Opioide in der Medizin, 8. Auflage

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Author: Enno Freye

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Enno Freye Opioide in der Medizin 8. aktualisierte Auflage

Enno Freye

Opioide in der Medizin 8. aktualisierte Auflage Mit 313 Abbildungen

Professor Dr. med. Enno Freye Deichstraûe 3a 41468 Neuss-Uedesheim

ISBN-13 978-3-540-88796-6 8. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg ISBN-13 978-3-540-46570-6 7. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uÈber abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschtzt. Die dadurch begrndeten Rechte, insbesondere die der bersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulssig. Sie ist grundstzlich vergtungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de c Springer Medizin Verlag Heidelberg 1999, 2004, 2008, 2010 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waÈren und daher von jedermann benutzt werden duÈrften. Produkthaftung: FuÈr Angaben uÈber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine GewaÈhrung uÈbernommen werden. Derartige Angaben muÈssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit uÈberpruÈft werden. Planung: Ulrike Hartmann, Heidelberg Copy-Editing: Michaela Mallwitz, Tairnbach Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Hagedorn Kommunikation, Viernheim SPIN: 12466658 Gedruckt auf saÈurefreiem Papier

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Vorwort zur 8. Auflage

Vorwort zur 8. Auflage Auch wenn relevante Neuerungen im Bereich der Schmerztherapie und im Einsatz der Opioide nicht zu verzeichnen sind, so war eine Aktualisierung aus mehreren GruÈnden notwendig. Es war einerseits die gesamte 7. Auflage innerhalb kurzer Zeit vergriffen, sodass die Nachfrage nicht befriedigt werden konnte. Andererseits mussten einige Ønderungen aufgenommen werden, was eine Aktualisierung notwendig machte. So steht eine Weiterentwicklung, das Tapentadol, als zentralwirksames Analgetikum der naÈchsten Generation mit Opioidrezeptorinteraktion und selektiver NA-Wiederaufnahmehemmung zur Therapie starker Schmerzen zur VerfuÈgung. Vergleichbar mit anderen starken, zentralwirksamen Analgetika wie Oxycodon weist es ein verbessertes VertraÈglichkeitsprofil hinsichtlich Ûbelkeit, Erbrechen und Verstopfung auf. Tapentadol wurde als schnell freisetzende Formulierung fuÈr schwere akute Schmerzen und als retardierte Formulierung fuÈr schwere chronische Schmerzen entwickelt. Neuere Applikationsformen der Opioide zur Behandlung von Durchbruchschmerzen und im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie stehen zur VerfuÈgung. Des Weiteren macht das transdermale elektrophoretische Fentanylsystem eine Phase der Erneuerung durch, sodass es aktuell nicht mehr verfuÈgbar ist. Es besteht jedoch berechtigte Hoffnung, dass dieses System den Anwendern im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie bald wieder zur VerfuÈgung steht. Hervorzuheben sind die neuen nasalen Applikationsformen auf Opioidbasis, die helfen koÈnnen, die eigentlich immer noch stiefmuÈtterlich behandelte postoperative Schmerztherapie weiter zu optimieren; dies zumal die Nasenschleimhaut eine groûe ResorptionsoberflaÈche unter Umgehung des Firstpass-Effektes der Leber darstellt und daruÈber hinaus eine einfache Handhabung die MoÈglichkeit der individuellen Titration eroÈffnet. Daneben haÈlt der Siegeszug von Buprenorphin im Rahmen der Substitutionstherapie AbhaÈngiger, aber auch im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen an, weil von diesem PraÈparat, aufgrund seiner besonderen Rezeptorinteraktion, sowohl eine gegenuÈber Morphin geringere Nebenwirkungsrate als auch eine verminderte Toleranzentwicklung bei Langzeitapplikation ausgehen. DuÈsseldorf, im Herbst 2009

Prof. Dr. med. Enno Freye

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Hinweis fuÈr den Leser

Hinweis fuÈr den Leser Die Literatur ist kapitelweise geordnet (Anhang C) und wird im Text mit Zahlen in eckigen Klammern zitiert. GegenuÈber der Literatur der 5. Aufl. erscheinen die seinerzeit in der 6. und aller folgenden Auflagen neu hinzugekommenen Literaturstellen im Text mit Autoren und Jahreszahl.

VII

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Der Schmerz, Teil des protektiven Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung . . . . . . . . . . . . . Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie . . . . Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten . . Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antitussive Wirkung der Opioide . . . . . . . Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial der Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide und Nausea ± Emesis . . . . . . . . . . Opioide und Muskelstarre (RigiditaÈt) . . . . Opioide und gastrointestinale Hemmung (Obstipation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide und kardiovaskulaÈre Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperativer Einsatz von Opioiden . . . . Opioide in der Langzeittherapie chronischer Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . Transdermale Opioide und andere spezielle Applikationsformen von Opioiden bei chronischen Schmerzen . . . Opioide im Rahmen der AllgemeinanaÈsthesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakokinetik der Opioide: Bedeutung fuÈr den praktischen Einsatz . . Interaktionen der Opioide mit anderen Pharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide, Gender, Sex und Schmerz ± geschlechtsspezifische Unterschiede . . . . . Schmerz und Opioide bei Kindern und Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einsatz der Opioide bei alten Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Analgesie mit Opioiden bei Unfallverletzten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioide in der Intensivmedizin . . . . . . . . . Neuroaxialer, ruÈckenmarknaher Einsatz von Opioiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opioidantagonisten, gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten und partielle Agonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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29 Toleranzentwicklung und Hyperalgesie unter chronischer Opioideinnahme . . . . . 30 Opioide mit peripherem Angriffsort ± klinische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Endogene Opioide (Endorphine, Enkephaline) sowie Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine . . 32 Opioide und das Immunsystem . . . . . . . . 33 Der opiatabhaÈngige Patient . . . . . . . . . . . 34 Opioidnachweis durch Bedsidetests oder Sticks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Opiatentzug in Narkose . . . . . . . . . . . . . . 36 Morphin ± gleichwertiger Ersatz fuÈr andere hochwirksame Opioide der Stufe III? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers« im Rahmen einer Opioidtherapie ± klinische Bedeutung . .

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Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 A

BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

B

Alphabetische Reihenfolge der in Deutschland gebraÈuchlichsten Agonisten und Antagonisten sowie einiger Opioide im Ausland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445

C

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

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Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

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. . 319

1 Der Schmerz, Teil des protektiven Systems 1.1

Auswirkungen akuter Schmerzen auf den Organismus ± 1

1.2

Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen ± 3

Der Schmerz ist eine unangenehme und emotional stark gefaÈrbte sensorische Empfindung, die mit einer realen oder potenziell gefaÈhrlichen GewebszerstoÈrung einhergeht. Er ist dabei jedoch ein integrierter Teil unseres Lebens, der uns vor moÈglicherweise gefaÈhrlichen thermischen, mechanischen oder chemischen Noxen schuÈtzt, indem er unsere Aufmerksamkeit auf den Insult richtet, damit eine weitere SchaÈdigung der IntegritaÈt des Organismus vermieden wird. Dabei ist Schmerz, akut oder chronisch, der Hauptgrund dafuÈr, dass Patienten einen Arzt aufsuchen, dessen wichtige Aufgabe es ist, eine Chronifizierung zu verhindern, damit der Schmerz nicht uÈber den Zeitpunkt einer zellulaÈren LaÈsion hinaus aktiv wird und zu einer Erkrankung »sui generis« wird. Der Mechanismus der Schmerzentstehung ist recht komplex, denn das Schmerzempfinden wird vom jeweiligen emotionalen Zustand des Patienten, dem Erkrankungsstadium, den individuellen Schmerzerfahrungen, den soziokulterellen Unterschieden und von dem jeweiligen hormonellen Status beeinflusst, sodass eine sofortige klinisch exakte Diagnose nicht immer moÈglich ist. WaÈhrend 1/3 der WeltbevoÈlkerung unter akuten, wiederkehrenden oder chronischen Schmerzen leidet und das jeweilige nationale Gesundheits- und Sozialsystem durch Krankenhausaufenthalte, Arbeitsausfall und ErwerbsunfaÈhigkeit extrem belastet wird, kann nur 50 % der Patienten,

die wegen unertraÈglicher Schmerzen den Arzt aufsuchen, ausreichend geholfen werden. 1.1

Auswirkungen akuter Schmerzen auf den Organismus

Der Schmerz als Warnsymptom, das die Aufmerksamkeit des Individuums auf die verletzte Stelle richtet, damit eine weitere SchaÈdigung vermieden wird und schuÈtzende Maûnahmen ergriffen werden, kann ein derartiges Ausmaû annehmen, dass die als Schutzmaûnahmen gedachten koÈrperlichen Reaktionen uÈberhand nehmen und das Individuum zusaÈtzlich belasten. So fuÈhren Schmerz und Angst uÈber eine AktivitaÈtssteigerung des adrenergen Systems zu einer AusschuÈttung von Adrenalin und Noradrenalin. Gleichzeitig werden uÈber die Achse Kortex-Hypothalamus-Adenohypophyse-ACTH die Gluko- und Mineralokortikoide aus der Nebenniere ausgeschuÈttet. Vom Hypophysenhinterlappen werden unter der den Schmerz begleitenden Stressreaktion die Hormone ADH (antidiuretisches Hormon) und STH (somatotropes Hormon) freigesetzt. Alle diese Abwehrreaktionen fuÈhren im kardiovaskulaÈren System zu folgenden VeraÈnderungen: 4 Hypertonie, 4 Tachykardie, 4 Vasokonstriktion (peripher und im Splanchnikusgebiet), 4 vermehrte Herzarbeit, 4 gesteigerte kardiale Erregbarkeit,

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Kapitel 1 Der Schmerz, Teil des protektiven Systems

4 Zunahme des myokardialen O2-Bedarfs (MVO2). Zu diesen durch die Hormone der Nebenniere ausgeloÈsten Herz-Kreislauf-Wirkungen treten humorale VeraÈnderungen hinzu: 4 Vermehrung des Blutvolumens, 4 Zunahme der BlutviskositaÈt, 4 HyperglykaÈmie (Glukokortikoid- und Adrenalinwirkung), 4 MilchsaÈureuÈberschuss (HyperlaktataÈmie), 4 Anstieg der freien FettsaÈuren im Blut (Noradrenalinwirkung), 4 verminderte Na-Auscheidung und 4 vermehrter K-Verlust (Aldosteronwirkung). Neben diesen hormonellen VeraÈnderungen, die dem akuten Schmerz dicht folgen, sind es besonders die in der postoperativen Phase auftretenden Schmerzen, die schaÈdliche Folgen haben, weil sie FunktionsstoÈrungen von Organen und Organsystemen bewirken:

4 Immunosuppression, die auf einer Freisetzung von Glukokortikoiden uÈber einen langen Zeitraum basiert und in eine erhoÈhte AnfaÈlligkeit fuÈr bakterielle und virale Erkrankungen muÈndet (. Abb. 1-1). 4 Gesteigerte VulnerabilitaÈt des myokardialen Erregungs- und Leitungssystems bis hin zum Ventrikelflimmern. 4 Pulmonale Dysfunktionen sind eine der hauptsaÈchlichen postoperativen Komplikationen, insbesondere nach thorakalen und intraabdominellen Eingriffen [1, 2]. Hierbei kommt es neben einer unzureichenden Ventilation und einer daraus resultierenden Ventilations-Perfusions-StoÈrung mit Hypoxie auch zu einem ungenuÈgenden Abhusten, wodurch Atelektasen auftreten und sich eine Pneumonie aufpfropfen kann. 4 Zirkulatorische und metabolische Dysfunktionen fuÈhren zu einem erhoÈhten Herzschlag-

. Abb. 1-1. Ineinandergreifen von ungenuÈgender

Analgesie und die FolgezustaÈnde im Immunsystem

1.2 Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

volumen, Blutdruck und Metabolismus sowie zu einem gesteigerten O2-Verbrauch. 4 Gastrointestinale und urologische Komplikationen entstehen durch reflektorische MotilitaÈtshemmung, sodass sich Ûbelkeit und Emesis bis hin zum Ileus entwickeln, waÈhrend eine durch Schmerzen ausgeloÈste reflektorische HypomotilitaÈt der harnableitenden Wege und der Blase zu Harnretention fuÈhrt. 4 Reflektorische Vasokonstriktionen fuÈhren nach Eingriffen im Bereich der groûen Gelenke zu InaktivitaÈtsatrophie und Gelenkversteifung [3]. 4 Thrombosen entstehen nach operativen Eingriffen an den unteren ExtremitaÈten bei ungenuÈgender postoperativer Analgesie [4]. Erschwerend hinzu kommen die hormonell induzierte BlutviskositaÈtszunahme und eine gesteigerte Fibrinolyse sowie Thrombozytenaggregation [3]. 4 Chronifizierung von Schmerzen aufgrund elektrophysiologischer und morphologischer VeraÈnderungen im nozizeptiven System, die das eigentliche Schmerzereignis uÈberdauern (Katz 1992). Letztere sind spaÈter sehr schwer mit dem eigentlichen Entstehungsmechanismus in Verbindung zu bringen (Wall 1988), und das Schmerzgeschehen, welches die gesamte Aufmerksamkeit des Individuums beansprucht, verselbststaÈndigt sich und muÈndet schlieûlich, trotz Behebung des ausloÈsenden Faktors, in ein chronisches Schmerzverhalten. Der chronifizierte Schmerz schlieûlich

3

hat seinen eigentlichen Sinn als Schadensmelder verloren, er begleitet den Patienten uÈber Jahre und Jahrzehnte [5±7]. Der Schmerz hat als Krankheit sui generis zu gelten und muss entsprechend behandelt werden. 1.2

Ursachen fuÈr eine ungenuÈgende Schmerztherapie. Die 11 Mythen

Weil der Schmerz in vielen FaÈllen nicht verhindert werden kann, ist es eine der vordringlichsten Aufgaben der Medizin, sich des Schmerzes in seinen vielfaÈltigsten Erscheinungsformen sowie der moÈglichen Therapiekonzepte anzunehmen. FuÈr die Behandlung von Schmerzen stehen Analgetika zur VerfuÈgung, wobei insbesondere »zentrale« Analgetika ± die Opioide ± eine Gruppe darstellen (. Abb. 1-2), die im therapeutischen Schmerzkonzept nicht nur eine »zentrale« Stellung einnimmt, sondern auch die wirkungsvollsten Pharmaka in der Therapie des Schmerzes sind. Dieser Hinweis erscheint umso dringlicher, als die Verschreibung von Analgetika, insbesondere die von Opioiden, aufgrund gesetzlicher Bestimmungen in den vergangenen Jahren nicht unbedingt erleichtert, sondern erschwert wurde [8]. Deutschland nimmt, im Vergleich zum umliegenden Ausland in Westeueropa, aufgrund der AufklaÈrung uÈber den chronifizierten Schmerz und seine Therapie mittlerweile zwar eine Mittelstellung ein, was die Verschreibung des BetaÈubungsmittels Morphin betrifft ein. Im internationalen Vergleich

. Abb. 1-2. Ûbersicht der zur Schmerzbehandlung eingesetzten Analgetika

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Moprhin in kg pro Mio. Einwohner

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Jahre . Abb. 1-3. Zunehmender Morphineinsatz in Deutschland im Zeitraum 1991±2004.

(Quelle: International Narcotics Control Board)

landet Deutschland jedoch immer noch auf einem der hinteren PlaÈtze, was ursaÈchlich nicht nur an der BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) liegt (. Abb. 1-3 und . 1-4). Immerhin hat diese Verordnung in den vergangenen Jahren dazu gefuÈhrt dass: 4 eine Verfestigung von Vorurteilen eintrat, 4 eine Stigmatisierung der Patienten, die Opioide erhielten, die Folge war, 4 Schmerzpatienten den DrogenabhaÈngigen gleichgesetzt wurden, 4 immer noch ein enormer Aufwand noÈtig ist, was das AusfuÈllen, Aufbewahren und Anfordern (»die 3 As«) der Rezepte betrifft. Dies sind alles GruÈnde, die eine ausreichende Schmerztherapie eher verhindern, statt sie zu foÈrdern. Andererseits besteht bei niedergelassenen Allgemein- und auch FachaÈrzten immer noch Unkenntnis daruÈber, wie mit der Gruppe der Opioide ausreichend therapiert werden kann. Als ErklaÈrung wird v. a. die oft zitierte AbhaÈngigkeitsentwicklung als Vorwand fuÈr eine mangelnde Versorgung mit Schmerzmitteln herangezogen, die darin gipfelt, dass der erwartete Nutzen gegenuÈber dem Risiko einer Suchtentwicklung in Frage gestellt wird [9]. Die Gefahr der AbhaÈngigkeit besteht bei einer Opioiodtherapie nicht, wenn einfache Richtlinien wie feste Einnahmezeiten eingehalten werden,

d. h. wenn vorbeugend nach der Uhr ± bevor der Schmerz durchbricht ± die retardierte Form des Opioids verabreicht wird, die eine konstante Konzentration im Plasma garantiert, und wenn der Patient dahingehend aufgeklaÈrt wird, dass ohne groûe Nebenwirkungen oder gar BewusstseinseinschraÈnkungen auch uÈber jahrelange BehandlungszeitraÈume hinweg keine Sucht ausgeloÈst wird. Dem Patienten ist auch zu erklaÈren, dass seinem individuellen Schmerzniveau angepasste, entsprechend stark wirkende Opioide eingesetzt werden koÈnnen. Dieser AufklaÈrungsbedarf besteht nach wie vor, weil bei einer repraÈsentativen Umfrage der EMNID immer noch zahlreiche Vorurteile und Mythen gegenuÈber starken Schmerzmitteln vorherrschen, die eine angemessene Behandlung verhindern. So halten etwa 13 % der Befragten chronische Schmerzen fuÈr eine Alterserscheinung, die man ertragen muÈsse, 3 % glauben sogar, Dauerschmerzen seien Einbildung und psychisch bedingt, und nur 30 % schaÈtzen chronische Schmerzen als eine eigenstaÈndige Erkrankung ein, die behandelt werden muss. Die Mehrzahl der Befragten (60 %) ist jedoch der Meinung, bei chronischen Schmerzen muÈsse man die Grunderkrankung behandeln, und fast 1/3 glaubt faÈlschlicherweise, dass Opioide Drogen sind, die die Sinne betaÈuben und suÈchtig machen. Es sind jedoch 59 % der BuÈrger davon uÈberzeugt, dass Opioide bei Patienten mit starken Schmerzen ein-

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Dänemark

Morphin in kg pro Mio. Einwohner . Abb. 1-4. Morphinverbrauch in kg/Mio. Einwohner in Westeuropa aus dem Jahr 2004. (Quelle: International Narcotics Control Board)

gesetzt werden sollten, obgleich hiervon 34 % solche Substanzen nur fuÈr Krebspatienten im Endstadium anwenden wuÈrden. Weil 70 % der Tumorpatienten im fortgeschrittenen Stadium Schmerzen als Hauptsymptom angeben, koÈnnten hiervon 90 % schmerzfrei oder schmerzaÈrmer sein, wenn sie adaÈquat behandelt wuÈrden. In Deutschland leiden die Tumorpatienten mitunter an schweren Schmerzen, weil ihnen die noÈtigen Schmerzmittel versagt werden. Hingegen sind in England, wo die Opioide auf normalen Rezepten verschrieben werden, 90 % der Tumorpatienten schmerzfrei. Nach Zimmermann [10] geht bei Ørzten, Pflegern und Patienten das »Schreckgespenst von Sucht und LebensverkuÈrzung durch Opioide« um. Aus diesem Grund werden von den schaÈtzungsweise 100.000 Krebspatienten mit Schmerzsymptomatik in Deutschland weniger als 10 % ausreichend mit Opioiden versorgt. Von den Mythen uÈber Opioide kursieren die unterschiedlichsten Varianten, die der Arzt bei der Beratung des Patienten auszuraÈumen hat: Mythos 1: Opioide deprimieren die Atmung und sind deshalb zu gefaÈhrlich, um sicher eingesetzt zu werden.

Fakt ist, dass die Atmedepression zwar eine gefaÈhrliche Nebenwirkung darstellt, diese jedoch klinisch bei Patienten nicht auftritt, wenn die Opioiddosis der SchmerzintensitaÈt entsprechend verordnet, eingenommen und nach der Wirkung titriert wird. Mythos 2: Opioide fuÈhren zur Sucht (zur psychischen AbhaÈngigkeit) und stellen ein Problem bei der Therapie des Patinten mit einem Opioid dar. Fakt ist, dass eine echte Suchtentwicklung, bei entsprechender Indikation und bei Einnahme sog. retardierter Formen des Opioids, ein sehr seltenes Ereignis ist und uÈberbewertet wird. Mythos 3: Unter Opioideinnahme kommt es sehr schnell zur Toleranzentwicklung, sodass die Dosis stetig erhoÈht werden muss. Fakt ist, dass eine Toleranzentwicklung nur langsam einsetzt, in den meisten FaÈllen nicht zu verzeichen und ein hoÈherer Bedarf zum groÈûten Teil auf ein Fortschreiten der Grunderkrankung zuruÈckzufuÈhren ist. Mythos 4: Opioide fuÈhren zu einer unkontrollierbaren Obstipation.

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Fakt ist, dass die Obstipation zwar ein universelles Problem jeglicher Opioidtherapie darstellt, diese jedoch beherrschbar ist. Die opioidbedingte Obstipation darf kein Grund sein, dem Patienten ein Opioid vorzuenthalten. Mythos 5: Der groÈûte Teil der Patienten unter einer Opioidtherapie benoÈtigt prophylaktisch ein Antiemetikum. Fakt ist, dass Nausea und Emesis gewoÈhnlich nur voruÈbergehende Nebenwirkungen darstellen, die innerhalb der ersten Tage einer Therapie sistieren. Mythos 6: Eine starke Sedierung und VerwirrtheitszustaÈnde sind wiederholt auftretende Nebenwirkungen. Fakt ist, dass bei korrekter Verabreichung der Opioide bei mittleren und starken Schmerzen in den seltensten FaÈllen Sedierung und VerwirrtheitszutaÈnde zu verzeichnen sind. Mythos 7: Nur kurzwirkende Opioide von 3±6 h Wirkungsdauer stellen das ideale Analgetikum zur Beherrschung mittlerer und starker Schmerzen dar.

Fakt ist, dass kurzwirkende Opioide eher zur Toleranzentwicklung fuÈhren, der Patient die notwendige wiederholte Einnahme vergisst und deshalb Schmerzen durchbrechen. Mit der kontrollierten Freisetzung eines Opioids uÈber 12 oder 24 h bestehen solche Nebenwirkungen nicht. Mythos 8: Die kontrolliert freisetzende Form eines Opioids ist nur fuÈr den Tumorpatienten angebracht. Fakt ist, dass die kontrolliert freisetzende Form eines Opioids bei allen Formen mittlerer und schwerer Schmerzen angebracht ist, sodass hiervon auch Patienten mit starken Schmerzen, wie sie bei der Osteoarthritis, der rheumatoiden Arthritis oder bei neuropathischen Schmerzen bestehen, profitieren koÈnnen. Mythos 9: Dosisanpassung und praÈzise Titration nach Wirkung sind bei der kontrolliert freisetzenden Form der Opioide sehr schwierig. Fakt ist, dass bei opioidnaiven Patienten mit der niedrigsten Dosis begonnen und innerhalb von 1±2 Tagen schnell bis zur effektiven Dosis in festen

. Abb. 1-5. Schematische Darstellung der peripheren Nozizeptoren und die Wirkungsweise antipyretischer Analgetika (AA ArachidonsaÈure, PG Prostaglandine)


ZeitabstaÈnden hochtitriert werden kann, wobei eine DosiserhoÈhung um 25±50 % sich an der vorangegangenen Dosis orientiert. So genannten Durchbruchschmerzen ist mit einer schnell freisetzenden Galenik zu begegnen. Mythos 10: Schwere Schmerzen bei einer Krebserkrankung koÈnnen nur mit der parenteralen Verbreichung eines Opioids erfolgreich bekaÈmpft werden. Fakt ist, dass die orale Einnahme eines Opioids nach Angaben der WHO, unabhaÈngig von der Schwere der Erkrankung, allen anderen Applikationsformen vorzuziehen ist. Sollte eine orale Aufnahme nicht moÈglich sein, wird die rektale oder transdermale Applikationsform gewaÈhlt. Mythos 11: Die Konzentration eines Opioids im Plasma korreliert eng mit dem analgetischen Niveau. Fakt ist, dass eine exakte Korrelation zwischen der Konzentration im Plasma und der Analgesie nicht besteht. Je besser verstanden wird, wie und auf welchem Wege Schmerzen entstehen und wie Schmerzen optimal zu behandeln sind, desto eher laÈsst sich auch ein wirkungsvoller therapeutischer Ansatzpunkt finden. So dient die HaÈlfte aller Haut-

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nervenfasern der Schmerzleitung, wobei die Reizaufnehmer (periphere Nozizeptoren) thermisch (WaÈrme oder KaÈlte), mechanisch (Stoû, Druck) oder chemisch (SaÈuren, Laugen) aktiviert werden koÈnnen. Dies wird beispielsweise bei einem der haÈufigsten Schmerzen im Bereich des Bewegungsapparates, dem Rezeptorschmerz mit seiner Warnfunktion, am besten verstaÈndlich: Infolge von Noxen wie Quetschung, Zerrung, EntzuÈndung sowie thermischer oder elektrischer SchaÈdigung treten am Ort der Verletzung sog. algetische Substanzen auf, die die peripheren Nozizeptoren (freie Nervenendigungen) erregen (. Abb. 1-5). Die Nozizeptoren werden direkt durch Traumata (z. B. Stich, Schlag) oder indirekt durch verschiedene Kinine wie z. B. Bradykinin, Kallidin und T-Kinin oder Prostaglandin E (koÈrpereigene Stoffe, die durch EntzuÈndung oder SchaÈdigung von Gewebe vermehrt freigesetzt werden) erregt. Durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX), das die Synthese von Prostaglandin aus ArachidonsaÈure steuert, ist eine periphere analgetische Wirkung zu erreichen. Es ist aber auch hinreichend nachgewiesen worden, dass diese Analgetika auûerdem eine zentrale Wirkung ausuÈben [11].

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2 Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes 2.1

Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

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Bei der ZerstoÈrung, EntzuÈndung oder SchaÈdigung von Zellen werden sog. algetische Stoffe ausgeschuÈttet wie freie Radikale (NO), Prostanoide (Prostaglandin D, E, F, I, Leukotriene), Thromboxan, Purine (Adenosin, Adenosintriphosphat), Serotonin, Tachikinine (Substanz P, Neurokinin A, B), Histamin, Kinine (Bradykinin, Kallidin und T-Kinin) sowie Kationen (H- und K-Ionen) (. Abb. 2-1). Alle diese Substanzen werden als »Suppe von EntzuÈndungsmediatoren«

bezeichnet, die alle zusammen mehr oder weniger nicht nur die EntzuÈndung weiter unterhalten, sondern auch zur AusloÈsung von Schmerzen fuÈhren. Prostaglandin E2 (PGE2) nimmt hierbei eine SchluÈsselstellung ein, denn dieser Stoff muss vor einer Erregung vorhanden sein, weil er die peripheren Schmerzrezeptoren fuÈr weitere Neurotransmitter, die dann erst am Nozizeptor des afferenten Neurons eine Schmerzempfindung ausloÈsen, sensibilisiert. Zu den Substanzen, die dann

. Abb. 2-1. Unspezifische Blockade durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und/oder Glukokortikoide auf die bei einer EntzuÈndung aktivierte Synthese der Prostanoide

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Kapitel 2 Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes

ein Schmerzempfinden auszuloÈsen imstande sind, zaÈhlen u. a.: 4 Histamin, 4 Acetylcholin, 4 Serotonin, 4 die Kinine wie Bradykinin, Kallidin und T-Kinin. Histamin loÈst erst in relativ hohen Konzentrationen eine Schmerzempfindung aus, waÈhrend Acetylcholin bereits in niedrigen Konzentrationen die Schmerzrezeptoren fuÈr andere Mediatoren sensibilisiert. In Verbindung mit anderen Mediatoren, insbesondere PGE2, das allein unwirksam ist, werden Schmerzen ausgeloÈst. Auch Serotonin nimmt in der Gruppe der schmerzerzeugenden Mediatoren eine zentrale Stellung ein. Lokale, an den Nozizeptoren nachzuweisende Bradykinin-B1- und -B2-Rezeptoren sind maûgeblich an einem lokalen EntzuÈndungsschmerz und an einer spaÈter sich entwickelnden neuropathischen Hyperalgesie beteiligt. Der B1-Rezeptor liegt normalerweise im gesunden Gewebe nicht vor, und erst nach einer Gewebeverletzung oder uÈber entzuÈndungsbedingte Cytokine, insbesondere den Tumornekrosefaktor a (TNF-a) und Interleukin 1b (IL-1b), kommt es zu seiner Exprimierung. Der B2-Bradykininrezeptor kann dagegen an den peripheren Nozizeptoren und sowohl in den peripheren als auch zentralen Ganglien nachgewiesen werden. Er ist besonders an der chronifizierten Phase von EntzuÈndungsschmerzen und bei der Schmerzreaktion beteiligt. Im Anschluss an die B2-Rezeptoraktivierung kommt es uÈber eine intrazellulaÈre Aktivierung des Enzyms Proteinkinase C (PKC) zur AktivitaÈtzunahme der Cyclooxygenase 2 (COX-2) und zur Produktion sowie zur Freisetzung von Prostaglandin E2 (PGE2). Da die Prostanoide sowohl bei der GewebeschaÈdigung als auch bei einer EntzuÈndung vermehrt gebildet werden, wobei besondere dem Prostaglandin E2 eine zentrale Rolle bei der Schmerzvermittlung zuteil wird, sind sie auch maûgeblich am Dauerschmerz beteiligt. Sie erregen jedoch die Nozizeptoren nicht direkt, sondern sensibilisieren sie, wodurch andere Mediatoren verstaÈrkt einwirken. Andererseits werden bei einer PGE2-Aktivierung auch vermehrt Na-KanaÈle gebildet, die nach Depolarisierung eine zentrale Rolle bei der Generierung und der Weiterleitung von nozizeptiven Afferenzen spielen. WaÈhrend LokalanaÈsthetika wie Lidocain und Procain solche vermehrt aktivierten Na-KanaÈle blockieren koÈnnen, stellt die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Cyclooxygenasehemmer (COX-1/2-

Hemmer) ein wichtiges analgetisches Wirkprinzip dar, das insbesondere bei peripher bedingten SchmerzzustaÈnden einen zentrale Stellung einnimmt. Die bei der Prostglandinsynthese notwendigen Isoenzyme, das COX-1 und das COX-2, katalysieren die Prostaglandinsynthese. Sie stellen deshalb den Hauptangriffspunkt der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) dar. COX-1 ist ein konstitutives Enzym, was bedeutet, dass es fuÈr die physiolgischen Funktionen notwendig ist, waÈhrend das Enzym COX-2 ein induziertes Enzym darstellt, welches durch EntzuÈndungen uÈberexprimiert wird. Viele der bekannten NSAID wie z. B. Aspirin oder Diclofenac inhibieren nichtselektiv sowohl COX-1 als auch COX-2, waÈhrend die SelektivitaÈt anderer NSAID recht unterschiedlich ist. Dagegen stellen PraÈparate wie Refecoxib (Vioxx), Celecoxib (Celebrex) und die Prodrug Parecoxib (Dynastat), die intermediaÈr zu dem aktiven Valdecoxib umgewandelt wird, Substanzen mit sehr hoher COX-2-SelektivitaÈt dar. Dies ist insofern von Bedeutung, als aufgrund der SelektivitaÈt das konstitutiv taÈtige COX-1 nicht inhibiert wird, sodass die sonst bekannten Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Ulzerationen, Blutbildungs- und NierenfunktionsstoÈrungen, insbesondere bei langfristiger Einnahme, nicht zu erwarten sind. Die fuÈr Prostaglandine und andere Mediatoren empfindlichen Endorgane, die Nozizeptoren, sind keine besonders ausgebildeten Rezeptororgane, sondern einfache Nervenendigungen, sodass auch durch Druck auf die sensible Nervenfaser eine Erregung ausgeloÈst wird. Bei chronischer Irritation nehmen die Nervenendigungen jedoch die Eigenschaft von Rezeptoren an, die intrazellulaÈr uÈber das zyklische Aminomonophosphat (cAMP) maûgeblich an einer peripheren Sensitivierung und einer in diesem Areal entstehenden Hyperalgesie beteiligt sind. 2.1

Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

Bereits in der Peripherie, also am Beginn der Schmerzbahn, koÈnnen hemmende, aber auch stimulierende RuÈckkopplungsreize entstehen. So werden Schmerzrezeptoren im Muskelgewebe besonders dann erregt, wenn Serotonin und Prostaglandin vorhanden sind. Bradykinin selber foÈrdert hierbei die Prostaglandinsynthese. Dies erklaÈrt die erniedrigte Schmerzschwelle in EntzuÈndungsgebieten. Die sich daran anschlieûende Schmerzafferenz kann in unterschiedliche qualitative Merkmale untergliedert werden:

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2.1 Unterschiedliche SchmerzqualitaÈten

1. OberflaÈchenerstschmerz. Er ist stechend, hell, kurz und kann gut lokalisiert werden. 2. OberflaÈchenzweitschmerz. Er ist zeitlich etwas verzoÈgert, dauert laÈnger an, ist dumpf und kann schlecht lokalisiert werden. 3. Eingeweide- oder Viszeralschmerz. Er ist dumpf bis kolikartig, kann schlecht lokalisiert werden und ist von vegetativen Sensationen begleitet. 4. Tiefenschmerz in subkutanen Regionen wie Muskeln, Gelenken und Knochen. Er ist dumpf und strahlt in die Umgebung aus. Diese verschiedenen SchmerzqualitaÈten werden uÈber 2 Fasertypen zum RuÈckenmark geleitet: 4 die Ad-Fasern, die relativ schnell (15±20 m/s) den OberflaÈchenschmerzreiz leiten, und

4 die C-Fasern, die die uÈbrigen SchmerzqualitaÈten leiten und durch eine langsame Leitung (1 m/s) charakterisiert sind (. Abb. 2-2). Die Umschaltung der peripheren, sensiblen Afferenzen (Ad-und C-Fasern) des 1. Neurons auf das 2. Neuron (Tractus spinothalamicus und Tractus spinoreticuaris) erfolgt im Hinterhorn des RuÈckenmarks, der Substantia gelatinosa. Hier enden die schnellen Ad-Fasern in den Laminae II, III und IV, waÈhrend die langsameren C-Fasern in den Laminae I und II enden [12]. Transmitter an den Synapsen dieser Dendriten ist das Neuropeptid Substanz P. Substanz P ist ein Undekapeptid und besteht aus 11 AminosaÈurensequenzen, das bei Reizung auch retrograd zu den freien peripheren Nervenenden wandert, an denen es freigesetzt wird und zu einer RoÈtung der Haut fuÈhrt. Diese

absteigende Fasern (5HT, NA)

–––– Interneurone

. Abb. 2-2. Segmentale Ûbertragung der Schmerzafferenz uÈber C- und Ad-Fasern im Hinterhorn des RuÈckenmarks, wo eine Schmerzmodulation durch deszendierende Fasern und Interneuronen mit endogenen Peptiden (Enkephalinen) stattfindet 5HT Serotonin; NA Noradrenalin

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Kapitel 2 Neurophysiologische Grundlagen des Schmerzes

Transmission vom 1. auf das 2. Neuron stellt ein Regulations-, Modulations- und Entscheidungszentrum dar. Denn die aus den verschiedenen Segmenten einlaufenden ReizintensitaÈten werden hier gesammelt, integriert und modelliert. ZusaÈtzlich erfolgt uÈber die von hoÈheren Hirnarealen deszendierenden Bahnen (Tractus corticospinalis, Tractus reticulospinalis), die als ÛbertraÈgersubstanz Serotonin oder Noradrenallin verwenden (serotoninerge Bahnen) und uÈber lokale endorphinerge Neuronen (Endorphine, Enkephaline) einwirken, eine Hemmung der einschieûenden Afferenzen; die Schmerzschwelle wird erhoÈht (. Abb. 2-2). Die Enkephaline hemmen hierbei die Freisetzung von Substanz P sowie die anderer exzitatorischer Transmitter (z. B. Glutamat, »calcitonin-gene-related pepetide«; CGRP) und damit die ErregungsuÈbertragung. Hierin ist auch der Wirkmechanismus eines analgetischen Effekts spinal oder peridural applizierter Opioide begruÈndet, die an den gleichen Rezeptoren angreifen. Der Tractus spinoreticularis, der an beiden Seiten des RuÈckenmarks uÈber die Formatio reticularis bis zu den intralaminaÈren Kernen des rechten und linken Thalamus projeziert, uÈbernimmt die Aufgabe einer Weckreaktion auf einen Schmerz (»arousal«) sowie die Verarbeitung der Schmerzen durch Verbindungen zum anterioren Kortex, zum Gyrus cynguli und Strukturen des limbischen Systems (Nucleus amygdalea und Hypothalamus). WaÈhrend vom limbischen System emotionale Reaktionen wie Angst und autonome Reaktionen auf den Schmerz ausgeloÈst werden, werden vom anterioren Kortex Erfahrungen auf den Schmerz abgerufen, und der Gyrus cynguli dient dazu, die negativen Empfindungen auf den Schmerz durch die Freisetzung endogener Opioide zu verringern. Der Tractus spinothalamicus sendet seine Fasern zum Hirnstamm (Medulla und Mittelhirn), wo er mit den Synapsen des venteroposterioren und den intrathalamischen Kernen des Thalamus Verbindung aufnimmt. Vom Thalamus schlieûlich ziehen Fasern zu der primaÈren somatosensorischen Region (S1 und S2) des Kortex. Von dieser Region ziehen Fasern zu den hinteren, parietalen Anteilen des Kortex und enden schieûlich im Nucleus amygdalea, dem perirhinalen Kortex und dem Hippocampus. Es ist wichtig festzuhalten, dass die Fasern des Tractus spinothalamicus hauptsaÈchlich aus sog. »wide dynamic range« Neuronen und spezifischen Schmerzneuronen zusammengesetzt sind. Hierdurch koÈnnen unterschiedliche Dimensionen und SchmerzintensitaÈten vermittelt werden, sodass

das System, bei langanhaltender Reizung, zur Weiterleitung mehr Afferenzen als urspruÈnglich akquirieren kann. Ob die von den spezifischen schmerzleitenden Fasern ausgeloÈsten Afferenzen der maûgebliche Faktor fuÈr das Empfinden von Schmerzen sind, wird von enigen Forschungsgruppen in Frage gestellt. Nach einer Theorie von Melzack (Melzack u. Wall 1995) ist Schmerz das Endergebnis eines uÈber den ganzen Organismus verteilten neuronalen Netzwerkes, sodass Schmerz von der individuellen koÈrpereigenen Neuromatrix bestimmt ist und weniger das Ergebnis eines direkten Inputs von geschaÈdigten sensorischen Nervenfasen ist. Immerhin konnte diese Theorie beim sog. Phantomschmerz, der nach Amputationen in bis zu zu 70 % der FaÈlle auftritt, bestaÈtigt werden, indem kortikale Reorganisationen zu einer deutlichen Schmerzverringerung fuÈhrten. GrundsaÈtzlich ist jedoch festzuhalten, dass bei einer ungenuÈgenden Schmerzunterbrechung und Schmerzlinderung, wie sie insbesondere bei Operationen aufteten koÈnnen, die postoperative MorbiditaÈt und MortalitaÈt ansteigt [699, 700, 701]. Hierbei spielen hormonelle und nozizeptivadaptive Prozesse mit beginnender Schmerzchronifizierung eine bedeutsame Rolle. Es ist deshalb schon vor dem Eintreffen nozizeptiver Afferenzen eine ausreichende Blockade in den schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden Systemen des RuÈckenmarks, des Hirnstamms und der subkortikalen Zentren anzustreben, weil ein Bambardement von afferenten Schmerzinformationen zu neuronalen VeraÈnderungen in den verschiedensten Regionen des ZNS fuÈhrt.

3 Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen 3.1

VerstaÈrkung und Chronifizierung von Schmerzen ± 13

3.2

Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem ± 14

3.3

Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen ± 19

3.4

Deszendierendes antinozizeptives System ± 21

3.5

Reflektorische Schmerzsyndrome ± 22

3.1

VerstaÈrkung und Chronifizierung von Schmerzen

Das Hinterhorn des RuÈckenmarks kann als das Tor angesehen werden, durch das nozizeptive Reize durchtreten muÈssen, um zu den hoÈheren supraspinalen schmerzverarbeitenden Zentren im ZNS zu gelangen. Es ist aber auch das Tor, an dem eine Modulation ankommender Schmerzimpulse im Sinne einer Verminderung bzw. VerstaÈrkung stattfindet. WaÈhrend allgemein akzeptiert wird, dass Opioidrezeptoren und die hierzu gehoÈrigen endogenen Liganden, die Endorphine oder Enkephaline, eine entscheidende Bedeutung bei der Verminderung eintreffender Schmerzimpulse haben [14±17], sind besonders die pronozizeptiven Transmitter von Bedeutung, die eine VerstaÈrkung eintreffender nozizeptiver Afferenzen bewirken [18]. Zu den pronozizeptiven Mediatoren gehoÈren die Gruppe der exzitatorischen AminosaÈuren wie Glutamat, Aspartat und die Gruppe der Tachykinine, zu denen Substanz P sowie Neurokinin A, B und C zaÈhlen. So wird neben anfaÈnglichen elektrophysiologischen und hormonellen VeraÈnderungen, ein nozizeptiver Reiz auch die Empfindlichkeit peripherer und zentraler Nozizeptoren erhoÈhen [702, 703] was der Entstehung chronischer Schmerzen Vorschub leistet. Denn durch langandauernde nozizeptive Reize kommt es zu einer gesteigerten Bahnung afferenter Schmerzleitungen [704] und zu einer langandauernden, morphologi-

schen VeraÈnderung im Sinne eines Schmerzengramms im RuÈckenmark [697, 698, 705, 706] (. Abb. 3-1). Zuerst werden alle uÈber die C-Fasern eintreffenden nozizeptiven Afferenzen nach Bindung an exzitatorischen Tachykinin-Rezeptoren intrazellulaÈr das G-Protein aktivieren, das als der hauptsaÈchlichste sekundaÈre intrazellulaÈre Mittler (»second messenger«) einer Rezeptorbindung angesehen werden kann. Es ist dann auch das G-Protein, welches anschlieûend die Adenylatcyclase (AC) umwandelt, die dann wiederum Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Aminomonophosphat (c-AMP) aktiviert. Hierdurch werden mehrere c-AMP-abhaÈngige Kinasen, insbesondere Proteinkinase A (PKA) und Proteinkinase C (PKC) dahingehend angestoûen, uÈber Phosphoproteine eigene spannungsabhaÈngige Ca2-IonenkanaÈle zu oÈffnen, sodass jetzt vermehrt Ca2-Ionen von extra- nach intrazellulaÈr wandern, ein physiologischer Ca2-Einstrom, der in eine Erregungssteigerung der neuronalen Zelle muÈndet (. Abb. 3-2). Bei repetetiver, langfristiger Reizung afferenter C-Fasern werden jedoch besonders die erregenden, glutaminergen Synapsen der spinalen Neurone (. Abb. 3-1) an einer uÈber den NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor ausgeloÈsten Potenzierung (»wind-up«) der ErregungsuÈbertragung teilhaben [13, 708].

