissu testiculaire, les problèmes médicolégaux de paternité, la régulation des naissances, la contraception masculine et la recherche fondamentale en andrologie. Tous ces problèmes sont d’importance croissante pour le développement futur de l’andrologie clinique. Les sujets suivants font donc partie intégrante du domaine de compétence de l’andrologie :

1. La fécondité et l’infécondité masculine 2. La dysfonction érectile et les troubles sexuels 3. L’homme vieillissant et les traitements hormonaux substitutifs 4. L’inflammation et l’infection de l’appareil reproducteur masculin 5. Les problèmes testiculaires (tumeurs testiculaires) 6. Les troubles prostatiques (hypertrophie prostatique bénigne, cancer) 7. L’hypogonadisme primaire et secondaire 8. La puberté retardée 9. La prévention et la rééducation 10. Les effets secondaires néfastes des médicaments 11. Les polluants environnementaux 12. La cryopréservation du sperme et du tissu testiculaire 13. Les problèmes médicolégaux de paternité 14. La régulation des naissances 15. La contraception masculine 16. La recherche fondamentale en andrologie Historiquement, le terme « andrologie » a été introduit en Allemagne en 1951 par le gynécologue Harald Siebke de l’Université de Bonn, qui considérait l’andrologie comme le pendant de la gynécologie (Schirren 1985). Par la suite, l’andrologie s’est développée dans le domaine de la dermato-vénéréologie (comme en Egypte), où elle a été associée à des noms tels que Döpfmer, Heinke, Adam, Meyhöfer, et Schirren (Adam 1986 ; Schirren 1989). L’importance de l’andrologie a été reconnue en 1958 lorsque la nouvellement créée German Society for the Study of Fertility and Sterility a considéré l’andrologie comme une partie fondamentale de ses activités. En 1970, le Comité International d’Andrologie (CIDA) a été fondé à Barcelone, suivi en 1973 par la Nordic Association of Andrology, en 1974 par l’American Association of Andrology et en 1975 par la German Society of Andrology. En 1976, l’American Society of Andrology a été fondée, suivie en 1981 par la formation de l’International Society of Andrology (www.andrology.org), qui était composée en 2005 de 41 sociétés nationales avec plus de 10000 membres. En 1992, l’European Academy of Andrology était fondée

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Introduction

avec la constitution de centres de formation en andrologie au niveau européen (European Academy of Andrology, 2001). Aujourd’hui plus de 16 centres de formation en Europe (Belgique, Danemark, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, et Espagne) ont été accrédités après un rigoureux processus d’audit international par l’European Academy of Andrology. Les activités andrologiques ont également été renforcées par l’ESHRE et d’autres sociétés internationales de médecine de la reproduction. Des modifications très importantes se sont produites avec l’apparition de la fécondation in vitro après les années 1978, suivie de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde au début des années 90. Il est particulièrement remarquable que, outre le traitement de l’infécondité, le spectre des pathologies traitées ait évolué des troubles de l’érection et de l’éjaculation aux problèmes de l’homme vieillissant ainsi qu’aux problèmes urologiques concernant les pathologies inflammatoires et néoplasiques du testicule, de l’épididyme et de la prostate. Le développement international de l’andrologie montre que, selon l’histoire et les activités scientifiques, le domaine est principalement représenté par des cliniciens issus de l’urologie, de l’endocrinologie, de la dermatologie et de la gynécologie. Ainsi, le développement rapide de l’andrologie au cours des 25 dernières années (Prins et Bremner 2004) est reflété par le fait que, outre les nombreuses revues nationales d’andrologie, il existe actuellement cinq périodiques internationaux en andrologie (Andrologia, la première revue internationale fondée par Carl Schirren en 1969, Journal of Andrology, International Journal of Andrology, Asian Journal of Andrology, Archives of Andrology) et au moins dix revues traitant exclusivement de questions scientifiques de médecine et de biologie de la reproduction. Curieusement, le terme « andrologie » a été initialement utilisé de manière anecdotique dès 1891, quand le JAMA publia un éditorial intitulé « L’andrologie en tant que spécialité » (Niemi 1987). Cet éditorial a été bientôt oublié mais il contenait des passages qui sont encore valables aujourd’hui, plus de 110 ans après, et il peut, par conséquent, être considéré comme une étape fondamentale en médecine de la reproduction. Plus tard, en 1902, le premier chirurgien à traiter le problème de l’azoospermie obstructive avec succès a été Edward Martin (1859-1938) qui, en tant que clinicien, avait déjà mis en évidence la nécessité d’un diagnostic précis dans le traitement de l’infécondité masculine ; c’est pourquoi il a été récemment considéré comme la père fondateur de l’andrologie clinique moderne (Jequier 1991). Il est à noter que, d’un point de vue historique, l’un des premiers livres sur le sperme humain a été écrit par Joel (1953), Thaddeus Mann (1964, 1981) et Rune Eliasson (1971), les deux derniers en particulier sur la biochimie du plasma séminal. En 1960, deux livres allemands ont été publiés en andrologie : Les troubles de la fertilité masculine, avec plus de 880 pages éditées par les dermatologues Schuermann et Döpfmer, et La gonade masculine par l’anatomiste Tonutti en collaboration avec des collègues internistes et dermatologues. C’est pourquoi aujourd’hui

la plupart des cliniques universitaires de dermatologie allemandes disposent de centres de formation et de départements d’andrologie. En outre, au cours des 50 dernières années l’andrologie a été fortement influencée par l’urologie (Macleod 1951 ; Macleod et Gold 1951a–c ; Macleod et al. 1964 ; Tulloch 1953 ; Amelar et al. 1977 ; Kelami 1980 ; Whitfield et al. 1998) l’endocrinologie (Hellinga 1950, 1957, 1976 ; Rosemberg et Paulsen 1970 ; Steinberger 1970, 1971 ; Comhaire 1996 ; Nieschlag et Behre 2000), l’immunologie (Rümke et Hellinga 1959 ; Rümke 1965, 1970), et la gynécologie (Schoysman 1961, 1964, 1968 ; Insler et Lunenfeld 1986). Par exemple, l’andrologie a été fermement intégrée dans les diplômes d’urologie, où d’importantes procédures chirurgicales ont été inventées pour surmonter de graves facteurs masculins d’infécondité. Historiquement, le terme d’« andrologie » comme spécialité médicale a été utilisé officiellement en Italie en 1989, en France en 1993, en Pologne en 1995 et au Pays-Bas en 2003. De plus, l’European Dermatology Forum (EDF) utilise le terme d’« andrologie ». Les activités de l’European Academy of Andrology (EAA) sont donc d’une particulière importance pour faire en sorte que l’andrologie soit mieux connue et reçoive plus d’attention de la part des acteurs de la politique de santé européenne. L’évolution la plus récente est la reconnaissance de l’andrologie comme spécialité médicale par les associations médicales indonésiennes (2002) et allemandes (2003). Dans ce dernier pays, une compétence complémentaire en andrologie peut être acquise par les dermatologues, endocrinologues et urologues, mais non par les gynécologues. Une qualification médicale officiellement certifiée par les associations médicales permet l’identification du spécialiste par le patient, garantit le contrôle de la qualité et l’assurance de l’efficacité, et attire plus de professionnels vers ce domaine. Le diagnostic et le traitement des couples sans enfants nécessitent une coopération particulièrement étroite entre l’andrologie et la gynécologie, ce qui a mené à la formation de centres de médecine de la reproduction partout dans le monde. Les causes de mariage infécond proviennent de manière égale de la femme et de l’homme, mais dans certains cas elles peuvent être compensées par la fécondité élevée de l’un des partenaires. En cas de coïncidence de facteurs d’infécondité chez les deux partenaires, la compensation n’est plus possible, ce qui induit un problème d’infécondité grave. La définition habituellement utilisée de l’infécondité est que plus de 12 mois sont nécessaires pour concevoir. Cependant, l’infécondité présente une variabilité géographique considérable. En général, le facteur masculin contribue pour un tiers à la moitié de tous les facteurs responsables des problèmes de conception du couple (Hull et al. 1985). La prévalence de l’infécondité primaire et secondaire est estimée à 15 % ou plus de tous les couples en âge de procréer (Bruckert 1991). Ainsi, le pourcentage de couples qui consultent pour un avis médical et un traitement de leur infécondité est de 5 à 17 %. Enfin, 3 à 4 % de tous les couples restent involontairement sans enfant au terme de leur vie reproductive (Templeton 1992).

I.1.2 Andrologie : définition, problèmes cliniques et prévalence

En ce qui concerne la prévalence de l’infécondité d’origine masculine, elle est estimée à environ 7 % de tous les hommes, selon l’hypothèse qu’un facteur masculin est responsable de près de la moitié des couples involontairement sans enfant. Cette prévalence est supérieure à celle du diabète sucré (Nieschlag et Behre 2000). Contrairement à des études antérieures rapportant que l’âge de l’homme n’influençait pas la fécondité du couple, de nouvelles données suggèrent que, outre le facteur âge de la femme, l’âge de l’homme ne doit pas être négligé (Dunson et al. 2004). Outre un recueil attentif des antécédents médicaux, un bon examen clinique et au moins deux spermogrammes, le diagnostic andrologique comprend l’analyse approfondie du sperme, incluant les paramètres biochimiques et les tests fonctionnels des spermatozoïdes, le diagnostic hormonal, les examens immunologiques et microbiologiques, l’analyse cytogénétique, et, si nécessaire, la biopsie testiculaire. Des procédures diagnostiques et thérapeutiques complémentaires peuvent être nécessaires en coopération interdisciplinaire avec des spécialistes en urologie, gynécologie, endocrinologie, radiothérapie, sexologie, médecine psychosomatique, neurologie, psychiatrie et cytogénétique. L’interrogatoire et l’examen clinique de l’homme sont tous deux essentiels au bilan andrologique et au diagnostic de facteur masculin en présence d’une infécondité. Souvent, seul l’examen clinique du patient permet l’interprétation correcte des paramètres du sperme, ce qui permet un traitement orienté sur l’étiopathologie. Par conséquent, pour améliorer la prise en charge des problèmes andrologiques, une formation formelle et un apprentissage en andrologie clinique sont impérativement nécessaires (Jequier 2004). Ceci est souligné par le fait qu’il n’existe actuellement dans le domaine de l’andrologie que quelques manuels et des recommandations de l’OMS (Rowe et al. 1993, 2000 ; OMS 1999 ; Nieschlag et Behre 2000), avec quelque compte-rendus de congrès internationaux (Waites et al. 1997 ; Robaire et al. 2001). En conclusion, le développement d’un enseignement et d’une formation dans tous les domaines de l’andrologie clinique est une nécessité urgente.

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Organisation et guide d’utilisation de l’ouvrage F. Comhaire

En pratique quotidienne, le clinicien est confronté à des patients consultant pour différents problèmes liés au vaste domaine de l’andrologie. La première préoccupation sera d’obtenir rapidement des informations immédiatement utiles à la prise en charge du patient. La première partie de cet ouvrage vise à fournir ces informations « express » de manière condensée et en utilisant une séquence systématique. Dans le chapitre « Problème :..., » les items suivants sont successivement abordés : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Définition de la maladie Étiologie et pathogenèse Interrogatoire, examen clinique, examens complémentaires Diagnostic différentiel (lorsque cela est applicable) Traitement Résultats attendus du traitement Pronostic Prévention (lorsque cela est applicable) Considérations complémentaires

La seconde partie du livre est constituée d’informations plus approfondies et détaillées donnant le rationnel, les bases scientifiques et les références bibliographiques ; elle est organisée en quatre sections principales : 1. 2. 3. 4.

Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Mécanismes de dysfonctionnement et physiopathologie Outils diagnostiques Options thérapeutiques

Chaque fois que nécessaire ou désiré, le médecin peut passer de la Partie I à la Partie II de façon à découvrir ou à s’assurer de l’aspect consensuel et actualisé des connaissances sous-tendant les recommandations qui sont résumées dans la Partie I. Bien que ce livre puisse parfaitement être un outil d’enseignement, ce n’est pas son but premier. Les rédacteurs ont préféré créer un outil de travail pour la pratique quotidienne d’un clinicien occupé. Ni le choix des thèmes, ni le contenu de l’ouvrage ne sont centrés sur une plénitude ou des considérations qui sont pour la plupart non pertinentes pour la pratique clinique.



Considérations générales

Médecine basée sur les preuves en médecine de la reproduction et en andrologie F. Comhaire, A. Mahmoud

En ce qui concerne la médecine moderne rationnelle et scientifique, la pression de la société sur les praticiens est en augmentation permanente. La bonne santé est considérée comme un droit plutôt qu'un privilège, et l'attente de la population est que les maladies soient guéries rapidement et efficacement. Ceci s'applique à toutes les maladies, dont l'infécondité. Plus qu'auparavant, il est important que le diagnostic et le traitement soient basés sur les meilleures preuves du moment acquises par une recherche scientifique de haut niveau et appliquées avec circonspection et consciencieusement. Les bons médecins se sont toujours basés sur leur expérience et jugement personnels pour décider pour chaque patient de la stratégie thérapeutique, qui peut parfois différer des traitements en cours basés sur des preuves (Kirk-Smith et Stretch 2001). L'approche basée sur l'expérience personnelle est parfois mise en doute et même rejetée comme étant « de type autoritaire » et, donc, non scientifique. L'apparente différence entre l'expérience et les preuves peut aboutir à des opinions contradictoires sur, par exemple, le traitement de l'homme infécond avec des conséquences éthiques et économiques importantes. Le problème est compliqué par le fait que différentes stratégies thérapeutiques non seulement affectent le couple qui consulte, mais également la santé et le bonheur du futur enfant. Premièrement, il peut être difficile de définir les résultats du traitement, p. ex. de l'infécondité. Chez le couple hétérosexuel, cela va plus loin que la simple dichotomie entre parvenir ou non à un accouchement réussi, mais plusieurs nuances doivent être prises en compte. Le temps nécessaire pour obtenir la grossesse désirée, l’invasivité physique et émotionnelle du traitement et son effet économique sur la société et le couple, les possibles effets secondaires du traitement pour la mère, et la santé des descendants doivent être pris en compte dans le processus décisionnel. Les hommes ne peuvent prouver leur fécondité que par l'intermédiaire de leur partenaire féminine (Steinberger et al. 1981), et la fécondité potentielle de cette dernière est suboptimale chez environ la moitié des couples consultants pour une infécondité masculine (WHO 1987). Par conséquent,

certaines études reposent sur un résultat intermédiaire pour évaluer l'effet du traitement, en l’occurrence la qualité du sperme. Cependant, la relation entre les caractéristiques du sperme et la fécondité des hommes est complexe, et les techniques d'analyse du sperme sont souvent peu reproductibles. À ce jour, il n'existe aucun test unique sur le sperme qui puisse prédire avec certitude le potentiel fécondant. Le traitement par la fécondation in vitro (FIV) avec ou sans ICSI comporte un risque augmenté de malformations congénitales (In’t Veld et al. 1995 ; Sutcliffe et al. 1999 ; Koudstaal et al. 2000 ; Wennerholm et al. 2000 ; Hansen et al. 2002) ou d'anomalies du développement de l'enfant (Strömberg et al. 2002), et il doit être utilisé avec une extrême prudence. De telles techniques doivent être considérées comme une option ultime lorsque les autres solutions auront été éliminées ou se seront révélées inefficaces (Mitchell 2002). D'autre part « les enfants peuvent devenir les victimes sans nom, sans visage, sans voix des techniques de reproduction, car ils ne peuvent s'opposer à l'utilisation de ces nouvelles techniques » (Berry 2002). Deuxièmement, la qualité des meilleures preuves actuelles doit être remise en question et mérite un examen attentif. La médecine basée sur les preuves attache la plus grande valeur aux preuves obtenues par des études prospectives randomisées en double aveugle (Ellis et Adams 1997). La méthode du crossover doit, cependant, être évitée lors d’études en médecine de la reproduction (Khan et al. 1996). Les méta-analyses d'études sélectionnées sont également considérées comme de grande valeur ; alors que les études de cohorte prospectives (dites ouvertes) sont considérées comme étant très inférieures quant à leur fiabilité scientifique. Le niveau le plus faible est celui des études de cohorte rétrospectives et des études de cas. La fiabilité des méta-analyses est cependant très discutable (Éditorial 1997). Il a en effet été démontré que la correspondance entre les conclusions des méta-analyses et celles des études randomisées à grande échelle (qui ont suivi) n'était que de 67 % (Le Lorier et al. 1997), donc à peine meilleure que par l'effet du simple hasard (50 %). Par conséquent, baser le choix du traitement sur les résultats de méta-analyses

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Considérations générales

peut se révéler erroné chez près d’un tiers des patients ! Il ne faut pas faire trop confiance aux conclusions des méta-analyses, en particulier si elles contredisent l’expérience médicale ou les résultats d’études de cohorte soit prospectives soit rétrospectives. Ceci est particulièrement vrai si les études sur lesquelles la méta-analyse est basée donnent des résultats très divergents (Comhaire et Mahmoud 2004 ; Evers et Collins 2004). En outre, des doutes se sont accumulés concernant la fiabilité des études randomisées publiées. Nombre d’entre elles sont coordonnées et financées (« sponsorisée ») par des sociétés (Miller et Shorr 2002) qui ont un intérêt direct à obtenir des résultats favorables de l’étude (Smith 1998 ; Stelfox et al. 1998), alors que les résultats d’études qui ne donnent pas les résultats positifs attendus peuvent ne jamais être publiés, divulgués ou cités (Kjaergard et Gluud 2002). De même, les centres qui disposent de techniques particulières ont un intérêt commercial à revendiquer des taux élevés de succès (Teris 1998 ; Van Steirteghem 1998 ; Wilson 2002), des années ou mêmes des décennies peuvent passer avant que les manipulations statistiques ne soient révélées. Par exemple, de récentes publications ont mis en évidence que les taux « réels » de succès effectifs des techniques d’assistance médicale à la procréation, telles que la FIV et l’ICSI, étaient de plus de 40 % inférieurs à ceux déclarés ou extrapolés à partir de modèles théoriques (Schroder et al. 2004). Il existe de nombreux pièges inhérents à la méthodologie propre des études randomisées (Cleophas 1996 ; Schulz et Grimes 2002). Dans les essais correctement réalisés, l’assignation « à l’aveugle » des patients à un groupe est effectuée par un organisme externe et indépendant (Kiene 1996a, b ; Fergusson et al. 2004), et non par le clinicien ou le centre directement impliqué dans les soins du patient. En outre, inévitablement un biais non intentionnel de sélection se produira dès lors que les patients devront signer un consentement pour participer à un essai randomisé avec placebo, car un type particulier de patient peut refuser de faire cela, ou au contraire accepter de participer en ayant perçu opportunément un intérêt personnel. Il est habituellement considéré comme évident en soi que les résultats obtenus par les études randomisées peuvent être en confiance extrapolées à la population générale. Cependant, les participants à de telles études sont recrutés sur la base de critères d’inclusion et d’exclusion bien définis, et les cas sélectionnés peuvent ne pas être représentatifs de la population de patients vus tous les jours par les cliniciens. Lors du traitement d’une infécondité, de nombreux facteurs différents peuvent coexister chez un couple particulier, et la mise en oeuvre de recommandations obtenues à partir d’une autre population (d’essai) à des couples individuels peut ne pas être légitime (Ellis et Adams 1997). Les exemples de facteurs de confusion qui ne sont habituellement pas pris en compte sont le mode de vie (tabac, alcool, sédentarité, stress), le statut socio-éducatif, l’exposition à des agents de l’environnement ou professionnels, l’origine ethnique, la constitution génétique, etc. Trop souvent, l’absence (statistique) de preuve d’un effet est interprétée comme une preuve de l’absence d’effet. Bien que cette dernière possibilité puisse être vraie, il existe de nombreuses raisons pour qu’elle puisse en fait ne pas être exacte.

Mettre en évidence l’effet d’un traitement particulier dont le résultat est une amélioration relativement mineure (p. ex. de 15 à 25 % de succès) exige un grand nombre de cas chez les groupes traité et témoin afin d’atteindre une puissance de confiance raisonnable. Tout étude n’atteignant pas ce nombre de participants sera entachée d’une erreur de type 2 ou bêta, et les conclusions en seront non valides. Des études à grande échelle nécessitent souvent une implication multicentrique, ce qui introduit des facteurs de confusion supplémentaires tels que la bonne adéquation au diagnostic retenu dans l’étude (Kassirer et Kopelman 1989) et la compétence thérapeutique (chirurgicale) des cliniciens (Nilsson et al. 1979 ; Olive 1996), la qualité du laboratoire (Clements et al. 1995 ; Neuwinger et al. 1990), etc. Enfin, les études randomisées sont sujettes à des préoccupations éthiques lorsque l’application d’un traitement raisonnablement validé entre en conflit avec les nécessités d’un protocole d’étude randomisée (Hope 1995). D’un point de vue philosophique, une preuve suggère que quelque chose est scientifiquement prouvé, et par conséquent les observations sont en accord avec la « vérité » (Kaptchuk 2001). Mais savoir si la vérité correspond toujours à ce qui est « bien » est une autre question (Hope 1995). Les progrès en médecine reposent sur des recherches de haute qualité scientifique et sur les éléments de preuve qu’elles permettent d’obtenir. Mais les résultats d’essais et de méta-analyses doivent être comparés aux connaissances, p. ex. en physiopathologie et en épidémiologie, ainsi qu’à l’expérience issue des cas individuels et des cohortes de patients, ces connaissances et expériences pouvant toutes apporter des preuves indirectes de valeur. En outre, la qualité de la pratique quotidienne doit être en permanence contrôlée par la réalisation d’audits. Le mélange judicieux de preuves directes, dites rigoureuses, avec des preuves indirectes qui le sont moins, validées et bien équilibrées par un groupe d’experts, produira les meilleures preuves possibles par consensus. Ce sont ces preuves basées sur le consensus qui sont présentées dans ce livre.

Bibliographie Berry JJ (2002) Congenital anomalies after IVF/ICSI. Tulane Law Review 72:248 – 256 Clements S, Cooke ID, Barratt CL (1995) Implementing comprehensive quality control in the andrology laboratory. Hum Reprod 10:2096 – 2106 Cleophas TJ (1996) Clinical trials: design flaws associated with use of a placebo. Am J Ther 3:529 – 534 Comhaire FH, Mahmoud AM (2004) Editorial commentary. J Androl 25:771 – 772 Editorial (1997) Meta-analysis under scrutiny. Lancet 350:675 Ellis SJ, Adams RF (1997) The cult of the double-blind placebo controlled trial. Br J Clin Pract 51:36 – 39 Evers J, Collins J (2004) Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 3:CD000479 Fergusson D, Glass KC, Waring D, Shapiro S (2004) Turning a blind eye: the success of blinding reported in a random sample of randomised, placebo controlled trials. BMJ 328:432 Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S (2002) The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med 346:725 – 730

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Coûts économiques et rapports coût-efficacité F. Comhaire, A. Mahmoud

Des soins optimaux sont un droit universel des êtres humains. Hélas, ce droit ne peut être revendiqué que par une fraction de la population du monde et nombreux sont ceux qui dans de vastes régions en sont privés. D’autre part, le coût financier de la mise en œuvre de ce droit, que ce soit dans les régions pauvres ou plus riches du monde, est énorme. En outre, fournir des soins adéquats à la population semble représenter une faible priorité dans certains pays où de plus grands moyens financiers sont investis dans d’autres projets (p. ex. les frais des guerres). Dans les pays dits développés et riches, les soins d’une proportion croissante de la population âgée, la prévalence augmentée de certaines maladies liées à la vie moderne, alimentation inadaptée et contamination par l’environnement par exemple, et l’accessibilité à de nouveaux mais souvent coûteux moyens de traitement rendent le coût des soins médicaux pour l’ensemble de la population difficilement supportable.

Il est par conséquent obligatoire et, en fait cela constitue une partie de l’obligation déontologique de tout médecin, d’utiliser au mieux les moyens financiers, à la fois publics et privés, en choisissant pour le diagnostic et le traitement du patient les moyens ayant le meilleur rapport coût-efficacité. De plus, doit être évalué le rapport coût-efficacité des méthodes de prévention et/ou de dépistage précoce des maladies, ou d’une altération de la santé ou des fonctions. Dans la plupart des problèmes d’andrologie clinique, il existe plusieurs options possibles en ce qui concerne les investigations et la prise en charge. Outre le fait qu’un audit interne et externe est nécessaire pour évaluer la bonne qualité des soins délivrés, les stratégies médicales doivent être continuellement évaluées quant à leur rapport coût-efficacité et à l’optimalité de leur approche. En chirurgie, les méthodes endoscopiques peuvent parfois être aussi efficaces et moins coûteuses que la chirurgie

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Considérations générales

à ciel ouvert, en réduisant la durée d’hospitalisation ainsi que le temps nécessaire à la convalescence et à la reprise d’un travail économiquement efficace, par exemple. Chez les patients vasectomisés, aussi, la vasovasostomie est d’un meilleur rapport coût-efficacité que la FIV avec ICSI (Pavlovich et Schlegel 1997). Un autre exemple concerne la mesure systématique et périodique de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) dans le sang des hommes au-delà d’un certain âge, dans un but de détection précoce et de traitement plus efficace du cancer de la prostate. En ce qui concerne la prise en charge des troubles de la reproduction, l’Organisation Mondiale de la Santé et l’United Nations Population Fund ont posé pour objectif un accès universel à la santé reproductive au plus tard en 2015, incluant la prévention et le traitement approprié de l’infécondité (WHO 2003). En considérant l’énormité de cette tâche et ses conséquences financières massives (Collins et al. 1997), les méthodes de diagnostic et de prise en charge de l’homme infécond en particulier doivent être scrupuleusement étudiées en ce qui concerne leur rapport coût-efficacité (Comhaire 1995). Le coût ne correspond pas uniquement aux dépenses soutenues par les systèmes de santé et d’assurances publics, mais également par les patients (Collins 2002 ; Pratt 2004). Pour cela, c’est le coût par accouchement d’un enfant unique en bonne santé qui doit être considéré comme le résultat, mais le taux cumulatif effectif de grossesses et la période nécessaire pour obtenir la grossesse désirée sont également importants (Comhaire et al. 1996). Le calcul du coût direct par accouchement est assez simple et peut être effectué en divisant le coût du traitement par le taux de succès en termes de probabilité de naissance d’un enfant unique en bonne santé obtenu par ce traitement particulier. Un exemple net de ce calcul est le coût par accouchement après fécondation in vitro en cas d’infécondité du couple due à une oligozoospermie (Neumann et al. 1994). Le coût net par cycle de traitement, incluant les médicaments destinés à l’hyperstimulation ovarienne, la surveillance du cycle, les dépenses de transport et d’examens complémentaires, représente un minimum de 2500 €. Le taux de « bébé ramené à la maison » par cycle de traitement est d’environ 20 %, le coût direct par accouchement est donc au moins de 12 500 €. D’autres estimations donnent un coût par issue positive lors du premier cycle de traitement de 60 000 dollars Américains (Griffin et Panak 1998). Ce coût augmente avec le nombre de cycles de traitement (Trad et al. 1995), atteignant environ 114 000 Dollars américains au sixième cycle (Neumann et al. 1994). Les estimations ne comprennent pas les coûts indirects et les facteurs économiques, tels que la perte de temps de travail, le coût des soins post-nataux de l’enfant qui est environ cinq fois plus élevé qu’après une conception naturelle (Callahan et al. 1994 ; Wolner-Hanssen et Rydhstroem 1998), et les dépenses complémentaires pour le traitement des malformations congénitales ou des problèmes de développement. En utilisant cette approche, il est possible d’estimer le coût par accouchement réussi des différents modes de traitement de l’homme infécond (Fig. 1 ; Comhaire 1995). Le meilleur

x 1000 Euros 20

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VAR

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2 3 FIV ICSI IIU Fig. 1. Coûts par accouchement en euros. [1 Premier cycle, 2 deuxième cycle, 3 troisième cycle, ICSI fécondation in vitro plus injection intracytoplasmique de spermatozoïde (premier cycle), IIU insémination intra-utérine, FIV fécondation in vitro (premier cycle), TAM traitement par le tamoxifène, SC soins chaleureux, ou grossesses indépendantes du traitement, VAR traitement de la varicocèle]

rapport coût-efficacité est, dans l’ordre : le traitement par le tamoxifène, un ou deux cycles d’IIU (Goverde et al. 2000 ; Philips et al. 2000), et le traitement de la varicocèle (Schlegel 1997 ; Penson et al. 2002). Le taux de grossesse spontané par simple accompagnement attentif (également dénommé comme taux de grossesse indépendant du traitement ou soins chaleureux) étant relativement faible, le rapport coût-efficacité de cette approche est mauvais, en particulier chez les couples qui présentent une durée prolongée d’infécondité (Mol et al. 2000). De plus, le coût par accouchement des IIU est élevé au troisième et quatrième cycles d’IIU, par diminution des taux de conception qui diminuent. Il existe des preuves préliminaires que l’ajout d’une supplémentation alimentaire à des modalités thérapeutiques avérées peut diminuer le temps nécessaire à l’obtention d’une grossesse, réduisant ainsi le coût par accouchement. Le coût par accouchement en FIV pour infécondité masculine est le plus élevé, encore plus quand elle est faite chez une partenaire âgée (Legro et al. 1997), alors que l’ICSI peut être légèrement plus favorable de ce point de vue du fait d’un taux de succès immédiat plus élevé. Est encore débattu le fait de savoir si l’insémination avec sperme de donneur doit être aussi comprise dans les comparaisons coût-efficacité (Granberg et al. 1996). Connaissant la fréquence des diagnostics étiologiques particuliers en andrologie dans la population consultant dans les centres d’infertilité, les taux cumulatifs effectifs de grossesses et les coûts par issue réussie des diverses modalités thérapeutiques, on estime que moins de 80 accouchements peuvent être obtenus pour un investissement de 1 million d’Euros lorsque la FIV est utilisée comme traitement de première intention, par rapport à environ 300 accouchements lorsque l’on traite l’homme infécond selon les recommandations de l’OMS (Comhaire 1995).

Éthique des recherches et traitements en reproduction

Par conséquent, cette dernière approche doit être considérée comme faisant partie des bonnes pratiques (Collins 1994 ; Karande et al. 1999).

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Éthique des recherches et traitements en reproduction T. B. Hargreave

Messages clés Les trois principes éthiques sous-tendant toute éthique médicale sont le respect de l’autonomie, la bienfaisance et la justice. La pratique de ces principes doit prendre en compte globalement l’individu, le couple, le futur enfant, la famille et la société. En général, la prise en compte de l’intérêt de l’enfant à naître est prioritaire par rapport à celle des autres parties. Le consentement est un processus qui consiste à donner à un individu toutes les informations nécessaires au libre choix de cet individu. Le consentement ne se réduit pas à la simple signature d’un bout d’un bout de papier. Les développements en médecine de la reproduction, tels que l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), le choix du sexe, le clonage et la réparation génétique de la lignée germinale posent des problèmes éthiques particuliers.

Introduction Tout clinicien impliqué dans une pratique ou recherches cliniques sera confronté à des problèmes éthiques ; ceci s’applique particulièrement à la pratique clinique de l’infécondité. Tout clinicien, à la fois individuellement et dans le cadre des recommandations délivrées par les comités d’éthique régionaux et nationaux, doit formuler ses propres idées. Personne n’a la compétence permettant de dicter sa loi sur des sujets éthiques car ceux-ci dépendent de la culture, de la religion et des lois nationales et internationales. Les perspectives sont différentes dans les différents pays. L’objectif du texte suivant est d’aider le clinicien à réfléchir aux questions éthiques.

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Considérations générales

Principes de base sous-jacents aux considérations éthiques Trois principes sous-jacents aux considérations éthiques ont été définis : l'autonomie, la bienfaisance et la justice (Beauchamp et Childress 1983).

Le couple (un homme et une femme qui désirent un enfant ; dans certaines circonstances, il peut s’agir d’une femme seule) Toute tierce partie (donneur de gamète, mère de substitution, animal de laboratoire) Les produits de la conception (pré-embryon, embryon, fœtus, enfant et enfin une autre personne).

Respect de l’autonomie

Les individus doivent pouvoir choisir librement ce qu'ils feront, à moins que ou jusqu’à ce que leurs actions provoquent des dommages sérieux à autrui ou limite (sérieusement) la liberté d'autres personnes.

Bienfaisance Il existe deux aspects de la bienfaisance : Promouvoir le bien-être des autres. Ne pas faire de mal aux autres.

Justice

La justice concerne la répartition des libertés, des avantages et des torts. Le sujet est controversé car il n'existe pas de réponse consensuelle à la question « Ce qui est dû à chaque individu et sur quelle base cela est dû ? » Les réponses possibles comprennent : à chacun selon son mérite à chacun selon ses besoins à chacun une part égale à chacun tout ce qu'il a acquis par des moyens convenables. Dignité

Le principe de respect de la dignité humaine est dissocié par certaines autorités du principe d'autonomie, notamment lorsque une définition étroite de l'autonomie est utilisée. Pour certains, la dignité humaine débute au moment de la conception, bien que le degré d'autonomie d'un jeune embryon soit très limité.

Proportionnalité

Le concept de proportionnalité correspond à l'utilisation des moyens appropriés les moins dangereux pour réaliser un objectif donné. Principe de précaution

Lorsque les risques ne sont pas quantifiables, certains types de recherche ou de traitement peuvent ne pas être appropriés jusqu’à plus ample information. Il est également utile de faire la liste des parties concernées : La société dans son ensemble

Consentement Dans presque toutes les circonstances, les personnes doivent avoir la possibilité de donner leur consentement avant toute intervention médicale. Les situations particulières comprennent les très jeunes personnes et celles qui ne sont pas conscientes ou qui présentent une incapacité mentale. Un consentement correct n'a rien à voir avec la signature de documents, mais correspond à donner au patient toutes les informations nécessaires à sa compréhension, y compris toutes les informations sur les risques et bénéfices attendus en présence ou en absence d’une intervention médicale. Les patients font confiance à leur médecin et attendent de lui qu’il leur donne des conseils impartiaux, et si des raisons font que ces conseils puissent être biaisés, le patient devra alors en être averti ; p. ex. si le médecin reçoit de l'argent à titre personnel pour le recrutement de patients dans un essai clinique. Il est habituel de documenter le processus de consentement par un formulaire de consentement. En général, le formulaire de consentement ne devrait être qu'un document simple que le patient est capable de signer pour consentir à un traitement spécifique. Malheureusement de nombreux formulaires de consentement sont utilisés comme un substitut à une information correcte, et les autorités institutionnelles rajoutent souvent des phrases qui n'ont rien à voir avec le consentement mais ne servent qu’à protéger l'institution. Les déclarations telles que « Je comprends » proposées sur les formulaires de consentement sont en général une mauvaise pratique, car c’est au clinicien à communiquer les informations nécessaires sous une forme compréhensible et à s'assurer que le patient les a, autant que possible, comprises. Une recommandation très simple pour le processus de consentement est de donner à votre patient les informations que vous souhaiteriez recevoir vous-même ou que vous donneriez à votre frère, soeur, mère ou père. Il est toujours utile de documenter l'information que vous donner, et une bonne façon de le faire est de fournir les informations sous la forme d'une lettre que vous envoyer à votre patient après la consultation et avant que l'intervention médicale ne débute. D'autres informations au sujet du consentement sont présentées dans les annexes de ce chapitre, y compris le consentement pour don de sang et de tissu destinés à la recherche qui sont traités dans la seconde partie de ce chapitre. Sauf en cas d'urgence, le patient doit avoir suffisamment de temps pour analyser les informations avant de donner son consentement. Ainsi, en andrologie, un jeune homme qui présente une torsion du testicule pourra être appelé à signer un formulaire de consentement au traitement dès qu’il aura été vu par le médecin, mais dans presque toutes les autres situations les patients devront disposer d'un minimum de 24 h avant de donner leur consentement à une procédure invasive.

Éthique des recherches et traitements en reproduction

Application des principes à la médecine de la reproduction Ainsi, dans le cadre de l'éthique de la reproduction et des recherches liées à la reproduction, les principes précédents doivent être mis en oeuvre en liaison avec chacune des parties intéressées. Quand cela est fait, des conflits d'intérêt surviennent souvent. En règle générale, les intérêts d'un futur enfant ont la priorité sur les intérêts des parents. Ce qui suit est un bref aperçu de quelques problèmes éthiques courants liés à la reproduction. Il a été amplement fait référence à trois commissions principales, la Commission Warnock (Warnock 1984), la Commission d’Ethique de l’American Fertility Society (1986) et à l’Adoption of an Opinion on Ethical Aspects of Human Stem Cell Research and Use of the European Commission (Anonyme 2000).

Le droit de procréer Un certain nombre de questions doivent être traitées : Le couple a-t-il le droit de procréer ? Ce droit doit-il être amendé par les besoins de la société, p. ex. la surpopulation ? Est-il éthique de procurer des soins à des couples qui présentent un problème d'infécondité dans les pays qui ont des ressources insuffisantes pour assurer les soins médicaux généraux ?

La Déclaration Universelle des Droits de l'Homme et de la Femme parle du « droit des hommes et des femmes d’âge approprié de se marier et de fonder une famille « (UN 1978). Aux États-Unis, le droit à ne pas procréer a été légalisé, mais le droit à avoir des enfants n'est pas clairement mentionné dans la Constitution Américaine ou légalement attesté. En République Populaire de Chine, il existe une politique d'État d'un seul enfant par couple. Il est important de remarquer que cette contrainte est appliquée à la grande majorité des couples dans l'intérêt de l'État du fait de la surpopulation. Au Royaume-Uni, il a été admis qu'il était très difficile de faire la part entre les besoins de la société et les désirs des individus. D'autre part on admet que le nombre d’enfants issus des traitements de l’infécondité sera toujours insignifiant par rapport à l'augmentation naturelle de la population mondiale. En résumé, il semble qu'il existe un droit à se reproduire mais l'étendue de la reproduction peut être limitée par les besoins accablants de la société, à condition que cette limite soit appliquée de manière égale à tous les couples.

Insémination artificielle avec sperme du conjoint ou insémination artificielle intra-conjugale

L’insémination artificielle intra-conjugale (IAC) est généralement acceptée. Il est admis que les résultats de l’IAC ne sont pas certains lorsqu'elle est utilisée pour des indications telles que l'oligozoospermie, et dans ce contexte elle doit être considérée comme un essai clinique.

Choix du sexe

Le choix du sexe est possible par séparation des spermatozoïdes qui portent un chromosome X ou Y, par biopsie de l'embryon et transfert sélectif en fonction du sexe lors de la fécondation in vitro (FIV), par amniocentèse et détermination du sexe puis interruption sélective de grossesse, et par infanticide. Dans les sociétés asiatiques où il existe une forte préférence culturelle à avoir un enfant et un héritier de sexe masculin, en particulier en République Populaire de Chine et en Inde (Kusum 1993) ces techniques sont largement utilisées, avec pour résultat qu'en 1990 il a été estimé que 100 millions de femmes manquaient en Asie et dans le Sud-Est Asiatique (Benagiano et Bianchi 1999). La biopsie d'embryon avec transfert sélectif a été appelée « Fille Supprimée » par Mme Puri (Times of India 2001). Nombreux sont ceux qui considèrent que le choix du sexe pour des motifs sociaux n'est pas acceptable, mais l'expérience en Europe montre que les familles choisissent plus les filles que les garçons et que la technique ne menace pas le sexe ratio de la population, comme c’est le cas dans certaines régions de Chine et d’Inde. La plupart des personnes acceptent que le choix du sexe soit justifié en cas de prévention de maladies liées au sexe, mais des doutes persistent quant au choix du sexe pour des raisons non médicales. Ces préoccupations concernent la menace portée aux ratios de population, l'accusation de sexisme, le risque de renforcer les comportement stéréotypés de genre chez les enfants nés par sélection du sexe, et la crainte de la pente glissante vers des bébés dont on aura prédéfini les caractéristiques (Dahle 2003). Le choix du sexe pour équilibrer la famille semblerait éviter plusieurs de ces écueils car l'intention est de fournir un enfant du sexe manquant ou sous-représenté dans la famille, et on a la preuve qu'un second, troisième ou énième enfant qui n'est pas du sexe désiré par les parents bénéficiera de moins d'affection et d'attention que lorsque l'enfant est du sexe désiré. Le choix du sexe par séparation des spermatozoïdes sera préféré à toute autre technique car l'intervention a lieu avant la conception et comporte moins de risques. La question est également de savoir si une technique peut être non éthique sur un continent si elle est acceptable ailleurs dans le monde.

Insémination par sperme de donneur

L'insémination par sperme de donneur (IAD) est beaucoup plus controversée. La conception majoritaire des rapports et aux États-Unis et au Royaume-Uni est que l'IAD est acceptable parce qu'il n'existe aucune preuve d’un risque réel pour le couple concerné ou l'enfant qui en naîtra. De plus, l’avantage d’avoir un enfant qui au moins génétiquement issu de la mère est considéré l’emporter sur toute autre préoccupation. Il n'existe pas de preuve que le don de sperme soit nuisible au donneur, que ce soit physiquement ou psychologiquement. Cependant, il n’apparaît aucune uniformité d’opinion au sein des comités d'experts rédigeant les rapports et, bien que certains rapports aient conclu que le procédé était éthique, une note formelle de désaccord a été enregistrée dans le rapport

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12

Considérations générales

américain Ethics of Reproductive Research and Treatment. La principale préoccupation est que l’IAD introduise une tierce personne dans la relation (mariage), et un courant d’opinion considère que ceci n'est jamais acceptable. Cette manière de voir s'applique également à la grossesse de substitution et au don d'ovocyte. L’IAD et, en fait, toutes les « méthodes artificielles » sont considérées comme inacceptables par l'Église Catholique Romaine, mais acceptables bien que dans des circonstances particulières par les religions protestante et juive. La controverse continue autour de l'anonymat des donneurs, en fonction du prétendu droit « universel » de l'enfant à connaître ses parents biologiques. À cet égard, les contraintes légales sont différentes dans les différents pays. Don d’ovocyte

Les principales considérations éthiques du don d'ovocytes sont les mêmes que celles du don de sperme, c'est-à-dire l’intrusion d'un tiers, les considérations légales, en particulier savoir qui est le parent, et les possibles risques génétiques. Cette pratique a été considérée comme acceptable dans certaines indications par les rapports d’experts aux États-Unis et au Royaume-Uni. La dimension supplémentaire par rapport au don de sperme est qu'il peut exister pour la donneuse un risque supplémentaire lié au prélèvement des ovocytes. Dans les situations où les ovocytes seront de toute façon prélevés, par exemple si la donneuse a recours à des tentatives de FIV et qu'il reste des ovocytes surnuméraires, aucun facteur de risque supplémentaire ne sera généré. Dans cette situation, les considérations éthiques seront analogues à celles d'un don de sperme. Dans de nombreux pays, le don d'ovocytes est considéré éthiquement acceptable sous certaines conditions, mais le problème de l'anonymat reste débattu du fait du droit perçu de tout enfant à connaître ses parents biologiques.

Gestation de substitution

Les opinions concernant la gestation de substitution sont divergentes. Aux États-Unis, la gestation de substitution n'a été acceptée qu'à titre expérimental jusqu'à ce que les données soient suffisantes pour en évaluer les risques et les bénéfices. Aux USA, la Commission a reconnu la gestation de substitution comme l'un des domaines les plus problématiques des nouvelles techniques de reproduction. Au Royaume-Uni, la gestation de substitution a été généralement considérée comme inacceptable, mais il a été reconnu qu'il était impossible de légiférer contre des accords privés non commerciaux. Il a été souligné qu'en tout état de cause, l'enfant né d'un tel accord ne devait pas être stigmatisé. Les principales discussions portent sur : 1. Le degré d'implication de la tierce personne. – L'implication de la tierce personne est beaucoup plus importante que dans le cas du don de sperme ou d'ovocytes. – Les effets du lien in utero entre la femme assurant la gestation de substitution et le fœtus. 2. Le fait que la femme assurant la gestation de substitution

donnera bien à l’enfant tous les soins qui lui sont dus pendant la grossesse. 3. Le devenir de l'enfant, si une anomalie ou un handicap non mortels devaient se présenter. 4. La mère de substitution courra les risques associés à la grossesse sans en tirer les bénéfices. 5. Si la femme assurant la gestation de substitution est une proche parente, il peut exister une part de coercition. 6. Les adultes doivent être libres de prendre des décisions, même si celles-ci impliquent des risques. Une situation similaire est observée en cas de don de rein à un parent (transplantation rénale par donneur vivant). 7. La commercialisation de la gestation de substitution. Au Royaume-Uni, la Commission a recommandé que tout accord de gestation de substitution soit considéré comme un contrat illégal, et par conséquent non opposable devant les tribunaux. La seconde recommandation a été que toute assistance apportée par des professionnels ou d’autres dans le cadre d’une gestation de substitution devait être considérée comme un délit criminel. Dans de nombreux autres pays, la gestation de substitution est soit non régulée par la loi, soit considérée comme acceptable sous strictes conditions. La gestation de substitution commerciale est formellement rejetée. FIV et ICSI

La FIV et l’ICSI sont considérées comme des pratiques acceptables aux États-Unis et au Royaume-Uni, et dans presque tous les autres pays du monde. Les objections à la FIV sont pour beaucoup communes à celles faites à toutes les nouvelles techniques de reproduction : La séparation de la procréation et de la sexualité ; certains considèrent que les enfants doivent être conçus pendant un acte sexuel. La procédure peut induire des anomalies fœtales ; il existe actuellement des préoccupations quant au niveau de risque pour les bébés nés par ICSI. La FIV est le début d'une pente glissante vers des formes de manipulation inacceptables. L'infécondité ne met pas en jeu la vie, et il inapproprié de consacrer des soins coûteux à cette forme d'aide. La FIV implique l'utilisation d'expertise et de ressources pour produire des enfants dans un monde déjà surpeuplé. La FIV va produire plus d'embryons que l’on ne peut en transférer, et il est moralement inacceptable de créer des embryons et de les laisser ensuite mourir. Dans les rapports aux États-Unis et au Royaume-Uni, l'accent a beaucoup été mis sur l'importance du contrôle de qualité pour la FIV, et en fait pour toutes les techniques de reproduction. Recherches sur les embryons

C'est l'un des domaines les plus difficiles du fait des craintes que l’autorisation de travailler sur ce matériel humain ne soit qu’un « premier pas » ou ce que certains ont appelé la « pente glissante » vers des formes inacceptables d'expérimentation.

Éthique des recherches et traitements en reproduction Caractéristiques des produits de la conception

Humain

Vivant

Vie cérébrale

Capacité à se développer au-delà d’un seul individu

Viabilité à long terme

Gamètes

oui

oui

non

non

non

Œuf fécondé (zygote)

oui

oui

non

oui

non

Pré-embryon (8 cellules)

oui

oui

non

oui

non

Embryon

oui

oui

non

non

non

Fœtus < 24 semaines

oui

oui

oui

non

Peut-être

Fœtus > 24 semaines

oui

oui

oui

non

oui

Nouveau né

oui

oui

oui

non

oui

Organe à transplanter p. ex. Rein

oui

oui

non

non

non

Semi

oui

non

non

non

oui

oui

non

non

non

Ovocyte de Hamsterspermatozoïde humain Culture d’organe à partir de cellules souches

Le tableau peut être utile pour réfléchir à l’expérimentation sur les produits humains de la conception. Le concept de « vie cérébrale » a été utilisé pour aider à la réflexion sur les stades précoces de la vie humaine. Dans la pratique de la transplantation, il est maintenant accepté dans un certain nombre de pays de prélever des organes pour les transplanter quand il existe des preuves selon lesquelles le tronc cérébral est mort, « la mort cérébrale ». Ce qui a été proposé est l’exact opposé, c’est-à-dire « la vie cérébrale ». En clair, un certain degré d’organisation des tissus est nécessaire avant que toute forme de vie cérébrale puisse exister, et en restreignant la recherche sur les embryons à une période qui précède le développement du système nerveux central, il ne peut exister aucune possibilité de « vie cérébrale », Dans divers rapports (la Waller Commission en Australie 1983, l’Ethics Committee de l’American Fertility Society 1986 et la Warnock Enquiry UK 1984), une limite arbitraire a été établie à 14 jours. Manipulation des embryons Diverses formes de manipulation sont possibles, et il existe deux principaux domaines de préoccupation. Dans les situations où les embryons sont destinés à être utilisés pour des expériences ou comme source de cellules souches, le débat porte sur la valeur et la dignité de la vie humaine chez cet embryon précoce et sur le fait de savoir si de telles techniques pourraient ne jamais être légitimes. Dans les situations où l’on manipule l’embryon avant sa réimplantation, le débat tourne autour des risques pour le futur bébé. Ces domaines de préoccupation doivent être pris en considération dans le cadre des techniques suivantes : biopsie d’embryon pour déterminer des particularités génétiques avant transfert en FIV substitution du noyau (clonage nucléaire) clonage par clivage de l’embryon avant le stade de 8 cellules parthénogenèse (manipulation de l’ovocyte non fécondé pour induire le développement). Par exemple, il peut être possible de fusionner deux ovocytes pour créer une cellule diploïde qui donnera un embryon. Certaines de ces techniques sont de pures spéculations. Il existe deux approches face aux nouvelles techniques de reproduction à venir.

Une approche consiste à établir des recommandations comprenant le moratoires de techniques particulières ; une autre est de constituer un corpus national de textes éthiques ou, comme au Royaume-Uni, un corps réglementaire (Human Fertilization and Embryo Authority, HFEA) pour encadrer les nouvelles techniques. Dans les recommandations éthiques émises par le Conseil de l’Europe, les procédures suivantes ont été interdites : Implantation d’embryons humains dans une autre espèce Fécondation entre espèces différentes Création d’embryons avec des spermatozoïdes d’individus différents Création d’individus chimériques Mener à terme un embryon en dehors d’un utérus de femme Création d’un individu à partir de parents du même sexe Choix du sexe de la progéniture sauf pour raisons thérapeutiques Création de jumeaux identiques Création d’embryons spécifiquement dévolus à être source de tissu ou à la recherche. Les opinions varient en ce qui concerne l’utilisation des embryons surnuméraires après FIV. Cependant, de telles listes de règles reflètent les préjugés de l’opinion publique à un moment donné, et elles sont constamment remises en cause par la technique. Par exemple, est-il réellement mauvais de prélever une cellule d’un embryon précoce et de l’utiliser pour la cultiver en vue de remplacer un tissu tel que les cellules de la moelle osseuse ?

Conclusion Peu de réponses sont apportées dans ce chapitre, il propose plutôt un cadre de réflexion sur les problèmes éthiques. Les andrologues doivent être préparés à participer au débat sur ce qui est bien et mal, ou, plus important, à garder un esprit ouvert et à voir les avantages et les inconvénients des nouveaux développements. Il est particulièrement important, pour ceux qui ont une intelligence de la médecine et de la biologie andrologiques, de contribuer au débat public sur les questions éthiques en pratique andrologique.

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Considérations générales

Bibliographie American Fertility Society (1986) Ethical considerations of the new reproductive technologies. The Ethics Committee of the American Fertility Society. Fertil Steril [Suppl 1]46 Anonymous (2000) Adoption of an Opinion on Ethical Aspects of Human Stem Cell Research and Use, The European Group on Ethics in Science and New Technologies to the European Commission, Paris 14th November 2000, revised edn. January 2001 Beauchamp TL, Childress JF (1983) The principles of biomedical ethics, 2nd edn. Oxford University Press, New York Benagiano G, Bianchi P (1999) Sex preselection: an aid to couples or a threat to humanity? Hum Reprod 14:870 – 872

Dahle E (2003) Procreative liberty: the case for preconception sex selection. Reproductive Biomedicine online: www. rbmonline.com/ article/1105 18 Sept 2003 7:380 – 384 Kusum (1993) The use of prenatal diagnostic techniques for sex selection: the Indian scene. Bioethics 7:149 – 165 Times of India (2001) Interview with Ms Nina Puri, Chairperson of the South Asia IPPF, 15 May 2001 Warnock (1984) Report of the Committee of Enquiry into Human Fertilisation and Embryology – The Warnock Report. Department of Health and Social Security, HMSO, London

Tissus humains destinés à la recherche T. B. Hargreave

Jusqu'à ces dernières années de nombreuses recherches moléculaires sur le cancer ont concerné les anomalies d'un gène unique et l’utilisation d’un nombre limité d'échantillons de tissus. Cependant, le génome humain étant à présent séquencé, il est devenu nécessaire d’utiliser des techniques pour explorer l'interaction de multiples gènes. De nouvelles techniques moléculaires ont été développées qui permettent l'analyse de centaines de gènes, et, dans ce but, de vastes banques de tissus normaux et anormaux destinés aux recherches seront nécessaires. Idéalement, tout tissu anormal qui excède les besoins diagnostiques devrait être rendu disponible pour la recherche. Cependant, obtenir un consentement d’utilisation de tissus pour la recherche est compliqué car la recherche la plus efficace est celle pour laquelle le tissu peut être relié à l'individu, mais si le lien d'identité est préservé, la recherche pourrait alors avoir des conséquences pour l'individu et sa famille. Quand des échantillons doivent être prélevés pour la recherche dans le contexte d'une intervention chirurgicale thérapeutique planifiée, le patient/sujet doit être informé que le refus de consentement à fournir des échantillons pour la recherche sera sans préjudice sur ses soins médicaux ou chirurgicaux. Afin que le sujet à une recherche potentielle puisse prendre une décision en pleine connaissance sur l’acceptation ou non que ses échantillons soient utilisés pour la recherche, le sujet devra recevoir une information détaillée sous forme verbale et d'un document d'information. Ces informations doivent aussi être détaillées dans le protocole de recherche soumis au comité d'éthique pour la recherche. Chaque fois que possible, les chercheurs doivent penser à obtenir un consentement pour l'utilisation des échantillons pour des études futures. Cependant, les individus doivent être libres de consentir à l'utilisation de leurs échantillons uniquement pour la recherche immédiate spécifiée, ou en vue d’une utilisation pour des recherches futures, de nature spécifiée ou non. Les conséquences principales et les bénéfices majeurs en termes de recherche des dons d’échantillons humains pour la recherche dépendent du fait que les résultats de la recherche puissent être ou non reliés au donneur. Tous les sujets à une recherche doivent recevoir des informations sur le fait

que les résultats de la recherche puissent être reliés à eux, et sur les mesures prises pour assurer la protection du secret médical. Le lien d'identification entre le sujet à une recherche et l'échantillon ou les résultats des recherches peut être conservé ou supprimé (Tableau 1). Tous les échantillons étant à l’origine liés à des information cliniques personnelles, les chercheurs doivent s'assurer que des mesures appropriées sont en place

Tableau 1. Catégories d’identification des échantillons de tissus humains destinés à la recherche. Non identifié L'identité est supprimée de sorte que personne ne puisse savoir de qui provient l'échantillon, et qu'il n'y ait aucune possibilité de remonter au donneur. La suppression de l'identité peut être effectuée au moment du prélèvement des échantillons (les échantillons recueillis de cette manière sont dits anonymes) ou bien un chercheur fait disparaître l'identité ou ne relie pas le code des échantillons après la conclusion de la recherche pour laquelle ils ont été obtenus (les échantillons traités ainsi sont dits anonymisés). Les sujets de recherche doivent recevoir l'information selon laquelle il ne sera pas possible de leur fournir un quelconque résultat personnel à partir de cette recherche, puisqu’il ne sera pas possible d'identifier leurs échantillons. Codé L'échantillon est marqué avec un code connu seulement de certains chercheurs, plutôt qu'au moyen d'informations identifiantes personnelles. Le codage des échantillons peut être effectué par la personne qui recueille les échantillons, qui sont ensuite donnés au chercheur, ou le chercheur peut demander à un tiers de coder les échantillons. Il n'est pas possible pour le chercheur utilisant l'échantillon de relier l'information biologique à l'échantillon sans casser le code. Les sujets à une recherche doivent être informés de qui a accès au code et des circonstances dans lesquelles le code pourra être cassé. Identifié L'échantillon est marqué avec le nom du donneur ou d'autres informations identifiantes personnelles. Tout chercheur utilisant ces échantillons serait en mesure de relier l'information biologique de l'échantillon directement à l'individu à l’origine de l'échantillon. Les sujets à une recherche doivent être informés de qui aura accès aux échantillons et de comment l'information personnelle sera protégée contre des violations de la vie privée et du secret médical.

Tissus humains destinés à la recherche

pour fournir une protection du secret médical et de la vie privée. Remerciements. Tim Hargreave a développé ce bref résumé à partir de recommandations plus longues préparées par luimême, le Dr David Griffin et le Pr Ruth Maklin pour le Programme de Recherche en Santé Reproductive, OMS, Genève.

Appendice Résumé des informations concernant les échantillons pour la recherche qui doivent être fournies aux sujets à une recherche Qu'est-ce qu'un échantillon et comment l'échantillon sera prélevé ? Degré d'invasivité En cas d'examens invasifs, tout risque supplémentaire Modalités de traitement des complications qui peuvent survenir pendant ou après une procédure de prélèvements invasive Conséquences de toute modification de l'examen histopathologique normal provoquée par le prélèvement de l’échantillon En cas de toucher vaginal ou d'autres examens intimes, comment la vie privée sera-t-elle protégée.

Quel consentement est-il demandé ? Consentement pour le seul projet de recherche spécifique (restriction complète) Consentement partiellement restreint Consentement non restreint à l’utilisation de l'échantillon pour tout type de recherche

L’identité sera-t-elle conservée ou non ? Non identifiée (anonyme ou anonymisée) Codée (liée ou identifiable) Identifiée

Comment la confidentialité sera-t-elle assurée ? Comment la confidentialité et l'intimité des informations personnelles seront-elles protégées ? Où les échantillons et les informations cliniques seront-elles conservées ? Qui aura accès aux échantillons et aux résultats de la recherche ? Les résultats des recherches seront-ils transmis au sujet à une recherche ? Pendant combien de temps les échantillons seront-ils conservés ? L'élimination finale des échantillons et des informations Informations complémentaires En outre, il peut être approprié de donner au sujet des informations concernant : Les dispositions d'élimination des échantillons à la fin du projet de recherche Le fait que les études proposées impliquent des recherches génétiques La possibilité de révéler une non paternité La détection des maladies infectieuses Le fait que les résultats puissent affecter la possibilité d’être assuré Le fait que les recherches impliquent « une fécondation » Le fait que les recherches impliquent une modification des lignées germinales ou des embryons Le fait que les sujets à une recherche ne recevront aucune rétribution financière provenant des applications commerciales de la recherche Qui finance les recherches Le fait que le chercheur perçoive un payement par sujet recruté Quel traitement sera fourni en cas de lésion liée à la recherche lors du prélèvement de l'échantillon, et le fait qu’une compensation financière sera apportée quelle que soit la lésion

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Partie I

Diagnostic et solution des problèmes cliniques

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle ..................................................... 19 I.2 Problème : développement pubertaire anormal .......................... 27 I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité ........................... 29 I.4 Problème : dysfonction sexuelle ................................................. 85 I.5 Problème : contraception masculine ......................................... 114 I.6 Problème : infection de l’appareil reproducteur ......................... 125 I.7 Problème : urgences en andrologie ........................................... 134 I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l'appareil génital mâle ........................................................ 179 I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate , cancer) ............. 213 I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme ............................ 225 I.11 Problème : vieillissement masculin .......................................... 241

I

Chapitre I.1

Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

I.1

I.1.1 Dysphorie de genre G. G. R. T’Sjoen

Messages clés Le transsexualisme est une condition dans laquelle une personne présentant une différenciation somatique sexuelle apparemment normale est convaincue qu’il ou elle est en réalité un membre du sexe opposé. L’étiologie du transsexualisme reste incertaine. L’examen clinique, comme la mesure des hormones et le caryotype, n’apporte en général rien de plus que la confirmation du sexe biologique. Le changement hormonal de sexe vise à réduire les caractères sexuels secondaires hormonalement induits du sexe d’origine et à induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe. La qualité de la construction chirurgicale des organes génitaux est cruciale pour tous les transsexuels. Les transsexuels ont besoin d’une assistance à long terme pour optimiser le traitement par des hormones de l’autre sexe. Peu de transsexuels regrettent d’avoir subi ce traitement.

I.1.1.1 Définition Le transsexualisme est une condition dans laquelle une personne présentant une différenciation sexuelle somatique apparemment normale est convaincue qu'il ou elle est en réalité un membre du sexe opposé. Elle est associée à une impulsion irrésistible d'être adapté hormonalement et chirurgicalement à ce sexe. La dysphorie de genre est un auto-diagnostic, sans nécessité de recourir à des tests, autres que la persistance de la dysphorie pendant au moins 2 ans, soulagée par l'identification à l'autre genre sur le plan psychosocial, anatomique et hormonal. L’auto-diagnostic est confirmé par le bilan psychologique, qui comprend une période d’essai, « le test de la vie réelle ». Cette période, qui débute avec le traitement hormonal et consiste à faire vivre socialement aux sujets la vie du sexe désiré, est nécessaire avant d’envisager un irréversible changement chirurgical.

Les troubles de l’identité de genre correspondent à trois critères selon la DSM-IV : 1. Le désir de vivre et d’être accepté comme un membre du sexe opposé, habituellement accompagné du souhait de rendre son corps aussi conforme que possible au sexe préféré par la chirurgie et le traitement hormonal. 2. L'identité transsexuelle a été présente de manière persistante. 3. Le trouble n’est pas un symptôme d’un autre trouble mental ou d’une anomalie génétique.

I.1.1.2 Étiologie et pathogenèse L’étiologie du transsexualisme reste incertaine (Gooren 1990 ; Zhou et al. 1995). Les informations les plus récentes sur sa prévalence, provenant des Pays-Bas, sont de 1 sur 11 900 hommes et 1 sur 30 400 femmes (van Kesteren et al. 1996).

I.1.1.3 Symptomatologie Avant d'envisager toute intervention physique, une exploration approfondie des résultats psychologiques, familiaux et sociaux doit être entreprise. Une explication claire des effets irréversibles du traitement hormonal sur l'organisme est nécessaire. Le médecin doit conseiller le patient sur les attentes réalistes du traitement et discuter des traitements possibles, qu'ils soient hormonaux ou chirurgicaux. Les hommes biologiques, en particulier ceux qui ne se sont pas encore reproduits, doivent être informés de la possibilité de conservation des spermatozoïdes et peuvent envisager un dépôt en banque de sperme avant le traitement hormonal (De Sutter 2001). Outre la cryopréservation des embryons fécondés, les femmes biologiques n'ont pas, actuellement, d'options facilement disponibles pour la conservation des gamètes. Le bilan clinique doit être effectué avec prudence et doit comprendre un examen complet des caractères sexuels secondaires.

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I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

L’examen clinique, de même que le bilan hormonal et le caryotype, le dosage du cholestérol, de l'urée et des électrolytes, du glucose, et les tests fonctionnels hépatiques, n'apporteront probablement rien de plus que la confirmation du sexe biologique, si ce n'est la possibilité de mettre en évidence des signes d'auto–traitement (Levy et al. 2003). La surveillance médicale de base doit comprendre des examens physiques répétés relatifs aux effets du traitement et aux effets secondaires, une détermination des signes vitaux avant et pendant le traitement, des mesures du poids et un bilan paraclinique. Pour les sujets recevant des estrogènes, le bilan paraclinique minimum doit être composé d'un taux de testostérone (libre) avant tout traitement, d'une glycémie à jeun, de tests fonctionnels hépatiques et d'une NFS avec contrôle à 6 et 12 mois et annuellement par la suite. Le taux de prolactine sérique doit être mesuré avant le traitement puis une fois par an. Les hommes biologiques recevant un traitement par les estrogènes doivent être surveillés à la recherche d'un cancer du sein et encouragés à effectuer des auto-examens systématiques. En vieillissant, ils doivent être dépistés pour le cancer de la prostate (van Haarst et al. 1998). En cas de traitement par les androgènes, le bilan paraclinique minimum doit être composé de tests hépatiques et un hématocrite/NFS avant traitement, avec un contrôle à 6 mois, 12 mois et annuellement par la suite.

I.1.1.4 Traitement I.1.1.4.1 Normes de soins

En 2004, l'organisation internationale impliquée dans l’aide professionnelle aux transsexuels, l'Association Internationale de la Dysphorie de Genre Harry Benjamin, a décrit des Normes de Soins. Le principal objectif des normes de soins est de mettre en oeuvre ce consensus professionnel de prise en charge psychologique, médicale et chirurgicale des troubles de l'identité de genre. Ces normes servent de guide aux professionnels de ce domaine. I.1.1.4.2 Interventions physiques

Un processus par stade est recommandé pour garder une possibilité de réversibilité. Le passage d'un état à un autre ne doit survenir qu'après que le sujet et sa famille auront disposé de suffisamment de temps pour assimiler pleinement les effets des interventions précédentes. Les arguments comprennent des motifs psychosociaux et, de plus, une adaptation plus progressive du corps à un changement du milieu hormonal. Nous estimons qu'une phase de transition lente de, généralement, 2 ans, est plus recommandable qu'une transition rapide (T’Sjoen et al. 2004). Interventions réversibles

Ces interventions impliquent l’utilisation d’agonistes de la

LHRH, d’acétate de cyprotérone ou de médroxyprogestérone supprimer la production des estrogènes ou de la testostérone afin de réduire autant que possible les caractères sexuels secondaires hormonalement induits du sexe d’origine. Interventions irréversibles

Elles comprennent les interventions hormonales qui masculinisent ou féminisent le corps, telles que l'administration de testostérone aux femmes biologiques et d’estrogènes aux hommes biologiques, et les interventions chirurgicales. I.1.1.4.3 Changement hormonal de sexe

Le traitement hormonal, quand il est médicalement toléré, doit précéder toute intervention chirurgicale génitale. La satisfaction due aux effets de l'hormone consolide l'identité de la personne en tant que membre du sexe et du genre préférés et renforce la conviction de continuer. Une insatisfaction des effets hormonaux peut être le signe d'une ambivalence à passer aux interventions chirurgicales. Au cours du traitement hormonal certains individus ne désireront pas subir les interventions chirurgicales génitales ou autres (Tableau I.1.1). Tableau I.1.1. Protocoles de traitement hormonal et de suivi recommandés pour les transsexuels

Homme vers femme

Femme vers homme

Traitement Bilan psychologique Traitement hormonal Phase réversible

Anti-androgène

Progestatif

Phase irréversible

Anti-androgène + estrogènes

Testostérone

Suivi Première consultation Caryotype Mesure des taux des hormones sexuelles Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Caryotype Mesure des taux des hormones sexuelles Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Pré-opératoire : tous les 4 mois

Taux de testostérone Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatiques

Taux de testostérone Poids Profil lipidique Tests fonctionnels hépatique

Post-opératoire : tous les 6 mois à 1 an

Prolactine sérique Mêmes paramètres, dont Dexa scan. Plus de 50 ans : PSA Encourager les examens du sein

NFS Mêmes paramètres, dont Dexa scan.

I.1.1 Dysphorie de genre

Le changement hormonal de sexe a deux objectifs (Asscheman et Gooren 1992) : 1. Réduire les caractères sexuels secondaires induits hormonalement du sexe d'origine autant que possible, mais l'élimination complète est rare. Par exemple, chez les transsexuels homme vers femme, les effets précédents des androgènes sur le squelette, tels que la plus grande taille des hommes par rapport aux femmes, la taille et la forme des mains, des pieds, de la mâchoire et du pelvis, ne peuvent être annulés. De même, la taille relativement plus petite et les hanches plus larges des transsexuels femme vers homme par rapport aux hommes ne changeront pas sous l'effet du traitement aux androgènes. 2. Pour induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe. Hommes biologiques Antiandrogènes Plusieurs produits disponibles inhibent la sécrétion ou l'action des androgènes. En Europe, le produit le plus largement utilisé est l'acétate de cyprotérone (habituellement 50 mg/jour), un progestatif à propriétés anti-androgènes. S’il n'est pas disponible, l’acétate de médroxyprogestérone, à la dose de 5–10 mg/jour, est une alternative, toutefois moins efficace. Les antiandrogènes non stéroïdiens, tels que le flutamide et le nilutamide, sont également utilisés, mais augmentent la sécrétion de gonadotrophines, ce qui induit une augmentation de la sécrétion de testostérone et d’estradiol ; cette dernière est un effet souhaitable dans ce contexte. La spironolactone, (100 mg 2 fois/jour), un diurétique à propriétés anti-androgènes, a des effets similaires. Les agonistes retard de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), utilisés sous forme d’injections mensuelles, inhibent aussi la sécrétion de gonadotrophines. Le finastéride, (1–5 mg/jour), un inhibiteur de la 5-α-réductase, peut également être envisagé. Estrogènes Le traitement par les estrogènes peut très probablement induire une croissance du sein, une certaine redistribution des graisses pour s’approcher d'une morphologie de type féminin, une diminution de la force de la partie supérieure du corps, un ramollissement de la peau, une diminution de la pilosité corporelle, un ralentissement ou un arrêt de la perte des cheveux, une diminution de la fécondité et de la taille des testicules et des érections moins fermes. La formation du sein débute presque immédiatement après le début de l'administration des estrogènes. Les androgènes ont un effet inhibiteur sur la formation du sein et, par conséquent, les estrogènes sont plus efficaces dans un milieu dépourvu d'action androgénique. Après 2 ans d'administration des estrogènes, aucun développement supplémentaire ne peut être attendu. Il est estimé quantitativement satisfaisant chez 40 à 50 % des sujets. La taille atteinte est souvent disproportionnée par rapport aux dimensions masculines du thorax et à la taille du sujet, le sujet peut donc désirer une aug-

mentation chirurgicale du sein. La croissance de la barbe de l'homme adulte est très résistante à l'inhibition par intervention hormonale combinée, et, chez les sujets caucasiens, des mesures supplémentaires pour éliminer les poils faciaux sont nécessaires. Les poils sexuels sur d'autres parties du corps répondent plus favorablement (Giltay et Gooren 2000). Les antiandrogènes et les estrogènes n'ont aucun effet sur la voix, donc, s'ils le désirent, les transsexuels homme vers femme peuvent consulter un centre phoniatrique spécialisé pour un traitement orthophonique (Van Borsel et al. 2001). Il existe une grande variété d’estrogènes. L'utilisation de patches d'estrogènes transdermiques doit être envisagée chez les hommes de plus de 40 ans ou chez ceux qui présentent des troubles de la coagulation ou des antécédents de thrombose veineuse (Moore et al. 2003). Les tentatives de simulation des cycles menstruels, en prescrivant un traitement interrompu d'estrogènes ou en remplaçant la progestérone par des estrogènes pendant une partie du mois, ne sont pas nécessaires pour obtenir une féminisation. Les femmes biologiques L'objectif du traitement chez les transsexuels femme-homme est d’induire la virilisation, comprenant un aspect masculin de la pilosité sexuelle et de la silhouette physique, et d’arrêter les règles. Progestatifs, p. ex. acétate de médroxyprogestérone 5–10 mg/jour, pour arrêter les hémorragies menstruelles Testostérone L'administration d'androgènes induit les modifications permanentes suivantes : une raucité de la voix après 6–10 semaines, un agrandissement clitoridien, une atrophie modérée des seins, une augmentation des poils de la face et du corps et une calvitie de type masculin. D'autres modifications comprennent une augmentation de la force de la partie supérieure du corps, une prise de poids, l'augmentation de l'intérêt et de l'excitabilité sociale et sexuelle et une diminution de la graisse des hanches. Des options viables de traitement androgène comprennent les traitements oral, injectable et transdermique. Les principes thérapeutiques sont identiques à ceux du traitement du patient masculin hypogonadique. Effets médicaux potentiels indésirables Dans une revue incluant 816 transsexuels homme-femme et 293 transsexuels femme-homme (exposition totale 10 152 patient années), la mortalité n'était pas plus élevée que dans le groupe témoin (Van Kesteren et al. 1997). Cependant, l'administration d'hormones de l'autre sexe peut être associée à des effets secondaires énumérés plus bas. L'augmentation de la propension à la coagulation sanguine chez les hommes biologiques traités par des estrogènes et des anti-androgènes (thromboses veineuses avec risque d’embolie pulmonaire fatale), le développement de prolactinomes hypophysaires bénins, une infécondité, une prise de poids, une labilité émotionnelle, une maladie hépatique, une somnolence, une hypertension et un diabète sucré.

21

I.1

22

I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

Les effets secondaires chez les femmes biologiques traitées par la testostérone peuvent comprendre une infécondité, une acné, une labilité émotionnelle, une augmentation du désir sexuel, et une modification des lipides vers un profil masculin qui accroît le risque de maladie cardiovasculaire. Les ovaires des transsexuels femme vers homme qui prennent des androgènes présentent des similitudes avec les ovaires polykystiques, qui sont également prédisposés au développement de tumeurs malignes. Par conséquent, il semble raisonnable d'enlever les ovaires des transsexuels femme vers homme traités par des androgènes après une transition réussie vers le rôle masculin. Les contre-indications à l'utilisation de doses élevées de stéroïdes sexuels sont une pathologie cardiovasculaire, une maladie cérébrovasculaire, une maladie thromboembolique, une obésité importante, un diabète mal contrôlé et une maladie hépatique active. Le rapport risque/bénéfice doit être évalué de manière coopérative par le patient et le médecin prescripteur (Michel et al. 2001).

Suivi post-transition

En postopératoire les patients peuvent également parfois s'exclure d'eux-mêmes du suivi par le médecin prescripteur des hormones, en ne reconnaissant pas que ces médecins sont plus capables de prévenir, diagnostiquer et traiter les affections médicales possibles à long terme qui sont propres aux patients traités hormonalement et chirurgicalement. Les patients en postopératoire doivent subir des examens médicaux réguliers selon les recommandation conseillées pour leur âge. La surveillance attentive et le réexamen annuel du traitement sont également importants pour minimiser les effets défavorables et maximiser les bénéfices. Après le changement chirurgical de sexe, y compris l'orchidectomie, le traitement hormonal doit être poursuivi. Un traitement estrogénique continu est nécessaire pour éviter les symptômes de déprivation hormonale et, plus important, pour prévenir l’ostéoporose. Après une ovariectomie bilatérale, le traitement androgène doit être poursuivi pour maintenir la virilisation et prévenir l'ostéoporose (Van Kesteren 1998).

I.1.1.4.4 Réassignation chirurgicale du sexe Les procédures diffèrent selon la direction du changement de sexe (Monstrey et al. 2001). Homme vers femme : un néovagin est construit chirurgicalement, généralement en utilisant la peau du pénis pour le revêtement vaginal et la peau scrotale pour les lèvres. Si le développement des seins est jugé insuffisant, les seins peuvent être chirurgicalement augmentés. L'immobilisation étant également un facteur de risque pour les accidents thrombo-emboliques veineux, l'administration d'estrogènes oraux doit être interrompue 3–4 semaines avant toute intervention chirurgicale élective. Une fois que les sujets sont à nouveau complètement mobilisés, le traitement oral par les estrogènes peut être repris.

Femme vers homme : les seins, l’utérus et les ovaires sont enlevés chirurgicalement. Dans de rares cas, le clitoris hypertrophié peut servir de phallus. Dans d'autres cas, ce qu’on appelle une métaidoioplastie peut être effectuée. Des lambeaux libres enlevés des bras ou des jambes peuvent être utilisés pour construire un néophallus. Ces interventions chirurgicales permettent à la personne d’uriner debout. À partir des grandes lèvres, un scrotum peut être construit, dans lequel des prothèses testiculaires peuvent être implantées. Une prothèse d’érection est une option possible. La qualité de reconstruction chirurgicale des organes génitaux est cruciale à tous les transsexuels pour leur permettre d’endosser le rôle d'un membre du nouveau sexe de façon crédible.

I.1.1.5 Pronostic Bien que des preuves plus solides soient souhaitables, la dysphorie de genre bien traitée est susceptible d'être plus sûre que la situation non traitée, laquelle est associée à une augmentation du risque de dépression et de suicide. Heureusement, peu de transsexuels regrettent le traitement (Pfäfflin 1992). Une équipe de professionnels compétents dans les troubles de l'identité sexuelle pourra fournir des soins optimaux. Des doutes sur l'authenticité du diagnostic de dysphorie de genre, l'absence d'approbation des pairs et peut-être certaines phobies personnelles peuvent entraîner certains membres de la profession à suspendre le traitement. Les transsexuels ont besoin d’une assistance à long terme pour optimiser le traitement par des hormones de l'autre sexe, et ne doivent pas être sujets à une discrimination lorsqu'ils demandent des soins.

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I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle Standards of care for gender identity disorders. The Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association. (http://www.hbigda.org) T’Sjoen G, Rubens R, De Sutter P, Gooren L, (2004) Author’s response: the endocrine care of transsexual people. J Clin Endocrinol Metab 89:1014 – 1015 Van Borsel J, De Cuypere G, Van den Berghe H (2001) Physical appearance and voice in male-to-female transsexuals. J Voice 15:570 – 575 van Haarst EP, Newling DW, Gooren LJ et al (1998) Metastatic prostatic carcinoma in a male-to-female transsexual. Br J Urol 81:776 Van Kesteren PJ, Gooren LJ, Megens JA (1996) An epidemiological and

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I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle G. G. R. T’Sjoen

Messages clés On dit des individus qui présentent un aspect génital ne permettant pas d’établir un genre qu’ils ont des organes génitaux externes ambigus. L’état intersexué ne se limite pas aux nourrissons à la naissance. La cause la plus fréquente d’état intersexué chez le nouveau-né est l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) due à un déficit en 21-hydroxylase. La cause la plus fréquente de masculinisation insuffisante chez les hommes est le groupe des syndromes d’insensibilité aux androgènes. L’examen histologique gonadique est nécessaire pour confirmer un diagnostic d’hermaphrodisme. Le problème médical urgent est la possibilité de crise surrénalienne (une urgence vitale) chez les enfants présentant une HCS avec perte de sel. La naissance d’un nourrisson dont les organes génitaux sont ambigus est une urgence socio-psychologique pour la famille.

I.1.2.1 Définition On dit des individus dont l’aspect génital ne permet pas d’établir un genre qu’ils ont une ambiguïté des organes génitaux externes. Ceci inclut les nourrissons qui ont un hypospadias périnéal avec scrotum bifide, une cryptorchidie bilatérale, une clitoromégalie, une fusion labiale postérieure, un phénotype féminin avec des gonades palpables, ainsi que les nourrissons qui présentent des organes génitaux discordants par rapport au sexe chromosomique. Les nourrissons XY qui ont des gonades palpables et un simple hypospadias ou microphallus, bien qu’insuffisamment virilisés, n’ont pas véritablement d’ambiguïté des organes génitaux externes et seront décrits séparément dans d’autres chapitres. Les ambiguïtés génitales ne touchent pas que les nourrissons au moment de la naissance. Un développement non iso-sexuel peut apparaître à la puberté. Les exemples en sont les déficits en 17β-hydroxydéshydrogénase et 5-α-réductase, l’apparition tardive d'une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) et le syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes (SIPA).

I.1.2.2 Étiologie et pathogenèse L'investigation et prise en charge des troubles de la différenciation sexuelle dépendent de la connaissance de l'embryologie, de la génétique et du contrôle hormonal lié au développement normal du sexe fœtal (voir Sect. 2.1.2 et 2.2.2 dans le Chap. II). La connaissance du développement psycho-sexuel postnatal et des influences socioculturelles sur le genre est également très importante. Un interrogatoire doit comprendre les informations suivantes : un arbre généalogique avec les femmes sans enfants ou qui présentent une aménorrhée, des antécédents de consanguinité, une exposition prénatale aux androgènes (p. ex. danazol, testostérone) ou aux tératogènes ou aux perturbateurs endocriniens (phénytoïne, aminoglutéthimide) (Dessens et al. 2001), et des antécédents de mort subite du nourisson.

I.1.2.3 Classification des ambiguïtés génitales Nous ajoutons traditionnellement des préfixes au mot hermaphrodisme pour classer les ambiguïtés génitales : pseudohermaphrodisme féminin (p. ex. HCS) et pseudohermaphrodisme masculin (syndrome d’insensibilité aux androgènes, SIA) (Tableau I.1.2). Ce qualificatif est source de confusion pour le personnel médical et les patients. Un modèle plus simple, comme suggéré par des experts de ce domaine, est : « la femme masculinisée »

Tableau I.1.2. Caractéristiques phénotypiques pouvant refléter une anomalie de la différenciation sexuelle Phénotype féminin

Phénotype ambigu

Phénotype mâle

Clitoromégalie isolée

Organes génitaux ambigus

Homme avec testicules non palpables

Fusion labiale isolée Gonades palpables, hernies inguinales

Micropénis, scrotum bifide Anomalies génitales appartenant à un syndrome

Hypospadias sévère ± testicules non descendus

23

I.1

24

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle

et « l’homme insuffisamment masculinisé », et réserver le mot « d'hermaphrodisme » pour décrire son sens précis : la présence à la fois des deux tissus testiculaire et ovarien chez un même individu.

I.1

I.1.2.4 Symptomatologie I.1.2.4.1 Quels nouveau-nés soumettre à un bilan ?

L'examinateur doit noter la taille du pénis, la position de l'orifice urétral, la fusion des lèvres, un scrotum bifide et descente du scrotum, et la taille des gonades (Diamond 2001).

I.1.2.4.2 Investigations techniques

La suite n'est pas une liste exhaustive de toutes les investigations possibles en cas d'ambiguïté génitale du nouveau-né. Le bilan clinique influencera l’approche (Tableau I.1.3). Génétique – Caryotype du sang périphérique – ADN, identification de mutations génétiques – Hybridation in situ fluorescente (Fluorescence in Situ Hybridation, FISH) utilisant des sondes spécifiques de SRY (région du chromosome Y déterminant le sexe) (utile pour clarifier les résultats du caryotype) Endocrine – 17-Hydroxyprogestérone, 11-désoxycortisol, 17-hydroxypregnénolone, déhydroépiandrostérone (DHEA), les électrolytes, la rénine, l'aldostérone, l'hormone adrénocor-

ticotrophique (ACTH), les stéroïdes urinaires. –Testostérone (T), dihydrotestostérone (DHT) – Androstènedione – Lutéostimuline (LH), folliculostimuline (FSH), hormone anti-mullérienne (AMH) – Test à l’hCG (gonadotrophines chorioniques humaines) Imagerie – Échographie pelvienne – IRM – Urétrocystoscopie Chirurgie – Laparoscopie exploratrice – Biopsie des gonades

La cause la plus fréquente d'ambiguïté génitale chez le nouveauné est l'hypertrophie congénitale des surrénales due à un déficit en 21-hydroxylase caractérisée par un caryotype 46,XX, l'augmentation de la 17-hydroxyprogestérone et la présence d'un utérus (Speizer 2001) (Fig. I.1.1). La cause la plus fréquente de masculinisation insuffisamment développée est le groupe des syndromes d'insensibilité aux androgènes (Wisniewski et al. 2000) (Fig. I.1.2). Le processus diagnostique chez les nourrissons XY insuffisamment virilisés est plus difficile du fait de la variabilité phénotypique et du grand nombre des causes potentielles (Ahmed et Hughes 2002). L'ambiguïté génitale XY est un défi diagnostique (Migeon et al. 2002b). Le test de stimulation par l’hCG est un examen clé, bien que des protocoles cohérents et des réponses définies comme normales n'aient pas été établies pour la période néonatale et l'enfance (Forest 1979). L'AMH sérique est un marqueur simple et utile du développement testiculaire et probablement de sa fonction (Lee et al. 1997 ; Rey et al. 1999 ; Misra et al. 2002). L’examen histologique gonadique est nécessaire pour confirmer un diagnostic d’hermaphrodisme (Krob et al. 1994). La cause génétique de la dysgénésie gonadique reste inconnue dans la plupart des cas.

Tableau I.1.3. Classification simple des états intersexués Type/cause

Résultat

Femme masculinisée Androgènes féminins

HCS, déficit en aromatase placentaire, tumeurs surrénaliennes, tumeurs ovariennes

Androgènes maternels Hommes insuffisamment masculinisés Détermination testiculaire anormale

Dysgénésie gonadique, mosaïcisme XO/XY

Anomalies de la biosynthèse et du métabolisme des androgènes

Déficit en 17α-OH-déshydrogénase ou en 5α-réductase

Résistance aux androgènes

Syndrome d'insuffisance partielle en androgènes

Hermaphrodisme vrai Présence de tissus testiculaire XX, XY, XX/XY et ovarien (avec follicules) chez un même individu

I.1.2.5 Prise en charge Le problème médical urgent est la crise surrénalienne (une urgence vitale) chez les enfants présentant une hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) avec perte de sel. La symptomatologie de perte de sel comprend des vomissements, une diarrhée, une hypovolémie, une hyponatrémie avec hyperkaliémie, une hypoglycémie et un collapsus cardiovasculaire (Speiser 2001). Pour prévenir les manifestations potentiellement mortelles de la crise surrénalienne, des doses de stress de glucocorticoïdes doivent être débutées chez tout nourrisson chez lequel une HCS est évoquée (25–50 mg/jour d’hydrocortisone i.v., i.m. ou p.o.), et en particulier si l’enfant est médicalement stressé. Une fois le diagnostic de perte de sel confirmé, le nourrisson doit recevoir un traitement substitutif par glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes (25–30 mg/m2/jour réparties en trois doses administrée trois fois par jour). La naissance d'un nourrisson dont les organes génitaux sont ambigus est une urgence socio-psychologique pour la famille.

I.1.2 Anomalies de la différenciation sexuelle

25

Caryotype

46, XX

utérus et col utérin présents

46,XY ou mosaïque utérus et col utérin absents

utérus et col utérin absents

utérus et col utérin présents

I.1 Biopsie gonadique

testicule et ovaire

Hermaphrodisme

biopsie gonadique

testicule

XX, changement de sexe

biopsie gonadique

testostérone basse

bandelettes gonadiques

-

Dysgénésie gonadique partielle

Testostérone normale ou élevée T/DHT ↑

Déficit de la biosynthèse de la testostérone

Déficit en 5α-réductase

T/DHT normal

Syndrome d'insensibilité partielle aux androgènes

Fig. I.1.1. Ambiguïté sexuelle, gonades palpables

Dépistage de l'hyperplasie congénitale des surrénales

Fig. I.1.2. États intersexués, gonades non palpables

normal

↑ 17-hydroxyprogésterone

↑ 11-déoxycortisol

Caryotype, voir Fig. I.1.1

déficit en 21-hydroxylase

déficit en 11β−hydroxylase

Un bilan soigneux et complet par une équipe expérimentée d'endocrinologues, de généticiens et de chirurgiens, et de psychologues est nécessaire avant qu'un plan thérapeutique approprié puisse être développé. Le traitement des nourrissons qui présentent des organes génitaux ambigus est critique et souvent controversé en l'absence de recommandations bien définies par des études de résultats. Nombre d'experts ont commencé à poser la question de l'adéquation des paradigmes de traitements qui préconisaient une chirurgie génitale précoce et l’attribution du genre basée sur le potentiel reproductif et la fonction sexuelle traditionnelle (Money 1955 ; Gourlay et al. 1994 ; Slijper et al. 1998 ; Migeon et al. 2002a ; Berenbaum et al. 2003). La question du moment et de l'approche de la reconstruction génitale est controversé et en évolution.

I.1.2.6 Prévention Le diagnostic prénatal est possible chez les femmes enceintes présentant une histoire familiale de déficit en 21-hydroxylase. La dexaméthasone (20 μg/kg/jour) est administré en commençant au cours de la 5e semaine de grossesse. Ce traitement est poursuivi tout au long de la grossesse quand l'affection est diagnostiquée chez le fœtus féminin. Si le fœtus est masculin ou féminin mais non atteint, la dexaméthasone est arrêtée (New et al. 2001).

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I.1

I.1 Problème : dysphorie de genre et anomalies de la différenciation sexuelle Faisal Ahmed S, Iqbal A, Hughes IA (2000) The testosterone:androstenedione ratio in male undermasculinization. Clin Endocrinol (Oxf) 53:697 – 702 Forest MG (1979) Pattern of the response of testosterone and its precursors to human chorionic gonadotropin stimulation in relation to age in infants and children. J Clin Endocrinol Metab 49:132 – 137 Gourlay WA, Johnson HW, Pantzar et al (1994) Gonadal tumors in disorders of sexual differentiation. Urology 43:537 – 540 Imperato-McGinley J, Gautier T, Pichardo M, Shackleton C (1986) The diagnosis of 5-alpha-reductase deficiency in infancy. J Clin Endocrinol Metab 63:1313 – 1318 Krob G, Braun A, Kuhnle U (1994) True hermaphroditism: geographical distribution, clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur J Pediatr 153:2 – 10 Lee M, Donahoe P, Silverman B et al (1997) Measurement of serum mullerian inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 336:1480 – 1486 Mendonca BB, Inacio M, Arnhold IJ, Costa EM (2000) Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine (Baltimore) 79:299 – 309 Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP et al (2002a) Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadias in 46,XY individuals: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome. Pediatrics 110:e31 Migeon CJ, Wisniewski AB, Brown TR et al (2002b) 46,XY intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood. Pediatrics 110:e32 Minto CL, Liao LM, Woodhouse CR et al (2003) The effect of clitoral

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Chapitre I.2

Problème : développement pubertaire anormal

I.2

S. A. Wudy

Message clé La puberté est une étape importante du développement. Elle commence par une augmentation de la sécrétion pulsatile et nocturne d’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Les recommandations principales de la prise en charge de la puberté précoce ainsi que du retard pubertaire sont d’éliminer une affection organique qui exige un traitement en soi.

I.2.1 Physiologie Pendant la puberté, la période de transition entre l'enfance et l'âge adulte, la maturation sexuelle complète, la poussée staturale de l’adolescence et la fertilité (production de gamètes matures) apparaissent. La puberté débute par l’augmentation de la sécrétion pulsatile de l'hormone hypothalamique, de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH, LHRH). Les gonadotrophines hypophysaires (LH, hormone lutéinisante ; FSH, hormone folliculo-stimulante) sont stimulées et leur libération provoque une augmentation des stéroïdes gonadiques (de manière prédominante, la testostérone chez l’homme). Chez le garçon, le premier signe de développement pubertaire est une augmentation du volume testiculaire (4 mL), qui se produit à l’âge moyen de 12 ans (Marshall et Tanner 1970). Tanner a développé des standards d’évaluation la maturation sexuelle (Tableau I.2.1) qui permettent de caractériser les modifications physiques chez les individus et les populations.

I.2.2 Puberté précoce Chez le garçon, la puberté est considérée précoce lorsque les caractères sexuels secondaires typiques apparaissent avant l'âge de 9 ans. Du fait de la fermeture prématurée des épiphyses, les sujets qui ont une puberté précoce sont généralement plus petits que la normale. Il est important de séparer la puberté précoce vraie (c’est-à-dire centrale), qui est due à l'activation prématurée de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, de la puberté pseudoprécoce, qui est généralement due à une tumeur sécrétante (qui n’induit que le développement des caractères sexuels secondaires) (Partsch et al. 2002).

Tableau I.2.1. Stades de Tanner du développement pubertaire chez le garçon A. Développement génital Stade 1 : préadolescent. Testicules, scrotum et pénis sont d'environ même dimension et proportion que dans la petite enfance. Stade 2 : le scrotum et les testicules se sont hypertrophiés ; la texture de la peau scrotale se modifie et une certaine rougeur apparaît. Stade 3 : la croissance du pénis s'est produite, au début principalement en longueur mais avec une certaine augmentation en largeur ; il existe une croissance supplémentaire des testicules et du scrotum. Stade 4 : le pénis a augmenté en longueur et en diamètre avec développement du gland. Les testicules et le scrotum ont encore grandi. La peau scrotale est plus foncée. Stade 5 : les organes génitaux sont adultes en taille et en forme. Pas d'augmentation ultérieure de volume après que le stade 5 soit atteint. B. Développement des poils pubiens Stade 1 : préadolescent. Le duvet sur le pubis n’est pas plus développé que sur la paroi abdominale ; c.-à-d. pas de poils pubiens. Stade 2 : croissance peu dense de poils duveteux, peu pigmentés, droits ou légèrement bouclés, apparaissant principalement à la base du pénis. Stade 3 : poils beaucoup plus foncés, drus et frisés, et s’étendant de manière clairsemée sur la jonction du pubis. Stade 4 : les poils sont de type adulte à présent, mais la région recouverte est encore beaucoup plus petite que chez la plupart des adultes. Il n'existe aucune extension à la surface interne des cuisses. Stade 5 : les poils sont adultes en quantité et type, avec une distribution en triangle inversé. Extension à la surface interne des cuisses, mais pas jusqu'à la ligne blanche ou nulle part ailleurs au-dessus de la base du triangle inversé. La plupart des hommes auront une extension ultérieure de la pilosité pubienne.

En cas de puberté précoce vraie dépendante des gonadotrophines, l'activation prématurée du générateur de pulsation de GnRH hypothalamique induit une augmentation de l'amplitude et de la fréquence de la sécrétion épisodique hypophysaire de LH et de FSH. Cette forme de puberté précoce peut être classée en deux types : l’un qui comporte des lésions neurologiques identifiables (p. ex. tumeurs intracrâniennes, malformations congénitales, causes traumatiques, causes post-infectieuses, etc.) ; en l'absence de telles lésions, la puberté précoce est dite idiopathique (formes familiales sporadiques).

28

I.2

I.2 Problème : développement pubertaire anormal

La puberté précoce vraie doit être différenciée de la forme de précocité sexuelle indépendante des gonadotrophines. Son diagnostic différentiel comprend les tumeurs sécrétant des gonadotrophines (situées dans ou hors du système nerveux central), l'augmentation de la sécrétion d'androgènes par les surrénales (hyperplasie congénitale des surrénales, néoplasie surrénalienne) ou par les testicules (adénome des cellules de Leydig ou testotoxicose). En cas d’identification d’une cause inductrice de la puberté précoce, le traitement doit viser à traiter cette cause si cela est possible. Un tel traitement pourrait consister en une chirurgie, une radiothérapie, ou une chimiothérapie pour les tumeurs cérébrales, gonadiques, surrénaliennes, ou les tumeurs ectopiques sécrétant des gonadotrophines. L'hyperplasie congénitale des surrénales implique une insuffisance des surrénales. Dans la puberté précoce indépendante des gonadotrophines, la testolactone ou le kétoconazole ont été utilisés. Chez les patients qui présentent une puberté centrale, idiopathique ou non, le traitement actuel de choix consiste à arrêter la production de gonadotrophines par des analogues de la GnRH. L'adéquation du traitement doit être surveillée par des indices cliniques et des tests hormonaux.

I.2.3 Puberté retardée Chez le garçon, la puberté est considérée comme retardée lorsque les caractères sexuels secondaires (volume testiculaire < 4 mL) n'apparaissent pas avant l'âge de 14 ans. Il existe une multitude de causes de puberté retardée (Pozo et Argente 2003). Le retard constitutionnel de croissance et de puberté est la cause la plus fréquente de puberté retardée chez le garçon. Généralement, il existe une composante de maturation tardive familiale. En outre, l'hypogonadisme hypogonadotro-

phique fonctionnel peut être dû à des pathologies chroniques telles que des troubles nutritionnels, un déficit isolé en hormone de croissance, d'autres troubles hormonaux ou le stress. Le spectre des affections hypogonadotrophiques permanentes comprend des entités telles que le syndome de Kallmann, le déficit isolé en gonadotrophines, le syndrome de l'eunuque fertile, ou divers déficits hormonaux hypophysaires. Les anomalies chromosomiques, les anomalies de biosynthèse et de réceptivité des hormones, les syndromes malformatifs, l'agénésie des gonades, l'hypoplasie gonadique et l'insuffisance gonadique primitive acquise entraînent un hypogonadisme hypergonadotrophique. Le traitement substitutif par les androgènes pour atteindre et maintenir un état somatique et sexuel masculin adulte exige l'administration parentérale de testostérone. La posologie initiale de traitement dépend de l'âge et de l'état de maturation du patient, et de la rapidité du développement pubertaire désiré. Classiquement, la testostérone est administrée en injection retard. L'application transdermique sous forme de patchs ou de gels peut représenter un substitut à ce mode de traitement ; les données concernant les enfants sont encore rares. Bien que l'observation soit la principale recommandation en cas de retard constitutionnel de croissance et de puberté, l'administration de testostérone à court terme peut être bénéfique dans certaines situations.

Bibliographie Marshall WA, Tanner JM (1970) Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13 – 23 Partsch CJ, Heger S, Sippell WG (2002) Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol 56:129 – 148 Pozo J, Argente J (2003) Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res 60 [Suppl 3]:35 – 48

Chapitre I.3

I.3

Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.1 Approche, basée sur le consensus, du diagnostic et de la prise en charge standardisés de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud

Par le passé, plusieurs ateliers et réunions ont été tenus afin de parvenir à un consensus concernant les différents aspects de l'andrologie. Ceux-ci ont abordé, parmi d'autres sujets, les questions suivantes : l'utilité des techniques diagnostiques avancées d'analyse du sperme (ESHRE 1996 ; Comhaire 1997 ; Fraser et al. 1997), la prise en charge des tumeurs germinales testiculaires (Krege et al. 2001), la perception par les couples de la contraception (Neal et Groat 1976), le rôle d’un accompagnement attentionné des couples inféconds (Monach 2003), la reperméabilisation de la vasectomie (Chawla et al. 2004) et les soins adaptés (Hull 1996). Dans le but de limiter la confusion due à la terminologie utilisée dans le domaine non régulé de l'infécondité (Easton 1998), l’OMS a introduit plusieurs définitions opératoires (Rowe et al. 1993). Le terme « infécondité » correspond à une situation dans laquelle un couple ne peut obtenir une grossesse spontanée en dépit d’une exposition au risque de grossesse pendant une période donnée. Une période de 12 mois est communément acceptée comme limite (Rowe et al. 2000). Bien qu'arbitraire, cette période correspond au fait que la majorité (environ 85 %) des couples qui ont obtenu une grossesse spontanée y sont parvenus en 12 mois. Ceci n'implique pas, cependant, que l’exploration de l’infécondité doive être repoussée jusqu'à ce que la période de 12 mois se soit écoulée, en particulier si le couple présente des antécédents permettant de suspecter une infécondité chez l’un des deux partenaires, ou si l'âge de la femme est relativement avancé, approchant les 35 ans ou plus. Le terme « infécondité masculine primaire » est utilisé lorsqu’un homme n'a jamais pu féconder une femme. Féconder signifie que la conception a eu lieu, indépendamment de l’évolution de la grossesse. L’expression « infécondité masculine secondaire » est utilisée quand l’homme a fécondé une femme, indépendamment du fait qu'elle soit la partenaire actuelle et indépendamment de l’évolution de la grossesse. Certains diagnostics sont moins fréquents chez ces hommes, tels que les affections congénitales, ou les altérations sévères de la qualité des spermatozoïdes telles

que l’azoospermie ou l’oligozoospermie extrême, alors que la varicocèle et l’infection des glandes accessoires mâles sont plus fréquentes. La durée d'une infécondité involontaire est définie comme le nombre de mois pendant lesquels le couple a eu des rapports sexuels sans méthode contraceptive. Ceci fournit une information pronostique sur à la future probabilité de conception spontanée de ce couple (Fig. I.3.1). Le bilan d’un couple infécond doit toujours comprendre l’exploration des deux partenaires. En général, un facteur masculin est détecté chez la moitié des couples pour lesquels des anomalies peuvent être démontrées. Chez la moitié de ceuxci, un facteur féminin est également présent (Steinberger et al. 1981 ; WHO 1987). Le traitement doit toujours viser à créer

Probabilité de conception par cycle (%) 5 4 3 2

1

0,5

1

2

3

4

5

6

Durée d'infécondité (années)

Fig. I.3.1. La probabilité de conception par cycle d'exposition (P/C) est montrée en fonction de la durée d’infécondité. Remarquer que les valeurs P/C sont en échelle logarithmique.

30

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

des conditions optimales à une fécondation, y compris la correction de tous les facteurs en cause chez les deux partenaires. Il est clair que l'amélioration du potentiel de fécondité de la femme augmentera la probabilité du couple, dont le partenaire masculin est hypofécond, d’obtenir à une grossesse (RodriguezRigau et al. 1978 ; Silber 1989). Certains éléments suggèrent qu'un facteur masculin puisse également être impliqué dans certains cas de fausses-couches spontanées à répétition inexpliquées (Bernardini et al. 2004). On suppose que, dans de tels cas, la qualité de l'ADN n'est pas optimale, p. ex. en raison d'un taux élevé de lésions oxydatives, alors que la fusion spermatozoïde– ovocyte peut se produire. L'OMS a réalisé une étude exhaustive incluant un très grand nombre de couples consultant pour infécondité qui ont été explorés selon un protocole établi et une méthodologie standardisée, complétés par un contrôle de qualité externe mené par un groupe d'experts indépendants (WHO 1987). Après analyse minutieuse de toutes les données, un système simplifié d’exploration, de diagnostic et de prise en charge standardisés a été défini (Rowe et al. 2000) et et mis en place sous la forme d'un système expert. Tout item inclus dans le système a été validé quant à sa contribution au diagnostic et à la prise en charge. Un groupe de travail de dix experts cliniciens, ayant une longue expérience en andrologie, a soigneusement revu les preuves obtenues à partir de l'étude de l’OMS, à partir d'études de cohortes rétrospectives et prospectives et à partir d'essais randomisés et de méta-analyses publiés. De plus, les résultats d’études prospectives menées par l'OMS ont été pris en compte. En cas de conclusions contradictoires des différents types d'essai, par exemple en ce qui concerne l'effet du traitement de la varicocèle ou par le tamoxifène, le groupe d’experts a également pris en compte les données physiopathologiques, anatomiques et épidémiologiques pour formuler des recommandations. En pratiquant de la sorte, plusieurs niveaux de qualité de preuves ont été pris en compte, et ceci s’est reflété dans le choix des termes utilisés. Dans le présent chapitre qui traite des facteurs masculins dans les problèmes de fécondité, les points de vue établis par consensus exprimés dans le manuel de l'OMS sont mis à jour par des informations récemment publiées, concernant à la fois l’approche clinique et les techniques de reproduction assistée.

Bibliographie Bernardini LM, Costa M, Bottazzi C, Gianaroli L, Magli C, Venturini PL, Francioso R, Conte N, Ragni N (2004) Sperm aneuploidy and recurrent pregnancy loss. Reprod Biomed Online 9:312 – 320 Chawla A, O’Brien J, Lisi M, Zini A, Jarvi K (2004) Should all urologists performing vasectomy reversals be able to perform vasoepididymostomies if required? J Urol 172:1048 – 1050 Comhaire F (1997) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques [letter]. Hum Reprod 12:872 – 872 Easton M (1998) Infertility treatment: lack of consensus plagues an unregulated field. CMAJ 158:1345 – 1348 ESHRE (1996) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques. ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) Andrology Special Interest Group. Hum Reprod 11:1463 – 1479 Fraser L, Barratt CL, Canale D, Cooper T, DeJonge C, Irvine S, Mortimer D, Oehninger S, Tesarik J (1997) Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques. ESHRE Andrology Special Interest Group. Hum Reprod 12:873 Hull MG (1996) Managed care of infertility. Curr Opin Obstet Gynecol 8:305 – 313 Krege S, Souchon R, Schmoll HJ (2001) Interdisciplinary consensus on diagnosis and treatment of testicular germ cell tumors: result of an update conference on evidence-based medicine (EBM). Eur Urol 40:372 – 391 Monach J (2003) Counselling – its role in the infertility team. Hum Fertil (Camb) 6:S17–S21 Neal AG, Groat HT (1976) Consensus in the marital dyad: couples’ perceptions of contraception, communication, and family life. Sociol Focus 9:317 – 329 Rodriguez-Rigau LJ, Smith KD, Steinberger E (1978) Relationship of varicocele to sperm output and fertility of male partners in infertile couples. J Urol 120:691 – 694 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mellows HJ (1993) WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of infertile couple. Cambridge University Press, Cambridge Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge Silber SJ (1989) The relationship of abnormal semen parameters to male fertility. Hum Reprod 4:947 – 953 Steinberger E, Rodriguez-Rigau LJ, Smith KD (1981) The interaction between the fertility potentials of the two members of an infertile couple. In: Frajese G, Hafez ES, Conti C, Fabbrini A (eds) Oligozoospermia: recent progress in andrology. Raven, New York, pp 9 – 19 WHO (1987) Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl Suppl 7

31

I.3.2 Algorithme diagnostique recommandé par l'OMS F. Comhaire, A. Mahmoud

C’est encore une pratique fréquente dans de nombreux pays que la femme d’un couple infécond soit explorée, et parfois même traitée, avant que son partenaire ne soit évalué. Dans d'autres cas, le clinicien (habituellement le gynécologue, parfois le médecin généraliste) a demandé la réalisation d’une analyse du sperme dès le début de l’exploration du couple. Pour établir le diagnostic de l'homme infécond, une approche systématique doit mise en oeuvre, et il est recommandé de remplir le questionnaire avec exactitude et de noter les résultats de l’examen clinique. Ceci évitera de laisser passer des détails qui peuvent être d'une importance cruciale et peuvent complètement modifier la prise en charge et le pronostic de certains couples (p. ex. effet des bains chauds ou de l’abus d’alcool). Une fois que toutes les informations auront été rassemblées, elles seront introduites par le clinicien dans l'algorithme (Fig. I.3.2), qui est destiné à faciliter le processus diagnostique et qui aboutira à un ou plusieurs diagnostics appropriés, en accord avec les critères objectifs des différentes catégories diagnostiques. Il est clair que l'homme peut avoir des problèmes d'érection et/ou de pénétration, ou qu’il peut ne pas être en mesure de déposer son sperme dans le vagin à la période appropriée du cycle. Il existe plusieurs raisons à l’insuffisance sexuelle et/ou éjaculatoire, qui doivent être explorées et traitées chaque fois que possible. Dans ces cas, le diagnostic de dysfonction sexuelle et éjaculatoire est approprié, et un traitement doit être mis en oeuvre indépendamment de la qualité des spermatozoïdes. Néanmoins, une analyse de sperme doit être réalisée, si le sperme peut être obtenu, car le résultat de cette analyse influencera la prise en charge de l'infécondité. De plus, une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire peut ne pas avoir été détectée à l'interrogatoire, et peut être révélée par un test post-coïtal négatif de façon répétée, avec absence de spermatozoïdes malgré leur présence à l'analyse de sperme. Si les fonctions sexuelle et éjaculatoire sont normales et que les rapports ont lieu à une fréquence adéquate et au moment opportun, l'analyse du sperme prend une importance fondamentale. Indépendamment des caractéristiques des spermatozoïdes (concentration, mobilité et morphologie), la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) sur des spermatozoïdes mobiles amènera le diagnostic de cause immunologique. Dans ce cas, la prise en charge dépendra de plusieurs facteurs, dont le type d'anticorps et les autres caractéristiques des spermatozoïdes. Si les fonctions sexuelles et éjaculatoires sont normales et qu’aucun anticorps anti-spermatozoïde n'est détecté, le diagnostic et la prise en charge seront totalement dépendantes du résultat de l'analyse de sperme. Si les caractéristiques des

spermatozoïdes sont meilleures que les limites de référence, de possibles anomalies du plasma séminal peuvent être impliquées, telles qu'une viscosité augmentée, une liquéfaction anormale ou un volume anormal de d'éjaculat. Dans ces cas, la catégorie diagnostique d’anomalies isolées du plasma séminal est applicable, et il est recommandé de réaliser un test postcoïtal. Si ce test révèle un nombre normal de spermatozoïdes mobiles, l'anomalie isolée du plasma séminal ne sera pas considérée comme la cause de l'infécondité du couple. Si le test est anormal, on pourra considérer que l’anomalie du plasma séminal contribue bien au problème d'infécondité, ce qui permettra un traitement approprié. La mise en évidence de caractéristiques anormales des spermatozoïdes doit induire une recherche des facteurs étiologiques, systématique et conforme à l'état de l'art. Les informations obtenues par le recueil des antécédents sont souvent d'une importance primordiale pour le diagnostic de facteurs iatrogènes, de causes générales et congénitales, et de lésions testiculaires acquises. Les diagnostics de varicocèle, d'infection des glandes accessoires mâles, et de causes endocrines sont principalement basés sur l’examen clinique et les explorations complémentaires. En cas de fonction sexuelle et éjaculatoire normales et de paramètres spermatiques anormaux, mais sans facteur étiologique démontrable, la classification d’idiopathique est appliquée. Il convient d’insister sur le fait que cette dernière classification exige l'exclusion formelle de toutes les causes possibles ou probables. Si des spermatozoïdes sont présents dans l'éjaculat, la classification diagnostique sera soit d’oligozoospermie idiopathique, d’asthénozoospermie idiopathique, ou de tératozoospermie idiopathique, ou de toute combinaison possible de celles-ci. Cette classification est pertinente pour la prédiction de la probabilité de conception spontanée, et pour le choix du traitement. Le terme « cryptozoospermie » est utilisé pour la situation où l’on n’observe pas de spermatozoïdes dans le sperme frais, alors que quelques spermatozoïdes sont détectés dans le culot de centrifugation. La conduite à tenir dans ce groupe est la même qu’en cas d’oligozoospermie idiopathique. Si aucun spermatozoïde n'est détecté, ni dans le sperme frais, ni après centrifugation, on parle d’azoospermie. En l’absence de toute cause démontrable de l'absence de spermatozoïdes, la classification en idiopathique est acceptée. La distinction entre azoospermie obstructive et azoospermie testiculaire primitive nécessite le recours à des investigations complémentaires. Les diagnostics de qualité anormale du sperme idiopathique (oligospermie et/ou asthénospermie et/ou tératozoospermie ou azoospermie) ne peuvent jamais être associés à un diagnostic étiologique quel qu’il soit, mais de nombreux diagnostics étiologiques peuvent être combinés,

I.3

32

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Fonction sexuelle et/ou éjaculatoire

Inadéquate

Dysfonction sexuelle et éjaculatoire

Adéquate Spermatozoïdes recouverts d'anticorps

Oui

Causes immunologiques Cause non démontrable

Non Caractéristiques des spermatozoïdes Anormales

I.3

Facteur étiologique Aucun facteur étiologique

Normales Plasma séminal

Anomalies isolées du plasma séminal

Anormal Oui

Facteur iatrogène

Facteurs systémiques et/ou environnementaux

Facteur congénital

Facteur testiculaire acquis

Varicocèle

Critères d'infection

Testostérone : basse + FSH : non élevée ou prolactine élevée

Spermatozoïdes

Normal

Présents

Concentration

Oui

Causes iatrogènes

Oui Causes générales

Oui

Oui

Oui

Oui

Causes congénitales

Lésion testiculaire acquise

Varicocèle

Infection des glandes accessoires

Oui Causes endocriniennes

Anormale

Oligozoospermie ou cryptozoospermie idiopathiques

Normale Mobilité

Anormale

Asthénozoospermie idiopathique

Anormale

Tératozoospermie idiopathique

Normale Morphologie

Absents Anormal Volume testiculaire FSH Normal

Fig. I.3.2. Algorithme diagnostique recommandé par l'OMS

Biopsie testiculaire : spermatogenèse

Incomplète Complète

Azoospermie idiopathique Azoospermie obstructive

I.3.3 Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine

chez p. ex. un patient qui a un facteur immunologique et une infection des glandes accessoires mâles (IGAM), ou une varicocèle et des causes générales. Il est recommandé d’utiliser l’algorithme pour aider le cli-

33

nicien à établir le diagnostic de chaque patient particulier. De plus, l'algorithme diagnostique a été implémenté dans un programme d'ordinateur qui générera automatiquement tous les diagnostics appropriés et suggérera le meilleur traitement.

I.3.3 Implications des étiologies multifactorielles dans le diagnostic et la prise en charge de l’infécondité masculine F. Comhaire, A. Mahmoud

Comme pour de nombreuses autres maladies, l'étiologie de l'infécondité masculine est fréquemment multifactorielle, Outre les maladies andrologiques typiques, qui sont énumérées dans les chapitres suivant et résumées dans l'algorithme diagnostique, il existe trois groupes de facteurs complémentaires qui peuvent avoir une influence défavorable sur le potentiel reproducteur masculin (Fig. I.3.3). Les facteurs génétiques comprennent les anomalies bien connues de nombres et de structure des chromosomes telles que les translocations. Ces anomalies, ainsi que l’agénésie congénitale bilatérale des canaux déférents et des vésicules séminales associée à une mutation de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7), et les microdélétions de la région DAZ du chromosome Y, doivent être classées comme des anomalies congénitales. Cependant, d'autres anomalies génétiques mineures peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse des déficits spermatiques, et peuvent parfois s'exprimer si les mécanismes de réparation de l'ADN (McMurray et Kortun 2003 ; Karagiannis et El Osta 2004 ; Rockett et al. 2004) des cellules germinales ne peuvent corriger les anomalies. Cette incapacité pourrait provenir d'une surcharge oxydative, elle-même due à plusieurs facteurs testiculaires (p. ex. varicocèle), liés au tractus génital (p. ex. infection ou inflammation) (Depuydt et al. 1996), ou être d'origine environnementale (Aitken 2003 ; Schrader et Cooke 2003).

Anomalies génétiques - ACCD - Translocations - Délétions du chromosome Y → CAVE ICSI

Les facteurs liés au mode de vie comprennent l'état nutritionnel et l'apport de certains sous-groupes d'acides gras essentiels, l'obésité et le surpoids, l'abus d'alcool (plus de 6 unités par jour) ou de tabac (plus de 10 cigarettes par jour) (Mahmoud et al. 1998), la prise régulière de bains chauds, les vêtements serrés, et un stress élevé. Ces facteurs peuvent supprimer directement la spermatogenèse et/ou être associés à la production de quantités excessives de dérivés actifs de l'oxygène. Un autre groupe de facteurs ayant des effets indésirables est l'exposition professionnelle à des substances toxiques telles que les métaux lourds (Bonde et al. 2002), le bisulfure de carbone (Vanhoorne et al. 1994), ou les benzènes. L'exposition à une température ambiante élevée peut également supprimer la spermatogenèse. En outre, l'exposition interne à des agents environnementaux qui perturbent l'équilibre hormonal, tels que les xéno-estrogènes ou les anti-androgènes, semble jouer un rôle important. Enfin, plusieurs causes peuvent être présentes chez le même patient, qui renforcent leurs effets respectifs par synergie (négative). L'évaluation de la population des hommes consultant pour infécondité, au moyen de l'indice de production de spermatozoïdes, montre une distribution cumulative (Fig. I.3.4).

Féconds

Hypoféconds

Fig. I.3.3. Hypofécondité/infécondité : maladie multifactorielle. ACCD agénésie congénitales des canaux déférents, CAVE ICSI attention à une transmission lors d'une Injection Intracytoplasmique de Spermatozoïde, IGAM infection des glandes accessoires mâles

Style de vie - Nourriture → Obésité, lipides - Tabagisme - Alcool, médicaments - Habillement - Bains chauds - (Stress)

Inféconds

Environnement et travail - Perturbateurs hormonaux, xénoestrogènes, anti-androgènes - Substances toxiques (plomb, CS2 etc.) Maladies - Varicocèle - IGAM (Chlamydia) - Anticorps anti-spermatozoïdes - Lésions acquises - Iatrogènes - Générales

I.3

L’indice de production de spermatozoïdes est calculé en divisant la production de spermatozoïdes par éjaculat (concentration des spermatozoïdes multipliée par volume de l’éjaculat) par le volume testiculaire total. Chez les hommes normaux, l’indice de production de spermatozoïdes est estimé à 4,9 millions de spermatozoïdes, ou plus, par millilitre de volume testiculaire par éjaculat. La distribution observée dans la Fig. I.3.4 suggère une causalité multifactorielle chez une grande partie des hommes inféconds (Everaert et al. 2003). Par exemple, le tabagisme et la varicocèle ont un effet additif sur la diminution de l’indice de production de spermatozoïdes (Fig. I.3.5). Cet indice est diminué chez les hommes ayant plus de 2 millions de globules blancs positifs à la péroxydase et ne présentant aucune autre anomalie des organes génitaux. En revanche, une réduction de l’indice est déjà observée lorsque 0,3 million de globules blancs sont présents dans l’éjaculat d’hommes porteurs d’une varicocèle, ce qui suggère à nouveau une synergie d’action entre ces deux facteurs.

L’indice de masse corporelle des hommes consultant pour une infécondité est plus élevé que celui de la population masculine moyenne de la même région (Fig. I.3.6), avec un plus grand nombre de patients classés comme ayant un surpoids ou étant obèses. En outre, l’apport d’acides gras essentiels du groupe des oméga-3 était moindre chez les hommes inféconds que chez les témoins féconds, avec une corrélation positive entre l’apport nutritionnel en acide alpha linolénique (18:3ω3) et à la fois la concentration de spermatozoïdes et leur mobilité progressive (Christophe et al. 1998). En raison de ces données et de beaucoup d’autres, il est obligatoire de prendre en compte que la fécondité d’un homme donné peut résulter de l’interaction synergique entre plusieurs facteurs, à savoir la constitution génétique, le mode de vie du patient, la quantité d’agents toxiques à laquelle il est exposé dans son environnement professionnel et local,

60 Inféconds (n = 411) Population * (n = 554)

4,0 50 * (n = 46) * P = 0,007, Test T

3,5

40 Pourcentage

Millions de spermatozoïdes/mL de volume testiculaire (Valeurs moyennes)

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

(n = 98)

3,0

(n = 148) 2,5

* (n = 486) (n = 265)

30 20 10

2,0 ALL

NO :

NO :

NO :

0

NO : • VAR • VAR • VAR • VAR • Abn • Abn EPID • Abn EPID EPID • CRYPT • CRYPT • Fumeurs

Fig. I.3.4. Effet cumulatif de différents facteurs sur la production de spermatozoïdes (hommes hypoféconds non-azoospermiques). VAR varicocèle, AbnEPID épididyme anormal, CRYPT cryptorchidie

< 18

18 < 20 20 < 25 25 < 30 30+ Classe d’index de masse corporelle * Source c : Gezonheidsindicatoren, 1997

Fig. I.3.6. Index de masse corporelle chez les hommes hypoféconds par rapport à une population normale appariée

50 Non fumeurs (n = 22) 40 Fumeurs (n = 14) Fréquence %

34

30

20

10

0 20 millions/mL = 1,25 Concentration des spermatozoïdes 1,9–19,9 millions/mL = 0,8 Concentration des spermatozoïdes 0,1–1,9 millions/mL = 0,4 Azoospermie idiopathique = 0,08 Présence importante d'anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes Concentration des spermatozoïdes > 20 millions/mL = 0,4 Concentration des spermatozoïdes 1,9–19,9 millions/mL = 0,25 Concentration des spermatozoïdes 0,1–1,9 millions/mL = 0,15 bf : facteurs féminins Aucune anomalie démontrable ou endométriose minime (AFS I) âge 20–30 ans = 1,25 âge 30–40 ans = 0,75 âge > 40 ans = 0,50 Pathologie démontrable présente Troubles fonctionnels ovulatoires = 1,2 Facteur cervical ou endométriose modérée (AFS II) = 0,8 Pathologie tubaire mineure ou endométriose modérée (AFS III) = 0,6 Occlusion tubaire bilatérale à la salpingographie ou endométriose sévère (AFS IV) = 0,3

montrable telle qu’une varicocèle, une infection des glandes accessoires, ou des causes congénitales. De même la fécondabilité d’un sperme de concentration en spermatozoïdes supérieure à 20 millions/mL avec présence d'anticorps anti-spermatozoïdes est diminuée (Tableau I.3.4). Une oligozoospermie modérée avec une concentration de spermatozoïdes entre 3 et 19,9 millions/mL induit une réduction de la fécondabilité d'environ 40 %, alors qu'une oligozoospermie sévère entre 0,1 et 2,9 millions/mL réduit la probabilité de conception presque à zéro (Collins et al. 1983). Il est certain que répondre à la question « qu’est-ce qu’un résultat normal d'analyse du sperme ? » est complexe (Rogers et al. 1983) et passionnément débattu. On peut suivre deux approches pour en donner une réponse scientifiquement fondée. La première évalue les caractéristiques spermatiques et les compare avec celles d’hommes normalement féconds (qui ont obtenu une grossesse 100

100 couples avec P/C = 0,15

Fig. I.3.7a, b. La région hachurée indique le taux cumulatif de conception calculé en fonction du nombre de cycles d'exposition dans un modèle de population de 100 couples avec probabilité de conception de 15% par cycle (a) ou 5 % par cycle (b). La ligne brisée montre le nombre de couples à risque

100 couples avec P/C = 0,15

100 Non enceinte

50 Enceinte

Enceinte 0

0 0

a

Non enceinte 50

6 Durée d’exposition (cycles)

12

00

b

6 Durée d’exposition (cycles)

12

I.3

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

au cours des 12 mois d’exposition) et les compare avec celles d’hommes qui ont bien obtenu une grossesse mais après une période de plus de 12 mois d’essai (groupe hypofécond), et celles d’hommes stériles qui ont complètement échoué à obtenir une grossesse spontanée en dépit de l'absence d’anomalies démontrables chez la partenaire (Wang et al. 1988). On utilise des méthodes statistiques comme les courbes ROC (Receiver-Operating Characteristics Curves) (Schoonjans et al. 1996 ; Ombelet et al. 1997) pour déterminer la précision des différentes caractéristiques du sperme à faire une distinction entre les trois groupes (Fig. I.3.8). Le 5e percentile de chaque caractéristique des groupes féconds et hypoféconds est utilisé comme valeur de référence inférieure et le 95e percentile comme valeur de référence supérieure, lorsque cela est possible (Comhaire et al. 1987 ; Menkveld et al. 2001). Une autre approche consiste à faire une analyse de sperme chez des couples qui envisagent une première grossesse, et de mettre en relation le résultat de cette analyse avec la survenue ultérieure d’une grossesse et le délai nécessaire pour concevoir (Bonde et al. 1998) (Fig. I.3.9). La comparaison des résultats de ces approches est possible pour les mesures où des techniques d'analyse du sperme identiques ou comparables ont été utilisées, p. ex. volume de l'éjaculat, concentration de spermatozoïdes, et pourcentage de mobilité progressive. La puissance de discrimination peut aussi être meilleure lorsque des méthodes objectives de mesure sont utilisées, p. ex. de la mobilité des spermatozoïdes (Hinting et al. 1988). Dans le cas des autres paramètres, la comparaison est impossible car des critères différents sont appliqués, p. ex. pour évaluer la morphologie des spermatozoïdes (Panidis et al. 2003). On doit également se rappeler que le pouvoir discriminant entre fécond, hypofécond et stérile est différent selon les différents paramètres. Par conséquent, la découverte d'une concen-

Inféconds (%) 100 2

tration de spermatozoïdes mobiles de type (a) inférieure à la valeur de référence donne un niveau de probabilité plus élevé qu'un échantillon particulier qui appartient, par exemple, à un homme hypofécond plutôt qu'à un homme fécond (précision de la classification correcte 87 %), que si seule la concentration de spermatozoïdes est inférieure à la valeur de référence (précision de la classification correcte 66 %) (Marmar et al. 1979 ; Homonnai et al. 1980). 40

Concentration de spermatozoïdes

30 20 10 0 0 40

50 100 150 200 250 Concentration de spermatozoïdes (x 106/μL)

Volume de sperme

30 20

Proportion obtenant une grossesse (%)

42

10 0 0 40

2

4 6 Volume de sperme (mL)

8

Morphologie

30 20 10

5

80

4 60

1

0 0

3 y=x

40

40

10 20 30 40 50 60 Proportion de spermatozoïdes normaux (%) Mobilité

70

30 20 20 0 0

20

40 60 Féconds (%)

80

100

10 0

Fig. I.3.8. Courbes ROC des caractéristiques des spermatozoïdes chez les hommes féconds par rapport à des hommes hypoféconds (Comhaire et al. 1987). [1 cellules péroxydase négatives par 100 spermatozoïdes, 2 nombre de spermatozoïdes, 3 concentration des spermatozoïdes, 4 concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) et (b), 5 concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a)]

0

20 40 60 80 Proportion de spermatozoïdes mobiles (%)

100

Fig. I.3.9. Relation entre les caractéristiques des spermatozoïdes et la fécondabilité chez les couples qui désirent une première grossesse (Bonde et al. 1998)

I.3.5 Valeurs de référence des paramètres du sperme et leur interprétation Tableau I.3.5.Valeurs et zones de référence

Stérile

Hypofécond

Fécond

Concentration (millions/mL)

3–4

35–40

Mobilité de grade (a) (%)

3

25–28

Mobilité de grade (a) + (b) (%)

14

48-50

Concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) (millions/mL)

0,3

8-10

Concentration de spermatozoïdes mobiles de grade (a) + (b) (millions/mL)

0,6

20

Morphologie (% de l’idéal)

4

14-15

Globules blancs

< 1,0 millions/mL

Volume de l'éjaculat

1,5–6 mL

pH

7,2–7,9

MAR Test direct pour les IgG

Suspect 10-40 % Positif > 40 %

Le Tableau I.3.5 liste les valeurs de référence des caractéristiques de base du sperme et des spermatozoïdes. Les valeurs de référence permettent de subdiviser le spectre des données spermatiques en trois groupes. Si toutes les caractéristiques de l’échantillon de sperme sont supérieures aux valeurs de référence les plus élevées, il est probable à 95 % que le sperme provienne d'un homme qui est potentiellement fécond (région verte). Si les résultats sont inférieurs aux plus basses valeurs de référence, le sperme provient d'un homme dont la probabilité de (jamais) obtenir une grossesse par conception naturelle est de moins de 5 % et, par conséquent, il sera considéré comme stérile (zone rouge) (Ducot et al. 1988). Si les résultats sont situés entre ces deux limites, et sont donc inférieurs aux valeurs de référence les plus élevées mais supérieurs aux valeurs de référence les plus basses (région orange), l’homme est hypofécond. Ceci signifie que sa probabilité d’obtenir une conception spontanée avec sa partenaire est diminuée. Il peut cependant obtenir une conception, mais le temps nécessaire peut être supérieur à la « normale » (Bostofte et al. 1990). En clair, plus les paramètres du sperme sont proches des valeurs de référence les plus élevées, moins sévère est le degré d'hypofécondité, et vice versa. En ce qui concerne la concentration de spermatozoïdes, il est devenu habituel d'assigner le terme « oligozoospermie » aux échantillons de sperme ayant moins de 20 millions de spermatozoïdes par millilitre (Small et al. 1987) Les valeurs de référence du Tableau I.3.5 ne peuvent être appliquées que si l'analyse du sperme est effectuée selon les méthodes décrites au Chap. II.3.2. On doit à nouveau insister sur le fait que les valeurs ne sont qu'indicatives, et que leur pouvoir de différenciation est plus élevé entre sperme fécond et hypofécond qu'entre sperme hypofécond et infécond. De plus, les valeurs se réfèrent à la survenue de conception spontanée, et ne peuvent pas être extrapolées à la sélection des cas destinés à l'insémination intra-utérine ou à la fécondation in vitro. Enfin, les caractéristiques du sperme peuvent présenter une variabilité relativement élevée chez le même individu, de sorte que la classification peut différer entre des échantillons de sperme produits à des périodes différentes (Schaefer et al. 1991 ; Cooper et al. 1993).

43

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I.3

44

I.3

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I.3.6 Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Les hommes dont l’éjaculat présente une concentration, une mobilité et une morphologie des spermatozoïdes normales, mais un plasma séminal anormal, peuvent ne pas être féconds de façon optimale. Les anomalies isolées du plasma séminal peuvent résulter de multiples causes, qui sont généralement irréversibles, affectant la fonction des glandes sexuelles accessoires. Si le test post-coïtal est anormal, l’insémination intra-utérine des spermatozoïdes préparés in vitro donne d’excellents taux de succès.

I.3.6.1 Définition La classification diagnostique de spermatozoïdes normaux et d’anomalies isolées du plasma séminal est attribuée quand la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes sont meilleures que les valeurs de référence des hommes féconds, mais qu’il existe des anomalies de la composition physique, biochimique ou bactériologique du plasma séminal, un nombre augmenté de globules blancs, ou une agglutination avec un test de dépistage des anticorps anti-spermatozoïdes négatif.

Ces patients ne remplissent pas les critères du diagnostic d’infection des glandes accessoires mâles ou de toute autre pathologie. La signification des anomalies isolées du plasma séminal pour l'infécondité du couple doit être évaluée au moyen d'examens complémentaires (Rowe et al. 2000).

I.3.6.2 Étiologie et pathogenèse Le plasma séminal est composé des produits de sécrétion des glandes sexuelles accessoires : principalement les épididymes, les vésicules séminales et la prostate (Mann et Lutwak-Mann 1951 ; Eliasson 1968). Lors d’une éjaculation normale, les liquides provenant de la prostate et des épididymes sont expulsés en premier (Bjorndahl et Kvist 2003). Cette première fraction de l'éjaculat a un volume de 0,5–1,0 mL, est liquide et a un pH acide (6,0–6,5). La deuxième fraction contient les sécrétions des vésicules séminales. Elle est coagulée (Robert et Gagnon 1999), a un pH alcalin, et le volume normal varie entre 1,0 et 5,0 mL. In vitro, le coagulum est liquéfié après environ 30 min grâce à l'activité enzymatique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) (Robert et al. 1997). Une sécrétion inadéquate des glandes sexuelles accessoires, en quantité et/ou en qualité, entraîne une anomalie du volume de l’éjaculat

I.3.6 Paramètres spermatiques normaux et anomalies isolées du plasma séminal

(moins de 1,5–2 mL ou plus de 6 mL), et/ou du pH séminal, et/ou une liquéfaction faible ou absente. Le plasma séminal normal est relativement clair. Il peut devenir trouble du fait de la présence de mucus ou d'un nombre augmenté de globules blancs. Une mauvaise liquéfaction survient en cas de diminution de la sécrétion de PSA par la prostate (Elzanaty et al. 2002, 2004). Ces anomalies peuvent altérer le transit des spermatozoïdes, qui sont normaux en termes de nombre, mobilité et morphologie, du sperme au mucus cervical, diminuant ainsi la probabilité de conception. De plus, l'osmolarité du plasma séminal peut être anormale, diminuant ainsi la longévité des spermatozoïdes et induisant un enroulement du flagelle des spermatozoïdes. Quelques éléments suggèrent qu'un plasma séminal anormal peut altérer la fonction des spermatozoïdes (Carpino et al. 1994 ; Lin et al. 2000) et la stabilité de la chromatine (Gonzales et Sanchez 1994 ; Elzanaty et al. 2002) du fait d'une quantité inadéquate de substances telles que le zinc (Malm et al. 2000) ou le calcium. De plus, les sécrétions de l'épididyme et de la prostate sont la principale source d'antioxydants dans le sperme. Une altération de la fonction de l’épididyme peut être associée à une diminution de la capacité anti-oxydante du plasma séminal, ce qui induit un déséquilibre entre le stress oxydatif et la protection anti-oxydante (Gavella et al. 1996 ; Koca et al. 2003). Ceci va ensuite altérer la membrane des spermatozoïdes et la composition de l'ADN. Des anomalies isolées du plasma séminal peuvent être observées après éradication d’une infection des glandes accessoires mâles ou en cas d'inflammation non accompagnée d’une infection. Elles peuvent être associées à une varicocèle ou à une hypoandrogénie, mais dans ce cas, les caractéristiques des spermatozoïdes sont habituellement anormales, ce qui exclut le diagnostic d’anomalies isolées du plasma séminal.

I.3.6.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire peut révéler un épisode d'infection de l’appareil urinaire qui a disparu soit spontanément soit après traitement. Certains patients rapportent une diminution des sensations orgasmiques, une diminution du volume ou un aspect anormal de l'éjaculat. Les épididymes peuvent être hypertrophiés ou nodulaires à la palpation, ou douloureux en cas d'inflammation en cours. Le volume et la consistance testiculaires sont habituellement normaux. L'échographie des organes pelviens peut montrer des signes d'infection ancienne de la prostate, ou un aspect anormal des vésicules séminales. L’analyse de sang, dont des tests de dépistage d’une infection et les dosages hormonaux, est normale. Les anticorps anti-spermatozoïdes doivent être absents du sérum. Le dépistage des anticorps contre Chlamydia trachomatis peut être positif. L'analyse d'urine peut montrer des signes d'inflammation

de l’appareil urinaire, et l'urine émise après massage de la prostate peut contenir un nombre augmenté de globules blancs. À l'analyse du sperme, la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes doivent être meilleures que les valeurs de référence. Évidemment et par définition, le plasma séminal doit être anormal du point de vue physique, biochimique ou bactériologique, ou contenir un nombre augmenté de globules blancs, ou bien les spermatozoïdes peuvent constituer des agglutinats. Un test de détection des anticorps fixés aux spermatozoïdes doit être pratiqué, et devrait être négatif. Afin d'évaluer l'importance de l’anomalie isolée du plasma séminal comme cause d'infécondité du couple, un test in vivo d'interaction sperme–mucus cervical est recommandé, à savoir le test post-coïtal (également appelé test de Sims-Huhner) (voir WHO 1999). Si le résultat de ce test est normal, on considère que les anomalies isolées du plasma séminal ne sont pas la cause de l'infécondité. Néanmoins, la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes peut être altérée par un stress oxydatif et un traitement par compléments alimentaires est suggéré pour le contrecarrer. Si, par contre, le test post-coïtal est anormal (déficient ou négatif après répétition), l'anomalie isolée du plasma séminal peut être en relation avec l’infécondité, et un traitement par insémination intra-utérine peut être indiqué.

I.3.6.4 Diagnostic différentiel Un plasma séminal anormal peut être associé à des anomalies des spermatozoïdes, p. ex. en cas d’infection des glandes accessoires mâles, de varicocèle ou d’anomalie endocrinienne. Le diagnostic d’anomalies isolées du plasma séminal ne s’applique pas dans ces cas, puisque celui-ci nécessite que les spermatozoïdes soient normaux. De plus, une infécondité immunologique doit être exclue par un test de détection des anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes.

I.3.6.5 Traitement Il n’est généralement pas possible de corriger une anomalie du plasma séminal, puisqu’elle est fréquemment liée à une fonction et une sécrétion anormales permanentes des glandes sexuelles accessoires. Ceci implique que les cellules sécrétrices aient été atteintes au-delà de toute réparation. Les spermatozoïdes étant normaux, l'insémination sera recommandée si le test post-coïtal est anormal. Pour obtenir des résultats optimaux, l'insémination artificielle sera effectuée dans les 5–6 h après l'ovulation, ce qui nécessite une surveillance attentive du cycle, si possible associée à une induction de l'ovulation par gonadotrophine chorionique humaine.

45

I.3

46

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Le sperme est éjaculé directement dans un réceptacle contenant le milieu de culture avec 3 % de sérum albumine humaine, en quantité égale au volume de sperme. Sinon, une petite quantité de broméline ou d’alpha-chymotrypsine peut être ajoutée au sperme après l'éjaculation afin de le fluidifier en cas d'hyperviscosité du plasma séminal. Il est conseillé de préparer immédiatement le sperme pour l’insémination en utilisant une colonne de gradient de densité. L'insémination intra-utérine peut être préférable, mais l'insémination intracervicale peut aussi être envisagée. Il n'existe aucun avantage à induire une hyperovulation, puisque ceci augmente le risque de grossesse multiple, sans augmenter le taux de grossesse clinique (Guzick et al. 1999). Donner au patient une association d'anti-oxydants sous forme de complément alimentaire réduira les lésions oxydantes des spermatozoïdes. Ceci améliore leur capacité fonctionnelle, augmente la réaction acrosomique induite, améliore le taux de fusion spermatozoïdes–ovocyte, et augmente la probabilité de grossesse réussie. La fécondation in vitro avec ou sans injection intracytoplasmique de spermatozoïde est rarement indiquée.

l’apparition d’une dysfonction des glandes sexuelles accessoires et les anomalies du plasma séminal.

I.3.6.9 Remarques En résumé, la découverte d’anomalies isolées du plasma séminal chez le partenaire d’un couple infécond impose une évaluation attentive. L’atteinte peut être permanente, mais les effets négatifs sur la fonction du sperme peuvent être réversibles. L'insémination, si elle est pratiquée dans des conditions optimales, donne une probabilité élevée de grossesse réussie, et la fécondation in vitro est rarement indiquée.

Bibliographie I.3.6.6 Résultats du traitement Si aucune anomalie démontrable n’est présente chez la partenaire ou si une éventuelle anomalie a été corrigée, le résultat du traitement décrit plus haut est excellent. En cas de test post-coïtal anormal, plus de 75 % des couples obtiennent une grossesse normale au premier cycle d'insémination. Près de 90 % des couples parviennent à concevoir en trois cycles d’insémination. Dans certains cas où le test post-coïtal est normal, l'insémination peut être efficace, de même que la complémentation alimentaire de l'homme. Si l'insémination pratiquée correctement, reste infructueuse, la fécondation in vitro avec ICSI peut être indiquée et aura le taux de succès typique de ce traitement.

I.3.6.7 Pronostic En général, les anomalies isolées du plasma séminal restent présentes, mais elles peuvent parfois disparaître spontanément après un certain temps. Le nombre de globules blancs peut diminuer spontanément avec le temps, et ce phénomène est accéléré par une complémentation alimentaire en anti-oxydants.

I.3.6.8 Prévention Le diagnostic précoce et le traitement adapté de toute infection ou état inflammatoire de l'appareil urogénital peuvent prévenir

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I.3.7 Causes immunologiques A. Mahmoud, F. Comhaire

Messages clés Les anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) chez l’homme sont responsables d’hypofécondité et de faibles taux de grossesse spontanée. La formation d’AAS peut succéder à une infection/inflammation, à une chirurgie, à des traumatismes et à une obstruction de l’appareil urogénital. Dépister chez tout patient hypofécond des AAS par la réaction d’agglutination mixte directe ou le test de fixation des immunobilles (IBT). S’il est positif (> 50 %), évaluer l’importance biologique des AAS (p. ex. interaction spermatozoïde–mucus cervical). Traiter la pathologie concomitante si possible. Si le traitement de la cause est infructueux, recourir à l’insémination intra-utérine (IIU) ou dans les cas plus sévères à la fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (FIV/ICSI). Quand la plupart des spermatozoïdes sont recouverts d’AAS (> 80 %), l’ICSI est habituellement recommandée, bien qu’on ait rapporté certains succès en IIU avec des spermatozoïdes traités par la chymotrypsine. Chez les patients qui ont une azoospermie, un taux d’AAS > 40 % dans le sérum peut indiquer une meilleure chance de récupérationde spermatozoïdes lors d’une extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE).

I.3.7.1 Introduction Rümke (1954) et Wilson (1954) ont démontré, il y a une décennie, que la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) chez l'homme était associée à une infécondité. Dès lors, de nombreuses études ont montré qu'une infécondité immunitaire pouvait résulter d'une réponse immunologique contre les spermatozoïdes à la fois cellulaire et humorale. Plusieurs publications ont montré que des causes immunologiques pouvaient être présentes chez 3–36 % des couples inféconds (WHO 1987 ; Naz 2004). Bien que considéré comme une cause de diminution relative de la fécondité sans empêcher totalement la conception, il est actuellement clair que la présence d'AAS à la surface des spermatozoïdes peut détériorer leur capacité fécondante à différents niveaux, dont une réduc-

tion de la vitalité, mobilité et pénétration du mucus, et altérer l’interaction spermatozoïde-ovocyte (Mahmoud et al. 1996 ; Lombardo et al. 2001 ; Marin-Briggiler et al. 2003). Les AAS sont associés à une production excessive de dérivés actifs de l’oxygène, qui peuvent affecter défavorablement la qualité des spermatozoïdes par oxydation des membranes plasmiques, des protéines axonémales et de l'ADN des spermatozoïdes (Zalata et al. 1995).

I.3.7.2 Mécanismes de l'immunité masculine contre les spermatozoïdes Au cours du développement de l’embryon, les spermatozoïdes sont absents lors de l’établissement par le système immunitaire de la tolérance aux auto-antigènes (Billingham et al. 1953). En outre, les spermatozoïdes ont une constitution chromosomique différente de celle des cellules somatiques. Les antigènes spécifiques des spermatozoïdes sont donc considérés comme des antigènes étrangers par le système immunitaire. Lors de l’apparition des spermatozoïdes à la puberté, ces cellules étrangères doivent être complètement isolées du système immunitaire. Dans le testicule, cet isolement est obtenu de façon relativement complète par la barrière hémato-testiculaire formée par des jonctions serrées entre les cellules de Sertoli (Dym et Fawcett 1970). Dans d'autres régions de l'appareil génital masculin, la couche épithéliale, probablement complétée par une barrière locale immunosuppressive, est responsable de cet isolement (el Demiry et al. 1985). La théorie de l’immunosuppression (Tung 1980) postule par contre que de faibles quantités d'antigènes spermatiques s’échappent continuellement de l'appareil génital, aboutissant à l'activation de lymphocytes T suppresseurs qui inhibent la sensibilité immunitaire. La pathogenèse de la formation des anticorps anti-spermatozoïdes est toujours discutée. Les réponses immunitaires anti-spermatozoïdes sont probablement le résultat d’une rupture de la barrière épithéliale ou hémato-testiculaire (Mengel et Zimmermann 1982 ; Haas 1987), d’une anomalie de l'immunosupression, (Witkin 1988), ou sont le résultat d'une lésion de l'appareil génital qui fournirait des antigènes spermatiques en quantités excessives qui pourraient outrepasser le mécanisme d’immunosuppression (Haas 1991). La vasectomie est

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I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

une cause majeure de fuite des antigènes entraînant la formation d'AAS (Hendry 1989 ; Meinertz et al. 1990 ; Wen et al. 1994). D'autres conditions peuvent également stimuler la formation d'AAS comme l'obstruction du canal déférent (Hendry 1989), les traumatismes, la torsion et les tumeurs malignes testiculaires, les infections de l'appareil génital, le dépôt de sperme hors de l'appareil génital, et peut-être, la varicocèle (WHO 1987 ; Knudson et al. 1994 ; Mahmoud et al. 1996) et l’intolérance aux métaux lourds (Podzimek et al. 2003).

I.3.7.3 Détection des anticorps anti-spermatozoïdes

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Quatre types principaux de tests sont utilisés en pratique pour détecter et quantifier les anticorps anti-spermatozoïdes, à savoir les tests d'agglutination, les tests dépendant du complément, le test de fixation des immunoglobulines et les tests ELISA. I.3.7.3.1 Tests d'agglutination Les tests d'agglutination détectent la présence d'anticorps contre les antigènes de surface des spermatozoïdes par leur capacité à provoquer l'agglutination de spermatozoïdes normaux. Cette agglutination peut être observée macroscopiquement (Kibrick et al. 1952) ou microscopiquement (pour les détails, voir Andreou et al. 1995). L'un des inconvénients de ces tests est que l'agglutination peut aussi survenir en l'absence d'anticorps spécifiques mais du fait de la présence de bactéries, champignons ou de matières amorphes dans le plasma séminal, ou sous l'influence des stéroïdes sexuels ou de protéines non immunoglobulines présentes dans le sérum (Beer et Neaves 1978 ; Jones 1980 ; Bronson et al. 1984). Le test de référence habituellement utilisé est le test d'agglutination en plaque (TAT), introduit par Friberg (1974, 1980). Le titre, le type et le degré d'agglutination peuvent être convenablement déterminés par le TAT. Une agglutination non immunologique peut cependant se produire avec le TAT, en particulier lorsque l’on teste des sérums de femme, ainsi qu'aux faibles dilutions sériques (Ingerslev 1981).

I.3.7.3.2 Tests dépendants du complément

Les tests dépendant du complément détectent la présence d'anticorps réagissant avec les antigènes de la membrane des spermatozoïdes par l'induction d'un effet cytotoxique qui survient en présence de complément. La cytotoxicité entraîne une perte de la mobilité des spermatozoïdes, qui est utilisée comme marqueur dans le test d'immobilisation des spermatozoïdes (TIS) (Isojima et al. 1968), ou induit une lésion de la membrane. Cette dernière est révélée soit par le fait que la membrane cellulaire laisse des colorants spécifiques pénétrer dans la tête des spermatozoïdes (Eliasson 1977) soit par la fuite d'adénosine triphosphate (ATP) hors de la cellule. Les résultats du test de cytotoxicité par libération d'ATP (TCLA) montrent une excellente corrélation avec ceux des tests d'immobilisation des sper-

matozoïdes (Linnet et Suominen 1982). Nous avons simplifié la méthode en ne testant qu'une seule dilution de sérum (1/4) et en calculant l’index de toxicité spermatique. Ce dernier est étroitement corrélé avec le titre cytotoxique spermatique. Notre étude confirme que les anticorps spermatiques cytotoxiques appartiennent principalement à la classe des IgG. Le TCLA simplifié semble être utile comme méthode objective et spécifique pour détecter et quantifier les AAS cytotoxiques dans le sérum (Hinting et al. 1988a). En général, les tests dépendant du complément sont considérés comme spécifiques et reproductibles, mais ils ont l’inconvénient de ne pas détecter les anticorps de classe IgA (Clarke et al. 1985b). I.3.7.3.3 Test de fixation des immunoglobulines

La présence d'anticorps sur les spermatozoïdes peut être détectée au moyen d'anticorps dirigés contre les immunoglobulines humaines. Ces antiglobulines peuvent être soit marquées soit liées à des cellules ou particules indicatrices. Les marquages d'antiglobulines couramment utilisés sont une molécule fluorescente dans la technique d'immunofluorescence (Cross et Moore 1990), un isotope radioactif dans le test par antiglobulines radiomarquées (Haas et al. 1980), ou une enzyme dans le test d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) (Ackerman et al. 1981). Les indicateurs d’antiglobuline sont soit des globules rouges, comme dans la réaction originale d’agglutination mixte des antiglobulines, ou des particules de latex comme dans le MAR test (Jager et al. 1978), ou des billes de polyacrylamide, comme dans la technique de fixation des immunobilles (Clarke et al. 1985a). Réaction d’agglutination mixte des antiglobulines et test de fixation des immunobilles

En 1978, Jager et al. ont décrit le test de réaction directe d’agglutination mixte (MAR) des antiglobulines pour la détection des AAS liés aux spermatozoïdes dans le sperme frais (Jager et al. 1978). Dans ce test, la présence d'immunoglobulines fixées aux spermatozoïdes est révélée par la survenue d'une agglutination mixte de globules rouges recouverts d'immunoglobulines avec les spermatozoïdes mobiles en présence d'une antiglobuline. En choisissant la classe des immunoglobulines sur les cellules indicatrices et le type d'antiglobuline, il est possible d'identifier la classe d'immunoglobulines fixées sur les spermatozoïdes. Initialement, seuls les anticorps de classe IgG pouvaient être détectés, mais cette technique a été récemment adaptée pour permettre la détection des anticorps de classe IgA. L'analyse peut aussi être réalisée indirectement pour détecter les AAS dans le sérum ou le plasma séminal (Vermeulen et Comhaire 1983). Afin de rendre le test plus pratique et plus sensible, les globules rouges recouverts d’immunoglobulines ont été remplacés par des particules de latex recouvertes d’immunoglobulines (Vermeulen et Comhaire 1983). Le MAR test avec particules de latex est simple à réaliser puisqu’il est effectué sur du sperme non traité. De plus, le test fournit des informations sur la présence, la localisation et la classe d’Ig des AAS.

I.3.7 Causes immunologiques

Dans le test de fixation des immunobilles (Clarke et al. 1985a), des billes de polyacrylamide sont recouvertes d'anticorps monoclonaux dirigés contre les IgG, IgA, ou IgM humaines. Ce test nécessite le lavage des spermatozoïdes par centrifugation re-suspension répétée, afin d'éliminer la plupart des immunoglobulines présentes dans le plasma séminal. La performance diagnostique appropriée du MAR test a été établie par de nombreux laboratoires (Ackerman et al. 1988 ; Kay et Boettcher 1992 ; Eggert-Kruse et al. 1993). Un taux d’au moins 50 % d'adhérence des particules à des spermatozoïdes mobiles est une preuve solide en faveur d’une cause immunologique de l’infécondité. Si le résultat du test est douteux ou si le test ne peut être fait en raison d’une faible mobilité des spermatozoïdes, une détection peut être réalisée sur un échantillon de sérum. La performance du test de fixation des immunobilles est en général inférieure, avec à la fois une moindre sensibilité et spécificité que le MAR test (Khoo et al. 1991 ; Kay et Boettcher 1992 ; Andreou et al. 1995). Aucun des deux tests ne peut être effectué si le nombre de spermatozoïdes mobiles dans l'éjaculat est trop faible, mais le nombre de spermatozoïdes mobiles nécessaires pour le MAR test est plus faible. Nous avons développé un procédé simple de détection des AAS de classe IgG dans le sérum humain par un MAR test indirect. Le test ne nécessite qu'une seule dilution de sérum (1/16) et aucune procédure de lavage (Hinting et al. 1988b). Nos données indiquent que le résultat du MAR test direct pour les IgG est mieux corrélé avec le résultat du MAR test indirect pour les IgG dans le plasma séminal et le sérum que ne l’est le résultat du test direct de fixation des immunobilles pour les IgG (Andreou et al. 1995). Ce résultat pouvait être attendu car la plupart des IgG présentes dans le sperme proviennent probablement du sérum, et pénètrent dans l'éjaculat via la prostate (Rumke 1974 ; Tauber et al. 1975). En outre, les résultats du MAR test indirect pour les IgG sur le sérum sont mieux corrélés aux résultats des tests TAT et TCLA sur le sérum que ne l’est le test de fixation des immunobilles. En utilisant comme limite inférieure d'activité significative la valeur seuil de 40 % de spermatozoïdes mobiles fixés à des particules recouvertes de latex, le MAR test indirect a une sensibilité de 96 % et une spécificité de 87 % (Andreou et al. 1995) par rapport au test TAT pris comme référence. Peu d'études ont évalué la signification clinique des anticorps anti-spermatozoïdes dans le sérum de l’homme. La présence d'IgG dans le sérum en cas d'azoospermie est probablement un marqueur à la fois d’une obstruction des voies séminales et de la présence d'un certain degré de spermatogenèse. La majorité de nos hommes vasectomisés développe des taux élevés d'anticorps de classe IgG au cours du suivi. Une étude récente chez des hommes azoospermiques a aussi montré que la présence d’anticorps de classe IgG dans le sérum est prédictive de la récupération de spermatozoïdes dans le testicule lors de l'extraction testiculaire de spermatozoïdes (TESE). Chez la plupart des patients qui ont un taux d’IgG sériques supérieur à 10 % et chez tous ceux dont ce taux est supérieur à 40 %, au moins un spermatozoïde peut être recueilli lors de la TESE (Kazemeyni 2003).

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I.3.7.3.4 Tests d’immuno-absorption enzymatique

Les complexes immunoglobuline-anticorps-enzyme sont détectés par l'addition d'un substrat enzymatique spécifique, qui induit habituellement un changement de couleur. L’intérêt de cette méthode est d’être à la fois spécifique et quantitative. L'inconvénient majeur des tests d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) est que les échantillons sont généralement soumis à une fixation qui dissocie la membrane plasmique des spermatozoïdes, ce qui peut entraîner la détection d’antigènes internes. La liaison à des antigènes non spécifiques, le temps et le coût induits, la faible sensibilité et l'incapacité à déterminer la localisation et les isotypes des AAS en sont les principaux inconvénients (Mazumdar et Levine 1998). Récemment, un test ELISA basé sur la détection d'anticorps antiprostasome a été capable d’identifier la plupart des sérums positifs au test TAT (Carlsson et al. 2004). I.3.7.3.5 Autres tests

D'autres techniques apparaissent continuellement, telles que la technique d’immuno-adsorption sur plaque pour la détection des AAS sur les spermatozoïdes (Hancock et Faruki 1984), celle du western blot pour l'analyse détaillée des anticorps et antigènes des spermatozoïdes (Snow et Ball 1992 ; Bohring et Krause 2001), et la cytométrie de flux (pour une revue, voir Mazumdar et Levine 1998). À ce propos, la technique du western blot fournit plus d'informations sur la nature moléculaire de l'antigène qui révèle les AAS. Ces techniques sont principalement appliquées en recherche et ne semblent pas, parfois, donner des résultats fiables. Elles offrent aussi peu d’avantages par rapport aux tests de fixation des immunoglobulines moins coûteux et d’utilisation plus facile (Eggert-Kruse et al. 1993 ; Mazumdar et Levine 1998).

I.3.7.4 Anticorps anti-spermatozoïdes et infécondité masculine Le dépistage en routine des anticorps anti-spermatozoïdes est une étape essentielle au diagnostic et à la prise en charge de l’infécondité masculine (Bronson 1999a ; WHO 1999 ; Rowe et al. 2000). Plusieurs techniques sont disponibles pour la détection des AAS dans le sérum ainsi que dans les sécrétions génitales. Les questions importantes sont de savoir si le test mesure réellement les anticorps anti-spermatozoïdes, et si les anticorps qui sont détectés diminuent réellement la fertilité. Il semble qu'aucun test à lui seul ne soit en mesure de détecter les AAS avec une précision de 100 %, pour toutes les classes d'immunoglobulines et contre toutes les activités des anticorps. Par conséquent, le bilan d’une infécondité masculine d’origine immunologique devrait utiliser plusieurs tests, en débutant par le plus sensible au dépistage, et en confirmant par le plus spécifique. La présence d’anticorps recouvrant les spermatozoïdes a pour effet de réduire leur capacité fécondante indépendamment de leurs autres caractéristiques (Mahmoud et al. 1996 ;

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I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Lombardo et al. 2001 ; Marin-Briggiler et al. 2003). Par conséquent, la détection de spermatozoïdes recouverts d'IgG par le MAR test ou par le test de fixation des immunobilles est la procédure standard recommandée par l'OMS pour l'analyse du sperme en routine (WHO 1999). Bien que l'effet des anticorps anti-spermatozoïdes sur la fécondité représente un continuum (Bronson 1999b), les résultats de nos études par le MAR test indiquent que la présence d’au moins 40 % d'adhésion de particules aux spermatozoïdes mobiles doive être considérée comme une forte présomption de cause immunologique de l'infécondité (Comhaire et al. 1988). La limite de 40 % de réaction est proche de celle recommandée par l'OMS qui propose un taux de 50 % de spermatozoïdes mobiles recouverts d'IgG comme limite critique (WHO 1999). Les tests directs de recherche des IgG semblent être des examens de dépistage idéaux de détection des AAS car ils sont simples et sensibles. Dans les cas positifs, cependant, on doit effectuer des tests plus spécifiques tels que des tests dépendants du complément. En outre, afin de s’assurer que l’évaluation du pronostic de fécondité est correcte, la classe des AAS doit également être déterminée. Les AAS de classe IgA semblent avoir un rôle plus important que ceux de classe IgG dans l'altération de la migration des spermatozoïdes dans l'appareil reproducteur féminin (Steen et al. 1994 ; Yeh et al. 1995). Puisque la plupart, sinon toutes les IgA sont produites localement, elles doivent être détectées sur les spermatozoïdes plutôt que dans le sérum. Il faut insister sur le fait que les AAS de classe IgA apparaissent rarement en l’absence d’AAS de classe IgG (Andreou et al. 1995). Par conséquent, la recherche des IgA n’est pas considérée comme une technique diagnostique de dépistage nécessaire en routine. Plusieurs tests biologiques sont disponibles pour évaluer l’impact fonctionnel des AAS. Ils comprennent le test de contact spermatozoïdes-mucus cervical (Jager et al. 1979) dans lequel des spermatozoïdes frais sont mis en contact avec du mucus cervical. En cas de présence d’AAS sur les spermatozoïdes, on observe un phénomène de « shaking » au niveau des spermatozoïdes mobiles. On peut évaluer d’autres aspects fonctionnels des AAS par le test de fixation à la zone pellucide humaine (Burkman et al. 1988), l’étude de la réaction acrosomique (Talbot et Chacon 1981), et par le test de l’ovocyte dépellucidé de hamster (Yanagimachi et al. 1976). Les anticorps anti-spermatozoïdes sont associés à une production excessive de dérivés actifs de l’oxygène, qui peuvent altérer la qualité du sperme via l’oxydation des membranes plasmiques, des protéines axonémales et de l’ADN des spermatozoïdes (Zalata et al. 1995).

I.3.7.5 Caractéristiques cliniques des hommes porteurs d’anticorps anti-spermatozoïdes L'examen clinique peut donner des informations pertinentes chez les hommes qui présentent des AAS. Les antécédents médicaux d'infection de l'appareil urogénital, d’infections sexuel-

lement transmises, de varicocèle, de maladie auto-immune et de chirurgie de l’appareil urogénital ou de l’aine sont très fréquemment observés (Sinisi et al. 1993 ; Hinting et al. 1996 ; Mahmoud et al. 1996). On trouve également à l'examen clinique une fréquence élevée d'épaississement de l'épididyme (Mahmoud et al. 1996). Il semble que la pathogenèse de l'infécondité masculine immunologique soit liée à une inflammation de l'appareil génital, à une lésion et/ou obstruction partielle du canal déférent (Hinting et al. 1996). Les traitements de l'infécondité immunologique sont à ce jour encore controversés. La pathologie suspectée d’être une étiologie doit d’abord être traitée, telle une antibiothérapie appropriée en cas d'infection avérée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients avec signes d'inflammation mais sans infection en cours (Rowe et al.2000). Dans certains centres, un traitement chirurgical de l'obstruction partielle a été réalisé (Hendry 1989) ce qui est rare de nos jours du fait de la disponibilité de l'ICSI. En l’absence de cause infectieuse ou obstructive, un traitement immunosuppresseur empirique a pu être essayé (Shulman et Shulman 1982 ; Hendry 1989). Des travaux récents montrent clairement que la corticothérapie à doses élevées est non seulement inefficace mais qu’elle comporte aussi un risque élevé d'effets secondaires (Bals-Pratsch et al. 1992). Une autre approche est le recours aux techniques d’assistance médicale à la procréation avec traitement spécial des spermatozoïdes. Dans ces techniques, la préparation des spermatozoïdes peut réduire les effets agglutinants et cytotoxiques des anticorps liés aux spermatozoïdes (Hinting et al. 1989). Il a été suggéré que trois à six cycles d'insémination intra-utérine (IIU) de spermatozoïdes mobiles était un protocole raisonnable. Le taux de grossesse résultant est d'environ 9 % par cycle (Grigoriou et al. 1996 ; Mahmoud et al. 1996). Une étude comparative croisée a montré que l’IIU donne des taux de grossesse plus élevés qu’un traitement par corticothérapie périodique à faibles doses chez des hommes ayant un facteur immunologique (Lahteenmaki et al. 1995). Dans les cas sévères avec une faible concentration de spermatozoïdes mobiles ou après échec des IIU, il faut recourir à la FIV ou l’ICSI. Si la plupart des spermatozoïdes (> 80 %) sont recouverts d'anticorps, l'ICSI sera habituellement recommandée, bien qu’une étude rétrospective récente indique que le traitement in vitro des spermatozoïdes par chymotrypsine, avant IIU avec des échantillons de sperme dont tous les spermatozoïdes étaient recouverts d'anticorps, donne des taux de grossesse par cycle de 11 % (Check et al. 2004).

I.3.7.6 Perspectives Plusieurs protéines se liant aux anticorps ont été décrites dans le plasma séminal humain. Ces protéines ont potentiellement la capacité de réduire les actions des anticorps anti-spermatozoïdes (pour une revue, voir Chiu et Chamley 2003). Cependant, la compréhension de leur rôle physiologique est limitée. La caractérisation immunologique des protéines spermatiques

I.3.7 Causes immunologiques

en antigènes apparentés a permis d'identifier de nombreux anticorps qui affectent les fonctions des spermatozoïdes. Cette voie de recherche pourra permettre une meilleure représentation des anticorps qui sont en rapport avec la fécondation et le développement de contraceptifs immunologiques (pour une revue, voir Bohring et Krause 2003).

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I.3.8 Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques G. Haidl

Messages clés De nombreux médicaments, en particulier les agents cytostatiques et ceux à action hormonale, peuvent exercer des effets délétères sur la fertilité masculine. Une vasectomie et une reperméabilisation post-vasectomie peuvent entraîner en la formation d’anticorps anti-spermatozoïdes. Les patients doivent donc être informés. Une cure de hernie inguinale peut être compliquée d’une obstruction du canal déférent. Une sympathectomie lombaire peut induire une dysfonction éjaculatoire. La cryopréservation des spermatozoïdes est fortement recommandée chez les patients subissant un traitement pharmacologique ou une irradiation inévitable qui affecte la fertilité masculine.

I.3.8.1 Définition Les causes iatrogènes des troubles de la fertilité masculine sont reconnues lorsque les anomalies des paramètres spermatiques sont considérées comme dues à une étiologie médicale ou chirurgicale. Ce diagnostic nécessite que ce qui suit soit vrai : Un antécédent de traitement médical ayant un possible effet néfaste sur la fertilité Et/ou un antécédent chirurgical ayant un possible effet néfaste sur la fertilité

I.3.8.2 Étiologie et pathogenèse I.3.8.2.1 Traitements médicaux

Certains médicaments peuvent provoquer une perturbation temporaire ou permanente de la fertilité masculine par une altération des fonctions suivantes : la spermatogenèse, la maturation épididymaire des spermatozoïdes, leur transport, métabolisme, mobilité, capacitation, et leur capacité à pénétrer l'ovocyte. I.3.8.2.2 Interventions gonadotoxiques

Le cancer du testicule, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non Hodgkiniens et les leucémies peuvent affecter les sujets jeunes, et la maladie ou son traitement peuvent avoir des effets nocifs sur la fertilité. Une altération de la spermatogenèse par des substances ayant des effets anti-prolifératifs directs sur l'épithélium germinal est provoquée par les alkylants, comme

le cyclophosphamide et le chlorambucil, et après traitement cytostatique par cisplatine et adriamycine ainsi que par méthotrexate et vincristine ou bléomycine.

I.3.8.2.3 Autres médicaments ayant de possibles effets négatifs sur la fertilité

Outre les agents cytostatiques, l'inhibition directe de la prolifération de la spermatogenèse peut être provoquée par des neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques (Neumann 1984), par des anti-émétiques et des anti-épileptiques, ainsi que par des antibiotiques et les chimiothérapies à doses plus élevées et de longue durée (nitrofurantoïne, co-trimoxazole, gentamicine et niridazole). La salazosulfapyridine entraîne une inhibition directe de la spermatogenèse par absorption de métabolites toxiques (sulfapyridine). Les analgésiques et les immunosuppresseurs peuvent aussi bloquer la spermatogenèse. Cependant, aucune étude fiable de la plupart de ces médicaments d’utilisation fréquente n’est disponible.

I.3.8.2.4 Hormones et antagonistes hormonaux

Les médicaments à action hormonale influent indirectement sur la spermatogenèse par inhibition des fonctions gonadotrophiques de l'hypophyse. L'altération de la spermatogenèse est possible par les estrogènes, les progestatifs, les androgènes, les anabolisants, les anti-androgènes, l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH), les agonistes ou antagonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), et les glucocorticoïdes. Les médicaments peuvent perturber la production des androgènes selon différents mécanismes, p. ex. diminution de la production de LH par les opiacés, blocage des enzymes de la stéroïdogenèse par l'aminoglutéthimide et le kétoconazole, augmentation du métabolisme de la testostérone par les barbituriques, les anticonvulsifs et d'autres agents inducteurs des enzymes hépatiques, blocage des effets de la testostérone par des antagonistes des récepteurs des androgènes tels que la cimétidine, la spironolactone, l'acétate de cyprotérone, et aussi antagonisation (telle que celle de la digoxine) des effets des androgènes selon un mode d'action estrogénique, et induction d’une hyperprolactinémie par certains médicaments. La réduction du nombre, de la mobilité et du pourcentage de formes normales des spermatozoïdes est réversible à l’arrêt des androgènes. Chez les culturistes qui ont pris des stéroïdes anabolisants à des doses dépassant jusqu'à 40 fois celles généralement utilisées en pratique clinique, le retour du nombre de spermatozoïdes dans les limites de la normale varie considérablement après l’arrêt des stéroïdes. Des périodes de 4 à 12 mois ont été rapportées (Knuth et al. 1989 ; Gazvani et al. 1997).

I.3

54

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Dans un autre cas, un patient est resté azoospermique même après 12 mois d’interruption des stéroïdes, et un traitement par gonadotrophines a été débuté (Menon 2003).

I.3.8.2.5 Médicaments affectant la fonction des spermatozoïdes

I.3

Malgré les effets cliniques majeurs des médicaments qui peuvent avoir une influence sur les fonctions des gamètes, il n'existe que de rares informations sur ce sujet à cause de l'absence d'études épidémiologiques. Des études portant sur certains médicaments démontrent leur influence sur les fonctions des spermatozoïdes ou sur l'interaction spermatozoïde–ovocyte par des tests in vitro ou chez de petits groupes de patients. On a ainsi montré que le traitement par la nifédipine, un inhibiteur des canaux calciques, empêchait l'interaction spermatozoïde– ovocyte par altération de la composition lipidique des membranes cellulaires (Benoff et al. 1994). Des substances aux effets encore plus significatifs peuvent être le vérapamil (altération des membranes du spermatozoïde, diminution de la motilité des spermatozoïdes), antiépileptiques (lésion des membranes, diminution de la motilité), sulphasalazine (diminution de la numération et motilité des spermatozoïdes), tétracyclines (effet toxique direct in vitro), macrolides à concentrations élevées (diminution de la motilité des spermatozoïdes in vitro), et amantadine et colchicine (altération de l’interaction spermatozoïde–ovocyte). Enfin, la mobilité des spermatozoïdes peut être détériorée par altération des fonctions liées à leur membrane. Les médicaments qui perturbent la mobilité in vitro sont la nitrofurantoïne, la 2,6-diamino-3-phénazopyridine, les tétracyclines, la gentamicine, le métoclopramide, l'imipramine, la chlorpromazine, la nortriptyline, le lithium, la trifluopérazine, le lévamisole, le

Tableau I.3.6. Médicaments qui peuvent influencer la fécondité masculine Suppression de la spermatogenèse Agents cytostatiques Hormones et médicaments hormonalement actifs : androgènes, anti-androgènes, estrogènes, progestatifs, glucocorticoïdes, anabolisants, cimétidine, spironolactone, digoxine, kétoconazole Médicaments psychotropes, anti-épileptiques, antiémétiques, analgésiques, certains antibiotiques et agents chimiothérapiques, antihelminthiques tels que niridazole, salazosulphapyridine Altération de la fonction des spermatozoïdes Anti-calciques (mobilité des spermatozoïdes et liaison spermatozoïde ovocyte) Anti-épileptiques (mobilité des spermatozoïdes) Sulphasalazine (mobilité et numération des spermatozoïdes) Antibiotiques (mobilité des spermatozoïdes) Amantadine et colchicine (interaction spermatozoïde–ovocyte) Psychotropes, alpha-et bêta-bloquants (mobilité des spermatozoïdes) Inhibition du transport des spermatozoïdes Médicaments antihypertenseurs Médicaments psychotropes

propranolol, la phentolamine, la dibénamine, la stropine et le bentropinmésylate (Tableau I.3.6).

I.3.8.2.6 Inhibition du transport des spermatozoïdes Les substances à action α-adrénergique qui agissent sur le transport des spermatozoïdes en inhibant la phase d'émission (sympathectomie chimique) du réflexe éjaculatoire sont : les médicaments antihypertenseurs (guanéthidine, réserpine, méthyldopa), les médicaments psychotropes (thioridazine, chlorprothixène, antidépresseurs tricycliques, chlordiazépoxide), les bloqueurs ganglionnaires (hexaméthonium, mécamylamine) ainsi que les bloqueurs des récepteurs alpha (phentolamine, phénoxybenzamine) (Forman et al. 1996 ; Rowe et al. 2000) (Tableau I.3.6). I.3.8.2.7 Chirurgie

On peut observer une suppression temporaire de la fécondité, qui peut durer de 3 à 6 mois après toute intervention chirurgicale, notamment après une anesthésie générale. La biopsie testiculaire peut entraîner une suppression temporaire de la spermatogenèse. Les opérations non réussies, comme les cures de hernie ou les corrections de testicule mal descendu, peuvent provoquer respectivement des lésions du canal déférent et du testicule, avec perte ultérieure de la fonction testiculaire. Les obstructions iatrogènes peuvent avoir été provoquées par des cures de hernie (en particulier pendant la petite enfance) ou des interventions chirurgicales sur les canaux éjaculateurs ou des déférentographies avec produit de contraste irritant. Des incisions ou biopsies épididymaires pratiquées fortuitement au cours de biopsies testiculaires induisent aussi habituellement des obstructions. La cure de hernie peut en outre induire une réaction immunologique avec production d'anticorps anti-spermatozoïdes. Ceci peut aussi survenir après une cure d’hydrocèle ou toute autre chirurgie génitale ou inguinale. La vasectomie est la plus fréquente cause d'occlusion chirurgicale et induit également la production d'anticorps antispermatozoïdes. L’aspermie peut être provoquée par les troubles fonctionnels du col vésical consécutifs à une résection transurétrale de la prostate, un traitement de valves de l’urètre pendant l'enfance, une incision du col vésical pour obstruction, une sympathectomie lombaire, une lymphadénectomie rétropéritonéale ainsi qu’une chirurgie abdominopérinéale. Le cathétérisme urinaire peut se compliquer d’une infection des voies urinaires ou d’une sténose urétrale. La réparation d'une sténose urétrale peut induire l'accumulation de l'éjaculat dans une poche urétrale et sa contamination par l'urine. Une dysfonction éjaculatoire peut se voir après chirurgie reconstructive pour hypospadias, épispadias et exstrophie vésicale. Les opérations pour varicocèle, torsion du testicule ou mal descente testiculaire sont enregistrées séparément. Les autres opérations doivent être notées si l'investigateur suspecte un lien avec l'infécondité (Rowe et al. 2000).

I.3.8 Causes iatrogènes des anomalies des paramètres spermatiques

I.3.8.2.8 Irradiation Une irradiation de la région génitale provoquera la plupart du temps l'arrêt irréversible de la spermatogenèse avec stérilité ultérieure. Une dose d’organe de 3 Gy, atteinte habituellement par irradiation de la région inguinale ou du testicule controlatéral, est létale pour la spermatogenèse ou entraîne au moins temporairement une importante suppression de celle-ci (Rowley et al. 1974).

I.3.8.3 Signes cliniques et examens complémentaires L’anamnèse doit révéler le traitement médical ou chirurgical ayant une possible influence négative sur la fécondité. Chez les patients qui ont des antécédents de chimiothérapie gonadotoxique pour d’autres raisons que le cancer du testicule, le volume et la consistance testiculaires sont habituellement normaux ; chez les patients qui ont des antécédents de cancer testiculaire, le testicule restant après chirurgie peut soit être normal soit se révéler plus petit en cas d'antécédent de cryptorchidie. Chez les patients traités par des produits à action hormonale, on peut observer une atrophie testiculaire, une gynécomastie ou des altérations de la peau comme une acné. Chez les patients qui ont un antécédent de vasectomie, il est possible de voir une hypertrophie de l'épididyme ; les autres symptômes dépendent de la procédure utilisée. Il peut y avoir une grande variabilité des paramètres du sperme chez les patients, allant de l'azoospermie après chimiothérapie avec des alkylants ou irradiation, à l’oligoasthénotératozoospermie sévère ou à la seule présence d’anomalies mineures, par exemple après un traitement par médicaments n'affectant que la mobilité des spermatozoïdes. En cas de troubles du transport des spermatozoïdes avec éjaculation rétrograde complète, on observera une aspermie avec présence de spermatozoïdes seulement dans l'urine recueillie après éjaculation. Le marqueur biochimique α-glucosidase est nettement diminué après les procédures responsables d’obstruction (vasectomie ou échec de réparation de hernie). Après les interventions pour torsion du testicule et de reperméabilisation après vasectomie, on trouve souvent des anticorps anti-spermatozoïdes, comme l’indique un MAR test positif, et des agglutinats de spermatozoïdes associés à une faible mobilité et vitalité. Des taux élevé de FSH et diminué d'inhibine B peuvent être observés après orchidectomie pour cancer du testicule et après chimiothérapie ou irradiation. Chez les épileptiques, des taux de testostérone bas sont souvent observés, et sont dus aux anti-épileptiques ; ils peuvent aussi induire une altération de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes (Isojärvi et al. 2004). Des concentrations basses de testostérone peuvent aussi être dues à d'autres médicaments qui perturbent le métabolisme de la testostérone. En cas d’antécédents de vasectomie, des anticorps antispermatozoïdes sont également détectés dans le sérum.

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I.3.8.4 Diagnostic différentiel D'autres facteurs contribuant à la perturbation de la fécondité, tels que varicocèles, inflammations de l'appareil génital, causes génétiques ou aberrations anatomiques, doivent être exclus avant de poser le diagnostic d’infécondité iatrogène.

I.3.8.5 Traitement Il est impératif de remplacer chaque fois que possible les médicaments toxiques par d’autres traitements. Chez les patients vasectomisés, une réparation microchirurgicale est recommandée (Schroeder-Printzen et Weidner 2003). Si celle-ci échoue, un traitement identique à celui de l'oligoasthénozoospermie ou de l'azoospermie idiopathiques est indiqué, mais le bilan génétique peut être omis. Si la médication toxique ne peut être remplacée ou en cas de non restauration de la fécondité, le traitement conseillé est semblable à celui d’une anomalie idiopathique, en fonction de la qualité du sperme.

I.3.8.6 Résultats du traitement La vasovasostomie microchirurgicale est la technique de reperméabilisation la plus fréquemment réalisée. On obtient habituellement des taux de perméabilité d'environ 90 %, les taux de grossesse sont en partie dépendants de l'intervalle entre vasectomie et vasovasostomie, des taux de grossesse de 49 % sont rapportés après un intervalle occlusif de 15–19 ans, et les conjointes des hommes qui ont un intervalle de 20–25 ans ont des taux de grossesse de 33 % (Fuchs et Burt 2002). La reperméabilisation après cure de hernie dans l'enfance permet d'obtenir des taux de perméabilité de 44 % et des taux de grossesse de 36 % (Matsuda 2000). Certains auteurs suggèrent qu'un second essai de reperméabilisation après échec d’une vasovasostomie peut être utile car ils ont montré que son rapport coût/efficacité était meilleur que celui d'une ICSI avec spermatozoïdes épididymaires (Donovan et al. 1998).

I.3.8.7 Pronostic Une altération de la spermatogenèse, aboutissant finalement à une azoospermie, par des substances ayant des effets antiprolifératifs directs sur l'épithélium germinal, est provoquée par les alkylants comme le cyclophosphamide et le chlorambucil, qui induisent une azoospermie le plus souvent irréversible. On a observé une récupération de la spermatogenèse après traitement cytostatique par cisplatine et adriamycine ainsi qu’après traitement par méthotrexate et vincristine ou bléomycine (Forman et al. 1996). La vasectomie est la cause la plus fréquente d’obstruction chirurgicale, et elle provoque également la production d'anticorps anti-spermatozoïdes. Ces anticorps

I.3

56

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

persistent après reperméabilisation et peuvent empêcher une conception naturelle, même si l’obstruction a été correctement levée. Par conséquent, les méthodes de fécondation assistée peuvent être nécessaires pour un pourcentage considérable de couples après une reperméabilisation réussie (Rowe et al. 2000). Une irradiation de la région génitale provoquera la plupart du temps l’arrêt irréversible de la spermatogenèse avec stérilité ultérieure. Des récupérations ont été observées après un intervalle de temps allant jusqu’à 5 ans (Rowley et al. 1974). Le pronostic du traitement médical chez les patients classés in fine comme idiopathiques dépend de la sévérité du trouble provoqué par l'agent causal.

I.3 I.3.8.8 Prévention Avant toute chimiothérapie ou radiothérapie, une cryoconservation du sperme doit être recommandée à tout patient. Tout médicament ayant une possible influence sur la fertilité doit être attentivement discuté chez les hommes jeunes dont le projet parental n’est pas achevé.

I.3.8.9 Remarques Les causes iatrogènes d'infécondité masculine ne peuvent pas être simplement évitées. Une information complète sur les problèmes liés à une éventuelle reperméabilisation est donc nécessaire aux candidats à la vasectomie. La cryopréservation de sperme doit être proposée aux patients souffrant d'un cancer avant chimio- ou radiothérapie, et elle pourrait aussi être envisageable en cas de traitements médicaux ayant de possibles effets secondaires sur la fertilité.

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I.3.9 Causes systémiques d'infécondité masculine A. Mahmoud, F. Comhaire

Messages clés De nombreuses maladies systémiques peuvent affecter négativement la fécondité masculine et la qualité du sperme, mais seulement chez un faible pourcentage d’hommes inféconds. Un bon examen clinique général et des examens sélectifs de dépistage sont essentiels. Outre les causes génétiques et endocriniennes, les insuffisances d’organe, les maladies infectieuses, l’obésité, et l’exposition à des toxines, substances et médicaments, peuvent provoquer une infécondité masculine. Si possible, le traitement de la cause sous-jacente de l’infécondité est recommandable avant tout recours aux techniques de procréation assistée.

I.3.9.1 Introduction Bien que la majorité des hommes inféconds soient par ailleurs asymptomatiques et en bonne santé, de nombreuses maladies systémiques peuvent affecter négativement la fécondité masculine et la qualité du sperme. Un bon examen clinique général et des examens sélectifs de dépistage sont donc essentiels (Rowe et al. 2000). Les maladies systémiques peuvent être la cause de la dite « double anomalie », c’est-à-dire la combinaison d’une insuffisance testiculaire à la fois primaire (hypergonadotrophique) et secondaire (hypogonadotrophique). Un hypogonadisme secondaire transitoire est prédominant dans les maladies aiguës, alors que dans les maladies chroniques l’hypogonadisme primaire est prévalent. Les facteurs génétiques sont responsables des réponses diverses observées chez les hommes présentant la même maladie (pour une revue, voir Baker 1998).

I.3.9.2 Causes systémiques I.3.9.2.1 Fièvre

Une fièvre supérieure à 38,5 °C peut altérer la spermatogenèse pendant une période allant jusqu’à 6 mois (WHO 1987). Carlsen et al. (2003) ont trouvé que la concentration, la morphologie et les paramètres de mobilité des spermatozoïdes étaient altérés par un épisode fébrile pendant la période postméiotique de la spermatogenèse humaine (spermiogenèse). Leur étude indique que la concentration des spermatozoïdes était aussi influencée défavorablement par la fièvre pendant la période méiotique, alors que la fièvre, à d’autres moments de la spermatogenèse, ne semblait pas affecter significativement ces paramètres spermatiques. L’effet néfaste ne semble dépendre que du nombre de jours de fièvre. La fièvre peut également être

associée à une altération de l’ADN des spermatozoïdes (Evenson et al. 2000). Les détails de la maladie ou affection qui induit l’hyperthermie doivent être notés ainsi que sa durée et son traitement. On ignore, par exemple, si l’influence délétère d’une grippe peut être moindre que celle qui suit un épisode sévère de paludisme. I.3.9.2.2 Chaleur excessive

Les environnements excessivement chauds peuvent déprimer la spermatogenèse (Thonneau et al. 1996, 1998) et certaines études suggèrent que l’exposition du testicule à une température élevée peut temporairement avoir le même effet. Les exemples en sont les bains chauds, la conduite prolongée d’une voiture et l’utilisation prolongée d’un ordinateur posé sur les cuisses (Mieusset et Bujan 1995 ; Bujan et al. 2000 ; Sheynkin et al. 2005). I.3.9.2.3 Oreillons et autres maladies virales Orchite

L’orchite classique est associée à une parotidite infectieuse (oreillons), mais l’orchite est observée dans d’autres infections virales telles que celles à Coxsackie ou herpès virus. À la suite d’une orchite ourlienne, la récupération de la fécondité est variable ; certains hommes restent stériles alors que pour d’autres, la récupération de la production de spermatozoïdes peut nécessiter jusqu’à 2 ans. Les oreillons qui surviennent avant la puberté et les oreillons sans orchite ne perturbent pas la fécondité. L’orchite associée à la parotidite infectieuse (oreillons) est en fait une cause de lésions testiculaires acquises plutôt qu’une maladie systémique.

Infection par le VIH

En cas d’infection par le VIH, l’altération de la spermatogenèse est liée à la gravité de la maladie (Politch et al. 1994 ; Muller et al. 1998). Les mécanismes de l’infécondité associée au VIH sont l’hypogonadisme primaire et plus tard secondaire, la leucospermie, la libération de cytokines, l’atteinte directe des testicules ou des épididymes par le VIH, les infections opportunistes, les tumeurs malignes (pour une revue, voir Baker 1998 ; Umapathy et al. 2001), et l’utilisation incontrôlée de stéroïdes anabolisants (Pena et al. 2003). Le traitement du sperme associé à une thérapie antirétrovirale permet de proposer des techniques de procréation assistée, dans certains centres, à des couples sérodiscordants pour le VIH dans lesquels l’homme est séropositif, afin d’obtenir une grossesse tout en minimisant les risques de transmission du VIH (Sauer 2005).

I.3

58

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.9.2.4 Insuffisance rénale chronique

Une activité sexuelle et une libido réduites ainsi qu'une fécondité diminuée sont constamment observées chez les dialysés. Ces facteurs réduisent le bien-être et la qualité de vie de ces patients. Les raisons de ces troubles sont complexes. Des développements récents, cependant, ont amélioré les possibilités thérapeutiques.

Mécanisme de l’infécondité masculine

I.3

L'azoospermie, l'oligozoospermie sévère et la diminution de la viabilité des spermatozoïdes sont fréquentes en cas d’insuffisance rénale chronique. Le déficit en spermatozoïdes est généralement sévère, en particulier lorsque la FSH est élevée (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996). Des études chez le rat suggèrent que l’insuffisance rénale chronique a aussi des effets défavorables sur la capacité fécondante globale des spermatozoïdes (Yamamoto et al. 1997). La spermatogenèse est altérée et l'histologie testiculaire montre souvent une hypospermatogenèse, un arrêt de maturation ou une aplasie des cellules germinales (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996 ; Schmidt et Holley 1998 ; Kheradm et et Javadneia 2003). De plus, le rete testis peut présenter une transformation kystique (Nistal et al. 1989). De nombreux médecins estiment que ces anomalies représentent une altération primaire des gonades due aux toxines urémiques (Mahajan et al. 1984 ; Lim 1987), probablement par perturbation de l'activité de l'enzyme 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Un trouble de la conversion périphérique des stéroïdes ne peut toutefois être écarté. Une augmentation de la sécrétion d'estradiol par les patients porteurs d'insuffisance rénale a été décrite, ce qui peut perturber la biosynthèse des stéroïdes. Il a été suggéré la coexistence de troubles neuroendocriniens centraux de la régulation de la sécrétion des gonadotrophines (Lim 1987). Les autres anomalies des hormones de la reproduction incluent une testostérone sérique infra-optimale avec LH, FSH et prolactine élevées (Kheradm et et Javadneia 2003). Traitement de l’insuffisance rénale et infécondité masculine

Des études plus anciennes ont conclu de manière contradictoire que l'hémodialyse chronique soit n'avait pas d'effet soit exerçait une influence délétère sur la concentration de spermatozoïdes (Holdsworth et al. 1978 ; Tourkantonis et al. 1981 ; Mastrogiacomo et al. 1984). Cependant, une étude plus récente a rapporté des améliorations de la mobilité des spermatozoïdes sous hémodialyse (Kheradm et et Javadneia 2003). Après transplantation rénale réussie, la qualité du sperme et l'histologie testiculaire peuvent montrer une amélioration très marquée, parfois jusqu'à la récupération complète de la spermatogenèse (Mastrogiacomo et al. 1984 ; Prem et al. 1996) avec disparition de l'azoospermie (Kheradm et et Javadneia 2003) et restauration de la fécondité (Phadke et al. 1970 ; Holdsworth et al. 1978 ; Prem et al. 1996). Les anomalies des hormones re-

productives se corrigent souvent après transplantation (Kheradm et et Javadneia 2003). Néanmoins, une forte prévalence de pathologies de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire a été démontrée chez les transplantés rénaux porteurs d'allogreffes fonctionnant correctement. Les modifications de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire sont probablement multifactorielles, étant principalement influencées par les traitements immunosuppresseurs et par une influence ultérieure de la fonction de l'allogreffe et du temps écoulé depuis la greffe (Tauchmanova et al. 2004). Les thérapies immunosuppressives par la ciclosporine A ne semblent pas affecter défavorablement la fécondité chez les patients transplantés rénaux (Haberman et al. 1991), bien qu'une autre étude ait rapporté des corrélations négatives entre les taux sanguins de ce médicament et à la fois la concentration de spermatozoïdes et les caractéristiques de leur mobilité (Eid et al. 1996). En dehors de la corticothérapie, on connaît peu l’effet sur la qualité des spermatozoïdes des autres immunosuppresseurs utilisés chez les transplantés rénaux. Chez les patients qui ont une hyperparathyroïdie secondaire symptomatique, on a décrit une amélioration importante de la mobilité des spermatozoïdes après parathyroïdectomie totale associée à une autogreffe partielle de 60–90 mg de tissu parathyroïdien en sous-cutané (Chou et al. 2003). Les études sur la thérapie par le zinc, qui peut (Mahajan et al. 1982) ou non entraîner une amélioration importante des caractéristiques du sperme (Rodger et al. 1989), donnent des résultats contradictoires. La stimulation de la fonction des cellules de Leydig par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) pendant 4 mois n’a pas amélioré la fécondité (Bundschu et al. 1976) ; l’administration de pergolide n'a pas non plus apporté de modifications significatives de la numération des spermatozoïdes (Rodger et al. 1989). L'effet du citrate de clomifène sur la spermatogenèse des patients dialysés n'est pas concluant, car on peut observer une amélioration ou une détérioration (Lim et Fang 1976). Ceci est semblable aux observations faites chez les hommes qui ont une oligozoospermie idiopathique, et peut être lié à l'activité à la fois anti-estrogénique et légèrement estrogénique de ce médicament. À ce jour, il n'y a aucune donnée sur l'utilisation du tamoxifène, un anti-estrogène pur, dans le traitement de l'infécondité masculine associée à une insuffisance rénale. Les techniques de procréation assistées actuelles, en particulier la fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), offrent un nouvel espoir aux hommes hypoféconds dont la détérioration marquée de la qualité de leur sperme est par ailleurs non traitable.

I.3.9.2.5 Alcoolisme

La consommation excessive d'alcool provoque une maladie systémique de nombreux organes, dont le foie et, probablement indirectement, le testicule. La consommation excessive chronique d’alcool peut perturber la spermatogenèse mais également

I.3.9 Causes systémiques d’infécondité masculine

réduire la fonction sexuelle par inhibition de la biosynthèse de la testostérone. Ces effets sont importants si l'abus d'alcool est quasi quotidien et dépasse environ 6 unités par jour.

I.3.9.2.6 Cirrhose hépatique

L'hypogonadisme et la féminisation sont fréquents dans la cirrhose hépatique et sont liés à la gravité de la cirrhose. L’estradiol sérique, la globuline liant l'hormone sexuelle, et les gonadotrophines sont élevées, alors que la testostérone est basse (pour une revue, voir Kaymakoglu et al. 1995 ; Baker 1998). Une disparition de la libido, une dysfonction érectile, une infécondité, une réduction de la pilosité sexuelle secondaire, une atrophie testiculaire et une gynécomastie sont fréquentes. La pathogenèse de l'hypogonadisme dans la cirrhose hépatique n'est pas bien comprise. On l’a attribué à un excès d'estrogènes, à une insuffisance testiculaire primaire, ou aux deux à la fois (voir introduction) (pour une revue, voir Baker 1998). Cependant, les modèles animaux montrent que la barrière hémato-testiculaire est altérée dès le stade précoce de la cirrhose et que le déficit en facteur de croissance insulin-like 1 pourrait jouer un rôle pathogène dans l'hypogonadisme de la cirrhose. L'administration sur une courte durée de ce facteur de croissance a inversé l'atrophie testiculaire associée à une cirrhose expérimentale avancée chez le rat (Castilla-Cortazar et al. 2004). Chez la majorité des hommes porteurs d’une insuffisance hépatique chronique, l'axe hormonal hypothalamo-hypophyso-testiculaire et le tissu gonadique reprennent une fonction normale après transplantation hépatique (Madersbacher et al. 1994).

I.3.9.2.7 Cancer

Le cancer du testicule, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non Hodgkiniens et la leucémie peuvent toucher les sujets jeunes, et la maladie ou son traitement peuvent avoir des effets délétères sur la fécondité (Bahadur et al. 2005). Du fait de l'incidence croissante de nombreux cancers et de l’amélioration des traitements anticancéreux, une proportion croissante de garçons et de jeunes hommes qui ont un cancer survivent et désirent être féconds. Malheureusement, le traitement du cancer peut avoir un effet négatif et, dans de nombreux cas, permanent sur le potentiel de fertilité de l’individu (voir Chap. II.2.7). Cet effet est très dépendant du type et de la dose de traitement ainsi que de l'âge auquel il a été administré (Giwercman et Petersen 2000). Une radiothérapie de la région génitale provoquera la plupart du temps un arrêt irréversible de la spermatogenèse suivi d’une stérilité. Parmi les chimiothérapies anticancéreuses, les agents alkylants provoquent habituellement des lésions irréversibles. Les protocoles pour néoplasie testiculaire basés sur le cisplatine induisent une azoospermie temporaire, mais une lésion permanente peut survenir à doses élevées (400–600 mg/m2)

(Colpi et al. 2004). La récupération, si elle se produit, est possible jusqu'à 5 ans environ après le traitement du cancer (Bahadur et al. 2005). Un autre aspect de la relation entre cancer et infécondité est la possibilité qu’une dysfonction testiculaire puisse augmenter le risque de cancer du testicule. Le dépistage des tumeurs malignes testiculaires à un stade précoce est donc recommandé pour certains groupes d'hommes qui ont une mauvaise qualité du sperme (Giwercman et Petersen 2000). Les autres facteurs de risque du cancer du testicule sont la cryptorchidie, les testicules de petit volume, la dysgénésie gonadique, la (micro)lithiase testiculaire et surtout le carcinome in situ du testicule (Otite et al. 2001 ; Dieckmann et Pichlmeier 2004) (Chap. II.2.8). Tous ces facteurs ont une fréquence augmentée chez les hommes hypoféconds.

Prise en charge

Le traitement du cancer pouvant être associé à des lésions de l'ADN des spermatozoïdes (Morris 2002 ; Deane et al. 2004), la cryopréservation du sperme doit être proposée avant le traitement et non pendant le traitement, dans tous les cas où une fécondité est souhaitée (Meistrich 1993). Des recueils multiples doivent être congelés, en particulier lorsque la qualité des spermatozoïdes est altérée. En cas de problèmes d'éjaculation, on peut avoir recours à un vibromasseur ou une érection médicalement assistée. De nombreux enfants et jeunes adolescents, cependant, ne peuvent éjaculer, bien que le testicule contienne des spermatozoïdes ou leurs précurseurs. La congélation du tissu testiculaire peut être envisagée dans ce cas, bien que la capacité fécondante des spermatozoïdes soit inconnue. On espère que les progrès récents de la culture in vitro des spermatozoïdes et des techniques de maturation (Tesarik et Mendoza 2003) ainsi que l'autogreffe de cellules germinales (Mc Laren 1998) permettront des fécondations en utilisant des cellules testiculaires congelées provenant de cette jeune population. Une protection adaptée des testicules est essentielle en cas de radiothérapie à proximité des gonades ; des précautions pour protéger l'intestin et la vessie doivent également être prises lorsqu'une substance radioactive est administrée par voie parentérale, p. ex. de l'iode radioactif pour le cancer de la thyroïde.

I.3.9.2.8 Maladies de l’appareil respiratoire

Les maladies chroniques de l'appareil respiratoire comprennent la sinusite chronique, la bronchite chronique et la bronchectasie. Ces maladies sont parfois associées à des anomalies du flagelle des spermatozoïdes, comme dans le syndrome des cils immobiles, ou à un trouble sécrétoire de l'épididyme avec une azoospermie obstructive. Ce dernier problème peut aussi être observé dans la mucoviscidose ; ces hommes ont une incidence accrue de dysgénésie ou d'absence des canaux déférents qui sont dues à la même anomalie génétique (Chap. I.3.7).

59

I.3

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.9.2.9 Composition corporelle

I.3.9.2.11 Facteurs environnementaux

Plusieurs syndromes sont typiquement associés à l'obésité infantile et l'hypogonadisme (voir Chap. I.3.11). L’obésité est associée à un ratio androgènes/estrogènes relativement faible par augmentation de la conversion périphérique des androgènes en estrogènes par l’enzyme aromatase dans le tissu adipeux. La perturbation de la thermorégulation testiculaire a également été proposée comme un mécanisme d'altération de la fonction testiculaire chez l’homme obèse (pour une revue, voir Baker 1998). En plus de leur rôle possible comme cause d'infécondité masculine, la théorie chimique de la chaleur suggère que les perturbateurs endocriniens (voir Chap. I.3.11) sont, du moins en partie, responsables de la pandémie d'obésité au cours des dernières décennies (Baillie-Hamilton 2002). Nos données indiquent que les hommes hypoféconds ont un indice de masse corporelle (IMC) significativement plus élevé que la population générale (voir Fig. I.3.10). Un IMC anormal de moins de 19 ou de plus de 30 kg/m2 a été associé à une réduction du volume testiculaire (WHO 1987) et de la qualité du sperme, ce qui suggère une altération de la spermatogenèse (Jensen et al. 2004).

L’exposition chronique aux métaux lourds, p. ex. au plomb, cadmium et mercure, ou à d'autres substances, p. ex. aux pesticides, herbicides, et bisulfure de carbone, peuvent également réduire la fécondité (voir Chap. I.3.11).

I.3.9.2.10 Médication

Certains traitements médicaux peuvent provoquer des lésions temporaires ou permanentes à la spermatogenèse (voir Chap. I.3.5).

60

50

Pourcentage

60

Inféconds (n = 411) Population générale (n = 554)

I.3.9.2.12 Tabagisme et toxicomanie

Les récentes méta-analyses de la littérature montrent que le tabagisme est associé à une réduction modérée de la qualité du sperme, à une augmentation des lésions oxydatives de l'ADN des spermatozoïdes et à des anomalies des taux sériques d’hormones. On a rapporté qu’un tabagisme excessif pouvait augmenter les effets délétères sur la spermatogenèse des maladies génitales (p. ex. varicocèle) (Klaiber et al. 1987 ; Mahmoud et al. 1998) ou d'autres facteurs environnementaux. En outre, les hommes qui fument ont un nombre de globules blancs plus élevé dans le sperme (Close et al. 1990), une augmentation du risque d'urétrite (Martin-Boyce et al. 1977) et une altération des fonctions sécrétoires des glandes accessoires mâles (Pakrashi et Chatterjee 1995). Le tabagisme de l’homme est associé à une diminution des taux de grossesse spontanée et des taux de succès après insémination intrautérine (Mahmoud et al. 1998), fécondation in vitro et ICSI (Zitzmann et al. 2003). Il a été rapporté que fumer de la marijuana était associé à une diminution de la fécondité. Les hommes qui ont une dépendance aux substances opiacées sont souvent sujets à de multiples épisodes de septicémie et en mauvais état de santé, et il est difficile de savoir si une altération de la fécondité est la conséquence directe de cette consommation ou celle d’une négligence de soi.

40

I.3.9.2.13 Autres

30

La tuberculose peut provoquer une épididymite et une prostatite associées à une perturbation du transport des spermatozoïdes. Le diabète et les maladies neurologiques peuvent entraîner une impuissance érectile et des troubles de l'éjaculation. De plus, les deux affections peuvent altérer la spermatogenèse et la fonction des glandes sexuelles accessoires (Colpi et al. 1987 ; Padron et al. 1997 ; Sexton et Jarow 1997). D'autres maladies non génitales peuvent être associées à l’infécondité (voir Tableau I.3.7).

20

10

0 < 18

18 < 20

20 < 25

25 < 30

30+

Classe d’IMC * Source : Gezonheidsindicatoren, 1997 Fig. I.3.10. Distribution par fréquence de l'index de masse corporelle chez les hommes inféconds et une population générale appariée sur l’âge

I.3.9 Causes systémiques d'infécondité masculine Tableau I.3.7. Maladies associées à une infécondité masculine (adapté d’après Hargreave 1994)

Maladie

61

Mécanisme

Anomalies congénitales Maladies génétiques Syndrome de Kartagener Mucoviscidose Déficit en récepteurs androgéniques Syndrome de Prune Belly Maladie coeliaque Testicule mal descendu Syndrome de Von-Hippel-Lindau

Spermatozoïdes immobiles Associée à une agénésie des déférents et à des troubles sécrétoires de l’épididyme Absence de développement des organes génitaux Testicule mal descendu Lésions testiculaires Lésions testiculaires Cystadénome de l’épididyme

Maladies acquises Infections Parotidite infectieuse (oreillons) Infection par le VIH Tuberculose Bilharziose Gonorrhée Épididymite à Chlamydia Filariose Typhoïde Grippe Fièvre ondulante (brucellose) Syphilis Pemphigus foliacé en Amérique du Sud

Orchite Voir texte Obstruction et orchite Obstruction Obstruction (et orchite) Obstruction Obstruction Orchite Orchite Orchite Orchite Azoospermie (? obstruction)

Maladie endocriniennes Thyrotoxicose Diabète sucré Insuffisance hépatique Insuffisance rénale

Anomalie hormonale Insuffisance testiculaire et trouble éjaculatoire Anomalie hormonale Insuffisance testiculaire et perte de libido

Insuffisance testiculaire secondaire Adénome chromophobe Astrocytome Dysembryome Tératome Sarcoïdose

Insuffisance hypophysaire ; habituellement avec aussi déficit en androgènes

Pathologie neurologique Paraplégie

Impuissance érectile et anomalies de l'éjaculation ; lésion de la spermatogenèse ; lésion des glandes sexuelles accessoires

Maladie respiratoire chronique Bronchectasie Sinusite chronique Bronchite chronique

Peut être associée à des flagelles anormaux dans le syndrome des cils immobiles, situs inversus ou des troubles sécrétoires de l’épididyme tel que le syndrome de Young

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I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine T. B. Hargreave

Messages clés On doit vérifier chez les nouveau-nés de sexe masculin que les deux testicules sont présents dans le scrotum. Si une non descente des testicules est suspectée, le bébé devra être réexaminé à l’âge de 1 an. Des études à long terme sur la fécondité des hommes qui ont des antécédents d’orchidopexie pour testicules non descendus pendant l’enfance, sont nécessaires, mais de telles études sont très difficiles à mener. Le traitement actuellement recommandé est l’orchidopexie car elle est sans risque, idéalement pratiquée avant l’âge de 2–3 ans. Le syndrome de Klinefelter est probablement insuffisamment diagnostiqué et doit être évoqué en cas d’azoospermie ou de concentration de spermatozoïdes très basse avec de petits testicules. Le suivi à long terme de l’état androgénique et, si nécessaire, un traitement substitutif par les androgènes, doivent probablement être proposés à tous les hommes porteurs de syndrome de Klinefelter, et en particulier à ceux qui ont subi de larges biopsies testiculaires pour récupérer des spermatozoïdes.

I.3.10.1 Définition de la maladie On trouve dans cette catégorie les anomalies du caryotype, les anomalies génétiques et les pathologies congénitales phénotypiques dont la base génétique est complexe ou inconnue comme dans le cas de non descente testiculaire. Les anomalies chromosomiques et génétiques sont plus complètement décrites dans le Chap. II.3.10. Les anomalies anatomiques congénitales du pénis dont la gravité empêche tout rapport sexuel sont présentées dans le chapitre sur la dysfonction sexuelle (Chap. I.4). La plupart des atteintes abordées dans ce chapitre sont plus complètement décrites ailleurs dans cet ouvrage et, pour les références bibliographiques correspondantes, le lecteur est renvoyé aux nombreuses références croisées des chapitres correspondants.

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I.3.10.2 Étiologie et pathogenèse Les anomalies caryotypiques et génétiques peuvent être héritées des parents. Des anomalies du caryotype peuvent aussi se produire pendant la méiose. La non descente testiculaire peut être associée à des anomalies chromosomiques définies ou à des facteurs environnementaux et endocriniens présents lors du développement fœtal. La cause des anomalies du pénis, comme l'agénésie unilatérale du corps caverneux, est mal connue mais pourrait être liée à des anomalies de la fusion des deux tubercules génitaux, ce qui peut à son tour, à ce stade du développement fœtal, être lié à des facteurs génétiques inconnus, ou à des facteurs mécaniques ou environnementaux.

I.3.10.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires L'anamnèse et les signes cliniques dépendent de la nature du problème. Il est important d’effectuer un examen clinique et de bien noter toute anomalie qui puisse être congénitale. Les anomalies chromosomiques sont plus fréquentes chez les hommes inféconds que féconds. Une analyse standard du caryotype doit être proposée à tout homme dont la spermatogenèse est altérée et dont l'infécondité nécessite une fécondation in vitro (FIV) ou une injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). L'analyse des spermatozoïdes par hybridation in situ fluorescente (FISH) est une technique de recherche. L'anomalie chromosomique la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter 47,XXY : les signes cliniques peuvent être discrets et facilement méconnus. La longueur des jambes est disproportionnée par rapport à la longueur du tronc, et les testicules sont petits et fermes mais la virilisation est souvent normale. Le diagnostic est confirmé par l'analyse du caryotype sur un prélèvement de sang périphérique. Un Klinefelter en mosaïque est présent dans environ 15 à 20 % des cas. Un niveau bas de

I.3

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I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

mosaïcisme peut ne pas être reconnu par certains laboratoires mais doit, si possible, être identifié, car les chances de récupérer des spermatozoïdes sont bien meilleures que dans le syndrome de Klinefelter homogène. Au moins trois éjaculats doivent être testés au laboratoire avec recherche des spermatozoïdes sur le culot de centrifugation. Si des spermatozoïdes sont retrouvés, il est alors généralement possible de trouver des spermatozoïdes dans le tissu testiculaire, mais une biopsie étendue peut être nécessaire. Une conséquence de la biopsie étendue est le déficit en androgènes en raison des lésions faites au testicule. Un suivi à long terme de l'état androgénique doit être effectué chez les hommes qui présentent un syndrome de Klinefelter, en particulier en cas de recueil de spermatozoïdes par biopsie. De plus, les spermatozoïdes récupérés peuvent être aneuploïdes, 47,XXY. Avant toute FIV ICSI, le couple devra être informé du risque de naissance d’enfants porteurs du syndrome de Klinefelter. Le conseil peut être difficile à apporter, car le père potentiel peut présenter un déficit intellectuel, une manifestation possible du syndrome de Klinefelter. Un conseil génétique complet devra comprendre une discussion sur le diagnostic préimplantatoire et l'amniocentèse. L’absence congénitale des canaux déférents touche environ 2 % des hommes azoospermiques dans les populations européennes, et est associée à des mutations des régions codantes et non codantes du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (mucoviscidose) (ABCC7). Ces hommes peuvent aussi présenter des stigmates modérés de fibrose kystique, tels qu'une augmentation de la tendance aux infections thoraciques, ou s'ils fument, à une toux prononcée. Un examen clinique rapide manquera souvent le diagnostic qui sera suspecté en premier lieu par l'analyse du sperme qui montre une azoospermie avec un volume d'éjaculat inférieur à 1 mL et un pH acide. La non descente des testicules est classée selon la position du testicule. Les testicules non palpables peuvent être intraabdominaux, ou atrophiques et situés dans le canal inguinal. Les testicules intra-abdominaux sont habituellement situés dans la cavité pelvienne, avec des vaisseaux sanguins provenant de la moitié inférieure de l'aorte abdominale. Les testicules incomplètement descendus peuvent être situés dans le canal inguinal. Il existe souvent un sac herniaire associé, et le testicule peut entrer dans et sortir de la cavité abdominale par l'anneau inguinal interne. Dans ce cas, l'homme peut rapporter des antécédents de tuméfaction inguinale intermittente. Les testicules ectopiques sont définis comme les testicules qui ont quitté la cavité abdominale mais qui ont dévié du trajet normal de descente par le canal inguinal. La localisation la plus commune des testicules ectopiques est la poche inguinale superficielle ; dans cette situation, le testicule descend par le canal inguinal et repose au dessus de l'anneau inguinal externe. Le cordon, avec les vaisseaux sanguins testiculaires, passe ainsi sous le testicule avant d'entrer dans l'anneau inguinal superficiel pour passer au-dessus et atteindre la cavité abdominale. Les chirurgiens doivent connaître cette relation anatomique pour ne pas risquer de léser les vaisseaux sanguins pendant une chirurgie réparatrice. Très rarement, la descente ectopique se fait à travers le canal fémoral. Une

rétraction des testicules jusqu’à l'anneau inguinal externe est normale de l'âge de 1,5 ans jusqu'à l’augmentation pubertaire du volume testiculaire. La meilleure période pour différencier les testicules non descendus des testicules rétractiles est l'examen clinique effectué avant l'âge de 1 an, c'est-à-dire avant le développement du réflexe crémastérien. Une stratégie de dépistage raisonnable est d'examiner tous les enfants de sexe masculin à la naissance et de réexaminer à 1 an ceux qui ont une potentielle mal descente des testicules. Il est plus difficile de distinguer les testicules rétractiles des testicules mal descendus lors de l'examen médical scolaire à l’âge de 8–9 ans, car le réflexe crémastérien est très important à cet âge. Les techniques d’imagerie permettant de localiser des testicules non palpables comprennent l'échographie du canal inguinal et l'imagerie par résonance magnétique de la cavité abdominale et des canaux inguinaux ; de temps en temps, la laparoscopie peut être utilisée pour localiser des testicules que l’on suppose intra-abdominaux. L'anneau inguinal interne est inspecté pour localiser le canal déférent et, lorsque celui-ci est situé dans le canal, ceci indique que le testicule ou le résidu atrophique est présent dans le canal inguinal. Une anomalie pénienne congénitale, telle qu’un micropénis, un épispadias ou une exstrophie, peut être évidente à l'examen clinique. Selon la clinique, les examens pourront comprendre une étude des récepteurs des androgènes. Cependant, la plicature congénitale du pénis en érection nécessite souvent un examen pendant l'érection. Si un jeune homme dit avoir une courbure pénienne à l’érection, une exploration devra être réalisée car le problème sera presque toujours confirmé.

I.3.10.4 Diagnostic différentiel En cas de testicule non palpable unilatéralement, le diagnostic différentiel est entre agénésie testiculaire et testicule intra-abdominal ou testicule inguinal non palpable. La découverte, à la laparoscopie, d’un canal déférent disparaissant dans l'anneau inguinal interne et d’une absence de testicule dans le canal inguinal à l'IRM ou à l'échographie, est suffisante pour porter le diagnostic d'agénésie testiculaire unilatérale. Si on entreprend, dans de tels cas, une exploration chirurgicale du canal inguinal, on trouvera une terminaison en cul-de-sac du canal déférent.

I.3.10.5 Traitement Il n'existe actuellement aucun traitement pour corriger les anomalies chromosomiques ou génétiques, bien que cela puisse devenir possible par transfert génique et correction germinale (voir Chap. II.4.18). Cependant, de telles approches thérapeutiques sont controversées et, dans certains pays, illégales

I.3.10 Anomalies congénitales et infécondité masculine

(voir p. 9). Si des spermatozoïdes peuvent être recueillis, on peut pratiquer une FIV, si nécessaire avec ICSI, pour permettre une fécondité. Le risque principal est la transmission d'anomalies chromosomiques ou génétiques graves, invalidantes ou mortelles, à la prochaine génération, c’est pourquoi tout traitement de l’infécondité doit être entrepris dans le cadre d'un conseil génétique de sorte que le couple en comprenne les risques éventuels pour l’enfant. On peut également envisager un diagnostic préimplantatoire et le transfert d’embryons normaux sur le plan chromosomique et génétique. Dans certaines situations, en particulier lorsque le diagnostic préimplantatoire n'est pas réalisable, d’un coût financier prohibitif ou non disponible, la meilleure décision peut être de ne pas procéder au traitement de l’infécondité. Une autre possibilité est l’amniocentèse ou la biopsie des villosités et l'interruption de la grossesse selon le résultat, ce qui représente toujours un choix très difficile, en particulier dans le cas d'un couple infécond pour lequel la grossesse a été difficile à obtenir. Le couple et les médecins impliqués doivent évaluer les risques pour l'enfant potentiel par rapport au désir du couple d'enfanter. Les difficultés principales surviennent en cas de conflit d'intérêt entre les souhaits du couple et les intérêts du futur enfant. La meilleure prise en charge initiale consiste à donner une information complète au couple, qui devra ensuite décider de poursuivre ou non. Cependant, en cas d’augmentation du risque qu'un futur enfant hérite d'une anomalie génétique avant que la décision ne soit prise de poursuivre la procédure, il est important que le couple apprécie pleinement ce dont pourrait souffrir leur enfant potentiel et l’impact que cela aurait sur leurs propre vie. Il est souvent utile d'organiser une consultation afin que les parents voient quelqu'un porteur de l'affection, p. ex. une visite à un jeune adulte qui souffre de mucoviscidose clinique. Si la décision est prise de transférer un embryon ayant des anomalies chromosomiques ou génétiques connues, le médecin impliqué devra d'abord obtenir l'approbation du comité d'éthique local. Le traitement des hommes qui ont un syndrome de Klinefelter comprend le recueil de spermatozoïdes pour la fécondité, et le traitement substitutif par les androgènes à un âge plus avancé. Le syndrome de Klinefelter est probablement sousdiagnostiqué (De Kretser, communication personnelle) et doit être évoqué chez tout homme qui présente à la fois une concentration basse de spermatozoïdes ou une azoospermie et des testicules petits et fermes. Chez les hommes porteurs d'autres anomalies chromosomiques, outre la récupération de spermatozoïdes et la FIV, le traitement par ICSI est indiqué en fonction des autres manifestations cliniques (si elles existent) de la maladie. Chez les hommes porteurs de microdélétions du chromosome Y, l’anomalie sera transmise aux fils ; la recherche de microdélétions de l’Y est donc souhaitable chez les hommes en cas de spermatogenèse sévèrement altérée qui sont candidats à une FIV/ICSI. Les techniques de diagnostic des microdélétions de l’Y sont en passe d’être partout disponibles, mais elles ne détectent pas toutes les microdélétions connues. Lorsque l’on trouve des microdélétions chez un homme et que le couple

souhaite pratiquer une ICSI, le couple devra être informé que les microdélétions seront transmises aux fils mais pas aux filles, et que leurs fils peuvent avoir un problème de fécondité, mais qu’il n’y a aucune autre conséquence connue en termes de santé. Le traitement des testicules non descendus dépend de l'âge au diagnostic, de la position des testicules et de la bilatéralité ou non de l'affection. Idéalement, l'affection est suspectée lors de l'examen clinique d'un nouveau-né de sexe masculin et confirmée par un nouvel examen à l'âge de 1 an, puis traitée par correction chirurgicale au cours de la deuxième ou troisième année de vie. Cependant, ceci dépend de la capacité des établissements à réaliser cette chirurgie chez les petits enfants et, dans certaines situations, il peut être plus sûr d'ajourner la chirurgie jusqu'à l'âge de 5–6 ans. En général, le but du traitement est de placer le testicule dans le scrotum dès que possible pour donner aux tubes séminifères la meilleure possibilité d’un développement normal.

I.3.10.6 Résultats du traitement Il est difficile d'évaluer les résultats des traitements de l’infécondité entrepris chez les couples dont l'homme a des anomalies chromosomiques ou génétiques, car certaines de ces anomalies sont rares, et les centres réalisant le diagnostic préimplantatoire et l'amniocentèse, ainsi que la légalité de l'interruption de grossesse, varient d'un pays à l'autre. De plus, on manque d'information sur le nombre de couples qui regrettent par la suite leur décision de poursuivre la grossesse malgré une anomalie connue. Idéalement, les établissements devraient collaborer à la collecte des données nationales et internationales, y compris le recueil d'informations sur les résultats à long terme et les regrets tardifs. Il est très difficile aux médecins de dire non à une demande de traitement, et des preuves sont nécessaires pour étayer de telles décisions. Les informations sur la fécondité des hommes qui ont subi une orchidopéxie dans la petite enfance sont rares, principalement du fait de la difficulté des études à long terme après les traitements de l'enfance. D’une manière générale, il semble que l'orchidopexie avant l'âge de 2 ans donne les meilleures chances d’avoir plus tard une spermatogenèse normale, car ce traitement est pratiqué avant le début de la spermatogenèse ; une autre conception est que les altérations de la spermatogenèse et la non descente testiculaire sont provoquées par les mêmes facteurs et que l'orchidopexie n’apporte que peu de différences. Une justification importante de l'orchidopexie est que le testicule placé dans le scrotum sera par la suite plus facile à examiner, et tout nodule qui se développerait sera ainsi précocement détecté. La déformation érectile est traitée au Chap. I.4. ; les rapports sexuels avec pénétration sont en général possibles, mais, dans le cas contraire, la fécondité est possible grâce aux techniques d'insémination artificielle.

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I.3

66

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.10.7 Prévention La préservation de la fécondité est une bonne justification de l'orchidopexie précoce, mais on manque actuellement de données de qualité de suivi des bébés qui ont subi une orchidopexie avant l'âge de 2 ans par rapport à ceux qui ont subi une orchidopexie à un âge plus tardif.

I.3

La cause de la mal descente testiculaire n'est pas connue, mais elle pourrait dans certains cas être liée à la pollution de l'environnement par des perturbateurs endocriniens et, si c’est le cas, il pourrait être possible de réduire les taux de ces polluants et de préserver la fertilité masculine.

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises G. Haidl

Messages clés Les lésions testiculaires permanentes avec volume testiculaire diminué ou atrophie testiculaire sont principalement dues à des agents infectieux. Bien que relativement rares, les autres processus causes de lésions testiculaires sont les traumatismes et la torsion du testicule. Le dépistage précoce et le traitement des facteurs étiologiques peuvent préserver ou rétablir la fécondité.

I.3.11.1 Définition On parle de lésions testiculaires acquises lorsque les anomalies des paramètres spermatiques sont dues à une orchite ourlienne ou à une autre atteinte virale ou bactérienne, ou à une pathologie qui peut provoquer des lésions testiculaires et induire une diminution du volume testiculaire à moins de 15 mL ou rendre un ou deux testicules non palpable. Ce diagnostic nécessite ce qui suit pour être vrai : Des antécédents de pathologie pouvant provoquer des lésions testiculaires Au moins un testicule de volume inférieur à 15 mL ou non palpable

En revanche, l'orchiépididymite se développe toujours par infection ascendante. L’orchite peut être subdivisée en orchites granulomateuses spécifiques dans la tuberculose, la syphilis, le typhus ou la brucellose, en orchites virales comme l'orchite ourlienne, ainsi qu’en orchites granulomateuses non spécifiques de l'adulte et en orchiépididymite provoquée par Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis ou par des entérobactéries. Une orchite peut aussi survenir dans le cadre d'autres infections virales, p. ex. à virus Coxsackie ou herpès. Dans le tissu testiculaire des hommes inféconds, un nombre inhabituellement élevés de virus adénoassociés (VAA) a pu être observé (Schlehofer 2003). Les inflammations des testicules au cours des formes sévères de grippe, d'hépatite ou de mononucléose infectieuse, sont moins connues (Rowe et al. 2000 ; Haidl et Weidner 2002). L'orchite auto-immune est connue comme un modèle expérimental dans lequel une orchite est induite par immunisation active par des homogénats testiculaires ou des bactéries (Tung et Teuscher 1995). Comme précédemment indiqué, les inflammations aiguës du testicule ne sont normalement pas observées dans les services d’infertilité. On admet que les atteintes inflammatoires chroniques des testicules perturbent la spermatogenèse et provoquent des altérations à la fois du nombre et de la qualité des spermatozoïdes (Purvis et Christiansen 1995). Il est généralement admis que les infections chroniques peuvent aussi être une cause importante d'arrêt de la spermatogénèse (Diemer et Desjardins 1999), et d'atrophie testiculaire après orchite ourlienne à paramyxovirus (Weidner et Krause 1999).

I.3.11.2 Étiologie et pathogenèse

I.3.11.2.2 Traumatisme testiculaire

I.3.11.2.1 Infections

Les traumatismes testiculaires sont rarement cause d'infécondité. Les accidents de sport, de la circulation ou du travail peuvent léser le testicule.

Orchite

L’inflammation isolée du testicule (orchite) est un événement rare. Elle est le plus souvent associée à une épididymite, d'où le nom d'orchiépididymite. L’origine de l'infection responsable d’une orchite n'est pas toujours évidente, la contamination par voie hématogène et lymphatique est probablement plus fréquente que via le canal épididymaire (Weidner et Krause 1999).

I.3.11.2.3 Torsion du testicule

La torsion du testicule correspond à une torsion du testicule et du cordon spermatique autour de l'axe longitudinal qui est provoquée par une mobilité anormale ; il s’agit d’une cause relativement rare d'infécondité.

I.3.11 Atteintes testiculaires acquises

I.3.11.3 Signes cliniques et examens complémentaires

I.3.11.4 Diagnostic différentiel

I.3.11.3.1

En cas de tuméfaction douloureuse du testicule, on doit évoquer l'orchite aiguë et l'épididymite. La torsion testiculaire est le diagnostic différentiel le plus important de l'épididymite aiguë, qui ne survient normalement qu'après la puberté. Un processus inflammatoire chronique et en cours du testicule et de l'épididyme ne provoque habituellement qu'une gêne mineure, sinon aucune. Dans les cas où les symptômes sont non caractéristiques, on doit prendre en compte une douleur irradiant depuis le rachis ou l'uretère, ou une tension de la région inguinale. Enfin, les plaintes psychosomatiques et la douleur non spécifique des testicules doivent être différenciées des troubles inflammatoires. Chez les patients qui ont un antécédent de traumatisme ou de torsion testiculaires, on doit exclure des facteurs ultérieurs contribuant à l’anormalité des paramètres du sperme.

Orchite

L’épididymite et l’orchite aiguës sont des affections douloureuses accompagnées d’une fièvre et d’autres symptômes douloureux, qui ne sont habituellement pas vues dans les services d’infertilité. Les patients qui ont un antécédent d’orchite ou d’orchiépididymite peuvent avoir une réduction du volume du testicule atteint ; de plus, des signes cliniques discrets peuvent être présents tels qu’une légère diminution de la consistance des testicules et un épaississement de la tunique vaginale. Dans les différentes formes d’orchite dues à une infection virale ou d’orchiépididymite, les paramètres spermatiques sont caractérisés par une atteinte de la numération, de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes. En cas de pathologie inflammatoire de l’épididyme et du testicule, l’apparition d’anticorps anti-spermatozoïdes due à une atteinte de la barrière hémato-testiculaire et hémato-épididymaire est concevable, mais n’a–à ce jour–pas été démontrée de manière convaincante (Weidner et al. 1999). La détermination de la sérologie virale dans le sang peut fournir des informations sur le virus responsable en cas d’orchite.

I.3.11.3.2 Lésion

Un traumatisme fermé peut être accompagné d’un hématome et provoqué une douleur intense ainsi que des nausées et des vomissements (voir aussi Chap. I.7.2). En revanche, un antécédent de traumatisme scrotal mineur est fréquent, mais dans la plupart des cas sans rapport avec des problèmes de fécondité. Le traumatisme doit être pris en compte lorsqu’il a été accompagné de signes de lésion tissulaire tels qu’un hématome scrotal, une hémospermie ou une hématurie. Une atrophie testiculaire secondaire est un signe indirect témoignant de l’importance du traumatisme. Un traumatisme sévère, même unilatéral, peut être important car il peut causer une rupture de la barrière hémato-testiculaire et déclencher la production d’anticorps anti-spermatozoïdes (Rowe et al. 2000). Selon le type et la gravité du traumatisme, il peut en résulter des caractéristiques spermatiques très variables.

I.3.11.3.3 Torsion testiculaire

Un patient dont l’antécédent de torsion du testicule est en rapport avec son infécondité peut avoir un testicule de taille réduite. Une altération des paramètres du sperme peut également être présente (voir aussi Chap. I.7.1).

I.3.11.5 Traitement Orchi-épididymite

Les patients qui ont un antécédent d’orchi-épididymite doivent être traités comme ayant une anomalie idiopathique selon la qualité du sperme. De même pour un patient ayant un antécédent de traumatisme ou de torsion testiculaires. En cas de taux significatifs d'anticorps anti-spermatozoïdes, les techniques d’assistance médicale à la procréation sont recommandées (Mortimer 1999). On a proposé de traiter les orchiépididymites chroniques non spécifiques par les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (Weidner et al. 1999).

I.3.11.6 Résultats du traitement Les résultats du traitement idiopathique dépendront de la gravité du trouble. Il n'existe pas d'études portant sur le traitement idiopathique des patients qui ont un antécédent de lésions acquises. Dans les cas d’inflammations chroniques non spécifiques du testicule et de l'épididyme, l'effet du traitement anti-inflammatoire sur la fécondité n'est pas prouvé.

I.3.11.7 Pronostic Après une crise d'orchite ourlienne, la récupération de la fécondité est variable ; certains hommes restent stériles et, dans d'autres cas, le temps de récupération de la production de spermatozoïdes peut prendre jusqu'à 2 ans. Les oreillons qui surviennent avant la puberté et les oreillons sans orchite ne perturbent pas la fécondité (Rowe et al. 2000).

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I.3

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I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Les inflammations chroniques en cours peuvent provoquer des conditions connues sous le terme d’atrophie mixte ; d’autres peuvent même provoquer un syndrome des cellules de Sertoli isolées (Schuppe et al. 2001).

I.3.11.8 Prévention

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La prévention de l’orchite ourlienne se fait par la vaccination, un diagnostic et un traitement adéquat de chaque maladie infectieuse ou inflammatoire du testicule et de l’épididyme peuvent empêcher des troubles ultérieurs de la fécondité, ce qui est également vrai du traitement précoce de la torsion du testicule et des traumatismes graves.

I.3.11.9 Remarques En résumé, les traumatismes et la torsion testiculaires sont des causes rares d'infécondité masculine. Les inflammations et les infections aiguës de l'épididyme et du testicule, pouvant aboutir à des altérations testiculaires permanentes, doivent et peuvent être traitées efficacement et prévenir ainsi les troubles ultérieurs de la fécondité, alors que les atteintes inflammatoires chroniques silencieuses ne peuvent être correctement diagnostiquées par l'analyse du sperme. Les recommandations thérapeutiques acceptées par tous concernant ces troubles ne sont pas encore disponibles.

Bibliographie Diemer T, Desjardins C (1999) Disorders of spermatogenesis. In: Knobil E, Neill JD (eds) Encyclopedia of reproduction, vol. 4. Academic Press, San Diego, pp 546 – 556 Haidl G, Weidner W (2002) Epididymitis and orchitis – clinical and andrological implications. Reproduktionsmedizin 18: 61 – 65 Mortimer D (1999) Structured management for male factor infertility. In: Gagon C (ed) The male gamete: from basic knowledge to clinical applications. Cache River, Vienna, IL Purvis K, Christiansen E (1995) Infection in the male reproductive tract. Impact, diagnosis and treatment in relation to male infertility. Int J Androl 16:1 – 13 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO Manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge, pp 10 – 11 Schlehofer JR (2003) Virus infections in disorders of the male reproductive system. Andrologia 35:157 – 159 Schuppe HC, Neumann NJ, Scheffzyk A, Schock-Skasa G, Hofmann N, Schill WB (2001) Inflammatory reactions in testicular biopsies of infertile men. Andrologia 33: 327 – 328 Tung KS, Teuscher C (1995) Mechanisms of autoimmune disease in the testis and ovary. Hum Reprod Update 1:35 – 50 Weidner W, Krause W (1999) Orchitis. In: Knobil E, Neill JD (eds) Encyclopedia of reproduction, vol. 3. Academic Press, San Diego, pp 92 – 95 Weidner W, Krause W, Ludwig M (1999) Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 5:421 – 432

I.3.12 Cause : varicocèle F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Le reflux sanguin dans la veine spermatique provoque un dysfonctionnement testiculaire et épididymaire dû à une varicocèle clinique palpable ou infraclinique. La varicocèle est la plus fréquente cause d’infécondité masculine. Une varicocèle doit être recherchée chez tout patient qui présente des anomalies du spermogramme, y compris une azoospermie. La palpation peut ne pas détecter un reflux veineux spermatique, et la thermographie de contact est la technique diagnostique la plus précise, complétée par l’échographie doppler. L’interruption du reflux, par embolisation rétrograde transcathéter ou par chirurgie, se doit d’être complète, et inclure le reflux droit, ce qui induit une amélioration de la qualité du sperme dans 70 à 80 % des cas. Le taux de conception naturelle après traitement d’une varicocèle est trois à quatre fois plus élevé que chez les couples non traités, et est augmenté par une prise en charge holistique simultanée des deux partenaires.

I.3.12.1 Définition La varicocèle, qu'elle soit palpable ou infraclinique, doit être associée à des anomalies spermatiques pour être acceptée comme une cause d'infécondité (Rowe et al. 2000). En cas de varicocèle avec spermogramme normal, la varicocèle n’est pas considérée comme la cause de son infécondité et, bien évidemment, le traitement de cette affection n’améliorera pas le potentiel de fécondité. La varicocèle clinique est définie comme la présence d’une distension des veines intrascrotales du plexus pampiniforme, qui peut se traduire par une voussure visible de la peau scrotale ou être facilement palpable, ou seulement palpable pendant la manœuvre de Valsalva. La varicocèle infraclinique ne peut être palpée, mais est détectée par des examens techniques.

I.3.12.2 Étiologie et pathogenèse La varicocèle se développe suite à une altération du flux veineux du testicule (Tulloch 1952). Le sang veineux reflue dans la veine spermatique du fait de l'absence ou d'un dysfonctionnement des valves. Le sang qui reflue provient habituellement

I.3.12 Cause : varicocèle

de la veine rénale, mais peut provenir du plexus périrénal par des anastomoses réno-spermatiques. Le sang contient de nombreuses substances vasoactives dont les catécholamines (Comhaire et Vermeulen 1974), qui induisent une vasoconstriction des artérioles testiculaires après échange veino-artériel à contre-courant au niveau du plexus pampiniforme. Il se produit en outre une accumulation de substances toxiques et oxydantes. Le fonctionnement inadéquat des valves de la veine spermatique (partie inférieure) provoque une augmentation de la pression hydrostatique dans les veinules testiculaires (Shafik et Bedeir 1980), qui dépasse la pression dans les capillaires artériels et réduit la perfusion testiculaire. Les varicocèles sont plus fréquentes du côté gauche pour des raisons anatomiques (Ahlberg et al. 1965), mais l'augmentation de la pression hydrostatique et le reflux peuvent également être présents du côté droit (Comhaire et al. 1981 ; Gat et al. 2004). La varicocèle devient habituellement évidente pendant la puberté (Steeno et al. 1976). Elle altère la fonction et l'histologie des cellules de Sertoli (Terquem et Dadoune 1981), diminuant ainsi le support de la spermatogenèse. La maturation des cellules de la spermatogenèse est altérée, avec diminution de la production de spermatozoïdes matures et oligozoospermie, et augmentation de la desquamation de cellules de la spermatogenèse qui apparaissent dans l'éjaculat sous forme de cellules rondes péroxydase négatives. La fonction et l’histologie des cellules de Leydig sont également altérées, avec diminution de la production de testostérone (Comhaire et Vermeulen 1975).

I.3.12.3 Signes cliniques et examens complémentaires Les patients porteurs de varicocèle ne rapportent en général que peu ou pas de symptômes. Ils peuvent parfois percevoir une sensation de lourdeur dans le scrotum, en particulier à l'effort physique. La varicocèle peut avoir été détectée lors d’examens médicaux scolaires, mais ne pas avoir été traitée. L’examen clinique doit être pratiqué dans une salle où la température est de 20–22 °C. Le patient doit rester debout et déshabillé pendant environ 5 min avant d'être examiné. À des températures plus basses, le scrotum peut se rétracter, ce qui rend la palpation difficile. Le patient doit rester debout pendant que le scrotum est inspecté et palpé. La palpation doit être douce afin de ne pas provoquer de douleur, et on doit faire attention au risque de syncope. Les varicocèles sont classées en grades : Grade III : lorsque le plexus veineux distendu fait visiblement saillie à travers la peau scrotale et qu'il est facilement palpable Grade II : lorsque la distension veineuse intrascrotale est facilement palpable mais non visible Les grades III et II sont habituellement considérés comme de grosses varicocèles

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Grade I :

lorsqu'il n'y a pas de distension visible ou palpable sauf pendant la manœuvre de Valsalva Infraclinique : en l’absence de toute varicocèle clinique, mais en présence d’une anomalie à la thermographie ou à l'échographie doppler scrotales. Habituellement, le volume du testicule est diminué (WHO 1992) du coté de la varicocèle et/ou sa consistance est plus molle. Parfois, l'épididyme du côté de la varicocèle est plus gros et légèrement plus sensible à la palpation. La thermographie de la peau du scrotum peut être réalisée par équipement télé-thermographique ou caméra infrarouge (Comhaire et al. 1976). L'examen est pratiqué en position debout. La méthode la plus simple est la thermographie de contact qui utilise une bandelette flexible spécifiquement adaptée qui contient des cristaux liquides thermosensibles (WHO 1985). La modification de la couleur des cristaux reflète la température de la peau sous-jacente. Chez les hommes normaux, la température de la peau du scrotum ne dépasse pas 33,5 °C (Zorgniotti et Macleod 1973). Toute augmentation nette de la température asymétrique, en cas de varicocèle unilatérale, ou symétrique doit être notée. En cas de thermographie normale, la probabilité de l'existence d'une varicocèle est faible. Les examens doppler comprennent l'échographie ou, dans les centres ayant accès aux appareils adaptés, le doppler duplex. Le test est réalisé chez l'homme en position allongée. L'artère testiculaire est localisée dans le plexus pampiniforme, puis on demande au patient d'effectuer la manœuvre de Valsalva. Normalement, le flux veineux est augmenté et les pulsations artérielles peuvent diminuer, mais aucun reflux sanguin ne doit survenir. En cas de dysfonction ou d'absence des valves sur la veine spermatique, un reflux est noté. L'échographie n'est pas la meilleure méthode de détection d’une varicocèle, car la distension des veines du plexus pampiniforme peut ne pas se produire en cas de varicocèle de Grade I ou infraclinique qui peuvent donc être méconnues par cette technique. L'analyse du sperme révèle une oligozoospermie, avec généralement une mobilité faible des spermatozoïdes (asthénozoospermie) et une proportion inférieure à la normale de spermatozoïdes de morphologie normale (tératozoospermie). Classiquement, la tête des spermatozoïdes a tendance à être allongée (têtes effilées ou leptoformes) et la pièce intermédiaire peut être élargie en raison de la présence d’une gouttelette cytoplasmique. Le nombre de cellules rondes peut être augmenté, conséquence d'une libération prématurée (desquamation) des cellules germinales (Macleod 1965). Ces cellules rondes sont négatives à la péroxydase, contrairement aux globules blancs sanguins positifs à la péroxydase. Certains patients porteurs de varicocèles de Grade I ou infraclinique ont un volume d'éjaculat élevé (> 6 mL), ce qui constitue un signe évocateur. Si le volume d’éjaculat est inférieur à la normale, ceci peut indiquer une infection concomitante et une sécrétion déficiente des glandes sexuelles accessoires.

I.3

70

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

L'analyse sanguine peut montrer une concentration relativement basse de testostérone correspondant à une sécrétion altérée des cellules de Leydig. Un taux de FSH sérique élevé témoigne d'une déficience marquée de la fonction des cellules de Sertoli.

I.3.12.4 Diagnostic différentiel

I.3

Un examinateur non entraîné peut confondre un épididyme hypertrophié avec une veine intrascrotale dilatée. Alors que l'épididyme hypertrophié ne subira aucune modification lorsque le patient sera mis en décubitus, la veine dilatée va se dégonfler. En cas d'augmentation de température enregistrée à la thermographie, une inflammation de la peau ou de l'épididyme sous-jacent doit être exclue du diagnostic différentiel.

I.3.12.5 Traitement Les hommes porteurs d'une varicocèle dont le sperme est normal ne doivent pas être traités, car le facteur masculin n'est probablement pas en cause dans l'infécondité. Ceci a été confirmé empiriquement par l'absence d'augmentation du taux de grossesse chez ces couples. Des preuves scientifiques nombreuses et fiables montrent qu'un traitement correct de la varicocèle en cas d’examen de sperme anormal, améliore les caractéristiques du sperme et le potentiel de fécondité, ainsi que le taux de grossesse spontanée (Dubin et Amelar 1975 ; Madgar et al. 1995 ; Hargreave et Ghosh 1998). Le traitement doit interrompre le reflux de sang dans la veine spermatique et dans ses collatérales, et doit être pratiqué de façon bilatérale si le reflux est bilatéral. Le traitement chirurgical utilise préférentiellement l'approche inguinale haute (Ivanissevich 1960), mais il peut être effectué par laparoscopie (Kattan 2001 ; Sautter et al. 2002), ou au moyen de techniques microchirurgicales au niveau du col du scrotum (Marmar et al. 1985). La chirurgie doit éviter de léser l'artère testiculaire, mais elle peut se compliquer d’une hydrocèle qui nécessitera une seconde intervention. La méthode préférée est la radiologie interventionnelle par la méthode Seldinger. La phlébographie rétrograde à partir des veines rénales visualise le trajet du reflux et permet de faire le bilan des veines spermatiques de façon bilatérale. Ultérieurement, une embolisation avec des adhésifs tissulaires est effectuée par cathétérisme super-sélectif (Kunnen 1982). Bien que très conseillée par certains auteurs (Tauber et Johnsen 1994 ; Mazzoni et al. 2002), la phlébographie ascendante associée à sclérose de la veine n’est pas la méthode de première intention, car elle ne suit pas le trajet du reflux, elle a un taux relativement élevé de complications (Ficarra et al. 2002) et n’est appliquée que d’un seul côté. Une pathologie concomitante, telle qu'une infection d'une glande accessoire ou un hypoandrogénisme, doit toujours

être traitée en même temps, et la récupération de la capacité fécondante du sperme peut être accélérée par l'administration de compléments alimentaires. L'insémination intra-utérine ou, si nécessaire, la FIV/ICSI, peuvent être utilisées si une conception spontanée n’a pas été obtenue en un temps raisonnable.

I.3.12.6 Résultats du traitement Dans les études de cohorte rétrospectives et prospectives, et pour les cas traités des essais randomisés, entre 35 et 40 % des couples obtiennent une grossesse spontanée dans les 12 mois suivant le traitement, et entre 60 et 75 % dans les deux ans (Madgar et al. 1995). Ce taux de grossesse est environ trois fois plus élevé que celui observé chez les témoins non traités. Une méta-analyse des essais randomisés publiés ne permet pas d'atteindre le seuil de significativité en faveur du traitement (Evers et Collins 2004), mais les cas inclus sont très variables, avec des taux de grossesse extrêmement variables chez les témoins. Dans certaines études, les hommes qui avaient un sperme normal ont été inclus, et la précision technique du traitement chirurgical est sujette à caution dans certains essais, avec des taux de grossesse anormalement bas chez les cas traités (Comhaire et Mahmoud 2004).

I.3.12.7 Pronostic La varicocèle se développe à la puberté (Steeno et al. 1976). Si elle n'est pas traitée, le degré d'altération testiculaire augmente avec le temps, ce qui explique que la varicocèle soit l’anomalie la plus fréquemment retrouvée chez les couples qui présentent une infécondité secondaire. On sait de plus que la production de testostérone diminue plus rapidement chez les hommes vieillissants présentant une varicocèle que chez ceux qui n'en ont pas (Comhaire et Vermeulen 1975). Ceci peut induire une andropause prématurée et une dysfonction sexuelle. Plusieurs facteurs déterminant le taux de succès en termes de probabilité de conception naturelle après le traitement ont été identifiés (Comhaire et Kunnen 1985). Les patients qui présentent des varicocèles infracliniques ou de grade I et un volume testiculaire total petit, de moins de 30 mL, ont un pronostic après traitement relativement mauvais. Chez ces patients, d'autres facteurs peuvent être impliqués dans l'altération testiculaire, y compris une anomalie génétique ou un facteur congénital. En cas d’association d’une varicocèle et d’un volume testiculaire total normal (30 mL ou plus) avec un taux de FSH sérique inférieur à la médiane d’une population normale, la probabilité de récupération complète de la fertilité et d’obtenir une conception naturelle dans l’année suivant le traitement, va jusqu’à 80 %. En cas de grosses varicocèles avec volume testiculaire total inférieur à 30 mL, et en cas de volume testiculaire normal

I.3.12 Cause : varicocèle

avec un taux de FSH sérique supérieur à la médiane, la probabilité de grossesse se situe entre 30 et 40 %. Une pathologie concomitante de l’épididyme ou un facteur immunologique diminuent la probabilité de conception.

I.3.12.8 Prévention En général, la varicocèle devient manifeste pendant la puberté, et il a été suggéré que le traitement devait être effectué à cette période afin d’éviter que la maladie n’induise des lésions testiculaires graves et parfois irréversibles, plus tard au cours de la vie (Sayfan et al. 1997). La décision d'effectuer ou non un traitement préventif de la varicocèle chez les adolescents dépendra largement du rapport risque/bénéfice du traitement. Il est clair que l’efficacité de tout traitement correct est similaire. Le risque, le caractère invasif et le coût de la phlébographie rétrograde et de l'embolisation transcathéter sont les moindres, puisque ce traitement est réalisé sous anesthésie locale et en ambulatoire. Par conséquent, le bénéfice peut être supérieur au risque, et un traitement préventif semble justifié.

I.3.12.9 Remarques Il convient de souligner que la détection et un traitement adapté de la varicocèle sont indiqués chez tout patient infécond qui présente des anomalies du sperme ; ne pas le faire va à l’encontre des règles de bonne pratique médicale. Il est indispensable de rechercher et de traiter des causes complémentaires d'infécondité, ou des facteurs exerçant un effet négatif, dont ceux liés au mode de vie. Ceci est en accord avec le concept d'une approche globale de l'homme infécond.

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I.3

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I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés

I.3

L’infection des glandes sexuelles accessoires est diagnostiquée dans une proportion variable des cas d’anomalies de la qualité du sperme avec des différences régionales. L’influence de l’infection/inflammation de l’épididyme sur la qualité du sperme et la fécondité est plus importante que celle de l’infection/inflammation de la prostate ou des vésicules séminales. Alors que les bactéries elles-mêmes ont peu d’influence sur la capacité fécondante des spermatozoïdes, les modifications de la fonction des glandes atteintes et les dérivés actifs de l’oxygène générés par les globules blancs du sang altèrent les spermatozoïdes. Le diagnostic d’infection des glandes sexuelles accessoires masculines est fondé sur l’association des antécédents du patient, des signes cliniques et de l’analyse biologique de l’urine et du sperme. Le traitement utilise des antibiotiques et des anti-oxydants, complémentés par l’insémination intra-utérine et/ou la fécondation assistée, selon la sévérité et la réversibilité ou non des lésions des spermatozoïdes.

I.3.13.1 Définition Le diagnostic d'infection des glandes sexuelles accessoires masculines est porté en cas d’azoospermie ou d’anomalies des paramètres spermatiques que l'on suppose dues à une infection actuelle ou ancienne des glandes sexuelles accessoires, ou une affection inflammatoire de l'appareil urogénital (Rowe et al. 2000).

I.3.13.2 Étiologie et pathogenèse L'infection des glandes sexuelles accessoires comprend l'épididymite, la vésiculite et/ou la prostatite, qui sont provoquées par des germes pathogènes transmis par contact sexuel ou par des pathogènes urologiques banals. Parmi les premiers, Chlamydia trachomatis est le pathogène le plus fréquent (Keck et al. 1998), mais le gonocoque peut également être en cause. Les germes pathogènes urologiques fréquemment identifiés sont Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Proteus mirabilis et Pseudomonas. Le rôle des staphylocoques coagulase négatifs est incertain, tandis que Staphylococcus aureus est habituellement un contaminant de laboratoire (Rodin et al. 2003). L'infection provoque une inflammation caractérisée par des symptômes classiques tels que la douleur, une tuméfaction et une

fonction altérée. Cette dernière est responsable de la sécrétion déficiente en minéraux, enzymes et liquides qui sont nécessaires à des fonctions optimales et au transport des spermatozoïdes. La composition biochimique anormale du plasma séminal induit une diminution du volume séminal, une viscosité, une liquéfaction et un pH anormaux et l'altération de la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes. Ceux-ci sont souvent peu mobiles et peuvent porter des anticorps anti-spermatozoïdes de type IgG et/ou IgA, ce qui induit une infécondité immunologique. En outre, l'infection ou l'inflammation augmentent le nombre de globules blancs péroxydase positifs générant des dérivés actifs de l’oxygène qui modifient la composition des lipides de la membrane des spermatozoïdes, réduisant sa fluidité et sa capacité de fusion avec une réactivité et une capacité altérée de l’acrosome à fusionner avec la membrane ovocytaire (Comhaire et al. 1999). Les dérivés actifs de l'oxygène induisent des lésions oxydatives de l'ADN des spermatozoïdes, avec production excessive de 8-hydroxyzine-2-déoxyguanosine et mutagenèse (Chen et al. 1997). L'inflammation augmente aussi la production de nombre de cytokines telles que l'interleukine 1 (alpha et bêta), l'interleukine 6 et 8, et le facteur de nécrose tumorale (TNF), qui altèrent davantage la fonction des spermatozoïdes et leur capacité fécondante (Depuydt et al. 1996 ; Gruschwitz et al. 1996). L'inflammation chronique de l'épididyme peut induire une obstruction (partielle) au passage des spermatozoïdes avec oligo- ou azoospermie (Dohle et al. 2003). La rupture de la barrière hémato-testiculaire par obstruction provoque la formation d'anticorps anti-spermatozoïdes (Hendry 1986).

I.3.13.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire révèle souvent un ou plusieurs épisodes de dysurie et/ou de pollakyurie, qui ont disparu spontanément ou après un court traitement par des antibiotiques ou des anti-septiques urinaires. Cependant, le patient peut ne pas se souvenir de symptômes urinaires aigus ressentis par le passé. Parfois, le patient mentionne des épisodes récidivants de douleur intrascrotale habituellement ressentie comme sourde et aggravée par la pression. Des symptômes éjaculatoires peuvent être observés tels qu'une réduction de la force ou du volume de l'éjaculation, une sensibilité douloureuse pendant ou immédiatement après l'éjaculation, ou une coloration sanglante de l'éjaculat. Enfin, des plaintes sexuelles peuvent être rapportées, dont une baisse de la libido et des sensations orgasmiques, ou même une dysfonction érectile.

I.3.13 Infection/inflammation des glandes sexuelles accessoires

L’examen clinique doit porter sur la palpation douce du contenu scrotal, en particulier de l’épididyme et du déférent. Toute tuméfaction ou nodosité doit être notée, ainsi que la douleur à la pression douce. L’examen rectal peut être pratiqué, mais une échographie endorectale ou transabdominale peut révéler des informations plus pertinentes. Un bilan sanguin peut montrer des signes d'infection, tels qu'un nombre augmenté de globules blancs, une vitesse de sédimentation augmentée ou des proportions anormales des globulines à l'électrophorèse. La recherche des anticorps circulants contre Chlamydia doit faire partie du bilan systématique d'une infécondité masculine. Le laboratoire peut détecter des anticorps anti-spermatozoïdes de classe IgG dans le sérum. L'analyse d'urine peut révéler une infection bactérienne ou une augmentation du nombre total de globules blancs, mais l'analyse d'urine après massage de la prostate fournit plus d'informations. Cependant, l'absence d'anomalies urinaires ne permet pas d'exclure une infection des glandes masculines accessoires, en particulier une épididymite. L'analyse du sperme est d'importance fondamentale pour le diagnostic. Le sperme doit être recueilli selon la technique décrite dans la section sur l'analyse du sperme, afin d'éviter la contamination par des cellules et des bactéries de la peau ou de l'urètre. Lorsque la spermoculture est effectuée pour le comptage et l'identification des bactéries, une dilution préalable de l'échantillon est nécessaire pour réduire la capacité bactériostatique du plasma séminal, du liquide prostatique en particulier. Le nombre de cellules rondes doit être compté et celles-ci doivent être différenciées en cellules péroxydase négatives, principalement des cellules spermatogénétiques, et globules blancs péroxydase positifs (WHO 1999). De plus, il est indispensable d'effectuer l'analyse biochimique du plasma séminal afin de mesurer les marqueurs de la sécrétion des glandes sexuelles, dont, par exemple, l'alpha-glucosidase pour les épididymes, l'acide citrique ou la gamma glutamyl transférase (ou le calcium ou le zinc) pour la prostate, et, si possible, le fructose pour les vésicules séminales. Enfin, la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes doit être recherchée au moyen, p. ex. du MAR test direct pour les IgG et IgA (WHO 1999).

I.3.13.4 Diagnostic et diagnostic différentiel Le diagnostic est accepté chez les patients qui présentent des anomalies de la qualité du sperme, oligo- et/ou asthéno- et/ou tératozoospermie, ou azoospermie qui combinent les anomalies classées dans les rubriques suivantes (Comhaire et al. 1980 ; Rowe et al. 2000) : A. Un antécédent d'infection urinaire, d'épididymite, de maladie sexuellement transmise, et/ou des signes cliniques : épididyme épaissi ou sensible, canal déférent épaissi, toucher rectal anormal B. Urine anormale après massage prostatique et/ou détection de Chlamydia trachomatis dans l’urine C. Anomalies de l'éjaculat :

73

– Nombre élevé de globules blancs péroxydase positifs – Culture avec une croissance significative de bactéries pathogènes – Viscosité anormale et/ou composition biochimique anormale, et/ou taux élevés de marqueurs inflammatoires ou dérivés actifs de l’oxygène très élevés Le diagnostic nécessite soit deux signes appartenant à des rubriques différentes, ou au moins deux signes de l'éjaculat sur chacun de deux échantillons de sperme successifs. Si des bactéries sont détectées, elles doivent être identiques dans les urines et dans le sperme, ou dans les deux échantillons de sperme. L'infection des glandes sexuelles accessoires de l'homme peut être associée à d'autres maladies telles que la varicocèle, dans ce cas un nombre moindre de globules blancs peut provoquer des lésions (Everaert et al. 2003), ou à un facteur immunologique, ou à une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire. Ces maladies nécessitent une prise en charge adaptée et peuvent perturber la fécondité après le traitement de l'infection.

I.3.13.5 Traitement Le traitement de l'infection doit être le même que pour celle des voies urinaires. Cependant, une sécrétion anormale de la prostate induit un environnement alcalin dans cette glande, qui fera que les antibiotiques tels que la doxycycline ne seront pas concentrés et par conséquent inefficaces. Les quinolones de troisième génération (p. ex. ofloxacine et péfloxacine) sont concentrées à la fois dans les milieux alcalin et acide et par conséquent pénètrent bien dans la prostate et les vésicules séminales malades (Comhaire 1987). En cas d'infection par le streptocoque, les quinolones sont peu actives et le traitement par l'amoxicilline ou les céphalosporines peut être indiqué. L'infestation bactérienne sera souvent éradiquée, mais peut récidiver, parfois avec des pathogènes différents. Il peut être nécessaire d'ajouter un second traitement, à plus long terme par un autre antibiotique.

I.3.13.6 Résultats du traitement Alors que les bactéries peuvent être éliminées de la région urogénitale, les globules blancs peuvent persister plusieurs mois et les altérations fonctionnelles des glandes accessoires sont fréquemment irréversibles. Ceci implique que les processus altérant la capacité fécondante des spermatozoïdes restent actifs et que la fécondité n'est pas rétablie. Un traitement par suppléments alimentaires

I.3

74

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

contenant des anti-oxydants peut être nécessaire, et un traitement semblable à celui de l’oligozoospermie idiopathique peut être indiqué. Le taux de succès du traitement antibiotique des infections des glandes masculines accessoires en termes de conception spontanée est en général faible et non significativement meilleur que celui par placebo. Le traitement qui vise à éliminer les germes pathogènes est, cependant, indiqué pour des raisons de bonne pratique médicale et afin de réduire les risque de complications ultérieures, dont le cancer de la prostate (Roberts et al. 2004). Les lésions de la membrane et surtout de l'ADN des spermatozoïdes dues à l’oxygène pouvant persister après le traitement antibiotique, l'insémination intra-utérine et la fécondation in vitro donnent de mauvais résultats, et l'injection intracytoplasmique de spermatozoïde, bien que générant des pré-embryons peut échouer à donner une grossesse évolutive (Zorn et al. 2004). Un traitement attentif complémentaire et une approche holistique sont donc indiqués.

I.3.13.7 Pronostic Selon la localisation de l'infection ou de l'inflammation, le pronostic après traitement est variable. Alors que les effets des prostatites et des vésiculites sont moins graves, et que l'effet du traitement sur la fécondité est plutôt favorable, l’épididymite (chronique) provoque habituellement des lésions importantes et irréversibles de la qualité et de la capacité fécondante des spermatozoïdes (Vicari 2000). De plus, l’infécondité immunologique, qui est le résultat de la rupture de la barrière hématotesticulaire, est irréversible. Du fait du mauvais pronostic de la réparation de la fécondité, la prévention des maladies infectieuses est d’importance primordiale.

I.3.13.8 Prévention La prévention des maladies à transmission sexuelle et leur traitement immédiat, préviendra une infécondité ultérieure. Les infections récidivantes, en particulier à Chlamydia, se sont avérées être responsables d’effets désastreux irréversibles (Gonzales et al. 2004). Le tabagisme multiplie par quatre ou cinq le risque de prostatite et de propagation ultérieure de l'infection aux autres glandes sexuelles accessoires. De plus, la fumée de tabac génère des radicaux libres et des lésions toxiques des spermatozoïdes. L’abstinence du tabac est donc le facteur le plus important de prévention de l’infection des glandes masculines accessoires par les germes pathogènes urologiques courants. En outre, des épisodes d'infection urinaire relativement peu symptomatiques, survenant p. ex. après un épisode de diarrhée, peuvent ne pas être traités et finalement évoluer en in-

fection/inflammation chronique difficile à traiter, ou guérir. Par conséquent, tout épisode évocateur d'infection urinaire chez l’homme doit être traité de manière adaptée, en particulier par des quinolones, afin d'éliminer les germes pathogènes hébergés dans la glande prostatique.

Bibliographie Chen CS, Chao HT, Pan RL, Wei YH (1997) Hydroxyl radical induced decline in motility and increase in lipid peroxidation and DNA modification in human sperm. Biochem Mol Biol Int 43:291 – 303 Comhaire FH (1987) Concentration of pefloxacin in split ejaculates of patients with chronic male accessory gland infection. J Urol 138:828 – 830 Comhaire F, Verschraegen G, Vermeulen L (1980) Diagnosis of accessory gland infection and its possible role in male infertility. Int J Androl 3:32 – 45 Comhaire FH, Mahmoud AM, Depuydt CE, Zalata AA, Christophe AB (1999) Mechanisms and effects of male genital tract infection on sperm quality and fertilizing potential: the andrologist’s viewpoint. Hum Reprod Update 5:393-398 Depuydt CE, Bosmans E, Zalata A, Schoonjans F, Comhaire FH (1996) The relation between reactive oxygen species and cytokines in andrological patients with or without male accessory gland infection. J Androl 17:699 – 707 Dohle GR, van Roijen JH, Pierik FH, Vreeburg JT, Weber RF (2003) Subtotal obstruction of the male reproductive tract. Urol Res 31:22 – 24 Everaert K, Mahmoud A, Depuydt C, Maeyaert M, Comhaire F (2003) Chronic prostatitis and male accessory gland infection–is there an impact on male infertility (diagnosis and therapy)? Andrologia 35:325 – 330 Gonzales GF, Munoz G, Sanchez R, Henkel R, Gallegos-Avila G, DiazGutierrez O, Vigil P, Vasquez F, Kortebani G, Mazzolli A, BustosObregon E (2004) Update on the impact of Chlamydia trachomatis infection on male fertility. Andrologia 36:1 – 23 Gruschwitz MS, Brezinschek R, Brezinschek HP (1996) Cytokine levels in the seminal plasma of infertile males. J Androl 17:158 – 163 Hendry WF (1986) Clinical significance of unilateral testicular obstruction in subfertile males. Br J Urol 58:709 – 714 Keck C, Gerber-Schafer C, Clad A, Wilhelm C, Breckwoldt M (1998) Seminal tract infections: impact on male fertility and treatment options. Hum Reprod Update 4:891 – 903 Roberts RO, Bergstralh EJ, Bass SE, Lieber MM, Jacobsen SJ (2004) Prostatitis as a risk factor for prostate cancer. Epidemiology 15:93 – 99 Rodin DM, Larone D, Goldstein M (2003) Relationship between semen cultures, leukospermia, and semen analysis in men undergoing fertility evaluation. Fertil Steril 79 Suppl 3:1555 – 1558 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge Vicari E (2000) Effectiveness and limits of antimicrobial treatment on seminal leukocyte concentration and related reactive oxygen species production in patients with male accessory gland infection. Hum Reprod 15:2536 – 2544 WHO (1999) WHO laboratory manual of the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Cambridge University Press, Cambridge Zorn B, Virant-Klun I, Vidmar G, Sesek-Briski A, Kolbezen M, MedenVrtovec H (2004) Seminal elastase-inhibitor complex, a marker of genital tract inflammation, and negative IVF outcome measures: role for a silent inflammation? Int J Androl 27:368 – 374

75

I.3.14 Facteurs endocriniens R. Weber

Messages clés L’hypofécondité masculine est rarement provoquée par des maladies endocrines. Bien que le dosage des hormones soit rarement nécessaire pour la classification de l’infécondité masculine, la FSH et l’inhibine B peuvent être des marqueurs utiles de la spermatogenèse. La concentration plasmatique de la testostérone doit être mesurée chez les hommes qui présentent des signes cliniques d’hypoandrogénie, mais elle peut être inférieure à la normale chez les hommes qui présentent une infécondité masculine sans aucun signe clinique. La mesure de la testostérone est également indiquée chez les hommes qui présentent une qualité du sperme anormale et une dysfonction érectile. Une concentration sérique élevée de FSH (et d’hormone lutéinisante, LH) associée à un taux sérique de testostérone inférieur à la normale sont le signe d’un hypogonadisme primaire (testiculaire). Une concentration sérique de FSH, LH et de testostérone inférieure à la normale est une caractéristique de l’hypogonadisme hypogonadotrophique (hypogonadisme secondaire). L’hypogonadisme hypogonadotrophique associé à l’hypofécondité masculine est traitée par les gonadotrophines ou l’hormone de libération des gonadotrophines pulsatiles (GnRH, trouble hypothalamique). L’hypogonadisme persistant requiert un traitement substitutif par les androgènes tout au long de la vie. L’hyperprolactinémie est une cause possible d’hypogonadisme.

I.3.14.1 Définition L'axe hypothalamo–hypophyso-testiculaire (HHT) est le système endocrinien le plus important chez l'homme. Une activité importante de l'axe HHT a lieu pendant la vie fœtale lorsque le testicule se développe, pendant les 6 premiers mois après la naissance et pendant la puberté. À l'âge adulte, les gonadotrophines, la testostérone et l'inhibine B sériques, sécrétées de façon pulsatile, reflètent la fonction testiculaire, et la FSH et l'inhibine B sont des marqueurs particulièrement utiles de la spermatogenèse (Pierik 1998 ; 2003). Bien qu'une fonction normale de l'axe HHT soit indispensable à une production de testostérone et à une spermatogenèse normales, les maladies endocrines de l’axe HHT responsables d’une fonction testiculaire subnormale sont rares. Les causes endocrines connues d'hypofécondité masculine comprennent l'hypogonadisme hypo- et hypergonadotrophique. L’incidence de ces troubles endocriniens

dépend, toutefois, fortement de la spécialité du centre qui prend en charge le patient. Dans une enquête sur 1549 hommes hypoféconds adressés à notre institut, l'hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) a été diagnostiqué dans 3,4 % des cas. D'autres maladies du système endocrine telles que les adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine (PRL), l'hyper- et l’hypothyroïdie et l'hypercorticisme (maladie et syndrome de Cushing) peuvent avoir un effet négatif sur l'axe HHT, mais l'infécondité est rarement le premier symptôme de ces maladies. Le diabète n'a pas ou peu d'effets du diabète sur l'axe HHT. Cependant, les complications vasculaires et neurologiques, qui induisent une dysfonction érectile et/ou éjaculatoire, peuvent altérer de manière très importante la capacité de reproduction de l’homme diabétique. Les médecins doivent savoir penser à la possibilité de l'utilisation abusive des stéroïdes anabolisants, à des doses représentant 10 à 100 fois les doses thérapeutiques normales, afin d’augmenter les performances sportive (Chap. II.4.3f). L'utilisation de stéroïdes anabolisants peut induire une hypotrophie testiculaire, des anomalies des paramètres spermatiques et une infécondité. Dans ces cas, les taux de LH (et FSH) sont souvent faibles du fait de l'inhibition de l'axe HHT. L’effet des perturbateurs endocriniens sur le développement testiculaire au cours de la vie fœtale, et en fin de compte sur les anomalies des paramètres spermatiques, est encore mal connu (Weber 2002) (voir Chap. II.2.3). De plus, l'exposition à des perturbateurs endocriniens à l'âge adulte peut être une cause d'hypofécondité masculine, et les preuves s’accumulent pour dire que les perturbateurs endocriniens peuvent avoir un effet néfaste sur les fonctions reproductives masculines. Le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) est indispensable chez les patients inféconds, puisque ce diagnostic apporte une base rationnelle au traitement.

I.3.14.2 Étiologie et pathogenèse Le syndome de Kallmann (SK) est une affection génétique caractérisée par un HH, du à une perturbation de la sécrétion hypothalamique de la GnRH, et par une anosmie (Seminara 1998 ; Hu 2003). L'anosmie peut être révélée par interrogatoire et confirmée (préférentiellement) par des examens spécifiques. Le SK touche environ 1 homme sur 8000. Bien qu’il soit considéré comme une maladie héréditaire, les cas familiaux de SK sont rares. Cependant, l'identification du gène sous-jacent à la forme de la maladie liée au chromosome X (KAL-1) a ouvert la voie à la physiopathologie moléculaire. Au cours du développement embryonnaire normal, les neurones à GnRH migrent de l'épithélium olfactif nasal à la base de l’hypothalamus. Cette migration est perturbée chez les embryons qui présentent un SK lié à l’X.

I.3

I.3.14.3 Symptomatologie Afin de reconnaître les symptômes souvent discrets de l'hypogonadisme de l'homme infécond, la recherche méticuleuse des antécédents et un examen clinique soigneux fournissent des indices importants de l'origine du(des) problème(s). Les patients rapportent parfois une dysfonction sexuelle ou éjaculatoire. Cependant, en l’absence de symptômes d'hypogonadisme, des examens complémentaires sont nécessaires. Les patients qui ont un SK ou un HH idiopathique ont des taux de LH, FSH et de testostérone inférieurs à la normale. La réponse de la LH et de la FSH à la stimulation par la GnRH peut être diminuée, mais devient normale après « injection » de testostérone au patient. La réponse reste émoussée en cas de maladie de l’hypophyse (p. ex. adénome pituitaire). La plupart des autres maladies de l'hypothalamus et/ou de l'hypophyse, aboutissant à l’HH, ne sont pas diagnostiquées en premier lieu dans les centres d’infertilité. L'incidence des hyperprolactinémies dues à des micro- ou macroadénomes de l’hypophyse est inférieure à 1 % chez les hommes qui ont des problèmes de fécondité. Les microprolactinomes et les concentrations augmentées de PRL sérique qui en résultent ne sont pas toujours associés à un HH. Un macroprolactinome et des concentrations élevées de PRL induisent non seulement un HH mais aussi une altération de l'axe hypophyso-thyroïdien et de l'axe hypophyso-surrénalien. Cellesci pourraient ne pas être dues aux concentrations élevées de PRL, mais plutôt résulter de la perte de tissu hypophysaire du fait de la compression par la tumeur hypophysaire. L'infécondité (ou la dysfonction érectile) étant, dans la

FSH

Pourcentage

L'HH peut également être idiopathique (HHI) et est associé à une altération de la sécrétion de la GnRH. Les craniopharyngiomes, les méningiomes et les métastases d'autres tumeurs dans la région de l'hypothalamus, peuvent provoquer un déficit en GnRH. De même, la sarcoïdose, l'histiocytose, la tuberculose et l'hémochromatose peuvent provoquer un déficit en GnRH. Enfin, les fractures de la base du crâne, les lésions ischémiques et hémorragiques, ainsi que la radiothérapie peuvent provoquer une altération de la fonction hypothalamique ou interrompre la connexion hypothalamo-hypophysaire par section de la tige pituitaire. L’HH peut aussi être dû à des adénomes hypophysaires sécrétants et non sécrétants ; des maladies granulomateuses, des maladies vasculaires, une irradiation et des traumatismes peuvent avoir le même effet. Le principe des anabolisants est basé sur la suppression de la GnRH, de la LH et de la FSH et donc de la production de testostérone testiculaire. La concentration de testostérone circulante est environ 20 à 100 fois inférieure à la teneur en testostérone des tubes séminifères. Une diminution substantielle de la concentration intra-testiculaire de testostérone pendant l'utilisation d'anabolisants peut altérer la spermatogenèse et la fécondité.

80 60

63

40 20 0

25 12

< 2,0 U/L

2,0–7,0 U/L

> 7,0 U/L

LH

Pourcentage

I.3

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

79

100 50

16

5

0 < 1,5 U/L

1,5–8,0 U/L

> 8,0 U/L

Testostérone

Pourcentage

76

87

100 50

7

6

0 < 10,0 nmol/L

10,0–30,0 nmol/L

> 30 nmol/L

Fig. I.3.11. Pourcentage de 1379 hommes hypoféconds présentant des concentrations sériques inférieures à la normale (barre gauche), normales (barre centrale) et supérieures à la normale (barre droite) d’hormone folliculo-stimulante (FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de testostérone

plupart des cas, la seule raison qui pousse à consulter, il faut garder à l’esprit le fait qu’un nombre considérable de ces patients présentent, outre des paramètres spermatiques anormaux, des concentrations sériques subnormales inexpliquées de LH, FSH et de testostérone (Fig. I.3.11). Des concentrations de LH et de FSH supérieures à la normale (hypergonadotrophisme) reflètent évidemment une atteinte testiculaire, mais la majorité des hommes inféconds ont des taux sériques de gonadotrophines et de testostérone normaux malgré un spermogramme anormal. Bien que l’importance des dosages hormonaux en cas d’infécondité idiopathique ne soit pas totalement établie, ils peuvent constituer un plus pour une meilleure classification diagnostique. La mesure des concentrations d’inhibine B et de FSH fournit un aperçu raisonnable du niveau de la spermatogenèse. D’autre part, la testostérone et, à un degré moindre, la LH permettent une bonne estimation de la fonction des cellules de Leydig. La mesure en routine de la PRL dans le bilan d’une infécondité masculine en l’absence de tout autre symptôme, ne semble pas indiquée. L’hyperprolactinémie peut être causée par certains adénomes hypophysaires qui compriment la tige pituitaire, et ceci peut être observé chez certains patients en cas d’acromégalie. Une analyse plus approfondie des hyperprolactinémies est toujours indiquée, et le traitement par les agonistes de la dopamine est très efficace.

I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique)

I.3.14.4 Traitement L'approche thérapeutique de l’HH est le traitement par les gonadotrophines [gonadotrophine chorionique humaine/gonadotrophine ménopausique humaine (hCG/hMG), FSH] ou par l’injection pulsatile de GnRH. Cette dernière par pompe d'injection portable. Le traitement par GnRH est inutile en cas de maladie hypophysaire. Le traitement par gonadotrophines débute habituellement par des injections d’hCG, qui stimulent la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig. Après normalisation de la concentration en testostérone dans le sang périphérique, le traitement par FSH urinaire purifiée ou FSH recombinante, ou par hMG, est ajouté au traitement par hCG. Ce traitement doit être administré pendant plusieurs mois, et jusqu'à 1 an peut être nécessaire pour obtenir une spermatogenèse de niveau raisonnable. En général, les patients qui présentent un hypogonadisme hypogonadotrophique « inné » n’obtiennent pas une concentration de spermatozoïdes normale, mais la capacité fécondante de leurs spermatozoïdes semble plutôt bonne. L'insémination intra-utérine, ou parfois la fécondation in vitro, peuvent être nécessaires pour obtenir une grossesse. En

cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique acquis, les résultats du traitement sont bien meilleurs, probablement en raison de la présence d'un plus grand nombre de cellules de Sertoli. Une fois l'objectif de fécondité atteint, le traitement doit être transformé en traitement de substitution par les androgènes. Le bénéfice du traitement permanent par substitution androgénique, en cas de taux sérique de testostérone inférieur à la normale chez les hommes ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique, n'a pas encore été démontré, mais semble logique.

Bibliographie Hu Y, Tanriverdi F. MacColl GS, Bouloux PM (2003) syndrome: molecular pathogenesis. Int J Biochem Cell Biol 35:1157 – 1162 Pierik FH, Vreeburg JT, Stijnen T, De Jong, FH, Weber RFA (1998) Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 83:3110 – 3114 Pierik FH, Burdorf A, de Jong FH, Weber RFA (2003) Inhibin B: a novel markere of spermatogenesis. Ann Med 35:1 – 9 Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr (1998) Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome): pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev 19:521 – 539 Weber RFA, Pierik FH, Dohle GR, Burdorf A (2002) Environmental influences on male reproduction. BJU Int 89:143 – 148

I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique) F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Chez environ un homme sur quatre ayant une anomalie qualitative des spermatozoïdes et une oligo- et/ou une asthéno- et/ou une tératozoospermie, aucun facteur étiologique ne peut être identifié. Il est probable qu’une association synergique de facteurs internes et principalement externes (mode de vie, nutrition, environnement) soit impliquée. En cas d’oligozoospermie idiopathique avec FSH non élevée, un traitement anti-estrogènes par le tamoxifène augmente la concentration de spermatozoïdes et la probabilité de la conception. Une approche holistique des multiples facteurs associés à l’altération idiopathique de la qualité des spermatozoïdes doit être complétée par un apport d’alicaments. Une fois la qualité des spermatozoïdes optimisée, une insémination intra-utérine, ou, si nécessaire–une fécondation assistée, sont indiquées.

77

I.3.15.1 Définition de la maladie Le diagnostic d'oligozoospermie idiopathique est porté chez les hommes qui ont des fonctions sexuelle et éjaculatoire normales, des spermatozoïdes présents dans l'éjaculat mais à des concentrations inférieures à 20 millions/mL, et chez lesquels aucun autre diagnostic ne peut être porté. Le diagnostic d'asthénozoospermie idiopathique est porté si la concentration de spermatozoïdes est supérieure à 20 millions/mL mais la mobilité des spermatozoïdes est inférieure aux valeurs de référence, et qu'aucun autre diagnostic ne peut être porté. La tératozoospermie idiopathique signifie que la concentration et la mobilité des spermatozoïdes sont plus élevées que les valeurs de référence, mais que la proportion de spermatozoïdes de morphologie normale est inférieure à la valeur de référence (Rowe et al. 2000). Le diagnostic de cryptozoospermie idiopathique est porté chez les patients qui ont une concentration de spermatozoïdes extrêmement faible, pour laquelle aucun spermatozoïde n’est visible à l'examen du sperme mais avec quelques spermatozoïdes retrouvés dans le culot de centrifugation, et qu’aucun autre diagnostic ne peut être porté.

I.3

78

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Le terme idiopathique ne peut être utilisé que si un interrogatoire soigneux, un examen clinique et des examens complémentaires ont failli à détecter tout facteur causal. Il décrit un état diagnostiqué sur la base de critères d'exclusion.

I.3.15.2 Étiologie et pathogenèse

I.3

Par définition, il n’existe aucun facteur étiologique connu qui explique la qualité anormale des spermatozoïdes. Plusieurs hypothèses ont été développées, dont certaines ont été étayées par des preuves indirectes. Il a été postulé que certaines oligozoospermies idiopathiques étaient due à une obstruction partielle inexpliquée du transport des spermatozoïdes au niveau de l'épididyme (Jequier et al. 1983 ; Schoysman 1988, 1992). Cependant, la majorité de ces patients ont des antécédents d'infection des glandes accessoires, de réparation d'une hernie, ou de cryptorchidie (Dohle et al. 2003). De plus, l'obstruction partielle a été associée à des infections sino-pulmonaires chroniques dans le syndrome dit de Young (Handelsman et al. 1984). Ce dernier n'a, toutefois, plus été rapporté au cours de ces dernières décennies et semble avoir disparu spontanément. D'autres ont décrit une obstruction partielle associée à une varicocèle (Gerris et al. 1988 ; Belmonte et Martin 1998), mais ce cas ne doit pas être classé comme idiopathique. En outre, de nombreux patients qui présentent une oligozoospermie liée à une obstruction partielle ont des anticorps anti-spermatozoïdes dans le sérum, et doivent être considérés comme atteints d’une infécondité immunologique. Dans un certain nombre de cas, une subobstruction de l'épididyme a été authentifiée par exploration chirurgicale du contenu scrotal (Gunnarsson et Olsson 1995 ; Hendry 1986 ; Schreiber et al. 1990). Ce type d'intervention n'est pas recommandé dans le bilan d’une oligozoospermie idiopathique, du fait de son effet néfaste potentiel qui peut aboutir à une azoospermie définitive. D'autres cas présentent des anomalies du rete testis qui peuvent être révélées par une échographie soigneuse. De manière caractéristique, les structures du rete testis apparaissent distendues, probablement en raison d'un développement embryonnaire défectueux. Dans les études animales, l’administration de substances estrogènes-like pendant la grossesse peut induire cette affection (Sharpe et Irvine 2004). De même, un développement anormal du rete testis et des canaux efférents, qui provoque une oligo-, une crypto- ou une azoospermie chez l'homme, peut être dû à une malformation prénatale résultant de l’ingestion et de l’accumulation par la mère de substances perturbatrices des hormones. La production et la qualité des spermatozoïdes sont aussi influencées par des facteurs de mode de vie, professionnels et environnementaux, et ceux-ci peuvent même avoir des effets négatifs sur la fécondité de la descendance (Sharpe et Franks 2002). Les facteurs nutritionnels comprennent des apports caloriques inappropriés accompagnés, dans de rares cas, d’une extrême maigreur (IMC [indice de masse corporelle] < 19) ou, plus fréquemment, d’un surpoids (IMC > 25) ou

d’une obésité (IMC > 30). Ces conditions sont associées à une réduction du volume testiculaire. Il a été observé que les hommes inféconds consommaient moins de produits riches en acides gras essentiels du groupe des oméga-3 (Christophe et al. 1998), et des quantités excessives d'acides gras du groupe des oméga-6, avec une corrélation positive directe entre l'absorption de 18:3-oméga-3 (acide alpha-linolénique) et la concentration de spermatozoïdes et le pourcentage de mobilité progressive. De plus, en cas d’oligozoospermie idiopathique, la concentration en acides gras hautement poly-insaturés (acide eicosapentaénoïque, EPA et acide docosahéxaénoïque, DHA) dans la membrane des spermatozoïdes (Zalata et al. 1998) était plus faible, avec un stress oxydatif plus élevé que chez les hommes normaux. La production excessive d'estrogènes endogènes due à une activité accrue de l'aromatase dans le tissu adipeux (Mahmoud et al. 1998), ou à un apport nutritionnel relativement élevé de perturbateurs hormonaux estrogènes-like ou de métaux lourds provenant de l'environnement ou de l'activité professionnelle, est associée à une oligozoospermie idiopathique.

I.3.15.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires L'interrogatoire ne révèle habituellement aucune donnée qui s’y rapporte. À l'examen clinique, une obésité peut être observée et, en règle générale, le volume testiculaire et la palpation du contenu scrotal sont non informatifs. Les examens complémentaires ne révèlent aucune donnée remarquable. Les analyses sanguines et urinaires de routine ne montrent pas d'anomalies, mais la testostérone peut être dans les valeurs basses de la normale, et la LH n'est pas élevée. En dépit d'une faible concentration des spermatozoïdes, la FSH sérique n'est habituellement pas augmentée et l'inhibine B sérique peut être normale (Mahmoud et al.1998).

I.3.15.4 Diagnostic différentiel Il est d'importance capitale d'exclure tout facteur étiologique possible, puisque le diagnostic d’anomalie spermatique idiopathique n’est, par définition, applicable que si aucun autre facteur ne peut être détecté. Une attention spéciale doit être portée à l’exclusion d’une varicocèle petite ou infraclinique et de discrets facteurs congénitaux ainsi que génétiques (Chandley 1989 ; Chandley et al. 1989 ; Simpson et al. 1993).

I.3.15 Oligo-asthéno-tératozoospermie sans cause démontrable (O-A-T idiopathique)

I.3.15.5 Traitement Les interventions chirurgicales, même celles réalisées sous microscopie, pour traiter les prétendues obstructions partielles de l'épididyme, doivent être considérées comme obsolètes, à moins d’être associées à un prélèvement simultané de spermatozoïdes en vue d'ICSI (Hauser et al. 1995). Certains urologues préconisent une orchidectomie unilatérale en cas d'obstruction unilatérale (Hendry 1986) ou d'orchite non spécifique (Weidner et al. 2002). Cette approche ne semble pas acceptable à l'ère de la fécondation assistée, en particulier parce que cette dernière pathologie est mal définie. Le traitement doit viser à corriger des habitudes nutritionnelles inappropriées et d'autres facteurs tels que tabagisme, la prise de bains chauds, l’abus d’alcool et le mode de vie sédentaire. Un accompagnement attentionné peut être envisagé pour atténuer le stress. On a démontré que la consommation régulière d’un supplément nutritionnel contenant de l'huile de lin et des anti-oxydants était utile. Si, en dépit de ces mesures, la morphologie des spermatozoïdes reste très mauvaise (moins de 3–4 % de spermatozoïdes de morphologie normale), une FIV, par la technique de la microgoutte ou par ICSI, constitue la meilleure option pour résoudre le problème de fécondité. Si, en revanche, la morphologie des spermatozoïdes est supérieure à 4 % de formes normales, un traitement par 20 mg/jour de tamoxifène, un anti-estrogène, est indiqué chez les patients dont les taux sériques de LH et FSH ne sont pas élevés (Comhaire 1976). Certains auteurs ajoutent un androgène à la prise de tamoxifène (Adamopoulos et al. 2003), mais cela peut être inutile dans les cas où la concentration de testostérone endogène augmente significativement pendant la prise de tamoxifène. En général, le traitement par tamoxifène fait plus que doubler la concentration de spermatozoïdes, et améliore leur mobilité, mais a peu d'effet sur leur morphologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois pour qu’il exerce son plein effet. Après une période suffisamment longue de traitement par tamoxifène, on peut, une fois que les caractéristiques spermatiques se sont améliorées, utiliser l’insémination intra-utérine pour augmenter la probabilité de conception et raccourcir le délai à concevoir (Depypere et al. 1995). En cas d'échec de ce traitement, la FIV et l'ICSI sont indiquées.

I.3.15.6 Résultats du traitement Les techniques de reproduction assistée par FIV, peut être associée à l’ICSI, donnent un taux de bébé ramené à la maison d'environ 20 % par tentative, et de 35 % après quatre tentatives. Environ 30–35 % des couples ont une grossesse spontanée dans les 6 premiers mois du traitement par tamoxifène, associé ou non à de l'undécanoate de testostérone. Trois cycles d'insémination intra-utérine en cas de caractéristiques spermatiques dépassant les seuils requis, aboutissent à une grossesse normale chez 40 à 50 % des couples.

79

À condition que l'hyperstimulation ovarienne soit évitée, il n'y a pas d'augmentation de la prévalence des grossesses multiples (Claman et al. 2004).

I.3.15.7 Pronostic Les oligo-, asthéno- ou tératozoospermies idiopathiques modérées peuvent régresser spontanément quand des causes négatives externes ont été éliminées. Le taux de grossesse indépendant du traitement chez ces couples est supérieur à celui observé en cas de facteur étiologique démontrable. La durée d’infécondité et l'âge de la femme (Collins et Rowe 1989) sont ensemble les éléments qui influencent le plus le taux de grossesse indépendant du traitement et, par conséquent, le choix de la prise en charge.

I.3.15.8 Prévention L’altération spermatique idiopathique semblant associée à un style de vie non sain et à l'exposition à des facteurs environnementaux, améliorer le premier et éviter les derniers peut prévenir la survenue de l'altération. Éviter l'obésité, équilibrer l’apport en acides gras essentiels, arrêter le tabac et les drogues récréatives, limiter la consommation d'alcool et corriger la consommation inadéquate d'anti-oxydants peut prévenir la détérioration du sperme. Cela prendra des décennies avant que les composés environnementaux à effets perturbateurs hormonaux soient éliminés de l'environnement et des produits alimentaires. Cependant, leur absorption intestinale peut être réduite par des probiotiques apportant un ensemble de bacilles qui absorbent et métabolisent plusieurs xéno-estrogènes dans l'intestin.

I.3.15.9 Remarques L'approche concernant les cas d’altération spermatique idiopathique doit être adaptée à chaque couple. Une stratégie basée sur l'application immédiate des techniques de fécondation assistée va à l'encontre des bonnes pratiques médicales. En effet, les résultats de cette stratégie sont plutôt décevant, avec des taux de grossesse évolutive bien inférieurs aux attentes initiales. Le coût par grossesse est extrêmement élevé, et la santé de la descendance une préoccupation croissante (Comhaire 2000). Sauf en cas de très mauvaise qualité du sperme, il est indispensable d'essayer d'améliorer la fécondité naturelle du patient par l’utilisation d’une médication et d’une supplémentation alimentaire appropriées, ainsi qu'en modifiant le mode de vie. L'efficacité de cette dernière approche a été scientifiquement prouvée au-delà de tout doute raisonnable.

I.3

80

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

Bibliographie

I.3

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81

I.3.16 Azoospermie G. R. Dohle

Messages clés Le dysfonctionnement testiculaire est la cause principale de l’azoospermie. La dysgénésie testiculaire est une cause importante de dysfonctionnement testiculaire et peut être expliquée par des facteurs génétiques et environnementaux intervenant précocement au cours du développement fœtal. L’azoospermie obstructive est une cause d’infécondité masculine potentiellement traitable et survient chez 15 à 20 % des hommes azoospermiques. Les investigations hormonales, l’échographie scrotale et le bilan génétique sont des outils essentiels à l’évaluation de l’homme azoospermique.

I.3.16.1 Définition L'azoospermie est l'absence totale de spermatozoïdes dans l'éjaculat. L'azoospermie doit être distinguée de l'absence de sperme provoquée par une dysfonction éjaculatoire, comme l'anéjaculation et l'éjaculation rétrograde (voir Chap. I.3.1). Le diagnostic est établi par analyse du sperme selon les recommandations de l'OMS (WHO 1999) ; l’absence des spermatozoïdes doit être confirmée par centrifugation du sperme à 3000 g pendant 15 min suivie d’un examen microscopique du culot.

I.3.16.2 Introduction L'azoospermie est observée dans 10 % des cas d'infécondité masculine, elle est provoquée par une insuffisance testiculaire chez la majorité des patients. Dans 20 % des cas, une obstruction bilatérale de l'appareil génital masculin est responsable de l'azoospermie (Hendry 1994). L'azoospermie a connu un regain d’intérêt, principalement en raison de nouvelles possibilités thérapeutiques dans l'azoospermie obstructive et dans certains cas d'azoospermie non obstructive. Grâce à l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) (Palermo et al. 1992), associée à l'aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires et à l'extraction de spermatozoïdes testiculaires, la parentalité biologique devient possible pour des couples pour lesquels la grossesse était auparavant impossible (Devroey et al. 1994). Cependant, ces techniques soulèvent aussi des questions en termes de sécurité d'utilisation de spermatozoïdes immatures pour les techniques de micromanipulation. Plusieurs maladies congénitales et anomalies génétiques, causes d’obstruction canalaire ou d'insuffisance testiculaire, peuvent être transférées à la génération suivante par l'ICSI. Notre connaissance de la génétique et de la physiopathologie de l'azoospermie est encore limitée et

d’avantage de recherches sur ce sujet sont nécessaires. Les progrès techniques actuels sont en avance sur la compréhension fondamentale des mécanismes de l'obstruction canalaire et de l'insuffisance testiculaire. I.3.16.2.1 Classification

Une classification de l'azoospermie peut être basée sur le caractère obstructif ou non. L'azoospermie non obstructive peut être subdivisée en plusieurs catégories étiologiques, selon l'aspect histologique observé sur la biopsie. Le Tableau I.3.8 résume les causes les plus fréquentes d'insuffisance testiculaire. L'azoospermie non obstructive est caractérisée par un hypogonadisme hypergonadotrophique : les deux testicules sont petits et la FSH élevée. Une biopsie testiculaire est nécessaire au diagnostic définitif d'insuffisance testiculaire (Johnsen 1970). Cependant, cette procédure n'est effectuée que pour éliminer une azoospermie obstructive, lorsque l'examen clinique et la FSH sont normaux. Le rétrocontrôle de la FSH dépendant de la fonction des cellules de Sertoli, un arrêt de maturation et même certaines formes d'aplasie germinale (syndrome des cellules de Sertoli seules) peuvent donc être présents avec des taux de FSH normaux. L'azoospermie obstructive est moins fréquente, elle est observée chez 15–20 % des hommes qui ont une azoospermie. Les causes fréquentes d'azoospermie obstructive sont résumées dans le Tableau I.3.9.

Tableau I.3.8. Classification des azoospermies non obstructives, en fonction des résultats d’une biopsie testiculaire 1. Hypospermatogenèse Idiopathique Cryptorchidie Médicaments, traitement cytotoxique Irradiation Maladies systémiques Hypogonadisme hypogonadotrophique 2. Arrêt de maturation Idiopathique (probablement d’origine génétique) 3. Aplasie germinale (syndrome des cellules de Sertoli seules) Idiopathique Traitement cytotoxique Irradiation Microdélétion du chromosome Y Autres anomalies génétiques 4. Sclérose des tubules séminifères Syndrome de Klinefelter Lésion vasculaire/torsion testiculaire Orchite virale (oreillons)

I.3

82

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité Tableau I.3.9. Classification de l'azoospermie obstructive par obstruction canalaire due à des causes congénitales et acquises 1. Obstruction épididymaire Forme congénitale Obstruction épididymaire idiopathique Formes acquises Post-infectieuse (épididymite) Post-chirurgicale (kystes épididymaires) 2. Obstruction du canal déférent Formes congénitales Formes acquises

I.3

3. Obstruction du canal éjaculateur Formes congénitales Formes acquises

Absence congénitale des canaux déférents Post-vasectomie Post-chirurgicale (hernie, chirurgie scrotale)

Kystes prostatiques (kystes müllériens) Post-chirurgicale (chirurgie du col vésical) Post-infectieuse

Les hommes qui présentent une azoospermie obstructive ont des testicules de taille normale et une FSH normale. À l'examen, on peut trouver une augmentation de volume de l'épididyme et parfois les canaux déférents sont absents, du fait de facteurs congénitaux ou d'une précédente chirurgie inguinale ou scrotale. Bien que des obstructions soient fréquemment présentes au niveau de l'épididyme en cas d’infécondité primaire, d’autres sites d’obstruction sont les canaux éjaculateurs et les canaux déférents. Chez 25 % des hommes ayant une suspicion d’obstruction, aucun spermatozoïde n'est retrouvé dans l'épididyme lors de l'exploration scrotale, ce qui indique la présence d'une obstruction intra-testiculaire.

I.3.16.3 Explorations I.3.16.3.1 Analyse du sperme Les analyses complémentaires du plasma séminal sont les dosages de l'alpha-glucosidase pour l'obstruction épididymaire et du fructose pour celle des canaux éjaculateurs. L’alpha-glucosidase, principalement produite par l'épididyme, est significativement diminuée en cas d'obstruction épididymaire. Le fructose, produit par les vésicules séminales, est diminué en cas d'obstruction des canaux éjaculateurs (OCE).

I.3.16.3.2 Examens hormonaux Les dysfonctions endocriniennes sont plus fréquentes chez l'homme infécond que dans la population générale, mais restent relativement peu fréquentes. Le bilan hormonal peut se limiter au dosage des taux de FSH, d'hormone lutéinisante (LH) et de testostérone. En cas d’azoospermie ou d’oligozoospermie extrême, il est important de distinguer les causes obstructives et non obstructives. Un critère prédictif raisonnable d'obstruction est une FSH normale avec deux testicules de volume normal.

Cependant, 29 % des hommes qui ont une FSH normale présentent un déficit de la spermatogenèse. Hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH/LH élevés) L'hypogonadisme hypergonadotrophique est un trouble primaire du développement testiculaire avec une production élevée de gonadotrophines. Il s'agit d'une insuffisance isolée de la spermatogenèse qui n'est généralement pas provoquée par une perturbation du système endocrine. Les principales causes sont : Congénitales : syndrome de Klinefelter, anorchidie, anomalies enzymatiques de la synthèse des androgènes, cryptorchidie, Acquises : consécutives à une orchite, à une torsion testiculaire, à une castration, à un traitement cytotoxique Hypogonadisme hypogonadotrophique (déficit en FSH/LH) Les principales causes de taux bas de gonadotrophines dus à un dysfonctionnement de l'hypophyse ou de l'hypothalamus sont : Congénitales : un arrêt isolé de la sécrétion de FSH et de LH (syndrome de Kallmann, accompagné d’une anosmie), un arrêt isolé de la sécrétion de LH (eunuque fécond), un hypopituitarisme idiopathique, une puberté retardée Acquises : en général elles sont l'expression d'un trouble plus complexe de l'hypophyse ou de l'hypothalamus, ou d’une maladie iatrogène [agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et anti-androgènes]. Si un hypogonadisme hypogonadotrophique est suspecté, l'exploration doit comprendre une IRM de l'hypophyse. I.3.16.3.3 Analyses bactériologiques Une analyse bactériologique est indiquée en cas d’examen d’urine anormal, d’infections des voies urinaires, d’infections des glandes accessoires mâles (IGAM) et d’infections sexuellement transmises (IST). L’intérêt clinique de la détection de globules blancs dans un échantillon de sperme est à ce jour non déterminée. Associé à un volume d'éjaculat faible, ils peuvent être le signe d’une obstruction (partielle) des canaux éjaculateurs provoquée par une infection (chronique) de la prostate ou des vésicules séminales. Les infections génitales peuvent stimuler la production de dérivés actifs de l’oxygène toxiques pour les spermatozoïdes. La gonorrhée et l’infection par Chlamydia trachomatis peuvent aussi provoquer une obstruction du tractus génital. I.3.16.3.4 Bilan génétique Un nombre substantiel de troubles de la fécondité masculine, habituellement décrits comme une infécondité masculine idiopathique, ont en fait une origine génétique. Un certain nombre de ces troubles peuvent être détectés par une recherche approfondie des antécédents familiaux et l'analyse du caryotype.

I.3.16 Azoospermie

Ceci permettra non seulement un diagnostic, mais aussi un conseil génétique approprié. Ce dernier peut devenir très important du fait de l'arrivée de l'ICSI, car le trouble de la fécondité et la possible anomalie génétique correspondante peuvent être transmis à la descendance. Les anomalies chromosomiques sont plus fréquentes chez les hommes qui ont une OAT extrême et une azoospermie : l’anomalie des chromosomes sexuels la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter (47XXY), qui touche environ 10 % des hommes chez qui une azoospermie a été diagnostiquée. Le syndrome de Klinefelter est caractérisé par une longueur disproportionnée des jambes, une gynécomastie et un hypogonadisme hypergonadotrophique. On observe parfois un phénotype eunuchoïde, et des troubles psychologiques. Les deux testicules sont très petits et présentent une sclérose tubulaire. Environ 60 % des patients ont un taux faible de testostérone qui nécessite un traitement androgénique substitutif au cours du vieillissement. En cas d’azoospermie ou de sperme de très mauvaise qualité, on peut parfois observer des translocations et des délétions chromosomiques qui peuvent être héréditaires et provoquer des avortements à répétition et des malformations congénitales dans la descendance. Il est recommandé que tout homme ayant moins de 1 million de spermatozoïdes par millilitre et candidat à l'ICSI subisse au moins un caryotype. En outre, en cas d'azoospermie ou d'OAT sévère, des délétions des protéines de liaison à l’ARN dans le chromosome Y (DAZ, RBM et SPGY) peuvent se produire et leur recherche est conseillée. La prévalence des délétions du chromosome Y est considérable (environ 5 %) dans ce groupe de patients. Les microdélétions du chromosome Y seront transmises aux fils qui seront donc également inféconds. En cas d’ICSI avec des spermatozoïdes recueillis chirurgicalement du fait d’un diagnostic d'absence congénitale bilatérale des canaux déférents (ABCD), les mutations du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7) doivent être recherchées chez l’homme et la femme. En plus d'induire la fibrose kystique, ce gène est aussi associé à l’ABCD ; 85 % des hommes chez qui l'on a diagnostiqué une ABCD sont également positifs pour 1 ou 2 mutations du gène ABCC7. Si la partenaire est porteuse d'une mutation de ABCC7, selon la mutation en cause, la probabilité de naissance d'un enfant porteur de fibrose kystique ou d’ABCD est de 25 %. Le conseil génétique est recommandé dans ces cas.

83

I.3.16.3.5 Échographie

L'échographie permet la localisation des anomalies intrascrotales. En cas d'obstruction épididymaire, on peut observer une dilatation et des lésions kystiques de l'épididyme et du rete testis. Les canaux déférents peuvent être facilement identifiés par échographie. L'échographie couleur doppler du scrotum peut détecter une varicocèle chez environ 30 % des hommes inféconds. Une tumeur testiculaire peut être trouvée chez 0,5 % des hommes inféconds, et des microcalcifications testiculaires, une condition potentiellement prémaligne, sont détectées chez environ 5 % des hommes inféconds, en particulier chez les patients qui ont des antécédents de cryptorchidie (Dohle et Schröder 2000). Une échographie endorectale (EER) est indiquée chez les hommes ayant un petit volume d'éjaculat (< 1,5 mL) et des antécédents d’IGAM afin d’éliminer une obstruction des canaux éjaculateurs, provoquée par un kyste prostatique médian ou une sténose des canaux éjaculateurs qui peut survenir après une prostatite. L’obstruction des canaux éjaculateurs est caractérisée par une azoospermie ou une oligozoospermie sévère associée à un petit volume de sperme et des taux de fructose séminal diminués (Jarow 1996).

I.3.16.3.6 Biopsie testiculaire

Les indications de la biopsie testiculaire sont l'azoospermie en présence d'un volume normal des testicules et d’un taux normal de FSH. La biopsie est destinée à différencier l’insuffisance testiculaire de l’obstruction de l'appareil génital masculin. Les classifications pathologiques sont : L'absence de tubules séminifères (sclérose tubulaire) La présence de cellules de Sertoli isolées (syndrome des cellules de Sertoli seules) Un arrêt de la maturation : spermatogenèse incomplète, n’allant pas au-delà du stade de spermatocyte Une hypospermatogenèse : tous les types cellulaires sont présents jusqu'aux spermatozoïdes mais il existe une réduction évidente du nombre de spermatogonies qui se multiplient Un carcinome in situ du testicule peut être découvert, surtout en cas de microcalcifications des deux testicules et d’antécédent de tumeur testiculaire. Dans tous les cas, si une biopsie testiculaire est effectuée, la cryoconservation de tissu testiculaire est vivement recommandée afin de conserver des cellules germinales pour de futures ICSI (Fig. I.3.12).

I.3

84

I.3 Facteurs masculins des troubles de la fécondité

AZOOSPERMIE Examen clinique FSH

AZOOSPERMIE OBSTRUCTIVE

AZOOSPERMIE NON OBSTRUCTIVE

Examen clinique normal

Volume testiculaire < 15 mL/testicule

FSH normale

FSH élevée

Options thérapeutiques :

I.3

Envisager l'extraction de spermatozoïdes testiculaires pour ICSI

Obstruction épididyme/déférent

Obstruction du canal éjaculateur ABCD

Volume séminal normal

Faible volume séminal

Faible volume séminal

pH normal

pH normal

pH < 7,0

Biopsie testiculaire

Envisager TURED *

Bilan génétique

ou aspiration de spermatozoïdes/ICSI

MESA (PESA)/ICSI

Normale

Anormale

TESE/ICSI

Exploration scrotale

Fig. I.3.12. Procédure diagnostique en cas d'azoospermie Réparation microchirurgicale (vaso-vasotomie ou vaso-épididymostomie), associée à MESA et cryoconservation des spermatozoïdes, pour être utilisés en ICSI en cas d'échec chirurgical. TESE = testicular sperm extraction (extraction de spermatozoïdes testiculaires) MESA = microsurgical epididymal sperm aspiration (aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires) PESA = percutaneous epididymal sperm aspiration (aspiration transcutanée de spermatozoïdes épididymaires) ICSI = intracytoplasmic sperm injection (injection intracytoplasmique de spermatozoïde) *TURED = trans-urethral resection of the ejaculatory ducts (résection transurétrale des canaux éjaculateurs)

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Chapitre I.4

Problème : dysfonction sexuelle

I.4

I.4.1 Dysfonction érectile T. B. Hargreave

Messages clés L’angoisse de performance est une cause contributive chez presque tous les hommes qui ont une dysfonction érectile (DE). Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) sont sans risque et peuvent être utilisés en première intention chez presque tous les hommes qui ont une DE. Chez les hommes âgés des pays développés, la maladie vasculaire est le facteur étiologique le plus courant. Tout homme se plaignant d’une DE doit avoir une recherche du diabète. On doit rechercher une atteinte coronarienne chez les hommes âgés ayant une DE, et les modifications appropriées du mode de vie doivent être recommandées en plus de tout autre traitement.

I.4.1.1 Définition de la maladie La dysfonction érectile (DE) est définie comme une rigidité pénienne insuffisante pour permettre des rapports sexuels. L’absence de rigidité pénienne peut être complète, partielle ou l’érection être prématurément perdue. En cas de perte prématurée de l'érection, le problème est classé comme DE si la perte de l'érection survient avant l'éjaculation. On peut attribuer un score à la gravité du problème en utilisant l'Indice International de la Fonction Érectile (IIFE).

existe une période de latence pendant laquelle la stimulation pénienne est inefficace ou moins efficace pour produire un orgasme répété. Des modifications de la fonction sexuelle surviennent avec l'âge. Chez l'homme jeune, l'érection et l'éjaculation peuvent se produire en 20–30 secondes et la période de latence est courte, mais avec l’âge, il faut plus de temps pour stimuler l'érection et la période de latence est plus longue ; les hommes âgés ont parfois des attentes irréalistes dans ce domaine. La période de latence varie selon les hommes, avec un faible pourcentage d'hommes ayant la capacité d'éjaculer de façon répétée sans période de latence significative ; ceci peut être lié aux taux de prolactine post-orgasmiques.

I.4.1.2.2 Fonction sexuelle et drogues

Les drogues telles que l'alcool, les barbituriques, la cocaïne, l'héroïne, la méthadone (Crowley et Simpson 1978) et l'opium peuvent provoquer une stimulation sexuelle initiale, mais l'effet chronique est de provoquer une diminution de presque tous les domaines de la fonction sexuelle, y compris une augmentation de la période de latence. Les effets secondaires sexuels néfastes sont un argument permettant d’inciter certains jeunes drogués à arrêter (Palha et Esteves 2002).

I.4.1.2.3 Problèmes anatomiques

I.4.1.2 Étiologie et pathogenèse I.4.1.2.1

Modification de la fonction sexuelle avec l'âge

La fonction sexuelle masculine normale implique l’érection pénienne, la sensation d'orgasme et l’éjaculation du sperme. Les différents réflexes qui coordonnent ces fonctions surviennent habituellement de manière synchronisée, mais ceux qui correspondent à l'érection pénienne sont indépendants des réflexes relatifs à l'orgasme et à l'éjaculation. L’orgasme et l’éjaculation sont ainsi possibles sans érection pénienne. Après l'orgasme

Les problèmes anatomiques peuvent être congénitaux ou acquis. Il est relativement rare qu’un homme qui présente une anomalie congénitale du pénis, consulte pour absence d'érections péniennes ; le plus souvent, le problème est manifeste pendant la petite enfance ou l'enfance du fait d'une anomalie visuelle évidente telle qu’un hypospadias, un épispadias ou une exstrophie. Cependant, les hommes jeunes qui ont un phimosis étroit peuvent ressentir des douleurs lors de l'érection et être trop gênés pour demander une aide médicale, ils peuvent par la suite présenter une insuffisance érectile. De même, les hommes jeunes dont la croissance des corps caverneux droit et gauche est déséquilibrée, ont une érection

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I.4 Problème : dysfonction sexuelle

fléchie, mais là encore ils peuvent être trop gênés pour demander de l’aide et ne consulter que quelques années plus tard pour une DE. En cas de déformation érectile, la situation est aggravée si le premier médecin consulté ne prend pas le problème au sérieux ou plaisante au sujet de l'affection, ce qui peut se produire, car généralement il n'y a rien ou peu à découvrir lors de l'examen du pénis au repos. Le médecin inexpérimenté peut dans ces circonstances rejeter la plainte du jeune homme comme frivole. La déformation acquise de l’érection associée à la maladie de la Peyronie peut s’accompagner d’une DE, en particulier chez les hommes âgés, en raison d'une maladie artérielle concomitante. De plus, ces patients peuvent être très anxieux car ils peuvent craindre que le trouble soit la manifestation d'une maladie grave, tel qu’un cancer, et cette anxiété peut suffir à provoquer une DE.