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Kapitel 3 Hinterhorn des RuÈckenmarks ± Ort der Modulation nozizeptiver Afferenzen

3.2

Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

Bei jedem nozizeptiven Reizen werden schon im Hinterhorn des RuÈckenmarks neben den Tachykininen (Substanz P, Neurokinin A und B) zusaÈtzlich exzitatorische AminosaÈuren wie Glutamat und Glycin freigesetzt. Letztere interagieren mit spezifischen Bindestellen, die grob gesehen in ionotrope und metabotrope Glutamatrezeptoren unterteilt werden koÈnnen. WaÈhrend der ionotrope Rezeptor nach Ligandenbindung direkt einen Ionenkanal beeinflusst, ist beim metabotropen Rezeptor als Mittler das G-Protein zwischengeschaltet, das nach Rezeptorbesetzung anschlieûend sekundaÈre intrazellulaÈre VeraÈnderungen bewirkt. Letztlich schlaÈgt sich diese Zwischenstufe auch in der Geschwindigkeit nieder, mit der eine Reaktion ausgeloÈst wird. So ist der ionotrope Glutamatrezeptor durch einen schnelle synaptische Transmission charakterisiert, waÈhrend der metabotrope Glutamatrezeptor als Modulator synaptischer VorgaÈnge anzusehen ist und um ein Vielfaches traÈger reagiert (. Abb. 3-3). Beide, sowohl der ionotrope als auch der metabotrope Glutamatrezeptor, koÈnnen in mehrere Subtypen unterteilt werden. So existieren beim ionotropen Glutamatrezeptor der NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)Rezeptorsubtypen vom Glutamintyp und NichtNMDA-Rezeptoren, die mit Kainat (Kainatrezeptor) oder »a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-PropionsaÈure« (AMPA-Rezeptor) interagieren (. Abb. 3-2). Der NMDA-Rezeptor ist insofern von Bedeutung, weil uÈber ihn schnelle IonenkanaÈle geoÈffnet werden, die den Einstrom von Na- und Ca2-Ionen in die Zelle und den Ausstrom von K-Ionen aus der Zelle regulieren. Er hat eine verstaÈrkende Wirkung der exzitatorischen AminosaÈuren Glyzin und Glutamat zur Folge, sodass schon eine nur geringe Besetzung des Rezeptors zu einer groûen Folgereaktion fuÈhrt [24]. So soll der NMDARezeptor am sog. Wind-up-PhaÈnomen maûgeblich beteiligt sein, indem die wiederholte AusloÈsung gleichbleibender nozizeptiver Stimuli zu immer staÈrkeren Reaktionen fuÈhrt. Weil die NMDA-Rezeptorstimulation auch einen vermehrten Einstrom von Ca2-Ionen uÈber spannungsabhaÈngige IonenkanaÈle zur Folge hat, bzw. eine Verringerung der Mg-abhaÈngigen NMDA-Rezeptorblockade bewirkt (. Abb. 3-2), ist dieser »second-messenger« von entscheidender Bedeutung bei den genetischen VeraÈnderungen innerhalb der Zelle des Hinterhorns, die mit chronischen SchmerzzustaÈnden

vergesellschaftet sind. Am NMDA-Rezeptor wirkt die PCP (Phenylcyclidin)-Bindestelle als sog. Modulationseinheit, indem der rezeptorabhaÈngige Ionenkanal blockiert wird. Ûber diesen Mechanismus wird die Wirkung sog. dissoziativer AnaÈsthetika, wie z. B. PCP (Phencyclidin) u. Ketamin erklaÈrt [25, 26], waÈhrend Magnesium und Dizocilpin (MK-801) den Calciumeinstrom uÈber eine gesonderte Bindestelle hemmen (. Abb. 3-4). Ebenso wie beim spannungsabhaÈngigen Ca2-Ionenkanal wird nach Bindung des exzitatorischen ÛbertraÈgerstoffs Glutamat am inotropen Neurokinin- (NMDA-) und am metabotropen Glutamat- (AMPA) Rezeptor ein Anstieg der intrazellulaÈren Ca2-Ionen erreicht, die direkt uÈber die NMDA-RezeptorkanaÈle in die Nervenzellen gelangen. Dieser Vorgang wird durch Substanz P, das am benachbarten Neurokinin-Rezeptor bindet, angestoûen (. Abb. 3-2). Durch die folgende Koaktivierung von Glutamat- und Tachykinin- (Substanz-P) Rezeptoren werden uÈber den Ca2-Einstrom in der Nervenzelle neuroplastische VeraÈnderungen ausgeloÈst, indem postsynaptische StroÈme verstaÈrkt uÈber das c-AMP den Transkriptionsfaktor CREB (»c-AMP-response elment-binding protein«) die Zielgene c-fos und c-jun aktivieren, die eine gesteigerte Synthese von Rezeptoren einleiten. Es stehen dann mehr Bindestellen fuÈr die Weiterleitung nozizeptiver Erregungen zur VerfuÈgung, was sich in einem »wind-up« und einer HyperaÈsthesie von Schmerzen niederschlaÈgt. Eine Verhinderung dieser Genexpression mit Opioiden ist deswegen eines der wichtigsten Ziele der Schmerztherapie, wobei die Genexpression dann am besten verhindert werden kann, wenn die Opioide vor dem Einttreffen der Schmerzreize verabreicht werden [19], bevor neuroplastische Ønderungen uÈberhaupt eingeleitet werden konnten. Denn ein akuter Schmerz kann deshalb nur chronisch werden, wenn er nicht ausreichend von Anfang an therapiert worden ist. Ist dagegen schon eine Chronifizierung mit der Entwicklung sog. neuroptahischer Schmerzen eingetreten, so ist es von klinischer Bedeutung, dass der bekannte unspezifische NMDA-Antagonist, das Ketamin, in subanaÈsthetischen Dosen, Analgesie erzeugen kann, wenn aufgrund einer Toleranzentwicklung auf Opioide zur ausreichenden Schmerzunterbrechung hoÈhere Dosen notwendig werden. Ein starker nozizeptiver Reiz fuÈhrt deshalb immer zu einer Freisetzung von exzitatorisch wirkenden Neurotransmittern und Peptiden im Bereich des Hinterhorns, die nicht nur die Inter-

3.2 Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

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. Abb. 3-1. Langanhaltende GewebelaÈsionen induzieren uÈber C-Fasern im RuÈckenmark die Freisetzung von Substanz P (SP), die direkt am Neurokininrezeptor (NK-1) oder, nach Zwischenschaltung uÈber ein glyzinerges Interneuron zu sog. »Wide-dynamicrange-« und nozizeptiv spezifischen Neuronen, eine ReizverstaÈrkung aszendierender Axone bewirkt. Ûber das 2. Neuron werden die Reize anschlieûend supraspinal zum Thalamus weitergeleitet, wo sie dann die Empfindung Schmerz ausloÈsen

. Abb. 3-2. Schematische Darstellung des NMDA-Rezeptorkomplexes. Erst nach vorausgegangener kurzfristiger Depolarisierung

der neuronalen Membran uÈber die Substanz P (SP) wird das den Rezeptor blockierende Mg2-Ion entfernt, und es koÈnnen die exzitatorischen Neurotransmitter Glyzin (Gly) und Glutamat (Glu) am NMDA-Rezeptor binden. Letzteres loÈst einen Kationenfluss aus, der in eine VerstaÈrkung nozizeptiver Afferenzen bzw. in eine pronozizeptive, antiopioidartige Wirkung muÈndet. Durch Ca2-Ionen kommt es zur Aktivierung intrazellulaÈrer Mechanismen mit Schmerzchronifizierung [Phospholipase C (PLC), Adenylatcyclase (AC), Proteinkinase C (PKC), Phospholipase A (PLA2), Nitritmonoxidsynthetase (NOS) und Zielgene (cFOS)]. Ein Pharmakon, das an der phencyclidinsensiblen (PCP) NMDA-Bindungsstelle angreift, ist Ketamin, wodurch ein funktioneller Antagonismus der Opioidwirkung verhindert wird. (Mod. nach Leslie 1987; Hudspith 1997)

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neurone aktivieren. Vielmehr stimulieren sie auch die Zellen des Tractus spinothalamicus, wodurch es zu einer langanhaltenden Empfindlichkeitssteigerung auf spaÈtere eintreffende nozizeptive Reize kommt. Dieser Effekt kann sogar den eigentlichen

Reiz uÈberdauern [20], ein PhaÈnomen, das als zentrale Hypersensibilisierung oder »wind-up« [21] in die Literatur eingegangen ist. Klinisch ist bei diesem PhaÈnomen eine Hyperalgesie im Gebiet der SchaÈdigung und eine DysaÈsthesie in den umge-

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. Abb. 3-3. Schematische Darstellung der schnellen ionotropen (NMDA-, AMPA- und Kainat-) und der langsamen metabotropen

Glutamatrezeptoren

. Abb. 3-4. Schematische Darstellung des bei langanhaltenden Schmerzen aktivierten NMDA- (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptors

und die am Rezeptor angreifenden Substanzgruppen

3.2 Glutamatrezeptoren, pronozizeptives Rezeptorsystem

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. Abb. 3-5a. Der Opioidrezeptor mit seinen 7 transmembranoÈsen aus Peptiden bestehenden Schleifen

benden nicht beschaÈdigten Hautarealen mit anhaltenden Schmerzen nachweisbar [22]. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird nicht nur die Forderung nach ausreichender Schmerzblockade verstaÈndlich, vielmehr laÈsst sich hieraus auch die Forderung nach einer vorangehenden (»preemptiven«) oder verhindernden (»preventiven«) Analgesie mit Analgetika ableiten. Opioide verhindern hierbei den Einstrom von Ca2-Ionen uÈber den spannungsabhaÈngige Ca2-Ionenkanal. Nach Bindung und anschlieûender KonformationsaÈnderung am Opioidrezeptors, wird uÈber das G-Protein eine SignaluÈbertragung in das Zellinnere stattfinden, indem die Adenylatcyclase deaktiviert wird. Es resultiert eine Dissoziation von Guanisindiphosphat (GDP) mit anschlieûender ÛberfuÈhrung in Guanisintriphosphat (GTP) (. Abb. 3-5b). Dieser Vorgang hat zur Folge, dass zum einen das G-Protein vom Rezeptor dissoziiert und zum anderen die AffinitaÈt des Liganden zum Rezeptor nachlaÈsst (Entwicklung einer Tachyphylaxie). Andererseits trennt sich die a-GTP Untereinheit des G-Proteins vom b/g-Restkomplex, um direkt mit dem Effektor (E) zu interagieren, wobei intrazellulaÈre VeraÈnderungen wie z. B. die DurchlaÈssigkeit der abhaÈngigen IonenkanaÈle, insbesondere eine gesteigerte Zunahme der K- und ein verminderter Transfer der Ca2-Ionen veranlasst werden, sodass die Zelle eine verminderte Ansprechrate auf nozizeptive Reize aufweist. Es resultiert eine Hyperpolari-

sation bei einer gleichzeitigen verminderten DurchlaÈssigkeit bis hin zur Blockade von Ca2KanaÈlen, sodass die Zelle durch einen eintreffenden afferenten Impuls nicht mehr depolarisiert werden kann und eine Weiterleitung unterbrochen wird (. Abb. 3-5c). Das Wirkungsende des Opioids wird dadurch eingeleitet, dass das GTP sein Phosphat abgibt, sich von der a-Einheit trennt und nach Vereinigung der a-Einheit mit dem b/g-Restkomplex die Zelle wieder in den Ruhezustand zuruÈckkehrt. Solche opioidinduzierte analgetische Wirkung tritt zuerst im RuÈckenmark auf; es ist somit der Ort, an dem durch Bindung eines Opioids an die dort ebenfalls vorhandenen Opioidrezeptoren, uÈber Interneurone eine verminderte Ansprechbarkeit zellulaÈrer Reaktionen auf eintreffende nozizeptive Afferenzen stattfindet (. Abb. 2-2). Die Nervenzelle ist anschlieûend fu È r Reize nicht mehr ansprechbar und es werden alle eintreffenden afferenten Impulse nicht weitergeleitet; ein Transmitter wird im synaptischen Spalt nicht mehr freigesetzt, und die nozizeptive Erregungsleitung ist unterbrochen. Dieser neuromolekulare Wirkungsmechanismus stuÈtzt die Forderung nach ausreichender Schmerzblockade vor dem Eintreffen des eigentlichen nozizeptiven Reizes. Auf die Klinik uÈbertragen bedeutet dies, dass z. B. im Rahmen einer Narkose, schon vor dem operativen Eingriff eine genuÈgende nozizeptive Blockade mit Opioiden eingelei-

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. Abb. 3-5b. Die Eigenschaft der Opioide, eine durch einen afferenten Schmerzimpuls induzierte Freisetzung von Neurotransmitter an der Synapse zu hemmen. Schematische Bedeutung der sekundaÈren Messengersysteme nach erfolgter Rezeptorbesetzung. Das G-Protein, wichtigster Mittler einer transmembranoÈsen Signalleitung, die sekundaÈre intrazellulaÈre Ønderungen induziert

. Abb. 3-5c. Die nach Aufspaltung des G-Proteins eingeleitete Aktivierung von Proteinkinasen, die letztlich uÈber eine Phosporilierung der DurchgaÈngigkeit spannungsabhaÈngiger Ca2+- und K+-KanaÈle veraÈndern

3.3 Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen

tet wird, bzw. bei anhaltenden postoperativen oder posttraumatischen Schmerzen fruÈhzeitig mit einer Opioidtherapie begonnen werden sollte. Hieraus erhaÈlt auch die Forderung nach einer ausreichenden SaÈttigungsdosierung des Opioids bei Schmerzen ihre Berechtigung. Denn der nozizeptive Impuls laÈsst sich effektiver und mit weniger Opioiden vor seinem Eintreffen blockieren, anstatt wenn erst nach der Schmerzexposition mit einer Opioidtherapie begonnen wird [23]. In solchen FaÈllen koÈnnen hoÈhere Dosen notwendig werden, die dann die schon einsetzenden Chronifzierungsprozesse und die damit einhergehenden neuroplastischen VeraÈnderungen wieder ruÈckgaÈngig machen. 3.3

Stickstoffmonoxid, Mediator fuÈr chronische Schmerzen

Dem Stickstoffmonoxid (NO), einem erst in den vergangenen Jahren entdeckten gasfoÈrmigen Transmitter im ZNS, kommt ebenfalls eine entscheidende Bedeutung in der Chronifizierung nozizeptiver Afferenzen zu [27]. So entsteht NO

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als intrazellulaÈrer Mittler einer nachgeschalteten NMDA-Rezeptoraktivierung im RuÈckenmark, indem die Nitritoxydsynthetase (NOS) aktiviert wird und das dabei entstehende NO langfristig an der Entstehung eines Wind-ups und einer Hyperalgesie sowie einer sich anschlieûenden neuronalen StrukturveraÈnderungen mit Genmodifikationen und Chronifizierung von Schmerzen beteiligt ist (. Abb. 3-6). Die Bedeutung von NO im Chronifizierungsprozess von Schmerzen spielt hauptsaÈchlich dann eine Rolle, wenn eine bei der Verletzung von Gewebe begleitende EntzuÈndung vorliegt [27]. Hinweise hierfuÈr bieten Ergebnisse am Tier, an dem durch den Einsatz des NO-Synthesehemmers L-NAME (L-NitroargininMethylesther) intrathekal eine VerstaÈrkung der morphinbedingten Analgesie erreicht werden konnte [28] und eine im Rahmen einer Schmerzbehandlung auftretende Toleranzentwicklung auf Morphin, experimentell mit Hilfe des NO-Synthesehemmers verhindert werden konnte [29]. WaÈhrend beim akuten oder neuropathischen Schmerz. NO keine oder nur eine untergeordnete Rolle spielt, kann hingegen es als gesichert gelten, dass

. Abb. 3-6. Nach NMDA-Rezeptoraktivierung durch Glutamat kommt es zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO). Denn NMDA-Rezeptoraktivierung fuÈhrt zu einem Ca2-Einstrom, der an einer calmodolin(CaM-)sensiblen Stelle die Synthese von Stickstoffmonoxid aus L-Arginin und molekularem Sauerstoff in Gegenwart des Kofaktors NADPH bewirkt

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. Abb. 3-7. Das nozizeptive System im Hinterhorn des RuÈckenmarks. Die ErregungsuÈbertragung wird indirekt durch enkephalinerge Interneurone blockiert. Gleichzeitig findet uÈber deszendierende serotinerge und noradrenerge Bahnen aus dem periaquaÈduktalen Grau und den Raphe-Kernen eine direkte Aktivierung der Interneurone statt (supraspinale Schmerzhemmung)

3.4 Deszendierendes antinozizeptives System

NO an der Entstehung und an der Chronifizierung von EntzuÈndungsschmerz maûgeblich beteiligt ist. Inwieweit Pharmaka, die die Freisetzung von NO regulieren, in der Schmerztherapie der Zukunft und somit fuÈr die Praxis eine Bedeutung bekommen werden, wird zurzeit geklaÈrt. 3.4

Deszendierendes antinozizeptives System

Ein weiteres, klar definiertes System, das den nozizeptiven Input im Bereich des RuÈckenmarks moduliert, bilden die deszendierenden Bahnen aus dem periaquaÈduktalen Grau des Mittelhirns und dem Nucleus raphe magnus [30]. Denn es ist bewiesen, dass die analgetische Wirkung der Opioide bei systemischer Gabe z. T. auf einer Aktivierung dieser Bahnen beruht, die direkt vom periaquaÈduktalen zentralen HoÈhlengrau oder auf Umweg uÈber Nucleus raphe magnus und dem Locus caeruleus zum Hinterhorn ziehen. Die Neuronen dieser Areale projizieren ihre serotinergen und noradrenergen Bahnen in das Hinterhorn des RuÈckenmarks (. Abb. 3-7), wo sie selektiv die AktivitaÈt der nozizeptiven Hinterhornneurone uÈber hemmmende, enkephalinerge Interneurone und Relayneurone mit a2-Adrenorezeptoren modulieren und desensibilisieren [31]. An diesen deszendierenden, hemmenden Bahnen des Tractus reticulospinalis sind unterschiedliche Neurotransmitter wie z. B. Glutamat, Aspartat, Serotonin und Neurotensin beteiligt, die alle in Nervenleitungen aus dem periaquaÈduktalen HoÈhlengrau nachgewiesen werden konnten [32, 33]. Schlieûlich ist die Schaltstelle in der Substantia gelatinosa des Hinterhorn im RuÈckenmark auch der Ort eines weiteren Hemmmechanismus der als »gate-control« von Melzack und Wall propagiert, in die Literatur eingegangen ist. Hierbei werden hemmende Interneurone im Hinterhorn durch schnell leitende Ab-Fasern aus den Mechanorezeptoren der Haut erregt. Trifft auf diese Zellen ein nozizeptiver Reiz aus den langsameren Adund C-Fasern, wird die Ûbertragung gehemmt [34]. Dieser Mechanismus erklaÈrt die Erfahrung, dass Schmerzempfindungen durch gleichzeitige taktile (TENS) oder thermische Erregung verringert werden koÈnnen (. Abb. 3-8). Hierzu gehoÈren auch die RuÈckenmark- oder Hinterstrangstimulation (SCS spinal cord stimulation), die Thalamusstimulation und die Elektroakupunktur, bei denen mit Hilfe elektrischer StroÈme (sog. Gegenirritationsverfahren) nozizeptive Afferenzen gehemmt werden. Nach der Gate-

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control-Theorie begegnet ein aus den Ad- und C-Fasern aufsteigender nozizeptiver Impuls an der Pforte (»gate«) in der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks, einen absteigenden inhibitorischen Impuls aus den Ab-Fasern. Es werden die Schmerzimpulse unterdruÈckt und das eigentliche Schmerzempfinden erhaÈlt eine DaÈmpfung, ein Wirkungsmechanismus der letztlich auch im Experiment nachgewiesen werden konnte [35]. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass bei der nozizeptiven Ûbertragung vom 1. Neuron auf das 2. Neuron im Hinterhorn 3 Hemmmechanismen maûgeblich beteiligt sind: 1. Absteigende Fasern aus dem Locus caeruleus, der Formatio reticularis (Tractus reticulospinalis), den Raphe-Kernen und dem periaquaÈduktalen Grau. Sie verringern uÈber eine Serotonin- und Noradrenalinfreisetzung (serotinerge und noradrenerge Leitungsbahnen) in der Substantia gelatinosa die Empfindlichkeit der kleinen Relayzellen auf nozizeptive Reize (. Abb. 3-7). 2. Hemmende endorphinerge Interneurone im Bereich des Hinterhorns, die uÈber die AusschuÈttung, besonders von Enkephalinen, die nozizeptive Ûberleitung hemmen (. Abb. 2-2). 3. Einige uÈber das Hinterhorn des RuÈckenmarks einstrahlende Schmerzfasern erregen nicht nur das 2. aszendierende Neuron der Schmerzbahn, sondern sie stimulieren auch hemmende Zellen. Es findet eine Selbstregulation statt.

. Abb. 3-8. Das Prinzip der »Gate-control-Theorie«, theo-

retische Basis fuÈr den Einsatz der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS), die das nozizeptive System im RuÈckenmark uÈber Ab-Fasern hemmt

3

22

3


Alle in der Substantia gelatinosa im Hinterhorn des RuÈckenmarks ankommenden ReizintensitaÈten werden hier gesammelt, integriert, moduliert und in Wechselbeziehung mit den einstrahlenden Hemmmechanismen wird entschieden, ob und in welcher StaÈrke eine Schmerzmeldung weitergeben werden soll (. Abb. 3-8). Eine der wichtigsten Aufgaben sinnvoller Schmerzbehandlung ist das Vermeiden dieser Chronfizierungs- und Lernprozesse. Deswegen ist auch die fruÈhzeitige und ausreichend lange Schmerzhemmung mit einem Opioid wichtigster Bestandteil solcher Strategien. Denn es blockiert hierbei nicht nur die Transmission an der Ûbertragungsstelle im RuÈckenmark; es kann auch uÈber absteigende hemmende Impulse direkt auf die spinale Schmerzleitung einwirken, wobei koÈrpereigenen Mechanismen der Schmerzkontrolle benutzt und verstaÈrkt werden. 3.5

Eine Umschaltung von viszerosensiblen Reizen auf viszeromotorische Neuronen, die zu einer Erregung der glatten Muskulatur fuÈhrt, kann einen Circulus vitiosus bedingen. Denn die freien Nervenendigungen der glatten Muskulatur sind gegenuÈber Kontraktionen sehr empfindlich, sodass bei einer Schmerzmeldung mit reflektorischer Kontraktion der Muskulatur die Nozizeption und Schmerzempfindung verstaÈrkt werden (. Abb. 3-9b).

Reflektorische Schmerzsyndrome

Erst wenn im RuÈckenmark die Erregungsschwelle oberhalb der Schmerzschwelle liegt, wird die Meldung vom 1. Neuron auf das 2. Neuron, den Tractus spinothalamicus und weiter zu den hoÈheren schmerzverarbeitenden Zentren geleitet. Die Substantia gelatinosa im Hinterhorn des RuÈckenmarks ist aber auch die Stelle, an der einstrahlende Schmerzafferenzen direkt oder uÈber zwischengeschaltete Interneurone zum Seitenhorn des RuÈckenmarks laufen und zu den motorischen Kernen des Vorderhorns weitergeleitet werden. Hier erfolgt uÈber das gleiche Segment oder uÈber Kollateralen die Umschaltung in mehrere benachbarte Segmente sowohl auf vegetative als auch motorische Neurone (konvergierende Afferenz; . Abb. 3-9a). Dies erklaÈrt sowohl Muskelverspannungen bei Schmerzempfindungen (Verspannungen der Bauchdecken bei viszerosensiblen Schmerzen; . Abb. 3-9b) als auch vegetative Sto È rungen (ZirkulationsstoÈrungen, Beeinflussung der SchweiûdruÈsen) und die Projektion von Schmerzen auf Hautareale des KoÈrper (. Abb. 3-9c), die von demselben RuÈckenmarksegment wie das betroffenen innere Organ nervoÈs versorgt werden (Head-Zonen).

. Abb. 3-9a±c. Theorien zur AusloÈsung und Entstehung des

uÈbertragenen Schmerzes (»referred pain«) durch sympathische EinfluÈsse und Reflexe sowie deren motorische Fehlsteuerung (positive RuÈckkoppelung) sowie der daraus resultierenden Chronifizierung. (Nach [10])

4 Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen 4.1

Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses ± 23

4.2

Supraspinale Engramme chronischer Schmerzen ± 26

4.3

Psychisch bedingter Schmerz

4.1

± 27

Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses

Damit eine Schadensmeldung chronischen Charakter annimmt, muss nach anfaÈnglicher Reizung peripherer Nozizeptoren der Haut, wo etwa 90 % der uÈber 3 Mio. Nozizeptoren sitzen, die Erregung eine bestimmte IntensitaÈt erreichten. Erst dann werden uÈber unspezifische sog. multimodale Nervenfasern (Wide-dynamic-range-Rezeptoren), die taktile Empfindungen wie Druck, Dehnung und Hitze aufnehmen, jetzt auch Schmerzimpulse zum RuÈckenmark weitergeleitet. Hier an der ersten Schaltstelle werden neben hemmenden Stoffen, den Endorphinen, auch sog. pronozizeptive Transmitter wie Substanz P, Glycin, Glutamat, Neurokinin A und B freigesetzt. Wie in anderen Hirnregionen werden auch hier die synaptischen Potenziale uÈber verschiedenen Subtypen des Glutamatrezeptors (NMDARezeptor, AMPA-Rezeptor) vermittelt, wobei, als Folge wiederholter synaptischer Reizungen, sich ein Lernvorgang an der Nervenzelle manifestiert. Weil in der Folge immer wieder Schmerzreize an der Nervenzelle ankommen, wird diese die Zahl ihrer spontanen Entladungen erhoÈhen und anschlieûend, auch ohne erhoÈhten Reiz, eine gesteigerte Entladungsrate hochfrequenter Aktionspotenziale aufweisen (Wind-up-PhaÈnomen oder Phase der Bahnung). Solche durch langanhaltende Reize ausgeloÈste Reaktionsbereitschaft bleibt der Nervenzelle auch

in der Zukunft erhalten. Es wirken jetzt die freigesetzten nozizeptiven Transmitter vermehrt auf die ihr nachgeschalteten Nervenzellen was eine verhaÈngnisvollen Kaskade zur Folge hat: In der Zellmembran oÈffnen sich Ca2-IonenkanaÈle, die im Inneren der Nervenzelle Botenstoffe, sog. »second messenger«, aktivieren. So ist Kalzium ein wichtiger Botenstoff, der eine Reihe von Zellfunktionen steuert und fuÈr eine zentrale Sensitivierung verantwortlich gemacht wird. Indem Phosphorilisierungsprozesse angestoûen werden, kommt es auch zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie CREB (c-AMP »responsive element binding protein«), das die Ablesung von Genen und somit den PhaÈnotyp nozizeptiver Hinterhornzellen steuert, sodass als Folge eine zentrale Sensibilisierung eingeleitet wird. Auch werden diese Transkriptionsfaktoren spezifische Eiweiûstoffe, »immediate-early-genes«, nach Bindung an Ziel-Gene zur Umsetzung der genetischen Information in eine Strukturinformation veranlassen. Die Zelle wird zur Synthese von spezifischen Proteinen angeregt, wobei mit Steigerung der Transkriptionsrate eine Neubildung und Synthese von zusaÈtzlichen Rezeptoren und IonenkanaÈlen ausgeloÈst wird. Die Zelle wird in eine permanente »Hab-Acht-Stellung« versetzt (Phase der Sensibilisierung und der HyperreaktivitaÈt), in der auch spontan Neurotransmitter und Neurohormone verstaÈrkt ausgeschuÈttet werden koÈnnen. Vorher inaktive Synapsen werden aktiviert, sodass trotz gleichbleibendem Impulsstrom aus

24

4

Kapitel 4 Neurophysiologische Grundlagen chronischer Schmerzen

der Peripherie jetzt der Signalstrom im RuÈckenmark hoÈher geschaltet wird. Dabei werden nicht nur weitere Nozizeptoren funktionell mit der EmpfaÈngerzelle verbunden. Es werden jetzt auch niederschwellige Mechano- und Thermorezeptoren mit in die Schmerzleitung einbezogen, sodass eine Ausdehnung der schmerzempfindlichen Zonen in gesunde Bereiche erfolgt und der Patient selbst leichteste BeruÈhrungsreize, von der verletzten und entzuÈndeten Stelle entfernt, als schmerzhaft empfindet (Phase der Allodynie). Im Endstadium hat die Nervenzelle die Schmerzinformation nicht mehr vergessen, eine chronische Ûbererregbarkeit ist die Folge, es ist ein SchmerzgedaÈchtnis entstanden, das, auch wenn der urspruÈngliche AusloÈser fuÈr die Schmerzafferenz nicht mehr existent, dauerhaft an den schmerzhaften Eingriff erinnert und fortan auch solche Reize an das Bewusstsein weiterleitet, die normalerweise als harmlose KaÈlte- oder Druckreize empfunden worden waÈren (Phase der chronischen Ûbererregbarkeit, . Abb. 4-1). Morphin [36], aber auch 5-HT2- (Ketanserin-) und 5-HT3-Rezeptorantagonisten [37] und Peptidaseinhibitoren, die die tonische AktivitaÈt der endorphinergen Zellen dadurch verstaÈrken, dass sie den enzymatischen Abbau verhindern [38], sind in der Lage, die Bildung der spezifischen Eiweiûstoffe (»immediate early genes«) und deren Unterfamilien wie c-fos, c-jun zu verhindern. Diese unter chronischer nozizeptiver Reizung nachweisbare gesteigerte c-fos-Expression konnte experimentell neben Morphin auch durch

aÈquianalgetische Dosen des k-Liganden U50,488H unterdruÈckt werden, ein Effekt, der sich auf spinaler Ebene nachweisen lieû [39]. Hieraus ist abzuleiten, dass unterschiedliche viszerale, nozizeptive Afferenzen erfolgreicher durch Opioide mit unterschiedlicher RezeptorpraÈferenz unterbrochen werden koÈnnen, experimentelle Hinweise, die es gilt am Menschen nachzuvollziehen. Andererseits koÈnnen mit Antidepressiva und mit Antikonvulsiva antinozizeptive Wirkungen am Menschen nachgewiesen werden. WaÈhrend fuÈr die Wirkung der Antidepressiva eine Aktivierung hemmender, deszendierender Bahnen diskutiert wird, geht von den Antikonvulsiva wie z. B. Carbamazepin, Valproat, aber auch den neueren Lamotrigin und Gabapentin GABAerge Effekte aus. Letzteres ist dadurch zu erklaÈren, dass durch die exzessive ErhoÈhung der Kalziumionenkonzentration ein programmierter Zelltod (Apoptose) hemmender, antinozizeptiver Neurone, die als Neurotransmitter die g-AminobuttersaÈure (GABA) verwenden, offenbar wird, sodass der Verlust der GABAergen Hemmung im RuÈckenmark zu schweren Formen von Hyperalgesie und Allodynie sowie spontanen Schmerzen fuÈhrt. Dieser Verlust laÈsst sich jedoch durch eine kompensatorische Zunahme der RezeptoraktivitaÈt, wie er mit Hilfe von Antikonvulsiva aber auch von Benzodiazepinen erreicht wird, wieder wett machen, sodass von solchen Substanzgruppen auch analgetische Wirkungen zu erwarten sind. Denn sowohl spinale als auch supraspinale Zellareale weisen nach Antikonvulsiva eine Zunahme

. Abb. 4-1. Theoretischer Unterbau fuÈr die NeuroplastizitaÈt im RuÈckenmark, eine wesentliche Komponente der Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses und der Entwicklung chronischer SchmerzzustaÈnde

4.1 Ausbildung eines SchmerzgedaÈchtnisses

an g-AminobuttersaÈure (GABA) auf [40, 41], wodurch eine »LoÈschung des SchmerzgedaÈchtnisses« erreicht wird, ein Effekt der klinisch mit einem Verblassen der Schmerzempfindungen einhergeht. Solche sowohl klinischen als auch praÈklinischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass

25

neben dem Opioidsystem auch das GABAerge System eine bedeutende Stellung bei der Verarbeitung von Schmerzafferenzen, schon in der ersten Schaltstelle im Bereich des RuÈckenmarks, einnimmt [42±44]. Dies erklaÈrt auch warum antinozizeptive Wirkungen von Baclofen, dem Prototyp fuÈr den GABAB-Rezeptor, und von Muscinol, dem Pro-

. Abb. 4-2. Die Bedeutung von sowohl deszendierenden serotinergen und noradrenergen Bahnen als auch der im Hinterhorn des RuÈckenmarks lokalisierten enkephalinergen und GABAergen Interneurone bei der Hemmung nozizeptiver Afferenzen

4

26

4


totyp fuÈr den GABAA-Rezeptor, ausgehen, wobei beide GABA-Agonisten die auf somatische oder viszerale nozizeptive Reize im Hinterhorn des RuÈckenmarks folgende biochemische Kaskade mit Sensibilisierung vermindern koÈnnen [45]. UrsaÈchlich wird neben einer direkten Aktivierung des GABA-Rezeptors auch eine verstaÈrkte Synthese des fuÈr die Bildung von GABA zustaÈndigen Enzyms Glutamatdecarboxylase (GAD) diskutiert [40]. Hieran knuÈpft auch die erfolgreiche analgetische Wirkung des Benzodiazepins Midazolam an, das seine antinozizeptive Wirkung uÈber eine Bindung an den GABAA-Rezeptoren vermittelt [46]. Aus diesen Ergebnissen ist zu schlieûen, dass v. a. bei chronifizierten Schmerzen der zusaÈtzlichen Syntheseleistung GABAerger hemmender Interneurone als Mittler einer Schmerztherapie eine entscheidende Rolle zuteil wird (. Abb. 4-2). 4.2

Supraspinale Engramme chronischer Schmerzen

WaÈhrend die von einer peripheren GewebeschaÈdigung ausgehenden nozizeptiven Afferenzen schon in der ersten Schaltstelle im Hinterhorn der RuÈckenmark ihre erste Modulation erfahren, uÈbernimmt bei GewebelaÈsionen im Bereich von Kopf und Gesicht der N. trigeminus diese Funktion. Indem er die nozizeptive Afferenzen zum Nucleus nervi trigemini im Hirnstamm weiterleitet, findet auch dort die erste Modulation statt. Von dort ziehen Fasern, nach Kreuzung zur entgegengesetzten Seite, zum Thalamus, um dann weiter zu den rostralwaÈrts gelegenen lemniskalen, thalamischen Strukturen umzuschalten, bevor sie den somatosensorischen Kortex erreichen. Jegliche gesteigerte oder auch nur paroxysmale AktivitaÈtszunahme von Afferenzen zum Hinterhorn des RuÈckenmark oder zum Nucl. nervi trigemini muÈndet schlieûlich auch in eine aktivitaÈtsabhaÈngige Anpassung der weiter rostral gelegenen thalamischen und neokortikalen Strukturen [47], sodass an der Chronifizierung von Schmerzen, neben peripheren VeraÈnderungen, auch eine Adaptation auf kortikaler Ebene stattfindet (. Abb. 4-3). So konnte bei Patienten mit chronischen Schmerzen eine Ûbererregbarkeit kortikaler Neuronen dokumentiert werden, indem nach experimentell gesetzten Schmerzreizen, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, sich schon nach 80±129 ms im primaÈren kortikalen Projektionsareal des evozierten Potenzials eine verstaÈrkte Antwort ableiten lieû.

Diese starke Erregbarkeit bestimmter kortikaler Areale bei Schmerzpatienten kann sogar durch sprachliche Reize ausgeloÈst werden. Denn aÈhnlich wie nichtnozizeptive Reize in der Peripherie beim chronifizierten Schmerz als schmerzhaft empfunden werden, so sind es Worte oder Gedanken, die eine Schmerzempfindung ausloÈsen koÈnnen. Es bildet sich im Verlauf der Chronifizierung im Kortex ein lokalisiertes SchmerzgedaÈchtnis aus, das auch ohne periphere Nozizeptoren aktiviert werden kann. Hierbei scheinen insbesondere exzitatorische AminosaÈuren (Glutamat, Tachykinine) eine besondere Rolle zu spielen, weil sich nach Mikroinjektion in unterschiedliche, an der Schmerzleitung beteiligte mesenzephale und dienzephale Gebiete eindeutig schmerzhafte Reaktionen ausloÈsen lassen [48]. Somit ist der Schmerz zweifelsfrei auch eine subjektive Erscheinung, wobei die erste bewusstseinsfaÈhige Ebene fuÈr den Schmerz die Verbindung zwischen den intralaminaÈren unspezifischen Kernen zum Pallidum und der zweiten Ebene, der Groûhirnrinde, darstellt, denn hier werden die Erlebnisse der Sinnesorgane auf einen Schmerz, aber auch die individuelle Verarbeitung des Schmerzes insgesamt, repraÈsentiert. Bei chronischen SchmerzzustaÈnden spielt deshalb neben VeraÈnderungen in der ersten Schaltstelle nozizeptiver Afferenzen im RuÈckenmark auch ein Lerneffekt uÈber den vorderen Hippocampus, wie er von McKenzie u. Beechy nachgewiesen worden ist, eine bedeutsame Rolle [49], denn der Hippocampus ist ein Ort der Verfestigung von Wahrnehmungen in Erinnerungsspuren, sog. Engrammen, die in einer Erwartungshaltung bei chronischen Schmerzpatienten gipfeln. Im Pallidum wird dagegen die affektive Komponente der Schmerzafferenz empfunden. Nicht ohne Grund ist das Pallidum neben dem Striatum und dem Nucleus caeruleus (Mandelkern) reich an Opioidbindestellen und endogenen Opioiden [50, 51], sodass die zur UnterdruÈckung gegebenen Opioide ihren primaÈren Wirkungsort im Pallidum dadurch offenbaren, dass sie den negativen und quaÈlenden Charakter des Schmerzes blockieren und beim Verlernen der Schmerzinformation von Bedeutung sind. Andererseits wird hieraus auch verstaÈndlich warum fuÈr die empfundenen Schmerzen verstaÈrkend unausgetragene Konflikte, Aggressionen, Angst, Resignation und PassivitaÈt wirken, waÈhrend Zufriedenheit, Ausgeglichenheit und Durchsetzungskraft eine vermindernde Wirkung auf die SchmerzintensitaÈt haben. Somit ist kein

4.3 Psychisch bedingter Schmerz

27

. Abb. 4-3. Beim chronifizierten Schmerzsyndrom mit Allodynie kommt es nach einfacher BeruÈhrung eines Hautareals zur Aktivierung korrespondierender Areale im sensorischen Kortex, die sich durch einen erhoÈhte GrundaktivitaÈt auszeichnen und »Schmerz« vermitteln. 1 Ad- und C-Fasern; 2 Tractus spinothalamicus; 3 intrathalamische, schmerzverarbeitende Zentren; 4 sensorischer Kortex

Schmerz dem anderen vergleichbar. Als hoÈchst individuelles Geschehen, das subjektiv gepraÈgt, emotional eingefaÈrbt und je nach persoÈnlicher Erfahrung auch unterschiedlich gewertet und verarbeitet wird, laÈsst er sich schwer messen und einstufen. Letztlich untersteichen solche Ûberlegungen auch die von Melzack aufgestellte Theorie, dass der Schmerz ein ganz individuelles sensorisches Empfinden ist, das das Ergebnis aller uÈber den gesamten KoÈrper verstreuten neuronalen Netzwerke darstellt, wobei durch kulturelle, genetische, soziooÈkonomische sowie durch individuelle Erfahrungen in der Vergangenheit, er eine eigene PraÈgung erfahren hat. 4.3

Psychisch bedingter Schmerz

Die groÈûten VerstaÈndigungsprobleme fuÈr den Therapeuten, beim Nichtanschlagen einer medikamentoÈsen Therapie, sind die funktionell hervorgerufenen psychosomatischen Schmerzen, die als »somatoforme SchmerzstoÈrung« in der internationalen Klassifikation psychischer StoÈrungen wie folgt definiert wurde: »Eine vorherrschende Beschwerdesymptomatik mit andauernden, schweren quaÈlenden Schmerzen, die durch einen physio-

logischen Prozess oder eine koÈrperliche StoÈrung nicht vollstaÈndig erklaÈrt werden koÈnnen. Der Schmerz tritt dann in Verbindung mit psychosozialen Problemen und emotionalen Konflikten auf, die schwerwiegend genug sind, um als ein entscheidender und ursaÈchlicher Einfluss geltend gemacht zu werden«. Die groûe Zahl solcher somatoformen, nur scheinbar koÈrperlichen Schmerzen im Kopf-, Herz-, Magen-Darm- und Genitalbereich, aber auch immer haÈufiger im Nacken und RuÈcken sowie in allen Bewegungsorganen, ist als chronisch psychosomatische, kaum zu behandelnde Schmerzkrankheit gefuÈrchtet. Solche psychischen oder psychosozialen ZusammenhaÈnge funktioneller Schmerzbeschwerden werden von den Patienten entweder verdraÈngt oder gar nicht wahrgenommen. Der Patient weigert sich, diese als Ursache anzuerkennen und wuÈnscht immer neuere medizinische Untersuchungen. Obgleich eine vorzeitige psychosomatische Etikettierung gefaÈhrlich ist, weil sie den diagnostischen Blick beeintraÈchtigt und daruÈber hinaus den Patienten verunsichert und veraÈrgert, kann bei anhaltender Therapieresistenz ein funktionelles Krankheitsgeschehen vermutet werden.

4

28

4


Auf der Suche nach einer adaÈquaten organischen Schmerzursache geht der Leidende von Arzt zu Arzt (»doctor hopping«). Mit immer neueren und kostspieligeren Untersuchungen ambulanter, klinischer und poliklinischer Natur in immer kuÈrzeren ZeitabstaÈnden wird der Patient auch zum »KoryphaÈenkiller«, weil mit steigenden Stufen der medizinischen Hierarchie ein Agieren auf koÈrperlicher Ebene zum Scheitern verurteilt ist. Aufgrund von Scheindiagnosen werden symptomorientierte, selbst chirurgische, Behandlungen angeordnet, denen sich der Betroffene widerstandslos unterzieht. Ein Signal, welches auf ein funktionelles Schmerzsyndrom hinweist, ist die lavierte Depression, bei der die depressiven Symptome im Hintergrund, die koÈrperlichen dagegen im Vordergrund stehen. Ein weiterer Grundgedanke der funktionellen, psychosomatischen Schmerzkrankheit ist die Konversion, eine psychisch schwer zu beeinflussende StoÈrung, bei der der konversionsneurotische Schmerz in speziellen Konfliktsituationen auftritt, und dadurch verpoÈnte WuÈnsche, Affekte sowie Aggressionen vom Bewusstsein fern haÈlt. Das Symptom Schmerz hat dann einen Symbolcharakter, indem er nicht nur eine verpoÈnte Regung an das Licht bringt, sondern das Individuum auch gleichzeitig dafuÈr bestraft. Hieraus leitet sich schon die sprachliche Verwandtschaft mit dem lateinischen Wort »poena« (Strafe) und dem englischen Wort »pain« (Schmerz) ab. Der Schmerz ist dann als ein Versuch des Patienten zu verstehen, einen seelischen Zusammenbruch zu verhindern (Krankheit als Selbstheilung). Schlieûlich spielt bei der Aufrechterhaltung psychosomatischer Schmerzen und FunktionsstoÈrungen auch der Krankheitsgewinn eine wichtige Rolle, indem der Patient bewusst oder unbewusst aus dem Kranksein Gewinn zieht. So koÈnnen auch die von Psychologen als »partnerschaftliche Probleme« beschriebenen Symptome, die nicht besprochen und nicht bewaÈltigt werden, in eine KoÈrpersprache ausweichen. Solche Symptome werden nach Ansicht einiger Analytiker (Dr. Freye-ZuÈrich) dem momentanen psychologischen »mainstream« folgend, faÈlschlicherweise dem »alltaÈglichen Geschlechterkampf« zugeschrieben. Auch hier wird das eigentliche Problem verkannt, das in koÈrperliche und/oder sexuellen Misshandlungen in der Kindheit, chronischen Schmerzen bei Familienmitgliedern, psychosozialen Belastungen wie einer Scheidung oder in vorangegangene, fruÈhkindliche persoÈnliche Schmerzerlebnisse liegen kann. Die somato-

forme Schmerz wird auf den Partner uÈbertragen und eine symptomatische Therapie fuÈhrt letztendlich nicht zur Schmerzbefreiung. Der Konflikt wird weiter somatisiert, d. h. er wird auf der KoÈrperebene ausgetragen, entschaÈrft sich scheinbar auf diese Weise, indem der kranke Partner geschont wird und psychische Belastungen von ihm ferngehalten werden. Letztendlich jedoch zieht der Kranke hieraus als Machtinstrument einen Krankheitsgewinn, und das Leiden manifestiert sich weiter, wenn nicht analytisch vorgegangen wird. Bei solchen Patienten findet sich grundsaÈtzlich keine koÈrperliche Ursache fuÈr den Schmerz, es wird uÈber Dauerschmerzen geklagt, und die Beschwerden werden gefuÈhlsbetont beschrieben, dabei aber gleichzeitig so, als ob uÈber jemand anderen geredet wird. Auch steht der Schmerzbeginn typischerweise zeitlich mit der Belastungssituation im Zusammenhang.

5 Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung 5.1

Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen ± 31

Die aus den verschiedenen Schichten des Hinterhorns (. Abb. 2-2) entspringenden Axonen des 2. Neurons erreichen schlieûlich uÈber eine entwicklungsgeschichtlich junge Nervenbahn, dem Tractus neospinothalamicus, sowie uÈber eine entwicklungsgeschichtlich aÈltere Nervenbahn, den Tractus paleospinothalamicus, den Thalamus und die Groûhirnrinde. Die markscheidenhaltigen Fasern des Tractus neospinothalamicus endigen vorwiegend im Nucleus ventrocaudalis-parvocellularis. Von hier ziehen Fasern direkt zur hinteren Zentralwindung Gyrus postcentralis, die

die eigentliche KoÈrperfuÈhlsphaÈre repraÈsentiert (Schmerzlokalisation). Im Gyrus postcentralis erfolgt auch eine exakte somatotrope Gliederung, ein umgekehrter »Homunculus« ist nachweisbar. FuÈr eine medikamentoÈse Schmerztherapie sind die Endigungen der duÈnnen marklosen Fasern des Tractus paleospinothalamicus dagegen wichtiger, die neben intrathalamischen Kernen besonders in einem Grenzkern, dem Nucleus limitans der zwischen Mittelhirn und Haube liegt, endigen (. Abb. 5-1). Der Nucleus limitans und die intrathalamischen Kerne gehoÈren zum nichtspezi-

. Abb. 5-1. Topographie des Nucleus limitans, der eine zentrale Stelle in der Therapie mit Opioiden einnimmt (Nucl. vc. pc. Nucleus ventrocaudalis parvocellularis)

30

5

Kapitel 5 Supraspinale Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung

fischen Projektionssystem des Thalamus, d. h. sie projizieren uÈber Umwege durch die Stammganglien zu fast allen Rindenfeldern. Der Nucleus limitans vermittelt das zeitlose, alarmierende, dumpfe und schlecht lokalisierbare GefuÈhl des Schmerzes (»es tut weh«, Schmerzerkennung), wodurch die ankommende Afferenz uÈberhaupt erst als Schmerz erkannt wird. Vom Nucleus limitans sowie von den intrathalamischen Kernen projiziert die subkortikale Schmerzleitung zum aÈuûeren Pallidumglied, das als Teil des limbischen Systems, bestehend aus Nucleus amygdalae und Hippocampus, dem Schmerz seinen negativen, bohrenden und quaÈlenden Charakter verleiht (Schmerzemotion). Von hier aus ziehen Fasern zu saÈmtlichen Feldern der Groûhirnrinde. Das Pallidum nimmt hierbei nicht allein die Funktion

eines motorischen Zentrums ein; es ist vielmehr als psychomotorisches Zentrum fuÈr alle BewusstseinsvorgaÈnge anzusehen [52, 53]. Zwischen der nozizeptiven Afferenz zur schnellen Schmerzlokalisation und der nozizeptiven Afferenz zum langsamen SchmerzgefuÈhl besteht eine antagonistische Beeinflussung, wobei das schnellleitende Schmerzsystem im Bereich der Substantia gelatinosa und im Thalamus das langsamer leitende System hemmen kann. Beide Systeme stehen in einem Gleichgewicht zueinander [52]. Im Verlauf des 2. Neurons, dem Tractus spinothalamicus, gehen Kollateralen an spinale Bereiche und den Hirnstamm ab. Dies erklaÈrt komplexe motorische (Fluchtreflex, Abwehrbewegungen) und vegetative Reaktionen (Blutdruck- und Herz-

. Abb. 5-2. Der Tractus spinothalamicus, das 2. Neuron der Schmerzafferenz und seine Umschaltung in den verschiedenen Hirnbereichen

31

5.1 Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen

frequenzanstieg, Schweiûproduktion, Pupillenerweiterung). Kollateralen zur Formatio reticularis regeln den Wachzustand (»der Schmerz als WaÈchter auch waÈhrend des Schlafes«). In der naÈchsten Schaltstelle der Schmerzafferenz, dem Thalamus, entsteht das erste dumpfe, schlecht lokalisierbare SchmerzgefuÈhl, das uÈber Afferenzen zum limbischen System, insbesondere dem Pallidum, die emotionale, affektive Komponente erhaÈlt. Der Schmerzimpuls bekommt hier seinen ihm eigenen negativen Grundcharakter, der von Angst und Dysphorie begleitet ist. Die Weiterleitung der Schmerzafferenz uÈber das 3. Neuron zu den assoziativen Arealen im Frontalbereich fuÈhrt zur »Ich-Besetzung« des Schmerzerlebnisses, waÈhrend die somatotopische Gliederung im Gyrus postcentralis schlieûlich eine Lokalisierung des Schmerzortes ermoÈglicht (. Abb. 5-2). Die Empfindung Schmerz ist deshalb immer eine individuelle Erfahrung, die auch individuell behandelt werden soll, je nachdem, welche SchmerzintensitaÈten der Patient angibt. 5.1

Faktoren, die eine Schmerzempfindung beeinflussen

Es muss somit zwischen Schmerzwahrnehmung, Schmerzlokalisation einerseits und dem Schmerzerlebnis sowie der Schmerzbewertung andererseits differenziert werden. Hierbei beeinflussen folgende Faktoren das Schmerzerlebnis: 4 die aktuelle Situation waÈhrend der SchmerzausloÈsung, 4 die individuellen Erbanlagen, 4 die Erziehung, 4 das soziokulturelle Umfeld, 4 das religioÈse Umfeld, 4 die ethnische Herkunft, 4 die Zivilisationsstufe. Die Schmerzschwelle wiederum kann durch folgende Faktoren erniedrigt werden: 4 Angst und/oder Trauer, 4 Depression, 4 Isolation, 4 Schlaflosigkeit, 4 GruÈbeln, 4 Sorgen. Andererseits kann jedoch die Schwelle, wann der Schmerz empfunden wird, durch folgende Faktoren erhoÈht werden: 4 Zuwendung, 4 Hoffnung, 4 Schlaf,

4 4 4 4 4 4

Ablenkung, Entspannung, aktive BeschaÈftigung mit anderen Dingen, Anxiolytika, Antidepressiva Opioide. Aufgrund dieser Beeinflussbarkeit des Schmerzes durch einen Reihe von Faktoren ist der Schmerz immer ein hoÈchst subjektives Erlebnis. Seine individuelle FaÈrbung erhaÈlt er im limbische System, ein entwicklungsgeschichtlich sehr altes Zentrum, das eine dichte Anreicherung von Opioidrezeptoren aufweist [709]. Mit nichts kommuniziert das Groûhirn so intensiv wie mit dem limbischen System. Denn dort wird die einlaufende Afferenz ausgewertet, bewertet und erhaÈlt ihre individuelle FaÈrbung. Der akute Schmerz erfuÈllt im Rahmen einer GewebeschaÈdigung eine sinnvolle Funktion, indem er als Warnsignal fungiert. FuÈr den behandelnden Arzt ist er gleichzeitig ein wichtiges diagnostisches Hilfsmittel. Der chronische Schmerz dagegen ist Folge einer kontinuierlichen GewebeschaÈdigung wie er z. B. bei einem Tumor oder einer degenerativen Gelenkerkrankung auftritt. Oft lassen sich jedoch keine Ursachen mehr nachweisen, die die Schmerzsymptomatik ausreichend erklaÈren. Der chronische Schmerz hat seine Funktion als Warnsignal verloren, er ist zu einer Krankheit selbst geworden (Schmerzkrankheit).

5

6 Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen 6.1

Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren ± 33

6.1.1

Opioidrezeptoren im schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden System ± 34 Opioidrezeptoren und extrapyramidal-motorisches System ± 36 Opioidrezeptoren und Vigilanz ± 36 Intrathalamische Opioidrezeptoren ± 36

6.1.2 6.1.3 6.1.4

Bei Ûberschreitung einer gewissen Schmerzschwelle setzt der Organismus Endorphine (koÈrpereigene, morphinaÈhnliche Substanzen) frei, die uÈberall dort entstehen, wo Schmerzmediatoren zur Ûbertragung der Schmerzimpulse beteiligt sind. Reicht nach Bindung an spezifische Rezeptoren die Hemmung der Impulsweiterleitung und Herabsetzung der Schmerzempfindung nicht aus, weil der Einstrom von afferenten Schmerzimpulsen zu groû ist, koÈnnen nur von auûen zugefuÈhrte Opioide zu einer ausreichenden UnterdruÈckung der Schmerzleitung und -wahrnehmung fuÈhren. FuÈr die BewaÈltigung von Schmerzen sind somit OpioidabkoÈmmlinge die wirkungsvollsten Medikamente, da sie selektiv an der Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung eingreifen. Sie stehen im Mittelpunkt einer jeglichen Schmerztherapie und leiten sich zum groÈûten Teil von Alkaloiden ab, die fuÈr medizinische Zwecke aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum; somnus Schlaf, ferre bringen) extrahiert werden. Aus der Staude, die vorzugsweise in Kleinasien, China, Japan, Persien und Vorderindien waÈchst, wird durch Ritzen der unreifen Fruchtkapseln einen Milchsaft gewonnen, der nach dem Trocknen das Opium bildet und folgende Hauptalkaloide enthaÈlt: 4 Morphin (10±17 %), das wichtigste Alkaloid, wurde 1803 von dem Apotheker SertuÈrner in Einbeck aus dem Opium isoliert. Er waÈhlte den Namen Morphium nach dem griechischen Gott Morpheus, was schon damals auf die

sedativ-hypnotische und schlafanstoûende Wirkung des Morphins hinwies. 4 Codein (0,7±4 %), chemisch ein Methylmorphin; es wird heutzutage durch Methylierung aus Morphin gewonnen. 4 Thebain (0,5±2 %), ein VorlaÈufer fuÈr viele halbsynthetische Agonisten und Antagonisten wie z. B. Etorphin, Oxymorphon, Naloxon, Naltrexon, Nalbuphin, Buprenorphin, Cyprenorphin und Diprenorphin. 4 Benzylisoquinoline, eine Gruppe ohne Wirkung auf Opioidrezeptoren. Die wichtigsten Vertreter sind Papaverin (0,5±1 %) ein Phosphordiesterasehemmer, der die glatte Muskulatur relaxiert, und Noscapin (2±9 %), das als Antitussivum verwendet wird. Als Opiate werden die natuÈrlichen, aus dem Opium extrahierten Alkaloide mit morphinartiger Wirkung oder dessen Derivate bezeichnet. Als Opioide dagegen werde alle exogen zufuÈhrbaren, halbsynthetischen oder vollsynthetischen Substanzen beschrieben. 6.1

Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

Die SchmerzunterdruÈckung durch Opioide laÈsst sich dahingehend erklaÈren, dass diese Pharmaka im Bereich der Schmerzleitung uÈber spezielle Bindestellen, die Opioidrezeptoren, ihre Wirkung vermitteln. Øhnlich wie die Hormone und die Katecholamine ist die Gruppe der Opioide in der

34

6

Kapitel 6 Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen

Lage, nach Bindung nur an den ihnen eigenen Rezeptoren, eine Wirkung auszuloÈsen. Solche Bindungsstellen finden sich schon in der ersten Schaltstelle der Schmerzleitung, der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks [54, 55]. Dort im Hinterhorn, wo die Erregung vom 1. Neutron auf das 2. Neuron umgeschaltet wird, finden sich dicht angereichert Opioidbindungsstellen, die im eigentlichen Sinn fuÈr die koÈrpereigene Modulation des Schmerzreizes uÈber dort frei gesetzte endogene Opioide (Enkephaline, Endorphine) vorgesehen sind [50]. Im weiteren Verlauf der Schmerzleitung finden sich Opioidrezeptoren in den verschiedensten hoÈheren Schaltstellen und Hirnnervenkernen, wodurch die charakteristische Wirkung der Opioide verstaÈndlich wird [14, 50, 54±60].

6.1.1 Opioidrezeptoren

im schmerzleitenden und schmerzverarbeitenden System

Spezifische Opioidbindestellen finden sich, neben der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks, besonders dicht angereichert auch in folgenden Arealen des Organismus (. Abb. 6-1): 4 Im zentralen HoÈhlengrau einschlieûlich des Ductus mesencephali Sylvii uÈber die der Tractus spinothalamicus zieht. 4 In den Thalamuskernen, der Schaltstelle die fuÈr die spezifische und unspezifische (subkortikale) Schmerzleitung verantwortlich sind. 4 Im Pallidum und Teilen des limbischen Systems, wodurch die euphorisierende Komponente der Opioide zu erklaÈren ist. Von allen Teilen des limbischen Systems hat das Pallidum den groÈûten Gehalt an Metenkephalin, einem endogenen Opioid [51]. Dass das Pallidum mit BewusstseinsvorgaÈngen in Beziehung steht, lehren FaÈlle von doppelseitiger PallidumlaÈsion. Die Patienten sind komatoÈs, haben aber nach einiger Zeit einen Schlaf-Wach-Rhythmus. Das Pallidum ist das entscheidende Zentrum fuÈr die lang-

. Abb. 6-1. Zusammenfassung der im Verlauf von Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung nachgewiesenen hohen Rezeptordichte fuÈr Opioide

6.1 Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

samere Schmerzleitung, die das GefuÈhl des anhaltenden Schmerzes vermittelt und steht wiederum uÈber direkte Neuronenverbindungen unter einer foÈrdernden und hemmenden Kontrolle des Striatums. Die Transmitter der hemmenden Neurone sind g-AminobuttersaÈure (GABA) und Substanz P [50]. 4 Im Nucleus amygdalae, dem Mandelkern, der neben dem Pallidum einen wesentlichen Einfluss auf die emotionalen Verhaltensweisen hat. Er ist das an Opioidbindestellen reichste Zentrum [50].

35

4 In der Area postrema im Hirnstamm, von dem Opioide die ihnen eigene Atemdepression sowie Nausea und Erbrechen hervorrufen [710] (. Abb. 6-2).

. Abb. 6-2. Die in der Area postrema lokalisierten Chemorezeptoren, die fuÈr eine durch Opioide ausgeloÈste Emesis und Nausea verantwortlich sind

6

36

Kapitel 6 Rationale zur Opioidtherapie bei Schmerzen

6.1.2 Opioidrezeptoren und

extrapyramidal-motorisches System

6

Des Weiteren befinden sich Opioidrezeptoren im Corpus striatum (Caudatum, Putamen und Fundus striati), das als Teil des extrapyramidal-motorischen Systems eine opioidinduzierte RigiditaÈt (Muskelsteife) vermittelt (. Abb. 6-3). Es ist jedoch auch das Zentrum fuÈr Lokomotion und der Ausgangspunkt fuÈr die Regulierung von Zuwendung, Aufmerksamkeit und Perzeption. Dieses Zentrum hat nach dem Pallidum die hoÈchste Konzentration an Methioninenkephalin [51], wodurch die besondere Bedeutung dieser Areale in der Schmerzverarbeitung unterstrichen wird. 6.1.3 Opioidrezeptoren und Vigilanz Die Opioidrezeptoren im Nucleus Tractus solitarii, der Ausgangsstelle fuÈr das noradrenerge dorsale LeitungsbuÈndel, haben eine Bedeutung fuÈr die Vigilanz. Gleichzeitig daÈmpfen sie, bei entsprechender Besetzung mit einem Opioid, den Hustenreflex, was die antitussive (hustendaÈmpfende) Komponente vieler Opioide verstaÈndlich macht. Des Weiteren werden von hier auch eine orthostatische Hypotonie und eine Hemmung der gastralen Sekretion ausgeloÈst. Er ist aber auch das Kerngebiet, das die sensorischen Afferenzen vom

Nervus vagus und Nervus glossopharyngicus aufnimmt [710]. Weitere Opioidbindestellen finden sich 4 im Locus caeruleus, der als Ausgangspunkt des lateralen Sympathikus im Hirnstamm die Weitstellung der GefaÈûe in der Peripherie reguliert, sodass nach Opioidgabe sich eine Hypotension bemerkbar machen kann, 4 im Nucleus dorsalis nervi vagi im Hirnstamm, der als Ausgangspunkt fuÈr die Vagusstimulierung nach Opioidgabe angesehen wird, wodurch die oÈfters zu beobachtende Bradykardie ihre ErklaÈrung findet, 4 im kaudalen Anteil des N. trigeminus, der fuÈr die Umschaltung sensorischer Afferenzen aus dem Gesichtsbereich verantwortlich ist. 6.1.4 Intrathalamische Opioidrezeptoren Aufgrund der engen Nachbarschaft von Opioidbindestellen zu den Schaltneuronen im lateralen Mesenzephalon, die den Schmerzimpuls zum Nucleus limitans und zum aktivierenden retikulaÈren System (ARS) leiten, wird verstaÈndlich, warum Opioide neben einer analgetischen auch eine hypnosedative Komponente haben, die aufgrund einer Abnahme der ErregungsuÈbertragung zum ARS ihre ErklaÈrung findet.

. Abb. 6-3. Die wichtigsten Kerngebiete des extrapyramidal-motorischen Systems, von denen sich das Striatum durch eine dichte Opioidrezeptorbindung auszeichnet

6.1 Vermittlung der Opioidwirkung uÈber spezifische Rezeptoren

Die vorherrschende Eigenschaft der Opioide, im Wesentlichen den Ûbertritt der Schmerzmeldung in den Nucleus limitans und auf Interneurone zum limbischen System zu blockieren (. Abb. 5-1) resultiert in 4 Schmerzlosigkeit (Analgesie) und 4 fehlender negativer Grundstimmung (Euphorie). Der Schmerz wird nicht mehr als solcher empfunden, die Schmerzafferenz jedoch noch uÈber den Nucleus ventrocaudalis parvocellularis (. Abb. 5-1) zum postzentralen Kortex geleitet, wodurch eine Lokalisation moÈglich ist. Hierdurch wird verstaÈndlich, warum unter Schmerzfreiheit durch Opioide der Reiz noch lokalisiert werden kann. Der Schmerz hat jedoch seinen ihm sonst eigenen negativen Charakter verloren; er wird nicht mehr als solcher erkannt und empfunden.

37

6

7 Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

Die hohe Dichte der Opioidrezeptoren besonders im limbischen System, dem Hypothalamus, der Ponsregion, dem Ductus mesencephali Sylvii, dem Nucleus amaygdalae, dem zentralen HoÈhlengrau und der Substantia gelatinosa des RuÈckenmarks (. Abb. 6-1) weist auf die Bedeutung aller dieser Regionen in Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung hin. Obgleich eine einfache Zuordnung der Rezeptordichte in den verschiedenen Hirnarealen zu bestimmten WirkungsqualitaÈten der Opioide nur annaÈherungsweise moÈglich ist, laÈsst sich jedoch festhalten, welche Voraussetzungen ein Ligand mitbringen muss, um an den Opioidrezeptoren im ZNS binden zu koÈnnen, damit eine Wirkung vermittelt werden kann: 1. Die fuÈr eine pharmakologische Wirkung noÈtige Dosis eines Opioids haÈngt von der AffinitaÈt (Bindungsbereitschaft) zum Opioidrezeptor ab. Hieraus laÈsst sich die therapeutische WirkungsstaÈrke eines Liganden ableiten. Die StaÈrke der AffinitaÈt eines Opioids zum Rezeptor wiederum steht mit der GroÈûe und der Form des MolekuÈls (der sterischen Konfiguration) und mit der Anpassung von Atomen und Atomgruppen zur OberflaÈche des Rezeptors in Beziehung (. Abb. 7-1). So ist die AffinitaÈt eines Liganden umso groÈûer, je besser er in die Bindungsstelle des Rezeptors passt. Der Ligand muss den »Strukturvorschriften«, die ihm der Rezeptor vorgibt, genuÈgen (. Abb. 7-2). Vereinfacht dargestellt, muss ein Ineinanderpassen von Ligand und

Rezeptor, aÈhnlich dem SchluÈssel-Schloss-Prinzip, vorliegen, bevor eine Wirkung ausgeloÈst werden kann. Eine bessere Passform bedingt eine groÈûere AffinitaÈt des Opioids und schlaÈgt sich klinisch in einer groÈûeren WirkungsstaÈrke nieder (. Abb. 7-2). 2. DaruÈber hinaus vermitteln Opioide jedoch eine weitere wichtige Eigenschaft, nach Bindung am Rezeptor eine KonformationsaÈnderung der transmembranoÈsen Helix des Opioidrezeptors auszuloÈsen. Diese interhelikale Kraft die den Rezeptor zusammenhaÈlt, wird durch den Liganden durchbrochen und es kommt zur Umwandlung des RezeptormolekuÈls in einen funktionellen Zustand, der uÈber Zwischenstufen, in die Úffnung eines Ionenkanals muÈndet. Diese Eigenschaft eines Liganden wird als »intrinsische AktivitaÈt« bezeichnet und kann fuÈr die verschiedenen Opioide recht unterschiedlich sein (. Abb. 7-3). Erst wenn AffinitaÈt und intrinsische AktivitaÈt (Grad der KonformationsaÈnderung) ausreichend hoch sind, wird am Rezeptor ein analgetischer Effekt ausgeloÈst. Aufgrund ihrer unterschiedlichen AffinitaÈt (BindungsstaÈrke) am Rezeptor, als auch ihrer unterschiedlichen intrinsischen AktivitaÈt (KonformationsaÈnderung), weisen die verschiedenen Opioide am Rezeptor auch eine unterschiedliche WirkungsstaÈrke (Analgesie) auf. Von eher untergeordneter Bedeutung ist die IntensitaÈt der Bindung eines Liganden zu sei-

40

Kapitel 7 Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

nem Rezeptor. Das heiût, je staÈrker das Opioid am Rezeptor gebunden wird, umso langsamer loÈst es sich auch wieder von seiner Bindung. Dies ist ein Effekt, der sich letztendlich in der Wirkungsdauer niederschlaÈgt. So weist z. B. Alfentanil eine geringe BindungsintensitaÈt auf, waÈhrend einen anderes Opioid aus der gleichen Stoffklasse, das Lofentanil, eine bis zu 24 h anhaltende Wirkung offenbart. GrundsaÈtzlich kann festgehalten werden, dass mit hoÈherer Passform des Liganden zum Rezeptor, d. h. je stabiler der PharmakonRezeptor-Komplex, desto effektiver und »sau-

berer« ist auch seine Wirkung. Hohe AffinitaÈt innerhalb einer Stoffklasse bedeutet niedrige Bindung an andere unerwuÈnschte Bindungsstellen mit einer sich daraus ergebenden geringeren ToxizitaÈt. So hat in der Klinik das Opioid Sufentanil ± aufgrund seiner hohen AffinitaÈt zum Rezeptor ± eine im Vergleich zu anderen Opioiden uÈberdurchschnittlich geringere ToxizitaÈt und eine daraus sich ableitende groûe therapeutische Breite (z. B. Morphin 71, Fentanyl 277; Buprenorphin 7933; Sufentanil 26.716). 3. Die sog. Partialagonisten (z. B. Buprenorphin, Meptazinol) weisen ebenfalls eine hohe Affi-

7

. Abb. 7-1. Die Strukturformel einiger Opioide und die von ihnen ausgehende strukturelle Grundvoraussetzung, damit das Pharmakon mit dem spezifischen Opioidrezeptor (rechter oberer Bildteil) interagiert


41

. Abb. 7-2. Unterschiedliche VerdraÈngungspotenziale

verschiedener Opioide am m-Rezeptor, wobei niedrige Werte auf eine hohe AffinitaÈt und hohe Werte auf eine niedrige AffinitaÈt zum Rezeptor hinweisen. (Mod. nach [61])

. Abb. 7-3. Schematische Darstellung zur »intrinsischen AktivitaÈt« und AffinitaÈt verschiedener Opioide untereinander. Bei aÈhnlicher intrinsischer AktivitaÈt von z. B. Sufentanil und Morphin besteht jedoch eine hoÈhere analgetische Potenz (1000fach), was sich aus der hoÈheren AffinitaÈt ableiten laÈsst

nitaÈt zu dem spezifischen Opioidrezeptor auf. Wegen ihrer speziellen sterischen und physikochemischen Eigenschaften aktivieren die Partialagonisten jedoch von ihnen besetzten Rezeptoren in einem geringeren Ausmaû (geringere ¹intrinsische AktivitaÈtª). Ein voller Agonist wird dagegen alle von ihm besetzten

Rezeptoren in voller StaÈrke aktivieren Ein voller Agonist wird dagegen alle von ihm besetzten Rezeptoren aktivieren (. Abb. 7-4). Eine partialagonistische Wirkung laÈsst sich dadurch errechnen, dass die maximal erreichbare WirkungsintensitaÈt unter verschiedenen Dosierungen in Prozent gegen die Anzahl der im Gehirn besetzten Rezeptoren (In-vivo-Rezeptorbindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden RIA) bestimmt wird [62]. Vollagonisten wie z. B. das Sufentanil (Typ A in . Abb. 7-4) erreichen ihre maximale Wirkung bei der Besetzung von nur 2±10 % aller Rezeptoren. Steigert man die Dosis, so werden zwar mehr Rezeptoren besetzt, die WirkungsintensitaÈt nimmt aber nicht zu. Hieraus ist zwangslaÈufig zu schlieûen, dass nur ein Teil der vorhandenen Rezeptoren besetzt sein muss, um eine volle Wirkung zu erzielen [63]. Es besteht dann immer noch eine Rezeptorreserve. Beim Partialagonisten wird dagegen eine volle Wirkung erst bei der Besetzung von deutlich mehr Rezeptoren offenbar (Ligand Typ B in . Abb. 7-4), sodass im Vergleich zum Vollagonisten, hoÈhere Wirkstoffkonzentrationen verabreicht werden muÈssen, um eine gleiche Wirkung auszuloÈsen. Eine Ausnahme bei den Partialagonisten macht der Wirkstoff Buprenorphin, der aufgrund seiner hohen AffinitaÈt zum m-Rezeptor bereits in niedriger Dosierung eine ausreichend tiefe

7

42

Kapitel 7 Opioidwirkung abhaÈngig von AffinitaÈt, intrinsischer AktivitaÈt und Lipophilie

. Abb. 7-4. Beziehung zwischen maximaler Wirkung und prozentualer Besetzung der Rezeptoren durch verschiedene Liganden (A, B und C) mit unterschiedlicher »intrinsischer AktivitaÈt«. (Mod. nach [63, 64])

7

Analgesie bewirkt. In allen anderen FaÈllen kann die partialagonistische Wirkung nur so weit gehen, dass selbst bei Besetzung aller Rezeptoren eine maximale Wirkung nicht zustande kommt (Ceilingeffekt bei Liganden vom Typ C; . Abb. 7-4). 4. Die Substanz Buprenorphin ist am m-Rezeptor ein Partialagonist und am k-Rezeptor ein Antagonist. Als Partialagonist weist Buprenorphin eine relative intrinsische AktivitaÈt von 0,5 im Vergleich zu einem Vollagonisten [relative intrinsische AktivitaÈt (RIA) von 1.0] auf. Ein Partialagonist ist im Gegensatz zu einem Vollagonisten nur partiell in der Lage, einen Rezeptor bzw. die nachgeschaltete Signaltransduktion in der Zelle zu aktivieren und einen Effekt auszuloÈsen. Buprenorphin aktiviert somit die besetzten Opioidrezeptoren nicht mit ¹vollerª Kraft, sondern nur reduziert.

Buprenorphin als partieller Agonist am -Rezeptor weist trotz der mittleren intrinsischen AktivitaÈt bereits in niedrigen Dosierungen einen sehr hohen analgetischen Effekt auf, was mit der hohen Lipophilie von Buprenorphin und der dadurch bedingten hohen Rezeptorbelegung bereits in niedrigen Dosierungen sowie der hohen AffinitaÈt in Zusammenhang steht (Greenwald et al. 2003; Sittl et al. 2005; Davis et al. 2005; Mercadante et al. 2007; Reisfield et al. 2007). Die relative intrinsische AktivitaÈt (RIA) von Buprenorphin betraÈgt zwar 0,5; jedoch konnte in neueren Untersuchungen gezeigt werden, dass Buprenorphin i 100-fach analgetisch wirksamer ist als Morphin. Somit weist Buprenorphin eine vergleichbare bzw. hoÈhere analgetische Wirkung als das hochwirksame Fentanyl auf, jedoch ein vergleichsweise guÈnstiges Nebenwirkungsprofil. Bei einer Verabreichung von 2 mg Buprenorphin sind 41 % (e 8 %) der Rezeptoren belegt (Green-

. Abb. 7-5. Schematische Darstellung zur Bindung eines Agonisten und eines Antagonisten am Opioidrezeptor, einem 7fach gefalteten transmembranoÈsen Peptid. Aufgrund des unterschiedlichen Bindungsortes am Rezeptor induzieren Agonist und Antagonist auch unterschiedliche Effekte


wald et al. 2003). Eine effektive Analgesie wird mit Buprenorphin bei relativ niedriger Dosierung erreicht, d. h. eine Rezeptorbelegung von 5±10 % sind ausreichend (Heil et al. 2008). Das bedeutet in der Praxis, dass mit zunehmender Buprenorphin-Dosierung auch eine zunehmende analgetische Wirkung erzielt wird. Zusammengefasst tragen folgende Eigenschaften zur hohen analgetischen Wirkung von Buprenorphin bei: 4 sehr leichte und schnelle Passage aufgrund der hohen Lipophilie von Buprenorphin durch die Blut-Hirn-Schranke, 4 Verteilung in fettreiches KoÈrpergewebe (¹Depoteffektª), 4 sehr hohe RezeptoraffinitaÈt, 4 lange Wirkdauer aufgrund des Depoteffektes, der besonderen Rezeptorkinetik und der Ausscheidung mit enterohepatischem Kreislauf. 5. Andererseits koÈnnen am Opioidrezeptor auch Liganden binden, die in der Lage sind, die Wirkung eines Agonisten umzukehren (. Abb. 7-5). Solche Antagonisten (z. B. Naloxon, Naltrexon, Nalmefen) unterscheiden sich pharmakologisch nur durch geringe VeraÈnderungen an einer Seitenkette. Allein verabreicht induzieren die Antagonisten keine Wirkung. UrsaÈchlich fuÈr diese antagonistische Wirkung ist ihre hohe AffinitaÈt zum Rezeptor, die in eine kompetitive VerdraÈngung evtl. dort sitzender Agonisten muÈndet, sowie der fehlenden »intrinsische AktivitaÈt« am Rezeptor. 6. Die unterschiedliche Lipophilie der Opioide, d. h. die Tendenz der Liganden, in fettreiche Strukturen einzudringen, schlaÈgt sich in der Anzahl der MolekuÈle nieder, die innerhalb eines bestimmten Zeitabschnitts in der Lage sind, die physiologische Barriere zum ZNS, die Blut-Hirn-Schranke, zu durchringen. Denn erst nach Durchdringung der Blut-HirnSchranke ist das Opioid in der Lage, am Rezeptor zu binden. So zeichnen sich Opioide mit einer hohen Lipophilie (z. B. Fentanyl, Sufentanil) durch einen gute Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke aus, ein Effekt, der sich in einer hohen Anflutung am Rezeptor und schneller Wirkung niederschlaÈgt. Opioide mit einer geringen Lipophilie (z. B. Morphin) haben eine lange Anschlagzeit bis zum Erreichen einer maximalen Wirkung. Buprenorphin macht auch hierbei eine Ausnahme, weil es trotz seiner hoher Lipophilie mindestens 45 min bis zum Erreichen einer maximalen Wirkung benoÈtigt. Ursache hierfuÈr

43

ist die traÈge Rezeptorkinetik, bis das Opioid voll an den Rezeptor angekoppelt hat und dann erst seine volle intrinsische AktivitaÈt vermittelt. 7. Die Wirkungsdauer eines Liganden ist von der Zeit der Bindung am Rezeptor und von der Anzahl der Bindungen abhaÈngig. Je nach BindungsintensitaÈt loÈst sich der Ligand unterschiedlich schnell vom Rezeptor und spielt die individuelle Konzentration am Rezeptor, die wiederum von der Geschwindigkeit der Umverteilung, der Metabolisierungsrate in der Leber und der Elimination abhaÈngt, eine Rolle. Opioide mit extrem kurzer Wirkungsdauer sind Alfentanil und Remifentanil. Dagegen weist ein Opioid wie das Buprenorphin aufgrund der langen Haftung am Rezeptor (8±10 h) auch eine sehr lange Wirkungsdauer auf. Bei allen diesen Mechanismen zur Rezeptorinteraktion der Opioide, die letztlich in eine unterschiedliche Wirkung der Opioide muÈnden, ist jedoch zusaÈtzlich zu beruÈcksichtigen, dass ein Wirkungsunterschied auch durch unterschiedliche Bindungen an verschiedene Opioidrezeptorsubtypen sowie durch unterschiedliche Rezeptordichten in verschieden Hirnarealen ausgeloÈst wird (NaÈheres s. 7 Kap. 8.2.1 und 7 Kap. 8.3).

7

8 Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten 8.1

WirkungsstaÈrke der Opioidagonisten

8.2

Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten ± 45

8.2.1

Unterschiedliche Rezeptorpopulationen fuÈr die Wirkungsvermittlung der Opioide ± 47 Opioidsubpopulationen ± 50

8.2.2

Opioide koÈnnen generell in reine Agonisten, Antagonisten, gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten und partielle Antagonisten unterteilt werden. Die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der verschiedenen Klassen sind durch ihre Wechselwirkung mit spezifischen Bindungsstellen, den Opioidrezeptoren im Bereich des ZNS zu erklaÈren. Diese Rezeptoren befinden sich besonders in den Strukturen, welche an der Leitung, Verarbeitung sowie der Modulation von schmerzhaften Afferenzen beteiligt sind. 8.1

8.3

Topographische Verteilung der Opioidrezeptoren ± 52

8.4

Klinische Bedeutung der k-Liganden ± 53

± 45

WirkungsstaÈrke der Opioidagonisten

WaÈhrend die analgetische WirkungsintensitaÈt der verschiedenen Agonisten durch ihre unterschiedliche AffinitaÈt zum Rezeptor und ihre FaÈhigkeit, die Konformation des Rezeptor zu veraÈndern (»intrinsische AktivitaÈt«), bestimmt wird, weisen reine Antagonisten (z. B. Naloxon) eine ebenso hohe AffinitaÈt bei jedoch fehlender »intrinsischer AktivitaÈt« am Rezeptor auf (. Abb. 8-1), d. h. sie binden zwar am Rezeptor, sind aber selbst zu schwach, um den Rezeptor in seiner Konformation zu aÈndern. Nimmt man den Vergleich mit SchluÈssel und Schloss, bedeutet dies, dass der Antagonist zwar in das Schloss passt, das Schloss selbst aber nicht gedreht werden kann. Ein Antagonist ist jedoch in der Lage, wegen seiner guten AffinitaÈt zum Rezeptor einen dort sitzenden Agonisten zu verdraÈngen (kompetitive VerdraÈngung); allein

gegeben bewirkt er keine Analgesie und hat auch keine sonstigen opioidtypischen Wirkungen (. Abb. 8-2). ! Generell kann festgehalten werden:

Opioide induzieren mit zunehmender AffinitaÈt und »intrinsischer AktivitaÈt« eine zunehmende analgetische Wirkung. Es kann deshalb folgende Beziehung bezuÈglich der analgetischen WirkungsstaÈrke aufgestellt werden: Pethidin I Piritramid I Morphin I Buprenorphin I Alfentanil I Fentanyl I Sufentanil.

8.2

Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

Im Gegensatz zu den Agonisten wie z. B. Morphin, den Antagonisten wie z. B. Naloxon gibt es noch die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten. Zum einen wirken sie bei vorangegangener Rezeptorbesetzung durch einen Agonisten wie ein Antagonist, d. h. sie verdraÈngen die Substanz von ihrer Bindungsstelle. Zum anderen koÈnnen sie aber auch, allein verabreicht, wie ein reiner Agonist wirken, indem sie Analgesie vermitteln (. Tabelle 8-1). Diese analgetische Wirkung wird jedoch von einer anderen Rezeptorgruppe, den k-Bindestellen, vermittelt. Daneben gibt es noch die partiellen Agonisten, die am m-Rezeptor zuerst eine verdraÈngende Wirkung vermitteln, um anschlieûend, uÈber die glei-

46

Kapitel 8 Rezeptorinteraktion von Agonisten, Antagonisten und partiellen Agonisten

8

. Abb. 8-1. Schematische Darstellung unterschiedlicher AffinitaÈten und »intrinsischen AktivitaÈten« verschiedener Opioide

untereinander. Bei aÈhnlicher intrinsischer AktivitaÈt von z. B. Sufentanil besteht jedoch eine 100fach hoÈhere analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin, was sich aus der groÈûeren AffinitaÈt des Liganden zum Rezeptor ableiten laÈsst

. Abb. 8-2. Unterschiedliche relative WirkungsstaÈrke

verschiedener Opioide, abgleitet aus ihren unterschiedlichen VerdraÈngungspotenzialen am Rezeptor. Liganden mit * sind klinisch durch eine antagonistische Wirkung charakterisiert

8.2 Wirkungsmechanismus der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten

. Tabelle 8-1. Die unterschiedliche agonistische

(im Vergleich mit Morphin 1) und antagonistische Potenz (im Vergleich mit Naloxon 1) verschiedener Opioide aus der Gruppe der Agonisten/Antagonisten und partiellen Agonisten. (Nach [65]) Produktname

Warenname

Antagonismus

Agonismus

Butorphanol Buprenorphin

Stadol Temgesic, Transtec Lorfan Narcanti Morphin Nubain Fortral Meptid

0,025 0,001

11 100

Levallorphan Naloxon Morphium Nalbuphin Pentazocin Meptazinol

0,2 1 0 0,4 0,04 0,02

1 0 1 0,8 0,4 0,15

che Bindungsstelle, eine agonistisch-analgetische Wirkung auszuloÈsen. Zu den partiellen Agonisten zaÈhlen Buprenorphin (Temgesic, Transtec) und Meptazinol (Meptid). Buprenorphin hat eine i 100fach hoÈhere agonistische Wirkung als Morphin waÈhrend Meptazinol eine nur etwa 0,15fache analgetische Potenz im Vergleich zu Morphin inne hat (. Tabelle 8-1). Buprenorphin weist initial am m-Rezeptor keine antagonistische Wirkung auf. Buprenorphin wirkt am m-Rezeptor mit einer mittleren RIA von 0,5 ausschlieûlich agonistisch. Differenziert betrachtet werden sollte hierbei jedoch der ¹induzierte Entzugª in der Hochdosistherapie, der Substitution opioidabhaÈngiger Patienten: Denn die Verabreichung von Buprenorphin kann nach der Gabe eines reinen Agonsiten aufgrund der hohen AffinitaÈt von Buprenorphin

47

zum m-Rezeptor zu VerdraÈngungs- und damit zu Entzugserscheinungen fuÈhren. Um dies zu verhindern, ist ein ausreichender zeitlicher Abstand zwischen dem reinen Agonisten und der Gabe von Buprenorphin einzuhalten (Law et al. 2004). Es verhaÈlt sich der partielle Agonist Buprenorphin im therapeutischen Dosisbereich (bis 10 mg/Tag) wie ein reiner Agonist. Bei Meptazinol entspricht die antagonistische Wirkung nur 0,02fach der von Naloxon bzw. 0,3fach der von Nalorphin. Diese geringe antagonistische Wirkung ist klinisch nicht von Bedeutung. Meptazinol soll zusaÈtzlich noch uÈber eine Zunahme zentralcholinerger AktivitaÈten deszendiernder Bahnen eine Analgesie vermitteln. Tramadol, das als Razemat vorliegt, nimmt hierbei insofern eine besondere Stellung ein, als seine agonistische (analgetische) Wirkung sowohl uÈber Opioidrezeptoren (m), insbesondere vom ()-Enantiomer vermittelt wird, waÈhrend das (±)-Enantiomer dagegen eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin am synaptischen Spalt bewirken [66]. Letztlich werden hierdurch die deszendiernden-hemmenden Bahnen aktiviert. Somit gehen von beiden Enantiomeren antinozizeptive Eigenschaften aus, die uÈber unterschiedliche Wirkungsmechanismen vermittelt werden. Wegen der engen Beziehung der monaminergen Neurotransmitter in der Schmerzverarbeitung kommt es hierbei in Bezug auf die analgetische Wirkung zu einer synergistischen Wirkung. Die antagonistische Wirkung, die sich im Tierexperiment nachweisen lieû [67] ist klinisch jedoch nicht von Bedeutung.

. Abb. 8-3. Die Prototypen der mit den verschiedenen Opioidsubpopulationen interagierenden Substanzen und die hierdurch

ausgeloÈsten Wirkungseffekte. (Nach [68])

8

48


8.2.1 Unterschiedliche Rezeptor-

populationen fuÈr die Wirkungsvermittlung der Opioide

8

Die duale Wirkung der klinisch relevanten Agonisten/Antagonisten kann durch die Wechselwirkung mit verschiedenen Untergruppen von Opioidrezeptoren erklaÈrt werden (. Abb. 8-3). Dieses Konzept multipler Bindestellen einer Rezeptorgruppe ist aÈhnlich dem der Katecholamine (b1 bzw. b2), bei denen der jeweilige Subrezeptor fuÈr die Vermittlung ganz bestimmter Effekte verantwortlich gemacht werden kann. So interagieren Morphin und andere wirkungsstarke Opioide wie Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Piritramid mit dem sog. m-Rezeptor, der sich fuÈr die Vermittlung folgender Opioideffekte verantwortlich zeichnet: 4 tiefe Analgesie, 4 Atemdepression, 4 AbhaÈngigkeitsentwicklung, 4 Bradykardie, 4 Hypothermie sowie 4 Miosis. Sowohl Pentazocin als auch Nalbuphin und Butorphanol vermitteln ihre antagonistische (verdraÈngende) Eigenschaft uÈber den m-Rezeptor. Ihre analgetische (agonistische) Wirkung wird dagegen uÈber den sog. k-Rezeptor ausgeloÈst, fuÈr den das Ketocyclazocin als typischer Ligand angesehen wird (. Abb. 8-3). Im Gegensatz zu den vorzugsweise am m-Rezeptor angreifenden Liganden sind die k-Agonisten durch eine deutlich geringere AbhaÈngigkeitsentwicklung charakterisiert. Dies lies sich durch fehlende Selbstinjektionen beim Affen, einer fehlenden UnterdruÈckung von Abstinenzsymptomen bei morphinabhaÈngiger Hunde oder Affen sowie einer fehlenden Kreuztoleranz zu Morphin nachweisen [711]. Solche Daten werden insofern verstaÈndlicher, wenn der Antagonismus von k-Liganden am m- und d-Rezeptor beruÈcksichtigt wird ist [712]. Weil im Grunde jedes Opioid in unterschiedlichem Masse mit allen bekannten Rezeptorpopulationen (m, d, k) interagiert, klinische jedoch unterschiedliche Wirkungen nachzuweisen sind, kann folgender Leitsatz aufgestellt werden: ! Die AffinitaÈt der verschiedenen Opioide zu den

Rezeptorpopulationen ist unterschiedlich ausgepraÈgt. Erst die PraÈferenz der Bindung manifestiert sich in die jeweiligen klinischen Wirkungen, die einmal einen agonistischen und ein anderes Mal einen antagonistischen Charakter aufweisen.

Neben dem m- und k-Rezeptor ist der sog. d-Rezeptor die Bindestelle, mit der hauptsaÈchlich die endogenen Opioide (Enkephaline) interagieren. Diese spielen eine uÈbergeordnete Rolle bei der Schmerzmodulation (Freisetzung bei Stress p Anheben der Schmerzschwelle), sie sind an der AusloÈsung verschiedener Verhaltensweisen eines Individuums beteiligt und sie regulieren die Freisetzung der Hormone aus der Hypophyse (Prolactin, STH, ACTH, TSH). Schlieûlich ist noch der s-Rezeptor aufzufuÈhren, fuÈr den das N-Allynormetazocin (SKF 10,047) ein typischer Ligand darstellt (. Abb. 8-3). Diese Rezeptorgruppe ist fuÈr die Vermittlung exzitatorischer Effekte wie Hypertonie, Tachykardie und Dysphorie verantwortlich. Da die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, besonders wenn sie im hohen Dosisbereich verabreicht werden, auch partiell mit dieser Rezeptorgruppe interagieren, ist hierin die ErklaÈrung fuÈr die oft zu beobachtenden exzitatorischen Nebenwirkungen bei Dosen uÈber den therapeutischen Wirkungsbereich hinaus, zu suchen. Die s-Rezeptorgruppe ist jedoch streng genommen nicht den Opioidrezeptoren zuzuordnen, da mit ihnen auch Pharmaka wie Phencyclidin (PCP, »angel dust«) [69] und Ketamin [70, 71] interagieren und die Wirkungen sehr schlecht durch Naloxon aufzuheben sind. Insbesondere ist die AffinitaÈt verschiedener BenzomorphanabkoÈmmlinge (z. B. Pentazocin) zum s-Rezeptor in verschiedenen Hirnarealen und in der Peripherie, einzig den ()-Isomeren zuzuordnen [713]. Diese StereoselektivitaÈt verhaÈlt sich kontraÈr zur SelektivitaÈt von Liganden, die vornehmlich am Opioidrezeptor binden. Denn mit ihm interagiert vorzugsweise das Levo (±)-Isomer, von dem auch die eigentliche pharmakologische Wirkung ausgeht [714]. Die unterschiedlichen AffinitaÈten der einzelnen Opioide zu den verschiedenen Subpopulationen kann in Bindungs- und VerdraÈngungsstudien an Hirnhomogenaten verdeutlicht werden. Denn je nachdem, ob niedrige oder hohe Konzentrationen einer fraglichen Substanz in der Lage sind, den Prototypen vom jeweiligen Rezeptor zu verdraÈngen, kann auf eine hohe oder niedrige AffinitaÈt der getesteten Substanz geschlossen werden (. Tabelle 8-2). Hierbei wurden folgende radioaktiv markierte Liganden als Prototypen einer selektiven Bindung verwendet: FuÈr den m-Rezeptor das Morphin, fuÈr den d-Rezeptor das D-Ala-D-Leu-Enkephalin, fuÈr den k-Rezeptor das (±)-Ethylketocyclazocin und fuÈr den s-Rezeptor das ()-SKF 10,047 (N-Allyl-


8

49

. Tabelle 8-2. BindungsaffinitaÈten [nmol/l] ver-

. Tabelle 8-3. Naloxonbedingte Umkehr der durch

schiedener Opioide zu den 4 hauptsaÈchlichen Rezeptorsubpopulationen, gemessen an Hirnhomogenaten von Meerschweinchen und an klonierten Opioidrezeptoren des Menschen (k. D. keine Daten). (Nach Magnan 1996; Magnan, Paterson et al. 1982)

ED50-Dosen bei der Maus ausgeloÈsten Antinozizeption, gemessen mit Hilfe des PhenylchinonKruÈmmungstests (PQW »phenylquinone-writhing«). (Nach [72])

Opioid

Morphin (m) Normorphin Levorphanol Codein Methadon Fentanyl Pethidin Pentazocin Butorphanol Nalbuphin Buprenorphin Naloxon Naltrexon

d

90 310 5,6 i1000 15,1 151 4345 106 13 163 1,3 27 9,4

k

317 149 9,6 k. D. 1628 470 5140 22,2 7,4 66 2,0 17,2 6,5

m

1,8 4,0 0,6 2700 4,2 7,0 385 7,0 1,7 6,3 0,6 1,8 0,46

Klonierte menschliche Opioidrezeptoren 2,0 k. D. 1,9 65 4,2 1,9 k. D. k. D. k. D. k. D. 0,5 1,4 k. D.

Normetazocin). Je geringer die zur VerdraÈngung notwendige Konzentration (nmol/l), desto groÈûer ist die RezeptorselektivitaÈt und vice versa. So interagiert Morphin ausgesprochen stark mit dem m-Rezeptor, weniger stark mit dem d-Rezeptor, sehr schwach mit dem k-Rezeptor und fast gar nicht mit dem s-Rezeptor. Im Gegensatz hierzu bindet das endogene Opioid D-Ala-D-LeuEnkephalin sehr gut mit dem d-Rezeptor, fuÈr den es vermutlich der eigentliche Ligand ist; es bindet schwach mit dem m-Rezeptor und gar nicht mit dem k- und s-Rezeptor. Der Prototyp fuÈr k-Bindung, das Ethylketocyclazocin, bindet sehr stark sowohl mit dem k-Rezeptor, als auch mit dem m-Rezeptor, wobei diese BindungsaffinitaÈt verdraÈngende WirkungsqualitaÈten offenbart. Ethylketocyclazocin, bindet jedoch weniger mit dem d-Rezeptor und fast gar nicht mit dem s-Rezeptor. Der klassische s-Ligand, das ()-SKF 10,047 (N-AllylNormetazocin), bindet naturgemaÈû stark mit dem s-Rezeptor und sehr schwach mit allen anderen Subpopulationen. Unter den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten zeigt Nalbuphin eine besonders starke Bindung an den m-Rezeptor, wo es jedoch antagonistisch wirkt. Es bindet aber auch gut an den k-Rezeptor, wodurch die Analgesie ausgeloÈst wird, maÈûig an den d-Rezeptor und fast gar

Opioid

m-Agonist: Oxymorphon Morphin Etonitazen Sufentanil Fentanyl

PQW-ED50 nach 20 min (mg kg 1 subkutan)

Naloxonantagonismus (mg kg 1 subkutan)

0,032 0,69 0,0014 0,0023 0,032

0,013 0,019 0,027 0,041 0,046

Agonist/Antagonist: Pentazocin 1,9 Butorphanol 0,067 Nalbuphin 1,1 Nalorphin 1,1 k-Agonist: Ethylketocyclazocin Bremazocin U50, 488H Tifluadom

0,039 0,054 0,062 0,063

0,13

0,069

0,0094 1,1 0,27

0,091 0,16 0,36

nicht an den s-Rezeptor. Letzteres weist auf ein geringes psychotomimetisches Potenzial hin. Im Gegensatz hierzu bindet Pentazocin maÈûig stark an den k-Rezeptor, schwach an den d-Rezeptor und stark an den s-Rezeptor, wodurch die gelegentlich zu beobachtenden psychotomimetischen Effekte zu erklaÈren sind. Der Agonist/Antagonist Butorphanol zeigt aÈhnliche AffinitaÈten an den sund den k-Rezeptoren, was auf ein Potenzial fuÈr dysphorische Nebenwirkungen schlieûen laÈsst. Von den partiellen Agonisten macht das Buprenorphin insofern eine Ausnahme weil es sowohl zu dem m- und dem k-Rezeptoren, als auch zu den d-Rezeptoren eine hohe BindungsaffinitaÈt aufweist, waÈhrend eine Bindung zum s-Rezeptor nicht nachweisbar ist. Die hohe BindungsaffinitaÈt zum k-Rezeptoren ist jedoch antagonistischer Natur. Die reinen Antagonisten Naloxon, Nalmefen und Naltrexon wirken mit unterschiedlicher AffinitaÈt auf alle 3 Rezeptorpopulationen m, k, und d, bei einer gemeinsamen PraÈferenz fuÈr die m-Gruppe. Hieraus wird verstaÈndlich, dass Naloxon, hinsichtlich seiner antagonistischen WirkungsstaÈrke, bei allen 3 Opioidpopulationen unterschiedliche Dosis-Wirkungs-Bereiche aufweist.

50


. Tabelle 8-4. Der vergleichende analgetische Ceilingeffekt verschiedener gemischtwirkender Agonisten/Antagonisten

und partiellen Agonisten (Mod. nach [74, 75])

8

Produkt

Wirkpotenz im Vergleich zu Morphin 1

Analgetischer Ceilingeffekt [mg/70 kg]

Øquianalgetische Dosis bezogen auf mg/70 kg

Buprenorphin Nalbuphin Pentazocin Butorphanol Meptazinol

30±40 0,8 0,4 5±8 0,09

i 1,2 240 90 10 600

0,3 20±40 30±60 2±4 100

Die niedrige Dosis, mit der die analgetische Wirkung von Oxymorphon aufgehoben werden kann (Phenylchinon-KruÈmmungstest bei der Maus) weist auf eine hohe Selektion zu dem m-Rezeptor hin (. Tabelle 8-3). Øhnlich niedrig liegen die Dosen fuÈr Morphin und geringfuÈgig hoÈher fuÈr Fentanyl und Sufentanil. Bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, insbesondere bei Butorphanol, Nalbuphin und Nalorphin, sind viel hoÈhere Dosen von Naloxon notwendig, um eine uÈber den k-Rezeptor vermittelte Analgesie umzukehren. Dies beruht auf der geringeren AffinitaÈt von Naloxon zum k-Rezeptor. Noch hoÈhere Dosen von Naloxon sind bei der 3. Gruppe von Opioiden, den sog. reinen k-Agonisten (Bremazocin, U50,488H, Tifluadom) notwendig, um eine durch sie ausgeloÈste Antinozizeption aufzuheben. Neben Bremazocin ist besonders Tifluadom, aufgrund seiner intensiven k-Bindung, schlecht durch Naloxon vom Rezeptor zu verdraÈngen. Bei den reinen k-Liganden sind deshalb nur spezifische k-Antagonisten in der Lage, die Effekte aufzuheben [73]. Klinisch ist aus all diesen Daten abzuleiten, dass eine uÈber den k-Rezeptor vermittelte Analgesie der Substanzen Nalbuphin oder Pentazocin in ihrer WirkungsstaÈrke einer uÈber den m-Rezeptor ausgeloÈsten Analgesie der Agonisten Piritramid, Alfentanil, Fentanyl, oder Sufentanil, deutlich geringer ist. Insbesondere kommt es bei Dosissteigerung oberhalb des therapeutischen Bereichs, bei den Agonisten/Antagonisten zu einem »Ceilingeffekt«. Das heisst, die Analgesie nimmt nicht zu, und es wird ein Plateau erreicht (. Tabelle 8-4). Stattdessen nehmen die Nebenwirkungen wie Ûbelkeit, Erbrechen und Dysphorie zu. Eine weitere spezielle Eigenschaft der Agonisten/Antagonisten ist auch ihr Ceilingeffekt hinsichtlich einer Atemdepression sowie die, im Vergleich zu den reinen Agonisten, geringere Inzidenz, eine AbhaÈngigkeit zu induzieren. Dieser Effekt ist von untergeordneter Bedeutung, da beim klinisch indizier-

ten Einsatz von Opioiden eine AbhaÈngigkeitsentwicklung praktisch nicht zu befuÈrchten ist. 8.2.2 Opioidsubpopulationen Nach erfolgreicher Klonierung der 3 Rezeptorsubtypen m, d und k, die laut Nomenklatur der IUPHAR (International Union of Pharmacology) die Bezeichnung OP3 (m), OP2 (k) und OP1 (d) erhalten haben [77], sind im ZNS selektiv am m-Rezeptor bindende Endomorphine (Endomorphin-1 und Endomorphin-2) nachgewiesen worden (. Tabelle 8-5). Des Weiteren konnte mit Hilfe unterschiedlicher Agonisten und Antagonisten zwischen einem d1- und einem d2-Rezeptor diskriminiert werden [78]; dies, obgleich bis jetzt jedoch nur ein d-Rezeptor kloniert werden konnte. Weiterhin wird postuliert, dass Heroin und der aktive Morphinmetabolit, das Morphin-6-Glucuronid, uÈber unterschiedliche m-Rezeptorsubpopulationen binden, die sich deutlich von der Bindegruppe unterscheiden, mit denen die Muttersubstanz Morphin interagiert [79]. Immunhistochemische Darstellungen von genmodifizierten Varianten des geklonten m-Rezeptors (MOR) haben weitere Hinweise ergeben, dass mindestens 6 verschiedene m-Subpopulationen (genetischer Polymorphismus) existieren [80]. Hieraus ist abzuleiten, dass individuelle Unterschiede in der mRezeptorpopulation existieren, was wiederum die bei gleichen Dosen hoÈchst interindividuellen Reaktionen auf ein und dasselbe Opioid erklaÈren wuÈrden. WaÈhrend der reine k-Ligand, das U50,488H am k1-Subtyp bindet, sind die k2- und k3-Subtypen sowohl pharmakologisch als auch molekulargenetisch noch nicht ausreichend charakterisiert worden [81]. Neu hinzugekommen ist jedoch eine klonierte opioidaÈhnliche Bindestelle mit der Bezeichnung Orphanrezeptor (opiate receptor like = ORL) (. Tabelle 8-5). Da keine der bekannten exogenen oder endogenen Liganden mit diesem Rezeptor

8

51


. Tabelle 8-5. Zusammenfassung der wichtigsten Opioidrezeptoren, ihren endogenen Liganden, den selektiv

bindenden exogenen Antagonisten und ihren Funktionen an der Nervenzelle Internationale Nomenklatur

muÈ/m

delta 1/d1

delta 2/d2

kappa/k

Pharmakologische Nomenklatur Klonierter Rezeptor Subtyp Agonisten Subtyp Antagonisten Endogene Liganden

OP3

OP1A

OP1B

OP2

DOR

KOR

ORL1

DSLET Deltorphin Naltriben Naltrindol ICI-17,4864 b-Endorphin Leu-Enkephalin Met-Enkephalin b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

U-50,488H U-69,593 CI-977 nor-BNI

Nociceptin/ Orphanin FQ

Dynorphin A

Nociceptin/ Orphanin FQ

Selektive Antagonisten Effektor

MOR DAMGO Sufentanil Morphin b-FNA CTAP CTOP b-Endorphin Endomorphin-1 Endomorphin-2 b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

DPDPE DADLE SNC 80 ICI-17,4864 Naltrindol BNTX DALCE b-Endorphin Leu-Enkephalin Met-Enkephalin b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

Orphane/ORL1

b-CNA Naloxon Naltrexon Cyprodime cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

cAMP-Modulation K-Kanal oÈffnen, CaKanal schlieûen

b-FNA: b-Funaltrexamine; b-CNA: b-Chlornaltrexamine; CTOP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2; CTAP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Phe-Thr-NH2; BNTX: (E)-7-Benzylidenennaltrexone; DALCE: [D-Ala2, Leu5,Cys6]-Enkephalin; DAMGO: [D-Ala2, N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Enkephalin; DESLET: [D-Ser2, Leu5, Thr6]-Enkephalin; nor-BNI: nor-Binaltorphimine; Endomorphin-1: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2; Endomorphin-2: Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

eine signifikante AffinitaÈt aufweist, wurde er als opioidaÈhnlich und als Orphanrezeptor bezeichnet. Er weist in der AminosaÈurensequenz eine Ûbereinstimmung bis 65 % in der Homologie mit den anderen klonierten Opioidrezeptoren m, d und k auf. FuÈr diesen Rezeptortypus wurde ein endogener Ligand, das Nociceptin oder Orphanin FQ im Gehirn nachgewiesen, das eine Antiopioidwirkung aufweist. Der Ligand bewirkt, aÈhnlich wie die anderen Opioidrezeptoren, eine Hemmung des Ca2-Einstroms in die Nervenzelle und Aktivierung des K-Kanals [82, 83], wobei jedoch sein Wirkungsprofil nicht durch Naloxon umkehrbar ist [84]. Im Gegensatz zu den anderen Opioidrezeptoren besteht eine unterschiedliche Verteilung in neuronale Strukturen. Denn er vermittelt im Bereich des RuÈckenmarks eine antinozizeptive, supraspinal dagegen eine hyperalgetische Wirkung [84, 85]. Ûber die physiologische Bedeutung dieses Orphanrezeptors und seiner endogenen Liganden besteht zum jetzigen Zeitpunkt kein Konsens. Der Nachweis eines genetischen Polymorphismus, d. h. die bei jedem Individuum vorliegenden unterschiedlichen Reptoranteile, gelang mit Hilfe genetischer Modifikationen am Opioidrezeptor.

Durch sog. genetische spliced Varianten, konnten uÈber die EinfuÈhrung unterschiedlicherer AminosaÈuren in intra- bzw. extrazellulaÈren Anteilen der Rezeptorschleife, genetisch verschiedene IsoRezeptorgruppe hergestellt werden. Die hieraus resultierenden Bindestellen wiesen fuÈr verschiedene Liganden auch unterschiedliche AffinitaÈtskonstanten auf (. Tabelle 8-6).

. Tabelle 8-6. Kompetitionsdaten (Ki-Werte in nM)

verschiedener Liganden an unterschiedlichen genetisch hergestellten m-Isorezeptoren (MOR1-MOR1E). (Mod. nach Pan, Xu et al. 1999) Ligand

MOR-1

MOR-1C

MOR-1D

MOR-1E

Morphin Endomorphin 1 (m) Endomorphin 2 (m) Naloxon (m) DAMGO (m) DADLE (d) DPDPE (d) U50,488H (k)

4,5 1,3

2,5 1,2

1,6 1,6

1,5 2,4

2,7

1,8

1,8

4,4

2,7 0,6 2,8 i 500 i 500

3,6 1,4 6,0 i 500 i 500

8,2 0,7 1,9 i 500 i 500

12,0 0,7 0,6 i 500 i 500

52


. Tabelle 8-7. Inkomplette Kreuztoleranz bei Opi-

oidgabe bedingt durch den bei Patienten vorliegenden genetischen Polymorphismus mit die daraus resultierenden unterschiedlichen m-Isorezeptoren

8

Rezeptorbesetzung

Toleranz fuÈr Rezeptor 1



1, 3 2, 3 1 1, 2, 3

VollstaÈndig Gering VollstaÈndig VollstaÈndig

Keine VollstaÈndig Keine VollstaÈndig

VollstaÈndig VollstaÈndig Gering VollstaÈndig

Das heiût, aufgrund der unterschiedlicher Rezeptorstruktur weist ein Ligand auch eine unterschiedliche Passform auf, woraus sich auch unterschiedliche intensive Wirkungen wie Analgesie oder Atemdepression ableiten lassen. Aufgrund dieser experimentellen Ergebnisse entwickelten Pasternak und Mitarbeiter das Konzept multipler Isorezeptoren. Extrapoliert man solche Daten in die Klinik bedeutet dies, dass bei jedem Patienten eine interindividuell unterschiedliche Verteilungsdichte eines Rezeptortyps vorliegt. Hieraus erklaÈren sich auch viele der unterschiedlichen WirkungsintensitaÈten bei Patienten und die bei sowohl akuten als auch chronischen Schmerzen individuell stark divergierende Opioiddosen zur Schmerzlinderung. Auch laÈsst sich hiermit das PhaÈnomen der inkompletten Kreuztoleranz erklaÈren, indem bei einem Wechsel von einem m-Liganden auf das andere, deutlich geringere Dosen zur Schmerzbefreiung notwendig werden (. Tabelle 8-7). 8.3

Topographische Verteilung der Opioidrezeptoren

Es liegt eine topographisch unterschiedliche Verteilung der verschiedenen Rezeptorsubpopulationen im ZNS vor, was auf unterschiedliche Wirkungsmechanismen in der Vermittlung von Analgesie hinweist. So haben die m-selektiven Opioide wie Morphin, Fentanyl, Alfentanil und auch Sufentanil wegen der hohen m-Rezeptordichte ihren primaÈren Wirkungsort im Mittelhirn und Hirnstamm (. Abb. 8-4). Aus der engen Nachbarschaft zu den atemund kreislaufregulatorischen Zentren ergibt sich eine entsprechende Beeinflussung dieser Vitalfunktionen durch m-Liganden. Anders verhaÈlt sich das Verteilungsmuster fuÈr die k-Liganden. Die dichteste Konzentration von k-Rezeptoren ist im Kortexbereich nachweisbar (Lamina V, VI) [86], sodass weniger eine Atem- und Kreislauf-

. Abb. 8-4. Dichteverteilung von m-, k- und d-Rezeptoren im ZNS der Ratte nach VerdraÈngungsstudien mit Morphin (m-selektiv), Ketocyclazocin (k-selektiv) und SKF 10,047 (s-selektiv). (Nach [56])

beeinflussung, als vielmehr ein ausgepraÈgte Sedierung im Vordergrund steht,. Auch die geringere Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung der k-Liganden ist dadurch zu erklaÈren, dass ein hierfuÈr in Frage kommendes Areal wie das limbische System nur eine sehr geringe k-Dichte aufweist. Die geringere analgetische Wirkung der im Vergleich uÈber die m-Rezeptoren vermittelten k-Liganden, ist durch die tief im Kortex lokalisierten Rezeptoren zu erklaÈren. In der Lamina VI des Kortex befinden sich die k-spezifischen Zellen, wobei ihre Dendriten hauptsaÈchlich zum Thalamus ziehen wodurch der sensorische Input vom Thalamus zum Kortex gedaÈmpft wird und als Folge der nozizeptive Input und die Weckfunktion abnehmen. Einige Dendriten der Pyramidenzellen dieser Schicht ziehen auch zum Hirnstamm, wodurch das aktivierende retikulaÈre System (ARS) beeinflusst wird was eine DaÈmpfung der Vigilanz zur Folge hat [14].