I.4

I.4.1.2.4 Dysfonction érectile d’origine endocrinienne

Les causes endocriniennes comprennent l'insuffisance hypophysaire qui induit un déficit de sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) qui peut être primaire, ou secondaire à une tumeur hypophysaire, à une autre maladie hypophysaire ou à un traumatisme crânien avec section de la tige pituitaire. La DE peut aussi être associée à une hyperprolactinémie et à un prolactinome, ou à d'autres lésions de la selle turcique. L’insuffisance testiculaire avec faible production de testostérone peut provoquer une DE. Il existe une croyance selon laquelle le déficit en testostérone de l'homme vieillissant est la cause la plus fréquente de DE, et qu’elle peut être corrigée par un traitement androgénique, alors qu'en réalité la DE secondaire à un déficit androgénique est relativement rare par rapport à la DE d’origine vasculaire. Un certain nombre d'hommes âgés ont un déficit en androgènes, mais, si la constitution de ce déficit a été lente, seule une petite partie d’entre eux consultera pour des troubles de la fonction sexuelle du fait de l’absence de libido concomitante. Les hommes âgés qui présentent un DE de cause endocrine d’évolution rapide sont plus susceptibles de consulter. Ainsi, la majorité des hommes qui souffrent d’un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué traités par suppression des androgènes, rapportent une perte de libido et une DE (Metz et al. 1988). La réponse au traitement par inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) est améliorée si le déficit partiel en androgènes est également corrigé (Aversa et al. 2003), mais au-delà de 50 ans, avant de débuter un traitement androgénique, il convient d’éliminer un cancer de la prostate par un résultat normal du toucher rectal et du dosage de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), et par une surveillance du PSA au cours des 6 mois suivant le début du traitement. I.4.1.2.5 Dysfonction érectile d’origine vasculaire

La DE d’origine vasculaire est la cause la plus fréquente de problèmes d'érection chez l’homme âgé. Les facteurs de risque

Tableau I.4.1. Facteurs de risque de maladie coronarienne. Les mêmes facteurs de risque prédisent le dysfonctionnement érectile (DE) si ce n’est que la dysfonction érectile précède l'occlusion des coronaires d'environ 5 ans Facteurs de risque trois étoiles Angor typique Diabète Maladie vasculaire périphérique Facteurs de risque deux étoiles Hypertension Tabagisme Cholestérol total > 265 mg/dL (6,85 mmol/L) LDL cholestérol élevé (mauvais cholestérol) Facteurs de risque une étoile Âge supérieur à 65 ans Obésité Sédentarité Antécédents familiaux de maladie des artères coronaires Stress

des problèmes d'érection comprennent le surpoids, l’hypertension, le diabète et le tabagisme, ce sont les mêmes facteurs de risque que ceux des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux (Tableau I.4.1). La DE qui apparaît chez un homme de la quarantaine ou de la cinquantaine peut être le signe d'une insuffisance circulatoire et une bonne raison de contrôler l’état circulatoire, dont la tension artérielle, les lipides et cholestérol sanguins. Il existe des preuves selon lesquelles l'apparition d’une DE peut précéder une thrombose coronaire de quelques années, ce qui représenterait une opportunité permettant d’intervenir pour tenter de prévenir la thrombose coronarienne. Une autre cause d’origine vasculaire de la DE est la fuite veineuse. Bien que le diagnostic repose sur la visualisation par les rayons X de grosses veines de sortie pendant l’érection lors de la cavernographie, la physiopathologie réelle est l’insuffisance de la pression dans les corps caverneux permettant de refermer les sorties veineuses à travers la paroi des corps, souvent due à une fibrose partielle du muscle des corps caverneux ; la fuite veineuse est ainsi la manifestation d’une dysfonction des corps caverneux et non un problème veineux primitif. I.4.1.2.6 Dysfonction érectile d’origine nerveuse

Celle-ci est secondaire à toute affection des voies nerveuses reliant le système nerveux central (SNC) au pénis. Ces affections comprennent les lésions cérébrales (rares), les lésions de la moelle épinière dont la spondylose cervicale, la dysraphie d’un disque lombaire et de la moelle épinière (spina bifida et anomalies associées de la fusion spinale), les lésions du plexus pelvien après traumatisme du bassin et interventions chirurgicales pelviennes lourdes telles qu’une exentération pelvienne, la lésion des nerfs adjacents à la prostate après prostatectomie radicale ou irradiation, l’association à une neuropathie végétative (p. ex. dans le diabète), et enfin l’association à des maladies qui affectent les nerfs périphériques, telles que le diabète ; la sclérose en plaques est également en cause.

I.4.1 Dysfonction érectile

I.4.1.2.7 Fibrose des corps caverneux après inutilisation prolongée

Après une longue période de temps sans érection nocturne ou sexuelle, le muscle du corps caverneux est remplacé par du tissu cicatriciel. La fibrose est fonction du temps, et elle est l'une des explications de l'aphorisme « s’en servir ou la perdre ». Malheureusement, un fois le tissu fibreux formé, la pharmacothérapie devient moins efficace et la seule solution peut être la chirurgie d’implant pénien. Il est important d'éviter les longues périodes sans érection, et c’est pourquoi il est souvent utile de prescrire des inhibiteurs de la PDE5 en postopératoire de toute chirurgie pouvant provoquer une dégradation temporaire de la fonction érectile, en particulier après prostatectomie radicale mais aussi après résection transurétrale de la prostate (RTUP) ou d'autres opérations génitales.

I.4.1.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Les DE de l’homme jeune sont plus susceptibles d’être psychogènes, alors que celles de l’homme âgé sont plus souvent d’origine circulatoire. Lorsque la DE est associée à des affections endocriniennes ou neurologiques, le problème est habituellement mis en évidence par un interrogatoire soigneux. Un signe important chez un homme jeune est un début relativement rapide de la DE, dans ce cas il faut interroger le patient sur de possibles symptômes hypophysaires, tels que des troubles du champ visuel, ou des symptômes neurologiques, tels que des modifications de l’écriture, des problèmes de coordination et d’autres symptômes discrets. La DE est plus fréquente en cas de diabète sucré que dans la population générale, et toute DE doit bénéficier d’une recherche de sucre dans les urines. Le bilan initial comprend une anamnèse médicale générale, incluant tous les médicaments utilisés précédemment (prescrits ou non). L’examen clinique doit comprendre un examen général pour évaluer l’état endocrinien (virilisation, consistance testiculaire, gynécomastie) et un examen des organes génitaux. Un antécédent de galactorrhée ou sa découverte lors de l'examen sont fortement évocateurs de prolactinome. L’indication du toucher rectal reste controversée ; un protocole sans risque consiste à effectuer le toucher rectal chez tout homme de 50 ans ou plus, et chez tout homme de moins de 50 ans en présence d’un quelconque signe de dysfonction prostatique ou urinaire. Un examen neurologique complet est indiqué devant tout signe de maladie neurologique, mais n’est pas indispensable dans le cas contraire. La conservation des érections nocturnes et matinales, la préservation de la libido et la présence de testicules de taille et de consistance normales sont en général de bons indicateurs d’une probable normalité des taux hormonaux. En cas de suspicion de maladie hypophysaire, d'autres manifestations de déficit endocrinien, des modifications du champ visuel ou des

antécédents de lésion crânienne peuvent être présents. Les explorations comprennent l'évaluation formelle des champs visuels, la mesure de la LH et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et l’examen de la fosse pituitaire par imagerie par résonance magnétique (IRM). Bien que l’hyperprolactinémie soit peu fréquente, il est recommandé de mesurer la prolactine sérique dans tous les cas. En cas de suspicion d’insuffisance testiculaire, l'anamnèse est difficile du fait de l'absence de symptômes spécifiques ; p. ex. les plaintes de fatigue générale peuvent indiquer un insuffisance en androgènes, mais elles peuvent aussi être liées à des troubles aussi divers que la dépression et l’insuffisance cardiaque. Le bilan doit par conséquent débuter par une recherche des antécédents médicaux et un examen clinique complets. Il faut identifier les hommes qui ont pris des médicaments susceptibles de perturber la production naturelle des androgènes. Certains hommes jeunes prennent des stéroïdes anabolisants pour améliorer leurs performances sportives, et par rétroaction sur l'hypophyse, ceux-ci peuvent bloquer la stimulation des testicules par l’hypophyse. Si aucune maladie spécifique n’est identifiée, il est utile de demander au patient de remplir le Score des Symptômes de l’Homme Vieillissant. La testostérone doit être mesurée sur un échantillon sanguin prélevé le matin. En cas de résultat bas ou appartenant au quartile inférieur de la valeur normale, la mesure doit être répétée avec dosage de la LH, de la protéine de transport des hormones sexuelles et idéalement du taux d’albumine. Ces données permettent de calculer le taux d’androgènes libres qui peut être plus facilement réalisé en utilisant le calculateur de testostérone libre sur le site de l’ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm), mais de nombreux laboratoires fournissent l’indice d’androgènes libres. Dans certains centres, il est également possible de mesurer la testostérone libre, mais la méthodologie de laboratoire est complexe et le dosage n'est pas toujours disponible ou fiable. La coïncidence d’une testostérone inférieure à la normale et de symptômes évocateurs, à savoir un Score des symptômes élevé, suffit à justifier un traitement substitutif par les androgènes. La situation fréquente où des symptômes évocateurs sont associés à une valeur marginalement basse de la testostérone totale ou libre calculée est beaucoup plus problématique. En cas de suspicion de DE vasculaire, il convient de rechercher une douleur thoracique ou une claudication ; l'examen doit comprendre la mesure du poids et de la tension artérielle, ainsi que l’évaluation de la vascularisation des membres inférieurs et des pouls périphériques. Le début de la DE vasculaire précède en général d’environ 5 ans l'apparition d'autres maladies vasculaires, et il n’existe souvent aucun autre stigmate vasculaire particulier. Le plus souvent, les hommes appartenant à cette catégorie tirent profit d’un traitement par inhibiteur des PDE, et aucun examen supplémentaire n’est réalisé. Cependant, ceci peut représenter une occasion perdue d’identifier une maladie vasculaire à un stade plus précoce et d’instituer un traitement préventif. La question reste ouverte de savoir si on doit proposer un électrocardiogramme (ECG) et une épreuve d’effort à tout homme de plus

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I.4

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I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

de 50 ans chez qui ont suspecte une DE vasculaire. Une recherche plus fine de la composante vasculaire de la DE peut être faite par l’analyse du flux sanguin pénien en doppler couleur avant et après injection intracaverneuse ; cependant, on tend à réserver cet examen aux hommes qui ne répondent pas au traitement par inhibiteurs des PDE. L’anamnèse typique d'un homme présentant une fuite veineuse est la perte prématurée des érections, souvent précédée de plusieurs années d’inactivité sexuelle. Bien qu'il y ait une réponse initiale au traitement par inhibiteur de la PDE5, la perte prématurée de l'érection se poursuit. La cavernographie et les examens doppler montrent un influx artériel adéquat, mais des veines péniennes et des veines dorsales profondes distendues qui continuent à drainer du sang veineux tout au long du processus d'érection. Parfois une grosse veine unique est identifiée. Habituellement, la cavernographie est réalisée avec injection de prostaglandine pour induire l'érection, mais l'anxiété et l’augmentation du tonus sympathique peuvent donner de faux résultats en termes de diagnostic de fuite veineuse ; il a été rapporté que l’administration de 2 mg de phentolamine avec la prostaglandine permetttait d’identifier les vrais cas (Gontero et al. 2004). Une fistule artério-veineuse traumatique doit être suspectée chez les hommes qui développent une DE après une lésion pelvienne ou une chirurgie de l’urètre. Le diagnostic est fait par artériographie sélective avec cathétérisme des artères iliaques internes. La DE d’origine nerveuse n’est habituellement pas observée indépendamment des autres manifestations du trouble neurologique. Il existe presque toujours des antécédents de troubles vésical ou intestinal, ou des dysfonctions des membres inférieurs, etc. En général, le seul traitement de la DE d’origine nerveuse est le temps, mais si le problème persiste plus de 2 ans après la lésion, une amélioration ultérieure est improbable. La DE d’origine nerveuse peut être très sensible aux agents pharmacologiques, et l'injection d’une dose même infime de papavérine peut induire un priapisme. La DE est plus fréquente chez les diabétiques que dans la population générale. Elle est multifactorielle avec des composantes vasculaire et neurogène et des altérations de la fonction des fibres musculaires des corps caverneux. Outre la recherche en routine de sucre dans les urines, certains centres conseillent une mesure de la glycémie à jeun devant toute DE. Si cette procédure est adoptée, elle peut facilement être associée aux prélèvements sanguins matinaux pour la testostérone ou les lipides.

par la publicité et des publications sur la santé masculine, etc., le sujet étant devenu ainsi moins tabou que par le passé dans de nombreux pays. Quelle que soit la cause de la DE, elle est presque toujours associée à une anxiété de performance. Une partie du stimulus nécessaire à l'érection complète du pénis est la perception de l’érection, et l’absence de réponse pénienne à la stimulation sexuelle inquiète et cette inquiétude inhibe à son tour l’érection et aggrave le problème. Le traitement de première intention de la DE est un inhibiteur des PDE tel que le sildénafil (Viagra), le tadalafil (Cialis) ou le vardénafil (Levitra) et dans de nombreux cas, en particulier chez l'homme de plus de 50 ans, la majeure partie de l'efficacité de ces médications est liée au fait qu’ils brisent le cycle d'anxiété de performance en augmentant la réponse pénienne à la stimulation sexuelle. Il est très souvent possible de réduire la dose après quelques utilisations. Le succès du traitement par inhibiteur des PDE est tel qu'il est prescrit dans tous les cas avec un minimum d’examens, ce qui est dommage car il s’agit d’occasions perdues de pratiquer des examens simples tels que la recherche de glycosurie par bandelette urinaire et la mesure de la pression artérielle. Le traitement par inhibiteur des PDE est spécifique et a peu d’effets secondaires (Tableau I.4.2). Contrairement aux pratiques de prescription normales, certains andrologues conseillent de commencer le traitement par des doses maximales lors des toutes premières utilisations et, en cas de succès, de réduire alors la dose. Tableau I.4.2. Certains effets secondaires du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil Céphalées ressenties chez 16 % des hommes ; elles s’améliorent après une heure ou deux (possibles avec les trois médicaments) Des bouffées de chaleur sont ressenties chez 10 % des utilisateurs (possibles avec les trois médicaments) Dyspepsie (indigestion) 7 % (possibles avec les trois médicaments) Congestion nasale 4 % (possible avec les trois médicaments) Trouble de la vision 3 %. Vous pouvez ressentir une coloration bleutée des objets, une augmentation de la luminosité ou une vision floue. Si vous ressentez ces symptômes vous ne devez pas conduire de véhicule à moteur. Ces effets peuvent se produire dans les 2 h suivant la prise de sildénafil ou de vardénafil mais sont moins fréquents avec le tadalafil. Les anomalies de la vision peuvent durer une heure ou deux mais pas plus de 8 h (sildénafil et vardenafil) Douleurs musculaires et dorsales. Plus fréquentes avec le tadalafil

I.4.1.4 Traitement L'avènement des inhibiteurs des PDE tel que le sildénafil (Viagra) a révolutionné le traitement de la dysfonction sexuelle de l’homme. Ces médicaments sont le premier traitement d’utilisation facile efficace dans la plupart des problèmes de DE. Le marché de ces médicaments se chiffre aujourd’hui en milliards dollars par an, ce qui a incité l'industrie pharmaceutiqueà informer le grand public du problème de la DE, de la santé sexuelle,

D'autres effets secondaires sont : diarrhée 3 %, vertige 2 %, exanthème 2 % Cécité par neuropathie optique ischémique antérieure. Il n'est pas certain à ce jour que ceci soit un vrai effet secondaire mais récemment l'US Federal Drug Administration (FDA) a demandé d’inclure cet avertissement dans la documentation du produit. En juillet 2005 la FDA avait reçu des rapports concernant 43 hommes qui avaient développé une cécité. Sur ces hommes 38 prenaient du sildénafil, 4 du tadalafil et 1 du vardénafil, sur des milliards de prescriptions

I.4.1 Dysfonction érectile

Le rationnel en est que l’anxiété de performance est plus importante lors des premières utilisations, et qu’après avoir observé leur succès, des doses élevées d’inhibiteur des PDE ne sont plus nécessaires ; alors qu’en cas d’échec de doses minimales, l’anxiété de performance serait renforcée et inciterait à prendre des doses plus élevées avec moins de probabilité de succès. Il est important pour le succès du traitement que le patient comprenne comment agissent les inhibiteurs des PDE. Certains pensent que la prise du comprimé provoque l’érection ; il faut expliquer que le traitement n’agit que dans le contexte d’une stimulation sexuelle en amplifiant l'effet des impulsions nerveuses provenant du cerveau. On peut expliquer ceci en utilisant l’analogie avec l’augmentation du volume de la radio ou de la télévision : en l’absence de signal de radio ou télé, augmenter le volume ne sert à rien, de même, en l’absence de stimulation sexuelle, la prise du comprimé d’inhibiteur des PDE est inutile. Il faut expliquer que les comprimés n'ont pas un effet immédiat et que leur passage dans le sang prend environ 1 h. Cette absorption est retardée d’une autre 1 h si la prise des comprimés est proche d’un repas copieux. Les inhibiteurs des PDE agissent sur les voies nerveuses qui utilisent le monoxyde d'azote comme neuromédiateur. La principale contre-indication au traitement par inhibiteur des PDE est la prise simultanée de médicaments donneurs de monoxyde d’azote comme le trinitrate de glycéryle sublingual (GTN) ou le nitrospray. Ce sont des vasodilatateurs permettant de soulager l'angor. L'effet de l'inhibiteur des PDE et des médicaments donneurs de monoxyde d'azote étant cumulatif, une importante chute de la tension artérielle par vasodilatation générale peut se produire et provoquer un infarctus du myocarde ; les documents de prescription d'inhibiteurs des PDE doivent indiquer qu'ils ne doivent pas être utilisés en cas d'angor et de prise de médicaments donneurs de monoxyde d’azote. Le danger est identique en cas d'utilisation d'inhibiteurs des PDE et de nitrite d'amyle (poppers), qui est disponible dans certaines boites de nuit. Une autre mise en garde concerne l’hypotension posturale par utilisation simultanée d'inhibiteurs des PDE et d’alpha-bloquants ; ces derniers sont couramment prescrits en cas de troubles urinaires du bas appareil (TUBA) associés à une hypertrophie de la prostate. Les hommes âgés ayant une DE présentent souvent des TUBA ; avec toutes les précautions nécessaires, les inhibiteurs des PDE et les alpha-bloquants peuvent être pris simultanément. En-dehors de ces risques, les inhibiteurs des PDE sont très sûrs. Lors de la rédaction de ce texte, trois de ces composés étaient disponibles sur le marché et faisaient l’objet de revendication d’efficacité concurrente par les fabricants. Il a été montré que le tadalafil avait une durée d'action allant jusqu'à 48 h par rapport aux 12 h environ des deux autres composés. Ceci convient à certains hommes, en particulier en cas d’incertitude quant au moment de l’activité sexuelle. Par contre, et surtout dans le contexte d’une relation établie depuis longtemps, un effet plus court mais peut être plus intense du sildénafil et du vardénafil peut convenir à d’autres patients. Le sildénafil et le vardénafil ont un certain effet bloquant sur la PDE6, qui concerne le traitement de la lumière dans la rétine, et peuvent provoquer une altération tempo-

raire de la perception de la vision colorée pendant la durée de leur effet. Le vardénafil est plus puissant que le sildénafil et peut par conséquent être pris à une dose plus faible. Il est sage de conseiller aux hommes non habitués à ces prescriptions de ne pas conduire avant de bien connaître l’éventuel effet du traitement sur leur vision des couleurs. Chez des hommes jeunes qui présentent une DE et un phimosis serré, le traitement est la circoncision ou les inhibiteurs des PDE. Une explication du médecin traitant est souvent suffisante, mais un suivi ainsi qu’un conseil psychosexuel formel peuvent aussi s’avérer nécessaires. Le diagnostic est établi par l’interrogatoire, un examen clinique soigneux avec rétractation du prépuce, et, si nécessaire, photographies du pénis en érection. Le traitement d’une DE dans le cadre d’un diabète est constitué par les inhibiteurs des PDE et le contrôle du diabète, habituellement effectué par le diabétologue. La plupart des cas de DE partielle et de début récent répondent au traitement par inhibiteur des PDE. En cas d’échec, les traitements alternatifs comprennent les injections intracaverneuses de substances vasoactives, les systèmes érecteurs à dépression et, généralement en dernier recours, l’implantation chirurgicale d’une prothèse pénienne. Avant les inhibiteurs des PDE, les injections intracaverneuses constituaient le traitement de la DE le plus utilisé, en dépit de la nécessité d’apprendre à faire les injections. En réponse à ce besoin, des services de soins pour la DE gérés par des infirmières ont été mis en place dans de nombreux pays d’Europe. Les médicaments utilisés comprennent la papavérine, la prostaglandine et la phentolamine et, en France, le moxysilate ou des associations de ces médicaments. Les voies d’administration comprennent l’injection intracaverneuse et le dépôt intra-urétral. Le composé le plus disponible est la prostaglandine en raison d’un meilleur rapport de sécurité en termes d'efficacité contre le risque de priapisme, comparé à la papavérine. Lors de la prescription d’un traitement par injection, il faut être extrêmement attentif en cas de DE d’origine nerveuse en raison d’une sensibilité extrême à l’agent ; il est par conséquent prudent de débuter par une très faible dose, p. ex. 5 μg plutôt que par la dose initiale plus habituelle de 10 μg. Le principal risque des injections intracaverneuses est le priapisme, dont le traitement est décrit dans la Section I.7.4. La prévention du priapisme consiste à s'assurer que le patient comprend le risque, en particulier s'il fait lui-même ses injections à domicile. Si le patient envisage une activité sexuelle avec une nouvelle partenaire dans une situation particulièrement stimulante, il est souvent prudent de réduire la dose qui s’était avérée efficace en milieu hospitalier. Si l'injection est inefficace, c’est en général qu’elle a été faite à l’extérieur ou dans la tunique plutôt que dans la musculature caverneuse, il faut alors attendre 24 h avant de pratiquer une autre injection. Si l’érection dure plus de 2 h, une solution pour réduire la rigidité est de monter et descendre des escaliers, car l’augmentation du débit sanguin dans les muscles fessiers détourne le flux sanguin du pénis ; cependant, si l’érection dure plus de 5–6 h, le patient a alors besoin d’instructions

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I.4

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I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

claires sur la façon de procéder, car cela peut être difficile ; en effet dans ce cas, le priapisme se produit souvent à la fin de la nuit, et le personnel des urgences peut ne pas être familier de ce traitement. La chirurgie vasculaire a été utilisée pour améliorer l’influx artériel, pour diminuer la fuite veineuse et pour corriger les fistules artérioveineuses post-traumatiques. L’artère épigastrique inférieure a été utilisée pour la revascularisation, mais les résultats sont en général peu satisfaisants, en particulier chez l’homme âgé du fait d’une maladie vasculaire généralisée concomitante. À l’exception des centres spécialisés et des hommes jeunes sélectionnés, les opérations de revascularisation ont été abandonnées par la plupart des cliniciens. Il y a plusieurs années, les fuites veineuses étaient fréquemment diagnostiquées et traitées chirurgicalement en liant les veines dorsales profondes. Le résultat initial de ces interventions était la restauration d’une érection chez 50 % des patients, mais les résultats à long terme étaient décevants car le traitement était basé sur une mauvaise interprétation de la physiopathologie sous-jacente et ne corrigeait pas l'anomalie sous-jacente de la fonction du muscle caverneux. La chirurgie de la fuite veineuse est maintenant moins souvent pratiquée mais est encore parfois utilisée en raison d’un taux de réponse de 50 % (Katzenwadel et al. 1993), en particulier si la cavernographie identifie une seule fuite veineuse. Les fistules artérioveineuses traumatiques sont rares et peuvent être difficiles à traiter. Les options thérapeutiques comprennent l'embolisation par cathétérisme sélectif via les artères iliaques internes (Fernandes Arjona et al. 2001) ou par intervention chirurgicale. La chirurgie implique la ligature des veines crurales profondes (Lue 1999), mais cela peut être difficile et il existe un risque de lésion des artères crurales. I.4.1.4.1 Érecteurs à dépression Le principe est simple. Le pénis est placé dans un cylindre qui est pressé contre le pubis pour créer un dispositif étanche, puis le vide est fait dans le cylindre pour que le pénis se remplisse de sang. Un anneau élastique est ensuite glissé du cylindre à la base du fourreau du pénis afin de garder le pénis gorgé de sang. Les érecteurs à dépression peuvent produire une rigidité suffisante pour la pénétration, mais l’anneau doit être suffisamment serré pour prévenir l’écoulement du flux san-

guin hors du pénis ce qui réduit souvent la sensibilité du pénis par compression nerveuse et empêche l’éjaculation externe. Ces problèmes limitent l'acceptabilité par le patient. La prudence est de rigueur lors d’utilisation de ce dispositif en cas de sensibilité réduite du pénis [diabétiques, paraplégiques (Denil et al. 1996), etc.] car l'anneau laissé en place trop longtemps peut provoquer une nécrose de la peau par pression. L’avantage des érecteurs à dépression est le contrôle total du traitement par le patient qui n’a pas besoin d’impliquer la profession médicale, puisque les dispositifs sont en vente libre. La plupart des rapports d’efficacité sont antérieurs à l'arrivée du sildénafil, mais même à l'ère du sildénafil, on trouve des hommes qui préfèrent les dispositifs à vide (Chen et al. 2001). Un article a rapporté un traitement combiné par sildénafil et érecteur à dépression chez les hommes qui présentent une réponse diminuée à une dose complète de sildénafil, et une plus grande proportion des hommes étaient capables d’obtenir la rigidité qu’avec le sildénafil seul (Chen et al. 2004). Il existe aussi un rapport sur l'utilisation d'un érecteur à dépression pour augmenter les résultats après insertion d'une prothèse pénienne (Soderdahl et al. 1997). Les érecteurs à dépression peuvent également être utilisés deux fois par jour pendant 15 min mais sans l’anneau de constriction pénienne afin d’essayer d’améliorer le flux sanguin dans le pénis. Dans certains pays, il existe des cliniques pour les érecteurs à dépression, mais ce type d'utilisation n'a pas été validé par essai clinique.

I.4.1.4.2 Prothèses péniennes Il existe deux types principaux de prothèse pénienne : gonflables et semi-rigides. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les prothèses gonflables car l’effet est plus proche de la situation naturelle, le pénis étant semi-flaccide quand la prothèse n'est pas gonflée (Tableau I.4.3). Les dispositifs sont implantés dans les corps caverneux. Une fois cela fait, les corps caverneux sont en réalité détruits. Par conséquent, si le dispositif doit être enlevé, il n'existe aucun autre traitement disponible. Ces dispositifs tendent, par conséquent, à être réservés aux hommes dont le traitement médical a échoué. Il existe une variété de fabricants et de formats de prothèses différents. Les avantages et les inconvénients de la prothèse gonflable versus semi-rigide sont indiqués dans le Tableau I.4.4.

Type de prothèse

Nombre d’hommes

Suivi (mois)

Échec

Mentor Alpha 1 (Garber 1996)

150

Moyenne 19, intervalle 0–65

5 (3,3 %)

Ambicor (Levine et al. 2001)

131

Moyenne 43, intervalle 12–73

10 (7,6 %)

AMS 700cx (Carson et al. 2000)

372 (revue de cas)

Médiane 47,7, jusqu'à 134

14 % à 5 ans

207 (téléphone) Dura 11 malléable (Ferguson et Cespedes 2003)

94

14 % Moyenne 5,7

81 %

Tableau I.4.3. Résultats des prothèses péniennes

I.4.1 Dysfonction érectile

91

Tableau I.4.4. Avantages et inconvénients des prothèses péniennes gonflables versus semi-rigides Semirigide

Gonflable

Rigidité suffisante pour les rapports

Oui

Il existe une expansion en diamètre ainsi qu’en longueur

Flaccidité pénienne

La prothèse est en permanence semi-rigide mais malléable, le pénis peut donc être replié vers le bas

Bien que, dégonflé, le pénis soit relativement flasque, il n’est pas aussi flasque que normalement, en particulier lorsque des prothèses courtes sont utilisées du fait d’un pénis court

Temps opératoire

60–90 min

Dépend de la compétence de l’équipe opératoire ; 90 min ou plus

Coût

Moins coûteuse Environ 1000 €

Plus coûteuse Plutôt proche de 5000 €

Défaillance mécanique Certains types anciens de prothèse Les dispositifs peuvent fuir et il existe un taux de révision d’environ une sur se fracturaient mais c’est aujourd’hui cinq à 10 ans bien que grâce à des améliorations de conception des prothèses le très rare problème soit en diminution Bruit

Aucun

Des bulles d’air présentes dans le cylindre peuvent provoquer un couinement

Parties métalliques

Nombre de ces prothèses ont une armature en acier inoxydable ou en argent torsadé qui déclenche les détecteurs de métaux des aéroports

Dans certains modèles, la pompe de gonflage/dégonflage a un piston métallique mais de taille insuffisante pour déclencher les détecteurs de métaux

Perte prématurée de l’érection

Aucune perte de l’érection après éjaculation

Avec certains types de prothèse gonflable d’une pièce, une perte prématurée de l’érection peut se produire si le pénis est courbé de manière importante pendant les rapports

Érosion dans l’urètre ou à travers le gland ou la peau

Il s’agit d’un risque important chez les diabétiques dont la sensibilité est réduite

Le risque d’érosion est très inférieur à celui d’une prothèse rigide

Infection

Le risque péri-opératoire d’infection est bas parce que la surface de la prothèse est lisse et l’opération peu invasive

Le risque d’infection péri-opératoire est supérieur en cas de prothèse gonflable composée de plusieurs parties du fait d’une incision plus large et d’un temps opératoire plus long

Problèmes si une chirurgie prostatique est ultérieurement nécessaire

Problèmes possibles car la longueur de la prostate peut empêcher le passage d’un urétroscope autrement que par une urétrostomie périnéale

Avec le dispositif dégonflé une résection transurétrale de la prostate est habituellement possible

Utilisation de la prothèse

Il n’y a rien à apprendre

Le patient doit apprendre à utiliser la pompe de gonflage/dégonflage

I.4

I.4.1.5 Résultats du traitement Les taux de réponse aux inhibiteurs des PDE peuvent être prédits par le score de l’IIFE avant traitement. En cas d’érections partielles ou non soutenues, la réponse est bonne, avec plus de 90 % des hommes obtenant une érection suffisante pour la pénétration, et moins de 2 % d’arrêt du traitement pour effets secondaires. Toutefois, en cas de période prolongée sans activité sexuelle ni érection, des modifications irréversibles, telles qu’une fibrose des corps caverneux, sont possibles, et les résultats du traitement par inhibiteur des PDE sont moins bons. Néanmoins, en raison de la rareté des effets secondaires, il convient d’essayer ce traitement dans tous les cas sauf contreindication due à un traitement de l’angor. En Europe et en Amérique du Nord, la plupart des DE de l’hommes âgé sont d’origine vasculaire, et la plupart répondent aux inhibiteurs des PDE en cas d’érection résiduelle, quelle que soit son importance. La non-réponse est habituellement le signe d’une insuffisance circulatoire sévère avec ou sans fibrose caverneuse et bien que les traitements de seconde intention, comme

le traitement par injection ou par érecteurs à dépression puissent être efficaces, le rendement est décroissant en termes de réponse au traitement. Avant les inhibiteurs des PDE, le principal traitement médical était celui par injection, et en cas de résistance à la monothérapie, certains médecins ont composé des mélanges de plusieurs produits à dose maximale, mais cette approche a induit une réduction des marges de sécurité. L’association d'injections et de médicaments oraux ou de combinaisons de produits est anecdotique et, en l'absence de sécurité convenable et de données sur l'efficacité, ce traitement reste la responsabilité du médecin qui préconise ce protocole. La plupart des résultats de séries d’érecteurs à dépression sont antérieurs à l'arrivée du sildénafil. Entre 60 % et 80 % des hommes qui essayent ces dispositifs les trouvent utiles (Baltaci et al. 1995 ; Bodansky 1994). Diverses complications ont été rapportées, dont des nécroses cutanées (Meinhardt et al. 1990), une maladie de la Peyronie (Kim et Carson 1993), une hémorragie urétrale, une rétention de la peau scrotale et un gonflement caverneux (Ganem et al. 1998).

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I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Une attention particulière doit être apportée aux hommes diabétiques ou paraplégiques qui ont une sensibilité réduite (LeRoy et Pryor 1994). L'utilisation de dispositifs implantables permet des érections suffisantes pour la pénétration, mais souvent les attentes des patients sont irréalistes. Les meilleurs résultats ont été rapportés quand les deux partenaires sont impliqués dans la décision de recourir à une prothèse. Parmi les hommes qui n’impliquent pas leur partenaire dans leur décision, environ 25 % n’utilisent jamais la prothèse, quelle qu’elle soit, dans le contexte de rapports sexuels. Il convient en général que les hommes qui recherchent un traitement de la DE discutent de leur projet thérapeutique avec leur partenaire. Des difficultés peuvent surgir quand un homme désire être traité dans le contexte d’une relation de longue durée, car la restauration de la fonction sexuelle n'est pas toujours bien accueillie par leur partenaire.

I.4.1.6 Prévention En Europe occidentale et en Amérique du Nord, la cause la plus fréquente de DE est la maladie vasculaire lorsque les hommes vieillissent. Les facteurs de risque de DE sont les mêmes que ceux de l’insuffisance coronarienne et d’autres maladies vasculaires : l'hypertension, l'obésité, le tabagisme, la sédentarité ainsi que les excès alimentaires et un régime riche en lipides. Il faut conseiller des habitudes de vie saines pour minimiser ces facteurs de risque. Il existe des preuves selon lesquelles les statines et une diminution du cholestérol préviendraient la maladie coronarienne, mais on ne sait pas s'il y a aussi un effet bénéfique sur la préservation de la fonction érectile. L’angoisse de performance est un facteur majeur après toute intervention chirurgicale impliquant les organes génitaux. Les problèmes post-opératoires peuvent être prévenus en donnant au patient des informations correctes au sujet des effets des interventions chirurgicales sur la fonction sexuelle, mais également en proposant après la chirurgie un traitement complémentaire par inhibiteur de la PDE5.

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I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie T. B. Hargreave

Messages clés La pénétration vaginale est généralement possible en cas de déformation angulaire inférieure à 30°. En général, la chirurgie doit être réservée aux déformations plus graves. Les patients qui envisagent la chirurgie doivent être avertis des risques, dont la déformation résiduelle, la rugosité de la paroi corporelle, les troubles du prépuce, la perte de sensibilité du gland et, chez les hommes âgés, l’altération de la rigidité. L’hypospadias et la courbure vers le bas doivent être traités par un chirurgien expert en chirurgie réparatrice urétrale. La correction chirurgicale de la maladie de la Peyronie doit être reportée jusqu’à ce que la phase aiguë douloureuse soit passée, habituellement 6-18 mois après le début de la maladie. Certains hommes âgés souffrant de la maladie de la Peyronie consultent parce qu’ils ressentent une boule et craignent un cancer. Dans ce cas une simple réassurance est suffisante.

I.4.2.1 Définition de la maladie La déformation érectile est définie par une forme, une direction ou une angulation anormales du pénis rigide en érection. L'affection doit être distinguée d'une incurvation ou d’une coudure dues à un manque de rigidité, qui font partie des manifestations du déficit érectile. La déformation peut être classée dans les déformations esthétiques qui ne perturbent pas la pénétration (angulations de moins de 5 à 20°), les déformations qui rendent la pénétration plus difficile mais pas impossible (angulations de 20 à 45°) et les déformations sévères qui rendent la pénétration impossible (angulation de plus de 45°). En général, les rapports sexuels sont possibles avec des degrés d’angulation vers le haut ou vers le bas plus élevés que les degrés d’angulation latérale.

I.4.2.2 Étiologie et pathogenèse La déformation de l'érection peut être congénitale ou acquise. La courbure congénitale (chordée) vers le bas (ventrale) avec ou sans déformation de rotation, est le plus souvent associée à un hypospadias, plus rarement, en l'absence d'hypospadias mais avec un urètre congénital court, ou très rarement à un déficit de peau pénienne ventrale (pénis palmé). La cause de l'incurvation vers le bas est le plus souvent une bande épaissie de tissus profonds par rapport à l'urètre

mais, plus rarement, il n’y a pas de bande tissulaire épaissie et l’urètre ou la tunique sont hypoplasiques. L’incurvation latérale congénitale est associée à une hypotrophie ou, très rarement, à une aplasie de l’un des corps caverneux. La déformation acquise est en général observée en association avec la maladie de la Peyronie, mais peut également être due à des traumatismes accidentels et chirurgicaux (p. ex. blessure par arme à feu et échec de chirurgie cosmétique).

I.4.2.2.1 Physiopathologie de la maladie de la Peyronie (Induratio plastica, maladie de Van Buren)

Il existe probablement plus d'une physiopathologie de maladie de la Peyronie, et le terme « maladie » est trompeur dans ce contexte. Dans certains cas, la maladie est associée à une maladie de Dupuytren et peut être le signe d’une maladie du tissu conjonctif élastique ou d’étiologie inconnue. Cependant, dans la plupart des cas de maladie de la Peyronie, il n'y pas de maladie de Dupuytren associée. On retrouve parfois des antécédents traumatiques, p. ex. manquer l'orifice vaginal avec compression du pénis en érection contre le pelvis suivie de douleur et parfois d’ecchymoses. Dans ce cas, la maladie de la Peyronie représente probablement une réaction à une fracture pénienne mineure. Dans d'autres cas, l'apparition est brutale et spontanée sans facteurs déclenchant évidents, ou être néanmoins provoquée par de petites hémorragies secondaires à des traumatismes mineurs, le vieillissement ayant rendu l’albuginée plus exposée aux traumatismes. Certaines données indiquent que la maladie de la Peyronie est plus fréquente chez l’homme âgé mais sexuellement actif, ce qui serait en faveur d’un facteur étiologique traumatique. Une plaque peut aussi représenter une complication du traitement d'une dysfonction érectile par injection de papavérine intracorporelle (Gingell 1988) et du traitement par prostaglandines (Chen et al. 1994). Quel que soit le processus initiateur, il se poursuit par une réaction inflammatoire douloureuse et le remplacement du tissu élastique par du tissu cicatriciel hyalinisé ou fibreux. À mesure que le tissu cicatriciel se développe, une boule devient apparente. La cicatrice est normalement limitée à la tunique albuginée du corps caverneux, mais elle peut s'étendre dans le septum entre les deux corps caverneux mais sans atteindre le tissu érectile. Une fois la cicatrice formée, il se produit à chaque érection une traction excessive au bord de la cicatrice qui peut provoquer des douleurs et créer des traumatismes de la paroi normale du corps caverneux au bord de la plaque et accroître cette dernière. La taille des plaques varie de quelques millimètres à la totalité de la face dorsale du fourreau. Une calcification peut se développer dans la plaque, stade ultime du processus inflammatoire.

I.4

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I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires

I.4

Le recueil des antécédents est important, car il peut être difficile de trouver des signes clinique sur un pénis flasque, en particulier chez les jeunes hommes qui présentent une anomalie congénitale. Il faut demander au patient depuis combien de temps il a cette déformation érectile et s'il existe des antécédents de traumatisme. Si le patient rapporte avoir toujours eu cette déformation, il s’agit d’un problème congénital. Les signes de la maladie de la Peyronie comprennent des antécédents de courbure douloureuse du pénis en érection. La douleur disparaît en général en 6–18 mois, mais la douleur est le signe que le processus inflammatoire est encore actif, que le processus n'est pas terminé et que la courbure pourrait s'aggraver. Le traitement chirurgical doit avoir lieu après la phase active, sinon, une angulation peut survenir après l'opération, et nécessiter une autre intervention. Certains hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ont une maladie de Dupuytren associée, ou des antécédents de procédures chirurgicales pour maladie de Dupuytren. Les hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ressentent une boule et craignent souvent qu’il s’agisse d’un cancer. Cette crainte, plus que la courbure, est la motivation qui pousse les patients à consulter ; une fois rassurés, un traitement complémentaire peut ne pas être requis malgré des angulations sévères. Il est donc important, lors de l'interrogatoire, d'explorer les motifs de la consultation du patient. D'autres causes d'angulation sont l'échec d'une chirurgie esthétique, p. ex. des procédures d'élargissement du pénis telles que l'injection de lipides, etc. Les hommes qui ont subi de telles procédures sont généralement embarrassés et peu disposés à donner des détails, notamment s'ils ont consulté des praticiens non qualifiés, et il est important d'éviter tout jugement pendant la consultation. À l'examen, des problèmes évidents, tels que l'hypospadias avec prépuce bifide, peuvent être décelés, mais le degré d'incurvation vers le bas provoquée par la chordée est généralement beaucoup plus grave que ce que l'on peut prévoir lors de l'examen du pénis flasque. D'autres signes rares comprennent des boules fibreuses sous-cutanées après implantation de substances étrangères, une inflammation autour de silicone liquide, etc. Cependant, le plus souvent, il n'existe pas de malformation visible. En cas de maladie de la Peyronie, une plaque circonscrite ferme ou dure peut être palpable, le plus souvent sur la face dorsale du pénis, mais les altérations peuvent être plus subtiles et il est souvent utile de demander au patient de désigner l'endroit où il ressent la boule. Le diagnostic différentiel de la maladie de la Peyronie comprend la courbure congénitale (pas de plaque palpable) et la phlébite dorsale (douleur sans déformation érectile). Très rarement, un cancer de la prostate peut métastaser dans les corps spongieux, mais, dans ce cas, la fermeté érectile est altérée, le pénis reste turgescent et il n'existe aucune plaque palpable en surface, mais plutôt une

induration générale, et on ressent une anomalie de la prostate. Il existe un cas de sarcome pénien dans la littérature (Moore et al. 1975). Ainsi, l'homme présentant une plaque sur la surface du corps érectile peut être complètement assuré quant à l’absence de tumeur maligne. Lorsqu’il est difficile de déceler quelque chose et en particulier chez l'homme jeune, le pénis doit être examiné en érection. Cela peut être réalisé en demandant à l'homme de prendre des photos à domicile de son pénis en érection en utilisant un appareil photo numérique ou Polaroïd. On peut aussi examiner le pénis en érection en clinique après injection intracaverneuse de prostaglandine ou d’un autre agent pharmacologique, et prendre des photos. Les photos doivent être prises dans deux plans différents pour montrer l’angulation vers le haut et l’angulation oblique. Si une chirurgie est proposée, il est important d’indiquer au patient qu’un certain degré d’incurvation résiduelle est possible. Le degré d'incurvation résiduelle possible après chirurgie peut facilement être montré au patient au cours de l'examen de son pénis en érection. Les photos peuvent être une aide lors de la chirurgie et constituent également une trace de la situation préopératoire en cas d’incurvation postopératoire résiduelle. De plus, avant d’administrer de la prostaglandine pour l'examen du pénis en érection, il faut obtenir le consentement du patient et bien l’informer que le médicament provoquera une érection qui pourra durer 1 ou 2 h. Il doit se rendre à la clinique avec des vêtements appropriés et être préparé à attendre que l'érection s'atténue. Il doit être averti du faible risque de priapisme et que si l'érection dure plus d'1 h, une marche active, p. ex. monter et descendre des escaliers, peut faciliter la détumescence.

I.4.2.3.1 Imagerie

L'échographie, le doppler couleur et l’IRM sont utiles pour confirmer le diagnostic et déterminer l'étendue des plaques de la Peyronie ou des bandes de tissu de chordée. L’IRM peut détecter l'extension septale des plaques de la Peyronie non visibles à l'échographie (Nicolai et al. 1996) et également des plaques à la base du pénis (Hauck et al. 2003). L’échographie est plus efficace que l'IRM dans la détection des calcifications, ce qui peut être utile à la planification de l'incision ou de l’excision de la plaque une fois la décision d'opérer prise. Une augmentation du contraste de la plaque après injection intraveineuse d’acide diéthylène triamine penta-acétique de gadolinium peut être le signe d'une inflammation locale active (Vosshenrich et al. 1995), ce qui n’a pas été reconnu par tous comme un signe différenciant une inflammation active d’une plaque mature. Actuellement, cette distinction est établie sur les douleurs que l'homme continue d'éprouver ou non. En général, l'IRM n'apporte rien de significatif par rapport à l'examen clinique associé à l’échographie, et l'utilisation d’une quelconque imagerie n'est d’aucune aide à la décision chirurgicale

I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie

(Ahmed et al. 1998), qui se base sur les désirs et l'invalidité du patient ainsi que sur la déformation observée à l'examen du pénis en érection. L'IRM et l'échographie peuvent faciliter la planification d’une chirurgie une fois la décision d'opérer prise, mais l'information supplémentaire apportée par l'IRM par rapport à l'échographie ne justifie pas actuellement le temps et le coût de l'IRM dans cette situation clinique.

I.4.2.4 Traitement I.4.2.4.1 Le traitement dépend de la gravité et de la cause du problème

Des traitements médicaux et physiques ont été utilisés dans la maladie de la Peyronie, en particulier dans la forme aiguë douloureuse lorsque la chirurgie n'est pas indiquée, mais ils n'ont pas de place dans le traitement de la déformation congénitale. Les traitements par voie orale comprennent l’agent anti-inflammatoire para-aminobenzoate de potassium (Potaba), la colchicine, la vitamine E (élimine les dérivés actifs de l’oxygène), la terfénadine (antihistaminique) et le tamoxifène. L’administration par injection locale dans la plaque a été utilisée dans le cas du vérapamil (Levine et al. 2002), de la dexaméthasone (Winter et Khanna 1975), de l'interféron alpha 2a (Polat et al. 1997) et de la collagénase. Les autres traitements qui ont été proposés comprennent l'irradiation (Mira et al. 1980) et la lithotripsie. Cependant, aucun de ces traitements non chirurgicaux n’a été suffisamment reconnu malgré les rapports positifs de séries d’essais unicentriques. Des essais cliniques prospectifs randomisés sont nécessaires pour évaluer certains de ces traitements, mais il est actuellement peu vraisemblable que l’un d'entre eux permette à une lésion de la Peyronie établie de redevenir une tunique albuginée normale et élastique ; par conséquent, le rôle principal de ces traitements se situe probablement au début du processus dans le but d’arrêter le phénomène et d’en prévenir la progression, ce qui rend l'organisation d’essais cliniques appropriés extrêmement difficile. Lorsque le processus douloureux de la Peyronie a duré 12 à 18 mois, la chirurgie est en général la seule option en mesure de modifier de manière significative la déformation angulaire du pénis en érection.

I.4.2.4.2 Déformation mineure

Des degrés mineurs de déviation latérale (< 20°) sont fréquents et ne gênent pas, en général, la pénétration. Il vaut mieux ne pas essayer de les corriger, car une chirurgie réparatrice peut ne pas améliorer le problème originel, et même l'aggraver. Certains jeunes hommes qui présentent des degrés mineurs de déviation latérale sont très préoccupés par ce problème, en particulier s'ils n'ont jamais eu de partenaire sexuelle. Ils peuvent être rassurés par une anamnèse et un examen clinique complets et une explication claire, mais il peut être nécessaire de dispenser des conseils sexuels. Dans cette situation, le pro-

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blème sexuel n'est probablement pas lié à la déviation mineure latérale du pénis en érection, mais plus aux préoccupations du jeune homme concernant sont image corporelle et sa sexualité, et il peut être très peu disposé à accepter une déformation quelle qu'elle soit. Néanmoins, le souhait d'un jeune homme de corriger une déformation mineure doit être comparé au risque d'aggravation de la déformation par l'intervention et au risque de raccourcissement pénien.

I.4.2.4.3 Déformation plus sévère gênant la capacité de pénétration

En cas de déformation plus sévère, le traitement chirurgical doit être envisagé, en particulier chez les jeunes hommes. Dans cette situation, la plupart des patients sont disposés à accepter un degré mineur de déformation résiduelle, car le résultat sera bien meilleur que leur situation pré-opératoire. Cependant, tous les hommes qui présentent une déformation pénienne ne souhaitent pas recourir à un traitement chirurgical correcteur. Certains hommes âgés souffrant de maladie de la Peyronie consultent parce qu’ils ressentent une boule et craignent un cancer. Dans cette situation, expliquer clairement le problème au patient et le rassurer peut être suffisant. Les facteurs à prendre en considération comprennent la complexité et le succès de la procédure chirurgicale, la rigidité de l'érection et l'invalidité due à la déformation. En général, chez les jeunes hommes, il faut tenter de corriger toutes les déformations érectiles, à l'exception des degrés mineurs, alors que, chez les hommes âgés, on doit également prendre en considération la qualité de la rigidité. Lorsqu'un homme âgé a une déformation angulaire secondaire à une plaque de la Peyronie et des signes d'altération de la rigidité érectile, une altération de la circulation pénienne est susceptible d'y être associée. La chirurgie de correction de la déformation angulaire aggrave en général tout déficit érectile et, dans cette situation, le choix est entre (1) une opération correctrice et une éventuelle absence de rigidité en postopératoire, malgré un traitement adjuvant par inhibiteur de la PDE, et, en cas d’échec, le besoin d'une seconde opération pour insérer une prothèse pénienne, et (2) le recours à une opération d'insertion de prothèse pénienne en tant que première intervention chirurgicale. Ces choix et les risques et bénéfices doivent être discutés avec le patient. En cas d’angulation vers le bas associée à un hypospadias, à un urètre court congénital ou à une chordée, le traitement chirurgical sera généralement entrepris pendant l'enfance pour ramener le méat urétral au bout du pénis. Parfois la correction de la chordée est insuffisante et une chirurgie ultérieure est indiquée, mais elle peut être difficile car il est généralement nécessaire de refaire l'urétroplastie pour gagner en longueur urétrale et les tissus sont souvent insuffisants. Ces patients doivent être dirigés vers un centre spécialisé en chirurgie réparatrice de l'urètre. Une fois prise la décision de tenter une correction chirurgicale de la déformation angulaire, il existe deux solutions chirurgicales différentes :

I.4

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I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

soit enlever une partie de la paroi du corps sur le côté long, soit insérer des tissus ou du matériel de greffe sur le côté court, p. ex. une greffe de veine saphène. En cas de maladie de la Peyronie, cela peut comprendre l'excision de la plaque. En général, les techniques de greffe sont plus complexes du fait de l'incertitude concernant la durabilité de certains matériels de greffe ou de la nécessité de prendre la veine saphène interne au niveau de la partie supérieure de la jambe. Si le pénis est très long, il est souvent préférable de raccourcir le côté long car il y a moins de complications par rapport aux procédures de greffe. Quelle que soit la méthode de correction utilisée, il y a souvent un raccourcissement d'1 à 2 cm par rapport à la longueur de l'érection pré-opératoire et il faut donner une information pré-opératoire claire au patient à propos de ce qu'il peut espérer. L'accès chirurgical se fait par circoncision et écorchement ou par incision de la ligne médiane ventrale. Pour de plus grandes plaques, des plaques dorsales et des déformations plus étendues, l'incision chirurgicale habituelle pour permettre l'accès au corps caverneux est une circoncision et un écorchement du pénis et, dans des cas plus étendus, la réalisation d'un trou de la taille d'un bouton dans le pénis à travers une incision scrotale. Cet abord chirurgical permet l'accès à toute la longueur, ou presque, du corps caverneux et des corps spongieux. Il faut expliquer au patient que l'on effectuera une incision circulaire juste sous la couronne du gland et qu'il est possible que l'on pratique une incision secondaire sur la ligne médiane du scrotum. Le prépuce peut être conservé ou enlevé. Si le patient choisit de conserver le prépuce, il doit être conscient qu'il existe un risque important de problèmes postopératoires au niveau du prépuce et qu'une circoncision secondaire sera nécessaire à cause d'un phimosis, dans un nombre de cas non négligeable. Pour les plaques ventrales et les déformations mineures, l’incision alternative est celle de la ligne médiane ventrale. Elle présente l'avantage de ne pas nécessiter l'élimination du prépuce, mais l'exposition n'est pas aussi complète. Une fois le pénis écorché, le degré de déformation peut être réexaminé grâce à une érection induite par une solution physiologique et, si les photos n'ont pas encore été prises, il est sage de le faire pour les comparer avec des photos post-correction. La correction chirurgicale la plus fréquemment effectuée est l'intervention de Nesbit modifiée pour la maladie de la Peyronie, et une procédure très semblable peut être pratiquée en cas d’angulation congénitale due à un déséquilibre de croissance corporelle. Dans la maladie de la Peyronie, la correction chirurgicale ne doit pas être effectuée avant que la phase aiguë douloureuse ne se soit amendée ; dans le cas contraire, il existe un risque de progression après l'intervention. Il existe de nombreuses variantes techniques, dont la plicature ou le « double-breasting » de la paroi corporéale sans excision de la paroi corporéale ni excision d'une ou plusieurs ellipses de la paroi corporéale. Si une plicature ou une technique de double-breasting est utilisée, des sutures résorbables résistantes doivent être utilisés. Si une ou plusieurs ellipses sont excisées, des sutures non résorbables ou des sutures PDS peuvent être utilisées. Il peut être nécessaire de mobiliser le faisceau neurovascu-

laire. Les nerfs partent vers le gland. Plus la plaque est proche du gland, plus la mobilisation doit être latérale pour éviter d'endommager les branches latérales les plus latérales des nerfs. En cas de plaques ventrales, il peut être nécessaire de mobiliser l'urètre. Le plan entre l'urètre et le trigone du corps caverneux est très mince et il est facile de perforer la lumière urétrale, mais si cela est réparé à temps, il n'y a généralement aucune conséquence.

I.4.2.4.4 Technique de Nesbit

Une fois le corps caverneux exposé, la procédure de Nesbit (Nesbit 1965) implique de prendre un coin de la tunique albuginée du côté normal. Selon l'étendue de la courbure, il est souvent préférable de prendre plusieurs coins. Les variantes techniques comprennent les incisions parallèles sans enlever aucune partie de la tunique, ou simplement le placement de sutures non résorbables. Cette dernière technique provoque parfois une rechute spectaculaire si les sutures s'enlèvent ou craquent, ce qui induit une sensation de « cliquetis » et un retour brutal de la déformation ; il est donc probablement préférable d'employer une technique d’incision de la paroi de la tunique. La technique consiste à prendre un ou plusieurs coins de tissu et à utiliser des sutures PDS 3.0 pour rapprocher les bords ; elle a donné des résultats significatifs (Syed 2003). Une variante est l’amincissement de la plaque avec une fraiseuse en métal dur associé à une procédure de Nesbit (Liu et al. 2003), mais un suivi est nécessaire pour déterminer si cela produit des changements significatifs à long terme dans la plaque.

I.4.2.4.5 Excision de la plaque et technique de greffe

La procédure alternative plus étendue est l'incision ou l'excision de la plaque avec insertion de matériel de greffe. Les matériels de greffe utilisables comprennent les lambeaux de veine saphène interne, les greffes dermiques, la dure-mère, le péricarde de bovin ou les matériaux artificiels tels que le Gore-Tex. En règle générale, les matériaux artificiels n'ont pas d'aussi bonnes caractéristiques élastiques que les greffes veineuses, et les greffes dermiques et la dure-mère tendent à former de nouvelles cicatrices à long terme. Actuellement, les meilleurs résultats à long terme sont observés avec les greffes veineuses. Cependant, il peut être fastidieux de les prélever, car la procédure nécessite une incision séparée de l'aine et qu'il peut être nécessaire de coudre ensemble plusieurs longueurs de veine pour créer une greffe de taille convenable, ce qui rallonge l’intervention. Chez l’homme âgé qui a une quelconque prédisposition à une coronaropathie, l'utilisation de longues veines saphènes pour la correction d'une déformation du pénis peut réduire les possibilités de pontage coronaire. Diverses techniques de greffe peuvent être utilisées. Une longue incision périphérique avec des extrémités fourchues peut être utilisée avec une greffe de péricarde bovin (Egydio et al. 2004) ou une greffe créée avec plusieurs longueurs de veine. Une alternative, en particulier

I.4.2 Déformation érectile, dont la maladie de la Peyronie

si la courbure est située en plusieurs points, est de créer plusieurs incisions périphériques avec des extrémités fourchues et modifiées en forme de H, et d'insérer plusieurs greffes veineuses en différents points. La meilleure technique dans chaque cas dépend de la dureté et de l'étendue des plaques et du ou des sièges de l'angulation. Il peut être très difficile, sinon impossible, d'inciser et de coudre une greffe veineuse dans une plaque calcifiée dure comme de la pierre, ou il peut être très difficile d'exciser une très grande plaque. La solution appropriée doit être adaptée à chaque individu. De meilleurs matériaux de greffe, avec une meilleure élasticité à long terme, sont nécessaires. Le génie tissulaire est prometteur en ce qui concerne le développement de ces matériaux (Schultheiss et al. 2004).

I.4.2.4.6 Insertion d'une prothèse pénienne

En cas de maladie de la Peyronie sévère avec un certain degré de dysfonction érectile chez l’homme âgé, il peut être préférable d'insérer une prothèse pénienne pour redresser le pénis. Dans ce cas, il peut aussi être nécessaire pendant la procédure chirurgicale, de « fracturer » la plaque après l'introduction de la prothèse en la gonflant et en redressant de force le pénis ou d'exciser la plaque et d'insérer un greffon.

I.4.2.5 Résultats du traitement I.4.2.5.1 Traitements non chirurgicaux de la maladie de la Peyronie

Il n'existe pas de preuves selon lesquelles les traitements non chirurgicaux d'une plaque de la Peyronie établie entraîneront la régénération du tissu élastique normal de la paroi de la tunique. Cependant, l'utilisation de l’agent anti-inflammatoire para-aminobenzoate de potassium (Potaba) peut prévenir la progression de la maladie active (Carson 1997), mais les études randomisées contrôlées font défaut. Il est également difficile à absorber du fait du volume de la dose (12 g par jour) et de possibles troubles digestifs. La vitamine E est également souvent utilisée dans la phase aiguë car c’est un anti-oxydant dépourvu d’effet nocif, mais il s’agit essentiellement d’un traitement placebo. L’irradiation a été abandonnée. La lithotripsie permet un certain soulagement de la douleur, mais, après une méta-analyse des résultats de 17 centres, il a été conclu « que la douleur semble s’estomper plus vite après une ESWT (extracorporeal shock wave therapy, lithotripsie) que pendant l'histoire naturelle. L’effet sur la taille de la plaque et la courbure pénienne est moins impressionnant » (Hauck et al. 2004). Il a été rapporté que l’injection de vérapamil dans la plaque améliorait la douleur et la déformation mais les études randomisées contrôlées font défaut et le traitement n'a pas été largement adopté.

I.4.2.4.7 Quelle technique utiliser ?

La meilleure technique dépend de l'étendue et du siège de la plaque, et de l’existence d’un trouble circulatoire et d’une insuffisance érectile concomitants. La solution doit être individualisée et, par conséquent, l'andrologue qui entreprend la chirurgie correctrice pénienne doit être compétent dans un certain nombre d’opérations différentes, dont les opérations de type Nesbit, les procédures de greffe et l’insertion de prothèse pénienne. Il est préférable, après un échec de réparation d’un hypospadias, que la chirurgie correctrice soit effectuée par un chirurgien avec une expérience considérable et expert dans la chirurgie de l’hypospadias, et elle ne doit pas être effectuée par des andrologues n’ayant pas ce savoir-faire.

I.4.2.5.2 Résultats de la chirurgie

Bien qu’une évaluation standard de la courbure du pénis ait été proposée (Kelami 1983), aucun standard n’a été adopté et les divers centres ont des critères d’évaluation différents. Il est par conséquent difficile de comparer les résultats des différents centres. De plus, très peu de centres rapportent des résultats à long terme. La littérature indique que 70–80 % des hommes sont satisfaits des résultats des interventions de type Nesbit à 5 à 10 ans postopératoire. Moins de résultats à long terme après chirurgie de greffe veineuse ont été publiés, mais les résultats sont semblables (Tableau I.4.5).

Tableau I.4.5. Résultats des traitements chirurgicaux Référence

Type de procédure

Nb. d’hommes

Durée du suivi

Résultat

Ralph et al. (1995)

Nesbit

359

Cas depuis 1977–1992

82 à 90 % satisfaits

Savoca et al. (2000)

Nesbit

213

72 mois, moyenne

88 % satisfaits

Syed et al. (2003)

Nesbit

57

84 mois, médiane

76 % satisfaits

Schneider et al. (2003)

Nesbit modifiée

68

25 mois, moyenne

75 % satisfaits

De Stefani et al. (2000)

Greffe veineuse

8

Post-opératoire

87 % droits

Montorsi et al. (2000)

Greffe veineuse

50

32 mois, moyenne

80 % droits 94 % rigide

Porena et al (2002)

Greffe veineuse

12

1 mois

83 % droits

Chang et al. (2002)

Greffe veineuse

Variable

80 à 96 % droits 80 à 95 % rigides

Revue de séries

97

I.4

98

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Pour tous les traitements chirurgicaux, les effets secondaires non désirés comprennent :

I.4

Un phimosis si le prépuce est laissé in situ. Un raccourcissement de 1–4 cm selon la technique utilisée. En général, les techniques de greffe provoquent un raccourcissement moindre. On observe un certain raccourcissement après presque toutes les procédures. Il est important de discuter du raccourcissement dans le contexte d’une longueur pénienne normale car, pour la majorité des hommes, la technique de type Nesbit, qui est la plus simple, donne un bon résultat, et, dans le contexte d’une longueur pénienne normale, la longueur du raccourcissement ne perturbe pas la satisfaction de la partenaire ni la capacité de pénétration. Une angulation résiduelle mineure peut se produire à cause d’une fibrose pendant le processus de guérison ou du fait d'une correction insuffisante ou d’une sur-correction. En général, une angulation de moins de 30° est compatible avec la pénétration vaginale. Une sensibilité du gland réduite ou inégale peut survenir s'il faut mobiliser le faisceau dorsal, comme c'est souvent le cas avec les plaques de la Peyronie dorsales Irrégularité, rétrécissement ou bombement post-opératoire de la paroi corporéale. En cas de déformation pré-opératoire très sévère, la plupart des hommes sont heureux d’avoir une érection droite et toléreront une légère irrégularité de la paroi corporéale, mais il est sage d’avertir les patients du risque de cicatrice résiduelle sur le tissu ou d’une possible perception des matériaux de suture. La détérioration post-opératoire de la rigidité érectile. Les hommes souffrant de la maladie de la Peyronie ont souvent une insuffisance vasculaire associée, et le traumatisme de l'opération ou la modification de l'hémodynamique intracaverneuse (Grein et Schreiter 1996) peuvent l’aggraver, de sorte que bien que la déformation soit corrigée, les érections ne sont pas suffisamment fermes pour les rapports. Ce phénomène peut être évité par une sélection préopératoire minutieuse, et par l'utilisation d'une prothèse pénienne au lieu d’une chirurgie correctrice, dans les cas appropriés. Une anxiété de performance post-opératoire considérable est presque toujours présente, et il est raisonnable de prescrire des inhibiteurs de la PDE adjuvants au cours de la période postopératoire à presque tous les hommes, indépendamment de l'âge. La déception postopératoire peut être réduite par une information pré-opératoire de qualité et l’évitement des attentes non réalistes. Il n'est pas possible d'atteindre ou de retrouver une morphologie corporelle parfaite, mais l'objectif du traitement chirurgical est d’atteindre ou de restaurer un bon résultat fonctionnel.

I.4.2.6 Prévention On peut obtenir de bons résultats chirurgicaux par une sélection appropriée des traitements et en informant le patient, et si nécessaire sa partenaire, de manière complète sur ce qui peut et ne peut être fait, ainsi qu’en utilisant un traitement adjuvant post-opératoire par inhibiteurs de la PDE.

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I.4.3 Dysfonction éjaculatoire stadiazione della malattia di La Peyronie. Arch Ital Urol Androl 68 [5 Suppl]:97 – 100 Polat O, Gul O, Ozbey I, Ozdikici M, Bayraktar Y (1997) Peyronie’s disease: intralesional treatment with interferon alpha-2A and evaluation of the results by magnetic resonance imaging. Int Urol Nephrol 29:465 – 471 Porena M, Mearini L, Mearini E, Costantini E, Salomone U, Zucchi A (2002) Peyronie’s disease: corporoplasty using saphenous vein patch graft. Urol Int 68:91 – 94 Ralph DJ, al-Akraa M, Pryor JP (1995) The Nesbit operation for Peyronie’s disease: 16-year experience. J Urol 154:1362-1363 Savoca G, Trombetta C, Ciampalini S, De Stefani S, Buttazzi L, Belgrano E (2000) Long-term results with Nesbit’s procedure as treatment of Peyronie’s disease. Int J Impot Res 12:289 – 293 Schneider T, Sperling H, Schenck M, Schneider U, Rubben H (2003)

99

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I.4

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire : éjaculation prématurée, éjaculation retardée, anéjaculation, éjaculation de faible volume, éjaculation rétrograde et éjaculation douloureuse T. B. Hargreave

Messages clés L’éjaculation prématurée est la forme la plus fréquente de la dysfonction éjaculatoire. Une partie des hommes souffrant d’éjaculation prématurée présentent une hypersensibilité innée du réflexe éjaculatoire. En cas d’absence d’éjaculation externe (antégrade), l’un des premiers examens à réaliser est celui de l’urine post-coïtale à la recherche de spermatozoïdes, car il permettra de distinguer l’éjaculation rétrograde de l’anéjaculation. Un faible débit urinaire et un écoulement lent et prolongé de l’éjaculat après l’orgasme signent un rétrécissement urétral. Une douleur à l’éjaculation peut être l’une des manifestations d’une lésion spinale incomplète.

I.4.3.1.1 Éjaculation prématurée

L’éjaculation prématurée est l’incapacité à contrôler l’éjaculation pendant un temps suffisamment long lors de la pénétration vaginale. Il n’existe pas de définition des termes temps suffisamment long, et les études menées en laboratoire sur les rapports sexuels humains normaux ont montré que l’éjaculation survenait après moins de 20 poussées coïtales chez la moitié des sujets (Masters et Johnson 1963). Pour des études à visées scientifiques, une définition pratique a été posée comme un temps de latence intravaginal (TLIV) de moins de 60 s. Celui-ci peut être évalué à l’aide d’un chronomètre. Il existe de nombreux autres outils d’évaluation (APA 2000 ; Rowland et al. 2001 ; Yuan et al. 2004).

I.4.3.1.2 Éjaculation retardée

I.4.3.1 Définition de la maladie La dysfonction éjaculatoire comprend l’éjaculation prématurée, l’éjaculation retardée, l’anéjaculation, l’éjaculation de faible volume, l’éjaculation asthénique, l’éjaculation rétrograde et l’éjaculation douloureuse.

L’éjaculation retardée signifie qu’une stimulation excessive est nécessaire à l’obtention d’un orgasme avec éjaculation. Il s’agit d’un diagnostic subjectif et il est difficile de distinguer à partir de quand le délai devient pathologique. Globalement, si un patient se plaint d’éjaculation retardée, sa plainte doit être prise au sérieux.

100

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.3.1.3 Anéjaculation

L’anéjaculation est l’absence complète d’éjaculation antégrade ou rétrograde mais avec conservation de la sensation d’orgasme.

I.4.3.1.4 Éjaculation asthénique

Il s’agit d’une plainte subjective. Dans les cas manifestes, il existe un antécédent d’absence de toute saccade lors de l’éjaculation au moment de l’orgasme, remplacée par un suintement de sperme pendant plusieurs minutes après l’orgasme.

I.4

I.4.3.1.5 Éjaculat de faible volume

La plainte d’une éjaculation de faible volume est auto-explicative, et bien que la plupart des hommes n’aient aucune idée de ce que devrait être un volume normal d’éjaculat, ils sont néanmoins capables de distinguer une diminution de leur volume d’éjaculat.

I.4.3.1.6 Éjaculation rétrograde

L’éjaculation rétrograde est l’absence totale ou parfois partielle d’éjaculation antégrade, avec la totalité ou parfois une partie du sperme passant dans la vessie. Le sperme est alors évacué plus tard avec l’urine.

I.4.3.1.7 Éjaculation douloureuse

Il s’agit d’une douleur ressentie dans le périnée, l’urètre ou le méat urétral pendant et parfois après l’éjaculation. Celle-ci se produit le plus souvent lors de prostatites et d’urétrites et s’accompagne souvent d’une miction douloureuse. Cette affection peut être ou non distinguable d’une douleur orgasmique, qui est généralement d’étiologie nerveuse et mal localisée.

I.4.3.2 Étiologie et pathogenèse I.4.3.2.1 Éjaculation prématurée

L’éjaculation prématurée peut être physiologique, psychologique, primaire innée ou secondaire à une hyperthyroïdie ou à une pathologie nerveuse ou pelvienne. L’éjaculation prématurée physiologique est courante lorsqu’un homme jeune rencontre une nouvelle partenaire, mais elle se résout habituellement d’elle-même par simple réas-

surance. L’éjaculation prématurée psychologique peut être associée à une pathologie psychosexuelle. Il existe une forte corrélation avec l’anxiété (Corona et al. 2004). On pensait autrefois que pratiquement toutes les éjaculations prématurées étaient psychologiques, mais plus récemment a été reconnue l’entité d’éjaculation prématurée primaire innée. Elle serait due à une diminution de la neurotransmission sérotoninergique, à une altération des récepteurs 5-HT2C ou 5-HT1A et à des taux plus élevés de leptine sérique (Atmaca et al. 2002). La leptine est une hormone produite par les cellules adipeuses qui interagit avec les voies sérotoninergiques du SNC. Un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), le citalopram, a été utilisé pour traiter l’éjaculation prématurée, et provoque une réduction du taux de leptine dans le SNC, et réciproquement une éjaculation prématurée temporaire a été rapportée pendant 3–4 semaines après l’arrêt d’un traitement par l’antidépresseur citalopram (Adson et Kotlyar 2003). Des études expérimentales supplémentaires sont nécessaires (Atmaca et al. 2003). Une éjaculation prématurée secondaire a été rapportée suite à une lésion cérébrale traumatique (Simpson et al. 2003), en association avec l’hémodialyse (Aslan et al. 2003) et les prostatites (Screponi et al. 2001). I.4.3.2.2 Éjaculation retardée

Plus les hommes avancent en âge, plus le délai d’éjaculation s’allonge, ceci fait partie du vieillissement normal. Une éjaculation retardée pathologique peut être la conséquence de maladies qui provoquent une anéjaculation (voir la section suivante). I.4.3.2.3 Anéjaculation

La cause peut être psychologique, nerveuse, médicamenteuse ou obstructive. L’anéjaculation d’origine nerveuse est observée lors d’un traumatisme de la moelle épinière, de lésions de la queue de cheval, après une chirurgie rétro-péritonéale (p. ex. lymphadenectomie, anévrisme aortique, rein en fer à cheval), après une chirurgie colorectale, et en association avec la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et la neuropathie végétative diabétique. Elle a été signalée chez un homme ayant un prolactinome (Rigaud et al. 1992). L’anéjaculation médicamenteuse peut être due à la prise d’antihypertenseurs, d’antipsychotiques, d’antidépresseurs et d’alcool. L’anéjaculation obstructive peut être due à une occlusion congénitale ou acquise des canaux éjaculateurs. Elle peut être due à un défaut de développement de la prostate ou des vésicules séminales, ou à une inflammation prolongée de la prostate avec fibrose, ou lorsque la prostate est remplacée par une tumeur. La maladie peut avoir des causes sociales ou religieuses. Certains jeunes hommes apprennent à se masturber sans éjaculation. Cela peut se voir chez les Juifs orthodoxes, dans le but de ne pas transgresser les lois religieuses basées sur l’histoire d’Onan

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire

citée dans l’ancien testament, ou cela peut être la conséquence de pratiques sexuelles tantriques qui visent à augmenter le plaisir de la partenaire ou pour d'autres raisons de « santé ». La conséquence de ces pratiques est un déconditionnement du réflexe éjaculatoire, ce qui peut finalement causer une anéjaculation. Ce déconditionnement peut aussi parfois provoquer un orgasme douloureux, une hémospermie et une prostatite congestive.

I.4.3.2.4 Éjaculation asthénique Avec l’âge s’installe une réduction du tonus musculaire de la paroi urétrale dont l’une des manifestations est une propulsion réduite de l’éjaculation. Cela se produit également lorsque la musculature urétrale normale est endommagée, p. ex. en cas de pathologie urétrale telle qu’une sténose et un diverticule, et suite à une urétroplastie de substitution.

I.4.3.2.5 Réduction du volume de l’éjaculat La réduction du volume de l’éjaculat peut être due à un déficit en androgènes. Les sécrétions de la prostate et des vésicules séminales dépendent des androgènes et le volume de l’éjaculat est un bon indicateur d’une quantité suffisante d’androgènes. Le volume de l’éjaculat peut également être réduit en cas d’inflammation sévère de la prostate et des vésicules séminales au stade terminal.

I.4.3.2.6 Éjaculation rétrograde

L'éjaculation rétrograde peut être provoquée par toute situation cause de non fermeture du col vésical ou d’élévation de la résistance à l'apex de la prostate de sorte que la moindre résistance au passage du sperme est en direction de la vessie. L’éjaculation rétrograde d’origine nerveuse est due à des affections neurologiques qui provoquent une absence de fermeture du col vésical ou une spasticité du plancher pelvien ou les deux. Les affections en cause sont les lésions de la moelle épinière, de la queue de cheval, les dysraphies spinales, le syndrome de la moelle épinière bas insérée, et la fusion de la partie antérieure des corps vertébraux lombaires (en particulier lorsqu’une voie transpéritonéale est utilisée ; Sasso et al. 2003). Elle peut être due à l'interruption de la chaîne sympathique au cours de la chirurgie rétropéritonéale, p. ex. suite à une lymphadénectomie, à une sympathectomie ou à une chirurgie d'anévrisme aortique. Elle peut faire suite à l'interruption du plexus pelvien au cours de la chirurgie pelvienne, y compris les chirurgies colorectales et anales. Elle peut survenir au cours de maladies neurologiques généralisées telles que la sclérose en plaques et la neuropathie végétative du diabète (diabète juvénile). Divers médicaments perturbent la fonction du col vésical : les antihypertenseurs, les antagonistes des adrénorécepteurs

101

alpha-1, les antipsychotiques alpha-bloquants, p. ex. la thioridazine et le rispéridone (Shiloh et al. 2001 ; Loh et al. 2004) et les antidépresseurs. Une incompétence anatomique du col de la vessie peut être associée à des anomalies congénitales du trigone, dont l’hémi-trigone, et à des uretères ectopiques (Lee et al. 2000) suite à une chirurgie du col vésical, à une résection du col vésical et à une prostatectomie. Les obstructions à l'apex de la prostate peuvent être provoquées par des anomalies congénitales telles qu’une urétérocèle ectopique, des reliquats du sinus urogénital, une sténose de l’urètre membraneux et une hyperplasie du veru montanum. La maladie a aussi été rapportée chez un homme atteint d’une hypertension résistante aux médicaments et d’un phéochromocytome rétropéritonéal (Widjaja et al. 2000).

I.4 I.4.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires I.4.3.3.1 Anamnèse

Il faut demander à chaque patient si le problème est inné ou acquis. L’interrogatoire doit comprendre une anamnèse complète des antécédents médicaux, dont les maladies psychotiques ou dépressives, toutes les blessure ou opérations, dont les lésions spinales, du bassin ou du col, ou les opérations effectuées pendant l'enfance dont celles du tractus urinaire. Tout symptôme urinaire doit être noté, y compris un débit urinaire anormal et la présence d’un jet d'urine en éventail (les éclaboussures sont le signe d’une anomalie de l’anatomie urétrale). Tous les médicaments prescrits, ainsi que tout autre médicament ou autre traitement doivent être notés. Il est également important de se renseigner sur les abus d'alcool et de drogues. En outre et selon la plainte précise, des questions directes doivent être posées sur les sujets décrits ci-après.

Éjaculation prématurée

Dans les formes acquises, il faut poser des questions sur les symptômes suggérant une prostatite, en incluant les antécédents d'infections sexuellement transmises et leurs traitements.

Éjaculation retardée

Il s’agit d’une plainte subjective. Dans certains cas, le patient peut aller jusqu’aux dernières extrémités pour surmonter son problème, p. ex. l’utilisation prolongée d’un vibromasseur et d'autres techniques de stimulation mécanique. Il est important de savoir si le problème empire, car cela peut être le signe d’une lésion évolutive.

102

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Anéjaculation et éjaculation rétrograde

L’antécédent rapporté est celui d'absence d'éjaculation externe. Il faut préciser si l’orgasme est absent, il s’agit alors d’une anorgasmie, ou si l'orgasme est présent mais avec absence d'éjaculation externe. Il faut interroger le patient sur d’éventuelles émissions nocturnes. Si elles existent, et en l’absence d’autres maladies en cours, le problème est alors probablement celui d’une anéjaculation psychogène (Hovav et al. 1999). L’éjaculation rétrograde est le diagnostic le plus probable en cas d’antécédents de présence de matières troubles dans l’urine postorgasmique.

Éjaculation asthénique

I.4

L’antécédent caractéristique est l’absence de toute saccade lors de l’éjaculation remplacée par un suintement de sperme pendant plusieurs minutes après l'orgasme. Lorsqu'il existe aussi un antécédent de débit urinaire faible, une sténose urétrale est très probable. En cas d’antécédents de tuméfaction ou d’humidité du périnée, un diverticule ou une fistule de l’urètre peuvent être présents. Il peut exister des antécédents d'infection sexuellement transmise ou d'instrumentation urétrale.

Réduction du volume de l’éjaculat

La réduction du volume de l’éjaculat peut être interprétée comme une réduction de la force de l’éjaculation. Quand celle-ci est secondaire à un déficit en androgènes, d'autres stigmates tels qu’une libido réduite, des sueurs nocturnes, une asthénie, etc. peuvent être présents.

Éjaculation douloureuse

L'éjaculation douloureuse est habituellement associée à une inflammation de l’urètre ou de la prostate, alors que la douleur liée à l’orgasme est généralement neuropathique et associée à une lésion spinale ou pelvienne. Cependant, ces situations peuvent être difficiles à distinguer. Il faut prendre en compte toute infection sexuellement transmise antérieure ainsi que l’existence ou non d’une douleur urétrale à la miction ou de symptôme de prostatite tels que des douleurs sus-pubiennes et des mictions fréquentes et impérieuses. I.4.3.3.2 Examen clinique

L’examen clinique doit comprendre un bilan endocrinien et un examen des organes génitaux. Le prépuce doit être rétracté et le méat urétral externe inspecté, et toute modification inflammatoire doit être notée. L’examen rectal doit comprendre une évaluation du tonus anal et une palpation de la prostate à la recherche de toute douleur ou sensibilité anormale. L’examen neurologique doit comprendre l’évaluation des réflexes des membres inférieurs, des réponses plantaires et l'identification de toute perte sensorielle, y compris péri-anale et sacrée. Une

pression délicate des testicules doit provoquer une sensation désagréable, une réduction de cette dernière peut indiquer une neuropathie végétative. L’évaluation du tonus anal est faite en même temps que l’examen rectal. L’évaluation peut comprendre l’examen des réflexes crémastérien et bulbo-caverneux. La détection de toute anomalie recommande de pratiquer un examen neurologique. I.4.3.3.3 Examens de laboratoire et autres examens

L'éjaculation rétrograde peut être différenciée de l'anéjaculation par la détection de spermatozoïdes dans l’urine post-orgasmique. Il est parfois difficile de diagnostiquer une anéjaculation, en particulier chez les hommes qui ne se sont jamais masturbés. Dans ce dernier cas, on doit encourager l'homme à recueillir le sperme au cours d’un rapport sexuel normal avec un préservatif. Les autres examens peuvent comprendre une urétroscopie ou une urétrographie lorsqu’une sténose est suspectée. Il est important de noter que la mesure du débit urinaire n'est pas un indicateur fiable de sténose urétrale. L’anatomie pelvienne peut être déterminée par TDM ou IRM. L’anatomie de la prostate peut être établie par échographie endorectale ou par TDM ou IRM du bassin. La neurophysiologie pelvienne peut être étudiée par la mesure du potentiel évoqué du nerf sacré, mais ces tests neurophysiologiques ne sont que très peu utilisés en pratique car ils sont peu fiables (Desai et al. 1988) et ne modifient généralement pas la prise en charge.

I.4.3.4 Traitement Chez tout patient souffrant de problèmes d’éjaculation, la première approche est de traiter toute maladie sous-jacente en cours, p. ex. s'assurer du bon contrôle du diabète chez un diabétique, traiter une prostatite, etc. Toute médication susceptible d’être à l’origine du problème doit être interrompue, si possible, ou substituée. Le traitement dépend aussi de la nature du trouble de l'éjaculation et du souhait de l'homme de retrouver sa fécondité, de normaliser sa fonction sexuelle ou les deux. En termes de fécondité, il est souvent approprié, à un stade précoce du traitement, de discuter avec le patient et sa partenaire des techniques d'insémination à domicile, et des techniques de récupération de spermatozoïdes telles que l’aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires (MESA), car le traitement de l’anomalie sous-jacente au trouble de l’éjaculation peut échouer ou prendre du temps. En outre, le traitement dépend de la nature du trouble éjaculatoire. I.4.3.4.1 Traitement de l’éjaculation prématurée

Le traitement de l'éjaculation prématurée (EP) dépend de sa nature, innée ou acquise.

I.4.3 Dysfonction éjaculatoire

103

Tableau I.4.6. Traitement de l’éjaculation prématurée non psychogène par ordre d’efficacité Rassurer le patient Technique du squeeze

Les ISRS sont plus efficaces que le squeeze (Abdel-Hamid et al. 2001)

Crème ou aérosol anesthésique local appliqué 15–20 min (mais pas plus longtemps) avant le contact sexuel (Atikeler et al. 2002)

Topique anesthésique plus efficace qu’une crème placebo inerte dans les essais en double aveugle (Busato et Galindo 2004)

Traitement à la demande par ISRS Traitement quotidien par ISRS ou tricycliques

La méta-analyse des études de 1973 à 2003 a montré que l’efficacité globale de l’ISRS paroxétine était supérieure à celle de la sertraline et de la fluoxétine et de la clomipramine, un tricyclique (Anafranil) (De Stefani et al. 2000)

Association d’un anesthésique topique et d’ISRS

L’association d’un anesthésique local et de la fluoxétine s’est révélée plus efficace que la fluoxétine seule (Atan et al. 2000)

Dans les formes acquises ou récentes d’EP, le traitement peut procéder par paliers (Tableau I.4.6), selon la gravité du problème. Dans les EP innées, on opte soit pour un anesthésique topique soit pour des médicaments car la réassurance et la technique du squeeze sont inefficaces. Actuellement, le principal traitement médicamenteux repose sur les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et la clomipramine tricyclique, mais les effets secondaires du traitement médicamenteux peuvent être désagréables : somnolence au moment des rapports sexuels avec les ISRS, et nausées le lendemain de la prise de clomipramine. Le traitement médicamenteux est en évolution, et il a été suggéré que le médicament le plus efficace était probablement l’association d’une stimulation du récepteur 2c de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) et d’un inhibiteur du récepteur de la 5-HT1A. Malgré l’absence de publication, des rapports anecdotiques indiquent que les inhibiteurs de la monoamine oxydase sont efficaces dans certains cas d’inefficacité des ISRS (F. Comhaire, communication personnelle).

pulsion lors de l'éjaculation et sur la présence d’un égouttement d’urine post-mictionnel.

I.4.3.4.2 Traitement de l'éjaculation retardée et de l’anéjaculation

Lorsque la dysfonction éjaculatoire est due à une lésion du nerf pelvien, une certaine récupération peut se produire, mais qui évoluera peu après 2 ans. Il n’y a pas de récupération après lésion médullaire. Une fécondité peut presque toujours être restaurée, mais le rétablissement d’une fonction sexuelle normale est beaucoup moins probable.

Il n'est souvent pas possible de corriger toutes les anomalies sous-jacentes, p. ex. celles dues à un curage ganglionnaire rétro-péritonéal, et dans de tels cas les résultats du traitement ne sont pas bons. Si les segments lombo-sacrés de la moelle épinière sont intacts, l’utilisation d’un vibromasseur (Sonksen et Ohl 2002), appliqué au niveau du frein et réglé à 100 Hz et 6000 vibrations par minute (Everaert et Oosterlinck 1997) peut être utile. L’électro-éjaculation permet d’obtenir du sperme chez 90 % des hommes (Lucas et al. 1991), et a remplacé l’ancien traitement par la physostigmine (Blockmans et Steeno 1988). L'électro-éjaculation est décrite dans le Chap. I.3.1. Le massage prostatique permet de recueillir du sperme chez des hommes ayant une anéjaculation psychogène (Hovav et al. 2000) et, lorsque cela est possible, ceci est plus facile à réaliser d’un point de vue logistique que l’électro-éjaculation qui nécessite une anesthésie générale. En cas d’éjaculation asthénique, les anomalies sous-jacentes, telles qu’une sténose urétrale, doivent être corrigées. Les hommes âgés sans anomalie sous-jacente doivent recevoir une explication claire sur le relâchement urétral lié au vieillissement et à l'effet que celui-ci peut avoir sur la réduction de la force d’ex-

I.4.3.4.3 Éjaculation rétrograde

Les traitements de restauration de l’éjaculation antégrade comprennent les substances stimulatrices des récepteurs alpha telles que l'éphédrine et l’amézinium (un agent antihytertenseur) (Ichiyanagi et al. 2003) ou la restauration d’une compétence du col vésical par injection de lest (Nagai et al. 2004) ou par chirurgie du col vésical. Cependant, les chances de succès après injection de lest ou traitement chirurgical doivent être évaluées par rapport au risque d’obstruction du tractus urinaire. Les traitements visant à permettre une fécondité comprennent la récupération de spermatozoïdes dans l'urine, le lavage vésical et l’ICSI avec MESA.

I.4.3.5 Pronostic

I.4.3.6 Prévention En cas d’éjaculation précoce physiologique chez les jeunes hommes, une dysfonction sexuelle ultérieure peut être évitée si le problème est pris au sérieux et si l’on explique clairement au patient la situation et, dans certains cas, si l’on applique un traitement symptomatique par des anesthésique locaux ou par ISRS.

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I.4

104

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle American Psychiatric Association (2000) American Psychiatric Association Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. American Psychiatric Association, Washington DC Aslan G, Arslan D, Cavdar C, Sifil A, Esen AA, Camsari T (2003) Analysis of premature ejaculation in hemodialysis patients using the International Index of Erectile Function. Urol Int 70:59 – 61 Atan A, Basar MM, Aydoganli L (2000) Comparison of the efficacy of fluoxetine alone vs. fluoxetine plus local lidocaine ointment in the treatment of premature ejaculation. Arch Esp Urol 53:856 – 858 Atikeler MK, Gecit I, Senol FA (2002) Optimum usage of prilocainelidocaine cream in premature ejaculation. Andrologia 34:356 – 359 Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Semercioz A, Ustundag B, Ayar A (2002) Serum leptin levels in patients with premature ejaculation. Arch Androl 48:345 – 350 Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B, Semercioz A (2003) Serum leptin levels in patients with premature ejaculation before and after citalopram treatment. BJU Int 91: 252 – 254 Blockmans D, Steeno O (1988) Physostigmine as a treatment for anejaculation with paraplegic men. Andrologia 20: 311 – 313 Busato W, Galindo CC (2004) Topical anaesthetic use for treating premature ejaculation: a double- blind, randomized, placebo-controlled study. BJU Int 93:1018 – 1021 Corona G, Petrone L, Mannucci E, Jannini EA, Mansani R, Magini A, Giommi R, Forti G, Maggi M (2004) Psycho-Biological correlates of rapid ejaculation in patients attending an andrologic unit for sexual dysfunctions. Eur Urol 46:615 – 622 Desai KM, Dembny K, Morgan H, Gingell JC, Prothero D (1988) neurophysiological investigation of diabetic impotence. Are sacral response studies of value? Br J Urol 61: 68 – 73 Everaert K, Oosterlinck W (1997) Diagnosis and treatment of psychosocial induced anejaculation or anorgasm by vibratory stimulation. Acta Urol Belg 65:59 – 61 Hovav Y, Dan-Goor M, Yaffe H, Almagor M (1999) Nocturnal sperm emission in men with psychogenic anejaculation. Fertil Steril 72:364 – 365 Hovav Y, Kafka I, Horenstein E, Yaffe H (2000) Prostatic massage as a method for obtaining spermatozoa in men with psychogenic anejaculation (letter). Fertil Steril 74:184 – 185 Ichiyanagi O, Sasagawa I, Suzuki Y, Matsuki S, Itoh K, Miura M, Tomita Y (2003) Successful treatment of retrograde ejaculation with amezinium. Arch Androl 49:215 – 217 Lee SS, Sun GH, Yu DS, Chen HI, Chang SY (2000) Giant hydronephrosis of a duplex system associated with ureteral ectopia: a cause of retrograde ejaculation. Arch Androl 45:19 – 23

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105

I.4.4 Dysfonction orgasmique T. B. Hargreave

Messages clés L’orgasme, comme la douleur, est une sensation, et elle est difficile à catégoriser de manière objective. Il existe une altération de la qualité de la sensation d’orgasme après des interventions chirurgicales courantes telles que la résection transurétrale de la prostate ; les patients doivent en être informés. Après l’orgasme, il existe une augmentation de la prolactine sérique et celle-ci est en rapport avec la durée de la période réfractaire et le comportement sexuel post-orgasmique. La douleur médullaire post-orgasmique « en coup de couteau », consécutive à une section partielle de la moelle épinière, est difficile à traiter et d’amélioration improbable si elle persiste 2 ans après la lésion.

I.4.4.1 Définition de la maladie Dans cette catégorie sont compris l'absence d'orgasme (anorgasmie), l'orgasme amoindri ou diminué, l'orgasme douloureux (odynorgasmie, dysorgasmie) et les orgasmes multiples non désirés.

I.4.4.1.1 Anorgasmie

L'anorgasmie est l'incapacité à atteindre l'orgasme ; si la moelle épinière est intacte, elle est habituellement associée à une anéjaculation. Après une lésion médullaire et dans le cas de section de la moelle épinière, il peut être possible de stimuler l'éjaculation réflexe, mais il n'y a aucune sensation d'orgasme.

I.4.4.1.2 Orgasme d'intensité réduite

Une sensation altérée et une réduction de l’intensité de l'orgasme sont fréquents après chirurgie prostatique radicale. Il existe deux composantes à cela : la sensation est en partie affectée par l'altération anatomique et par l’absence de la sensation du passage de l'éjaculat à travers la prostate et l'urètre, mais l'intensité de la sensation est aussi réduite par les lésions des voies nerveuses locales.

I.4.4.1.3 Orgasme douloureux

Il est défini comme une douleur diffuse (mal localisée) dans la région pelvienne/sacrée/lombaire du rachis au moment de et

immédiatement après l'orgasme, avec ou sans irradiation ou référence aux membres inférieurs et au dos. Cette situation peut être difficile à distinguer de la douleur urétrale ou prostatique associée à l'éjaculation, qui est mieux localisée. Une entité distincte est constituée de céphalées orgasmiques, d’auras épileptiformes ou de migraines déclenchées par l'orgasme.

I.4.4.1.4 Orgasmes multiples non désirés

Un faible pourcentage d'hommes connaît des orgasmes multiples (Dunn et Trost 1989). Très rarement, l'affection est acquise suite à une inflammation de la prostate ou des vésicules séminales (Van der Schoot et Ypma 2002) et elle est suffisamment gênante pour nécessiter un traitement.

I.4.4.2 Étiologie et pathogenèse Il a été montré que l'orgasme induisait une élévation des taux de prolactine pendant plus d’1 h chez les hommes et les femmes en bonne santé, ce qui peut constituer une régulation par rétrocontrôle des systèmes dopaminergiques et réguler la période réfractaire et le comportement d'appétit sexuel après l'orgasme (Kruger et al. 2003a). En outre, la réponse de la prolactine est absente chez un homme ayant des orgasmes multiples (Haake et al. 2002) ; il a aussi été montré que des augmentations ou des diminutions à court terme de la prolactine sérique augmentaient ou diminuaient respectivement la période réfractaire (Kruger et al. 2003b). Il existe des preuves expérimentales selon lesquelles les opiacés endogènes modulent l'intensité de l'orgasme, et il a été montré que la naltrexone, un antagoniste du récepteur des opiacés, améliorait la réponse orgasmique (Sathe et al. 2001), alors que l'abus d'héroïne est associé à des orgasmes diminués ou absents. Des orgasmes diminués ou absents ont été décrits après traitement médicamenteux par un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine (ISRS) aux propriétés anti-dépressives reconnues par ailleurs (Haberfellner et Rittmannsberger 2004) et par la gabapentine, un antiépileptique (Brannon et Roll 2000) mais ils surviennent probablement avec beaucoup d'autres antipsychotiques, et sont très probablement sous-rapportés (Compton et Miller 2001). Une étude a montré que le sildénafil réduisait la période réfractaire (Mondaini et al. 2003), sans que l’on sache s’il s’agit d’une action centrale ou périphérique. Une meilleure compréhension des événements neuropharmacologiques centraux qui régulent l'orgasme est une nécessité. L'absence d'orgasme peut résulter d'une pathologie de la moelle épinière, survenir après fracture du bassin postérieur avec lésion du plexus pelvien, et après chirurgie pelvienne radicale, ou après prostatectomie radicale (Tableau I.4.7).

I.4

106

I.4 Problème : dysfonction sexuelle Tableau I.4.7. Dysfonction orgasmique après prostatectomie radicale Aucune modification de l'orgasme

22 %

Diminution de l'orgasme

37 %

Anorgasmie complète

37 %

Orgasme douloureux (odynorgasmie, dysorgasmie)

14 %

N = 239. Données de Barnas et al. (2004)

I.4

Une sensation altérée d’orgasme peut survenir après fracture du bassin, interventions chirurgicales pelviennes, prostatique transurétrale ou radicale (Tableau I.4.7) ainsi qu’associée à une maladie inflammatoire de la prostate et des vésicules séminales. L’antidépresseur roboxétine a été associé à un orgasme retardé et à un orgasme douloureux (Haberfellner 2002). L'orgasme douloureux a été rapporté dans certains cas de section incomplète de la moelle épinière, de myélopathie cervicale spondylarthrosique compressive, de syndrome de la moelle épinière bas insérée (Jacome 1998), après fracture du bassin, prostatectomie radicale, et également associé à une prostatite et à une épididymite sévères. Il existe d'autres causes très rares ; p. ex. le présent auteur a observé un orgasme douloureux comme première présentation de la variante humaine de la maladie de Creutzfeldt–Jakob (MCJ). Il peut aussi survenir dans la sclérose en plaques.

I.4.4.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Il est difficile d'obtenir une anamnèse médicale de qualité en ce qui concerne l'orgasme, car les hommes manquent souvent de vocabulaire pour exprimer leur ressenti, et parce qu’il n'a été développé ni questionnaires standardisés ni outils d’évaluation. Il faut permettre au patient de décrire son problème avant de lui poser des questions supplémentaires. En cas d’orgasme absent, diminué ou altéré, l’anamnèse doit rechercher des facteurs évidents tels qu’une lésion ou une maladie de la moelle épinière et du bassin, ou un antécédent de chirurgie pelvienne ou prostatique. L’irradiation dans le dos ou les membres inférieurs suggère fortement une anomalie de la moelle épinière. En l’absence de facteur évident, il faut rechercher tous les abus de médicaments et autres substances. Des antécédents de pollakiurie, de douleur de l'abdomen inférieur et du bassin, ou une douleur testiculaire peuvent orienter vers le diagnostic de prostatite. Si le problème est la douleur, elle peut être ressentie dans le bassin, le rachis lombaire ou plus rarement dans d'autres régions telles que le pied ou les vertèbres cervicales. Elle peut être très intense et a été comparée à un coup de couteau. Un autre type de douleur est la céphalée liée à l'orgasme. Deux variétés de céphalée ont été décrites : la céphalée de contraction musculaire survenant à mesure que l'excitation sexuelle augmente, et la céphalée pulsatile sévère ou de type explosif, apparaissant au moment de l’orgasme et probablement d’origine vasculaire,

mais le plus souvent, aucune pathologie vasculaire sous-jacente ne peut être détectée. L'examen clinique doit comprendre l'inspection des organes génitaux et le toucher rectal avec palpation de la prostate. Un examen neurologique doit aussi être pratiqué. Si une cause neurologique est suspectée, le patient doit être dirigé vers une structure appropriée pour une IRM du rachis. Le bilan endocrinien doit comprendre un examen des seins à la recherche d’une galactorrhée, une évaluation de base des champs visuels et un dosage de la prolactine sérique.

I.4.4.4 Traitement I.4.4.4.1 Traitement pour améliorer l'orgasme

Si possible, la cause sous-jacente du problème doit être traitée, ce qui le plus souvent n'est pas possible. En cas de traitement antidépresseur, celui-ci doit être interrompu, ou substitué, si possible, sinon le patient pourra être rassuré quant au fait que le problème orgasmique sera probablement résolu une fois le traitement antidépresseur devenu inutile. Des médicaments améliorant l'orgasme seront probablement disponibles du fait des progrès de la compréhension des mécanismes centraux ; les options possibles comprennent les antagonistes du récepteur des opiacés.

I.4.4.4.2 Traitement de l'orgasme répété

L'orgasme répété est un problème rare. La cause sous-jacente du problème doit être traitée, et dans les cas extrêmes ceci peut impliquer l’exérèse des vésicules séminales ou de la prostate. Quand aucune cause ne peut être définie, il peut être utile d'essayer un médicament connu pour diminuer la réponse orgasmique tel un ISRS aux propriétés anti-dépressives reconnues par ailleurs.

I.4.4.4.3 Traitement de l’orgasme douloureux

Si possible la cause sous-jacente doit être traitée, p. ex. une opération faite pour soulager un syndrome de la moelle épinière bas insérée, etc., Malheureusement, il n'existe aucun traitement satisfaisant chez les hommes ayant une lésion de la moelle épinière ou du bassin ni chez ceux qui développent une douleur pelvienne post-orgasmique, car les antalgiques, pris avant l'activité sexuelle et en quantité suffisante pour diminuer la douleur, ont aussi tendance à supprimer tout désir d'activité sexuelle, qui habituellement n’est pas inhibée par la peur de la douleur. Si la douleur liée à l'orgasme persiste pendant plus de 2 ans après une lésion médullaire, elle est alors probablement définitive.

I.4.5 Libido anormale

I.4.4.4.4 Traitement des céphalées orgasmiques

Les céphalées vasculaire liées à l'orgasme ont été rapportées comme ayant une évolution bénigne, et, à part la correction de facteurs évidents tels que l'hypertension, le patient peut habituellement être rassuré quant à l’absence de cause funeste sousjacente. Les céphalées dues à un spasme musculaire peuvent être améliorées par des thérapies telles que les massages. Il est souvent utile d’adresser ces patients à des structures spécialisées dans les céphalées ou les migraines.

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I.4.5 Libido anormale B. Brosig

Messages clés La libido anormale est une dysfonction sexuelle complexe d’origine psychosomatique dans laquelle interagissent des aspects somatiques, psychiques et culturels de la réponse sexuelle humaine. On peut distinguer les troubles d’hyperexcitation sexuelle, souvent les signes de paraphilie, et une absence ou une perte de l’excitation sexuelle, un trouble courant. Outre un bilan soigneux de l’état somatique par des analyses hormonales approfondies, le bilan clinique doit comprendre des entretiens psychodynamiques. Les options thérapeutiques incluent la modulation pharmacologique des pulsions sexuelles par des hormones, une thérapie de l’individu ou du couple, ou une association de ces choix. Les caractéristiques pronostiques des patients sont la durée des symptômes, la psychopathologie individuelle sousjacente, qui induit des restrictions psychothérapeutiques, et la réponse à d’éventuelles alternatives de traitement somatique.

I.4.5.1 Définition « Libido », un mot latin signifiant « désir, plaisir », est un terme basique utilisé dans un contexte psychologique pour qualifier tout type d'énergie psychique qui accompagne les pulsions ou les instincts. Elle est principalement motivée par des pulsions sexuelles ou agressives, et elle est en conséquence le fondement biologique du fonctionnement psychique. Dans ce contexte conceptuel, le terme « trouble de la libido » peut être considéré comme quelque peu imprécis, c'est-à-dire comme un terme global, pour des troubles sexuels quantitatifs qui se manifestent cliniquement par une dysfonction sexuelle ou une absence d'intérêt sexuel ou une hypersexualité. Les troubles de l'identité sexuelle ou les préférences dans le choix d'un objet sexuel étant traités dans des chapitres particuliers de cet ouvrage, la présente section sera centrée sur l’absence ou la perte de désir sexuel, l’aversion sexuelle, l'absence de plaisir sexuel et les pulsions sexuelles excessives. Au niveau international, un ensemble de critères de recherches a été mis en place pour le diagnostic d'un trouble de la libido. Ces critères sont indiqués ci-après.

107

I.4

108

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

I.4.5.1.1 Critères diagnostiques

La CIM10 (classification internationale des maladies, version 10, critères de recherche) donne les définitions suivantes des troubles de la libido.

I.4

Tableau I.4.8. Épidémiologie des dysfonctions sexuelles Populations cliniques Populations générales (%) (%) Femme Anorgasmie

18–76

5–18

Basse libido

51–80

11–48

I.4.5.1.2 Critères généraux

Vaginisme

12–17

1–4

3–5

8–23

F52 Dysfonction sexuelle, non provoquée par un trouble ou une maladie organique G1. Le sujet est incapable de participer à une relation sexuelle, comme il ou elle le souhaiterait G2. La dysfonction survient est fréquente, mais peut être absente en certaines occasions G3. La dysfonction a été présente pendant au moins 6 mois G4. La dysfonction n’est pas entièrement attribuable à l’un des autres troubles mentaux et comportementaux de la CIM10, ni à une maladie physique (telle qu’une maladie endocrinienne) ou à un traitement médicamenteux

Homme Insuffisance érectile

36–50

3–9

Éjaculation prématurée

15–46

26–36

Anorgasmie

3–8

1–10

Basse libido

16–32

NA

I.4.5.1.3 Symptomatologie spécifique F52.0 F52.1

Absence ou perte du désir sexuel Aversion sexuelle et absence de plaisir sexuel, précisés en : F52.1.0 Aversion sexuelle ou F52.1.1 Absence ou perte du désir sexuel F52.2–6 Recouvre différents troubles de la fonction sexuelle (tels qu’échec de la réponse génitale, dysfonction orgasmique, éjaculation prématurée, vaginisme non organique, dyspareunie non organique), qui ne font pas partie du concept de trouble de la libido F52.7 Pulsion sexuelle excessive

I.4.5.2 Épidémiologie Dans une revue générale (Spector et Carey 1990), les données sur la prévalence ont été évaluées à partir de 23 études traitant de la dysfonction sexuelle. On a pu montrer que, dans des populations cliniques, les troubles de la libido sont couramment rencontrés, et que les taux de prévalence sont toujours considérables dans une population générale donnée (voir Tableau I.4.8). Des taux croissants de troubles du désir sexuel hypoactif, allant jusqu'à 50 % chez les femmes et 10 % chez les hommes, ont été rapportés dans une population clinique suisse (Gnirss-Bornet 2004). En Allemagne, dans une enquête portant sur la population générale (Brähler et al. 2004), en automne 2003, environ 2,2 % de tous les hommes entre 14 et 54 ans avaient déjà utilisé des stimulants sexuels tels que le sildénafil, tandis que des pourcentages croissants (jusqu’à 4,8 %) de la population masculine alle-

Dyspareunie

mande de plus de 75 ans étaient des utilisateurs de stimulants sexuels. En tenant compte des limites de cette étude, on peut déduire de ces données que les taux de prévalence de la perte de libido se situent au-delà de 2 à 5 % dans la population générale masculine, selon l'âge, si des médicaments de bien-être comme le sildénafil sont pris dans le but d’être opérationnel.

I.4.5.3 Étiologie et pathogenèse Le désir sexuel comme force de motivation est représenté dans quatre régions du mésencéphale (représentations hypothalamiques, périaqueductales, mésocorticales et thalamiques). Des lésions de ces régions peuvent ainsi être la cause d’altération du comportement sexuel telle qu’une hypersexualité ou une perte de motivation sexuelle. Il existe de fortes présomptions que des localisations spécifiques de genre différentes existent pour les pulsions sexuelles chez les mammifères mâles et femelles. Le Tableau I.4.9 résume les différentes facettes étiologiques des troubles de la libido, en les conceptualisant comme une interaction complexe des différentes couches étiologiques et voies pathogènes (Gnirss-Bornet 2004). En tant qu’influences endocrines capitales sur l'intensité des pulsions sexuelles, les androgènes et la prolactine ont été isolés comme des facteurs de régulation à court terme (période réfractaire ; Krueger et al. 2002) ainsi qu’à long terme (Thibaut et al. 1994 ; Graziottin 2000 ; Demers 2003 ; Castro-Acuna et al. 2004). Tableau I.4.9. Aspects étiologiques des troubles de la libido Biologiques

Psychologiques

Sociaux

Hormones

Stress

Comportement de rôle spécifique de genre

Âge

Image corporelle

Normes sexuelles

Médication

Troubles et conflits psychiques

Stimuli sexuels en public

Maladies somatiques graves

Inclinations sexuelles déviantes

Urgences

I.4.5 Libido anormale

La sexualité humaine étant relationnelle par nature, les problèmes avec la société et les partenaires jouent, en parallèle avec les inhibitions individuelles ou les arrêts de développement de l’ego, un rôle majeur dans le développement d'un trouble du désir sexuel hypoactif (Apt et al. 1993 ; Weeks et Gambescia 2002). Un comportement sexuel normal, en conséquence, dépend des processus internes de développement psychique (maturation psychique) d'une part et des voies de socialisation spécifiques de la culture (rôles sexuels, différences de genre, développement de l’identité sexuelle, comportement d’accouplement) d’autre part (Levine 2003). L'absence de désir sexuel peut, dans ce contexte, faire partie d'une inhibition sexuelle individuelle (Kernberg 1999 ; GnirssBornet 2004) ou, du point de vue du système de couple et de famille, faire partie d'une relation dysfonctionnelle avec une partenaire : collusion sexuelle du couple (Clement 1996, 2002). Dans les relations de longue durée (Brosig 2002) les différentes causes étiologiques produisent souvent un tableau clinique à multiples facettes avec une diminution organique des pulsions sexuelles liée à l’âge, aux conflits conjugaux et aux carences narcissiques chroniques, mais soigneusement masqués et niés chez les deux partenaires et dus à la crise de la quarantaine (Colarusso 1995, 1998, 1999 ; Euler et al. 2003). Les troubles d’hyperexcitation sexuelle ou de comportement sexuel compulsif (CSC) sont rarement diagnostiqués comme des troubles isolés (Meisler et al. 1998 ; Arbior 2004 ; Bancroft et Vukadinovic 2004 ; Schwartz 2004), en termes de dysfonctions sexuelles dans un sens plus limité (Jacobson 2003). Une raison pourrait en être que le comportement sexuel est très variable selon l’individu et le moment. La vigueur sexuelle fait partie, chez l’homme, du rôle social masculin et elle n’est considérée comme un « trouble » que dans le cas où l’addiction sexuelle gêne ou même détruit une carrière et humilie la personnalité (le syndrome de Clinton ; Hirsch et Imhof 1999 ; Jacobson 2003 ; Kafka 2003 ; Arbior 2004 ; Bancroft et Vukadinovic 2004). Les comportements sexuels compulsifs (Travin 1995) peuvent être : 1. Un symptôme des troubles du spectre obsessionnel compulsif 2. Un symptôme de troubles de l’affect (p. ex. manie) 3. Une addiction sexuelle 4. Un trouble de la pulsion sexuelle Pour résumer, l’hypersexualité, si elle n’est pas d’origine organique, est principalement considérée comme faisant partie des troubles de la personnalité avec des difficultés de contrôle des pulsions, tels les dénommés états limites, dans lesquels l’hyperactivité et la promiscuité sexuelles sont des caractéristiques fréquentes (Kernberg 1997, 2001).

I.4.5.4 Symptomatologie La procédure diagnostique doit comprendre : Les examens clinique et biologique dont le dosage de

la testostérone et, si approprié ou nécessaire, un bilan endocrinien approfondi [hormone folliculo-stimulante (FSH), hormone lutéinisante (LH), prolactine, estrogènes], selon les précédents résultats concernant une pathologie somatique associée (Robbins 1996). Des entretiens dynamiques attentifs doivent inclure les caractéristiques individuelles du patient à propos de ses convictions et attitudes en ce qui concerne la sexualité (Mc Dougall 1972), le désir et les valeurs morales, la qualité de sa relation actuelle et sa motivation pour un éventuel traitement. Comme seconde étape de clarification des troubles de la libido, un entretien avec le couple est recommandé, centré sur la capacité ou la crainte de l'intimité du couple, les sujets de conflit ouverts ou cachés, individuels ou de système, tels que la méfiance, un traumatisme sexuel ou lié à une agression, et des difficultés sociales et financières. Comme précédemment mentionné, les troubles de la libido se manifestent rarement comme des troubles isolés d'un seul système, et ils ne peuvent pas non plus être attribués à une seule cause. Le contexte biologique, la psychopathologie individuelle et la dysfonction conjugale de système contribuent, à différents degrés, à une situation clinique complexe.

I.4.5.5 Traitement Une fois exclues ou contrôlées les éventuelles causes organiques du trouble, une approche thérapeutique multimodale doit être discutée avec le patient. Les alternatives thérapeutiques pourraient, en fonction de la motivation du patient à être traité, éventuellement comprendre : La prescription de médicaments (du mode de vie) tels que des stimulants sexuels ou des antidépresseurs, souvent administrés pour améliorer l’estime de soi et la motivation du patient (Brosig et al. 2001). Outre des stimulants sexuels, une association de stratégies de substitution hormonales (Midgley et al. 2000 ; Demers 2003 ; Castro-Acuna et al. 2004) et de mesures psychothérapeutiques peut être suggérée. Des conseils individuels ou en couple par un thérapeute expérimenté, centrés soit sur une thérapie comportementale de la dysfonction sexuelle (Carey 1998) soit sur des stratégies de thérapies psychodynamiques orientées vers le couple (Clement 1996, 2002). Enfin, en cas de graves pathologies du caractère de l’individu, une thérapie psychanalytique sous forme d'une psychanalyse personnelle (Kernberg 1976, 1977, 1989, 1991a, 1991b, 1993).

109

I.4

110

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Comme exemple important de stratégies comportementales, la thérapie sexuelle structurée (selon Masters et Johnson 1970) peut être divisée en six stades : 1. Toucher la partenaire sans contact génital pour le propre plaisir du patient 2. Toucher la partenaire sans contact génital pour le plaisir des deux partenaires 3. Toucher la partenaire avec contact génital, mais sans rapport sexuel autorisé 4. Toucher la partenaire en étant simultanément touché par la partenaire avec contact génital, mais sans rapport sexuel autorisé 5. Relation sexuelle, mais sans pénétration masculine ; brève retenue initiale, en allongeant les périodes de retenue à chaque fois 6. Retenue vaginale avec mouvement ; rapport interrompu avant l’orgasme. Les stratégies psychodynamiques, en revanche, ne se concentrent généralement pas autant que la thérapie comportementale sur la symptomatologie apparente proprement dite. Ces écoles thérapeutiques tentent de clarifier les rationalisations sous-jacentes aux symptômes sexuels tels que des désirs sexuels (réprimés) pour d’autres objets sexuels ou d'autres formes de sexualité. Très souvent, la symptomatologie apparente peut être considérée comme une défense contre l'impact d’un phénomène psychique plus profond et plus complexe tel que l'amour et l'intimité. Très souvent, les plaintes concernant l'absence de plaisir sexuel sont le négatif de la peur qu’a le patient d’une véritable intimité et d’un désir sexuel vécu pleinement, une constellation de défenses, ce que la psychanalyse appelle défense perverse (Jacobson 2003). Une association de mesures psychothérapeutiques et de modulation médicamenteuse des pulsions sexuelles en cas de paraphilies et autres troubles du contrôle pulsionnel a été revue de façon extensive, et le succès de l'utilisation clinique de ces stratégies coopératives a été prouvé (Briken et al. 2003). Lorsqu’une grave dépression est le facteur sous-jacent principal d'une excitation sexuelle déficiente, l’association d'hormones et de psychotropes a été discutée (Sharan et Saxena 1998).

I.4.5.6 Pronostic Les paramètres pronostiques positifs comprennent une sexualité active des deux partenaires avant le début de la symptomatologie, une ouverture d’esprit à l’égard des choses sexuelles, et des formes souples de défenses personnelles dans le couple. Des structures personnelles narcissiques avec des traits de caractère schizoïdes, une abstinence sexuelle de longue durée et une pauvreté d’expériences sexuelles pendant la jeunesse sont des signes pronostiques négatifs pour une résolution rapide de la symptomatologie. Pour ces derniers cas, une thérapie psychanalytique intensive peut, chez certains individus ayant une bonne motivation à être traité, constituer

l'ultime alternative pour une modification substantielle de la symptomatologie sexuelle « non désirée » décrite plus haut.

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I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies Kernberg OF (1991a) Aggression and love in the relationship of the couple. J Am Psychoanal Assoc 39:45 – 70 Kernberg OF (1991b) Sadomasochism, sexual excitement, and perversion. J Am Psychoanal Assoc 39:333 – 362 Kernberg OF (1993) The couple’s constructive and destructive superego functions. J Am Psychoanal Assoc 41:653 – 677 Kernberg OF (1997) Sexual excitement and rage: building blocks of the drives. Forum der Psychoanalyse 13:97 – 118 Kernberg OF (1999) A severe sexual inhibition in the course of the psychoanalytic treatment of a patient with a narcissistic personality disorder. Int J Psychoanal 80:899 – 908 Kernberg OF (2001) Object relations, affects, and drives: toward a new synthesis. Psychoanal Inq 21:604 – 619 Krueger THC, Haake P, Exton MS, Schedlowski M, Hartmann U (2002) Prolactin secretion after orgasm: feedback mechanism for sexual drive or a reproductive reflex? Sexuologie 9:30 – 38 Levine SB (2003) The nature of sexual desire: a clinician’s perspective. Arch Sex Behav 32:279 – 285 Masters WH, Johnson VE (1970) Human sexual inadequacy. Churchill, London McDougall J (1972) Primal scene and sexual perversion. Int J Psychoanal 53:371 – 384 Meisler JG, Myers W, Watter D (1998) Sexual addiction: a new phenomenon? J Womens Health 7:163 – 165

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I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies M. BEUTEL

Messages clés Pour être diagnostiqués comme des paraphilies, les comportements sexuels déviants doivent être persistants et causer une souffrance ou des troubles sociaux ou autres. Les troubles neuropsychiatriques, les troubles du développement, les antécédents de dysfonction de l’apprentissage et de la personnalité contribuent au développement de la déviance sexuelle. Les abus sexuels sur les enfants sont un problème de santé majeur qui comporte pour les victimes des risques permanents de dépression et de troubles dus au stress post-traumatique. Lors de l’évaluation d’une dysfonction sexuelle, il est important que le médecin n’ignore pas la possibilité de déviance sexuelle et de sa transmission potentielle entre générations.

I.4.6.1 Définition Les paraphilies sont définies comme des fantasmes sexuellement excitants, des comportements ou des urgences sexuelles continus (plus de 6 mois), récidivants, et intenses envers (a) des objets inanimés, (b) une souffrance ou une dégradation de soi-même ou d'un partenaire ou (c) des enfants et mineurs légaux (American Psychiatric Association 1994).

Pour justifier le diagnostic de paraphilie, cet état doit persister plus de 6 mois et provoquer une souffrance cliniquement significative ou des troubles sociaux, professionnels ou autres. Les paraphilies principales comprennent : L'exhibitionnisme qui consiste dans l’exhibition des parties génitales devant un inconnu (302.4 selon la DSM-IV). Le fétichisme (302.81) qui requiert l'utilisation d’objets inanimés (p. ex. chaussures et sous-vêtement féminins) pour parvenir à l'excitation ou la satisfaction sexuelle. La pédophilie (302.2) dans laquelle un individu est attiré sexuellement par les enfants prépubères. Dans le masochisme sexuel, l'excitation sexuelle est associée à des actes réels ou imaginaires de dégradation, au fait de se faire battre ou enchaîner ou de subir d'autres types de souffrance. Le sadisme sexuel (302.84) implique d’affliger des douleurs psychologique ou physiques à la victime. Dans le voyeurisme (302.82), l'excitation sexuelle est associée au fait de regarder un inconnu qui est nu, qui se déshabille ou qui pratique une activité sexuelle.

I.4.6.2 Étiologie et pathogenèse La déviance sexuelle peut résulter d’un dysfonctionnement neuropsychiatrique, de troubles du développement, de l’apprentissage et de troubles de la personnalité ;

111

I.4

112

I.4

I.4 Problème : dysfonction sexuelle

Un comportement sexuel désinhibé peut faire partie d’une désinhibition générale du comportement comme dans le cas de lésions du lobe frontal. Les patients déments peuvent présenter un comportement paraphile (exhibitionnisme) et une hypersexualité non paraphile (p. ex. avances sexuelles inappropriées). Le comportement paraphile est également observé dans une variété de troubles neuropsychiatriques tels que l'épilepsie temporale, les syndromes post-encéphalitiques, etc. (Bradford et al. 2001). Les théories psychanalytiques traditionnelles ont décrit les perversions comme une régression à une organisation comportementale infantile lorsque les pulsions sexuelles n'ont pas été intégrées dans l’effort daccomplissement sexuel génital ; d’autres théories ont décrit la perversion comme une tentative de résolution de conflit ou de restitution narcissique au moyen d'une érotisation d’autres besoins non accomplis (p. ex. de rapprochement, d’affirmation de soi, de contrôle). D’un point de vue comportemental, l'excitation sexuelle par des stimuli déviants a été supposée être le résultat d’un conditionnement, classique ou opérant, reliant l'excitation sexuelle à des stimuli et conditions spécifiques. De récentes théories psychanalytiques ont relié la paraphilie aux troubles de la personnalité. La manipulation de son propre corps ou d’objets sexuels peut être motivée par une haine refoulée ou par une défense contre des envies de dépendance. Les pulsions sexuelles et le désir avide d’activité sexuelle déviante peuvent être séparés du fonctionnement sexuel habituel qui peut sembler normal (Cohen et al. 2002).

I.4.6.3 Pédophilie comme exemple de paraphilie Les abus sexuels sur des enfants ont été identifiés comme un problème de santé majeur avec 12 % des hommes et 17 % des femmes ayant rapporté avoir subi des attouchements sexuels par une personne plus âgée lorsqu'ils étaient enfants (Fagan et al. 2002). Il est bien documenté que ces expériences sont fréquemment traumatiques, et qu’elles comportent un risque permanent de dépression, de troubles dus au stress post-traumatique et d’altération envahissantes du comportement (p. ex. relation confiante, image corporelle, satisfaction sexuelle). On ne connaît pas, cependant, la proportion due à la pédophilie ou à d'autres formes de sévices sexuels (p. ex. déviance psychopathique). Les pédophiles sont hétérogènes du point de vue du caractère, du tempérament et de leur manière d'expression sexuelle. Les pédophiles peuvent avoir eu des relations sexuelles avec des enfants, avoir regardé des images érotiques d’enfants ou avoir contrôlé leurs pulsions sexuelles pendant une durée considérable. Le comportement sexuel à l’égard des mineurs peut aller des caresses génitales et de l’exhibition à différents types de rapports sexuels ou au

viol ou (rarement) au rapt d’enfants. Il peut exister une attirance pour les garçons ou les filles ou les deux genres ; la pédophilie peut ou non être limitée à l’inceste et peut ou non être liée exclusivement à des groupes d’enfants d’âge spécifique. La victimisation sexuelle est le principal facteur de risque du développement des comportements sexuels abusifs, particulièrement chez les hommes (Salter et al. 2003 ; Wiehe 2003). Il existe p. ex. une transmission des comportements de déviance sexuelle entre les générations. D’autres facteurs de risque sont les troubles affectifs, le stress psychosocial (p. ex. perte de relation ou de statut) et l'alcoolisme (Fagan et al. 2002). Dans une récente publication (Bosinsky 2004), un homme âgé de 32 ans avait présenté un dysfonction érectile après 3 ans de mariage. Après un traitement par inhibiteur de la PDE, il avait été poursuivi pour abus sexuel sur un garçon de son voisinage. C’est seulement à ce moment-là qu’ont été mis en évidence des fantasmes de masturbation pédophile depuis la puberté, qu’il avait espéré surmonter par le mariage. La restauration de la capacité érectile par les médicaments a provoqué un retour à une inclination pédophile réprimée.

I.4.6.4 Diagnostic et traitement Comme dans le cas décrit dans la section précédente, la déviance sexuelle peut ne pas être rapportée par le patient, du fait de la crainte que le médecin en informe les autorités. Il est donc très important que le médecin soit conscient de la possibilité qu’une déviance sexuelle soit associée à des plaintes de dysfonction sexuelle. Le traitement d’un comportement sexuel déviant est souvent débuté après sa découverte et des accusations pénales de délinquance sexuelle. Quand une psychothérapie est requise par décision judiciaire, des préoccupations médicales se manifestent (p. ex. problème de la motivation au traitement de l’agresseur, pronostic et responsabilité). Comme démontré dans le cas de la pédophilie, le concept psychanalytique de guérison de la paraphilie par le développement de l'introspection et le concept comportemental de reconditionnement de l’orientation sexuelle ont été abandonnés. La pédophilie est plutôt considérée comme un trouble psychiatrique chronique, et les efforts thérapeutiques visent à améliorer la maîtrise de soi pour les comportements nuisibles, à corriger les troubles sociaux et cognitifs et à traiter l’altération sociale. Dans ce but, la psychothérapie peut être complétée par un traitement médicamenteux tel que les suppresseurs de la libido. Ceux-ci sont constitués des médicaments qui diminuent la testostérone tels que l’acétate de méthoxyprogestérone ou l’acétate de cyprotérone. Globalement, une réduction des taux de récidives (définis comme une nouvelle arrestation ou une inculpation criminelle) a été observée chez les délinquants sexuels après traitement psychothérapique (par rapport à pas de psychothérapie ; Fagan et al. 2002).

I.4.6 Déviances sexuelles et paraphilies

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I.4

Chapitre I.5

I.5 Problème : contraception masculine

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie J. Shah, H. Fisch

Messages clés La vasectomie fait partie des méthodes de stérilisation masculine les plus sûres, les plus simples, et les plus fiables, avec un taux d’échec de seulement 0,05 %. Étant donné la finalité de la vasectomie, des conseils préopératoires complets concernant les risques, les avantages et les alternatives de la procédure sont impératifs. Chaque candidat à la vasectomie doit avoir une compréhension claire du délai entre la vasectomie et l’azoospermie, et de la nécessité d’effectuer des analyses de sperme post-opératoires pour confirmer l’azoospermie. Une analyse de sperme doit être obtenue au moins 3 mois après la vasectomie. La présence de spermatozoïdes mobiles 3 à 6 mois après la vasectomie témoigne d’un échec de la vasectomie ; une découverte isolée de spermatozoïdes immobiles peut être normale et ne signe pas nécessairement l’échec de la vasectomie. La centrifugation du sperme en cas d’azoospermie peut permettre de détecter de rares spermatozoïdes immobiles, mais il n’existe aucun consensus sur l’utilité de la centrifugation en routine.

I.5.1.1 Introduction Malgré les progrès d'autres méthodes de régulation des naissances au cours des dernières décennies, la vasectomie est restée l’une des plus populaires formes de contraception. La sécurité, la simplicité et l’effet durable de cette technique en font une option intéressante autant pour les patients que pour les médecins. Cependant, il demeure de nombreuses controverses concernant la prise en charge appropriée d'un patient après vasectomie. Dans cette revue, nous examinons les résultats après vasectomie, en centrant le propos sur le déroulement, les aspects techniques, et sur l'interprétation de l'analyse de sperme après vasectomie.

I.5.1.2 Définition La vasectomie est une forme de stérilisation masculine qui implique une interruption bilatérale des canaux déférents afin d'arrêter le transport des spermatozoïdes pendant l'éjaculation. Il s'agit d'un acte ambulatoire qui peut être pratiqué au cabinet sous anesthésie locale, la plupart des patients ne rapportant qu'une douleur postopératoire minime. Contrairement aux nombreuses autres méthodes de contraception qui nécessitent un usage continu ou des administrations répétées, la vasectomie n’a besoin d’être pratiquée qu’une seule fois pour rendre un homme stérile de façon durable.

I.5.1.3 Prévalence La vasectomie reste l'une des méthodes contraceptives disponibles les plus simples, les plus sûres et les plus efficaces. Il a été estimé que, dans le monde, 5 % des couples en âge de procréer (environ 42–60 millions d’hommes) dépendent de la vasectomie comme seule méthode contraceptive (Liskin et al. 1992 ; Liu et Li 1993). Ce nombre varie largement en fonction du pays, avec le taux de vasectomie le plus élevé (23 %) rapporté en Nouvelle-Zélande (Schlegel et Goldstein 1993). Aux États-Unis, 11 % des femmes en âge de procréer comptent sur la vasectomie pour la régulation des naissances (Piccinino et Mosher 1998). Les plus enclines à choisir la vasectomie comme leur méthode contraceptive de choix sont les femmes entre 30 et 45 ans, les femmes mariées, et celles qui ont été scolarisées au moins jusqu'au lycée (Schwingl 2000). La vasectomie est beaucoup plus fréquente chez les hommes blancs que chez les hommes noirs (14 % vs 2 %).

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie

I.5.1.4 Traitement I.5.1.4.1 Séance de conseils préopératoire

La vasectomie peut être effectuée sous anesthésie locale avec une relative facilitée et peut permettre au patient de retrouver son rythme d'activité normal quelques jours après la procédure. Étant donnée la finalité de la vasectomie, une séance préopératoire de conseils complets est impérative en ce qui concerne les risques, bénéfices et alternatives de la procédure. En outre, on doit fournir aux patients des estimations précises concernant la convalescence post-opératoire, et ils doivent être avertis de la nécessité d’un suivi postopératoire. Plus spécifiquement, le patient doit avoir une compréhension claire du délai entre la vasectomie et l'azoospermie, et de la nécessité de faire des analyses de sperme après l’opération pour confirmer l'azoospermie. En plus de comprendre le besoin d'un suivi après vasectomie, tout patient doit également montrer une compréhension claire des éventuelles complications qui peuvent résulter de l’acte. Particulièrement, le risque d’inflammation chronique et de syndrome douloureux post-vasectomie (SDPV) doivent être abordés. En cas de SDPV la douleur est intermittente ou permanente au niveau de l’un ou des deux testicules, et dure depuis au moins 3 mois. Le SDPV est considéré comme relativement rare, bien qu’une étude ait suggéré une incidence atteignant 19 % (Ahmed et al. 1997). Le mécanisme exact du SDPV reste inconnu, mais on a avancé des théories impliquant une congestion de l'épididyme, des granulomes spermatiques douloureux, une stase vasculaire et une atteinte des nerfs. La plupart des SDPV peuvent être pris en charge de façon conservatrice par une réassurance, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, une contention du scrotum, ou un bloc nerveux. Cependant, les patients qui ne répondent pas à ces mesures peuvent nécessiter des interventions chirurgicales secondaires telles qu’une chirurgie réparatrice de la vasectomie (Myers et al. 1997 ; Nangia et al. 2000), une épididymectomie (Chen et Ball 1991), ou une dénervation du cordon spermatique (Ahmed et al. 1997). Avant 35 ans, certains urologues préfèrent informer les patients d’une augmentation potentielle du risque de cancer de la prostate en cas de vasectomie. Plusieurs études du début des années 90 ont rapporté une augmentation du risque de cancer de la prostate après vasectomie, surtout 20 ans ou plus après la vasectomie (Mettlin et al. 1990 ; Rosenberg et al. 1990 ; Giovannucci et al. 1992). Bien que ces études aient été très médiatisées, plusieurs études à grande échelle ont montré, depuis, au plus une relation très faible entre vasectomie et cancer de la prostate (Stone et al. 1994 ; Bernal-Delgado et al. 1998 ; Lesko et al. 1999). La marche à suivre la plus prudente serait d'informer le candidat à la vasectomie des diverses études, et de lui permettre de prendre la décision finale. Enfin, alors qu’il existe bien plusieurs options réalistes pour rétablir la continuité vasoépididymaire chez les hommes vasectomisés, la vasectomie est encore considérée comme une forme définitive de stérilisation masculine. Ainsi, chaque can-

115

didat à la vasectomie doit envisager son cas particulier, à la fois actuel et futur, avant de prendre la décision de procéder à une vasectomie. En fait, avant d'entreprendre une vasectomie, tout patient doit être averti de la possibilité « de prendre une assurance pour sa fertilité » au moyen de la cryopréservation du sperme. L'objectif de la séance de conseils préopératoire ne doit pas être de dissuader le patient d'entreprendre une vasectomie ou de l’effrayer. Il doit être de fournir au patient les informations nécessaires pour prendre une décision en toute connaissance de cause. S'ils sont donnés de manière appropriée, les conseils pré-opératoires peuvent amener les patients à être plus satisfaits, plus compliants et moins procéduriers.

I.5.1.4.2 Technique chirurgicale

La procédure de la vasectomie commence par la palpation du canal déférent à travers la peau du scrotum. Le déférent est ensuite maintenu par les doigts du chirurgien et la peau du scrotum est ouverte. L’accès au canal déférent peut utiliser soit la méthode d'incision conventionnelle, soit la méthode sans scalpel popularisée par Li à la fin des années 80 (Li et al. 1991). Dans la méthode conventionnelle, un bistouri est utilisé pour pratiquer une incision d'environ 1 cm, sur la ligne médiane si une seule incision est utilisée, soit sur chacun des hémiscrotums si deux incisions séparées sont pratiquées. Dans la technique sans scalpel, une pince aiguisée spécifique est utilisée pour percer la peau du scrotum. Après identification du canal déférent, celui-ci est extériorisé par l'incision scrotale puis sectionné. Une portion variable du canal est réséquée et les extrémités libres restantes sont occluses en utilisant différentes méthodes. Pour occlure le canal, les extrémités sectionnées peuvent être maintenues par des sutures non résorbables, coagulation et/ou clips métalliques. De nombreux urologues interposent également l'aponévrose entre les extrémités sectionnées pour minimiser le risque de reperméabilisation canalaire. L’étape cruciale pour le succès de la vasectomie est l'occlusion du canal ; la méthode d'occlusion est une question de préférence.

I.5.1.5 Résultats du traitement I.5.1.5.1 Succès de la vasectomie

La vasectomie est la méthode pratique de contraception définitive la plus fiable. Cependant, des échecs de la vasectomie ont été rapportés. La plupart des sources estiment la survenue d'une grossesse non désirée après vasectomie à environ 1 cas sur 2000 (Smith et al. 1994 ; Haldar et al. 2000 ; Weiske 2001). Ce taux d’échec

I.5

116

I.5 Problème : contraception masculine

de survenue d’une grossesse de moins de 0,1 % se compare favorablement au taux d'échec de 1,85 % de la ligature de trompes (Peterson et al. 1996). Il existe deux catégories d’échecs de la vasectomie : les échecs précoces précoces et tardifs. Les échecs précoces surviennent typiquement au cours des premiers mois après la vasectomie et sont attribués à des rapports non protégés avant d'avoir obtenu un spermogramme négatif. Un canal oublié pendant l'opération peut aussi provoquer un échec précoce. Les échecs tardifs peuvent survenir des années ou des décennies après la vasectomie, et sont le plus souvent attribués à une reperméabilisation du canal déférent. La majorité des échecs de vasectomie sont des échecs précoces chez des hommes qui n’ont pas reçu une séance de conseils efficace quant au délai entre la vasectomie et l'azoospermie.

I.5.1.5.2 Quand doit être effectuée l’analyse du sperme après vasectomie ?

I.5

Bien que la plupart des urologues s'accordent sur le besoin d'une analyse du sperme pour vérifier l’obtention de l'azoospermie après la vasectomie, il n'existe aucun consensus sur le moment exact de cette analyse après vasectomie. La plupart des médecins utilisent soit une période déterminée arbitrairement soit un nombre d'éjaculations arbitraire avant de demander l'analyse de sperme. Dans une enquête chez 1800 médecins ayant effectué une vasectomie aux États-Unis en 1995, Haws et al. ont trouvé que l'analyse du sperme après vasectomie était demandée à 6 semaines par 59 % des médecins, à 7–9 semaines par 29 % et après 9 semaines par 12 %. Bien que la plupart des médecins demandent l'analyse de sperme post-vasectomie dans les 6 semaines, une revue de la littérature disponible suggère que c'est peut-être trop tôt. La Fig. I.5.1, regroupant les données de 12 études publiées dans des revues à comité de lecture, représente la vitesse de déve-

loppement de l'azoospermie post-vasectomie en fonction du temps.Trois mois après la vasectomie, seuls 72 % des hommes ont une azoospermie. Six mois après la vasectomie, ce nombre atteint 85 %, et à 1 an, 99 % des hommes sont azoospermiques. Cette vitesse lente et constante de développement de l'azoospermie suggère que le nombre d’éjaculations après vasectomie peut n’avoir qu’un effet mineur sur l’obtention de l'azoospermie. De même, il a été montré qu'il n'y avait aucune association entre la méthode d'occlusion canalaire ou la longueur de canal excisée et l'azoospermie (Esho et al. 1974 ; Esho et Cass 1978 ; Haws et al. 1998 ; Clenney et Higgins 1999 ; Labrecque et al. 2003). Étant donné que la vitesse de développement de l'azoospermie post-vasectomie est relativement faible, notre pratique courante est de ne pas demander d’analyse du sperme avant 3 mois après la vasectomie.

I.5.1.5.3 Quelle est la signification de la présence de spermatozoïdes à l'analyse du sperme après vasectomie ?

L'analyse du sperme post-vasectomie peut montrer l'un des trois résultats suivant : absence complète des spermatozoïdes (azoospermie), présence de spermatozoïdes mobiles, ou présence de spermatozoïdes non mobiles. La présence de spermatozoïdes mobiles 3–6 mois après la vasectomie indique un échec de la vasectomie, dû soit à une erreur technique, soit à une reperméabilisation précoce (Edwards 1993). La signification de spermatozoïdes non mobiles à l'analyse du sperme dépend du moment auquel les spermatozoïdes sont observés. À la phase précoce de la période post-vasectomie, cette découverte est probablement provoquée par l’évacuation de spermatozoïdes résiduels non viables de la partie distale de l'appareil reproducteur (DeKnijff et al. 1997). S’ils sont trouvés suffisamment

Délai nécessaire pour obtenir une azoospermie 99 %

100%

90% 85 % 80% 72 % 70%

60%

50% 3 Mois

6 Mois

12 Mois

Fig. I.5.1. Vitesse de développement de l'azoospermie après vasectomie. Chaque cercle représente des données de série publiées d'azoospermie post-vasectomie à différents moments. Comme indiqué dans le graphique, seuls 72 % des hommes ont un sperme azoospermique 3 mois après la vasectomie. (Compilé d’après Alderman 1988 ; O’Brien 1995 ; Alcaraz 1996 ; Cortes 1997 ; De Knijff 1997 ; Finger1997 ; Smith 1998 ; Badrakumar 2000 ; Hancock 2002 ; Mason 2002 ; Nazerali 2002 et Barone 2003)

I.5.1 Controverses concernant la prise en charge après vasectomie Tableau I.5.1. Taux de réapparition de rares spermatozoïdes chez les patients qui présentent une azoospermie précédemment documentée après vasectomie. Réapparition de rares spermatozoïdes

Suivi (années)

2,2 %

50,000 men in a national study of prostate-specific antigen (PSA). J Urol 151:278A Weiske WH (2002) Vasectomy. Andrologia 33:125 – 134

119

I.5.2 Réparation de la vasectomie A. Belker

Messages clés La raison la plus fréquente d’une demande de réparation de la vasectomie est le remariage d’un homme divorcé. La réparation d’une vasectomie peut nécessiter soit une vasovasostomie soit une vasoépididymostomie. Le choix du chirurgien de pratiquer une vasovasostomie ou une vasoépididymostomie dépend de nombreux facteurs tels que la qualité des spermatozoïdes dans le liquide du déférent en peropératoire, l’aspect macroscopique du liquide du déférent en absence de spermatozoïdes dans ce liquide, et la présence où l’absence d’une induration de l’épididyme. Les techniques microchirurgicales donnent des résultats nettement meilleurs que ceux des procédures sans grossissement. Le taux de succès de la réparation de la vasectomie diminue avec l’augmentation de la durée de la période d’obstruction. Le taux de succès de la réparation de la vasectomie est lié à la qualité peropératoire des spermatozoïdes dans le liquide du déférent. La récupération de spermatozoïdes pour une FIV/ICSI est une alternative à la réparation de la vasectomie qui doit être envisagée dans certaines situations.

I.5.2.1 Indications La motivation la plus fréquente pour la réparation de la vasectomie est le désir d'un homme d'avoir un enfant, ou plusieurs, dans un second ou un autre mariage. Dans de telles situations, le partenaire masculin a, en général, eu des enfants dans une précédente relation, et c'est le désir de la femme, qui n'a habituellement pas encore eu d'enfant, qui incite l’homme à demander une réparation de sa vasectomie. Moins souvent, les deux partenaires ont eu des enfants et désirent simplement avoir dans une nouvelle relation un enfant qui sera, dans cette relation, « le leur » plutôt que « ceux de l’homme » ou « ceux de la femme ». Une raison relativement rare de réparation de la vasectomie est la mort d'un enfant et le désir d'un couple d'avoir un autre enfant du fait de cette perte. Une autre raison rare de réparation de la vasectomie est le développement d'une douleur testiculaire ou épididymaire résultant de la vasectomie. L’obstruction des canaux déférents, désignés ciaprès simplement par le terme déférents, peut s'avérer être la cause d’une azoospermie lors du bilan d'un homme qui se présente pour une évaluation de sa fécondité. L’obstruction des déférents, dans de telles situations, est presque toujours le résultat d’une lésion bilatérale des déférents survenue pendant la réparation d'une hernie inguinale bilatérale effectuée pendant l'enfance.

I.5.2.2 Contre-indications Les contre-indications habituelles à la chirurgie, telles que les syndromes hémorragiques et les graves problèmes de santé générale, s’appliquent à la réparation de la vasectomie. Une procédure de réparation est également déconseillée si une infection des voies urinaires ou une infection de la peau du scrotum est présente. Si la partenaire a une obstruction bilatérale des trompes de Fallope, une réparation à la fois de l’obstruction tubaire bilatérale et de la vasectomie est possible. Cependant, la récupération des spermatozoïdes pour une fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) (Kolettis et Thomas 1997) serait une méthode moins coûteuse pour obtenir une grossesse. Dans la plupart des centres, cette alternative serait autant susceptible, si ce n’est plus, de donner une grossesse qu’une procédure de réparation faite chez les deux partenaires. Si l’examen clinique révèle que le patient a développé une atrophie testiculaire bilatérale, la cause de l’atrophie doit être déterminée (voir Chap. II.2.5). Si la cause est une maladie testiculaire, une maladie hypophysaire ou hypothalamique curable, la réparation de la vasectomie devrait être contre-indiquée.

I.5.2.3 Techniques de réparation de la vasectomie I.5.2.3.1 Vasovasostomie La vasovasostomie est le nom technique donné à l'anastomose des extrémités sectionnées du déférent. La technique peut être pratiquée sans grossissement optique (voir Chap. II.4.1), mais presque tous les experts reconnaissent à présent que les résultats des vasovasostomies effectuées en microchirurgie sont meilleurs que ceux des procédures pratiquées sans grossissement optique. La méthode de vasovasostomie microchirurgicale en deux plans (voir Chap. II.4.1) permet un rapprochement précis des bords de la muqueuse et des bords de la couche musculaire externe du déférent.

I.5.2.3.2 Vasoépididymostomie

Pendant une procédure de réparation de la vasectomie, le liquide de l'extrémité testiculaire du déférent est examiné au microscope de laboratoire. Si des spermatozoïdes sont présents dans le liquide, une vasovasostomie est effectuée. L’absence de spermatozoïdes peut indiquer qu’une obstruction épididymaire s'est développée après la vasectomie (voir Chap. II.4.1). Dans cette situation, l'obstruction de l'épididyme doit être contournée

I.5

120

I.5

I.5 Problème : contraception masculine

en pratiquant une vasoépididymostomie, ou anastomose de l’extrémité abdominale du déférent au canal épididymaire à un niveau, dans l’épididyme, situé au-dessus du point d’obstruction. Les anciennes méthodes non microchirurgicales de vasoépididymostomie reposaient sur la création d'une fistule entre les ouvertures de plusieurs anses du canal épididymaire et la lumière du déférent (voir Chap. II.4.1). Une méthode microchirurgicale de vasoépididymostomie crée une connexion directe entre les bords du canal épididymaire et les bords de la muqueuse du déférent, avec une connexion ultérieure de la couche musculaire du déférent avec les bords de la tunique épididymaire (voir Chap. II.4.1). Avec l’augmentation de la durée de l’intervalle obstructif, c'est-à-dire le temps écoulé depuis la vasectomie, un pourcentage croissant d'hommes développe une rupture du canal épididymaire induite par une contre-pression (Silber 1977). La fuite qui s’ensuit des spermatozoïdes hors du canal épididymaire crée un granulome de spermatozoïdes dans l'épididyme (Silber 1979). Le canal épididymaire n’étant qu'un unique tube continu, le granulome de spermatozoïdes qui fait obstruction empêche le passage des spermatozoïdes au-delà de l'endroit du canal où le granulome est localisé. L'absence de spermatozoïdes dans le liquide du déférent en peropératoire ne signifie pas nécessairement qu'une obstruction de l'épididyme est présente. Lorsque l'on n'observe pas de spermatozoïdes dans le liquide du déférent, le chirurgien doit inspecter l'épididyme. Si un point d'obstruction est nettement identifié par l’observation d’une dilatation du canal épididymaire au-dessus de ce niveau et d’un collapsus du canal endessous de ce niveau, alors une vasoépididymostomie est nécessaire. Si aucun point d'obstruction ne peut être identifié, le chirurgien peut alors être guidé par l'aspect macroscopique du liquide qui émane de l'extrémité testiculaire du déférent (Belker et al. 1991) (voir Chap. II.4.1).

I.5.2.4 Soins postopératoires Après une vasovasostomie ou une vasoépididymostomie, il est recommandé d'utiliser un suspensoir scrotal et d'éviter les activités physiques intenses pendant 4 semaines. Les rapports sexuels doivent être évités pendant au moins 2 semaines après l'opération. Il est conseillé de faire des analyses du sperme à 2 ou 3 mois d'intervalle, jusqu'à ce que les paramètres du sperme soient stables ou jusqu'à ce qu'une grossesse ait été obtenue. L’intervalle moyen avant l'obtention d'une grossesse après une vasovasostomie est d'1 an (Belker et al. 1991), mais, l’information sur l'intervalle moyen avant l'obtention d'une grossesse après une vasoépididymostomie n'est malheureusement pas disponible actuellement.

I.5.2.5 Complications Une infection et un saignement postopératoires, qui peuvent

survenir après toute intervention chirurgicale, sont heureusement rares après réparation de la vasectomie. La douleur qui suit la réparation de la vasectomie, que ce soit par vasovasostomie ou vasoépididymostomie, est de courte durée et nécessite rarement plus que des analgésiques par voie orale. Il n'y a eu aucune publication d’une modification de la performance sexuelle après réparation de la vasectomie.

I.5.2.6 Résultats De nombreux facteurs déterminent le succès de la réparation de la vasectomie. Le facteur préopératoire le plus important de succès est la durée de l’intervalle obstructif (Belker et al. 1991). Les taux de réapparition des spermatozoïdes dans le sperme et de grossesse chez la partenaire sont, respectivement, de 97 et 76 % pour un intervalle obstructif de moins de 3 ans, 88 et 53 % pour 3–8 ans, 79 et 44 % pour 9–14 ans, et 71 et 30 % pour 15 ans ou plus (Belker et al. 1991). Les résultats des techniques microchirurgicales en un plan (Schmidt 1978) et deux plans (Belker 1980) sont comparables (Belker et al. 1991). Un facteur peropératoire déterminant du succès de la vasovasostomie est la qualité des spermatozoïdes dans le liquide obtenu à l'extrémité testiculaire du déférent. Les taux de succès de la vasovasostomie s’abaissent progressivement selon que le liquide peropératoire contient principalement des spermatozoïdes mobiles, principalement des spermatozoïdes non mobiles, principalement des têtes de spermatozoïdes (sans flagelle), uniquement des têtes de spermatozoïdes, ou aucun spermatozoïde (Belker et al. 1991) (voir Chap. II.4.1). Si une vasoépididymostomie microchirurgicale est nécessaire, le taux de réapparition de spermatozoïdes dans le sperme en postopératoire est de 60 à 85 %, et le taux de grossesse de 20 à 44 % (Matthews et al. 1995 ; Kim et al. 1998 ; Kolettis et Thomas 1997). Les taux de succès de la vasovasostomie ou de la vasoépididymostomie sont meilleurs lorsque ces procédures sont réalisées par microchirurgie que lorsqu'elles sont pratiquées sans grossissement optique. Cependant, la réalisation microchirurgicale de ces deux méthodes exige une formation formelle en laboratoire suivie d'une pratique avant de pouvoir attendre des résultats optimaux.

I.5.2.7 Conclusions La réparation de la vasectomie peut nécessiter soit une vasovasostomie soit une vasoépididymostomie. La décision peropératoire de la procédure nécessaire est prise indépendamment pour chaque côté. Certains patients peuvent ainsi nécessiter une vasovasostomie d'un côté et une vasoépididymostomie de l'autre.

I.5.3 Contraception masculine

Les résultats de la réparation de la vasectomie ont été considérablement améliorés depuis l'introduction des méthodes microchirurgicales pour effectuer la vasovasostomie ou la vasoépididymostomie.

Bibliographie Belker AM (1980) Microsurgical two-layer vasovasostomy: simplified technique using hinged, folding-approximating clamp. Urology 16:376 – 381 Belker AM, Thomas AJ Jr, Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID, Thomas AJ Jr (1991) Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol 145: 505 – 511

121

Kim ED, Winkel E, Orejuela F, Lipshultz LI (1998) Pathological epididymal obstruction unrelated to vasectomy: results with microsurgical reconstruction. J Urol 160:2078 – 2080 Kolettis PN, Thomas AJ Jr (1997) Vasoepididymostomy for vasectomy reversal: a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J Urol 158:467 – 470 Matthews GJ, Schlegel PN, Goldstein M (1995) Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal considerations. J Urol 154:2070 – 2073 Schmidt SS (1978) Vasovasostomy. Urol Clin North Am 5:585 – 592 Silber SJ (1977) Sperm granuloma and reversibility of vasectomy. Lancet 2:588 – 589 Silber SJ (1979) Epididymal extravasation following vasectomy as a cause for failure of vasectomy reversal. Fertil Steril 31:309 – 315

I.5.3 Contraception masculine D. Handelsman, G. Waites

Messages clés Actuellement, les hommes ne disposent que de méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie, et manquent de méthodes contraceptives réversibles. Les méthodes hormonales à base de progestatifs améliorés développées en contraception féminine, administrés par voie orale ou implants, et associés à la testostérone en injection ou implants, sont en passe d’entrer dans la pratique clinique.

I.5.3.1 Introduction La contraception masculine vise à empêcher la grossesse en diminuant le nombre de spermatozoïdes fécondants dans l'éjaculat. Actuellement, les hommes ne disposent que de méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie, mais ils manquent de méthodes contraceptives fiables et réversibles comparables aux méthodes féminines modernes. Bien qu'aucun nouveau contraceptif masculin n’ait été introduit au cours du vingtième siècle, un tiers de tous les couples adoptent encore des méthodes de régulation des naissances qui impliquent la participation active des hommes (United Nations 2000) et les résultats d’enquêtes réalisées dans le monde entier indiquent que les hommes accepteraient de nouvelles méthodes (Martin et al. 2000). Les méthodes hormonales analogues à celles développées pour les femmes sont celles qui sont les plus proches d’entrer dans la pratique clinique.

I.5.3.2 Méthodes hormonales Des études cliniques utilisant des médicaments prototypes ont démontré que la méthode hormonale pour arrêter la spermatogenèse est à la fois efficace et réversible avec une sécurité à court terme (Anderson et Baird 2002 ; Kamischke et Nieschlag 2004 ; Handelsman 2005). Malgré les niches disponibles et l’in-

térêt populaire, le développement de contraceptifs hormonaux masculins commercialisables par l'industrie pharmaceutique a été lent à émerger (Handelsman 2003). Aucun protocole hormonal ne permet pour l’instant d'obtenir une azoospermie chez tous les hommes, bien que l'administration de testostérone à des hommes en Chine et en Indonésie permette de s’en rapprocher (WHO 1990 ; Gu et al. 2002). Parmi les hommes non asiatiques, les protocoles combinés, impliquant un second agent de suppression de la gonadotrophine, habituellement un progestatif, combiné à la testostérone, sont proche d’atteindre l'idéal universel de suppression de la spermatogenèse (Bebb et al. 1996 ; Handelsman et al. 1996 ; Meriggiola et al. 1996).

I.5.3.3 Méthodes non hormonales De nombreuses et nouvelles approches contraceptives non hormonales masculines ont été proposées. Celles-ci comprennent des variantes physiques et biochimiques de techniques existantes (chaleur, cibles post-méiotiques et épididymaires), et plus récemment des méthodes de contrôle génomique. Bien que la faisabilité d’interférer de façon réversible avec la maturation épididymaire des spermatozoïdes ait été établie (Ford et Waites 1986 ; Cooper 2002), le développement d'un médicament contraceptif non hormonal chez l’homme en est encore au stade préclinique.

I.5.3.4 Vaccins On s’est depuis longtemps intéressé aux vaccins prenant pour cible les antigènes des spermatozoïdes impliqués dans la fécondation. Contrairement aux vaccins contre l’infection, qui n’ont pas besoin de bloquer complètement la charge corporelle en agents infectieux pour permettre au système immunitaire d’éradiquer une infection, les vaccins contraceptifs anti-spermatozoïdes doivent fonctionnellement bloquer

I.5

122

I.5 Problème : contraception masculine

pratiquement tous les spermatozoïdes. La charge antigénique nécessaire à la neutralisation est plus faible chez les femmes dont les ovocytes sont confrontés à seulement 100–1000 spermatozoïdes une fois par mois, ce qui suggère qu'un vaccin anti-spermatozoïdes devrait logiquement cibler les femmes. Ceci éliminerait aussi le risque d'orchite auto-immune et réduirait probablement l’éventualité d’une maladie par complexes immuns due à une immunisation contre les antigènes chez l’homme (mais non chez la femme). Bien que les modèles animaux soient prometteurs, établir l'efficacité et l’innocuité d'un vaccin contraceptif chez l'homme reste un grand défi.

I.5.3.5 Conclusions

I.5

Les nouvelles méthodes contraceptives masculines s’appliqueraient à des situations particulières, p. ex. pour retarder une vasectomie, ou en cas d’intolérance aux méthodes féminines, ou durant la période du post-partum. Bien que leur développement ait été retardé pour les raisons expliquées ailleurs (Waites 2003), le principe de l’efficacité contraceptive est établi, et de nouveaux médicaments prototypes, p. ex. les progestatifs améliorés développés en contraception féminine, administrés par voie orale ou sous forme d’implants et combinés à des injections ponctuelles de testostérone, et des androgènes par voie orale, sont maintenant sur le point d’être évalués dans le cadre d’essais (voir Chap. II.4.7).

Bibliographie Anderson RA, Baird DT (2002) Male contraception. Endocr Rev 23:735 – 762 Bebb RA, Anawalt BD, Christensen RB, Paulsen CA, Bremner WJ, Matsumoto AM (1996) Combined administration of levonorgestrel and testosterone induces more rapid and effective suppression of sper-

matogenesis than testosterone alone: a promising male contraceptive approach. J Clin Endocrinol Metab 81:757 – 762 Cooper TG (2002) The epididymis as a target for male contraception. In: Robaire B, Hinton BT (eds) The epididymis: from molecules to clinical practice. Kluwer Academic/Plenum, New York, pp 483 – 502 Ford WCL, Waites GMH (1986) Sperm maturation and the potential for contraceptive interference. In: Zatuchni GI, Goldsmith A, Spieler JM, Sciarra JJ (eds) Male contraception: advances and future prospects. Harper and Row, Philadelphia, Pa., pp 89 – 106 Gu YQ, Wang XH, Xu D, Peng L, Cheng LF, Huang MK, Huang ZJ, Zhang GY (2002) A multicenter contraceptive efficacy study of injectable testosterone undecanoate in healthy Chinese men. J Clin Endocrinol Metab 88:562 – 568 Handelsman DJ (2003) Hormonal male contraception – lessons from the East when the Western market fails. J Clin Endocrinol Metab 88:559 – 561 Handelsman DJ (2005) Male contraception. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds) Endocrinology, 5th edn. WB Saunders, Philadelphia pp 3247 – 3256 Handelsman DJ, Conway AJ, Howe CJ, Turner L, Mackey MA (1996) Establishing the minimum effective dose and additive effects of depot progestin in suppression of human spermatogenesis by a testosterone depot. J Clin Endocrinol Metab 81:4113 – 4121 Kamischke A, Nieschlag E (2004) Progress towards hormonal male contraception. Trends Pharmacol Sci 25:49 – 57 Martin CW, Anderson RA, Cheng L, Ho PC, van der Spuy Z, Smith KB et al (2000) Potential impact of hormonal male contraception: crosscultural implications for development of novel preparations. Hum Reprod 15:637 – 645 Meriggiola MC, Bremner WJ, Paulsen CA, Valdiserri A, Incorvaia L, Motta R, Pavani A, Capelli M, Flamigni C (1996) A combined regimen of cyproterone acetate and testosterone enanthate as a potentially highly effective male contraceptive. J Clin Endocrinol Metab 81:3018 – 3023 United Nations (2000) Levels and trends of contraceptive use as assessed in 1998. Department of International Economic and Social Affairs, New York Waites GMH (2003) Development of methods of male contraception: impact of the World Health Organization Task Force. Fertil Steril 80:1 – 15 WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1990) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet 336: 955 – 959

I.5.4 Méthodes traditionnelles D. Handelsman, G. Waites

Messages clés Les taux d’échec typiques de la 1re année d’utilisation des méthodes traditionnelles masculines (abstinence périodique, retrait, préservatifs) montrent que, hormis la vasectomie, ces méthodes présentent un risque élevé pour la contraception. Ceci souligne le besoin pressant chez les hommes d’avoir accès aux méthodes hormonales alternatives actuellement en cours de développement.

I.5.4.1 Introduction Les hommes ne disposent que des méthodes traditionnelles (abstinence périodique, retrait, préservatifs) et de la vasectomie (Voir Partie I.5.1), et manquent de méthodes contraceptives fiables et réversibles comparables aux méthodes féminines modernes. Néanmoins, un tiers de tous les couples adoptant des méthodes de régulation des naissances le font en utilisant ces méthodes traditionnelles (United Nations 2000).

I.5.4 Méthodes traditionnelles

123

I.5.4.1.1 Abstinence périodique

I.5.4.1.3 Préservatifs

L'abstinence périodique comme contraception est pratiquée par plus de 30 millions de couples dans le monde entier (United Nations 2000). Elle évite la grossesse en évitant les rapports vaginaux à la date prévue de l'ovulation, typiquement entre les jours 9 à 19 d'un cycle menstruel régulier (WHO 1999). L’abstinence périodique a une efficacité contraceptive acceptable quand le moment des rapports sexuels est strictement contrôlé, mais le taux d’échec s'élève de façon abrupte en cas de mauvaise compliance aux règles. La condition exigée, d’éviter les rapports pendant presque la moitié des jours non menstruels, constitue la principale source du taux d’échec relativement élevé par erreur de l’utilisateur. L’acceptabilité de cette méthode peut être améliorée par une détermination plus précise de la phase ovulatoire que celle permise par le calcul calendaire (qui nécessite un cycle régulier). Les méthodes permettant une évaluation des marqueurs indirects de l'ovulation (température corporelle basale ou modifications du mucus cervical) ou celles, plus précises mais coûteuses, de détection des hormones dans les urines (LH, stéroïdes), peuvent réduire la période d'abstinence mais le taux d’échec global de la méthode d'ovulation (Tableau I.5.2) reste élevé (Trussell et Grummer-Strawn 1990).

Les préservatifs, décrits pour la première fois au 16e siècle, sont utilisés par plus de 45 millions de couples dans le monde pour prévenir la grossesse (Liskin et al. 1990) et un plus grand nombre utilise les préservatifs contre les infections sexuellement transmises (IST), notamment le VIH. Classiquement, le préservatif masculin est une gaine cylindrique en latex, en polyuréthane ou en membranes animales, parfois utilisé en association avec un spermicide. Les préservatifs sont une méthode mécanique modérément efficace de contraception (Trussell et al. 1990 ; Trussell et Vaughan, 1999) avec des taux typiques d’échec d’environ 14 % au cours de la 1ère année, qui dépassent les taux d’échec « d’utilisation parfaite » d’environ 3 % (Tableau I.5.2 ; Hatcher et al. 1994), un écart dû principalement à une non utilisation plutôt qu’à une application incorrecte, à un défaut, à une rupture, ou à un glissement. Les préservatifs assurent une double protection contre la grossesse et les IST, ce qui les rend idéaux pour des relations sexuelles non prévues ou des partenaires sexuelles non habituelles. Inversement, les préservatifs ne sont pas un moyen contraceptif populaire chez les couples stables du fait de leur interférence avec la spontanéité des relations sexuelles, de l’émoussement de la sensation pénienne et des connotations culturelles, notamment l’association avec le sexe illicite ou commercial. En cas d'allergie au latex, des préservatifs en copolymères de polystyrène (Rosenberg et al. 1996) sont disponibles mais sont moins efficaces (Gallo et al. 2003). Les préservatifs apportent une protection substantielle mais incomplète contre les IST y compris le VIH (Carey et al. 1999 ; Walsh et al. 2003 ; Holmes et al. 2004). La prévention des IST nécessite l’utilisation d’un préservatif à chaque rencontre sexuelle, alors qu’une contraception fiable ne nécessite son usage qu’en période d’ovulation à mi-cycle. Les taux d’échec du préservatif contre les IST risquent donc toujours d’excéder les taux d’échec du préservatif contraceptif, puisque la raison majeure d’échec dans les deux situations est un usage non fiable, plutôt que des raisons techniques telles qu’une rupture, un glissement ou une porosité à des agents infectieux.

I.5

I.5.4.1.2 Retrait

Parmi les méthodes de prévention de la grossesse sans médicament ni dispositif, le retrait (coït interrompu) avant éjaculation est utilisé par 40 millions de couples dans le monde (Rogow et Horowitz 1995). Comme la méthode d'ovulation, les risques d'échec sont essentiellement dus à l'erreur humaine, du fait de la condition requise pour la méthode. D’où les résultats, avec des taux d’échec du retrait qui sont relativement élevés et semblables à ceux de l'abstinence périodique (Trussell et Kost 1987 ; Trussell et Grummer-Strawn 1990 ; Trussell et Vaughan 1999).

Taux d’échec Tableau I.5.2. Taux d'échec typi(grossesse) annuel ques de 1re année (%), nécessités et inconvénients des options Typiquea Parfait contraceptives masculines traditionnelles et comparaison Retrait 19 4 avec les méthodes féminines Abstinence avec : 20 0 (Hatcher et al. 1994) mét hode du calendrier 9 méthode de repérage de 3 l’ovulation température/mucus 2 cervical

a b

1re année d’utilisation typique Comprend les méthodes hormonales et le DIU

Nécessités

Inconvénients

Compétence et discipline

Pas de protection contre les IST

Vérification régulière des signes de fécondité

Pas de protection contre les IST

Préservatifs

14

3

Liées au rapport sexuel

Mal accepté par les couples stables ; allergie au latex

Vasectomie

0,15

0,10

Praticien compétent

Considérée irréversible

Méthodes féminines réversibles modernesb

0,1–3

0,3–1,5

Praticien compétent

Pas de participation masculine

Ligature des trompes

0,4

0,4

Praticien compétent, anesthésie générale

Considérée irréversible

124

I.5 Problème : contraception masculine

I.5.4.2 Conclusions D’après les taux d’échec typiques de la 1re année des méthodes masculines traditionnelles du Tableau I.5.2, il est évident que, hormis la vasectomie, ces méthodes impliquent un risque élevé à la fois pour une utilisation contraceptive et comme protection contre les infections sexuellement transmises. Ces considérations soulignent davantage le besoin pressant pour les hommes de disposer de méthodes alternatives actuellement en cours de développement (voir Chap. II.4.3b).

Bibliographie

I.5

Carey RF, Lytle CD, Cyr WH (1999) Implications of laboratory tests of condom integrity. Sex Transm Dis 26:216 – 220 Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF (2003) Nonlatex vs. latex male condoms for contraception: a systematic review of randomized controlled trials. Contraception 68:319 – 326 Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, Stewart GK, Kowal D, Guest F, Cates W Jr, Policar MS (1994) Contraceptive technology, 16th edn. Irvington, New York Holmes KK, Levine R, Weaver M (2004) Effectiveness of condoms in preventing sexually transmitted infections. Bull World Health Organ 82:454 – 461

Liskin L, Wharton C, Blackburn R, Kestelman P (1990) Condoms – Now more than ever. Population Information Program, Center for Communication Programs, The Johns Hopkins University, Baltimore, Md.Rogow D, Horowitz S (1995) Withdrawal: a review of the literature and an agenda for research. Stud Fam Plann 26:140 – 153 Rosenberg MJ, Waugh MS, Solomon HM, Lyszkowski AD (1996) The male polyurethane condom: a review of current knowledge. Contraception 53:141 – 146 Trussell J, Grummer-Strawn L (1990) Contraceptive failure of the ovulation method of periodic abstinence. Fam Plann Perspect 22:65 – 75 Trussell J, Kost K (1987) Contraceptive failure in the Unites States: a critical review of the literature. Stud Fam Plann 18:237 – 283 Trussell J, Vaughan B (1999) Contraceptive failure, method-related discontinuation and resumption of use: results from the 1995 National Survey of Family Growth. Fam Plann Perspect 31:64 – 72, 93 Trussell J, Hatcher RA, Cates W, Stewart FH, Kost K (1990) Contraceptive failure in the United States: an update. Stud Fam Plann 21:51 – 54 United Nations (2000) Levels and trends of contraceptive use as assessed in 1998. Department of International Economic and Social Affairs, New York Walsh TL, Frezieres RG, Peacock K, Nelson AL, Clark VA, Bernstein L, Wraxall BG (2003) Use of prostate specific antigen (PSA) to measure semen exposure resulting from male condom failures: implications for contraceptive efficacy and the prevention of sexually transmitted disease. Contraception 67:139 – 150 WHO (1999) Annual Technical Report 1998, Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, Geneva, Switzerland, p 111

Chapitre I.6

Problème : infections de l’appareil reproducteur

I.6

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises F. R. Ochsendorf

Messages clés Les données concernant l’importance des infections de l’appareil reproducteur dans l’infécondité masculine sont contradictoires. Selon la prévalence locale des maladies infectieuses et la disponibilité des soins médicaux, l’impact est différent d’une région à l’autre. Les agents infectieux altèrent la fécondité de différentes façons (hommes : lésion des organes, lésion cellulaire par les médiateurs de l’inflammation, obstruction, liaison aux spermatozoïdes ; femmes : maladie inflammatoire pelvienne et obstruction tubaire). Les bactéries sont souvent observées dans le sperme et leur seule présence semble indiquer une contamination. L’importance clinique du rôle des virus n’est pas connue actuellement. Étant donné que les antécédents d’infections semblent être plus responsables des problèmes de fécondité que les infections présentes, il est important de traiter toute infection correctement et de manière appropriée.

I.6.1.1 Définition de la maladie Dans une infection, des micro-organismes s’insèrent dans un macro-organisme, où ils s’attachent, se multiplient et induisent une réponse locale ou systémique. Les séquelles dépendent des propriétés des micro-organismes, de la localisation de ce processus ainsi que du type et de la force de la réaction immunologique. Si des micro-organismes sont détectés dans l’éjaculat, il est difficile de déterminer si ces micro-organismes ont seulement colonisé (se sont attachés à) l’urètre ou s’ils ont envahi les glandes accessoires, l’épididyme ou le testicule (la prostatite est traitée au Chap. I.9). En outre, leur capacité à se multiplier et l’étendue de la réaction de l’organisme, c’est-à-dire la réponse inflammatoire, sont souvent impossibles à évaluer. Ces facteurs,

cependant, sont décisifs dans l’altération des fonctions reproductives. Les lésions résultantes des organes reproducteurs persistent même après une rémission spontanée ou thérapeutique de l’infection. Des données épidémiologiques relient les infections à l’infécondité masculine. On a rapporté une association de l’âge avec les infections ainsi que la diminution de la numération totale de spermatozoïdes (Rolf et al. 2002). Dans certaines études, 45 % des hommes consultant pour l’exploration d’une infécondité suspectée avaient des antécédents d’écoulement urétral (Schulenburg et al. 1993 ; Bayasgalan et al. 2004). D’autres études n’ont pas révélé d’antécédents significatifs d’infection sexuellement transmise (IST) chez leurs patients (Oldereid et al. 1992) ou ne pouvaient pas confirmer les altérations des caractéristiques spermatiques après une urétrite due à une gonorrhée ou un Chlamydia (Ness et al. 1997). Ces auteurs ont conclu leur revue en 1997 : « Bien qu’il y ait des manifestations cliniques et pathologiques prêtant fortement à croire en une association entre les IST et l’infécondité,... la littérature épidémiologique actuelle ne permet aucune conclusion de causalité. » Alors que de nombreux rapports traitent des infections bactériennes et des IST, les informations sur les infections virales de l’appareil reproducteur sont rares (Dejucq et Jégou 2001). Les infections et les IST ont une prévalence différente selon les régions du monde. Par conséquent, on ne peut faire aucun commentaire général sur l’importance des « infections » dans une population donnée.

I.6.1.2 Étiologie et pathogenèse Les agents infectieux peuvent envahir les organes reproducteurs par voie sanguine, p. ex. les virus des oreillons, Mycobacterium tuberculosis ou Mycobacterium leprae, ou par ascension via l’urètre. Ils peuvent altérer les fonctions reproductives par plusieurs mécanismes (Tableau I.6.1). Le Tableau I.6.2 résume les agents bactériens, des protozoaires et fongiques transmis sexuellement, le Tableau I.6.3 les virus. Selon la localisation de l’infection, le tissu est détruit altérant les fonctions de l’organe, tels que la destruction du tissu testiculaire

126

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur Tableau I.6.1. Conséquences possibles des infections de l'appareil reproducteur masculin (selon Dejucq et Jégou 2001) Mécanisme

Conséquences

Diffusion de la maladie

Maladie de la femme Infécondité féminine Infection de l’ovocyte et de l’embryon, fausse-couche spontanée, anomalies embryonnaires et fœtales

Anomalies des cellules germinales

Infécondité/stérilité masculine

Anomalies des cellules de Sertoli

Infécondité/stérilité masculine

Anomalies des cellules de Leydig

Infécondité/stérilité masculine

Infiltration de leucocytes dans l'appareil reproducteur

Réponse à médiation cellulaire T contre les spermatozoïdes et infécondité auto-immune

Diminution de la production Cachexie, infécondité masculine de testostérone Incorporation du génome viral dans le génome des cellules germinales

I.6

Risque de transmission aux générations suivantes

après une tuberculose ou dans la lèpre lépromateuse. En outre, des mécanismes auto-immuns peuvent être induits (Munoz et Witkin 1995). D’autres auteurs, cependant, n’ont pu confirmer une relation entre les anticorps anti-spermatozoïdes et la présence d’une variété de bactéries ou de signes inflammatoires dans le sperme (Eggert-Kruse et al. 1998). Un dysfonctionnement des spermatozoïdes éjaculés peut être la conséquence d’une lésion par les médiateurs de l’inflammation, tels que les dérivés actifs de l’oxygène (Ochsendorf 1999). Une obstruction partielle ou totale des canaux excréteurs peut en résulter (Dohle 2003). Certaines bactéries peuvent altérer la mobilité en adhérant directement aux spermatozoïdes. Ceci a été mis en évidence par un nombre très élevé d’Escherichia coli et d’Ureaplasma (Bornman et al. 1992 ; Diemer et al. 2003 ; Keck et al. 1998). Un effet inhibiteur important de Candida albicans in vitro n’a été détecté que dans des échantillons avec des concentrations initiales de germes de 2 × 107/mL (Huwe et al. 1998). On a suggéré un effet négatif sur la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation de l’agglutination en cas de vaginite due à une mycose (Tuttle et al. 1977). Les bactéries pouvant être observées dans des pourcentages élevés d’éjaculats sans influence détectable sur l’interaction spermatozoïdes-mucus, la formation d’anticorps ou la qualité du sperme, les micro-organismes du liquide séminal semblent être peu contaminants (Eggert-Kruse et al. 1992 ; Cottell et al. 2000). Le rôle des virus est loin d’être élucidé. L’ADN viral a été mis en évidence par PCR en niche dans l’éjaculat de l’homme infécond dans 56 % des cas [Herpes simplex virus (HSV) 49 %, Epstein-Barr virus (EBV) 17 %, cytomégalovirus (CMV) 7 %]. Seul le HSV a été associé à une faible numération de spermatozoïdes et à une faible mobilité (Kapranos et al. 2003). D’autres auteurs ont rapporté une incidence de 24 % (El Borai et al. 1998) et 3 % (Wald et al. 1999) ou n’ont pu confirmer les résultats (Krause et al. 2002). On a rapporté que le traitement par acyclovir des

deux partenaires avec un ADN positif pour HSV a permis des grossesses (El Borai et al. 1998 ; Kotronias et Kapranos 1998). Une infection cervicale à virus herpès simplex n’est pas une cause significative d’altération de la qualité et de la pénétrabilité du mucus cervical (Eggert-Kruse et al. 2000). Le virus adéno-associé (AAV) a été mis en évidence chez 38 % des hommes qui présentaient des anomalies à l’analyse de sperme, dans 26 % des biopsies testiculaires d’hommes inféconds et dans 5 % des échantillons de sperme normaux. Il n’y avait aucune différence entre l’incidence du papillomavirus humain et celle du CMV entre les différents groupes (Erles et al. 2001). Le CMV a été mis en évidence dans 5,6 % des d’échantillons de donneurs de sperme cryoconservés pour une insémination (Mansat et al. 1997). L’excrétion virale de CMV n’a pas affecté la qualité du sperme (Yang et al. 1995) ; dans d’autres études, la présence du CMV a été associée à une diminution de la concentration et de la mobilité (Torino et al. 1987). On a suggéré que le CMV pouvait être une cause d’hémospermie (Komment et Poor 1983). Si le HPV était présent dans le sperme, l’incidence de l’asthénozoospermie était significativement plus élevée (Lai et al. 1997).

I.6.1.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Les patients peuvent être asymptomatiques ou présenter des symptômes d’inflammation. Les symptômes diffèrent selon la localisation de l’infection : dysurie et écoulement (urétrite), douleur, rougeur de la peau et tuméfaction de l’épididyme ou du testicule (épididymite, orchite). La réaction immunologique est responsable du degré de la symptomatologie clinique. Les infections aiguës peuvent être diagnostiquées par leur présentation clinique typique. Cependant, elles sont extrêmement rares dans un contexte andrologique ambulatoire. Dans la pratique quotidienne, les patients peuvent rapporter un épisode antérieur d’infection des voies génito-urinaires. Si un traitement approprié a été administré, cette infection a été probablement traitée convenablement sans conséquences négatives. Dans le cas contraire, une infection chronique a pu en résulter et conduire à des lésions tissulaires soit directes soit indirectes via une inflammation chronique. Parfois, un épaississement de l’épididyme peut en être un signe clinique. Certains auteurs ont suggéré qu’une prostato-vésiculite chronique pourrait être diagnostiquée par échographie endorectale (Purvis et Christiansen 1993), tandis que d’autres ont montré que cette méthode est inutile au diagnostic d’infection des glandes accessoires masculines (Schipper et al. 2001). Afin de prouver l’existence d’une infection active, l’agent responsable doit être trouvé. La vésiculite séminale chronique peut résulter de la guérison incomplète d’un processus inflammatoire aigu. Les symptômes sont souvent absents, ou sont les mêmes que ceux de la prostatite chronique qui peut souvent être associée (douleur spasmodique pendant l’éjaculation, écoulement urétral matinal, hémospermie, fructose bas dans l’éjaculat) (Farid et Hargreave 1995).

Tableau I.6.2. Maladies sexuellement transmises : agents pathogènes, signes cliniques, traitement et importance Maladie

Agent pathogène

Signes cliniques

Examen clinique

Bilan

Résultats de laboratoire

Diagnostic différentiel

Traitement

Importance pour l’infécondité

Gonorrhée

Neisseria gonorrhoeae

Dysurie, écoulement urétral, épididyme augmenté de volume douloureux (principalement unilatéral)

Écoulement urétral

Frottis urétral, coloration de Gram, culture (transport rapide, milieu de transport spécial)

Diplocoques intracellulaires gram négatifs Culture positive

Urétrite à Chlamydia, Ureaplasma, etc.

Urétrite : 1 × quiinolone, céphalosporines, spectinomycine Épididymite : plus longtemps

Homme + Femme +

Infection à chlamydia

Chlamydia trachomatis (D–K)

Dysurie, écoulement urétral, épididyme augmenté de volume douloureux (principalement unilatéral)

Écoulement urétral ou asymptomatique

Urine du premier jet et méthode moléculaire (PCR ; LCR)

Détection d’ADN positive

Urétrite due à une gonorrhée

Urétrite : doxycycline 2 × 100 mg/jour 7 jours, azithromycine 1 g Épididymite : plus longtemps

Homme ? Femme +

Bactéries

Femme +

Urétrite à

Ureaplasma urealyticum

Dysurie, écoulement urétral

Écoulement urétral ou asymptomatique

Culture

Numération des colonies élevée

Urétrite due à une gonorrhée ou à Chlamydia

Doxycycline, 2 × 100 mg/jour 7 jours, azithromycine 1 g

Peut altérer la mobilité ??

Syphilis

Treponema pallidum

Suivant le stade : ulcère, adénopathie indolore, exanthème, infiltration par des gommes et hypertrophie des testicules et de la prostate

Ulcère, augmentation de volume des ganglions, signes cutanés, antécédents, Testicules fermes augmentés de volume ou augmentation de volume de la prostate

Sérologie (VDRL, TPHA, ou TPPA)

Culture positive

Dépend des signes cutanés Testicule : tumeur, tumeur prostatique bénigne ou maligne

Pénicilline

Cofacteur de transmission du VIH Lésions par gommes : + Femme +

Haemophilus ducreyi

Ulcère, adénopathie douloureuse,

Ulcère douloureux, ganglions augmentés de volume rouge et douloureux

Culture, coloration

Culture positive et coloration positive

Syphilis

Azithromycine 1 g (et autres)

–

Lymphogranulome vénérien

Chlamydia trachomatis (L1–L3)

Adénopathie inguinale unilatérale sensible, proctocolite, fistulisation

Adénopathie douloureuse

Diagnostics différentiels cliniques, sérologie

Test de fixation du complément > 1:64

Syphilis

Doxycycline, 2 × 100 mg 21 jours

–

Granulome inguinal

Calymmatobacterium granulomatis

Ulcère évolutif indolore

Ulcération sans adénopathie

Diagnostic différentiel clinique

Corps de Donovan colorés en noir à la biopsie ou à écrasement tissulaire

Syphilis, chancre mou

Doxycycline, 2 × 100 mg > 21 jours Cotrimoxazole 2 ×/jour > 21 jours

–

Trichomonas vaginalis

Écoulement, asymptomatique ou prurit

Écoulement

Diagnostics différentiels cliniques

Lame humide d’écoulement urétral ou de sédiment urinaire

Urétrite d’autres causes

Métronidazole

? Controversé

Candida albicans

Balanite, prurit

Rougeur, blanc

Clinique

Lame humide, culture

Dermatite de contact

Imidazole

–

Protozoaires Urétrite (postatite, épididimyte) à Levures Balanite, urétrite à

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises

Chancre mou

127

I.6

128

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur Tableau I.6.3. Revue générale des virus observés dans le tractus génital masculin/sperme humain et anomalies détectées en présence du virus. (CMV Cytomégalovirus, EBV Epstein–Barr virus, HBV virus de l'hépatite B, HCV virus de l'hépatite C, HERV human endogenous retrovirus [rétrovirus endogène humain], HHV8 human herpes virus 8 [herpès virus humain], VIH virus de l’immunodéficience humaine, HSV herpes simplex virus [virus de l’herpès simplex], HTLV human T lymphotropic virus [virus lymphotrope T humain], LCMV lymphocytic choriomeningitis virus [virus de la chorioméningite lymphocytaire])

I.6

Virus

Détecté dans les cellules

De ces organes/ sécrétions

Anomalies détectées en présence du virus

HIV

Monocytes/macrophages et lymphocytes Cellules germinales Spermatozoïdes (?)

Testicule

Orchite, fibrose interstitielle, infiltration lymphocytaire, modification du nombre de cellules de Leydig, diminution du nombre de cellules germinales, modification de la spermatogenèse ; augmentation de la testostérone au stade précoce de l’infection ; diminution au stade SIDA Azoospermie Oligozoospermie Spermatozoïdes de morphologie anormale Pyospermie

CMV

Monocytes/macrophages et lymphocytes

Prostate Vésicule séminale Sperme

HBV

Monocytes/macrophages et lymphocytes Spermatozoïdes

Sperme

HSV 1, 2

Spermatozoïdes

Testicule Prostate Sperme

Infécondité Azoospermie, oligozoospermie

Papilloma virus humain

Fraction cellulaire (pas de type cellulaire spécifique identifié)

Prostate Sperme

Asthénozoospermie Sous-groupe de cancers de la prostate (?)

Adénovirus

Fraction cellulaire (pas de type cellulaire spécifique identifié)

Testicule Sperme

Infécondité Orchiteb

HHV 8

Fraction cellulaire mononucléaire

Prostate Sperme

Prostate Sperme

Hémospermie Diminution du nombre de cellules CD4

Virus Coxsackie E 4 (?)

Épididyme

Associé à une orchite

EBV

Testicule Sperme (?)

Orchiteb Cancer du testicule (?)

HCV (?)

Résultats contradictoires

Sperme

HTLV1

Lymphocytes contaminés

Sperme

Oreillons

Cellules de Leydig, cellules germinales (?)

Testicule

Orchite, atrophie testiculaire, stérilité, diminution de la sécrétion des androgènes, cancer du testicule (?)

Parvovirus B19

Testicule

Cancer du testicule (?)

Virus Coxsackie A 9

Testicule

Orchite (?)

Présence dans le testicule non définivement prouvée : virus des glandes salivaires de chauve-souris a, virus influenzab, denguea, LCMVb, ECHO virusb, virus de la varioleb, virus de la vaccineb, virus de la rubéoleb, virus de la varicelleb, HERV, hépatite G. a Association avec incidence significative d'orchite clinique b Orchite rarement associée Une atrophie du testicule peut survenir après une orchite virale, mais est le plus souvent unilatérale, ainsi la stérilité est extrêmement rare. Pour références, voir Dejucq et Jégou (2001) ; seules sont listées les anomalies concernant l’infécondité masculine

Souvent, le patient est asymptomatique. Les éjaculats de ces patients avaient une culture bactérienne positive dans 47 (Onemu et Ibeh 2001) à 66 % des cas (Merino et al. 1995). Si des conditions particulières étaient instaurées, des anaérobies étaient détectés chez 99 % des patients. Dans la dernière étude, cependant, il n’y avait aucune relation avec l’altération des paramètres spermatiques, la pénétration du mucus cervical ou la fécondité ultérieure (Eggert-Kruse et al. 1995). Lorsque l’on examinait les deux partenaires, aucun micro-organisme n’était détectable dans seulement 1 % des cas. Aucune altération de

l’interaction avec le mucus cervical n’a été observée. Ainsi, la mise en évidence de micro-organismes sans symptômes d’infection de l’appareil génital semble refléter la colonisation et non l’infection. En accord avec ce point de vue, on observe que le traitement antibiotique de patients asymptomatiques qui ont des micro-organismes potentiellement pathogènes dans les échantillons de sperme et/ou les écouvillonnages cervicaux a bien changé l’aspect microbien mais pas les paramètres de l’éjaculat. Le Tableau I.6.2 résume les examens physiques/techniques

I.6.1 Infection de l’appareil reproducteur/infections sexuellement transmises

129

Tableau I.6.4 Synopsis des signes cliniques des patients Signes bactériologiques

Antécédent

Signe clinique

Interprétation possible

Importance pour la fécondité

Traitement spécifique

Micro-organisme

Remarquable Non remarquable Non remarquable

Remarquable Remarquable Non remarquable

Infection Infection Commensal Contamination Infection (?)

+ + ?+

+ + + Si nombre significatif de bactéries ou de pathogènes

Absence de micro-organisme

Remarquable (p. ex. antécédent d’écoulement)

Remarquable (p. ex. œdème, douleur de l’épididyme)

Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse)

+

Voir IGAM

Non remarquable

Remarquable

Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse) ? ?

?+

?+

Non remarquable

Non remarquable

Antécédent d’infection Infection/inflammation asymptomatique chronique (silencieuse) ? ?

?+ ?+

Voir IGAM

et les examens complémentaires pour les micro-organismes pathogènes importants. Le Tableau I.6.4 résume les signes cliniques des patients.

I.6.1.7 Pronostic

I.6.1.4 Diagnostic différentiel

Le pronostic est déterminé par le moment de la première consultation du patient, le diagnostic correct et le traitement adéquat. Dans toutes les IST, mais en particulier en cas de gonorrhée et d’infections à chlamydia, le traitement adéquat de la partenaire est important afin de prévenir la salpingite, la maladie inflammatoire pelvienne et l’obstruction.

Les symptômes cliniques et les signes ne permettent pas un diagnostic spécifique. Tous les micro-organismes du Tableau I.6.2 peuvent être la cause des symptômes cliniques. Les différences régionales dans la prévalence des maladies infectieuses mènent à différents diagnostics différentiels. Un épididyme induré, hypertrophié et dur peut être un signe de tuberculose ou de bilharziose. Une hypertrophie de la glande prostatique et des signes cliniques de prostatite peuvent être dus à l’actinomycose, la blastomycose, la coccidioïdomycose, la syphilis, ou la bilharziose dans certaines régions du monde.

I.6.1.5 Traitement Le traitement est résumé dans le Tableau I.6.2. Les détails sont décrits ailleurs. (Centers for Disease Control and Prevention 2002 ; Naber et al. 2001 ; Radcliffe 2001). Le traitement de la partenaire est recommandé.

I.6.1.6 Résultats du traitement Le traitement précoce d’une infection aiguë guérit la maladie sans laisser de séquelles. Le résultat du traitement dans les infections chroniques dépend des lésions déjà présentes au moment du traitement.

I.6.1.8 Prévention Apparemment, la mise en évidence de micro-organismes dans les échantillons de sperme de patients asymptomatiques reflète la colonisation (Eggert-Kruse et al. 1992). Il en a été conclu que les infections passées étaient plus importantes que les infections actuelles (Gonzales et al. 2004). Par conséquent, seul un traitement adéquat et précoce des infections de l’appareil reproducteur peut prévenir les effets nuisibles sur les organes reproducteurs.

I.6.1.9 Remarques En résumant les données disponibles, il semble qu’il existe une grande différence régionale concernant l’importance pratique des infections sexuellement transmises pour l’infécondité masculine. Dans les pays occidentaux, il a été conclu que, dans l’ensemble, les IST ne jouaient qu’un rôle mineur dans l’infécondité masculine (Krause et Weidner 1989) et que, la plupart du temps, les microorganismes du liquide séminal étaient rarement contaminants (Cottell et al. 2000). La situation semble différente dans d’autres parties du monde. L’importance des infections virales n’est pas encore totalement connue à ce jour.

I.6

130

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur

Bibliographie

I.6

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131

I.6.2 Infection par le VIH F. R. Ochsendorf

Messages clés Dans le sperme humain, le VIH est essentiellement présent dans les leucocytes. Les spermogrammes des patients infectés par le VIH sont souvent dans les limites de la normale. Parallèlement à la progression de l’immunodéficience acquise, la fonction testiculaire est altérée, comme le montrent les paramètres spermatiques pathologiques et l’hypogonadisme. Chez les couples sérodiscordants, il est possible de produire des échantillons de sperme exempts de VIH pouvant être utilisés pour des techniques de reproduction. En cas de manipulation professionnelle des échantillons infectés, le risque d’infection du personnel de laboratoire est très faible.

I.6.2.1 Définition de la maladie L’infection par le VIH a différents aspects en médecine reproductive : les problèmes éthiques, la prévention de la contamination de l’enfant, l’importance pour les fonctions des organes reproducteurs et les problèmes de sécurité du personnel de laboratoire (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004).

I.6.2.2 Étiologie et pathogenèse Dans les testicules de sujets séropositifs asymptomatiques, l’ADN proviral du VIH-1 a été détecté dans les noyaux des cellules germinales à tous les stades de la différenciation, par PCR in situ. La présence du provirus n’était pas associée à une lésion des cellules germinales, la spermatogenèse était normale et une légère réponse immunitaire locale a été observée (Muciaccia et al. 1998). Le virus était présent dans le sperme en tant que virus libre dans le plasma séminal et en tant que virus associé dans les leucocytes. Les données concernant l’infection des spermatozoïdes par le virus sont contradictoires (Dejucq et Jégou 2001). La microscopie électronique montre que le VIH peut s’attacher à la surface des spermatozoïdes et entrer dans ces cellules à travers la membrane plasmatique intacte (Bagasra et al. 1994), probablement par un récepteur alternatif (GalAAG) (Piomboni et Baccetti 2000) ou une protéine de 160 kDa du sperme (Bandivdekar et al. 2003). D'autres n’ont pu le confirmer (Pudney et al. 1998). Les plus importants, cependant, sont les lymphocytes, les monocytes et les macrophages infectés (Dulioust et al. 1998), car la vasectomie n’a pas d’influence sur la quantité de cellules dépourvues de virus dans le sperme (Krieger et al. 1998). En outre, il est possible de produire des fractions de spermatozoïdes dépourvus de VIH par lavage, un argument contre la théorie de l’infection des spermatozoïdes mobiles par le virus. Chez

les porteurs du VIH, une diminution des taux de testostérone a été rapportée, ce qui pourrait altérer la fonction testiculaire (Dobs et al. 1988). En outre, des études autopsiques ont décrit une atrophie testiculaire dans le SIDA (Chabon et al. 1987).

I.6.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires De nombreux hommes séropositifs pour le VIH ont des analyses de sperme normales selon les normes de l’OMS, mais à mesure que la maladie évolue, on observe une augmentation du nombre d’anomalies, en particulier en termes de stricts critères morphologiques des spermatozoïdes. Une numération plus basse des CD4+ (< 200/mm3) a été associée à une diminution significative du pourcentage de mobilité et de spermatozoïdes de morphologie normale selon les critères stricts, à une augmentation significative du nombre de spermatides dans le sperme et des pourcentages de tératozoospermie, d’oligoasthénotératozoospermie et de leucospermie. Les hommes en meilleure santé, en se basant sur les symptômes cliniques, avaient significativement plus de spermatozoïdes normaux et un nombre moins important avait une azoospermie, une oligoasthénotératozoospermie ou une leucospermie. Des anomalies importantes des paramètres spermatiques et une pyospermie ont été rapportées dans le SIDA (Muller et al. 1998 ; Nicopoullos et al. 2004). D’autres ont rapporté une réduction du volume du sperme, des pourcentages de mobilité à progression rapide, du nombre total de spermatozoïdes et une élévation des concentrations des cellules non spermatiques (Dulioust et al. 2002), les paramètres étant identiques sous médication anti-rétrovirale (Nicopoullos et al. 2004). Chez un donneur, le sperme a pu être analysé avant et après l’infection par le VIH. Le volume du sperme, la mobilité et le pourcentage de spermatozoïdes de morphologie normale étaient réduits après positivité pour le VIH. Une fonction anormale des vésicules séminales et de la prostate pourrait expliquer la diminution du volume ainsi que l’augmentation de la viscosité du sperme chez les sujets infectés par le VIH (Van Leeuwen et al. 2004 ; Dondero et al. 1996). Les altérations des spermatozoïdes observées aujourd’hui sont attribuées aux effets du traitement anti-rétroviral (Dulioust et al. 2002 ; Barboza et al. 2004).

I.6.2.4 Traitement Chez les couples sérodiscordants, la reproduction assistée a été utilisée avec succès. Il est possible d’éliminer le VIH des échantillons de sperme par certaines techniques de lavage. Avant l’utilisation des échantillons, une PCR est effectuée pour confirmer que le VIH n’est plus présent.

I.6

132

I.6 Problème : infections de l’appareil reproducteur

Le traitement anti-rétroviral permet de diminuer la charge sérique en ARN viral du VIH, ce qui améliore significativement les résultats de l’insémination intra-utérine (IIU) indépendamment de la numération des CD4, des paramètres spermatiques et de la procédure de stimulation (Nicopoullos et al. 2004). Les préparations de spermatozoïdes utilisent une technique de gradient et de migration ascendante. Une aliquote de l’échantillon de spermatozoïdes lavés est ultérieurement testée à la recherche d’ARN du VIH détectable. Dans une étude, environ 5 % des tests NASBA étaient positifs après cette procédure (Nicopoullos et al. 2004).

I.6.2.5 Résultats du traitement À ce jour, plus de 300 enfants en bonne santé sont nés et plus de 2300 cycles de lavage de spermatozoïdes et de détection virale suivis d’une IIU ou fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïde (FIV/ICSI) ont été effectués dans le monde, sans séroconversion observée chez les partenaires ou les enfants (Nicopoullos et al. 2004 ; Semprini et Fiore 2004).

I.6

I.6.2.6 Pronostic Une charge virale de moins de 1000 copies/mL et l’utilisation d’antiviraux étaient les seuls paramètres qui amélioraient significativement les résultats de l’IIU (Nicopoullos et al. 2004). Un traitement antiviral efficace doit donc être débuté avant les activités de reproduction afin d’en améliorer le pronostic.

I.6.2.7 Prévention Il a été recommandé de tester tous les donneurs de gamètes, les personnes considérées à haut risque d’infection par le VIH, telles que celles qui ont des antécédents d’infections sexuellement transmises répétées, de multiples partenaires sexuels sans protection, des comportements bisexuels ou les consommateurs de drogues i.v.. Il a été également recommandé d’encourager le dépistage du VIH chez tous les couples qui veulent un enfant dans le cadre d’une paternité ou maternité responsable (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004). Dans un couple sérodiscordant, la femme a un risque de 0,1 à 0,2 % de contracter le VIH par rapport sexuel non protégé (Mastro et al. 1997). Les tentatives de conception naturelle comportent un risque sérieux pour la femme ou l’enfant non infectés (Mandelbrot et al. 1997). À ce jour, seules quelques transmissions professionnelles du VIH ont été rapportées. Dans la plupart des cas, les infirmières et les techniciens de laboratoire se sont inoculés accidentellement avec le sang d’un patient par piqûre d’aiguille ou ont été contaminés par des liquides sanglants en présence d’une exposition mucocutanée importante. Si les mesures de prévention habituelles de transmission des maladies infectieuses sont pri-

ses, le risque de transmission du virus au personnel de laboratoire est très faible.

I.6.2.8 Remarques Les professionnels de santé ainsi que les personnes infectées par le VIH partagent ensemble la responsabilité de la sécurité des partenaires non infectés et des descendants potentiels. Ils doivent être traités dans des établissements disposant des moyens appropriés. Comme alternative, on peut leur conseiller d’autres options et envisager un don de sperme, ou une adoption ou de ne pas avoir d’enfants (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004).

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I.6

Chapitre I.7

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1 Torsion du testicule C. F. Heyns, A. J. Visser

Messages clés La torsion du testicule est une urgence fréquente. Le diagnostic est clinique et le traitement consiste en une détorsion chirurgicale et une fixation bilatérale en urgence. Dans les cas douteux, il est impératif d’avoir une très forte suspicion, et les erreurs de prise en charge doivent se faire dans un sens plutôt agressif que conservateur. Une orchidopexie homo et controlatérale doit être effectuée avec des sutures non résorbables pour prévenir une récidive de la torsion. Les taux de sauvegarde du testicule sont corrélés à la durée et au degré de la torsion. L’hypofertilité après torsion est bien connue mais n’a probablement pas d’importance clinique. La torsion du testicule reste une urgence chirurgicale en deçà de 48 h de symptomatologie persistante. En présence d’une induration scrotale ligneuse, la torsion du testicule n’est plus une urgence au delà de 24 h de symptomatologie persistante. Les patients présentant un tableau clinique de torsion subaiguë intermittente ou récidivante, et ceux ayant déjà perdu un testicule par torsion, traumatisme ou tumeur, doivent probablement subir une orchidopexie. Les torsions d’annexes testiculaires peuvent être traitées de façon conservatrice et n’ont pas de conséquence clinique en dehors du fait qu’elles doivent être différenciées de la torsion du testicule.

I.7.1.1 Définition La torsion du testicule a été initialement décrite par Delasiauve en 1840 (Delasiauve 1840). Le premier cas de torsion d’un testicule complètement descendu a été rapporté par Langton en 1881 (Williamson 1976). En 1893, Nash a décrit la première détorsion manuelle du testicule (Nash 1893). Curling (1857)

a cité un cas rapporté par Rosenmerkel de Munich, qui a détordu un testicule non descendu et l’a fixé dans le scrotum par une suture au travers du dartos (Noske et al. 1998). Defontaine a décrit le premier cas de réduction opératoire d'une torsion intrascrotale en 1893 (Sparks 1971). Taylor a décrit la première torsion supravaginale en 1897 (Taylor1897). En 1901, Scudder n’a pu relever dans la littérature mondiale que 32 cas (Williamson 1976). Avant 1919, seulement 124 cas avaient été rapportés, mais entre 1923 et 1930 il y en eut 250, probablement grâce à une meilleure connaissance de l'affection (O’Conor 1933). Nous avons revu 276 articles, effectué des méta-analyses sur les données publiées, et rapporté ces résultats dans deux publications récentes qui peuvent être consultées pour les points les plus importants (Visser et Heyns 2003, 2004).

I.7.1.1.1 Torsion intravaginale

La torsion intravaginale (TIV) est de loin la forme la plus fréquente de torsion. Le testicule subit généralement une torsion sur les derniers centimètres du cordon spermatique à l’intérieur de la tunique vaginale. Les facteurs anatomiques favorisants sont : 1. Une disposition en spirale et une insertion basse des fibres du crémaster. 2. Une tunique vaginale qui se prolonge en amont autour du cordon spermatique, la déformation en battant de cloche. 3. Une anomalie de la jonction entre l’épididyme et le testicule, formant un mésorchium (Jones 1962). Notre compréhension actuelle du mécanisme et des anomalies anatomiques sous-jacentes est en grande partie due au travail de Muschat qui a inventé le terme « battant de cloche » en 1932 lorsqu’il a décrit ses constatations dans un cas de torsion intravaginale (Muschat 1932).

I.7.1 Torsion du testicule

Il a émis l’hypothèse que pendant la descente du testicule, la position des organes scrotaux par rapport à la tunique vaginale est différente. Au lieu de descendre en arrière de la tunique vaginale avec un recouvrement partiel des organes descendants, le testicule et l'épididyme font saillie dans le sac vaginal et continuent de descendre dans ce sac jusqu'à ce que le testicule, l’épididyme et une partie du cordon spermatique soient complètement recouverts par la tunique vaginale (Muschat 1932). Le terme « mésotestis » a été utilisé pour décrire deux éléments : 1. Le mésentère inséré à la face postérieure de l'épididyme, et allant verticalement de la tête à la queue de l’épididyme. Cette disposition est celle des testicules normaux, où elle agit comme un facteur de stabilisation. 2. La mince fixation linéaire de l'épididyme au testicule (Fig. I.7.1). Ce type de mésotestis peut être important si la torsion se produit entre le testicule et l'épididyme, ce qui est une cause rare de torsion intravaginale (Jones 1962). La torsion intravaginale est possible à trois niveaux différents : 1. Le cordon spermatique situé dans la vaginale peut se tordre et entraîner un infarctus du testicule et de l'épididyme, ce qui est le type le plus fréquent (déformité en battant de cloche). 2. Le plan de rotation peut être situé à travers le mésotestis entre le testicule et l'épididyme, ce qui entraîne un infarctus du seul testicule, épargnant l'épididyme (torsion mésorchiale). 3. La torsion peut rarement survenir à travers le corps de l’épididyme, une partie de l'épididyme sera alors épargnée (torsion épididymaire) (Parker et Robison 1971).

La déformation en battant de cloche est retrouvée dans 12 % des autopsies et elle est bilatérale dans 66 % de ces cas, ce qui suggère une déformation fréquente chez l'homme et de prévalence plus forte que sa manifestation clinique (Caesar et Kaplan 1994a). Dans la torsion du testicule, la déformation en battant de cloche est retrouvée dans 71 à 75 % des cas (Cass et al. 1980 ; Ransler et Allen 1982). La torsion du mésotestis est retrouvée dans 9 à 25 % des cas, et l'anomalie est présente sur l’autre côté dans 55 à 100 % des cas (Ransler et Allen 1982 ; Anderson et Williamson 1988). Certains puristes préfèrent le terme de « torsion du cordon spermatique » à celui de « torsion du testicule ». Cependant, au vu de ce qui est mentionné plus haut, il est clair que la torsion n’implique pas toujours le cordon spermatique.

I.7.1.1.2 Torsion extravaginale, torsion du cordon spermatique, torsion supravaginale

Sir Astley Cooper a été le premier à remarquer, en 1830, que la totalité du contenu scrotal du nouveau-né pouvait être librement extériorisée du scrotum sans arracher aucun tissu, et l’on pense que ce mécanisme explique les rares torsions extravaginales, observées chez les nouveau-nés, pour lesquelles la totalité du complexe testiculaire se tord en bloc (Williamson 1976). Jerkins et al. (1983) ont émis l’hypothèse que la fixation du testicule à la paroi scrotale survenait entre 7 et 10 jours après la naissance. Cependant, la fixation peut survenir plus tard, puisqu’une torsion extravaginale a été rapportée chez un nourrisson de 5 semaines né à 36 semaines de gestation (Kaufman 1984).

a

c Fig. I.7.1. Anatomie (a) des attaches normales, (b) de la déformation en battant de cloche, (c) du mésorchium anormal et (d) de la torsion intravaginale (Modifié d’après Stillwell et Kramer 1986)

135

b d

I.7

136

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.1.3 Détorsion spontanée

I.7.1.2.1 Torsion intravaginale

La détorsion spontanée peut survenir au moment de l'anesthésie ou avant dans 10 à 25 % des cas, probablement en raison de la disparition du spasme du crémaster qui maintient la torsion (Cass et al. 1980 ; Ransler et Allen 1982).

Prédisposition anatomique

Jusqu'à 12 % de la population masculine présente une anomalie des attaches testiculaires (déformité en battant de cloche), bien que la fréquence de la torsion du testicule dans la population générale soit très inférieure (Caesar et Kaplan 1994a).

I.7.1.1.4 Torsion intermittente, torsion subaiguë, subtorsion

I.7

Van der Poel a décrit le premier cas de torsion intermittente en 1895 (Schulsinger et al. 1991). De nombreuses activités sont associées à la torsion intermittente. Parmi celles-ci, l’exercice physique, marcher, s’asseoir, se mettre debout, dormir, tousser, croiser les jambes, pousser pour aller à la selle, enfin le coït (Schulsinger et al. 1991). Anderson et Williamson (1988) ont rapporté que dans 76 % des cas de torsion subaiguë récidivante, le testicule avait une position horizontale du côté atteint et que cette anomalie était bilatérale dans 20 % des cas. Jones (1991) a trouvé un testicule en position horizontale chez 97 % des patients, et une déformation en battant de cloche chez 55 % des patients. Cass (1982) a trouvé une déformation en battant de cloche chez 66 % des patients et un long mésotestis chez 22 % des patients qui présentaient une torsion intermittente. Dans notre méta-analyse portant sur 521 cas de torsion du testicule à partir de 10 études, la torsion subaiguë intermittente représentait 23 % de l’ensemble des cas.

I.7.1.1.5 Torsion des annexes

L’hydatide sessile, résidu du canal de Müller situé au pôle supérieur du testicule, est l’annexe qui se tord le plus fréquemment. L’hydatide pédiculée, localisée sur la tête de l'épididyme, est un résidu du canal de Wolff qui peut également se tordre. Le mécanisme précis de la torsion des annexes est mal compris, mais elle semble principalement survenir lors de la période pubertaire et être habituellement précédée d’une activité vigoureuse ou d’un traumatisme. Un mécanisme possible est que l'augmentation de la stimulation estrogénique avant le début de la puberté pourrait entraîner une hypertrophie et un étranglement de ces appendices vestigiaux (Skoglund et al. 1970b).

I.7.1.2 Étiologie et pathogenèse Les conditions requises pour la torsion intravaginale comprennent une prédisposition anatomique à la torsion (déformité en battant de cloche ou mésorchium long), une force d'initiation (spasme crémastérien) et un mécanisme mal compris qui maintient le testicule dans la position tordue (très probablement également par spasme crémastérien).

Force d’initiation Un spasme du crémaster lors du sommeil, d’un traumatisme, d’un effort physique intense, ou par temps froid pourrait constituer la force d'initiation (Williamson 1985). Saisons froides

Plusieurs rapports suggèrent qu’un temps froid pourrait prédisposer à la torsion du testicule, probablement par stimulation des fibres du crémaster (Sparks 1971 ; Anderson et Williamson 1988 ; Hoshino et al. 1993). Cependant, McCombe et Scobie (1988) n’ont pas trouvé de variation saisonnière dans leur série. Traumatismes

Un antécédent certain de traumatisme précède la torsion dans 4 à 10 % des cas (Anderson et Williamson 1988 ; Jefferson et al. 1997). Un traumatisme testiculaire est une cause classique de méconnaissance de la torsion (Cos et Rabinowitz 1982). Un traumatisme non pénétrant sévère peut provoquer une torsion extravaginale chez les patients âgés (Kursh 1981). Exercice physique

Les activités associées à la torsion comprennent le cyclisme, la nage, le parachutisme, le patinage sur glace, le fait de se tourner durant le sommeil, les rapports sexuels, le football et le rugby. Un antécédent récent d’exercice physique ou d’activité intense est rapporté dans 7 à 60 % des cas (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988). Sommeil

La torsion du testicule survient fréquemment la nuit, réveillant souvent le patient. Elle est probablement le résultat d'un fort réflexe crémastérien associé aux érections nocturnes (Burgher 1998). La survenue de la torsion pendant le sommeil est rapportée dans 11 à 40 % des cas (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988).

Puberté et causes hormonales

À la puberté, l’augmentation de la taille du testicule par rapport au cordon spermatique, qui augmente le moment de toute action de rotation, peut contribuer à la torsion car 65 % des cas concernent des garçons âgés de 12 à 18 ans (Williamson 1976).

I.7.1 Torsion du testicule

137

numéraire ; elle a été rapportée comme pouvant être bilatérale (Kajbafzadeh 1996).

I.7.1.2.2 Torsion extravaginale/néonatale

Fig. I.7.2. Torsion d’un testicule non descendu situé dans le canal inguinal, initialement mal diagnostiquée comme un hernie inguinale étranglée

Plusieurs cas de torsion du testicule ont été rapportés chez des patients traités par gonadotrophines chorioniques humaines (hCG) (Sawchuk et al. 1993 ; Van Glabeke et al. 1999).

Les causes les plus communément admises de torsion néonatale (extravaginale) sont l'extrême mobilité de la tunique vaginale à l’intérieur du scrotum du nouveau-né, et un réflexe crémastérien énergique (Al-Salem 1999). Les autres facteurs sont un poids de naissance élevé et un traumatisme lors d’un accouchement difficile, ou une présentation par le siège. Le poids moyen de naissance rapporté en cas de torsion néonatale est de 3,6 kg (de 2,9 à 4,2) (Guiney et McGlinchey 1981). Brandt et al. (1992) ont trouvé que le poids de naissance était exceptionnellement élevé (3,8 kg) dans leur série, 60 % de leurs cas se situant au dessus du 90e percentile, avec également une forte corrélation avec la multiparité. Des cas de torsion extravaginale survenant chez des garçons plus âgés ont été décrits, dont près de la moitié étaient associés à un traumatisme scrotal sévère (Lyon 1961 ; Jones 1962 ; Kursh 1981 ; Melekos et al. 1988).

I.7.1.2.3 Direction et degré de la rotation Testicules non descendus

Le risque de torsion du testicule est dix fois plus élevé chez les patients présentant des testicules non descendus (Fig. I.7.2) (Williamson 1976). Avant 1952, 60 % des cas de torsion du testicule survenaient sur des testicules non descendus. Cette proportion a décliné avec l'orchidopexie, et actuellement la plupart des torsions sont observées sur testicule intrascrotal (Noske et al. 1998). La torsion sur testicule non descendu peut être extravaginale ou intravaginale (Jones 1962 ; Van Glabeke et al. 1999). La torsion d'un testicule intra-abdominal est extrêmement rare, avec seulement 45 cas rapportés dans la littérature, et 65 % de ces patients avaient une tumeur maligne du testicule (Loostma et Van Der Pol 1987).

Formes familiales La torsion du testicule a été décrite dans plusieurs familles (Cunningham 1960 ; Sparks 1971 ; Castilla et al. 1975 ; Stewart et Maiti 1985 ; Anderson et Williamson 1988 ; Sinisi et al. 1993).

Polyorchidie

Witte et al. (1998) ont trouvé que moins de 100 cas de polyorchidie avaient été décrits, leur cas étant le neuvième rapporté avec une torsion. Le côté gauche est double dans 75 % des cas de triorchidie (Tulchinsky et Eggli 1992). La torsion peut survenir aussi bien sur le testicule normal que sur le testicule sur-

La torsion survient avec une rotation interne (double pouce vers le bas) dans 71 à 100 % des cas (Ransler et Allen 1982 ; Garel et al. 2000). L’importance de la rotation varie de 180 à 1440° (Williamson 1976). Cummings et al. ont trouvé un degré de rotation significativement plus élevé chez les patients âgés de 21 ans ou plus que chez ceux de moins de 21 ans. La rotation moyenne était de 585° dans le groupe le plus âgé contre 431° dans le groupe le plus jeune (Cummings et al. 2002). Dans notre méta-analyse de 91 cas de la littérature où le degré de torsion était spécifié, la rotation médiane était de 360° et la rotation moyenne de 480° (de 180 à 1080°) (Fig. I.7.3). La direction de la rotation était rarement notée, mais dans les 57 cas où elle l’était, la torsion se produisait par rotation interne dans 74 % des cas et par rotation externe dans 26 % des cas.

I.7.1.2.4 Mécanisme de l'infarctus

Quand le cordon spermatique est tordu, les veines du cordon sont rapidement obstruées du fait de la minceur de leurs parois. Grâce à la résistance du tissu conjonctif entourant le cordon spermatique, les veines tuméfiées peuvent produire une pression suffisante pour stopper le flux artériel, même si la torsion elle-même n'a pas réussi à obstruer l'artère. Ceci entraîne initialement un œdème et une congestion du testicule atteint, puis une hémorragie et un infarctus (Chen et al. 1983a). L’occlusion artérielle nécessite probablement plusieurs tours de spire, alors que la stase artériolaire secondaire à l’occlusion veineuse se développe avec moins de tours (Cuckow et Frank 2000).

I.7

138

I.7 Problème : urgences en andrologie

40 35 30

Cas (%)

25 20 15 10 5 0 0-180

181-360

361-540

541-720

721-900

901-1080

Degrés de rotation

I.7

Des études expérimentales ont montré que l'arrêt complet du débit artériel survenait pour une torsion de 300 à 540° (Mevorach et al. 1991 ; Lee et al. 1996). Sonda et Lapides ont montré que trois à quatre tours complets (1080 à 1440°) produisaient des modifications testiculaires irréversibles après 2 h. Une torsion de 90° pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours n’entraînait pas de nécrose. Une torsion de 180° entraînait une nécrose irréversible à la 48e heure dans 50 % des cas. Une torsion de 360° entraînait constamment une nécrose dans les 24 h (Sonda et Lapides 1961). Des études expérimentales chez le chien ont montré la disparition de toutes les cellules germinales et de Sertoli après 6 h d'ischémie testiculaire, et celle des cellules de Leydig dès la 10e heure (Smith 1955). Dans les études animales, la pO2 intratesticulaire chute dans les 5 à 7 min. Si la détorsion est effectuée dans l’heure, la pO2 se normalise dans les 15 min (Klotz et al. 1996). Si la torsion n'est pas réduite, il y a habituellement un apaisement progressif de la douleur en 2–5 jours, mais la tuméfaction et la sensibilité locale persistent pendant 10–14 jours (O’Conor 1933). Les lésions du testicule atteint sont provoquées par l’association ischémie et reperfusion. Les lésions induites par la reperfusion ne jouent un rôle important que pendant les 3 premières heures ; par la suite, celles provoquées par l'ischémie sont beaucoup plus importantes (Greenstein et al. 2001). Les lésions de reperfusion sont provoquées par les dérivés actifs de l’oxygène, qui proviennent de l'activation du système xanthine oxydase dans les cellules parenchymateuses, ou des leucocytes qui adhèrent à la paroi des veinules reperfusées avant de subir la diapédèse vers le parenchyme (Yazawa et al. 2001).

Fig. I.7.3. Degré de rotation lors de la torsion du testicule chez 91 cas rapportés dans la littérature

I.7.1.3 Symptomatologie I.7.1.3.1 Épidémiologie Torsion du testicule Incidence

La torsion du testicule est l’urgence génito-urinaire pédiatrique la plus fréquente, et probablement la seconde urgence chirurgicale la plus fréquente chez l'adolescent après l'appendicite aiguë (Rampaul et Hosking 1998). Le ratio est d’environ une torsion de testicule pour huit cas d'appendicite aiguë (Sparks 1971). Un homme sur 158 aura présenté une torsion du testicule avant l'âge de 25 ans. L’incidence annuelle de la torsion chez les hommes de moins de 25 ans est de 25,4/100 000. L’incidence rapportée a augmenté de 10,7/100 000 en 1968 à 27,0/100 000 en 1980, probablement en raison d’une meilleure connaissance (Anderson et Williamson 1988). Le pic d'incidence survient dans le groupe d’âge de 15–19 ans (Tableau I.7.1). L'incidence relative de chacune des étiologies les plus fréquentes de bourse aiguë varie d’une étude à l’autre. Les études anciennes étaient basées sur des séries chirurgicales de patients soit hospitalisés soit opérés, biaisant les données dans le sens d’une surestimation de l'incidence de la torsion du testicule, et en faisant ainsi la cause la plus fréquente de bourse aiguë. Tableau I.7.1. Incidence de la torsion par groupe d'âge (Jones et al. 1986) Âge (années)

Incidence pour 100 000

15–19

10,1

20–24

7,5

25–29

4,5

> 30

2,0

I.7.1 Torsion du testicule

Des études plus récentes basées sur des populations de patients vus dans les services d’urgences ont montré que la torsion du testicule représente probablement moins d’un quart de tous les cas de douleur scrotale aiguë (Burgher 1998). Kass et al. (1993) ont noté que seulement 29 % des cas de bourse aiguë nécessitaient une chirurgie immédiate. Sidler et al. (1997) ont effectué une étude des bourses aiguës chez les garçons de moins de 13 ans et ont trouvé une torsion du testicule dans 31 % des cas, une torsion des annexes testiculaires dans 31 % des cas et une orchiépididymite dans 28 % des cas. La bourse aiguë représentait 6 à 10 % des urgences chirurgicales abdominales dans un hôpital pédiatrique de Paris entre 1986 et 1996 (Van Glabeke et al. 1999). L’incidence de la torsion du testicule en présence d'une bourse aiguë chez l'enfant va de 16 à 39,5 % (Marcozzi et Suner 2001). Corbett et Simpson (2002) ont trouvé que seulement 12 % des patients de moins de 15 ans qui se présentaient au service des urgences avec une bourse aiguë avaient une torsion du testicule et que, parmi ceux qui avaient subi une exploration pour suspicion de torsion, seulement 38 % avaient effectivement une torsion du testicule. Dans notre méta-analyse de 5180 patients issus de 50 séries de bourse aiguë chez l’enfant et l’adolescent, l’orchiépididymite était la cause la plus fréquente avec une incidence relative de 30 %, suivie par la torsion du testicule avec une incidence relative de 28 % et par la torsion d’une annexe testiculaire avec 23 % (Fig. I.7.4). Dans les séries de patients hospitalisés, la torsion prédominait avec une incidence relative de 37 %, et dans les séries chirurgicales, une torsion était observée dans 53 % des cas. Dans les séries des services d’urgences, la torsion des annexes testiculaires était la plus fréquente avec 33 % des cas, et la torsion du testicule représentait 22 % des cas. Dans les séries radiologiques, l’orchiépididymite était le diagnostic le plus fréquent (41 %) (Fig. I.7.4).

Latéralité

Il existe une discrète prédominance du côté gauche, avec un ratio de 1,2:1, probablement due à une longueur légèrement plus importante du cordon spermatique gauche (Skoglund et al. 1970a ; Anderson et Williamson 1988). Jusqu'à 2 % des cas peuvent présenter une torsion asynchrone bilatérale, bien que des études anciennes aient trouvé une incidence de 5 à 7 %, probablement parce que la fixation controlatérale n'était pas pratiquée de façon systématique (Williamson 1976). De nombreux cas de torsion synchrone bilatérale ont été rapportés (O’Conor 1933 ; Wasnick et al. 1981 ; Shefi et Haskel 1998). Dans notre méta-analyse de 1971 cas de torsion intravaginale décrits dans la littérature, 56 % intéressaient le côté gauche et 44 % le côté droit (ratio gauche:droite de 1,3:1) avec 1 % de torsion bilatérale. Âge

La torsion du testicule peut survenir à tout âge, mais le pic d’incidence se situe vers 14 ans, avec un second pic moins important dans la première année de vie (Prater et Overdorf 1991). Une torsion intravaginale a été décrite chez un nouveau-né et chez un homme de 77 ans, mais 62 % des cas surviennent chez des patients âgés de 12 à 18 ans. Chez les patients présentant une torsion du testicule, 89 % sont âgés de moins de 25 ans. La torsion est aussi fréquente dans la première (14 %) que dans la troisième décennie (12 %) (Anderson et Williamson 1988). Dans la première année de vie, la torsion du testicule est la cause la plus fréquente de bourse aiguë (83 %). Entre 3 à 13 ans, le diagnostic le plus fréquent est celui de torsion d’une annexe du testicule. Après 17 ans, l'épididymite est le diagnostic le plus fréquent (75 %) (Lewis et al. 1995). De 26 à 39 % des patients avec torsion du testicule ont plus de 20 ans, et il s’agit dans ce groupe d'âge de la deuxième cause la plus fréquente de bourse aiguë après l’épididymite aiguë

60 Torsion Torsion d’annexe Orchi-épididymite Tous les autres

50 40

53

41

Cas %

37 33

30 20

33

30

28

30

28

23 19

22

21

18

21

20

13 13

10 9 Fig. I.7.4. Incidence relative des causes de bourse aiguë chez 5180 patients de 50 séries dans la littérature

9

0 Toutes les séries

139

Admission

Urgences Type d'étude

Radiologique

Chirurgicale

I.7

140

I.7 Problème : urgences en andrologie 120

100

Cas

80

60

40

20

Fig. I.7.5. Incidence de l'âge sur la torsion du testicule dans 886 cas rapportés dans 40 séries 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30– 39 40– 49 50– 59 60– 69 70– 79

0

Âge

se situait à l'âge de 11 ans avec 80 % des cas entre 6–13 ans (Fig. I.7.6). En comparaison, le pic d'incidence pour la torsion du testicule se situait à 13 ans (Fig. I.7.7). L’hydatide sessile est impliquée dans 92 % des cas, l’hydatide pédiculée dans 7 %, le vas aberrans de Haller dans 0,3 % et le paradidyme dans 0,6 % des cas (Skoglund et al. 1970b). Les deux côtés sont touchés avec la même fréquence. La torsion bilatérale métachrone des annexes est rapportée dans 0–11 % des cas (Jones 1962 ; Skoglund et al. 1970b). Dans notre méta-analyse de 629 cas issus de neuf études, une torsion métachrone bilatérale des annexes est survenue dans 2,5 % des cas et les côtés gauche et droit étaient également touchés.

Incidence de l'âge sur la torsion du testicule par rapport à la torsion des annexes

La torsion des annexes du testicule a été décrite de la première à la cinquième décennie, mais 82 % des cas se manifestent entre 7 et 14 ans (Jones 1962 ; Williamson 1976 ; Holland et al. 1981). Le pic d’incidence est vers 11–12 ans (Mc Combe et Scobie 1988 ; Hastie et Charlton 1990). Dans notre méta-analyse de 454 cas, le pic d'incidence

Torsion néonatale, extravaginale, supravaginale, périnatale La torsion néonatale est beaucoup plus rare que la torsion intravaginale, mais plus de 200 cas ont été décrits. Jusqu’à 10 à 17 % des torsions peuvent survenir durant la période néonatale (Tryfonas et al. 1994 ; Cuckow et Frank 2000).

90 80 70 60 50 40 30 20

Fig. I.7.6. Incidence de l'âge sur la torsion des annexes testiculaires dans 454 cas de la littérature

10

30

28

26

24

22

20

41–50

Âge (ans)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

0

Nombre de cas

I.7

(Lee et al. 1983 ; Witherington et Jarrell 1990). Entre 5 % et 9 % des patients atteints de torsion ont plus de 30 ans (Lee et al. 1983 ; Watkin et al. 1996). Parmi les patients de moins de 21 ans se présentant en urgence avec une bourse aiguë, seuls 25 % souffrent d’une torsion du testicule (Caldamone et al. 1984). Dans notre méta-analyse de 886 cas de torsion du testicule issus de 40 séries, le pic d'incidence était à 13 ans, avec un pic plus modeste durant la première année (en excluant les séries de torsion néonatale exclusive) (Fig. I.7.5).

I.7.1 Torsion du testicule

141

120 100

Fig. I.7.7. Incidence de l'âge pour la torsion du testicule comparé à la torsion des annexes

Nombre de cas

80

Torsion des annexes 60

Torsion du testicule 40 20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31• 40 41• 50

0 Âge

La torsion néonatale peut être divisée en deux groupes distincts :

1. La torsion anténatale (torsion in utero), qui est presque exclusivement extravaginale 2. La torsion post-natale, qui est généralement intravaginale (Das et Singer 1990 ; Brandt et al. 1992). Dans la revue de 83 cas de torsions néonatales de Das et Singer, 72 % étaient anténatales et 28 % post-natales. La torsion siégeait du côté droit dans 41 % des cas, du côté gauche dans 38 % et était bilatérale dans 21 % des cas ; 92 % des torsions étaient extravaginales et 8 % intravaginales (Das et Singer 1990). L’incidence rapportée de la torsion intravaginale néonatale varie de 4 à 22 % (Hitch et al. 1980 ; Das et Singer 1990 ; Brandt et al. 1992). Dans notre méta-analyse de 211 cas, 85 % des torsions étaient anténatales et 15 % post-natales. La torsion siégeait du côté droit dans 48 % des cas et du côté gauche dans 52 % ; 89 % des torsions étaient extravaginales et 11 % intravaginales. Une torsion extravaginale bilatérale était rapportée dans 18 % des cas. Cependant, ce chiffre est probablement trop élevé, car les cas bilatéraux sont probablement rapportés plus souvent que les unilatéraux et sont généralement opérés, alors que les cas unilatéraux peuvent être traités de façon conservatrice, amenant un moindre nombre de cas unilatéraux bien documentés. Dans les deux plus grandes séries monocentriques de torsions post-natales, l’atteinte était bilatérale dans 9 à 11 % des cas (Brandt et al. 1992 ; Pinto et al. 1997). Dans notre analyse de la littérature, nous avons trouvé 37 cas de torsion néonatale bilatérale, dont 19 % étaient asynchrones.

confirmés chirurgicalement d'absence de testicule et ont trouvé des résidus testiculaires dans le canal inguinal dans 95 % des cas. La fréquence de dépôts d’hémosidérine (30 %) et de calcium (35 %) est en faveur de la théorie de la torsion anténatale par accident vasculaire, indiquant que la torsion anténatale doit survenir tardivement dans la gestation, lorsque le testicule est déjà entré dans le canal inguinal (Turek et al. 1994). Dans les cas de tuméfaction scrotale aiguë, il est essentiel de faire vite. L’anamnèse et l'examen clinique doivent être pratiqués simultanément. Les données de l'anamnèse les plus utiles sont l'âge, l’intensité, la durée, les nausées et les vomissements, l’existence d’épisodes antérieurs et l’activité lors du déclenchement. L'examen physique doit être systématique, comprenant une inspection suivie de la recherche du réflexe crémastérien d’abord du côté non atteint, puis du côté atteint. L'abdomen est ensuite examiné avec une attention particulière pour les canaux inguinaux. Le scrotum est examiné en dernier, en commençant par le côté non atteint. On palpe le scrotum dans sa partie inférieure, en examinant d’abord le pôle inférieur du testicule et ensuite le pôle supérieur. Le scrotum est alors examiné en position debout pour observer la disposition des testicules. Une analyse d'urines est effectuée pour éliminer une infection urinaire. À ce stade le patient peut être placé dans l’une des trois catégories diagnostiques : torsion, pas de torsion, ou équivoque (Rabinowitz et Hulbert 1995).

I.7.1.3.2 Antécédents

Testicule évanescent

Âge

Le terme « testicule évanescent » correspond à des testicules qui sont devenus atrophiques, probablement en raison d’une torsion testiculaire pré- ou périnatale méconnue. Ceci est également connu sous le terme de « syndrome de régression testiculaire » (Belman et Rushton 2001). Turek et al. ont revu 117 cas

La torsion du testicule est très fréquente chez les nouveaux-nés et les garçons postpubères, la torsion d'une annexe testiculaire survient typiquement chez les garçons prépubères, et l'épididymite se développe le plus souvent chez les garçons après la puberté (Galejs et Kass 1999).

I.7

142

I.7 Problème : urgences en andrologie

Début et intensité de la douleur

La douleur se déclenche en général rapidement, 55 à 91 % des patients présentant une douleur initiale aiguë. La sensibilité de ce symptôme est de 91 %, avec une spécificité de 27 % pour la torsion du testicule (Kaplan et King 1970 ; Van Glabeke et al. 1999). La douleur est intense et le patient n’est visiblement pas bien. La douleur peut commencer à diminuer après la 6e heure (Sparks 1971). Une douleur modérée se développant progressivement en quelques jours évoque plutôt une épididymite ou une torsion d’annexe, et dans l’un et l’autre cas, le patient peut sembler ne pas trop souffrir, sauf lorsqu’il est examiné (Galejs et Kass 1999).

Durée

Les patients qui présentent une torsion du testicule ont tendance à consulter plus tôt (médiane, 6 h) qu'en cas de torsion d’annexe testiculaire (médiane, 29–48 h) (Hastie et Charlton 1990 ; Watkin et al. 1996). Cependant, jusqu'à 20 % des cas de torsion du testicule ne consultent qu’au-delà de 24 h (Watkin et al. 1996).

Douleur extrascrotale

I.7

Chez 5–25 % des patients présentant une torsion du testicule, la principale ou unique plainte est une douleur abdominale (Sparks 1971 ; Anderson et Williamson 1988).

avec détorsion spontanée (Skoglund et al.1970a ; Cass et al. 1980 ; Knight et Vassy 1984). I.7.1.3.3 Examen clinique Réflexe crémastérien

Il s’agit d’un réflexe cutané superficiel dépendant des racines nerveuses L1–L2 (ilio-inguinal et génito-fémoral). Il est déclenché en effleurant la partie supéro-interne de la cuisse ; un réflexe positif entraîne l’élévation du testicule homolatéral (Walsh et al. 1998). Le réflexe est normalement présent chez 48 % des nouveaux-nés, 45 % des garçons entre 1 et 30 mois et 100 % des garçons entre 30 mois et 12 ans (Caesar et Kaplan 1994b). Rabinowitz a rapporté une corrélation de 100 % entre la présence d'un réflexe crémastérien homolatéral et l'absence de torsion du testicule dans une série de garçons présentant une tuméfaction scrotale aiguë. Chez ceux dont le réflexe était absent, 47 % avaient une torsion du testicule (Rabinowitz 1984). Cependant, plusieurs cas de torsion confirmée du testicule avec réflexe crémastérien normal ont été publiés (Blaivas et al. 2000). Le réflexe crémastérien est absent chez 40 à 100 % des patients présentant une torsion du testicule, mais il est généralement présent chez les patients qui présentent une torsion d’annexe. Pour la torsion du testicule, la sensibilité d’un réflexe crémastérien absent est de 60 % et sa spécificité de 67 %. Sa valeur prédictive positive est de 43 % et sa valeur prédictive négative de 96 % (Van Glabeke et al. 1999).

Nausées et vomissements

Les patients présentant une torsion du testicule ont plus souvent des nausées ou des vomissements au début de la douleur, alors que cela est inhabituel dans la torsion des annexes (Knight et Vassy 1984). Des nausées et des vomissements sont présents dans 26 à 60 % des cas de torsion du testicule. La valeur prédictive positive est de 96 % pour la nausée et de 98 % pour les vomissements, mais la sensibilité est plus faible (nausées 69 % et vomissement 60 %) (Skoglund et al. 1970a ; Jefferson et al. 1997).

Testicule ascenseur

Ce signe était appelé testis redux dans les articles anciens et il a pu être confondu avec des testicules non descendus. Un testicule ascenseur est présent dans 26 à 80 % des cas de torsion du testicule (Skoglund et al. 1970a ; Van Glabeke et al. 1999).

Position horizontale du testicule controlatéral (signe d’Angell)

Des symptômes urinaires sont présents chez 5 à 7 % des patients présentant une torsion du testicule. Les symptômes sont typiquement une pollakiurie légère et des douleurs mictionnelles. Cependant, des symptômes urinaires sont également présents chez 7 % des cas d'épididymite aiguë (Cass et al. 1980 ; Anderson et Williamson 1988).

Entre 25 et 90 % des patients qui présentent une torsion ont une disposition anormale du testicule controlatéral, mieux visible en position debout (Angell 1963 ; Anderson et Williamson 1988). Ransler et Allen ont observé qu’une torsion du testicule était présente chez 100 % des patients qui avaient à la fois un testicule ascenseur et une disposition horizontale du testicule controlatéral (Ransler et Allen 1982).

Épisodes précédents (douleur prophétique)

Hydrocèle secondaire

Entre 11 et 47 % des patients présentant une torsion décrivent des épisodes antérieurs de douleur identique de courte durée et cédant spontanément, qui évoquent une torsion intermittente

Ce signe est observé en préopératoire dans 52 % des cas, et de façon presque constante lors de l’intervention chirurgicale (Anderson et Williamson 1988).

Symptômes urinaires

I.7.1 Torsion du testicule

Fièvre

La fièvre est présente dans 8 à 41 % des cas de torsion du testicule ; elle constitue un signe défavorable pour la viabilité testiculaire, car 50 à 100 % des patients présentant une torsion du testicule et une fièvre ont un testicule infarci à l'exploration (Kaplan et King 1970 ; Parker et Robison 1971 ; Anderson et Williamson 1988 ; Melekos et al. 1988). Induration scrotale

Un érythème et un œdème sus-jacents sont de mauvais pronostic pour la viabilité testiculaire et sont associés à un allongement de la durée de la torsion (> 12h) (Angell 1963 ; Hemalatha et Rickwood 1981). Ce signe est présent chez 70 % des patients présentant un infarcissement testiculaire, et lorsqu'il est présent, 78 % des testicules sont infarcis (Skoglund et al. 1970a ; Knight et Vassy 1984).

143

tients ont tendance à consulter plus tard qu'en cas de torsion du testicule (Watkin et al. 1996). La transillumination méticuleuse peut montrer un nodule foncé sur le pôle supérieur du testicule (Skoglund et al. 1970b). Presque tous les aspects cliniques de la torsion du testicule peuvent être présents en cas de torsion d’annexe du testicule, incluant les nausées et les vomissements, les traumatismes mineurs, les épisodes douloureux antérieurs, la fièvre, l’absence de réflexe crémastérien et des anomalies de l’analyse urinaire (Kaplan et King 1970). Une torsion d’annexe du testicule est la lésion testiculaire la plus fréquemment méconnue, un diagnostic préopératoire correct n’étant réalisé que dans 11 % des cas (Williamson 1976).

I.7.1.3.5 Torsion néonatale Torsion anténatale

Signe de Prehn

Le soulagement de la douleur par l’élévation du testicule est en faveur d’une épididymite et, dans le cas contraire, d’une torsion. En théorie, cela est analogue à l'élévation d'un membre, pour laquelle la douleur due à l’inflammation est soulagée alors que celle due à l’ischémie ne l’est pas (Prehn 1934). Cependant, la non fiabilité de ce signe est notoire et il ne doit pas être utilisé pour le diagnostic (Melekos et al. 1988).

Les enfants présentent à la naissance une tuméfaction scrotale asymptomatique, qui se traduit par un testicule gonflé, dur et non douloureux, dans un hémiscrotum œdémateux et mat non transilluminable (Das et Singer 1990). Le cas le plus précoce de torsion anténatale est celui d’un garçon prématuré né à 32 semaines de gestation avec une torsion bilatérale, ce qui suggère que la torsion se produit vers la 32e semaine de gestation (Ryken et al. 1990).

Analyse d’urines

Torsion postnatale

L’analyse des urines pour éliminer une infection des voies urinaires est absolument essentielle dans les cas de scrotum aigu (Kass et Lundake 1997). Une anomalie de l’analyse d’urines est présente dans 0 à 10 % des cas de torsion (Skoglund et al. 1970a ; Ransler et Allen 1982). Une pyurie est présente chez environ 50 % des patients présentant une épididymite, mais son absence n'élimine pas l’épididymite, pas plus que sa présence n’élimine la torsion du testicule (Burgher 1998). Cependant, la torsion du testicule avec une pyurie de plus de 20 leucocytes par champ à fort grossissement est particulièrement inhabituelle (Haynes et al. 1983).

Ces patients sont vus dans les 30 premiers jours de vie, avec une tuméfaction scrotale symptomatique alors que le scrotum était normal à la naissance (Das et Singer 1990).

I.7.1.3.4 Torsion d'annexe

Une sensibilité limitée au pôle supérieur suggère une torsion d'annexe testiculaire, notamment lorsqu'un nodule dur et sensible est palpable dans cette région. Une petite décoloration bleuâtre peut être visible à travers la peau au niveau du pôle supérieur. Dressner de Chicago a inventé le terme « signe du point bleu » en 1973 (selon Noske et al. 1998). Il est pratiquement pathognomonique d’une torsion d’annexe lorsqu’une sensibilité est également présente. Cependant, ces symptômes ne sont présents que dans 21 % des cas (McCombe et Scobie 1988). La douleur n'est généralement pas intense (Jones 1962). Les pa-

I.7.1.3.6 Diagnostic clinique La présence de l’un des signes suivants suggère fortement une torsion du testicule. 1. Une élévation anormale du testicule atteint avec un épaississement ou une torsion palpable du cordon spermatique (le testicule ascenseur). 2. Un axe anormal (position horizontale) du testicule atteint lorsque le patient est examiné en position debout. 3. Une position anormale de l'épididyme (antérieure ou latérale, au lieu de postérieure par rapport au testicule). 4. Un axe anormal (position horizontale) du testicule controlatéral. Dans environ deux tiers des cas, l'anamnèse et l'examen physique sont suffisants pour établir un diagnostic précis (Caldamone et al. 1984). La précision globale du diagnostic clinique préopératoire est de 60 à 90 % (Williamson 1976 ; Caldamone et al. 1984). En se basant sur les signes cliniques, les médecins généralistes

I.7

144

I.7 Problème : urgences en andrologie

font un diagnostic préopératoire correct de torsion du testicule dans 74 % des cas et les spécialistes dans 87 % des cas (Watkin et al. 1996). I.7.1.3.7 Méthodes d'imagerie

L’imagerie médicale fournit des renseignements utiles dans les cas où le diagnostic de torsion du testicule est peu probable ou lorsque la durée des symptômes est en faveur d’un testicule infarci. Cependant, le diagnostic de la torsion aiguë doit être clinique, et le traitement une exploration chirurgicale en urgence. Il n’y a pas eu de poursuites judiciaires pour des explorations chirurgicales négatives, ou en cas de complication grave après l'exploration d'un testicule normal (Cuckow et Frank 2000). Échographie

L’échographie seule n'est pas suffisante pour évaluer le scrotum aigu. Plusieurs cas cliniques de diagnostic anténatal de torsion néonatale ont été rapporté (Tripp et Homsy 1990 ; Cartwright et al. 1995). La détection anténatale n’a que peu d’intérêt pratique puisque le testicule est déjà lésé ; l’induction précoce du travail n’a pas d’indication.

I.7

18 séries, la sensibilité en cas de torsion était de 92 % et la spécificité de 99 %. Le résultat ne permettait pas de trancher dans 3 % des cas. Si la sensibilité et la spécificité sont calculées en incluant les résultats non probants, la sensibilité vraie est de 89 % et la spécificité vraie de 98 %. La valeur prédictive positive du doppler en cas de torsion est de 96 % et la valeur prédictive négative de 98 %. Scintigraphie La scintigraphie utilisant le Technetium-99m a été utilisée pour explorer la perfusion testiculaire depuis 1973 (Nadel et al. 1973 ; Nakielny et al. 1984). La diminution de fixation du traceur indique une ischémie (torsion du cordon spermatique) et l’augmentation de la fixation peut être due à une orchiépididymite, une torsion d’annexe testiculaire, une tumeur, un traumatisme léger, ou une torsion qui a régressé (Fischman et al. 1987). Le signe du halo est caractérisé par un nodule « froid » central avec une couronne périphérique « chaude » liée à une hyperfixation marquée de l’isotope ; il correspond généralement à une torsion évoluée, une tumeur, une hydrocèle, un abcès ou un hématome (Fig. I.7.8) (Nakielny et al. 1984). La présence du signe du halo n’implique pas forcément que le testicule ne peut pas être sauvegardé (Chen et al. 1983a). La scintigraphie isotopique est une technique rapide et sûre (Nakielny et al. 1984). Cependant, ses limites sont un manque d’accessibilité en dehors des heures de travail habituelles,

Doppler couleur (angiodynographie)

L’échographie doppler couleur est actuellement la méthode de choix dans les cas douteux. Elle est rapide, d’un bon rapport coût-efficacité, facile à réaliser, largement disponible à toute heure, et elle fournit des informations anatomiques qui peuvent aider à éliminer les affections qui miment la torsion du testicule. Les inconvénients sont que le flux sanguin n’est pas visualisé de façon fiable dans les petits testicules et chez les très jeunes enfants, qu’elle est opérateur-dépendante, et que la détection d’un flux ne permet pas d'éliminer la torsion du testicule (Atkinson et al. 1992 ; Kass et al. 1993 ; Steinhardt et al. 1993). Les données de l’échographie Doppler couleur en faveur de la viabilité du testicule sont tout flux sanguin détectable dans le testicule atteint, et son caractère isoéchogène sans augmentation de volume par rapport au testicule non atteint. Les signes d’un mauvais pronostic de viabilité sont un testicule augmenté de volume, hypoéchogène ou hétérogène (Burks et al. 1990 ; Baud et al. 1998). Baud et al. (1998) ont décrit le signe de la torsion en spirale, qui est un changement brusque du trajet, de la taille et de la forme du cordon spermatique au dessous du point de torsion. Strauss et al. (1997) ont rapporté que dans la torsion de l’hydatide sessile, l’hydatide tuméfiée siégeant près de la tête épididymaire donne un aspect de « Mickey Mouse » en vue transversale. De nombreux faux négatifs ont été rapportés avec l’examen doppler couleur, qui peuvent être dus à des problèmes techniques lors de l’examen, au manque d’expérience du radiologue, aux difficultés liées au terrain prépubertaire et à la possibilité d’une torsion intermittente (Allen et Elder 1995). Dans notre méta-analyse de 1585 examens doppler issus de

Fig. I.7.8. Scintigraphie qui montre le signe du « halo », caractérisé par une tache centrale « froide » avec une périphérie « chaude » par augmentation de fixation de l'isotope

I.7.1 Torsion du testicule

et une fiabilité limitée chez les jeunes enfants, en cas de testicule controlatéral anormal ou non descendu, et dans les rares cas de torsion bilatérale (Nakielny et al. 1984). L’incapacité à distinguer l'épididymite de la torsion d’annexe testiculaire, et l’incapacité à détecter les torsions intermittentes ou spontanément régressives constituent une autre limitation (Burgher 1998). Dans notre méta-analyse de 527 examens scintigraphiques issus de 12 séries, la sensibilité en cas de torsion était de 97 % et la spécificité de 99 %. Les résultats étaient douteux dans 2 % des cas. Lorsqu’on inclue les résultats non probants, la sensibilité vraie en cas de torsion est de 96 % et la spécificité vraie de 99 %. La scintigraphie a une valeur prédictive positive de 99 % et une valeur prédictive négative de 99 % pour la torsion du testicule.

Imagerie par résonance magnétique

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut clairement différencier la pathologie intratesticulaire (torsion, tumeur, infarctus) de la pathologie extratesticulaire (épididymite, torsion des annexes) (Fig. I.7.9) (Watanabe et al. 2000). L'IRM dynamique est plus coûteuse que l’échographie Doppler couleur et probablement moins accessible en dehors des heures ouvrables. Son utilisation chez les garçons prépubères est li-

Fig. I.7.9. IRM montrant une torsion du testicule gauche

145

mitée par la nécessité d’une sédation chez les plus jeunes. Cependant, des techniques d’IRM plus rapides et moins coûteuses pourraient faire pencher la balance en sa faveur (Choyke 2000).

I.7.1.4 Diagnostic différentiel Dans 94 % des cas de bourse aiguë, la cause serait une torsion du testicule ou de ses annexes ou une épididymite aiguë (Knight et Vassy 1984). Bien que la torsion du testicule soit la cause la moins fréquente des trois, elle doit être le diagnostic de présomption jusqu'à preuve du contraire (Burgher 1998). Dans la première année de vie, la torsion du testicule est la cause la plus fréquente de bourse aiguë (83 %). D'autres études chez des sujets de moins d’1 an ont montré une orchiépididymite dans 69 % des cas et une torsion du testicule dans 31 % des cas (Sidler et al. 1997). Pour ceux âgés de 3 à 13 ans, le diagnostic le plus fréquent est la torsion d’hydatide. Après 17 ans, l'épididymite est le diagnostic le plus fréquent (75 %) (Lewis et al. 1995). Chez les garçons prépubères présentant une bourse aiguë, une torsion du testicule est retrouvée dans 7 à 42 % des cas et une torsion d’hydatide dans 52 à 62 % des cas (Al Mufti et al. 1995 ; Watkin et al. 1996). Les autres affections qui doivent être incluses dans le diagnostic différentiel d’une bourse aiguë sont l’orchite, le traumatisme scrotal, les œdèmes scrotaux idiopathiques, l’abcès scrotal, la hernie inguinale, l’hydrocèle, le purpura de HenochSchönlein, la fièvre méditerranéenne familiale, l’infarctus testiculaire sans torsion, la tumeur du testicule et l'appendicite aiguë (Kaplan et King 1970 ; Loh et Jalan 1974 ; Williamson 1976 ; Kaplan 1977 ; Urwin et al. 1986 ; Jordan 1987 ; Baer et al. 1989 ; Eshel et al. 1994 ; Baratelli et al. 1996 ; Davenport et al. 1996 ; Burgher 1998 ; Gofrit et al. 1998 ; Van Glabeke et al. 1999 ; Lee et al. 2001b). L’hémorragie intratumorale d’un cancer du testicule peut se manifester par une bourse aiguë. En outre, la torsion d’un testicule non descendu peut être la première manifestation d’une transformation néoplasique (Burgher 1998). L’infiltration leucémique peut également entraîner une bourse aiguë (Moharib et Krahn 1970). L'orchite ourlienne fait habituellement suite à la parotidite après 4–8 jours. L’orchite est rarement observée chez les sujets non pubères, mais 14 à 35 % des adolescents et des adultes présentant les oreillons développent une orchite. L’orchite touche le plus souvent un seul testicule, mais une orchite bilatérale a été signalée dans 17 à 30 % des cas. L’affection s’atténue habituellement après 7–10 jours. Un certain degré d'atrophie s’ensuivra dans 30 à 50 % des cas. Une altération de la fertilité a été rapportée dans 7 à 13 % des cas (Manson 1990). L'appendicite aiguë peut entraîner des symptômes scrotaux lorsque le processus vaginalis est resté perméable. Cette même voie peut permettre au sang, au pus ainsi qu’au liquide péritonéal d’entrer dans la bourse. Ce phénomène a été rapporté lors de rupture de la rate, après dialyse péritonéale et appendicite (Mendez et al. 1998). Le processus vaginalis est perméable chez presque tous les nouveau-nés, chez 60 %

I.7

146

I.7 Problème : urgences en andrologie

des enfants de 1 an et probablement jusqu’à 20 % des hommes adultes (Chen et al. 1983a). Le diagnostic différentiel de la torsion néonatale du testicule comprend l’hydrocèle, l’hématocèle, la hernie inguinale, la torsion d’hydatide, l’orchiépididymite, l'orchite syphilitique, l’infarctus idiopathique du testicule, les vestiges spléniques ou surrénaliens ectopiques, la péritonite méconiale avec processus vaginalis perméable, les tumeurs du testicule et les traumatismes à la naissance (Kaplan 2000).

I.7.1.5 Traitement

normale ou s’il y a une preuve formelle d’une cause autre que la torsion (Haynes et al. 1983). Dans un commentaire éditorial, Allen a donné quatre recommandations de bon sens (Steinhardt et al. 1993) : 1. Tout enfant présentant une probabilité de torsion doit être opéré immédiatement. 2. Le diagnostic d'épididymite au début de la puberté doit être fortement mis en doute. 3. Quand un garçon présente un tableau clinique suggérant qu’il n’a pas de torsion, il est toujours préférable d’obtenir une étude du flux sanguin avant de rendre un diagnostic final. 4. Aucune étude, qu’elle soit clinique ou technique, n’est meilleure que celui qui la réalise.

I.7.1.5.1 Torsion intravaginale Exploration chirurgicale

I.7

Quand l'anamnèse et l'examen clinique suggèrent fortement la présence d’une torsion du testicule et que la douleur dure depuis moins de 12 h, une intervention chirurgicale d’urgence est indiquée. Aucune imagerie n’est nécessaire car ces examens peuvent retarder le traitement et donc menacer la survie du testicule. Quand la douleur dure depuis plus de 12 h ou que le diagnostic est incertain, l’échographie doppler couleur peut être utile à la décision clinique. Si les examens d’imagerie sont douteux ou montrent une diminution de la vascularisation, une exploration chirurgicale doit être réalisée en urgence (Fig. I.7.10). Il est important de rappeler que la plupart des patients présentant une bourse aiguë n'ont pas de torsion du testicule, que seuls 29 % des cas nécessitent un geste chirurgical immédiat et qu’il est difficile de justifier une exploration chirurgicale systématique dans tous les cas de bourse aiguë (Kass et al. 1993). Une chirurgie immédiate est indiquée dans tous les cas de bourse aiguë sur testicule unique. Tous les garçons non pubères avec une grosse bourse douloureuse doivent être immédiatement opérés sauf si l'examen doppler ou la scintigraphie montrent de façon incontestable une vascularisation testiculaire

Détorsion manuelle Malgré tout ce qui a été écrit, il s’agit d’une manœuvre simple et très utile pour préserver le testicule. Puisque la torsion du testicule se fait habituellement par rotation interne, la détorsion manuelle doit d’abord être tentée par une rotation externe, comme lorsque l’on ouvre un livre. Un soulagement immédiat de la douleur indiquera que la détorsion a été réalisée de façon adéquate. Si la détorsion manuelle par rotation externe échoue, alors une rotation interne doit être tentée (Marcozzi et Suner 2001). La manœuvre peut être effectuée sans analgésie, et le soulagement immédiat de la douleur indiquera une détorsion réussie. Elle peut également être effectuée sous sédation ou avec un bloc anesthésique du cordon spermatique. Cela peut être plus confortable pour le patient, mais la réussite de la détorsion est plus difficile à juger car le soulagement de la douleur ne peut plus servir d’indicateur. Même avec une détorsion réussie, de nombreux patients gardent quand même une torsion partielle avec un certain degré d’hypovascularisation persistante. Il s’agit donc seulement d’une mesure de temporisation qui ne doit pas retarder la chirurgie pour un traitement définitif. La manœuvre réussirait dans plus de 80 % des tentatives, mais il persiste une torsion résiduelle dans près de 28 % des cas.

Anamnèse, examen clinique et analyse des urines

Forte probabilité de torsion : courte durée des symptômes, analyse des urines négative



Faible probabilité de torsion : longue durée des symptômes, analyse des urines positive

Échographie Doppler couleur

Exploration chirurgicale

Flux sanguin diminué ou absent ou résultats ambigus

Flux sanguin augmenté ou normal

Exploration chirurgicale

Ne pas opérer

Fig. I.7.10. Protocole de traitement de la bourse aiguë (modifié d’après Galejs et Kass 1999)

I.7.1 Torsion du testicule

Lorsque la manœuvre réussit, plus de 90 % des testicules sont préservés (Jefferson et al. 1997 ; Cornel et Karthaus 1999). Le piège d’une réduction partielle de la torsion peut être évité en surveillant le flux sanguin par échographie doppler (Kiesling et al. 1984 ; Garel et al. 2000). La détorsion manuelle n’est probablement possible que dans les cas encore récupérables vus précocement. Dans presque tous les cas rapportés de détorsion réussie, la durée était inférieure à 12 h.

Refroidissement externe

Une mesure additionnelle, qui devrait être mise en oeuvre dès que la torsion du testicule est fortement suspectée ou confirmée, est le refroidissement thérapeutique du testicule atteint. Ceci est réalisé en plaçant une vessie de glace sur le testicule atteint. Une serviette doit être placée entre le patient et la vessie de glace de façon à protéger le scrotum d’une lésion d’hypothermie. Des études animales expérimentales ont montré que le refroidissement externe préservait la fonction testiculaire de 85 à 90 % jusqu'à 6 h par rapport à 8 % à 25 % pour ceux qui n’étaient pas refroidis (Miller et al. 1990). Dans les pièces d’orchidectomie chez l’homme, le refroidissement du testicule à 15 °C fait passer le temps d’apparition des lésions irréversibles de 2 à 6 h (Kallerhof et al. 1996). Dans certains centres, le refroidissement est utilisé en routine aux urgences avant l'exploration chirurgicale (Lewis et al. 1995). Orchidectomie L'exploration des deux compartiments scrotaux peut généralement être réalisée par une petite incision unique sur le raphé médian. Lorsqu’il est évident que le testicule tordu est nécrotique, il doit être enlevé (Fig. I.7.11). Les testicules de vitalité douteuse doivent être enveloppés dans une compresse imbibée de sérum salé chaud durant 5–10 min pendant que le testicule controlatéral est fixé (Kass et Lundak 1997).

Si le testicule ne retrouve pas une couleur rosée après la détorsion et qu’il n’y a que du sang noir qui suinte d’une incision pratiquée dans l’albuginée testiculaire, et si les symptômes sont présents depuis plus de 24 h, une orchidectomie est indiquée. Si le testicule retrouve une certaine coloration mouchetée, avec un saignement rouge à l’incision de l’albuginée, et si les symptômes sont présents depuis moins de 24 h, le testicule doit probablement être conservé (Knight et Vassy 1984). Dans l’ensemble, une attitude conservatrice est justifiée, car dans les cas douteux, le testicule peut être réintroduit dans le scrotum sans crainte de séquelles à type de douleur ischémique ou de suppuration (Jones 1962). Cependant, il a été rapporté que jusqu'à 45 % des testicules manifestement nécrotiques et conservés pouvaient se liquéfier et s’extérioriser par la plaie ou se fistuliser (Anderson et Williamson 1988). Arda et Özyaylali ont proposé un système de classification par stade du saignement, pour aider à la prise de décision en cas de viabilité douteuse. Après la détorsion, une incision profonde est effectuée dans le parenchyme et le saignement peut être classé en : Grade 1 : saignement suffisant Grade 2 : saignement insuffisant mais débutant dans les 10 min Grade 3 : absence de saignement dans les 10 min Les testicules de grades 1 et 2 peuvent tous être conservés avec un risque attendu d’atrophie de 16 %. Les testicules de grade 3 seront tous infarcis et doivent être enlevés (Arda et Özyaylali 2001). En dépit de l'inspection visuelle et de l'incision de l’albuginée pour prendre la décision, 13 % des pièces d'orchidectomie ont des signes histologiques de viabilité (Sidler et al. 1997). On peut envisager la mise en place simultanée d'une prothèse en Silastic pour des raisons psychologiques et esthétiques. Sa mise en place au moment de l'exploration est sans danger (Knight et Vassy 1984).

Orchidopexie Les techniques recommandées pour la fixation du testicule comprennent : 1. La fixation par trois fils non résorbables, de préférence en nylon. 2. L’éversion de la tunique vaginale avec création d’une poche de dartos, avec ou sans fixation par suture. 3. L’intervention de fenêtrage.

Fig. I.7.11. Torsion avec gangrène du testicule droit nécessitant une orchidectomie

Dans la littérature anglaise, il existe au moins 22 cas rapportés de récidive de torsion après une précédente fixation. Les fils utilisés étaient résorbables dans 19 de ces cas et non résorbables dans les trois autres (Morse et Hollabaugh 1977 ; May et Thomas 1980 ; Thurston et Whitaker 1983). Ont aussi été rapportées des récidives de torsion après une orchidopexie faite avec la technique de la poche de dartos (Thurston et Whitaker 1983). La raison justifiant l’utilisation de fils résorbables est l’induction d’une réaction inflammatoire plus intense

147

I.7

148

I.7

I.7 Problème : urgences en andrologie

et d’une fibrose, mais ils sont aussi responsables d’un taux plus élevé d’abcès (Morse et Hollabaugh 1977). Les fils non résorbables entraînent très peu de fibrose, mais leur permanence maintient la fixation. Cependant, ils peuvent déchirer les tuniques ; il faut donc utiliser au moins trois points de fixation. La soie provoque des abcès et a plus tendance à s’éliminer ; le nylon ou le Prolène sont donc les fils adéquats (Thurston et Whitaker 1983). Plusieurs études sur des animaux de laboratoire ont comparé les différentes techniques de fixation. Morse et Hollabaugh (1977), utilisant la technique de fenêtrage avec des sutures de soie, n’ont trouvé aucun cas de fixation inadéquate. Bellinger et al. (1989) ont comparé la fixation par fils résorbables ou non, avec la fixation par poche de dartos (éversion de la tunique vaginale sans sutures) et ont fortement recommandé d'utiliser la fixation par poche de dartos sans fils. Rodriguez et Kaplan (1988) ont comparé la fixation par suture (absorbable et non absorbable), par éversion de la tunique vaginale (avec et sans suture de fixation) et par sclérosants chimiques (talc et tétracycline) et ont conclu que l’éversion de la tunique vaginale était la méthode de fixation la plus efficace. La fixation par éversion de la tunique vaginale avec création d’une poche de dartos entraîne une adhérence efficace du testicule aux tissus de voisinage (Rodriguez et Kaplan 1988). L’orchidopexie par fenêtrage est une excellente association de la fixation par suture et de l’éversion. Elle est rapide et facile à effectuer, et laisse une large zone d’albuginée découverte pour une future adhérence avec en plus une fixation par des fils non résorbables. Une incision est réalisée sur la ligne médiane du scrotum. La berge de la tunique vaginale est suturée à l’albuginée par six points non résorbables 4/0, créant une fenêtre d'au moins 1,5 × 2,0 cm. Le contenu de l’autre bourse est abordé par la même incision cutanée, et fixé de façon identique. L’incision est ensuite refermée sur ces deux fenêtres, laissant une large

surface des testicules exposée au tissu sous-cutané (Fig. I.7.12) (Morse et Hollabaugh 1977).

Diagnostic tardif L'exploration urgente est obligatoire dans tous les cas de torsion du testicule évoluant depuis moins de 24 h, et dans tous les cas où le chirurgien a un doute (Hastie et Charlton 1990). Si un patient présente une douleur continue depuis plus de 24 h ainsi qu’une rougeur et un œdème de la peau scrotale sus-jacente, le testicule est habituellement infarci, et le but de l'exploration est de prévenir une torsion controlatérale ultérieure (Knight et Vassy 1984). Hastie et Charlton ont rapporté une stratégie destinée à réduire le nombre d’explorations inutiles, en surveillant les patients qui présentaient des symptômes nets depuis plus de 24 h et qui avaient un scrotum rouge et tuméfié. Si la résolution survenait dans les quelques jours suivants, ils étaient considérés comme ayant une torsion d’annexe. En l’absence de résolution, une exploration était faite de façon semi-élective après confirmation radiologique de la torsion, et une fixation controlatérale était réalisée avec orchidectomie homolatérale (Hastie et Charlton 1990). Certains auteurs ont rapporté ne pas avoir observé de testicules viables après 48 h de symptômes (Lewis et al. 1995). Jones et al. ont rapporté un taux de sauvegarde précoce de 46 % chez des patients qui présentaient une douleur depuis plus de 24 h, ce qui est beaucoup plus élevé que ce qui est décrit dans la littérature. Certains patients souffrant depuis plus de 24 h peuvent avoir une torsion intermittente du testicule et peuvent tirer bénéfice d’une exploration en urgence malgré des symptômes aigus prolongés (Jones et al. 1986). Plusieurs cas de testicules sauvés après 3–5 jours de torsion ont été rapportés (Skoglund et al. 1970a ; Chen et al. 1983b ; Watkin et al. 1996). Cependant, malgré ces rapports,

Sutures interrompues non résorbables Tunique albuginée exposée

Bord de la tunique vaginale

Fig. I.7.12. Technique chirurgicale de l'orchidopexie par fenêtrage (modifiée d’après Morse et Hollabaugh 1977)

I.7.1 Torsion du testicule

il est extrêmement improbable que le testicule soit viable si une induration ligneuse est présente dans les cas évoluant depuis plus de 24 h. L'exploration semi-élective de ces patients est justifiée. Dans les cas où les symptômes persistent jusqu'à 48 h sans induration, une exploration immédiate est indiquée. La probabilité de sauvegarde du testicule à long terme dans de tels cas se situe autour de 5 % (Anderson et Williamson 1988).

Biopsie homolatérale

Dans un petit nombre de cas où l'exploration d’une bourse aiguë n’apporte pas de diagnostic définitif, une biopsie testiculaire est indiquée pour éliminer une orchite virale ou une vascularite (Knight et Vassy 1984).

I.7.1.5.2 Torsion extravaginale

Tous les cas de torsion postnatale doivent être immédiatement opérés. Les patients ayant un testicule unique, et ceux qui présentent une torsion bilatérale doivent également être opérés immédiatement afin de tenter de préserver à tout prix la fonction hormonale. L’orchidopexie préventive doit être pratiquée dans tous ces cas. Pour la torsion néonatale, la prise en charge des cas unilatéraux est controversée. Les arguments contre l'intervention chirurgicale sont : 1. Une possibilité de préservation fonctionnelle faible. 2. Un risque de torsion du testicule controlatéral très faible et vraisemblablement de courte durée (2–6 semaines) jusqu'à ce que le testicule se fixe à l'intérieur du scrotum. 3. Un risque anesthésique augmenté chez le nouveau-né.

6. Laisser un testicule infarci en place peut avoir des effets indésirables sur le testicule controlatéral.

En prenant en compte ces arguments, il est difficile de justifier un traitement conservateur si le nouveau-né est capable de supporter une anesthésie. Le moment du traitement chirurgical reste débattu, mais la plupart des auteurs recommandent l'exploration immédiate (Longino et Martin 1955 ; Barca et al. 1997 ; Pinto et al. 1997 ; Sidler et al. 1997 ; Frank et O’Brien 2002). En ce qui concerne la torsion anténatale, Brandt et al. (1992) n’ont trouvé aucun testicule viable et pensent fermement que la torsion in utero est un événement irréversible pour lequel le meilleur traitement est une exploration élective précoce. L’utilisation d’un abord inguinal ou scrotal est une question de préférence personnelle, mais l’abord inguinal laisse plus de latitude, en particulier lorsque le diagnostic est incertain ou lorsqu’une pathologie concomitante est découverte (p. ex. processus vaginalis perméable). L’abord chirurgical dépend également de la situation du testicule. Une approche scrotale antérolatérale ou médiane est indiquée lorsque le testicule tordu est resté dans le scrotum, mais lorsqu’il a migré dans le canal inguinal, un abord inguinal avec orchidopexie conventionnelle peut être préférable. Une fixation du testicule controlatéral doit être effectuée par une voie scrotale. Les testicules de toute évidence nécrotiques doivent être enlevés, mais dans les cas douteux la conservation est conseillée. Longino et Martin (1955) n’ont observé aucune complication après conservation d’un testicule apparemment nécrotique et ont déclaré que l'atrophie secondaire dans de tels cas pouvait être étonnamment faible. Lorsqu’une orchidectomie bilatérale a été faite, un traitement hormonal substitutif doit être commencé au moment de la puberté et des prothèses testiculaires peuvent être implantées à l'âge scolaire (Barca et al. 1997).

Les arguments en faveur du traitement chirurgical sont :

1. Au moins 4 à 8 % des torsions néonatales sont intravaginales et seule l’exploration permet de l’affirmer (Brandt et al. 1992). Dans notre méta-analyse de la littérature, 11 % des torsions néonatales étaient intravaginales. 2. Le testicule peut être sauvé, bien que la probabilité soit faible (Longino et Martin 1955 ; Guiney et McGlinchey 1981 ; LaQuaglia et al. 1987 ; Brandt et al. 1992 ; Pinto et al. 1997 ; Sidler et al. 1997 ; Al-Salem 1999). Lors d’un suivi à long terme, notre analyse de la littérature montre que 5 % des cas néonataux étaient sauvegardés. 3. Une torsion néonatale asynchrone bilatérale peut survenir, mais elle est rare (Kay et al. 1980 ; Feins 1983 ; La Quaglia et al. 1987 ; Mishriki et al. 1992 ; Pinto et al. 1997 ; Barca et al. 1997). 4. Le diagnostic est confirmé et les autres causes possibles sont éliminées (p. ex. tumeur, hernie). 5. Même si le testicule est sévèrement atteint, la fonction hormonale peut être en partie préservée.

149

I.7.1.5.3 Torsion des annexes

Si le diagnostic est certain, le traitement comporte un repos au lit de plusieurs jours et une surélévation scrotale afin de minimiser l'inflammation et l’œdème. Une activité normale peut à la fois aggraver et prolonger les symptômes. Les antiinflammatoires non stéroïdiens et les analgésiques sont généralement peu efficaces et donc d’utilisation non systématique. L’inflammation disparaît habituellement en 2–7 jours, bien que l'examen clinique testiculaire puisse ne pas être complètement normal pendant plusieurs semaines (Galejs et Kass 1999). Malgré les mesures conservatrices, 13 % des cas nécessitent une intervention pour douleur persistante ou récidivante (Holland et al. 1981). Si les symptômes sont encore sévères après 2 jours, il semble raisonnable d’opérer (Jones 1962). Si une torsion d’annexe est trouvée à l'exploration, elle peut généralement être simplement excisée sans ligature.

I.7

150

I.7 Problème : urgences en andrologie

L’utilité d’explorer le côté controlatéral et d’enlever toutes les annexes découvertes fortuitement est controversée. Une torsion asynchrone bilatérale des annexes testiculaires survient dans 1 à 4 % des cas (Williamson 1976 ; Holland et al. 1981). Dans notre méta-analyse de 79 cas de torsion des annexes traités de manière conservatrice, 9 % n’ont pas répondu au traitement conservateur et ont nécessité une chirurgie. Dans une nouvelle analyse de 629 cas issus de neuf études, une torsion bilatérale métachrone a été observée dans 2,5 % des cas. Dans l’ensemble, enlever des annexes découvertes fortuitement n’ajoute que quelques secondes à l'intervention, mais explorer le côté opposé simplement pour exciser les annexes n'est pas justifié compte tenu du risque insignifiant sur ce côté.

I.7.1.5.4 Torsion intermittente, torsion subaiguë et subtorsion

I.7

Dans une étude prospective de patients avec diagnostic clinique de torsion subaiguë récidivante, Jones (1991) a trouvé que la fixation avait guéri 84 % de leurs symptômes. Jusqu'à 50 % des patients avec torsion aiguë du testicule ont présenté des épisodes douloureux antérieurs, pouvant être dus à une torsion intermittente. Si une fixation élective est réalisée après la disparition d’une douleur testiculaire aiguë, le taux de sauvegarde global pourrait s’améliorer en évitant une torsion ultérieure (Cass 1982). La torsion intermittente peut être responsable de douleurs testiculaires récidivantes, et une orchidopexie préventive doit être envisagée chez ces patients.

I.7.1.5.5 Testicule unique

L’exploration de patients présentant un testicule non palpable révèle fréquemment une terminaison borgne du canal déférent conduisant à un résidu testiculaire. Ces testicules absents pourraient être présents chez près de 10 % des patients avec le diagnostic initial de cryptorchidie. L’histologie de ces résidus est compatible avec une torsion périnatale ou silencieuse. Dans de tels cas, le testicule controlatéral doit être fixé. Certains auteurs recommandent même la fixation de tous les testicules uniques, par exemple après une ablation pour traumatisme ou tumeur, afin d’empêcher la perte accidentelle ultérieure du testicule unique par torsion (Mishriki et al. 1992 ; Cuckow et Frank 2000). Chez les patients présentant une cryptorchidie unilatérale qui s’avère à l'exploration être une monorchidie, une déformation controlatérale en battant de cloche peut être observée dans près de 85 % des cas ; pour cette raison, la fixation du testicule unique est recommandée en cas de monorchidie congénitale (Bellinger 1985). I.7.1.5.6 Torsion d'un testicule intra-abdominal

La torsion d'un testicule intra-abdominal est extrêmement

rare, avec moins de 45 cas rapportés. Parmi ces patients, 65 % avaient une tumeur maligne dans ce testicule. Le traitement d’un épisode abdominal aigu chez un patient qui a un testicule non palpable implique une laparotomie immédiate pour établir un diagnostic et si la torsion est confirmée, une détorsion du testicule ; une orchidopexie secondaire sera effectuée plus tard pour amener le testicule en position scrotale après avoir exclu toute malignité (Lootsma et Van Der Pol 1987). Deux cas cliniques récemment rapportés soulignent la valeur de la laparoscopie dans ce contexte (Lee et al. 2001 ; Porpiglia et al. 2001).

I.7.1.6 Résultats du traitement I.7.1.6.1 Complications de la chirurgie

Des complications mineures après exploration scrotale sont rapportées dans 2–27 % des cas, comprenant la fièvre, les complications pariétales mineures, l’infection, l’hémorragie et les hématomes (Fenner et al. 1991 ; Van Glabeke et al. 1999). Aucun cas de mortalité due à une torsion du testicule ou à son traitement n’a été enregistré.

I.7.1.6.2 Récidive après fixation

Si seule la fixation homolatérale est effectuée sans orchidopexie controlatérale, 18 à 43 % des patients présenteront par la suite une torsion du testicule non fixé (Moharib et Krahn 1970 ; Skoglund et al. 1970a). Au moins 22 cas de torsion récidivante après une fixation antérieure ont été rapportés. Des fils résorbables étaient utilisés dans 86 % de ces cas. Lorsque des fils résorbables avaient été utilisés, le testicule était le plus souvent mobile, sans adhérences ; lorsque des adhérences étaient présentes, le testicule s’était généralement tordu sur l’axe de la seule adhérence, comme une pirouette de danseuse. Dans les trois cas où des fils non résorbables avaient été utilisés (deux cas avec de la soie, un cas non spécifié), les sutures s’étaient complètement détachées dans un cas, une suture avait persisté dans un autre cas permettant une « pirouette », et un cas avait été fixé par voie percutanée et la suture enlevée 1 semaine plus tard (Kaplan et King 1970 ; Johenning 1973 ; Morse et Hollabaugh 1977 ; May et Thomas 1980 ; McNellis et Rabinovitch 1980 ; Thurston et Whitaker 1983 ; Knight et Vassy 1984 ; Kuntze et al. 1985 ; Steinhardt et al. 1993 ; Chinegwundoh 1995). Une torsion récidivante après fixation entraîne une nécrose ou une atrophie dans 50 % des cas (Lent et Stephani 1993). Dans notre méta-analyse de 22 cas de torsion récidivante, la médiane du temps de récidive était de 21 mois, et 80 % se sont produites dans le testicule controlatéral.

I.7.1 Torsion du testicule

Plusieurs cas de torsion après chirurgie pour testicule non descendu ont été rapporté, dont certains avec création d’une poche dans le dartos. Lorsque l’on réalise une orchidopexie pour testicule non descendu, la tunique vaginale doit être éversée et il est conseillé de prendre l’albuginée testiculaire dans l'une des sutures de la peau (Johenning 1973 ; Thurston et Whitaker 1983 ; Phipps 1987 ; Van Glabeke et al. 1999).

I.7.1.7 Pronostic I.7.1.7.1 Sauvegarde du testicule Les deux facteurs les plus importants qui vont déterminer une altération du testicule sont le temps écoulé entre le début des symptômes et la réduction de la torsion, et le degré de torsion du cordon.

151

gardés ». La sauvegarde vraie n’a été observée que dans seulement 28 % des cas, tandis que le testicule était totalement absent dans 33 % des cas « sauvegardés » (Tryfonas et al. 1994). Les taux de sauvegarde des testicules non descendus subissant une torsion sont plus mauvais que ceux des testicules complètement descendus, avec 60 à 71 % d’orchidectomies nécessaires (Anderson et Williamson 1988 ; Nour et Mackinnon 1991). Notre méta-analyse de la littérature fait apparaître une augmentation de l’ensemble des taux de sauvegarde chirurgicale (précoce) et des taux de sauvegarde vraie (à long terme), avec un taux de sauvegarde précoce passant de 50 % au dixneuvième siècle à près de 80 % à la fin du vingtième siècle. Il y a une augmentation similaire du taux de sauvegarde vraie de 0 % au dix-neuvième siècle à 65 % dans les années 1990 (Fig. I.7.13).

Taux de sauvegarde selon la durée de torsion Taux de sauvegarde selon les époques Jusqu'en 1966, plus de 500 observations de torsion du testicule ont été rapportées, et 90 % de ces cas avaient abouti à la perte du testicule, 80 % par orchidectomie immédiate et 10 % par atrophie ultérieure (Sparks 1971). De 1960 à 1984, environ 44 % des testicules étaient perdus après torsion, 38 % par orchidectomie et 6 % par atrophie ultérieure. Dans les 5 dernières années de cette période (1980–1984), le taux de sauvegarde était de 67 % (Anderson et Williamson 1988). Dans une étude sur 10 ans, Cass et al. ont trouvé qu’une approche chirurgicale agressive de la bourse aiguë pouvait sauver 90 % des testicules tordus. Cependant, à 6 mois de suivi, seuls 73 % des testicules sauvegardés étaient normaux, tandis que les autres s’étaient atrophiés (Cass et al. 1980). Tryfonas et al. ont sauvegardé chirurgicalement 72 % des cas, mais une atrophie ultérieure est survenue dans 60 % des cas « sauve-

Le degré d’atrophie ultérieure est directement proportionnel à la durée de torsion (Krarup 1978). Quand la durée de torsion dépasse 4 h, un certain degré d’atrophie testiculaire est presque inévitable (Thomas et Williamson 1983). Au-delà de 10 h de torsion, la plupart des patients ont une réduction du volume testiculaire de plus de 50 % lors du suivi (Thomas et al. 1984). Bartsch et al. (1980) ont observé une atrophie allant de 40 à 90 % dans tous les cas ayant duré plus de 8 h. Tryfonas et al. (1994) ont trouvé que tous les cas de torsion de plus de 360° avec des symptômes ayant duré plus de 24 h avaient un testicule absent ou très atrophique lors du suivi. Au-delà de 10 h de torsion, la probabilité de survie du testicule est faible, à moins qu’une réduction spontanée ne se soit produite ou que le degré de torsion n’ait pas dépassé 180–360°. Un infarctus est possible dès la 4e heure si le cordon s’est tordu sur plusieurs tours (Williamson 1976).

90 80

Sauvegarde (%)

70

Fig. I.7.13. Taux de sauvegarde précoce et à long terme du testicule par décennie du 19e au 21e siècles

60 50 40 Sauvegarde précoce 30

Sauvegarde à long terme

20

Droite (sauvegarde précoce)

10

Droite (sauvegarde à long terme)

0 1800

1920-30 1950-60

1960

1960-70

1970

Décennies

1970-80

1980

1980-90

1990 1990-2000

I.7

152

I.7 Problème : urgences en andrologie

À chaque fois que le testicule était viable malgré des symptômes prolongés, la rotation ne dépassait pas 180° ou une réduction spontanée s’était produite (Anderson et Williamson 1988). Les taux de sauvegarde précoce (viable au moment de l’exploration) et tardive (non atrophique lors du suivi) de la plus grande série monocentrique (624 cas) sont indiqués dans le Tableau I.7.2. Dans notre méta-analyse de 22 séries comprenant 1140 cas, les taux de sauvegarde précoce du testicule ont été calculés en fonction de la durée de torsion et sont mentionnés dans le Tableau I.7.3. et Fig. I.7.14. Dans notre méta-analyse de 535 patients issus de 8 séries,

la probabilité de survenue d'une atrophie après sauvegarde du testicule a été calculée par rapport à la durée de la torsion et est montrée dans le Tableau I.7.4 et la Fig. I.7.15. Tableau I.7.3. Taux de sauvegarde précoce du testicule selon la durée de la torsion dans notre méta-analyse de 1140 cas

Tableau I.7.2. Taux de sauvegarde du testicule dans la plus importante série de torsion publiée (Anderson et Williamson 1988) Durée de la torsion (h)

Sauvegarde précoce (%)

0–6

97

7–12

82

13–18

59

19–24

45

> 24

20

> 48

8

Tableau I.7.4. Atrophie ultérieure de testicules apparemment chirurgicalement sauvés par rapport à la durée de la torsion selon notre métaanalyse de 535 cas

Sauvegarde tardive (%)

0–6

98

98

90

89

Taux de sauvegarde selon la durée de torsion (h)

Probabilité d'atrophie (%)

7–12 13–18

70

59

0–6

2

19–24

48

31

7–12

7

25–48

26

5

13–24

43

> 48

8

3

> 24

78

Cas dont on a préservé le testicule (%)

100

97

90

82

80 70 59

60

45

50 40 30

20

20 8

10 0 7 à 12

0à6

13 à 18

19 à 24

Fig. I.7.14. Taux de sauvegarde précoce du testicule par rapport à la durée de la torsion selon notre méta-analyse de 1140 cas

> 48

> 24

Durée de la torsion (heures) 90 Cas sauvés avec une atrophie ultérieure (%)

I.7

Sauvegarde précoce (%)

Durée de la torsion (h)

78

80 70 60 50

43

40 30

Fig. I.7.15. Atrophie ultérieure de testicules apparemment chirurgicalement sauvés par rapport à la durée de la torsion selon notre méta-analyse de 535 cas

20 10

7 2

0 0à6

6 à 12

12 à 24

Durée de la torsion (heures)

> 24

I.7.1 Torsion du testicule

Sauvegarde après torsion néonatale

Dans notre méta-analyse des torsions anténatales rapportées dans la littérature, 60 % ont subi une orchidectomie et dans 34 % des cas le testicule a été laissé en place. Seules 5 % de l’ensemble des torsions néonatales étaient sauvegardées lors du suivi. I.7.1.7.2 Effet sur la fertilité

De nombreux articles étudiant l'effet de la torsion sur la fertilité ont été publiés. La tendance générale est que plus la durée de torsion non traitée est longue, plus les anomalies spermatiques sont graves, qu’une orchidectomie ait été ou non effectuée. Cependant, bien que la torsion du testicule soit un événement fréquent, elle ne contribue pas de manière significative à l’infécondité de l’homme adulte. On estime que moins de 1 % des hommes inféconds ont des antécédents de torsion du testicule (Turner 1987).

153

et une hormone folliculo-stimulante (FSH) normales, mais des taux significativement plus élevés de LH et de FSH sont observés chez les patients ayant eu une torsion de plus de 8 h (Brasso et al. 1993). Des anticorps anti-spermatozoïdes apparaissent dans 0 à 11 % des cas lors de la torsion ou plus tard dans le suivi (Anderson et al. 1992 ; Hagen et al. 1992). Les testicules prépubères pourraient être plus résistants aux effets de la torsion ou avoir un meilleur mécanisme de compensation que les testicules de groupes plus âgés. La fertilité ultérieure des patients ayant présenté une torsion avant la puberté avec conservation d’un testicule non viable est comparable à celle des adultes de la population générale. Après une torsion du testicule avant la puberté, le testicule controlatéral se développe normalement avec une fertilité normale à l’âge adulte (Puri et al. 1985 ; Anderson et al. 1992). Cependant, d'autres études n’ont pas trouvé de différence significative de qualité du sperme entre les patients ayant eu une torsion avant la puberté et ceux qui l’ont présentée après (Brasso et al. 1993).

Effet sur le testicule homolatéral

Effet sur le testicule controlatéral

Les résultats d’études fonctionnelles suggèrent qu'une torsion testiculaire unilatérale interfère de façon sérieuse avec la spermatogenèse ultérieure chez environ 50 % des patients, et entraîne des altération mineures chez 20 % supplémentaires. En revanche, la fonction endocrine est relativement bien préservée, avec simplement une augmentation en rebond des gonadotrophines circulantes chez les patients qui présentent une atrophie testiculaire (Williamson et Thomas 1984). Dans les études de suivi à long terme, un spermogramme normal n’est observé que chez 5 à 14 % des patients après une torsion du testicule (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984). Bartsch et al. ont trouvé un sperme normal chez 50 % des patients étudiés 2,5 ans après une torsion unilatérale et une fixation bilatérale. Même lorsque la détorsion et la fixation étaient effectuées dans les 4 h, la fonction exocrine n’était normale que chez 50 % des patients (Bartsch et al. 1980). L’hypofertilité, définie par une numération des spermatozoïdes inférieure à 20 millions/mL, est retrouvée chez 36 à 39 % des patients après une torsion (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984). La numération de spermatozoïdes mobiles et le degré d’atrophie testiculaire sont tous deux étroitement corrélés avec la durée de la torsion. Dans les suites, les numérations de spermatozoïdes sont plus basses chez les patients qui ont présenté une torsion de plus de 8 h que chez ceux avec une période de torsion plus courte. Les patients qui présentent une atrophie ou qui ont subi une orchidectomie ont une numération de spermatozoïdes significativement plus basse que ceux qui n’ont pas d’atrophie (Krarup 1978 ; Thomas et al. 1984 ; Brasso et al. 1993). Une détorsion et une orchidopexie précoces conduisent à une qualité du sperme comparable à celle de témoins féconds. Chez les patients qui ont présenté une torsion prolongée avant l’intervention chirurgicale, une détérioration importante de la qualité du sperme est habituellement observée malgré l'ablation du testicule tordu et la présence d'un testicule controlatéral cliniquement normal (Anderson et al. 1992). La majorité des patients a une hormone lutéinisante (LH)

Dans les anciennes études, il était suggéré que la conservation d’un testicule non viable ou sévèrement endommagé pouvait être plus nocive pour le testicule controlatéral que l’orchidectomie. Parmi les patients avec des symptômes ayant duré plus de 24 h avant l'exploration, ceux qui avaient subi une orchidectomie avaient un spermogramme normal alors que ceux chez qui le testicule avait été conservé présentaient un spermogramme anormal (Bartsch et al. 1980). Après une torsion unilatérale, les biopsies du testicule controlatéral sont anormales dans 57–88 % des cas. Ces anomalies sont détectables au moment de la torsion, et certaines anomalies pourraient préexister à la torsion (Anderson et Williamson 1986 ; Hagen et al. 1991). Si la biopsie controlatérale est normale, en général le spermogramme aussi serait normal. Si un arrêt de maturation est présent à la biopsie, presque 80 % des cas présenteront une oligozoospermie au spermogramme, et 40 % d’entre eux auront des taux élevés de FSH (Anderson et Williamson 1986). Hadziselimovic et al. (1998) ont rapporté qu’une apoptose étendue de l'épithélium germinal était souvent présente dans le testicule controlatéral. Ils ont émis l’hypothèse qu’un traumatisme de la barrière hémato-testiculaire du à la torsion induisait la libération de facteurs activateurs de l’apoptose (cytokines), qui provoquaient une apoptose étendue de l'épithélium germinal controlatéral, aboutissant à une infertilité. Le testicule controlatéral se détériore également lorsque le testicule homolatéral est lésé par diverses causes, dont une hernie inguinale étranglée, un testicule non descendu, une varicocèle, une torsion, une obstruction du canal déférent ou une tumeur. Toutes ces causes ont probablement un mode d’action commun (Andiran et al. 2000). Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer l’insuffisance exocrine bilatérale après une torsion unilatérale. Elles avancent un mécanisme immunologique, des épisodes antérieurs de torsion silencieuse, une dysplasie congénitale, la libération de cytokines et une vasoconstriction réflexe.

I.7

154

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.7.3 Atteinte immunologique (sympathique) du testicule

I.7

Le testicule est un site immunologiquement privilégié, et une lésion ischémique peut entraîner une rupture de la barrière hémato-testiculaire. Le matériel antigénique du testicule altéré pourrait ainsi être exposé au système immunitaire, avec formation d’auto-anticorps qui pourraient alors endommager le testicule non atteint. Bien que de nombreuses données expérimentales viennent à l’appui de cette théorie, il n’y a pas de preuve directe de sa validité chez l'homme (Anderson et al. 1986). Nagler et De Vere White (1982) ont conclu d’une étude menée chez le rat qu’une lésion controlatérale était secondaire à des processus immunologiques, car l'immunosuppression et l'élimination du stimulus antigénique (le testicule nécrotique) protégeaient le testicule controlatéral. Certaines études expérimentales sont en faveur de cette théorie (Harrison et al. 1981 ; Madarikan 1987). Cependant, d'autres ont montré que les mécanismes auto-immuns n’intervenaient pas dans les lésions controlatérales après torsion unilatérale du cordon spermatique (Karagüzel et al. 1994a). Mastrogiacomo a observé des anticorps agglutinants chez 20 % des patients, mais ceux-ci n'étaient pas corrélés avec une infertilité ; de même pour les anticorps immunofluorescents. Cependant, les anticorps immobilisants étaient significativement corrélés avec l’infertilité, en particulier avec les modifications de la mobilité (Mastrogiacomo et al. 1982). Zanchetta et al. (1984) ont mis en évidence des anticorps anti-spermatozoïdes chez 13 % des patients mais n’ont trouvé aucune corrélation avec une dysfonction exocrine ou endocrine. Fraser et al. (1985) ont observé des anomalies de la fonction gonadique endocrine ou exocrine chez 77 % des patients 2–10 ans après une torsion, mais n’ont trouvé aucune preuve d’autoimmunisation testiculaire. Anderson et Williamson (1986) ont observé une formation minime d’anticorps anti-spermatozoïdes et n’ont trouvé aucun anticorps anti-testicule dans une étude prospective de patients de plus de 17 ans avec torsion unilatérale du testicule.

I.7.1.7.4 Affection préexistante : dysplasie congénitale ou torsion silencieuse intermittente

Une oligozoospermie après torsion unilatérale du testicule peut être due à une anomalie sous-jacente des deux testicules (Krarup 1978). Les biopsies prélevées au moment de l'opération pour suspicion de torsion intermittente montraient des signes d'atrophie ou de fibrose péritubulaire dans 42 % des cas (Stillwell et Kramer 1986). Les biopsies du testicule controlatéral, prélevées au moment de l'exploration pour torsion ou peu de temps après, montraient des anomalies dans 57 à 88 % des cas (Anderson et Williamson 1986 ; Hagen et al. 1991). Les anomalies histologiques consistent en un arrêt de maturation, une dégénérescence des cellules germinales, une hyalinisation tubulaire, la présence de tubes immatures et un épaississement focalisé des membranes basales. Ces anomalies sont présen-

tes chez les patients qui présentaient une torsion de moins de 24 h, ce qui montre qu'elles préexistaient à la torsion (Laor et al. 1990). L'anomalie anatomique prédisposant le testicule à la torsion peut être associée à une anomalie de la spermatogenèse telle que celle qui est également observée en cas de cryptorchidie. Les patients présentant une cryptorchidie unilatérale sont souvent infertiles et des anomalies histologiques peuvent être retrouvées dans le testicule normalement descendu. Une descente incomplète décuple également le risque de torsion (Woodhead et al. 1973). Cependant, Thomas et al. (1984) ont clairement démontré une corrélation entre la durée de la torsion et la numération totale des spermatozoïdes mobiles, ce qui va à l’encontre de la théorie d’une dysplasie testiculaire préexistante comme unique cause des anomalies testiculaires.

I.7.1.7.5 Exploration et fixation controlatérale

Certains auteurs ont suggéré que l'exploration et la fixation pourraient léser le testicule controlatéral (Williamson 1976). Cependant, dans les études expérimentales, l'orchidopexie controlatérale isolée n’altère pas la spermatogenèse (Nagler et De Vere White 1982). Des anomalies histologiques sont déjà présentes lors de l'exploration pour torsion, et les anomalies du spermogramme surviennent que les patients aient ou non subi une fixation controlatérale, ce qui rend cette théorie improbable (Krarup 1978).

I.7.1.7.6 Libération de cytokines

Hadziselimovic et al. (1998) ont émis l’hypothèse que des cytokines étaient libérées par la barrière hémato-testiculaire lésée au moment de la torsion ou de la subtorsion, ce qui induirait une apoptose dans le testicule controlatéral.

I.7.1.7.7 Vasoconstriction réflexe

La théorie la plus récente suggère que la souffrance du cordon spermatique induirait une vasoconstriction réflexe sympathique des vaisseaux spermatiques controlatéraux, d’où une ischémie et ses lésions secondaires (Tanyel et al. 1989). L’hypoxie résultant d'une réduction du débit sanguin pourrait être à l’origine des lésions du testicule controlatéral (Akgür et al. 1994 ; Kolettis et al. 1996 ; Çiftçi et al. 1997). Nguyen et al. (1999) ont trouvé une diminution bilatérale du flux sanguin après torsion unilatérale, et une augmentation bilatérale du débit sanguin après détorsion. Ils en ont conclu que les lésions du testicule controlatéral étaient provoquées par l'augmentation de la perfusion après la détorsion et non par la diminution initiale du flux sanguin. Comme la torsion du cordon spermatique et des vaisseaux testiculaires entraîne à elle seule également une hypoxie du testicule controlatéral,

I.7.1 Torsion du testicule

le testicule et l'épididyme ne semblent pas nécessaires à la survenue de l’hypoxie du testicule controlatéral. Lors d’une torsion, la souffrance de l’artère testiculaire semble être l’élément le plus important dans l’apparition de l’hypoxie du testicule controlatéral (Salman et al. 1997). Actuellement, le mécanisme le plus probable des lésions controlatérales est un spasme vasculaire par arc réflexe sympathique, qui entraîne une hypoxie (Altay et al. 2001).

155

le monoxyde d’azote (Karagüzel et al. 1994b ; Oguzkurt et al. 1998 ; Dokucu et al. 2000 ; Sarioglu-Buke et al. 2001). La seule modalité actuellement utilisée en pratique, à l'exception de la détorsion et de la fixation chirurgicales, est le refroidissement du testicule avant de se rendre en salle d’opération.

I.7.1.8.3 Risque de cancer du testicule

I.7.1.8 Prévention I.7.1.8.1 Amélioration des taux de sauvegarde

Pour sauver un testicule lors d’une torsion, trois facteurs sont nécessaires : voir le patient précocement, faire un diagnostic rapide et l’adresser immédiatement à un hôpital de référence, et opérer en urgence. Les deux dernières conditions sont prises en compte durant la formation des étudiants et des médecins, mais si le patient ne se présente pas précocement, tous les effort des médecins seront vains. Nos efforts actuels doivent être dirigés vers l’éducation de la population générale par tous les moyens à notre disposition. Jones et al. ont étudié les causes du retard à consulter et à opérer, et ont observé que la demande d’avis médical était tardive dans 58 % des cas. Le diagnostic initial du médecin généraliste était erroné dans 29 % des cas, et une erreur de prise en charge par l’hôpital de référence était en cause dans 13 % des cas (Jones et al. 1986). Tout effort de l’hôpital de référence pour améliorer le taux de sauvegarde du testicule ne peut reposer que sur l'exploration chirurgicale de nombreux patients qui n'ont pas de torsion, ou sur un diagnostic précoce, précis et non invasif (Haynes et al. 1983).

I.7.1.8.2 Limiter les conséquences sur la fertilité

Plusieurs modalités ont été étudiées dans le but d’empêcher ou de diminuer les lésions testiculaires bilatérales après torsion. De nombreux traitements expérimentaux ont été étudiés avec des succès variables, mais aucun n’a été utilisé en pratique. Le refroidissement externe retarde l'effet de l'ischémie de quelques heures (Sarica et Bakir 1999). Les traitements visant à diminuer les lésions de reperfusion comprennent le vérapamil, les surfactants, l'allopurinol, les inhibiteurs du facteur activateur des plaquettes et l'oxygénothérapie hyperbare (Akgür et al. 1994 ; Palmer et al. 1997 ; Kolski 1998 ; Palmer et al. 1998 ; Sarica et al. 1999). L'immunosuppression a été utilisée sous forme de dexaméthasone, hydrocortisone, cyclosporine A et azathioprine (Madarikan 1987 ; Yazawa et al. 2001). La sympathectomie chimique agit probablement en inhibant les influx afférents du testicule homolatéral atteint, et en prévenant l'hypoxie controlatérale. Les médicaments utilisés comprennent la capsaïcine, la dopamine, la guanéthidine et

Chilvers et al. ont estimé que les hommes ayant des antécédents de torsion du testicule avaient un risque de développer une tumeur testiculaire multiplié par 3,3 par rapport à la population normale. Cependant, parmi les neuf cas avec torsion et tumeur du testicule dans leur série, deux présentaient simultanément une torsion et une tumeur homolatérale, et quatre avaient une tumeur controlatérale à la torsion, indiquant que la torsion ne jouait probablement aucun rôle dans l'étiologie de la tumeur (Chilvers et al. 1987). Kaplan et King (1970) ont décrit deux cas de torsion du testicule où l'histologie montrait la présence d’une tumeur.

I.7.1.8.4 Implication médico-légale

Dès 1933, O'Connor a fait état d’une plainte pour accident du travail résultant d’une torsion du testicule (O’Conor 1933). Matteson et al. ont passé en revue les cas de fautes médicales secondaires à une torsion dans le New Jersey, USA, de 1979 à 1997. Ils ont dénombré 39 cas, dont 26 ont été indemnisés et 13 jugés en faveur des médecins. Cinq cas ont fait l’objet d’un procès, avec un seul verdict en faveur du plaignant. L’indemnisation médiane était de 45 000 US$ (de 5000 à 250 000 $). Les urologues étaient mis en cause le plus souvent, suivis par les médecins urgentistes et les médecins généralistes. Les motifs de demande d’indemnité comprenaient un diagnostic erroné, une orientation inadaptée, l’absence d’examen d’imagerie, l’absence d’exploration chirurgicale, l’erreur chirurgicale et la falsification de dossiers (Matteson et al. 2001). Dans une revue de la Medical Protection Society portant sur 77 plaintes liées à une torsion entre 1980 et 1998, les causes de dépôts de plaintes incluaient un diagnostic erroné du médecin généraliste qui s’était basé sur le seul examen clinique, l’absence d’orientation urgente vers un hôpital de référence, et l’absence d’appréciation du degré exact d’urgence par l’hôpital de référence. Dans les cas de diagnostic erroné, les médecins étaient égarés par des douleurs abdominales, une dysurie et l'âge du patient. L’erreur de diagnostic n’a pas été considérée comme une négligence, à l’inverse de l’absence de réalisation d’investigations complémentaires (Anthony 2002).

I.7

156

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.1.9 Conclusions

I.7

1. La bourse aiguë est une urgence urologique fréquente, et la torsion du testicule en est la troisième cause la plus fréquente. 2. Le diagnostic est clinique et le traitement une exploration chirurgicale en urgence. 3. Une très forte suspicion est nécessaire dans les cas douteux. L’échographie doppler et la scintigraphie peuvent être utiles dans ces circonstances. 4. Les erreurs de prise en charge doivent se faire dans un sens plutôt agressif que conservateur. 5. Une orchidopexie homo et controlatérale doit être effectuée avec des sutures non résorbables pour prévenir une récidive de la torsion. 6. Les deux facteurs les plus importants pour la sauvegarde du testicule sont la durée de torsion et le degré de rotation du testicule. 7. La sauvegarde du testicule tordu nécessite une venue rapide du patient en consultation, un diagnostic rapide et une intervention immédiate. 8. La précocité du diagnostic et du traitement peut être obtenue par l’éducation des étudiants et des médecins, alors que l’amélioration du délai de consultation ne peut relever que de l’éducation de la population générale. 9. Les lésions du testicule controlatéral, bien qu’abondamment documentées, ne sont peut-être pas encore suffisamment prises en compte. 10. Les méthodes expérimentalement testées de prévention des lésions testiculaires provoquées par la torsion n’ont pas encore reçu d’application clinique.

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Yazawa H, Sasagawa I, Suzuki Y, Nakada T (2001) Glucocorticoid hormone can suppress apoptosis of rat testicular germ cells induced by testicular ischemia. Fertil Steril 75:980 – 985 Yazbeck S, Patriquin HB (1994) Accuracy of Doppler sonography in the evaluation of acute conditions of the scrotum in children. J Pediatr Surg 29:1270 – 1272 Youssef BA, Sammak BM, Al Shahed M (2000) Case report. Pre-natally diagnosed testicular torsion ultrasonographic features. Clin Radiol 55:150 – 151 Zanchetta R, Mastrogiacomo I, Graziotti P, Foresta C, Betterle C (1984) Autoantibodies against Leydig cells in patients after spermatic cord torsion. Clin Exp Immunol 55:49 – 57 Zielie PJ, Haveran LA, Fung LC (2002) Diagnosing pediatric testicular torsion with a high degree of accuracy using a clinically based protocol. J Urol 167 (Suppl) 255 Zoeller G, Ringert RH (1991) Colour-coded duplex sonography for the diagnosis of testis torsion. J Urol 146:1288 – 1290

I.7

162

I.7 Problème : urgences en andrologie

I.7.2 Traumatismes testiculaires contondants J. Vale

Messages clés

I.7

Le scrotum doit être examiné dans tous les cas de traumatismes importants à la recherche de signes d’hématocèle ou d’une rare éventualité de luxation traumatique. Bien que l’échographie soit devenue d’utilisation courante dans l’évaluation d’un testicule tuméfié douloureux après un traumatisme, sa capacité à diagnostiquer la rupture de l’albuginée est discutable. Une importante tuméfaction scrotale après un traumatisme incite fortement à opérer quels que soient les résultats de l’échographie, car cette attitude semble offrir la plus grande chance de préserver le testicule. Après un traumatisme important induit expérimentalement chez le rat, il existe une réduction significative du nombre de cellules germinales à la fois dans le testicule traumatisé et dans le controlatéral normal, peut-être en raison d’un mécanisme immunitaire. Dans ce modèle animal, l’orchidectomie semble mieux protéger la fertilité que la réparation, mais les preuves à ce jour limitées chez l’homme ne soutiennent pas cette approche. La recommandation actuelle lors de l’exploration est la réparation de toute déchirure de l’albuginée, avec excision de tout parenchyme testiculaire extrudé dévitalisé.

I.7.2.1 Définition Les traumatismes testiculaires contondants sont caractérisés par une tuméfaction, une dislocation ou une luxation d’un testicule après un traumatisme contondant. Dans les grandes lignes, il peut être classé en : Contusion sans hématome intra-testiculaire important (degré mineur de traumatisme). Hématome intra-testiculaire important (degré de traumatisme modéré). Rupture de l’albuginée avec hématocèle conséquente (traumatisme majeur). Luxation traumatique (traumatisme majeur, souvent associé à d’autres traumatismes abdominaux fermés).

I.7.2.2 Étiologie et pathogenèse Les traumatismes testiculaires contondants surviennent le plus souvent à la suite d'une agression ou d’une activité sportive. Une importante minorité (10 %) est le résultat d’accidents de la circulation. Les testicules sont protégés par les cuisses dans une certaine mesure, et par leur relative mobilité. Cependant, s’ils

sont coincés contre la cuisse ou les os du bassin, et qu’une très grande force est appliquée (estimée supérieure à 50 kg), une rupture de l’albuginée peut se produire qui provoque un saignement dans l'espace limité de la tunique vaginale, avec formation d’une hématocèle. Si la force appliquée est encore plus importante, la tunique vaginale peut aussi se rompre, induisant un saignement dans l'aine et le périnée avec une contusion évidente.

I.7.2.3 Diagnostic L’identification doit se faire directement à partir de l'anamnèse et de la découverte d'une tuméfaction scrotale avec ou sans contusion. L’exception à cela est la luxation, pour laquelle la lésion testiculaire peut parfois passer inaperçue en raison d’autres traumatismes plus importants (Ko et al. 2004). Pour éviter de manquer une luxation, les urgentistes doivent toujours y penser et examiner systématiquement le scrotum chez tous les patients traumatisés. La découverte de l’absence d’un testicule mérite une imagerie transversale (habituellement une tomodensitométrie car le patient a souvent d’autres traumatismes) pour confirmer la présence et la localisation du testicule. Les luxations peuvent être réduites manuellement sous anesthésie dans certains cas, mais elles nécessiteront souvent une réduction par incision inguinale et fixation. Il est devenu courant d’utiliser l'échographie pour évaluer un testicule tuméfié douloureux après un traumatisme, en réservant souvent l’exploration chirurgicale et la réparation aux patients ayant des signes de rupture de l’albuginée. Quelle est, cependant, la sensibilité de l’échographie pour effectuer ce diagnostic ? La plupart des articles qui préconisent l'échographie ne peuvent malheureusement pas donner cette information de manière fiable. Les médecins n'ont pas exploré chirurgicalement les patients ayant une albuginée intacte à l'échographie, et peuvent ainsi avoir manqué des cas de rupture (faux négatifs). En effet, les études dans lesquelles l'exploration a été effectuée indépendamment des résultats de l’échographie suggèrent que l'échographie n'est pas fiable pour prédire l'intégrité de l’albuginée (Ugarte et al. 1990 ; Cass et Luxenberg 1991 ; Corrales et al. 1993 ; Mulhall et al. 1995). L’histoire de l’échographie dans cette pathologie reflète celle de nombreux tests diagnostiques émergeant en médecine : enthousiasme initial (1980–1990) suivi par un réalisme sain (1995–2005). Cependant, l'échographie par sonde de 7,5 MHz est encore largement utilisée pour les traumatismes testiculaires contondants, et elle a peut-être deux rôles : Éliminer ou confirmer toute anomalie (au sens large) de la structure testiculaire. L’hétérogénéité du parenchyme est évocatrice d'un hématome intra-testiculaire, et la perte de continuité de l’albuginée est évocatrice d’une rupture. Ces deux résultats

I.7.2 Traumatismes testiculaires contondants

indiquent des degrés importants de traumatisme et, du fait de la non fiabilité de l’échographie pour le diagnostic de rupture, ils doivent être considérés comme une indication d’exploration chirurgicale s’il existe une importante tuméfaction scrotale. Éliminer toute pathologie fortuite telle qu’une tumeur. Un tel résultat aura évidemment de profondes implications quant à l’abord chirurgical.

I.7.2.4 Traitement conservateur versus chirurgical C’est le problème le plus controversé des traumatismes testiculaires contondants. Il existe en gros deux écoles de pensée : exploration chirurgicale soit de tout patient présentant une tuméfaction importante soit sur la base de signes de rupture à l’échographie en dépit des avertissements ci-dessus. Pour déterminer la meilleure stratégie, il est nécessaire de définir l’objectif le plus important. Celui-ci doit être la fertilité, avec de préférence la préservation d’un testicule qui soit fonctionnel ou, pour le moins, esthétique. En mettant la fertilité en tout premier lieu, il existe des preuves selon lesquelles un traumatisme unilatéral peut avoir un impact négatif. Expérimentalement chez le rat, il existe une réduction significative de l’inhibine B sérique après un traumatisme unilatéral, suggérant une réduction de la spermatogenèse (Ozkan et al. 2003). Cela est corroboré par d’autres études chez le rat qui ont montré une réduction du nombre de cellules germinales à la fois dans le testicule traumatisé et dans le controlatéral (Srinivas et al. 2002). Une certaine protection est obtenue si le testicule traumatisé est excisé rapidement ou par administration intraveineuse de ciclosporine au rat (Srinivas et al. 1999). Cette dernière attitude est compatible avec le concept immunitaire de l’altération de la fertilité, le traumatisme rompant la barrière hémato-testiculaire. Si le problème est une réponse immunitaire due à une lésion de la barrière hémato-testiculaire, la réparation pourrait ne pas être suffisante pour la corriger et une orchidectomie immédiate pourrait être une meilleure option. Il existe à ce propos des éléments contradictoires : dans la seule étude humaine publiée, la réparation et la sauvegarde du testicule semblent bien protéger d’une altération de la fertilité (Lin et al. 1998), mais chez le rat l’orchidectomie semblait être plus protectrice (Shaul et al. 1997). Selon les données actuellement disponibles, la réparation et la sauvegarde sembleraient être le traitement de choix de la rupture testiculaire. Le second problème lié à l’exploration chirurgicale immédiate est la conservation du testicule. Toutes les données suggèrent que la probabilité de sauvegarde du testicule est plus grande en cas d’exploration immédiate, de drainage de l’hématocèle et de réparation de l’albuginée. L’une des séries les plus citées est celle de Cass et Luxenberg (1991) : chez 72 patients présentant un traumatisme contondant, le taux de sauvegarde du testicule a été de 94 % en cas d’exploration immédiate contre 79 % pour le traitement conservateur de première intention. Altarac (1994) a également montré

163

une tendance à l’augmentation de la sauvegarde du testicule quand l’exploration est précoce, et, de plus, l’exploration a réduit l’invalidité et accéléré la guérison.