53

8.4 Klinische Bedeutung der k-Liganden

Neben den 3 hauptsaÈchlich fuÈr Opioidliganden in Frage kommenden Rezeptorsubpopulationen ist aufgrund der unterschiedlichen Verteilung auch eine funktioneller Unterschied nachweisbar, ein Effekt, der sich in den unterschiedlichen BindungsaffinitaÈten im Gehirn niederschlaÈgt, denn es verteilen sich 22 % auf den m-, 36 % auf den kund 42 % auf den d-Rezeptor [14, 715]. 8.4

Klinische Bedeutung der k-Liganden

Ein Nachteil der »reinen« k-Liganden (z. B. U50, 488H, Bremazocin und Tifluadom) ist die von ihnen ausgeloÈste Dysphorie. Erste VertraÈglichkeitsstudien mit dem k-Liganden Bremazocin am Menschen wiesen auf ausgepraÈgte halluzinatorische Wirkungen hin, sodass von einem breiten klinischen Einsatz dieser Substanzgruppe Abstand genommen wurde. Somit sind nur die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten wie Nalorphin, Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin derzeit klinisch nutzbar, weil sie uÈber den k-Rezeptor Analgesie vermitteln. Aufgrund unterschiedlicher Seitenketten sind hierbei auch unterschiedliche agonistische bzw. antagonistische Wirkungen nachweisbar (. Abb. 8-5; . Tabelle 8-8).

. Tabelle 8-8. Interaktion der verschiedenen

Opioide an den unterschiedlichen Opioidrezeptoren m-Rezeptor

k-Rezeptor

± ±

(±)

() ()

±

Substanzen Morphin und andere klassische Opioide Naloxon Cyclazocin, Nalorphin, Nalbuphin Butorphanol, Pentazocin, Dezocin Buprenorphin Meptazinol, Propiram

Agonist, ± Antagonist, () partieller Agonist.

. Abb. 8-5. Zunehmende agonistische (obere Reihe) und zunehmende antagonistische (untere Reihe) WirkungsstaÈrke

verschiedener Agonisten/Antagonisten mit Darstellung der jeweiligen chemischen Struktur. (Nach [87])

8

9 Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide 9.1

Analgetische (antinozizeptive) Wirkung ± 55

9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.1.4

OpioidrefraktaÈre Schmerzen ± 56 OpioidnichtrefraktaÈre Schmerzen ± 60 Opioide bei viszeralen Schmerzen ± 60 Schmerzen, die auf Opioide sehr gut ansprechen ± 61

9.2

Opioidbedingte Nebenwirkungen ± 61

9.2.1 9.2.2

Atemdepression ± 61 Bedeutung unterschiedlicher Rezeptoren fuÈr die opioidspezifische Atemdepression ± 63 Vigilanz als FuÈhrungsgroÈûe einer opioidbedingten Atemdepression ± 65

9.2.3

9.2.4

Faktoren, die eine opioidbedingte Atemdepression im Rahmen der AnaÈsthesie beeinflussen ± 66

9.3

Hypnosedative Wirkung der Opioide ± 67

9.3.1

Hypnotischer Anteil der Narkose, obligater Bestandteil eines Narkoseregimes ± 68 k-Opioide und hypnosedative Wirkung ± 69 m-Opioide; Differenzierung zwischen hypnosedativer und analgetischer Wirkung ± 70

9.3.2 9.3.3

9.4

RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

9.5

9.1

Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

Eine medikamentoÈse Schmerzunterbrechung, die schon am Beginn der Schmerzbahn wirkt, beruht auf der ReizunterdruÈckung peripherer Nozizeptoren. Klassisches Beispiel ist die Schmerzunterbrechung mit AcetylsalicylsaÈure, die das zur Synthese von Prostaglandin notwendige Enzym Cyclooxygenase 1 und 2 (COX-1/2) hemmt, sodass die Schmerzrezeptoren geringer auf algetische Stoffe reagieren. LokalanaÈsthetika wiederum hemmen die Weiterleitung der Schmerzafferenz im peripheren Nerv durch unspezifische Blockade der IonenkanaÈle im Nerven (Infiltrations-, Leitungs-, Spinalund PeriduralanaÈsthesie). Letztendlich sind es jedoch die Opioide, die spezifisch in die Schmerzleitung und Schmerzverarbeitung eingreifen, indem sie an den Stellen binden, an denen Rezeptoren im schmerzverarbeitenden System lokalisiert sind. Deshalb besteht die vorrangige Wirkung dieser Substanzgruppe in der Vermittlung einer Analgesie. Hierbei wird je nach AffinitaÈt (Passform zum Rezeptor) und intrinsischer AktivitaÈt (KonformationsaÈnderung des Rezeptors) eine unterschiedliche analgetische WirkungsstaÈrke erreicht (. Tabelle 9-1). Bei Vermittlung der analgetischen Wirkung der verschiedenen Opioide gilt folgender Leitsatz:

± 74

Epileptogene Effekte der Opioide ± 77

. Tabelle 9-1. Die unterschiedliche analgetische

WirkungsstaÈrke verschiedener Opioide, bezogen auf Morphin 1 Analgesie

Opioid

WirkungsstaÈrke

Sehr stark

Sufentanil Fentanyl Remifentanil Alfentanil Buprenorphin Oxymorphon Butorphanol Hydromorphon Diamorphin Dextromoramid Racemorphan Levomethadon Methadon Oxycodon Isomethadon Piminodin Properidin Morphin Piritramid Nalbuphin Dihydrocodein Pentazocin Codein Meptazinol Pethidin Levallorphan Tilidin Tramadol

1000 100±300 100±300 40±50 60±100 12±15 8±11 7±10 1±5 2±4 2,5 4 1,5 1,5±1,8 1,0±1,3 1 1 1 0,7 0,5±0,8 0,2±0,35 0,3 0,2 0,15 0,1 0,07±0,1 0,05±0,07 0,05±0,07

Stark

Schwach

Sehr Schwach

56

Kapitel 9 Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide

! Bei starken bis staÈrksten Schmerzen sind Opioide

die einzigen Pharmaka, die eine ausreichende Analgesie vermitteln.

9

Obgleich viele Opioide in der Lage sind, einen identischen maximalen analgetischen Effekt herbeizufuÈhren, differieren jedoch die hierzu notwendigen Dosen erheblich. Das heisst, ein wirkungsstarkes Opioid wie z. B. Sufentanil braucht zur AusloÈsung analgetischer Effekte weniger Rezeptoren zu besetzen als z. B. ein schwaÈcheres Opioid wie Morphin. Die hoÈhere WirkungsstaÈrke eines Opioids haÈngt letztlich von der groÈûeren AffinitaÈt zum Rezeptor und/oder der intrinsischen AktivitaÈt am Rezeptor ab. Von einer hoÈheren WirkungsstaÈrke kann nicht unbedingt auf eine bessere analgetische EffektivitaÈt geschlossen werden da, in AbhaÈngigkeit von der Schmerzform, einige Opioide besser wirken als andere und z. B. Agonisten/Antagonisten schon fruÈh einen analgetischen »Ceilingeffekt« aufweisen. Anderseits ist zu beruÈcksichtigen, dass nicht alle Schmerzen, die der Patient angibt, erfolgreich mit Opioiden therapiert werden koÈnnen. Deswegen sollte man sich daruÈber klar werden, bei welchen SchmerzzustaÈnden Opioide indiziert sind und die Bereiche ausklammern, bei denen die Gabe von Opioiden keine oder nur eine bedingte Besserung erwarten laÈsst. 9.1.1 OpioidrefraktaÈre Schmerzen Es handelt sich um Schmerzen, die auf Opioide nicht ansprechen. Dazu zaÈhlen Patienten mit: 1. Muskelschmerzen myofaszialer Natur, die durch Verspannungen und KraÈmpfe entstehen. Therapeutisch stehen die physikalische Therapie, die Gabe von Benzodiazepinen sowie die lokale Injektion eines Kortikosteroids und 0,5 % Bupivacain in die sog. Triggerpunkte im Vordergrund (. Abb. 9-1). Die Triggerpunkte befinden sich in typischen Lokalisationspunkten mit denn davon ausgehenden Reflexzonen und Zonen fortgeleiteten Schmerzes. Sie koÈnnen unter dem palpierenden Finger als Knoten oder fester Strang gefuÈhlt werden, der auf dem Muskel hin- und hergleitet. Durch die Injektion eines LokalanaÈsthetikums wird der Circulus vitiosus aus Muskelspannung und myofaszialem Schmerz unterbrochen, die lokale IschaÈmie wird aufgehoben und angehaÈufte Schmerzmediatoren werden ausgeschwemmt. So ist auch der Spannungs-

kopfschmerz, der heutzutage die haÈufigste Form des chronischen Kopfschmerzes darstellt, als Folge einer Dauerspannung bestimmter Muskelgruppen zu verstehen. Er hat seine Ursache im Alltagstress mit emotionalen Faktoren und Øngsten und kann dem psychsomatischen Krankheitsbild zugeordnet werden. 2. Der neurogene oder Deafferenzierungsschmerz nach NervenschaÈdigung (komplexes regionales Schmerzsyndrom, postherpetiforme Neuralgie, Trigeminusneuralgie, Phantomschmerz, diabetische Neuropathie, neuropathischer Schmerz) entsteht proximal der Nozizeptoren und ist ein Ausdruck der Dysfunktion oder LaÈsion im peripheren oder ZNS. Er ist charakteristischerweise mit einem sensiblen Defizit verbunden und weist oft eine brennende, schneidende, zerreiûende oder elektrisierende Symptomatik auf. Der Schmerz setzt nach der LaÈsion ein, ist gegenuÈber alleinigen Opioiden ausgesprochen therapieresistent und hat eine StoÈrung der SensibilitaÈt mit HypaÈsthesie, DysaÈsthesie, Hyperalgesie oder HyperaÈsthesie zur Folge. UrsaÈchlich werden verschiedene Mechanismen diskutiert: ± Ektopische paroxysmale Spontanentladungen im Bereich eines laÈdierten Nerven fuÈhren zu Dauerschmerz und schlieûlich zur zentralen Sensibilisierung mit »wind-up« sowie Spontanentladungen im RuÈckenmark (. Abb. 9-2). ± Partielle Denervierung mit SpontanaktivitaÈten und folgender induzierter Freisetzung eines Nervenwachstumsfaktors (NGF, »nerve growth factor«). Die Einsprossungen in benachbarte afferente Nervenfasern fuÈhren zu einer Weiterleitung von Schmerzen (. Abb. 9-3). ± Normalerweise stehen nozizeptive, exzitatorische Afferenzen im Gleichgewicht mit dem inhibitorischen Anteil lokal deszendierender Neuronen. NervenlaÈsion fuÈhrt zu Verlust inhibitorischer Neurone, sodass jetzt primaÈr afferente nozizeptive Impulse ungehindert eine Reaktion in den Hinterhirnneuronen ausloÈsen koÈnnen, die kortikal als Nozizeption weitergeleitet wird (. Abb. 9-4). ± Beteiligung des sympathischen Nervensystems durch Kurzschluss zwischen afferenten, nozizeptiven und efferenten sympathischen Nervenfasern. Dies fuÈhrt zur Ausbildung verschiedener Formen des sym-

57

9.1 Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

±

pathisch unterhaltenen komplexen regionalen Schmerzsyndroms (CRPS). WaÈhrend im Normalzustand die C-Fasern in den oberflaÈchlichen Schichten im Hinterhorn des RuÈckenmarks endigen, kommt es nach Denervierung zur Atrophie und zur Einsprossung der von den Ab-Fasern ausgehenden terminalen Endigungen im Hinterhorn des RuÈckenmarks, die dann Schmmerzleitfunktion uÈbernehmen (. Abb. 9-5). Therapeutisch werden zusaÈtzlich zu den Opioiden Antidepressiva, Neuroleptika

und Antikonvulsiva empfohlen. Gelegentlich kann die Elektrostimulation in Form der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) oder die RuÈckenmarkstimulation (SCS) sichtbare Erleichterung bringen. Hierbei soll es neben einer Freisetzung sog. endogener Opioide (Enkephaline, Dynorphin) im Bereich des Hinterhorns des RuÈckenmarks und im Hypothalamus uÈber deszendierende serotinerge und noradrenerge Bahnen zur Hemmung des nozizeptiven Inputs im RuÈckenmark kommen. Weiterhin kommen

. Abb. 9-1. Die von Triggerpunkten (links) fortgeleiteten Schmerzzonen (rechts)

9

58


als Zusatztherapie Entspannungstechniken in Betracht. 3. Ein weiterer, durch Opioide schlecht therapierbarer Schmerz ist der viszerale Schmerz. Er wird durch die von Eingeweiden ausgehenden viszeralen Afferenzen vermittelt und enthaÈlt zum groÈûten Teil sympathische Nervenfasern (. Abb. 9-6). Der therapeutische Ansatz liegt in der ganglionaÈren Blockade, der chirurgischen Sympathektomie oder der intravenoÈsen LeitungsanaÈsthesie mit Guanethidin. 4. Des Weiteren koÈnnen auch Schmerzen als psychosomatische Schmerzen waÈhrend einer Depression und Schmerzen als Vorboten einer Schizophrenie auftreten, die alle durch Opioide schlecht zu therapieren sind. Insbesondere

kann der Schmerz dann als Symptom eines konversionsneurotischen Syndroms auftreten [716]. Hierbei lassen sich, gleichzeitig neben Angst, phobische, hypochondrische und auch zwangsneurotische Symptome nachweisen [717, 718]. Patienten mit diesen schwer behandelbaren SchmerzzustaÈnden sind von einer somatischen Ursache ihrer Schmerzen fest uÈberzeugt (Organneurose), die Schmerzproblematik ist zum zentralen Inhalt ihres Lebens geworden. Therapeutisch muss im Einzelfall abgewogen werden, ob eine medikamentoÈse Behandlung mit Neuroleptika, Tranquilizern oder eine psychoanalytische Behandlung in Kombination mit einer Verhaltenstherapie angezeigt ist.

9

. Abb. 9-2. Die Entstehung ektopischer Impulse im peripheren Nerv nach einer LaÈsion. (Nach [88])

. Abb. 9-3. Ûbergreifende Spontanentladungen in den peripheren Bereichen eines laÈdierten Nervs auf benachbarte Afferenzen mit daraus resultierender Hyperalgesie. (Nach [88])

9.1 Analgetische (antinozizeptive) Wirkung

59

. Abb. 9-4. Der Untergang hemmender Strukturen im Bereich des RuÈckenmarks fuÈhrt zur ungehinderten Weiterleitung nozizeptiver Afferenzen mit Schmerz. (Nach [88])

. Abb. 9-5. Nach Untergang peripherer C-Fasern kommt es zum Einsprossungen der von den Ab-Fasern ausgehenden terminalen Endigungen im Hinterhorn des RuÈckenmarks

. Abb. 9-6. Verlauf der vom Darm und von der Haut ausgehenden Schmerzafferenzen. Am gemeinsamen Bindeglied Spinalganglion kommt es uÈber die Wirkung von Neurotransmittern (IL-6 und NGF) zur koÈrbchenfoÈrmigen Aussprossung von sympathischen Nervensystem die dort u. a. uÈber Noradrenalin eine pathologische RuheaktivitaÈt erzeugen. Dieser Zustand wird dann als sympathisch unterhaltenes Schmerzsyndrom (»sympathetically maintained pain«) bezeichnet. Ûber das Spinalganglion kann der Schmerz auch auf entsprechende Hautareale (Head-Zonen) ruÈckprojiziert werden

9

60


9.1.2 OpioidnichtrefraktaÈre Schmerzen

9

Diese Gruppe umfasst den Schmerzkomplex, der durch Knochenmetastasen hervorgerufen wird. In solchen FaÈllen sind die besten Ergebnisse mit AcetylsalicylsaÈure (oder einem entsprechenden nichtsteroidalen EntzuÈndungshemmer) und Morphin (bzw. einem entsprechenden Opioid) zu erreichen. Da die meisten osseaÈren Metastasen die Produktion von Prostaglandin induzieren bzw. verstaÈrken, wird die Schmerzschwelle erniedrigt [89]. AcetylsalicylsaÈure und andere nichtsteroidale EntzuÈndungshemmer (NSAR) blockieren die Prostaglandinsynthese, sodass es zur Schmerzverminderung kommt (. Abb. 9-7). Dosen bis zu 3 g und 4 g/Tag mit oder ohne Zusatz eines Opioids koÈnnen bei solchen Schmerzen angezeigt sein. Des Weiteren sind Schmerzen auf der Grundlage einer Nervenkompression in aller Regel nicht allein mit einem Opioid zu beherrschen. In solchen FaÈllen ist die zusaÈtzliche Gabe von Dexamethason in ErwaÈgung zu ziehen (4 mg/Tag), oder es kann bei gleichzeitiger Knochenbeteiligung eine Radiotherapie indiziert sein. Sollten die Schmerzen auf die Kombinationstherapie Opioid plus Dexamethason nicht im erhofften Maûe ansprechen, ist eine Neurolyse angezeigt [90].

Der primaÈre Wirkmechanismus der Kortikoide in der Schmerztherapie ist in deren antioÈdematoÈser und entzuÈndungshemmender Wirkung zu suchen. Speziell bei tumorbedingten Schmerzen, bei denen oft ein Údem und eine EntzuÈndung als SchmerzausloÈser anzusehen sind, erklaÈrt sich die schmerzsenkende Wirkung der Kortikoide aus deren voÈllig anders gearteten Wirkmechanismus, benachbarte Nerven, Venen und Lymphbahnen vor einer Stauung und Kompression zu bewahren. Obgleich Kortikoide die Synthese von Prostaglandin nicht in dem Maû wie AcetylsalicylsaÈure hemmen, wird ihr Wirkeffekt uÈber eine »Stabilisierung« der Zellmembran erklaÈrt. 9.1.3 Opioide bei viszeralen Schmerzen Prinzipiell koÈnnen alle funktionellen Schmerzen, die vom Darm (Reizdarmsyndrom) oder anderen Hohlorganen wie der Gallenblase der Harnblase ausgehen und postoperativ nach Appendektomie, Cholezystektomie oder Hysterektomie auftreten, auch mit einem Opioid behandelt werden. Hierzu zaÈhlen insbesondere kolikartige abdominelle Schmerzen, die mit BlaÈhung und Konstipation sowie Ønderungen der Darmpassage und DefaÈkation einhergehen und als Reizdarmsyndrom (»irri-

. Abb. 9-7. Hemmmechanismus von AcetylsalicylsaÈure auf die Prostaglandinsynthese, die durch lokale Gewebsmediatoren nach SchaÈdigung angeregt wird

61

9.2 Opioidbedingte Nebenwirkungen

table bowl syndrome«, IBS) bzw. als chronisches Urogenitalsyndrom, Rektalschmerz, Orchialgie, chronische Prostatitis, Kokzygodynie und perianaler Schmerz Eingang in die Literatur gefunden haben [91]. UrsaÈchlich wird bei solchen Schmerzen und den sie begleitenden dysfunktionellen StoÈrungen eine Mastzellendegranulation mit EntzuÈndungsbeteiligung sowie Einsprieûen sympathischer Nervenzellen in das Spinalganglion diskutiert (. Abb. 9-6). Der Schmerz wird in solchen FaÈllen durch aÈuûere und/oder intraabdominelle Reize in den sensibilisierten Organen ausgeloÈst. Opioide sind hierbei der zweitbeste therapeutische Ansatz zur Behandlung. Im Falle eines Reizdarmsyndroms ist grundsaÈtzlich primaÈr die Konstipation zu korrigieren. Da intestinale Koliken und Gallengangskoliken in Verbindung mit einer Obstruktion stehen, sind eher Spasmolytika wie Butylscopolamin (Buscopan) indiziert bzw. kann mit Octeotride, einem Somatostatinanalogon, ein therapeutischer Erfolg durch Hemmung der uÈberschieûenden Sezernierung erreicht werden. Flankierende Maûnahmen, die die DarmtaÈtigkeit betreffen, sind die Gabe von Metoclopramid (Paspertin 4-mal 10 mg), Antiflatulanzien und Lactulose (Bifiteral) zur Verbesserung der GleitfaÈhigkeit. Bei kolikartigen Schmerzen des Darms mit Hyperperistaltik sind lokal wirkende Opioide wie Loperamid (Imodium) indiziert, weil keine zentralen Wirkungen mit Sedierung und AbhaÈngigkeitsentwicklung zu erwarten sind. Weil die beschriebenen medikamentoÈsen TherapiemoÈglichkeiten oÈfters jedoch nur begrenzt und nur unspezifisch auf gastrointestinale und urogenitale Einzelsymptome gerichtet sind, wurde aufgrund der unbefriedigenden TherapiemoÈglichkeiten nach neueren Ansatzpunkten gesucht. So haben Forschungsarbeiten gezeigt, dass beim Reizdarmsyndrom StoÈrungen im enterischen Nervensystem (ENS) und dessen Zusammenspiel mit dem ZNS vorliegen und Serotonin dabei eine zentrale Rolle spielt. Dies wird zusaÈtzlich dadurch unterstrichen, dass 95 % des Serotoninvorrats im Gastrointestinaltrakt und nur 5 % im ZNS praÈsent sind. Da im Plexus myentericus Auerbachii das ENS vorliegt, wird dort uÈber eine Stimulation der 5-HT4-Rezeptoren (Tegesarid) eine Modulation der Serotoninrezeptoren erreicht, sodass die viszerale SensibilitaÈt und die MotilitaÈt der MagenDarm-Muskulatur wieder normalisiert wird. Zukunftsweisend sind auch Ergebnisse mit weiteren Somatostatinanaloga, die sich, nach ersten

tierexperimentellen Ergebnissen, beim viszeralen Schmerz als Erfolg versprechend herausgestellt haben. 9.1.4 Schmerzen, die auf Opioide

sehr gut ansprechen

Hierzu zaÈhlen alle Arten von Schmerzen, die auf 4 traumatischer, 4 postoperativer, 4 ischaÈmischer oder 4 tumoroÈser Grundlage beruhen. Rationale fuÈr eine Therapie mit Opioiden ist die Tatsache, dass die Schmerzafferenzen, die uÈber spezifische Leitungsbahnen zu den supraspinalen Schmerzzentren geleitet werden, durch das Pharmakon eine DaÈmpfung bzw. vollstaÈndige Blockade erfahren. Der durch den Reiz ausgeloÈste afferente Impuls wird vor der eigentlichen Bewusstwerdung auf seinem Weg zu den schmerzverarbeitenden Zentren gedaÈmpft bis blockiert. Das Indikationsgebiet stark wirkender Opioide besteht in der Beseitigung mittlerer, schwerer und schwerster SchmerzzustaÈnde. 9.2

Opioidbedingte Nebenwirkungen

9.2.1 Atemdepression Bei der Anwendung von Opioiden ist zu beruÈcksichtigen, dass auch Nebenwirkungen zu erwarten sind. Eine der hauptsaÈchlichsten Nebenwirkung ist die durch Opioide ausgeloÈste zentrale Atemdepression. Diese ist direkt proportional der analgetischen StaÈrke des jeweiligen Opioids. So koÈnnen schon geringe Mengen des potenten Analgetikums Fentanyl oder Sufentanil eine Atemdepression ausloÈsen, waÈhrend wirkungsaÈrmere Opioide, wie Codein oder Tramadol, selbst in Dosen uÈber den therapeutischen Wirkungsbereich hinaus, zu keiner nennenswerten Beeinflussung der Atmung fuÈhren (. Abb. 9-8). Diese Pharmaka zeichnen sich allerdings auch dadurch aus, dass sie eine vergleichsweise geringere analgetische Potenz haben. FuÈr den partiellen m-Agonisten Buprenorphin ist bei hohen Dosen, im Gegensatz zu den reinen m-Liganden wie Morphin, Fentanyl, Sufentanil, die Gefahr einer Atemdepression, wegen des einsetzenden Ceilingeffektes, deutlich geringer. Nach der Injektion eines wirkungsstarken Opioids kann zeitlich nacheinander beobachtet werden:

9

62


. Abb. 9-8. Der durch Opioide ausgeloÈste

unterschiedliche Grad einer Atemdepression nach Verabreichung aÈquianalgetischer Dosen

9

1. Verlangsamung der Atmung (Bradypnoe) mit partieller Kompensation durch VergroÈûerung des Atemzugvolumens, 2. eine Atmung, die nur durch Stimuli wie Hypoxie, Hyperkapnie und periphere Reize (LaÈrm, Schmerz) initiiert werden kann, 3. eine Zeitspanne, in der das Atmen vergessen wird (»oublie respiratoire«), sodass der Patient nur auf Kommando atmet, 4. komplette Apnoe, wo trotz Anruf der Patient nicht mehr spontan atmet und beatmet werden muss. Die zentral ausgeloÈste Atemdepression beruht auf einer Hemmung der atemregulatorischen Zentren in Pons und Medulla oblongata [99] mit verminderter Ansprechbarkeit auf den KohlensaÈurepartialdruck (paCO2) des Blutes [100]. Hierbei erfaÈhrt das aktivierende retikulaÈre System (ARS), als uÈbergeordneter Taktgeber fuÈr das Inspirationszentrum, durch das Opioid eine zusaÈtzlich DaÈmpfung (. Abb. 9-9). Die Atemdepression kann sofort und erfolgreich durch Gabe eines spezifischen Opioidantagonisten (Naloxon) aufgehoben werden. Hierbei verdraÈngt der Antagonist wegen seiner hoÈheren AffinitaÈt zum Rezeptor den Agonisten (kompetitive VerdraÈngung), setzt sich an seine Stelle und der atemdepressive Effekt wird umgekehrt. In der Klinik wird empfohlen, eine opioidinduzierte Atemdepression durch die titrierte Gabe kleiner Dosen von Naloxon zu antagonisieren (. Abb. 9-10), damit:

4 eine wuÈnschenswerte Analgesie erhalten bleibt und 4 ein akutes Entzugssyndrom mit Tachykardie und Hypertonie nicht ausgeloÈst wird. Bei einer Antagonisierung ist daran zu denken, dass die Halbwertszeit von Naloxon zwischen 20±30 min zu veranschlagen ist [102]. Somit ist davon auszugehen, dass nach Beendigung der Wirkung des Antagonisten eine »Remorphinisierung« uÈber die im Organismus noch verbliebenen Restmengen des Opioids moÈglich ist [103]. Deswegen ist nach erfolgreicher Antagonisierung die hierfuÈr benoÈtigte Naloxonmenge intramuskulaÈr zu verabreichen, weil hierdurch ein Depot aufgebaut wird, bzw. ist uÈber eine verduÈnnte Naloxoninfusion der Antagonist kontinuierlich zu verabreichen. Alle diese Massnahmen entbinden jedoch nicht von der Notwendigkeit einer weiteren Ûberwachung in den folgenden Stunden, damit eine sich entwickelnde schleichende Atemdepression rechtzeitig erkannt wird. Die Atemdepression nach Opioidgabe kann auch mit einem Agonisten/Antagonisten therapiert werden. Hierzu eignen sich solche Pharmaka, die ein ausreichendes antagonistisches Wirkungsprofil besitzen. Einer dieser Vertreter ist Nalbuphin (Nubain), das wegen der geringeren antagonistischen WirkungsstaÈrke im Vergleich zu Naloxon (. Tabelle 8-1) einen nicht so bruÈsken Umkehreffekt ausuÈbt und auch eine laÈngere Wirkungsdauer (2- bis 3-mal laÈnger als Naloxon) haben soll [104, 105].


63

. Abb. 9-9. DaÈmpfung des ARS mit sekundaÈrer

Beeinflussung des Inspirationszentrums. (Mod. nach [101])

. Abb. 9-10. Schema zur titrierten Gabe von Naloxon bei Umkehr einer opioidbedingten Atemdepression in der Klinik

9.2.2 Bedeutung unterschiedlicher

Rezeptoren fuÈr die opioidspezifische Atemdepression

Schon lange wurde vermutet, dass sowohl Opioidanalgesie und Atemdepression durch unterschiedliche Populationen von Rezeptoren vermittelt werden [719]. Dieser Befund erhielt in Bezug auf FentanylabkoÈmmlinge insofern eine BestaÈtigung, als unterschiedliche Subrezeptoren fuÈr die

Vermittlung einer Atemdepression nachgewiesen wurden [720]. ZusaÈtzliche Beweise fuÈr diese Annahme lieferten experimentelle Ergebnisse, bei denen mit einem selektiven Antagonisten (Naloxonazin) die morphinbedingte Analgesie, nicht jedoch die Atemdepression antagonisiert werden konnte [721]. Dies fuÈhrte zu der Annahme, dass Analgesie und Atemdepression durch m-Rezeptorsubpopulationen (m1 bzw. m2) vermittelt werden [722, 723]. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde postuliert, dass unter niedrigen Dosen von Sufentanil eine im Vergleich zu Fentanyl groÈûere Analgesie bei geringerer Atemdepression vorliegt [106, 107], ein Effekt, der auf einer vorzugsweisen Bindung am m1- bei niedriger AffinitaÈt zum m2-Rezeptor beruhen soll (. Tabelle 9-2). Andererseits weisen aber auch Ergebnisse mit unterschiedlichen d-spezifischen endogenen Peptidliganden darauf hin, dass dem d-Rezeptor eine die Analgesie und die Atemdepression modulierende Funktion zukommt. So verstaÈrkten subanalgetische Dosen des d-selektiven Peptids D-Ala2-D-Leu-Enkephalin die morphininduzierte Analgesie, waÈhrend D-Ala2-Met-Enkephalinamid die Analgesie verringerte [109]. Diese vom d-Rezeptor ausgehende modulierende Einfluss auf ein uÈber den m-Liganden ausgeloÈste Wirkung (. Abb. 9-11) konnte experimentell auch im Rahmen einer opioidinduzierten Atemdepression nachgewiesen werden [110, 111]. So konnte mit Hilfe eines hochselektiven d-Antagonisten (Naltriben) eine durch Fentanyl und Sufentanil induzierte Atemdepression selektiv umgekehrt werden, ohne dass der analgetische Anteil eine Einbuûe erlitt. Diese Ergebnisse gewinnen dann eine praktische Bedeutung, wenn sich die Atemdepression der scheinbar so selektiven m-Liganden Fentanyl bzw. Sufentanil antagonisie-

9

64


. Abb. 9-11. Schema zur modulierenden Eigenschaft des d-Rezeptors auf die vom m-Rezeptor ausgehendem Effekte wie Analgesie und Atemdepression. (Nach [109])

9

ren laÈsst, waÈhrend die Analgesie weiter bestehen bleibt. Eine solche Hypothese scheint sich insofern zu bestaÈtigen, weil sowohl Fentanyl als auch Sufentanil in Rezeptorbindungsstudien auch eine geringe AffinitaÈt (sog. niedrigaffine Bindungsstelle) mit dem d-Rezeptor aufweisen [724] (. Tabelle 9-3). Eine gleichzeitige Besetzung von m- und d-Rezeptor scheint darin zu muÈnden, dass von diesem Kopplungsmechanismus nicht nur eine VerstaÈr-

kung der analgetischen Wirkung ausgeht., sondern dass von der d-Interaktion, neben AnalgesieverstaÈrkung, auch eine Zunahme der Atemdepression offenbar wird. Ob im Falle von Fentanyl und Sufentanil der m- und der d-Rezeptor unabhaÈngig voneinander operieren oder ob der d-Rezeptor einen modulierenden bis verstaÈrkenden Effekt auf die vom m-Rezeptor ausgehende Analgesie und Atemdepression ausuÈbt, bleibt noch offen. Immerhin konnte experimentell mit den hochselektiven d-Antagonisten Naltrindol und Naltriben [113, 114, 725] die Bedeutung des d-Rezeptors dadurch dokumentiert werden, dass dosisabhaÈngig eine Umkehr der Sufentanilbedingten Hypoxie und Hyperkapnie erreicht wurde, waÈhrend die analgetische Wirkung voll erhalten blieb (. Abb. 9-12 und 9-13). Solche Wechselwirkungen zwischen m- und d-Rezeptoren erhalten durch die intrathekale Verabreichung selektiver am m- und am d-Rezeptor bindenden Liganden eine BestaÈtigung, weil im Vergleich zur alleinigen Applikation durch beide Substanzgruppen eine synergistische analgetischer Wirkung nachgewiesen werden konnte [115].

. Tabelle 9-2. Die uÈber verschiedene Opioidbindungsstellen vermutete Vermittlung pharmakologischer Wirkungen.

(Nach [108]) m1

m2

k

d

supraspinale/spinale Analgesie

spinale Analgesie

supraspinale/spinale Analgesie

supraspinale/spinale Analgesie Atemdepression

Dysphorie niedriges AbhaÈngigkeitspotential Mitosis

hohes AbhaÈngigkeitspotential

Atemdepression Euphorie niedriges AbhaÈngigkeitspotential

hohes AbhaÈngigkeitspotential ausgepraÈgte Obstipation

Bradykardie Hypothermie Harnretention

Hyperthermie Diurese

geringgradige Obstipation Harnretention

. Tabelle 9-3. AffinitaÈten verschiedener Opioide zu den 3 Opioidrezeptoren m, k und d, dargestellt an den VerdraÈn-

gungskonstanten Ki (nmoll 1), die notwendig sind, um 50 % eines radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen. Zu beachten sind die niedrigen Ki-Werte von Sufentanil, die auf eine hohe AffinitaÈt zum m-Rezeptor hinweisen. (Nach [112]) Pharmakon

3 H-d-Ala2-Me-Phe4, Gly-ol2-enkephalin (m)

3 H-d-Ala2, D-Leu5enkephalin (d)

3

Morphin Pethidin Pentazocin Fentanyl Sufentanyl

1,80 385 7,0 7,0 1,58

90 4345 106 151 23,4

317 5140 22,2 470 124

e e e e e

0,26 51 1,8 0,83 0,38

e e e e e

16 1183 10 21 7,2

H-Ethyl-keto-cyclazocin (k) e e e e e

68 789 4,1 68 11


65

9.2.3 Vigilanz als FuÈhrungsgroÈûe einer

opioidbedingten Atemdepression

. Abb. 9-12. Umkehr einer durch Sufentanil ausgeloÈsten

Atemdepression am Tier durch einen selektiven d-Antagonisten bei erhaltener antinozizeptiver Wirkung. Aufgrund der bessere Blut-Hirn-GaÈngigkeit weist der d-Antagonist Naltriben (NTB) eine bessere Umkehr der Atemdepression als der d-Antagonist Naltrindol (NTI) auf. (Nach [765])

. Abb. 9-13. Die relativen Ønderungen im somatosensorisch

evozierten Potenzial unter Fentanyl gefolgt von steigenden Dosen des d-spezifischen Antagonisten Naltriben (NTB). Demaskierung einer weiterhin bestehenden m-Bindung durch den hochspezifischen m-Antagonisten Cyprodime, der die m-bedingte sensorische Impulshemmung des Opioids umkehrt und eine RuÈckkehr der nozizeptiven Leitung ausloÈst

Zur Beurteilung einer opioidbedingten Atemdepression sind neben direkten Wirkungen auf das Atemzentrum jedoch auch zentral-induzierte sedative Wirkanteile mit zu beruÈcksichtigen. Bei der Beantwortung der Frage zu solchen moÈglichen Interaktionen kann die pharmakoelektroenzephalographische Registrierung, die grundsaÈtzlich die Wirkung zentral angreifender Substanzen wie die der Opioide nachweisen kann, beitragen. Weil die Opioide uÈber Rezeptoren und folgende Transmitterfreisetzung wirken, ist davon auszugehen, dass klinisch unterschiedlich wirksame Opioide auch qualitativ unterschiedliche VeraÈnderungen der elektroenzephalographischen Parameter ausloÈsen. Solche durch Eingriffe an zentrale Neurotransmittersysteme zu beobachtende EEG-Effekte sind dosisabhaÈngig und erlauben deshalb auch, eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu erstellen. Und letztlich spiegeln die pharmakogen induzierten EEG-VeraÈnderungen die eigentliche Wirkung der zentral angreifenden Substanz wider, aus denen schlieûlich die sog. zentrale BioverfuÈgbarkeit [116] oder die effektive Wirkstoffkonzentration (»effect concentration site«) [117] abgeleitet werden kann. So ist bei intravenoÈsen Pharmaka wie den Opioiden nicht die Blutkonzentration fuÈr den zentralen Effekt verantwortlich zu machen; vielmehr ist es die am Rezeptor befindliche Konzentration, die durch Faktoren wie Umverteilung, Lipophilie, Hirndurchblutung u. a. maûgeblich beeinflusst wird. So ist die Vigilanz und ihre durch Opioide induzierte BeeintraÈchtigung, doppelt von Bedeutung, da sie aus folgenden GruÈnden die Basis fuÈr eine Hemmung der Atmung darstellt: 1. Wachheit ist per se schon ein Faktor fuÈr eine ausreichende Atmung. So konnte an Freiwilligen nachgewiesen werden, dass trotz Hyperventilation und der damit einhergehenden Hypokarbie, im Wachzustand trotzdem eine rhythmische Atmung resultierte. Befanden sich die Probanden jedoch im Schlaf oder in Narkose, folgte der Hyperventilation eine Phase der Apnoe [118]. 2. Am Tier konnte demonstriert werden, dass laryngeale Reizung in Narkose eine Apnoe, jedoch keinen Hustenreflex ausloÈste. Im Wachzustand konnte dagegen ein Hustenstoû, jedoch keine Apnoe induziert werden [119].

9

66

9


Andererseits laÈsst sich eine enge exponentielle Korrelation, wie sie fuÈr physiologische Regulationssysteme charakteristisch ist, bei Antagonisierung einer vorangegangenen Opioidgabe mit steigenden Dosen eines hochselektiven Antagonisten nachweisen. So konnte demonstriert werden, dass nach Sufentanil und einer sich direkt daran anschlieûenden Antagonisierung, die zunehmende Leistungssteigerung im schnellen b-Band (Vigilanz-Steigerung) mit einer Umkehr der vorangegangenen Hypoxie einherging (. Abb. 9-14). Hieraus ist abzuleiten, dass erstens die Vigilanz von sich aus ein wirkstarkes Stimulans fuÈr die Atmung darstellt. Und zweitens gestattet eine ausreichend hohe Vigilanz erst eine ausreichende ventilatorische Reaktion auf einen Reiz wie dem erhoÈhten Kohlendioxydpartialdruck. Auch laÈsst sich aus den oben dargelegten Beobachtungen ableiten, dass das Ausmaû des jeweiligen Vigilanzzustands mit der FaÈhigkeit gekoppelt ist, auf einen physiologischen Reiz adaÈquat zu reagieren. Hieraus wird aber auch verstaÈndlich, warum z. B. nach einer Besetzung der Rezeptoren im retikulaÈren System mit einem Opioid, eine aufgrund der verminderten Vigilanz geringere Reaktion auf einen CO2-Anstieg resultiert, mit einer verminderten Atmung einhergeht. Der mesenzephale retikulaÈre Kontrollmechanismus ist dann nicht mehr in der Lage, adaÈquat auf einen Reiz zu reagieren. Eine ErhoÈhung der AktivitaÈt in diesem Systems und die damit einhergehende Vigilanz-

zunahme, geht auch mit einer gesteigerten Reaktionsbereitschaft einher, auf einen erhoÈhten paCO2 zu reagieren. Und weil bei einer AktivitaÈtszunahme retikulaÈrer Mechanismen auch umliegende Systeme, wie z. B. retikulokortikale RuÈckkopplungsmechanismen aktiviert werden, lassen sich diese Ønderungen im EEG ableiten. Letztlich kann dann im EEG die Vigilanz abgleitet werden, wobei ein inadaÈquates Verhalten der Atmung auf einen erhoÈhten Kohlendioxydpartialdruck als eine inadaÈquate Vigilanzsteuerung mit einem »Vergessen« der Reaktion auf einen physiologischen Reiz interpretiert werden kann [119]. GestuÈtzt wird solche Ûberlegung durch eine in der Klinik oÈfter zu beobachtende Tatsache, dass die zusaÈtzliche Gabe eines Benzodiazepins zu einem Opioid zu einer weiteren Verschlechterung der Atmung fuÈhrt. Die zusaÈtzliche Benzodiazepingabe hat dagegen eine weitere Abnahme in der Reaktion aktivierender, bzw. eine Zunahme daÈmpfender EinfluÈsse auf die Vigilanz zur Folge. Die Bedeutung der individuellen Wachheit im Prozess einer opioidinduzierten Atemdepression wird dadurch noch unterstrichen, dass unter steigenden Dosen von Opioiden nach anfaÈnglicher sedierender Wirkung mit Abflachung der Atmung eine Phase des »Vergessens der Atmung« (»oublie respiratoire« [121]) folgt, in der der Patient nur durch aÈuûere akustische, optische oder nozizeptive Reize, die die Vigilanz wieder anheben, zur Spontanatmung angeregt werden kann, bevor er schlieûlich in die Phase der totalen Apnoe abgleitet. 9.2.4 Faktoren, die eine opioidbedingte

Atemdepression im Rahmen der AnaÈsthesie beeinflussen

. Abb. 9-14. Die enge Korrelation zwischen Desynchronisierung im EEG, dargestellt in den relativen Anteilen im schnellen b-Band, und Ønderungen im arteriellen O2Partialdruck (paO2) waÈhrend der Umkehr einer Sufentanilinduzierten Atemdepression mit steigenden Dosen eines Antagonisten. (Nach [120])

Nach Opioidgabe ist grundsaÈtzlich mit einer verlaÈngerten Atemdepression bei den Patienten zu rechnen, bei denen gleichzeitig folgende Medikamente verabreicht werden: 4 Alle Medikamente, die die Biotransformation der Leber hemmen, wie z. B. Kontrazeptiva, Zytostatika, Antiarrhythmika, Psychopharmaka, systemisch applizierte Antimykotika, Neuroleptika und volatile AnaÈsthetika [122±126]. UrsaÈchlich liegt eine WirkungsverlaÈngerung durch die Hemmung der Konjugation an Glucuronide und der oxydativen Dealkylierung vor, metabolisch Wege, die fuÈr den eigentlichen Abbau und der damit einhergehenden Beendigung einer Wirkung verantwortlich sind.

67

9.3 Hypnosedative Wirkung der Opioide

4 Alle Medikamente die das Opioid aus seiner Proteinbindung verdraÈngen, wie z. B. Phenylbutazon und alle Cumarinderivate, sodass mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht [127±130]. Auch fuÈhren eine HypoproteinaÈmie und eine Azidose, die eine geringere Bindung des Opioids an Plasmaproteine zur Folge hat, zu einer hoÈheren Konzentration freier Wirksubstanz und einer intensiveren und verlaÈngerten Wirkung. Bei der Azidose wird eine gesteigerte renale RuÈckresorption zusaÈtzlich als Ursache diskutiert, die jedoch von eher untergeordneter Bedeutung ist [123]. Die gastroenterale Rezirkulation als Ursache einer »Remorphinisierung« [103] ist nur bedingt in ErwaÈgung zu ziehen, da selbst nach oraler Gabe hoher Dosen des Opioids Fentanyl (0,3 mg) ein nur sehr geringer Anstieg der Konzentration im Plasma nachzuweisen war [131]. Folgende Faktoren fuÈhren nach einer Narkose mit Opioiden oÈfter dazu, dass ein OpioiduÈberhang oder eine »Remorphinisierung« mit einer daraus resultierenden Atemdepression auftreten kann: 1. exzessive PraÈmedikation mit Opioiden, 2. PraÈmedikation mit einem langwirkenden Benzodiazepin, da hierdurch eine Vigilanzminderung, sowie eine Wirkungspotenzierung und einen WirkungsverlaÈngerung induziert wird, 3. intraoperative Verabreichung hoher Volumenkonzentrationen eines volatilen AnaÈsthetikums, weil hierdurch einen Hemmung der Biotransformation in der Leber ausgeloÈst wird, 4. fraktionierte intraoperative Gabe kleiner Opioiddosen, sodass eine Akkumulation des Opioids in den peripheren Speichern (Fett, Musku-

. Abb. 9-15. Fentanylplasmakonzentration bei Hunden nach wiederholter Verabreichung von je 10mg/kgKG alle 90 min. Es resultiert eine Kumulation in den Gewebekompartimenten mit einer daraus resultierenden WirkungsverlaÈngerung. (Nach [121])

5.

6.

7.

8.

9.

10.

9.3

latur, Haut, innere Organe) mit verlaÈngerten Rezirkulation, hohen Restkonzentationen im Blut und eine VerlaÈngerung der Wirkung induziert wird (. Abb. 9-15), fehlende ausreichend hohe SaÈttigungsdosis des Opioids schon zu Beginn der Narkose, sodass im Verlauf der Operation die Analgesie mit kleinen Opioiddosen aufrecht erhalten werden muss und mit jeder Injektion eine Anreicherung von Opioid in den peripheren Speichern provoziert wird, langfristige kontinuierliche Infusion mit Opioiden, weil hierdurch die tiefen peripheren Speicher mit Gefahr der spaÈten Rezirkulation aufgefuÈllt werden, Kombination von Opioiden mit unterschiedlichen Halbwertszeiten, die sich in unvorhersehbarer Weise in ihrer Wirkung potenzieren, unkritische Gabe von Bicarbonat und/oder THAM, weil eine Alkalose zur Rezirkulation von Opioiden aus den peripheren Speichern fuÈhrt, nichtkorrigierter Blutverlust, weil hierdurch eine Abnahme der Proteinbindung resultiert in deren Folge mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht, unzureichende BeruÈcksichtigung der Tatsache, dass die Gabe des Antidots Naloxon nicht langfristig einen Ûberhang verhindern kann.

Hypnosedative Wirkung der Opioide

Die sedierende Wirkung der Opioide geht mit der Eigenschaft einher, den Schlaf (hypnos) auszuloÈsen. Diese Wirkung ist besonders bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten ausgepraÈgt, waÈhrend Morphin als reiner Agonist eine Mittelstellung einnimmt (. Abb. 9-16). Die hypnotische Wirkung der Opioide macht man sich in der PraÈmedikation und in der postoperativen Schmerztherapie zu Nutze, weil ein sedierter Zustand des Patienten wuÈnschenswert erscheint. Das stark wirksame Opioid Fentanyl zeichnet sich dagegen durch einen sehr geringen hypnotischen Effekt aus. Ein solches Opioid muss waÈhrend der Narkose, zur Komplettierung des Schlafes, mit einem volatilen AnaÈsthetikum (Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran) in Form der balancierten Narkosetechnik, mit einem Benzodiazepin (Diazepam, Midazolam), einem Neuroleptikum (Dehydrobenzperidol oder Haloperidol in Form der klassischen Neuroleptnarkose) oder mit einem reinen Hypnotikum

9

68


WaÈhrend im ersten Fall der Patient jederzeit weckbar ist, bewirken speziell Barbiturate eine dosisabhaÈngige kortikale DaÈmpfung, die uÈber eine verlangsamte Reaktion zu Somnolenz und bei HoÈchstdosen bis hin zum Koma reichen kann. Dies gilt auch fuÈr hohe Dosen von Benzodiazepinen. Aus diesem Zustand ist der Patient selbst mit staÈrksten Reizen nicht zu wecken. 9.3.1 Hypnotischer Anteil der Narkose,

obligater Bestandteil eines Narkoseregimes

. Abb. 9-16. Die hypnotische, schlafanstoûende Wirkung verschiedener Opioide im Vergleich untereinander. (Mod. nach [132, 133])

9

(Etomidate, Propofol) kombiniert werden, damit es intraoperativ nicht zu Wachphasen kommt. Die hypnotische Wirkung der Opioide ist jedoch nicht zu verwechseln mit dem durch Barbiturate eingeleiteten schlafaÈhnlichen Zustand.

Die hypnosedative Wirkung der Opioide gilt als eine geschaÈtzte Eigenschaft, derer man sich innerhalb der AnaÈsthesie auch gerne bedient. Dies umso mehr, als im Rahmen einer totalen intravenoÈsen AnaÈsthesie (TIVA) die hypnotische Komponente, neben dem analgetischen Anteil, ein integrierter Bestandteil der Narkose ist. FuÈr die AusloÈsung des Schlafverhaltens scheint das unspezifische Aktivierungssystem in der Formatio reticularis mesencephali, das ARS, ein wichtiger Bestandteil zu sein (. Abb. 9-17), denn diese Strukturen im Bereich des Hirnstamms werden in ihrer AktivitaÈt nicht nur durch Afferenzen aus dem akustischen und optischen System angestoûen. Vielmehr werden uÈber den Hirnstamm

. Abb. 9-17. Die topographische Lage des aktivierenden retikulaÈren System (ARS) im Bereich der Formatio reticularis des

Hirnstamms. Externe Reize (z. B. GeraÈusche) werden uÈber Verbindungen zum Kortex in Vigilanz und Bewusstsein umgesetzt. Gleichzeitig werden auch kortikale AktivitaÈten angesteuert, die den Antrieb und die Umsetzung in Motorik modulieren


auch alle Afferenzen aus der Haut, die auf Druck, TemperaturaÈnderung und Nozizeption ansprechen, geleitet. Eine Zunahme dieser Afferenzen fuÈhrt zu einer Anhebung des AktivitaÈtsniveaus in der Formatio reticularis, es kommt anschlieûend zu einer Vigilanzsteigerung mit einer daraus resultierenden erhoÈhten Wachsamkeit und gesteigerten KonzentrationsfaÈhigkeit. Diese gesteigerte Vigilanz ruÈhrt daher, dass das aktivierende retikulaÈre System (ARS) mit uÈbergeordneten Strukturen im kortikalen frontalen Kortex verbunden ist, die zur AusloÈsung von WillkuÈrhandlungen fuÈr bewusste Empfindungen und zur Nutzung gespeicherter Informationsinhalte eingesetzt werden. Des Weiteren ist das ARS auch auch mit dem limbische System sowie seinen direkten Verbindungen zum LangzeitgedaÈchtnis im Hippocampus angeschlossen, sodass dem Informationsinhalt eine empfindungsmaÈûige FaÈrbung verliehen wird und Erinnerungsinhalte leichter aus dem LangzeitgedaÈchtnis abgerufen werden koÈnnen. 9.3.2 k-Opioide

und hypnosedative Wirkung

Eine opioidbedingte hypnosedative Komponente ist zwar bekannt, ihr Ausmaû, insbesondere wenn sie sinnvoll in das Narkoseregime miteinbezogen werden soll, wird jedoch im Allgemeinen unterschaÈtzt. NaÈhere Einblicke in den Wirkungsmechanismus der von den subkortikalen Arealen ausgehenden und die Hirnrinde steuernden Systemen gelang mit den klassischen Untersuchungen von Moruzzi u. Magoun [134]. Sie konnten einerseits durch selektive Reizung mesenzephaler Areale der Formatio reticularis im Elektroenzephalogramm nicht nur ein Arousalmuster mit b-Aktivierung am Kortex ableiten. Andererseits konnten sie aber auch am Ganztier die gesamte vegetative Reaktion des Erwachens beobachten. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass je nach Ort der elektrischen Reizung, sowohl vom Thalamus und Fornix als auch von der Medulla oblongata, ein die Vigilanz minderndes aszendierendes System angeregt wurde, das uÈber SchlaÈfrigkeit bis hin zum echten Schlaf fuÈhrte [135]. Vorbedingung fuÈr den hypnotischen Anteil einer Narkose ist somit eine AktivitaÈtsminderung einstroÈmender Afferenzen in die Formatio retikularis; eine DaÈmpfung die waÈhrend der Narkose mit unterschiedlichen Pharmaka erreicht werden kann. Im Falle der Opioide ist diese DaÈmpfung und damit auch die Abschirmung des ARS gegen aÈuûerliche Reize jedoch nie so groû, dass langfris-

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tig auf ein zusaÈtzliches Hypnotikum, sei es intravenoÈser (Propofol, Etomidate) oder volatiler Natur (Halothan, Enfluran, Isofluran Desfluran, Sevofluran) verzichtet werden kann. Das Lachgas macht hierbei eine insofern ruÈhmliche Ausnahme, als von ihm eine sowohl entscheidende analgetische als auch hypnotische Wirkung ausgeht. Hierbei soll der analgetische Anteil etwa dem von 10 mg Morphin entsprechen, wobei als Mittler eine uÈber den k-Opioidrezeptor ausgeloÈste Antinozizeption diskutiert wird [136]. Dass volatile AnaÈsthetika ihre hypnosedativen Effekte ebenfalls uÈber den Opioidrezeptor vermitteln, erscheint insofern moÈglich, als eine LachgasanaÈsthesie beim Menschen [137], bzw. eine Halothannarkose beim Tier [138] sich durch den spezifischen Opioidantagonisten Naloxon umkehren lieûen. Dass Opioide uÈber die ihnen eigenen Bindestellen, den Opioidrezeptoren, ihre hypnotische Wirkung vermitteln, erscheint insofern wahrscheinlich, weil hochselektive k-Liganden wie Bremazocin und Tifluadom [139], im EEG einen ausgepraÈgten dosisabhaÈngigen hypnosedativen Effekt mit d-Aktivierung im EEG vermitteln [73, 139, 140, 141]. Die k-SelektivitaÈt konnte insofern nachgewiesen werden, als der hypnosedative Effekt sich weniger gut mit Naloxon, dagegen sich aber sehr gut dem spezifischen k-Antagonisten Mr 2266 umkehren lieû (. Abb. 9-18). Steigende Dosen der k-selektiven Liganden induzierten eine Leistungszunahme im EEGPowerspektrum, insbesondere in dem langsamen Frequenzbereich d (0,5±3 Hz), der auch im physiologischen Tiefschlaf eine Dominanz aufweist. WaÈhrend der m-spezifische Antagonist Naloxon diese ausgepraÈgte hypnosedative Wirkung nicht umzukehren imstande war, gelang dies mit dem selektiven k-Antagonisten Mr 2266. Auch war die Umkehr der Sedation nur mit dem Levoisomer des Antagonisten, dem Mr 2266 und nicht mit dem Dextroisomer Mr 2267 moÈglich. Hieraus kann konkludent geschlossen werden, dass erst nach ErfuÈllung der Vorbedingung fuÈr StereoselektivitaÈt zu der speziellen Bindestelle, eine spezifische antagonistische Wirkung ermoÈglicht wird. Obgleich der typische k-Ligand Bremazocin am Tier eine doppelt so starke analgetische Wirkung wie Morphin ausloÈst [139], wird durch das Opioid keine Atemdepression induziert [140]. Die fehlende Atemdepression scheint damit zusammenzuhaÈngen, dass reine k-Liganden wie Bremazocin, Tifluadom und auch U50,488H [142] vor-

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70

9


. Abb. 9-18. Die durch den spezifischen k-Liganden Bremazocin am Hund ausgeloÈste dosisproportionale Zunahme der Leistungsanteile im langsamen d-Band (0,5±3 Hz) des EEG, die nicht mit Naloxon, jedoch mit dem spezifischen k-Antagonisten Mr 2266 umkehrbar war. (Nach [140])

nehmlich mit Opioidrezeptoren in den tiefen Schichten des Kortex binden [14, 86, 143, 144], waÈhrend sie am m-Rezeptor, der als verantwortlicher Mittler einer Atemdepression angesehen wird [68], ein antagonistisches Profil aufweisen [145, 146]. Ein aÈhnliches Wirkprofil haben auch die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten, wie Pentazocin und Nalbuphin, die uÈber die k-Bindestelle Analgesie vermitteln und am m-Rezeptor eine antagonistische Wirkung offenbaren [72, 104, 147]. Im Gegensatz zu dem klassischen m-Liganden Morphin, aber auch zu Fentanyl und Sufentanil, wird die analgetische QualitaÈt der k-Liganden dadurch initiiert, dass zentripetal vom Kortex zum Thalamus ziehende Fasern den nozizeptiven Input daÈmpfen [14]. Weil im Kortex eine bis zu 50 % hoÈhere Anreicherung von k-Bindungsstellen als im Hirnstamm nachweisbar ist [56, 148], kann dies als Hinweis fuÈr die nach k-Liganden fehlende Atemdepression, aber auch fuÈr die nach den Agonisten/Antagonisten charakteristische analgetische Wirkung angesehen werden. In der Klinik ist der Einsatz sog. reiner k-Liganden trotz ihrer wuÈnschenswerten ausgepraÈgten hypnosedativen Komponente und der fehlenden Atemdepression nicht moÈglich, da als Nebenwir-

kung starke dysphorische Effekte auftreten. Aufgrund des besonderen Wirkungsmechanismus wird auch verstaÈndlich, warum die am k-Rezeptor bindenden Liganden, im Gegensatz zu den reinen m-Liganden (Morphin, Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil), allein gegeben nicht in der Lage sind, eine tiefe chirurgische Analgesie zu induzieren [72, 149]. Dagegen haben die, ebenfalls uÈber den k-Rezeptor bindenden, gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Eingang in die Klinik gefunden, weil sie unter anderem bei DurchfuÈhrung einer balancierten Narkosetechnik eine bis zu 70 %ige Verringerung der minimalen alveolaÈren Konzentration (MAC) volatiler AnaÈsthetika bewirken koÈnnen [150±152]. 9.3.3 m-Opioide; Differenzierung zwischen

hypnosedativer und analgetischer Wirkung

Opioide induzieren generell eine dosisabhaÈngige Dominanz langsamer Frequenzen im u- und d-Bereich des EEGs. Eine Dominanz von d-Wellen mit hohen Amplituden ist insbesondere initial bei Gabe hoher Dosen von stark wirksamen Opioiden wie Fentanyl (0,7 mg/kgKG), Alfentanil (50 mg/kgKG), Morphin (3±10 mg/kgKG) oder


Sufentanil (20±30 mg/kgKG) nachweisbar [153±158]. Andererseits wird jedoch innerhalb der Produktreihe der Fentanyle ein unterschiedlich ausgepraÈgter hypnotischer Effekte ausgeloÈst. So sind bei Gabe aÈquianalgetischer Dosen von Fentanyl (5 mg/kgKG) im Vergleich durch Sufentanil (1 mg/kgKG) staÈrkere hypnosedative Effekte ausloÈsbar, die sich auch in einer zum Ausgangswert vermehrten Leistungszunahme im langsamen d-Band des EEG widerspiegeln (. Abb. 9-19). Die ebenfalls im periaquaÈduktalen HoÈhlengrau nachweisbare hohe Konzentration von k-Bindestellen [159] laÈsst vermuten, dass k-Liganden ihre ausgepraÈgt hypnosedative Wirkung uÈber den Hirnstamm vermitteln. Diese Effekte sind bei aÈquianalgetischen Dosen von m-Liganden wie Morphin, Fentanyl, Sufentanil oder Alfentanil deutlich geringer. Zwar sind dies reine Agonisten, die ihren primaÈren Bindeort im Mesenzephalon haben [160]; sie binden dort jedoch selektiv am m-Rezeptor [161±164], wodurch ihnen auch eine selektive Eigenschaft in der Vermittlung analgetischer WirkungsqualitaÈten zuteil wird. Erst mit EinfuÈhrung stark wirksamer Opioide zu Beginn der NeuroleptaÈra haben nicht nur De Castro, sondern auch Nilsson u. Ingvar [165, 166] feststellen koÈnnen, dass das Opioid Fentanyl anfaÈnglich eine ausgepraÈgte narkotische Komponente beim Patienten ausloÈst. Diese klinischen Beobachtungen sind spaÈter durch Kubicki in direkten elektroenzephalographische Ableitungen bestaÈtigt worden [167]. Er konnte demonstrieren, dass nach alleiniger Gabe des Opioids, ohne Zusatz des Neuroleptikums Dehydrobenzperidol (DHBP), ein narkotischer Zustand herbeizufuÈhren war, der sich im Elektroenzephalogramm in einer typischen Frequenzverlangsamung, bis hin zur d-Dominanz mit Spindelbildung manifestierte. Ein solcher Effekt war jedoch nur kurzfristig, d. h. nach der Bolusapplikation hoher Dosen des Opioids Fentanyl zu erreichen und hielt nur ca. 10 min an. Auf diese d-Dominanz im EEG folgte anschlieûend eine a-Akzentuierung in dem Frequenzbereich 8±13 Hz, ein Effekt, der sich klinisch einem sedierten und nur oberflaÈchlich hypnotischen Zustand zuordnen laÈsst. Dieser dominante a-Rhythmus, der fuÈr die Opioide Phenoperidin [166] und Fentanyl [167] beschrieben wurde, war sehr frequenzstabil und war weder durch nozizeptive noch durch akustische oder optische Reize zu durchbrechen, sodass er als eigentlicher analgetischer Anteil einer Opioidnarkose interpretiert werden konnte. Patienten sind in diesem Zustand

71

. Abb. 9-19. Die durch Fentanyl bzw. Sufentanil bei Patien-

ten zur Einleitung einer Narkose ausgeloÈsten hypnosedativen Effekte, vor und nach Intubation und Laryngoskopie (L&I), die sich in einer relativen Leistungszunahme ( %) im langsamen (0,5±3 Hz) d-Band im Vergleich zum Ausgangswert (100 %) niederschlagen. (Nach [133])

voll analgetisch, aber ansprechbar, d. h. ihr Vigilanzniveau ist nicht so stark gedaÈmpft, dass ein schlafaÈhnlicher Zustand vorherrscht. So sind nach der Gabe hoher Wirkstoffkonzentrationen, nach anfaÈnglich ausgedehnten hemmenden Effekten im Hirnstammbereich (. Abb. 9-20) jetzt nur noch spezielle Funktionen, insbesondere die

. Abb. 9-20. Die im Rahmen der Narkoseeinleitung mit

einem stark wirksamen m-Opioids kurzfristig nachweisbare »narkotische« Phase, die auf eine Blockade der Afferenzen zum ARS beruht. (Mod. nach [168])

9

72


Leitung nozizeptiver Afferenzen gedaÈmpft (. Abb. 9-21). Solche Patienten sind, wenn sie nicht zusaÈtzlich Lachgas erhalten, wach und in der Lage, adaÈquat auf Fragen zu reagieren [166]. Der frequenzstabile a-Rhythmus wird nicht durch nozizeptive Reize, die normalerweise zu einem hochfrequen-

9 . Abb. 9-21. Die durch m-Opioide ausgeloÈste analgetische Komponente, die auf eine Blockade der nozizeptiven Afferenzen zum Nucl. limitans, dem Grenzkern zum limbischen System, beruht. (Mod. nach [168])

. Abb. 9-22. Die Bedeutung von ARS und Nucl. limitans, dem Grenzkern zwischen Mesenzephalon und Thalamus, zur Vigilanzsteigerung und Schmerzerkennung. Beide neuroanatomisch zu differenzierenden Areale nehmen auch eine zentrale Stellung bei der analgetischen Wirkungsvermittlung der Opioide ein. (Nach [87])

ten Rhythmus im b-Bereich fuÈhren wuÈrden, gesteigert. In dieser Phase uÈbt das autochthone ARS wieder eine, wenn auch durch Schmerzreize nicht weiter modulierbare, aktivierende Funktion auf den Kortex aus. Nozizeptive Reize, die uÈber den Tractus spinothalamicus zur Rinde laufen, koÈnnen jetzt wieder ausgewertet werden, wobei der Patient in der Lage ist, den Ort der LaÈsion anzugeben, ohne jedoch, dass diese als stoÈrend empfunden wird. Der Patient kann den Schmerzreiz lokalisieren, aber nicht qualifizieren, er wird nur noch wie eine BeruÈhrung empfunden. Vorraussetzung fuÈr eine solche selektiv-analgetische Wirkung ist eine opioidbedingte Blockade des Inputs zum limbischen System (. Abb. 9-22), das System, welches fuÈr die Schmerzidentifikation Voraussetzung ist und wo der Schmerzimpuls gleichzeitig ein negatives GefuÈhl ausloÈst [52]. Hinweise fuÈr eine unzureichende hypnosedative Wirkung waÈhrend der Neuroleptanalgesie sind die nicht nur zu Beginn der NeuroleptaÈra beobachteten FaÈlle von Wachwerden, bei weiterhin bestehenden Analgesie waÈhrend der Narkose, in deren Verlauf die autochthonen Funktionen des ARS wieder ihre FunktionsfaÈhigkeit erlangen. Die ungenuÈgende hypnosedative Tiefe offenbart sich in einer Vigilanzsteigerung. Diese bekannte Eigenschaft einer NeuroleptanaÈsthesie mit Fentanyl ist ebenfalls bei der Ausleitung einer Narkose nachweisbar, d. h. nach Abstellen des Lachgases wird der Patient wach und ansprechbar. Es dominieren jedoch jetzt nur noch der analgetische und der antitussive Effekt, was dazu fuÈhrt, dass der Patient weiterhin schmerzfrei ist, den Tubus toleriert, er jedoch adaÈquat auf Fragen reagieren kann. Weil die pharmakologische Beeinflussung der Vigilanz hauptsaÈchlich von den Interaktionen im neuronalen Synzitium des aktivierenden retikulaÈren Systems (ARS) im Mesenzephalons ausgeht, kann dieses System als uÈbergeordneter Taktgeber fuÈr das Wachverhalten des Kortex angesehen werden [134]. Zugleich ist das aktivierende retikulaÈre System auch der Bereich, in dem uÈber Kerngebiete afferente nozizeptive Reize auf das ARS umgeschaltet werden. Des Weiteren erfolgt dort auch eine Umschaltung auf die schmerzverarbeitenden Zentren im limbischen System, was als Voraussetzung fuÈr die Perzeption der Empfindung »Schmerz« angesehen werden kann (. Abb. 9-21). Generell kann somit festgehalten werden, dass bei einer Opioidanalgesie das limbische System der spezifische Wirkort fuÈr die Antinozizeption darstellt. Letztlich konnte dies Annahme durch


Untersuchungen von McKenzie und Mitarbeitern. [49] am Tier nachgewiesen werde, indem Morphin und Pethidin nicht in der Lage waren, die Schmerzleitung vom Mesenzephalon zum Kortex, die Leitung, die fuÈr die Schmerzlokalisation verantwortlich gemacht werden kann, zu unterbrechen. Dagegen blockieren die Opioide jedoch die Ûberleitung nozizeptiver Afferenzen vom Mesenzephalon zu den hippokampalen Abschnitten des limbischen Systems, der Teil des ZNS, der fuÈr die Schmerzerkennung und die negative FaÈrbung dieser SinnesqualitaÈt verantwortlich gemacht werden kann (. Abb. 9-22). Die BestaÈtigung dieser praÈklinischen Ergebnisse erfolgte am Patienten unter stereotaktischen, schmerzchirurgischen Eingriffen [52]. Weil die Fasern des Tractus spinothalamicus im Nucl. ventrocaudalis parvocellularis thalami umgeschaltet werden und anschlieûend zu den rostralwaÈrts gelegenen kortikalen Anteilen ziehen (. Abb. 9-22), war bei entsprechender Reizung dieses Kerngebiets eine Schmerzlokalisation moÈglich. Der Nucleus ventrocaudalis parvocellularis weist hierbei schon eine strenge somatotopische Gliederung auf, d. h. je nach Lage der Reizelektrode konnten unspezifische Empfindungen in unterschiedlichen Arealen des KoÈrpers empfunden werden. Die eigentliche Dekodierung nozizeptiver Afferenzen erfolgt im benachbarten Ort der Schmerzerkennung und des Schmerzerlebnisses, dem

73

Nucleus limitans. In diesem Grenzkern zwischen Mesenzephalon und Thalamus werden die Fasern des Tractus spinothalamicus umgeschaltet; von wo sie anschlieûend zum limbischen System ziehen weiter (. Abb. 9-22). Bei elektrischer Reizung dieses Kerns konnten unbestimmte und schlecht lokalisierbare, aber sehr intensive Schmerzempfindungen ausgeloÈst werden, die von einer ausgepraÈgten negativen Stimmungslage begleitet waren [169]. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass der mesenzephale Bereich unterhalb des IV. Hirnventrikels, der dem ARS zuzuordnen ist, maûgeblich an der Vermittlung hypnosedativer Effekte von Opioiden beteiligt ist. Letztlich konnte dies auch mit Hilfe isolierter Perfusionsstudien am wachen Tier bestaÈtigt werden. So induzierte die Perfusion steigender Dosen des Opioids Fentanyl durch den IV. und nicht durch den III. Hirnventrikel einen dosisabhaÈngigen Schlafzustand beim wachen Hund, der durch eine Dominanz langsamer und hochamplitudiger d-Wellen im Elektroenzephalogramm (. Abb. 9-23) charakterisiert war [170]. Dieser Effekt war durch das linksdrehende Isomer (Levoisomer) von Naloxon, nicht jedoch durch das rechtsdrehende Isomer (Dextroisomer) des Antagonisten umkehrbar [171], wodurch der Nachweis der RezeptorspezifitaÈt gegeben war. Diese Beteiligung von Opioidbindungsstellen, die insbesondere im Bereich des IV. Hirnventrikels

. Abb. 9-23. Die selektive Perfusion des IV. Hirnventrikels beim wachen Hund mit Fentanyl induziert eine dosisabhaÈngige Zunahme langsamer Frequenzen im EEG und einen Schlafzustand. Dieser ist durch auditorische und nozizeptive Stimuli umkehrbar, was auf die vornehmlich analgetische Komponente des Fentanyls hinweist. (Nach [171])

9

74


stark angereichert sind [55], scheint eine maûgebliche Voraussetzung fuÈr die Vermittlung hypnosedativer Wirkungen zu sein. Somit blockieren stark wirkende Opioide, wie Fentanyl oder Sufentanil, neben den Schaltstellen der Schmerzleitung und Schmerzidentifikation, anfaÈnglich auch das benachbarte retikulaÈre Wachsystem (ARS). Diese Blockade kann so ausgepraÈgt sein, dass unmittelbar nach Anflutung hoher Opioidkonzentrationen, wie die Klinik auch zeigt, die Narkoseeinleitung einschlieûlich Laryngoskopie und Intubation, ohne ein zusaÈtzliches Hypnotikum vorgenommen werden kann.

RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

9.4

9

Ausgehend von der urspruÈnglich von Martin und Mitarbeitern postulierten Arbeitshypothese, dass verschiedene Untergruppen von Opioidrezeptoren auch unterschiedliche Wirkungen vermitteln [68], wurde das Konzept der MultiplizitaÈt von Bindungsstellen fuÈr Opioide abgeleitet (. Tabelle 9-4). WaÈhrend am Tier das Opioid Morphin primaÈr eine Antinozizeption, Miosis, Atemdepression, Bradykardie und Hypotonie ausloÈste, induzierte ein Opioid der Benzomorphanreihe wie z. B. Ketocyclazocin, primaÈr eine Sedierung, bei geringfuÈgiger Atemdepression und einer Analgesie, die entgegen der von Morphin, nicht alle ReizqualitaÈten blockieren konnte. Diesem unterschiedlichen Wirkungsspektrum wurde deshalb eine unterschiedliche Rezeptorinteraktion zugrunde gelegt. So wurde die Bindegruppe der m-Rezeptoren, mit denen hauptsaÈchlich Morphin interagiert, einer k-Population, uÈber die das Ketocyclazocin seine Wirkung vermittelt, gegenuÈbergestellt. Nachdem der Nachweis spezifischer Bindestellen fuÈr Opioide im ZNS gelungen war [54, 55] und auch die natuÈrlichen Liganden solcher Rezeptoren, die

Endorphine und Enkephaline, nachgewiesen wurden, konnte eine weitere Gruppe, die d-Rezeptoren, charakterisiert werden [172, 173]. Aus den zahlreichen Ergebnissen laÈsst sich ableiten, dass die Liganden dieser d-Rezeptoren neben der Vermittlung von Analgesie auch uÈbergeordnete Funktionen, insbesondere regulativ die Sekretion der Hypophysenhormone steuern [174, 175] und bei der Vermittlung des septischen Schockgeschehens bedeutungsvoll sind [176, 177]. Sowohl Rezeptorbindungsstudien [178], als auch Klonierungsergebnisse [179] haben schlieûlich die Existenz dieser 3 unterschiedlichen Rezeptorpopulationen m, d und k voll bestaÈtigen koÈnnen. Andererseits kann aus Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien an Hirnhomogenaten aber auch abgeleitet werden, dass jedes Opioid in einem recht unterschiedlichen Maû mit allen 3 Rezeptorgruppen interagiert. Die PraÈferenz der AffinitaÈt fuÈhrt schlieûlich zu einer klinisch dominanten Wirkung. Bei dieser Wirkungsvermittlung uÈben mehrere Faktoren einen Einfluss aus: 1. die AffinitaÈt (Passform) zum Rezeptor und 2. eine nach der Bindung sich einstellende KonformationsaÈnderung des Rezeptors; 3. die Dauer der Bindung am Rezeptor, die sich unter anderem in der Wirkungsdauer niederschlaÈgt; 4. die PraÈferenz der Bindung innerhalb der 3 Rezeptorgruppen, und schlieûlich 5. die am Rezeptor herrschende Wirkstoffkonzentration. Allgemein kann festgehalten werden, dass die Dominanz von AffinitaÈt und Bindung zu einem Rezeptortyp sich im klinischen Spektrum des jeweiligen PraÈparates niederschlagen wird [180]. Diese Feststellung wird durch die RezeptorverdraÈngungsstudien mit den verschiedensten Opioiden unterstrichen (. Tabelle 9-5). Deshalb sind,

. Tabelle 9-4. Konzept der durch verschiedene Opioidrezeptoren vermittelten klinischen Effekte. (Mod. nach [68])

Opioidrezeptor

Wirkungsmechanismus

Wirkungen

m

Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich inhibitorisch ( morphinaÈhnlich) Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich hypnosedativ ( ketocyclazocinaÈhnlich) Liganden, die an diesen Rezeptor binden, wirken hauptsaÈchlich regulativ, uÈbergeordnet auf eine Schmerzreaktion ( enkephalinaÈhnlich)

Supraspinale Analgesie, Atemdepression, Bradykardie, Euphorie, Hypothermie, Miosis, hohes AbhaÈngigkeitspotenzial Sedierung, spinale Analgesie, Miosis, fehlende bis geringe Atemdepression, geringes AbhaÈngigkeitspozential Ûbergeordnet-regulativ fuÈr Analgesie, Stressreaktion und Sezernierung der Hypophysenhormone

k

d

75

9.4 RezeptoraffinitaÈt und RezeptorselektivitaÈt

nach vorangegangener AbsaÈttigung von Hirnhomogenaten mit radioaktiv markierten Liganden, auch die zur VerdraÈngung notwendige Konzentration recht unterschiedlich was von der jeweiligen AffinitaÈt des jeweiligen Opioids zum Rezeptor abhaÈngt. So weisen die VerdraÈngungswerte (in nmol/l) die notwendig sind, um 50 % des Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen (»inhibitory concentration« IC50-Werte) die zu den 3 Rezeptorgruppen unterschiedliche PraÈferenz der AffinitaÈt einer Opioids nach. Hohe VerdraÈngungswerte (in nmol/l) weisen darauf hin, dass hohe Anteil eines Opioids, notwendig sind, um 50 % des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdraÈngen (IC50-Wert). Hieraus kann auf eine niedrige AffinitaÈt zur jeweiligen Rezeptorpopulation geschlossen werden. Niedrige Kompetitionswerte dagegen weisen auf eine gute AffinitaÈt zu der jeweiligen Rezeptorgruppe hin. Aus solchen Kompetitionsdaten ist zu entnehmen, dass ein klassisches Opioid aus der AnaÈsthesie, wie z. B. das Sufentanil, eine sehr gute AffinitaÈt zum m-Rezeptor bei vergleichsweise geringerer AffinitaÈt zum d- und k-Rezeptor aufweist. Ein reiner k-Ligand wie Bremazocin hat eine sehr gute AffinitaÈt zum k-Rezeptor, an dem es agonistische

Wirkung vermittelt. Die gleichfalls gute AffinitaÈt zum m-Rezeptor reflektiert jedoch ein antagonistisches Wirkungspotenzial, das dem des Naloxon nicht unaÈhnlich ist (. Tabelle 9-5). Solche gemischten WirkungsqualitaÈten kommen auch bei den Substanzen Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin zum Ausdruck. Der Wert am m-Rezeptor reflektiert ein antagonistisches Potenzial, waÈhrend der Wert am k-Rezeptor die agonistische Wirkpotenz widerspiegelt. Die reinen Antagonisten wie Naloxon und Naltrexon dagegen demonstrieren ihr antagonistisches (verdraÈngendes) Potenzial an allen 3 Rezeptorpopulationen mit einer deutlichen PraÈferenz fuÈr den m-Rezeptor. Aus der . Tabelle 9-5 wird aber auch ersichtlich, dass vornehmlich die sog. reinen k-Liganden Tifluadom, Bremazocin und U-50,488H, die in der Klinik aufgrund ihrer dysphorischen Wirkung nicht zum Einsatz gekommen sind, eine hohe SpezifitaÈt und AffinitaÈt zum k-Rezeptor und nicht zum m-Rezeptor bei einer gleichzeitig ausgepraÈgten hypnotischen Wirkung aufweisen [14, 140±142]. Eine solche hohe k-AffinitaÈt ist auch bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Nalbuphin, Pentazocin und Butorphanol nachweisbar, deren AffinitaÈt zum m-Rezeptor ein antagonistisches, d. h. verdraÈngendes Potenzial reflek-

. Tabelle 9-5. Die AffinitaÈtskonstanten (Ki-Werte in nmol/l) verschiedener Liganden zu den Opioidrezeptoren, dargestellt an Hirnhomogenaten von Meerschweinchen. Die relative AffinitaÈt eines Pharmakons zum m-, d- bzw. k-Rezeptor spiegelt sich in den verschiedenen InhibitaÈtskonstanten wider. (Nach [72, 181])

Opioide

[3H]-Naloxon m

[3H]-DADL d

[3H]-EKC k

Morphin Fentanyl Sufentanil (±)-Bremazocin (e)-Tifluadom (e)-Pentazocine (e)-U-50,488H Nalbuphin Naloxon Naltrexon (±)-Ethylketazocine DADL-Enkephalin Oxymorphone Butorphanol Alfentanil Lofentanil Buprenorphin Carfentanil Mr 2266 b-Funaltrexamine Cyprodime

1,8 7 1,6 0,62 22 39 435 6,3 1,2 0,37 2,3 150 0,78 1,7 39 0,023 0,77 0,024 1,3 0,40 9,4

90 180 23 0,78 290 467 9200 163 19 9,4 5,2 1,8 50 13 21.200 0,24 2,2 3,3 2,7 18 356

317 63 124 0,075 4,1 87 0,69 61 12 4,8 2,2 i10.000 137 7,4 i10.000 0,60 1,1 43 0,28 2,8 176

9

76

9


tiert. Andererseits ist die AffinitaÈt zum m-Rezeptor der klassischen m-Opioide Morphin, Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil ebenfalls recht unterschiedlich. Hierbei scheint eine enge Korrelation zwischen relativer m-AffinitaÈt und einer in der Klinik zu beobachtenden analgetischen WirkungsstaÈrke vorzuliegen (. Abb. 9-24). Es wird deutlich, dass sich aus dem relativen AffinitaÈtspotenzial eines typischen m-Liganden Hinweise auf das innerhalb dieser Gruppe ebenfalls vorliegende Sedations- und insbesondere Analgesiepotenzial ableiten lassen. So weist aufgrund der AffinitaÈtskonstanten das Carfentanil, ein Opioid, das bisher vornehmlich in der VeterinaÈrmedizin zum Einsatz gekommen ist [182], eine im Vergleich mit Morphin und Fentanyl relativ hoÈhere m-AffinitaÈt auf, was auf einen hoÈhere analgetische Potenz hinweist. Das Opioid Ohmefentanyl [183], eine experimentelle Substanz, weist dagegen die hoÈchste AffinitaÈt zum Rezeptor auf, waÈhrend das Lofentanil, ebenfalls eine noch experimentelle Substanz mit einer am Rezeptor bis zu 24 h anhaltenden Haftung (extrem lange Wirkungsdauer), die von allen Fentanylen hoÈchste AffinitaÈt aufweist. Aus diesen Ergebnisse ist abzuleiten, dass Sufentanil eine im Vergleich mit Fentanyl um

den Faktor 4,4 hoÈhere m-AffinitaÈt inne hat, ein Ergebniss, welches auch in der Klinik seinen BestaÈtigung findet. Denn Sufentanil hat in der Klinik eine nicht nur staÈrkere Analgesie, sondern, im Vergleich zum Fentanyl, auch tiefere Sedation, was in klinischen Untersuchungen durch eine hoÈhere Leistungszunahme im langsamen d-Band des EEG gestuÈtzt werden konnte, zur Folge [154, 184, 185]. Solch ausgepraÈgte hypnosedative und analgetische Wirkung kann bei herzchirurgischen Patienten, wo das Opioid aufgrund seiner fast fehlenden kardiodepressiven Wirkung gerne eingesetzt wird, im Rahmen der Einleitung einer Narkose genutzt werden [133]. Indem Sufentanil im Vergleich mit Fentanyl eine um 800 % hoÈhere Leistungszunahme im langsamen d-Band induzierte, war eine anschlieûende Laryngoskopie und Intubation, ganz im Vergleich mit Fentanyl, durch einen fehlende nozizeptiv-bedingte b-Aktivierung im EEG charakterisiert [133]. Zusammenfassend laÈsst sich feststellen, dass Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien an isolierten Hirnhomogenaten schon in vitro Hinweise auf die in der Klinik zu erwartenden Wirkungen geben koÈnnen. Es ist nicht vornehmlich die fuÈr das einzelne Pharmakon im Plasma nachgewiesene Konzentration fuÈr eine Wirkung von

. Abb. 9-24. Logarithmische Darstellung

der relativen AffinitaÈt verschiedener Opioide zum m-Rezeptor, abgeleitet aus den Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien. Opioide mit * weisen auf ein antagonistisches Wirkprofil am m-Rezeptor hin

9.5 Epileptogene Effekte der Opioide

Bedeutung. Vielmehr sind es die am Rezeptor herrschenden Konzentrationen und die nach Wechselwirkung mit dem Opioidrezeptor sich einstellenden analgetischen (antinozizeptiven) als auch hypnosedativen Wirkungen. Die AffinitaÈt zum Rezeptor und eine nach Bindung sich entwickelnde KonformationsaÈnderung des Rezeptors bestimmen letztlich die klinisch notwendige Dosis, um eine gewuÈnschte Wirkung zu erreichen. Es wird hieraus aber auch deutlich, dass neben Antinozizeption, die vornehmlich durch die Interaktion mit dem m-Rezeptor vermittelt wird [63], auch hypnosedative Wirkungen uÈber eine gleichzeitige Interaktion mit anderen Opioidrezeptoren zu erwarten sind. 9.5

Epileptogene Effekte der Opioide

Nach Gabe der Opioide Pethidin, Morphin, Alfentanil, Fentanyl bzw. Sufentanil in Konzentrationen uÈber 20, 180, 5, 4 und 4 mg/kgKG sind beim Hund epileptogene AktivitaÈten im EEG, verbunden mit tonisch-klonischen KraÈmpfen nachweisbar [186]. Weil solche hohen Dosen beim Menschen auûerhalb jeglicher therapeutischen Dosierungen liegen, sind epileptogene Wirkungen in der klinischen AnaÈsthesie und in der Therapie von akuten oder chronischen Schmerzen auszuschlieûen. Zwar wurde in der Literatur vereinzelt uÈber FaÈlle mit tonisch-klonischen KraÈmpfen nicht nur nach einer Fentanyl- [187, 188], sondern auch nach einer Sufentanil-gestuÈtzten Narkose berichtet [189]. Es ist jedoch auffaÈllig, dass bei den klinisch objektivierbaren tonisch-klonischen AktivitaÈten im EEG keine Krampfpotenziale nachweisbar waren [190].

77

Die hohen Fentanyldosen, die bei der Ratte und beim Hund KrampfaktivitaÈten ausloÈsen [186, 191], liegen auûerhalb jeglicher therapeutischen Bereiche. Deshalb kann generell eine epileptogene Wirkung der Opioide vernachlaÈssigt werden. Eine Ausnahme machen hohen Dosen von Pethidin, bei dem das Stoffwechselprodukt Norpethidin ein epileptogenes Muster im EEG mit KraÈmpfen, besonders bei Neugeborenen, initiieren kann [192]. UrsaÈchlich muss in den wenigen FaÈllen, in denen »tonisch-klonische KraÈmpfe« unter therapeutischen Dosen von Opioiden beobachtet wurden, von einer Enthemmung der motorischen Groûhirnzellen ausgegangen werden, ein Effekt, der auch schon fuÈr das Hypnotikum Etomidate diskutiert wurde [193].

9

10 Antitussive Wirkung der Opioide

Opioide fuÈhren auch zu einer Blockade des Hustenzentrums mit einhergehender UnterdruÈckung der Atemwegsreflexe, sodass ein Endotrachealtubus besser toleriert wird. Diesen Teilaspekt macht man sich besonders bei Intensivpatienten und im Rahmen einer chronischen Tracheobronchitis zu Nutze. Die antitussive Wirkung der Opioide entspricht der Eigenschaft, eine hustendaÈmpfende Wirkung zu entfalten. Sie ist nicht auf eine spezielle Rezeptorpopulation beschraÈnkt, weil StereoselektivitaÈt fuÈr diese Wirkung nicht nachgewiesen werden konnte. Auch ist die Umkehrbarkeit mit Naloxon weniger spezifisch [194]. Die Ursache ist eine Blockade des Hustenzentrums in der Medulla oblongata. Von den bekanntesten Opioiden mit hervorstechenden hustendaÈmpfenden Eigenschaften sind Hydrocodon (Dicodid) und Hydromorphon (Dilaudid) zu nennen. Eine aÈhnliche ausgepraÈgte antitussive Wirkung haben auch Opioide wie das Diamorphin (Heroin), Methylmorphin (Codein), Dihydrocodein (Paracodein) sowie Fentanyl und Sufentanil. Fentanyl und Sufentanil werden zur NeuroleptanaÈsthesie und -analgesie im Rahmen der balancierten Narkose sowie bei der Beatmung auf der Intensivstation verwendet, weil der Patient den Endotrachealtubus besser toleriert und eine Anpassung an den Atemrhythmus des Respirators die Beatmung deutlich erleichtert. Morphin ist hinsichtlich seiner antitussiven Wirkung schlechter einzustufen, waÈhrend Pethidin (Dolantin) und alle gemischtwirkenden

Agonisten/Antagonisten eine zu vernachlaÈssigende antitussive Wirkung aufweisen. Generell ist festzuhalten, dass alle stark wirksamen Opioide auch eine ausgesprochen gute antitussive Wirkung haben, waÈhrend die schwaÈcher wirkenden zentralen Analgetika eine geringe HustendaÈmpfung bewirken (. Abb. 10-1). Bei rascher Anflutung stark wirksamer Opioide ist nach i. v.-Gabe, im Rahmen der AnaÈsthesie oÈfters ein Hustenreiz zu beobachten. Dieser Effekt durch eine Stimulierung der Rezeptoren im Hustenzentrum zu erklaÈren, indem zu Beginn der Injektion die Trefferrate des Opioids am Rezeptor hoch ist. Erst nach dessen Besetzung kommt es zu einer KonformationsaÈnderung der Bindungsstelle und einer damit einhergehenden eigentlichen antitussiven Wirkung.

80

Kapitel 10 Antitussive Wirkung der Opioide

10 . Abb. 10-1. Vergleich der antitussiven (hustendaÈmpfenden) Wirkung verschiedener Opioide nach Verabreichung aÈquianalgetischer Dosen. (Mod. nach [132])

21 Interaktionen der Opioide mit anderen Pharmaka 21.1

Erkrankungen, die zur WirkungsverstaÈrkung oder Wirkungsverminderung fuÈhren ± 238

21.2

Klinische Bedeutung medikamentoÈser Interaktionen ± 238

21.2.1

Metabolisch bedingte Potenzierung/Antagonisierung Funktionell bedingte Potenzierung/Antagonisierung MedikamentoÈse Wirkungsverringerung ± 241

21.2.2 21.2.3

21.3

Opioide und das serotinerge Syndrom ± 241

± 238 ± 240

Eine Interaktion der Opioide mit anderen, gleichzeitig verabreichten Medikamenten kann zu einer unerwarteten VerstaÈrkung und VerlaÈngerung der Wirkung fuÈhren. So ist grundsaÈtzlich eine gleichzeitige Medikation mit MAO-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva, Antihypertonika und Antihistaminika mit einer VerlaÈngerung der Wirkung vergesellschaftet [121, 192, 321, 551]. DemgegenuÈber koÈnnen aber auch verschiedene Arzneimittel das Opioid aus seiner Proteinbindung verdraÈngen, wie z. B. Phenylbutazon und alle Cumarinderivate [127±130], sodass relativ mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht ein Effekt, der sowohl mit einer WirkungsverlaÈngerung als auch mit einer WirkungsverstaÈrkung einhergehen kann. Weil die Opioide durch oxydative Dealkylierung und Konjugation an Glucuronide in der Leber abgebaut werden, kann jegliche Hemmung in der Biotransformation, wie sie z. B. durch Kontrazeptiva, Zytostatika, Antiarrhythmika, Psychopharmaka, systemisch applizierte Antimykotika, volatile AnaÈsthetika, MAO-Hemmer und Disulfiram ausgeloÈst wird, mit einer Zunahme der Wirksubstanz und einer daraus resultierenden VerlaÈngerung der Wirkungsdauer einhergehen (. Tabelle È nnen aber auch eine Hypo22-1). Andererseits ko proteinaÈmie oder einen Azidose zu einer hoÈheren Konzentration an freiem, ungebundenem Opioid fuÈhren, bzw. bedingt ein chronischer Leberschaden einen verlangsamten Abbau des Pharmakons. Andererseits loÈsen einige Medikamente aber auch eine Enzyminduktion in der Leber aus,

sodass das Opioid schneller verstoffwechselt und die Wirkungsdauer verkuÈrzt wird. Zu Pharmaka, die den Leberstoffwechsel ankurbeln gehoÈren Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und auch der Alkohol. DemgegenuÈber kann bei verminderter Leistung der inneren Ausscheidungsorgane (Leber und Nieren) die BioverfuÈgbarkeit von z. B. Morphin zwischen 20 und 60 % schwanken. Entsprechend ist eine VerlaÈngerung der Wirkung bei einem Leberschaden zu erwarten. Da besonders im Alter die metabolische Leistung der Nieren abnimmt, muss bei der obligaten Reduktion des KoÈrperwassers eine VerlaÈngerung der Opioidwirkung erwartet werden. Hierzu zaÈhlt auch die im Alter oft nachweisbare Abnahme von Plasmaeiweiû, die dazu fuÈhrt, dass weniger Opioid gebunden wird und mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht. ! Je aÈlter der Mensch, desto staÈrker die Wirkung

eines Opioids (Kumulationsgefahr).

Ûber die Interaktion von Phytopharmaka mit chemisch definierten Arzneimitteln wie den Opioiden ist wenig bekannt. Immerhin sind aufgrund der Wechselwirkung zwischen Kava-Kava und Benzodiazepinen FaÈlle mit VerstaÈrkung der Sedation bis hin zum Koma beschrieben worden, und die Wechselwirkung von Johanniskraut und AnaÈsthetika muÈndet in eine VerlaÈngerung der Wirkung [552, 553]. Deswegen ist bei der gleichzeitigen Ein-

238

21

Kapitel 21 Interaktionen der Opioide mit anderen Pharmaka

nahme von Johanniskraut und einem Opioid an eine, insbesondere was die sedativ-hypnotische Wirkung betrifft, VerlaÈngerung der Wirkung zu denken. 21.1

Erkrankungen, die zur WirkungsverstaÈrkung oder Wirkungsverminderung fuÈhren

FuÈr die Wirkungsvermittlung von Opioiden sind weniger die gebundenen jedoch die freien Anteile von Bedeutung. Ein Opioid, das in die Blutbahn injiziert wird zeigt, je nach physikochemischen Eigenschaften, unterschiedliche Bindungsneigungen nicht nur am Organeiweiû. Vielmehr wird sofort nach der Injektion auch ein nicht unerheblicher Anteil an Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin, saures a1-Glykoprotein und Lipoproteine mit bis zu uÈber 60 % uÈberwiegt. Des Weiteren besteht zwischen den freien Anteilen im Blutplasma und den korpuskulaÈren

. Tabelle 21-1. Pathologische ZustaÈnde, die mit VeraÈnderungen der Plasmaproteine und der Bindung eines Opioids einhergehen. Somit hat eine Abnahme des Albumins und des sauren a1-Glykoproteins eine Zunahme freier Wirksubstanz zur Folge, es kommt zur VerstaÈrkung opioidtypischer Wirkungen. (Nach [554])

Abnahme des Albumins

Zunahme des sauren a1Glykoproteins

Abnahme des sauren a1Glykoproteins

Verbrennungen Chronische Niereninsuffizienz Lebererkrankungen EntzuÈndungen Nephrotisches Syndrom Herzinsuffizienz

Verbrennungen Morbus Crohn

Neonat Orale Kontrazeptiva Schwangerschaft

Postoperative, katabole Phase UnterernaÈhrung Maligne Erkrankungen Neonat Schwangerschaft Greise

Nierentransplantation Infektionen Trauma Chronische Schmerzen Myokardinfarkt

Postoperative Phase Maligne Erkrankungen Rheumatoide Arthritis Colitis ulcerosa

Herz-LungenMaschine

Elementen des Blutes, den Erythrozyten, ein Flieûgleichgewicht, das in nicht unerheblichem Maûe vom pH-Wert und der Temperatur abhaÈngt. Es ist deshalb davon auszugehen, dass neben einer unspezifischen Bindung an den Plasmaproteinen auch betraÈchtliche Mengen eines Opioids von den roten BlutkoÈrperchen »abgefangen« werden. Da jedoch nur die freien Anteile eines Pharmakons die Wirkung vermitteln, koÈnnen je nach den vorherrschenden physiologischen und pathologischen ZustaÈnden (. Tabelle 21-1), auch sehr differierende Anteile freier Wirksubstanz im Blut zirkulieren, die schlieûlich, nach Passage der BlutHirn-Schranke, am Rezeptor eine Wirkung ausloÈsen. 21.2

Klinische Bedeutung medikamentoÈser Interaktionen

Bei der medikamentoÈsen Interaktion von Opioiden mit anderen, simultan eingenommenen Pharmaka muss bei den daraus resultierenden VeraÈnderungen der Wirkung unterschieden werden zwischen einer: 1. metabolisch bedingter Potenzierung/Antagonisierung und 2. funktionell bedingter Potenzierung/Antagonisierung. 21.2.1 Metabolisch bedingte

Potenzierung/Antagonisierung

Weil die Elimination der Opioide letztlich von der metabolischen Leistung der Leber abhaÈngt, werden alle Ønderungen in den AktivitaÈten der Leberenzyme, eine mehr oder weniger schnelle Erholung nach Verabreichung des Opioids zur Folge haben. Dies trifft insbesondere fuÈr die Biotransformation lipidloÈslicher Opioide zu, die v. a. durch das leberspezifische Cytochromisoenzym CYP3A4 der P450-Monooxygenase abgebaut werden. Eine Hemmung oder Aktivierung dieses Enzyms hat eine unterschiedliche und klinisch relevante Eliminationsrate zur Folge. Interaktionen von anderen Pharmaka mit diesem Leberenzym, die mit einer mehr oder weniger ausgepraÈgten Enzymaktivierung einhergehen (. Tabelle 21-2), werden sich letztlich in einer Verringerung pharmakodynamischer Effekte wie Analgesie, Sedierung, Euphorie, Atemdepression, Nausea u. a. niederschlagen [555]. Andererseits ist aber auch daran zu denken, dass Vorbehandlung mit Erythromycin den Metabolismus der Opioide hemmen koÈnnen, waÈhrend

239

21.2 Klinische Bedeutung medikamentoÈser Interaktionen

21

. Tabelle 21-2. Zusammenfassung der Medikamente, die eine Leberenzymaktivierung bzw. -hemmung induzieren; Faktoren, die sich letztlich in einer verminderten oder verstaÈrkten Opioidwirkung niederschlagen. (Nach [556])

Enzymaktivierung

Enzymhemmung

Enzymhemmung

Chronischer Alkoholismus Aminoglutethimid Barbiturate Carbamazepin Glutethimid Griseofulvin Meprobamat Phenytoin Rifampicin

Akuter Akoholexzess Allopurinol Chloramphenicol Chlorpromazine Danazol Disulfiram Diltiazem Erythromycin Fluoxetin Isoniazid Metoprolol Metronidazol Miconazol

Nicardepin Nortriptylin Omeprazol Orale Kontrazeptiva Perphenazin Phenylbutazon Primaquin Propoxyphen Propanolol Chinidin Valproat Verapamil

. Tabelle 21-3. Zusammenfassung der mit den Opioiden interagierenden Pharmaka und die daraus resultierenden klinischen Auswirkungen. (Mod. nach [121, 124, 132, 446, 556, 558, 563, 564])

Pharmakon

Klinische Konsequenzen

H1/H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Diphenhydramin, Hydroxyzin) Barbiturate (Methohexital, Hexobarbital, Thiopental, Bervimytal) Benzodiazepine (Diazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Lormetazepam, Alprazolam) Hypnotika (Etomidate, Propofol, Clomethiazol, Alkohol)

VerstaÈrkung der Atemdepression und Analgesie

a2-Agonisten (Clonidin, Dexmedetomidin) Amphetamine (Dexamphetamin, Methylphenidat) Antiepilepika, Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin) Antihypertensiva (Reserpin, Urapidil, Praziocin) Kokain Trizyklische Antidepressiva und Lithium (Imipramin, Desipramin, Amocapin, Sulpirid, Nomifensin, Amitriptylin, Doxepin Phenothiazin (Chlorpromazin) Antiemetika (Metoclopramid) Volatile AnaÈsthetika (Halothan Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran, N2O) Ca-Antagonisten (Nifedipin, Verapamil) Monoaminooxydase(MAO)-Hemmer (Moclobemid, Maprotilin, Tranylcypromin)

z. B. Antiepileptika eine Enzyminduktion bewirken koÈnnen, sodass es nach Absetzen des Pharmakons es zu einer relativen Ûberdosierung kommen kann.