I.7.2.4.1 Chirurgie des traumatismes testiculaires contondants

L’indication de la chirurgie est une importante tuméfaction scrotale, indépendamment des résultats de l’échographie. La procédure est effectuée par incision scrotale, et l’hématocèle est drainée. Le testicule, l’épididyme et la partie inférieure du cordon spermatique sont exposés. Le testicule est examiné à la recherche de lésions de l’albuginée et de toute extrusion de tissu testiculaire. Ce dernier sera dévitalisé et devra être excisé ; toute tentative de réintégration de force de ce tissu dans le testicule est contre-productive car elle augmente la pression intra-testiculaire et peut léser le testicule dans sa totalité. L’albuginée est ensuite fermée en utilisant un surjet résorbable tel que le Vicryl 3/0 ou 4/0. Si l’hématocèle est extensive, il est approprié de laisser un drain : certains auteurs recommandent un système de drainage fermé tel qu’un drain aspiratif, d’autres préconisent un système ouvert tel qu’un drain de Penrose. Un pansement de gaze et un suspensoir scrotal sont mis en place.

I.7 I.7.2.5 Suivi post-opératoire Au bout de 4 semaines, les patients traumatisés doivent être réexaminés en consultation externe pour vérifier que tout s’arrange bien, à moins que l’évolution clinique ne mérite une consultation plus précoce. Un suivi complémentaire et une analyse du sperme ne sont probablement pas appropriés : en général, aucune analyse de sperme n’a été effectuée avant le traumatisme pour comparaison. Une infécondité survenant par la suite doit être explorée comme toute autre infécondité.

Bibliographie Altarac S (1994) Management of 53 cases of testicular trauma. Eur Urol 25:119 – 123 Cass AS, Luxenberg M (1991) Testicular injuries. Urology 37:528 – 530 Corrales JG, Corbel L, Cipolla B et al (1993) Accuracy of ultrasound diagnosis after blunt testicular trauma. J Urol 150: 1834 – 1836 Ko SF, Ng SH, Wan YL et al (2004) Testicular dislocation: an uncommon and easily overlooked complication of blunt abdominal trauma. Ann Emerg Med 43:371 – 375 Lin WW, Kim ED, Quesada ET et al (1998) Unilateral testicular injury from external trauma: evaluation of semen quality and endocrine parameters. J Urol 159:841 – 843 Mulhall JP, Gabram SG, Jacobs LM (1995) Emergency management of blunt testicular trauma. Acad Emerg Med 2: 639 – 643 Ozkan KU, Kucukaydin M, Muhtaroglu S et al (2003) Serum inhibin B levels reflect contralateral testicular damage following unilateral testicular trauma. Urol Int 71:73 – 76 Shaul DB, Xie HW, Diaz JF et al (1997) Surgical treatment of

164

I.7 Problème : urgences en andrologie testicular trauma: effects on fertility and testicular histology. J Paediatr Surg 32:84 – 87 Srinivas M, Chandrasekharam VV, Degaonkar M et al (2002) Effects of unilateral grade 1 testicular injury in the rat. Urology 60:548 – 551

Srinivas M, Hashim S, Mitra DK (1999) Unilateral blunt testicular trauma in pre-pubertal rats. Paediatr Surg Int 15:457 – 460 Ugarte R, Spaedy M, Cass AS (1990) Accuracy of ultrasound in diagnosis of rupture after blunt testicular trauma. Urology 36:253 – 254

I.7.3 Fractures péniennes W. D. Aiken

Messages clés

I.7

Une fracture pénienne est une fissure de la tunique albuginée du corps caverneux due à un traumatisme contondant du pénis en érection. Les fractures péniennes sont principalement associées à des faux pas du coït au cours desquels une force coïtale excessive est utilisée. Une détumescence subite semble être le discriminant clinique le plus utile entre une véritable fracture pénienne et une rupture des veines péniennes, principal diagnostic différentiel. Le diagnostic est généralement établi sur les seuls résultats cliniques. L’échographie et l’IRM peuvent être utiles dans les cas atypiques ou ambigus, ainsi que pour déterminer la localisation et l’étendue de la rupture de la tunique. La réparation chirurgicale précoce donne un meilleur résultat fonctionnel et esthétique, et une moindre fréquence de complications.

I.7.3.1 Définition de la maladie Une fracture pénienne est une blessure catastrophique qui survient lorsqu'il y a rupture de l’albuginée du corps caverneux suite à un traumatisme contondant du pénis en érection.

I.7.3.2 Étiologie et pathogenèse Pendant l’érection, l’albuginée qui entoure les corps caverneux devient résistante, étirée et amincie à 0,25–0,5 mm par rapport à ses 2 mm d’épaisseur à l’état flaccide (Bitsch et al. 1990). Une fracture pénienne survient quand le pénis en érection est soumis à une charge axiale ou tranversale soudaine, comme lors d’un traumatisme contondant, ce qui provoque une augmentation instantanée de la pression intracaverneuse qui dépasse la résistance à la traction de l’albuginée, provoquant ainsi sa rupture (Penson et al. 1992). Dans la société occidentale, cette lésion se produit le plus souvent au cours d’une activité sexuelle avec partenaire ou auto-érotique, mais elle peut aus-

si survenir lorsque l’homme se retourne dans son lit et dans d’autres circonstances inhabituelles (Aiken et al. 2001 ; Mydlo 2001). Au cours de l’activité sexuelle avec une partenaire, un faux pas du coït au cours duquel le pénis en érection glisse hors du vagin et entre en collision avec le périnée, le haut de la cuisse, ou la symphyse pubienne, est le mécanisme le plus fréquent. La fracture pénienne peut survenir dans n’importe quelle position coïtale, et semble être liée à l'utilisation d’une force coïtale excessive (Eke 2002). Une vigoureuse manipulation manuelle du pénis par le ou la partenaire a également été décrite comme cause de fracture pénienne (Aiken et al. 2001). Les tentatives d’obtenir une détumescence par manipulation brutale du pénis en érection représentent la cause la plus fréquente de fracture pénienne des suites de cas rapportées dans certaines cultures, et cette cause est considérée comme due à une fausse information concernant les tissus du pénis (Zargooshi 2000). Dans une fracture pénienne, la rupture soudaine de l’albuginée provoque l'extravasation immédiate de sang du corps caverneux sous-jacent dans les tissus périphériques du pénis, provoquant une hémorragie interstitielle et une détumescence immédiate. Le fascia de Buck qui recouvre le site de rupture de la tunique est généralement déchiré et le sang à ainsi accès à l’espace périnéal superficiel, mais il est limité par un fascia de Colles (dartos) intact. Dans 10 à 20 % des cas, il se produit une lésion urétrale simultanée (Aiken et al. 2001 ; Mydlo 2001). Rarement, il peut y avoir une section complète du corps spongieux/de l’urètre et des deux corps caverneux, avec un pont dorsal d’albuginée préservée, sous les pédicules neurovasculaires péniens.

I.7.3.3 Symptomatologie I.7.3.3.1 Antécédents

La période de temps entre la blessure et la visite chez le médecin est très variable, et le retard est souvent dû à l’embarras et dans certains cas à l'ignorance quant à la nature de la blessure et à la nécessité de soins médicaux urgents. L’anamnèse implique typiquement un faux pas du coït ou un incident sexuel clairement identifiable, résultant en une blessure contondante du pénis en érection. Au moment de la blessure,

I.7.3 Fractures péniennes

une forte douleur pénienne d’apparition brutale est ressentie et un craquement ou un claquement est généralement entendu, associé à une détumescence immédiate accompagnée d’une tuméfaction, contusion et déformation progressives du pénis. Un antécédent de saignement urétral sous forme de sang au méat n’est pas toujours présent en cas de lacération urétrale associée. L’aggravation de la douleur et de la tuméfaction péniennes lors d’une tentative de miction ou l’impossibilité d’uriner sont également observées en cas de lacération urétrale associée.

I.7.3.4 Examen clinique Le patient suspect d'avoir une fracture du pénis doit être examiné de manière professionnelle et compatissante en prenant soin de préserver l'intimité et la dignité du patient. Les organes génitaux externes doivent être complètement exposés et le méat urétral externe examiné pour rechercher la présence de sang. En cas d'importante tuméfaction pénienne d’un pénis non circoncis, il peut être difficile de localiser le méat pour l’examiner. La présence et l'étendue de toute tuméfaction, contusion et déformation du pénis doivent être notées ainsi que toute tuméfaction et coloration inhabituelle du scrotum. Le pénis doit être intégralement palpé de façon systématique, en commençant par la partie distale et en continuant vers la partie proximale. On rencontre une tuméfaction, une ecchymose et une déformation diffuses du pénis dans la plupart des cas. Dans les cas où le fascia de Buck est assez bien préservé et recouvre le site de rupture de la tunique, une tuméfaction ferme, lisse, sensible, discrète et fixe correspondant à un hématome au point de rupture de la tunique peut être palpée et est appelée le signe du rolling (Naraynsingh et al. 1998). Les deux tiers des déchirures de la tunique se produisent sur la partie proximale du pénis ou près de la jonction pénoscrotale.

La cavernosographie est toutefois limitée par un taux important de faux-négatifs (Mydlo 2001) et elle est considérée comme étant potentiellement nuisible au tissu érectile (Mc Aninch 2004). L’échographie a été décrite comme étant utile à la localisation du site de rupture de la tunique (Ciciliato et al. 2002), ce qui est intéressant quand on souhaite faire une approche focale. L’IRM a été décrite comme fournissant des détails anatomiques précis dans la délimitation du site et de l'extension de la rupture de la tunique, dans le diagnostic de lésion associée de l’urètre, et pour différencier des cas équivoques, tels qu’une rupture de la veine pénienne, des cas de véritable rupture de la tunique (Uder et al. 2002). Elle a l'avantage d’être non invasive, mais c’est une modalité d’imagerie coûteuse et non disponible partout.

I.7.3.6 Diagnostic différentiel Le principal diagnostic différentiel est la rupture de la veine dorsale profonde du pénis, qui est également observée lors de traumatisme contondant du pénis en érection, habituellement pendant l'activité sexuelle ; elle se manifeste par une douleur, une tuméfaction et une contusion immédiates du pénis et, fréquemment, un bruit de craquement ou de claquement au moment de la blessure (Nehru-Babu et al. 1999). Une soudaine détumescence est le plus utile discriminant clinique chez les patients avec suspicion de fracture du pénis, car une détumescence pénienne immédiate ne se produit pas en cas de rupture de la veine dorsale (Aiken et al. 2001). À l'examen clinique, on peut observer une tuméfaction, contusion et déformation importantes du pénis, et la cavernosographie, l'échographie ou l'IRM peuvent être nécessaires pour permettre d'exclure une fracture pénienne dans ces cas.

I.7.3.7 Traitement I.7.3.5 Bilan Le diagnostic de la très grande majorité des cas de fracture pénienne est entièrement fondé sur les données cliniques et des explorations de confirmation ne sont pas habituellement nécessaires. Des examens peuvent cependant être utilisés dans le but de confirmer un cas équivoque de fracture pénienne suspectée, de diagnostiquer ou confirmer une suspicion de lacération urétrale associée, et de mettre en évidence le site de rupture de la tunique, permettant ainsi une approche chirurgicale plus limitée ou ciblée. Une analyse urinaire de routine doit être effectuée à la recherche de globules rouges dont la présence suggère une possible lésion urétrale associée et doit inciter à demander une urétrographie rétrograde. L’examen avéré permettant le diagnostic de fracture pénienne est la cavernosographie. Celle-ci implique l'injection de 50 mL d'un produit de contraste hydrosoluble dans les corps caverneux sous contrôle radiographique. La localisation de toute extravasation du produit de contraste est notée et elle indique le site de rupture de la tunique.

165

Le traitement des fractures péniennes est passé d’une approche conservatrice à celle d’une réparation chirurgicale précoce de l’albuginée déchirée. Cela repose sur de nombreux cas rapportés au cours des deux dernières décennies, documentant des résultats uniformément meilleurs avec la chirurgie lorsqu’elle est historiquement comparée à une approche conservatrice (Eke 2002). Une incision circonférencielle balanopréputiale est le plus souvent utilisée et a l'avantage d'exposer pleinement la totalité du corps du pénis jusqu’au niveau du fascia de Colles (dartos). Certains chirurgiens conseillent une incision limitée, sous anesthésie locale, directement sur le site de rupture de la tunique (Naraynsingh et al. 1998). Ceci nécessite la localisation préopératoire du site de fracture, soit par l’examen, qui n'est pas toujours fiable, soit par l’imagerie, qui n’est pas nécessaire en cas d’incision balanopréputiale. Les ruptures de la tunique ont typiquement une orientation transversale et surviennent dans la partie proximale du pénis, à proximité de la jonction pénoscrotale. Quel que soit le type d'incision, l'hématome est évacué, l'hémorragie est contrôlée

I.7

166

I.7 Problème : urgences en andrologie

et les bords de la tunique rompue sont régularisés et rapprochés par des points séparés à résorption lente 3/0, en s’assurant que les nœuds soient inversants. En cas de lésion urétrale simultanée, l'urètre est principalement réparé sur un cathéter en silicone 16 F en utilisant des points séparés résorbables 4/0. Le fascia de Buck est refermé, la peau est retournée et une circoncision peut être faite à ce moment. Les patients quittent l’hôpital le premier jour après l’opération, les rapports sexuels sont interdits pour une période de 6 semaines et les patients doivent être réexaminés à 3 mois.

I.7.3.8 Résultats du traitement Les séquelles potentielles des fractures péniennes sont une dysfonction érectile, une anomalie de courbure pénienne, une douleur lors de l'érection et des rapports, un nodule pénien, et un diverticule pulsatile. Des séries récentes de réparations chirurgicales immédiates ont montré des résultats uniformément meilleurs, avec une fréquence rapportée moins élevée des séquelles mentionnées ci-dessus par comparaison au traitement conservateur, ce qui suggère que la réparation chirurgicale immédiate diminue le risque de complications (Eke 2002).

I.7

I.7.3.9 Pronostic Le pronostic du retour et du maintien d’une fonction sexuelle normale après une fracture pénienne est excellent si une réparation chirurgicale immédiate est effectuée (Zargooshi 2002).

I.7.3.10 Prévention Dans les cultures où l’on observe une auto-manipulation en force du pénis en érection pour obtenir sa détumescence, une éducation à la Santé concernant les tissus du pénis est nécessaire afin de décourager cette pratique (Zargooshi 2000).

Bibliographie Aiken W, Johnson L, Mayhew R, Tulloch T (2001) A ten year review of suspected penile fractures seen at two Jamaican hospitals. WIMJ 50 [Suppl 6]: 25 Bitsch M, Kromann-Andersen B, Schou J, Sjøntoft E (1990) The elasticity and the tensile strength of the tunica albuginea of the corpora cavernosa. J Urol 143:642 Ciciliato S, Bucci S, Liguori G, Marega D, Trombetta C (2002) Ultrasonographic diagnosis of penile fracture. Arch Ital Urol Androl 74:302 Eke N (2002) Fracture of the penis. Br J Surg 89:555 McAninch J (2004) Editorial comment on management of penile fracture. J Trauma 56:1140 Mydlo J (2001) Surgeon experience with penile fracture. J Urol 166:526 Naraynsingh V, Mahaaraj D, Kuruvilia T, Ramsewak R (1998) Simple repair of fractured penis. J R Coll Surg Edinb 43:97 Nehru-Babu M, Hendry D, Ai-Saffar N (1999) Rupture of the dorsal vein mimicking fracture of the penis. BJU Int 84:179 Penson D, Seftel A, Krane R, Frohrib D, Goldstein I (1992) The haemodynamic pathophysiology of impotence following blunt trauma to the erect penis. J Urol 148:1171 Uder M, Gohl D, Takahashi M, Derouet H, Defreyne L, Kramann B et al (2002) MRI of penile fracture: diagnosis and therapeutic follow-up. Eur Radiol 12:113 Zargooshi J (2000) Penile fracture in Kermanshah, Iran: report of 172 cases. J Urol 164:364 Zargooshi J (2002) Penile fracture in Kermanshah, Iran: the long term results of surgical treatment. BJU Int 89:890

I.7.4 Priapisme P. Kumar, D. J. Ralph

Messages clés Une analyse des gaz du sang caverneux et une échographie doppler couleur facilitent le diagnostic de priapisme. Le priapisme ischémique à bas débit est une urgence chirurgicale, car la nécrose du muscle lisse et la fibrose du pénis sont les séquelles à long terme d’un traitement retardé. L’aspiration du sang caverneux stagnant et l’injection d’agents sympathomimétiques constituent le premier stade du traitement du priapisme ischémique. Des mesures chirurgicales plus invasives, dont la création d’une dérivation et l’implantation d’une prothèse pénienne, doivent être considérées en cas d’échec du premier stade du traitement. L’angiographie et l’embolisation sélective de l’artère honteuse constituent le traitement de choix du priapisme artériel.

I.7.4.1 Définition Le priapisme est défini comme un état pathologique dans lequel l'érection pénienne persiste au-delà de ou sans liaison avec une stimulation sexuelle.

I.7.4.2 Étiologie et pathogenèse Malgré les progrès dans la connaissance de la physiopathologie de l’érection, le priapisme reste une énigme diagnostique et thérapeutique. Le priapisme ischémique à bas débit et le priapisme artériel à haut débit sont les deux types principaux. Le priapisme ischémique est le plus souvent idiopathique, bien que sa prévalence soit plus élevée dans certains groupes de patients tels que ceux qui ont une drépanocytose

I.7.4 Priapisme Tableau I.7.5. Causes de priapisme ischémique Catégorie

Sous-types

Idiopathique Maladie générale

Hypertension Diabète Polyarthrite rhumatoïde

Hématologique

Drépanocytose Thrombophilie Autres hémoglobinopathies Leucémie Myélome

Traitement pharmacologique de la dysfonction érectile

Papavérine PGE1 intracaverneuse Inhibiteurs de PDE5 Alprostadil Phentolamine

Pharmacothérapie et autres médicaments

Phénothiazines Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Anticoagulants Antihypertenseurs Alcool Marijuana Cocaïne

Tumeurs solides

Cancer de la vessie Cancer de la prostate Cancer du rein métastatique

Autres

Nutrition parentérale totale, amylose, rage, appendicite

(Adeyoju 2002). Le priapisme artériel est dû à un flux sanguin artériel non régulé dans le pénis, habituellement consécutif à une lacération de l’artère caverneuse après un traumatisme pénien ou périnéal. L’identification du type de priapisme et l'utilisation d'un protocole de prise en charge par paliers sont essentielles. La détumescence pénienne et la préservation de la fonction sexuelle à long terme sont les objectifs du traitement. Bien que la plupart des cas de priapisme ischémique soient idiopathiques, diverses maladies systémiques et pharmacothérapies sont associées à cette affection et peuvent donner des indices quant à l'étiologie (Tableau I.7.5). La cause la plus fréquente du priapisme est l'injection intracaverneuse d’agents vasoactifs (papavérine ou prostaglandine E1).

I.7.4.3 Signes cliniques et examens complémentaires La durée de la tumescence est indicative de la probabilité d’efficacité de l'aspiration et des procédures de dérivation dans le traitement du priapisme ischémique. Des lésions du muscle lisse se sont probablement produites si plus de 12 h se sont

écoulées, et les patients doivent être avertis qu’une dysfonction érectile à long terme est probable chez au moins 50 % d’entre eux, même si le traitement initial est couronné de succès (Winter 1988). Une dysfonction érectile préexistante doit également être recherchée, car elle aura une influence sur tout traitement chirurgical proposé. L'absence de douleur pourrait indiquer que le pénis est perfusé avec du sang oxygéné et qu’un priapisme artériel est le plus probable. Des antécédents de traumatisme pénien ou périnéal, le plus souvent pendant l'activité sexuelle, lors d’activités de jeux ou de sport, pourraient aussi indiquer la présence d'une lésion de l’artère caverneuse ou de la honteuse interne à l’origine d’un haut débit. Le corps spongieux n'est généralement pas atteint dans le priapisme ; un pénis rigide avec gland flaccide est donc la constatation habituelle. Une contusion pénienne ou périnéale peut être observée en cas de priapisme prolongé ou lorsqu’un traumatisme est un facteur étiologique. Une sensibilité marquée du corps caverneux pourrait indiquer que le priapisme est de type ischémique. En cas de priapisme artériel, le pénis peut n’être que partiellement en érection, et une pression ferme appliquée sur la zone périnéale peut produire une détumescence. Un examen abdominal et pelvien complet avec toucher rectal doit être pratiqué, car le priapisme peut résulter de localisations métastatiques péniennes secondaires d’un cancer primitif à distance (Schroeder-Printzen et al. 1994 ; Kvarstein 1996 ; Nezu et al. 1998). L’aspiration du sang du corps caverneux fournit des informations qui aident à distinguer les états de bas et haut débit (Montague et al. 2003). L’analyse doit comprendre le pH, la pO2, la pCO2 et une mesure de la glycémie. Dans le priapisme artériel, les gaz du sang caverneux sont proches de la saturation artérielle normale, tandis que dans le priapisme ischémique on observe une hypoxie et une acidose (Broderick et Harkaway 1986) (Tableau I.7.6). L'échographie permet d’évaluer le flux sanguin pénien sans danger et est non invasive. Dans le priapisme artériel les vitesses du flux sanguin sont élevées dans le corps caverneux. Une turbulence du flux survient au niveau d’un éventuel pseudoanévrisme ou d'une fistule traumatique d’une artère caverneuse. Le périnée, ainsi que le pénis lui-même, doivent être examinés, car les blessures surviennent plus fréquemment dans la partie proximale de la vascularisation artérielle du pénis. En cas de priapisme ischémique le débit sanguin dans le pénis est faible ou inexistant.

Tableau I.7.6. Valeurs typiques des gaz du sang caverneux Pénis flaccide normal

Priapisme ischémique

Priapisme artériel

pH

7,35

< 7,25

7,4

pO2

40 mmHg

< 30 mmHg

50–90 mmHg

pCO2

50 mmHg

> 60 mmHg

40–50 mmHg

Glycémie

4–8

1000–10 000 ng/mL (5000–50 000 UI/L) Et/ou LDH 1,5–10 × niveau normal supérieur Et absence de métastases viscérales non pulmonaires Tumeur primitive médiastinale à cellules germinales avec ou sans autres facteurs de risque Tumeur du testicule ou rétropéritonéale primitive Et présence de métastases viscérales non pulmonaires (foie, SNC, os, intestin) Et/ou marqueurs élevés AFP > 10 000 ng/mL Et/ou βhCG > 10 000 ng/mL (50 000 UI/L) Et/ou LDH > 10 × taux normaux

Toute localisation primitive Et présence de métastase viscérale non pulmonaire (foie, SNC, os, intestin) Tout niveau de marqueur

I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM

de spermatozoïdes, alors qu’une chimiothérapie ou une radiothérapie plus intensives peuvent provoquer une azoospermie définitive (Petersen et al. 1994 ; Eberhard et al. 2004). Cependant, pour la plupart des patients recevant un traitement standard, la capacité de reproduction redeviendra la même qu’avant traitement, dans les 2 à 3 ans suivant la fin du traitement (Eberhard et al. 2004). Nous manquons de moyens permettant d’identifier les patients susceptibles de développer une stérilité permanente. C’est pourquoi, la cryopréservation de sperme est recommandée. Les techniques de reproduction assistées, comme l'ICSI (intracytoplasmic sperm injection, injection intracytoplasmique de spermatozoïde), ont augmenté pour ces patients la possibilité de devenir père. La dissection rétropéritonéale des ganglions lymphatiques peut induire une éjaculation rétrograde, même si les techniques chirurgicales visant à épargner les nerfs réduisent ce risque. Le CTCG est associé à un hypogonadisme, et le traitement peut en outre diminuer les taux de testostérone ; les patients traités pour un CTCG doivent être considérés à risque de développer une insuffisance androgénique. Les effets secondaires à long terme comprennent aussi un risque accru de maladie cardiovasculaire et de deuxième cancer (Huddart et al. 2003 ; Zagars et al. 2004). I.8.2.1.10 Prévention

Voir « Carcinome in situ du testicule » plus loin.

I.8.2.2 Carcinome in situ du testicule

I.8.2.2.2 Étiologie et pathogenèse

On ne connaît pas encore l’étiologie des tumeurs testiculaires malignes. Cependant, de plus en plus d’indications nous permettent d’affirmer que les cellules du CIS existent déjà pendant la vie fœtale, vraisemblablement des cellules primordiales germinales/gonocytes à un moment très précoce au cours du développement intra-utérin (Rajpert-De Meyts et al. 1996). Un risque élevé de maladie testiculaire maligne a été observé chez les patients présentant des étas intersexués en raison d’une insensibilité aux androgènes ou certaines formes de dysgénésie gonadique. Les hommes ayant des antécédents de cryptorchidie ont un risque 5 à 10 fois plus élevé de CIS ou de CTCG (Giwercman et al. 1993). Selon certaines hypothèses, la transformation maligne des gonocytes en cellules de CIS résulterait d’un déséquilibre entre l’effet des estrogènes et des androgènes en faveur des hormones sexuelles féminines. Ce déséquilibre pourrait s’expliquer par des facteurs endogènes. L’hypothèse a aussi été avancée que l’exposition à des substances chimiques présentes dans l'environnement et ayant des effets estrogéniques ou anti-androgéniques pourraient augmenter le risque de CIS (Skakkebæk et al. 2001). D’après les données disponibles, un CIS implique un risque très élevé de développement ultérieur d’une tumeur invasive. Ainsi, chez les hommes inféconds, 70 % des patients chez qui un CIS a été diagnostiqué ont développé un cancer au cours des 7 années du suivi. Aucune régression spontanée du CIS n'a été rapportée, il est donc probable que tous les CIS deviennent tôt ou tard des CTCG (Giwercman et al. 1993). La transformation du CIS en tumeur invasive dépend probablement de l’action des stéroïdes sexuels et/ou des gonadotrophines. Le CIS peut évoluer en séminome ou en non séminome.

I.8.2.2.1 Définition de la maladie

Le terme « carcinome in situ » (CIS) du testicule correspond à un aspect histologique caractéristique qui précède tout type de CTCG, à l'exception des séminomes spermatocytaires. L’association entre le CIS et le développement ultérieur d'un CTCG a été décrite pour la première fois par Skakkebaek en 1972. Dans la plupart des cas, les cellules du CIS sont situées dans les tubes séminifères, avec des cellules de Sertoli d’apparence normale. Dans certains cas, les autres cellules de la spermatogenèse, y compris les spermatides, peuvent être présentes dans les tubes contenant un CIS. Les cellules du CIS possèdent des caractéristiques cellulaires typiques de la malignité avec un noyaux volumineux et irrégulier, des blocs grossiers de chromatine et souvent de multiples noyaux (Skakkebæk 1978). Le cytoplasme est abondant et riche en glycogène. Outre le terme « CIS » d’autres appellations ont été utilisées telles que « gonocytome in situ », « néoplasie des cellules germinales intratubulaires » et « séminome in situ ».

187

I.8.2.2.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, investigations techniques, examens de laboratoire Certains groupes à risque élevé de CIS ont été identifiés, les chiffres entre parenthèses indiquant le pourcentage d’individus ayant un CIS (Giwercman 1992) :

1. CTCG unilatéral (5–6 % dans le testicule controlatéral) 2. Antécédents de cryptorchidie (2–3 %) 3. Infécondité avec trouble de la spermatogenèse (2–3 % des patients qui présentent une azoospermie non obstructive) 4. Tumeur à cellules germinales extragonadique (50 %) 5. État intersexué avec chromosome Y (25–50 %). Le CIS n'est habituellement associée à aucun symptôme spécifique, bien que quelques patients aient observé une légère réduction de la taille voire de la sensibilité du testicule. Aucune tumeur n’est perceptible à la palpation. Cependant, l’échographie des testicules révèle une microlithiase testiculaire (MT), foyers échogènes multiples, uniformes et sans ombre, au sein du testicule (Lenz et al.1987 ; von Eckardstein et al. 2001).

I.8

188

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

Dans les groupes 1 et 2 (ci-dessus), la présence de MT était associée à un risque d’environ 20 % de CIS (Lenz et al. 1996 ; von Eckardstein et al. 2001). Cependant, l’absence de MT n’exclut pas la présence d’un CIS (Lenz et al. 1996). Il n’existe pas de marqueurs sériques spécifiques utilisables pour le diagnostic de CIS. La méthode diagnostique la plus sûre dans le cas du CIS est la biopsie chirurgicale à ciel ouvert. Les lésions de CIS étant souvent disséminées à l’ensemble du testicule, un seul prélèvement tissulaire de 3 mm de diamètre est très sensible (95 %) pour le diagnostic de CIS (Dieckmann et al. 1999). Lorsqu’il est réalisé par un anatomopathologiste entraîné, le diagnostic peut être fait à partir d’une coloration standard des échantillons (hématoxyline-éosine). Cependant, le dépistage du CIS peut être facilité par des marqueurs immunohistochimiques tels que les phosphatases alcalines placenta-like ou d’autres. À ce jour, on ne connaît pas la sensibilité de la biopsie à l’aiguille ou de l’aspiration à l’aiguille fine. Le dépistage du CIS par biopsie doit être proposé aux groupes à risque mentionnés précédemment. En cas de CTCG, on peut biopsier le testicule controlatéral, en fonction des recommandations locales. En cas de tumeur extragonadique à cellules germinales, une biopsie bilatérale est recommandée. En ce qui concerne les hommes inféconds avec ou sans antécédents de cryptorchidie, une échographie de prédépistage peut être pratiquée et restreindre la biopsie aux patients atteints de MT. Les patients présentant un état intersexué nécessitent un traitement individualisé, mais il faut prendre en compte le risque élevé de malignité.

En cas de CTCG unilatéral et de CIS de la gonade controlatérale, ou dans les rares cas de CIS bilatéral, il est recommandé de pratiquer une irradiation locale. L’irradiation est fractionnée en doses de 2 Gy et la dose totale doit être comprise entre 16 et 20 Gy (Petersen et al. 2002 ; Schmoll et al. 2004). L’avantage de l'irradiation par rapport à l'orchidectomie est que le patient produira toujours de la testostérone endogène si le testicule est laissé en place. Dans plus de 50 % de ces cas, le traitement androgénique substitutif ne sera pas nécessaire (Petersen et al. 2002). Cependant, la radiothérapie n’est pas recommandée si l’autre testicule est exempt de lésion maligne, car la spermatogenèse est irréversiblement détruite par ce traitement. Il convient donc d’effectuer une cryoconservation du sperme avant irradiation pour CIS.

I.8.2.2.6 Résultats du traitement

En cas d’orchidectomie, la maladie est guérie et il n'existe aucun risque de développement tumoral ultérieur. Des cas anecdotiques de CTCG ont été décrits suite à une irradiation testiculaire pour CIS (Petersen et al. 2002). Cependant, dans de tels cas, la dose était de 14 Gy et aucun échec du traitement n'a été rapporté suite à une radiothérapie de 16 Gy. On doit garder à l’esprit que les patients sont susceptibles de développer une insuffisance des cellules de Leydig et donc un hypogonadisme, conséquence de l’orchidectomie mais aussi de l’irradiation testiculaire.

I.8 I.8.2.2.4 Diagnostic différentiel

I.8.2.2.7 Pronostic

Pour un anatomopathologiste entraîné, le diagnostic histologique de CIS ne présente habituellement aucune difficulté. Des spermatogonies grandes et anormales, souvent observées dans les testicules d’hommes inféconds ou dans les gonades cryptorchides, peuvent être prises à tort pour des cellules de CIS. Dans de tels cas, les marqueurs immunohistochimiques (voir plus haut) peuvent être utiles.

Voir « Résultats du traitement » plus haut.

I.8.2.2.8 Prévention

La prévention n’est pas possible, mais le dépistage du CIS doit être envisagé en prévention du TGCC.

I.8.2.2.5 Traitement

Bibliographie

L'objectif du traitement du CIS testiculaire est de prévenir le CTCG. Le choix du traitement dépend de l’unilatéralité ou de la bilatéralité de l’atteinte. Si l’atteinte est unilatérale (la biopsie de l’autre testicule doit également être effectuée car 5–6 % des CIS sont bilatéraux), comme c’est le plus souvent le cas chez les hommes inféconds ou en cas de testicules cryptorchides, l'orchidectomie est le traitement de choix. Il faut ensuite effectuer la procédure habituelle de classification par stades et exclure des métastases qui n’ont cependant pas été observées dans le CIS testiculaire isolé.

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I.8.2 Cancer du testicule, CIS, microcalcifications, classification TNM Dieckmann KP, Souchon R, Hahn E, Loy V (1999) False-negative biopsies for testicular intraepithelial neoplasia. J Urol 162:364 – 368 Eberhard J, Stahl O, Giwercman Y, Cwikiel M, Cavallin-Stahl E, Lundin KB, Flodgren P, Giwercman A (2004) Impact of therapy and androgen receptor polymorphism on sperm concentration in men treated for testicular germ cell cancer: a longitudinal study. Hum Reprod 19:1418 – 1425 Giwercman A (1992) Carcinoma-in-situ of the testis: screening and management. Scand J Urol Nephrol 148 [Suppl]:1 – 47 Giwercman A, von der Maase H, Skakkebæk NE (1993) Epidemiological and clinical aspects of carcinoma in situ of the testis. Eur Urol 23:104 – 114 Horwich A (1995) Testicular cancer. In: Horwich A (ed) Oncology – a multidisciplinary textbook. Chapman and Hall, London pp 485 – 498 Huddart RA, Norman A, Shahidi M, Horwich A, Coward D, Nicholls J, Dearnaley DP (2003) Cardiovascular disease as a long-term complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 21:1513 – 1523 International Germ Cell Cancer Collaborative Group (1997) International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 15:594 – 603 Klepp O, Dahl O, Flodgren P, Stierner U, Olsson AM, Oldbring J, Nielsson S, Daehlin L, Tornblom M, Smaland R, Starkhammar H, Abramsson L, Wist E, Raabe N, Edekling T, CavallinStahl E (1997) Riskadapted treatment of clinical stage I non-seminoma testis cancer. Eur J Cancer 7:1038 – 1044 Lenz S, Giwercman A, Skakkebæk NE, Bruun E, FrimodtMøller C (1987) Ultrasound in detection of early neoplasia of the testis. Int J Androl 10:187 – 190 Lenz S, Skakkebæk NE, Hertel NT (1996) Abnormal ultrasonic pattern in contralateral testes in patients with unilateral testicular cancer. World J Urol 14:S55–S58 Mostofi FK, Sesterhenn IA (1998) Histological typing of testis tumours. WHO International classification of tumours. Springer, Berlin Heidelberg New York Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A, Rørth M, Skakkebæk NE (1994) Dose-dependent impairment of testicular function in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for germ cell cancer. Ann Oncol 5:355 – 358 Petersen PM, Giwercman A, Daugaard G, Rorth M, Petersen JH, Skakkeaek NE, Hansen SW, von der Maase H (2002) Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin Oncol 20:1537 – 1543

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189

I.8

190

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3 Inflammations péniennes F.-M. Köhn

Messages clés Les andrologues accordent une attention particulière à l’inspection et à la palpation de la région génitale de l’homme, ils doivent donc connaître les lésions dermatologiques significatives du pénis. Les dermatoses inflammatoires du pénis peuvent être les symptômes de maladies générales ou des altérations spécifiques de la région génitale. Les diagnostics différentiels des dermatoses péniennes comprennent les infections, les balanites, les affections néoplasiques, les traumatismes, les maladies papulosquameuses ou systémiques, les réactions médicamenteuses fixées, les dermatites de contact allergiques ou irritatives et diverses autres lésions. Certains hommes peuvent aussi être inquiets de la découverte d’altérations péniennes qui sont des variantes physiologiques telles que des glandes sébacées hétérotopiques ou des papules péniennes perlées.

I.8

mes peuvent être aussi préoccupés par la découverte d’altérations péniennes qui sont des variants physiologiques tels que des glandes sébacées hétérotopiques (Fig. I.8.2) ou des papules péniennes perlées.

I.8.3.2 Papules péniennes perlées I.8.3.2.1 Définition

Structures anatomiques normales situées au niveau du gland du pénis. I.8.3.2.2 Étiologie et pathogenèse

Histologiquement, ces papules sont des angiofibromes des extrémités avec acanthose, tissu conjonctif dense et riche complexe vasculaire (Ackerman et Kronberg 1973).

I.8.3.1 Introduction

I.8.3.2.3 Signes cliniques

Les dermatoses inflammatoires du pénis peuvent être les symptômes de maladies générales ou des altérations spécifiques de la région génitale. Le diagnostic différentiel comprend les maladies infectieuses ou les néoplasies bénignes et malignes. Souvent les patients ne consultent leur médecin que si les troubles péniens provoquent des douleurs ou affectent les rapports sexuels. Les diagnostics différentiels des dermatoses péniennes comprennent les infections, les balanites, les maladies néoplasiques, les traumatismes, les maladies systémiques ou papulosquameuses, les réactions médicamenteuses fixées, les dermatites de contact allergiques ou irritatives et diverses autres lésions (English et al.1997 ; Köhn et al. 1999 ; Buechner 2002 ; Bunker 2001, 2004). Cette section sera uniquement consacrée aux maladies péniennes inflammatoires les plus importantes. À l'inverse, les hom-

Les papules péniennes perlées sont de la même couleur que la peau, asymptomatiques, se présentant parfois sous la forme de papules hyperkératosiques de 1 à 2 mm ayant une distribution circonférencielle autour de la couronne du gland (Fig. I.8.3). Leur incidence est supérieure à 30 % (Rehbein 1977 ; Rufli et al. 1978).

Fig. I.8.2. Glandes sébacées hétérotopiques

Fig. I.8.3. Papules péniennes perlées

I.8.3.2.4 Diagnostic différentiel

Bien que les papules perlées du pénis soient typiques, elles sont fréquemment diagnostiquées par erreur comme des condylomes ou des glandes sébacées ectopiques.

I.8.3 Inflammations péniennes

I.8.3.2.5 Traitement

I.8.3.3.5 Traitement

Aucun traitement n'est recommandé et les patients doivent être rassurés sur l'innocuité des papules perlées du pénis. Toutefois, elles ont aussi été traitées par laser au dioxyde de carbone et cryochirurgie (Magid et Garden 1989 ; Ocampo-Candiani et Cueva-Rodriguez 1996 ; Lane et al. 2002).

Le traitement n'est généralement pas indiqué. Un traitement local par corticostéroïdes est recommandé en cas de chronicité avec douleur.

I.8.3.3 Lymphangite sclérosante du pénis I.8.3.3.1 Définition

La maladie est provoquée par un vaisseau lymphatique thrombosé ou sclérosé. I.8.3.3.2 Étiologie et pathogenèse

Ce trouble survient le plus souvent après une activité sexuelle vigoureuse et se résout spontanément. Cependant, il peut également être associé à des infections sexuellement transmises sous-jacentes (Rosen et Hwong 2003).

I.8.3.3.3 Signes cliniques

Le symptôme typique de la lymphangite sclérosante non vénérienne est un cordon induré, minimalement sensible, qui implique le sillon de la couronne (Fig. I.8.4).

I.8.3.3.6 Pronostic Évolution auto-limitée.

I.8.3.4 Balanite et balanoposthite I.8.3.4.1 Définition

La balonoposthite est une inflammation des muqueuses contiguës et opposées du gland (balanite) et du prépuce (posthite, Fig. I.8.5). I.8.3.4.2 Étiologie et pathogenèse

Le diagnostic différentiel de la balanoposthite comprend de nombreuses maladies infectieuses et non infectieuses (Tableau I.8.6). Certaines balanoposthites ne peuvent être classées. Cependant, il a pu être démontré qu'elles avaient en commun des signes cliniques et histopathologiques. La balanite a été diagnostiquée chez 11 % des 2006 patients qui fréquentaient une clinique de médecine urogénitale (Birley et al. 1993). Dans la population générale, l'incidence de la balanite est fonction de l’existence ou non d’une circoncision.

I.8.3.3.4 Diagnostic différentiel

Une induration à type de cordon, soudaine et presque indolore, à la face dorsale du pénis est due à la maladie de Mondor du pénis qui peut être traitée par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (Sasso et al. 1996).

Fig. I.8.4. Lymphangite sclérosante du pénis

191

Fig. I.8.5. Balanoposthite aiguë après infection à Candida albicans (plusieurs jours après le début du traitement antimycotique)

I.8

192

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Tableau I.8.6. Infections péniennes dermatologiquement importantes (selon English et al. 1997 ; Köhn et al. 1999)

I.8

Infections mycosiques

Candida spp Malassezia furfur Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes Histoplasma capsulatum Blastomycosis dermatitidis Cryptococcus neoformans Penicillium marneffei

Infections bactériennes

Streptocoques β−hémolytiques du groupe A Streptocoques β−hémolytiques du groupe B Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus milleri, groupe HB5 Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Haemophilus parainfluenza Klebsiella Enterococcus faecalis Proteus mirabilis Morganella Gardnerella vaginalis Bacteroides spp Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium celatum Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Calymmatobacterium granulomatis

Infections virales

Infections parasitaires

Herpes simplex virus Papillomavirus humain Virus varicello-zonateux Molluscum contagiosum Entamoeba histolytica Trichomonas vaginalis Sarcoptes scabiei Leishmania spp

Une étude transversale randomisée de 398 patients dermatologiques a mis en évidence une balanite chez 2,3 % des hommes circoncis et 12,5 % des hommes non circoncis. Chez les diabétiques, la balanite a une prévalence de 34,8 % dans la population non circoncise (Fakjian et al. 1990). Les micro-organismes à l’origine des lésions du pénis forment un groupe hétérogène et comprend des agents mycosiques, bactériens, parasitaires et viraux (Tableau I.8.7). Les infections mycosiques et bactériennes prennent principalement la forme d’une balanite ou d’une balanoposthite et parfois celle d’ulcérations ou de gangrène. Les causes les plus fréquentes de balanite ou balanoposthite infectieuses sont Candida et Streptococcus spp. Cependant, les anaérobies sont aussi souvent retrouvés chez les hommes non circoncis (76 %) ayant une balanoposthite (Masfari et al. 1983). Bacteroides spp sont les micro-organismes prédominant des balanites anaérobies (Cree et al. 1982). Dans les pays tropicaux ou chez les patients infectés par le VIH, même les infections rares du pénis doivent être évoquées (p. ex. leishmaniose, lèpre, mycobactériose). Les

Tableau I.8.7. Diagnostic différentiel des balanites et des balanoposthites (selon Johnson 1993, Köhn et al. 1999) Infections Intertrigo non spécifique Traumatismes Allergies ou dermatite de contact allergique ou irritative Psoriasis vulgaire Balanite circinée du syndrome de Reiter Éruptions médicamenteuses fixées Néoplasies malignes Balanite à plasmocytes Lichen scléreux et atrophique Pemphigus

infections parasitaires dermatologiques significatives du pénis sont celles à Trichomonas et la gale. Des lésions du gland et du prépuce (balanoposthite) ont été observées chez 34 % des 46 hommes présentant une trichomonase ; elles étaient à prédominante érosive (Michalowski 1981). I.8.3.4.3 Signes cliniques

La balanite peut être aiguë ou chronique. Les symptômes typiques de la balanite sont l'érythème (100 %), la tuméfaction (91 %), l’écoulement (73 %), la dysurie (13 %), le saignement (2 %) et parfois une ulcération du gland (1 %) (Escala et Rickwood 1989). Un prurit nocturne et des papules érythémateuses excoriées du pénis sont typiques de la gale.

I.8.3.4.4 Diagnostic différentiel

Les diagnostics différentiels sont résumés dans le Tableau I.8.6. I.8.3.4.5 Traitement

Le traitement de la balanoposthite est fonction des agents ou des maladies étiologiques. Par conséquent, on pratique un traitement antibactérien, anti-inflammatoire ou une circoncision, en particulier en cas de balanoposthite récidivante.

I.8.3.4.6 Pronostic

Le pronostic dépend de l'étiologie de la balanite.

I.8.3 Inflammations péniennes

I.8.3.5 Lichen scléro-atrophique I.8.3.5.1 Définition

Le lichen scléro-atrophique est un processus sclérotique chronique d’étiologie inconnue. I.8.3.5.2 Étiologie et pathogenèse

193

Un lichen scléreux a été retrouvé chez 68 des 207 patients présentant des carcinomes malpighiens et des condylomes géants. La région anatomique de prédilection du lichen scléreux est le prépuce (Velazquez et Cubilla 2003). En revanche, 5 des 86 hommes non circoncis présentant un lichen scléreux génital avaient des caractéristiques histopathologiques malignes ou prémalignes (trois carcinomes malpighiens, une érythroplasie de Queyrat, un carcinome verruqueux). Le temps moyen écoulé depuis l'apparition du lichen scléreux était de 17 ans. Une infection par le HPV 16 a été détectée par PCR chez quatre de ces patients (Nasca et al. 1999).

On a évoqué des facteurs traumatiques, une maladie auto-immune, des facteurs génétiques et hormonaux. I.8.3.5.3 Signes cliniques

La maladie a une localisation prédominante (83 %) dans la région génitale, et elle est principalement observée chez les hommes non circoncis d’âge moyen (Meffert et al. 1995 ; English et al. 1997). Cependant, l’examen clinique de 100 garçons avant circoncision pour phimosis a révélé un lichen scléro-atrophique dans 14 cas (Chalmers et al. 1984). En général, le lichen scléro-atrophique est diagnostiqué dans 3,6–19 % des prépuces enlevés pour diverses raisons (English et al. 1997). La maladie est caractérisée par des macules et des plaques érythémateuses, qui deviennent des papules ou des plaques blanches atrophiques et scléreuses du gland et du prépuce (Fig. I.8.6). Alors que les lésions précoces sont asymptomatiques, les patients signalent plus tard un prurit, des brûlures, une diminution de la sensibilité du gland, des érections douloureuses, une sténose du méat, des adhérences entre le prépuce et le gland, ou un phimosis. Des hémorragies, des érosions et des ulcérations peuvent également être observées dans ces lésions.

I.8.3.5.4 Diagnostic différentiel

Vitiligo, dépigmentation post-inflammatoire, cicatrices chirurgicales ou post-traumatiques, cicatrices pemphigoïdes. I.8.3.5.5 Traitement

Le traitement comprend la circoncision, le traitement local par des corticostéroïdes (clobétasol) ou des immunomodulateurs (tacrolimus), la vaporisation par laser au dioxyde de carbone, et l'application locale d'agents antibactériens en cas de surinfection (Neill et Ridley 2001). Le traitement par le propionate de testostérone est une option généralement non recommandée de nos jours. Les patients qui présentent un lichen scléreux et atrophique doivent être régulièrement surveillés.

I.8 I.8.3.5.6 Pronostic

Dans de rares cas, un carcinome verruqueux ou à cellules squameuses peut se développer sur des lésions de lichen scléreux et atrophique.

I.8.3.6 Balanite circonscrite à plasmocytes (balanite de Zoon) I.8.3.6.1 Définition

La balanite circonscrite à plasmocytes est une maladie chronique présente chez les hommes d’âge moyen non circoncis et chez les hommes âgés. Le trait histologique dominant est la prédominance des plasmocytes.

I.8.3.6.2 Étiologie et pathogenèse

Fig. I.8.6. Lichen scléro-atrophique

L'étiologie de la balanite circonscrite à plasmocytes est inconnue. Une mauvaise hygiène et une infection chronique par Mycobacterium smegmatis, des facteurs physiques tels que la chaleur, le frottement ou un traumatisme, des agents exogènes et des processus immunologiques inconnus impliquant

194

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

des anticorps de classe IgE pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de la balanite de Zoon (English et al. 1997). I.8.3.6.3 Signes cliniques

La maladie se présente sous la forme d’une plaque lisse, solitaire, brillante, érythémateuse, sur le gland et/ou le prépuce (Kumar et al. 1995). Parfois la couleur est similaire à celle du poivre de Cayenne. Des variantes cliniques de type érosif ou végétatif sont connues (Johnson 1993). La lésion est asymptomatique à l'exception d'un prurit modéré. Le diagnostic de la balanite à plasmocytes doit être confirmé par des biopsies et des examens histopathologiques. Les caractéristiques histologiques sont une atrophie épidermique, la perte des crêtes du rete de Malpighi, une spongiose, et un infiltrat dense du derme par des plasmocytes, et des lymphocytes disséminés. Une extravasation érythrocytaire et un dépôt d'hémosidérine ne sont pas constants (Fig. I.8.7 ; Kumar et al. 1995). I.8.3.6.4 Diagnostic différentiel

I.8

Le diagnostic différentiel de la balanite à plasmocytes comprend l'érythroplasie de Queyrat, la maladie de Paget extramammaire, les éruptions médicamenteuses fixées, les dermatites allergiques de contact, le psoriasis, l’eczéma, le lichen plan, le lichen simple chronique, le lichen scléro-atrophique, l'infection par le HPV, le sarcome de Kaposi, la syphilis secondaire, la balanite à Candida, le syndrome de Reiter et le pemphigus vulgaire. I.8.3.6.5 Traitement

Des effets positifs sur la maladie ont été rapportés après traitement par les corticostéroïdes, la circoncision, des agents antimicrobiens et le laser au dioxyde de carbone.

I.8.3.6.6 Pronostic

C’est une maladie chronique avec une mauvaise réponse au traitement. Aucune association avec le cancer du pénis.

I.8.3.7 Balanite circinée I.8.3.7.1 Définition

Le syndrome de Reiter est défini par la triade arthrite réactionnelle, conjonctivite et urétrite ; en outre, une variété de symptômes mineurs tels qu'une diarrhée, des maladies inflammatoires des yeux et des lésions cutanéomuqueuses peuvent être présents.

I.8.3.7.2 Étiologie et pathogenèse

La pathogenèse de cette maladie est incomplètement comprise. Certaines infections génitales et gastro-intestinales déclenchent le syndrome chez les patients génétiquement prédisposés (positivité du HLA-B27 jusque dans 90 %). Les agents infectieux impliqués comprennent Chlamydia trachomatis, Shigella flexneri, Salmonella spp, Yersinia enterocolitica, Campylobacter spp, Ureaplasma urealyticum et Neisseria gonorrhoeae (Adimora et al. 1994). Les infections génitales à Chlamydia sont celles qui sont les plus souvent associées au syndrome de Reiter (50 % des patients mâles). L'incidence et la prévalence du syndrome de Reiter présentent des variations géographiques. On ne sait pas encore si les hommes sont plus fréquemment atteints que les femmes. I.8.3.7.3 Signes cliniques

La plupart des patients ont entre 30 et 40 ans. L’incidence du syndrome de Reiter chez les hommes de moins de 50 ans est de 3,5 par 100 000 (Michet et al. 1988). La balanite circinée est le signe cutané le plus fréquent chez les patients porteurs de cette maladie ; elle est observée chez 12–70 % des patients qui présentent un syndrome de Reiter (English et al. 1997). Les lésions sont indolores et se présentent sous forme de plaques à bords déchiquetés, serpigineuses, érythémateuses, parfois également érosives (Fig. I.8.8). Elles sont localisées sur le gland chez les hommes non circoncis. Chez les hommes circoncis, les lésions sont sèches et desquamantes, ressemblant à un psoriasis (Johnson 1993). L’aspect histopathologique est celui du psoriasis.

I.8.3.7.4 Diagnostic différentiel Fig. I.8.7. Balanite circonscrite à plasmocytes (balanite de Zoon)

Balanite candidosique.

I.8.3 Inflammations péniennes

195

I.8.3.8.2 Étiologie et pathogenèse

Les lésions du psoriasis sont caractérisées par une prolifération des kératocytes (réduction du cycle cellulaire épidermique de 311 à 36 h) et des mécanismes inflammatoires/immuns (nombre augmenté de cellules T) dans l’épiderme et le derme altérés. Le psoriasis d’apparition précoce est associé aux marqueurs HLA de classe I et II (B13, Bw57, Cw6, DR7). Les facteurs déclenchants sont les traumatismes (phénomène de Koebner), les infections (streptococciques), le stress et les médicaments, les infections, le stress et les médicaments (bloqueurs bêta-adrénergiques). Une infection par le VIH semble également être un déclencheur de psoriasis ano-génital (Weitzul et Duvic 1997). Fig. I.8.8. Balanite circinée

I.8.3.8.3 Signes cliniques

I.8.3.7.5 Traitement

Le meilleur traitement est l'application locale de doses modérées de corticostéroïdes. I.8.3.7.6 Pronostic Maladie subaiguë ou chronique.

I.8.3.8 Psoriasis vulgaire I.8.3.8.1 Définition

Le psoriasis vulgaire est une maladie chronique récidivante de la peau avec lésions érythrosquameuses. En plus du lichen plan, c’est la dermatose systémique la plus fréquente avec manifestation génitale facultative (Tableau I.8.8).

L'incidence du psoriasis dans les pays occidentaux varie entre 1 et 2 %. Le psoriasis a été diagnostiqué histologiquement chez 3 % des 60 patients de sexe masculin qui fréquentaient une institution clinique de médecine urogénitale (Hillman et al. 1992). Les lésions psoriasiques de la région génitale sont observées dans tous les groupes d'âge, de la petite enfance aux personnes âgées. Environ 25–50 % des études épidémiologiques signalent que le psoriasis génital est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (Farber et Nall 1992). Les signes cliniques du psoriasis pénien sont différents chez les hommes circoncis et non circoncis. Alors que les lésions psoriasiques apparaissent comme des plaques érythémateuses bien délimitées sans squames chez les hommes non circonsis (prépuce intact, Fig. I.8.9, I.8.10), les plaques psoriasiques sont érythémateuses, avec des accumulations variables de squames chez les hommes circoncis (Fig. I.8.11 ; Johnson 1993). À l'exception d'éventuels prurit ou augmentation de la sensibilité perçus lors des rapports sexuels, les lésions psoriasiques du pénis sont asymptomatiques.

Tableau I.8.8. Maladies papulosquameuses et générales avec lésions du gland et du prépuce (selon Johnson 1993 ; English et al. 1997 ; Köhn et al. 1999) Psoriasis vulgaire Lichen plan Lichen nitidus Dermatite séborrhéïque Dermatite atopique Pityriasis rosé Maladie de Crohn Rectocolite ulcéro-hémorragique Sarcoïdose Amylose Vitiligo Variantes du pemphigus Pemphigoïde bulleux

Dermatite herpétiforme Purpura de Henoch-Schönlein Granulomatose de Wegener Neurofibromatose Nécrobiose lipoïdique Syndrome hyperéosinophile Syndrome de Behçet Angiokératome corporel diffus Erythème polymorphe Lichen scléreux et atrophique Balanite circinée Mastocytose

Fig. I.8.9. Psoriasis vulgaire du pénis avec plaques non desquamantes à limites nettes

I.8

196

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.8.4 Diagnostic différentiel clinique

Balanite de Zoon, lichen plan, érythroplasie de Queyrat et maladie de Paget extramammaire.

I.8.3.8.5 Traitement

Le traitement comprend l'application locale de corticostéroïdes, de peinture de Castellani ou des analogues de la vitamine D.

I.8.3.8.6 Pronostic

Maladie chronique et récurrente. Des complications génitales associées au traitement du psoriasis, telles que le développement d'un épithélioma malpighien ou d’ulcérations génitales, ont été respectivement démontrées après PUVAthérapie et traitement local par le tazarotène (De la Brassinne et Richert 1992 ; Wollina 1998).

I.8.3.9 Lichen plan Fig. I.8.10. Psoriasis vulgaire du pénis

I.8

I.8.3.9.1 Définition

Le lichen plan est une dermatose inflammatoire affectant à la fois les muqueuses et l’épithélium kératinisé. Les organes génitaux sont touchés dans 25 % des cas.

I.8.3.9.2 Étiologie et pathogenèse

L'étiologie du lichen plan est inconnue. Les mécanismes immunologiques semblent jouer un rôle majeur. Une association avec l'hépatite C a été décrite (Tanei et al. 1997).

I.8.3.9.3 Signes cliniques

Fig. I.8.11. Psoriasis vulgaire du pénis avec une plaque desquamante

Le lichen plan du pénis se présente sous l’aspect de papules plates typiques de forme polygonale, à configuration annulaire, ainsi que de stries blanches (Fig. I.8.12, I.8.13). Des variants de type érosif sont également connus. Bien que les lésions génitales soient habituellement associées à un lichen plan dans d'autres régions cutanées, elles peuvent se développer comme une manifestation initiale ou exclusive du lichen plan. Dans les cas typiques le diagnostic est fait cliniquement ; dans les autres cas, l’analyse histologique des biopsies est nécessaire.

I.8.3 Inflammations péniennes

197

Fig. I.8.14. Éruption médicamenteuse fixée avec macule et vésication érythémateuse bien délimitées

ments systémiques ont été réalisés pour des lésions érosives par ciclosporine ou thalidomide (Perez-Alfonzo et al. 1987 ; Jemec et Baadsgaard 1993). Fig. I.8.12. Lichen plan du gland montrant des papules typiques polygonales, plates, abrasées de configuration annulaire et des stries blanches

I.8.3.9.6 Pronostic

Alors qu’une rémission spontanée avec hyperpigmentation post-inflammatoire peut être espérée dans la plupart des cas, les variantes érosives de cette maladie peuvent persister pendant des décennies (Johnson 1993). Il est extrêmement rare qu’un cancer épidermoïde se développe en lichen plan pénien (LealKhouri et Hruza 1994).

I.8.3.10 Éruptions médicamenteuses fixées I.8.3.10.1 Définition

Fig. I.8.13. Lichen plan pénien du fourreau pénien

Après sensibilisation à un médicament, les éruptions fixées apparaissent comme des macules ou des plaques érythémateuses bien démarquées, isolées ou multiples, qui peuvent aussi engendrer des bulles (Fig. I.8.14). Après exposition au même médicament, les lésions récidivent typiquement aux mêmes sites anatomiques.

I.8.3.9.4 Diagnostic différentiel clinique

I.8.3.10.2 Étiologie et pathogenèse

Le psoriasis, la balanite de Zoon, le lichen scléreux, les verrues virales (dont la papulose bowenoïde), l’hyperkératose figurée centrifuge atrophiante.

Les substances à l’origine des éruptions médicamenteuses fixées du pénis sont les tétracyclines, la doxycycline, les pénicillines, la phénolphtaléine, les sulfamides, les barbituriques, les salicylates, la dapsone, la griséofulvine, la carbamazépine, le dimenhydrinate, le métamizole, l'hydroxyzine hydrochloride et la colchicine. Des éruptions médicamenteuses ont aussi été rapportées après des rapports sexuels avec des femmes qui prenaient ce même médicament auquel leurs partenaires étaient hypersensibles (Zawar et al. 2004).

I.8.3.9.5 Traitement Le traitement du lichen plan pénien consiste en l'application locale de corticostéroïdes. Pour des cas individuels, des traite-

I.8

198

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.10.3 Signes cliniques

I.8.3.12 Dermatites de contact allergiques et irritatives du pénis

Pandhi et al. (1984) ont étudié les éruptions médicamenteuses fixées touchant exclusivement les organes génitaux de 60 patients de sexe masculin. Les zones atteintes étaient le gland, le sillon balano-prépucial et la peau du prépuce. Les principaux signes cliniques étaient une ulcération superficielle ou des zones pigmentées entourées par un halo érythémateux. On a même décrit des ulcérations.

I.8.3.12.1 Définition

I.8.3.10.4 Diagnostic différentiel

Tous les autres diagnostics différentiels de balanite aiguë ou de balanoposthite doivent être évoqués. I.8.3.10.5 Traitement

Application locale de corticostéroïdes. Identification et interruption du médicament responsable. I.8.3.10.6 Pronostic

Les éruptions médicamenteuses fixées guérissent en 2–3 semaines, laissant une hyperpigmentation post-inflammatoire.

I.8 I.8.3.11 Autres lésions du pénis d’origine médicamenteuse L'application topique prolongée de corticostéroïdes provoque une atrophie épithéliale et dermique de la région génitale (Stankler 1982). Une ulcération locale du pénis a été rapportée après injection sous-cutanée mal effectuée de papavérine (Borgström 1988). Des ulcérations du pénis peuvent aussi apparaître après injection de déqualinium, et chez 5–28 % des patients atteints de SIDA et traités par le foscarnet, un inhibiteur de la transcriptase inverse rétrovirale (Braun-Falco et Lukacs 1970 ; English et al. 1997). Puisque l’excrétion urinaire du foscarnet se fait sous une forme inchangée, il peut être responsable d'une dermatite irritative de contact induisant des ulcérations péri-urétrales. Les coumarines, dont la warfarine, peuvent provoquer une nécrose pénienne (Weinberg et al. 1983). La nécrose du pénis provoquée par les coumariniques est retrouvée chez les patients porteurs d’un déficit relatif en protéine C ; elle débute entre le 3e et le 10e jour de traitement (Barkley et al. 1989).

La dermatite de contact allergique est provoquée par une hypersensibilité retardée à médiation cellulaire de type IV, à certains allergènes. En revanche, la dermatite de contact irritative est une réaction inflammatoire non immunologique observée après exposition à un agent chimique ou physique. I.8.3.12.2 Étiologie et pathogenèse

Selon Johnson (1993), la dermatite de contact du pénis peut apparaître après un contact main-pénis, un rapport sexuel (sprays déodorants et douches d’hygiène féminine intime, lubrifiants contenant du propylène glycol) et comme manifestation locale d'une dermatite de contact généralisée. Les agents responsables de réactions allergiques dépendent de facteurs géographiques. Aux États-Unis, par exemple, une cause fréquente de dermatite de contact du pénis sont les congénères du pentadécylcatéchol (lière toxique ; Fisher 1996). D’autres allergènes souvent présents dans les préservatifs ou les diaphragmes en caoutchouc sont le mercaptobenzothiazole, le tétraméthylthiuram, le dithiocarbamate de zinc et le latex (Johnson 1993 ; English et al. 1997). La source de l'allergène peut être la matière du préservatif, le lubrifiant (conservateurs paraben) ou le spermicide (Johnson 1993). Les patients qui ont une lésion de la moelle épinière et utilisent un système de recueil de l’urine en caoutchouc ont un risque de développer une dermatite pénienne de contact due au caoutchouc ou aux articles en latex (Bransbury 1979). Certains préservatifs contiennent des anesthésiques locaux tels que la benzocaïne, qui est connue pour provoquer une dermatite de contact allergique du pénis (Placucci et al. 1996). Contrairement aux dermatites allergiques péniennes, les lésions irritatives de cette région sont plus fréquentes. La dermatite irritative à été diagnostiquée chez 72 % des patients qui présentaient une balanite récidivante ou non répondeuse au traitement (Birley et al. 1993). La dermatite irritative pénienne la plus fréquente est provoquée par le lavage (utilisation excessive de savons) ou un traitement excessifs (abus de pommades). Les techniques diagnostiques comprennent des tests cutanés par patch, et des examens histologiques et microbiologiques. I.8.3.12.3 Signes cliniques

La vascularisation pénienne étant plus active que dans la plupart des autres régions de la peau, la dermatite de contact allergique du pénis est plus floride et symptomatique, avec érythème, œdème, microvésiculation, érosions et exsudation (Fig. I.8.15). Les lésions les plus anciennes sont recouvertes de croûtes. Les érosions dues à un prurit intense peuvent s’infecter. Dans les cas d'allergie au latex en particulier,

I.8.3 Inflammations péniennes

199

I.8.3.13.2 Étiologie et pathogenèse

La dermatite atopique est une maladie multifactorielle à prédisposition génétique, impliquant des facteurs immunologiques et environnementaux (sensibilisation médiée par les IgE à une variété d’allergènes) et une sébostase.

I.8.3.13.3 Signes cliniques

Fig. I.8.15. Dermatite aiguë de contact du pénis

une tuméfaction et un prurit locaux peuvent être accompagnés de symptômes systémiques (urticaire) ou respiratoires.

I.8.3.12.4 Diagnostic différentiel

Tous les autres diagnostics différentiels de balanite ou de balanoposthite doivent être évoqués. I.8.3.12.5 Traitement

La dermatite allergique ou irritative pénienne est traitée par application locale de corticostéroïdes ou d’agents antimicrobiens. Dans les cas graves, des corticostéroïdes ou des antihistaminiques sont administrés par voie générale. I.8.3.12.6 Pronostic

Les hommes présentant une dermatite irritative du pénis ont une plus grande incidence de maladie atopique au cours de la vie et pratiquent plus fréquemment une toilette génitale quotidienne au savon. Chez la majorité (90 %) de ces patients, l’utilisation de crèmes et la restriction du lavage au savon suffisent à réduire les symptômes.

Les symptômes cutanés fréquents sont l’érythème, un lichen, des excoriations de grattage secondaire au prurit, une surinfection avec un impétigo. Une diathèse atopique a été mise en évidence chez plus de 70 % des hommes présentant une balanite irritative (Birley et al. 1993).

I.8.3.13.4 Diagnostic différentiel

Eczéma séborrhéique, psoriasis, dermatite irritative ou de contact.

I.8.3.13.5 Traitement

L’eczéma atopique du pénis est traité par application locale de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs (tacrolimus, pimécrolimus) ou d’agents antimicrobiens. Dans les cas sévères, les corticostéroïdes, la ciclosporine, les antibiotiques ou les antihistaminiques sont administrés par voie générale.

I.8.3.13.6 Pronostic Maladie chronique et récurrente, parfois auto-résolutive.

I.8.3.14 Eczéma séborrhéique I.8.3.14.1 Définition

I.8.3.13 Dermatite atopique

Dermatose érythrosquameuse chronique des zones cutanées riche en follicules sébacés (scalp, face, tronc et région génitale).

I.8.3.13.1 Définition

Les termes de « dermatite » et « d'eczéma » sont souvent utilisés comme synonymes. L’eczéma atopique est une diathèse atopique ; les autres symptômes peuvent être des allergies à médiation IgE, telles que rhinite, conjonctivite ou asthme, une augmentation des taux sériques d’IgE, une peau sèche (sébostase) ou une prédisposition familiale.

I.8.3.14.2 Étiologie et pathogenèse

Pityrosporum ovale, une levure commensale de l'épiderme et des follicules, a un rôle important dans la pathogenèse de l’eczéma séborrhéique. L’eczéma séborrhéique est plus souvent retrouvé chez les hommes ayant une infection par le VIH.

I.8

200

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.3.14.3 Signes cliniques Les localisations typiques de cette maladie sont le cuir chevelu, la glabelle, les sourcils, les sillons nasolabiaux et le conduit auditif externe, mais également la région génitale. Les symptômes cliniques sont des érythèmes couleur saumon avec desquamation. I.8.3.14.4 Diagnostic différentiel Eczéma atopique, psoriasis, dermatite irritative ou de contact. I.8.3.14.5 Traitement Le traitement comprend l'application locale de corticostéroïdes ou d’antimycosiques tels que les imidazoles. I.8.3.14.6 Pronostic Dans la plupart des cas, maladie sans gravité ; le traitement de la maladie n'est pas indispensable.

I.8 Bibliographie Ackerman AB, Kronberg R (1973) Pearly penile papules. Acral angiofibromas. Arch Dermatol 108:673 – 675 Adimora AA, Hamilton H, Holmes KK, Sparling PF (1994) Sexually transmitted diseases. McGraw-Hill, New York Barkley C, Badalament RA, Metz EN, Nesbitt J, Drago JR (1989) Coumarin necrosis of the penis. J Urol 141:946 – 948 Birley HD, Walker MM, Luzzi GA, Bell R, Taylor-Robinson D, Byrne M, Renton AM (1993) Clinical features and management of recurrent balanitis; association with atopy and genital washing. Genitourin Med 69:400 – 403 Borgström E (1988) Penile ulcer as complication in self-induced papaverine erections. Urology 32:416 – 417 Bransbury AJ (1979) Allergy to rubber condom urinals and medical adhesives in male spinal injury patients. Contact Dermatitis 5:317 – 323 Braun-Falco O, Lukacs I (1970) Dequalinium necrosis. Dtsch Med Wochenschr 95:1115 – 1117 Buechner SA (2002) Common skin disorders of the penis. BJU Int 90:498 – 506 Bunker CB (2001) Topics in penile dermatology. Clin Exp Dermatol 26:469 – 479 Bunker CB (2004) Male genital skin disease. Saunders, Edinburgh Chalmers RJ, Burton PA, Bennett RF, Goring CC, Smith PJ (1984) Lichen sclerosus et atrophicus. A common and distinctive cause of phimosis in boys. Arch Dermatol 120: 1025 – 1027 Cree GE, Willis AT, Phillips KD, Brazier JS (1982) Anaerobic balanoposthitis. Br Med J Clin Res Ed 284:859 – 860

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201

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I.8.4 Cancer du pénis I. D. C. Mitchell

Messages clés Les tumeurs masculines rares peuvent avoir une présentation retardée. Le carcinome malpighien représente 95 % des tumeurs malignes. Le traitement de la maladie locale et celui des ganglions loco-régionaux doivent tous deux être évoqués dans le cadre de la prise en charge de la maladie. Un traitement selon plusieurs modalités est à l’étude pour traiter les maladies avancées.

I.8.4.1 Définition Le cancer pénien est rare, on estime son incidence à 1 pour 100 000, ce qui représente 0,4–0,6 % des cancers touchant les hommes dans les pays occidentaux. Cette tumeur touche généralement le gland et/ou le prépuce. Dans plus de 90 % des cas, il s'agit d'un cancer épidermoïde, mais d’autres tumeurs ont été observées, comme p. ex. le mélanome. Il est très rare dans les pays occidentaux mais plus répandu dans d’autres pays comme le Brésil ou l’Inde.

I.8.4.2 Étiologie et pathogenèse On suppose qu'une infection ou une inflammation chroniques est à l’origine des modifications qui conduisent à une transformation maligne. On a donc relié la maladie à l’âge, au phimosis, aux infections virales, aux catégories socio-économiques défavorisées et au tabagisme. On remarque que bien que l’âge avancé du patient soit un facteur, l’âge médian de déclaration de la maladie est de 60 ans, cette maladie n'est donc pas totalement inhabituelle chez des hommes plus jeunes. Le phimosis est très fréquent chez les patients présentant cette maladie. On estime que les conditions observées sous le prépuce mènent au développement de la

tumeur. L’étude des cultures qui préconisent une circoncision précoce comme la religion juive renforcent cette idée, puisque le cancer pénien y est presque inconnu. Cependant, une circoncision tardive ne semble pas offrir de protection, comme le montre l'observation des populations Bantu d’Afrique du Sud. Des données récentes du programme SEER n’ont montré aucune différence « raciale » d’incidence du cancer pénien entre populations blanche et afro-américaine. Cette étude n’a pas non plus montré de différence entre les hommes mariés et ceux qui ne l’ont jamais été. Des recherches postérieures sur la pathogenèse tumorale ont trouvé un lien entre cette tumeur et le papilloma virus humain (HPV). Les HPV de type 16, 18 et 33 en particulier ont été impliqués.

I.8.4.3 Symptomatologie Cette tumeur est souvent dépistée tardivement et ceci a été mis en évidence par les enquêtes. Le dépistage tardif peut être lié à la gêne, mais aussi au fait qu’un prépuce non rétractile peut cacher la lésion primitive. Lorsqu’une lésion est dissimulée par le prépuce, le début peut être marqué par un saignement, des pertes malodorantes, un nodule induré sous le prépuce, voire par la détection de ganglions inguinaux anormaux. Les lésions primaires peuvent être ulcéreuses ou exophytiques. On recommande une biopsie chez tout patient ayant une lésion persistante sur le pénis. Outre une lésion localisée sur le pénis, une proportion significative des patients, pouvant atteindre 50 %, auront une adénopathie inguinale palpable, l'aine doit donc être examinée avec attention lors de la consultation. Lorsque ces ganglions sont examinés histologiquement, 30–60 % sont inflammatoires ; cependant, une étude récente suggère que le pourcentage de ganglions palpables présentant une métastase était beaucoup plus élevé. Il existe deux systèmes de classification par stades de ces tumeurs : celui de Jackson (1966) et la TNM (1997), tous deux présentés dans le Tableau I.8.9.

I.8

202

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle Tableau I.8.9. Classification par stade de Jackson et classification TNM des tumeurs péniennes Classification par stade de Jackson–1966 I

Tumeur limitée au gland, ou au prépuce, ou aux deux

II

La tumeur atteint le fourreau pénien ou les corps caverneux : ganglions négatifs

III

Tumeur limitée au pénis, avec métastases ganglionnaires inguinales opérables

IV

La tumeur s'étend au-delà du fourreau pénien avec métastases ganglionnaires inguinales ou à distance inopérables ou métastases à distance

Classification TNM (1997) T–Tumeur primitive TX

Tumeur non évaluable

T0

Aucun signe de tumeur primitive

Tis

Carcinome in situ

Ta

Cancer verruqueux non invasif

T1

La tumeur envahit le chorion

T2

La tumeur envahit les corps spongieux ou caverneux

T3

La tumeur envahit l'urètre ou la prostate

T4

La tumeur envahit d'autres structures adjacentes

N–Ganglions lymphatiques régionaux

I.8

NX

Non évaluable

N0

Pas de métastases ganglionnaires régionales

N1

La tumeur envahit un seul ganglion lymphatique inguinal superficiel

N2

La tumeur envahit plusieurs ganglions inguinaux superficiels ou de façon bilatérale

N3

La tumeur envahit des ganglions lymphatiques inguinaux profonds ou pelviens, unilatéraux ou bilatéraux

M–Métastases à distance MX

Non évaluables

M0

Pas de métastases à distance

M1

Métastases à distance présentes

I.8.4.4 Diagnostic différentiel De nombreuses lésions peuvent ressembler au cancer du pénis et doivent être éliminées avant de porter le diagnostic définitif et de lancer un traitement. Ce sont les condylomes acuminés, la tumeur de Buschke-Lowenstein, le chancre, le chancre mou, le lymphogranulome vénérien, le granulome inguinal et la tuberculose. Ces différents diagnostics possibles renforcent la nécessité d’une biopsie avant tout traitement.

I.8.4.5 Traitement La décision thérapeutique du cancer pénien doit envisager de concert le traitement de la maladie locale et celui de l’extension métastatique qui lui est lié, car le devenir du patient à long

terme dépend des deux. Nombre d'options thérapeutiques sont disponibles pour le traitement local du cancer du pénis ; le traitement optimal dépend souvent d’un grand nombre de facteurs et devra être adapté à chaque patient. Le carcinome in situ a pu être traité avec succès de diverses manières, dont l’application locale de 5-fluoro-uracile, le laser au CO2, la cryothérapie, la technique microchirurgicale de Mohs (TMM) et l’excision chirurgicale avec greffe de peau si indiquée. Dans le cas du traitement de lésions plus importantes, stades T1 et T2 approprié, le concept de préservation de l'organe est devenu de plus en plus important. Le traitement consiste ainsi généralement en une chirurgie conservatrice avec reconstruction ou en une radiothérapie, bien que la TMM ait ses partisans. Pour la radiothérapie, on a décrit l’utilisation de techniques différentes, à savoir à faisceau externe, curiethérapie, irradiation externe. Il existe des effets secondaires importants avec la radiothérapie qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale de sauvetage, et actuellement la plupart des équipes semblent préférer l’approche chirurgicale. Cependant, lorsque l’on effectue une pénectomie partielle traditionnelle ou une approche reconstructive avec greffe de peau, des précautions doivent être prises de façon à laisser au patient, quand cela est approprié, un moignon suffisant pour lui permettre d’avoir une bonne hygiène ainsi qu’une fonction sexuelle. Des études rétrospectives ont montré que ces deux modalités permettaient un bon contrôle local, mais il existe des effets secondaires bien connus liés à ces traitements. Il est probable qu'à l'avenir, on essaiera des approches combinées de façon à réduire la morbidité de ces traitements. Cependant, en cas de tumeurs plus étendues et de lésions de stades T3 et T4, la chirurgie est souvent pratiquée pour le contrôle local, bien que certains aient préconisé une chimioradiothérapie comme pour le cancer de l’anus. L'incertitude et la controverse la plus importante dans la prise en charge de cette maladie concerne le traitement des ganglions lymphatiques inguinaux et pelviens. Le cancer pénien est l’une des rares tumeurs malignes pour lesquelles la lymphadénectomie peut augmenter la survie. Cette augmentation de la survie semble plus marquée quand l’atteinte est de faible volume (ganglions impalpables) ; cependant, cette procédure induit une morbidité significative et nécessite une amélioration de la sélection des patients éligibles pour une lympadénectomie. Certains doutes persistent aussi quant aux bienfaits de le lymphadénectomie pelvienne chez ces patients, car la survie des patients avec ganglions positifs est extrêmement faible. L’expérience du traitement des autres cancers malpighiens, tels que le cancer de l'anus ou de la vulve, suggérerait qu’un traitement incluant plusieurs modalités serait optimal chez les patients ayant une maladie avancée. La chimiothérapie n’est un traitement reconnu dans le cancer du pénis que dans le cas du traitement local du carcinome in situ par le 5-fluoro-uracile ; cependant, des données probantes ont montré que la polychimiothérapie pourrait jouer un rôle dans le traitement des tumeurs malignes du pénis. Du fait de la rareté de la maladie, des essais multicentriques devront être réalisés pour évaluer la validité de ces traitements médicamenteux, mais il semble exister une base rationnelle à ces traitements.

I.8.5 Circoncision

I.8.4.6 Résultats du traitement Il est habituellement possible d'obtenir un bon contrôle local du cancer du pénis avec tous les traitements proposés pour le stade précoce (Ta–T2), mais pour des maladies plus avancées la chirurgie est habituellement préférée. Les taux de survie du cancer du pénis sont récapitulés dans le Tableau I.8.10. Tableau I.8.10. Taux de survie en cas de cancer du pénis. Les pourcentages sont une moyenne de survie à 5 ans dans diverses études Traitement

Survie (%) au stade tumoral I

II

III

IV

Chirurgie

65

42

27

0

Radiothérapie

68

51

21

5

Adapté d’après Gillenwater J, Howards S, Grayhack J, Mitchell ME (2001) Adult and Pediatric Urology, 4th edn. Lippincott, Wilkins & Williams, Philadelphia, p. 1990

203

l’ablation d’une atteinte de faible volume (lymphadénectomie préventive) donnait un avantage en terme de survie par rapport à un traitement plus tardif des ganglions cliniquement atteints. L’amélioration de la survie de certains patients doit être mise en balance avec la forte morbidité de la lymphadénectomie. Le grade tumoral a effectivement une certaine importance pronostique qui reflète probablement la propension des tumeurs peu différenciées à métastaser, mais il ne faut pas oublier que les tumeurs bien différenciées métastasent aussi.

I.8.4.8 Prévention Comme décrit précédemment, la circoncision précoce peut prévenir le développement du cancer du pénis, mais des études épidémiologiques récentes réalisées en Scandinavie ont montré qu'une bonne hygiène associée à une amélioration du statut socio-économique pouvaient aussi entraîner une diminution de l'incidence de cette maladie.

I.8.4.9 Remarques I.8.4.7 Pronostic Comme on peut le voir dans la section précédente, les patients qui présentent une maladie localisée ont un bon pronostic ; cependant, en cas de signes de dissémination (sauf en cas de d’atteinte minime des ganglions inguinaux) les résultats du traitement sont plutôt décevants. Plusieurs études rétrospectives ont montré qu'une atteinte ganglionnaire avait un impact important sur la survie. D’autres études ont aussi montré que

Une augmentation de l'incidence du cancer du col de l'utérus et de la vulve a été démontrée chez les partenaires de patients présentant des tumeurs malignes du pénis. Cette observation semble assurément confirmer qu'il existe probablement un facteur transmissible commun au développement de ces maladies. On a récemment exprimé l’espoir que la vaccination contre le HPV préviendrait le cancer du col, et on espère qu’une approche similaire pourrait porter ses fruits dans la prévention du développement du cancer du pénis chez certains patients.

I.8.5 Circoncision C.F.Heyns, J.N. Kriegerl

Messages clés La circoncision est l’intervention chirurgicale la plus ancienne que l’on connaisse, et elle a généré plus de controverses qu’aucune autre opération. Les indications médicales de la circoncision comprennent le phimosis pathologique (cicatriciel), le paraphimosis récidivant, la balanite récidivante, le condylome acuminé impliquant le prépuce et le gland, la lésion coïtale récidivante du prépuce, et la mise en place d’une prothèse pénienne. La circoncision néonatale peut réduire le risque d’infection des voies urinaires d’un facteur trois à sept mais le risque d’infection des voies urinaires chez un nourrisson non circoncis est seulement d’environ 1 %. Le risque d’infection sexuellement transmises (IST), dont le VIH, peut être deux à huit fois plus élevé chez les hom-

mes non circoncis, mais il n’y a à ce jour pas de preuves que la circoncision soit une stratégie rentable au plan coûtefficacité pour réduire les taux d’infection. La circoncision néonatale réduit de trois fois le risque de cancer pénien, mais pour chaque cas de cancer pénien prévenu, on peut s’attendre à environ deux complications de circoncision Bien que des preuves scientifiques démontrent certains bienfaits médicaux de la circoncision, ces données ne sont pourtant pas suffisantes pour recommander la circoncision néonatale systématique.

I.8

204

I.8

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.5.1 Introduction

I.8.5.2 Épidémiologie de la circoncision

La circoncision est la procédure chirurgicale la plus ancienne du monde, et reste l'un des domaines les plus controversés en médecine. Elle a été pratiquée depuis des milliers d'années par certains peuples sur tous les continents habités, et en Égypte la procédure remonte à au moins 6000 ans (Fig. I.8.16). La pratique de la circoncision chez les juifs précède son apparition dans la Torah de plus de 1000 ans, et elle ne constitue pas une condition préalable pour être juif. La circoncision était une pratique courante en Arabie pré-islamique, et elle est considérée comme un signe externe du fait d'être musulman, mais pas une condition pour le devenir. Les motifs réels de la circoncision dans les cultures anciennes restent spéculatifs, mais des théories suggèrent qu'elle aurait pour origine :

Il existe des différences importantes des taux de circoncision dans les différentes régions du monde, mais, à l’échelle mondiale, environ 80 % des hommes ne sont pas circoncis. La prévalence de la circoncision néonatale est influencée par les affiliations religieuses, le pays d'origine, l’ethnie, la région de résidence, l'éducation maternelle, le statut socio-économique, le type d'assurance de santé, et les attitudes des parents et des médecins (Kaplan 1983 ; Laumann et al. 1997 ; Lerman et Liao 2001). Aux États-Unis, le taux de circoncision néonatale a diminué d’environ 90 % dans les années 1950 à environ 60–70 % dans les années 1980, alors que des études récentes ont rapporté des taux variant de 65 à 82 %. La circoncision est très peu fréquente dans les pays européens, en Amérique Centrale et du Sud et en Asie. En Grande-Bretagne, les taux de circoncision ont baissé d’environ 30 % en 1940 à 6 % en 1975. La Corée du Sud est le seul pays asiatique où la circoncision a été largement pratiquée depuis la guerre de Corée dans les années 1950, avec un taux de 90 % chez les lycéens (Gairdner 1949 ; Frisch et al. 1995 ; Niku et al. 1995 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Goldman 1999 ; Hammond 1999 ; Rickwood 1999 ; Quayle et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004).

1. Un rite de passage ou une cérémonie initiatique 2. Une marque de souillure imposée aux esclaves ou prisonniers de guerre 3. Une forme de contrôle social dans les sociétés patriarchales 4. Une méthode d’« imprinting » de la douleur pour augmenter ensuite la capacité de survie de l’enfant au cours de sa vie 5. Une marque d'identité culturelle 6. Un rite de fécondité 7. Une intervention sanitaire hygiénique ou préventive 8. Une mesure pour contrôler la sexualité masculine 9. Un rite d’engagement masculin de relation (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Elchalal et al. 1999 ; Glass 1999 ; Goldman 1999 ; Goodman 1999 ; Hammond 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Lerman et Liao 2001 ; Alanis et Lucidi 2004).

I.8.5.3 Embryologie et fonction du prépuce Le développement du prépuce commence à 8–12 semaines de vie intra-utérine, et il est habituellement achevé à 16–20 semaines. L’épithélium de la face interne du prépuce, et du gland, est un épithélium malpighien, les deux tissus étant initialement fusionnés l'un à l'autre.

Fig. I.8.16. Reproduction moderne sur papyrus d'une décoration de la tombe d'Ankh-Mahor à Saqqara (2400 avant JC), illustrant la circoncision dans l'Égypte ancienne

I.8.5 Circoncision

La séparation entre le prépuce et le gland commence à 24 semaines de gestation, mais elle est habituellement incomplète à la naissance. C’est pourquoi le prépuce normal du nouveau-né n'est pas rétractile. Pendant les 3–4 premières années de vie, le prépuce et le gland se séparent en raison de plusieurs processus, dont la croissance du corps pénien, l’accumulation de débris épithéliaux (smegma), et les érections péniennes intermittentes. Le développement ventral ou dorsal du prépuce est habituellement déficient respectivement en cas d'hypospadias et d'épispadias (Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Lerman et Liao 2001). Gairdner (1949) a trouvé que l'incidence d'un prépuce non rétractile diminuait progressivement de 96 % chez les nouveaunés à 6 % chez les garçons âgés de 5–13 ans. De même, Øster (1968) a observé que le prépuce était rétractile chez presque tous les garçons de 17 ans (Fig. I.8.17). Kayaba et al. (1996) a classé l'état du prépuce en cinq types selon la rétractabilité et a observé que l'incidence des type V (exposition facile de tout le gland) augmentait de 0 chez les garçons de moins de 1 an à 63 % chez ceux de 11–15 ans. Un prépuce serré défini comme un anneau sténosant qui empêche la rétraction du prépuce, diminue de 84 % à l’âge de 0-6 mois à 9 % à 11-15 ans. Le smegma est un produit blanc, crémeux constitué de cellules épithéliales qui peuvent se collecter sous le prépuce. Le smegma masculin contient des stéroïdes, des stérols et des acides gras qui peuvent avoir une fonction protectrice. Chez les garçons de 5–13 ans, un smegma épais peut devenir malodorant, ce qui ne se produit pas chez les garçons plus jeunes. La production de smegma augmente en quantité à l'âge de 12–13 ans. Les bactéries uropathogènes adhèrent à la surface de la muqueuse (interne) du prépuce qu’elles colonisent facilement. Chez les nouveau-nés de sexe masculin, la région péri-urétrale est colonisée par des bactéries aérobies, en particulier

% 100 90 80

Gairdner–Prépuce non-rétractile

70

Øster–Phimosis

60

Escherichia coli, les entérocoques et les staphylocoques, mais cette colonisation disparaît pendant la première année de vie. Après l'âge d'environ 5 ans, la colonisation périurétrale par les uropathogènes n'est retrouvée que chez les garçons qui ont des infections récidivantes des voies urinaires (Gairdner 1949 ; Øster 1968 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Cold et Taylor 1999). Le prépuce est souvent considéré comme une structure vestigiale redondante, mais ses fonctions peuvent : 1. empêcher des ulcérations du méat dues à une lésion du gland par contact avec les couches humides 2. favoriser le plaisir sexuel par le biais de son innervation sensitive 3. fournir une lubrification pour des rapports vaginaux atraumatiques 4. constituer un élément du système immunitaire de la muqueuse cutanée, car il contient des cellules de Langerhans 5. être une source de fibroblastes humains vivants pour les cultures cellulaires dévolues à la recherche 6. fournir du tissu pour la chirurgie reconstructive des voies génitales (Gairdner 1949 ; Cold et Taylor 1999 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Hammond 1999).

I.8.5.4 Indications de la circoncision Les indications de la circoncision sont :

1. Phimosis pathologique 2. Paraphimosis récidivant 3. La balanite ou la balanoposthite récurrente 4. Le lichen scléreux du pénis (balanitis xerotica obliterans) 5. Les condylomes acuminés (si extensifs) et des lésions rares telles que les kystes lymphogènes du prépuce, et le lymphœdème pénien chronique 6. Pour préparer à la mise en place d'une prothèse pénienne (pas toujours nécessaire) 7. Comme partie de la chirurgie réparatrice des voies génitales dans l’hypospadias ou la sténose urétrale 8. Indications non médicales : religieuses, culturelles (conseil des parents), sociales (pression des pairs), ou personnelles (sexualité ou image de soi amplifiée par un pénis plus large) (Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Kim et al. 1999 ; Rickwood 1999 ; Fink et al. 2002).

50 40

I.8.5.4.1 Phimosis pathologique

30 20 10 0 0 0,25 0,5 1

2

3

4

5 6–7 8–9 10– 12– 14– 16– 11 13 15 17

Âge (ans)

Fig. I.8.17. Incidence du prépuce non rétractile et du phimosis en fonction de l'âge (d’après Gairdner 1949 ; Øster 1968)

205

Le phimosis physiologique (prépuce non rétractable) du nourrisson ne constitue pas une indication de circoncision. Lorsque l’on attire la peau du fourreau pénien vers la base du pénis, on observe fréquemment une ouverture punctiforme qui donne l'impression d'un phimosis pathologique. Cependant, si on tirait le prépuce distalement, on verrait que l'orifice préputial est plutôt large et ne perturbe pas la miction.

I.8

206

I.8

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

Cela est souvent dénommé à tort méat en chas d'aiguille, mais ce n'est pas une indication de circoncision. Le véritable phimosis pathologique est caractérisé par un orifice méatal blanc cicatriciel, et/ou induré, sans « floraison » lors de la tentative de rétraction du prépuce. Le phimosis vrai est rare avant l'âge de 5 ans et ne touche que 0,6–4 % des garçons à l'âge de 17 ans et 0,9 % des hommes âgés de 19–31 ans. Le phimosis pathologique (cicatriciel) a les aspects histologiques caractéristiques de la balanite sèche oblitérante (balanitis xerotica obliterans, BXO), identiques à celles du lichen scléro-atrophique de la vulve. Certains auteurs pensent que le phimosis secondaire pourrait être dû aux tentatives de rétractation du prépuce, ce qui induirait lésion tissulaire et formation d'une cicatrice, ou bien qu'une inflammation chronique du prépuce pourrait induire une cicatrisation. Le phimosis pathologique vrai résistant aux traitements corticoïdes locaux constitue une indication absolue de circoncision. Cependant, certains patients peuvent préférer éviter le traitement stéroïdien et effectuer directement la circoncision (Gairdner 1949 ; Øster 1968 ; Kaplan 1983 ; Rickwood 1999 ; Kim et al. 1999 ; Larsen et Williams 1990).

balanoposthite sont liés à une dermatite de contact, à des éruptions médicamenteuses fixées, ou à un psoriasis. L'incidence de la balanoposthite est d'environ 3 % chez les garçons non circoncis et seul un tiers d'entre eux récidive. Elles est observée le plus souvent chez les garçons entre 5 et 11 ans, ce qui suggère qu'elle est finalement auto-limitée. Chez l’adulte, la balanite est cinq fois plus fréquente chez les hommes non circoncis, en particulier pour la balanite moniliasique dans le contexte d'un diabète. Cependant, les porteurs circoncis sont plus susceptibles d’être asymptomatiques, faisant potentiellement d'eux un vecteur plus insidieux de dissémination à la femme des infections à levures. L’expérience clinique suggère que les diabétiques qui ont une balanoposthite récidivante tirent un bénéfice considérable de la circoncision, mais il n'existe aucune étude prospective quant à la valeur de la circoncision préventive chez les diabétiques. La balanite de Zoon peut nécessiter une circoncision, mais une crème stéroïde locale ou un traitement par le laser au dioxyde de carbone sont d'autres traitements possibles (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Kayaba et al. 1996 ; Rickwood 1999 ; Van Howe 1999 ; Lerman et Liao 2001).

I.8.5.4.2 Paraphimosis récidivant

I.8.5.4.4 Prothèse pénienne

Le paraphimosis (prépuce phimotique rétracté derrière le gland avec œdème) n’est pas rare, en particulier en service d'urologie où de nombreux cas surviennent après les interventions, mais la plupart peuvent être traités de manière conservatrice, de sorte que la circoncision néonatale n'est pas une garantie de prévention du paraphimosis. Une réduction sous anesthésie locale ou générale est presque toujours possible sans nécessiter une incision dorsale. La circoncision ne doit être envisagée que pour les rares cas souffrant de paraphimosis récidivant, chez les patients dont le paraphimosis ne peut être réduit, ou chez les hommes âgées non circoncis qui ont besoin d'un cathétérisme vésical intermittent ou chronique et qui pourraient avoir un risque plus élevé de paraphimosis (Gairdner 1949 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Rickwood 1999 ; Lerman et Liao 2001).

Certains auteurs conseillent la circoncision avant la pose d’une prothèse pénienne semi-rigide pour éviter une déformation œdèmateuse de la peau sous-glanulaire. Cependant, chez les hommes qui préfèrent ne pas être circoncis, des résultats satisfaisants peuvent être obtenus après la disparition de l'œdème initial du prépuce. En cas de balanoposthite, une circoncision de première intention est conseillée pour réduire le risque d’infection (Lewis et Jordan 2002).

I.8.5.4.3 Balanite/balanoposthite récidivantes

L’infection ou l’inflammation du gland (balanite) et du prépuce (posthite) peuvent survenir isolément, mais l'atteinte simultanée des deux structures (balanoposthite) est beaucoup plus fréquente. La balanoposthite aiguë est caractérisée par un érythème et un œdème du prépuce et/ou écoulement purulent de l'orifice du prépuce. Les micro-organismes communément responsables sont E. coli et Proteus vulgaris bien que dans environ 30 % des cas chez l'enfant l'écoulement du prépuce soit stérile. Chez l'adulte, la plupart des cas sont liés à une infection mixte, comprenant souvent des anaérobies et des champignons, notamment chez les diabétiques. Une posthite peut faire partie d’une dermatite ammoniacale due à des bactéries qui clivent l'urée, libérant l'ammoniac de l'urée urinaire. D'autres cas de

I.8.5.5 Contre-indications à la circoncision Les contre-indications à la circoncision du nouveau-né comprennent : 1. La prématurité, ou toute crainte concernant le bien-être du nouveau-né 2. Toute dyscrasie sanguine, hémophilie, ou antécédent familial de coagulopathie 3. Si la partie ventrale du prépuce est courte ou absente 4. Une déformation à angle dorsal 5. Un hypospadias ou un épispadias 6. Une chordée ventrale ou dorsale, avec ou sans hypospadias 7. Un mégaméat avec un prépuce intact 8. Un mégalo-urètre 9. Un pénis peu apparent, petit ou palmé (Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Glass 1999).

I.8.5 Circoncision

I.8.5.5.1 Prépuce surabondant

La dermatite ammoniacale impliquant le prépuce peut provoquer un épaississement de la peau, et elle est souvent étiquetée « prépuce surabondant », un terme inexact qui peut conduire à une circoncision non nécessaire. Les dimensions du prépuce varient peu entre les individus, par conséquent le vrai « prépuce surabondant » n'existe pas, et cette appellation, comme celle de « méat en chas d'aiguille », devrait être écartée (Gairdner 1949 ; Kim et al. 1999 ; Rickwood 1999).

I.8.5.5.2 Ballonnement du prépuce

Un prépuce non rétractile est souvent associé à une ballonnement du prépuce pendant la miction. Durant l'enfance, la maladie est auto-limitée, il n'existe aucune preuve qu'elle soit le signe d’une obstruction des voies urinaires, et elle ne nécessite pas de circoncision (Gairdner 1949 ; Rickwood 1999 ; Babu et al. 2004). I.8.5.5.2 Adhérences du prépuce

Les adhérences du prépuce sont habituellement inoffensives et auto-limitées ; elles ne sont symptomatiques que lorsque leur rupture induit des épisodes mineurs d'inflammation. La « libération des adhérences du prépuce » est un traitement non nécessaire (Øster J 1968 ; Rickwood 1999).

I.8.5.6 Complications de la circoncision La véritable incidence des complications après circoncision est inconnue, car les taux rapportés varient largement, selon le type d'étude (enquête versus revue ouverte des études versus prospective), le contexte (établissement médical versus en ville), l’opérateur (circonciseur médical versus rituel), le type d'instrument utilisé, les définitions des complications spécifiques et la durée du suivi. Certaines études ont rapporté une taux de complications de 0,2–0,6 % lors de la circoncision néonatale, alors que d'autres ont mentionné des chiffres allant de 1,5 à 10 %. Les complications les plus fréquentes sont l’hémorragie, l'infection, la sténose du méat, l’ulcère du frein, l’enfouissement du pénis, les adhérences du prépuce, et la circoncision incomplète ou insuffisante (Gee et Ansell 1976 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Ahmed et al. 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Amir et al. 2000 ; Christakis et al. 2000 ; Sylla et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004). I.8.5.6.1 Hémorragie

L’hémorragie représente la complication la plus fréquente, avec une incidence rapportée de 0–35 %. La plupart de ces épisodes

207

sont mineurs et sans conséquence clinique, mais une hémorragie fatale peut être provoquée en cas de troubles de la coagulation (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983).

I.8.5.6.2 Infection

L'infection de la plaie est la deuxième complication la plus fréquente, avec une incidence rapportée de 0,2–10 %. La plupart de ces infections sont mineures et sans conséquence. Jusqu’à 60 % des garçons plus âgés présentent une dysurie, et une infection des voies urinaires peut se produire. La circoncision rituelle dans les régions rurales des pays en voie de développement a souvent lieu dans des conditions hygiéniques non satisfaisantes, ce qui peut faciliter les complications infectieuses (Kaplan 1983 ; Crowley et Kesner 1990 ; Wiswell et al. 1993 ; Niku et al. 1995 ; Senkul et al. 2004).

I.8.5.6.3 Phimosis récidivant

Quand une quantité insuffisante de peau a été enlevée, l'aspect esthétique est tel que le pénis n'apparaît pas comme circoncis. En cas de contraction ou de fibrose de l'anneau du prépuce, un vrai phimosis récidivant peut apparaître, qui se manifeste comme un pénis caché (Kaplan 1983 ; Williams et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Blalock et al. 2003). I.8.5.6.4 Bride cutanée

Un bride cutanée entre le fourreau du pénis et le gland peut entraver le pénis lors de l’érection, ce qui induit une douleur ou une courbure pénienne. Elle peut résulter de lésions du gland, ou de la libération incomplète entre l’épithélium interne du prépuce et le gland au moment de la circoncision (Kaplan 1983).

I.8.5.6.5 Méatite/sténose méatique

La méatite et les ulcères méatiques se produisent probablement parce que le gland n’est plus protégé par le prépuce de l’effet de l'ammoniaque produit par l'action bactérienne sur l'urine, l’incidence rapportée étant de 8–31 %. La méatite ulcéreuse peut provoquer une sténose du méat, avec une incidence rapportée de 5–10 %. La sténose du méat pourrait aussi résulter d'une dévascularisation provoquée par la section de l'artère du frein pendant la circoncision (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et Taylor 1999 ; Rickwood 1999).

I.8

208

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

I.8.5.6.6 Douleur

Il existe des preuves selon lesquelles pendant et après la circoncision néonatale, les nouveaux-nés souffrent de douleurs importantes qui peuvent perturber l'alimentation au sein, le lien mère–enfant et le rythme de sommeil (Goodman 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Alanis et Lucidi 2004).

I.8.5.6.7 Complications rares

I.8

Des complications rares mais graves peuvent survenir après la circoncision, bien que leur incidence réelle soit inconnue. Les complications infectieuses rares mais graves comprennent la septicémie, la gangrène de Fournier, la méningite, le tétanos néonatal, la glomérulonéphrite post-streptococcique. La tuberculose du pénis et l’infection génitale par HSV-1 ont été décrites après le rituel juif de la circoncision dans lequel un mohel (circonciseur rituel) a effectué une metzitzah orale (sucer le pénis du bébé pour arrêter le saignement). Les hépatites B et C peuvent aussi être transmises pendant le rituel de la circoncision. Une chordée peut être produite par une cicatrice dense sur la face ventrale du pénis. L’hypo- et l'épispadias peuvent être induits tous deux en fendant par mégarde le gland. Des kystes d’inclusion épidermiques peuvent être produits par l'enroulement vers l’intérieur de l'épiderme au moment de la suture, ou par l'implantation de smegma dans la plaie de la circoncision. Un lymphœdème pénien peut survenir, en particulier si la plaie se rouvre ou s’infecte. Une rétention urinaire peut être due à un bandage hémostatique serré, et peut aboutir à une septicémie d’origine urinaire, à une infection systémique, à une insuffisance rénale ou à une rupture vésicale. Des fistules urétro-cutanées peuvent être provoquées par l’écrasement de l'urètre par la pince de circoncision, l'incision de l’uretère par un bistouri ou par une suture hémostatique, ou bien du fait d'une lésion tissulaire due à l'électrocautère. Une amputation du gland ou du pénis par une pince de Mogen, et une dénudation pénienne ou une lésion de dégloving peuvent survenir. La nécrose et l’escarre du gland ou de la totalité du pénis peuvent résulter d'une infection, de l'utilisation de solutions contenant de l'adrénaline, de tentatives d’hémostase par suture ou cautérisation, de l'utilisation prolongée d'un garrot ou d’un bandage serré, ou de l'utilisation d'un laser de contact (Fig. I.8.18). D’autres complications rares comprennent l'insuffisance cardiaque aiguë, le pneumothorax, la rupture gastrique, le granulome pyogène et un rétrécissement sous le gland provoquant une déformation en forme de champignon. Le décès après circoncision peut survenir par hémorragie, septicémie, ou anesthésie (Gairdner 1949 ; King 1982 ; Kaplan 1983 ; Sotolongo et al. 1985 ; Crowley et Kesner 1990 ; Niku et al. 1995 ; Laumann et al. 1997 ; Dunsmuir et Gordon 1999 ; Glass 1999 ; Rizvi et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Patel et al. 2001 ; Ncayiyana 2003 ; Gesundheit et al. 2004).

Fig. I.8.18. Gangrène du pénis probablement par utilisation d'un garrot après circoncision rituelle chez un jeune adulte qui est ultérieurement mort de septicémie et d'insuffisance organique multiple malgré l'amputation pénienne d'urgence et un traitement en unité de soins intensifs

I.8.5.7 Controverses actuelles concernant la circoncision I.8.5.7.1 Prévention de cancer génital

La circoncision néonatale offre une certaine protection contre le cancer pénien invasif, mais elle a un effet moins protecteur contre le carcinome in situ. La circoncision après la période néonatale diminue le risque de développement du carcinome pénien, alors que la circoncision à l'âge adulte n’offre que peu ou pas de protection. Il semble exister un risque de cancer du pénis augmenté d’au moins trois fois chez les hommes non circoncis, et le phimosis augmente encore ce risque. Cependant, l'incidence annuelle estimée du cancer du pénis est basse, allant de 0,1/100 000 chez les hommes en Israël à 1/100 000 aux ÉtatsUnis et à 10,5/100 000 en Inde. Bien que le risque soit au moins trois fois supérieur, la probabilité d’un cancer du pénis chez un homme non circoncis reste très faible. De plus, il existe des mesures préventives alternatives telles qu'une bonne hygiène génitale. Une étude a estimé que la circoncision diminuait le nombre d’années de vie ajustées sur la qualité en moyenne de 14 h, tandis qu'une autre a trouvé une augmentation moyenne de 10 jours. Il a été estimé que pour une circoncision néonatale presque deux complications pouvaient être attendues pour chaque cas de cancer pénien prévenu (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Ganiats et al. 1991 ; Lawler et al. 1991 ; Frisch et al. 1995 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; Christakis et al. 2000 ; Schoen et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Alanis et Lucidi 2004). En dépit des éléments contradictoires, il semble que la circoncision, ainsi que des facteurs tels que la monogamie l’hygiène,

I.8.5 Circoncision

sexuelle et l'utilisation de barrières contraceptives, pouvaient réduire l'incidence du cancer du col chez les partenaires féminines (Niku et al. 1995 ; Shanta et al. 2000 ; Castellsague et al. 2002). I.8.5.7.2 Prévention de l'infection des voies urinaires

L'adhérence bactérienne aux cellules épithéliales du prépuce aboutissant à la colonisation péri-urétrale de la région du sac préputial peut prédisposer aux infections des voies urinaires, qui peuvent être évitées par la circoncision. Des études récentes, de cohortes et cas témoins, montrent une augmentation du risque d'infection des voies urinaires de trois à sept fois chez les garçons non circoncis ; le risque le plus élevé étant observé chez les nourrissons de moins de 1 an. Mais le risque d'infection des voies urinaires chez un nourrisson non circoncis est faible (au plus 1 % environ). La relation entre un jeune âge lors de la première infection symptomatique des voies urinaire, et l’apparition consécutive d’une cicatrice rénale et d’une diminution de la filtration glomérulaire n'est pas bien définie, et les information manquent sur les séquelles des infections des voies urinaires chez les nourrissons qui ont un appareil urogénital normal. Le coût total de la prise en charge des infections des voies urinaires chez les non circoncis peut être dix fois plus élevé que chez les circoncis, mais il n'y a pas de preuve selon lesquelles la circoncision néonatale serait une mesure préventive économiquement rentable des infections des voies urinaires chez l'enfant. Il a été estimé qu'il fallait 80–100 circoncisions néonatales pour éviter une infection des voies urinaires, alors que six infections des voies urinaires pouvaient être évitées pour chaque complication de la circoncision. L'infection des voies urinaires se développe plus souvent chez les patients non circoncis qui présentent un reflux vésico-urétéral, parce que la prophylaxie antibiotique ne permet pas de réduire la colonisation bactérienne du prépuce. La circoncision peut donc être justifiée en cas de reflux vésicourétéral majeur ou d'autres anomalies importantes des voies urinaires. Chez les prématurés hospitalisés, le taux d’infection des voies urinaires peut atteindre 5 %, la circoncision néonatale pourrait donc être bénéfique chez ces enfants, bien que le risque opératoire puisse être plus élevé (Wiswell et al. 1993 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Rickwood 1999 ; Cason et al. 2000 ; Christakis et al. 2000 ; Schoen et al. 2000 ; Cascio et al. 2001 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Mingin et al. 2004).

I.8.5.7.3 Prévention des infections sexuellement transmises

La plupart des premières études reliant la non circoncision aux infections sexuellement transmises n'ont pas été convenablement ajustées sur les facteurs de confusion potentiels, tels que la « race », l'âge, le statut socio-économique, le niveau d'éducation, le nombre de partenaires sexuels au cours d'une vie, la fréquence des rapports sexuels ou les antécédents d'infection sexuellement transmises, ou les différences culturelles, ethniques et d'accès au soins. De plus, un pourcentage important de garçons et d'hommes rapportent incorrectement leur état

209

concernant la circoncision, et même les médecins font des erreurs dans la classification du statut, ce qui peut biaiser les études reliant les infections sexuellement transmises à la non circoncision. Cependant, des études récentes montrent une tendance consistante indiquant que les hommes non circoncis seraient deux à sept fois plus sensibles aux maladies génitales ulcéreuses (MGU), c'est-à-dire l'herpès, la syphilis, le chancre mou et le lymphogranulome vénérien (LGV) dans certaines populations, alors que les hommes circoncis seraient plus susceptibles de contracter une urétrite. Les infections sexuellement transmises ulcéreuses (MGU) sont particulièrement importantes car elles sont associées à des ruptures de la peau génitale et au recrutement de cellules inflammatoires, avec une multiplication par deux à quatre des taux d'infection et de transmission du VIH. Il a été suggéré que, dans les populations qui n’ont pas de pratiques sexuelles protégées, la circoncision de routine pouvait aider à prévenir les infections sexuellement transmises (Cook et al. 1994 ; Laumann et al. 1997 ; Goldman 1999 ; Lavreys et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Diseker et al. 2001 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Reynolds et al. 2004).

I.8.5.7.4 Prévention de l’infection par le VIH

Des études sur la relation entre le statut de circoncision et le risque d'infection par le VIH ont produit des résultats contradictoires, et il est possible que des facteurs comportementaux puissent être plus importants que la circoncision. Cependant, il semble probable qu’il y ait une augmentation du risque d'infection par le VIH d’un facteur d’au moins deux à huit chez les hommes non circoncis à haut risque d'infection par le VIH. L’âge à la circoncision pourrait constituer un facteur critique, l’effet protecteur le plus important étant observé pour les circoncisions réalisées avant 12 ans, et une circoncision après 20 ans étant sans effet. Préconiser la circoncision comme mesure de santé publique pour éviter l'infection par le VIH devra attendre les résultats des essais cliniques contrôlés actuellement en cours. Cependant, le fait que jusqu'à 30 % des hommes africains circoncis croient que la circoncision les protège complètement contre le VIH et qu’ils peuvent sans danger avoir des relations sexuelles avec de multiple partenaires, pourrait annuler les effets bénéfiques de l'ablation du prépuce. En outre, l'efficacité économique de la circoncision comme mesure de prévention contre la transmission du VIH doit être attentivement évaluée (Laumann et al. 1997 ; American Academy of Pediatrics 1999 ; Lavreys et al. 1999 ; Van Howe 1999 ; Quinn et al. 2000 ; Weiss et al. 2000 ; Lerman et Liao 2001 ; Siegfried et al. 2003 ; Alanis et Lucidi 2004 ; Reynolds et al. 2004). I.8.5.7.5 Conséquences sexuelles et psychologiques de la circoncision

On a suggéré que la douleur importante due à la circoncision et la rupture du lien mère-enfant, pouvaient avoir des conséquences émotionnelles négatives durables telles que des sentiments de mutilation, de baisse de l’estime de soi, de rage, d'amertume, de dépression, et un ressenti de viol ou de trahison parentale.

I.8

210

I.8 Lésions bénignes et tumeurs malignes de l’appareil génital mâle

La diminution de la sensibilité du pénis après circoncision à l’âge adulte peut être perçue favorablement, donnant plus de contrôle sur l'orgasme, ou au contraire comme une perte irréversible. Des études de suivi chez les adultes avant et après circoncision n’ont montré aucune différence significative en terme de pulsion sexuelle, d'érection, d'éjaculation ou de satisfaction globale, bien que le temps de latence éjaculatoire moyen soit significativement plus long (Goldman 1999 ; Hammond 1999 ; Kim et al. 1999 ; O’Hara et O’Hara 1999 ; Senkul et al. 2004). I.8.5.7.6 Problèmes éthiques et juridiques

I.8

Des organisations de protection des droits des enfants affirment que la circoncision néonatale n’est pas éthique, parce que l'enfant ne doit pas être soumis à des interventions préventives « dans leur intérêt » ou pour des raisons de santé publique, lorsque des alternatives existent. Il a également été suggéré que proposer aux parents une chirurgie médicalement non nécessaire qui bénéficiera au médecin et à l’hôpital mais pas au patient n'était pas éthique. Certains auteurs ont mis en doute la légalité de la circoncision néonatale et ont avancé qu'elle constituait une violence, une agression et même une torture. Plusieurs pays ont mis en place une législation spécifique interdisant toute forme de mutilation génitale féminine (MGF), alors que d'autres pays considèrent que ces pratiques contreviennent aux lois existantes de protection de l'enfance. Il a été avancé que les tribunaux avaient le devoir d’étendre la protection contre les mutilations génitales féminines à la circoncision néonatale. Il a également été souligné que les tenants de l’argument selon lequel les mutilations génitales féminines et la circoncision étaient radicalement différentes, n'apportaient aucun principe de base et peu d'arguments empiriques positifs pour traiter différemment la modification génitale masculine et féminine (Laumann et al.1997 ; Elchalal et al.1999 ; Freeman 1999 ; Goodman 1999 ; Van Howe et al. 1999 ; Hodges et al. 2002).

I.8.5.8 Alternatives à la circoncision I.8.5.8.1 Corticoïdes locaux

Les stéroïdes topiques tels que les pommades à la bétaméthasone, à la triamcinolone, au clobétasol ou à la mométasone deux fois par jour pendant 1 mois ont des taux de succès de 67–95 % sans effets secondaires. Les indications sont les garçons de plus de 3 ans qui ont un phimosis persistant et sans signe d'infection. Les corticoïdes locaux ont été efficaces chez 87, 88 et 75 % des patients qui présentaient respectivement un phimosis isolé, une balanite coexistante et un antécédent d'infection des voies urinaires. Les sceptiques suggèrent que la plupart de ces garçons avaient un phimosis physiologique (prépuce non rétractable), mais les tenants de ce traitement maintiennent qu’ils n’ont inclus que des garçons chez lesquels une BXO a été diagnostiquée cliniquement par phimosis cicatriciel (Golubovic et al.

1996 ; Monsour et al. 1999 ; Rickwood 1999 ; Webster et Leonard 2002 ; Ashfield et al. 2003). I.8.5.8.2 Rétraction du prépuce

La tentative de libérer par la force le prépuce du gland chez les petits garçons produit habituellement une douleur et un saignement, et fait courir le risque d’excoriations et de blessures du gland, avec pour résultat une cicatrisation et un phimosis, ainsi qu'un traumatisme psychologique. La rétraction forcée du prépuce peut conduire au paraphimosis, et doit être évitée (Gairdner 1949 ; Kaplan 1983 ; Niku et al. 1995 ; Cold et al. 1999 ; Rickwood 1999). I.8.5.8.3 Incision dorsale et plastie du prépuce

L’incision dorsale est rarement recommandée parce que les résultats cosmétiques ne sont pas satisfaisants. Cependant, elle est utile chez les hommes âgés avec problèmes médicaux multiples qui ont une balanoposthite sévère ou un paraphimosis récidivant. La plastie du prépuce peut être effectuée sous la forme d'une incision dorsale limitée, avec suture transversale, ou d'une incision longitudinale de l'« anneau constricteur » à proximité du méat du prépuce, de nouveau avec une suture transversale. Il a cependant été suggéré que la préputioplastie était un traitement adapté aux prépuces non rétractiles et non au phimosis pathologique, pour lequel l'opération est soit dès le début inefficace, soit le devient plus tard, le processus pathologique resténosant l'orifice (Cuckow et al. 1994 ; Rickwood 1999 ; Barber et al. 2003). I.8.5.8.4 Réversion de la circoncision

Les interventions chirurgicales pour restaurer le prépuce ont d’abord été décrites par Celse il y a 2000 ans, et plusieurs modifications ont été décrites au XXe siècle. Plus récemment, certains membres du mouvement pour « l’intégrité génitale » ont sévèrement critiqué la circoncision néonatale et ont vanté les mérites de la réversion de la circoncision. Pour le chirurgien entreprenant une restauration chirurgicale du prépuce, il est essentiel d’informer précisément les patients des complications potentielles, des résultats esthétiques et de la nature non habituelle de la chirurgie (Kaplan 1983 ; Brandes et Mc Aninch 1999).

I.8.5.9 Conclusions La circoncision masculine a été depuis longtemps utilisée pour des raisons religieuses et culturelles pour faire apparaître et renforcer l’identité de groupe. Ces différences et préférences provoquent de grandes variations des taux de circoncision selon les régions géographiques et les différents groupes.

I.8.5 Circoncision

La circoncision pour raisons médicales spécifiques a clairement un intérêt. Les indications bien établies et généralement acceptées de la circoncision masculine comprennent le phimosis pathologique, le paraphimosis récidivant, la balanoposthite récidivante, le condylome acuminé étendu, et la chirurgie génitale reconstructive. Il existe actuellement au moins quatre controverses majeures à propos de la circoncision : 1. Le risque de cancer génital est vraiment diminué par la circoncision néonatale, mais du point de vue du rapport risque-bénéfice, il ne s'agit pas d'une mesure de santé préventive obligatoire. 2. Le risque d'infection des voies urinaires chez les garçons est diminué par la circoncision néonatale, et le rapport risque-bénéfice est meilleur qu'en ce qui concerne le cancer génital, mais encore insuffisant pour recommander de façon systématique la circoncision néonatale. 3. La réduction du risque d’infection par le VIH est une question très importante pour les populations à haut risque et est actuellement activement étudiée, mais les preuves issues d'essais cliniques prospectifs doivent être obtenues avant que la circoncision ne soit prescrite comme une mesure préventive de l'infection par le VIH. 4. Concernant la réduction du plaisir sexuel et les effets psychologiques secondaires, quelques éléments anecdotiques existent, mais ils ne sont généralement pas confortés par des études prospectives bien conçues, et ceci reste un domaine de recherche active.

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I.8

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Chapitre I.9

Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

I.9

I.9.1 Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate S. A. McNeill, S. K. W. Leung

Messages clés L’hyperplasie bénigne de la prostate et le cancer de la prostate sont des maladies courantes dont l’incidence augmente chez l’homme vieillissant. Ces deux affections peuvent provoquer des troubles urinaires du bas appareil. Le toucher rectal et le dosage de l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA) sont deux tests utiles pour déterminer la nature de la pathologie. Les maladies bénignes de la prostate peuvent être traitées médicalement dans de nombreux cas. La prostatectomie radicale et la radiothérapie restent le principal support du traitement curatif du cancer localisé de la prostate.

I.9.1.1 Introduction L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) et le cancer de la prostate sont deux maladies distinctes qui affectent couramment la prostate de l’homme vieillissant. La prostate est une glande sexuelle accessoire, située autour de l'urètre à la base de la vessie, dont la taille s’accroît après la puberté sous l'influence de la testostérone. Les tissus glandulaires de la prostate sont organisés en trois zones, comme décrit dans le travail de McNeal (1981,1988). Ces deux maladies ont tendance à affecter des parties différentes de la glande. L’HBP touche presque exclusivement la zone de transition de la prostate, entourant l'urètre. Bien qu’il puisse aussi survenir dans les zones centrale et de transition, le cancer de la prostate touche le plus souvent la zone périphérique de la glande, raison pour laquelle le toucher rectal (TR) est si utile à l’évaluation de la prostate. Ces maladies touchant préférentiellement des régions distinctes, il n'est pas surprenant que l’HBP tende à provoquer des symptômes liés à l'obstruction urinaire plutôt plus précocement que le cancer de la prostate, alors que les patients présentant des symptômes d’obstruction urinaire par

cancer de la prostate auront souvent un stade avancé de la maladie (Fig. I.9.1).

I.9.1.2 Étiologie et pathogenèse I.9.1.2.1 Hyperplasie bénigne de la prostate

L’HBP est la tumeur bénigne la plus fréquente chez l’homme : sa prévalence histologique augmente avec l’âge : 50 % des hommes entre 50 et 60 ans en sont atteints, ainsi que plus de 90 % des hommes de plus de 80 ans (Berry et al. 1984). L’étiologie de l’HBP n’est pas clairement définie mais semble impliquer plusieurs facteurs, dont une désorganisation des interactions entre le stroma (tissus de soutien) et l’épithélium (tissu glandulaire), et leurs réponses aux facteurs de croissance, aux androgènes et aux estrogènes. Lorsque les testicules ne sont pas fonctionnels, l’HBP ne se développe pas. Cette observation a amené les chirurgiens, comme Louis Mercier dès 1857, à traiter l’HBP par l’orchidectomie. Les cellules épithéliales des glandes produisent l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA), une protéase kallicréine qui est sécrétée dans l’éjaculat, où elle liquéfie le sperme, promouvant ainsi la mobilité des spermatozoïdes. L’augmentation du tissu épithélial associé à l’HBP induit donc souvent une augmnetation du PSA entrant dans le sérum où il peut être dosé. Le PSA est aussi produit par les cellules épithéliales malignes du cancer de la prostate, mais le lecteur doit se rappeler que le PSA est spécifique du tissu prostatique, et n’est donc pas un véritable marqueur du cancer de la prostate. Cependant, plus le PSA est élevé, plus la probabilité qu’une tumeur maligne prostatique en soit responsable est élevée. Le stroma de la prostate est un tissu constitué de cellules musculaires lisses, de fibroblastes, de cellules neuroendocrines, de vaisseaux sanguins, de tissus nerveux et de lymphatiques. Dans le muscle lisse de la prostate et du col vésical, on trouve une riche innervation par des récepteurs alpha-adrénergiques

214

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Zone de transition

Zone centrale

Stroma fibromusculaire antérieur

Zone périphérique

Baylor College of Medicine 1990

qui contrôle la fermeture du col vésical et l’expulsion du liquide prostatique pendant l’éjaculation. Il semble qu’une augmentation du tonus de ces muscles lisses joue un rôle dans l'obstruction de l’orifice vésical associée à l’HBP.

I.9

I.9.1.3 Cancer de la prostate Comme pour tous les cancers, le développement d'un cancer de la prostate semble multifactoriel, et il est manifeste que des facteurs de risque génétiques et alimentaires jouent un rôle. Ainsi, les parents au premier degré de patients atteints du cancer de la prostate ont eux-mêmes trois fois plus de risque de développer la maladie, en particulier si leurs parents développent la maladie à un jeune âge. En outre, le cancer de la prostate est plus fréquent chez les patients noirs et est rare chez les asiatiques. Il existe également des preuves que l'alimentation occidentale, riche en lipides, augmente le risque de cancer de la prostate (Reiter et de Kernion 2002). L'histoire naturelle du cancer de la prostate est souvent très longue et il est donc possible de détecter la maladie lorsqu’elle est encore confinée à l'organe et curable. Le dépistage du cancer de la prostate par le dosage sérique du PSA est très débattu, mais tant que les résultats de plusieurs études en cours ne sont pas disponibles, un dépistage général de la population ne peut être recommandé.

Fig. I.9.1. Anatomie régionale de la prostate

I.9.1.4 Signes cliniques, diagnostic et traitement Les principaux troubles urinaires du bas appareil qui sont le résultat d'une obstruction de l’orifice vésical en cas d’HBP ou de cancer de la prostate sont l’incertitude (attendre que le flux urinaire débute), un débit urinaire faible, parfois intermittent, un écoulement à la fin de la miction, une pollakiurie diurne et nocturne, et l’urgence mictionnelle lorsque le désir d’uriner est presque incontrôlable. L’importance des symptômes est évaluée par le score international de symptomatologie prostatique (International Prostate Symptom Score IPSS) (voir Partie II), alors que l’évaluation du débit urinaire et du volume du résidu postmictionnel mesuré par échographie transabdominale sont utiles pour déterminer l'importance de l’obstruction vésicale. Une pathologie bénigne est probable si le toucher rectal retrouve une glande lisse, qui n’est ni anfractueuse ni dure, et si le taux de PSA sérique est normal (voir Partie II). Chez les hommes symptomatiques, il est important de doser le PSA sérique, car ceux qui présentent des symptômes peuvent avoir un cancer de la prostate, et le diagnostic de cancer de la prostate peut modifier l'approche thérapeutique des symptômes du patient. Si un cancer de la prostate est suspecté du fait d'un taux de PSA élevé ou d’une prostate anormale au TR, une biopsie guidée par échographie endorectale (EER), réalisée sous anesthésie locale, est recommandée. Si un cancer de la prostate est diagnostiqué sur biopsie guidée par EER, le patient peut alors nécessiter un bilan d’extension comprenant une scintigraphie osseuse et une IRM pelvienne avant

I.9.1 Hyperplasie bénigne et cancer de la prostate

de déterminer la stratégie de traitement optimum, lors d’une réunion multidisciplinaire des cancérologues, urologues, médecins et infirmières. Le cancer de la prostate est classé en stades selon le schéma décrit par Gleason et Mellinger (1974), ce qui permet sa caractérisation par l’un des cinq types qui reflètent le pronostic. Les différents stades du cancer de la prostate sont établis selon la classification TNM de l'UICC (voir Partie II).

215

(implantation d’aiguilles radioactives directement dans la prostate) ou prostatectomie radicale (ablation de toute la prostate et des vésicules séminales). Bon nombre d’hommes âgés chez qui un stade précoce du cancer de la prostate est diagnostiqué ne mourront probablement pas de cette maladie ni ne souffriront de ses symptômes, une politique de surveillance active de leur cancer de la prostate peut donc être raisonnablement adoptée. La surveillance active implique un contrôle régulier des patients avec dosage du PSA, alors que certains recommandent un programme de biopsies prostatiques répétées.

I.9.1.4.1 Traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate Traitement médical de l'hyperplasie bénigne de la prostate

Alors que pendant de nombreuses années la pierre angulaire du traitement de l’HBP était l'ablation chirurgicale des tissus prostatiques, par laparotomie ou par résection transurétrale, le traitement médical est devenu de plus en plus populaire au cours des deux dernières décennies. Les alpha-bloquants adrénergiques, visant particulièrement les récepteurs alpha de la prostate (urosélectifs) entraînent une relaxation musculaire lisse qui s’accompagne d'une amélioration du score des symptômes, du débit urinaire et du résidu post-mictionnel. Ils n'ont aucun effet sur le volume prostatique ou le PSA sérique. L'autre classe thérapeutique couramment utilisée est celle des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (5ARI), qui inhibent dans la prostate la conversion de la testostérone en son métabolite plus actif, la dihydrotestostérone. Ils induisent une réduction du volume glandulaire de la prostate de 18–25 % en 3–6 mois, associée à une réduction du PSA sérique d’environ 50 % (McConnell et al. 1998 ; Roehrborn et al. 2002). Des améliorations des scores des symptômes, des débits urinaires, et une réduction de l’incidence de rétention urinaire aiguë et d’interventions chirurgicales ont été observées. Ces effets sont augmentés si un alpha-bloquant est associé à l’inhibiteur de la 5-alpha réductase (Mc Connell et al. 2003). La phytothérapie est également couramment utilisée dans plusieurs pays européens. Leur action est supposée se faire principalement par l’activité de la 5-alpha-réductase.

Traitement chirurgical de l’hyperplasie bénigne de la prostate

Pour les patients symptomatiques ne répondant pas au traitement médical ou ayant développé des complications de l’HBP comme une rétention urinaire rebelle, l'ablation chirurgicale du tissu prostatique reste le traitement de choix. Les diverses approches de la prostatectomie sont esquissées dans la Partie II.

I.9.1.4.2 Traitement du stade précoce du cancer de la prostate

Le stade précoce du cancer de la prostate, où le cancer est limité à la prostate avec un taux de PSA bas, peut avoir une prise en charge à visée curative par radiothérapie externe, curiethérapie

Radiothérapie

La radiothérapie externe implique un fractionnent de la dose de radiothérapie sur une période de 4 à 5 semaines. Avec l’utilisation de la radiothérapie conformationnelle 3D, une dose allant jusqu’à 74 Grays est administrée, dont les résultats rapportés montrent que la survie à 5 ans sans récidive biochimique (PSA) atteint 79 % pour les patients ayant un cancer T2 quel que soit le grade tumoral (Perez et al. 2002). La cystite et la rectite, effets secondaires fréquents provoqués par la radiothérapie externe, sont moins fréquents avec la radiothérapie tridimensionnelle. La curiethérapie implique la libération d’une dose de radiation à la prostate par l'implantation de grains radioactifs d'iode (125) ou de palladium (103). Il a été montré qu’elle donnait de très bons taux de survie à 10 ans sans progression biochimique, de 87 % chez les patients présentant une maladie de risque faible [PSA bas (< 10)], de grade tumoral peu élevé (Gleason 2–6), et de stade peu avancé (T1–T2b) (Grimm et al. 2001).

Prostatectomie radicale

La prostatectomie radicale implique l'ablation chirurgicale complète de la prostate et des vésicules séminales. La survie sans récidive biologique rapportée après prostatectomie radicale est liée au grade de la maladie retrouvé à la biopsie et au taux de PSA lors du diagnostic. Pour ceux qui présentent une maladie peu développée et à un stade peu avancé, les taux de survie à 10 ans sans récidive biochimique vont jusqu’à 95 % (PSA < 10, Gleason 2–6, Stade T1c) (Han et al. 2001). Le lecteur comprendra qu’il est difficile de comparer les traitements du cancer de la prostate en termes de résultats, étant donné l’impact du grade, du stade et du taux de PSA sur le pronostic. Ceci peut à son tour rendre difficile de recommander un traitement particulier à n’importe quel patient. Pour cette raison, un essai randomisé des divers traitements, incluant la surveillance active, est en cours en Grande-Bretagne (ProTecT Study) pour les patients qui présentent une maladie détectée par PSA (Mills et al. 2003). Les résultats de cet essai sont très attendus.

I.9

216

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

I.9.1.4.3 Traitement du cancer avancé de la prostate

Une fois le cancer de la prostate métastasé, il n'existe aucun traitement curatif ; cependant, il a été montré que la suppression de la production de testostérone provoquait une régression du cancer et améliorait la survie. Alors que la castration chirurgicale a été largement utilisée par le passé, la castration chimique est devenue de plus en plus populaire depuis les observations de Huggins et Hodge en 1941, montrant les effets bénéfiques des estrogènes chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique. Il a été montré qu’un analogue du GnRH en injections retard était équivalent à la castration et pouvait prolonger la survie sur de nombreuses années, en fonction du grade et du stade de la tumeur lors de sa découverte (Albertsen et al. 1998). Il agit en supprimant la production de LH par l’hypophyse, qui à son tour entraîne un arrêt de la production de testostérone par les testicules. Les antiandrogènes sont parfois utilisés en association avec les analogues de la LHRH, car ils bloquent l'action de la testostérone circulante produite par les glandes surrénales (blocage androgénique maximum). La chimiothérapie n’a eu jusqu’à présent qu’un succès limité dans le traitement du cancer avancé de la prostate, mais de nouveaux agents, comme le doclitaxel, sont prometteurs en termes d’amélioration des résultats (Meluch et al. 2004).

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217

I.9.2 Prostatite M. C. Bishop

Messages clés La prostatite aiguë est une maladie infectieuse bien définie provoquée par des uropathogènes standards. Le traitement antibiotique peut devoir être accompagné d’une intervention chirurgicale afin de drainer des abcès et libérer des calculs. Pas plus de 5 % des patients présentant une prostatite chronique souffrent d’une infection certaine des voies urinaires. La majorité des autres patients souffrent de syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC ; nouvelle terminologie NIH Catégorie IIIA et B). Il est possible dans une minorité des cas de SDPC d’identifier les cellules inflammatoires exprimées dans la sécrétion prostatique, l’urine post-massage, le liquide séminal ou dans des échantillons biopsiques de la prostate. Il est recommandé de limiter les tests de localisation prostatiques aux recherches cliniques. De nouvelles techniques analytiques moléculaires sont susceptibles de clarifier le lien entre l’infection, probablement par des micro-organismes opportunistes ou inhabituels, l’inflammation et les symptômes de prostatite chronique. Quelle que soit la cause du SDPC, il est probable que des traitements destinés à calmer la douleur de plus en plus sophistiqués soient nécessaires en supplément ou même en remplacement des traitements conventionnels (antibiotiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, alpha-bloquants, etc.).

I.9.2.1 Introduction L’ancienne classification de la prostatite décrivait quatre syndromes dans lesquels les douleurs pelviennes chez l’homme consti-

tuaient le facteur commun (Drach et al. 1978) (Tableau I.9.1). L’association occasionnelle entre des troubles urinaires du bas appareil et le signe fréquent d’une sensibilité prostatique était rassurante, indiquant que l’affection était généralement due à une inflammation de la prostate. Une fois ceci établi, il a pu être constaté que la prostatite chronique était la cause la plus fréquente de consultation urologique des hommes de moins de 50 ans, avec une prévalence dans le même groupe d’âge d’environ 10 % (Schaeffer 2003). De plus, son effet dévastateur sur la qualité de vie a pu être comparé à celui de l’angor instable et de la maladie de Crohn (Wenninger et al. 1996 ; Pewitt et Schaeffer 1997 ; McNaughton-Collins et al. 2000). Le diagnostic de prostatite bactérienne aiguë ne fait jamais aucun doute. Le fait que la prostatite bactérienne chronique provoque des infections urinaires aiguës récidivantes est évident (Anderson 2002). Malheureusement, les catégories les plus fréquentes de prostatite non bactérienne chronique et de prostatodynie ont été définies de façon peu précise en fonction de la présence ou de l’absence de cellules inflammatoires et/ou de bactéries dans la sécrétion prostatique exprimée et/ou l’urine émise immédiatement après le massage ou le liquide séminal. Malheureusement, l’intérêt du nombre de leucocytes et de micro-organismes dans le diagnostic de la prostatite n’a jamais été validé. Les avis étaient nettement différents. D’un côté, il y avait ceux qui se référaient au « bon sens » selon lequel un nombre significatif de cas étaient provoqués par des bactéries. Cependant, celles-ci ne pouvaient être isolées du fait de techniques bactériologiques inadéquates ou de la présence de micro-organismes opportunistes qui rendaient les identifications conventionnelles en laboratoire impossibles. Des sceptiques estimaient que la prostatite chronique ne représentait pas une entité spécifique (Lummus et Thompson 2001 ; Nickel 2000). Une classification établie ultérieurement par le NIH (National Institute of Health) aux États-Unis représentait un compromis et laissait la porte ouverte à de nouvelles recherches susceptibles de résoudre le problème.

Tableau I.9.1. Classification des prostatites. (EPS expressed prostatic secretion [Sécrétion prostatique exprimée], PSA prostate-specific antigen [antigène spécifique de la prostate], IVU infections des voies urinaires, GB numération des globules blancs) Catégorie

Nom

Caractéristiques de définition

Ancienne classification (Drach et al. 1978)

I

Prostatite bactérienne aiguë Infection aiguë de la prostate

Prostatite bactérienne aiguë

II

Prostatite bactérienne chronique

IVU récidivantes, GB et culture +ve dans les EPS, etc., quand asymptomatique

Prostatite bactérienne chronique

IIIA

Syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC) inflammatoire

Symptômes de SDPC, GB dans les EPS/urine post-massage/liquide séminal

Prostatite chronique non bactérienne

IIIB

Syndrome douloureux pelvien chronique (SDPC) non inflammatoire

Symptômes de SDPC, GB non significatifs dans les EPS, etc.

Prostatodynie

IV

Prostatite inflammatoire asymptomatique

Pas de symptômes. Découverte fortuite (p. ex. PSA augmenté), GB ± infection dans les échantillons post-massage, inflammation histologique ou cytologique de la prostate

I.9

218

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Ceci consistait à utiliser le terme non subjectif de « syndrome douloureux pelvien chronique » pour les prostatites non bactériennes inflammatoires et non inflammatoires. Une nouvelle catégorie intéressante a également été définie : la prostatite inflammatoire asymptomatique (Krieger et al. 1999). Il est possible que d’autres états inflammatoires chroniques inhabituels de l’appareil génito-urinaire ayant une phase aiguë bien définie doivent être considérées comme un continuum de la prostatite. Logiquement, on pourrait donc considérer les cystites aiguës et chroniques, l’orchi-épididymite, l’urétrite et la prostatite comme un ensemble.

I.9.2.2 Diagnostic de prostatite I.9.2.2.1 Catégories Prostatite aiguë (Catégorie NIH I)

I.9

Le diagnostic de la prostatite bactérienne aiguë est toujours évident. Le contexte peut être important. Les patients ayant subi un cathéterisme urétral et des procédures instrumentales ou une biopsie prostatique sont à risque, tout particulièrement s’ils sont immunodéprimés. Ils peuvent présenter des douleurs de l’abdomen inférieur, du périnée, des organes génitaux et du bas du dos, une fièvre et des symptômes mictionnels irritatifs ou obstructifs. Au toucher rectal, la prostate est sensible et même fluctuante à cause de la formation d’abcès. Les urines du deuxième jet contiennent un micro-organisme cause de la maladie, qui à quelques exceptions près est toujours un coliforme avec la fréquence des germes reflétant la communauté dans laquelle les micro-organismes ont été contractés. Ceux-ci occupent déjà toujours la flore intestinale. L’infection prostatique peut être associée à une urétrite en cas d’infection sexuellement transmise. Le micro-organisme sera alors un gonocoque ou une Chlamydia. Parfois, tout comme chez les femmes atteintes de cystite non bactérienne, plusieurs types de virus affectent l’urothélium et la peau simultanément, p. ex. l’herpes zoster. Une inflammation des voies urinaires basses peut provoquer une septicémie mais rarement, des symptômes inflammatoires généralisés coexistent avec une irritation des voies urinaires basses dans le cadre d’un syndrome identifié (p. ex. de Reiter, de Behçet). L’inflammation de la prostate peut provoquer son augmentation de volume et une rétention aiguë. Les marqueurs inflammatoires sériques peuvent être fortement augmentés (VS, CRP). Le PSA peut monter à des taux supérieurs à 100 ng/mL et il est important de comprendre que 3 mois peuvent passer après la résolution de la prostatite aiguë avant que les taux ne reprennent leur valeur de départ (Tchetgen et Oesterling 1997). Prostatite bactérienne chronique (Catégorie NIH II)

Le signe distinctif d’une petite minorité des hommes présentant cette affection consiste en des épisodes récurrents d’infection des voies urinaires provoqués par l’un des pathogènes standards (souvent Escherichia coli). On peut observer des

symptômes irritatifs ou moins souvent obstructifs des voies urinaires et les patients se plaignent souvent de douleurs périnéales, abdominales inférieures, génitales, du dos et de la partie inférieur du rectum. Ces hommes présentent également des poussées d’infections urinaires aiguës avec une aggravation des symptômes d’irritation vésicale, parfois associées à une fièvre et à des douleurs abdominales et lombaires. Comme dans la prostatite aiguë, les pathogènes standards peuvent être cultivés à partir des échantillons du deuxième jet recueillis pendant les épisodes d’infection urinaires. Entre ces épisodes, l’origine prostatique de l’infection récidivante est apparemment établie par le test traditionnel à quatre verres de StameyMearest (Meares et Stamey 1968). Les cultures positives sont ainsi obtenues à partir de matériel censé provenir de la prostate (sécrétion prostatique exprimée, urine post-massage ou éjaculat). La validité de ce test a toujours été discutée, tout comme les postulats de Koch définissant les microbes comme pathogènes sont rarement respectés. Ceci est discuté plus en détail ci-dessous.

Syndrome douloureux pelvien chronique (Catégorie NIH III)

Dans la majorité des cas de douleurs pelviennes/périnéales il n’y a pas d’antécédents d’infection urinaire récente. Une grande variété de symptômes supplémentaires sont possibles, souvent similaires à ceux de la prostatite bactérienne chronique. Dans les catégories II–IIIB de la prostatite, la prostate est variablement sensible au toucher rectal. Dans les catégories IIIA et IIIB, les échantillons urinaires révèlent des taux normaux de leucocytes et une numération des colonies bactériennes insignifiante dans la culture. La distinction entre les deux est basée sur la présence de leucocytes dans le liquide prostatique exprimé et l’urine après massage prostatique et/ou dans le liquide séminal. La méthodologie et la signification des résultats positifs du test de Stamey-Mears et son alternative plus simple sont évoquées ci-dessous. Certains chercheurs enthousiastes pratiquent une échographie endorectale. De nombreuses anomalies peuvent être observées, mais leur validité est discutable. La signification de la calcification multifocale n’a pas été définie. Un cancer de la prostate est parfois diagnostiqué chez les patients présentant des douleurs pelviennes, une augmentation minime ou absente du PSA sérique, une prostate sensible et irrégulière et des modifications focales à l’échographie endorectale, qui encouragent l’opérateur à pratiquer des biopsies. Une exploration des symptômes des voies urinaires basses et de l’hématurie amènera évidemment à pratiquer des études de débits, une urodynamique, une cystoscopie et une imagerie du tractus supérieur. Dans de rares cas la douleur prostatique sera considérée comme faisant partie d’une neuropathie sacrée et des explorations spécifiques seront alors motivées par des signes cliniques supplémentaires. Cette catégorie comprend la névralgie honteuse. Le simple fait de porter un diagnostic est important pour certains patients lorsqu’aucune preuve ne peut être avancée.

I.9.2 Prostatite

Prostatite inflammatoire asymptomatique (Catégorie IV) Cette catégorie, de définition relativement récente, comprend des signes d’inflammation, d’infection ou les deux dans les échantillons prostatiques post-massage et/ou cytologiques ou histologiques sur biopsie effectuée du fait d’une élévation du PSA sérique (Potts 2000). I.9.2.2.2 Test de Stamey-Meares Le test de Stamey-Meares a été pendant de très nombreuses années « l’étalon or » de la localisation de l’inflammation et des micro-organismes pathogènes à la prostate. Décrit initialement en 1930 (Nickel 1930), le protocole est défini dans le Tableau I.9.2 et son interprétation dans le Tableau I.9.3. Ce test est difficile à effectuer. Les sécrétions prostatiques exprimées sont rarement obtenues. Les faux négatifs sont fréTableau I.9.2. Protocole de localisation quantitative à la prostate (StameyMeares). (VB2 Urine pré-massage, VB3 Urine post-massage) 1. Pas de miction dans les 3 h précédant le test 2. Vessie pleine 3. Exposer le gland, le nettoyer avec solution savonneuse simple 4. Uriner

5–10 premiers mL milieu de la miction

VB1 VB2

5–10 mL

quents. Pratiquement tous les patients chez qui aura été diagnostiquée une prostatite chronique auront reçu des antibiotiques. Il est très possible que la croissance bactérienne soit inhibée même si le traitement est interrompu un mois avant le test. Des micro-organismes autres que les coliformes et de signification douteuse peuvent être cultivés (p. ex. micro-organismes Gram-positifs). Un inconvénient important est que les résultats ne permettent pas de prévoir la réponse au traitement. Probablement pour l’une ou plusieurs de ces raisons, ce test est rarement pratiqué. Une version simplifiée « dite du pauvre » décrivant l’utilisation de l’urine pré- et post-massage a probablement été pratiquée non officiellement comme alternative pendant un certain temps (Nickel 1998) (Tableau I.9.2). Aucun signe d’urétrite ou de cystite ne doit évidemment être présent, qui pourraient facilement coexister avec une prostatite de catégorie II. Dans ce cas, il n’existe aucune alternative au traitement antibiotique pendant au moins 3 jours. Idéalement, ce traitement n’a pas besoin de pénétrer profondément dans les tissus et la nitrofurantoïne est optimale. En cas de prostatite bactérienne chronique les cellules inflammatoires sont augmentées et la culture des échantillons urinaires post-massages est positive. Malheureusement, la pertinence de la culture de l’éjaculat est incertaine (Weidner et al. 1991). I.9.2.2.3 Quantification des symptômes Il est clair que la majorité des médecins généralistes et probablement même des urologues considèrent la prostatite chronique comme un diagnostic basé sur un complexe symptomatique et prescriront un traitement standard sans pratiquer d’examens de localisation ou, s’ils les effectuent, ne seront pas influencés par des résultats négatifs (McNaught-Collins et al. 2000).

5. Massage prostatique vigoureux pendant 1 min de la périphérie vers la ligne moyenne. Sécrétion au méat – EPS 6. Uriner immédiatement après le massage

219

VB3

7. VB1–3 et EPS : observation immédiate au microscope des GB (N/Champ à fort grossissement) et culture

Tableau I.9.3. Interprétation du test de Stamey-Meares. (CC Comptage des colonies, GB numération des globules blancs) Catégorie NIH

Test

VB1 Urine urétrale

VB2 Urine vésicale

VB3 Urine prostatique

EPS Liquide prostatique

I

CC GB

> 105/mL +

> 105/mL +

Massage prostatique contre-indiqué

Massage prostatique contre-indiqué

II

CC GB

Peu 0

Peu ±

> 104/mL +

> 104/mL +

+ IVU récidivante

IIIA

CC GB

0 0

0 0

0 +

0 +

Parfois bactéries cultivées sur VB3, EPS. Pas d’IVU récidivante

IIIB

CC GB

0 0

0 0

0 0

0 0

IV

CC GB

0 0

0 0

0 +

0 +

Parfois bactéries cultivées sur EPS/VB3

Cystite (infectieuse)

CC GB

> 105/mL

> 105/mL

> 105/mL

± > 105/mL

Décompte de KASS évalué mais < 105/mL VB1→EPS peuvent tous être +fs en présence d’urétrite par contamination ; donc traiter par nitrofurantoïne et répéter

Urétrite

CC GB

± > 105/mL +

0 +

0 +

0 0

Commentaires

I.9

220

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

La situation peut probablement être comparée à la quantification officielle des symptômes des voies urinaires basses dans le score IPSS. Son nom suggère une pathologie prostatique et généralement une HBP. Cependant, ce n’est pas toujours le cas et le score n’établira certainement pas un diagnostic. Néanmoins, il est très utile pour classer la gravité des symptômes et plus particulièrement pour déterminer à quel point la qualité de vie est atteinte, en épidémiologie et dans les essais de traitement. Une multiplicité de questionnaires, d’outils, d’instruments et d’indicateurs ont été mis au point (Brähler et al. 1997 ; Nickel 1998). Leurs facteurs communs sont une auto-évaluation par le patient de la présence et de l’intensité de la douleur des organes génitaux, du périnée, du rectum et de l’abdomen. Dans un second temps, les symptômes obstructifs et irritatifs au cours de la miction sont évalués. La fonction sexuelle est évaluée dans certains cas.

I.9.2.3 Étiologie de la prostatite chronique I.9.2.3.1 Une maladie infectieuse ?

I.9

La plupart des spécialistes de la prostatite pensent que la majorité des patients souffrent d’une maladie infectieuse (Nickel 2000). L’impossibilité pour un urologue de cultiver un microorganisme est donc un problème technique. Les micro-organismes dits cryptiques, difficiles ou non cultivables sont également des responsables possibles (Weidner et Ludwig 2003) (Tableau I.9.4). Un problème débattu concerne la durée de culture des échantillons de liquides spécifiques à la prostate. Un groupe considère que les sécrétions prostatiques exprimées ou le sperme doivent être mis en culture 5 jours plutôt que pendant les 2 jours habituels (Shoskes et al. 2000). On peut ainsi détecter des micro-organismes chez certains patients présentant des leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées. Ces patients peuvent être classés en catégorie II bien qu’ils n’aient officiellement pas présenté d’épisodes récurrents d’infection urinaire conventionnelle. Tableau I.9.4. Causes de syndrome de douleur pelvienne chronique Uropathogènes conventionnels Réaction auto-immune (? Antécédents d’infection bactérienne) Miction dysfonctionnelle à haute pression (+ reflux canalaire intraprostatique) Micro-organismes difficiles ou non cultivables/bactéries atypiques Fragments bactériens Biofilm Calculs prostatiques Virus Irritation chimique par instrument, cathétérisme, etc. Autres diagnostics Cystite interstitielle Carcinome in situ de la vessie Syndrome somatique fonctionnel

Les spécialistes demeurent très septiques en ce qui concerne une éventuelle cause non microbienne en l’absence de preuve objective d’inflammation, c’est-à-dire de type IIIB. La valeur diagnostique des cellules inflammatoires dans les sécrétions prostatiques exprimées chez les patients présentant un SDPC doit être remise en question lorsque la majorité des patients ne présentent aucun signe d’inflammation (IIIB). Une importante étude histopathologique de 368 biopsies provenant de 97 patients présentant un SDPC n’a montré une inflammation détectable que chez 33 % des patients et celle-ci était modérée ou sévère chez seulement 5 % des 97 patients évalués (True et al. 1999). La présence de leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées étant une entité chez les patients aymptomatiques, la relation entre la douleur et les leucocytes ou d’autres signes d’inflammation n’est donc peut-être pas causale tant et si bien que la distinction entre les catégories IIIA et IIIB est artificielle. Même les cultures positives peuvent être discutables car une flore normale de la prostate pourrait exister. Cependant, une étude sur des patients ayant subi une prostatectomie radicale ou transvésicale était en faveur de la vue conventionnelle (Hochreiter et al. 2000). En outre, une analyse complète par PCR spécifique de tous les pathogènes impliqués dans la prostatite chronique et par PCR à large spectre des biopsies de la prostate en cas de SDPC associée à des tests conventionnels, a montré une corrélation entre la concentration en leucocytes des sécrétions prostatiques exprimées et la présence d’ADN 16sr (Krieger et al. 2003). La recherche de cellules inflammatoires représente une méthode plutôt imprécise et des signes plus sensibles d’inflammation pourrait être obtenus par identification de cytokines et par diverses mesures de stress oxydatif dans les sécrétions prostatiques exprimées (Shahed et Shoskes 2000). Une telle étude a été réalisée, et on a pu détecter des signes d’activité enzymatique anti-oxydante et d’induction des gènes correspondants chez des patients symptomatiques avec une culture des sécrétions prostatiques exprimées positive. Cependant, les micro-organismes étaient majoritairement Gram-positifs et la pertinence de ces résultats doit donc être remise en question. Dans quelques cas, une réponse aux lésions a pu être détectée avec une réponse clinique favorable aux antibiotiques et une réduction du stress oxydatif. La concentration de divers constituants du liquide prostatique se modifie de manière plutôt habituelle en réponse à une infection bactérienne (Tableau I.9.5) (Weidner et al. 1997). Une augmentation du pH peut être due à une infection par un micro-organisme producteur d’uréase ou à une baisse de la concentration en acide citrique. Théoriquement ceci pourrait provoquer une réduction de la biodisponibilité de certains antibiotiques mais en pratique ceci ne représente pas un véritable problème. Un autre groupe a étudié l’IL1β et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) dans les sécrétions prostatiques (Nadler et al. 2000). Il a remarqué que les taux étaient plus élevés dans la catégorie IIIA que dans la catégorie IIIB et chez les témoins sains. Il existait une corrélation entre la présence d’IL1β et de TNF-α mais aucune entre ces deux facteurs et la présence de leucocytes. Des champignons pourraient être impliqués dans certaines prostatites même si les patients ne sont pas immunodéprimés

I.9.2 Prostatite Tableau I.9.5. Modifications de la sécrétion prostatique dans la prostatite bactérienne chronique (NIH II) Augmentation pH, IgA, IgG, IgM LDH5/LDH1 Baisse Densité Facteur antibactérien prostatique (FAP) Cations (zinc, magnésium, calcium) Acide citrique Enzymes (lysozyme, phosphatase acide) D’après Weidner et al. (1997)

(Elert et al. 2000). Des milieux de culture spécialisés et des analyses d’ADN peuvent être nécessaires afin de mettre à jour ces micro-organismes insaisissables. Les quelques hommes atteints d’une prostatite de catégorie I ou II portent principalement des micro-organismes coliformes de types identiques dans les urines et les sécrétions prostatiques exprimées. Chez ces patients, il existe une variété de voies d’entrée possibles pour les bactéries dans la prostate. Le reflux de l’urine dans les canaux intra-prostatiques est certainement réalisable et a été démontré en utilisant des études d’imagerie appropriées. De même, il est raisonnable de supposer qu’une colonisation importante de l’urètre masculin par des coliformes, telle que lors d’un cathétérisme et de rapports anaux, peut impliquer les glandes para-urétrales et la prostate. La transmission hétérosexuelle a également été évoquée. La présence dans la prostate de calculs composés de substances retrouvées dans l’urine mais pas dans la prostate (p. ex. urate) sont également le signe d’un reflux. De tels calculs contiennent très souvent des bactéries et peuvent être associés à un biofilm, en particulier en cas d’infection secondaire par Proteus. La persistance d’un processus inflammatoire associé initialement à une infection bactérienne démontrée est une autre énigme fascinante et représente parfois le facteur commun d’une famille de maladies inflammatoires chroniques comprenant la prostatite, l’épididymite et la cystite interstitielle.

I.9.2.3.2 Prostatite expérimentale

Des rongeurs et des modèles animaux ont été utilisés afin de prouver l’infection de la prostate par les coliformes (Nickel 1997). Ils peuvent fournir des données importantes concernant l’origine d’une inflammation chronique persistante dans le tissu stérile d’une prostatite infectieuse aiguë apparemment guérie par un traitement antibiotique approprié. La prostatite chronique non bactérienne peut également être induite par une immunisation par des composants tissulaires prostatiques syngénésiques. Une autre constatation intéressante des modèles animaux est que les agrégats bactériens adhérant à l’épithélium canalaire se recouvrent d’une matrice de glycocalyx qui les rend relativement résistants aux défenses de l’hôte et aux antibiotiques à des concentrations tissulaires normales.

221

Les modèles animaux ont également permis d’établir un autre principe, selon lequel l’inflammation prostatique peut être la conséquence d’une dysfonction mictionnelle provoquée par une obstruction associée à un reflux canalaire intra-prostatique qui redirige l’urine vers la glande prostatique. Une prostatite bactérienne aiguë se développe en présence d’une infection urinaire, mais dans le cas où le patient a déjà souffert d’une infection antérieure, il se produit une forme moins sévère à type d’inflammation chronique bactérienne. La prostatite expérimentale par E. coli est bien établie mais il a également été démontré dans une multitude de modèles animaux que Chlamydia peut également être pathogène. Ces modèles, et le chien en particulier, ont été utilisés pour démontrer la sécrétion prostatique de divers antibiotiques et étudier la distribution et la pharmacocinétique des divers agents. Il a été confirmé que plusieurs antibiotiques, p. ex. la triméthoprime et les quinolones, sont préférentiellement concentrés dans les systèmes canalaires. Il a également été démontré qu’il existait une grande différence entre le compartiment intracanalaire d’une glande enflammée et celui d’une glande normale non infectée. Les canaux infectés peuvent être obstrués par des débris, ce qui provoquerait une inégalité de distribution des antibiotiques apparemment présents en concentration adéquate dans la glande normale. Les modèles animaux sont sans aucun doute d’une grande utilité pour les études concernant les processus fondamentaux d’invasion et d’adhérence bactérienne. Il est probable que la signification des fragments d’ADN bactériens détectables par méthodologie moléculaire sera clarifiée.

I.9.2.4 Traitement I.9.2.4.1 Conventionnel Prostatite aiguë

Le traitement de la prostatite aiguë est habituellement simple, mais il existe un risque significatif d’endotoxémie et de septicémie systémique. Initialement une association antibiotique à large spectre est administrée, si nécessaire par intraveineuse, accompagnée de mesures symptomatiques ou de réanimation. Des hémocultures et des urocultures doivent être effectuées et le traitement antibiotique ajusté en fonction des sensibilités dès qu’elles sont disponibles. La présence d’un abcès prostatique doit être suspectée et exclue par TDM si la réponse clinique est non satisfaisante ou non soutenue. Les manipulations rectales doivent être évitées après un examen diagnostic initial très doux, car une pression sur la glande enflammée peut être extrêmement douloureuse et faciliter une dissémination de l’infection. Un abcès prostatique peut se drainer spontanément dans l’urètre ou le rectum, mais il est très probable qu’une incision par résection transurétrale ou de préférence par incision avec un bistouri de Collins soit nécessaire. Bien qu’il n’y ait que très peu de références dans la littérature, il semble raisonnable de continuer l’antibiothérapie orale pendant 3 semaines et de vérifier les cultures urinaires une fois par mois pendant 6 mois.

I.9

222

I.9 Problème : maladies prostatiques (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer)

Une fois l’infection aiguë traitée, il est habituel de réaliser une imagerie des voies urinaires. Celles-ci sont presque toujours normales.

tude. La résection transurétrale peut déboucher les poches de calculs mais tend à être utilisée en dernier recours, car bien sûr ce procédé doit être très radical afin que le plus de tissu possible soit retiré, en particulier au niveau de la véritable couche glandulaire adjacente à la capsule.

Prostatite chronique

Il n’existe pas de base de référence de qualité assez élevée sur laquelle planifier le traitement quelle qu’en soit la catégorie.

Antibiotiques

I.9

Il est logique de prescrire un traitement antibiotique de longue durée pour les maladies de catégorie II, en utilisant l’antibiogramme des examens microbiologiques des urines pendant les épisodes d’infection urinaire aiguë récidivante. Si les résultats sont équivoques, une indication plus claire peut être obtenue par culture des sécrétions prostatiques exprimées ou de l’urine post-massage. Chez les quelques patients qui naviguent entre la catégorie II et IIIA, c’est-à-dire les patients n’ayant pas d’antécédents d’infection urinaire récidivante mais chez lesquels une infection bactérienne de la prostate est clairement visible, le traitement sera logiquement basé sur les résultats de l’antibiogramme. Une fluoroquinolone est recommandée avec une cible thérapeutique présumée à Gram-négatif (Naber et al. 2000). Les nouvelles données issues des analyses moléculaires bactériennes suggèrent que la résistance à la tétracycline est très fréquente et il convient de remarquer que l’expérience clinique montre que l’amélioration initiale qui fait suite à un traitement antibiotique à base de tétracycline n’est pas durable (Krieger et al. 2003). La réponse à l’antibiothérapie chez les patients de catégorie III semble prévisible en fonction de la présence de fragments génomiques bactériens mis en évidence par PCR recombinante 16 S en temps réel (RTPCR) (Shoskes et Shahed 2000). En d’autres termes, en cas de cultures et de PCR négatives l’antibiothérapie prolongée pourrait être évitée ainsi que ses coûts et risques d’effets secondaires. De nombreux médecins, ne sachant que faire, prescrivent systématiquement des antibiotiques en cas de SDPC. Il est possible à l’avenir que cette décision soit affinée par l’utilisation de ces techniques moléculaires. De manière générale, il n’existe pas de données montrant une différence de réponse aux antibiotiques avec ou sans ajout d’agents anti-inflammatoires entre les catégories IIIA et IIIB. Il a été clairement établi que tout bénéfice pouvait provenir d’un effet placebo, en particulier si celui-ci est de courte durée (Weidner et al. 1999). Massage prostatique

Le massage prostatique peut être efficace, en particulier s’il est entrepris sous anesthésie régionale ou générale (Nickel et al. 1999). La logique consiste à déboucher les canaux obstrués et à disperser les bactéries séquestrées, permettant ainsi une meilleure pénétration des antibiotiques. Les calculs prostatiques peuvent également inhiber la pénétration tissulaire et la clairance bactérienne, mais ici encore il n’existe pas de certi-

Emploi d’alpha-bloquants/finastéride

L’utilisation d’agents alpha-bloquants est également controversée. Les enthousiastes considèrent qu’il existe des preuves de suractivité du sphincter urétral externe chez les patients présentant une prostatite chronique/SDPC (Barbalias 2003). Cependant, il n’existe pas de corrélation entre la réponse au traitement et la présence ou l’étendue de l’obstruction urodynamiquement prouvée. Il a même été suggéré que celle-ci pouvait être responsable de l’inflammation prostatique, c’est pourquoi le terme « syndrome urétral masculin douloureux » peut être approprié. Les preuves étant de mauvaise qualité, on effectue, comme lors de l’utilisation de tout autre agent ou combinaison, un essai empirique. Les preuves de l’efficacité du finastéride sont plus convaincantes et probablement sous évaluées (Leskinen et al. 1999).

I.9.2.4.2 Autres traitements possibles

Il a été montré que la bioflavonoïde quercétine améliorait les symptômes du SDPC de catégorie IIIA et B dans une étude contrôlée contre placebo (Shoskes et al. 1999). Cette substance d’origine naturelle a un panel d’actions varié, dont l’inhibition du monoxyde d’azote, de la tyrosine kinase et l’inhibition de plusieurs cytokines inflammatoires. Plusieurs études ont montré que les taux d’IL1 et de TNF-α dans les sécrétions prostatiques exprimées et le sperme étaient plus élevés dans la catégorie IIIA que dans la catégorie IIIB. Il est intéressant de relever que la quercétine semble provoquer une réduction des taux d’isoprostane, un marqueur de stress oxydatif du liquide prostatique. De nombreuse incohérences sont constatées lorsque l’on associe les symptômes à la présence de leucocytes et de marqueurs inflammatoires dans les sécrétions prostatiques exprimées, à l’histopathologie prostatique et aux nouvelles preuves moléculaires de la présence de fragments bactériens. Ce qui paraît le plus dérangeant est le nombre très élevé de patients pouvant être considerés comme atteints d’une prostatite chronique de type IV. Un sous-groupe comprenait les patients asymptomatiques s’étant présentés à une clinique urologique à cause d’une élévation du PSA. On a constaté une augmentation des leucocytes dans les sécrétions prostatiques exprimées dans 42 % des cas (Potts 2000). Il est clair que ceci pourrait représenter un très grand nombre de patients dans une population d’hommes d’âge mûr et pourrait être considéré comme un groupe témoin dans l’étude des marqueurs inflammatoires localisés dans la prostate en relation avec une douleur chronique et d’autres symptômes qui constituent le diagnostic clinique de SDPC. Un thème fréquemment traité

I.9.2 Prostatite

dans ce chapitre est le manque de preuve établissant que le SDPC représente une entité distincte. Il a été clairement établi que tout bénéfice faisant suite à l’un de ces traitements conventionnels pourrait être dû à un effet placebo, tout particulièrement s’il est de courte durée.

223

antidépresseurs tricycliques, la prise en charge du stress et les techniques de biofeedback, peut être efficace à condition qu’il fasse partie d’un programme planifié par une unité spécialisée et administrée de préférence par un seul médecin compétent en matière de conseil.

I.9.2.4.3 Aspects psychosomatiques

Il est important que le médecin ne limite pas sa réflexion à la prostate comme source des symptômes. Presque toutes les spécialités médicales ont des affections douloureuses pour lesquelles aucune étiologie ne peut être retrouvée. Une composante psychologique rentre sans nul doute en jeu chez tous les patients dont les tests conventionnels révèlent des résultats négatifs et chez lesquels une grande variété de traitements se révèlent inefficaces au final. Cette réaction peut être amplifiée lorsque le médecin est impatient et non compatissant et qu’il fait entendre à son patient que ses symptômes sont le reflet d’une personnalité faible ou pire encore d’une simulation (Wessely et al. 1999). Dans d’autres spécialités proches, la gynécologie et la coloproctologie, des symptômes très semblables reflétant un spasme musculaire dans le plancher pelvien sont observés. Il peut être utile de considérer tous ces syndromes comme faisant partie d’une famille de maladies survenant dans les deux sexes. En principe, il n’existe que peu de différences entre les syndromes de douleurs épididymaires chroniques ou péniennes et une vulvodynie (Fall et al. 2004). Il peut y avoir des maladies plus spécifiques : le blocage du nerf honteux peut après tout être considéré comme une véritable maladie mais seulement si les symptômes sont limités à une sensation de brûlure unilatérale et une sensibilité latérale lors du toucher rectal. La latence du nerf honteux peut être retardée du côté approprié et un anesthésique local peut s’avérer temporairement efficace. L’IRM peut montrer l’aspect du nerf honteux et d’autres nerfs pelviens ainsi que les racines spinales atteints par une variété de maladies. Une forte proportion des patients répondent, du moins à court terme, à la kinésithérapie et au massage interne destinés à provoquer un relâchement musculaire des points gâchettes des muscles du plancher pelvien. Cette technique physiothérapique a été reconnue comme efficace chez les patients de catégorie NIH III (Potts 2003). Une variété de maladies proches peuvent coexister, dont le syndrome de l’intestin irritable, le syndrome de fatigue chronique, les douleurs prémenstruelles et la dyspepsie non ulcéreuse. Les altérations des voies sérotoninergiques ont été impliquées. Une entité appelée syndrome des douleurs augmentées d’origine limbique implique une association entre le traitement des douleurs réfractaires et les fonctions cérébrales qui peuvent être localisées dans le système limbique à l’extrémité rostrale du tronc cérébral, qui relie l’hypothalamus, le corps pinéal, l’hippocampe et le cortex temporal. Ces zones contrôlent le sommeil et l’excitation, la libido, certains aspects de la mémoire et la tolérance au stress. Le corollaire est que tous ces patients atteints de syndromes somatiques fonctionnels doivent être étudiés ensemble. Un traitement approprié, en particulier des

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I.9

224

I.9 Problème : maladies de la prostate (infection, hyperplasie bénigne de la prostate, cancer) Potts JM (2000) Prospective identification of national institutes of health Category IV prostatitis in men with elevated prostate specific antigen. J Urol 164:1550 – 1553 Potts JM (2003) Alternative approaches to the management of prostatitis: biofeedback, progressive relaxation, the concept of somatic syndromes. Eur Urol Suppl 2:34 – 37 Schaeffer AJ (2003) Epidemiology and demographics of prostatitis. Eur Urol Suppl 2:5 – 10 Shahed A, Shoskes DA (2000) Oxidative stress in prostatic fluid of men with chronic pelvic pain syndrome: correlation with bacterial growth and treatment response. J Urol 163 Suppl:24 Shoskes DA, Shahed A (2000) Presence of bacterial signal in expressed prostatic secretions predicts response to antibiotic therapy in men with chronic pelvic pain syndrome. J Urol 163 Suppl:23 Shoskes DA, Zeitlin SI, Shahed A, Rajfer J (1999) Quercetin in men with Category III chronic prostatitis: a preliminary prospective, double blind, placebo controlled trial. Urology 54:960 – 963 Shoskes DA, Mazurick C, Landis R et al (2000) Bacterial cultures of urine, prostatic fluid and semen of men with chronic pelvic pain syndrome: role of culture for two vs five days. J Urol 163 (Suppl):24 Tchetgen MB, Oesterling JE (1997) The effect of prostatitis, urinary

I.9

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Chapitre I.10

Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes W. Krause

Messages clés Définir la gynécomastie en mesurant la taille de la tuméfaction. Rechercher la prise de médicaments, d’hormones et les pathologies testiculaires. Envisager un carcinome du sein chez l’homme et l’éliminer par la mammographie, en particulier chez les hommes issus de familles à risque. Conseiller l’exérèse chirurgicale des tissus hypertrophiés ; le traitement médicamenteux n’est pas efficace.

I.10.1.1 Définition, épidémiologie La gynécomastie est une augmentation de volume du sein de l'homme.Le terme est dérivé du mot grec « γψνε » (femmes) et « μαστοσ » (sein). Littéralement, il désigne à l’origine le sein de la femme et le terme « andromastie » serait plus correct (Leiber 1995). Il n'existe aucun seuil clinique de la gynécomastie qui ait reçu une acceptation générale. Elle ne peut être définie ni par l’imagerie ni par des examens de laboratoire, et les signes histologiques en sont inconnus. Niewöhner et Nuttall (1984) ont utilisé un pli cutané horizontal comme mesure, et ont proposé qu’une gynécomastie existait quand la tuméfaction dépassait 2 cm (Fig. I.10.1). Dans notre département, nous avons suivi cette suggestion avec deux modifications (Krause et Splieth 1996) : quand l'indice de masse corporelle dépassait 25 kg/m2 chez les hommes examinés, la limite du pli cutané était de 3 cm. Indépendamment du pli cutané, une gynécomastie était suspectée si le diamètre de l'aréole mammaire était supérieur à 3 cm. Le substrat pathologique de la gynécomastie ne consiste pas toujours en une augmentation du tissu glandulaire, car une augmentation des dépôts graisseux dans cette région induit aussi un aspect clinique identique. Cette dernière est parfois appel pseudo-gynécomastie ou lipomastie. Bien que la position relative des tissus graisseux et glandulaire puisse être différente, il n'existe aucune méthode fiable de discrimination clinique, radiologique ou histologique (Labhardt et al. 1978). Das et al.

Fig. I.10.1. Mesure du pli cutané horizontal dans la gynécomastie

(1995) ont étudié, par aspiration à l'aiguille fine, 188 hommes présentant une gynécomastie et n'ont décrit un aspect de « pseudo-gynécomastie » histologique chez aucun d’entre eux. Une gynécomastie physiologique est retrouvée à trois périodes de la vie : chez le nouveau-né, où elle dépend des estrogènes maternels, à la puberté chez les garçons où elle guérit spontanément, et chez l'homme vieillissant. La fréquence dans la population générale est élevée. Niewöhner et Nutall (1984)

226

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

ont étudié 214 hommes âgés de 27 à 92 ans, en utilisant un pli cutané horizontal comme mesure. Ils ont trouvé une gynécomastie chez 65 % de ces hommes ; le pourcentage était plus élevé au-delà de 50 ans. Ils ont aussi observé une corrélation avec la masse corporelle : les hommes qui présentaient un indice de masse corporelle (IMC) élevé avaient une incidence de gynécomastie plus élevée que les hommes minces. Lors d’une étude chez 115 patients d'un département de dermatologie, une gynécomastie a été observée chez 32 patients (27,8 %).

I.10.1.2 Étiologie et pathogenèse Le tissu glandulaire du sein masculin est sensible aux estrogènes. La gynécomastie peut survenir en raison d'une augmentation des concentrations d'estrogènes au niveau cellulaire par : Augmentation du taux sérique des estrogènes Augmentation locale du métabolisme des estrogènes Augmentation de la sensibilité des cellules cibles La plupart des auteurs mettent en cause un déséquilibre de l’action des androgènes et des estrogènes comme facteur pathogène. Bien que la présence de récepteurs des androgènes dans le tissu du sein masculin normal et pathologique soit bien établie, le mécanisme d’une inhibition de l’action des androgènes n’a pas été bien étudié à ce jour (Calzada et al. 2001). L’augmentation des estrogènes sériques peut être due à différents mécanismes :

I.10

Tumeurs sécrétant des estrogènes (en général tumeurs testiculaires) Maladies avec altération du métabolisme des estrogènes (p. ex. maladies hépatiques) Médicaments ayant des effets secondaires estrogéniques (p. ex. traitement estrogénique du cancer de la prostate) Résorption accidentelle transcutanée d'estrogènes (p. ex. transmission au partenaire de crème vaginale estrogénique) L’augmentation de la production locale d’estrogènes, du fait d'une activité augmentée de l'aromatase (conversion de l’androstènedione et de la testostérone en estrone et estradiol) et de la sulfatase stéroïdienne (conversion de l’estriol sulphate en estradiol), peut être à l’origine de la plupart des gynécomasties provoquées par des médicaments. Satoh et al. (2002) ont étudié in vitro, par incubation de microsomes placentaires comme source des enzymes, les effets de 29 médicaments rapportés comme étant cause de gynécomastie. Le Tableau I.10.1 rapporte des résultats sélectionnés de leur étude. L'augmentation de l'aromatisation de la testostérone en estrogènes peut également être une conséquence de mutations du gène de l'aromatase. Des mutations isolées ont été décrites par Shozu et al. (2003). Une activation de l'aromatase peut aussi être une cause de la gynécomastie du diabète (Seibel et al. 1998). Une inhibition compétitive du cytochrome P450 CYP3A par les inhibiteurs calciques peut amener une augmentation des taux d’estradiol (Ioulios et al. 2003). On comprend mal le mécanisme amenant à une gynécomastie dans les traitements anti-rétroviraux très actifs (highly active antiretroviral therapy, HAART) contre l'infection par le VIH (Jover et al. 2004).

Tableau I.10.1. Médicaments suspectés dans la littérature de provoquer une gynécomastie (Satoh et al. 2002) Médicament

Indication

Inhibition expérimentale de l’aromatase

Allylestrénol

Nausée

Acétate de chlormadinone

Anti-androgène

Cimétidine

Ulcère gastrique

13 %

Cyclosporine A

Immunomodulateur

5%

Famotidine

Ulcère gastrique

Flutamide

Anti-androgène

Griséofulvine

Teigne

Halopéridol

Schizophrénie

Ipriflavone

Phyto-estrogène

Isoniazide

Tuberculose

Kétoconazole

Teigne

Lansoprazole

Ulcère gastrique

Manidipine

Hypertension

Métoclopramide

Nausée

Nicardipine

Hypertension

Nifédipine

Hypertension

Nisordipine

Hypertension

Nitrendipine

Hypertension

12 %

15 % 0

52 %

18 % 19 %

Oméprazole

Ulcère gastrique

Pilsicainide

Hypertension

19 %

Ranitidine

Ulcère gastrique

Spironolactone

Hyperaldostéronisme 23 %

Sulpiride

Antagoniste de la dopamine

Tacrolimus

Modulateur immunitaire

0

Vérapamil

Hypertension

13 %

Les anti-androgènes induisent un déséquilibre de l’action des androgènes et des estrogènes en bloquant l'action des androgènes. Ces produits sont utilisés dans le cancer de la prostate, et l'incidence de la gynécomastie observée pendant ces traitements varie entre 6 et 79 % (McLeod et Iversen 2000). Au cours d’un traitement par bicalutamide (Casodex) chez 8113 patients, une gynécomastie est survenue dans 47 % des cas (McLeod 2002). Une sensibilité augmentée aux estrogènes peut aussi être la cause de la gynécomastie inexpliquée de l’homme vieillissant. Une autre cause rare de gynécomastie est l'hyperprolactinémie. On ne connaît pas les seuils des taux de prolactine au-dessus desquels une gynécomastie se produit. Le développement d’une gynécomastie semble dépendre de la sensibilité individuelle. Il est indépendant de la cause de l'hyperprolactinémie qui peut être déclenchée par un adénome hypophysaire ou par des médicaments (Coppola et Cuomo 1998). En particulier, les médicaments dopamine-like, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, en sont responsables (Damsa et al. 2004).

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes

I.10.1.3 Caractéristiques cliniques Le terme « gynécomastie » est utilisé dans tous les types d'augmentation de volume du sein et d'augmentation de volume de la région du sein chez l'homme, indépendamment de la consistance et du degré de tuméfaction (Fig. I.10.2). Khan et Blamey (2003) ont distingué deux formes de gynécomastie : l'une de type nodulaire et l'autre de type graisseux. La première correspond à une tuméfaction nodulaire unique ferme, souvent rétro-aréolaire, la seconde est une lésion graisseuse diffuse de toute la région du sein. Le premier type est plus fréquent chez les adolescents, le second chez les hommes âgés. L’aréole peut être hypertrophiée et plus fortement pigmentée (Fig. I.10.3). Ni l’étiologie ni le substrat pathologique ne peuvent être suspectés sur l'aspect clinique, bien que certains auteurs prétendent pouvoir différencier une « gynécomastie véritable » d’une « pseudo-gynécomastie ». Une augmentation du tissu glandulaire mais aussi une augmentation des dépôts graisseux dans cette région induisent des aspects identiques. Il n’existe pas non plus de méthode histologique fiable de discrimination. Das et al. (1995) ont étudié, par aspiration à l'aiguille fine, 188 hommes qui présentaient une gynécomastie ; chez aucun

Fig. I.10.2. Gynécomastie de l'adolescent : tuméfaction uniforme autour du sein et élévation du mamelon

Fig. I.10.3. Augmentation de volume et de la pigmentation de l'aréole dans la gynécomastie

227

d'entre eux ils n'ont décrit histologiquement de pseudo-gynécomastie. La gynécomastie peut être unilatérale ou bilatérale. La présence de masses dans les deux seins est évocatrice d’une faible probabilité de cancer (Volpe et al. 1999). La douleur est plus fréquente lors de gynécomastie bénigne, mais l'absence de symptômes n'est d’aucune aide au diagnostic différentiel (Giordano et al. 2002). L’hyperprolactinémie est habituellement associée à une tuméfaction bilatérale. Dans la plupart des cas, le côté gauche est plus développé.

I.10.1.4 Histopathologie Un diagnostic correct est impossible sans examen histologique d'un tissu excisé. Le diagnostic différentiel le plus fréquent est le fibromyoblastome (Magro et al. 2002). Le diagnostic le plus grave est celui de cancer du sein de l'homme à l’origine d’une augmentation de volume du sein. Williams (1963) a décrit deux types de gynécomasties. Le type I, la gynécomastie floride, est caractérisé par une augmentation du nombre des canaux à lumière irrégulière, avec dans certains cas la formation de pseudolobule. L’épithélium peut avoir plus de trois couches, parfois avec de petites papilles. Les canaux peuvent être entourés de coiffes de tissu conjonctif qui reste bien séparé du tissu conjonctif interlobulaire normal (Fig. I.10.4). Le type II, la gynécomastie quiescente, présente des canaux avec un épithélium normal fait d’une seule couche, mais à lumière irrégulière et avec une discrète ectasie. Aucune coiffe de tissu conjonctif n'est observée. Le stroma présente souvent une hyalinisation et une prolifération non fibroblastique (Fig. I.10.5). Par immunohistologie, une réactivité immunitaire au PSA est retrouvée dans l'épithélium normal et hyperplasique des canaux en cas de gynécomastie, mais pas en cas de cancer du sein de l'homme (CSH). Cela peut être important pour le diagnostic différentiel (Gatalica et al. 2000 ; Kidwai et al. 2004). Chez les patients diabétiques, une mastopathie peut être retrouvée. On observe une réaction inflammatoire avec des infiltrats péricanalaires et périvasculaires chroniques ainsi que des fibroblastes dits épithélioïdes du stroma dans la matrice fibrosée (Hunfeld et al. 1997).

Fig. I.10.4. Tableau histologique d'une gynécomastie floride. L’épithélium peut avoir plus de trois couches, parfois avec de petites papilles

I.10

228

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme Tableau I.10.2. Médicaments indiqués par les patients qui ont (GM) ou non (C) une gynécomastie (Seibel et al. 1998)

Fig. I.10.5. Aspect histologique d'une gynécomastie quiescente. Canaux avec épithélium normal, d’une seule couche. Aucune coiffe de tissu conjonctif n’est visible.

GM

C

Odds ratio

Valeur de p

Diazépam

0

2

0

1,0

Broncholytiques

0

2

0

1,0

Urologiques

0

2

0

1,0

Sulfonylurée

1

1

2,7

0,3

Insuline

2

0

0

0,07

Agents antihypertenseurs

0

3

0

0,57

Dermatologiques

1

2

1,30

1,0

Inhibiteurs de l’ECA

2

2

2,70

0,30

Agents antiarythmiques

0

4

0

0,55

AINS

1

3

0,86

1,0

Allopurinol

3

2

4,19

0,13

I.10.1.5 Facteurs de risques génétiques

Thyréostatiques

1

4

0,63

1,0

Agents bêta-bloquants

2

3

1,77

0,61

Les causes ou facteurs de risque génétiques de gynécomastie sont inconnus. Cependant, il existe un caractère familial. Des formes génétiques d'hypogonadisme augmentent également le risque de gynécomastie. En particulier, il est important de prendre en compte les gènes de susceptibilité au cancer du sein chez les hommes qui présentent une gynécomastie. Le plus important de ces gènes est le gène BRCA1, et l’association de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 est responsable d'environ 80 % du risque de cancer du sein héréditaire (de Jong et al. 2002). Les protéines associées à BRCA1 et BRCA2 sont produites par l'épithélium mammaire normal chez l’homme et chez la femme (Bernhard-Gallon et al. 2003).

Analgésiques

2

4

1,31

0,67

I.10.1.6 Démarches diagnostiques

I.10

Médicaments

I.10.1.6.1 Diagnostic clinique

Dans les antécédents, les médicaments et les maladies qui induisent une gynécomastie doivent être éliminés par un interrogatoire standardisé. Les estrogènes, anti-androgènes et progestatifs sont des causes rares, mais certaines. De nombreux médicaments sont également suspectés d’induire des gynécomasties (Tableau I.10.1). Cette suspicion repose principalement sur des cas cliniques. Les auteurs qui ont publié ce tableau ont tenté de trouver une preuve de la mise en cause de ces médicaments sur la base d’une stimulation de l'aromatase (Satoh et al. 2002). Le Tableau I.10.2 rapporte les résultats, en terme de fréquence des médicaments, d’une étude limitée à 115 patients souffrant de gynécomastie. Dix-huit médicaments différents ont été cités, mais le nombre de patients qui les prenaient était faible. Aucun patient ne prenait plus de deux médicaments (allopurinol, dilatateurs coronariens). Aucun de ces médicaments n'a été associé à une augmentation ou diminution significative du risque de gynécomastie. La probabilité la plus élevée a été observée pour l'insuline (p = 0,07). Ceci peut être expliqué par la stimulation

Diurétiques

1

5

0,50

1,0

Glycosides digitaliques

1

5

0,50

1,0

Dilatateurs coronariens

3

4

2,64

0,39

Anticalciques

2

6

0.85

1,0

Cimétidine

2

2

2.70

0,30

Les intervalles de confiance ne sont pas indiqués, du fait de la faible fréquence des médicaments indiqués

de l'aromatase par l'insuline dans la glande mammaire, aboutissant ainsi à des niveaux plus élevés d'estradiol dans les tissus (Milazzo et al. 1992). De plus, de nombreuses maladies sous-jacentes peuvent provoquer un déséquilibre des estrogènes et des androgènes (Fig. I.10.6) ; celles-ci doivent être éliminées par des procédures diagnostiques spécifiques (Tableau I.10.3). Le Tableau I.10.4 énumère les maladies dermatologiques et autres chez les patients de notre étude. Là encore, aucune de ces maladies n'a été associée à une augmentation ou à diminution significative du risque de gynécomastie, bien qu'une tendance puisse être observée pour le diabète (OR 8,48) et l’érysipèle (8,48).

Fig. I.10.6. Gynécomastie chez un patient qui présente un syndrome de Klinefelter

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes Tableau I.10.3. Causes de gynécomastie liée à un déséquilibre estrogènes-androgènes Hypogonadisme

Cirrhose hépatique

Tumeurs testiculaires

Infection par le VIH

Tumeurs surrénaliennes

Malnutrition

Autres tumeurs

Alcoolisme

Insuffisance rénale Tableau I.10.4. Maladies chez les patients qui ont (GM) ou non (C) une gynécomastie (d’après Seibel et al. 1998) Maladie

GM

C

Odds ratio

Intervalle de confiance

P

Diabète sucré

3

1

8,48

[0,84 ; 84,81]

0,065

Hyperthyréose

1

4

0,63

[0,068 ; 5,92]

1,0

Hépatopathies

1

6

0,35

[0,041 ; 2,96]

0,44

Néphropathies

4

10

1,55

[0,42 ; 5,70]

0,49

Lésions cérébrales

1

3

2,75

[0,52 ; 14,44]

0,34

Cancer basocellulaire

4

18

0,48

[0,16 ; 1,66]

0,75

Psoriasis

5

11

1,09

[0,38 ; 3,81]

0,76

Allergies

5

10

1,35

[0,42 ; 4,31]

0,75

Varicosité

2

9

0,54

[0,11 ; 2,68]

0,54

Dermatite

2

7

0,72

[0,14 ; 3,68]

1,0

Urticaire

6

10

1,68

[0,55 ; 5,09]

0,26

Mélanome

1

4

0,63

[0,06 ; 5,92]

1,0

Érysipèle

3

1

8,48

[0,848 ; 84,81]

0,065

Maladie de Darier

1

0

0

0,278

Phimosis

2

1

2,64

[0,16 ; 43,60]

0,48

Gêne psychique

1

2

1,30

[0,11 ; 14,92]

1,0

Aucun patient porteur du VIH n’a été inclus dans notre étude.

229

I.10.1.6.2 Échographie

L’échographie en mode B donne des résultats non spécifiques (Fig. I.10.7). L’apparition d'une masse kystique complexe dans le sein de l'homme à l’échographie doit suggérer la possibilité d'une maladie maligne et par conséquent justifie la biopsie (Yang et al. 2001). Schinina et al. (2002) ont étudié des patients qui présentaient une gynécomastie due aux traitements anti-viraux chez des patients infectés par le VIH. Ils n’ont pas pu faire de différence entre tissu glandulaire et accumulation de graisse. Ils recommandent de faire une imagerie par résonance magnétique, qui a permis cette différenciation. Cependant, ils n'ont pu indiquer les conséquences cliniques de leurs résultats. I.10.1.6.3 Mammographie

En se basant sur 104 mammographies chez 89 hommes, Merkle et al. (1996) ont conclu que la mammographie n'est nécessaire que dans de rares cas, en l’absence de signes cliniques évocateurs de tumeur maligne. Néanmoins, l’exploration d'une augmentation de volume du sein chez l’homme par des examens radiologiques semble être une méthode utile et fiable. Appelbaum et al. (1999) ont décrit que le cancer du sein de l’homme apparaissait habituellement sous l’aréole et excentré par rapport au mamelon. Les bords des lésions étaient plus fréquemment bien définis, et les calcifications moins fréquentes et plus grossières que celles observées dans le cancer du sein de la femme (CSF). En revanche, la gynécomastie bénigne apparaissait habituellement comme une « densité en éventail ayant comme point de départ le mamelon, se fondant graduellement dans les graisses environnantes. » Cependant, il existait une superposition importante de ces différentes caractéristiques, en particulier une inflammation chronique pourrait simuler une gynécomastie.

I.10

Fig. I.10.7. Échographie en mode B : région d’hypoéchogénicité avec processus « dendritique », absence de kyste ou de calcification, aucune formation de masse solide définie

230

I.10

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10.1.6.4 Biopsie à l'aiguille fine

I.10.1.6.5 Différenciation gynécomastie, cancer du sein de l'homme

La cytologie des prélèvements aspirés à l'aiguille fine est une méthode très fiable de diagnostic des lésions mammaires. Vetto et al. (1998) ont comparé les résultats de celle-ci à l’évaluation histologique de la biopsie chez 51 hommes présentant une gynécomastie et six cas de néoplasie. La valeur prédictive négative et la spécificité pour les tumeurs malignes ont été de 100 %, la valeur prédictive positive et la sensibilité ont également été de 100 %. La mammographie n'a pas apporté d'information diagnostique supplémentaire dans leur série. Dans un cas de carcinome sécrétant, la cytologie s'est révélée être semblable aux modifications liées à la lactation ou à un adénome sécrétant (Vesoulis et Kashkari 1998). Joshi et al. (1999) ont décrit les résultats d'aspirations à l'aiguille fine chez 507 hommes d’une population globale de 13175 patients. Chez 393 des 507, les aspirations étaient satisfaisantes, 70 de celles-ci étaient positives pour les tumeurs malignes, 295 étaient négatives (58 %), et 29 non concluantes. Par rapport au résultat l'histologique obtenu après l’intervention chirurgicale, l’aspiration à l’aiguille fine, dans cette série de données, a eu une sensibilité, une spécificité et une précision diagnostique de 100 % pour les lésions du sein chez l'homme. Siddiqui et al. (2002), ont rapporté des chiffres similaires chez 614 patients de sexe masculin sur un total de 14026 aspirations du sein à l'aiguille fine. Le prélèvement obtenu par aspiration était non satisfaisant chez 94 patients, dont 21 ont été opérés. Sur ces 21 patients, 19 avaient une gynécomastie et deux un cancer. Ils ont estimé que 427 cas étaient bénins. Trente deux étaient diagnostiqués comme malins, dont 15 étaient des cancers primaires et 17 correspondaient à des tumeurs métastatiques. Globalement, la sensibilité pour les tumeurs malignes était de 95,3 %, la spécificité de 100 % et la précision diagnostique de 98 %. Des chiffres un peu plus faibles ont été rapportés par Westenend et Jobse (2002) : la sensibilité était de 100 % et la spécificité de 89 %. Cependant, la valeur prédictive positive d'un diagnostic de malignité était également de 100 %. Les pièges du diagnostic sur la cytologie d'une aspiration à l'aiguille fine doivent être pris en compte, en particulier après traitement au finastéride. Des atypies nucléaires en particulier, et une vacuolisation cytoplasmique étaient présentes. Lors de la biopsie-exérèse ultérieure, aucun signe de malignité ne fut retrouvé. En général, en cas de gynécomastie, une extrême prudence doit être appliquée avant d’affirmer le diagnostic histologique de malignité (Zimmerman et al. 2000). Quand la gynécomastie apparaît au cours d'un traitement cytotoxique systémique, il ne faut pas oublier que de sévères atypies cellulaires à l’histologie peuvent être observées dans le tissu bénin (Jun Yang 2002). En outre, les examens histologiques ont révélé un grand nombre d'entités dans le cadre de la gynécomastie. Les métaplasies apocrines et les atypies épithéliales sont fréquentes (Amrikachi et al. 2001).

En général, la probabilité qu'un nodule du sein soit un cancer est faible. La gynécomastie n'est pas un facteur de risque de cancer. Olsson et al. (2002), qui ont suivi pendant 20 ans une cohorte de 446 patients avec gynécomastie et ont rapporté les tumeurs malignes survenues chez ces patients, affirment qu'aucun nouveau cas de cancer du sein n'a été observé. Ambrogetti et al. (1996) ont décrit 748 patients masculins successifs, adressés pour dépistage du cancer du sein, à un âge moyen de 50,5 ans. Une lésion maligne a été détectée chez 20 patients (2,67 %). La sensibilité pour l’absence de malignité était de 85 % pour la palpation, de 88,8 % pour la mammographie, de 93,7 % pour la cytologie et de 100 % pour l'échographie. La spécificité était respectivement de 95,3 %, 94 %, 95,6 % et 97,9 %. La palpation associée à la mammographie avait une sensibilité de 100 %. Des antécédents de prise de médicaments connus pour, ou suspectés de, provoquer une gynécomastie n'augmentent pas la probabilité de cancer (O’Hanlon et al. 1995). Dans la série de Daniels et Layer comportant 175 hommes présentant une gynécomastie (2003), de 44 ans d’âge médian, deux avaient un cancer du testicule, mais aucun cancer du sein ne fut observé. Un pourcentage remarquablement élevé est celui de Gill et al. (2000) qui ont décrit une série de 150 hommes, chez lesquels 58,66 % avaient un cancer du sein. Ce pourcentage élevé est dû au fait que leur institution est un centre de référence.

I.10.1.7 Prévention et traitement I.10.1.7.1 Pharmacologique

Le seul médicament apparaissant être efficace est le tamoxifène, composé anti-estrogénique. Il a principalement été utilisé pour les gynécomasties de l'adolescent. Le tamoxifène s'est avéré efficace chez 83 % des patients (essai non contrôlé ; Khan et Blamey 2003). Aucun résultat d'essai contrôlé n'est disponible. Bien que les effets indésirables soient rares et peu sévères, Doughty et Wilson (2003) rappellent que les preuves en faveur de ce traitement sont faibles. Les données sont insuffisantes pour montrer que le tamoxifène est sans danger dans ce groupe de patients. De nombreuses questions restent sans réponse : quel effet a-t-il sur la croissance osseuse ? La gynécomastie récidive-t-elle à l'arrêt du traitement ? Quelle est la durée optimale de traitement ? Du point de vue de la médecine basée sur les preuves (MBP) ce traitement ne peut être recommandé à ce jour.

I.10.1.7.2 Radiothérapie

En prévention dans le traitement hormonal du cancer de la prostate, la radiothérapie a des effets bien prouvés (McLeod et Iversen 2000). Tyrell et al. (2004) ont traité 106 hommes avant le traitement par bicalutamide soit par une séance unique de radiothérapie

I.10.1 Gynécomastie et hyperplasie bénigne du sein incluant les causes iatrogènes

Fig. I.10.8. Traitement chirurgical de la gynécomastie par incision semicirculaire, intra-aréolaire et résection de tissu

par faisceau d’électrons (10 Gy) soit par simulation de radiothérapie. L’incidence de la gynécomastie fut significativement moins élevée en cas de radiothérapie préalable (52 % vs 85 %). Cependant, un nombre semblable de patients dans les deux groupes a ressenti des douleurs au sein (83 % vs 91 %).

I.10.1.7.3 Chirurgie

Le traitement de choix est la chirurgie du tissu hypertrophié. Il existe une grande variété de procédures (Rohrich et al. 2003) : L’incision semi-circulaire, intra-aréolaire et la résection de tissu (Fig. I.10.8) La transposition du mamelon sur un seul lambeau dermique Un greffon du mamelon libre après excision de la peau et des tissus du sein redondants L’approche transaxillaire La liposuction La liposuction échoguidée

Cette dernière est le traitement le plus efficace d'un point de vue fonctionnel et esthétique.

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231

I.10

232

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I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l'homme W. Krause

I.10 Messages clés Les lésions cutanées du mamelon peuvent faire partie d’une maladie générale de la peau. Les tumeurs peuvent être bénignes ou malignes, et on doit envisager, en particulier, la maladie de Paget. La polythélie n’est pas associée à d’autres maladies générales.

I.10.2.1 Maladies cutanées générales Toutes les maladies cutanées disséminées peuvent toucher le mamelon et l'aréole mammaire. Une énumération de celles-ci peut être consultée dans tout manuel complet de dermatologie.

I.10.2.2 Maladies inflammatoires localisées I.10.2.2.1 Piercing du mamelon

Le piercing du mamelon peut provoquer une mastite. Les risques du piercing du mamelon semblent être sous-estimés : ils peuvent s'élever à 10–20 % dans les mois suivant l'intervention. I.10.2.2.2 Eczéma du mamelon

L'eczéma du mamelon, une lésion prurigineuse et souvent érosive, provoque une tuméfaction du mamelon et de l'aréole (Fig. I.10.9). Il se présente comme une dermatite allergique de contact après sensibilisation transdermique par des antigènes particuliers. Dans cette région, les cosmétiques, les vêtements et colorants, les détergents, et les parfums sont impliqués.

I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l’homme

Fig. I.10.9. Eczéma du mamelon chez un patient qui présente un eczéma atopique

Une autre forme fait partie de l’eczéma atopique, qui est une réaction anormale congénitale de la peau à différentes influences.

Fig. I.10.10. Hyperkératose naevoïde : les crêtes du rete sont remarquablement allongées et le derme de la papille montrent une acanthose filiforme et une hyperkératose avec des espaces largement dilatés remplis de kératine

I.10.2.3 Tumeurs

I.10.2.2.3 Lymphadénose cutanée bénigne

I.10.2.3.1 Hyperplasie sébacée aréolaire

La lymphadénose cutanée bénigne est un lymphome à cellules B de la peau associé à une infection par Borrelia burgdorferi. Les sites spécifiques de cette maladie sont le mamelon, le scrotum et le lobe de l'oreille (Gissler et Heininger 2002). Habituellement, on observe des cellules B polyclonales.

Dans l’aréole, l’hyperplasie aréolaire sébacée est appelée tubercules de Montgomery. Bien qu’anatomiquement identiques aux glandes sébacées, celles-ci en sont physiologiquement différentes. L’hyperplasie aréolaire sébacée est différente de l’hyperplasie de Montgomery. Elle est observée principalement chez les femmes, et il en existe de rares observations chez les hommes (Krisp et Krause 2003). Elle se manifeste par des plaques blanchâtres ou jaunâtres avec une surface papillomateuse (Fig. I.10.11). Histologiquement, on observe des glandes sébacées complètement différenciées. Le traitement n’est pas connu et n’est pas nécessaire.

I.10.2.2.4 Écoulement mamelonnaire

Un écoulement du mamelon peut indiquer une inflammation mais également une tumeur sous-jacente. L’écoulement mamelonnaire étant un événement rare, sa valeur diagnostique est limitée. I.10.2.2.5 Hyperkératose naevoïde

L'hyperkératose naevoïde (Fig. I.10.10) a été décrite pour la première fois par Tauber en 1923 (cité par Kubota et al. 2000). Plus tard, elle a été classée en trois types (Kubota et al. 2000). Le premier type fait partie des naevi épidermiques, le second type est associé à l'ichtyose, le troisième est la forme naevoïde des jeunes femmes. Les crêtes de la couche muqueuse de Malpighi sont nettement allongées, et le derme de la papille présente une acanthose filiforme et une hyperkératose avec des espaces largement dilatés remplis de kératine. L’aspect histologique ressemble à la « croûte de pommade » observée chez les nourrissons et qui provient de soins cutanés excessifs (Gartmann et Steigleder 1975).

233

I.10.2.3.2 Tumeurs cutanées bénignes

Presque tous les types de tumeurs cutanées bénignes ont déjà été décrits au niveau du mamelon, tels que les naevi mélanocytaires (Fig. I.10.12), la kératose séborrhéique (Fig. I.10.13), les tatouages cutanés (fibroma pendulans), et les lacs veineux (angiome sénile).

Fig. I.10.11. Hyperplasie sébacée aréolaire : plaques blanchâtres ou jaunâtres avec surface papillomateuse

I.10

234

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

Fig. I.10.12. Naevus mélanocytaire (mole) : tumeur brune, molle, existant depuis l'enfance

Fig. I.10.13. Kératose séborrhéique : tumeur plate avec surface rugueuse, verruqueuse

I.10.2.3.4 Mélanome malin

Il n'existe aucune entité clinique spécifique du mélanome malin mammaire, il apparaît par hasard au niveau du mamelon ou du sein. Le mélanome superficiel extensif (MSE) peut être pendant longtemps confondu avec un naevus bénin. Le mélanome nodulaire (MN) a une croissance rapide dans les trois dimensions et s'ulcère précocement. Les procédures diagnostiques et thérapeutiques ne sont pas différentes de celles du mélanome des autres régions de la peau. Fig. I.10.14. Un épithélioma basocellulaire peut aussi impliquer le mamelon. Il se présente comme une tumeur rougeâtre, plate avec une desquamation peu importante

I.10

Les caractéristiques cliniques et les procédures sont identiques à celles des autres régions cutanées. Le léïomyome est une tumeur bénigne, solitaire et rare de la peau, provenant des muscles lisses de trois types : les muscles pilo-moteurs, les muscles lisses vasculaires (angioléïomyome) et le dartos ou le mamelon. Les léïomyomes de la peau sont habituellement douloureux, mais ceci ne s'applique pas à ceux de la peau génitale ou aréolaire, bien que les fibres nerveuses y soient facilement observées tout comme dans les autres léïomyomes. I.10.2.3.3 Épithélioma basocellulaire

L’épithélioma basocellulaire (EBC) est le cancer le plus fréquent chez l'homme (Fig. I.10.14). Il se forme habituellement dans les régions cutanées exposées au soleil, principalement au niveau du visage. L’apparition sur le mamelon ou l'aréole mammaire est rare ; Betti et al. (2003) ont revu 20 cas de la littérature. L’aspect clinique est similaire à celui des EBC du visage. Un nodule asymptomatique de couleur chair grandit lentement pendant plusieurs mois ou années. À la biopsie, on observe un aspect histopathologique typique d'un EBC. La tumeur doit être enlevée chirurgicalement.

I.10.2.3.5 Maladie de Paget La maladie de Paget correspond à la diffusion intra-épidermique de cellules cancéreuses autour du mamelon à partir d'un carcinome canalaire. Les cellules de Paget sont de grandes cellules claires avec un immuno-marquage positif pour le récepteur des estrogènes, l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), l'antigène de membrane épithéliale, la pan-cytokératine et la protéine lipidique du lait humain, mais négatif pour la S-100 ou l’HMB-45 (Nakamura et al. 2001). L'expression de la cytokératine-7 est caractéristique des cellules de Paget. La maladie de Paget est rarement observée chez les hommes. Elle doit être évoquée en particulier en association avec une excroissance mammaire. Il existe plusieurs observations de cette maladie dans la littérature (Desai et al. 1996 ; Holloway et al. 1996 ; Raton et al. 1998 ; Bodnar et al. 1999 ; Menet et al. 2001 ; Chao et al. 2003). Hayes et al. (2000) ont rapporté, à partir d'une recherche Medline, 43 cas publiés de maladie de Paget sur cancer du sein chez l’homme. Dans leur propre observation, ils ont observé l’infiltration spécifique des annexes de la peau par les cellules malignes. Ottuso (2002) a décrit le premier cas, de la littérature dermatologique, de cancer infiltrant diagnostiqué à partir d’une maladie de Paget. En tant que variante rare de la maladie de Paget, des lésions pigmentées ont également été décrites. La pigmentation résulte de la présence de nombreux mélanocytes avec une mélanine abondante au contact étroit des cellules de Paget, résultant probablement d’un facteur similaire au peptide de la pro-opiomélanocortine (POMC).

I.10.2 Affections cutanées du mamelon chez l'homme

Fig. I.10.15. Carcinome érysipéloïde : diffusion lymphatique d’un cancer du sein avec atteinte du mamelon

Fig. I.10.16. Polythélie : multiples complexes aréole-mamelon chez l’homme adulte normal, aréole hirsute

On a remarqué qu'elles étaient plus fréquentes que chez les femmes (Menet et al. 2001). O’Sullivan et al. (1995) ainsi que Takeuchi et al. (1999) ont décrit des maladies de Paget en l'absence de cancer sous-jacent.

servé qu’à l’âge adulte (Fig. I.10.16). L’examen dermatologique approfondi (microscopie d’épiluminescence), qui est largement utilisé dans le diagnostic des affections cutanées, en particulier en cas de tumeurs pigmentées, est également utile en cas de mamelon accessoire. L’examen dermatologique approfondi révèle une plaque blanche centrale cicatricielle avec un délicat réseau pigmenté en périphérie, qui peut être expliqué par la présence d'une hyperplasie épidermique, également présente dans l'aréole du mamelon original. Cet aspect est presque semblable à celui du dermatofibrome (Blum et Roehm 2003). Il existe aussi le phénomène de polythélie intra-aréolaire, appelé mamelons doubles ou mamelons divisés dysplasiques (Urbani et Betti, 1996b). De nombreuses publications décrivent les relations entre tissu mammaire aberrant (TMA) et malformations de l’appareil néphro–urinaire. Camacho et al. (1998) ont observé 72 cas en 3 ans, dont 30 étaient des hommes. Aucune anomalie néphro-urinaire congénitale/héréditaire, ni aucun trouble des organes des sens n'ont été retrouvés. Dans la littérature, l'association entre tissu mammaire aberrant et malformations de l’appareil urinaire reste controversée. Dans certaines populations (Juifs et Hongrois), jusqu'à 40 % des enfants nés avec des mamelons surnuméraires ont des malformations de l’appareil urinaire. Cependant, il n'existe à ce jour aucune explication à cette association. Urbani et Betti (1996a) ont étudié 146 patients qui présentaient du tissu mammaire aberrant. Des malformations du rein et de l’appareil urinaire étaient présentes chez 11 patients avec mamelon surnuméraire (9 hommes, 2 femmes) et chez un témoin. Ces auteurs sont convaincus que le tissu mammaire accessoire offre une clef importante aux anomalies congénitales et héréditaires des reins et des systèmes collecteurs urinaires. Une polythélie a également été observée dans le syndrome de Char (OMIM 169100), qui se manifeste par un faciès typique, un strabisme, et des malformations des pieds (Zanolli et al. 2000). Il existe des preuves selon lesquelles le syndrome de Char est provoqué par des anomalies faux-sens de TFAP2B (601601) agissant de manière dominante négative.

I.10.2.3.6 Cancer du sein

Inoue et al. (2003) ont présenté le cas d'un homme de 72 ans avec hypertrophie du mamelon accompagné d'un écoulement. L’examen histopathologique de la résection du mamelon a révélé un carcinome papillaire intra-canalaire non invasif du mamelon. Le diagnostic différentiel était celui d’adénome bénin du mamelon (gynécomastie du mamelon ; Liebau et al. 1998). Dans notre département, nous avons observé une atteinte du mamelon dans un carcinome érysipéloïde (Fig. I.10.15). Comme chez la femme, le cancer du sein chez l'homme a une base génétique dans environ 10 % des cas. Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont responsables de la majorité des cas d'origine génétique. La maladie de Paget semble plus fréquente en cas de mutations du gène BRCA2 (Neuhausen et al. 1998 ; Ottini et al. 2003).

I.10.2.4 Malformations I.10.2.4.1 Tissu mammaire aberrant

Il existe une grande variété clinique de tissu mammaire aberrant. Il se manifeste sous la forme (de fréquence décroissante) d’un mamelon isolé (polythélie), d’un mamelon avec une aréole (polythélie aréolaire), d’un mamelon avec un tissu glandulaire adjacent, ou d’un sein complet. Une polythélie est observée chez près de 1 % des nouveaunés, habituellement le long des lignes embryonnaires des crêtes mammaires. Dans la plupart des cas, ce phénomène n'est ob-

235

I.10

236

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

I.10.2.4.2 Absence du mamelon

L'absence du mamelon est observée dans le syndrome de Finlay-Marks (OMIM 181270), décrit en 1978 dans une famille de 10 individus sur cinq générations qui présentaient une anomalie du cuir chevelu, des oreilles et des mamelons. Bien que l'anomalie du cuir chevelu ressemble à l'aplasie cutanée congénitale, ce syndrome semble différent. Les individus atteints ont des excroissances fermes, surélevées, de la face postérieure du cuir chevelu, non recouvertes de cheveux. Histologiquement, on observe un excès de tissu conjonctif collagène. Les mamelons sont rudimentaires ou absents. Les femmes ont une aplasie pratiquement complète des seins et une petite fossette cutanée sans pigmentation à la place du mamelon normal. Les anomalies dentaires comprennent des dents permanentes largement espacées ou manquantes. Les oreilles sont en coupole ou plissées, et écartées de la tête. La sécrétion apocrine axillaire et la croissance des poils axillaires sont réduites. Les ongles sont cassants. Des anomalies des reins et de l’appareil urinaire doivent être recherchées comme faisant partie du syndrome.

I.10.2.5 Interventions chirurgicales I.10.2.5.1 Excision

L'excision chirurgicale d'une hypertrophie du sein (gynécomastie) doit habituellement être réalisée par incision circumaréolaire avec surjet (voir Chap. I.10.1). Ceci donne les meilleurs résultats esthétiques, avec peu de complications et peu de risques de rechute (Persichetti et al. 2000). Une procédure chirurgicale alternative en cas de gynécomastie sévère est la mastectomie totale et la greffe d’un mamelon libre.

I.10 I.10.2.5.2 Reconstruction

Après perte totale bilatérale du mamelon, due au traitement de tumeurs bénignes et malignes ainsi qu'à des inflammations chroniques ou à un traumatisme, une reconstruction à but esthétique est utile. Afin de calculer les données de base d’une telle reconstruction, Beer et al. (2001) ont effectué une étude transversale sur la configuration et localisation du complexe mamelon-aréole chez 100 hommes sains âgés de 20–36 ans ; 91 avaient un complexe mamelon aréole ovale et sept rond. Une asymétrie entre les côtés droit et gauche était rare. Le centre du complexe mamelon-aréole se trouvait dans le quatrième espace intercostal chez 75 % des individus et dans le cinquième espace intercostal chez 23 %. Murphy et al. (1994) ont calculé la localisation appropriée du nouveau mamelon à partir de 20 hommes en bonne santé utilisés comme modèles. La distance moyenne de la fourchette sternale au mamelon était de 21 cm. Le plan du mamelon était localisé à 0,33 fois la

distance de la fourchette sternale au pubis, et la distance inter mamelonnaire était de 0,23 fois la circonférence thoracique. Spence (1992) a revu les détails techniques de la reconstruction. Il a conclu qu'une reconstruction satisfaisante est difficile.

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I.10.3 Cancer du sein de l'homme Lundquist K, Kohler S, Rouse RV (1999) Intraepidermal cytokeratin 7 expression is not restricted to Paget cells but is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am J Surg Pathol 23: 212 – 219 Menet E, Vabres P, Brecheteau P, Bonneau-Herve F, Duport G, Levillain P, Larregue M, Babin P (2001) Pigmented Paget’s disease of the male nipple. Ann Dermatol Venereol 128: 649 – 652 Mitxelena J, Raton JA, Bilbao I, Diaz-Perez JL (1999) Nevoid hyperkeratosis of the areola in men: response to cryotherapy. Dermatology ;199:73 – 74 Murphy TP, Ehrlichman RJ, Seckel BR (1994) Nipple placement in simple mastectomy with free nipple grafting for severe gynecomastia. Plast Reconstr Surg 94:818 – 823 Nakamura S, Ishida-Yamamoto A, Takahashi H, Hashimoto Y, Yokoo H, Iizuka H (2001) Pigmented Paget’s disease of the male breast: report of a case. Dermatology 202:134 – 137 Neuhausen SL, Godwin AK, Gershoni-Baruch R, Schubert E, Garber J, Stoppa-Lyonnet D, Olah E, Csokay B, Serova O, Lalloo F, Osorio A, Stratton M, Offit K, Boyd J, Caligo MA, Scott RJ, Schofield A, Teugels E, Schwab M, Cannon-Albright L, Bishop T, Easton D, Benitez J, King MC, Goldgar D et al (1998) Haplotype and phenotype analysis of nine recurrent BRCA2 mutations in 111 families: results of an international study. Am J Hum Genet 62:1381 – 1388 O’Sullivan ST, McGreal GT, Lyons A, Burke L, Geoghegan JG, Brady MP (1994) Paget’s disease of the breast in aman without underlying breast carcinoma. J Clin Pathol 47:851 – 852 Ottini L, Masala G, D’Amico C, Mancini B, Saieva C, Aceto G, Gestri D, Vezzosi V, Falchetti M, De Marco M, Paglierani M, Cama A, Bianchi S, Mariani-Costantini R, Palli D (2003) BRCA1 and BRCA2 mutation status and tumor characteristics in male breast cancer: a population-based study in Italy. Cancer Res 63:342 – 347 Ottuso P (2002) The dermatologist’s role in diagnosing a rare disease – male breast cancer. Cutis 69:99–102

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I.10.3 Cancer du sein de l’homme P. S. H. Soon, J. M. Dixon

Messages clés Le cancer du sein chez l’homme est rare. Les patients se présentent le plus souvent avec une excroissance rétroaréolaire, indolore. Le diagnostic est établi sur un triple bilan – examen clinique, imagerie médicale et biopsie à l’aiguille. La prise en charge est similaire à celle du cancer du sein chez la femme.

I.10.3.1 Incidence Le cancer du sein chez l'homme est rare, représentant moins de 1 % de tous les cancers du sein et environ 1 % de tous les cancers chez l'homme. Il représente également 0,1 % de tous les décès par cancers chez l’homme (Memon et Donohue 1997). En Grande-Bretagne, moins de 0,5 % de tous les cancers du sein apparaissent chez l’homme et le cancer du sein représente 0,7 % de tous les cancers chez l’homme (Dixon et al. 2000).

I.10.3.2 Facteurs de risque Le syndrome de Klinefelter, une anomalie congénitale dans laquelle un homme hérite d'un chromosome X supplémentaire, aboutissant à un caryotype 47,XXY, est le facteur de risque masculin le plus important de cancer du sein. Le syndrome de Klinefelter multiplie le risque de cancer du sein par 20–50 (Johnson et al. 2002). Les antécédents familiaux constituent aussi un facteur de risque important de cancer du sein chez l'homme. Les patients dont un parent de premier degré, femme ou homme, a un cancer du sein, sont à risque accru. Les données du SSER (surveillance, epidemiology and end results [surveillance, épidémiologie et résultats finaux], un programme du National Cancer Institute aux États-Unis qui publie des données concernant l’incidence et la survie des cancers concernant 14 registres généraux du cancer et trois registres supplémentaires concernant environ 26 % de la population américaine) ont montré que les hommes qui ont des antécédents familiaux de cancer du sein ont un Odds Ratio de 3,98 de développer un cancer du sein, et le risque s’élève avec l’augmentation du nombre de

I.10

238

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

parents de premier degré atteints, en particulier chez ceux qui sont jeunes lors du diagnostic (Giordano et al. 2002). Le gène BRCA2, mais pas le BRCA1, a été associé au cancer du sein chez l'homme. Comme chez la femme, le cancer du sein chez l’homme est sous contrôle hormonal, avec des anomalies de l'équilibre estrogènes/androgènes sous-tendant les facteurs de risque. Des affections telles que la cirrhose où existe une élévation des taux sériques d’estrogènes du fait d'une diminution de la dégradation, sont associées à un risque accru de cancer du sein chez l'homme. L'obésité, qui induit une hyperestrogénie relative, est également associée à un risque augmenté de cancer du sein chez l'homme. La gynécomastie, qui résulte d'un excès relatif d’estrogènes, a été associée au cancer du sein chez l'homme, mais toute association peut être due au fait que les deux affections sont associées à un excès d'estrogènes. Les affections qui induisent une hypoandrogénie, dont les traumatismes testiculaires et l'infécondité, sont également associées à une faible augmentation du risque de cancer du sein (Levi et al. 2002). Comme chez la femme, des antécédents d'irradiation de la paroi thoracique augmentent aussi le risque de développer un cancer du sein (Memon et Donohue 1997). Les hommes de classes sociales plus élevées, les célibataires et les hommes d'origine juive sont également plus susceptibles de développer un cancer du sein (Levi et al. 2002).

I.10.3.3 Histopathologie

I.10

Le cancer du sein chez l'homme et la femme diffère par l’âge au diagnostic, la fréquence des types histologiques, et le pourcentage d'expression des récepteurs hormonaux. L'âge moyen des hommes qui présentent un cancer du sein est de 60 ans, 10 ans de plus que les femmes. Quatre-vingt dix pour cent des cancers du sein chez l'homme sont invasifs et les 10 % restants sont des carcinomes canalaires in situ. La plupart des cancers du sein invasifs chez l’homme sont des carcinomes canalaires ; ceux-ci constituent plus de 80 % des cancers du sein invasifs chez l'homme. On a pensé initialement qu'il n'y avait pas de carcinome lobulaire invasif chez l’homme du fait de l'absence de lobule du sein, mais une revue sur 40 ans de 229 cas de cancer du sein chez l'homme vus à l’hôpital Princess Margaret au Canada, a révélé une incidence du carcinome lobulaire invasif de 2,6 % (Goss et al. 1999). Comme chez la femme, il y a une prévalence élevée de positivité des récepteurs hormonaux dans les cancers du sein chez l'homme ; 80–90 % sont positifs pour les récepteurs des estrogènes, 70 % pour les récepteurs de la progestérone et 50 % pour les récepteurs des androgènes (Osborne 1998). Les facteurs pronostiques du cancer du sein chez l'homme sont semblables à ceux de la femme. Ils comprennent le statut des ganglions lymphatiques axillaires, la taille de la tumeur, le grade histologique, et le statut des récepteurs hormonaux. L’atteinte des ganglions lymphatiques axillaires est un facteur de mauvais pronostic. Dans une étude, le taux de survie à 5 ans en cas de maladie avec ganglion positif à l’histologie était de 65 % comparé à 90 % en cas de maladie avec ganglion négatif. Le

nombre de ganglions lymphatiques axillaires atteints est également un important facteur pronostique, avec un taux de survie à 10 ans de 84 % chez les patients sans atteinte ganglionnaire, de 44 % chez ceux ayant un à trois ganglions atteints, et de 14 % en cas d’atteinte de quatre ganglions ou plus (Guinée 1993). La taille de la tumeur primitive est un autre facteur pronostique important : les taux de survie à 5 ans sont de 85 % pour les tumeurs de moins de 2 cm, de 63 % pour les tumeurs de 2–5 cm, et de 51 % pour les tumeurs de plus de 5 cm (Cutuli et al. 1995). Le grade histologique est un autre facteur de risque significatif. On a rapporté des taux de survie à 5 ans respectivement de 76, 66 et 43 % pour les tumeurs de grade 1, 2 et 3 (Ribeiro et al. 1996).

I.10.3.4 Présentation Comme chez la femme, les hommes avec un cancer du sein se présentent en général avec une excroissance (Fig. I.10.17), des modifications de la peau ou du mamelon, et un écoulement séro-hématique du mamelon. La plupart des cancers du sein chez l'homme se manifestent par des excroissances indurées, non douloureuses de la région rétroaréolaire ; le quadrant supérieur externe est le second siège d'élection. Dans une étude rétrospective sur 20 ans à Nottingham, on a retrouvé 43 patients de sexe masculin avec un cancer du sein – deux carcinomes intra-canalaires in situ et 41 cancers invasifs. Quatre-vingt huit pour cent (36/41) présentaient une excroissance, trois un écoulement séro-hématique du mamelon, un avec une douleur et un avec une déformation du mamelon. Trente-neuf des 41 patients avaient une excroissance palpable, les deux autres seulement un écoulement du mamelon (Willsher et al. 1997). Le cancer du sein bilatéral chez l'homme est très rare. Ceci pourrait être dû à l'apparition plus tardive du cancer du sein chez l'homme et à la tendance chez les hommes à mourir d’autres causes avant l’apparition d’un cancer du sein controlatéral.

Fig. I.10.17. Patient de sexe masculin qui présente un cancer du sein gauche. La marque noire dans l'aisselle est située au-dessus d'un ganglion axillaire palpable.

I.10.3 Cancer du sein de l’homme

Le dépistage par mammographie du sein non atteint, à la recherche d'un cancer controlatéral, n'est pas recommandé chez l’homme (Goss et al. 1999).

les patients symptomatiques ou ceux qui présentent un cancer du sein au stade avancé.

I.10.3.5 Investigations

I.10.3.6 Prise en charge du cancer du sein au stade précoce

Le principal diagnostic différentiel du cancer du sein chez l’homme est la gynécomastie ; elle est courante chez l’homme entre la 5e et la 8e décennie. La mammographie est utile pour distinguer les nodules bénins des malins (Fig. I.10.18). Un carcinome est souvent de localisation excentrique dans le sein et présente des bords irréguliers et spiculés. L’échographie est aussi une aide précieuse au diagnostic et pour guider la biopsie. Tout nodule suspect doit faire l’objet d’une biopsie par aspiration à l'aiguille fine ou d’une biopsie au trocart. La biopsie au trocart chez les patients de sexe masculin permet un diagnostic fiable de malignité et facilite la planification de la prise en charge ultérieure, et elle évite les opérations inutiles chez les patients ayant une gynécomastie (Westenend 2003). Vetto et al. (1998) ont évalué le rapport coût efficacité de l'examen clinique, de l'aspiration à l'aiguille fine, de la biopsie et de la mammographie dans l'évaluation des nodules du sein chez l'homme, et ont conclu que la mammographie, en plus de l'examen clinique et de la biopsie par aspiration à l'aiguille fine, n'ajoutait aucune information diagnostique supplémentaire ni ne modifiait la prise en charge. Une fois le diagnostic de cancer du sein établi sur la biopsie, des tests limités de classification par stade sont habituellement effectués. Tout patient doit subir un bilan sanguin complet, un bilan hépatique et une radiographie du thorax. Les patients qui présentent une fonction hépatique anormale et ceux qui présentent un cancer du sein avancé, doivent avoir une échographie hépatique. La scintigraphie osseuse doit être effectuée chez

Du fait de la rareté des cancers du sein chez l'homme, aucun essai clinique randomisé n'a été fait, et le traitement est largement fondé sur l'expérience de prise en charge du cancer du sein chez la femme. La chirurgie est le pivot du traitement, la mastectomie totale modifiée (mastectomie et évidemment axillaire) étant l'opération la plus courante. Alors qu'il n'existe aucune donnée concernant l'efficacité de la chirurgie conservatrice du sein chez l’homme, du fait de la faible quantité de tissu mammaire présente, la tumorectomie n'est une option que chez les patients qui présentent de petites tumeurs. Bien qu'aucune étude randomisée n'ait été menée sur l'utilité de la biopsie du ganglion sentinelle chez les hommes qui ont un cancer du sein, on peut effectuer une mastectomie simple et une biopsie du ganglion sentinelle à la place de la mastectomie totale modifiée. Cimmino et al. ont effectué une biopsie du ganglion sentinelle chez six patients atteints d’un cancer du sein avec une taille moyenne du cancer de 1,6 cm (de 0,7 à 2,8 cm). Une moyenne de 2,2 ganglions sentinelles par individu a été analysée ; ils ont eu recours au marquage par radio-isotope et à la coloration au bleu chez cinq patients, et à la seule coloration au bleu chez un patient. Quatre des six patients avec des ganglions sentinelles positifs ont subi un curage ganglionnaire axillaire complet et un seul de ceux-ci a eu d’autres ganglions lymphatiques axillaires positifs. Les auteurs ont conclu que la biopsie du ganglion sentinelle peut être proposée comme alternative au curage ganglionnaire axillaire complet chez les hommes ayant un cancer du sein au stade précoce (Cimmino et al. 2004). La radiothérapie postopératoire est effectuée en cas de cancers avancés localisés ou de tumeurs avec métastases ganglionnaires axillaires. La radiothérapie post-opératoire diminue les taux de récidive locale mais est sans effet sur la survie (Memon et Donohue 1997). Dans une étude chez 21 patients qui présentaient un cancer du sein opérable, la conclusion a été que la radiothérapie postopératoire jouait un rôle essentiel dans la stratégie globale du traitement. Six de ces 21 patients ont rechuté – deux au niveau de la cicatrice et quatre dans le creux axillaire ; aucun des patients ayant rechuté n'avait reçu de radiothérapie postopératoire adjuvante (Schuchardt et al. 1996). Le traitement adjuvant systémique est bénéfique en termes de survie en cas d’atteinte ganglionnaire. Le tamoxifène est le traitement systémique le plus utilisé. Ribeiro et Swindell ont étudié le tamoxifène comme adjuvant pendant 1 à 2 ans au stade 2 et au stade 3 opérable du cancer du sein chez des hommes comparés à des témoins historiques. La survie actuarielle à 5 ans sans récidive des patients traités par tamoxifène était de 61 et 44 % chez les témoins historiques, avec une survie globale respective de 56 et 25 % (Ribeiro et Swindell 1992). Cependant, Moredo Anelli et al. ont observé avec le tamoxifène comme adjuvant, un taux d’attrition de 20,8 % en moins d’une année chez les hommes par rapport à un taux de 4 % chez les femmes.

Fig. I.10.18. Mammographie bilatérale d'un homme présentant un cancer du sein gauche

239

I.10

240

I.10 Problème : pathologie du sein chez l’homme

Des 24 hommes traités par tamoxifène, 62,5 % ont développé des effets secondaires : 29,2 % ont eu une diminution de la libido, 25 % une prise de poids, 20,8 % des bouffées de chaleur et des troubles de l'humeur, 16,6 % une dépression, 12,5 % une insomnie et 4,2 % une thrombose veineuse profonde (Moredo Anelli et al. 1994). La chimiothérapie est indiquée en cas de cancers négatifs pour les récepteurs aux estrogènes. Le traitement par la seule chirurgie des patients ayant des ganglions positifs donne des taux de survie à 5 ans de 16–57 %. Patel et al. (1989) ont étudié le 5-fluorouracile, la doxorubicine et le cyclophosphamide en adjuvant chez dix hommes porteurs de stades 2 et 3 de la maladie, et ont rapporté un taux de survie à 5 ans de plus de 85 %. Le MD Anderson Cancer Center recommande 5 ans de traitement par le tamoxifène pour les tumeurs à récepteurs hormonaux positifs, et propose une chimiothérapie adjuvante en cas de ganglions positifs ou de tumeur primitive de plus de 1 cm. Des études menées au National Cancer Institute et au MD Anderson Cancer Center ont montré une amélioration des résultats avec des taux de survie à 5 ans entre 80 % et 85 % pour les patients présentant des ganglions positifs et traités par chimiothérapie adjuvante (Giordano et al. 2002).

I.10.3.7 Prise en charge du cancer du sein métastatique

I.10

Le traitement systémique est le pivot du traitement du cancer du sein métastatique. L’orchidectomie est un traitement très efficace du cancer métastatique du sein à récepteurs hormonaux positifs. Cependant, le tamoxifène est la forme la plus courante de traitement car il est réversible et plus acceptable (Giordano et al. 2002). Néanmoins, un taux élevé de symptômes dus au traitement en limite l’utilisation chez ces patients (Moredo Anelli et al. 1994). Quelques cas ont été traités par des inhibiteurs de l'aromatase en cas de maladie métastatique. Les inhibiteurs de l'aromatase semblent moins efficaces que le tamoxifène ou l'orchidectomie car ils ne bloquent qu’environ 80 % de la production d’estrogènes chez les hommes dont les testicules sont normaux, du fait d'un rétrocontrôle intact (Giordano et al. 2002).

I.10.3.8 Suivi Ces patients doivent être suivis annuellement pendant 5–10 ans.

I.10.3.9 Conclusion Le cancer du sein est rare chez l'homme. Il se manifeste le plus souvent par une excroissance rétroaréolaire indolore. Le diagnostic est clinique, par l'imagerie et la biopsie à l'aiguille.

La prise en charge est similaire à celle du cancer du sein chez la femme. En cas de stade précoce de la maladie, la chirurgie suivie du tamoxifène avec ou sans radiothérapie est le traitement de choix. Dans les cas métastatiques, le tamoxifène ou la chimiothérapie sont indiqués.

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Chapitre I.11

Problème : vieillissement masculin

I.11

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire J. M. Kaufman

Messages clés Les modifications de nombreux systèmes endocriniens au cours du vieillissement entraînent une diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance, de la déhydroépiandrostérone et de la testostérone. La variabilité circadienne de la testostérone, présente chez l’homme jeune, est diminuée chez l’homme vieillissant. La diminution des concentrations sériques de testostérones totale et libre résulte à la fois de la diminution de la capacité sécrétoire des cellules de Leydig testiculaires et de l’altération de la régulation hypothalamo-hypophysaire de la sécrétion d’hormone lutéinisante (LH). Contrairement à la diminution de la fonction endocrine des testicules, la fonction de la cellule de Sertoli et la spermatogenèse sont assez bien conservées chez les sujets âgés.

I.11.1.1 Définition Aucune fonction physiologique n’est préservée du processus de vieillissement, qui entraîne inéluctablement une diminution de la capacité fonctionnelle et de l'efficacité des mécanismes régulateurs homéostatiques. Tous les systèmes hormonaux sont atteints à des degrés divers par le vieillissement, et l'axe gonadique de l’homme n'y fait pas exception, bien que les modifications soient progressives et d'amplitude modeste comparées à la diminution assez brutale et spectaculaire de la production d’hormones ovariennes qui caractérise la ménopause chez la femme. Les principales modifications hormonales liées à l'action androgénique et à la fonction reproductive observées pendant le vieillissement chez l’homme sont résumées dans le Tableau I.11.1. Chez l’homme vieillissant en bonne santé, ces modifications présentent des variations interindividuelles considérables quant à leur déroulement et leur ampleur. De plus, les hommes âgés ont une prévalence plutôt élevée d’états morbides et de traitements médicamenteux qui peuvent affecter défavorablement la production de stéroïdes sexuels et accentuer les modifications liées à l’âge (Tableau I.11.2). En-

fin, les hommes âgés peuvent également souffrir de maladies spécifiques de la fonction gonadique (p. ex. un prolactinome) ou encore présenter les conséquences d’anomalies de l'axe gonadique congénitales ou acquises à un plus jeune âge (p. ex. syndrome de Klinefelter, cryptorchidie, torsion du testicule, hypogonadisme hypogonadotrophique). À l’évidence, l'évaluation andrologique de l’homme âgé exige une approche clinique ordonnée et approfondie.

I.11.1.2 Étiologie et pathogenèse La testostérone sérique a une variation circadienne dont l’amplitude est d’environ 35 %, avec les taux les plus élevés tôt le matin et les taux les plus faibles en fin d'après-midi (Resko et Eik-Nes 1966). Ce rythme circadien est émoussé chez les hommes âgés (Bremner et al. 1983 ; Deslypere et Vermeulen 1984 ; Plymate et al. 1989 ; Diver et al. 2003) ; de ce fait, les différences de taux de testostérone sérique entre hommes jeunes et âgés sont le plus clairement démontrées dans les études où les prélèvements sanguins sont effectués le matin. De telles études ont montré que le taux sérique moyen de testostérone (T) totale à 65 ans représentait environ les deux tiers du taux moyen à 25 ans (Deslypere et Vermeulen 1984 ; Vermeulen et al. 1996). Alors que les modifications du taux sérique de T totale liées à l'âge sont plutôt subtiles, elles s’accompagnent d'une augmentation progressive d'environ 1,2 % par an des taux sériques de la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG) (Vermeulen et al. 1996 ; Feldman et al. 2002), si bien que, par rapport à la diminution du taux sérique de T totale, il existe en fait une décroissance liée à l'âge plus marquée des fractions sériques de la T non liées à la SHBG, à savoir la T libre et la T dite biodisponible (fractions combinées de T libre et de T liée à l’albumine) qui sont facilement disponibles pour l’action biologique. Les moyennes de la population en ce qui concerne les taux sériques de T libre et de T biodisponible sont diminuées, jusqu’à 50 % entre l'âge de 25 et 75 ans (Deslypere et Vermeulen

242

I.11 Problème : vieillissement masculin Tableau I.11.1. Vieillissement chez les hommes : modifications hormonales liées à la reproduction et à l'action androgénique ; représentation schématique des tendances moyennes chez les hommes âgés en bonne santé par rapport aux hommes jeunes Tendance liée à l’âge

Remarques

Testostérone (T) sérique totale

↓

Clairance métabolique (CM) de la T

↓

Sécrétion testiculaire de T SHBG sérique T sérique libre T sérique biodisponible ou non liée à la SHBG Concentrations tissulaires en androgènes

↓

↓↓

≤ 30 % entre l'âge de 25 et 75 ans ; valide pour les niveaux du matin (tôt) ; chez la majorité des sujets dans les limites des jeunes hommes ; émoussement du rythme circadien de la T Taux sériques diminués avec CM diminuée signent la diminution de la production de T Mesurée dans le plasma veineux testiculaire D'environ 1,2 %/an Fraction biologiquement active ; de ≥ 50 % entre 25 et 75 ans Fraction biologiquement active ; de ≥ 50 % entre 25 et 75 ans

↓↓

Dans la plupart des tissus avec des exceptions telles que la peau scrotale

Estradiol (E2) sérique total

→

E2 sérique libre E2 sérique non liée à la SHBG ou biodisponible Androstènedione sérique

↓

La diminution du substrat pour l’aromatisation compensée par l'augmentation de l’activité aromatase Habituellement ≤ 30 % entre 25 et 75 ans Habituellement ≤ 30 % entre 25 et 75 ans

Dihydrotestostérone (DHT) sérique

→ (↑? ↓?)

DHEA sérique (sulfate) Rapport cortisol sérique/DHEA(S) Hormone lutéïnisante (LH) sérique Hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique Inhibine B sérique

↓↓↓

Inhibine B/FSH sérique

↓↓

↑↑ ↓↓

↓ ↓↓

↑↑↑ ↑ ↑↑ ↑ (→)

Non représentative des taux tissulaires ; non modifiée selon la plupart mais pas toutes les études Principalement surrénalienne ; ≥ 80 % entre 25 et 75 ans Cfr. production surrénale de cortisol légèrement augmentée ou inchangée Chez la majorité dans la normale des sujets jeunes Augmentation plus importante que dans le cas de la LH sérique Petite diminution seulement ; modifications précoces plutôt évocatrices de facteurs testiculaires différents du veillisssement ; relativement stable chez les hommes âgés Déclin progressif évident

↑, ↑↑, ↑↑↑ : augmentation respectivement limitée, modérée, importante ; ↓, ↓↓, ↓↓↓ : diminution respectivement limitée, modérée, importante

Tableau I.11.2. Maladies et traitements pouvant temporairement ou de manière plus permanente accentuer le déclin lié à l'âge de la production de testostérone Maladie aiguë Toute maladie aiguë Infarctus du myocarde Maladie aiguë grave

I.11

Maladie chronique Obésité (morbide) ; insulinorésistance Diabète (mal contrôlé) Athérosclérose Bronchopneumopathie obstructive chronique Fibrose pulmonaire Asthme Apnée obstructive du sommeil Maladie chronique du foie (avec ou sans cirrhose) Hémochromatose Insuffisance rénale Syndrome de Cushing Prolactinome Autres tumeurs hypophysaires Mode de vie et traitement Glucocorticoïdes Médicaments neuroleptiques Kétoconazole Spironolactone Agents chimiothérapiques alkylants Opiacés Cannabinoïdes Alcoolisme

1984 ; Simon et al.1992 ; Vermeulen et al. 1996 ; Ferrini et Barrett-Connor 1998). Ces modifications liées à l'âge, observées dans les études transversales ambulatoires chez des hommes en bonne santé, ont également été confirmées dans une approche longitudinale (Morley et al. 1997 ; Zmuda et al. 1997 ; Harman et al.2001 ; Feldman et al. 2002). La clairance métabolique de la T tend à diminuer avec l'âge (Vermeulen et al. 1972), on peut donc considérer que le déclin de la testostérone sérique lié à l’âge reflète une diminution de sa production testiculaire, ce qu’ont en effet démontré des études anciennes qui mesuraient les taux de T dans les veines spermatiques (Hollander et Hollander 1958) et la production sanguine de T (Kent et Acone 1966 ; Vermeulen et al. 1972 ; Giusti et al. 1975 ; Baker et al. 1977). Les données limitées concernant l'influence de l'âge sur les concentrations tissulaires en androgènes montrent que la diminution des taux plasmatiques de T est parallèle à une diminution des concentrations d’androgènes dans la plupart, mais non la totalité, des tissus (p. ex. pas dans la peau scrotale) (Deslypere et Vermeulen 1981, 1985). La testostérone exerce des effets androgéniques directs par sa liaison au récepteur des androgènes (RA). Cependant, la T agit comme une prohormone, dont une part considérable de son action physiologique découle de son activation du métabolisme dans les tissus, c'est-à-dire d’une part de sa 5-réduction en dihydrotestostérone (DHT), un androgène plus puissant et le principal androgène dans les tissus de l'appareil urogénital, et d'autre part, son aromatisation en estradiol qui

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire

exerce chez l’homme des actions physiologiquement importantes par sa liaison avec les récepteurs alpha et bêta des estrogènes (RE et RE). Des taux sériques de DHT inchangés (Gray et al 1991 ; Vermeulen et al 1996), diminués (Sparrow et al 1980 ; Couillard et al 2000) aussi bien qu’augmentés (Feldman et al 2002) ont été rapportés chez l’homme vieillissant. Cependant, 80 % de la DHT circulante provenant de la 5-réduction de la testostérone dans les tissus, et l'activité de la 5-réductase étant régulée différemment dans les différents tissus (Russell et Wilson 1994), et une partie de la DHT formée étant métabolisée localement, la concentration plasmatique de DHT ne doit pas être considérée comme un reflet fiable des taux tissulaires. L'estradiol plasmatique provient à 80 % de l'aromatisation de la T et de l'androstènedione dans les tissus, en particulier dans la graisse (sous-cutanée) et le muscle strié, bien que l'activité de l'aromatase soit présente dans de nombreux tissus. Les taux plasmatiques d'estradiol total chez l'homme adulte ne varient pas de manière importante avec l'âge, car le déclin lié à l'âge des concentrations sériques de T et d'androstènedione, le substrat de l’aromatase, enzyme de la famille des cytochromes P450, est compensé par une augmentation de la masse grasse et de l'activité aromatase tissulaire avec l'âge (Hemsell et al. 1974 ; Ferrini et al. 1998 ; Vermeulen et al. 2003). La concentration sérique d'androstènedione diminue de manière significative avec l'âge (Vermeulen 1995), l'activité androgénique de l'androstènedione étant dépendante de sa conversion en testostérone. La déhydroépiandrostérone sérique (DHEA) et le sulfate de DHEA (DHEAS) sont sécrétés presque exclusivement par les surrénales, pas plus de 10 % de la DHEA provenant des gonades. Bien que l'hypothèse selon laquelle la DHEA pourrait avoir des actions hormonales spécifiques soit activement testée par plusieurs laboratoires, ses actions hormonales connues chez l'humain dépendent de la conversion de la DHEA soit en testostérone soit en estrogènes, et une telle conversion dans les tissus périphériques pourrait contribuer à l'activité tissulaire androgénique et estrogénique (Labrie et al. 2003), bien que la contribution de la DHEA (S) à l'activité androgénique globale chez l’homme adulte ne soit probablement que marginale. Les concentrations sériques de DHEA et de DHEAS présentent un déclin progressif et spectaculaire lié à l’âge de plus de 80 % entre 20 et 75 ans. Les métabolites terminaux du métabolisme des androgènes endogènes, c'est-à-dire l'androstérone, l'étiocholanolone et les 3,17β-diol sont soit glucuronisés soit sulfatés et excrétés par les reins (Griffin et Wilson 1980). Les taux sériques et l'excrétion urinaire du glucuronide d’androstènediol diminuent avec l'âge, car chez l’homme il provient à 70 % de la T et à 30 % du DHEAS (Deslypere et al. 1982). Les modifications hormonales liées à l'âge décrites cidessus sont des tendances moyennes de la population, mais on observe à tout âge une considérable variabilité interindividuelle, en particulier des taux sériques de T. Au cours du vieillissement, on observe un glissement progressif de la distribution de la T sérique vers des valeurs plus faibles, avec une proportion croissante d’hommes ayant des taux de T sérique plus bas que la limite inférieure de la normale des hommes jeunes, c’est-à-dire environ 3,15 ng/mL (ou 11 nmol/L) pour

243

la T totale, environ 0,065 ng/mL (ou 0,225 nmol/L) pour la T libre, et environ 1,4 ng/mL (ou 5 nmol/L) pour la T biodisponible (Vermeulen 2001 ; Mahmoud et al. 2003). Plus de 20 % des hommes de 65 ans ou plus en bonne santé, ont des taux de T sérique abaissés par rapport aux hommes jeunes, mais la majorité des hommes âgés continuent de présenter des taux sériques dans les valeurs normales des hommes jeunes. Bien qu’on n'ait pas totalement élucidé les mécanismes à la base de la considérable variabilité interindividuelle des taux de T sérique, l’origine de cette variabilité semble multifactorielle avec la contribution de facteurs génétiques, physiologiques et du mode de vie (Kaufman et Vermeulen 1997 ; voir Kaufman et al. 2004 pour une revue). Il faut souligner que de nombreux facteurs interviennent dans la détermination de l'action tissulaire de la testostérone, incluant la production de T, la liaison de la T aux protéines plasmatiques et sa clairance métabolique, les déterminants de la disponibilité de la testostérone pour l'action tissulaire, la régulation locale du métabolisme de la T dans les tissus, l'expression des récepteurs des androgènes et/ou des estrogènes, les variants génétiques de ces récepteurs ainsi que l'expression d'un certain nombre de co-activateurs et de répresseurs de ces récepteurs. Nombre de ces facteurs peuvent être affectés par l'âge, et l’effet du vieillissement peut varier selon le tissu et la fonction physiologique considérés. Ceci peut expliquer pourquoi on n'a pas encore clairement établi si les besoins en T pouvaient changer avec l'âge, une interrogation cliniquement importante à laquelle les données cliniques disponibles n'ont pas encore apporté de réponse claire (Kaufman et Vermeulen 1997 ; Kaufman et al. 2004 pour une revue).

I.11.1.2.1 Mécanismes de la diminution des taux sériques de testostérone

Certaines des caractéristiques importantes de l'axe gonadique chez l’homme âgé sont résumées dans le Tableau I.11.3. Les facteurs testiculaires primaires qui comportent une réduction de la capacité sécrétoire de testostérone, une altération de la régulation neuroendocrine des cellules de Leydig et une augmentation indépendante de la capacité de liaison de la testostérone plasmatique, contribuent tous aux modifications liées à l'âge des taux de testostérone dans la circulation systémique. Modifications testiculaires primaires

Chez l’homme en bonne santé, le vieillissement s’accompagne d'une réduction modeste du volume testiculaire, avec un volume moyen diminué d'environ 30 % à 75 ans par rapport à celui de l’homme jeune (Mahmoud et al. 2003). Des études comportant l'administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG ; Longcope 1973 ; Rubens et al. 1974 ; Harman et Tsitouras 1980 ; Nankin et al. 1981), l’administration périodique d'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) (Mulligan et al. 1999), ou de LH biosynthétique après suppression de la sécrétion de LH endogène

I.11

244

I.11 Problème : vieillissement masculin Tableau I.11.3. Certaines caractéristiques de l'axe gonadique décrites chez des hommes âgés en bonne santé Compartiment testiculaire Volume diminué (d’environ 30 % entre 25 et 75 ans) Réduction du nombre de cellules de Leydig Réduction du nombre de cellules de Sertoli Réduction du nombre et anomalies qualitatives des tubules séminifères Diminution de la réponse de la testostérone à la LH Compartiment hypophysaire Réactivité maintenue de la LH à la stimulation physiologique par GnRH Compartiment hypothalamique Rythmes circadiens de la LH sérique et de la testostérone émoussés Diminution de la régularité des pulses de LH sérique Fréquence inchangée ou légèrement augmentée des pulses de LH sérique Diminution de la fréquence des pulses de LH de grande amplitude Diminution de l'amplitude moyenne des pics de LH Diminution du synchronisme de sécrétion de la LH avec la FSH et la prolactine Diminution du synchronisme avec le sommeil et la tumescence pénienne nocturne Réponse diminuée de la LH au blocage par les opiacés (tonus opioïde diminué) Sensibilité augmentée au rétrocontrôle inhibiteur par les stéroïdes sexuels

(Mulligan et al. 2001) montrent logiquement que la capacité sécrétoire de la testostérone par le testicule est réduite chez les hommes âgés par rapport à l'homme jeune. Cette diminution de la réserve sécrétoire testiculaire peut être attribuée à une réduction du nombre de cellules de Leydig (Harbitz 1973 ; Neaves et al. 1984). Il existe, de plus, des arguments en faveur d’une implication de modifications vasculaires (Suoranta 1971) et de changements de la biosynthèse stéroïdienne testiculaire (Vermeulen et Deslypere 1986 ; Zirkin et Chen 2000). En accord avec l'existence d’anomalies testiculaires primaires, les taux moyens de LH ont tendance à augmenter chez l'homme vieillissant (Vermeulen et Giagulli 1991 ; Tsitouras et Bulat 1995 ; Culty et al. 2002 pour une revue).

I.11

Altération de la régulation de la sécrétion de LH

Bien que les observations combinées d'une diminution de la réserve de sécrétion testiculaire de testostérone et d'une augmentation des taux de base de gonadotrophine semblent bien en accord avec le concept que le déclin lié à l'âge de la fonction de la cellule de Leydig résulte d'une dysfonction testiculaire primaire, l'augmentation liée à l'âge des taux sériques de LH n'est que d’amplitude modeste et inconsistante (Morley et al. 1997), et de nombreux hommes âgés avec des concentrations sériques en testostérone inférieures aux normes des hommes jeunes n'ont pas des taux de LH élevés (Vermeulen et Kaufman 2002). De plus, l'augmentation seulement modérée de la LH sérique basale chez les hommes âgés résulte au moins en partie d'une clairance plasmatique abaissée plutôt que d’une augmentation de la sécrétion hypophysaire (Kaufman et al. 1991 ; Bergendahl et al. 1998). Quoi qu’il en soit, chez de nom-

breux hommes âgés l’augmentation de la LH est moins importante qu’elle ne devrait en présence de taux de testostérone sérique constamment bas, ce qui en retour signe l’altération de la régulation de la sécrétion de la LH chez ces hommes âgés. Ces dernières modifications neuroendocrines sont importantes. Les expériences de stimulation directe de la sécrétion d’androgènes testiculaires montrent une diminution de la capacité sécrétoire du sujet âgé, elles ont également montré que l’homme âgé a généralement encore une réserve sécrétoire qui devrait permettre à nombre d'entre eux d'augmenter de manière substantielle leur testostérone sérique si la commande de la LH hypophysaire est adéquate. Contrairement aux observations initiales de réponse retardée ou diminuée de la LH hypophysaire à la stimulation par GnRH synthétique à fortes doses pharmacologiques, des études plus récentes ont évalué la réponse in vivo de la LH hypophysaire à doses faibles quasi physiologiques de GnRH synthétique et ont montré un maintien (Mulligan et al. 1999) ou, comme attendu en cas d'hypoandrogénie relative, une légère augmentation de la réponse LH, évaluée par dosage immunologique ou biochimique, chez les hommes âgés par rapport aux jeunes (Kaufman et al. 1991). Ces expériences montrant une conservation de la capacité sécrétoire hypophysaire pour la LH indiquent ainsi indirectement que l'incapacité apparente des mécanismes de rétrocontrôle à induire une augmentation adéquate de la LH sérique en présence de taux de testostérone constamment bas doit résulter de modifications de la régulation hypothalamique. Plusieurs modifications du contrôle neuroendocrine de la sécrétion de LH ont été mises en évidence chez l’homme âgé. Premièrement, le rythme circadien de la sécrétion de LH et de testostérone est émoussé chez l’homme âgé (Bremner et al. 1983 ; Deslypere et Vermeulen 1984 ; Tenover et al. 1988 ; Plymate et al.1989 ; Diver et al. 2003). Deuxièmement, la pulsatilité de la sécrétion de la LH est modifiée avec une plus grande irrégularité (Pincus et al. 1997) et une dislocation du synchronisme de sécrétion avec l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et la prolactine, ainsi qu'avec la tumescence pénienne nocturne et les phases du sommeil (Veldhuis et al. 1992, 2000 ; Luboshitzky et al. 2003). La fréquence des pulses de LH reste pratiquement inchangée (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987 ; Tenover et al. 1987 ; Urban et al. 1988) ou est légèrement augmentée (Veldhuis et al. 1992) par rapport à l'homme jeune, mais il y a une diminution de la fréquence des pulses de LH de grande amplitude et une réduction de l’amplitude moyenne des pulses de LH, ce dernier élément étant un paramètre important de l'effet stimulant des pulses de LH sur les cellules de Leydig (Deslypere et al. 1987 ; Veldhuis et al. 1992). La sécrétion pulsatile de LH par l’hypophyse résulte de la stimulation intermittente par la GnRH hypothalamique, chaque pulse de LH résultant de la libération d'un bolus de GnRH dans la circulation porte hypophysaire. En conséquence, à côté de l'augmentation de l'irrégularité des pulses de LH, leur fréquence grossièrement inchangée est le signe de modifications hypothalamiques. En effet, la fréquence du générateur hypothalamique de pulses de GnRH est supposée augmenter dans un état d'hypoandrogénie (Plant 1986).

I.11.1 Régulation neuroendocrine de la fonction testiculaire

La capacité sécrétoire de LH par l'hypophyse étant conservée chez les sujets âgés, la diminution de l'amplitude moyenne des pulses de LH peut donc être également attribuée à des modifications hypothalamiques, avec, probablement, une réduction du bolus de GnRH libéré de façon intermittente dans la circulation porte. Bien que la possibilité d'une contribution des altérations vasculaires de la circulation porte ne puisse être exclue, une réduction du bolus de GnRH libéré de façon intermittente peut à son tour être la conséquence d'une diminution du nombre de neurones producteurs de GnRH, d’un recrutement et/ou d’une synchronisation moins efficaces de ces neurones, et/ou de leur régulation fonctionnelle à la baisse par des facteurs locaux et/ou systémiques. Ainsi, une observation importante est l’augmentation évidente de la sensibilité des hommes âgés à l’effet de rétrocontrôle inhibiteur des androgènes (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987 ; Mulligan et al. 1997 ; Winters et Atkinson 1997). Cette augmentation de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de LH chez les sujets âgés a été démontrée pour la DHT, androgène pur non aromatisable, ainsi que pour la testostérone (Winters et al. 1984 ; Deslypere et al. 1987). On ignore actuellement comment les estrogènes interviennent dans les modifications liées à l'âge de la régulation de la sécrétion de LH. Cependant, il a été montré récemment que l'administration d'un inhibiteur de l'aromatase pouvait augmenter de façon significative la sécrétion de testostérone et de LH chez les hommes âgés (Leder et al. 2004). L’augmentation de l'effet de rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels chez les hommes âgés n'est pas la conséquence d'une augmentation du tonus opioïde hypothalamique, car ce dernier est plutôt diminué (Vermeulen et al. 1989 ; Mikuma et al. 1994). Il a également été démontré que les modifications de la régulation neuroendocrine de la fonction des cellules de Leydig ne sont pas la conséquence d'anomalies des taux sériques de leptine (Van den Saffele et al. 1999).

I.11.1.2.2 Augmentation de la capacité de liaison de la SHBG plasmatique

Dans ce contexte d’altération de la sécrétion des androgènes chez les hommes âgés découlant de modifications aux deux niveaux testiculaire et hypothalamique, l'augmentation liée à l'âge des taux de SHBG chez l’homme âgé se traduit par une réduction de la fraction de testostérone sérique non liée à la SHBG, cette fraction étant facilement disponible pour l'action biologique (c’est-à-dire T libre et T biodisponible). Cette augmentation de la SHBG survient malgré une augmentation de la masse grasse et de l'insuline chez l’homme âgé, deux déterminants négatifs des taux sériques de SHBG (Demoor et Goossens 1970 ; Haffner et al. 1993 ; Giagulli et al. 1994 ; Vermeulen et al. 1996, 2003). Les mécanismes responsables de l'augmentation liée à l'âge de la SHBG sérique sont encore inconnus. Il est peu probable que la diminution de la T plasmatique soit en elle-même responsable, car l'augmentation des taux de SHBG semble commencer à un âge plus précoce (Vermeulen et al. 1996). Un rôle possible de la diminution de l’activité de l'axe somatotrope chez l’homme âgé repose sur des preuves indirectes (Erfurth et

245

al.1996 ; Pfeilschifter et al. 1996 ; Vermeulen et al. 1996) et doit faire l’objet de recherches ultérieures. I.11.1.2.3 Altération de la spermatogenèse et de la fonction des cellules de Sertoli

Une diminution du volume testiculaire moyen d'environ 30 % chez les hommes de 75 ans par rapport aux hommes jeunes ainsi qu’une augmentation progressive de la FSH sérique (Mahmoud et al. 2003) traduisent des modifications de la capacité de spermatogenèse de l’homme âgé. Néanmoins, les quelques données disponibles suggèrent que le vieillissement n'a aucune influence majeure sur la qualité des spermatozoïdes, les modifications des paramètres spermatiques se limitant essentiellement à une diminution du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes (Nieschlag et al. 1982 ; Rolf et al. 1996) ; la diminution de la fréquence des éjaculations chez l’homme âgé est un facteur de confusion qui rend plus complexe l'évaluation des modifications liées à l'âge. La fonction testiculaire globale des cellules de Sertoli et l'activité de spermatogenèse, comme évaluées indirectement par les taux sériques d'inhibine B, semblent être correctement maintenues chez les hommes âgés ambulatoires. En effet, on a montré que la médiane des taux sériques d'inhibine B décline à un âge relativement jeune, reste stable entre 35 et 79 ans, puis ne diminue que faiblement par la suite (Mahmoud et al. 2000). Néanmoins, la fonction sertolienne est bien modifiée par l’âge, car les taux sériques d'inhibine B ne sont maintenus qu’au prix d'une augmentation progressive de la stimulation par la FSH hypophysaire (Mahmoud et al. 2000). Chez les hommes âgés, comme chez les jeunes, les taux sériques d'inhibine B ont une forte corrélation négative avec la FSH sérique, et le volume testiculaire des hommes âgés a une forte corrélation positive avec les taux sériques d'inhibine B, et négative avec ceux de FSH. Il y a une nette diminution liée à l'âge du ratio sérique inhibine B/FSH. Ces constatations, jointes à la légère diminution du volume testiculaire, sont compatibles avec le concept d’une réduction de la masse de cellules de Sertoli chez l’homme âgé (Mahmoud et al. 2003) en accord avec la réduction décrite dans les études morphologiques (Johnson et al. 1984). Malgré ces modifications testiculaires, la fonction globale des cellules de Sertoli reste en grande partie conservée, bien qu'incomplètement, au prix d'une stimulation accrue par la FSH hypophysaire. Ainsi, en discordance avec l’altération du contrôle neuroendocrine de la sécrétion de LH, la régulation hypophysaire de la sécrétion de FSH semble pratiquement inchangée chez les hommes âgés.

I.11.1.2.4 Altération de la sécrétion d’androgènes surrénaliens

Le vieillissement chez l’homme, comme chez la femme, s’accompagne d'une diminution élective et radicale des taux plasmatiques d’androgènes surrénaliens, avec stabilité ou même augmentation du cortisol sérique. Ces modifications résultent d’une diminution élective des cellules sécrétantes de la zone réticulée (Endoh et al. 1966). Sous stimulation par l'ACTH,

I.11

246

I.11 Problème : vieillissement masculin

la réponse de la DHEA sérique est considérablement diminuée chez l’homme âgé, alors que la réponse du cortisol reste inchangée par rapport à l'homme jeune (Parker et al. 1981 ; Vermeulen et al. 1982). On a montré que lors de la stimulation par l'ACTH, l'augmentation de la DHEAS chez l’homme âgé est proportionnelle à la diminution du taux de base (Yamaji et Ibayashi 1969), ce qui est compatible avec le concept d'une diminution de la masse de cellules sécrétantes et d'une capacité de réponse maintenue des cellules résiduelles.

I.11.1.3 Signes cliniques et examens complémentaires L'interrogatoire peut révéler des symptômes qui sont habituellement rassemblés sous la dénomination d'andropause ou PADAM (Déficience partielle en androgènes de l’homme âgé). Ces symptômes incluent des plaintes psychologiques, physiques et sexuelles. L’interrogatoire peut également révéler des pathologies, accidents ou interventions au niveau testiculaire ou inguinal ayant entraîné une altération ou une atrophie testiculaire. Cependant, des symptômes identiques à ceux décrits dans l'andropause peuvent aussi être dus à des maladies générales qui doivent être exclues par un examen clinique général et des examens sanguins, et ainsi que par une imagerie sélective. À l'examen clinique, certains signes sont évocateurs d'une altération de la sécrétion des androgènes, tels qu'une rareté des poils pubiens et des testicules de petit volume. Les hommes porteurs de varicocèle ont souvent un déficit en androgènes et une symptomatologie d'andropause prématurés. Le diagnostic de dysfonctionnement neuroendocrine nécessite le dosage d’hormones sanguines, comprenant la testostérone totale et libre, les hormones thyroïdiennes et le sulfate de déhydroépiandrostérone.

I.11.1.4 Diagnostic différentiel

I.11

Les signes et symptômes de dysfonction neuroendocrine peuvent être dus à des maladies systémiques telles que l'obésité, le diabète, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, la dépression et les tumeurs malignes. L’hypoandrogénie peut être secondaire à ces problèmes et à d'autres affections qui nécessitent un traitement préalable avant d’envisager toute substitution hormonale.

I.11.1.5 Traitement Il persiste un débat quant au rapport risque–bénéfice du traitement par substitution hormonale chez l'homme âgé présentant une dysfonction neuroendocrine. La substitution par de l'hormone de croissance ou de la déhydroépiandrostérone ne peut pas être recommandée sur la base des preuves scientifiques disponibles. Le tamoxifène et les gonadotrophines chorioniques humaines ont été utilisés pour améliorer la production

de testostérone endogène, mais les preuves en faveur de ce traitement sont insuffisantes. La substitution par les androgènes, restaurant la variabilité circadienne physiologique, peut être envisagée dans certaines circonstances.

I.11.1.6 Résultats du traitement Le traitement qui vise à rétablir les concentrations d’androgènes observées chez les hommes jeunes peut entraîner une amélioration des motifs de plaintes générales et de la condition physique. L’amélioration de la fatigue, des troubles du sommeil, de l’humeur dépressive et des troubles de la mémoire à court terme a été rapportée, et la libido ainsi que la fonction sexuelle peuvent s’améliorer. Cependant, des essais prospectifs à long terme incluant un grand nombre de patients sont nécessaires pour faire le bilan entre quelques prétendus effets bénéfiques et de potentiels effets indésirables. Le traitement hormonal doit toujours être adapté aux besoins individuels du patient et nécessite une étroite surveillance.

I.11.1.7 Résumé et conclusions Le vieillissement s’accompagne, chez les hommes en bonne santé, d'un déclin progressif et individuellement variable du taux sérique de T totale, avec un déclin plus marqué des taux de T libre et de T biodisponible biologiquement actives. Ces modifications sont marquées (1) par une diminution de la capacité sécrétoire des testicules résultant d'une réduction de la masse de cellules de Leydig, (2) par des troubles de la régulation hypothalamique de la sécrétion de LH hypophysaire, avec une augmentation de la sensibilité au rétrocontrôle négatif exercé par les stéroïdes sexuels, et (3) par une augmentation indépendante de la capacité de liaison sérique de la testostérone due à l’augmentation des taux de SHBG. La conséquence en est que la proportion d’hommes ayant des taux de testostérone sérique abaissés par rapport aux valeurs des hommes jeunes augmente avec l’âge. La prévalence de ces taux de testostérone sérique abaissés dépasse 20 % chez les hommes de 60 ans et plus, et 35 % chez ceux de 80 ans et plus. La fonction globale des cellules de Sertoli est relativement bien conservée chez les hommes âgés, la réduction de la masse de cellules de Sertoli étant compensée par une augmentation progressive de la sécrétion de FSH. D'après les quelques données disponibles, et comme l’indiquent indirectement les taux sériques d'inhibine B, il semble que l’activité globale de spermatogenèse soit généralement assez bien conservée chez les hommes âgés.

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I.11

I.11 Problème : vieillissement masculin Mikuma N, Kumamoto Y, Maruta H, Nitta T (1994) Role of the hypothalamic opioidergic system in the control of gonadotropin secretion in elderly men. Andrologia 26:39 – 45 Morley JE, Kaiser FE, Perry HM, Patrick P, Morley PMK, Stauber PM, Vellas B, Baumgartner RN, Garry PJ (1997) Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metab Clin Exp 46:410 – 413 Mulligan T, Iranmanesh A, Johnson ML, Straume M, Veldhuis JD (1997) Aging alters feed-forward and feedback linkages between LH and testosterone in healthy men. Am J Physiol 42:R – 407– R1413 Mulligan T, Iranmanesh A, Kerzner R, Demers LW, Veldhuis JD (1999) Two-week pulsatile gonadotropin releasing hormone infusion unmasks dual (hypothalamic and Leydig cell) defects in the healthy aging male gonadotropic axis. Eur J Endocrinol 141:257 – 266 Mulligan T, Iranmanesh A, Veldhuis JD (2001) Pulsatile iv infusion of recombinant human LH in leuprolide-suppressed men unmasks impoverished Leydig-cell secretory responsiveness to mid physiological LH drive in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 86:5547 – 5553 Nankin HR, Lin T, Murono EP, Osterman J (1981) The aging Leydig cell. 3. Gonadotropin stimulation in men. J Androl 2:181 – 189 Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR, Petty CS (1984) Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropinlevels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 59:756 – 763 Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wickings EJ (1982) Reproductive functions in young fathers and grandfathers. J Clin Endocrinol Metab 55:676 – 681 Parker L, Gral T, Perrigo V, Skowksy R (1981) Decreased adrenal androgen sensitivity to ACTH during aging. Metabolism 30:601 – 604 Pfeilschifter J, Scheidt-Nave C, Leidig-Bruckner G, Woitge HW, Blum WF, Wuster C, Haack D, Ziegler R (1996) Relationship between circulating insulin-like growth factor components and sex hormones in a population-based sample of 50- to 80-year-old men and women. J Clin Endocrinol Metab 81:2534 – 2540 Pincus SM, Veldhuis JD, Mulligan T, Iranmanesh A, Evans WS (1997) Effects of age on the irregularity of LH and FSH serum concentrations in women and men. Am J Physiol 273:E989–E995 Plant M (1986) Gonadal regulation of hypothalamic gonadotropinreleasing hormone release in primates. Endocr Rev 7:75 – 88 Plymate SR, Tenover JS, Bremner WJ (1989) Circadian variation in testosterone, sex hormone-binding globulin, and calculated nonsex hormone-binding globulin bound testosterone in healthyyoung and elderly men. J Androl 10: 366 – 371 Resko JA, Eik-Nes KA (1966) Diurnal testosterone levels in peripheral plasma of human male subjects. J Clin Endocrinol Metab 26:573 – 576 Rolf C, Behre M, Nieschlag E (1996) Reproductive parameters of older compared to younger men of infertile couples. Int J Androl 19:135 – 142 Rubens R, Dhont M, Vermeulen A (1974) Further studies on Leydig cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab 39:40 – 45 Russell DW, Wilson JD (1994) Steroid 5 alpha-reductase: two genes/ two enzymes. Annu Rev Biochem 63:25 – 61 Simon D, Preziosi P, Barrettconnor E, Roger M, Saintpaul M, Nahoul K, Papoz L (1992) The influence of aging on plasma sex-hormones in men – the Telecom study. Am J Epidemiol 135:783 – 791 Sparrow D, Bosse R, Rowe JW (1980) The influence of age, alcohol

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I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps Winters SJ, Sherins RJ, Troen P (1984) The Gonadotropin-suppressive activity of androgen is increased in elderly men. Metab Clin Exp 33:1052–1059 Yamaji T, Ibayashi H (1969) Plasma dehydroepiandrosterone sulfate in normal and pathological conditions. J Clin Endocrinol Metab 29:273–278 Zirkin BR, Chen HL (2000) Regulation of Leydig cell steroidogenic function during aging. Biol Reprod 63:977–981

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I.11.2 Vieillissement masculin : l’usure liée au temps F. Comhaire, A. Mahmoud

Messages clés Le processus de vieillissement touche les systèmes neuroendocriniens et immunologiques, et les radicaux libres oxygénés provoquent des lésions au niveau de la membrane cellulaire, des mitochondries et de l’ADN. L’usure des cellules liée au temps induit des altérations fonctionnelles et augmente le risque de maladies. La détection précoce et le traitement adéquat des maladies, l’adaptation des habitudes alimentaires et l’exercice physique sont les pierres angulaires d’un vieillissement en bonne santé. Les lésions cellulaires peuvent être neutralisées par une supplémentation judicieuse en alicaments (ndt : aliments ayant un effet médicinal sur la santé).

I.11.2.1 Définition et pathogenèse Bien que nous ne vivions pas plus vieux, nous vivons plus longtemps. Ce paradoxe résume le fait que l'espérance de vie maximale de l'espèce humaine semble génétiquement limitée, mais qu'une plus grande proportion de la population peut vivre jusqu'à ce maximum. Il semble que le nombre de divisions cellulaires est limité par la perte de matériel chromosomique à chaque division, ce qui en fin de compte raccourcit les télomères (Morin 1997 ; Dhaene et al. 2000 ; Martens et al. 2000 ; Stewart et al. 2003 ; Baird et Kipling 2004) au point que les chromosomes ne peuvent plus se répliquer et les cellules fonctionner normalement. Pendant le processus de vieillissement, plusieurs changements se produisent dans le système neuroendocrinien et dans les mécanismes de défense immunitaire (Bruunsgaard 2002). En outre, un déclin des fonctions organiques et une défaillance d’organe peuvent survenir. Ce processus, ainsi que les caractéristiques héréditaires, favorise la survenue de maladies liées à l'âge. On ne sait pas très bien quels sont les facteurs qui déterminent l'affaiblissement du fonctionnement des cellules et des organes, mais tous les types de toxines entraînant des altérations semblent impliqués. Ceci comprend les toxines exogènes qui se sont accumulées dans l'organisme par inhalation ou nutrition et les radicaux oxygénés (dérivés actifs de l’oxygène, DAO) produits par le métabolisme endogène.

Généralement, les toxines exogènes ont une demi-vie longue et s'accumulent dans l'organisme, en particulier dans le tissu adipeux qui a un métabolisme lent. La bioconcentration et la dispersion dans l'organisme des réserves du tissu adipeux peuvent léser le métabolisme normal en inhibant les processus enzymatiques. Par exemple, les biphényles polychlorés apolaires (PCBs) inhibent la fonction de l'oxydoréductase Q10 qui est essentielle à une production optimale d'énergie. Le métabolisme lui-même produit « des déchets » et génère des DAO, qui modifient la composition en phospholipides de la membrane cellulaire, diminuant ainsi l'activité des enzymes fixées sur la membrane, et qui affectent la configuration tridimensionnelle des récepteurs qui perdent certaines de leurs capacités de liaison. En outre, la production d'énergie par les lysosomes diminue, et des modifications oxydatives de l'ADN peuvent survenir, induisant une mutagenèse (Knight 2000). De plus, le stress oxydatif, qui induit la formation de guanosine oxydée, accélère le raccourcissement des télomères (Kawanishi et Oikawa 2004).

I.11.2.2 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Toutes les maladies, tous les accidents et interventions significatifs laissent des séquelles qui augmentent la vulnérabilité de l’organe ou du système intéressé. L’interrogatoire doit par conséquent dresser une liste complète des affections et traitements passés et présents. De plus, les antécédents familiaux sont importants car ils peuvent révéler une prédisposition constitutionnelle pour certaines maladies. Une évaluation systématique de l'état psychologique et du niveau d’activités dans la vie quotidienne est recommandée. L’évaluation soigneuse de l’état physique doit faire le bilan, dans la mesure du possible, des fonctions et appareils vitaux. Selon les antécédents et les constatations cliniques, des examens complémentaires peuvent être indiqués, en évitant les techniques peu fiables ou présentant un risque potentiel. Un certain nombre d'analyses sanguines doivent être effectuées à intervalles réguliers afin de dépister des maladies liées à l'âge, mais également pour évaluer l'état nutritionnel, notamment chez les personnes âgées dépendant de soignants soit en institution soit à domicile.

I.11

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I.11 Problème : vieillissement masculin

I.11.2.3 Traitement et prévention Il est évident que toute maladie détectée chez l'homme vieillissant doit être traitée par les moyens les plus modernes. Grâce aux progrès importants des techniques en anesthésiologie et chirurgie, les interventions chez les sujets âgés ne comportent qu'un risque légèrement plus élevé que chez les personnes plus jeunes. L’âge avancé ne peut donc pas constituer une excuse pour ne pas administrer un traitement adéquat ou faire une intervention lorsque cela est indiqué. La détection précoce des maladies liées à l'âge et du cancer (Mulshine 1999 ; Srivastava et al. 2001 ; Baker et al. 2004 ; Kelly et al. 2004 ; Troyer et al. 2004) doit être systématiquement mise en œuvre, et le traitement effectué aussi rapidement que possible. Il n’y a aucun doute que les maladies, y compris le cancer, ont un meilleur pronostic lorsqu'elles sont détectées et traitées à un stade précoce, plutôt que lorsque les complications se sont produites ou que le traitement curatif est devenu impossible. D'autre part, la personne vieillissante doit être encouragée à adapter ses habitudes nutritionnelles et à réduire son apport calorique (Montani et al. 2002 ; Patel et Finch 2002) pour équilibrer sa dépense énergétique plus faible. Une activité physique régulière, adaptée aux capacités fonctionnelles, doit être encouragée (Ji 2001). Le traitement hormonal substitutif par la testostérone doit être envisagé en cas d'hypoandrogénie, puisque celle-ci déplace l'équilibre des cytokines vers un état d'inflammation réduite et abaisse le cholestérol total (Malkin et al. 2004). Enfin, les suppléments nutritionnels utilisant un mélange judicieux de vitamines, de minéraux et d'extraits de plantes peuvent alléger la surcharge toxique et oxydative, et contrebalancer certains de leurs effets sur l'ADN (Ferguson et al. 2004) et les télomères (von Zglinicki 2000), sur la membrane cellulaire, les organes, et les systèmes vitaux (Mc Carty 2004).

I.11.2.4 Remarques

I.11

Outre la correction d’éventuels déficits endocriniens, une stratégie logique de lutte contre les conséquences du vieillissement doit suivre une approche holistique. Celle-ci comprend la détection précoce et le traitement approprié des maladies et des cancers liés à l'âge, l'adaptation de la nutrition, l’incitation à l’activité physique, et l'utilisation judicieuse des compléments alimentaires.

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251

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant E. J. H. Meuleman, F. Comhaire

Messages clés Les maladies cardiovasculaires et la dépression sont les deux principales pathologies non liées au cancer qui affectent l’homme vieillissant. Ces deux conditions interagissent avec des affections urologiques fréquentes comme l’hypertrophie bénigne de prostate (HPB), la dysfonction érectile (DE) et l’hypogonadisme de survenue tardive (HST). Un mode de vie sédentaire, des apports nutritionnels excessifs et un manque d’exercice physique sont responsables de maladies telles que le diabète et l’obésité, et du syndrome métabolique qui en résulte ainsi que du risque accru pour tous les types de cancer. Les motifs de plainte habituelle des hommes vieillissants sont souvent considérés comme partie intégrante du vieillissement normal, alors que ces symptômes sont en fait entraînés par des maladies spécifiques, traitables et souvent guérissables. Le premier objectif du traitement est d’éliminer tous les facteurs responsables détectés par une exploration complète. Le second objectif est le soulagement symptomatique.

I.11.3.1 Introduction et définition de la maladie Les hommes vivent en moyenne 5 ans de moins que les femmes. Ce phénomène, appelé disparité entre les sexes, a été attribué à une différence de susceptibilité globale aux maladies. De plus, il a été suggéré que les hommes s'occupaient beaucoup moins d'eux-mêmes que les femmes, et que la réponse des hommes aux événements stressants pourrait être moindre du fait d’une tolérance physiologique, comportementale, et émotionnelle moins souple (Kristenson et al. 1998 ; Weidner et Cain 2003). Des conditions socio-économiques défavorables apparaissent comme des facteurs significatifs contribuant à la disparité entre les sexes. Les hommes des classes aisées, ceux qui ont un bon niveau d'éducation, des métiers bien payés et qui vivent dans un environnement confortable, vivent plus longtemps et en meilleure santé que les hommes des classes sociales moins favorisées dont un grand nombre appartient à des minorités ethniques (Isaacs et Schroeder 2004). En général, l'éducation et les revenus semblent être les meilleurs prédicteurs de mortalité (Winkleby et al. 1992 ; Lantz et al. 1998). Globalement, les maladies cardiovasculaires et la dépression sont les deux principales pathologies non liées au cancer qui affectent les hommes vieillissants. Ces deux pathologies interagissent avec des affections urologiques fréquentes comme l'hypertrophie bénigne de prostate (HPB), la dysfonction érec-

tile (ED) et l'hypogonadisme de survenue tardive (HST), également connu sous la dénomination de déficit androgénique partiel de l'homme vieillissant (PADAM) ou andropause. D'autre part, une vie sédentaire, des apports alimentaires excessifs et le manque d'activité physique sont probablement responsables de maladies telles que le diabète, l'obésité, et le syndrome métabolique qui en découlent, et d’un risque augmenté pour tous les types de cancers.

I.11.3.2 Étiologie et pathogenèse I.11.3.2.1 Syndrome métabolique (syndrome X)

Le syndrome métabolique a été défini par Reaven (1988) et désigne un groupement d’anomalies rattachées à la résistance périphérique à l'insuline. Au moins trois des cinq facteurs de risque suivants doivent être présents pour accepter le diagnostic de syndrome métabolique (NCEP Expert Panel 2001) : 1. Obésité abdominale 2. Augmentation des triglycérides à jeun 3. Abaissement du HDL-cholestérol 4. Hypertension 5. Hyperglycémie à jeun Le syndrome métabolique est observé chez 41 % des hommes européens de plus de 55 ans. Ce syndrome résulte de l'interaction de facteurs génétiques et de style de vie, notamment la suralimentation et l'absence d'exercice physique. Le syndrome X prédispose aux maladies cardiovasculaires et au diabète de type 2 (Bjorntorp 1988 ; Wannamethee et al. 2005).

I.11.3.2.2 Maladies cardiovasculaires

À ce jour, les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent la principale cause de mortalité masculine (33 %). Avec l'hypercholestérolémie, l'hypertension et le diabète de type 2, le mode de vie et le tabagisme en particulier sont les facteurs de risque les plus importants (NCEP Expert Panel 2001). En outre, une concentration élevée d'homocystéine (Geisel et al. 2003) et une augmentation de la CRP, marqueur de l'inflammation (Ridker et al. 2001 ; Brandt et al. 2004), ont été identifiées comme des facteurs de risque indépendants. Le rapport sur la Santé dans le Monde de 2002 estime qu'environ 8 % de l’ensemble des maladies affectant les pays développés sont provoqués par l'hypercholestérolémie, et 11 % par l'hypertension artérielle. Enfin, le diabète

I.11

252

I.11 Problème : vieillissement masculin

de type 2, qui multiplie par 2 à 4 le risque annuel de maladie cardiovasculaire (Garcia et al. 1974) est présent chez 5,8 % des hommes entre 55 et 68 ans, et chez 8,7 % des hommes de plus de 75 ans (Heartstats). Le diabète n’augmente pas seulement le risque de maladie cardiovasculaire, mais amplifie également l'effet d'autres facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires tels qu'un cholestérol élevé, une hypertension artérielle et une obésité.

I.11.3.2.3 Insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque chronique est un perturbateur majeur de la qualité de la vie (QdV) de l'homme vieillissant avec une incidence approchant 10 pour 1000 chez les plus de 65 ans. Parmi ces hommes, 75 % ont des antécédents d'hypertension méconnue ou insuffisamment traitée. L’insuffisance cardiaque est un syndrome clinique qui a de nombreuses causes. Les patients atteints ne présentent pas tous une mauvaise contraction ventriculaire, et une fraction d'éjection basse peut être due à une myocardiopathie ischémique. Les patients peuvent présenter une valvulopathie non corrigée, telle qu'un rétrécissement aortique ou une insuffisance mitrale, ou un remplissage anormal, qui entraîne une insuffisance cardiaque diastolique. De nombreux patients ont au moins un état pathologique sérieux, en plus de l'âge avancé (Jessup et Brozena 2003). On peut penser que l'exposition prolongée aux toxines environnementales pourrait également être impliquée. Les dioxines et les polyphényls polychlorés (a-polaires) (PCB) présents dans les petites particules des gaz d'échappement des automobiles (en particulier à moteur diesel) ont été incriminés comme pathogènes.

I.11.3.2.4 Dépression

I.11

La dépression, l'un des troubles mentaux les plus communs, est particulièrement rependue chez les personnes âgées. Aux États-Unis, la prévalence de la dépression chez les adultes âgés ne vivant pas en institution varie de 1 à 3 %, avec des symptômes dépressifs présents chez 8–16 % (Blazer et al. 1987). La prévalence de la dépression dépasse de loin la fréquence de la maladie d'Alzheimer. Bien que la dépression soit plus fréquente chez les femmes, les sans emploi, les handicapés, ou chez les personnes qui n'ont jamais été mariées ou l’étaient auparavant (Alonso et al. 2004), la prévalence augmente en cas de maladie chronique ou si la personne vit en maison de santé. Il semble que le sentiment de vie dénuée de sens soit principalement en cause. Selon les données d'études cliniques basées sur des entretiens structurés, la déclaration de symptômes somatiques – somatisation par les patients déprimés est très répandue (Simon et al. 1999). De ce fait, la dépression reste souvent méconnue (Rapp et al. 1988) et les symptômes dépressifs doivent être recherchés chez les personnes âgées qui se disent être en assez bonne ou mauvaise santé (Ried et Planas 2002).

La dépression qui accompagne souvent la cardiopathie ischémique, la maladie pulmonaire chronique ou l’insuffisance cérébrovasculaire, peut traduire une oxygénation insuffisante de certaines régions du cerveau et la dégénérescence de neurones critiques. De plus, les théories actuelles mettent en cause une diminution de l'activité sérotoninergique du système nerveux central (Bryer et al. 1992) et le déclin de la testostérone lié à l'âge chez les hommes peut être associé à des symptômes de dépression. On a en effet démontré que le traitement hormonal substitutif par la testostérone peut entraîner un remarquable effet antidépresseur chez les hommes dépressifs ayant des taux de testostérone bas (Pope et al. 2003).

I.11.3.2.5 Démence

Outre la maladie d'Alzheimer, la démence sénile est une pathologie fréquente chez les hommes âgés. L’insuffisance cérébrovasculaire, mais également les lésions dues aux dérivés actifs de l’oxygène et un apport alimentaire non équilibré, ont été identifiés comme des facteurs favorisants. En particulier, une absorption insuffisante d'acides gras poly-insaturés du groupe des oméga 3 a été associée à des troubles de la mémoire et à une démence progressive.

I.11.3.2.6 Dysfonction érectile

La prévalence de la dysfonction érectile (DE) augmente avec l'âge et a un impact considérable sur la qualité de vie (Feldman et al. 1994 ; Fugl-Meyer et al. 1997 ; Stolk et Busschbach 2003). Une revue systématique des études de populations montre que la prévalence de la DE va de 2 % chez les hommes de moins de 40 ans à 86 % chez les hommes de 80 ans et plus (Meuleman et al. 2001 ; Prins et al. 2002 ; de Boer et al. 2004). La dépression, les troubles urinaires du bas appareil (TUBA), les maladies cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque chronique et l'hypogonadisme de survenue tardive sont les co-morbidités les plus fréquentes. En outre, on pense que la DE pourrait être un indicateur précoce de morbidité et de mortalité cardiovasculaires (Meuleman 2002 ; Seftel 2003).

I.11.3.2.7 Troubles urinaires du bas appareil

L’hyperplasie bénigne de la prostate (HPB) est la principale cause des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) chez les hommes âgés. L’événement biochimique spécifique qui initie et favorise le développement de l'HBP reste à identifier et caractériser. La dysurie, la réduction de la force du jet et les mictions impérieuses sont les trois symptômes les plus fréquents. La prévalence des TUBA augmente avec l'âge : 10 % des hommes de 40–49 ans rapportent une symptomatologie modérée à sévère par rapport à 44 % des hommes au-delà de 70 ans (Sonke et al. 2000). Bien que

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant

les symptômes puissent affecter défavorablement la qualité de vie et perturber les activités de la vie quotidienne, seuls 9 % des hommes consultent un médecin du fait de ces TUBA dans un délai moyen de 10 mois (Stolk et Busschbach 2003). Bien que la sévérité des TUBA soit un facteur de risque indépendant de dysfonction sexuelle (Rosen et al. 2003), l'impact négatif des TUBA sur la qualité de vie n'est pas aussi prononcé que pour la DE. Néanmoins, la détection et le traitement des TUBA peuvent améliorer la qualité de vie (Welch et al. 2002) et éviter la rétention aiguë d’urines, la chirurgie, l'incontinence, l’infection du tractus urinaire, ou l’uropathie obstructive (voir Chap. II.4.3.d). La prévalence du cancer de prostate augmente avec l'âge, et de façon remarquable à la période de la vie où la testostérone sérique diminue. Le cancer de la prostate peut être détecté lorsque le patient consulte pour des TUBA. De plus en plus fréquemment cependant, la maladie est détectée par le dépistage systématique, en particulier lorsque l'Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est dosé dans le sang et/ou qu'un toucher rectal est effectué (voir Chap. II.3.6). Le cancer de la prostate est très fréquent à l'autopsie des hommes âgés, mais la maladie reste souvent limitée à la prostate. Les raisons pour lesquelles le cancer de la prostate devient invasif ne sont pas complètement comprises (voir Chap. II.2.8).

I.11.3.2.8 Hypogonadisme de survenue tardive

Lors du vieillissement masculin, on observe un déclin progressif de la testostérone et une augmentation de la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG), ce qui induit une chute relativement plus importante du taux de testostérone libre (Vermeulen et al. 1996) (partial androgen deficiency of the ageing male, PADAM, déficit androgénique partiel de l’homme vieillissant). Les manifestations et éléments cliniques du diagnostic de l’hypogonadisme de survenue tardive comprennent une chute de la libido et de la fonction érectile ; une diminution de la masse maigre et de la masse musculaire ; une réduction de la sensibilité à l'insuline ; une diminution de la densité minérale osseuse induisant une ostéoporose ; la dépression, l’irritabilité et la diminution de l'acuité mentale ; la fatigue ; et des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur). Il persiste un débat sur la réalité du syndrome d’hypogonadisme de survenue tardive, et sur le fait que les troubles somatiques et affectifs soient réellement liés à un déficit androgénique ou bien ne constituent que des manifestations physiologiques du vieillissement (Hargreave et al. 2004). De plus, la plupart des symptômes attribués au déficit androgénique sont aspécifiques et peuvent avoir d'autres causes. Par exemple, une étude hollandaise transversale, chez des hommes âgés vivant en communauté, a mis en évidence l'effet néfaste des TUBA, de la DE et des symptômes cardiaques sur les différents domaines de l'état de santé (Blanker et al. 2002) et des études menées en Allemagne sur les mêmes populations ont souligné ces interactions. De plus, il existe une relation entre la fonction sexuelle défaillante, la dépression et d'autres processus pathologiques.

253

La fatigue, une activité réduite et une augmentation des scores de dépression, ainsi que l’anxiété concernant la fonction sexuelle, sont fréquents chez les hommes âgés (Beute et al. 2002 ; Tan et Philip 1999). À partir de ces données, il est justifié de considérer qu'il manque encore des preuves solides justifiant l'emploi en routine d'un traitement androgène substitutif chez l’homme vieillissant, bien qu'il existe d'énormes avantages potentiels. En premier lieu, il faut développer des marqueurs d'efficacité du traitement par la testostérone, tout en se basant également sur les taux sériques.

I.11.3.2.9 Ostéoporose

L'ostéoporose est la principale cause de fracture chez les hommes âgés. Les fractures de hanche surviennent à un âge plus tardif chez l'homme que chez la femme, mais leur pronostic est plus grave chez l’homme car près de 50 % des cas sont mortels. L’apparition plus tardive des fractures est due à un pic de masse osseuse plus élevé chez l'homme que chez la femme. L’ostéoporose masculine est liée à la diminution de la production de testostérone et à l'hypogonadisme de survenue tardive (Van Pottelbergh et al. 2004). En outre, le risque est significativement plus élevé chez les hommes qui présentent des taux élevés d'homocystéine sérique (Mc Lean et al. 2004 ; van Meurs et al. 2004), et des facteurs génétiques peuvent être impliqués. Le risque de fracture est particulièrement élevé chez les hommes traités par déprivation androgénique pour cancer de la prostate (Shahinian et al. 2005) ou chez les patients recevant un traitement corticoïde au long cours, par exemple, pour une bronchopneumopathie chronique obstructive (Campbell et al. 2004).

I.11.3.3 Signes cliniques : antécédents, examen clinique, examens complémentaires Le message le plus important concernant l'insuffisance d’organe et les maladies fréquentes de l'homme vieillissant est que toute personne consultant pour des plaintes de la sphère urogénitale, cardiovasculaire ou cérébrale doit subir un bilan général complet. L’anamnèse doit comprendre les antécédents pathologiques et thérapeutiques personnels, les plaintes actuelles et leur évolution dans le temps, ainsi que l'anamnèse des différents appareils. L'examen clinique ne peut être efficacement effectué que sur un patient entièrement nu. Le médecin doit toujours effectuer une palpation et une auscultation soigneuse de la totalité du corps, évaluer la circulation sanguine, mesurer la pression artérielle, effectuer un toucher rectal, etc. Les analyses de sang et d’urines doivent être complètes et le dosage du PSA, ainsi qu’un bilan hormonal sont recommandés. Des examens d'imagerie par radiographie, échographie et tomodensitométrie doivent être électivement prescrits en fonction des antécédents et de l'examen clinique. L'homme vieillissant peut présenter un cancer du côlon ou de l'estomac, ou du poumon, qui doivent être détectés à un stade précoce pour permettre une guérison complète.

I.11

254

I.11 Problème : vieillissement masculin

Le diabète, l’hyperlipémie, l’insuffisance rénale, l’anémie, etc. doivent être corrigés. L’état cardiovasculaire peut être évalué par électrocardiographie, échographie cardiaque et épreuve d’effort. La densité osseuse peut nécessiter d’être mesurée. Une enquête détaillée concernant les habitudes diététiques et alimentaires peut révéler une alimentation non équilibrée et éventuellement des apports déficitaires en certaines vitamines, minéraux ou acides gras oméga-3.

I.11.3.4 Diagnostic différentiel Trop souvent les plaintes générales des hommes vieillissants sont considérées comme faisant partie du vieillissement normal, alors que ces symptômes sont en fait causés par des maladies spécifiques traitables et également souvent curables. Cependant, les investigations des médecins peuvent se focaliser sur les motifs de plainte suggérant un trouble ou une maladie particulière d’organe, ce qui peut faire méconnaître d'autres maladies. Dans une série d'hommes se plaignant d'une andropause perçue par eux-mêmes, plus de 80 % avaient une pathologie grave, tandis que l’hypoandrogénisme de survenue tardive n’était le seul facteur détectable que dans 20 % des cas (T’sjoen et al. 2003).

I.11.3.5 Traitement

I.11

Le traitement doit toujours viser à éliminer tous les facteurs en cause mis en évidence par le bilan complet. Il est clair que la simple prescription d’un médicament (voir plus loin) pour compenser la dysfonction érectile est vain lorsque le patient souffre d’une maladie grave (p. ex. maladies vasculaires, métaboliques ou neurologiques), qui ne sera pas détectée si un bilan général n'est pas effectué. Au début des années 80, le seul traitement disponible pour l'homme souffrant de DE était la sexothérapie, la prothèse implantable, le vacuum ou la testostérone, ce qui s’avérait souvent inapproprié. L’apparition du traitement par injections intracaverneuses a permis aux couples concernés de reprendre des relations sexuelles, mais nombreux étaient ceux qui trouvaient ce traitement douloureux et invasif (Hatzichristou et al. 2000). En 1998, le sildénafil, inhibiteur de la PDE5, apparut comme le premier traitement oral efficace de la DE. Le traitement symptomatique préféré des patients présentant une DE est le traitement oral (73,8 %), la PGE1 intra-urétrale (système médicamenteux urétral pour l’érection) (5,1 %), les injections intracaverneuses (IIC) (4,7 %), le dispositif d'érection par vacuum (5,8 %) et l'implantation d'une prothèse pénienne (2,4 %) (Braun et al. 2000). Sur la base de ces données, le traitement symptomatique actuel de la DE consiste en un programme d'essai progressant par paliers en cas d’échec, allant des traitements oraux ou mécaniques non invasifs à un traitement intra-urétral et intracaverneux, jusqu’à l'implantation de prothèses péniennes (voir Chap. I.4).

Le traitement de première ligne de l’HBP symptomatique est pharmacologique, par un antagoniste des récepteurs alpha-adrénergiques (alpha-bloquant), qui réduit le tonus musculaire lisse de la prostate et du col vésical, ou un inhibiteur de la 5a-réductase, qui réduit le volume de la prostate en abaissant le taux de dihydrotestostérone (DHT), principal métabolite actif de la testostérone dans la prostate, induisant ainsi une atrophie épithéliale (Lepor et al. 1996). Les alpha-bloquants ont une action relativement rapide sur la symptomatologie (en quelques jours ou semaines), ils constituent donc souvent le choix initial, en particulier chez les hommes présentant une petite prostate. Le début de l'action des inhibiteurs de la 5α-réductase, qui sont les plus efficaces en cas de grosse prostate (> 40 mL), peut prendre jusqu'à 6 mois. De plus, ils réduisent le risque à long terme de rétention urinaire aiguë et de traitement invasif (Mc Connell et al. 1998, 2003). Ils diminuent également les taux de PSA. Une inquiétude est née de cet abaissement des taux de PSA qui peut masquer la présence d'un cancer de la prostate. Cependant, des données récentes suggèrent que la capacité du PSA à détecter un cancer de la prostate cliniquement significatif n'est pas influencée défavorablement par l'inhibition de la 5a-réductase. L’étude MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) a été menée pour déterminer si le traitement combiné par un alpha-bloquant et un inhibiteur de la 5α-réductase (finastéride) était plus efficace que chacun des médicaments pris isolément. Les résultats de cette étude ont montré une progression clinique de l’HBP plus lente sous traitement combiné qu'avec chaque médicament pris isolément (réduction de risque par rapport au placébo : doxazosine 39 %, finastéride 34 %, traitement associatif 67 %) (Tan et Philip 1999). Le traitement pharmacologique des TUBA dus à une HBP réduit le nombre de traitements chirurgicaux et retarde leur utilisation. Toutefois, un quart des hommes qui ont des symptômes modérés, et un nombre encore plus grand de ceux présentant des symptômes sévères nécessiteront finalement une intervention chirurgicale. La résection transurétrale de la prostate (TURP) est la méthode standard, mais des techniques moins invasives, telles que la thermothérapie transurétrale (TUMT) ont gagné en crédibilité (de la Rosette et al. 2003). L’approche non pharmacologique utilisant des extraits de plantes doit également être envisagée, car son coût est inférieur et les effets secondaires ou indésirables moins fréquents (Comhaire et Mahmoud 2004). L'ostéoporose est fréquemment insuffisamment traitée (Meryn 2005). En fait, le traitement hormonal substitutif par des androgènes aromatisables peut être indiqué. Les compléments alimentaires en calcium et vitamine D3, mais surtout les biphosphonates représentent le traitement de choix (Diamond 2005). Pour le syndrome X, la prévention est d'importance fondamentale. Le traitement de ces patients utilise fréquemment les biguanides tels que la metformine pour augmenter la sensibilité à l'insuline (Knowler et al. 2002).

I.11.3 Défaillance d’organe et maladies fréquentes de l'homme vieillissant

I.11.3.6 Prévention Alors que le vieillissement ne peut être arrêté, les maladies qui lui sont associées doivent être détectées et corrigées à un stade précoce. Un style de vie inadapté doit être corrigé afin d'améliorer la santé, en favorisant l'exercice physique et en adaptant les habitudes nutritionnelles. La consommation régulière de certains alicaments (voir Chap. II.4.15) et les compléments alimentaires peuvent ralentir l'usure cellulaire due au temps et les lésions (oxidatives) de l'ADN et de la membrane cellulaire. De plus, les compléments alimentaires en calcium et en vitamine D3, ainsi qu’en vitamines B6, B9 et B12 peuvent prévenir l'ostéoporose, également en réduisant le taux d'homocystéine dans le sang. Un traitement hormonal substitutif est indiqué en cas de valeurs hormonales basses dans le sang. Il existe de fortes présomptions que la supplémentation en antioxydants comme les vitamines E et C, ainsi que la supplémentation en acides gras polyinsaturés du groupe des oméga 3 peuvent prévenir la venue de la maladie d'Alzheimer (Zamaria 2004 ; Zandi et al. 2004). Ces mesures sont susceptibles de réduire la disparité entre les sexes, car il n'y a pas de raison biologique évidente pour que les hommes ne puissent pas avoir la même espérance de vie (en bonne santé) que les femmes.

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255

I.11

256

I.11 Problème : vieillissement masculin ride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 338:557 – 563 McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL, Jr., Dixon CM, Kusek JW, Lepor H, McVary KT, Nyberg LM, Jr., Clarke HS, Crawford ED, Diokno A, Foley JP, Foster HE, Jacobs SC, Kaplan SA, Kreder KJ, Lieber MM, Lucia MS, Miller GJ, Menon M, Milam DF, Ramsdell JW, Schenkman NS, Slawin KM, Smith JA (2003) The longterm effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 349:2387 – 2398 McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Tucker KL, Samelson EJ, Broe KE, Hannan MT, Cupples LA, Kiel DP (2004) Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. N Engl J Med 350:2042 – 2049 Meryn S (2005) Undertreatment of osteoporosis in men. Arch Intern Med 165:241 Meuleman EJ (2002) Prevalence of erectile dysfunction: need for treatment? Int J Impot Res 14 (Suppl) 1:S22-S28 Meuleman EJ, Donkers LH, Robertson C, Keech M, Boyle P, Kiemeney LA (2001) [Erectile dysfunction: prevalence and effect on the quality of life; Boxmeer study]. Ned Tijdschr Geneeskd 145:576 – 581 NCEP Expert Panel (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285:2486 – 2497 Pope HG Jr, Cohane GH, Kanayama G, Siegel AJ, Hudson JI (2003) Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 160:105 – 111 Prins J, Blanker MH, Bohnen AM, Thomas S, Bosch JL (2002) Prevalence of erectile dysfunction: a systematic review of population-based studies. Int J Impot Res 14:422 – 432 Rapp SR, Parisi SA, Walsh DA, Wallace CE (1988) Detecting depression in elderly medical inpatients. J Consult Clin Psychol 56:509 – 513 Reaven GM (1988) Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595 – 1607 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N (2001) Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 285:2481 – 2485 Ried LD, Planas LG (2002) Aging, health, and depressive symptoms: are women and men different? J Womens Health (Larchmt) 11:813 – 824 Rosen R, Altwein J, Boyle P, Kirby RS, Lukacs B, Meuleman E, O’Leary MP, Puppo P, Robertson C, Giuliano F (2003) Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 44:637 – 649

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Partie II

Rationnel

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales........259 II.2 Mécanismes des dysfonctions et des pathologies ...................305 II.3 Outils diagnostiques ............................................................371 II.4 Options thérapeutiques........................................................484

II

Chapitre II.1

Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle A. Meinhardt

II.1.1.1 Testicules et scrotum

II.1.1.1.2 Compartiment interstitiel

II.1.1.1.1 Testicules

La production des androgènes et des spermatozoïdes a lieu dans deux compartiments différents du testicule. Les spermatozoïdes se développent dans les tubes séminifères en association étroite avec les cellules de Sertoli, alors que les androgènes sont produits dans les cellules de Leydig situées dans l'espace interstitiel entre les tubes (Fig. II.1.1). Outre les cellules de Leydig, l'espace interstitiel comprend principalement des fibrocytes, des vaisseaux sanguins et lymphatiques et un nombre significatif de leucocytes (principalement macrophages et à un moindre degré des lymphocytes T et des mastocytes). Les cellules de Leydig se regroupent souvent en petits amas autour des vaisseaux sanguins et sont riches en réticulum endoplasmique lisse, un signe structurel caractéristique des cellules synthétisant les hormones stéroïdes. Elles ont un cytoplasme rose abondant avec des lipides, un lipochrome pigmentaire, des cristalloïdes de Reinke (prismes hexagonaux en microscopie électronique) ainsi que des noyaux ronds avec des nucléoles distincts, et sont souvent associées aux fibres nerveuses. Des cellules de Leydig éparses sont également trouvées dans le cordon spermatique ainsi que dans la tunique albuginée. Les cellules de Leydig synthétisent la testostérone comme principal androgène et de nombreux facteurs protéinergiques tels que les facteurs de croissance, les neuropeptides et les cytokines. La fonction normale des cellules de Leydig est dépendante de l’hormone lutéinisante (LH).

Le testicule a deux fonctions essentielles : la production des gamètes mâles, les spermatozoïdes, dans un processus appelé la spermatogenèse et la synthèse et la libération contrôlée de testostérone comme principal androgène, dénommée la stéroïdogenèse. Les testicules sont des organes pairs de forme ovale suspendus en dehors de la cavité pelvienne abdominale, dont la température se situe donc a 2–3 °C en dessous de la température corporelle centrale de 37 °C. Le développement des spermatozoïdes ne peut être normal qu’à cette température plus froide. Le plexus veineux pampiniforme contribue également au refroidissement car il s’enroule autour de l’artère testiculaire pour absorber la chaleur du sang artériel, le refroidissant ainsi avant qu'il ne pénètre dans la gonade. Avant la naissance, les testicules descendent de la cavité abdominale où ils se développent, par le canal inguinal dans le scrotum. Pendant leur parcours ils se recouvrent d’un revêtement provenant des couches séreuses, musculaires et fibreuses des parois abdominales et du scrotum. Chaque testicule est entouré d’une capsule fibreuse blanchâtre dure, la tunique albuginée, qui contient des cellules musculaires lisses. Sur la surface dorsale, la tunique albuginée s’épaissit et forme le médiastin testiculaire. Ici, le sang et les vaisseaux lymphatiques, les nerfs et les canaux efférents drainant les spermatozoïdes à l'épididyme entrent ou sortent des gonades. À partir de la tunique albuginée environ 250 travées fibreuses sont émises de façon centripète, subdivisant le parenchyme testiculaire en lobules. Dans chaque lobule, on observe un à quatre tubes séminifères très sinueux, qui produisent les spermatozoïdes (Fig. II.1.1). Les tubes séminifères se poursuivent à chaque extrémité avec d'autres tubes, les canaux efférents, qui transportent les spermatozoïdes du testicule au canal épididymaire.

II.1.1.1.3 Scrotum

Le scrotum est une poche cutanée qui enveloppe les testicules et la partie inférieure des cordons spermatiques. Un raphé est visible sur la surface médiane du scrotum, qui s'étend vers l’avant sous la surface du pénis et vers l’arrière sous forme d’une crête tangible le long de la ligne centrale du périnée jusqu'à l'anus. L'aspect externe du scrotum varie selon les circonstances de court et froncé à allongé et flasque. Le scrotum est constitué des couches suivantes, de l'extérieur vers l’intérieur :

260

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Fig.II.1.1. Histologie du testicule humain. Les cellules de Leydig (flèche) peuvent être observées dans l'espace interstitiel entre les tubes seminifères (ST). Sur la gauche la tunique albuginée est partiellement visible

la peau (pas de graisse sous-cutanée) – le dartos (une fine couche de fibres musculaires lisses) – le fascia spermatique externe – le muscle crémaster – le fascia spermatique interne – la tunique vaginale [une membrane séreuse recouvrant le devant et les côtés du testicule et de l'épididyme, composée d'une couche viscérale (feuillet viscéral) et d’une couche pariétale (feuillet pariétal), provenant du péritoine]. II.1.1.1.4 Vaisseaux et nerfs

II.1

L'artère qui irrigue le testicule et l'épididyme est l'artère testiculaire qui provient directement de l'aorte abdominale sous l'artère rénale. La veine testiculaire se déploie vers le plexus pampiniforme qui suit le cours de l'artère testiculaire. Ces deux vaisseaux sont retrouvés dans le cordon spermatique. Après le passage à travers le canal inguinal les veines se réunissent et se drainent sur le côté gauche dans la veine rénale et sur le côté droit vers la veine cave inférieure. Le scrotum et ses revêtements reçoivent leur apport de sang artériel via l’artère crémastérienne de l’épigastrique inférieure et de branches de l'artère honteuse. Les veines suivent les artères correspondantes. Les lymphatiques du testicule évoluent en ganglions lymphatiques autour de l'origine de l'artère testiculaire (ganglions lymphatiques lombaires), alors que les lymphatiques scrotaux mènent à des ganglions lymphatiques inguinaux. Le muscle crémaster, le dartos et la peau du scrotum sont innervés par le rameau scrotal du nerf petit abdomino-génital et par les branches du nerf honteux.

II.1.1.2 Épididyme L'épididyme est constitué d'un corps central (corps de l’épididyme), d’une extrémité supérieure hypertrophiée (tête de l’épididyme), et d’une partie inférieure pointue, la queue (queue de l’épididyme), prolongée par le canal déférent. L'épididyme est recouvert par une tunique albuginée fibreuse et mince et est reliée au dos du testicule par deux petits ligaments. La tête de l'épididyme est palpable à travers la peau du scrotum et est donc accessible à l’examen clinique. Le rete testis sur la partie dorso-crânienne du testicule relie les tubes séminifères avec les canaux efférents dans la tête de l'épididyme. Environ 6–12 canaux efférents convergent vers un seul canal, le canal épididymaire, qui est très sinueux et augmente de diamètre et d’épaisseur quand il mène au canal déférent. Les sinuosités sont tenues ensemble par un fin tissu conjonctif. La tête de l'épididyme contient les canaux efférents et l'extrémité proximale du canal épididymaire, alors que le corps et la queue ne comprennent que le canal épididymaire. Histologiquement, l'épithélium de la partie terminale des tubes séminifères ne contient que des cellules de Sertoli et fusionne progressivement avec l’épithélium cuboïde ou prismatique du rete testis. Ces cellules épithéliales peuvent en fait représenter une continuation des cellules de Sertoli qui tapissent les tubes séminifères. Les canaux efférents sont caractérisés par un épithélium prismatique de hauteur variable, ce qui donne à la surface interne un aspect similaire à une vague.