VerstaÈrkung von Atemdepression und Sedation, Verringerung der analgetischen Wirkung VerstaÈrkung von Atemdepression, kurzfristig VerstaÈrkung der Analgesie, langfristig Verminderung der Analgesie VerstaÈrkung von Atemdepression, VerstaÈrkung der Analgesie VerstaÈrkung der Analgesie, Verminderung der notwendigen Opioiddosis Antagonisiert Atemdepression und Sedation, moÈgliche VerstaÈrkung der Analgesie Bei Methadonsubstitution AusloÈsung eines Abstinenzsyndroms moÈglich. Ansonsten keine Effekte VerstaÈrkung und VerlaÈngerung von Analgesie und Atemdepression Antagonisiert Analgesie und Atemdepression VerstaÈrkung und VerlaÈngerung von Analgesie und Atemdepression VerstaÈrkt Hypotension, Analgesie und Atemdepression VerstaÈrkt Sedierung VerstaÈrkung von Hypotension, Analgesie und Atemdepression VerstaÈrkt Analgesie, Hypotension VerstaÈrkt exzitatorische PhaÈnomene bei Pethidin und Dextrometorphan. Ansonsten Sedierung bis zum Koma; VerstaÈrkung von Atemdepression und Analgesie

Wegen der groûen interindividuellen VariabilitaÈt der unterschiedlichen MetabolisierungsaktivitaÈten der Cytrochrom-P450-Isoemzyme koÈnnen bei Patienten langsame Metabolisierer von den

240

21


schnellen und den sehr schnellen Metabolisierern unterschieden werden. Zwar kann mit Hilfe einfacher Genotypisierungsmethoden die MetabolisierungskapazitaÈt fuÈr einige Medikamente bestimmt werden. FuÈr den Metabolismus der Opioide bestehen jedoch noch keine klinisch einsetzbaren Tests, sodass nur anhand der klinischen Wirkung auf die EnzymaktivitaÈt ruÈckgeschlossen werden kann. 21.2.2 Funktionell bedingte

Potenzierung/Antagonisierung

Bei dieser Form der Wechselwirkung handelt es sich um eine uÈber andere regulativ-neuronale Zentren laufende VerstaÈrkung bzw. Verminderung der Opioidwirkung. Hierbei sind insbesondere monaminerge (Dopamin, Serotonin), GABAerge, histaminerge und/oder cholinerge Mechanismen von Bedeutung. Andererseits spielt sich die medikamentoÈse Interaktion auch auf der Ebene der Membran im Sinne einer Hyperpolarisation ab (z. B. Kalziumantagonisten), indem m-Opioide indirekt den Ausstrom von K-Ionen aus der Zelle und den Einstrom von Ca2-Ionen in die Zelle verstaÈrken, waÈhrend die k-Agonisten direkt den Ca2-Transfer in die Zelle vermindern. So muss bei jeglicher Dauermedikation mit Pharmaka und Pharmakagruppen an eine Potenzierung oder zumindest an eine additive Wirkung gedacht werden, wobei neben einer wuÈnschenswerten WirkungsverstaÈrkung (Analgesie) auch ein weniger wuÈnschenswerter Effekt wie die Atemdepression, eine WirkungsverlaÈngerung erfaÈhrt. (. Tabelle 21-3). Andererseits ist daran zu denken, dass ca. 10 % der Gesamtpopulation eine Insuffizienz des Cytochromisoenzyms CYP2D6 aufweisen, das die Pharmaka Tramadol, Codein und Dihydrocodein in die eigentlich aktiven Wirksubstanzen O-Desmethyltramadol (M1) bzw. Morphin umwandelt. Aufgrund dieser sog. schlechten Metabolisierungsrate schlagen bei einigen Patienten die Opioide Tramadol, Codein bzw. Dihydrocodein nicht an. Dagegen fuÈhrt die gemeinsame Anwendung aller in der AnaÈsthesie gebraÈuchlichen volatilen AnaÈsthetika wie z. B. 4 Halothan, 4 Enfluran, 4 Isofluran, 4 Desfluran, 4 Sevofluran und insbesondere 4 N 2O

. Abb. 21-1. Reduktion der MAC-Werte durch Opioide bei

der balancierten Narkosetechnik. (Nach [150, 151, 429, 484, 557])

mit einem Opioid zu einer Potenzierung. Umgekehrt kann bei gemeinsamer Anwendung eines Opioids und eines volatilen AnaÈsthetikums die fuÈr eine ausreichende Narkosetiefe notwendige Gaskonzentration, die minimale alveolaÈre Konzentration (MAC), in AbhaÈngigkeit des Opioids und der Dosierung bis zu 95 % verringert werden (. Abb. 21-1). FuÈr Stickoxydul wird die ihm eigene analgetische Wirkung und die Potenzierung einer Opioidwirkung insofern verstaÈndlich, wenn man die im

241

21.3Opioide und das serotinerge Syndrom

Tierexperiment nachgewiesene Interaktion mit dem k-Rezeptor beruÈcksichtigt [136]. Den staÈrksten, wirkungsverlaÈngernden Effekt haben jedoch die Benzodiazepine, wenn sie vor, in Verbindung oder nach einem Opioid gegeben werden [121, 558, 559±561]. Auch wenn diese Wirkung therapeutisch zur Analgosedierung genutzt wird, so muss eine Interaktion besonders dann beruÈcksichtigt werden, wenn Benzodiazepine mit langer Halbwertszeit wie z. B. 4 Diazepam, 4 Lormetazepam, 4 Dikaliumchlorazeptat, 4 Rohypnol zur PraÈmedikation verwendet werden. Hierdurch werden, wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von z. B. Diazepam von bis zu 40 h (!), noch in der postoperativen Phase uÈberhaÈngende Effekte, insbesondere eine Atemdepression, nachweisbar sein. Auch ist daran zu denken, dass die Metabolite der Benzodiazepine pharmakologisch aktiv sind. Besonders jedoch ist der Metabolit von Diazepam, das N-Desmethyldiazepam pharmakologisch aktiv und weist eine noch bis zur 90. Stunde anhaltende Wirkungsdauer auf [562]. 21.2.3 MedikamentoÈse

Wirkungsverringerung

Es muss jedoch auch daran gedacht werden, dass es Medikamente gibt, die die Wirkung der Opioide verringern. Die kompetitiven Antagonisten wie Naloxon, Naltrexon und Nalmefen, und die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Nalbuphin, Pentazocin und Butorphanol bewirken eine, uÈber den spezifischen Antagonismus verlaufende dosisabhaÈngige Verminderung bis hin zur Aufhebung der Wirkung. Andererseits gibt es aber auch Gruppen von Medikamenten, die unspezifisch uÈber andere Transmittersysteme eine antagonistische Wirkung ausuÈben. Hierzu gehoÈren alle zentral angreifenden Analeptika wie z. B. 4 Methylphenidat, 4 Tenetrillin, 4 Pemolin. So ist z. B. bei chronischer Pervitineinnahme (Pervitinsucht) ein ausgepraÈgter entgegengesetzter Effekt der durch Opioide ausgeloÈsten Wirkung zu erwarten. Bei solchen Patienten besteht deswegen auch eine relative Opioidresistenz [121]. Eine aÈhnliche, entgegengesetzte Wirkung laÈsst sich auch bei der akuten Cocaineinnahme nachweisen [565].

21.3

21

Opioide und das serotinerge Syndrom

Ein serotinerges Syndrom in Verbindung mit einem Opioid (z. B. Fentanyl, Dolantin, Tramadol) ist ein zwar seltenes, jedoch lebensbedrohliches Ereignis. Es tritt in Verbindung mit der vorangehenden Einnahme eines Monoaminooxidysehemmers (MAO) oder eines selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmers (SSRI) auf, sodass die anschlieûende Gabe hoher Dosen eines Opioids (z. B. Fentanyl) im Rahmen der AnaÈsthesie ein serotinerges Syndrom ausloÈsen kann (Noble u. Baker 1992; Rang et al. 2008). UrsaÈchlich wird eine gesteigerte neuronale-serotinerge Transmission im ZNS diskutiert, die sowohl nach alleiniger Verabreichung hoher Dosen eines MAO oder eines SSRI als auch bei simultaner Gabe anderer, gleichzeitig das serotinerge System aktivierender Pharmaka auftreten kann. Obgleich fuÈr sich allein betrachtet der PhenylpiperidinabkoÈmmling Fentanyl sowohl eine nur geringe serotinerge Wiederaufnahmehemmung als auch eine Freisetzung von Serotonin induziert [3], kann bei entsprechender Disposition und insbesondere bei vorangehender Einnahme von Antidepressiva die zusaÈtzliche Injektion von Fentanyl [4], aber auch die Gabe von Dolantin oder Tramadol ein serotinerges Syndrom ausloÈsen (Codd et al. 1995; Giese u. Neborsky 2001; Gillman 2005). Die Diagnose eines serotinenen Snydroms ist rein klinisch zu stellen, weil auch eine andere Øtiologie (z. B. Infektionen, metabolische StoÈrungen, malignes neuroleptisches Syndrom, propofolinduzierte Neuroexzitation, vorangehender zerebrovaskulaÈrer Insult, DrogenabhaÈngigkeit/-entzug) aÈhnliche Symptome induzieren kann. Zur Diagnosestellung sollten deshalb mindestens 3 der in der . Ûbersicht genannten Zeichen vorliegen (Sternbach 1991; mod. nach Kirschner u. Donovan 2008).

242

21


Klinische Zeichen, die auf ein serotinerges Syndrom hinweisen 4 Mentale VeraÈnderungen (Konfusion, Hypomanie) 4 Agitation 4 Gesteigerter Muskeltonus (¹lead-pipe syndromeª) 4 Hyperreflexie 4 Diaphorese 4 Muskelzittern 4 Tremor 4 DiarrhoÈ 4 GestoÈrte Koordination 4 Hyperpyrexie (i 38,5hC) 4 Hypertonie

Weil das serotinerge Syndrom eine hohe MortalitaÈt aufweist, sollten bei leichten FaÈllen sedierende Maûnahmen (Gillman 1999), bei ausgepraÈgter Symptomatik jedoch eine sofortige aggressive und supportive Therapie mit KuÈhlung durch kalte Infusionen, Eisbeutel in Achsel und Leiste, neuromuskulaÈre Blockade sowie maschinelle Beatmung (Dunkley et al. 2003) eingesetzt werden. Daneben wird die Gabe eines spezifischen 5-HT2a-Antagonisten wie z. B. Cyproheptadin (uÈber einen Magenschlauch) oder Chlorpromazin intravenoÈs empfohlen (Gillman 1999).

22 Opioide, Gender, Sex und Schmerz ± geschlechtsspezifische Unterschiede 22.6

Psychosoziale und Gender-relevante Faktoren bei der Schmerzchronifizierung ± 246

Geschlechtsbedingte Unterschiede im Opioidkonsum und der Opioidwirkung ± 249

22.7

Gender-Studies, Schmerzverarbeitung und Opioidwirkung ± neue Forschungsergebnisse ± 246

Unterschiedliche Schmerzbefreiung durch Opioidanalgetika bei Frauen und MaÈnnern ± 250

22.8

Genetische VariabilitaÈt bestimmt Reaktion auf Opioide ± 251

22.9

Geschlechtsspezifische Differenzierung in der Therapie geburtshilflicher Schmerzen ± 252

22.10

Praktische Bedeutung geschlechterbedingter Unterschiede in der Schmerztherapie ± 253

22.1

PraÈvalenz schmerzhafter Symptome bei der Frau ± 244

22.2

22.3

22.4

Einfluss der Steroidhormone auf das Opioidsystem ± 248

22.5

Geschlechtsbedingte Unterschiede in der Schmerzlokalisation ± 249

Haben Frauen mehr Schmerzen als MaÈnner und weisen Opioide unterschiedliche WirkqualitaÈten bei der Frau auf? War die Ørztin und Reformerin Dr. Hope Bridges Adams Lehmann (1855±1916) aus MuÈnchen die erste Frau in Deutschland, die 1880 ein medizinisches Staatsexamen ablegte, so war sie auch die erste Frau, die in MuÈnchen und Bayern als Ørztin praktizierte und 1896 als erste Medizinerin einen vielfach aufgelegten Gesundheitsratgeber fuÈr Frauen schrieb. Weit uÈber das Medizinische hinaus ging es ihr um zukunftsweisende Lebenskonzepte fuÈr das Zusammenleben von Mann und Frau, um ein neues VerhaÈltnis zur SexualitaÈt und um Alltagsreformen. In MuÈnchen entwickelte Hope Bridges Adams Lehmann um 1900 auch ein Aufsehen erregendes Krankenhauskonzept und einen bilingualen Versuchskindergarten. Die von ihr artikulierten AnsaÈtze zu den medizinischen Unterschieden zwischen Mann und Frau haben in letzter Zeit insofern Nahrung bekommen, als zahlreiche epidemiologische Ergebnisse und Ûbersichtarbeiten darauf hinweisen, dass im Gegensatz zu MaÈnnern in der Gesamtpopulation Frauen eine hoÈhere Anzahl schmerzbedingter Symptome aufweisen [1±3]. Dies konnte auch experimentell untermauert werden, indem bei unterschiedlichen schmerzinduzierenden Stimuli Frauen, im Gegensatz zu MaÈnnern, eine niedrigere Schmerzschwelle aufwiesen [4±8].

UrsaÈchlich fuÈr eine solche gesteigerte SensitivitaÈt auf nozizeptive Reize sind die gonadotropen Hormone, die die Weiterleitung nozizeptiver Informationen sowohl im peripheren [9] als auch im zentralen Nervensystem steigern. So werden im Rahmen des Ústrogenzyklus sog. »stille« Afferenzen aktiviert, wobei Ústrogene z. B. die GroÈûe rezeptiver Felder der vom Uterus ausgehenden primaÈren Afferenzen aktivieren [10±13]. Andererseits fuÈhren Schwangerschaft und Progesteron sowohl zu einer Zunahme der Nervenleitungsgeschwindigkeit als auch zu einer Senkung der Reizschwelle somatischer und viszeraler Nervenbahnen, wobei die Ansprechrate von LokalanaÈsthetika [14, 15] und volatiler AnaÈsthetika [16] vermindert wird. Im zentralen Nervensystem dagegen beeinflussen gonadotrope Hormone das endogene Opioidsystem [17], indem die AktivitaÈt von Neuromodulatoren wie Substanz P [18], g-AminobuttersaÈure, Glutamat und der Neurotransmitter Serotonin, Dopamin und Norepinephrin [19], die alle an der nozizeptiven Verarbeitung beteiligt sind, gesteigert wird.

22

244

Kapitel 22 Opioide, Gender, Sex und Schmerz ± geschlechtsspezifische Unterschiede

22.1

PraÈvalenz schmerzhafter Symptome bei der Frau

Weil vor allem in den angloamerikanischen LaÈndern die Forschung vom GeschlechtsverhaÈltnis in der Gesellschaft in Form sog. »gender studies« gefoÈrdert wird, liegen hier auch die meisten epidemiologischen Ergebnisse zu Schmerz und Gender vor. Abgesehen von den typischen Menstruations- und Geburtsschmerzen kann bei Frauen haÈufiger eine Chronifizierung von Schmerzen als bei MaÈnnern nachgewiesen werden. So sind z. B. bei der Frau vermehrt muskuloskelettale Schmerzen im Halsbereich, der Schulter und den oberen ExtremitaÈten als beim Mann anzutreffen [4, 5, 20]. Des Weiteren weisen Pathologien, die mit Schmerzen einhergehen, auf eine PraÈvalenz bei der Frau hin, wobei ursaÈchlich eine hormonelle Beteiligung diskutiert wird (. Tabelle 22-1). Letztlich wird diese Annahme durch neue Forschungsergebnisse unterstrichen, in denen Ústrogenrezeptoren auf Mastzellen nachgewiesen werden konnten [21]. Denn diese Rezeptoren fuÈhren dazu, dass bei der Frau eine gesteigerte EntzuÈndungsbereichtschaft vorliegt, eine Bereitschaft, die beim Mann nicht nachweisbar ist. Weil die Mastzellen als Speicher fuÈr viele neurotrope Substanzen dienen, sind sie auch die vorherrschende Quelle fuÈr EntzuÈndungsprozesse [22]. So koppelt bei steigendem Ústrogenspiegel das Hormon an den Mastzellen, die anschlieûend fuÈr einen EntzuÈndungsreiz sensitiviert werden. Bei einem entsprechenden Reiz wird eine schlagartige Freisetzung von EntzuÈndungsmediatoren wie z. B. . Tabelle 22-1. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei klinischen Schmerzsyndromen

VerhaÈltnis

Weiblich : MaÈnnlich

MigraÈne Spannungskopfschmerz Chronischer Spannungskopfschmerz Clusterkopfschmerz TemporomandibulaÈrer Schmerz Gesichtsschmerz Muskuloskeletale Schmerzen Fibromyalgie Schleudertrauma Rheumatoide Arthritis Syndrom des irritablen Darms Pankreatitis Gallensteine

2,5 : 1 3,0 : 1 10 : 1 1,0 : 3,5* 1,5 : 1 1,9 : 1 ca. 1,5 : 1 3,2 : 1 1,3 : 1 6,0 : 1 4,0 : 1 1,8 : 4,0* 3,4 : 1

* HoÈherer Anteil an maÈnnlichen Patienten.

dem Nervenwachstumsfaktor (»nerve growth factor«; NGF) [23] ausgeloÈst, was in der Produktion und der Freisetzung anderer wichtiger Schmerzmediatoren (Substanz P, vasoaktives, intestinales Peptid) muÈndet. Beide Neurotransmitter sind bedeutende Mittler im schmerzleitenden System, sodass bei der Frau mehr Neuromodulatoren als beim Mann freigesetzt werden, es zu einer gesteigerten EntzuÈndungsbereitschaft und einer staÈrkeren Schwellung im entzuÈndeten Gewebe kommt. Dass bei der Frau die oÈstrogeninduzierte Freisetzung von EntzuÈndungsmediatoren aus den Mastzellen mit gesteigerter Schmerzperzeption ein vorherrschender Faktor ist, hierauf deutet die Dominanz von Frauen bei MigraÈnekopfschmerzen, von myofaszialen Schmerzen und die PraÈvalenz von Spannungskopfschmerzen innerhalb der GesamtbevoÈlkerung hin. Es sind besonders Kopfschmerzen (MigraÈneund Spannungskopfschmerzen), temperomandibulaÈre Schmerzen, die Fibromyalgie (FMS), die rheumatoide Arthritis und das irritable Darmsyndrom (»intestinal bowel syndrom«; IBS) bei der Frau als haÈufigster Schmerzverursacher zu identifizieren [20]. Dagegen ist epidemiologisch die PraÈvalenz von Frauen, die uÈber chronische RuÈckenschmerzen klagen, im Vergleich zu MaÈnnern nicht hoÈher [5]. HaÈufiger sind jedoch Frauen, die unter Schmerzen im Rahmen einer multiplen Sklerose [24] oder Krebs [25] leiden, betroffen. Eine PraÈvalenz von neuropathischen Schmerzen mit hoÈheren Schmerzindizes fand sich dagegen nicht bei 7.379 untersuchten Verletzungen des RuÈckenmarks [26], wobei ursaÈchlich ein aÈhnliches Verletzungsmuster im zentralen Nervensystems heranzuziehen war. FuÈr das bei der Frau hoÈhere Schmerzmuster scheint eine hormonell bedingte unterschiedliche Strukturierung und Beteiligung von speziellen Hirnarealen in der fruÈhen Entwicklungsphase verantwortlich zu sein. So konnten z. B. Fillingham et al. nachweisen, dass im Gegensatz zum Mann bei der Frau der perzeptiv-emotionelle Anteil von Schmerzen und die sich anschlieûende Reaktion im Vordergrund stehen, waÈhrend der Mann dem Schmerz eher analytisch begegnet [5]. So konnten die Autoren nicht nur geschlechtsbedingte Unterschiede in der Anzahl afferenter Impulse und der anschlieûenden Weiterleitung zum zentralen Nervensystem feststellen. Sie konnten auûerdem im Gewebe eine hoÈhere Dichte peripherer Rezeptoren nachweisen, Vorbedingungen fuÈr eine gesteigerte nozizeptive Afferenz und eine gesteigerte Perzeption von Schmerzsensationen aus der Peripherie.

245

22.1 PraÈvalenz schmerzhafter Symptome bei der Frau

Pornix

Gyrus Cingulae

Corpus mamillare Bulbus olfactorius Trigonum olfactorium Nucleus amygdalae Uncus

22

. Abb. 22-1. Das limbische

Hippocampus Lobus temporalis

Diese biologischen und genetischen Unterschiede konnten durch Tierstudien gestuÈtzt werden, bei denen nach langfristigen und dauerhaften Schmerzen mit Stress unterschiedliche geschlechtsbedingte immunologische Reaktionen im Hippocampus und im Septum beobachtet wurden [27, 28]. Die Autoren spekulieren, dass hormonelle und verhaltenbedingte Unterschiede zwischen den Geschlechtern zu einer unterschiedlichen PraÈformierung im limbischen System fuÈhren, dem System im Gehirn, welches auf Schmerz die daran sich anschlieûenden Emotionen und negativen Stimmungen vermittelt (. Abb. 22-1). Es kann deshalb als gegeben angenommen werden, dass MaÈnner zwar »haÈrter im Nehmen« sind. Denn setzt man Frauen und MaÈnner den gleichen Schmerzsignalen aus, reagiert in Studien mit Hilfe der Positronemisssionstomographie (PET) das Gehirn bei Frauen im limbischen, gefuÈhlsbetonten Bereich, waÈhrend es bei den MaÈnnern zu erhoÈhten GehirnaktivitaÈten im kognitiven Bereich im Frontalhirn kommt. Auch haben andere Forschungsgruppen im menschlichen Gehirn geschlechtsbedingte Unterschiede bei Patienten mit irritabalen Darmsyndrom nachweisen koÈnnen. Unter rekto-sigmoider Dehnung mit Hilfe eines Ballons, sind im Gegensatz zu maÈnnlichen bei weiblichen Patienten mit irritablen Darmsyndrom unterschiedliche perzeptive Areale mit Hilfe bildgebender Verfahren wie der Positronemisssionstomographie (PET) nach-

Gyrus ParaHippocampus

System des Menschen, Sitz fuÈr die Verarbeitung von Afferenzen mit AusloÈsung von Emotionen

STG, Insula, Putamen . Abb. 22-2. Positronemissionstomographie (PET) bei weib-

lichen Patienten mit induzierten Schmerzen und FMS mit geschlechtsspezifischer Aktivierung schmerzrelevanter Areale (STG gyrus temporalis superior). (Mod. nach [31])

gewiesen worden [29]. Auch wiesen Frauen, im Gegensatz zu MaÈnnern, in PET±Untersuchungen [30] eine gesteigerte Reaktion auf Hitzestimuli mit einer signifikanten Durchblutungszunahme im kontralateralen prefrontalen Kortex, der kontalateralen Insel und im Thalamus auf (. Abb. 22-2).

22

246


22.2

Psychosoziale und Gender-relevante Faktoren bei der Schmerzchronifizierung

Nachgewiesenermaûen haben psychosoziale Faktoren auf den Umgang mit affektivem Stress Auswirkungen auf geschlechtsbedingte Unterschiede in der Schmerzerfahrung. Psychosoziale Symptome wie z. B. Depression und Angst stehen bei der Frau mehr im Vordergrund als beim Mann und sind deswegen auch mit einem gesteigerten Schmerzempfinden und anderen physischen Symptomen vergesellschaftet [2, 32, 33]. Die psychische Bedeutung konnte bei experimentell induziertem Stress mit Schmerz dokumentiert werden, indem affektive EinfluÈsse maûgeblich das Schmerzempfinden steigerten [34±36]. Hieraus ist zwanglos abzuleiten, dass die Erwartungshaltung des Individuums zu schmerztherapeutischen AnsaÈtzen die noch existenten KontrollmoÈglichkeiten und die Angst das Schmerzempfinden der Frau mehr kontrollieren als beim Mann. Andererseits werden von der Frau aber auch eingefahrene Verhaltensweisen, von der Gesellschaft ratifiziert, uÈbernommen. Diese Wahrnehmungsschemata spielen eine entscheidende Rolle bei der Schmerzwahrnehmung [37] und beinhalten stereotypische Geschlechterrollen, dass z. B. beim Mann eine hoÈhere Schmerztoleranz als bei der Frau vorliegt. Und selbst bei Korrektur des geschlechterbedingten Rollenspiels spielt dies bei der Artikulation von Schmerzen weiterhin eine Rolle, wobei alle Voraussetzungen, die von Bedeutung sind, noch nicht eindeutig geklaÈrt werden konnten. 22.3

Gender-Studies, Schmerzverarbeitung und Opioidwirkung ± neue Forschungsergebnisse

Im Gegensatz zum Begriff Sex, der das Geschlecht im biologischen Sinne zum Ausdruck bringt, weist der parallele Begriff »Gender« (lat. generare erzeugen) auf das Geschlecht als Ergebnis eines dynamischen Prozesses hin. Denn wie die Frau oder der Mann zu sein hat, muss immer wieder erarbeitet und abgeleitet werden. Die Unterscheidung zwischen biologischem und soziokulturellem Geschlecht sowie deren theoretische Konzeptualismen ermoÈglichen es, Fragen nach dem Zustandekommen von Bedeutungen hierarchischer GegensaÈtzlichkeiten in Gesellschaft, Kultur und Wissenschaft zu erarbeiten.Wurden bisher alle Ergebnisse zu den Wirkungsmechanismen der Opioide verallgemeinert

und ausschlieûlich auf den Mann bezogen, so musste jetzt erkannt werden, dass in naturwissenschaftlichen Forschungsbereichen mit ihren Untersuchungen und Schlussfolgerungen in jeder Phase die geschlechtliche Differenz zu beruÈcksichtigen und zu dokumentieren ist. Durch die EinfuÈhrung der Gender-Studies (Geschlechterforschung) wird ein Rahmen geschaffen, in dem geschlechtsspezifische Wirkungen und Auswahlprozesse bei wissenschaftlichen Untersuchungen mit einflieûen und die Bedeutung unterschiedlicher Wirkungen von Pharmaka im Allgemeinen und denen von Opioiden im Speziellen uÈberhaupt erst moÈglich wird. Der Vorteil der Gender-Kategorie liegt, im Vergleich zu den Begriffen »Weiblichkeit« und »MaÈnnlichkeit«, darin, dass aus Frauengeschichte Geschlechtergeschichte wird, problematische Trennungen ihre Bedeutung verlieren und dass durch die Gestaltung flieûender ÛbergaÈnge sich gewichtigere Unterschiede zwischen Mann und Frau herausarbeiten lassen. Gender-Studies ermoÈglichen es, im Rahmen von Schmerz und Opioidwirkung Querverbindungen aufzuzeigen, bei denen Gender-bezogen auf Rasse, Klasse und andere Kategorien grundlegende kulturelle Reflexionen und Gesellschaftskritik erfolgen koÈnnen. So gab es schon seit dem 18. Jahrhundert viele Hinweise, dass sich MaÈnner und Frauen in der Empfindlichkeit ihrer Sinne unterscheiden. Bereits damals wurde offenkundig, dass Frauen besser als MaÈnner zwischen zwei nebeneinander liegenden BeruÈhrungsreizen differenzieren koÈnnen. Jedoch erst im 19. Jahrhundert lieferten Studien erste Hinweise fuÈr die fruÈher als Klischee angesehene groÈûere weibliche Schmerzempfindlichkeit. So war dann auch in den vergangenen Jahrzehnten die Entwicklung und Testung von Narkose- und Schmerzmitteln, wo ein augenfaÈlliger geschlechtsspezifischer Unterschied von zentraler Bedeutung gewesen waÈre, nur an maÈnnlichen Versuchspersonen vorgenommen worden, und erst im Jahre 1970 lieferten erste Ergebnisse Hinweise auf eine tiefere Schmerzschwelle bei der Frau. Hiermit wurde auf einmal auch verstaÈndlich, warum einige Krankheiten nicht nur mit einer frauenspezifischen KrankheitshaÈufung, sondern auch mit einer hoÈheren Schmerzsymptomatik einhergingen. Ganz zu schweigen von Menstruation und Schwangerschaft ist eine haÈufigere KrankheitsanfaÈlligkeit von Rheuma, MigraÈne, Fibromyalgieund Reizdarmsyndrom mit den damit einhergehenden Schmerzen bei der Frau offenkundig. So leiden mehr Frauen als MaÈnnern unter chro-

22.3 Gender-Studies, Schmerzverarbeitung und Opioidwirkung

nischen, uÈber den gesamten KoÈrper verteilten Schmerzen, wobei eine starke AltersabhaÈngigkeit mit deutlicher Progredienz im geschlechtsfaÈhigen Alter, eine VerstaÈrkung waÈhrend der zweiten ZyklushaÈlfte und eine Abnahme zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr zu verzeichnen ist. Auch ist die im Rahmen der Schwangerschaft eintretende Schmerzschwellenzunahme von Bedeutung, die mit einer Zunahme im Progesteronspiegel einhergeht und uÈber eine vermehrte Produktion koÈrpereigener, endogener Opioide ± den Enkephalinen und Endorphinen ± verlaufen soll. Wie subtil jedoch die Frau ihre Schmerzwahrnehmung beeinflussen kann, darauf verweisen Ergebnisse am Tier, wo Druck auf Vagina oder GebaÈrmutter schmerzmindernd wirkt, wobei Nervenimpulse im Gehirn Botenstoffe zur SchmerzunterdruÈckung freisetzen. Solcher Schutz vor schmerzhafter mechanischer Behandlung der Sexualorgane hat auch einen Sinn, beruÈcksichtigt man nicht nur die Wehen waÈhrend der Geburt, sondern auch den schon mit ungestuÈmen Bewegungen einhergehenden Geschlechtsverkehr. So eindruÈcklich diese Hinweise auf biologische Faktoren beim unterschiedlichen Schmerzempfinden von Mann und Frau auch sind, so bedeutsam sind auch die sozialen und kulturellen EinfluÈsse, die, den aktuellen Stereotypien entsprechend, in der fruÈhen Kindheit anerzogen werden. Nicht nur, dass Knaben den Schmerz weniger artikulieren sollen, es spielt auch das Schmerzgeschehen innerhalb der Familie eine Rolle. Je hoÈher die Anzahl schmerzgeplagter Famienmitglieder, desto haÈufiger werden Schmerzen im spaÈteren Leben angegeben. MaÈnner und Frauen scheinen deshalb nicht nur geschlechtspezifisch auf Schmerz zu reagieren, vielmehr spielen gleichzeitig auch biologische und psychosoziale Faktoten in sehr komplexer Weise eine Rolle. Und indem MaÈnner aufgrund der gesellschaftlichen Norm Schmerzen eher tolerieren, neigen Frauen zu staÈrkerem Schmerzerleben, das sie auch ausdruÈcken; sie nutzen hierbei eher die Chance selbstheilender Prozesse. Aus diesen ersten offensichtlichen Unterschieden ist abzuleiten, dass viele der mit Pharmaka gewonnenen Untersuchungsergebnisse den geschlechtsspezifischen Wirkungen nicht gerecht werden. Durch die EinfuÈhrung der Gender-Studies (sive Geschlechterforschung) wird ein weiter gefasster kultureller und historischer Rahmen geschaffen, in dem auch die geschlechtsspezifischen Wertungen und Auswahlprozesse bei wissenschaftlichen Untersuchungen beruÈcksichtigt werden und die Bedeutung unterschiedlicher Wir-

247

22

kungen von Pharmaka im Allgemeinen und denen von Opioiden im Speziellen uÈberhaupt erst erkannt werden kann. Hierdurch koÈnnen zum einen die eigentlichen geschlechtsbedingten Wirkungsunterschiede, zum anderen aber auch die soziokulturellen Begriffe zu den anerzogenen maÈnnlichen- und/oder weiblichen Reaktionsweisen differenzierter dargestellt werden. Der Vorteil der Gender-Kategorien liegt darin begruÈndet, im Vergleich zu der aus der Forschung uÈbernommenen »Weiblichkeit« und »MaÈnnlichkeit« beide Geschlechter einzuschlieûen, eine problematische Trennung aufzugeben, ÛbergaÈnge flieûend zu gestaltet und echte Unterschiede zwischen Mann und Frau herauszuarbeiten. Deswegen ermoÈglicht es die Gender-Forschung auch, alle Querverbindungen aufzuzeigen, denn sie hat nicht die ungute Teilung zum Ziel, wie sie in den verschiedenen Texten feministischer Frauenforschung vermittelt wird. Somit dienen Gender-Studie im Rahmen von Schmerz und Opioidwirkung auch dazu, interdisziplinaÈre Fakten aufzuzeigen, in denen Gender mit Rasse, Klasse und anderen Kategorien ein Instrumentarium kultureller Reflexionen und gesellschaftlicher Kritik bilden. Dass Schmerzen bei Frauen oft anders interpretiert werden als bei MaÈnnern, liegt an der Ûberzeugung, MaÈnner sind eher als Stoiker und Frauen als Hypochonder anzusehen. Zum anderen finden viele der Analgetika keine Erprobung an Frauen. Vor allem aber haben geschlechtsspezifische Auswertungen bei den Opioiden eher einen Seltenheitswert. Dies macht keinen Sinn, denn nicht nur der Hormonzyklus und der Stoffwechsel unterscheiden sich zwischen Mann und Frau erheblich. Ferner sind auch Unterschiede in der Psyche und im Gesundheitsverhalten nachweisbar, sodass z. B. den Geschlechterrollen, kognitiven, affektiven und biologischen Faktoren bei der Schmerzempfindung und -aÈuûerung Gewicht beigemessen wird (. Abb. 22-3). Kein Faktor fuÈr sich allein betrachtet kann als relevant fuÈr den Unterschied verantwortlich gemacht werden. Das Wissen um die Ûberlappung mehrerer Faktoren beim Schmerzgeschehen, sollte die Wahl eines Analgetikums bestimmen. WaÈhrend Erkrankungsformen wie z. B. die MigraÈne, das intestinale Schmerzsyndrom (»intestinal bowel syndrome«; IBS), das chronische urogenitale Schmerzsyndrom und die Fibromyalgie eine geschlechtsbedingte HaÈufung und PraÈvalenz bei der Frau aufweisen [39, 40], steht die allgemein angenommne hoÈhere Schmerzempfindung beim

248


22.4

22

. Abb. 22-3. Schematische Darstellung verschiedener Faktoren, die bei geschlechtsbedingten SchmerzaÈuûerungen eine Rolle spielen. Die Wechselbeziehungen weisen auf eine gegenseitige Beeinflussung hin. (Mod. nach [38])

weiblichen Geschlecht in der westlichen Kultur in Zusammenhang mit soziokulturellen Faktoren. Beispielsweise werden die Geburtsschmerzen bei einigen Ethnien in der SuÈdsee von den MaÈnnern uÈbernommen, und es wird in den baÈuerlichen Betrieben in Russland schon Stunden nach einer Geburt wieder auf dem Feld gearbeitet. Das weist auf die Bedeutung von Kultur, KoÈrper und Gehirn hin, an deren Schnittpunkten der Schmerz entsteht. Speziell waÈhrend der Gestationsperiode ist eine deutliche Zunahme der Schmerztoleranz nachweisbar ein Effekt, der erwiesenermaûen auf einen mit zunehmender Schwangerschaftsdauer steigenden endogenen Opioidspiegel im Blutplasma einhergeht. Dieser faÈllt kurz nach der Geburt wieder auf einen Kontrollwert ab. Der Glaube, dass Frauen schmerzempfindlicher seien als MaÈnner, hat sich zwar hartnaÈckig uÈber Jahrhunderte gehalten. Jetzt gibt es aber den Beweis, dass es stimmt. Eine neuere Studie lieferte erstmals plausible GruÈnde, warum Frauen sensibler insbesondere auf Schmerzen im Gesicht reagieren. Forscher der American Society of Plastic Surgeons (ASPS) fanden heraus, dass die Frauen im Vergleich mehr Schmerzrezeptoren in der Gesichtshaut hat. WaÈhrend es die Frau im Durchschnitt auf 34 Nervenfasern pro cm2 bringt, sind es beim Mann gerade mal 17 ± also gerade die HaÈlfte [41]. Das beweist, dass die niedrigere Schmerztoleranzgrenze bei Frauen physischer Natur ist.

Einfluss der Steroidhormone auf das Opioidsystem

Die gonadotropen Hormone beeinflussen nachweisbar das endogene Opioidsystem. Die Bildung von b-Endorphin und Enkephalin wird dadurch verstaÈrkt, dass als Reaktion auf Steroidhormone im Tier eine signifikante Zunahme immunreaktiver b-endorphinerger Zellen im Nucleus arcuatus des Hypothalamus nachgewiesen werden konnte [42]. Diese Zunahme verlaÈuft uÈber intrazellulaÈre Ústrogenrezeptoren, die direkt an das Enkephalingen binden und hierdurch die Transkriptionsrate Enkephalin bildendender Gene aktiviert [43]. Auch konnte eine entscheidende Rolle des hormonellen Status in den verschiedenen Phasen des weiblichen Zyklus am Tier an der Zunahme von m-Opioidrezeptoren aufgezeigt werden. Indem ein zunehmender Ústrogenspiegel eine Zunahme an Bindungsstellen zur Folge hatte, konnte gleichzeitig eine vermehrte Bindung des Opioids Dihydromorphin im Hippocampus und im Hypothalamus dokumentiert werden [44]. Diese Beobachtungen werden durch an Affen gewonnenen Daten unterstrichen, indem waÈhrend der Menstruation eine signifikante Abnahme des Plasmaendorphinspiegels auftrat, waÈhrend zwischen den Menstruationszyklen erneut ein deutlicher Anstieg registriert wurde [45]. Hieraus ist abzuleiten, dass die Schmerzschwelle bei der Frau, in AbhaÈngigkeit vom Zyklus, stark schwankt. Solche Erkenntnisse haben bisher in Schmerzstudien keinerlei ausreichende BeruÈcksichtigung gefunden. Dass aber hormonelle Effekte auch eine praktische Bedeutung haben, wird besonders waÈhrend der Schwangerschaft offensichtlich, wo eine Zunahme von 17-b-Estradiol mit einer signifikanten Zunahme der Schmerzschwelle einhergeht. UrsaÈchlich hierfuÈr wird eine hormonell induzierte Aktivierung von d- und k-Rezeptoren im RuÈckenmark, nicht jedoch von supraspinalen Opioidbindestellen diskutiert. Diese Annahme konnte durch eine Hemmung der Antinozizeption mit hochselektiven d- und k-Antagonisten (NTB und nor-BNI) unterstrichen werden [46].

22.6 Geschlechtsbedingte Unterschiede im Opioidkonsum und der Opioidwirkung

22.5

Geschlechtsbedingte Unterschiede in der Schmerzlokalisation

Nachweislich haben Schmerzen im Thorax und im Abdomen beim Mann bzw. bei der Frau unterschiedliche Ursachen. So lassen sich aufgrund psychischer Faktoren bei der Frau haÈufiger eine RefluxoÈsophagitis, ein peptisches Ulkus, eine GallenblasenentzuÈndung mit oder ohne Steine, ein Postcholezystektomiesyndrom, eine chronische Obstipation und viszerale Schmerzen nachweisen. Beim Mann tritt dagegen ein Pancoast-Tumor, eine Pankreatitis, ein Duodenalulkus oder eine abdominelle MigraÈne haÈufiger auf [4]. Noch groÈûere Unterschiede in der Schmerzlokalisation sind jedoch in der mit einer akuten KoronarischaÈmie einhergehenden Nozizeption zu verzeichnen. Da die PraÈvalenz dieser Erkrankung bei der Frau erst jenseits der Menopause rasant zunimmt, sind die damit einhergehenden KomorbiditaÈten auf Diabetes und Hypertonie beschraÈnkt. Beim Mann dagegen konnten extreme Stresssituationen und Ûbergewicht als Risikofaktoren identifiziert werden [47]. Die mit dem Ereignis eines Koronarinfarktes einhergehende Schmerzsymptomatik ist bei der Frau entweder uÈberhaupt nicht vorhanden (sog. »silent angina«) bzw. die Schmerzen treten vermehrt im RuÈcken, im Abdomen und/ oder im temporomandibulaÈren Bereich auf. Dagegen laÈsst sich beim Mann die bekannte Schmerzlokalisation im Thorax mit Ausstrahlung in den linken Oberarm als hinweisender Faktor einer akuten Koronarstenosierung interpretieren. Aufgrund der bei der Frau unterschiedlichen Schmerzlokalisation wird haÈufig bei einer akuten Stenosierung der HerzkranzgefaÈûe die richtige Diagnose einer koronaren Herzerkrankung (KHK) entweder uÈberhaupt nicht gestellt, oder sie geht mit einer zeitlichen VerzoÈgerung einher, sodass eine adaÈquate Therapie erst verspaÈtet eingeleitet wird [48]. 22.6

Geschlechtsbedingte Unterschiede im Opioidkonsum und der Opioidwirkung

Bei den in der Schmerztherapie einzusetzenden Opioiden wird i. Allg. keine Differenzierung zwischen Mann und Frau gemacht. Dabei ist ein offensichtlicher Unterschied in der schmerzmodulierenden Wirkung der Hormone bei der Frau zu beruÈcksichtigen, und es sind die Auswirkungen der Hormone bei der Auswahl der fuÈr eine suffiziente Schmerztherapie verwendeten Opioide mit

249

22

einzubeziehen. Denn aus mehreren Studien ist zu entnehmen, dass im Rahmen einer patientenkontrollierten Analgesie (PCA) der maÈnnliche Patient eindeutig mehr Opioide (Diamorphin, Fentanyl, Morphin) als die Frau benoÈtigte und einen groÈûeren Schmerzlinderungseffekt aufwies [49]. Hieraus ist abzuleiten, dass ein m-Ligand beim Mann bessere Wirkungen zeigt. Bei der Frau hingegen muÈssen, wegen der schlechteren antinozizeptiven Wirkung dieser am m-Rezeptor angreifenden Opioide, zusaÈtzliche Strategien zur SchmerzbewaÈltigung eingesetzt werden. Diese Ergebnisse weisen auf erhebliche Unterschiede zwischen den Geschlechtern hin, und es sollten in der Schmerztherapie adaÈquatere Strategien zur Anwendung kommen [50]. Neu ist weiterhin, dass Opioide mit k-spezifischem Spektrum (z. B. Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol) bei der Frau eine hoÈhere WirkungseffektivitaÈt aufweisen als beim Mann [51]. Diese eindeutig hoÈhere EffektivitaÈt der am k-Rezeptor bindenden Opioide beruht nicht auf einer unterschiedlichen Pharmakokinetik. Vielmehr wird eine unter den weiblichen Hormonen bessere Ansprechrate der k-Bindungsstellen in ErwaÈgung gezogen [52]. Zum anderen zeigen die Untersuchungen, dass die Wirkungsunterschiede zwischen Mann und Frau bei postoperativen Schmerzen unter Nalbuphin fuÈr den Dosierungsbereich zwischen 5 und 10 mg gelten (. Abb. 22-5). Eine hoÈhere Dosis von 20 mg wies erst in der spaÈten postoperativen Phase (i 110 min) einen signifkanten Wirkungsunterschied auf [53]. Andererseits sind festsitzende, stereotypische Wahrnehmungsschemata auch ein Grund dafuÈr, dass Frauen postoperativ weniger schmerzorientiert therapiert werden als MaÈnner. Denn selbst das Krankenpflegepersonal, direkter Ansprechpartner bei postoperativen Schmerzen, stuft den postoperativen Schmerz bei der Frau geringer als beim Mann ein. Gerade weil die Frau den Schmerz eher und glaubwuÈrdiger als der Mann artikuliert, wird trotz augenfaÈlliger Pathologie und unter der Annahme einer vorherrschenden psychischen Komponente bei der Patientin eine geringere Schmerztoleranz angenommen. So konnte z. B. in einer Untersuchung nachgewiesen werden, dass Frauen bei postoperativen Schmerzen eher Sedativa als MaÈnner erhalten und letztlich verspaÈtet ein effektives Schmerzmittel appliziert bekommen. UrsaÈchlich spielen, wenn auch unbewusst, die gesellschaftlich implementierten Vorurteile eine Rolle, wobei die AttraktivitaÈt einer Patientin sogar in eine verminderte SchmerzberuÈcksichti-

250

22


gung muÈndet. Dieses gegenuÈber Frauen unterschiedliche Verhalten von Ørzten und Pflegepersonal haÈngt von eingefahrenen Vorurteilen ab, dass Frauen mehr uÈber Schmerzen klagen als MaÈnner, Frauen in der Schilderung ihrer Schmerzen weniger gruÈndlich, sondern eher emotional gefaÈrbt sind, Frauen besser Schmerzen tolerieren und besser in der Lage sind, mit dem Schmerz umzugehen [54]. Und weil MaÈnner ihren Schmerzen viel gleichmuÈtiger gegenuÈberstehen, werden ihre SchmerzaÈuûerungen als realer eingestuft. Auch wird unabhaÈngig von der Erfahrung und rein deduktiv angenommen, dass attraktive Patientinnen den Schmerz besser tolerieren, Unterschiede, die bei maÈnnlichen Patienten weniger ins Gewicht fallen [55]. Letztlich weisen alle diese Untersuchungen darauf hin, dass psychologische und soziokulturelle Faktoren bei der Schmerzbeurteilung ebenso von Bedeutung sind wie bei der Auswahl des Analgetikums, mit dem der postoperative Schmerz bei einer Patientin behandelt wird [56, 57].

22.7

Unterschiedliche Schmerzbefreiung durch Opioidanalgetika bei Frauen und MaÈnnern

WaÈhrend klinische Studien mit nichtsteroidalen Analgetika (NSAID) bei Frauen eine geringere WirkeffektivitaÈt als bei MaÈnnern nachweisen konnten [58] und auch andere Nichtopioidanalgetika bei Frauen weniger effizient sind [9, 59], weisen Opioidanalgetika dagegen bei Frauen eine bessere Wirksamkeit auf. So konnte bei experimentellen Schmerzen und m-spezifischen Opioiden eine bessere WirkqualitaÈt bei weiblichen Probanden nachgewiesen werden [60, 61]. Als Ursache fuÈr diese bessere Analgesie wird eine vom Ústrogenspiegel abgaÈngige hoÈhere Ansprechrate des Opioidrezeptors diskutiert [13]. Denn im Rahmen von PET-Untersuchungen bei der Frau und dem Mann konnte eine oÈstrogenabhaÈngige Opioidrezeptoraktivierung in den schmerzrelevanten Arealen des zentralen Nervensystems dokumentiert werden (. Abb. 22-4).

. Abb. 22-4. Ústrogeninduzierte Zunahme der Opioidrezeptoraktivierung in schmerzrelevanten Arealen (Cingulum, Thalamus, Amygdalae) des zentralen Nervensystems, dargestellt mit Hilfe der Positronemissionstomographie. (Nach [62])

22.8 Genetische VariabilitaÈt bestimmt die Reaktion auf Opioide

Dieser Effekt und eine damit einhergehende bessere Ansprechrate auf m-spezifische Opioide sind jedoch zyklusabhaÈngig. Denn mit der Menstruation oder nach der Menarche liegt diese verstaÈrkte Reaktion auf ein Opioid nicht mehr vor. Dieser fuÈr Opioide typische Effekt scheint besonders fuÈr die Gruppe der mit dem k-Rezeptor interagierenden Liganden (Nalbuphin, Butorphanol, Pentacozin) von Relevanz zu sein [49]. So konnten z. B. die nach oralchirurgischen Eingriffen auftretenden Schmerzen bei der Frau besser und anhaltender mit den Opioiden Nalbupin [63] und Pentazocin [64] als beim Mann unterdruÈckt werden (. Abb. 22-5). ! Aufgrund der aktuellen Datenlage laÈsst sich fuÈr

die im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie in der Klinik eingesetzten Analgetika ableiten, bei weiblichen Patienten vorzugsweise gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten einzusetzen, die ihre analgetische Wirkung uÈber den k-Rezeptor vermitteln. Der postoperative Schmerz beim Mann laÈsst sich dagegen wirkungsvoller mit m-selektiven Liganden (z. B. Piritramid) behandeln.

22.8

251

22

Genetische VariabilitaÈt bestimmt die Reaktion auf Opioide

Die genetische Konstitution spielt eine Rolle bei der AusloÈsung pharmakodynamischer Effekte unter besonderer BeruÈcksichtigung von Schmerzbefreiung und Opioidgabe. So weisen rothaarige, hellhaÈutige Frauen einen signifikanten Unterschied zu dunkelhaÈutigen, blonden oder schwarzhaarigen Frauen auf. Aufgrund einer genetischen Besonderheit in der AllelveraÈnderung im Melanocortin-1-Rezeptorgen konnte sowohl beim weiblichen Tier als auch bei rothaarigen Frauen eine objektivierbare hoÈhere Empfindlichkeit auf Opioide nachgewiesen werden [65]. Das Gen, welches den Wechsel der Melaninsynthese sowohl im Haar als auch in der Haut von Rot/gelb-Pheomelanin auf Schwarz-Eumelanin einleitet, fuÈhrt bei doppelter AllelveraÈnderung in der AminosaÈurensequenz zu roten Haaren und einer hellen Haut. Der Prozentsatz von Frauen, bei dem diese Variante vorliegt, betraÈgt ca. 7 %, wobei diese Frauen eine verminderte Reaktion auf elektrisch induzierte Schmerzen und eine staÈrkere Reaktion auf

. Abb. 22-5. Unterschiedliche WirkeffektivitaÈt und Wirkungsdauer von Nalbuphin auf die postoperative Schmerzbefreiung bei

Mann und Frau. (Mod. nach [53])

252

den m-spezifische Opioidliganden Morphin-6-Glucuronid um bis zu 49 % aufwiesen (. Abb. 22-6). FuÈr die Tatsache, dass Frauen oÈfter und heftiger auf Schmerzen als MaÈnner reagieren, koÈnnte ein G-Protein verantwortlich sein, das eine wichtige Rolle bei der Ûbertragung von Neurotransmittersignalen auf die Nervenzellen und die Regulation zwischen den Nervenzellen spielt. Zwei amerikanische Forschergruppen kamen den Eigenschaften dieses Proteins unabhaÈngig voneinander bei Versuchen mit MaÈusen auf die Spur. Fehlt das Protein GIRK2 (G-protein coupled inward rectifying potassium channel) bei gentechnisch veraÈnderten MaÈuse-MaÈnnchen, so sinkt ihre Schmerzschwelle auf die der weiblichen Tiere. Das Fehlen des Proteins GIRK2 hatte bei weiblichen MaÈusen dagegen keine Auswirkungen [67]. Die Menge des Proteins GIRK2 beeinflusst aber auch die Wirksamkeit von Schmerzmitteln. Schmerzmittel, wie Morphin, zeigten bei den gentechnisch veraÈnderten MaÈusen nur noch eine abgeschwaÈchte Wirkung und auch Clonidin, das auch als Schmerzmittel eingesetzt wird, zeigte keine Wirkung, Auch die schmerzmildernde Wirkung von anderen Analgetika verschwand bei Schmerzschwelle auf einen elektrischen Reiz 24

22

0/1 Variante 2+ Variante

*

20 Schmerztoleranz (mA)

22


18

den MaÈusen ohne GIRK2. Im hot-plate Test fand ein weiteres Forscherteam starke Unterschiede zwischen den Geschlechtern [68]. MaÈnnliche Mutanten litten unter der Hitze mehr als die Weibchen ± trotz Alkohol, Nikotin oder Cannabis. Auch wird diskutiert, dass MaÈnner, zumindest was Schmerzen betrifft, wegen des maÈnnlichen Hormons Testosteron die Schmerzafferenz ausblenden koÈnnen und deswegen weniger sensibel als Frauen reagieren. Der Hormoneffekt hilft den MaÈnnern, ihre Ausdauer bei KaÈmpfen zu behalten, wo das Testosteronniveau hoch ist [69]. Weil MaÈnner weniger empfindlich auf Schmerz reagieren, ist die Bereitschaft zu kaÈmpfen groÈûer. Das Forschungsteam hatte maÈnnlichen Spatzen Testosteron implantiert und ihre Reaktionszeit auf Schmerz gemessen. Sie bestimmten die normale Reizschwelle fuÈr Schmerz bei maÈnnlichen Spatzen, in dem sie ein Beinchen in einen Becher mit heiûem Wasser hielten. Es wurde gemessen, wie lange es dauert, bis der Vogel sein Bein wieder zuruÈckzog. Das Testosteron erlaubte es den Tieren, den Hitzereiz laÈnger auszuhalten, Auch wurde der Effekt eines Medikaments getestet, das die Wirkung von Testosteron blockierte. Hierauf reagierten die Tiere doppelt so sensibel auf einen Reiz, der uÈblicherweise zu keiner Reaktion fuÈhrte. Es wird vermutet, dass Testosteron zu einem Anstieg in den natuÈrlichen Schmerzmitteln, den sog. Enkephalinen fuÈhrt. Das gilt wahrscheinlich auch fuÈr Menschen, sodass Testosteron einen Effekt auf das Schmerzempfinden von Menschen hat und das Hormon bei MaÈnnern mit chronischen Schmerzen verabreicht werden koÈnnte. Dies umso mehr, weil maÈnnliche Schmerzpatienten oft Medikamente einnehmen, die das normale Testosteronniveau senken, sodass von einer Abnahme der Schmerzschwelle ausgegangen werden kann. 22.9

16

14

12

10 . Abb. 22-6. Zunahme der Schmerztoleranz auf einen elektrischen Reiz bei Probandinnen mit einer doppelten AllelveraÈnderung im Melanocortin-1-Rezeptorgen. (Mod. nach [66])

Geschlechtsspezifische Differenzierung in der Therapie geburtshilflicher Schmerzen

WaÈhrend im Rahmen einer groû angelegten Untersuchung von uÈber 2000 Patienten zur Therapie postoperative Schmerzen Frauen signifikant weniger Morphin benoÈtigten als MaÈnner [70], weisen andere Untersuchungen auf eine hoÈhere postoperative Schmerzrate und mehr Analgetikaverbrauch bei Frauen hin [71, 72]. Dagegen sind die geburtshilflichen Schmerzen Gender-spezifisch und werden primaÈr durch nozizeptive Afferenzen unter Dehnung der Zervix ausgeloÈst. Bei dieser Form eines viszeralen Schmerzes zeigte sich, dass sich

22.10 Praktische Bedeutung geschlechterbedingter Unterschiede

sowohl mit dem m-spezischen Opioid Morphin als auch mit dem k-spezifischen Liganden U-50,488H experimentell eine ausreichende Blockade der nozizeptiven Afferenzen erreichen lieû [73]. Hierbei scheint im Gegensatz zu anderen intraoperativen Schmerzen die Wirkung uÈber eine Untergruppe von k-Bindestellen vermittelt zu werden. Denn trotz gleichzeitiger Gabe der spezifischen k-Antagonisten, war mit dem k-Liganden eine suffiziente Analgesie, gemessen mit Hilfe elektromyographischer AktivitaÈten, zu erreichen (. Abb. 22-7). Solche Ergebnisse geben Hinweise dafuÈr, eine Optimierung der Schmerztherapie waÈhrend der Geburt mit Hilfe einer Untergruppe von Analgetika zu erreichen. Weitere Hinweise fuÈr die Bedeutung unterschiedlicher Opioidbindestellen im Rahmen einer geburtshilflichen Schmerzlinderung ist der Wechsel von dem fruÈher haÈufig verwendeten Pethidin (Dolantin) zu dem Partialagonisten Meptazinol (Meptid). So konnte bei geburtshilflichen Schmerzen mit Meptazinol nicht nur eine bessere VertraÈglichkeit, sondern auch eine Optimierung der Schmerzlinderung nachgewiesen werden [74, 75]. Solche Ergebnisse sind insofern von Bedeutung, weil die in der heutigen Zeit oft propagierte sog. schmerzfreie Geburt mit Hilfe einer KatheterperiduralanaÈsthesie kritisch hinterfragt werden muss. Denn in Langzeituntersuchungen war eine hoÈhere Inzidenz von Analeinrissen mit spaÈteren Schmerzen zu verzeichnen, und, aÈhnlich wie beim Kaiserschnitt, war dies mit einer hoÈheren Inzidenz chronischer Schmerzen vergesellschaftet [76, 77]. 50 (-)U50,488 alone (-)U50,488 after norBNI

Δ EMG Activity (Hz)

40 30

*

20 10

* *

*

*

0 control 0.01

0.03

0.1

* *

0.3

*

*

*

1

3

NLX

(-)U50,488 (mg/kg IV) . Abb. 22-7. Trotz gleichzeitiger Gabe eines spezifischen Antagonisten (norBNI) fuÈhrt der k-Ligand U50,488 zu einer dosisproportionalen Minderung der Schmerzafferenz bei Zervixdilatation der Ratte. Erst der unspezifische Antagonist Naltrexon (NLX) hebt die Schmerzblockade wieder auf

253

22

22.10 Praktische Bedeutung geschlechter-

bedingter Unterschiede in der Schmerztherapie

WaÈhrend bis zum Jahre 1970 der generelle Trend darin bestand, bezuÈglich der Schmerzempfindung zwischen Mann und Frau keinen Unterschied zu machen, ging der anschlieûende Trend dahin, dass Frauen eine niedrigere Schmerzschwelle, eine geringere Schmerztoleranz und eine hoÈhere Schmerzbewertung als MaÈnner aufweisen [78]. So gehen Frauen mehr auf ihre Schmerzen ein, diskutieren intensiver daruÈber, begegnen dem Schmerz konstruktiv und suchen auch nach alternativen, ganzheitlichen Verfahren einer Schmerztherapie [79, 80]. Dagegen neigt der Mann eher zur Schmerztolerierung, er sucht eher den Weg der Selbstbehandlung (z. B. Alkohol) bzw. duldet eher eine ungenuÈgende Schmerzbeseitigung [81]. Und obgleich Frauen wegen ihrer Schmerzen viel eher einen Arzt aufsuchen, so werden sie doch unzureichend durch das Fachpersonal therapiert. Zumindest initial werden die verbalen SchmerzaÈuûerungen weniger auf biologische Unterschiede in der SchmerzausloÈsung bezogen, und es wird der emotionalen und psychischen Mitbeteiligung der Schmerzen mehr Bedeutung zuteil. Aufgrund von ForschungsaktivitaÈten auf dem Gebiet von Gender und Schmerz sind auch in naher Zukunft weitere wichtige Erkenntnisse zu frauenspezifischen Schmerzen und ihrer Behandlung zu erwarten [82, 83], wobei die Ergebnisse dann auch ihren Weg in die Praxis finden sollten. So koÈnnen z. B. die geschlechtsspezifischen Unterschiede zu einer maûgeschneiderten Behandlung mit Opioiden [57] und nichtopioidartigen Analgetika [9, 59] fuÈhren. Und obgleich aktuell noch viele Fragen unbeantwortet bleiben, z. B. wie im Detail das Geschlecht und der Schmerz miteinander verbunden sind, so ist doch die zukuÈnftige Entwicklung auf diesem Gebiet recht hoffnungsvoll. WaÈhrend geschlechterbedingte Unterschiede nur einen Teil nichtpsychosozialer Variablen im Schmerzempfinden, in der SchmerzaÈuûerung und der Wirkung von Schmerzmittel ausmachen, ist das Ausmaû anderer geschlechtsunabhaÈngiger Faktoren auf das Schmerzempfinden wie z. B. Alter, Rasse und FaÈhigkeit, mit Stress umzugehen, noch nicht eindeutig geklaÈrt (. Abb. 22-3). Jedoch weisen Untersuchungen zu geschlechterbedingten Unterschieden im Schmerzempfinden auf mehrere Gebiete hin, die von praktischer Bedeutung sind:

254

22


1. Untersuchungen zu geschlechterbedingten Unterschieden erweiterten das VerstaÈndnis zu den pathophysiologischen VorgaÈngen bei besonderen Schmerzsyndromen. So konnten z. B. Untersuchungen zur Schmerzsymptomatologie von Frauen waÈhrend des Menstruationszyklus die Bedeutung gonadotroper Hormone im Rahmen spezifischer und nichtspezifischer pathophysiologischer Prozesse unterstreichen. 2. Geschlechtsbedingte Unterschiede im Schmerzempfinden und der Schmerzartikulation haben Auswirkungen auf eine patientenadapatierte Schmerztherapie. Dies wird besonders durch die Ergebnisse mit unterschiedlichen Opioidanalgetika deutlich [57], die RuÈckschluÈsse auf unterschiedliche Prozesse bei akuten und chronifizierten Schmerzen zulassen. 3. Untersuchungen zu geschlechtsabhaÈngigen Beziehungen von Schmerzreaktion und psychosozialen Variablen (mit dem Schmerz fertig werden, Grundstimmung, familiaÈre Belastung usw.) deuten darauf hin, dass kognitiv-verhaltenstherapeutische Behandlungen bei Mann und Frau unterschiedlich wirken.

4. Forschungsergebnisse zu einer geschlechtsspezifischen Schmerztherapie koÈnnen zu neuen hormonellen Behandlungsstrategien fuÈhren. So scheint z. B. die AntioÈstrogentherapie mit Tamoxifen auch bei der Therapie der zyklisch bedingten Mastopathie [84, 85] und bei der Gynekomastie des Mannes [86] wirksam zu sein. Es ist deshalb plausibel, dass eine AntioÈstrogentherapie auch bei der Therapie anderer chronischer Schmerzsyndrome, die hormonell beeinflussbar sind, wie z. B. die rheumatoide Arthritis, das temporomandibulaÈre Schmerzsyndrom oder die Fibromyalgie, wirksam sind. Andererseits koÈnnte eine AntioÈstrogentherapie auch die Wirkung anderer Analgetika potenzieren, woraus sich ein guÈnstigeres Wirkprofil ableiten lieûe. ! Deshalb ist der Einsatz unterschiedlicher sexueller

Steroidhormone im Rahmen einer Therapie chronischer Schmerzen ein wichtiges und noch unzureichend erschlossenes Forschungsgebiet, das besonders im Rahmen einer geschlechtspezifischen Schmerztherapie das therapeutische Armentarium in Klinik und Praxis bereichern kann.

23 Schmerz und Opioide bei Kindern und Neugeborenen 23.1

Entwicklung der Schmerzempfindung beim Neonaten und Kleinkind ± 255

23.3

Ontogenese des Opioidsystems beim Neu- und FruÈhgeborenen ± 261

23.2

Langzeitauswirkungen wiederholter Schmerzen beim Neonaten ± 256

23.4

Ontogenese der Opioidrezeptorpopulationen

23.2.1 23.2.2

Nozizeption beim Neugeborenen Folgen ungenuÈgender intraoperativer Schmerzblockade beim Neugeborenen ± 259 Pronozizeptive Bahnung beim Neonaten ± 261

23.2.3

± 256

Neugeborene koÈnnen ihre Schmerzen nicht schildern. Personen, die sich mit ihnen beschaÈftigen, sind zur Evaluierung und EinschaÈtzung moÈglicher Leiden auf die Auswertung koÈrperlicher Parameter wie etwa den Status verschiedener Stresshormone und auf die subtile Auswertung von VerhaltensaÈnderungen angewiesen. Die UnfaÈhigkeit, sich sprachlich auszudruÈcken, war daher mit verantwortlich dafuÈr, dass man den SaÈuglingen lange Zeit ein bewusstes Schmerzempfinden abgesprochen hat. Diese PraÈmisse wurde auch wissenschaftlich begruÈndet, indem man davon ausging, dass das Nervensystem noch nicht weit genug entwickelt sei, um ein dem Erwachsenen aÈhnliches Schmerzempfinden zu erlauben. Andererseits nahm man aber auch an, dass der Neonat den erlittenen Schmerz wieder vergessen wuÈrde. Diese Sichtweise hat sich jedoch in den vergangenen Jahren grundlegend geaÈndert, und die Schmerzbehandlung von SaÈuglingen und Kleinkindern ist zu einem eigenen, wichtigen Gebiet innerhalb der Medizin geworden. 23.1

Entwicklung der Schmerzempfindung beim Neonaten und Kleinkind

Schon in der 22. Woche nach der Konzeption ist das nozizeptive System voll ausgebildet und funktionsfaÈhig [504]. Und obgleich eine Myelinisierung zum Zeitpunkt der Geburt noch nicht vollstaÈndig ist, deutet dies, im Vergleich zum Erwachsenen, nur auf eine verlangsamte Leitung

± 262

23.5

Praktische Ûberlegungen zum Einsatz der Opioide bei Neugeborenen ± 265

23.5.1

Postoperative Analgesie beim Neugeborenen ± 267 Schlussfolgerungen zum Einsatz der Opioide beim Neonaten ± 268

23.5.2

nozizeptiver Impulse hin. Diese verlaÈngerte Impulsleitung wird jedoch vollstaÈndig durch die kuÈrzeren Wege des schmerzleitenden Systems zu den hoÈheren schmerzmodulierenden Zentren kompensiert, sodass ein FruÈh- oder Neugeborenes in gleichem Maûe wie der Erwachsene Schmerzen empfindet, diese jedoch nur anders ausdruÈckt [505, 506]. So ist der Neonat und das Kleinkind zwischen dem 1. und 3. Jahr nicht in der Lage, seine subjektiven Schmerzempfindungen ausreichend zu artikulieren. Es ist jedoch zwischenzeitig anerkannte Lehrmeinung, dass es wie der Erwachsene Schmerzsensationen empfinden kann. Letztlich koÈnnen solche Schmerzreaktionen nicht nur an einem Anstieg der Hormonkonzentrationen, insbesondere von Glukagon, Kortikosteroiden, Adrenalin, Noradrenalin, ACTH und STH abgelesen werden [494±496]. Vielmehr werden, wenn das nozizeptive Bombardement uÈber eine laÈngere Zeit anhaÈlt, auch andere Teilfunktionen des Organismus beeinflusst. Es herrscht ein Hypermetabolismus mit gesteigerter Glukogenolyse vor, eine HyperglykaÈmie und HyperlaktaÈmie sowie ein gesteigerter Stickstoffumsatz mit erhoÈhten Anteilen freier FettsaÈuren im Plasma. Von Seiten des Kreislaufs kommt es zu einer Zunahme der Herzfrequenz, des Blutdrucks und insbesondere des pulmonalarteriellen Druckes [497, 498] sowie einer verminderten O2-SaÈttigung des arteriellen Blutes und einer Abnahme der Hautdurchblutung [499].

256

23

Kapitel 23 Schmerz und Opioide bei Kindern und Neugeborenen

Langfristig fuÈhren solche insbesondere in der postoperativen Phase auf der Intensivstation sich wiederholenden nozizeptiven Insulte beim Neugeborenen (Absaugen, Insertion eines Magenschlauches, Punktion der Ferse, mechanische Beatmung u. a.) nicht nur zu Verminderung der Hirndurchblutung und der zerebralen O2-Versorgung [500], sondern auch zu einem erhoÈhten Risiko intraventrikulaÈrer Blutungen und periventrikulaÈrer Leukoplakien [500, 501]. Auch muss von einer Zunahme von Infekten sowie einer verzoÈgerten postoperativen Heilung ausgegangen werden, Faktoren, die letztlich Outcome und MorbiditaÈt maûgeblich beeinflussen [502, 503]. Besonders hervorzuheben ist jedoch die Tatsache, dass das Schmerzhemmsystem beim Neugeborenen noch nicht voll ausgebildet ist, sodass nozizeptive Impulse ungebremst zu den schmerzverarbeitenden Zentren geleitet werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass besonders Schmerzreize beim Neugeborenen noch schneller als beim Erwachsenen empfunden werden, weil das Schmerzleitsystem anders als das der Erwachsenen arbeitet. So weisen Neugeborene einen staÈrkeren und laÈnger anhaltenden Schutz- und Wegziehreflex als Erwachsene auf. Des Weiteren nehmen die Nervenendigungen, die den Schmerz in der Haut aufnehmen, beim Neugeborenen ein groÈûeres Areal ein, und es liegen Schmerz- und BeruÈhrungsbahnen im RuÈckenmark, im Gegensatz zum Erwachsenen, dicht beieinander. Dies bedeutet, dass ein nozizeptiver Reiz auf einen kleinen Hautbezirk vom Neonaten als groûflaÈchigerer Schmerz empfunden wird. Unterstrichen werden solche aus experimentellen Ergebnissen abgeleiteten Annahmen durch die Beobachtung, dass das Neugeborene sowohl auf einfache BeruÈhrung als auch auf einen Schmerzreiz mit einem uÈblichen Reflex, d. h. dem Wegziehen des betroffenen KoÈrperteils, reagiert (. Abb. 23-1). 23.2

Langzeitauswirkungen wiederholter Schmerzen beim Neonaten

23.2.1 Nozizeption beim Neugeborenen Obgleich alle im Rahmen von tierexperimentellen Untersuchungen gewonnenen Daten zur Schmerzverarbeitung beim Neonaten nicht ohne Weiteres auf den Menschen uÈbertragen werden koÈnnen, so weisen sie doch gewisse Parallelen auf und geben ErklaÈrungen fuÈr viele der in der Klinik zu beobachtenden Besonderheiten. So ist in der

. Abb. 23-1. Sensibles Nervensystem vom Neugeborenen im

Vergleich zum Erwachsenen

22. Woche nach der Konzeption beim Tier das nozizeptive System schon voll ausgebildet, und es sind auch die Projektionsbahnen vom Thalamus zum sensorischen Kortex funktionsfaÈhig. Jedoch ist zu diesem Zeitpunkt die Entwicklung des neuronalen Netzes im RuÈckenmark noch nicht voll abgeschlossen. Es entwickeln sich zuerst die Motorneuronen im Vorderhorn des RuÈckenmarks, gefolgt von ihren synaptischen Verbindungen zu den Interneuronen. Erst anschlieûend werden die Neurone der Lamina I und II sowie die fuÈr die

23.2 Langzeitauswirkungen wiederholter Schmerzen beim Neonaten

nozizeptive Weiterleitung verantwortlichen Verbindungen gebildet. In der 1. postpartalen Woche entstehen schlieûlich Synapsen zwischen dem afferenten Neuron und Interneuronen, die fuÈr eine nozizeptive Weiterleitung und einer an dieser ersten Schaltstelle stattfindenden VerstaÈrkung und besonders einer DaÈmpfung verantwortlich gemacht werden koÈnnen. Somit ist es auch nicht verwunderlich, dass bei neugeborenen Tieren und bei der ihnen eigenen Unreife synaptischer Verbindungen zwischen primaÈrer Afferenz und Hinterhornneuron, bei Reizung sensibler Nervenfasern, starke Schwankungen in der Latenz der jeweilige Reizantwort auftreten. Øhnlich solcher beim Tier nachgewiesenen unzureichenden Ausreifung von Afferenzen zu Interneuronen sind beim FruÈh- und Neugeborenen besonders die Mechanismen der Schmerzhemmung noch nicht voll entwickelt, weil hemmende Interneurone erst nach der Geburt gebildet werden. Niederschwellige, von den Ab- und Ad-Fasern ausgehende Reize werden sofort an die oberflaÈchlichen, im Hinterhorn liegenden nozizeptiven Neurone weitergeleitet, wobei die wiederholte Reizung eine Sensibilisierung des nozizeptiven Systems zur Folge hat. Und weil sich zusaÈtzlich die deszendierenden, antinozizeptiven erst viel spaÈter als die nozizeptiven Bahnen entwickeln, ist der koÈrpereigene Schutzmechanismus bzw. die Schmerzabwehr noch unzureichend bzw. liegt uÈberhaupt noch nicht vor. Es ist deshalb davon auszugehen, dass Neugeborene auf eine sonst harmlose BeruÈhrung mit einen Reflex wie auf einen Schmerz reagieren. Ein echter Schmerzreiz auf eine kleine HautoberflaÈche wird, wegen der GroÈûe und der Ûberlappung rezeptiver Felder, als groûflaÈchiger Schmerz empfunden. Schmerz nach Trauma oder Verletzung haÈlt deshalb auch laÈnger an, und alle Impulse werden ungebremst zu den hoÈheren schmerzverarbeitenden Zentren weitergeleitet. In der Folge dieser ungebremsten Nozizeption werden uÈber eine Expression sog. »immediate early genes« UmbauvorgaÈnge in der Zelle angestoûen, die zu einer Sensibilisierung auf alle zukuÈnftigen Reize fuÈhren. Es resultiert eine Abnahme der Schmerzschwelle, verbunden mit einer gesteigerten Empfindlichkeit auf alle spaÈteren sensorischen Reize. Solche direkt nach der Geburt im RuÈckenmark ablaufenden ontogenetischen Entwicklungen haben nichts mit der supraspinalen Schmerzverarbeitung zu tun. Untersuchungen bei Neugeborenen konnten dokumentieren, dass eine eindeutige

257

23

Gestik auf einen schmerzhaften Reiz wie Grimassieren erst nach der 26.±31. Woche post partum nachweisbar ist, waÈhrend vegetative Reaktionen schon ab der 22. Gestationswoche voll entwickelt sind. Zwar sind die fuÈr eine affektive Komponente notwendigen supraspinalen nozizeptiven Areale wie Thalamus, Gyrus cynguli, somatosensorischer Kortex und ihre thalamokortikalen Verbindungen schon mit der Geburt vorhanden. Weil sie aber, aÈhnlich wie bei den schmerzhemmenden Neuronen im RuÈckenmark, zum Zeitpunkt der Geburt noch unvollstaÈndig ausgebildet sind, kommt der Sinneseindruck »Schmerz« viel spaÈter zustande. Des Weiteren weisen die Neuronen des somatosensorischen Kortex groÈûere rezeptive Felder als beim Erwachsenen auf, sodass alle sensorischen Reize von sowohl nichtnozizeptivem als auch nozizeptivem Charakter in der Folge verlaÈngert und verstaÈrkt empfunden werden. Daraus resultiert eine Bahnung nozizeptiver Afferenzen, die fuÈr das spaÈtere Leben eine Abnahme der Schmerzschwelle zur Folge hat. Eine solche Sensibilisierung bei menschlichen FruÈh- und Neugeborenen fuÈhrt zu einer Hyperalgesie und Allodynie. Im Gegensatz zum Erwachsenen sind hierfuÈr die niederschwelligen Ab-Fasern verantwortlich, und das FruÈhgeborene wird bei repetitiven BeruÈhrungsreizen ein gesteigertes Abwehrverhalten und/oder zunehmende Agitationen aufweisen. Aufgrund solcher Erkenntnisse wird nicht nur die Forderung nach einer ausreichenden Blockade bei Schmerzen verstaÈndlich. Vielmehr laÈsst sich hieraus auch die Forderung nach einer praÈemptiven Analgesie ableiten, d. h. einer noch vor dem eigentlichen eintreffenden nozizeptiven Reiz ausreichenden Schmerzblockade. Dieses Konzept ist insbesondere fuÈr das FruÈh- und Neugeborene, das sich einem operativen Eingriff unterziehen muss, von Bedeutung. Dies nicht deshalb, weil bei ihm die Ausreifung des antinozizeptiven Systems noch nicht abgeschlossen ist. Vielmehr wird bei einer ungenuÈgenden Analgesie beim Neugeborenen, aufgrund der PlastizitaÈt neuronaler Strukturen, der Grundstein fuÈr ein spaÈter gesteigertes Schmerzverhalten gelegt. Aus diesem Grunde sollte, insbesondere in der Neonatologie, bei Schmerzen eine suffiziente Analgesie angestrebt werden, bzw. es sind fuÈr das FruÈh- und Neugeborene unangenehme oder auch nur wenig schmerzhafte Manipulationen auf ein Minimum zu beschraÈnken.

258

23


Unterstrichen werden solche experimentellen Ergebnisse durch kontrollierte Untersuchungen, bei denen die Langzeitauswirkungen einer ohne Analgesie/AnaÈsthesie ausgefuÈhrten Zirkumzision bei termingerechten Neugeborenen untersucht wurden. Hierbei zeigten sich, neben gesteigerter IrritabilitaÈt, verminderter Aufmerksamkeit und Orientierung, eine verminderte Kontrolle des Verhaltens und der Motorik sowie ein veraÈndertes Schlaf- und Saugverhalten bis zum 7. postoperativen Tag. Nach dem schmerzhaften Ereignis war noch bis zum 6. Monat eine gesteigerte Schmerzreaktion nachweisbar [507]. Zwar sind Langzeitauswirkungen wiederholter schmerzhafter Reize bei Neugeborenen auf das spaÈtere Verhaltensmuster groÈûtenteils noch unbekannt, jedoch weisen Vergleichsuntersuchungen bei FruÈhgeborenen auf eine gesteigerte Reaktion des kardiovaskulaÈren Systems bei einem gleichzeitig abgeschwaÈchten Verhaltensmuster hin; hierbei korrelierte die Gesamtzahl invasiver Maûnahmen sehr eng mit den VerhaltensauffaÈlligkeiten [508]. Wiederholte schmerzhafte Impulse scheinen deshalb speziell beim FruÈhgeborenen neurobiologische Mechanismen innerhalb der verschiedensten Ebenen des Schmerzsystems zu veraÈndern. So muÈndeten wiederholte schmerzhafte Insulte beim FruÈhgeborenen, im Vergleich zu Termingeborenen, in lokale VeraÈnderungen und eine Verminderung der Schmerzschwelle sowie eine Zunahme neuraler Innervationen der Haut [509]. Auch belegen mehrere Untersuchungen, dass fruÈhe Lernerfahrungen von Kleinkindern das spaÈtere Schmerzerleben und -verhalten insofern praÈgen, als sie sich im Erwachsenenalter in den verschiedensten gastrointestinalen StoÈrungsbildern niederschlagen. So fuÈhren wiederholte Schmerzafferenzen beim Neonaten zu einer Sensibilisierung peripherer Nervenstrukturen [510], die sich im 4. Lebensjahr in einer zur Vergleichsgruppe hoÈheren Somatisierung von Beschwerden unklarer Genese manifestiert [511]. Auch fielen Kinder mit wiederholter Schmerzexposition durch soziale Isolierung und schlechtere schulische Leistungen [512] sowie durch ausgepraÈgte emotionale Reaktio-

nen auf [513]. Solche Daten weisen auf die Bedeutung der durch fruÈhe nozizeptive Einwirkungen ausgeloÈsten VeraÈnderungen im spaÈteren Verhaltensmuster hin. Diese durch die Summe der Nozizeption gepraÈgten Programmmuster, der Neuromatrix, schlagen sich in der spaÈteren Kindheit und im Erwachsenenalter in veraÈnderten hormonellen Reaktionsmustern und einem gestoÈrten Lernverhalten nieder [514]. Solche aus der Klinik abgeleiteten Daten konnten experimentell an der Ratte in einer verminderten Exploration der neuen Umgebung, das fruÈhzeitige Auftreten kognitiver Defekte und einen damit einhergehenden Verlust von NeuronenverbaÈnden im Hippokampus [515, 516] untermauert werden. Auch konnten eine geschwaÈchte immunologisch-endokrinologische Reaktion auf Stress, eine auf nozizeptive Reize gesteigerte AlkoholpraÈferenz und eine Verminderung der c-fos-Expression im sensorischen Kortex [517] nachgewiesen werden. Solche LangzeitveraÈnderungen, die insbesondere die PlastizitaÈt des Hypothalamus, des Vorderhirns und des Hippocampus beim Neugeborenen betreffen, scheinen mit der gesteigerten Expression der Glucokortikoide und einer damit einhergehenden verminderten Bindung am Rezeptorsystem, das das autonome Nervensystem, die Hypothalamus-Hypophsen-NNR-Achse und das spaÈtere Stressverhalten reguliert, einherzugehen [518, 519]. Obgleich eine Extrapolation auf den Menschen der in dieser fruÈhen Stufe der Entwicklung unter Nozizeption an der Ratte nachgewiesenen VeraÈnderungen nur mit Vorsicht vorgenommen werden sollte, so verweisen die Ergebnisse doch auf die Bedeutung der durch nozizeptive Reize eingeleiteten VeraÈnderungen beim Neonaten, die fuÈr das spaÈtere Verhalten im Erwachsenenalter maûgeblich sind [520]. Solche erst spaÈter sichtbaren VerhaltensaÈnderungen werden insofern verstaÈndlicher, wenn man das Ausmaû der Aufzweigungen und die GesamtlaÈnge der Dendriten im Laufe der Entwicklung vom Neonaten uÈber das Kleinkind bis hin zum Erwachsenen beruÈcksichtigt. Denn es sind die synzitialen Verzweigungen die durch

. Tabelle 23-1. Zunahme einiger neuronaler Parameter waÈhrend der postnatalen Entwicklung menschlicher Neuronen aus der mittleren Frontalfurche. (Nach [521])

Dendriten

Neonat

6 Monate

24 Monate

Erwachsener

Anzahl der Verzweigung (n) GesamtlaÈnge [mm]

3,1 4203

15,6 2367

16,7 3259

40,8 6836

23.2 Langzeitauswirkungen wiederholter Schmerzen beim Neonaten

259

23

. Abb. 23-2. Ontogenese fusiformer Zellen des ZNS beim Menschen. Die erste Zelle links repraÈsentiert die Aufzweigungen bei einem 2-jaÈhrigen Kind, die letzte Zelle (ganz rechts) die synzytiale Verzweigung einer Nervenzelle bei einem Erwachsenen. (Nach [521])

den stetigen neuronalen Input nach der Geburt praÈfomiert werden und die fuÈr das spaÈtere Verhalten praÈdestinierend sind (. Abb. 23-2; . Tabelle 23-1). FuÈr die im Rahmen einer Narkose verwendeten AnaÈsthetika spielen die Opioide, nach neueren Erkenntnissen, insofern eine bedeutsame Rolle, als die uÈblichen im Rahmen der AnaÈsthesie verwendeten Narkotika wie z. B. Isofluran, Midazolam und Lachgas experimentell bei neugeborenen Ratten zu spaÈten Lerndefekten mit ausgedehnten apoptotischen Neurodegenerationen (insbesondere im Hippocampus, anteriore Thalamuskerne, MamilllarkoÈrper und hintere Kortexanteile) gefuÈhrt haben. Dies zumal die Phase der Synptogenese mit einer gesteigerten VulnerablitaÈt auf NMDA-Antagonisten und GABAerge Mimetika einhergeht, einer Phase, die bei der Ratte 2 Tage vor der Geburt beginnt und bis zu 2 Wochen post partum anhaÈlt. Beim Menschen beginnt dagegen diese Phase gesteigerter neuronaler VulnerabilitaÈt mit dem

3. Trimenon und endet erst mehrere Jahre nach der Geburt. Da die Opioide an eine andere Rezeptorgruppe angreifen, ist hieraus die Forderung abzuleiten, im Rahmen der Neugeborenen- und KinderanaÈsthesie bzw. bei gynaÈkologischen Operationen von Schwangeren eine vorzugsweise durch Opioide vermittelte Narkosetechnik einzusetzen. ! Eine suffiziente Analgesie und eine AnaÈsthesie

mit einem Opioid sind beim Neugeborenen deshalb Voraussetzung fuÈr die Vermeidung von Langzeiteffekten und spaÈteren Lerndefiziten.

23.2.2 Folgen ungenuÈgender

intraoperativer Schmerzblockade beim Neugeborenen

Aufgrund mehrerer FehleinschaÈtzungen und Fehlinformationen sind Neugeborene im Vergleich zum Erwachsenen bei schmerzhaften Eingriffen lange Zeit unzureichend therapiert worden [494]:

260

23


1. »Neugeborene haben weniger Schmerzrezeptoren in der Haut.« Diese Behauptung kann neurohistologisch nicht bestaÈtigt werden. 2. »Die schmerzleitenden Fasern beim Neugeborenen haben keine Myelinschicht und sind deswegen funktionslos.« Diese Behauptung trifft neurofunktionell nicht zu, weil die Ad-Fasern im Vergleich zu den Ab-Fasern auch beim Erwachsenen nur eine duÈnne Myelinschicht aufweisen und die wichtigen schmerzleitenden C-Fasern uÈberhaupt keine Myelinschicht haben. 3. »Das ZNS und insbesondere der Kortex sind unterentwickelt. Eine Schmerzperzeption kann nicht stattfinden.« Neurofunktionell werden die Schmerzafferenzen in subkortikalen Zentren umgeschaltet, wodurch hormonelle und neurovegetative Abwehrmechanismen ausgeloÈst werden. Kortikale Hirnareale sind hierfuÈr nicht notwendig. 4. »Die hohen koÈrpereigenen Endorphinkonzentrationen schuÈtzen den Neugeborenen vor Schmerzen.« Zum einen ist das endorphinerge System beim Neugeborenen noch nicht voll ausgebildet, und zum anderen wird eine koÈrpereigene Endorphinproduktion erst durch den Schmerz angeregt. Diese reicht jedoch bei starken und staÈrksten Schmerzen zur alleinigen Schmerzkupierung nicht aus. 5. »Neugeborene haben noch keine Erinnerung an Schmerzreize.« Diese Behauptung trifft ebenso fuÈr den Erwachsenen zu, weil die Reaktion auf einen Schmerzreiz nicht unbedingt angelernt werden muss. Es ist deshalb ein Aberglaube zu meinen, dass SaÈuglinge und Kleinkinder keine oder nur wenig Schmerzen unter einer Operation empfinden. Zwar koÈnnen Neugeborene und Kleinkinder ihr subjektives Schmerzempfinden nur vage ausdruÈcken, die objektive nozizeptive Komponente kann aber sehr wohl als Nervenimpuls und humorale Reaktion quantifiziert werden. So reagieren SaÈuglinge auf einen nozizeptiven Reiz mit Wegziehen der betroffenen ExtremitaÈt und mit Schreien [522]. Auch sind schon in der 22. Gestationswoche die fuÈr Empfindung von Schmerzen notwendigen Nervenbahnen und Organe entwickelt und funktionstuÈchtig. Obgleich bei Neugeborenen weder die Myelinisierung der Nervenbahnen noch die Reifung der Hirnrinde abgeschlossen sind, verzoÈgert

der unvollstaÈndige Myelinmantel allenfalls die Leitungsgeschwindigkeit. DafuÈr sind jedoch beim Neugeborenen die Nervenbahnen zum Gehirn viel kuÈrzer. Die objektiven nozizeptiven Komponenten sind beim Neugeborenen besonders anhand der humoralen Faktoren abzulesen. So wird sich eine fehlende oder inadaÈquate Analgesie nicht nur in Form von definierten kardiorespiratorischen VeraÈnderungen, besonders einem Anstieg im pulmonalarteriellen Druck und Widerstand, niederschlagen, sondern auch in speziellen hormonellen und metabolischen VeraÈnderungen [523]. Wenn Neonaten uÈberhaupt etwas wahrnehmen, dann am staÈrksten den Schmerz, der zur Freisetzung von Stresshormonen (ACTH, Adrenalin, Noradrenalin, Kortikosteroiden, Wachstumshormonen, Glukagon, Aldosteron) fuÈhrt. ACTH stimuliert die Synthese und Sekretion der Glukokortikoide Kortikosteron, Kortisol und Kortison aus der Nebennierenrinde. Des Weiteren steigern waÈhrend und nach der Operation die Katecholamine, Glukokortikoide und eine verminderte Insulinsekretion die Gykogenolyse und Glukoneogenese bei einer gleichzeitig im peripheren Gewebe herabgesetzten Glukoseaufnahme [494]. Es resultieren deshalb bei unzureichender intraoperativer Stressabschirmung beim Neu- und insbesondere beim FruÈhgeborenen eine HyperglykaÈmie, eine HyperlaktaÈmie sowie ein gesteigerter Eiweiûabbau. ! Durch die vermehrte Substratmobilisation von

Glukose aus Glykogen (Gykogenolyse), Proteinen und Fettreserven (Lipolyse) mit folgender HyperglykaÈmie, HyperlaktaÈmie, gesteigerter Stickstofffreisetzung und Zunahme der freien FettsaÈuren im Blut geraÈt der Organismus in einen mehrere Tage anhaltenden hyperglykaÈmischen Hypermetabolismus. Dieser zehrt an der KoÈrpersubstanz, schwaÈcht die Infektionsabwehr und hat eine HyperkoabilitaÈt zur Folge.

Nicht ausreichend anaÈsthesierte SaÈuglinge befinden sich noch 3 Tage nach einem operativen Eingriff in einem katabolen Zustand [495]. Solche hormonellen und metabolischen Reaktionen auf Schmerz sind besonders im fruÈhen Lebensalter ausgepraÈgt, wobei die unzureichende intraoperative Analgesie beim Neonaten sich durch nachweisbare Stressreaktionen manifestiert, die sich u. a. auch in einer pathologischen ErhoÈhungen des pulmonalarteriellen Drucks widerspiegelt [497, 498].

23.3 Ontogenese des Opioidsystems beim Neu- und FruÈhgeborenen

So ist auch der klinische Verlauf von Neonaten, die mit Fentanyl oder Sufentanil behandelt werden, hinsichtlich postoperativer Komplikationen eindeutig besser. Als besonderer Hinweis kann die Tatsache gewertet werden, dass trotz Fentanylgabe postoperativ weniger haÈufig eine Respiratortherapie erforderlich war [497, 498]. 23.2.3 Pronozizeptive Bahnung

beim Neonaten

Obgleich durch die Zunahme nozizeptiver Reize VeraÈnderungen in der Entwicklung des ZNS schon vor 30 Jahren vermutet wurden, konnten erst in den letzten Jahren mehrere Untersuchungen dokumentieren, dass ein sowohl uÈbermaÈûiger als auch ein mangelnder Input an Reizen bei neugeborenen Ratten zu dauerhaften Ønderungen in der hormonellen und immunologischen Reaktion auf Stress fuÈhrt. Einhergehend mit diesen Ønderungen ist eine waÈhrend der Entwicklung nachweisbare verminderte Expression von Neurotransmittern, den dazugehoÈrigen Rezeptoren und zellulaÈren VeraÈnderungen [29, 48]. Aufgrund dieser Datenlage wird vermutet, dass die Verbindung zwischen perinatalen, sensorischen Empfindungen, Trauma und dem spaÈteren Verhaltensmuster im Erwachsenenalter uÈber den N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor verlaÈuft. Bekannt ist, dass uÈbermaÈûige Aktivierung sensorischer Schmerzbahnen eine Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter mit der Bindung von Glutamat an metabotrope und NMDA-Rezeptoren zur Folge hat. Hierdurch kommt es zu einem vermehrten Einstrom von Ca2-Ionen, die zu VeraÈnderungen sekundaÈrer Messenger fuÈhren und eine Genexpression induzieren, zellulaÈre Reaktionen, die maûgeblich an einem »wind up« und einer zentralen Sensitivierung beteiligt sind (. Abb. 3-2). Diese Auswirkungen einer zentralen Sensitivierung, gekoppelt mit einem »wind up«, sind besonders in einem sich entwickelnden neuronalen System verstaÈrkt und verlaÈngert nachweisbar. Sie gehen mit einer gesteigerten NMDA-AktivitaÈt und einer daraus resultierenden Erregbarkeit der Neurone einher, wobei die Zunahme von NMDARezeptoren zu intrazellulaÈren VeraÈnderungen fuÈhrt, in deren Folge sich eine Hyperalgesie auf sensorische Reize einstellt. Die Zunahme an NMDA-Rezeptoren beim Neonaten ist besonders in einer kritischen Phase der Entwicklung nach der Geburt charakterisiert, einer Zeit, die auch durch eine rapide Zunahme in Hirnnervenzellen charakterisiert ist.

261

23

Da die gesteigerte Synthese von NMDA-Bindestellen, sowohl im RuÈckenmark als auch in den supraspinalen Regionen, mit einer NMDA-Aktivierung und einer Zunahme des intrazellulaÈren Ca2-Ionenflusses einhergeht, muÈndet dies schlieûlich in einer gesteigerten Empfindlichkeit von Hirnnervenzellen. So weisen spezielle neonatale Hirnzellen aufgrund der von den NMDARezeptoren ausgehenden erregenden Wirkung (. Abb. 3-2) eine veraÈnderte molekulare Reaktion auf Ca2-induzierte Signale auf, wodurch ein Ûberleben oder ein Untergang (Apoptose) neuronaler Zellen eingeleitet wird. 23.3

Ontogenese des Opioidsystems beim Neu- und FruÈhgeborenen

Damit solche Auswirkungen im spaÈteren Leben nicht manifest werden, muss eine ausreichende Analgesie als unumgaÈnglich gefordert werden, eine Schmerzhemmung, die auch beim Neonaten durch Opioide erreicht werden kann. Jedoch sind zum Geburtstermin noch nicht alle Opioidrezeptoren voll ausgebildet und differenziert. Ihre Anzahl nimmt erst im weiteren Verlauf der Entwicklung stetig zu und betraÈgt beim Tier das 16fache des Ausgangswertes (. Abb. 23-3). Insbesondere kommt es hierbei zur einer regional unterschiedlichen Ausbildung der Rezeptordichte, die eine klinische Bedeutung fuÈr den Einsatz der Opioide beim Neonaten hat. Aus der

. Abb. 23-3. Stereospezifische Bindung von radioaktiv

markiertem 3H-Naloxon an Rattenhirnhomogenaten in unterschiedlichen Entwicklungsstadien (MW eSD). (Nach [524])

262


. Tabelle 23-2. Regionale Verteilungsdichtenzunahme von Opioidbindestellen im ZNS von neugeborenen und erwachsenen Ratten (fmol/mg Feuchtgewicht). (Nach [524])

23

Region

Neonat

Erwachsener

Zunahme ( %)

Parietaler Kortex Hippokampus Striatum Thalamus Hypothalamus Pons-Medulla

1,0 1,3 7,4 3,7 5,4 3,9

7,12 10,73 22,40 23,30 20,70 10,50

612 725 202 530 283 169

naten, wegen der noch geringen Anzahl moÈglicher Bindestellen, Opioide mit hoher AffinitaÈt zum Rezeptor (z. B. Fentanyl, Sufentanil) gewaÈhlt werden sollten, um eine ausreichend tiefe Analgesie zu erreichen, denn die BindungsaffinitaÈt der Opioide korreliert eng mit der jeweiligen analgetischen WirkstaÈrke [162]. So ist bei einer hohen Wirkungspotenz eine geringere Anzahl an Bindungen notwendig, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. FuÈr Sufentanil sind z. B. nur ca. 2 % aller Bindungen notwendig, um eine analgetische ED50 zu erreichen [63]. 23.4

. Tabelle 23-2 ist ersichtlich, dass die Pons-Medulla-Region, im Gegensatz zu den mehr rostralwaÈrts gelegenen Arealen, die geringste Zunahme aufweist. Dies weist darauf hin, dass schon zur Geburt Pons und Medulla mit einer Anzahl von moÈglichen Opioidbindestellen ausgeruÈstet sind, die der des Erwachsenen nahe kommen (. Tabelle 23-2). Somit werden systemisch verabreichte Pharmaka der Opioidklasse vornehmlich und zuallererst in diesem Bereich gebunden. Hippokampus und Kortex weisen im Laufe der Entwicklung dagegen eine Zunahme an Opioidbindestellen um 725 % bzw. 612 % auf, ein Faktor, der fuÈr die Pons-Medulla-Region mit nur 169 % zu Buche schlaÈgt. Dieser Unterschied in der Zunahme von Opioidbindestellen laÈsst eine enge Beziehung zu neuroanatomischen, neurophysiologischen und neurochemischen Daten erkennen [525], Fakten, die alle darauf hindeuten, dass die kaudalen Anteile des ZNS viel eher ausdifferenziert sind als die mehr rostral gelegenen Anteile. Diese experimentell am Tier erhobenen Daten machen aber auch verstaÈndlich, warum unter einer Opioidgabe klinisch beim Neugeboren eine Atemdepression und eine Bradykardie viel oÈfter und auch ausgepraÈgter zu beobachten sind, Effekte, die von den in der Pons-Medulla-Region verankerten atemund kreislaufregulatorischen Zentren ausgehen. Andererseits machen solche Daten aber auch verstaÈndlich, warum gerade beim Neo-

Ontogenese der Opioidrezeptorpopulationen

Die im klinischen Alltag oft zu beobachtende Eigenschaft der Opioide, beim Neugeborenen zuerst eine Atemdepression und anschlieûend erst eine Analgesie auszuloÈsen, erhaÈlt durch die an neugeborenen und erwachsenen Ratten abgeleiteten Ergebnisse eine moÈgliche ErklaÈrung [526]. So induzierte Morphin als Prototyp eines Opioids bei 2 Tage alten Ratten eine Deprimierung der Atemfrequenz um 75 %. In keinem Fall war jedoch eine ausreichende Analgesie (gemessen mit dem Schwanz-RuÈckzieh-Reflex) zu erreichen (. Tabelle 23-3). Erwachsene Tiere wiesen unter der gleichen Dosis Morphin eine komplette Analgesie bei einer nur 33 %igen Verminderung der Atemfrequenz auf. Diese Beobachtungen stuÈtzen die ebenfalls in der Klinik zu beobachtende Eigenschaft der Opioide, beim Neugeborenen zuerst immer eine Atemdepression auszuloÈsen, deren IntensitaÈt und Dauer ausgepraÈgter ist als beim Erwachsenen [527]. Als moÈgliche Ursache einer beim Neugeborenen unterschiedlichen Ansprechbarkeit auf Opioide kann die differierende Entwicklung der Rezeptorsubpopulationen m, d bzw. k sein. Denn mit Hilfe von Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Morphin in niedrigen Konzentrationen innerhalb der ersten Tage nach der Geburt radioaktiv markierte und an eine spezifische Population bindende Liganden, das 3H-Naloxon fuÈr den m-Rezep-

. Tabelle 23-3. Atemfrequenz und Analgesie nach 5 mg/kgKG Morphin bei 2 und 14 Tage alten Ratten (MW e SD).

(Mod. nach [526]) Alter (Tage)

Atemfrequenz vor Opioid

Atemfrequenz nach Opioid

Atemfrequenzabnahme [ %]

Analgesie [ %]

2 14

140e9 135e8

37e4 91e7

74 33

0 100

23.4 Ontogenese der Opioidrezeptorpopulationen

tor und das 3H-D-Ala-D-Leu-Enkephalin (DADL) fuÈr den d-Rezeptor, verdraÈngen kann. Aus . Abb. 23-3 wird ersichtlich, wie in den ersten Lebenstagen Morphin an beiden Rezeptorgruppen ein aÈhnliches Ausmaû an VerdraÈngung bewirkt. Dies ist als Hinweis zu deuten, dass eine Ausdifferenzierung der Rezeptorpopulationen in m und d noch nicht stattgefunden hat. Mit zunehmendem Alter setzt jedoch eine stetige Ausdifferenzierung der Opioidrezeptoren ein. Weil Morphin eine schlechte AffinitaÈt zu der dRezeptorsubpopulation besitzt, wird immer mehr Morphin notwendig, um das am d-Rezeptor bindende Enkephalin DADL zu verdraÈngen. Morphin zeigt hinsichtlich der VerdraÈngungskapazitaÈt am m-Rezeptor im Laufe der Entwicklung dagegen gleichbleibende verdraÈngende Eigenschaften. Das heiût, die m-Rezeptoren nehmen weiterhin nicht zu, jedoch erfahren die d-Bindestellen eine weitere Ausdifferenzierung. In Verbindung mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe Pasternak und Mitarbeiter am Tier [58] unterstreichen diese Daten die Bedeutung einer wechselseitigen Beeinflussung von Opioidbindestellen im Sinne einer Wirkungspotenzierung. Dies ist schon von Martin und Mitarbeitern postuliert [68] und von Sadee weiterentwickelt worden ([529]; . Abb. 23-4). Erst nach Bildung von d-Rezeptoren und einer daraus resultierenden Interaktion mit den m-Rezeptoren erfolgt eine Kopplung und allosterische KonformationsaÈnderung des m-Rezeptors, was letztlich in eine Vertiefung der Analgesie muÈndet ([530]; . Abb. 23-5). Diese Daten weisen aber auch darauf hin, dass fuÈr eine ausreichende Analgesie beim Neugeborenen, im Vergleich zum Erwachsenen, relativ hoÈhere Dosen eines Opioids eingesetzt werden muÈssen. Erst mit zunehmendem Alter wird eine Optimierung der Analgesie durch die gleiche Opioiddosis erreicht. Andererseits muss beim Neonaten zuallererst mit einer Atemdepression gerechnet werden, und es sind, bezogen auf das KoÈrpergewicht, fuÈr eine ausreichende Analgesie relativ hohe Dosen notwendig. Eine solche vom Funktionszustand des d-Rezeptors abhaÈngige Vertiefung der Analgesie wird durch experimentelle Ergebnisse mit unterschiedlichen d-spezifischen Peptidliganden gestuÈtzt. So konnte mit subanalgetischen Dosen des d-Peptids D-Ala2-D-Leu-Enkephalin eine morphininduzierte Analgesie verstaÈrkt werden, wohingegen ein anderes Peptid, das D-Ala2-Met-Enkephalinamid, die Analgesie verringerte [109]. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass aufgrund der ungenuÈgenden Metabolisierungsrate

263

23

der Leber, einer leichteren Durchdringung der Opioide durch eine noch nicht voll ausgereifte Blut-Hirn-Schranke [531] sowie einer noch nicht abgeschlossenen Ausdifferenzierung der Opioidrezeptorsubpopulationen [532] eine staÈrkere Atemdepression und eine relative Resistenz zur AusloÈsung analgetischer Effekte beim Neonaten und FruÈhgeborenen zu erwarten sind. Eine tiefe Analgesie ist somit nur mit Dosen zu erreichen, die, bezogen auf das KoÈrpergewicht, nicht uÈblich sind. Die noch nicht voll ausgereiften Opioidbindestellen beim Neugeborenen haben naturgemaÈû auch Folgen in der Geburtshilfe, bei der das relativ schwache Pethidin zur DaÈmpfung der Wehen-

. Abb. 23-4. Morphinkonzentrationen (nmol/l), die not-

wendig sind, um 50 % radioaktiv markierte Liganden aus ihrer Bindung im Kortexgewebe der Ratte zu verdraÈngen. (Nach [528])

. Abb. 23-5. Die Bedeutung der Koppelung von m- und d-Rezeptoren fuÈr die Vermittlung einer tiefen analgetischen Wirkung. (Mod. nach [530])

264

23


schmerzen eingesetzt wird. Trotz der geringen analgetischen Potenz von Pethidin ist in solchen FaÈllen postpartal beim Neugeborenen oÈfter eine Atemdepression zu verzeichnen. In solchen FaÈllen werden gern Opioide aus der Gruppe der Agonisten/Antagonisten (z. B. Nalbuphin) oder partiellen Agonisten (z. B. Meptazinol) unter dem Gesichtspunkt eingesetzt, dass diese Pharmaka eine geringere Atemdepression ausloÈsen, weil ihr analgetisches Potenzial uÈber eine weitere Subpopulation von Rezeptoren, die k-Bindestellen, vermittelt wird [180] bzw. ihr atemdepressorisches Potenzial von sich aus deutlich geringer ist. Obgleich die Gruppe der Agonisten/Antagonisten, was die Atemdepression beim Erwachsenen betrifft, durch einen Ceilingeffekt, charakterisiert ist [76, 533], kann doch ein solches Opioid die Atmung beim Neugeborenen beeintraÈchtigen (. Tabelle 23-4). UrsaÈchlich ist eine von den k-Bindestellen ausgehende Sedierung, Bindestellen, die funktionell schon zu 65 % zum Geburtstermin vorhanden sind [535], sodass ihre Wirkung besonders beim Neonaten in den Vordergrund tritt. Schlieûlich sind die sog. s-Rezeptoren, die streng genommen nicht den Opioidbindestellen zuzurechnen sind, weil mit ihnen auch Substanzen wie das Ketamin interagiert [70], in der praÈ- und postpartalen Entwicklung von Bedeutung. Diese Gruppe ist besonders im Hippokampus lokalisiert, der Region, die langfristig eine Erinnerung von sensorischen Afferenzen und die hierdurch ausgeloÈsten emotionalen Empfindungen speichert. Weil die GefuÈhlsverarbeitung und die Speicherung von Empfindungen im GedaÈchtnis des Neugeborenen, v. a. die schmerzhaften Erlebnisse, fuÈr das spaÈtere Sozialverhalten eine wichtige Rolle spielen [69], ist diese Rezeptorgruppe nicht ohne Bedeutung. Bis zum 18. Gestationstag sind s-PCP (Phencyclidin)-Bindestellen bei der Ratte nicht nachweisbar. In den folgenden Tagen der Schwangerschaft nehmen sie bis kurz vor dem Geburtstermin stetig zu und bleiben anschlieûend auf einem gleichbleibend hohen Niveau (. Abb. 23-6; [536]).