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

Le canal épididymaire est bordé par un épithélium prismatique stéréocilié pseudostratifié qui est constitué de grandes cellules prismatiques ciliées (principal), de cellules prismatiques étroites d’une couleur plus foncée, de cellules basales, de cellules claires et de lymphocytes intraépithéliaux occasionnels (Fig. II.1.2). Des jonctions serrées entre les cellules épithéliales voisines forment une barrière de diffusion. Le canal épididymaire proximal possède une fine couche musculaire qui s’accroit progressivement au niveau du corps et plus particulièrement à proximité du canal déférent. Les spermatozoïdes sont stockés dans la lumière de l’épididyme tandis qu’ils subissent une série complexe de modifications biochimiques pour devenir des spermatozoïdes matures (Fig. II.1.2). Le développement et le fonctionnement de l’épididyme dépendent de l’apport luminal de testostérone, qui est fixée à une protéine porteuse, la protéine de liaison des androgènes (pour androgen-binding protein, ABP), un produit de la cellule de Sertoli. Le complexe ABP-testostérone est transporté dans le liquide canalaire, capté par les cellules épithéliales de l’épididyme et métabolisé en déhydrotestostérone par l’activité de la 5α-réductase. Les cellules épithéliales de l’épididyme sécrètent divers facteurs et enzymes qui interviennent dans la maturation des spermatozoïdes dont les protéines HE (pour épididyme humain) caractéristiques de l’épididyme. Les spermatozoïdes matures sont stockés dans la partie distale du canal épididymaire jusqu’à l’éjaculation. En cas de faible activité sexuelle, l’excédent de spermatozoïdes est libéré à un rythme lent dans le canal déférent puis les spermatozoïdes sont évacués pendant la miction.

261

II.1.1.3 Cordon spermatique et canal déférent II.1.1.3.1 Cordon spermatique

Le cordon spermatique (funiculus spermaticus) s'étend sur environ 10 cm de la partie abdominale de l’anneau inguinal à la partie supérieure dorsale du testicule. Le cordon gauche est plus long que le droit, par conséquent le testicule gauche est situé un peu plus bas. Implanté dans la graisse et le tissu conjonctif, le cordon spermatique contient des artères, des veines, un système lymphatique, des nerfs et le canal déférent jouant le rôle de canal excréteur de l'épididyme. Ces structures sont revêtues de couches apportées par le testicule au cours de sa descente et comprennent, de l'extérieur vers intérieur : la peau du scrotum – le dartos – le fascia spermatique externe – le muscle crémaster – le fascia spermatique interne. Le muscle crémaster intervient dans la régulation de la température testiculaire car la contraction et la relaxation influencent la distance entre les testicules et le corps. Le muscle crémaster est innervé par la branche génitale du nerf génitofémoral. La branche fémorale à son tour fournit l'innervation sensitive de la peau de la surface médiale de la cuisse. La stimulation de cette zone provoque une contraction réflexe du muscle crémaster.

II.1

Fig.II.1.2. Section transversale montrant l'épithélium prismatique qui borde le conduit épididymaire spiralé. La lumière est remplie de spermatozoïdes. Les tubules ont un revêtement musculaire, qui joue un rôle important dans le déplacement des spermatozoïdes le long de l'épididyme

262

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

II.1.1.3.2 Canal déférent

Le canal déférent est le prolongement du canal épididymaire et son diamètre est d’environ 3 mm. Il fait partie du cordon spermatique, et traverse donc le canal inguinal pour entrer dans la cavité pelvienne. Avant de pénétrer dans la prostate au niveau de sa surface dorsale, le canal déférent s'agrandit en formant une ampoule et rejoint ensuite le canal de la vésicule séminale pour former le canal éjaculateur, qui passe à travers la prostate et s'abouche dans la portion prostatique de l'urètre, à proximité de l'orifice de l'utricule prostatique. Le canal déférent est palpable dans le cordon spermatique grâce à sa paroi dense. Le canal déférent de l’adulte est revêtu d’un épithélium prismatique pseudo-stratifié (constitué de cellules principales, de cellules en pinceau, et de cellules enrichies en mitochondries) reposant sur une couche de cellules basales. Le revêtement musculaire épais se compose de deux à trois couches massives de fibres musculaire lisses. L'adventice externe se compose de tissu conjonctif, de vaisseaux sanguins et de fibres nerveuses.

II.1.1.3.3 Vaisseaux et nerfs

Les artères du cordon spermatique comprennent l’artère testiculaire, qui se divise en plusieurs branches et irriguent le testicule et l’épididyme. Les veines spermatiques sortent de l’arrière du testicule et reçoivent des affluents de l’épididyme, pour former un plexus contourné, le plexus pampiniforme.

En pénétrant l’abdomen les veines se joignent pour former la veine testiculaire, qui se draine sur le côté gauche dans la veine rénale gauche et sur le côté droit directement dans la veine cave inférieure. Les nerfs sont les rameaux génitaux du nerf génitofémoral, la branche scrotale du nerf ilio-inguinal et les fibres du système nerveux végétatif.

II.1.1.4 Prostate La prostate est une glande ferme, de la taille d’une châtaigne située dans la cavité pelvienne autour de la naissance de l’urètre. Enveloppée par une capsule de tissu conjonctif, elle est composée d’un cortège radial d’environ 30 à 50 glandes tubulo-alvéolaires ramifiées entourées d’un dense stroma fibromusculaire. La contraction des muscles lisses libère le contenu de la glande prostatique dans l’urètre au moment de l’éjaculation. L’épithélium a une couche de cellules cubiques simples à prismatiques et une seconde couche de cellules basales (Fig. II.1.3). La principale caractéristique de la glande, cependant, est la présence de concrétions qui se manifestent par des structures en forme d’oignon dans la lumière. Sur des bases embryologiques et histologiques, la structure interne de la prostate humaine est séparée en quatre compartiments : (1) le stroma non glandulaire, (2) le segment préprostatique, (3) la zone périphérique et (4) la zone centrale. La zone centrale entoure les canaux éjaculateurs ; elle est constituée d’acini, a une configuration relativement simple et est insérée à la manière d’une clavette dans la zone périphérique.

II.1

Fig. II.1.3. Section transversale de la prostate. La lumière est entourée d'un épithélium à deux couches et d'un stroma fibromusculaire dense. Parfois des concrétions peuvent être observées dans la lumière (flèche)

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

Le fameux segment pré-prostatique est la partie péri-urétrale, qui est considéré comme le siège de prédilection du développement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HPB). La prostate humaine a une fonction double en ce qu'elle produit un nombre de composés sécrétoires conditionnant la surface urétrale au passage du sperme et agissant sur les spermatozoïdes ainsi que sur les protéines de coagulation vésiculaires (liquéfaction du sperme). La sécrétion est légèrement acide (pH 6,4) et riche en zinc, citrate, phosphatases acides et protéases, dont l’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA) utilisé à visée diagnostique.

II.1.1.4.1 Vaisseaux et nerfs

Les artères qui irriguent la prostate proviennent de l’artère honteuse interne et de l’artère vésicale. Ses veines forment le plexus vésicoprostatique autour des côtés et de la base du gland ; elles reçoivent la veine dorsale du pénis et se terminent dans les veines hypogastriques. La prostate reçoit une innervation autonome double : sympathique des dernières racines thoraciques et lombaires via les nerfs hypogastriques, et parasympathique via les nerfs pelviens.

263

II.1.1.5 Vésicule séminale, glande bulbo-urétrale II.1.1.5.1 Vésicule séminale (Glandula vesiculosa)

Les vésicules séminales sont des structures paires, allongées, en forme de sac ou de tubule entourées par un revêtement épais de muscles lisses. Les vésicules sont situées entre le fond de la vessie et le rectum. Les vésicules séminales ont une capacité d’environ 3,4–4,5 mL et produisent environ 60–70 % du liquide séminal. Elles se vident séparément dans l’urètre postérieur après s’être liées au canal déférent. Leurs parties proximale et ampullaire ont une fonction de résorption de liquide et de spermatophagie (ingestion et dégradation par les cellules épithéliales des spermatozoïdes lésés). Chaque vésicule est constituée d’un seul tube, replié sur lui-même et à l’origine de nombreux diverticules irréguliers, donnant à la glande une surface extérieure bosselée. La lumière est revêtue d’une ou deux couches d’un épithélium prismatique qui se plie en formant un aspect très réticulé. L’épithélium est entouré d’un revêtement musculaire (Fig. II.1.4). L’activité sécrétoire des vésicules est une mesure de l’apport de testostérone à l’épithélium. Les produits de sécrétion des vésicules séminales comprennent des ions, le fructose, les

II.1

Fig. II.1.4. Histologie de la vésicule séminale. L'épithélium est constitué d'une ou deux couches de cellules épithéliales cylindriques qui se replient pour donner un aspect réticulé très caractéristique. La muqueuse est entourée d'un revêtement musculaire riche en fibres collagènes et élastiques.

264

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

prostaglandines et des peptides ainsi que des protéines. En plus des formes de protéines liées au plasma telles que la transferrine, la lactoferrine et la fibronectine, sont synthétisées des facteurs immunosuppresseurs et des protéines spécifiques telles que la séménogéline (52 kDa) constitutive du réseau protéique du coagulum du sperme sur lequel s’exerce l’action enzymatique de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Les fonctions des vésicules séminales concernent donc : (1) la formation du coagulum séminal, (2) la modification des fonctions des spermatozoïdes (mobilité, capacitation) et (3) l'immunosuppression. II.1.1.5.2 Vaisseaux et nerfs

Les artères qui irriguent la vésicule séminale proviennent de l’artère vésicale et de l’artère rectale médiane. Les veines accompagnent les artères et contribuent au plexus veineux vésicoprostatique. Les nerfs proviennent des plexus hypogastriques supérieur et inférieur. La régulation nerveuse de la sécrétion est réalisée par les fibres post-ganglionnaires cholinergiques et les fibres sympathiques (et peut-être parasympathiques), provenant du plexus pelvien. La contraction de la paroi musculaire survient sous l’influence des fibres nerveuses excitatrices adréCorps spongieux

Glande bulbo-urétrale

Corps caverneux

Artère profonde du pénis

nergiques et du neuropeptide Y modulateur (NPY-encephalin– peptidergic nerve fibres).

II.1.1.5.3 Glande bulbo-urétrale (glande de Cowper)

Les glandes bulbo-urétrales sont des glandes paires, minuscules, de la taille d’un pois situées sous la prostate. Elles produisent un mucus épais et clair qui draine dans l’urètre et qui est libéré avant l’éjaculation. On estime que la sécrétion neutralise les traces d’urine acide dans l’urètre et qu’elle agit comme un lubrifiant.

II.1.1.6 Pénis et urètre II.1.1.6.1 Pénis

Le pénis et le scrotum constituent les organes génitaux externes masculins. Le pénis est constitué d’une racine fixée et d’un corps ou tige libre qui se termine par une extrémité sensible hypertrophiée, le gland, sur lequel la peau est doublement repliée pour former un repli rétractile lâchement attaché, le prépuce. En interne, le pénis comprend essentiellement l’urètre et trois corps érectiles spongieux. Les deux cylindres supérieurs sont les corps caverneux appariés, et à la partie inférieure le plus petit cylindre non apparié, qui contient l’urètre, est le corps spongieux (corpus cavernosum urethrae). Les trois masses sont enveloppées d’un fascia conjonctif fibreux et de peau lâche (Fig. II.1.5). Les trois quarts antérieurs des corps caverneux sont apposés l’un à l’autre, mais à la partie postérieure ils divergent en deux pédoncules, qui sont fermement attachés au rameau inférieur de l’os pubien par deux branches qui sont entourées par le muscle ischiocaverneux. La contraction

Veine dorsale superficielle du pénis

Corps caverneux Peau

Artère dorsale du pénis

II.1

Nerf dorsal du pénis Tunique albuginée

Artère profonde du pénis Fascia pénien Septum pectiniforme

a

Orifice externe de l'urètre

Urètre Corps spongieux

Artère urétrale

b

Fig. II.1.5a, b. Sections longitudinale et transversale passant par le pénis. a Corps caverneux (violet) et corps spongieux avec gland (vert). b Section transversale passant par le corps du pénis

II.1.1 Anatomie et histologie de l’appareil génital mâle

de ce muscle induit une augmentation de la tumescence des corps caverneux pendant l’érection. Juste avant la jonction des deux corps caverneux, les deux pédoncules grossissent dans le bulbe du corps caverneux du pénis. Chaque corps caverneux se termine par une extrémité arrondie qui est recouverte par le gland en forme de champignon, qui est une dilatation distale du corps spongieux (Fig. II.1.5). Les corps caverneux du pénis sont entourés d’une forte enveloppe fibreuse, la tunique albuginée, formant le septum du pénis par leur jonction dans le plan médiosagittal. Il est épais et complet en amont, mais partiel en périphérie, où il est constitué d'une série de bandes verticales disposées comme les dents d'un peigne ; il est nommé pour cette raison le septum pectiniforme (Fig. II.1.5). La tunique albuginée est épaisse d’1 mm et riche en fibres élastiques, qui compensent la distension des corps caverneux pendant l'érection maximale. Le corps spongieux augmente de volume à son extrémité proximale pour former le bulbe urétral et est repris dans son évolution distale par le côté inférieur concave des corps caverneux. Les trois cylindres de tissu érectile sont recouverts par un fascia commun, le fascia profond du pénis. L'urètre pénètre dans le bulbe plus près de la surface supérieure que de la surface inférieure. Le muscle bulbo-caverneux géminé enveloppe la partie proximale du corps spongieux et facilite l'émission de l'éjaculat en comprimant l'urètre. L'extrémité antérieure du corps spongieux est dilatée en forme de cône obtu. Cette expansion est appelé le gland du pénis et est moulée sur l’extrémité antérieure des corps caverneux du pénis. L’orifice urétral externe vertical en forme de fente s'ouvre sur le gland (Fig. I.1.5). La couronne du gland est un rebord à la base du gland, surplombant un sillon rétroglandulaire profond. On peut décrire le pénis en le divisant en régions qui sont les suivantes : la racine, qui est connectée au périoste de l'os pubien, le corps et l’extrémité comprenant le gland. Immédiatement derrière la couronne du gland se trouve la base du prépuce qui recouvre complètement le gland lorsque le pénis n’est pas en érection. Le feuillet interne du prépuce est recouvert par un épithélium malpighien qui est légèrement kératinisé. Après la naissance, le feuillet interne de l'épiderme se détache du prépuce et acquiert une flexibilité qui est limitée par le frein attaché à la partie médiane inférieure du gland.

265

licines et des nerfs provenant du nerf honteux. Les artères hélicines proviennent de nombreuses divisions de l’artère honteuse du pénis, qui passe à travers les corps caverneux et se ramifie à leur extrémité distale. Les artères hélicines s’ouvrent directement dans les espaces caverneux sans lit capillaire interposé. Ces espaces sont caractérisés par des cellules musculaires épithélioïdes localisées sous l’endothélium, qui font saillie dans la lumière du vaisseau. Le corps spongieux contient des travées qui sont plus délicates que celles des corps caverneux et contient moins de cellules musculaires lisses avec de plus petites mailles entre elles que les corps caverneux. L’apport sanguin est assuré par l’artère caverneuse du pénis, qui pénètre dans le corps spongieux par le bulbe, et par des petites branches de l’artère dorsale du pénis. La tumescence de l’érection est moins rigide que dans les corps caverneux pour éviter l’obstruction de l’urètre pendant l’éjaculation. Le sang veineux est drainé hors des grandes cavités centrales vers un sinus plus petit à la périphérie. Il est collecté par les veines émissaires qui passent transversalement à travers la tunique albuginée et ramènent le sang vers la ligne dorsale de la veine profonde du pénis. Certaines veines sortent de la face inférieure des corps caverneux du pénis, reçoivent des branches du corps spongieux et contribuent à la veine dorsale profonde après avoir tourné autour des côtés du pénis.

II.1.1.6.3 Vaisseaux et nerfs

La veine dorsale profonde du pénis est bien visible sous la peau et rejoint le plexus veineux prostatique. Le pénis est traversé par de nombreux vaisseaux lymphatiques qui sont présents dans la peau, le gland et l’urètre. Finalement, ils se drainent dans les ganglions lymphatiques inguinaux médians. Les nerfs afférents proviennent du nerf honteux via le nerf dorsal du pénis. Ils se terminent par des extrémités libres ou par des corpuscules tactiles spécialisés. Les fibres parasympathiques (Nn. erigentes) proviennent des segments S2–S4 ; les nerfs sympathiques proviennent de T12–L2.

II.1 II.1.1.6.2 Histologie et fonction Les corps caverneux permettent l’érection du pénis. Ils sont constitués d’un tissu spongieux. Les inter-espaces (espaces caverneux) sont plus gros au centre qu’à la périphérie. Ils sont remplis de sang et sont bordés d’une couche aplatie de cellules ressemblant à la couche endothéliale des veines. Les espaces caverneux sont traversés par de nombreuses travées fibreuses qui sont recouvertes sur leur surface luminale par des cellules endothéliales et contiennent des faisceaux de muscles lisses et de fibres élastiques. Ils contiennent des branches des artères hé-

II.1.1.6.4 Urètre masculin

L’urètre masculin s’étend de l’orifice urétral interne dans la vessie à l’orifice urétral externe à l’extrémité du pénis. Il mesure environ 20 cm de long et est divisé en quatre parties : intramural, prostatique, membraneux et caverneux. La partie intramurale (pars intramuralis) est longue de 0,5–1 cm et s’étend à partir de la partie caudale de la paroi musculaire de la vessie. Elle continue dans la partie prostatique (pars prostatica) qui mesure environ 3 cm de long et traverse verticalement la prostate.

266

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Au niveau de la paroi postérieure se trouve une élévation, le colliculus seminalis (veru montanum), sur ou dans les bords de laquelle sont localisées les ouvertures des canaux prostatiques excréteurs et des canaux éjaculateurs. La portion membraneuse (pars membranacea) mesure 1–2 cm de long et traverse le diaphragme urogénital. C’est la partie la plus étroite du canal et elle est enveloppée par les fibres du muscle du sphincter urétral. La portion caverneuse (pars cavernosa) est contenue dans le corps spongieux et représente la partie la plus longue de l'urètre (15 cm). Elle se dilate dans le gland et forme la fossette naviculaire avant de s'ouvrir dans l'orifice urétral externe. La muqueuse de l’urètre masculin présente des différences régionales, avec le profil typique de l’urothélium dans la partie proximale développant ensuite un épithélium prismatique pseudostratifié

distalement. Dans la fossette naviculaire l’épithélium prismatique s’aplatit pour devenir cubique. Ici, il contient du glycogène, qui est métabolisé en lactate par les lactobacilles non pathogènes, générant un milieu acide qui évite les infections ascendantes des voies urinaires.

Lectures conseillées Aumüller G, Seitz J (1990) Protein secretion and secretory processes in male accessory sex glands. Int Rev Cytol 121:127–231 Benninghoff A, Drenckhahn D (2002) Anatomie. Makroskopische Anatomie, Histologie, Embryologie, Zellbiologie, Bd.1. Urban and Fischer, Munich

II.1.2 Différenciation et développement sexuels Y. L. Giwercman, A. Nordenskjöld

Résumé Une différenciation sexuelle normale requiert des événements moléculaires complexes qui doivent se produire dans un ordre précis, et bien que beaucoup de connaissances aient été acquises au cours des décennies récentes, la recherche est toujours nécessaire pour comprendre la pathogenèse des différents troubles de la différenciation sexuelle. Pour le clinicien qui est confronté à un enfant avec une ambiguïté sexuelle, il est important non pas de deviner le sexe mais d’initier un processus diagnostique approprié, de préférence effectué par une équipe de spécialistes. Le diagnostic exige généralement un examen clinique complet de l’enfant et un interrogatoire familial soigneux. La suite du processus diagnostique comprend des analyses hormonales cytogénétiques et des analyses mutationelles avant l’attribution d’un sexe. Les progrès de la génétique moléculaire fournissent continuellement des outils pour la détection des anomalies génétiques et le diagnostic primaire des états intersexués. Ces méthodes peuvent également être appliquées au diagnostic prénatal et à l’identification du porteur.

II.1 II.1.2.1 Introduction Une ambiguïté génitale est une affection dévastatrice pour les parents d’un nouveau-né, et un diagnostic précis et une attribution rationnelle du sexe sont d’une importance cruciale. Cependant, le diagnostic clinique est souvent difficile et la connaissance de la différenciation sexuelle normale est nécessaire pour comprendre ces anomalies. Nous décrivons ci-dessous les principes du développement sexuel, les anomalies liées aux différentes étapes de la différenciation sexuelle et certains points clés utiles au diagnostic d’ambiguïté génitale.

Deux processus déterminent le sexe phénotypique, la détermination du sexe est un premier pas suivi de la différenciation sexuelle. Au cours des 6 premières semaines du développement normal d’un fœtus humain, les embryons masculin et féminin ont le même phénotype bien que le sexe chromosomique soit différent, 46,XY et 46,XX, respectivement. À ce stade, l’embryon développe deux gonades bipotentes et deux systèmes canalaires doubles, les canaux wolffiens et les canaux müllériens (Fig. II.1.6). Lors de l’étape de la détermination du sexe la gonade se développera en testicule ou en ovaire selon les différents événements génétiques, donnant ainsi au fœtus un sexe gonadique. Des études classiques menées sur des animaux par Alfred Jost en 1947 ont fondé les recherches sur la détermination du sexe chez les mammifères (Jost 1947). Jost a enlevé chirurgicalement les crêtes gonadiques, desquelles les testicules et les ovaires sont tous deux dérivés, chez des fœtus de lapin in utero et a ensuite permis aux animaux castrés d’arriver à terme. L’expérience a montré que la castration embryonnaire des lapins mâles avant d’arriver à un stade de développement critique provoquait une différenciation femelle des organes génitaux internes et externes, alors que la castration unilatérale produisait des organes génitaux femelles unilatéralement. Jost a suggéré que les facteurs de détermination du testicule, c’est-à-dire les hormones du testicule fœtal agissant localement, étaient essentiels à la différenciation mâle normale. Les hormones testiculaires essentielles au développement mâle sont la testostérone sécrétée par les cellules de Leydig testiculaires et l’hormone anti-müllérienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli. La testostérone agit par des récepteurs sur les canaux wolffiens stimulant ainsi le développement des organes génitaux internes masculins, produisant le canal déférent, l’épididyme et la vésicule séminale. L’AMH agit sur les cellules des canaux müllériens, induisant une régression de ces canaux et donc empêchant également la formation d’un utérus et de trompes de Fallope. De même, les organes génitaux externes des hommes et des femmes sont identiques après 6 semaines de gestation (Fig. II.1.6).

II.1.2 Différenciation et développement sexuels

267

46, XX

~ Temps (semaines) 46, XY

Fig. II.1.6. Développement des organes génitaux internes. Le canal de Müller est indiqué en rouge et le canal de Wolff en bleu. L’uretère est en vert. Le sinus urogénital, la vessie, l’urètre et la partie distale du vagin sont en jaune. Modifié d’après l’original de Larsen, Human Embryology.

Sous l’effet des androgènes chez l’homme, le tubercule génital grandit et se différencie en pénis, la plaque urétrale se ferme progressivement en urètre qui s'ouvre à l'extrémité du gland, le scrotum se forme par fusion de la ligne médiane et les testicules migrent de leur position abdominale initiale dans le scrotum. Le développement des organes génitaux internes et externes masculins induit donc normalement le sexe phénotypique masculin, accompagné d’une puberté et d’une fécondité normales. Du fait de cette cascade d’événements de développement, les anomalies du développement sexuel chez l'homme se manifestent par différents degrés de virilisation insuffisante. Dans les formes légères, le garçon a un hypospadias avec un méat urétral siégeant près du gland. Dans les formes les plus sévères, le méat est situé au niveau du périnée. Cette forme grave est également généralement associée à un pénis petit et incurvé et est souvent considérée comme un état intersexué. D'autres malformations associées sont la cryptorchidie et le micropénis. Chez les femmes, la virilisation induit différents degrés d’hypertrophie du clitoris ou une fermeture médiane pour former un sinus urogénital et un scrotum. La cause la plus fréquente d'états intersexués chez les femmes est l'hyperplasie surrénalienne congénitale. Du fait de la présence d'anomalies chromosomiques liées au sexe, le syndrome de Turner (45,XO) et le syndrome de

Klinefelter (47,XXY) ont fait supposer l’existence d’un facteur spécifique au testicule sur le chromosome Y. Dans certains cas d’infécondité masculine, le bras long du chromosome Y était en grande partie absent, alors que le bras court était dédoublé (Jacobs et Ross 1966). La délétion du bras court était associée à un phénotype féminin. Ces observations ont conduit à la conclusion que le ou les gènes nécessaires à la formation du testicule étaient localisés sur le bras court du chromosome Y. En étudiant le génome d’hommes XX avec des quantités variées de matériel transloqué provenant du chromosome Y, le gène de détermination du testicule a été finalement cloné par Sinclair et al. en 1990. Le principal facteur de détermination du sexe masculin a été nommé SRY pour « sex-determining region of the Y chromosome » ; il induit chez l’homme la gonade indifférenciée à se différencier en testicule, et amorce ainsi la cascade des événements de la différenciation génitale masculine. Outre les syndromes de Turner et de Klinefelter, qui ont joué un rôle crucial dans notre compréhension de l'importance des chromosomes sexuels et de la différenciation testiculaire, d'autres anomalies ont également été importantes pour définir le processus de la différenciation sexuelle et donc identifier les gènes clés (Fig. II.1.7). Les mutations de n’importe lequel de ces gènes provoquent différents types d'états intersexués avec des phénotypes prévisibles dans la plupart des cas.

II.1

268

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

SF-1 (Achermann et al. 1999). Ce patient s’est présenté avec une crise surrénalienne et un phénotype féminin malgré un caryotype 46,XY. Comme prévu par le modèle souris, le phénotype était dû à l'absence de gonades et de glandes surrénales.

XY

XX

Gonade primitive SRY

II.1.2.2.2 WT1 (Wilms’ Tumor 1 Gene)

Testicule 5-alpha-réductase

testostérone

AMH

dihydrotestostérone

Ovaire

Récepteurs de l’AMH

Les canaux müllériens disparaissent

Récepteurs des androgènes

Organes Organes génitaux génitaux internes mâles externes mâles

Développement d’un phénotype masculin

Le gène WT1 a initialement été identifié par son rôle de gène suppresseur de tumeur dans la tumeur de Wilms ou néphroblastome, une tumeur pédiatrique du rein (Little et Wells 1997). Le produit normal du gène WT1 existe sous différentes isoformes qui interagissent toutes deux avec SF-1 et provoquent l’expression d'autres gènes en aval, tels qu'AMH (voir plus loin), et agit par transactivation du gène SRY (Hossain et Saunders 2001). Le gène est situé dans la région chromosomique 11p13. La perte de cette région chromosomique est observée chez les enfants qui ont un syndrome WAGR, une anomalie multigènique avec aniridie, malformations génitales, retard mental et tumeur de Wilms (Francke et al. 1979). Du fait du profil d’expression très spécifique, tant spatialement que temporellement dans la crête génitale, les gonades et les reins au stade précoce, ce gène a été identifié comme cause du syndrome de DenysDrash (Pelletier et al. 1991a). Ce syndrome inhabituel se manifeste par une insuffisance rénale précoce par sclérose mésangiale, une dysgénésie gonadique et une tumeur de Wilms. Chez le garçon, le syndrome est plus facilement identifié en raison du pseudo-hermaphrodisme masculin provoqué par le déficit gonadique. Chez la fille, en revanche, seul un degré de suspicion très élevé peut révéler le diagnostic avant l’apparition des signes dus à la tumeur de Wilms. Ce syndrome doit donc toujours être suspecté chez une petite fille présentant une insuffisance rénale afin de diagnostiquer précocement les tumeurs. Les mutations de ce gène provoquent également, rarement, des malformations génitales et une tumeur de Wilms (Pelletier et al. 1991b).

Développement d’un phénotype féminin

II.1

Fig. II.1.7. Modèle schématique de la différenciation du sexe masculin

II.1.2.2.3 SRY (région de détermination du sexe sur le chromosome Y)

II.1.2.2 Gènes impliqués dans la différenciation sexuelle chez l’homme

Le SRY est le déclencheur initial de la cascade d'événements qui différencie la gonade bipotentielle en testicule, aboutissant à une différenciation génitale masculine normale. Le gène est situé sur le bras court du chromosome Y, est constitué d'un exon avec une région de boîte homéotique centrale, et agit comme un facteur de transcription (Sinclair et al. 1990). Des études ultérieures ont révélé que des mutations ou des délétions du gène SRY sont responsables d’au moins 20 % de toutes les femmes XY. Cette affection est associée à un risque substantiel de tumeurs gonadiques. L’absence de fonction normale du SRY entraîne toujours une dysgénésie gonadique complète avec des bandelettes fibreuses. Cependant, on constate l’absence de tous les autres stigmates. En outre, environ 80–90 % des hommes XX ont une translocation du gène SRY, habituellement sur le chromosome X. Il est étonnant de constater que certaines femmes XY héritent de la mutation du SRY de leur père en bonne santé.

II.1.2.2.1 SF-1 (Steroidogenic Factor 1)

SF-1 code pour une protéine réceptrice nucléaire orpheline, qui est exprimée dans la crête urogénitale avant la différenciation de la gonade (Luo et al. 1994). SF-1 joue également un rôle direct dans la stéroïdogenèse en régulant l’expression des enzymes de la stéroïdogenèse impliquées dans la production de la testostérone. L’inactivation du gène homologue de la souris provoque une absence des surrénales et des gonades. Ces souris meurent d'insuffisance surrénalienne peu après la naissance. En 1999, a été observé le premier patient présentant une mutation du gène

II.1.21.2 Différenciation et développement sexuels

Le mécanisme est inconnu mais on pense qu’il s’agit d’une mosaïque gonadique. Pour complexifier le développement génital, quelques cas de phénotype masculin XX mais avec absence de gène SRY ont été rapportés, indiquant que d’autres gènes de réversion sexuelle peuvent stimuler un développement masculin normal même en l'absence du SRY.

II.1.2.2.4 SOX9 (SRY-Related HMG-BOX Gene 9)

SOX9 est un gène autosomique situé sur la bande chromosomique 17q24. Il est probablement directement en aval du gène SRY et est particulièrement important pour la différenciation de la cellule de Sertoli (Morais da Silva et al. 1996). Il est exprimé pendant la différenciation des chondrocytes et est régulé à la hausse dans la crête génitale masculine par rapport à la femme. Le SOX9 exprimé dans les gonades XX d’un modèle murin induit une différenciation en testicule. L’inactivation des mutations hétérozygotes de ce gène provoque un syndrome appelé dysplasie campomélique. Cette dysplasie squelettique, qui comprend des membres courbés caractéristiques, est associée à une dysgénésie gonadique totale chez les femmes XY (dans 75 % des cas) ou à une dysgénésie partielle (Foster et al. 1994). II.1.2.2.5 DSS (Dosage-Sensitive Sex Reversal [ou inversion sexuelle dosage sensible DDS])

Le DSS correspond à une région du chromosome X (p21–22), qui a été dupliquée chez certaines femmes 46,XY. Cette région est normalement supposée être inactivée par le X, car les individus 47,XXY et 48,XXXY sont de phénotype masculin, alors que chez les sujets DSS, qui ont deux copies actives de la région, la fonction du SRY est dépassée et ils ne développent pas de testicules (Bardoni et al. 1994). II.1.2.2.6 DAX-1 (DSS-ACH Critical Region on the X Chromosome Gene 1)

Le nom de DAX-1 provient de son double rôle pathologique chez les humains, c'est-à-dire le syndrome DSS et l'hypoplasie congénitale des surrénales (HCS). L’HCS est une maladie de la corticosurrénale et est mortelle si elle n’est pas traitée, du fait de la déshydratation et du déséquilibre électrolytique provoqué par le déficit en minéralocorticoïdes. DAX-1 est indispensable au développement gonadique masculin mais n’est pas indispensable chez la femme. L’inactivation des mutations du gène DAX-1 induit une HCS liée au chromosome X et un hypogonadisme hypogonadotrophique chez le garçon (Muscatelli et al. 1994). De plus, une déficience testiculaire est présente chez les hommes HCS, car le traitement par gonadotrophines ne normalise pas la spermatogenèse. Dans les échantillons de biopsie, une hyperplasie des cellules de Leydig ainsi qu’une désorganisation des structures des tubes séminifères sont observées (Ozisik et al. 2003). Cependant, chez une femme homozygote pour une mutation de DAX-1, la différentiation ovarienne a été observée (Merke et al. 1999). Une sur-expression du gène, c'est-à-dire

269

due à des duplications de Xp21, induit des organes génitaux ambigus chez les individus 46,XY, peut-être par effet d’antagonisme de DAX-1 sur la production d’AMH et de testostérone. Le mécanisme d’action exact de DAX-1 n'est pas connu et les facteurs impliqués dans la régulation de DAX-1 dans les différents tissus et pendant le développement restent à clarifier.

II.1.2.2.7 MIH (Müllerian Inhibiting Hormone)

La MIH, également appelée hormone anti-müllérienne (AMH) ou substance inhibitrice müllérienne, est produite par les cellules de Sertoli testiculaires à 7–8 semaines de gestation, lorsque le testicule a des tubules reconnaissables. Des concentrations homolatérales élevées de MIH et de testostérone induisent, respectivement, la régression du canal müllérien et la préservation du canal wolffien (Josso et al. 1977). Il semble notamment qu’il existe une fenêtre au cours du développement, pendant laquelle la régression du canal müllérien se produit en réponse à la MIH entre 8 et 12 semaines de gestation. La production ultérieure de MIH ne comprend pas cet événement. En l'absence de MIH, des canaux bilatéraux se développent normalement en structures reproductives internes féminines, et les mutations du gène de l’AMH induisent un syndrome de persistance du canal müllérien chez des hommes par ailleurs normalement virilisés (Imbeaud et al. 1996). Le même syndrome est également observé chez près de la moitié des cas dus à des mutations du récepteur de MIH sur les canaux müllériens (Imbeaud et al. 1995). II.1.2.2.8 17β-HSD Type 3 (17-β-hydroxystéroïde-déshydrogénase)

La 17β-HSD de type 3 est la dernière enzyme de la voie de synthèse de la testostérone à partir de l'androstènedione dans le testicule fœtal. Le déficit de cette enzyme est une anomalie récessive autosomique qui induit un pseudohermaphrodisme masculin, habituellement avec phénotype féminin mais organes génitaux internes masculins, ce qui indique l’existence d’une certaine production initiale de testostérone au cours de la vie fœtale (Geissler et al. 1994). Il existe trois isoformes de l'enzyme qui sont probablement responsables de la virilisation spontanée à la puberté et du développement masculin initial du fœtus. La forme testiculaire est l’isoforme de type 3. Le syndrome peut donc être suspecté en cas de pseudohermaphrodisme masculin avec forte concentration d'androstènedione, qui induit une virilisation à la puberté. II.1.2.2.9 3β-HSD (3β-hydroxystéroïde déshydrogénase) Les isoenzymes de la 3β-HSD sont essentielles à la formation de la progestérone (l’hormone précurseur de l’aldostérone) et de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP, l’hormone précurseur du cortisol) dans la corticosurrénale.

II.1

270

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Elles sont également essentielles à la formation de l’androstènedione, de la testostérone et des estrogènes dans les glandes surrénales et les gonades, catalysant ainsi une étape dans la formation de toutes les classes d’hormones stéroïdes actives. Chez les humains, il existe deux isoenzymes 3β-HSD, qui ont été désignées chronologiquement type I et type II et sont codées, respectivement, par les gènes HSD3B1 et HSD3B2. Le gène HSD3B1 code pour l’isoenzyme 3β-HSD exprimée presque exclusivement dans le placenta et les tissus périphériques, alors que le gène HSD3B2 code pour l’isoenzyme 3β-HSD exprimée de manière prédominante dans la glande surrénale, l’ovaire et le testicule. Le déficit en 3β-HSD de type II est responsable d’une forme rare d’hyperplasie congénitale des surrénales, qui induit divers degrés de perte de sel dans les deux sexes et une virilisation incomplète des organes génitaux externes chez les hommes génétiques (Simmard et al. 1995). Une variante moins grave et non classique du déficit en 3β-HSD a également été rapportée comme cause de pilosité sexuelle prématurée chez de nombreux jeunes enfants, et d’hirsutisme et de troubles menstruels chez de nombreuses adolescentes et jeunes femmes (Nayak et al. 1998).

II.1.2.2.10 SRD5A2 (Steroid 5α-réductase 2)

II.1

SRD5A2 transforme la testostérone en dihydrotestostérone (DHT) plus puissante dans les organes cibles, c'est-à-dire les organes génitaux externes (scrotum et pénis) ainsi que la prostate. Le déficit de DHT provoque par conséquent un développement insuffisant des organes externes masculins mais avec organes génitaux internes masculins normaux (Wilson et al. 1993). Un déficit en cette enzyme n'a pas de phénotype chez la femme. Cette affection est une forme héréditaire récessive autosomique de pseudohermaphrodisme masculin et a été observée pour la première fois dans une région isolée de la République Dominicaine (Imperato-McGinley et al. 1974). Ces patients présenteront ultérieurement un rapport testostérone/ DHT élevé, accentué après un test de stimulation à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) qui peut être utilisé pour le diagnostic avec une analyse de mutation. Dans cette forme de pseudohermaphrodisme masculin, est également présente une masculinisation pendant la puberté due à une isoforme alternative de l'enzyme (SRD5A1). L’isoenzyme n'est pas exprimée dans le tissu fœtal et seulement très brièvement dans la peau du nouveau-né ; cependant, plus tard, après la puberté, elle est exprimée dans le foie et la peau. Les stigmates physiques résiduels chez les individus touchés, même après la puberté, comprennent une petite prostate, une pilosité corporelle réduite, l'absence d'acné et une ligne capillaire temporofrontale de type féminin. Du fait de l’hypoplasie de la prostate, cette anomalie induit presque toujours une infécondité masculine avec quelques exceptions (Katz et al. 1997 ; Nordenskjold et Ivarsson 1998). Les études mutationelles des hommes atteints ont montré que les mutations sont dispersées sur les cinq exons du gène. Les différentes mutations causent différents degrés d'altération de l'activité enzymatique dus à dif-

férents troubles fonctionnels concernant la liaison au ligand, aux co-facteurs ou la demi-vie de l’enzyme, ce qui explique la gravité variable des phénotypes des hommes atteints (Wigley et al. 1994).

II.1.2.2.11 RA (Récepteur des Androgènes)

Le syndrome d'insensibilité aux androgènes (SIA), une anomalie de la différenciation sexuelle masculine, est de loin la cause identifiable la plus fréquente de pseudohermaphrodisme masculin (Quigley et al. 1995). Le SIA est une anomalie récessive liée à l’X, affectant ainsi uniquement les individus ayant un caryotype 46,XY. Le SIA est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement du récepteur des androgènes (RA) et le phénotype rassemble un large spectre d’ambiguités génitales du phénotype complètement féminin à celui d’hommes légèrement hypovirilisés. La testostérone et la DHT se lient au RA et toute anomalie du gène du RA induira donc, dans les cas les plus sévères de SIA complet (SIAC), un aspect externe féminin, notamment des organes génitaux externes féminins. En général, des testicules normaux mais immatures sont présents et, puisque la différenciation des canaux wolffiens embryonnaires se produit en réponse aux androgènes, les canaux wolffiens sont absents chez les sujets atteints de SIAC. Les canaux müllériens sont également généralement absents, car l’action de l’AMH chez le fœtus est normale. Généralement, les sujets atteints n’ont ni pilosité pubienne ni axillaire. À la puberté, la résistance aux androgènes induit un taux de LH élevé dans la circulation et, par conséquent, une augmentation du taux de testostérone. La testostérone est à son tour aromatisée périphériquement en estradiol, ce qui, en cas de SIA, se manifeste par un développement mammaire normal et une féminisation des contours corporels. Les patients qui présentent un SIAC entrent dans un circuit médical à différentes étapes de la vie, quelques cas étant diagnostiqués tôt après la naissance et d’autres du fait d'une hernie inguinale contenant un testicule au cours de la petite enfance. Une partie des individus, non diagnostiqués au cours de la petite enfance, se présentent après la puberté avec une aménorrhée primaire. Dans la forme partielle de SIA (SIAP), le phénotype génital est très variable, allant d’un aspect féminin prédominant (avec organes génitaux externes féminins et développement de poils pubiens à la puberté, ou avec légère fusion labiale/ou une clitoromégalie modérée), à des sujets avec des organes génitaux ambigus, ou un phénotype à prédominance masculine. Les structures dérivées du canal wolffien peuvent être complètement développées ou rudimentaires en cas de SIAP, selon l’activité androgène résiduelle. Ainsi, l'épididyme, le canal déférent et la vésicule séminale peuvent se développer à des degrés variables, de rudimentaire à complètement formé. À la puberté, des taux de LH, de testostérone et d’estrogènes élevés sont observés et, de même que dans le SIAC, une féminisation des seins et de la forme du corps se produit suite à une augmentation des taux d’estrogènes, mais le degré de féminisation est généralement moindre qu’en cas de SIAC.

II.1.2 Différenciation et développement sexuels

Le diagnostic de SIA nécessite la mise en évidence d'un caryotype 46,XY, et de testicules fonctionnels, qui sont capables de synthétiser et de métaboliser normalement les androgènes. Une fois le diagnostic de SIAC établi, les gonades sont souvent enlevées, si possible avant la puberté, du fait du risque de malignité. Bien que certaines mutations aient été observées plusieurs fois chez des individus non apparentés, aucun point chaud majeur pour les mutations n’existe dans le gène du RA (base de données des mutations du RA). Dans les situations où il existe une anamnèse familiale limitée de l’anomalie, des informations précises ne peuvent être obtenues que par le séquençage du gène du RA pour la mutation en cause.

II.1.2.3 Diagnostic de l’ambiguïté sexuelle Le diagnostic d’ambiguïté sexuelle est cliniquement facile lorsque le sexe ne peut pas être décidé par un examen standard. Il est crucial, à ce stade, de ne pas essayer de deviner le sexe de l'enfant. Une autre action pratique immédiate est de prendre un échantillon sanguin pendant les 24 premières heures de la vie pour un dosage de la testostérone car ceci peut être utile à la décision finale. La procédure habituelle est d’envoyer ensuite le patient, dès que possible, vers une équipe qualifiée pour une investigation complète avant d’attribuer un sexe à l'enfant avec les parents. L’équipe est constituée de médecins d’Endocrinologie Pédiatrique, de Chirurgie Pédiatrique, de Psychiatrie Pédiatrique, de Gynécologie et de Génétique Clinique. L’équipe procédera en urgence, en collectant des données sur l'hérédité, en établissant une généalogie ainsi qu'en effectuant un examen clinique complet de l'enfant, parfois avec une échographie, une urétrocystoscopie, une laparotomie/laparoscopie et une biopsie de la gonade. L’examen de laboratoire isolé le plus important est le caryotype et/ou l’examen du SRY. Si le caryotype est 46, XX la cause est presque toujours l'hyperplasie surrénalienne congénitale, provoquée par un déficit en hydroxylase 21. La suite de la procédure de diagnostic chez les individus 46,XY est plus complexe mais les syndromes mentionnés précédemment sont les plus étudiés à ce jour. Dans la réalité clinique, il existe des enfants qui ont un pseudohermaphrodisme masculin (caryotype 46,XY et testicules, avec développement insuffisant des caractéristiques phénotypiques sexuelles masculines) qui à la fin n'ont pas de diagnostic moléculaire spécifique avant l’attribution d’un des deux sexes. Il s’agit du défi majeur des chercheurs dans ce domaine à l’avenir.

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271

II.1

272

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales translation initiation site circumvents an amino-terminal DAX1 nonsense mutation leading to a mild form of X-linked adrenal hypoplasia congenita. J Clin Endocrinol Metab 88:417 – 423 Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, Mauer SM, Manivel JC, Striegel JE, Houghton DC, Junien C, Habib R, Fouser L, Fine RN, Silverman BL, Housman D (1991a) Germline mutations in the Wilms’ tumor suppressor gene disrupt urogenital development in humans. Cell 67:437 – 447 Pelletier J, Bruening W, Li FP, Haber DA, Glaser T, Housman DE (1991b) WT1 mutations contribute to abnormal genital system development and hereditary Wilms’ tumour. Nature 353:431 – 434 Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, El-Awady MK, Wilson EM, French FS (1995) Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev 16:271 – 321

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II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse M. Bergmann

Résumé

II.1

La spermatogenèse comprend la multiplication des spermatogonies, la méiose qui se déroule dans les spermatocytes et la différenciation des spermatides en gamète mâle, qui a les capacités de mobilité et de féconder un ovocyte. La spermatogenèse a lieu dans les tubes séminifères testiculaires, constitués du tissu péritubulaire et de l’épithélium séminifère. Ce dernier est composé des cellules germinales, et des cellules somatiques de Sertoli. Les cellules de Sertoli séparent l’épithélium séminifère en compartiments basal et adluminal par la présence, entre les cellules Sertoli, de complexes jonctionnels qui protègent les spermatocytes et les spermatides du système immunitaire. Les cellules de Sertoli supportent et déclenchent le développement des cellules germinales par la médiation de stimuli hormonaux, car ce sont les seules cellules de l’épithélium à posséder des récepteurs de l’hormone folliculo-stimulante et des androgènes. L’apoptose des cellules germinales est particulièrement importante pendant la formation, au cours de la puberté, du ratio spécifique d’espèce cellules germinales/cellules de Sertoli ; elle est augmentée en cas d’altération de la spermatogenèse. Il y a six différentes associations spécifiques de cellules germinales dans l’épithélium séminifère : « les stades de la spermatogenèse ». Ces stades sont disposés séquentiellement le long d’un tube dans le sens de sa longueur : « onde de la spermatogenèse ». La durée de cette onde représente le « cycle de la spermatogenèse ». Elle dure 16 jours ; le processus complet de la spermatogenèse, de la spermatogonie à la libération du spermatozoïde, dure environ 70–75 jours. L’efficacité de la spermatogenèse se situe dans les limites des autres primates, et montre que le nombre de spermatozoïdes n’est pas limité par la perte de cellules germinales pendant la méiose mais dépend du nombre de spermatogonies entrant en méiose. L’altération de la spermatogenèse est habituellement associée à un déficit de maturation des cellules de Sertoli, et une intégrité ainsi qu’une condensation de l’ADN in-

correctes, dues à un défaut du remplacement des histones par les protamines, pourraient être un important facteur prédictif de l’issue des techniques de procréation assistée par fécondation in vitro ou par extraction testiculaire de spermatozoïdes/injection intracytoplasmique de spermatozoïde.

II.1.3.1 Spermatogenèse La spermatogenèse est le processus complet de développement des cellules germinales dans l’épithélium séminifère du testicule adulte. Elle peut être subdivisée en quatre phases et comprend : (1) la prolifération et la différenciation des spermatogonies, (2) les divisions méiotiques des spermatocytes, (3) la transformation des spermatides rondes haploïdes, provenant de la seconde division méiotique, en spermatozoïdes (spermiogenèse), qui (4) sont libérés dans la lumière des tubes séminifères (spermiation) (Fig. II.1.8a, b).

II.1.3.2 Tubes séminifères Les tubes séminifères ont un diamètre d'environ 180 μm et sont composés de la gaine péritubulaire (lamina propria) et de l'épithélium séminifère. La gaine péritubulaire (8 μm) est constituée de quatre à cinq couches de myofibroblastes contractiles et de tissu conjonctif. L’épithélium séminifère (80 μm) repose sur la membrane basale et est composé de cellules germinales à différents stades de développement et de cellules de Sertoli somatiques de soutien, qui présentent une ramification cytoplasmique très fournie et entourent les cellules germinales adjacentes (Fig. II.1.9a, b).

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

273

spermiogenèse

allongée spermatide, 1n1C

spc II,1n2C méiose

spc I,2n4C

mitose

type B

spermatogenèse

ronde

spermatogonie, 2n2C type A a

b

Fig. II.1.8a, b. Épithélium séminifère et processus de spermatogenèse. a Épithélium seminifère normal. [Ap spermatogonie type A (pâle), Ad spermatogonie type A (sombre), sgB spermatogonie type B, P spermatocyte primaire pachytène, rsd spermatide ronde, elsd spermatide allongée.] Coupe d'une inclusion à la paraffine, hématoxyline et éosine, faible grossissement, × 40. b Processus de la spermatogenèse

9

8

7

Lc bv

Lc 7 2 6

II.1 3 4

3

1 5 a

b

Fig. II.1.9a, b. Épithélium séminifère normal. a Tubes séminifères avec épithélium séminifère intact (flèches) et tissu interstitiel contenant des vaisseaux sanguins (bv), et des cellules de Leydig (Lc) ; coupe d'une inclusion à la paraffine, hématoxyline et éosine, faible grossissement, × 20. b Schéma de l'épithélium séminifère. [1 compartiment basal, 2 compartiment adluminal, 3 noyau de la cellule de Sertoli, 4 complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli, 5 spermatogonie type A (pâle), 6 spermatocyte primaire pachytène, 7 spermatide ronde, 8 spermatide allongée, 9 corps résiduel.] D’après Holstein (1994)

274

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.3.3 Spermatogonies Les spermatogonies sont les cellules souches diploïdes (2n2C) de la spermatogenèse, et peuvent être subdivisées en type A et type B. Elles subissent des divisions mitotiques et permettent ainsi le renouvellement de la population de cellules souches. La classification est principalement basée sur les différences d’aspect de la chromatine nucléaire. Les spermatogonies de type A ont un noyau ovale euchromatique à la différence des spermatogonies de type B, qui ont un noyau rond hétérochromatique. Chez les primates, y compris chez l’homme, les spermatogonies de type A sont de plus subdivisées en A pâle (Ap) et A sombre (Ad) selon leur aspect nucléaire. Contrairement aux Ap, les spermatogonies Ad sont caractérisées par un noyau sombre avec un halo clair. Une possible signification fonctionnelle en rapport avec l'activité mitotique reste controversée. Chez les primates non humains, les spermatogonies Ad n’ont pas ou très peu d’activité proliférative (Schlatt et Weinbauer 1994), alors qu’une immunoréactivité Ki-67 spécifique de la phase S, indiquant une activité mitotique, a été découverte à la fois dans les spermatogonies Ap et Ad par Steger et al. (1998) chez l’homme. Il est en général admis que les spermatogonies de type B sont capables de se différencier et d’entrer dans le processus de la méiose. En raison d’une cytokinèse incomplète, les spermatogonies de type B restent interconnectées, après la dernière division mitotique, par des ponts intercellulaires, formant ainsi des clones cellulaires, qui permettent la synchronisation de la maturation des cellules germinales. Ces ponts intercellulaires persistent jusqu'aux dernières phases de la spermiogenèse. Dans les spermatogonies, l’empreinte génétique permettant la régulation parentale de l’expression des gènes par méthylation de l'ADN, se met en place et est achevée avant la première division méiotique (Kierszenbaum 2002).

II.1.3.4 Spermatocytes/méiose II.1.3.4.1 Spermatocytes primaires

II.1

La méiose commence avec la synthèse de l'ADN dans les spermatogonies de type B qui perdent contact avec la lame basale (préleptotène). Après la fin de la synthèse de l'ADN, chaque chromosome se compose deux chromatides (C). Ces cellules sont nommées spermatocytes primaires et le contenu en ADN est tétraploïde (2n4C). Les spermatocytes primaires subissent la première division méiotique. La prophase de la première division méiotique dure environ 1–3 semaines et est divisée en plusieurs stades : leptotène, zygotène, pachytène et diplotène. Le stade leptotène est caractérisé par la condensation de l'ADN qui résulte en l’apparition de minces filaments dans le noyau. Au cours du stade zygotène, la condensation de chromosomes se poursuit, et l’appariement des chromosomes homologues se produit grâce à la formation des « com-

plexes synaptonémaux » dont la structure fine n’est visible qu'au microscope électronique. Au cours du stade pachytène, il y a échange de matériel génétique d’origine maternelle et paternelle entre chromatides des chromosomes homologues impliquant la rupture et réparation de l'ADN et la réparation des autosomes, mais pas dans les hétérosomes « x » et « y ». L’appariement des chromosomes induit un « recouvrement » des chromatides homologues. Quand les chromosomes commencent à se séparer au stade diplotène, ces sites deviennent visibles et sont appelés « chiasmas ». Au stade diplotène, les chromosomes se séparent à l'exception des sites des chiasmas. La dernière étape de la prophase méiotique est appelée la « diacinèse », lorsque les chromosomes raccourcissent et que les quatre chromatides séparées deviennent visibles. Enfin, la membrane nucléaire disparaît, et les chromosomes se disposent ensuite sur la plaque de métaphase. Après la formation du fuseau, les chromosomes se déplacent vers les pôles opposés, mais, contrairement à la division mitotique, les chromatides restent connectées. Ainsi, le nombre de chromosomes est haploïde dans les spermatocytes secondaires qui en résultent, mais le contenu en ADN est encore diploïde (1n2C).

II.1.3.4.2 Spermatocytes secondaires

Les spermatocytes secondaires subissent la deuxième division méiotique après une courte interphase d'environ 6 h chez l'homme, sans synthèse d'ADN. Au cours de cette division, les chromatides sont définitivement séparées, ce qui aboutit à la formation de spermatides rondes avec un nombre haploïde de chromosomes et de contenu en ADN (1n1C).

II.1.3.5 Spermatides/spermiogenèse Les spermatides rondes initiales sont des cellules post-mitotiques, qui présentent un noyau avec une chromatine homogène, et qui peuvent être identifiées par la présence de la vésicule acrosomique périnucléaire, facilement identifiable par la réaction à l’acide périodique-Schiff (PAS) sur des coupes histologiques fixées au formol, ou au Bouin et incluses dans la paraffine, ou par analyse ultrastructurale. La transformation des spermatides rondes en spermatozoïdes ayant les capacités de mobilité et de féconder un ovocyte, comprend une séquence complexe d'événements : (1) formation de l'acrosome, (2) condensation du noyau, (3) développement du flagelle du spermatozoïde, (4) réorganisation des organites cellulaires tels que les mitochondries et les centrioles et (5) réduction du cytoplasme. La synthèse de nombreux enzymes protéolytiques spécifiques de l’acrosome débute déjà dans les spermatocytes pachytènes. Ces protéines, telles que la proacrosine, sont entassées dans des vésicules électrons-denses : les granules proacrosomiques (GPA) provenant des complexes de Golgi. Ils commencent à fusionner après l’achèvement des divisions méiotiques, dans les spermatides de stade 1.

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

L’acrosome en croissance forme une structure qui a l’aspect d’un capuchon qui recouvre environ 30–50 % de la surface nucléaire (Bermudez et al. 1994). La condensation nucléaire chez l'homme est due au remplacement d'environ 85 % des histones riches en lysine, associées à l’ADN, par des protéines de transition et, finalement, par des protamines riches en arginine. Contrairement aux histones, qui forment une association en forme de boucle avec l'ADN (nucléosomes), les protamines sont liées aux sillons de l'hélice d'ADN, ce qui induit une extrême condensation et finalement une réduction d'environ 10 % de la taille du noyau. On pense que les protéines de transition sont impliquées dans les mécanismes de réparation de l'ADN pendant l'échange histone-protamine (Fig. II.1.10). Une diminution puis un arrêt de la transcription des gènes sont associés à l'augmentation de l’échange des protéines nucléaires. Ainsi, dans les spermatides, la transcription des gènes et la traduction en protéines sont temporellement découplées (pour une revue voir Steger 1999, 2001), avec le stockage temporel des ARNm dans les complexes nucléoprotéiques spécifiques des spermatides, qui ont été décrits au niveau ultrastructural par Holstein et Roosen-Runge (1981). La capacité de fécondation des spermatozoïdes nécessite que le contenu en protamines soit adéquat et que le rapport des deux protamines PRM1 et PRM2 soit correct (Steger et al. 2003). La formation du flagelle commence tôt au cours de la spermiogenèse. L’axonème montre la structure typique « 9+2 » des

275

microtubules. C’est le modèle commun de tous les cils d'eucaryotes, et il provient de l'un des deux centrioles. Ces centrioles sont placés dans une fossette nucléaire à l’opposée de l'acrosome. Le centriole distal donne naissance au flagelle. Les autres structures du flagelle, la gaine fibreuse et les fibres denses externes se développent au cours de la spermiogenèse. Les mitochondries de la périphérie de la spermatide s'agrègent de manière hélicoïdale autour de la partie proximale du flagelle et forment la future pièce intermédiaire du flagelle. À la fin, le cytoplasme de la spermatide est éliminé grâce à l'action des cellules de Sertoli adjacentes et ce « corps résiduel » est phagocyté par les cellules de Sertoli. Les événements décrits se produisent simultanément ou avec un certain degré de chevauchement. Pour des raisons pratiques, selon le développement et la formation de l'acrosome, le processus complet de la spermiogenèse peut être subdivisé comme suit : Phase de Golgi : développement de la vésicule acrosomique Phase de la cape : formation de la cape acrosomique concomitante du début de la condensation nucléaire et du développement du flagelle Phase acrosomique : différenciation de l’acrosome et élongation du noyau et du corps cellulaire

bouée

Protamines

protamines

solénoïde

Protéines de transition

II.1 histones

Histones

Fig. II.1.10. Présentation schématique de l'échange histone-protamine

276

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Phase de maturation : différenciation des formes spécifiques d’espèces de l’acrosome et de la tête des spermatozoïdes ; achèvement de la condensation nucléaire, et réduction du cytoplasme. La libération de spermatides complètement différenciées dans la lumière du tube séminifère, qui est déclenchée par la cellule de Sertoli, est appelée « spermiation ». Les cellules germinales haploïdes dans l'épithélium séminifère sont appelées « spermatides » (ronde, en élongation, allongée). Après la spermiation, la cellule germinale haploïde est un « spermatozoïde ».

1

2 II.1.3.6 Spermatozoïde (Fig. II.1.11)

b

La longueur du spermatozoïde humain est d'environ 60 μm. La tête aplatie et ovalaire (diamètre : 3 μm, longueur : 5 μm) comprend l’acrosome et le noyau extrêmement condensé. L’acrosome recouvre la surface de la tête et contient de nombreuses enzymes protéolytiques, à savoir hyaluronidase, collagénases, neuraminidase, phospholipase A, acrosine et d’autres. La libération de ces enzymes, appelée réaction acrosomique, rend le spermatozoïde capable de pénétrer la « corona radiata » des cellules folliculaires et la zone pellucide de l'ovocyte. Quelques vacuoles nucléaires peuvent être observées. Le flagelle mesure environ 55 μm de long. Il possède l’axonème central et il est subdivisé en :

II.1

collet/pièce connective (1 μm). Il contient les colonnes segmentées et il est le point d'articulation entre la tête du spermatozoïde et le flagelle. Pièce intermédiaire (6 μm). Elle contient les mitochondries et les neuf couples de microtubules, qui sont associés aux fibres denses externes, chacune consistant en au moins 14 polypeptides de masse moléculaire allant de 11 à 87 kDa (Henkel et al. 1994). On pense que les fibres denses externes maintiennent la structure élastique passive, nécessaire à la courbure du flagelle, et qu’elles la protègent aussi des forces de cisaillement pendant le transit épididymaire et l'éjaculation (Baltz et al. 1990). Hinsch et al. (2004) ont détecté des canaux VDAC2 et VDAC3 voltage-dépendant sensibles aux anions, dans les fibres denses externes chez les bovins, indiquant leur rôle fonctionnel dans la régulation du mouvement ou de l’intégrité structurale du spermatozoïde. Pièce principale (45 μm). En plus des fibres denses externes, le flagelle contient une gaine fibreuse. Pièce terminale (5 μm), elle ne renferme que des microtubules. Au cours de leur passage dans l’épididyme, les spermatozoïdes acquièrent les capacités de mobilité et de fécondation, qui sont révélées pendant le passage dans le tractus génital féminin (capacitation).

3 c

d 4 e

a

5

f g

Fig. II.1.11. Schéma du spermatozoïde humain selon Holstein et RoosenRunge (1981). a Section longitudinale montrant 1 la tête avec l’acrosome, 2 le collet, 3 la pièce intermédiaire, 4 la pièce principale et 5 la pièce terminale. b–g Sections transversales du flagelle à travers b, c la pièce intermédiaire, d, e la pièce principale et f, g la pièce terminale

II.1.3.7 Cellules de Sertoli Les cellules de Sertoli sont des cellules somatiques post-mitotiques, qui s'étendent de la membrane basale à la lumière du tube séminifère, possèdent une ramification cytoplasmique très fournie, et entourent les cellules germinales adjacentes (Fig. II.1.9b, II.1.12a). Elles sont responsables de la formation de la barrière hémato-testiculaire (BHT), à l’intérieur de l'épithélium séminifère, par la présence de complexes jonctionnels entre les cellules de Sertoli. Ces complexes sont localisés entre la couche des spermatogonies et celle des spermatocytes primaires, et sont constitués de jonctions serrées et de jonctions communicantes, associées à des filaments d’actine et aux citernes du réticulum endoplasmique.

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

Ce dernier porte des ribosomes sur son versant cytoplasmique. Les jonctions serrées empêchent toute diffusion à travers l'espace intercellulaire, ce qui peut être démontré par l’utilisation de traceurs comme le lanthane ou la péroxydase du raifort (Bergmann et al. 1989). Ainsi, les cellules de Sertoli séparent l'épithélium séminifère en un compartiment basal (milieu sanguin) et un compartiment adluminal (milieu du liquide intratubulaire créé par les cellules de Sertoli) (Fig. II.1.9a, II.1.12b–d). La signification fonctionnelle est : (1) elles forment une barrière immunologique qui protège les spermatocytes et les spermatides du système immunitaire, empêchant ainsi une orchite auto-immune, et (2) de créer un milieu spécifique au développement des cellules germinales qui diffère du milieu intercellulaire normal provenant du sang. La BHT doit être considérée comme une structure très dynamique, qui subit une désintégration puis une reconstruction lors du passage des cellules germinales du compartiment basal au compartiment adluminal. Dans l'épithélium séminifère, la communication intercellulaire se fait par des jonctions communicantes entre les cel-

277

lules de Sertoli, et entre ces dernières et les cellules germinales (Fig. II.1.12d). La protéine la plus importante des jonctions communicantes est la connexine 43 (Cx43) et à un moindre degré la connexine 26 (Cx26), qui sont exprimées pour la première fois au cours de la puberté, en même temps que la spermatogenèse débute et que la BHT se forme (voir Brehm et al. 2002). Les cellules de Sertoli soutiennent et déclenchent le développement et la différenciation des cellules germinales, en servant de médiateur aux stimuli hormonaux. Elles sont connues pour être le seul type cellulaire dans l'épithélium séminifère à exprimer à la fois le récepteur membranaire de la FSH (FSHR) (Böckers et al. 1994), et le récepteur nucléaire des androgènes (RA) (Van Roijen et al. 1995 ; Suarez Quian et al. 1999). Cependant, des ARNm de FSH et de FSHR furent ensuite trouvés dans les cellules germinales, des spermatogonies aux spermatides rondes, par Baccetti et al. (1998). L’expression de la FSH est régulée par l’inhibine, hormone stéroïdienne produite par les cellules de Sertoli.

sg

b

er a

Fig. II.1.12. Les cellules de Sertoli et le complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli. a Cellules de Sertoli normales dans un épithélium séminifère intact montrant une immunoactivité anti-vimentine (couleur rouge, I) et cellules de Sertoli non différenciées (flèches) associées à un arrêt de maturation au niveau des spermatogonies montrant une immunoactivité supplémentaire anti-cytokératine-18 (couleur brune, II). Pointe des flèches : spermatogonies [d’après Bergmann et Kliesch (1994)]. b Micrographie électronique de spermatogonie (sg) de type A (pâle) entourée par un traceur électron-dense, le nitrate de lanthane (flèche). c Le grossissement du rectangle dans la Fig. II.1.12b montre le complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli, consistant en des jonctions serrées empêchant la pénétration du traceur (flèche), filaments d'actine (af) et citernes du réticulum endoplasmique (er) [b,c d’après Bergmann et al. (1989)]. d Schéma du complexe jonctionnel entre les cellules de Sertoli [d’après Pelletier et Byers (1992)]

c

af

Jonction communicante Jonction adhérente Jonction serrée

d

Spermatogonie

II.1

278

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

Les éléments typiques du cytosquelette sont les microtubules et les filaments intermédiaires de vimentine, qui sont responsables de la forme des cellules de Sertoli (Fig. II.1.12a) (voir Bergmann et Kliesch 1994). Les cellules de Sertoli produisent de nombreux facteurs comme la protéine transporteuse des androgènes (ABP), qui assure des taux élevés de testostérone dans le fluide séminal au niveau du compartiment adluminal, du rete testis, des canaux efférents et du canal épididymaire, la protéine transporteuse du fer, la transferrine, et la protéine transporteuse du cuivre, la céruloplasmine, toutes deux nécessaires à la différenciation des cellules germinales (pour une revue voir De Kretser 2003). Ces facteurs déclenchent la prolifération des spermatogonies via le facteur des cellules souches (SCF) dépendant de la FSH, qui se lie au récepteur c-kit de la tyrosine kinase exprimé par la spermatogonie (Rossi et al. 2000). Leur métabolisme est influencé par les cellules germinales et vice versa.

dépend du système Fas/FasL. FasL est exprimé par les cellules de Sertoli et Fas seulement par les cellules germinales dégénératives (Francavilla et al. 2000). Les protéines de la famille Bcl2 bloquent l'apoptose (pour une revue voir Print et Loveland 2000). Elle semble inhibée par la testostérone (Singh et al. 1995) et la FSH (Tesarik et al. 2000). L’apoptose des cellules de Sertoli n'a pas encore été rapportée dans les conditions physiologiques.

II.1.3.9 Cinétique de la spermatogenèse II.1.3.9.1 Cycle de l'épithélium séminifère

Dans une section transversale donnée du tube séminifère, l'épithélium séminifère montre une association caractéristique de cellules germinales à différents stades de leur développement. Le type de spermatogonie est spécifique du stade de la méiose et du développement de la spermatide. La série des différentes associations de cellules germinales entre deux apparitions du même stade a été initialement décrite chez le rat par Leblond et Clermont (1952) et plus tard par Clermont (1963) chez l'homme, comme le cycle de l'épithélium séminifère. Chez le rat, XIV stades ont été définis sur la base de 19 stades différents de la spermiogenèse identifiés par la réaction du PAS sur l'acrosome. Le nombre de stades de l’épithélium séminifère est différent selon l'espèce : XII stades chez la souris ou chez les primates non humains ; VII stades chez le taureau, l’étalon, ou le chien ; et VI stades comprenant 8 stades de la spermiogenèse chez l'homme et les grands singes (Fig. II.1.13) (voir Wistuba et al. 2003). Dans tous les cas, le stade I est défini par l'apparition des premières spermatides rondes montrant une vésicule acrosomique après la deuxième division méiotique. Le dernier stade (VI, VIII, XII, ou XIV, selon les espèces) est caractérisé par la présence de spermatocytes secondaires. Au stade II de la spermatogenèse chez l’homme, on trouve dans les cellules de Sertoli des corps résiduels provenant du cytoplasme des spermatides. Après le stade II se produit la spermiation. Le stade III est caractérisé par le début de la condensation nucléaire des spermatides et par l'entrée en méiose des spermatogonies de type B.

II.1.3.8 Apoptose et spermatogenèse La mort cellulaire par apoptose est une condition préalable à une spermatogenèse continue, et elle limite la population des cellules germinales dans les conditions physiologiques. Il est très important d'établir un ratio spécifique d’espèces entre les cellules germinales et les cellules de Sertoli pendant la pré-spermatogenèse, et surtout dans la période de la puberté (Heiskanen et al. 1996 ; Rodriguez et al. 1997). Dans l'épithélium séminifère de l’homme adulte, l'apoptose survient comme un événement rare au niveau des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides (Brinkworth et al. 1997), et montre de possibles différences ethniques entre les caucasiens et les chinois. Ces différences peuvent expliquer la plus grande efficacité de l’arrêt de la spermatogenèse induit par la testostérone chez les asiatiques par rapport aux non asiatiques (SinhaHikim et al. 1998). Cependant, l'apoptose est augmentée chez les patients qui ont une spermatogenèse altérée (Lin et al. 1997), surtout au niveau des spermatocytes primaires et des spermatides rondes en cas de défaillance incomplète de la spermiogenèse (Tesarik et al. 1998). La régulation de l'apoptose dans l'épithélium séminifère

II.1 stade 5

stade 4 stade 7

stade 8

CR

stade 3

stade 2

stade 1

stade 6

P

P

S II

Z

Z

P P

P

L

pL Ap

B

Ad

Ap

B

Ad

Ap

Fig. II.1.13.VI Stades de la spermatogenèse [d’après Bergmann (1998)]

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

II.1.3 Physiologie de la spermatogenèse

Les stades IV et V sont reconnaissables par la condensation des noyaux des spermatides et peuvent être distingués par la présence de spermatocytes primaires au stade leptotène dans le stade IV, et de spermatocytes primaires au stade zygotène dans le stade V. Après le stade V, les spermatocytes primaires au stade pachytène réalisent la diacinèse et la première division méiotique a lieu. La deuxième division méiotique des spermatocytes secondaires à la fin du stade VI donne naissance aux spermatides rondes du stade I. Au stade I, les spermatogonies de type A se différencient en spermatogonies de type B. Ces stades sont arrangés de façon séquentielle le long du tube séminifère, ce qui se traduit par une « l'onde de la spermatogenèse » dans l'espace. Contrairement à la plupart mammifères étudiés jusqu’à présent, chez l'homme, comme chez les grands singes, une section transversale donnée du tube séminifère contient plus d'un stade de la spermatogenèse (arrangement multi-stade vs arrangement stade unique, c’est-à-dire chez le rat) (Fig. II.1.14). Ceci a été expliqué par Schulze et Rheder (1984) comme étant le résultat d'une orientation hélicoïdale de plusieurs spirales d’ondes de la spermatogenèse, mais Johnson et al. (1996) ont démontré l’existence d’une distribution au hasard des différents stades dans une section transversale donnée. La différence entre les arrangements à stade unique et ceux à stades multiples repose très probablement sur les différences de la taille des clones de cellules germinales, qui est plus petite chez les espèces ayant un arrangement à stades multiples (pour une revue voir Luetjens et al. 2005). La durée de cette onde dans le temps représente le « cycle de l’épithélium séminifère » Chez l'homme, ce cycle dure environ 16 jours, et la progression de la spermatogonie au spermatozoï-

279

de dure environ 70–75 jours, c'est-à-dire quatre cycles et demi (Heller et Clermont 1964). II.1.3.9.2 Efficacité de la spermatogenèse chez l’homme

L'efficacité de la spermatogenèse dépend de nombreux facteurs, à savoir le nombre absolu de cellules germinales et de cellules de Sertoli, le ratio cellule de Sertoli/cellule germinale, la durée du cycle de l’épithélium séminifère, la perte de cellules germinales pendant la spermatogenèse, ainsi que de paramètres anatomiques tels que la longueur des tubes séminifères ou la taille des testicules, ce qui induit des valeurs spécifiques d’espèce différentes pour la production quotidienne de spermatozoïdes. Chez les primates, le nombre absolu de cellules germinales est bas, de l’ordre de 100–300 mL/g de poids du testicule comparé à environ 530 mL/g de poids du testicule chez le rat. Cependant, chez l'homme, le ratio de conversion de spermatocytes pachytènes en spermatides rondes a été calculé à 3,5 et le ratio des spermatides rondes en spermatides allongés à environ 0,9, atteignant presque les niveaux théoriques respectifs de 4 et 1. Ces valeurs sont dans les limites de celles obtenues pour d’autres primates ainsi que pour le rat (3,85/1,33), indiquant que l'efficacité de la spermatogenèse chez l'homme ne diffère pas de celle des autres mammifères (pour une revue voir Wistuba et al. 2003 ; Luetjens et al. 2005). Ces données montrent aussi que la production de spermatozoïdes n'est pas limitée par la perte des cellules germinales pendant la méiose ou la spermiogenèse, mais qu’elle dépend du nombre de spermatogonies entrant en méiose.

II.1.3.10 Physiopathologie de la spermatogenèse et infécondité

Fig. II.1.14. Arrangement à stades multiples (stades II, IV, V) épithélium seminifère humain normal, coupe d'une inclusion dans la paraffine, HE, faible grossissement, × 40

L’altération de la spermatogenèse aboutissant à une infécondité est associée au plan histologique à une hypo-spermatogenèse, un arrêt partiel ou complet de maturation au niveau des jeunes spermatides rondes, des spermatocytes primaires ou des spermatogonies, à une perte complète des cellules germinales (syndrome des cellules de Sertoli seules = SCO [Sertoli cells only]) ou même de toutes les cellules (tubes fantômes) dans l'épithélium séminifère. Ces dernières sont souvent décrites comme « des tubes hyalinisés ». On trouve souvent des SCO et des tubes hyalinisés dans le syndrome de Klinefelter. En outre, de nombreuses altération de la différenciation des cellules germinales, à savoir un arrêt méiotique (mégalospermatocytes) ou une détérioration de la spermiogenèse (spermatides multinucléaires), sont décrites (pour une revue voir Holstein et al. 1988). Il est intéressant de noter que toute détérioration de la spermatogenèse est associée à une population de cellules de Sertoli qui présente des signes de déficience de la différenciation, dont la persistance de noyaux non différenciés, de la sécrétion d’hormone anti-müllérienne ou l’expression de filaments intermédiaires de la cytokératine 18 fœtale (Bruning et al. 1993 ; Bergmann et Kliesch 1994 ; Steger et al. 1999 ; Maymon et al. 2000, pour une revue voir Sharpe et al. 2003) (Fig. II.1.12a).

II.1

280

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

L’altération de la spermatogenèse influence les paramètres de l'éjaculat, entraînant une réduction de la concentration (oligo-), de la mobilité (oligo-asthéno-), et une augmentation des formes anormales des spermatozoïdes (oligo-asthéno-tératozoospermie = syndrome OAT). Il existe un nombre grandissant de preuves selon lesquelles l’intégrité et la condensation incorrectes de l'ADN dues à une anomalie pendant la spermiogenèse (échange histone en protamine) semblent être un important facteur prédictif du résultat d’une procréation assistée avec des spermatozoïdes de morphologie normale (Blanchard et al. 1990 ; Ankem et al. 2002 ; Steger et al. 2003) ou même en cas de globozoospermie avec des cellules germinales dépourvues d'acrosome (Vicari et al. 2002).

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II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle O. Baldo, I. Eardley

Résumé Le système nerveux parasympathique fournit l’innervation pro-érectile primaire du pénis provenant des racines nerveuses sacrées (S2–S4) ; ces nerfs assurent l’innervation vasodilatatrice du tissu caverneux. Les nerfs parasympathiques libèrent un mélange de neurotransmetteurs pro-érectiles, dont le plus important est le monoxyde d’azote (NO) qui agit sur la cellule musculaire lisse via un système de second messager impliquant le GMP cyclique. L’innervation sympathique agit en médiateur de la détumescence et provient de la moelle thoraco-lombaire (T11–L2) par libération de noradrénaline. La pharmacologie de l’érection nous a récemment fourni un certain nombre d’approches thérapeutiques au traitement de la dysfonction érectile. Le nerf honteux représente l’innervation somatique du pénis portant à la fois des influx afférents des organes génitaux et des fibres motrices aux muscles du plancher pelvien. L’érection en elle-même est un événement vasculaire pendant lequel le degré de l’érection dépend de l’équilibre entre le flux artériel et la fuite veineuse du pénis. La stimulation parasympathique (avec une réduction simultanée de la stimulation sympathique) entraîne la relaxation musculaire lisse des artères péniennes, la relaxation du muscle lisse caverneux (trabéculaire) et la fermeture du flux veineux sortant du pénis. L’éjaculation a deux phases, l’émission et l’éjection, la dernière étant habituellement accompagnée de l’orgasme.

L’émission implique la contraction séquentielle des épididymes, des canaux déférents, des vésicules séminales et de la prostate, avec émission du liquide éjaculatoire dans l’urètre postérieur. L’éjection s’accompagne d’une fermeture serrée du col vésical, avec contraction de la musculature prostatique ainsi qu’une séquence de contractions coordonnées de façon variable des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et d’autres muscles du plancher pelvien. L’éjaculat est propulsé vers l’urètre antérieur et au-delà. Le prépuce est un tissu jonctionnel cutanéomuqueux spécialisé qui marque la frontière entre la muqueuse et la peau. Il peut avoir de nombreuses fonctions, dont celle de zone érogène sensorielle et peut être d’autres, mais en fait nos connaissances sont pauvres.

La fonction sexuelle de l’homme peut être subdivisée en quatre phases, le désir, l’excitation, l'orgasme et la résolution. Ce chapitre concerne la physiologie des deuxième et troisième phases, c'est-à-dire l'excitation et l'orgasme. Chez les hommes, la manifestation la plus évidente de l'excitation est l'érection pénienne alors que l'éjaculation survient habituellement avec l'orgasme, bien que ces événements soient en général distincts. Ce chapitre commence par traiter la physiologie de l'érection, puis la physiologie de l'éjaculation et de l'orgasme, et se termine par un bref résumé de ce que nous savons de la physiologie du prépuce.

II.1

282

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales

II.1.4.1 Érection pénienne II.1.4.1.1 Neuroanatomie de l'érection

Le système nerveux parasympathique fournit l'innervation primaire pro-érectile du pénis. Naissant de la colonne intermédiolatérale de la moelle épinière sacrée, les fibres passent par les racines des nerfs sacrés (S2–S4) et cheminent par les nerfs érecteurs jusqu’au plexus pelvien avant de circuler dans les nerfs caverneux, situés le long la prostate. Ces nerfs assurent l’innervation vasodilatatrice du tissu caverneux. Le nerf caverneux a une importance considérable pour les chirurgiens, surtout dans ses relations à la prostate, puisqu’il est exposé au risque de lésions pendant la prostatectomie à ciel ouvert. Le nerf caverneux court dans l'espace rétropéritonéal sur la face externe du rectum et de la vessie, et passe ensuite en dessous et latéralement vers la prostate avant de transpercer le diaphragme de l'appareil urogénital en position juste latérale à l'urètre membraneux (Walsh et Donker 1982). Les nerfs parasympathiques innervent la musculature lisse des vaisseaux péniens et des sinusoïdes caverneux. L'innervation sympathique est un modérateur de la détumescence et provient de la moelle thoraco-lombaire (T11–L2). Elle passe par les racines ventrales et la chaîne sympathique au plexus hypogastrique avant d'atteindre le plexus pelvien. Les fibres post-synaptiques passent par les nerfs caverneux au pénis, où elles innervent aussi la musculature lisse des artères péniennes et des sinusoïdes caverneux. Le nerf honteux interne représente l'innervation somatique du pénis ; il porte à la fois des influx afférents des organes génitaux via le nerf dorsal du pénis, et des fibres motrices vers les muscles du plancher pelvien dont les muscles bulbocaverneux et ischiocaverneux. Les corps cellulaires de ces fibres motrices résident dans le noyau d’Onuf, qui est lui-même situé dans la moelle sacrée (S2–S4). Le nerf dorsal du pénis est la branche terminale du nerf honteux interne et ne contient que des fibres sensitives. À la face dorsale du fourreau pénien latéralement à l'artère dorsale, de multiples branches sortent en éventail pour fournir des terminaisons nerveuses proprioceptives et sensitives à la face dorsale de la tunique albuginée et à la peau du fourreau pénien et du gland.

II.1 II.1.4.1.2 Neurophysiologie de l'érection

Il semble y avoir au moins trois voies par lesquelles une érection peut être initiée. Premièrement, les érections peuvent être initiées par un stimulus érotique qui peut être visuel, olfactif, auditif ou imaginatif, et le stimulus est probablement accompagné d’une stimulation corticale de l'hypothalamus. Ce sont les érections psychogènes. Les fibres pro-érectiles quittent l'hypothalamus et gagnent les segments sacrés de la moelle épinière vers l’origine de la voie parasympathique sacrée pro-érectile. Le deuxième type d'érection est l'érection

réflexe qui survient en conjonction à des stimuli tactiles aux organes génitaux. Les influx afférents sont amenés à la moelle épinière par les nerfs dorsaux du pénis, et les influx efférents via les fibres parasympathiques pelviennes. Les deux voies (c’est-à-dire centrale et périphérique) peuvent interagir afin de rendre maximale la stimulation parasympathique de la musculature lisse du pénis, et il y aura aussi, inévitablement, une inhibition simultanée de la voie sympathique anti-érectile. Cette intégration se produit probablement dans la moelle épinière. Le troisième mécanisme d’érection se rapporte aux érections nocturnes. Tous les hommes puissants développent plusieurs érections au cours d'une nuit de sommeil. Les mécanismes neuraux centraux impliqués ne sont pas clairement identifiés, mais ils devraient impliquer une inhibition de la voie sympathique et une stimulation de la voie parasympathique.

II.1.4.1.3 Érection pénienne en tant qu’événement vasculaire

Une érection est un événement vasculaire au cours duquel le degré d'érection dépend de l'équilibre entre le flux l'artériel afférent et la fuite veineuse du pénis. La stimulation parasympathique (avec une réduction simultanée de la stimulation sympathique) induit une relaxation de la musculature lisse des artères péniennes et une relaxation du muscle lisse caverneux (trabéculaire). Ceci provoque une augmentation du flux artériel et une accumulation de sang dans le tissu sinusoïdal. La tuméfaction des sinusoïdes caverneux qui en résulte comprime les veines sub-tunicales efférentes contre la tunique albuginée avec diminution consécutive de la fuite veineuse. C'est le mécanisme dit veino-occlusif. La séquence des événements accompagnant une érection a été décrite par (Lue et al. 1983) et est résumée dans le Tableau II.1.1.

II.1.4.1.4 Neuropharmacologie centrale de l’érection

Notre connaissance récente de la neuropharmacologie centrale de l’érection pénienne est en grande partie obtenue à partir d’expériences animales Ces données suggèrent qu’il existe des voies descendantes pro-érectiles qui émanent du noyau para ventriculaire (NPV) et de l’aire préoptique médiane (APOM) de l’hypothalamus. De multiples influences corticales agissent sur le NPV et l’APOM qui modulent les stimuli érotiques décrits plus haut. Les neurotransmetteurs dopamine, monoxyde d’azote (NO), hormone alpha-mélano-stimulante (alpha-MSH), le glutamate et l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) ont tous des effets pro-érectiles, alors que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la noradrénaline (NA) ont des effets inhibiteurs. À partir de l’hypothalamus, les voies oxytocinergiques passent dans la moelle épinière d’où provient la voie parasympathique.

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle

283

Tableau II.1.1. Physiologie vasculaire de l'érection (Lue et al. 1983) Phase

Nom

Neurophysiologie

Modifications vasculaires péniennes

0

Flaccide

Tonus sympathique dominant

Le flux artériel est faible Muscle lisse trabéculaire contracté Sinusoïdes vides Les gaz du sang sont semblables à ceux du sang veineux

1

Remplissage

Stimulation parasympathique avec réduction du tonus sympathique

Dilatation artériolaire Augmentation massive du flux artériel Relaxation trabéculaire Remplissage sinusoïdal sans petite augmentation de la pression intracaverneuse (PIC)

2

Tumescence

Tonus parasympathique dominant

L’élévation de la PIC conduit à une chute relative du flux entrant artériel Quand la PIC s’élève au-dessus de la pression diastolique, le débit ne continue que pendant la phase systolique Les sinusoïdes augmentent de volume sous l’effet de la compression du plexus veineux situé sous la tunique Le pénis augmente de volume jusqu’à sa capacité maximale.

3

Érection complète

Tonus parasympathique dominant

La PIC est égale à pression systolique moyenne. L’augmentation de la quantité de sang passant dans les sinusoïdes provoque la compression du plexus veineux situé sous la tunique ce qui induit une réduction du débit des veines de drainage Les gaz du sang sont égaux à ceux du sang artériel

4

Érection rigide

Tonus parasympathique dominant avec stimulation honteuse concomitante

La contraction des muscles ischiocaverneux induit une augmentation de la PIC au-delà de la pression systolique Absence d’afflux sanguin par l’artère caverneuse Les veines se ferment complètement empêchant tout afflux de sang La phase continue jusqu’à ce que le muscle soit fatigué et le processus s’inverse

5

Détumescence Stimulation sympainitiale thique augmentée

Contraction musculaire lisse contre un système veineux temporairement fermé Petite augmentation transitoire de la PIC

6

Détumescence Tonus sympathique lente dominant

Contraction du muscle lisse trabéculaire Le réseau artériolaire se contracte avec diminution de la PIC Remplissage du lit veineux caverneux

7

Détumescence Tonus sympathique rapide dominant

Chute rapide du débit du sang artériel Chute de la PIC Augmentation de la fuite veineuse Flaccidité pénienne

La dopamine peut également avoir une action pro-érectile à ce niveau. Il existe probablement une seconde voie de la formation réticulée bulbaire vers les noyaux sympathiques spinaux. La stimulation de cette voie provoque une détumescence, et des éléments actuels suggèrent que le neurotransmetteur le plus important dans ce système est la sérotonine. Ces deux voies doivent être coordonnées, pour permettre une activité réciproque, mais jusqu’à présent la base anatomique et physiologique de l'interaction n’est pas claire.

II.1.4.1.5 Pharmacologie périphérique

L'état du muscle lisse est déterminé par l'équilibre entre les systèmes nerveux sympathique (contractile) et parasympathique (relaxant), et le développement d'une érection a besoin non

seulement d’une augmentation de la stimulation parasympathique, mais également d’une réduction de la stimulation sympathique. Fonctionnellement, malgré certaines différences mineures, la musculature lisse des artères péniennes semble se comporter de manière similaire au muscle lisse qui tapisse les sinusoïdes trabéculaires. Il existe de multiples neurotransmetteurs impliqués dans le contrôle périphérique du tonus musculaire lisse (Tableau II.1.2), mais on pense que les « joueurs » dominants sont le NO (relaxation musclaire lisse) et la NA (contraction musclaire lisse) (Saenz de Tejada et al. 2004). Les sources primaires des médiateurs sont les nerfs autonomes, mais, comme on peut le voir, l'endothélium joue également un rôle, comme le font (dans une moindre mesure) les facteurs humoraux circulants. Les nerfs parasympathiques de la musculature lisse du pénis libèrent un cocktail de neurotransmetteurs proérectiles, dont le plus important est le NO. Synthétisé par la monoxyde d’azote synthase neuronale (nNOS), et supplémenté par le NO de

II.1

284

II.1 Compréhension de l'anatomie et des fonctions normales Tableau II.1.2. Facteurs influençant l'état du muscle lisse pénien

Facteurs contractiles

Facteurs relaxants

Neurotransmetteur

Source

Neurotransmetteur

Source

Noradrénaline

Nerfs sympathiques

Monoxyde d’azote

Nerfs parasympathiques et endothélium

Endothéline

Endothélium

Vasoactive intestinal polypeptide (Peptide intestinal vasoactif)

Nerfs parasympathiques

Prostaglandines constrictrices

Endothélium

Prostaglandines relaxantes

Endothélium

Angiotensine II

Circulant

Acétylcholine

Nerfs parasympathiques (à médiation endothéliale)

l'endothélium (où il est synthétisé par la monoxyde d’azote synthase endothéliale ou eNOS), le NO entre dans les cellules musculaires lisses du pénis pour stimuler l'enzyme guanylate cyclase à produire un second messager actif, le GMP cyclique (GMPc) (Fig. II.1.15). Une cascade de processus s'ensuit qui induit une chute du calcium intracellulaire qui induit une relaxation musculaire lisse (Fig. II.1.16). L’action du GMPc est interrompue par l’enzyme phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Les médicaments qui inhibent cette enzyme, dont le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil, prolongent l'activité du GMPc, et sont de valeur thérapeutique prouvée dans le traitement des dysfonctions érectiles. Nerf parasympathique

Endothélium vasculaire

En plus du NO, les nerfs parasympathiques libèrent du polypeptide intestinal vasoactif et de l'acétylcholine, les deux étant pro-érectiles. L’acétylcholine semble agir (du moins en partie) par la stimulation de l'eNOS dans l'endothélium vasculaire pour produire du NO. Les nerfs sympathiques libèrent également un cocktail de neurotransmetteurs dont la NA, alors que l'endothélium vasculaire libère un certain nombre de substances anti-érectiles dont l'endothéline et diverses prostaglandines. L'action du NA sur le muscle lisse se fait via le récepteur adrénergique alpha-1 qui est lié via une protéine G à une enzyme fixée à la membrane (phospholipase C) qui, à son tour, initie une série de processus intracellulaires, ce qui induit finalement une augmentation du calcium cytoplasmique et une contraction musculaire lisse consécutive (Fig. II.1.17).

II.1.4.1.6 Cibles pharmacologiques du traitement de la dysfonction érectile

Au cours des dernières années, l'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) a révolutionné le traitement de dysfonctions érectiles. Le rationnel de leur utilisation est décrit plus haut. Bien que la PDE5 soit présente dans d'autres organes (tels que le muscle lisse vasculaire, le muscle lisse gastro-intestinal et la muqueuse nasopharyngée), la stimulation sexuelle entraîne la libération du NO dans le pénis (et pas les autres tissus) d’où une sélectivité fonctionnelle de ces médicaments qui facilite l'érection du pénis. D'autres approches du traitement des dysfonctions érectiles basées sur les cellules musculaires lisses, sont les injections intracaverneuses d'agents relaxant du muscle lisse, tels que la prostaglandine E1 (alprostadil) et la papavérine. D’autres médicaments qui interfèrent avec la contraction noradrénergique du muscle lisse, dont la phentolamine (agent alpha-bloquant), ont aussi été utilisés. Une efficacité modeste a été démontrée avec ce médicament par voie injectable et orale.

eNOS nNOS

II.1

Monoxyde d'azote Monoxyde d'azote

Guanylate cyclase

GTP (inactif)

GMPc (actif)

Cellule musculaire lisse

Fig. II.1.15. Représentation graphique des sources de monoxyde d’azote qui induisent la relaxation des muscles lisses du pénis. Les monoxyde d’azote synthases neuronale (nNOS) et endothéliale (eNOS) produisent du monoxyde d’azote qui pénètre dans la cellule musculaire lisse. Il y induit la conversion du guanylyl triphosphate (GTP) en guanylyl monophosphate cyclique (GMPc), le second messager actif

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle Fig. II.1.16. Actions intracellulaires du monoxyde d’azote (NO) dans la cellule musculaire lisse. Le NO stimule la guanylate cyclase qui convertit le GTP en GMPc, le second messager actif. Le GMPc est dégradé par la phosphodiestérase type 5 (PDE5). Le GMPc stimule la protéine kinase G qui à son tour ouvre les canaux potassiques et ferme les canaux calciques par une série de phosphorylations séquentielles. Ceci provoque finalement une diminution de la concentration du calcium intra-cytoplasmique qui induit la relaxation musculaire lisse

285

Monoxyde d'azote

Guanylate cyclase

PDE5

GMP

GMPc

GTP

Protéine kinase G

Ouvre les canaux potassiques

Ferme les canaux calciques

Canal potassique Canal calcique de type L Noradrénaline Fig. II.1.17. Actions de la noradrénaline sur la cellule musculaire lisse du pénis. Elle stimule les adrénocepteurs alpha-1 de la surface cellulaire qui induisent la conversion du phosphatidylinositol bisphosphate (PIP) en diacylglycérol (DAG) et inositol trisphosphate (IP3). L’IP3 stimule la libération de calcium par le réticulum sarcoplasmique à destination du cytoplasme et DAG stimule la protéine kinase C, qui à son tour ouvre les canaux calciques et ferme les canaux potassiques via une série de phosphorylations. Il en résulte une élévation de la concentration du calcium intracytoplasmique et une contraction musculaire lisse.

Adrénocepteur alpha-1

PIP

Réticulum sarcoplasmique

DAG IP3

Ferme les canaux potassiques

Libération de calcium

Protéine kinase C

Ouvre les canaux calciques Canal potassique

Canal calcique de type L

Grâce à notre connaissance croissante du contrôle central de l'érection pénienne, les médicaments qui agissent centralement ont également été testés. L’apomorphine, un agent dopaminergique, a été autorisée en Europe dans le traitement de la dysfonction érectile, mais son efficacité est limitée. Actuellement, il existe un intérêt pour les analogues de la mélanocortine, qui semblent stimuler l'érection par les voies centrales qui peuvent (ou non) impliquer le système dopaminergique.

II.1.4.2 Éjaculation et orgasme II.1.4.2.1 Neuroanatomie de l'éjaculation

Comme pour l'érection pénienne, notre connaissance de la neuroanatomie et de la neurophysiologie de l'éjaculation a été largement élucidée par des modèles animaux, et notre connaissance de ces processus chez l'homme est actuellement incomplète. Nous savons cependant que l'éjaculation est un réflexe (Fig. II.1.18). La composante sensitive (afférente) naît des récepteurs sensoriels du pénis, du prépuce et des organes génitaux externes, et les fibres sensitives empruntent le nerf dorsal du pénis.

II.1

286

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Stimuli érotiques

Cortex sensoriel

Hypothalamus Noyau paraventriculaire Zone préoptique interne Formation réticulée Noyau paragigantocellulaire Moelle épinière

Muscles lisses des voies génitales

Efférences sympathiques Nerfs moteurs somatiques

Muscles du plancher pelvien

Gland et OGE

II.1

Les voies sensitives somatiques remontent dans la moelle épinière et sont probablement accompagnées par des influx sensoriels qui ont cheminé par les nerfs sympathiques via le plexus hypogastrique. Le noyau paraventriculaire (NPV) et l’aire préoptique médiane (APOM) sont très probablement les sites principaux de l'hypothalamus antérieur qui intègrent les informations sensitives et qui contrôlent l'éjaculation. Le NPV et l’APOM reçoivent des informations des voies sensitives ascendantes et également de centres supérieurs tels que le cortex sensoriel (McMahon et al. 2004). Les voies descendantes quittent l'hypothalamus, passent par la moelle épinière et en particulier par la voie sympathique (T12–L2). Avec leurs corps cellulaires situés dans les colonnes latérales de la substance grise, les fibres efférentes sortent par la chaîne sympathique, qui, via le plexus hypogastrique et pelvien, innerve la musculature lisse de l'épididyme, du canal déférent, de la prostate, du col vésical et des vésicules séminales. Dans le tronc cérébral, le noyau réticulaire paragiganto-cellulaire peut exercer un effet inhibiteur sur ces voies descendantes. II.1.4.2.2 Physiologie de l'éjaculation

L'éjaculation comprend deux phases, l’émission et l’éjection, la dernière étant habituellement accompagnée de l'orgasme.

Fig. II.1.18. Le mécanisme neurologique impliqué dans l'éjaculation. Les lignes pointillées représentent les voies inhibitrices et les lignes continues les voies excitatrices. OGE = organes génitaux externes

L'émission implique la contraction séquentielle des épididymes, des canaux déférents, des vésicules séminales et de la prostate, avec un liquide éjaculatoire « émis » dans l'urètre postérieur. Le col vésical (ou sphincter pré-prostatique) se ferme habituellement alors, empêchant le reflux dans la vessie. Il existe une sensation progressive d’inévitabilité, sur laquelle habituellement un certain degré de contrôle volontaire est possible, bien que celui-ci soit progressivement perdu avec l’augmentation de la sensation d’inévitabilité. L’éjection s’accompagne d’une fermeture serrée du col vésical, avec contraction de la musculature prostatique ainsi qu’une séquence de contractions coordonnées de façon variable des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et d’autres muscles du plancher pelvien. L’éjaculat est propulsé vers l'urètre antérieur et au-delà. Ce qui se produit exactement au niveau du sphincter strié de l’urètre est mystérieux ; il doit se relâcher pour que l'éjaculat puisse passer, mais cette relaxation doit être incomplète ou très courte, car les sujets qui ont subi une prostatectomie transurétrale (avec lésion du col vésical) ne deviennent pas incontinents à ce stade. Le contrôle volontaire de l’éjection est extrêmement limité. La meilleure explication de l'orgasme est qu'il représente la sensation associée à ces processus, et en particulier à la formation de l’éjaculat dans l'urètre postérieur et aux contractions des muscles bulbocaverneux, ischiocaverneux et des autres muscles du plancher pelvien.

II.1.4 Physiologie de la fonction sexuelle

Il semble s’agir d’un réflexe médullaire car l’orgasme peut survenir après lésion de la moelle épinière. Il est cependant clair qu’il y a des effets sur les centres supérieurs. Par exemple, il existe des preuves que l'orgasme s’accompagne de modifications du débit sanguin cérébral, avec augmentation de la perfusion de certaines aires (telles que le cortex pré-frontal droit) et une diminution dans d'autres (Tiihonen et al. 1994).

Tableau II.1.3. Caractéristiques des structures du prépuce Caractéristiques structurelles

Couche interne du prépuce

Couche externe du prépuce

Surface muqueuse

Épithélium muqueux malpighien

Épithélium malpighien kératinisé, stratifié

Des cellules de Langerhans sont visibles

Des cellules de Langerhans sont visibles

Les mélanocytes ne sont pas visibles

Les mélanocytes sont visibles

Principalement terminaisons nerveuses libres

Terminaisons nerveuses encapsulées

II.1.4.2.3 Neuropharmacologie centrale de l'éjaculation

Dans l'hypothalamus, une interaction semble se produire entre plusieurs neurotransmetteurs dont la dopamine et la sérotonine sont actuellement considérées comme les « principaux acteurs ». La dopamine semble favoriser l'éjaculation, probablement par les récepteurs D2, alors que la sérotonine semble inhibitrice. On ne sait pas clairement quels récepteurs sont les plus importants, mais il est cliniquement pertinent que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) tendent à retarder l'éjaculation, et ils ont en effet été utilisés à cet effet. D'autres neurotransmetteurs comme le GABA, l'acétylcholine, la noradrénaline et le monoxyde d’azote peuvent avoir un rôle, mais comme pour le contrôle central de l'érection, notre connaissance est à ce jour limitée. II.1.4.2.4 Pharmacologie périphérique de l'éjaculation

La musculature lisse de l'appareil génital semble se contracter principalement en réponse à un stimulus noradrénergique sympathique. Cependant, d'autres neurotransmetteurs sont presque certainement impliqués, dont l'acétylcholine, le neuropeptide Y entre autres, et les années à venir nous en apprendrons plus sur les processus neurophysiologiques impliqués ici. II.1.4.2.5 Cibles pharmacologiques du traitement de l'éjaculation prématurée Il a déjà été fait allusion à l'utilisation potentielle des ISRS dans le traitement de l'éjaculation rapide. Au moment de la rédaction de cet article, au moins deux ISRS sont en développement pour un potentiel traitement (à la demande) de l'éjaculation prématurée (ou rapide). D'autres approches de ce problème sont la tentative d’interruption de la composante afférente de l'arc de réflexe, par utilisation d’agents anesthésiques locaux appliqués sur le gland. Le rôle des inhibiteurs de PDE5 dans cette situation est en cours d'investigation, étant donnée la coexistence fréquente d’une dysfonction érectile et d'une éjaculation prématurée. II.1.4.2.6 Structure et fonction du prépuce

Le prépuce est un tissu spécialisé, cutanéomuqueux jonctionnel qui marque la frontière entre la muqueuse et la peau (Cold et Taylor 1999). Il apparaît à la huitième semaine de la vie intrautérine comme un anneau d'épiderme épaissi. La muqueuse fusionnée du gland et du revêtement interne du prépuce se rompt

287

Terminaisons nerveuses sensitives

Quelques terminaisons nerveuse encapsulées près du frein et du sillon coronal Région sousmuqueuse

Pas de follicules pileux

Derme typique

Pas de glandes sébacées ou sudorales

Glandes sébacées éparses

Vasculaire+++

Plus de fibres élastiques que dans la couche interne

au cours des 6 premiers mois de la vie post-natale et se sépare progressivement au cours des années par un processus biologique spontané. La séparation prépuce/muqueuse du gland est habituellement achevée vers 17 ans environ. Structurellement, le prépuce fournit une transition entre l’épithélium du gland et la peau normale du fourreau du pénis. Cette transition est reflétée par les différences structurelles entre les couches internes et externes du prépuce, qui ont une certaine signification fonctionnelle (Tableau II.1.3). Entre les couches interne et externe du prépuce se situe une couche de muscle dartos pourvue d’un riche réseau vasculaire. Le prépuce peut avoir un certain nombre des fonctions. C’est d’abord une zone érogène sensitive. Cependant, l'innervation du gland ne fournit que des sensations grossières, mal localisées, et en effet la seule partie du corps ayant une discrimination moins fine au toucher est la plante des pieds ! Cependant, à la jonction avec la couche externe du prépuce, en particulier autour du frein, il y a une modification des terminaisons sensitives (comme cela peut être constaté sur l’histologie) et celle-ci est corrélée à une augmentation du degré de sensibilité discriminative. La circoncision semble à coup sûr perturber la sensation de cette zone. D'autres fonctions possibles sont une possible fonction immunologique de prévention de l'infection, par les cellules de Langerhans et la présence d'une large et variable communauté commensale, comprenant des Corynebacterium, des anaérobies Gram négatives, des entérocoques et des mycobactéries. Les sécrétions de la prostate, des vésicules séminales et des glandes de Littré permettent une lubrification, dans le sac prépucial, qui peut avoir une importance pour la lubrification pendant les rapports.

II.1

288

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Bibliographie Cold CJ, Taylor JR (1999) The prepuce. BJU Int 83 [Suppl 1]: 34 – 44 Giuliano F, Rampin O (2000) Central control of erection and its pharmacological modification. Curr Opin Urol 10:629 – 633 Lue TF, Takamura T, Schmidt RA, Palubishos AJ, Tanagho EA (1983) Hemodynamics of erection in the monkey. J Urol 128:1237 – 1241 McMahon CG, Abdo C, Hull E, Incrocci L, Levin R, Perelman M, Rowland D, Sipski M, Stuckey B, Waldinger M, Cheng Xin Z (2004) Disorders of orgasm and ejaculation in men. In: Lue TF, Basson R, Rosen

R, Giuliano F, Khoury S, Montorsi F (eds) Sexual medicine: sexual dysfunctions in men and women. Editions 21, Paris, Chap. 13 Saenz de Tejada I, Angulo J, Cellek S, Gonzalez-Cadavid NF, Heaton J, Pickard R, Simonsen U (2004) Physiology of erectile function and pathophysiology of erectile dysfunction. In: Lue TF, Basson R, Rosen R, Giuliano F, Khoury S, Montorsi F (eds) Sexual medicine: sexual dysfunctions in men and women. Editions 21, Paris, Chap. 10 Tiihonen J, Kuikka J, Kupila J, Partanen K, Vainio P et al (1994) Increase in cerebral blood flow of right prefrontal cortex in man during orgasm. Neurosci Lett 170:241 – 243 Walsh PC, Donker PJ (1982) Impotence following radical prostatectomy: insight into aetiology and prevention. J Urol 128:492 – 496

II.1.5 Régulation endocrine F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé

II.1

La sécrétion pulsatile de gonadolibérine (LHRH) par l’hypothalamus stimule la production et la sécrétion des gonadotrophines par l’hypothalamus, de l’hormone lutéinisante (LH) et de la folliculostimuline (FSH) par l’hypophyse. Ces gonadotrophines circulent dans le sang pour atteindre le testicule. La LH stimule la sécrétion de testostérone et d’estradiol par les cellules interstitielles de Leydig. Les tubes séminifères sont entourés de concentrations très élevées de testostérone nécessaires à la spermatogenèse. La testostérone circulante induit la puberté et la virilisation, et elle exerce un rétrocontrôle inhibiteur de la sécrétion de LHRH et de LH, après aromatisation et 5-alpha réduction au niveau hypothalamo-hypophysaire. La FSH se lie aux cellules de Sertoli, stimulant la production et la sécrétion d’enzymes et de substances qui assurent le soutien la spermatogenèse. Selon l’intensité de la spermatogenèse, les cellules de Sertoli sécrètent l’inhibine B dans le sang, qui exerce un rétrocontrôle inhibiteur de la sécrétion de FSH par l’hypophyse. Une spermatogenèse optimale dépend du fonctionnement adéquat de tous les aspects de l’axe hypothalamo–hypophyso–testiculaire, mais elle peut être dérégulée par de nombreux facteurs internes et externes.

II.1.5.1 Axe hypothalamo–hypophyso–testiculaire II.1.5.1.1 Hormone libérant l’hormone lutéinisante (LHRH)

La virilité dépend des effets des androgènes, principalement de la testostérone, qui sont nécessaires au développement pubertaire (Hammond et al. 1979), à la composition corporelle, à la croissance, à la fonction sexuelle et à la spermatogenèse (Dufau 1988). Les neurones hypothalamiques produisent et sécrètent un facteur de libération appelé facteur ou hormone

libérant les gonadotrophines (GnRH), plus communément mentionné comme l'hormone libérant l’hormone lutéinisante ou gonadolibérine (LHRH). La GnRH aboutit à une libération préférentielle de LH, et semble jouer un rôle moins déterminant dans la sécrétion de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Cependant, une hormone spécifique de la libération de FSH n'a pas été détectée (Schally et al. 1971), et la sécrétion déficiente de GnRH entraîne un défaut de libération à la fois de LH et FSH. La sécrétion de GnRH n’est pas continue, mais plutôt pulsatile (Crowley et al. 1991). Le dit générateur de pulses (Kaufman et al. 1985 ; Knobil 1990) initie la pulsatilité, qui est inhérente aux cellules neuroendocrines de l’hypothalamus (Knobil 1980 ; Marshall et Kelch 1986). Il est sous le rétrocontrôle de la testostérone (Matsumoto et Bremner 1984 ; Plant et Dubey 1984) qui est convertie en estradiol par l'aromatase des cellules hypothalamiques. La pulsatilité de la GnRH est aussi influencée par des neurotransmetteurs et des endorphines (Veldhuis et al. 1984). Elle peut être réduite en cas de stress ou d’effort physique extrêmes (Mac Connie et al. 1986 ; Opstad 1992), de maladies graves (Aitken et al. 1985), de dépression, de malnutrition (Warren 1983) et d’abus de « substances récréatives » (Kesner et al. 1986 ; Vescovi et al. 1992). La GnRH est transportée par le système porte de la tige pituitaire vers le lobe antérieur de l'hypophyse où elle se lie aux récepteurs sur les cellules gonadotropes. Dans des circonstances physiologiques, le complexe GnRH-récepteur est intériorisé et le récepteur de la GnRH est activé (Clayton 1989). Des concentrations continues ou élevées de GnRH induisent une désensibilisation gonadotrope importante (Schurmeyer et al. 1984 ; Matsumoto et al. 1991), impliquant une désactivation du récepteur (Belchetz et al. 1978 ; Conn et Crowley 1991). La Fig. II.1.19 représente un résumé simplifié de la régulation hormonale de la fonction testiculaire et de la spermatogenèse.

II.1.5 Régulation endocrine

Cortex Stress Effort Nutrition

Neurotransmetteurs Endorphines (Prolactine)

289

Hypothalamus Générateur de pulses

Aromatase T

E2

LHRH R Hypophyse 5 α réductase-5α DHT E2 LH

Prolactine

FSH

R Cellules de Leydig Cholestérol

P5

T Aromatase

Fig. II.1.19. Résumé de la régulation hormonale de la fonction testiculaire et de la spermatogenèse

E2

II.1.5.1.2 Hormone lutéinisante (LH)

Les hormones gonadotropes hypophysaires sont la LH et la FSH, deux glycoprotéines de structure semblable. Ce sont des molécules dimèriques composées de deux sous-unités différentes et non liées par covalence : les sous-unités alpha et bêta (Nilsson et al. 1986). La sous-unité alpha est commune aux deux gonadotrophines, et partagée avec d'autres hormones, à savoir la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) et l’hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH). L’activité spécifique de la LH et de la FSH est déterminée par la sous-unité bêta. La sécrétion de LH suit de près le profil de stimulation par la GnRH et elle est nettement pulsatile (Spratt et al. 1988), alors que ceci est beaucoup moins net pour la sécrétion de FSH. L’intervalle de temps moyen entre les pulses de LH est d’environ 120 min chez les hommes eugonadiques. L'amplitude des pulses de LH est déterminée par une interaction complexe de nombreux facteurs, dont la réactivité intrinsèque et le nombre des cellules gonadotropes, la fréquence des pulses de GnRH, la taille du bolus de GnRH sécrété dans le système porte de la tige pituitaire, et le temps écoulé depuis le précèdent le bolus de GnRH. Chez les hommes eugonadiques, il existe une grande variabilité intra- et inter-individuelle de l’amplitude des pulses de LH. Une remarquable variabilité diurne de la sécrétion de LH est observée chez le garçons au cours de la puberté, dont les pulsations présentent une amplitude nettement plus élevée la nuit (Boyar et al. 1972). Chez l'homme adulte, la variabilité diurne est moins prononcée et diffère selon les individus (Fehm et al. 1991).

R Cellules de Sertoli IInhibine nhibine ABP ABP 5 α réductase-5α DHT (Aromatase) E2 R

Spermatogenèse

Cytokines R

En réponse à la stimulation par la LH, la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig présente également un profil pulsatile, mais la pulsatilité est moins évidente dans le sang périphérique (Veldhuis et al. 1987). La testostérone et l’estradiol sont épisodiquement co-sécrétées (Winters et Troen 1986). La variabilité intra-testiculaire de la concentration de testostérone est très importante (Comhaire et Vermeulen 1976) et suit de près la sécrétion rythmique de LH. L’importance possible de cette dernière est inconnue, mais on suppose qu’elle joue le rôle d’une sorte de « stimulateur » influant sur la chronologie des stades successifs de la spermatogenèse. Un mode pulsatile de la sécrétion de LH n'est pas nécessaire à la sécrétion continue de testostérone puisque les hommes qui ont un hypogonadisme hypogonadotrophinique peuvent être traités par des injections de hCG, qui provoquent une stimulation durable et non interrompue des cellules de Leydig et un développement masculin normal. Cependant, l'absence de pulsatilité peut avoir une influence sur la spermatogenèse, car le traitement des hommes hypogonadotrophiniques par administration pulsatile de GnRH induit une spermatogenèse de meilleure qualité qu’un traitement non pulsatile par gonadotrophines dans certains cas (Hoffman et Crowley 1982 ; Christiansen et al. 2002). La sécrétion de LH est régulée par le rétrocontrôle actif de la testostérone, qui modifie la fréquence des pulses de la sécrétion de GnRH (Bridges et al. 1993). La testostérone est aromatisée en estradiol par les cellules neurosécrétrices hypothalamiques, ce qui a pour effet de réduire l'amplitude des pulses de GnRH (Santen 1975 ; Winters et Troen 1985). Dans certains modèles, la dihydrotestostérone réduite en 5-alpha

II.1

290

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

exerce un rétrocontrôle sur la sécrétion de LH au niveau hypophysaire, influençant plus encore la sécrétion de LH (Santen 1975 ; Canovatchel et al. 1994). II.1.5.1.3 Hormone folliculo-stimulante (FSH)

Le profil de la sécrétion de FSH est nettement moins pulsatile (Veldhuis et al. 1989) et la FSH a une demi-vie relativement longue. La FSH se lie à ses récepteurs sur les cellules de Sertoli et, en synergie avec la testostérone, stimule la production par ces cellules de substances qui sont sécrétées dans les tubes séminifères. Ces substances sont nécessaires à l’initiation et au maintien d’une spermatogenèse (Verhoeven 1992) (voir Chap. I.3.14) normale au plan qualitatif et quantitatif. Une fois la spermatogenèse initiée à la puberté, elle peut être maintenue par des concentrations élevées de la seule testostérone, mais la production de spermatozoïdes n’atteindra pas un niveau normal en quantité. Les cellules de Sertoli sécrètent également l'inhibine B (Anderson et Sharpe 2000), une glycoprotéine qui inhibe spécifiquement la sécrétion de FSH au niveau hypophysaire (Ying 1988 ; Hancock et al. 1992). L’inhibine B est aussi impliquée dans la régulation paracrine de la spermatogenèse et peut réduire la production de spermatozoïdes. La question de savoir si la sécrétion de FSH est gouvernée, au moins en partie (Hayes et al. 2001b), par le rétrocontrôle de la testostérone (Hayes et al. 2001a) ou plutôt de l’estradiol reste ouverte. La concentration d'inhibine B dans le sérum reflète aussi le niveau de la spermatogenèse et sa quantité. Elle est réduite en cas de spermatogenèse incomplète ou absente (Pierik et al. 2003), et est inversement corrélée à la concentration de spermatozoïdes (Mahmoud et al. 1998). II.1.5.1.4 Prolactine et la mélatonine

II.1

Le rôle de la prolactine dans la régulation endocrine est complexe (Bartke 1977). Des concentrations élevées de prolactine inhibent la sécrétion de GnRH et de LH (Winters et Troen 1984) ce qui induit une hypoandrogénie, alors que des concentrations plus faibles peuvent renforcer l'effet de la LH sur les cellules de Leydig par interaction avec le récepteur à la LH et le métabolisme des androgènes (Magrini et al. 1976). L’administration à long terme de mélatonine ne modifie pas la sécrétion d’hormones gonadiques par l’hypophyse chez les hommes normaux. Les paramètres du sommeil sont influencés par la mélatonine, alors que les valeurs moyennes de LH, de FSH, de testostérone et d'inhibine B nocturnes ne changent pas (Luboshitzky et al. 2000).

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II.1

292

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs H.-C. Schuppe, A. Meinhardt

Résumé

II.1

Les cellules immunitaires sont des composantes normales de l’appareil reproducteur des mammifères dont l’homme. Les interactions testicule-système immunitaire ont été source d’interrogations pendant de nombreuses années, mais il existe à présent des preuves selon lesquelles les cellules immunitaires testiculaires ont un rôle clé dans la fonction testiculaire. Localisées dans le compartiment interstitiel du testicule normal, elles sont impliquées dans les mécanismes qui font du testicule un site immunologiquement privilégié où les cellules germinales sont protégées des attaques du système immunitaire et où les greffons de tissus étrangers peuvent survivre pendant des périodes prolongées. Des cytokines pro- et anti-inflammatoires participent aux interactions complexes entre cellules testiculaires et somatiques et cellules immunitaires aussi bien résidentes que circulantes, au cours du développement et du fonctionnement normaux du testicule. Ces cytokines subissent une augmentation considérable en cas d’induction et d’amplification des réponses immunitaires cellulaires, l’environnement testiculaire n’empêche donc pas les réactions inflammatoires et les troubles ultérieurs de la spermatogenèse et de la stéroïdogenèse. En particulier, l’immunisation active par des tissus testiculaires ou le transfert de lymphocytes spécifiques provoque une orchite auto-immune chez les animaux de laboratoire. Chez les hommes, l’infection et l’inflammation de l’appareil reproducteur, dont les testicules, sont considérées être d’importants facteurs étiologiques d’infécondité. L’orchite symptomatique bactérienne ou virale est considérée rare, alors que la prévalence des réactions inflammatoires testiculaires asymptomatiques observée chez les hommes inféconds est importante. Les cellules immunitaires, dont les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes, sont également présentes dans le tissu interstitiel et péritubulaire de l’épididyme et dans le système canalaire excréteur. Cependant, contrairement à l’épithélium séminifère, les macrophages et les lymphocytes se trouvent dans l’épithélium, la majorité de lymphocytes étant des cellules T CD8+. La séparation des antigènes des cellules germinales et immunitaires n’est évidemment pas aussi rigoureuse dans les canaux excréteurs que dans le testicule, mais les mécanismes d’immunorégulation locale restent inconnus. Concernant l’activation immunitaire et le recrutement des cellules inflammatoires, l’épididyme semble plus sensible que le testicule. Des lésions telles que la vasectomie sont associées à un risque élevé d’induction d’anticorps anti-spermatozoïdes. En conclusion, il ne faut pas négliger le fait que les réactions immunopathologiques dans le testicule et les canaux excré-

teurs puissent être la cause sous-jacente, ou un cofacteur, de l’infécondité masculine. Une étude ultérieure plus précise des mécanismes régulateurs des fonctions immunitaires testiculaire et épididymaire à l’état normal ou pathologique permettra d’améliorer le diagnostic et les stratégies thérapeutiques dans l’infécondité masculine.

II.1.6.1 Privilège immunitaire du testicule Des études animales indiquent que le testicule est l’un des rares organes du corps pouvant maintenir des greffes de tissu étranger sur de longues périodes de temps sans preuve de rejet (Head et al. 1983b ; Head et Billingham 1985). La survie augmentée des greffes allogéniques a été également observée après cotransplantation de tissu testiculaire dans d'autres sites (Bellgrau et al. 1995 ; Korbutt et al. 1997). Ce « privilège immunitaire » du testicule serait lié au besoin de prévenir les réponses immunitaires contre les cellules germinales méiotiques et haploïdes exprimant des antigènes « non-soi » qui apparaissent à la puberté, longtemps après l'établissement de l’auto-tolérance immunologique de la période périnatale. Paradoxalement, les mêmes antigènes peuvent devenir les cibles d'une forte attaque immunitaire si l'activation des lymphocytes T spécifiques est induite ailleurs dans l'organisme, p. ex. après injection dermique (Tung et Teuscher 1995 ; Hedger 1997). De plus, les mécanismes de défense, dont l’immunité cellulaire et innée, ne sont généralement pas diminués dans le testicule. Ceci est illustré par la capacité évidente du testicule à répondre de manière inflammatoire aux infections locales et systémiques, aux néoplasies ainsi qu’aux agents nocifs chimiques ou physiques (Mikuz et Damjanov 1982 ; Bell et al. 1987 ; Weidner et al. 1999 ; Schuppe 2002).

II.1.6.2 Cellules immunitaires du testicule On retrouve les cellules immunitaires en nombre considérable dans le testicule normal et non affecté des mammifères, dont l'homme (El Demiry et al. 1985,1987 ; Pöllänen et Niemi 1987 ; Hedger 1997) (Tableau II.1.4). Localisées dans le compartiment interstitiel, elles sont impliquées dans les mécanismes qui font du testicule un site immunologiquement privilégié. Associées aux macrophages résidents, qui représentent le deuxième type de cellule le plus abondant à côté des cellules de Leydig, les mastocytes sont des composantes régulières du tissu interstitiel et péritubulaire (Nistal et al. 1984 ; Gaytan et al. 1989).

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs Tableau II.1.4. Cellules immunitaires du testicule normal de l'homme adulte Macrophages Mastocytes Lymphocytes Cellules natural killer (NK) Cellules dendritiques Granulocytes

++ + (+)a ? ? –

Données d’après Nistal et al. (1984), El Demiry et al. (1987), Pöllänen et Niemi (1987), Schuppe (2002) a Cellules T prédominantes (CD4+, CD8+)

Le nombre de lymphocytes testiculaires est relativement faible, bien que les cellules immunitaires circulantes aient accès à l'organe et que les vaisseaux lymphatiques testiculaires permettent le drainage des ganglions lymphatiques régionaux (Head et al. 1983a ; Hedger et Meinhardt 2000). La présence des cellules natural killer (NK) connues pour être impliquées dans les réponses immunitaires innées a été rapportée chez les rongeurs, alors qu’il n’y a pas de données cohérentes pour le testicule humain. De plus, il reste à identifier dans le testicule normal les cellules dendritiques comme possibles cellules spécialisées dans la présentation des antigènes pendant l'induction des réponses immunitaires spécifiques. Dans des conditions physiologiques, ni les cellules immunitaires circulantes ni les cellules immunes résidentes ne sont observées dans les tubes séminifères et les polynucléaires sont complètement absents.

293

fraîchement isolés à libérer des cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-1 (IL-1), IL-6 et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) est réduite par rapport à celle des macrophages d'autres origines (Kern et al. 1995 ; Hayes et al. 1996). Les données disponibles suggèrent que les macrophages résidants dans le testicule adulte normal exercent principalement des activités anti-inflammatoires et participent à la régulation de la stéroïdogenèse et de la spermatogenèse (Frungieri et al. 2002 ; Hedger 2002 ; Hedger et Meinhardt 2003). II.1.6.2.2 Mastocytes

Semblables aux macrophages, les mastocytes semblent impliqués dans la régulation locale complexe de la fonction testiculaire (Hedger 1997). Les mastocytes jouent un rôle important dans l'immunité innée et dans les réponses immunitaires acquises spécifiques, et peuvent libérer une grande variété des médiateurs inflammatoires tels que la tryptase et d'autres protéases, l'histamine, les leucotriènes, les prostaglandines et les cytokines (Janeway et al. 2005). Dans le testicule humain adulte, on peut observer des mastocytes dans l'interstitium, dans la gaine péritubulaire des tubes séminifères et dans la tunique albuginée (Nistal et al. 1984 ; Jezek et al. 1999 ; Meineke et al. 2000 ; Schuppe 2002). La localisation et les différentes phénotypes ultrastructuraux des mastocytes testiculaires suggèrent une hétérogénéité fonctionnelle. II.1.6.2.3 Lymphocytes

II.1.6.2.1 Macrophages

Il existe d’importantes preuves selon lesquelles les macrophages testiculaires et leurs fonctions sont largement déterminés par l'environnement local (Hedger 1997, 2002). Dans le testicule du rat, deux sous-populations distinctes de macrophages ont été identifiées par les anticorps monoclonaux ED1 et ED2, avec 85 % des cellules porteuses du phénotype «résident» ED1–ED2+ (Wang et al. 1994). Le nombre des macrophages augmente pendant la puberté et dépend partiellement de l’interaction avec les cellules de Leydig (Hedger 2002). D'autre part, les macrophages résidents ont un effet trophique sur la stéroïdogenèse des cellules de Leydig dans le testicule adulte (Wang et al. 1994). Chez les souris dépourvues de facteur 1 stimulateur des colonies, une réduction du nombre de macrophages testiculaires induit une altération de la spermatogenèse, du fait d'une réduction considérable du taux de testostérone (Cohen et al. 1999). Au-delà de leur effet sur les fonctions testiculaires spécifiques, les macrophages testiculaires doivent être considérés comme les cellules effectrices de la première ligne du système de défense, c'est-àdire qu’ils activent des réponses immunitaires innées et donc l’inflammation. Il a été démontré que les macrophages testiculaires expriment notamment le complexe d’histocompatibilité majeur de classe II (CMH II), molécules essentielles à la présentation de l’antigène aux cellules T CD4+ (Hedger 1997). Cependant, chez le rat, la capacité des macrophages testiculaires

Il a été montré qu’environ 15 % des cellules immunitaires du testicule adulte normal chez le rat étaient des lymphocytes (Hedger 1997). La plupart de ces lymphocytes exprimaient des marqueurs des cellules T avec une prédominance de cellules T CD8+, alors que les cellules B n’étaient pas détectables. Concernant le testicule humain, les études sont rares et seules des données qualitatives sont disponibles. L’immuno-histochimie n’a révélé que peu ou aucun lymphocyte dans le tissu testiculaire périphérique normal, alors qu’un nombre considérable de cellules T était détectable dans le revêtement épithélium (CD8+ > CD4+) et dans le tissu conjonctif intertubulaire (CD4+ > CD8+) du rete testis (El-Demiry et al. 1985, 1987 ; Pöllänen et Niemi 1987). Comme chez le rat, les cellules B sont absentes. Pour ce qui concerne les fonctions du lymphocyte dans le testicule non inflammatoire, des sous-populations de cellules T et leurs profils en termes de cytokines en particulier restent à caractériser.

II.1.6.3 Barrière hémato-testiculaire La prévention des réactions auto-immunes spécifiques aux cellules germinales dans le testicule adulte n’a depuis longtemps été expliquée que par le fait que tous les auto-antigènes des cellules germinales sont isolés dans les tubes séminifères (Voir Tableau II.1.5). Lors du début de la méiose à la puberté,

II.1

294

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Tableau II.1.5. Mécanismes supposés de l'immunorégulation testiculaire Isolement partiel des antigènes spécifiques des cellules germinales par la barrière hémato-testiculaire Anergie locale des lymphocytes T Apoptose des lymphocytes T (p. ex. à médiation Fas/FasL) Suppression des réponses immunitaires à médiation cellulaire T par des médiateurs locaux (p. ex. cytokines) Adapté d’après Pöllänen et al. (1997), Filippini et al. (2001)

la dite barrière hémato-testiculaire sépare le compartiment basal de l’épithélium seminifère qui contient les spermatogonies et les spermatocytes preleptotènes du compartiment adluminal, où la méiose et la spermiogenèse se produisent (Lui et al. 2003 ; voir Chap. II.1.1, II.1.3). Morphologiquement, « les jonctions serrées » entre les cellules de Sertoli rendent les espaces intercellulaires imperméables même aux petites molécules. Ainsi, le micro-environnement du compartiment adluminal est isolé du système vasculaire et des cellules immunitaires circulantes. Cependant, la ségrégation des auto-antigènes spécifiques aux cellules germinales par la barrière hémato-testiculaire n'est pas complète. L’auto-antigenicité du compartiment basal de l'épithélium séminifère a été mise en évidence chez le rat (Yule et al. 1988 ; Saari et al. 1996). De plus, les fonctions de la barrière sont moins étendues le long du rete testis et les canaux excréteurs (Pöllänen et Cooper 1994).

II.1.6.4 Mécanismes de tolérance immunitaire dans le testicule

II.1

Les barrières tissulaires et la séquestration mécanique sont importantes mais insuffisantes à protéger les cellules germinales des attaques immunitaires. Il existe de preuves solides selon lesquelles de multiples mécanismes immunorégulateurs sont impliqués dans le maintien à la fois de la tolérance envers les cellules germinales et du privilège immunitaire du testicule adulte normal (Pöllänen et al. 1997 ; Filippini et al. 2001) (Tableau II.1.5). Alors que la délétion clonale des lymphocytes T autoréactifs, par sélection thymique pendant le période périnatale, ne contrôle pas l’autoréactivité des cellules germinales, on considère que les mécanismes de la tolérance périphérique tels que l'anergie locale des cellules T jouent un rôle clé (Janeway et al. 2005). Les cellules T naïves restent réfractaires à l'activation spécifique par les antigènes quand elles rencontrent les complexes peptide antigénique : CMH en l’absence de signaux co-stimulateurs indépendants de l’antigène délivrés par la même cellule qui présente l’antigène. De même, l'expression constitutive des molécules du CMH existe dans le compartiment interstitiel du testicule, alors que les molécules co-stimulatrices telles que CD80 et CD86 sont absentes (Tung et Teuscher 1995 ; Hedger 1997 ; Pöllänen et al. 1997). Seule une faible expression constitutive de la molécule-1 d'adhésion cellulaire intercellulaire (intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1) et de la molécule-1 d’adhésion cellulaire vasculaire (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) a été rapportée dans les cellules de Leydig et de Sertoli murines, alors que ces

molécules d’adhésion n’existent que dans l’endothélium vasculaire dans le testicule humain normal (Riccioli et al. 1995 ; Braendstrup et al. 1996 ; Pöllänen et al. 1997). Les réponses auto-immunes délétères peuvent également être évitées par suppression active grâce à la médiation de populations de cellules T régulatrices (Treg) (O’ Garra et Vieira 2004 ; Janeway et al. 2005). Parmi les cellules T CD4+ effectrices, le profil des cytokines produit par les cellules TH2 exerce des effets inhibiteurs sur les cellules TH1, qui influencent les réponses immunitaires cellulaires dont l’auto-immunité spécifique d’organe. Des observations préliminaires du testicule murin normal suggèrent une polarisation fonctionnelle des cellules T vers un profil TH2 (Schuppe 2002). Le contrôle de l'inflammation in vivo a également été attribué à des cellules Treg productrices d’IL-10 ou de Facteur de croissance multifonction β (transforming growth factor-β, TGF-β) (O’ Garra et Vieira 2004). De plus, des expériences sur des lymphocytes sanguins périphériques de donneurs sains ont montré que l’expansion des cellules T autoréactives dirigées contre les antigènes testiculaires peut être supprimée par les Treg CD4+ CD25+ (Danke et al. 2004). Cependant, la présence et le rôle possible des Treg CD4+ CD25+ dans le testicule in vivo doivent encore être élucidés. L’apoptose induite par activation des lymphocytes T entrant dans le testicule immunologiquement privilégié représente un niveau supplémentaire de protection (Tableau II.1.5). Des données récentes d’un modèle murin indiquent que les cellules mémoires T CD8+ migrant dans le testicule peuvent former une réponse immune contre les greffons de tissu étranger, mais subissent une forte apoptose par augmentation de Fas (CD95) et de CD30 à leur surface (Dai et al. 2005). En effet, l'expression du ligand de Fas (FasL) par les cellules de Sertoli a été impliquée dans le maintien du privilège immunitaire testiculaire ainsi que dans l’augmentation de la survie des greffons allogéniques co-transplantés avec du tissu testiculaire au niveau d'autres sites (Bellgrau et al. 1995 ; Korbutt et al. 1997). Cependant, cette hypothèse est débattue et des résultats contradictoires ont été rapportés, y compris dans les études de testicule humain (Francavilla et al. 2000 ; Kimmel et al. 2000). Enfin, une activité immunosuppressive dans les liquides testiculaires a été décrite (Filippini et al. 2001 ; Hedger et Meinhardt 2003). Il existe des preuves selon lesquelles les médiateurs produits localement, c'est-à-dire les cytokines, pourraient jouer un rôle clé dans la prévention de l’activation immunitaire et de l’inflammation consécutive du testicule (Tableau II.1.5).

II.1.6.5 Facteurs locaux de l'immunorégulation testiculaire, le double rôle des cytokines Outre le contrôle hormonal global, une régulation précise de la spermatogenèse et de la stéroïdogenèse dans le testicule repose sur de nombreux médiateurs autocrines et paracrines dont les facteurs de croissance et les cytokines (Schlatt et al. 1997). En conditions physiologiques, les macrophages résidants

II.1.61.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs

295

CELLULES IMMUNITAIRES

CELLULES DE LEYDIG

TNFα

TGFβ Fig. II.1.20. Synopsis des cytokines clés impliquées dans la fonction testiculaire : sites de production et cibles régulatrices potentielles. Les interactions mises en évidence ne discriminent pas entre les sites de production dans des conditions normales ou en cas de maladies inflammatoires. (IL-1α interleukine-1α, IL-1β interleukine-1β, IL-6 interleukine-6, IFN interférons, MIF macrophaTGFβ CELLULES ges migration inhibitory factor PÉRITUBULAIRES [facteur inhibiteur de la migration des macrophages], SCF stem cell activine factor [facteur des cellules souches], TGF-β transforming growth factor β SCF [facteur de croissance multifonction], TNF-α tumor necrosis factor α [facteur de nécrose tumorale].) D’après Hedger et Meinhardt (2003) SPERMATOGONIES avec autorisation

ainsi que les cellules testiculaires non immunitaires produisent des cytokines pro- et anti-inflammatoires, telles que TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, interférons et des membres de la famille du TGFβ (Hedger et Meinhardt 2003) (Fig. II.1.20). L’apparent chevauchement entre les fonctions régulatrices testiculaires et immunitaires pourrait permettre de comprendre le phénomène de privilège immunitaire et les processus aboutissant aux lésions par inflammation du testicule (Voir Tableau II.1.5). II.1.6.5.1 Interleukine-1 La cytokine pro-inflammatoire IL-1 (sous deux isoformes : IL-1α, IL-1β) est sécrétée abondamment par les macrophages activés, mais est également inductible dans d’autres types de cellules (Janeway et al. 2005). Dans le testicule du rat, IL-1α est produite et sécrétée sous conditions physiologiques par les cellules de Sertoli (Syed et al. 1988 ; Gérard et al. 1991) (Fig. II.1.20). Quelques études montrent que les spermatocytes et les spermatides peuvent également produire IL-1α de façon constitutive (Haugen et al. 1994). Des sites de liaison d’IL-1 à affinité élevée et de l'ARNm pour le récepteur de signalisation de l’IL-1 ont été observés dans la plupart cellules de l'interstitium et de l’épithélium seminifère (Gomez et al. 1997). De plus, IL-1 stimule la synthèse de l'ADN des spermatogonies et des spermatocytes très précoces (préleptotène) dans les tubes séminifères de rat en culture (Parvinen et al. 1991). Ces actions mettent en évidence le rôle de l’IL-1 testiculaire dans la coordination du développement des cellules germinales et des cellules de Sertoli dans l'épithélium séminifère. Un rôle dans le contrôle de la stéroïdogenèse

IFN

MIF

IL-1β IL-6

CELLULES DE SERTOLI

IL-1α IL-6 TNFα

SPERMATOCYTES

SPERMATIDES

est indiqué par le fait qu'IL-1 inhibe les enzymes P450 de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig adultes in vitro (Hales et al. 1999). Des données récentes suggèrent qu'IL-1 inhibe généralement la production de testostérone stimulée par LH, mais peut stimuler la stéroïdogenèse basale dans des conditions appropriées (Svechnikov et al. 2001). Contrairement à IL-1α, IL-1β ne semble pas être produite en grande quantité dans le testicule normal (Hedger et Meinhardt 2003). Cependant, un troisième membre de la famille, l’antagoniste du récepteur d’IL-1 (IL-1 RA) est produit par les cellules de Sertoli de souris (Zeyse et al. 2000). II.1.6.5.2 Facteur de nécrose tumorale α (Tumor Necrosis Factor α) Dans le testicule murin normal, l'expression de la molécule effectrice cytotoxique TNF-α été retrouvée dans les spermatocytes pachytènes et les spermatides rondes (De et al. 1993) (Fig. II.1.20). De plus, TNF-α est produit par les macrophages testiculaires activés in vitro (Xiong et Hales 1993). Semblable à IL-1, TNF-α inhibe la stéroïdogenèse des cellules de Leydig, et sa localisation par rapport aux cellules germinales post-méiotiques indique également une possible implication dans la spermatogenèse (Hales et al. 1999). Des observations du testicule humain suggèrent que TNF-α pourrait jouer un rôle dans le contrôle de l'efficacité de la spermatogenèse, inhibant l'apoptose des cellules germinales par régulation du taux de FasL (Pentikainen et al. 2001). Concernant l'immunopathologie testiculaire, TNF-α est considéré comme l’un des principaux agents responsables du développement de l'orchite auto-immune (Yule et Tung 1993 ; Suescun et al. 2003).

II.1

296

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

II.1.6.5.3 Facteur inhibiteur de la migration des macrophages (Macrophage migration-inhibitory factor, MIF) Le facteur inhibiteur de migration des macrophages (MIF) est une protéine pléiotrope de large distribution tissulaire intervenant dans les réponses inflammatoires et qui agit comme contre-régulateur de la suppression immunitaire induite par les glucocorticoïdes (Hedger et Meinhardt 2003). Dans le testicule de rat, MIF a été localisé sur les cellules de Leydig (Meinhardt et al. 1996) (Fig. II.1.20). Alors que les macrophages testiculaires restent négatifs au MIF, les cellules de Sertoli qui étaient auparavant négatives ont révélé une importante expression compensatrice de MIF après traitement par sulphonate diméthane éthane (SDE) pour ablation des cellules de Leydig (Meinhardt et al. 1999). En outre, MIF réduit la sécrétion d'inhibine par les cellules de Sertoli en culture et provoque une augmentation transitoire du calcium dans les cellules péritubulaires (Meinhardt et al. 1996 ; Wennemuth et al. 2000). Ces données sont en faveur du rôle de MIF dans la régulation paracrine des interactions entre cellules de Leydig et tubule seminifère. Il a été montré que MIF réduisait la sécrétion de TGF-β2 dans les cellules péritubulaires. Par conséquent, l’augmentation de la cytokine proinflammatoire MIF au cours de l'inflammation peut inhiber la réponse immunosuppressive du testicule (Müller et al. 2005).

II.1.6.5.4 Transforming Growth Factor-β (Facteur de croissance multifonction β)

II.1

Les membres de la famille du TGF-β sont des cytokines dimériques à activités immunosuppressives et anti-inflammatoires prédominantes (Janeway et al. 2005). Il existe trois isoformes TGF-β (1–3) très fortement exprimées chez les mammifères par les cellules de Sertoli, péritubulaires et de Leydig dans le testicule fœtal et immature, bien que sa production diminue de manière spectaculaire dans la période post-pubertaire (Mullaney et Skinner 1993) (Fig. II.1.20). Les récepteurs du TGF-β sont présents dans les cellules somatiques et germinales (Caussanel et al. 1997 ; Goddard et al. 2000). Ces cytokines ont donc été impliquées dans le contrôle du développement des cellules de Leydig et des tubes séminifères (Hedger et Meinhardt 2003). Leur rôle précis dans le testicule adulte reste à établir, bien que TGF-β a été impliqué dans l'activité immunoprotectrice des cellules de Sertoli et le privilège immunitaire testiculaire (Filippini et al. 2001). Outre TGF-β, des activines structurellement similaires modulent l’activité des cytokines pro-inflammatoires telles qu’IL-1 et IL-6 dans le testicule (de Kretser et al. 2001).

res infiltrantes surmontent évidemment l’influence immunosuppressive du testicule (Hedger 1997). Ceci est bien illustré dans les modèles animaux, c'est-à-dire l’orchite auto-immune expérimentale (OAE) (Tung et Teuscher 1995). L’immunisation active, par des homogénats testiculaires homologues avec adjuvant de Freund complet ou par des cellules germinales syngéniques viables seules, induit une vigoureuse réponse immunitaire spécifique d’organe avec détérioration caractéristique de la spermatogenèse (« aspermatogenèse »). Les infiltrats inflammatoires de l’OAE comprennent de manière prédominante des lymphocytes T activés, accompagnés de cellules B et de macrophages non résidents (Itoh et al. 1991 ; Lustig et al. 1993). Ainsi, les cellules CD4+ Th1 productrices de TNF-α ont été considérées comme des acteurs majeurs du développement de l'OAE (Yule et Tung 1993 ; Suescun et al. 2003). En cohérence avec ces résultats, l’OAE peut être transférée de manière adoptive à des receveurs syngéniques par des cellules T CD4+ ou des lignées cellulaires spécifiques du testicule, alors que la déplétion des lymphocytes T CD4+ in vivo inhibe la maladie (Tung et Teuscher 1995). Les chimiokines et leurs récepteurs sont des composantes essentielles du recrutement des leucocytes (Guazzone et al. 2003). Chez les hommes, l'infection et l'inflammation de l'appareil reproducteur, dont les testicules, sont considérés comme d’importants facteurs étiologiques d'infécondité (Rowe et al. 2000). Cependant, une orchite symptomatique aiguë, virale ou bactérienne, est considérée comme une éventualité rare (Mikuz et Damjanov 1982 ; Weidner et al. 1999). D’autre part, l’inflammation asymptomatique du testicule, subaiguë ou chronique, y compris infectieuse, peut souvent rester inexpliquée. En particulier, les biopsies testiculaires des hommes inféconds montrent une prévalence élevée de réactions inflammatoires asymptomatiques avec infiltration péritubulaire prépondérante par des lymphocytes selon un schéma focal ou multifocal, et des signes caractéristiques de lésions tubulaires dans 5–15 % des cas (Suominen et Söderström 1982 ; Schuppe 2002). Les réponses immunitaires délétères du testicule ne sont donc probablement pas seulement induites par des agents infectieux, et un large spectre de facteurs étiologiques dont les néoplasies, les agents chimiques et les traumatismes physiques doivent être pris en compte (Tableau II.1.6). Comme dans l’OAE de l’animal, une inflammation sévère du testicule humain induit la destruction complète de la spermatogenèse, reflétée par une atrophie testiculaire et une infécondité permanente. Les cellules de Leydig du compartiment interstitiel montrent peu de signe de lésion dans la plupart des cas, mais une orchite bilatérale peut conduire à une déficience de la production des androgènes testiculaires (Mikuz et Damjanov1982).

II.1.6.6 Inflammation du testicule

Tableau II.1.6. Facteurs étiologiques des réactions inflammatoires dans le testicule de l'homme

L'environnement testiculaire n’empêche pas l'activation immunitaire et les lésions potentielles. En fait, le recrutement de cellules inflammatoires non résidentes dans le testicule indique un trouble profond de l'immunorégulation locale et, ainsi, du privilège immunitaire testiculaire. Les cellules immunitai-

Infection localisée ou générale Néoplasies (séminome, carcinome in situ) Agents chimiques toxiques Facteurs physiques, traumatismes Autres troubles testiculaires (p. ex. congénitaux, précocement acquis) ?

II.1.6 Immunologie du testicule et des canaux excréteurs

En accord avec les données des modèles animaux, l’une des caractéristique des réactions inflammatoires chroniques du testicule humain est l'infiltration par des lymphocytes T activés et inflammatoires (CD4+, CD8+), qui sont accompagnés par une augmentation du nombre de macrophages non résidents CD68+ et de mastocytes (El-Demiry et al. 1987 ; Schuppe 2002). Pour ces deux derniers types de cellules, une migration de l'interstitium dans les tubes séminifères a également été rapportée dans d’autres pathologies testiculaires et a été associée au remodelage du tissu et à la fibrose (Meineke et al. 2000 ; Frungieri et al. 2002). Notamment, le degré d'infiltration lymphocytaire est corrélé avec les signes caractéristiques de lésions tubulaires dont la perte partielle ou complète de l'épithélium germinatif, l'épaississement de la lame basale, et la fibrose tubulaire complète (Schuppe 2002). La localisation péritubulaire prédominante des lymphocytes et les modifications morphologiques caractéristiques des tubes séminifères ressemblent à celles de l’OAE et sont en faveur de la thèse selon laquelle l'activation concomitante de cellules T autoréactives est en cause. Il est cependant peu probable que la détérioration de la spermatogenèse résulte d’une cytotoxicité directe par les cellules T mais reflète plutôt le déséquilibre des cytokines produites localement en faveur d’un profil pro-inflammatoire. L’altération du fonctionnement des cellules de Sertoli et la dégradation consécutive de la barrière hémato-testiculaire semblent donc être d’importantes caractéristiques des réactions inflammatoires testiculaires (Filippini et al. 2001).

II.1.6.7 Immunobiologie et pathologie des canaux excréteurs Les cellules immunitaires dont les macrophages, les mastocytes et les lymphocytes, ne sont pas seulement présentes dans le testicule mais ce sont aussi des composantes normales du tissu interstitiel et péritubulaire de l'épididyme et du système canalaire excréteur (Nistal et al. 1984 ; El-Demiry et al. 1985 ; Nashan et al. 1989 ; Pöllänen et Cooper 1994). Toutefois, contrairement à ce qui se produit dans les tubes séminifères, les lymphocytes sont également physiologiquement présents dans l'épithélium du rete testis adulte, de l’épididyme et du déférent, la plupart d'entre eux exprimant des marqueurs des cellules T. Dans l'épididyme humain, les lymphocytes constituent jusqu’à 12 % de cellules épithéliales avec un nombre en augmentation vers les régions distales de l'organe (El-Demiry et al. 1985 ; Yakirevich et al. 2002). La plupart des lymphocytes intraépithéliaux sont des cellules T CD8+ cytotoxiques dont des cellules granzyme B+ activées. Des différences significatives du nombre des lymphocytes intraépithéliaux entre l'épididyme adulte normal et l'épididyme de testicule cryptorchide associé à un syndrome des cellules de Sertoli seules suggèrent que l'exposition des canaux excréteurs aux spermatozoïdes ou aux cellules germinales immatures déclenche le recrutement de cellules T (Yakirevich et al. 2002). En effet, une absorption considéra-

ble du liquide testiculaire et de produits antigéniques issus de la dégradation des spermatozoïdes a lieu dans le système canalaire excréteur. En accord avec ce concept, des macrophages contenant des spermatozoïdes ou des fragments de spermatozoïdes résident dans la lumière canalaire, et des contacts intercellulaires entre lymphocytes intraépithéliaux et macrophages ont été observés dans l’épididyme humain (Holstein 1978 ; Wang et Holstein 1983). De plus, il a été montré que les cellules basales de l'épithélium exprimaient des antigènes macrophagiques et que les spermatozoïdes défectueux pouvaient être phagocytés par les cellules épithéliales (Pöllänen et Cooper 1994). D’autre part, la cytotoxicité lymphocytaire ne se produit généralement pas en conditions physiologiques, car les cellules germinales testiculaires et les spermatozoïdes de l’épididyme ne possèdent pas de molécules CMH de classe I (Pöllänen et Cooper 1994). Il a donc été suggéré que les cellules T CD8+ intraépithéliales exerçaient des fonctions régulatrices qui permettaient de maintenir le statut immunologique privilégié de la région (Yakirevich et al. 2002). Une survie plus courte des allogreffes dans l'épididyme par rapport au testicule indique cependant que le contrôle des cellules immunitaires est moins rigoureux dans le système canalaire excréteur (Kazeem 1988). Concernant les fonctions de barrière (« barrière hémato-testiculaire »), les jonctions serrées inter-cellulaires de l’épithélium du rete testis, de l’épididyme et du déférent sont moins étendues que celles de l'épithélium séminifère (Suzuki et Nagano 1978 ; Pöllänen et Cooper 1994). Dans l'épididyme, la libération locale d'un grand nombre de molécules au rôle immuno-régulateur potentiel, dont les immunoglobulines ainsi que des composants du système complémentaire et leurs inhibiteurs, a été rapportée (Pöllänen et Cooper 1994). De plus, une grande variété de cytokines pro- et anti-inflammatoires a été identifiée dans le plasma séminal humain en conditions physiologiques. L’origine cellulaire et la signification fonctionnelle des cytokines séminales, restent cependant à préciser. Comme dans le testicule, les cytokines pourraient avoir des fonctions de régulation des fonctions du canal excréteur et subir une augmentation considérable pendant l'inflammation. L'augmentation des taux de cytokines pro-inflammatoires telles qu’IL-1, IL-6 ou IL-8 est en effet liée à des maladies inflammatoires de l'appareil génital masculin (Ochsendorf 1999 ; voir Chap. I.3.13, II.2.4). Des données de modèles murins suggèrent qu’une forte expression d’IL-10 par les cellules épithéliales est impliquée dans la protection locale contre les attaques immunitaires (Verankorva et al. 2002). En outre, les cytokines semblent jouer un rôle important pendant la maturation épididymaire des spermatozoïdes. MIF est fortement exprimé dans la tête de l’épididyme du rat et il a été montré qu’il provoquait in vitro la libération d’ions zinc par les spermatozoïdes (Eickhoff et al. 2004). Il a été montré que les isoformes des défensines antimicrobiennes spécifiques de l’épididyme étaient impliquées dans la maturation du spermatozoïde et l'acquisition de sa mobilité (Yenugu et al. 2004 ; Zhou et al. 2004).

297

II.1

298

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales

Le système canalaire excréteur masculin semble plus sensible que le testicule aux troubles infectieux et inflammatoires. Par exemple, la prévalence de l'épididymite infectieuse aiguë dépasse largement celle des orchites symptomatiques (Weidner et al. 1999 ; Chan et Schlegel 2002). En outre, le risque d'activation immunitaire et de recrutement des leucocytes avec auto-immunité anti-spermatozoïdes consécutive est considérée être significativement plus élevée dans l'épididyme que dans le testicule (Pöllänen et Cooper 1994). La formation d'anticorps anti-spermatozoïdes (AAS) est associé de manière prédominante à des lésions de l'appareil génital telles que la vasectomie ou d'autres pathologies obstructives, alors que peu de patients qui présentent des phénomènes inflammatoires testiculaires, p. ex. les patients atteints d'orchite ourlienne, ont des titres d’anticorps positifs (Mazumdar et Levine 1998 ; Kalaydjiev et al. 2002 ; voir Chap. I.3.4). Cependant, les mécanismes précis sous-jacents à la formation des AAS dans l’épididyme humain et les rôles respectifs des lymphocytes intraépithéliaux et interstitiels sont encore mal définis.

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299

II.1

300

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Wang YF, Holstein A (1983) Intraepithelial lymphocytes and macrophages in the human epididymis. Cell Tissue Res 233:517 – 521 Weidner W, Krause W, Ludwig M (1999) Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 5:421 – 432 Wennemuth G, Aumüller G, Bacher M, Meinhardt A (2000) Macrophage migration inhibitory factor-induced Ca2+ response in rat testicular peritubular cells. Biol Reprod 62: 1632 – 1639 Xiong Y, Hales DB (1993) Expression, regulation, and production of tumor necrosis factor-alpha in mouse testicular interstitial macrophages in vitro. Endocrinology 133:2568 – 2573 Yakirevich E, Yanai O, Sova Y, Sabo E, Stein A, Hiss J, Resnick MB (2002) Cytotoxic phenotype of intra-epithelial lymphocytes in normal and cryptorchid human testicular excurrent ducts. Hum Reprod 17:275 – 283 Yenugu S, Hamil KG, Radhakrishnan Y, French FS, Hall SH (2004) The androgen-regulated epididymal sperm-binding protein, human beta-

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II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation H. J. Tournaye

Résumé Par un processus appelé spermatogenèse, des cellules haploïdes sont formées, les spermatozoïdes. Le développement d’un organisme débute lorsque cette cellule haploïde, le spermatozoïde, féconde un ovocyte, rétablissant ainsi la diploïdie somatique. Le spermatozoïde ne contient pas seulement le génome masculin, mais également une série de signaux et d’organites nécessaires à l’initiation du développement. La fécondation comporte quatre étapes : interaction des gamètes, pénétration de l’ovocyte, fusion du matériel génétique et activation du métabolisme et du développement de l’ovocyte. Cependant, le spermatozoïde doit également apporter son centrosome, qui sert de modèle permettant les divisions ultérieures de l’ovocyte fécondé. Outre son génome haploïde, le spermatozoïde fournit aussi des transcrits d’ARN à l’ovocyte. À ce jour, leur rôle reste cependant spéculatif.

II.1 II.1.7.1 Prélude II.1.7.1.1 Migration des spermatozoïdes

Chez l’homme, comme chez la plupart des mammifères, plusieurs millions de spermatozoïdes nageant librement sont déposés après le rapport sexuel, dans le bas appareil génital de la femme, à savoir la partie supérieure du vagin, près de l'orifice cervical. L’épithélium cervical sécrète des mucines impénétrables pendant le cycle menstruel. Cependant, les jours précédant l'ovulation, par l'action sur les cellules épithéliales cervicales

de taux croissants d’estradiol provenant du follicule en développement, ces mucines modifient leurs propriétés physicochimiques au point que les spermatozoïdes mobiles puissent finalement pénétrer dans le mucus cervical. La pénétration des spermatozoïdes peut être évaluée par des tests d’interaction sperme-mucus cervical. Le mucus cervical agit ainsi comme un premier réservoir à spermatozoïdes et a une action de filtration. Les spermatozoïdes ayant une mobilité et une morphologie adéquates quittent finalement le mucus cervical et continuent leur parcours dans les voies génitales supérieures de la femme. Il a été démontré que les spermatozoïdes peuvent être observés dans les trompes de Fallope dans les 30 min qui suivent leur dépôt dans la partie supérieure du vagin. La vitesse de nage d’un spermatozoïde fonctionnel étant d’environ 25 μm/s, les contractions de l'appareil génital féminin ont un effet bénéfique sur la migration des spermatozoïdes. II.1.7.1.2 Capacitation

Une fois éjaculés et en contact avec les voies génitales féminines, les spermatozoïdes subissent une série de modifications physiologiques au cours de la migration vers leur cible, l'ovocyte. L’une de ces modifications est la capacitation, une reprogrammation fonctionnelle du spermatozoïde. Par l’interaction avec les cellules épithéliales féminines et l’exposition aux lipoprotéines du liquide folliculaire, la surface des spermatozoïdes modifie progressivement ses propriétés fonctionnelles, principalement par échange lipidique (Therien et al. 2001). La perte de cholestérol induit une augmentation de la fluidité de la membrane plasmique (Go et Wolf 1985).

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation

Par exposition au bicarbonate, les protéines de signalisation sont activées par phosphorylation (Visconti et al. 2002) et la mobilité flagellaire devient hyperactive (Ho et Suarez 2001). Il a de plus été démontré que, chez l'homme aussi, le liquide folliculaire exerçait une action chimio-attractive sur les spermatozoïdes nageant librement dans l'appareil génital féminin (Fabri et al. 1998 ; Yao et al. 2000).

II.1.7.1.3 Réaction acrosomique

Une fois le spermatozoïde capacité, il est en mesure d’effectuer une exocytose contrôlée qui, dans ce cas, est appelée réaction acrosomique, puisque les enzymes contenues dans l'acrosome sont libérées au cours de cet événement. Cette exocytose est induite par contact à la fois avec des récepteurs spécifiques de la zone pellucide de l'ovocyte (Wassarman 1999) et avec la progestérone sécrétée par les cellules de la granulosa (Patrat et al. 2000).

II.1.7.1.4 Pénétration Seuls les spermatozoïdes qui ont effectué la réaction acrosomique peuvent pénétrer l'ovocyte et finalement fusionner avec la zone pellucide, c'est-à-dire la membrane plasmique de l’ovocyte. La pénétration de la zone pellucide résulte non seulement d’une lyse localisée par les enzymes de l’acrosome mais également de la motilité du spermatozoïde (Bedford 1998). La fusion de la zone pellucide avec la membrane du spermatozoïde est produite par liaison de protéines de surface spécifiques des spermatozoïdes, dont certaines appartiennent à la famille appelée ADAM (a disintegrin and metalloprotease), au récepteur de l’intégrine sur la membrane cellulaire de l'ovocyte (Bigler et al. 1997).

II.1.7.2 Contributions paternelles à la conception II.1.7.2.1 Activation des ovocytes

Pendant la fécondation, le spermatozoïde fournit à l’ovocyte un signal de reprise de la méïose et d’initiation du programme de développement de l'ovocyte. Ce signal est appelé activation de l’ovocyte, une contribution importante du spermatozoïde à l'initiation du développement embryonnaire (Runft et al. 2002). Pendant des années, il a été postulé que la fixation d'un ligand du spermatozoïde à un récepteur de l’ovocyte, peut-être la fixation susmentionnée ADAM-intégrine, initiait une cascade de signaux dans l'ovocyte aboutissant à une libération de calcium intracellulaire qui activait le métabolisme de l'ovocyte fécondé. Ce modèle supposait un contact et une fusion des membranes des deux gamètes (Williams 2002). Le succès de l’introduction de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI)

301

(Palermo et al. 1992 ; Van Steirteghem et al. 1993) a montré que des mécanismes alternatifs existaient, puisque cette technique n’établit aucun contact extracellulaire spermatozoïde–ovocyte sans activation déficiente de l’ovocyte. Un second modèle suppose donc l'existence de facteurs intracellulaires et solubles du spermatozoïde pouvant activer l'ovocyte sans contact entre les membranes (Swann 1993). II.1.7.2.2 Centre organisateur des microtubules

Le centrosome est indispensable à la division d’une cellule ; il agit comme une matrice dans la production des microtubules, et est donc également appelé centre organisateur des microtubules (COMT). Après décondensation, le centrosome rassemble les deux pronucléi du spermatozoïde et de l’ovocyte. Après la syngamie, le centrosome se dédouble et assemble un fuseau qui guide les chromatides au cours de la division cellulaire (Santhanantan 1997). Chez l'homme, l’hérédité du centrosome est paternelle (Schatten 1994). C’est le spermatozoïde qui apporte le centriole qui sera ensuite transformé en centrosome après la fusion spermatozoïde-ovocyte (Stearns et Kirschner 1994) (Fig. II.1.21). Une fois dans le cytoplasme de l'ovocyte, les microtubules naissent du centrosome et s’allongent dans le cytoplasme. Cette structure microtubulaire est appelée « l’aster du spermatozoïde » en raison de sa morphologie. Il rencontre le pronucléus féminin contenant un jeu haploïde de chromosomes après achèvement de la méïose. Les microtubules transportent alors le pronucléus féminin vers le pronucléus masculin. Après apposition des pronucléi, les chromosomes paternels et maternels se condensent et s'attachent en ligne aux microtubules du fuseau de division. Des déficiences de la fonction du centriole se révèlent être des causes potentielles d’infécondité masculine (Asch et al. 1995 ; Nagy 2000 ; Terada et al. 2004) et d’échec de fécondation, même après ICSI (Nijs et al. 1996 ; Tournaye 2000 ; Westlander et al. 2003). Ces déficiences peuvent aussi expliquer le fort taux de mosaïques chromosomiques observé chez les embryons obtenus par ICSI avec des spermatozoïdes immatures récupérés chez des hommes qui ont une spermatogenèse déficiente (Silber et al. 2003 ; Platteau et al. 2004).

II.1.7.2.3 Génome

Un jeu haploïde de chromosomes est la première contribution mâle à la fécondation et à la conception chez les mammifères. Ce jeu comprend 23 chromosomes obtenus de manière aléatoire, un homme peut donc produire 223 spermatozoïdes chromosomiquement différents, c'est-à-dire 8 388 608. Cependant, du fait de la recombinaison génétique par échange entre chromosomes homologues au cours de la méïose, il n'y a qu'une infime probabilité que deux spermatozoïdes soient génétiquement identiques.

II.1

302

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Fig. II.1.21a–i. Héritage du centrosome et organisation des microtubules pendant la fécondation chez les humains. L'ovocyte mature non fécondé n'a des microtubules que lors de la deuxième fusion méiotique (a), qui est arrêtée en métaphase, orientée radialement, et, chez les humains, asymétrique. Le spermatozoïde introduit le centrosome (dessiné comme une roue dentée a). Après incorporation du spermatozoïde, a b c tous les microtubules sont disposés en faisceaux radiaux autour du spermatozoïde. (b). La position et la forme du centrosome se déduisent de l'aspect observé des microtubules, et la taille du corps cellulaire est montrée par l'éclaircissement du cytoplasme. Les microtubules sont également retrouvés dans le corps médian du second fuseau méiotique (b, c). À mesure que les pronuclei masculin et féminin se décondensent (c), les microtubules astraux du e f d spermatozoïde augmentent de volume et le pronucléus masculin est déplacé hors du cortex et dans le cytoplasme. Le pronucléus féminin se déplace vers le pronucleus masculin (d) comme l’aster du spermatozoïde devient asymétrique. L’apparition de deux touffes de microtubules émanant de la région juxtaposée entre les pronuclei étroitement apposés (e) indique que le centrosome se scinde pendant l'interphase tardive. Les g h i chromosomes maternels et paternels se condensent au moment de la prophase, pendant la prométaphase (f) ils s'alignent, de sorte qu'à la métaphase les génomes parentaux se sont réunis autour de l'équateur du fuseau (g). Un ou deux petits asters se forment à la métaphase à partir du pôle du fuseau associé au flagelle du spermatozoïde. Les pronucléi restent positionnés excentriquement tout au long de la première interphase et jusqu'à la première anaphase mitotique (h). Lors de l'anaphase, les asters mitotiques se forment, grossissent et interagissent préférentiellement avec la région corticale adjacente : ceci déplace le fuseau mitotique vers le centre du zygote. Le repli de clivage se forme initialement en ce point, suggérant que la position de l'aster du spermatozoïde joue un rôle dans la spécification de l'axe du premier clivage (i). Les événements survenant après la métaphase sont extrapolés à partir des zygotes de singe rhésus. Les anomalies observées dans les ovocytes de patientes infécondes comprennent l'impossibilité de porter à terme les processus suivants : (1) incorporation du spermatozoïde (a) ; (2) activation de l'ovocyte (a, b) ; (3) nucléation de l'aster du spermatozoïde (b) ; (4) augmentation de volume de l'aster du spermatozoïde et décondensation pronucléaire (c) ; (5) migration du pronucléus féminin (d, e) ; et (6) progression du cycle cellulaire [de la méiose à l'interphase (a, b) ou de l'interphase à la mitose (e, i)] (Reproduit d’après Dev Biol 165:299–335, 1994. Schatten G : The centrosome and its mode of inheritance : the reduction of the centrosome during gametogenesis and its restoration during fertilization in humans. Copyright 2006, avec l’autorisation d’Elsevier.)

II.1

En plus de cette sélection aléatoire suivie d’une recombinaison, un troisième phénomène induit une expression différente du génome du spermatozoïde, à savoir l’empreinte génomique. (Reik et Walter 2001). Alors que la sélection aléatoire des chromatides et la recombinaison façonnent le génotype, l’empreinte est un modelage supplémentaire du génome. Le phénomène est appelé empreinte car une certaine empreinte est mise sur l'ADN de l'ovocyte ou sur le génome du spermatozoïde qui marque que l'ADN est d’origine maternelle ou paternelle, et qui influence ce que fera le gène à la génération suivante chez les descendants à la fois masculins et féminins. La marque est le résultat de la méthylation allèle-spécifique de l'ADN. Les gènes à empreinte paternelle sont « éteints » lorsqu’ils sont transmis du père à l'enfant, tandis que les gènes à empreinte maternelle sont « éteints » lorsqu’ils sont transmis de la mère à l'enfant. L’em-

preinte a donc pour résultat un marquage réversible mais gamète-spécifique du génome, qui crée une différence fonctionnelle entre les informations génétiques données par chaque parent. Habituellement, les informations des gènes à la fois paternels et maternels sont activement utilisées. Cependant, certains gènes doivent avoir une empreinte maternelle ou paternelle pour fonctionner. Le syndrome de Prader-Willi comme le syndrome de Angelman sont des exemples du concept d’empreinte. Ces deux syndromes résultent d’une délétion de la même région du chromosome 15, mais si la région délétée est héritée du père, l'enfant développera le syndrome Prader-Willi car le gène est « éteint » sur le chromosome 15 hérité de la mère. Si la région délétée est héritée de la mère, l'enfant développera le syndrome d'Angelman car ce gène est « éteint » sur le chromosome 15 hérité du père.

II.1.7 Contributions masculines à la biologie de la conception et de la fécondation

Un autre exemple de l'importance de l’empreinte est la môle hydatiforme complète. Du fait de la perte du génome maternel, compensée par une duplication du génome paternel ou une fécondation polyzoospermique, l'embryon ne développera que des tissus extra-embryonnaires. À l’inverse, en l’absence de contribution paternelle au génome, appelée gynogenèse, les tissus extra-embryonnaires se développent difficilement, mais la masse cellulaire interne devient hypertrophique. Les deux affections montrent clairement que bien que les autosomes hérités contiennent les mêmes séquences d'ADN, ils sont différents en termes d'expression du gène du fait des différences d’empreinte spécifiques d’allèle. La faible performance reproductive des expériences de clonage est un autre exemple de l'importance de l’empreinte spécifique des parents. L’empreinte génomique se modifie au cours du cycle de la vie d'un individu. Quand des cellules germinales primordiales se développent dans les crêtes gonadiques pendant la vie fœtale, toutes les empreintes sont effacées (Ueda et al. 2000). Mais avant la naissance, une méthylation de novo débute et l’empreinte est rétablie (Davis et al. 2000). Bien que les cellules germinales masculines possèdent une empreinte avant même que ne débute la méïose, on peut craindre que l’empreinte ne soit qu’incomplète ou déficiente quand des gamètes immatures ou des gamètes d’hommes présentant une insuffisance testiculaire primaire sont utilisées en procréation assistée (Gosden et al. 2003 ; Lucifero et al. 2004). Bien que des recherches complémentaires dans ce domaine soient urgentes, il n'existe à ce jour aucune preuve solide que la procréation assistée puisse augmenter le risque d’anomalies d’empreinte.

II.1.7.3 Autres attributs des spermatozoïdes II.1.7.3.1 Mitochondries des spermatozoïdes

Les spermatozoïdes ont besoin des mitochondries pour produire l’énergie nécessaire au maintien de la mobilité flagellaire. La plupart des structures du spermatozoïde qui pénètrent dans l’ovocyte lors de la fécondation, à savoir la gaine fibreuse, les doublets de microtubule, les fibres denses externes et les colonnes striées de la pièce connective, sont éliminées du cytoplasme de l’ovocyte. Les mitochondries sont également rejetées après la fécondation et sont noyées dans le cytoplasme de l’ovocyte qui en extrait par dilution l’ADN mitochondrial paternel (ADNmt). Les quelques copies d’ADNmt paternel sont inactivées pendant le développement embryonnaire pré-implantatoire par un mécanisme dépendant de l’ubiquitine (Sutovsky et al. 1996). Cependant, on peut craindre qu’à chaque utilisation de spermatozoïdes déficients en procréation assistée, cette élimination soit incomplète et puisse induire une hétéroplasmie de l’ADNmt (St. John et al. 2004). II.1.7.3.2 ARN des spermatozoïdes

Pendant des années, il a été admis que les spermatozoïdes ne contenaient pas d’ARNm, contrairement aux ovocytes.

303

Cependant, au cours des dernières années, des ARNm, semblables à ceux observés au cours de la spermatogenèse dans le testicule, ont été retrouvés dans les spermatozoïdes matures (Miller et al. 2000). On a même découvert que les spermatozoïdes matures maintenaient une faible activité transcriptionnelle jusqu'à la réaction acrosomique (Naz 1998). Le rôle de ces transcrits reste énigmatique, mais de l’ARNm du spermatozoïde a été détecté dans des ovocytes fécondés (Ostermeier et al. 2004) d’où l’hypothèse que ces ARNm conservés pourraient être utiles aux premières étapes de la fécondation et pourraient contribuer à l'empreinte paternelle.

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II.1

304

II.1 Compréhension de l’anatomie et des fonctions normales Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC (1992) Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 340(8810):17 – 18 Patrat C, Serres C, Jouannet P (2000) Induction of a sodium ion influx by progesterone in human spermatozoa. Biol Reprod 62:1380 – 1386 Platteau P, Staessen C, Michiels A, Tournaye H, Van Steirteghem A, Liebaers I, Devroey P (2004) Comparison of the aneuploidy frequency in embryos derived from testicular sperm extraction in obstructive and non-obstructive azoospermic men. Hum Reprod 19:1570 – 1574 Reik W, Walter J (2001) Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat Rev Genet 2:21 – 32 Runft LL, Jaffe LA, Mehlmann LM (2002) Egg activation at fertilization: where it all begins. Dev Biol 245:237 – 254 Santhanantan AH (1997) Mitosis in the human embryo: the vital role of the sperm centrosome (centriole). Histol Histopathol 12:827 – 856 Schatten G (1994) The centrosome and its mode of inheritance: the reduction of the centrosome during gametogenesis and its restoration during fertilization. Dev Biol 165:299 – 335 Silber S, Escudero T, Lenahan K, Abdelhadi I, Kilani Z, Munne S (2003) Chromosomal abnormalities in embryos derived from testicular sperm extraction. Fertil Steril 79:30 – 38 St. John JC, Lloyd R, El Shourbagy S (2004) The potential risks of abnormal transmission of mtDNA through assisted reproductive technologies. Reprod Biomed Online 8:34 – 44 Stearns T, Kirschner M (1994) In vitro reconstitution of centrosome assembly and function: the central role of gammatubulin. Cell 76:623 – 637 Sutovsky P, Navara CS, Schatten G (1996) Fate of the sperm mitochondria, and the incorporation, conversion, and disassembly of the sperm tail structures during bovine fertilization. Biol Reprod 55:1195 – 1205 Swann K (1993) The soluble sperm oscillogen hypothesis. Zygote 1:273 – 276

II.1

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Chapitre II.2

Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal P. Wieacker

Résumé La différenciation sexuelle et la fécondité masculines sont le résultat d’une cascade de signaux qui inclut des facteurs cellulaires, génétiques et endocriniens. Les manifestations cliniques des anomalies du développement sexuel masculin sont l’hypogonadisme, l’inversion sexuelle et l’état intersexué. Elles peuvent être dues à des anomalies de la détermination et de la différenciation des gonades, à des troubles de la régulation hypothalamo-hypophyso-gonadique et de la biosynthèse des hormones stéroïdes, à des syndromes d’insensibilité aux hormones et à des anomalies des voies d’excrétion. Après l'examen clinique, un bilan endocrinologique est nécessaire pour distinguer l’hypogonadisme hypergonadotrophique de l’insuffisance gonadique primaire, de l'hypogonadisme hypogonadotrophique des troubles pituitaires et hypothalamiques. Le bilan génétique comprend l’analyse des chromosomes, et pour un nombre croissant d’anomalies un dépistage est aujourd’hui possible, par génétique moléculaire. Dans de nombreux cas, notamment ceux d’inversion sexuelle et d’état intersexué, une approche interdisciplinaire du diagnostic et du traitement est nécessaire.

canaux déférents, vésicules séminales et épididymes. En périphérie, la testostérone est convertie en déhydrotestostérone, qui favorise la différenciation de la prostate et des organes génitaux externes. Les anomalies du développement sexuel peuvent intervenir à des niveaux moléculaire, chromosomique, gonadique et somatique, donnant lieu à des dissociations entre ces différents niveaux.

II.2.1.2 Anomalies primaires du développement gonadique Les anomalies primaires du développement gonadique se caractérisent par un hypogonadisme hypergonadotrophique. Elles peuvent résulter d’aberrations chromosomiques et de mutations des gènes. Cependant, dans de nombreux cas, l’anomalie sous-jacente reste inconnue et on suppose l’existence de réorganisations cachées, de mutations inconnues de gènes et de facteurs exogènes.

II.2.1.2.1 Syndrome de Klinefelter

II.2.1.1 Introduction Le développement sexuel est constitué d’une séquence comprenant la détermination gonadique, la différenciation génitale et la production des cellules germinales. Les principes de ce développement sont indiqués dans Fig. II.2.1. Le sexe chromosomique est établi au moment de la fécondation. En présence d’un chromosome Y, les gonades bipotentes se différencient en testicules. La différenciation génitale est un processus endocrinologique principalement sous l’influence de l’hormone anti-müllérienne (AMH) et des androgènes. L’AMH est sécrétée par les cellules de Sertoli et les androgènes par les cellules de Leydig et les surrénales. L’AMH contrôle la régression des canaux müllériens, faute de quoi ces derniers se transforment en trompes utérines, utérus et partie supérieure du vagin. La testostérone favorise le développement des canaux wolffiens en

Le syndrome de Klinefelter est l’anomalie la plus fréquente observée en cas d’azoospermie. Dans environ 85 % des cas un caryotype 47,XXY peut être détecté qui est dû à une non-disjonction méiotique. Le chromosome X supplémentaire est d’origine maternelle dans un peu plus de 50 % des cas (Harvey et al. 1990). Dans environ 15 % des cas, on peut observer une forme mosaïque faite de cellules 46,XY et 47,XXY, ou de cellules avec des chromosomes X supplémentaires. Les nouveaux-nés porteurs d’une formule 47,XXY n’ont pas de dysmorphie particulière. La taille augmente vers l’âge de 5 ans. Chez les adultes, les caractéristiques cliniques comprennent une grande taille, notamment due à la longueur des jambes, une gynécomastie dans 15–30 % des cas et une pilosité axillaire et corporelle réduite. Les testicules sont petits et subissent une hyalinisation progressive avec fibrose des tubes séminifères. Les cellules de Leydig diminuent en nombre, ce qui provoque une baisse de la capacité de synthèse de la testostérone. Sans la procréation médicalement

306

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Crête génitale WT1 SF1 Gonades bipotentes

SRY

DAX1

WNT4

DMRT1,2 SOX9 ATRX

Testicules Cellules de Leydig

Cellules de Sertoli

Androgènes

Virilisation des organes génitaux externes

Différenciation des canaux wolffiens

AMH

Régression des canaux müllériens

Fig. II.2.1. Cascade de la différenciation sexuelle masculine. AMH hormone anti-mullérienne, ATRX thalassémie alpha-retard mental, lié à l’X (alphathalassemia-mental-retardation-X-linked gene), DAX1 région critique DSS ACH sur le chromosome X, gène 1, DMRT double-sex- and mab-3-related transcription factor, SF1 facteur stéroïdogène 1, SOX9 SRY-related HMG-BOX gene 9, SRY région du chromosome Y déterminant le sexe, WT1 Wilms’ tumor 1gene. L’action génique stimulatrice (vert) et action génique inhibitrice (rouge) sont montrées

assistée, l'infécondité est de mise. Les quelques cas de paternité confirmée peuvent être attribués à une forme en mosaïque cachée avec présence de cellules 46,XY dans les gonades. En général, le taux de succès par injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) après extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE) chez les patients porteurs d’un syndrome de Klinefelter semble être faible. Chez 20 patients 47,XXY, Levron et al. (2000) n’ont pu obtenir des spermatozoïdes testiculaires que chez huit d’entre eux, et une grossesse n’est survenue que chez quatre couples. Le risque d’anomalie des gonosomes dans la descendance est d’environ 3%. Le risque d’anomalie des autosomes doit aussi être pris en considération.

II.2 II.2.1.2.2 Syndrome mâle XX

Les hommes XX ont un phénotype masculin, en dépit d’un caryotype 46,XX. La fréquence est de 1 sur 20 000 garçons nouveau-nés. Les caractéristiques cliniques sont semblables à celles du syndrome de Klinefelter avec une gynécomastie, une pilosité de type féminin et une azoospermie, mais la taille est normale. Environ 80 % des cas sont dus à une translocation de la par-

tie terminale de Yp incluant le SRY (région du chromosome Y déterminant le sexe) sur le chromosome X lors de la méiose paternelle (Weil et al. 1994). Par conséquent, les gonades sont des testicules, mais les spermatozoïdes sont absents en raison de l’absence de la région AZF sur Yq. Dans environ 20 % des cas, le SRY n’est pas détectable. Contrairement aux hommes XX positifs pour le SRY, les hommes XX négatifs pour le SRY présentent souvent des malformations génitales telles qu’un hypospadias ou un scrotum bifide. La cause de la masculinité chez les hommes XX négatifs pour le SRY peut être une activation inappropriée de la cascade d’aval du SRY lors de la différenciation testiculaire. Jarrah et al. (2000) ont décrit une parenté consanguine comprenant des hommes XX négatifs pour le SRY et des hermaphrodismes vrais XX, ce qui suggère une hérédité monogénétique.

II.2.1.2.3 Hermaphrodisme vrai

En cas d’hermaphrodisme vrai, les gonades comprennent à la fois des structures testiculaires et ovariennes. Quelques centaines de cas ont été rapportées. Des ovaires et des testicules

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

séparés, ou plus souvent un ou plusieurs ovotestes sont observés. En général, l’hermaphrodisme vrai se présente comme une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades peuvent être situées dans l’abdomen, la région inguinale ou la région labio-scrotale. Les spermatozoïdes sont rares, mais on détecte souvent des follicules. Un utérus bicorne ou unicorne est en général présent, le dernier indiquant la présence d’un testicule ou d’un ovotestis controlatéral. À la puberté les menstruations et le développement des seins surviennent souvent. Dans environ 60 % des cas, un caryotype 46,XX est observé et dans environ un tiers des cas une mosaïque avec une lignée cellulaire contenant un chromosome Y (46,XX/46,XY ou 46,XX/47,XXY) ou des parties de ce même chromosome. Dans une minorité de cas, le caryotype est 46,XY (Queipo et al.2002). L’association XX/XY pourra être une chimère provenant de la fusion d’embryons jumeaux XX et XY, alors que l’on pourrait expliquer l’association XXY/XY par une mosaïque faisant suite à la perte d’un chromosome X dans une lignée de cellules XXY. La plupart des cas de 46,XX sont SRY négatifs et l’induction de la cascade de développement testiculaire d’aval de SRY peut en être la cause. Une mosaïque cachée peut être à l’origine d’un hermaphrodisme XY vrai avec une lignée cellulaire sans chromosome Y dans une partie des gonades. Dans un cas de XY, une mutation post-zygotique de SRY a été observée (Braun et al. 1993).

II.2.1.2.4 Dysgénésie gonadique

La dysgénésie gonadique est une anomalie de la différenciation gonadique hétérogène au plan clinique et génétique. D’un point de vue pathologique, on peut différencier la dysgénésie partielle et complète. Dans la dysgénésie complète, les gonades dégénèrent en bandelettes de tissu conjonctif dépourvu de cellules germinales et de cellules endocrines actives. Le phénotype est féminin, indépendamment du caryotype. En revanche, les gonades de la dysgénésie partielle laissent apparaître des résidus de tissus endocrines. Dans un caryotype masculin, la virilisation peut donc survenir et être plus marquée à la puberté. Dans ce contexte, il faut différencier la dysgénésie gonadique du syndrome de dysgénésie testiculaire (SDT) suggéré par Skakkebaek et al (2001). Sont inclus dans le SDT la spermatogenèse anormale, les testicules non descendus, le cancer du testicule et l’hypospadias. Les autres anomalies testiculaires, comme le syndrome de Sertoli seules dû à des délétions d’AZF, ne sont pas comprises dans le terme dysgénésie gonadique. D’un point de vue génétique, la dysgénésie gonadique provoquée par des aberrations chromosomiques peut être différenciée de la dysgénésie gonadique XX ou XY. Les aberrations numériques sont, dans la plupart des cas, des mosaïques avec lignée cellulaire 45,X et une lignée 46,XY par perte postzygotique du chromosome Y. Les patients ont un phénotype qui peut aller du phénotype féminin du syndrome de Turner classique, en passant par un état intersexué jusqu’au phénotype masculin. Dans de rares cas, la lignée cellulaire primaire est 47,XXY et la perte post-zygotique du chromosome Y induit une mosaïque 46,XX/47,XXY. Les aberrations de structure du chromosome Y ont permi

la localisation du facteur de détermination testiculaire (TDF) sur le bras court du chromosome Y, car la délétion du bras court du Y ou celle de l’isochromosome du bras long du Y entraîne une dysgénésie gonadique. Dans chacune des dysgénésies gonadiques XX et XY, on peut différencier des formes syndromiques ou non syndromiques. Dans les formes syndromiques, la dysgénésie gonadique n’est que l’une des caractéristiques d’une maladie complexe, alors que dans les formes non syndromiques, la dysgénésie gonadique est la seule manifestation de l’anomalie. Il est donc important de se rappeler qu’une mosaïque XY/X extrême peut simuler une dysgénésie gonadique XY si les cellules présentant une monosomie gonosomique sont confinées aux gonades (Röpke et al. 2004). La fréquence de la dysgénésie gonadique XY est d’environ 1 pour 20 000 individus. Le terme syndrome de Swyer doit être réservé à la forme complète ou pure de dysgénésie gonadique XY non syndromique. En raison de l’absence des cellules de Leydig, la production de testostérone est altérée, les canaux de Wolff sont absents, et les organes génitaux externes sont féminins. L’absence de cellules de Sertoli signifie que la production d’AMH est perturbée, ce qui provoque le développement d’un utérus, de trompes utérines et de la partie supérieure du vagin. Le risque de maladie gonadique maligne est d’environ 30 %. Dans environ 15 % des dysgénésies gonadiques XY, on peut détecter une délétion du SRY (Cameron et Sinclair 1997). Ces délétions résultent principalement d’une translocation de matériel du chromosome Y, dont le SRY, sur le chromosome X au cours de la méiose paternelle. Dans un autre groupe de 15 % des cas de dysgénésie gonadique XY, on peut détecter sur le gène du SRY des mutations ponctuelles ou des insertions ainsi que des délétions de quelques nucléotides. La plupart des mutations sont localisées dans le domaine HMG (high mobility group, groupe à mobilité élevée) du SRY. Dans ce contexte, des mutations à pénétrance réduite ont été décrites. En outre, une mosaïque paternelle des mutations du SRY a été démontrée dans quelques cas, avec atteinte de plus d’un membre de la famille. L’étude des formes syndromiques de dysgénésie gonadique XY a permi l’identification d’autres gènes impliqués dans la différenciation gonadique. On peut différencier les gènes du développement précoce de la gonade de ceux de la différenciation testiculaire. Les mutations des gènes du développement précoce de la gonade peuvent conduire à une dysgénésie gonadique XY ou XX, selon le caryotype sous-jacent. Le gène de la tumeur 1 de Wilms (WT1, pour Wilms’s tumor 1) en 11p13 est impliqué dans le développement précoce de la gonade et la différenciation rénale. Des souris transgéniques homozygotes pour des mutations inactivant WT1 sont caractérisées par une agénésie gonadique et rénale (Kreidberg et al. 1993). Chez les humains, les mutations de WT1 sont associées à une dysgénésie gonadique et à une glomérulopathie. Les mutations faux sens ou du codon stop provoquent souvent un syndrome de Denys-Drash, caractérisé par une dysgénésie gonadique mixte et une ambiguïté des organes génitaux chez les patients de caryotype masculin ainsi que l’apparition précoce d’une insuffisance rénale. En revanche, le syndrome de Frasier, plutôt dû à des mutations d’épissage de l’intron 9, est caractérisé

307

II.2

308

II.2

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

par une dysgénésie gonadique complète avec des organes génitaux externes féminins et une insuffisance rénale d’apparition tardive. En outre, le syndrome de Denys-Drash comporte un risque élevé de tumeur de Wilms et un moindre risque de gonadoblastome, à l’inverse du syndrome de Frasier (Konig et al. 1993). Cependant, il faut remarquer que les deux maladies se chevauchent du point de vue de la biologie moléculaire. Les délétions de TW1 peuvent faire partie du syndrome du gène contigu (WAGR) caractérisé par une tumeur de Wilms, une aniridie, des anomalies génitales et un retard mental. Dans ce syndrome, la perturbation de la virilisation peut être expliquée par l’haplo-insuffisance de WT1. Un autre gène impliqué dans le développement précoce de la gonade est le gène du facteur 1 de la stéroïdogenèse (SF-1) en 9q33, qui joue un rôle important dans le développement surrénalien. SF-1 interagit avec WT1 pour promouvoir la production d’AMH, et régule l’expression de certaines enzymes de la biosynthèse des stéroïdes. À ce jour, seules quelques mutations ont été rapportées : une mutation hétérozygote chez un patient atteint d’insuffisance surrénalienne et d’une inversion sexuelle homme-femme, une mutation hétérozygote chez une femme atteinte d’insuffisance surrénalienne, et une mutation faux sens homozygote associée à une inversion sexuelle et une insuffisance surrénalienne (Achermann et al. 1999). La dysgénésie gonadique XY peut aussi être due à des mutations du gène SOX9 en 17q24.3-q25.1 (Wagner et al. 1994). Comme le SRY, SOX9 est un membre des protéines du HMG et promeut à la fois le développement testiculaire et osseux. Les porteurs de mutations de SOX9 sont atteints de dysplasie campomélique, qui se caractérise par un nanisme, une courbure des membres (en particulier des membres inférieurs) et d’autres anomalies. Environ les deux tiers des patients ayant un caryotype XY sont atteints d’une inversion sexuelle homme-femme. Les gonades sont constituées de stroma ovarien ou de tissu testiculaire dysgénésique. Les mutations de SOX9 sont réparties sur toute la longueur du gène, mais la plupart des mutations faux sens sont situées dans le domaine HMG. En outre, un nombre conséquent de patients ont des translocations chromosomiques avec un point de cassure proche du SOX9, ce qui suggère un effet de position. On a supposé que SRY était un désinhibiteur d’un inhibiteur encore non identifié de SOX9. Les rares cas de dysgénésie gonadique XY sont transmis sur un mode récessif lié à l’X et peuvent résulter d’une duplication de la région dénommée : inversion sexuelle dosage sensible (DDS) liée au gène DAX1 localisé en Xp21. Les délétions ou les mutations de DAX1 entraînent une hypoplasie congénitale des surrénales, un hypogonadisme hypogonadotrophique, une azoospermie ou une oligospermie sévère. En revanche, la duplication de DAX1 est associée à une inversion sexuelle homme-femme ou à une ambiguïté des organes génitaux chez les patients dont le caryotype est masculin (Muscatelli et al. 1994). Les gonades sont constituées de stroma ovarien avec ou sans tissu testiculaire. En accord avec l’histologie des gonades, il existe plusieurs types de dérivés de Wolff et de Müller. Il a été suggéré que DAX1 était un antagoniste dose dépendant de SRY. Cependant, une analyse récente de souris KO (knock-out) pour Dax1 indique que DAX1 est en soi également important pour la détermination testiculaire (Meeks et al. 2003).

L’étude de patients ayant des délétions de la région terminale de 9p a permis l’identification de DMRT1 et DMRT2 (doublesex- and mab-3-related transcription factors 1 et 2) localisés en 9p24.3 (Raymond et al. 1998). Les délétions de ces gènes sont associées à une inversion sexuelle ou à une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades deviennent des bandelettes ou des testicules hypoplasiques (Stumm et al. 2000). Il est à noter que l’homologue du DMRT sur le chromosome Z des oiseaux est un gène de détermination testiculaire qui agit selon un mécanisme dose dépendant. Les oiseaux femelles qui ont une association gonosomique WZ n’ont qu’une copie du DMRT alors que les oiseaux mâles pourvus de deux chromosomes Z ont deux copies du DMRT. Un autre gène impliqué dans la différenciation testiculaire est ATRX (alpha-thalassaemia-mental-retardation-X-linked). Ce gène localisé en Xq13-q21 est responsable du remodelage de la chromatine et possède des effets pléïotropiques. Il est impliqué dans les processus cognitifs ainsi que dans la différenciation sexuelle. On a récemment identifié de nombreux syndromes causés par les mutations d’ATRX. Dans le syndrome de Sutherland–Haan, le syndrome de Smith–Fineman et le syndrome de Juberg–Marsidi, on peut observer une inversion sexuelle ou une ambiguïté des organes génitaux. Les gonades sont constituées de tissus testiculaires immatures. Dans un contexte évolutionniste, il est intéressant de constater que, chez les marsupiaux, l’homologue ATRY du chromosome Y est le facteur de détermination testiculaire. La « voie de signalisation Hedgehog », qui joue un rôle clé dans la construction embryonnaire, est aussi impliquée dans la différenciation sexuelle. On a découvert une mutation du gène « Desert Hedgehog » (DHH) localisée en 12q13 qui est associée à une dysgénésie gonadique partielle et à une neuropathie minifasciculaire (Umehara et al. 2000). Dans les testicules, DHH semble contrôler le développement des cellules péritubulaires, les interactions cellulaires Sertoli–Leydig et le développement de la lignée germinale mâle. Récemment, des mutations du gène de la protéine spécifique like-1 du testicule (testis-specific protein-like 1, TSPYL1) en 6q2-q23 ont été identifiées comme cause de dysgénésie testiculaire et d’ambiguïté génitale chez des enfants atteints de dysfonction du sympathique viscéral et de mort subite infantile (Puffenberger et al. 2004). Les aberrations autosomiques ont contribué de façon substantielle à l’identification de gènes impliqués dans la différenciation gonadique, comme cela est le cas pour SRY, WT1, SOX9 et DMRT1/DMRT2. D’autres aberrations compatibles observées en cas d’inversion sexuelle homme-femme sont les délétions 10q25-q26 (Wilkie et al. 1993) et 2q31.1-q31.3 (Slavotinek et al. 1999) ou les duplications partielles du chromosome 1p (Wieacker et al. 1995). Certains cas de duplication du 1p associés à une inversion sexuelle peuvent être expliqués par la duplication de WNT4 car il a été suggéré que WNT4 était un antagoniste de DAX1 (Jordan et al. 2001). Actuellement, la cause de la dysgénésie gonadique XY reste inconnue dans environ 70 % des cas incluant les formes syndromiques de dysgénésie gonadique. L’étude de souris KO constitue une stratégie importante d’identification des gènes responsables.

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

309

la synthèse des androgènes entraînent un pseudohermaphrodisme féminin en cas de caryotype féminin (Fig. II.2.2). Le transport du cholestérol de la membrane externe à la membrane interne des mitochondries se fait par l’intermédiaire de STAR (steroidogenic acute regulatory protein). Les mutations de STAR sont donc associées à une importante réduction des stéroïdes gonadiques et surrénaliens. Les nouveaux-nés atteints présentent une insuffisance surrénalienne sévère avec perte de sel. Les enfants de caryotype masculin ont des organes génitaux externes féminins ou n’ont que de légers signes de virilisation (Lin et al. 1995). La 3β-hydroxystéroïde-déshydrogénase (3βHSD) convertit la prégnénolone en progestérone, la 17-hydroxyprégnénolone en 17-hydroxyprogestérone, la déhydroépiandrostérone en androstènedione. 3βHSD2 localisé en 1p13.1 code pour l’isoenzyme exprimée dans les surrénales et les gonades. En cas de caryotype masculin, les mutations de 3βHSD2 provoquent une insuffisance surrénalienne et des troubles de la virilisation. En revanche, les patients ayant un caryotype féminin présentent souvent une virilisation des organes génitaux externes ou un hirsutisme peut-être provoqué par une production accrue de déhydroépiandrostérone (Pang et al. 1985). Le cytochrome P450C17 codé par CYP17 possède une 17αhydroxylase ainsi qu’une activité 17,20-lyase. Les mutations qui inactivent les deux domaines entraînent une réduction des taux de glucocorticoïdes et de stéroïdes sexuels, et une augmentation des minéralocorticoïdes associée à une hypertonie. Les mutations qui n’inactivent que le domaine 17α-hydroxylase induisent, en cas de caryotype masculin, un hypogonadisme isolé avec des organes génitaux féminins ou une ambiguïté des organes génitaux. La 17β–hydroxystéroïde-déshydrogénase catalyse la conversion de l’androstènedione en testostérone et de l’estrone en estradiol. Les mutations HSD17B3 en 9q22 sont associées à une virilisation perturbée des organes génitaux

II.2.1.2.5 Syndrome des testicules disparaissants

Le syndrome des testicules qui disparaissent est une anomalie hétérogène constituée d’un large spectre clinique allant de l’agonadie à l’anorchidie. On décrit des formes syndromiques et non syndromiques. Le phénotype génital dépend du moment de la régression testiculaire. Un début précoce de la régression testiculaire chez un embryon 46,XY a pour résultat des organes génitaux internes et externes féminins en raison du déficit de production d’androgènes et d’AMH. Ces cas sont cliniquement très semblables à la dysgénésie gonadique XY. En cas de régression testiculaire tardive, on peut observer des structures wolffiennes et müllériennes hypoplasiques ainsi que des ambiguïtés des organes génitaux externes pouvant aller jusqu’à des organes génitaux externes masculins avec anorchidie. L'occurence familiale suggère une transmission autosomique récessive. Il est à noter que les membres affectés d’une même famille peuvent présenter un phénotype variable incluant des inversions sexuelles et des ambiguïtés des organes génitaux (Wieacke et al. 2003). En outre, Mendonca et al. (1994) ont décrit une agonadie chez deux enfants d’une fratrie porteurs respectivement d’un caryotype 46,XY et 46,XX, ce qui suggère aussi une transmission autosomique récessive de cette anomalie.

II.2.1.3 Anomalies de la biosynthèse des hormones stéroïdes La transmission des anomalies de production des hormones stéroïdiennes est autosomique récessive. Les anomalies à l'origine d'une diminution de la production d'androgènes entraînent un pseudohermaphrodisme en cas de caryotype masculin. La différenciation gonadique n’étant pas altérée, il existe une production normale d’AMH dont le résultat est l’absence de structures müllériennes. Les anomalies à l’origine d’une augmentation de Cholestérol

CYP11A1

CYP17

CYP17

17-Hydroxypregnénolone

Pregnénolone

Déhydroépiandrostérone

3ȕHSD

3ȕHSD

3ȕHSD

CYP17 Progestérone

17-Hydroxyprogestérone

CYP17

Androstènedione

CYP19 Estrone

CYP21 CYP21

17HSD

Déoxycorticostérone

Testostérone CYP11B2 Corticostérone

17HSD

11-Désoxycortisol

5Į-réductase

CYP11B2 Cortisol

CYP11B2 Aldostérone

Fig. II.2.2. Voies importantes de biosynthèse surrénaliennes et gonadiques

Dihydrotestostérone

CYP19

Estradiol

II.2

310

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

externes, mais à un hirsutisme, une clitoromégalie et une mue de la voix à la puberté en cas de caryotype masculin. Après stimulation par les gonadotrophines chorioniques humaines (hCG) le rapport androstènedione/testostérone est augmenté (Geisller et al. 1994). La 5α-réductase est responsable de la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone. Les mutations du gène correspondant, SRD5A2 localisé en 2p23, induisent un hypospadias périnéo-scrotal pseudo vaginal (Thipgen et al. 1992). À la puberté, les effets anabolisants de la testostérone sont évidents et une mue de la voix survient. La stimulation par hCG induit une augmentation des taux de testostérone alors que ceux de dihydrotestostérone restent faibles. Les anomalies de la 21-hydroxylase ou du P450C21 codé par CYP21 localisé en 6p21.3 sont les causes les plus fréquentes d’hyperplasie congénitale des surrénales. Environ 90 % des mutations de CYP21 sont des délétions ou résultent d’une conversion génique. On distingue trois tableaux cliniques. En cas d’hyperplasie congénitale des surrénales avec seulement une virilisation, la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en désoxycortisol est bloquée, ce qui induit des taux élevés d’hydroxyprogestérone et faibles de cortisol. La conséquence d’une synthèse défectueuse du cortisol est une hypersécrétion de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH, corticotrophine) dont le résultat est une hyperpigmentation et une surproduction d’androgènes cause d’une virilisation des filles atteintes. En cas d’hyperplasie congénitale des surrénales avec perte de sel, la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone est également bloquée. En plus d’une synthèse défectueuse du cortisol (avec virilisation chez les filles), la sécrétion d’aldostérone est altérée, et en l’absence de traitement, ceci induit une hyperkaliémie et une déshydratation. Dans le syndrome génito-surrénal d’apparition tardive, il existe un large spectre clinique qui va de la dysfonction ovarienne à la virilisation et à la pseudopuberté précoce. Dans cette dernière forme, une homozygotie des mutations modérées ou une hétérozygotie composée ou une hétérozygotie des mutations de CYP21 a été détectée. Environ 5 % des cas de syndrome génito-surrénal sont dus à des mutations de CYP11B1 codant la 11β-hydroxylase (P450C11). L’altération de la synthèse du cortisol provoque une hypersécrétion d’ACTH et une virilisation chez les filles. Chez les garçons et les filles, une production excessive de désoxycorticostérone provoque une rétention d’eau et de sel accompagnée d’une hypertension.

II.2

II.2.1.4 Insensibilité aux androgènes L’action des androgènes est due à une fixation au récepteur des androgènes, dont le gène a été localisé en Xq12 (Wieacker et al. 1987) et cloné à la fin des années 80 (Lubahn et al. 1988). Les mutations du gène du récepteur des androgènes (RA) sont associées à un large spectre de syndromes d’insensibilité aux androgènes (SIA) qui va de femmes ayant des organes génitaux externes féminins en cas d’insensibilité complète aux androgè-

nes, aux patients avec des ambiguïtés des organes génitaux en cas d’insensibilité partielle aux androgènes, et aux hommes ayant des organes génitaux masculins mais une infécondité en cas d’insensibilité minimale aux androgènes. Quigley et al. (1995) ont proposé une classification plus détaillée, en prenant en compte 7 niveaux. Le niveau 1 est caractérisé par des organes génitaux masculins normaux, et les niveaux 6 et 7 par un phénotype féminin avec (niveau 6) ou sans (niveau 7) effets dépendants des androgènes après la puberté. Les niveaux 2–5 décrivent différentes manifestations génitales de l’insensibilité aux androgènes. Le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes (SICA), a une fréquence d’environ 1 sur 20 000, et est caractérisé par des organes génitaux externes féminins. La différenciation normale du testicule permet une production d’AMH normale, dont le résultat est l’absence de trompes utérines et d’utérus et la présence d’un vagin aveugle. Cependant, des ébauches de structures müllériennes peuvent être détectées dans environ un tiers des cas. La défaillance de l’action des androgènes provoque la régression des canaux de Wolff et une non descente testiculaire. Les testicules peuvent être situés dans l’abdomen, le canal inguinal ou les grandes lèvres. De nombreux de patients sont dépistés pendant l’enfance en raison de hernies inguinales. Après la puberté, une aménorrhée primaire, une pilosité axillaire et pubienne rares ou absentes, et un développement normal des seins sont des caractéristiques typiques du SICA. Le développement des seins s’explique par des taux élevés d’estrogènes en raison d’une aromatisation périphérique de la testostérone et d’une inefficacité des androgènes. Le syndrome d’insensibilité partielle aux androgènes (SIPA) comprend un large spectre d’anomalies cliniques. La féminisation testiculaire incomplète, le syndrome de Lubs, le syndrome de Gilbert–Dreyfus et le syndrome de Rosewater décrivent des manifestations de la résistance partielle aux androgènes. Selon la classification de Quigley et al. (1995), le niveau 5 est caractérisé par un phénotype féminin avec une clitoromégalie modérée et un faible degré de fusion labiale postérieure. Dans le niveau 4, on peut voir une structure phallique intermédiaire entre clitoris et phallus, un sinus urogénital et des replis labio-scrotaux. Le niveau 3 est caractérisé par un phénotype masculin prédominant, comportant un hypospadias périnéal, un petit pénis, une cryptorchidie et un scrotum bifide. Les individus appartenant au niveau 2 présentent sans équivoque un phénotype masculin avec seulement des effets modérés d’insensibilité aux androgènes comme un hypospadias isolé. Le risque de tumeur testiculaire augmente dans le SIA, mais on ignore si ce risque est est plus grand que celui lié à la cryptorchidie. Dewhurst et al. (1971) ont estimé le risque de tumeurs malignes entre 5 et 10 %. Rutgers et Scully (1991) ont trouvé des tumeurs malignes dans 9 % des cas de SICA ou de SIPA. À ce jour, plus de 350 mutations du gène du RA ont été détectées chez les patients présentant un SIA (Gottlieb et al. 1998). Les mutations faux sens sont les plus fréquentes, et la majorité d’entre elles ont une spécificité familiale (Wieacker et al. 1998). Une insensibilité minimale aux androgènes (IMA) correspond au niveau 1 et est caractérisée par des organes génitaux masculins normaux, une gynécomastie et une infécondité due à une azoospermie ou à une oligozoospermie sévère.

II.2.1 Anomalies du développement sexuel prénatal

De précédentes études de liaison des androgènes menées sur les fibroblastes de la peau génitale d’hommes inféconds ont suggéré qu’une insensibilité minimale aux androgènes pouvait être à l’origine d’une infécondité masculine. Cependant, seules quelques mutations ont été à ce jour détectées chez les hommes inféconds (Knoke et al. 1999). Yong et al. (1994) ont détecté la mutation faux sens Asn727Lys chez un patient ayant une oligozoospermie sévère. Il est à noter qu’un traitement par les androgènes a amené la normalisation du spermogramme et a restauré la fécondité chez ce patient.

II.2.1.5 Anomalies de l'action de l’AMH Le gène de l’AMH en 19p13.3 est un membre de la famille du facteur de croissance multifonction (TGFβ). La régression des canaux de Müller induite par l’AMH débute juste après l’établissement du sexe testiculaire. L’action de l’AMH nécessite la fonction du récepteur II AMH en 12q13. Les mutations de l’AMH ou de son récepteur (AMHR) provoquent le syndrome de persistance des canaux de Müller (SPCM). Les mutations du récepteur de l’AMH et de l’AMHR2 sont de transmission autosomique récessive. Les patients affectés ont un génotype et un phénotype masculins, mais ils présentent souvent une cryptorchidie, parfois accompagnée d’une hernie inguinale. Les testicules sont très mobiles et prédisposent à une torsion testiculaire. La différenciation des testicules est habituellement normale et les cellules germinales sont présentes si la cryptorchidie n’a pas duré trop longtemps. Toutefois, une aplasie de l’épididyme et de la partie supérieure du canal déférent est souvent associée (Imbeaud et al. 1996). Les mutations du gène de l’AMH, détectées dans 47 % des cas de SPCM isolés, ont le plus souvent une spécificité familiale, et donnent des niveaux très faibles ou non détectables d’AMH. Cependant, l’interprétation des niveaux d’AMH n’est fiable que chez les enfants, car la production d’AMH est normalement inhibée après la puberté. Chez les patients porteurs de mutations de AMHR2, les taux sériques d’AMH sont normaux. Des mutations de AMHR2 ont été détectées chez environ 38 % des patients atteints d’un SPCM isolé. On ignore la cause chez les 15 % de patients restants (Picard 2004).

II.2.1.6 Anomalies de l’axe hypothalamo–hypophyso–gonadique Les anomalies de sécrétion de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou des gonadotrophines sont associées à un hypogonadisme, mais n’ont aucun effet sur le développement sexuel prénatal masculin car la production de testostérone fœtale est stimulée par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Parmi les anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysogonadique, seules les anomalies du récepteur de LH/hCG seront donc discutées puisque l’action de hCG est bloquée par les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH. En cas de caryotype masculin, les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH/hCG sont responsables d’organes génitaux externes féminins ou d’ambiguïté des organes génitaux en raison de l’aplasie ou de l’hypoplasie des cellules de Leydig (Kre-

311

mer et al. 1995). Les structures müllériennes sont absentes car la production d’AMH n’est pas affectée. Ceci diffère de la dysgénésie gonadique XY dans laquelle l’utérus, les trompes utérines et le vagin sont présents. Les mutations inactivatrices du gène du récepteur de la LH/hCG ont une transmission autosomique récessive, alors que les mutations activatrices sont de caractère dominant et provoquent une puberté précoce chez les individus de sexe masculin.

II.2.1.7 Hypospadias et testicule non descendu L’hypospadias et le testicule non descendu peuvent être des symptômes de différents syndromes, mais dans la plupart des cas il s’agit d’anomalies isolées. La fréquence de l’hypospadias est de 1 cas pour 1000 nouveaux-nés. Les malformations associées, en particulier celles de l’appareil urogénital, peuvent être observées dans environ 15 % des cas. Dans la plupart des cas, une hérédité polygénique multifactorielle est suspectée, et le risque de récurrence chez les frères ou les fils est d’environ 6–17 %. Cependant, All´era et al. (1995) ont détecté des mutations du gène du récepteur des androgènes dans 7 % des cas d’hypospadias sévère. En cas d’anomalie complexe, il faut prendre en considération les aberrations chromosomiques et les anomalies mendéliennes. La fréquence des testicules non descendus est d’environ 3–6 % chez les nouveaux-nés. La descente du testicule nécessite l’action des androgènes, et les anomalies de la production d’androgènes ainsi que l’insensibilité aux androgènes sont typiquement associées aux testicules non descendus. Dans de rares situations, une cryptorchidie peut être liée à des mutations du gène de l’insulin-like-3 (INSL) (Tomboc et al. 2000) ou du gène, riche en leucine répétées, du récepteur 8 de la protéine G (L6R8) (Gorlov et al. 2002). La cryptorchidie peut aussi faire partie d’anomalies complexes. Des aberrations chromosomiques ont été détectées dans 2 % des cas de cryptorchidie. Dans la plupart des cas, la cryptorchidie semble toutefois avoir une étiologie polygénique multifactorielle. Le risque de récurrence dans la fratrie est de 10 % en cas d’anomalie isolée.

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II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux are hot spots for ectopic recombination leading to XX maleness. Nat Genet 7:414–419 Wieacker P, Griffin JE, Wienker T, Lopez JM, Breckwoldt M (1987) Linkage analysis with RFLPs in families with androgen resistance syndromes: evidence for close linkage between the androgen receptor locus and the DXS1 segment. Hum Genet 76:248–252 Wieacker P, Missbach D, Jakubiczka S, Albers N (1995) Sex reversal in a child with the karyotype 46,XY, dup(1) (p22.3 p32.3). Clin Genet 49:271–273 Wieacker P, Knoke I, Jakubiczka S (1998) Clinical and molecular aspects of androgen receptor defects. Exp Clin Endocrinol Diabetes

313

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II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux A. Mahmoud, F. Comhaire

Résumé Hormis l’insuffisance testiculaire primaire et le diabète sucré, les affections endocriniennes sont des causes rares mais traitables d’infécondité masculine et de dysfonction érectile. Après traitement de la cause si cela est possible, le traitement par la testostérone induit une puberté et normalise la fonction érectile en cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH). L’infécondité de l’HH est traitée par gonadotrophines, et par assistance médicale à la procréation si nécessaire. Le choix entre agonistes de la dopamine et chirurgie en cas de prolactinome repose sur les caractéristiques tumorales. Les quelques études disponibles indiquent que le dysfonctionnement thyroïdien est associé à une altération de la qualité des spermatozoïdes. Des données récentes suggèrent que l’altération de la spermatogenèse est associée à un « dysfonctionnement infraclinique » des cellules de Leydig. Dans ce cas, un suivi à long terme de la testostérone sérique est recommandé. L’augmentation progressive de l’incidence des anomalies de l’appareil génital masculin, de l’infécondité masculine et du cancer du testicule, suggère un effet délétère de facteurs environnementaux. L’association de ces pathologies est appelée « syndrome de dysgénésie testiculaire, SDT ». Plusieurs études suggèrent que le SDT est causé par des perturbateurs endocriniens synthétiques, principalement des produits chimiques qui ont des effets (anti-)estrogènes-like (xéno-estrogènes).

bant l’axe HHT peut donc induire un dysfonctionnement gonadique masculin. Pour compliquer encore les choses, plusieurs substances exogènes, naturelles ou synthétiques hormonalement actives, les perturbateurs hormonaux ou endocriniens, ont de manière certaine ou supposée une influence sur la fonction gonadique masculine (voir plus loin).

II.2.2.2 Troubles endocriniens Hormis une insuffisance testiculaire primaire (et le diabète sucré chez les patients qui présentent une dysfonction érectile), l’incidence des troubles endocriniens est faible chez les patients qui présentent une infécondité (0,6 à 1,5 %) (WHO 1987 ; Sigman et Jarow 1997) et une dysfonction érectile (Buvat et Lemaire 1997 ; Earle et Stuckey 2003 ; Maatman et Montague 1986). Néanmoins, un traitement, p. ex. de l’hyperprolactinémie, peut entraîner la restauration de la fécondité et de la fonction érectile.

II.2.2.2.1 Hypogonadisme hypogonadotrophique (HH)

II.2.2.1 Introduction La différenciation sexuelle et le développement masculins (Chap. II.1.2) ainsi que la fécondité et la sexualité masculines sont soumis à une stricte régulation endocrinienne par l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire (HHT) (Chap. II.1.5). De plus, des inter-relations existent entre l’axe HHT et d’autres organes endocriniens et non endocriniens. Tout facteur pertur-

La liste des causes de HH est longue (Tableau II.2.1). Une description détaillée de ces affections (p. ex. Melmed 2002) dépasse le cadre de cet ouvrage. Seul un bref résumé destiné à l’andrologue clinicien et les récents progrès avec les références/revues représentatives sont soulignés. Les progrès en génétique moléculaire ont clarifié la cause de certains cas de HH « idiopathique » (Silveira et al 2002 ; de Roux et al 2003 ; Seminara et al 2003). Chez les jeunes patients la présentation la plus fréquente du déficit en gonadotrophines est un retard pubertaire. Une cryptorchidie, un micropénis et/ou un hypospadias peuvent être

II.2

314

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies Tableau II.2.1. Causes d'hypogonadisme hypogonadotrophique Déficit en GnRH Congénital et syndromique Idiopathique Syndrome de Kallmann (avec anosmie/hyposmie) (mutations géniques Kal1, Kal2) Prader-Willi (15q11-q13 anormal) Laurence-Moon Bardet-Biedl Dysplasie septo-optique Hypoplasie congénitale des surrénales (mutation génique du récepteur orphelin de DAX-1) Autres mutations géniques de récepteur orphelin : GPR54 (récepteur couplé à la protéine G) Déficit isolé en LH (syndrome de l’eunuque fécond) Déficit acquis en GnRH Idiopathique post-pubertaire Lésion de la tige pituitaire : Tumeurs Crâniopharyngiome Tumeurs à cellules germinales Hamartome Gliome Métastase Vasculaire, inflammatoire : post-infectieux, irradiation, vascularite, infarctus Traumatisme et hémorragie céphaliques Infiltrant : tuberculose, sarcoïdose, histiocytose Déficit gonadotrope Tumeur/masse pituitaires : adénomes dont les prolactinomes, anévrisme, méningiome Hypophysectomie Selle turcique vide de nature primitive Post-infarctus (apoplexie hypophysaire) Infiltration/abcès hypophysaire : tuberculose, hémochromatose Mutations des gènes des facteurs de transcription hypophysaires (HESX1, LHX3, et PROP-1) Mutations des gènes de l'obésité : leptine, récepteur de la leptine, convertase 1 de la prohormone Mutations des récepteurs de la GnRH Mutations des gènes de la sous-unité β de la LH, FSH Immunoglobulines bloquant l'interaction FSH/récepteur ? (rapporté chez la femme)

II.2

Anomalies fonctionnelles Puberté retardée constitutionnelle Obésité extrême, perte de poids, inanition, malnutrition Stress, effort extrême Médicaments (stéroïdes anabolisants, glucocorticoïdes, androgènes, analogues de la GnRH) Drogues, alcool Hyperprolactinémie Hypothyroïdie Maladies générales (p. ex. insuffisance rénale, diabète mal contrôlé, brûlures graves)

présents à la naissance du fait d’une production insuffisante de testostérone pendant la vie fœtale dans les formes congénitales. La dysfonction sexuelle ou l’infécondité peuvent être le

symptôme initial de HH chez l’adulte. Le diagnostic de HH est établi par la découverte de niveaux bas (ou normaux) de gonadotrophines et de testostérone dans le sang des patients qui présentent une infécondité ou une dysfonction érectile. D’autres examens peuvent être nécessaires pour mettre en évidence de possibles insuffisances hypophysaires simultanées, et des techniques d’imagerie appropriées (p. ex. radiographies pour âge/qualité osseux, tomodensitométrie ou mieux IRM pour les tumeurs et la vacuité de la selle) et des examens génétiques compléteront le bilan diagnostique. En plus de traiter la cause si cela est possible, le traitement par la testostérone permet de déclencher la puberté et d’initier la substitution androgénique (voir Sect. II.4.6.2, Androgènes). Le déclenchement de la spermatogenèse est obtenu au moment où la fécondité est nécessaire, par la gonadotrophine humaine ménopausique (hMG) par voie parentérale associée à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) qui remplace la testostérone pour éviter la suppression de la spermatogenèse (Schaison et al. 1993). L’hormone de stimulation folliculaire pure (FSH, plus coûteuse) peut représenter une alternative à la hMG mais sa supériorité reste à démontrer. Le traitement pulsatile par l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) en cas de déficit en GnRH n’est pas supérieur au traitement par gonadotrophines (Liu et al. 1988). Ces traitements peuvent être associés à des techniques d’assistance médicale à la procréation telles que la fécondation in vitro avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde, qui peut permettre une grossesse avec un très petit nombre de spermatozoïdes (AACE 2002).

Syndrome de Kallmann (environ 1 enfant sur 10 000 nés vivants) Le syndrome de Kallmann est caractérisé par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrophique et d’une anosmie/hyposmie (en particulier pour les odeurs aromatiques). Les cas sporadiques sont plus fréquents que les formes héréditaires (Voorhoeve et Delemarre-van de Waal 2004). L’hérédité autosomique, à la fois récessive et dominante (à pénétrance incomplète), est plus fréquente que la forme « classique » liée au chromosome X (Oliveira et al. 2001). Le gène responsable de la forme de la maladie liée au chromosome X est KAL-1 (chromosome Xp22.3). Il code pour une glycoprotéine, l’anosmine-1, qui est impliquée dans la migration embryonnaire des neurones synthétisant la GnRH et dans la différenciation des bulbes olfactifs (Kottler et al. 2004). Une mutation liée à une perte de fonction du gène du récepteur du facteur de croissance fibroblastique (fibroblast growth factor 1) (KAL-2, chromosome 8p11-p12) a été démontrée comme étant la cause de la forme autosomique dominante (Dode et al. 2003).

Syndrome de Prader–Willi (1 sur 10 000–16 000 enfants nés vivants) Le syndrome de Prader–Willi est caractérisé par une petite taille, une hypotonie musculaire, un appétit excessif avec obésité évolutive, un hypogonadisme, un retard mental, des troubles comportementaux, des troubles du sommeil et des dysmorphies (Holm et al. 1993 ; Burman et al. 2001).

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

II.2.2.2.2 Hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie peut être asymptomatique ou se présenter par une perte de libido/dysfonction érectile accompagnée de symptômes de compression provoqués par une tumeur, p. ex. des anomalies du champ visuel. Le diagnostic repose sur la détection répétée d’un niveau élevé de prolactine sérique. Il faut exclure les médications, p. ex. les neuroleptiques, les antidépresseurs, les antihypertenseurs, et les maladies systémiques (p. ex. hypothyroïdie) comme causes de l’hyperprolactinémie. L’identification des macroprolactinémies (grands complexes protéiques biologiquement inactifs) est cliniquement importante pour éviter des examens et des traitements inutiles en cas d’hyperprolactinémie idiopathique (Hattori 2003). L’IRM est préférable à la tomodensitométrie du fait de sa meilleure définition des très petites lésions de la selle turcique et de sa meilleure définition anatomique avant la chirurgie (Di Sarno et al. 2003). Le choix entre le traitement par agonistes de la dopamine (p. ex. bromocriptine, cabergoline) et la chirurgie dépend de la taille de la tumeur, de son évolution, de sa réponse au traitement médical et de la présence ou non de troubles compressifs sur les structures avoisinantes (Webster 1999 ; Colao et al. 2004 ; Liu et Couldwell 2004).

II.2.2.2.3 Troubles thyroïdiens L’hyperthyroïdie comme l’hypothyroïdie peuvent avoir un effet néfaste sur la fonction gonadique masculine, mais relativement peu d’études sont disponibles sur leurs effets sur la reproduction masculine (revues : Krassas et Pontikides 2004 ; Meikle 2004). Chez les hyperthyroïdiens, les niveaux de testostérone totale, d’estradiol, de protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG), d’hormone lutéinisante (LH) et de FSH ainsi que les réponses des gonadotrophines à la GnRH sont significativement plus élevés que chez les témoins appariés sur l’âge, alors que les taux de testostérone libre sont plus bas (Hudson et Edwards 1992). Le rapport testostérone/estradiol libres chez les hommes hyperthyroïdiens est donc inférieur à la normale (Hudson et Edwards 1992). Les paramètres spermatiques sont fréquemment altérés (Hudson et Edwards 1992 ; Abalovich et al. 1999). Ces anomalies peuvent s’annuler après la correction de l’hyperthyroïdie (Hudson et Edwards 1992 ; Abalovich et al 1999). L’hypothyroidie a été décrite comme étant associée à la fois à l’hypogonadisme hypergonadotrophique (Jaya et al. 1990) et hypogonadotrophique (Meikle 2004). Les paramètres spermatiques, en particulier la mobilité, peuvent être altérés (Corrales Hernandez et al. 1990). Un traitement substitutif par hormone thyroïdienne corrige les anomalies hormonales et améliore les paramètres spermatiques (Jaya et al. 1990). Des lésions gonadiques peuvent être consécutives à un traitement par l’iode radioactif (131I) pour cancer thyroïdien. Hyer et al. (2002) conseillent donc d’envisager la conservation du sperme chez les hommes susceptibles de recevoir des doses cu-

315

mulatives supérieures à 17 GBq. Ceci suppose que la fonction testiculaire de départ soit normale, par conséquent le seuil pour conseiller une conservation du sperme en banque pourrait être encore plus bas, en particulier si un traitement complémentaire par l’131I est probable (Mazzaferri 2002). II.2.2.2.4 Altération de la spermatogenèse et « dysfonction infraclinique » des cellules de Leydig

Une vaste étude bien conçue de Andersson et al. (2004) a montré que le dysfonctionnement de la spermatogenèse est souvent associé à l’altération de la fonction des cellules de Leydig, et que dans 12 à 15 % des cas de diminution de la spermatogenèse, les taux de testostérone étaient inférieurs ou les concentrations de LH plus élevées que chez 97,5 % des hommes féconds. Il s’agit d’un élément important en faveur du concept développé à partir de plusieurs études plus modestes effectuées au cours des 30 dernières années (Andersson et al. 2004 ; revue : de Kretser 2004). Ainsi, un rapport LH/testostérone bas qui diminue lorsque les niveaux de FSH augmentent a été rapporté dans les cas d’infécondité idiopathique (Giagulli et Vermeulen 1988). Ceci suggère une insuffisance des cellules de Leydig compensées chez les hommes hypoféconds (Giagulli et Vermeulen 1988). On ne sait pas actuellement si la production perturbée d’androgènes est la manifestation du syndrome de dysgénésie testiculaire (voir Sect. II.2.2.3) ou le résultat de l’interruption des mécanismes de contrôle local entre les tubes séminifères et les cellules de Leydig (de Kretser 2004). De Kretser (2004) recommande que les taux de testostérone sérique des patients qui présentent une LH élevée mais une testostérone basse à normale soient suivis afin de pouvoir commencer une substitution androgénique appropriée si les patients deviennent franchement hypogonadiques. Andersson et al. (2004) ont également observé que l’estradiol sérique et le rapport estradiol/testostérone étaient élevés chez les hommes inféconds par rapport aux témoins féconds. Chez les patients qui présentent à la fois des taux sériques d’inhibine B et de FSH normaux, il a été montré que l’oligozoospermie était associée à des taux d’estradiol sérique plus élevés que dans le cas de normozoospermie (Mahmoud et al. 1998). Une étude ouverte a montré que le traitement de ces patients par un inhibiteur de l’aromatase améliorait significativement à la fois le déséquilibre hormonal du rapport estradiol/testostérone et l’altération des paramètres du sperme (Raman et Schlegel 2002). Ces constatations peuvent aussi expliquer l’amélioration des paramètres du sperme consécutive au traitement des hommes hypoféconds par tamoxifène (voir Sect. II.4.6.5.2).

II.2.2.3 Rôle des perturbateurs hormonaux Une diminution temporelle de la fécondité du mâle dans l’espèce humaine et la faune sauvage a été documentée dans de nombreuses études. Ces modifications de la fécondité masculine vont de pair avec une incidence accrue

II.2

316

II.2

II.2 Mécanismes des dysfontions et pathologies

de pathologies « endocrino-dépendantes » chez l’homme, y compris l’hypospadias, la cryptorchidie et le cancer du testicule, dénommés collectivement « syndrome de dysgénésie testiculaire » (Skakkebaek et al. 2001, 2003). Une étude récente suggère que le dysfonctionnement des cellules de Leydig pourrait également être une composante de ce syndrome (Andersson et al. 2004). L’incidence d’autres maladies « endocrino-dépendantes » est également en augmentation, p. ex. le cancer de la prostate chez l’homme et le cancer du sein chez la femme. « L’hypothèse estrogène » a été évoquée pour tenter d’expliquer ces tendances. L’hypothèse est que l’exposition croissante à des produits chimiques naturels ou synthétiques, principalement un groupe de substances synthétiques ayant une action semblable aux estrogènes (xéno-estrogènes), est responsable de l’augmentation de ces pathologies. Des études in vitro suggèrent que certains métaux lourds ont également une action semblable à celle des estrogènes (Choe et al. 2003 ; Johnson et al. 2003). L’action sur le récepteur des estrogènes n’est pas le seul mécanisme par lequel les perturbateurs endocriniens exercent leur effet. Certains perturbateurs endocriniens sont (anti-)androgéniques, p. ex. les phthalates (Fisher 2004), et/ou pro-oxydants. De plus, certains hydrocarbures polyaromatiques peuvent inhiber leur propre dégradation et également augmentent la biodisponibilité des estrogènes intrinsèques dans les tissus cibles par inhibition des enzymes impliquées dans l’inactivation des estrogènes (Kester et al. 2002). Une surproduction inappropriée d’inhibine B par les cellules de Sertoli exposées à des agressions environnementales peut également supprimer la spermatogenèse à la fois localement (Bame et al. 1999) et par inhibition de la production de FSH par l’hypophyse (Voglmayr et al. 1990 ; Martin et al. 1991 ; Lovell et al. 2000). Ces expressions comprennent le stress oxydatif (Comhaire et Mahmoud 2003 ; Richthoff et al. 2003), le plomb (Mahmoud et al. 2005) et certains (xéno-)estrogènes (Depuydt et al. 1999 ; Monsees et al. 2000). Il a été démontré que les spermatozoïdes humains exprimaient des récepteurs aux hydrocarbures d’aryl (dioxine), un mécanisme par lequel les dioxines environnementales, les hydrocarbures aromatiques polycycliques et les biphényles polyhalogénés pourraient influencer directement la fonction des spermatozoïdes (Khorram et al. 2004). Pour de plus amples détails concernant les mécanismes d’action et les méthodes de détection des perturbateurs endocriniens voir la revue de Eertmans et al. (2003). De nombreuses expérimentations animales et in vitro sont en faveur de l’hypothèse de la perturbation endocrinienne. Les données émanant d’études chez l’homme sont plus rares. Celles-ci sont résumées plus loin.

in utero [ratio de prévalence 21,3 (intervalle de confiance à 95 % (IC) 6,5–70,1)] (Klip et al. 2002). Une tendance semblable a été rapportée par Roelofs et al. (2004) [odds ratio (OR) 2,6, IC 95 % 0,8–9,1]. Les deux études indiquent que l’hypospadias est fortement associé à un faible poids de naissance, à une grossesse gémellaire ou trigémellaire, à un accouchement avant terme et à l’utilisation des techniques d’assistance à la reproduction. Le risque d’hypospadias est doublé quand la mère avait été exposée à des risques chimiques (pesticides) pendant la gestation (Morera et al. 2004). Une augmentation significative du risque de cryptorchidie mais pas de l’hypospadias a été démontrée chez les fils de femmes danoises travaillant dans le jardinage (OR ajusté 1,67 ; IC 95 % 1,14–2,47). Les risques n’étaient pas augmentés chez les fils d’hommes travaillant dans une ferme ou dans le jardinage (Weidner et al. 1998). L’exposition paternelle à des pesticides a également été rapportée augmenter le risque de cryptorchidie (OR 12,79 ; IC 95 % 2,90–56,43) (Wang et Wang 2002). Des niveaux significativement plus élevés d’heptachloroépoxide (HCE) et d’hexachlorobenzène (HCB) ont été détectés dans le tissu adipeux d’enfants cryptorchides en comparaison avec ceux d’enfants subissant d’autres interventions chirurgicales (Hosie et al. 2000). Les résultats d’une étude cas-témoin de niche sur le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) et sa relation avec hypospadias/cryptorchidie n’ont pas été concluants (Longnekker et al. 2002). Les garçons dont le taux sérique maternel de dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE) était supérieur ou égal à 85,6 μg/L avaient des valeurs d’OR ajustés de 1,3 (IC 95 %, 0,7-2,4) pour la cryptorchidie, 1,2 (IC 95 % 0,6-2,4) pour l’hypospadias et 1,9 (IC 95 %, 0,9-4,0) pour la polythélie. Pour la cryptorchidie et la polythélie, les résultats étaient compatibles avec une association de modeste à moyenne (Longnecker et al. 2002). Dans une étude portant sur 7928 garçons nés de mères participant à l’étude Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood, les femmes végétariennes pendant la grossesse avaient un OR ajusté de 4,99 (IC 95 %, 2,10–11,88) de donner naissance à un garçon porteur d’hypospadias, par rapport aux omnivores (North et Golding 2000). Les végétariennes ont une plus grande exposition aux phyto-estrogènes que les omnivores, ces résultats sont donc en faveur du fait que les phyto-estrogènes (probablement aussi les xéno-estrogènes ou certains déficits nutritionnels non reconnus) pourraient avoir un effet délétère sur le développement de l’appareil reproducteur masculin.

II.2.2.3.2 Puberté II.2.2.3.1 Cryptorchidie et hypospadias

Une augmentation du risque d’hypospadias a été rapportée chez les fils de femmes exposées au diéthylstilbestrol (DES)

Dans la plupart des pays européens, l’âge du début de la puberté et des premières règles a baissé au cours des dernières décennies (Muinich Keizer et Mul 2001). Ceci a été attribué à des facteurs environnementaux, peut-être des xéno-estrogènes.

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

De plus, la puberté précoce est plus fréquente chez les enfants immigrants ou les enfants étrangers adoptés vivant en Europe de l’Ouest que chez les enfants autochtones (Parent et al. 2003). Ce diagnostic est encore souvent non reconnu. Il est important de ne retarder ni le diagnostic, ni le traitement de façon à ne pas compromettre la taille finale du patient (De Monleon 2001). Des taux plus élevés de p,p´-DDE ont été rapportés chez ces enfants en Belgique (Krstevska-Konstantinova et al. 2001). Il a été supposé que le retrait de xéno-estrogènes, du fait de la diminution des taux d’exposition en Europe de l’Ouest par rapport au pays d’origine, pourrait être une cause de puberté précoce chez les enfants immigrants ou les enfants étrangers adoptés (Krstevska-Konstantinova et al. 2001). Bien qu’une autre étude belge ait montré que l’exposition aux hydrocarbures aromatiques polychlorés (PCAH) était associée au retard pubertaire (Staessen et al. 2001 ; Den Hond et al. 2002), la méthodologie et les conclusions de cette étude ont été critiquées (Dhooge et al. 2001 ; Molenberghs et al. 2003). Le développement pubertaire des adolescents vivant dans une banlieue proche de deux incinérateurs de déchets a été comparé à un groupe témoin. Un nombre significativement moindre de garçons de la région polluée a atteint les stades adultes de développement génital et de croissance des poils pubiens. Chez certains garçons, un doublement de la concentration sérique de certains congénères des biphényles polychlorés (PCB) (congénères 138 et 153) a multiplié par 3,5 la probabilité de ne pas avoir atteint le stade adulte de développement génital et de croissance des poils pubiens masculins (p = 0,04). Le volume testiculaire total gauche plus droit était inférieur dans les deux régions polluées à celui observé dans la région témoin (42,4 mL vs 47,3 mL, p = 0,005) mais n’était pas lié à l’exposition actuelle des adolescents aux PCAH.

317

II.2.2.3.3 Infécondité masculine Des inquiétudes sont apparues concernant le taux de naissances faible et décroissant de nombreux pays industrialisés, où jusqu’à 5–6 % des enfants naissent aujourd’hui par assistance médicale à la procréation (Jensen et al. 2002). Savoir si cette diminution est due à des modifications sociales ou à des facteurs environnementaux requiert de plus amples recherches, bien que des tendances similaires aient été observées dans la faune sauvage. Une méta-analyse de Carlsen et al. (1992) des publications principalement d’Europe et d’Amérique du Nord, a montré que la concentration globale des spermatozoïdes a diminué de moitié sur une période de 50 ans. L’analyse de Carlsen a provoqué de nombreux débats. Dans une nouvelle analyse de cette étude, Swan et al. (1997) ont trouvé que le déclin pourrait être en fait encore plus important chez les hommes européens. Une autre interprétation des données de Carlsen indique que la concentration des spermatozoïdes était en fait en augmentation et qu’elle n’avait commencé à décliner qu’après 1980 (Becker et Berhane 1998). En accord avec cette dernière interprétation, des données d’autopsie chez plus de 20 000 hommes japonais entre 1948 et 1998 ont montré que le poids testiculaire a augmenté de manière générale jusqu’à ce qu’il commence à diminuer chez les garçons nés après 1960. Les mêmes auteurs ont découvert que le déclin du poids testiculaire lié à l’âge s’était notablement accéléré au cours de cette période et que le début de l’augmentation du poids testiculaire des garçons survenait à un âge progressivement plus jeune (Fig. II.2.3, Mori et al. 2002). Ceci est en accord avec l’observation d’une diminution de l’âge de la puberté rapportée dans de nombreuses études. Une baisse de la qualité du sperme a également été constatée par diverses études au cours des dernières années dans différents pays d’Europe, baisse qui n’est pas uniforme géographiquement (Auger et al. 1995 ; Irvine et al. 1996 ; Paulsen et al. 1996 ; Van Waeleghem et al. 1996). Par rapport à des hommes jeunes d’une grande ville en Belgique, une concentration

22 21

Poids testiculaire (g)

20

Fig. II.2.3. Évolution du poids testiculaire chez les hommes japonais (reproduit d’après Mori et al. 2002 avec l’autorisation de Blackwell)

19 18

II.2

17 16 15 14 10

20

30

40 Âge

50

60

70

318

II.2

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

plus faible des spermatozoïdes et un taux de testostérone sérique plus bas ont été observés chez des hommes jeunes d’une zone agricole, accompagnés de taux plus élevés de DDT chez les femmes de la même région (Dhooge et al. non publié). Les hommes intoxiqués par les PCB et les dibenzofuranes polychlorés à Taiwan (exposition de Yucheng) avaient une augmentation des formes anormales des spermatozoïdes, une incidence plus élevée d’oligozoospermie, et leurs spermatozoïdes avaient une capacité plus réduite que les témoins à pénétrer les ovocytes d’hamster (Hsu et al. 2003). Les données provenant d’hommes hypoféconds indiquaient une relation dose-réponse inverse entre le PCB-138 et la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes. Des preuves limitées de relation inverse entre à la fois les PCB totaux et les PCB du groupe 3 (inducteurs enzymatiques du cytochrome P450) et la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes ont été observées, ainsi que des preuves limitées d’une association inverse entre p,p´-DDE et mobilité des spermatozoïdes (Hauser et al. 2003). Une étude de population d’une zone agricole (Missouri, USA) a identifié plusieurs herbicides couramment utilisés tels que l’alachlor (30,0 ; IC 95 % 4,3–210), l’atrazine (OR 11,3 ; IC 95 % 1,3–98,9) et l’insecticide diazinon (OR 16,7 ; IC 95 % 2,8–98,0) comme étant associés à la diminution de la qualité du sperme (Swan et al. 2003). Des PCB ont été détectés dans le plasma séminal d’un groupe d’hommes indiens inféconds mais pas chez les témoins, et la concentration des esters de phthalates était significativement plus élevée chez les hommes inféconds (Rozati et al. 2002). La même étude a montré que les numérations totales de spermatozoïdes mobiles chez les hommes inféconds étaient inversement proportionnelles à leurs concentrations en xénoestrogènes dans le plasma séminal, et étaient significativement inférieures à celles des témoins respectifs (Rozati et al. 2002). Des relations dose-réponse négatives avec un ou plusieurs paramètres spermatiques ont été rapportées chez les hommes hypoféconds pour le monobutyl phthalate et le monobenzyl phthalate urinaires (Duty et al. 2003a). Des taux urinaires de monoéthyl phthalate aux niveaux de ceux de l’environnement ont été associés à une augmentation des lésions de l’ADN des spermatozoïdes (Duty et al. 2003b). D’autres substances rapportées comme étant liées à la réduction de la qualité ou de la capacité fécondante des spermatozoïdes sont le chlordécone (képone), le méthamidophos, le captan, le 2,4-D, dibromochloropropane, le dibromure d’éthylène et le glyphosate (Cocco 2002). L’exposition professionnelle à l’éthylparathion et au méthamidophos semble avoir un effet néfaste modéré sur la concentration et la mobilité des spermatozoïdes (Padungtod et al. 2000). Des données des Pays-Bas indiquent que l’exposition paternelle aux pesticides est associée à une diminution des taux de fécondation et d’implantation en cas de fécondation in vitro pour infécondité (Tielemans et al. 1999, 2000). Le délai nécessaire pour concevoir n’était pas augmenté chez les couples présentant une exposition paternelle au di(2-éthylhéxyl)phthalate à un taux moyen d’exposition < 0,5 mg/m3 (Modigh et al. 2002).

II.2.2.3.4 Sexe Ratio

Certaines données indiquent une diminution de la proportion d’enfants de sexe masculin à la naissance en Europe (Martuzzi et al. 2001). La diminution des naissances masculines par rapport aux féminines a été rapportée après exposition à des taux élevés d’hexachlorobenzène (Jarrell et al. 2002). L’exposition des hommes au 2,3,7,8-tétrachlorodibenzoparadioxine (TCDD) au cours de l’accident de Seveso en Italie (Pesatori et al. 2003) et lors d’expositions professionnelles (Ryan et al. 2002) a été reliée à une baisse du nombre de garçons comparés aux filles chez leurs descendants. Aucune association significative n’a été trouvée entre la pollution environnementale et la proportion des naissances masculines en Italie pendant la période 1989–1993 (Figa-Talamanca et al. 2003). Une analyse du sexe ratio sur 250 années en Finlande n’est pas en faveur de l’hypothèse selon laquelle les estrogènes environnementaux agricoles ou industriels joueraient un rôle significatif dans les modifications du rapport nombre de garçons/filles (Vartiainen et al. 1999). II.2.2.3.5 Cancer de la prostate

Des études indiquent que l’exposition périnatale à des composés estrogéniques peut induire des anomalies de la taille de la prostate adulte et augmenter l’incidence des prostatites (Stoker et al. 1999). L’inflammation chronique de la prostate est considérée un facteur prédisposant au cancer de la prostate (De Marzo et al. 2003). Une méta-analyse a montré que l’exposition professionnelle aux pesticides est associée à un risque accru de cancer de la prostate chez les agriculteurs (Keller-Byrne et al. 1997). La plupart des études les plus récentes confirment cette association. Bien que les hommes chargés de répandre des pesticides en Floride aient constamment et significativement été en meilleure santé que la population générale, la mortalité par cancer de la prostate [rapport de mortalité standardisé (RMS) 2,38 ; IC 95 % 1,83– 3,04] était significativement augmentée (Fleming et al. 1999). Des risques accrus ont été observés chez les agriculteurs exposés à des insecticides et acaricides organochlorés (OR 2,5 ; IC 95 % 0,4–4,2), plus spécifiquement le DDT (OR 2,1 ; IC 95 % 1,2–3,8), et le dicofol (OR 2,8 ; IC 95 % 1,5–5,0), dont les effets n’ont pu être complètement individualisés (Settimi et al. 2003). Une étude pilote à montré que l’oxychlordane et le PCB 180 étaient associés à un risque accru de cancer de la prostate (Ritchie et al. 2003). Il n’a pas été trouvé de lien entre la mortalité par cancer de la prostate et du testicule et une exposition environnementale supposée au p,p´-DDE aux États-Unis (Cocco et Benichou 1998). Des corrélations allant de modérées à élevées ont été observées au Brésil entre les ventes de pesticides et la mortalité par cancer de la prostate (Koifman et al. 2002). Les quantités d’atrazine et de captan utilisées en Californie centrale étaient positivement corrélées à l’incidence du cancer de la prostate chez les hommes noirs mais pas chez les hommes blancs (Mills 1998).

II.2.2 Troubles endocriniens et rôle des perturbateurs hormonaux

La contamination par le TCCD après l’accident de Seveso en Italie n’a pas eu d’effet sur la mortalité par cancer de la prostate (Bertazzi et al. 2001). Les ouvriers agricoles hispano-américains présentant des niveaux relativement élevés d’exposition aux pesticides organochlorés (lindane et heptachlor), aux pesticides organophosphorés (dichlorvos), aux herbicides fumigants (méthyl bromide), ou contenant de la triazine (simazine) avaient un risque élevé de cancer de la prostate par rapport aux travailleurs présentant des taux d’exposition plus faibles (Mills et Yang 2003). Une étude a rapporté une incidence de cancer de la prostate plus faible que prévue chez les hommes environnementalement exposés aux PCB (Rapport d’incidence standardisé = 0,83 ; IC 95 % 0,69–0,97) (Pavuk et al. 2004).

II.2.2.3.6 Cancer du testicule

Des taux élevés de cis-nonachlordane ont été rapportés chez des patients qui présentaient un cancer du testicule (Hardell et al. 2003). Les mères de ces patients avaient des concentrations significativement augmentées de la somme des PCB, hexachlorobenzène (HCB), trans- et cis-nonachlordane et de la somme des chlordanes. Chez les mères des cas, la somme des PCB donnait un OR de 3,8 (IC 95 % 1,4–10). Les odds ratios étaient également augmentés pour l’HCB (OR 4,4 ; IC 95 % 1,7–12), le trans-nonachlordane (OR 4,1 ; IC 95 % 1,5–11) et le cis-nonachlordane (OR 3,1 ; IC 95 % 1,2–7,8) (Hardell et al 2003). Au Brésil, des corrélations modérées à élevées ont été observées entre les ventes de pesticides et l’infécondité, ainsi qu’avec la mortalité par cancer du testicule et de l’ovaire (Koifman et al. 2002).

II.2.2.3.7 Testostérone sérique et dysfonction érectile L’exposition à des agents environnementaux a été rapportée comme facteur de risque de dysfonction érectile chez les hommes argentins (OR 7,1 ; IC 95 % 1,5–33,0 pour les pesticides ; OR 12,2 ; IC 95 % 1,2–124,8 pour les solvants) (Oliva et al. 2002). Une étude belge indique que l’andropause, également dénommée déficit androgénique partiel de l’homme vieillissant (PADAM), pourrait être en partie due à une accumulation excessive de pesticides organochlorés (Legros et al 2003). Les hommes ayant des concentrations de p,p´DDE > 5 μg/L avaient un taux calculé de testostérone libre (43,3 ± 14,1 μg/L) inférieur à celui des hommes qui avaient des p,p´DDE < 5 μg/L (59,6 ± 23,2) (Legros et al. 2003).

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II.2

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II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

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321

II.2

322

II.2 Mécanismes de dysfonctions et pathologies from 20 adult patients with signs of maldevelopment of the testis. APMIS 111:1 – 9 Staessen JA, Nawrot T, Hond ED, Thijs L, Fagard R, Hoppenbrouwers K, Koppen G, Nelen V, Schoeters G, Vanderschueren D, Van Hecke E, Verschaeve L, Vlietinck R, Roels HA (2001) Renal function, cytogenetic measurements, and sexual development in adolescents in relation to environmental pollutants: a feasibility study of biomarkers. Lancet 357: 1660 – 1669 Stoker TE, Robinette CL, Cooper RL (1999) Perinatal exposure to estrogenic compounds and the subsequent effects on the prostate of the adult rat: evaluation of inflammation in the ventral and lateral lobes. Reprod Toxicol 13:463 – 472 Swan SH, Elkin EP, Fenster L (1997) Have sperm densities declined? A reanalysis of global trend data. Environ Health Perspect 105:1228 – 1232 Swan SH, Kruse RL, Liu F, Barr DB, Drobnis EZ, Redmon JB, Wang C, Brazil C, Overstreet JW (2003) Semen quality in relation to biomarkers of pesticide exposure. Environ Health Perspect 111:1478 – 1484 Tielemans E, van Kooij R, te Velde ER, Burdorf A, Heederik D (1999) Pesticide exposure and decreased fertilisation rates in vitro. Lancet 354:484 – 485 Tielemans E, van Kooij R, Looman C, Burdorf A, te Velde E, Heederik D (2000) Paternal occupational exposures and embryo implantation rates after IVF. Fertil Steril 74:690 – 695 Van Waeleghem K, De Clercq N, Vermeulen L, Schoonjans F, Comhaire F

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II.2.3 Infection/inflammation de l’appareil génital mâle responsable d’anomalies des paramètres spermatiques C. Depuydt, A. Mahmoud, K. Everaert

Résumé Les effets de l’infection/inflammation des glandes accessoires (IGAM) sur la fécondité masculine dépendent du type de pathogène, de la forme aiguë versus chronique de l’atteinte, et de l’organe affecté. Les mécanismes par lesquels l’IGAM altère la capacité fécondante des spermatozoïdes sont raisonnablement bien connus. Les dégâts provoqués par les concentrations anormales de cytokines, de facteurs de croissance et de dérivés actifs de l’oxygène altèrent la membrane et l’ADN des spermatozoïdes. Habituellement, un traitement antibiotique n’aboutit pas à une restauration de la fonction de la glande accessoire et de la capacité fécondante des spermatozoïdes. Un traitement complémentaire par des nutriceutiques anti-oxydants et, parfois, une assistance médicale à la procréation, peuvent être indiqués.

II.2 II.2.3.1 Introduction Les cliniciens qui traitent les hommes hypoféconds sont confrontés à des patients qui présentent une infection des glandes accessoires (IGAM) de façon fréquente (WHO 1987 ; Rowe et al. 2000). Depuis un certain temps, l’IGAM a été acceptée comme diagnostic étiologique si les paramètres sper-

matiques montrent des anomalies, y compris l’azoospermie. Selon l’OMS, le diagnostic d’IGAM comme cause d’infécondité est posé si un patient a des paramètres spermatiques anormaux et si certains critères sont remplis dans les antécédents, à l’examen clinique, et à l’analyse d’urine et/ou de l’éjaculat (voir Chap. I.3.13). L’IGAM peut être la cause d’une infécondité du couple non seulement par ses effets directs sur la capacité fécondante des spermatozoïdes, mais aussi par des effets sur la partenaire (Eggert-Kruse et al. 1997 ; Rowe et al. 2000). La controverse persistante au sujet de ce point de vue (Tomlinson et al. 1993) peut être liée à des problèmes de définition du diagnostic d’IGAM, et au fait que souvent le traitement antibiotique des hommes inféconds ayant une IGAM ne restaure pas la fécondité (Comhaire et al. 1986 ; Branigan et Muller 1994 ; Yanushpolsky et al. 1995). Il semble qu’il y ait moins de désaccords quant à l'impact de la maladie en terme de biochimie et de qualité fonctionnelle des spermatozoïdes. De plus, la plupart des anomalies fonctionnelles causées ne sont pas évidentes sur « l'analyse classique du sperme », ce qui explique pourquoi certains auteurs sont incapables de relier l'infection des glandes sexuelles accessoires mâles à l’infécondité (Comhaire et al. 1999). De nombreux pathogènes différents ainsi que d'autres facteurs influencent le degré d'altération de la fécondité chez les patients qui présentent une IGAM : bactéries, virus, globules blancs, inflammation, obstruction, site de l'infection et facteurs immunologiques.

II.2.3 Infection/inflammation de l'appareil génital mâle responsable d’anomalies des paramètres spermatiques

Tous ces facteurs semblent jouer un rôle pathologique, mais des preuves de causalité manquent pour certains (Wolff 1998), et il a été suggéré qu’une causalité multifactorielle synergique était en jeu (Chap. I.3.3). Enfin, le terme d’IGAM ne se rapporte pas à une maladie spécifique d’organe. Il ne différencie pas la maladie aiguë de l’infection chronique, l’infection de l’inflammation, ni les maladies spécifiques d’organes comme la prostatite de l'épididymite.

II.2.3.2 Facteurs causaux et rôle des cytokines Le sperme humain contient des cytokines dont les effets sur la qualité du sperme et les fonctions des spermatozoïdes font encore l’objet de recherches. Il est maintenant bien compris que les cytokines agissent rarement de façon isolée mais plutôt par induction ou inhibition d'autres cytokines, au sein d’un réseau auquel répondent les cellules (Wilson et al. 1998). Les cytokines inflammatoires sont produites par les globules blancs (GB), principalement les macrophages, en réponse aux antigènes étrangers, aux germes pathogènes et également en cas d'inflammation chronique (activation immunologique). Les initiateurs d'infection sont des pathogènes (Wilson et al. 1998) qui peuvent provenir du tractus urinaire ou être transmis sexuellement (Ness et al. 1997) (voir Chap. II.2.4).

II.2.3.2.1 Bactéries et virus

Escherichia coli, Proteus spp, Klebsiella et Streptococcus du groupe D sont des pathogènes fréquents de l’arbre urinaire (Comhaire et al. 1980). En cas d’infection bactérienne aiguë des glandes sexuelles accessoires mâles, des altérations évidentes des paramètres du sperme, dont la mobilité et la morphologie, de la capacité fécondante des spermatozoïdes, et des marqueurs biochimiques du plasma séminal sont observées (Gonzales et al. 1989 ; Depuydt et al. 1998b ; Wolff et al. 1990 ; Diemer et al. 2000). Des numérations élevées d’E. coli et d’autres germes pathogènes peuvent provoquer une altération directe des spermatozoïdes in vitro (Tableau II.2.2). D’autres pathogènes importants de l'appareil urogénital sont Chlamydia trachomatis, les mycoplasmes, staphylocoques et entérocoques (Huwe et al. 1998). Il est prouvé qu’E. coli, les mycoplasmes et Chlamydia trachomatis sont en mesure d’inhiber la réaction acrosomique (Köhn et al. 1998 ; Jungwirth et al. 2002), cependant, la littérature n’a pu démontrer une diminution de la capacité fécondante des spermatozoïdes in vivo. Nous avons rapporté une réduction de la probabilité de fécondation après insémination intra-utérine chez des patients avec une infection à Chlamydia trachomatis (Everaert et al. 2003). En résumé, l'impact de germes pathogènes en cas d'infection aiguë est évident, mais le rôle de l'infection chronique reste débattu (Purvis et Christiansen 1993 ; Huwe et al. 1998). De plus, la seule présence de micro-organismes dans le sperme est un critère insuffisant pour poser le diagnostic d’infection de l’appareil génital mâle. La mesure des concentrations de cytokines

323

Tableau II.2.2. Impact potentiel des bactéries sur la fécondité chez les patients qui présentent une IGAM In vitro

In vivo

Commentaires

Gram négatif

+

Gram positif

–

Candida

±

Chlamydia trachomatis

±

– – – –

Neisseria gonorrhoeae

±

±

Obstruction

Ureaplasma urealyticum

±

±

Peuvent s’attacher aux spermatozoïdes

Mobilité et viabilité

– Effet mécanique ? Facteur féminin Plus souvent dans l’azoospermie obstructive Peuvent s’attacher aux spermatozoïdes

peut indiquer de façon plus précise une phase initiale d'infection/inflammation. On doit aussi souligner que l’infection bactérienne n’est pas le seul facteur en mesure d’induire un nombre élevé de globules blancs et une infécondité. D'autres facteurs, dont la présence d'une proportion élevée de spermatozoïdes anormaux, de toxines chimiques et environnementales, ainsi que les infections virales, peuvent provoquer une réaction immunobiologique similaire. Le rôle des levures, d’autres champignons et des virus n’a guère été évalué jusqu’à présent, du fait de difficultés expérimentales et de leur discutable signification clinique.

II.2.3.2.2 Inflammation

Une infection, un traumatisme, une allergie, une lésion neurologique, des facteurs chimiques (p. ex. métabolites de la fumée de cigarette ; Mahmoud et al. 1998b) et mécaniques peuvent conduire à une inflammation durable des organes pelviens, qui peut persister après l'élimination de l'agent étiologique. Ceci peut être lié à une infécondité par les effets des cytokines. Les interleukines et les facteurs de croissance sont produits en réponse à l'infection et aux lésions tissulaires, ou par des bactéries, et il a été prouvé qu’ils exercent des effets délétères sur la capacité fécondante des spermatozoïdes.

II.2 II.2.3.2.3 Cytokines

Les pathogènes qui s’infiltrent stimulent la production d'interleukine-8 (IL-8) par les macrophages (Yoshimura et al. 1987). Il a été rapporté que cette cytokine exerçait un effet négatif sur la capacité fécondante des spermatozoïdes (Buch et al. 1994 ; Rajasekaran et al. 1995). Une concentration élevée dans le plasma séminal des IL-8 est considérée comme un marqueur sensible d'une infection génitale silencieuse

324

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

IGAM

Fig. II.2.4. Revue composite de certains des effets de l'infection sur la fonction des · Vésicules séminales : vol éjac ↓ glandes sexuelles accessoires, · Prostate : ↓ capacité de réduction Cellules tissulaires la production de dérivés actifs ↓ muramidase Endothélium ↑ viscosité de l'oxygène, de cytokines et de 2 · Épididyme : ↓ α-glucosidase facteur de croissance des hépatocytes et les modifications des IL-1 fonctions des spermatozoïdes PN 4 1 Infection (adapté d’après Depuydt et al. Th 1998b). L'IL-1 est produite par de nombreux types de cellules en réponse à une lésion, à une Bactéries IL-10 infection ou à des antigènes. 5 Virus 3 B Elle a un effet sur de nombreuM ses cellules et processus : (1) les PN métaboliquement activés HGF se déplacent vers le site de proIL-8 IL-6 duction de l'IL-1 par chimiotaxie (flèche pointillée) ; (2) dans AFC DAO l'endothélium, les molécules 6 d'adhésion et procoagulantes · mitogène sont induites et la perméabilité · motogène est augmentée. · morphogène . ↓ PUFA . Lésion de l’ADN des spermatozoïdes (réparation tissulaire) (3) La sécrétion de prosta. ≠ Modification de la réaction acrosomique glandines et l'activité cytocide augmente dans les macroInfécondité phages. Le chimiotactisme est également stimulé ((flèche pointillée). (4) La prolifération des cellules Th, des récepteurs de l'IL-2 et des cytokines est augmentée. (5) La prolifération et la différenciation des cellules B en cellules productrices d'anticorps sont stimulées et régulées (6) par d'autres cytokines. [AFC Cellules productrices d'anticorps, B Lymphocyte B, HGF facteur de croissance de l’hépatocyte (facteur de diffusion), IL-1 interleukine 1, IL-6 interleukine 6, IL-8 interleukine 8, IL-10 interleukine 10, M macrophage, PN polynucléaires, PUFA acides gras polyinsaturés, DAO dérivés actifs de l'oxygène] Inflammation Lésion tissulaire

II.2

(Eggert Kruse et al. 2001), et pour le diagnostic d’IGAM (Koumantakis et al. 1998). La lésion tissulaire causée par l'infection provoque une réaction inflammatoire qui stimule la production d'interleukine-1 (IL-1), ce qui induit plusieurs effets dans le proche environnement (Arend et Dayer 1995). L’interleukine-1 stimule les polynucléaires neutrophiles à sécréter, entre autres, à la fois de l’IL-8 et des dérivés actifs de l'oxygène. L’interleukine-1 stimule aussi les macrophages, qui sont la principale source d’IL-8 et qui sécrètent aussi l’IL-6 et le facteur de croissance de l’hépatocyte (également dénommé facteur de diffusion) (Depuydt et al. 1998a). L’interleukine-6 interagit avec les lymphocytes B qui se transforment en cellules productrices d’anticorps (Hirano 1998). Ces anticorps sont dirigés contre les pathogènes envahisseurs, mais ils peuvent aussi perturber les fonctions des spermatozoïdes (Fig. II.2.4) (Depuydt et al. 1998b). Il a été démontré que des cytokines particulières, p. ex. IL-6, pouvaient provoquer des lésions de la membrane (Yamauchi Takihara et al. 1995), ce qui pourrait réduire la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes. Des taux élevés d’IL-6 dans le plasma séminal sont également liés à une IGAM (Comhaire et al. 1994 ; Shimoya et al. 1995 ; Eggert-Kruse et al. 2001 ; Friebe et al. 2003). Au cours des dernières années, divers facteurs de croissance et cytokines ont été mesurés dans le plasma séminal : le facteur de croissance de l’hépatocyte (HGF), IL-1α,

IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, le facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor-α, TNF-α), le récepteur de type I et II du TNF soluble (sTNF), et plusieurs autres récepteurs solubles (sR) tels que sR IL-2, sR IL-6, et le récepteur antagoniste de l'IL-1(RA) (Comhaire et al. 1994 ; Rajasekaran et al. 1995 ; Depuydt et al. 1996 ; Gruschwitz et al. 1996 ; Dousset et al. 1997 ; Denison et al. 1999 ; Huleihel et al. 1999). Cependant, les études des effets des cytokines et des facteurs de croissance sur la fonction des spermatozoïdes ont donné des résultats quelque peu contradictoires (pour une revue voir Depuydt et Comhaire 1998). Le développement des réseaux de cytokines appropriées pour combattre l’infection dépendra de la nature du micro-organisme infectant et du capital génétique de l'individu. Il a été montré que de nombreux gènes des cytokines présentent un polymorphisme des régions non codantes, qui peuvent contrôler le taux de production de cytokines. Il est admis que ces différents réseaux de cytokines peuvent rendre les individus plus ou moins résistants à des infections particulières (Westendorp et al. 1997). Ainsi, les hommes atteints de prostatite chronique non bactérienne/syndrome douloureux pelvien sont plus susceptibles d’exprimer le génotype associé à une faible production d’IL-10 par rapport aux témoins en bonne santé (Shoskes et al. 2002).

II.2.3 Infection/inflammation de l'appareil génital mâle responsable d’anomalies des paramètres spermatiques Tableau II.2.3. Durée du contact entre les spermatozoïdes et différents organes, leurs sécrétions ou composants cellulaires Testicule : 74 jours Épididyme : 7–14 jours Canal déférent : secondes Vésicules séminales, prostate, urètre : secondes Éjaculat : quelques minutes à heures Wolff (1995)

II.2.3.2.4 Site de l'infection

La causalité directe entre l'infection et l’infécondité dépend fortement de la durée de contact entre les facteurs inflammatoires (p. ex. globules blancs, dérivés actifs de l’oxygène, cytokines) et les spermatozoïdes, qui diffère selon les organes touchés (Tableau II.2.3). En plus des différences dans la durée du contact, il existe aussi des différences dans la perturbation de la fonction sécrétrice. Les effets de la prostatite, qui diminue la sécrétion de muramidase, de gamma glutamyl transférase, de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) et d’acide citrique, et qui réduit la liquéfaction avec augmentation de la viscosité, sont complètement différents des effets de l'infection des vésicules séminales, à savoir une diminution du volume de l'éjaculat et de la concentration en fructose. Dans l'épididymite, la sécrétion d'alpha-glucosidase et de carnitines est diminuée, comme l'est la production d'anti-oxydants (Mahmoud et al. 1998 a, b ; Ludwig et al. 2002). À ce jour, les mécanismes par lesquels ces modifications perturbent la fécondité n’ont été que partiellement élucidés. Considérant les effets variables des différents sites du processus infectieux/inflammatoire, tous les efforts doivent être faits pour identifier le site de l’IGAM. Pour cette raison, l’évaluation des caractéristiques physiques et biochimiques de l'éjaculat est obligatoire (voir Chap. II.3.2).

II.2.3.3 Globules blancs et dérivés actifs de l’oxygène Les leucocytes présents dans le sperme sont identifiés comme des cellules rondes positives à la péroxydase. En outre, la mesure de l'activité de l'élastase ou des dérivés actifs de l’oxygène (DAO) semble utile. La production de DAO par les polynucléaires et/ou les macrophages entraîne une altération de la composition en acide gras de la membrane plasmique du spermatozoïde (Zalata et al. 1998). Classiquement, les phospholipides de la membrane plasmique du spermatozoïde des hommes féconds contiennent une proportion élevée d'acides gras polyinsaturés à longue chaîne, appartenant au groupe des oméga-3, en particulier l'acide docosahéxaénoïque (ADH ; 22:6 ω3). En revanche, le niveau d’ADH de la membrane des spermatozoïdes en cas d’IGAM est fortement diminué. Ceci, associé à la proportion relativement plus élevée d’acides gras saturés dans les spermatozoïdes des patients atteints d’IGAM, réduit la fluidité des membranes des spermatozoïdes. Il en résulte une altération

325

de la réactivité acrosomique (induite) et de la capacité fusogénique des spermatozoïdes, ce qui diminue leur potentiel fécondant (Zalata et al. 2004). D'autre part, des taux élevés de DAO induisent des modifications oxydatives de l'ADN des spermatozoïdes, p. ex. par conversion de la guanosine en 8-OH-désoxyguanosine, ce qui correspond à une mutagenèse de transition (Loft et Poulsen 1996 ; Chen et al. 1997). Il a été montré qu’une concentration élevée d'ADN oxydé des spermatozoïdes diminuait le taux de conception mensuel lors d’une première grossesse (Loft et al. 2003). Bien qu’une IGAM clinique coïncide souvent avec une leucocytospermie, l’IGAM asymptomatique peut être associée à des concentrations variables des leucocytes. De plus, il peut y avoir un taux élevé de la résolution spontanée des globules blancs de l'éjaculat, et les leucocytes peuvent même exercer un effet positif sur la fécondation (Aitken et Baker 1995 ; Wolff 1995 ; Yanushpolsky et al. 1995 ; Ludwig et al. 1998). Ces données contradictoires suggèrent que les leucocytes n’ont pas par eux-mêmes un effet négatif sur la fécondité masculine, et que des taux optimaux de DAO, d’interleukines et de facteurs de croissance produits par ces leucocytes sont nécessaires à une fonction normale des spermatozoïdes (Bon Samaritains) (Aitken et Baker 1995). Cependant, des concentrations excessives (par rapportées à la concentration de spermatozoïdes) de globules blancs, probablement en synergie avec d'autres facteurs pathogènes, sont délétères pour la fécondité masculine (voir Chap. I.3.3). Ceci fournit la base rationnelle du traitement anti-oxydant (Mahmoud et al. 1999 ; Comhaire et al. 2000).

II.2.3.4 Obstruction au transport des spermatozoïdes et anticorps anti-spermatozoïdes Une infection et/ou inflammation qu’elle soit aiguë ou chronique peut provoquer une obstruction partielle ou complète du transport des spermatozoïdes, avec, respectivement, une oligozoospermie ou une azoospermie. Une obstruction bilatérale, en particulier des épididymes, est fréquente après une infection (récidivante) par Chlamydia ou Gonococcus (Weidner et al. 1999). D’un point de vue anatomique, il est facile de relier une obstruction complète du transport des spermatozoïdes à l'infécondité masculine, mais l'impact d’une obstruction partielle ou unilatérale reste discutable. Une obstruction complète est diagnostiquée en cas d'azoospermie et d’activité alpha-glucosidase très faible dans le plasma séminal, mais la valeur de ce marqueur pour le diagnostic d'obstruction partielle reste peu claire (Mahmoud et al. 1998a). Hormis les conséquences anatomiques de l'obstruction, l'inflammation peut agir comme un co-facteur dans l'étiopathogenèse de l'infécondité. De plus, la rupture du canal épididymaire ou des canaux efférents induite par la pression entraînera la rupture de la barrière hémato-testiculaire (Witkin 1988), ce qui active une réaction de défense immunologique et induit la production d'anticorps anti-spermatozoïdes (Munoz et Witkin 1995 ; Witkin et al. 1995) (voir Chap. I.3.7).

II.2

326

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

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II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) F. R. Ochsendorf

Résumé Selon les données actuelles, l’urétrite ne pose aucun problème de fertilité masculine. Dans les infections chroniques, comme par exemple la gonorrhée, les sténoses urétrales et les orchiépididymites restent possibles. Chlamydia trachomatis et Neisseria gonorrhoeae peuvent induire une infection génitale haute chez la partenaire et une obstruction tubaire. Selon leur prévalence locale, certains agents d’infections sexuellement transmises (IST) peuvent altérer la fertilité masculine s’ils ne sont pas convenablement traités. Toute IST augmente la probabilité de transmission du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). L'infection par le VIH est associée à un sperme infectieux et au risque de transmission du virus. Les hommes qui ne sont que séropositifs sans SIDA déclaré ont souvent un sperme dont les paramètres sont normaux. Leurs fonctions testiculaires endocrines et exocrines sont, cependant, altérées par la progression

de l’immunodéficience acquise. La reproduction est possible chez les couples sérodiscordants pour le VIH, grâce aux procédures particulières de lavage du sperme et au dépistage de l’échantillon avant une assistance médicale à la procréation.

II.2.4.1 Introduction Un trait commun aux IST est que les micro-organismes responsables sont labiles dans les environnements inanimés. Par conséquent, ils ne sont transmis que par contact intime. Ils sont résumés dans le Tableau II.2.4 et Chap. I.6.1. En raison de leur mode de transmission commun, plusieurs de ces agents peuvent être transmis simultanément, le diagnostic d'une IST incitant ainsi à rechercher d'autres agents.

II.2

328

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Micro-organisme et temps d’incubation

Fréquence (%)

Méthode de détection

Traitement

Neisseria gonorrhoeae 1–6 (–14) jours

[0] 0,4 –9– [18]

Culture (milieu sélectif de Thayer-Martin ; transport rapide !) ; hybridation de l’ADN (urine du premier jet)

Une fois : spectinomycine 2 g ou ceftriaxone 0,25 g i.m. en alternative (p.o.) : céfixime 400 mg ou ciprofloxacine 500 mg ou ofloxacine 400 mg ou azithromycine 1 g

C. trachomatis 7–21 jours

[6] 15–26

Détection des Ag (immunofluorescence directe, EIA), amplification de l’ADN PCR ; LCR)

Une fois : azithromycine 1 × 1000 mg ou 7 jours : doxycycline 2 × 100 mg ; alternative : (7 jours p.o.) : tétracyclines 4 × 500 mg ou érythromycine 4 × 500 mg ou orofloxacine 2 × 300 mg

Mycoplasmes Ureaplasma urealyticum Mycoplasma hominis Mycoplasma genitalium (Deguchi et Maeda 2002)

10–21 15–17 4–6

Culture (milieu spécial)

Comme Chlamydia

18–45

Culture spéciale (pas de méthode de routine disponible)

Doxycycline 7 jours 2 × 100 mg/jour ; alternative : macrolides, nouvelles quinolones

Bactéries pathogènes (Enterococcus, streptocoques bêta-hémolytiques, E. coli, Staphylococcus aureus)

[4] – 20 –31

Culture

Selon l’antibiogramme

Trichomonas vaginalis 4 jours à 3 semaines

0,4–1

Sédiment urinaire du premier jet d’urine

Une fois métronidazole 2 g p.o. ou tinidazole une fois 2 g p.o.

Virus herpes simplex

Cas individuels

Seulement si aucun effet thérapeutique : culture, détection de l’antigène ou PCR

Aciclovir 5 × 200 mg p.o. 5–7 jours

Candida

Cas individuels 3

Seulement si aucun effet thérapeutique : culture

Dérivé imidazolé topique ; alternative : p.o. : fluconazole 1 × 150 mg p.o. ou kétoconazole 2 × 200 mg 5 jours

Pas d’agent démontrable Causes possibles : Faux négatif Irritation fonctionnelle Urétrite traumatique Tumeurs de l’urètre Infection par HPV Maladie générale

–26 Répétition des bactériologies, antécédents Diagnostics urologiques (uréthroscopie) Antécédents

Tableau II.2.4. Les plus fréquents des micro-organismes cause d’urétrite, leur diagnostic et traitement. Les pourcentages sont repris de la littérature ; en cas de variance forte, les nombres maximaux et minimaux sont cités entre parenthèses (d’après Gall et al. 1999 ; Elsner et al. 1987 ; Heise 2001 ; Kohl 2001)

II.2

Les IST peuvent induire une infection génitale haute (Ankum et al. 1996), une grossesse ectopique, une infécondité, des douleurs pelviennes chroniques, des lésions génitales, des néoplasies génitales, des issues de grossesse indésirables, une dysfonction du système immunitaire, une atteinte hépatique, une septicémie gonococcique et même la mort ; elles ont donc un impact considérable sur la santé de l'homme et la femme. Même si la maladie n’entraîne pas d’altération particulière des paramètres spermatiques, p. ex. les infections à Chlamydia trachomatis chez l’homme, elle peut être transférée à la partenaire et donc avoir un impact considérable chez la femme, tel qu’une infection génitale haute qui peut induire une occlusion tubaire (Sulak 2003). Certaines études ont rapporté des antécédents positifs pour IST chez 45 % des patients inféconds (Schulenburg et al. 1993), alors que d'autres études n'ont trouvé aucun lien entre écoulement urétral ou dysurie et la qualité du sperme par la suite (Oldereid et al. 1992). Un pourcentage plus élevé d’IST a été rapporté chez les hommes et les femmes inféconds que chez les

témoins (Rodriguez et al. 2001). Il est probable que la prévalence des IST, la disponibilité des services de santé ainsi que la durée et le mode du traitement des IST dans une population donnée soient autant de facteurs influençant le rôle de ces infections dans l’infécondité masculine (Cates et al. 1985 ; De Schryver et Meheus 1990 ; Bambra 1999 ; Jansen et al. 2003 ; Orroth et al. 2003 ; Bayasgalan et al. 2004). Plusieurs revues traitent plus en détail de ces questions (Keck et al. 1998 ; Comhaire et al. 1999 ; Paavonen et Eggert-Kruse 1999 ; Sulak 2003).

II.2.4.2 Urétrite II.2.4.2.1 Germes pathogènes

L’urétrite peut être provoquée par plusieurs germes pathogènes (Tableau II.2.4 ; Elsner et al. 1987 ; Gall et al. 1999 ; Heise 2001 ; Kohl 2001 ; Deguchi et Maeda 2002).

II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

Les plus importants sont les gonocoques, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis (Tableau II.2.4). L’urétrite causée par un traumatisme mécanique n’est pas liée à l’infécondité. On a estimé qu’une extension ascendante des gonocoques survenait chez environ 1 % des patients infectés. II.2.4.2.2 Manifestations cliniques

Les symptômes sont variables. En cas d’urétrite aiguë, le patient constate un écoulement urétral et une dysurie. D'autres sont asymptomatiques ou bien n’ont aucun symptôme durant la journée et ne remarquent qu’une simple goutte de pus le matin avant la première miction. Parfois le gland ou le méat urétral peut présenter une certaine rougeur témoignant de l'inflammation.

II.2.4.2.3 Diagnostic

La mise en évidence de > 15 granulocytes dans le sédiment des 3 premiers millilitres d'urine (grossissement × 400) est considérée comme pathognomonique d’une inflammation aiguë de l’urètre (Schiefer 1998). Le diagnostic définitif est établi par la mise en évidence de l'agent pathogène [culture, immunofluorescence directe, immuno-enzymologie (EIA) et actuellement méthodes moléculaires telles que l’amplification en chaîne par la polymérase (PCR) ou la ligase (LCR) ; voir Tableau II.2.4]. Ces tests ont différentes sensibilités et spécificités (Watson et al. 2002). II.2.4.2.4 Importance

La question de savoir si l’urétrite peut induire une infécondité masculine est discutée de façon polémique. Il est biologiquement plausible que les gonocoques et/ou Chlamydia puissent provoquer une infécondité masculine. Il existe des preuves cliniques et pathologiques reliant ces germes pathogènes à l’urétrite, l’urétrite à l’orchiépididymite, et l’orchiépididymite à l’infécondité. Une analyse rétrospective de la littérature n’a toutefois pas pu démontrer que ces pathogènes altéraient les caractéristiques spermatiques. On estime que des problèmes méthodologiques en sont responsables (Ness et al. 1997). Il n’y a pas actuellement d’étude prospective contrôlée prouvant cette association. La sténose urétrale est une autre complication possible de l'urétrite, principalement due aux gonocoques (Bewes 1973). Gonorrhée

La séroprévalence de N. gonorrhoeae varie de 3 à 31 % dans les différents groupes à risque (étude au Mexique ; Cravioto Mdel et al. 2003). Ces taux sont différents dans d'autres pays (Dougan et al. 2004). L’infécondité par obstruction tubaire semble être un pro-

blème important, particulièrement en Afrique (Meheus et al. 1986). Chez l’homme, une sténose urétrale peut se produire (Osoba 1981 ; Fievet et al. 1987). La plupart des sténoses apparaissent au niveau de l'urètre postérieur, où une fibrose et un rétrécissement peuvent s'étendre sur une distance de moins de 5 mm à bien plus de 10 cm. Une grande variété de plaintes initiales et de complications surviennent. Le diagnostic est facile quand le patient se présente en rétention aiguë ou en cas d’antécédents de miction difficile. Cependant, lorsque la sténose est cause d'un abcès péri-anal, de gangrène du scrotum par épanchement, d'urémie ou d’hypertension, de hernie ou de prolapsus rectal, d’infection urinaire, ou d'éléphantiasis du scrotum avec de multiples fistules, le diagnostic peut être difficile. Un interrogatoire soigneux est utile, en particulier en cas d’antécédent de gonococcie. Le diagnostic définitif est fait par urétrographie et urétroscopie (Bewes 1973). Dans les pays occidentaux comme l’Écosse, la gonorrhée n'est cependant pas une cause significative de sténose urétrale (McMillan et al. 1994). On a avancé que le déclin de l’hypofécondité en Suède pouvait être attribué à l'éradication de la gonorrhée (Akre et al. 1999), un point de vue non partagé par d'autres auteurs (Jensen et al. 2000). En cas de gonorrhée asymptomatique chez l’homme, aucune différence concernant les caractéristiques spermatiques avant ou après traitement, par rapport à un groupe témoin, n’a été observée à l'exception d’une diminution des concentrations de citrate (Perez-Plaza et al. 1982). Cependant, une étude de suivi après urétrite gonococcique et orchiépididymite unilatérale, chez des hommes ayant fait la preuve de leur fécondité, a montré que 2 ans plus tard seuls 21 % d’entre eux produisaient un sperme considéré comme satisfaisant pour la conception. Malgré une atteinte cliniquement limitée à un seul testicule, les échantillons de biopsie testiculaire montraient des lésions des deux testicules. La gonorrhée peut donc induire une oligo- et une azoospermie (Osegbe 1991). D'autres ont rapporté une augmentation de l’incidence des anticorps anti-spermatozoïdes après urétrite gonococcique (Shahmanesh et al. 1986). Les gonocoques survivent à la cryopréservation dans l’azote liquide, ce qui doit être pris en compte dans la sélection des donneurs de sperme (Sherman et Rosenfeld 1975 ; Glander et al.1986). Les analyses courantes de sperme chez les hommes asymptomatiques ne comprennent aucun dépistage systématique des gonocoques en raison de leur faible prévalence. On a rapporté que la dilution du sperme (1:2 par du sérum physiologique) augmentait les taux de détection de N. gonorrhoeae (non dilué : 0 positif ; dilué : 9/68 positifs ; Vicari et al. 1986). Les mêmes auteurs ont observé des cultures positives pour les gonocoques chez 111/785 hommes (14 %) d’une clinique ambulatoire d’andrologie (Vicari et al. 1991). Le dépistage doit ainsi apparemment être ajusté à la prévalence locale de la maladie. L’importance de N. gonorrhoeae réside dans sa capacité à induire chez l'homme une sténose urétrale et des lésions testiculaires comme conséquence d'une orchiépididymite, ainsi qu’une inflammation et une obstruction tubaire chez la femme.

329

II.2

330

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Chlamydia trachomatis

II.2

Le rôle de Chlamydia trachomatis comme cause d’infécondité masculine est discuté (Krause et Bohring 2003 ; Gonzales et al. 2004). Il n'existe aucun doute que Chlamydia trachomatis est un germe pathogène fréquent en cas d'inflammation de l’appareil génital masculin, et que ce micro-organisme est rarement présent chez les hommes en bonne santé. Chlamydia trachomatis provoque une inflammation de l'urètre masculin et de l'épididyme. Cependant, qu’il puisse ou non causer des prostatites et des infections des vésicules séminales reste incertain (Weidner et al. 1999, 2002). L’antigène ou l'ADN de Chlamydia trachomatis est facilement mis en évidence dans les prélèvements urétraux et dans les urines. Les techniques d'amplification de l’ADN (LCR, PCR, sonde moléculaire) dans le premier jet des urines ont une sensibilité plus élevée (85–96 %) que dans les prélèvements cervicaux (84–88 % ; de même pour les frottis urétraux) et donnent de meilleurs résultats que les tests immuno-enzymatiques (urine 38 %, frottis 65 %). Les méthodes de biologie moléculaire sont plus efficaces pour détecter des infections asymptomatiques à Chlamydia que les tests conventionnels, en particulier dans les populations à faible prévalence (Watson et al. 2002). Chlamydia trachomatis, cependant, n’a pas été mis en évidence de façon reproductible dans les sécrétions des glandes accessoires mâles, sperme inclus. Des analyses sérologiques peuvent être utiles dans les études épidémiologiques. Dans ces études, une association entre la détection d’anticorps spécifiques des immunotypes de C. trachomatis et une hypofécondité à la fois chez l'homme et la femme a été observée. Ainsi, un antécédent d’infection par C. trachomatis semble associé à une hypofécondité chez l’homme ou chez la femme d’un couple donné (Karinen et al. 2004). Le rôle de la sérologie de Chlamydia comme marqueur d’une infection récente est débattu. Des recherches précédentes utilisaient des tests qui ne pouvaient pas différencier C. trachomatis de C. pneumoniae. Des systèmes de test différents ont donné des résultats contradictoires. La détermination d'anticorps anti-Chlamydia dans le sérum ou le sperme n’indique pas de manière certaine une infection actuelle à C. trachomatis. Le profil de ces anticorps après traitement est inconnu. Certains auteurs ont trouvé des prévalences plus élevées d’anticorps anti-Chlamydia trachomatis chez les hommes inféconds et des associations avec des protéines de choc thermique (Schuppe et al. 2003), d'autres auteurs avec des marqueurs inflammatoires (Wolff et al. 1991 ; Ochsendorf et al. 1999). Certaines observations montrent que Chlamydia peut pénétrer dans les spermatozoïdes humains (Erbengi 1993), et qu'il pourrait induire la production d'anticorps (Shahmanesh et al. 1986) ; Soffer et al.1990 ; Witkin et al. 1995a,b) et pourrait être cause de stress oxydatif (Segnini et al. 2003) et d'inflammation (Hosseinzadeh et al. 2004). Cependant, il n'existe aucune étude concluante montrant que les hommes infectés par C. trachomatis sont moins féconds que les hommes non infectés (références dans Krause et Bohring 2003). En outre, les fonctions des spermatozoïdes ne sont pas altérées (Vigil et al. 2002). Les spermatozoïdes servent ainsi apparemment de véhicule au transport de l'agent pathogène chez la femme.

Il n’y a aucun doute que les infections génitales de l’homme par Chlamydia sont une menace pour les organes génitaux de la femme, car l’infection de ces derniers par C. trachomatis peut être délétère pour la fécondité de la femme, principalement par occlusion tubaire. Ceci a été démontré à maintes reprises (Eggert-Kruse et al. 1990, 1996 ; Paavonen et Eggert-Kruse 1999 ; Krause et Bohring 2003 ; Mardh 2004). C. trachomatis doit donc par principe être considéré comme une menace d’infécondité féminine.

Mycoplasmes

Les mycoplasmes comprennent Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum et Mycoplasma genitalium. Alors que les deux premiers germes peuvent coloniser l'urètre sans provoquer de symptômes, le dernier a été suspecté d’être une cause majeure d’urétrite et peut-être de cervicite (Uuskula et Kohl 2002). Il a été suggéré d’effectuer un dépistage de ces micro-organismes chez les partenaires féminines afin de les détecter au niveau de l'appareil génital masculin (Trum et al. 2000). L'incidence d’U. urealyticum dans le sperme des hommes féconds et inféconds a été évaluée entre 7 et 42 % (Reichart et al. 2000). Une incidence plus élevée a été rapportée dans le sperme d'hommes inféconds (38 % pour 9 % chez les témoins) (dXu et al. 1997). U. urealyticum a été suspecté comme cause de prostatite chronique (Badalyan et al. 2003). U. urealyticum et M. genitalium peuvent s'attacher aux spermatozoïdes, être transportés dans l'appareil génital féminin et provoquer une pathologie génitale chez la femme (Taylor-Robinson 2002 ; Svenstrup et al. 2003). Au cours de fécondation in vitro (FIV) M. hominis a été trouvé dans 2–12 % et U. urealyticum dans 17–29 % des spermes (Hill 1990 ; Witkin et al. 1995b). La mise en évidence d’une infection par mycoplasmes n’a pas été associée à une modification des paramètres spermatiques (Soffer et al. 1990) ou à un résultat médiocre de la FIV si on avait réalisé auparavant un traitement par tétracyclines (Witkin et al. 1995a,b). Cependant, il a été suggéré que cette infection pouvait provoquer une perte embryonnaire sans nécessairement affecter la qualité du sperme. Un mécanisme possible est l’instabilité de la chromatine. L’incubation in vitro entraîne dans les spermatozoïdes une décondensation de la chromatine et des lésions de l'ADN qui sont temps et dose dépendants. In vivo ces effets pourraient être réduits par le traitement par la doxycycline (Reichart et al. 2000). Par conséquent U. urealyticum pourrait provoquer une infécondité par le biais d’effets délétères sur la chromatine et l'ADN des spermatozoïdes, aboutissant à une altération du développement embryonnaire. Le rôle exact de ces micro-organismes reste cependant à élucider.

Trichomonas vaginalis

Les infections protozoaires de l’appareil génital masculin sont rares et elles n’impliquent que quelques espèces de parasites (Martinez-Garcia et al. 1996).

II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

T. vaginalis est l’agent le plus fréquent (~120 millions de nouveaux cas dans le monde ; Crosignani et al. 1992). Il a été récemment montré que l'incidence chez l'homme était peut être sous-estimée si un seul échantillon était utilisé pour dépister cet agent. Par comparaison avec le premier jet des urines et le prélèvement urétral, le sperme s’est révélé être l’échantillon unique le plus sensible (sperme positif dans 25 % des cas seulement) pour la détection de T. vaginalis (Kaydos-Daniels et al. 2004). Dans les régions à forte prévalence d’infection par trichomonas, l’adjonction de métronidazole au traitement médical de l’urétrite masculine est recommandée (Price et al. 2003). Chez la femme, aucune différence de taux de détection de T. vaginalis entre les femmes fécondes et infécondes n’a été mise en évidence (Okonofua et al. 1995). Cependant, il a été montré que la trichomonase pouvait jouer un rôle dans le développement des cancers du col, dans les infections post-opératoires et avoir des conséquences négatives sur la grossesse, et qu’elle pourrait être un facteur des algies pelviennes atypiques et de l’infécondité (Soper 2004). Une augmentation de la fréquence de la contamination spermatique par Trichomonas a été observée chez les hommes inféconds par rapport aux féconds (47 % pour 30 %) ainsi qu’une viscosité et une agglutination des spermatozoïdes plus élevées. Une amélioration significative des caractéristiques du sperme a été observée chez 50 % des patients, 1 mois après le traitement par le métronidazole (Bornman et al. 1992b). D'autres auteurs n’ont pu confirmer les effets néfastes de T. vaginalis sur la mobilité des spermatozoïdes (Daly et al. 1989). Aucun effet préjudiciable sur l’interaction sperme-mucus n’a été observé (Eggert-Kruse et al. 1987). T. vaginalis ne survit pas à la cryopréservation des spermatozoïdes (Glander et al. 1986). La trichomonase pourrait provoquer une infécondité réversible chez l’homme, bien que le rôle réel de l’infection à T. vaginalis dans l’infécondité n'ait pas encore été clairement défini (Martinez Garcia et al. 1996 ; Soper 2004).

II.2.4.3 IST Les agents transmis sexuellement sont résumés dans le Chap. I.6.1, Tableau II.2.4. Certains agents n’y sont pas référencés puisqu’ils ne sont pas associés à l’infécondité masculine, comme la gale humaine ou les infections à papilloma virus. Les IST sont passées en revue dans plusieurs publications (Moskowitz et Mellinger 1992 ; Radcliffe 2001 ; Center of Disease Control and Prevention 2002 ; Sulak 2003). Il en a été conclu que les IST étaient moins importantes chez l’homme que chez la femme en terme de fécondité (Westrom 1994). Des études de cohorte portant sur un grand nombre d’hommes ont montré l’absence d’augmentation du taux de production d’anticorps anti-spermatozoïdes chez les hommes qui consultaient dans les centres de traitement des IST (Hargreave et al. 1984). Ce mécanisme ne semble donc pas être important. La prévalence des IST varie dans le monde : l’incidence étant plus élevée dans les pays en voie de développement (De Schryver et Meheus 1990). En outre, la tendance change d’une année à l'autre, avec une diminution de l’incidence dans les années 1990, pendant l'épidémie de VIH, et une augmentation actuelle (Dougan et al. 2004).

331

Environ deux tiers des IST touchent des individus de moins de 25 ans (Braverman 2000). Cette population sexuellement active pourrait souffrir de séquelles à long terme, telles qu’infécondité, algies pelviennes chroniques et cancer ; des stratégies éducatives sont donc nécessaires pour leur prévention (Wilken et Rosler 1985 ; Stone 1990 ; Workowski et al. 2002). Celle-ci est parfois entravée par une prise en charge morcelée entre les services d’IST et d’infécondité (Hardon 2003). Le papilloma virus humain a été mis en évidence sur la peau d’environ 13 % des hommes fréquentant un centre d'infécondité, ainsi que dans le sperme d’hommes porteurs ou non de condylomes génitaux (Green et al. 1991 ; Pakendorf et al. 1998). La transmission de la femme à l’homme semble être peu importante. L’ADN et l'ARN du type 16 de HPV (25 et 8 % des patients sélectionnés au hazard) ainsi que l'ADN et l'ARN du type 18 (46 et 21 %) ont été détectés dans les cellules du sperme (littérature dans Dejucq et Jégou 2001). Une incidence significativement plus élevée d'asthénoazoospermie a été rapportée chez les patients porteurs d’HPV dans leur sperme (Lai et al. 1997). L’incidence de la syphilis a été évaluée à 3–8 % dans un service de consultation d'andrologie en Afrique du Sud (Bornman et al. 1992a). Ceci est important d'un point de vue épidémiologique : même si Treponema pallidum n’altère pas directement l’infécondité masculine, cela démontre que les patients sont à risque d'autres IST, en particulier l'infection par le VIH. Aujourd'hui, l’un des principaux effets des IST est leur capacité à augmenter les taux de transmission du VIH. Ceci a été clairement prouvé et a fait l’objet d’articles de revue. Le traitement des IST n'est donc pas seulement important pour la prévention des conséquences négatives à long terme sur la fécondité, mais également pour la prévention de la dissémination du VIH (Passey 1996 ; Ping et al. 2000 ; Aral 2001 ; Pilcher et al. 2004). Enfin, les agents des IST doivent être pris en compte lors des techniques d’assistance médicale à la procréation (Diani 1999) et dans les programmes de don de sperme. Là encore, la variation régionale des IST explique la grande variabilité des incidences rapportées (Craig et al. 1997 ; Olatunbosun et al. 1998 ; Wortley et al. 1998).

II.2.4.4 VIH Les premiers rapports sur les décès inhabituels d’hommes homosexuels ont été publiés en 1981. En quelques mois, un syndrome d'immunodéficience acquise a été identifié. En 1983, un virus a été isolé comme cause probable de ce syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et le lien causal a été prouvé au cours des années suivantes (littérature dans : Hoffmann et Kamps 2004 ou www.vih.net, www.hivmedicine.com). L’un des objectifs essentiels est la prévention de la dissémination de la maladie. Des formulations topiques intravaginales de substances anti-VIH ou de produits microbicides sont en cours de développement pour prévenir la transmission par les muqueuses et périnatale du VIH.

II.2

332

II.2 Mécanismes de dysfonctions et pathologies

Ces agents doivent être en mesure d'attaquer le VIH par différentes voies : par inactivation directe du VIH, par blocage de sa fixation aux cellules cibles susceptibles, de sa pénétration ou de sa réplication, ainsi que par prévention la dissémination des cellules cibles présentes dans le sperme ou les cellules hôtes qui revêtent la paroi vaginale (D’Cruz et Uckun 2004). Au cours des premières années de l'épidémie de VIH, d’autres problèmes que la procréation ont été abordés. On a opposé les infections possibles de la partenaire ainsi que le pronostic de la maladie au désir d’avoir un enfant. Aujourd'hui, l'infection par le VIH est une maladie chronique, un plus grand nombre de couples consulte donc en vue d’une conception. Ceci implique une approche multidisciplinaire afin que le couple soit bien informé. Les critères de décision ou non d’un traitement doivent être basés sur les mêmes critères que ceux appliqués aux couples affectés par d’autres maladies chroniques. Le traitement médical dépend des circonstances particulières à chaque couple (Williams et al. 2003). Différentes méthodes d’assistance médicale à la procréation peuvent être utilisées. Jusqu'à la mi-2003, plus de 1800 couples ont été traités sur environ 4500 cycles et 500 enfants environ sont nés en Europe (Sonnenberg-Schwan 2004). L’infection par le VIH a plusieurs incidences sur la médecine de la reproduction : la fonction des organes de reproduction, les problèmes éthiques, la prévention de la contamination de l'enfant et les problèmes de sécurité du personnel de laboratoire (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004).

II.2.4.4.1 Effets du VIH sur la fonction des organes de reproduction de l'homme Testicule

II.2

Les sources les plus importantes de VIH dans l’appareil reproducteur masculin sont les leucocytes infectés (lymphocytes, monocytes, macrophages) (Dulioust et al. 1998). La vasectomie n’influence pas la quantité de virus libre dans le plasma séminal (Krieger et al. 1998). La controverse concerne la possibilité pour le virus d’infecter aussi les spermatozoïdes (Dejucq et Jégou 2001). Il a été montré que les macrophages testiculaires exprimaient CD4, CCR5 et CXCR4, permettant ainsi l’entrée du VIH dans ces cellules qui deviennent un réservoir (Habasque et al. 2002). L'ADN proviral a été détecté par hybridation et PCR in situ dans le noyaux des cellules germinales à tous les stades de différenciation, dans les testicules d’hommes séropositifs. La présence du provirus n’a pas été associée à une altération des cellules germinales, la spermatogenèse était normale, et une très légère réponse immunitaire locale a été observée (Muciaccia et al. 1998b). En microscopie électronique, le VIH peut s'attacher à la surface des spermatozoïdes et pénétrer ces cellules à travers la membrane plasmique intacte (Bagasra et

al. 1994) probablement par un récepteur alternatif (GalAAG) (Piomboni et Baccetti 2000) ou une protéine 160-kDa du sperme (Bandivdekar et al. 2003). D'autres n’ont pu le confirmer (Pudney et al. 1998). Il est possible d’isoler des spermatozoïdes dépourvus de VIH par lavage, un argument contre l'infection des spermatozoïdes mobiles par ce virus (Semprini et Fiore 2004). Dans les tissus prostatique et testiculaire, les lymphocytes T sont les cellules infectées de manière prédominante par le VIH-1. Il en a donc été conclu que le VIH-1 présent dans le plasma séminal provenait de la prostate, alors que les cellules du sperme infectées par le VIH-1 provenaient principalement du rete testis et de l'épididyme (Paranjpe et al. 2002). Plusieurs dysfonctions endocrines et testiculaires ont été rapportées chez les hommes infectés par le VIH, selon, en partie, le stade de la maladie. L'hypogonadisme est fréquent en cas de SIDA. La perte de poids observée dans le SIDA déclaré pourrait être la conséquence de taux abaissés de testostérone (Dobs et al. 1988 ; Villette et al. 1990 ; Schurmeyer et al. 1997). Une association significative a été observée entre l’atrophie testiculaire et l’index de masse corporelle (IMC) (P = 0,0496). Les patients de faible poids corporel infectés par le VIH ont 3,52 fois plus de risque d’avoir une atrophie testiculaire que ceux dont le poids corporel est acceptable (Mhawech et al. 2001). En faveur de cet argument, certaines études montrent que le traitement substitutif par la testostérone des patients infectés par le VIH présentant une perte de poids et des taux de testostérone bas, pouvait améliorer la masse musculaire, la force à l’effort, la masse corporelle maigre et d’autres symptômes d'hypogonadisme (Bhasin et al. 1998 ; Bhasin et Javanbakht 1999). Si une conception est prévue, il convient toutefois de prendre en compte le fait qu’une azoospermie réversible puisse résulter du traitement par la testostérone (Pena et al. 2003). De plus, il a été montré qu'environ un tiers des hommes infectés par le VIH qui fréquentent les clubs de gymnastique, utilise des stéroïdes anabolisants (Bolding et al. 2002). Au stade SIDA, des orchites, des hypogonadismes, des oligospermies ou azoospermies ont été rapportées (Dobs et al. 1988 ; Pudney et Anderson 1991 ; Poretsky et al. 1995). Des tumeurs à cellules germinales ou des lymphomes du testicule ont également été observés. L’incidence des tumeurs du testicule est 57 fois plus élevée que l’incidence moyenne aux États-Unis (0,2 % chez 3015 hommes VIH-positifs pour 0,0035 % dans la population normale ; Tessler et Catanese 1987). Les mécanismes débattus du mode d’action du VIH sur le testicule comprennent la détérioration, non spécifique et associée des fonctions due à la maladie débilitante chronique et à la cachexie des patients, ou les effets synergiques des infections opportunistes du testicule, comme celles dues au cytomégalovirus (CMV), Mycobacterium avium intracellulare ou Toxoplasma gondii dans le testicule. Seul un patient sur trois avait de telles infections en présence de lésions testiculaires démontrables, ces infections ne représentaient donc probablement pas la cause principale (De Paepe et al. 1990). Une modification, initialement discutée, de l'axe hypothalamo-hypophysaire

II.2.4 Urétrite, infections sexuellement transmises (IST), syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

(Dobs et al. 1988), n'a pu être confirmée dans les études ultérieures (Schlienger et Lang 1989 ; Poretsky et al. 1995). Les taux élevés d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) retrouvés chez certains patients suggèrent une insuffisance testiculaire primaire (Croxson et al. 1989). Les études post-mortem décrivent une atrophie testiculaire chez les patients atteints du SIDA (Chabon et al. 1987). L’hypogonadisme résulte probablement d'une diminution du nombre de cellules de Leydig ainsi que d’une infiltration lymphocytaire et d’une fibrose du tissu interstitiel testiculaire (Dalton et Harcourt-Webster 1991 ; Pudney et Anderson 1991). De nombreuses modifications ont été décrites dans le testicule, et un système de classification a été proposé (De Paepe et Waxman 1989 ; Yoshikawa et al. 1989). Les auteurs ont observé des syndromes des cellules de Sertoli seules (42 %), la génération de cellules germinales (27 %), une fibrose péritubulaire associée à une hyalinisation tubulaire (15 %), un arrêt de maturation (13 %) et un aspect normal (3 %). De plus, un arrêt de la spermatogenèse à différents stades, des cellules germinales en dégénérescence et un encombrement de l'épididyme ont été décrits par d'autres (Shevchuk et al. 1998). Le prolongement de la survie par les thérapies antirétrovirales a été associé à un déplacement des données histologiques vers une perte plus prononcée des cellules germinales (Shevchuk et al. 1999). Il semble donc qu'une action locale directe puisse être responsable de cette lésion observée dans les gonades. Ceci repose sur plusieurs éléments de preuve : Da Silva et al. (1990) ont détecté par immunohistochimie la protéine p17 du VIH dans le testicule. Plus tard, des cellules de type lymphocytaire ou monocytaire infectées par le VIH ont été retrouvées dans les tubules séminifères et l'interstitium du testicule ainsi que dans le sperme (Pudney et Anderson 1991). L'ADN du VIH-1 a été mis en évidence par PCR à l’intérieur des cellules germinales testiculaires, dans les spermatogonies, les spermatocytes et certaines spermatides (Nuovo et al. 1994). D’autres ont mis en évidence la présence d'ADN du VIH dans les noyaux de spermatogonies et de cellules germinales à tous les stades de différenciation (Muciaccia et al. 1998a,b). La présence isolée du provirus n'était pas associée à une spermatogenèse altérée chez les hommes séropositifs asymptomatiques. Cependant, en cas de SIDA, la spermatogenèse était bloquée et seules quelques spermatogonies et spermatocytes infectés ont été observés (Muciaccia et al. 1998a). L’ADN du VIH a été observé dans environ 25–33 % de cellules germinales résiduelles dans les testicules de patients atteints du SIDA, mais pas dans ceux d’adolescents qui avaient contracté le VIH in utero (Shevchuk et al. 1998). Ainsi, l'infection par le VIH altère les fonctions exocrine et endocrine du testicule avec l'évolution de la maladie. Éjaculat Chez les hommes séropositifs asymptomatiques les paramètres spermatiques sont normaux. Avec la progression de la maladie, on observe une augmentation des altérations, en particulier de la morphologie des spermatozoïdes selon des critères stricts. Des numérations basses de CD4+ (< 200/mm3) sont associées à une mobilité des spermatozoïdes significativement diminuée, à une morphologie inférieure à la normale selon des critères stricts, à des

333

spermatides plus nombreuses dans le sperme, et à des pourcentages plus élevés de tératozoospermie, oligoasthénotératozoospermie et leucospermie. Les hommes en meilleure santé, selon des critères cliniques, ont significativement plus de spermatozoïdes de forme normale, et un moins grand nombre ont une azoospermie, une oligoasthénotératospermie ou une leucospermie. En ca de SIDA, on a observé des spermatozoïdes macroscopiquement anormaux et une pyospermie (Muller et al. 1998 ; Nicopoullos et al. 2004). Aucun des paramètres ne montrait de différence sous thérapie antirétrovirale (Nicopoullos et al. 2004). D'autres ont rapporté une réduction du volume du sperme, une diminution des pourcentages de mobilité progressive rapide, du nombre total de spermatozoïdes, et une augmentation de la concentrations de cellules non spermatiques (Dulioust et al. 2002). Chez un donneur de sperme, le sperme a été analysé avant et après l'infection par le VIH. Le volume de sperme, la mobilité des spermatozoïdes et le pourcentage de spermatozoïdes de morphologie normale étaient diminués après l’infection par le VIH. Une altération de la fonction des vésicules séminales et de la prostate pourrait expliquer la diminution du volume ainsi que la plus grande viscosité du sperme observées chez les sujets séropositifs (Dondero et al. 1996 ; Van Leeuwen et al. 2004). Les altérations du sperme constatées de nos jours sont attribuées aux effets du traitement antirétroviral (Dulioust et al. 2002 ; Barboza et al. 2004).

II.2.4.4.2 Problèmes éthiques

Une récente mise à jour des questions éthiques liées à la reproduction chez les patients séropositifs, a conclu que l'infection par le VIH n’était pas encore guérissable, mais traitable et devait donc être classée comme une maladie chronique en raison des progrès significatifs du traitement qui retarde le début du SIDA chez de nombreux patients infectés, mais pas chez tous. La possibilité pour les personnes séropositives d’avoir des enfants non infectés et de ne pas transmettre le virus à leurs partenaires a augmenté de manière substantielle. Les personnes infectées par le VIH et le personnel de santé partagent ainsi conjointement la responsabilité de la sécurité de la non infection de la partenaire et de la descendance potentielle. Il a été recommandé que les couples demandeurs d'assistance bénéficient d’une prise en charge de l’enfant, dont ils sont les parents génétiques, dans des établissements à même de fournir les meilleures évaluations, traitements et suivis. Comme alternative, on doit évoquer le don de sperme, l’adoption ou la décision de ne pas avoir d'enfants (Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2004). II.2.4.4.3 Procréation chez les couples sérodiscordants Au sein d’un couple sérodiscordant, la femme a un risque de 0,1–0,2 % de contracter le VIH lors de chaque rapport sexuel non protégé (Mastro et al. 1997).

II.2

334

II.2 Mécanismes de dysfonctions et pathologies

Ceci dépend de la charge virale du sperme : la probabilité calculée de transmission du VIH-1 était de 1/100 lorsque le sperme contenait 100 000 copies d'ARN du VIH et de 3/10 000 pour 1000 copies d'ARN du VIH dans le sperme (Chakraborty et al. 2001). Les tentatives de conception naturelle comportent donc un risque sérieux pour la femme ou l'enfant non infectés (Mandelbrot et al. 1997). Les problèmes et les questions non résolues de l’assistance médicale à la procréation dans cette situation sont passés en revue ailleurs (Englert et al. 2004). Lors la consultation initiale, les deux partenaires doivent bénéficier d’un accompagnement attentionné. Celui-ci doit comprendre : des informations concernant les diagnostics, les options thérapeutiques, des informations sur la situation psychosociale et économique, et les perspectives futures du couple, de la famille ainsi qu’un soutien par leurs familles et amis. Il est important de souligner que les risques de transmission du VIH sont extrêmement improbables, mais non impossibles, et qu’un succès du traitement, c'est-à-dire la naissance d'un enfant sain, ne peut être garanti. On doit aussi aborder les alternatives, c'est-à-dire la décision de ne pas avoir d'enfant, l’adoption ou le don de sperme. Si le choix du couple est l’assistance médicale à la procréation, une approche multidisciplinaire est recommandée (diagnostics généraux médicaux dont bilan infectieux, gynécologique et andrologique). Un contact avec un centre expérimenté doté d’infrastructures pour la préparation du sperme et le dépistage du VIH dans le sperme doit être mis en place. On doit prendre en considération les coûts et la prise en charge par les assurances, qui sont partout différents, des procédures envisagées. Les conseils sociopsychologiques sont très importants. Jusqu'à un tiers des couples décide alors de ne pas avoir d’enfant. Si elles ne sont pas correctement discutées, des frustrations pourraient amener à des rapports non protégés. En outre, d’autres facteurs morbides, tels que l'abus de drogues, peuvent être détectés (Sonnenberg-Schwan 2004).

Infection de l’homme par le VIH

II.2

Selon la qualité du sperme, les spermatozoïdes peuvent être utilisés en insémination intra-utérine, FIV ou ICSI. Les spermatozoïdes doit être lavés pour éliminer tout VIH et le succès de cette procédure doit être contrôlé avant utilisation (Hanabusa et al. 2000 ; Dunne et al. 2003 ; Weigel 2003 ; Bujan et al. 2004 ; Garrido et al. 2004 ; Nicopoullos et al. 2004). Un traitement par des antirétroviraux puissants diminue la charge en VIH dans le sperme et peut donc être utilisé en complément (Vernazza et al. 2000 ; Williams et al. 2003). Les spermatozoïdes sont préparés par la technique du gradient comme le Puresperm (Nicadon, Suède), qui est dilué à 45 et 90 % en utilisant un milieu tampon pour le sperme. L’éjaculat est déposé sur les gradients de densité préparés et centrifugé à 200 g à température ambiante pendant 20 min. Le surnageant est alors aspiré, le culot de spermatozoïdes récupéré, puis mis en suspension dans un nouveau milieu et centrifugé à nouveau pendant 10 min. La procédure de lavage est répétée deux fois supplémentaires. Une procédure de migration ascendante est

ensuite effectuée. Une aliquote de spermatozoïdes lavés est ensuite testée pour détecter l’ARN du VIH [p. ex. par amplification séquentielle basée sur les acides nucléiques (NASBA) telle que le test Biomérieux]. Dans une étude, environ 5 % des tests NASBA étaient positifs après cette procédure (Nicopoullos et al. 2004).

Infection de la femme par le VIH

Dans ce cas, une auto-insémination pourrait être tentée à la période optimale du cycle. On peut utiliser un préservatif sans spermicide retourné, une cape cervicale, un applicateur vaginal ou une seringue. Si l’assistance médicale à la procréation est nécessaire, l'expérience à ce jour indique un taux de succès limité (Ohl et al. 2003).

II.2.4.4.4 Problèmes de sécurité du personnel de laboratoire Seules quelques transmissions professionnelles du VIH ont été rapportées. Si les précautions standards de prévention de la transmission de maladies infectieuses sont prises, le risque de transmission du virus au personnel de laboratoire est très faible. Dans la plupart des cas, les infirmières et les techniciens de laboratoire s’inoculent accidentellement avec le sang du patient par piqûre d’aiguille, ou ils sont contaminés par contact avec le sang en cas d’exposition cutanéo-muqueuse significative (http://www.cdc.gov/niosh/topics/bbp/emergnedl.html, http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Needle/needle.htm).

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337

II.2

338

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies Tessler AN, Catanese A (1987) AIDS and germ cell tumors of testis. Urology 30:203 – 204 Trum JW, Pannekoek Y, Spanjaard L, Bleker OP, Van Der Veen F (2000) Accurate detection of male subclinical genital tract infection via cervical culture and DNA hybridization assay of the female partner. Int J Androl 23:43 – 45 Uuskula A, Kohl PK (2002) Genital mycoplasmas, including Mycoplasma genitalium, as sexually transmitted agents. Int J STD AIDS 13:79 – 85 Van Leeuwen E, Cornelissen M, De Vries JW, Lowe SH, Jurriaans S, Repping S, Van der Veen F (2004) Semen parameters of a semen donor before and after infection with human immunodeficiency virus. A case report. Hum Reprod 19:2845 – 2848 Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, Cone RW, Schock J, Roth F, Boggian K, Cohen MS, Fiscus SA, Eron JJ (2000) Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. Aids 14:117 – 121 Vicari E, Mongioi A, Speciale A, Caccamo F, Calogero A, Gulizia S, Pellegrino MB, Macchi M, D’Agata R (1986) Enhancing detection of gonococcus in ejaculates of adult males using sperm dilution. Arch Androl 16:19 – 23 Vicari E, Di Mauro C, Caruso V, Mongioi A (1991) [Antibiotic therapy in infertile subjects with chronic gonococcal infections: measurement of sperm output]. Arch Ital Urol Nefrol Androl 63:315 – 321 Vigil P, Morales P, Tapia A, Riquelme R, Salgado AM (2002) Chlamydia trachomatis infection in male partners of infertile couples: incidence and sperm function. Andrologia 34:155 – 161 Villette JM, Bourin P, Doimel C, Mansour I, Fiet J, Boudou P, Dreux C, Roue R, Debord M, Levi F (1990) Circadian variations in plasma levels of hypophyseal, adrenocortical and testicular hormones in men infected with human immunodeficiency virus. J Clin Endocrinol Metab 70:572 – 577 Watson EJ, Templeton A, Russell I, Paavonen J, Mardh PA, Stary A, Pederson BS (2002) The accuracy and efficacy of screening tests for Chlamydia trachomatis: a systematic review. J Med Microbiol 51:1021 – 1031 Weidner W, Krause W, Ludwig M (1999) Relevance of male accessory

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II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/ dysfonction sexuelle et varicocèle G. M. Colpi, M. Mancini, G. Piediferro, F. I. Scroppo

Résumé

II.2

Les lésions endothéliales constituent l’anomalie clé de la dysfonction érectile (DE) d’origine vasculaire organique. Les hommes de la quarantaine ayant une DE doivent bénéficier d’un dépistage des facteurs de risque vasculaires. Notre meilleure compréhension des lésions endothéliales facilitera le développement d’un marqueur de lésion endothéliale, qui, une fois développé, pourrait avoir un impact significatif sur le diagnostic des troubles vasculaires de l’homme. Une varicocèle modifie la dynamique de la circulation testiculaire, qui, à son tour, altère la spermatogenèse et la fonction endocrine du testicule.

En cas de torsion testiculaire, le débit sanguin du testicule controlatéral est réduit, en raison d’un réflexe sympathique dont l’origine est l’artère testiculaire en souffrance. Les anomalies de la circulation testiculaire sont six fois plus fréquentes chez les hommes traités par orchidopexie pour testicule mal descendu que chez les hommes normaux. Bien que certaines de ces lésions vasculaires puissent être intrinsèques, d’autres sont iatrogènes.

II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle

II.2.5.1 Dysfonction érectile et maladie vasculaire II.2.5.1.1

339

La diminution du débit artériel initie des lésions histologiques et fonctionnelles, et constitue l'anomalie clé à rechercher dans la DE organique. Les lésions vasculaires peuvent à la fois impliquer les grands et les petits vaisseaux.

Résumé

La dysfonction vasculaire du pénis a été attribuée à une diminution du flux artériel afférent et à une fuite veineuse excessive, mais le rôle étiologique de la fuite veineuse est aujourd'hui mis en doute. La réduction du flux artériel afférent peut être à la fois la cause et la conséquence de lésions endothéliales. L'altération de la fonction endothéliale est l'un des événements initiateurs de l'athérosclérose. À ce jour, aucun marqueur fiable de la lésion endothéliale précoce n'a été validé dans la dysfonction érectile (DE). Actuellement, les facteurs de risque sont les éléments les plus importants pour identifier les hommes porteurs d'une athérosclérose précoce.

II.2.5.1.2 Pathogenèse des lésions vasculaires du pénis

Une origine multifactorielle est maintenant généralement acceptée dans la DE. Dans de nombreux cas, la maladie vasculaire en constitue la cause principale. L'atteinte vasculaire est en fin de compte due à des facteurs mécaniques et biochimiques. Le flux artériel des artères caverneuses est essentiel à l'obtention d'une bonne érection. L'intégrité de la lumière artérielle, de l'endothélium et des muscles sont essentielles au maintient de ce système. Ensuite, le relâchement du tissu trabéculaire est régulé par des facteurs paracrines de contraction et de relâchement. Enfin, la pression pénienne doit être contrebalancée par l'albuginée, qui entraîne une compression veineuse. La diminution du flux artériel induit une fuite veineuse. Bien qu'une perte de la musculature lisse ait été constatée chez les hommes considérés porteurs d'une fuite veineuse (Nehra et al. 1996) on estime maintenant que la fuite veineuse est une conséquence de la DE d'origine vasculaire plutôt qu'un facteur étiologique. À l'inverse, il a été démontré que les lésions athéroscléreuses des gros vaisseaux péniens qui induisent une diminution du flux sanguin et de la pression dans le corps caverneux constituaient le mécanisme pathogénique. La fibrose trabéculaire, avec réduction du nombre de fibres élastiques et augmentation des composés du collagène, est une gêne à la rigidité de l'érection (Persson et al. 1989 ; Jevtich et al. 1990 ; Wespes et al. 1991). Les modifications ultrastructurales survenant au sein des corps caverneux sont semblables à celles observées dans la paroi des artères péniennes les plus fines (Ferrini et al. 2004). Les processus ischémiques augmentent les dérivés actifs de l'oxygène (DAO), qui stimulent l'accumulation de facteur de croissance β1 (TGF-β1) et la prolifération des fibroblastes. Le principal facteur permettant d'équilibrer ce phénomène est la production de monoxyde d'azote synthase inductible (iNOS) par les cellules musculaires lisses (CML). Le monoxyde d'azote (NO) se nourrit de DAO, inhibant ainsi le dépôt du collagène. Les lésions causées par l'athérosclérose aboutissent à la perte de ce rôle protecteur.

II.2.5.1.3 Lésions des grands et des petits vaisseaux

L'implication des grands vaisseaux dans l'athérosclérose fait partie des importantes lésions structurales du fourreau du pénis. Par le passé, la DE à progression lente était considérée comme typique de la maladie vasculaire. Dès 1988, Little et al. ont montré que les lésions obstructives des petites artères des membres inférieurs étaient corrélées à un risque accru d'infarctus du myocarde. Les artères caverneuses, les vaisseaux fonctionnels les plus importants du pénis, sont d'un diamètre plus petit que les artères coronaires (1–2 et 3–4 mm, respectivement). En cas d'athérosclérose généralisée, une obstruction critique (> 50 %) des artères caverneuses peut se manifester sous la forme d'une DE, initialement sans gêne thoracique. La DE pourrait donc être le premier marqueur de l'athérosclérose, précédant les symptômes cardiaques ou des membres. Soixante sept pour cent des patients qui présentent une maladie coronarienne avaient souffert d'une DE plus de 3 ans avant leur maladie cardiaque (Montorsi et al. 2003). De plus, on estime que même une altération partielle de la circulation artérielle pénienne évolue obligatoirement vers une DE permanente sévère. Pritzker (1999) a présenté la circulation pénienne comme une fenêtre ouvrant sur le cœur de l'homme. L'importante variabilité des vitesses du pic systolique dans les différents segments de l'arbre artériel pénien signifie que ce dernier doit être étudié par une exploration soigneuse en échodoppler, qui peut aussi identifier toute lésion des petits vaisseaux. L'observation de cette dernière et de ces variations dans le temps est essentielle à la compréhension de l'état de santé de la circulation pénienne. La mesure de la vitesse du pic systolique du corps caverneux à l'état flaccide peut aussi être prédictive de lésions vasculaires, à confirmer par une écho-doppler dynamique (Mancini et al. 2000 a, b). Il a été rapporté qu'une réduction de la ramification pénienne artérielle et une augmentation des communications vasculaires entre les artères dorsales et caverneuses sont des marqueurs de la lésion initiale (Mancini et al. 1996 ; Sarteschi et al. 1998). L'ischémie et le phénomène de reperfusion peuvent modifier la circulation, notamment dans une structure dynamique telle que le pénis. Ceci a aussi été confirmé après des traitements au long cours par vasodilatateurs, qui peuvent favoriser le remodelage de la circulation (Mancini et al. 2004). Les lésions vasculaires constituent un processus dynamique, et les marqueurs de modifications précoces de la fonction endothéliale sont nécessaires à leur diagnostic, puisque ces modifications précoces ne peuvent être détectées à l'écho-doppler. Les lésions de l'endothélium sont provoquées par des processus inflammatoires et cela induit la formation de plaques. L'évolution des plaques est ainsi le résultat de l'interaction de différents médiateurs inflammatoires. L'endothélium vasculaire a un métabolisme rapide, avec une importante consommation d'oxygène

II.2

340

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

(Intaglietta et al. 1996 ; Tsai et al. 1998). Récemment, l’acide urique a été considéré comme étant important pour réduire le remodelage endothélial et produire du monoxyde d’azote (Kanellis et Kang 2005).

II.2.5.1.4 Lésions endothéliales

II.2

La fonction endothéliale normale joue un rôle clé dans la dilatabilité artérielle. L’activation des cellules endothéliales est l'un des processus initiateurs de l'athérosclérose. Certaines maladies générales sont classiquement liées à la DE. L’hypertension, l’hyperlipidémie et l’hypogonadisme sont de puissants facteurs prédictifs de la DE (Barrett-Connor 2004 ; Corona et al. 2004 ; Fung et al. 2004). Toutes ont pour cible et détériorent l'arbre vasculaire, et agissent par altération de l’endothélium. Les principaux acteurs sont l'endothéline et le monoxyde d’azote. Par rapport à des hommes témoins, l'endothéline-1 est augmentée dans la DE et en présence de facteurs de risque cardiovasculaires (Bocchio et al. 2004). La NOS est essentielle à l'activation vasculaire. Une amélioration de l’érection a été obtenue en augmentant la NOS intracaverneuse par l’administration de L-arginine (Gonzales-Cadavid et Rajfer 2000). En cas d’hypercholestérolémie, une baisse de la cholestérolémie améliore la fonction érectile (Saltzman et al. 2004). La production de NO semble être le principal facteur responsable de cet effet. Une vasodilatation dépendante de NO a été obtenue en cas d’hypercholestérolémie avec ischémie critique des membres, après administration de L-arginine (Bode Boger et al. 1996). La ligature expérimentale de l’artère iliaque interne, chez le rat, réduit le nombre de fibres nerveuses contenant de la NOS nerveuse (Li et al. 2004). Chez les rats hypertendus, une stimulation électrique a également diminué la relaxation vasculaire d’origine nerveuse. On a envisagée une origine nerveuse à l’altération de la libération de NO (Ushiyama et al. 2004). L'implication des canaux K (ATP) dans la relaxation de l’artère pénienne suggère également un rôle possible, chez les patients hypertendus ou diabétiques, des médicaments utilisés dans le traitement de ces pathologies (c’est-à-dire glibenclamide ou certains diurétiques), qui peuvent modifier le taux de potassium sanguin (Ruiz Rubio 2004). Il semble que la testostérone joue un nouveau rôle dans la physiologie vasculaire. La capacité des artères caverneuses à se dilater est réduite en cas de DE d’origine nerveuse ou vasculaire, et cela semble être lié à la testostérone biodisponible (Virag et al. 2004). La testostérone circulante module les systèmes déclencheurs centraux et périphériques, favorisant l'érection. Chez les hommes hypogonadiques, une supplémentation en testostérone améliore le flux sanguin, évalué par écho-doppler, dans les artères caverneuses (Cavallini et al. 2004 ; Foresta 2004). Pour obtenir ce résultat, l’intégrité fonctionnelle de l'endothélium vasculaire est essentielle. L’importance des facteurs endocrines dans le pénis a été confirmée par Vignozzi et al. (2005), qui ont décrit une réduction de l’immuno-localisation

de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le pénis humain en cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique. En conclusion, l’insuffisance caverneuse et les troubles métaboliques conduisent à un facteur pathogénique courant, à savoir les lésions endothéliales. Plus de 92,1 % des patients ayant une DE présentent au moins un facteur de risque pour l'athérosclérose (El Sakka et al. 2004). Le diagnostic précoce de maladie métabolique induisant une DE pourrait être une méthode de très bon rapport coût/efficacité pour identifier les hommes à risques d'occlusion des artères coronaires. Il n'existe actuellement aucun marqueur validé des lésions endothéliales, et le mieux que l’on puisse faire est de dépister les hommes en fonction des facteurs de risque. Cependant, si un marqueur endothélial validé pouvait être développé, un traitement efficace permettant de modifier le risque et d’améliorer à la fois la circulation pénienne et cardiaque pourrait être mis en place plut tôt. La meilleure compréhension des mécanismes de la DE d’origine vasculaire permet d’espérer que de tels marqueurs seront identifiés.

II.2.5.2 Varicocèle II.2.5.2.1 Résumé

Il existe un consensus général pour dire que la varicocèle induit une altération de la spermatogenèse et détériore donc la qualité du sperme. Les principales théories physiopathologiques actuelles se rapportent à des modifications de la température, de l’hémodynamique, et des dérivés actifs de l’oxygène et des concentrations d’anti-oxydants. Les connections clé entre les anomalies vasculaires et leurs effets gonadiques semblent être endocrines et génétiques.

II.2.5.2.2 Pathogenèse de la varicocèle

La varicocèle se développe habituellement du côté gauche en raison de la prédisposition anatomique de la veine spermatique interne, qui se draine de ce côté à angle droit dans la veine rénale, et est ainsi exposée à une augmentation de la pression veineuse. Une varicocèle se développe chez 15 % (8–23 %) des hommes dans la population générale (Chan et Goldstein 2002). Il a été suggéré que la varicocèle devait être considérée comme une pathologie bilatérale du fait de sa forte prévalence bilatérale (80,7 %) (Gat et al. 2004). Les facteurs pathogéniques sont encore discutés (Hargreave 1993) et les éventualités suivantes doivent être mentionnées :

A. Théorie de Coolsaet (1980) Cette théorie est fondée sur l’association entre l’absence de valves compétentes et le « phénomène du croisement » (provoqué lorsqu’une veine passe au niveau de l’origine d’une artère)

II.2.52.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle

au niveau d’un site proximal (type I, effet de l’origine de l’artère mésentérique supérieure sur la veine rénale gauche), distale (type II, effet de l’artère ilaque commune gauche sur la veine ilaque commune gauche), ou mixte (association de deux précédents). La réduction du flux dans le segment proximal de la veine rénale gauche est corrélée avec la réduction de l'angle aorto-mésentérique, confirmant ainsi la théorie du phénomène du croisement proximal : l'inversion du flux sanguin lors de la manœuvre de Valsalva est observée dans les veines de diamètre > 3 mm, qui sont statistiquement associées à une réduction de l’angle aorto-mésentérique supérieur (Graif et al. 2000). Pallwein et al. (2001) ont souligné la grande fréquence du phénomène du croisement proximal, par évaluation écho-doppler de la veine rénale et du plexus pampiniforme dans les varicocèles récidivantes.

B. Théorie de Sigmund et al. (1987) En examinant les patients porteurs d’une varicocèle par échodoppler bidirectionnel, examen clinique et phlébographie rétrograde, Sigmund a distingué deux types hémodynamiques de reflux : le « type arrêt » (où le reflux est bloqué par les valvules compétentes au-dessus des veines communicantes dans le plexus) et le « type dérivation » (où le reflux chute sous les veines communicantes du fait d’une incontinence valvulaire, le sang s’écoule donc dans les veines crémastériennes et déférentielles).

C. Théorie de Shafik (1991) Quelle que soit la cause primitive, c’est l'hypertension veineuse qui est à l’origine des modifications observées au niveau des veines spermatiques. Trois stades sont identifiés :

1. « Stade compensé », dans lequel les veines réagissent à un état hypertensif en épaississant leurs parois sans se dilater, et où il n’existe aucune stase veineuse en raison d’un mécanisme de propulsion correct créé par l'hypertrophie musculaire de la média. 2. « Stade caché », dans lequel la paroi musculaire de la média s’effondre, bien qu’aucune varicosité ne se soit développée. 3. Stade de la varicocèle manifeste, dans lequel l'hypertension veineuse provoquera une hyalinisation de la paroi veineuse, avec développement de varicosité.

D. Discordance artério-veineuse induite par la puberté Discordance artério-veineuse induite par la puberté dans la région testiculaire.

E. Présence d'anastomoses La présence d’anastomoses entre l’artère spermatique interne et la veine cave, et/ou la veine iliaque commune, et/ou les veines capsulaires du rein, et/ou la veine rénale, alors que les anasto-

341

moses artério-veineuses supposées entre artère testiculaire et plexus pampiniforme sont interprétées comme des vasa vasorum en microscopie électronique.

F. Obstruction du drainage veineux Obstruction du drainage veineux due à une masse rétropéritonéale.

II.2.5.2.3 Altérations de la spermatogenèse induites par les vaisseaux

La théorie physiopathologique de l’altération de la spermatogenèse induite par la varicocèle se rapporte actuellement à l'hyperthermie du scrotum (Zorgniotti 1980), qui provient d'un ralentissement du flux sanguin testiculaire et péri-testiculaire. Une température intra-testiculaire élevée provoque un arrêt partiel ou complet de la spermatogenèse et peut augmenter la production de spermatozoïdes de morphologie anormale et de mobilité altérée (Dada et al. 2003). Le degré de l'hyperthermie scrotale n'est pas corrélé au calibre de la varicocèle, mais à son passage dans le scrotum : une varicocèle limitée au cordon spermatique aboutira à une hyperthermie circonscrite peu préjudiciable, alors qu'une varicocèle péri-testiculaire induira une hyperthermie généralisée du scrotum (Hamm et al. 1986). Ces observations ont été confirmées par des études effectuées au cours de la microchirurgie de la varicocèle par débitmètrie de la microcirculation et mesure de la température testiculaire par microcapteurs (Tritto et al. 2001). D'un point de vue clinique, la mesure du reflux vers les testicules qui augmente avec la pression intra-abdominale, classé comme reflux de type III, est un critère diagnostique qui permet d’éviter un diagnostic erroné de varicocèle et une intervention chirurgicale non nécessaire (Tashi et al 2001), comme le suggère le fait que les veines testiculaires de taille normale chez les sujets sains montrent une incidence remarquablement élevée de reflux induit par la manœuvre de Valsalva (Kocakoc et al. 2001). La stagnation de sang dans les vaisseaux de la microcirculation peut entraîner une hypoxie et une ischémie locales, qui induisent des troubles de la spermatogenèse (Chakraborty et al 1985) et une augmentation de la perméabilité vasculaire testiculaire, comme le montre les pourcentages de densité de volume des polynucléaires par vaisseau sanguin testiculaire (Salama et al. 2003). Ces données suggèrent l'importance de la pression hydrostatique dans la pathogenèse des lésions testiculaires induites par la varicocèle. En outre, Tarhan et al. (2003) ont rapporté une diminution significative du débit sanguin des artères testiculaires en cas de varicocèle, ainsi que des corrélations positives significatives entre le débit sanguin de l’artère testiculaire gauche, la concentration de spermatozoïdes et le volume du testicule gauche. Après la diminution du débit sanguin de l’artère testiculaire, l'altération de la spermatogenèse peut résulter d’un métabolisme défectueux dans le lit de la microcirculation.

II.2

342

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Pour les varicocèles de grade 3, une augmentation significative de la réactivité vasoconstrictrice et une diminution de la fonction endothéliale ont été mises en évidence par rapport aux varicocèles de grade 1, ce qui indique que la dysfonction endothéliale se développe en liaison avec les varicocèles de haut grade (Yildiz et al. 2003). Dans le cas des varicocèles chirurgicalement induites, le flux sanguin microvasculaire du testicule chute et sa vasomotricité est inhibée lorsque la veine rénale gauche est partiellement ligaturée, comme le montre l’étude par débitmétrie par imageur laser à effet doppler (Salama et al. 2001). II.2.5.2.4 Altérations endocrines et génétiques induites par les vaisseaux

II.2

Il a été démontré qu’une élévation de la température scrotale s’accompagnait d’une densité réduite des cellules de Leydig et d’une hypofonction des cellules de Sertoli (Rodriguez-Rigau et al. 1978), et que ces effets négatifs augmentaient en fonction de la durée et de la sévérité de la varicocèle. La synthèse de la testostérone, dont le rôle dans la spermatogenèse est bien connu, est bloquée à certaines étapes enzymatiques, comme le démontre l’augmentation du ratio 17-hydroxyprogestérone : testostérone (Hampl et al. 1992). La diminution de la synthèse est accompagnée d'une action locale encore plus faible de la testostérone, en raison d’une production diminuée de la protéine de liaison des androgènes dans les conditions hyperthermiques (Hagenas et al. 1978). On pense que cette diminution de la synthèse et de la fixation locale de la testostérone est de plus favorisée par une diminution des récepteurs de l’hormone lutéinisante (LH) sur les cellules de Leydig, qui est induite par les varicocèles en fonction du temps (Kazama 1995). En outre, des études de l'ADN de patients porteurs de varicocèle ont mis en évidence des taux de non disjonction méiotique plus élevés à la fois sur les échantillons de liquide séminal et de biopsie testiculaire. Les lésions de l'ADN semblent liées à des taux élevés de DAO séminaux et à une capacité anti-oxydante totale abaissée (Saleh et al. 2003) en raison des modifications biologiques et cliniques telles que l'altération de la microcirculation, la stase veineuse, l'hypoxie, l'activation leucocytaire et la nécrose cellulaire (Mazzilli et al. 1994). On a aussi envisagé l'hypothèse que des métabolites rénaux et surrénaliens favorisaient les altérations testiculaires induites par la varicocèle : le flux rétrograde de métabolites surrénaliens est lui même responsable de taux augmentés d’hormone folliculo-stimulante (FSH), de taux diminués de testostérone, et d’anomalies structurelles à l’histologie testiculaire.

II.2.5.3 Torsion du testicule II.2.5.3.1 Résumé

La torsion du testicule est une urgence urologique due à la torsion du cordon spermatique et qui, si elle n’est pas traitée rapi-

dement, entraîne une nécrose ischémique du testicule qui peut même nécessiter une orchidectomie. Elle est aussi responsable de modifications parenchymateuses dans le testicule controlatéral. En réponse à l'ischémie, des modifications biochimiques aiguës apparaissent dans les deux gonades dès la première heure. Des anomalies du sperme surviennent ainsi chez environ 25 % des patients atteints. Un diagnostic rapide et une exploration en urgence du scrotum dans les 6 h augmentent les chances de sauver le testicule tordu.

II.2.5.3.2 Stress oxydatif

La torsion du cordon spermatique induit aussi une diminution de la vascularisation et une quantité relative en oxygène plus basse dans le testicule controlatéral, bien qu’à un moindre degré (Salman et al. 1998) ; ceci est dû à un réflexe sympathique naissant de l'artère testiculaire atteinte (Karaguzel et al. 1994 ; Salman et al. 1997). L'étendue de la lésion ischémique dépend du degré de compression de l’artère et du temps écoulé entre la torsion et la correction chirurgicale. Plusieurs auteurs ont tenté de déterminer un temps minimum avant l’apparition des lésions, souvent sur des modèles animaux. Dans la torsion du cordon spermatique à 720 degrés chez le rat mâle adulte, le flux artériel homolatéral est réduit de 94 % et une ischémie d’une seule heure suffit à provoquer une diminution marquée de la spermatogenèse dans le testicule tordu (Turner et Brown 1993). Une diminution du débit survient aussi dans l’artère spermatique controlatérale interne, qui peut être évaluée à environ 40 % 2 h après la torsion. La vasomotricité de la microcirculation du testicule controlatéral est augmentée pour tenter de réduire la résistance hydraulique (Kolettis et al. 1996). En réponse à l'ischémie, des modifications biochimiques aiguës qui sont l'expression du stress oxydatif, telles que l’augmentation de l’acide lactique, de l’hypoxanthine et des taux des produits de la peroxydation lipidique, apparaissent dans les deux gonades dès la première heure (Akgur et al. 1993, 1994), alors que l’activité des enzymes épurateurs des radicaux libres, la superoxyde dismutase (SOD) et la catalase, commencent à décroître. Dans les testicules de rat, une augmentation significative des taux de glutathion-s-transférase et du péroxyde d’hydrogène survient après 6 h d'ischémie dans le testicule tordu, et après 24 h dans le testicule controlatéral (non tordu) ; l'examen histologique montre des modifications telles qu'une forte proportion d'artérioles collabées, un épaississement de la membrane basale, une fibrose tubulaire, un score de Johnsen diminué et des modifications ultrastructurales des cellules de Leydig (Ciftci et al. 1997 ; Savas et al. 2002). L'apoptose cellulaire augmente de la première heure à la vingt-quatrième heure d'ischémie, et ce phénomène est clairement lié au stress oxydatif. Au cours des 6 premières heures d'ischémie, tous les types de cellules germinales, sans distinction, sont sujets à l’apoptose. En persistant, l'ischémie touche de manière prédominante les spermatides et les spermatocytes, et ces lésions progressent de façon centrifuge à partir des tubes séminifères situés au centre de la gonade (Chaki et al. 2003).

II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle

II.2.5.3.3 Lésion d'ischémie-reperfusion

Après la détorsion, le flux sanguin dans les deux testicules est significativement augmenté, ce qui est à l’origine de ce que l’on nomme la « lésion d'ischémie-reperfusion » (Nguyen et al. 1999 ; Filho et al. 2004). Différents mécanismes sont impliqués, mais un rôle essentiel est joué par la péroxydation lipidique des membranes plasmiques qui est provoquée par une surproduction de DAO qui sont tout particulièrement produits pendant la reperfusion. Après torsion unilatérale du testicule, l'étendue de la lésion controlatérale de reperfusion, mesurée en termes d’activité de la SOD et de la catalase, dépend également du temps écoulé depuis la torsion, et les valeurs sont significatives à partir de 6 h chez le rat mâle adulte Wistar. Les stades du cycle de la spermatogenèse les plus sensibles aux effets de la torsion du testicule sur le testicule controlatéral sont les stades IV–XI, ceux qui sont associés à des capacités anti-oxydantes faibles (Vigueras et al. 2004). L'orchidectomie protégerait le testicule controlatéral des modifications histologiques dues à la reperfusion, et certains auteurs insistent sur l'importance d’enlever le testicule lésé pour minimiser les répercussions sur la fécondité (Sarica et al. 1997). Afin de réduire au minimum la péroxydation des membranes due à la reperfusion, des anti-oxydants semblables à la vitamine E, à administrer dans la phase aiguë, sont également à l'étude (Romeo et al. 2004).

II.2.5.3.4 Signes cliniques

Un diagnostic rapide et une exploration en urgence du scrotum augmentent les chances de sauver le testicule tordu, et 6 h constituent le délai au cours duquel le testicule est habituellement encore viable et l'orchidectomie évitable (Granados et al. 1998 a, b ; Della Negra et al. 2000 ; Shergill et al. 2002). Plus de 6 h après l'apparition des symptômes douloureux, un infarctus irréversible peut survenir, et la nécessité de recourir à l'orchidectomie est plus élevée après 6–12 h. Dans ce laps de temps, l'orchidectomie devient nécessaire chez 17 % des patients (Granados et al. 1998a, b). Après 12 h, les chances de viabilité du testicule chutent de façon spectaculaire, et le taux de perte du testicule est de 100 % (Jefferson et al. 1997). Vingt quatre heures après la torsion, les chances que le testicule soit viable sont très faibles et ne dépassent pas 5 % des cas cliniques (Nakajima et al. 1985 ; Hegarty et al. 2001). Après 48 h, il n'existe pratiquement aucune possibilité que le testicule soit viable et l’orchidectomie est nécessaire. De façon anecdotique, des cas de testicules tordus qui furent sauvés après de plus longues périodes, 7 jours (Barbalias et Liatsikos 1999) ou plus, sont signalés dans la littérature, mais il est probable qu’il s’agisse d’épisodes de subtorsion.

343

II.2.5.4 Testicule non descendu II.2.5.4.1 Résumé La chirurgie précoce a été proposée pour prévenir l’altération de la spermatogenèse. Une réduction de la fécondité peut se manifester non seulement à la suite d’une modification parenchymateuse dégénérative primaire du testicule, mais également comme conséquence d’une anomalie du flux sanguin dans la gonade. L’ischémie, induite chirurgicalement, ou secondaire à une subtorsion du cordon spermatique, ou due à une altération de la perfusion tissulaire, provoque un stress oxydatif homolatéral et controlatéral. II.2.5.4.2 Introduction

Un « testicule non descendu » (TND) est observé chez 2–4 % des garçons nés à terme et chez environ 1 % des garçons à l'âge de 1 an (Barthold et Gonzales 2003). Au cours du développement fœtal, les testicules migrent à partir du premier segment lombaire en direction caudale, associés au canal déférent, à l’épididyme et aux vaisseaux spermatiques. Du troisième au septième mois, les testicules sont situés à l’intérieur ou à proximité de l'anneau inguinal profond. La migration des testicules dans le scrotum se produit pendant le huitième mois de la vie intra-utérine. Les causes possibles de TND comprennent : la diminution de la pression intra-abdominale, un gubernaculum testis absent ou trop long, les malformations congénitales du testicule, les facteurs endocriniens et environnementaux, les anomalies du nerf génito-fémoral. II.2.5.4.3 Conséquences des testicules non descendus

Les hommes ayant un TND uni ou bilatéral ont une numération de spermatozoïdes plus basse, un éjaculat de qualité moindre et des taux de fécondité moins bons que les groupes témoins (Kogan 1987 ; Yavetz et al. 1992). Quatre vingt-neuf pour cent des patients avec un TND bilatéral non traité développent une azoospermie (Hadziselimovic 2002 ; Weidner et al. 2002). Les caractéristiques histologiques associées au TND deviennent évidentes entre la première et la seconde année de la vie, et sont constituées d’une réduction du diamètre des tubes, d’une faible population de cellules germinales, d’une maturation défectueuse des cellules germinales, de cellules germinales polynuclées, d’une fibrose péritubulaire, d’une sertolisation du tube séminifère, d’une réduction du nombre de cellules de Leydig, d’une déformation de l’acrosome et d’une vacuolisation des cellules de Leydig (Cortes et al. 1996 ; Huff et al. 2001 ; Rusnack et al. 2003). Ces modifications peuvent être détectées dans d'autres conditions pathologiques, comme l’hyperthermie de longue durée et l’ischémie expérimentale, et sont également présentes dans le testicule controlatéral spontanément descendu, bien que dans une moindre mesure.

II.2

344

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2.5.4.4 Ischémie iatrogène

Quelle que soit la technique d’orchidopexie utilisée, un flux sanguin intra-testiculaire adéquat doit être préservé afin de maintenir un volume gonadique normal. Les testicules fœtaux sont toujours vascularisés par au moins deux artères, l'artère testiculaire (primaire) et l’artère déférente (une branche de l’artère vésicale inférieure), et dans 80 % des cas par trois ou quatre artères, y compris une possible répétition de ces deux dernières et l'artère crémastérienne (Sampayo et al. 1999). La dissection des vaisseaux testiculaires peut provoquer une atrophie testiculaire par ischémie. L’incidence de cette complication varie de 8 % pour un TND distal à près de 25 % pour les testicules haut situés en intra-abdominal, avec des risques plus importants pour les techniques qui impliquent la ligature haute de l’artère spermatique interne (Docimo 1995). Une faible vascularisation des testicules peut accidentellement être la conséquence d’une dissection et d’une cautérisation excessives du cordon spermatique, ou d’une subtorsion des vaisseaux spermatiques suite à la fixation incorrecte du testicule à l’intérieur du scrotum, ou de la ligature et de la section des vaisseaux spermatiques au cours de la technique de FowlerStephens. Une tension axiale excessive des vaisseaux spermatiques et surtout de l’artère déférente, qui résulte de la traction testiculaire après l’intervention chirurgicale, est un facteur de risque supplémentaire (Jarow 1991). Des expériences chez le rat prépubère ont montré que la ligature de l’artère et de la veine spermatiques provoque une réduction de 18 % du flux sanguin testiculaire (Pascual et al. 1990). Certains auteurs ont observé que la ligature de l’artère testiculaire, toujours chez le rat, est accompagnée de modifications histologiques du testicule qui induisent une infécondité (Kokoua et al. 2004). Chez les hommes traités par orchidopexie pendant l'enfance, on observe six fois plus d’anomalies de l'artère testiculaire, évaluées par écho-doppler couleur, que pour le testicule controlatéral spontanément descendu (Taskinen et al. 1996). Par conséquent, l'infécondité des hommes ayant un antécédent de TND peut être imputable non seulement aux altérations intrinsèques bien connues de la gonade dysgénésique, mais également à la lésion vasculaire lors de l'orchidopexie.

II.2

II.2.5.4.5 Ischémie due à la torsion du cordon spermatique

Certains auteurs ont précédemment rapporté que la torsion du cordon spermatique est plus fréquente pour les TND que pour les testicules qui sont normalement situés dans le scrotum (Schultz et Walker 1984). Cette pathologie provoque une ischémie aiguë et, en cas de TND, survient plus fréquemment dans la période intra-utérine. Chez les nouveau-nés de sexe masculin ayant un TND qui présentent des signes et symptômes de torsion testiculaire prénatale et qui subissent une intervention exploratrice en urgence, dans presque tous les cas

les testicules ne sont pas viables et gangrenés, ce qui nécessite une orchidectomie (Herzog et al. 1987 ; Brandt et al. 1992). L'ischémie prénatale entraîne donc une atrophie testiculaire, une situation couramment nommée anorchidie. On ne sait pas si la monorchidie est le résultat d’une torsion, d’une endocrinopathie, ou d'autres causes, et seule l'exploration chirurgicale peut en déterminer l’étiologie (Turek et al. 1994). Environ 20 % des TND ne sont pas palpables, et l’absence d’une gonade est confirmée par exploration chirurgicale dans environ un cinquième des cas, dans lesquels on peut cependant trouver, dans près de 90 % des cas, des structures cordonales borgnes telles qu’un canal déférent, un épididyme, du tissu fibreux/vasculaire et de petites quantités des tubes séminifères comportant des éléments germinaux (Lamesch 1994 ; Turek et al. 1994 ; Merry et al. 1997). La présence de structures wolffiennes est une preuve que le testicule homolatéral était présent jusqu'à la 16e semaine de gestation au moins, disparaissant à un certain moment après induction de la masculinisation suite à un accident vasculaire intra-utérin ou à une torsion testiculaire, ce qui est deux fois plus fréquent que l'agénésie testiculaire classique (Merry et al. 1997).

II.2.5.4.6 Ischémie et stress oxydatif

Dans les modèles animaux, la cryptorchidie expérimentale montre que le TND est le lieu de modifications typiques du stress oxydatif, qui est imputable à une hypoxie tissulaire, absolue ou relative, consécutive à l'augmentation des besoins métaboliques de la gonade hyperthermique (Peltola et al. 1995). Dans les testicules de rat adulte ayant une cryptorchidie chirurgicalement induite, on observe une augmentation des niveaux d’acide lactique, d’hypoxanthine et de peroxydation lipidique, qui résulte d'une surproduction de DAO secondaire à l'ischémie (Karnak et al. 1996a, b ; Peltola et al. 1995). De plus, une diminution des taux d’enzymes anti-oxydantes, principalement la SOD Cu/Zn, a été rapportée ; celle-ci est l'expression de l’altération de la capacité de détoxication des DAO (Ahotupa et Huhtaniemi 1992 ; Zini et Schlegel 1997). En cas de cryptorchidie unilatérale induite chez le rat, des indices d'ischémie controlatérale ont été observés, comme une augmentation de l’acide lactique et de l’hypoxanthine, en plus d’une diminution du diamètre moyen du tube séminifère, de façon semblable à ce qui se produit lors d’une torsion testiculaire ; ce domaine reste toutefois controversé (Karnak et al. 1996a, b). Malheureusement, l'intérêt de l'écho-doppler couleur pour évaluer le débit sanguin du TND est limité par le petit calibre des vaisseaux et les débits relativement faibles, à la fois en termes de vitesse du pic systolique et de vitesse en fin de diastole. Dans ce cas, l’impédance de l'artère testiculaire, mesurée par l'index de résistance (IR), est le paramètre le plus fiable. L’artère testiculaire du TND a un IR significativement inférieur à celui du testicule controlatéral normalement situé, utilisé comme témoin ; histologiquement, ceci correspond à un plus mauvais score de la biopsie testiculaire (Atilla et al. 1997).

II.2.5 Anomalies du flux sanguin : artérielles et veineuses/dysfonction sexuelle et varicocèle

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345

II.2

346

II.2

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II.2

348

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques J. P. Bonde

Résumé Un grand nombre de produits chimiques toxiques rencontrés sur le lieu de travail, dans l’environnement, ou liés au mode de vie peuvent altérer la santé reproductive masculine. Les toxiques connus pour être nuisibles à la reproduction masculine comprennent les radiations ionisantes, l’exposition à la chaleur radiante, le plomb inorganique et certains pesticides et solvants organiques, mais le nombre de produits chimiques qui ont, d’après les études expérimentales, des effets potentiels, est beaucoup plus élevé. Les données sur les expositions professionnelles et liées au mode de vie doivent constituer une importante partie de l’anamnèse chez les patients consultant les cliniques d’infertilité. Les options pour démêler l’exposition professionnelle en particulier comprennent : L’anamnèse concernant les expositions professionnelles en cours. La mesure des niveaux d’exposition dans l’air ambiant et les tissus. L’observation de l’amélioration de la qualité du sperme après élimination temporaire des expositions dangereuses potentielles, p. ex. par assignation temporaire à la pratique d’autres tâches.

2001 ; Bonde et Storgaard 2002 ; Sheiner et al. 2003). Ce chapitre présentera brièvement l’interprétation de l’auteur sur les connaissances actuelles ainsi que des informations essentielles sur les expositions, qui peuvent aider et guider le clinicien à identifier les cas d’infécondité masculine liée à des facteurs professionnels en particulier. L'infécondité provoquée par une exposition professionnelle n'est pas une maladie professionnelle reconnue dans tous les pays de l'Union Européenne, et cela peut en partie expliquer pourquoi les cas cliniques d’infécondité liée à la profession sont rarement diagnostiqués et rapportés. Les diagnostics cliniques des cas individuels peuvent avoir une importance qui dépasse le dédommagement du travailleur. La reconnaissance de l'infécondité entraînée par des expositions bien définies sur le lieu de travail peuvent augmenter l'amélioration des conditions de travail en prévention de nouveaux cas. De plus, l'élimination des expositions dangereuses et le transfert temporaire vers d'autres tâches de travail pourraient améliorer la fécondité si l’atteinte testiculaire n’est ni sévère ni irréversible.

Exposition : toxicité sur les cellules souches ou de Sertoli

Faible dose

II.2.6.1 Introduction

II.2

L'étiologie de l'infécondité masculine est inconnue dans la majorité des cas en pratique clinique. Un déficit de connaissance alimente une inquiétude qui va croissant quant aux effets de l'exposition professionnelle et environnementale sur la qualité du sperme chez l’homme, et sur ce que certains interprètent comme d’authentiques différences géographiques et tendances au déclin du nombre de spermatozoïdes. Bien que les méthodes de recherche dans le domaine de l’épidémiologie reproductive et de la toxicologie reproductive masculine se soient considérablement améliorées ces 20 dernières années, la liste des toxiques putatifs de la reproduction masculine qui aient un intérêt pour le clinicien reste limitée. Cependant, la longue liste d'expositions dont les effets sur l'appareil reproducteur masculin sont partiellement prouvés doit être consultée par le clinicien chaque fois qu’un doute se présente, car il y a de solides options pour explorer la signification des expositions toxiques dans les cas individuels, en particulier lorsque les effets toxiques ne provoquent pas de lésions permanentes de la régulation endocrine ou des tissus testiculaires (Fig. II.2.5). Pour un aperçu scientifique de la preuve de toxiques de la reproduction mâle dans l’espèce humaine, le lecteur est renvoyé à plusieurs revues (Steeno et Pangkahila 1984 ; Schrag et Dixon 1985 ; Henderson et al. 1986 ; Baranski 1993 ; Bonde et Giwercman 1995 ; Lahdetie 1995 ;Tas et al. 1996 ; Giwercman et Bonde 1998 ; Figa Talamanca et al.

Forte dose

a

Jours

Exposition : toxicité sur les spermatocytes

b

Jours

Fig. II.2.5a, b. Effets des produits toxiques pour la reproduction sur les caractéristiques spermatiques selon le site d'action. Les effets des produits toxiques sur les cellules de Sertoli et les cellules souches sont retardés et les effets peuvent être permanents si les lésions sont sévères (a) alors que le délai peut être court et les effets réversibles après exposition à des substances toxiques agissant sur les derniers stades de la spermatogenèse (b)

II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques

II.2.6.2 Facteurs liés au mode de vie II.2.6.2.1 Consommation de tabac

En considérant les puissants effets mutagènes, clastogènes (un clastogène est un agent chimique qui provoque des cassures des chromosomes) et carcinogènes causés par le tabac, la spermatogenèse et la fécondité masculine chez l’homme adulte semblent étonnamment résistantes aux effets de la fumée de tabac. Alors que la probabilité de conception par cycle menstruel (la fécondabilité) est réduite d’environ 30 % si la femme qui fume, le tabagisme chez l’homme adulte semble ne pas avoir d’effet important sur la fécondabilité (Bolumar et al. 1996). Ceci est compatible avec l’effet limité du tabagisme sur la numération de spermatozoïdes. Selon une méta-analyse de 20 différentes études de populations dans le monde, la numération des spermatozoïdes est diminuée en moyenne de 13–17 % chez les hommes adultes fumeurs (95 %, IC : 8–21 %) (Vine et al. 1994). De même, le tabagisme semble ne pas avoir d’impact majeur sur le volume de sperme, la morphologie, la mobilité ou l’intégrité de la chromatine, bien que les données reliant le tabagisme et ces critères d’évaluation soient plus limitées (Vine 1996 ; Vine et al. 1997 ; Spano et al. 1998). Cependant, les épouses des hommes qui fument ont une probabilité de grossesse par insémination intra-utérine (IIU) et de fécondation in vitro/ injection intracytoplasmique de spermatozoïde (FIV/ICSI) moindre, et plusieurs autres effets plus subtils du tabagisme ont été démontrés dans de récentes études. Ainsi, plusieurs études indiquent que le tabagisme est associé à des lésions oxydatives de l’ADN des spermatozoïdes humains (Loft et al. 2003) et des études par hybridation in situ fluorescente ont démontré une prévalence accrue d'aneuploïdie de plusieurs chromosomes dont le 1, le 7 et les chromosomes sexuels (Robbins et al. 1997 ; Rubes et al. 1998 ; Harkonen et al. 1999). De tels résultats soulèvent des interrogations quant au risque de cancer, d’anomalies congénitales et de maladies génétiques dans la descendance, mais jusqu’ici il n’existe que des preuves limitées de toxicité sur le développement favorisée par l’homme chez les hommes fumeurs. De plus, le tabagisme peut avoir un impact majeur sur la fécondité masculine par d’autres fenêtres d’exposition. Des preuves s’accumulent actuellement selon lesquelles les fils de mères qui ont fumé pendant leur grossesse ont une numération réduite de spermatozoïdes (Jensen et al. 1998a, 2004 ; Storgaard et al. 2003), bien que les résultats ne soient pas totalement conséquents (Ratcliffe et al. 1992). Dans l’une de ces études, une réduction de 50 % de la numération de spermatozoïdes a été observée chez les fils de mères à forte consommation tabagique (Storgaard et al. 2003). Ainsi, ces données semblent actuellement indiquer que le tabagisme chez l’homme adulte a un impact mineur sur la qualité du sperme, alors que le tabagisme chez la mère au début de la grossesse peut avoir un impact majeur.

349

II.2.6.2.2 Boissons alcoolisées et caféine

L’altération de la fonction testiculaire chez les alcooliques est bien documentée et peut être provoquée par un métabolisme hépatique perturbé ainsi que des effets toxiques sur le testicule, dont l’intoxication à l’éthanol des cellules de Leydig (Gluud 1988), mais la fécondité et les mesures conventionnelles de la qualité du sperme semblent ne pas être réduites chez les hommes qui ont un apport d’alcool allant jusqu’à 15–20 boissons alcoolisées par semaine (Gluud 1988 ; Jensen et al. 1998c ; Juhl et al. 2001). Les preuves sont limitées pour affirmer que la prise de café (consommation de caféine) par la femme ou l’homme puisse être associée à une fécondité réduite, mais seulement chez les non fumeurs (Jensen et al. 1998b). Le tabagisme peut perturber le métabolisme de la caféine en induisant une augmentation de la détoxication et de l’élimination des métabolites de la caféine. II.2.6.2.3 Chaleur et position sédentaire du corps

Le développement social et économique au cours du vingtième siècle a fondamentalement changé la vie quotidienne de la majorité des individus des pays développés. Une conséquence évidente a été le passage d’un travail physiquement exigeant à un travail sédentaire. Une beaucoup plus grande partie de la population travaille assise dans les bureaux ou les moyens de transport sur une durée plus longue que jadis. À plusieurs reprises, la question a été soulevée de savoir si cette évolution des conditions de travail et de vie pouvait influencer la fécondité masculine par une perturbation de la régulation thermique du testicule (Mieusset et Bujan 1995). Les testicules sont localisés en dehors du corps afin de maintenir l'épithélium germinal à une température inférieure à la température centrale. Il est bien connu que l’élévation de la température du testicule altère et même inhibe la spermatogenèse (Mieusset et Bujan 1995 ; Thonneau et al. 1998). Le chauffage externe du testicule sur une courte période induit une diminution drastique mais temporaire de la numération de spermatozoïdes après un délai de 6–8 semaines, et l’élévation de la température centrale par une fièvre ou des séances de sauna intensives réduit également la numération de spermatozoïdes (Procope 1965 ; Carlsen et al. 2003). En outre, le travail en environnement professionnel chaud et l’exposition à une chaleur radiante peuvent provoquer une réduction de la numération de spermatozoïdes chez les soudeurs, chez les ouvriers des fonderies, de la céramique et les boulangers (Bonde 1992 ; Figa-Talamanca et al. 1996 ; Thonneau et al. 1996, 1998), et un dérèglement de la régulation thermique du testicule peut également être la cause d’une conception plus longue à venir chez les chauffeurs de taxi (Figa-Talamanca et al. 1996 ; Bujan et al. 2000). Il est maintenant bien établi que le travail en position sédentaire est associé à une augmentation de la température scrotale (Fig. II.2.6, Hjollund et al. 2000, 2002b). Les hommes assis au travail pendant 8 h par jour ont en moyenne une augmentation de 0,7 °C de la température scrotale pendant la journée, par comparaison avec les employés passant moins de 8 h en position sédentaire.

II.2

350

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

heure heures heures heures heures

Heure de la journée

Fig. II.2.6. Température scrotale pendant la nuit et le jour selon la durée de la position sédentaire pendant les heures de travail. La diminution naturelle de la température scrotale pendant la journée est partiellement inhibée par la position assise au travail (Hjollund et al. 2002b)

Bien qu'une augmentation de la température scrotale de cet ordre de grandeur puisse être suffisante pour altérer la spermatogenèse, la réduction de la numération de spermatozoïde semble ne pas être liée à au travail sédentaire (Hjollund et al. 2002a ; Stoy et al. 2004). On a de même spéculé que le port de sous-vêtements serrés pourrait agir comme un suspensoir testiculaire. Certaines études ont rapporté une réduction de la numération de spermatozoïdes liée à l'utilisation de sous-vêtements et de pantalons serrés (Jung et al. 2005). En conclusion, il semble justifié de prêter attention à un possible effet transitoire sur la numération de spermatozoïdes dans des métiers spécifiques présentant une exposition à des niveaux élevés de chaleur radiante et peut-être aussi chez les chauffeurs professionnels, tandis qu'un travail en position sédentaire en général ou au bureau semble peu influencer la fécondité masculine.

II.2.6.3 Facteurs de l’environnement professionnel

II.2

L'exposition sur le lieu de travail est habituellement beaucoup plus élevée que l'exposition environnementale subie par la population générale. Bien que le nombre de personnes soumises à des expositions très spécifiques soit principalement bas, le risque individuel peut être élevé à cause d'une exposition à des niveaux élevés. À ce jour, les études sur la fécondité masculine menées chez les travailleurs ont contribué pour beaucoup à la connaissance en cours sur les expositions toxiques et la fécondité masculine. Mais comme les médecins vigilants font attention au possible impact des expositions toxiques et physiques sur le lieu de travail, les connaissances sur l'impact de l'exposition environnementale seront probablement enrichies. II.2.6.3.1 Radiations ionisantes

Les personnels médicaux et celui des centrales nucléaires, les techniciens de laboratoire, les soudeurs et les techniciens de radars peuvent être exposés aux radiations ionisantes sur le lieu

de travail. Le testicule est l'un des tissus de l’organisme les plus sensibles aux radiations. Les spermatogonies sont les cellules les plus radio-sensibles, les spermatocytes sont moins vulnérables et les spermatides sont plutôt radio-résistantes. Une diminution temporaire de la numération de spermatozoïdes survient après une dose de radiation de 0,15 Gy, tandis que des expositions uniques supérieures à 2 Gy peuvent provoquer une azoospermie définitive (Rowley et al. 1974 ; Littley et al. 1991 ; Ogilvy Stuart et Shalet 1993). Un déclin de la numération des spermatozoïdes se produit dans un délai de 50–60 jours, compatible avec le fait que les spermatogonies sont les plus radio-sensibles. L’exposition aux radiations gamma sur le lieu de travail est facile à surveiller, alors que l'exposition aux radiations alpha et bêta par inhalation ou ingestion de particules peuvent facilement ne pas être reconnues. Cependant, selon les normes professionnelles actuelles de la recherche industrielle et de laboratoire, les niveaux d’exposition sont très en dessous de l’irradiation naturelle. Si le seuil habituel d’exposition de 15 millisieverts/an n'est pas dépassé, les effets testiculaires semblent improbables. II.2.6.3.2 Rayonnement électromagnétique de haute fréquence (HHF, 300 kHz à 300 mHz, ondes courtes ou micro-ondes)

Les rayonnements électromagnétiques de haute fréquence ne sont pas ionisants et ont une énergie supérieure au rayonnement électromagnétique de très basse fréquence (voir plus loin). L’exposition au rayonnement électromagnétique de haute fréquence est en augmentation dans la société en général, à cause de l'utilisation largement répandue de téléphones cellulaires, parmi d'autres dispositifs. L’exposition professionnelle se produit chez les opérateurs d’équipement radar militaire et chez les employés travaillant dans la soudure thermique du plastique, les colles à durcir, et avec des appareils de kinésithérapie et de télécommunication. L’effet apparent des micro-ondes sur la qualité du sperme (100 mHz à 300 000 mHz) rapporté dans une précédente étude d’Europe de l’Est peut résulter de la chaleur radiante associée à l'exposition (Lancranjan et al. 1975a). La signification de la qualité réduite du sperme observée chez les opérateurs d’équipement radar militaire aux États-Unis et au Danemark n’est pas certaine (Lancranjan et al. 1975a, Weyandt et al. 1996, Hjollund et al. 1997). Les effets observés dans ces petites populations ne sont pas corroborés par des preuves expérimentales chez l’animal.

II.2.6.3.3 Rayonnement électromagnétique de très basse fréquence

L’exposition de la population au rayonnement électromagnétique de très basse fréquence à partir de l’équipement électrique domestique et de câbles d’alimentation a énormément augmenté. Les indices d’une possible signification sur la santé reproductive masculine pourraient être obtenus à partir d'études du milieu professionnel. Les soudeurs de métaux font partie des professionnels les plus exposés de par leur proximité étroite avec les câbles d’alimentation pendant la soudure à l'arc électrique.

II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques

Des études exhaustives avec mesure permanente des variation des champs électromagnétiques n’apportent pas la preuve d’une influence de l’exposition à de tels champs sur le profil endocrinien ou les caractéristiques conventionnelles du sperme (Hjollund et al. 1999). De plus, les informations expérimentales indiquant que nous devrions attendre un quelconque effet sont rares.

II.2.6.3.4 Pesticides

Le terme pesticide désigne un groupe important et hétérogène de produits chimiques toxiques pour les micro-organismes. Les programmes de surveillance de la population générale menés sur plus de 20 ans, ont montré que plusieurs pesticides organiques persistants sont détectables dans les tissus humains sur tout le globe, même chez les habitants des régions arctiques. Un groupe de travail des Nations Unies a rapporté que 9 des 12 polluants organiques persistants les plus indésirables sont des pesticides agricoles. Les ouvriers de l’industrie employés à la fabrication et à la préparation des pesticides peuvent être exposés de multiples façons, alors que la voie prédominante d'exposition chez les épandeurs de pesticides notamment dans les serres et l’agriculture semble être la peau. La pulvérisation des pesticides peut aussi causer une exposition par inhalation, sauf en cas de protection adéquate du travailleur. Des milliers de décès sont rapportés chaque année après intoxication aiguë dans les pays développés, et une exposition professionnelle à des niveaux élevés ainsi qu’une exposition de la population générale à de faibles niveaux à long terme restent un motif de préoccupation, de même qu’en ce qui concerne la santé reproductive masculine. Il est bien connu que le nématicide dibromochloropropane (DBCP) est délétère pour la spermatogenèse chez l'homme par des mécanismes encore inconnus (Whorton et al. 1977 ; Potashnik et al. 1978 ; Whorton et Milby 1980 ; Whorton et Foliart 1983 ; Potashnik et Porath 1995). Une azoospermie a été observée chez certains ouvriers après une exposition de faible niveau sur une courte durée, et elle a semblé permanente dans certains cas, ce qui est en faveur d’une toxicité sévère sur les cellules souches ou les cellules de Sertoli. Les sévères effets reproductifs du DBCP chez les humains ont été découverts en 1977, mais leurs effets étaient connus depuis plusieurs décennies chez les rongeurs. La substance a été interdite dans la plupart des pays depuis longtemps, mais au cours de ces 20 dernières années plusieurs autres pesticides ont été étudiés dans des situations professionnelles. Certains agents semblent perturber la spermatogenèse bien que leurs effets soient beaucoup moins graves que ceux du DBCP (Whorton et al. 1979 ; Wong et al. 1979 ; Wyrobek et al. 1981 ; Ratcliffe et al. 1987). Les exemples comprennent le dibromure d’éthylène, qui est structurellement lié au DBCP (Ratcliffe et al. 1987), le carbaryl, qui provoque des anomalies de la morphologie des spermatozoïdes (Wyrobek et al. 1981), et l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (Lerda et Rizzi 1991). Des études européennes portant sur des travailleurs de la vigne, de l’agriculture traditionnelle et biologique (Fig. II.2.7) et de la culture sous serre, exposés à de faibles taux d’un large

351

spectre de pesticides, n’ont pas révélé d’effet sur la fécondité masculine, évaluée par l’augmentation du délai de conception, le profil hormonal endocrinien ou les caractéristiques spermatiques (Larsen et al. 1998a, b, 1999 ; Thonneau et al. 1999), à l’exception des travailleurs sous serre, chez lesquels les résultats indiquent l'altération de plusieurs caractéristiques du sperme liée à la manipulation manuelle des cultures (Abell et al. 2000). Les résultats apparemment inconstants des études des pesticides en milieu professionnel sur la fécondité masculine peuvent facilement être expliqués par l'exposition à différents produits chimiques à des niveaux différents (Rupa et al. 1991 ; de Cock et al. 1994 ; Curtis et al. 1999 ; Tielemans et al. 1999a, 1999b ; Petrelli et Figa-Talamanca 2001 ; Greenlee et al. 2003 ; Hjollund et al. 2004 ; Sanchez-Pena et al. 2004). Le clinicien ne peut retirer que des informations spécifiques limitées des larges études épidémiologiques comportant des expositions faiblement caractérisées. Dans le cas d’un individu donné, il faut préciser l’anamnèse professionnelle, l'exposition à des produits chimiques spécifiques et les preuves expérimentales chez l’animal. Malheureusement, seuls de rares pesticides peuvent être mesurés en routine dans le sang, l'urine ou le sperme. 500

Agriculteurs épandant des pesticides Agriculteurs n'épandant pas de pesticides

400

300

200

100

0 avant la saison

après la saison

300 Agriculteurs épandant des pesticides Agriculteurs n'épandant pas de pesticides 250

200

150

100

II.2

50

0 Avant la saison

Après la saison

Fig. II.2.7a, b. Nombre total de spermatozoïdes (a) et inhibine B sérique (b) au cours de la saison chez des agriculteurs danois utilisant ou non des pesticides pour les récoltes. Le modèle longitudinal contrôlé fournit des données fiables selon lesquelles les effets sont limités, ou nuls. Les niveaux d'exposition sont supposés faibles (Larsen et al. 1998a)

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2.6.3.5 Plomb inorganique

II.2

Le plomb a des applications étendues dans l'industrie. Les ouvriers des fonderies, des usines de fabrication de batteries, des industries de la céramique et de la production de matière colorante peuvent être exposés à des taux élevés. Mais l’exposition au plomb peut parfois survenir de manière inattendue, dans de nombreuses autres professions, comprenant aussi les artisans. Par le passé, la population générale a été fortement exposée au plomb présent dans l'essence, mais les taux de plomb sanguin dans la population ont diminué de façon marquée après l'introduction de l’essence sans plomb dans de nombreux pays. Les niveaux d’exposition dans différentes industries européennes ont également diminué, selon une enquête portant sur 45 000 échantillons sanguins, d'une moyenne de 70 μg/dL en 1970 à 35 μg/dL en 1995 (Bonde et al. 1999). Contrairement à beaucoup d’autres substances chimiques industrielles, il est très positif que l'exposition au plomb pendant les 30 jours précédents puisse être facilement obtenue par la mesure du niveau de plomb dans un échantillon sanguin. Cependant, la relation entre le plomb dans le sang et les organes cibles, tels que le testicule, est mal caractérisée. La toxicité du plomb sur la capacité reproductive masculine, en termes d’altération de la qualité du sperme, de déséquilibre hormonal et de réduction de la fécondité, est connue depuis longtemps, mais les mécanismes impliqués et les sites d’action restent peu clairs. Ils peuvent comprendre un effet direct sur l’épithélium germinal ou les spermatozoïdes en maturation, l'interruption de la régulation endocrine de la spermatogenèse, ou les deux (Apostoli et al. 1998). À des niveaux très élevés d’exposition supérieurs à 80–100 μg/dL de sang, qui peuvent s’accompagner de signes d’intoxication clinique, l'exposition au plomb est associée à une diminution de la libido et à une impuissance, probablement d'origine centrale. Plusieurs enquêtes professionnelles ont relié l'exposition au plomb inorganique pour des valeurs supérieures à 50–60 μg/dL à une réduction de la numération de spermatozoïdes en particulier, mais aussi à d'autres caractéristiques spermatiques, et à des signes de toxicité reproductive masculine (Lancranjan et al. 1975b ; Wildt et al. 1983 ; Assennato et al. 1986 ; Coste et al. 1991 ; Gennart et al. 1992 ; Lerda 1992 ; Alexander et al. 1996 ; Bonde et Kolstad 1997 ; Viskum et al. 1999 ; Bonde et al. 2002) bien que la littérature ne soit pas entièrement conséquente (Bonde et Kolstad 1997 ; Robins et al. 1997 ; Joffe et al. 1999 ; Apostoli et al. 2000). Les preuves chez l'homme sont étayées par des preuves irréfutables chez la souris, le lapin et certaines espèces de rat (Apostoli et al. 1998), mais la question du plus faible niveau associé à l’observation d’un effet néfaste reste non résolue. Une étude internationale européenne indique un seuil d’environ 45 μg/dL en deçà duquel des effets sur la numération de spermatozoïdes semblent improbables (Bonde et al. 2002). Ces résultats sont compatibles avec les études sur l’allongement du délai nécessaire pour concevoir qui n'indiquent pas d’effet pour une exposition inférieure à 50 μg/dL (Joffe et al. 1999). Le plus bas niveau d’effet d’environ 45 μg/dL de plomb dans le sang est un seuil moyen de groupe, qui ne s’applique pas nécessairement

à tous les travailleurs pris individuellement. Il est probable que certains travailleurs soient plus sensibles que d'autres aux effets du plomb. La sensibilité individuelle peut être influencée par des polymorphismes génétiques qui modifient la cinétique toxique du plomb (Alexander et al. 1996). Une variation de la cinétique de distribution du plomb dans les différents tissus peut également expliquer les différences de sensibilité individuelle. Un diagramme de la corrélation entre le plomb sanguin et le plomb dans les spermatozoïdes révèle une grande variabilité du plomb dans les spermatozoïdes pour un niveau donné de plomb sanguin (Fig. II.2.8, II.2.9). Le plomb pouvant être rencontré dans des situations professionnelles très diverses, et étant facile à mesurer dans le sang, le dosage de ce métal devrait probablement être systématique en cas de suspicion d’exposition professionnelle importante. II.2.6.3.6 Cadmium L'exposition aux fumées de cadmium peut se produire dans la fabrication de batterie. Le cadmium induit de sévères altérations testiculaires chez les rongeurs, même à faibles doses.

Concentration de spermatozoïdes mill/mL

352

80

60

40

20

0 40 20 Concentration du plomb dans le sang μg/100 mL

60

Fig. II.2.8. Concentration des spermatozoïdes dans l’éjaculat frais de 500 travailleurs de GB, Belgique et Italie selon la plombémie actuelle. Aucun effet n’est observé en-dessous de 45 μg de plomb par dL de sang (Bonde et al. 2002) Plomb dans les spermatozoïdes, μg/kg 10000

1000

100

10 10

100

1000

Fig. II.2.9. Relation entre la concentration du plomb dans le sang et les spermatozoïdes (Bonde et al. 2002)

II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques

L’action initiale implique une atteinte de l’épithélium des capillaires du testicule. En dépit de résultats remarquables chez les animaux de laboratoire, les données sont encore insuffisantes pour établir la toxicité du cadmium sur la fécondité masculine.

II.2.6.3.7 Mercure

Le mercure inorganique et le diméthylmercure sont tous deux absorbés par les testicules de souris (demi-vie testiculaire 3–4 et 56 jours respectivement) (Lee et Dixon 1975) et les stades précoces de la spermatogenèse sont particulièrement vulnérables au mercure à des niveaux de dose ne produisant pas de toxicité générale. Les connaissances sur l'impact du mercure sur la fonction reproductive mâle sont limitées, bien que les effets du mercure aient été impliqués dans un cas clinique et quelques études épidémiologiques (Lee et Dixon 1975 ; Ernst et Bonde 1992a). II.2.6.3.8 Manganèse

La survenue de modifications histopathologiques du tissu testiculaire dans différentes espèces animales exposées à des doses par ailleurs non toxiques a été démontrée. Il a été suggéré que le manganèse inhibait la déshydrogénase succinique des mitochondries, induisant une perturbation du métabolisme énergétique et une mort cellulaire. Une ancienne étude épidémiologique a révélé une diminution du taux de naissance chez les travailleurs exposés à des niveaux élevés de poussière de manganèse (Lauwerys et al. 1985), mais la littérature est insuffisante pour établir la toxicité de ce métal chez les humains. II.2.6.3.9 Chrome hexavalent

Le chrome hexavalent provoque une diminution de la numération et de la mobilité des spermatozoïdes épididymaires chez le rat (Ernst 1990 ; Ernst et Bonde 1992b), mais chez les soudeurs ayant une exposition plutôt faible au chrome hexavalent aérogène soluble dans l’eau, aucun effet important n’a été observé sur les caractéristiques conventionnelles du sperme ou sur les taux de fécondité (Jelnes et Knudsen 1988 ; Bonde et Christensen 1991 ; Bonde et Ernst 1992). Les soudeurs qui utilisent d’autres méthodes de soudure et les plaqueurs de chrome peuvent être soumis des niveaux d’exposition beaucoup plus élevés et être exposés à un risque d’effets sur la fonction reproductive. II.2.6.3.10 Soudeurs de métaux

La prévalence de la soudure de métaux est d'environ 5 % dans de nombreux pays dans le monde. Le niveau et les constituants des particules dans les fumées de soudure sont très dépendants du type de métal et de la technique de soudure. Alors que la soudure électrique à la baguette (soudure manuelle à l’arc) et la soudure métallique sous flux de gaz actif sont souvent associées

353

à des niveaux d’exposition élevés, bien au-delà de 5 mg/m3, la soudure au tungstène sous flux de gaz inerte donne une moindre exposition aux fumées de soudure, souvent en dessous de 1 mg/m3. Plusieurs études ont montré une altération de la qualité du sperme, un allongement du délai nécessaire pour concevoir et une réduction du taux de fécondité chez les soudeurs de métaux (Mortensen 1988 ; Bonde et al. 1990 ; Bonde 1990a, 1990b), mais des études plus récentes n'ont pas corroboré les précédents résultats (Hjollund et al. 1998a,b). Ces apparentes discordances pourraient être dues à une réduction récente des niveaux d’exposition. Le risque ne semble pas lié à la soudure autogène de l'acier inoxydable, qui peut donner une exposition élevée au chrome hexavalent. Le mécanisme reste peu clair. L’exposition au rayonnement électromagnétique de très basse fréquence n’et pas une cause plausible (Hjollund et al. 1999), et l'exposition à la chaleur radiante n’est probablement importante que lorsque de l’acier préchauffé est soudé (Bonde 1992). Une suspicion doit naître en cas d’apparition d’une dégradation de la qualité du sperme de cause inconnue chez un soudeur exposé à des taux élevés de particules de fumée de soudure (au-dessus de 5–10 mg/m3). Ceci implique que seule la soudure électrique à la baguette et celle sous flux de gaz actif sont impliquées, mais pas la soudure au tungstène sous flux de gaz inerte.

II.2.6.3.11 Solvants organiques

Parmi les solvants organiques volatiles industriels largement utilisés, il semble que le bisulfure de carbone comporte un risque pour le système reproducteur masculin (Vanhoorne et al. 1994). Ce solvant est utilisé en particulier dans l’industrie de la rayonne viscose. Une exposition de forte intensité sur le lieu de travail peut entraîner une réduction de la numération et de la mobilité des spermatozoïdes, et une augmentation de la fréquence des spermatozoïdes de forme anormale ainsi que des effets endocriniens, comme suggéré par des taux réduits d’hormone lutéinisante et folliculo-stimulante. Le styrène est utilisé dans la fabrication des produits en plastique renforcé tels que les éoliennes et les bateaux. Les techniques manuelles de contreplaquage impliquent souvent des niveaux élevés d’exposition. Il n’existe que peu de preuves selon lesquelles l'inhalation de styrène altère la qualité du sperme (Kolstad et al. 1999b) et une étude internationale n'a pas montré de liaison entre l'exposition au styrène chez l’homme et un retard de conception (Kolstad et al. 1999a). Les données animales et humaines sont limitées quant aux effets sur l'appareil reproducteur d’autres solvants largement utilisés, comme le toluène, le xylène, le benzène, le tétrachlorure de carbone et trichloréthylène. Les éthers éthyliques ou méthyliques de l'éthylène glycol sont des solvants peu volatiles, qui ont été de plus en plus utilisés en remplacement des hydrocarbures extrêmement volatiles dans les peintures, les adhésifs, les diluants, l’encre d’imprimerie et les liquides anti-gels. On estime que deux millions de travailleurs sont exposés à huit différents éthers de glycol aux États-Unis. Dans les études expérimentales chez l’animal, ces produits ont révélé des preuves non équivoques de toxicité sur la reproduction masculine.

II.2

354

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Plusieurs études chez l'homme sont à présent en faveur d’une altération de la santé reproductive masculine par ces substances (Ratcliffe et al. 1989 ; Veulemans et al. 1993 ; Tielemans et al. 1999a). Le solvant 2-bromopropane a des effets spécifiques sur les spermatogonies du rat (Omura et al. 1999 ; Son et al. 1999), l’observation selon laquelle six de huit travailleurs d’une compagnie électronique coréenne aient eu une sévère réduction de leur numération de spermatozoïdes est importante (Kim et al. 1996). Il est clair qu’une attention doit être portée à ce solvant organique chez les travailleurs de l'industrie électronique.

II.2.6.4 Exposition environnementale

II.2

Il y a plus de 10 ans, il a été suggéré que les toxiques environnementaux à faible action hormonale pouvaient perturber le développement des gonades au cours de la vie prénatale et de l'enfance, et provoquer plus tard une altération de la santé reproductive. Bien qu’un vaste ensemble de preuves expérimentales et toxicologiques se référant à cette hypothèse ait été recueilli, la connaissance des profils d’exposition et les preuves épidémiologiques chez l’homme restent limitées (Sonnenschein et Soto 1998 ; Sharpe et Irvine 2004). Un rapport de la Commission Européenne à identifié 60 substances (29 groupes chimiques) dans une liste initiale de 564 produits chimiques à considérer comme fortement suspectes de par leur persistance, leur fort volume et l’existence d’au moins une étude apportant la preuve d’une perturbation endocrine dans un organisme intact. Les biphényles polychlorés (PCB) et le dichlorodiphényltrichloréthane (DDT) sont d'un intérêt particulier car ces composés ont une persistance élevée dans les tissus humains, avec une demi-vie de 5–10 ans, et les niveaux d'exposition de la population générale sont bien documentés. Ces composés ont été libérés dans l'environnement depuis les années 1940, et ils s'accumulent dans l'environnement aquatique en particulier pour atteindre des taux élevés chez les prédateurs à la fin de la chaîne alimentaire. Outre la consommation de poissons gras, l’exposition de la population générale a lieu par les produits laitiers et la viande. Les preuves épidémiologiques sont limitées, mais s’accumulent, pour montrer que ces composés peuvent réduire la fécondité masculine et provoquer une altération subtile de la qualité du sperme (Toft et al. 2004), cependant actuellement les preuves sont très insuffisantes pour pouvoir être utilisées par le clinicien dans le traitement des problèmes de fécondité ou dans le conseil aux patients inféconds. Ceci s'applique aussi à plusieurs autres composés ayant une faible activité hormonale, tels que les phthalates (Duty et al. 2003 ; Hoppin 2003 ; Zhang et al. 2003). La question des perturbateurs hormonaux chimiques est traitée de manière plus approndies ailleurs dans ce livre. La population générale est exposée à d'autres pesticides chlorés, voir plus haut, « Pesticides ».

II.2.6.5 Toxicité sur le développement due à l’homme Des études ont montré comment les mutagènes et carcinogènes peuvent introduire des modifications génomiques transmissibles, qui peuvent aboutir à des échecs de reproduction tels que des fausses couches spontanées, des malformations congénitales et des cancers dans la descendance. Traslar et al. en 1985 ont montré comment l'exposition de rats mâles au cyclophosphamide provoque une perte post-implantatoire sans perturber la fécondité. Les spermatozoïdes aneuploïdes peuvent ne pas représenter de risque transmissible s’ils sont désavantagés lors de la fécondation par rapport aux spermatozoïdes normaux. Cependant, d’élégantes études de Marchetti et al. (1999) ont montré l'absence de sélection contre les spermatozoïdes aneuploïdes de souris lors de la fécondation. La question des conséquences des expositions paternelles sur l’issue de la grossesse semble donc très pertinente, et depuis 1985, plusieurs substances chimiques synthétiques ont été identifiées qui induisent des lésions génétiques qui sont transmises à la descendance. Chez l'homme, le traitement par des cytotoxiques et la fumée de tabac ont été associés à une fréquence accrue d'aneuploïdie des spermatozoïdes (Rubes et al. 1998 ; Harkonen et al. 1999), mais jusqu’ici il n'existe aucune preuve nette que des anomalies du développement puissent être attribuées au tabagisme paternel en dépit de nombreux résultats suggérant de tels effets (Savitz 2003). De nombreuses études épidémiologiques indiquent une association entre certaines expositions professionnelles chez le père et une issue défavorable de la grossesse (Savitz et al. 1994). Cependant, dans la plupart des cas les résultats positifs obtenus dans une étude n'ont pas été confirmés par d'autres études. De plus, une étude sur le rayonnement ionisant menée chez environ 70 000 enfants de survivants des bombes atomiques, n'a pas montré d’issues anormales de la grossesse liées à l'irradiation paternelle. Néanmoins, il est évident que la recherche épidémiologique dans ce domaine doit surmonter de nombreuses difficultés et « l’absence de preuves » ne peut être considérée comme une « absence d’effets ». La question des expositions paternelles sur l’issue de la grossesse est souvent soulevée en pratique clinique, mais jusqu’ici aucune réponse certaine ne peut être avancée.

II.2.6.6 Conclusion La conséquence clinique la plus évidente de la toxicité reproductive masculine est l’allongement du délai nécessaire à concevoir et l’infécondité. En ce qui concerne les expositions qui agissent après la puberté, le résultat final dépendra des mécanismes impliqués. Le résultat final est une stérilité définitive si le stock de cellules souches est complètement supprimé, alors que l’infécondité est plutôt temporaire si les cellules germinales post-spermatogonies sont atteintes. Seules quelques expositions, comme les radiations ionisantes, un niveau élevé de chaleur radiante, le plomb inorganique, certains pesticides et solvants organiques, sont des toxiques bien documentés de la reproduction masculine,

II.2.6 Effets du mode de vie et des produits toxiques

mais longue est la liste des toxiques potentiels de la reproduction. En pratique clinique, le clinicien devra prendre en compte le vaste ensemble de preuves expérimentales si on suspecte qu’une exposition spécifique est liée à l’infécondité. Le recueil des informations concernant les expositions professionnelles et le mode de vie doit constituer une importante partie de l’anamnèse chez les patients consultant les cliniques d’infertilité.

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355

II.2

356

II.2

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies Hjollund NH, Skotte JH, Kolstad HA, Bonde JP (1999) Extremely low frequency magnetic fields and fertility: a follow up study of couples planning first pregnancies. The Danish First Pregnancy Planner Study Team. Occup Environ Med 56:253 – 255 Hjollund NH, Bonde JP, Jensen TK, Olsen J (2000) Diurnal scrotal skin temperature and semen quality. The Danish First Pregnancy Planner Study Team. Int J Androl 23:309 – 318 Hjollund NH, Storgaard L, Ernst E, Bonde JP, Olsen J (2002a) Impact of diurnal scrotal temperature on semen quality. Reprod Toxicol 16:215 – 221 Hjollund NH, Storgaard L, Ernst E, Bonde JP, Olsen J (2002b) The relation between daily activities and scrotal temperature. Reprod Toxicol 16:209 – 214 Hjollund NH, Bonde JP, Ernst E, Lindenberg S, Andersen AN, Olsen J (2004) Pesticide exposure in male farmers and survival of in vitro fertilized pregnancies. Hum Reprod 19: 1331 – 1337 Hoppin JA (2003) Male reproductive effects of phthalates: an emerging picture. Epidemiology 14:259 – 260 Jelnes JE, Knudsen L (1988) Stainless steel welding and semen quality. Reprod Toxicol 2:218 – 215 Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NH, Scheike T, Kolstad H, Giwercman A, Ernst E, Bonde JP, Skakkebaek NE, Olsen J (1998a) Adult and prenatal exposures to tobacco smoke as risk indicators of fertility among 430 Danish couples. Am J Epidemiol 148:992 – 997 Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NH, Scheike T, Kolstad H, Giwercman A, Ernst E, Bonde JP, Skakkebaek NE, Olsen J (1998b) Caffeine intake and fecundability: a follow-up study among 430 Danish couples planning their first pregnancy. Reprod Toxicol 12:289 – 295 Jensen TK, Hjollund NH, Henriksen TB, Scheike T, Kolstad H, Giwercman A, Ernst E, Bonde JP, Skakkebaek NE, Olsen J (1998c) Does moderate alcohol consumption affect fertility? Follow up study among couples planning first pregnancy. BMJ 317:505 – 510 Jensen TK, Jorgensen N, Punab M, Haugen TB, Suominen J, Zilaitiene B, Horte A, Andersen AG, Carlsen E, Magnus O, Matulevicius V, Nermoen I, Vierula M, Keiding N, Toppari J, Skakkebaek NE (2004) Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries. Am J Epidemiol 159:49 – 58 Joffe M, Bisanti L, Apostoli P, Shah N, Kiss P, Dale A, Roeleveld N, Lindbohm ML, Sallmen M, Bonde JP (1999) Time to pregnancy and occupational lead exposure. Asclepios. Scand J Work Environ Health 25 [Suppl 1]:64 – 65 Juhl M, Nyboe Andersen AM, Gronbaek M, Olsen J (2001) Moderate alcohol consumption and waiting time to pregnancy. Hum Reprod 16:2705 – 2709 Jung A, Leonhardt F, Schill WB, Schuppe HC (2005) Influence of the type of undertrousers and physical activity on scrotal temperature. Hum Reprod 1022 – 1027 Kim Y, Jung K, Hwang T, Jung G, Kim H, Park J, Kim J, Park J, Park D, Park S, Choi K, Moon Y (1996) Hematopoietic and reproductive hazards of Korean electronic workers exposed to solvents containing 2-bromopropane. Scand J Work Environ Health 22:387 – 391 Kolstad HA, Bisanti L, Roeleveld N, Bonde JP, Joffe M (1999a) Time to pregnancy for men occupationally exposed to styrene in several European reinforced plastics companies. Asclepios. Scand J Work Environ Health 25 [Suppl 1]:66 – 69 Kolstad HA, Bonde JP, Spano M, Giwercman A, Zschiesche W, Kaae D, Roeleveld N (1999b) Sperm chromatin structure and semen quality following occupational styrene exposure. Asclepios. Scand J Work Environ Health 25 [Suppl 1]:70 – 73

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II.2

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II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2.7 Influence des maladies générales et des facteurs iatrogènes sur les fonctions sexuelle et reproductive R. Bornman

Résumé Les maladies générales et le dysfonctionnement de l’éjaculation peuvent être en partie ou totalement la cause d’une infécondité masculine. Certains médicaments peuvent avoir un effet supplémentaire sur la fonction des spermatozoïdes. Si le praticien se contente de faire un diagnostic sur le résultat de l’analyse de sperme sans écouter le patient (antécédents) ou rechercher des signes spécifiques (examen), il peut laisser passer des affections très importantes. Une prise en charge inappropriée peut en être la conséquence, avec perte de l’opportunité de modifier le pronostic à court et à long termes de la santé reproductive masculine et de la santé générale.

II.2.7.1 Introduction Un facteur masculin est impliqué dans près de 50 % de tous les cas de couples inféconds. Le succès de la prise en charge du facteur masculin de l’infécondité dépend à la fois du diagnostic clinique et de la détermination de la cause du facteur masculin d'infécondité. Les causes possibles d'infécondité masculine sont nombreuses, une approche systématique est donc indispensable pour orienter le bilan et prendre les décisions légitimes quant au diagnostic, à l’étiologie et à la prise en charge. En tant que médecins, nous connaissons les pièges provoqués par les raccourcis en médecine, ceci est particulièrement vrai en andrologie et dans l’infécondité masculine. Seule une anamnèse médicale détaillée et complète combinée à un examen clinique orienté permettra des examens de laboratoire et d'autres études appropriés. Ceci nécessite que le praticien ait une bonne compréhension des aspects appliqués et fondamentaux de la génétique, de l’anatomie et de la physiologie du système reproducteur masculin. À défaut, l’évaluation ne pourra pas mettre en évidence la cause de l'infécondité et induira une série de traitements inadaptés.

II.2

II.2.7.2 Fonctions sexuelle et reproductive La dysfonction sexuelle masculine, qui s’exprime par l'absence d'érection, peut selon le DSM IV, être classée de la même manière que la dysfonction sexuelle féminine, en troubles du désir, de l’excitation, de l’orgasme ou en douleur. II.2.7.2.1 Libido

La testostérone induit la libido (désir sexuel) et le comporte-

ment psychosexuel masculin normaux. Dans certains cas, des problèmes d'éjaculation peuvent être associés à une perte de la libido, auquel cas un déficit en androgènes (hypogonadisme) qui débute par une dysfonction hypophysaire ou testiculaire, doit être évoqué. Dans l’hypogonadisme l’éjaculation peut être diminuée ou absente car la fonction sécrétoire de la prostate et des vésicules séminales dépend des androgènes. Si le volume séminal est normal, il est peu vraisemblable que des facteurs endocriniens soient responsables de la perte de la libido (Gerber et Brendler 2002). L’absence primaire de désir sexuel semble extrêmement rare. Une diminution ou une perte complète de la libido est habituellement secondaire à des causes organiques, telles qu’une dyspareunie (inconfort physique pendant les rapports), à des troubles endocriniens et à une maladie invalidante chronique, ainsi qu’à des causes iatrogènes telles que les médicaments anti-hypertenseurs, les sédatifs et les tranquillisants. Une diminution de la libido peut aussi résulter d’une dépression et d’une série de maladies générales et de troubles du bien-être. La dysfonction érectile, généralement associée à une réduction du désir sexuel et parfois à une dysfonction orgasmique ou éjaculatoire, est le principal symptôme révélateur de l’hyperprolactinémie chez les hommes, une affection qui ne doit pas être négligée car de nombreux cas sont dus à des tumeurs de l’hypophyse, susceptibles d'induire des complications graves. La prolactine (PRL) a un rôle fondamental dans l'activité sexuelle et un taux élevé de PRL est associé à des modifications du désir ou de la libido. L’élévation chronique de la PRL chez l’animal diminue la sensibilité des cellules de Leydig à la stimulation par l’hormone lutéinisante (LH), qui abaisse la testostérone (Huang et al. 2001). Il semble également que le PRL soit un élément d’un mécanisme de rétrocontrôle des centres du SNC qui contrôlent l'excitation et le comportement sexuels. Chez les hommes et chez les femmes, les concentrations plasmatiques de PRL augmentent considérablement pendant 1 h après un orgasme induit par le coït ou par la masturbation. La PRL plasmatique reste cependant inchangée après une excitation sexuelle sans orgasme (Exton et al. 2001 ; Kruger et al. 2002).

II.2.7.2.2 Émission et éjaculation

Le processus d’éjaculation est constitué d’une séquence bien organisée d’événements neuromusculaires aboutissant à une expulsion du sperme à partir de l'urètre. Le potentiel de fécondité sera donc affecté par toute anomalie neuromusculaire ou anatomique/mécanique.

II.2.7 Influence des maladies générales et des facteurs iatrogènes sur les fonctions sexuelle et reproductive

Dysfonction éjaculatoire

Une dysfonction éjaculatoire est impliquée dans < 2 % des causes d'infécondité (Wang et al. 1996). Les anomalies congénitales, pharmacologiques, métaboliques, inflammatoires et fonctionnelles sont aussi des causes potentielles, mais certains cas restent idiopathiques. Tout processus qui perturbe les contractions péristaltiques des canaux déférents et la fermeture du col vésical peut provoquer une absence d'émission ou une éjaculation rétrograde (Brugh et al. 2003). Une dysfonction éjaculatoire doit être suspectée en cas de faible volume (< 1,0 mL) ou d’absence d'éjaculat, et doit être distinguée de l'anorgasmie. Les spermatozoïdes ne seront pas présents dans l'urine en cas d’absence d'émission, qui doit être diagnostiquée sur suspicion clinique. Les causes de la dysfonction éjaculatoire sont résumées dans le Tableau II.2.5. Éjaculation rétrograde

L’éjaculation rétrograde est provoquée par la fermeture incomplète du col vésical qui fait que les spermatozoïdes et le liquide séminal sont propulsés en arrière dans la vessie par le col vésical. Le volume de l’éjaculat est donc diminué ou nul. L’éjaculation rétrograde est diagnostiquée par l’examen de l’urine post-éjaculatoire à la recherche de spermatozoïdes. Les critères précis de positivité d’une analyse d’urine post-éjaculatoire n’ont pas été établis, mais la présence de > 10 sperma-

Tableau II.2.5. Causes de la dysfonction éjaculatoire

359

tozoïdes au fort grossissement permet d’affirmer l’éjaculation rétrograde. Absence d’éjaculation (anéjaculation, aspermie)

En cas d’absence d’éjaculation, l’interrogatoire doit rechercher une perte de la libido ou d’autres symptômes de déficit en androgènes, la prise actuelle de médicaments, un diabète et des antécédents chirurgicaux. Un interrogatoire soigneux permettra en général de déterminer la cause de ce problème (Gerber et Brendler 2002). Le déficit en androgènes provoque une diminution des sécrétions de la prostate et des vésicules séminales, qui induit à son tour une réduction partielle ou complète du volume séminal. Une sympathectomie ou une chirurgie rétropéritonéale extensive, en particulier la lymphadénectomie rétropéritonéale pour cancer du testicule, peuvent léser l’innervation autonome de la prostate et des vésicules séminales, et abolir la contraction des muscles lisses et l’émission séminale au moment de l’orgasme. Les agents pharmacologiques, en particulier les antagonistes α-adrénergiques, peuvent perturber la fermeture du col vésical au moment de l’orgasme, et ainsi provoquer une éjaculation rétrograde. Une chirurgie antérieure du col vésical ou de l’urètre prostatique, en général une résection transurétrale de la prostate, peut perturber la fermeture du col vésical, ce qui aboutit à une éjaculation rétrograde. Cette dernière peut aussi être la conséquence d’une neuropathie diabétique.

Anéjaculation

Éjaculation rétrograde

Éjaculation prématurée

Traumatique

Traumatique

Psychologique

Lésions médullaires Traumatisme de l’urètre postérieur

Lésions médullaires Traumatisme de l’urètre postérieur

Iatrogène

Iatrogène

Causes générales

Dissection des ganglions rétro-péritonéaux Chirurgie de l’anévrisme aortique Chirurgie rectocolique Sympathectomie

Dissection des ganglions rétro-péritonéaux Chirurgie de l’anévrisme aortique Chirurgie rectocolique Sympathectomie Prostatectomie Plastie en Y-V du col vésical Urétroplastie postérieure

Sclérose en plaques

Pharmacologique

Congénitale

Inflammatoire

Antihypertenseurs Antidépresseurs Antipsychotiques Autres dont l’alcool, etc.

Épispadias Exstrophie Valvules de l’urètre postérieur

Prostatite

II.2

Métaboliques et systémique

Pharmacologique

Autres

Diabète Sclérose en plaques

Antihypertenseurs Antidépresseurs Antipsychotiques Autres dont l’alcool, etc.

Tumeurs médullaires Hyperplasie bénigne de la prostate

Psychologique

Métaboliques et systémique

Éjaculation retardée Idiopathique

Diabète Idiopathique

360

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Éjaculation prématurée L’éjaculation prématurée est caractérisée par l’incapacité du patient à contrôler le moment de l’éjaculation et permettre ainsi à sa partenaire d’atteindre l’orgasme. L’éjaculation rapide (ER) (prématurée) est un trouble sexuel très fréquent, qui peut être primitif ou secondaire à une maladie sous-jacente (Abdel-Hamid 2004). L’éjaculation prématurée est évidemment un symptôme très subjectif. L’éjaculation dans les 2 min après le début du rapport est fréquente, et nombre d’hommes qui se plaignent d’éjaculation prématurée ont en réalité une fonction sexuelle normale mais des attentes sexuelles anormales. Dans l’éjaculation prématurée vraie, l’orgasme est atteint en moins d’1 min après le début du rapport. Dans ce cas la cause est presque toujours psychogène, et est au mieux traitée par un psychologue clinicien ou un psychiatre spécialisé dans le traitement des aspects psychologiques de la dysfonction sexuelle masculine (Han et al. 2002). Une dysfonction érectile est observée chez 3 à 5 % des patients après une prostatectomie haute et est plus fréquente chez les hommes âgés que chez les hommes plus jeunes. Anorgasmie L’anorgasmie, ou l’absence d’orgasme, est habituellement d’origine psychologique ou provoquée par certains médicaments utilisés dans les maladies psychiatriques. L’anorgasmie peut cependant aussi être due à une diminution de la sensibilité du pénis par suite d’une altération de la fonction du nerf honteux, le plus souvent, dans le cadre d’une neuropathie périphérique diabétique. Causes neurologiques Le diabète lèse le système nerveux périphérique et provoque ainsi une éjaculation rétrograde ou une anéjaculation. Les lésions du SNC, telles que les lésions de la moelle épinière et la myélodysplasie, peuvent également provoquer une dysfonction éjaculatoire. L’absence d’émission ou d’éjaculation peut aussi être due à un curage ganglionnaire pour cancer du testicule ou à une autre chirurgie rétropéritonéale abdominale ou pelvienne quand une partie de la chaîne sympathique ou des nerfs pelviens est également excisée.

II.2

II.2.7.2.3 Fonction érectile

La dysfonction sexuelle masculine [impuissance ou dysfonction érectile (DE)] correspond spécifiquement à une incapacité persistante, pendant au moins 3 mois, d’atteindre et de maintenir une érection du pénis suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante. La DE est le symptôme d’une maladie et un important marqueur d’une pathologie sous-jacente souvent grave. La DE est influencée par le mode de vie (stress non contrôlé, manque d’exercice, obésité, tabagisme, abus de substances) et des maladies associées au mode de vie (hypertension, cardiopathie ischémique, diabète). Ceux-ci doivent être diagnostiqués dès que possible, en particulier chez les hommes jeunes, quand des modifications du mode de vie peuvent encore être efficaces. Les études montrent que les concentrations sanguines de testostérone sont nettement inférieures chez les hommes en cas de maladie cardiovasculaire, ce qui suggère un rôle préventif possible du traitement par la testostérone. De plus, la DE est souvent provoquée par une insuffisance artérielle pelvienne due à l’athérosclérose. Cet effet de sentinelle de l'athérosclérose généralisée ne doit pas être négligé chez les hommes se plaignant d’infécondité (Liu et al. 2003). Les causes générales et iatrogènes de DE sont résumées dans le Tableau II.2.6. Le Tableau II.2.7 énumère les causes pharmacologiques de DE.

Tableau II.2.6. Maladies associées à une dysfonction érectile Facteur

Conditions

Maladie médicale chronique

Diabète, insuffisance rénale, anémie

Médicaments et toxicomanie

Antihypertenseurs, antidépresseurs, alcool, marijuana, cocaïne

Médicaments Certains médicaments perturbent l’éjaculation, comme les α-bloquants, les antidépresseurs, les antipsychotiques et certains antihypertenseurs.

Facteurs de risque d’athérosclérose

Hypercholestérolémie, hypertension, diabète, antécédents familiaux

Traumatismes pelviens, périnéaux, péniens

Fracture du bassin, cyclisme

Causes anatomiques La dysfonction éjaculatoire peut être due à l’obstruction des canaux éjaculateurs et à une chirurgie antérieure du col vésical (plastie en Y-V du col vésical, incision transurétrale, ou résection de la prostate). Une éjaculation rétrograde est observée dans 80 à 90 % des cas après prostatectomie. Le risque peut cependant être réduit si le col vésical est préservé au moment de la chirurgie. De plus, chez 2 à 3 % des patients une contracture du col vésical se développe 6–12 semaines après une prostatectomie par voie haute, en particulier chez les hommes qui ont une ouverture relativement petite du col vésical à la fin de l’opération (Brugh et al. 2003).

Antécédents de chirurgie

Prostatectomie radicale, laminectomie, pontage vasculaire

Pathologie neurologique

Sclérose en plaques, maladie discale lombo-sacrée, lésion médullaire

Maladie endocrinienne

Hypogonadisme, hyperprolactinémie, maladie thyroïdienne

Maladie psychiatrique

Anxiété, dépression

Infections sexuellement transmises

Maladie rétrovirale, gonorrhée, syphilis

II.2.7 Influence des maladies générales et des facteurs iatrogènes sur les fonctions sexuelle et reproductive Tableau II.2.7 Médicaments fréquemment associés à la dysfonction érectile Antihypertenseurs

Diurétiques thiazidiques, β-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Antidépresseurs

Tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Anti-arythmiques

Digoxine

Anti-androgènes

Anti-androgènes

H2-bloqueurs

Cimétidine

Substances récréatives

Alcool, marijuana, cocaïne, héroïne

Une anamnèse précise déterminera souvent si le problème est principalement psychogène ou organique. En cas d’impuissance psychogène, l'affection fait assez rapidement suite à un événement déclenchant tel qu’un stress conjugal, ou le changement ou la perte de la partenaire sexuelle. Dans l’impuissance organique, l'affection se développe habituellement de façon plus insidieuse et peut être liée à l’âge ou à d'autres facteurs de risque sous-jacents. Lors de l’examen, il est important de rechercher si le problème se manifeste dans toutes les situations. Nombre d’hommes qui se plaignent d’une impuissance peuvent ne pas être en mesure d’avoir des rapports avec une partenaire mais le seront avec une autre. De même, il est important de déterminer si des érections normales peuvent être obtenues avec d’autres formes de stimulation sexuelle (p. ex. masturbation, vidéos érotiques). Tableau II.2.8. Maladies générales et fécondité

361

Enfin, il faut déterminer si des érections nocturnes ou tôt le matin existent. En général, si des érections sont possibles dans certaines situations mais pas dans d’autres, une impuissance principalement psychogène plutôt qu’organique est en cause (Gerber et Brendler 2002). Causes mécaniques de la dysfonction sexuelle Anomalies anatomiques du pénis

Les anomalies congénitales ou acquises du pénis peuvent perturber le dépôt normal du sperme. Les variations congénitales anatomiques comprennent les hypo-/épispadias et la maladie de la Peyronie. Dans l’hypospadias, l'urètre ne s'étend pas jusqu’au gland et le méat est situé sur la partie ventrale du pénis. Dans la plupart des cas, des hypospadias glandulaires, coronaux et distaux sont observés, mais un hypospadias péno-scrotal ou périnéal peut aussi être observé. Dans l'épispadias, l’ouverture du méat est localisée sur la face dorsale du pénis et forme souvent une fente urétrale ouverte. Dans la plupart des cas, l'épispadias provoquera une sévère déviation dorsale du pénis, qui peut induire à des anomalies du dépôt de sperme. Le phimosis est un rétrécissement du prépuce, congénital ou acquis. Dans les cas secondaires, le diabète, la balanite sévère ou le lichen scléro-atrophique peuvent être responsables d’infections et de phimosis secondaires. Dans les cas individuels, un phimosis non corrigé peut altérer le dépôt de sperme et provoquer une infécondité (Gerber et Brendler 2002).

Maladie

Cause possible d’infécondité

Diabète

Neuropathie

Tuberculose

Épididymite, azoospermie obstructive

Maladies chroniques de l’appareil respiratoire telles que la dilatation des bronches, sinusite/bronchite chronique

Troubles des flagelles des spermatozoïdes, asthénozoospermie complète, troubles sécrétoires de l’épididyme cause d’azoospermie obstructive (syndrome de Young)

Fibrose kystique (mucoviscidose)

Agénésie des canaux déférents, vésicules séminales

Maladie rénale ou dysfonctionnement hépatique

Troubles métaboliques

Fièvre > 38 °C

Spermatogenèse inhibée (oligozoospermie)

Iatrogène – chimiothérapie, radiothérapie, médications Tératozoo- ou oligozoospermie telles que la nitrofurantoïne, nitrodazole, sulfasalazine, spironolactone, colchicine Chirurgie, anesthésie, stress

Suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

IST telles que syphilis, gonorrhée, lymphogranulomatose vénérienne, urétrites, infections à chlamydia

Granulome et cicatrisation avec obstruction partielle ou anticorps anti-spermatozoïdes

Orchite ourlienne après la puberté

Ischémie et fibrose testiculaires

Traumatisme testiculaire bilatéral, torsion, testicule non descendu

Lésion testiculaire

Exposition professionnelle ou environnementale à des métaux tels que cadmium, mercure, plomb ; produits chimiques tels que pesticides, phénol, esters phénoliques, éthylène, facteurs liés au mode de vie – alcoolisme, tabagisme important, toxicomanie

Lésion testiculaire

II.2

362

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

II.2.7.3 Maladies générales et fécondité Les maladies générales peuvent contribuer de plusieurs manières à une altération de la fécondité masculine (Tableau II.2.8) (Comhaire 1996). Pour une description détaillée des facteurs liés au mode de vie, voir également le Chap. II.2.6. La fumée de tabac semble avoir par elle-même des effets mineurs chez les hommes adultes, mais le tabagisme peut être associé à des lésions oxydatives de l’ADN des spermatozoïdes et provoquer des troubles cliniquement évidents sous la forme d’une toxicité du développement de la descendance d’origine masculine. Les fumeurs sont souvent de grands buveurs de café et la caféine elle-même peut modifier les paramètres du sperme. Les hommes inféconds qui fument des cigarettes ont des taux plus élevés de DAO séminaux que les patients inféconds non fumeurs. Compte-tenu des effets indésirables potentiels du tabagisme, les médecins doivent conseiller aux hommes inféconds fumeurs d’arrêter de fumer. Marinelli et al. (2004) ont fait une revue de la littérature sur la consommation d'alcool et la qualité du sperme, mais les études des effets des habitudes de consommation d’alcool sur les paramètres du sperme semblent insuffisantes pour en tirer des conclusions précises. En général, il semble que les hommes qui ont une consommation d'alcool modérée ont moins d’anomalies du sperme que les gros buveurs (Auger et al. 2001).

Bibliographie Abdel-Hamid IA (2004) Phosphodiesterase 5 inhibitors in rapid ejaculation: potential use and possible mechanisms of action. Drugs 4:13–26

Auger J, Eustache F, Andersen AG, Irvine DS, Jorgensen N, Skakkebaek J, Suominen J, Toppari J, Vierula M, Jouannet P (2001) Sperm morphological defects related to environment, lifestyle and medical history of 1001 male partners of pregnant women from four European cities. Hum Reprod 16:2710 – 2717 Brugh VM III, Matschke HM, Lipshultz LI (2003) Male factor infertility. Endocrinol Metab Clin 32:689 – 707 Buvat J (2003) Hyperprolactinemia and sexual function in men: a short review. Int J Impotence Res 15:373 – 377 Comhaire FH (1996) Basic investigation of the infertile male and andrological aspects of erectile dysfunction. In: Comhaire FH (ed) Male infertility. Chapman and Hall, London, pp 134 – 142 Exton MS, Kruger TH, Bursch N et al (2001) Endocrine response to masturbation-induced orgasm in healthy men following a 3-week sexual abstinence. World J Urol 19:377 – 382 Gerber GS, Brendler CB (2002) Evaluation of the urologic patient: history, physical examination, and urinanalysis. In: Walsh PC (ed) Campbell’s urology, 8th edn. Elsevier, Amsterdam, pp 83 – 110 Han M, Alfert HJ, Partin AW (2002) Retropubic and suprapubic open prostatectomy. In: Walsh PC (ed) Campbell’s urology, 8th edn. Elsevier, Amsterdam, p 1433 Huang WJ, Yeh JY, Kan SF et al (2001) Effects of hyperprolactinemia on testosterone production in rat Leydig cells. J Cell Biochem 80:313 – 320 Kruger TH, Haake P, Hartmann U et al (2002) Orgasm-induced prolactin secretion: feedback control of sexual drive? Neurosci Biobehav Rev 26:31 – 44 Liu PY, Death AK, Handelsman DJ (2003) Androgens and cardiovascular disease. Endocr Rev 24:313 – 40 Marinelli D, Gaspari L, Pedotti P, Taioli E (2004) Minireviews of studies on the effects of smoking and drinking habits on semen parameters. Int J Hyg Environ Health 207:185 – 192 Wang R, Monga M, Helsstrom WJG (1996) Ejaculatory dysfunction. In: Comhaire FH (ed) Male infertility. Chapman and Hall, London, pp 134 – 142

II.2.8 Mécanismes pathogéniques des cancers uro-génitaux T. F. ‘Aho, D. E. Neal

Résumé

II.2

Des études épidémiologiques ont identifié certains facteurs de risque de cancers uro-génitaux. La définition des mécanismes par lesquels ces facteurs provoquent le cancer est encore en cours. La carcinogenèse est généralement un processus complexe et à plusieurs étapes. Les mécanismes génétiques et épigénétiques jouent tous deux un rôle dans la carcinogenèse. Une meilleure compréhension des mécanismes de la carcinogenèse se traduira par des progrès dans la prévention, la détection et le traitement du cancer. Ce chapitre résume l’opinion actuelle sur les mécanismes de la carcinogenèse en général, avec des commentaires spécifiques sur les cancers de la prostate, du testicule et du pénis.

II.2.8.1 Pathogenèse du cancer en général II.2.8.1.1 Principes fondamentaux de la carcinogenèse

La plupart des populations cellulaires chez l’homme adulte sont différenciées et ne prolifèrent pas à un taux élevé. La vitesse de la croissance et de la division cellulaires est étroitement contrôlée. Les causes sous-jacentes du cancer sont l’accumulation de nombreuses altérations génétiques et épigénétiques qui produisent une indépendance par rapport aux mécanismes régulateurs normaux. Mutations somatiques Il est à présent généralement accepté que la carcinogenèse est un processus à plusieurs étapes qui commence le plus souvent par des mutations somatiques dans l’ADN d’une seule cellule (Fig. II.2.10). Les mutations prédisposant au cancer

II.2.8 Mécanismes pathogéniques des cancers uro-génitaux

363

Mutation génétique d'une seule cellule qui : active un oncogène OU inactive un gène suppresseur de tumeur

Cellules normales

INITIATION

Cellule unique initiée

Mécanismes épigénétiques

+ Expansion clonale de la cellule initiée

PROMOTION

Lésion hyperplasique bénigne

Instabilité génétique progressive

+ Expansion clonale continue

+

PROGRESSION

Cellule unique transformée

Altérations génétiques et/ou épigénétiques ultérieures (au moins 4-5 événements) Expansion clonale des cellules transformées

TRANSFORMATION MALIGNE

Altérations génétiques et/ou épigénétiques ultérieures

Lésion maligne (a la capacité de métastaser) Fig. II.2.10. Stades de la carcinogenèse

peuvent se produire dans les gènes codant pour des protéines impliquées dans divers processus de régulation dont : la régulation du cycle cellulaire l’apoptose la réparation de l’ADN la stabilité génétique l’adhésion intercellulaire et cellule-matrice la signalisation transmembranaire l’angiogenèse

Les gènes codant pour ces protéines peuvent être classés en deux groupes fonctionnellement distincts : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur. Oncogènes Parmi les 25 000 gènes environ du génome humain, environ 1 % peuvent être classés comme proto-oncogènes. Ce sont des gènes normaux qui codent pour des protéines impliquées dans divers processus tels que le contrôle de la signalisation cellulaire, de la croissance cellulaire et de l’angiogenèse.

II.2

364

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

Les protéines peuvent elles-mêmes être classées dans des groupes fonctionnels qui comprennent : Les facteurs de croissance Les tyrosine kinases récepteurs Les tyrosine kinases non récepteurs liés à la membrane Les récepteurs couplés aux protéines G Les protéines G associées à la membrane Les kinases de sérine/thréonine Les facteurs nucléaires liant l’ADN/de transcription Lorsque les proto-oncogènes subissent une mutation ou une altération épigénétique qui confère un gain de fonction, ils deviennent des oncogènes qui prédisposent l’individu au cancer. Les oncogènes sont dominants, un allèle anormal augmente donc le risque de cancer. Les mécanismes comprennent l’amplification génique, la translocation et les mécanismes épigénétiques. Gènes suppresseurs de tumeur (GST)

Les GST, par ailleurs, codent pour des protéines impliquées dans des processus tels que : Suppression du cycle cellulaire Réparation de l’ADN des cellules génétiquement anormales Apoptose si l’ADN est irréparable Adhésion cellule-cellule et cellule–matrice Inhibition des métastases Les GST sont récessifs. Les cellules avec une copie anormale du gène, qui perdent ultérieurement la copie normale [processus connu comme perte d’hétérogénéité (PDH)], sont sensibles au cancer. La perte de fonction des deux GST normaux due à une mutation, une modification épigénétique ou une délétion, augmente également le risque de cancer. Altérations épigénétiques de l’expression des gènes

II.2

Alors que les mutations génétiques modifient définitivement le génome, les accidents épigénétiques modifient l’expression du gène sans altérer les séquences du génome. L’intérêt récent porte sur la mise sous silence épigénétique des GST par hyperméthylation des séquences ADN régulatrices de gène (Garinis et al. 2002). Ceci modifie les interactions entre l’ADN et les protéines intra-nucléaires et la structure de la chromatine, affectant la vitesse de la transcription et aboutissant à une sous-expression d’ARNm dans les cancers. Les mécanismes épigénétiques peuvent également transformer certains proto-oncogènes. Contrairement aux mutations génétiques, les altérations épigénétiques sont potentiellement réversibles, donnant un degré de plasticité au phénotype malin.

altération génétique de la cellule est nécessaire pour obtenir une transformation maligne (Moolgavkar et Knudson 1981). Weinberg (1983) a émis l’hypothèse que l’activation d’au moins deux oncogènes dans un ordre et un contexte spécifiques était nécessaire et Barrett a suggéré que deux types différents d’événements étaient nécessaires (Boyd et Barrett 1990): Initiation : un événement mutationnel irréversible provenant d’une interaction avec un carcinogène. Les cellules initiées doivent subir une altération ultérieure par voie de promotion et de progression pour devenir malignes. Promotion, progression et transformation maligne : des promoteurs, qui peuvent être endogènes (p. ex. hormones, inflammation chronique) ou exogènes (p. ex. produits chimiques), agissent sur les cellules initiées par des mécanismes épigénétiques réversibles pour former des lésions hyperplasiques focales. Les lésions bénignes qui en résultent peuvent acquérir progressivement une grande instabilité génétique et une capacité proliférative indépendante jusqu’à ce qu’un clone de cellules aptes à une division cellulaire autonome apparaisse (progression). Quand ce clone acquiert la capacité à métastaser, la transformation maligne est complète. La cinétique de la tumeur implique qu’une série de quatre à cinq événements génétiques et/ou épigénétiques soit nécessaire pour qu’un cancer devienne cliniquement apparent.

Sélection clonale et instabilité génétique

Les événements mutationnels prédisposant au cancer sont rares, cependant, une fois qu’un tel événement s’est produit, la carcinogenèse est accélérée par la sélection clonale et l’instabilité génétique. La sélection clonale correspond à une excroissance progressive et à la prédominance d’une population de cellules initiées qui est moins sensible aux actions régulatrices que les cellules normales. Étant donné que le clone le moins régulé prédomine, il devient encore plus enclin à la mutation (instabilité génétique), le clone devenant alors encore plus indépendant des mécanismes régulateurs normaux. Il se produit donc une amplification en série des clones, qui sont progressivement plus prédisposés au cancer.

II.2.8.1.2 Causes du cancer

Les expériences in vitro, les modèles animaux et les études épidémiologiques suggèrent que la plupart des cancers sont provoqués par l’interaction complexe entre des facteurs endogènes et exogènes qui sont modulés par l’âge de l’individu et sa susceptibilité génétique au cancer.

Susceptibilité génétique Modèles à plusieurs étapes de la carcinogenèse

Selon l’hypothèse de Knudson des deux événements, plus d’une

Certains individus sont génétiquement plus enclins au cancer que d’autres. Les polymorphismes génétiques affectant les

II.2.8 Mécanismes pathogéniques des cancers uro-génitaux

processus suivants peuvent rendre un patient plus sensible aux agents cancérogènes : l’activation et la détoxification des carcinogènes la réparation de l’ADN l’arrêt du cycle cellulaire couplé aux lésions de l’ADN Les mécanismes suivants sont proposés pour certains agents étiologiques.

Inflammation chronique

Hormones

Produits chimiques

De nombreuses hormones endogènes et exogènes assurent un stimulus à la prolifération cellulaire et la mitogenèse augmente le risque d’accumulation de mutations génétiques aléatoires. Si une série d’erreurs aléatoires dans l’ADN d’une cellule lui permet d’échapper aux mécanismes régulateurs normaux, un cancer peut se développer. Contrairement à la carcinogenèse chimique où une substance initiatrice spécifique est nécessaire avant que la carcinogenèse puisse s’effectuer, aucune n’est nécessaire pour la carcinogenèse hormonale.

Les carcinogènes chimiques sont habituellement spécifiques de tissu. Les carcinogènes à action indirecte nécessitent une activation par les enzymes hôtes pour réagir avec l’ADN, contrairement aux carcinogènes à action directe. Les humains possèdent des enzymes de dégradation des substances chimiques (xénobiotiques) qui peuvent soit détoxifier soit activer les carcinogènes chimiques exogènes. Le plus important d’entre eux est la superfamille des mono-oxygénases du cytochrome P450. La compétition entre les voies activatrices et détoxifiantes détermine finalement l’effet de l’exposition au carcinogène. La plupart des carcinogènes directs et des carcinogènes indirects activés réagissent avec l’ADN en transférant des groupes alkyles, aryles ou aminés aromatiques. Il en résulte la fixation de la substitution du nucléotide ou des mutations de changement de phase.

Virus

On est estime qu’environ 15% des cancers dans le monde sont dus à des virus. Les virus oncogènes ne sont généralement pas des carcinogènes complets. Le modèle à plusieurs étapes de la carcinogenèse s’applique, par conséquent il peut y avoir un délai significatif entre l’infection initiale et l’émergence d’un phénotype malin, et la plupart des individus infectés ne développent pas de cancer. Il existe deux groupes distincts de virus oncogènes : les virus à ADN (p. ex. Papillomavirus) portent des oncogènes viraux qui codent pour les protéines essentielles à la réplication virale [les « grands » antigènes T, qui ne sont pas les antigènes de surface des cellules T]. Les protéines de l’antigène T peuvent se coupler et inactiver les protéines suppresseurs de tumeur, telles que la Rb et la p53, dans les cellules hôtes. Les rétrovirus transformants (p. ex. human T cell lymphocytotrophic virus, HTLV) interagissent avec les oncogènes hôtes d’une ou de deux façons : 1. la transduction d’un nouvel oncogène rétroviral. Si l’introduction du génome viral dans une cellule infectée se produit près d’un proto-oncogène hôte, une erreur d’excision pourra éliminer le proto-oncogène ainsi que le génome viral. Une altération ultérieure du proto-oncogène par le virus pourra le transformer en oncogène viral. 2. La transformation induite par l’intégration rétrovirale. Les longues répétitions terminales (LTR) sont de puissantes séquences de promotion transcriptionnelles situées à la fin des génomes rétroviraux. Si l’insertion aléatoire du génome viral dans celui de l’hôte positionne les LTR près d’un proto-oncogène hôte, il peut être sur-exprimé.

365

Les cascades inflammatoires peuvent générer des oxydants et des électrophiles qui peuvent endommager l’ADN et ainsi prédisposer au cancer. Certaines lésions inflammatoires chroniques (p. ex. atrophie proliférative inflammatoire dans la prostate) ont été proposées comme précurseurs cancéreux.

Radiations Les radiations ionisantes sont des carcinogènes universels pouvant induire un cancer dans la plupart des tissus à tout âge. Elles peuvent provoquer une série d’événements à grande échelle apparemment aléatoires entraînant des lésions et des mutations de l’ADN. Elles peuvent induire directement un cancer, ou rendre les cellules génétiquement instables. Des mutations ultérieures de ces cellules instables pourraient alors les transformer en phénotype malin.

Régime et nutrition Il est estimé que l’alimentation et les facteurs nutritionnels contribuent à environ 35 % des cancers. Deux composants ont été impliqués comme causes de cancer :

Carcinogènes chimiques (micro-composants) L’alimentation peut contenir des micro-éléments potentiellement carcinogènes qui peuvent être naturels, synthétiques, ou résulter d’une cuisson ou d’une pollution. La plupart sont présents à des taux trop faibles pour provoquer un effet biologique, mais peuvent interagir les uns avec les autres et prédisposer au cancer. Certains réagissent avec l’ADN (p. ex. amines hétérocycliques aromatiques issues de la cuisson de protides, et hydrocarbures polycycliques aromatiques), contrairement à d’autres (p. ex. cadmium et arsenic). Des composés avec des effets anti-cancérigènes (p. ex. vitamines A, C et E, acide folique, sélénium et les isoflavones) peuvent également être présents dans l’alimentation.

II.2

366

II.2 Mécanismes de dysfonction et pathologie

Excès alimentaires (macro-composants) Il est généralement admis que les macro-composants (p. ex. graisses animales riches en acides gras saturés et excès de calories) sont de plus grands contributeurs au risque de cancer que les micro-composants. Des études épidémiologiques suggèrent que des excès calorique et lipidique alimentaires sont indépendamment associés à une augmentation de l’incidence des cancers. Les mécanismes possibles comprennent : une augmentation de la prolifération cellulaire, une diminution de la mort cellulaire, un déséquilibre hormonal et une augmentation du stress oxydatif.

II.2.8.2 Pathogenèse du cancer de la prostate II.2.8.2.1 Introduction Le cancer de la prostate est une maladie hétérogène à étiologie multifactorielle impliquant des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux associés à une augmentation progressive de l’incidence avec l’âge (plus que dans tout autre type de cancer). Le cancer de la prostate peut être sporadique, familial ou héréditaire ; la signalisation par les récepteurs des andro-

gènes joue un rôle central. Sa pathogenèse reste mal comprise mais les principes généraux de la carcinogenèse s’appliquent (Fig. II.2.11). De multiples gènes et une expression phénotypique variable sont probablement impliqués (Visakorpi 2003 ; Deutsch et al. 2004).

II.2.8.2.2 Néoplasie intraépithéliale prostatique (NIP)

Il existe une controverse quant à l’existence d’une transition par paliers de la NIP de bas grade à haut grade (HGPIN) puis au cancer de la prostate. Un certain nombre de gènes régulés à la hausse et à la baisse ont été identifiés dans le HGPIN et le cancer de la prostate par rapport à la prostate normale, et certains d’entre eux peuvent être impliqués dans la carcinogenèse précoce de la prostate (Ashida et al. 2004). II.2.8.2.3 Atrophie inflammatoire proliférative (AIP)

L’AIP survient quand les cellules de la prostate chroniquement enflammées ayant subi des lésions oxydatives tentent de se régénérer.

Inflammation chronique Épithélium normal Multiples agressions génétiques

épigénétiques Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Facteurs du mode de vie

II.2

Vieillissement

Surexpression de COX2

provoquant : Initiation

NIP de bas grade

Promotion

Progression

Conversion maligne

NIP de haut grade

Cancer de la prostate

Fig. II.2.11. Pathogenèse proposée du cancer de la prostate

II.2.8 Mécanismes de la pathogenèse des cancers uro-génitaux

Au cours de ce processus prolifératif, une augmentation de l’expression de GSTP1 se produit généralement dans le but de détoxifier les oxydants inflammatoires. Si certaines cellules ne sont pas capable d’augmenter l’expression de GSTP1 (p. ex. du fait d’une hyperméthylation), elles sont potentiellement vulnérables aux lésions oxydatives de l’ADN. Il a été suggéré que l’AIP pourrait être un précurseur de la NIP et du cancer de la prostate.

367

niveau du site PTEN est présente dans 15–49 % des cancers de la prostate localisés et plus de 50 % des cancers de la prostate métastatiques. Une inactivation des deux allèles PTEN se produit dans moins de 10 % des cancers de la prostate localisés et dans 30 % des cancers de la prostate métastatiques. La perte des deux allèles est associée à une maladie plus agressive que la PDH. Polymorphismes génétiques

II.2.8.2.4 Facteurs génétiques et épigénétiques Bien que les études analytiques de liaisons aient identifié des loci chromosomiques multiples pour la sensibilité au cancer de la prostate (p. ex. HPC1, PCaP et CAPZB sur le chromosome 1 ; HPC2 ou ELAC2 sur le chromosome 17 ; HPC20 sur le chromosome 20 ; et HPCX sur le chromosome X), les liens entre ces loci et le cancer de la prostate sont faibles et aucun gène prédisposant majeur n’a été trouvé pour l’instant. Les membres de sexe masculin de la famille de femmes porteuses de mutations de BRCA2 ont un risque plus élevé de cancer de la prostate et il existe des preuves de liaison génétique entre cancer du sein et cancer de la prostate en dehors de ces familles. Certains oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur présumés ont été identifiés. Ce sont les suivants : Oncogènes

Le gène c-myc est localisé sur le chromosome 8q. Seuls 6% des cancers primaires ont un nombre de copies du 8q augmenté par rapport à 89% des cancers hormono-réfractaires, ce qui suggère que c-myc pourrait être impliqué dans le passage à l’androgéno-indépendance. Bcl-2 et ERBB-2 sont également supposés être importants dans la progression vers l’androgéno-indépendance. L’Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) a des effets de stimulation de la croissance et des effets anti-apoptotiques sur les lignées cellulaires des cancers de la prostate androgéno-dépendants et androgéno-indépendants. Gènes suppresseurs de tumeur Le « ribonuclease L gene » (RNASEL) est l’allèle présumé du locus HPC-1. Il a été observé que sa présence était prédictrice du risque de cancer de la prostate dans certaines familles avec une fréquence élevée de cancer de la prostate. Il est pro-apoptotique et régule la prolifération cellulaire. L’E-cadhérine est une molécule d’adhésion cellulaire qui semble supprimer l’invasion cancéreuse. Une diminution de l’expression de l’E-cadhérine se produit dans environ 50 % des cancers de la prostate. p53 participe à la régulation du cycle cellulaire de sorte que les lésions de l’ADN puissent être réparées, ou, si elles sont irréparables, les cellules atteintes peuvent subir une apoptose. Des mutations de p53 ont été observées dans 3–79 % des cancers de la prostate. p27 est impliquée dans la régulation de la phase G1 du cycle cellulaire. La régulation à la baisse de p27 a été associée à un pronostic défavorable du cancer de la prostate. Son association avec la NIP de haut grade suggère qu’il pourrait s’agir d’un événement initial dans la carcinogenèse de la prostate. Le gène PTEN est pro-apoptotique, régule le cycle cellulaire et inhibe l’angiogenèse. La perte d’hétérogénéité (PDH) au

Les individus portent deux allèles pour chaque gène. Si de nombreux allèles différents existent au sein de la population, certaines combinaisons d’allèles peuvent prédisposer au cancer plus que d’autres. Les exemples de polymorphisme des gènes qui peuvent être importants dans le cancer de la prostate comprennent les gènes codants pour l’antigène spécifique de la prostate (PSA) et les isoformes du cytochrome P450 ; et les gènes impliqués dans le métabolisme des androgènes (p. ex. le récepteur des androgènes [RA] et de la 5α-réductase [SRD5A2]). Mécanismes épigénétiques Les événements épigénétiques sont probablement aussi importants que les mutations génétiques en termes de carcinogenèse de la prostate. Les exemples comprennent l’hyperméthylation du promoteur du gène GSTP1 qui a été détectée dans 70 % des cas de NIP de haut grade (ce qui suggère qu’il puisse s’agir d’un événement précoce dans la carcinogenèse de la prostate) et dans plus de 90 % des cas de cancer de la prostate (l’altération somatique la plus fréquente observée à ce jour dans le cancer de la prostate). GSTP1 code pour une enzyme détoxifiante. L’hyperméthylation peut la rendre inefficace, prédisposant les cellules aux événements génotoxiques. II.2.8.2.5 Facteurs environnementaux Le risque de cancer de la prostate chez les populations migrantes tend à approcher celui de la société dans laquelle elles s’assimilent, suggérant un important rôle étiologique des facteurs environnementaux. Les phyto-estrogènes, le sélénium, les lycopènes et la vitamine D sont associés à une diminution de l’incidence du cancer de la prostate, alors qu’un régime alimentaire à forte teneur en graisse et une suralimentation sont associés à une augmentation de l’incidence. D’autres études sont cependant nécessaires pour confirmer ces associations et pour élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents. Les phyto-estrogènes (p. ex. flavones, isoflavones et lignanes) sont des composés de plantes apparaissant naturellement et ayant des effets semblables aux estrogènes. Leurs mécanismes protecteurs du cancer peuvent comprendre : l’inhibition de la 5α-réductase, la diminution des taux de dihydrotestostérone et l’inhibition de la croissance et de la prolifération des cellules de la prostate ; l’induction de l’arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose ; et l’inhibition de l’angiogenèse et de la capacité à métastaser. Le soja est riche en isoflavones. Le sélénium est un oligoélément essentiel. De plus en plus d’éléments suggèrent qu’il peut protéger du cancer de la prostate. La base moléculaire pour cet effet commence à émerger et pourrait impliquer des effets sur la prolifération ;

II.2

368

II.2 Mécanismes de dysfonction et de pathologie

métabolisme des carcinogènes, des androgènes et des lipides ; stress oxydatif ; inflammation ; réparation de l’ADN ; apoptose ; angiogenèse et fonction immunitaire. Les mécanismes par lesquels les lycopènes (dans les tomates) et la vitamine D peuvent réduire le risque de cancer de la prostate sont mal définis. Le rôle des acides gras est controversé mais certaines études démontrent que les acides gras oméga-3 diminuent le risque de cancer de la prostate alors que les acides gras oméga-6 l’augmentent.

cro-dissection (permettant de choisir des cellules spécifiques pour analyse) il n’était pas possible de déterminer la génétique moléculaire des lésions des TTCG individuelles. L’origine et la pathogenèse des TTCG restent obscures, mais le modèle à plusieurs étapes s’applique. Divers stades de pathogenèse ont été proposés (Fig. I.2.12) qui englobent le concept récent selon lequel la TTCG est une manifestation peu fréquente du syndrome de dysgénésie testiculaire (Skakkebaek et al. 2003).

II.2.8.3 Pathogenèse du cancer du testicule

II.2.8.3.2 Carcinome in situ

II.2.8.3.1 Introduction

Le carcinome in situ (CIS) est reconnu comme une lésion précurseur de la plupart des TTCG à l’exception des tumeurs infantiles et des séminomes spermatocytaires, ce qui signifie que ceux-ci pourraient avoir une pathogenèse différente. Une régulation à la hausse des gènes C-KIT, ALPP, CCDN2 et ZNF354A et une régulation à la baisse du CDKN2D ont été identifiées dans le CIS, par conséquent ces altérations peuvent survenir dans la carcinogenèse précoce du testicule (von Eyben 2004).

Les cancers testiculaires forment un groupe hétérogène constitué de tumeurs à cellules germinales (95 %) et non germinales (5 %). Les tumeurs testiculaires à cellules germinales (TTCG) sont également hétérogènes. Elles coexistent souvent avec des lésions non néoplasiques et comprennent plus d’un type histologique. Jusqu’à l’avènement récent des techniques de mi-

Testicule normal Facteurs environnementaux + du mode de vie

Testicule anormal dû à un défaut génétique OU à un testicule non descendu

Dysgénésie testiculaire

Fonction des cellules de Sertoli diminuée

Différenciation des cellules germinales altérée

Fonction des cellules de Leydig diminuée

Déficit en androgènes

II.2

Facteurs environnementaux + du mode de vie

CIS

Cancer du testicule

Les tumeurs infantiles + séminomes spermatocytaires ne sont pas précédés par le CIS

Fig. II.2.12. Pathogenèse proposée des tumeurs testiculaires à cellules germinales

II.2.8 Mécanismes de la pathogenèse des cancers uro-génitaux

II.2.8.3.3 Facteurs génétiques

L’augmentation du risque familial de TTCG pourrait être dû à des facteurs héréditaires ou environnementaux. Des études récentes portant sur tout le génome suggèrent l’existence d’un locus de susceptibilité sur le chromosome Xq27 qui pourrait également prédisposer à la cryptorchidie (Holzik et al. 2004). Le gène supposé à ce locus (TGCT-1 pour testicular germ cell tumor) n’a pas encore été identifié. Il est avéré que les patients qui présentent des états intersexués (p. ex. dysgénésie gonadique avec anomalies du chromosome Y, et insensibilité aux androgènes) ont un risque significatif de TTCG. Il a été suggéré qu’un déficit du chromosome Y dans certaines cellules (p. ex. un pourcentage bas d’aneuploidie 45,XO/46,XY), où l’individu atteint semble normal à l’exception d’une infécondité inexpliquée, peut également prédisposer aux TTCG. Les TTCG ont typiquement un gain de séquences 12p, habituellement par formation d’isochromosomes. Un certain nombre d’approches permettent d’identifier les gènes impliqués dans la carcinogenèse du testicule. Bien qu’un certain nombre de gènes 12p soient surexprimés dans les TTCG [p. ex. BCAT1 (spécifiques des non séminomes), CCND2, GLU3, LRP6 et HPH1], leur rôle reste à confirmer (Looijenga et al. 2003 ; Zafarana et al. 2003). Le testicule est un milieu particulier où des interactions hormono-dépendantes complexes entre cellules de Sertoli et cellules germinales régulent la croissance et la différenciation des cellules germinales. Différents oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur, qui codent pour différentes classes de molécules et voies de signalisation impliquées dans ces interactions régulatrices, ont été proposés dans les TTCG (Devouassoux Shisheboran et al. 2003), comme indiqué ci-dessous. Oncogènes

C-KIT code un récepteur de la tyrosine kinase et est impliqué dans la prolifération des cellules germinales pendant le développement testiculaire normal. Des mutations de type gain de fonction de C-KIT ont été identifiées dans une minorité de TTCG familiales et sporadiques. Plus fréquentes dans les TTCG bilatérales, il a été suggéré qu’elles pouvaient survenir précocement au cours de l’embryogenèse dans les cellules germinales primordiales qui sont distribuées ultérieurement aux deux testicules (Rapley et al. 2004). Une activation ou une surexpression des gènes codant pour les facteurs de croissance qui stimulent la prolifération (p. ex. glial-derived neurotrophic factor, GDNF) et l’angiogenèse (p. ex. vascular endothelial growth factor, VEGF) ont également été identifiées dans certaines TTCG par comparaison aux cellules germinales testiculaires normales.

369

et 63% des carcinomes embryonnaires, mais pas dans les autres types histologiques, ce qui suggère un rôle de suppresseur de tumeur dans la pathogenèse de certaines TTCG (Takayama et al. 2002). Le facteur de croissance multifonction (TGF-β pour transforming growth factor β) de la famille des facteurs de croissance régule la prolifération et la différenciation. Une perte de l’expression de SMAD-4 (un composant de la voie de signalisation du TGF-β) a été identifiée dans certains séminomes. II.2.8.3.4 Environnement intra-utérin

Le milieu hormonal de l’environnement intra-utérin pourrait être un facteur dans la carcinogenèse du testicule. Les anomalies génétiques ou les facteurs exogènes qui conduisent à un excès relatif d’estrogènes ou à un déficit d’androgènes au cours du premier trimestre pourraient entraîner la transformation des cellules germinales primordiales en cellules précancéreuses prédisposées au CIS et aux TTCG. II.2.8.3.5 Facteurs environnementaux

L’incidence du cancer du testicule et la mauvaise qualité du sperme ont toutes deux significativement augmenté lors des deux dernières générations dans différentes populations. Il est probable que des facteurs environnementaux plutôt que génétiques soient responsables de cette modification rapide (Dieckmann et Pichlmeier 2004). Les perturbateurs hormonaux sont des polluants environnementaux (naturels et synthétiques) qui ont des effets estrogéniques ou anti-androgéniques. Ils ont été de plus en plus identifiés au cours des dernières décennies et comprennent des composés trouvés dans les pesticides, produits pharmaceutiques, plastiques et détergents. En altérant le milieu hormonal (en particulier pendant la période vulnérable de la différentiation sexuelle embryonnaire) ils pourraient prédisposer aux TTCG. Certains facteurs alimentaires pendant l’enfance (p. ex. un apport alimentaire élevé en laitage) pourraient également modifier le risque de TTCG. Une association entre le tabagisme, le tabagisme maternel pendant la grossesse et l’incidence des TTGC a été suggérée mais les mécanismes n’ont pas encore été déterminés. Les TCG non séminomateuses sont plus fréquentes dans certaines professions (les travailleurs en col blanc ont un risque augmenté de 1,5–2 fois), ce qui signifie que des facteurs socioéconomiques et/ou du mode de vie pourraient être impliqués.

II.2.8.4 Pathogenèse du cancer du pénis II.2.8.4.1

Gènes suppresseurs de tumeur

Introduction

Le gène Fas pourrait être impliqué dans l’induction de l’apoptose des cellules germinales testiculaires. Des mutations qui inactivent le gène Fas ont été identifiées dans 28 % des séminomes

Le cancer du pénis est rare, les mécanismes de sa pathogenèse ne sont donc pas faciles à étudier et restent mal compris. Un état précurseur (CIS, maladie de Bowen ou érythroplasie

II.2

370

II.2 Mécanismes des dysfonctions et pathologies

de Queyrat) a été reconnu, et l’association avec le papilloma virus humain (HPV), la circoncision et une mauvaise hygiène ont été suggérés par des études épidémiologiques (Dillner et al. 2000). Il est probable que la carcinogenèse pénienne suive le modèle à plusieurs étapes et qu’une série de facteurs à la fois génétiques et épigénétiques soit impliquée.

II.2.8.4.2 Facteurs génétiques

Les virus HPV sont des virus à ADN. La reconnaissance des HPV 16 et 18 comme agents étiologiques dans le cancer du col de l’utérus a incité à étudier leur éventuel rôle dans le cancer du pénis. L’ADN d’HPV a été retrouvé dans 10–100 % des cancers péniens selon la méthode utilisée. Les types d’HPV oncogènes (HPV-16 et -18) expriment les oncoprotéines E6 et E7, qui fixent et inactivent respectivement les produits des gènes suppresseurs p53 et Rb. D’autres méthodes, non-virales, d’inactivation de la voie du Rb pourraient comprendre : la méthylation épigénétique du promoteur de p16 et la surexpression du produit du gène polycomb BMI-1 (Ferreux et al. 2003). La cyclooxygénase-2 et la synthase-1 de la prostaglandine E microsomale, qui sont impliquées dans la cascade inflammatoire, sont toutes deux surexprimées dans le CIS, le carcinome malpighien invasif et les métastases des ganglions lymphatiques (Golijanin et al. 2004). Ceci est en faveur de l’association épidémiologique entre inflammation chronique et cancer du pénis. Les mécanismes moléculaires exacts sont encore inconnus.

II.2.8.4.3 Facteurs environnementaux

II.2

À l’exception de modes de vie prédisposant à l’infection par HPV, les principaux facteurs environnementaux/du mode de vie associés au cancer du pénis sont le tabagisme, le statut du prépuce et l’hygiène. La circoncision néonatale (mais non la circoncision plus tardive) semble protéger contre le carcinome pénien, alors que le phimosis et une mauvaise hygiène semblent prédisposants. La théorie selon laquelle ces dernières conditions permettent à des carcinogènes non identifiés de s’accumuler dans le smegma et, ultérieurement, d’initier et de favoriser la carcinogenèse semble logique mais n’est pas prouvée au niveau moléculaire. La théorie selon laquelle l’accumulation dans le smegma pourrait induire une inflammation chronique, la libération d’espèces électrophiles oxydantes et des lésions ultérieures de l’ADN, est également logique mais non prouvée. Les hommes exposés aux psoralènes et aux rayons ultraviolets dans le cadre du traitement du psoriasis semblent également courir un risque élevé, probablement à cause de lésions génotoxiques des oncogènes et/ou des gènes suppresseurs de tumeur.

II.2.8.5 Perspectives La disponibilité récente des techniques moléculaires à rendement élevé permettra l’identification de nombreux gènes et protéines potentiellement importants dans la pathogenèse de divers cancers. Le défi de la génomique et de la protéomique sera d’élucider les mécanismes moléculaires et les voies responsables de la carcinogenèse. Une fois ceux-ci compris, des opportunités d’identification précise des sujets à risque de cancer pourraient apparaître, ce qui permettrait de modifier leur risque par des changements du mode de vie, un traitement génique, une chimioprévention ou éventuellement une chirurgie préventive. De tels progrès modifieront la prise en charge du cancer tel que nous la connaissons.

Bibliographie Ashida S et al (2004) Molecular features of the transition from PIN to prostate cancer: genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs. Cancer Res 64:5963 – 5972 Boyd J, Barrett J (1990) Genetic and cellular basis of multistep carcinogenesis. Pharmaceut Ther 46:469 – 486 Deutsch E et al (2004) Environmental, genetic, and molecular features of prostate cancer. Lancet Oncol 5:303 – 313 Devouassoux-Shisheboran M et al (2003) Growth regulatory factors and signalling proteins in testicular germ cell tumours. APMIS 111:212 – 224 Dieckmann K, Pichlmeier U (2004) Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. World J Urol 22:2 – 14 Dillner J et al (2000) Etiology of squamous cell carcinoma of the penis. Scand J Urol Nephrol Suppl 205:189 – 193 Ferreux E et al (2003) Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol 201:109 – 118 Garinis G et al (2002) DNA hypermethylation: when tumour suppressor genes go silent. Hum Genet 111:115 – 127 Golijanin D et al (2004) Cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin E synthase-1 are overexpressed in squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 10:1024 – 1031 Holzik M et al (2004) Genetic predisposition to testicular germ-cell tumours. Lancet Oncol 5:363 – 371 Looijenga L et al (2003) Role of gain of 12p in germ cell tumour development. APMIS 111:167 – 171 Moolgavkar S, Knudson A (1981) Mutation and cancer: a model for human carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 66:1037 – 1052 Rapley E et al (2004) Somatic mutations of KIT in familial testicular germ cell tumours. Br J Cancer 90:2397 – 2401 Skakkebaek N et al (2003) Testicular cancer pathogenesis, diagnosis and endocrine aspects. In: McLachlan R (ed) Endocrinology of male reproduction. Endotext.com Takayama H et al (2002) Frequent Fas gene mutations in testicular germ cell tumours. Am J Pathol 161:635 – 641 Visakorpi T (2003) The molecular genetics of prostate cancer. Urology 62 Suppl 5 A:3 – 10 von Eyben F (2004) Chromosomes, genes, and development of testicular germ cell tumours. Cancer Genet Cytogenet 151:93 – 138 Weinberg R (1983) Alteration of the genomes of tumour cells. Cancer 51:1971 – 1975 Zafarana G et al (2003) 12p-amplicon structure analysis in testicular germ cell tumours of adolescents and adults by array CGH. Oncogene 22:7695 – 7701

Chapitre II.3

Outils diagnostiques

II.3

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques T. B. Hargreave

Résumé Le point le plus important pour recueillir l’histoire clinique est de prendre le temps d’écouter ce dont le patient se plaint. Un examen clinique soigneux comprenant un examen complet des organes génitaux externes rassure le plus souvent le patient quant à une prise en charge adéquate de son problème. Les questionnaires et les grilles de cotation facilitent le bilan mais ne remplacent pas l’examen clinique. Tout homme jeune (de moins de 55 ans) qui signale une grosseur au niveau d’un testicule doit subir une échographie scrotale, à moins que le clinicien qui l’examine ne soit sûr que la lésion est bénigne, tel un kyste de l’épididyme, et qu’il puisse transmettre cette certitude au patient. Il est facile d’oublier de noter des signes pendant l’examen clinique, et l’utilisation de grilles d’examen clinique, telles que celles présentées dans ce chapitre, aident à éviter ces omissions.

II.3.1.1 Anamnèse Une vieil adage médical dit que les meilleurs outils diagnostiques sont un interrogatoire et un examen clinique minutieux, et que l'utilisation la plus appropriée de l’imagerie et des examens de laboratoire sélectifs est la confirmation du diagnostic clinique. Une autre méthode consiste à prescrire un grand nombre de tests sanguins de dépistage, d’IRM corps entier, etc., mais une telle approche peut conduire à de faux résultats anormaux, qui à leur tour pourront mener à des investigations coûteuses, parfois désagréables et potentiellement à risque pour le patient, et qui peuvent ne pas être nécessaires. Néanmoins, en raison des connaissances croissantes en médecine moléculaire, les tests sanguins joueront probablement un rôle accru à la fois pour le diagnostic et le dépistage, par l’utilisation de techniques moléculaires récentes telles que le

criblage systématique des gènes et des protéines, en particulier chez les groupes à risque. Dans ce chapitre, l'accent sera mis sur l’anamnèse et l'examen clinique classiques face aux problèmes andrologiques courants. Une anamnèse médicale demande du temps et de la patience. Le point le plus important est d’écouter le patient avant de poser des questions spécifiques. Il peut être très utile de demander de remplir des questionnaires avant la consultation, mais même dans ce cas, il vaut mieux débuter la consultation en laissant au patient le temps d’exposer avec ses mots le problème. Il convient de ne pas se laisser induire en erreur par les idées préconçues contenues dans la lettre d’un autre médecin.

II.3.1.2 Plan d’une anamnèse Histoire de la plainte principale–pourquoi le patient consulte-t-il ? Questions spécifiques au problème Infécondité Dysfonction sexuelle et troubles érectiles Douleur testiculaire Masses scrotales Troubles urinaires du bas appareil – obstruction prostatique – prostatite Autres problèmes andrologiques

II.3.1.2.1 Antécédents médicaux généraux

Problèmes médicaux actuels ou antérieurs. Ceci doit inclure les détails de toute médication présente ou passée, prescrite ou non. En cas d’intervention chirurgicale, tous les problèmes pouvant affecter l’anesthésie doivent être méticuleusement notés ; p. ex.

372

II.3 Outils diagnostiques

une affection pulmonaire, des allergies, une altération des fonctions rénale ou hépatique, une maladie cardiaque ou circulatoire, etc. II.3.1.2.2 Antécédents professionnels

Des antécédents professionnels précis peuvent être en relation directe avec une infécondité masculine (voir Chap. II.2.6). La connaissance de la profession de l'homme est d’une pertinence générale pour tous les problèmes andrologiques lorsqu'on évalue l’impact de ce problème sur son travail et sa vie, et chez les hommes nécessitant une chirurgie afin de prendre des dispositions pour la convalescence.

Les patients sont souvent stressés au moment de la consultation car ils sont préoccupés par leur état, et gardent peu de souvenirs de ce qui leur a été dit. Il est presque toujours utile d’écrire au patient après la consultation en résumant le problème et ce que l’on propose. Dans certaines cliniques, on fournit au patient un enregistrement de la consultation qui peut être particulièrement utile dans le contexte de soins pour cancer. Ma propre pratique est d’adresser au patient copie de toute correspondance le concernant, dans laquelle j’essaie d’utiliser un langage simple que le patient puisse comprendre.

II.3.1.2.3 Antécédents liés au mode de vie

II.3.1.3 Anamnèse spécifique pour problèmes particuliers

Consommation de tabac, d’alcool ou de « substances récréatives », poids, activité physique et régime alimentaire (voir Chap. II.2.6).

II.3.1.3.1 Antécédents particuliers : partenaire masculin d'un couple infécond

II.3.1.2.4 Antécédents familiaux et sociaux

Tout antécédent familial doit être noté, p. ex. des antécédents familiaux de cancer de la prostate sont une bonne indication pour débuter à un plus jeune âge un dépistage du cancer de la prostate. Les antécédents familiaux peuvent également être importants en cas d’anomalies génétiques. L’anamnèse sociale comprend la prise en note des conditions de vie domestiques. II.3.1.2.5 Implication de la partenaire

II.3

II.3.1.2.6 Relation avec le patient après la consultation

En cas d’infécondité masculine, il convient de voir les deux partenaires. En cas de cancer du testicule, la conservation du sperme est d’une importance majeure et la partenaire, quand il y en a une, doit être impliquée. Chez l’homme âgé qui souffre de problèmes prostatiques, la partenaire est souvent en mesure de donner des informations de valeur sur le degré du trouble dû aux symptômes urinaires. De même, si l'homme le souhaite, il est souvent très utile que la partenaire assiste à la consultation, car les patients ont tendance à oublier ce qui leur est dit, en particulier s’ils sont stressés. Enfin, la partenaire peut aider à évaluer le trouble émotionnel et la dépression, ce qui peut être très important en cas de douleurs testiculaires chroniques. Cependant, dans certains cas, les situations ou les informations sont confidentielles et doivent rester non connues de la partenaire, idéalement l’examen clinique doit être effectué dans une salle distincte, de sorte que l'homme ait l’opportunité de discuter de tout aspect confidentiel de ses antécédents médicaux, p. ex. des enfants qu’il a pu avoir avec une précédente partenaire ou des antécédents d’infections sexuellement transmises.

Chaque médecin a sa propre approche du bilan initial d’un couple infécond. Une façon de s'assurer que toutes les informations sont obtenues est d'utiliser un questionnaire structuré tel que le schéma simplifié de prise en charge de l’OMS (WHO 1993). Cependant, les couples consultant pour des problèmes de fécondité ont presque toujours envie de fournir les informations, et sur une période de 20 ans à Edinbourgh, nous avons utilisé un questionnaire détaillé auquel seuls 2 couples sur les 2500 premiers n’ont pas été capables ou n’ont pas souhaité répondre à toutes les questions. Liste de vérification de l'anamnèse spécifique pour infécondité masculine Durée d'infécondité involontaire, délai nécessaire pour concevoir Mariages, enfants précédents, ou essais de procréation avec d'autres partenaires Investigations et traitements précédents pour infécondité Épisodes de forte fièvre au cours des 3–4 mois avant toute analyse de sperme Antécédents de maladies pouvant avoir un effet sur la fécondité (voir Chap. II.2.7) Médications ayant un impact sur la fécondité (voir Chap. II.2.7) Anamnèse de toute intervention chirurgicale pouvant avoir un effet sur la fécondité, p. ex. chirurgie urétrale, vasectomie (voir Chap. I.5.1, vasectomie ; Chap. II.2.7, influence de facteurs iatrogènes) Anamnèse d’infection sexuellement transmises (voir Chap. I.1.6) Antécédents de traumatisme ou de torsion testiculaires, de cryptorchydie ou de tumeur testiculaire maligne (voir Chap. I.7.2, traumatisme testiculaire ; I.3.1 0, anomalie congénitale et infécondité ; I.7.1, torsion, I.8.2, tumeurs malignes testiculaires) Anamnèse professionnelle, exposition à la chaleur, à des produits chimiques toxiques, radiations, etc. (voir Chap. II.2.6) Toxicomanie (voir Chap. II.2.6) Moment et fréquence des rapports sexuels Troubles sexuels et éjaculatoires (voir Chap. I.4.3) Problèmes psychologiques (voir Partie I.4, Problème : dysfonction sexuelle)

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques

Les deux partenaires doivent être encouragés à assister à l'entretien initial mais, si possible, l'examen clinique de l'homme doit être effectué dans une salle séparée, car ceci donne à chaque partenaire l’opportunité de rapporter tout antécédent sensible que l'autre conjoint peut ignorer ; p. ex. des antécédents d’infections sexuellement transmises (IST) ou de grossesses avec une partenaire antérieur. Durée de l’infécondité involontaire

Parfois également appelée période d’essai, la durée d'une infécondité involontaire est définie comme le nombre de mois pendant lesquels le couple a eu des rapports sexuels sans méthode de contraception. Le couple doit être interrogé sur la durée de la période de rapports non protégés. La durée d’infécondité est importante car elle donne des informations pronostiques quant aux futures chances du couple (voir Chap. II.3.2). Si la durée d'infécondité involontaire est longue, il est alors très probable qu'un grave problème biologique soit en cause, même si tous les résultats des explorations sont dans les limites de la normale, mais la durée d'infécondité involontaire ne donne cependant aucune information sur l’origine masculine ou féminine du problème. Précédents mariages

En Ecosse, environ un tiers des mariages aboutissent à une séparation ; dans une clinique écossaise, dans 20% des couples, l’un ou l’autre ou les deux partenaires avaient eu une précédente union (dans 8% des cas le mari avait été marié, dans 7% l’épouse avait été mariée et dans 5% des cas les deux partenaires). Tout enfant ou grossesse d’une union précédente est un argument fort en faveur de la fécondité de ce partenaire, et l’existence de rapports non protégés sans survenue de grossesse dans une union précédente est une preuve en faveur d’un problème de fécondité chez ce partenaire. Explorations et/ou traitements antérieurs pour infécondité

La connaissance des explorations ou traitements antérieurs est importante car elle peut éviter de devoir répéter des explorations. Le détail des traitements antérieurs doit être noté, en précisant si le traitement relevait d’une prescription et s’il a été correctement suivi, les résultats doivent aussi être notés et conservés. Cependant, il faut aussi se rappeler que la fécondité peut se modifier, et le médecin ne doit pas trop se baser sur les résultats d’investigations anciennes. Anamnèse des maladies ayant de possibles effets indésirables sur la fécondité

Toute maladie grave peut provoquer une infécondité en raison du désordre métabolique généralisé qu’elle provoque. L’infécondité est habituellement, mais pas toujours, réversible après la guérison de la maladie initiale (voir Chap. II.2.7). Il convient de poser des questions directes sur les affections respiratoires, les céphalées, les troubles de l'odorat et de la vue, car souvent les patients ne rapportent pas spontanément ces symptômes dont

373

ils peuvent ne pas percevoir la relation avec leur problème de fécondité. Fièvre élevée

Une fièvre élevée supérieure à 38 °C peut supprimer la spermatogenèse sur une période allant jusqu'à 6 mois. Ceci peut être particulièrement important après les fièvres élevées accompagnant les maladies infectieuses tropicales telles que le paludisme, etc. Si l’analyse de sperme est anormale, la taille des testicules normale, et qu’il a existé au cours des 3–4 mois précédents des antécédents fébriles tels qu’une grippe, l’analyse de sperme doit alors être répétée un ou deux mois plus tard, c'està-dire 4–5 mois après l’épisode fébrile, car le temps nécessaire à la spermatogenèse et au transit épididymaire est d’environ 3 mois. Traitements médicaux Les traitements médicamenteux peuvent provoquer une altération temporaire ou permanente de la spermatogenèse. Il est important de savoir s’il est possible d’arrêter la médication sans danger pour le patient, ou s’il existe une alternative avec des préparations sans effets délétères sur les fonctions sexuelles ou la qualité du sperme [p. ex. substituer l’acide amino-5-salicylique (5-ASA) à la sulfasalazine chez les hommes atteints de maladie de Crohn (Riley et al. 1987).

Antécédents chirurgicaux (voir Chap. II.2.7)

Une dépression temporaire de la fécondité après intervention chirurgicale, en particulier après administration d’un anesthésique général, est possible. Toute chirurgie de la région génitale peut aussi causer des lésions.

Infections des voies urinaires

Les infection des voies urinaires peuvent se produire en cas d’anomalie congénitale ou d’anomalie acquise telle que la sténose urétrale post-gonococcique.

Infection de l’appareil reproducteur (IAR) (Infections sexuellement transmises, IST) (voir Chap. I.6.1)

Il est souvent difficile d’obtenir des hommes des informations sur les infections sexuellement transmises surtout dans le contexte d'une consultation conjointe avec leur partenaire. Épididymite

La plupart des hommes ne sont pas en mesure de faire la distinction entre épididymite et orchite, et ceci peut être difficile aussi pour les cliniciens en particulier à la phase aiguë.

II.3

374

II.3 Outils diagnostiques

Le clinicien doit chercher à différencier une douleur aiguë du scrotum sévère et généralisée, évocatrice d'une orchiépididymite, d’une douleur récidivante bien localisée évocatrice d’une épididymite chronique. Une épididymite peut entraîner une obstruction. Orchite ourlienne

L'orchite classique est associée à une parotidite infectieuse (oreillons) mais peut être causée par d'autres infections virales, p. ex. les virus Coxsackie ou herpès. Après une orchite ourlienne, la récupération de la fécondité est variable ; certains hommes restent stériles, et chez d'autres le temps nécessaire à la récupération de la production de spermatozoïdes peut aller jusqu’à 2 ans. Les oreillons avant la puberté et les oreillons non accompagnés d’orchite ne perturbent pas la fécondité.

être utile, à condition que le couple ait une bonne connaisse de leur utilisation. Certains couples, habituellement plus jeunes, peuvent présenter une infécondité du fait de rapports sexuels très fréquents. Ce type de problème peut être diagnostiqué si une analyse du sperme est faite : 1. après l'intervalle de temps qui sépare habituellement les rapports sexuels du couple ; et 2. après une abstinence de 2–3 jours. Les rapports sexuels doivent avoir lieu plusieurs fois par jour ou moins de trois fois par mois pour être susceptibles d’induire un retard appréciable de la fécondité (Yaukey 1961). Certains couples peuvent se concentrer sur la période de fécondité, et la compréhension de l'évaluation du moment de l'ovulation permet une fécondité malgré une faible fréquence des rapports.

Difficultés dans les fonctions sexuelle et éjaculatoire (Chap. I.3) Lésion testiculaire : traumatisme testiculaire bilatéral

C’est une cause rare d'infécondité (voir Chap. I.7.2). Un antécédent de blessure mineure du scrotum est fréquemment retrouvé, mais son implication dans les problèmes de fécondité est peu probable. La blessure doit être notée si elle s’accompagne de signes de lésions tissulaires tels qu’un hématome scrotal, une hémospermie ou une hématurie. Une atrophie testiculaire secondaire est un signe indirect fort témoignant de l'importance du traumatisme. Une blessure unilatérale peut être importante car elle peut provoquer une extravasation des spermatozoïdes ou une obstruction unilatérale, et la production d'anticorps anti-spermatozoïdes. Autres atteintes testiculaires

Torsion du testicule (voir Chap. I.7.1), varicocèle (voir Chap. I.3.12) et non descente testiculaire (Chap. I.3.10). Des antécédents professionnels doivent être recherchés pour identifier une exposition à des produits toxiques, à des métaux lourds, à la chaleur ou aux radiations (voir Chap. II.2.6). La toxicomanie, la consommation excessive de tabac, de caféine ou d'alcool peuvent affecter la fécondité masculine (voir Chap. II.2.6, II.3.2) mais il existe une controverse à propos de leurs effets. Il est particulièrement difficile d’en explorer la relation avec la fécondité car les hommes qui fument ont aussi tendance à boire de l'alcool, du café, etc. Il est également difficile d’obtenir une anamnèse correcte car le patient perçoit souvent que le médecin désapprouve ces habitudes.

Des difficultés lors des rapports sexuels sont cause d’infécondité chez environ 2 % des couples. Ces difficultés peuvent être associées à des troubles patents, tels qu’une paraplégie ou d’autres troubles neurologiques acquis, ou plus rarement, être d’ordre psychologique. Les médicaments sont une cause rare de problèmes sexuels dans la tranche d’âge des hommes qui fréquentent les cliniques d’infécondité. Les problèmes sexuels ne sont pas toujours évidents à l’anamnèse et ils peuvent n’être détectés que lors des explorations, quand le patient ne peut ou ne veut pas effectuer un recueil de sperme pour analyse, ou si l’on observe un hymen intact chez la femme, ou bien en cas d’absence inexpliquée de spermatozoïdes au test post-coïtal. Éjaculation prématurée

L'éjaculation doit se produire dans le vagin pour être efficace. Une anéjaculation, une éjaculation précoce (c’est-à-dire avant l’intromission), une éjaculation extra-vaginale (p. ex. associée à un hypospadias extrême) et une éjaculation rétrograde doivent être notées. Une éjaculation prématurée survenant peu après la pénétration vaginale est très fréquente, en particulier chez l’homme jeune qui a une nouvelle partenaire, mais ceci n'affecte pas la fécondité. L’éjaculation prématurée permanente avant pénétration vaginale est une cause rare d'infécondité, elle peut être difficile à diagnostiquer car le patient peut ne pas désirer révéler ce problème, et elle est habituellement associée à des problèmes psychologiques.

Problèmes psychologiques Rythme des rapports sexuels

II.3

L’activité professionnelle de l’homme ou de la femme sépare parfois le couple, ou bien les horaires de travail limitent l'occasion d’avoir des rapports sexuels. Dans la plupart des cas, la connaissance de la période féconde n'est pas essentielle à la fécondité, si la femme compte les jours trop précisément elle peut induire une impuissance. Lorsque le travail est cause de séparation, il est important que le couple soit informé de la probable période féconde, et l'utilisation de tests de détection de l’ovulation peut

Les troubles psychosexuels secondaires à une infécondité sont fréquents, sinon universels, mais il est rare qu’une infécondité survienne en raison de troubles psychosexuels suffisamment graves pour empêcher les rapports (< 1 % à la clinique à Edinbourgh). Des troubles psychologiques peuvent être aggravés si le problème de fécondité perdure, et sont majorés par des explorations et des traitements qui se prolongent. Un aspect important de la prise en charge du couple infécond est une exploration sympathique et rapide et des conseils appropriés.

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques

II.3.1.3.2 Antécédents particuliers : dysfonctions sexuelle et éjaculatoire

Jusqu’à récemment, la dysfonction sexuelle masculine était un sujet tabou, et les patients ne recherchaient pas de traitement. L'introduction du sildénafil (Viagra) et d’autres traitements efficaces de la dysfonction érectile a permis une discussion publique des problèmes sexuels masculins, et un nombre croissant d’hommes consultent à présent. Cependant, la plupart restent gênés lors de l’évocation de tout ce qui touche la dysfonction sexuelle, et ont des difficultés à parler de leurs antécédents. Le clinicien doit prendre le temps d’écouter, et doit éviter tout commentaire humoristique ou jugement de valeur. Le fait pour le clinicien de poser des questions détaillées sans être gêné contribue à mettre le patient à l’aise ; l’envoi avant la consultation d’un questionnaire détaillé sur la fonction sexuelle est souvent une aide qui met l’homme à son aise.

Érections déformées

Lorsqu'un patient dit que son pénis en érection est déformé, cette information est habituellement fiable et ne doit pas être négligée. Un problème simple, tel qu’un frein trop court, peut être évident à l’examen clinique et être facilement corrigé par la chirurgie ; le problème peut cependant être plus complexe, tel une plicature associée à un urètre court congénital. Il peut y avoir confusion entre la qualité de l'érection perçue par l'homme comme adéquate pour la satisfaction sexuelle, et celle nécessaire à la fécondité. Pour cette dernière, il suffit d’obtenir une pénétration vaginale. Problèmes de rigidité érectile

Chez les hommes âgés, ces troubles sont souvent secondaires à une insuffisance vasculaire. Chez les jeunes, le problème est habituellement l'éjaculation prématurée ou d’origine psychologique. Une anamnèse minutieuse est nécessaire pour mettre en évidence que la perte d'érection survient après l'éjaculation, c'est-à-dire que le vrai problème est celui d’une éjaculation prématurée plutôt que celui d’un manque de rigidité. En l’absence d’érection chez un jeune qui ne présente aucune anomalie congénitale sous-jacente, et si les tests de tumescence pénienne nocturne montrent des érections nocturnes, un bilan psychosexuel par un spécialiste est indiqué, car ce problème est souvent complexe et au-delà de la compétence des cliniciens andrologues qui n'ont pas de formation psychiatrique. Chez les hommes âgés ayant une dysérection d’origine vasculaire, l’utilisation d’un système d’évaluation tel que l'index international de la fonction érectile est utile. Dysfonction éjaculatoire

L’éjaculation prématurée est un problème courant chez les hommes jeunes, en particulier avec une nouvelle partenaire. L’absence d'éjaculation peut ne pas être évidente si l'homme ne s’est jamais masturbé, et ne peut être suspectée que si

375

l’homme n’est pas en mesure de recueillir son sperme. La première étape habituelle du diagnostic est de demander au patient d’effectuer un recueil de sperme à l’aide d’un préservatif. Un antécédent d’urine trouble après l’orgasme indique une éjaculation rétrograde et la nécessité d’une analyse microscopique d’un échantillon d’urine recueilli après l’orgasme. Une douleur lors de l’éjaculation peut indiquer une prostatite mais peut également survenir après lésion médullaire basse incomplète. Problèmes de sensibilité pénienne

Une diminution générale de la sensibilité du pénis se produit avec l’âge ainsi qu’une augmentation de la période de latence. Des troubles sensitifs isolés au niveau du pénis sont rarement rapportés mais peuvent faire suite à une lésion nerveuse après chirurgie radicale de la prostate. Une insensibilité pénienne est observée en cas de perte plus générale de la sensibilité en présence de lésion ou de tumeur médullaires ou de sclérose en plaques. La douleur urétrale a de très nombreuses causes dont les calculs et l’infection urinaires, et l’urétrite par infection sexuellement transmise. La douleur urétrale après un rapport sexuel peut être due à une prostatite, mais peut aussi être secondaire à une allergie aux sécrétions de la partenaire, notamment si elle a une infection à Candida ou Trichomonas. Ce problème peut être suspecté si la gêne survient en cas de rapport sexuel non protégé mais est absente avec l’utilisation d’un préservatif.

II.3.1.3.3 Antécédents particuliers : douleur testiculaire (voir Chap. I.7.5)

L’anamnèse est orientée vers la mise en évidence des causes possibles de cette douleur, comme une varicocèle, une lésion ou une inflammation antérieures. En cas de douleur chronique prolongée, il est important d’identifier les patients qui ont développé un syndrome douloureux chronique car les traitements ultérieurs pour « guérir » la douleur sont à risque et peuvent aggraver celle-ci.

II.3.1.3.4 Antécédents particuliers : masses scrotales (voir Chap. I.8.1)

La priorité principale est de diagnostiquer précocement du cancer du testicule pour éviter une chimiothérapie agressive. Toute masse testiculaire doit être explorée. L’anamnèse peut induire en erreur car le patient peut rapporter la masse à une blessure antérieure mineure. La partie la plus importante du bilan est l'examen clinique qui sera complété au moindre doute par une échographie. Si l'examen clinique est normal mais que l'homme rapporte un antécédent de ressenti différent au niveau de l’un des testicules, avec sensation de lourdeur ou une perception inhabituelle, une échographie est nécessaire.

II.3

376

II.3 Outils diagnostiques

Il convient de se souvenir que la tranche d’âge du cancer du testicule se situe entre 15 et 45 ans, et qu’il est rare après soixante ans. L’hydrocèle est courante chez les hommes âgés qui consultent souvent car ils craignent un possible cancer. II.3.1.3.5 Antécédents particuliers : troubles urinaires du bas appareil, obstruction prostatique et prostatite (voir Chap. I.9.1 et I.9.2)

En général, c’est la fréquence diurne et nocturne des mictions qui pousse l'homme à consulter, mais l'andrologue doit être prudent avant de rattacher immédiatement ces symptômes à une pathologie prostatique, car de semblables symptômes peuvent être dus à d'autres maladies comme le cancer à cellules urothéliales de la vessie, ou à une vessie hyperactive (ancienne terminologie, instabilité vésicale). En cas de débit urinaire faible, la probabilité de troubles urinaires du bas appareil par maladie de la prostate augmente. L’approche validée la plus utilisée est la grille du Score International de Symptomatologie de la Prostate (SISP).

II.3.1.3.6 Anamnèse spécifique : déficit en androgènes et déficit en androgènes chez l’homme âgé

II.3

Le déficit en androgènes peut être diagnostiqué objectivement par un dosage des androgènes sériques en cas de perte des deux testicules, p. ex. après cancer du testicule bilatéral. Cependant, ceci est heureusement rare, et la plupart des déficits en androgènes sont beaucoup plus difficile à évaluer. Le diagnostic de déficit en androgènes de l’homme âgé repose sur la découverte de taux de testostérone inférieurs à la normale associés à des symptômes de déficit en androgènes. Toutefois, ces symptômes ne sont pas spécifiques et peuvent aussi être la manifestation d'une autre maladie générale, p. ex. la fatigue et l’asthénie peuvent être associées à un déficit en androgènes mais peuvent également être liées à des problèmes tels qu’une insuffisance cardiaque, une dépression, etc. En raison des nombreux facteurs de confusion, tout homme ayant un possible déficit en androgènes doit être complètement exploré à la recherche de maladies communément liées au vieillissement (voir Chap. I.11). En l'absence de toute autre maladie générale, le score de symptômes masculins du vieillissement peut être utilisé. En général, la présence à l'examen clinique de testicules de taille et consistance normales rend improbable le diagnostic de déficit en androgènes. De même, les hommes à la recherche d’androgènes pour augmenter leur performance sexuelle ont habituellement une libido conservée, et la conservation de la libido rend également le diagnostic de déficit en androgènes peu probable.

II.3.1.4 Examen clinique pour affections andrologiques Le patient doit être examiné dans une pièce chauffée (20–24 °C), dans l'intimité. Il doit être examiné debout et allongé sur la table d'examen. Il doit se dévêtir pour permettre un examen général et une évaluation précise de l'état endocrinien et de la stature. Des tests objectifs simples sont souvent pratiqués lors de l'examen clinique, p. ex. mesure de la taille des testicules avec un orchidomètre, ou idéalement la taille testiculaire et le retour veineux peuvent être évalués par échographie doppler.

II.3.1.4.1 Examen général

On observe la configuration du corps et le degré de virilisation, bien que ce dernier facteur n'ait qu'une très faible corrélation avec l’état endocrinien réel. Dans le syndrome de Klinefelter, les membres peuvent être de longueur disproportionnée par rapport au tronc, mais dans de nombreux cas il n'y a aucune caractéristique clinique évidente. Dans d'autres anomalies chromosomiques, on peut observer une difformité squelettique associée (Chandley et al. 1980). Une grande taille et un physique immature peuvent suggérer l’existence d’un facteur endocrinien responsable de puberté retardée. Les autres signes d'hypo-androgénie comprennent l'absence de caractères sexuels secondaires et une faible pilosité corporelle. Ces patients ont souvent consulté pendant l'adolescence pour retard pubertaire, et arrivent à la consultation d'infécondité avec un diagnostic. La mesure de la taille, du poids et de la pression sanguine peut fournir des informations sur une maladie générale. Une surcharge pondérale excessive est souvent associée à un volume testiculaire réduit et à une spermatogenèse altérée (WHO 1987). Une répartition gynoïde des graisses, avec localisation des graisses au niveau des hanches, et une gynécomastie peuvent indiquer une anomalie endocrinienne. Toute anomalie de développement des caractères sexuels secondaires peut être classée en utilisant l’échelle de développement pubertaire de Tanner.

II.3.1.4.2 Répartition de la pilosité corporelle

La pilosité corporelle varie considérablement en fonction de facteurs ethniques, génétiques et hormonaux. Chez les caucasiens, mais pas chez les chinois, la répartition de la pilosité corporelle renseigne sur la production d’androgènes ; ceci peut être complété par des questions sur la fréquence du rasage. Une faible pilosité corporelle et un rasage peu fréquent peuvent indiquer une production d’androgènes relativement faible. Les poils pubiens sont dépendants de la dihydrotestostérone et les poils axillaires pourraient être influencés par la DHEA et l'adrénarche.

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques

II.3.1.4.3 Gynécomastie (voir Chap. I.10.1)

Les seins doivent être examinés et palpés à la recherche de la présence ou de l’absence de tissu glandulaire. Cet examen est de meilleure qualité si les mains du patient sont placées derrière sa tête de façon à dégager les muscles pectoraux. La gynécomastie est fréquente chez les garçons à la puberté sans aucune anomalie hormonale évidente. La gynécomastie fait classiquement partie du syndrome de Klinefelter. Elle résulte d’un déséquilibre entre les estrogènes et les androgènes, par hyper-estrogénie relative ou par hypo-androgénie relative. Elle peut être la conséquence d'une exposition aux estrogènes, d’un traitement par la digitaline, les spironolactones, et les anti-androgènes dans le cancer de la prostate (bicuclamide, etc.). Une tumeur estrogéno-sécrétante de la surrénale ou du testicule est une autre cause rare. La gynécomastie peut être associée à une hyperprolactinémie et dans un tiers des cas à une galactorrhée (Thorner et al. 1974).

II.3.1.4.4 Examen inguinal

Liste de vérification pour l’examen du pénis et du prépuce Pénis de taille normale ?

Le micropénis vrai est un problème rare (voir Chap. I.3.4)

Peau du fourreau pénien normale ?

Les cicatrices peuvent indiquer des antécédents chirurgicaux pour sténose urétrale ou chordée

Rétraction complète du prépuce ?

Les adhérences mineures autour de la corona sont un problème fréquent Frein normal

Gland normal ?

Les ulcérations peuvent être le signe d’une IAR/IST (voir Chap. I.6.1) Les lésions prémalignes sont plus fréquentes chez les hommes âgés qui ne rétractent pas leur prépuce (voir Chap. I.8.3 et I.8.4)

Méat urétral normal ?

Les berges du méat se séparent facilement et il n’y a pas de sténose ? Position normale du méat ? Hypospadias ?

Le patient se plaint d’érections courbées ou déformées

Y-a-t-il des nodules ou des plaques palpables de maladie de la Peyronie au niveau des corps caverneux ? Examiner le patient en érection après injection de prostaglandines ou voir une photo digitale ou Polaroïd du pénis en érection

Liste de vérification de l’examen inguinal Cicatrices

Les cicatrices d’orchidopexie de l’enfance peuvent être très difficiles à voir sous les poils pubiens. Les canaux déférents peuvent avoir été blessés pendant la réparation d’un hernie pendant l’enfance. Les cicatrices peuvent être le signe d’une infection passée ou actuelle par la tuberculose ou le lymphogranulome vénérien.

Hernie et gonflement

Une fois la confiance gagnée, l’examen debout peut être utile (attention car les hommes jeunes peuvent faire des syncopes lors d’un examen inguinal ou testiculaire)

Sensibilité

Une sensibilité du canal inguinal peut être le signe d’une hernie En l’absence de testicule dans le scrotum, une pression sur le canal inguinal peut provoquer une sensation de compression testiculaire et indiquer que le testicule est situé dans le canal inguinal même s’il ne peut être correctement palpé. Dans ce cas l’échographie confirmera la position du testicule.

Glandes

En cas d’inflammation ou de cancer péniens, il est important d’examiner attentivement les ganglions lymphatiques des régions inguinales et crurales

II.3.1.4.5 Examen du pénis

Le pénis doit être examiné et palpé à la recherche d’un hypospadias, de cicatrices chirurgicales ou traumatiques, de plaques d'induration ou d’autres pathologies. Le prépuce doit toujours être complètement rétracté pour détecter des problèmes tels qu’un rétrécissement du méat ou un phimosis. Toute ulcération ou écoulement urétral doit être noté, et s’ils existent, des explorations doivent être faites pour identifier une infection de l’appareil reproducteur (IAR/IST) (voir Chap. I.6.1). La déformation du pénis lors de l’érection peut être due à une maladie de La Peyronie ou à une correction chirurgicale inadéquate

377

d’une chordée associée à l’hypospadias, ou se produire chez les hommes ayant un urètre congénitalement court. L’importance de la déformation ne sera pas évidente lors de l'examen clinique du pénis flaccide, et il est prudent dans de tels cas de croire le patient et d’utiliser des tests objectifs. Le degré de déformation du pénis pendant l'érection peut aussi être évalué soit en demandant au patient de prendre chez lui des photos digitales ou au Polaroïd de son pénis en érection, ou en induisant à la clinique une érection par injection de papavérine dans les corps caverneux. II.3.1.4.6 Examen des testicules Position et axe des testicules La meilleure condition pour déterminer la position et l'axe du testicule est la position debout. Les deux testicules doivent être palpables et situés au fond du scrotum. Toute anomalie de localisation de chacun des testicules doit être notée comme suit. Haut : dans le scrotum, c'est-à-dire au niveau du col scrotal ; inguinal : situé dans le canal inguinal ; ectopique : en dehors du trajet normal de la descente, le plus souvent dans la poche inguinale superficielle, mais plus rarement en position fémorale ou sus-pubienne. Si les testicules ne sont pas palpables, ils peuvent être dans le canal inguinal et atrophiques, ou intra-abdominaux, ou absents. Normalement le testicule est en position verticale dans le scrotum, avec l'épididyme derrière ou médian. Les testicules peuvent se rétracter dans le canal inguinal et cela peut être un problème, en particulier si cela survient au cours des rapports sexuels et provoque une douleur.

II.3

378

II.3 Outils diagnostiques

Cependant, cela n'a probablement pas de relation avec la fécondité. Un testicule en position horizontale est plus susceptible de se tordre. Lorsqu'un tel patient a des antécédents de douleur intermittente, et en particulier si le volume testiculaire est diminué ou si la concentration en spermatozoïdes est basse, une fixation du testicule doit être envisagée. Volume testiculaire

II.3

L’estimation du volume testiculaire est faite chez un patient en position allongée à cause du risque de syncope. La peau scrotale est tendue sur le testicule dont les contours sont isolés de l'épididyme. Le volume de chaque testicule est comparé avec l’ovoïde correspondant de l’orchidomètre de Prader modifié. On peut aussi utiliser un pied à coulisse (Professor Stephen Seager, Fertility Research, Medlantic Research Foundation, George Hymen Memorial Research Building, Washington, USA) ou des formes évidées (Takihara et al. 1983). L’orchidomètre de Prader modifié est constitué de boules de taille plus grande pour permettre la mesure des testicules adultes, car le modèle original était destiné à une évaluation chez les adolescents et les enfants. L’orchidomètre de Takihara et celui de Seager sont d’utilisation légèrement plus difficile, mais ils peuvent donner une meilleure variation inter-observateur que l'orchidomètre de Prader. La taille normale peut être liée au groupe ethnique, mais elle dépend surtout de la stature, et est liée au poids corporel standardisé et au physique du corps. Chez les orientaux, le poids testiculaire moyen à l'autopsie de 100 individus d’âge variant de la fin de l’adolescence à 70 ans, était : testicule droit 10 g (SE ± 0,3 g), testicule gauche 9,4 g (SE ± 0,3 g) (Chang et al. 1960). Des données comparables chez 140 caucasiens ont donné les mesures suivantes : testicule droit 21,6 g (SE ± 0,4 g), testicule gauche 20,4 g (SE ± 0,5 g) (Olesen 1948). La plupart du volume correspond à la masse des tubes séminifères. Il existe une forte corrélation entre le volume testiculaire total (gauche + droit) et le nombre de spermatozoïdes par éjaculat (WHO 1987). Pour un homme de type caucasien, un volume inférieur à 15 mL est évocateur d'une altération de l'épithélium séminifère de ce testicule. De petits testicules fermes, habituellement d’un volume de moins de 3 mL, sont observés dans le syndrome de Klinefelter. Les patients ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique ont également de petits testicules, mais le volume est habituellement entre 5 et 12 mL. Un volume testiculaire normal chez un homme qui présente une azoospermie peut indiquer une obstruction au transport de spermatozoïdes. Un testicule non dûment volumineux et asymétrique peut indiquer une tumeur testiculaire. Les testicules symétriques volumineux, situation également appelée macro-orchidie, est une découverte occasionnelle normale. Une fausse estimation du volume testiculaire peut survenir en présence d’une hydrocèle.

Consistance des testicules

Elle est normalement estimée par pression douce. La consistance normale est caoutchouteuse. Des testicules de consistance molle sont presque toujours associés à une spermatogenèse altérée. Des techniques objectives, utilisant un tonomètre, ont été

utilisées et ont montré une corrélation entre une consistance testiculaire réduite et l’existence d'une varicocèle (Lewis et al. 1985). Peu de médecins utilisent actuellement des techniques objectives. L’examen des patients révèle parfois un testicule dur de volume normal ou augmenté, une tumeur testiculaire peut être présente. Si les testicules sont durs et petits, un syndrome de Klinefelter est suspecté, alors que des testicules petits et mous sont souvent retrouvés en cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Liste de vérification pour l’examen du testicule Deux testicules dans le scrotum ?

Noter toute anomalie de descente dont le testicule qui se trouve au col scrotal

Axe du testicule

L’axe normal est vertical avec l’épididyme situé derrière ou médialement. Les testicules transverses sont plus sujets à torsion

Volume du testicule

Lorsque le problème est une infécondité masculine ou un déficit suspecté en testostérone, le volume testiculaire doit être mesuré en utilisant une méthode objective (orchiomètre de Prader, de Takihara, et de Seager ou échographie). Des testicules de taille et consistance normales rendent le diagnostic de déficit en androgène peu probable

Consistance des testicules

Ceci est basé sur l’expérience car bien que des méthodes objectives existent, elles ne sont généralement pas disponibles. Si le patient indique une région du testicule dont la consistance a changé une échographie doit être effectuée même si le clinicien ne détecte pas d’anomalie

Contour du testicule

Il faut rechercher attentivement des nodules dans le testicule. Il est souvent utile de demander au patient d’identifier tout nodule qu’il pourrait ressentir

Sensibilité et douleur testiculaires

Un compression délicate du testicule produit un inconfort mais cette sensibilité est perdue en cas de dénervation sympathique (p. ex. chez certains diabétiques) La douleur testiculaire est habituellement mal localisée et ressentie comme une douleur générale alors que la douleur épididymaire est mieux localisée car associée à une inflammation de la tunique et à l’atteinte des voies nerveuses périphériques

Examen de l'épididyme L'épididyme normal est à peine palpable, il a un contour régulier et une consistance molle. La palpation douce ne provoque aucune douleur. Des nodules douloureux peuvent indiquer une épididymite ou un granulome spermatique ; au niveau de la tête de l’épididyme, ils sont évocateurs d’une infection par Chlamydia. Une tuméfaction douloureuse et/ou des nodules de la région caudale peuvent indiquer une infection gonococcique, ou une inflammation ou infection par des germes urinaires pathogènes tels qu’Escherichia coli. Des granulomes spermatiques sont aussi retrouvés dans la région caudale après vasectomie antérieure. Des déformations kystiques peuvent être ou non en rapport avec une obstruction. Une tuméfaction à bords saillants et non douloureuse de l'épididyme peut indiquer une tuberculose des voies urinaires.

II.3.1 Anamnèse et examen clinique pour problèmes andrologiques

Liste de vérification pour l’examen épididymaire La relation anatomique avec le testicule est-elle normale ?

La position normale de l’épididyme est au-dessus, derrière et sous le testicule

Tuméfaction, zones indurées, ou kystes qui augmente le volume de la tête, du corps ou de la queue de l’épididyme ?

Si oui, la lésion touche-t-elle la tête, le corps ou la queue ou la totalité de l’épididyme ?

Kyste adjacent à l’épididyme ?

Il est fréquent de trouver de petites annexes kystiques pédiculées en relation avec la tête de l’épididyme (hydatide de Morgagni)

Sensibilité de la tête, du corps ou de la queue de l’épididyme ?

Le clinicien doit essayer de distinguer si une gêne est due à la pression sur une partie particulière de l’épididyme ou à la pression sur le testicule, ou si la douleur n’est pas bien localisée

Une échographie peut être utile pour confirmer les principales anomalies de l'épididyme, mais elle nécessite une sonde appropriée et reste dépendante d’une interprétation habile. Examen des canaux déférents

Les deux canaux déférents doivent être palpables et sont perçus comme des structures ressemblant à un mince fil métallique quand ils passent entre les doigts de l'examinateur. Cependant, les cliniciens peuvent parfois passer à côté d’une absence bilatérale des canaux déférents, et cela vaut la peine de réexaminer tous les hommes ayant une azoospermie, en particulier devant un volume testiculaire normal et un éjaculat de faible volume. Une absence bilatérale est retrouvée chez environ 2 % des hommes qui ont une azoospermie obstructive. L’absence unilatérale est beaucoup plus rare, et souvent associée à l'absence de rein du même côté. Si le canal est présent, il faut noter s’il est normal, épaissi, nodulaire ou douloureux à la pression car ceci peut indiquer une inflammation. Liste de vérification pour l’examen des canaux déférents Les deux canaux déférents sont-ils palpables ?

Il peuvent être difficile à identifier en particulier en cas de précédente orchidopéxie et si le cordon est épaissi. Si le volume de l’éjaculat est faible en cas d’azoospermie, il est souvent utile de ré-examiner pour rechercher une absence du canal déférent

Le déférent est-il uniforme ?

Des nodules palpables peuvent être le signe d’une obstruction (p. ex. antécédent de vasectomie)

Y-a-t-il une grande distance entre les extrémités coupées du canal déférent ?

Ceci est important en cas de vasectomie et de désir de réparation de la vasectomie. Une très longue distance peut rendre impossible cette réparation

Examen pour œdème du scrotum

Le plan de l’examen d’un œdème du scrotum est décrit dans la

379

Fig. I.8.1 du Chap. I.8.1. Au moindre doute à l'examen clinique, on doit pratiquer une échographie scrotale. Liste de vérification pour l’examen de nodules et tuméfactions du scrotum

Où se trouve la tuméfaction par rapport au testicule ?

Implique le testicule – envisager les tumeurs malignes testiculaires En haut – évoquer un kyste épididymaire, une varicocèle, une hernie Devant – évoquer une hydrocèle En-bas – évoquer une lésion de la queue de l’épididyme

Quelle est sa consistance ?

Si la tuméfaction est dure, envisager une tumeur maligne testiculaire

La tuméfaction estelle douloureuse à la palpation ?

Si oui, évoquer une épididymite

La tuméfaction disparaît-elle en position allongée ?

Si oui, évoquer une varicocèle et une hernie indirecte

Examen de la prostate

La plupart ressentent l'examen de la prostate comme gênant et désagréable, il faut donc prendre le temps d’expliquer la nécessité de cet examen et obtenir l’accord du patient pour cette partie spécifique de l'examen clinique. Certains refuseront l’examen de la prostate, auquel cas ils doivent être informés des risques encourus si l’on passe à côté du diagnostic d’une pathologie de la prostate. L'examen de la prostate s’effectue par toucher rectal, le patient en position de décubitus latéral ou génucubitale.

Liste de vérification pour l’examen de la prostate Taille

Bien que les médecins notent souvent la taille en grammes ceci n’est pas précis et il est souvent préférable de limiter la description de la taille à grande, moyenne ou petite

Contour

Lisse ou bosselé (irrégulier)

Sillon médian

Normalement il est possible de palper un sillon superficiel qui sépare les deux lobes de la prostate bien que ce signe puisse être perdu en cas de tuméfaction bénigne importante

Sillons latéraux

Le bord latéral de la prostate et la paroi rectale forment un sillon qui est plus marqué en cas d’hypertrophie de la prostate et qui peut être perdu en cas de cancer de la prostate

Symétrie

Les lobes gauche et droit sont-ils de même taille

Consistance

Avec l’expérience le clinicien peut classer la consistance en normale, molle ou empâtée ou dure ou pierreuse

Présence de tout nodule

La dimension et la localisation de tout nodule doit être notée

Douleur à la palpation

Le médecin doit distinguer une douleur et gêne anormales d’une sensation de miction impérieuse qui est normale dans cette situation

II.3

380

II.3 Outils diagnostiques

Il est souvent difficile de faire préciser si la douleur est une vraie douleur liée à l'examen de la prostate ou un simple malaise et une gêne plus généraux. Les mots suivants peuvent faciliter cette distinction : « Je sais que ce n’est ni agréable ni confortable, mais est-ce que je vous fais vraiment mal » ?

Examen des vésicules séminales

Les vésicules séminales ne sont pas normalement palpables. Si elles sont palpables, ceci traduit habituellement une inflammation. En cas d’azoospermie obstructive, des déformations kystiques des vésicules séminales sont parfois observées, d'autres peuvent avoir une agénésie. La meilleure détection de ces anomalies est échographique, de préférence à l’aide d’une sonde rectale.

Liste des questionnaires et des feuilles de scores Entretien structuré de l'OMS (Rowe et al. 2000)

Cet opuscule a été largement utilisé dans plusieurs pays et a été validé. Le principal inconvénient est le temps nécessaire à l'entretien. Questionnaire d’une clinique d'infécondité (Edinburgh)

Envoyé au couple avant le premier rendez-vous, il permet d’économiser le temps du clinicien. Il a été utilisé par plus de 2000 couples mais non validé de façon indépendante. Le taux de compliance est élevé. http://www.urologyedinburgh.co.uk/ fertility_questionnaire.htm Questionnaire sur les problèmes sexuels (Edinbourgh) Envoyé à l'homme avant le premier entretien, il permet d’économiser le temps du clinicien. Il a été utilisé par plus de 500 hommes mais non validé de façon indépendante. Compliance supérieure à 95 %. Peut aider « à rompre la glace » lors du premier entretien. http://www.urologyedinburgh.co.uk/sexual_ function_questionnaire. htm Questionnaire pour re-perméabilisation après vasectomie (Edinbourgh)

Destiné à aider à s’assurer du caractère complet de l'information avant de donner un avis sur la faisabilité d’une reperméabilisation après vasectomie. Questionnaire pour douleur testiculaire (Edinburgh)

II.3

Destiné à être utilisé dans le contexte d'un entretien structuré dans le but de différencier une douleur neuropathique. Non validé. http://www.urologyedinburgh.co.uk/new_page_24.htm

Index international de fonction érectile (IIEF)

Il s’agit d’un outil validé d’évaluation de la sévérité de l’altération de la rigidité des érections. Cet outil n’évalue pas les dysfonctions orgasmique et éjaculatoire.

Score international de symptomatologie prostatique (IPSS)

Il s’agit d’un outil validé de mesure de la gravité des troubles urinaires du bas appareil en cas d’obstruction prostatique connue. Échelle des symptômes de vieillissement masculin

C'est un système de gradation semi-validé utilisé en conjonction avec le dosage des androgènes pour établir le diagnostic de déficit en androgènes chez l’homme âgé.

Bibliographie Chandley AC, Hargreave TB, Fletcher JM, Soos JM, Axworthy D, Price WH (1980) Trisomy 8. Report of a mosaic human male with nearnormal phenotype and normal IQ, ascertained through infertility. Hum Genet 55:31 – 38 Hargreave TB (1990) Questionnaire for the infertile couple. In: Hargreave TB, Soon E (eds) Management of male infertility. PG Press, Singapore, p3 Lewis EL, Rasor MO, Overstreet JW (1985) Measurement of human testicular consistency by tonometry. Fertil Steril 43:911 – 916 Riley SA, Lecarpentier J, Mani V, Goodman Mi, Mandal BK Turnberg LA (1987) Sulphasalazine-induced seminal abnormalities in ulcerative colitis: results of mesalazine substitution. Gut 28:1008 – 1012 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA (2000) WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, Cambridge Takihara H, Sakatoku J, Fujii M, Nasu T, Cosentino IM, Cockett ATK (1983) Significance of testicular size measurement in andrology. I. A new orchiometer and its clinical application. Fertil Steril 39:836 – 840 Thorner MO, McNeilly AS, Hagan C, Besser GM (1974) Long-term treatment of galactorrhoea and hypogonadism with bromocriptine. Br Med J ii:419 WHO (1987) Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl (Suppl 7) Yaukey D (1961) Fertility differences in a modernising country: a survey of Lebanese couples. Princeton University Press, Princeton, N.J.

381

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé L’analyse classique du sperme, mesurant avec précision la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, est l’examen princeps d’évaluation la fécondité masculine. La technique de recueil du sperme ainsi que les méthodes d’analyse employées par le laboratoire peuvent avoir une influence très marquée sur les résultats. L'analyse du sperme nécessite une expérience et une formation technique spécifiques, ainsi que le souci permanent de la qualité. Chaque laboratoire doit définir ses propres valeurs de référence, en particulier pour la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes. Les méthodes dites « de pointe» d’analyse du sperme et les tests fonctionnels sont des outils de recherche de valeur, mais ils sont d’un faible apport à la prise en charge des couples inféconds.

II.3.2.1 Introduction L'analyse du sperme est la pierre angulaire de l’exploration de l'infécondité masculine. Macleod (1942), MacLeod et Gold (1953), Eliasson (1971) et Hellinga (1949, 1976) ont créé les bases scientifiques de l’analyse conventionnelle du sperme, et les techniques qu’ils ont recommandées sont encore considérées comme une référence pour des techniques plus avancées. Pour réaliser une analyse correcte du sperme, l’échantillon doit être obtenu et transporté conformément à des recommandations strictes (WHO 1999). L’analyse conventionnelle du sperme comprend les mesures d’aspects particuliers des spermatozoïdes et du plasma séminal. Il est de la plus haute importance d’appliquer un contrôle de qualité à la fois interne et externe sur les techniques d’analyse du sperme, afin de réduire les erreurs inter-observateurs et la variabilité intra- et inter-examen, et afin d’augmenter la reproductibilité.

II.3.2.2 Recueil et transport d’un échantillon Les techniciens de laboratoire doivent être informés que les échantillons de sperme présentent un risque potentiel car ils peuvent contenir des virus dangereux, p. ex. les virus de l’hépatite, de l’immunodéficience humaine, de l’herpès, et doivent être manipulés avec les précautions nécessaires. Il faut remettre au patient une feuille d’instructions claires décrivant les modalités de recueil et de transport du sperme.

1. Le délai entre la dernière éjaculation et le recueil de sperme doit être bien défini et de préférence être constant afin de permettre une interprétation fiable des résultats, en particulier de la mobilité et de la concentration des spermatozoïdes. Cependant, si la période d'abstinence sexuelle n’est pas comprise dans les limites proposées, l’échantillon de sperme doit quand même être analysé. Si le résultat est normal, une seconde analyse n’est pas nécessaire. Lorsque l’abstinence dépasse 7 jours, la mobilité des spermatozoïdes, c'est-à-dire la proportion de spermatozoïdes à mobilité progressive rapide, peut diminuer. Si la durée d’abstinence est inférieure à 48 heures, la concentration de spermatozoïdes peut être réduite, mais la mobilité ne sera probablement pas affectée. Dans des circonstances particulières, et p. ex. en cas de pathologie épididymaire, les caractéristiques des spermatozoïdes peuvent être meilleures dans les échantillons recueillis après une abstinence de courte durée (même de quelques heures) qu'après des abstinences plus longues. 2. Bien qu’il ne soit pas obligatoire de répéter l’analyse du sperme si le résultat de la première analyse est complètement normal, on peut conseiller une seconde analyse en cas d’infécondité inexpliquée de longue durée, et réaliser des tests fonctionnels des spermatozoïdes. 3. Le plasma séminal peut avoir un effet néfaste sur la mobilité des spermatozoïdes qui devient plus marqué avec l’augmentation du délai entre l’éjaculation et l’analyse. De plus, lorsque l’on doit préparer du sperme pour une technique de procréation assistée, comme l’insémination intra utérine ou la fécondation in vitro, il faut procéder au traitement de l’échantillon dès la liquéfaction faite. 4. Des récipients spécifiques à l’analyse du sperme sont disponibles dans le commerce. Ils ont l’avantage de permettre une estimation du volume du sperme sans avoir à transvaser l’échantillon. En outre, il a été démontré que les matériaux utilisés pour leur fabrication n’ont aucun effet nocif sur la mobilité ou la vitalité des spermatozoïdes. 5. Il a été démontré que les échantillons de sperme recueillis lors de rapports sexuels au moyen d’un préservatif en plastique spécial ont tendance à avoir un plus grand volume et une concentration plus élevée, d’où un plus grand nombre de spermatozoïdes par éjaculat. C’est pourquoi il faut envisager l’utilisation de tels préservatifs pour le recueil d’un second échantillon si le premier est de volume relativement faible.

II.3

382

II.3 Outils diagnostiques

II.3.2.3 Examen macroscopique initial II.3.2.3.1 Aspect

On évalue d’abord l’échantillon de sperme par une simple inspection. Un échantillon normal a un aspect gris opalescent, il est homogène et se liquéfie en 60 min à température ambiante sous l’influence d’enzymes protéolytiques d’origine prostatique. Dans certains cas, la liquéfaction complète ne s’effectue pas dans les 60 min, ceci doit alors être noté car cela suggère un trouble fonctionnel de la prostate. L'échantillon peut avoir un aspect clair si la concentration en spermatozoïdes est trop faible. Il peut aussi être de couleur marron si des hématies sont présentes l’éjaculat (hémospermie). La présence de stries muqueuses peut perturber la lecture de la numération, et suggère une inflammation ou une liquéfaction anormale. Les échantillons de sperme normal peuvent contenir des grains semblables à de la gelée qui ne se liquéfient pas et qui sont probablement sécrétées par les glandes de Cowper. L'échantillon doit être examiné immédiatement après la liquéfaction ou dans l’heure qui suit l’éjaculation. Les prélèvements qui ne se liquéfient pas nécessitent un traitement supplémentaire, tel l’exposition à la broméline ou à la trypsine diluée, afin de rendre l’échantillon propice à l’analyse.

II.3.2.3.2 Volume

On doit mesurer le volume de l'éjaculat soit avec un cylindre gradué, soit en aspirant le contenu de la totalité de l’échantillon dans une seringue ou une pipette graduée. Si l’on doit faire des dosages biologiques ou une spermoculture, des matériaux stériles doivent être utilisés pour manipuler les échantillons de sperme. Une grande partie du volume est sécrétée par les vésicules séminales et de 0,5 à 1 mL provient de la prostate. Un faible volume d'éjaculat peut suggérer une sécrétion déficiente des vésicules séminales, alors que l’on trouve parfois de grands volumes en cas de varicocèle.

II.3.2.3.3 Consistance

II.3

La consistance, aussi appelée viscosité, de l’échantillon liquéfié peut être estimée en poussant doucement le sperme à travers une aiguille à injection émoussée (21G, diamètre interne environ 0,8 mm) et en observant la longueur du fil. Un échantillon normal quitte l’aiguille sous forme de petites gouttes, par contre si la consistance est anormale, les gouttes vont former un fil de plus de 2 cm. Une autre méthode pour évaluer la consistance n’utilise pas d’aiguille, mais se fait en introduisant une baguette en verre dans l’échantillon et en observant la longueur du fil qui se forme lors de son retrait. Là encore, le fil ne doit pas dépasser 2 cm.

Une viscosité augmentée a la même signification clinique qu’une liquéfaction anormale, et elle est liée à une dysfonction de la prostate. II.3.2.3.4 pH

Une goutte de sperme est déposée de façon homogène sur un papier pH (pH de 6,4 à 8,0) (Merck, Darmstadt, Art. 9557). Après 30 s, la couleur de la zone imprégnée doit être uniforme, et elle est comparée à la bande calibrée pour lire le pH. Quelque soit le type de papier pH utilisé pour cette analyse, sa précision doit être comparée à celle d’un standard de référence avant toute utilisation pour une analyse du sperme courante. Les sécrétions acides de la prostate et les sécrétions alcalines des vésicules séminales déterminent le pH. Il doit être normalement compris entre 7,2–7,8. Un pH supérieur à 7,8 est lié à une diminution de la sécrétion de produits acides, tel l’acide citrique, par la prostate. Si le pH est inférieur à 7 dans un échantillon de faible volume et azoospermique, il faut envisager une dysgénésie congénitale des canaux déférents, des vésicules séminales et/ou des épididymes.

II.3.2.4 Examen microscopique initial Durant l’examen microscopique initial, on évalue la mobilité et la concentration des spermatozoïdes, et on détermine la présence d’agglutinats et de cellules autres que les spermatozoïdes.

II.3.2.4.1 Mobilité Un volume fixe de sperme (10–15 μL) prélevé avec une micropipette est déposé sur une lame de verre propre et recouvert d’une lamelle d’une taille variant entre 20 × 20 mm ou 24 × 24 mm. Il est important que le volume de sperme et la dimension de la lamelle soient standardisés, de sorte que les analyses soient toujours faites sur une préparation d’épaisseur fixée entre 25 et 30 μm. Cette épaisseur permet une expression complète du mouvement de rotation des spermatozoïdes normaux. Parallèlement, une aliquote de sperme est placée en contact avec la lamelle de la chambre de comptage de profondeur fixée d’un dispositif à usage unique (Fig. II.3.1). La préparation est ensuite examinée au grossissement × 400–600. On peut utiliser un microscope photonique ordinaire pour les préparations non colorées si le condensateur est baissé afin de disperser la lumière, mais il est préférable d’utiliser un microscope à contraste de phase. Le poids de la lamelle disperse l’échantillon pour une vision optimale, ou bien cet effet est obtenu automatiquement en utilisant les chambres de comptage à usage unique. On laisse reposer la préparation humide pendant environ 1 minute pour stabiliser la préparation qui vient d’être faite. L’examen peut être réalisé à température ambiante, entre 18 et 24 °C.

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes

383

Fig. II.3.1. Chambre de comptage jetable

Tableau II.3.1. Types de mobilité des spermatozoïdes Type (a) : si le spermatozoïde présente une mobilité progressive rapide, linéaire (également dite progression excellente ou bonne) Type (b) : s'il a un mouvement lent ou faible ou non linéaire (également dénommé progression faible ou modérée) Type (c) : s'il n'y a pas de mobilité progressive (« mobile sur place ») Type (d) : si le spermatozoïde est immobile

Certains laboratoires préfèrent évaluer la mobilité à 37 °C, en utilisant une plaque de microscope chauffante. Le champ du microscope est systématiquement passé en revue et on classe la mobilité de chaque spermatozoïde rencontré. La mobilité des spermatozoïdes a été classée en types désignés par (a), (b), (c) et (d) (Tableau II.3.1). Habituellement, on examine 4 à 6 champs afin de cumuler 100 spermatozoïdes successifs, qui sont enregistrés grâce à un compteur de laboratoire, ce qui donne un pourcentage pour chaque type de mobilité. Une autre méthode consiste à évaluer le nombre de spermatozoïdes de type (a) dans la totalité du champ du visuel. Ensuite le nombre de cellules de type (b) est évalué, puis le nombre de cellules de type (c) et de cellules de cellules de type (d). On additionne ces nombres, et on calcule le pourcentage de spermatozoïdes classés dans chaque type de mobilité. Il est recommandé de répéter la procédure sur une seconde goutte de sperme traitée de la même manière. C’est pour cette raison que la chambre de comptage à usage unique contient au moins deux chambres et deux entrées séparées. Indépendamment de la méthode utilisée, la variabilité des résultats sur un même échantillon ne doit pas dépasser 10 %.

II.3.2.4.2 Évaluation de la concentration de spermatozoïdes

On évalue la concentration de façon approximative lors de l’examen initial afin de déterminer le facteur de dilution à utiliser pour la méthode à l’hémocytomètre, et pour décider si une centrifugation sera nécessaire à la préparation d’un frottis convenable pour l’analyse de la morphologie. Lorsqu'on utilise une préparation de 20 μm d’épaisseur et un champ microsco-

pique de 250 μm de diamètre, on peut évaluer la concentration de spermatozoïdes à partir du nombre moyen de spermatozoïdes par champ microscopique à l’objectif × 40 et l’on multiplie ce nombre par 106. Ainsi, 40 spermatozoïdes par champ visuel peuvent être considérés comme approximativement équivalents à 40 millions de spermatozoïdes par millilitre. Afin d’obtenir une préparation d’une épaisseur standard de 20 μL, une goutte de 11,5 μL de sperme est placée sur une lame de microscope et recouverte d’une lamelle de 24 × 24 mm. On peut aussi utiliser une chambre de comptage à usage unique de 20 μm de profondeur. Si le nombre de spermatozoïdes par champ visuel varie considérablement, cela indique que l’échantillon n’est pas homogène, et qu’il doit être à nouveau complètement mélangé. L’absence d’homogénéité peut aussi résulter d’une consistance anormale ou d’une liquéfaction anormale, d’une agrégation des spermatozoïdes dans les stries de mucus, ou d’une agglutination des spermatozoïdes. Ces observations doivent être mentionnées dans le rapport d’analyse.

II.3.2.4.3 Éléments cellulaires autres que les spermatozoïdes

L'éjaculat contient habituellement des cellules autres que les spermatozoïdes. Celles-ci comprennent des cellules épithéliales polygonales provenant de la voie urétrale. Si elles sont présentent en grand nombre, et si elles sont recouvertes de bactéries, il est alors probable que l’échantillon ait été obtenu par coït interrompu, et que les cellules proviennent du vagin. Des « cellules rondes » sont présentes dans presque tout échantillon de sperme. Ce sont des cellules de la spermatogenèse et des globules blancs. On peut évaluer la concentration de ces cellules par champ visuel dans les préparations fraîches lors du comptage des spermatozoïdes. Leur concentration peut être déterminée précisément en utilisant un hémocytomètre ou une chambre de comptage à usage unique. Si la concentration de cellules rondes dépasse 106/mL ou 1 par champ visuel à l’objectif × 40, une coloration spécifique doit être utilisée pour distinguer les globules blancs positifs à la peroxydase des autres cellules. Le protocole de la coloration est réalisé sur un prélèvement frais, et il est basé sur le fait que les granules intacts des polynucléaires neutrophiles contiennent de la peroxydase

II.3

384

II.3 Outils diagnostiques

(Endtz 1972) (Leucoscreen, FertiPro, Beernem, Belgique). Les cellules négatives à la peroxydase comprennent les polynucléaires dégranulés, les lymphocytes, et principalement les cellules germinales immatures, à savoir les spermatides, les spermatocytes et parfois les spermatogonies. Différencier les cellules rondes négatives à la peroxydase est souvent difficile et ne fait habituellement pas partie de l’analyse de sperme courante. Si la concentration de cellules positives à la peroxydase

dépasse 106/mL, des examens complémentaires sont nécessaires pour savoir si le patient souffre d’une infection des glandes accessoires. Une seconde méthode, décrite par Nahoum et Cardozo (1980), vise à compter les cellules rondes positives à la peroxydase dans un hémocytomètre. Les réactifs suivants sont nécessaires : solution de NH4Cl saturée (25 g/100 mL) ; Na2EDTA à 5 % (vol/vol) dans un tampon phosphate (pH 6) ;

Degré d’agglutination Parties concernées

1. Isolé ( 50 spz, quelques spz encore libres)

4. Très important (tous les spz sont agglutinés et les agglutinats interconnectés)

A. Tête contre tête

B. Formes flagelles contre flagelles libres et mobiles, sans agglutinats

C. Pointe du flagelle contre pointe du flagelle

D. Mixtes (agglutinations évidentes tête contre tête et queue à queue)

II.3

E. Nids (têtes et queues emmelés. Les têtes ne sont pas exemptes d’agglutinats car elle sont agglutinées en queue à queue)

Fig. II.3.2. Descriptions standardisées du type et du degré d’agglutination des spermatozoïdes. Les descriptions sont basées sur le type et le degré des spermatozoïdes impliqués dans l’agglutination et sur le nombre de spermatozoïdes impliqués dans l’agglutination (Rose et al. 1976).

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes

ortho-toluidine (0,025 % vol/vol) ; et H2O2 (30 % vol/vol dans de l’eau distillée). La solution à utiliser est préparée en ajoutant 1 mL de solution de NH4Cl, 1 mL de Na2-EDTA à 5 %, 9 mL de solution d'ortho-toluidine et une goutte de H2O2. La solution est mélangée avant utilisation et peut être conservée jusqu’à 24 heures après préparation. Le protocole consiste à mélanger 0,1 mL de sperme avec 0,9 mL de la solution préparée pour obtenir un volume total de 1 mL. Le mélange est agité pendant 2 min. On le laisse ensuite reposé pendant 20–30 minutes à température ambiante puis il est de nouveau agité pour le mélanger. Le mélange est alors transféré dans la chambre d’un hémocytomètre pour leucocytes (Neubauer ou Burker) et on compte le nombre de cellules positives à la peroxydase qui ont une coloration marron. Les cellules négatives à la peroxydase ne se colorent pas, et sont comptées dans la chambre de l’hémocytomètre. Il est proposé de compter 25 grands carrés dans l’hémocytomètre amélioré de Neubauer et de multiplier le nombre de cellules par 0,1 pour obtenir la concentration par millilitre.

385

de phase. Avec un compteur de laboratoire, 100 spermatozoïdes sont classés soit de couleur orange-rouge, si la coloration est passée à travers la membrane et la cellule est alors considérée comme morte, soit non colorés et les cellules sont alors considérées comme vivantes. On peut aussi mélanger 0,1 mL de sperme frais à 0,1 mL de la solution d’éosine à 0,5 % dans un tube à essai. Après le mélange, une goutte de cette solution est déposée sous une lamelle de 20 × 20 mm ou 24 × 24 mm. Le pourcentage de cellules mortes ne doit pas dépasser le pourcentage de spermatozoïdes immobiles (type d) évalués au même moment. Le résultat du test de vitalité correspond au résultat du test de gonflement hypo-osmotique (HOS), pour autant que les spermatozoïdes dont la membrane permet la pénétration du colorant ne gonflent pas au test de HOS. Les spermatozoïdes ne prenant pas le colorant peuvent soit gonfler soit mourir pendant le test de HOS (Van den Saffele et al. 1992). La présence de nombreuses cellules vivantes mais immobiles peut être l’indication d’anomalies du flagelle, p. ex. faisant partie du syndrome des cils immobiles. De telles cellules peuvent encore réussir à féconder les ovocytes en cas d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI).

II.3.2.4.4 Agglutination

L'agglutination des spermatozoïdes signifie que les spermatozoïdes mobiles collent les uns aux autres, tête et tête, pièce intermédiaire et pièce intermédiaire, queue et queue, ou de façon mixte, comme pièce intermédiaire et queue (Fig. II.3.2). L'adhérence des spermatozoïdes soit mobiles soit immobiles aux stries de mucus, aux cellules autres que les spermatozoïdes, ou aux débris, n’est pas considérée comme une agglutination. La présence d’une agglutination suggère l’existence d’un facteur immunologique, mais n’est pas une preuve suffisante pour l’affirmer, à l'infécondité. L'étendue de l'agglutination peut être importante, mais même la présence de seuls quelques groupes faits d’un petit nombre spermatozoïdes agglutinés doit être notée. En cas d’agglutination, une spermoculture doit être réalisée afin d’éliminer une infection par Escherichia coli, et le test de la réaction d’agglutination mixte directe (MAR) ou le test de fixation des immunobilles (IBT) est indiqué pour détecter les anticorps anti-spermatozoïdes sur les spermatozoïdes.

II.3.2.5 Évaluation des caractéristiques morphologiques II.3.2.5.1 Préparation et coloration des lames

Il est important de préparer, à partir de l’échantillon de sperme frais, quelques lames de frottis qui seront utilisées pour évaluer la morphologie des spermatozoïdes. La lame doit être nettoyée au détergent, lavée à l’eau puis à l’alcool, et séchée avant emploi. Une goutte de 7–10 μL de sperme est placée sur une face de la lame. Le bord tranchant d’une autre lame est mis en contact avec la goutte de telle sorte que celle-ci s’étale le long du bord. La lame est ensuite déplacée vers l’avant, entraînant ainsi la goutte de sperme derrière elle, pour réaliser un frottis. Le frottis est séché à l’air et fixé dans un mélange à parts égales d’éthanol et d’éther (Hellinga et al. 1973). On peut effectuer la coloration en utilisant la coloration (simplifiée) de Papanicolaou ou une coloration spéciale pour les spermatozoïdes (Spermac).

II.3.2.4.5 Vitalité des spermatozoïdes

II.3.2.5.2 Évaluation de la morphologie

Si la proportion de spermatozoïdes immobiles dépasse 60–75 %, on recommande d’utiliser une technique de coloration supra vitale. Cette technique est basée sur le principe que les cellules mortes dont les membranes plasmatiques sont endommagées prennent la coloration. On ne peut pas utiliser les spermatozoïdes morts pour la fécondation in vitro (FIV), alors que les spermatozoïdes vivants mais immobiles sont utilisables. Une goutte de sperme frais est mélangée sur une lamelle de microscope avec une goutte d’éosine à 0,5 %, puis le mélange est examiné au microscope soit en lumière intense soit en contraste

Les différentes anomalies morphologiques rencontrées sont enregistrées au moyen d’un feuille de pointage. Il est préférable d’utiliser des critères bien définis pour décrire les anomalies des spermatozoïdes, et de considérer toutes les autres cellules, y compris celles ayant une morphologie limite, comme normales (Comhaire et al. 1994b). Cette méthode donne un pourcentage plus élevé de formes normales que celle utilisant des « critères stricts » pour la morphologie normale des spermatozoïdes, qui classifie toutes les cellules, y compris les formes limites, comme anormales (Menkveld et al. 1990).

II.3

386

II.3 Outils diagnostiques

Les spermatozoïdes de forme idéale ont une tête ovale à contour régulier et une cape acrosomique recouvrant plus du tiers de la surface de la tête. La longueur de la tête est de 3 à 5 μm et la largeur doit être comprise entre la moitié et les deux-tiers de la longueur. Lorsque des spermatozoïdes colorés au Papanicolaou sont observés sous éclairage en contraste de phase, la cape acrosomique apparaît en bleu et la matière nucléaire de la tête en jaune. La pièce intermédiaire doit être mince, moins d’un tiers de la largeur de la tête, droite et régulière quant à son contour. La pièce intermédiaire est alignée sur l’axe longitudinal de la tête et mesure environ 7–8 μm. Le flagelle est mince, non enroulé, et doit présenter un contour régulier. Il est long d’au moins 45 μm. Les définitions de la taille des spermatozoïdes normaux diffèrent parfois selon les auteurs, et peuvent dépendre de la méthode de préparation du frottis (Hellinga et al. 1973). Une taille augmentée ou diminuée de la tête ne survient comme seule anomalie que pour 0,5 % des spermatozoïdes qui ont une tête ovale, une pièce intermédiaire et un flagelle normaux. Par conséquent, les anomalies de taille sont habituellement associées à d’autres anomalies. Les spermatozoïdes à tête allongée ont une tête de largeur réduite par rapport à sa longueur, à un point tel que la largeur est inférieure à la moitié de la longueur. La tête a donc la forme d’un cigare qui peut, ou non, arriver à hauteur de la pièce intermédiaire. Les spermatozoïdes qui ont une tête en forme de poire (piriforme) sont ceux qui ont une tête de forme allongée en goutte tombante évidente ou exagérée, qui arrive en un certain point juste au-dessus de la pièce intermédiaire. Les spermatozoïdes à tête ronde n’ont souvent aucun acrosome et peuvent être présents en grand nombre dans certains échantillons de sperme. Tête d’épingle : certains spermatozoïdes, qui sont habituellement très mobiles, ne présentent pas de structure très claire pour la tête et ne sont formés que de la pièce intermédiaire et du flagelle. Ils doivent être distingués des spermatozoïdes à petite tête ou microcéphales. Les spermatozoïdes à tête dupliquée ou double sont pourvus de deux têtes distinctes dont la forme et la taille peuvent varier. La présence d’une tête double l’emporte sur toute autre anomalie du type de tête. La tête irrégulière est un type de spermatozoïde dont la forme de la tête est bizarre, à un point tel qu’on ne peut pas le mettre dans une autre catégorie. Le contour est toujours irrégulier. Anomalies de la pièce intermédiaire

II.3

Les anomalies de la pièce intermédiaire incluent une pièce intermédiaire dont l’implantation anormale est décalée ou fait un angle avec l’axe longitudinal de la tête, la présence d’un reste cytoplasmique, une largeur anormale de la pièce intermédiaire ou une pièce intermédiaire écourtée. La pièce intermédiaire peut également être dupliquée en cas de double tête. Anomalies du flagelle

Les anomalies du flagelle comprennent les flagelles courts, souvent très épais, absents, enroulés ou les flagelles à contour irré-

gulier en raison d’une discontinuité de la membrane. Le flagelle est parfois de longueur normale mais son extrémité terminale peut être très fine.

II.3.2.6 Dépistage des spermatozoïdes recouverts d’anticorps La présence d'anticorps anti-spermatozoïdes recouvrant les spermatozoïdes est typique de, et est considéré comme spécifique de, l'infécondité immunologique. Les anticorps anti-spermatozoïdes du sperme appartiennent aux classes immunologiques IgG, IgA ou, rarement, IgM. Certaines données suggèrent que les anticorps de classe IgA pourraient avoir une importance clinique plus grande que ceux de classe IgG comme cause d’une infécondité (Kremer et Jager 1992). Le dépistage de ces anticorps est réalisé sur sperme frais et se fait par le test de la réaction d’agglutination mixte directe (MAR) ou le test de fixation des immunobilles.

II.3.2.6.1 Anticorps de la classe IgG

Le MAR test direct pour les IgG s’effectue en mélangeant sur une lame de microscope une goutte (environ 10 μL) de sperme frais, une goutte de particules de latex recouvertes d’IgG, et une goutte d’anti-sérum de lapin anti-IgG humaines. Après 2–3 min, on examine le mélange au microscope. Le pourcentage de spermatozoïdes mobiles recouverts de particules est calculé avec un compteur de laboratoire. Le Sperm MAR test est plus facile à réaliser, plus commode et plus pertinent que le test de fixation des immunobilles (Andreou et al. 1995). Le diagnostic d'infécondité immunologique est probable lorsque au moins 40 % des spermatozoïdes mobiles sont porteurs de particules adhérentes. L’infécondité immunologique est suspectée lorsque 10–40 % des spermatozoïdes mobiles portent des particules adhérentes, mais d’autres examens nécessitent une confirmation de ce diagnostic.

II.3.2.6.2 Anticorps de classes IgA et IgM Le MAR test direct pour les IgA ou les IgM est effectué en mélangeant, sur une lame de microscope, une goutte de sperme frais contenant des spermatozoïdes mobiles avec une goutte de particules de latex recouvertes d’anticorps monoclonaux anti-IgA ou IgM humaines. La préparation est recouverte d’une grande lamelle (24 × 32 mm) et observée immédiatement après le mélange, ainsi que 3 min plus tard. On calcule le pourcentage de spermatozoïdes mobiles ayant des particules de latex attachées. Des tests complémentaires, comme le test de contact sperme-mucus cervical, le titrage des anticorps agglutinants les spermatozoïdes dans le sérum, et des tests de cytotoxicité ajouteront du poids et confirmeront ou permettront de rejetter le diagnostic (Kremer et Jager 1992).

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes

387

II.3.2.7 Comptage des spermatozoïdes La méthode de référence pour compter les spermatozoïdes est celle à l’hémocytomètre, mais on peut aussi utiliser avec une fiabilité suffisante les chambres de comptage jetables (Mahmoud et al. 1997). II.3.2.7.1 Méthode à l'hémocytomètre

Le sperme doit être dilué pour toute utilisation de cette méthode. La dilution du milieu se fait avec 50 g de NaHCO3, 10 mL d'une solution de formaline à 35 % (vol/vol) et de l’eau distillée pour obtenir un volume final de 1000 mL. On peut éventuellement inclure 5 mL de violet de gentiane en solution aqueuse saturée. Cette coloration ne doit pas être incluse si l’on utilise un microscope à contraste de phase. Si l'examen préliminaire du sperme indique que la concentration de spermatozoïdes est soit élevée (> 10 × 107/mL) soit basse (< 2 × 106/mL), la dilution doit alors être ajustée (voir Fig. II.3.3). Pour les échantillons dont la concentration de spermatozoïdes est estimée entre 2 × 106 et 10 × 107/mL, on utilise une dilution 1:20. Celle-ci est obtenue en mélangeant 50 μL de sperme liquéfié avec 950 μL de diluant. Pour les échantillons avec un faible nombre de spermatozoïdes, on fait une dilution de 1:10 en mélangeant 100 μL de sperme avec 900 μL de diluant. Les échantillons contenant plus de 10 × 107/mL de spermatozoïdes sont dilués au 1:50 en ajoutant 50 μL de sperme aux 2450 μL de diluant. On doit diluer les prélèvements dans de petits tubes à essai propres. Le prélèvement dilué doit être soigneusement agité à la main et par un vortex, puis un volume fixe est transféré dans Concentration de spermatozoïdes estimée (x 106/mL)

< 20

Dilution Volume de sperme (μL) Volume de diluant (μL)

> 20 ≤ 100

100 900

Indiquer le nombre de spermatozooïdes par carré 2

> 100

50 2450

50 950

A

B

C

D

E

1

3

0

2

3

2

...

3 4

Fig. II.3.4. Les cellules situées en haut et à gauche touchant la ligne médiane (O) sont comptées. Les cellules qui touchent la ligne médiane en bas et à droite ne sont pas comptées (Ø)

l’hémocytomètre et recouvert d’une lamelle. L'hémocytomètre opère pendant 1–5 min, de préférence dans une chambre humide afin de minimiser le dessèchement. Pendant ce temps, les cellules sédimentent. Le comptage s’effectue sous microscope photonique ou à contraste de phase au grossissement × 100 ou 400. On ne compte que les spermatozoïdes qui sont morphologiquement des cellules germinales matures pourvues d’un flagelle. La procédure de comptage des spermatozoïdes dans la chambre d’un hémocytomètre est la suivante : le carré central de la grille d’un hémocytomètre amélioré de Neubauer contient 25 grands carrés, chacun comprenant 16 petits carrés. Dans un souci de commodité, il est recommandé de compter le nombre de spermatozoïdes qui sont présents dans 25 carrés. Si un spermatozoïde est situé sur la ligne qui sépare 2 carrés adjacents, il ne doit être compté que s’il est sur le côté d’en haut ou de gauche du carré que l’on compte (Fig. II.3.4). Afin de déterminer la concentration de spermatozoïdes en millions/mL dans l’échantillon de sperme d’origine, le nombre de spermatozoïdes comptés dans les 25 grands carrés est multiplié par 0,1 si l’on a fait une dilution à 1:10, par 0,2 pour une dilution à 1:20 et par 0,5 pour une dilution à 1:50. Il est recommandé de faire un deuxième comptage en utilisant une seconde aliquote du sperme et la même dilution. De façon idéale, le résultat des deux comptages ne doit pas dépasser 10 % d’écart. En réalité, les différences sont souvent un peu plus grandes en raison du manque d’homogénéité de l’échantillon de sperme et d’erreurs lors du pipetage ou de la dilution. Les différences dépassant 10 % indiquent que le résultat est inadéquat, et le comptage doit être répété.

5

Additionner tous les nombres pour obtenir le nombre total dans 25 carrés Multiplier le TOTAL par le facteur indiqué

TOTAL

II.3.2.7.2 Chambres de comptage jetables de profondeur fixe x 0,1

x 0,2

x 0,5

Ceci permet d'obtenir la concentration de spermatozoïdes en 106/mL

Fig. II.3.3. Formulaire d'enregistrement pratique pour l’évaluation de la concentration de spermatozoïdes

Une méthode alternative pour déterminer la concentration des spermatozoïdes consiste à utiliser des chambres particulières de comptage des spermatozoïdes. Les chambres de comptage à usages multiples, comme celle de Makler, peuvent être utilisées sans dilution du sperme, mais elles peuvent ne pas avoir la précision de la technique à l’hémocytomètre (Mahmoud et al. 1997).

II.3

388

II.3 Outils diagnostiques

Une autre méthode utilise des chambres de comptage jetables (Fig. II.3.1). La chambre de comptage est remplie de 5 μL de sperme et s’écoule dans la chambre de comptage en utilisant les propriétés physiques du flux capillaire. Il faut introduire une grille d’étalonnage spéciale dans l’oculaire, mais l’on peut aussi utiliser des lamelles jetables comportant une grille. Il est recommandé de compter les cellules dans la partie centrale de la chambre, en évitant les zones d’arrivée et de sortie. La corrélation entre le résultat du comptage des spermatozoïdes en utilisant les lamelles jetables et l’hémocytomètre est de 0,95, et le coefficient de variation de la procédure de comptage n’est que légèrement supérieur, à savoir 8 % versus 6 % pour l’hémocytomètre (Mahmoud et al. 1997).

II.3.2.8 Spermoculture

II.3

Les échantillons de sperme pour culture bactériologique doivent être recueillis en tenant compte de précautions spécifiques afin d’éviter toute contamination. Avant d’obtenir l’échantillon, le patient doit uriner. Il doit ensuite se laver les mains et les parties génitales avec du savon. Il doit rincer le savon et s’essuyer avec une serviette propre. Les récipients pour le sperme doivent être stériles. Pour qu’un examen soit complet, on doit faire passer l’échantillon à un laboratoire de microbiologie (Mobley 1975). En raison des capacités bactériostatiques plutôt fortes du le plasma séminal, il est recommandé de diluer l’échantillon de sperme avant inoculation. Ceci peut être réalisé en ajoutant 0,2 mL d’eau physiologique stérile à 0,2 mL de sperme dans tube à essais stérile en verre ou en plastique. On peut aussi aspirer directement le mélange dans une seringue stérile jetable. Après un mélange complet, 50 μL du mélange sont répandus de façon homogène sur un milieu de culture de gélose au sang en utilisant une Ose. La gélose au sang est incubée à 37 °C pendant la nuit. Le nombre d’unités formant des colonies est compté et multiplié par 40 pour donner le nombre de colonies (CFU) par mL. Si le nombre de CFU dépasse 3000/mL, et si la culture est uniforme, il est alors nécessaire de faire une identification supplémentaire et un antibiogramme. Une croissance uniforme de 1000 à 3000 CFU/mL est considérée comme étant limite, alors que la présence de moins de 1000 unités/mL suggère une contamination. De même, une croissance non uniforme de plus de 3000 CFU d’espèces différentes est considérée comme une contamination (Comhaire et al. 1980). Les patients qui ont un résultat positif à la culture bactériologique d’un premier échantillon de sperme doivent avoir une nouvelle spermoculture. Ce n’est que dans le cas où la culture est positive pour les mêmes espèces bactériennes sur les deux spermocultures que l’on considère que l’infestation bactérienne a une importance clinique. La culture du plasma séminal peut contribuer au diagnostic de l’infection des glandes accessoires mâles, notamment de la prostate (Rowe et al. 2000). Il faut pratiquer une spermoculture sur au moins un échantillon de sperme chez tout patient, ou lorsqu’un patient a des signes ou des symptômes d’infection des glandes accessoires, ou lorsque le sperme contient un nombre de polynucléaires dépassant 1 × 106/mL.

II.3.2.9 Résumé des examens de base Lorsqu’elles sont bien effectuées, les techniques de l’analyse de sperme de base donneront des résultats fiables et reproductibles pour les caractéristiques conventionnelles du sperme. Des contrôles de qualité à la fois interne et externe sont obligatoires, et l’on doit appliquer des normes strictes pour la précision technique. En faisant cela, on peut obtenir de bas niveaux acceptables de variabilité inter- et intra-observateurs, et les résultats auront une pertinence clinique. L’évaluation des caractéristiques des spermatozoïdes fournit des indices importants pour distinguer les spermes inféconds, hypoféconds et potentiellement féconds, et dans une certaine mesure, elle peut prédire la probabilité de survenue d’une conception spontanée, ou aider à choisir la meilleure méthode de traitement.

II.3.2.10 Évaluation avancée des caractéristiques de base des spermatozoïdes II.3.2.10.1 Concentration et mobilité des spermatozoïdes

Des recherches et développements récents permettent une mesure fiable des profils du mouvement des spermatozoïdes et une évaluation détaillée de leur morphologie, par une analyse métrique des images. Certains arguments sont en faveur du fait que les caractéristiques des spermatozoïdes évaluées de manière objective sont plus aptes à différencier les spermes féconds et hypoféconds (Hinting et al. 1988a). Les techniques avancées doivent non seulement permettre une analyse objective plus précise et reproductible des caractéristiques conventionnelles des spermatozoïdes, mais doivent aussi permettre de mesurer des caractéristiques complémentaires, p. ex. du mouvement des spermatozoïdes telles que la vélocité curvilinéaire et linéaire, la fréquence des battements et le déplacement latéral de la tête. Les premiers efforts pour évaluer avec objectivité la mobilité des spermatozoïdes ont été rapportés (Rothschild 1953), puis plusieurs auteurs ont décrit des techniques d’évaluation des caractéristiques de la mobilité. La photographie à pose de longue durée est une méthode introduite au début des années 50 (Rothschild 1953) qui, après quelques modifications, a pu être appliquée à l’analyse de la mobilité des spermatozoïdes humains (Overstreet et al. 1979). Les spermatozoïdes sont photographiés sous éclairage à fond noir avec un temps d’exposition de 1 s, pendant laquelle ont enregistre sur film des images des spermatozoïdes mobiles et immobiles. Les négatifs sont projetés sous forme de film fixe analysés sur console préparée spécialement. Afin d’éviter les images floues et indistinctes des spermatozoïdes mobiles, une méthode de photographie à exposition multiple a été développée (Makler 1978 ; Overstreet et al. 1979). Une aliquote de sperme non dilué est déposée dans une chambre de 10 μm de profondeur, et les spermatozoïdes sont photographiés pendant 1 s, alors qu’ils sont exposés à 6 flashes de lumière stroboscopique.

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes

Les spermatozoïdes mobiles apparaissent sur la photographie sous forme d’une chaîne à six bagues. Les spermatozoïdes immobiles ne donnent qu’une seule image. Cette technique a été simplifiée par l’utilisation d’un appareil Polaroïd et par des modifications de l'appareil stroboscopique. Grâce à la technique cinématographique, les spermatozoïdes sont filmés au microscope par une caméra, et les traces laissées par les spermatozoïdes mobiles sont analysées image par image. Le développement des caméras vidéo et des logiciels d’analyse d’image a rendu possible l’évaluation de la mobilité des spermatozoïdes en adaptant une caméra vidéo sur le microscope (Katz et al. 1985). Des mesures quantitatives peuvent être faites directement à partir des images vidéo, on peut aussi analyser les images dont le mouvement est lent ; une alternative est une analyse informatisée des images vidéo (Computer Assisted Semen Analysis ou CASA) (Holt et al. 1985 ; Katz et Davis 1987 ; Ginsburg et al. 1988). Des valeurs sont rapportées pour la concentration de spermatozoïdes, le pourcentage de mobilité, la vélocité et la linéarité de la progression des spermatozoïdes, l’amplitude maximale et moyenne du déplacement latéral de la tête, et la fréquence des battements de la tête (Ginsburg et al. 1988). Une méthode simple et semi-informatisée a été développée pour l’évaluation objective des caractéristiques de la mobilité des spermatozoïdes (Hinting et al. 1988b). En introduisant un tube protecteur entre l’objectif et les oculaires d’un microscope, il est possible d’observer les spermatozoïdes mobiles et de suivre manuellement leur mouvement grâce à un curseur situé sur un numériseur (Autosperm, Fertipro, Beernem, Belgique). Ce numériseur génère des données qui peuvent être analysées par un programme pour micro-ordinateur (Hinting et al. 1988b). La procédure donne des résultats optimaux pour des échantillons de sperme dont la concentration, entre 1 × 106 et 50 × 106/mL, et sa reproductibilité est excellente. Deux problèmes majeurs sont apparus avec le système CASA. Le premier est celui des problèmes de différenciation des spermatozoïdes et des objets de taille similaire tels que les cellules rondes, les gouttelettes ou les débris cytoplasmiques. Dans les anciens systèmes, on définissait d’abord les caractéristiques particulières de la tête des cellules mobiles, afin d’identifier tous les autres spermatozoïdes. L’évaluation du contenu en ADN (Hamilton-Thorn) ou de la présence d'une queue de spermatozoïde (Strömberg-Mika) a largement résolu ce problème. Des erreurs sont encore induites par la définition arbitraire des critères de vélocité minimale qui peuvent réduire les différences entre les groupes étudiés (Comhaire et al. 1992). Le second problème majeur est que le trajet moyen des spermatozoïdes est calculé en lissant l’oscillation latérale périodique de la trajectoire curvilinéaire en utilisant une moyenne glissante de longueur fixe. Ceci induit des erreurs qui tendent également à réduire les différences entre les prélèvements, notamment lors de l’analyse du sperme humain, car les caractéristiques du mouvement des spermatozoïdes humains sont remarquablement diverses. L’introduction d’un lissage adaptif et d’une analyse harmonique (Davis et al. 1992) ne peut que partiellement corriger ces erreurs.

389

II.3.2.10.2 Analyse de la morphologie

Depuis les déclarations de Williams et Savage : « dans l’étude microscopique des spermatozoïdes, la morphologie de la tête du spermatozoïde constitue la seule et plus importante information quant à l’aptitude de ces cellules à la reproduction » (Williams et Savage 1925), savoir quels critères appliquer pour définir les spermatozoïdes normaux et comment classer les formes anormales de la manière la plus appropriée, reste débattu. De nombreux auteurs (MacLeod et Gold 1951 ; Eliasson 1971 ; Hellinga 1976) conseillent d’utiliser des critères stricts de normalité des spermatozoïdes, alors que les cellules pourvues d’une morphologie limite doivent être considérées comme anormales (approche A). En revanche, Page et Houlding (1951) définissent les critères des spermatozoïdes anormaux, et considèrent toutes les autres cellules comme normales (approche B). Ils n’avancent aucun avantage de cette approche, « si ce n’est la réduction des erreurs de jugement entre deux observateurs ». La controverse portant sur l’évaluation de la morphologie a été ravivée par des déclarations selon lesquelles l’application de critères stricts de normalité donnerait de meilleurs résultats en termes de reproductibilité, de précision clinique et de puissance prédictive (Menkveld et al. 1990) que les critères plus libéraux décrits par l’Organisation Mondiale de la Santé (WHO 1987), par exemple. Des systèmes assistés par ordinateur entièrement automatisés ont été développés pour la morphologie des spermatozoïdes (CASA) (Katz et al. 1986 ; Wang et al. 1991 ; Davis et al. 1992). En général, la reproductibilité des résultats de l’approche B est meilleure que celle de l’approche A (Comhaire et al. 1994b). Les résultats des deux systèmes CASA sont étroitement appariés, en termes de reproductibilité et de correspondance, à la moyenne des résultats de tous les centres, et ils se situent entre les résultats des approches A et B. Les deux systèmes CASA ne font ni mieux ni moins bien que l’observateur humain, confirmant les résultats de Wang et al. (1991) et MacLeod et al. (1994).

II.3.2.11 Tests fonctionnels des spermatozoïdes Après avoir été déposés dans le vagin, les spermatozoïdes ont besoin de « nager » sur une distance d'environ 8 cm, à travers le canal cervical, l’utérus et une partie des trompes pour atteindre l’ovocyte. Les caractéristiques de la mobilité déterminent ce processus. Lors de ce voyage, les spermatozoïdes sont capacités. Ensuite, une cohorte de spermatozoïdes atteint la corona radiata dont la pénétration est assistée par la hyaluronidase à la surface de la cape acrosomique. Une fois en contact avec la zone pellucide, les spermatozoïdes deviennent hyperactifs, et la membrane acrosomique externe fusionne avec la membrane acrosomique interne. La proacrosine est activée en acrosine et est libérée pour aider la tête du spermatozoïde à pénétrer dans la zone pellucide par une protéolyse limitée. Le spermatozoïde est ensuite immobilisé et sa tête reste appuyée à plat sur la membrane de l’ovocyte.

II.3

390

II.3 Outils diagnostiques

Puis la fusion de la membrane du spermatozoïde et de celle de l’ovocyte a lieu, et le spermatozoïde est phagocyté par l’ovocyte. Plusieurs étapes de ce processus peuvent être évaluées par des tests in vitro. On évalue l'interaction entre le sperme et le mucus cervical au moyen d’un capillaire (Kremer 1965 ; Kroeks et Kremer 1975) ou sur une lame de microscope. L’hyperactivation peut être mesurée par le CASA ; on évalue la réaction acrosomique, spontanée et induite, en utilisant des méthodes de coloration spécifiques (Henkel et al. 1993). L’activité de l'acrosine des spermatozoïdes individuels est mesurée par un test de protéolyse (Henkel et al. 1995), ou bien sa quantité totale peut être évaluée au moyen d’un test biochimique (AcroScreen). La liaison des spermatozoïdes à la zone pellucide est estimé par le test de l’hémi-zona (Kruger et al. 1991 ; Oehninger et al. 1992), et la fixation ainsi que le passage à travers l’oolemme, suivi d’une décondensation de la tête du spermatozoïde, sont évalués par le test de l’ovocyte dépellucidé de hamster (Barros et al. 1978 ; Tyler et al. 1981). Ces tests sont difficiles à standardiser, et ils ont perdu une grande partie de leur importance en pratique clinique et pour la prise en charge des patients, en raison de la disponibilité de l’ICSI. Ils restent cependant des outils utiles d’un point de vue scientifique, notamment pour évaluer les effets positifs ou secondaires des traitements.

II.3.2.12 Tests biologiques et biochimiques du sperme Une attention a été portée à la mesure des paramètres biochimiques du sperme dans le but d’évaluer le potentiel de fécondité des hommes. Un grand nombre de marqueurs biochimiques liés aux vésicules séminales, à la prostate, aux épididymes, aux tubes séminifères et aux spermatozoïdes ont été considérablement étudiés, mais peu ont prouvé être utiles en clinique. Les tests biochimiques du sperme visent à évaluer la fonction des glandes sexuelles accessoires et des testicules, à détecter les facteurs à l’origine de l'infécondité, et à évaluer le pouvoir fécondant des spermatozoïdes.

II.3.2.12.1 Fonction des glandes sexuelles accessoires

II.3

Il existe plusieurs marqueurs biochimiques de la fonction des glandes accessoires. Une sécrétion adéquate des vésicules séminales est nécessaire au maintien d’une mobilité optimale des spermatozoïdes (Okamura et al. 1986). Les vésicules séminales produisent et sécrètent des substances réductrices (fructose, acide ascorbique et ergothionéine), les prostaglandines et le bicarbonate. Ces agents réducteurs peuvent agir comme des anti-oxydants physiologiques, prévenant l’agglutination des spermatozoïdes et la dégénérescence de leur membrane, alors que le bicarbonate et les prostaglandines agissent directement en stimulant la mobilité par un effet sur le système de l’adény-

late cyclase qui augmente la production d’AMPc (Gerozissis et al. 1982). Ainsi, mesurer ces substances peut s’avérer utile à l’évaluation de la qualité du sperme. Les méthodes de mesure du bicarbonate et des prostaglandines séminaux ne sont pas disponibles dans la plupart des laboratoires, mais le fructose est dosé en routine. Puisque le fructose séminal est corrélé négativement au nombre de spermatozoïdes et non corrélé à la mobilité des spermatozoïdes, Gonzales et al. (1988) ont utilisé le fructose séminal multiplié par le logarithme de la concentration de spermatozoïdes pour obtenir une valeur appelée « fructose corrigé » qui est plus basse chez des sujets asthénozoospermiques, indépendamment de la concentration de spermatozoïdes. Les produits de sécrétion de la prostate constituent environ un tiers du liquide séminal dans lequel les spermatozoïdes sont en suspension. Le pH du liquide sécrété par la prostate est acide avec une moyenne de 6,7 chez les hommes normaux, contre 8,1 chez ceux qui ont une prostatite bactérienne chronique. Le pH fortement alcalin de la sécrétion prostatique au cours d’une prostatite bactérienne chronique est probablement la cause de l’inefficacité du traitement de cette affection par le cotrimoxazole et la doxycycline. La concentration du zinc dans le plasma séminal et dans les spermatozoïdes humains est particulièrement élevée en comparaison de celle des autres liquides et tissus corporels (Halsted et al. 1974) et le dosage de cette substance peut fournir des informations utiles quant à la fonction de la prostate (Marmar et al. 1975). La concentration d'acide citrique dans le sperme donne une mesure fiable de la sécrétion de la prostate. Mann et Mann (1981) ont spéculé que l’acide citrique pouvait être important dans le maintien de l’équilibre osmotique du sperme, équilibre qui affectera la fonction de la membrane et la morphologie des spermatozoïdes. Il a été montré que la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) du liquide séminal était principalement d’origine prostatique (Verhoeven et Steeno 1979). Delanghe et al. (1985) ont trouvé une corrélation entre la glycosylation de la GGT séminale d’une part, et d’autre part l’activité de la phosphatase acide et le nombre de bactéries par millilitre de sperme. Ils ont suggéré que l’inflammation des glandes accessoires induisait une altération de la glycosylation de la GGT du liquide séminal, et il semble que l'acide sialique joue un rôle dans ce processus. Le diagnostic d'atteinte pathologique de l’épididyme ou d’un processus obstructif au niveau des canaux déférents est d’une grande importance. La L-carnitine, l’alpha-glucosidase et la glycérophosphoryl choline ont été mesurées dans le plasma séminal humain. En cas d’azoospermie avec volume testiculaire et concentrations de testostérone et d’hormone folliculostimulante (FSH) normaux, le dosage de l’alpha-glucosidase séminale peut être utilisé pour une identification fiable du site de l’obstruction (Mahmoud et al. 1998 ; Comhaire et al. 2002). L’épididyme sécrète l’alpha-glucosidase au même site que les anti-oxydants. En cas d’épididymite chronique, la sécrétion de ces deux substances est diminuée. Ce qui peut accroître l’éventuel déséquilibre entre le stress oxydatif et les anti-oxydants contenus dans le sperme.

II.3.2 Analyse du sperme et tests fonctionnels des spermatozoïdes

II.3.2.12.2 Fonction testiculaire

La transferrine est un facteur essentiel sécrété par les cellules de Sertoli, et le cycle de production de cette protéine semble lié au cycle de l’épithélium séminifère (Mather et al. 1983). La transferrine est impliquée dans le transport du fer vers les cellules germinales (Sylvester et Griswold 1984), et elle agit comme un anti-oxydant en fixant le fer dans les liquides biologiques. En comparant les taux de transferrine dans le plasma séminal d’hommes normaux et d’hommes vasectomisés, ou d’hommes porteurs d’une absence congénitale des canaux déférents, il a été trouvé qu’environ 80 % de la transferrine du plasma séminal provenait des testicules. La concentration de transferrine séminale présente une corrélation positive avec la concentration des spermatozoïdes (Orlando et al. 1985 ; Liu et al. 1986), mais il n’y a aucune corrélation avec la mobilité ou la morphologie des spermatozoïdes. La transferrine ne semble pas utile pour différencier les patients azoospermiques par obstruction de ceux qui ont une défaillance de la spermatogenèse. Le dosage de la transferrine du plasma séminal ne fournit donc pas plus d’informations que le comptage des spermatozoïdes. La LDH-X est une isoenzyme de la lactate déshydrogénase présente dans le testicule post-pubère chez l’homme, et elle est spécifique de l’activité de l’épithélium séminifère (Zinkham et al. 1964). La LDH-X représente plus de 80 % de l’activité totale de la lactate déshydrogénase des spermatozoïdes matures (Montamat et Blanco 1976). Dans ces cellules, la LDH-X est située dans le cytosol ainsi que dans la matrice des mitochondries qui forment la gaine mitochondriale de la pièce intermédiaire du spermatozoïde. La LDH-X séminale semble être un indice plus spécifique de la fonction du tube séminifère parce qu’elle provient en totalité du testicule. Le rapport de la LDH-X sur la concentration de spermatozoïdes peut servir d’indicateur de la fonction de l’épithélium séminifère, et son dosage peut constituer un outil complémentaire à l’étude de la spermatogenèse (Eliasson et Virji 1985). D'autre part, la LDH-X n’est pas corrélée à la mobilité progressive des spermatozoïdes, ni à la vitalité ou la morphologie des spermatozoïdes. Plusieurs hormones stéroïdes ont été identifiées dans le plasma séminal humain. Les plus importantes sont la testostérone et la dihydrotestostérone. Purvis et al. (1975) ont observé que les taux de tous les stéroïdes du plasma séminal sont significativement plus bas que les taux correspondants du sang, et que les concentrations de dihydrotestostérone, de prégnénolone et d’estradiol sont significativement abaissées chez les sujets azoospermiques par rapport aux sujets normaux. Le seul élément pathologique retrouvé dans le plasma séminal de patients oligozoospermiques est un taux abaissé de dihydrotestostérone (Bain et al. 1979). Zalata et al. (1995) ont trouvé des valeurs de testostérone et de dihydrotestostérone dans le plasma séminal significativement abaissées en cas d’azoospermie, ainsi qu’une corrélation positive entre ces androgènes et la concentration de spermatozoïdes mobiles. Les études sur les relations entre la concentration en pro-

391

lactine du plasma séminal et la concentration et la mobilité des spermatozoïdes, donnent des résultats contradictoires (Aiman et al. 1988). L’essentiel de la prolactine semble provenir des vésicules séminales, à la fonction desquelles elle est liée, bien que la prostate puisse être aussi source de prolactine. Il existe de multiples formes d’inhibine immunoréactives dans le plasma séminal. Le dosage de la concentration d’inhibine B peut être une aide au diagnostic différentiel de l’azoospermie (Garem et al. 2002). Le plasma séminal contient de grandes quantités d’autres facteurs peptidiques tels la bêta-endorphine, la calcitonine, les facteurs de croissance épidermique, la somatostatine et la bombésine. On ne connaît pas le rôle de ces peptides du plasma séminal. L’interféron gamma et le facteur de nécrose tumorale (TNF) peuvent affecter la capacité des spermatozoïdes humains à pénétrer les ovocytes de hamster. L’IL-1 alpha testiculaire semble être produite par les cellules de Sertoli et agir comme un facteur de croissance des spermatogonies (Parvinen et al. 1991). L'interleukine-2 et son récepteur soluble (IL-2sR) sont augmentés en présence d’une concentration élevée d'élastase provenant des polynucléaires neutrophiles (PNN) (Miska et Mahmoud 1993). Les concentrations d’IL-6, de son récepteur, et d’IL-1 bêta ne sont pas liées à la concentration, à la mobilité et à la morphologie des spermatozoïdes, et se situent dans la limite normale chez les cas immunologiques. L’IL-6 et l’IL-6sr sont plus élevées dans la première que dans la seconde fraction d’éjaculats fractionnés, et se situent dans les limites de la normale chez les hommes vasectomisés, ce qui suggère une origine principalement prostatique (Comhaire et Bosmans 1993). La concentration d'IL-6 dans le plasma séminal est augmentée suite à une stimulation testiculaire par injections de FSH pure, indiquant une origine sertolienne de la sécrétion.

II.3.2.12.3 Marqueurs de l’infection ou de l’inflammation

L'infection des glandes sexuelles accessoires mâles se manifeste par la croissance d’un grand nombre de pathogènes aérobies à la spermoculture qui peuvent affecter les fonctions sécrétoires de ces glandes. En outre, la mesure des constituants biochimiques du plasma séminal peut aider à confirmer le diagnostic d’infection des glandes accessoires mâles, à identifier les organes affectés, et à écarter une contamination bactérienne (Comhaire et al. 1989). En utilisant des courbes particulières (courbes ROC), il a été établi que les examens les plus pertinents sont la mesure du volume d’éjaculat et la mesure de la production totale d’acide citrique, de gamma-glutamyl-transpeptidase ou de phosphatase acide. La mesure du fructose séminal ne contribue pas au diagnostic puisque son pouvoir discriminant est plus faible que celui du volume de l’éjaculat, étant aussi dépendant de la fonction des vésicules séminales.

II.3

392

II.3 Outils diagnostiques

L’activité de l'alpha-glucosidase est diminuée chez les patients ayant une épididymite. L’interleukine-6 et l’IL-1 bêta sont significativement plus élevées en cas d’inflammation des glandes accessoires ; l’interleukine-6 a un plus fort pouvoir de discrimination entre les échantillons de sperme avec une concentration normale de polynucléaires et ceux ayant une concentration élevée. La mesure de l’IL-6 dans le sperme peut contribuer au diagnostic de maladie inflammatoire des glandes sexuelles accessoires (Comhaire et al. 1994a).

II.3.2.12.4 Marqueurs biochimiques de la capacité fonctionnelle des spermatozoïdes

II.3

L’énergie nécessaire à la mobilité est produite par les mitochondries de la pièce intermédiaire du spermatozoïde. Environ 90 % de l'énergie nécessaire à la mobilité est produite sous forme d'adénosine triphosphate (ATP) et transportée au flagelle. Dans le flagelle, l’ATP est hydroxylée en adénosine diphosphate (ADP) et adénosine monophosphate (AMP) par l'enzyme ATPase qui est présente dans la protéine contractile des bras de dynéine, situés au contact des doublets de microtubules (Comhaire et al. 1990). L’évaluation de l’ATP dans le sperme repose sur la bioluminescence, une méthode rapide, simple et ayant une sensibilité élevée, une bonne récupération et une bonne reproductibilité (Fiorelli et al. 1982). Une corrélation significative entre l’ATP par millilitre d’éjaculat et la concentration de spermatozoïdes, le nombre de spermatozoïdes mobiles par millilitre, la capacité des spermatozoïdes à migrer contre la gravité, et la capacité à pénétrer in vitro un ovocyte dépellucidé de hamster a été mise en évidence (Comhaire et al. 1983 ; Irvine et Aitken 1985 ; Mahmoud et al. 1994). Les dérivés actifs de l'oxygène (DAO), tels que le peroxyde d’hydrogène, l’anion superoxyde et le radical hydroxyle, peuvent être générés par des cellules vivantes incubées en conditions aérobies. Pour contrecarrer l’effet des DAO, les cellules possèdent des systèmes qui nettoient les DAO pour empêcher des lésions internes aux cellules. Les spermatozoïdes humains sont particulièrement sensibles à la peroxydation des lipides induits par les dérivés actifs de l’oxygène, en raison de leur forte teneur en acides gras polyinsaturés (Aitken et Clarkson 1987), et on a suggéré que la formation des DAO pouvait jouer un rôle central dans les mécanismes de l'infécondité idiopathique et qu’elle avait un effet délétère sur la fragmentation de l’ADN (Henkel et al. 2003, 2004). Une génération excessive de DAO conduit à une diminution de la capacité de fusion spermatozoïde–ovocyte en raison des modifications de la fluidité et de l’intégrité de la membrane plasmique qui font suite à l’initiation de la peroxydation lipidique (Zalata et al. 1998). Le glutathion agit contre la peroxydation lipidique de la membrane cellulaire. C’est pour cette raison que l’on a proposé un traitement au glutathion dans plusieurs situations pathologiques dans lesquelles les DAO pouvaient avoir un effet patho-

gène. Chez les patients inféconds, le traitement par glutathion a montré un effet positif sur la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes (Lenzi et al. 1993), et des résultats similaires ont été obtenus avec d’autres anti-oxydants (Comhaire et al. 2000). L’acrosine est une sérine protéase de l’acrosome qui est impliquée dans la réaction acrosomique et la fixation du spermatozoïde à la zone pellucide (Rogers et Bentwood 1982). On peut trouver l’acrosine sur les spermatozoïdes sous forme active et inactive, appelée pro-acrosine. L’activité totale de l’acrosine des spermatozoïdes est définie comme la quantité d’acrosine active (non zymogène) associée aux spermatozoïdes plus la quantité d’acrosine active qui est obtenue par activation de la pro-acrosine. Les spermatozoïdes d’hommes féconds possèdent environ trois fois plus d’acrosine que les hommes inféconds ayant au moins un paramètre du sperme anormal. Des taux bas d'acrosine sont probablement associés à l’hypofécondité et à l'infécondité (Jeyendran et al. 1985), et l’activité de l’acrosine des spermatozoïdes peut constituer un marqueur additionnel de la qualité du sperme. Il a été montré que la créatine phosphokinase (CK), une enzyme clé de la synthèse et l’utilisation de l’énergie des spermatozoïdes, était inversement corrélée aux concentrations de spermatozoïdes (Huszar et al. 1988). Les différences d’activité de la CK dans les fractions de spermatozoïdes au swim up ont de plus suggéré que les éjaculats se composaient de souspopulations de spermatozoïdes biochimiquement différentes. Cependant, il n’y a aucune relation entre les activités de la CK des spermatozoïdes et les valeurs de motilité et de morphologie des spermatozoïdes. Une augmentation de la CK est en accord avec une rétention accrue de cytoplasme due à une insuffisance de la spermatogenèse. En conséquence de ce développement incomplet, la maturité biochimique des spermatozoïdes est retardée, ce qui conduit à une réduction de la fonction des spermatozoïdes, y compris le pouvoir fécondant (Huszar et al. 1990).

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393

II.3

394

II.3

II.3 Outils diagnostiques Kruger TF, Oehninger S, Franken DR, Hodgen GD (1991) Hemizona assay: use of fresh versus salt-stored human oocytes to evaluate sperm binding potential to the zona pellucida. J In Vitro Fert Embryo Transf 8:154 – 156 Lenzi A, Culasso F, Gandini L, Lombardo F, Dondero F (1993) Placebocontrolled, double-blind, cross-over trial of glutathione therapy in male infertility. Hum Reprod 8:1657 – 1662 Liu DY, Cooper EJ, Baker HW (1986) Seminal transferrin, an index of Sertoli cell function: is it of clinical value? Clin Reprod Fertil 4:191 – 197 MacLeod IC, Irvine DS, Masterton A, Taylor A, Templeton AA (1994) Assessment of the conventional criteria of semen quality by computer-assisted image analysis: evaluation of the Hamilton-Thorn motility analyser in the context of a service andrology laboratory. Hum Reprod 9:310 – 319 MacLeod J (1942) An analysis in human semen of a staining method for differentiating live and dead spermatozoa. Anat Rec 83:573 – 578 MacLeod J, Gold RZ (1951) The male factor in fertility and infertility. IV. Sperm morphology in fertile and infertile marriage. Fertil Steril 2:394 – 414 MacLeod J, Gold RZ (1953) The male factor in fertility and infertility. VI. Semen quality and certain other factors in relation to ease of conception. Fertil Steril 4:10 – 33 Mahmoud AM, Comhaire FH, Vermeulen L, Andreou E (1994) Comparison of the resazurin test, adenosine triphosphate in semen, and various sperm parameters. Hum Reprod 9: 1688 – 1693 Mahmoud AM, Depoorter B, Piens N, Comhaire FH (1997) The performance of 10 different methods for the estimation of sperm concentration. Fertil Steril 68:340 – 345 Mahmoud AM, Geslevich J, Kint J, Depuydt C, Huysse L, Zalata A, Comhaire FH (1998) Seminal plasma alpha-glucosidase activity and male infertility. Hum Reprod 13:591 – 595 Makler A (1978) A new multiple exposure photography method for objective human spermatozoal motility determination. Fertil Steril 30:192 – 199 Mann T, Mann CL (eds) (1981) Male reproductive function and semen. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 171 – 174 Marmar JL, Katz S, Praiss DE, DeBenedictis TJ (1975) Semen zinc levels in infertile and postvasectomy patients and patients with prostatitis. Fertil Steril 26:1057 – 1063 Mather JP, Gunsalus GL, Musto NA, Cheng CY, Parvinen M, Wright W, Perez-Infante V, Margioris A, Liotta A, Becker R, Krieger DT, Bardin CW (1983) The hormonal and cellular control of Sertoli cell secretion. J Steroid Biochem 19:41 – 51 Menkveld R, Stander FS, Kotze TJ, Kruger TF, van Zyl JA (1990) The evaluation of morphological characteristics of human spermatozoa according to stricter criteria. Hum Reprod 5:586 – 592 Miska W, Mahmoud M (1993) Determination of soluble interleukin-2 receptor in human seminal plasma. Arch Androl 30:23 – 28 Mobley DF (1975) Semen cultures in the diagnosis of bacterial prostatitis. J Urol 114:83 – 85 Montamat EE, Blanco A (1976) Subcellular distribution of the lactate dehydrogenase isozyme specific for testis and sperm. Exp Cell Res 103:241 – 245 Nahoum CR, Cardozo D (1980) Staining for volumetric count of leukocytes in semen and prostate-vesicular fluid. Fertil Steril 34:68 – 69 Oehninger S, Franken D, Alexander N, Hodgen GD (1992) Hemizona assay and its impact on the identification and treatment of human sperm dysfunctions. Andrologia 24:307 – 321 Okamura N, Tajima Y, Ishikawa H, Yoshii S, Koiso K, Sugita Y (1986) Lowered levels of bicarbonate in seminal plasma cause the poor sperm motility in human infertile patients. Fertil Steril 45:265 – 272

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395

II.3.3 Analyse cytomorphologique du sperme G. Haidl, H.-C. Schuppe Ce chapitre est dédié au Professeur Norbert Hofmann de Düsseldorf

Résumé L'analyse cytomorphologique du sperme est une partie essentielle du bilan diagnostique de l’infécondité masculine. En dehors de l'évaluation de la morphologie des spermatozoïdes, elle doit comprendre l'évaluation qualitative des éléments cellulaires autres que les spermatozoïdes. La coloration appropriée d’un frottis du sperme en routine permet de différencier « les cellules rondes » (qui doivent être différenciées en fonction du type et de leurs anomalies cytomorphologiques) de la population complètement différente des leucocytes, tels que les neutrophiles et les macrophages. De plus, les érythrocytes, les cellules épithéliales ainsi que les agglutinats de spermatozoïdes peuvent être identifiés. La classification de la morphologie des spermatozoïdes ainsi que ses valeurs diagnostique et pronostique sont encore sujet à débat. Selon les recommandations actuelles de l'OMS, les laboratoires d’andrologie utilisent largement des critères stricts pour définir les spermatozoïdes morphologiquement normaux. Alors que les valeurs de référence officielles sont en attente, des études récentes suggèrent des valeurs seuil de 8–10 % de formes normales pour différencier les hommes féconds des inféconds. Pour ce qui est des formes anormales, les anomalies de la tête, les anomalies du col et de la pièce intermédiaire, les anomalies du flagelle, et les restes cytoplasmiques, sont considérés comme les principales catégories d’anomalies et sont notés pour chaque spermatozoïde. Au-delà de cette approche descriptive, l'analyse systématique du phénotype et du degré de pathologie des spermatozoïdes, p. ex. au moyen de la classification de Düsseldorf, peut éclairer des altérations sous-jacentes de la spermatogenèse et/ou de la fonction épididymaire. Une analyse ultrastructurale permet une caractérisation supplémentaire des anomalies « systématique » qui affectent la majorité des spermatozoïdes d’un échantillon de sperme. De plus, les corrélations entre morphologie anormale des spermatozoïdes et anomalies chromosomiques doivent être prises en considération en cas d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI).

II.3.3.1 Introduction Depuis la première description par Anton van Leeuwenhoek de l'existence de nombreux animalcules dans le liquide séminal des animaux et des hommes, une recherche intensive menée au cours des dix-huitième et dix-neuvième siècles a établi l'origine testiculaire et le rôle fondamental des spermatozoïdes dans la fécondation. L’introduction de techniques morphologiques, biochimiques et de biologie moléculaire modernes, au cours du vingtième siècle, a mené à la caractérisation de diverses anomalies distinctes des spermatozoïdes d’hommes inféconds. L’évaluation standardisée des paramètres conventionnels du sperme, c'est-à-dire la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, est obligatoire pour caractériser la qualité du sperme et fait partie intégrante de l’exploration d’une infécondité masculine (voir Chap. II.3.2). Cependant, la signification clinique de l'analyse de base du sperme est considérée comme limitée, et aucun test unique ni même aucune batterie de tests ne permet de décrire de façon définitive le pouvoir fécondant des spermatozoïdes in vitro ou in vivo. En particulier, l'évaluation de la morphologie des spermatozoïdes est entravée par des difficultés méthodologiques. Cependant, il existe des preuves substantielles selon lesquelles la morphologie des spermatozoïdes est le paramètre spermatique ayant la meilleure valeur pronostique en ce qui concerne la fécondation ou la grossesse. Pour ce qui est de l'identification des facteurs causaux sous-jacents et du degré d’insuffisance de la fécondité masculine, la valeur diagnostique d’une analyse cytomorphologique supplémentaire du sperme est souvent négligée.

II.3.3.2 Aspects méthodologiques L’analyse cytomorphologique appropriée du sperme en microscopie optique nécessite la préparation de frottis de sperme séchés à l’air, à partir du sperme frais et après sa liquéfaction totale (voir Chap. II.3.2 ; WHO 1999). Il faut noter que les résultats sont largement dépendants du pré-traitement des lames, de la qualité du frottis, ainsi que des méthodes de fixation et de coloration utilisées (Meschede et al. 1993 ; Menkveld et al. 1997). Les colorations de Papanicolaou ou de Shorr sont recommandées pour une coloration différentielle optimale des spermatozoïdes, les procédures alternatives incluent des kits disponibles dans le commerce pour une coloration rapide comme le « DiffQuik ». Deux cent spermatozoïdes doivent être évalués sous objectif à immersion huileuse, au grossissement × 1000–1250. En plus de la distinction entre spermatozoïdes morphologiquement normaux et anormaux, l'analyse cytomorphologique du sperme doit comprendre l’analyse des autres éléments cellulaires ainsi que des anomalies non cellulaires (Tableau II.3.2 ; voir plus loin).

II.3

396

II.3 Outils diagnostiques

Un problème majeur de l’analyse morphologique est le pléomorphisme des spermatozoïdes humains. Depuis le début des années 1950, divers systèmes de classification ont été publiés avec des systèmes à entrée simple ou multiple (Ombelet et al. 1995). Dans la première approche de l’OMS, la description de base qui a été faite de la morphologie des spermatozoïdes reposait sur le comptage d’une seule anomalie par spermatozoïde (« entrée seule » ; dix catégories différentes d’anomalies). Au cours des décennies suivantes, ont été changées les recommandations concernant la méthode de classification et les valeurs de référence respectives pour le pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement normaux (Ombelet et al. 1995 ; WHO 1992, 1999). Dans la quatrième édition du manuel de l’OMS (WHO 1999), un spermatozoïde est considéré comme normal si la tête, le cou, la pièce intermédiaire et le flagelle adhèrent aux « critères stricts » largement utilisés de nos jours (Tableau II.3.3 ; Fig. II.3.5a). Ces critères sont basés sur la morphologie des spermatozoïdes post-coïtaux présents dans le mucus cervical péri-ovulatoire au niveau de l'orifice cervical interne (Menkveld et al. 1990). Cependant, étant donnée la controverse concernant le contrôle de qualité et la signifi-

cation clinique des résultats, les valeurs de référence officielles sont en attente (Comhaire et al. 1994 ; WHO 1999 ; Franken et al. 2000). Selon les recommandations de l’OMS, il n’est pas nécessaire en routine de distinguer toutes les variations de forme et de taille de la tête, ou les diverses anomalies de la pièce intermédiaire et du flagelle (WHO 1999). Il a par ailleurs été suggéré de calculer des indices pour décrire la tératozoospermie. Après avoir noté toutes les anomalies de chaque spermatozoïde (anomalies de la tête, du cou et de la pièce intermédiaire, du flagelle), le nombre total d’anomalies peut être divisé par le nombre de spermatozoïdes présentant des anomalies (« indice de tératoazoospermie ») ou par le nombre de spermatozoïdes comptés (« indice de difformité des spermatozoïdes »). L’approche alternative que constitue la « classification de Düsseldorf » a introduit une analyse systématique du profil des pathologies des spermatozoïdes qui reflète à la fois la fréquence et le degré des anomalies spécifiques (Tableau II.3.4 ; Hofmann et Haider 1985 ; Hofmann et al. 1995 ; Ombelet et al. 1995). Notamment, la « classification de Düsseldorf » révisée satisfait aussi aux « critères stricts » pour la définition d’un spermatozoïde normal.

Tableau II.3.2. Éléments d'analyse cytomorphologique du spermea

Tableau II.3.4. Classification de Düsseldorf de la morphologie des spermatozoïdesa

Spermatozoïdes morphologiquement normauxb Phénotypes pathologiques des spermatozoïdes et leur différenciationc Cellules germinales immatures et leur différenciation (c’est-à-dire spermatides, spermatocytes) Leucocytes et leur différenciation (c’est-à-dire neutrophiles, macrophages) Autres composants cellulaires (érythrocytes, cellules épithéliales) Bactéries (non adhérentes, adhérentes, intracellulaires) Agrégation et agglutination des spermatozoïdes Degré de coloration « de fond » (vue avec liquéfaction incomplète, hyperviscosité) a Exige des frottis de sperme de haute qualité et une coloration selon les recommandations de l'OMS (WHO 1999 ; voir aussi Chap. II.3.2) b Voir Tableau II.3.3 c Voir Tableau II.3.4

Spermatozoïdes de morphologie normaleb Hyperélongation des têtes de spermatozoïdes (I–III ; dont certaines anomalies post-acromiques) Anomalies de l’acrosome (I–II ; dont des spermatozoïdes à tête vacuolée et à tête ronde) Anomalies associées (hyperélongation avec anomalies de l’acrosome ; I–II) Formes amorphes Têtes d’épingle Formes dupliquées/multiples Anomalie de taille (petites et grandes têtes) Anomalies de la pièce intermédiaire et/ou du flagelle (I–III)c a

Hofmann et Haider (1985) ; Hofmann et al. (1995) ; Ombelet et al. (1995) b La classification révisée correspond aux critères stricts de définition des spermatozoïds normaux c Les anomalies structurales sont différenciées des anomalies isolées de coloration (« flagelles bleus »)

Tableau II.3.3. Les critères stricts de Tygerberg pour les spermatozoïdes de morphologie normale a Têtes

II.3

a c

Configuration ovalaire lisse Dimensionsb Coloration

Longueur

Largeur

Papanicolaou

3,0–5,0 μm

2,0–3,0 μm

Diff-Quikc

5,0–6,0 μm

2,5–3,5 μm

Acrosome

La région de l'acrosome doit représenter 40–70 % de la région de la tête

Formes limites

Considérées comme anormales

Col/pièce intermédiaire

Aucune implantation abaxiale ; mince, approx.1 μm de large et 6–7 μm de long Les gouttelettes cytoplasmiques > 30 % de la taille de la tête sont considérées comme anormales

Flagelle

Uniforme, légèrement plus mince que la pièce intermédiaire, non spiralée, avec la pièce principale faisant 45–50 μm de long et le segment terminal 4–6 μm

Menkveld et al. (1990) ; Kruger et Franken (2004) b Voir aussi Eliasson (1971 ; WHO (1992,1999) Des résultats similaires sont obtenus avec la coloration à l’Hémacolor

II.3.3 Analyse cytomorphologique du sperme

a

b

c

d

e

f

397

Fig. II.3.5a–f. Analyse cytomorphologique du sperme. a Spermatozoïdes avec des têtes de morphologie normale (voir encart) parmi d'autres avec des déviations mineures ; remarquer un seul neutrophile. b Spermatozoïdes avec fort taux d'acrosome anormaux ; remarquer une double tête et des anomalies complémentaires des pièces intermédiaires et des flagelles. c Têtes de spermatozoïdes hyperallongées, certaines avec des anomalies concomitantes de l’acrosome ; remarquer l'excès de cytoplasme et les flagelles angulés. d « Cellules rondes » y compris les cellules germinales immatures multinucléées (spermatides) ainsi que des neutrophiles et un macrophage (→). e Coloration anormale de la pièce intermédiaire et du flagelle (« flagelle bleu » ; →). f Agglutination des spermatozoïdes (suggère la présence d’auto-anticorps de surface) ; remarquer le macrophage phagocytant des spermatozoïdes (→). (Frottis de sperme coloré au Papanicolaou modifié ; × 1000 ; voir Hofmann et al. 1995 ; WHO 1999)

II.3.3.3 Valeur prédictive de la morphologie des spermatozoïdes in vivo et in vitro Les données de la littérature qui utilisent des critères stricts pour la morphologie des spermatozoïdes fournissent une preuve substantielle que le pourcentage de spermatozoïdes de forme normale dans l'éjaculat est corrélé aux résultats de la fécondation in vitro (Kruger et al. 1986, 1988 ; Hofmann et al. 1995 ; Coetzee et al. 1998). Des taux de fécondation supé-

rieurs à 80 % ont été rapportés avec des échantillons de sperme contenant > 14 % des formes normales. Un mauvais pronostic (taux de fécondité 7,6 %) a été observé en-dessous du seuil de 5 % de formes normales. Les valeurs supérieures ou égales à ce seuil de 5 % en critères stricts étaient associées à des taux de grossesse significativement améliorés après insémination intra-utérine (IIU), alors que l’évaluation de la morphologie des spermatozoïdes selon les critères de l’OMS n'a pas montré une corrélation comparable (Van Waart et al. 2001).

II.3

398

II.3 Outils diagnostiques

Des travaux ultérieurs ont confirmé la valeur prédictive de la morphologie normale des spermatozoïdes en critères stricts pour le résultat de l’IIU (Hauser et al. 2001 ; Lee et al. 2002). Pour distinguer les hommes féconds, hypoféconds ou inféconds en ce qui concerne la conception naturelle, une série d'études a suggéré des valeurs seuil de 8–12 % pour les spermatozoïdes de morphologie normale (Ombelet et al. 1997 ; Bonde et al. 1998 ; Zinaman et al. 2000 ; Günalp et al. 2001 ; Guzick et al. 2001 ; Slama et al. 2002). Il existe cependant une marge indéterminée considérable entre les résultats interprétés comme féconds et ceux associés à l’hypofécondité. Dans ce cas, l'analyse détaillée de la fréquence et du degré des anomalies des spermatozoïdes, à savoir la tranche des anomalies mineures, pourrait améliorer la valeur prédictive de la morphologie des spermatozoïdes. En revanche, les taux de fécondation et de grossesse par injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) ont été considérés comme indépendants de la morphologie des spermatozoïdes (Nagy et al. 1995 ; Novero et al. 1997 ; Bonduelle et al. 2002 ; Check et al. 2003).

II.3.3.4 Importance clinique de l'analyse cytomorphologique du sperme

II.3

L'analyse cytomorphologique de la pathologie des spermatozoïdes représente une étape importante qui va au-delà du simple comptage des spermatozoïdes de forme normale. L’évaluation systématique des anomalies morphologiques des spermatozoïdes et la caractérisation de leur gravité donnent un aperçu des pathologies testiculaires, c'est-à-dire celles qui affectent la spermato- et/ou la spermiogenèse, ainsi que des troubles de la fonction épididymaire. Cela est mis en évidence par la « Classification de Düsseldorf », qui reflète les principes de la différenciation des spermatides (condensation de la chromatine, développement de l’acrosome, élongation, développement du segment terminal) (Hofmann et Haider 1985 ; Hofmann et al. 1995 ; Ombelet et al. 1995 ; Tableau II.3.4 ; Fig. II.3.5). Alors que l’hyper-élongation de la région postacrosomique de la tête des spermatozoïdes a été associée à un dysfonctionnement des cellules de Sertoli et à un pronostic plus favorable, les anomalies sévères de l’acrosome et celles qui lui sont associées sont considérées comme étant le plus souvent d'origine génétique et irréversibles. En particulier, il a été montré que les spermatozoïdes porteurs d’anomalies de l’acrosome ont des anomalies de condensation de la chromatine (Hofmann et Hilscher 1991 ; Chemes et Rawe 2003). En ce qui concerne la fonction du spermatozoïde, la morphologie normale de l’acrosome est corrélée à l'inductibilité de la réaction acrosomique et à la fixation du spermatozoïde à la zone pellucide (Henkel et al. 2005). L’analyse des profils des pathologies des spermatozoïdes ne se limite pas aux anomalies de la tête, mais inclut également la pièce intermédiaire et le flagelle (Tableaux II.3.4, II.3.5 ; Chemes et Rawe 2003). Cette approche permet de distinguer les

anomalies de structure non favorables d'origine testiculaire, des troubles fonctionnels liés au passage dans l’épididyme puis ensuite au transit à travers le tractus génital, comme causes sous-jacentes de l'asthénozoospermie. Les troubles fonctionnels de la membrane flagellaire sont reflétés par une coloration atypique aux colorations de Shorr ou de Papanicolaou. Alors que les flagelles normaux des spermatozoïdes se colorent en rouge, une anomalie de maturation épididymaire est indiquée par une coloration bleuâtre. De tels spermatozoïdes, lorsqu’ils sont prélevés dans l'épididyme, ont révélé une absence de lipides membranaires associée à une augmentation de la rigidité de la membrane et à une immobilité, sans davantage d’anomalies de structure (Haidl et al. 1993). Enregistrer les anomalies de coloration des flagelles semble constituer un outil diagnostique utile, car les troubles fonctionnels sous-jacents peuvent répondre à la pharmacothérapie, par exemple en cas d'inflammation chronique, le plus souvent asymptomatique, de l’appareil génital affectant l'épididyme (Haidl 2002). Bien que certains types de pathologie des spermatozoïdes puissent être identifiés chez des hommes inféconds, l'association de différentes anomalies chez les patients est hétérogène (Chemes et Rawe 2003). D'autre part, certains patients révèlent des anomalies « homogènes » telles que la globozoospermie qui affectent la majorité des spermatozoïdes dans un échantillon de sperme et évoquent des anomalies semblables chez d'autres individus (Tableau II.3.5). Ces anomalies tendent à être retrouvées dans des groupes familiaux et ont une origine génétique prouvée ou suspectée. Une morphologie défectueuse des spermatozoïdes, c'est-àdire la présence de gouttelettes cytoplasmiques résiduelles, est également corrélée à la production excessive de dérivés actifs de l’oxygène par les spermatozoïdes eux-mêmes et, ainsi, au pouvoir fécondant (Gomez et al. 1996 ; Henkel et al. 2005). Les spermatozoïdes ayant des restes cytoplasmiques ont une quantité plus élevée d'enzymes cytoplasmiques, telles que la créatine kinase ou la glucose-6 phosphate déshydrogénase, qui sont considérés comme stimulant la production de dérivés actifs de l'oxygène. La coloration appropriée de frottis de sperme en routine permet d’évaluer les éléments cellulaires autres que les spermatozoïdes. L'évaluation qualitative détaillée concerne principalement les « cellules rondes », c'est-à-dire le type et les anomalies cytomorphologiques des cellules de la spermatogenèse, qui doivent être distinguées des leucocytes tels que les neutrophiles et les macrophages (Johanisson et al. 2000). La quantification et la différenciation précises des sous-populations leucocytaires requièrent cependant des techniques immunocytochimiques (Wolff 1995 ; WHO 1999 ; Villegas et al. 2002 ; voir Chap. I.3.13, II.2.4). De plus, les érythrocytes, les cellules épithéliales, la présence de corps cristalloïdes ainsi que l'agrégation et l'agglutination des spermatozoïdes peuvent être identifiés. Ce dernier phénomène est corrélé à la détection d’auto-anticorps antispermatozoïdes par des tests appropriés (voir Chap. I.3.7).

II.3.33.3 Analyse cytomorphologique du sperme

399

Tableau II.3.5. Anatomie pathologique des spermatozoïdes : exemples d'anomalies systématiquesa Anomalie/phénotype

Anomalies structurales

Globozoospermie

Absence d’acrosome (perte du complexe de l’appareil de Golgi pendant la spermiogenèse), associée à des anomalies de la chromatine (échec de la transition histone-protamine, fragmentation de l’ADN augmentée)

Hypoplasie de l’acrosome

Développement insuffisant de l’acrosome (voir plus haut) fréquemment associé à une anomalie de maturation/condensation de la chromatineb

« Anomalie en cratère »

Malformation de l’acrosome

Anomalies de la liaison tête-cou

Spermatozoïdes décapités (acéphaliques, « têtes d’épingle »)

Incapacité de la pièce connective à s’attacher au noyau de la spermatide

Anomalies de la pièce intermédiaire

« Pièce intermédiaire fine »

Insuffisance ou absence de mitochondries

Anomalies du flagelle

Flagelle court (« moignon »)

Anomalies de la spermiogenèse, p. ex. dysplasie de la gaine fibreuse, associées à des malformations axonémales et à des anomalies de la pièce intermédiaire

Syndrome des cils immobiles (dyskinésie ciliaire primitive)

Absence de bras de dynéine des microtubules et autres anomalies axonémales

Syndromec « 9+0 »

Absence de paire centrale des microtubules de l’axonème

Anomalies de la tête

voir Chemes et Rawe (2003) b Voir aussi Tableau II.3.4 c Fréquemment associée à des anomalies de la gaine fibreuse

a

II.3.3.5 Morphologie des spermatozoïdes et ICSI Il est de plus en plus évident que la morphologie des spermatozoïdes joue un rôle significatif dans les résultats de l’ICSI (Chemes et Rawe 2003). Bien qu’il ait été rapporté que les taux de fécondation et de grossesse après ICSI paraissent indépendants du pourcentage moyen de formes normales dans un échantillon de sperme, des données récentes suggèrent que la morphologie pathologique du spermatozoïde injecté dans l'ovocyte influence bien les résultats de l’ICSI. Un taux d'implantation faible a été observé lorsqu’on micro-injecte un spermatozoïde anormal (De Vos et al. 2003). Il a été démontré que le clivage des blastomères dépendait de façon significative des spermatozoïdes, et que cet effet pourrait être plutôt lié à la morphologie des spermatozoïdes en critères stricts qu'au nombre de spermatozoïdes ou à leur mobilité progressive (Salumets et al. 2002). De plus, des fausses couches à répétition inexpliquées sont associées à une aneuploïdie des spermatozoïdes et à une pathologie des spermatozoïdes (Carrell et al. 2003). L’augmentation du taux d’anomalies chromosomiques retrouvées dans les spermatozoïdes présentant des anomalies morphologiques sévères souligne l’impact potentiel de la morphologie des spermatozoïdes sur les résultats de l’ICSI (Martin et al. 2003 ; Vicari et al. 2003). Les anomalies de la chromatine des spermatozoïdes sont connues pour être responsables d’échec de fécondation en ICSI (Razavi et al. 2003). D'autre part, l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes morphologiquement sélectionnés, c'est-à-dire ceux présentant une forme nucléaire normale, ont conduit à une amélioration des taux de grossesse (Berkovitz et al. 2004). Dans les cas où aucun spermatozoïde normal n’est disponible, il est suggéré de choisir les moins anormaux pour l’injection, par exemple les spermatozoïdes présentant une hyper-élongation de la région post-acrosomique plutôt que ceux qui présentent

un mauvais développement de l’acrosome, En conclusion, la pathologie des spermatozoïdes et son profil ne doivent pas être négligées à la fois pendant l’analyse de routine du sperme et lors de la sélection des spermatozoïdes avant toute fécondation assistée.

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II.3

400

II.3

II.3 Outils diagnostiques Steirteghem A (2003) Influence of individual sperm morphology on fertilization, embryo morphology, and pregnancy outcome of intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 79:42 – 48 Eliasson R (1971) Standards for investigation of human semen. Andrologia 3:49 Franken DR, Barendson R, Kruger TF (2000) A continuous quality control (CQC) program for strict sperm morphology. Fertil Steril 74:721 – 724 Gomez E, Buckingham D, Brindle J, Lanzafame F, Irvine DS, Aitken RJ (1996) Development of an image analysis system to monitor the retention of residual cytoplasm by human spermatozoa: correlation with biochemical markers of the cytoplasmic space, oxidative stress and sperm function. J Androl 17:276 – 287 Günalp S, Onculoglu C, Gurgan T Kruger TF, Lombard CJ (2001) A study of semen parameters with emphasis on sperm morphology in a fertile population: an attempt to develop clinical thresholds. Hum Reprod 16:110 – 114 Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litwack P, Brazil CK, Nakajima ST, Coutifaris C, Carson SA, Cisneros P, Steinkampf MP, Hill JA, Xu D, Vogel DL (2001) Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 345:1388 – 1393 Haidl (2002) Management strategies for male factor infertility. Drugs 62:1741 – 1753 Haidl G, Badura B, Hinsch KD, Ghyczy M, Gareiss J, Schill WB (1993) Disturbances of sperm flagella due to failure of epididymal maturation and their possible relationship to phospholipids. Hum Reprod 8:1070 – 1073 Hauser R, Yogev L, Botchan A, Lessing JB, Paz G, Yavetz H (2001) Intrauterine insemination in male factor subfertility: significance of sperm motility and morphology assessed by strict criteria. Andrologia 33:13 – 17 Henkel R, Maass G, Bödeker R-H, Scheibelhut C, Stalf T, Mehnert C, Schuppe HC, Jung A, Schill WB (2005) Sperm function and assisted reproduction technology. Reprod Med Biol 4:7 – 30 Hofmann N, Haider SG (1985) New results in the morphologic diagnosis of spermatogenesis disorders (German). Gynäkologe 18:70 – 80 Hofmann N, Hilscher B (1991) Use of aniline blue to assess chromatin condensation in morphologically normal spermatozoa in normal and infertile men. Hum Reprod 6:979 – 982 Hofmann N, Hilscher B, Möhrchen B, Schuppe HC, Bielfeld P (1995) Comparative studies on various modes of classification of morphology of sperm heads and results in in vitro fertilization – a preliminary report. Andrologia 27:19 – 23 Johanisson E, Campana A, Luthi R, de Agostini A (2000) Evaluation of “round cells” in semen analysis: a comparative study. Hum Reprod 6:404 – 412 Kruger TF, Franken DR (2004) Atlas of human sperm morphology evaluation. Taylor and Francis, London Kruger TF, Menkveld R, Stander FSH, Lombard CJ, van der Merwe JP, van Zyl JA, Smith K (1986) Sperm morphologic features as a prognostic factor in in vitro fertilization. Fertil Steril 46:1118 – 1123 Kruger TF, Acosta AA, Simmons KF, Swanson RJ, Matta JF, Oehninger S (1988) Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertil Steril 49:112 – 117 Lee RK, Hou JW, Ho HY, Hwu YM, Lin MH, Tsai YC, Su JT (2002) Sperm morphology analysis using strict criteria as a prognostic factor in intrauterine insemination. Int J Androl 25:277 – 280 Martin RH, Greene C, Rademaker AW (2003) Sperm chromosome aneuploidy analysis in a man with globozoospermia. Fertil Steril 79 [Suppl 3]:1662 – 1664

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401

II.3.4 Microbiologie clinique H. G. Schiefer, A. von Graevenitz

Résumé

II.3.4.2

Les pathogènes courants et les bactéries non conventionnelles fragiles, les virus, les champignons et parasites sont des agents causaux des maladies uro-génitales chez l’homme. Les uropathogènes et les micro-organismes sexuellement transmis doivent être pris en compte. Les procédures et les critères diagnostiques utilisés pour la classification étiologique en cas de balanite, d’urétrite, de prostatite, d’épididymite, d’orchite et d’infections des glandes accessoires mâles sont décrits et évalués. Sont importantes en andrologie :

Diagnostic des agents pathogènes de l’appareil urogénital masculin

1. Les infections de l'appareil urogénital mâle, souvent causées par des agents sexuellement transmis. Elles peuvent parfois avoir des conséquences délétères sur la fécondité, p. ex. une azoospermie consécutive à une épididymite 2. Les agents (principalement viraux) qui provoquent des maladies systémiques et sont excrétés dans le sperme, comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB), et le cytomégalovirus (CMV).

II.3.4.1 Flore normale de l'appareil urogénital masculin À l'exception des organes génitaux externes et du tiers antérieur de l'urètre, l’appareil urogénital masculin est dépourvu de micro-organismes. La flore du prépuce et de l’urètre antérieur est complexe et inconstante. L’espèce et le nombre dépendent, entre autres, de l'âge, de l'hygiène personnelle, des antécédents du patient (infections sexuellement transmises, infections ou manipulations de l’appareil urinaire), de l'activité sexuelle (abstinence, relations monogame ou à partenaires multiples) et des pratiques sexuelles (génito–génitales, génito–anales, génito– orales). À côté de micro-organismes peu ou pas virulents pour l’homme, on peut rencontrer des micro-organismes facultativement pathogènes, bien qu’en petit nombre le plus souvent. Les bactéries typiques de l'appareil urogénital masculin normal (Bowie et al. 1977 ; Schiefer 1998) sont Staphylococcus spp. coagulase-négatifs, Streptococcus viridans, Enterobacteriaceae spp., Acinetobacter spp., Corynebacterium spp., Neisseria spp., Mycobacterium smegmatis, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Mycoplasma spp., et Candida spp. À ce jour, il n’existe aucune donnée sur d’éventuels colonisateurs viraux ou parasitaires.

Les micro-organismes pathogènes stricts des voies urogénitales masculines sont Mycobacterium (M.) tuberculosis, Neisseria (N.) gonorrhoeae, Chlamydia (C.) trachomatis, Treponema (T.) pallidum, Haemophilus (H.) ducreyi, Klebsiella (K.) [Calymmatobacterium (C.)] granulomatis, le virus herpes simplex 2 (VHS-2), les papillomavirus humains (PVH), et Trichomonas (T.) vaginalis. En cas de maladie systémique, les virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite D (VHD), et le cytomégalovirus (CMV) peuvent être excrétés dans le sperme, souvent à des concentrations élevées. L'interprétation des examens microbiologiques quant à leur relation avec les symptômes cliniques peut être assez difficile dans les cas individuels, en particulier si aucune donnée quantitative n’est disponible. La découverte de micro-organismes pathogènes stricts ou d'un grand nombre de micro-organismes facultativement pathogènes doit être le signe d'un processus pathologique, malgré l’existence de porteurs asymptomatiques de N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. vaginalis et VHS-2. La multitude de micro-organismes potentiels et les difficultés de diagnostiquer certains d'entre eux, rendent impossible la recherche de tous les agents pathogènes possibles dans chaque échantillon. Des résultats équivoques obtenus en microbiologie de routine ainsi qu’un intérêt scientifique nécessiteraient le recours à un arsenal diagnostique qui dépasse celui utilisé en microbiologie systématique. En fonction du tableau clinique, du diagnostic préliminaire et du ou des micro-organismes suspectés, les prélèvements suivants peuvent être pris en compte : 1. Prélèvements au niveau du prépuce et de l'urètre, sur un fin fil porte-coton, ou sur de petites anses en plastique. Les écouvillons ou les anses doivent être introduits sur 2–4 cm dans l'urètre afin d'obtenir des cellules muqueuses. 2. Les frottis par impression, p. ex. du prépuce en cas de balanite, doivent être directement déposés sur un milieu approprié pour la culture de pathogènes potentiels. 3. Les sécrétions urogénitales, p. ex. un écoulement urétral ou de liquide prostatique, sont obtenues au moyen d'une anse calibrée et mises dans des volumes définis (2 mL) de milieux liquides de transport, p. ex. une gélose de trypticase soja avec 0,5 % de sérum albumine bovine. 4. Éjaculat. Le patient doit d’abord uriner pour éliminer une partie de la flore urétrale. Après nettoyage du prépuce et des mains, le liquide est obtenu par masturbation. Une culture de l’éjaculat est indiquée après détection de ≥ 106 leucocytes positifs à la peroxydase par mL

II.3

402

II.3 Outils diagnostiques

à l'analyse cytologique du sperme. Attention : l’éjaculat peut être contaminé par la flore urétrale (WHO 1999 ; Rowe et al. 2000). 5. Urine. Pour le diagnostic de micro-organismes extracellulaires en cas d’urétrite et de prostatite, on doit disposer de prélèvements fractionnés, p. ex. ceux obtenus par le « test des quatre prélèvements » (Brunner et al. 1983 ; Weidner et al. 1987, 1994 ; Schiefer et al. 1993). Pour certains tests sans culture, p. ex. le test d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) ou les techniques de biologie moléculaire [amplifications en chaîne par ligase ou polymérase (LCR, PCR)], une quantité de 20–30 mL, obtenue environ 2 h après la dernière miction, peut être utilisée après centrifugation. 6. Examens immunologiques. Une réponse immunitaire systémique est dépistée dans le sérum sanguin. Les sécrétions uro-génitales peuvent être utilisées pour dépister la réponse immunitaire locale (Mestecky et Fultz 1999). 7. Biopsie, matériel d’aspiration, ou curetages. Ils peuvent être utilisés pour détecter la croissance de micro-organismes intra et extracellulaires par le biais de la microscopie optique ou électronique, de la culture ou de l’hybridation/amplification des acides nucléiques (Krieger et al. 1996b ; Isenberg 1998 ; Tanner et al. 1999 ; Murray et al. 2003).

II.3

Afin de garantir la survie des micro-organismes fragiles qui peuvent être tués par dessèchement ou à basses températures, les prélèvements doivent être inoculés immédiatement sur un milieu de culture ou dans un conteneur spécial pour le transport, selon les micro-organismes à cultiver. Le sperme contient des facteurs antibactériens, parmi lesquels des protéines contenant du zinc, et des protéases, et il doit être dilué avant inoculation avec un volume identique ou double soit de phosphate de NaCl tamponné à 0,145 M soit de milieu de transport, et doit être homogénéisé au vortex. Avant inoculation des cultures cellulaires, l’homogénat doit être centrifugé et seul le culot de centrifugation doit être utilisé (Howell et al. 1986). Pour obtenir la numération cellulaire, des volumes définis de sécrétions sont utilisés pour la culture de sorte que le nombre de colonies, en tenant compte du facteur de dilution, reflète le nombre de micro-organismes par millilitre. Différentes méthodes peuvent être utilisées pour détecter des micro-organismes pathogènes facultatifs ou stricts. Trois niveaux de bilan diagnostique seront distingués, selon le degré de difficulté diagnostique, la formation du personnel, et la disponibilité de l’instrumentation et des réactifs. Pour une analyse critique des méthodes individuelles, nous nous référons à Murray et al. (2003). Le diagnostic standard des infections uro-génitales (niveau II) pour les bactéries et champignons courants implique la culture de volumes définis de sécrétions, d’autres prélèvements en milieu de transport liquide, ou d'urine, sur des milieux adaptés ou fungiques, p. ex. du sang de mouton, le milieu de MacConkey, le bleu de bromothymol cystine-lactose (Sandys 1960), et les plaques de Sabouraud. L’incubation dure 24–48 h à 37 °C (72 h à 30 °C pour les milieux fungiques). Si des mi-

Niveau I :

microscopie optique, techniques de coloration simples, utilisation de milieux du commerce et de techniques d'identification simples

Niveau II :

culture et identification de micro-organismes sur différents milieux du commerce ou non. Utilisation d'anticorps marqués à la fluorescéine et à la peroxydase. ELISA

Niveau III :

techniques de recherche particulières. Microscopie électronique. Techniques moléculaires de détection et d'identification des micro-organismes : hybridation, amplification des acides nucléiques (PCR, LCR) ; amplification du gène (ADNr) de l’ARNr 16S en utilisant des amorces spécifiques ou universelles ; séquençage (Krieger et al. 1996b ; Isenberg 1998 ; Tanner et al. 1999 ; Murray et al. 2003)

cro-organismes pathogènes stricts et facultatifs sont trouvés en nombre significatif, ils doivent être testés pour la sensibilité aux antibiotiques (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.2.1 Neisseria (N.) gonorrhoeae Les procédures habituelles sont : l’analyse microscopique du matériel avec coloration de Gram, au bleu de méthylène (I) ou des anticorps marqués à la fluorescéine (II), et la culture de matériel frais (si possible, à la température corporelle) sur un milieu sélectif de Thayer–Martin modifié (I) suivie de l’identification des colonies (II) par des modèles de production d’acide à partir de glucose, maltose, lactose et fructose, ou par la co-agglutination avec des anticorps marqués par des staphylocoques (II). Des procédures plus récentes et plus sensibles impliquent l’hybridation/amplification des acides nucléiques (III). La présence éventuelle de β-lactamase doit toujours être vérifiée, p. ex. par un test à la nitrocéfine (important si aucun système d’évalution standardisé de la sensibilité à la pénicilline n’est disponible) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.2.2 Treponema (T.) pallidum

Le liquide séreux provenant de la lésion primaire est examiné en microscopie à fond noir (I) ou après coloration avec des anticorps marqués à la fluorescéine (II). Les stades tardifs doivent être diagnostiqués par la sérologie (II) au moyen de tests spécifiques du tréponème (p. ex. test d’hémagglutination du Treponema pallidum [TPHA], test d’absorption d’anticorps anti-tréponèmes fluorescents [FTA-ABS]) et tests non spécifiques du tréponème (p. ex. VDRL ou RPR card test). Les anticorps se développent lentement et peuvent être détectés dans les 2–3 semaines suivant l'infection. Environ 12 semaines après l'infection, souvent dans la phase secondaire, presque tous les patients infectés montreront une réaction positive (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4 Microbiologie clinique

II.3.4.2.3 Mycobacterium (M.) tuberculosis

II.3.4.2.6 Haemophilus (H.) ducreyi

Les mycobactéries saprophytes (p. ex. M. smegmatis) sont fréquentes sur le prépuce, la découverte de bactéries acido-alcoolo-résistantes (II) dans l'urine, les sécrétions prostatiques et le sperme, doit donc être interprétée avec prudence. Le diagnostic microbiologique est basé sur la culture (II) ou sur l’hybridation/amplification des acides nucléiques (III). Les mycobactéries peuvent aussi être colorées sur des prélèvements par biopsie (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

Les techniques habituelles sont la microscopie directe (I) de frottis colorés par Gram ou Giemsa (I) et la culture (II) sur des milieux sélectifs et enrichis (Murray et al. 2003). Une PCR (III) a également été mise au point (Murray et al. 2003).

II.3.4.2.4 Chlamydia (C.) trachomatis

Les outils diagnostiques habituels sont la microscopie directe des corps élémentaires par anticorps marqués à la fluorescéine (II), la culture sur le milieu de McCoy traité au cycloheximide ou des cellules BGMK (II), le test ELISA (II), et la technique plus sensible d’hybridation/amplification des acides nucléiques (III) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003). L’utilisation de prélèvements d'urine pour le diagnostic des infections à C. trachomatis est efficace, mais ces prélèvements doivent être utilisés en plus des écouvillons conventionnels et non pas à leur place (Jensen et al. 2003). Le test de micro-immunofluorescence (MIF) est valable pour le diagnostic des infections urogénitales mais il est coûteux et demande beaucoup de travail, tandis que la réaction de fixation du complément (FC) ne génère des résultats fiables que pour le lymphogranulome vénérien. La valeur des anticorps spécifiques des chlamydia (IgM, IgG, IgA) dans le diagnostic des infections urogénitales par l’utilisation des méthodes (II) indirectes d’immunofluorescence (IF) et d’immuno-peroxydase (IPO) (II) est limitée, car ces anticorps sont spécifiques de genre et seront donc également augmentés dans les infections à Chlamydophila pneumoniae (Tuuminen et al. 2000). Les taux d’IgA dans les sécrétions urogénitales peuvent, dans le futur, dépasser le seul intérêt académique (Mestecky et Fultz 1999).

403

II.3.4.2.7 Enterobacteriaceae spp.

Les Enterobacteriaceae spp. sont cultivées sur des milieux sélectifs et identifiées par des réactions biochimiques (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003). Pour la détection de Klebsiella (K.) [Calymmatobacterium (C.)] granulomatis, la technique la plus importante est la microscopie directe des frottis colorés au Giemsa ou au Wright (I). Une co-culture avec des monocytes et des cellules Hep-2 est possible (Kharsany et al 1996 ; Murray et al. 2003). II.3.4.2.8 Streptococcus (S.) spp. et Enterococcus (E.) spp.

Streptococcus (S.) spp. et Enterococcus (E.) spp. sont cultivés sur des milieux non sélectifs/sélectifs. Les streptocoques peuvent être groupés par techniques immunologiques (II) (Murray et al. 2003).

II.3.4.2.9 Corynebacterium (C.) spp.

Corynebacterium (C.) spp. (p. ex. C. glucuronolyticum, identique à C. seminale) sont cultivés sur gélose au sang et les espèces identifiées par des réactions biochimiques (II) (Funke et al. 1995 ; Riegel et al. 1995 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.2.10 Gardnerella (G.) vaginalis II.3.4.2.5 Mycoplasma spp.

Au moins quatre mycoplasmes peuvent coloniser l'appareil urogénital : Mycoplasma (M.) fermentans, M. hominis, M. genitalium et Ureaplasma (U.) urealyticum. Seuls les trois derniers sont pathogènes. La microscopie directe n’est pas fiable. Le procédé diagnostique habituel (II) implique l'inoculation dans des milieux solides ainsi que dans des milieux liquides indicateurs et enrichis (Schiefer et al. 1993 ; Isenberg 1998 ; Schiefer 1998 ; Murray et al. 2003). L’identification repose sur des tests biochimiques ou d’anticorps marqués à la fluorescéine. Seule une analyse semi quantitative aboutira à des résultats utiles. Les tests sérologiques sont inutiles. M. genitalium peut être détecté par PCR ou par culture primaire sur des cellules Vero, suivie d’une culture dans des milieux liquides et solides (Jensen et al. 1993, 1996 ; Taylor-Robinson 1996 ; Dupin et al. 2003).

Les outils diagnostiques habituels sont la microscopie directe des corps élémentaires en utilisant des anticorps marqués à la fluorescéine et la culture sur des milieux sélectifs (II). Des sondes ADN spécifiques ont aussi été développées (Murray et al. 2003).

II.3.4.2.11 Anaérobies

La culture est réalisée par les méthodes anaérobies habituelles (II). L’identification et la quantification des nombreux anaérobies dans le tractus urogénital masculin sont consommateurs de temps et de travail, et sont rarement réalisés en raison de la signification étiologique discutable de ces micro-organismes. (Eggert-Kruse et al. 1995 ; Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3

404

II.3 Outils diagnostiques

II.3.4.2.12 Virus Herpes Simplex 2 (VHS-2)

II.3.4.2.18 Trichomonas vaginalis

Sur des frottis de lésions cutanéo-muqueuses, l'antigène du VHS peut être détecté par test ELISA (II). La culture cellulaire permet une identification par des anticorps marqués à la fluorescéine (III). Les séquences du génome du VHS peuvent être amplifiées par une PCR spécifique de type et détectées par hybridation (III). La sérologie ne donne des résultats utiles que dans les infections primaires et chez les patients âgés (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

La méthode de choix est la microscopie directe, si possible, à fond noir (I) après suspension du matériel dans du NaCl à 0,145 M. La méthode de détection la plus sensible est la culture suivie d’une analyse microscopique des trophozoïtes (mobiles) (II) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.2.13 Papillomavirus (PVH ou HPV)

Le diagnostic est clinique, à confirmer par l’anatomo-pathologie (III). Les virus sont détectés par hybridation d’acides nucléiques ou par amplification par PCR de l'ADN obtenu à partir de prélèvements par biopsie (III) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.3 Examens microbiologiques dans le diagnostic des infections de l’appareil urogénital masculin II.3.4.3.1 Balanite

Les prélèvements se font par écouvillonnages ou empreintes. Les agents les plus fréquents sont Enterobacteriaceae spp., Streptococcus spp. (groupes A, B), Staphylococcus spp. coagulase-positive, Gardnerella vaginalis, VHS, Candida spp. et Trichomonas vaginalis (Schiefer 1998).

II.3.4.2.14 Cytomégalovirus (CMV)

Le cytomégalovirus (CMV) peut être cultivé sur lignées cellulaires et détecté par des techniques d’immunofluorescence. Les méthodes de choix sont cependant la détection par la PCR (III) et par la présence d'anticorps spécifiques (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003). II.3.4.2.15 Virus de l’hépatite

Le VHB et, plus rarement, le VHC et le VHD sont importants à ce propos. Les tests diagnostiques spécifiques du stade [antigènes et anticorps, amplification du génome par PCR (III)] sont passés en revue ailleurs (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.2.16 Virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1, VIH-2)

Pour les anticorps anti-VIH, la méthode habituelle est la sérologie par tests ELISA et Western blot (III). Ces anticorps peuvent être détectés chez la plupart des patients en 6–12 semaines et chez > 95 % dans les 6 mois suivant l'infection. La culture virale de lymphocytes et de diverses sécrétions est également possible, tout comme la détection du génome du VIH par PCR (III) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3 II.3.4.2.17 Levures

Les méthodes standard sont la microscopie directe (I) et la culture sur des milieux sélectifs (II) (Isenberg 1998 ; Murray et al. 2003).

II.3.4.3.2 Urétrite La mise en évidence de ≥ 4 granulocytes par champ microscopique (× 1000) dans le frottis d'un écoulement urétral, ou de ≥ 15 granulocytes par champ microscopique (× 400) dans le frottis du sédiment de 3 mL d'un premier jet d’urine (JU1 = jet d’urine 1) est informative (Schiefer 1998). L’écoulement urétral et le premier jet d’urine (JU1) sont examinés séparément pour les bactéries communes, les gonocoques, les mycoplasmes, C. trachomatis, T. vaginalis, et Candida spp. Des méthodes semi-quantitatives doivent être employées pour les bactéries communes, les mycoplasmes et les levures. La classification étiologique est basée sur les critères suivants (Schiefer 1998) :

1. (Quantitatif) présence d’un nombre significativement important de bactéries « conventionnelles » Candida spp. Mycoplasma spp., c’est-à-dire ≥ 104 micro-organismes par mL d'écoulement urétral, et ≥ 103 micro-organismes par mL de JU1. 2. (Qualitatif) présence de gonocoques, C. trachomatis, T. vaginalis. Les patients atteints d'urétrite chronique sans écoulement posent des problèmes diagnostiques particuliers. Ils doivent être examinés en fonction d’une « éventuelle décharge urétrale tôt le matin » qui peut être observée avant la première miction matinale. En outre, on doit rechercher des granulocytes dans le JU1. Les agents les plus fréquents observés dans l’urétrite masculine sont N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium et U. urealyticum. Les infections mixtes sont fréquentes.

II.3.4 Microbiologie clinique

D’autres micro-organismes (Enterobacteriaceae spp., Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Corynebacterium glucuronolyticum, Bacteroides ureolyticus, M. hominis, Candida spp., VHS, T. vaginalis) sont rares (Brunner et al. 1983 ; Hawkins et al. 1988 ; Jensen et al. 1993, 1996 ; Funke et al. 1995 ; Riegel et al. 1995 ; Schiefer 1998).

II.3.4.3.3 Prostatite

Ce syndrome aux nombreuses facettes a été subdivisé par Drach et al. (1978) en prostatites bactériennes aiguës, bactériennes chroniques et « abactériennes », qui doivent être séparées de la prostatodynie, dans laquelle les sécrétions prostatiques ne présentent pas de signes d’inflammation et ne contiennent pas d’agents infectieux. Des difficultés de classement des formes infectieuses, inflammatoires et non inflammatoires ont conduit à une nouvelle classification (Krieger et al. 1996a) basée sur la symptomatologie. Elle différencie : 1. La prostatite bactérienne aiguë, c'est-à-dire une infection aiguë de la prostate. 2. La prostatite bactérienne chronique, c'est-à-dire une infection prostatique récidivante. 3. La prostatite chronique ou syndrome douloureux pelvien chronique (pas de micro-organismes conventionnels détectés malgré des symptômes) subdivisée en : 3a. Sous-type inflammatoire (nombre de leucocytes élevés dans l’éjaculat, les sécrétions prostatiques, ou l’urine après massage prostatique). 3b. Sous-type non inflammatoire (pas de leucocytes dans les échantillons signalés plus haut). 4. La prostatite inflammatoire asymptomatique [pas de symptômes subjectifs, mais détection de leucocytes dans le matériel de biopsie prostatique et/ou de taux élevés de leucocytes dans l’éjaculat, les sécrétions prostatiques, ou dans l’urine après massage prostatique, c'est-à-dire au cours de procédures effectuées en raison d'autres pathologies, p. ex. un taux élevé d’antigène spécifique de la prostate]. Pour la rare prostatite bactérienne aiguë fébrile (catégorie 1) la microbiologie d'un échantillon d'urine devrait suffire. Le massage prostatique est strictement contre-indiqué car il peut induire une septicémie. La prostatite (catégories 2–4) est diagnostiquée selon le protocole de localisation du « test des quatre prélèvements » (Schiefer et al. 1993 ; Weidner et al. 1994 ; Schiefer 1998). Le premier jet d’urine (JU1) et le second (vessie) (JU2) sont obtenus séparément. Après un massage prostatique, les sécrétions prostatiques exprimées (SPE) sont obtenues ou, si celles-ci sont insuffisantes, un écouvillonnage urétral est pratiqué. Le patient doit ensuite uriner à nouveau et, comme la quatrième

fraction, l'urine après massage prostatique (JU3) est obtenue. En général, l’éjaculat est aussi examiné. Le diagnostic de prostatite stricto sensu (catégories 2, 3a et 4) est basé sur la détection de sécrétions prostatiques purulentes. Si l'urétrite et les infections des voies urinaires peuvent être exclues, la présence de ≥ 10 granulocytes par champ microscopique (× 1000) dans les sécrétions prostatiques est évocatrice, tandis que la présence de ≥ 20 granulocytes par champ microscopique (× 1000) est la preuve d’une prostatite, de même que ≥ 10 granulocytes par champ microscopique (×400) dans le culot de cyto-centrifugation de 3 mL d'urine émise après massage prostatique (JU3) (Schiefer et al. 1993 ; Weidner et al. 1994 ; Schiefer 1998). La stratégie diagnostique optimale pour distinguer les catégories 3a (inflammatoire) et 3b (non inflammatoire) nécessite l'évaluation des globules blancs dans le sperme en plus de l'examen traditionnel des SPE. La présence de ≥ 106 leucocytes positifs à la peroxydase par millilitre d'éjaculat est considérée comme représentative « d’une leucospermie significative » indiquant une catégorie 3a (Krieger et al. 2000). L'examen microbiologique comprend : (1) une analyse semi-quantitative des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, des mycoplasmes et des levures dans toutes les fractions ; (2) un examen qualitatif pour C. trachomatis et N. gonorrhoeae dans l’écouvillon urétral après massage prostatique ; et (3) une microscopie pour T. vaginalis. En cas de suspicion clinique, l'urine matinale et l’éjaculat sont mis en culture pour M. tuberculosis. Un test plus court comparant les cultures d’urine avant et après massage prostatique simplifierait le diagnostic (Nickel 1998). Le diagnostic étiologique de prostatite nécessite soit la détection qualitative de gonocoques, de chlamydiae ou de trichomonas, soit la présence de « bactéries conventionnelles », de mycoplasmes, ou de levures à ≥ 104/mL dans les SPE et ≥ 103/mL dans le JU3, et ≤ 103/mL dans le JU1 et le JU2 (« type prostatite ») (Weidner et al. 1991, 1994 ; Schiefer et al. 1993). Les agents les plus importants des prostatites bactériennes aiguës et chroniques sont les bactéries Gram-négatives (Escherichia coli dans 80 %, mais aussi Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Pseudomonas spp.), Enterococcus spp. ; rarement, Staphylococcus aureus, N. gonorrhoeae, Candida spp., T. vaginalis (principalement cause d’urétroprostatite) et M. tuberculosis (dans la prostatite chronique). Des infections de la prostate par des levures, p. ex. à Cryptococcus neoformans ou Candida spp., sont observées chez les patients immunodéprimés. Le rôle étiologique de C. trachomatis, U. urealyticum et des virus n'a pas encore été élucidé (Weidner et al. 1991, 1994 ; Taylor-Robinson 1996 ; Schiefer 1998). Les résultats microbiologiques contradictoires sont fréquents et sont probablement dus à une localisation focale de la prostatite (Weidner et al. 1991, 1994). Dans la recherche d’agents bactériens éventuels de prostatite chronique/syndrome douloureux pelvien chronique (catégorie 3) une amplification du gène (ADNr) de l’ARNr 16S a été

405

II.3

406

II.3 Outils diagnostiques

tentée en utilisant des amorces universelles et spécifiques des bactéries (Tanner et al. 1999 ; Krieger et al. 2000). Cette procédure est encore du domaine de la recherche. Cependant, les données préliminaires suggèrent que les patients du soustype inflammatoire (catégorie 3a) sont significativement plus susceptibles d’avoir un ADN bactérien dans leur parenchyme prostatique que ceux du sous-type non inflammatoire (catégorie 3b) (Krieger et al. 1996b). II.3.4.3.4 Épididymite

L'âge et les antécédents du patient ont une importance particulière dans le diagnostic de l'épididymite (Weidner et al. 1987). Chez les patients les plus jeunes qui ont un écoulement urétral et aucune difficulté pour uriner, les procédés diagnostiques ressemblent à ceux utilisées en cas d'urétrite. Chez les patients qui ne présentent pas d'écoulement urétral, les techniques diagnostiques suivent le « test des quatre prélèvements » (Weidner et al. 1987). Dans tous les autres cas, en particulier chez les patients de plus de 35 ans et chez les patients ayant des troubles de l’évacuation vésicale, on doit suspecter une infection des voies urinaires. En cas d'épididymite chronique, l'urine matinale (× 3), l'éjaculat et l'urine émise après massage prostatique doivent être examinés pour M. tuberculosis (Weidner et al. 1987 ; Schiefer 1998). Chez les hommes plus jeunes (< 35 ans), sexuellement actifs et sans difficulté de miction, l'épididymite est principalement provoquée par N. gonorrhoeae ou C. trachomatis. Les hommes âgés et ceux atteints de troubles de l’évacuation vésicale ont principalement des infections des voies urinaires avec des bactéries identiques à celles causant l’épididymite, c'est-à-dire. E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp. et M. tuberculosis (Schiefer 1998). II.3.4.3.5 Orchite

L'orchite est une complication de nombreuses infections bactériennes systémiques, p. ex. celles dues à Salmonella typhi, Brucella spp., M. tuberculosis, M. leprae, Coxiella burnetii, ou d’infections virales provoquées par le virus des oreillons, les échovirus et les arbovirus, le virus de la chorioméningite lymphocytaire et de Plasmodium spp. Les symptômes cliniques fournissent la clef (Schiefer 1998). II.3.4.3.6 Infections des glandes accessoires mâles (IGAM)

II.3

L’éjaculat provient des testicules et de l'épididyme (environ 5 %), de la prostate (environ 30 %), des vésicules séminales (environ 60 %), des glandes de Cowper et des glandes urétrales (environ 5 %). La découverte, à l’analyse cytochimique et biochimique du sperme, de ≥ 106 leucocytes positifs à la peroxydase/mL (« leucospermie significative »), de ≥ 230 ng d’élastase/mL et de ≥ 0,01 mg/mL de complément C3c indique une inflammation des glandes accessoires mâles (« vésiculite prostato-séminale »,

« annexite mâle », « épididymo-prostato-vésiculite ») pour autant qu’une urétrite et des infections des voies urinaires aient été éliminées. De tels résultats requièrent une analyse microbiologique de l'éjaculat (Ludwig et al. 1998 ; WHO 1999 ; Rowe et al. 2000), dans laquelle la croissance de ≥ 103/mL bactéries potentiellement pathogènes, en particulier de bacilles Gramnégatifs, est considérée comme une « bactériospermie significative » (WHO 1999 ; Rowe et al. 2000). La localisation du foyer inflammatoire ne peut pas être obtenue par culture de l'éjaculat mais nécessite plutôt un « test de quatre prélèvements » (Schiefer et al. 1993 ; Weidner et al. 1994 ; Schiefer 1998). L'analyse des différentes fractions de l’éjaculat (« éjaculat fractionné ») à savoir une première fraction (environ 0,6 mL) provenant des testicules et de l'épididyme, une deuxième fraction intermédiaire (environ 1,0 mL), et une troisième fraction provenant des vésicules séminales, permet, au mieux, une orientation. II.3.4.3.7 L’éjaculat comme transporteur de micro-organismes

Outre les spermatozoïdes et les cellules de la spermatogenèse, l’éjaculat contient des cellules et des sécrétions de l'épididyme, de la prostate, des vésicules séminales et des canaux éjaculateurs. Il est aussi le plus souvent contaminé par des micro-organismes provenant de la flore résiduelle de l’urètre. Les infections localisées ou généralisées peuvent rendre l’éjaculat hautement infectieux. Les pathogènes stricts tels que N. gonorrhoeae, C. trachomatis, T. vaginalis et les micro-organismes facultativement pathogènes tels que M. hominis, U. urealyticum, les streptocoques du groupe B et Enterobacteriaceae spp. peuvent être détectés dans le sperme. Ils se fixent sur les spermatozoïdes (Friberg et al. 1985) et peuvent ainsi infecter l'appareil génital féminin, en particulier l'endomètre et l'épithélium tubaire. Le sperme peut également transmettre des virus, en particulier le VIH-1 et le VIH-2, le CMV, le VHB et le PVH (Craig et al. 1977 ; Mascola et Guinan 1986 ; Kashube et al. 1999). Les bactéries et les virus ne seront pas tués par la cryopréservation. Des mesures de sécurité particulières sont, par conséquent, nécessaires pour le sperme utilisé en insémination artificielle. Les donneurs de sperme sont généralement des hommes jeunes, sexuellement actifs et non mariés, porteurs d’un risque élevé d’infections sexuellement transmises. Les hommes avec antécédents de relations homosexuelles ou avec des prostituées, ceux changeant souvent de partenaires sexuelles ou porteurs d’infections sexuellement transmises ou abusant de drogues, ou ceux ayant eu eux-mêmes ou leurs partenaires des transfusions sanguines, ne doivent pas être donneurs de sperme. Les infections urogénitales par VIH-1, VIH-2, CMV, VHB, VHC, VHS-2, PVH, T. pallidum, C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis, U. urealyticum, les streptocoques du groupe B et T. vaginalis sont des critères d’exclusion absolus ou relatifs. Comme les examens nécessaires ne peuvent pas être faits le jour du don de sperme, le sperme doit être cryopréservé et ne doit être utilisé pour l'insémination que si les tests sur le donneur ont donné des résultats négatifs 180 jours plus tard (Craig et al. 1977 ; Mascola et Guinan 1986 ; Liesnard 1998 ; British Andrology Society 1999).

II.3.4 Microbiologie clinique

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II.3

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II.3 Outils diagnostiques

II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines D. Klingmüller, N. Bliesener, G. Haidl

Résumé Les dosages sériques de certaines hormones sont indispensables dans le bilan d’une infécondité ou d’une dysfonction sexuelle. Ils sont faciles à réaliser et peuvent raccourcir les procédures diagnostiques et thérapeutiques. Les hormones les plus importantes sont la FSH, la LH et la testostérone. Selon la symptomatologie, les dosages de prolactine et de thyroxine peuvent être nécessaires. La connaissance de la régulation endocrine et des facteurs qui l’influencent est importante pour l’interprétation des dosages hormonaux.

II.3.5.1 Introduction

II.3

Les maladies endocriniennes ne sont pas les causes les plus fréquentes de l’infécondité et de la dysfonction sexuelle masculines. Néanmoins, le bilan hormonal est une composante obligatoire et de départ dans le diagnostic de ces maladies pour diverses raisons. En premier lieu, les bilans hormonaux sont faciles à effectuer, les résultats sont le plus souvent clairs et sans ambiguïté avec un bon rapport coût/efficacité. Ensuite, si une étiologie endocrinienne de l’infécondité ou de la dysfonction sexuelle masculines n’est pas diagnostiquée dès le départ, les patients subissent souvent des examens et traitements inutiles. Enfin, le traitement de l'infécondité ou de la dysfonction sexuelle d’étiologie endocrinienne est généralement simple et très efficace. À côté du bilan hormonal, l’examen des hommes présentant une infécondité ou une dysfonction sexuelle comprend une anamnèse détaillée, un examen clinique et une analyse de sperme. L’interprétation des résultats repose sur la connaissance de la régulation endocrine des deux principales fonctions testiculaires, la spermatogenèse et la production de testostérone. Une dysfonction testiculaire peut entraîner une diminution de la spermatogenèse avec ou sans diminution de la production de testostérone. Les relations de rétrocontrôle entre hormones permettent au médecin de localiser la dysfonction endocrine : chez les patients présentant une dysfonction testiculaire primaire, les taux sériques d’hormone folliculo-stimulante (FSH) ou de FSH et d’hormone lutéïnisante (LH) sont augmentés. Chez les patients présentant une dysfonction secondaire, d’origine hypophysaire ou hypothalamique, les concentrations de FSH et de LH sont en dessous de la normale ou normales de façon inappropriée. Un dosage supplémentaire en routine de prolactine, de thyroxine et d’inhibine B a été discuté. Ces hormones doivent être dosées en présence de certains traits symptomatiques (voir plus loin).

Les dosages hormonaux sont essentiellement effectués dans le sérum. Les concentrations hormonales sont très faibles, se situant en général dans les valeurs nanomolaires ou même picomolaires. Les techniques biologiques hautement sensibles tels que les dosages radio-immunologiques, immuno-enzymatiques ou en immunofluorescence (RIA, EIA, FIA) permettent d’effectuer des mesures à d’aussi faibles concentrations. Les réactifs immunologiques des divers fabricants utilisent souvent des anticorps dirigés contre des déterminants antigéniques différents d’une même hormone. Leurs résultats diffèrent donc souvent de façon considérable, en particulier avec les hormones peptidiques. Il faut en tenir compte lorsqu’on compare les résultats de différentes méthodes de dosage (Fig. II.3.6). Un intervalle de normalité doit donc être déterminé pour chaque méthode. Les concentrations hormonales sont modifiées par plusieurs variables. Il s’agit p. ex. de l'âge et du poids du patient, et de l’heure du prélèvement sanguin. Ces variables doivent être prises en compte lors du prélèvement des échantillons sanguins ou de l’interprétation des résultats de laboratoire.

b

a

Fig. II.3.6a, b. Diagramme de Youden des essais de la Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC, Association Allemande de Chimie Clinique). Les concentrations de l’hormone lutéinisante (LH) dans deux échantillons (a et b) déterminées par 433 laboratoires sont montrées. Les données propres (échantillon a : 29 U/L ; échantillon b : 39,5 U/L) sont indiquées par des lignes pointillées. L’importante dispersion des valeurs, mesurées par les méthodes de différents fabricants, est remarquable. La dispersion des valeurs mesurées par la même méthode est moins prononcée, indiquée par des points noirs

II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines

II.3.5.2 Testostérone totale La sécrétion de testostérone dépend, entre autres, de l'âge du patient et du moment de la journée. Elle diminue avec le vieillissement. Les valeurs normales sont donc plus basses chez les hommes âgés que chez les hommes jeunes (Belanger et al. 1994). La sécrétion de testostérone est régulée par un rythme circadien avec un pic de concentration matinale (Diver et al. 2003). Le soir, les concentrations sont jusqu'à 40 % plus basses. En outre, de légères fluctuations dites ultradiennes peuvent modifier les concentrations de testostérone. Pour cette raison, il est recommandé de mesurer la testostérone entre 8:00 et 10:00 du matin. Un seul dosage de testostérone plasmatique s’avérant très représentatif de l'état hormonal masculin à long terme, les prélèvements sanguins multiples ne sont plus recommandés (Vermeulen et Verdonck 1992). Lorsque le taux de testostérone est abaissé ou proche de la limite inférieure, un deuxième dosage doit être pratiqué. Dans le sang, la testostérone est libre (environ 2 %) et liée aux protéines (environ 98 %) (Bhasin et al. 1998). Une fraction (environ 40 %) est étroitement liée à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG) avec une constante de liaison de 1 × 109L/mol (Hammond et al. 1980 ; Pardridge 1988). Une importante proportion (environ 60 %) est liée de façon plus lâche à l'albumine avec une constante de liaison de 3 × 104L/mol. L'association des différentes fractions de testostérone est dénommée testostérone totale. La testostérone libre ainsi que la testostérone liée à l'albumine sont biodisponibles. Le dosage de la testostérone totale fournit une évaluation acceptable de la fonction des cellules de Leydig. Le dosage de testostérone par analyse de fluorescence ou de luminescence électrochimique est largement répandu. Une quantité d'environ 20 μL de sérum est suffisante. L’analyse dure environ 60 min. La précision et l’exactitude de ces méthodes sont très élevées, en particulier dans l'intervalle des valeurs de référence. Cependant, aux faibles concentrations la précision est infiniment moindre qu’avec les dosages radioimmunologiques conventionnels (Taieb et al. 2002). Le dosage de la testostérone libre n’est conseillé que lorsqu'un taux anormal de SHBG est suspecté. De nombreux facteurs peuvent modifier la concentration plasmatique de SHBG (voir plus loin).

II.3.5.3 Testostérone libre Plusieurs possibilités pour le dosage ou l’estimation de la testostérone libre existent. La méthode la plus précise est le dosage par dialyse à l’équilibre : le sérum est enrichi avec une faible quantité d’hormone marquée. La proportion d'hormone qui diffuse à travers une membrane semi-perméable est alors dosée. La concentration absolue d'hormone libre peut alors être calculée comme le produit de la concentration d'hormone totale et de la fraction dialysable, ou bien la concentration de testostérone peut être mesurée directement dans le dialysat.

409

Il s’agit d’une méthode plutôt compliquée et sujette à erreur, pratiquée seulement dans un petit nombre de laboratoires spécialisés. La testostérone « biodisponible » ou testostérone non liée à la SHBG, peut être dosée après séparation en précipitant la testostérone liée à la SHBG avec du sulfate d’ammonium à 50 %. La testostérone biodisponible est la fraction qui détermine l’action androgène. Son évaluation est également complexe en raison de l'étape de précipitation. Dans le dosage dit analogue, un analogue de la testostérone marqué à l’iode I125 et présentant une très faible affinité pour la SHBG et l’albumine est utilisé. Les dosages effectués par la méthode des analogues actuellement disponibles dans le commerce ne sont pas corrélés avec les résultats de la dialyse à l'équilibre. Ils ne doivent donc pas être utilisés. Le taux de testostérone libre peut être calculé avec le « calculateur de testostérone » utilisant les taux de testostérone totale, de SHBG et d’albumine (« ceci est plus facilement réalisé en utilisant le calculateur de testostérone libre sur le site de l’ISSAM », www.issam.ch). Vermeulen et al. ont montré une très forte corrélation entre les taux de testostérone calculés et ceux obtenus par dialyse à l'équilibre. En général, le taux de testostérone libre (index de testostérone), obtenu par calcul à partir des dosages immuno-enzymatiques de testostérone totale et de SHBG, semble le plus adapté à la pratique clinique habituelle (Vermeulen et al. 1999). Le dosage de la testostérone totale par les techniques du commerce pemet de distinguer les hommes eugonadiques des hommes hypogonadiques. Cependant, dans de nombreux cas, ces techniques s’avèrent souvent insuffisamment sensibles pour mesurer les faibles concentrations de testostérone chez les enfants prépubères et chez les femmes (Taieb et al. 2003 ; Wang et al. 2004).

II.3.5.4 Hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH) Les gonadotrophines LH et FSH sont toutes deux produites par l'hypophyse. La LH induit la synthèse de testostérone intratesticulaire. La FSH agit en médiateur du développement des spermatozoïdes, de concert avec la testostérone. Les gonadotrophines étant sécrétées de manière pulsatile par l'hypophyse, leur intervalle de référence est très large. Des systèmes de détection hautement sensibles pour le dosage des gonadotrophines, utilisant deux anticorps monoclonaux différents, sont disponibles dans le commerce. Parmi ces systèmes, l'un est dirigé contre la sous-unité α et l'autre contre la sous-unité β de ces hormones. Outre les dosages radio-immunologiques (RIA), caractérisés par leur précision et leur sensibilité élevées, les méthodes non radioactives comme le dosage immunofluorométrique (IFMA) et le dosage par le test d’immuno-absorption enzymatique (ELISA) sont de plus en plus utilisés. Ces méthodes utilisent des substances fluorescentes ou des enzymes au lieu de marqueurs radioactifs.

II.3

410

II.3 Outils diagnostiques

Les valeurs obtenues par les méthodes des différents fabricants varient souvent de façon considérable (Fig. II.3.6) et chaque technique a un intervalle de normalité différent. Ceci doit être pris en compte en comparant les taux obtenus par des méthodes différentes. Les mutations du gène β de la LH, qui entraînent des modifications structurelles du site de liaison de la protéine, sont rares. En présence de ces modifications structurelles, les anticorps du réactif ne peuvent plus se lier à la molécule de LH et des valeurs faussement basses sont obtenues. Dans ces cas, un examen de la bioactivité de la LH par des cultures cellulaires, ou un dosage enzymatique avec des anticorps d'une spécificité différente, est effectué. Les concentrations sériques de FSH et de LH fournissent des informations importantes sur l'origine de la dysfonction testiculaire. Un taux de testostérone inférieur à la normale, ou abaissé marginalement, associé à des valeurs élevées de LH et de FSH est caractéristique de l'hypogonadisme testiculaire. Une élévation du taux de FSH avec des concentrations normales de testostérone et de LH sériques est l'indice d'une spermatogenèse altérée avec fonction normale des cellules de Leydig. Cette association est fréquemment observée, car la spermatogenèse est plus sensible que la fonction des cellules de Leydig. Un taux de testostérone inférieur à la normale et une numération de spermatozoïdes basse sans augmentation des gonadotrophines témoignent d'une dysfonction centrale hypophysaire ou hypothalamique (hypogonadisme hypogonadotrophique). Chez les adolescents présentant une puberté retardée, il est souvent difficile de faire la distinction entre une puberté retardée constitutionnelle et d'autres formes d'hypogonadisme hypogonadotrophique. Le dosage de base des gonadotrophines et de la testostérone est généralement insuffisant pour différencier ces problèmes. Cependant, le dosage de LH sous stimulation par l'hormone libérant la gonadotrophine (GnRH, 100 μg i.v.) permettrait un diagnostic différentiel rapide et efficace du retard pubertaire (Jungmann et Trautermann 1994). Lorsqu'il y a un antécédent familial de retard pubertaire constitutionnel et que l'âge osseux du patient est retardé, le retard constitutionnel de croissance et de puberté est très probable. Lorsque des symptômes concomitants d'insuffisance hypophysaire, notamment un diabète insipide, sont présents, une imagerie de la selle turcique par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée pour détecter une tumeur du système nerveux central (SNC). Dans le cas du syndrome de Kallmann, une forme congénitale d'hypogonadisme hypogonadotrophique, le patient se plaint d'anosmie et l'IRM révèle l'absence de bulbes olfactifs (Klingmüller et al. 1987).

II.3

chez les garçons prépubères car elle est produite en quantité considérable dès la naissance. Sa concentration sérique suit un rythme circadien avec des concentrations élevées le matin et faibles en début de soirée (Brennemann et al. 1994). Le dosage d'inhibine B par la technique ELISA, développé par Groome, détecte non seulement l'inhibine de 31 kDa mais également les formes plus importantes (Groome et al. 1996). Ceci peut expliquer pourquoi les concentrations sériques de sujets oligo- et normozoospermiques ont un chevauchement considérable (Winters et Plant 1999). Il existe une faible corrélation positive entre les concentrations en inhibine B et la concentration des spermatozoïdes. Chez les hommes ayant une spermatogenèse altérée, les concentrations en inhibine B sont abaissées par rapport à celles des hommes normaux. Cependant, il existe des chevauchements considérables entre les valeurs des hommes normaux et celles des hommes oligozoospermiques. Si la spermatogenèse est gravement altérée, p. ex. après chimiothérapie, les concentrations d'inhibine B sont réduites de façon très importante. L'inhibine B n'est pas décelable chez les patients atteints de syndrome de Klinefelter ou d'anorchidie congénitale. Les dosages d'inhibine B permettent au médecin de différencier ces patients de ceux porteurs de testicules intra-abdominaux (Kubini et al. 2000). Dans l'hypogonadisme hypogonadotrophique, on observe également un taux d'inhibine B inférieur à la normale. L'apport de l'inhibine B au diagnostic d'infécondité masculine est encore ambigu. Certaines études ont décrit l'inhibine B comme le marqueur endocrinien le plus sensible de la spermatogenèse chez l'homme infécond (Klingmüller et Haidl 1997 ; Pierik et al. 1998). En revanche, Jensen et al. (1997) ont suggéré que la FSH serait plus appropriée pour prédire une altération de la spermatogenèse. La prédiction positive d'une spermatogenèse altérée était plus fiable lorsque le rapport inhibine B/FSH était utilisé (Jensen et al. 1997).

II.3.5.6 Hormone antimüllérienne L'hormone antimüllérienne (AMH) est produite par les cellules de Sertoli, et inhibe les canaux müllériens pendant la période fœtale de l'homme. Chez les garçons en bonne santé, elle est facilement détectée. Pendant la puberté, elle diminue. Avant le début de la puberté, elle est utilisée pour déterminer la présence de gonades car elle n'est pas présente chez les garçons présentant une anorchidie congénitale

II.3.5.5 Inhibine B

II.3.5.7 Estradiol

L'inhibine B est une glycoprotéine produite par les cellules de Sertoli. Sa production dépend du nombre de cellules de Sertoli, de facteurs provenant des cellules germinales, et des gonadotrophines. Chez l'homme, l'inhibine B est le principal régulateur négatif de la libération de FSH par rétrocontrôle. Contrairement aux gonadotrophines, l'inhibine B peut être détectée

Chez l'homme, environ 25 % de l'estradiol provient des testicules et 75 % de l'aromatisation extra-glandulaire (Weinstein et al. 1974). L'aromatase est présente, entre autres, dans les cellules de Leydig, le cortex surrénal, le tissu adipeux et, à un moindre degré, dans le cerveau (Steckelbroeck et al. 1999). Chez l'homme, l'estradiol est libre (2–3 %) ou lié de façon faible à l'albumine.

II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines

Environ 30 % est lié à la SHBG avec une faible affinité. Le taux d'estradiol sérique chez l'homme n'est donc pas influencé de façon cruciale par les modifications du taux de SHBG. Les méthodes classiques de détection des estrogènes sont complexes, en raison de l’interférence des métabolites stéroïdiens qui doivent être séparés par chromatographie avant la quantification des estrogènes par dosage immunologique. Malheureusement, la précision des tests disponibles dans le commerce est très faible en raison des taux minimes d’estrogènes à doser chez l’homme. Ceci s’applique en particulier aux systèmes multi-analyseurs automatisés (Taieb et al. 2002). Le dosage de l’estradiol est très important dans les tumeurs produisant des estrogènes, comme les tumeurs des cellules de Leydig. En raison de la production autonome d’estrogènes par ces tumeurs, les sécrétions de gonadotrophines et de testostérone peuvent être réduites ou supprimées. Chez les patients atteints de gynécomastie due à l'obésité, les taux d’estrogènes sont parfois légèrement élevés en raison d’une augmentation de l’activité aromatase dans le tissu adipeux.

II.3.5.8 Globuline liant l’hormone sexuelle (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) La SHBG, une glycoprotéine, se lie à la testostérone et, dans une moindre mesure, à d’autres stéroïdes comme l'estradiol, ce qui augmente leur demi-vie dans le sang. Dans la plupart des cas, la testostérone libre est corrélée avec la testostérone totale, et la détermination de la SHBG n'est pas nécessaire. La concentration plasmatique de SHBG peut être influencée par différents facteurs. Une diminution du taux de SHBG peut être liée à l'obésité ou un hyperinsulinisme, mais peut également être due à un excès de glucocorticoïdes, d’androgènes, de progestérone ou d’hormone de croissance, ou à une hypothyroïdie. Une augmentation de SHBG peut être entraînée par le vieillissement, mais également par l'augmentation des taux d’estrogènes, par un déficit en androgènes ou en hormone de croissance, par une hyperthyroïdie ou par certains anti-épileptiques (Tableau II.3.6). Tableau II.3.6. Paramètres influençant le taux de SHBG Augmentation des taux de SHBG

Diminution des taux de SHBG

Hyperthyroïdie Veillissement Déficit en hormone de croissance Maladie hépatique chronique Excès d’estrogènes Déficit en androgènes

Obésité Hyperinsulinémie Hypothyroïdie Hypercortisolisme Excès d’androgènes

II.3.5.9 Prolactine L’hyperprolactinémie inhibe la sécrétion de la GnRH et peut donc entraîner un hypogonadisme central. Plus le niveau de prolactine est élevé, plus l'axe gonadique est réprimé et plus la dysfonction sexuelle (libido et/ou fonction érectile diminuées)

411

et l’infécondité peuvent en résulter. Les symptômes mammaires comme la galactorrhée et la gynécomastie sont des signes rares d’hyperprolactinémie chez l’homme. Chez l’homme, la limite supérieure du taux de prolactine est d'environ 15 ng/mL. Une concentration de prolactine supérieure à 200 ng/mL est typique d’un prolactinome. Dans ces cas, une IRM hypophysaire est indispensable. Des taux de prolactine n’excédant pas 200 ng/mL sont fréquemment décelés dans les microprolactinomes (diamètre de moins de 10 mm), mais peuvent aussi être provoqués par divers médicaments, en particulier les antagonistes de la dopamine comme le métoclopramide, la dompéridone et presque tous les neuroleptiques à l'exception de ceux épargnant la prolactine. Les neuroleptiques, en particulier l’amisulpride, le sulpiride et la rispéridone, sont connus pour entraîner des élévations considérables de la prolactine (Oseko et al. 1988 ; Schlosser et al. 2002 ; Kinon et al. 2003). Les autres causes d’élévation modérée de la prolactine sont l’hypothyroïdie, l’insuffisance rénale chronique et le stress. Il faut garder à l'esprit qu'une rare cause d’élévation modérée de la prolactine peut être une lésion expansive qui comprime la tige pituitaire, et désinhibe ainsi le blocage de sécrétion de la prolactine déterminé par la dopamine. Une IRM est donc nécessaire s’il n’existe aucune autre raison pour expliquer une hyperprolactinémie modérée (Molitch 1992). Si le taux de prolactine est très élevé (supérieur à 20 000 ng/mL), un effet d’inversion par forte dose peut apparaître dans le dosage immunologique en raison de l’excès d’antigène, ce qui donne un taux bas de façon erronée (St-Jean et al. 1996). Si l’on suspecte des valeurs de prolactine très élevées, ces mesures faussement basses peuvent être évitées par la dilution de l'échantillon sérique.

II.3.5.10 Dihydrotestostérone La concentration sérique de dihydrotestostérone est d’environ le dixième de celle de la testostérone. Avant le dosage immunologique, la dihydrotestostérone doit être séparée de la testostérone par chromatographie pour éviter une réaction croisée des anticorps. Comme les concentrations sériques des hommes en bonne santé et des hommes hypogonadiques se chevauchent considérablement, le dosage de dihydrotestostérone n'est pas recommandé dans le diagnostic d'infécondité et de dysfonction sexuelle chez les hommes ayant des organes génitaux normaux. Cependant, l’évaluation du rapport testostérone de base et stimulée par la β-hCG/dihydrotestostérone convient au diagnostic du déficit en 5α-réductase (Gad et al. 1997).

II.3.5.11 Bilan hormonal d’une dysfonction sexuelle La dysfonction sexuelle est entraînée par de nombreuses maladies. Les causes endocriniennes comprennent l'atteinte de l’axe hypothalamo–hypophyso–testiculaire, l’hyperprolactinémie, le diabète sucré et, rarement, l’hyper- et l'hypothyroïdie ainsi que la maladie de Cushing (Tableau II.3.7).

II.3

412

II.3 Outils diagnostiques Tableau II.3.7. Causes endocriniennes de dysfonction sexuelle

II.3.5.12 Test de stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

Insuffisance testiculaire primaire ou secondaire Dysfonctionnement thyroïdien Hyperprolactinémie Diabète sucré Maladie de Cushing

Le déficit en testostérone peut provoquer une diminution du désir sexuel et une altération de la fonction érectile. Les affections endocriniennes sont rarement la cause de la dysfonction sexuelle, mais elles doivent être éliminées afin que les patients ne subissent pas de procédures diagnostiques ou thérapeutiques inutiles. Dans une étude de Earle et Stuckey (2003), 1455 patients ont été testés pour rechercher une maladie endocrine responsable d'une dysfonction érectile, et cette étude a rapporté une fréquence d’environ 15 %. Ils ont trouvé des valeurs anormales de testostérone (5,7 %), de prolactine (0,5 %), de tests de la fonction thyroïdienne (0,13 %) et de la glycémie. L’étendue des dosages hormonaux dépend de l’état médical du patient. Dans l’ensemble, le diagnostic endocrinien d'une dysfonction sexuelle est facile à effectuer, rapide, efficace et peu coûteux (Fig. II.3.7, Tableau II.3.8). Tableau II.3.8. Bilan hormonal d’une dysfonction sexuelle. (FSH folliculostimuline, fT4 thyroxine libre, LH hormone lutéïnisante, SHBG globuline de liaison des hormones sexuelles, TSH hormone thyréostimulante ou thyréostimuline) Mesure unique de la testostérone totale 8–10 h du matin Si taux bas : vérifier à nouveau Si confirmation du taux bas, dosage de : LH, FSH Prolactine TSH, fT4 (si suspicion de trouble thyroïdien) Glucose En cas de maladies qui pourraient influencer les taux de SHBG, vérifier : SHBG pour calculer la testostérone libre

L’hCG, de même que la LH, stimule la production de testostérone par les cellules de Leydig. Avant le début de la puberté, ce test est utile pour déterminer la fonction des cellules de Leydig. Divers protocoles existent pour ces tests de stimulation par l’hCG. En général, on utilise 5000 UI d’hCG en intramusculaire (Knorr et al. 1979). La fonction des cellules de Leydig est supposée être normale si la concentration en testostérone augmente de 1,5–2 ng/mL. En utilisant ce test, un hypogonadisme primaire et des anomalies de la synthèse de testostérone peuvent être détectés. Chez les garçons présentant une anorchidie congénitale, la testostérone n'augmente pas après stimulation par l’hCG. Le diagnostic d'anorchidie congénitale peut être affirmé en mesurant l'inhibine B et/ou l’AMH (Kubini et al. 2000). Chez l'homme adulte, le test par hCG n'est pas nécessaire pour analyser la fonction des cellules de Leydig, car la mesure de base de la testostérone et des gonadotrophines fournit une information suffisante pour permettre le diagnostic. En outre, le test par hCG, contrairement à la mesure de base de la testostérone et des gonadotrophines, n'est pas recommandé pour distinguer le caractère primaire ou central de l’hypogonadisme, car dans l’origine centrale, l’élévation de testostérone après hCG est également insuffisante en raison d’une sous-régulation des enzymes de production de la testostérone.

II.3.5.13 Test de stimulation par l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) Chez l’adolescent, le test à la GnRH semble utile pour différencier les différentes formes d'hypogonadisme hypogonadotrophique (secondaire) des retards pubertaires constitutionnels les plus fréquents. Ce test différencie les patients présentant un hypogonadisme hypogonadotrophique de ceux présentant un retard pubertaire constitutionnel avec une sensibilité de 82 % et une spécificité de 98 %.

Infécondité

↓

FSH, LH, T

↓

↓

anormales

normales

↓ bilan andrologique spécifique

↓ ↓

II.3

↓

↓

FSH↑, LH↑, T↓

FSH↑, LHn, Tn

FSH↓/n, LH↓/n, T↓

insuffisance testiculaire primaire

anomalie de l’épithélium germinal

dysfonction hypothalamohypophysaire

↓

↓ Caryotype

↓

↓

↓

↓

FSHn, LH↑, T↑

↓

résistance aux androgènes

prolactine IRM

↑ : augmenté ↓ : diminué n : normal

Fig. II.3.7. Diagnostic des causes endocriniennes d'infécondité

II.3.5 Bilan hormonal d’une infécondité et d’une dysfonction sexuelle masculines

Si la LH est supérieure à 10 mU/mL 30 min après une injection i.v. de 100 μg de GnRH, un retard pubertaire constitutionnel est le diagnostic le plus probable. Un diagnostic précoce de cette affection est important car le retard au traitement substitutif par testostérone en aggrave l'issue (Jungmann et Trautermann 1994). Chez l'homme adulte, le test à la GnRH dans le diagnostic différentiel de l’hypogonadisme hypogonadotrophique semble avoir peu d'intérêt pratique pour diverses raisons (Vierhapper 1985 ; Pavord et al. 1992) : 1. La mesure de base de la testostérone (subnormale) et des gonadotrophines (basses ou normales inappropriées) est presque toujours suffisante pour permettre le diagnostic. 2. Les fluctuations individuelles de la réponse de la LH au test à la GnRH sont connues pour être considérables. 3. Le test à la GnRH a une faible sensibilité puisque les hommes avec un déficit secondaire en testostérone peuvent souvent avoir une réponse normale à une injection aiguë de GnRH. 4. Le test à la GnRH ne fait pas la différence entre les troubles hypothalamiques et hypophysaires car la réponse en gonadotrophines est réduite dans les deux cas. À la fin des années 1970, on a montré que la mesure de la réponse à long terme à la GnRH pourrait être utile pour localiser la maladie (Snyder et al. 1979). Avec les progrès des techniques d'imagerie, ce test n’est plus seulement coûteux mais également d'intérêt clinique limité. On a rapporté un infarctus hypophysaire après injection de GnRH chez un patient porteur d’un adénome hypophysaire (Hiroi et al. 2001). En conclusion, nous ne recommandons plus le test à la GnRH en routine chez l'homme adulte présentant un hypogonadisme hypogonadotrophique.

II.3.5.14 Tests de stimulation II.3.5.14.1 Test de stimulation par l’hCG Indication Évaluation de la fonction des cellules de Leydig, de l’anorchidie et des anomalies de la synthèse de la testostérone chez l’enfant.

Méthode Dosage de la testostérone entre 8:00 et 10:00 du matin avant l'injection i.m. de 5000 UI d'hCG : Dosage de la testostérone 72 h après l'injection i.m. d'hCG.

Interprétation Augmentation de la testostérone de 1,5–2 ng/mL chez les garçons prépubères.

413

II.3.5.14.2 Test de stimulation par la GnRH Indication Diagnostic différentiel de la puberté retardée. N’est pas indiqué dans le diagnostic de routine chez l’homme adulte présentant un hypogonadisme secondaire. Méthode Dosage de la LH avant et 30 min après l'injection i.v. de 100 μg de GnRH.

Interprétation Un retard pubertaire constitutionnel est le diagnostic le plus probable lorsque la LH est supérieure à 10 mU/mL 30 min après une dose i.v. aiguë de 100 μg de GnRH (sensibilité : 82 %, spécificité : 98 %) (Jungmann et Trautermann 1994).

Limites de l’examen chez l’homme adulte Variation considérable de la réponse à la GnRH. Sensibilité basse. Ne permet pas de différencier les troubles hypophysaires des troubles hypothalamiques.

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415

II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie M. E. Bracke

Résumé L’antigène spécifique de la prostate (Prostate Specific Antigen, PSA), l’α-fœtoprotéine (AFP) et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sont d’importants marqueurs tumoraux circulants dans la prise en charge des cancers prostatiques et testiculaires. Leur succès est dû à une association intéressante de sensibilité et de spécificité, qui les place parmi les meilleurs outils des laboratoires cliniques en matière de détection et de suivi thérapeutique de ces tumeurs. Le PSA, un membre de la superfamille des kallicréines, d’une spécificité élevée pour la prostate, est probablement le meilleur marqueur tumoral circulant disponible. Sa performance est censée être améliorée par l’introduction de nouvelles méthodes dans les laboratoires cliniques pour évaluer les sous-fractions du PSA et autres kallicréines, et par l’application de réseaux neuronaux artificiels qui intègrent les marqueurs classiques et nouveaux en un puissant outil clinique. Alors que l’AFP et l’hCG sont toutes deux utiles pour le suivi des tumeurs germinales non séminomateuses du testicule, seule l’hCG est utile dans les séminomes. De nouvelles tendances sont fixées par des technologies telles que l’analyse protéomique sérique et la réaction en chaîne par la polymérase (PCR) pour détecter des cellules cancéreuses circulante grâce à leur profil d’expression unique des marqueurs.

II.3.6.1 Introduction Par rapport à d’autres domaines de l’oncologie, les marqueurs tumoraux en andrologie sont spécifiques de certains types de tumeurs. Bien que ceci ne doive pas être considéré de manière trop absolue, les marqueurs tels que l’antigène prostatique spécifique (PSA), l’α-fœtoprotéine (AFP) et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) pour la prise en charge des cancers prostatiques et testiculaires font partie des meilleurs outils des laboratoires cliniques de cancérologie. Dans ce chapitre l’accent sera principalement mis sur ces trois marqueurs, mais l’attention sera également portée sur d’autres molécules, souvent découvertes récemment.

II.3.6.2 Marqueurs du cancer de la prostate : antigène prostatique spécifique (PSA) et autres (Fig. II.3.8a) II.3.6.2.1 Histoire, fonction et régulation normales

L’histoire des marqueurs tumoraux du cancer de la prostate remonte à 1938 lorsque de la phosphatase acide prostatique (PAP) a été détectée dans le sérum des patients (Gutman et Gutman

1938). Ce marqueur à dominé le domaine jusqu’à la découverte du PSA (Wang et al. 1979) ultérieurement reconnu comme un marqueur sérique circulant du cancer de la prostate (Kuriyama et al. 1980). Depuis, le PSA a prouvé être le meilleur marqueur tumoral en termes de sensibilité et de spécificité du cancer de la prostate et a complètement remplacé les mesure de la PAP. Récemment, cependant, des critiques concernant la valeur des mesures du PSA ont soulevé la nécessité de nouveaux marqueurs tumoraux prostatiques présentant de meilleurs profils de sensibilité et de spécificité (Hernandez et Thompson 2004 ; Platz et al. 2004). En outre, il a été démontré que le PSA était un terme impropre, car des sources extraprostatiques ont été décrites, telles que le cancer du sein (Black et Diamandis 2000) et de l’iléon (Olsson et al. 2005). Le PSA est une glycoprotéine monocaténaire secrétée (poids moléculaire : 33 kDa), qui est convertie de sa pré-proforme dans sa proforme lors de la sécrétion et qui devient active enzymatiquement en tant que protéase sérine après clivage de la proforme inactive. Le PSA appartient à la famille des enzymes kallicréines, le plus grand groupe de protéases sérines connu, et est en effet identique à la kallicréine-3 humaine (hK3) (McCormack et al. 1995 ; Rittenhouse et al. 1998). Sécrétée par l’épithélium prostatique et les glandes péri-urétrales, le PSA enzymatiquement actif est présent dans le liquide séminal et est responsable de la liquéfaction du coagulum séminal. L’enzyme peut cliver de multiples substrats, tels que les protéines séminogélines de la vésicule séminale, la fibronectine et l’insulinlike-growth factor binding protein-3 (Henttu et Vihko 1994), et de nouveaux substrats sont encore découverts en utilisant des banques combinatoires de substrats (Matsumura et al. 2005). L’expression du PSA est sensible aux androgènes, du fait de la présence de deux éléments répondant aux androgènes dans le promoteur du gène du PSA (Riegman et al. 1991 ; Cleutjens et al. 1996). C’est également le cas chez la femme, où le PSA est un marqueur sérique des états hyperandrogéniques, tels l’hirsutisme (Melegos et al. 1997) et l’acromégalie (Manetti et al. 2004).

II.3.6.2.2 Application dans le cancer de la prostate

Par ordre croissant, les dosages du PSA sont très utiles dans le dépistage, le bilan avant traitement et le suivi du cancer de la prostate. Lorsque le seuil du PSA sérique est fixé à 4,0 ng/mL, le marqueur montre une haute sensibilité de 75–85 %, mais présente une spécificité basse de 20–30 % pour la détection du cancer de la prostate (Waters 1999). Cette faible spécificité est due à l’observation que des concentrations élevées.

II.3

416

II.3 Outils diagnostiques

CA125

CA 19-9

Episialine CA 15-3 CA 27.29 CASA

TRA-1-60 CEA

CEA

TPA TPS cytokératine 18

p53 anti-p53

VEGF

c-erB-2 PAP pro-PSA K-LM PSA-LM hK2 hK4 hK11 hK15

PSA

TPA TPS Cytokératine 18

MIC-1 CK-BB IGF-II NSE CGA HSP70

EP

SP1 hPL NSE LDH(LD-1) Inhibine

PSCA hepsine PSMA cavéoline-1

AFP

MB

BTA

LY

PA osseuse

FI

MEC

LY

MB cPSA + fPSA BPSA IGFBP-3

EN

E2

a b Fig. II.3.8a, b. Résumé des marqueurs tumoraux circulants des cancers de la prostate (a) et du testicule (b). Le cancer est présenté comme un microécosystème consistant en des cellules tumorales épithélioïdes (EP) en interaction avec des éléments du stroma : fibroblastes et ostéoblastes (FI), lymphocytes (LY) et matrice extracellulaire (MEC). Des membranes basales fragmentées (MB) séparent le stroma des EP et des cellules endothéliales de revêtement des vaisseaux (EN). Les molécules suivantes ont été décrites comme des marqueurs tumoraux. Mucines : CA125, CA19–9, épisialine (CA15–3, CA27.29 et CASA) et TRA-1–60. Molécule d'adhésion intercellulaire : antigène carcino-embryonaire (CEA). Récepteurs solubles : c-erbB-2 soluble (HER-2, neu). Filaments intermédiaires : antigène polypeptidique tissulaire (TPA), TPA spécifique (TPS), cytokératine 18. Protéines cytoplasmiques et sécrétées : phosphatase acide prostatique (PAP), antigène prostatique spécifique (prostate specific antigen, PSA), pro-PSA, (human kallikrein-2 linked molecule, K-LM), molécule liée au PSA humain (human PSA-linked molecule, PSA-LM), kallicréines humaines 2,4,11 et 15 (hK2, hK4, hK11 et hK15), cytokine 1 inhibitrice du macrophage (macrophage inhibitory cytokine 1, MIC-1), creatine kinase BB (CK-BB), insulin-like growth factor II (IGF-II), énolase spécifique des neurones (neuron-specific enolase, NSE), chromogranine A (CGA), protéine de choc thermique (heat shock protein 70, HSP70), beta 1-glycoprotéine spécifique de la grossesse (pregnancy-specific beta 1-glycoprotein, SP1), lactogène placentaire humain (human placental lactogen, hPL), lactate déshydrogénase (LDH) et sa première isoenzyme (LD1), inhibine et alpha-fétoprotéine (AFP), phosphatase alcaline de type placentaire (placental-like alkaline phosphatase, PLAP), gonadotrophine chorionique humaine (human chorionic gonadotrophin, hCG), invasive trophoblast antigen (ITA), hCG clivée (nicked hCG), sous-unités α libres (free α subunits, fα) et βhCG libre (free βhCG, fβhCG). Protéines associées aux membranes : antigènes des cellules souches prostatiques (prostate stem cell antigen, PSCA), antigène de membrane spécifique de la prostate (prostate-specific membrane antigen, PSMA), hépsine et cavéoline-1-1. Molécules liées à la surveillance immunitaire : anti-p53 et antigène tumoral de la vessie (bladder tumor antigen, BTA). Marqueur lié à l'ostéoblaste : phosphatase alcaline osseuse (PA osseuse). Marqueurs circulants : PSA complexé (cPSA), PSA libre (fPSA), PSA bénin (BPSA), IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) et estradiol (E2)

II.3

de PSA sont observées non seulement dans le cancer de la prostate, mais également dans d’autres maladies prostatiques telles que l’hyperplasie prostatique bénigne (HBP) et les prostatites, bien que la concentration dépasse rarement les 11,0 ng/mL dans ces affections non cancéreuses. Pour le dépistage, le PSA sans toucher rectal (TR) n’est pas recommandé, car un quart des hommes ayant un cancer de la prostate ont un niveau de PSA sérique inférieur à 4,0 ng/mL. Ainsi, la méthode la plus efficace de détection précoce du cancer de la prostate est l’utili-

sation combinée du toucher rectal et du PSA. Si tous deux sont négatifs, la probabilité de cancer sur biopsie varie de 4 à 9 %, tandis que si les deux sont positifs, la probabilité varie de 42 à 72 % (Cooner et al. 1990 ; Hammerer et Huland 1994 ; Ellis et al. 1994 ; Catalona et al. 1994). Cependant, le fait qu’un cancer de la prostate de haut grade puisse être présent avec un PSA inférieur à 4,0 ng/mL ne doit pas être négligé (Thompson et al. 2004). Lors du bilan précédant le traitement, le PSA sérique

II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie

a été déclaré utile pour confirmer le diagnostic, la classification, le diagnostic différentiel et le pronostic de cancer de la prostate (Friedl et et al. 2004 ; Shulman et al. 2004). Cependant, son principal intérêt est la recherche d’un antigène significatif associé à une tumeur pour le suivi du traitement (Mann et Saller 1994a). Comme pour de nombreux autres marqueurs tumoraux, le PSA est très utile au suivi des cancers de la prostate. Si l’attitude abstentionniste est l’option, le temps de doublement du PSA et la pente de l’évolution du PSA permettent de définir un sous-groupe de patients présentant des niveaux stables ou en diminution avec le temps (de Vries et al. 2004). Chez les patients traités, l’évolution du PSA permet de surveiller l’efficacité du traitement et de prévoir les récidives. Les niveaux de PSA diminuent sous traitement hormonal, en cas de radiothérapie et d’ablation chirurgicale de la prostate réussis ; après prostatectomie radicale les niveaux de PSA devraient chuter à des niveaux indétectables dans les 4 à 6 semaines (Khan et Partin 2004). Cette période est en accord avec la demi-vie du PSA biologique d’environ 3 jours d’une part (Oesterling et al. 1988) et avec la grande sensibilité fonctionnelle de récents tests PSA de troisième génération d’autre part (Witherspoon et Lapeyrolerie 1997). La valeur de base du PSA post-opératoire permet de prédire la rechute de la maladie après prostatectomie radicale, et un niveau de PSA inférieur à 0,01 ng/mL semble critique pour exclure toute maladie résiduelle (Doherty et al. 2000). Un suivi ultérieur du taux de PSA permet d’anticiper la récidive, et l’utilisation de tests du PSA de troisième génération peut fournir un temps de devancement de 18 mois de plus que les tests conventionnels (Ellis et al. 1997).

II.3.6.2.3 Augmentation de la sensibilité et de la spécificité des mesures du PSA Comme précédemment indiqué, l’introduction de tests PSA de deuxième et ultérieurement de troisième génération (avec des sensibilités fonctionnelles de 0,1 et 0,01 ng/mL respectivement) ont constitué des étapes importantes dans l’augmentation de la spécificité du PSA. D’autres modifications ont été développées pour améliorer la sensibilité et la spécificité du PSA. Certains paramètres dérivés du PSA tels que la vélocité du PSA (la vitesse de changement des concentrations du PSA sérique au cours du temps, le temps de doublement du PSA), la densité du PSA (PSA sérique sur volume de la prostate), la densité du PSA de la zone de transition (PSA sérique sur volume de la zone de transition) et l’utilisation de valeurs de référence par âge ont prouvé être utiles dans le perfectionnement des valeurs cliniques des résultats du PSA (Gustafsson et al. 1998). La mesure du PSA libre (fPSA, free PSA) associé au PSA total (tPSA, total PSA) dans le sérum est un outil intéressant pour la distinction entre hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) et cancer de la prostate. Le PSA circule principalement sous forme de complexes stables avec différents inhibiteurs enzymatiques, parmi lesquels l’α1-antichymotrypsine (ACT) et l’α2-macroglobuline (A2M) sont les plus importantes quantitativement (Christensson et al. 1990). Le complexe PSA-A2M ne peut être détecté par les tests

417

immunologiques actuels, car l’A2M cache tous les épitopes disponibles du PSA, bien que récemment de nouveaux anticorps monoclonaux qui pourraient reconnaître ce complexe aient été développés (Baumgart et al. 2004). Dans le tPSA actuellement mesuré par les laboratoires 85–90 % est complexé par l’ACT, alors que 10–15 % ne l’est pas. Dans le PSA-ACT des parties des épitopes étant protégées, il est possible de mesurer le fPSA sélectivement et de comparer le résultat avec celui du tPSA (si les deux mesures sont équimolaires). Du fait de l’augmentation de la production d’inhibiteurs enzymatiques chez les patients atteints de tumeurs malignes par rapport à ceux qui présentent des équivalents bénins, la fraction de PSA libre est généralement inférieure dans le cancer de la prostate à celle dans l’HBP. Cette observation peut être exploitée avec succès pour le diagnostic différentiel, lorsque les concentrations de tPSA sont indéterminées (entre 4 et 11 ng/mL) (Catalona 1996). Ainsi, le rapport PSA libre/tPSA est maintenant considéré comme une aide au diagnostic dans certains cas, il peut augmenter la spécificité du PSA pour la détection du cancer d’environ 20 % et diminuer le nombre de biopsies inutiles d’environ un tiers (Reissigl et al. 1996). Une variante du test du tPSA est le test du PSA complexé (cPSA), où le complexe PSA–ACT est mesuré au lieu du PSA libre. Ce test, qui peut être utilisé isolément sans tPSA, est également considéré utile dans la réduction du nombre de biopsies inutiles (Parsons et al. 2004). Les réseaux neuraux artificiels sont un nouvel outil permettant d’améliorer le taux de détection du cancer de la prostate. Dans une première phase, ces programmes apprennent à peser les différentes données avec des erreurs rétropropagées, et les résultats sont comparés aux résultats désirés étape par étape (entraînement). Ensuite, le réseau entraîné est testé pour obtenir des informations inconnues. Les données d’entrée varient d’un réseau à l’autre, mais peuvent comprendre le tPSA, le PSA libre, le volume de la prostate, l’état du toucher rectal, l’âge et récemment, les concentrations sériques de kallicréine-2 humaine (hK2) (Djavan et al. 2002 ; Finne et al. 2002 ; Stephan et al. 2002a). Dans une évaluation multicentrique d’un réseau neural artificiel pour augmenter la détection du cancer de la prostate et réduire les biopsies inutiles, les données du réseau ont donné de meilleurs résultats que le PSA libre en matière de spécificité et de sensibilité (Stephan et al. 2002b).

II.3.6.2.4 Quand et comment prélever un échantillon sanguin pour le PSA Les élévations de PSA sérique surviennent du fait de l’interruption de l’architecture prostatique normale, qui permet l’accès à la circulation. Ceci se produit dans le cas d’une pathologie prostatique (cancer, HBP et prostatite) et après une manipulation prostatique (massage prostatique, biopsie) (Stamey et al. 1987). Les traumatismes prostatiques, tels que ceux qui se produisent après une biopsie prostatique, peuvent provoquer une « fuite » de PSA dans la circulation pouvant nécessiter plus de 4 semaines pour un retour aux valeurs de référence (Yuan et al. 1992). Le toucher rectal pratiqué en consultation peut mener à l’augmentation du PSA sérique,

II.3

418

II.3 Outils diagnostiques

mais celle-ci ne semble pas être cliniquement important, car la modification reste à l’intérieur de la marge d’erreur du test et provoque rarement des résultats faux-positifs (Chybowski et al. 1992 ; Crawford et al. 1992). La coloscopie flexible affecte cependant le taux de PSA sérique chez certains patients (Barbatzas et al. 2004). Une fois qu’un échantillon sanguin est prélevé, la concentration de PSA n’est pas stable du fait de l’autolyse enzymatique de la molécule. Alors que le tPSA et les complexes avec inhibiteurs enzymatiques sont relativement stables, le PSA libre ne l’est pas. En pratique cela signifie que le tPSA et le cPSA (complexé) sont stables pendant 24 h à température ambiante pour les échantillons non centrifugé, mais que les concentrations de PSA libre diminuent de 25 % dans ces conditions (Cartledge et al. 1999). Il est recommandé que les échantillons destinés au rapport de PSA libre ou au pourcentage de tPSA soient centrifugés dès que possible et conservés à 4 °C, à condition que l’analyse puisse être effectuée dans les 8 h suivant la ponction veineuse. Pour les analyses reportées les échantillons sériques doivent être congelés à –20 °C (Sokoll et al. 2002) ou –80 °C (Jung et al. 2000).

II.3.6.2.5 Marqueurs alternatifs, supplémentaires et nouveaux du cancer de la prostate

II.3

Dans le passé de nombreux marqueurs tumoraux circulants ont été associés au cancer de la prostate : anticorps circulants anti-p53, antigène de tumeur de vessie (bladder tumor antigen, BTA), MUC-1 ou orépisialine (CA27.29, CASA ou CA15–3), TPA (tissue polypeptide antigen, antigène polypeptidique de tissu), TPS (TPA spécifique), cytokératine 18 (ck18), créatine kinase BB (CK-BB), CA19–9, CA125, antigène carcinoembryonnaire (ACE), insulin-like growth factor II (IGF-II), facteur de croissance endothéliale vasculaire (vascular endothelial growth factor, VEGF), énolase neurone spécifique (neuronspecific enolase, NSE) et les ectodomaines c-erbB-2. Aucun de ces marqueurs n’a les performances du PSA, mais certains peuvent être utiles comme alternatives dans le suivi des cancers prostatiques PSA-négatifs (Tricoli et al. 2004). Une attention particulière a été portée récemment aux antigènes membranaires circulants spécifiques de la prostate (PSMA) (Douglas et al. 1997) comme alternative au PSA. De même que l’antigène des cellules souches de la prostate (PSCA), ce marqueur n’a pas remplacé les mesures du PSA en pratique clinique (Bangma et Verhagen 2000). Des résultats prometteurs avec le BPSA, une variante du PSA libre sécrétée en excès dans l’HBP, indiquent que cette molécule pourrait devenir utile pour la détection et le suivi de l’HBP (Canto et al. 2004). La chromogranine A (CGA), tout comme la NSE, est un marqueur circulant de la différenciation neuroendocrinienne des cancers de la prostate, de la résistance au traitement et du mauvais pronostic (Isshiki et al. 2002). La phosphatase alcaline osseuse (ostase) est présente sur la membrane externe des ostéoblastes. Elle y forme des tétramères et est libérée sous forme de dimères lors de l’activation des ostéoblastes, comme dans le cas de métastases dans la moelle

osseuse. Elle fait partie des phosphatases alcalines tissulaires non spécifiques (l’une des quatre isoenzymes de la molécule), qui sont modifiées après traduction en variants osseux, hépatique ou rénal. Ainsi, la phosphatase alcaline osseuse est un marqueur métastatique sensible quand elle est associée au PSA, bien que son élévation dans le sang ne soit pas spécifique du cancer de la prostate (également élevée p. ex. dans le cancer du sein avancé), ni du cancer en général (élevé dans l’ostéoporose, l’ostéodystrophie rénale, les fractures osseuses et la maladie de Paget). Principalement du fait de la corrélation étroite avec la scintigraphie osseuse, la phosphatase alcaline osseuse a trouvé son application clinique dans la surveillance du cancer de la prostate (Cooper et al. 1994 ; Morote et al. 1996 ; Oremek et al. 1997 ; Wolff et al. 1998). Un certain nombre de nouveaux candidats ont été lancés comme nouveaux marqueurs circulants. Deux variants d’épissage du PSA et de la kallicréine-2 humaine, appelés PSA-linked molecule (PSA-LM) et hK2-linked molecule (K-LM) (David et al. 2002), sont actuellement en cours d’investigation. Le proPSA a été récemment décrit comme un meilleur outil que le PSA libre pour faire la distinction entre cancer de la prostate et HBP (Mikolajczyk et al. 2004). Certaines kallicréines, telles que la hK2, hK4, hK11 et hK15, sont prostate-spécifiques et on peut s’attendre à ce qu’elles apportent une contribution en tant que marqueurs tumoraux dans le futur (Diamandis et Yousef 2002). D’autres marqueurs intéressants et potentiellement utiles sont l’hepsine (Klezovitch et al. 2004), la cavéoline-1 (Tahir et al. 2003), la CMI-1 (Liu et al. 2003), l’insulin-like growth factorbinding protein-3 (Koistinen et al. 2002) et la protéine de choc thermique (heat shock protein 70, HSP70) (Abe et al. 2004). Et dernière mais non des moindres, l’introduction de nouvelles technologies telles que la protéomique (pour assigner un profil protéique) (Ornstein et al. 2004) et la PCR en temps réel (pour détecter des cellules cancéreuses circulantes) (Lintula et al. 2004) dans les laboratoires ouvrira de nouvelles voies pour le réglage minutieux des méthodes de détection et de suivi pour le cancer de la prostate.

II.3.6.3 Marqueurs du cancer du testicule : α-fœtoprotéine, gonadotrophine chorionique humaine et autres (Fig. II.3.8b) II.3.6.3.1 α-Fœtoprotéine (AFP)

L’AFP est une glycoprotéine oncofœtale, découverte initialement dans le sérum fœtal humain (Bergstrand et Czar 1956). Dans le sérum de l’adulte, les concentrations d’AFP sont inférieures à 6 ng/mL (Masseyeff et al. 1974), et l’AFP constitue un marqueur tumoral sensible chez les patients cancéreux (Abelev et al. 1963 ; Tatarinov et al. 1963). La molécule de 70 kDa est produite par la membrane vitelline et le foie fœtal, et elle est la principale protéine circulant pendant la vie fœtale. Le gène de l’AFP appartient à une famille multigénique à laquelle l’albumine, l’afamine et la globuline liant la vitamine D (vitamin Dbinding globulin [Gc-globulin]) appartiennent également.

II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie

En fait, l’AFP est considérée comme l’équivalent fœtal de l’albumine (Ruoslahti et Terry 1976) et le passage de l’AFP à l’albumine (Tilghman et Belayew 1982) peut être comparé au passage post-natal de l’hémoglobine F à l’hémoglobine A. Le gène est encadré par un élément de contrôle de la transcription loin en amont qui possède les caractéristiques d’un activateur de transcription (Watanabe et al. 1987). Comme pour l’albumine, la transcription de l’AFP est régulée vers le bas par une inflammation aiguë (protéine de phase aiguë négative), et théoriquement celle-ci peut agir comme un élément de confusion dans l’interprétation des taux d’AFP sériques. Cependant, cette interférence peut être d’une importance clinique pratiquement nulle (Christiansen et al. 1995). Le rôle physiologique de l’AFP chez le fœtus n’est pas entièrement élucidé, mais certains la considèrent comme un facteur de croissance autocrine/paracrine agissant sur son propre récepteur à l’AFP (Li et al. 2002), et la production d’AFP est contrôlée par la matrice extracellulaire (Abelev et Eraiser 1999). Cependant, l’AFP n’est pas nécessaire au développement embryonnaire, et les embryons knock-out dépourvus d’AFP se développent normalement, mais les femelles dépourvues d’AFP sont infécondes du fait d’une anomalie du système hypothalamo-hypophysaire aboutissant à l’anovulation (Gabant et al. 2002). Un déficit en AFP a été décrit chez les femmes enceintes (sang et liquide amniotique) et chez leurs nourrissons sans anomalies phénotypiques (Greenberg et al. 1992). Cela semble être une caractéristique génétique bénigne analogue à l’analbuminémie. En tant que glycoprotéine, l’AFP présente une microhétérogénéité due en grande partie à des variations de glycosylation. En fonction des différences d’affinité pour plusieurs lectines, quatre profils ont été décrits : le type hépatique ou sérique ombilical, le type carcinome hépatocellulaire, le type tumeur gastro-intestinale et le type tumeur de la membrane vitelline (Taketa 1992). L’AFP est le marqueur tumoral de choix des tumeurs à cellules germinales non séminomateuses (TCGNS) (Smith 1970 ; Haije et al. 1976), qu’elles résident dans le testicule ou d’autres organes (Ebi et al. 2003 ; Smith et al. 2004). D’autres cancers associés à des taux élevés d’AFP sérique sont : le carcinome hépatocellulaire (souvent à des niveaux supérieurs à 1000 ng/mL), le choriocarcinome, l’hépatoblastome, la tumeur de la membrane vitelline, le cancer de l’estomac et du pancréas, le cholangiocarcinome, les tumeurs rénales, le cancer du sein et la leucémie. Des élévations modérées sont observées dans d’autres maladies, telles que l’hépatite, la stéatose hépatique alcoolique et la cirrhose, l’hémochromatose, la mucoviscidose et la néphrose congénitale. La grossesse est associée à des concentrations élevées d’AFP dans le sang maternel et le liquide amniotique : les tests de dépistage des malformations du tube neural et du syndrome de Down sont basés sur des concentrations respectivement anormalement élevées et basses dans le sérum maternel. Dans les cas de persistance héréditaire de l’AFP (HAFP) les taux moyens d’AFP sérique sont 23 fois plus élevés que chez les individus témoins, et cette caractéristique peut être confirmée par des taux d’AFP élevés chez des membres de la famille (Schefer et al. 1998). Dans les tumeurs à cellules germinales séminomateuses (TCGS) pures les niveaux d’AFP sérique ne sont pas élevés, bien que des éléments « cachés » de la membrane vitelline

419

puissent être présents dans les séminomes histologiquement purs avec de l’ARNm d’AFP détectable dans les tumeurs (Yuasa et al. 1999) et des niveaux d’AFP sérique bas (< 16 ng/mL) (Nazeer et al. 1998). La classification correcte de ces tumeurs est importante pour la stratégie thérapeutique. La liste des circonstances associées à des taux d’AFP sérique élevés indique que la spécificité pour les tumeurs à cellules germinales non séminomateuses est basse et le dosage ne peut être recommandé en dépistage. C’est, cependant, un marqueur utile de surveillance thérapeutique et de pronostic. Une « demi-vie » inférieure à 5 jours, déterminée par trois mesures au cours des 10 jours suivant l’orchidectomie, indique un pronostic favorable, tout comme une concentration sérique inférieure à 1000 ng/mL avant la chirurgie. Il doit être noté d’une part que des concentrations d’AFP sérique croissantes n’indiquent pas nécessairement la progression ou la récidive de la maladie, car des troubles hépatiques simultanés peuvent être présents (liés à une toxicité médicamenteuse ou à une hépatite virale) (Germa et al. 1993). D’autre part, des taux d’APF continuellement bas et stables représentent probablement l’absence de maladie active (Morris et Bosl 2000). En outre, les échantillons et les méthodes utilisés pour le suivi d’un patient doivent être standardisés : les déterminations du sérum donnent des résultats légèrement plus élevés que celles du plasma, et une erreur de biais de près de 20 % peut exister entre les différents kits de mesure (Christiansen et al. 2001). L’analyse de la microhétérogénéité de l’AFP circulante, pour distinguer les variants d’AFP de sources différentes, apporterait des informations diagnostiques aux mesures d’AFP habituelles. La concanavaline A permet de distinguer l’AFP des tumeurs à cellules germinales non séminomateuses de celle des affections hépatiques (Saraswathi et Malati 1994 ; Mora et al. 1995), mais des lectines supplémentaires ont également été utilisées (Yamamoto et al. 2003). Dans l’isoélectro-focalisation, une bande appelée +III, principalement composée d’espèces di- et asialo-, a été associée aux tumeurs à cellules germinales non séminomateuses (Johnson et al. 1995, 2000). Certains auteurs ont mis en doute la valeur de ce dosage (Vessella et al. 1984 ; de Takats et al. 1996), et sa sophistication technique a entravé son introduction extensive dans les laboratoires cliniques. Enfin, la détection de cellules de tumeurs à cellules germinales dans le sang périphérique par PCR par transcription inverse est un nouveau marqueur ayant apparemment une corrélation limitée avec la concentration d’AFP sérique, qui mérite des recherches cliniques ultérieures (Hautkappe et al. 2000). II.3.6.3.2 Gonadotrophine chorionique humaine (hCG) L’hCG est une hormone glycoprotéique de 38 kDa de poids moléculaire et se compose d’un dimère non covalent d’une sous-unité (α) et (β). La sous-unité α est commune à d’autres hormones telles que l’hormone lutéinisante humaine (hLH), l’hormone folliculo-stimulante humaine (hFSH) et l’hormone de stimulation de la thyroïde humaine (hTSH), tandis que la sous-unité β définit la fonction endocrine (Talmadge et al. 1983).

II.3

420

II.3

II.3 Outils diagnostiques

La structure de l’hormone n’est pas seulement hétérogène en termes de peptides mais également de combinaisons de sous-unités et de structure des chaînes secondaires hydrocarbonées. Les molécules courantes liées à l’hCG dans les échantillons sériques comprennent l’hCG régulière, l’hCG hyperglycosylée (ITA), la nicked hCG (hCG clivée), la nicked ITA (ITA clivée), l’hCG dépourvue de l’extension C-terminale de la sous-unité β, la sousunité α libre, la sous-unité β libre, la sous-unité β libre dépourvue de l’extension C-terminale, la sous-unité β libre hyperglycosylée et la sous-unité β libre clivée (nicked). Les mêmes molécules plus des fragments β-core sont présents dans les échantillons d’urine (Cole et Sutton 2004). Pendant la grossesse, l’hCG est produite par les cellules trophoblastiques du placenta, dès 12 à 14 jours après la conception. Pendant le premier trimestre de la grossesse, elle stimule le corps jaune gravidique à produire de la progestérone, qui maintient à son tour l’état sécrétoire de l’endomètre. D’autres fonctions sont l’induction de l’angiogenèse (pendant la grossesse et le développement tumoral) (Zygmunt et al. 2002) et la stimulation de la croissance (dans les cellules du cancer de la vessie) (Gillott et al. 1996). La production d’hCG peut être augmentée par les cytokines (interleukine-1 et facteur de nécrose tumorale [tumor necrosis factor]). Normalement les concentrations de βhCG libre dans le sérum ne dépassent pas 0,1 ng/mL. Avec l’AFP, l’hCG est un marqueur indépendant des tumeurs à cellules germinales non séminomateuses du testicule : chez 40 à 50 % des patients, elle est présente à de hautes concentrations sériques et circule principalement sous forme de dimère intact. Dans les carcinomes embryonnaires, les tératocarcinomes et les choriocarcinomes les niveaux sériques sont typiquement élevés, mais le tératome différencié et la tumeur du sac vitellin ne produisent pas d’hCG. Chez 20 à 40 % des patients souffrant de tumeur à cellules germinales séminomateuses, les concentrations d’hCG sérique sont élevées, bien que généralement à des taux inférieurs à ceux des tumeurs à cellules germinales non séminomateuses, et avec une proportion variable de sous-unités β libres en plus de dimères intacts (Saller et al. 1990). Les lymphomes non hodgkiniens du testicule ont également été associés à des taux élevés d’hCG (Moller 1996). Le marqueur ne montre aucune spécificité pour le cancer du testicule, car des concentrations sériques modérément élevées sont également observées dans des tumeurs malignes du foie, du pancréas, du rein, du poumon, du sein, de l’ovaire, de l’utérus, de la vessie, de l’estomac, du côlon, de l’œsophage ainsi que dans les lymphomes et les tumeurs endocrines. Cependant, le marqueur a un rôle particulier dans le dépistage des patients à risque pour le cancer du testicule : après orchidectomie pour tumeur du testicule controlatéral, chez les jumeaux identiques présentant un cancer du testicule, et en cas de testicules cryptorchides intraabdominaux. Bien que les taux d’HCG sérique soient corrélés au stade de la maladie et à la charge tumorale, la principale application de l’hCG est le suivi après orchidectomie (Perlin et al. 1976), et une « demi-vie » sérique de plus de 3 jours, calculée à partir de mesures hebdomadaires (Seckl et al. 1990), témoigne d’une tumeur productrice résiduelle et d’un mauvais pronostic (Mazumdar et al. 2001). Le temps de devancement de la récidive tumorale est d’environ 2 mois. Cependant, dans certains cas l’interprétation des taux de suivi doit être prudente. Premièrement,

une augmentation transitoire peu de temps après la chimiothérapie (« la vague du marqueur ») indique une lyse tumorale plutôt qu’une progression tumorale (Horwich et Peckham 1986 ; Mohler et al. 1987 ; Beck et al. 2004). Deuxièmement, des anticorps hétérophiles circulants ont été décrits comme générant des résultats d’hCG faux positifs (Trojan et al. 2004). Troisièmement, des taux d’hCG sérique normalisés ne peuvent éliminer la persistance tumorale dans tous les cas. Chez environ 20 % des patients porteurs de tumeurs à cellules germinales mixtes, une transition du type tumoral histologique de la tumeur embryonnaire ou du tératocarcinome au tératome différencié peut survenir, et est accompagnée de la disparition du marqueur (Mann et Saller 1994b). L’hCG, en particulier les variants acides produits par les tumeurs, possède une activité thyrotrophique (Mann et al. 1986). Des taux élevés d’hCG (> 20 000 UI/L) peuvent stimuler la production thyroïdienne de thyroxine et de tri-iodothyronine et provoquer une hyperthyroïdie (Giralt et al. 1992 ; Derakhshani et al. 1999) ou une thyrotoxicose (Goodarzi et Van Herle 2000). De plus, les taux d’hCG supérieurs à 100 UI/L suppriment la production d’hFSH hypophysaire, et des taux sériques bas chez les patients atteints de cancer du testicule peuvent en résulter (Kovcin et al. 1997). La détection des cellules des tumeurs à cellules germinales dans le sang périphérique par PCR par transcription inverse est une nouvelle technique qui définit un groupe de patients de mauvais pronostic (Hara et al. 2002). Enfin, le type de dosage à utiliser pour l’hCG circulante est débattu. L’hCG pouvant circuler sous forme de nombreux variants, et certains tests détectant exclusivement les dimères d’hCG intacts alors que d’autres sont destinés à mesurer les sous-unités β libres, il n’est pas facile de prédire quels tests couvrent les bons variants et sont les plus appropriés au dépistage et au suivi des tumeurs à cellules germinales. Selon Cole et Sutton (2004) seuls deux tests, DPC Immulite (DPC, Los Angeles, Calif., USA) et UK RIA (radioimmunoassay) (utilisé au Charing Cross Hospital, Londres, RU) détectent de manière appropriée toutes les molécules liées à l’hCG. II.3.6.3.3 Autres marqueurs du cancer du testicule

La phosphatase alcaline placenta-like (PLAP) est une isoenzyme distincte de la phosphatase alcaline placentaire, intestinale et hépatique, et est présente en quantité négligeable dans les testicules normaux (Millan et al. 1982). Cette enzyme, également appelée isoenzyme de Nagao ou des cellules germinales, a une expression augmentée dans les tumeurs testiculaires à cellules germinales, en particulier dans les séminomes. Les concentrations sériques de PLAP sont élevées chez au moins la moitié des patients atteints de séminome (Tucker et al. 1985), et la sensibilité peut être augmentée à 82 % en associant le marqueur à l’hCG et à la lactate déshydrogénase (Koshida et al. 1996). Le marqueur n’est pas spécifique et ce pour diverses raisons : les immunotests ne peuvent distinguer la phosphatase alcaline des cellules germinales de celle du placenta, la moitié des fumeurs présentent des taux sériques élevés (Koshida et al. 1990) et les adénocarcinomes coliques peuvent également provoquer l’augmentation des concentrations de PLAP sérique (Harmenberg et al. 1991).

II.3.6 Marqueurs tumoraux en andrologie

L’inhibine B est un dimère appartenant à la superfamille du facteur β de croissance multifonction, des ligands qui jouent un rôle important dans la reproduction et le développement (Brown et al. 2000). L’hormone est sécrétée par les cellules de Sertoli dans le testicule et inhibe la sécrétion d’hFSH par la glande hypophysaire. Ainsi, les concentrations sériques d’inhibine reflètent-elles la fonction des cellules de Sertoli (Bergh et Cajander 1990 ; Peters et al. 2000). Dans les rares tumeurs à cellules de Sertoli, les niveaux d’inhibine sérique sont élevés et reviennent à la normale après orchidectomie, l’inhibine est donc proposée comme un marqueur utile de la prise en charge de ces tumeurs testiculaires (Toppari et al. 1998). Dans l’interprétation des niveaux d’inhibine sérique, il faut noter que l’augmentation du volume testiculaire accompagnée de concentrations d’inhibine sérique élevées se produit également chez les patients qui présentent des macroadénomes hypophysaires sécrétants de l’hFSH (Heseltine et al. 1989). La lactate déshydrogénase (LDH) et plus particulièrement son premier isoenzyme (LD-1) est un marqueur utile des séminomes et des tumeurs testiculaires à cellules germinales en général (Lippert et al. 1981 ; von Eyben 1983 ; von Eyben et Skude 1984), et les niveaux sériques reflètent la charge tumorale (Lippert et Javadpour 1981). La spécificité de la LDH est basse, car une variété de pathologies non malignes et des lésions tissulaires minimes peuvent aussi provoquer des taux sériques pathologiques. Néanmoins, la LDH est d’une certaine utilité pour la surveillance des patients marqueur-négatifs et peut indiquer une tumeur persistante ou une récidive. Dans le passé, plusieurs autres marqueurs tumoraux circulants ont été associés au cancer du testicule : TPA (tissue polypeptide antigen, antigène polypeptidique tissulaire), TPS (TPA spécifique), cytokératine 18 (ck18), NSE (neuron-specific enolase, énolase spécifique des neurones), sous-unités α libres, ACE (carcinoembryonic antigen, antigène carcino-embryonnaire), hPL (human placental lactogen, lactogène placentaire humain), SP1 (pregnancy-specific beta 1-glycoprotein, glycoprotéine bêta 1 spécifique de la grossesse) et estradiol. Enfin, l’intérêt clinique de l’antigène TRA-1-60 de type mucine est dans l’attente d’une évaluation supplémentaire (Gels et al. 1997 ; Lajer et al. 2002).

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II.3

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II.3

II.3 Outils diagnostiques David A, Mabjeesh N, Azar I, Biton S, Engel S, Bernstein J, Romano J, Avidor Y, Waks T, Eshhar Z, Langer SZ, LifschitzMercer B, Matzkin H, Rotman G, Toporik A, Savitsky K, Mintz L (2002) Unusual alternative splicing within the human kallikrein genes KLK2 and KLK3 gives rise to novel prostate-specific proteins. J Biol Chem 277:18084 – 18090 de Takats PG, Jones SR, Penn R, Cullen MH (1996) Alphafoetoprotein heterogeneity: what is its value in managing patients with germ cell tumours?. Clin Oncol (R Coll Radiol) 8:323 – 326 de Vries SH, Raaijmakers R, Kranse R, Blijenberg BG, Schroder FH (2004) Prostate cancer characteristics and prostate specific antigen changes in screening detected patients initially treated with a watchful waiting policy. J Urol 172:2193 – 2196 Derakhshani P, Klotz T, Heidenreich A, Engelmann U (1999) Diffuse metastasized testicular teratoma and paraneoplastic thyreotoxicosis. Case report and literature review. Urol Int 63:265 – 267 Diamandis EP, Yousef GM (2002) Human tissue kallikreins: a family of new cancer biomarkers. Clin Chem 48:1198 – 1205 Djavan B, Remzi M, Zlotta A, Seitz C, Snow P, Marberger M (2002) Novel artificial neural network for early detection of prostate cancer. J Clin Oncol 20:921 – 929 Doherty AP, Bower M, Smith GL, Miano R, Mannion EM, Mitchell H, Christmas TJ (2000) Undetectable ultrasensitive PSA after radical prostatectomy for prostate cancer predicts relapse-free survival. Br J Cancer 83:1432 – 1436 Douglas TH, Morgan TO, McLeod DG, Moul JW, Murphy GP, Barren R 3rd, Sesterhenn IA, Mostofi FK (1997) Comparison of serum prostate specific membrane antigen, prostate specific antigen, and free prostate specific antigen levels in radical prostatectomy patients. Cancer 80:107 – 114 Ebi H, Nakata M, Tahara M, Igarashi T, Kawada K, Itoh K, Ueda R, Minami H (2003) Extragonadal germ cell tumors in Japan. Cancer Sci 94:1107 – 1111 Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK (1994) Diagnosis of prostatic carcinoma: the yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and transrectal ultrasonography. J Urol 152:1520 – 1525 Ellis WJ, Vessella RL, Noteboom JL, Lange PH, Wolfert RL, Rittenhouse HG (1997) Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive chemiluminescent prostatespecific antigen assay. Urology 50:573 – 579 Finne P, Auvinen A, Aro J, Juusela H, Maattanen L, Rannikko S, Hakama M, Tammela TL, Stenman UH (2002) Estimation of prostate cancer risk on the basis of total and free prostatespecific antigen, prostate volume and digital rectal examination. Eur Urol 41:619 – 626 Friedland SJ, Aronson WJ, Kane CJ, Terris MK, Presti JC Jr, Trock B, Amling CL (2004) Biochemical outcome after radical prostatectomy among men with normal preoperative serum prostate-specific antigen levels. Cancer 101:748 – 753 Gabant P, Forrester L, Nichols J, Van Reeth T, De Mees C, Pajack B, Watt A, Smitz J, Alexandre H, Szpirer C, Szpirer J (2002) Alpha-fetoprotein, the major fetal serum protein, is not essential for embryonic development but is required for female fertility. Proc Natl Acad Sci USA 99:12865 – 12870 Gels ME, Marrink J, Visser P, Sleijfer DT, Droste JH, Hoekstra HJ, Andrews PW, Schraffordt Koops H (1997) Importance of a new tumor marker TRA-1 – 60 in the follow-up of patients with clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors. Ann Surg Oncol 4:321 – 327 Germa JR, Llanos M, Tabernero JM, Mora J (1993) False elevations of alpha-fetoprotein associated with liver dysfunction in germ cell tumors. Cancer 72:2491 – 2494 Gillott DJ, Iles RK, Chard T (1996) The effects of beta-human chorionic gonadotrophin on the in vitro growth of bladder cancer cell lines. Br J Cancer 73:323 – 326

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423

II.3

424

II.3

II.3 Outils diagnostiques mann TA (1976) The value of serial measurement of both human chorionic gonadotropin and alpha-fetoprotein for monitoring germinal cell tumors. Cancer 37:215 – 219 Peters MA, de Jong FH, Teerds KJ, de Rooij DG, Dieleman SJ, van Sluijs FJ (2000) Ageing, testicular tumours and the pituitary-testis axis in dogs. J Endocrinol 166:153 – 161 Platz EA, De Marzo AM, Giovannucci E (2004) Prostate cancer association studies: pitfalls and solutions to cancer misclassification in the PSA era. J Cell Biochem 91:553 – 557 Reissigl A, Klocker H, Pointner J, Fink K, Horninger W, Ennemoser O, Strasser H, Colleselli K, Holtl L, Bartsch G (1996) Usefulness of the ratio free/total prostate-specific antigen in addition to total PSA levels in prostate cancer screening. Urology Suppl 48:62 – 66 Riegman PH, Vlietstra RJ, van der Korput JA, Brinkmann AO, Trapman J (1991) The promoter of the prostate-specific antigen gene contains a functional androgen responsive element. Mol Endocrinol 5:1921 – 1930 Rittenhouse HG, Finlay JA, Mikolajczyk SD, Partin AW (1998) Human kallikrein 2 (hK2) and prostate-specific antigen (PSA): two closely related, but distinct, kallikreins in the prostate. Crit Rev Clin Lab Sci 35:275 – 368 Ruoslahti E, Terry WD (1976) Alpha foetoprotein and serum albumin show sequence homology. Nature 260:804 – 805 Saller B, Clara R, Spottl G, Siddle K, Mann K (1990) Testicular cancer secretes intact human choriogonadotropin (hCG) and its free betasubunit: evidence that hCG (+hCG-beta) assays are the most reliable in diagnosis and follow-up. Clin Chem 36:234 – 239 Saraswathi A, Malati T (1994) Clinical relevance of alphafetoprotein microheterogeneity in alphafetoprotein-secreting tumors. Cancer Detect Prev 18:447 – 454 Schefer H, Mattmann S, Joss RA (1998) Hereditary persistence of alpha-fetoprotein. Case report and review of the literature. Ann Oncol 9:667 – 672 Seckl MJ, Rustin GJ, Bagshawe KD (1990) Frequency of serum tumour marker monitoring in patients with non-seminomatous germ cell tumours. Br J Cancer 61:916 – 918 Shulman MJ, Karam JA, Benaim EA (2004) Prostate-specific antigen doubling time predicts response to deferred antiandrogen therapy in men with androgen-independent prostate cancer. Urology 63:732 – 736 Smith AA, Weng E, Handler M, Foreman NK (2004) Intracranial germ cell tumors: a single institution experience and review of the literature. J Neurooncol 68:153 – 159 Smith JB (1970) Alpha-fetoprotein: occurrence in certain malignant diseases and review of clinical applications. Med Clin North Am 54:797 – 803 Sokoll LJ, Bruzek DJ, Dua R, Dunn W, Mohr P, Wallerson G, Eisenberger M, Partin AW, Chan DW (2002) Short-term stability of the molecular forms of prostate-specific antigen and effect on percent complexed prostate-specific antigen and percent free prostate-specific antigen. Urology 60:24 – 30 Stamey TA, Yang N, Hay AR, McNeal JE, Freiha FS, Redwine E (1987) Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 317:909 – 916 Stephan C, Cammann H, Semjonow A, Diamandis EP, Wymenga LF, Lein M, Sinha P, Loening SA, Jung K (2002a) Multicenter evaluation of an artificial neural network to increase the prostate cancer detection rate and reduce unnecessary biopsies. Clin Chem 48:1279 – 1287 Stephan C, Jung K, Cammann H, Vogel B, Brux B, Kristiansen G, Rudolph B, Hauptmann S, Lein M, Schnorr D, Sinha P, Loening SA (2002b) An artificial neural network considerably improves the diagnostic power of percent free prostate-specific antigen in prostate cancer diagnosis: results of a 5-year investigation. Int J Cancer 99:466 – 473 Tahir SA, Ren C, Timme TL, Gdor Y, Hoogeveen R, Morrisett JD, Frol-

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II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs heterogeneity of alpha-fetoproteins produced by yolk sac and germ cell tumors. Acta Obstet Gynecol Scand 82: 876 – 882 Yuan JJ, Coplen DE, Petros JA, Figenshau RS, Ratliff TL, Smith DS, Catalona WJ (1992) Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 147:810 – 814 Yuasa T, Yoshiki T, Ogawa O, Tanaka T, Isono T, Mishina M, Higuchi

425

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II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs E. L. F. Nijs, R. H. Oyen

Résumé L’échographie scrotale et l’échographie endorectale sont les techniques d'imagerie de choix dans l'évaluation de l’infécondité masculine. L’échographie scrotale et l’échographie endorectale sont toutes les deux des outils diagnostiques pour établir la présence d’anomalies congénitales ou des causes acquises. Dans des cas particuliers, l'échographie peut aussi servir de guide dans plusieurs procédures. L'échographie doppler peut être utilisée pour sélectionner le site approprié d’extraction des spermatozoïdes, et l’échographie endorectale comme guide de ponction de la vésicule séminale lors d’une vésiculographie séminale. La vasographie percutanée ou chirurgicale (ou déférentographie) a été à présent remplacée par l'imagerie par résonance magnétique (IRM), et parfois par la vésiculographie séminale guidée par échographie endorectale combinée à une aspiration. Cette technique peut être importante lors de la correction micro-chirurgicale de l'obstruction du canal déférent (vasovasostomie ou vasoépididymostomie). L'IRM est la première technique d’évaluation de l'axe hypothalamo–hypophysaire, et constitue un outil accessoire après les échographies scrotale et endorectale dans certains cas présentant soit des résultats équivoques soit des problèmes persistants ou de diagnostic complexe. Actuellement, la tomographie par émission de positrons (PET) est indiquée en oncologie urologique (principalement cancer du testicule), mais la PET n'a pas d'indication dans l'évaluation des hommes inféconds. Dans toutes les urgences en andrologie, y compris la torsion du testicule, les traumatismes testiculaires, le priapisme et la fracture pénienne, la technique d’imagerie de choix est l’échographie associée au doppler. L'IRM ne sert que de technique de résolution de problèmes chez ces patients.

II.3.7.1 Échographie II.3.7.1.1 Technique

L'échographie est une technique d’imagerie non invasive qui utilise des ondes sonores à haute fréquence. La fréquence des ondes sonores en imagerie se situe entre 2 et 15 MHz, et donc de loin supérieure aux 20 KHz, qui est la limite supérieure de l'audition humaine. Une part essentielle d’un appareil à ultrasons est le transducteur qui sera placé sur la peau ou dans les cavités. Les transducteurs sont constitués de cristaux piézoélectriques qui transforment l'énergie électrique en ondes sonores et vice-versa. Le transducteur envoie des ondes sonores à haute fréquence dans le patient (fonction d’émetteur). Quand les ondes sonores heurtent une frontière entre des tissus (p. ex. entre liquide et tissu mou, tissu mou et os), certaines ondes sonores sont réfléchies et d’autres pénètrent plus avant jusqu’à ce qu'elles atteignent une autre frontière et soient réfléchies. Les cristaux convertissent ces ondes sonores, ou échos, réfléchies en ondes électriques (fonction de récepteur) qui sont ensuite transférées à l'ordinateur qui les convertit et les affiche à l’écran sous forme d’une image bididimensionnelle utilisant une échelle de gris. Pour une imagerie appropriée du scrotum et de la prostate, des transducteurs linéaires spécialisés d'au moins 7,5 MHz sont nécessaires. II.3.7.1.2 Indications cliniques

L’échographie combinée au doppler sera la première et la seule technique d’imagerie utilisée dans de nombreuses maladies du pénis et des contenus scrotaux, dont les affections congénitales et les maladies acquises telles que les traumatismes, les tumeurs, l’infection/inflammation et les troubles vasculaires. L'IRM est principalement indiquée comme modalité de résolution de problème dans des cas sélectionnés.

II.3

426

II.3 Outils diagnostiques

Maladie de la Peyronie (Induratio Penis Plastica) (Fig. I.3.9a–l)

L’inflammation chronique de la tunique albuginée, enveloppant les corps caverneux, entraîne une fibrose et un épaississement centré ou diffus, appelés plaques péniennes. Ces plaques peuvent ou non se calcifier et provoquer une déformation douloureuse du pénis pendant l'érection. Dans les cas graves, les rapports sexuels peuvent être perturbés. Le diagnostic peut être établi par la palpation du pénis. L’échographie permet d’évaluer la taille de la plaque et sa consistance (allant d’hypoéchogène à hyper-échogène avec ombre rétro-acoustique) et pour surveiller l’efficacité du traitement (Fornara et Gerbershagen 2004). Chez ces patients, on observe une incidence élevée d'impuissance ar-

II.3

térielle, veineuse et vasculaire mixte (voir Sect. II.3.7.2.2, soussection « Dysfonction érectile »). Volume testiculaire et échogénicité testiculaire

L'échographie n'est pas indiquée pour évaluer le volume testiculaire (Schiff et al. 2004) sauf chez les patients où l'examen physique soulève des difficultés, comme chez ceux qui ont une volumineuse hydrocèle. Le testicule normal a un aspect homogène finement granuleux. Chez les hommes inféconds, on peut s’attendre à des profils échographiques testiculaires anormaux tels qu’une hétérogénéité éparse, des lésions hypoéchogènes ou des foyers hyperéchogènes.

a

b

c

d

e

f

Fig. II.3.9a–l. Maladie de la Peyronie. Échographie transversale (a) du pénis montrant un nodule hyperéchogène sur la ligne médiane entre les deux corps caverneux, compatible avec une plaque non calcifiée (homme caucasien âgé de 30 ans). Échographie longitudinale (b) du pénis montrant de nombreuses structures hyperéchogènes linéaires avec ombrage rétroacoustique de la tunique albuginée compatibles avec des plaques calcifiées. L’échographie transversale du pénis (c) montre une grande plaque linéaire calcifiée visible dans la tunique albuginée sur la gauche, croisant la ligne médiane pour aller à droite. L’échographie transversale (d) montre une calcification g de la tunique albuginée sur le côté gauche. L’échographie transversale (e) montre une grande région triangulaire hyperéchogène avec ombrage rétroacoustique, compatible avec une plaque calcifiée. Échographie transversale (f) montrant l'épaississement de la tunique albuginée, observée comme une bande légèrement hypoéchogène croisant la ligne médiane, avec deux calcifications linéaires au centre : plaque partiellement calcifiée. Image transversale (image gauche) et longitudinale (image droite) (g) chez le même patient. L’image transversale montre une petite calcification au niveau de la ligne médiane dans la tunique albuginée, mais sur l'image longitudinale des calcifications nombreuses et plus grandes peuvent être observées

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

427

Fig. II.3.9. (Suite) Transversale (image gauche) (h) montrant une grande plaque calcifiée de la tunique albuginée sur le côté droit. L’échographie longitudinale confirme ces signes. Échographie longitudinale (i) montrant de grandes calcifications multiples dans la tunique albuginée. Échographie longitudinale du pénis (j) montrant des régions hyperéchogènes arrondies multiples dans la tunique albuginée, compatibles avec des plaques calcifiées. L’échographie transversale du pénis (k) montre une structure hyperéchogène en forme de coin au niveau de la ligne médiane dans la tunique albuginée : plaque calcifiée. Échographie transverse (l) montrant plusieurs calcifications entre les corps caverneux h

i

j

k

l a

De tels signes ont été associés à une réduction du score de la biopsie testiculaire et du nombre de spermatozoïdes (Lenz et al. 1994). Cryptorchidie (Fig. II.3.10, II.3.11)

L’une des causes d’infécondité est le testicule non descendu ou un antécédent de non descente testiculaire. Le testicule non descendu est anormal à plusieurs titres (petit volume, morphologie anormale, échogénicité diminuée et présence de microlithiases), avec nette augmentation de l'incidence des tumeurs testiculaires. En général, les tumeurs testiculaires sont essentiellement hypoéchogènes, ce qui pourrait compromettre le diagnostic échographique de ces lésions dans un testicule hypoéchogène.

II.3 b

Fig. II.3.10a, b. Cryptorchidie. Échographies transversale (a) et longitudinale (b) montrant un testicule atrophique/hypoplasique dans le canal inguinal avec un aspect hypoéchogène et plusieurs taches hyperéchogènes centrales, compatibles avec des calcifications

428

II.3 Outils diagnostiques

Fig. II.3.11. Microlithiase testiculaire. Cryptorchidie corrigée. L’échographie longitudinale montre de multiples taches minuscules hyperéchogènes dans les deux testicules hypoplasiques, compatibles avec une microlithiase testiculaire

a

b

Fig. II.3.12a, b. Microlithiase testiculaire. Échographie longitudinale (a) montrant de multiples taches minuscules échogènes partout dans le testicule, compatibles avec une microlithiase testiculaire. Près du pôle inférieur, certaines calcifications semblent localisées dans ou à la limite d'une lésion hypoéchogène subtile. Échographie longitudinale (b) montrant de petites calcifications multiples dans le testicule. Kyste dans la tête de l'épididyme

L’échographie scrotale est en définitive conseillée chez ces patients pour détecter une néoplasie testiculaire à un stade précoce.

II.3

Microlithiase testiculaire (Fig. II.3.11–II.3.13)

La microlithiase testiculaire est une affection rare, avec une incidence rapportée allant de 0,6 à 9 % dans la population générale (Thomas et al. 2000). On la retrouve le plus souvent chez les patients présentant une cryptorchidie. Certains auteurs signalent aussi une association avec l’infécondité (Aizenstein et al. 1998 ; Thomas et al. 2000) bien qu’il n’y ait aucune preuve catégorique.

Fig. II.3.13. Microlithiase testiculaire et séminome. L’image en haut à droite montre une vue transversale du testicule gauche avec son profil typique de « tempête de neige », indiquant une microlithiase testiculaire. L’image en haut à gauche montre une vue transverse comparable du testicule droit où une grande lésion hypoéchogène peut être vue détruisant l’aspect homogène de tempête de neige. L’image du bas est une vue longitudinale du testicule droit avec une lésion hypoéchogène centrale très étendue

Sur l’échographie, de minuscules taches hyperéchogènes uniques ou multiples sont observées dans les tubes séminifères du testicule. Selon le nombre de calcifications, un système de classification (grades I–III) peut être utilisé. La prudence est nécessaire, puisque la microlithiase testiculaire semble associée à un risque plus élevé de tumeurs à cellules germinales (Miller et al. 1996 ; Thomas et al. 2000).

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

Un suivi régulier (6–12 mois) par échographie est recommandé (Miller et al. 1996), particulièrement pour la microlithiase de haut grade.

429

Néoplasies testiculaires (Fig. II.3.14–II.3.22)

L’incidence du cancer du testicule est en augmentation dans le monde entier depuis la fin du 20e siècle, et il semble exister une incidence plus élevée du cancer du testicule chez les hommes inféconds que dans la population générale. De nombreux rapports affirment qu'une lésion palpable n’est présente que chez certains patients (Pierik et al. 1999 ; Carmignani et al. 2004). En pratique, certains auteurs ont proposé une échographie scrotale de routine chez tous les hommes inféconds pour détecter des tumeurs testiculaires malignes aux stades précoces (impalpables) (Thomas 2004). La plupart des tumeurs ont une échogénicité mixte à l’échographie, sur un fond hypoéchogène prédominant avec ou sans calcifications ou zones kystiques. Il n’y a pas de caractéristiques

Fig. II.3.14. Kyste intra-testiculaire. L’échographie longitudinale montre une lésion bien circonscrite arrondie près du pôle inférieur du testicule qui semble très hypoéchogène avec certaines réflections internes

a

Fig. II.3.15. Hyperplasie focale des cellules de Leydig. L’échographie longitudinale du testicule montre un aspect hétérogène du parenchyme testiculaire avec de multiples lésions hypoéchogènes mal limitées. Le patient a été adressé pour infécondité

Fig. II.3.16. Kyste épidermoïde. L'échographie transverse et longitudinale testiculaire montre une lésion arrondie bien limitée hypoéchogène avec des strates concentriques. Cet aspect est typique d'un kyste épidermoïde ; pourtant tous les kystes épidermoïdes n'ont pas cet aspect à l'échographie

Fig. II.3.17a–c. Kyste épidermoïde chez un homme de 27 ans présentant une infécondité. (a) L'échographie longitudinale du testicule gauche montre une lésion arrondie du pôle supérieur du testicule avec un bord hyperéchogène et un centre légèrement hypoéchogène. Cependant, quelques taches hyperéchogènes sont présentes près du centre de la lésion. Coupes transversales (b, c [page suivante]) du testicule gauche montrant la même lésion qui est bien limitée et présente une échogénicité mixte. Le testicule a été enlevé et le diagnostic de cette tumeur bénigne obtenu (tératome se présentant ici comme un kyste épidermoïde). Cependant, une fibrose tubulaire était présente, ainsi qu'une dysplasie diffuse étendue intratubulaire des cellules germinales (ITGCNU), et un microfoyer de séminome invasif

II.3

430

II.3 Outils diagnostiques

b

c

Fig. II.3.17 (Suite)

a

b

c

II.3

Fig. II.3.18a–c. Tératome. Échographie longitudinale (a) d'un testicule complètement infiltré par une grande lésion expansive constituée de différents composants : il y a une grande région anéchogène (liquide) et plusieurs composantes de tissu mou d'aspect varié ; certaines semblent hyperéchogènes, d'autres contiennent des régions hypoéchogènes. Vue détaillée des différentes composantes des tissus mous (b). Échographie transversale (c) illustrant la grande composante kystique et au moins trois différentes composantes de tissu mou (aspect échographique hyperéchogène, mixte avec régions kystiques et composante hypoéchogène)

Fig. II.3.19. Séminome. L’échographie transversale du testicule montre une lésion arrondie bilobée hypoéchogène à la périphérie du parenchyme testiculaire. Des masses hypoéchogènes multinodulaires testiculaires sont plus fréquentes dans le séminome

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

431

Gauche Fig. II.3.20a, b. Séminome. Échographie longitudinale (a) et transversale (b) du testicule montrant une petite lésion hypoéchogène homogène proche du pôle inférieur du testicule. Cette lésion n'a rien de spécifique Droite Fig. II.3.21a, b. Tumeur mixte à cellules germinales. Testicule ferme à la palpation. Échographie longitudinale (a) montrant au moins deux lésions hypoéchogènes au centre du testicule et une troisième lésion presque isoéchogène avec un bord anéchogène à la périphérie du testicule. Vue spot des lésions (b). Tumeur mixte à cellules germinales constituée en majeure partie de carcinome embryonnaire et de foyers microscopiques de tumeur du sac vitellin et de tératome

a

a a

b

b

b

c

Fig. II.3.22a–c. Cicatrice et calcification testiculaires. Échographie longitudinale (a) montrant une zone hypoéchogène en forme de coin comportant une structure curviligne hyperéchogène avec une ombre rétro-acoustique, compatible avec une calcification. Le liquide entourant le testicule représente un hydrocèle. L'échographie transversale (b) montre la calcification et la zone hypoéchogène qui est à présent mieux visible. Sur cette vue transversale (c), la calcification n'est pas visible. La zone hypoéchogène triangulaire bien circonscrite est cependant bien visible

d’imagerie typiques ou fiables qui permettent de caractériser histologiquement les tumeurs testiculaires (Oyen et al. 1999 ; Oyen 2002 ; Woodward et al. 2002). Évaluation d’une azoospermie obstructive (Cornud et al. 1997) Pour une vue d’ensemble rapide, voir aussi le Tableau II.3.9.

Azoospermie ou oligozoospermie sévère avec éjaculat de volume normal : obstruction proximale (Fig. II.3.23, II.3.24) L’échographie scrotale n’a aucun rôle important chez ces patients car l’augmentation du volume de l'épididyme est également palpable. Cependant, l’échographie est beaucoup plus importante quand l'obstruction est proche de la jonction de la tête de l'épididyme et du testicule. Dans ce cas, les marqueurs biochimiques épididymaires seront normaux de même que l'examen clinique. Seule l’échographie peut mettre en évidence l'obstruction en visualisant une dilatation isolée du rete testis.

II.3

432

II.3 Outils diagnostiques Tableau II.3.9. Bilan d'une azoospermie obstructive

Analyse de sperme

Échographie scrotale

Obstruction proximale

Obstruction proximale au niveau de l’épididyme

Obstruction distale ABCD

Obstruction distale avec déférents palpable

Azoospermie ou oligozoospermie sévère

Azoospermie ou oligozoospermie sévère

Azoospermie ou oligozoospermie sévère

Azoospermie ou oligozoospermie sévère

Éjaculat de volume normal

Éjaculat de volume normal

Éjaculat de volume bas

Éjaculat de volume bas

Fructose normal

Fructose normal

Fructose bas

Fructose bas

pH alcalin > 7

pH alcalin > 7

pH acide < 7

pH acide < 7

Marqueurs biochimiques épididymaires normaux

Marqueurs biochimiques épididymaires bas

Dilation isolée du rete testis

Augmentation de volume de l’épididyme

Dilatation des canaux efférents

Épididyme obstructif

Épididyme hypoéchogène Arrêt brutal au niveau du Dilatation de l’épididyme corps de l’épididyme Échographie Normale ou signes de endorectale prostatite chronique

Normale ou signes de prostatite chronique

Absence d’ampoule du déférent, 90 % d’anomalies des vésicules séminales (allant d’une absence uni- ou bilatérale à une hypoplasie, kystes, calcifications, aspect hyperéchogène)

Kyste médian (mullérien/utriculaire ou wollfien) Dilation des vésicules séminales Kyste des vésicules séminales Lithiase des canaux éjaculateurs ou des ampoules des déférents Prostatite chronique (aspect inégal de la région périphérique) Cancer de la prostate

a a

b

II.3

b

Fig. II.3.23a, b. Agénésie de la queue de l'épididyme. L'échographie scrotale longitudinale de l’épididyme (a) montre une dilatation de la tête et du corps qui apparaissent hypoéchogènes (dilatés), indiquant une obstruction plus en aval. La queue de l’épididyme est absente. Le testicule semble normal. Échographie longitudinale (b) chez le même patient montrant de nouveau un épididyme kystiquement hypertrophié sur toute sa longueur, dont la tête et le corps, et confirmant l'absence de queue de l'épididyme

Fig. II.3.24a, b. Obstruction de l'épididyme après vasectomie. L’échographie longitudinale (a) montre le corps et la queue de l'épididyme dilatés avec un aspect hypoéchogène (kystique), indiquant une obstruction plus proximalement. Échographie longitudinale (b) chez le même patient montrant à nouveau un épididyme kystiquement dilaté (tête et corps)

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

433

Azoospermie ou oligozoospermie sévère avec éjaculat de volume faible (< 2 mL) : obstruction distale (Fig. II.3.25–II.3.35)

a

Puisque des taux normaux de fructose dans le sperme indiquent une fonction normale des vésicules séminales, des taux des fructose bas suggèrent fortement une agénésie déférentielle ou une obstruction distale du canal déférent, de l’ampoule déférentielle, des vésicules séminales, des canaux éjaculateurs ou autour de l’urètre prostatique (Kuligowska et Fenlon 1998). Les deux canaux déférents ne peuvent être trouvés à la palpation. L’absence bilatérale congénitale des canaux déférents (ABCD) est fortement suspectée en cas d’azoospermie avec un volume de sperme inférieur à 1 mL, un taux de fructose inférieur à la limite de détection, et un pH < 7, car les sécrétions prostatiques sont la principale contribution au volume du sperme. L’agénésie débute au niveau de la jonction du corps et de la queue de l'épididyme. Cliniquement la dilatation de la tête et du corps de l’épididyme peut être palpée. Une échographie rénale est aussi recommandée chez ces patients, car 43 % d’entre eux présenteront des anomalies des reins telle qu’une agénésie rénale unilatérale, une ectopie croisée avec fusion, et un rein pelvien ectopique. L’ABCD est observée chez 98 % des hommes atteints de mucoviscidose.

b

a

c

Fig. II.3.25a–c. Canal déférent normal. L'échographie transversale (a) montre une petite zone hypoéchogène arrondie avec deux structures linéaires hyperéchogènes au centre. C'est le canal déférent normal en coupe transversale. Échographie longitudinale (b) montrant une longue structure tubulaire hypoéchogène avec deux lignes centrales hyperéchogènes : canal déférent normal. Échographie longitudinale en vue spot (c) montrant à nouveau un canal déférent normal. L’aspect s'explique par l'épaisse paroi musculaire lisse enveloppant la lumière du canal déférent

b

Fig. II.3.26a, b. Obstruction du canal déférent. Échographie longitudinale (a) montrant un aspect normal du déférent sur le côté droit de l’image, suivi d’un arrêt brusque vu comme une structure hyperéchogène au centre du canal déférent. Échographie longitudinale en vue spot (b). Il existe quelque ombrage rétro-acoustique derrière la structure hyperéchogène dans le canal déférent, compatible avec une calcification. Une autre calcifications peut être vue distalement par rapport à elle

II.3

434

II.3 Outils diagnostiques Fig. II.3.27a–c. Dilatation obstructive de l'épididyme et du canal déférent. L’échographie longitudinale (a) montre l'aspect proéminent de l'épididyme sur le côté gauche par rapport au coté droit, compatible avec une dilatation obstructive. Le canal déférent (vue longitudinale) (b) est également dilaté sur le côté gauche indiquant une obstruction plus distale. Vue transverse de la vessie (image sus-pubienne) (c) qui montre l’aspect kystique de la vésicule séminale gauche. Ces signes sont compatibles avec une obstruction unilatérale au niveau du canal éjaculateur gauche a

b

a

II.3

c

b

Fig. II.3.28a, b. Kyste de l’utricule. Échographie transversale (a) à la base de la prostate révélant un petit « kyste » hypoéchogène au centre : petit kyste de la ligne médiane. L'échographie longitudinale (b) au niveau de la ligne médiane confirme la présence d'une petite lésion kystique postérieure à l'urètre prostatique

On la considère maintenant comme une lésion acquise, ce qui explique également les formes incomplètes à présentation variable (éjaculat de volume normal, fructose modérément diminué et pH > 7).

Deux canaux déférents palpables

L'obstruction peut être complète (1 mL) ou partielle (volume d’éjaculat 1,5–2 mL), congénitale (compression par un kyste médian) ou acquise (sténose distale inflammatoire ou traumatique).

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

Fig. II.3.29. Kyste de la ligne médiane. L'échographie endorectale sagittale (EER) montre une grande lésion hypoéchogène de la ligne médiane à la base de la prostate, compatible avec un kyste de la ligne médiane. Dans la périphérie de ce kyste, plusieurs foyers hyperéchogènes sont observés, indiquant des calcifications de sa paroi

435

Fig. II.3.31. Calcifications de la région du canal éjaculateur. EER sagittale montrant de multiples foyers hyperéchogènes dans ou autour du canal éjaculateur, compatibles avec des calcifications multiples. La vésicule séminale apparaît hypertrophiée, indiquant une obstruction du canal éjaculateur

Fig. II.3.30. Aspiration d'un kyste compliqué de la ligne médiane. Image supérieure gauche : EER transversale à la base de la prostate montrant une structure légèrement hypoéchogène de la ligne médiane. Image supérieure droite : EER transversale du même patient, en direction légèrement plus céphalique par rapport à l'image précédente. Une structure arrondie bien limitée est visible au niveau de la ligne médiane, compatible avec un kyste de la ligne médiane. Le kyste contient un niveau liquidien avec de petites réflections internes à la partie inférieure, compatibles avec des débris, p. ex. après une hémorragie et/ou une infection. Image inférieure gauche : EER sagittale à travers la partie inférieure de la lésion montrant de nouveau le kyste arrondi hypo-échogène médian à la base de la prostate. Image inférieure droite : EER guidant l'aspiration transrectale du kyste (flèches indiquant l’aiguille)

Les kystes médians sont subdivisés en deux catégories : les kystes mullériens ou de l’utricule (contiennent du sperme) et les kystes wolffiens (ne contiennent pas de sperme). Quand les canaux éjaculateurs sont comprimés par ces kystes, ils deviennent obstructifs. À l’échographie, la dilatation des vésicules séminales ou des ampoules déférentielles peut cependant être absente, et une légère dilatation des vésicules séminales peut être physiologique. Les calculs sont localisés principalement au niveau de l’ampoule déférentielle, du canal éjaculateur ou du veru montanum

(prostate périurétrale). La sténose distale du canal éjaculateur peut aussi être acquise par une inflammation, cette dernière pouvant parfois être suggérée par l’association à des signes caractéristiques de prostatite (chronique) révélés par l’échographie. L'obstruction multifocale ne peut pas être diagnostiquée par échographie. La vasographie a connu son âge d’or pendant de nombreuses années, mais elle a été remplacée par l'IRM ou la ponction des vésicules séminales guidée par EER avec ou sans vésiculographie.

II.3

436

II.3 Outils diagnostiques Fig. II.3.32. Calcifications de la région du canal éjaculateur. EER transversale (en haut à gauche, en haut à droite, image en bas à droite) montrant plusieurs petits foyers hyperéchogènes punctiformes dans le voisinage du canal éjaculateur près du colliculus seminalis. L'échographie sagittale (image moyenne supérieure, image inférieure gauche) montre à nouveau les petites calcifications le long du canal éjaculateur

II.3

Fig. II.3.33. Obstruction distale des canaux éjaculateurs. L’échographie endorectale sagittale montre une vésicule séminale kystiquement dilatée. Le canal éjaculateur est dilaté et s’effile dans le voisinage du veru montanum, indiquant une obstruction à ce niveau. L’échographie endorectale transverse à la base de la prostate montre le canal éjaculateur dilaté au niveau de la ligne médiane

Si des spermatozoïdes mobiles peuvent être mis en évidence, cela indique l’absence d'une obstruction proximale. De même, si aucun spermatozoïde mobile ne peut être retrouvé,

alors l'azoospermie n'est pas due à une obstruction distale. L’obstruction partielle ne peut être documentée par aucune technique d’imagerie (Jones et al. 1997).

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

437

Fig. II.3.34. Obstruction distale du canal éjaculateur. L’échographie endorectale sagittale montre la dilatation kystique de la vésicule séminale et un canal éjaculateur hypertrophié, compatible avec une occlusion distale (au niveau du veru montanum)

a

Fig. II.3.35a–c. Vésicules séminales kystiquement dilatées. Patient avec maladie polykystique autosomique dominante (ADPKD). L'échographie endorectale transversale (a) et parasagittale (b, c) au niveau des vésicules séminales montre que les deux vésicules séminales sont hypertrophiées et ont un aspect kystique. Ce sont des méga-vésicules séminales chez des patients qui présentent une ADPKD non explicables par une obstruction

II.3.7.2 Doppler

b

II.3.7.2.1 Technique

Le doppler est une technique d’imagerie non invasive basée sur l’échographie, qui mesure des mouvements ou des flux. Le balayage peut être effectué de façon continue (Doppler à ondes continues) ou pulsée (Doppler pulsé). Les appareils à ondes continues ont un transducteur à cristaux piézoélectriques séparés : l’un pour produire continuellement les ondes sonores, et l’autre pour recevoir les échos réfléchis. Le principal inconvénient est la perte de l'information de profondeur ; cette technique marche bien pour les vaisseaux superficiels, et elle est très sensible aux signaux faibles. Les instruments à ondes pulsées utilisent le même transducteur que celui d’un échographe habituel. Une rafale d’ondes sonores est transmise et le signal réfléchi est ensuite reçu. Ce processus est répété dans un intervalle de temps très court. En comparant les informations des cycles consécutifs, on peut calculer le débit sanguin. Avec un doppler en mode couleur, la direction et la vitesse du débit peuvent être montrées, alors qu’avec un doppler en mode énergie, seule la vitesse peut être déterminée, mais avec une plus grande sensibilité. Avec l’un ou l’autre de ces modes, une petite zone peut être choisie pour une analyse spectrale. Le mode doppler spectral regroupe ces informations dans un graphique vitesse versus temps, la vitesse négative indiquant la direction opposée du flux. Des paramètres quantitatifs supplémentaires peuvent être déduits de la courbe d’analyse spectrale. Le doppler couleur ou énergie apportant une quantité limitée d'informations sur une vaste région, et le doppler spectral fournissant des informations plus détaillées sur une zone spécifique, ces modes sont complémentaires et sont utilisés comme tels en pratique.

c

II.3.7.2.2 Indications cliniques Dysfonction érectile

L’impuissance d’origine vasculaire est l’une des causes principales de dysfonction érectile. Les techniques plus invasives comme l’artériographie, la cavernométrie et la cavernosonographie, ont été remplacées par l’échographie doppler énergie ou couleur, combinée à l’injection intracaverneuse de médicaments vasoactifs (tels que prostaglandine E1, alprostadil, papavérine). Certains auteurs utilisent la prise orale de sildénafil, une combinaison de prise orale de médicaments et d’injection intracaverneuse, ou une injection intra-urétrale (p. ex. alprostadil transurétral : moins efficace et moins fiable que l’alprostadil intracaverneux ; Ahn et al. 2004). Le médicament le plus souvent utilisé est la prostaglandine E1 par voie intracaverneuse. Après induction pharmacologique de l’érection, l’artère caverneuse (droite et/ou gauche) est examinée. Le diamètre de cette artère n’est plus utilisé en routine par de nombreux auteurs car la corrélation est faible avec la vitesse du pic systolique (VPS)

II.3

438

II.3 Outils diagnostiques

ou avec l’évaluation clinique de l'érection. Des courbes d’analyse spectrale sont obtenues à partir de l’artère caverneuse qui montrera des caractéristiques propres à un instant donné. Au stade précoce de la tumescence, on observe une augmentation du flux systolique et diastolique, qui diminue ensuite pour finalement donner une inversion du débit diastolique quand survient l’obstruction veineuse. Une VPS d’au moins 35 cm/s diagnostique un afflux sanguin artériel suffisant, alors qu'une VPS d’au plus 25 cm/s indique une insuffisance artérielle. Une fuite veineuse ou une impuissance d’origine veineuse est diagnostiquée si la vitesse diastolique finale (VDF) est supérieure à 5 cm/s, à condition que l'afflux artériel soit suffisant. Des veines accessoires de drainage peuvent être présentes mais ne sont pas nécessaires au diagnostic (Wilkins et al. 2003). Les valeurs intermédiaires ne sont pas spécifiques. Les recherches ont toutefois montré que les artères caverneuses donnent naissance aux artères capillaires (vaisseaux nutritifs des

corps caverneux) et aux artères hélicines, qui se connectent directement aux sinusoïdes caverneux. On a besoin du doppler énergie pour visualiser ces petites artères, et les mêmes variables hémodynamiques ont été étudiées dans différents groupes de patients (Sakamoto et al. 2002). Une représentation tridimensionnelle de la vascularisation artérielle a été décrite par certains auteurs, mais le bénéfice diagnostique et thérapeutique reste discutable.

Varicocèle (Fig. II.3.36, II.3.37) La varicocèle est une découverte très fréquente et peut être observée chez 20–40 % des hommes inféconds. L’échographie doppler couleur est un examen très fiable pour détecter un reflux non palpable (probablement le seul varicocèle infraclinique significatif) ou pour confirmer un reflux discutable à l'examen clinique. Ceci sera plus approfondi au chapitre suivant.

Fig. II.3.36a–c. Varicocèle. Échographie longitudinale (a, b) du scrotum montrant de multiples structures tubulaires hypoéchogènes incurvées : veines dilatées du plexus pampiniforme. Avec un équipement dédié le flux peut être observé en mode B. Échographie longitudinale avec doppler duplex (c). Le spectre des ondes indique un flux sanguin antégrade normal au repos et l'inversion du flux à la manœuvre de Valsalva. Flux continu inversé pendant la manœuvre de Valsalva a

II.3

c

b

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

439

Fig. II.3.37. Varicocèle intra-testiculaire. Image supérieure gauche : l'échographie longitudinale montre de multiples lésions hypoéchogènes ovoïdes à la périphérie du testicule ainsi que dans le parenchyme testiculaire. Image en haut à droite : l'échographie longitudinale associée au doppler pendant la manœuvre de Valsalva montre que toutes ces lésions ovoïdes sont compatibles avec des structures vasculaires. Image inférieure gauche : lésions pseudo-kystiques partout dans le testicule. Image inférieure droite : l'échographie avec doppler confirme le flux dans toutes les lésions pseudo-kystiques. Ce qui est compatible avec une varicocèle intra-testiculaire

Tumeurs

Le doppler sera utilisé pour évaluer des tumeurs de l'appareil génital masculin, principalement pour différencier une lésion non tumorale (comme un hématome) d’une tumeur, en démontrant la présence de vaisseaux dans une tumeur. De telles techniques perfectionnées ne seront d’aucune aide pour différencier une tumeur bénigne d’une tumeur maligne, pour différencier de façon plus poussée les différents types de tumeurs, ou pour indiquer le degré de malignité d'une tumeur. Guidage par échographie de la récupération de spermatozoïdes

Au lieu de faire des prélèvements biopsiques au hasard pour extraire des spermatozoïdes testiculaires (TESE) en vue de procréation assistée, certains auteurs ont suggéré que la qualité et la quantité des spermatozoïdes dépendaient de la perfusion tissulaire du testicule. Ils proposent donc que les échantillons de biopsie testiculaire soient prélevés au niveau de régions à perfusion élevée, ce qui peut être mis en évidence en utilisant un doppler énergie (avec ou sans représentation 3D) (Har-Toov et al. 2004) ou une échographie à contraste augmenté avec un scanner doppler laser (Herwig et al. 2004). Ces techniques pourraient réduire le nombre de biopsies, améliorer les résultats, et potentiellement diminuer les lésions testiculaires (Har-Toov et al. 2004).

II.3.7.3 IRM (imagerie par résonance magnétique nucléaire) II.3.7.3.1 Technique

L’IRM est en fait un grand aimant dans lequel est installé le patient. Le corps humain est constitué essentiellement de molécules d’eau (deux atomes d’hydrogène reliés à un atome d’oxygène, H2O). Les atomes d’hydrogène sont constitués d’enveloppes externes d’une particule de charge négative (électron) qui bourdonne autour d’un noyau de charge positive. Ces noyaux se comportent comme des petits aimants, et lorsqu’ils sont placés dans le puissant champ magnétique du système d’IRM, environ la moitié s’aligne dans la direction du champ magnétique et environ l’autre moitié s’aligne dans la direction opposée. Par effet de l’émission d’une onde radio, l’orientation de ces minuscules aimants est modifiée, et ils résonnent à une fréquence qui dépend directement de l’intensité du champ magnétique. Le signal magnétique résultant peut être détecté et décodé par l’ordinateur en une image bidimensionnelle. L’IRM permet d’examiner le corps entier ou en partie de façon non invasive dans n’importe quel plan de l’espace. Les stimulateurs cardiaques et certains métaux sont incompatibles avec l’IRM.

II.3

440

II.3 Outils diagnostiques

initiale non concluante à l’échographie avec ou sans doppler. L’administration intraveineuse de produit de contraste peut être indiquée pour approfondir les anomalies du scrotum et du pénis. Les indications de l’IRM sont énumérées dans le Tableau

II.3.7.3.2 Indications cliniques Axe hypothalamo–hypophysaire

La méthode de choix pour visualiser l’axe hypothalamo–hypophysaire est l'IRM (Rhoden et al. 2003). Contenus du pénis et du scrotum

L’imagerie du pénis peut être effectuée avec ou sans injection intracaverneuse de prostaglandine E1. L’IRM du contenu du pénis et du scrotum est presque toujours réalisée après une évaluation

II.3.10. Azoospermie obstructive (Fig. II.3.38, II.3.39)

On peut effectuer une IRM endorectale de la prostate et du carrefour vésiculo-prostatique qui fournit des images de haute résolution. Là encore, l'IRM n’est indiquée que comme technique de résolution de problèmes.

Tableau II.3.10. Indications de l’IRM Tumeur maligne

Masse bénigne

Traumatisme

Troubles vasculaires

Suivi après traitement

Pénis (Pretorius, 2001)

Carcinome épidermoïde Sarcome – Sarcome épithélioïde – Sarcome de Kaposi – Léiomyosarcome – Rhabdomyosarcome Métastases péniennes – Cancers primaires des voies génito-urinaires – Colon – Estomac – Œsophage – Pancréas

Canal de Cowper Syringocèle Abcès péri-urétral Thrombose caverneuse partielle Maladie de la Peyronie

– Fracture du pénis – Lacérations de la tunique albuginée – Lésion de l’urètre postérieur

Impuissance d’origine artérielle (gros vaisseaux)

Après penectomie partielle ou totale – Récidive tumorale – Signes postchirurgicaux – Complications de la chirurgie –Prothèses péniennes

Testicule

Tumeurs à cellules germinales – Séminomes – Tumeurs non séminomateuses – Carcinome embryonnaire – Tumeur du sac vitellin – Choriocarcinome – Tératome Tumeurs mixtes à cellules germinales

Tumeur à cellules de Sertoli Tumeurs des cellules de Leydig, 90 % bénignes Kyste intra-testiculaire Kyste épidermoïde Hyperplasie surrénalienne congénitale Sarcoïdose

Fracture testiculaire

(segmentaire) infarctus testiculaire

II.3 a

b

Fig. II.3.38a, b. Kyste de l’utricule – IRM. Image sagittale en T2 (a) montrant une lésion bien définie hyperintense au niveau de la ligne médiane, juste derrière l'urètre prostatique. L'IRM axiale en T2 (b) montre une lésion arrondie hyperintense au niveau de la ligne médiane près de la base de la prostate

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

441

Fig. II.3.39. Vésicules séminales kystiques – image d’IRM axiale en T2 montrant des vésicules séminales kystiques dilatées et une dilatation bilatérale du canal éjaculateur, indiquant une obstruction plus distale

II.3.7.4 TEP (tomographie par émission de positrons [ou PET, positron emission tomography]) II.3.7.4.1 Technique

La TEP est une modalité non invasive de visualisation fonctionnelle de processus biochimiques spécifiques (p. ex. métabolisme du glucose). Plusieurs formes de tumeurs malignes ont un taux élevé de glycolyse par rapport aux tissus normaux et par conséquent, la TEP est aujourd'hui principalement utilisée en oncologie. Le radiotraceur le plus utilisé est un analogue du glucose, le 2-déoxy-2[18F]fluoro-D-glucose (FDG). Le FDG est capté de façon préférentielle par les cellules tumorales après injection intraveineuse, puis phosphorylé par l’hexokinase en FDG-6-PO4. FDG-6-PO4 ne peut pas être métabolisé davantage par la voie glycolytique, contrairement au glucose-6-PO4, et il reste piégé dans les cellules. De plus grandes quantités de FDG-6-PO4 sont conservées dans les cellules malignes comparées aux tissus normaux environnants, et ceci peut être représenté comme une activité augmentée qui délimite la tumeur hypermétabolique. II.3.7.4.2 Indications cliniques

deux principaux inconvénients sont que la TEP est incapable de détecter des lésions métastatiques de moins de 5 mm de diamètre (alors que la tomodensitométrie le peut) et que la TEP a une faible sensibilité de détection du tératome mature (Shvarts et al. 2002 ; Spermon et al. 2002). D’autres études sont nécessaires pour évaluer sa possible utilité dans ce domaine. D'un autre côté, la TEP a prouvé sa valeur dans l’évaluation des masses résiduelles après chimiothérapie. C'est la seule modalité d’imagerie qui permette de différencier une tumeur viable d’une fibrose (De Santis et al. 2004). Cependant la TEP doit être faite 2 semaines après la chimiothérapie, en raison du risque de faux négatifs dus à la suppression de l'activité métabolique qui se produit immédiatement après la chimiothérapie, et du risque de faux positifs dus à une augmentation de l’activité d'absorption du tissu nécrotique par les macrophages (Shvarts et al. 2002). La TEP peut également prédire la réponse à la chimiothérapie des tumeurs à cellules germinales métastatiques, après la chimiothérapie de première ligne et avant le début de la chimiothérapie de sauvetage. La TEP peut aussi être bénéfique pour contrôler la réponse au traitement, avec une réponse positive indiquée par une diminution de la fixation du FDG. Quand les marqueurs tumoraux augmentent, la TEP est en mesure d'identifier le site de la récidive tumorale plus précocement que la TDM.

Cancer du testicule

Cancer de la prostate

En oncologie urologique, la TEP à FDG a été très largement étudiée pour la classification et le suivi des tumeurs à cellules germinales séminomateuses et non séminomateuses du testicule. En ce qui concerne la classification, il existe encore certains désaccords, certaines études indiquant une sensibilité et une spécificité plus élevées avec la TEP comparée au à la tomodensitométrie, tandis que d'autres ne trouvent aucune différence significative entre ces deux méthodes d'imagerie. Les

Globalement, les résultats sont beaucoup moins prometteurs pour la TEP à FDG dans l'évaluation d'un cancer de la prostate, du fait du chevauchement significatif entre cancer de la prostate et hypertrophie bénigne de la prostate, et de l'incapacité de la TEP à FDG à différencier une cicatrice post-opératoire d’une récidive de tumeur locale (Shvarts et al. 2002 ; Hain et Maisey 2003). Il semble également n’exister aucune corrélation entre la captation de FDG et le grade histologique de la tumeur (grade de Gleason)

II.3

442

II.3 Outils diagnostiques

à la différence des autres tumeurs. La TEP à FDG est également moins sensible qu’une scintigraphie osseuse conventionnelle pour mettre en évidence des métastases osseuses (Hain et Maisey 2003). Des études plus récentes sont centrées sur l’utilisation d’autres traceurs comme la [11C]méthionine, la [11C]choline, la choline marquée au [18F] et le [11C]acétate, pour améliorer les résultats de la TEP, et semblent plus prometteuses.

à un début récent versus un stade plus avancé de la maladie. L’absence de flux mise en évidence par un doppler couleur et/ou énergie est le critère clef permettant d’établir ce diagnostic. Le diagnostic peut être plus complexe en cas de torsion partielle ou incomplète. Chez ces patients, le flux artériel peut encore être détecté et une hyperhémie réactionnelle peut aussi être observée, mais l’index de résistance montrera une augmentation, et parfois une inversion, du flux diastolique (Pavlica et Barozzi 2001).

II.3.7.5 Urgences en andrologie

II.3.7.5.2 Priapisme (Fig. II.3.42)

II.3.7.5.1 Torsion du testicule (Fig. II.3.40, II.3.41)

En cas de priapisme, le doppler couleur est indiqué pour différencier le priapisme à haut et à faible débit.

L’échographie associée au doppler est la modalité de choix pour évaluer une torsion du testicule (Pavlica et Barozzi 2001). L’échographie en niveaux de gris peut aller d'un aspect normal à un aspect très inflammatoire et hétérogène qui correspond

a

II.3

b

Fig. II.3.40a–c. Torsion du testicule. L'échographie transversale (a) montre un testicule gauche normal avec aspect homogène. Le testicule droit est hypertrophié et hétérogène. L'échographie longitudinale (b) montre un testicule droit hypertrophié de manière hétérogène et l'épaississement de la portion adjacente du cordon spermatique

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

Fig. II.3.40. (Suite) Vue échographique transverse (c) de la partie proximale du cordon spermatique qui est œdémateuse (gras gonflé et hyperéchogène) et tordue

Fig. II.3.41. Torsion du testicule. « Signe d'éclaboussure » du cordon spermatique : typique de la torsion intravaginale du testicule

c

a

443

b

H

Fig. II.3.42a–h. Priaspisme partiel. L'image sagittale en T2 (a) montre l'aspect normal hyper-intense des corps caverneux distalement dans le pénis en érection. Proximalement dans le corps caverneux droit cependant, il y a une zone bien délimitée avec signal hétérogène hypo-intense. L'image T2 axiale (b) et coronale (c, d) montre un signal hyperintense dans le corps caverneux gauche et le corps spongieux

II.3

c

d

444

II.3 Outils diagnostiques

e

f

Fig. II.3.42. (Suite) Le corps caverneux droit a un signal hypo-intense hétérogène près de la base et est élargi par rapport au côté gauche normal. L'image axiale (e) et sagittale (f, g) en T1 montre l'aspect proéminent du corps caverneux à la base ; cette zone montre aussi un aspect légèrement hétérogène par rapport au signal normal hyperintense distal. À l’échographie (h), la tuméfaction et la masse située à la base du corps caverneux sont bien visibles

g

testiculaire (discontinuité de la tunique albuginée) (Pavlica et Barozzi 2001). À la phase aiguë, un hématome apparaîtra hyperéchogène, mais cette échogénicité change rapidement selon l'organisation et la liquéfaction du caillot sanguin. II.3.7.5.4 Fracture pénienne

h

II.3 II.3.7.5.3 Traumatismes testiculaires (Fig. II.3.43, II.3.44)

L'échographie testiculaire est la technique d’imagerie de choix, elle est capable de faire la distinction entre hématome scrotal, hématocèle, hématome testiculaire et rupture de l’albuginée

La fracture pénienne est le plus souvent le résultat d’un rapport sexuel en force. Les patients se présenteront avec une douleur aiguë, une tuméfaction et une perte brutale de l'érection. L’échographie peut mettre en évidence un hématome (dû à une rupture d’un vaisseau superficiel ou à un défaut de l’albuginée) et peut apporter des informations sur la lésion de la tunique albuginée elle-même. La tunique albuginée se traduit par une ligne hyperéchogène à l’échographie, et la lésion se présente sous la forme d’une interruption de cette ligne. Les mêmes signes (hématome et défaut de l’albuginée) peuvent être visualisés à l’IRM.

II.3.7 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler, IRM, PET (TEP), échographies pour tumeurs

Fig. II.3.43. Traumatisme testiculaire. Accident de moto. L'échographie longitudinale montre une région hétérogène bien délimitée dans le testicule gauche, compatible avec un hématome. La tunique albuginée est rompue. Hématocèle.

445

Fig. II.3.44. Traumatisme testiculaire. Traumatisme de football américain. Échographie longitudinale. Le testicule droit n’est plus bien délimité par une ligne hyperéchogène (albuginée) et semble très hétérogène, aspect compatible avec la lacération du testicule et la rupture de l’albuginée, et avec un hématome intra- et péri-testiculaire.

Fig. II.3.45. Spermatocèle. L'échographie longitudinale et transversale montre une structure nettement délimitée, arrondie adjacente au pôle supérieur du testicule. Cette structure est hypo-échogène avec de multiples réflections internes et un niveau liquidien : ce sédiment s'est déposé à la partie déclive du spermatocèle

II.3.7.6 Tumeurs II.3.7.6.1

II.3.7.6.3 Cancer du testicule Voir « Microlithiase testiculaire ».

Kystes épididymaires (Fig. II.3.45)

Les kystes de l'épididyme sont des lésions très fréquentes et ont été rapportés chez plus de 70 % des hommes ayant une échographie (Oyen 2002). Ils sont le plus souvent retrouvés dans la tête, et apparaissent comme des lésions anéchogènes bien délimitées. Ils peuvent être isolés ou multiples et varier d’une très petite à une grande taille. II.3.7.6.2 Tumeurs de l'épididyme

Contrairement au kyste de l'épididyme, les lésions solides de l'épididyme sont rares. La tumeur la plus fréquente est la tumeur adénomateuse, qui est bénigne et prend naissance le plus souvent dans la queue. Un granulome de spermatozoïdes peut être observé chez les patients après vasectomie.

II.3.7.6.4 Cancer du pénis

La plupart des tumeurs malignes primaires du pénis sont un carcinome épidermoïde. L’examen clinique ne peut pas toujours déterminer la présence ou l'absence d’envahissement caverneux. Dans ces cas, on peut faire une échographie et/ou une IRM avec ou sans érection artificielle et/ou une injection intraveineuse de contraste. L’IRM est la méthode la plus sensible (Scardino et al. 2004), mais présentera quelques faux positifs (Lont et al. 2003).

II.3

446

II.3 Outils diagnostiques

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447

II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d'imagerie : doppler couleur et thermographie pour la détection d’un reflux en cas de varicocèle Y. Gat, M. Gornish

Résumé En se basant sur nos récents résultats et sur l'analyse de la mécanique du flux du système de drainage veineux testiculaire défectueux, les constations suivantes peuvent être faites : 1. La varicocèle est principalement une maladie veineuse bilatérale. 2. Les veines spermatiques dont les valvules sont incompétentes sont associées à des collatérales rétro-péritonéales et à de petites dérivations. 3. La varicocèle droite existe chez 86 % des hommes inféconds porteurs de varicocèle. 4. Chez 92 % de ces patients, il est impossible de produire un reflux sanguin même par la manœuvre de Valsalva, car la veine spermatique droite s'abouche directement dans la veine cave inférieure. 5. L’analyse de la mécanique des fluides, reposant sur des vénographies, prouve clairement que le reflux rétrograde dans la veine spermatique ne peut pas être évoqué du côté droit, par conséquent une varicocèle droite ne peut pas être détectée à la palpation. 6. Chez seulement 8 % des patients, dont la veine spermatique droite s'abouche dans la veine rénale droite (image en miroir du côté gauche), un reflux peut être produit par la manœuvre de Valsalva. Dans ces cas seulement, la varicocèle droite peut être détectée à la palpation. 7. La thermographie, basée sur la conduction de la chaleur et non pas sur le flux sanguin, est un outil de dépistage efficace pour détecter une varicocèle droite, et son association à l’échographie donne les meilleurs résultats. 8. Les veines petites et impalpables ont le même effet néfaste que les grosses veines car la pression hydrostatique élevée, qui provoque une hypoxie de la microcirculation testiculaire, dépend de la hauteur de la colonne sanguine et non pas de son diamètre. 9. La ligature gauche distale est un traitement incomplet car il ignore l’implication du côté droit ainsi que les veines collatérales et les dérivations. 10. Le traitement adéquat est obtenu par embolisation intraveineuse ou par microchirurgie, les deux obstruant avec succès la veine spermatique et son réseau associé de dérivations. Ces traitements permettent le retour d’un flux sanguin oxygéné et normal dans la microcirculation du testicule, tubes séminifères, cellules de Sertoli et de Leydig, et restaurent la fécondité dans un nombre important de cas.

II.3.8.1 Introduction sur la bilatéralité de la maladie La varicocèle est une maladie vasculaire bilatérale impliquant un réseau de veines collatérales et de petites dérivations rétro-péritonéales. Les systèmes de drainage veineux testiculaires droit et gauche sont complexes et non identiques des deux côtés. La détection d’une varicocèle droite nécessite plus qu’un simple examen clinique. Il est important de comprendre les systèmes hydrauliques impliqués dans la vascularisation testiculaire et dans le système de drainage, en utilisant des outils de la physique, de l’hydraulique, de la mécanique des fluides et de la résistance des matériaux. Des données récentes ont montré que la varicocèle est une maladie bilatérale (Gat et al. 2004a). Des études ont montré que l'examen clinique ne permet pas le diagnostic de varicocèle bilatérale dans 92 % des cas (Gat et al. 2004b). Les cliniciens croient à tort que la varicocèle est une maladie située à gauche, ce qui conduit à un diagnostic erroné et à un traitement partiel (du côté gauche seulement et en ignorant les dérivations veineuses cachées), qui ne suffit pas à corriger le problème. La raison pour laquelle la varicocèle droite ne peut être diagnostiquée à la palpation réside dans l'anatomie de la veine spermatique interne (VSI) droite, qui est différente de celle de la veine spermatique interne gauche. Du côté gauche, lorsque la manœuvre de Valsalva est réalisée, la pression élevée a pour résultat une augmentation de la pression dans la veine rénale. Les pressions de la veine rénale gauche et de la veine spermatique gauche étant voisines, la pression de la veine rénale gauche dépasse alors celle de la veine spermatique gauche. Le sang s’écoulant des hautes pressions vers les basses, le sang veineux de la veine rénale gauche coule donc dans deux directions : l’une habituelle vers la veine cave inférieure (VCI) et l’autre rétrograde vers la veine spermatique gauche. Le clinicien peut sentir le flux rétrograde à la palpation pendant que le reflux de sang dilate la veine spermatique et le plexus pampiniforme. Du côté droit, le mécanisme hydraulique est complètement différent. La pression dans la veine spermatique droite est d’environ 10 mmHg. La pression dans la veine cave inférieure est en moyenne de 0 mmHg (de –5 à +5 mmHg). Le patient ne peut augmenter la pression hydrostatique dans sa veine cave inférieure au-dessus de la pression de la veine spermatique droite, ce qui peut être clairement observé à la phlébographie. Puisque le flux se fait toujours des hautes pressions vers les basses, le sang ne peut pas refluer de la veine cave inférieure dans la veine spermatique droite (suffisant pour provoquer un reflux). Si des pressions élevées étaient maintenues dans la veine cave inférieure, le patient risquerait d’avoir une syncope.

II.3

448

II.3

II.3 Outils diagnostiques

Un reflux ne peut donc être produit dans la veine spermatique droite, même par la manœuvre de Valsalva. La palpation du testicule droit n'est donc pas un examen diagnostique fiable. Dans seulement 5–8 % des cas (où la VSI droite s’insère dans la veine rénale droite, image en miroir du côté gauche) la manœuvre de Valsalva donnera un reflux et la palpation des veines spermatiques sera utile pour diagnostiquer une varicocèle droite. Dans notre étude récente, nous avons montré que la palpation méconnaissait 92 % des cas de varicocèle droite. La varicocèle a pour cette raison principalement été diagnostiquée, pendant de nombreuses décennies dans la littérature médicale, comme une pathologie du côté gauche. L'examen clinique peut avoir une grande sensibilité en cas de la varicocèle du côté gauche, mais pas du côté droit. Des modalités additionnelles doivent être appliqués aux patients chez qui une varicocèle est cliniquement suspectée. Une méthode efficace, non invasive est la thermographie (Varicoscreen®) du scrotum. Cet outil diagnostique de la varicocèle a d’abord été développé et évalué par Comhaire et al. (1976). Du point de vue de la physique, cet outil démontre un transfert de chaleur dans le liquide (sang), et cet outil ne dépend pas du reflux du liquide. Si les valvules anti-retour de la veine spermatique droite sont lésées ou fonctionnent mal et qu’une stagnation du sang en résulte, la température élevée du sang dans la partie abdominale de la veine spermatique (à 37 °C) est transférée en aval vers le testicule droit par convection du fluide. La thermographie permet donc de détecter la varicocèle sans reflux puisque les valvules incompétentes de la veine spermatique permettent le libre transfert de chaleur par conduction. Ces méthodes reposent sur des études montrant une élévation significative des températures intra-testiculaire et de la surface de la peau scrotale en cas de varicocèle, et une différence de température de 0,5 °C à 3,0 °C entre les hémiscrotums hyperthermiques et le côté controlatéral normal (Goldstein et Eid 1989). Hamm et al. (1986) ont rapporté une sensibilité de 98,3 %, une spécificité de 100 % et une précision de 98,4 % pour la thermographie. Ils ont suggéré que la thermographie était la méthode la plus sensible et la plus fiable pour détecter une varicocèle, et qu’elle permettait un diagnostic rapide, simple et non invasif même en cas de varicocèle infraclinique. Trum et al. (1996) ont observé une sensibilité de 97 % pour la thermographie par Varicoscreen chez 63 patients (intervalle de confiance à 95 %, IC, 0,83–1,0). Une autre étude (Pochaczevsky et al. 1986) a rapporté une concordance des résultats entre thermographie et phlébographie spermatique dans 15 cas sur 17. Ces taux correspondent à nos résultats de thermographie avec une sensibilité de 98,9 %, une précision de 98,5 % et une valeur prédictive positive (VPP) de 100 % pour la varicocèle du côté gauche, et respectivement de 95,6, 94,9 et 98 % pour la varicocèle du côté droit (Gat et al. 2004b). Du côté gauche, il y avait deux faux négatifs et un faux positif ; du côté droit, sept faux négatifs et trois faux positifs. Dans notre étude récente (Gat et al. 2004c), la thermographie scrotale de contact avait la sensibilité et

la précision les plus élevées des méthodes non invasives de détection d’une varicocèle.

II.3.8.2 Comment utiliser le thermographe scrotal de contact La thermographie de contact est réalisée chez le patient debout et déshabillé, après 5 min de repos à une température ambiante de 22 °C au moins, comme décrit par Comhaire et al. (1976). Le pénis est fixé à la paroi abdominale par un ruban adhésif et la région génitale est exposée. L’investigateur avance alors le scrotum avec ses deux mains pour appliquer le Varicoscreen®, un film thermique flexible composé de cristaux liquides. L’échelle de l’écran s'étend de 31,3 à 35,3 °C, avec un changement de couleur tous les 0,8 °C. Chez le sujet normal, la température de la peau scrotale est distribuée symétriquement et ne dépasse pas les 32,5 °C, ce qui correspond à une couleur brune ou rougeâtre. En cas de varicocèle ou de flux rétrograde, la température est supérieure à celle des témoins et la couleur change en vert foncé, violet ou bleu ; les deux dernières couleurs sont diagnostiques. Nous avons aussi comparé les profils de distribution de la température scrotale des deux côtés, ainsi que l'intensité et l’extension de l'hyperthermie en position debout et pendant la manœuvre de Valsalva. Un différentiel de température de 0,8 °C ou plus, s’étendant sur au moins 25 % de l’aire d'un hémiscrotum, est considéré comme indicatif d’une varicocèle. Une varicocèle bilatérale peut être suspectée si la totalité du scrotum est plus chaude que la cuisse antérieure. En utilisant cette méthode, la précision et la sensibilité de la thermographie scrotale de contact comme outil de dépistage de la varicocèle, sont extrêmement élevées, et cette méthode représente la meilleure des modalités non invasives comparée à « l’étalon or » invasif qu’est la phlébographie, comme cela a été démontré par Comhaire et al. (1981) et renforcé plus tard par des études chez les adolescents (Gat et al. 2003) et les adultes (Gat et al. 2004a).

II.3.8.2.1 Échographie doppler couleur

Il a aussi été montré que l’échographie doppler était un moyen précis de diagnostic de la varicocèle clinique et infraclinique (McClure et Hricak 1986 ; Petros et al. 1991 ; Eskew et al. 1993 ; Hoekstra et Witt 1995 ; Chiou et al. 1997). Elle ne mesure pas seulement le diamètre de la veine spermatique et du plexus pampiniforme, elle détecte aussi la présence du reflux veineux, qui est le mécanisme apparent par lequel la varicocèle produit un effet pathologique sur la spermatogenèse. De plus, l'échographie permet de détecter la présence d’anomalies testiculaires telles que tumeurs testiculaires, torsion, spermatocèle, lésions épididymaires et hydrocèle. Cependant, les critères diagnostiques de la varicocèle sont mal définis et varient selon les différents examinateurs. Nous avons utilisé ceux recommandés par Chiou et al. (1997) ; c’est-à-dire, détection de

II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler couleur et thermographie

2 à 3 conduits veineux de plus 3 mm de diamètre et d’un reflux pendant 1 s ou plus à la manœuvre de Valsalva. Eskew et al. (1993) ont rapporté une sensibilité de 85 % de la détection de la varicocèle infraclinique par échographie scrotale. Une étude (Petros et al. 1991) a rapporté un taux de détection de 93 % de la varicocèle infraclinique en utilisant la phlébographie comme examen de référence, et une autre étude (Chiou et al. 1997) a trouvé une sensibilité de 93 % et une spécificité de 85 % comparées à l'examen clinique. Ces données correspondent à nos résultats (Gat et al. 2004c) pour l’échographie doppler couleur : pour la varicocèle gauche, sensibilité de 98 %, précision de 97,9 % et VPP de 98,4 % ; pour la varicocèle droite, sensibilité de 77,3 %, précision de 71,8 % et VPP de 86,6 %. Du côté gauche, il y avait 2 faux négatifs et 2 faux positifs, et sur le droit 36 faux négatifs et 19 faux positifs lorsque la phlébographie était utilisée comme examen de référence. Nous avons constaté une bonne corrélation entre échographie doppler couleur et thermographie et phlébographie, l’échographie étant une évaluation plus objective que l’examen physique. Quand les résultats de l'échographie doppler et de la thermographie étaient équivoques, la phlébographie fut utilisée comme examen de référence. Les différences anatomiques entre les côtés droit et gauche peuvent expliquer la faible sensibilité, précision et VPP du coté droit par rapport au gauche. Par conséquent, la stratégie préférée est d’évaluer tous les patients inféconds par échographie doppler et thermographie dans le but de détecter une varicocèle bilatérale.

449

mètre maximum des veines scrotales est enregistré, et l'apparition du plexus pampiniforme veineux est notée. Le débit de la veine principale est mesuré avant et après la manœuvre de Valsalva. Le diagnostic échographique de varicocèle est basé sur la détection de deux à trois conduits veineux, l’un d’eux mesurant > 3 mm de diamètre avec présence de reflux pendant la manœuvre de Valsalva. Les patients sans reflux ou avec un reflux induit par le Valsalva pendant < 1 s sont considérés comme normaux ; les patients qui ont un reflux pendant > 1 s sont considérés comme ayant une varicocèle.

II.3.8.2.3 Thermographie scrotale de contact et échographie doppler couleur

Lorsque la thermographie scrotale de contact est associée à l’échographie doppler couleur, la sensibilité, la spécificité, la précision et la VPP pour la varicocèle gauche sont respectivement de 100, 33,3, 99,0 et 98,9 % ; pour la varicocèle droite, respectivement de 97,4, 58,3, 90,3 et 91,1 % (Gat et al. 2004c). Ces résultats soutiennent l’affirmation que l’association thermographie et échographie doppler couleur est la stratégie la plus sensible pour le diagnostic de varicocèle (Netto et al. 1984 ; Hamm et al. 1986). Toutefois, à partir des sensibilités, des spécificités et de la précision rapportées pour chaque modalité diagnostique, par rapport à la phlébographie standard, la thermographie isolée apparaît être le meilleur examen.

II.3.8.2.2 Comment utiliser l'échographie doppler L'échographie doppler est réalisée avec un appareil d’imagerie moderne, comme l’ATL HDI 3000 ou 5000 unités, et une sonde linéaire multifréquences de 10 MHz. Les réglages de l’appareil sont ajustés pour optimiser la détection du flux sanguin. L'examen est fait sur un patient en décubitus dorsal dont le scrotum est soutenu par une serviette posée sur le haut des cuisses. Le pénis est placé sur l'abdomen et recouvert d'un drap pour une exposition minimale du patient et un accès maximal pour le médecin. Les effets néfastes de la varicocèle n'existent qu'en position debout ou assise et il n’y a aucun effet défavorable en position horizontale, il n'est donc pas utile d’examiner le patient en position horizontale. La meilleure façon de détecter et d’évaluer une varicocèle, celle qui a la meilleure précision et sensibilité comparée à la phlébographie, en particulier du côté droit, est la position debout (Gat et al. 2004b). Chaque côté du scrotum est examiné en partant du hile du testicule et en allant jusqu’au col du scrotum selon des coupes longitudinales et transversales, le septum scrotal étant examiné dans un plan transversal. Les conduits vasculaires du cordon spermatique sont repérés, et les diamètres des vaisseaux mesurés au compas électronique. La présence d'anomalies testiculaires, de spermatocèle, de lésions épididymaires et d’hydrocèle est notée. On demande ensuite au patient de se mettre debout pendant 5 min, puis l'examen est répété. La manœuvre de Valsalva est utilisée en positions couchée et debout. Le dia-

II.3.8.3 Importance médicale d’un diagnostic complet et précis de la varicocèle Les commentaires éditoriaux récents de Nagler (2004) sont en désaccord avec à nos résultats anatomiques et physiques. Cependant, trois problèmes principaux doivent être soulevés devant les commentaires de Nagler. Premièrement, existe-t-il une relation entre varicocèle et infécondité masculine ? Deuxièmement, la varicocèle infraclinique est-elle en rapport avec une infécondité masculine, et nécessite-elle un traitement ? Troisièmement, quel est le meilleur examen diagnostique pour la varicocèle s’il existe une indication de traitement ? Ces problèmes ont de sérieuses implications sur le traitement des hommes inféconds, et puisque l’échec du diagnostic de varicocèle droite à la palpation a conduit à ces questions et doutes, ces problèmes exigent une explication appropriée dans le présent chapitre.

II.3

450

II.3 Outils diagnostiques

II.3.8.4 Existe-t-il une relation entre varicocèle et infécondité masculine ?

II.3

L’affirmation de l’absence de lien entre varicocèle et infécondité masculine est supportée par la méta-analyse d’ensemble de sept études randomisées prospectives réalisées au cours des deux dernières décennies et qui a conclu que « la réparation de la varicocèle ne semble pas être un traitement efficace de l’hypofécondité masculine » (Evers et Collins 2003). Ceci est de plus étayé par une analyse d’ensemble présentée dans la Cochrane Database Systems Review de 2004 (Evers et Collins 2004), dans laquelle les auteurs concluent que le résultat de 8 études prospectives contrôlées randomisées n'a montré « aucun bénéfice du traitement de la varicocèle par rapport à une prise en charge attentiste des couples hypoféconds chez lesquels la varicocèle de l'homme était la seule anomalie retrouvée ». Les résultats de ces analyses de données multicentriques ne sont pas surprenants puisque, selon la pratique habituelle, la grande majorité des patients de ces études n’étaient traités que du côté gauche. Jusqu'à présent, la bilatéralité de la varicocèle a été largement méconnue, et le réseau de dérivations veineuses et de collatérales n’était pas détecté en cas de ligature haute. Ces dernières étaient donc partiellement ou non traitées. Nous avons estimé que seuls 20 % des patients des études sur lesquelles ces conclusions étaient basées, avaient été convenablement traités. Ces 20 % comprennent les patients non porteurs d’une varicocèle droite ; ceux dont la varicocèle n'était pas associée à un réseau de collatérales et de dérivations veineuses, ou ceux n’ayant pas de communications veineuses intertesticulaires significatives. Les 80 % restants n'étant que partiellement traités, n’ont présenté aucune amélioration ou simplement une amélioration transitoire de la fécondité. Lorsque seul le traitement partiel (ligature gauche haute–occlusion de la principale VSI) est effectué, les veines collatérales restantes grossissent pour accepter un plus grand volume de sang, par simple effet de la mécanique des fluides sur l’équilibre hydrodynamique du système de drainage des vaisseaux élastiques. Ceci aboutit en fin de compte à ce que nous appelons une varicocèle « survivante », ou « secondaire » (la mal nommée « varicocèle récurrente » dans la littérature médicale). Une autre source de doutes concernant la méta-analyse est l’inclusion d’études concluant que le traitement de la varicocèle ou la seule consultation donnaient des résultats identiques. Cette affirmation absurde ne peut se produire que si vous traitez le patient et pensez le traiter, alors qu’en fait vous ne le traitez pas, car la procédure médicale est inappropriée. Les études de patients ayant une azoospermie ou une oligoasthénotératozoospermie extrêmement sévère (OAT) (concentration inférieure à 1,0 million/mL), traités surtout de façon bilatérale par microchirurgie ou embolisation, ont montré une amélioration significative de la spermatogenèse (60 %) et l’obtention de grossesses (30 %) (Matthews et al. 1998 ; Pasqualotto et al. 2004 ; Gat et al. 2005a). Il est certain que les patients qui ont une azoospermie ou une OAT extrêmement

sévère, par définition, ne peuvent obtenir de grossesse spontanée sans traitement. Cela signifie que les patients sélectionnés dans les études utilisées pour la méta-analyse n’incluent donc pas les cas sévères, qui représentent environ 30–40 % de la population des hommes inféconds, et/ou que le traitement n’était pas complet comme mentionné plus haut. Affirmer que le traitement ou le non traitement d’une maladie a le même résultat, signifie soit qu’il n’y a « pas de maladie » soit que le « traitement » n’est pas le traitement complet requis. Notre conclusion est que l'interprétation correcte de ces deux méta-analyses d’ensemble doit affirmer que les techniques de traitement inadéquates utilisées dans ces études pour réparer la varicocèle n'améliorent pas en vérité la fécondité des patients affectés. L’erreur fondamentale de cette approche du traitement de la varicocèle provient de la non prise en compte du rôle physiopathologique de la pression hydrostatique, et de ses effets sur les deux côtés.

II.3.8.5 La varicocèle infraclinique est-elle liée à l'infécondité masculine et nécessite-t-elle un traitement ? Nous maintenons que la varicocèle est en effet la cause principale d'infécondité masculine. Les mauvais résultats d’un traitement inadapté ont mené ceux qui travaillent dans le domaine à ignorer la connexion physiopathologique entre la cause de la varicocèle (pression hydrostatique et hypoxie) et son effet final sur la production des spermatozoïdes. Comme dit plus haut, ce sont les petites veines qui contribuent bien de façon significative au problème de pression hydrostatique élevée qui provoque l'hypoxie (Gat et al. 2005b) dans le système de microcirculation des testicules, ce qui rend leur traitement approprié plus complexe que ne l’est la solution fournie par les simples techniques chirurgicales traditionnelles. Les pressions hydrostatiques peuvent être estimées selon l’Eq. 1, qui détermine la pression comme une fonction de la hauteur de la colonne de liquide, selon la loi de Pascal (Streeter 1971, p 31) : P=h*ϕ Dans laquelle P est la pression hydrostatique, h est la hauteur de la colonne de liquide et ϕ est la densité. Chaque 1,0 cm de la colonne de sang contribue pour 0,77 mmHg à la pression totale (Ganong 1999). D’après l’Eq. 1, la pression hydrostatique, créée par la destruction des valves anti-retour du système de drainage veineux testiculaire, dépend principalement de la hauteur des vaisseaux et de la densité du sang. La pression transmise par les veines spermatiques ne dépend pas du diamètre ou de la géométrie des veines. Les petites veines, qui peuvent ne pas être palpables sous les doigts du meilleur clinicien, peuvent aussi transmettre efficacement ces pressions élevées au plexus pampiniforme.

II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler et thermographie

Sans se soucier de savoir si les vaisseaux sont palpables ou non, la seule existence de vaisseaux sanguins dépourvus de valvules compétentes qui produisent 40 cm de colonne sanguine, provoque une élévation de la pression hydrostatique (Streeter 1971). Cette pression induit la stagnation du flux sanguin dans la microcirculation et une hypoxie des tissus testiculaires (Chakraborty et al. 1985). L’hypoxie provoque une altération du tissu et une détérioration progressive de la production de spermatozoïdes qui aboutit à une infécondité (Matthews et al. 1998 ; Cozzolino et Lipshultz 2001 ; Gat et al. 2005a).

II.3.8.6 L'échographie est-elle un meilleur outil diagnostique parce que la phlébographie est sujette à des variations techniques ? La phlébographie montre, en temps réel, la direction du flux sanguin dans les veines spermatiques et, lorsqu’elle est effectuée par injections manuelles avec un appareil à table basculante, on peut mettre en évidence les traces résiduelles de valvules incompétentes ou lésées, de valvules compétentes de façon partielle ou intermittente, ainsi que les collatérales et les dérivations veineuses associées à la varicocèle. L’échographie peut fournir certaines informations additionnelles sur le flux sanguin dans le testicule, mais ne peut pas montrer l’anatomie de la veine spermatique dans son trajet rétropéritonéal. Plus important encore pour notre discussion sur le reflux du côté droit, puisque le flux de la veine cave inférieure ne peut pas être inversé de la veine cave vers la veine spermatique droite (étude non publiée), l'échographie ne peut pas détecter facilement le reflux du côté droit. L’imagerie par doppler couleur a un seuil minimal de résolution du flux. Même un échographiste expérimenté peut difficilement déceler les petits reflux dans le système droit. Un détecteur simple, sensible et facile à utiliser pour le dépistage de la varicocèle droite est la thermographie de contact (Comhaire et al. 1976 ; Kunnen et Comhaire 1992 ; Gat et al. 2004b), qui est basée sur la conductivité de la chaleur transférée de la partie abdominale de la veine spermatique droite en aval vers le plexus pampiniforme au niveau duquel on examine le patient. Elle ne dépend pas du flux sanguin. Étant donné qu'il est impossible de produire un flux de retour du côté droit (reflux) par la phlébographie, une sensibilité et une précision plus élevées sont obtenues par la thermographie.

II.3.8.7 Pourquoi la varicocèle droite ne peut-elle être détectée ? Du côté gauche, le flux rétrograde dans la veine spermatique est obtenu par compression de la veine rénale induite par la manœuvre de Valsalva. La légère réduction du volume aboutit alors à une élévation de la pression dans la veine rénale, suffisante pour provoquer un reflux dans la veine spermatique interne gauche.

451

Du côté droit, il est impossible de détecter la varicocèle à l'examen clinique, car il est impossible de produire un reflux par la manœuvre de Valsalva dans 92 % des cas où les veines spermatiques internes (VSI) s’abouchent dans la veine cave inférieure (VCI). Ceci peut s’expliquer à trois niveaux : A. Du point de vue du flux physiologique : (1) toutes les veines interconnectées à la VCI doivent se déverser dans celle-ci afin de maintenir un flux continu au cœur. C’est pourquoi la pression dans la VCI est la plus basse du système veineux. (2) Si le patient peut produire un reflux dans la veine spermatique droite à la manœuvre de Valsalva, le flux sanguin dans la VCI devrait être inversé, ce qui induirait une syncope. B. Du point de vue de l’hydrodynamique : la différence de pression entre la VCI (–5 à +5 mmHg) et la VSI (10–12 mmHg) est trop élevée pour permettre une inversion du gradient de pression qui produise un reflux autorisant la détection d’une varicocèle droite. C. Du point de vue de l’observation : Au cours des phlébographies, les patients ne peuvent produire un reflux lors de la manœuvre de Valsalva, sauf dans les cas où la VSI droite s’abouche dans la veine rénale droite (8 %). Comme il a été dit, le reflux ne peut être visualisé chez 92 % des patients (chez qui la VSI s’abouche dans la VCI), d’où une absence de diagnostic du côté droit et donc de traitement de ce côté (Gat 2005b).

II.3.8.8 Technique de Goren-Gat de dépistage et de traitement de la varicocèle droite et gauche L'objectif du traitement est l'identification et l'occlusion des veines spermatiques anormales (droite et gauche) et de toutes ses veines collatérales associées. Non traitées, ces collatérales rétropéritonéales permettront au reflux sanguin de continuer par la voie des dérivations veineuses, et entretiendront les effets néfastes de la varicocèle (Fig. II.3.46.1). L'accès à la veine cave inférieure se fait par l’intermédiaire de la veine fémorale commune droite, avec une gaine 6,5F (3 mm) placée au point d’entrée jusqu’à la fin de la procédure. Le cathéter de guidage est placé dans la veine rénale gauche, en avant des corps vertébraux. Le côté gauche est habituellement traité en premier. Pour la veine spermatique droite, le cathéter de guidage d'origine est remplacé par un cathéter en forme de « crochet de berger » qui est placé dans la veine cave inférieure, au-dessus de l'orifice de la veine rénale droite. Des deux côtés, une sonde supersélective 3F avec une extrémité hydrophile est introduite par le cathéter de guidage dans l'orifice de la veine spermatique directement, ou, si une valvule supérieure est compétente, dans la valvule. Dans ce dernier cas (dans ~20 % des cas), le patient est placé en Trendelenburg à 10-15° et, grâce à une série d’inspirations profondes après la manœuvre de Valsalva, la valvule peut habituellement être passée. Dans la plupart des cas, après le passage de la valvule supérieure, le cathéter sera avancé de façon rétrograde dans la veine spermatique le long du ligament inguinal, car les valvules inférieures sont incompétentes dans la plupart des cas, même quand la valvule orificielle supérieure est compétente.

II.3

452

II.3 Outils diagnostiques

VCI

VSI

Collatérales

Dérivations

Parfois, le cathéter rencontrera des valvules supplémentaires en apparence compétentes ou semi-compétentes à la partie inférieure de l’abdomen et du bassin. Dans ce cas, celles-ci sont passées en utilisant les manœuvres additionnelles décrites plus haut. Le cathéter pénétrera parfois dans de plus petites collatérales et ne pourra alors plus être avancé. L'injection de contraste radio-opaque montrera toujours un remplissage vers le bas du vaisseau (reflux) et la communication avec la veine spermatique principale. Ceci explique le « paradoxe » de valvules orificielles de la veine spermatique compétentes en présence d’une preuve nette de reflux pathologique. Notre expérience permet d’affirmer que la direction de la destruction du système valvulaire veineux est vers le haut et est qu’elle est due à une surcharge hydrodynamique persistante.

II.3

II.3.8.9 La varicocèle « récurrente » après ligature haute à gauche est en fait une varicocèle « survivante » Des dérivations associées sont présentes en cas de varicocèle ; elles sont de très petit diamètre, 0,1–0,2 mm, et dépourvues de valves à sens unique. Elles assistent le système de drainage déficient en drainant le sang par « force capillaire » (P), qui dépend de la tension de surface (σ) et du diamètre (d) du vaisseau : P = σ/d

Fig. II.3.46. Varicocèle droite avec réseau de dérivations et des collatérales rétropéritonéales. La veine spermatique interne (VSI) droite se jette dans la veine cave inférieure (VCI). Les valvules unidirectionnelles sont absentes. Les dérivations veineuses n'ont pas de valvules. Un flux rétrograde (reflux) est observé à la radioscopie quand le produit de contraste s'écoule librement en aval du point (VCI) vers les testicules. La hauteur verticale de la colonne sanguine du point (VCI) aux plexus pampiniforme est d'environ 35 cm. Elle exerce une pression hydrostatique de 27 mmHg, qui est supérieure à la pression du système artériolaire (environ 18 mmHg) dans la microcirculation testiculaire

Après une ligature haute à gauche qui n’obstrue que le vaisseau principal de drainage (VSI), les petites dérivations doivent absorber un volume sanguin plus élevé et leurs diamètres s’agrandissent. Lorsque le diamètre augmente, le phénomène de « force capillaire » n'existe plus et ces dérivations, qui au début servent d’appoint à l’élévation du sang veineux contre la gravité, se transforment après une courte durée en « varicocèle secondaire » ou « survivante » comme observé dans nos phlébographies, réalisées en cas d’échec après ligature haute à gauche, appelée par erreur varicocèle « récurrente » dans la littérature médicale. Ceci signifie que la plupart des études sur le traitement de la varicocèle basé sur la ligature haute à gauche reflètent un traitement partiel ou transitoire ou pas du tout de traitement. Ces résultats suggèrent que pendant des décennies, la plupart des patients porteurs de varicocèle n’ont été traités que partiellement (car la varicocèle droite n’a pas été détectée et a été ignorée). Ceci suggère de plus que la plupart des statistiques qui ont fait naître des doutes quant la relation entre varicocèle et infécondité masculine, pourraient ne pas refléter la réalité clinique, puisque le diagnostic et la modalité de traitement n'étaient pas appropriés. La varicocèle droite ne pouvant être diagnostiquée par la palpation, le traitement a été incomplet (ligature gauche haute), d’où des résultats faibles et inconstants, qui à leur tour ont conduit aux conclusions trompeuses de la littérature médicale déconnectant la varicocèle de l'infécondité masculine. La varicocèle doit être diagnostiquée comme une maladie bilatérale associée à un réseau de dérivations, et traitée en conséquence.

II.3.8 Examens techniques comprenant des procédures d’imagerie : doppler et thermographie

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II.3

454

II.3 Outils diagnostiques

II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique M. Bergmann

Résumé L’indication de la biopsie testiculaire est thérapeutique en cas d’azoospermie obstructive, mais aussi en cas d’azoospermie testiculaire hypergonadotrophique pour récupérer des spermatozoïdes testiculaires (extraction de spermatozoïdes testiculaires, testicular sperm extraction, TESE) à visée de reproduction assistée par injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). Une biopsie diagnostique est indiquée en cas de reperméabilisation après vasectomie ainsi que pour infirmer une tumeur testiculaire. Selon les recommandations de l’Association Européenne d’Urologie (European Association of Urology, EAU) plusieurs échantillons testiculaires doivent être prélevés dans trois endroits différents en raison de différences focales de la spermatogenèse. Un examen histologique est recommandé plutôt qu’une aspiration par aiguille fine (TEFNA). Les prélèvements doivent être fixés dans une solution de Bouin pour assurer la bonne conservation de la structure tissulaire et permettre l’application des techniques histologiques modernes, telles que l’hybridation in situ et l’immunohistochimie, pour évaluer l’expression génique aux niveaux des ARNm et des protéines. Le diagnostic de carcinome in situ pré-invasif (CIS, synonyme : néoplasie intra-épithéliale testiculaire = NIT) est basé sur la mise en évidence immunohistochimique de la phosphatase alcaline placenta like (PLAP), qui est exclusivement exprimée dans les cellules du CIS. L’évaluation histologique doit être réalisée par un système de « score », déterminant au moins le pourcentage de tubes séminifères contenant des spermatides allongées, qui représente le paramètre le plus important pour la TESE/ICSI, et par une analyse cytologique, qui apporte des preuves supplémentaires de causalité à l’altération observée de la spermatogenèse. La biopsie testiculaire est une intervention chirurgicale invasive qui a des effets importants sur les patients qui ont une altération sévère de la spermatogenèse, et ne doit donc être effectuée que sur des critères stricts quant à l’indication, à la technique chirurgicale et à l’évaluation histologique, dans des centres qualifiés et certifiés, c’est-à-dire recommandés par l’Académie Européenne d’Andrologie (European Academy of Andrology, AAE).

II.3

II.3.9.1 Indication La biopsie testiculaire est un outil diagnostique invasif d’évaluation de la spermatogenèse et ne doit être effectuée qu’en respectant des critères stricts. Elle complète l’interrogatoire, l'examen clinique, l'échographie scrotale, l'examen de sperme

et le bilan hormonal. Elle est indiquée en cas d'azoospermie, quand une obstruction de l'appareil génital est suspectée du fait d’un volume testiculaire normal, de taux de folliculostimuline (FSH) normaux (≤ 7 UI/L), de faibles niveaux de marqueurs épididymaires (α-glucosidase, L-carnitine) ou des vésicules séminales (fructose). Elle doit aussi être effectuée en cas de reperméabilisation (vaso-vasostomie) après vasectomie, ou d’aspiration micro-chirurgicale de spermatozoïdes épididymaires (microsurgical epididymal sperm aspiration, MESA), pour éliminer une altération de l’épithélium séminifère. Dans les deux cas, la cryopréservation d'au moins une partie de l'échantillon de biopsie offre l’opportunité d'une extraction de spermatozoïdes testiculaires (TESE) en association avec une injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), en cas d’échec de techniques de reperméabilisation chirurgicale. Elle est également indiquée en cas d’azoospermie hypergonadotrophique testiculaire suggérée par des taux de FSH élevés (≥ 7 UI/L) témoignant d’un syndrome des cellules de Sertoli seules (SCS) focal ou total (Bergmann et al. 1994). Dans ces cas, la TESE à partir de foyers de spermatogenèse persistante dans le testicule et l’ICSI représentent le seul traitement rationnel de reproduction assistée. Une biopsie diagnostique est indiquée en cas d'image échographique inhomogène du testicule pour éliminer un carcinome in situ pré-invasif (CIS, synonyme : néoplasie intra-épithéliale testiculaire = NIT) (von Eckardstein et al. 2001). Une biopsie du testicule controlatéral est indiquée lorsqu’une tumeur testiculaire est cliniquement évidente, car on a rapporté que le CIS controlatéral a une prévalence d'environ 5–6 %, et d'environ 2–4 % en cas de cryptorchidie chez l’adulte (Rørth et al. 2000). La biopsie testiculaire peut aussi être indiquée chez les patients azoospermiques qui ont un syndrome de Klinefelter, car une spermatogenèse peut exister, même à un très faible taux, mais suffisante pour la TESE et l’ICSI (Lanfranco et al. 2004). Les indications de la biopsie testiculaire sont résumées dans le Tableau II.3.11.

Tableau II.3.11. Indications de la biopsie testiculaire En cas d’azoospermie obstructive dont la réparation de la vasectomie (vaso-vasostomie) pour TESE/ICSI d’azoospermie hypergonadotrophique pour TESE/ICSI Pour éliminer une tumeur testiculaire En cas de testicule controlatéral en cas de tumeur testiculaire unilatérale microlithiase testiculaire à l’échographie cryptorchidie chez l’adulte

II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique

II.3.9.2 Préparation Différentes techniques chirurgicales permettent de prélever du tissu testiculaire. La ponction testiculaire percutanée à l’aiguille fine (TEFNA) a été recommandée à la fois pour évaluer la spermatogenèse (Craft et al. 1997) et pour recueillir des spermatozoïdes en cas d’azoospermie non obstructive (Lewin et al. 1999), en supposant qu’elle est moins traumatique que la TESE à ciel ouvert. Cependant, il a été montré dans un modèle animal contrôlé que la TEFNA pouvait également provoquer une destructuration étendue de l’architecture des tubes séminifères, en particulier après des ponctions répétées, ne laissant que des cellules de Sertoli (CSS) ainsi qu’une inflammation chronique et une nécrose focales. Une nécrose peut aussi être observée après une TESE (Shufaro et al. 2002). Une technique combinant la cryopréservation, la TESE et l’histologie a été développée en premier par Jezek et al. (1998). Elle a ensuite été améliorée et publiée sous la forme de « EAU Guidelines on Male Infertility » par Weidner et al. (2002). Cette technique comprend l'évaluation histologique par un système de score de trois biopsies par testicule, qui sont prélevées au niveau de différents sites en prenant en compte le schéma de la vascularisation testiculaire (Fig. II.3.47). Deux parties de l'échantillon de biopsie sont cryopréservées pour récupérer des spermatozoïdes pour l’ICSI, et pour être conservées. La troisième partie est fixée et incluse pour évaluation histologique, car elle offre l’opportunité d’une évaluation étiologique histologique de la spermatogenèse. La fixation des échantillons au formol habituellement utilisée en anatomopathologie ne peut être recommandée, en raison des artéfacts de rétraction sévère qui rendent impossible une évaluation histologique détaillée (Fig. II.3.48a). La fixation au glutaraldéhyde suivie d’une inclusion dans l’Epon apporte une préservation optimale de la structure, ce qui permet de faire une microscopie électro-

455

nique sur coupes semi-fines et ultra-fines (voir Holstein et al. 1988). Cette technique permet une identification nette des cellules germinales atypiques dans le cas de néoplasie testiculaire intra-épithéliale (CIS/NTI), en raison de leur structure nucléaire et des grandes quantités de granules de glycogène présentes dans le cytoplasme (Fig. II.3.48b). Cependant, ce matériau n'est pas adapté à l'application des techniques histologiques modernes comme l’immunohistochimie ou l’hybridation in situ, qui mettent en évidence l'expression des gènes aux niveaux des protéines et des ARNm. La fixation par une solution de Bouin et l’inclusion dans la paraffine sont donc recommandées (Fig. II.3.48c, II.3.49a–c). Pour l'évaluation histologique, l'échantillon de biopsie doit avoir la taille d'un grain de riz, et contenir environ 25–30 sections transversales de tube, nombre jugé représentatif de l'organe entier (Holstein et al. 1988). Cependant, en prélevant trois échantillons de biopsie de chaque côté, nos propres données d’analyse de score ont montré des différences locales dans le même testicule en termes de spermatogenèse, indiquant une altération focale dans environ 12 % des prélèvements testiculaires (Fig. II.3.52b). En outre, la sécurité diagnostique de la détection du CIS est significativement augmentée par le prélèvement de multiples échantillons de biopsie testiculaire (Kliesch et al. 2003).

II.3.9.3 Évaluation L’évaluation histologique doit d’abord détecter et/ou éliminer la présence de cellules germinales atypiques (CIS/NTI), connues pour être les précurseurs de la plupart des tumeurs à cellules germinales séminomateuses et non séminomateuses, à l'exception du séminome spermatocytique (Dieckmann et Huland 2001). Sur les coupes en paraffine, ces cellules peuvent être détectées par immunohistochimie en utilisant différents marqueurs,

Histologie

Cryopréservation

II.3 TESE Fig. II.3.47. Schéma de la biopsie testiculaire à partir de trois sites différents par testicule (modifié d’après Weidner et al. 2002)

456

II.3 Outils diagnostiques

nsp

a

c

b

Fig. II.3.48a–c. Tubes séminifères contenant un carcinome in situ (CIS). a Coupe à la paraffine fixée au formol ; coloration à l'hématoxyline et à l'éosine. Remarquer les importants artéfacts de rétraction du tissu. b Fixation au glutaraldéhyde, coupe semi-fine ; coloration au bleu de méthylène. Noter les grands noyaux typiques comprenant de nombreux nucléoles, et le glycogène cytoplasmique en sombre (flèche) qui peut être sélectivement coloré au PAS (flèche) (encart). c Fixation au Bouin, coupe à la paraffine, coloration immunohistochimique de la phosphatase alcaline placenta-like (PLAP). Remarquer l'immunoréaction liée à la membrane des cellules CIS (flèche). (nsp Épithélium séminifère montrant une spermatogenèse intacte.) Faible grossissement : a × 20 ; b–c × 40

a

II.3

b

c

Fig. II.3.49a–c. Histologie testiculaire. a Tubes séminifères montrant une spermatogenèse intacte. b Atrophie mixte montrant un arrêt de maturation au niveau de spermatides rondes (sda) ou de spermatogonies (sga), seulement des cellules de Sertoli (CSS) ou seulement la lame basale (ombres tubulaires = ts) dans des tubules adjacents. Remarquer la concrétion intratubulaire sphérique concentrique provenant de la lame basale (sk). c Cordon séminifère prépubère dans un testicule adulte montrant des cellules de Sertoli non différenciées que l'on peut identifier par un noyau rond à ovale par rapport à celui des cellules de Sertoli normales (encart = agrandissement du rectangle a). a–c Coupes à la paraffine, coloration hématoxyline et éosine ; faible grossissement : a × 40, b × 20, c × 40

et le plus souvent par la présence de phosphatase alcaline placenta-like (PLAP) (Fig. II.3.48c) (Beckstead 1983). L’évaluation histologique de tout tissu testiculaire montrant une altération de la spermatogenèse donne souvent ce qui est appelé une atrophie mixte (Sigg 1979), c’est-à-dire la présence simultanée de tubes séminifères montrant une spermatogenèse au moins qualitativement intacte, un arrêt de la sperma-

togenèse à différents niveaux de la spermatogenèse, y compris des tubes ne contenant que des cellules de Sertoli (cellules de Sertoli seules = CSS), ou même uniquement une lame basale (ombres tubulaires), dans les tubes adjacents du même testicule (Fig. II.3.49a–c). Une évaluation semi-quantitative du « comptage de score », selon Johnson (1970) ou Bergmann et Kliesch (1998), est donc nécessaire.

II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique

457

c

a

b

d

Fig. II.3.50a–d. Évaluation histologique utilisant différentes approches méthodologiques. a Arrêt méïotique indiqué par des mégalospermatocytes (flèche) et des anomalies de la spermiogenèse indiquées par des spermatides multinucléées (pointe des flèches). Coupe semi-fine, bleu de méthylène, faible grossissement : × 40. b Immunohistochimie double contre la protéine Ki-67 liée à la phase S colorant les noyaux de spermatogonies (flèches), et contre les filaments intermédiaires de vimentine colorant le cytoplasme des cellules de Sertoli (pointe des flèches). Coupe à la paraffine, contre coloration à l'hématoxyline ; faible grossissement : × 40. c, d Hybridation in situ contre l'expression d'ARNm de la protamine dans les spermatides rondes jeunes (flèches) ; c spermatogenèse normale ; d hypospermatogenèse. Remarquer la réduction du nombre des spermatides marquées en cas d'hypospermatogenèse malgré un aspect histologique normal (pointe de la flèche). Coupe à la paraffine, contre coloration à l'hématoxyline ; faible grossissement : × 40

Le score de Johnson fournit un score pour chacun des tubes au sein d’une coupe histologique donnée, et il est fortement recommandé chez les patients oligozoospermiques, car une forte corrélation a été observée entre le score de la biopsie testiculaire et la numération de spermatozoïdes. Cependant, l’oligozoospermie n'est pas une indication courante de la biopsie testiculaire. En revanche, le score selon Bergmann et Kliesch (1998) (Fig. II.3.50a, b) ne repose que sur le pourcentage de tubes montrant des spermatides allongées sur la coupe de la biopsie, car l'apparition de ces spermatides présente un intérêt essentiel dans la plupart des cas où une TESE et une ICSI sont réalisées. En outre, l'évaluation histologique doit inclure une prise en compte des altérations cytologiques. Les anomalies méiotiques aboutissant aux dénommés mégalospermatocytes (Holstein et Eckmann 1986 ; Johannisson et al. 2003) ou aux spermatides polynucléées, qui représentent des anomalies de la spermiogenèse (voir Holstein et al. 1988), peuvent être reconnues sur des coupes semi-fines en l'absence de toute analyse de l’expression génique ou protéique (Fig. II.3.51a). L’estimation de l’activité mitotique des spermatogonies, dont on sait qu’elle est réduite en cas d’altération de la spermatogenèse, nécessite une approche immuno-

histochimique utilisant des anticorps dirigés contre les protéines liées à la phase S comme la K-67 ou la PCNA (Fig. II.3.51b) (Steger et al. 1998). Sur les échantillons de biopsie ayant une hypospermatogenèse, l’hybridation in situ a révélé une réduction du nombre de spermatides montrant une expression du gène de la protamine (Fig. II.3.51c, d) (Steger et al. 2001), ce qui été confirmé ultérieurement par la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) quantitative (Steger et al. 2003). Ces données ont fourni la preuve que « l'hypospermatogenèse » résulte de différentes anomalies et altérations du développement et de la différenciation des cellules germinales. Des altérations des cellules de Sertoli somatiques sont régulièrement trouvées comme signes de déficience de la différenciation. Ceci est suggéré, sur les coupes de routine en paraffine, par les noyaux ronds à ovales des cellules de Sertoli dans les tubes séminifères immatures, en comparaison à la forme nucléaire normale qui est irrégulière avec de grandes et nombreuses incisions dans les cellules de Sertoli de l’épithélium séminifère normal (Fig. II.3.49c), et ceci a été initialement prouvé par Bruning et al. (1993) par reconstruction tridimensionnelle assistée par ordinateur.

II.3

458

II.3 Outils diagnostiques

ts

ts

b

ts

a

c

d

Fig. II.3.51a–d. Immunohistochimie de la différenciation des cellules de Sertoli. a, b Expression du récepteur des androgènes dans les noyaux des cellules de Sertoli de l'épithélium seminifère normal (a) et dans les cordons séminifères prépubères (flèches). Remarquer une expression faible dans quelques noyaux de cellules de Sertoli de cordons seminifères prépubères. c Persistance de l'expression de l'hormone anti-mullérienne dans les cellules de Sertoli dans les cordons séminifères prépubères. a–c Coupes à la paraffine, contre-coloration à l'hématoxyline ; faible grossissement : × 40. d Histologie testiculaire typique d'un patient atteint de syndrome de Klinefelter montrant une hyperplasie focale des cellules de Leydig (flèche), et une atrophie totale de l'épithélium séminifère aboutissant à des « ombres tubulaires » (ts = lame basale seule). Coupe à la paraffine, coloration hématoxyline et éosine ; faible grossissement : a × 10

II.3

L’anomalie de la différenciation des cellules de Sertoli démontrée par les différents marqueurs est maintenant largement reconnue comme étant associée à une altération de la spermatogenèse, et a été revue par Sharpe et al. (2003). Les cellules de Sertoli sont les seules cellules de l'épithélium séminifère qui expriment les récepteurs des androgènes (Fig. II.3.51) ainsi que de la FSH. Dans la cryptorchidie, cette expression du récepteur des androgènes est significativement réduite, comme l’ont montré Regadera et al. (2001) par immunohistochimie quantitative. Ceci est également vrai des cellules de Sertoli des tubes séminifères immatures observés chez les hommes inféconds (Fig. II.3.51b), qui montrent, en outre, la persistance d’une expression de l’hormone anti-müllérienne (Fig. II.3.51c) (Steger et al. 1996). Les cellules de Leydig montrent régulièrement une hyperplasie, qui est typiquement associée au syndrome des cellules de Sertoli seules, c'est-à-dire aux patients ayant un syndrome de Klinefelter (Fig. II.3.51c).

Prises ensemble, l’évaluation par comptage de score et l’analyse cytologique (Fig. II.3.52a, b) fournissent l’opportunité d'une évaluation étiologique histologique, donnant naissance à des études rétrospectives prenant en compte l'évaluation histologique et la réussite de la TESE/ICSI. Ces études peuvent faciliter le succès en reproduction assistée. La biopsie testiculaire est une intervention chirurgicale invasive dont les effets sont importants chez les patients qui ont une altération sévère de la spermatogenèse, et ne doit donc être pratiquée qu’après avoir pris en compte des critères stricts d'indication, de technique chirurgicale et d’évaluation histologique, dans des centres qualifiés qui sont certifiés, c'est-à-dire par l’Académie Européenne d’Andrologie (European Academy of Andrology [EAA]).

II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique

459

Évaluation d’une biopsie testiculaire Nom, prénom : Date de la biopsie :

Date de naissance :

Clinique : Diagnostic clinique :

Critères Semi-quantitatifs Spermatogenèse jusqu'aux - spermatides allongées - spermatides rondes - spermatocytes primaires - spermatogonies Cellules de Sertoli seules Ombres tubulaires

biopsie droite nombre de tubes

biopsie gauche nombre de tubes

total score Evaluation morphologique tubes contenant des - spermatides multinucléées - spermatocytes multinucléées - spermatogonies multinucléées - mégalospermatocytes - mégalospermatogonies - cell.germinales en dégénérescence un diverticule tubulaire un épaississement de la lame basale

morphologie des cellules de Sertoli morphologie des cellules de Leydig interstitium caractéristiques particulières

Diagnostic

Fig. II.3.52.a Formulaire d'évaluation

II.3

460

II.3 Outils diagnostiques

Évaluation d’une biopsie testiculaire Nom, prénom : Date de la biopsie :

Date de naissance :

Clinique : Diagnostic clinique :

Critères Semi-quantitatifs Spermatogenèse jusqu'aux - spermatides allongées - spermatides rondes - spermatocytes primaires - spermatogonies Cellules de Sertoli seules Ombres tubulaires

biopsie droite nombre de tubes

biopsie gauche nombre de tubes

total score Evaluation morphologique tubes contenant des - spermatides multinucléées - spermatocytes multinucléées - spermatogonies multinucléées - mégalospermatocytes - mégalospermatogonies - cell.germinales en dégénérescence un diverticule tubulaire un épaississement de la lame basale

morphologie des cellules de Sertoli morphologie des cellules de Leydig interstitium caractéristiques particulières

II.3

Diagnostic

Fig. II.3.52.b Exemple d'évaluation biopsique d'un patient azoospermique hypergonadotrophique montrant un syndrome des cellules de Sertoli seules (CSC) complet dans le testicule droit et gauche, et des foyers supplémentaires de spermatogenèse au niveau des pôles supérieur et inférieur du testicule gauche. L'analyse cytoplasmique a aussi révélé une anomalie de la spermiogenèse (spermatides multinucléaires)

II.3.9 Évaluation des échantillons de biopsie testiculaire dans une perspective clinique

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461

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II.3

462

II.3 Outils diagnostiques

II.3.10 Génétique et infertilité masculine T. B. Hargreave, D. J. Elliott

Résumé Une analyse du caryotype doit être réalisée chez tous les hommes ayant une faible concentration de spermatozoïdes qui demandent un traitement de leur infécondité. Les chromosomes sont relativement entremêlés et fragiles, et une translocation de matériel génétique d’un chromosome à un autre survient chez environ 1 personne sur 500. Les individus porteurs de translocations équilibrées sont normaux mais produiront quelques spermatozoïdes ou ovocytes avec un matériel génétique surnuméraire ou absent, et ceci donnera un fœtus avec une translocation déséquilibrée. Le syndrome de Klinefelter 47,XXY est l’anomalie des chromosomes sexuels la plus fréquente. Les partenaires des hommes ayant une absence bilatérale congénitale du canal déférent doivent aussi être testées à la recherche de mutations de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (mucoviscidose) avant tout traitement de l’infécondité, de sorte que l’on puisse donner au couple une évaluation précise du risque d’avoir un enfant atteint de mucoviscidose. Les microdélétions du chromosome Y seront transmises aux fils, et on peut prédire que certains d’entre eux auront à leur tour des problèmes de fécondité.

II.3.10.1 Introduction

II.3

L'avènement de la fécondation in vitro (FIV) et l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) a permis à de nombreux couples d’être féconds, pour lesquels il n’existait aucune perspective raisonnable de conception. La FIV a été introduite pour surmonter le problème d’obstruction bilatérale des trompes utérines, mais il est vite devenu évident que cette technique pouvait permettre une paternité à des hommes qui ont de très faibles numérations de spermatozoïdes et une spermatogenèse sévèrement altérée. Il est connu de longue date que ces hommes ont un taux plus élevé d’anomalies chromosomiques et génétiques détectées dans les leucocytes sanguins périphériques, et à présent on sait que certains hommes qui ont une constitution génétique normale, ont des anomalies génétiques limitées à la lignée des cellules germinales, ces anomalies ne pouvant être détectées que par l'analyse des spermatozoïdes. Avant l'avènement de la FIV et de l’ICSI, l’intérêt était principalement théorique, mais il existe à présent une possibilité que ces anomalies soient transmises à la génération suivante. Les cliniciens de l’infécondité doivent donc avoir une bonne compréhension de la génétique de l’infécondité masculine ainsi que de celle de l’infécondité féminine.

II.3.10.2 Principes fondamentaux du code génétique humain Une cellule humaine normale a 46 chromosomes formant 22 paires d'autosomes, et deux chromosomes X chez la femme ou un X et un Y chez l'homme. Ces chromosomes portent environ 30 000 gènes qui codent pour des protéines (Lander et al. 2001). L’ensemble des chromosomes contient de six à sept milliards de paires de bases d'acide désoxyribonucléique (ADN). L'ADN est constitué de séquences des quatre nucléotides, adénosine, cytosine, thymine et guanine (ACTG) ; c’est cette séquence qui code la séquence d'acides aminés des protéines. Les séquences nucléotidiques sont réparties en plusieurs domaines : les EXONS codant pour une protéine, les INTRONS non codant pour une protéine, et des séquences particulières précisant le début et la fin des gènes. Habituellement, la séquence d'acides aminés d’une protéine est issue de l'information de plusieurs EXONS liés ou « épissés » ensemble dans le noyau avant que les protéines ne soient constituées dans le cytoplasme. L’épissage est sous le contrôle de protéines et d’ARN dans un complexe appelé le spliceosome. L’épissage permet l’appariement des exons pour permettre la formation de différentes protéines partageant des séquences communes, optimisant ainsi l'efficacité de l'information génétique. Seuls 2 % du génome humain code pour des protéines. La fonction des 98 % restant du matériel génétique est largement inconnue bien qu’une certaine partie de celle-ci puisse être liée à la régulation des gènes. La conservation, pendant plus de 400 millions d'années, de certaines séquences non codant pour une protéine chez l’homme, la souris et le poisson fugus, montre le rôle probablement vital de certaines de ces séquences. Certains chromosomes sont beaucoup plus riches que d’autres en séquences de gènes codant ; le chromosome 19 p. ex. contient les séquences d’au moins 1461 gènes dont ceux des maladies cardiovasculaires, du diabète insulinodépendant et des migraines, alors qu’à l’opposé le chromosome 5 a presque 3 fois la taille du chromosome 19 mais ne contient pourtant que 923 gènes codant pour une protéine ainsi que de vastes régions connues comme des déserts de gènes. Les gènes peuvent être classés en classes fonctionnelles telles que les oncogènes, les gènes de contrôle, les gènes régulant l'apoptose, etc. Les gènes peuvent être disposés en groupes fonctionnels. Le gène SRY, déterminant le sexe masculin, est localisé sur le bras court du Y, et plusieurs gènes impliqués dans la spermatogenèse sont sur le bras long du chromosome Y. Les humains ont des gènes communs à toutes les créatures vivantes. Nous différons de nos parents les plus proches, les chimpanzés, par environ 1,6 % de notre ADN, et avons divergé d’un ancêtre commun il y a environ 7 millions d’années.

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

Les gorilles diffèrent des chimpanzés et des humains par environ 2,3 % de leur ADN, et ont divergé de notre ancêtre commun (aux humains et chimpanzés) il y a environ 10 millions d’années. Toutes les espèces pré-citées ont divergé des singes il y a environ 32 millions d’années, et la différence d'ADN n’est que de 7,5 % (Sibley et al. 1990). Notre parenté avec les primates et les mammifères permet l’utilisation de modèles animaux appropriés pour étudier les mécanismes génétiques humains qu’ils soient généraux ou liés à la fécondité masculine. Les spermatozoïdes et les ovocytes sont différents des autres cellules de l’organisme car leur contenu en ADN représente la moitié de celui des autres cellules. Cette réduction du contenu en ADN se produit lorsque les spermatocytes subissent la division méiotique pour former les spermatides rondes haploïdes. Les spermatides rondes s’allongent au cours d’un processus appelé spermiogenèse, et pendant ce processus, l'ADN est compactée dans la tête du spermatozoïde. Ces modifications sont sous contrôle génétique, et nous commençons seulement à en comprendre les mécanismes. On estime que 2000 gènes sont impliqués dans la régulation de la spermatogenèse et que 20–30 d’entre eux sont localisés sur le bras long du chromosome Y (Hackstein et al. 2000). En général, les gènes autosomiques qui régulent la spermatogenèse sont impliqués dans la régulation des processus métaboliques dans d'autres cellules du corps ainsi que dans les cellules de la spermatogenèse, alors que les gènes de l’Y ne sont pas essentiels aux fonctions vitales autres que la reproduction masculine. Notre nouvelle compréhension de la génétique de la spermatogenèse est prometteuse pour le développement de nouveaux traitements de l’infécondité masculine et pour de nouvelles méthodes non hormonales de contraception masculine.

malies chromosomiques. Parmi celles-ci, il y avait 10 (1,2 %) aberrations des chromosomes sexuels et 20 (2,6 %) aberrations autosomiques (Peschka et al. 1999). Les chromosomes sont relativement entremêlés et fragiles, et une translocation de matériel génétique d'un chromosome à un autre se produit chez environ 1 personne sur 500. On parle de translocation réciproque équilibrée quand il se produit un échange entre deux chromosomes différents mais sans perte ni gain de matériel génétique. Les individus porteurs de translocations équilibrées sont normaux mais produiront quelques spermatozoïdes ou ovocytes contenant du matériel génétique surnuméraire ou manquant, ce qui produira un fœtus porteur d’une translocation déséquilibrée. L’un des exemples les plus courants est la translocation de matériel génétique entre les chromosomes 21 et 14, et alors que le parent porteur est normal, certains gamètes contiennent du matériel surnuméraire provenant du chromosome 21, ce qui peut induire chez l’enfant un syndrome de Down. Ce scénario particulier représente environ 4 % des cas de syndrome de Down. Un autre type de translocation est celle où les chromosomes fusionnent autour de leur centromère pour former un long chromosome, phénomène nommé translocation robertsonienne. Elle se produit entre les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (en général entre les chromosomes 13, 14 et 14, 21) et elle est observée chez 1 personne sur 1000 dans la population générale. Un individu porteur d’une translocation robertsonienne n’a que 45 chromosomes mais est normal, à condition qu’il n'y ait pas de matériel manquant (translocation Robertsonienne équilibrée). Cependant, les gamètes peuvent contenir un chromosome surnuméraire entier et ceci, p. ex. est une autre cause de trisomie 21 (syndrome de Down).

II.3.10.3 Anomalies chromosomiques et fertilité masculine

II.3.10.3.1 Anomalies des chromosomes sexuels

Il existe plusieurs types différents d'anomalies chromosomiques dont l'absence de chromosomes, ou la présence de chromosomes surnuméraires, ou la translocation de parties d’un chromosome, ou une anomalie de la forme d’un chromosome, p. ex. en forme d’anneau. Les anomalies chromosomiques présentes dans le sang périphérique sont plus fréquentes chez les hommes inféconds et chez les partenaires masculins inféconds de couples demandant une ICSI que dans la population générale (Van Assche et al. 1996). Dans une revue d’un ensemble de données provenant de 11 publications portant sur 9766 hommes inféconds (Johnson 1998), l’incidence des anomalies chromosomiques était de 5,8 %. Parmi celles-ci, les anomalies des chromosomes sexuels représentaient 4,2 % et les anomalies des autosomes 1,5 %. En comparaison, l'incidence des anomalies chromosomiques, dans un ensemble de données provenant de trois séries incluant un total de 94 465 nouveau-nés de sexe masculin, était de 0,38 %, et sur celles-ci 131 (0,14 %) étaient des anomalies des chromosomes sexuels et 232 (0,25 %) des anomalies des autosomes (Van Assche et al. 1996). Dans une population de 781 partenaires masculins de couples entreprenant une ICSI, 30 hommes (3,8 %) avaient des ano-

L'effet des anomalies des chromosomes sexuels dépend de quel chromosome X ou Y est anormal. En général, le chromosome Y ne porte pas de gènes essentiels à la vie, ce qui n'est pas surprenant puisque la moitié des humains n'en ont pas !

463

Syndrome de Klinefelter et ses variants (47,XXY, mosaïque 46,XY ; 47,XXY)

Le syndrome de Klinefelter est la plus fréquente des anomalies des chromosomes sexuels, et est observée chez 66 (0,07 %) des nouveau-nés phénotypiquement masculins dans un ensemble de données d’analyse cytogénétique chez 94 465 nouveau-nés (Van Assche et al. 1996). Chez les hommes azoospermiques, la prévalence du syndrome de Klinefelter observée est d’environ 10 % dans les pays occidentaux (De Braekeleer et Dao 1991) et d’environ 7,5 % chez les hommes japonais (Okada et al. 1999). Les hommes adultes porteurs d’un syndrome de Klinefelter ont de petits testicules fermes avec très peu ou pas de cellules germinales ; ils doivent être distingués des hommes ayant d'autres causes de lésion de la spermatogenèse qui ont d’ordinaire de petits testicules mous.

II.3

464

II.3 Outils diagnostiques

Le phénotype peut varier d'un homme normalement virilisé à un homme porteur de stigmates de déficit en androgènes caractérisé par une répartition féminine des cheveux et une pilosité corporelle raréfiée. En général, un homme qui présente un syndrome de Klinefelter a de longues jambes et, s’il est eunuchoïde, de longs bras également du fait de l’ossification tardive des épiphyses. Une étude longitudinale menée chez des enfants porteurs d’anomalies du chromosome sexuel a été publiée (Ratcliffe 1999).

La fonction des cellules de Leydig est habituellement altérée chez les hommes porteurs d’un syndrome de Klinefelter (Wang et al. 1975)

II.3

Les taux de testostérone peuvent être normaux ou bas, les taux d’estradiol normaux ou augmentés, et les taux de folliculostimuline augmentés. De façon étonnante, la libido est souvent normale malgré de faibles taux de testostérone, mais avec l’âge, un traitement substitutif par les androgènes est souvent nécessaire ; on doit donc proposer aux hommes porteurs d’un syndrome de Klinefelter une surveillance à long terme, en plus de la prise en charge de leurs problèmes de fécondité. La réduction de la fonction des cellules de Leydig est aussi pertinente dans le contexte d’un prélèvement chirurgical de spermatozoïdes pour ICSI, car après biopsie, les taux de testostérone peuvent être abaissés à long terme (Okada et al. 2004). Des taux adéquats d’androgènes sont également impliqués dans le développement du comportement et du langage, et ceci est pertinent puisque l’ICSI peut augmenter le risque de naissance de bébés porteurs d’un syndrome de Klinefelter (Simpson et al. 2003). Dans une série de 147 hommes ayant un syndrome de Klinefelter 47,XXY homogène, déterminé par le caryotype sanguin (Okada et al. 1999), des spermatozoïdes ont été retrouvés dans l'éjaculat d’un seul homme, et dans son cas la répétition du caryotype sanguin n’a pas permis de détecter une forme mosaïque. Si ceci est typique, les hommes porteurs d’un syndrome de Klinefelter homogène peuvent être informés que la possibilité de retrouver des spermatozoïdes dans l'éjaculat est faible. Des spermatozoïdes matures peuvent être récupérés dans le tissu testiculaire en cas de syndrome de Klinefelter homogène évident (Foresta et al. 1999) et ceci est fait dans de nombreux centres (Ulug et al. 2003 ; Komori et al. 2004). Actuellement, il n'existe aucun critère pré-biopsique fiable permettant d’évaluer les chances de succès (Vernaeve et al. 2004) d’autant plus que la probabilité de trouver des spermatozoïdes peut diminuer avec l'âge (Lin et al. 2004). Le risque de syndrome de Klinefelter dans la descendance existe, et un diagnostic génétique pré-implantation (DPI) est maintenant proposé dans certains centres (Kahraman et al. 2003 ; Staessen et al. 2003). Lors du conseil d’un homme porteur d’un syndrome de Klinefelter concernant les chances de récupération de spermatozoïdes dans le tissu testiculaire, l'andrologue doit évoquer la probabilité d’obtention de spermatozoïdes et le risque ultérieur de déficit en testostérone, car il a été montré qu’une biopsie même minime est associée à un déficit en testostérone à long terme (Okada et al. 2004). En cas d’azoospermie absolue vérifiée par l'examen du culot de centrifugation d'au moins trois échantillons d’éjaculat, et en l’absence de forme mosaïque au

caryotype, la probabilité de récupération de spermatozoïdes est d’environ 50 % (Vernaeve et al. 2004) et peut impliquer une dissection testiculaire extensive avec un risque significatif de réduction de la masse des cellules de Leydig. Un suivi hormonal à long terme de tout homme ayant un syndrome de Klinefelter chez lequel est réalisée une biopsie testiculaire pour récupérer des spermatozoïdes doit être organisé. En cas de Klinefelter en mosaïque 46,XY/47,XXY la présence de cellules germinales et la production de spermatozoïdes sont variables. Jusqu'à l'avènement de la FIV et de l’ICSI ceci restait un problème théorique, mais il est à présent important de diagnostiquer les formes en mosaïque, car on peut s’attendre à ce que certains spermatozoïdes soient normaux et puissent être utilisés pour une fécondation. L’analyse des cellules embryonnaires avant implantation par hybridation in situ fluorescente (FISH) peut être utilisée pour confirmer leur normalité (Tournaye et al. 1996). La production de spermatozoïdes 24,XY a été rapportée chez 0,9 % (Chevret et al. 1996) et 2,1 % (Martini et al. 1996) des hommes ayant un Klinefelter en mosaïque et chez 1,36–25 % des hommes ayant un caryotype somatique 47,XXY (Cozzi et al. 1994 ; Guttenbach et al. 1997 ; Estop et al. 1998 ; Foresta et al. 1998 ; Hennebicq et al. 1999). On ne sait pas si les spermatozoïdes haploïdes du syndrome de Klinefelter sont toujours le résultat d'un clone de cellules normales dans une population en mosaïque, ou si, dans certaines circonstances, certaines cellules germinales masculines 47,XXY sont viables et capables de produire des spermatozoïdes haploïdes.

Anomalies des chromosomes sexuels chez les enfants conçus par injection intracytoplasmique de spermatozoïde

Certaines publications indiquent une fréquence des anomalies des chromosomes sexuels plus élevée que la normale chez les enfants conçus par ICSI par comparaison à celle de la population normale. Le mécanisme sous-jacent n'est pas connu, mais plusieurs possibilités dont discutées dans la littérature. Celles-ci comprennent le Klinefelter en mosaïque avec une lignée de cellules aneuploïdes limitée aux cellules germinales et donc non détectables par le caryotype sanguin (Persson et al. 1996), ou la production de spermatozoïdes diploïdes 47,XY qui a été observée en cas d’oligozoospermie sévère avec caryotype normal (Foresta et al. 1996). Il a été suggéré que des mutations limitées aux cellules germinales pouvaient se produire lorsque les cellules germinales primordiales se trouvent dans la masse cellulaire extra-embryonnaire avant qu’elles ne migrent dans l'embryon (Persson 1999). Une troisième possibilité est que des mosaïques de faibles taux puissent ne pas être identifiées lors de l'analyse de routine du caryotype.

47,XYY, une anomalie plus rare et souvent associée à une analyse des spermatozoïdes apparemment normale

Les hommes de formule 47,XXY sont plus souvent observés dans la population inféconde, et l’analyse des spermatozoïdes par FISH montre que, bien que la majorité des spermatozoïdes soient normaux (Martini et al. 1996), le taux de disomie est augmenté (Chevret et al. 1997 ; Martin et al. 1999).

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

II.3.10.3.2 Anomalies des autosomes en cas d’azoospermie et d’oligozoospermie sévère

Outre une augmentation des anomalies des chromosomes sexuels, une augmentation des anomalies autosomiques est observée en cas d’azoospermie non obstructive ou d’oligozoospermie sévère (Chandley et al. 1975 ; Moog et al. 1996). Habituellement, les anomalies des autosomes n’entraînent pas une infécondité isolée, mais la réduction de la spermatogenèse est la conséquence d'une perturbation plus générale du phénotype, et ces patients sont souvent suivis pour d'autres anomalies du développement, et ne se présentent pas de novo avec une infécondité. Un caryotype est utile chez tout homme infécond présentant des stigmates cliniques tels qu'une asymétrie du visage ou une autre anomalie congénitale. Compte-tenu de l'augmentation connue des anomalies autosomiques en cas d’oligozoospermie sévère, un caryotype est utile en cas de recours à l’ICSI, de même qu’un conseil génétique en cas de mise en évidence d’anomalies. Le caryotype peut être normal mais cela n'exclut pas les anomalies génétiques, et patients et médecins de l’infécondité doivent connaître les limites du caryotype. Parfois, des hommes porteurs d’une anomalie autosomique connue peuvent demander une ICSI. Dans ce cas, un conseil génétique est nécessaire et doit se focaliser sur les préoccupations de l'homme quant à son affection génétique ainsi que sur toute implication sur la reproduction.

II.3.10.4 Anomalies génétiques et infécondité masculine Les modifications de la séquence de l'ADN sont appelées mutations et, bien que les mutations puissent parfois être bénéfiques et être conservées au cours de l’évolution, elles aboutissent souvent à une déficience de la fonction du gène. Il a été postulé que de nombreuses mutations survenaient dans le testicule au cours de la spermatogenèse, que le testicule était « le moteur de l'évolution », et que la position externe des testicules était due au fait qu’une température plus froide abaissait le taux de mutations (Short 1997). Les mutations peuvent impliquer des portions relativement étendues du gène, mais il existe aussi de nombreux exemples où l'altération d'une seule paire de bases de l'ADN d’origine (mutation ponctuelle) peut avoir un effet marqué sur le phénotype. Les anomalies génétiques peuvent être uniques ou multiples, et être héréditaires ou résulter d’une nouvelle mutation. Elles peuvent être transmises sur un mode dominant comme dans la chorée de Huntington, ou récessif comme dans la mucoviscidose, et peuvent avoir une pénétrance variable. Quand les mutations sont situées dans les exons, la protéine produite est modifiée ce qui, dans de nombreux cas, induit une importante anomalie du phénotype. Les mutations des régions non codantes (introns) sont moins bien comprises mais peuvent affecter la quantité de protéines produites en rendant moins efficace la lecture de l’ARN codant pour une protéine à partir de l'ADN d’origine ; pour les andrologues, l'un des exemples les plus connus en est l’anomalie de l’intron 5 T du gène du complexe de la protéine régulatrice transmembranaire (ABCC7) de la fibrose kystique (mucoviscidose), anomalie observée soit iso-

465

lément, soit associée à des mutations des exons dans l’absence congénitale du canal déférent (voir plus loin). La plupart ou tous les gènes situés sur le chromosome Y, sont liés à la régulation de la différenciation masculine, et ses anomalies se manifesteront par des anomalies phénotypiques sauf parfois lorsque des homologues de remplacement du gène sont présents sur les autosomes ; p. ex. le gène DAZ lié à l’Y a un homologue autosomique appelé DAZL dont la fonction pourrait partiellement suppléer à la fonction du gène DAZ. Les gènes liés à l’X peuvent être dominants (p. ex. rachitisme hypophosphatémique) ou récessifs (p. ex. dystrophie musculaire de Duchenne). Les gènes dominants liés à l’X modifient le phénotype dans les deux sexes, mais les gènes récessifs liés à l’X ne se manifesteront que chez l'homme. II.3.10.4.1 Maladies génétiques liées à l’X et fécondité masculine

L’homme n’a qu’un chromosome X, une anomalie récessive liée à l’X se manifestera donc, et sera transmise par ses filles à ses petits-fils (Fig. II.3.53). De plus, il a été suggéré que le chromosome X pouvait contenir principalement des gènes impliqués dans la spermatogenèse (Wang et al. 2001). Syndrome de Kallman La maladie liée à l’X la plus fréquente dans les consultations d’infécondité est le syndrome de Kallmann, et sa forme la plus fréquente est la forme récessive liée à l’X causée par une mutation du gène KALIG-1 localisé en Xp22.3 (Franco et al. 1991). Ce gène est impliqué dans la régulation de l'adhésion cellulaire et dans le guidage des axones au moment de l’établissement des connections nerveuses. Les patients ayant un syndrome de Kallmann ont un hypogonadisme hypogonadotrophique et peuvent avoir d’autres caractéristiques cliniques dont une anosmie, une asymétrie faciale, une fente palatine, une cécité des couleurs, une surdité, des testicules mal descendus et des anomalies rénales.

XX = XY

XX

XY = XX

XX = XY

XX

XY

XY

XY

XX

II.3 XX

XY

XX

XY

Fig. II.3.53. Diagramme d'une hérédité récessive liée à l'X, montrant une transmission par les filles aux petits enfants de sexe masculin. Les fils ne sont pas affectés et par conséquent la pathologie phénotypique semblera sauter les générations et peut être difficile à détecter

466

II.3 Outils diagnostiques

D’autres formes rares de syndrome de Kallmann ont été décrites, dont une forme autosomique dominante (Sauten et Paulsen 1973) et une forme autosomique récessive. Il est important que l’andrologue prenne note du fait que certains hommes ayant un syndrome de Kallmann ont un déficit isolé des gonadotrophines sans autres troubles phénotypiques, et que ces hommes peuvent parfois se présenter de novo avec une infécondité, qui peut être traitée avec succès par thérapie hormonale substitutive.

Insensibilité aux androgènes – syndrome de Reifenstein, syndrome de Morris, femmes chauves

L’insensibilité aux androgènes est rare et peut parfois se manifester initialement par une infécondité. La maladie est à transmission récessive liée à l’X et est due à une ou plusieurs anomalies du gène du récepteur des androgènes, situé en Xq11–12. Le phénotype peut varier d’une féminisation testiculaire complète avec un phénotype féminin immature, à un homme apparemment normal avec une infécondité, bien que ce dernier cas soit rare. Dans notre clinique, nous avons mené une recherche génétique structurée du déficit du récepteur des androgènes chez des hommes au phénotype normal mais avec des taux de testostérone dans les valeurs élevées de la normale et des numérations de spermatozoïdes basses ; cependant, nous n’avons trouvé aucun cas en utilisant les techniques d’analyse de décalage des paires de bases (Tincello et al. 1997). Au cours de notre étude, nous avons rapporté plusieurs mutations de novo du récepteur des androgènes, mais dans tous les cas celles-ci étaient associées à des anomalies génitales évidentes, comme un hypospadias. Nous avons conclu que l’insensibilité aux androgènes chez l’homme infécond est rare en l’absence d’anomalie génitale. L’amplification de la répétition des trinucléotides (CAG) dans la partie traduite du gène du récepteur des androgènes est associée à diverses maladies neurodégénératives comme la maladie d’Huntington. La possibilité que les fils des hommes inféconds conçus par ICSI aient un nombre accru de répétitions de CAG dans l’exon 1 par rapport à leurs pères, et que ces fils puissent être à risque de maladie neurodégénérative a été débattue, mais on estime cela improbable (Vogt 1999). Le nombre de répétitions de CAG peut également être en rapport avec le cancer de la prostate. Les hommes qui ont moins de 22 répétitions pourraient avoir un risque plus élevé de développer un cancer de la prostate que ceux dont le nombre de répétitions est plus élevé (Nelson et Witte 2002) mais cette association n’a pas été observée dans une population japonaise (Li et al. 2003).

II.3

Autres pathologies liées à l’X

Dans un cas (Gonialves et al. 1996) d’azoospermie avec arrêt de la spermatogenèse prouvé par biopsie, a été trouvée une délétion interstitielle submicroscopique de la région pseudoautosomique de Xp dans le sang et les fibroblastes cutanés. Les autres tests génétiques et chromosomiques étaient totalement normaux, y compris l’exploration par sondes de la région Yq. Il est également important de noter le cas de deux azoospermies avec délétions pseudoautosomiques de l’X (Gabriel-Robez et al. 1990). À ce jour, aucun autre exemple de maladie liée à l’X affectant la fertilité masculine n’a été rapporté, et si de telles pathologies existaient et n’étaient pas associées à une azoospermie, elles sauteraient les générations masculines et seraient très difficiles à définir.

Maladies liée à l’X non associées à un infécondité masculine

De nombreuses maladies rares liées à l’X ne sont pas associées à une infécondité. Ainsi, la maladie de Menkes est une anomalie récessive du métabolisme du cuivre, associée à des symptômes neurologiques évolutifs, liée à l’X (Horn et al. 1992). Les antécédents familiaux sont importants car il est très difficile de reconnaître de telles maladies, en particulier s’il y a eu plusieurs générations de naissances féminines dans lesquelles un gène récessif lié à l’X a été porté par ces générations sans stigmate clinique. La prise en charge classique est de proposer au couple de choisir après un conseil génétique approprié incluant la prise en compte de la gravité de toute maladie qui peut en résulter. Il peut être utile de proposer au couple une détermination du sexe avant l’implantation, et de ne transférer que des embryons féminins, ou dans certaines situations de ne pas du tout engager le couple dans un traitement d’infécondité.

II.3.10.4.2 Gènes de l’Y et infécondité masculine

Les gènes du chromosome Y sont soumis à une pression évolutive différente de celle des autres gènes. La spermatogenèse persiste toute la vie et est le résultat d’une division cellulaire rapide, avec en principe un risque important de production de spermatozoïdes porteurs de gènes mutants comparé à l’ovogenèse qui implique un très petit nombre de cellules, se produit précocement au cours de la vie et est suivie d’une longue période de latence, et cela malgré le fait que, cellule pour cellule, l’ovogenèse est en fait plus encline à l’erreur (Hunt et Hassold 2002). Les gènes des autosomes peuvent normalement bénéficier d’une réparation de l’ADN lorsqu’ils s’apparient avec leurs homologues lors de la division mitotique mais, dans le cas des gènes du chromosome Y, cet appariement ne peut avoir lieu car la plus grande partie du chromosome Y, à l’exception de la région pseudoautosomique, est différente de l’X. Au lieu de cela, de multiples copies de gènes sont disposées en miroir

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

(palindromes) qui pourraient ainsi permettrent leur propre réparation par conversion génique, de ce fait, lorsque du matériel génétique est délété, le phénotype est variable en fonction du nombre de copies délétées du gène (Rozen et al. 2003 ; Skaletsky et al. 2003).

Gènes à copie unique Yp

Gènes DAZ et RBM

Le premier gène candidat pour la spermatogenèse a été identifié dans notre unité et est maintenant appelé RBM (RNA binding motif). Il existe une famille de gènes RBM dont le nombre va jusqu'à 50 gènes (Cooke et al. 1996), et bien que la plupart des copies soient probablement inactives, des délétions de la région

Familles de gènes

SRY TPSY USP9Y/DBY/UTY

Microdélétions de l’Y

En 1992 nous avons rapporté le cas de trois hommes ayant une altération sévère de la spermatogenèse avec une analyse chromosomique apparemment normale, mais chez lesquels les sondes moléculaires ont révélé des microdélétions sur le bras long du chromosome Y (Ma et al. 1992 ; Vogt et al. 1992). Nous avons été encouragés à explorer le bras long de l'Y à la suite d’un article (Tiepolo et Zuffardi 1976) portant sur des hommes ayant une azoospermie et des délétions de l'intervalle 6 du bras long de l’Y avec une perte de tout le matériel génétique distal, et également à la suite de la mise en évidence d’un dicentrique du bras court de l’Y chez l'un de nos patients inféconds (Chandley et al. 1986). Après notre article de 1992, un grand nombre de cas on été publiés, et il est évident que, bien que des microdélétions puissent survenir dans la population féconde (Pryor et al. 1997), elles sont plus fréquentes dans les populations infécondes (Tableau II.3.12). À ce jour, les microdélétions détectées sont plutôt étendues mais des délétions beaucoup plus petites englobant des gènes solitaires ont été rapportées (Foresta et al. 2000). Des microdélétions ont été trouvées dans trois régions non chevauchantes du chromosome Y, AZF a-b-c (Vogt et al. 1996). La partie proximale de la microdélétion d’AZFc est parfois appelée AZFd. On estime que ces microdélétions surviennent entre les répétitions palindromiques et directes (Repping et al. 2002). L’implication de plusieurs gènes a été décrite, et ceux-ci comprennent le RBM (Ma et al. 1993), le DAZ (Reijo et al. 1995), le DFFRY (Brown et al. 1998), le DBY et le CDY (Fig. II.3.54). Les anomalies les plus souvent rapportées dans la littérature sont les microdélétions de la région de l’AZFc englobant les copies du gène DAZ. Cependant, il n'existe aucune corrélation exacte entre la délétion du DAZ et le degré de la spermatogenèse, peut être en raison de l’existence de quatre copies du DAZ sur l'Y et également d’un homologue autosomique très similaire appelé DAZL. Un article rapporte le cas d’un homme présentant une altération sévère de la spermatogenèse avec une expression normale du DAZ dans les leucocytes sanguins, mais sans expression testiculaire du DAZ (Ferlin et al. 1999). Les mêmes explications que celles décrites plus haut pour le spermatozoïde 47,XY peuvent être suggérées (c’est-à-dire de faibles niveaux de mosaïque ou peutêtre des mutations de la masse cellulaire extra-embryonaire).

467

Yq

VCY CDY/XKRY HFSY PRY/RBMY PRY/RBMY DAZ/BPY2 CDY BPY2 DAZ

Palindrome Région pseudoautosomique Centromère Hétérochromatine

Fig. II.3.54. Le chromosome Y humain a un bras court et un bras long séparés par le centromère. À l’extrémité de chacun des bras se trouvent les régions pseudo-autosomiques, qui sont les homologues du chromosome X. la partie spécifique masculine du chromosome Y est composée d’hétérochromatine et d’euchromatine (non grisée et agrandie sur le côté droit de la figure). L’euchromatine est à présent séquencée et est constituée d’un mélange de gènes en copie unique (dont SRY, le gène de détermination du sexe) et de grandes répétitions inversées (palindromes) contenant des familles de gènes. La délétion des gènes et des familles de gènes indiqués en italique gras a été impliquée dans l’infécondité masculine. Tous les gènes du chromosome Y ne sont pas montrés. Pour un catalogue complet, voir Nature 423:825–837

AZFb provoquent l'inactivation fonctionnelle des RBM. Le séquençage du chromosome Y humain a identifié six gènes RBM potentiellement actifs, dont tous sont délétés dans la région AZFb (Skaletsky et al. 2003). Le gène DAZ (précédemment connu comme SPGY) a été le deuxième gène candidat à être décrit et est également membre d'une famille de gènes semblables (Saxena et al. 1996). Les familles des gènes DAZ et RBM codent toutes deux pour les protéines ayant un domaine de protéine conservé appelé motif de reconnaissance de l'ARN (RRM), ce qui signifie qu'elles sont probablement impliquées dans le métabolisme de l'ARN. Le RBM est une protéine nucléaire, alors que la protéine DAZ est cytoplasmique, mais l'expression des deux est limitée à la lignée germinale masculine. La séquence de la protéine RBM est étroitement liée à celle de hnRNPG, un membre d’un groupe de protéines nucléaires appelées hnRNP (ribonucléoprotéines d’ARN nucléaire hétérogène). Les hnRNP sont impliquées dans de nombreux aspects du métabolisme de l’ARN, comprenant l’emballage de l'ARN, son transport dans le cytoplasme et son épissage. Cependant, la hnRNPG est exprimée de façon ubiquitaire, indiquant une fonction qui est nécessaire à tout type cellulaire (Soulard et al. 1993 ; Caceres et al. 1994 ; Delbridge et al. 1998). RBM régule probablement les phénomènes d’épissage essentiels à la spermatogenèse (Elliot et al. 1998), alors que DAZ est important pour la gamétogenèse dans les deux sexes et, du fait de sa localisation cytoplasmique, il peut être impliqué chez l'homme dans la régulation de la traduction de protéine pendant la spermatogenèse. Les chromosomes X et Y étaient originellement une paire d’autosomes qui ont par la suite été spécialisés en chromosomes sexuels.

II.3

468

II.3 Outils diagnostiques

Tableau II.3.12. Hommes avec des microdélétions. Sont présentées des séries publiées. (asthéno asthénozoospermie, azoo azoospermie, oligo oligozoospermie, STS sequence tagged site, spz spermatozoïdes.) Référence

Marqueurs

Nombre d’hommes

Nombre avec délétion

Ma et al. (1992)

Divers sur la totalité de Yq

Divers

3 Azoo-oligo

Mallidis et al. (1996)

1 AZFc

186

5

3%

Kent-First et al. (1999) STS multiplex sur la totalité de Yq 239

24

(18–22 %)

Kupker et al. (1996)

80 Oligo 40 Azoo

0 3

7,5 % Azoo

Kobayashi et al. (1994)

53

10

16 %

Najmabadi et al. (1996) 26 dans l’intervalle 6

16 Hommes féconds 7 Femmes fécondes 50 Azoo 10 Oligo 15 lié à l’X

0 0 10 1 0

6 sur la totalité de Yq

20 % Azoo 10 % Oligo

Reijo et al. (1996)

83 sur la totalité de Yq

89 Azoo

12

13 %

Qureshi et al. (1996)

23 sur la totalité de Yq

51 Azoo 38 ; 5,0× 106 spz/mL 80 Féconds

4 4 0 0

8 % Azoo 11 % ; 5,0× 106 spz/mL

Reijo et al. (1996)

118 sondes sur la totalité de Yq 35 Oligo sévère

2

5,7 %

5 6

31 % 26 %

Foresta et al. (1996)

16 Azoo 23 ; < 5,0 × 106 spz/mL

Stuppia et al. (1996)

13 sondes dans l’intervalle 6

33 Azoo-oligo ; 10 normaux

8%

Vogt et al. (1996)

76 sondes sur la totalité de Yq

370 Azoo-oligo ; 200 normaux

3,2 %

Pryor et al. (1997)

85 sondes sur la totalité de Yq

200 Inféconds 200 Normaux

Foresta et al. (1997)

15 sondes sur la totalité de Yq

38 Azoo-oligo

14 4

7% 2% 37,5 % Azoo 22,7 % Oligo 0 % Normaux

10 Normaux

II.3

%

Simoni et al. (1997)

4 sondes AZF a-b-c

168 Azoo-oligo 86 Normal

3%

Girardi et al. (1997)

36 sur la totalité de Yq

160 Inféconds 6 Féconds

5%

Stuppia et al. (1998)

27 dans l’intervalle 6

50 Azoo-oligo 10 Normaux

14 %

Krausz et al. (1999)

22 Azoo 42 ; < 1×106spz/mL 53 Oligozoo 13 Asthéno > 20×106spz/mL 4 Normaux

1 2 0 0

Kleiman et al. (1999)

133 Oligo/azoo

8

Le gène codant pour la hnRNPG se trouve sur le chromosome X (Delbridge et al. 1999). Ceci signifie que RBMX et RBM étaient des membres originaux de la paire d’autosomes qui a donné naissance aux chromosomes X et Y, et sont donc de très anciens (et probablement importants) gènes. De même, RBM est un gène hautement conservé et a été trouvé sur les chromosomes Y de toutes les espèces mammifères testées à ce jour (Schempp et al. 1995) y compris les marsupiaux (Delbridge et al. 1997). Outre ces

4,5 % 4,7 %

0 6,01 %

copies sur les chromosomes sexuels, un certain nombre de gènes autosomiques codent pour des protéines presque identiques à hnRNPG. L’un de ces gènes autosomiques sur le chromosome 11 n’est exprimé que pendant la méiose et est appelé HNRNPGT (Elliott et al. 2000). Du fait de son expression restreinte dans le développement des cellules germinales masculines, HNRNPGT est un gène candidat de l’infécondité et un allèle variant de ce gène est associé à l’infécondité masculine (Westerveld et al. 2004).

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

DAZ n'est retrouvé que chez les humains et les primates de l'ancien monde, mais un homologue autosomique (DAZL) est présent chez les mammifères et chez la souris sur le chromosome 17. Cet homologue autosomique est également présent chez l'homme sur le chromosome 3p24 (Dorfman et al. 1999), et peut expliquer la variation de la spermatogenèse en cas de délétions d’AZFc. DAZL est essentiel à la fécondité du mâle et de la femelle chez la souris : les mâles KO pour DAZL homozygotes n’ont pas d’évolution après la méiose, tandis que les souris femelles sans gène DAZL n’ont pas un développement normal de l'appareil génital femelle (Saunders et al. 2003). Il est également possible que des anomalies des gènes DAZL autosomiques puissent expliquer certains cas d'infécondité féminine associée à une aménorrhée primaire. Les gènes DAZ et DAZL sont tous deux exprimés dans les cellules germinales primordiales précoces et les spermatogonies, puis plus tard dans les cellules méiotiques. En revanche, un troisième membre de cette famille de gènes, BOULE, n'est exprimé que pendant la méiose (Xu et al. 2001). On estime que BOULE est le membre ancestral de la famille des DAZ car il est également présent chez la mouche, où il régule la traduction du transcrit codant pour la protéine CDC25 phosphatase twine. Boule et twine sont tous deux nécessaires à l’initialisation de la méiose chez la mouche (Maines et Wasserman 1999), et un transgène BOULE humain peut réparer une mutation de BOULE chez la mouche ! En toute logique avec un rôle également important dans la fécondité humaine, les protéines BOULE et CDC25A sont absentes chez certains hommes inféconds qui ont un arrêt de la méiose (Luetjens et al. 2004).

Tableau II.3.13. Transmission de la délétion du chromosome Y du père au fils. (Adapté d’après le Tableau présenté par le Dr K McElreavey, Institut Pasteur, Paris, et présenté lors de l’Y Gene conference Royal College of Physicians Edinburgh 1998.) (spz spermatozoïdes ICSI Intracytoplasmic sperm injection [injection intracytoplasmique de spermatozoïde], TESA testicular sperm aspiration [aspiration de spermatozoïdes testiculaires ])

Auteurs

469

Autres gènes de l’Y Plusieurs autres gènes ont été décrits sur le bras long de l’Y (Fig. II.3.54) mais généralement, les microdélétions des régions autres que l’AZFc sont moins fréquentes. Dans la région d’AZFa, la délétion du gène DBY, qui code pour une protéine qui déroule l’ARN, provoque une infécondité (Foresta et al. 2000) et les délétions d’un gène unique ainsi que les mutations ponctuelles du gène USP9Y, qui est impliqué dans le contrôle de la stabilité des protéines, sont causes d’infécondité (Sun et al. 1999). Outre la suppression de RBM, les délétions de la région AZFb du chromosome Y suppriment d’autres gènes, dont le HSFY (Tessari et al. 2004).

Implications cliniques des microdélétions de l’Y Aucune publication ne rapporte que les hommes porteurs de microdélétions ont une quelconque anomalie phénotypique autre qu’une spermatogenèse anormale, et les hommes avec des microdélétions semblent être en parfaite santé à tout autre égard (Mallidis et al. 1996 ; Najmabadi et al. 1996). Il n'y a qu'un seul chromosome Y, on peut donc prédire que les microdélétions de l’Y seront transmises aux fils ; bien que cela soit susceptible d'être peu fréquent dans la population normale, car en l'absence de traitement par ICSI, les hommes qui ont des numérations de spermatozoïdes très basses sont moins susceptibles d’avoir des enfants.

Délétion de l’Y chez le fils

Délétion de l’Y chez le père

Kobayashi et al. (1994) AZFc Vogt et al. (1996) AZFc Kent-First et al. (1996) Petite proche d’AZFc Petite proche d’AZFc Étendue AZFc-AZFb Pryor et al. (1997) sY153-sY267 sY207-sY272

AZFc AZFc Petite proche d’AZFc Non détectée

Méthode de conception et concentration de spz (millions/mL) ? < 0,1 × 106 ICSI Normale

Non détecté sY153-sY267

0,3 × 106

Stuppia et al. (1997) Mulhall et al. (1997)

AZFc Grossesse gémellaire évolutive Silber et al. (1998) Deux grossesses évolutives Deux grossesses en cours Kamischke et al. (1999) AZFc

AZFc (plus petite) AZFc

< 2 × 106 ICSI

Kleiman et al. (1999)

AZFc

AZFc (sY153, sY254, sY255, DAZ, sY158)

Page et al. (1999)

Jumeaux AZFc AZFc AZFc

AZFc Azoospermique AZFc Azoospermique AZFc Azoospermique

AZFc Azoospermique TESE-ICSI AZFc Oligospermique ICSI AZFc

ICSI Normale TESE-ICSI

ICSI ICSI ICSI

II.3

470

II.3 Outils diagnostiques

Cependant, quelques cas ont été décrits dans la littérature (Tableau II.3.13). Il peut être important de noter que dans deux de ces cas, la microdélétion semble plus grande chez le fils que chez le père. Des informations complémentaires sont nécessaires sur les paires père/fils dans lesquelles le fils a une très basse numération de spermatozoïdes, et également sur l’issue des ICSI avec sperme d’hommes porteurs de microdélétions, enfin un suivi à long terme de tout enfant de sexe masculin est nécessaire. Cependant, bien qu’il puisse être souhaitable d’obtenir des informations sur le statut génétique des enfants conçus par ICSI, des questions éthiques se posent quant à savoir si les jeunes bébés doivent être dépistés et, dans ce cas, si les résultats du test doivent être identifiables.

Dépistage des microdélétions de l’Y

Le dépistage des microdélétions est à présent pratiqué dans les unités de FIV et d’ICSI, mais la méthodologie n’est pas standardisée et il est donc difficile de comparer directement les résultats rapportés (Tableau II.3.12). Plusieurs centres ont développé des méthodologies de dépistage (Henegariu et al. 1994 ; Qureshi et al. 1996 ; Vogt et al. 1996 ; Kent-First et al. 1999). Il n'existe aucune corrélation entre l'examen histopathologique et la délétion de DAZ, il est donc prématuré de se baser sur des sondes spécifiques du gène car celles-ci ne permettront pas de détecter une proportion significative de porteurs de microdélétions. Une étude comparant les résultats de 28 laboratoires européens différents (Simoni et al. 1998) a conclu que l'utilisation d'un nombre élevé de primers n'améliore pas la précision des résultats, et des recommandations en vue d’une standardisation sont en cours d’élaboration. Un kit de dépistage est à présent commercialisé (www.promega.com/moldx/). Les délétions des régions AZFa et AZFb sont en général associées à une atteinte plus marquée de la spermatogenèse et à un plus mauvais pronostic de récupération de spermatozoïdes pour ICSI (Hopps et al. 2003), et plus la microdélétion d’AZFc est étendue, plus le phénotype d’azoospermie est probable (Fernandes et al. 2004). Cependant, le dépistage sur sang périphérique peut ne pas être fiable. L'absence de l’ARN messager du DAZ dans les cellules testiculaires a été rapportée chez un homme porteur d’un gène DAZ normal lors de l'extraction de l'ADN des leucocytes (Repping et al. 2002). De très petites délétions englobant des copies actives du DAZ, une mosaïque, ou des anomalies de la transcription du DAZ sont également possibles.

II.3

Conseils aux couples dont l’homme a une microdélétion de l’Y

Quels conseils pouvons-nous donner à nos patients ? Il n’est probablement pas nécessaire de recherche des microdélétions en cas d’ICSI pour traiter une azoospermie obstructive, puisque dans ce cas, la spermatogenèse devrait être normale. Dans les cas d’altération sévère de la spermatogenèse, un dépistage des microdélétions avant ICSI est souhaitable, mais comme il

est improbable que ces hommes et leurs enfants de sexe masculin aient une anomalie phénotypique autre que l’altération de la spermatogenèse, il est raisonnable de tenir compte de la disponibilité, du coût et des limitations des méthodes actuelles de dépistage et d’en discuter avec le couple. Lorsqu'un homme porteur de microdélétions du chromosome Y et sa partenaire désirent pratiquer une ICSI, ils peuvent être informés que les microdélétions seront transmises aux fils mais pas aux filles, mais que l’on ignore dans quelle mesure un fils qui hérite d'une microdélétion aura à son tour un problème de fertilité. On peut avertir le couple qu'il n'existe aucune preuve d’autre conséquence des microdélétions sur la santé. Dans une étude des décisions réellement prises par les couples dans cette situation aux Pays-Bas et en Belgique, il a été observé que la plupart ont choisi de pratiquer l’ICSI, mais que 21 % se sont abstenus de traitement ou ont choisi une insémination par sperme de donneur, mais que ceci était fortement influencé par l'opinion du conseiller (Nap et al. 1999).

II.3.10.4.3 Mutations de la mucoviscidose et infécondité masculine

La mucoviscidose, maladie autosomique récessive pouvant être fatale, est la plus fréquente des maladies génétiques des Caucasiens ; 1 personne sur 25 est porteuse de mutations géniques récessives du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7). Ce gène, situé sur le bras court du chromosome 7, code pour une protéine membranaire, qui est un canal ionique, qui influence également la formation du canal éjaculateur, de la vésicule séminale, du canal déférent et des deux tiers distaux de l'épididyme. L’absence bilatérale congénitale du canal déférent (ABCD) est associée à des mutations du gène ABCC7, et elle est retrouvée chez environ 2 % des hommes ayant une azoospermie obstructive qui consultent à notre clinique d’Edinburgh, en Ecosse (Donat et al. 1997). Toutefois, l'incidence de l’azoospermie obstructive varie d’un pays à l’autre, selon la prévalence des mutations de la fibrose kystique dans la population (Wu et al. 2004) et la prévalence des autres causes d'obstruction. Dans les pays à forte prévalence d'infections sexuellement transmises, l’ABCD sera une cause d'azoospermie relativement rare par rapport à l’azoospermie associée à une épididymite postgonococcique. Il est facile de passer à côté de la découverte clinique d’absence de canal déférent, et tout homme qui présente une azoospermie doit être très soigneusement examiné, en particulier si l'analyse du sperme révèle une azoospermie avec un volume de sperme de moins de 1,0 mL et un pH acide (< 7,0). Plus de 400 mutations du gène ABCC7 ont été caractérisées (Dean et Santis 1994). Dans des séries publiées d’ABCD dépistées pour un nombre varié de mutations, plus le nombre de mutations testées était élevé, plus le pourcentage d’hommes porteurs de mutations était élevé. Dans des publications plus récentes (Oates et Amos 1994 ; Tournaye et al. 1994 ; Mercier et al. 1995)

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

les taux de détection étaient plus élevés (respectivement 75, 70, 81 et 76 %) tandis que dans les publications plus anciennes, les taux de détection s’élevaient à environ 40 %. Dans une revue des séries publiées comprenant 449 ABCD, la mutation ΔF508 a été détectée chez 244 hommes, la mutation R117H chez 54 et la mutation C1282X chez 37. Soixante-trois autres mutations ont été détectées chez un à neuf hommes, mais toutes les mutations n’avaient pas été testées dans toutes les séries (DeBraekeleer et Ferec 1996). De plus en plus de mutations étant définies et testées, il est probable que l’on trouve des mutations dans près de 100 % des ABCD. Il n'est pas facile actuellement de dépister toutes les mutations connues, car beaucoup ont une prévalence très faible dans une population particulière, et dans la plupart des centres le dépistage se limite aux 20–30 mutations les plus fréquentes dans cette communauté. Les mutations peuvent être trouvées sur les deux copies du gène ABCC7, mais elles ne sont trouvées que sur une seule copie dans la plupart des ABCD. Dans certains cas que l’on présume hétérozygotes, une seconde mutation inconnue peut exister, mais un autre mécanisme intéressant existe. Dans une proportion allant jusqu'à 63 % d’entre eux, un variant de l'ADN, appelé allèle 5 T, peut être détecté dans l’un des introns de l'autre allèle du gène ABCC7 (Chillon et al. 1995), et nous avons confirmé ces observations chez nos propres patients. L’allèle 5 T fait que le transcript de l’ABCC7 soit épissé inefficacement dans le noyau, diminuant la quantité de protéine CFTR fonctionnelle (Chu et al. 1993 ; Hefferon et al. 2004). Un travail supplémentaire est nécessaire pour comprendre pleinement la génétique de l’ABCD. Il est remarquable que les hétérozygotes porteurs d’ABCD que nous voyons dans notre clinique aient souvent de légers stigmates cliniques de fibrose kystique, p. ex. des antécédents d'infections pulmonaires. Il sera par conséquent important de suivre les enfants nés après ICSI et dont le père est porteur d’une ABCD, qu’il soit hétérozygote ou homozygote. On doit conseiller aux hommes présentant de légers stigmates cliniques d’éviter de fumer, car leur réserve respiratoire est réduite par rapport à la normale. Des cas de mutations d’ABCC7 ont été rapportés dans les oligozoospermies sévères mais avec présence des canaux déférents, et on a postulé que le complexe CFTR puisse aussi être lié à la spermatogenèse (van der Ven 1996). Alors que la relation entre l'absence de canaux déférents et les mutations d’ABCC7 est de mieux en mieux établie, le rôle de ces mutations dans les anomalies de la spermatogenèse n’est pas encore bien défini.

Conseils aux couples dont l’homme a une absence bilatérale congénitale du canal déférent

Les mutations d’ABCC7 ont des implications dans la pratique clinique de l’infécondité. En cas d’ABCD, il est important de dépister chez la partenaire des mutations de la fibrose kystique de même que chez le partenaire masculin. Si elle est également porteuse, il faut ensuite attentivement discuter du souhait du couple de pratiquer une ICSI avec le sperme du mari, car le risque d’avoir un bébé atteint de mucoviscidose sera de 25 % s’il

471

est hétérozygote ou de 50 % s’il est homozygote. Si la partenaire est négative pour les mutations connues, le risque qu’elle soit porteuse d’une mutation inconnue est d'environ 0,4 %, et dans ces circonstances le risque avec son partenaire hétérozygote de concevoir un enfant atteint d’une mucoviscidose est d’environ 1:410. Ces chiffres sont des estimations calculées en utilisant la fréquence de la mutation connue dans les populations caucasiennes, mais ils pourront varier selon la fréquence des différentes mutations dans les différentes populations. En cas d’ICSI, le diagnostic pré-implantatoire du génotype d’ABCC7 peut être utilisé pour éviter la naissance d’un enfant homozygote pour ABCC7 (Moutou et al. 2004).

Absence/anomalie unilatérale (et bilatérale) du canal déférent et anomalies rénales

L'absence unilatérale du canal déférent est habituellement associée à une absence homolatérale du rein (Drake et Quinn 1996) et a probablement une cause génétique différente. Les hommes qui ont une absence unilatérale du canal déférent sont généralement féconds et l'affection est plus fréquemment rencontrée comme un incident fortuit à l’examen clinique pour vasectomie. Néanmoins, des publications récentes ont rapporté que certains hommes ayant une absence unilatérale ont des mutations de la fibrose kystique, et celles-ci peuvent représenter une ABCD incomplète plutôt qu’une véritable agénésie unilatérale. Il a aussi été rapporté que certains hommes avec une absence bilatérale du canal déférent et des anomalies rénales n'ont pas d’anomalies d’ABCC7 (Augarten et al. 1994). Davantage de publications d’absences bilatérale et unilatérale du canal déférent, précisément documentées quant aux mutations de la fibrose kystique et à l'état rénal, sont nécessaires. En cas d’absence unilatérale du canal déférent avec des reins normaux, ou d’absence bilatérale ou d’anomalie bilatérale, un dépistage des mutations de la fibrose kystique doit être pratiqué. Si les résultats sont négatifs et si l'anatomie rénale n'a pas été définie, il est souhaitable d’obtenir une échographie abdominale pour définir l’anatomie du tractus urinaire. Les résultats peuvent aller de l'absence unilatérale du canal déférent avec absence homolatérale du rein, à des anomalies déférentielles bilatérales et des anomalies rénales, telles qu’un rein pelvien.

II.3.10.4.4 Anomalies des gènes autosomiques avec anomalies sévères du phénotype et infécondité

Un certain nombre d’anomalies héréditaires sont associées à des anomalies générales graves ou importantes ainsi qu'à une infécondité (Tableau II.3.14). Ces patients sont connus des médecins, souvent depuis l'enfance, et tout problème de fécondité doit être pris en charge dans le cadre de soins globaux de l’homme, et, en tenant compte de sa capacité et de celle de sa partenaire à s’occuper d’un enfant, si le traitement devait être efficace.

II.3

472

II.3 Outils diagnostiques

Maladie

Phénotype

Base génétique

Syndrome de Prader-Willi

Obésité, retard mental

Délétion du 15q12 sur le chromosome hérité du père

Syndrome de Bardet-Biedl

Obésité, retard mental, rétinite pigmentaire, polydactylie

Autosomique récessif 16q21

Ataxie cérébelleuse et hypogonadisme hypogonadotrophique

Eunuchoidisme et troubles de la Autosomique récessif marche et de la parole

Syndrome de Noonan

Petite taille, cou palmé, anomalies cardiaques et pulmonaires, cryptorchidie

Autosomique dominant

Dystrophie myotonique

Atrophie musculaire, cataracte, atrophie testiculaire

Autosomique dominant 19q13.3

Maladie polykystique dominante des reins

Kystes rénaux, obstruction par kystes épididymaires

Autosomique dominant 16p13.3 et 4q

Déficit en 5α−réductase

Hypospadias périnéal ou scrotal, poche vaginale, phénotype féminin immature

Autosomique récessif

La cryptorchidie est associée à l’infécondité et au cancer du testicule, et elle survient chez 3–4 % des garçons nouveau-nés. Des mutations des gènes de l'insuline-like 3 (INSL3) et de son récepteur GREAT/Lgr8 sont observées chez certains patients ayant des testicules non descendus, et, dans les modèles animaux, ces gènes affectent la descente testiculaire chez la souris (Bogatcheva et Agoulnik 2005).

II.3

II.3.10.4.5 Anomalies géniques autosomiques et fécondité masculine, en l’absence d’anomalie phénotypique manifeste Lillford et al. (1994) ont publié une étude épidémiologique qui montre qu’une réduction de la fécondité masculine pouvait exister chez plusieurs membres d’une même famille, et quelques preuves moléculaires existent que certaines anomalies autosomiques pourraient en être l’explication. Il est difficile de savoir combien de gènes autosomiques sont spécifiques de la fertilité, mais les estimations du nombre de gènes nécessaires dans les organismes modèles suggèrent qu'il pourrait s’élever à 1500 environ (Hackstein et al. 2000). En raison du grand nombre de gènes potentiels qui pourraient être atteints chez l'homme infécond, toute indication de gènes ou d’un système de gènes qui pourraient être plus fréquemment perturbés serait utile d’un point de vue diagnostique. Une perte homozygote d’un grand nombre de gènes provoque une infécondité chez la souris ; ainsi, ceux codant pour les enzymes hHR6A et hHR6B responsables de la conjugaison de l’ubiquitine (Roest et al. 1996). Ces enzymes sont impliquées dans la réparation post-réplication. Les souris mâles hétérozygotes et les souris femelles knock-out sont complètement normales et capables de transmettre l’anomalie, qui a cependant perturbé la spermatogenèse chez les souris homozygotes. Il est possible que des mutations similaires d’hHR6B puissent

Tableau II.3.14. Maladies héréditaires moins fréquentes associées à une infécondité et à d'autres altérations du phénotype

provoquer une infécondité masculine. Si c’est le cas, le risque de transmission d’une telle anomalie par ICSI peut être augmentée, puisque le partenaire masculin sera plus susceptible que la normale de porter une telle anomalie et de la transmettre ainsi à une moitié de sa descendance. Le risque que la descendance soit atteinte dépendra du taux de prévalence de ces mutations dans la communauté. Celui-ci peut être assez faible car il y aura eu une tendance à la sélection contre de telles mutations du fait de leur effet anti-fécondité. Un autre gène potentiellement impliqué dans l’ubiquitinylation est USP9Y codé par l’Y, qui code pour une hydrolase C-terminale de l’ubiquitine et qui est muté chez certains hommes inféconds (Sun et al. 1999).

II.3.10.4.6 Anomalies génétiques inconnues et fécondité masculine

Le recherche de gènes sur le bras long du chromosome Y a permis de découvrir des gènes similaires sur les autosomes. Chez la souris, la version autosomique de DAZ, DAZLA, a été trouvée sur le chromosome 17 de la souris, et l'homologue humain de DAZLA a été localisé sur le chromosome 3p. La perte d’un certain nombre de loci autosomiques chez les souris transgéniques conduit à une infécondité, suggérant que des anomalies d’un grand nombre de gènes pourraient provoquer une infécondité idiopathique chez l'homme (Venables et Cooke 2000). Ainsi, on a rapporté que chez Drosophila mojavensis mâle rendue stérile en remplaçant le chromosome Y par celui de l'espèce sœur Drosophila arizonae la fécondité était rétablie par le matériel provenant du quatrième chromosome de D. arizonae (Pantazidis et al. 1993). Ces observations diverses soulèvent la possibilité de maladies récessives autosomiques humaines dont l’homozygotie affecte la spermatogenèse. Ce mécanisme théorique pourrait rendre compte d’une partie des hommes ayant une altération non expliquée de la spermatogenèse.

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

Il a été postulé que les mutations du récepteur de l’hormone folliculo-stimulante pouvaient expliquer certains cas d'infécondité masculine, mais, bien que des variants allèliques soient présents, ceux-ci sont détectés avec une égale fréquence chez les hommes féconds et inféconds, et ne semblent pas être en rapport avec la fécondité (Simoni et al. 1999).

II.3.10.5 Méthylation de l’ADN, empreinte génomique et modifications liées au vieillissement La méthylation de la cytosine, l’une des bases de l’ADN, contribue à la non expression et à la condensation de l'ADN, par conséquent les gènes correspondants tendent à être inactivés. La méthylation de la cytosine et l'inactivation des gènes font partie du processus de vieillissement et sont aussi une partie importante du mécanisme de la différenciation sexuelle en réprimant l’expression des gènes du chromosome X inactif. Le remodelage de l'ADN a également un rôle très important dans la spermatogenèse, car l'ADN des spermatides rondes haploïdes doit être condensé dans le volume beaucoup plus petit présent dans le spermatozoïde. Ceci se produit pendant la spermiogenèse, et peut impliquer le gène CDY qui est délété chez certains hommes inféconds (Lahn et al. 2003).

II.3.10.5.1 Anomalies de l’empreinte génétique dans l'infécondité masculine

Il existe des preuves d’une augmentation de l’affection de surcroissance humaine, appelée syndrome de Beckwith-Wiedemann, chez les bébés nés par ICSI (DeBaun et al. 2003) et cette maladie est associée à un défaut d’empreinte. Le syndrome de Beckwith-Wiedemann est un trouble de la croissance caractérisé par quelques uns ou l’ensemble des signes cliniques suivants : macroglossie, omphalocèle, hernie ombilicale, diastasis des muscles droits abdominaux, poids et taille de naissance au-dessus de la moyenne, viscéromégalie, hémi-hypertrophie d’une partie ou de tout le corps, et finalement traits du visage typiques comprenant un pli du lobe de l'oreille, un occiput proéminent et un naevus flammeus (marque framboise sur le front et les sourcils). La prévalence du syndrome de BeckwithWiedemann est difficile à établir car les cas ayant des stigmates minimes ne sont pas tous rapportés. Des tentatives ont été faites de déblocage de l'arrêt de maturation en modifiant les caractéristiques de la culture tissulaire (Tesarik 2004) et, dans le contexte de cette stratégie thérapeutique, il sera important d’évaluer l'effet sur les mécanismes de l’empreinte normale.

II.3.10.5.2 Vieillissement et infécondité masculine

Les spermatozoïdes des hommes âgés ont une fréquence augmentée de disomie XY, YY et XX (Gazvani et al. 2000).

473

De plus, les enfants nés d’hommes âgés ont un risque accru d’anomalies génétiques ; tel qu’une augmentation de l’incidence d’un trouble congénital rare, le syndrome d'Apert (Tolarova et al. 1997). Le syndrome d'Apert est caractérisé par une crâniosynostose, une syndactylie et d’autres malformations, et est lié à une mutation paternelle dans laquelle la cytosine est substituée par la guanine dans le gène du récepteur-2 de croissance fibroblastique (Moloney et al. 1996 ; Tolarova et al. 1997). Ces faits font naître des inquiétudes concernant l'intégrité génétique des spermatozoïdes des hommes âgés, et ceci a conduit à recommander une limite supérieure d’âge chez les hommes qui désirent faire un don de sperme à une banque de sperme. Aux États-Unis (Linden et Centola 1997), au Royaume-Uni (British Andrology Society 1999) et en France (Lansac et al. 1997), la limite d’âge recommandée ou exigée est de 35–45 ans. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour définir le risque exact en fonction de l'âge.

II.3.10.6 Anomalies mitochondriales Outre le génome nucléaire, les mitochondries contiennent leur propre matériel génétique. Très peu de mitochondries, si tant est qu’il y en ait, apportent une contribution paternelle à l'embryon, et par conséquent elles ne sont probablement pas un facteur important d’infécondité masculine héréditaire. Cependant, une fonction mitochondriale manifestement défectueuse peut, du fait d’une mauvaise mobilité des spermatozoïdes, être une cause d'infécondité. La possibilité que l’ICSI permette la transmission de mitochondries paternelles entre les générations a suscité des préoccupations, mais dans une étude de neuf enfants conçus par ICSI, aucune mitochondrie paternelle n’a été détectée (Danan et al. 1999). L’ADN mitochondrial humain est répliqué par une ADN polymérase codée par le génome nucléaire appelé POLG, qui contient généralement un groupement polyglutaminé de dix acides aminés. En cas d’anomalies de la qualité du sperme, il a été rapporté que le nombre de glutamines dans ce groupement varie (Rovio et al. 2001). Les spermatozoïdes des hommes homozygotes pour les allèles POLG sans répétition des dix glutamines courantes sont moins aptes à obtenir une fécondation, mais ceci peut être traité efficacement par l’ICSI (Jensen et al. 2004).

II.3.10.7 Maladies cytoplasmiques héréditaires et fécondité masculine Dans l’espèce humaine, le cytosquelette est une contribution paternelle et la possibilité d’anomalies du cytosquelette non transmises par l’ADN existe donc en théorie lorsque des spermatozoïdes très défectueux sont utilisés (Simmerly et al. 1995). On ignore si cela se produit effectivement.

II.3

474

II.3 Outils diagnostiques

II.3.10.8 Anomalies des chromosomes et de l'ADN des spermatozoïdes On dispose de moins d’informations sur l'incidence des anomalies génétiques du spermatozoïde. Les tests sur les leucocytes du sang périphérique peuvent en général indiquer que l'homme a une constitution chromosomique ou génétique anormale et cela peut se refléter dans ses spermatozoïdes. Cependant, un autre mécanisme d'introduction d'une anomalie génétique dans les gamètes est la désorganisation de la mitose dans le testicule, et dans ce cas, les examens sur les leucocytes sanguins périphériques seront normaux et les anomalies ne seront apparentes qu’à l’étude des spermatozoïdes (Martin et al. 2003). Chez les hommes ayant un arrêt de la méiose en particulier, une augmentation de la fréquence des mutations dans les cellules germinales a été observée, suggérant que le mécanisme de réparation de l'ADN peut être compromis dans ces cellules, et ceci est évidemment important en ce qui concerne la santé de tout enfant qu’ils pourraient avoir suite à un traitement par reproduction assistée (Nudell et al. 2000).

II.3.10.9 Anomalies chromosomiques des spermatozoïdes Un grand nombre de spermatozoïdes peut être testé en utilisant une analyse par FISH multicouleur, alors que le caryotype des spermatozoïdes s’effectuait auparavant par le test de pénétration de l’ovocyte d’hamster, une méthode à la fois laborieuse et de faible sensibilité. Plusieurs études de spermatozoïdes par FISH (Martin 1996 ; Finkelstein et al. 1998 ; Zhang 2004) ont montré une augmentation de la fréquence à la fois de l’aneuploïdie autosomique et de l’aneuploïdie du chromosome sexuel. Classiquement, une analyse standard du caryotype est effectuée sur 20–30 cellules. Cependant, dans une étude dans laquelle 1000 cellules étaient analysées par FISH (Gazvani et al. 2000) l'incidence médiane d'aneuploïdie du chromosome sexuel fut de 1,5 % chez dix hommes oligozoospermiques par rapport à 0,3 % chez dix hommes féconds. De plus, on a posé en postulat qu’une instabilité mitotique chez les hommes inféconds pourrait être le résultat d’un défaut de contrôle mitotique du gène MAD2L1. II.3.10.9.1 Cassures de l'ADN dans le spermatozoïde

II.3

Une équipe japonaise (Kuroki et al. 1999) a utilisé la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) pour évaluer les différences de l’ADN dans le chromosome Y [étude du polymorphisme de conformation d’une PCR à brin unique ou PCR-SSCP, analyse du polymorphisme de longueur des fragments de restriction d’ADN amplifié ou PCR-RFLP, et PCR pour trois loci polymorphes : SRY, DXYS5Y (47z/stu 1) et DYS287 (YAP)]. Ils ont utilisé leurs résultats pour classer le chromosome Y en quatre haplotypes : I, II, III et IV. La fréquence d'apparition de ces haplotypes a été étudiée dans une population de 198 hommes féconds et 106 hommes azoospermiques (les hommes azoospermiques qui avaient des microdélétions de l’Y ont été exclus). Ils ont trouvé qu’en cas d’haplotype II, la concentration de spermatozoïdes est plus basse qu’en cas d’haplotypes III et IV, et que la fréquence de l'haplotype II est plus fréquente chez les hommes azoospermiques que

Tableau II.3.15. Catégories de risque masculin suggérées pour la surveillance des enfants nés par injection intracytoplasmique de spermatozoïde. Les catégories de diagnostic masculin sont en ordre décroissant de précisions génétique et diagnostique. (ABCD absence bilatérale congénitale du canal déférent) Hommes présentant une anomalie des chromosomes sexuels sur le caryotype du sang périphérique Hommes présentant une anomalie des autosomes sur le caryotype du sang périphérique Hommes présentant une azoospermie obstructive secondaire à une ABCD Hommes présentant une spermatogenèse anormale et des microdélétions Y Hommes présentant d’autres anomalies génétiques définies Hommes présentant une spermatogenèse normale et une azoospermie obstructive p. ex. après échec de réversion de vasectomie mais chez qui le caryotype et les tests génétiques n’ont pas été effectués ou s’ils ont été effectués sont normaux. Dans cette catégorie il n’existe aucune raison de supposer une anomalie génétique différente de celles de la population générale Homme avec caryotype et tests génétiques normaux mais chez qui des spermatides ont été utilisées. En cas de caryotype ou de tests génétiques anormaux, la catégorie de suivi doit probablement être celle de l’un des groupes précités. Hommes présentant une non descente testiculaire Hommes présentant une altération de la spermatogenèse secondaire à une chimiothérapie pour cancer Hommes présentant une altération de la spermatogenèse secondaire à des mitogènes connus (p. ex. risque professionnel) Hommes présentant une spermatogenèse anormale d’étiologie inconnue

chez les hommes normaux. Ce travail montre une contribution significative de la génétique à la capacité de fertilité masculine. Par rapport aux hommes féconds, les hommes inféconds ont une augmentation de l’altération de l’ADN des spermatozoïdes (Irvine et al. 2000) et cette augmentation de la fragmentation de l’ADN est associée à de plus faibles taux de grossesse en FIV (Henkel et al. 2004). L’un des mécanismes d’altération de l’ADN est l’oxydation (Bjelland et Seeberg 2003) et ceci est particulièrement important en cas d’altération de la spermatogenèse et de leucospermie dans laquelle les taux de dérivés actifs de l'oxygène sont élevés. Les spermatozoïdes des hommes âgés ont un ADN plus altéré que celui des hommes jeunes, ce qui peut constituer l'un des mécanismes contribuant à la légère augmentation des risques chez les enfants nés de pères plus âgés. Il y a de plus en plus de preuves que les anomalies des spermatozoïdes sont courantes, et des recherches complémentaires sont nécessaires sur les spermatozoïdes d’hommes appartenant à des catégories cliniques définies (Tableau II.3.15). De plus, lorsque l’on considère de telles études, il est important d’explorer la population des spermatozoïdes qui seraient normalement utilisés dans une ICSI. Dans une étude de spermatozoïdes sélectionnés par swim up, la fréquence des cassures de l'ADN était inférieure d’un tiers dans les spermatozoïdes mobiles (Van Kooij et al. 2004). ARN paternels

Les ARN paternels sont apportés à l’ovocyte lors de la fécondation mais on ne sait pas s’ils jouent un rôle dans les événements moléculaires précoces après la fécondation, il est toutefois envisagé que leur défaut pourrait expliquer certains cas de facteur masculin d’infécondité inexpliqué (Ostermeier et al. 2004).

II.3.10 Génétique et infertilité masculine

II.3.10.10 Risques de l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde L’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) est aujourd’hui utilisée en cas d’altération sévère de la spermatogenèse et permet de concevoir des enfants dans des situations autrefois considérées sans espoir et dans lesquelles seuls quelques rares spermatozoïdes peuvent être obtenus. Des préoccupations se sont fait jour, à savoir que les enfants pourraient naître porteurs d’anomalies fœtales, car en contournant les processus sélectifs de l'appareil génital féminin et les enveloppes de l'ovocyte, l’ICSI pourrait permettre à des spermatozoïdes défectueux de féconder, ou bien que les ovocytes pourraient être fécondés alors que ce serait impossible sans cette technique. Il est rassurant que les statistiques sur les données d’anomalie fœtale provenant des centres pratiquant l'ICSI montrent des taux de malformations congénitales similaires à ceux de la population générale (Bonduelle et al. 2002 ; Pinborg et al. 2004) mais malgré cela, certaines préoccupations subsistent car les indications de l’ICSI sont constamment étendues pour inclure la fécondation avec des spermatozoïdes de formes immatures et des spermatozoïdes potentiellement lésés. Il sera particulièrement important de continuer à surveiller les taux d’anomalie fœtale avec une analyse détaillée des sousgroupes selon les diagnostics clinique et moléculaire du père (Voir Tableau II.3.14). L’ICSI a permis que certains hommes ayant un syndrome de Klinefelter puissent devenir pères. L'une des aneuploïdies les plus communes chez l'homme est la trisomie 21 (syndrome de Down) et il existe des preuves que les hommes ayant un syndrome de Klinefelter produisent également des spermatozoïdes qui ont des taux élevés de disomie du chromosome 21 (Hennebicq et al. 2001). Tout embryon issu d’une ICSI provenant de père atteint du syndrome de Klinefelter doit donc être soigneusement testé.

II.3.10.11 Considérations éthiques, conseil génétique et injection intracytoplasmique de spermatozoïde Les principales difficultés surviendront en cas de conflit d'intérêt entre les souhaits du couple et les intérêts d'un futur enfant. La meilleure prise en charge initiale est de donner au couple une information complète concernant les risques pour l'enfant, puis le couple décidera de poursuivre ou non. Cependant, lorsque les deux partenaires sont des porteurs connus d’anomalies (p. ex. des mutations de la mucoviscidose), le risque de naissance d'un enfant qui pourra développer une mucoviscidose clinique et mourir jeune après un certain nombre d’années de maladie peut aller jusqu’à 50 %. Dans ce cas, de nombreux médecins et membres du personnel de clinique d'infécondité peuvent penser que leur devoir de soignant envers le futur enfant et les intérêts de la société dans son ensemble sont plus importants que les souhaits du couple, et qu'il n'est pas éthique de continuer et que l’ICSI ne doit pas être proposée au couple. Dans certains pays, la loi peut régir ces problèmes et il n'existe

475

Tableau II.3.16. Problèmes liés à la thérapie de la lignée germinale Incertitudes et risques Perception commune d’une pente glissante, en particulier concernant l'amélioration génétique Absence de consentement des générations futures Allocation inappropriée des ressources de la médecine de soins Immoralité intrinsèque Données de Hefferon et al. (2004)

alors aucun choix, mais en l'absence de loi, ce type de conflit rend le rôle du médecin très difficile. Chaque cas doit être jugé sur ses bien-fondés et dans le contexte de ce qui est disponible et financièrement possible dans le système de soins médicaux local. En cas de conflit qui ne peut être résolu par consensus, les intérêts du futur enfant ont probablement la priorité sur les intérêts du couple. Si la décision est de continuer, il est important que le couple apprécie pleinement ce qui peut attendre le futur enfant, et il est souvent utile d’organiser un rendez-vous entre le couple et une autre famille dans laquelle un adolescent ou une personne plus âgée souffre de l'affection. Le couple devra aussi envisager le diagnostic pré-implantatoire et le transfert des seuls embryons normaux ou, si cette technique n'est pas disponible, l'amniocentèse et le diagnostic génétique et une possibilité d'interruption de la grossesse. L’ICSI est une technique nouvelle, mais son application potentielle, peut-être la plus importante, est d’offrir une opportunité à la thérapie de la lignée germinale. Actuellement, celle-ci est considérée comme non éthique et parfois illégale. Néanmoins, la situation hypothétique suivante peut aider à orienter le débat. Supposons qu’un couple décide d’effectuer une ICSI alors que les deux partenaires sont porteurs de mutations de la mucoviscidose, et que ce couple, après l’obtention d’une grossesse, n'envisage ni l’amniocentèse, ni l’avortement. Si, dans cette situation, il était possible de corriger la mutation avant le transfert d’embryon, qu’est-ce qui serait moins dangereux : réparer l’anomalie et permettre la naissance d'un enfant non atteint de mucoviscidose, ou ne pas réparer l’anomalie et donner naissance à un enfant atteint de mucoviscidose ? Ces arguments peuvent être étendus à la correction des oncogènes et d'autres anomalies. Les risques de la thérapie de la lignée germinale (Tableau II.3.16) ont été résumés par Fiddler et Pergament (1996) dans un article de revue, qui donne un puissant argument en faveur de la thérapie de la lignée germinale.

II.3.10.12 Conclusion Nous commençons à comprendre les bases génétiques de l’infécondité, et l’avènement de l'ICSI leur confère un intérêt pratique car il faut donner aux couples des informations sur les risques potentiels pour les enfants, et que pour certains couples il peut être possible de sélectionner pour un transfert des embryons génétiquement sains obtenus par FIV.

II.3

476

II.3 Outils diagnostiques

Ceci nécessite une bonne compréhension de la génétique par l’équipe clinique et le grand public. Dans la présente revue, l'accent est mis sur la description des plus fréquentes anomalies génétiques susceptibles d'être rencontrées par les cliniciens de l’infécondité, comme le syndrome de Klinefelter, l’ABCD et les microdélétions de l’Y. Notre compréhension de la génétique de la fécondité masculine est en croissance exponentielle, et il est probable que des traitements génétiques soient bientôt disponibles. Les cliniciens de l’infécondité devront se tenir au courant des progrès scientifiques évoluant rapidement afin de conseiller au mieux les couples inféconds. Il sera de plus en plus important que les cliniciens de l’infécondité gardent à l'esprit les principes éthiques fondamentaux de bienfaisance, d'autonomie et de justice, et aient la connaissance nécessaire pour conseiller et être capable de prendre en charge les situations de conflits d'intérêt ou de principe.

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II.3

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II.3

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II.3

II.3 Outils diagnostiques Klinefelter’s syndrome: a report of 2 cases. J Reprod Med 49:126 – 130 Krausz C, Bussani-Mastellone C, Granchi S, McElreavey K, Scarselli G, Forti G (1999) Screening for microdeletions of Y chromosome genes in patients undergoing intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 14:1717 – 1721 Kupker W, Ludwig M, Hahn K et al (1996) Prevalence of microdeletions in the azoospermia factor region of the Y chromosome in cases of azoospermia and severe oligoasthenoteratozoospermia. 12th Annual Meeting of the EHSRE, Maastricht 1996. Hum Reprod 11:57 Kuroki Y, Iwamoto T, Lee J, Yoshiike M, Nozawa S, Nishida T et al (1999) Spermatogenic ability is different among males in different Y chromosome lineage. Hum Genet 44:289 – 292 C’est un article qui fera potentiellement date. Les auteurs ont trouvé que la capacité fécondante du sperme différait selon le lignage de l’ADN du chromosome Y. Nos connaissances sur le chromosome Y sont limitées, et cet article ouvre de nouvelles voies de recherche. Lahn BT, Tang ZL, Zhou J, Barndt RJ, Parvinen M, Allis CD, Page DC (2003) Previously uncharacterized histone acetyltransferases implicated in mammalian spermatogenesis. EMBO Rep 4:877 – 82 [Epub 2003 August 08. Related Articles, Links Cdyl: a new transcriptional co-repressor. Proc Natl Acad Sci USA 2002 99:8707 – 8712. Epub 2002 June 18] Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, Devon K, Dewar K, Doyle M, FitzHugh W et al (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409:860 – 921 Lansac J, Thepot F, Mayuax MJ (1997) Pregnancy outcome after artificial insemination or IVF with frozen semen donor: a collaborative study of the French CECOS Federation on 21,597 pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 74: 223 – 228 Li C, Gronberg H, Matsuyama H, Weber G, Nordenskjold M, Naito K, Bergh A Bergerheim U, Damber JE, Larsson C, Ekman P (2003) Difference between Swedish and Japanese men in the association between AR CAG repeats and prostate cancer suggesting a susceptibility-modifying locus overlapping the androgen receptor gene. Int J Mol Med 11:529 – 533 Lillford R, Jones AM, Bishop DT, Thronton J, Mueller R (1994) Case control study of whether subfertility in men is familial. Br Med J 309:507 – 573 Lin YM, Huang WJ, Lin JS, Kuo PL (2004) Progressive depletion of germ cells in a man with nonmosaic Klinefelter’s syndrome: optimal time for sperm recovery. Urology 63: 380 – 381 Linden JV, Centola G (1997) New American Association of Tissue Banks standards for semen banking. Fertil Steril 68: 597 – 600 Luetjens CM, Xu EY, Rejo Pera RA, Kamischke A, Nieschlag E, Gromoll J (2004) Association of meiotic arrest with lack of BOULE protein expression in infertile men. J Clin Endocrinol Metab 89:1926 – 1933 Ma K, Sharkey A, Kirsch S, Vogt P, Keil R, Hargreave TB et al (1992) Towards the molecular localisation of the AZF locus: mapping of microdeletions in azoospermic men within 14 subintervals of interval 6 of the human Y chromosome. Hum Mol Genet 1:29 – 33 Ma K, Inglis JD, Sharkey A, Bickmore WA, Hill RE, Prosser EJ et al (1993) A Y chromosome gene family with RNA-binding protein homology: candidates for the azoospermia factor AZF controlling human spermatogenesis. Cell 75:1 – 20 Maines JZ, Wasserman SA (1999) Post-transcriptional regulation of the meiotic Cdc25 protein Twine by the Dazl orthologue Boule. Nat Cell Biol 1:171 – 174Mallidis C, Loveland K, Najmabadi H, McLaughlin R, Baker G, Bhasin S, de Kretser DM (1996) The incidence of the deleted in azoospermia gene in infertile men. In: Human Reproduction, Vol 11, Abstract book, 1 June 1996, 12th Annual Meeting, Maastricht, 30 June to 3 July 3 1996, European Society

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II.3.10 Génétique et infertilité masculine

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II.3

480

II.3 Outils diagnostiques Soulard M, Della Valle V, Siomi MC, Pinol-Roma S, Codogno P, Bauvy C et al (1993) hnRNP G: sequence and characterization of a glycosylated RNA-binding protein. Nucleic Acids Res 21:4210 – 4217 Staessen C, Tournaye H, Van Assche E, Michiels A, Van Landuyt L, Devroey P, Liebaers I, Van Steirteghem A (2003) PGD in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update 9:319 – 330 Stuppia L, Mastroprimiano G, Calabrese G et al (1996) Microdeletions in interval 6 of the Y chromosome detected by STS-PCR in 6 of 33 patients with idiopathic oligo- or azoospermia. Cytogenet Cell Genet 72:155 – 158 Stuppia L, Gatta V, Mastroprimiano G (1997) Clustering of Y chromosome deletions in subinterval E of interval 6 supports the existence of an oligozoospermia critical region outside the DAZ gene. J Med Genet 34:881 – 883 Sun C, Skaletsky H, Birren B, Devon K, Tang Z, Silber S, Oates R, Page DC (1999) An azoospermic man with a de novo point mutation in the Y-chromosomal gene USP9Y. Nat Genet 23:429 – 432 Tesarik J (2004) Overcoming maturation arrest by in vitro spermatogenesis: search for the optimal culture system. Fertil Steril 81:1417 – 1419 Tessari A, Salata E, Ferlin A, Bartoloni L, Slongo ML, Foresta C (2004) Characterisation of HSFY, a novel AZFb gene on the Y chromosome with a possible role in spermatogenesis. Mol Hum Reprod 10:253 – 258 Tiepolo L, Zuffardi O (1976) Location of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of the human Y chromosome long arm. Hum Genet 34:119 – 124 Tincello DG, Saunders PTK, Hargreave TB (1997) Preliminary investigations on androgen receptor gene mutations in infertile men. Mol Hum Reprod 3:941 – 943 Tolarova MM, Harris JA, Ordway DE, Vargervik K (1997) Birth prevalence, mutation rate, sex ratio, parent’s age and ethnicity in Apert syndrome. Am J Med Genet 72:394 – 398 Tournaye H, Devroey P, Liu J, Nagy Z, Lissens W, Van Steirteghem A (1994) Microsurgical epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection: a new effective approach to infertility as a result of congenital bilateral absence of the vas deferens. Fertil Steril 61:1045 – 1051 Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, Van Assche EV, Devroey P Bonduelle M Steirteghem AV (1996) Testicular sperm recovery in nine 47 XXY Klinefelter patients. Hum Reprod 11: 1644 – 1649 Ulug U, Bener F, Akman MA, Bahceci M (2003) Partners of men with Klinefelter syndrome can benefit from assisted reproductive technologies. Fertil Steril 80:903 – 906 Van Assche E, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P et al (1996) Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 11 [Suppl 4]:1 – 24 van der Ven K, Messer L, van der Ven H, Jeyendran RS, Ober C (1996) Cystic fibrosis mutation screening in healthy men with reduced sperm quality. Hum Reprod 11:513 – 517

II.3

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481

II.3.11 Génétique des tumeurs (prostate/testicule/pénis) O. Tatarov, D. Kirk

Résumé Les antécédents familiaux sont un facteur de risque majeur du cancer de la prostate. Le cancer de la prostate qui se développe avant l'âge de 55 ans est fréquemment héréditaire. Les frères des hommes qui ont un cancer du testicule ont un risque multiplié par 8 à 10 d’avoir eux-mêmes un cancer du testicule. Le cancer testiculaire bilatéral peut porter un risque génétique plus élevé. La rareté du cancer du pénis rend les risques héréditaires difficiles à définir.

II.3.11.1 Aspects génétiques du cancer de la prostate Outre l'âge et l’origine ethnique, de nombreuses et grandes études cas–témoins et de cohorte ont confirmé que les antécédents familiaux sont un facteur de risque majeur du cancer de la prostate (Cannon et al. 1982 ; Steinberg et al. 1990 ; Carter et al. 1992 ; Gronberg et al. 1996). Les registres des jumeaux du Danemark, de Suède et de Finlande, ont permis d’attribuer 42 % des cancers de la prostate à une cause héréditaire (Lichtenstein et al. 2000). Le nombre de parents atteints et leur âge au moment du diagnostic affectent le risque. Un frère ou un père atteint de cancer de la prostate double ou triple le risque, d’autant plus si le parent atteint est jeune (Cannon et al. 1982 ; Ghadirian et al. 1997 ; Matikaine et al. 2001). Une grande proportion de cancer de la prostate observés avant 55 ans est considérée comme héréditaire (Zeegers et al. 2003). « Le cancer de la prostate héréditaire », qui simule un caractère mendélien dominant, est suggéré lorsque le cancer de la prostate survient chez au moins trois parents au premier degré ; dans chacune des trois générations de la lignée maternelle ou paternelle ; ou chez au moins deux parents au premier ou au second degré avant l'âge de 55 ans (Damber 2001 ; Nieder et al. 2003). Cependant, même l’atteinte d’un seul ou de deux membres de la famille (« cancer de la prostate familial ») peut indiquer une augmentation du risque (Steinberg et al. 1990). L’atteinte des frères confère un plus grand risque que celle des pères. Cela peut être dû à une hérédité récessive ou liée à l’X, bien que la raison de la différence soit inconnue. Une métaanalyse de 33 études épidémiologiques a présenté des informaTableau II.3.17. Risque relatif lié à une anamnèse familiale de cancer de la prostate. (IC intervalle de confiance.) Adapté d’après Zeegers et al. (2003)

tions détaillées concernant les ratios de risque liés aux antécédents familiaux de cancer de la prostate (Tableau II.3.17). Le contexte clinique, la réponse au traitement et la survie ne semblent pas différents chez les patients qui ont des formes héréditaires versus sporadiques de la maladie, avec une absence de différences statistiques pour les symptômes, le stade pathologique, les scores de Gleason, les marges ou pour la récidive de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) (Gronberg et al. 1998 ; Valeri et al. 2000 ; Bratt et al. 2002). Les arguments concernant les dosages et le dépistage du PSA ne sont donc pas différents en théorie de ceux de la maladie sporadique, mais il est clair qu’en pratique, les patients qui ont des parents proches atteints, en particulier lorsque la maladie a été fatale, présenteront une plus grande anxiété qui peut induire une demande de dépistage. Cependant, les conseils avant dosage du PSA ne sont pas moins importants. Des études récentes ont montré que les hommes qui présentent des antécédents familiaux de cancer de la prostate peuvent être à risque d'autres tumeurs malignes. Dans le syndrome cancéreux à transmission dominante de Li–Fraumeni, provoqué par des mutations constitutionnelles des gènes TP53 ou CHK2, les membres de la famille atteints développent, hormis l'adénocarcinome prostatique, à un âge précoce des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, un cancer du sein, des tumeurs cérébrales, un ostéosarcome, une leucémie et un cancer du pancréas. Les individus porteurs des mutations héréditaires de BRCA1 et BRCA2 (gènes du cancer du sein) sont également considérés comme à risque plus élevé de cancer de la prostate. Une possible augmentation du risque de cancer du côlon, de lymphome non hodgkinien, de cancer du rectum et de cancer du cerveau chez les parents au premier degré des patients qui ont un cancer de la prostate (Goldgar et al. 1994 ; Gronberg et al. 2000) pourrait être due à une prédisposition génétique ayant pour résultat un syndrome cancéreux familial, mais l'explication alternative d’une exposition environnementale commune n'a pas été exclue.

II.3.11.2 Génétique du cancer du testicule Les tumeurs testiculaires à cellules germinales (TCGT) sont le type de maladie maligne le plus fréquent chez les hommes de 15–45 ans. Les facteurs de risque les plus importants des TCGT sont les antécédents familiaux (UK Testicular Cancer Study

Groupe à risque

Risque relatif de cancer de la prostate

Frère ayant eu un cancer de la prostate diagnostiqué à tout âge Père ayant eu un cancer de la prostate diagnostiqué à tout âge Parent au premier degré atteint diagnostiqué à tout âge Parent au second degré atteint diagnostiqué à tout âge Parent(s) au premier degré atteint(s) diagnostiqué(s) à < 65 ans Parent(s) au premier degré atteint(s) diagnostiqué(s) à > 65ans Au moins deux parents au premier degré atteints diagnostiqués à tout âge

3,4 (IC 95 % = 3,0–3,8) 2,2 (IC 95 % = 1,9–2,5) 2,6 (IC 95 % = 2,3–2,8) 1,7 (IC 95 % = 1,1–2,6) 3,3 (IC 95 % = 2,6–4,2) 2,4 (IC 95 % = 1,7–3,6) 5,1 (IC 95 % = 3,3–7,8)

II.3

482

II.3 Outils diagnostiques

Group 1994), la cryptorchidie (Swerdlow et al. 1997) et un diagnostic précédent de TCGT (Osterlind et al. 1991 ; Wanderas et al. 1997). Vingt cinq différentes maladies héréditaires ou anomalies chromosomiques constitutionnelles ont été rapportées chez les patients qui présentent une TCGT. Chez certains sont aussi présentes des anomalies de la différenciation urogénitale, ce qui suggère une corrélation avec le syndrome de dysgénésie testiculaire, dont le cancer du testicule est considéré comme faisant partie (Lutke Holzik et al. 2003). Les patients qui présentent un syndrome de Klinefelter (47,XXY) et une dysgénésie gonadique XY ont un risque substantiel de développer une tumeur à cellules germinales (TCG). Environ 8 % des cas de TCG médiastinale (extragonadique) ont un syndrome de Klinefelter, bien que les tumeurs dans leurs testicules soient rares, probablement du fait de l'absence de cellules germinales testiculaires. Les cas familiaux représentent 1,0–5,5 % des cancers du testicule (Forman et al. 1992 ; Heimdal et al. 1996 ; Dieckman et Pichlmeier 1997 ; Sonneveld et al. 1999). Environ 1–3 % des hommes qui présentent une TCGT ont un parent au premier degré atteint. Les frères de ceux qui font la maladie ont un risque relatif de TCGT de 8–10 tandis que le risque relatif pour les fils est de 4–6 (Heimdal et al. 1996 ; Dieckman et Pichlmeier 1997 ; Sonneveld et al. 1999). Ce risque relatif élevé n’est probablement pas dû à un facteur environnemental partagé (Lutke Holzik et al. 2004). L'atteinte bilatérale d’organes appariés est considérée comme un signe important de cancer héréditaire. Une mutation somatique précoce du gène du récepteur de la tyrosine kinase (KIT) est considérée comme prédisposant les patients à une TCGT bilatérale (Looijenga et al. 2003). Plusieurs études associatives ont aussi relié le risque de TCGT aux gènes HLA qui pourraient jouer un rôle dans la réponse immunitaire à divers facteurs cancérigènes (Birkeland et al. 1995 ; Bateman et Howell 1999 ; Spano et al. 2002). Enfin, il existe des preuves indirectes que les patients ayant une TCGT et leurs parents peuvent être à risque de développer des tumeurs dans d'autres sites tels que le côlon, le rein, le pancréas, la vessie, la thyroïde et les poumons (Goss et Bulbul 1990 ; Dong et al. 2001). De nombreux gènes putatifs de susceptibilité sont considérés conférer un risque accru à la fois de cancer de la prostate et de TCGT. Cependant, aucun dépistage génétique définitif n’est disponible pour ces conditions. Les progrès en bio-informatique et en biologie moléculaire sont censés faciliter les avancées futures dans l'exploration de la prédisposition génétique aux carcinomes prostatique et testiculaire, ainsi qu'améliorer notre compréhension des cancers non héréditaires.

II.3

II.3.11.4 Dépistage génétique Un rapport de la Société Américaine d’Oncologie Clinique fournit des indications pour le dépistage génétique (American Society of Clinical Oncology 2003) :

1. L’individu a des antécédents personnels ou familiaux qui suggèrent un contexte de susceptibilité génétique au cancer 2. Le dépistage peut être convenablement interprété 3. Les résultats seront une aide au diagnostic ou influenceront la prise en charge médicale ou chirurgicale du patient ou des parents à risque héréditaire de cancer. Les individus sont soumis à un dépistage génétique pour déterminer si un gène prédisposant à un certain type de cancer a été hérité. Le processus implique la construction et l’évaluation de la généalogie, le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux, et l’apport d’information quant au risque génétique. Dans les cas où un dépistage génétique n'est pas disponible, une estimation du risque lié à l’âge peut être fournie par l'analyse de la généalogie afin de pouvoir décider à quel moment le dépistage clinique doit être proposé. Les patients considérés à haut risque de cancer héréditaire doivent être encouragés à participer aux programmes de recherche établis. Les candidats au dépistage génétique doivent d'abord être informés des différentes incertitudes médicales, des risques psychosociaux et des bénéfices impliqués par le dépistage génétique (Petersen 2000 ; American Society of Clinical Oncology 2003). Les informations sur les antécédents familiaux doivent être résumées sous forme de généalogie ou d’un arbre généalogique. Il s’agit d’une représentation graphique standardisée des liens familiaux dans laquelle les modes de transmission de la maladie sont dépistés (Bennett et al. 1995). Ceci facilite l'identification des types de transmission, la reconnaissance de syndromes cancéreux héréditaires spécifiques, et aide à déterminer les meilleures méthodes d’évaluation du risque. Les facteurs suggérant un risque de cancer héréditaire incluent les éléments suivants : Regroupement du même type de cancer chez des parents proches Âge inhabituellement précoce de début du cancer Deux cancers primitifs ou plus chez un seul apparenté Signes d'hérédité autosomique dominante Bilatéralité des organes appariés Types de cancer familiaux associés à un syndrome cancéreux connu.

II.3.11.3 Génétique du cancer du pénis

Bibliographie

Le carcinome du pénis à cellules squameuses est une maladie rare, et il n’existe que relativement peu d'informations concernant les aspects héréditaires. Les données sont habituellement limitées à des cas cliniques, sans publications statistiquement fiables (Raney et Jhaveri 1981).

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483

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II.3

Chapitre II.4

II.4 Options thérapeutiques

II.4.1 Introduction à la section chirurgicale Dans cette section sont décrites des techniques opératoires souvent utilisées sur les organes génitaux masculins. Ces interventions sont souvent déléguées à des médecins inexpérimentés, ce qui peut provoquer des invalidités à vie ; ainsi la circoncision de l’adulte doit être effectuée avec soin afin de ne pas enlever trop de peau du fourreau pénien. Les auteurs ont une grande expérience personnelle des techniques décrites et les ont enseignées. Il existe de nombreuses alternatives aux techniques décrites dans cette section mais les techniques décrites ici fonctionnent bien et sans risques. Les interventions suivantes sont décrites :

circoncision, prothèse pénienne, redressement du pénis, orchidopexie, ablation de kyste épididymaire, hydrocèle, vasectomie et réparation de la vasectomie. Dans le Chap. II.4.17 le lecteur trouvera la description de la récupération de spermatozoïdes. La liste des interventions est limitée aux opérations les plus souvent effectuées et le lecteur pourra se reporter à un manuel de chirurgie spécialisée tel que le Campbell d’urologie pour les autres procédures chirurgicales.

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie Christine Evans

II.4.2.1 Chirurgie scrotale L’avantage de la voie scrotale est sa grande facilité d’accès, et l'anatomie est simple à discerner et à apprendre ; l'inconvénient est l’obligation d’un geste soigneux pour limiter le risque hémorragique chirurgical (région très vascularisée) et une infécondité post-opératoire, voire des troubles ischémiques du testicule. Pour ouvrir le scrotum, la connaissance des différentes structures du scrotum et de l’anatomie du testicule est utile (Fig. II.4.1). Le testicule est de forme ovale et mesure environ 4 cm par 2 cm par 2,5 cm. Le feuillet externe dense est appelé tunique albuginée car de couleur blanchâtre. L’épididyme suit le bord postérieur du testicule, et se compose d’une tête, un corps et une queue, puis la queue se poursuit par le canal déférent qui dans son trajet proximal avec les vaisseaux testiculaires va former le cordon spermatique. Le testicule et l'épididyme sont recouverts d’une tunique vaginale, émanation du péritoine, qui est constituée d’une feuillet pariétal et d’un feuillet viscéral créant un espace virtuel qui contient une petite quantité de liquide. Recouvrant le testicule, on trouve successivement l'aponévrose spermatique interne, le

muscle crémaster, l'aponévrose spermatique externe puis la peau.

Tunique vaginale

Artère spermatique Canal déférent Épididyme

Testicule

Tunique albuginée

Fig. II.4.1. Section sagittale du testicule

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie

II.4.2.1.1 Incisions du scrotum

En cas de chirurgie unilatérale, une seule incision longitudinale ou transversale peut être pratiquée sur ce côté. En cas de chirurgie bilatérale, une seule incision médiane ou transverse peut être pratiquée ; cette dernière fournit généralement une cicatrice plus discrète, mais la nature rugueuse de la peau scrotale permet d’obtenir des cicatrices habituellement non visibles. Si l'opération exige l’abord de l'anneau inguinal externe, il est préférable d’utiliser deux incisions longitudinales de longueur adaptée. Idéalement, certaines interventions sont pratiquées par voie inguinale, notamment l’orchidectomie pour tumeur testiculaire, de façon à contrôler le cordon avant la mobilisation scrotale du testicule. De même pour l’orchidopexie où un abord au-dessus de l'anneau interne est nécessaire, une exposition inguinale adéquate est nécessaire, de façon à permettre une mobilisation maximale pour fixer le testicule confortablement dans le scrotum. Les incisions scrotales guérissent presque toujours bien avec cicatrice minime. Le tissu sous cutané peut être rapproché par plusieurs points séparés résorbables p. ex. au Vicryl 3/0, et la peau peut être refermée par une suture intradermique résorbable telle que le Vicryl incolore ou le Monocryl. Il n'est pas nécessaire d’utiliser des sutures non résorbables qui ont besoin d’être retirées ; les hommes n’aiment pas avoir des sutures qu’il faut retirer dans la région génitale, les infirmières n’aiment pas devoir le faire, et les sutures sont souvent difficiles à retrouver sur une peau scrotale rétractée. En général, les incisions scrotales cicatrisent en 3–5 jours.

485

injections sont faites avec 5 mL d’anesthésique au-dessus et à la verticale du tiers externe du ligament inguinal. Avant l’injection, l'aiguille traversera la peau et les tissus sous-cutanés ainsi que l'aponévrose recouvrant les muscles de la paroi abdominale. Avec de la pratique, on peut percevoir le franchissement de l'aponévrose par l'aiguille. L’objectif est de bloquer les branches nerveuses allant vers la ligne médiane. En outre, une injection est faite dans le canal inguinal ainsi qu’au niveau de l'incision. Après les injections, il faut attendre 10–15 min avant de tester l’efficacité de l’anesthésie, surtout si l'anesthésique local a été dilué. La plupart des chirurgies de la verge peuvent être réalisées sous bloc pénien. Une injection est faite dans la peau environ 1 cm au-dessus du bord supérieur de la base du pénis au niveau de la symphyse pubienne. En utilisant une longue aiguille, l'injection est faite en s’enfonçant jusqu’au contact du pubis. L’angle de l'injection est alors modifié de sorte que l'aiguille passe juste sous la face ventrale de la symphyse pubienne entre la symphyse et le pénis. À ce niveau, l'aiguille est légèrement inclinée d’un côté de la ligne médiane puis de l’autre, et environ 5 mL de solution anesthésique sont injectés de part et d’autre de la ligne médiane. Après 5–10 min d’attente, l’anesthésie du pénis est testée et une injection supplémentaire peut être faite si nécessaire. Il est important que l’anesthésique local ne dépasse pas les doses de sécurité sur une période totale de 4 h. La dose totale de sécurité de la bupivacaïne ou de lévobupivacaïne est de 2 mg/kg, et pour la lidocaïne de 3 mg/kg (sans adrénaline) ou 7 mg/kg (avec de l’adrénaline). Lorsque l’on utilise des mélanges d'anesthésiques locaux, il faut se souvenir que les doses toxiques s’additionnent. Pour obtenir un volume suffisant sans dépasser les doses toxiques, des solutions anesthésiques locales peuvent être plus diluées pour faire des solutions à 0,25 ou à 0,125 %.

II.4.2.2 Anesthésie pour chirurgie scrotale, inguinoscrotale et pénienne Les interventions scrotales peuvent être réalisées sous anesthésie générale, rachi-anesthésie ou sous bloc. Une anesthésie testiculaire efficace peut être obtenue par l’injection de 2–5 mL de lévobupivacaïne à 0,5 % dans le cordon au niveau de l’anneau inguinal externe avec 2–5 mL additionnels dans la peau à la racine du scrotum et dans la région de l'incision. Il est important d’attendre le temps suffisant pour que l'anesthésie prenne effet (10–15 min) et de tester la réalité de l’anesthésie avant de commencer la chirurgie. Une variante utile de la technique est l'utilisation d’un mélange de lignocaïne et de lévobupivacaïne, car la lignocaïne agit plus rapidement que la lévobupivacaïne mais son effet ne couvre pas les 4–6 h obtenues après lévobupivacaïne. La chirurgie inguinoscrotale peut être faite sous bloc local. Cependant, la plupart des chirurgiens préfèrent l’anesthésie générale, car peu sont familiers des techniques de chirurgie sous bloc, et en raison du délai nécessaire pour obtenir une anesthésie régionale efficace. Un volume plus important d'anesthésique local est nécessaire. Une longue aiguille est utilisée (p. ex. une aiguille à ponction lombaire) et trois des

II.4.2.2.1 Anesthésie locale adjuvante

Le confort des patients et la prévention de la douleur chronique sont aidés par l’injection locale de lévobupivacaïne comme complément dans toutes les procédures scrotales ou péniennes sous anesthésie générale.

II.4.2.3 Gestes chirurgicaux sur le scrotum Orchidopexie pour descente incomplète des testicules Exploration et fixation pour torsion du testicule Exploration pour infection Orchidectomie pour tumeurs maligne et bénigne Orchidectomie sous-capsulaire Excision de kystes épididymaires/spermatocèles Intervention pour hydrocèle Épididymectomie

II.4

486

II.4 Options thérapeutiques

Ligature de varicocèle Vasectomie Vasovasectomie (vasovasostomie) Vaso-épididymostomie pour obstruction épididymaire Exploration scrotale/vasographie

II.4.2.4 Chirurgie de l’hydrocèle chez l’adulte Une hydrocèle est une collection de liquide habituellement jaune clair entre les deux feuillets de la tunique vaginale qui peut atteindre un très grand volume (Fig. II.4.2). La plupart des hydrocèles sont spontanées sans cause identifiable. Les hydrocèles sont parfois observées chez l’homme âgé en cas d’insuffisance cardiaque, en raison d’une circulation scrotale altérée. Plus rarement les hydrocèles se forment en réaction à une inflammation ou à une tumeur testiculaire. Les petites hydrocèles peuvent être négligées. Chez les hommes jeunes, le testicule sous-jacent doit être examiné par échographie ou l'hydrocèle peut être ponctionnée pour palper le testicule. Cependant, l'aspiration n'est pas curative et le liquide se reforme rapidement, de plus chaque aspiration comporte un risque d’infection. L’injection d’un agent sclérosant n'est pas recommandée.

Fig. II.4.2. Hydrocèle

Une incision de 3–4 cm de long est pratiquée au niveau de la peau et des tissus sous-cutanés jusqu'à ce que la tunique vaginale apparaisse. Il est préférable de coaguler au fur et à mesure en bipolaire tous les vaisseaux lésés car ils sont plus faciles à repérer quand les tissus sont étirés que par la suite. La tunique vaginale est incisée et le liquide évacué ; il n'est pas nécessaire de disséquer plus loin. Le testicule est extériorisé, inspecté puis cinq ou six points de plicature sont faits sur la tunique, qui a été réclinée loin du testicule, la tunique formant alors un bourrelet derrière le testicule. Avant de refermer la peau et le dartos en un plan, il faut assurer d’une hémostase soigneuse. En cas de doute sur la qualité de l’hémostase, un drain scrotal peut être mis en place, mais habituellement l'hémostase est correcte. Une contention ferme du scrotum doit être faite en postopératoire. L’avantage de la procédure de Lord est le caractère limité de la dissection tissulaire qui réduit le risque de saignement postopératoire. L’inconvénient de la technique est que le regroupement et la plicature du sac de l’hydrocèle peuvent donner un testicule plutôt irrégulier, en particulier quand la vaginale est épaissie.

II.4.2.4.1 Hydrocèle du testicule Technique de Lord

L'opération décrite par Lord (1964) débute par une incision scrotale (Fig. II.4.3, II.4.4). La technique peut être effectuée sous rachi-anesthésie ou anesthésie locale ; dans ce cas, un bon bloc du cordon avec anesthésie locale complémentaire de la peau est nécessaire. En tenant fermement l'hydrocèle dans la main gauche (si droitier) la peau scrotale antérieure est tendue.

II.4 a

b

Fig. II.4.3. Schéma de la procédure de Lord

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie

Fig. II.4.4. Excision de l'hydrocèle avec bord surcousu

a

Cure d’hydrocèle par résection de la vaginale

Une alternative chirurgicale est d’exciser la vaginale, et c'est habituellement la meilleure technique si l'hydrocèle est très importante ou si la vaginale est épaissie. Une fois la vaginale excisée proche du testicule, les points de saignement sont contrôlés par coagulation bipolaire et surjet hémostatique avant de réintégrer le testicule dans le scrotum. Le saignement peut être un réel problème après l'excision de l’hydrocèle, et bien qu'il soit toujours très gênant pour le patient et le chirurgien, il est souvent préférable de mettre en place un drainage et, en l’absence de complication, de l’enlever le jour suivant. C'est tout particulièrement le cas si de grandes surfaces de vaginale ont été excisées. En postopératoire, la régression de l’œdème scrotal peut prendre jusqu'à 4 semaines pour disparaître. Il persiste presque

487

b

toujours un épaississement et, en particulier pour les hydrocèles présentes depuis longtemps, il faut informer le patient de la possibilité d’un épaississement discret et d’un aspect irrégulier résiduels.

II.4.2.5 Excision de kyste épididymaire/spermatocèle II.4.2.5.1 Kyste épididymaire

Un kyste épididymaire est une collection unique ou multiple de liquide clair dans l'épididyme (Fig. II.4.5). Une spermatocèle contient des spermatozoïdes et le liquide est trouble.

II.4 Fig. II.4.5. Kyste épididymaire

488

II.4 Options thérapeutiques

Kyste de l’épididyme avec testicule normal

La vaginale est ouverte par incision scrotale, le testicule et le kyste sont extériorisés par l’incision. Le kyste est excisé loin du testicule et les limites sont habituellement faciles à repérer et à suivre (Fig. II.4.6). Il faut contrôler par coagulation bipolaire les vaisseaux allant au kyste. Ces kystes ont tendance à récidiver et si c’est la cas, ou si les kystes sont multiples, une épididymectomie est conseillée. Toute chirurgie épididymaire, y compris l'ablation d'un kyste isolé de l’épididyme, porte le risque d’occlusion du canal épididymaire et d’obstacle spermatique de ce côté.

Tout candidat à une chirurgie épididymaire doit être averti des risques encourus pour sa fertilité. En cas de kyste de petite taille chez un homme jeune, mieux vaut souvent de rassurer l'homme quant à l’absence de risque de cancer et ne pas opérer. Il faut assurer une hémostase correcte mais sans excès de coagulation bipolaire qui peut léser l’épididyme ou les vaisseaux du testicule. Dans certains cas (p. ex. un seul testicule) le microscope opératoire permet de mieux comprendre l’anatomie et de limiter le risque de lésion collatérale.

Épididymectomie

Kyste épididymaire

Par incision scrotale et ouverture de la vaginale, on expose le testicule et l'épididyme. La dissection de l'épididyme est débutée au pôle inférieur en prenant grand soin des vaisseaux qui, arrivant par l’arrière, gagnent le testicule à sa partie moyenne via le mésorchium. La section du canal déférent peut se faire n’importe où dans la bourse, mais il est préférable de la réaliser aussi près que possible de l'anneau inguinal externe. Il faut informer l’homme du risque rare de lésion des vaisseaux qui irriguent le testicule, et d’atrophie testiculaire postopératoire.

II.4.2.6 Testicules non descendus chez l'adulte Des garçons pubères et même des adultes peuvent se présenter avec des testicules non descendus, bien que cette affection soit habituellement repérée dans l’enfance. Il y a trois indications à la chirurgie : l'une est de maximiser les chances de fécondité, Fig. II.4.6. Excision de kyste épididymaire

II.4 a

b

Fig. II.4.7. Chirurgie pour testicule non descendu. a Mobilisation du testicule et du cordon spermatique pour orchidopexie. b Formation de la poche

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie

malgré le peu de différence si l'autre testicule est normalement descendu ; la deuxième raison est de replacer le testicule dans le scrotum ce qui permet de détecter plus facilement toute anomalie (important du fait de l’augmentation du risque de cancer testiculaire en cas de non descente testiculaire, Voir Chap. I.8.2) ; la troisième indication est d’ordre esthétique.

489

extrémités, par le passage précédemment créé depuis l’anneau inguinal, vont ensuite récupérer et descendre le testicule dans la poche. Il faut prendre soin de ne pas tordre les vaisseaux, et de vérifier que le testicule est positionné confortablement sans traction vers l'aine. Toutes les incisions sont refermées, l’inguinale en plusieurs plans. Habituellement, la ponction à travers le dartos est suffisante pour maintenir le testicule en place, mais tout testicule ayant tendance à glisser de nouveau vers le haut doit être fixé en position par un ou deux points de suture résorbables.

II.4.2.6.1 Orchidopexie (Fig. II.4.7)

Une incision est pratiquée au-dessus et parallèlement à la moitié médiale du ligament inguinal. Le testicule peut être situé dans le canal inguinal ou dans un repli en avant de l'orifice inguinal externe. Dans ce dernier cas, les vaisseaux testiculaires émergent de l’anneau inguinal externe et se retournent vers le haut pour aller au testicule, de sorte que, quand le testicule est dans le repli inguinal superficiel, les vaisseaux sont en position inféro-interne par rapport au testicule. Une attention particulière doit être portée lors de la dissection car ce rapport anatomique entre testicule et vaisseaux est l’inverse de la situation normale. Le canal inguinal est ouvert par une incision de l'orifice externe oblique et parallèle au ligament. Le cordon est mobilisé et les éléments du cordon sont écartés avec prudence des vaisseaux et du canal déférent jusqu'à l'anneau interne et au-dessus. Un sac herniaire et/ou un lipome sont souvent présents, habituellement en avant du canal déférent et des vaisseaux testiculaires. Il faut prendre soin de ne pas blesser le canal déférent ni les vaisseaux testiculaires lors de la dissection du feuillet postérieur du sac herniaire. En présence d’un sac, il doit être disséqué, son contenu expulsé dans la cavité abdominale par torsion, et ligaturé par un point transfixiant au niveau de l'anneau inguinal interne. Si à ce stade, le testicule peut être placé à l’intérieur du scrotum, aucune dissection supplémentaire n’est nécessaire ; cependant, si ce n’est pas le cas, la dissection des vaisseaux testiculaires et du canal déférent peut être poursuivie au-delà de l'orifice inguinal interne dans l’espace rétro péritonéal, en disséquant avec prudence tous les faisceaux fibreux ou musculaires. Une fois cela fait, cette manœuvre permet presque toujours de placer le testicule dans le scrotum sans tension du cordon. Si le patient a prouvé sa fertilité et donné son consentement, et si le testicule est petit ou s'il ne peut être positionné dans le scrotum, on peut envisager l'orchidectomie, à condition que l'autre testicule soit normal. Une fois le testicule mobilisé, la longueur de mobilisation est testée en tenant le testicule par-devant le scrotum. Si la longueur est suffisante pour éviter toute tension, un passage est créé vers le scrotum. Les tissus, depuis l’incision inguinale jusqu’au fond de la bourse, sont disséqués au doigt, créant un passage depuis l’anneau inguinal superficiel jusqu’au scrotum. Au point le plus déclive de l’hémiscrotum, en tendant la peau sur le doigt, une incision est faite transversalement, puis une poche suffisamment grande pour le testicule est disséquée entre la peau et le dartos. Une petite ponction est alors pratiquée à travers le dartos avec des pinces longues dont les

II.4.2.7 Circoncision chez l'adulte Les indications de circoncision chez l'adulte sont habituellement le phimosis, le paraphimosis si le prépuce reste serré après réduction, et les lésions précancéreuses ou malignes du prépuce. Cette intervention est fréquemment réalisée par des chirurgiens au début de leur formation, et les résultats ne sont parfois pas aussi bons qu'ils doivent l’être. La circoncision doit être soigneusement enseignée et effectuée par des chirurgiens compétents, car un mauvais résultat esthétique peut avoir un retentissement sérieux sur le patient, à la fois sexuel et psychologique.

II.4.2.7.1 Technique de circoncision en manchette pour prépuce rétractable

Le prépuce est rétracté et la peau marquée à 0,5–1 cm de la couronne du gland puis incisée au bistouri pour faire une nette incision circonférentielle ; au niveau de la face ventrale, le frein est incisé et les vaisseaux ligaturés. Il faut faire attention à l’électrocoagulation, car y a eu des cas de perte du pénis secondaire à une coagulation de l’ensemble du pénis. La coagulation bipolaire est généralement conseillée ; si celle-ci n'est pas disponible, une coagulation monopolaire doit être faite avec une pince fine de manière très élective sur les vaisseaux, en n’utilisant que de courtes impulsions et en contrôlant l’action de la coagulation. Le prépuce est ensuite ramené sur le gland et la seconde incision est effectuée juste au niveau de la couronne du gland ; la peau est incisée et les tissus entre les deux incisions excisés (Fig. II.4.8). Il faut limiter la tension sur la peau lors de la traction du fourreau avant de marquer la peau pour la seconde incision. Ceci afin d’éviter une trop grande résection cutanée du fourreau. Une hémostase soigneuse par électrocoagulation est nécessaire, par ligatures pour les plus gros vaisseaux. La peau doit être refermée par de fines sutures résorbables (p. ex. Vicryl 4.0). Un pansement est facultatif. Il est conseillé d’éviter les rapports sexuels pendant 4 semaines, et il est souvent utile de conseiller à l’homme d’utiliser un préservatif pendant les premiers rapports afin de protéger la suture.

II.4

490

II.4 Options thérapeutiques

b

a

c d

e

f

II.4.2.7.2 Technique pour le phimosis

II.4

Lors de cette technique, la peau est marquée au niveau de la couronne du gland sur un prépuce un peu étiré. Puis une ouverture dorsale des deux plans cutané et muqueux du prépuce est faite jusqu’au niveau du repère cutané sur la couronne (Fig. II.4.9). Le repère cutané sert de niveau pour la résection des deux plans aux ciseaux ou au bistouri, ce dernier offrant une coupe plus nette au plan esthétique. Une hémostase soigneuse est nécessaire et les berges cutanées sont refermées par de fins points séparés résorbables. Le pansement est facultatif. L’examen histologique est recommandé si le prépuce n’est pas entièrement normal. Les complications postopératoires comprennent le saignement, l'infection, les plaintes esthétiques, les douleur et tension de la peau pendant l'érection ainsi qu’une hypersensibilité du gland. Le saignement est un risque inhérent à la technique, mais il peut être réduit par une technique soigneuse. L'infection peut

Fig. II.4.8. Technique de circoncision en manchette. a Pré-opératoire. b Prépuce rétracté incision distale marquée. c Plastie du frein. d Incision proximale marquée. e Tissu surabondant excisé. f Aspect post-opératoire de la surface ventrale

être réduite par l'administration d'une dose unique d’antibiotiques à large spectre juste avant la chirurgie. Les antibiotiques doivent être administrés si le phimosis est serré et surtout en cas de balanite. Si l’intervention est ambulatoire, le patient devra être informé de la nécessité d’un repos de trois ou quatre jours après l'intervention, et d’éviter les sports de contact et toute activité physique qui augmentent la pression intra-abdominale. L’hématome est l’incident post-opératoire le plus fréquent. Les patients n’aiment pas subir une résection cutanée trop importante, d’où l’intérêt de marquer le niveau de l’incision sans traction excessive sur le prépuce. Le gland, non habitué à être exposé, sera hypersensible au début, et pour protéger le méat du frottement sur les sous-vêtements, ce qui induit la sténose du méat, un peu de lubrifiant peut être appliqué à ce seul endroit. L’utilisation d’un préservatif est conseillée lors des rapports sexuels pendant les 6–8 semaines postopératoires jusqu’à cicatrisation complète.

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie

491

l’opération avec le patient et sa partenaire, dont les attentes ne doivent pas être trop élevées car le pénis ne sera jamais aussi bien que lorsque le patient était jeune ; cependant, ils doivent parvenir à avoir des rapports sexuels avec pénétration et éjaculation pour autant que l'éjaculation ait été présente avant l’opération.

a

b

c

d

Fig. II.4.9. Circoncision avec ouverture dorsale. a Phimosis préopératoire. b Ouverture dorsale. c Suture frénulaire. d Sutures en place

II.4.2.8 Pose de prothèse pénienne II.4.2.8.1 À qui poser une prothèse pénienne ?

Les prothèses péniennes sont posées chez les patients qui ont une dysfonction érectile avec non réponse aux autres traitements médicaux, qui acceptent la chirurgie et qui vont utiliser la prothèse. Les indications sont le plus souvent les impuissances organiques et tout particulièrement la maladie de la Peyronie associée à une dysérection, car la prothèse corrige la coudure du pénis et améliore la rigidité. Les principaux modèles sont des prothèses semi-rigides malléables. Elles sont faciles à poser, peu coûteuses mais du fait de l’érection permanente ne conviennent pas aux célibataires, aux hommes qui fréquentent les piscines ou les gymnases, aux professeurs ou à ceux qui travaillent ou vivent avec des enfants. Les prothèses gonflables sont plus coûteuses, plus difficiles à poser et nécessitent une dextérité manuelle du patient ou de sa partenaire pour être activées, mais elles sont beaucoup mieux acceptées car elles peuvent se dégonfler. La satisfaction est de 90 % et les complications principales sont l’infection (en particulier chez les diabétiques), la rupture mécanique, la bascule du gland et le remplissage spontané ; ceci se produit en moyenne chez 5 % des patients. L’infection est aussi plus fréquente en cas de ré-intervention. Ces problèmes doivent être abordés avant

II.4.2.8.2 Préparation à l’intervention

La mesure du débit urinaire est conseillée, en particulier chez le patient neurologique ou après chirurgie pelvienne ainsi que chez le patient âgé. Un lavement intestinal est nécessaire dans les cas difficiles ou si la position gynécologique est utilisée. Les antibiotiques sont essentiels, ils doivent couvrir les cocci Gram positifs et les bacilles Gram négatifs, et débuter avant l’opération (p. ex. métronidazole rectal, céphalosporine ou gentamicine et ampicilline intraveineuse). La première dose est administrée au moment de l’induction et prolongée pendant 48 h avec relais par la ciprofloxacine per os pendant 5 jours. Le rasage pubien est recommandé au bloc opératoire avec une importante préparation de la peau. Une sonde n'est habituellement pas nécessaire et ne constitue qu’une source supplémentaire d'infection. L’urètre est facile à repérer lors de l’opération. Une solution de gentamicine et d'ampicilline est instillée avant l'insertion des composants prothétiques, après la dilatation des corps caverneux et la dissection du scrotum, de l’espace sous-cutané, ainsi qu’au moment de la fermeture.

II.4.2.8.3 Voies d’abord chirurgicales

Le choix de la voie d’abord chirurgicale dépend de la prothèse. Une incision sous-coronale peut être réalisée pour les prothèses semi-rigides, et si une circoncision est nécessaire elle doit être pratiquée préalablement ; sinon, la partie ventrale du prépuce est incisée. On peut réaliser soit deux incisions longitudinales de part et d’autre de l'urètre jusqu’à l’albuginée, ou une incision en « V » inversé au sommet du frein et qui s'étend latéralement le long de la couronne du gland sur 2–3 cm. La dissection est ensuite faite jusqu’à l’albuginée. Une incision verticale d’environ 3 cm est faite longitudinalement dans l’albuginée (au mieux entre deux fils repères), débutant à 2 cm en arrière du sillon balanique et courant de chaque côté de l'urètre, que l’on évite. Les corps caverneux sont ensuite dilatés avec des bougies de Hegar (taille 7 à 13) jusqu'à l’extrémité proximale ; on peut percevoir le dilatateur venant buter sur l’ischion. Les 2–3 cm de corps caverneux, en aval de l’incision, doivent aussi être dilatés sans effraction de l’albuginée. Il faut se souvenir que l’extrémité de l’albuginée se projette au niveau du gland, et donc être soigneux, car un geste appuyé signifie rupture de l’albuginée et risque accru d’érosion, en particulier avec une prothèse semi-rigide qui est rigide et sans ancrage (Fig. II.4.10). La taille de la prothèse à implanter se mesure ; il existe deux diamètres et le plus grand diamètre correspond au dilatateur 13. Il est important de ne pas implanter une prothèse qui soit trop longue, et des prolongateurs

II.4

492

II.4 Options thérapeutiques

Fig. II.4.10. Tunique ouverte et tissu érectile à l'intérieur

peuvent être utilisés pour raccourcir ou allonger la prothèse si nécessaire. Si les longueurs des corps caverneux ne sont pas équivalentes, il faut craindre la perforation d’un corps caverneux, ce qui peut être matérialisé par l’introduction simultanée de dilatateurs de Hegar dans chaque corps caverneux. Il faut s'assurer que l'extrémité de la prothèse soutient le gland afin d’éviter la complication de bascule du gland. On instille la solution antibiotique à ce moment, on ferme les corps caverneux par des sutures résorbables au 4/0 ou 3/0, puis on ferme la peau. Le pansement compressif n’est pas conseillé car il peut compromettre la vascularisation du gland.

prothèses en place, sinon un outil spécialement créé protège la prothèse lors du passage de l’aiguille. Une perforation non reconnue dans les prothèses constitue une mésaventure coûteuse. Même si les prothèses sont testées alors que le patient est sur la table d’opération (Fig. II.4.12), la perforation peut ne pas être reconnue pendant 6 semaines, moment auquel les prothèses sont régulièrement mises en pression. La pompe est placée dans le scrotum et le réservoir sous les muscles abdominaux. Ce geste peut être effectué par une incision inguinale, ou par une technique à l’aveugle au travers de l'anneau inguinal externe, le doigt créant en arrière du pubis un espace sous péritonéal pour recevoir le réservoir, qui sera alors rempli avec 60 mL de sérum salé. Cette dernière technique est moins sûre que la première.

II.4.2.8.4 Voie d’abord péno-scrotale

II.4

Cette accès est utilisé pour les prothèses gonflables, les prothèses gonflables en deux pièces, les difficiles corps caverneux fibreux et les ré-interventions (patient en position de lithotomie). L'incision est pratiquée au niveau de la jonction scrotumpénis, à la face dorsale ; une incision transversale permet un meilleur accès à la partie proximale des corps caverneux. Si l'urètre est difficile à voir ou sentir, une sonde est placée pour toute la durée de l'intervention. Les corps caverneux sont incisés en leur milieu de part et d’autre de l’urètre sur 2–3 cm, l'incision devant être assez longue pour accepter la prothèse aussi bien en proximal qu’en distal. L’extrémité distale de la prothèse gonflable peut être positionnée en utilisant un instrument de Furlow (portant le fil solidarisé avec l’extrémité de la prothèse), passé avec prudence à l'intérieur du corps caverneux et retiré par l'extrémité du gland (Fig. II.4.11). Les corps caverneux sont refermés par des sutures résorbables au 3/0 ou 4/0. Ces sutures de fermeture peuvent soit être mises en place avant l'insertion de la prothèse, et seront liées une fois les

II.4.2.8.5 Voie d’abord sous pubienne

Cette incision unique est plus facile pour les prothèses gonflables multicorps. De plus la cicatrice est située dans les poils pubiens et moins visible. L’incision de 10 cm est faite transversalement juste sous la symphyse pubienne donnant un accès facile aux corps caverneux au moment où ils apparaissent sous le pubis. Le plexus neurovasculaire doit être individualisé et évité. L’incision des corps caverneux est faite longitudinalement de part est d’autre du plexus neurovasculaire sur une longueur suffisante pour recevoir un dilatateur de Hegar de taille 14. La dilatation aux bougies de Hegar de la taille 7 à la taille 14 est effectuée à la fois distale jusqu’au gland, mais sans perforer l’albuginée, et en proximal. La sensation caractéristique de la percussion sur l'os est perçue dans le temps proximal, mais il faut rester prudent pour ne pas léser l’albuginée proximale. Il est important de dilater jusqu’à la bougie de Hegar de taille 14 pour mettre en place les prothèses et leurs supports dans la partie proximale. La longueur des corps caverneux est déterminée

II.4.2 Interventions chirurgicales en andrologie

493

Fig. II.4.11. Le mandrin ou introducteur de Furlow permettant le passage transglandulaire de fil guide dans le corps caverneux

Fig. II.4.12. Remplissage des cylindres en place dans les deux corps caverneux

en utilisant l’instrument de Furlow pour les mesures distales et proximales. La prothèse choisie peut être allongée par des prolongateurs ; la prothèse doit s’adapter précisément mais ne pas être trop longue. Le fil tracteur en bout de prothèse est monté sur une aiguille droite et passé, sous la protection de l’instrument de Furlow, jusqu’à l’extrémité distale des corps caverneux puis à travers le gland de chaque côté. La partie proximale de la prothèse portant le support et les prolongateurs est poussée vers l'ischion de chaque côté. Gonfler et dégonfler les prothèses à ce stade redresse les prothèses à l'intérieur des corps caverneux, qui sont ensuite refermés par sutures résorbables au 3/0 ou 4/0. Il existe un outil dédié à éviter de perforer les prothèses pendant la fermeture. Par la même incision, le muscle droit est

disséqué sur la ligne médiane et un espace sous péritonéal est créé, à côté de la vessie, pour placer un réservoir de 60 mL ou 100 mL, selon la taille de la prothèse. Le réservoir est rempli avec du sérum salé, le produit de contraste n’est plus nécessaire. La pompe est ensuite placée dans partie la plus déclive du scrotum dans une poche du dartos. Les site opératoire est irrigué par une solution antibiotique. Les deux cathéters allant de la pompe aux prothèses sont reliés avec des connecteurs, de même que le tube renforcé reliant la pompe au réservoir. Il existe des connecteurs spéciaux et une pince à « connexion rapide » faciles à utiliser et presque impossibles à déconnecter. La prothèse est ensuite contrôlée pour en vérifier le fonctionnement et l’ajustement, puis laissée dégonflée, et l’incision est fermée plan par plan.

II.4

494

II.4 Options thérapeutiques

Les quelques problèmes qui peuvent survenir lors de l'intervention sont actuellement connus. Un faux trajet croisé de dilatation peut être corrigé en re-dilatant le corps caverneux, un dilatateur ayant été laissé d’abord d’un côté puis de l'autre. Une rupture de l’albuginée, qui est importante en particulier pour les prothèses semi-rigides, nécessite soit une fermeture directe soit la mise en place d’une pièce en Dacron à l’extrémité proximale. Une plaie de l'urètre, qui survient habituellement au méat en cas de dilatation difficile ou de geste trop appuyé. Il est conseillé d’abandonner l'intervention et de réintervenir quelques semaines plus tard lorsque la brèche est cicatrisée. Un mauvais ajustement, qui est provoqué par une dilatation difficile ou inadéquate. Les corps caverneux sont la plupart du temps de longueur similaire et une différence de taille de moins de 1 cm ne sera pas perçue par le patient ; au-delà, toute différence sera visible. Des prothèses que le gland ne recouvre pas, se voient parfois du fait de variations anatomiques individuelles, aboutissant à un gland flasque ou « tombant ». Ces problèmes peuvent être corrigés par dilatation complémentaire. En cas de fermeture difficile des corps caverneux, ou de pénis fin ou fibrosé, il est déconseillé d’utiliser un matériel synthétique pour la fermeture, car il constitue une source supplémentaire d'infection.

est en place depuis plus de 3 ans, mieux vaut remplacer tous les composants, qui sont maintenant fournis gratuitement par les fabricants. La partie difficile est le remplacement des prothèses, et les corps caverneux nécessiteront un recalibrage car ils auront dû se distendre pour s'adapter à l'implant précédent. En cas d’écoulement purulent manifeste, il est conseillé d’enlever tous les composants et d’attendre 6 mois avant de les remplacer. La ré-intervention peut être extrêmement difficile en raison de la fibrose et du raccourcissement des corps caverneux. En cas d’érosion ou d’infection sans preuve bactériologique, le geste consistera à enlever les composants et à laver minutieusement les sites avec de l'eau oxygénée, de la Bétadine diluée et des antibiotiques pendant 5 min avant implantation d’une nouvelle prothèse. Le taux de réussite est de 80 % avec la conservation des dimensions des corps caverneux (Mulcahy 1991). La prothèse pénienne donne des résultats très acceptables et satisfaisants en cas d’impuissance, et bien que la chirurgie doive être entreprise après mure réflexion, de nombreux mariages et relations sont sauvés, en particulier chez les plus jeunes patients.

Lectures conseillées II.4.2.8.6 Ré-exploration de prothèses

La cause en est généralement une rupture mécanique ou une infection (Fig. II.4.13). Si l'un des composants ne fonctionne pas, il est parfois possible de ne remplacer que ce composant. La chirurgie n'est pas nécessairement difficile, mais il faut prendre soin de ne pas léser les tissus avoisinants et, afin de ne pas léser le composant prothétique qui fonctionne encore, d’utiliser une coagulation en mode bipolaire pour inciser les tissus jusqu’à la prothèse qui n’abîmera pas le silicone. Si la prothèse

II.4

Campbell M, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ, Walsh PC (eds) (1998) Campbell’s urology, 7th edn. Saunders, Philadelphia

Bibliographie Evans C (1998) The use of penile prostheses in the treatment of impotence. Br J Urol 81:591 – 598 Lord PH (1964) A bloodless operation for the radical cure of idiopathic hydrocele. Br J Surg 51:914 – 916 Mulcahy JJ (1991) The management of complications of penile implants. Prob Urol 5:608 – 627

Fig. II.4.13. Érosion de la pompe dans le scrotum due à une infection de bas grade, la pompe a été remplacée et repositionnée sur l’autre côté

495

II.4.3 Technique de vasectomie T. B. Hargreave La vasectomie peut être effectuée de nombreuses manières, mais peu ont été soumises à une évaluation appropriée par audit ou essai clinique rigoureux. La vasectomie idéale doit être facile à réaliser, ne pas avoir de complications et être réversible à 100 %. Aucune technique n’atteint tous ces objectifs. Avant l’intervention, l’homme doit avoir une information appropriée, et, de préférence, une information écrite doit aussi lui être remise (Appendice 1). L’homme doit donner son consentement à l'intervention qui doit être de préférence écrit. Il convient également d’avertir sa partenaire, car elle doit comprendre la nécessité de poursuivre la contraception jusqu'à ce que l'analyse du sperme post-vasectomie ne montre plus de spermatozoïdes et que l’on puisse donner à l’homme le « feu vert ». Le formulaire figurant en Appendice 2 documente à la fois le consentement par l'homme et la notification à la partenaire. Il est important d’assurer une anesthésie adéquate et de la tester avant le geste chirurgical. Si le canal déférent peut être perçu et manipulé pour l’approcher de la surface de la peau, l’anesthésie locale est alors l’option habituellement la plus sûre et la moins onéreuse. Cependant, si le cordon est épaissi, p. ex. après une orchidopexie antérieure, ou si le scrotum est très court, une anesthésie générale peut alors être nécessaire selon l'expérience du chirurgien. L’auteur a vu deux hommes qui présentaient de graves syndromes douleurs chroniques invalidants après vasectomie, et dans les deux cas ces hommes ont rapporté que le chirurgien a poursuivi l’intervention alors que le patient se plaignait de fortes douleurs. Les techniques décrites ci-après ont chacune leurs avantages. Il n'y a plus aucune raison d’utiliser l’ancienne « technique de destruction », qui impliquait l’exérèse d’une

Fig. II.4.14. Technique de fixation à l'aiguille. Le déférent est mobilisé sous la peau puis un anesthésique local est injecté dans la peau et autour du déférent à mesure que l'aiguille progresse sous le déférent puis sort. Une pince artérielle est ensuite clampée sur l'aiguille fixant donc le déférent sous la peau. Une seconde aiguille permet de compléter l’anesthésie locale autour du déférent et vers la racine de la bourse.

grande longueur de canal et le retournement des extrémités, car des techniques plus simples sont aussi ou plus efficaces, moins invasives et ont des taux de complication moindres. Le canal peut être occlus par ligatures au fil vicryl, clips métalliques ou cautérisation, mais les ligatures au fil de soie ne doivent pas être utilisées car elles peuvent causer une fistule scrotale avec écoulement chronique. Il existe deux temps principaux dans l'intervention de vasectomie. Le premier temps consiste à localiser et disséquer le canal de sa gaine aponévrotique. La meilleure technique dépend de l'expérience et du cas pris en charge par le chirurgien. 1. Technique de fixation à l'aiguille de localisation et dissection (Fig. II.4.14). Il s’agit d’une bonne technique pour le chirurgien pratiquant à l’occasion des vasectomies, car une fois le canal fixé par l'aiguille, il est difficile de « perdre » le canal par son enfoncement dans l’incision. L’inconvénient majeur est que, du fait de l’utilisation d’un bistouri pour l'incision, ce n’est pas une technique sans bistouri et porte donc un nom moins attractif, alors qu'en réalité la taille de l'incision au bistouri est presque la même que la plaie punctiforme faite par la « pince sans bistouri ». Une fois le canal fixé par l'aiguille, une deuxième injection d'anesthésique locale est faite, en utilisant une aiguille plus longue, dans la gaine et le tissu adjacent au canal environ 2 cm au-dessus de l'endroit où le canal sera obstrué près du col du scrotum. Cela a l'effet de créer un mini-bloc anesthésique mais cela ne gêne pas l'intervention, car toute tuméfaction provoquée par l'injection d’anesthésique local est située un ou deux centimètres à côté du site de la vasectomie. Une fois le canal nettement séparé de sa gaine et des tissus environnants, l’occlusion du canal peut être pratiquée de différentes manières (voir plus loin).

II.4

496

II.4 Options thérapeutiques

Fig. II.4.15. Dessin étape par étape de la technique de fixation à l’aiguille et séparation des extrémités du canal déférent en un plan

II.4

Dans la Fig. II.4.15 la technique de fixation et dissection à l’aiguille est montrée, y compris l’obstruction du canal par la technique en un seul plan (voir plus loin). 2. La technique sans bistouri de fixation et de dissection a été inventée par le Professeur Li à Sichuan, et constitue probablement la technique la plus largement utilisée dans le monde. Il existe un consensus général sur le fait que cette approche a des effets secondaires moindres et moins de complications qu’une approche par incision (Aradhya et al. 2005). La technique nécessite des instruments spéciaux (Fig. II.4.16) et repose sur le fait que le canal soit précisément rapproché et que le chirurgien le tienne entre ses doigts. Cela peut être difficile lorsque l’homme a une peau scrotale épaisse. La technique précise peut être apprise à partir d’un court film « La vasectomie sans bistouri » réalisé par l’OMS, et est illustrée dans la figure (Fig. II.4.17). C’est une technique qui est mieux utilisée par les chirurgiens qui pratiquent régulièrement des interventions de vasectomie, car le canal peut être plus facilement perdu après l’injection d’anesthésique local et avant qu’il ne soit fixé avec la prise annulaire, et il faut au chirurgien de la pratique pour acquérir l’adresse de fixer le canal avec ses doigts. Une fois le

canal sectionné, le deuxième temps consiste alors à utiliser une méthode d’occlusion efficace. Les techniques qui sont largement utilisées comprennent la technique en un plan, la cautérisation et l’utilisation de clips. 1. Technique de ligature en un plan. Le canal est recouvert d’une gaine aponévrotique, et cette gaine est utilisée pour séparer les extrémités coupées du canal. La technique la plus habituelle est d’identifier, de clamper et d’attacher les deux extrémités comme indiqué dans la Fig. II.4.15 aux étapes 7 et 8, puis de permettre à une extrémité du canal de revenir à l’intérieur de la gaine (Fig. II.4.15 étape 9) et de refermer l’orifice dans la gaine, de façon à garder l’autre extrémité du canal déférent en dehors de la gaine (Fig. II.4.15 étapes 10 et 11). Il a été montré que la technique en un plan réduisait les échecs de moitié environ, par rapport à une technique de simple ligature et d’excision d’une longueur de canal (Sokal et al. 2004a), cette dernière ne doit donc plus être utilisée. Cependant, la technique de ligature en un plan peut ne pas être appropriée en toutes circonstances car il est important de fixer la gaine aponévrotique, de façon à empêcher l’extrémité du canal déférent qui est à l’extérieur de la gaine de ressortir par la boutonnière dans l’aponévrose.

II.4.3 Technique de vasectomie

497

Si le point de suture utilisé pour cela est placée de façon trop serrée (Fig. II.4.15 étape 11) elle peut ensuite se faufiler à travers le canal déférent avec pour résultat que les deux extrémités du canal déférent soient de nouveau en contact étroit et que la vasectomie puisse échouer. La technique en seul plan nécessite une grande précision chirurgicale et finesse technique, et peut ne pas être appropriée dans toutes les situations cliniques. 2. Utilisation de clips. L’avantage des clips est que le canal déférent est obstrué mais ne se nécrose pas. Les inconvénients sont le fait que certains patients peuvent sentir une grosseur, et le coût des clips. Aucun essai clinique formel n’a comparé les clips à l’interposition aponévrotique ou à la cautérisation, probablement parce que de tels essais tendent à être réalisés dans les pays en voie de développement où les hommes sont disposés à participer aux études en échange d’une chirurgie gratuite, et parce que l’approvisionnement en clips est trop coûteux pour des régions pauvres. Fig. II.4.16. Instruments de vasectomie sans bistouri. Pince artérielle pointue pour effectuer la ponction et pince en anneau pour saisir le déférent. L’utilisation d’une pince artérielle ordinaire pour saisir le déférent expose à l’écrasement du déférent avec rétraction dans l’incision des deux extrémités ; dans ce cas il peut être très difficile de retrouver l’extrémité perdue

Fig. II.4.17. Technique sans scalpel étape par étape. 1–3 Le déférent est approché et maintenu sous la peau par le médius de l'opérateur 4 Environ 0,25 mL d'anesthésique local sont injectés sous la peau au niveau du site de la future ponction. 5 Le déférent est maintenu tendu et l'aiguille anesthésique progresse le long du déférent et environ 2 mL d'anesthésique local sont injectés. Cette anesthésie est faite bien en amont du site de ponction, ne perturbe pas le site de l’intervention et provoque un mini-bloc du canal déférent distalement par rapport à la zone de l'injection. 6, 7 Le déférent est saisi avec la pince en anneau (voir Fig. II.4.16). Il vaut mieux pousser sur le déférent à la pince fermée et ensuite ouvrir la pince en poussant sur le déférent puis la fermer autour du déférent. Ceci limite la quantité de peau redondante qui peut être prise avec le déférent. 8 La pince en anneau est basculée vers le bas pour faire saillir une anse du déférent. 9 La pince de ponction (voir Fig. II.4.16) est ouverte et une des branches de la pointe de ponction ouvre la peau jusqu’au déférent. L’incision est alors agrandie en insérant la pince de ponction fermée et en l’ouvrant lentement plusieurs fois. 10 En utilisant une branche de la pince de ponction le déférent est tordu et par un mouvement rotatoire, extériorisé. Le reste de la vasectomie peut alors se poursuivre comme dans la Fig. II.4.15

II.4

498

II.4 Options thérapeutiques

Cependant, malgré l’absence de preuve clinique, la technique des clips est largement pratiquée, ce qui est en faveur de son efficacité. Des données d’essais cliniques formels sont nécessaires. 3. Cautérisation de l’extrémité du canal déférent. La technique consiste à insérer la sonde de cautérisation dans la lumière du canal déférent à une profondeur de 0,5 mm (et pas plus) et à cautériser chaque extrémité. On ne doit utiliser ni clips ni sutures en même temps qu’une cautérisation, car leur utilisation entraîne une nécrose de l’extrémité du déférent, ce qui peut rendre l'occlusion inefficace. Dans une analyse des données de deux études différentes (Sokal et al. 2004b), une grande étude multicentrique portant sur la cautérisation et une étude randomisée sur l’interposition aponévrotique (film de l’OMS, « La vasectomie sans bistouri »), il a été a conclu que la cautérisation était supérieure à l’interposition aponévrotique en terme d'efficacité. Les études analysées dans cette comparaison ont été menées par la Family Health International (FHI) dans différentes cliniques de différents pays, dont certaines dans des pays en voie de développement. Ce contexte est important, car les taux d’échec globaux étaient plus élevés que ceux habituellement rapportés dans des séries réalisées dans les pays développés, probablement parce que les études de la FHI ont inclus une grande variété de conditions de ressources et des chirurgiens de niveaux d’expérience différents. Comme indiqué, la technique d'interposition aponévrotique est très dépendante de la technicité, difficile à standardiser et, en raison de tous ces facteurs, les résultats des études de la FHI en cours doivent être interprétés avec prudence. 4. Cautérisation combinée à une interposition aponévrotique. Cette technique, décrite à l’origine par Schmidt (1987), consiste à cautériser 0,5 mm du canal déférent puis à pratiquer une interposition aponévrotique ; des arguments actuels suggèrent que cette association d’une cautérisation et d’une interposition aponévrotique pourrait être la technique la plus efficace (Labrecque et al. 2004).

Appendice 1 Formulaires d’information qui peuvent être donnés aux hommes pour rappeler les points discutés lors du conseil sur la vasectomie

Information sur la vasectomie

II.4

La vasectomie est la méthode disponible de contraception la plus sûre en dehors de l'abstinence totale ! Cependant, aucun médecin ne peut garantir la vasectomie comme méthode de contraception. Le taux d'échec est d'environ 1 sur 1000 ; par comparaison, le taux d’échec après ligature des trompes est d’environ 1 sur 100. L’échec peut survenir à deux périodes. L’échec précoce se produit au cours des 3 premiers mois après l’intervention, et est habituellement dû à des difficultés techniques lors de l'opération, ou à la présence très rare d’un canal déférent surnuméraire sur l’un des côtés. L’examen du sperme

réalisé environ 3 mois après l’opération permet de détecter ce type d’échec. L’échec tardif est un problème plus difficile. Les extrémités coupées du déférent se réparent d’elles-mêmes à l’occasion, et parfois des années après l’intervention initiale. La fréquence exacte avec laquelle cela se produit est difficile à connaître, mais elle est probablement d'environ 1 sur 2000. Il n'y a malheureusement aucune manière de se garantir contre cette situation. Il est intéressant de noter que la vasectomie est la plus sûre méthode de stérilisation actuellement, et que le taux d’échec après stérilisation féminine est beaucoup plus élevé. La seule méthode sure pour éviter la grossesse reste l'abstinence totale ! La vasectomie doit être considérée comme une procédure irréversible. Vous devez considérer la vasectomie comme une procédure définitive, car même s’il est souvent possible de tenter une reperméabilisation, il n’y a aucune garantie d’obtenir cette dernière dans tous les cas. Ce point est particulièrement important à considérer quand les enfants sont très jeunes. Que se passerait-il si un malheur vous touchait et que l’un de vos enfants décédait ? Si les enfants sont très jeunes, pouvez-vous être sûr que vous ne changerez pas d’avis sur le fait de vouloir une plus grande famille dans un an ou deux. Après la vasectomie, vous resterez fécond jusqu'à ce que vous ayez éjaculé environ 30 fois (habituellement 3–4 mois). Cela est dû à la présence dans le corps de zones de stockage des spermatozoïdes (les vésicules séminales). Il faut environ 20–30 éjaculations avant que tous les spermatozoïdes ne soient éliminés, et par conséquent vous et votre partenaire devrez utiliser votre méthode de contraception habituelle jusqu'à ce que les examens de sperme soient faits et que le « feu vert » vous soit donné. La pratique normale est d’avoir deux examens de sperme réalisés 3–4 mois après l'intervention. À ce moment, 7 hommes sur 10 auront le « feu vert », mais pour les 3 restants cela prend plus de temps. À 6 mois, le « feu vert » peut être attendu chez 17 hommes sur 20, et à 12 mois, chez 99 hommes sur 100. Une fois que vous aurez été informé de l’absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat, vous pourrez alors raisonnablement arrêter d’utiliser d'autres méthodes de contraception. Comme décrit ci-dessus, chez environ 3 hommes sur 10 l’examen de sperme à 4 mois montre quelques spermatozoïdes. Si en fait l'échantillon montre un très faible nombre de spermatozoïdes non mobiles, le risque de grossesse est alors très faible, avec 5 grossesses pour 1000 couples. Ce risque faible n'est pas significativement différent du risque dû à un échantillon totalement dépourvu de spermatozoïdes. Dans la situation où l’échantillon de 4 mois ne montre qu’un très faible nombre de spermatozoïdes non mobiles, nombre de couples choisiront d’arrêter les autres méthodes contraceptives. Cependant, les conseils traditionnels ont toujours été d’attendre jusqu'à ce que deux échantillons soient complètement dépourvus de spermatozoïdes.

Les complications graves sont très rares

Deux complications immédiates particulières de la vasectomie sont le saignement et l’infection de la plaie. Si l’une de ces complications se produit la durée d’arrêt,

II.4.3 Technique de vasectomie

de travail sera plus longue que la normale. La raison pour laquelle ces complications surviennent parfois est due au fait que le scrotum (le sac qui contient les testicules) est constitué d’une peau flasque et extensible dans une région de l'organisme où une contamination par l'intestin peut se produire. Le risque de ces complications est réduit si l’on reste allongé le premier jour après l’opération pendant une durée aussi longue que possible, avec le scrotum situé au plus haut point du corps, c'est-à-dire étendu à plat. Les travaux manuels pénibles, le soulèvement d’objets lourds ou autres efforts doivent aussi être évités pendant les 2 semaines suivant l'intervention. Il vaut mieux ne pas avoir de relation sexuelle pendant environ 2 semaines après l'intervention. Complications à distance

Une complication à distance désagréable est une gêne qui survient chez environ 1 homme sur 100 au niveau de l'épididyme. Il s’agit du tissu mou à côté du testicule, et c’est à ce niveau que les spermatozoïdes disparaissent. Une gêne mineure et continue peut survenir en cas de fuite des spermatozoïdes dans cette région induisant une inflammation localisée. Si cette gêne se manifeste, elle disparaît habituellement en quelques mois, mais en de rares occasions elle peut être si gênante qu’un traitement complémentaire antalgique soit nécessaire, et très, très rarement (1 cas sur 20 000) elle peut être complètement invalidante, entraînant une incapacité de travail et le besoin de poursuivre des traitements et de faire des opérations. Les autres complications tardives rapportées dans la littérature médicale comprennent un risque accru de cancer de la prostate et du testicule, une augmentation du risque de formation de calculs rénaux et un risque accru de cardiopathie. Ces rapports ont été considérés très sérieusement par plusieurs organisations, dont certaines grandes compagnies d’assurances médicales aux USA et par l’Organisation Mondiale de la Santé. Il est vrai de dire qu’à ce jour, dans les grandes études, il n'y a aucune preuve d’un risque accru de cancer du testicule, de maladie cardiaque ou de formation de calculs rénaux, et il est improbable que la vasectomie provoque une augmentation du risque de cancer de la prostate. Il convient de noter que dans l'une des plus grandes études aux États-Unis, les hommes vasectomisés vivent un peu plus longtemps que les hommes non vasectomisés d’un groupe témoin ! De plus, il convient de remarquer que les risques de complications après stérilisation féminine sont plus élevés que ceux de la vasectomie, et que les risques d'avoir un autre enfant sont plus importants que les risques d’une stérilisation qu’elle soit masculine ou féminine. Puis-je congeler du sperme avant la vasectomie ?

Il est possible de conserver des spermatozoïdes dans l'azote liquide pendant de nombreuses années. Cette possibilité est offerte aux hommes jeunes atteints d’un cancer qui vont suivre un traitement pouvant induire une stérilité. La conservation de sperme est soumise au Human Fertilisation and Embryology Act of Parliament de 1990, et ne peut être réalisée que dans un

499

centre autorisé. Si vous désirez faire une conservation, vous pouvez contacter un des établissements de conservation du sperme agréé par le HFEA.

Un dernier mot au sujet des risques

Ces dernières années, de nombreux procès ont eu lieu pour vasectomie, et il est à présent généralement admis que les patients doivent en connaître les rares risques lorsqu’ils décident une chirurgie non essentielle à la « qualité de vie ». Je vous ai donc donné les informations à propos de beaucoup de risques possibles de la vasectomie, mais il est important considérer ces risques en perspective et de garder à l’esprit les risques des solutions alternatives. La stérilisation féminine par ligature des trompes a un taux d’échec plus élevé que la vasectomie, et comporte plus de complications car il est nécessaire de pénétrer dans la cavité abdominale et de pratiquer une anesthésie générale. En tenant compte de tous ces facteurs, la vasectomie est la plus sûre et la moins risquée des méthodes contraceptives.

Appendice 2 Document de recueil du consentement de l’homme à la vasectomie et d’information de sa partenaire sur le besoin de poursuivre une contraception jusqu'à ce que « le feu vert » ait été donné.

Formulaire de consentement à la vasectomie Nom et adresse J’ai lu le formulaire d’informations sur la vasectomie et souhaite subir l'opération de vasectomie. Signature Date Le consentement signé ci-dessus est suffisant pour permettre de procéder à l'opération, mais veuillez demander à votre épouse/ partenaire de lire les informations sur la vasectomie. Il est utile mais non fondamental qu’elle signe la déclaration ci-dessous pour indiquer qu’elle a eu la possibilité de lire les informations. Information de la partenaire Veuillez noter les informations sur la nécessité de poursuivre une contraception après l'opération de vasectomie et jusqu'à ce que « le feu vert » ait été donné. Veuillez noter qu’une fois l'opération de vasectomie faite, elle doit être considérée comme définitive. Je suis consciente du projet de mon mari/partenaire d’avoir une vasectomie à visée contraceptive, et j’ai bien noté la nécessité de continuer les précautions contraceptives après l'intervention de la vasectomie et jusqu'à ce que le « feu vert » ait été donné.

Signée par l’épouse/partenaire Date

II.4

500

II.4 Options thérapeutiques

Déclaration du chirurgien de la vasectomie

J’ai expliqué à ce patient que la vasectomie doit être considérée comme une méthode définitive de contraception et qu'il n’y a aucune garantie qu’un rétablissement de la perméabilité puisse être réalisé. J’ai également expliqué que le taux d’échec n’était pas nul, et que très rarement (1 cas sur 2000) des spermatozoïdes pouvaient apparaître dans l'éjaculat quelques années plus tard, et que cela pouvait conduire en de rares occasions à une grossesse. J’ai expliqué que la vasectomie est la méthode la plus sûre de contraception soit masculine soit féminine. J’ai également discuté des complications précoces hémorragiques et infectieuses, et des complications plus tardives de gêne testiculaire ainsi que des très rares complications à distance de graves douleurs testiculaires invalidantes. Chirurgien de la vasectomie Date

Bibliographie Aradhya KW, Best K, Sokal DC (2005) Recent developments in vasectomy. Br Med J 330:296 – 2999 Labrecque M, Dufresne C, Barone MA, St-Hilaire K (2004) Vasectomy surgical techniques: a systematic review. BMC Med 2:21 Schmidt SS (1987) Vasectomy. Urol Clin North Am 14:149 – 154 Sokal DC, Irsula B, Hays M, Chen-Mok M, Barone M (2004a) Vasectomy by ligation and excision, with or without fascial interposition: a randomized controlled trial. BMC Med 2:6 Sokal D, Irsula B, Chen-Mok M, Labrecque M, Barone MA (2004b) A comparison of vas occlusion techniques: cautery more effective than ligation and excision with fascial interposition. BMC Urol 4:12

II.4.4 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie A. M. Belker

Résumé

II.4

La vasovasostomie est principalement réalisée pour rétablir la continuité du déférent après une vasectomie. La vaso-épididymostomie, qui consiste dans l’anastomose du canal déférent au tubule épididymaire, permet de contourner une obstruction de l’épididyme qui peut résulter d’affections congénitales, d’une infection ou d’une obstruction de l’épididyme après une vasectomie. Les patients qui envisagent ces procédures doivent être conseillés quant à la possibilité d’une ponction chirurgicale ou d’une aspiration percutanée à l’aiguille pour obtenir des spermatozoïdes pour une fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) comme alternative à la reconstruction chirurgicale. Au cours du rétablissement de la continuité du déférent après vasectomie, la décision du chirurgien de pratiquer une vasovasostomie ou une vaso-épididymostomie est influencée en peropératoire par la qualité des spermatozoïdes du liquide du déférent et par l’aspect macroscopique de ce liquide. En l’absence de spermatozoïdes dans le liquide du déférent, la cause peut en être une rupture provoquée par une contrepression dans le tubule épididymaire avec obstruction ultérieure au passage des spermatozoïde. Dans ce cas, une anastomose épididymo-déférentielle est nécessaire. Les résultats de la vasovasostomie et de la vaso-épididymostomie sont significativement meilleurs lorsque ces procédures sont effectuées par microchirurgie. Des résultats comparables à ceux de la vasovasostomie sont obtenus par anastomose microchirurgicale modifiée en un ou deux plans, bien que l’auteur préfère la méthode de suture en deux plans pour les raisons expliquées ci-après.

Lorsque la vaso-épididymostomie est nécessaire, il peut être difficile de localiser avec précision le site de l’obstruction présente dans l’épididyme. Si le site d’obstruction est incertain, le chirurgien doit prélever un échantillon du liquide tubulaire de l’épididyme au plus bas niveau accessible de l’épididyme, et ensuite progressivement à d’autres endroits plus proximaux jusqu’à atteindre le niveau où des spermatozoïdes sont présents dans le tubule. L’anastomose est effectuée au niveau le plus distal possible auquel des spermatozoïdes sont retrouvés dans le liquide tubulaire de l’épididyme. La méthode microchirurgicale de vaso-épididymostomie crée une connexion directe de la muqueuse du canal déférent aux bords du tubule épididymaire. Une méthode microchirurgicale modifiée de vaso-épididymostomie crée une invagination termino-latérale du tubule de l’épididyme dans la lumière du canal déférent. Cette dernière méthode est plus simple à effectuer et semble donner des résultats comparables à ceux de la méthode alternative plus fastidieuse d’anastomose termino-latérale microchirurgicale. Les résultats de la vasovasostomie deviennent progressivement plus décevants au fur et à mesure que s’allonge le délai entre la vasectomie et la tentative de reperméabilisation. Les spermatozoïdes doivent apparaître dans le sperme dans les 2 mois qui suivent une vasovasostomie, mais peuvent n’apparaître que 12–18 mois après une vaso-épididymostomie. L’intervalle post-opératoire moyen avant la survenue d’une grossesse après une vasovasostomie est de 12 mois. Il y a peu de publications sur l’intervalle moyen de survenue d’une grossesse après une vaso-épididymostomie.

II.4.4 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie

II.4.4.1 Indications Une vasovasostomie ou une vaso-épididymostomie, parfois désignée par épididymo-vasostomie, peut être nécessaire à une reperméabilisation du déférent après vasectomie (voir Chap. I.5.2) ou au traitement d’obstructions, congénitales ou acquises du canal déférent ou de l'épididyme, responsables d’une azoospermie (voir Partie I). Ces dernières situations sont généralement découvertes lors du bilan d’infécondité d’un couple. Chacune des procédures peut aussi être nécessaire pour soulager des douleurs post-vasectomie, qui ne se produisent heureusement que rarement après une vasectomie. Les deux procédures peuvent être effectuées sous anesthésie locale, locorégionale ou générale, et sont fréquemment réalisées en ambulatoire.

II.4.4.2 Contre-indications Les contre-indications à ces techniques sont les mêmes que celles mentionnées au Chap. I.5.2.

II.4.4.3 Alternatives thérapeutiques

me que le sperme doit être congelé sous forme d’aliquotes adaptées à une FIV/ICSI, car le nombre relativement faible de spermatozoïdes recueillis ne sera pas utilisable en insémination intra-utérine ou en FIV sans ICSI.

II.4.4.4 Facteurs influençant le choix d’une vasovasostomie ou d’une vaso-épididymostomie Une incision chirurgicale est faite au niveau de l'obstruction déférentielle. Après libération chirurgicale des extrémités proximale et distale du canal déférent (par la suite appelé déférent) les extrémités cicatricielles sont réséquées. Le chirurgien doit être certain que tout le tissu cicatriciel est excisé de chaque extrémité du canal déférent. Ceci est vérifié en observant que l’extrémité incisée restante du déférent saigne librement. Après résection des extrémités cicatricielles du déférent, la perméabilité de l'extrémité abdominale du déférent est contrôlée par l’instillation de 5 mL de solution de Ringer par une aiguille à bout émoussé de calibre 24 introduite dans l'extrémité abdominale. La perméabilité est assurée lorsque le liquide s'écoule librement. Si le liquide ne s’écoule pas librement, une déférentographie peropératoire est effectuée pour déterminer s’il existe aussi une obstruction à un niveau plus distal. Après résection de l’extrémité cicatricielle testiculaire du canal déférent, le liquide qui sourd de cette extrémité est observé au microscope pour y déterminer la présence de spermatozoïdes (Fig. II.4.18). Si des spermatozoïdes intacts sont présents, une vasovasostomie est effectuée.

CANAL DÉFÉRENT ANCIEN SITE DE VASECTOMIE

ANCIENNES EXTRÊMITÉS COUPÉES, CICATRISÉES LIQUIDE EXAMINÉ À LA RECHERCHE DE SPERMATOZOÏDES

ÉP IDID Y ME

Lors du conseil aux patients sur les chances de survenue d’une grossesse après une vasovasostomie et une vaso-épididymostomie, les chirurgiens doivent faire état des taux de grossesse et des dépenses relatives associées à la ponction de spermatozoïdes pour fécondation in vitro (FIV) avec injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) (Kolettis et Thomas 1997) et doivent discuter de ces alternatives avec les patients. Celle des procédures qui est payée par l'assurance santé du couple est une considération qui influencera le choix du couple dans les pays où s’applique une telle considération. Dans certains centres, un prélèvement peropératoire de spermatozoïdes est réalisé dans le canal déférent, l’épididyme ou le testicule afin de cryopréserver des spermatozoïdes pour une possible utilisation ultérieure en FIV/ICSI en cas d’échec de la vasovasostomie ou de la vaso-épididymostomie. Dans mon centre, le prix supplémentaire d’une cryopréservation peropératoire de spermatozoïdes est de plus de 1000 Dollars US, en raison de la nécessité pour la banque de sperme d’un dépistage chez l’homme du VIH, de l'hépatite B et C et de la syphilis avant de pouvoir cryopréserver le sperme, en plus des coûts dus aux tests de congélation/décongélation et à la première année de conservation du sperme. Dans mon centre, en cas d’échec de l'anastomose chirurgicale, la réalisation en ambulatoire d’une aspiration percutanée des spermatozoïdes testiculaires, afin d’obtenir des spermatozoïdes pour une FIV/ICSI, coûte beaucoup moins cher que la cryopréservation de spermatozoïdes peropératoire. Une telle divergence des coûts n'existe pas dans tous les centres. Si le chirurgien choisit de faire un recueil peropératoire de spermatozoïdes pour cryopréservation, il lui est nécessaire de prévenir le personnel de la banque de sper-

501

CANAL DÉFÉRENT TESTICULE

Fig. II.4.18. Les extrémités cicatricielles du déférent sont réséquées. Le liquide de l'extrémité testiculaire est examiné au microscope pour déterminer si des spermatozoïdes sont présents dans le liquide. La perméabilité de l'extrémité abdominale du déférent est ensuite contrôlée en instillant de la solution de Ringer dans l'extrémité abdominale (non montré dans la figure). [Reproduit avec l’autorisation de Belker AM (1985) Vasectomy and its reversal. Primary Care 12 :703–717]

II.4

502

II.4 Options thérapeutiques

Qualité peropératoire des spermatozoïdes dans le liquide du déférent Grade 1–principalement des spermatozoïdes mobiles normaux Grade 2–principalement des spermatozoïdes mobiles normaux Grade 3–principalement des têtes de spermatozoïdes (pas de flagelle) Grade 4–uniquement des têtes de spermatozoïdes Grade 5– pas de spermatozoïdes

Spermatozoïdes dans le sperme

Grossesse

Nombrea 116/123

(%) (94)

Nombrea 62/98

(%) (63)

199/220

(91)

89/165

(54)

67/70

(96)

36/72

(50)

55/73

(75)

31/70

(44)

50/83

(60)

20/65

(31)

Tableau II.4.1. Taux de perméabilité post-opératoire et de grossesse selon à la qualité peropératoire des spermatozoïdes dans le liquide du déférent lorsque cette qualité est identique des deux côtés (Belker et al. 1991)

a

Le numérateur indique le nombre de patients obtenant une perméabilité post-opératoire ou une grossesse et le dénominateur indique le nombre de patients dans chaque groupe

II.4

Si des spermatozoïdes intacts sont présents, une vasovasostomie est effectuée. Les résultats de la vasovasostomie varient selon le degré de qualité des spermatozoïdes dans le liquide obtenu en peropératoire à l’extrémité testiculaire du déférent (Tableau II.4.1) (Belker et al. 1991). Si le liquide ne contient que des têtes de spermatozoïdes (sans flagelle attaché), ou en l’absence de spermatozoïdes, le chirurgien doit inspecter l'épididyme pour déterminer s’il existe un niveau d’obstruction clairement défini. Cette détermination est faite par l'observation d’une dilatation du tubule épididymaire en amont du point d'obstruction et d’un tubule épididymaire plat en aval de celuici. Si un point clairement défini d'obstruction épididymaire est identifié, une vaso-épididymostomie plutôt qu’une vasovasostomie sera alors nécessaire pour rétablir une continuité après vasectomie (Silber 1979). Quand une qualité des spermatozoïdes de grade 3 (Tableau II.4.1) est présente dans le liquide peropératoire du déférent, la plupart des chirurgiens effectuent une vasovasostomie. Lorsque les spermatozoïdes sont absents du liquide peropératoire du déférent, le chirurgien peut être guidé par l'aspect de ce liquide (Belker et al. 1991). En général, en l’absence de spermatozoïdes dans le liquide peropératoire du déférent, un aspect aqueux du liquide (clair, incolore et transparent) indique que la vasovasostomie sera un succès même si les spermatozoïdes peuvent être absents du liquide peropératoire. Cependant, la présence d'un liquide épais, crémeux, indique généralement qu’une vaso-épididymostomie est nécessaire (Belker et al. 1991). En cas de qualité des spermatozoïdes de grade 4 (Tableau II.4.1), certains chirurgiens recommandent la vasovasostomie, alors que d'autres recommandent la vaso-épididymostomie. Malheureusement, il n’existe encore aucun consensus général sur le choix entre vasovasostomie et vaso-épididymostomie lorsqu’une qualité des spermatozoïdes de grade 4 ou 5 est présente dans le liquide peropératoire du déférent, à l'exception de l'observation d'un point évident d'obstruction de l'épididyme, qui indique alors clairement la réalisation d’une vaso-épididymostomie. La décision quant au choix de la technique à faire est établie indépendamment pour chaque côté. Quand la biopsie testiculaire d'un homme azoospermique qui a un volume de sperme normal et aucun antécédent chirurgical révèle une spermatogenèse normale, l'obstruction est presque toujours située dans l'épididyme. Par une incision

scrotale, une hémisection microchirurgicale du canal déférent est effectuée dans la partie la plus distale du canal. Si des spermatozoïdes sont présents dans le liquide recueilli à l’ouverture du déférent, l'obstruction est plus distale que ce niveau et une opacification peropératoire est réalisée. Si les spermatozoïdes sont absents du liquide du déférent, l'obstruction se situe dans l'épididyme. Dans ce cas, le chirurgien achève la section du déférent, ligature l’extrémité testiculaire du déférent, et passe l'extrémité abdominale par une ouverture pratiquée chirurgicalement dans la vaginale pariétale afin de préparer la vasoépididymostomie.

II.4.4.5 Techniques chirurgicales II.4.4.5.1 Emplacement des incisions

Dans le but d’effectuer une vasovasostomie, il est habituellement nécessaire de ne faire que de très courtes (3–5 cm de long) incisions scrotales verticales, et il n'est pas nécessaire de sortir le testicule et l'épididyme du scrotum. Si la vasectomie a été réalisée très haut dans le scrotum, ou si une longueur inhabituellement importante du déférent a été réséquée au moment de la vasectomie, une incision sous-pubienne (Belker 1988) ou de préférence des incisions sous-pubiennes modifiées, latérales de chaque côté de la base du pénis (Fig. II.4.19) (Belker 1995), peuvent être utiles pour mobiliser un segment suffisamment long de l'extrémité abdominale du déférent afin d’effectuer une vaso-vasostomie ou une vaso-épididymostomie sans tension sur l'anastomose. Si l’on choisit de pratiquer des incisions sous-pubiennes latéralisées, lorsqu’une vaso-épididymostomie est nécessaire, il est possible de déplacer le contenu du scrotum vers le haut à travers ces incisions afin d’effectuer l'anastomose (Belker 1988). Lorsque l'obstruction du déférent résulte d'une lésion du canal déférent survenue lors d’une cure chirurgicale de hernie inguinale bilatérale, une incision inguinale est évidemment nécessaire. Une « ficelle du métier » dans de telles situations est d’effectuer une mobilisation par laparoscopie de l'extrémité abdominale du déférent, avec passage de l’extrémité abdominale par une incision chirurgicale de l’anneau inguinal externe.

II.4.4 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie

503

Fig. II.4.20. Vasovasostomie microchirurgicale en un plan. Méthode de Schmidt modifiée. Les sutures prenant toute l’épaisseur sont en blanc et les sutures des couches musculaires externes sont en noir. (Reproduit avec autorisation ; © 2001 Bammerlin, Louisville, Kentucky, USA.)

Fig. II.4.19. Tracé des incisions infrapubiennes modifiées de chaque côté du pénis, utiles pour isoler les extrémités du déférent lorsque la vasectomie a été effectuée à un très haut niveau ou lorsqu'un segment du déférent inhabituellement long a été enlevé lors de la vasectomie. [Reproduit avec l’autorisation de Belker AM (1995) Microsurgical vasovasostomy : two-layer technique. In : Goldstein M (ed) Surgery of male infertility. Saunders, Philadelphia, pp61–66]

II.4.4.5.2 Vasovasostomie

Pendant la mobilisation des extrémités du déférent, il est important d’exciser complètement les extrémités cicatricielles du canal déférent, ce qui assure que du tissu viable sera présent de chaque côté de l'anastomose. Il est également important d'éviter la dévascularisation des extrémités du déférent. Ceci est obtenu en laissant suffisamment de tissu autour de chaque extrémité afin de pouvoir observer que chaque extrémité saigne spontanément. Une électrocoagulation bipolaire, plutôt que monopolaire, est recommandée pour cautériser le saignement des vaisseaux de l'adventice du déférent. Il est important d'éviter de cautériser la surface sectionnée de chaque extrémité du déférent afin d’éviter la formation d’un tissu cicatriciel à ce niveau. Une longueur suffisante de chaque extrémité du déférent doit être mobilisée pour éviter toute tension sur l'anastomose. Il existe à présent un accord quasi international pour dire que les résultats de la vasovasostomie microchirurgicale sont supérieurs à ceux de vasovasostomie effectuée sans grossissement optique. Les anastomoses microchirurgicales ont de meilleures réussites que les anastomoses réalisées sans l’aide de la microchirurgie, car cette dernière donne un rapprochement précis des berges muqueuses du déférent, créant ainsi une anastomose étanche. Les effets indésirables d’une fuite anastomotique des

spermatozoïdes, qui induit la formation d’un granulome spermatique anastomotique, ont été clairement montrés dans une étude des résultats des différents types d’anastomoses chez les animaux de laboratoire (Hagan et Coffey 1977). L’anastomose microchirurgicale peut être effectuée par une technique d’anastomose soit en un plan modifiée soit en deux plans. L’anastomose modifiée en un plan (Schmidt 1978) est réalisée en utilisant six à huit points séparés prenant toute l’épaisseur au fil non résorbable en nylon 9–0 placés de façon équidistante autour de la circonférence de chaque extrémité du déférent, suivis par la mise en place de sutures au même fil 9–0 sur la couche musculaire externe plus superficielle entre les sutures adjacentes de pleine épaisseur (Fig. II.4.20). L’anastomose microchirurgicale latéro-terminale en deux plans (Belker 1997) est pratiquée en plaçant six à huit points séparés de suture au fil non résorbable 10–0 à travers la muqueuse de chaque extrémité du déférent, suivis par la mise en place d’environ huit sutures à points séparés de fil non résorbable 9–0 à travers la couche musculaire externe du déférent (Fig. II.4.21). Un pince courbe de rapprochement du déférent est utile pour réaliser cette anastomose (Belker 1980, 1995).

II.4.4.5.3 Vaso-épididymostomie

Cette procédure nécessite des incisions scrotales verticales suffisamment longues pour extérioriser le contenu scrotal. La tunique vaginale pariétale est incisée et l'extrémité abdominale du déférent est passée par une contre-incision chirurgicale de la vaginale pariétale. Le tissu péri-canalaire est fixé à la tunique vaginale pariétale en deux à quatre endroits le long de la

II.4

504

II.4 Options thérapeutiques

Fig. II.4.21. Méthode de vasovasostomie microchirurgicale en deux plans. Les bords internes de la muqueuse sont rapprochés par des points séparés de suture en nylon 10–0 et les bords de la couche musculaire externe par des points séparés de suture en nylon 9–0. [Reproduit avec l’autorisation de Belker AM (1985) Vasectomy and its reversal. Primary Care 12:703–717]

II.4

portion du déférent qui se trouve à présent à l’intérieur de la vaginale. Cette manœuvre évite toute tension sur l’anastomose. Si le niveau de l’obstruction épididymaire est évident à l’inspection de l’épididyme, le tubule épididymaire est isolé juste au-dessus de ce niveau. Si aucun site net d’obstruction n’est évident, le tubule épididymaire est isolé à son niveau accessible le plus bas, et le liquide provenant de l’ouverture de ce tubule est observé au microscope afin de déterminer si des spermatozoïdes intacts sont présents. En l’absence de spermatozoïdes intacts, le chirurgien ouvre alors le tubule épididymaire à des niveaux progressivement plus proximaux jusqu’à ce qu’il trouve des spermatozoïdes dans le liquide tubulaire. Bien qu’on ait rapporté des grossesses après anastomose du déférent à la tête de l’épididyme (Silber 1989) et aux canaux efférents (Silber 1988 ; Weiske 1994), les résultats des vaso-épididymostomies sont d’autant meilleurs que l’anastomose est effectuée le plus distal sur l’épididyme (Schoysman et Bedford 1986 ; Schoysman 1993 ; Jarow et al. 1997). Bien qu’il soit important de réaliser l’anastomose le plus bas possible sur l’épididyme, le niveau de l’anastomose doit être situé en un point de l’épididyme où des spermatozoïdes sont présents dans liquide du tubule épididymaire, ce qui garantit que l’anastomose soit faite au-dessus de l’obstruction de l’épididyme. Bien que la vasovasostomie puisse être une réussite en dépit de l’absence peropératoire de spermatozoïdes dans le liquide du déférent, la vaso-épididymostomie ne sera jamais réussie si elle est effectuée à un niveau de l’épididyme où les spermatozoïdes sont absents du liquide du tubule épididymaire (Niederberger et Ross 1993). Avant l’introduction de la méthode microchirurgicale de vaso-épididymostomie, l’anastomose était réalisée en reliant

Fig. II.4.22a, b. L’ancienne méthode non microchirurgicale de vaso-épididymostomie reposait sur la création d’une fistule entre les ouvertures de plusieurs anses du tubule épididymaire et la lumière du déférent. [Reproduit avec l’autorisation de Belker AM (1981) Vasovasostomy. In Resnick MI (ed) Current trends in urology, vol 1. Williams and Wilkins, Baltimore, Md., pp 20–41]

les berges de la tunique épididymaire ouverte aux berges de l’extrémité du déférent, créant ainsi une fistule entre les ouvertures sous-jacentes du tubule épididymaire et du canal déférent (Fig. II.4.22).La méthode de choix actuelle est l’anastomose latéro-terminale microchirurgicale. Ce type d’anastomose entraîne un rapprochement des berges du tubule épididymaire et de la muqueuse du canal déférent. L’anastomose latéro-terminale peut être effectuée soit en reliant les berges du tubule épididymaire ouvert à la muqueuse du canal déférent, puis en reliant les berges de la tunique épididymaire à la couche musculaire externe du canal déférent (Fig. II.4.23) (Thomas 1987) ou par la méthode de « d’invagination par triangulation » (Fig. II.4.24, II.4.25) (Berger 1998 ; McCallum et al. 2002). Ces deux méthodes réalisent l’anastomose latéro-terminale d’une partie spécifique du tubule épididymaire à la muqueuse du canal déférent. Cependant, la méthode « d’invagination par triangulation » est techniquement plus simple, et nécessite par conséquent moins de temps, que la méthode alternative latéro-terminale (Thomas 1987). Afin d’isoler le tubule épididymaire, il est nécessaire d’ouvrir la tunique épididymaire en premier. Ceci est obtenu soit par incision microchirurgicale de la tunique épididymaire sus-jacente, soit par résection microchirurgicale d’une pastille de cette tunique. Après ouverture de cette tunique, un bistouri microchirurgical est utilisé pour inciser doucement et de façon répétée le tissu qui recouvre le tubule. Quand la majorité du tissu sus-jacent a été incisée et que le contour du tubule devient visible, une paire de ciseaux microchirurgicaux de Vannas, à bouts émoussés peut être utilisée pour inciser le tissu restant qui recouvre le tubule épididymaire.

II.4.4 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie

505

Fig. II.4.23a–f. Méthode de vaso-épididymostomie microchirurgicale termino-latérale de Thomas. b Incision dans le tubule épididymaire. d, e Berges de l’ouverture du tubule épididymaire rapprochées des berges de la muqueuse du déférent. c, f Berges de la tunique épididymaire rapprochées des berges de la couche musculaire externe du canal déférent. [Reproduit avec l’autorisation de Crais TF Jr (1983) Reproductive and urogenital microsurgery.Clinics in Plastic Surgery. Saunders, Philadelphia, 10 :155–171]

II.4 Fig. II.4.24a–d. Vaso-épididymostomie microchirurgicale. Méthode d’invagination par triangulation de Berger. a Positionnement des trois sutures de triangulation dans le tubule épididymaire. Le dessin ne montre pas que l’aiguille située à une extrémité de chaque suture doit être placée dans le tubule avant qu’aucune de ces aiguilles ne ressorte au travers de la paroi du tubule (voir texte et Fig. II.4.25)

506

II.4 Options thérapeutiques

Fig. II.4.24. (Suite) Après ouverture du tubule, les extrémités « a » et « b » de chaque suture sont placées comme montré sur schéma dans le déférent, invaginant ainsi le tubule dans la lumière du déférent. Après réalisation des sutures de la couche interne, les berges de la tunique de l'épididyme sont suturés aux berges de la couche musculaire externe du déférent (non montré dans le schéma) (©2004 Urology Surgical Associates, PSC, Louisville, Kentucky, USA)

a

b

c d

II.4

Fig. II.4.25. Photographie opératoire de la méthode d'invagination par triangulation. Vaso-épididymostomie microchirurgicale de Berger. Déférent en bas et tubule épididymaire en haut dans toutes les photos. Muqueuse du déférent marquée avec du colorant bleu. a Partie postérieure de la couche musculaire du déférent suturée au bord de la tunique épididymaire. b Les trois aiguilles de triangulation sont placées dans le tubule épididymaire avant de traverser le tubule. La pointe du triangle pointe vers le déférent. c Incision du tubule entre les aiguilles de triangulation faite avec une lame de bistouri microchirurgical. d Première double suture interne (©2004 Urology Surgical Associates, PSC, Louisville, Kentucky, USA)

II.4.4 Vasovasostomie et vaso-épididymostomie

Pour isoler le tubule épididymaire, un moyen utile consiste à comprimer l'épididyme entre le pouce et l’index du chirurgien. De cette pression résulte un déplacement du tubule à un niveau superficiel, juste sous la tunique épididymaire, ce qui permet au chirurgien de disséquer le tubule du tissu environnant plus facilement que lorsqu’aucune compression n’est faite. Les deux méthodes d’anastomose microchirurgicale latéroterminale sont plus simples à effectuer en utilisant un fil de nylon doublement serti de 10–0 d’une longueur de 2,5 cm pour la suture de la couche interne. L’utilisation de ce genre de sutures courtes permet d’éviter un enchevêtrement qui peut survenir avec des sutures plus longues. Si la technique d’anastomose latéro-terminale présentée dans la Fig. II.4.23 est utilisée, le tubule peut être ouvert, soit par incision soit par excision d’une pastille dans la partie superficielle du tubule, avec des ciseaux microchirurgicaux. Cette dernière option peut entraîner l’exérèse d’une trop grande partie du tubule. Par conséquent, il semble plus indiqué d'inciser simplement la portion superficielle du tubule pour l’ouvrir. Lorsque la méthode microchirurgicale « d’invagination par triangulation » (Fig. II.4.24) est réalisée, il est utile de placer les aiguilles à une extrémité de chacune des trois sutures de triangulation doublement serties avec un fil nylon de 10–0 dans le tubule épididymaire non ouvert, puis ensuite d’inciser le tubule entre les aiguilles de triangulation avant de retirer toute aiguille du tubule (Fig. II.4.25). Si chaque aiguille est retirée du tubule immédiatement après y avoir été placée, la fuite de liquide tubulaire autour de la suture peut induire un collapsus du tubule et créer ainsi des difficultés pour placer les sutures de triangulation restantes. Après mise en place des trois aiguilles dans le tubule, ouverture du tubule et vérification de la présence de spermatozoïdes à l'examen microscopique du liquide tubulaire, les aiguilles sont retirées du tubule et les aiguilles à chaque extrémité de chaque suture sont placées dans le canal déférent par les points correspondant (Fig. II.4.24). Ces sutures dans le canal déférent doivent inclure la muqueuse et la portion interne de la couche musculaire. Une fois toutes ces sutures de la couche interne fixées, l'anastomose est complétée en raccordant la couche musculaire externe du canal déférent aux berges incisées de la tunique épididymaire, d’une façon identique à la méthode utilisée pour placer la suture de la couche externe lorsqu’on réalise la plus fastidieuse méthode latéro-terminale montrée dans la Fig. II.4.23. Une fois l'anastomose achevée, le contenu scrotal est replacé dans le scrotum, la tunique vaginale pariétale est fermée, les berges du dartos sont rapprochées puis la peau est refermée. Un pansement et un suspensoir scrotal sont ensuite mis en place.

507

II.4.4.6 Soins post-opératoires On recommande aux patients de rester à la maison les 7 jours suivant l'intervention, de porter un suspensoir scrotal et d'éviter toute activité physique intense les 4 semaines suivant l’opération. Lors de l’exploration des échecs de vasovasostomie, des ruptures d’anastomoses ont été mises en évidence et ont donc poussé à ces conseils. Les rapports sexuels doivent être évités pendant au moins 2 semaines après l’opération. Cette dernière restriction est basée sur des observations de vasovasostomie chez le chien, qui ont montré que 2 semaines sont nécessaires pour que le processus de guérison de l’anastomose soit suffisamment avancé pour qu'une fuite de spermatozoïdes soit improbable au moment d'une éjaculation (Schmidt 1966). La fuite des spermatozoïdes au niveau de l’anastomose, et le granulome anastomotique de spermatozoïdes qui en résulte, diminuant les taux de perméabilité après vasovasostomie (Hagan et Coffey 1977), on insiste auprès des patients sur cette abstinence de rapports sexuels pendant 2 semaines. Les analyses de sperme sont demandées tous les 2–3 mois jusqu'à ce que surviennent soit une grossesse soit une stabilisation des paramètres spermatiques. Si la concentration de spermatozoïdes se normalise après la vasovasostomie mais que la mobilité est absente, la cause en est généralement le développement d’une obstruction cicatricielle des anastomoses, et le développement ultérieur d’une azoospermie peut être attendu. Une mobilité réduite, mais non absente, des spermatozoïdes peut résulter de la présence d’anticorps anti-spermatozoïdes, d’une dysfonction épididymaire ou d’un début de formation d’une cicatrice au niveau de l’anastomose qui peut en définitive aboutir à une obstruction permanente de l’anastomose. Bien que la dysfonction de l’épididyme soit considérée dans certains cas comme la cause d’une mobilité réduite des spermatozoïdes après re-perméabilisation post-vasectomie, il n’existe malheureusement aucun test pour mesurer la fonction ou la dysfonction épididymaire. Le fait que la motilité réduite des spermatozoïdes soit ou non due à la formation de tissu cicatriciel au niveau de l’anastomose sera mis en évidence par les résultats des analyses séquentielles du sperme dans les mois suivants. Si la mobilité diminue progressivement puis finalement s’annule, le chirurgien peut conclure avec certitude que la raison d’une telle séquence d’événements est la cicatrisation de l’anastomose qui a pour résultat final une occlusion permanente de l’anastomose. Une mobilité réduite des spermatozoïdes n'est pas nécessairement le signe de la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes. En cas de mobilité réduite des spermatozoïdes après re-perméabilisation épididymaire post-vasectomie, il semble toutefois prudent de rechercher ces anticorps. Les anticorps anti-spermatozoïdes sont présents dans le sérum d'environ 70 % des vasectomisés (Linnet 1983). Linnet (1983) a montré que les hommes dont les taux sériques d’anticorps anti-spermatozoïdes agglutinants étaient les plus élevés, étaient les plus à même de présenter de tels anticorps dans le sperme après re-perméabilisation post-vasectomie, et que ces anticorps présents dans le sperme semblaient altérer la fécondité après reperméabilisation. Malheureusement, peu de laboratoires réalisent de façon courante la recherche des anticorps anti-spermatozoïdes avec l’ancienne méthode d'agglutination.

II.4

508

II.4 Options thérapeutiques

La plupart des laboratoires testent aujourd’hui les anti-immunoglobulines de classe A et G (IgA et IgG) (voir Chap. I.3.7). Aucune étude clinique ne suggère que, chez un homme, la mesure du taux d’immunoglobulines sériques avant reperméabilisation post-vasectomie puisse prédire si sa fécondité sera altérée après reperméabilisation. En cas de diminution de la mobilité des spermatozoïdes ou d’absence de cause apparente d’infécondité après reperméabilisation post-vasectomie, la recherche dans le sperme d'IgG et/ou d’IgA à la surface des spermatozoïdes, par test direct de fixation des immunobilles ou par le MAR test (voir Chap. I.3.7) peut alors indiquer que les anticorps anti-spermatozoïdes sont la cause du problème. Si une infécondité après reperméabilisation post-vasectomie est suspectée provenir d’anticorps anti-spermatozoïdes ou d’une dysfonction épididymaire, la plupart des auteurs s’accordent à présent pour dire que l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) avec fécondation in vitro (FIV) (voir Chap. II.4.16) constitue le meilleur traitement.

II.4.4.7 Complications Les hémorragies et les infections postopératoires sont heureusement rares après vasovasostomie ou vaso-épididymostomie. Une cicatrisation tardive de l’anastomose, qui aboutit à une azoospermie après retour initial des spermatozoïdes dans le sperme, a été rapportée chez 3 % (Belker et al. 1985) à 12 % (Matthews et al. 1995) des hommes après vasovasostomie. Après apparition initiale de spermatozoïdes mobiles, le taux d'azoospermie tardive ou d'apparition de spermatozoïdes uniquement non mobiles dans le sperme a été rapporté comme pouvant atteindre 21 % après vaso-épididymostomie (Matthews et al. 1995).

II.4.4.8 Résultats L'influence de l’intervalle obstructif, période de temps écoulée entre la vasectomie et la reperméabilisation, sur la perméabilité postopératoire et les taux de grossesse, est présentée dans le Tableau II.4.2. L’intervalle obstructif est le facteur pré-opératoire

Tableau II.4.2. Effet de la durée de l’intervalle obstructif sur le résultat de vasovasostomie (Belker et al. 1991)

II.4 a

Durée de l’intervalle obstructif (années)

Spermatozoïdes dans le sperme

Grossesse

Nombrea

(%)

Nombrea

(%)

90 % des hommes asiatiques ont obtenu une azoospermie par rapport à seulement ~60 % des hommes caucasiens, une variation, liée à la population, inexpliquée de l’azoospermie induite par la testostérone (Handelsman et al. 1995). Après arrêt de la testostérone, les spermatozoïdes réapparaissent en 3 mois et une production normale de spermatozoïdes est retrouvée en 6 mois. Les interruptions dues à une acné, une prise de poids, une polyglobulie ou à des troubles du comportement ont été rares et facilement réversibles, de même que les modifications de l'hémoglobine, du volume des testicules et de l'urée plasmatique. Il n’y eut aucune évidence à court terme d’anomalies hépatique, prostatique ni de troubles cardiovasculaires (WHO 1990, 1996 ; Wu et al. 1996).

La sécurité des androgènes exogènes concerne les effets potentiels sur les maladies cardiovasculaires et prostatiques et les effets idiosyncrasiques tels que la polyglobulie et l'apnée du sommeil. Les études à court terme disponibles n’ont en général pas révélé de problèmes de santé, mais une surveillance à long terme avec de réels critères d’évaluation des maladies plutôt que des succédanés sera nécessaire, comme ce fut le cas pour la contraception hormonale féminine. La relation entre les androgènes et la pathologie prostatique et toute autre influence des androgènes exogènes reste mal comprise. Des études prospectives ne montrent que peu de relation directe entre les taux de testostérone endogène et la pathologie prostatique (Shaneyfelt et al. 2000). Le cancer in situ de la prostate est fréquent chez les hommes âgés alors que les taux de cancer invasif de la prostate varient considérablement entre les populations malgré des concentrations sanguines de testostérone similaires. De même, les relations entre les androgènes et les maladies cardiovasculaires sont complexes et restent mal comprises (Liu et al. 2003 ; Wu et von Eckardstein 2003) si bien que s’ils existent, les risques des androgènes exogènes chez l'homme normal ne peuvent être prédits avec certitude. Les effets androgènes idiosyncrasiques tels que la polyglobulie et l’apnée du sommeil sont rares (< 1 %) et dépendants de l’âge, d’où une minimisation de ces risques, dans une population relativement jeune, par l’utilisation de doses physiologiques et de systèmes de délivrance choisis de la testostérone. En clair, dans une perspective contraceptive, il est prudent de ne pas dépasser les taux physiologiques d’androgènes et de surveiller à long terme les risques de maladies cardiovasculaire et prostatique (Nieschlag et al. 2004 ; Handelsman 2005).

II.4.7.3 Considérations pharmacocinétiques Les injections hebdomadaires sont clairement irréalisables, et l'énanthate de testostérone a induit des taux supraphysiologiques de testostérone qui peuvent avoir contribué à la suppression incomplète de la spermatogenèse. Des préparations retard à plus longue durée d’action dotées d’un équilibre stationnaire pharmacocinétique plus stable ont par conséquent été développées : des implants sous-cutanés de T (Handelsman et al. 1990), des microsphères biodégradables chargées en T (Amory et al. 2002), et les nouvelles préparations injectables, l’undécanoate de T (Gu et al. 2002) et le buciclate de T (Behre et al. 1995). Toutes maintiennent des taux physiologiques de T pendant 2–6 mois. Les injections mensuelles d’undécanoate de T ont montré une

521

II.4.7.5 Protocoles combinés en contraception hormonale Le second produit non androgénique qui inhibe les gonadotrophines est constitué par les progestatifs, les estrogènes et les antagonistes l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Les progestatifs sont plus abordables, et de nombreux progestatifs synthétiques sont utilisés en contraception féminine avec un traitement substitutif par les estrogènes. Ce sont de puissants inhibiteurs de la sécrétion des gonadotrophines et de la testostérone endogène, et ils suppriment la spermatogenèse mais nécessitent une supplémentation en androgènes pour éviter un déficit androgénique (Heller et al. 1959 ; Frick et al. 1981). En pratique, les association d’androgènes et de progestatifs donnent des taux d'azoospermie aussi élevés que les androgènes seuls, s’approchant d’une suppression uniforme dans toutes les populations.

II.4

522

II.4 Options thérapeutiques

Ceci réduit l'importance pratique des différences entre populations face la contraception observées avec les androgènes seuls, mais cela a des implications dans la compréhension des différences entre populations face aux maladies hormono-dépendantes.

II.4.7.6 Efficacité des protocoles combinés Ces associations ont permis d’importantes améliorations de l'efficacité de la suppression de la spermatogenèse (Bebb et al. 1996 ; Handelsman et al. 1996 ; Meriggiola et al. 1996) probablement par réduction de l'impact de la T résiduelle sur le maintien d’une spermatogenèse persistante (Bouchard et Garcia 1987 ; Behre et al. 1992). Une azoospermie a été obtenue dans de nombreuses études utilisant l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) per os ou en injection, combiné à la T sous forme d’injection ou de gels cutanés (Patanelli 1977 ; Schearer et al. 1978). L’azoospermie est retrouvée chez presque tous les hommes indonésiens (Pangkahila 1991 ; WHO 1993), de même que chez les hommes caucasiens quand la testostérone est administrée sous forme d’implant retard (Handelsman et al. 1996). Les progestatifs oraux, p. ex. le lévonorgestrel (Foegh 1983 ; Bebb et al. 1996 ; Anawalt et al. 1999), la noréthistérone (Guérin et Rollet 1988 ; Lobel et al. 1989), et l'acétate de cyprotérone (Meriggiola et al. 1996, 1998) ont une forte efficacité quand combinés à la testostérone. Une suppression très efficace de la spermatogenèse se produit aussi avec des de progestatifs retards, p. ex. le norgestrel (Gonzalo et al. 2002), l’étonogestrel (Anderson et al. 2002), l’injection d’AMP retard (Handelsman et al. 1996 ; Turner et al. 2003) ou de noréthistérone (Kamischke et al. 2002), associés à la T. Une étude de l’efficacité contraceptive d’une combinaison retard androgène/progestatif a trouvé des taux élevés de suppression de la spermatogenèse, l’azoospermie étant obtenue chez tous les hommes et aucune grossesse n’étant survenue chez 55 couples sur une période d'exposition de 35,5 personnes-années (Turner et al. 2003). La spermatogenèse revient à la normale après l’arrêt du traitement mais à une vitesse plus lente qu'avec un androgène seul, peut-être en raison des effets résiduels prolongés de la forme retard (Handelsman 2005).

II.4.7.7 Blocage des gonadotrophines : analogues de la GnRH

II.4

Combinés à un traitement substitutif par la T, les agonistes de la GnRH et les antagonistes de la GnRH suppriment les gonadotrophines et la spermatogenèse. Les agonistes superactifs de la GnRH atteignent ces effets par désensibilisation graduelle des récepteurs de la GnRH, une réponse paradoxale qui prend des jours à des semaines pour réduire la stimulation initiale de la sécrétion de gonadotrophines et de testostérone, après quoi l’utilisation prolongée établit un antagonisme fonctionnel avec une réduction de la sécrétion de gonadotrophines et de testostérone. Cependant, les agonistes de la GnRH restent des agonistes partiels, et ces analogues plus abordables ne donnent que rarement une azoospermie (Bouchard et Garcia 1987 ; Lunn et

al. 1990 ; Behre et al. 1992). D'un autre côté, les antagonistes purs de la GnRH apportent un blocage compétitif immédiat des récepteurs de la GnRH (Marshall et al. 1986) et combinés à la testostérone ils induisent rapidement une azoospermie persistante et réversible chez l’homme (Pavlou et al. 1991 ; Tom et al. 1992). Bien que les nouveaux antagonistes de la GnRH donnent quelques irritations localisées au point d'injection, ils n’ont en dehors de cela que peu d’effets secondaires, et des formes retard à libération prolongée ainsi que des antagonistes non peptides de la GnRH sont en cours de développement.

II.4.7.8 Contraception par immunoneutralisation Il est peu probable que l’immunoneutralisation de la GnRH devienne une option contraceptive sans risques et efficace (Handelsman 2005). Cependant, le blocage immunologique de l'action de la FSH par la vaccination offre théoriquement l’intéressante possibilité d'inhiber la spermatogenèse en interrompant la fonction des cellules de Sertoli sans inhiber la production endogène de T. Bien que la FSH soit considérée comme essentielle à la spermatogenèse chez l’homme, la spermatogenèse et la fécondité persistent chez les rongeurs (Singh et al. 1995 ; Kumar et al. 1997 ; Dierich et al. 1998) et chez l’homme (Tapanainen et al. 1997) en l’absence d’une FSH bioactive. Par conséquent, même un blocage complet de FSH pourrait produire une réduction insuffisante de la production et de la fonction des spermatozoïdes nécessaires à une efficacité contraceptive adéquate (Nieschlag 1986). Outre les préoccupations habituelles d’innocuité des vaccins contraceptifs, dont la maladie auto-immune de l’hypophyse, l'orchite auto-immune ou la maladie des complexes immuns, un vaccin par FSH pourrait être neutralisé par une augmentation réflexe de la sécrétion hypophysaire de FSH.

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523

II.4

524

II.4 Options thérapeutiques WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1990) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. Lancet 336:955 – 999 WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1993) Comparison of two androgens plus depot-medroxyprogesterone acetate for suppression to azoospermia in Indonesian men. Fertil Steril 60:1062 – 1068 WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility

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II.4.8 Traitement de la dysphorie de genre L. J. G. Gooren

Résumé Le changement de sexe hormonal chez les transsexuels vise à réduire les caractères sexuels secondaires induits par les hormones du sexe d’origine, et à induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe. Chez les transsexuels homme-femme, la réduction complète de l’action des androgènes favorise les effets féminisants des estrogènes. Le risque de thrombose veineuse est élevé avec l’éthinylestradiol mais beaucoup plus faible avec le 17β-estradiol transdermique ou per os. Le développement d’adénomes à prolactine a été observé, en général avec une surdose d’estrogènes. Le cancer du sein, bien que peu fréquent, reste un risque. Les transsexuels femme-homme reçoivent un traitement de testostérone à forte dose. Un progestatif peut être ajouté si les menstruations ne sont pas supprimées. Les effets secondaires sont acceptables mais l’exérèse des ovaires et des organes génitaux internes en temps utile est recommandée en prévention d’un développement malin. Le transsexualisme est de plus en plus diagnostiqué chez les jeunes. Le traitement hormonal visant à retarder le développement pubertaire de leur sexe d’origine peut être une option.

II.4

Le transsexualisme est la condition dans laquelle une personne ayant une différenciation sexuelle somatique apparemment normale d’un genre est convaincue qu'il ou elle est en réalité un membre du genre opposé. Ceci est associé à une pulsion irrésistible d’appartenir à ce genre au plan hormonal, anatomique et psycho-social. En 2004, l'organisation internationale impliquée dans l’aide professionnelle aux transsexuels, l'Association Internationale de la Dysphorie de Genre Harry Benjamin, a décrit les Normes de Soins (Standards of Care, SOC) disponibles sur http://www.hbigda.org. Le principal objectif des SOC est d’articuler ce consensus professionnel d’organisation autour de la prise en charge psychologique, médicale et chirurgicale des troubles de l’identité de genre. Ces normes fournissent des recommandations aux professionnels pratiquant dans ce do-

maine, qui travaillent souvent à l’écart du courant principal de la médecine. Elles peuvent aussi servir à l’établissement de normes professionnelles en médecine légale. Les personnes ayant des troubles de l'identité de genre, leurs familles et les institutions sociales peuvent utiliser les SOC comme un moyen de comprendre la réflexion actuelle des professionnels. Avant de débuter un traitement hormonal ou chirurgical qui changera le genre d’un individu, le médecin doit conseiller le patient sur les attentes réalistes du traitement. Le seul bénéfice qu’un changement de sexe peut apporter est de soulager la dysphorie de genre ; tous les problèmes humains extérieurs au domaine de la dysphorie de genre persisteront. Les attentes non réalistes que les sujets peuvent avoir quant au succès du traitement hormonal et chirurgical pour leur transition vers le sexe désiré, doivent être abordées. Des rencontres avec d'autres transsexuels, qui sont déjà engagés dans le processus de changement vers le nouveau sexe ou qui l’ont achevé, peuvent être utiles en donnant aux attentes du patient une idée de ce qui peut être obtenu et des problèmes personnels et sociaux qui peuvent survenir lors de la transition vers le nouveau sexe.

II.4.8.1 « Test de la vie réelle » Au début du traitement hormonal, ou peut-être avant, le « test de mise à l’essai » doit commencer. Il s’agit d’une longue période pendant laquelle le patient doit vivre à plein temps comme un membre du sexe désiré. Le « test de la vie réelle » permet, au sujet et aux soignants, de surveiller l'expérience de ce nouveau statut sexuel, comment il/elle adapte ses réactions aux autres personnes. Sans ce test qui permet d’évaluer comment réagissent les autres et comment il/elle réagit aux autres, le sujet n’a conscience que de ses convictions et fantasmes personnels d'être un membre du sexe opposé. Les convictions et fantasmes peuvent être irréalistes et peuvent mener à des attentes magiques dans la vie du nouveau sexe. S'engager dans le « test de la vie réelle » peut se faire par paliers ; p. ex. d’abord avec un entourage de confiance puis plus tard en public. Le sujet doit avoir vécu au moins un an à plein temps dans le nouveau sexe avant que ne soit envisagé un irréversible changement chirurgical de sexe.

II.4.8 Traitement de la dysphorie de genre

Le « test de la vie réelle » peut être prolongé si de trop nombreux obstacles se présentent pendant la période de test. Pendant le test le sujet doit rester en contact avec un professionnel de santé mentale pour permettre l’évaluation du succès du test et discuter les moyens de surmonter les problèmes qui se présentent presque inévitablement pendant cette période.

androgènes, a des effets similaires. Les agonistes des hormones de libération des gonadotrophines (GnRH) à longue durée d'action, utilisés sous forme d'injections mensuelles, inhibent également la sécrétion des gonadotrophines. Le finastéride (5 mg/jour), un inhibiteur de la 5α-réductase, peut également être envisagé.

II.4.8.2 Réassignation hormonale du sexe

Estrogènes

La réassignation hormonale a deux visées (Levy et al. 2003) : Réduire les caractères sexuels secondaires induits hormonalement du sexe d'origine autant que possible, mais l'élimination complète est rare. À titre d’exemple, chez les transsexuels homme-femme, les effets antérieurs des androgènes sur le squelette, tels qu’une taille plus grande chez les hommes que les femmes, la grandeur et la forme des mains, des pieds, des mâchoires et du bassin, ne peuvent être inversés. Réciproquement, la taille relativement plus petite et la forme plus large des hanches des transsexuels femme-homme par comparaison aux hommes, ne seront pas modifiées par le traitement androgène. Induire les caractères sexuels secondaires du nouveau sexe.

II.4.8.2.1 Homme vers femme

Pour les transsexuels homme-femme, l’arrêt de croissance de la pilosité sexuelle, l'induction d’un développement des seins et une répartition plus féminine de la graisse sont essentiels. Pour cela, une réduction presque totale des effets biologiques des androgènes est nécessaire. L'administration d’estrogènes seuls supprimera la production des gonadotrophines et par conséquent celle des androgènes, mais un traitement combiné, avec un produit supprimant la sécrétion ou l'action des androgènes et un second produit apportant les estrogènes, est plus efficace.

Suppression de la sécrétion ou de l’action des androgènes

Plusieurs produits disponibles inhibent la sécrétion ou l'action des androgènes. En Europe, le produit le plus utilisé est l'acétate de cyprotérone (habituellement 50 mg deux fois par jour), un progestatif à propriétés anti-androgènes. S’il n'est pas disponible, l’acétate de médroxyprogestérone, à la dose de 5–10 mg/jour, représente une alternative, toutefois moins efficace. Les anti-androgènes non stéroïdiens, comme le flutamide et le nilutamide, sont également utiles, mais augmentent la sécrétion de gonadotrophines, ce qui induit une augmentation de la sécrétion de testostérone et d’estradiol ; cette dernière est un effet souhaitable dans ce contexte. La spironolactone (100 mg deux fois par jour), un diurétique à propriétés anti-

525

Il existe un large choix d'estrogènes. L’éthinylestradiol per os (50–100 μg/jour), est un estrogène puissant et bon marché, mais il peut être cause de thrombose veineuse, en particulier chez les sujets de plus de 40 ans (van Kesteren et al. 1997 ; Moore et al. 2003 ; Toorians et al. 2003), et ne doit plus être utilisé. Le valérate de 17β-estradiol per os à la dose de 2–4 mg/jour ou le 17β-estradiol transdermique, à la dose de 100 μg deux fois par semaine, est le traitement de choix (Toorians et al. 2003).

Conséquences

Il existe une variété de conséquences du traitement hormonal chez les transsexuels homme-femme : Pilosité sexuelle – la croissance de la barbe chez l’homme adulte est très résistante à l'inhibition par une intervention hormonale combinée, et chez les sujets caucasiens, des mesures supplémentaires sont nécessaires pour éliminer la pilosité faciale. La croissance de la pilosité sexuelle sur les autres parties du corps répond plus favorablement (Giltay et Gooren 2000). Développement des seins – la formation des seins débute presque immédiatement après le début de l'administration d’estrogènes et passe par des périodes de croissance et de stagnation. Les androgènes ont un effet inhibiteur sur la formation des seins, les estrogènes seront donc plus efficaces dans un milieu dépourvu d’androgènes. Après 2 ans d'administration d’estrogènes, aucun développement supplémentaire ne peut être espéré. Il est quantitativement satisfaisant chez 40–50 % des sujets. La taille atteinte est souvent disproportionnée par rapport à la dimension masculine du thorax et à la taille du sujet, qui peut donc souhaiter une augmentation chirurgicale des seins. L’âge avancé empêche également la formation complète des seins. Peau – la carence en androgènes entraîne une réduction de l’activité des glandes sébacées, ce qui peut donner une peau sèche ou des ongles cassants (Giltay et Gooren 2000). Composition corporelle – après une privation en androgènes, une augmentation de la graisse sous-cutanée et une diminution de la masse corporelle maigre se produit. Habituellement, le poids corporel augmente. Testicules – en l’absence de stimulation par les gonadotrophines, les testicules s’atrophient et peuvent remonter dans le canal inguinal, ce qui peut causer une gêne, Prostate – l'atrophie de la prostate peut entraîner des fuites post-mictionnelles transitoires. Ceci est habituellement temporaire.

II.4

526

II.4 Options thérapeutiques

Voix – les anti-androgènes et les estrogènes n'ont aucun effet sur les caractéristiques de la voix, aussi les transsexuels homme-femme peuvent souhaiter consulter un centre spécialisé en orthophonie pour une thérapie vocale. La masculinité de la voix est moins déterminée par la hauteur de la voix que par la résonance et le volume thoraciques. Une thérapie orthophonique peut permettre d’obtenir une voix plus féminine (de Bruin et al. 2000). La chirurgie du larynx peut modifier la hauteur de la voix mais réduit sa gamme.

Traitement à long terme

Après chirurgie de réassignation, dont l'orchidectomie, le traitement hormonal doit être poursuivi. Chez certains sujets une croissance de la pilosité sexuelle de type masculin persiste ; les anti-androgènes semblent pouvoir la réduire, bien que leur dose puisse être diminuée. Le traitement continu par les estrogènes est nécessaire pour éviter les symptômes de carence hormonale, et, plus important, pour prévenir l'ostéoporose (van Kesteren et al. 1998). Nous avons observé que les estrogènes seuls sont en mesure de maintenir la masse osseuse chez les transsexuels homme-femme. Il existe une relation inverse entre les concentrations sériques d’hormone lutéinisante (LH) et la densité minérale osseuse, la LH sérique peut donc être utilisée comme indicateur de l'adéquation de l’administration des stéroïdes sexuels.

II.4.8.2.2 Femme vers homme

L'objectif du traitement chez les transsexuels femme-homme est d'induire une virilisation, comprenant un type masculin de la pilosité sexuelle et de la silhouette, et d'arrêter les règles. Le principal traitement hormonal est à base de testostérone. Les préparations les plus utilisées sont les esters de testostérone en injection intramusculaire aux doses de 200–250 mg en intramusculaire toutes les 2 semaines. Les gels transdermiques de testostérone sont à présent disponibles. Parfois, les saignements menstruels ne cessent pas avec ce traitement, et l’ajout d’un progestatif est nécessaire. L’utilisation d’une préparation transdermique de testostérone nécessite presque toujours l’ajout d’un progestatif.

Conséquences

II.4

Il existe une variété de conséquences du traitement hormonal chez les transsexuels femme-homme : Pilosité – le développement de la pilosité sexuelle suit essentiellement le profil observé à la puberté chez les garçons : d’abord la lèvre supérieure, puis le menton, les joues, etc. (Giltay et Gooren 2000). Le degré d'hirsutisme peut généralement être prédit par le degré et l'aspect des membres masculins de la même famille. Cela s'applique aussi à l'apparition de l'alopécie androgénique.

Voix – une tonalité plus grave de la voix se manifeste après 6–10 semaines d'administration d’androgènes et est irréversible. L’administration d’androgènes diminue la graisse sous-cutanée mais augmente la graisse abdominale. L’augmentation de la masse maigre est en moyenne de 4 kg, et celle du poids corporel est habituellement plus importante. Acné – elle est observée chez environ 40 % des patients, et est habituellement très prononcée au niveau du dos, l'acné est semblable à celle des hommes hypogonadiques qui débutent un traitement androgénique après l’âge de la puberté normale (Giltay et Gooren 2000). Augmentation de volume du clitoris – elle est observée dans tous les cas, mais à un degré variable. Dans environ 5–8 % des cas, la taille devient suffisante pour permettre des rapports vaginaux. Libido – la plupart des sujets remarquent son augmentation. Divers – les ovaires présentent des modifications polykystiques, et l'administration d’androgènes peut réduire l’activité glandulaire des seins mais ne réduit pas leur taille. Après ovariectomie bilatérale, le traitement androgénique doit être poursuivi pour maintenir la virilisation et prévenir l'ostéoporose (van Kesteren et al. 1998). Une concentration sérique de LH ramenée dans les limites de la normale peut être utilisée comme indicateur d’une administration appropriée d’androgènes.

II.4.8.3 Effets secondaires du changement hormonal de sexe Dans une revue de 816 transsexuels homme-femme et de 293 transsexuels femme-homme (exposition totale 10 152 patientsannées), la mortalité n'était pas plus élevée que dans un groupe témoin (van Kesteren et al. 1997). Cependant, l'administration d'hormones de l'autre sexe peut être associée à des effets secondaires (Futterweit 1998) : Thromboembolie veineuse – son incidence est de 2–6 % chez les transsexuels homme-femme traités par l’éthinylestradiol per os. Des études in vitro montrent que cet effet thrombogène est typique de l’éthinylestradiol per os mais pas du 17β-estradiol per os (Toorians et al. 2003). L’immobilisation étant également un facteur de risque des accidents thromboemboliques, l'administration d’estrogènes doit être interrompue 3–4 semaines avant toute intervention chirurgicale non urgente. Une fois les sujets à nouveau complètement mobilisés, le traitement par les estrogènes peut être repris. Athérosclérose – la différence considérable de prévalence liée au sexe des maladies cardiovasculaires entre les hommes et les femmes fait supposer un effet du traitement hormonal, mais le véritable risque reste à établir. Les effets sur les marqueurs de risque biochimiques de l'administration d’estrogènes aux transsexuels homme-femme, et d’androgènes aux transsexuels femme-homme ont été étudiés.

II.4.8 Traitement de la dysphorie de genre

Il apparaît que l'administration d’estrogènes a plus d’effets négatifs sur ces marqueurs de risque que les androgènes (Elbers et al. 2003). Adénome à prolactine – quatre cas d'adénome à prolactine (prolactinome) ont été rapportés après administration d’estrogènes à forte dose chez des sujets qui avaient des concentrations sériques de prolactine normales avant le traitement (van Kesteren et al. 1997). Bien qu’un lien de cause à effet n'ait pas été établi, nous recommandons de poursuivre aussi à long terme le contrôle des taux de prolactine sériques chez les transsexuels homme-femme traités par estrogènes. Cancer du sein – deux cas ont de transsexuels homme-femme ayant présenté un cancer du sein en cours de traitement par estrogènes ont été rapportés (van Kesteren et al. 1997). Ces dernières années, aucun cas n’a été observé, mais l'autopalpation des seins doit faire partie de la surveillance de l'administration d’estrogènes, selon les mêmes recommandations qui existent pour les autres femmes. Cancer de la prostate – trois cas de cancer de la prostate ont été rapportés chez des transsexuels homme-femme prenant des estrogènes (Van Haarst et al. 1998). On ne sait pas clairement si ces cancers étaient sensibles aux estrogènes ou s’ils étaient présents avant le début de l’administration d’estrogènes puis ont évolué pour devenir hormono-indépendants. Cancer de l'ovaire – nous avons récemment observé deux cas de cancer de l’ovaire chez un transsexuel femme-homme traité au long cours par testostérone. Les ovaires des transsexuels femme-homme qui prennent des androgènes présentent des similitudes avec les ovaires polykystiques, qui sont également prédisposés au développement de tumeurs malignes. Il semble donc raisonnable de pratiquer l’ablation des ovaires des transsexuels femme-homme traités par androgènes, après une transition réussie dans un rôle masculin. Contre-indications – en raison des effets secondaires potentiels décrits ci-dessus, le traitement hormonal est contreindiqué dans certaines situations. De lourds antécédents familiaux de cancer du sein ou un adénome à prolactine sont une contre-indication aux estrogènes, et les troubles lipidiques avec complications cardiovasculaires à l’utilisation d’androgènes. Les contre-indications à l'utilisation de doses élevées de stéroïdes sexuels sont une pathologie cardiovasculaire, une maladie cérébrovasculaire, une maladie thromboembolique, une obésité importante, un diabète sucré mal contrôlé et une maladie hépatique active (Futterweit 1998 ; Levy et al. 2003 ; Moore et al. 2003).

527

II.4.8.4 Dysphorie de genre juvénile Les transsexuels adultes se rappellent souvent que leur dysphorie de genre a débuté tôt dans la vie, bien avant la puberté. Les enfants qui ont des problèmes d’identité de genre consultent de plus en plus les professionnels psycho-médicaux du système de soins. Une estimation fiable indique qu’environ seuls 20 % d’entre eux deviendront transsexuels à l’adolescence (Cohen-Kettenis et van Goozen 1998). L’homosexualité en sera plus souvent le résultat final. Si chez un enfant, selon une opinion d’expert, l’identité de genre pour l’autre sexe ne se modifie pas au cours d’un suivi à long terme, on pourra épargner à l’individu les tourments dus au développement (complet) à la puberté des « mauvais » caractères sexuels secondaires (Cohen-Kettenis et van Goozen 1998). Les formes retard d’antagonistes/agonistes de l'hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH), selon le protocole établi pour les enfants ayant une puberté précoce, peuvent être utilisées lorsque des signes clairs de maturation sexuelle sont évidents, afin de retarder le développement pubertaire jusqu'à un âge où une décision équilibrée et responsable pourra être prise pour la transition vers l'autre sexe (Gooren et Dellemarre van de Waal 1996).

Bibliographie Cohen-Kettenis PT (2001) Gender identity disorder in DSM? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 40:391 Cohen-Kettenis PT, van Goozen SH (1998) Pubertal delay as an aid in diagnosis and treatment of a transsexual adolescent. Eur Child Adolesc Psychiatry 7:246 – 248 de Bruin MD, Coerts MJ, Greven AJ (2000) Speech therapy in the management of male-to-female transsexuals. Folia Phoniatr Logop 52:220 – 227 Elbers JM, Giltay EJ, Teerlink T, Scheffer PG, Asscheman H, Seidell JC et al (2003) Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects. Clin Endocrinol (Oxf) 58:562 – 571 Futterweit W (1998) Endocrine therapy of transsexualism and potential complications of long-term treatment. Arch Sex Behav 27:209 – 226 Giltay EJ, Gooren LJ (2000) Effects of sex steroid deprivation/administration on hair growth and skin sebum production in transsexual males and females. J Clin Endocrinol Metab 85:2913 – 2921 Gooren L, Delemarre- van de Waal H (1996) Memo on the feasibility of endocrine interventions in juvenile transsexuals. J Psychol Hum Sex 8:69 – 74 Levy A, Crown A, Reid R (2003) Endocrine intervention for transsexuals. Clin Endocrinol (Oxf) 59:409 – 418 Moore E, Wisniewski A, Dobs A (2003) Endocrine treatment of transsexual people: a review of treatment regimens, outcomes, and adverse effects. J Clin Endocrinol Metab 88: 3467 – 3473 Toorians AW, Thomassen MC, Zweegman S, Magdeleyns EJ, Tans G, Gooren LJ et al (2003) Venous thrombosis and changes of hemostatic variables during cross-sex hormone treatment in transsexual people. J Clin Endocrinol Metab 88:5723 – 5729 Van Haarst EP, Newling DW, Gooren LJ, Asscheman H, Prenger

II.4

528

II.4 Options thérapeutiques DM (1998) Metastatic prostatic carcinoma in a male-to-female transsexual. Br J Urol 81:776 van Kesteren PJ, Asscheman H, Megens JA, Gooren LJ (1997) Mortality and morbidity in transsexual subjects treated with cross-sex hormones. Clin Endocrinol (Oxf) 47:337 – 342

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II.4.9 Traitement de la dysfonction sexuelle L. J. G. Gooren

Résumé L’introduction des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (inhibiteurs de la PDE) a constitué une avancée majeure du traitement de la dysfonction érectile (DE). Bien qu’il soit efficace et sans risque, 50 % des hommes interrompent le traitement, en grande partie parce que d’autres problèmes sexologiques n’ont pas été correctement évalués. Pour prévoir le début et la durée d’action, un aperçu de la pharmacocinétique des inhibiteurs de la PDE est nécessaire. Chez les hommes dont les taux de testostérone sont bas, le traitement substitutif par la testostérone peut augmenter l’efficacité des inhibiteurs de la PDE. Avant de prescrire des inhibiteurs de la PDE, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué. L’action principale de la testostérone porte sur le système nerveux central. Elle améliore la libido et l’humeur. Des taux de testostérone dans les valeurs basses de la normale sont suffisants. L’hyperprolactinémie diminue le désir sexuel et induit une DE secondaire. Les agonistes de la dopamine sont le traitement de choix. Les hommes atteints de paraphilies peuvent être traités par des médicaments qui diminuent l’action des androgènes si le désir d’extérioriser leur paraphilies est élevé.

II.4.9.1 Dysfonction érectile

II.4

La disponibilité d'un produit très efficace et relativement sans risque comme le sildénafil, inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5, a eu un profond impact sur le diagnostic et le traitement de la dysfonction érectile (DE). Alors qu’autrefois l'urologie tentait d’en définir l'étiologie précise, la DE est maintenant largement traitée par des médecins généralistes, sans véritable bilan diagnostique. Malgré la simplicité et la sécurité du traitement actuel de la DE, environ 50 % des patients arrêtent le traitement. Les raisons de ces abandons résident principalement dans une évaluation incomplète du problème sexuel. L’hypogonadisme, la dysfonction éjaculatoire, les troubles urinaires du bas appareil, la dépression, et, le dernier mais non le moindre, les problèmes de la partenaire, peuvent tous être des composantes de la dysfonction sexuelle du patient, et la restauration apparente de la fonction érectile n’implique pas nécessairement

la restauration d'une vie sexuelle épanouie (Montorsi et Althof 2004). Néanmoins, l'introduction des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 a fondamentalement amélioré les possibilités de traiter la DE.

II.4.9.1.1 Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

L'identification des voies de la physiologique de l'érection et la découverte de l'importance du monoxyde d’azote (NO) et de ses effets en aval, sont à la base du développement des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (inhibiteurs de la PDE). Suite à la stimulation sexuelle, le NO provenant des terminaisons nerveuses de l’innervation non adrénergique non cholinergique des corps caverneux active la guanylate cyclase, une enzyme qui catalyse la conversion du GTP en GMPc. Au niveau cellulaire, le GMPc est dégradé en GMP5 par la phosphodiestérase de type 5. Via une cascade moléculaire, le GMPc diminue le taux de calcium intracellulaire, et le muscle vasculaire lisse des corps caverneux se relâche, induisant une augmentation du flux sanguin pénien facilitant ainsi l'initiation et le maintien de l'érection. L’action pharmacologique des inhibiteurs de la PDE se manifeste uniquement lorsque l’individu est sexuellement excité, ce qui différencie cette classe de médicaments des injections intracaverneuses. Il s’agit également d'une information importante pour l'utilisateur (Seftel 2004). L'efficacité et la sécurité relative des inhibiteurs de la PDE sont à présent bien établies. Ils ont un mode d'action commun, l'inhibition de la PDE 5. La sélectivité et la localisation tissulaire des inhibiteurs de la PDE déterminent la nature des effets secondaires et leur sécurité. Il existe actuellement trois inhibiteurs de la PDE disponibles à la prescription : le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil. Tous sont efficaces, mais il existe des différences de profil pharmacocinétique, d’interactions alimentaires et médicamenteuses, et d’effets secondaires éventuels. La prise de médicaments à base de nitrate est une contre-indication absolue à l'utilisation des inhibiteurs de la PDE car ces derniers majorent la possibilité d’hypotension artérielle très sévère. On a aussi observé une hypotension, bien qu’à un moindre degré, avec les inhibiteurs de la PDE chez des hommes traités par antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, tels que la doxazosine, la prazosine, la térazosine, l’alfuzosine ou la tamsulosine, qui sont utilisés comme agents antihypertenseurs ou de soulagement symptomatique des troubles urinaires du bas appareil (TUBA).

II.4.9 Traitement de la dysfonction sexuelle

Ce dernier point est important car la dysfonction sexuelle n'est pas rare chez les hommes qui présentent des TUBA, tous deux augmentant significativement avec l'âge, et partageant probablement les mêmes facteurs étiologiques (Rosen et al. 2003). Des médicaments tels que l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole et les inhibiteurs de protéase utilisés dans le traitement du VIH comme le saquinavir, l'indinavir et le ritovir, peuvent ralentir le métabolisme hépatique des inhibiteurs de la PDE et peuvent augmenter les taux plasmatiques et l'effet des inhibiteurs de la PDE. Le jus de pamplemousse peut avoir un effet similaire sur le métabolisme hépatique. Des doses plus faibles doivent être utilisées chez les patients atteints d’une maladie hépatique et/ou rénale. Le sildénafil et le vardénafil agissent mieux si aucune nourriture (grasse) n’a été prise dans les 2 h précédentes, tandis que le tadalafil peut être utilisé sans tenir compte de la prise alimentaire. Les effets indésirables habituels attribuables à l’action vasodilatatrice comprennent des céphalées, des rougeurs, une obstruction nasale, des épigastralgies, des dorsalgies (tadalafil) et une indigestion. Des troubles visuels (p. ex. vision floue, sensibilité augmentée à la lumière, halos bleus, ou difficulté temporaire à distinguer le bleu du vert) peuvent survenir, plus souvent avec le sildénafil puisque ce dernier est moins sélectif dans l’inhibition de la phosphodiestérase 6 de la rétine. Le dosage de comprimés prescrit doit être pris 30 à 60 min avant l'activité sexuelle. L’augmentation de la sensibilité à développer une érection est de plus longue durée avec le tadalafil (jusqu’à 24–36 h) qu’avec le sildénafil et le vardénafil (jusqu’à 4–12 h). Il n'y a pas de preuve certaine que l’efficacité clinique des trois inhibiteurs de la PDE disponibles diffère de manière significative. Dans le cas du sildénafil (50 et 100 mg) et du tadalafil (10 et 20 mg), la réponse est dose-dépendante, ce qui n'est pas vraiment le cas pour le vardénafil (10 et 20 mg) (Carson et al. 2004). En général, on recommande de commencer par la dose d’inhibiteurs de la PDE la plus faible. La caractéristique qui distingue les trois inhibiteurs de la PDE est leur profil pharmacocinétique, qui est importante pour leur utilisation clinique, en termes d’initiation de l'effet pharmacologique optimal et de durée d'action pharmacologique [pour une revue, voir Porst (2004)]. Le temps nécessaire pour obtenir une concentration plasmatique maximale est en moyenne de 60 minutes (de 30 à 120 min) pour le sildénafil, 120 (de 30 à 720 min !) pour le tadalafil et de 60 min (de 30 à 120 min) pour le vardénafil. Il s’agit de données statistiques et chez certains patients le début d'action peut être plus rapide. Cette information permet aux patients de programmer leur activité sexuelle. Une autre variable pharmacocinétique significative est la demi-vie du produit, qui fournit une indication de la durée pendant laquelle le médicament peut être pharmacologiquement actif après son ingestion. La demi-vie du sildénafil 100 mg est de 3–4 h ; pour le tadalafil 20 mg, de 17 h ; et pour le vardénafil, 3–6 h. Ces informations permettent au patient d’évaluer la durée pendant laquelle la substance ingérée sera pharmacologiquement active.

529

Il n'est pas rare que les patients souhaitent « expérimenter » les inhibiteurs de la PDE disponibles afin de trouver le médicament qui leur convient le mieux. Il est clair que les patients ont des habitudes sexuelles différentes en ce qui concerne le déroulement de leur activité sexuelle. Une autre considération est la « la disponibilité » des patients lorsque l'activité sexuelle est initiée par la partenaire. Les informations précédentes sur les effets dose-réponse (sildénafil et tadalafil), l'interaction avec la prise alimentaire (en particulier riche en graisses) qui ralentit l'absorption, et les profils pharmacocinétiques, peuvent être utiles. Les patients qui ne répondent pas à la dose maximale de l'un des inhibiteurs de la PDE après au moins quatre tentatives de rapports sexuels, sont peu susceptibles de répondre aux autres produits. Naturellement, les patients débutant le traitement par un inhibiteur de la PDE auront souvent quelque angoisse de savoir si le nouveau médicament induira vraiment une érection. L’anxiété peut réduire l'excitation sexuelle, qui est une condition nécessaire à l’action pharmacologique désirée des inhibiteurs de la PDE. Si ce problème potentiel est soulevé par le patient, on peut lui proposer de tester l'efficacité du médicament en commençant par une masturbation. Au moins 50 % des patients souffrant de DE ont une dysfonction endothéliale, et des informations préliminaires existent selon lesquelles un traitement prolongé par des inhibiteurs de la PDE pourraient améliorer leur fonction vasculaire (Jackson 2003 ; Reffelmann et Kloner 2003). De même, une utilisation prolongée éviterait de devoir prendre un inhibiteur de la PDE avant l’activité sexuelle.

II.4.9.1.2 Inhibiteurs de la PDE et système cardiovasculaire

Lorsque le premier inhibiteur de la PDE, le sildénafil, a été introduit, des inquiétudes quant à l’innocuité cardiovasculaire de cette classe de médicaments ont été évoquées. Chez de nombreux patients, l'étiologie de la DE est (aussi) une maladie vasculaire. La disponibilité du produit a poussé les patients à reprendre une activité sexuelle après de longues périodes d'inactivité. L’action pharmacologique des inhibiteurs de la PDE est vasodilatatrice. La crainte que ceci puisse induire une ischémie ou un infarctus du myocarde lors de rapport sexuel s’est heureusement avérée infondée. Des études contrôlées par placebo n’ont pas pu montrer une morbidité/mortalité cardiovasculaire plus élevée chez les patients utilisant des inhibiteurs de la PDE (Hutter 2004 ; Kloner 2004). Naturellement, avant de débuter un traitement par inhibiteurs de la PDE, les risques cardiovasculaires du patient devront être évalués (hypertension, marqueurs de risques biochimiques, angor, troubles du rythme, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive et antécédents d'infarctus du myocarde, ainsi que le temps écoulé depuis, et s’ils sont convenablement traités). Le Princeton Consensus Panel a rédigé un algorithme de classement des patients cardiaques à risque faible, intermédiaire ou élevé en cas d’utilisation des inhibiteurs de la PDE en présence de DE (De Busk et al. 2000 ; Seftel 2004 ; Seftel et al. 2004).

II.4

530

II.4 Options thérapeutiques

Les patients à risque intermédiaire ou élevé peuvent tirer profit d'un bilan cardiologique pour optimiser leur état cardiaque. Un test empirique consiste à déterminer si le patient peut marcher 1 km en 10 min sans symptômes cardiaques, soit l’équivalent de l'effort physique lors d’un rapport sexuel. Il faut conseiller aux patients de signaler la prise d’inhibiteur de la PDE au cours des 24 h précédentes (sildénafil/vardénafil) ou 48 h (tadalafil) en cas d’urgence cardiovasculaire qui puisse nécessiter un traitement par les nitrates.

II.4.9.1.3 Substances orales à action centrale

La compréhension croissante de la physiologie de l’érection, et en particulier du rôle du système nerveux central, a conduit au développement du chlorhydrate d'apomorphine. Ce composé agit au niveau des structures du système nerveux central associées à la fonction érectile. L’apomorphine est un agoniste non spécifique des récepteurs dopaminergiques qui agit sur le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (Altwein et Keuler 2001 ; Martinez et al. 2003). L’apomorphine est disponible sous forme de comprimés sublinguaux dosés à 2 et 3 mg. L’apomorphine est un agent à action rapide (concentrations plasmatiques maximales à 15–20 min) que divers essais cliniques ont montré plus efficace qu’un placebo pour obtenir des érections suffisamment fermes pour permettre des rapports. Mais son efficacité est inférieure à celle des inhibiteurs de la PDE (Heaton et Altwein 2001). Des effets secondaires ont été rapportés dans les essais cliniques. Il a été montré que jusqu'à 34 % des patients présentaient des nausées pour des doses de 6 mg d'apomorphine (Bukofzer et Livesey 2001). Aux doses recommandées de 2 et 3 mg, l'incidence des nausées ne diminue qu’à 7 %. Les autres effets secondaires importants connus comprennent des céphalées, des vertiges et des bâillements.

est un inhibiteur non spécifique de la phosphodiestérase qui provoque une augmentation des taux intracellulaires d’AMPc et de GMPc. L’augmentation de ces molécules provoque une relaxation des muscles lisses du pénis et enfin une érection. La prostaglandine E1 augmente les concentrations d’AMPc en modulant l'adényl cyclase. Ceci provoque à son tour une diminution du calcium libre intracellulaire et un relâchement des muscles lisses du pénis (Porst 1996). Bien que la prostaglandine E1 conduise à une diminution significative des occurrences de fibrose pénienne et de priapisme, certaines études citent une incidence de 13 % de douleur pénienne avec l’injection de ce médicament. Afin de réduire les effets indésirables de ces médicaments utilisés seuls, une thérapie combinée, faite d’un mélange de phentolamine, de papavérine et de prostaglandine E1 (Trimix) à des doses plus faibles, a souvent une meilleure efficacité, une plus faible incidence de douleur et un coût moindre par dose (Bennett et al. 1991).

II.4.9.1.5 Substances intra-urétrales

La prostaglandine E1 (PGE1) (nom commercial MUSE) est l’agent le plus utilisé dans ce but ; le composé actif est délivré dans l'urètre, il est transporté dans le corps spongieux puis dans les corps caverneux où un relâchement des muscles lisses se produit. Les taux d’efficacité sont variables, allant de 13,6 à 64 % de réponse (en cas d’utilisation d’une bande de constriction) (Hellstrom et al. 1996). L’effet secondaire le plus fréquent des agents intra-urétraux est une douleur locale au niveau du pénis qui se manifeste chez plus d'un tiers des patients. Les autres effets secondaires connus sont les infections des voies urinaires, les vertiges, la douleur pénienne et le saignement urétral.

II.4.9.1.6 Traitement non pharmacologique II.4.9.1.4 Substances intracaverneuses

II.4

De nos jours, les patients ont généralement essayé un traitement par voie orale sans succès avant d’avoir recours au traitement intracaverneux. Les injections intracaverneuses nécessitent une dextérité manuelle adéquate du patient ou de sa partenaire pour pratiquer les injections péniennes. Les patients doivent être informés des effets indésirables éventuels de ces injections : les cicatrices, la douleur, les ecchymoses péniennes, et les érections prolongées. L’incidence de ces effets secondaires dépend du produit injecté. Les produits les plus utilisés sont la prostaglandine E1, la papavérine et la phentolamine et le moxisylyte, un α-bloquant. La phentolamine, un antagoniste alpha adrénergique, utilisée seule induit une très faible réponse érectile. Elle est donc habituellement associée soit à la seule papavérine (Bimix) soit à la papavérine et à la prostaglandine E1 (Trimix). La papavérine

Des options non pharmacologiques peuvent être proposées en deuxième intention à la place des injections intra-urétrales ou intra-caverneuses, aux patients qui ne répondent pas au traitement oral ou qui ne le tolèrent pas. Les dispositifs d’érection à vide augmentent le flux sanguin des corps caverneux et un anneau constricteur est ensuite utilisé pour retenir ce sang dans le pénis. La satisfaction est variable (27–74 %), et cette technique peut produire un inconfort et une contusion du pénis (Hatzichristou et Pescatori 2001). Des options chirurgicales existent en cas de DE. Le pontage artériel pénien n’est indiqué que chez un groupe particulier de patients (moins de 35 ans sans maladie vasculaire généralisée et avec lésion isolée ayant bloqué le flux sanguin). Des implants péniens sont disponibles en cas de non réponse à un traitement plus conservateur. Cette procédure est invasive, irréversible et sujette à complications telles qu’infection, érosion et défaillance mécanique.

II.4.9 Traitement de la dysfonction sexuelle

Toutefois, le taux de satisfaction des patients et des partenaires est élevé (Hatzichristou et Pescatori 2001).

II.4.9.2 Éjaculation retardée L’éjaculation retardée n'est pas rare chez l’homme vieillissant. Elle peut être liée à une diminution de l’excitabilité sexuelle, souvent associée au vieillissement. En général, les mesures visant à améliorer la fonction érectile auront également un effet bénéfique sur l’éjaculation retardée. Elle est aussi souvent observée en cas de troubles urinaires du bas appareil, et des données préliminaires laissent supposer qu'un alpha-bloquant des récepteurs adrénergiques tel que l'alfuzosine pourrait soulager la plainte. Elle peut être associé à la prise de médicaments psychotropes tels que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase.

II.4.9.3 Éjaculation prématurée L'éjaculation rapide ou prématurée est de traitement difficile (Waldinger 2004). La plainte peut être celle d’une DE chez des patients qui ne peuvent obtenir une rigidité pénienne suffisante après une éjaculation rapide. Plusieurs médications orales ont été proposées, telles que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine et clomipramine) ou les agents anesthésiques topiques (p. ex. lidocaïne) (Montague et al. 2004). Récemment, le sildénafil s’est également avéré utile. Les conseils sexuels attentionnés peuvent aider le patient à améliorer le contrôle de sa réponse éjaculatoire.

II.4.9.4 Traitement par la testostérone Les arguments en faveur de la masculinisation de certains aspects du comportement sexuel de l’homme induits par la testostérone sont bien établis. Bien que les cliniciens aient été pendant longtemps impressionnés par l'influence du traitement substitutif par les androgènes sur le fonctionnement sexuel des hommes qui souffrent d’un déficit en androgène, la preuve scientifique que les androgènes jouent un rôle dans la sexualité de l’homme remonte aux années 1970 et 1980 (Bancroft 2002). La plupart des informations proviennent d’études d’apport/ arrêt d’androgènes chez des hommes hypogonadiques. Il est maintenant bien établi que les androgènes sont indispensables à un comportement sexuel normal de l’homme, bien qu'ils n'aient pas un simple effet oui/non sur les fonctions sexuelles et qu’ils ne soient pas le seul facteur impliqué dans le comportement sexuel masculin (Gooren et Kruijver 2002). Si la production d’androgène est insuffisante à partir du stade fœtal/prépubertaire, comme en cas d'hypogonadisme hypogonadotrophique et de syndrome de Klinefelter, la réponse au traitement substitutif par les androgènes, pendant la puberté ou plus tard, peut être manifestement inefficace, et s’exprimer par une relative inertie sexuelle. La cause en est probablement que l’apprentissage émo-

tionnel, cognitif et social sont aussi des éléments des manifestations de la testostérone sur la sexualité de l’adolescent et de l’adulte (Gooren et Kruijver 2002). La distinction entre intérêt sexuel et fonction érectile et sa subdivision a considérablement aidé à clarifier le rôle des androgènes dans la fonction masculine (Bancroft et Wu 1983 ; Bancroft 2002). Les érections spontanées, en particulier celles qui surviennent pendant le sommeil (tumescence pénienne nocturne, TPN), et probablement celles induites par les fantasmes sont androgéno-dépendantes, alors que les érections répondant à des stimuli érotiques (p. ex. visuels ou tactiles) sont relativement androgéno-indépendantes (Bancroft et Wu 1983). Cependant, ces études initiales ont utilisé l'augmentation maximale de la circonférence pénienne comme unique paramètre, et des travaux plus récents suggèrent que les androgènes affectent les réponses péniennes aux stimuli érotiques en ce qui concerne la durée de la réponse, le degré de rigidité et la vitesse de détumescence (Carani et al. 1996). Chez l’homme, la cible principale des androgènes semble être le désir ou l'appétit sexuel (Bancroft et Wu 1983 ; Bancroft 2002). Les androgènes peuvent augmenter la persistance de l’attention à l’érotisation, qui, à son tour, peut affecter le comportement sexuel. Il a été avancé que les androgènes avaient une influence sur la conscience du plaisir pendant l'activité sexuelle, peut-être en augmentant la fonction sensorielle (génitale). On ignore comment sont modulés les effets des androgènes sur le système nerveux central. Des données préliminaires suggèrent qu'il pourrait exister une médiation noradrénergique de l'excitation sexuelle, impliquant à la fois l’excitation centrale et l’inhibition périphérique des réactions érectiles (Bancroft 1995). Bien qu’on ait établi de façon convaincante que l’effet principal des androgènes sur le fonctionnement sexuel masculin se situe au niveau du système nerveux central, des données supplémentaires suggèrent à présent qu'ils agissent aussi sur la monoxyde d’azote synthase dans les corps caverneux [le monoxyde d’azote induit le relâchement des muscles lisses de la vascularisation du pénis, essentiel à l'érection pénienne (Morelli et al. 2004)] et que l'administration d’androgènes peut être utile aux hommes mauvais répondeurs au traitement de la DE par les inhibiteurs de la phosphodiestérase (Foresta et al. 2004). Il semble donc utile de traiter par la testostérone les hommes ayant une testostérone plasmatique basse ou normale basse, et qui ne répondent pas bien aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Dans la plupart des études, 60–70 % des valeurs de référence de la testostérone étaient suffisants pour maintenir une fonction sexuelle chez l'homme adulte (Gooren 1987 ; Buena et al. 1993). Une étude a suggéré que les seuils nécessaires à la TPN sont même inférieurs à ceux requis pour un fonctionnement sexuel normal (Carani et al. 1996). À partir de cela, il s'ensuit que chez les hommes ayant une dysfonction sexuelle et des taux d’androgènes normaux, une supplémentation en testostérone n’est probablement d’aucune aide, bien qu'un effet bénéfique à court terme d’une supplémentation en testostérone ait été observé chez les hommes eugonadiques qui se plaignaient d’une absence d'intérêt sexuel (Anderson et al. 1992)

531

II.4

532

II.4 Options thérapeutiques

et ait été confirmé chez les hommes recevant de la testostérone dans une étude de contraception masculine (Alexander et al. 1997), mais le suivi n’était que de 6 semaines. Il n'existe pas de preuves que des taux élevés de testostérone à long terme augmentent la fonction sexuelle masculine. Il a en général été difficile d’établir chez l’homme une relation entre taux de testostérone circulante (au-dessus d’un certain seuil thérapeutique) et taux de réponses sexuelles (Gooren 1987 ; Buena et al. 1993). Les informations sur le délai d’apparition des effets comportementaux après sevrage en androgènes sont limitées. Dans les hypotestostéronémies survenant naturellement et celles induites pharmacologiquement, des effets comportementaux et une diminution de l'émission séminale deviennent apparents après 2 semaines et atteignent un maximum après 4 semaines ou plus. Une partenaire sexuellement active peut être un facteur de prolongation de l'activité sexuelle (Bancroft 2002). Chez la majorité des hommes, la capacité éjaculatoire est profondément diminuée après le sevrage en androgènes, ce qui par elle-même affecte le comportement sexuel (Bancroft 2002). La restauration des effets de la testostérone est probablement un peu plus rapide, en environ 1–2 semaines, et il peut exister une relation avec la durée du déficit antérieur en androgènes (Bancroft 2002). La testostérone est disponible en préparations orales, intramusculaires, sous-cutanées et transdermiques. Des progrès récents dans le traitement substitutif par la testostérone comprennent les gels de testostérone qui apportent une flexibilité de dosage et une irritation minime de la peau, d’où une bonne observance, et le développement de préparations intramusculaires à plus longue durée d’action (undécanoate de testostérone), qui induisent une plus grande stabilité des taux de testostérone avec un allongement des intervalles entre les injections allant jusqu'à 12 semaines (Gooren et Bunck 2004). En résumé, il est certain que les androgènes sont de puissants modulateurs de la biochimie des structures périphériques liées au fonctionnement sexuel et au cerveau, modulant ainsi le comportement. Leurs effets sont fortement liés aux aspects idiosyncrasiques du sujet concerné : ils augmentent la motivation sexuelle chez l’homme, qu'il soit hétérosexuel, homosexuel ou paraphile. Le taux sanguin critique de testostérone pour une fonction sexuelle masculine normale varie selon les individus. Chez la plupart, 60–70 % des valeurs de référence sont suffisants (Gooren 1987 ; Buena et al. 1993). En cas de dysfonction sexuelle et de taux d’androgènes normaux, une supplémentation en testostérone n’est probablement d’aucune aide, bien que l’effet bénéfique à court terme d’une supplémentation en testostérone chez les hommes eugonadiques se plaignant d’une absence d'intérêt sexuel ait été observé.

II.4.9.5 Développement pubertaire

II.4

Le développement pubertaire est associé à une augmentation progressive bien que variable de l’intérêt et de l'activité sexuelle, mais il a été difficile d’établir une relation entre les taux d'androgènes et le développement de la sexualité chez l’adolescent, pro-

bablement en raison du poids équilibré mais individuellement variable de l'apprentissage influencé par la société qui influe sur cette relation hormone-comportement. Le développement physique à la puberté est peut être un meilleur facteur prédictif de l'intérêt et du comportement sexuel que la testostérone libre (Finkelstein et al. 1998 ; Halpern et al. 1998) mais une étude a pu montrer une relation plus directe entre testostérone salivaire/plasmatique et activité sexuelle (Udry et al. 1985).

II.4.9.6 Fonction sexuelle et vieillissement Les fonctions sexuelles déclinent avec l’âge. Le vieillissement en tant que tel est le meilleur facteur prédictif de DE, le diabète et les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses majorant ce risque (Johannes et al. 2000). Le vieillissement est aussi associé à un déclin variable des taux de testostérone biodisponible, mais les taux restent bien au-dessus des taux minima de testostérone nécessaires à un fonctionnement sexuel normal chez les hommes plus jeunes. L'hypothèse selon laquelle les hommes vieillissants seraient moins sensibles aux actions de la testostérone (Schiavi et Rehman 1995) a été avancée, mais, comme indiqué ci-dessus, la testostérone n'est pas le traitement de première ligne chez les hommes âgés présentant une DE, mais elle peut représenter un traitement adjuvant quand les inhibiteurs de la phosphodiestérase ne sont d’aucune aide et que la testostérone plasmatique est basse.

II.4.9.7 Hyperprolactinémie Le rôle de la prolactine chez l’homme n'est pas bien compris. Aucun élément ne permet d’affirmer qu’un taux de prolactine inférieur à la normale altère le fonctionnement sexuel chez l'homme (Carani et al. 1996). Chez la femme, le symptôme initial de l’hyperprolactinémie est principalement une perturbation de la physiologie reproductive (aménorrhée, infécondité), ce qui permet une découverte relativement précoce de cette atteinte. Une interférence avec le fonctionnement sexuel féminin a été rapportée, mais moins nette que chez l'homme. Elle peut se manifester par un trouble dépressif affectant la capacité orgasmique, qui s'améliore sous traitement par agonistes de la dopamine. Chez l’homme, la DE, mais plus souvent les symptômes d'une tumeur hypophysaire, peuvent conduire à la découverte d’une hyperprolactinémie. Cette affection représente moins de 2 % des cas de DE chez l’homme (Carani et al. 1996). Environ 80–90 % des hommes présentant une hyperprolactinémie chronique se plaignent d’une perte de la libido, d’asthénie érectile (De Rosa et al. 2004) et, souvent, de difficultés à éjaculer (Meston et Frohlich 2000). Le mécanisme par lequel l’hyperprolactinémie altère la fonction sexuelle n'est pas complètement compris. En cas d’association à un déficit en testostérone, la substitution en testostérone ne corrige pas les symptômes (Carani et al. 1996).

II.4.9 Traitement de la dysfonction sexuelle

Les produits dopaminergiques restaurent la fonction sexuelle avant même le retour des taux de testostérone à la normale (De Rosa et al. 2004). La plupart des experts pensent à présent que l’hyperprolactinémie altère la fonction sexuelle par un mécanisme d’interférence au niveau du SNC avec l’activité des neurotransmetteurs, en particulier la dopamine et les opiacés endogènes (Meston et Frohlich 2000). Chez certains hommes présentant des plaintes sexuelles, les taux sériques de prolactine peuvent être élevés avec des taux normaux de gonadotrophine et de testostérone. Ils peuvent avoir une macroprolactinémie, mais leurs problèmes sexuels ne peuvent être attribués à leur pseudo-hyperprolactinémie (Schlechte 2002). Il n’est pas rare que l’administration de médicaments antipsychotiques soit associée à une importante hyperprolactinémie. Et il est de plus en plus clair que cette hyperprolactinémie médicamenteuse peut provoquer une galactorrhée, une gynécomastie, une dysfonction sexuelle et des troubles de l’humeur (Halbreich et al. 2003). L’affection est souvent non diagnostiquée, car les effets psychologiques sont considérés comme une composante de la maladie nécessitant une médication antipsychotique. En cas d’hyper-prolactinémie cliniquement significative, la posologie du médicament antipsychotique peut être diminuée ou un autre médicament doit être choisi.

II.4.9.8 Paraphilies et leur traitement pharmacologique Les personnes souffrant de paraphilie répondent compulsivement et sont dépendantes d’un stimulus sexuel inhabituel et souvent personnellement ou socialement inacceptable. Aucune corrélation connue entre le comportement paraphile et une affection endocrinienne, passée ou présente n’a été retrouvée (Gijs et Gooren 1996). Les paraphilies se voient principalement chez l’homme mais existent aussi chez la femme. Il n'existe pas de preuve convaincante d’un taux de testostérone circulante plus élevé chez les délinquants sexuels (violents) que chez les témoins (Gijs 1996). Les paraphilies socialement intolérables (telles que viol, exhibitionisme et pédophilie) peuvent faire entrer ces personnes en conflit avec la loi, et la médecine (légale) peut jouer un rôle par des interventions pharmacologiques visant à aider les paraphiles. Au cours de la prise en charge de ces personnes, la neutralité professionnelle est indispensable. Comme chez les individus normaux, la testostérone réduit le seuil d'apparition de l’imagination érotosexuelle et de l’activité sexuelle. Cependant, elle n'a aucun effet sur les contenus imaginatifs (Gijs et Gooren 1996). Les anti-androgènes peuvent être bénéfiques, notamment chez les paraphiles qui ont un désir et une excitation sexuels intenses et fréquents. Pour être efficace, le traitement hormonal doit être accompagné de conseils sexologiques. Le médicament le plus utilisé aux États-Unis est l’acétate de médroxyprogestérone, et l'acétate de cyprotérone au Canada et en Europe. Les agonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) (Reilly et al. 2000) ont également été utilisés avec succès. Tous deux sont disponibles sous forme injectable, facilitant ainsi une meilleure compliance thé-

533

rapeutique. La privation d’androgène à long terme peut induire une ostéopénie (Grasswick et Bradford 2003). Certaines formes de paraphilie ne sont pas aussi bien caractérisées par le désir sexuel, mais s’expriment par des troubles compulsifs-obsessionels ou du contrôle des pulsions, ou s’extériorisent par des états dépressifs, et ne répondent pas bien aux anti-androgènes. Ces cas peuvent être efficacement traités par des psychotropes tels que les antidépresseurs modernes, eu égard au rôle du système dopaminergique sur les processus de motivation.

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II.4

534

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II.4

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535

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate S. K. W. Leung, S. A. McNeill

Résumé La prise en charge de l’hyperplasie bénigne de la prostate symptomatique (HBP) comprend : L’attente vigilante – prise en charge recommandée en cas de symptômes d’HBP légers (International Prostate Symptom Score, IPSS ≤ 7) ou de symptômes modérés ou sévères (IPSS ≥ 8) mais avec gêne minime. Le traitement médical – traitement recommandé en cas de symptômes modérés ou graves avec gêne. Les alpha-bloquants – l’alfuzosine, la tamsulosine, la térazosine et la doxazosine ont une efficacité sensiblement identique et ont un début d’action plus rapide. Les inhibiteurs de la 5α-réductase – la finastéride et la dutastéride, sont indiqués chez les patients qui présentent des symptômes des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) associés à une hypertrophie démontrable de la prostate. Les associations thérapeutiques – l’association d’alphabloquant et d’un inhibiteur de la 5α-réductase est indiquée chez les patients présentant des TUBA associés à une hypertrophie démontrable de la prostate. Le traitement minimalement invasif – des sources d’énergie thermiques, par radiofréquence ou laser sont utilisées. L’efficacité de ces techniques n’a pas encore été prouvée de manière concluante. Le traitement chirurgical – indiqué en cas de symptômes gênants et ou de complications de l’HBP ; il peut s’agir d’une chirurgie à ciel ouvert ou endoscopique. Le traitement du cancer de la prostate localement avancé comprend : la surveillance active – indiquée en cas de cancer de la prostate localisé avec moins de 10 ans d’espérance de vie. La prostatectomie radicale – indiquée en cas de cancer de la prostate de faible volume et bien différencié avec plus de 10 ans d’espérance de vie. La radiothérapie radicale – indiquée en cas de cancer de la prostate localisé, les résultats sont comparables à ceux de la prostatectomie radicale. La curiethérapie – indiquée en cas de cancer de la prostate localisé de faible volume et de bas grade.

La prise en charge du cancer de la prostate localement avancé et de la maladie métastatique comprend : Castration chirurgicale – traitement bien toléré qui abaisse efficacement la testostérone. Estrogènes – la réduction de la dose diminue le risque de toxicité cardiovasculaire mais le taux de testostérone ne descend pas aux taux atteints par la castration. Agonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRHa) – aussi efficaces que la castration chirurgicale dans l’abaissement de la testostérone mais ils peuvent provoquer une augmentation initiale de la croissance de la tumeur et par conséquent le début du traitement doit être couvert par 4 semaines de traitement anti-androgène. Anti-androgènes non stéroïdiens – la bicalutamide est actuellement en cours d’étude en monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate à un stade avancé. Anti-androgènes stéroïdiens – l’acétate de cyprotérone provoque une réduction des androgènes sériques et peuvent par conséquent réduire la libido et entraîner une dysfonction sexuelle. Blocage androgénique maximal – les patients qui présentent des symptômes sévères dus à une dissémination locale du cancer ou à une métastase ou un PSA et une phosphatase alcaline très élevées peuvent obtenir un contrôle plus rapide des symptômes.

La prise en charge du cancer de la prostate en échappement hormonal comprend : l’arrêt des anti-androgènes qui peut améliorer les symptômes cliniques. Le traitement hormonal de deuxième ligne – des produits tels que les estrogènes et les stéroïdes peuvent apporter une réponse symptomatique utile. La chimiothérapie cytotoxique – il existe plusieurs agents évalués avec des résultats initiaux prometteurs. Le traitement palliatif – les douleurs osseuses peuvent être soulagées par une radiothérapie locale ou une irradiation métabolique au strontium radioactif intraveineux. L’acide zolédronique, un biphosphonate, réduit les douleurs osseuses et retarde l’apparition des complications osseuses. La compression de la moelle épinière est une urgence, elle est traitée par de fortes doses de corticostéroïdes, par radiothérapie locale, décompression chirurgicale, ou vertébroplastie percutanée.

II.4 II.4

536

II.4 Options thérapeutiques

interrogatoire médical général concernant l’état de santé général, les affections médicales cause de dysfonctionnement vésical ou de production excessive d’urine et les antécédents familiaux de maladies prostatiques (HBP et cancer de la prostate). Une anamnèse spécifique à l’appareil urinaire doit également être effectuée et celle-ci se concentrera sur les symptômes de l’HBP tels que la miction lente à venir, la polyurie, la nycturie, l’égouttement postmictionnel, l’hématurie, les infections urinaires et la rétention urinaire. On doit rechercher la prise de médicament qui peuvent affecter la fonction vésicale tels que les anticholinergiques (p. ex. chlorphéniramine), qui peuvent altérer la contractilité vésicale, et les α-sympathomimétiques (p. ex. pseudoéphédrine) qui peuvent augmenter la résistance à l’écoulement. Plusieurs questionnaires structurés d’évaluation des symptômes ont été développés, des points étant attribués pour chaqueponse, dont la somme constitue le score des symptômes. L’IPSS (Barry et al. 1992) est le questionnaire recommandé d'évaluation des TUBA associés à l’HBP le plus utilisé

II.4.10.1 Diagnostic II.4.10.1.1 Symptomatologie La symptomatologie de l’obstruction – une miction lente à venir, un jet faible, des efforts, une sensation de vidange incomplète et une incontinence par regorgement. Les symptômes irritatifs – des mictions impérieuses, une polyurie, une nycturie et une incontinence par impériosité. Le Score International de Symptomatologie Prostatique (International Prostate Symptom Score, IPSS), questionnaire structuré d'évaluation des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) : légers (0–7), modérés (8–19) et sévères (20–35). La difficulté est d'établir si la symptomatologie est due à une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) car il existe de nombreuses causes de TUBA. Le bilan initial doit débuter par un

Tableau II.4.3. Questionnaire du Score International des Symptômes Prostatiques (IPSS) avec question concernant la qualité de vie Pas du tout 0

Moins de Moins de 1 fois/5 50 % des cas 1 2

Environ 50 % des cas 3

Plus de 50 % des cas 4

5

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

0 Aucune

1 1 fois

2 2 fois

3 3 fois

4 4 fois

5 5 fois ou plus

7. Nycturie Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu à vous lever pour uriner entre le moment où vous vous couchez jusqu’au moment où vous vous levez le matin ? Score symptomatique total

0

1

2

3

4

5

Qualité de vie due aux symptômes urinaires

Très heureux

Plutôt heureux

Satisfait

Mixte – Plutôt inchan- malgé heureux

Malheureux

Très malheureux

Si vous deviez passez le reste de votre vie avec avec une situation urinaire identique à celle d’aujourd’hui, comment seriez-vous ? (Entourer le nombre)

0

1

2

3

5

6

1. Vidange incomplète Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu une sensation de ne pas vider la vessie complètement après avoir fini d’uriner ? 2. Polyurie Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu besoin d’uriner moins de 2 h après avoir fini d’uriner ? 3. Intermittence Au cours du dernier mois, combien de fois vous êtes vous interrompu puis avez recommencé plusieurs fois quand vous urinez ? 4. Mictions impérieuses Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu des difficultés à reporter la miction ? 5. Jet urinaire faible Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu un jet urinaire faible ? 6. Efforts Au cours du dernier mois, combien de fois avez-vous eu à pousser pour commencer la miction ?

II.4

4

Presque toujours

Votre score

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate

(Denis et al. 1998). Il comporte sept questions relatives à la symptomatologie de l’HBP plus une question sur la qualité de vie (Tableau II.4.3). Dans ce système, les symptômes peuvent être classés comme suit : légers (0–7), modérés (8–19) ou sévères (20–35). Cependant, l'IPSS ne concorde pas bien avec d'autres indices de TUBA (p. ex. débit) mais il est un outil utile d’évaluation de la gravité des symptômes de base, de la réponse au traitement et de la progression des symptômes chez les patients suivis par attente vigilante.

II.4.10.1.2 Examen clinique Le toucher rectal (TR) est une méthode simple et peu coûteuse pour évaluer la prostate (taille, consistance et texture de la surface sont notées). PSA – pratiqué pour les patients chez lesquels le diagnostic d'un cancer de la prostate modifierait le traitement. Un taux ≥ 4 ng/mL est anormal mais il existe des intervalles de référence spécifiques de l’âge. L’urofluxmétrie – il s’agit d’une mesure électronique du débit urinaire et plus le débit maximal est bas, plus la probabilité d'obstruction vésicale est élevée. Études pression-débit – cet examen invasif différencie les patients qui présentent une insuffisance du détrusor (p. ex. due à une neuropathie) et ceux qui présentent une obstruction sous vésicale. L'urétrocystoscopie – cet examen invasif permet la visualisation des voies urinaires basses. L'échographie endorectale de la prostate – permet l’évaluation de la dimension et de la forme de la prostate pour planifier un traitement invasif et permet de guider les biopsies à l’aiguille de la prostate. L’imagerie du haut appareil urinaire permet d’éliminer les pathologies du haut appareil si le patient a décrit une hématurie ou si l'urée et la créatinine sont perturbées.

L'abdomen doit être examiné soigneusement pour vérifier si un globe vésical est palpable et s'il existe un phimosis, qui peut obstruer le débit urinaire. Le TR est une méthode simple pour évaluer la qualité de la prostate. La prostate normale est de la taille d'une noix et a la même la consistance caoutchouteuse que la pointe du nez. Une hypertrophie symétrique de consistance lisse et élastique avec préservation du sillon médian est compatible avec une HBP. Le cancer de la prostate peut toutefois donner une prostate nodulaire qui peut être ligneuse et asymétrique. Une prostate douloureuse fait évoquer une prostatite. Le TR tend à sous-estimer le volume de la prostate, en particulier s’il est supérieur à 30 mL (Roehrborn et al. 1997). II.4.10.1.3 Investigations

Une analyse d'urine doit être effectuée par bandelette urinaire ou par examen cyto-bactériologique pour détecter une héma-

537

turie ou une infection des voies urinaires (IVU). Le cancer de la vessie, le carcinome in situ de la vessie, les IVU, les sténoses urétrales et les calculs vésicaux peuvent provoquer des TUBA chez les hommes. Bien qu’une pyurie ou une hématurie ne soient pas toujours présentes dans ces conditions, une analyse des urines normale rend ces diagnostics moins probable (Messing et al. 1992). La mesure de la créatinine sérique a été conseillée chez les patients qui présentent des TUBA. Elle permet d’éliminer une insuffisance rénale due à une uropathie obstructive (Denis et al. 1998). Il peut également être nécessaire de vérifier la créatinine avant les examens radiologiques qui nécessitent l’injection intraveineuse d’un produit de contraste intraveineux. Il est également bien établi que les patients qui présentent un certain degré d'insuffisance rénale ont un risque plus élevé de complications post-opératoires (Mebust et al. 1989). Le cancer de la prostate peut également survenir chez les patients qui présentent une HBP. La mesure du PSA doit être pratiquée chez les patients pour lesquels la détection d'un cancer de la prostate modifierait la prise en charge. Cette mesure ne doit pas être effectuée juste après un TR car le PSA peut être faussement élevé (Lechevallier et al. 1999). Certains médecins considèrent qu’un PSA supérieur à 4 ng/mL est anormal alors que d'autres utilisent les intervalles de référence par âge, qui reflètent le fait que la taille de la prostate et le PSA augmentent avec l'âge : 50–59 ans, 3,5 ng/mL ; 60–69 ans, 4,5 ng/mL ; 70–79, 6,5 ng/mL (Oesterling et al. 1993). Cependant, c’est l'augmentation rapide du PSA avec le temps qui est un signe particulièrement alarmant et fiable de développement d’un cancer. Effectuer à la fois un dosage du PSA et un TR est une façon relativement sensible d’éliminer le diagnostic de cancer de la prostate. Malheureusement, le PSA n'est pas spécifique du cancer de la prostate puisqu’environ 25 % des hommes porteurs d’HBP ont un PSA sérique supérieur à 4 ng/mL. En raison de ce chevauchement des PSA sériques en cas d’HBP et de cancer de la prostate cliniquement localisé, les mesures de la vitesse du PSA, du rapport PSA libre/PSA total, du PSA complexé (cPSA), et de la densité du PSA ont été développées afin d’améliorer la spécificité du diagnostic (Mikolajczyk et al. 2002). Il est également connu que les patients qui ont un PSA sérique plus élevé ont un risque plus élevé de croissance ultérieure de la prostate, d'aggravation des symptômes, de diminution du débit, de rétention urinaire aiguë et de chirurgie liée à l’HBP (Roehrborn et al. 1999, 2000, 2001).

II.4.10.1.4 Examens diagnostiques complémentaires

Les patients dont le premier examen est normal et qui ont des symptômes légers non gênants ne nécessitent généralement pas d’explorations complémentaires ou de traitement. On peut proposer des conseils sur le mode de vie et sur les apports et émissions de liquide. Les patients souffrant de symptômes plus gênants doivent avoir une évaluation plus poussée par les examens supplémentaires décrits ci-après.

II.4

538

II.4 Options thérapeutiques

II.4.10.1.5 Débit urinaire

Il est mesuré à l’aide d’un débitmètre qui permet une mesure électronique du débit urinaire au cours de la miction. Les débitmètres modernes produisent un tracé du débit mais aussi une liste des paramètres importants (Fig. II.4.31). Les mesures du débit sur un volume de miction de moins de 150 mL peuvent ne pas fournir de véritable indication sur le débit du patient, puisque le débit maximum augmente avec le volume jusqu'à ce point (Drach et al. 1979). Le débit mictionnel maximum (Qmax), mesuré en millilitres par seconde, identifie les patients présentant une HBP plus spécifiquement que le débit moyen (Qmoy) (Gleason et al. 1982). Il a été montré que le débit mictionnel maximum diminue progressivement avec l'âge et un Qmax entre 10 et 15 mL/s peut être considéré comme normal entre 70 et 80 ans (Girman et al. 1993). Les symptômes et l’analyse des scores des symptômes ne sont pas fortement corrélés aux mesures de la débitmétrie et, du fait de la variabilité de la débitmétrie et de sa répétition, il n'y n'a pas de « valeur seuil » du débit pour la prise de décision. II.4.10.1.6 Résidu post-mictionnel

Le résidu post-mictionnel (RPM) est défini comme la quantité d'urine restant dans la vessie après la miction. Le RPM est ha-

bituellement évalué par échographie abdominale, mais il peut être mesuré de façon invasive par cathétérisme. De grandes variations dans les mesures du RPM chez le même patient ont été documentées (Bruskewitz et al. 1982). La plupart des études ont montré que le RPM est peu corrélé aux autres signes et symptômes de l’HBP (Abrams et Griffiths 1979) bien que l’on ait montré qu’un RVP > 50 mL était associé à une multiplication par trois du risque de rétention urinaire aiguë (Jacobsen et al. 1997).

II.4.10.1.7 Études pression-débit

L'enregistrement de la pression du détrusor pendant le remplissage et la vidange de la vessie nécessite un cathétérisme urétral ou sus-pubien. Les études pression-débit ou l’examen urodynamique permettent de différencier l’insuffisance du détrusor de l’obstruction sous-vésicale (OSV). Elles doivent être envisagées chez les patients dont le bilan initial, la débitmétrie et le RPM ne permettent pas de confirmer l’OSV, en particulier lorsqu’un traitement invasif est envisagé (Denis et al. 1998). Les études pression-débit sont également utiles chez les patients porteurs de maladie neurologique dont les TUBA peuvent comporter une insuffisance du détrusor, ou en cas de non réponse à un traitement antérieur. La mesure clé

Résultats de la débitmétrie

Débit 25 mL/s

T100

37

TQ TQmax Qmax Qmoy Vcomp

36 6 18,1 7,0 257

s s s mL/s mL/s mL Fig. II.4.31. Tracé de débitmétrie

Flux non obstrué Obstrué

Pression

ABGR

II.4

Non obstrué

Flux

Fig. II.4.32. Abaque ICS

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate

est la pression générée par les contractions du muscle vésical lors du flux maximal corrigé par la pression rectale pour éliminer l’artéfact dû à la pression intra-abdominale. Ces mesures sont alors rapportées sur l’abaque ICS (voir Fig. II.4.32), qui permet de classer le cas en obstrué, non obstrué ou équivoque.

II.4.10.1.8 Urétrocystoscopie

L'urétrocystoscopie est recommandée en cas de symptômes gênants et d’antécédents d'hématurie, de cancer de la vessie, ou de sténose urétrale ou avant une résection transurétrale de la prostate (RTUP). Elle permet l'examen direct du bas appareil urinaire et, effectuée sous anesthésie locale, elle peut être utile dans la planification du meilleur traitement (chirurgical) invasif. Les sténoses urétrales, les calculs vésicaux, le col vésical haut, les diverticules et autres pathologies de la vessie peuvent être identifiés et des interventions chirurgicales planifiées si nécessaire. Les principaux effets secondaires de cette technique sont la gêne du patient et, rarement, l’infection des voies urinaires, le saignement et la rétention urinaire.

II.4.10.1.9 Échographie endorectale de la prostate

L'échographie endorectale de la prostate permet d’évaluer la taille et la forme de la prostate, ce qui peut être important dans le choix de traitements minimalement invasifs, tels que la thermothérapie transurétrale par micro-ondes, ou pour identifier les patients ayant de volumineuses prostates qui tireraient bénéfice d’une adénectomie par voie haute. Les considérations anatomiques telles que les lobes intravésicaux peuvent influer sur le choix d'une RTUP ou d’une incision de la prostate. Cependant, l’indication la plus fréquente de l'échographie endorectale de la prostate est le guidage des biopsies systématiques de la prostate. Celles-ci sont pratiquées en cas d’anomalies au TR et/ou de PSA élevé. Afin de minimiser le risque d'infection, l’intervention est couverte par une antibiothérapie per os, habituellement appartenant à la famille des quinolones, qui doit être prise au moins une heure avant la biopsie et plus tard le même soir. Une hémospermie ou une hématurie pendant quelques jours ou semaines après la biopsie est possible (Desmond et al. 1993).

II.4.10.1.10 Imagerie du haut appareil urinaire

L’imagerie du haut appareil urinaire est recommandée en cas d’antécédents de lithiase urinaire, d’hématurie, d’infection des voies urinaires et d'insuffisance rénale, mais, étant donné son faible rendement diagnostique, elle n'est pas utilisée de façon systématique dans le bilan de l’HBP.

539

Si l'imagerie est indiquée, la réalisation d’une échographie et de clichés radiographiques rein uretère vessie (RUV) a été suggérée (Hendrikx et al. 1988).

II.4.10.2 Prise en charge de l’HBP L’adénomectomie prostatique par voie haute et la RTUP représentaient le traitement de l’HBP le plus répandu avant l'introduction des traitements médicaux dans les années 1970 (Caine et al. 1976). Actuellement, la RTUP est encore considérée comme « l’étalon or » du traitement de l’HBP symptomatique. Cependant, il existe actuellement de nombreuses alternatives acceptables à l'intervention chirurgicale qui sont moins coûteuses par traitement et ont moins de morbidité associée. L'objectif de l’intervention en cas de symptômes gênants d’HBP étant d’améliorer la qualité de vie, la morbidité inférieure de ces thérapies alternatives est un facteur très important dans les décisions que peut prendre le patient.

II.4.10.3 Attente vigilante L'attente vigilante consiste en une surveillance attentive de la progression des symptômes et des complications éventuelles de l’HBP mais elle n’implique aucune intervention active. On doit conseiller aux patients d’uriner complètement et de réduire la prise de boissons contenant de l’alcool et de la caféine en fin de journée. Ils doivent également éviter les médicaments sans prescription contre le rhume et les allergies pour les raisons décrites dans l'introduction. On doit conseiller de signaler rapidement toute modification des symptômes. Les patients sont habituellement ré-examinés annuellement et le bilan initial est répété à ce moment.

II.4.10.4 Traitement pharmacologique Il existe deux principales classes de médicaments actuellement utilisées dans le traitement de l'HBP symptomatique : ce sont les bloquants alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la 5α-réductase. La phytothérapie désigne l'utilisation d'extraits de plante et est largement utilisée dans certaines régions du monde. L’extrait du palmier nain américain Serenoa repens est l’agent phytothérapique le plus couramment utilisé pour l’HBP et l’extrait n-hexane lipostérolique de Serenoa repens, le Permixon (fabriqué en France), est le produit qui a été étudié avec le plus de rigueur à ce jour. Une méta-analyse des nombreux essais cliniques du Permixon, menés en ouvert, à l’aveugle, avec contrôle par placebo ou comparatifs, ont montré une amélioration statistiquement significative des symptômes chez les hommes présentant des TUBA comparés à un placebo, et une équivalence avec le finastéride et l’alpha-bloquant tamsulosine, avec un moindre risque d'effets secondaires androgéno-dépendants indésirables (Boyle et al. 2004).

II.4

540

II.4 Options thérapeutiques

Cependant, notre discussion sera centrée sur les traitements généralement prescrits pour l’HBP symptomatique. II.4.10.4.1 Bloquants alpha-adrénergiques Le traitement de l’HBP par un bloquant alpha-adrénergique se fonde sur le fait que l’obstruction du col vésical (OCV) due à l’HBP est provoquée par le volume de l’adénome de la prostate, la composante statique, et par l'augmentation du tonus prostatique médiée par les récepteurs adrénergiques alpha1 (RAα1) dans le tissu musculaire lisse de la prostate et du col vésical, la composante dynamique (Caine 1986). En bloquant les récepteurs adrénergiques alpha au niveau du col vésical et de la prostate, ces médicaments diminuent le tonus prostatique et réduisent la pression développée dans l'urètre, ce qui a pour résultat une diminution de l’obstruction (Shapiro et al. 1992). La phénoxybenzamine est un bloquant alpha-adrénergique non sélectif qui bloque à la fois les récepteurs adrénergiques alpha1 et alpha2, et elle a été utilisée dans les études cliniques initiales. Il a été montré que les symptômes et le débit urinaire étaient améliorés mais avec des effets secondaires cardiovasculaires importants chez 30 % des patients (Caine et al. 1978). Les alpha1-bloquants sélectifs tels que la prazosine, la térazosine, la doxazosine et les médicaments urosélectifs actuels, l’alfuzosine et la tamsulosine, ont effets secondaires cardiovasculaires minimes. L'Association Urologique Américaine (AUA) a conduit une méta-analyse des études sur les alpha-bloquants qui montre que l'efficacité thérapeutique de tous les alpha-bloquants actuels semble similaire en termes d'amélioration des symptômes, de qualité de vie et de débit urinaire (Tableau II.4.4) (American Urological Association 2003). L’alfuzosine et la AUA/IPSS Alpha-bloquants

3–9 mois

Alfuzosine

–4,44

Doxazosine

–5,10

tamsulosine sont urosélectifs et ne nécessitent donc pas de titration de dose ; ce sont donc les alpha-bloquants les plus prescrits au Royaume Uni. Les alpha-bloquants ont un début d'action rapide avec une amélioration rapide des symptômes et sont associés à une réduction des taux de chirurgie dans les pays développés. Les effets secondaires les plus fréquents associés aux alpha-bloquants sont les vertiges et l’hypotension orthostatique, avec une incidence de 4,4 % (Mc Connell et al. 2003). Cependant, une incidence de 10 % d’éjaculation rétrograde ou retardée a été observée avec la tamsulosine (Schulman et al. 1999). II.4.10.4.2 Inhibition de la 5α-réductase L'utilisation des inhibiteurs de la 5α-réductase (I5AR) est basée sur l'observation que le développement embryonnaire de la prostate dépend de l’androgène dihydrotestostérone (DHT) (Peterson et al. 1977). La testostérone est transformée en DHT, plus puissante, par l'enzyme 5α-réductase. La DHT est un ligand puissant du récepteur des androgènes dans les cellules épithéliales de la prostate, et l'élimination ou la suppression de la DHT supprime le stimulus de la croissance et de la réplication cellulaires. Il a été montré que cela diminuait le volume de la prostate, améliorait le score des symptômes et le débit urinaire, et réduisait le risque de rétention urinaire aiguë et de chirurgie liée à l’HBP pour les deux I5AR actuellement disponibles (Tableau II.4.5) (Roehrborn et al. 1999 ; Debruyne et al. 2004). Deux I5AR sont disponibles, le finastéride et le dutastéride qui diffèrent par leur inhibition des isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5α-réductase. Le finastéride est un monoinhibiteur de la 5AR de type 2 alors que la dutastéride est un inhibiteur double des deux isoenzymes. Tableau II.4.4. Paramètres d’évaluation des alphabloquants : modifications du score des symptômes et débit urinaire maximal

Débit mictionnel maximum (Qmax) 10–16 mois > 16 mois 3–9 mois

10–16 mois

> 16 mois

2,98

1,90a

2,05 –5,63

3,11

a

a

Ces chiffres sont basés sur une analyse à un seul bras, pas de données d’essais contrôlés randomisés disponibles

a

Tamsulosine

–4,63

–7,53

1,85

1,86

Térazosine

–6,22

–5,99

2,51

1,94

2,61a

Tableau II.4.5. Paramètres d’évaluation des inhibiteurs de la 5α-réductase (I5AR) : modifications du score des symptôme, du débit urinaire, du volume de la prostate et du risque de rétention aiguë d’urine (RAU) et de chirurgie de l’HBP (Marberger et al. 2004)

II.4

Étude

Patients

Produit

Modification du score AUA-SI

Modification du débit maximal (mL/s)

Modification du volume prostatique (%)

Réduction du risque de RAU (%)

Réduction du risque de chirurgie lié à l’HBP (%)

PLESS (Mc Connell et al. 1998)

3040

Finastéride Placebo

3,3 1,3

+1,9 +0,2

–18 +14

57

55

Étude dutastéride (Roehrborn et al. 2002)

4325

Dutastéride Placebo

4,5 2,3

+2,2 +0,6

–25,7 +1,7

57

48

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HPB) et le cancer de la prostate

Les effets secondaires des I5AR sont la diminution de la libido, les dysfontions éjaculatoire et sexuelle, qui touchent 3–5 % des patients (Gormley et al. 1992). Les résultats de l’Essai de Prévention du Cancer de la Prostate ont démontré que l’utilisation à long terme de la finastéride est associée à une réduction de 25 % de la prévalence du cancer de la prostate, mais ceci est compensé par la découverte d'une augmentation, d’un facteur 1,7, du risque de tumeur peu différenciée chez ceux chez qui un cancer se développe (Thompson et al. 2003a, 2003b).

à environ 6 mois. L’association thérapeutique à court terme peut être utile en cas d’hypertrophie de la prostate nécessitant un contrôle rapide des symptômes alors qu’une association thérapeutique à long terme peut être bénéfique en cas de symptômes sévères avec hypertrophie prostatique. La durée optimale d'une association thérapeutique peut n’être que de 6 mois.

II.4.10.4.3 Rôle de l’association thérapeutique alpha1-bloquantss et inhibiteurs de la 5α-réductase

II.4.10.5.1 Traitements thermiques

La publication de l’étude de 4 ans sur le Traitement Médical des Symptômes Prostatiques (MTOPS) au cours de laquelle a été administré à 3047 hommes atteints d’une HBP, de façon aléatoire, un traitement par le finastéride, la doxazosine, une association des deux, ou un placebo, a fourni un aperçu des bénéfices relatifs à long terme des deux différents types de traitement médicamenteux seul ou en association. Cette étude confirme que tous les traitements actifs étaient associés à une amélioration significative des symptômes et à une progression globale. Parmi les monothérapies, seul le traitement par inhibiteurs de la 5α-réductase a montré des réductions significatives du risque de rétention urinaire aiguë et de progression vers un traitement invasif. La monothérapie par doxazosine a entraîné une amélioration des symptômes significativement plus importante que la monothérapie par finastéride, mais inférieure à celle des associations thérapeutiques. Il a été observé que la doxazosine retardait l’évolution vers la rétention urinaire aiguë et le besoin de traitement invasif mais sans réduction significative du risque de ces accidents à long terme. Les associations thérapeutiques et la monothérapie par finastéride étant associées à des réductions significatives de la taille de la prostate, alors qu'aucune modification de la taille de la prostate n’a été observée dans le bras de la doxazosine, il semble que les inhibiteurs de la 5α-réductase modifient l'évolution naturelle de l’HBP en réduisant la taille de la prostate (McConnell et al. 2003).

II.4.10.4.4 Résumé L’HBP est une maladie évolutive des hommes vieillissants et ceux qui sont le plus susceptibles d’évoluer vers une rétention urinaire aiguë ou une intervention chirurgicale ont les prostates de plus grand volume. L’objectif du traitement de l’HBP est de soulager les symptômes et de prévenir la progression de la maladie. Les alpha-bloquants ont un début d’action relativement rapide et doivent être envisagés chez les patients qui sont symptomatiques, alors que seuls les inhibiteurs de la 5α-réductase ont permis une réduction de la progression de l’HBP. Les inhibiteurs de la 5α-réductase doivent être utilisés en association avec des alpha-bloquants chez les patients qui ont des prostates > 30 mL. Les inhibiteurs de la 5α-réductase ont un début d’action relativement lent et l'effet maximal est atteint

541

II.4.10.5 Traitements minimalement invasifs

Les traitements thermiques utilisent des températures élevées pour produire une nécrose par coagulation du tissu prostatique. Les micro-ondes sont utilisées pour produire de la chaleur mais d'autres méthodes, telles que les ondes radiofréquence, l'eau chaude, l'échographie à intensité élevée et le laser interstitiel, ont été utilisées pour un effet semblable. La thermothérapie correspond à l’utilisation de températures supérieures à 45 °C et provoque une nécrose tissulaire, alors que les températures de traitement inférieures à 45 °C sont dénommées hyperthermie et ne provoquent pas de nécrose. Une étude multicentrique, contrôlée par simulation des techniques utilisant l’hyperthermie n’a mis en évidence aucune supériorité du traitement transurétral ni du traitement endorectal par rapport aux traitements par simulation, sur des critères subjectifs ou objectifs (Abbou et al. 1995). La thermothérapie, ou traitement transurétral par microondes (TTUM), est délivrée par le Prostatron qui utilise une association de chaleur délivrée par voie transurétrale et un ballonnet d’eau qui permet d’abaisser la température prostatique, et de prévenir ainsi les lésions de l’urètre et la douleur. L'efficacité du TTUM a été évaluée dans plusieurs essais bien qu’il n’existe pas d’étude multicentrique à long terme (Ahmed et al. 1997 ; D’Ancona et al. 1997). Bien qu'il soit évident que la TTUM ne soit pas aussi efficace que la RTUP dans l'amélioration des scores de symptômes et du débit maximal, l'amélioration des symptômes semble liée à l'énergie utilisée. Les complications sont moindres que celles observées avec la RTUP ; le cathétérisme prolongé et l’infection des voies urinaires étant les plus fréquentes. Il semble que des dispositifs d’énergie plus importante seront utilisés dans le futur, mais des études continues sur un long terme sont nécessaires pour évaluer cette modalité de traitement complètement. II.4.10.5.2 Ablation transurétrale à l’aiguille

L’ablation transurétrale à l’aiguille (TUNA) utilise des radiofréquence (RF) pour chauffer le tissu prostatique. L'énergie RF est délivrée au tissu prostatique par deux aiguilles situées à l'extrémité de la sonde TUNA. Un essai randomisé comparant la TUNA et la RTUP a montré que l'amélioration des symptômes était similaire à celle obtenue avec la RTUP, mais que l'amélioration du débit mictionnel maximum n'était pas aussi importante.

II.4

542

II.4 Options thérapeutiques

Les effets secondaires les plus souvent décrits étaient le saignement (32,3 %) et l’infection des voies urinaires (7,7 %). La dysfonction sexuelle est rarement observée et il n’a été rapporté de cas d'incontinence dans aucune série (Bruskewitz et al. 1998). Encore une fois, l’efficacité à long terme de ce traitement n'a pas été clairement évaluée puisqu’il n'y a aucune grande série avec un suivi à long terme.

II.4.10.5.3 Traitement par le laser

L'énergie laser peut être utilisée pour produire une nécrose par coagulation, vaporisation tissulaire ou résection des tissus. Actuellement, les urologues ne s’accordent pas sur les moyens les plus efficaces de délivrer l’énergie laser. Certaines techniques produisent une coagulation des tissus qui entraînent un décollement retardé du tissu, alors que d'autres techniques provoquent une vaporisation immédiate des tissus. Les comparaisons avec la RTUP ont montré que, à court terme, les scores des symptômes et le débit mictionnel maximum sont équivalents à la RTUP, mais le taux de rétention urinaire postopératoire et la nécessité d’un cathétérisme non planifié sont plus importants que pour la RTUP. La résection/énucléation transurétrale au laser holmium est une technique relativement nouvelle et il a été démontré que, dans les mains d'un chirurgien expérimenté, les résultats sont comparables à ceux d’une adénomectomie prostatique par voie haute (Kuntz et Lehrich 2002). Il n’existe pas de données à long terme concernant ces techniques et les contraintes de coûts peuvent en limiter l'utilisation.

II.4.10.6 Traitement chirurgical II.4.10.6.1 Adénomectomie prostatique par voie haute

L’adénomectomie prostatique par voie haute est effectuée par une incision de la partie inférieure de l’abdomen, qui est faite sur la ligne médiane ou transversale sus-pubienne, et l’adénome prostatique est énucléé soit par la vessie (prostatectomie transvésicale) soit par la capsule de la prostate (prostatectomie de Millin). Cette procédure est habituellement effectuée en cas de prostates de très grand volume (> 100 g) et les données ont montré que les symptômes s'améliorent nettement. L’intervention est plus invasive et nécessite un plus long séjour hospitalier que la RTUP.

L'efficacité de cette méthode a été définitivement évaluée dans la Veterans Cooperative Study, qui a montré que 91 % des patients n'ont pas eu de complications au cours des 30 premiers jours après la chirurgie et que les résultats de la chirurgie étaient meilleurs pour les patients qui étaient le plus gêné par leurs symptômes. Il est important de noter que l’étude a montré l’absence de différence entre les groupes d’attente vigilante et les groupes de traitement chirurgical pour ce qui est de l'incontinence et de l'impuissance (Wasson et al. 1995). Actuellement, la RTUP est encore considérée comme « l’étalon or » par rapport auquel toutes les méthodes invasives sont jugées.

II.4.10.6.3 Incision transurétrale de la prostate

L’incision transurétrale de la prostate est indiquée pour les petites prostates avec un col vésical haut et aucune hypertrophie du lobe moyen. Une incision est pratiquée du dessous de l’orifice de l’uretère, des deux côtés, se poursuivant à travers le col vésical proximalement jusqu’au veru montanum. Les résultats de cette procédure sont excellents, avec une faible incidence de complications (Bruskewitz et al. 1998).

II.4.10.7 Complications des traitements chirurgicaux II.4.10.7.1 Hémorragie primaire

Elle survient dans les 24 h suivant la chirurgie et est liée à la chirurgie elle-même. Un groupage systématique est nécessaire, car 5–15 % des cas requièrent une transfusion sanguine après l’intervention. Les patients sous anticoagulants doivent être identifiés et les médicaments arrêtés avant la chirurgie. La warfarine p. ex. est généralement arrêtée 5 jours avant l’opération et l’anticoagulation est assurée par de l'héparine. L’aspirine doit également être arrêtée 2 semaines avant la chirurgie.

II.4.10.7.2 Hémorragie secondaire

Elle survient généralement 10–14 jours après l’opération et est fréquente. On conseille au patient d’augmenter son apport oral de liquide et de prendre une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Parfois, une rétention du caillot peut se produire, dans ce cas un sondage en urgence est nécessaire.

II.4.10.6.2 Résection transurétrale de la prostate

II.4

La RTUP est pratiquée par un résectoscope avec une anse diathermique qui enlève les copeaux de tissu prostatique. La technique implique un séjour hospitalier de 2–3 jours et est effectuée sous anesthésie générale ou rachidienne.

II.4.10.7.3 Sténose urétrale

Elles est observée chez 3–6 % des patients et les sites les plus atteints sont le méat externe, le col vésical et l'urètre bulbaire.

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HPB) et le cancer de la prostate

543

Les sténoses urétrales se produisent habituellement 4–5 mois après la chirurgie lorsque le patient éprouve des symptômes d'obstruction urinaire. Selon l’étendue et l'anatomie de la sténose, le traitement peut être une dilatation par bougies ou une urétérotomie pour chirurgie réparatrice de l'urètre.

II.4.10.7.4 Éjaculation rétrograde

Il s’agit de la dysfonction sexuelle la plus fréquente après RTUP. L'incidence est d'environ 70 % mais de seulement 10 % en cas d’incision transurétrale de la prostate (ITUP). Les patients doivent donc être conseillés à ce propos avant la chirurgie.

II.4.10.8 Options thérapeutiques dans le cancer de la prostate II.4.10.8.1 Classification par stades du cancer de la prostate Échographie endorectale et biopsie de la prostate – permettent l’évaluation visuelle et la confirmation histologique du cancer de la prostate IRM/TDM – permettent l’évaluation de la dissémination locale et métastatique Scintigraphie osseuse – confirme ou exclut les dépôts osseux provenant du cancer de la prostate métastatique Curage ganglionnaire pelvien – méthode la plus précise pour évaluer une propagation métastatique aux ganglions lymphatiques, mais la plupart des médecins se basent sur les coupes transversales par imagerie.

II.4.10.8.2 Échographie endorectale et biopsie de la prostate

Le diagnostic précoce de cancer de la prostate est suspecté en cas d’anomalies du TR et/ou du PSA. Une confirmation histologique du diagnostic est ensuite recherchée par des biopsies dirigées par échographie transrectale (TRUS). L’intervention doit être couverte par deux doses d'antibiotiques oraux, habituellement une quinolone, prises au moins une heure avant la biopsie et plus tard ce soir-là, afin de prévenir les complications septiques qui se produisent dans près de 3 % des cas. Les patients doivent également être avertis du risque d’hémospermie ou d’hématurie pendant les quelques jours ou semaines suivant la biopsie (Desmond et al. 1993).

II.4.10.8.3 Système de classification par grade histologique

Le système de classification par grade histologique du cancer de la prostate le plus largement utilisé et reconnu est le score de Gleason (Fig. II.4.33). Il est basé sur la description en microscopie à faible grossissement de l'architecture du cancer, qui a été corrélée avec l'importance pathologique de la maladie.

Fig. II.4.33. Système de classification par grade anatomopathologique de Gleason

Des grades de Gleason plus élevés (4 ou 5), ou une somme des grades de Gleason supérieure à 7 sont prédictifs d’un mauvais pronostic (Stamey et al. 1999).

II.4.10.8.4 Système de classification par stade clinique

La classification clinique TNM du cancer de la prostate est le système le plus largement utilisé (voir Tableau II.4.6). Elle a été mise à jour en 2002. La distinction entre les maladies intracapsulaire (T1–T2) et extracapsulaire (T3–T4) a un impact important sur la décision du traitement (Tableau II.4.6). II.4.10.8.5 Imagerie par résonance magnétique

L'imagerie par résonance magnétique est à présent une référence et, grâce aux bobines de surface endorectale, elle semble être la méthode non invasive la plus précise pour détecter la maladie à extension locale avancée (Fig. II.4.34). Elle est indiquée lorsque le traitement curatif est possible et qu’une classification plus précise influera sur le traitement proposé.

II.4.10.8.6 Tomodensitométrie

La tomodensitométrie (TDM) permet également d’évaluer un envahissement tumoral local, mais son intérêt est aussi de permettre la ponction à l’aiguille fine d’une atteinte ganglionnaire suspecte.

II.4

544

II.4 Options thérapeutiques Tableau II.4.6. Classification TNM (Tumor Node Metastasis) du cancer de la prostate Classification T

Tumeur primitive

TX T0 T1

La tumeur primitive ne peut être évaluée Aucun signe de tumeur primitive Tumeur cliniquement inapparente ou non palpable ou non visible en imagerie Découverte fortuite lors de la RTUP touchant 5 % ou moins des tissus réséqués Tumeur de découverte fortuite à la RTUP sur plus de 5 % des tissus réséqués Tumeur identifiée par biopsie à l’aiguille Tumeur limitée à la prostate La tumeur implique moins de la moitié d’un lobe La tumeur implique plus de la moitié d’un lobe La tumeur implique les deux lobes La tumeur s’étend à travers la capsule de la prostate Extension extracapsulaire (unilatérale ou bilatérale) La tumeur envahit les vésicules séminales La tumeur est fixée ou envahit les structures adjacentes autres que les vésicules séminales : col vésical, sphincter externe, rectum, releveur de l’anus et/ou paroi pelvienne

T1a T1b T1c T2 T2a T2b T2c T3 T3a T3b T4

N Nx N0 N1

Ganglions régionaux Les ganglions lymphatiques régionaux ne peuvent être évalués Pas de métastases ganglionnaires régionales Métastases ganglionnaires régionales

M Mx M0 M1 M1a M1b M1c

Métastases à distance Les métastases à distance ne peuvent être évaluées Pas de métastases à distance Métastases à distance Pas de ganglions régionaux Os Autre(s) site(s)

Frontale Postérieure Frontale Postérieure Fig. II.4.35. Scintigraphie osseuse normale à gauche, métastases visibles à droite

II.4.10.8.7 Scintigraphie osseuse

La scintigraphie osseuse est la méthode la plus sensible de détection des métastases osseuses (Fig. II.4.35). Elles sont rarement positives si le PSA est inférieur à 20 ng/mL et presque jamais lorsque la valeur est inférieure à 10 ng/mL. II.4.10.8.8 Curage ganglionnaire pelvien

La classification ganglionnaire précise est importante car la présence de métastases ganglionnaires rend impossible le traitement curatif. Le curage ganglionnaire pelvien reste la méthode la plus précise de détermination de métastases ganglionnaires et peut être indiqué en cas de suspicion suffisante de métastase ganglionnaire à l’imagerie, de PSA sérique > 20 ng/mL et d’un grade de Gleason de 8–10 (Sgrignoli et al. 1994) ; cependant, il est plus fréquent pour les chirurgiens et les cancérologues de se baser sur l’imagerie pour évaluer les ganglions lymphatiques.

II.4.10.9 Prise en charge du cancer de la prostate localisé II.4.10.9.1 Surveillance active

II.4

Fig. II.4.34. IRM de la prostate

Elle est également utile dans la planification de la radiothérapie.

La surveillance active désigne une stratégie thérapeutique de surveillance de la progression de la maladie avec report du traitement au moment où il deviendra nécessaire. Cette stratégie peut être indiquée en cas de cancer de la prostate de faible volume et bien différencié (c’est-à-dire score de Gleason ≤ 4), en particulier chez les patients qui ont moins de 10 ans d'espérance de vie et des facteurs de comorbidité significatifs (Kirby 1998). La stratégie précise de surveillance active varie d’un centre à l’autre.

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HPB) et le cancer de la prostate

La plupart effectuent initialement une mesure du PSA à des intervalles de 3 mois au début, puis des dosages tous les 6 mois, puis annuellement en cas de stabilité du PSA. Cependant, un traitement actif doit être envisagé si le PSA sérique augmente. D'autres suivent une stratégie plus agressive avec, chaque année, des biopsies répétées de la prostate guidées par échographie (Carter et al. 2002). II.4.10.9.2 Prostatectomie radicale

La prostatectomie radicale est le traitement chirurgical du cancer de la prostate et consiste dans l’ablation de la totalité de la prostate et des deux vésicules séminales. Ce traitement est indiqué en cas de cancer de la prostate localisé avec une espérance de vie de plus de 10 ans. La prostatectomie radicale n’était pas populaire du fait de la morbidité associée à la procédure mais les modifications de la technique originelle visant à préserver la continence et l’érection ont permis de diminuer les taux de complications. La voie rétropubienne est souvent utilisée car elle permet une évaluation simultanée des ganglions pelviens. Les complications postopératoires dont les patients doivent être avertis sont un risque d'incontinence de 7,7 % qui persiste plus d’1 an, un risque de sténose urétrale de 9,0 % et un risque de dysfonction érectile de 50 % (Walsh et al. 1994). La sélection des patients pour prostatectomie radicale avec préservation des nerfs doit être très soigneuse, car le risque de récidive locale est plus élevé si la maladie n'est pas vraiment confinée à l’organe et si les marges chirurgicales sont positives. Si les marges chirurgicales sont indemnes, le PSA post-opératoire diminue à < 0,1 ng/mL. Tout PSA détectable après prostatectomie radicale est donc le signe d’un cancer résiduel ou d’une récidive et un traitement additionnel doit être envisagé, comme une radiothérapie ou un blocage des androgènes (Hul et et al. 1994). Des études à long terme ont montré un taux de survie à 15 ans spécifique au cancer de 90 % (Han et al. 2001).

II.4.10.9.3 Radiothérapie externe

La radiothérapie externe, pour cancer de la prostate localisé, donne des résultats comparables à ceux de la prostatectomie radicale. Le taux de survie à long terme sans maladie est de 70–90 % (Zietman et al. 1995 ; Hahn et al. 1996). Les effets secondaires indésirables de ce traitement sont une pollakiurie due à la cystite radio-induite, des troubles intestinaux dus à la rectite radio-induite et un risque de dysfonction érectile.

545

II.4.10.9.4 Radiothérapie externe et traitement hormonal adjuvant

Le traitement hormonal adjuvant par analogue de la LHRH avant et pendant la radiothérapie externe donne de meilleurs résultats que la radiothérapie seule (Bolla 1999). Le taux de survie clinique sans maladie est augmenté de 40 à 75 %. L’étude a rapporté des bouffées de chaleur chez 33 % des patients du groupe d’association thérapeutique par rapport au groupe radiothérapie. La plupart des patients qui subissent une radiothérapie externe pour cancer de la prostate reçoivent à présent une ablation hormonale adjuvante.

II.4.10.9.5 Radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle

La radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle (RCT 3D) permet de cibler plus précisément l'irradiation des tissus cancéreux, en augmentant la dose de radiation dans ces régions et en épargnant le tissu normal. Ceci réduit la toxicité et la morbidité du traitement. Des études ont montré un taux sans récidive biologique (c’est-à-dire PSA < 0,1 ng/mL) à 5 ans allant jusqu'à 90 % (Anderson et al. 1998).

II.4.10.9.6 Radiothérapie interstitielle ou curiethérapie

La radiothérapie interstitielle désigne la technique qui consiste à placer une source radioactive dans la prostate, permettant la délivrance d'une forte dose à la prostate en épargnant les tissus environnants. La radiothérapie interstitielle à débit de dose élevé (DDE) implique une intervention pour la mise en place des aiguilles dans la prostate et les résultats à court terme sont comparables à ceux de la chirurgie et de la radiothérapie externe (Khan et al. 1992). L’incidence des effets secondaires tels que la rectite semble plus élevée et cela peut correspondre aux maladies à un stade avancé plutôt qu’aux maladies localisées. La thérapie interstitielle à débit de dose faible (DDF) peut être administrée en ambulatoire et comporte la mise en place de sources radioactives dans la prostate sous guidage échographique. Le profil des effets secondaires à long terme est meilleur que celui du traitement par DDE avec < 1–2 % des patients rapportant une incontinence et 1–2 % rapportant une rectite (Blasko et al. 1996). Les résultats ont indiqué qu’à 9 ans le taux de contrôle biochimique était de 83,5 % dans le cancer de la prostate localisé (Blasko et al. 2000).

II.4.10.9.7 Traitement néo-adjuvant avant traitement curatif

Il s’agit d’un traitement administré avant le traitement radical selon les modalités décrites plus haut. Le cancer de la prostate étant androgéno-dépendant, le traitement hormonal néo-adjuvant est intéressant.

II.4

546

II.4 Options thérapeutiques

In vitro, les cellules du cancer de la prostate subissent une apoptose, ou mort cellulaire, à l’arrêt des androgènes (Kyprianou et al. 1990).

II.4.10.9.8 Traitement néo-adjuvant avant chirurgie

Un certain nombre d'études ont montré que le nombre de marges chirurgicales positives chez les patients traités par traitement néo-adjuvant (TNA) était significativement inférieur. Malheureusement, les résultats du suivi n'ont pas montré de disparition du taux de PSA. Concernant la technique chirurgicale, il a été observé que la chirurgie était légèrement plus difficile chez les patients qui avaient reçu un analogue de la LHRH avant la chirurgie (Soloway et al. 1995).

II.4.10.9.9 Traitement néo-adjuvant avant radiothérapie

Les études actuelles concernant le TNA avant radiothérapie ont montré que, dans les 5 premières années de suivi, le groupe sous TNA a eu une amélioration des taux de contrôle local et de progression de la maladie mais, malheureusement, un essai randomisé n’a pu démontrer d’amélioration de la survie globale (Pilepich et al. 1995).

II.4.10.10 Prises en charge du cancer de la prostate localement avancé et de la maladie métastatique Le traitement hormonal est indiqué chez les patients qui présentent un cancer de la prostate localement avancé. Le traitement hormonal désigne tout traitement qui réduit le niveau de la testostérone. Huggins et Hodges (1941) ont démontré l'androgéno-dépendance du cancer de la prostate. Alors que le traitement hormonal ne guérit pas le cancer de la prostate, il peut diminuer le taille de la tumeur et ralentir la croissance et la dissémination métastatique. Il est maintenant généralement accepté qu'une intervention rapide avec un traitement hormonal dès que le cancer localement avancé ou métastatique est diagnostiqué sera bénéfique en termes de survie globale, mais cela doit être mis en balance avec les effets secondaires de ces thérapies (The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group 1997). Comme pour toutes les formes de traitement du cancer de la prostate, la réponse au traitement par manipulation hormonale peut être évaluée et surveillée par des dosages répétés des taux de PSA sérique.

II.4

II.4.10.10.1 Castration chirurgicale

L'orchidectomie bilatérale est l’étalon or, le traitement auquel tous les autres traitements hormonaux doivent être comparés. L’intervention chirurgicale est bien tolérée par les patients et peut être effectuée sous anesthésie générale de courte durée ou locale. Environ 80 % des patients ont une excellente réponse à ce mode de traitement avec une durée moyenne d’efficacité de 2,5 ans. Les inconvénients de ce traitement sont l'effet psychologique de la perte des testicules et la morbidité chirurgicale. Les principaux effets secondaires de la suppression de la testostérone, qu’elle soit induite chirurgicalement ou chimiquement, sont une dysfonction érectile, des bouffées de chaleur et parfois une sensibilité des seins.

II.4.10.10.2 Estrogènes

Les estrogènes réduisent le taux de testostérone en agissant sur le mécanisme de rétrocontrôle négatif de l'axe hypophyso-gonadique. Il bloque la sécrétion d'hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH). L’estrogène le plus fréquemment utilisé est le diéthylstilbestrol (DES), mais, utilisé à la dose de 5 mg/jour, il a une toxicité cardiovasculaire importante. Ce risque est réduit par une dose d’1 mg/jour, en particulier lorsqu’une dose faible d'aspirine lui est associée, mais les taux de testostérone sérique ne s’abaissent pas autant que dans le cas des patients castrés (Shearer et al. 1973 ; Garnick 1986). Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider le rôle des estrogènes dans le traitement du cancer de la prostate (Iversen 1998).

II.4.10.10.3 Analogues de la LHRH

Les analogues de l’hormone lutéinisante (aLHRH) tels que le leuprolide, la buséreline et la goséréline sont aussi efficaces que la castration chirurgicale pour supprimer la testostérone sérique, et ils n'augmentent pas le risque de toxicité cardiovasculaire. Les aLHRH sont chimiquement semblables aux estrogènes et perturbent le mécanisme de rétrocontrôle négatif de l’axe hypophyso-gonadique. Cependant, ils provoquent également une augmentation initiale de la libération de LH et de FSH par l'hypophyse, d’où augmentation de la production de testostérone, c’est le « phénomène de flare » car celle-ci peut provoquer une augmentation de la croissance de la tumeur prostatique. Par conséquent, 4 semaines de traitement adjuvant par un antiandrogène tel que la bicalutamide (50 mg une fois par jour), débutant 1 semaine avant la première injection d’aLHRH, sont recommandées pour prévenir les conséquences délétères de l’augmentation de la tumeur associée à la brève élévation des taux de testostérone. Les aLHRH sont administrés en injection retard sous-cutanée une fois par mois ou tous les 3 mois. Les principaux effets secondaires du traitement hormonal sont la perte de libido et l’impuissance.

II.4.10 Options thérapeutiques dans l’hyperplasie bénigne (HBP) et le cancer de la prostate

Des bouffées de chaleur et une gynécomastie surviennent à des degrés variables.

II.4.10.10.4 Anti-androgènes

Les anti-androgènes sont un groupe de composés qui inhibent l'action des androgènes au niveau cellulaire. Ils peuvent être utilisés en association avec des aLHRH pour obtenir ce que l’on appelle « le blocage androgénique maximal », qui est décrit plus loin. Les anti-androgènes sont classés selon leur structure chimique, l’acétate de cyprotérone est un anti-androgène stéroïdien et le nilutamide, le flutamide et le bicalutamide des anti-androgènes non stéroïdiens. Tous ces composés sont en compétition pour les récepteurs des androgènes mais les antiandrogènes stéroïdiens diminuent également les taux de LH et de testostérone, ce qui peut provoquer une impuissance et une perte de la libido. Les anti-androgènes non stéroïdiens, d'autre part, ont tendance à augmenter la testostérone sérique en raison d’une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (Soloway et Matzkin 1993).

II.4.10.10.5 Anti-androgènes non stéroïdiens

Le nilutamide n'est pas recommandé en monothérapie et il n’existe actuellement aucune preuve en faveur de son utilisation dans ce contexte. Le flutamide a été utilisé en monothérapie dans le cancer de la prostate métastatique et, actuellement, son utilisation n’est recommandée qu’en association avec la castration chirurgicale ou médicale (Decensi et al. 1991). Le bicalutamide a été comparé aux castrations chirurgicale et médicale dans plusieurs études et il a été conclu qu’il est moins efficace en termes de temps de progression et de survie médiane (Bales et Chodak 1996). Le rôle du bicalutamide en monothérapie est actuellement en cours d'évaluation dans l’essai clinique du cancer de la prostate le plus important à ce jour. Le Bicalutamide Early Prostate Cancer Programme n'est pas encore achevé, mais il apportera une information inestimable concernant l'effet d’un traitement hormonal précoce sur la survie (See et al. 2001, 2002). Un effet secondaire fréquent du traitement par bicalutamide est une gynécomastie gênante, nécessitant un traitement complémentaire par radiothérapie locale, traitement médical (anti-estrogènes, p. ex. tamoxiphène) ou chirurgie (Iversen et al. 2000).

II.4.10.10.6 Anti-androgènes stéroïdiens

L'acétate de cyprotérone est un puissant anti-androgène stéroïdien qui provoque la suppression de la sécrétion de testostérone et de LH. Il a été évalué dans un grand nombre d’études qui montrent que, par rapport à un traitement par diéthylstil-

547

bestrol, il n’y avait aucune différence en termes d’évolution du cancer ou de survie globale (Pavone-Macaluso et al. 1986). Les effets secondaires de ce traitement sont la perte de libido et l’impuissance. Des anomalies des tests hépatiques ont été observées en cas d’utilisation à long terme (Schroder et al. 2000).

II.4.10.10.7 Blocage androgénique complet

Le blocage androgénique maximal (BAM) ou suppression totale des androgènes est la suppression/blocage simultané des androgènes testiculaires et surrénaliens comme traitement de première ligne. Cette modalité de traitement a été très étudiée et les résultats de la majorité des études montrent que la survie à 5 ans en cas de BAM s’élevait à 25,4 % contre 23,4 % avec la castration ou le traitement par aLHRH ; cette différence n'a pas atteint la signification statistique (Prostate Cancer Trialist’ Collaborative Group 2000). Les études, cependant, montrent que les patients sous BAM ont obtenu une réponse plus précoce des symptômes cliniques et des marqueurs. Le BAM peut donc être indiqué en cas de symptômes sévères dus à la dissémination locale ou métastatique du cancer avec PSA et phosphatase alcaline très élevés.

II.4.10.11 Traitement du cancer de la prostate en échappement hormonal Le cancer de la prostate en échappement hormonal est un cancer récidivant après un traitement hormonal initial. Il y a de nombreux termes différents pour cela, tels que le cancer de la prostate hormono-résistant ou réfractaire, le cancer de la prostate androgéno- ou hormono-indépendant. L'analyse de nombreuses études examinant les résultats des traitements du cancer de la prostate hormono-résistant montre que la période moyenne avant la progression s'étend de 12 à 18 mois et le temps moyen de survie de 2 à 3 ans (Eisenberger et al. 1986, 1998 ; Denis et al. 1993).

II.4.10.11.1 Sevrage des anti-androgènes

Il a été noté que l’arrêt des anti-androgènes pouvait entraîner une amélioration des symptômes cliniques et une réduction du PSA (Scher et Kelly 1993). Ceci a été initialement observé avec le flutamide et a été rapporté avec le bicalutamide (Small et Carroll 1994). Chez les patients traités par anti-androgènes qui ont un cancer de la prostate hormono-résistant démontré par des augmentations sériées de leur PSA sérique, l'étape initiale devrait être un arrêt du traitement et une surveillance étroite des taux de PSA avant de considérer l’option thérapeutique suivante.

II.4

548

II.4 Options thérapeutiques

II.4.10.11.2 Traitement hormonal de deuxième ligne

Plusieurs études ont examiné cette modalité thérapeutique et ont conclu que la durée médiane de réponse était entre 2 et 4 mois. Les composés utilisés ont été le diéthylstilbestrol (DES), le kétoconazole et les corticoïdes (Storlie et al. 1995).

II.4

rensen et al. 1990). La vertébroplastie percutanée est une technique minimalement invasive dans laquelle du ciment d’acrylate est injecté dans la vertèbre comprimée pour soulager la douleur et la renforcer (Weill et al. 1996). L’expérience de cette technique est considérable en Europe continentale mais limitée en Grande-Bretagne (Hide et Gangi 2004).

II.4.10.11.3 Chimiothérapie cytotoxique

II.4.10.11.5 Le futur

La chimiothérapie peut être administrée avec moins d’incidents et est à présent mieux tolérée grâce à l’amélioration des traitements symptomatiques avec l’utilisation de facteurs de croissance hématologiques et d’anti-émétiques. Plusieurs associations d’agents chimiotoxiques ont été évaluées avec des résultats initiaux encourageants. Une étude en 1995 a montré que le traitement par la mitoxantrone (proche de l’anthracycline) associée à la prednisolone améliorait significativement les paramètres de qualité de vie (Tannock et al. 1996). Le traitement par estramustine en association avec différents composés a également été étudié et les résultats sont prometteurs. Le cyclophosphamide est un agent alkylant dont une préparation orale s’est avérée moins toxique que le traitement intraveineux et semble avoir une plus grande efficacité (Maulard-Durdux et al. 1996). De récentes données concernant le traitement par docétaxel et prednisolone ont montré une amélioration de la survie par rapport à au traitement par mitoxantrone et prednisolone (Tannock et al. 2004).

La prise en charge du cancer de la prostate hormono-indépendant reste un défi car aucun traitement de seconde ligne n’est aussi efficace que l’ablation des androgènes en traitement de première ligne. Actuellement, des progrès importants sont en cours dans le domaine de la biologie moléculaire et cellulaire du cancer de la prostate, et de nouveaux médicaments en cours de développement vont augmenter notre compréhension du cancer de la prostate hormono-indépendant et aider à améliorer les soins.

II.4.10.11.4 Traitement palliatif des douleurs osseuses et de la compression médullaire Le cancer de la prostate métastatique implique souvent l'os et l'un des problèmes cliniques les plus fréquents est la douleur osseuse. La région en cause doit être évaluée par des radiographies et éventuellement une scintigraphie osseuse pour éliminer les fractures pathologiques, en particulier des os portants. Il a été démontré que la radiothérapie localisée contrôlait les douleurs osseuses focales. En cas de métastases diffuses, le strontium 89 intraveineux peut améliorer les symptômes (Laing et al. 1991). Une étude a montré que l'acide zolédronique, un biphosphonate, apporte un bénéfice clinique aux patients présentant une maladie à un stade avancé. Une réduction de la douleur osseuse et un retard du début des complications osseuses ont été démontrés (Saad et al. 2002). La croissance des métastases osseuses peut également provoquer une compression médullaire ou interférer avec la fonction hématologique si la moelle osseuse est remplacée par du tissu cancéreux. L'incidence de la compression médullaire est plutôt élevée, et une identification et un traitement précoces sont nécessaires pour éviter les séquelles graves d'une perte de contrôle des sphincters de la vessie et de l'intestin ou une paraplégie complète. Le traitement d'urgence comprend des corticostéroïdes à forte dose, une radiothérapie externe et éventuellement une décompression chirurgicale (So-

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549

II.4

550

II.4

II.4 Options thérapeutiques Mikolajczyk SD, Marks LS et al (2002) Free prostate-specific antigen in serum is becoming more complex. Urology 59:797 – 802 Oesterling JE, Jacobsen SJ et al (1993) Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges. J Am Med Assoc 270:860 – 864 Pavone-Macaluso M, de Voogt HJ et al (1986) Comparison of diethylstilbestrol, cyproterone acetate and medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced prostatic cancer: final analysis of a randomized phase III trial of the European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. J Urol 136:624 – 631 Peterson RE, Imperato-McGinley J et al (1977) Male pseudohermaphroditism due to steroid 5-alpha-reductase deficiency. Am J Med 62:170 – 191 Pilepich MV, Krall JM et al (1995) Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 45:616 – 623 Prostate Cancer Trialist’ Collaborative Group (2000) Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 355:1491 – 1498 Roehrborn CG, Girman CJ et al (1997) Correlation between prostate size estimated by digital rectal examination and measured by transrectal ultrasound. Urology 49:548 – 557 Roehrborn CG, Boyle P et al (1999) Serum prostate-specific antigen and prostate volume predict long-term changes in symptoms and flow rate: results of a four-year, randomized trial comparing finasteride versus placebo. PLESS Study Group. Urology 54:662 – 669 Roehrborn CG, McConnell J et al (2000) Serum prostate specific antigen is a strong predictor of future prostate growth in men with benign prostatic hyperplasia. PROSCAR longterm efficacy and safety study. J Urol 163:13 – 20 Roehrborn CG, Malice M et al (2001) Clinical predictors of spontaneous acute urinary retention in men with LUTS and clinical BPH: a comprehensive analysis of the pooled placebo groups of several large clinical trials. Urology 58: 210 – 216 Roehrborn CG, Boyle P et al (2002) Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 60:434 – 441 Saad F, Gleason DM et al (2002) A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 94:1458 – 1468 Scher HI, Kelly WK (1993) Flutamide withdrawal syndrome: its impact on clinical trials in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 11:1566 – 1572 Schroder FH, Collette L et al (2000) Prostate cancer treated by anti-androgens: is sexual function preserved? EORTC Genitourinary Group. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Br J Cancer 82:283 – 290 Schulman CC, Cortvriend J et al (1999) Tamsulosin: 3-year long-term efficacy and safety in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction: analysis of a European, multinational, multicenter, openlabel study. European Tamsulosin Study Group. Eur Urol 36:609 – 620 See WA, McLeod D et al (2001) The bicalutamide Early Prostate Cancer Program. Demography 6:43 – 47 See WA, Wirth MP et al (2002) Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the early prostate cancer program. J Urol 168: 429 – 435

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551

II.4.11 Déficit partiel en androgènes de l'homme vieillissant (PADAM) et supplémentation en testostérone : utilisation, mauvais emploi ou abus ? D. Vanderschueren

Résumé La supplémentation en testostérone (T) n’est indiquée que chez l’homme âgé présentant une maladie testiculaire, hypophysaire ou hypothalamique bien définie. La supplémentation en T chez l’homme âgé indemne de toute maladie testiculaire, hypophysaire ou hypothalamique bien définie, et qui présente des concentrations de T inférieures ou juste inférieures aux taux de référence des sujets jeunes, est encore à un stade expérimental. Le seuil de T à partir duquel apparaissent certains symptômes, plaintes et/ou dysfonctions tissulaires est encore mal défini. Ce seuil peut varier d’un individu à l’autre. La supplémentation supraphysiologique en T doit être évitée chez les personnes âgées. Si un traitement par T doit être envisagé, le traitement substitutif doit être physiologique. La surveillance d’une pathologie prostatique et de l’hématocrite est de la plus haute importance au cours d’un traitement par T. Les nouvelles modalités thérapeutiques doivent éviter de stimuler la prostate mais doivent maintenir les bénéfices de la stimulation des récepteurs des androgènes dans les autres organes (humeur, fonction sexuelle, os).

II.4.11.1 Introduction Les bénéfices du traitement substitutif par la testostérone (T) sont bien définis chez les hommes hypogonadiques qui, sous traitement substitutif par la T, bénéficient d’une augmentation de la masse osseuse et musculaire avec diminution de la masse grasse. Ces patients signalent également une augmentation de leur énergie et de leur fonction sexuelle sous ce traitement. Le traitement substitutif par la T est donc essentiel à la qualité de vie des hommes hypogonadiques (Morley et Perry 2003). La plupart des symptômes de l'hypogonadisme, tels que la diminution de la libido, la dépression, la baisse d’énergie, la fonte musculaire, l’accumulation de graisse viscérale et l'ostéoporose, rappellent ceux du vieillissement. Le vieillissement étant associé à des modifications hormonales, il est tentant de spéculer que certains de ces symptômes liés à l’âge sont expliqués par des modifications hormonales telles qu’une diminution de la T totale et de la T biodisponible (Tableau II.4.7). Il n'est donc pas surprenant que le traitement substitutif par la T soit également proposé à l’homme âgé ayant un déficit partiel en androgènes lié à l’âge (PADAM). De ce fait, l'utilisation de la T s’est développée au-delà de l’indication bien établie de l'hypogonadisme masculin (Hayes 2000). Pourtant, l’éventuelle utilisation de T génaralisée chez l’homme âgé peut comporter des risques. Il est

Tableau II.4.7. Principales modifications liées à l'âge des concentrations des stéroïdes sexuels chez l’homme

Testostérone

↓

Sex hormone binding globulin (SHBG) (globuline liant l’hormone sexuelle)

↑

Testostérone biodisponible

↓↓

5α-Dihydrotestostérone

↔

17β-Estradiol

↔

17β-Estradiol biodisponible

↓

Sulfate de déhydroépiandrostérone

↓↓

↓ = diminué ; ↑ =augmenté ; ↔ = pas de modification

donc capital de définir clairement les bénéfices et les risques du traitement par la T chez l’homme âgé. L’objectif de ce chapitre est d’évaluer dans quelle mesure la littérature scientifique disponible permet déjà de répondre aux questions critiques suivantes: Qui, parmi la population âgée, doit bénéficier d’un traitement substitutif par la T ? Quel est le bénéfice attendu d’un tel traitement chez l’homme âgé ? Quels sont les risques/effets secondaires du traitement substitutif par la T ? Quel type de traitement substitutif par la T doit être utilisé chez l’homme âgé ? Pendant combien de temps doit-on administrer de la T chez l’homme âgé ? Au cours du vieillissement, les taux de T diminuent de 1 à 2 %/an, mais la diminution est plus importante dans le cas de la T biodisponible en raison d'une augmentation liée à l’âge des taux de la globuline liant l'hormone sexuelle. Bien que les concentrations sériques d’estradiol restent constantes, les taux d’estradiol biodisponible tendent également à diminuer. Environ 20 % des hommes de plus de 60 ans auraient des taux de T inférieurs aux valeurs normales des sujets jeunes. La plupart des hommes âgés qui présentent un déficit partiel en androgènes n’ont, cependant, qu’une légère diminution des concentrations en T.

II.4.11.2 Qui doit bénéficier du traitement substitutif par la T ? Quelle est la population cible ? Selon une méta analyse, aucune donnée disponible ne justifie une utilisation non limitée de la T chez l’homme de plus de 60 ans indépendamment de ses symptômes et/ou des plaintes ou du taux de T (Gruenewald et Matsumoto 2003).

II.4

552

II.4

II.4 Options thérapeutiques

Le seul essai contrôlé randomisé mené chez des hommes âgés eugonadiques asymptomatiques a évalué les effets d’une dose modeste d’undécanoate de T (80 mg) par voie orale pendant 8 mois. Malheureusement, cet essai n’était conçu que pour évaluer la sécurité des taux de T [effets sur le volume prostatique (augmentation), les symptômes urinaires (pas de modification) et les taux de PSA (pas de modification)] et non pour mettre en évidence un bénéfice (Holmang et al. 1993). Toutes les revues importantes publiées sur ce sujet s’accordent donc pour conclure que l’utilisation du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé est encore au stade expérimental (Tenover 1999 ; Vermeulen 2001 ; Gooren 2003 ; Gruenewald et Matsumoto 2003 ; Swerdloff et Wang 2004). Le premier et le plus difficile défi concernant le traitement substitutif par la T, est la définition de la population cible au sein de la population masculine vieillissante. Une première approche est de cibler les hommes âgés présentant des symptômes ou des plaintes compatibles avec un hypogonadisme. Malheureusement, ces symptômes ne sont pas spécifiques de la population âgée. En effet, des questionnaires comme le score ADAM (androgen deficiency in the ageing male) ont été conçus pour détecter les hommes hypogonadiques méconnus dans la population générale (Morley et al. 2000). De nombreux hommes avec un score ADAM positif ne sont cependant pas hypogonadiques mais souvent déprimés (Delhez et al. 2003). Il n’existe donc actuellement aucune méthode clinique fiable permettant au clinicien de différentier précisément les symptômes hypogonadiques des plaintes liées à un état dépressif, d’une autre maladie chronique ou simplement d’une dysfonction liée à l’âge. Certains auteurs ont utilisé la baisse de la densité osseuse, comme critère de substitution du risque de fracture, afin de sélectionner les hommes âgés pouvant tirer profit d’un traitement substitutif par les androgènes. La densité osseuse est en effet un marqueur utile du suivi de l’imprégnation androgénique chez les hommes hypogonadiques (Vandererschueren et al. 2004). Toutefois, la densité osseuse des hommes âgés est probablement plus déterminée par la prédisposition génétique, l'apport en calcium, l’activité physique, les maladies associées et le taux de vitamine D, que par les taux d’androgènes. De ce fait, une autre approche consiste à dépister l'hypogonadisme chez les hommes âgés sans tenir compte des symptômes ou des plaintes, de façon à détecter ceux qui ont des taux sériques de T inférieurs à un certain seuil. Encore une fois, cette approche pose le problème de la définition du seuil, s’il existe. Un seuil est un taux sérique absolu de T au-dessous duquel certains symptômes/plaintes apparaissent soit la fonction des tissus cibles des androgènes devient problématique. Un tel seuil de T peut différer selon les symptômes et/ou les tissus. L’os peut avoir un seuil de T inférieur à celui des tissus plus androgéno-sensibles comme la prostate. En effet, chez des rats mâles âgés castrés, de doses faibles de T, qui ne stimulent que de façon minimale la prostate ou les vésicules séminales, permettent de maintenir à la fois la densité osseuse et la masse maigre (Vandererschueren et al. 2000). On ignore encore si un tel seuil spécifique des tissus existe aussi chez l’homme âgé. Probablement 20 % des hommes de plus de 60 ans ont un taux sérique de T inférieur à 2 DS de la moyenne des concentrations chez les hommes jeunes en

bonne santé. La plupart de ces hommes n’ont des taux de T que modérément inférieurs aux valeurs normales de ces sujets jeunes, mais encore bien supérieurs aux taux des castrats. La question demeure donc de savoir si cet abaissement relativement limité des taux de T sous la limite normale des sujets jeunes peut induire des symptômes et/ou une dysfonction tissulaire. De nombreux hommes âgés qui ont un taux de T inférieur à 2 DS des hommes jeunes rapportent tout de même une fonction sexuelle normale. La dysfonction sexuelle ne devient une plainte caractéristique et constante que lorsque la diminution de la T atteint les valeurs basses des castrats, le plus souvent dans le contexte d’une maladie testiculaire ou hypophysaire. Ces observations cliniques suggèrent que des taux de T inférieurs aux valeurs normales des hommes jeunes peuvent être suffisants pour conserver certaines, si ce n’est la plupart, des fonctions liées aux androgènes chez l’homme âgé. Un point de vue alternatif et opposé consiste à dire que certains hommes âgés dont les taux de T sont dans les valeurs normales des hommes jeunes peuvent aussi avoir significativement moins de T que 20 ans auparavant. Nous ne pouvons actuellement exclure que ces hommes, même lorsque leurs concentrations en T sont normales, ne puissent tirer profit d’un traitement substitutif par la T. Le seuil de T peut donc non seulement être spécifique des tissus ou des symptômes, mais également différent d'un individu à l'autre (Kelleher et al. 2004). Certains hommes au capital génétique spécifique peuvent aussi être plus vulnérables que d'autres aux effets du déficit androgénique. Des études de population qui prennent en compte le polymorphisme génétique du métabolisme des androgènes, en relation avec les symptômes de déficit androgénique et/ou la réponse au traitement substitutif par les androgènes sont donc nécessaires. En conclusion, la population cible d’hommes âgés pouvant tirer profit d’un traitement substitutif par la T reste à définir. Il n'existe aucun consensus sur l’utilisation ou non de la symptomatologie, des critères substitutifs de risque, des questionnaires ou simplement des taux de T (avec ou sans marqueurs génétiques à l’avenir) pour décider du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé. Il n’est donc pas surprenant que chaque essai randomisé publié jusqu’à présent ait utilisé des critères d’inclusion différents. De ce fait, il n’existe pas deux études qui soient comparables, ce qui rend actuellement impossible la définition d’une population cible du traitement substitutif par la T. Les hommes âgés qui doivent recevoir un traitement substitutif par la T sont donc ceux qui souffrent d’une maladie testiculaire, hypophysaire ou hypothalamique bien définie qui induit de façon évidente un hypogonadisme et les symptômes qui s’y rattachent.

II.4.11.3 Quel bénéfice attendre du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé ? Les patients et les cliniciens attendent tous une amélioration des critères cliniques pertinents. Idéalement, lors d’un traitement substitutif par la T, les hommes âgés devraient donc bénéficier d’une amélioration de l'humeur, de l’énergie, des fonctions sexuelle et cognitive, n’avoir pas plus de cancer de la prostate et présenter moins d’accidents cardiovasculaires et de fractures.

II.4.11 Déficit partiel en androgènes de l'homme vieillissant (PADAM) et supplémentation en testostérone : utilisation, mauvais emploi ou abus ?

553

Tableau II.4.8. Les effets de la supplémentation par la T sur les paramètres cliniques et infracliniques chez le sujet âgé. Dans nombre de circonstances à la fois une augmentation et aucune modification ou une diminution et aucune modification ont été rapportées. Pour une information plus détaillée, lire l'excellente revue de Gruenewald et Matsumoto (2003) Paramètres : ↔ ↔/↓ ↓ ↓/↔ ↑ informations insuffisantes Cancer de la Symptômes – – PSA Taille de la prostate ? prostate urinaires (attention au cancer de prostate infraclinique) Fractures

–

–

–

Densité osseuse

–

Événements cardiovasculaires

cholestérol HDL

cholestérol LDL/ fréquence d’angor

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Apnée du sommeil –

Tests cognitifs, humeur Fonction sexuelle

Vasodilatation à court terme/amélioration de l’ECG dans l’angor Perception subjective de l’énergie

–

Force musculaire

Masse maigre

–

–

–

Masse graisseuse –

–

Hémoglobine (attention à la polyglobulie)

↓ = diminué ; ↑ = augmenté ; ↔ = pas de modification Encore une fois, il n'existe toutefois pas de données solides concernant le traitement substitutif par la T chez l’homme âgé et les événements cardiovasculaires, le cancer de la prostate, les fractures ou les fonctions cognitives (Tableau II.4.8). À l’exception des rapports sur l’amélioration subjective de la force et de l’énergie, les données sur d’autres avantages cliniques du traitement substitutif par la T chez l’homme âgé restent insuffisantes. En l'absence de données solides sur le bénéfice clinique, des critères d’évaluation infracliniques peuvent, dans la même mesure, servir de critères de substitution pour évaluer une amélioration clinique significative (Tableau II.4.8). En accord avec son action sur la composition corporelle de l’homme hypogonadique, le traitement substitutif par la T augmente la masse musculaire et diminue la masse grasse de l’homme âgé. On ne sait pas avec certitude si la résistance à l’insuline et le profil de risque cardiovasculaire s’améliorent de façon parallèle à ces éventuelles modifications bénéfiques de la composition corporelle. Il n’est également pas certain que la force musculaire augmente et que cette amélioration soit cliniquement significative. Le traitement substitutif par la T peut augmenter la densité osseuse, mais probablement uniquement chez les hommes âgés présentant de très faibles taux de T. Une étude rapporte même que l'effet de la T n'était pas significativement plus efficace que la supplémentation en calcium. On ignore encore si une augmentation de la densité osseuse se traduit également par une diminution cliniquement significative du risque de fracture (pour plus d’informations voir Vandererschueren et al. 2004). Malheureusement, la densité minérale osseuse régionale reste aussi un marqueur peu valide du risque d’ostéoporose de l’homme âgé. L'administration de T sur une courte période peut augmenter le flux sanguin coronaire, diminuer les anomalies de l’ECG d'effort chez les patients coronariens, et même diminuer légèrement le cholestérol LDL. On ne sait toujours pas, en termes d'évaluation du risque cardiovasculaire, si la T (en particulier la

supplémentation à long terme) est dénuée de risque et bénéfique (Wu et von Eckardstein 2003). La T peut augmenter le volume prostatique et le PSA, mais dans les limites de la normale et sans augmentation significative de la symptomatologie urinaire. À ce jour, il n'existe aucune donnée inquiétante concernant le traitement substitutif par la T et la progression ou le développement d’une maladie et/ou de symptômes prostatiques. Deux préoccupations majeures demeurent. La première est que la durée du traitement substitutif par la T et le nombre de sujets inclus restent encore limités. De ce fait, la puissance statistique est insuffisante pour exclure la possibilité que traitement substitutif par la T chez l’homme âgé augmente l'incidence des maladies prostatiques. Un seconde préoccupation majeure dans ce contexte est la fréquence élevée des cancers de prostate infracliniques latents, en particulier chez les hommes très âgés. Le cancer de prostate infraclinique est par définition non détectable au début du traitement substitutif par la T et peut croître à un rythme plus rapide que prévu.

II.4.11.4 Quels sont les risques/effets secondaires du traitement substitutif par la T ? L’effet secondaire le mieux documenté et le plus facilement détectable du traitement substitutif par la T est la polyglobulie. Les autres risques potentiels, comme la gynécomastie et l’apnée du sommeil, ne constituent pas un réel problème. En outre, aucun effet négatif de la T sur les lipoprotéines n’a été rapporté dans la population âgée (Tableau II.4.8). La préoccupation majeure reste donc centrée sur la prostate. Bien que les données concernant la taille de la prostate, les symptômes urinaires, le taux de PSA et le cancer de la prostate n’aient pas jusqu’ici été inquiétantes, l'information reste encore limitée en ce qui concerne la prévalence élevée du cancer de prostate infraclinique chez les sujets âgés.

II.4

554

II.4 Options thérapeutiques

II.4.11.5 Quel type de traitement substitutif par la T doit-on utiliser chez l’homme âgé ? De multiples préparations de T (injectable, orale ou transdermique) sont disponibles pour le traitement de l’homme âgé (Tableau II.4.9). Ces formes de traitement peuvent différer par leur profil de risque. Les données disponibles suggèrent que l'administration de doses supraphysiologiques de T doit être évitée afin de limiter les effets secondaires qui peuvent être plus marqués chez l’homme âgé. L’effet secondaire le mieux documenté dans ce contexte est la polyglobulie, qui peut concerner 6–12 % de la population âgée traitée par la T. La normalisation de l’anémie, souvent modérée, observée dans l'hypogonadisme sous l’effet du traitement par la T, est bien sûr bénéfique, mais la polyglobulie doit être évitée, notamment chez les personnes âgées (Tableau II.4.8). Les taux supraphysiologiques résultent souvent d’une administration intramusculaire (Tableau II.4.9), qui reste le mode le plus courant de traitement par la T.

Tableau II.4.9. Types de traitement substitutif par la T les plus fréquents chez l’homme âgé

Préparation

Voie d’administration

Dose/fréquence

Énanthate de testostérone

Intramusculaire

100–200 mg toutes les 2 semaines

Bibliographie

Undécanoate de testostérone

Orale

120–160 mg par jour

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Testostérone en Transdermique gel ou patch

5–10 mg par jour

II.4.11.6 Pendant combien de temps doit-on administrer de la T chez l’homme âgé ? Il est clair que l'objectif de la supplémentation en T, si elle est efficace, doit être de traiter les patients de plus de 60 ans à vie afin d'augmenter leur qualité de vie. Cependant, il n'existe aucune étude de supplémentation en T d’une durée supérieure à 3 ans. De nombreux effets secondaires et/ou bénéfiques peuvent survenir après une plus longue durée de traitement par T. Les résultats de la Women’s Health Initiative Study ont montré que certains risques du traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées, comme le cancer du sein, peuvent ne survenir qu’au-delà de 5 ans. Des études à long terme sur la supplémentation en T sont donc nécessaires pour évaluer les bénéfices et les risques.

II.4

mique cliniquement significative, qu’une liste de symptômes ou plaintes et/ou un taux de T inférieur à un certain seuil, nous informe sur qui doit recevoir une supplémentation en T. De plus, les bénéfices du traitement par T seront probablement moins marqués que chez les hommes franchement hypogonadiques et avec un retentissement principalement infraclinique. Dans un tel contexte, les effets secondaires doivent être absolument limités. Il est évident que certains de ces risques sont liés au traitement supraphysiologique par la T, qui doit par conséquent être évité chez l’homme âgé. Le principal sujet de préoccupation durant la supplémentation en T restera la prostate tant que nous utiliserons la T, qui est transformée en dihydrotestostérone et stimule donc la croissance prostatique. Bien qu’elles ne soient pas inquiétantes, les données disponibles sont insuffisamment rassurantes par rapport aux risques du traitement, en particulier pour le cancer de la prostate. Des études à grande échelle de (plus) longue durée seront nécessaires si le traitement substitutif par T doit être utilisé chez l’homme âgé. Un autre défi pour l'industrie pharmaceutique est de développer des modulateurs sélectifs des récepteurs des androgènes, analogues aux modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes, dépourvus d’action stimulante sur le tissu prostatique.

II.4.11.7 Conclusions et voies de recherche De nombreuses questions concernant la supplémentation en T des sujets âgés restent non résolues. Il est peu probable, en l'absence de maladie testiculaire, hypophysaire ou hypothala-

555

II.4.12 Utilisation abusive des androgènes H.-C. Schuppe, A. Jung, W.-B. Schill

Résumé L’attrait des athlètes professionnels et amateurs pour les stéroïdes androgéniques anabolisants repose sur l’amélioration de la masse musculaire, de la force et de l’endurance. De plus, un nombre croissant d’hommes consomme des stéroïdes androgéniques anabolisants principalement comme des compléments, dans le but d’améliorer leur apparence et leur sensation de bien-être. Les composés les plus fréquemment utilisés de façon illicite sont les esters 17β-hydroxylés de testostérone, la 19-nortestostérone, la méténolone et les dérivés hépatotoxiques 17α-alkylés stanozolol et méthandiénone. Le mode d’administration typique comprend des associations de divers stéroïdes androgéniques anabolisants pris par intermittence à des doses qui vont jusqu’à 100 fois celles nécessaires au traitement androgénique substitutif de l’hypogonadisme masculin. Parmi les effets secondaires bien connus, les plus importants en andrologie clinique sont l’inhibition de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique entraînant une inhibition de la spermatogenèse, une atrophie testiculaire et une dysfonction sexuelle ainsi qu’une gynécomastie. La dérégulation hormonale et les modifications des paramètres du sperme sont considérées comme réversibles après le sevrage. Cependant, le rétablissement de la spermatogenèse peut nécessiter plus de 12 mois ou même ne pas survenir après un abus prolongé. Considérant que les stéroïdes androgéniques anabolisants représentent un risque majeur pour la santé de la population générale, dont les adolescents, il est nécessaire d’accroître les efforts pour la prévention des abus. La prescription de stéroïdes androgéniques anabolisants à des hommes en bonne santé par des médecins est inacceptable sur les plans éthique et médico-légal.

II.4.12.1 Introduction Les androgènes sont nécessaires à la différenciation sexuelle prénatale et au développement pubertaire du phénotype masculin. Chez l’homme adulte, la testostérone joue un rôle clé dans le maintien des tissus reproductifs spécifiques, y compris la spermatogenèse au niveau testiculaire. De plus, les androgènes stimulent de façon significative la fonction et le comportement sexuels. Il est bien connu que le traitement substitutif par la testostérone des hommes hypogonadiques augmente l’épargne azotée, la masse maigre et le poids corporel (Bagatell et Bremner 1996). La compensation du déficit androgénique est associée à des effets bénéfiques sur la force musculaire, la densité minérale osseuse, l'érythropoïèse et l'humeur. En revanche, savoir si les androgènes peuvent améliorer la force musculaire et les performances des hommes eugonadiques en bonne santé reste débattu (Wilson 1988 ; Elashoff et al. 1991 ; Bagatell et

Bremner1996). Des études plus récentes indiquent, cependant, que la testostérone a des effets anaboliques directs sur les muscles squelettiques, qui se traduisent par une augmentation de la masse musculaire due à une hypertrophie des fibres musculaires (Bhasin et al. 2001, 2004). En particulier, l'administration de doses supraphysiologiques de testostérone chez les hommes en bonne santé, notamment en association avec l’entraînement musculaire, augmente la masse maigre ainsi que la taille des muscles et la force de contraction maximale (Bhasin et al. 1996). Le fait que la testostérone et d'autres androgènes exercent des effets anabolisants a conduit à leur utilisation comme médicaments d’amélioration de la performance chez les athlètes depuis les années 1950. Aujourd'hui, l’utilisation abusive des stéroïdes androgéniques anabolisants (SAA) n'est plus limitée aux sports de compétition mais représente un risque majeur pour la santé de la population générale, notamment chez les adolescents.

II.4.12.2 Stéroïdes androgéniques anabolisants Étant rapidement métabolisée par le foie, la testostérone est pratiquement inactive par voie orale. Au cours des 60 dernières années, la recherche de préparations de testostérone utilisables en médecine clinique a produit une grande variété de dérivés synthétiques (Kochakian 1976 ; Bagatell et Bremner 1996 ; Mottram et George 2000 ; Fig. II.4.36). Les modifications habituelles de la testostérone pour la rendre utilisable en injection intramusculaire dans un excipient huileux sont les esters 17β-hydroxylés, alors que l’alkylation en position 17α rend la molécule active par voie orale. Les modifications supplémentaires comprennent la 19-nortestostérone (nandrolone) et ses dérivés ainsi que les composés 1α-alkylés. Du fait des indications cliniques envisageables en dehors du traitement substitutif androgénique, de nombreuses tentatives ont été faites pour développer des stéroïdes présentant des propriétés prédominantes d’épargne azotée, anaboliques et moins androgéniques. À l’heure actuelle, aucun stéroïde purement anabolisant n’est toutefois disponible. Néanmoins, les SAA sont les médicaments d’amélioration de la performance les plus fréquemment utilisés de façon illicite dans les sports de compétition ou non (Mottram et George 2000 ; Verroken 2000 ; Dawson 2001). Outre les esters de testostérone, les composés les plus fréquemment administrés sont la nandrolone, la méténolone et les dérivés 17α−alkylés métandiénone, stanozolol et méthyltestostérone. De plus, de nouveaux stéroïdes synthétiques (« designer ») doivent être pris en compte comme l’a montré l’identification récente de la tétrahydrogestrinone (THG ; Catlin et al. 2004 ; Noakes 2004). Ce composé, qui s’est révélé être un androgène très puissant au test biologique in vitro sur la levure, avait été distribué sans aucune étude biologique ou toxicologique préalable (Death et al. 2004).

II.4

556

II.4 Options thérapeutiques

Boldénone

Clostébol

Dihydrotestostérone

Des études récentes suggèrent que les SAA peuvent être utilisés dans le traitement de la cachexie due au virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise. Des composés comme le danazol sont des possibilités thérapeutiques importantes dans la prise en charge de l’œdème angioneurotique héréditaire.

II.4.12.2.2 Aspects historiques et épidémiologiques de l’utilisation abusive Déhydrochlorométhyl testostérone

Drostanolone

Formébolone

Mestérolone

Méthénolone

Méthyltestostérone

Oxandrolone

Oxymétholone

Testostérone

Trenbolone

Fluoxymestérone

Métandiénone

Nostestostérone

Stanozolol

Fig. II.4.36. Structure des stéroïdes androgéniques anabolisants fréquemment décelés dans les test internationaux de dopage. Figure provenant de Schänzer W (1998) Abuse of androgens and detection of illegal use. In : Nieschlag E, Behre HM (eds) Testosterone – action, deficiency, substitution, 2nd edn. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 545–565

II.4.12.2.1 Les stéroïdes androgéniques anabolisants ont-ils des indications cliniques ?

II.4

L’efficacité et la sécurité des préparations de testostérone pour le traitement de l’hypogonadisme masculin sont bien établies (Nieschlag et al. 2004 ; voir Chap. II.4.13). Les stéroïdes androgéniques ont cependant été initialement reconnus pour leurs effets anabolisants et ont été largement utilisés en médecine clinique. Avant la greffe de moelle osseuse et l’érythropoïétine recombinante, les SAA ont joué un rôle important dans le traitement des maladies hématologiques comme les différentes anémies (Bagatell et Bremner 1996 ; Basaria et al. 2001). En outre, les effets bénéfiques de ces composés ont été observés chez des patients souffrant de cachexie associée à des brûlures sévères ou à des maladies chroniques comme l’insuffisance rénale et hépatique, le cancer, ou les maladies pulmonaires (Basaria et al. 2001 ; Liu et Handelsman 2004).

L’utilisation par les athlètes de produits médicinaux améliorant la performance remonte à l’époque des premiers Jeux Olympiques (Verroken 2000). Dans les années 1950, les haltérophiles furent probablement les premiers à prendre des dérivés de la testostérone sans aucune indication médicale afin d’augmenter leur masse et force musculaires. Depuis, l’utilisation abusive des SAA s’est rapidement étendue à d'autres disciplines des sports de compétition malgré des avertissements précoces sur de graves effets secondaires (Wade 1972 ; Wilson 1988 ; Verroken 2000 ; Dawson 2001). Dans certains pays, comme l’ancienne République Démocratique Allemande, les athlètes étaient même systématiquement soumis par le gouvernement à des programmes de dopage hormonal secrets et contraires à l’éthique (Franke et Berendonk 1997). En 1968, le Comité International Olympique (CIO) a énoncé les premières règles anti-dopage. La liste des composés illicites ne comprenait, cependant, que les stimulants et les narcotiques. Les SAA synthétiques ont été interdits en 1974 lorsque les premières méthodes de détection d’une utilisation abusive de ces composés sont devenues disponibles (Verroken 2000 ; Schänzer 2004). En particulier, la testostérone elle-même n'a été interdite qu’en 1984. Les définitions ultérieures du dopage sont plus générales et comprennent un large spectre de substances et méthodes améliorant la performance (IOC 1999 ; Verroken 2000) : « Le dopage est (1) l’utilisation d'un expédient (substance ou méthode) potentiellement dangereux pour la santé des athlètes et/ou capable d’augmenter leurs performances, ou (2) la présence dans le corps d’un athlète d’une substance interdite, ou la preuve de son utilisation, ou la preuve de l’utilisation d'une méthode interdite ». Parmi les différentes disciplines, la prévalence la plus élevée d’utilisation abusive concerne les culturistes et les haltérophiles, suivis des athlètes, des cyclistes et des nageurs (Wilson 1988 ; Schänzer 1998). Les statistiques globales des tests de dopage, effectués par les laboratoires accrédités par le CIO et l’Agence Mondiale Anti-Dopage, pratiqués durant la compétition et l’entraînement ont révélé environ 1 % d'échantillons positifs aux SAA au cours de la dernière décennie (Verroken 2000 ; Schänzer 2004). D'autre part, les enquêtes réalisées après les Jeux Olympiques de Séoul en 1988 ont donné des indices laissant penser que plus de 50 % des athlètes avaient utilisé de façon illicite des médicaments augmentant la performance (Dawson 2001).

II.4.12 Utilisation abusive des androgènes

L'utilisation inappropriée de SAA n'est cependant pas limitée à la compétition de haut niveau. Il a été avancé que plus de 25 % des hommes fréquentant les salles de sport utilisaient des SAA et d’autres médicaments améliorant la performance, et une prévalence allant jusqu’à 80 % pour les culturistes amateurs masculins (Johnson 1990 ; Boos et al. 1998). De plus, on doit prendre en compte les utilisateurs pour motif professionnel comme les portiers, les policiers et les gardiens de prison (Dawson 2001). Plusieurs enquêtes chez des adolescents de 11 à 18 ans ont montré que 3–12 % des garçons et 1–2 % des filles avaient utilisé ou utilisaient des SAA (Buckley et al. 1988 ; Handelsman et Gupta 1997 ; Bahrke et al. 2000). Selon des données en provenance du Royaume Uni, les SAA arriveraient en troisième position des drogues les plus fréquemment proposées aux écoliers, après le cannabis et les amphétamines (Dawson 2001). Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques précises, les quelques informations disponibles indiquent que l’utilisation abusive des SAA augmente de façon spectaculaire dans la population générale. Les SAA sont devenus des médicaments du bien-être, et cette utilisation abusive est souvent associée à celle d’autres produits comme les narcotiques, l'alcool et le tabac (Durant et al. 1993 ; Boos et al. 1998 ; Bahrke et al. 2000).

II.4.12.2.3 Buts et psychopathologie de l’utilisation abusive

L’effet attractif des SAA pour les athlètes professionnels aussi bien qu’amateurs est d'augmenter la masse musculaire - et donc la force, la vitesse de course et l'endurance - audelà du niveau réalisable avec tout type d’entraînement ou intervention non pharmacologique complexe, y compris un régime alimentaire spécifique (Dawson 2001 ; Noakes 2004). Les utilisateurs pour motif professionnel, comme le personnel de sécurité, ont pour objectif d’augmenter leur force à la fois pour menacer et protéger les autres. Un nombre croissant d'hommes utilise cependant les SAA principalement dans le but d’améliorer leur apparence et leur sensation de bien-être (Pope et al. 2000 ; Dawson 2001). En particulier, certains hommes expriment un vif désir d’avoir un corps plus imposant et plus musclé. Bien qu’ils soient très musclés, ces hommes sont souvent insatisfaits de leur image corporelle et se perçoivent eux-mêmes comme trop maigres (Drenowski et Yee 1987 ; Pope et al. 2000). Plusieurs études ont révélé que les culturistes, par rapport à d'autres athlètes, sont particulièrement préoccupés de leur apparence corporelle, d’une manière analogue à celle des patients atteints de troubles du comportement alimentaire comme l'anorexie mentale, mais avec l’objectif « inversé » d’augmenter leur musculature (Blouin et Goldfield 1995 ; Mangweth et al. 2001). Ainsi, l’utilisation abusive de SAA et l’entraînement obsessionnel associés à l’insatisfaction de l’image corporelle peuvent traduire une dysmorphophobie selon le DSM-IV (American Psychiatric Association 1994). La conviction pathologique, observée chez les haltérophiles et les culturistes, d’être insuffisamment musclés a été

557

dénommée « biggerexia » ou « dysmorphie du muscle » (Pope et al. 2000 ; Choi et al. 2002).

II.4.12.3 Modes d’utilisation abusive Les athlètes et les culturistes amateurs qui utilisent abusivement des SAA pensent que les doses plus élevées produisent des effets musculaires plus marqués (Wilson 1988 ; Knuth et al. 1989 ; Bagatell et Bremner 1996 ; Boos et al. 1998 ; Mottram et George 2000 ; Dawson 2001). En conséquence, les protocoles habituels d'administration diffèrent totalement de ceux appliqués en clinique, comme l’illustrent « les recommandations respectives » disponibles dans des publications telles que l’«Underground steroid handbook » (Duchaine 1989), les magazines destinés aux culturistes, ou l’Internet. Diverses associations de SAA à la fois par voies intramusculaire et orale, y compris les composés 17α-alkylés, sont prises par intermittence et à doses progressivement croissantes (« stacking » ; les produits souvent utilisés sont montrés dans la Fig. II.4.36). Des périodes de traitement de 4–18 semaines sont suivies par des intervalles sans médicaments d’une durée pouvant aller jusqu’à un an. Les doses de SAA administrées dépassent jusqu’à 100 fois celles nécessaires au traitement androgénique substitutif dans le traitement de l’hypogonadisme masculin. Pour un effet maximal, les SAA sont utilisés en association avec d'autres hormones telles que l'insuline, l’hormone de croissance, l’IGF, ou les hormones thyroïdiennes (Mottram et George 2000 ; Dawson 2001 ; Noakes 2004). De la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), des anti-estrogènes comme le tamoxifène, ou des diurétiques sont administrés afin de prévenir les effets indésirables des SAA. L'importance exacte du bénéfice apporté par les protocoles précédents combinant divers SAA ou l’utilisation simultanée d'autres produits est inconnue (Noakes 2004). En raison du secret qui entoure l'utilisation des médicaments dopants, les données objectives sont rares. On ignore encore si les stéroïdes ayant de fortes propriétés anabolisantes sont plus efficaces pour augmenter la masse musculaire, la force et l'endurance, que les préparations de testostérone. Les essais contrôlés prospectifs dans des conditions adéquates restent cependant interdits pour des raisons éthiques. Bien que plusieurs SAA comme les composés 17α-alkylés ne soient plus utilisés en médecine clinique et aient été officiellement retirés du marché en raison d’effets indésirables graves, ils restent disponibles au marché noir ou peuvent être commandés par Internet. De plus, des préparations approuvées pour le seul usage vétérinaire sont administrées. En particulier, la qualité inconnue des SAA produits illégalement est un motif d’inquiétude. D'autre part, on a estimé que dans 15 % des cas, les SAA sont prescrits par des médecins ou délivrés par des pharmaciens (Boos et al. 1998). Des pro-hormones de la testostérone ainsi que des dérivés de la dihydrotestostérone et de la nortestostérone ont été vendus comme compléments nutritionnels et sont présentés comme aussi efficaces que la testostérone (Schänzer 2004). Cependant, seules de fortes doses

II.4

558

II.4 Options thérapeutiques

de tels composés administrés par voie orale entraînent une augmentation significative de la testostérone sérique. Il a été démontré que d’autres compléments nutritionnels, proposés comme des alternatives non médicamenteuses à l'amélioration des performances, contiennent en fait des concentrations substantielles de SAA non référencés (Geyer et al. 2004). Une utilisation non intentionnelle de ces préparations par les athlètes peut entraîner des résultats positifs aux tests de dopage. II.4.12.3.1 Effets indésirables des stéroïdes androgéniques anabolisants Les effets indésirables des SAA dépendent à la fois du type et de la dose administrés (Bagatell et Bremner 1996). D’une manière générale, les doses utilisées lors du traitement substitutif et l'administration d’esters de testostérone sont associées à moins de complications que l'utilisation de dérivés 17α-alkylés, particulièrement à des doses excessives. Les effets toxiques, à la fois androgéniques et estrogéniques, ainsi que les effets toxiques non hormonaux des composés initiaux et de leurs métabolites doivent être pris en compte. Les études disponibles dans ce domaine peuvent cependant refléter insuffisamment les séquelles d’une utilisation abusive prolongée, en particulier avec l’administration de doses non standardisées et d’associations de SAA. De plus, il n'existe pas d’office central de déclaration des effets secondaires (Dawson 2001). Les effets secondaires les plus fréquemment observés chez les athlètes, les culturistes et autres utilisateurs de façon abusive des SAA sont résumés dans le Tableau II.4.10. Le « top ten » des plaintes rapportées par les hommes appelant un service d’assistance téléphonique anti-dopage en Suède étaient l'agressivité, la dépression, l'acné, la gynécomastie, l’anxiété, les problèmes d’impuissance, l’atrophie testiculaire, les troubles du sommeil,

la rétention liquidienne et les troubles de l’humeur (Eklof et al. 2003). Pour les andrologues cliniciens, l'inhibition de l'axe hypothalamo–hypophyso–gonadique et l'infertilité qui en découle ont une importance majeure : en raison du mécanisme de rétrocontrôle négatif, la sécrétion de gonadotrophines et de testostérone endogène est diminuée, entraînant une inhibition de la spermatogenèse avec oligo- ou azoospermie (Schürmeyer et al. 1984). De plus, les pourcentages de spermatozoïdes mobiles et ceux de morphologie normale peuvent être significativement réduits (Knuth et al. 1989 ; Torres-Calleja et al. 2001). Des observations récentes suggèrent qu’un abus concomitant d’hCG peut altérer encore davantage la spermatogenèse et donc la morphologie des spermatozoïdes (Karila et al. 2004). L’atrophie testiculaire et la perturbation de la fonction sexuelle, avec perte de libido et dysfonction érectile, sont également des signes et symptômes fréquents de l’hypogonadisme induit par les SAA (Wilson 1988). La dérégulation hormonale et les modifications des paramètres du sperme sont considérées comme réversibles après le sevrage (Schürmeyer et al. 1984 ; Knuth et al. 1989). La récupération de la spermatogenèse peut, cependant, nécessiter plus de 12 mois (Gazvani et al. 1997). D’autres cas cliniques rapportés montrent que l’hypogonadisme hypogonadotrophique peut même s’avérer irréversible (Van Breda et al. 2003 ; Jung et al. 2003). Dans ce contexte, l'étiologie multifactorielle de l'infécondité masculine et l'impact des troubles préexistants ou simultanés des fonctions reproductives doivent être soulignés (voir Chap. I.3). Pour ce qui est du traitement, on a utilisé le citrate de clomifène pour corriger l’hypogonadisme (Tan et Vasudevan 2003). Des hommes, présentant une infécondité primaire due à une azoospermie persistante après abus de SAA, ont été traités avec succès par l’hCG seule ou associée à la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG), et dans un cas des techniques

Tableau II.4.10. Effets indésirables des stéroïdes androgéniques anabolisants chez l’hommea

II.4

Axe hypothalamohypophyso-gonadique

Suppression de la sécrétion de gonadotrophines Atrophie testiculaire Oligo- ou azoospermie, infécondité Déficit en testostérone Diminution de la libido

Sein

Gynécomastie

Hématopoïèse

Polyglobulie Complications thrombo-emboliques

Système cardiovasculaire

Myocardiopathie, mort subite cardiaque

Foieb

Cholestase hépatocellulaire et intrahépatique Purpura hépatique (kystes hépatiques hémorragiques) Adénome/carcinome hépatocellulaires

Métabolisme

Diminution plasmatique du cholestérol HDL, augmentation du cholestérol LDL Hyperinsulinémie

Os

Fermeture prématurée des épiphyses (chez les adolescents)

Peau

Acné Alopécie androgénétique

Troubles psychologiques

Troubles de l’humeur, dépression, symptômes psychotiques (syndromes de sevrage), agressivité augmentée (?)

Adapté d’après Jockenhövel (2002) bEn particulier après l’administration de dérivés alkylés en 17α

a

II.4.12 Utilisation abusive des androgènes

d’aide médicale à la procréation ont été nécessaires pour obtenir une grossesse (Turek et al. 1995 ; Jung et al. 2003 ; Menon 2003). La gynécomastie est l'un des effets secondaires les plus fréquents des SAA, en particulier lorsque les composés administrés sont aromatisés en estrogènes (Eklof et al. 2003). Les anomalies mammaires persistent souvent après le sevrage en SAA et peuvent nécessiter une mastectomie. Les réactions cutanées indésirables aux SAA sont caractérisées par l’acné vulgaire qui peut aller jusqu’aux formes sévères de l'acné fulminans avec ses séquelles graves (Assmann et al. 1999). L’hépatotoxicité est principalement liée aux fortes doses de composés 17 α-alkylés (Bagatell et Bremner 1996). Une choléstase hépatocellulaire et intrahépatique peut entraîner un ictère sévère et une défaillance hépatique ; de plus, un purpura hépatique ainsi que le développement d'un adénome ou d’un carcinome hépatocellulaire ont été rapportés (Soe et al. 1992). En outre, l'administration de doses élevées de SAA entraîne des modifications défavorables du métabolisme lipidique conduisant à un profil lipidique athérogène aggravé (Hartgens et al. 2004). Cependant, le fait de savoir si l’abus prolongé des SAA est associé à une augmentation significative du risque de maladie cardiovasculaire, du risque thrombogène et de complications emboliques est débattu. D’un autre côté, des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde et des morts subites dues à une myocardiopathie ont été rapportés chez des hommes jeunes utilisant de façon abusive des SAA (Bagatell et Bremner 1996). Des études menées chez des athlètes de force indiquent que l'abus de SAA est associé à une hypertrophie myocardique dose-dépendante (Karila et al. 2003). Les modifications de la masse ventriculaire gauche étaient potentialisées par l’utilisation concomitante d'hormone de croissance. Il faut souligner que les SAA affectent également le psychisme et le comportement (Pope et Katz 1994 ; Brower 2002). À côté des troubles de l’humeur, une augmentation du comportement agressif, une dépendance ainsi que des syndromes de sevrage avec dépression, hypomanie ou signes psychotiques ont été observés. Que ces symptômes résultent d’un abus de SAA ou reflètent une psychopathologie sous-jacente du patient reste incertain (voir plus haut).

II.4.12.3.2 Détection des utilisations abusives

Le contrôle du dopage dans les sports de compétition est organisé par les fédérations sportives nationales et internationales, le CIO et l’Agence Mondiale Anti-Dopage avec également « des programmes de dépistage hors compétition » (Schänzer 2004). Les échantillons prélevés doivent être analysés dans des laboratoires accrédités conformément à des protocoles standardisés. Concernant l'identification des SAA, l'analyse des prélèvements d'urine par chromatographie en phase gazeuse et par spectrométrie de masse à haute résolution après préparation adéquate de l’échantillon, est le principal outil utilisé (Saugy et al. 2000 ; Schänzer 2004). Afin d'augmenter la précision des résultats

559

analytiques, des méthodes de dérivation et des profils de surveillance d’ions particuliers sont employés. De plus, le métabolisme très complexe des SAA ainsi que la pharmacocinétique des composés initiaux et de leurs métabolites excrétés doivent être pris en compte. La détection de plus de 20 métabolites après l'administration d'un seul SAA n'est pas inhabituelle (Schänzer 2004). En ce qui concerne l'abus de SAA comportant une production endogène, par exemple la testostérone, le rapport testostérone/épitestostérone excrété dans l'urine est déterminé, et apparaît significativement augmenté après administration de testostérone exogène. Les résultats respectifs nécessitent, cependant, d’être confirmés par des techniques supplémentaires comme celles associant la chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse. À l’avenir, les tests biologiques pourraient devenir des outils importants, en particulier pour détecter les nouveaux stéroïdes synthétiques (Handelsman 2004).

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II.4

560

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561

II.4.13 Hormones exotiques F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé Lors du vieillissement masculin, l’environnement neuroendocrinien subit d’importantes modifications. Les plus remarquables sont la diminution de sécrétion de mélatonine, d’hormone de croissance, de déhydroépiandrostérone (DHEA). Des traitements hormonaux substitutifs (THS) ont été proposés pour chacune de ces substances, mais il y a peu de données sur les effets à long terme. Actuellement, le THS par la testostérone semble être la voie plus prometteuse. De nouveaux modes d’administration sont en développement, en mesure de rétablir les taux sanguins physiologiques de testostérone en respectant les variations nycthémérales. Cependant, la mélatonine et la DHEA peuvent être bénéfiques dans certaines circonstances. L’exercice physique régulier et une réduction des apports caloriques nutritionnels sont des éléments importants d’un « mode de vie sain » des personnes âgées. Le traitement hormonal substitutif par hormone de croissance nécessite des études supplémentaires, et ne doit pas être recommandé actuellement. Le traitement hormonal substitutif par androgènes peut être bénéfique chez les hommes vieillissants présentant une hypoandrogénie franche. Il est difficile de trouver un argument quelconque permettant de recommander l’administration de DHEA aux hommes vieillissants ou âgés.

II.4.13.1 Introduction Grâce à une meilleure hygiène et aux progrès de la médecine, moins de personnes meurent précocement. Cependant, ceux qui survivent ne vivent pas plus longtemps que par le passé. L’augmentation « de l’espérance moyenne de vie » observée au cours des récentes décennies n’implique pas que l’espèce humaine vive réellement plus longtemps (Callahan 2000). Aux USA, et probablement en Europe aussi, la médiane de l’espérance de vie pour les sujets de 80 ans est d’environ 7,0 années ; pour les sujets de 85 ans, elle est de 5,0 années. Donc, à l’évidence, pour vivre jusqu'à un âge très avancé, on doit d’abord atteindre un âge avancé. Ce truisme souligne le besoin de méthodes et de stratégies qui permettent le maintien d’un état de santé acceptable jusqu'à un âge avancé. Plusieurs théories tentent d’expliquer le phénomène de vieillissement. La détérioration programmée des systèmes neuroendocrinien et/ou immunitaire peut être liée à la capacité limitée des cellules à se diviser et donc à « renouveler » ces systèmes. Les raisons expliquant les limites de la réplication cellulaire sont mal connues, mais il existe des arguments en faveur de l’implication du raccourcissement progressif des télomères situés

à l’extrémité des chromosomes (pour une revue voir Klapper et al. 2001). L'usure des tissus et des cellules par le temps est, avec d’autres facteurs, liée aux lésions provoquées par les dérivés actifs de l’oxygène à la fois à la membrane et au contenu de la cellule, notamment les mitochondries (Calabrese et al. 2001), qui produisent de l’énergie, et l'ADN. Une stratégie raisonnable pour retarder l’épiphénomène du vieillissement doit maintenir ou rétablir un équilibre hormonal « normal », et lutter contre les mécanismes qui induisent cette usure liée au temps (Chap. II.4.14).

II.4.13.2 Modifications hormonales chez l'homme vieillissant Chez l’homme, il survient des modifications liées à l’âge des taux sériques d’hormones, comme indiqué dans le Tableau II.4.11. II.4.13.2.1 Mélatonine

La glande pinéale secrète la mélatonine, qui régule l'horloge biologique des reproducteurs saisonniers et des humains. La mélatonine est présente chez les enfants et peut exercer un effet inhibiteur sur la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires durant la période pré-pubertaire. Chez l'adulte, la sécrétion nocturne de mélatonine semble dépendre également de la glande pinéale, tandis que la « sécrétion de fond » de cette hormone durant la journée provient plutôt du tractus gastro-intestinal (Messner et al. 2001 ; Bubenik 2002). La mélatonine joue un rôle dans la régulation du métabolisme nocturne qui est ralenti durant le sommeil. L’élévation de la température corporelle qui accompagne les exercices physiques intenses est contrebalancée par l’action anti-pyrétique de la mélatonine. Tableau II.4.11. Modifications liées à l’âge des hormones sériques chez l’homme. (ACTH corticotrophine, DHEA déhydroépiandrostérone, FSH hormone folliculo-stimulante, LH hormone lutéinisante, T3 triiodothyronine, T4 thyroxine, TSH hormone thyréostimulante) Hormone Mélatonine Hormone de croissance Insulin-like growth factor I (somatomédine C) ACTH et cortisol DHEA TSH et T4

Modification ↓ =N ↓ =N ↓ =N

T3

↓

LH

=N

FSH

↑

Testostérone totale et libre Inhibine B

↓ ↓

II.4

562

II.4 Options thérapeutiques

II.4.13.2.2 Hormone de croissance

L’hormone de croissance (GH) est sécrétée par l'hypophyse, sous la dépendance de la somatocrinine (GHRH) libérée par l'hypothalamus. L’hormone de croissance déversée dans la circulation est convertie dans le foie et d'autres tissus en ce qu’on appelait autrefois la somatomédine C, maintenant connue sous le terme de facteur de croissance insulin-like 1 (IGF1). C’est l’IGF1 qui stimule la prolifération cellulaire et la synthèse des protéines. En synergie avec les hormones thyroïdiennes, la GH stimule la croissance squelettique et tissulaire par l’intermédiaire d’IGF1. L’hormone de croissance, en synergie avec le cortisol, augmente la lipolyse du tissu adipeux et a un effet « diabétogène » en augmentant la glycémie (Lo et al. 2001). Chez l’homme vieillissant, les taux de GH s’abaissent en raison d’une capacité de réponse diminuée de l'hypophyse à la stimulation par la GHRH. Dans les conditions physiologiques, la libération de GH est plus importante durant le sommeil. Le sommeil étant souvent fragmenté chez les sujets âgés, la sécrétion nocturne de GH est réduite. La testostérone et l’estradiol stimulent tous les deux la sécrétion de GH. Chez l'homme et la femme vieillissants, la sécrétion d’hormones sexuelles diminue, réduisant la sécrétion de GH. L’exercice physique est un puissant stimulus naturel de la sécrétion de GH. Comme de nombreux sujets vieillissants réduisent leur activité physique, cela diminue également la sécrétion de GH. Dans les faits, le taux sanguin de GH diminue en moyenne de 14 % par décennie de vie. Ceci entraîne une diminution de l’activité lipolytique et une augmentation de la graisse corporelle, ainsi qu’une diminution de la synthèse protéique avec une réduction de la masse maigre.

II.4.13.2.3 Hormones surrénaliennes

II.4

Les sécrétions de corticotrophine (ACTH) et de cortisol varient peu avec l'âge. On a décrit que le stress et la dépression provoquaient une élévation de la cortisolémie plus durable chez les personnes âgées que chez les jeunes. Ceci est attribué à l’atténuation des mécanismes de rétrocontrôle négatif de l’ACTH au niveau hypothalamique. La réponse plus durable du cortisol au stress et à la dépression pourrait accélérer le vieillissement et hâter la dégénérescence des neurones du système nerveux central (Newcomer et al. 1994). En raison de leur susceptibilité exagérée au stress, il faut tenter d’éviter de soumettre les personnes âgées à des situations stressantes. De plus, les états dépressifs (fatigue existentielle) doivent être diagnostiqués et traités de manière appropriée. Une autre hormone surrénalienne importante est la déhydroépiandrostérone (DHEA). En plus d’être un précurseur hormonal direct de l’estradiol et de la testostérone dans les tissus cibles (Labrie et al. 2001), la DHEA a des effets sur le système nerveux central et est métabolisée dans le système limbique et la région de l’hippocampe et de l’hypothalamus (Hunt et al. 2000). On a suggéré que les personnes qui atteignaient un âge

très avancé en relativement bonne santé tendaient à avoir un taux plus élevé de (sulphate de) DHEA dans le sang. En effet, lors du vieillissement la concentration de DHEA(S) diminue (Montanini et al. 1988), mais la pente de décroissance est différente d'une personne à l'autre. Il est impossible d’évaluer si le taux de DHEA plus élevé chez les personnes âgées « en forme » est la cause ou plutôt la conséquence de leur bonne condition physique (Hinson et al. 2003). II.4.13.2.4 Fonction testiculaire

La fonction testiculaire diminue de façon spectaculaire lors du vieillissement. Ce sujet est traité de façon exhaustive par Kaufman (Chap. I.11.1) et Vanderschueren (Chap. II.4.11).

II.4.13.3 Options thérapeutiques Le diagnostic de déficit hormonal doit toujours être fondé sur la mesure des taux sanguins d'hormone avant l’introduction d’un traitement hormonal substitutif. Le dosage de mélatonine ne fait pas partie de l'évaluation de routine car il nécessite de multiples prélèvements durant la nuit. En outre, il y a peu de conséquences liées à une diminution des taux de mélatonine qui puissent nécessiter un traitement. Le dosage de la GH et d’IGF1, du sulfate de DHEA et de la testostérone totale et libre doit être pratiqué sur un prélèvement sanguin matinal, en raison de l’importante variabilité nycthémérale. L'interprétation des résultats nécessite de bonnes connaissances des mécanismes endocriniens impliqués dans le vieillissement, et doit être mise en relation avec les signes et symptômes. Il a été prouvé que mélatonine « réinitialise » les cycles du sommeil de sujets aveugles (qui ne peuvent percevoir la lumière) (Sack et al. 2000) et elle a été recommandée pour réajuster les cycles du sommeil perturbés par « le décalage horaire ». La mélatonine est commercialisée comme somnifère naturel à la dose de 3–10 mg, et semble sans risque dans cette indication. Cependant, l'administration de mélatonine le soir à des patients hypertendus traités par des inhibiteurs calciques peut augmenter la pression artérielle et la fréquence cardiaque pendant 24 h (Lusardi et al. 2000). Des doses nettement plus élevées, jusqu'à 100 mg par jour, semblent exercer des effets anti-oxydants. De plus, on a rapporté que ces doses pharmacologiques ont parfois eu une action bénéfique comme thérapie adjuvante chez des patients souffrant de cancers incurables. Cependant, ceci n’est fondé que sur des observations non contrôlées (Lissoni et al. 1994 ; Lissoni 1998). La meilleure méthode pour « rajeunir » l’axe hormone de croissance–IGF1 est d’encourager l'exercice physique et de contrôler le poids corporel. Certains aminoacides (telle que l’arginine) ont été proposés pour stimuler la sécrétion de GH, mais cet effet n'a pas encore été objectivement prouvé. La substitution des hormones sexuelles et de la DHEA augmente également la sécrétion de GH (Genazzani et al. 2001).

II.4.13 Hormones exotiques

On a montré que le traitement par injections de GH augmente la masse maigre et la force musculaire chez les adultes souffrant d'hypopituitarisme (Weaver et al. 1995) et chez les hommes obèses (Johannsson et al. 1997). Les résultats des études en faveur de cette affirmation nécessitent d’être confirmés. Cependant, la GH peut être diabétogène, en particulier chez les personnes âgées, qui ont une diminution de la capacité sécrétoire de réserve des cellules bêta des îlots de Langerhans. Par conséquent, des doses physiologiques de GH, qui ne favoriseraient pas le diabète chez les sujets jeunes, pourraient le favoriser chez l'homme vieillissant. De plus, il est démontré que les patients atteints d'acromégalie, entraînée par une sécrétion excessive de GH, ont un risque plus élevé de cancer en général (Higuchi et al. 2000 ; Baris et al. 2002), et particulièrement de cancer du côlon (Orme et al. 1998). On ignore si un THS de longue durée par la GH augmente le risque de cancer. Chez les hommes vieillissants, la substitution par la GH reste controversée. On a rapporté qu’un THS par la DHEA améliorait l'humeur et réduisait la fatigue lorsqu'il est administré à des patients ayant une maladie d'Addison, qui, en raison de leur insuffisance surrénalienne, ont des taux extrêmement bas de DHEA(S) dans le sang (Hunt et al. 2000). Des effets semblables ont été observés chez la femme âgée en bonne santé, mais pas chez l’homme âgé (Wolf et al. 1997). Il a été montré que le THS par la DHEA exerçait une influence positive sur le métabolisme osseux et maintenait la densité minérale osseuse, ou l’améliorait dans une certaine mesure (Villareal et al. 2000). Ce dernier point est probablement lié à la conversion de la DHEA en estrogènes (Legrain et al. 2000 ; Labrie et al. 1997, 2001 ; Weill-Engerer et al. 2003). En ce qui concerne la supplémentation en DHEA des hommes vieillissants, on doit se rappeler que le métabolisme de ce stéroïde génère à la fois des estrogènes et des androgènes (Genazzani et al. 2001). Comme les hommes vieillissants ont un rapport sanguin estrogènes/testostérone relativement élevé, il reste à savoir si la substitution en DHEA est bénéfique ou constitue un facteur de risque de maladie coronarienne (Hautanen et al. 1994 ; Khaw 1996 ; Arlt et al. 1999 ; Porsova-Dutoit et al. 2000 ; Thijs et al. 2003 ; Tchernof et Labrie 2004). Avant d’administrer de la DHEA, un examen clinique approfondi est obligatoire. Ce traitement est contre-indiqué chez les femmes qui présentent un cancer estrogéno-dépendant. Chez l’homme, un cancer de prostate latent ou établi peut être stimulé par l’administration de DHEA (Schiller et al. 1991 ; Koh et al. 2001). Un suivi attentif est indispensable durant la supplémentation en DHEA, et l’on peut se demander si la DHEA est utile chez les personnes vieillissantes qui ont un taux sérique normal de DHEA(S) (Nippoldt et Nair 1998).

II.4.13.4 Conclusion Du point de vue (neuro-)endocrinien, plusieurs stratégies peuvent être adoptées pour lutter contre le vieillissement. Pour les facteurs liés au mode de vie, il faut encourager l’exercice physique et l'adaptation de l’alimentation, entre autres, afin d'évi-

563

ter l'obésité. Un traitement hormonal substitutif éventuel peut faire partie d'une approche plus générale du vieillissement qui devrait probablement aussi inclure une certaine part de supplémentation nutritionnelle. Le traitement hormonal substitutif par GH, GHRH ou IGF1 nécessite des études complémentaires. Les effets secondaires possibles de la GH appellent à la prudence. Un traitement hormonal substitutif optimal par testostérone serait susceptible d’offrir un bénéfice à long terme à l’homme vieillissant. Il pourrait prévenir, entre autres, l'ostéoporose, les maladies vasculaires, le déficit cognitif et l'atrophie musculaire. Il est peu probable que le traitement hormonal substitutif puisse induire une hyperplasie prostatique ou un cancer invasif de la prostate (Comhaire et Mahmoud 2004). Il pourrait améliorer la qualité de vie, bien que des études sur le long terme soient nécessaires pour confirmer ces attentes. Il pourrait y avoir des arguments en faveur de l’utilisation de la DHEA, bien qu'il semble préférable d’utiliser cette hormone chez la femme vieillissante plutôt que chez l’homme vieillissant. Un traitement hormonal ne peut en aucun cas être considéré comme la panacée pouvant convenir à chacun. Le traitement hormonal substitutif nécessite une indication et un suivi médical soigneux, et ne doit pas être accessible en vente libre. Enfin, il faut dire clairement que le traitement hormonal substitutif n’augmentera probablement pas l’espérance de vie des hommes. Il est justifié de penser qu’il puisse améliorer leur qualité de vie et, peut-être, réduire le risque de certaines maladies potentiellement mortelles.

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II.4

564

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565

II.4.14 Nutrition anti-vieillissement et compléments alimentaires F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé En plus d’adopter un mode de vie sain, l’homme vieillissant peut contribuer à sa bonne santé physique et mentale en consommant certains compléments alimentaires. L’espérance de vie maximale semble génétiquement déterminée pour chaque individu, alors que la qualité de vie des personnes âgées peut certainement être influencée par des facteurs extérieurs. La prévention et la correction de l’obésité, la pratique régulière d’activités physiques modérées, l’identification et le traitement précoce des « maladies de la vieillesse », comme l’hypertension, le diabète et certaines formes de cancer, sont d’importance capitale. La correction de déficits hormonaux spécifiques peut être nécessaire. De plus, certains compléments alimentaires peuvent être utilisés pour contrecarrer « les phénomènes d’usure liée au temps » en minimisant les lésions cellulaires provoquées par les toxines environnementales et la surcharge oxydative. Dans ce but, on utilise des « alicaments (ou nutriceutiques) ». Ces préparations se composent de vitamines, de minéraux et d’extraits de plantes non toxiques judicieusement sélectionnés et préparés. Les quantités prises ne doivent pas dépasser la dose quotidienne recommandée, afin d’éviter toute toxicité. L’administration simultanée d’agents minutieusement sélectionnés induit des effets synergiques. En plus d’un style de vie sain, les hommes âgés peuvent favoriser une bonne santé physique et mentale en consommant certains compléments alimentaires. Les alicaments visent à prévenir ou retarder l’apparition de maladies courantes, à maintenir une fonction optimale des organes et à contrebalancer le « phénomène d’usure liée au temps » entraîné par les dérivés actifs de l’oxygène. L’association judicieuse de vitamines, de minéraux et d’extraits de plantes aide à maintenir des fonctions cérébrales et une résistance osseuse adéquates, et pourrait protéger des maladies vasculaires et prostatiques fréquentes. Puisqu’une grande partie de la population vieillissante vit dans un environnement fortement pollué par des agents qui accélèrent le processus de vieillissement, il pourrait être utile de commencer la prise d’alicaments le plus tôt possible (entre 40 et 50 ans).

laire provoquée par des lésions oxydatives. Ces dernières sont liées à la production continue de radicaux oxygénés, dérivant de l’oxygène, qui peuvent léser la membrane cellulaire, les mitochondries et l’ADN. Ces dérivés modifient la composition des phospholipides de la membrane cellulaire, qui devient moins fluide. La fonction enzymatique et l'activité des récepteurs, qui sont liées à la membrane cellulaire, diminuent. La production d'ATP dans les mitochondries devient moins efficace, ce qui diminue l'énergie disponible pour les cellules. Le déséquilibre de l'oxydoréduction est également impliqué dans l'altération du système immunitaire observée chez les personnes âgées (Daynes et al. 2003). L’altération oxydative de l’ADN provoque des modifications génétiques qui peuvent être mutagènes et, dans certaines circonstances, favoriser l'apparition de cancers (Jakobisiak et al. 2003 ; Martinez et al. 2003 ; Ohshima et al. 2003). D'un côté, l'espérance de vie moyenne des personnes âgées a augmenté ces dernières décennies ; d'un autre côté, toutes sortes de « maladies du grand âge » surviennent de plus en plus souvent, même chez des personnes relativement jeunes, du fait d'une modification du mode de vie et de facteurs environnementaux. Les exemples typiques sont les maladies liées à l'obésité et à un mode de vie sédentaire, comme le diabète, l'athérosclérose et toutes les formes de cancer. L’augmentation phénoménale des cancers est attribuée à l'exposition continue à des quantités toujours plus importantes d'agents chimiques dans l'environnement et la nourriture. L'adaptation du mode de vie, l'augmentation de l'activité physique (Westerlind 2003) et une alimentation appropriée, ainsi qu'une détection et un traitement précoces des « maladies liées à l'âge » améliorent la qualité de vie et augmentent l'espérance de vie individuelle. Malheureusement, plusieurs décennies seront nécessaires avant que l'exposition aux facteurs environnementaux nocifs ne se réduise de façon notable. Entre-temps, il faut tout faire pour limiter ou contrebalancer leur influence et celle des lésions cellulaires oxydatives déjà citées.

II.4.14.2 Composants des alicaments À tire d'exemple, voici la composition de certains alicaments délivrés sans ordonnance actuellement disponibles sur le marché (AndroCell®, Biodynamics, Oostende, Belgique ; Androxir®, Nutriphyt, Oostkamp, Belgique).

II.4.14.1 Introduction Plusieurs phénomènes sont tenus pour responsables des signes et symptômes du vieillissement comme, entre autres causes, les modifications du statut neuroendocrinien, les processus immunologiques et « l'usure liée au temps », une forme d’usure cellu-

II.4.14.2.1 Extraits de plantes La petite pervenche (vinca minor)

L'extrait de petite pervenche, duquel les alcaloïdes toxiques ont été enlevés, a été utilisé de longue date en raison de son effet bénéfique sur la circulation sanguine cérébrale.

II.4

566

II.4 Options thérapeutiques

(Hadjiev et Yancheva 1976 ; Karpati et Szporny 1976 ; Solti et al. 1976). L'extrait de petite pervenche stimule aussi le métabolisme du glucose dans les cellules cérébrales (Tesseris et al. 1975 ; Vamosi et al. 1976 ; Matkovics et al. 1991). Les modèles animaux ont démontré ces actions, et un effet bénéfique sur la mémoire a également été décrit chez les humains.

Pour les hommes : Serenoa repens (Chou palmiste ou Serenoa serrulata) L’extrait lipido-stérolique de Serenoa repens est utilisé pour son action bénéfique sur la glande prostatique. L’extrait modifie la composition des phospholipides de la membrane nucléaire en inhibant l’activité réductase ce qui diminue la conversion de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (qui est 10 fois plus androgénique que la testostérone) (Weisser et al. 1996, 1997). Cet effet est moins important que celui des inhibiteurs pharmacologiques de la 5α-réductase, le finastéride et le dutastéride. Cependant, le résultat d’un traitement par extraits de Serenoa sur les troubles urinaires du bas appareil (TUBA) ou « les troubles prostatiques » est comparable à la fois à celui du finastéride (Wilt et al. 2000) et de la tamsulosine, un α-bloquant (pour les références et une revue voir Comhaire et Mahmoud 2004). L’extrait de Serenoa réduit le volume de la prostate (Romics et al. 1993 ; Kondas et al. 1996 ; Stepanov et al. 1999 ; Bayne et al. 2000 ; Vacherot et al. 2000), quoiqu’à un degré moindre que les inhibiteurs de la réductase, et il induit une apoptose, diminue la prolifération des cellules du stroma et neutralise les leucotriènes B pro-inflammatoires. L’extrait de Serenoa est utilisé dans le traitement de l’hyperplasie bénigne de prostate (HBP) et, à l’inverse des inhibiteurs pharmacologiques de la 5α-réductase, ne diminue pas la libido. Le taux sérique de l’antigène spécifique de prostate (PSA) n’est pas diminué par l’extrait de Serenoa, alors que les inhibiteurs pharmacologiques de la réductase le réduisent environ de moitié. Ceci complique la surveillance du PSA dans un contexte de prévention du carcinome prostatique. Il paraît donc logique d’utiliser l’extrait de Serenoa pour prévenir une hyperplasie prostatique (Cirsoni et al. 2000), mais il n’existe aucune étude contrôlée sur ce sujet. De l’extrait de pépins de courge (Cucurbita pepo) est parfois associé à l’extrait de Serenoa dans le but d’augmenter l’efficacité sur les troubles prostatiques par une inhibition supplémentaire de la 5α-réductase et de l’aromatase.

Linum

II.4

Le linum est obtenu à partir d'huile de lin. Il contient de la lignane, qui est transformée par la flore intestinale en entérodiol et entérolactone (Denis et al. 1999). Ces deux substances ont de légers effets phytestrogéniques. Cependant, l'entérolactone est avant tout un inhibiteur de l'aromatase. L’administration

de linum induit une réduction de l'effet estrogénique total car la production des estrogènes majeurs (principalement estrone et estradiol) est inhibée. Chez la femme, une supplémentation par la lignane augmente le ratio urinaire de 2:16 alphahydroxyestrone (voir plus loin) (Haggans et al. 1999, 2000 ; Brooks et al. 2004), qui est associée à un risque diminué de cancer du sein invasif (Muti et al. 2000). En effet, les études épidémiologiques montrent un lien entre un taux sanguin élevé d'entérolactone et une réduction du risque de cancer du sein (Adlercreutz 1988). Chez l'homme vieillissant, le taux de testostérone diminue de façon plus importante que le taux d'estradiol. De plus, l'activité aromatase augmente du fait d'une augmentation du tissu graisseux, ce qui majore le déséquilibre entre estrogènes et androgènes. L'hyperestrogénie relative de l’homme âgé est associée à un risque accru de problèmes coronariens et de pathologies prostatiques. L’inhibition de l'activité aromatase par le linum peut rétablir l'équilibre estrogènes–androgènes. Des études épidémiologiques ont établi que les hommes présentant des taux sanguins élevés d'entérolactone couraient en effet moins de risque d’accident cardiaque que ceux présentant des taux bas.

Isoflavones de soja Les principales isoflavones de soja sont la daidzéine et la génistéine, souvent utilisés en compléments alimentaires par les hommes et les femmes en prévention respective du cancer de prostate et du cancer du sein. Ces isoflavones sont des estrogènes faibles. Ils se lient plus fortement aux récepteurs estrogéniques bêta que alpha. Ils génèrent des effets intéressants et agissent comme des anti-estrogènes relatifs chez les femmes pendant la durée de leur période reproductive. Ils entraînent également un changement du métabolisme des estrogènes, passant des estrogènes 16-hydroxylés, plutôt oncogènes, aux estrogènes 2-hydroxylés, censés avoir un effet protecteur contre le cancer du sein. Les isoflavones inhibent la tyrosine kinase, qui joue un rôle important durant la migration cellulaire invasive vers la métastase. On observe moins de cancers de prostate et du sein chez les personnes qui, durant leur vie entière, ont consommé des quantités importantes d’isoflavones de soja dans leur alimentation. Cependant, l'administration d'isoflavones de soja aux hommes âgés semble inappropriée quand on connaît l'hyperestrogénie relative de la majorité d'entre eux. En effet, la quantité d'estrogènes circulants va même augmenter, ce qui entraîne, entre autres, une augmentation de la concentration de SHBG (Sex Hormone Binding Globulin, Globuline liant l’hormone sexuelle). Ceci aboutit à une réduction relativement importante du taux de testostérone libre dans le sang. L'équilibre estrogènes–androgènes serait encore plus perturbé, ce qui pourrait augmenter le risque de maladie cardiovasculaire. Un argument similaire est applicable aux extraits de ginseng, qui ont également une activité estrogénique significative.

II.4.14 Nutrition anti-vieillissement et compléments alimentaires

Enfin, on a retrouvé une concentration plus élevée de daidzéine et de génistéine dans le sang des patients atteints de cancer de prostate que dans celui d’un groupe témoin d'hommes indemnes de ce cancer (Akaza et al. 2002).

II.4.14.2.2 Minéraux Zinc (chélate) Le zinc, et la vitamine B6, jouent un rôle important dans la transformation des acides gras essentiels oméga-3 à chaîne courte, tels que le18 :3 ω3 (acide alpha-linolénique) en acides gras polyinsaturés à chaîne longue, en particulier l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahéxaénoïque ou acide cervonique (DHA ; 22 :3 ω3). Les propriétés anti-inflammatoires de ce dernier ont été plusieurs fois mises en évidence chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies (Adam 2003). Le zinc et la vitamine B6 sont nécessaires à l’action de l'élongase et de la désaturase qui interviennent dans cette transformation. Chez les femmes ménopausées, l'administration de zinc peut être associée à une supplémentation en huile de graines de lin, qui est une source importante d'acide alpha linolénique. La supplémentation en huile de graines de lin n'est pas recommandée chez l’homme âgé.

Sélénium (Méthionine)

Le sélénium a un effet antioxydant important qui protège des lésions oxydatives de l'ADN. Plusieurs études font le rapport entre un faible niveau de sélénium dans le sang et un risque accru de décès par cancer (Kornitzer et al. 2004). Des recherches prospectives ont également démontré un effet protecteur du sélénium contre le cancer de la prostate (Combs 2004 ; Dagnelie et al. 2004 ; Li et al. 2004).

II.4.14.2.3 Vitamines et acide lipoïque Vitamines anti-oxydantes

La vitamine C, la vitamine E et l'acide lipoïque rétablissent l'équilibre entre la surcharge oxydative et la capacité antioxydante de l’organisme. La surcharge oxydative peut résulter du tabagisme, de maladies inflammatoires ou infectieuses intercurrentes, de l'exposition à des facteurs toxiques environnementaux (dont les pesticides) et à des métaux lourds, et de l'hypertension ou du diabète. La surcharge oxydative provoque une transformation accélérée du LDL-cholestérol en LDL-cholestérol oxydé, qui, dans la paroi vasculaire, est phagocyté par les macrophages qui se transforment en cel-

lules spumeuses. Ceci favorise l'apparition de l’athérosclérose. Une administration adéquate d'anti-oxydants retarde la transformation du LDL-cholestérol en sa forme oxydée (Bernard et al. 2003), ce qui pourrait inhiber la survenue de l’athérosclérose. La vitamine C réduit aussi la vasoconstriction coronaire induite par le stress, et améliore la fonction endothéliale. Les résultats des diverses études prospectives concernant les effets anti-athérosclérose des vitamines C et E sont contradictoires, la méta-analyse ne pouvait donc pas montrer d'effet positif. Cependant, cette conclusion est à nuancer car les doses de vitamine E et C étaient très différentes d'une étude à l'autre. De plus, on a souvent utilisé de la vitamine E synthétique, dont l’activité biologique diffère de manière significative des tocophérols naturels. La vitamine E naturelle « végétale » se compose de divers isomères dont le rapport entre les formes alpha et gamma est apparemment important pour un effet anti-oxydant optimal. Les tocophérols naturels sont jusqu'à 8 fois plus actifs que l’alpha-D-tocophérol synthétique. De plus, une forte concentration de ce dernier réduit la concentration de gamma tocophérol (Cooney et al. 1993 ; Freeman et al. 2000 ; Giovannucci 2000 ; Helzlsouer et al. 2000). L'administration de compléments alimentaires renfermant une forte dose d'alpha-D-tocophérol synthétique peut résulter en un effet paradoxalement défavorable, p. ex. en ce qui concerne la prévention de certaines formes de cancer (Behrens et Madere1987 ; Handelman et al. 1994). En revanche, l'administration de vitamine E naturelle, avec une proportion correcte de gamma tocophérol, a manifesté un effet protecteur, en particulier dans la prévention du cancer de prostate. On a également démontré que l'administration de vitamine E réduit la concentration d'ADN oxydé mutagène (8-OH-2 désoxyguanosine) dans les cellules (Comhaire et al. 2000). La quantité de vitamine C administrée est particulièrement importante : plus n'est pas toujours mieux ! En effet, de fortes doses de vitamine C peuvent provoquer un effet pro-oxydatif en augmentant la teneur en Fe2+ libre, ce qui, par les réactions de Haber-Weiss et Fenton, génère des dérivés actifs de l’oxygène libres. On a démontré que la cyclooxygénase-2 (COX2) est impliquée dans l'induction des lésions de l'ADN, et que la vitamine C la favorise (Blair 2004). D'autre part, l'administration d'une combinaison équilibrée d'anti-oxydants augmente la concentration sérique de ferritine grâce à laquelle le Fe2+ libre est plus fortement lié et peut donc avoir un effet prooxydatif moindre (Fig. II.4.37). La vitamine E est liposoluble et régénérée par la vitamine C hydrosoluble. L'acide lipoïque est à la fois lipo- et hydrosoluble et a une capacité « tampon » élevée, c'est-à-dire qu'il peut absorber de nombreux dérivés actifs de l’oxygène. Des études prospectives de cohorte et des études interventionnelles ont montré que l’administration combinée de vitamine E et C réduisait significativement le risque de maladie d'Alzheimer (Zandi et al. 2004). La vitamine E augmente également la résistance immunologique des personnes âgés (Lesourd 2004) et des patients infectés par le VIH (Fawzi et al. 2004).

567

II.4

568

II.4 Options thérapeutiques

GR

Sérum Hbg – Fe++

Hbg – Fe++ Destruction cellulaire

Fe++ Stimule la réaction d’oxydation (Haber-Weiss & Fenton) (Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH– – OH).

Haptoglobine

Ferritine + Fe++

Fe++

Fe+++ (inactif ) Mécanisme du stress oxydatif induit par le fer

Fig. II.4.37. Mécanisme du stress oxydatif induit par le fer. Lorsque des érythrocytes sont détruits, le complexe hémoglobine-fer (Hbg-Fe++) est libéré dans la circulation. Dans le sérum, ce complexe est lié à l’haptoglobine. Le fer peut s’échapper du complexe hémoglobine-haptoglobine-fer et circule sous forme de fer ++ libre (Fe++) et de fer lié à la ferritine (complexe ferritine-fer). Le fer++ libre stimule les réactions de Haber-Weiss et Fenton qui génèrent des dérivés de l’oxygène hautement réactifs. Le fer ++ libre dans le sérum est en équilibre avec le fer +++ inactif (Fe+++). Ce dernier équilibre est déplacé vers plus de fer++ par l’administration de fortes doses de vitamine C. Les réactions de Haber-Weiss et Fenton sont stimulées, générant une excès de dérivés actifs de l’oxygène. D'autre part, un traitement anti-oxydant adéquat augmente la concentration de la ferritine dans le sérum, favorisant la proportion de fer++ lié et diminuant le niveau du fer ++ libre. Cela diminue la production de dérivés actifs de l’oxygène. Ce dernier processus est probablement l'un des mécanismes par lequel les anti-oxydants peuvent exercer leurs effets de protection des tissus

Les formulations présentées ici ne contiennent ni vitamine A ni rétinol. En effet, ces substances sont utilisées en grandes quantités dans l’élevage du bétail et la conservation des aliments. Elles sont donc présentes en quantités suffisantes dans notre alimentation (Kornitzer et Bara 1989). Un apport important de cellesci a un effet hépatotoxique. De plus, on s'est rendu compte que l’addition de vitamine A annulait la protection apportée par les vitamines E et C chez les patients atteints de SIDA (Fawzi et al. 2004).

Vitamines B6, B9 (Acide folique) et B12

II.4

La vitamine B6 joue un rôle important dans l'élongation et la désaturation des acides gras non saturés à chaîne courte (voir plus haut). L’association des trois vitamines B réduit la concentration d'homocystéine dans le sang (Clarke et Armitage 2000). Un taux élevé d'homocystéine est un facteur de risque indépendant pour l’athérosclérose et les maladies cardiovasculaires (Nygard et al. 1997 ; Klerk et al. 2002) mais aussi pour les fractures ostéoporotiques. La prévalence des fractures est 4 fois plus importante chez les hommes du quartile le plus élevé d’homocystéine que chez ceux du quartile le plus bas (Mc Lean et al. 2004 ; van Meurs et al. 2004). Les traitements qui diminuent le taux d'homocystéine chez les personnes présentant une valeur basale élevée, en particulier l'administration d'une combinaison de vitamines B6, B9 et B12, pourraient réduire le risque de fracture chez les personnes âgées et avoir aussi un effet protecteur contre les maladies coronariennes (Vermeulen et al. 2000 ; Thambyrajah et al. 2001 ; Schnyder et al. 2002 ; Dinckal et al. 2003).

Coenzyme Q10 ou ubiquinone

L’ubiquinone ou Coenzymze Q10, une oxydoréductase, joue un rôle important dans la production d'adénosine triphosphate (ATP). Le Q10 favorise la fonction du muscle et est nécessaire au fonctionnement correct du muscle cardiaque. Un déficit en Q10 ou l'inhibition de son action enzymatique peut entraîner une insuffisance cardiaque. Les biphényls polychlorés apolaires (PCB) inhibent l'activité oxydo-réductrice de Q10. Les PCB sont présents dans notre alimentation depuis des décennies et s'accumulent dans l’organisme, et il est possible qu'ils jouent un rôle dans l'augmentation de la prévalence de l'insuffisance cardiaque. La supplémentation en Q10 peut compenser le déficit de contractilité musculaire et donc limiter la survenue d’une défaillance cardiaque, due à une contamination environnementale, grâce à son effet inotrope positif. Les statines développent leur action de réduction du cholestérol par inhibition de l'hydroxyzine-3-méthyl-3-glutarylcoenzyme A-réductase (HMG-Co-A-réductase). Cependant, cette enzyme est nécessaire à la synthèse de Q10 et l'administration de statines principalement liposolubles (atorvastatine, fluvastatine et simvastatine) réduit significativement la quantité de Q10 intracellulaire (Lankin et al. 2003 ; Passi et al. 2003). Ceci diminue la production d'ATP, ce qui explique les symptômes musculaires (Bolego et al. 2002 ; Farmer 2003 ; Schaefer et al. 2004) et la sensation de fatigue bien souvent mentionnés par les patients sous traitement par statines. De plus, on a observé une sidération myocardique plus importante après induction d’une courte ischémie coronarienne chez des chiens prétraités par statines liposolubles (Ichihara et al. 1999 ; Satoh et Ichihara 2000). On ne sait pas si un tel phénomène survient également chez les humains.

II.4.14 Nutrition anti-vieillissement et compléments alimentaires

L’administration d'une supplémentation alimentaire en Q10 peut prévenir un déficit en ATP des cellules myocardiques (Oranje et al. 2001) et ainsi protéger ou améliorer la fonction myocardique durant un traitement par statines.

Vitamine D

Chez les personnes âgées vivant en institutions de soins, le risque de chute pourrait être significativement réduit par une supplémentation en vitamine D (Bischoff Ferrari et al. 2004). Ceci est en relation avec une force musculaire accrue plutôt qu'avec un quelconque effet sur les os.

II.4.14.2.4 Autres substances

Les substances énumérées ci-dessous ne sont pas comprises dans la « formulation de base », mais peuvent être utilisées en prévention d’un déficit fonctionnel chez les personnes âgées.

Sulfate de chondroïtine et sulfate de glucosamine

Ces composés sont administrés pour inhiber l'évolution de l'arthrose (Richy et al. 2003). Leur efficacité est en effet statistiquement prouvée par des études cliniques prospectives, mais leur influence sur les symptômes d'arthrose est variable (Mc Alindon et al. 2000). On n’a pas clairement démontré qu’une administration précoce de ces composés sous forme de compléments alimentaires pouvait prévenir, retarder, ou inhiber la survenue de l’arthrose. Les carnitines aident au transport des acides gras à longue chaîne du cytoplasme aux mitochondries, ce qui peut augmenter la production d'énergie dans les cellules et combattre la fatigue. Un effet inotrope positif a été démontré avec la prise d'extraits de Crataegus (aubépine) (De Smet 2002) et de Scilla maritima (Oignon de mer) (Rötter 1958 ; Dias et al. 2000). Les extraits d'écorce de Salix (saule) et de Pinus maritima (Pin maritime français) ont un effet anti- inflammatoire. L'extrait de Peumus boldus (boldo) protège les hépatocytes des lésions toxiques (Speisky et Cassels 1994 ; Kringstein et Cederbaum 1995 ; Zhao et al. 2002 ; Schmeda-Hirschmann et al. 2003). L'extrait de Lespedeza bicolore aide la fonction rénale et a effectivement été utilisé par le passé dans le traitement des patients souffrant d'insuffisance rénale. Un effet favorable de l’extrait de Cordyceps sinensis (cordyceps de Chine) sur l’efficacité de l'insuline a été démontré (Balon et al. 2002 ; Zhao et al. 2002), ainsi qu'une amélioration des capacités physiques (Koh et al. 2003) et une légère stimulation de la production de testostérone chez des animaux de laboratoire mâles (Huang et al. 2001a, b, 2004 ; Hsu 2003). Il est important de souligner que les substances citées cidessus sont dépourvues d'effets secondaires toxiques démontrables, pour autant qu’on utilise des produits correctement ex-

569

traits, non contaminés par des pesticides ou d'autres polluants environnementaux et qu’on ait éliminé les alcaloïdes indésirables durant la préparation.

II.4.14.2.5 Discussion

Un « mode de vie sain » associé à une activité physique suffisante, un régime équilibré, un apport calorique contrôlé afin de lutter contre l'obésité, ainsi qu’une détection et un traitement précoces des « maladies liées à l'âge » sont les pierres angulaires d'une stratégie qui peut améliorer le bien-être et la qualité de vie des personnes âgées. En vivant dans un environnement fortement pollué, les gens sont continuellement exposés à de nombreux agents dont la plupart sont cancérigènes et/ou perturbent les hormones et, dans tout les cas, peuvent gêner le fonctionnement correct des cellules et des organes. La santé n’en est affectée qu’à un âge avancé. Il existe des preuves formelles, bien qu’indirectes, que l'utilisation de certains compléments alimentaires peut contrecarrer l'influence néfaste de cette exposition, au moins dans une certaine mesure. En outre, des recherches scientifiques sérieuses ont montré qu'une supplémentation alimentaire par un complément équilibré ne pouvait pas prévenir la survenue de certains phénomènes et maladies liés à l'âge, mais pouvait les retarder ou les ralentir.

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II.4

570

II.4

II.4 Options thérapeutiques damage. ASBMB Annual Meeting and 8th IUBMB Conference, 12 – 16 June 2004, Boston, Mass., http://www.bio.com Bolego C, Baetta R, Bellosta S, Corsini A, Paoletti R (2002) Safety considerations for statins. Curr Opin Lipidol 13: 637 – 644 Boyle P, Robertson C, Lowe F, Roehrborn C (2000) Meta-analysis of clinical trials of permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 55:533 – 539 Brooks JD, Ward WE, Lewis JE, Hilditch J, Nickell L, Wong E, Thompson LU (2004) Supplementation with flaxseed alters estrogen metabolism in postmenopausal women to a greater extent than does supplementation with an equal amount of soy. Am J Clin Nutr 79:318 – 325 Clarke R, Armitage J (2000) Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of the randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin Thromb Hemost 26:341 – 348 Combs GF (2004) Status of selenium in prostate cancer prevention. Br J Cancer 91:195 – 199 Comhaire F, Mahmoud A (2004) Preventing diseases of the prostate in the elderly using hormones and nutriceuticals. Ageing Male 7:155 – 169 Comhaire FH, Christophe AB, Zalata AA, Dhooge WS, Mahmoud AM, Depuydt CE (2000) The effects of combined conventional treatment, oral antioxidants and essential fatty acids on sperm biology in subfertile men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 63:159 – 165 Cooney RV, Franke AA, Harwood PJ, Hatch-Pigott V, Custer LJ, Mordan LJ (1993) Gamma-tocopherol detoxification of nitrogen dioxide: superiority to alpha-tocopherol. Proc Natl Acad Sci USA 90:1771 – 1775 Cristoni A, Di Pierro F, Bombardelli E (2000) Botanical derivatives for the prostate. Fitoterapia 71 [Suppl 1]:S21–S28 Dagnelie PC, Schuurman AG, Goldbohm RA, Van den Brandt PA (2004) Diet, anthropometric measures and prostate cancer risk: a review of prospective cohort and intervention studies. BJU Int 93:1139 – 1150 Daynes RA, Enioutina EY, Jones DC (2003) Role of redox imbalance in the molecular mechanisms responsible for immunosenescence. Antioxid Redox Signal 5:537 – 548 De Smet PA (2002) Herbal remedies. N Engl J Med 347:2046 – 2056 Denis L, Morton MS, Griffiths K (1999) Diet and its preventive role in prostatic disease. Eur Urol 35:377 – 387 Dias C, Borralho Graca JA, Lurdes GM (2000) Scilla maderensis, TLC screening and positive inotropic effect of bulb extracts. J Ethnopharmacol 71:487 – 492 Dinckal MH, Aksoy N, Aksoy M, Davutoglu V, Soydinc S, Kirilmaz A, Dinckal N, Akdemir I (2003) Effect of homocysteinelowering therapy on vascular endothelial function and exercise performance in coronary patients with hyperhomocysteinaemia. Acta Cardiol 58:389 – 396 Farmer JA (2003) Statins and myotoxicity. Curr Atheroscler Rep 5:96 – 100 Fawzi WW, Msamanga GI, Spiegelman D, Wei R, Kapiga S, Villamor E, Mwakagile D, Mugusi F, Hertzmark E, Essex M, Hunter DJ (2004) A randomized trial of multivitamin supplements and HIV disease progression and mortality. N Engl J Med 351:23 – 32 Freeman VL, Meydani M, Yong S, Pyle J, Wan Y, Arvizu-Durazo R, Liao Y (2000) Prostatic levels of tocopherols, carotenoids, and retinol in relation to plasma levels and self-reported usual dietary intake. Am J Epidemiol 151:109 – 118 Giovannucci E (2000) Gamma-tocopherol: a new player in prostate cancer prevention? J Natl Cancer Inst 92:1966 – 1967 Hadjiev D, Yancheva S (1976) Rheoencephalographic and psychological studies with ethyl apovincaminate in cerebral vascular insufficiency. Arzneimittelforschung 26:1947 – 1950

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II.4

572

II.4 Options thérapeutiques

II.4.15 Nutraceutiques et compléments alimentaires dans le traitement de l’homme infécond F. Comhaire, A. Mahmoud

Résumé L’infécondité masculine résulte fréquemment d’influences négatives synergique de plusieurs groupes de facteurs. Les facteurs externes liés au mode de vie et l’exposition environnementale renforcent les effets des lésions testiculaires congénitales ou acquises par une toxicité directe, des perturbations hormonales et une surcharge de dérivés actifs de l’oxygène. Combattre l’obésité, corriger un régime alimentaire peu approprié et éliminer toute consommation de tabac et d’alcool font partie de l’approche holistique de l’infécondité masculine. Les nutraceutiques sont des compléments alimentaires formulés judicieusement et contenant des vitamines particulières, des anti-oxydants, des minéraux et des extraits végétaux. Il existe de fortes preuves qu’un traitement complémentaire avec un nutraceutique approprié améliore la capacité fécondante des patients hypoféconds.

II.4.15.1 Introduction

II.4

L'introduction des techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP), à savoir la fécondation in vitro (FIV ; Steptoe et Edwards 1978) et l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI ; Palermo et al. 1992) a entraîné une véritable révolution de la Médecine de la Reproduction, tout en révélant l'importance du « facteur masculin » dans l’infécondité du couple. Le traitement conventionnel de l'infertilité masculine a été considéré comme dépassé par certains, mais d'autres ont continué à démêler les mécanismes impliqués dans la capacité de reproduction défectueuse de l’homme. Des inquiétudes ont été formulées à plusieurs reprises quant aux aspects économiques et éthiques (Comhaire 2000 ; Katz et al. 2002) et à propos des effets secondaires de l’AMP (Lambert 2002 ; Schieve et al. 2004). Il a été observé que la FIV et l’ICSI sont associées à une augmentation de la prévalence des anomalies génétiques (Edwards et Ludwig 2003), des principales malformations congénitales (Kent-First et al. 1996 ; van der Ven et al. 1998 ; Sutcliffe et al. 1999 ; Koudstaal et al. 2000 ; Wennerholm et al. 2000 ; Hansen et al. 2002 ; Green 2004), d’une altération du développement (Stromberg et al. 2002 ; Pinborg et al. 2004) et à une augmentation du risque de rétinoblastome (Moll et al. 2003) ainsi que d'autres tumeurs malignes (De Baun et al. 2003 ; Maher et al. 2003) dans la descendance. Aujourd'hui, il semble que la roue ait tourné et que l'andrologie clinique ait repris sa place bien méritée dans le traitement de l’infécondité du couple.

II.4.15.2 Rôle du mode de vie et de la nutrition Comme d'autres maladies, l'infécondité masculine se développe du fait de multiples facteurs pathogènes (Chap. I.3). Quatre groupes de facteurs majeurs semblent agir en synergie : anomalies ou constitution génétiques, facteurs liés au mode de vie, exposition professionnelle et/ou environnementale et maladies de l’appareil urétro-génital ou du système endocrinien. Le domaine de la génétique est en extension rapide et comprend les anomalies numériques et structurelles de la constitution chromosomique, ainsi que les microdélétions du chromosome Y (Tiepolo et Zuffardi 1976 ; Ma et al. 1992). Certaines microdélétions génétiques peuvent provoquer une infécondité, selon la coïncidence de facteurs défavorables liés au mode de vie ou à l’exposition à des substances toxiques ou à des perturbateurs hormonaux (Chap. II.2.2). Il a été observé que ces facteurs et les maladies génitales augmentent la charge en dérivés actifs de l'oxygène (DAO) dans l'éjaculat et les spermatozoïdes, ce qui induit une augmentation de la fragmentation chromosomique (Hughes et al. 1998 ; Irvine et al. 2000) et une production excessive d’ADN oxydé (8-hydroxy2-désoxyguanosine) (Fraga et al. 1991). Ce dernier induit une mutagenèse de transition. La membrane des spermatozoïdes des hommes féconds contient une forte concentration d'acide docosahéxaénoïque (ADH, également appelé : acide cervonique, 22:6ω3) qui fluidifie la membrane. La fluidité est nécessaire pour que se produisent la réaction acrosomique et la fusion membranaire entre la tête du spermatozoïde et l'ovocyte. La membrane des spermatozoïdes de l'homme infécond contient moins d’ADH, réduisant la fluidité et la capacité fusogénique. D'autre part, l’ADH a une fort potentiel oxydant en raison de son grand nombre de doubles liaisons. Le sérum des hommes inféconds présente un déséquilibre entre la surcharge oxydante et la diminution de la capacité anti-oxydante, comme cela a été démontré par la sensibilité oxydante plus élevée du cholestérol LDL chez les hommes inféconds par rapport aux hommes féconds. La surcharge oxydante modifie la composition phospholipidique de la membrane des spermatozoïdes (Zalata et al. 1998), en réduisant son contenu en ADH et sa fluidité, ce qui a pour résultat une réduction de la capacité de fusion et de la réactivité acrosomique. Une alimentation inadéquate, l'abus d'alcool, de tabac ou de substances récréatives, les vêtements serrés et les bains chauds ont été incriminés parmi les facteurs du mode de vie. De plus, selon les observations, une proportion plus élevée d'hommes avec un sperme infécond par opposition à ceux avec un sperme fécond ont un index de masse corporelle qui dépasse la valeur optimale de 25 kg/m2, et ont un surpoids ou sont obèses. Ils consomment moins d’acides gras ω3 que les hommes féconds et le rapport des acides gras

II.4.15 Nutraceutiques et compléments alimentaires dans le traitement de l’homme infécond

ω-3 sur ω-6 est souvent infra-optimal. Une corrélation significative positive a été établie entre la consommation d’acide α-linolénique (18:3 ω3) d'une part, et la concentration de spermatozoïdes et la mobilité type (a) d'autre part (Christophe et al. 1998). En revanche, il y avait une corrélation négative entre ces caractéristiques spermatiques et la consommation d’acides gras fortement polyinsaturés (dont l’ADH). Ceci suggère que le stress oxydant de l'homme infécond peut induire une cascade oxydante en présence d’un apport élevé des derniers acides gras cités, qui sont plus vulnérables que les acides gras à chaîne plus courte et moins insaturés, tels que l’acide α-linolénique. Enfin, il a été démontré que le tissu testiculaire, en particulier les cellules de Sertoli, contient plus de désaturase (Saether et al. 2003) et d’élongase (Cinti et al. 1992) que les autres tissus ; ce sont des enzymes tissulaires qui transforment l’acide α-linolénique en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (Hurtado de Catalfo et de Gomez Dumm 2002 ; Tran et al. 2003). Ce processus génère des concentrations de DHA localement plus élevées. Il a été prouvé que l’exposition à des substances toxiques professionnelles altère la qualité du sperme, y compris les métaux lourds tels que le plomb (Bonde et al. 2002), et le disulfure de carbone (Vanhoorne et al. 1994). Cependant, c’est l'exposition à des substances de l’environnement ayant des effets perturbateurs sur les hormones, principalement les pseudo-estrogènes ou les xéno-estrogènes et les anti-androgènes, qui a causé le plus de préoccupations récemment (Chap. II.2.2). La détérioration évidente, bien que régionale, à la fois des paramètres du sperme et de la fécondité, et la croissance parallèle de la prévalence du cancer du testicule ont été reliées à une augmentation de l'exposition interne à des substances chimiques synthétiques qui simulent ou augmentent les effets des estrogènes en se fixant au récepteur humain des estrogènes ou en influençant le métabolisme des estrogènes (pour une revue voir : Sharpe 2003 ; Skakkebaek 2004).

II.4.15.3 Rôle essentiel de l'inhibine B L'inhibine B est un produit de la sécrétion des cellules de Sertoli qui joue un rôle important à la fois dans le rétrocontrôle endocrinien, en inhibant la sécrétion hypophysaire de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), et dans la régulation locale de la spermatogenèse (Chap. II.1.3). Alors que la concentration sérique d’inhibine B est significativement liée à la concentration de spermatozoïdes (pour une revue voir Meachem et al. 2001), il existe des preuves d’un effet inhibiteur direct de l'inhibine B sur la spermatogenèse (van Dissel-Emiliani et al. 1989). Les tests in vitro (Depuydt et al. 1999) et les données in vivo (Mahmoud et al. 1998, 2000) indiquent que les estrogènes et certains métaux lourds, comme le plomb, peuvent stimuler de façon inappropriée la sécrétion d'inhibine B par les cellules de Sertoli. Cela induit une diminution la production de spermatozoïdes, en présence de concentrations sériques d'inhibine B et de FSH normales. Pendant le traitement par l’astaxanthine, un puissant antioxydant, qui réduit la concentration en dérivés dérivés actifs

573

de l'oxygène, la concentration sérique d'inhibine B était réduite bien que la concentration de spermatozoïdes n'ait pas changé (Comhaire et Mahmoud 2004). Ceci suggère que les DAO stimulent la sécrétion d’inhibine B par les cellules de Sertoli, un effet semblable à celui des estrogènes. Diminuer la sécrétion de l'inhibine B en réduisant la charge en estrogènes et l'exposition aux DAO peut être une cible du traitement médical.

II.4.15.4 Supplémentation alimentaire II.4.15.4.1 Acides gras Du fait de la corrélation positive entre absorption d’acide α-linolénique (AAL) et concentration et mobilité des spermatozoïdes, et puisqu’on a trouvé que l'apport alimentaire d'acides gras essentiels du groupe des ω3 est infra-optimal chez les hommes hypoféconds, il semble logique de supplémenter ces patients en AAL, c'est-à-dire en leur donnant de l'huile de lin, également appelée huile de graines de lin. En association avec les co-facteurs zinc et vitamine B6, qui augmentent l'activité des enzymes élongase et désaturase, l'AAL sera transformée in situ en acides gras ω à longue chaîne fortement insaturés, à savoir l'acide eicosapentaénoïque (AEP) et l'acide docosahéxaénoïque (ADH). La fluidité de la membrane des spermatozoïdes sera améliorée et la réaction de l’acrosome et la capacité de fusion des spermatozoïdes augmentées (Comhaire et al. 2000). Sinon, on peut envisager une supplémentation avec de l’huile de poissons comme source d’AEP et d’ADH, des acides gras hautement insaturés à longue chaîne. Ces acides gras sont toutefois très sensibles aux lésions oxydantes qui initient une réaction en chaîne indésirable d’oxydation des lipides. Si l’huile de poisson est administrée en complément alimentaire, il est indispensable de s’assurer d’un environnement interne antioxydant favorable.

II.4.15.4.2 Anti-oxydants

Les patients hypofécondss ont un déséquilibre entre un stress oxydant excessif et une capacité anti-oxydante réduite (Christophe et al. 1998). La supplémentation alimentaire par antioxydants améliore de façon significative et persistante l'équilibre entre la surcharge oxydante et la défense anti-oxydante (Bernard et al. 2003). De plus, le traitement par acétylcystéine (600 mg/jour par voie orale) ou bien par un mélange antioxydant réduit significativement le niveau des dérivés actifs de l'oxygène (DAO) dans le sperme (Comhaire et al. 2000). En association avec de l’huile de poisson, le traitement anti-oxydant augmente la concentration de spermatozoïdes et réduit significativement la concentration d’ADN oxydé

II.4

574

II.4 Options thérapeutiques

(8-hydroxy 2-désoxyguanosine) dans les spermatozoïdes des hommes hypoféconds. La composition des acides gras des phospholipides de la membrane des spermatozoïdes est décalée envers l’EPA et l’ADH, augmentant la fluidité de la membrane, ce qui résulte en une augmentation de la réactivité de l’acrosome induite mais non spontanée. Ce traitement augmente le taux de conception spontanée, en particulier chez les couples où les hommes hypoféconds sont fumeurs. De plus, la supplémentation en vitamine E améliore la fonction des spermatozoïdes in vitro, évaluée par le test de l’ovocyte dépellucidé de hamster (Kessopoulou et al. 1995). Il a été rapporté que la supplémentation en vitamine C chez les fumeurs qui ont une qualité du sperme anormale améliorait la qualité du sperme (Dawson et al. 1992), alors qu'aucun effet semblable n’a été observé dans un autre essai utilisant une dose élevée de vitamine C (Rolf et al. 1999). Ce dernier résultat peut être lié à l’effet pro-oxydant connu de la vitamine C à dose élevée (Fraga et al. 1991), en particulier chez les hommes qui présentent une haptoglobine de type 1–2 ou 2–2 (Bernard et al. 2003). Ajoutée in vitro ou administrée per os (Lewin et Lavon 1997), le coenzyme Q10, une oxydo-réductase, augmente la mobilité des spermatozoïdes en cas d’asthénozoospermie. D'autres antioxydants, tels que le sélénium (Scott et al. 1998) et le glutathion (Lenzi et al. 1993) améliorent aussi la mobilité des spermatozoïdes dans certains sous-groupes de patients. L’astaxanthine est un caroténoïde lipophile produit par les algues Haematococcus pluvialis, qui possède une forte capacité anti-oxydante (Iwamoto et al. 2000 ; Goto et al. 2001). Dans une étude pilote randomisée en double aveugle, de l’astaxanthine naturelle (AstaReal®, Gustavsberg, Suède) a été administrée aux partenaires masculins des couples inféconds, dont les caractéristiques du sperme étaient en dessous des valeurs de référence recommandées par l’OMS. La supplémentation alimentaire a entraîné une diminution significative des DAO séminaux et de la concentration sérique en inhibine B chez les cas traités, tandis qu’aucune modification n’est survenue dans le groupe placebo. La mobilité progressive linéaire rapide a significativement augmenté et la morphologie des spermatozoïdes a montré une amélioration non significative dans le groupe avec astaxanthine. Dans le groupe traité, les taux de grossesse total et mensuel étaient respectivement de 54,5 % et de 23,1 % par rapport à 11,1 % et 3,6 % dans le groupe placebo (Comhaire et al. 2005).

II.4.15.4.3 Carnitine

II.4

La L-carnitine joue un rôle fondamental dans les mécanismes de transport qui sont nécessaires au passage des acides gras à longue chaîne du cytosol cellulaire dans la matrice mitochondriale où ils sont oxydés, générant de l’énergie (Wildman et Medeiros 2000) et stimulant les complexes de la chaîne respiratoire (Ruiz-Pesini et al. 2001). La L-carnitine libre et l’acétyl-carnitine jouent un rôle important dans la maturation post-gonadique des spermatozoïdes des mammifères (Jeulin et Lewin 1996), et le rapport acétyl-carnitine/carnitine était différent dans les ex-

traits de spermatozoïdes avec une bonne ou une faible mobilité (Golan et al. 1984 ; Bartellini et al. 1987). L’acétyl-L-carnitine est la principale carnitine dans les spermatozoïdes et sa concentration était plus basse dans le sperme des hommes inféconds (Kohengkul et al. 1977 ; Soufir et al. 1984). La concentration de carnitine libre dans le plasma séminal a été significativement corrélée à la concentration et à la mobilité des spermatozoïdes (Menchini-Fabris et al. 1984), et la mobilité des spermatozoïdes peut être stimulée par l’addition d’acétyl-carnitine in vitro (Tanphaichitr 1977). Il a été rapporté qu’un traitement par supplémentation alimentaire contenant une combinaison de L-carnitine (2 g/jour) et d’acétyl-L-carnitine (1 g/jour) avec du fructose et de l’acide citrique (Proxeed®, Sigma-tau Health Science, Rome, Italie) augmentait la concentration de spermatozoïdes et la mobilité progressive dans les deux essais ouverts (Moncada et al. 1992 ; Costa et al. 1994 ; Vitali et al. 1995) et un essai croisé en double aveugle (Lenzi et al. 2003). Dans un essai ouvert, un taux de grossesse spontanée total de 6,7 % en 3 mois a été observé (Voliani et al. 2001). La taux mensuel de conception calculé dans une méta-analyse d’essais publiés s’élevait à 2,3 % (Comhaire et Mahmoud 2004). Dans un essai en double aveugle, l’apport complémentaire de Proxeed® n’a pas influencé le résultat du traitement conventionnel, ni en termes d’amélioration des caractéristiques des spermatozoïdes, ni en ce qui concerne le taux de grossesse (Comhaire et al. non publié).

II.4.15.4.4 Acide folique et zinc

De l’acide folique et du zinc ont été administrés per os, à des hommes qui avaient une qualité du sperme normale et à des patients avec une oligozoospermie modérée dans un essai contrôlé par placebo (Wong et al. 2002). Il a été observé que cette association augmentait significativement la concentration et la morphologie des spermatozoïdes (en moyenne de 60 %) chez les hommes hypoféconds. Des modifications ont été observées bien que les concentrations sanguines de ces substances n'étaient pas déficitaires avant le traitement. Il reste cependant à déterminer si l'administration de l'association d'acide folique et de zinc améliorera la fertilité.

II.4.15.4.5 Huile de lin et lignanes Outre l’acide α-linolénique (voir plus haut), l'huile de lin contient plusieurs lignanes qui sont transformés dans l'intestin en entérodiol et en entérolactone. Ce sont des phyto-estrogènes qui ont un très faible effet estrogénique, mais l’entérolactone a une activité inhibitrice de l’aromatase modérée, réduisant la transformation des androgènes (androstènedione et testostérone) en de puissants estrogènes, l’estrone et l’estradiol (Adlercreutz et al. 1993 ; Wang et al. 1994). La supplémentation alimentaire avec de l’huile de lin ou des lignanes diminue donc la charge de l'organisme en estrogènes.

II.4.15 Nutraceutiques et compléments alimentaires dans le traitement de l’homme infécond

Les hommes présentant l’association d’une oligozoospermie et de concentrations sériques de FSH et d’inhibine B normales présentent une hyperestrogénie relative, probablement liée à un surpoids (Mahmoud et al. 1998), qui peut être corrigée par les lignanes. II.4.15.4.6 Extraits de plante Par des techniques immunohistochimiques, Mayerhofer et al. (2002) ont montré que l’isoenzyme 2 de la cyclooxygénase (COX2), qui transforme l’acide arachidonique (20 :4ω6) en prostaglandine E2 inflammatoire, est présent dans le tissu interstitiel testiculaire des patients qui ont une oligozoospermie idiopathique, mais pas chez les hommes dont la spermatogenèse est normale. L’extrait de l’écorce du Pinus maritima (Pycnogenol®) contient des substances qui inhibent l’enzyme COX (Baumann et al. 1980 ; Rohdewald 2002), réduisent les taux d’ARNm de la cytokine inflammatoire interleukine 1β (Cho et al. 2001) et protègent les effets de la vitamine E sur les cellules endothéliales (Virgili et al. 1998). Dans un essai ouvert, l’administration per os de 200 mg/jour de cet extrait a amélioré la morphologie des spermatozoïdes de 99 % en moyenne (Roseff et Gulati 1999). L’extrait de Lepidium meyenii (également appelé Maca), une plante de la région des Andes centrales au Pérou, augmente la fonction sexuelle des souris mâles et des rats (Zheng et al. 2000), et revigore la spermatogenèse aux stades mitotiques (Gonzales et al. 2001a). Administré chez l’homme en cas de spermatogenèse normale, l’extrait a significativement augmenté la production (+ 85 %) et la mobilité des spermatozoïdes (+ 15 %) sans perturber la régulation endocrine (Gonzales et al. 2001b). Il est clair que des extraits de plantes particulières ont des effets intéressants qui peuvent être prometteurs.

DHEA-Δ4-T

575

II.4.15.4.7 Arginine et kallicréine

Pendant plusieurs années, l’arginine (De Aloysio et al. 1982 ; Aydin et al. 1995) et la kallicréine (Schill 1979 ; Schill et al. 1979) ont été conseillées pour traiter les oligozoospermies. Les prétendus effets favorables de ces suppléments en traitement de routine chez les patients ayant une oligozoospermie idiopathique ont été mis en doute dans d’autres essais (Pryor et al. 1978 ; Comhaire et Vermeulen 1983 ; Glezerman et al.1993 ; Keck et al. 1994).

II.4.15.5 Conclusions Plusieurs essais contrôlés et bien validés fournissent des preuves que la supplémentation alimentaire par des substances particulières peut améliorer la qualité et la fonction du sperme des hommes hypoféconds. Ces substances comprennent les antioxydants astaxanthine, tocophérol et coenzyme Q10, les acides gras essentiels du groupe ω3, le zinc et l’acide folique. Des signes indirects suggèrent que certains extraits végétaux et des lignanes pourraient exercer autant d’effets bénéfiques l’un que l’autre. La supplémentation par un nutriceutique (Qualisperm®, Nutriphyt, Oostkamp, Belgique) contenant ces substances augmente la probabilité de conception spontanée et de grossesse menée à terme. Bien que les mécanismes exacts de l’action de ces compléments sur la spermatogenèse et la fonction des spermatozoïdes restent à élucider, un effet direct sur les cellules de Sertoli (Fig. II.4.38) et un effet indirect sur la fonction de l’épididyme semblent concevables. La supplémentation alimentaire par des nutriceutiques doit également être envisagée avant une FIV et une ICSI, afin de réduire les lésions oxydantes de l’ADN des spermatozoïdes.

Anti-estrogènes

Lignanes

Suppression des gonadotrophines

endogène(s) estrogène(s) xénogène(s) surcharge oxydante

Inhibine suppression de la spermatogenèse Infécondité Lésion cellulaire (membrane-ADN)

Anti-oxydant Fig. II.4.38. Mécanisme proposé des effets des nutriceutiques (suppléments alimentaires) sur l’amélioration de la spermatogenèse chez les hommes hypoféconds

+18:3ω3(AAL)

II.4

576

II.4 Options thérapeutiques

Bibliographie

II.4

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II.4

578

II.4 Options thérapeutiques Virgili F, Kim D, Packer L (1998) Procyanidins extracted from pine bark protect alpha-tocopherol in ECV 304 endothelial cells challenged by activated RAW 264.7 macrophages: role of nitric oxide and peroxynitrite. FEBS Lett 431:315 – 318 Vitali G, Parente R, Melotti C (1995) Carnitine supplementation in human idiopathic asthenospermia: clinical results. Drugs Exp Clin Res 21:157 – 159 Voliani S, Bertozzi MA, Rossi P, Menchini-Fabris GF (2001) The treatment of male infertility with L-carnitine/L-acetyl carnitine. XVII National Congress, Societa Italiana Andrologia SIA, Venezia 2001, 8:122 Wang C, Makela T, Hase T, Adlercreutz H, Kurzer MS (1994) Lignans and flavonoids inhibit aromatase enzyme in human preadipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 50:205 – 212 Wennerholm U, Bergh C, Hamberger L, Lundin K, Nilsson L, Wikland

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II.4.16 Techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) W. Ombelet

Résumé

II.4

Il existe dans la littérature de solides arguments montrant que l’insémination intra-utérine (IIU) est le meilleur traitement de première intention et a le meilleur rapport coût/ efficacité en cas de facteur masculin d’infécondité léger ou modéré, avant d’entreprendre des procédures plus invasives et plus coûteuses comme la fécondation in vitro (FIV) et l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). D’autre part, il semble très difficile d’isoler des paramètres spermatiques individuels prédictifs des chances de grossesse par IIU. Une revue de la littérature a confirmé que la morphologie des spermatozoïdes en critères stricts et la numération de spermatozoïdes mobiles inséminés (NSMI) sont les paramètres spermatiques les plus importants pour évaluer l’impact réel de la qualité du sperme sur l’issue de l’IIU. Le seuil universel au dessus duquel l’IIU peut être réalisée avec des taux de grossesse acceptables n’a pas encore été déterminé, bien que le succès de l’IIU semble être moindre en présence de moins de 5 % de spermatozoïdes de morphologie normale en critères stricts et d’une NSMI de moins d’un million. En cas d’infécondité masculine sévère, c’est non seulement le nombre de spermatozoïdes mobiles recueillis après lavage mais aussi le nombre d’ovocytes ponctionnés qui guideront le laboratoire quant au choix de la procédure (FIV ou ICSI). Seule l’absence totale de mobilité des spermatozoïdes semble réduire le taux de fécondation en ICSI. L’aspiration épididymaire des spermatozoïdes et/ou l’extraction testiculaire des spermatozoïdes peuvent être utilisées avec succès dans la plupart des cas d’azoospermie. Ces techniques ont révolutionné le traitement des patients azoospermiques. En cas d’azoospermie obstructive, les taux de fécondation et de grossesse sont comparables à ceux obtenus avec des spermatozoïdes éjaculés. Les résul-

tats obtenus avec des spermatozoïdes testiculaires congelés sont comparables à ceux obtenus avec des spermatozoïdes testiculaires frais. En cas d’azoospermie non obstructive, l’ICSI semble moins efficace. Environ 10–15 % des femmes vont subir un traitement pour infécondité au cours de leur vie, et dans plus d’un tiers des cas, une infécondité masculine est impliquée. Parmi tous les couples hypoféconds, seulement 1–2 % nécessiteront un traitement par assistance médicale à la procréation (AMP). La disponibilité croissante de l’AMP au cours des 20 dernières années a reçu une grande attention publique, en raison des implications éthiques, des coûts élevés associés à ces traitements, de l’impact de l’âge et des grossesses multiples sur les coûts, des inégalités d’accès aux services d’infécondité dans de nombreux pays et des problèmes de sécurité. D’autre part, la véritable valeur des modalités thérapeutiques de l’infécondité est mal comprise car il existe de nombreuses et différentes mesures de la qualité et de l’efficacité. Le succès du traitement de l’infécondité est généralement décrit par le « taux cumulatif de grossesse » (chirurgie andrologique, traitement de varicocèle, etc.) ou le taux de grossesse par cycle de traitement (FIV, ICSI, IIU). Dans le cas de l’AMP, il est important de prendre conscience de l’interconnexion complexes des problèmes secondaires à prendre en compte, tels que l’issue néonatale, la morbidité du nourrisson et les complications maternelles à court et long terme, qui sont tous étroitement liés à l’incidence élevée de grossesses multiples. Par conséquent, l’AMP (en particulier FIV et ICSI) représente 0,4–0,8 % du coût total des soins de santé aux USA.

II.4.16 Techniques d’assistance médicale à la procréation

II.4.16.1 IIU et infécondité masculine Lorsqu’une infécondité masculine est découverte chez des couples qui ont une infécondité de longue durée, la prise en charge attentiste est décevante, avec un taux de grossesse spontanée de moins de 2 % par cycle (Collins et al. 1995). D’un point de vue théorique, augmenter le nombre de spermatozoïdes mobiles au niveau du site de la fécondation devrait augmenter la probabilité de conception, en particulier lorsque la qualité des spermatozoïdes est infra-optimale. Cohlen et al. (2000) ont montré qu’en cas d’infécondité masculine, l’IIU est une option thérapeutique efficace par rapport aux témoins. Une méta-analyse de six études a montré une amélioration statistiquement significative des taux de conception en faveur de l’IIU, bien que le taux de grossesse par cycle d’IIU achevé variait de 0 % à 8,7 %. Dans une autre méta-analyse, les résultats étaient également significativement meilleurs pour l’IIU lorsqu’une légère stimulation ovarienne était utilisée (Cohlen et al. 2000). Selon Cohlen (2005), l’IIU ne doit être effectuée que chez les couples qui ont une probabilité raisonnable d'obtenir une grossesse évolutive après IIU, et les couples doivent prendre eux-mêmes leur décision en dialoguant avec leurs médecins.

II.4.16.2 Infécondité masculine : IIU versus FIV/ICSI Alors que l’ICSI est l’option la plus efficace par cycle de traitement dans la plupart des cas d’infécondité masculine modérée et sévère, des méthodes d’AMP plus simples, comme l’IIU, doivent être mises en balance avec l’ICSI, en prenant en compte non seulement le taux de succès immédiat mais également le rapport coût/efficacité des différentes stratégies. L’IIU est moins invasive, moins stressante, moins coûteuse et d’un meilleur rapport coût/efficacité que la FIV/ICSI. De nombreuses études centrées sur le rapport coût/efficacité de l’IIU comparé à celui de la FIV ont été effectuées (Peterson et al. 1994 ; Zayed et al. 1997 ; Van Voorhis et al. 1997, 2001 ; Goverde et al. 2000 ; Philips et al. 2000). Dans toutes les études, trois cycles d’IIU étaient aussi efficaces mais beaucoup moins coûteux qu'un cycle de FIV/ICSI. Dans une essai prospectif contrôlé randomisé, Goverde et al. (2000) ont observé que trois cycles d’IIU donnaient la même probabilité de grossesse réussie que la FIV. D’après leurs résultats, l’IIU est une prise en charge d’un facteur masculin modéré d'infécondité d’un meilleur rapport coût/efficacité que la FIV. Ce message important a été confirmé par une autre étude réalisée en Grande-Bretagne (Philips et al. 2000). Dans cette dernière étude, les auteurs ont complété les recommandations cliniques existantes en incluant le rapport coût/efficacité des différentes options thérapeutiques de l’infécondité en Grande-Bretagne. Ils ont développé une série de modèles analytiques de décisions pour refléter les voies actuelles du diagnostic et du traitement des différentes causes d'infécondité. La conclusion a aussi été que l'IIU avec des cycles stimulés est une bonne approche

coût/efficacité du traitement des couples ayant une infécondité inexpliquée et/ou un facteur masculin d’infécondité modéré. L'efficacité de l’IIU a également été rapportée dans une importante analyse rétrospective d’environ 10 000 cycles d’IIU dans lesquels était associé un facteur masculin d’infécondité, avec un taux élevé de grossesse par cycle de 8,2 % dans une population d’âge moyen de la femme de 39 ans (Stone et al. 2002). La plupart des études ont décrit une baisse significative des taux de succès par cycle après le troisième ou quatrième cycle d’IIU (Comhaire et al. 1994 ; Plosker et al. 1994 ; Ombelet et al. 1996 ; Khalil et al. 2001). Les couples qui ont échoué ne semblent pas bénéficier de cette méthode de traitement, et on doit leur conseiller d'autres options thérapeutiques comme la FIV ou l’ICSI. Une revue Cochrane a également montré qu'effectuer deux inséminations intra-utérines sur deux jours consécutifs n’apportait aucun bénéfice par rapport à une insémination intra-utérine unique (Cantineau et al. 2003). Lors de la sélection des couples qui ont un facteur masculin d’infécondité qui doivent être traités par IIU ou FIV/ICSI, il serait intéressant d’établir des valeurs seuils des paramètres du sperme au-delà desquelles l’IIU est une alternative efficace à la FIV/ICSI. Nous avons précédemment démontré que dans un groupe sélectionné de patientes avec réponse ovarienne normale à une stimulation par clomiphène (CC), les paramètres spermatiques individuels, y compris la numération mobile inséminée (NSMI ou nombre de spermatozoïdes mobiles après procédure de lavage) et la morphologie des spermatozoïdes, se sont avérés avoir une faible valeur pronostique du succès du groupe dans son ensemble (Ombelet et al. 1997). Cependant, la morphologie des spermatozoïdes devient un outil prédictif très utile pour un sous-groupe qui a une NSMI de moins d'un million. En termes de stratégie thérapeutique, ceci implique qu’au dessus de la valeur seuil d'un million de spermatozoïdes mobiles recueillis après préparation, l’IIU sous stimulation par CC peut être recommandée comme traitement de première ligne avec un taux cumulatif de grossesse évolutive (TCGE) de 24 % après trois cycles. D'autre part, dans les cas avec moins d'un million de spermatozoïdes mobiles, l’IIU sous stimulation par CC reste importante comme option de première ligne, à condition d’avoir au moins de 4 % de spermatozoïdes à morphologie normale (TCGE de 21,9 % après trois cycles d’IIU). Un algorithme, proposé pour les couples qui ont une infécondité masculine sans facteur tubaire, est présenté dans la Fig. II.4.39. Afin de rechercher les valeurs seuils des paramètres spermatiques au-dessus desquelles le taux de grossesse en IIU est significativement meilleur, nous avons effectué par Medline une recherche de la littérature couvrant la période 1983 à 2002 (Ombelet et al. 2003). Selon cette revue, la NSMI et la morphologie des spermatozoïdes sont les meilleurs paramètres spermatiques prédictifs du résultat de l’IIU. Une tendance à l'augmentation des taux de conception avec l’accroissement de la NSMI a été mise en évidence. Cependant, la valeur seuil au-dessus de laquelle l’IIU semble réussir s'étend de 0,3 à 20 millions. Ce résultat illustre l’importance des facteurs de confusion qui influencent le taux de succès, comme l'âge de la partenaire, la durée d’infécondité, etc.

579

II.4

580

II.4 Options thérapeutiques

Facteur masculin d’hypofécondité Tératozoospermie Oligozoospermie Asthénozoospermie

Pas de facteur tubaire

Procédure de lavage

NSMI < 1 million Morphologie < 4 %

NSMI < 1 million Morphologie ≥ 4 %

NSMI > 1 million

IIU 3-4 X

FIV FIV & ICSI < 30 % ou pas de fécondation ICSI

II.4

Notre analyse a également confirmé les résultats d'une méta-analyse déjà rapportée qui montrait une amélioration significative des taux de grossesse au dessus du seuil de 4 % de morphologie normale en critères stricts (Van Waart et al. 2001). Selon notre recherche sur Medline, la valeur seuil pour la mobilité progressive totale des spermatozoïdes, avant préparation du sperme, se situe entre 30 % et 50 %. Deux autres paramètres influençant le taux de grossesse en IIU sont le test hypo-osmotique (HOS) (seuil > 50 %) et la fragmentation de l'ADN des spermatozoïdes (seuil < 12 %). Le test de décondensation de la chromatine des spermatozoïdes en milieu acide (SCSA) semble également fournir une évaluation objective de l’intégrité de la chromatine des spermatozoïdes et pourrait devenir un marqueur important en IIU dans un avenir proche. Il existe une croyance répandue parmi les spécialistes de la fertilité selon laquelle une utilisation accrue de l'insémination artificielle avec une hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) aboutirait à une augmentation non contrôlée des grossesses multiples. Afin d’évaluer l’impact de la stimulation ovarienne contrôlée en IIU sur le nombre de grossesses multiples en Flandres, nous avons utilisé les données du « Studie

Fig. II.4.39. Algorithme proposé de traitement de l’hypofécondité masculine au Genk Institute for Fertility Technology. (NSMI numération des spermatozoïdes mobiles inséminés ou nombre de spermatozoïdes mobiles après procédure de lavage)

centrum voor perinatale epidemiologie » (SPE). Le SPE collecte les données de l’histoire médicale et obstétricale, et des événements périnataux de chaque accouchement à l’hôpital dans les Flandres, pour les grossesses de plus de 21 semaines d'âge gestationnel ou de plus de 500 g à la naissance. Une analyse rétrospective des 363 187 accouchements entre 1997 et 2002 montre que le traitement de l’infécondité avec stimulation ovarienne, incluant les procédures avec et sans FIV, était responsable de 3,9 % de tous les accouchements enregistrés. Une FIV/ICSI avait été réalisée dans 66,7 % des cas de toutes les grossesses multiples après stimulation ovarienne, une HOC avec rapports programmés (HOC-RP) dans 23,7 % des cas et une IIU avec HOC dans 9,6 % des cas (Fig. II.4.40a). La faible proportion d’IIU avec HOC peut s’expliquer par le fait que la plupart des centres en Flandres utilisent le citrate de clomiphène plutôt que les gonadotrophines dans les cycles d’IIU (Ombelet et al. 2003 ; données non publiées, questionnaire de la Flemish Society of Obstetrics and Gynaecology). S’agissant des différentes procédures thérapeutiques, le taux de naissance multiple était respectivement de 27,2 % pour la FIV, de 25,7 % pour l’ICSI, de 13,7 % pour l’IIU avec HOC et de 9,7 % pour l’HOC-RP (Fig. II.4.40b).

II.4.16 Techniques d’assistance médicale à la procréation

9,60 % 66,70 %

23,70 %

a

HOC-RP

FIV/ICSI

HOC-IA

b

30,00 % 25,00 % 20,00 % 15,00 % 10,00 % 5,00 % 0,00 %

27,20 %

25,70 % 13,70 % 9,70 %

FIV

ICSI

HOC-IA

HOC-RP

Fig. II.4.40a, b. a Données du SPE sur 363 187 accouchements en Flandres entre 1997 et 2002 : incidence des grossesses multiples après IVF/ ICSI, HOC+RP, HOC+IA. (IA Insémination artificielle, HOC hyperstimulation ovarienne contrôlée, ICSI intracytoplasmic sperm injection, FIV fécondation in vitro, SPE Study Center for Perinatal Epidemiology, RP rapport programmé). b Données du SPE sur 13 120 accouchements après traitement hormonal en Flandres entre 1997 et 2002 : contribution relative des différentes méthodes de traitement de l’infécondité dans la « population avec gestation multiple »

Ces données montrent que la critique mentionnée dans certains rapports au sujet du risque élevé de grossesses multiples avec une technique d’AMP autre que la FIV, peut facilement être résolue en utilisant une stimulation hormonale à faible dose. Selon nos informations, la FIV et l’ICSI restent les techniques qui contribuent le plus à l'incidence de gestation multiple élevée après AMP.

II.4.16.3 FIV et ICSI La première observation montrant que la FIV pouvait s’appliquer avec succès au traitement de facteur masculin d'infécondité a été rapportée par Fishel et Edwards (1982). Ceci a été confirmé par une série d’articles indiquant la valeur de la FIV dans de tels cas. La FIV conventionnelle désigne l'incubation du complexe cumulus ovocyte, dans une suspension de sperme lavé d’environ 200 000 spermatozoïdes mobiles. Le nombre de spermatozoïdes mobiles récupérés après lavage ainsi que le nombre d'ovocytes recueillis indiqueront au laboratoire la procédure (FIV ou ICSI) à choisir pour un couple donné. Afin d’obtenir une augmentation des taux de conception, la FIV conventionnelle a été modifiée et affinée. Dans les cas de tératozoospermie sévère (moins de 5 % de formes normales selon les critères stricts), une concentration d'insémination supérieure à 400 000 spermatozoïdes par ovocyte pourrait améliorer significativement le taux de féconda-

581

tion (Oehninger et al. 1988), bien que le taux de grossesse n’était pas amélioré dans cette étude particulière. Une autre option, en cas d'oligozoospermie sévère, est l'utilisation de la FIV en microgouttes. Cette technique est habituellement utilisée lorsque le volume de spermatozoïdes disponibles pour l'insémination est très bas, mais que la qualité des spermatozoïdes est acceptable. Une possibilité d’effet néfaste des deux techniques pourrait être l'exposition des ovocytes et des embryons en développement à des concentrations relativement élevées de dérivés actifs de l'oxygène (DAO) générés par une augmentation du nombre de spermatozoïdes immobiles et morphologiquement anormaux. Même avec une utilisation habile de la FIV, on a considéré que l’infécondité masculine sévère n’était pas curable dans la plupart des cas avant l'introduction de l'ICSI, c'est-à-dire l'injection d'un spermatozoïde dans chacun des ovocytes (Palermo et al. 1992). Les premiers résultats ont montré des taux semblables de succès pour l’infécondité modérée versus sévère lorsqu’on utilisait l’ICSI. Des résultats comparables ont été rapportés pour l’ICSI dans des cas sévères d’oligo-asthéno-tératozoospermie (OAT) par rapport à la FIV conventionnelle chez les couples sans facteur masculin d'infécondité. Grâce à l’ICSI, le traitement des couples avec infécondité masculine sévère est devenu possible non seulement avec les spermatozoïdes éjaculés, mais également avec des spermatozoïdes recueillis dans l'épididyme, le testicule ou même les tubes séminifères. Eu égard à certains cliniciens, la détection de la pathologie sous-jacente responsable du déficit de la spermatogenèse est devenue hors de propos, car ils considèrent que cela n'affecte pas le choix du traitement, du moins dans la plupart des cas. De nos jours, il semble que seule l’immobilité totale des spermatozoïdes réduise le taux de fécondation par ICSI, et ceci n'est probablement pas du à l'immobilité elle-même, mais plutôt à la non viabilité des spermatozoïdes. Un autre avantage important de l'ICSI est la possibilité de congeler des échantillons de sperme avant qu'un patient n’ait une chimiothérapie et/ou une radiothérapie pour cancer. Si la qualité des spermatozoïdes est mauvaise à ce moment, l’ICSI sera plus tard la méthode de choix. Par conséquent, il n'y a aucun retard dans le traitement du cancer et la fécondité future est préservée.

II.4.16.4 Azoospermie : MESA, PESA, TESE et TESA La première tentative réussie d’ICSI utilisant des spermatozoïdes épididymaires (MESA ou Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration) a été rapportée par Silberetal. (1994) et Tournaye et al. (1994). Il semble que les résultats en termes de probabilité de conception soient significativement meilleurs avec une MESA qu'après une vaso-épididymostomie dans le cas d'une azoospermie obstructive. En outre, de nombreux articles ont montré que la cause de l'obstruction n'est pas importante lorsqu’on considère le taux de succès avec une MESA.

II.4

582

II.4 Options thérapeutiques Tableau II.4.12. Recueil des spermatozoïdes dans l'azoospermie obstructive : avantages et inconvénients de l'aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires (MESA) et de l’aspiration percutanée de spermatozoïde épididymaires (PESA)

II.4

MESA

PESA

Plus de spermatozoïdes Plus faciles à congeler Plus facile à programmer Procédure en un temps Plus invasive Plus coûteuse Salle d’opération (microscope) Compétences microchirurgicales nécessaires

Moins de spermatozoïdes Plus difficiles à traiter Difficile à programmer Interventions répétées possibles Moins invasive Moins coûteuse Intervention ambulatoire Compétences microchirurgicales non nécessaires

Une autre méthode d’aspiration épididymaire de spermatozoïdes est la PESA (percutaneous epididymal sperm aspiration), qui est moins invasive et moins coûteuse que la MESA. Les avantages et les inconvénients de la MESA et de la PESA sont résumés dans le Tableau II.4.12. En dépit des bons résultats de la MESA et PESA, de nombreuses études ont montré que l'ICSI avec des spermatozoïdes testiculaires récupérés par TESE (extraction de spermatozoïdes testiculaires) pouvait aussi être appliquée avec succès dans presque tous les cas d'azoospermie. Cette technique a réellement révolutionné le traitement des patients azoospermiques. Les méthodes de récupération de spermatozoïdes les plus populaires sont la récupération « par biopsie conventionnelle à ciel ouvert » (TESE), La FNA (aspiration à l’aiguille fine) ou la TESA (aspiration de spermatozoïdes testiculaires). Chez les patients qui ont une spermatogenèse normale, il semble que la FNA et la TESE donnent des résultats comparables (Tournaye 1997). Une autre avancée a été la découverte de la possibilité de congeler les spermatozoïdes épididymaires et testiculaires, de les stocker et de les utiliser ultérieurement lors de futurs cycles d’ICSI. Pour l'azoospermie obstructive, les taux de fécondation et de grossesse sont comparables à ceux obtenus avec des spermatozoïdes éjaculés, et les résultats avec des spermatozoïdes congelés sont comparables à ceux obtenus avec des spermatozoïdes testiculaires frais. Cependant, l’ICSI semble moins efficace en cas d’azoospermie non obstructive. Dans la plupart des cas de patients atteints d’une insuffisance testiculaire, telle que le syndrome des cellules de Sertoli isolées, la cryptorchidie, l'arrêt de maturation et l'azoospermie post-chimiothérapie, seul un faible nombre, mais encore suffisant, de spermatozoïdes peut être extrait et utilisé pour une ICSI, avec des résultats satisfaisants bien qu’inférieurs à ceux des cas d'azoospermie obstructive. Très rares sont les études comparant l’ICSI réalisée avec des spermatozoïdes testiculaires frais versus congelés en cas d’azoospermie non obstructive. Le succès peut dépendre de la stratégie du centre dans le choix des patients pour une ICSI avec spermatozoïdes congelés (très restrictif versus peu restrictif). Par rapport à l'utilisation de spermatozoïdes frais recueillis par TESE, il semble y avoir un risque augmenté de perte de la mobilité des spermatozoïdes post-décongélation induisant un échec de fécondation.

L'utilisation de spermatozoïdes testiculaires pour l’ICSI est aussi une option thérapeutique qui peut être proposée aux patients azoospermiques ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique qui ne répondent pas au traitement hormonal à long terme ou qui sont peu disposés à le poursuivre. Un revue systématique récemment rapportée a montré que même chez les patients présentant un syndrome de Klinefelter, homogène ou en mosaïque, des cellules spermatiques chromosomiquement normales peuvent être extraites du tissu testiculaire et utilisées pour une ICSI. Par conséquent, l’AMP peut être proposée en cas de syndrome de Klinefelter comme une méthode possible de procréation avec un risque limité de transmettre une anomalie chromosomique à la descendance (Denschlag et al. 2004). Néanmoins, le taux de succès de l’ICSI en cas de syndrome de Klinefelter est faible, et les patients doivent en être informés. De plus, on doit recommander une amniocentèse si la grossesse est obtenue. Il existe un concensus sur le fait que les tests génétiques sont obligatoires dans tous les cas d'azoospermie et d’oligozoospermie sévère (< 5 million/mL). Des délétions au locus du facteur d'azoospermie (AZF) du bras long du chromosome Y (région q11,23) sont observées dans environ 15 % des azoospermies et 10 % des oligozoospermies sévères (Reijo et al. 1996). La présence d’une microdélétion de la totalité des régions AZFa ou AZFb du chromosome Y indique un très mauvais pronostic de récupération de spermatozoïdes, alors que dans la majorité des cas de délétion d’AZFc des spermatozoïdes sont récupérables pour une FIV/ICSI dans le sperme ou dans les testicules. En cas de microdélétions d’AZFc les résultats des FIV/ICSI semblent comparables à ceux de témoins à chromosome Y normal (Hopps et al. 2003). Tableau II.4.13. Les plus importantes anomalies génétiques associées à une hypo(in)fécondité masculine Anomalies géniques Syndrome/maladie

Génotype/hérédité

Fréquence

Mucoviscidose (Fibrose kystique)

Gène ABCC7 autosomique récessif Chromosome 7q31.2

1/2500

Cils immobiles (Kartagener)

Autosomique récessif Chromosome 1q35.1

1/30 000

Kallmann

Locus KAL récessif lié à l’X Chromosome Xp22.3

1/30 000

Dystrophie myotonique

Autosomique dominant/pénétrance variable Chromosome19q13.3

1/8000

Anomalies numériques et structurales Syndrome/maladie

Génotype

Fréquence

Klinefelter

47,XXY ou mosaïque 47,XXY/46,XY

1/1000

Noonan

Autosomique dominant Mosaïque 46,XY/XO et chromosome12q22ter

1/2000

Délétions de l’Y

Délétion du locus AZF Yq11.21

1/8000

II.4.16 Techniques d’assistance médicale à la procréation

Une liste des plus fréquentes anomalies génétiques associées à une hypoinfécondité ou une infécondité masculine est présentée dans le Tableau II.4.13. Cependant, un accompagnement attentionné du couple est obligatoire puisqu’un éventuel descendant sera porteur d’une anomalie génétique et par conséquent lui-même infécond lorsque les délétions du Y sont impliquées.

II.4.16.5 AMP : prévention des grossesses multiples L'objectif du traitement de l’infécondité ne se résume pas à réussir une conception, mais il est de permettre aux parents d’avoir un enfant en bonne santé et normal. La principale complication de l’AMP est l'incidence élevée de grossesses multiples. Pour la FIV et l’ICSI, transférer de multiples embryons dans l'utérus maximise les taux de grossesse, aux dépens toutefois d’un taux de grossesse multiple inacceptablement élevé. Le facteur étiologique le plus important est indubitablement le nombre d'embryons transférés. Après le transfert de trois, quatre et cinq embryons, l'incidence des grossesses triples est respectivement de 8, 11 et 15 % (Cohen 2003). De nos jours, la politique du transfert d'un seul embryon choisi (TSEC) en cycles stimulés est de plus en plus courante et représente la mesure la plus efficace pour réduire l'incidence des grossesses gémellaires (Wolner-Hanssen et Rydhstroem 1998 ; Gerris et al. 1999 ; Van Royen et al. 1999 ; Tiitinen et al. 2001 ; De Sutter et al. 2003). Une vaste étude rétrospective a montré que la mise en œuvre du transfert d’un seul embryon choisi faisait chuter de 25 à 5 % les taux d’accouchement de grossesse multiple (Tiitinen et al. 2003). L’accessibilité aux services de FIV/ICSI reste un autre problème important qui peut dans une large mesure s’expliquer par le coût élevé d'un seul cycle de FIV dans la plupart des pays (Fauser et al. 2002). L'utilisation de l’AMP est plus fréquente dans les pays qui subventionnent les dépenses, et dans de nombreux pays les services généraux d’infécondité sont financés par des fonds publics, mais les moyens de faire des FIV y sont limités ou absents (Hughes et Giacomini 2001). En outre, la couverture par les assurances des frais liés à une FIV semble associée à l'augmentation de l'utilisation de la FIV et à une diminution du nombre d’embryons transférés (Reynolds et al. 2003). Le 1er juillet, 2003, le gouvernement belge a débuté le remboursement des dépenses de laboratoire pour FIV-ICSI chez les couples dont la femme a moins de 43 ans et pour un maximum de six cycles de traitement sur toute la vie. Cette stratégie n’était acceptable et financièrement abordable par le gouvernement que si le nombre d'embryons transférés était limité, ce qui amenait ensuite une réduction des coûts périnataux associés aux grossesses multiples. Ce projet a tenté de satisfaire les besoins de la plupart des couples inféconds sans coûts supplémentaires et c’est un bon exemple de rapport coût/efficacité en santé publique à travers la responsabilisation (Ombelet et al. 2005). Malheureusement, un taux de grossesses multiples élevé

583

est associé non seulement à la FIV et à l’ICSI, mais aussi à des procédures hors FIV, telles que l'hyperstimulation ovarienne avec ou sans insémination artificielle. L’IIU étant un traitement de première ligne efficace, plus simple, moins invasif et moins coûteux que la FIV, c’est le choix de traitement le plus fréquemment utilisé de nos jours dans le monde. Cependant, du fait de l'utilisation généralisée des gonadotrophines, l'induction de l'ovulation, avec ou sans IIU, est devenue la principale cause de grossesses multiples liées au traitement de l’infécondité aux USA (Gleicher et al. 2000 ; Evans et al. 2001 ; Tur et al. 2001). L'induction de l’ovulation peut être obtenue par le citrate de clomiphène (CC), un bonne option de première ligne puisque l'ovulation peut être induite dans environ 50–70 % des cas, avec un taux de grossesse multiple de 6–8 % (Ombelet et al. 1996, 1997 ; Sovino et al. 2002). Les gonadotrophines sont nécessaires en cas de résistance au clomiphène et donnent de meilleurs taux de grossesse par rapport au CC, mais aux dépens d'un taux de grossesse multiple de plus de 15 % dans la plupart des études. Des protocoles utilisant de faibles doses de gonadotrophines sont en cours d’évaluation et semblent réduire le taux de naissance multiple sans trop influencer le taux de grossesse évolutive (Dhaliwal et al. 2002 ; Alsina et al. 2003). Une autre option élégante est de débuter la stimulation ovarienne au 6e jour du cycle ou même plus tard. Dans une étude prospective randomisée, Hohmann et al. (2001) ont montré que lorsque des injections d’hormone folliculo-stimulante (FSH) débutaient au 7e jour du cycle, une croissance monofolliculaire était observée plus souvent que chez les patients dont l’injection de FSH débutait au 3e ou 5e jour. Il semble que la date adéquate du début de la FSH exogène puisse être un moyen utile pour optimiser la stimulation ovarienne et pour choisir le meilleur moment de l'insémination lors d’IIU.

II.4.16.6 Conclusion L’IIU doit être recommandée comme le meilleur traitement de première ligne dans presque tous les cas d’infécondité masculine légère ou modérée, à condition qu’au moins une trompe soit perméable et qu’on puisse obtenir, après préparation du sperme, une numération de spermatozoïdes mobiles de plus de 0,3 à 1 million. Après trois ou quatre tentatives infructueuses, une FIV ou une ICSI doivent être conseillées. La décision d’effectuer ou non une FIV ou une ICSI dépend du nombre d'ovocytes recueillis, du nombre de spermatozoïdes mobiles après préparation et de la morphologie des spermatozoïdes. La plupart des cas d'azoospermie peuvent être traités par ICSI en utilisant des spermatozoïdes obtenus après MESA ou TESE. Sinon, l’insémination avec sperme de donneur reste un autre choix de traitement. Les tests génétiques sont recommandables dans tous les cas d’OAT sévère et/ou d’azoospermie.

II.4

584

II.4 Options thérapeutiques

Bibliographie

II.4

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II.4.17 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l'autogreffe de l’épithélium germinal Tiitinen A, Halttunen M., Härkki P, Vuoristo P, Hyden-Granskog C (2001) Elective single embryo transfer: the value of cryopreservation. Hum Reprod 16:1140 – 1144 Tiitinen A, Unkila-Kallio L, Halttunen M, Hyden-Granskog C (2003) Impact of elective single embryo transfer on the twin pregnancy rate. Hum Reprod 18:1449 – 1453 Tournaye H (1997) Use of testicular sperm for the treatment of male infertility. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 11:753 – 762 Tournaye H, Devroey P, Liu J, Nagy Z, Lissens W, Van Steirteghem A (1994) Microsurgical epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection: a new effective approach to infertility as a result of congenital bilateral absence of the vas deferens. Fertil Steril 61:1045 – 1051 Tur R, Barri PN, Coroleu B, Buxaderas R, Martinez F, Balasch J (2001) Risk factors for high-order multiple implantation after ovarian stimulation with gonadotrophins: evidence from a large series of 1878 consecutive pregnancies in a single centre. Hum Reprod 16:2124 – 2129 Van Royen E, Mangelschots K, De Neubourg D, Valkenburg M, Van de Meerssche M, Ryckaert G, Eestermans W, Gerris J (1999) Char-

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II.4.17 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l’autogreffe de l’épithélium germinal F.-M. Köhn

Résumé Les techniques d’assistance médicale à la procréation ont élargi les indications de la cryopréservation des spermatozoïdes humains, car la qualité du sperme n’est plus un facteur limitant. La cryopréservation peut donc à présent être utilisée plus souvent que par le passé pour les patients atteints de cancer, dans l’objectif de protéger leur fertilité. Puisque la capacité fécondante des spermatozoïdes testiculaires et épididymaires cryopréservés est comparable à celle des spermatozoïdes éjaculés, l’avantage le plus évident des techniques de cryopréservation est de pouvoir identifier une spermatogenèse active avant que la partenaire ne subisse un protocole de stimulation. La cryopréservation du sperme humain est une technique médicale bien établie visant à maintenir le potentiel fécondant des spermatozoïdes pendant le stockage dans l’azote liquide. Des grossesses ont été obtenues avec des échantillons de sperme cryopréservés pendant plus de 15 ans. Il ne fait aucun doute que la mise en banque du sperme, avant tout traitement des patients atteints de cancer, est un devoir médical important, d’autant plus que le pronostic et l’espérance de vie des hommes ayant une maladie de Hodgkin ou une tumeur testiculaire sont aujourd’hui très bons. L’ICSI ne nécessitant qu’un seul spermatozoïde vivant par ovocyte, les valeurs seuils des paramètres standard du sperme avant cryopréservation des échantillons n’ont donc plus cours.

Il n’existe aucun marqueur disponible permettant de prédire la congélabilité des échantillons individuels de sperme ; en général, le taux de survie 1 h après décongélation des spermatozoïdes congelés se situe cependant ente 50 et 60 %. La cryopréservation des spermatozoïdes éjaculés, épididymaires et testiculaires n’affecte pas les résultats de l’ICSI en termes de taux de fécondation et de grossesse ; toutefois, les données concernant les spermatozoïdes testiculaires sont contradictoires, car certaines études ont rapporté une réduction de la capacité fécondante des spermatozoïdes testiculaires sans diminution des taux de grossesse. Un problème majeur chez les patients ayant un cancer est que 50 % d’entre eux peuvent avoir une suppression de la spermatogenèse liée à la maladie. La cryopréservation du sperme doit aussi être recommandée aux patients de moins de 15 ans atteints d’un cancer, s’ils peuvent fournir un échantillon de sperme. Chez les enfants atteints de cancer, la protection de la fertilité par autogreffe ultérieure de cellules souches testiculaires cryopréservées sera probablement, à l’avenir, une option pour ce groupe de patients

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II.4 Options thérapeutiques

II.4.17.1 Introduction

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La cryopréservation du sperme humain est une technique médicale bien établie visant à maintenir le potentiel fécondant des spermatozoïdes pendant le stockage dans l'azote liquide (–196 °C). Des grossesses ont été obtenues avec des échantillons de sperme cryopréservés pendant plus de 15 ans. Les tendances modernes des techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) ont influencé les indications de la cryopréservation de spermatozoïdes humains. Outre la cryopréservation de spermatozoïdes de donneurs pour insémination artificielle ou la cryopréservation des éjaculats de patients atteints de cancer, les nouvelles indications comprennent la conservation de spermatozoïdes épididymaires ou testiculaires avant injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). Les plus importants bénéfices de la cryopréservation associée à l’AMP sont : La possibilité de conservation du matériel biologique et sa disponibilité pour plus d'une microinjection sans répétition du traitement chirurgical. La possibilité d’une chirurgie de recueil de spermatozoïdes testiculaires ou épididymaires asynchrone de la ponction d’ovocytes. Les différents aspects de la cryopréservation du sperme humain ont été décrits en détail par Sherman (1986), Schill et Bollmann (1986), Brotherton (1990), Quinn (1993), Van der Elst et al. (1997), Agca et Critser (2002), Hovatta (2003) et Anger et al. (2003). La cryopréservation du sperme a bénéficié d’une grande promotion avec l'émergence du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), pour lequel l’utilisation du sperme frais d’un donneur pour faire une insémination n’est plus acceptable. Il a été montré que la transmission du VIH aux receveuses de sperme de donneur par insémination artificielle est possible (Stewart et al. 1985). Afin d’éviter toute transmission du VIH, le sperme du donneur doit être mis en quarantaine pendant au moins 3 mois avant que le dépistage sanguin du donneur ne montre qu'il est négatif pour les anticorps contre le VIH. Ainsi, du sperme congelé doit être utilisé dans l'insémination artificielle par sperme de donneur, en respectant les normes de la cryopréservation établies par l'Association Américaine des Banques de Tissus (Linden et Centola 1997) et la British Andrology Society (1999), bien que Payne et Lamb (2004) aient conseillé une révision de ces recommandations pour permettre l'utilisation de sperme frais par des receveuses informées, en se basant sur leur analyse coût/efficacité comparant l'utilisation de sperme congelé à l'utilisation de sperme frais de mêmes donneurs sans un deuxième dépistage d'anticorps. Il a été rapporté que de nombreux autres microorganismes survivaient à la procédure de congélation/décongélation, comme Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, les streptocoques, le cytomégalovirus, les virus de l’hépatite, l’herpes virus, les adénovirus, les papillomavirus, Trichomonas vaginalis, Aspergillus spp et Candida albicans. Par conséquent, la contamination de l'azote liquide et la contamination croisée d’autres échantillons pendant la cryopréservation sont des risques possibles, notamment parce que certaines pailles pour congélation absorbent

l’azote liquide (Clarke 1999). Il est recommandé que les pailles et ampoules soient scellées et indemnes de toute contamination externe (British Andrology Society 1999). Il ne fait aucun doute que la conservation, avant tout traitement, du sperme des patients atteints de cancer est un devoir médical important, d’autant plus que le pronostic et l'espérance de vie des hommes ayant une maladie de Hodgkin ou une tumeur testiculaire sont aujourd'hui très bons (Köhn et Schill 1988). L’ICSI ne nécessitant qu'un seul spermatozoïde vivant par ovocyte, les valeurs seuils des paramètres standard du sperme avant cryopréservation des échantillons n’ont donc plus cours. Même des éjaculats de très mauvaise qualité peuvent à présent être conservés dans l'azote liquide (Schill et Köhn 1997).

II.4.17.2 Principes fondamentaux de la cryobiologie Pendant la congélation des cellules, la formation de glace dans le milieu ne se produit pas uniformément. Même entre –30 à –40 °C, il existe des compartiments liquides dans lesquels les électrolytes se concentrent. À cause de ce gradient osmotique, de l'eau s’échappe de la cellule, ce qui induit une rétraction. Du fait de leur faible quantité de cytoplasme et de leur petit volume, les spermatozoïdes ont un avantage sur les plus grandes cellules. La vitesse de la congélation est décisive. Un taux de refroidissement trop élevé ou trop faible entraîne la formation de cristaux de glace intracellulaires. La formation de cristaux de glace a également été observée pendant une conservation de longue durée d’échantillons de sperme en dessous de –70 °C. Ainsi, une altération cellulaire se produit pendant la congélation et la décongélation, par des phénomènes osmotiques et des stimuli mécaniques lors de la cristallisation de la glace.

II.4.17.3 Indications de la cryopréservation des spermatozoïdes humains Les indications de la cryopréservation peuvent être résumées ainsi : 1. La possibilité d’inséminations multiples programmées avec sperme de donneur ou sperme du mari, incluant l’analyse microbiologique du sperme ou du sang avant l'insémination pour exclure les infections sexuellement transmises. 2. La préservation du sperme avant traitement oncologique par chirurgie, chimio- ou radiothérapie aboutissant à une infécondité ultérieure. 3. La conservation du sperme en l’absence temporaire ou permanente du donneur ou du mari. 4. La conservation du sperme avant vasectomie. 5. L’utilisation de la mise en banque en médecine de la reproduction (aspiration microchirurgicale de spermatozoïdes épididymaires, microsurgical epididymal sperm aspiration, MESA ; extraction de spermatozoïdes testiculaires, testicular sperm extraction, TESE). De nouvelles indications peuvent également comprendre la cryopréservation testiculaire chez les garçons avant chimio- ou radiothérapie.

II.4.17 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l'autogreffe de l’épithélium germinal

Cependant, cette technique pose encore des dilemmes pratiques et éthiques (Bahadur et al. 2000).

II.4.17.4 Techniques de préparation des spermatozoïdes avant cryopréservation Pour minimiser les cryolésions des spermatozoïdes humains, des concentrations suffisantes de cryoprotecteurs sont nécessaires pour contrôler l'augmentation de la concentration en sel et pour accroître le volume non congelé lors du refroidissement (Hammerstedt et al. 1990 ; Gilmore et al. 1997). Après des études initiales avec du diméthyl-sulphoxide (DMSO) comme milieu cryoprotecteur, du glycérol à 5–7 % par volume est à présent utilisé presque partout (Critser et al. 1988 ; Brotherton 1990). Pour conserver le sperme, les récipients pour la surgélation sont des ampoules à capuchons vissés et des paillettes en plastique contenant 0,25 ou 0,5 mL de mélange de sperme. Contrairement à la caféine et à la kallicréine, utilisées dans le passé pour stimuler la mobilité et la capacité fécondante des spermatozoïdes humains cryoconservés (Schill et al. 1979), la pentoxifylline, un inhibiteur des phosphodiéstérases, a reçu une attention considérable (Bell et al. 1993 ; Mbizvo et al. 1993 ; Brennan et Holden 1995 ; Sharma et al. 1996). Ce médicament est utilisé pour le traitement systémique des patients atteints de maladies cardiovasculaires (Trental® ou Torental®) et a une solubilité dans l'eau plus élevée que la caféine, ce qui augmente ses possibilités d’utilisation (Tournaye et al. 1995). Le traitement des spermatozoïdes par la pentoxifylline après décongélation a significativement de meilleurs effets sur la mobilité des spermatozoïdes que l'incubation avec de la pentoxifylline avant congélation, mais il n'existe aucune donnée convaincante de son éventuelle influence sur les taux de grossesse après insémination (Stanic et al. 2002). Outre ses effets sur la mobilité des spermatozoïdes, on a rapporté que la pentoxifylline augmente aussi la réaction acrosomique (Tesarik et al. 1992). Nassar et al. (1998) ont montré que cette induction n'est pas due à un afflux de Ca2+ dans le spermatozoïde, dont on pense qu’il stimule la réaction acrosomique (Blackmore et al. 1991). La concentration intracellulaire ([Ca2+]i) a même diminué après traitement par la pentoxifylline. L'adénosine monophosphate (AMPc) est fortement impliquée comme second messager dans l'induction de la réaction acrosomique (De Jonge et al. 1991), l'inhibition non-spécifique des phosphodiestérases par cette méthylxanthine augmente l’AMPc intracellulaire et par conséquent induit la réaction acrosomique. De plus, la pentoxifylline améliore la capacité des spermatozoïdes à se lier à la zone pellucide (Yogev et al. 1995 ; Paul et al. 1996), bien que cette amélioration puisse plus probablement résulter d’une augmentation de la mobilité progressive, comme l’indique la vitesse en ligne droite (VLD) et la vitesse moyenne (VM). Ces spermatozoïdes proviennent d’une population de spermatozoïdes qui n'ont pas initié leur réaction acrosomique, avec sa modification caractéristique du mouvement, avant le traitement par pentoxifylline (Yogev et al. 2000).

Les résultats contradictoires de l'efficacité du traitement par pentoxifylline ont soulevé des questions quant à la toxicité sur l’embryon de cette substance, en particulier depuis qu’ont été rapportés de possibles effets secondaires induits par la pentoxifylline sur les spermatozoïdes (Centola et al. 1995) et sur le développement d’embryons de souris (Tournaye et al. 1993a, b). En revanche, Lacham-Kaplan et Trounson (1993) n’ont observé aucun de ces effets négatifs sur le développement embryonnaire après insémination d’ovocytes avec des spermatozoïdes incubés dans 3 mM de pentoxifylline. Enfin, une incubation de courte durée des spermatozoïdes avec lavage ultérieur n'a pas produit de tels effets secondaires en insémination intra-utérine (IIU) ou en ICSI (Terriou et al. 2000). Une autre approche pour augmenter la mobilité des spermatozoïdes ou le nombre de spermatozoïdes mobiles, a été la prise par voie orale du médicament sur une durée de 3–6 mois (Schill 1986). Dans une étude contrôlée avec placebo menée chez 47 hommes normo-gonadotrophiques avec asthénozoospermie idiopathique, Mérino et al. (1997) ont montré une augmentation significative de la mobilité progressive chez des hommes ayant reçu 1200 mg de pentoxifylline par jour sur 6 mois. Les données cliniques sur la fécondation et la grossesse ne sont toutefois pas encore disponibles. Un autre point important, qui ne doit pas être sous-estimé, dans l’explication des effets controversés de la pentoxifylline est le fait que ce produit est un inhibiteur non-spécifique de la phosphodiestérase (PDE). En considérant que 11 familles différentes de cette enzyme ont été décrites (O’Donnell 2000), dont celles des PDE-1 et PDE-4 sont présentes dans les spermatozoïdes humains et stimulent leurs différentes fonctions, c'est-à-dire la réaction acrosomique et la mobilité (Fisch et al. 1998), l'inhibition non spécifique des PDE engendrera évidemment à la fois la stimulation de la mobilité et la réaction acrosomique. Selon les conditions, et surtout le moment de la stimulation et la concentration en pentoxifylline dans le milieu, une hyperstimulation induira à coup sûr une réaction acrosomique prématurée. Par conséquent, les spermatozoïdes hyperstimulés en vue d’un traitement par IIU ou FIV ne féconderont pas les ovocytes car ils ne sont plus aptes à se lier à la zone pellucide. Ce problème peut être résolu par l'utilisation d'un inhibiteur non embryotoxique de PDE-4 pour stimuler uniquement la mobilité des spermatozoïdes. Malheureusement, à notre connaissance, aucun progrès n’est apparu à ce propos. On a pensé qu’une autre possibilité d’augmenter le pourcentage de spermatozoïdes vivants après cryopréservation était de séparer les spermatozoïdes mobiles avant congélation (Kaneko et al. 1990 ; Bongso et al. 1993 ; Pérez-Sánchez et al. 1994). La sélection des spermatozoïdes mobiles avant congélation par des techniques de préparation telles que la filtration sur laine de verre, la sédimentation par migration ou sur gradient n'améliore pas les taux de récupération après décongélation. La concentration des spermatozoïdes par centrifugation augmente un peu le nombre de spermatozoïdes mobiles par microlitre après décongélation.

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II.4 Options thérapeutiques

Cependant, de plus nombreux échantillons ne montrent aucune mobilité (Köhn et al. 1997). La sélection des spermatozoïdes mobiles par la technique de migration ascendante avant congélation donne après décongélation une augmentation de la mobilité progressive, de la vitesse et des pourcentages de spermatozoïdes avec acrosomes intacts (Esteves et al. 2000). Ces effets semblent dus à une réduction de la production de monoxyde d’azote dans les échantillons de sperme préparés par la technique de migration ascendante (Chan et al. 2004). En cas d'oligozoospermie sévère ou d’azoospermie non obstructive, seuls quelques spermatozoïdes éjaculés ou testiculaires sont disponibles. Étant donné qu'il peut être difficile de retrouver ces spermatozoïdes après congélation et décongélation, on peut utiliser des zones pellucides ou des cryoloops comme véhicules pour leur cryopréservation (Hsieh et al. 2000 ; Schuster et al. 2003).

II.4.17.5 Effets de la congélation sur la qualité des spermatozoïdes

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La cryopréservation du sperme humain a été associée à une diminution d’activité de l’acrosine (Schill 1975 ; Mack et Zaneveld 1987 ; Cross et Hanks 1991), à une altération de la structure de la chromatine (Hammadeh et al. 2001b), à une réduction de la qualité morphologique des spermatozoïdes (Donnelly et al. 2001, Hammadeh et al. 2001b), à une augmentation des lésions acrosomiques (Hammadeh et al. 2001a), à une réduction de la mobilité après congélation (Schill et al. 1986 ; McLaughlin et al. 1992), à une réduction de l’intégrité de l'ADN (Donnelly et al. 2001 ; Chohan et al. 2004), une réduction des fonctions mitochondriales (O’Connell et al. 2002) et à une diminution de la capacité des spermatozoïdes à pénétrer le mucus cervical. D'autre part, les spermatozoïdes humains frais et congelés-décongelés se lient d’une manière semblable à la zone pellucide lors de l’hémizona test (Gamzu et al. 1992). Néanmoins, le gonflement de la membrane plasmique, la fuite et la dégradation de l’acrosome ainsi que des lésions de la pièce intermédiaire et du flagelle, peuvent induire une réduction substantielle de la fonction des spermatozoïdes. Il est remarquable que la congélation programmée par paliers avec le glycérol comme cryoprotecteur est de loin supérieure au DMSO, donnant les meilleures chances de pénétration de l’ovocyte dépellucidé de hamster (Serafini et al. 1986). Aucun marqueur disponible ne permet de prévoir la congélabilité des échantillons de sperme individuels (Centola et al. 1992). Un délai de plus d’1 h entre le recueil de sperme et le processus de congélation a un effet délétère sur la congélabilité des spermatozoïdes (Yavetz et al. 1991). Les concentrations en Ca2+ dans les spermatozoïdes et du plasma séminal sont négativement corrélées à la récupération post-décongélation de la mobilité des spermatozoïdes (Meseguer et al. 2004). Des études utilisant le test hypo-osmotique ne sont pas parvenues à montrer une quelconque corrélation avec la mobilité post-décongélation ou le taux de survie des spermatozoïdes après cryopréservation (Chan et al. 1990). Cependant, il a été montré que

le test hypo-osmotique permettait d’évaluer la vitalité des spermatozoïdes cryoconservés, ce qui est d'une grande importance pour identifier les spermatozoïdes immobiles, mais encore vivants, pour le succès d’une ICSI (Esteves et al. 1996). L’expérience clinique a montré que les spermatozoïdes de certains patients n’ont pratiquement aucune perte de mobilité et de vitalité, alors que d'autres montrent de telles cryolésions que la réalisation d’une cryopréservation dans ces cas était plus que discutable avant l’ère de l'ICSI. En général, cependant, le taux de survie 1 h après la décongélation de spermatozoïdes congelés est de 50 à 60 % ; 4 h après la décongélation, le taux de survie diminue encore à 35–40 %, alors que la perte de mobilité du sperme frais durant la même période d'observation n'est que de 10–15 %.

II.4.17.6 Taux de fécondation avec spermatozoïdes cryoconservés En utilisant des spermatozoïdes cryoconservés de donneurs dans des programmes de fécondation in vitro, Trounson et Conti (1982) et Mahadevan et al. (1983) ont montré que ces spermatozoïdes donnent des taux de fécondation comparables à ceux obtenus avec du sperme frais. La variable la plus prédictive de la grossesse est la mobilité post-décongélation (Mayaux et al. 1985). En utilisant l’ICSI, seuls quelques spermatozoïdes vivants sont nécessaires, après congélation et décongélation, pour réussir la fécondation d'ovocytes. Ainsi, contrairement au passé, aucun critère minimal pour la cryoconservation d’échantillons de sperme n’existe de nos jours, tant que quelques spermatozoïdes vivants sont présents après décongélation. La cryopréservation des spermatozoïdes éjaculés, épididymaires et testiculaires n’affecte pas les résultats de l’ICSI en termes de taux de fécondation et de grossesse (Rubio et al. 1996 ; Ben Rhouma et al. 2003 ; Wood et al. 2003). Toutefois, les données concernant les spermatozoïdes testiculaires sont contradictoires, car certaines études ont rapporté une réduction de la capacité fécondante des spermatozoïdes testiculaires sans diminution des taux de grossesse (Wood et al. 2002).

II.4.17.7 Cryoconservation du sperme pour préservation de la fertilité avant radiothérapie ou traitement cytotoxique Le cancer du testicule est le cancer le plus fréquent chez l’homme âgé entre 25 et 34 ans. D'autres maladies malignes ayant une prévalence élevée à un âge plus jeune sont la maladie de Hodgkin et la leucémie. La plupart de ces patients n'ont pas conçu d’enfant au moment du diagnostic (Köhn et Schill 1988). Bien que de meilleurs techniques chirurgicales, agents et protocoles de chimiothérapies pour le traitement de ces maladies soient disponibles pour maintenir la fertilité masculine, il n'est pas encore possible de prévoir précisément lesquels de ces hommes retrouveront une fonction spermatogénique.

II.4.17 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l'autogreffe de l’épithélium germinal

Les agents chimiothérapiques provoquent une azoospermie chez 90–100 % des adultes. Le rétablissement de la spermatogenèse dépend du protocole et de la posologie de la chimiothérapie avec 15–30 % des patients cancéreux subissant une perte totale de la fertilité. Après la fin du traitement du cancer du testicule, le rétablissement de la fonction spermatogénique peut prendre 2–3 ans, parfois plus de 5–10 ans. C'est la raison pour laquelle la cryopréservation, avant chimiothérapie, radiothérapie ou traitement chirurgical spécifiques, du sperme des patients qui ont des maladies malignes, est une option réaliste pour préserver la fertilité (Khalifa et al. 1992). En outre, pour beaucoup de jeunes patients, la disponibilité d'une banque de sperme et la possibilité de conserver du sperme avant chimiothérapie constituent un grand soulagement psychologique. Il est intéressant de noter que seul un petit nombre de patients (pas plus de 5–15 %) demanderont plus tard une utilisation de leurs spermatozoïdes pour IIU ou fécondation in vitro (FIV) (Holland-Moritz et Krause 1990 ; Keck et Nieschlag 1993 ; Chung et al. 2004). Ainsi, sur 112 patients dont le sperme avait été conservé à la banque de sperme de Munich entre 1974 et 1986, seuls 15 ont demandé l’utilisation de leurs spermatozoïdes pour une IIU ou une FIV (Köhn et Schill 1988). Plus de 55 % des couples obtiennent une grossesse par des techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) avec leurs spermatozoïdes congelés/décongelés. Le type de cancer n'a pas d'effet sur l’issue de l’AMP (Agarwal et al. 2004). Hallak et al. (1998) ont décrit pourquoi les patients atteints de cancer interrompaient la conservation de leur sperme en banque. Seule une minorité de patients n'avait pas prévu d’avoir des enfants. La plupart des motifs incluaient la mort du patient ou la restauration de la fertilité. Un problème majeur des patients atteints de cancer est que 50 % d'entre eux peuvent avoir une suppression de la spermatogenèse intrinsèque à la maladie (Lampe et al. 1997). Il n’existe aucun critère prédictif de la qualité des spermatozoïdes cryopréservés par les patients cancéreux (Krause et Brake 1994 ; Agarwal et al. 1996 ; Padron et al. 1997). Cependant, la détérioration de la fonction des spermatozoïdes après cryopréservation du sperme semble similaire chez les patients avec différentes tumeurs malignes et chez les donneurs indemnes, indiquant que le type de cancer n'est pas lié aux résultats de la cryopréservation. La cryopréservation du sperme doit aussi être recommandée aux patients de moins de 15 ans atteints d’un cancer, s’ils peuvent fournir un échantillon de sperme, car la congélabilité de ces éjaculats est comparable à celle des éjaculats d’hommes adultes (Kamischke et al. 2004). Avec l'introduction de l'ICSI, la cryoconservation du sperme chez les patients atteints de pathologie tumorale doit être complètement reconsidérée. Dans ces cas, la fertilité doit être protégée et les échantillons de sperme de toute qualité, y compris ceux provenant du tissu testiculaire, doivent être congelés et conservés dans l'azote liquide (–196 °C) afin d’être disponible plus tard pour une AMP. En cas d’azoospermie non obstructive après chimiothérapie, l’extraction testiculaire de spermatozoïdes (TESE) réussit dans plus de 40 % des cas (Meseguer et al. 2003, Schrader et al. 2003). La cryopréservation de tissu testiculaire et la TESE doi-

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vent aussi être envisagées chez les patients qui ont des tumeurs testiculaires bilatérales et une azoospermie, si des échantillons de sperme congelés ne sont pas disponibles (Köhn et al. 2001).

II.4.17.8 Autogreffe de l’épithélium germinal La prévention de l’infertilité chez les enfants atteints de cancer, par autogreffe ultérieure de cellules souches testiculaires cryoconservées, représentera probablement une option à l’avenir chez ces patients. Bien que l'efficacité clinique de cette technique n'ait pas encore été prouvée chez l'homme, elle fait déjà l’objet d’un débat (Tournaye et al. 2004). La cryopréservation de tissu testiculaire chez les garçons prépubères souffrant de tumeurs malignes peut être envisagée avant radio- ou chimiothérapie. Une initiation de la spermatogenèse a été observée après transplantation de cellules souches testiculaires dans les testicules de souris ayant un syndrome de cellules de Sertoli seules (Brinster et Avarbock 1994). Les résultats de l'ICSI semblent similaires à ceux des témoins dans ces modèles souris (Goossens et al. 2003). Des naissances vivantes ont aussi été rapportées après transplantation de spermatogonies de rats Long Evans dans les tubes séminifères de rats Sprague-Dawley après traitement par cyclosporine (Zhang et al. 2003). Cependant, les résultats de ces expériences ne peuvent être transférés à l’homme de manière simple en raison de divers aspects : l’influence des lésions testiculaires après radio- ou chimiothérapie sur l’autogreffe ; l'identification et l'isolement des cellules souches testiculaires humaines ; les protocoles de congélation pour cellules souches testiculaires ; la technique de transfert chez les humains ; l'âge optimal de l'autogreffe chez les humains ; les problèmes de sécurité de l'autogreffe (Brougham et al. 2003 ; Tournaye et al. 2004). Les données concernant les cryoprotecteurs et le protocole optimal de congélation des cellules souches testiculaires sont encore contradictoires (Tournaye et al. 2004). Frederickx et al. (2004) et ont montré une réduction de la capacité fonctionnelle des cellules souches testiculaires après cryopréservation, alors que les taux de survie étaient meilleurs. Les alternatives à l'autogreffe de cellules souches testiculaires congelées/décongelées peuvent être la xénogreffe dans d'autres espèces ou la maturation in vitro (Nordhoff et Schlatt 2003). Cependant, l'entrée des cellules germinales en méiose est l'un des problèmes expérimentaux qui doit être abordé avant l'application clinique de cette méthode.

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II.4.17 Cryopréservation des spermatozoïdes et du tissu testiculaire y compris l'autogreffe de l’épithélium germinal outcome in in-vitro fertilization uring cryopreserved/thawed spermatozoa from patients with malignant diseases. Hum Reprod 7:105 – 108 Köhn FM, Schill W-B (1988) The Munich cryopreserved sperm bank – intermediate 1974 – 1986 evaluation. Hautarzt 39: 91 – 96 Köhn FM, Volk R, Schill WB (1997) Cryopreservation of semen samples from severely oligozoospermic men. Hum Reprod 12 (Abstract Book 1):237 Köhn FM, Schroeder-Printzen I, Weidner W, Montag M, van der Ven H, Schill WB (2001) Testicular sperm extraction in a patient with metachronous bilateral testicular cancer. Hum Reprod 1:2343 – 2346 Krause W, Brake A (1994) Utilization of cryopreserved semen in tumor patients. Urol Int 52:65 – 68 Lacham-Kaplan O, Trounson A (1993) The effects of the sperm motility activators 2-deoxyadenosine and pentoxifylline used for sperm microinjection on mouse and human embryo development. Hum Reprod 6:945 – 952 Lampe H, Horwich A, Norman A, Nicholls J, Dearnaley DP (1997) Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancers. Clin Oncol 15:239 – 245 Linden JV, Centola G (1997) New American Association of Tissue Banks standards for semen banking. Fertil Steril 68:597 – 600 Mack SR, Zaneveld JD (1987) Acrosomal enzymes and ultrastructure of unfrozen and cryotreated human spermatozoa. Gamete Res 18:375 – 383 Mahadevan MM, Trounson AO, Leeton JF (1983) Successful use of human semen cryobanking for in vitro fertilization. Fertil Steril 40:340 – 343 Mayaux MJ, Schwartz E, Czyalik F, David G (1985) Conception rate according to semen characteristics in a series of 15,364 insemination cycles: results of a multivariate analysis. Andrologia 17:9 – 15 Mbizvo MT, Johnston RC, Baker GHW (1993) The effect of the motility stimulants, caffeine, pentoxifylline, and 2-deoxyadenosine on hyperactivation of cryopreserved human sperm. Fertil Steril 59:1112 – 1117 McLaughlin EA, Ford WCL, Hull MGR (1992) Motility characteristics and membrane integrity of cryopreserved human spermatozoa. J Reprod Fertil 95:527 – 534 Merino G, Martinez Chéquer JC, Barahona E, Bermùdez JA, Morán C, Carranza-Lira S (1997) Effects of pentoxifylline on sperm motility in normogonadotropic asthenozoospermic men. Arch Androl 39:65 – 69 Meseguer M, Garrido N, Remohi J, Pellicer A, Simon C, MartinezJabaloyas JM, Gil-Salom M (2003) Testicular sperm extraction (TESE) and ICSI in patients with permanent azoospermia after chemotherapy. Hum Reprod 18:1281 – 1285 Meseguer M, Garrido N, Martinez-Conejero JA, Simon C, Pellicer A, Remohi J (2004) Role of cholesterol, calcium, and mitochondrial activity in the susceptibility for cryodamage after a cycle of freezing and thawing. Fertil Steril 81:588 – 594 Nassar A, Mahony M, Blackmore P, Morshedi M, Ozgur K, Oehninger S (1998) Increase of intracellular calcium is not a cause of pentoxifylline-induced hyperactivated motility or acrosome reaction in human sperm. Fertil Steril 69:748 – 754 Nordhoff V, Schlatt S (2003) Present and future options for the preservation of testis tissue and function. Endocr Dev 5:136 – 155 O’Connell M, McClure N, Lewis SE (2002) The effects of cryopreservation on sperm morphology, motility and mitochondrial function. Hum Reprod 17:704 – 709 O’Donnell JM (2000) William Harvey Research Conference on PDE inhibitors: drugs with an expanding range of therapeutic uses. Expert Opin Investig Drugs 9:621 – 625 Padron OF, Sharma RK, Thomas AJ Jr, Agarwal A (1997) Effects of

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591

II.4

592

II.4 Options thérapeutiques Tesarik J, Mendoza C, Carreras A (1992) Effects of phosphodiesterase inhibitors caffeine and pentoxifylline on spontaneous and stimulus-induced acrosome reaction in human sperm. Fertil Steril 58:1185 – 1189 Tournaye H, Van der Linden M, Van den Abbeel E, Devroey P, Van Steirteghem A (1993a) Effects of pentoxifylline on invitro development of preimplantation mouse embryos. Hum Reprod 8:1475 – 1480 Tournaye H, Van der Linden M, Van den Abbeel E, Devroey P, Van Steirteghem A (1993b) Effects of pentoxifylline on implantation and post-implantation development of mouse embryos in vitro. Hum Reprod 8:1948 – 1954 Tournaye H, Devroey P, Camus M, Van der Linden M, Janssens R, Van Steirteghem A (1995) Use of pentoxifylline in assisted reproductive technology. Hum Reprod 10:72 – 79 Tournaye H, Goossens E, Verheyen G, Frederickx V, De Block G, Devroey P, Van Steirteghem A (2004) Preserving the reproductive potential of men and boys with cancer: current concepts and future prospects. Hum Reprod Update 10:525 – 532 Trounson AO, Conti A (1982) Research in human in vitro fertilization and embryo transfer. Br Med J (Clin Res Ed) 285: 244 – 248 Van der Elst J, Verheyen G, Van Steirteghem A (1997) Cryopreservation: sperms and oocytes. In: Rabe T, Diedrich K, Runnebaum B (eds) Manual on assisted reproduction. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 223

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II.4.18 Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie Y. Kojima, S. Sasaki, K. Kohri

Résumé

II.4

Des recherches cliniques et fondamentales sont en cours pour développer des interventions basées sur les gènes dans le traitement de maladies andrologiques comme le cancer de la prostate, l’infécondité masculine et la dysfonction érectile. En général, les vecteurs de transfert de gène peuvent être grossièrement divisés en deux groupes : les vecteurs viraux et non viraux. Le cancer de la prostate est un sujet de recherche particulièrement adapté à l’étude de la thérapie génique et à la réalisation d’essais thérapeutiques, car l’organe et la tumeur primaire sont accessibles, et un marqueur circulant de la réponse est rapidement disponible. Les stratégies thérapeutiques dans le cancer de la prostate peuvent être subdivisées en cinq catégories : (1) l’induction de la réponse immunitaire (immunothérapie), (2) la correction des altérations génétiques (thérapie génique corrective), (3) l’augmentation de l’apoptose, (4) le traitement par gène suicide et (5) l’oncolyse à médiation virale. Comme les cellules testiculaires jouent un rôle significatif dans la création de la vie et de la personnalité, les mesures de sécurité sont très importantes et l’expression des gènes transférés doit être bien contrôlée.

Le transfert génique à médiation adénovirale et lentivirale peut être efficace à la transfection des cellules somatiques testiculaires, des cellules de Sertoli et de Leydig, et applicable dans le futur à une thérapie génique in vivo de l’infécondité masculine. Les molécules et les enzymes qui agissent sur la voie de transduction du signal de relaxation des muscles lisses des corps caverneux représentent des cibles potentielles pour la thérapie génique de la dysfonction érectile. Il existe deux problèmes à la thérapie génique de la dysfonction érectile : l’un concerne la relative courte durée de l’effet physiologique, et l’autre la possibilité de priapisme par surexpression du produit du gène.

II.4.18.1 Introduction Le transfert de gène in vivo est un outil efficace d’étude des mécanismes biologiques fondamentaux, et a de nombreuses applications potentielles en médecine (Baum et al. 2003 ; Ratko et al. 2003). L'utilisation de la technologie du transfert de gène dans le développement de nouvelles thérapies de troubles actuellement sans traitement efficace, a nettement augmenté au cours de la dernière décennie.

II.4.18 Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie

L’application clinique de la thérapie génique a été initialement ciblée sur le traitement de maladies héréditaires monogénétiques et de cancers réfractaires à un traitement conventionnel (Aguilar et Aguilar-Cordova 2003 ; Lundstrom et Boulikas 2003). Cependant, elle est développée aujourd'hui pour la plupart des tissus et pour des pathologies multiples non héréditaires. Depuis 2002, plus de 400 protocoles cliniques de thérapie génique ont été approuvés aux États-Unis, soit environ 75 % de tous les protocoles approuvés dans le monde (Baum et al. 2003). Des recherches cliniques et fondamentales sont en cours pour développer des interventions basées sur les gènes dans le traitement de maladies andrologiques comme le cancer de la prostate, l’infécondité masculine et la dysfonction érectile (DE). Cette section résume les derniers succès et controverses rapportés dans les études pré-cliniques et les essais cliniques dans le domaine de la thérapie génique.

II.4.18.2 Problèmes éthiques de la thérapie génique Il existe plusieurs limitations, dont des aspects éthiques, aux recherches sur la manipulation génétique chez les humains. Les concepts et les principes éthiques de la thérapie génique varient d’un pays à l’autre. Un consensus de base, commun partout dans le monde, consiste à appliquer la thérapie génique somatique à un large spectre de maladies, dont les maladies héréditaires et le cancer (Smith 2003). Les problèmes éthiques de la thérapie génique somatique sont principalement ceux liés au risque de ce procédé, comme la toxicité du vecteur et l’oncogenèse. D'autre part, la thérapie génique de la lignée germinale est théoriquement possible, mais elle est rejetée en raison de la possibilité de perturber la génération future en l'absence d’une compréhension précise du mécanisme et du contrôle de l'expression du gène (Spink 2004).

II.4.18.3 Vecteurs de transfert de gène Le véhicule utilisé pour transporter et délivrer le gène thérapeutique est d’une grande importance dans la stratégie de thérapie génique. De nombreuses méthodes et techniques de transfert de gène in vivo ont été développées, et certaines d'entre elles ont déjà été appliquées dans des essais cliniques (Aguilar et Aguilar Cordova 2003 ; Lundstrom et Boulikas 2003). En général, celles-ci peuvent être divisées grossièrement en deux groupes : les vecteurs viraux et non viraux (Tableau II.4.14). Les vecteurs viraux permettent un transfert de gène plus efficace et ont un risque de biosécurité plus élevé que les vecteurs non viraux. Ils couvrent une grande variété d’espèces virales, de différents types de composition en acide nucléique, et de différentes caractéristiques liées à la spécificité de la cellule hôte, au profil et à la durée d’expression ainsi qu’à la cytotoxicité. L’introduction de vecteurs viraux dans plusieurs organes de divers animaux provoque une cytotoxicité, des réponses inflammatoires non spécifiques et une immunité cellulaire contre le vecteur (Crystal 1995). Le transfert de gène à médiation adénovirale

593

Tableau II.4.14. Caractéristiques des principaux vecteurs de transfert de gène Vecteurs viraux ADN ds : adénovirus, virus adéno-associés, herpes virus, baculovirus ARN ds : rétrovirus, lentivirus, poxvirus ARN ss : alphavirus Vecteurs non viraux ADN nu : injection, pistolet génique, électroporation, ultrasons, pression hydrodynamique Liposomes : liposomes cationiques, neutres/zwittérioniques Polymères Complexes peptide–ADN

p. ex. est le transfert le plus utilisé du fait de sa grande efficacité, mais il constitue un danger biologique à haut risque. Il est évident que l’utilisation de vecteurs viraux dans des essais cliniques chez l'homme nécessite une prise en compte sérieuse des aspects de sécurité liés à leur utilisation. En revanche, l’apport non viral d'ADN in vivo comporte un risque de biosécurité très réduit par nature, mais sa faiblesse est une expression de courte durée et de faible niveau. L’approche la plus simple est l'injection d'ADN nu dans l'organe cible. Une approche plus sophistiquée est l'utilisation de techniques physiques, notamment l’électroporation, le pistolet à gène, l'échographie ou la pression hydrodynamique, pour améliorer l'efficacité du transfert de gène nu. L’électroporation est une technique de laboratoire bien établie, et l'une des méthodes non virales les plus efficaces pour introduire des molécules exogènes dans les cellules par impulsions électriques à haut voltage. Diverses approches chimiques, telles que le système à médiation lipidique et le système polymère, ont également été utilisées pour augmenter l’efficacité du transfert de gène et la spécificité cellulaire. Il est essentiel de trouver un équilibre rationnel entre faisabilité, sécurité et efficacité lorsqu’on décide d’utiliser ces vecteurs en clinique, de même lorsqu’on met en place des règlements et des recommandations adéquats. Le transfert de gène peut avoir lieu in vivo ou ex vivo. Le transfert de gène in vivo est pratiqué directement dans le modèle animal ou chez le patient. Dans le cas du transfert de gène ex vivo, les cellules de l'animal d’expérimentation ou du patient sont recueillies, le transfert de gène est effectué au laboratoire puis les cellules transduites sont replacées dans l'hôte (Baum et al. 2003).

II.4.18.4 Thérapie génique du cancer de la prostate La prostatectomie radicale et la radiothérapie sont les modalités thérapeutiques les plus courantes du cancer localisé de la prostate. Cependant, jusqu'à un tiers des patients atteints d’un cancer de la prostate avec une maladie localisée qui ont subi des traitements à visée curative, auront une récidive de la maladie et une évolution métastatique. De plus, presque 20 % des patients nouvellement diagnostiqués se présentent avec un cancer de la prostate métastatique. Bien qu’on ait utilisé la thérapie par déprivation androgénique dans le traitement du cancer de la prostate de stade avancé, récidivant ou métastatique, l'efficacité de cette approche est limitée par le développement du cancer de la prostate réfractaire aux hormones.

II.4

594

II.4 Options thérapeutiques

Une approche thérapeutique innovante, telle que la thérapie génique, du cancer de la prostate au stade avancé ou récidivant, est nécessaire à l’obtention d’un contrôle local à long terme et en particulier au développement d’un traitement systémique efficace du cancer de la prostate métastatique. La thérapie génique émerge comme un adjuvant prometteur aux stratégies conventionnelles, et de nombreux essais cliniques ont été effectués (Steiner et Gingrich 2000 ; Mabjeesh et al. 2002 ; Collins et al. 2003 ; Foley et al. 2004 ; Mazhar et Waxman 2004). Le cancer de la prostate est un sujet de recherche particulièrement adapté à l’étude de la thérapie génique et à la réalisation d’essais thérapeutiques, car l’organe et la tumeur primaire sont accessibles, et un marqueur circulant de la réponse est rapidement disponible. De nombreux chercheurs dans le monde ont essayé la thérapie génique du cancer de la prostate par plusieurs méthodes. Le vecteur adénoviral est le vecteur de choix. La grande majorité des essais utilise l’injection intratumorale, tandis que l’injection intraveineuse, qui nécessite la présence de métastases osseuses cibles, n’est que très peu utilisée (Maitland et al. 2004). Les stratégies thérapeutiques dans le cancer de la prostate peuvent être subdivisées en cinq catégories (Steiner et Gingrich 2000 ; Mabjeesh et al. 2002 ; Mazhar et Waxman 2004) : (1) l'induction de la réponse immunitaire (immunothérapie), (2) la correction des altérations génétiques (thérapie génique corrective), (3) l'augmentation de l'apoptose, (4) la thérapie par gène suicide et (5) l’oncolyse à médiation virale.

II.4.18.4.1 Immunothérapie

II.4

L’essai clinique le plus populaire des stratégies de thérapie génique du cancer de la prostate est l'immunothérapie (Maitland et al. 2004). L’immunothérapie peut être indiquée dans un contexte de maladie résiduelle minime plutôt qu'en cas de grosse tumeur. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l'interleukine-2 (IL-2), IL-12, le facteur de nécrose tumorale α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) et l'interféron gamma (IFN-γ) ont émergé en tant que gènes de cytokines ayant une importante efficacité d’induction d’une réponse immunitaire anti-tumorale (Steiner et Gingrich 2000 ; Mabjeesh et al. 2002 ; Collins et al. 2003 ; Mazhar et Waxman 2004). Il existe 3 voies d’immunothérapie : l’injection intratumorale directe de gènes de cytokines, le traitement par vaccin génique et l'immunothérapie adoptive. Les cellules tumorales traitées ex vivo peuvent être utilisées pour la vaccination sous-cutanée, ou les cellules effectrices traitées peuvent être injectées en intraveineux en tant qu’immunothérapie adoptive. Quelques résultats de l'immunothérapie sont prometteurs dans des essais de phase I par GM-CSF et IL-2 (Maitland et al. 2004). Ainsi, l’essai de phase I de thérapie génique par IL-2 a mis en évidence la sécurité de l’injection intraprostatique, avec des réponses transitoires, basées sur le PSA, observées chez 16 des 24 patients souffrant de cancer de la prostate localisé à haut risque de récidive après traitement (Belldegrun et al. 2001).

II.4.18.4.2 Thérapie génique corrective

Une perte fonctionnelle des gènes suppresseurs de tumeur et des gènes régulateurs du cycle cellulaire (p53, nm23, PTEN, MMAC1, gène du rétinoblastome, KAI1, p16, p27), et une surexpression de plusieurs oncogènes (c-myc, de bcl-2, ras et her2/neu) ont été impliqués dans l’oncogenèse ou la progression du cancer de la prostate (Steiner et Gingrich 2000 ; Mabjeesh et al. 2002 ; Mazhar et Waxman 2004). De nombreuses approches, basées sur les gènes, pour rétablir le déficit génétique ou supprimer la voie oncogène activée ont perturbé la croissance tumorale dans des modèles animaux de tumeur. La plupart des stratégies correctives de thérapie génique utilisent des vecteurs rétroviraux ou adénoviraux administrés par injection intratumorale.

II.4.18.4.3 Augmenter l'apoptose

L'objectif de cette méthode consiste à forcer irréversiblement les cellules cancéreuses à la mort cellulaire programmée par l'activation de la voie apoptotique (Garrison et Kyprianou 2004). L’injection intratumorale du vecteur adénoviral contenant de la p53, du ligand fas et de la caspase 7, qui sont des modulateurs critiques de l'apoptose, a supprimé de façon significative la croissance de la tumeur par augmentation de la mort cellulaire programmée. La destruction adénovirale par médiation du ribozyme hamerrhead de bcl-2, un oncogène à activité anti-apoptotique, augmente l'apoptose des cellules du cancer de la prostate. D'autres gènes associés à l'apoptose, dont c-cam, TRAIL et bax, induisent l’apoptose du cancer de la prostate par transfert génique (Maitland et al. 2004).

II.4.18.4.4 Thérapie par gène suicide

Cette approche repose sur la conversion d'un pro-médicament inactif en un médicament toxique par utilisation d’une enzyme portée par un vecteur qui cible uniquement les cellules tumorales. De cette façon, le médicament actif est limité aux cellules transduites et aux cellules adjacentes d’alentour, permettant des concentrations plus élevées du médicament sans augmentation de la toxicité dans le tissu normal. Deux des systèmes enzyme/pro-médicament les plus utilisés sont le virus herpes simplex (VHS), la thymidine kinase (tk), le ganciclovir (GCV) et la cytosine désaminase (CD)/5-fluorocytosine (5-FC). La tumeur est détruite par nécrose et apoptose. Les deux systèmes sont actuellement en cours d'évaluation dans des essais cliniques sur le cancer de prostate. Dans une grande étude de phase I/II, 36 patients atteints d’un cancer de la prostate avec récidive locale après radiothérapie, ont reçu une thérapie génique in situ utilisant un vecteur adénoviral à HSV-tk/GCV et ont montré un allongement significatif du temps moyen de doublement du PSA

II.4.18 Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie

(TDPSA) de 15,9 à 42,5 mois, et chez 28 des patients injectés (77,8 %), il y a eu une réduction du PSA (RPSA) moyen de 28 % (Miles et al. 2001). Un autre groupe a rapporté les résultats d'un essai de phase I de thérapie génique in situ utilisant un vecteur adénoviral à HSV-tk/GCV, et 7 patients sur 16 (44 %) ont eu une diminution du PSA sérique de plus de 25 %, et 3 patients sur 16 (19 %) une diminution du PSA sérique de plus de 50 % (Freytag et al. 2002).

II.4.18.4.5 Oncolyse à médiation virale

Plusieurs virus ont, dans le cadre de leur cycle de vie normal, une phase lytique qui est létale pour la cellule hôte, et sont utilisés comme virus oncolytiques. L’utilisation du virus herpes simplex et d’adénovirus oncolytiques s’est récemment développée dans le traitement des cellules du cancer de la prostate (Nakamori et al. 2004). La réplication d’adénovirus peut être régulée en plaçant E1A et/ou E1B sous le contrôle d’un promoteur spécifique du tissu, limitant ainsi la réplication du virus aux seules cellules qui produisent les protéines liant spécifiquement les éléments du promoteur. L’adénovirus vecteur avec le gène E1A placé sous le contrôle d’un activateur du promoteur minimal de PSA, CG7060 (CN706), a montré une puissante activité cytotoxique sélective du PSA dans une étude pré-clinique et un essai clinique (Nakamori et al. 2004). Cette stratégie reste encore un développement relativement nouveau, bien que le CG7060 contrôlé par le PSA ait aussi été bien toléré et ait entraîné au moins 50 % de réduction des taux de PSA chez tous les patients traités (De Weese et al. 2001).

II.4.18.5 Thérapie génique de l’infécondité masculine Il existe deux problèmes fondamentaux en ce qui concerne l'application du transfert de gène au testicule dans les essais cliniques. Tout d’abord, il est possible que le transfert de gène au testicule puisse affecter non seulement le patient mais également sa descendance, car les cellules cibles sont à la fois les cellules somatiques et germinales. Ensuite, de nombreux points n’ont pas encore été clarifiés quant au mécanisme de la spermatogenèse, et l’identification non équivoque des anomalies génétiques Tableau II.4.15. Caractéristiques de plusieurs vecteurs du système de transfert de gènes au testicule

spécifiques n'a pas été effectuée (De Jonge et Barratt 2002). L’infécondité masculine peut être liée à des anomalies ou à des déficiences génétiques suspectées d’être la cause de l’infécondité masculine dans un nombre de cas non négligeable (Hargreave 2000 ; Cram et al. 2001). Cependant, à quelques exceptions près, la nature précise des lésions génétiques reste à clarifier. Quelques problèmes restent à résoudre avant que nous puissions appliquer le transfert de gène dans un essai clinique. Le principal objectif du transfert de gène aux cellules testiculaires et aux spermatozoïdes d’animaux a été de générer facilement des souris transgéniques sans micro-injection, et de clarifier le mécanisme moléculaire de la spermatogenèse. Cliniquement, la thérapie génique testiculaire peut cependant être utile pour traiter l’infécondité masculine dans le futur. Les cellules testiculaires jouent un rôle significatif dans la création de la vie et de la personnalité, les mesures de sécurité sont donc très importantes et l'expression des gènes transférés doit être bien contrôlée. Certains chercheurs ont décrit un transfert de gène dans des testicules d’animaux par diverses méthodes (Tableau II.4.15, Fig. II.4.41). Le transfert de gène à médiation liposomique a pour résultat l’expression du transgène dans les spermatozoïdes (Sato et al. 2002). Le transfert de gène par électroporation a pour résultat une transfection non seulement des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig, mais aussi des spermatocytes (Umemoto et al. 2005). D'autre part, aucune preuve de transduction de cellule de la spermatogenèse n’a été observée avec le vecteur adénoviral ou le vecteur lentiviral par des expériences histologiques ou d'accouplement, et il a été possible de transfecter les cellules de Sertoli et de Leydig (Ikawa et al. 2002 ; Kanatsu-Shinohara 2002 ; Kojima et al. 2003). En revanche, le vecteur rétroviral serait capable de transduire des cellules germinales mâles in vitro, et une partie des descendants porterait le transgène (Nagano et al. 2001). Ces résultats sont particulièrement intéressants du point de vue de la thérapie génique dans le futur. Actuellement, il n'est pas possible d'introduire un gène étranger précisément dans un locus chromosomique spécifique. Si un gène étranger est introduit dans les cellules de la spermatogenèse, un spermatozoïde anormal sera formé. Ceci diminuerait le taux de fécondation et le taux de grossesse, et augmenterait le taux d'anomalies. Cependant, l’utilisation du vecteur adénoviral et du vecteur lentiviral permet d’éviter de tels problèmes, car la caractéristique biologique est que les gènes ne sont pas introduits dans les cellules de la spermatogenèse.

Vecteur viral Adénovirus Expression cellulaire du transgène Cellule de Sertoli Cellule de Leydig Cellule germinale Spermatozoïde

Lentivirus

Vecteur non-viral Lipofection

Électroporation

+ + – –

+ + – –

– – – +

+ + + +

++ +

++ +

+ +

+ ++

Réponse inflammatoire

+

+

+

++

Immunité cellulaire

+

+

+

++

Efficacité Cytotoxicité

Périodes d’expression

> 2 mois

595

> 2 mois

< 1 semaine

< 1 mois

II.4

596

II.4 Options thérapeutiques

a

b

Fig. II.4.41. Microphotographie optique du testicule après transfection par deux méthodes. L'expression du transgène (gène de la β-galactosidase) induit une coloration bleu. a Vecteur adénoviral, b Électroporation

Bien que l’altération de la spermatogenèse et la réponse inflammatoire légères provoquées par ces méthodes puissent poser des problèmes, le transfert de gène à médiation adénovirale et lentivirale peut être efficace pour transfecter les cellules somatiques testiculaires, cellules de Sertoli et de Leydig, et pourrait être applicable à l’avenir à la thérapie génique in vivo de l’infécondité masculine. Il existe quelques articles sur le transfert de gène dans des testicules de souris infécondes et sur la restauration de la spermatogenèse. Le transfert du gène Steel (Sl) dans les cellules de Sertoli par électroporation, vecteur adénoviral et vecteur lentiviral, a restauré la spermatogenèse dans les testicules de souris mutantes S1/S1 infécondes (Ikawa et al. 2002 ; Kanatsu-Shinohara 2002 ; Yomogida et al. 2002). Plusieurs chercheurs ont prédit qu’une délétion et des mutations non seulement du chromosome Y (dont des facteurs d’azoospermie tels que DAZ et RBM1), mais aussi à la fois des gènes liés à l’X et des gènes autosomiques spécifiques du testicule, sont des causes importantes d’infécondité masculine (Cram et al. 2001). La thérapie génique pour rétablir ces déficits génétiques peut être développée comme traitement de l’infécondité masculine dans le futur. En se basant sur le consensus éthique actuel, il ne serait cependant pas acceptable de laisser naître une descendance dans les cas où la paternité a été obtenue après correction génétique d’une microdélétion du chromosome Y. Par rapport à d'autres organes, le transfert de gène dans le testicule nécessite d’être considéré avec attention en particulier pour des raisons éthiques. Nous devons clarifier le mécanisme de la spermatogenèse, et développer une technique de transfert de gène plus sure et plus efficace.

II.4

II.4.18.6 Transfert de gène dans le traitement de la dysfonction érectile À notre connaissance, aucun essai de thérapie génique n’a été rapporté chez les patients présentant une dysfonction érectile

(DE). Plusieurs chercheurs ont pratiqué un transfert de gène au pénis en utilisant des modèles animaux de DE, dont des rats âgés et des rats diabétiques (Schenk et al. 2001 ; Christ 2003 ; Gonzalez Cadavid et Rajfer 2004). La plupart des vecteurs utilisés pour le transfert de gène sont des vecteurs viraux, tels que l’adénovirus et les virus adénoassociés. L'érection pénienne est induite par une augmentation du flux artériel et une réduction de la fuite veineuse du pénis, provoquée par la relaxation des corps caverneux du pénis. Les molécules et enzymes qui influencent la voie de transduction du signal de la relaxation du muscle lisse des corps caverneux, représentent donc des cibles potentielles pour la thérapie génique de la DE (Tableau II.4.16). Le système monoxyde d’azote (NO)/guanylate cyclase/GMPc joue un rôle fondamental dans le processus érectile normal, et il semble être une cible moléculaire logique pour la thérapie génique. Tableau II.4.16. Stratégies de thérapie génique de la dysfonction érectile. (BDNF Brain-derived neurotrophic factor [facteur neurotrophique du cerveau], CGRP calcitonin gene-related peptide, eNOS epithelial nitric oxide synthase [monoxyde d’azote synthase épithéliale], iNOS inducible NOS [monoxyde d’azote synthase inductible], nNOS NOS neuronal [monoxyde d’azote synthase neuronale], pNOS probe NOS [sondes de la monoxyde d’azote synthase], PDE phosphodiestérase, SOD superoxyde dismutase, VEGF vascular endothelial-derived growth factor [facteur de croissance de l’endothélium vasculaire]) Thérapie génique in vivo 1. NOS iNOS, eNOS, nNOS (pNOS) 2. Autres gènes liés à la relaxation caverneuse Canaux maxi K+ : hSlo CGRP VEGF BDNF SOD Rho kinase PDEV Thérapie génique ex vivo Thérapie génique à médiation cellulaire myoblastique

II.4.18 Recherches actuelles et perspectives d’avenir de la thérapie génique en andrologie

Le NO, produit d'hydrolyse de la L-arginine par la NO synthase (NOS), est le principal neurotransmetteur qui agit sur la relaxation de la musculature lisse caverneuse et de l'érection pénienne. Plusieurs chercheurs ont donc testé le transfert de gène de NOS dans le modèle animal de DE. Il existe 3 isoformes de NOS : la NOS endothéliale (eNOS), la NOS neuronale (nNOS) et la NOS inductible (iNOS, spécifiquement le variant PnNOS cloné à partir de pénis de rat et humain). Des trois isoformes, l’iNOS a souvent été sélectionnée pour le transfert de gène au pénis, car normalement elle n’est pas exprimée dans le pénis et est facilement induite dans les cellules musculaires lisses du pénis. En injectant un plasmide contenant un ADNc d’iNOS dans une préparation liposomiale, la réponse érectile défectueuse du rat âgé a été corrigée sans effets secondaires (Garban 1997). Des observations similaires ont été faites en utilisant un construit adénoviral d'autres isoformes de NOS, eNOS et nNOS, qui est responsable de l’érection pénienne normale (Champion et al. 1999 ; Bivalacqua 2000 ; Magee et al. 2002 ; Bivalacqua et al. 2003). De plus, l'efficacité de la thérapie génique visant à améliorer la DE a été étendue à d’autres gènes liés à la relaxation caverneuse (Christ et al. 1998 ; Champion et al. 1999 ; Bivalacqua et al. 2001 ; Christ 2002 ; Gholami et al. 2003 ; Seftel 2003). Il a été récemment établi que la transfection ex vivo de cultures cellulaires, avec le construit de gène désiré, puis leur transplantation dans les corps caverneux, sont des méthodes plus efficaces. Il a été suggéré que la thérapie génique à médiation cellulaire des myoblastes était supérieure à l’injection d’adénovirus ou de plasmide, et constituait la base des expériences futures pour préparer des essais humains (Tirney et al. 2001 ; Chancellor et al. 2003). Il existe deux problèmes de thérapie génique : l'un est la durée relativement courte de l'effet physiologique, l’autre la possibilité d’un priapisme par surexpression du produit du gène. Ces problèmes résolus, la thérapie génique semble prometteuse dans le traitement de la DE.

II.4.18.7 Conclusions La thérapie génique est à présent en évolution rapide vers une application thérapeutique dans un avenir proche. De nombreuses méthodes et techniques de transfert de gène ont été développées, et certaines ont déjà été appliquées dans des essais cliniques. Cependant, plusieurs problèmes et limitations ont été soulignés. Des recherches cliniques et fondamentales supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le rôle futur de la thérapie génique.

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597

II.4

598

II.4 Options thérapeutiques Kojima Y et al (2003) Effects of adenovirus mediated gene transfer to mouse testis in vivo on spermatogenesis and next generation. J Urol 170:2109 – 2114 Lundstrom K, Boulikas T (2003) Viral and non-viral vectors in gene therapy: technology development and clinical trials. Technol Cancer Res Treat 2:471 – 486 Mabjeesh NJ et al (2002) Gene therapy of prostate cancer: current and future directions. Endocr Relat Cancer 9:115 – 139 Magee TR et al (2002) Gene therapy of erectile dysfunction in the rat with penile neuronal nitric oxide synthase. Biol Reprod 67:1033 – 1041 Maitland NJ et al (2004) Targeting gene therapy for prostate cancer. Curr Pharm Des 10:531 – 555 Mazhar D, Waxman J (2004) Gene therapy for prostate cancer. BJU Int 93:465 – 469 Miles BJ et al (2001) Prostate-specific antigen response and systemic T cell activation after in situ gene therapy in prostate cancer patients failing radiotherapy. Hum Gene Ther 12: 1955 – 1967 Nagano M et al (2001) Transgenic mice produced by retroviral transduction of male germ-line stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 98:111 – 115 Nakamori M et al (2004) Potent antitumor activity after systemic delivery of a doubly fusogenic oncolytic herpes simplex virus against metastatic prostate cancer. Prostate 60: 53 – 60 Ratko TA et al (2003) Clinical gene therapy for nonmalignant disease. Am J Med 115:560 – 5699

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II.4.19 Thérapie comportementale et séance de conseil E. A. Jannini, A. Lenzi, G. Wagner

Résumé Certains aspects cliniques importants pour le diagnostic et le traitement des maladies andrologiques, d’un intérêt pratique tout particulier pour le clinicien en andrologie, ont un profond impact comportemental. On doit se souvenir que le diagnostic et le traitement des maladies andrologiques interagissent avec deux fonctions biologiques, la fécondité et la sexualité, qui sont plus sensibles aux facteurs psychologiques, éducatifs, culturels, religieux et sociaux que toute autre fonction corporelle. L’andrologue clinicien doit prendre en compte ces aspects comme une partie intégrante des mécanismes physiopathologiques et de la totalité du processus de diagnostic et de traitement. Les troubles andrologiques liés aux atteintes de la fécondité, de la sexualité, et aux pathologies génétiques et néoplasiques exigent du clinicien de donner une information scientifique lors de la phase fondamentale de la séance de conseil.

II.4.19.1 Séance de conseil pour problème de fécondité

II.4

Il est bien connu que l’infécondité implique de nombreuses difficultés psychologiques, aussi bien individuelles que conjugales. Pour cette raison, le conseil andrologique est indispensable à l'homme infécond. Dans une séance de conseil méthodologiquement correcte, il importe de différencier les facteurs psychologiques impliqués dans l’infécondité : (1) les facteurs

psychosomatiques comme cause d'infécondité ; (2) l'impact de l'infécondité sur le fonctionnement psychologique (somatopsychique), à la fois individuel et conjugal ; (3) les stratégies permettant de faire face aux conditions d'infécondité ; et (4) l'impact psychologique du diagnostic et des traitements de l'infécondité (De Gennaro et al. 2003). La relation négative entre les diverses conditions de stress et la fécondité de la femme a été amplement décrite. Le stress psychologique (dépression ou anxiété importante) en particulier est associé à une réduction du taux de grossesse et du taux de succès en fécondation in vitro (FIV). En fait, des différences dans les conditions de stress peuvent significativement influencer le résultat des procédures de FIV et d’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). L'effet du stress sur la qualité du sperme est moins clair. Ce phénomène est particulièrement important lors de la séance de conseil à des travailleurs particuliers qui, en raison d’un travail physiquement ou psychologiquement stressant, peuvent présenter un risque relativement important d’infécondité (Figà-Talamanca et al. 1996). Lors du diagnostic et du traitement de l’infécondité masculine, de tels les facteurs doivent être soigneusement pris en compte comme des co-facteurs ainsi que d'autres pathologies (organiques) ou circonstances (Lenzi 1995). Le diagnostic d'infécondité féminine peut avoir un impact important sur l’homme car ce dernier est aujourd’hui de plus en plus concerné par le diagnostic et le traitement de l'infécondité (Burns et Covington 1999).

II.4.19 Thérapie comportementale et séance de conseil

Cependant, son niveau de stress est plus important en cas d'infécondité masculine, cette dernière pouvant être plus stressante pour les deux partenaires qu'un diagnostic d'infécondité féminine. L’homme peut se sentir totalement exclu du processus décisionnel de fécondité : ceci doit être évité lors de la séance de conseil. L’andrologue doit apprécier les différences liées au genre lors de la séance de conseil aux couples inféconds, et les encourager à partager leurs sentiments respectifs, ce qui peut les aider à faire face à tout problème de communication. La situation dans laquelle l’homme se perçoit comme un instrument involontaire du processus de procréation (syndrome du « taureau de reproduction »), ou même comme une victime exclue de toute participation doit également être évitée. Dans ce cas, aussi bien l’infécondité elle-même que son bilan et traitement sont sources de stress. Les recommandations de l’ESHRE concernant la séance de conseil en cas d’infécondité insistent sur l'importance des aspects psychologiques chez les couples inféconds et en particulier chez l'homme infécond (Boivin et Kentenich 2002). Le diagnostic et le traitement de l’infécondité masculine, associés à la pression sociale fréquemment extrême de devenir parents, peuvent avoir un profond impact sur le fonctionnement psychologique masculin dont résultent souvent des dysfonctions sexuelles. Une activité sexuelle réduite, une baisse de la libido, une dysfonction érectile et une éjaculation prématurée ou retardée peuvent être rencontrés par les andrologues traitant les patients inféconds (Lenzi et al. 2003). La simple nécessité de pratiquer un recueil de sperme peut elle-même provoquer une difficulté voire une incapacité à éjaculer. Ces patients rapportent souvent qu’ils n’ont aucun problème de ce type dans des conditions normales. Une dysfonction érectile est également fréquente à la fois au cours des rapports sexuels programmés avec ovulation hormono-induite et lorsque un recueil de sperme est nécessaire dans un protocole d’assistance médicale à la procréation. Chez les patients concernés, le problème résulte de la nécessité d’une érection sur commande. Ceci peut perturber significativement le succès de ces traitements et doit être discuté librement avec le patient. Pour surmonter en partie ces symptômes sexuels, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) peut être prescrit à l’homme avant un recueil de sperme pour insémination artificielle ou avant un test post-coïtal (Jannini et al. 2003a). Quand la fécondité devient le problème majeur en cas de troubles de l’éjaculation quelle qu’en soit la cause, l'éjaculation peut être induite par stimulation pénienne avec un vibromasseur pour auto-insémination ou assistance médicale à la procréation (Jannini et al. 2002b). Au cours de la stimulation pénienne par vibromasseur, une contraction des muscles abdominaux, une spasticité en dessous du niveau de la lésion médullaire, une flexion du genou et de la hanche, et une abduction des cuisses sont fréquentes. Ceci doit être reconnu lors de la séance de conseil andrologique. Un autre rôle important en tant que conseiller concerne les explications fournies par l’andrologue au sujet des problèmes de temps. Les couples doivent être informés de la durée d'infécondité involontaire qui doit s’écouler avant de demander de

599

l’aide, du nombre approprié de rapports sexuels mensuels non protégés, et du moment propice des rapports au cours du cycle de la femme. Au cours de la séance de conseil pour infécondité, l’andrologue clinicien doit aussi aborder les aspects psychologiques et sexuels de l’infécondité masculine, et doit, avec les autres spécialistes de la prise en charge du couple infécond (endocrinologue, gynécologue urologue, psychologue, etc.), décider s’il faut et à quel moment arrêter de traiter une infécondité masculine et opter pour des techniques de procréation médicale, tout en s’assurant d’avoir exploré complètement toutes les options diagnostiques et thérapeutiques andrologiques, et ne pas poursuivre aveuglément un traitement inefficace et stressant (Lenzi 2003). Cependant, dans tous les cas, l'andrologue doit faire en sorte de ne pas faire perdre espoir aux couples en demande de traitement pour infécondité.

II.4.19.2 Dysfonction sexuelle La disponibilité du premier traitement per os efficace d'une dysfonction érectile (pour revue voir Jannini et al. 2003b) a provoqué une augmentation significative du nombre d’hommes à la recherche d’un diagnostic andrologique et d’un traitement. Cependant, l’apparente facilité de l’approche thérapeutique a conduit certains cliniciens à négliger la séance de conseil ainsi que l’impact relationnel et psychologique de la dysfonction sexuelle et de son diagnostic et traitement (McDowell et al. 2001). II.4.19.2.1 Séance de conseil sexuel

Les objectifs de la séance de conseil pour dysfonction sexuelle masculine sont résumés dans le Tableau II.4.17. La séance de conseil effectuée de cette façon est une part essentielle du processus thérapeutique, et chez certains patients est couronnée de succès sans aucune autre intervention. Séance de conseil pour l’homme Une brève explication de la physiologie sexuelle apportée aux hommes souffrant d’une dysfonction sexuelle n'est pas moins essentielle que de donner des informations sur la nutrition à des patients diabétiques. Les attentes des hommes quant aux performances et à la taille de leur sexe sont fréquemment non réalistes et fondées sur des sources non scientifiques. Ceci est dramatiquement évident dans les pays (tels que Italie, Pinchera et al. 2003) où l'éducation sexuelle est encore totalement absente des programmes éducatifs. En outre, l'absence de la séance de conseil et d’explications est considérée comme une cause principale d'impuissance en cas d’abandon du traitement (Jiann et al. 2004).

II.4

600

II.4 Options thérapeutiques

1. Donner du temps

Une anamnèse sexuelle récente peut être réalisée avec le questionnaire simple (Rosen et al. 1997) ou un entretien semistructuré (Petrone et al. 2003). En alternative, elle peut être explorée en posant des questions sur la fréquence des rapports et sur la libido, l’érection (matin, masturbation, sexuelle), l’éjaculation et l’orgasme. Le patient doit également donner son opinion sur la vie du couple en général. Des informations (jamais suffisantes pour le diagnostic) doivent être obtenues sur l’horaire et les modalités de la dysfonction sexuelle. Le plus simple pour obtenir des informations critiques est de poser la question suivante : « parlez moi de votre dernière expérience sexuelle » (Perelman 2003) 2. Expliquer la Beaucoup de patients n’ont pas une culture sexuelle adaptée. Certaines dysfonctions sont dues à l’ignorance de la physiologie physiologie sexuelle ou à des attentes non réalistes. Dans les cas compliqués, une technique professionnelle de restructuration cognitive est suggérée (Rosen 2001) 3. Parler à la Le point de vue de la partenaire est fondamental dans l’évaluation d’un patient dysfonctionnel. Dans la plupart des cas, son partenaire opinion sera différente de celle du patient (début et évolution de la dysfonction, qualité des relation de couple, rôle de la partenaire dans la dysfonction). Demander à la partenaire ce qui améliorerait sa vie sexuelle (Dunn 2004) 4. Éviter la dichoto- Les patients ne doivent jamais ressentir que leur problème n’est que « dans leur tête ». Ils demandent au médecin un mie psychogène/ traitement médical complet organique (Sachs 2000, 2003) 5. Médicalisation La médicalisation est actuellement considérée un mauvais terme si elle est appliquée à une fonction telle que le sexe, souvent considéré naturel et instinctif. Cependant, si un patient parle de sexe avec son médecin, il demande consciemment ou non une médicalisation de sa sexualité. Le médecin doit expliquer que la vie sexuelle est une partie essentielle de la qualité de la vie (Wagner et al. 2000) et de la santé en général, et que la dysfonction sexuelle est un symptôme médical qui a un traitement médical 6. Diagnostic Ne jamais considérer la dysfonction sexuelle comme une maladie, mais comme un symptôme d’une maladie qui doit être diagnostiquée. L’une des principales raisons de l’abandon des inhibiteurs de PDE5 (jusqu’à 40–50 %) est l’absence d’efforts de diagnostic médical avant leur prescription. La première question (ouverte ou non) que le patient pose à l’andrologue clinique est : « Docteur, pourquoi suis-je impuissant/éjaculateur prématuré/ai-je un désir hypoactif ?» Chez certains patients, le diagnostic est en soi une thérapeutique. Ne prescrire aucun traitement médicamenteux avant d’avoir effectué un bilan sanguin, hormonal et parfois de l’état vasculaire 7. Identifier les Pour une liste des nombreux facteurs de risque affectant la puissance masculine voir Feldman et al. (1994). La prise de facteurs de risque médicaments doit être évoquée. Des facteurs de risque psycho-relationnels peuvent également être identifiés (stress, fatigue, problèmes relationnels, manque de stimulation) 8. Changement du Après l’identification des facteurs de risque, un changement du mode de vie est prescrit (Derby et al. 2000). Ceci doit être style de vie considéré par le patient comme le prix à payer pour obtenir un traitement médical efficace 9. Personnaliser le Grâce aux informations obtenues, le traitement devra être personnalisé. Par exemple, un sujet jeune célibataire impuissant traitement pourra tirer bénéfice d’un inhibiteur de PDE5 à courte durée d’action, alors qu’un homme d’âge moyen vivant une relation stable et avec des antécédents de tabagisme pourra recevoir des inhibiteurs à longue durée d’action. L’information donnée lors de la prescription doit être précise afin d’optimiser le résultat thérapeutique (Jiann et al. 2004). Ne jamais utiliser des phrases telles que « essayons ce médicament » (un traitement médicale est prescrit, et non « essayé »). Ne jamais utiliser de médication comme moyen diagnostique (critère ex juvantibus). Dans les deux cas la non confiance du patient réduira l’effet pharmacologique. Si possible, adapter la dose des médicaments vaso-actifs à l’état vasculaire 10. Suivi Les patients doivent comprendre que le traitement pharmacologique de sa dysfonction sexuelle n’est pas différent des autres traitements médicaux. Une surveillance programmée, avec de fréquents ajustements des doses et une évaluation de l’impact sur le couple, est nécessaire Tableau II.4.17. Le décalogue du conseil sexuel de l'andrologue clinicien

Séance de conseil pour le couple

II.4

La séance de conseil peut révéler et résoudre des conflits cachés (colère et revendication). Le clinicien, qui doit faciliter la communication entre les partenaires, peut explorer des problèmes relationnels. L’expérience du médecin aide le couple dans la recherche d’une thérapie conjugale par un professionnel dans les cas compliqués. L’expérience clinique aide à reconnaître les couples (la majorité, malheureusement, dans de nombreux environnements culturels) dans lesquels partager la proposition d'un traitement per os pour dysfonction sexuelle chez l’homme peut être nocif et dangereux, en raison du parti pris féminin quant à l’aspect non naturel des thérapies pharmacologiques. Ce n’est que dans certains cas précis que la séance de conseil pourra changer cela, permettant la situation idéale à la participation de la partenaire au traitement. Le besoin d'un tel partage

dans tous les couples, souvent affirmé comme nécessaire dans la littérature psycho-sexologique, est non réaliste, peut-être hypocrite, et parfois responsable de nouveaux problèmes conjugaux, d’échecs thérapeutiques et de repli sur soi.

II.4.19.2.2 Thérapie comportementale

La thérapie sexuelle est un terme collectif qui recouvre de nombreux modèles comportementaux pour le traitement à court terme des dysfonctions sexuelles. L’objectif commun de ces thérapies est de modifier le comportement dysfonctionnel aussi directement que possible, en prenant en considération le rôle des conflits de l’enfance, les attitudes de défaitisme et la qualité de la relation des partenaires.

II.4.19 Thérapie comportementale et séance de conseil

Le travail révolutionnaire de Masters et Johnson (1970) est à l'origine des thérapies comportementales, qui ont été modernisées sous la forme de la dite nouvelle thérapie sexuelle de Kaplan (1974), qui a proposé une prise en compte psychodynamique, ou transactionnelle, des causes psychologiques de la dysfonction sexuelle. Alors que les thérapies comportementales étaient le premier traitement efficace de la symptomatologie sexuelle (du moins chez certains patients), elles nécessitent davantage de recherche et de validation (Wagner et Green 1981). Le traitement comportemental des troubles sexuels utilise les théories de l'apprentissage (Dengrove 1967). Les thérapies en sexologie débutent par l'approche selon laquelle c’est le couple, non le seul patient, qui est dysfonctionnel. Impliquer le ou la partenaire dans ce processus peut dissiper les perceptions erronées autour de la symptomatologie, diminuer le stress, augmenter l'intimité et la possibilité de parler de sexe, et augmenter les chances d'une issue positive. Les séances de conseil sont aussi utiles pour dévoiler les conflits dans la relation, les problèmes psychiatriques et la consommation excessive d'alcool ou de médicaments. Pour cette raison, des « devoirs » sexuels à faire à la maison sont souvent prescrits au couple, tels que « la focalisation sensorielle » dans laquelle les partenaires donnent et reçoivent à tour de rôle une stimulation des régions non génitales du corps. Fondamentalement, la méthode, développée comme traitement de l'impuissance puis appliquée ensuite à d'autres troubles sexuels, se poursuit par la stimulation génitale non réclamée, qui peut aboutir à l'érection. Pour guérir spécifiquement l’éjaculation prématurée, Masters et Johnson ont suggéré la technique de « compression » (presser le gland pendant environ 20 s, immédiatement avant l’éjaculation) et Kaplan la méthode du stoppage alternatif (lorsqu’un homme ressent qu’il est proche de l’éjaculation, il s’arrête et se retire de sa partenaire, et ne recommence que lorsqu’il a repris le contrôle) (voir Jannini et al. 2002a, et bibliographie incluse). La principale contribution des approches comportementales à la thérapie de la dysfonction sexuelle a été le concept de non responsabilité du patient. Le thérapeute est responsable de la réussite du traitement, de sorte que le « syndrome du spectateur » et l'anxiété de performance, très souvent présents dans la dysfonction sexuelle, peuvent être surmontés. L’andrologue clinicien qui s’occupe de dysfonction sexuelle masculine doit faire de même, en prenant toute la responsabilité du diagnostic et du traitement. Ces trente dernières années, la seule nouveauté réelle dans la prise en charge des troubles sexuels a été leur traitement médical. En fait, les thérapies comportementales (Barnes 1999) sont toujours utilisées sans modification substantielle de la forme et des définitions d'origine (Shover et Leiblum 1994). Bien que l'on ait proclamé un taux de succès de 60–95 % pour les approches comportementales de la dysfonction sexuelle (Seftel et Althof 1997), le domaine de la psycho-sexologie n’a pris que tardivement au sérieux la tâche de démontrer scientifiquement l'efficacité des thérapies sexuelles (Bancroft 1999). En suivant ce parcours, les thérapies par le dialogue continueront à jouer un rôle fondamental en sexologie, non

601

pas comme une alternative mais probablement en association à des traitements médicaux dans les cas compliqués. Cependant, certains points doivent faire l’objet d’un nouvel effort de recherche. Le taux de succès des thérapies comportementales a également été difficile à reproduire et à vérifier dans des études contrôlées (Mc Carthy 1989). Ceci suggère trois scénari possibles pour l’avenir : (1) le déclin des thérapeutes sexuels sans formation médicale, (2) le développement de nouveaux rôles pour les sexothérapeutes et les médecins sexologues ainsi que (3) l’intégration des rôles diagnostique et thérapeutique des praticiens médecins et non médecins. Pour obtenir cette dernière possibilité, un effort renouvelé doit être fait pour valider les thérapies psycho-sexologiques.

II.4.19.2.3 La découverte du parcours thérapeutique de l’andrologue clinicien

Après le travail de Master et Johnson (1970) le domaine de la sexologie a été fortement dominé par les psychologues. L’impuissance et les dysfonctions de l’éjaculation ont été considérées comme des maladies presque incurables et les médecins n'étaient pas réellement intéressés par ces problèmes. Plus tard, lorsque Hélène Singer Kaplan et Gorm Wagner écrivirent le premier livre de médecine sexuelle (Wagner et Kaplan 1993), on réalisa que la plupart des problèmes sexuels étaient liés à des pathologies médicales ordinaires ou à diverses interventions chirurgicales et pharmacologiques, et par conséquent devaient clairement tout d’abord être diagnostiquées par, adressées à, et/ou être traitées par un médecin. De nombreux hommes souffrent de dysfonctions sexuelles, et leur nombre est voué à augmenter, tout comme la conscience de la possibilité de demander de l’aide. Il est évident que les meilleurs résultats thérapeutiques sont obtenus lorsque l’impact psycho-relationnel du diagnostic et de la thérapie est pris en compte (Leiblum et Rosen 2000). Pour cette raison, on a proposé un modèle intégré, avec partage de la responsabilité de la prise en charge des patients entre le médecin (exclusion des maladies organiques et prescription de médicaments) et le psychologue (prend soin de l’esprit). Il existe plusieurs éléments en faveur de ce modèle, mais aussi certains en sa défaveur, ce qui le rend problématique. Toute dysfonction sexuelle, même de cause purement organique, touche dramatiquement la psychologie, le comportement et la relation du couple, et a de profonds échos sur leur vie. Re-établir la fonction érectile ou le contrôle de l’éjaculation, et re-établir une interaction sexuelle satisfaisante avec la partenaire sont des objectifs totalement différents, et lorsque ce dernier n'est pas atteint, l’homme peut re-présenter un échec du traitement, ou se retirer tout à fait du traitement. Le risque des traitements médicaux et chirurgicaux est en fait d’être centré sur le pénis en tant qu’élément central de la dysfonction, ce qui fait rater l’appréciation du couple comme l’élément réel de la dysfonction.

II.4

602

II.4 Options thérapeutiques

En outre, la sexologie et la médecine sexuelle n’étant pas enseignées dans les facultés de médecine (Pinchera et al. 2003), les médecins ne sont pas à l’aise dans la prise en charge de la santé sexuelle, et la vie sentimentale et sexuelle apparaît comme un monde obscur, compliqué et prenant du temps. Les manuels de psycho-sexologie tentent de démontrer la difficulté du contexte d’un patient présentant une dysfonction du désir, de l’érection, ou de l’éjaculation. Ce sont les principales raisons pour lesquelles de nombreux spécialistes, tels que les diabétologues, cardiologues et neurologues, évitent d’aborder les problèmes de santé sexuelle. Certains urologues aussi considèrent leur culture chirurgicale inadéquate pour traiter de tels symptômes. L’aide d'un psycho-sexologue semble donc nécessaire. À l’encontre du modèle intégré, parfois utopique, on trouve les problèmes du manque de garantie de son résultat thérapeutique, le coût élevé d'une thérapie par le dialogue, et le fait que peu de psychologues sont en mesure d’établir une relation de qualité, efficace avec leurs patients et un partenariat de qualité avec les andrologues. L’enquête Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours (GSSAB) a révélé que dans le monde, seuls 5,5 % des hommes souffrant de dysfonction sexuelle ont parlé de leurs problèmes sexuels à un psychiatre, à un psychologue ou à un conseiller conjugal (Moreira et al. 2003). En outre, la distinction entre corps et esprit est culturelle et artificielle, et fréquemment méconnue par les patients. La thérapie sexuelle intégrée médicale et psycho-sexologique [« soin partagé » (Barnes 1999 ; Wagner et al. 2002)] nécessite la compréhension et le respect mutuels des différentes disciplines impliquées dans la sexologie (Jannini et Lenzi 2003). Ceci n'est pas toujours possible, en raison du réductionnisme à la fois des médecins et des psychologues. Dans le cadre d’une utilisation pratique des thérapies comportementales, l’andrologue clinicien doit prendre la responsabilité diagnostique et thérapeutique de tous les patients hommes souffrant de troubles sexuels, en reconnaissant ceux qui ont le plus

besoin d’une aide psychologique. Le patient et/ou le couple ne devront être adressés à un psycho-sexologue que dans ces cas sélectionnés et à condition que des thérapeutes très experts, habiles et honnêtes soient disponibles. Dans tous les autres cas, les règles simples du Tableau II.4.17 devront être suivies. Marian Dunn, directrice du Center of Human Sexuality à l'Université d’État de New York, déclarait que « les médecins doivent se souvenir qu'ils n'ont pas besoin d'être experts en sexologie, d’avoir une relation parfaite avec leur propre partenaire, ou de partager les valeurs et les attitudes de leurs patients, pour être à l’aise pour discuter de la sexualité ; ils doivent être de bons intervieweurs, ce qui nécessite un ensemble de compétences totalement différentes » (Dunn 2004).

II.4.19.3 Conseil génétique Selon la définition de 1975 de l’American Society of Genetics, la séance de conseil génétique est un processus complexe pour communiquer les aspects médicaux d’une anomalie génétique et leur impact (Baker et al. 1998). Il s’agit d’un sujet délicat, car de nombreux aspects sont probabilistes, quant au risque (rarement certain) ou à la survenue de récurrence de la maladie dans la famille, impliquant donc des options préventives pour le(s) patient(s). Le concept fondamental de la séance de conseil génétique est ainsi l'estimation de la probabilité de survenue de descendants non équilibrés à la naissance et d’autres issues de grossesse non favorables (fausse-couche, enfant mort-né et mort précoce). Les indications de la séance de conseil génétique sont multiples (Tableau II.4.18). Certaines concernent directement l’andrologue clinicien, mais toutes peuvent être une raison à une séance de conseil andrologique.

Tableau II.4.18. Indications courantes du conseil génétique. Adapté du texte de Phadke (2004) Impliquant directement l’andrologue Maladies génétiques (thalassémie, maladie de Wilson, hémophilie, mucopolysaccharidose) Anomalies chromosomiques masculines (translocation robertsonienne, inversion centrosomique, microdélétion du chromosome Y) Âge maternel (risque de syndrome de Down et autres anomalies chromosomiques)² Exposition à des tératogènes connus ou suspectés

II.4

Maladies et cancers familiaux (p. ex. carcinome médullaire de la thyroïde) Mariage consanguin Membres de la famille d’un patient qui présente un réarrangement chromosomique Antécédents de fausses couches spontanées et d’enfants mort-nés inexpliqués Anomalies du développement sexuel Examen de l’ADN pour une recherche de paternité

Impliquant indirectement l’andrologue Prise en charge du syndrome de Down et des autres anomalies chromosomiques Présence de malformations congénitales Retard mental, retard de développement, dysmorphie faciale, déficits neurologiques Maladies neurodégénératives (déficit neurologique focal, ataxie, spasticité, hypotonie épilepsie) Nouveau-né atteint d’une maladie grave et aiguë Ambiguïté des organes génitaux externes Petite taille Surdité infantile

II.4.19 Thérapie comportementale et séance de conseil

Le contexte de la séance de conseil génétique est d’une importance capitale : une pièce tranquille et confortable est nécessaire, de même que le choix d’un moment adéquat et un respect total de l'intimité. Dans le cas de la séance de conseil génétique, peut être à la différence des autres formes de séance de conseil, les deux partenaires doivent être présents. Ils passent habituellement de la phase initiale de choc et de déni, à une phase de colère et/ou de culpabilité. Avant la phase finale d'acceptation et d'adaptation, de nombreux patients éprouvent de l’anxiété ou sont déprimés. L’andrologue informé de ces différentes étapes comprendra les interrogations évidentes et muettes, en minimisant la tension naturelle du milieu familial (Michie et al. 1997). L’andrologue clinicien peut être impliqué dans deux types de séance de conseil génétique : la séance de conseil préventif en partenariat avec le gynécologue avant la grossesse, et, avec le généticien et le pédiatre, après l'apparition d'une maladie génétique chez un nouveau-né. Dans les deux cas, la séance de conseil génétique fait partie intégrante de la prise en charge des maladies génétiques, au cours de laquelle les cliniciens prennent la responsabilité de fournir une information scientifique correcte. Le rôle de l'andrologue clinicien au cours du processus psycho-éducatif centré sur l'information génétique est de permettre au patient de prendre la séance de conseil comme un message plein de sens personnel. Ceci a pour objectif de minimiser la détresse psychologique, augmenter le contrôle personnel et permettre au couple de faire face à l’anomalie génétique pour en arriver souvent à une décision dramatique quant à la procréation (Phadke 2004). L’andrologue doit permettre que la séance de conseil se déroule de manière juste, non directive, non coercitive et sans jugement (Kessler 1997) afin que le couple puisse prendre une décision informée. Il s’agit là de la responsabilité et du droit du consultant. C’est pour cette raison que, même si la question suivante est posée : « que feriez-vous dans une situation similaire ?», il convient de ne pas donner au patient d’opinion personnelle, bien que l'empathie et la participation humaine ne doivent pas être exclues. Après la décision, le suivi du consultant est également important. Certains andrologues croient que leur devoir est fini une fois la décision prise. Cependant, le couple ne doit jamais se sentir isolé et leur décision doit être respectée et soutenue, indépendamment de l’issue et des opinions personnelles du conseiller. Certains problèmes particuliers sont liés à la séance de conseil génétique. Dans les cas de microdélétions du chromosome Y, que l’on rencontre dans les centres d’infertilité, on demande au couple une décision quant à leur futur procréatif ; ce couple doit comprendre que les facteurs parentaux peuvent être transmis à la descendance masculine. Des problèmes similaires peuvent survenir chez les porteurs du gène de la protéine régulatrice transmembranaire de la fibrose kystique (ABCC7) (Dohle et al. 2002). L’andrologue doit explorer les trois possibilités : (1) l’ICSI, (2) l'insémination avec sperme de donneur et (3) l’absence de traitement. Il a été démontré que la plupart des couples choisissaient l’ICSI et qu'une

603

minorité préférait une autre alternative. Chaque andrologue doit en être conscient et doit essayer de conseiller d’une façon objective et optimale, de sorte que les couples puissent faire des choix bien informés quant à leur futur procréatif (Nap et al. 1999).

II.4.19.4 Séance de conseil en cancérologie Les maladies néoplasiques et leur traitement altèrent l’image corporelle, aboutissant à des émotions qui peuvent profondément perturber le patient et/ou sa partenaire. La dysfonction sexuelle est une conséquence fréquence, parfois durable du traitement du cancer (Andersen 1990). Un spécialiste de santé mentale peut être présenté au patient comme une partie intégrante et fonctionnelle de l'équipe cancérologique. Les patients peuvent tirer profit de brèves interventions psycho-sexuelles dont l'éducation, la séance de conseil et le soutien. Cependant, comme cet accompagnement (Tableau II.4.19) est au mieux réalisé s’il est associé à la prise en charge du symptôme, l'andrologue doit aussi être impliqué. Il a été montré qu’une séance de conseil attentionnée ou une thérapie comportementale augmentent la compliance des patients aux traitements par chimiothérapie (Given et al. 2004). Malheureusement, la prise en charge de la sexualité peut perturber certains cancérologues, malgré l’évidence qu'elle est essentielle à la qualité de vie. Les cancers andrologiques, tels que les cancers du testicule, de la verge et de la prostate peuvent avoir un effet dramatique sur la sexualité. La mutilation anatomique des organes génitaux externes (cancers du testicule et du pénis), la lésion des nerfs érecteurs (cancer de la prostate), les traitements hormonaux affectant directement la libido et indirectement l'érection (cancer de la prostate), ainsi que les radio- et chimiothérapies (diminution de la libido, dysfonctions érectile et éjaculatoire, dyspareunie, infécondité) détruisent fréquemment la représentation que se fait le patient d’être un sujet sexuellement actif (Stotts 2004). C’est pour cette raison, en vue d’une compliance thérapeutique et d’une espérance de vie optimales, que le traitement du cancer doit comprendre une séance de conseil attentionnée. Le clinicien doit savoir quels cancers ou thérapies peuvent provoquer des dysfonctions sexuelle et reproductive. Au cours de la séance de conseil, l'andrologue doit pouvoir discuter franchement avec le couple, en cas d’accord, ou avec le patient seul, la possibilité que la maladie et sa prise en charge puissent causer (et non pas « causera » certainement) de sérieux dégâts à la sexualité et à la fertilité. Une courte explication des trois phases de la sexualité [désir, excitation (érection/lubrification), orgasme] est utile, comme l'est l’explication sur la façon dont le cancer et son traitement peuvent les affecter. Il est utile d’informer de la grande variabilité individuelle. Par exemple, seuls certains hommes castrés chimiquement souffrent de désir sexuel hypoactif, et seuls certains d'entre eux auront une dysfonction érectile. Plus encore que d'autres patients, le sujet cancéreux a besoin d’espoir à tout âge.

II.4

604

II.4 Options thérapeutiques Tableau II.4.19. Conseil aux patients cancéreux sur la sexualité et la fertilité 1. Contexte

Créer de l’intimité et de la confidentialité, être conscient des différences culturelles, ne pas juger et être respectueux, éviter le jargon (Sundquist 2003)

2. Information sur l’impact des maladies générales graves sur la sexualité

Le patient doit être conscient que toute maladie importante pourra affecter sa sexualité. Il s’agit d’un mécanisme adaptatif, et la reprise de l’activité sexuelle est un signe de bon pronostic

3. Information sur l’impact du cancer sur la sexualité

Le patient doit savoir que le processus pathologique (perte de poids, perte musculaire, anémie, douleur, fatigue, incontinence, lésion neurologique, ascite, perte de sensation, dépression) pourra affecter sa vie sexuelle, de sorte qu’il pourra l’affronter de la meilleure façon

4. Information sur l’impact des traitements Le patient doit connaître avant toute intervention les effets du traitement sur la performance sexuelle. du cancer sur la sexualité Cependant, il doit également être informé que ces effets sont très variables 5. Éducation sur l’impact des traitements du cancer sur la fertilité

Quel que soit le pronostic, la préservation des gamètes avant la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie doit faire partie du conseil

6. Suggestions pour améliorer la communication intime

La sexualité doit être considérée comme partie d’une relation intime, particulièrement importante lorsque l’on affronte le cancer

7. Suggestions sur comment reprendre une activité sexuelle confortablement et comment tempérer le handicap sexuel

Cela est d’importance particulière chez les patients dont le traitement a provoqué ou provoquera une mutilation. Dans certains cas, l’importance d’une sexualité sans pénétration doit être rappelée

8. Stratégies pour surmonter par soimême des problèmes sexuels spécifiques

Une minorité de patients peuvent avoir besoin d’un traitement psychologique spécialisé et intensif

9. Utilisation de médicaments pro-sexuels L’utilisation, lorsqu’elle est indiquée, des hormones, des inhibiteurs de PDE5, des prostaglandines et comme antidotes des effets secondaires même des prothèses doit être encouragée des traitements anticancéreux 10. Suivi

II.4

Pour la plupart des patients, la discussion sur la qualité de vie et les problèmes sexuels après le traitement est particulièrement importante (Aass et al. 1993)

Il est donc fondamental de discuter immédiatement des possibles traitements de la dysfonction sexuelle (hormones, traitement per os de l’impuissance, prothèses). Ils ne doivent pas être proposés comme des options, mais comme une partie importante du traitement, au même titre que la chirurgie ou la chimiothérapie. En outre, la possibilité de la guérison naturelle doit toujours être évoquée, car il a été démontré que la probabilité de guérison de la fonction sexuelle était élevée (Von Eschembach et Schover 1984). La plus forte incidence de dysfonction sexuelle, dans le cadre du traitement du cancer du testicule, se produit au cours des 6 mois de traitement, et la plupart des patients récupèrent dans les 3 ans qui suivent et seuls 15 % ont une dysfonction sexuelle à long terme (Heidenreich et Hofmann 1999). D'un point de vue pratique, l’andrologue peut introduire le fait que de nombreux patients cancéreux ont des difficultés sexuelles, en demandant si cela a été le cas pour le patient. L’andrologue peut alors demander si le patient ressent des différences en lui-même ou dans son corps et si le cancer (ou son traitement) ont modifié son fonctionnement sexuel et la qualité de sa relation intime. Les réactions de sa partenaire à la maladie peuvent également être évaluées (Sundquist 2003). Le savoir-faire de l’andrologue doit faire partie de la prise en charge des hommes traités pour un cancer potentiellement guérissable (Giwercman 2003). La chimiothérapie et la radiothérapie pouvant provoquer une altération de la fonction testiculaire, la cryopréservation du sperme doit être évoquée comme une partie du traitement de la maladie. Bien que ceci

soit toujours vrai des cancers potentiellement curables, il est également important d'envisager la cryopréservation du sperme même en cas de maladie de mauvais pronostic. Dans ce cas, l'andrologue considère alors le désir du patient de continuer à vivre à travers son propre sperme. Certains problèmes particuliers concernent la séance de conseil pour cancers andrologiques. Le cancer du testicule et la maladie de Hodgkin représentent deux des pathologies les plus fréquentes des jeunes hommes adultes. L'incidence de ces cancers étant plus élevée dans le groupe de 20 à 35 ans, et compte-tenu de l’amélioration du pronostic de ces dernières années et du fait que le traitement anticancéreux peut induire des altérations mineures ou majeures de la spermatogenèse, y compris une azoospermie transitoire ou irréversible, une séance de conseil spécifique lors de l’étape de la cryopréservation du sperme est primordiale (Gandini et al. 2003). La prostatectomie est une cause fréquente d'impuissance chez l’homme âgé. De nombreuses options thérapeutiques existent, certaines bien établies (prostatectomie radicale, radiothérapie externe), d’autres plus expérimentales (cryochirurgie, radiothérapie par implant ou thérapie hormonale adjuvante), avec une multitude d’opinions facilement fournies par les divers médecins concernés, les amis, les parents et les médias. L’andrologue doit donner une information équilibrée pour permettre au patient de participer à cette décision souvent difficile (Montie 1994), mais doit également insister sur la possibilité d’une guérison sexuelle après des thérapies traditionnelles avec diverses approches médicales et chirurgicales.

II.4.19 Thérapie comportementale et séance de conseil

II.4.19.5 Dysphorie de genre Des différences macro- et micro-anatomiques présentes dans le noyau du lit de la strie terminale et leur inversion sexuelle dans le cerveau transsexuel, sont nettement en faveur de l’hypothèse selon laquelle, chez les transsexuels, la différenciation sexuelle du cerveau et des organes génitaux prend des directions opposées, et suggèrent une base neurobiologique aux troubles de l'identité de genre (Kruijver et al. 2000). Ceci est en accord avec le fait que la dysphorie de genre commence relativement tôt dans la vie (environ 5–6 ans). L’andrologue clinicien a un rôle central dans la séance de conseil pour dysphorie de genre. Ses compétences sexologiques médicales et chirurgicales sont indispensables aux patients qui consultent pour cette affection. Après une période tragique de réductionnisme psycho-environnemental, où l’on recommandait la psychanalyse et la psychothérapie pour pousser le/la patient/e à accepter son genre biologique (Meyer1979), le traitement de choix de la dysphorie de genre vraie est à présent la réassignation hormonale, chirurgicale et légale du genre. Cependant, le diagnostic différentiel, bien que difficile, est essentiel, avant tout traitement, à la distinction entre la vraie (« primaire ») dysphorie de genre (où le/la patiente se pense au plan sexuel et général comme un membre du sexe opposé) et la forme « secondaire », le comportement paraphile (fétichisme transvestique et autogynéphilie) dans lequel le sujet est sexuellement excité par le travestissement et le fait de se comporter comme un membre de sexe opposé. La plupart de ces cas nécessitent un conseil psychiatrique, aussi pour la raison majeure que les troubles psychiatriques doivent être exclus avant le traitement. L’andrologue peut avoir un rôle de conseiller pour transsexuels homme vers femme ayant un traitement hormonal féminin avant la réassignation chirurgicale finale du genre (Tableau II.4.20). Dans ce cas, les cliniciens

Tableau II.4.20. Les 10 tâches du conseiller dans la dysphorie de genre. (Henry Benjamin International Gender Dysphoria Association 1998) 1. Diagnostiquer la dysphorie de genre 2. Reconnaître les troubles psychiatriques associés et s’assurer une aide professionnelle 3. Discuter des traitements possibles et de leurs implications 4. Conseiller une psychothérapie, non pas pour accepter le genre biologique, mais pour protéger le patient face aux difficultés de la réassignation du genre 5. Établir l'indication et l'adéquation du traitement hormonal ou chirurgical 6. Faire des recommandations formelles de traitement médical et chirurgical 7. Documenter les antécédents significatifs du/de la patient(e) dans une lettre de recommandation 8. Collaborer avec une équipe de professionnels spécialisés dans les troubles de l’identité de genre 9. Éduquer les membres de la famille, les employeurs et les institutions sur les troubles de l'identité de genre 10. Effectuer un suivi des thérapies médicales et chirurgicales

605

doivent soigneusement anticiper les obstacles que les patients peuvent rencontrer. De nombreux problèmes (arrêt du traitement, dépression, suicide) peuvent en fait être évités lorsque les attentes du patient sont réalistes (Carroll 2000). Bien que la grande majorité des adultes présentant une dysphorie de genre primaire ne peuvent, ou ne veulent pas, accepter leur genre biologique en suivant une psychothérapie, l’aide psychologique est presque toujours nécessaire pendant le long périple permettant de faire correspondre le corps, le rôle social et la sexualité du patient/de la patiente à son identité (Brown 1990). Les transsexuels créent souvent des groupes de soutien, des revues, des dépliants, des sites sur le réseau informatique, des forums et des sites de discussion : nombre d'entre eux sont bien informés et partagent les informations, mais gardent le désir constant d'être personnellement conseillés et guidés. Le conseiller doit être bien informé sur le diagnostic DSM en cours du trouble de l'identité de genre (American Psychiatric Association 1996), et des normes de soins les plus récentes développées par la Harry Benjamin International Gender Dysphoria Association (1988). L'andrologue doit être en mesure de pratiquer une séance de conseil sur les comportements dangereux (alcool, drogue, prostitution) dans une perspective humaniste, de soutien du patient à s’autoriser de s'auto-identifier. En outre, l'andrologue doit préparer la famille, les parents et les amis à l'état du patient, en influençant également l’opinion publique quand cela est possible. Les préjugés, l’homophobie et la morbidité sont toujours largement présents, même dans les sociétés les plus civilisées. L’andrologue doit lutter contre la conception erronée fréquente selon laquelle les personnes qui veulent changer de sexe sont des déviants sexuels. Les patients, qui ont souvent attendu des années avant de demander une aide médicale, sont habituellement impatients d’être traités chirurgicalement aussi rapidement que possible. Le rôle de l'andrologue comme conseiller est de donner au patient une période d’évaluation de 12 à 18 mois, pour leur permettre de faire l’expérience du sexe désiré (expérience de « vie réelle »). Les patients changent de nom, de papiers, de façon de s’habiller et de se conduire avec leur famille et leurs amis. Pendant la séance de conseil, il doit être clairement établi que la nouveauté que représente le transsexualisme d'un parent peut être un grand choc pour sa famille, mais beaucoup s’adaptent avec une séance de conseil scientifique, faisant autorité, et empathique. Les enfants des patients se voient également proposer une séance de conseil et acceptent souvent le « nouveau » parent.

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II.4.20 Insémination par sperme de donneur, dons d’ovocyte et d’embryon G. T. Kovacs, A. Trounson, K. Dawson

Résumé L’insémination par sperme de donneur (IAD) a été pratiquée avec des spermatozoïdes frais pendant plusieurs décennies. Avant l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), l’insémination par sperme de donneur était la seule option pour les hommes atteint d’une oligospermie sévère. La technique de cryopréservation a été adaptée de l’expérience de l’insémination artificielle chez les bovins. Le développement de la congélation des spermatozoïdes et de la cryoconservation a permis de séparer le don du traitement, et d’améliorer le dépistage, le choix et l’appariement du donneur. Avec l’émergence du syndrome d’immunodéficience acquise, seuls les spermatozoïdes cryoconservés et mis en quarantaine provenant de donneurs dépistés doivent être utilisés. Le dépistage des donneuses d’ovocytes a une base moins logique. Il existe une tendance soutenue dans le monde entier vers le « don ouvert » plutôt que « secret ». Avec la technique de fécondation in vitro (FIV), le don d’ovocyte est équivalent à l’insémination par sperme de donneur dans le traitement des femmes ayant une insuffisance ovarienne. Le don d’ovocyte est largement accepté et pratiqué dans le monde entier. L’utilisation d’un don d’embryon peut être assimilé à « une adoption prénatale ». L’utilisation d’un don d’embryon est un moyen de ressource très efficace pour aider les couples à fonder une famille, en particulier s’il existe à la fois un problème au niveau des spermatozoïdes et des ovocytes. Des séances de conseil doivent faire partie de tout programme de don.

II.4.20.1 Introduction L'utilisation du sperme de donneur a offert une option réaliste à un homme de « devenir père » de famille lorsque celui-ci est dépourvu des spermatozoïdes suffisant pour obtenir une fécondation, ou qu'il risque de transmettre une affection génétique sévère à sa descendance. Le don d’ovocyte est une solution similaire pour les femmes dépourvues d’ovocytes féconds, ou porteuses d’un risque génétique. Le don d’embryon est un nouveau traitement rendu possible par la disponibilité des embryons surnuméraires que les couples ont en conservation après traitement par fécondation in vitro (FIV), une fois leur famille pleinement constituée. Alors que bon nombre de ces embryons surnuméraires sont détruits, certains couples les donnent volontiers à d'autres femmes. Ce chapitre offre une vue globale de l’utilisation du sperme de donneur, des ovocytes de donneuse et des embryons de donneurs (Fig. II.4.42). Il conclut en considérant la possibilité de fabriquer des gamètes à partir de cellules souches embryonnaires, un processus qui pourrait rendre le don de gamètes obsolète.

II.4.20.2 Insémination par sperme de donneur II.4.20.2.1 Historique du don de sperme La première grossesse par insémination artificielle avec sperme de donneur (IAD) est semble-t-il survenue lors de la bataille de Waterloo, avec les spermatozoïdes d'un soldat mort (Jequier 2000). Cependant, l'utilisation de l’IAD n'a été formalisée qu’à partir de 1954 (Kleegman 1954), quand fut décrit l’insémination de femmes par utilisation de sperme frais de donneur

II.4

608

II.4 Options thérapeutiques

Don d' embryon

IAD

Spermatozoïdes du mari

Ovocyte de donneuse

Spermatozoïdes de donneur

ICSI

Embryon Ovocyte

Spermatozoïdes du mari

(Peu de spermatozoïdes)

Embryon Mari infertile

Épouse infertile

Conception

Fig. II.4.42. Insémination par sperme de donneur (IAD), don d’embryon et injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI)

et quand fut pris en compte le vaste champ d’utilisation du sperme de donneur, dont les indications du traitement, les critères de sélection du patient, le choix du donneur, la technique d’insémination et les considérations religieuses et médico-légales s’y rapportant. Plusieurs séries d’IAD ont été rapportées dans la littérature médicale des années 70 (Hill 1970 ; Warner 1974 ; Dixon et Buttram 1976 ; Leeton et Backwell 1976 ; Pennington et Naik 1977). L'utilisation de l’IAD s’est généralisée avec le développement de la cryopréservation des spermatozoïdes, ou la congélation, les deux permettant un dépistage complet du sperme de donneur qui sera utilisé, et un meilleur appariement entre donneurs et receveurs (Bunge et al. 1954 ; Trounson et al. 1981).

II.4.20.2.2 Cryopréservation des spermatozoïdes humains

II.4

Une méthode de cryopréservation des spermatozoïdes humains a été initialement décrite par Sherman (1962) comme une « méthode combinée de congélation et de conservation simple, efficace, reproductible », dans laquelle les spermatozoïdes étaient mélangés avec du glycérol, congelés dans de l’azote gazeux à un gradient de 16 à 25 °C par minute, puis conservé dans l'azote liquide. La congélation du sperme a été progressivement améliorée (Mahadevan et Trounson 1980) et affinée par optimisation du milieu utilisé pour la dilution et la congélation (Mahadevan et Trounson 1983) et par la détermination plus précise des gradients de refroidissement et de réchauffement pour

la congélation et la décongélation (Mahadevan et Trounson 1984). Ces méthodes, basées sur un refroidissement lent dans le glycérol, ont été largement adoptées pour la conservation du sperme pour la FIV et l’IAD (Mahadevan et al. 1983). Avec des modifications mineures, ces méthodes ont été adoptées pour la cryopréservation des spermatozoïdes partout dans le monde.

II.4.20.2.3 Dépistage des donneurs de sperme et période de quarantaine

La contamination par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV) ayant été rapportée après utilisation de sperme de donneur (Stewart et al. 1985 ; Wortley et al. 1998), il est devenu évident que le sperme devait être congelé et mis en quarantaine pour créer une « fenêtre de temps » à l’expression des anticorps contre le virus. Les recommandations ayant cours en Australie (Reproductive Technology Accreditation Committee, Fertility Society of Australia) conseillent une période de quarantaine de 6 mois, en accord avec l’Angleterre (British Fertility Society) et les USA (American Society for Reproductive Medicine 2004). L'étendue du dépistage des infections sexuellement transmises (IST) varie au niveau international. Tous les donneurs de sperme sont testés pour le VIH, les hépatites B et C, la syphilis et la gonorrhée. Certains centres effectuent aussi le dépistage de chlamydia, ureaplasma, mycoplasma, trichomonas et cytomégalovirus (Olatunbosun et al. 1998).

II.4.20 Insémination par sperme de donneur, dons d’ovocyte et d’embryon

Les receveurs potentiels de sperme de donneur font également ce dépistage.

II.4.20.2.4 Séances de conseil aux couples receveurs avant traitement

Il est important que les couples soient correctement informés de tous les aspects de l’IAD avant de suivre la procédure. Le dépistage et le choix des donneurs, le moment et la technique d'insémination, les aspects légaux du traitement et les considérations psychosociales pour tout enfant né, doivent être compris par les couples receveurs. Dans certains pays, ces aspects de l’IAD sont discutés entre les couples et les médecins (Thompson et Boyle 1982). Dans d'autres juridictions, comme dans l'État de Victoria en Australie, cette information doit être obligatoirement fournie par un conseiller assermenté par l’administration qui régule les techniques d’assistance médicale à la procréation (Infertility Treatment Act 1995).

II.4.20.2.5 Moment et méthodes de l'insémination

Le choix initial du moment de l’IAD utilise des caractéristiques biophysiques simples telles que les modifications du mucus qui sont corrélées à la capacité de pénétration des spermatozoïdes (Kremer 1965 ; Jequier 2000) et une courbe de températures qui confirme que l’ovulation a lieu (Kovacs et Lording 1980). L'utilisation des modifications du mucus pour prédire l'ovulation avait été utilisée auparavant pour la régulation des naissances (Billings 1972). Avec le développement d’un dosage rapide sérique et urinaire de la LH (Stenman et al. 1985), l'utilisation de la mesure quotidienne de LH a été incluse dans l’IAD pour augmenter son efficacité en termes de conception et pour préserver les réserves de sperme congelé. La mise à disposition de simples bandelettes urinaires réactives à la LH, permettant de détecter l’ovulation de manière précise (Elkind-Hirsch et al. 1986), la possibilité d'un monitorage à domicile est devenue réalité, minimisant les inconvénients pour la patiente. La femme n’a plus qu’à téléphoner à la clinique au moment de l’augmentation de LH en milieu de cycle, et l'insémination sera pratiquée le jour prévu de l'ovulation, qui suit celui du pic de LH (Baker et al. 1986). Une autre option est de contrôler le moment de l'ovulation par administration de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lorsque l'on détecte à l’échographie un follicule pré-ovulatoire (≥ 16 mm), éliminant ainsi la nécessité d’un monitorage pour faire l’insémination à la date prévue de l'ovulation (Edwards et Steptoe 1975). II.4.20.2.6 Méthode d'insémination

Le principal élément nécessaire à l'insémination est qu’un nombre suffisant de spermatozoïdes mobiles atteigne le col de l’utérus, et il existe plusieurs méthodes pour cela. La façon la plus simple de procéder est d'utiliser une seringue modi-

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fiée pour déposer les spermatozoïdes dans l'exocol (Kovacs et Lording 1980). D’autres auteurs ont rapporté l'utilisation de spermatozoïdes lavés remis en suspension dans un milieu de culture pour faire une insémination intra-utérine, bien que ceci n'ait pas montré une amélioration significative des résultats et soit techniquement plus exigeant (Van Weert et al. 2004).

II.4.20.2.7 Résultats de l'insémination par sperme de donneur

Les premiers articles concernant les résultats de l’IAD les ont décrits sous forme de « taux de succès globaux », à savoir le pourcentage de femmes menant une grossesse à terme. Ainsi, dans une série initiale de 24 femmes inséminées, un taux moyen de succès de 61 % a été rapporté (Behrman 1959). Cependant, ceci ne tient pas compte du nombre de cycles d'insémination que chaque femme a eu avant d’être enceinte, ou de l’absence de grossesse. Des données plus pleines de sens sont celles des taux de grossesse « par cycle », mais cette mesure ne prend pas non plus en compte le nombre de cycles d'insémination que chaque femme a pu avoir. La meilleure méthode de mesure du succès est celle de « l’analyse des tables de survie ». Ce type d’analyse ajuste les résultats en fonction des patientes qui abandonnent la procédure, qui peuvent prendre du repos, et elle prend en compte ce qui aurait pu arriver à ces femmes si elles avaient poursuivi le traitement. La première communication de résultats d’IAD par cette méthode date de 1980 (Leeton et al. 1980) et un programme informatisé pour la construction de courbe de survie fut aussi publié (O’Connor et Trounson 1980). Les taux de grossesse analysés par tables de survie de deux populations de patientes peuvent alors être comparés par le test du log rank (Peto et al. 1977). Des taux de grossesse par cycle de 10 à 20 % ont été rapportés pour l’IAD dans son ensemble, la variable la plus significative étant les caractéristiques de la receveuse (Hoy et al. 1999). Une étude multicentrique australienne a montré que les épouses d'hommes azoospermiques avaient un taux de grossesse plus élevé que les épouses dont le mari était oligospermiques, ce qui prouve ainsi l'existence d'un facteur d’infécondité féminine certain (Kovacs et al. 1982). Il a aussi été montré que les femmes ayant déjà été enceintes par IAD avaient un taux de grossesse par cycle de traitement plus élevé lors d’une seconde IAD (Kovacs et al. 1983). Dans une série de couples avec plus de 1000 cycles d’IAD dans l’État de Victoria, en Australie, on a trouvé qu’environ 75 % des couples avaient une conception en 24 cycles d’IAD (Kovacs et al. 1988).

II.4.20.2.8 Traitement après échec d’insémination par sperme de donneur

Si plusieurs cycles d’IAD n'ont pas abouti à une grossesse, malgré un examen pelvien normal à la cœlioscopie chez la femme, la situation est semblable à celle d’une« infertilité inexpliquée ».

II.4

610

II.4

II.4 Options thérapeutiques

À la fin des années 80, le transfert intra-tubaire de gamètes (GIFT) avec spermatozoïdes de donneur était un traitement populaire pour ces patients, avec un taux de succès élevé (Kovacs et King 1994). Le GIFT est un traitement qui implique une cœlioscopie et le guidage échographique d'une sonde fine pour placer à la fois les spermatozoïdes et les ovules dans les trompes de la femme, afin de permettre à la fécondation d’avoir lieu (Asch et al. 1986). L’analyse des taux de conception par les courbes de survie après IAD a montré qu'il était probablement d’un meilleur rapport coût/efficacité de passer à un traitement par FIV après six cycles d’échec en IAD (Kovacs et al. 1988). En raison de l’amélioration des résultats de la FIV et de l’invasivité relative du GIFT, la FIV avec sperme de donneur est actuellement le traitement de choix après échec de l’IAD (Kovacs et al. 1989).

et émotionnel. Cette étude renforce les résultats montrant que les enfants nés après IAD ne diffèrent pas des enfants conçus naturellement quant au fonctionnement socio-psychologique. Cette caractéristique de bonne adaptation des enfants nés après IAD a aussi été observée chez les enfants élevés soit par des couples soit d’homosexuelles soit d’hétérosexuels (Chan et al. 1998). Nous menons actuellement une enquête auprès de nos familles ayant des enfants de 6 et 14 ans, dans le cadre d’une étude sur le bien-être familial. Les résultats préliminaires montrent que seulement 10 couples sur 114 se sont séparés. L’IAD a été largement utilisée pour traiter l’hypofécondité masculine et les couples ayant une hypofécondité inexpliquée (de Kretser et al. 1986) avant la disponibilité de la FIV et l’injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI). Ces techniques ont largement remplacé l’IAD dans ces indications.

II.4.20.2.9 Aspects socio-psychologiques de l'insémination par sperme de donneur

II.4.20.2.10 Techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP) et facteur masculin de fertilité

Les aspects techniques de l’IAD sont assez simples (Kovacs et al. 1988), mais au début des banques de sperme et de la diffusion de l'insémination à la fin des années 70, des inquiétudes se sont fait jour quant aux effets socio-psychologiques de l’IAD chez les couples traités. Des études à différents stades du traitement ont cependant garanti que le recours à l’IAD avait peu d'effets sur les couples receveurs (Clayton et Kovacs 1980). La question en suspens était de savoir si les enfants nés par IAD en étaient affectés de façon négative, de quelque manière que ce soit. Des études portant sur les enfants nés par IAD étaient nécessaires. La première de ces études concerna l'utilisation de spermatozoïdes frais et congelés au Japon (Mochimaru et al. 1980). L’étude rendait compte du développement physique de 133 enfants et du développement mental de 40 enfants nés après IAD. Aucune différence n’a été trouvée dans le développement physique, et le développement mental des enfants nés après IAD était supérieur à ceux conçus naturellement. Des études portant sur des enfants de 3 ans nés après IAD n’ont montré aucune différence de développement physique ou mental par rapport aux enfants conçus naturellement (Clayton et Kovacs 1982). En outre, la première étude contrôlée comparant des enfants nés après IAD à des enfants adoptés ou à ceux conçus naturellement, au moyen du questionnaire quantitatif d’Achenbach de mesure de l'adaptation sociale, n’a trouvé aucune différence entre ces trois groupes (Kovacs et al. 1993). Golombok et al. (2002) ont rapporté une étude prospective sur la qualité de l’adaptation parentale et psychologique d’enfants de 12 ans nés après IAD. Ils ont comparés 37 familles ayant eu recours à l’IAD, 49 familles ayant adopté et 91 familles ayant conçu un enfant naturellement, par entretien standardisé et évaluations par questionnaires avec les mères, pères, enfants et enseignants. Les différences entre les familles ayant eu recours à l’IAD et les autres familles reflètent une plus forte expression de chaleur envers leurs enfants des mères ayant eu recours à l’IAD, et moins d’engagement des pères ayant eu recours à l’IAD à discipliner leurs enfants. Les enfants nés après IAD étaient bien adaptés en termes de développement social

L’IAD est encore utilisée de nos jours, mais à moindre échelle. Avec le développement continu de l’AMP et la disponibilité de l'ICSI (Palermo et al. 1992), ajoutés à la récupération chirurgicale de spermatozoïdes dans les testicules de patients en cas d'azoospermie obstructive et dans certains cas de dysfonction testiculaire (American Society for Reproductive Medicine 2004), le nombre potentiel de couples nécessitant une IAD a diminué de façon significative. L’IAD se limite maintenant aux hommes chez qui aucun spermatozoïde n’est disponible même par récupération chirurgicale, ou aux couples qui pourraient avoir une FIV mais choisissent l’IAD qui est plus facile et moins coûteuse que l'ICSI (Fig. II.4.42).

II.4.20.3 Don d'ovocyte Le concept est presque aussi simple qu’un don de sperme : la femme a une hyperstimulation ovarienne contrôlée, les ovocytes sont prélevés, mais l'insémination est ensuite faite avec le sperme du partenaire de la receveuse. Une fois les embryons formés, ils peuvent être transférés immédiatement ou congelés. Ceci nécessite que l'endomètre de la receveuse soit synchronisé avec celui de la donneuse. Pour faciliter cela, l'endomètre de la receveuse est préparé par traitement hormonal substitutif (THS) avec des estrogènes et un progestatif. II.4.20.3.1 Historique du don d'ovocyte

Alors que le concept de don de sperme existe depuis longtemps, le don d’ovocyte n’est devenu possible qu’avec le développement de la FIV. La première grossesse obtenue par don d'ovocytes humains a été rapportée par le groupe du Monash en 1983 (Trounson et al. 1983).

II.4.20 Insémination par donneur, dons d’ovocyte et d’embryon

Dans ce cas précis, une femme qui suivait le protocole de FIV du groupe Monash a donné l’un de ses cinq ovocytes à une amie de 38 ans, qui avait un antécédent d’hypofécondité de 18 ans et un mari infécond. Malgré 15 tentatives d’IAD et 4 de FIV, aucune conception n’avait eu lieu. L’ovocyte donné a été fécondé in vitro, et l'embryon formé transféré chez la receveuse, donnant une grossesse avec fausse couche à 9 semaines (Leeton 1992). Le premier succès humain a aussi été rapporté par l’équipe de FIV du Monash en 1984 (Lutjen et al. 1984). Après cette publication, le don d'ovocyte est resté un événement relativement rare, avec seulement 90 grossesses rapportées en Australie en 1989. En 1989, Serhal et Craft ont publié une série de 61 patientes ayant eu recours à un don d’ovocyte en Grande-Bretagne (Serhal et Craft 1989), et Rosenwaks et al. (1986), Navot et al. (1986) Asche et al. (1987) furent les pionniers de cette technique aux USA, et Feichtinger et Kemeter (1985) en Europe. Une enquête mondiale en 1991 (King et Kovacs 1992) menée dans 11 centres en Australie, en Europe, aux USA, en Amérique du sud et en Israël, a fait état de 220 grossesses par don d'ovocyte. Les transferts d’embryon frais étaient deux fois plus fréquents que ceux d’embryon congelé, et les taux de grossesse respectifs par transfert étaient de 26,7 % versus 14,7 %.

II.4.20.3.2 Type de donneuses d’ovocytes

Le type de donneuse peut de manière générale être classé comme « anonyme » ou « connue ». Les donneuses anonymes sont des femmes qui font un don désintéressé à une « banque d'ovocytes » où les ovocytes sont utilisés par une femme non connue d’elle, alors que « les donneuses connues » font un don pour une connaissance, une amie ou une parente. Tous les types de dons ont été rapportés, à savoir sœur : sœur, mère : fille, fille : mère. Il est bien sûr important d'exclure toute consanguinité en n’utilisant pas un parent du partenaire. Un autre type de don d'ovocyte est ce qu'on appelle maintenant « le partage d’ovocyte », où une femme au cours d’un cycle de FIV partage ses ovocytes avec une receveuse. Ceci pourrait être « obligatoire » quand le nombre d'ovocytes qui peuvent être inséminés est limité (Monash, années 1980) la raison étant de restreindre le nombre d'embryons congelés, ou « volontaire » quand une femme décide de partager avec une autre. Dans certains pays ce « partage d’ovocyte » est compensé financièrement, de sorte qu’une femme qui donne ses ovocytes aura une importante ristourne sur son cycle de traitement.

611

minal et les globules blancs est injecté dans le corps de la receveuse. Malgré tout, le dépistage en routine des donneuses d’ovocyte a évolué pour être pratiquement identique à celui des donneurs de sperme. La raison en est que le don d'ovocyte était en cours de développement quand a été reconnue la possibilité d’infections transmises par le sang et il est donc apparu comme raisonnable de pratiquer un dépistage chez les donneurs de sperme. Ceci n'est pas entièrement logique, mais est devenu une acceptation de fait. Il a même été suggéré de congeler les embryons provenant de don d’ovocyte, et de ne les transférer qu’après au moins 6 mois, pour obtenir la « fenêtre de temps ». Cependant, la congélation et décongélation provoquant la perte de 30–40 % des embryons, et comme il n'existe aucune preuve que le VIH puisse être transmis par un don d'ovocyte, de telles suggestions n'ont pas été suivies.

II.4.20.3.4 Raisons du don d'ovocyte

Le don d'ovocyte est rendu nécessaire en cas d'absence congénitale des ovaires (p. ex. syndrome de Turner), d’insuffisance ovarienne précoce (ménopause naturelle prématurée ou induite par chimiothérapie et/ou radiothérapie), d'exérèse chirurgicale des ovaires, ou simplement en cas d’ovaires qui ne répondent pas de manière appropriée à la stimulation pour FIV. Les femmes de plus de 40 ans ont une probabilité faible de conception en FIV avec leurs propres ovocytes, et en une décennie cette probabilité a augmenté jusqu’à 30–50 % grâce aux ovocytes de donneuse (Serhal et Craft 1989). Une autre raison possible au don d'ovocyte est celle des femmes porteuses d’une affection héréditaire.

II.4.20.3.5 Séances de conseil pour les donneuses et receveuses avant traitement

Elles sont également très fortement inspirées des séances de conseil avant insémination par sperme de donneur. Les séances de conseil pour les donneuses d’ovocytes demandent plus d’implication puisque, en plus des discussions sur les facteurs sociaux et légaux, on doit aussi considérer les risques liés à un cycle de FIV stimulé ainsi que ceux liés au prélèvement d’ovocytes, ainsi que les considérations médicales à long terme.

II.4.20.3.6 Moment et méthodes du transfert d’embryons issus de don d’ovocytes II.4.20.3.3 Dépistage des donneuses d’ovocyte

Le don d'ovocyte est complètement différent du don de sperme. L’ovocyte est prélevé, isolé du liquide folliculaire, inséminé et cultivé in vitro, et seul l’embryon produit est ensuite transféré. Ceci est différent de l’IAD où l'éjaculat contenant le plasma sé-

La plupart des femmes recevant un don d'ovocyte n'ont pas de fonction ovarienne, les embryons produits sont donc implantés au cours de cycles obtenus par substitution hormonale. L'endomètre est tout d’abord stimulé par prise orale d'estrogènes, puis la progestérone est administrée pour produire une modification sécrétoire.

II.4

612

II.4 Options thérapeutiques

Les embryons sont ensuite transférés le jour approprié après le début du traitement par la progestérone, selon l’âge de la receveuse. Dans les rares cas où la receveuse a encore une fonction ovarienne, un freinage préalable par THS est nécessaire.

II.4.20.3.7 Résultats du don d'ovocyte

Les résultats du don d'ovocyte semblent liés à l'âge de la donneuse d’ovocytes. Les taux de succès sont proches des meilleurs résultats obtenus en FIV. L’âge de la receveuse ne semble pas affecter les résultats, après préparation de l'endomètre par THS.

II.4.20.4 Don d'embryon II.4.20.4.1 Historique/source des embryons

II.4

Grâce au succès de la cryopréservation des embryons humains (Trounson et Mohr 1983), la congélation d’embryon et la conservation des embryons congelés par les couples (banque d’embryons) sont devenues partie intégrante des protocoles de FIV. Fin 2002, il y avait 92 541 embryons congelés conservés en Australie (Bryant et al. 2004). Actuellement, nombre de couples qui ont constitué une famille possèdent toujours des embryons congelés conservés. Les options possibles pour ces couples sont : la destruction de ces embryons, le don pour la recherche ; ou le don à un autre couple. Du point de vue du couple receveur, accepter ces embryons s’apparente à une « adoption prénatale ». Dans l'État australien du Victoria, l’Infertility Treatment Act de 1995, qui stipule les dispositions à prendre par les cliniques, les cliniciens, les biologistes et les patients de FIV, spécifie que les embryons congelés doivent être détruits après 5 ans de conservation, s’ils n’ont pas été utilisés par le couple dont ils sont issus, ou s’ils n’ont pas été donnés à un autre couple. Si un couple désire donner ses embryons congelés pour la recherche, les biologistes et médecins impliqués dans la FIV sont requis d’obtenir pour les recherches proposées une autorisation délivrée par le National Health and Medical Research Council of Australia’s Licensing Committee, un corps établi par la législation fédérale et celle des États pour surveiller le respect des réglementations en vigueur. La première publication de don d'embryon est venue de la clinique de FIV du Monash en 1983 (Trounson et al. 1983). Des publications de Bruxelles (Devroey et al. 1989) et de Singapour (Cha et al.1996) ont vite suivi. La littérature sur le don d'embryon reste, toutefois, relativement pauvre. Une recherche par Pub Med sur le don d’embryon de 1983 à 2004 donne 1023 références, avec environ 300 correspondant à des commentaires éditoriaux, environ 100 qui étaient des articles d’actualité, 229 des discussions sur l’éthique du don d'embryon et 161 traitaient des lois internationales et autres aspects légaux. Notre expérience initiale du don d'embryon fut que seuls

10 % des couples choisissait de donner des embryons (Kovacs et al. 2003) et une enquête d’une autre clinique a trouvé que dans leur cohorte de patients, seuls 6 % des couples choisissaient le don d'embryon (Cattoli et al. 2004). Un audit rétrospectif au centre de FIV de Monash en 2003, sur 11,5 ans de données (1991–2002), concernant le choix des couples abandonnant leurs embryons congelés et les résultats du don d'embryon (à ce moment, la possibilité de don pour la recherche n’était pas disponible à Victoria), a montré que sur 1246 couples abandonnant leurs embryons congelés, 1116 (89,5 %) préféraient les abandonner plutôt que de les donner (Kovacs et al. 2003). Soixante six pour cent des embryons donnés résistent à la décongélation. Chez 50 femmes ayant eu, sur 92 cycles, un transfert d’embryon donné, le taux de grossesse a été de 17,4 % par cycle de transfert, et 10 femmes ont accouché à terme de 11 enfants en bonne santé. Lee et Yap (2003) ont revu les implications du don d'embryon et la procédure utilisée, à la fois du point de vue de la donneuse et de celui de la receveuse. Ils ont conclu que le don d'embryon pouvait en effet être la solution pour de nombreux couples inféconds qui sans cela devraient soit rester sans enfant, soit adopter. Ils ont observé que les taux de succès des transferts d’embryon frais et d’embryon congelé-décongelé sont encourageants, et qu’il ne semble y avoir aucune implication clinique à long terme pour les descendants. Il reste encore, cependant, de nombreux problèmes légaux et psychosociaux associés au don d'embryon qui doivent malgré tout être complètement analysés.

II.4.20.4.2 Techniques du transfert d'embryon

La technique du transfert d'embryons congelés-décongelés est identique à celle du transfert d’embryon congelé pour les couples utilisant leurs propres embryons.

Cycles naturels

Dans le cas des femmes qui ont un cycle régulier, l'utilisation des cycles naturels avec surveillance du pic spontané de LH constitue le traitement de choix (Sathan et an et al. 1991). Les embryons sont décongelés et transférés le jour approprié. L'ovulation est confirmée par dosage sérique de progestérone, et aucun complément hormonal n’est nécessaire si la progestérone est > 0,31 ng/mL, ce qui indique un bon recrutement folliculaire (Huang et al. 1996).

Cycles sous traitement hormonal substitutif

En cas de cycles irréguliers, un THS avec ou sans freinage, p. ex. l’acétate de leuprolide, doit être pratiqué. Le freinage supprime l’hormone de libération des gonadotrophines et par

II.4.20 Insémination par sperme de donneur, dons d’ovocyte et d’embryon

conséquent les signaux portés par les gonadotrophines hypophysaires à l’ovaire, permettant ainsi de contrôler complètement le cycle de développement de l’ovocyte par un apport exogène de médicaments de la fertilité (Randall et al. 1996 ; Fabregues et al. 1998). Les méthodes employées pour le transfert d’embryon congelé sont identiques à celles du transfert d’embryon congelé provenant du couple lui-même. II.4.20.4.3 Taux de succès

Les rapports publiés sur les résultats du don d'embryon sont limités, et la plupart étaient des petites séries. Par exemple, deux articles des USA comprenant 8 couples (Van Voorhis et al. 1999) et 8 embryons donnés (Lindheim et Sauer 1999). Dans une étude finlandaise de 24 couples ayant eu 54 cycles de traitement, le taux de grossesse allait de 23 à 57 % par cycle (Soderstrom-Anttila et al. 2001). II.4.20.4.4 Aspects socio-psychologiques du don d’embryon

Un certain nombre de publications traitent de l’attitude des couples envers le don d’embryons. Newton et al. (2003) ont étudié 51 couples qui avaient des embryons conservés après FIV depuis plus de 3 ans dans l’Ontario, au Canada. Ils ont trouvé que les patients étaient en faveur des procédures d’évaluation des donneurs, mais qu’ils étaient moins à l’aise quant au partage des informations non identifiantes. Le taux de confiance diminuait avec l’augmentation de la personnalisation de l'information. La volonté de donner était associée à une meilleure acceptation en ce qui concerne la divulgation des informations personnelles, le désir de connaître l'issue du don et la volonté de contact futur avec l’enfant, mais pas avec la taille actuelle de la famille. Ils en ont conclu que la confiance en matière de partage de l'information avec un couple receveur est plus important que l'acceptation des examens de dépistage, ou que le fait de compléter leur famille. Bangsboll et al. (2004) au Danemark, ainsi que Burton et Saunders (2004) à Perth, en Australie, ont mené une enquête chez 235 couples qui avaient des embryons conservés, cryoconservés entre le 1er janvier 2000 et le 30 juin 2002. Le taux de réponse était de 57 %, et 29 % des répondeurs (36/126) ont dit qu’ils donneraient leurs embryons pour la recherche afin d’améliorer les techniques de FIV, et 27 % ont déclaré qu’ils donneraient leurs embryons pour des recherches sur les cellules souches, mais seulement 15 % (19/126) donneraient leurs embryons à un autre couple infécond. Par conséquent, si la société souhaite utiliser la ressource précieuse constituée par les embryons conservés pour aider les couples inféconds, un programme d’éducation est nécessaire pour encourager le don des couples qui possèdent des embryons conservés pour compléter leur famille. Un tel programme a été appliqué par le groupe de FIV du Monash, avec une augmentation significative du nombre d'embryons disponibles pour un don.

613

II.4.20.5 Informer les enfants de leur origine L'utilisation du sperme de donneur, d’ovocytes de donneur et d’embryons donnés a soulevé deux problèmes majeurs dans les années 90 : savoir si le donneur impliqué doit être anonyme ou identifié, et si les parents informeront les enfants de leur origine. Les opinions concernant la révélation de son origine à l'enfant né de l’utilisation de gamètes de donneur se présentent comme suit : il est préférable de laisser la décision aux parents (Patrizio et al. 2001 ; Shenfield et Steele 1997) ; les enfants nés de l’utilisation de gamètes de donneur doivent être informés de leur origine dès qu'ils peuvent comprendre la reproduction en général (Mc Gee et al. 2001) ; dévoiler cette information est en accord avec les déclarations internationales sur les droits de l'enfant, et fondamental à un bien-être de toute la vie de cet enfant (McWhinnie 1998, 2001) ; communiquer des informations identifiantes du donneur ne doit être envisagé que lorsque les recherches fournissent la preuve que les informations non identifiantes sont insuffisantes au bien-être des enfants du donneur (Fortescue 2003). Dans une étude randomisée de parents d’enfants nés après IAD dans le groupe FIV du Monash, seuls 22 couples sur 74 ont parlé à leurs enfants de leur origine, malgré des séances de conseil sur le caractère désirable de la « franchise ». Une étude de Cook et al. (1995) a également montré que, contrairement aux parents d’enfants adoptés et d'enfants conçus par FIV, aucun parent d’enfant conçu après IAD n’a divulgué l’information sur sa conception à l'enfant. Les problèmes empêchant cette divulgation étaient la stérilité du père, comment et quand le dire à l'enfant, et l'absence d’informations génétiques sur le donneur à fournir à l'enfant. Une étude ultérieure de Durna et al. (1997) a trouvé que la plupart des parents d’enfants conçus après IAD ne prévoyaient pas de dévoiler son origine à leur enfant. Malheureusement, ces parents ont parlé à d'autres de la naissance de leur enfant à partir des gamètes d’un donneur, et de ce fait peuvent avoir mis en place la possibilité future de survenue d’une divulgation accidentelle. Certaines législations, comme l'Infertility Treatment Act de 1995, vise à assurer la conservation des archives qui permettront à l’enfant, né par utilisation de gamètes de donneur ou d’un embryon donné, de pouvoir remonter jusqu’à sa naissance après sa maturité. La difficulté de cette mise à disposition est qu'elle ne devient utile que lorsque les parents sont suffisamment informés pour adopter une attitude de complète franchise avec leur enfant quant à ses origines. Assurer une telle coopération nécessite beaucoup d’éducation, de compréhension et de remise en cause des motivations dans certains cas. Ceci ne peut se faire du jour au lendemain ou sans planification responsable et sensible.

II.4

614

II.4 Options thérapeutiques

II.4.20.6 Envisager l’avenir

Bibliographie

Les dons de gamètes et d’embryon resteront probablement des options pour les patients qui souffrent d’infécondité sévère et pour les femmes péri-ménopausées et ménopausées qui désirent avoir des enfants. À l’avenir, il sera peut-être possible de créer l'équivalent de spermatozoïdes et d’ovocytes par la différenciation dirigée de cellules souches embryonnaires en cellules souches germinales et en gamètes. En fait, cela a déjà été rapporté chez la souris avec la production de cellules haploïdes spermatocyte-like (Geijsen et al. 2004), spermatozoïde-like (Toyooka et al. 2003) et ovocyte-like (Hubner et al. 2003). Il est donc possible que des voies similaires de différenciation soient trouvées chez les humains, et par des techniques de transferts nucléaires, de produire des cellules souches embryonnaires à partir des propres cellules somatiques du patient (Trounson 2001, 2005). Ces techniques existent (Fig. II.4.43), bien que la normalité des cellules spermatozoïde et ovocyte-like n'ait pas encore été établie chez la souris. Si ces techniques sont développées à l’avenir, le besoin d’IAD ou de don d’embryons pourrait diminuer, bien que les coûts supplémentaires de production de gamètes génétiques propres au patient puissent constituer un frein pour certains patients. Cependant, le désir d’utiliser ses propres gamètes pour la conception est extrêmement fort et la technique des cellules souches sera donc recherchée par de nombreux patients.

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Transfert du noyau d'une cellule somatique (TNCS)

Ovocyte énucléé

Blastocyste post-TNCS

Colonie de cellules embryonnaires

Transplantation àlapatiente

Cellule somatique

Spermatozoïdes

II.4

Cellules souches germinales

Patiente stérile

Fig. II.4.43. Utilisation future des cellules souches pour ré-établir des gamètes chez les patients inféconds

Ovocytes

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615

II.4

616

II.4 Options thérapeutiques McWhinnie A (1998) Ethical dilemmas in the use of donor gametes. Med Law 17:311 – 317 McWhinnie A (2001) Gamete donation and anonymity: should offspring from donated gametes continue to be denied knowledge of their origins and antecedents? Hum Reprod 16:807 – 817 Mochimaru F, Sato H, Kobayashi T, Iizuka R (1980) Physical and mental development of children born through AID. In: David G, Price W (eds) Human artificial insemination and sperm cyropreservation. Plenum, London, pp 277 – 282 Navot D, Laufer N, Kopolovic J et al (1986) Artificially induced endometrial cycles and establishment of pregnancies in the absence of the ovaries. N Engl J Med 314:806 – 811 Newton CR, McDermid A, Tekpetey F, Tummon IS (2003) Embryo donation: attitudes toward donation procedures and factors predicting willingness to donate. Hum Reprod 18:878 – 884 O’Connor A, Trounson A (1980) Assessment of artificial insemination success using life tables. In: Woog C, Leeton J, Kovacs G (eds) Artificial insemination by donor. Monash University Press, Melbourne, pp 33 – 37 Olatunbosun OA, Chizen DR, Pierson RA (1998) Screening of potential semen donors for sexual transmitted diseases. West Afr J Med 17:19 – 24 Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC (1992) Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 340:17 – 18 Patrizio P, Mastroianni AC, Mastroianni L (2001) Gamete donation and anonymity: disclosure to children conceived with donor gametes should be optional. Hum Reprod 16:2036 – 2038 Pennington GW, Naik S (1977) Donor insemination: report of a two-year study. Br Med J 1:1327 – 1330 Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG (1977) Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples. Br J Cancer 35:1 – 39 Randall GW, Gantt PA, Gantt D, Kirk MJ, Romines N (1996) Elevated serum progesterone values at the time of ovulation induction in luteal leuprolide acetate-down-regulated GIFT cycles are associated with decreased clinical pregnancy rates. J Assist Reprod Genet 13:459 – 463 Rosenwaks Z, Veeck L, Hung-Ching L (1986) Pregnancy following transfer of in vitro fertilised donated oocytes. Fertil Steril 45:417 – 420 Salamonsen L, Healy D (eds) (1992) Oocyte donation. Reprod Fertil Dev 4:1 – 148 Sathanandan M, Macnamee MC, Rainsbury P, Wick K, Brinsden P, Edwards RG (1991) Replacement of frozen-thawed embryos in artificial and natural cycles: a prospective semirandomized study. Hum Reprod 6:685 – 687 Serhal PF, Craft IL (1989) Oocyte donation in 61 patients. Lancet i:1185 – 1187 Shenfield F, Steele SJ (1997) What are the effects of anonymity and secrecy on the welfare of the child in gamete donation? Hum Reprod 12:392 – 395

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617

II.4.21 Andrologie esthétique : interventions chirurgicales R. Ponchietti

Résumé La chirurgie des organes génitaux externes masculins a été développée pour prendre en charge les atteintes congénitales (hypospadias, épispadias) et acquises du pénis (maladie de la Peyronie, lésions et néoplasies péniennes) ; son principal objectif est d’obtenir des résultats fonctionnels et esthétiques. Au cours des 10 dernières années, on été proposées l’élongation et l’augmentation du pénis comme technique esthétique pour le pénis normal, et les médias ont montré un grand intérêt pour ces techniques. La taille du pénis varie selon l’ethnie, et ceci doit être pris en compte lors de l’examen d’un homme qui se préoccupe de la conformité de son pénis. La plupart des hommes ont une fausse conception de la taille normale du pénis, et de nombreux patients intéressés par une augmentation chirurgicale de leur pénis ont un pénis dont la taille est normale. Les méthodes chirurgicales visant à augmenter la taille du pénis ne sont pas standardisées. Diverses complications ont été rapportées. Les techniques d’allongement du pénis les plus utilisées n’améliorent que son aspect extérieur, car la longueur des structures péniennes reste inchangée. Les hommes qui désirent une augmentation pénienne, doivent recevoir une information complète sur la fiabilité et le résultat de ces techniques afin d’éviter les espoirs irréalistes et les déceptions post-chirurgicales.

Phalloplastie : La reconstruction chirurgicale du pénis est un défi majeur du fait des objectifs fonctionnels et esthétiques auxquels il faut répondre. Les interventions chirurgicales doivent être adaptées à l’étiologie et à la nature de la mutilation. Le transfert de lambeau et la mise en place ultérieure d’une prothèse pénienne donnent les meilleurs résultats en cas de pénisectomie partielle ou totale pour cancer.

Prothèse testiculaire : La mise en place d’une prothèse testiculaire ne doit pas être considérée comme une simple opération esthétique. L’absence ou la perte d’un testicule est un traumatisme à tout âge, et la restauration d’un aspect scrotal normal peut prévenir les conséquences psychologiques liées à un scrotum vide. Les prothèses testiculaires donnent d’excellents résultats en termes de sécurité et d’efficacité, avec un faible pourcentage d’effets indésirables post-opératoires. Le cancer du testicule est devenu l’une des tumeurs malignes solides les plus curables, la mise en place d’une

prothèse testiculaire représente donc une étape importante de la séance de conseil aux patients qui devront être opérés pour un cancer du testicule. Excès de peau scrotale : L’aspect visuel d’un pénis normal peut être affecté par des anomalies congénitales ou acquises du corps du pénis et du coussinet de graisse prépubien donnant alors un pénis caché ou enfoui. Cette situation provoque des problèmes d’hygiène qui prédisposent aux infections urinaires et, chez l’adulte, affectent la pénétration vaginale. La correction chirurgicale de ces anomalies doit être considérée comme une procédure de reconstruction plutôt que comme une technique esthétique.

II.4.21.1 Mesures de la taille normale du pénis L’apparence personnelle et la beauté physique sont de plus en plus importantes dans nos sociétés, aussi les hommes et les femmes recherchent de plus en plus à améliorer leur apparence. Outre des raisons purement esthétiques, d'autres motivations des interventions à visée esthétique ou de traitement des signes extérieurs de vieillissement, sont le désir d’augmenter les opportunités professionnelles, de mieux s'adapter à l'environnement social et d'améliorer les relations affectives. L'intérêt grandissant pour l’esthétique de l’appareil génital masculin a fait que l’allongement et l’élargissement électifs du pénis ont été également proposés comme technique esthétique pour le pénis normal, et un nombre croissant d'hommes réfléchit à cette possibilité chirurgicale. La longueur du pénis est définie comme la distance linéaire le long de la ligne dorsale du pénis s'étendant de la jonction cutanée pubo-pénienne à l'extrémité du gland. En réalité, la véritable longueur physiologique du pénis est la longueur en érection, mais il n'est pas facile, voire impossible, d’effectuer des observations exhaustives, et il existe, de plus, des problèmes éthiques relatifs à l’induction de l'érection, en particulier chez les enfants et les adolescents. Il a été établi que la longueur du pénis complètement étiré, mais encore flaccide, fournissait des estimations fiables du potentiel maximal d'élongation en érection et pouvait éviter l’utilisation d’injection intracaverneuse, de moyens audiovisuels ou de stimulation manuelle pour évaluer

II.4

618

II.4 Options thérapeutiques Tableau II.4.21. Dimensions du pénis, selon l'ethnie, chez les jeunes hommes adultes (n. d. non disponible) Auteur

Nombre de sujets

Âge (ans)

Groupe ethnique

Longueur flaccide (cm)

Longueur étirée (cm)

Longueur en érection (cm)

Circonférence flaccide (cm)

Schonfeld et Beebe (1942)

123

18–25

Caucasien

n. d.

13,6

n. d.

8,61

Ajamani et al. (1985)

320

17–23

Nigérian

8,2 ± 0,9

n. d.

n. d.

8,8 ± 0,02

Ponchietti et al. (2001)

3300

17–19

Caucasien

8,8 ± 1,88

12,6 ± 2,3

n. d.

9,8 ± 0,8

Schneider et al. (2001)

111

18–19

Caucasien

8,6

n. d.

14,4

n. d.

Son et al. (2003)

123

19–27

Coréen

6,9 ± 0,8

9,6 ± 0,8

n. d.

8,5 ± 1,1

la longueur du pénis en érection (Chen et al. 2000 ; Sengezer et al. 2002). Les organes génitaux externes de l’homme se développent à l'adolescence, et les stades adultes sont atteints à l'âge de 18–20 ans chez plus de 90 % des individus ; par conséquent, on peut supposer que les données obtenues chez de jeunes hommes appartenant à ce groupe d'âge correspondent à la taille normale des organes génitaux masculins (Tableau II.4.21). Ces données sélectionnées et homogènes sur les tailles du pénis des jeunes hommes adultes, confirment que des variations ethniques existent et doivent être présentes à l'esprit en cas de consultation pour pénis court.

II.4.21.2 Indications et contre-indications à l’élargissement chirurgical du pénis

II.4

En pratique clinique, nous observons que les préoccupations concernant la taille du pénis ne sont pas inhabituelles dans la population masculine ; en effet, la plupart des hommes ont une fausse conception de la taille normale du pénis et, ont souvent une mauvaise perception de leur propre taille pénienne normale. En fait, de nombreux patients qui ont des sentiments subjectifs d’imperfection de leur pénis et qui voudraient bénéficier des techniques d’élongation chirurgicales, ont un pénis dont la taille est dans les valeurs normales (Mondaini et al. 2002). La chirurgie d’augmentation pénienne n'est pas contre-indiquée chez les patients qui ont un pénis de taille normale, car il s’agit d’un type de chirurgie esthétique ; néanmoins, chez certains patients, la chirurgie d'augmentation pénienne peut être motivée par une difficulté psychologique plutôt que par une souffrance physique. Pour les candidats à la chirurgie d’augmentation du pénis, une sélection attentive et des conseils appropriés sont fortement indiqués afin d’éviter des attentes irréalistes. La chirurgie d’élongation pénienne a grandi en popularité du fait d’une large publicité et de l'attention des médias ; cependant, il faut insister sur le fait que ces procédés sont encore au stade expérimental et que de nombreuses complications ont été rapportées (Wessells et al. 1996).

II.4.21.3 Techniques de choix de la chirurgie d’élargissement du pénis Les techniques les plus utilisées sont basées sur l'avancement du pénis en libérant le ligament suspenseur du pénis et en avançant la peau infrapubienne selon la plastie en V-Y ou la plastie en double Z (Fig. II.4.44). Néanmoins, ces techniques visant à allonger le pénis n’améliorent que l'aspect visuel du pénis à l’état flaccide, car la longueur des structures péniennes reste inchangée. Une approche agressive permettant une véritable élongation pénienne a été décrite qui consiste dans l’insertion de cartilage costal entre l'extrémité des corps caverneux et le capuchon du gland (Perovic et Djordjevic 2000). Les injections de graisse autologue dans l’albuginée ont été utilisées pour obtenir un épaississement pénien, mais avec des résultats médiocres et un grand nombre de déformations esthétiques et fonctionnelles (Adler 1997). Des greffons allodermes et saphènes ont été utilisés avec de meilleurs résultats, mais ces techniques sont encore en cours d'évaluation (Austoni et al. 1999). Une augmentation du gland par injection de gel d'acide hyaluronique a été rapportée (Kim et al. 2003).

a

b

Fig. II.4.44. Plastie en V-Y pour élongation pénienne

II.4.21 Andrologie esthétique : interventions chirurgicales

II.4.21.4 Phalloplastie

II.4.21.5 Prothèse testiculaire

L’amputation du pénis est une lésion non habituelle qui résulte d’un traumatisme accidentel, de plaies par balle, d’une mutilation ou d’une chirurgie pour cancer du pénis. La reconstruction chirurgicale du pénis est un défi majeur du fait des objectifs fonctionnels et esthétiques à atteindre, mais il n'existe pas, à ce jour, une technique unique de référence pour cette procédure. Le développement des techniques de phalloplastie s’est effectué parallèlement à l'évolution du transfert de lambeau dans la chirurgie reconstructive. L’amélioration de ces techniques chirurgicales est principalement liée au nombre croissant de femmes transsexuelles désirant la création d'un pénis complètement fonctionnel et esthétiquement attractif au moment de la transformation génitale femme–homme (Hage et al. 1993). Les buts de la chirurgie réparatrice du pénis sont :

Les fantasmes, les convictions, les mythes et les valeurs culturelles soulignant l'importance des testicules font partie de nombreuses cultures depuis des temps anciens, aussi les réactions émotionnelles liées à l'absence ou la perte d'un testicule méritent une attention considérable à n'importe quel âge. On peut envisager la mise en place d'une prothèse testiculaire pour restaurer l’aspect normal du scrotum et pour prévenir les conséquences psychologiques éventuelles liées à la présence d’un scrotum vide. Les garçons qui ont un testicule solitaire ont un fort sentiment de ridicule et de gène à propos de leurs organes génitaux, et tendent à éviter les sports collectifs, les bains et douches publiques avec leurs copains, ce qui résulte en un isolement social. De plus, pour les garçons et les adolescents, le fait d’avoir deux testicules dans le scrotum joue un rôle important dans le développement de l'identité sexuelle masculine. La perte d'un testicule chez un homme adulte représente une expérience traumatisante majeure : l'image corporelle et l’estime de soi du patient sont altérées et celui-ci peut se ressentir génitalement imparfait et développer de sérieux troubles du comportement. Le cancer du testicule, bien que relativement rare, est la tumeur maligne la plus fréquente de l'homme dans la tranche d'âge de 15 à 35 ans. L’amélioration spectaculaire de la survie résultant de l'association de techniques diagnostiques efficaces, de l’amélioration des protocoles de chimiothérapie multimédicamenteuses, et de la modification des techniques chirurgicales, a engendré une diminution de la mortalité à moins de 5 %. L’orchidectomie est un traitement curatif du cancer du testicule, mais ces patients décrivent plus de dysfonction sexuelle (dysfonction érectile, éjaculation prématurée) que les hommes d’un groupe d’âge apparié présentant d'autres formes de néoplasie (Jonker-Pool et al. 1995). Le cancer du testicule étant devenu l’une des tumeurs malignes solides les plus curables, il importe de prêter attention à la détresse émotionnelle provoquée par une hémi-castration. Des études menées chez des patients ayant eu une prothèse testiculaire après orchidectomie ont décrit une amélioration de l’image corporelle, une moindre gène à être nu en présence d’autres hommes, une faible fréquence de problèmes sexuels et un taux élevé de satisfaction (Lynch et Prior1992 ; Incrocci et al.1999). À quel moment placer une prothèse testiculaire reste débattu, mais l’indication de cette intervention n’est pas que d’ordre esthétique, elle représente plutôt une étape importante de l’accompagnement attentionné des patients opérés pour cancer du testicule (Adshead et al. 2001). Le principal objectif de la prise en charge des patients atteints d’un cancer de la prostate au stade avancé est la suppression de la testostérone circulante, et la castration chirurgicale a souvent été l’étalon or du traitement endocrinien. Bien qu’il s’agisse d’un traitement curatif, l’orchidectomie bilatérale est une agression grave de l’image corporelle et du sens de la masculinité, qui peut ne pas être acceptable pour certains patients.

La création d'un néo-urètre compétent pour permettre la miction en position debout. La restauration d'un phallus avec une sensibilité à la fois tactile et érogène, et d’un volume suffisant pour l'implantation d'une prothèse pénienne. Une apparence esthétique du néophallus.

Dans les amputations péniennes traumatiques partielle ou totale, la réimplantation chirurgicale est l’approche privilégiée ; les techniques actuelles de réimplantation sont basées sur le rapprochement microchirurgical des structures dorsales et des artères caverneuses avec un taux élevé de succès et de restauration des fonctions sexuelles. Des durées d’ischémie tissulaire froide de plus de 18 h ne sont pas déraisonnables, permettant au patient d’être transporté dans un centre où la réimplantation microvasculaire peut être effectuée (Lowe et al. 1991). La reconstruction d'un moignon pénien résultant d’une pénisectomie partielle pour cancer peut être effectuée par un transfert de lambeau (scrotal, abdominal ou myocutané), le remplacement des corps caverneux distaux en utilisant un manchon en Dacron ou en Gore-Tex, et la mise en place ultérieure d’une prothèse pénienne gonflable (Mazza et Cheliz 2001). Pour les patients qui présentent de graves lésions péniennes ou un cancer du pénis nécessitant une pénisectomie totale, le type de reconstruction phallique doit s'accommoder au choix du patient. Les lambeaux pédiculaires restent encore une option valable si le patient souhaite un aspect partiel de pénis esthétique et fonctionnel. Pour une reconstruction phallique totale, le transfert microvasculaire d’un lambeau de l'avant-bras, avec ses diverses modifications, et la mise en place secondaire d’une prothèse, donnent les meilleurs résultats esthétiques et fonctionnels (Chang et Hwang 1984 ; Jordan 1999).

619

II.4

620

II.4 Options thérapeutiques

En 1942, Riba a introduit l'orchidectomie sous capsulaire comme une intervention chirurgicale dont l’efficacité est la fois de supprimer la source testiculaire de testostérone et de surmonter l’inconvénient esthétique d’un scrotum vide. La castration chirurgicale et la castration médicale produisent les mêmes effets en termes de diminution des taux plasmatiques de testostérone. Néanmoins, les patients qui ont subi une chirurgie ont rapporté plus de dysfonction sexuelle que ceux qui n’en ont pas subi, une différence peut être expliquée par les facteurs psychologiques associés à la chirurgie. La suppression hormonale médicale est symboliquement moins drastique que la castration chirurgicale, et elle est, par conséquent, préférée par de nombreux patients ayant un cancer de la prostate au stade avancé (Fossa et al. 1994). En cas de castration, l'implantation bilatérale d’une prothèse testiculaire peut être envisagée pour préserver une image corporelle intacte et améliorer simultanément la qualité de vie de ces patients. Les prothèses testiculaires sont largement utilisées pour remplacer les testicules absents ou enlevés, avec d’excellents résultats en termes de sécurité et d'efficacité ainsi qu’un faible taux d’effets post-opératoires indésirables. Les implants testiculaires disponibles, remplis de gel ou en élastomère de silicone, sont proches de la forme, du poids et de la consistance d’un testicule normal. Pour les patients préoccupés par la sécurité des prothèses en silicone, on peut utiliser les nouveaux implants contenant du sérum physiologique pour un remplacement testiculaire (Turek et al. 2004).

II.4.21.6 Excès de peau scrotale

II.4

De nombreuses déformations congénitales ou acquises peuvent provoquer un aspect peu avenant des organes génitaux externes normaux de l’homme. Ce phénomène, connu sous le terme de pénis caché ou pénis enfoui, désigne un ensemble d’atteintes allant de la palmure péno-scrotale à une verge complètement enfouie. Le pénis caché se rencontre souvent chez les enfants et les adolescents obèses et, dans la forme la plus sévère, le pénis peut disparaître dans le tissu voisin, entraînant des problèmes d’hygiène et prédisposant aux infections des voies urinaires. Le pénis caché de l'enfant est le résultat d’une association de facteurs qui affectent l'aspect visuel d'un pénis normal : parfois, la peau du scrotum empiète sur le fourreau du pénis, produisant une palmure médiane se prolongeant souvent jusqu’à l’extrémité. Le pénis palmé peut être facilement corrigé par une correction en V-Y de la peau scrotale avec de bons résultats esthétiques et fonctionnels (Fig. II.4.45). Le pénis enfoui est souvent observé chez les nourrissons ou les garçons obèses et correspond à un fourreau du pénis qui est enfoui sous la surface de la peau en raison d'un bourrelet graisseux sus-pubien anormalement important, et de bandes fibreuses denses qui rétractent et attachent le pénis. Éviter la circoncision est impératif chez les nouveau-nés et les nourrissons qui présentent un enfouissement du pénis car elle peut aggraver cet état, induisant un pénis bloqué qui est esthétiquement plus dévastateur et plus difficile à corriger. La physiopathologie du pénis enfoui de l'adulte diffère de celle de l’enfant, et comprend les cicatrices du fourreau pénien,

a

b

Fig. II.4.45. Plastie en V-Y pour palmure péno-scrotale

les traumatismes, la chirurgie inguinale, l'obésité et les masses intrascrotales volumineuses. Le pénis enfoui de l'adulte est particulièrement invalidant, entraînant l'incapacité d'uriner en position debout et affectant la pénétration vaginale. La correction chirurgicale de ces états est destinée à libérer le pénis et à restaurer l'aspect normal des organes génitaux externes, et doit être adaptée à leur étiologie (Donatucci et Ritter 1998 ; Herndon et al. 2003). Ces techniques doivent être considérées comme une chirurgie réparatrice plutôt que de nature purement esthétique.

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II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie C. Müller, W.-B. Schill

Résumé Actuellement, il existe une augmentation constante des techniques esthétiques médicales effectuées chez les hommes. La tendance chez les hommes à être bien soignés de leur personne va se poursuivre puisqu’ils s’intéressent à l’amélioration de leur apparence extérieure. Dans le cadre de l’andrologie esthétique, une variété de techniques chirurgicales, non chirurgicales et de soins de la peau sont utilisées pour obtenir une apparence dynamique, attrayante et jeune, ce qui aboutit à une augmentation de la confiance en soi dans les compétences professionnelles, sociales et émotionnelles. Une apparence de confiance en soi signifie généralement plus de succès à la fois dans sa vie professionnelle et privée.

II.4.22.1 Tendances des soins de peau chez l’homme Comme les femmes le savent depuis longtemps, les cosmétiques représentent une arme dans la lutte quotidienne pour la reconnaissance, l’estime et le succès. Il est maintenant statistiquement prouvé que les hommes bien soignés de leur personne ont aussi de meilleures perspectives de carrière et plus de succès avec les femmes. L’époque où l’utilisation d’une eau de toilette et de crèmes était considérée comme non virile est révolue depuis longtemps. Les inhibitions à l’achat de produits cosmétiques

pour homme et à la fréquentation des instituts de beauté ont récemment diminué. Tout ce qui était demandé timidement il y a quelques années est aujourd’hui une expression de l’émancipation de l’homme. Selon une étude commandée par la Société pour la Psychologie Rationnelle à Munich, « l'homme nouveau » est soucieux de sa santé, prête attention à sa forme physique, cherche une relation basée sur le partenariat et dépense régulièrement de l'argent pour des produits de parfumerie et des cosmétiques. L'homme du nouveau millénaire est « métrosexuel », faisant la place à son côté féminin sans être homosexuel. Il soigne son apparence pour la différencier de celle du commun ou pour exprimer une attitude de confiance en soi vis-à-vis de sa propre esthétique corporelle. La composition différente de la peau des hommes et leur préférence pour les parfums piquants signifie que des lignes spéciales de cosmétiques sont conseillées. Les hommes veulent des produits faciles à utiliser qui soient non gras, faciles à étaler et seulement légèrement parfumés. Les hommes étant très pratiques, ils aiment les produits multifonctionnels, p. ex. un baume qui peut être utilisé à la fois comme soin après-rasage et protection solaire avec en plus un effet anti-vieillissement. Les hommes diffèrent aussi significativement des femmes en termes d’hygiène personnelle. Pour les hommes, cela signifie principalement se laver le corps et se raser. Des soins de peau réguliers avec des crèmes et des lotions ne sont généralement effectués qu’en cas de problèmes concrets. Cependant, un changement progressif dans ce comportement tenace semble se faire jour, et le marché a reconnu l’état d’esprit de notre époque.

II.4

622

II.4

II.4 Options thérapeutiques

II.4.22.2 Concepts fondamentaux de la science de la peau masculine

influences environnementales par les crèmes et le maquillage, et aggravées par le rasage et les microtraumatismes.

II.4.22.2.1 Différences entre peau de l’homme et peau de la femme

Soins spéciaux pour la peau des hommes ?

La distinction entre la peau de l’homme et celle de la femme devient visible au début de la puberté (Black et al. 1970 ; Shuster et al. 1970 ; Burton et al. 1972). L’augmentation de la production d’androgènes est responsable d’une variété de différences. La testostérone, principale hormone masculine, est produite à 95 % par les cellules de Leydig testiculaires et dans une moindre mesure par le cortex surrénalien. Elle est convertie en une forme biologiquement active par l'enzyme 5α-réductase. Dans la peau, les follicules pileux, la prostate, le foie, et les adipocytes des mammifères, elle est aromatisée en 17β-estradiol. Les autres métabolites sont la dihydrotestostérone, et, en moindre quantité, l’estradiol (Fritz 2003). Dans la peau, la testostérone peut altérer la fonction de la barrière épidermique. Dans l’utérus, les fœtus mâles ont un développement de la barrière plus lent que les fœtus femelles. Une plus grande barrière épidermique et un rétablissement plus rapide de celle-ci sont observés en cas de déficit en testostérone (Kao et al. 2001). Chez l’homme, la surface des kératinocytes est significativement moindre que celle des femmes préménopausées, approchant celle des femmes ménopausées sans traitement hormonal substitutif (Fluhr et al. 2001). Cependant, il n’existe aucune relation entre la surface des kératinocytes et les différents paramètres fonctionnels de la peau tels que la perte insensible d’eau. Seule la résistance cutanée est affectée par la surface. La peau des hommes étant environ 25 % plus épaisse que celle des femmes, la capacité de liaison de l’eau y plus élevée et est visuellement différente, avec une plus grande rugosité du fait de sa couche cornée plus épaisse. L’épiderme est mieux développé (de 12–24 %) et fortement ancré dans le chorion. L’épaisseur de l’épiderme ne dépend pas seulement du sexe, mais aussi de l’âge. En se basant sur des mesures radiographiques, il a été montré que l’épiderme a une épaisseur de 1–1,7 mm chez l’homme de moins de 65 ans, par rapport à 0,9–1,4 mm chez la femme. Cette différence s’égalise avec l'âge : chez l’homme de plus de 65 ans elle est encore de 0,7–1,2 mm, chez la femme de 0,6–1,2 mm. Le chorion de la peau masculine contient un nombre plus élevé de fibres musculaires lisses par rapport à la femme, ce qui augmente la fermeté de la peau. De même, la composition du sébum est différente. Tout au long d'une vie d'homme, la production de sébum (principalement stimulée par les androgènes) est significativement plus élevée que chez la femme (Kavallunas et al. 1985). L’augmentation du film lipidique à la surface de la peau masculine retarde la desquamation cellulaire. En revanche, avec l’âge, les femmes sont plus susceptibles de développer une sécheresse cutanée, car la production d’androgènes par l’ovaire et la corticale surrénalienne diminue progressivement après la ménopause. Les hommes transpirent plus rapidement et plus intensément que les femmes. La peau perd de l’humidité, la peau masculine nécessite ainsi une hydratation accrue. Ces différences physiologiques sont amplifiées en l’absence de protection contre les

La réponse à cette question est affirmative, car il existe des différences spécifiques du sexe. En comparant la peau des hommes à celle des femmes, les différences suivantes sont observées (Black et al. 1970 ; Shuster et al. 1975) : Une peau généralement plus épaisse Un nombre plus élevé de couches cellulaires dans la couche cornée Un épiderme 15–24 % plus résistant et un meilleur ancrage dans le chorion Plus de fibres musculaires lisses dans le chorion, aboutissant à une plus grande fermeté Plus de follicules pileux Une augmentation de la sécrétion sébacée avec une plus grande production de sébum (androgéno-dépendante) Un film hydrolipidique stable avec une capacité de liaison de l'eau plus élevée, une peau humide Une meilleure circulation Un pH de la peau de ~5,4 Une teneur initiale en collagène plus élevée, un vieillissement de la peau par conséquent retardé, mais une formation plus marquée des rides. Un tissu adipeux sous-cutané moins développé Une sensibilité plus faible aux stimuli externes tels que le toucher ou les changements de température. II.4.22.2.2 Types de peau masculine

Chez l'homme et la femme, les types de peau sont généralement distingués comme normale, grasse (séborrhéique), sèche (sébostatique) et sensible. Le type de peau peut être sujet à des variations saisonnières et dépend des niveaux hormonaux, de l'âge et de l’état de santé. Le type de peau prédominant chez l’homme est caractérisé par l’augmentation de la production de sébum. Les hommes ont tendance à avoir une peau séborrhéique avec pores hypertrophiés et points noirs, et un début précoce d’une acné persistant plus longtemps et plus sévère. Peau grasse (séborrhéique) et acné

La séborrhée résulte d’une sécrétion sébacée augmentée par le développement excessif de la partie lipophile du film hydrolipidique. Une autre cause physiopathologique de l’acné est l’hyperkératose androgéno-dépendante des follicules pileux et des canaux des glandes sébacées, et la contamination par bactéries propioniques. La couche cornée de la peau grasse est relativement épaisse. La peau apparaît donc peu vascularisée et pâle. La peau luisante tend à avoir de larges pores, des points noirs et des pustules. D’autre part, la peau grasse reste lisse, les rides se développent plus tardivement que chez les individus à peau sèche, et est moins sensible aux influences environnementales.

II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie

Les soins comprennent un nettoyage matin et soir avec des détergents synthétiques (syndets) ou des lotions qui réduisent légèrement la production de sébum et évitent ou retardent sa formation. Des produits de soin non gras et non irritants peuvent être appliqués en complément. Les agents kératolytiques, (p. ex. dérivés acides de la vitamine A, acide glycolique), anti-séborrhéiques (péroxyde de benzoyle) et/ou des additifs antibactériens sont indiqués en cas d’acné. En soutien, des traitements exfoliants à l’acide glycolique avec des masques astringents peuvent être effectués à intervalles réguliers. En outre, un traitement manuel anti-acnéique régulier réalisé par un esthéticien améliorera l’aspect de la peau. La peau séborrhéique étant le type prédominant de peau masculine, la plupart des produits de soins pour homme sont conçus pour une peau légèrement grasse. Peau sèche La peau sèche est déficitaire en lipides. La perte des lipides épidermiques et sébacés entraîne une altération de la composition du film hydrolipidique et des lipides de la barrière. Il y a un défaut d’humectants naturels, en particulier d’urée et d’acides gras essentiels. La fonction de la barrière est affaiblie et la perte insensible d’eau augmente. La peau semble terne et est tendue, en particulier après lavage. Elle est sèche, rêche et squameuse, et tend à se rider prématurément. Des soins doivent être réalisés avec des préparations hydratantes qui remplacent les lipides manquants de la peau (p. ex. céramides) ou stimulent leur production. Seuls des nettoyants légers doivent être utilisés, et les lotions toniques pour le visage contenant de l’alcool doivent être évitées.

Peau sensible Une enquête en Angleterre en 2003 a montré que 30 % des hommes affirmaient avoir la peau sensible, et même plus de 50 % des femmes. Le terme « peau sensible » n’est pas clairement défini. Il désigne un état de la peau qui a un seuil d’excitabilité diminué pour les nuisances irritantes qui dépendent de facteurs individuels et environnementaux. L’état du manteau acide protecteur et du film hydrolipidique ainsi que la fonction de la barrière sont extrêmement importants pour la sensibilité de la peau. L’augmentation de la perte hydrique insensible est importante dans le développement d’une altération de la fonction de la barrière. Les signes typiques de la peau sensible sont une rougeur, une tuméfaction, une desquamation, des picotements, des brûlures, des démangeaisons et une tension. Les soins pour peau sensible doivent viser à la réhydratation et la restauration d’une saine barrière cutanée. La prévention des lésions exogènes de la peau est décisive. Pour le nettoyage, des détergents synthétiques légers doivent être utilisés au lieu des savons. Les produits de soins appropriés sont des substances bien tolérées en formulations de base. En outre, est recommandée l’utilisation régulière de crèmes sans parfum ni conservateur, qui contiennent des humectants naturels tels que l’urée, l’acide lactique, le lactate d’ammonium et des acides alpha-hydroxy en faibles

623

concentrations. Le nombre de produits différents utilisés doit être faible en raison d’un plus grand risque d’irritation comme les ingrédients varient et, donc, un risque accru de réactions allergiques (hypersensitibilité de type IV).

II.4.22.2.3 Peau vieillissante – vieillissements extrinsèque et intrinsèque Le vieillissement est un processus complexe. La peau est l’organe qui est le plus manifestement atteint par le processus de vieillissement. Un examen plus minutieux révèle un vieillissement prématuré des régions de la peau humaine qui sont exposées aux influences environnementales externes, telles que le visage et les mains. Parmi les théories actuelles du vieillissement, il y a toutes les raisons de croire que l’accumulation de lésions cellulaires aboutit à ce qui est perçu comme le vieillissement. Pendant la respiration cellulaire normale, des électrons sont continuellement perdus, ce qui aboutit à la production de molécules fortement réactionnelles, les dérivés actifs de l’oxygène (DAO). Le vieillissement de la peau est une association de vieillissement intrinsèque (génétiquement programmé, chronologique) et extrinsèque déterminée par les nuisances exogènes. Les rayons UV (photovieillissement), la consommation de nicotine, le stress et les habitudes non saines sont responsables du vieillissement prématuré de la peau. Le principal mécanisme du vieillissement extrinsèque de la peau est la production de DAO, qui provoquent l’oxydation de l’ADN, des protéines et des lipides des membranes (Beckmann et Ames 1997). Pour leur protection, les cellules sont équipées d’un réseau de différents systèmes de réparation et de mécanismes anti-oxydants. Cependant, une tension excessive de ces systèmes protecteurs peut provoquer des lésions cellulaires et une altération de l’ADN permanentes. En outre, le rayonnement UV provoque l’expression de métalloprotéases et, par conséquent, la dégradation des fibres de collagène et élastiques. Ceci aboutit à une perte de l’élasticité et à la formation consécutive de lignes et de rides. Les processus de vieillissement sont différents pour la peau masculine et féminine. Le vieillissement visible de la peau est observé plus tôt chez la femme, mais il progresse plus lentement. Chez l’homme, les premiers signes de vieillissement de la peau surviennent à la quarantaine et sont plus véhéments que chez la femme. Les lignes initialement fines se développent rapidement en rides et en sillons. La peau se relâche progressivement du fait d’une élastose accrue. Ces manifestations cliniques du vieillissement sont étroitement liées au contenu total en collagène dans la peau. Une teneur initiale plus élevée en collagène cutané est la raison pour laquelle les hommes semblent vieillir plus tard que les femmes (Black et al. 1970 ; Shuster et al. 1970 ; Burton et al. 1972). En raison de l’influence des androgènes, les fibres de collagène de la peau sont plus densément concentrées chez l’homme que chez la femme. De même, la position des fibrilles du derme dépend de l’âge et du sexe. La production d’androgènes est donc principalement responsable de la différence spécifique de sexe de la teneur en collagène de la peau (Shuster et al. 1975).

II.4

624

II.4 Options thérapeutiques

Le développement d’ingrédients innovants et les galéniques optimisés ont amélioré les possibilités thérapeutiques en dermatologie esthétique tant pour la prévention que pour le traitement du vieillissement. La demande de conseils médicaux et esthétiques augmente régulièrement chez les hommes qui présentent des maladies cutanées, une peau sensible ou qui souhaitent des mesures purement préventives. Des conseils compétents aident les patients à trouver leur voie dans le vaste marché des différents produits cosmétiques. Ceci aboutit à une meilleure observance et endurance. Les conseils doivent inclure une recommandation pour les cosmétiques particulièrement bien tolérés et adaptés à la peau de l’individu afin d’obtenir une optimisation et un maintien des résultats du traitement, en particulier en ce qui concerne les produits qui préviennent le vieillissement. Outre la simple prévention des influences environnementales nuisibles pour la peau, des cosmétiques efficaces peuvent être utilisés comme prophylaxie supplémentaire contre le vieillissement. Ceux-ci renforcent les mécanismes protecteurs et activent les mécanismes régénérateurs. Le traitement ou une meilleure prévention du vieillissement de la peau représente ainsi un concept innovant en dermatologie esthétique. En particulier après des méthodes minimalement invasives telles que l’exfoliation chimique et au laser, il est très important de planifier le comportement et la poursuite du traitement. Des produits soigneusement sélectionnés pour un traitement de suivi contribuent à un résultat optimal et de longue durée. La protection contre la lumière par des produits spécifiques du type de peau est une nécessité absolue qui doit être fortement conseillée au patient. II.4.22.2.4 Barbe

II.4

La peau des hommes est significativement plus pileuse que celle des femmes. Dans le tiers inférieur du visage, région de la barbe, il y a entre 5000 et 25 000 poils. Du fait de l’influence des androgènes, les poils de barbe chez l’homme sont nettement plus épais et poussent de 0,3–0,4 mm chaque jour, c’est-à-dire de presque 14 cm par an. Un homme passe environ 3000 h ou 140 jours de sa vie à se raser. Ceci représente un stress pour la peau. Le rasage quotidien peut être comparé à une exfoliation intensive, car les particules externes de la peau et le film hydrolipidique protecteur associé sont également enlevés. La peau de cette région du visage est donc souvent irritée et particulièrement sensible, de sorte qu’après le rasage, l’homme moderne utilise des produits de soins pour le visage. En particulier en cas de peau sèche, le rasage électrique est mieux toléré avec un prétraitement par des produits de soins de rasage. Une lotion calmante sans alcool doit être appliquée sur la peau ayant tendance à l’érythème et aux irritations, pour prévenir sécheresse et irritation supplémentaires. Les produits après-rasage alcoolisés sont indiqués en cas de peau très grasse. Beaucoup d’hommes tendent à développer une folliculite du menton, avec inflammation et pustules, par diffusion des bactéries lors du rasage. Le rasage à sec doit être préféré au rasage humide en cas d’acné et d’infections cutanées. Un tonique pré-rasage avant le rasage met les poils en position érigée.

Le rasage humide est généralement plus doux et plus complet. Il pèle la peau, enlevant les particules mortes et sèches. Le visage doit d’abord être lavé avec de l’eau chaude et une crème de nettoyage. Ensuite, on fait pénétrer la crème ou la mousse à raser dans la peau et on laisse faire effet pendant quelques minutes afin que le poil devienne mou et puisse être mieux coupé. Les restes de mousse sont d’abord enlevés avec de l’eau chaude, puis froide. Les toniques après-rasage ne doivent être utilisés que si les parfums sont bien tolérés par la peau. Dans le cas contraire, une lotion, un gel ou un baume après-rasage sont préférables car ils sont moins irritants et hydratent la peau.

II.4.22.3 Techniques cosmétiques en dermatologie II.4.22.3.1 « Cosméceutiques », produits anti-vieillissement

Pour le traitement à long terme dans le cadre du vieillissement de la peau, divers produits de soin, les soi-disant produits antiâge, sont disponibles. Du fait de leur tolérabilité élevée et de leur adaptation spécifique aux besoins dermatologiques, on ne les trouve pas dans les parfumeries et les magasins de cosmétiques. « Cosméceutiques » est un terme relativement nouveau provenant des USA (Gerny 2004). Ces produits contiennent des substances qui sont à mi-chemin entre les cosmétiques classiques et les médicaments. Selon le diagnostic, l’application des cosméceutiques est basée sur la spécificité du type de peau. Les agents suivants doivent également être contenus dans les crèmes anti-vieillissement pour homme : Préparations anti-vieillissement La vitamine A et ses dérivés Les acides alpha-hydroxy (AAH) Les anti-oxydants -Vitamine C stabilisée (acide ascorbique) -Vitamine E (alpha-tocophérol) -Coenzyme Q10 -Polyphénols Les enzymes de réparation de l’ADN Les filtres anti-UV (spectre UVA et UVB) Vitamine A et dérivés

À l'exception de la vitamine A (rétinol), l’acide de vitamine A (trétinoïne) et le rétinaldéhyde ont un effet sur le récepteur nucléaire et donc sur l'expression du gène. Les effets dermiques et épidermiques ont été démontrés. L'activité du collagène (types I et III) et des collagénases dégradant l’élastine est inhibée. En outre, il y a une néosynthèse du collagène et une réorganisation du collagène et des fibres d'élastine lésés (Vahlquist et al. 1982 ; Griffith et al. 1993 ; Fisher et al. 1996). Acides alpha-hydroxy (AAH) Certains AAH sont des agents naturels, dont l'acide glycolique est le plus simple. Leur spectre s'étend de la kératolyse à l’exfoliation, l'hydratation et la décoloration.

II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie

En outre, ils servent de véhicules à d’autres agents. Les AAH augmentent la prolifération cellulaire, ce qui induit un épaississement de l’épiderme. Par augmentation de la division cellulaire, la couche granuleuse devient plus importante. Ceci provoque une diminution de la perte hydrique insensible, ce qui aboutit à une augmentation de l’humidité de la peau. La production de collagène est augmentée par la formation plus importante de glycosaminoglycanes (GAG) (Klein 2000).

Les préparations d’acide de vitamine A et de vitamine C doivent être utilisées principalement le soir. D’autres désactivateurs de DAO peuvent également être appliqués chaque matin en même temps qu’un soin hydratant anti-UV pour atténuer le vieillissement de la peau induit par la lumière. Des informations concernant un comportement approprié vis-à-vis du soleil et l’utilisation d’un indice de protection adéquat (spectre UVA et UVB) doivent toujours avoir la priorité sur toute recommandation de soins en termes de vieillissement de la peau.

Anti-oxydants

Remarques finales

Les anti-oxydants sont des agents qui inhibent les effets nocifs des DAO, protégeant ainsi la peau du stress oxydant et des lésions cellulaires et tissulaires qui en résultent. Un déséquilibre entre les systèmes anti-oxydants et pro-oxydants provoque des lésions des lipides, des protéines et des acides nucléiques. Les anti-oxydants comprennent des vitamines telles que les vitamines C et E, le β-carotène et les polyphénols (anti-oxydants botaniques, « phytochimiques ») tels que les flavonoïdes, les phénols du thé vert, la quercétine, le resvératrol et la silymarine (Elmets et al. 2001 ; Afaq et Mukthar 2002).

La forme physique, la fraîcheur, le naturel et, dans une certaine mesure, le toilettage, sont les idées clés pour médiatiser le message « soins de peau pour homme ». Traditionnellement, les cosmétiques pour homme et pour femme sont différents en ce qui concerne leur base et leur stratégie commerciale. La réponse à ces produits varie donc : les hommes essayent d’obtenir bien-être et bonne santé, alors que les femmes attachent de l’importance à la beauté et à une apparence jeune. La majorité des hommes traitent leur peau conformément à la nécessité du rasage et du nettoyage du corps. Cependant, « l’homme moderne » désire de plus en plus présenter une image attrayante à son environnement, qui soit en accord avec sa profession et son mode de vie, d’où une augmentation des procédures esthétiques chirurgicales et non chirurgicales d’une part, et l’utilisation quotidienne de produits de soins de la peau et du corps pour le bien-être et pour retarder le processus de vieillissement d’autre part. Les produits doivent être non colorés, non gras, faciles à appliquer et faciles à étaler. Ils doivent être rapidement absorbés, discrètement parfumés et avoir une odeur fraîche. Les produits faciles à utiliser qui sont de plus en plus mis en vente, sont les plus populaires chez les hommes.

Vitamine C stabilisée (acide ascorbique)

La vitamine C hydrophile influence la différenciation de la peau et stimule le métabolisme du tissu conjonctif par les enzymes de synthèse du collagène et l'inhibition des collagénases (Nusgens et al. 2001). En outre, il y a une augmentation de la différenciation des céramides épidermiques (Galinski et al. 1985).

Vitamin E (alpha-tocophérol)

En tant qu’anti-oxydant lipophile, la vitamine E est capable de désactiver les DAO. Elle inhibe aussi les collagénases qui dégradent le collagène et l’élastine. Elle protège la biosynthèse du collagène et empêche la synthèse des GAG stimulée par les DAO (Tanaka et al. 1993 ; Ricciarelli et al. 1999). De plus, la vitamine E influence la transduction du signal cellulaire en inhibant l’activité de la protéine kinase C. Le stress oxydant et l’inhibition de l’activité des collagénases sont également réduits par d’autres agents anti-oxydants, tels le coenzyme Q10 et les flavonoïdes, qui ont un effet photoprotecteur additionnel (Hoppe et al. 1999 ; Elmets et al. 2001 ; Krutmann et Hansen 2001).

Enzymes de réparation de l’ADN

Les lésions cutanées typiques sont causées par les UVB, c’est-à-dire lésion de l’ADN avec développement de photoproduits néfastes tels que les dimères de cyclobutane pyrimidine. La dimérisation peut être arrêtée par des liposomes contenant de la photolyase pour favoriser la réparation rapide des lésions de l’ADN. Ce processus est appelé photoréactivation. En outre, l’expression des métalloprotéases de la matrice est inhibée et l’immunosuppression empêchée (Krutmann et Hansen 2001).

625

II.4.22.3.2 Techniques esthétiques minimalement invasives

Dans le monde du XXIe siècle, les hommes accordent de plus en plus d’attention à leur apparence et à leur santé. En Allemagne aussi, un nombre croissant d’hommes décide d’avoir recours à des traitements esthético-médicaux. Environ 15–20 % des hommes s’intéressent à ce sujet, suivant la tendance qui vient des USA où pas moins de 30 % des patients soucieux de leur beauté sont des hommes. Sur le marché du travail, l’apparence est également importante chez les hommes, d’où une demande fréquente de techniques médico-esthétiques pour des raisons professionnelles. Les hommes bien soignés de leur personne et qui présentent bien gagnent 25 % de plus et trouvent plus facilement du travail que leurs collègues « non traités ». Selon des statistiques de la Société Américaine pour la Chirurgie Plastique Esthétique (ASAPS 2003), le nombre total d’interventions non chirurgicales, telles que l’injection de toxine botulique ou de matières de remplissage (collagène, acide hyaluronique et acide polylactique), l’épilation au laser, la micro-dermabrasion et le traitement exfoliant chimique, a augmenté de 34 % (2002–2003).

II.4

626

II.4 Options thérapeutiques

Le traitement par toxine botulique est la plus populaire de ces techniques. Les utilisations esthétiques de cette toxine sont donc décrites plus en détails ci-après.

Toxine botulique

À ce jour, presque toutes les études sur l’utilisation esthétique de la toxine botulique ont été réalisées chez les femmes, car elles en constituent la principale clientèle. Récemment cependant, un nombre croissant d’hommes ont demandé un traitement par toxine botulique afin de réduire les signes du vieillissement. Les différences spécifiques du sexe de la composition de la peau et de la musculature doivent être prises en compte en cas de traitement par toxine botulique. Selon une étude s’y rapportant, les hommes ont besoin d’au moins deux fois la dose utilisée chez les femmes pour traiter les sillons de la glabelle (Carruthers, 61st Annual American Academy of Dermatology, San Francisco, 2003). Ceci s’explique par le fait que les hommes ont des rides plus profondes en raison d’un épiderme plus épais, d’une moindre quantité de tissu adipeux sous-cutané et, en particulier, d’un tonus musculaire plus puissant et d’une plus grande masse musculaire. Malgré les doses plus élevées, aucun effet secondaire ni aucune complication supplémentaires n’ont été observés.

al. 1994). Cette activation de la protéine est suivie par le blocage irréversible de la libération d’acétylcholine. L’effet clinique est observé après 24–72 h, atteignant son maximum après 1–2 semaines et durant environ 3–6 mois. Ensuite, les muscles retrouvent progressivement leur fonction par l’émergence de nouvelles terminaisons nerveuses à partir des régions adjacentes. Les échantillons de biopsie musculaire de patients qui avaient reçu des injections répétées de toxine botulinique n’ont montré aucun signe de dégénérescence définitive en termes d’atrophie. Il existe sept types de toxine botulique sérologiquement différents, mais de structure semblable (A à G), parmi lesquels le sous-type A est le plus efficace et celui dont l’effet dure le plus longtemps (Hambleton 1992). Trois produits de la toxine botulique A sont actuellement disponibles sur le marché allemand : le Botox® (Allergan) le Dysport® (Ipsen) la Xéomine® (Merz) qui diffèrent par leurs composants, leur aptitude au stockage, leur durée de conservation et leur posologie. Une unité de Botox®/Xéomine® correspond à 3–4 unités de Dysport®.

Conditions d’utilisation Base et effet de la toxine botulique A

II.4

Les rides faciales dont dues à la contraction de la musculature sous-jacente. Avec l’âge, ces rides deviennent de plus en plus visibles du fait de l’élastose et du vieillissement photonique de la peau. Depuis 2000, l’intérêt pour l’utilisation de la toxine botulique A est allé croissant, après qu’un ophtalmologiste canadien ait découvert que la toxine, lorsqu’elle est utilisée pour traiter un spasme musculaire, avait également un « effet de lissage » sur l’expression faciale. La première publication sur la toxine botulique A en dermatologie esthétique date de 1990. Un couple américain, les Carruthers, un ophtalmologiste et un dermatologue, a décrit comment corriger les rides de la glabelle en utilisant cette toxine (Carruthers et Carruthers 1990). La toxine botulique induit la dénervation chimique des muscles lisses en clivant les protéines qui inhibent la libération d'acétylcholine au niveau de la connexion neuromusculaire, ce qui induit consécutivement une paralysie réversible temporaire des muscles injectés (Simpson 1981). La toxine botulique A est une exotoxine produite par Clostridium botulinum en milieu anaérobie. C’est une protéine de 147 kDa ayant deux sous unités reliées par des ponts disulfures. La chaîne lourde (environ 100 kDa) se lie rapidement et de façon irréversible aux récepteurs (sialoglycoprotéines) localisés au niveau présynaptique des terminaisons des nerfs cholinergiques. Ceci induit une absorption par pinocytose de la molécule entière dans la plaque motrice. La chaîne légère est clivée dans la cellule, agissant comme une métalloprotéase qui clive spécifiquement la protéine cible synaptique SNAP-25 (synaptosomal-associated protein, protéine associée au synaptosome, de 25 kDa) (Binz et

Une bonne connaissance anatomique de la musculature faciale est nécessaire pour une injection sans risque (Fig. II.4.46). Certaines caractéristiques particulières de la musculature faciale doivent être prises en compte. La plupart des muscles de la face ne sont pas entourés d’une aponévrose. Selon la région, il peut être très difficile de distinguer les différents groupes de muscles. Des parties de fibres fusionnent entre elles et circulent de façon différente. Il n’est donc pas possible de définir des points d’injection particuliers, qui doivent plutôt être considérés comme des points approximatifs. La parésie d’un groupe musculaire peut s’étendre à un groupe adjacent. Selon la dilution de la solution de toxine botulique A, la toxine diffuse à des degrés variables, l’effet diminuant progressivement quand le rayon de diffusion s’agrandit. C’est donc la région injectée plutôt qu’un point spécifique qui est de première importance pour l’effet de la toxine. Un système musculaire agoniste–antagoniste doit être pris en considération et observé lors de la réalisation du traitement. Outre les explications mentionnées précédemment, le patient doit être informé que l’utilisation de toxine botulique A n’a pas encore été autorisée dans l’indication du traitement contre les rides, et doit par conséquent être déclarée comme un essai thérapeutique. Les informations complètes doivent comprendre une liste détaillée des effets secondaires éventuels, des méthodes esthétiques alternatives et des pré-traitements. On doit aussi rechercher chez le patient les maladies neurologiques et rhéologiques, les allergies et la prise de médicaments. Les maladies neuromusculaires, la grossesse et l’allaitement sont considérées comme des contre-indications ; la prise d’anticoagulants constitue une contre-indication relative.

II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie

627

Galea aponeurotica Galéa aponévrotique Venter occipito-frontalis (m. frontalis) M. occipito-frontal (ventre frontal) M. corrugator supercilii M. corrugateur du sourcil

M. orbicularis oculi, Pars palpebralis M. orbiculaire de l’œil, Partie palpébrale

M. procerus M. procerus Ligament palpébral médial

M. orbicularis oculi, Pars orbitalis M. orbiculaire de l’œil, Partie orbitaire

M. nasalis M. nasal M. levator anguli oris M. releveur de la lèvre supérieure Glandula parotis Glande parotide M. buccinator M. buccinateur Ductus parotideus Canal de la parotide M. masseter M. masseter

M. zygomaticus minor M. petit zygomatique

M. levator labii superior M. releveur de la lèvre supérieure M. zygomaticus major M. grand zygomatique M. risorius M. risorius M. depressor labii inferioris M. abaisseur de la lèvre inférieure

Fig. II.4.46. Muscles de l'expression faciale vue antérieure. Dessin anatomique des muscles de la mimique

M. depressor anguli oris M. abaisseur de l’angle de la bouche

Les asymétries et les troubles neurologiques, comme la parésie faciale périphérique, doivent toujours être recherchées avant le traitement. Les asymétries faciales donnant des stigmates peuvent être égalisées par des injections ciblées de doses adaptées au côté, de plus fortes doses par zone d’injection étant nécessaires chez l’homme que chez la femme. Les candidats idéaux au traitement par la toxine botulique sont les hommes jeunes ou entre deux âges dont la peau ne montre pas encore de graves lésions solaires ni d’élastose sénile (photovieillissement) mais qui ressentent leurs rides faciales comme perturbantes.

Application de la toxine botulique A

Le traitement par toxine botulique A est démontré de manière exemplaire dans quatre régions : la glabelle, le front, la région péri-orbitaire avec un soulèvement chimique du sourcil, le coin de la bouche. Localisations préférentielles des rides faciales et applicabilité de la toxine botulique A : La région glabellaire La région du front

M. orbicularis oris M. orbiculaire de la bouche Foramen mentale N. mentalis Foramen mentonnier Platysma Platyma

M. mentalis M. mentonnier

La région péri-orbitaire (« pattes d’oie », «rides du rire ») avec un soulèvement chimique du sourcil L’affaissement du coin de la bouche (« plis d’amertume ») Rides glabellaires (sillon du sourcil)

Les hommes se sentent souvent attrayants et dynamiques à l’exception du profond sillon entre leurs sourcils. Ces rides verticales près de la zone de la glabelle indiquent la colère, le trouble, le stress et parfois l’anxiété, c’est-à-dire des émotions négatives. Les rides de la glabelle sont la principale indication à l’injection de toxine botulique A chez l’homme. Le développement des rides est provoqué par la traction continue de la musculature faciale, qui dans de nombreux cas devient hypertrophique. Ceci est dû aux activités fréquentes et difficiles qui sont requises dans la société civilisée moderne. Récemment, de nombreux utilisateurs de toxine botulique A ont rapporté une amélioration très marquée de troubles tels que céphalées, tension et migraines. À ce jour, il n’existe aucune raison scientifique à ce phénomène (Sommer et Sattler 1999). Les rides glabellaires sont provoquées par la traction

II.4

628

II.4 Options thérapeutiques

b

a

Fig. II.4.47a, b. Schéma d'injection pour rides glabellaires. Rides glabellaires sous tension 2 semaines avant (a) et après injection (b)

de plusieurs muscles (Carruthers et Carruthers 1992, 1998a, b ; Forster et Wulc 1998 ; Grablowitz 1999 ; Rzarny et Feller 2000). Le muscle corrugateur du sourcil dessine le sourcil en sens médio-caudal et le muscle orbiculaire de l’œil médialement. Caudalement, le sourcil est dessiné par le muscle procerus et le muscle abaisseur du sourcil. Comme il existe souvent des variations de l’anatomie des muscles, la position du sourcil de l’individu doit toujours être évaluée avant traitement. La posologie est déterminée par la masse musculaire ; chez l’homme, elle est le plus souvent deux ou trois fois plus élevée que chez la femme. Diverses techniques d’injection ont été rapportées dans la littérature. En général, les schémas décrivent deux points d’injection dans le muscle corrugateur du sourcil. Un ou deux autres points sont placés dans le muscle procerus. Des points supplémentaires d’injection sont la partie inférieure du muscle occipito-frontal, la partie latérale du muscle corrugateur du sourcil et la partie crânienne du muscle orbiculaire. L’injection est effectuée verticalement (90 %) à la surface cutanée (Fig. II.4.47). Un effet secondaire possible est la ptose palpébrale rencontrée chez 0 à 15 % des patients (Ascher et al. 1995 ; Garcia et Fulton 1996 ; Ahn et al. 2000).

Plus le patient est jeune et plus la peau est ferme, meilleur est le résultat du traitement. Les patients plus âgés utilisent souvent la partie latérale du muscle occipito-frontal pour éliminer une ptose existante du sourcil. Les points d’injection et la posologie sont déterminés par la position du sourcil et l’épaisseur du muscle. Le nombre de points dépend de la taille du front. En général, 4–8 points sont placés à une distance de 1–2 cm en 1–3 lignes horizontales. Il faut être prudent au-dessus de l’orbite et latéralement à la mi-pupille. On doit user de précautions chez les patients plus âgés qui utilisent leurs muscles du front pour soulever le sourcil, et chez ceux dont les sourcils sont localisés en dessous ou au niveau du bord orbitaire, car une altération de l’expression faciale par une situation plus en profondeur des sourcils et une éventuelle ptose palpébrale peuvent en résulter durant une période d’au moins 3–8 semaines (Carruthers et al. 1996 ; Sommer et Sattler 2000 ; Becker-Wegerich et al. 2001). Une élévation accrue des sourcils latéraux, qui peut survenir par une hyperfonction du muscle latéral et qui donne au patient un air interrogateur (« effet Méphisto »), peut être corrigée plus tard en plaçant un ou deux points d’injection le long de la bordure frontale des cheveux ou un seul point d’injection directement au-dessus de la ride.

Traitement de la région glabellaire

Traitement des rides du front

Trois à sept points d’injection En intramusculaire Bilatéralement 0,5–1 cm au dessus du bord médian orbitaire crânien 1 cm latéralement au-dessus du point sus-mentionné Jamais latéralement à la ligne mi-pupillaire Le risque de ptose palpébrale augmente avec une distance plus rapprochée entre les points latéraux et la cavité orbitaire

II.4

Rides du front Les rides transversales ou longitudinales à travers le front conduisent à l’image du « sourcil noble », mais peuvent également exprimer douleur et scepticisme.

Quatre à huit points d’injection Individuellement dépendants de la position sourcilière Distance de 1–2 cm en une à trois lignes Prudence en cas d’injections directement au-dessus de l’orbite ou latéralement au sillon mi-pupillaire, en raison du risque de ptose palpébrale Soulèvement chimique du sourcil La forme et la courbure des sourcils sont clairement différentes chez l’homme et chez la femme. Classiquement, les sourcils masculins sont forts et droits, alors que les sourcils féminins sont plus fins et incurvés vers le haut. Chez l’homme, la distance entre la paupière et le sourcil est plus petite.

II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie

Chez l’homme, la distance entre les paupières et les sourcils est plus petite. Les sourcils qui semblent trop droits ou qui s’affaissent peuvent être légèrement soulevés par des injections de toxine botulique A. Cette technique est appelée soulèvement chimique du sourcil (Huang et al. 2000). La toxine est injectée dans la partie latérale supérieure du muscle orbiculaire de l’œil, le point étant placé près du bord orbitaire et 1–2 cm audessus de l’angle latéral de l’œil. L’élévation légère des sourcils latéraux a lieu par contre-traction du muscle occipito-frontal. Ahn et al. (2000) ont observé une élévation moyenne du sourcil de 1,02 mm à partir de la mi-pupille et de 4,83 mm à partir du petit angle de l’œil. Le soulèvement sourcilier peut également être obtenu par l’élargissement de l'œil. La tension du muscle orbiculaire peut conduire à une expression faciale méchante ou tendue. Ceci peut être modifié par des injections de toxine botulique A dans des régions limitées du muscle orbiculaire, de sorte que les yeux semblent plus grands et plus larges et que l’expression du visage du patient devienne ouverte et épanouie. Rides péri-orbitaires, rhytides du petit angle de l’œil (« pattes d’oie », « rides du rire »)

Avec l’augmentation de l’élastose actinique liée à l’âge, des rides du rire se développent en pattes d’oie. Le muscle orbiculaire de l’œil, semblable à un sphincter, qui fait le tour de l’œil, est responsable du plissement des yeux. La zone d’injection est située à environ 1 cm latéralement au bord orbitaire, avec deux à quatre points qui sont placés de chaque côté dans une position en forme de croissant. L’angle des injections est de 45° par rapport à la surface de la peau, à partir du canthus vers l’extérieur (Fig. II.4.48). Latéralement à la cavité orbitaire, il existe un plexus veineux constitué de branches de la veine temporale superficielle. Le patient doit être informé que la lésion de celuici peut conduire à la formation d’un hématome. En cas de rides marquées sur la paupière inférieure, une petite quantité de toxine botulique A peut être injectée en chacun des points juste sous la paupière inférieure sur la ligne mi-pupillaire et latéralement à 0,5 cm.

629

Traitement des rides périorbitaires Deux à quatre points En sous-cutané En forme de croissant, environ 1 cm latéralement au bord osseux de l’orbite Technique d’injection faisant un angle de 45° par rapport à la surface de la peau Garder l’aiguille loin de l’œil ! Plis mélomentaux (lignes d’amertume, affaissement de l’angle de la bouche)

Ces sillons verticaux aux coins latéraux de la bouche donnent une impression de désapprobation ou de tristesse constantes. Ils apparaissent au début de la quarantaine et peuvent être plus prononcés chez ceux qui ont fumé. Les hommes peuvent les cacher avec une barbe. Le muscle abaisseur de l’angle de la bouche tire les coins de la bouche vers le bas, s’opposant à l’élévation des muscles petit et grand zygomatiques. Par dénervation chimique sélective du muscle abaisseur de l’angle de la bouche, le zygomatique ne devient plus un muscle opposé en tant qu’élévateur du coin de la bouche. L’injection est faite directement dans le muscle, à environ 7 mm latéralement et 8–10 mm caudalement au coin de la bouche (Grablowitz 1999 ; Sommer et Sattler 2000 ; Heckmann et Rzany 2002). Si les doses sont trop élevées ou que les injections sont placées médialement trop loin, le muscle abaisseur de la lèvre inférieure peut être atteint, ce qui provoquera un aplatissement du contour de la lèvre inférieure. Une asymétrie peut temporairement provoquer une perte fonctionnelle sévère, altérant l’ingestion d’aliments, le rire et la déglutition. En cas de rides profondes, une élévation supplémentaire peut être obtenue par augmentation avec des matières de remplissage 10–14 jours plus tard. Traitement de l’affaissement des coins de la bouche Un point pour chaque coin de la bouche En intramusculaire Toujours palper le muscle abaisseur de l’angle de la bouche Environ 7 mm latéralement et 10 mm caudalement au coin de la bouche

II.4 a

b

Fig. II.4.48a, b. Schéma d'injection pour rides péri-orbitaires. Rides péri-orbitaires sous tension 2 semaines avant (a) et après injection (b)

630

II.4 Options thérapeutiques

Techniques combinées à la toxine botulique A

La toxine botulique A en monothérapie a été particulièrement efficace chez les patients plus jeunes. Pour ce qui est des rides faciales du tiers supérieur du visage, le résultat correspond aux attentes du patient et du médecin dans la plupart des cas. Concernant la région de la glabelle et les pattes d’oie, une augmentation complémentaire par des matières de remplissage n’est généralement pas nécessaire après injection de toxine botulique A, sauf pour les rides de la glabelle qui ne peuvent être complètement éliminées. Ces cas peuvent être traités avec des matières de remplissage injectables ou des implants solides. Environ 30 produits injectables différents sont actuellement commercialisés ; les plus fréquemment utilisés sont les matières de remplissage résorbables telles que le collagène et l’acide hyaluronique ainsi que la graisse autologue. Après 3–8 mois, ces substances rapidement résorbables ne sont plus histologiquement détectables dans le derme (Alster 1998). La dislocation de la substance implantée n’est pas produite par une diminution de la tension musculaire faciale. La lumière UV et le tabagisme (viellissement extrinsèque) ou les facteurs génétiques (viellissement intrinsèque) intensifient l’élastose de la peau et accentuent les rides faciales de sorte que l’impression de vieillissement de la peau en est encore aggravée. Pour obtenir un résultat optimal qui satisfasse le patient, la toxine botulique A doit être associée à d’autres méthodes de rajeunissement du visage. En particulier dans le tiers inférieur du visage et la région péribuccale ainsi qu’en cas de modifications de la peau liées à l’âge et de perte de substance dans les structures tissulaires plus profondes, le succès de la monothérapie est limité. Les possibilités d’association comprennent les substances de remplissage mentionnées précédemment ou d’autres techniques de traitement des rides, comme la restructuration de la peau, le laser, les méthodes chimiques de traitement exfoliant, la dermabrasion et la chirurgie plastique. Le résultat du traitement combiné peut être nettement supérieur à celui de la monothérapie (Klein et al. 1997 ; Carruthers et Carruthers 1998a, b). Le prétraitement par toxine botulique A est un complément utile, qui améliore l’effet à long terme des substances de remplissage ou des méthodes de restructuration de la peau. En général, il doit être effectué 10–14 jours avant le protocole prévu. Après cette période, l’effet maximal de la toxine sur la musculature faciale a été atteint et la peau sus-jacente s’est relâchée. En raison d’une moindre traction musculaire faciale, la dégradation des substances de remplissage est réduite, et les résultats à long terme sont ainsi améliorés. Pour les techniques de restructuration, un prétraitement par toxine botulique A ajoute un effet positif car la néosynthèse du collagène n’est pas perturbée. Les nouveaux faisceaux de collagène et les nouvelles fibres élastiques ne suivent pas le dessin précédent des rides mais peuvent se développer parallèlement à la surface cutanée. Ainsi, le prétraitement par la toxine botulique améliore à la fois les effets immédiats et à long terme.

II.4

Exfoliation chimique (peeling) Outre l’amélioration de la texture de la peau et la réduction de l’hyperpigmentation et des rides légères, les traitements exfoliants sont aussi utilisés contre l’acné et la mélanodermie.

Les traitements exfoliants chimiques sont classés selon la profondeur de la technique : superficielle, moyenne ou profonde. Actuellement, les traitements exfoliants de profondeur superficielle et moyenne sont les deux techniques le plus souvent réalisées. Ils n’améliorent pas significativement les rides profondes ou l’affaissement de la peau, mais ils peuvent améliorer la couleur et la texture de la peau, donnant ainsi une apparence de jeunesse. Les traitements exfoliants de plus grande profondeur qui provoquent une nécrose pouvant atteindre la couche réticulaire, sont de plus en plus supplantés par la restructuration au laser, qui donne des résultats supérieurs et moins de complications. Les traitements exfoliants superficiels induisent une nécrose de toutes les parties de l’épiderme, de la couche granuleuse à la couche cellulaire basale (~0,06 mm). Il existe une grande diversité d’agents, dont les acides alpha-hydroxy (AAH), la solution de Jessners modifiée (résorcine, acide salicylique, acide lactique, éthanol à 95 %) et l’acide trichloracétique (ATC) à 10–15 %. Les ingrédients sont fréquemment utilisés en association. Tous ces solutions éliminent la couche superficielle de la couche cornée, donnant à la peau une texture plus lisse et une pigmentation plus uniforme. Le traitement exfoliant aux AAH le plus fréquemment utilisé est celui à l’acide glycolique, connu sous le nom de « peeling de la pause déjeuner », car les patients peuvent reprendre leur travail sans aucun signe révélateur de la procédure effectuée à la pause déjeuner. Il a été rapporté que des préparations contenant des AAH exercent une profonde influence sur la kératinisation épidermique. Ditre et al. (1996) ont montré que l’application des AAH conduisait à une augmentation de 25 % de l’épaisseur de la peau, améliorait la qualité des fibres élastiques, et augmentait la densité du collagène et des mucopolysaccharides dans le derme, comme montré par l’histologie. Kim et al. (1998) ont trouvé que les traitements par l’acide glycolique augmentaient à la fois la prolifération des fibroblastes et la production de collagène in vitro. Ceci aboutit à deux principaux effets : accélération du cycle cellulaire, qui est ralenti quand la peau vieillit, et lissage de la couche cornée. Les traitements exfoliants de moyenne profondeur (ATC à 35–40 % en solution standard) provoquent une nécrose de l’épiderme et d’une partie du derme papillaire. Les patients ont besoin d’un temps de récupération d’au moins 10 jours. Les 2 premiers jours, la peau semble légèrement rose, puis s’assombrit les 2 jours suivants. La desquamation cutanée débute au 5e jour et prend fin au 10e jour. Les indications sont les mêmes que pour les traitements exfoliants superficiels, par conséquent les cicatrices d’acné sévère, le vieillissement photonique et les rides peuvent mieux répondre. Les contre-indications incluent les patients ayant des types de peau plus foncés, des antécédents d’hyperpigmentation et de cicatrisation, et ceux qui ont été traités par isotrétinoïne ou radiothérapie locale. Chez tout patient ayant eu un traitement exfoliant, il est essentiel d’éviter le soleil et d’utiliser strictement des écrans solaires à cause de l’hyperpigmentation post-inflammatoire. En outre, des préparations d’hydroquinone doivent être utilisées chez les patients ayant des types de peau plus foncés après un traitement exfoliant.

II.4.22 Andrologie esthétique : soins de peau pour homme – cosmétique masculine et techniques cosmétiques en dermatologie

Augmentation des tissus mous

Longue est l’histoire de l’augmentation de tissus mous en chirurgie esthétique. Les matières de remplissage sont des substances naturelles ou synthétiques qui sont injectées dans la peau pour corriger les lésions en dépression ou les défauts légers, tels que les rides, les cicatrices, les zones atrophiques et les lèvres petites. Les matières de remplissage idéales doivent avoir des caractéristiques compatibles avec les tissus dans lesquels elles sont installées, ne doivent pas provoquer de rejet, de réactions de type inflammatoire ou immun et, finalement, elles doivent apporter une correction acceptable et permanente. Elles doivent être faciles à obtenir, à implanter et à conserver, être peu coûteuses, non toxiques, non carcinogènes et de longue durée. Pour l’instant, aucune des substances disponibles ne satisfait tous ces critères. Les matières de remplissage sont principalement des substances de remplissage d’origine biologique auto- ou hétérologue ou synthétique. La correction et la persistance induites peuvent être permanentes ou non. Les matières de remplissage sont injectées sous la peau afin de réduire les irrégularités telles que les rides, les creux et les cicatrices. Les substances résorbables utilisées pour l’injection sont principalement le collagène, l’acide hyaluronique, l’acide polylactique, la graisse corporelle autologue et le gel de plasma.

Collagène

Les produits injectables contenant du collagène bovin (p. ex. Zyderm® I, II®, Zyplast® – Collagen Aesthetics) on été utilisés depuis longtemps et plus souvent que tout autre substance. Les collagènes existent à différentes concentrations et ils sont réticulés, par exemple avec le glutaraldéhyde, pour les rides plus profondes et les sillons. L’application s’effectue à une profondeur allant du derme superficiel au derme moyen. La correction qui en résulte est temporaire car les collagénases hôtes supplantent le collagène du site d’injection dans le derme en 3–6 mois après la procédure. Les implants de collagène bovin sont coûteux, doivent être réfrigérés et présentent un risque d’allergie. Deux tests allergiques doivent donc être pratiqués 6 et 2 semaines avant le traitement. Les indications comprennent les rides superficielles, les sillons horizontaux du front, de la glabelle, les pattes d’oie, les fins sillons péribuccaux et les cicatrices. Le Zyplast® est mieux adapté à la correction complète des rides et des sillons plus profonds, tels que les sillons nasolabiaux, les plis mélomentaux et les cicatrices profondes. Les implants de collagène présentent l’avantage de contenir de petites quantités de lidocaïne, qui engourdit partiellement et temporairement la région traitée.

Acide hyaluronique L’acide hyaluronique est un glycosaminoglycane constitué d’une répétition d’unités dimèriques d’acide d-glucuronique et de Nacétylglucosamine, et le polymère est chimiquement modifié pour un effet de longue durée. Les produits à l’acide hyaluronique sont injectés dans le derme. Il existe différents types

631

de produits à l’acide hyaluronique, l’un d’origine animale (Hylaform®–Medicis/Inamed), les autres issus de cultures bactériennes (Restylane®-Q-Med, Uppsala). Les produits à l’acide hyaluronique sont moins chers que ceux au collagène, peuvent être conservés à température ambiante, sont faciles à appliquer et ne nécessitent aucun test allergique. Les réactions secondaires comprennent un érythème transitoire, une inflammation, des contusions et une sensibilité au niveau de la région traitée. Acide poly-L-lactique L’acide poly-L-lactique (APL) Sculptra® (Sanofi Aventis) est l’un des derniers implants commercialisés parmi les matières de remplissage biorésorbables. Ce polymère synthétique est biocompatible, biodégradable, immunologiquement inerte et non toxique. Toutes ces propriétés nécessaires assurent une sécurité théorique. Fourni sous forme lyophilisée, il peut être conservé à température ambiante. Après reconstitution avec de l’eau, le Sculptra® doit être injecté en profondeur dans le derme ou le tissu sous-cutané en utilisant une aiguille de jauge 26 où il stimule la synthèse du collagène par le patient lui-même. Les principales indications du Sculptra® sont ainsi la correction des rides et des sillons importants sur le visage. Il a été utilisé pour la correction des sillons nasolabiaux, des plis mélomentaux, de la perte de volume des parties intermédiaire et inférieure du visage, d’une laxité de la ligne de la mâchoire et d’autres signes de vieillissement du visage. De plus il est utilisé en particulier pour l’augmentation étendue de tissu en cas de « modelage du visage », et pour les lipoatrophies des joues chez les patients VIH sous traitement par anti-protéases. Après deux ou trois séances, les résultats sont appréciables et équivalents à ceux obtenus avec d’autres matières de remplissage résorbables, mais semblent durer plus longtemps (18–24 mois). Le Sculptra® permet une correction de mise en valeur du visage minimalement invasive et efficace avec une faible fréquence d’effets secondaires et aucune nécessité de tests allergiques. Les résultats cliniques de l’utilisation de l’APL pour augmentation des tissus mous sont comparables à ceux de la greffe de graisse autologue (Woerle et al. 2004). Les injections superficielles doivent être évitées. Elles peuvent augmenter le risque de granulomes persistants, difficiles à prendre en charge (Vochelle 2004). Épilation par laser Le traitement au laser pour éliminer la pilosité corporelle non désirée est l’une des tendances de toilettage les plus en vogue, également chez l’homme. L’efficacité de cette méthode a été prouvée, elle est monnaie courante partout dans le monde aujourd’hui. Il existe de nombreuses sources de laser et de lumière disponibles pour l’épilation. Par rapport à l’électrolyse comme unique autre méthode prouvée d’élimination permanente des poils, l’épilation au laser est chère mais beaucoup plus rapide, avec pour résultat une diminution permanente des poils allant jusqu’à 90–95 % mais nécessitant de multiples séances de traitement. Elle est beaucoup plus confortable en particulier chez l’homme, si elle est utilisée pour enlever les poils sur de grandes surfaces comme le dos ou le thorax.

II.4

632

II.4 Options thérapeutiques

Il existe différents types de systèmes de laser pour l’élimination des poils, avec différentes longueurs d’onde. La longueur d’onde, la durée de l’impulsion et la fluence optimales sont essentielles pour obtenir une élimination de la pilosité sans risques et permanente à long terme. L’épilation assistée par laser repose sur la théorie de la photothermolyse sélective. La lésion thermique sera limitée au follicule pileux si la cible chromophore, la mélanine, absorbe l’énergie du laser dans une période de temps (largeur d’impulsion) égale ou inférieure au temps de relaxation thermique de la mélanine. Le follicule pileux est chauffé et détruit alors que les autres structures ne sont pas endommagées. Les personnes à peau claire avec des poils foncés sont idéales pour l’épilation assistée par laser. Les effets secondaires néfastes sont plus fréquents en cas de type de peau plus foncée. Une réduction permanente de la pilosité nécessite plusieurs traitements à des intervalles de temps donnés. Après traitement, une protection solaire conséquente est nécessaire afin de prévenir des modifications permanentes de la pigmentation. Les patients à peau plus foncée ont le risque le plus élevé de développer des modifications de la pigmentation, sans compter les croûtes, les phlyctènes et les cicatrices.

Perspectives

Les techniques médico-esthétiques effectuées chez l’homme sont actuellement en augmentation constante. La tendance chez les hommes à être bien soignés de leur personne continuera puisqu’ils s’intéressent à l’amélioration de leur aspect extérieur. Dans le domaine de l’andrologie esthétique, des techniques chirurgicales, non chirurgicales et de soins de peau sont utilisées pour obtenir une apparence dynamique, attrayante et de jeunesse, ce qui conduit à une augmentation de la confiance en soi dans les compétences professionnelle, sociale et émotionnelle. Une apparence sûre de soi signifie généralement plus de succès dans sa vie à la fois professionnelle et privée. Les temps sont révolus où les hommes présentaient fièrement leur peau tannée et leurs sillons. Les hommes représentent ainsi environ 10–15 % des utilisateurs de toxine botulique A. Celle-ci semble être une alternative acceptable à la chirurgie esthétique invasive. L’injection de toxine botulique A est une méthode rapide, sans risques, efficace et presque atraumatique de correction des rides faciales pour une période de 3–6 mois.

Bibliographie

II.4

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II.4

Index

A2M, voir alpha2-macroglobuline AAF, voir aspiration à l’aiguille fine AAH, voir acide alpha-hydroxy AAL, voir acide alpha-linolénique ABCC7 33, 83, 465, 470, 603 ABCD, voir absence congénitale bilatérale des canaux déférents ablation transurétrale à l’aiguille (TUNA) 541 ABP, voir androgen-binding protein absence congénitale bilatérale des canaux déférents (ABCD) 83, 433, 470 acétate de cyprotérone 21, 533, 547 médroxyprogestérone (AMP) 522, 533 Achenbach, questionnaire d’ 610 acide ascorbique 625 cervonique 572 déoxyribonucléique (ADN) 302, 462 contenu 463 enzymes de réparation 625 méthylation 473 mutations 465 proviral 332 qualité 30 docosahéxaénoïque (DHA), voir acide cervonique 572, 573 eicosapentaénoïque (EPA) 573 folique 568, 574 gras 78, 573 hyaluronique 631 poly-l-lactique (APL) 631 ribonucléique (ARN) acné 622 acromégalie 76 acrosine 389, 392 acrosome, réaction 50, 276, 301 ACT, voir alpha1-antichymotrypsine ACTH, voir corticotrophine activation des ovocytes 301 ADAM famille 301 score d’ 552 Addison, maladie d’ 563 adénosine diphosphate (ADP) 392 monophosphate (AMP) 392 cyclique (AMPc) 587 triphosphate (ATP) 48, 392 ADN, voir acide désoxyribonucléique 21 adoption prénatale 612 ADP, voir adénosine diphosphate affaissement des coins de la bouche 629 AFP, voir alpha-fœtoprotéine agénésie de la queue de l’épididyme 432 agglutination mixte directe (MAR) 385 test d’ 48 agoniste de la dopamine 315 AIP, voir atrophie inflammatoire proliférative

aire préoptique médiane (APOM) 286 albuginée défaut de 445 albumine 419 alcoolisme 58, 349 allergie au latex 123 allodynie 172 alpha1-antichymotrypsine (ACT) 417 alpha-bloquants 222, 254, 540 adrénergiques 215 alpha-chymotrypsine 46 alpha-fœtoprotéine (AFP) 184, 418 alpha-glucosidase 82 alpha-hydroxy, acide (AHA) 624 alpha-linolénique, acide (ALA) 573 alpha2-macroglobuline (A2M) 417 alpha-thalassémie retard mental lié à l’X (ATRX) 308 alfuzosine 540 Alzheimer, maladie d’ 252 amantadine 54 ambiguïté sexuelle 271 aménorrhée 469 AMH, voir hormone anti-müllérienne amitriptyline 174 amniocentèse 65 amoxicilline 73 AMP, voir adénosine monophosphate et assistance médicale à la procréation AMPc, voir adénosine monophosphate cyclique anaérobie 403 analbuminémie 419 analyse d’urines 143, 537 du sperme 3, 31, 153, 381 après vasectomie 114, 115 informatisée des images vidéo (Computer Assisted Semen Analysis ou CASA) 389 anastomose 341, 503, 507 sans fuite 503 anatomie régionale de la prostate 214 androgen-binding protein (ABP) 261, 278 androgènes 21, 28, 77, 226, 516, 555 effets indésirables 22 andrologie définition 1 médecine basée sur les preuves 5 marqueurs tumoraux 415 esthétique 621, 632 androstènedione 243 anéjaculation 35, 359 obstructive 100 aneuploïdie des spermatozoïdes 354 Angell, signe d’ 142 Angelman, syndrome d’ 302 angiodynographie 144 angiogenèse 420 angioléiomyome 234 angiome sénile 233 angor 217

annexes du testicule 140 annexite mâle 406 anomalies chromosomiques 63, 463 anorchidie 413 congénitale 410 anorgasmie 102, 105, 503 antagonistes hormonaux 53 anti-androgènes 21 anticorps anti-spermatozoïdes 31, 44, 47, 154, 298 anti-dopage, règles 556 anti-estrogènes 518 antigènes des cellules souches de la prostate, PSCA 418 spécifique de la prostate (PSA) 8, 44, 213, 253, 263, 325, 367, 415, 417, 481, 537 dosage sérique 214 antigènes membranaires circulants spécifiques de la prostate (PSMA) 418 anti-oxydant 46, 573, 625 anti-vieillissement 565 produits 624 Apert, syndrome d’ 473 APL, voir acide poly-l-lactique APOM, voir aire préoptique médiane apomorphine 285, 530 apoptose 294 appareil reproducteur masculin, infections 126 appendicite aiguë 145 arginine 575 ARN, voir aussi acide ribonucléique paternel 474 aromatase 410 inhibiteur de 240, 518 arrêt de maturation 83 artère caverneuse 339 crémastérienne 260 testiculaire 260 aspermatogenèse 296 aspermie 54, 359 aspiration à l’aiguille fine (AAF) 230, 582 percutanée de spermatozoïdes épididymaires (PESA) 582 assistance médicale à la procréation 586, 610, 572 astaxanthine 574 asthénozoospermie 31, 77 athérosclérose 340, 526 atrophie 151, 152 inflammatoire proliférative (AIP) 366 mixte 456 testiculaire 151, 153 ATRX, voir alpha-thalassémie retard mental lié à l’X

636

Index axe hormone de croissance-IGF1 562 hypothalamo-hypophyso-gonadique 311, 558 hypothalamo-hypophyso-testiculaire (HHT) 75, 313 hypothalamo-pituitaire 440 AZF, voir facteur d’azoospermie azoospermie 58, 64, 115, 116, 187, 343, 351, 433, 454, 522 non-obstructive 81, 465 obstructive 81, 432, 440, 470 bactéries gram négatives 405 balanite 191, 206, 404 circinée 194 circonscrite à plasmocytes 193, 194 xerotica obliterans, BXO 206 balanoposthite 191, 192, 206, 210 BAM, voir blocage androgénique maximal barrière hémato-épididymaire 297 hémato-testiculaire (BHT) 276, 294 Beckwith-Wiedmann, syndrome de 473 bêta-hCG, voir gonadotrophine chorionique humaine bicalutamide 226, 547 biggerexia (dysmorphie du muscle) 557 bilan hormonal 408 bioflavonoïde 222 biopsie cancer du sein de l’homme, aspiration à l’aiguille fine 239 ganglion sentinelle 239 testiculaire 54, 149, 454, 455 biphényles polychlorés (PCB) 249, 252, 317, 318, 354 bléomycine 186 bloc nerveux local 174 blocage androgénique maximal (BAM) 216, 547 des nerfs 174 du nerf honteux 223 Borrelia burgdorferi, infection par 233 boule testiculaire 375 bromélaïne 46 bupivacaïne 485 buséréline 546 BXO, voir balanite xerotica obliterans cachexie 556 cadmium 352 caféine 349, 587 calculs rénaux, formation de 499 canal efférent 260, 504 déférent 262, 379, 433, 489 cancer de la prostate 213, 214, 253, 318, 366, 441, 481, 499, 527 brachythérapie 215 classification TNM 544 compression médullaire 548 douleurs osseuses 548 héréditaire 481 immunothérapie 594 métastatique 216 prostatectomie radicale 215, 593 PSA-négatif 418 radiothérapie 215, 593 scintigraphie osseuse radioisotopique 544 traitement 535

génétique 594 du penis 201, 202, 369, 445 du sein 527 chez la femme 229 chez l’homme 227, 228, 235, 237 chirurgie 239 du testicule 55, 59, 155, 183, 319, 368, 429, 441, 499, 588, 604, 619 à cellules germinales (CTCG) 183 conservation des spermatozoïdes 372 génital 208 malpighien 193 du pénis 482 urogénital 362 conseil 603 Candida albicans 126 capacitation 300 carcinome canalaire 238 érysipélatoïde 235 in situ (CIS) 368 du testicule 187 pré-invasif (CIS, synonyme : testicular intraepithelial neoplasia, TIN) 454 lobulaire 238 carnitine 569 l-carnitine 574 caryotype, anomalies 63 CASA, voir analyse informatisée des images vidéo (Computer Assisted Semen Analysis ou CASA) cathéter coaxial 510 cavernographie 88, 165 CC, voir citrate de clomiphène cellules de Leydig, densité 342 de Sertoli fonctions 245 tumeurs à 421 hypofonctionnement 342 immunitaires testiculaires 292 peroxydase-positives 385 souches embryonnaires 614 T 294 centre organisateur des microtubules (COMT) 301 centrifugation 117 céphalées, vasculogène liée à l’orgasme 107 céphalosporine 73 cervicite 330 CGA, voir chromogranine A chambre de comptage 388 Char, syndrome de 235 chirurgie de dérivation 168 Chlamydia (C.) 73, 221, 325, 329, 378 infection 129 pneumoniae 330 trachomatis 45, 328, 330, 403, 406 choix du sexe 11 choléstase 559 chondroïtine sulfate 569 chordée 94, 208 chorée de Huntington 465, 466 chromatide 274 chromatine 330, 398 stabilité 45 chromatographie gazeuse 559 chrome hexavalent 353 chromogranine A (CGA) 418 chromosome(s)

sexuel 467 anomalies des 463 aneuploïdie 474 X 465 Y 469 Y, gènes 466 Z 308 Cialis 88 cicatrice testiculaire 431 cils immobiles, syndrome des 399 circoncision 203 chez l’adulte 489 conséquences psychologiques 209 infection de la plaie 207 néonatale 204 réversion de la 210 rituelle 207 sexuelle 209 cirrhose 59, 238 CIS, voir carcinome in situ ciseaux microchirurgicaux de Vannas 504 cisplatine 186 citrate de clomiphène (CC) 558, 583 CK, voir créatine phosphokinase c-KIT 369 clomiphène 579 Clostridium botulinum 626 CMV, voir cytomégalovirus c-myc, gène 367 coït interrompu 123, 383 col vésical, fonction du 101 colchicine 54 collagène 631 Collins, bistouri de 221 collusion sexuelle du couple 109 colonies, nombre de 388 complexes de Golgi 274 comportement sexuel compulsif (CSC) 109 condylomes géants 193 conseil conjugal 600 génétique 602, 603 sexuel 599 pour l’homme 599 contraceptifs hormonaux 521 masculins 121 contraception abstinence périodique 123 arrêt 123 méthodes traditionnelles 122 préservatifs 123 cordon spermatique 137, 261 Cordyceps sinensis 569 corps caverneux 264, 265, 491 turgescents 168 spongieux 167, 264, 265 corticoïdes 548 corticothérapie 50 corticotrophine (ACTH, hormone adrénocorticotrope) 310, 562 cortisol 562 Corynebacterium spp. 403 cosméceutiques 624 coûts économiques et rapports coût efficacité en andrologie 7 Cowper, glande de 264, 382 COX2, voir cyclo-oxygénase-2

Index

crâniopharyngiome 76 Crataegus 569 créatine phosphokinase (CK) 392 crémastérien crochet de berger, sonde en forme de 451 Crohn, maladie de 217 cryobiologie 586 cryoconservation 588 cryolésions 587 cryopréservation 406, 585, 586 cryptorchidie 55, 78, 150, 154, 187, 267, 297, 311, 343, 427, 428, 458, 472 cryptozoospermie 31 idiopathique 77 CSC, voir comportement sexuel compulsif CTCG, voir cancer du testicule à cellules germinales Cushing, maladie de 412 cycle de la spermatogenèse 279 cyclo-oxygénase-2 (COX2) 567 cyclophosphamide 548 cytochrome P450C17 309 cytokines 153, 294, 323 cytomégalovirus (CMV) 404 cytosquelette 473 daidzéine 566 DAO, voir dérivés actifs de l’oxygène dartos 261 fixation du 148 DAX-1 467 DBCP, voir dibromochloropropane DDS 269, 308 DDT, voir dichlorodiphényltrichloroéthane déficit en testostérone 359, 376 érectile 36 partiel en androgènes de l’homme âgé (PADAM) 246 déformation érectile 65, 93 mineure 95 grave 95 déformité en battant de cloche 135, 136, 150 déhydroépiandrostérone (DHEA) 243, 562, 563 délétion Y 83 démence sénile 252 dénervation du cordon 175 densité osseuse 552 Denys-drash, syndrome de 268, 307 dépression 252 dérivés des androgènes 517 dermatite ammoniacale 207 de contact allergique 198 du pénis 198 dermatofibrome 235 vénéréologie 1 DES, voir diéthylstilbestrol désir sexuel 108 hypoactif 108 détorsion 153 manuelle 146 détumescence 165, 167 développement gonadique 305 international de l’andrologie 2 pubertaire 532

sexuel 305 déviance sexuelle, psychothérapie 112 DHEA, voir déhydroépiandrostérone DHT, voir déhydrotestostérone diabète 60, 75 diacinèse 274 diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI) 464 diathermie 486 dibromochloropropane (DBCP) 351 dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) 316, 354 diéthylstilbestrol (DES) 548 différenciation sexuelle 19, 23, 266 Diff-Quik 395 dignité humaine 10 dihydrotestostérone (DHT) 242, 270, 411, 540, 557 dilatateurs de Hegar 492 dioxine 252 disomie 464 du chromosome 475 disparité entre les sexes 251 dispositifs d’érection à vide 90, 530 dissection des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux épargnant les nerfs (RPLND) 185 disulfure de carbone 353 donneur de gamètes 613 de spermatozoïdes 607 dopage 556 contrôle 559 dopamine 287 doppler à ondes continues 437 pulsé 437 technique 437 dosage analogue 409 immunofluorométrique (IFMA) 409 radio-immunologique (RIA) 409 sensible [inversion sexuelle] (DDS) 269, 308 douleurs à type de coup de couteau 106 aiguë testiculaire 170 d’origine neuropathique 170 liée à l’orgasme 106 non scrotale 142 pelvienne 218, 324 pénienne 165 prophétique 142 après vasectomie 173 testiculaires 170, 375 aiguës 172 chroniques 172 syndromes neuropathiques 170 Down, syndrome de 463, 475 doxazosine 541 doxycycline 73 DPI, voir diagnostic génétique pré-implantatoire DRI, voir dosages radio-immunologiques droit de procréer 11 Drosophila arizonae 472 mojavensis 472 DSS 269

DSS-ACH 269 Düsseldorf, classification de 396 dysfonction éjaculatoire 31, 99, 359 érectile (DE), voir aussi impuissance 1, 167, 168, 252, 254, 284, 339, 438, 528 impuissance endocrine 86 médicaments de 85 neurogène 86 psychogène 87 vasculaire 86, 92 transfert de gène 596 sexuelle 108, 601 causes mécaniques 361 infécondité masculine 35 masculin 358 thérapie comportementale 600 urétrographie 102 urétroscopie 102 vieillissement 532 testiculaire 408 vasculaire pénienne 339 dysgénésie gonadique 307 testiculaire syndrome de (SDT) 307, 316 dysmorphie musculaire 557 dysphorie de genre 19, 524, 605 juvénile 527 dysplasie 269 dysurie 72, 142, 329 terminale 214 EBC, voir épithélioma basocellulaire E-cadhérine 367 échographie 69, 425 endorectale 83, 214, 425 écoulement mamelonnaire 233 eczéma atopique 199 mamillaire 232 séborrhéique 199 EDF, voir European Dermatology Forum EER, voir échographie endorectale éjaculat, volume de 100 éjaculation 285 antégrade 37 douloureuse 100 prématurée 99, 360, 374, 531 rapide 531 retardée 99, 531 rétrograde 37,100, 187, 359 neurogène 101 traitement 38 troubles de 599 éjection de l’éjaculation 286 électro-éjaculation 37, 39, 103 ELISA, voir enzyme-linked immunosorbent assay embolisation de la varicocèle 510 embryons don d’ 612, 614 aspects psychosociaux 613 manipulations des 13 recherche sur 12 émission de l’éjaculation 286 empreinte génétique 473 génomique 302 énanthate de testostérone 520

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Index endorphine 176 endothéline 340 endotoxémie 221 Enterobacteriaceae spp. 403 Enterococcus (E.) spp. 403 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 49, 409 EPA, voir acide eicosapentaénoïque épididyme 45, 66, 72, 74, 120, 260, 297, 373, 406 humain 261 épididymectomie 174, 175, 488 épididymite aiguë 145 épididymoprostato-vésiculite 406 vasostomie 501 épispadias 35, 64, 361 épithélioma basocellulaire (EBC) 234 épithélium séminifère 273, 278 érection distordue 375 neuropharmacologie 282 nocturne 282 réflexe 282 éruption médicamenteuse fixée 197 érythroplasie de Queyrat 370 Escherichia coli 126, 205, 218, 221, 378 espérance de vie 565 maximale 249 esthétique génitale masculine 617 estradiol 242, 300, 410, 517 plasmatique 243 estrogène 20, 21, 78, 226, 411, 525, 546 états intersexués classification 24 diagnostic prénatal 25 XY 24 éthique en reproduction 9 European Academy of Andrology (EAA) 2 Dermatology Forum (EDF) 2 examen du pauvre 219 pression-débit 538 exfoliation chimique 630 exhibitionnisme 111, 112 exocytose 301 EXONS 462 extraction testiculaire de spermatozoïdes (TESE) 49, 306, 439, 454, 582, 589 facteur 1 de la stéroïdogenèse (SF-1) 268, 308 facteur d’azoospermie (AZF) 582 de croissance de l’hépatocyte 324 de détermination testiculaire 307 de diffusion 324 masculin d’infécondité 358 Family Health International (FHI) 498 fas, gène 369 fascia de Buck 164 fécondabilité 40 fécondation in vitro (FIV) 5, 8, 12, 65, 330, 462, 581, 608 fécondité 40 de la femme conditions de stress et 598 masculine 5 modes de vie 349 pesticides 351 radiothérapie 350 tabagisme 349

fétichisme 111 FHI, voir Family Health International fibroma pendulans 233 fibrose 87 tubulaire 297 finastéride 222, 230 Finlay-Marks, syndrome de 236 fistule AV traumatique 88 FIV, voir fécondation in vitro fixation des immunoglobulines, test de 48 homolatérale 150 flagelle 275 anomalies du 386 flore uro-génitale masculine 401 fluctuation ultradienne 409 fluoroquinolone 222 5-fluorouracile 202 flutamide 547 flux artériel 339 fonction érectile 360 sexuelle masculine 281 force capillaire 452 formulaire de consentement au traitement en andrologie 10 fPSA, voir PSA libre Frasier, syndrome de 307 frénuloplastie 490 fuite veineuse 70, 86, 339 chirurgie 90 fumer pendant grossesse 349 gabapentine 174 galactorrhée 87 gamète 614 gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) 390 Gardnerella (G.) vaginalis 403 gaz du sang caverneux 167 gène(s) BRCA 238 suppresseurs de tumeurs (GST) 364 génistéine 566 gestation multiple 583 GGT, voir gamma-glutamyl transpeptidase GH, voir hormone de croissance GHO, voir gonflement hypo-osmotique Gilbert-Dreifuss, syndrome de 310 gland 265 glandes sébacées hétérotopiques 190 globozoospermie 399 globules blancs (GB) 323 glucosamine sulfate 569 glutaraldéhyde 455 glutathion 392 gonadotrophin releasing hormone (GnRH) 27, 288, 289, 412 agonistes de 522 gonadotrophine 77, 314, 517, 583 chorionique humaine (hCG) 58, 184, 243, 412, 419 urinaire 517 gonflement hypo-osmotique (GHO) 580 gonocoque 325 gonorrhée 129, 329 Gore-Tex 96 goséréline 546 granulome spermatique 182 grossesse, tabac 349 GST, voir gènes suppresseurs de tumeurs

GTN, voir trinitrate de glycéryle gynécomastie 225, 238, 377, 559 aspiration à l’aiguille fine 230 mammographie 229 radiothérapie 230 type graisseux 227 nodulaire 227 gynogenèse 303 HAART, voir traitement antirétroviral très actif Haematococcus pluvialis 574 Haemophilus (H.) ducreyi 403 halo, signe du 144 HCB, voir hexachlorobenzène HCE, voir heptachloroépoxyde hématocèle 163 hématome 374, 439 du scrotum 67 hématoxyline-éosine 188 hématurie 67, 374 hémocytomètre, méthode 383, 387 hémorragie 137, 145, 207, 542 hémospermie 67, 374, 382 hémostase 490 hépatite C 196 virus 404 heptachloroépoxyde (HCE) 316 hermaphrodisme 306 hernie 54 inguinale 181 réparation 55, 78 hexachlorobenzène (HCB) 316 HFEA, voir Human Fertilization and Embryo Authority HH, voir hypogonadisme hypogonadotrophique HOC, voir hyperstimulation ovarienne contrôlée homocystéine, taux d’ 568 hormones 53 anti-müllérienne (AMH) 266, 269, 305, 410, 458 de croissance (GH) chez l’homme vieillissant 562 folliculo-stimulante (FSH) 27, 244, 277, 288, 290, 516, 573 lutéinisante (LH) 27, 289 altération de la régulation de la sécrétion 244 stéroïdes 391 traitement substitutif 612 thyroïdien 315 HPV, voir papilloma virus humain 5-HT1A, inhibiteur du récepteur 103 huile de coton 574 Human Fertilization and Embryo Authority (HFEA) 13 hybridation et polymerase chain reaction (PCR) 131, 332 hydrocèle 142 chirurgie 486 communicante 181 de la moelle 181 du cordon 181

Index

du testicule 486 exérèse de la tunique vaginale 487 sclérothérapie 179 hydrolase C-terminale de l’ubiquitine 472 17-bêta-hydroxyl, ester 555 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase (17bêta-HSD type 3) 269 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase (3bêta-HSD) 269 hyperactivité urinaire 376 hyperalgie 172 hypercholestérolémie 251, 340 hyperestrogénisme 377 hypergonadotropisme 76 hyperkératose naevoïde 233 hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) 213, 252, 416 attente vigilante 539 traitement 535 congénitale des surrénales (HCS) 23 forme avec perte de sel 24 sébacée aréolaire 233 hyperprolactinémie 76, 86, 226, 227, 315, 358, 411, 532 hypersexualité 109 hyperstimulation ovarienne contrôlée 580 hypertension 252 hyperthermie 57 du scrotum 341 hypoandrogénie 45, 246, 377 hypogonadisme 60, 76, 187, 332, 358 à début tardif 253 hypergonadotrophique 82 hypogonadotrophique 82, 313 secondaire transitoire 57 hypoplasie de l’acrosome 399 hypospadias 93, 97, 311, 316, 361, 377 hypospermatogenèse 83, 457 hypothèse estrogénique 316 hypothyroïdie 315 hypoxanthine 344 hypoxie 155, 450 testiculaire 155 IAC, voir insémination artificielle par sperme du conjoint ichtyose 233 IAD, voir insémination par sperme de donneur ICSI, voir injection intracytoplasmique de spermatozoïde IFMA, voir dosage immunofluorométrique IGAM, voir infections des glandes accessoires mâles IIFE, voir Indice international de la fonction érectile IIU, voir insémination intra-utérine IL1 bêta 220 IMA, voir insensibilité minimale aux androgènes immunoglobuline 508 immunoneutralisation de la GnRH 522 immunosuppression, théorie de l’ 47 immunothérapie 594 impuissance, voir aussi dysfonction érectile (DE) 360, 361 inceste 112 incision circonférencielle 165 du scrotum 163 index de masse corporelle (IMC) 34, 60, 226

indice de production de spermatozoïdes 34 international de la fonction érectile (IIFE) 85 induratio penis plastica 426 induration du scrotum 143 infarctus 137 infécondité 2 antécédents 372 causes endocriniennes 412 de la femme 598 définition 29 involontaire 373 masculine 2, 348 analyse du sperme 381 anticorps anti-spermatozoïdes 49 causes iatrogènes 53 dysfonction sexuelle 35 étiologie 33 facteurs nutritionnels 572 FIV/ICSI 579 IIU 579 infections 125 maladies systémiques 57 stress 599 styles de vie 572 varicocèle 450 infection bactérienne 73, 323 de l’appareil génital 128 des glandes accessoires 78 mâles (IGAM) 72, 82, 322, 391, 406 des voies génito-urinaires 126 urinaires 209 sexuellement transmise (IST) 82, 123, 125, 127, 218, 327 tests 608 urinaire aiguë 217 urogénitale 402 inflammation des organes pelviens 323 inhibine B 290, 410, 421, 573 inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 103, 287 injection intracaverneuse 530 intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI) 12, 65, 581 risques de l’ 475 innervation testiculaire 171 insémination 45, 609 artificielle par sperme du conjoint (IAC) 11 de donneur (IAD) 11, 607, 608 intra-utérine (IIU) 8, 50, 79, 132 analyse des tables de survie 609 taux de grossesse 609 insensibilité minimale aux androgènes (IMA) 310 instabilité génétique 364 insuffisance cardiaque 252 insuline 228 interféron gamma 391 interleukine 72, 295 intervention inguinoscrotale 485 introns 462 irradiation 55 ischémie 138, 342, 343 -reperfusion lésion 343

ISRS, voir inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine IST, voir infections sexuellement transmises Jaboulay, opération de 179 Juberg-Marsida, syndrome de 308 kallicréine 575, 587 Kallmann, syndrome de (SK) 75, 314, 410, 465 kératose séborrhéique 234 kétoconazole 28, 548 Koch, postulat de 218 Koebner, phénomène 195 kyste de Wolff 436 épididymaire 181, 429, 487 échographie 445 excision 488 testiculaire 429 utriculaire 434, 435, 440 mullérien 435, 436 lactate déshydrogénase (LDH) 421 lactotrophe, adénome 527 lamina propria 272 laser 542 traitement 631 LDH, voir lactate déshydrogénase LDL, voir low-density lipoprotein léïomyome 233 léiomyosarcome 181 Lepidium meyenii 575 leptine 100 leptotène 274 lésions thermiques 632 Lespedeza bicolor 569 leucémie 59 leucocyte 332 leucospermie 325, 405 leuprolide 546 Lévitra 88 lévobupivacaïne 177, 485 levure 404 Leydig, cellules de 259, 266, 289, 315, 412, 413, 516 hyperplasie 429 régulation cellulaire neuro-endocrinienne 245 LH, voir hormone lutéinisante LHRH 20, 288, 517 voir hormone libérant l’hormone lutéinisante libido 358 anomalies 107 lichen plan 196 pénien 197 scléreux et atrophique 193 Li-Fraumeni, syndrome de 481 lignanes 574 lignocaïne 485 linum 566 lipectomie 231 lipoïque, acide 567 lipomastie 225 litiges 176 médico-légaux 155 Littré, glande de 288 longues répétitions terminales (LTR) 365

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Index Lord, procédure de 179, 486 low-density lipoprotein (LDL) 553 LTR, voir longues répétitions terminales Lubs, syndrome de 310 lycopène 368 lymphadénectomie 202 préventive 203 lymphadénose cutanée bénigne 233 lymphocyte 293 lymphome 181 non-hodgkinien 59, 420 macro-orchidie 378 macrophage 293 migration-inhibitory factor (MIF) 296 maladie cardiovasculaire (MCV) 251 de Dupuytren 93, 94 de Hodgkin 59, 604 de la Peyronie 1, 86, 93, 94, 361, 377, 426, 491 de Menke 466 de Mondor 191 de Paget 234 endocrine 408 hypophysaire 87 polykystique autosomique dominante (ADPKD) 437 vasculaire 92 génitales ulcéreuses (MGU) 209 liée à l’X 466 mammelon absence du 236 mammite 232 mammographie 239 manganèse 353 MAR test direct 386 pour les IgG 386 marqueurs tumoraux 415 masochisme sexuel 111 mastectomie 239, 559 pour cancer du sein de l’homme 239 mastocytes 293 mastopathie 227 méat urétral 165 méatite 207 médecine de la reproduction, basée sur les preuves 5 essais randomisés 6 sexuelle 602 médicaments pour l’éjaculation 360 mégalospermatocyte 457 méïose 293, 469 mélanome mammaire 234 nodulaire (MN) 234 superficiel extensif (MSE) 234 mélatonine 290, 561, 562 méningiome 76 mercure 353 MESA, voir microsurgical epididymal sperm aspiration mesure du débit urinaire 538 métastases 76 ganglionnaires 184 méthionine 567 méthode infrapubienne 492 méthyl éther 353 mercure 353 méthylation de la cytosine 473 métronidazole 331

MGF, voir mutilation génitales féminines MGU, voir maladies génitales ulcéreuses microdélétion 470 Y 65, 469 microlithiase testiculaire 428 micro-organisme 125, 401 cryptique 220 exigeant 220 non cultivable 220 micropénis 64, 267 microprolactinome 411 microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) 102, 581 MIF, macrophage migration-inhibitory factor MIH, voir müllerian inhibiting hormone Millin, prostatectomie de 542 mitochondries 473 Montgomery, tubercule de 233 mort cérébrale 13 moxysilate 89 MPA, voir acétate de médroxyprogestérone MPAD, voir maladie polykystique autosomique dominante MSE, voir mélanome superficiel extensif mucoviscidose 59, 64, 470, 471, 475 mucus cervical 300 Müllerian inhibiting hormone, MIH 269 muscles ischiocaverneux 264 lisses contraction 283 relaxation 283 mutation ponctuelle 465 somatique 362 mutilation génitale féminine (MGF) 210 Mycobacterium (M.) leprae 125 smegmatis 193, 403 tuberculosis 125, 403 mycoplasme 330, 403 naevus mélanocytaire 234 NAT, voir traitement néo-adjuvant natural killer (NK), cellules 293 Neisseria (N.) gonorrhoeae 402, 406 néoplasie épididymaire 181 prostatique intraépithéliale (NIP) 366 nerf honteux 282 névralgie du 218 Nesbit, opération de 96 neuropathies par engainement 171 nifédipine 54 nilutamide 547 NIP, néoplasie prostatique intraépithéliale nitrospray, inhalateur 89 nNOS, voir oxyde nitrique synthase neuronale NO synthase (NOS) 597 non descente des testicules 64 non séminomes 185 normozoospermie 315 nortestostérone 557 NOS, voir NO synthétase noyau paraventriculaire (NPV) 286 NPV, voir noyau paraventriculaire OAE, voir orchite auto-immune expérimentale OAT, voir oligo-asthéno-tératozoospermie obésité 60 obstruction

des canaux déférents 119 éjaculateurs (EDO) 37, 82 des trompes de Fallope 119 du col vésical (OCV) 538, 540 occlusion épididymaire 432 OCV, voir obstruction du col vésical oligo-asthéno-tératozoospermie (OAT) 280, 450, 581 oligozoospermie 8, 31, 41, 43, 58, 69, 311, 315, 433, 457, 465, 516, 581 idiopathique 77 oncolyse virale 595 opération du scrotum 484, 485 orchialgie 170, 174 post-vasectomie 182 orchidectomie 147, 147, 149, 153, 163, 175, 181, 188, 240, 342, 485, 489, 546 orchidopathie 154 orchidopexie 65, 66, 137, 147, 148, 153, 489 de Fowler-Stephens 344 orchiépididymite 66, 67, 139, 144, 170, 174, 329 orchiodynie 170 orchidomètre de Prader 378 orchite 66, 67, 298, 373, 406 auto-immune 122, 295 expérimentale (OAE) 296 oreillons 57, 67, 374 virus 125 orchite 145 orgasme d’intensité réduite 105 douloureux 102, 105 dysfonction 105 multiples non désirés 105 ostéoporose 253, 254 OTA, voir oligo-asthéno-tératozoospermie ovocyte, don d’ 12, 610, 611 conseil 611 dépistage 611 ovulation 609 oxyde nitrique 340 synthase neuronale (nNOS) 283 oxygène, dérivés actifs (DAO) 126, 249, 325, 392, 572 PADAM, voir déficience partielle en androgènes de l’homme âgé palindrome 467 PAP, phosphatase acide prostatique papavérine 89, 284,530 papilloma virus humain (HPV) 201, 331, 365, 370, 404 papule pénienne perlée 190 para-aminobenzoate de potassium 97 paraphilie 110–112, 533 paraphimosis 206 récurrent 210 paraplégie 37, 39 paresthésie 172 parotidite 374 patch veineux 96

Index

pathogènes de l’appareil urogénital 323 masculin 401 pattes d’oie 629 PCB, voir biphényl polychlorés PCR, voir polymerase chain reaction PDE5, voir phosphodiestérase type 5 PDH, voir perte d’hétérogénéitée peau aréolaire, maladies de 232 collagène 623 de type masculin 622 élastose 626 huileuse 622 mamelonnaire maladies 232 photovieillissement 626 sèche 623 sensible 623 spécificité 623 pédophilie 111, 112 pénis 264 amputation 619 anomalie 63, 40 augmentation chirurgicale 618 bloqué 620 caché 620 chirurgie 95, 485 corps caverneux 596 dermatoses inflammatoires 190 eczéma atopique 199 élongation plastie en V-Y 618 érection 85, 282 fracture 164, 445 échographie 444 gangrène 208 implant 530 infection 192 lésion 192 induite par les médicaments 198 longueur 617 lymphangite sclérosante 191 lymphœdème 208 nécrose induite par la coumarine 198 palmé 620 plaque 426 pontage artériel 530 procédures d’augmentation 94, 618 prothèse 90, 95, 491, 597, 168 psoriasis 195 sensation 375 syndrome douloureux 223 tumeurs classification de Jackson 202 TNM 202 ulcération 198 pénisectomie 202, 619 pénis-scrotum, approche 492 pentoxifylline 587 péroxydation lipidique 344 persistance des canaux de Müller, syndrome de (SPCM) 311 perte d’hétérogénéité 364 perversion 112 PESA, voir aspiration percutanée de spermatozoïde épididymaires pesticides 318, 319, 351 PET, voir tomographie à émission de positrons

Peumus boldus 569 pH, papier 382 phalloplastie 619 phénomène du croisement 340 phénoxybenzamine 540 phentolamine 89, 530 phényléphrine 168 phimosis 36, 85, 98, 201, 361, 370, 377,0 490, 537 pathologique 205 récurrent 207 phlébographie 451, 512 diagnostique 510 rétrograde 70 phosphatase acide prostatique (PAP) 415 alcaline osseuse 418 placenta-like (PLAP) 420 phosphodiestérase type 5 (PDE5) 284 inhibiteurs 98, 528 système cardiovasculaire 529 traitement par 37 phthalate 354 phyto-estrogènes 367 piercing mamelonnaire 232 Pinus maritima 569, 575 Pityrosporum ovale 199 plasma séminal 44 anomalies isolées 44 plexus pampiniforme 262 plis mélomentaux 629 plomb 352 poils pubiens 376 pollakyurie 72 polyglobulie 553 polymerase chain reaction (PCR) 220 polymorphisme génétique 364 polyorchidie 137 polythélie 235 POMC, voir pro-opiomélanocortine ponction testiculaire percutanée à l’aiguille fine (TEFNA) 455 ponts cutanés 207 posthite 206 Prader-Willi, syndrome de 302, 314 prednisolone 548 Prehn, signe de 143 préleptotène 274 prépuce voir aussi ballonnement et rétraction du prépuce 205, 207, 210, 265, 287, 489 pression hydrostatique 450 priapisme 89, 166 artériel 167 chirurgie de dérivation 168 doppler couleur 442 ischémique 167 pose de prothèse 168 traitement par injection 168 PRL, voir prolactine proacrosine 389 probabilité de conception par mois 40 processus vaginal 179 progestatif 21, 121 oral 522 progestérone 21 prolactine (PRL) 85, 105, 244, 290, 358, 391, 411 prolactinome 86 pro-opiomélanocortine (POMC) 234

prostaglandine 89, 94, 284 E1 530 prostate 262, 379, 390 biopsie 543 massage de 222 prostatectomie 215, 539, 542, 604 radicale 545 prostatite 72, 74, 101, 172, 217, 318, 325, 405 aiguë 221 bactérienne aiguë 218 expérimentale 221 infectieuse 221 prostatodynie 217 prostatovésiculite 126 protéine nucléaire 275 Proteus 221 prothèses en Silastic 147 semi-rigides 494 testiculaires 619 proto-oncogène 363 PSA libre (fPSA) 417 total (tPSA) 417 PSCA, antigène des cellules souches de la prostate pseudogynécomastie 225, 227 pseudohermaphrodisme féminin 23 masculin 23, 270, 271 PSMA, voir antigènes membranaires circulants spécifiques de la prostate psoriasis vulgaire 195 psycho-sexologie 601 puberté 27, 69, 317 précoce 27 pseudo-précoce 27 retardée 28 Puresperm 334 pyospermie 333 pyrexie 143 quercétine 222 questionnaire 380 Questionnaire du Score International des Symptômes Prostatiques (IPSS) 536 RA, voir récepteur des androgènes radiation 350 électromagnétique 350 ionisante 365 radical oxygène 565 radiothérapie externe 545 interstitielle 545 tri-dimensionnelle conformationnelle (3DCRT) 545 rapports sexuels difficultés 374 rythme des 374 rasage 624 RBM, voir RNA binding motif réassignation hormonale 525 effets secondaires 526 récepteur des androgènes (RA) 242, 270, 367 recherches de haute qualité scientifique 6 reconstruction mamelonnaire 236 phallique 619

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Index redondance cutanée du scrotum 620 5-α-réductase activité de 243 inhibiteurs 215, 254 ré-exploration de prothèses 494 réflexe crémastérien 141, 142 reflux vésico-urétéral 209 refroidissement dans la torsion testiculaire 147 région du chromosome Y déterminant le sexe (SRY) 268, 306 pseudo-autosomique Xp 466 régression testiculaire, syndrome de 141 rein pelvien 471 Reiter, syndrome de 194 re-perfusion 138 résection transurétrale de la prostate, (RTUP) 87, 254, 539 résidu postmictionnel (RPM) 538 rete testis 260 rhabdomyosarcome 181 ribonuclease L gene (RNASEL) 367 ribonucleic acid (RNA) binding motif (RBM) 467 recognition motif (RRM) 467 rides du front 628 glabellaires 627 péri-orbitaires 629 rigidité érectile 375 RNASEL, voir ribonuclease L-gene Rosewater, syndrome de 310 RPM, résidu postmictionnel RRM, voir RNA recognition motif RTPU, voir résection transurétrale de la prostate RVU, voir reflux vésico-urétéral sadisme sexuel 111 salazosulfapyridine 53 Salix 569 SCC, voir syndrome des cellules de Sertoli seules Scilla maritima 569 sclérose tubulaire 83 veineuse 70 sclérothérapie 514 scrotum 259, 264 aigu 138, 139, 145 chirurgie du 146 scrotum échographie 425 SDPV, syndrome douloureux post-vasectomie sébostase 199 segment préprostatique 263 sélection clonale 364 sélénium 367, 567 séménogéline 264 séminome 183, 185, 430, 431 septum pectiniforme 265 Serenoa repens 539, 566 seringue tuberculinique 512 sérotonine 287 Sertoli, cellules de 275, 276, 277, 456, 458, 516 sex hormone binding globulin (SHBG) 566 sexe gonadique 266 phénotypique 267 ratio 318 sex-hormone binding globulin (SHBG) 245,

411 SF-1, voir facteur stéroïdogène 1 SHBG, voir sex hormone binding globulin plasmatique, taux de la 245 SIAP, voir SIA partiel SICA, voir syndrome d’insensibilité complète aux androgènes SIDA, voir syndrome d’immunodéficience acquise sildénafil 37, 88, 90, 254, 375, 528, 529 Sims-Huhner, test de 45 SK, voir Kallmann, syndrome de smergme 205 Smith-Fineman, syndrome de 308 SOD, voir superoxyde dismutase soja, isoflavones 566 sondage 510 sonde silicone 166 soudeurs de métal 353 soulèvement chimique du sourcil 628 SOX9, voir SRY-related HMG-BOX gene 9 spasme crémastérien 136 SPCM, voir syndrome de persistance des canaux de Müller Sperm MAR test 386 spermatocèle 181, 445 spermatogenèse 33, 49, 259, 272, 333, 520 altérations induites par les vaisseaux 341 apoptose 278 efficacité 279 fièvre élevée 373 infécondité 279 traitement médicamenteux 373 spermatogonies 274, 333 spermatozoïdes 31, 43, 47, 69, 261, 383, 502, 507 agglutination 385 analyse cytomorphologique 398 aneuploïdie 354 anomalies chromosomiques 474 génétiques 474 anormaux 53 ARN 303 aster 301 banque de 187 caractéristiques chez les hommes hypoféconds 42 normalement fertiles 42 classification de Düsseldorf 398 comptage 153, 387 concentration 383, 388 cryoconservation 188, 501, 586, 604, 608 de forme idéale 386 décapitatés 399 dépourvus de VIH 131 don de 607 index de déformité 396 lésions de l’ADN 59 migration 300 mitochondries 303 mobiles 50, 116 mobilité 42, 48, 383, 388 morphologie 399 non mobiles 116 orchidectomie 185 ovocyte, interaction 54 photographie à exposition multiple 388 piriformes 386 qualité 5, 40

réduction du nombre 352 rupture des brins de l’ADN 474 séparation des 11 techniques cinématographiques 389 tests fonctionnels 389 têtes allongées 386 d’épingle 386 dupliquées 386 en forme de poire 386 irrégulières 386 rondes 386 transport 54 vaccins 122 viabilité 385 sperme 43 analyse cytomorphologique 395 centrifugation 117 congélation 608 cryopréservation 115, 588 cultures 388 échantillon 36, 381 examens biochimiques 390 spermiogenèse 57, 274 SRD5A2, voir 5 alpha-réductase stéroïdienne 2 SRY (sex-determining region of the Y chromosome), voir région du chromosome Y déterminant le sexe 269 SRY-related HMG-BOX gene 9, (SOX9) 269 STAR, voir steroidogenic acute regulatory sténose urétrale 543 stérilisation féminine 499 masculine 114 steroid 5 alpha-reductase 2 (SRD5A2) 270 stéroïde(s) abus de 557 androgéniques anabolisants (SAA) 75, 87, 555 locaux 210 sexuels 551 stéroïdogenèse 259, 295 steroidogenic acute regulatory (STAR) 309 stimulation sexuelle 109, 361 stimulus érotique 282 Streptococcus (S.) spp. 403 stress oxydatif 342, 343 stroma fibromusculaire 262 styrène 353 substitution 12 sulfasalazine 54 superoxyde dismutase (SOD) 342 surjet 236 Sutherland-Haan syndrome de 308 Swyer syndrome de 307 syndrome 9+0 399 d’anomalie en cratère 399 d’immunodéficience acquise (sida) 131, 331, 586 atrophie testiculaire 333 d’insensibilité aux androgènes (SIA) 23, 270, 310

Index

forme partielle (SIAP) 270 forme complète (SICA) 310 douloureux chronique 171, 177, 495 pelvien 218 de Klinefelter (47,XXY) 63, 83, 228, 237, 267, 305, 376, 378, 410, 463, 464, 482 des cellules de Sertoli seules (CSS) 83, 279, 297, 589 des testicules disparaissants 309 douloureux 172 post-vasectomie (SDPV) 115, 117 douloureux régional complexe 172 du flagelle court 399 du taureau de reproduction 599 métabolique 251 X 251, 254 syphilis 331 tabac, fumée 349 tabagisme 60 tadalafil 88, 528, 529 tamoxifène 8, 30, 79, 230, 239, 240, 246, 518, 519 tamsulosine 540, 566 TCGNS, voir tumeurs à cellules germinales non séminomateuses TCGT, voir tumeurs à cellules germinales du testicule TCLA, voir test de toxicité par libération d’ATP technique(s) d’assistance médicale à la procréation (AMP) 586, 572, 610 microchirurgicale de Mohs (TMM) 202 médico-esthétiques 625 température du scrotum 448 position de travail sédentaire 349 temps de latence intravaginal (TLIV) 99 TEP, voir tomographie à émission de positrons tératome 430 tératozoospermie 31, 41, 77 index de 396 TESE, voir extraction testiculaire de spermatozoïdes test d’agglutination en plaque 48 de cytotoxicité par libération d’ATP (adénosine triphosphate) (TCLA) 48 de fixation des immunobilles 49, 386 de gonflement hypo-osmotique (hypo-osmotic swelling testing, HOS) 385 de l’ovocyte dépellucidé de hamster 50, 390 de réaction directe d’agglutination mixte (MAR) 48 de Stamey-Meares 218, 219 des quatre prélèvements 405, 406 d’immobilisation des spermatozoïdes (TIS) 48 génétique 482 testicule 259 carcinome in situ 187 évanescent 141 infection 296 inflammation 296 lésions 155, 162 acquises 66 non descendu (TND) 137, 311, 343, 488 position et axe testiculaire 377

solitaire 150 taux de sauvegarde 152 tumeur 155 testolactone 28, 518 testostérone 28, 70, 87, 121, 259, 340, 358, 516, 622 buciclate 521 calculateur de 409 dérivés de la 517 effets chez les sujets âgés 553 indésirables 22 libre 409 masculinisation induite 531 sérique 241 diminution 243 totale 241 supplémentation 551 taux de 243 totale 409 undécanoate 517, 519, 521, 552 tétracycline 54 Thayer-Martin, milieu sélectif de 402 thérapie adjuvante d’ablation hormonale 545 par gène suicide 594 sexuelle 600 thermographie 69, 448 de contact 448, 451 thermothérapie 541 ou traitement transurétral par micro-ondes (TUMT) 541 thromboembolies veineuses 526 TIS, voir test d’immobilisation des spermatozoïdes tissus glandulaires du sein masculin 226 humains, catégories d’identification 14 pour la recherche 14 mammaire aberrant (TMA) 235 mous, augmentation des 631 trabéculaire, relâchement 339 TIV, voir torsion intravaginale TLIV, voir temps de latence intravaginal TND, voir testicule non descendu TNF, voir tumor necrosis factor tomographie à émission de positron (PET/ TEP) 441 torsion de l’épididyme 135 des annexes 136, 149 testiculaires 139, 140, 143 du cordon 344 du mésorchium 135 du testicule 66, 134, 138, 145, 342 échographie 442 intra-abdominale 150 taux de sauvegarde 151 extravaginale 137, 141, 149 intermittente 136, 150 intravaginale (TIV) 134, 135, 136, 141 néonatale 137, 140, 143 postnatale 143 prénatale 143 subaiguë 136, 150 toucher rectal (TR) 213, 416, 537 toxine botulique A 626, 630 applications 627 toxiques de la reproduction 348

masculins 348 TPN, voir tumescence pénienne nocturne tPSA, voir PSA total TR, voir toucher rectal traitement antirétroviral très actif (highly active antiretroviral therapy, HAART) 226 génétique correcteur 594 problèmes éthiques 593 vecteurs non-viraux 593 viraux 593 hormonal 19 immunosuppresseur 58 néo-adjuvant 546 transferrine 391 transfert d’embryons 612 de gène 592, 593 dans l’infécondité masculine 595 d’un seul embryon 583 transforming growth factor-beta 296 translocation robertsonienne 463 transplantation rénale 58 transsexualisme 19, 605 anomalie 369 test de vie réelle 524 transsexuels femme-homme 22 traitement hormonal 526 homme-femme 22, 605 traitement hormonal 525 traitement hormonal 20 traumatisme testiculaire 66, 136, 445 contondant 162, 163 échographie 444 travail et fécondité masculine 350 Treponema (T.) pallidum 402 tests tréponémiques spécifiques 402 triangulation par invagination 504, 505, 507, 508 Trichomonas vaginalis 330, 404 trichomonase 192, 331 trinitrate de glycéryle (GTN) 89 troubles urinaires du bas appareil (TUBA) 89, 220, 252, 529 TUBA, voir troubles urinaires du bas appareil tuberculose 60 de l’épididyme 182 tubes séminifères 259, 272, 456 tuméfaction du scrotum 162, 180, 379, 487 tumescence pénienne nocturne, TPN 531 tumeur(s) à cellules germinales (TCG) 455 non séminomateuses (TCGNS) 419 adénomateuse épididymaire 181 épididymaire 445 génitales masculines 439 mixte à cellules germinales 431 secrétant des gonadotrophines 28 testiculaires marqueurs sériques 184 à cellules germinales (TCGT) 368, 481 tumorectomie 239 tumor necrosis factor (TNF) 391 alpha 220, 295

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Index TUMT, thermothérapie transurétrale 254 TUNA, voir ablation transurétrale à l’aiguille tunique albuginée 147, 162, 164, 259, 265 vaginale 135, 148, 162, 179, 484 Turner, syndrome de 267, 307 tyrosine thymidine-kinase, gène du récepteur 482 ubiquinone oxydoréductase Q10 568, 574 ulcère du méat 207 urètre masculin 265 urétrite 328, 330, 44 urétrocystoscopie 537, 539 urétrographie rétrograde 165 urétroplastie 101 urine postmassage 222 urofluxmétrie 537 urticaire 199 VAA, voir virus adéno-associé vaccin 121 vaisseau sanguin testiculaire 489 valeur prédictive positive (VPP) 448 Valsalva, manoeuvre de 448, 449, 451, 512, 514 vardénafil 88, 528, 529 varicocèle 30, 34, 45, 68, 340, 438, 439, 449 embolisation 510 ligature 175 récurrente 452 techniques supersélectives 514 visualisation 447 vasectomie 47, 55, 114, 182 avec clips 497 complications 499 conservation des spermatozoïdes 499

douleurs 172, 501, 508 formulaire de consentement 499 réparation de la 119 sans bistouri 496 technique de destruction 495 des plans tissulaires 496 sans bistouri 496 vasoconstriction réflexe 154 vaso-épididymostomie 119, 120, 500, 502, 503 complications 508 vasovasostomie 55, 119, 500, 502, 503 complications 508 VCI, voir veine cave inférieure veine(s) cave inférieure (VCI) 447 dorsale profonde du pénis 265 du plexus 450 émissaires 265 spermatique 262 interne (VSI) 447 vérapamil 54 vésicules séminales 263, 380, 390 vésiculite 72, 74 prostato-séminale 406 Viagra 88 vieillissement 250, 561 de la peau 623 VIH, voir virus de l’immunodéficience humaine Vinca minor 565 virus adéno-associé (VAA) 66, 126 de l’immunodéficience humaine (VIH) contaminations professionnelles 132 infection 57, 131, 209

chez la femme 334 problèmes éthiques 333 transmission 331 virus herpes simplex 404 infections 126 viscosité 382 vitamine A 624 C 567, 625 D 368 E 625 vitesse de pic systolique (VPS) 437 diastolique finale (VDF) 438 voies urinaires, anatomie 471 volume testiculaire 378, 426 von Hippel-Lindau, maladie de 181 voyeurisme 111 VPP, voir valeur prédictive positive VPS, voir vitesse du pic systolique VSI, voir veine spermatique interne vulvodynie 223 WAGR, syndrome 268, 308 Wilms’ Tumor 1 Gene, WT1 268, 307 WT1, voir Wilms’ Tumor 1 Gene xénobiotique 365 xéno-estrogène 316, 317 Young, syndrome de 78 zinc 567, 574 traitement 58 zone pellucide 301 Zoon, balanite de 193, 194, 206