. Abb. 23-6. Die Zunahme von s- (3H-Phencyclidin) Binde-

stellen in Rattenhirnhomogenaten in AbhaÈngigkeit vom Alter (MW eSEM). (Nach [536])

Die Bedeutung dieser in der Ontogenese fruÈh einsetzenden Differenzierung von s-spezifischen Bindestellen ist noch nicht eindeutig geklaÈrt. Die s-Rezeptoren sind vornehmlich im Frontalhirn und im Hippokampus des Menschen nachweisbar [69], den Arealen, in denen das SchmerzgedaÈchtnis und die damit verbundenen Emotion angesiedelt sind. Es wird deswegen angenommen, dass diese Rezeptorgruppe eine bedeutsame Rolle bei der sensorischen Informationsverarbeitung von BeruÈhrung und Nozizeption spielt, wodurch Empfindungsinhalte und Emotionen ausgeloÈst werden, die fuÈr die spaÈtere Entwicklung von Bedeutung sind. Jedenfalls ist bekannt, dass andere an dieser Rezeptorgruppe bindende Liganden, wie Ketamin [26, 537] und sein VorlaÈufer, das Phencyclidin (PCP), nicht nur negative Empfindungsinhalte vermitteln wie sie von der AnaÈsthesie her bekannt sind [538], sondern auch RauschzustaÈnde mit positiven Inhalten, wie sie von DrogenabhaÈngigen geschaÈtzt werden, vermitteln.

. Tabelle 23-4. Endexspiratorische CO2- ( %) und arterielle pO2-Werte [mmHg] bei Neugeborenen von MuÈttern, die vorher Nalbuphin bzw. Pethidin gegen den Wehenschmerz erhalten hatten. (Nach [534])

Minuten post partum

Nalbuphin 10 mg i. m.

Pethidin 100 mg i. m.

Parameter

1 5 6

4,63 4,59 35,8

6,08 5,56 50,8

Endexsp. CO2 Endexsp. CO2 paO2

23.5 Praktische Ûberlegungen zum Einsatz der Opioide bei Neugeborenen

23.5

Praktische Ûberlegungen zum Einsatz der Opioide bei Neugeborenen

Obgleich die Gruppe der Opioide Substanzen umfasst, die eine Nozizeption am effektivsten unterdruÈcken, so ist jedoch ihre Kinetik beim Neonaten und Kleinkind im Vergleich zum Erwachsenen durch gewissen Unterschiede charakterisiert: 4 Opioide weisen beim Neonaten ein relativ groÈûeres Verteilungsvolumen mit einer laÈngeren Eliminationshalbwertszeit auf (. Abb. 23-7). Insbesondere dann, wenn Opioide repetitiv gegeben werden, muÈndet die verlaÈngerte Eliminationshalbwertszeit in eine Kumulation mit verlaÈngerter Wirkdauer und einem postoperativen Ûberhang mit Atemdepression. Denn ein relativ groûes Verteilungsvolumen fuÈhrt insofern zu einer verlaÈngerten Elimationshalbwertszeit, weil aus einem groÈûeren Verteilungsvolumen mehr von dem Pharmakon, wie aus einem Reservoir, in das ZNS nachstroÈmt. Die Folge ist eine verlaÈngerte Wirkungsdauer. 4 Opioide treffen beim Neonaten auf eine geringere EnzymaktivitaÈt der Leber. Da die Leber das Organ ist, welches den Abbau eines Opioids und damit seine Inaktivierung garantiert, bedeutet eine verminderte Metabolisierungsrate eine verlaÈngerte Clearance. Innerhalb der ersten Monate nach der Geburt kommt es jedoch zu einem signifikanten Anstieg der Metabolisierungsrate, was sich z. B. im Rah-

. Abb. 23-7. Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2b) und Verteilungsvolumina (Vd) von Sufentanil bei unterschiedlichen Altersgruppen. (Nach [542])

265

23

men einer Analgosedierung in einer ploÈtzlichen Zunahme der notwendigen Opioiddosen niederschlaÈgt (. Abb. 23-7). 4 Opioide passieren beim Neonaten leichter die Blut-Hirn-Schranke, da diese Barriere in den ersten Lebenstagen noch nicht voll ausgebildet und somit leichter passierbar ist. Dieser Punkt erscheint jedoch von untergeordneter Bedeutung. So stellt die Blut-Hirn-Schranke zwar eine physiologische Barriere fuÈr alle zentral wirkenden Pharmaka und speziell die im AnaÈsthesiebereich eingesetzten Pharmaka dar. Auch die Opioide machen hierbei keine Ausnahme, weil sie aus dem BlutgefaÈûsystem erst nach Ûberwinden dieser Schranke ihre Wirkung an der Nervenzelle entfalten koÈnnen. Weil jedoch fuÈr die lipophilen Opioide wie z. B. Fentanyl oder Sufentanil die Blut-HirnSchranke keine eigentliche Barriere darstellt, ist dieser Punkt beim termingeborenen Neugeborenen von untergeordneter Bedeutung, weil dann die Schrankenfunktion voll ausgereift und funktionsfaÈhig ist. Dieser Punkt gewinnt nur dann an Bedeutung, wenn wie beim FruÈhgeborenen die Blut-Hirn-Schranke eine eindeutige Unreife aufweist. Hierauf verweisen tierexperimentelle Daten, die dokumentieren konnten, dass in diesem fruÈhen Zustand der Zusammenhang der Zellen in den Kapillaren nur locker und somit fuÈr Pharmaka durchgaÈngiger ist. Erst in der spaÈteren Entwicklungsphase festigt sich der Zellverband. Diese in der fruÈhen Entwicklungsphase anfaÈnglich hoÈhere SchrankengaÈngigkeit fuÈhrt dazu, dass mehr OpioidmolekuÈle als uÈblich die Rezeptoren erreichen und eine verstaÈrkte Wirkung vermitteln. 4 Opioide treffen beim Neonaten auf ein noch nicht ausdifferenziertes Opioidrezeptorsystem. Zum Geburtstermin sind erst 40 % aller Opioidrezeptoren ausgebildet [543]. Diese im Vergleich zum Erwachsenen geringere Anzahl zur Zeit der Geburt bedeutet, dass mehr aktive Wirksubstanz benoÈtigt wird (. Tabelle 23-5). Andererseits ist bekannt, dass Morphin und seine halbsynthetischen Derivate wie Codein und Dihydromorphin den groÈûten Teil ihrer Wirkung erst nach ihrer Umwandlung in einen Metaboliten vermitteln. Aufgrund der noch geringen EnzymaktivitaÈt der Leber ist beim Neonaten die Produktion von Metaboliten und damit die Bereitstellung der eigentlichen aktiven Wirksubstanz unvorhersehbar.

266

23


Dies wird durch die groûe interindividuelle pharmakokinetische VariabilitaÈt dieser Pharmaka beim Neugeborenen unterstrichen [50]. Morphin wird in der Leber hauptsaÈchlich zu Morphin-3- und Morphin-6-Glucuronid metabolisiert. Die Glucuronidierung erfolgt uÈber eine Familie von Isoenzymen, den Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen. Morphin6-Glucuronid ist jedoch ein wirkungsstarkes Analgetikum mit ausgepraÈgter Atemdepression [49, 50], waÈhrend von dem Morphin-3-Glucuronid, dem hauptsaÈchlichen Metaboliten, eine antagonistische pharmakodynamische Wirkung ausgeht. Verantwortlich fuÈr die eigentliche analgetische Wirkung ist jedoch das VerhaÈltnis von Morphin-6- zu Morphin-3-Glucuronid, sodass verstaÈndlich wird, warum je nach Reifezustand der Leberenzyme nach Morphin beim Neonaten ein interindividuell stark divergierender analgetischer Effekt beobachtet werden kann. Auch bei FruÈhgeborenen korreliert das VerhaÈltnis von Morphin-6- zu Morphin-3-Glucuronid reziprok zum Geburtsgewicht und nimmt mit zunehmendem Geburtsgewicht und Entwicklungsalter zu. Die im Jahr 1960 von Kupferberg und Way beschriebene hoÈhere atemdepressorische Komponente von Morphin bei neugeborenen Tieren wurde der in diesem Alter noch unzureichenden Blut-Hirn-Schrankenfunktion und der daraus resultieren hoÈheren Wirkstoffkonzentration im ZNS zugeschrieben. Klinische Untersuchungen durch Purcell-Jones stuÈtzen jedoch diese Vermutung nicht. Denn in nur 13 % der von ihm untersuchten Neugeborenen wurde eine Atemdepression bzw. eine Apnoe nachgewiesen. Auch waren nach Herzoperationen bei Neugeborenen und Kindern unterschiedlicher Altersklassen, unter aÈhnlichen Opioidplasmakonzentrationen von Morphin auch aÈhnliche CO2-RuÈckatmungskurven abzuleiten. Hieraus kann geschlossen werden, dass bei der Verabreichung aÈquianalgetischer Dosen und nicht von Dosierungen, die sich am KoÈrpergewicht orientieren, das Risiko einer Atemdepression beim Neugeborenen nicht groÈûer ist als beim Kleinkind, sodass als Richtschnur der Anwendung von Opioiden eine individuelle Dosistitration zu empfehlen ist. Codein, ein Methylmorphin, wird zu 10 % in der Leber zu Morphin metabolisiert, von dem die eigentliche analgetische Wirkung ausgeht. Der Rest von Codein wird zu dem nichtaktiven Norcodein methyliert, das entweder konjugiert

oder unveraÈndert uÈber den Urin ausgeschieden wird. Ûber den Einsatz von Codein in der KinderanaÈsthesie gibt es wenig Daten zur Kinetik und Dynamik. Es wurden jedoch, unabhaÈngig von der verabreichten Dosis, FaÈlle von akuter Atemdepression nach intravenoÈser und intramuskulaÈrer Gabe berichtet. Da die Unreife des metabolischen Abbaus in der Leber ursaÈchlich zu einer verlaÈngerten Halbwertszeit von sowohl Codein als auch dem aktiven Metaboliten Morphin abhaÈngt, ist dies der Grund, warum sowohl die vom Codein ausgehende Analgesie als auch die beobachtete Atemdepression schlecht vorhersehbar sind. In vermehrtem Maûe werden intraoperativ auch beim Neonaten die synthetischen Opioide Fentanyl und Alfentanil eingesetzt, waÈhrend Sufentanil eher ein Nischendasein fuÈhrt. Aufgrund ihrer starken analgetische Wirkung und eine von den Metaboliten ausgehenden fehlenden pharmakologischen Wirkung weisen sie Vorteile bei der Anwendung beim Neugeborenen auf. FuÈr alle drei 4-Anilinopiperidinderivate erfolgt der hauptsaÈchliche Abbau uÈber das Cytochrom P450. Wegen des engen therapeutischen Fensters sind jedoch, was die Atemdepression betrifft, diese Opioide nur fuÈr eine intraoperative Analgesie anzuwenden. Ein zusaÈtzliches Einsatzgebiet ist die Intensivstation, wo zum Zweck der Sedierung, insbesondere fuÈr Fentanyl (2±3 mg/kgKG/h) und Sufentanil, eine fruÈhzeitige Toleranzentwicklung mit der Notwendigkeit zur Dosissteigerung beobachtet werden kann. UrsaÈchlich wird sowohl eine Desensibilisierung des Opioidrezeptors als auch eine Zunahme der Metabolisierungsleistung der Leber diskutiert. Ein besonderer Vorteil dieser wirkungsstarken Opioide liegt in dem Verzicht von Muskelrelaxanzien. Obgleich nach Alfentanil, in hoÈherem Maûe als nach Fentanyl, uÈber eine MuskelrigiditaÈt berichtet wurde, wird diesem weniger potenten Analgetikum bei der Sedierung von Neugeborenen auf der Intensivstation, trotz der nicht nachweisbaren Vorteile von Fentanyl, ein nur geringer Indikationsbereich eingeraÈumt. VollstaÈndig ist jedoch von der Anwendung von Pethidin abzuraten, weil der Metabolit Nor-Pethidin, speziell beim Neugeborenen, ausgepraÈgte exzitatorische Wirkungen mit epileptiformen Erscheinungen im EEG, verbunden mit Agitationen und Dysphorie, ausloÈst. Letzteres erhaÈlt eine ErklaÈrung in der physiologischen Unreife der Niere, die speziell beim FruÈh- aber auch zu einem geringeren Teil beim Neugeborenen vorliegt.

23.5.1 Postoperative Analgesie

beim Neugeborenen

Ist eine Nachbeatmung wegen der geringen GroÈûe des operativen Eingriffs nicht erforderlich, sind fuÈr eine postoperative Schmerztherapie Pharmaka mit geringerer AffinitaÈt zum Opioidrezeptor als Fentanyl oder Sufentanil angezeigt. Hierzu zaÈhlt Tramadol, das in Dosen von 0,05±0,1 mg/kg i. v. und bei kontinuierlicher Applikation von 0,25 mg/ kgKG/h bis zu maximal 5 mg/kgKG/Tag verabreicht wird. Bei kleineren Eingriffen reicht auch Paracetamol, schon mit Beginn des Eingriffs appliziert, in Dosierungen von 20±30 mg/kgKG rektal aus. Nach einer inguinalen Herniotomie kann z. B. auch Codein als Analgetikum der Stufe 2 in Dosen von 1±2 mg/kgKG per os eingesetzt werden. Erst bei staÈrkeren Schmerzen kann Morphin in Dosen von 0,02±0,05 mg/kgKG in 5minuÈtigen AnstaÈnden i. v. titriert indiziert sein, das jedoch wegen des hoÈheren PONV-Risikos und der im Vergleich zu Piritramid kuÈrzeren Wirkungsdauer kaum Verwendung findet. Nicht nur wegen der zu vernachlaÈssigenden Bildung pharmakologisch aktiver Metaboliten, sondern eher wegen seiner lang anhaltenden Wirkungsdauer von 5±6 h,

23

267


einer fehlende kardiovaskulaÈre BeeintraÈchtigung, einem fehlenden Spasmus der glatten Muskulatur und einer geringeren Inzidenz an PONV [40] wird dagegen das Opioid Piritramid (0,05±0,1 mg/ kgKG i. v.) bei starken Schmerzen empfohlen. Eine auf das KoÈrpergewicht bezogenen Dosierung hat sich hierbei als praktikabel erwiesen (. Tabelle 23-6). Sowohl nach Morphin als auch nach Piritramid (. Tabelle 23-6) ist es wichtig, dass eine Ûberwachung unter Pulsoxymetriekontrolle erfolgt, da bei allen Kindern unter dem 6. Lebensmonat, wegen der verminderten hepatischen Metabolisierungsrate eine hoÈheres Risiko fuÈr eine sich schleichend entwickelnde Atemdepression besteht. Die zum Erreichen einer befriedigenden Analgesie notwendigen Dosierungen bei Neugeborenen orientieren sich an bestimmten Verhaltensmustern und an Ønderungen der Vitalparameter. Von den in der Klinik gebraÈuchlichen Beobachtungsparametern erreichten 13 nach einer Untersuchung von BuÈttner eine ausgesprochene SpezifitaÈt und ReagibilitaÈt. Von den mimischen VeraÈnderungen wie Gesichtsausdruck, Stirnfalten, KoÈrperhaltung (Arme, Beine, Finger, Zehen, Rumpf), motorische Unruhe und Weinen spiegeln die Vitalparameter (Atem-, Herzfrequenz, Blutdruck, SauerstoffsaÈtti-

. Tabelle 23-5. Die fuÈr eine Analgesie von Neugeborenen verwendeten Opioide auf der Intensivstation. Im Vergleich zum Erwachsenen sind hoÈhere Dosen von Fentanyl notwendig, die auch gut vertragen werden. (Mod. nach [541])

Opioid

Einzeldosis

Infusion

Morphin Tramadol Pethidin Meptazinol Fentanyl Alfentanil

0,05±0,1 mg/kgKG (4- bis 8-stuÈndlich) 0,5±2,0 mg/kgKG 0,25±0,5 mg/kgKG (8- bis 12-stuÈndlich) 0,5±1,5 mg/kgKG (8- bis 12-stuÈndlich) 10 mg/kgKG (4- bis 6-stuÈndlich) 20 mg/kgKG

0,005±0,015 mg/kgKG/h Nicht zu empfehlen (Ûbelkeit) Nicht zu empfehlen (Norpethidin!) 2±3 mg/kgKG/h 5 mg/kgKG/h

. Tabelle 23-6. Applikation von Piritramid zur postoperativen Schmerztherapie mit Hilfe des Perfusors (4 Amp. Dipidolor 8 ml 60 mg auf 50 ml; 1 ml entspricht 1,2 mg). (Nach Helms, persoÈ nl. Mitteilung)

KoÈrpergewicht (kg)

Operationstag 0,038 mg kg 1 h 1 (mg h 1) Stufe

1. postoperativer Tag 0,024 mg kg 1 h 1 (mg h 1) Stufe

2. postoperativer Tag 0,019 mg kg 1 h 1 (mg h 1) Stufe

30 40 50 60 70 80 90

1,14 1,52 1,9 2,26 2,66 3,04 3,42

0,72 0,96 1,2 1,44 1,68 1,92 2,16

0,57 0,76 0,95 1,33 1,33 1,52 1,71

1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,5 2,9

0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 1,3 1,4

268

23


gung) in erster Linie VeraÈnderungen wider, die auf einen allgemeinen Disstress hinweisen. Da diese Vitalparameter mannigfachen EinfluÈssen wie kardialen, pulmonalen, zentralnervoÈsen oder haÈmatologischen VeraÈnderungen unterliegen, koÈnnen sie letztendlich nur in Verbindung der Verhaltensmuster als klinisch brauchbare Scores wie z. B. dem »premature infant pain profile« oder der KUSS (Kindliche Unbehagens- und Schmerzskala) eingesetzt werden. WaÈhrend bei 5 Items eine Einteilung von 0±2 vorgenommen wird, beginnt ein Therapiebedarf bei 4 Punkten. Mit steigender Punktzahl nimmt die Dringlichkeit einer Schmerztherapie zu. 23.5.2 Schlussfolgerungen zum Einsatz

der Opioide beim Neonaten

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass sich eine Analgesie mit Opioiden, wie sie intraoperativ bei ausgedehnten operativen Eingriffen erforderlich ist, auch beim Neonaten erreichen laÈsst. Es wird jedoch beim FruÈh- und Neugeborenen, wegen der ungenuÈgenden Metabolisierungsrate der Leber und einer noch nicht abgeschlossenen Bildung von Opioidsubpopulationen, eine fruÈh einsetzende Atemdepressionen zu erwarten sein. Die fuÈr groÈûere operative Eingriffe notwendige Analgesie orientiert sich dabei nicht an einer Dosierung in mg/kgKG, sondern an der Wirkung, die in AbhaÈngigkeit von der Rezeptorreifung und in Bezug auf das Kleinkind und den Erwachsenen uÈber dem uÈblichen Rahmen liegen kann. Hinzuweisen ist in diesem Zusammenhang auf einen vor der eigentlichen intraoperativen SchmerzunterdruÈckung auftretenden klinisch relevanten gestoÈrten Gasaustausch, der auf einer muskulaÈre RigiditaÈt beruht. FuÈr groÈûere Operationen (Duktusligatur, Zwerchfellhernien, Omphalozele, nekrotisierende Enterokolitis) sind wegen der hoÈheren RezeptorspezifitaÈt zentralwirksame Opioide aus der Reihe der 4-Anilinopiperidine (Fentanyl, Sufentanil) zu empfehlen. Eine dabei auftretende postoperative Atemdepression ist dabei unerheblich, weil sich automatisch eine postoperative Ûberwachung mit evtl. Nachbeatmung auf der Intensivstation anschlieût. Ist eine Nachbeatmung wegen der geringen GroÈûe des operativen Eingriffs nicht erforderlich, so sind Pharmaka mit geringer AffinitaÈt zum Opioidrezeptor (z. B. Tramadol 0,075±0,1 mg/ kgKG) oder ein RepraÈsentant aus der Gruppe gemischtwirkender Agonisten/Antagonisten (z. B. Nalbuphin 0,15±0,2 mg/kgKG) bzw. ein mittel-

starkwirkender partieller Agonist wie z. B. Meptazinol (0,5±1,0 mg/kgKG) indiziert, weil diese Opioide sich durch eine nur maÈûige bzw. fehlende Atemdepression auszeichnen [539]. Auch ein Opioid mit retardierter Freisetzung wie das Dihydrocodein (DHC) kommt in Frage [540], da diese Substanz sich durch eine nur geringe atemdepressorische Komponente auszeichnet. Ganz aus dem therapeutischen Konzept sollte jedoch das Pethidin gestrichen werden, da sein Stoffwechselprodukt, das Norpethidin, insbesondere beim Neugeborenen KrampfanfaÈlle ausloÈsen kann [192]. Bei Erwartung nicht allzu groûer Schmerzen kann mit einem peripher wirkenden Analgetikum begonnen werden. Hierbei stellen AcetylsalicylsaÈure und Paracetamol bzw. Metamizol (10±20 mg/ kgKG), intravenoÈs oder als Tropfen bzw. Suppositorium verabreicht, die Mittel der Wahl dar. FuÈr die postoperative Phase ist die einfachste und auch am haÈufigsten praktizierte Methode der Schmerztherapie bei Kindern die intravenoÈse Applikation eines Analgetikums. Eine subkutane oder intramuskulaÈre Injektion ist aufgrund der individuell unterschiedlichen ResorptionsverhaÈltnisse abzulehnen, weil sich daraus zeitlich und quantitativ nicht vorhersehbare Konzentrationen im Plasma entwickeln. Die intravenoÈse Injektionen bietet, auch beim Neugeborenen, aus folgenden GruÈnden eine Reihe von Vorteilen: 4 die Wirkung tritt schnell ein; 4 die maximale Wirkung tritt fruÈher auf; 4 die Konzentration im Plasma nimmt progressiv ab. Weil es schwierig ist, Schmerzen im praÈverbalen Alter zu objektivieren, sind unterschiedliche Skalierungen entwickelt worden, anhand derer man die IntensitaÈt der Beschwerden, unter denen ein Neugeborenes nach einem operativen Eingriff leidet, abschaÈtzen kann. Eine »objektive Schmerzskalierung« beruht auf 5 Beobachtungen, die, in bestimmten Intervallen registriert, einen Anhaltspunkt uÈber den vorliegenden Schmerzzustand geben [505]. Jeder Faktor wird mit 1 oder 2 bewertet, wobei im schlimmsten Fall die Punktzahl 10 erreicht wird: 1. Kreislauf: Der Blutdruckanstieg liegt 10 %, 20 % oder 30 % uÈber dem praÈoperativen Wert. 2. Verbale Øuûerung: Das Kind ist still; es schreit und laÈsst sich beruhigen; es schreit und laÈsst sich nicht beruhigen.


3. GemuÈtszustand: Das Kind schlaÈft; es ist unruhig; es geraÈt in Panik. 4. KoÈrpersprache: Das Kind schlummert und scheint schmerzfrei zu sein; es hat leichte Schmerzen und zeigt auf die befallene Stelle; es hat starke Schmerzen und zieht den betroffenen KoÈrperteil bei BeruÈhrung zuruÈck. Schlieût sich jedoch nach groÈûeren Operationen eine postoperative Ûberwachung mit Nachbeatmung auf der Intensivstation an, so sind

269

23

reine m-Liganden zur postoperativen Analgesie (Piritramid, Morphin, Fentanyl, Alfentanil) indiziert. Hier stellt die Analgesie oft die Indikation zur Nachbeatmung dar. Muskelrelaxanzien sind unter dem angegeben Schema (. Tabelle 23-5) oft nicht notwendig. Sedativa (Benzodiazepine) sind nur vereinzelt zu verabreichen, da wegen der verlaÈngerten Elimantionshalbwertszeit, bei kontinuierlicher Gabe, mit einem mehrere Tage anhaltenden Ûberhang zu rechnen ist. Die pharmakologischen Vergleichsdaten verschiedener Opioide bei Kindern und Neugeborenen zeigt . Tabelle 23-7.

. Tabelle 23-7. Pharmakokinetische Vergleichsdaten verschiedener Opioide bei Kindern und Neugeborenen unterschiedlicher Altersstufen. (Nach [544])

Alter

Eliminationshalbwertszeit t1/2b [min]

Clearance Cl [ml/kgKG/min]

Verteilungsvolumen Vd [l/kgKG]

Neonat 0.±8. Tag Neugeborene 20.±28. Tag 0.±1. Monat 1. Monat bis 2 Jahre 2±12 Jahre 12±16 Jahre

635 217 737 214 140 209

4,2 17,3 6,7 18,1 16,9 13,1

2,7 3,4 4,15 3,09 2,73 2,75

24 Einsatz der Opioide bei alten Patienten

24

24.1

Morphologische, physiologische und biochemische VeraÈnderungen des Gehirns im Alter ± 270

24.2

Opioide in der AnaÈsthesiologie des alten Patienten: praÈ-, intraund postoperativ ± 271

24.3

Nebenwirkungen der Opioide im Alter ± 276

24.4

Risiko einer Atemdepression bei geriatrischen Patienten durch repetitive Buprenorphingaben ± 277

24.5

Opioide beim alten Patienten mit chronischen Schmerzen ± 278

Aufgrund des Anstiegs der durchschnittlichen Lebenserwartung in den westlichen LaÈndern ruÈckt der aÈltere Patient immer mehr in den Mittelpunkt aÈrztlicher Handlungen. Denn es kann davon ausgegangen werden, dass mehr als die HaÈlfte der BevoÈlkerung mit uÈber 65 Jahren mindestens einen operativen Eingriff uÈber sich ergehen lassen muss. So nimmt auch das mittlere Alter aller hospitalisierten Patienten uÈberproportional zum mittleren Alter der restlichen BevoÈlkerung zu. Heutzutage kann schon davon ausgegangen werden, dass mindestens 30 % der Patienten i65 Jahre einen Anteil von 40 % aller Operationen ausmacht (Ergina, Gold et al. 1993). Diese in den vergangenen Jahren zunehmende Tendenz aÈlterer Patienten, sich einem operativen Eingriff und damit auch einer AnaÈsthesie zu unterziehen, stellt fuÈr den praktisch taÈtigen AnaÈsthesisten eine besondere Herausforderung dar, denn die aÈlteren Patienten unterscheiden sich, bezogen auf Struktur und Funktion der Organe, grundlegend von den juÈngeren Patienten. So ist das hoÈhere Alter gleichbedeutend mit einem erheblichen Umbau der KoÈrpergewebe, einer VeraÈnderung ihrer Durchblutung und einer EinschraÈnkung ihrer funktionellen Reserven. Auch wird ein nicht unerheblicher Anteil metabolisch aktiven Gewebes in Fett umgewandelt. So nimmt beim Mann der Fettanteil am KoÈrpergewicht von im Schnitt 18 % auf 36 % zu, waÈhrend bei der Frau sogar eine Steigerung von 33 % auf 48 % nachzuweisen ist.

Das intrazellulaÈre Wasser nimmt dagegen von 42 % auf 33 % ab, waÈhrend der ExtrazellulaÈrraum unveraÈndert bleibt (Greenblatt, Sellers et al. 1982; Sellers, Frecker et al. 1983). Das Herzzeitvolumen nimmt dagegen um fast 40 % ab, waÈhrend die Verteilung zugunsten von Herz und Gehirn auf Kosten von Leber und Nieren zugenimmt (Bender 1965). Bezogen auf das Exkretionsorgan Niere liegt im Alter eine Abnahme der glomerulaÈren Filtrationsrate von bis zu 35 % vor, waÈhrend die metabolische Leistung der Leber kaum eingeschraÈnkt ist. 24.1

Morphologische, physiologische und biochemische VeraÈnderungen des Gehirns im Alter

Mit zunehmendem Alter nimmt auch das mittlere Gehirngewicht und die Anzahl der Neuronen stetig ab (Brody 1992; Selkoe 1992). Dieser Abbau beginnt schon in der fruÈhen Jugend und wird besonders ab dem beginnenden 6. Lebensjahrzehnt augenfaÈllig. So verliert eine gesunde Normalperson 2±3 g Gehirngewicht/Jahr, eine Abnahme, die zum groÈûten Teil auf eine Verringerung der weiûen Hirnsubstanz, insbesondere im Bereich des Frontalhirns, beruht. Deswegen verringert sich auch das VerhaÈltnis von Hirnvolumen zu SchaÈdelvolumen, das im Normalfall 95 % betraÈgt und nach dem 60. Lebensjahr bis auf 80 % abfaÈllt, waÈhrend sich das Ventrikelvolumen verdreifacht. Diese Volumenabnahme in den einzelnen HemisphaÈren beruht hauptsaÈchlich auf einem Ver-

24.2 Opioide in der AnaÈsthesiologie des alten Patienten: praÈ-, intraund postoperativ

lust von Interneuronen, der sich zu einem nur geringen Teil auf die kortikale graue Substanz beschraÈnkt, waÈhrend der groÈûte Anteil die subkortikale weiûe Substanz erfasst. Hieraus ist abzuleiten, dass der Verlust altersbedingter neuronaler Verbindungen geringer ausfaÈllt, als mit 50 % in fruÈheren Untersuchungen errechnet worden war (Brody 1992). Das Alter hat jedoch einen Einfluss auf die mit den Pharmaka interagierenden Anteile eines Neurons, die Dendriten und die Synapsen, an denen u. a. auch die Opioide binden. So ist zwar eine altersabhaÈngige Abnahme der NeuronengroÈûe, der Anzahl komplexer Verzweigungen und der Anzahl von Synapsen nachzuweisen (Brody 1992; Selkoe 1992). Diese Abnahme ist jedoch regionspezifisch, d. h. die Abnahme ist besonders im limbischen System und im Kortex nachzuweisen. Diese VeraÈnderungen koÈnnen eher als pathologisch denn als normal angesehen werden. FuÈr das Ausmaû solcher VeraÈnderungen spielt z. B. der Stress eine besondere Rolle, zumal stressbedingte metaplastische VeraÈnderungen histologisch im Hippocampus nachzuweisen sind (Kim u. Yoon 1998). Weil eine enge Korrelation zwischen der bei alten Patienten nachgewiesenen Atrophie im Hippocampus und einem erhoÈhten Cortisolplasmaspiegel besteht, erklaÈrt sich hieraus auch zwanglos der mit Stress einhergehende Verlust an ErinnerungsvermoÈgen (Lupien, Leon et al. 1998). Andererseits gibt es jedoch Hinweise, dass selbst bei 80-JaÈhrigen noch eine Zunahme synzitialer Verzweigungen und ein Wachstum von Neuronen auftreten koÈnnen. Hieraus ist abzuleiten, dass neuronale Mechanismen, die mit einer Zunahme des Erinnerungs- und LernvermoÈgens einhergehen, bei einem ansonsten gesunden ZNS auch im Alter erhalten bleiben (Selkoe 1992). Im Gegensatz zu den Neuronen weisen dagegen Astrozyten und Neuroglia mit zunehmendem Alter eine Proliferation auf (Mrak, Griffin et al. 1997), wobei die Bedeutung dieser Proliferation noch nicht eindeutig geklaÈrt ist. Die im Alter nachweisbare Abnahme des globalen, zerebralen Blutflusses (CBF) zwischen 10 und 20 % beruht nicht auf einer arteriosklerotisch bedingten Perfusionsabnahme der zum Gehirn fuÈhrenden Arterien. Vielmehr resultiert diese Durchblutungsabnahme auf einer Verringerung der zu durchblutenden Hirnmasse (Davis, Ackerman et al. 1983). Denn die zerebrale Durchblutung passt sich den erforderlichen metabolischen BeduÈrfnissen an. So liegt, bezogen auf die Durch-

271

24

blutung pro Gramm Hirngewicht, eine pathologische Durchblutungsabnahme im Alter nicht vor. Vielmehr ist die zerebrale Durchblutung bei gesunden aÈlteren und juÈngeren Personen recht aÈhnlich. Des Weiteren weist auch die zerebrale Durchblutung und der zerebral-metabolische Umsatz eine enge Beziehung auf, und die Autoregulation liegt auf einem erhoÈhten CO2-Spiegel oder auf einer HypoxaÈmie beim alten Menschen im Normbereich. Im Alter sind dagegen VeraÈnderungen in den verschiedenen Transmittersystemen zu beobachten (Mrak, Griffin et al. 1997). So faÈllt z. B. der Dopaminspiegel und die Anzahl der dazugehoÈrigen Bindungsstellen ab, und die serotonergen, a1-, b1und GABAergen Bindestellen weisen im Groûhirn eine signifikante Verringerung auf. Des Weiteren ist die Anzahl der cholinergen Rezeptoren verringert, und der Cholintransferasespiegel ist vermindert, Faktoren, die eine Bedeutung bei der cholinergen Ûbertragung haben, sodass sich dann auch zwanglos die Symptome einer AlzheimerErkrankung ableiten lassen (Francis, Palmer et al. 1999). Solche eindeutigen Nachweise fuÈr den AktivitaÈtsabfall von cholinergen Bindungsstellen koÈnnen jedoch nicht einfach auf die Opioidrezeptoren uÈbertragen werden. Obgleich Studien zur Verteilung der Opioidbindungsstellen bei alten Patienten nicht vorliegen, so weisen doch klinische Untersuchungen von Lemmens et al. darauf hin, dass die Opioidgabe im Alter nicht mit einer veraÈnderten pharmakodynamischen Wirkung einhergeht. So war, bezogen auf die Pharmakodynamik von Alfentanil, kein Unterschied zwischen einer alten und einer jungen Patientenpopulation nachzuweisen (Lemmens, Bovill et al. 1988), ein Faktor, der besonders fuÈr aÈltere weibliche Patienten offensichtlich wurde (Lemmens, Burm et al. 1990). 24.2

Opioide in der AnaÈsthesiologie des alten Patienten: praÈ-, intraund postoperativ

Aufgrund des Umbaus der KoÈrpergewebe und einer VeraÈnderung ihrer Durchblutung koÈnnte davon ausgegangen werden, dass die Kinetik der fuÈr den AnaÈsthesisten relevanten Pharmaka und im besonderen die der Opioide deutliche Ønderungen aufweist. Dass dies im Alter nicht in jedem Fall zutreffen muss, machten Helmers et al. deutlich. Bei einem Vergleich von juÈngeren mit aÈlteren Patienten konnte keine signifikante VerlaÈngerung der Eliminationshalbwertszeit, keine Ver-

272

24

Kapitel 24 Einsatz der Opioide bei alten Patienten

minderung der Clearance und keine Abnahme des Verteilungsvolumens fuÈr die Opioide Alfentanil und Sufentanil nachgewiesen werden (Helmers, van Peer et al. 1984; Helmers, van Leuwen et al. 1994). Solche Ergebnisse wurden von anderen Forschungsgruppen untermauert, die ebenfalls keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Fentanyl, Alfentanil (Scott u. Stanski 1987) und Sufentanil (Matteo, Schwartz et al. 1990) beobachteten. Auch in einer weiteren Untersuchung konnte fuÈr das Opioid Sufentanil keine signifikante Korrelation der Halbwertszeiten, dem Verteilungsvolumen oder der Clearance zum Alter oder zum Gewicht von Patienten gefunden werden (Lehmann, Sipakis et al. 1993). Selbst fuÈr das Opioid Remifentanil ist die regelmaÈûig zu beobachtende WirkungsverstaÈrkung nicht durch eine Clearanceabnahme zu erklaÈren (Westmoreland, Hoke et al. 1993). Dagegen ist als Ursache der WirkungsverlaÈngerung eine Abnahme des initialen Verteilungsvolumens heranzuziehen, sodass bei alten im Gegensatz zu juÈngeren Patienten initial hoÈhere Blutplasmakonzentrationen zu erwarten sind, die letztlich auch in eine WirkungsverstaÈrkung muÈnden. Zusammenfassend kann deshalb als Ursache fuÈr eine bei aÈlteren Patienten oÈfter zu beobachtende WirkungsverstaÈrkung und WirkungsverlaÈngerung der Opioide eine Abnahme des initialen Verteilungsvolumens und weniger eine Verringerung der Clearance angenommen werden. FuÈr eine ausreichende intraoperative Analgesie sind dagegen, aÈhnlich wie bei juÈngeren Patienten, auch aÈhnlich hohe Plasmawirkspiegel notwendig. So konnten Lemmens et al. fuÈr Alfentanil keine altersbedingten Unterschiede in den Plasmakonzentrationen und den Reaktionen auf Intubation, Hautinzision sowie der Notwendigkeit, am Operationsende Naloxon zu verabreichen, feststellen (Lemmens, Bovill et al. 1988). Dagegen stellten sie jedoch eine bei weiblichen Patienten signifikant negative Korrelation zwischen der Plasmaalfentanilclearance und dem Alter fest. Hieraus wurde abgeleitet, dass wegen der bei weiblichen Patienten groÈûeren Zunahme der Fettanteile von 33 % auf 48 % die Clearance verlaÈngert ist. Wegen der in einigen Studien fehlenden Differenzierung zwischen weiblichen und maÈnnlichen Patienten erklaÈrt diese Zunahme auch einige der in der Literatur kontraÈren Aussagen zur altersbedingten Dynamik der Opioide. Bezogen auf die durch die Opioide Fentanyl und Alfentanil ausgeloÈste und im EEG nachweisbare Sedierung konnten dagegen Stanski u. Scott

eine fuÈr aÈltere Patienten signifikante Abnahme der Dosis um fast 50 % dokumentieren. Hieraus wurde abgeleitet, dass die SensitivitaÈt des Gehirns auf Opioide mit steigendem Alter zunimmt (Scott u. Stanski 1987). Da es sich jedoch hierbei um den sedativen Effekt handelt, koÈnnen solche Daten nicht ohne Weiteres auf eine analgetische Wirkung extrapoliert werden. Denn unter einer gesteigerten Nozizeption wie der Intubation, dem Hautschnitt oder dem Wundverschluss war unter Alfentanil eine Beziehung zwischen Alter und Pharmakodynamik nicht nachzuweisen (Ausems, Stanski et al. 1985). Auch konnte fuÈr eine Sedierung mit dem Opioid Remifentanil bei aÈlteren Patienten eine Reduktion der Dosis um fast 50 %, eine Abnahme der Clearance um 34 % (Minto, Schnider et al. 1997) bei jedoch unveraÈndertem Verteilungsvolumen (Minto, Schnider et al. 1997) beobachtet werden. Solche Daten sind fuÈr eine zunehmende Empfindlichkeit von Opioidbindestellen im Alter nicht beweisend, weil im Gegensatz zur Sedierung die anderen opioidtypische Effekte wie Atemdepression und Analgesie im Alter durch aÈhnliche Dosen wie beim jungen Organismus ausgeloÈst werden (Shafer u. Varvel 1991). FuÈr die beobachtete WirkungsverlaÈngerung der Opioide im Alter spielt die charakteristische Zunahme der Fettanteile keine Rolle. Denn obgleich sich Opioide mit hoher Lipohilie und einer hohen AffinitaÈt zu fettaÈhnlichen Strukturen in den Fettanteilen »verstecken« und sich somit einer Inaktivierung durch die Leber entziehen koÈnnen (. Tabelle 24-1), ist hieraus nicht zwangsweise eine Zunahme im Verteilungsvolumen der Opioide im Alter abzuleiten. Denn im gleichen Maûe, wie der Fettanteil zunimmt, nimmt auch die Muskelmasse ab, sodass eine generelle Zunahme des Verteilungsvolumens im Alter nicht nachzuweisen ist. WuÈrde dagegen im Alter nur der Fettanteil zunehmen, so muÈssten sich fuÈr die Opioide hoÈhere Verteilungsvolumina ableiten lassen, die dann in einer deutlich verlaÈngerten Wirkungsdauer zu Buche schlagen. Bezogen auf eine WirkungsverlaÈngerung der Opioide beim alten Patienten spielt auch die Lipophilie der Opioide keine Rolle. FuÈr eine WirkungsverlaÈngerung der Opioide ist vielmehr die altersbedingte Abnahme der Durchblutung peripherer Verteilungsvolumina in Betracht zu ziehen, zumal die Gesamtsumme der Verteilungsvolumina im Alter kaum eine VeraÈnderung erfaÈhrt (Christensen, Andraesen et al. 1982; Scott u. Stanski 1987; Bentley, Borel et al. 1982).

273


24

. Tabelle 24-1. Vergleichende relative LipoidloÈslichkeit und die Anteile nichtionisierter MolekuÈle verschiedener Opioide untereinander. (Nach Bullingham, McQuay et al. 1980; Cookson 1983; Hug 1984; Parab, Coyle et al. 1987; Egan, Lemmens et al. 1993; Schenk, Ensink et al. 1993; PoÈyhiaÈ u. SeppaÈlaÈ 1994)

Opioid

WirkungsstaÈrke bezogen auf Morphin 1

Lipophilie; Oktanol-WasserVerteilungskoeffizient

Nichtionisierte Anteile ( %)

Pethidin Morphin Oxycodon Hydromorphon Alfentanil Buprenorphin Fentanyl Remifentanil Sufentanil Lofentanil

0,1 1 2 7 50 10±50 200±300 200 1000 2000

39 1,4 0,7 8,1 129 2320 860 18 1727 4571

7,4 23 ? 7,0 89 9 8,5 90 20 28

Nur aufgrund der verminderten Durchblutung der peripheren Speicher entzieht sich das Opioid einer Metabolisierung und Inaktivierung durch die Leber. Die Lipophilie der Opioide ist dagegen, aÈhnlich wie bei einem jungen Patienten, der entscheidende physikochemische Parameter fuÈr die HirngaÈngigkeit, d. h. das PenetrationsvermoÈgen durch die physiologische Barriere, die Blut-HirnSchranke. Diese physiologische Barriere stellt einen entscheidenden Hemmfaktor fuÈr viele Medikamente dar, und weil von allen EinleitungsanaÈsthetika ein schneller Wirkungseintritt erwartet wird, ist eine gute HirngaÈngigkeit Voraussetzung fuÈr eine schnelle Ansprechrate. Diese Annahme wird auch dadurch gestuÈtzt, dass sich alle im Rahmen der AnaÈsthesie benutzten Opioide wie Alfentanil, Fentanyl, Remifentanil und Sufentanil durch eine relativ hohe Lipophilie auszeichnen (. Tabelle 24-1). Dagegen benoÈtigt ein mehr hydrophiles Opioid wie das Morphin zum Erreichen einer maximalen Wirkung bis zu 45 min, ein Effekt der durch die langsame Penetration durch die Blut-HirnSchranke zu erklaÈren ist (Beaver, Wallentein et al. 1976). Weil fuÈr den Kliniker nicht der Wirkungsbeginn, sondern die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Effektes von Bedeutung ist, muss neben der physikochemischen Eigenschaft Lipophilie auch die verabreichte Dosis beruÈcksichtigt werden. Denn ein zentral induzierter Effekt wird durch die Anzahl der vom Liganden besetzen Rezeptoren bestimmt. Diese Anzahl wiederum ist abhaÈngig von der Anzahl der durch die Blut-HirnSchranke gewanderten OpioidmolekuÈle pro Zeiteinheit. Weil nur die nichtionisierten MolekuÈle durch die Blut-Hirn-Schranke wandern koÈnnen, sind es

die beiden Opioide Alfentanil und Remifentanil, die sich auch im Alter durch den initial schnellsten Wirkungsanstieg bis zur Ausbildung einer maximalen Wirkung von nur 1 min auszeichnen. Der Anteil nichtionisierter MolekuÈle im Blut betraÈgt bei Alfentanil 89 %, waÈhrend bei Remifentanil bis zu 90 % in nichtionisierter Form vorliegen (. Tabelle 24-1). Dies bedeutet, dass im Vergleich zu allen anderen Opioiden in kurzer Zeit groûe Mengen beider Wirksubstanzen an die spezifischen Rezeptoren gelangen, wo sie dann einen Effekt ausloÈsen (s. unten). Da im Rahmen einer AnaÈsthesie die Wirkung der Opioide von den freien Anteilen des Pharmakons im Blut und nicht von den proteingebundenen ausgeht, fuÈhren alle VeraÈnderungen in der Proteineinbindung auch zu Ønderungen in der Dynamik. So binden Opioide besonders an Albumin und a1-Glykoprotein (. Tabelle 24-2), wobei die Bindung an Lipoproteine mit bis zu i60 % uÈberwiegt (Olson, Bennett et al. 1975; Romach, Piafsky et al. 1981; Meuldermans, Hurkmans et al. 1982; Meuldermans, Wostenborghs et al. 1986). Andererseits besteht zwischen den freien Anteilen im Blutplasma und den korpuskulaÈren Elementen des Blutes, den Erythrozyten, ein Flieûgleichgewicht, das vom pH-Wert und der Temperatur abhaÈngt. Es ist deshalb in der Klinik davon auszugehen, dass neben einer unspezifischen Bindung an den Plasmaproteinen auch betraÈchtliche Mengen des Opioids von den roten BlutkoÈrperchen »abgefangen« werden. Weil im Alter, besonders im Rahmen einer postoperativen Katabolie oder bei einer Herzinsuffzienz eine Albuminabnahme vorherrscht, kommt es letztendlich einer Zunahme freier Wirksubstanz und einer daraus resultierenden WirkunsgverstaÈrkung (. Tabelle 24-2).

274


. Tabelle 24-2. Pathologische ZustaÈnde aÈlterer Patienten, die mit einer Abnahme von Albumin und einer Zunahme

von saurem a1-Glykoprotein einhergehen, sodass vermehrte bzw. verminderte Anteile freier Opioidmengen im Plasma vorliegen. Die Zunahme freier Wirksubstanz geht mit einer Zunahme opioidtypischer Wirkungen einher. (Nach Wood 1986)

24

Albuminabnahme

Zunahme von saurem a1-Glykoprotein

Verbrennungen Chronische Niereninsuffizienz Lebererkrankungen EntzuÈndungen Nephrotisches Syndrom Herzinsuffizienz Postoperative Katabolie UnterernaÈhrung Marasmus bei Tumorerkrankung

Verbrennungen M. Crohn Nierentransplantation Infektionen Trauma Chronische Schmerzen Myokardinfarkt postoperative Phase MalignitaÈt Rheumatoide Arthritis Colitis ulcerosa

Aus allen, teilweise auch widerspruÈchlichen pharmakokinetischen Daten zur Opioidwirkung im Alter laÈsst sich eine zum Erreichen des analgetischen Effekts bei aÈlteren Patienten notwendige Dosisreduktion des Opioids nicht zwingend ableiten. Vielmehr ist zu pruÈfen, ob die beschriebenen pharmakokinetischen VeraÈnderungen altersspezifisch sind und ob diese VeraÈnderungen auch tatsaÈchlich eine praktische Relevanz bezuÈglich der Dosisfindung besitzen. So haben schon 1985 mehrere Forschungsgruppen zeigen koÈnnen, dass der geringere Bedarf von InduktionsanaÈsthetika wie z. B. Thiopental (Christensen, Andraesen et al. 1982), Etomidat (Arden, Holley et al. 1986) und Propofol (Kirkpatrik, Cockshott et al. 1988) beim aÈlteren Menschen nicht auf einer zunehmende Empfindlichkeit der Neurone im zentralen Nervensystem beruht. Auch kann fuÈr eine oÈfters zu beobachtende WirkungsverlaÈngerung bei aÈlteren Patienten nicht einzig und allein das kleinere initiale Verteilungsvolumen verantwortlich gemacht werden (Homer u. Stanski 1985). Vielmehr muss davon ausgegangen werden, dass alle intravenoÈs verabreichten AnaÈsthetika zuallererst eine Passage durch die Lunge machen, um anschlieûend uÈber den arteriellen Blutstrom zu dem eigentlichen Wirkort im ZNS zu gelangen. Dieser hohe initiale Firstpass-Effekt der Opioide ist fuÈr die Lunge und alle weiteren gut durchbluteten Organe nachgewiesen worden (Meuldermans, Hurkmans et al. 1982). So werden z. B. 65 % der verabreichten Dosis von Pethidin durch Lungengewebe abgefangen, waÈhrend nach Fentanyl 75 % in der initialen Passage von Lungengewebe aufgenommen wird (Roerig, Kotrly et al. 1987). Es ist deshalb davon auszugehen, dass nicht nur beim alten Patienten

zuallererst Opioide unspezifisch an den Proteinen im Lungengewebe und anderen gut durchbluteten Organen gebunden werden. Diese Opioidanteile werden im weiteren Verlauf einer AnaÈsthesie wieder in das Blutkompartiment zur Wirkungsvermittlung freigegeben (. Abb. 20-1 und . 20-2). FuÈr die WirkungsverlaÈngerung spielt eine Abnahme des Herzzeitvolumens, wie es beim alten Menschen vorliegt, eine entscheidende Rolle, indem es zu einem verzoÈgerten Auswaschen von aktiver Substanz kommt. Gleichzeitig ist jedoch das Alter durch eine charakteristische Abnahme der Muskelmasse, eine Zunahme der Fettanteile, eine Verringerung des Herzzeitvolumens sowie eine Verringerung der Redistribution charakterisiert (Taeger, Lueg et al. 1986). Insbesondere fuÈhrt die altersbedingte Abnahme des Herzzeitvolumens zu einer VerlaÈngerung der Redistribution aus den inerten Speichern wie z. B. Haut, Muskulatur und Fettgewebe zuruÈck in das Blutkompartiment (. Abb. 20-1 und . 20-2). Als Folge der verringerten peripheren Durchblutung wird mehr Zeit benoÈtigt, um das Opioid wieder aus den peripheren KoÈrperkompartimenten zu spuÈlen, wodurch ein laÈnger anhaltender hoher Blutplasmaspiegel und eine WirkungsverlaÈngerung resultieren. Die Leber ist das Organ, in dem das Opioid uÈber eine Glukuronidierung und N-Methylierung seine eigentliche Wirkung verliert, wobei die Opioidelimination von der Konzentration im Plasma und dem hepatischen Plasmadurchfluss abhaÈngt (Schenk, Ensink et al. 1987). Obgleich die mikrosomale EnzymaktivitaÈt der Leber fuÈr den Abbau aller Pharmaka verantwortlich gemacht werden kann und im Alter eine verminderte Leberperfusion zu beobachten ist, muss hieraus nicht

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notwendigerweise auch eine Abnahme der Clearance resultieren, zumal die Clearanceleistung der Leber im Alter nur mit einer Verringerung von 3 % zu Buche schlaÈgt (Vestal, Norris et al. 1975). Somit ist auch die Clearanceleistung der Leber fuÈr die Opioide Pethidin (Herman, McAllister et al. 1985) und Fentanyl (Tucker 1988) uÈber die verschiedenen Altersstufen gleich, waÈhrend von anderen Autoren fuÈr das Opioid Fentanyl eine altersabhaÈngige Abnahme der Clearance beobachtet wurde (Bentley, Borel et al. 19882). Diese im Alter nur marginal verminderte hepatische Clearance, d. h. das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von dem Pharmakon befreit wird, ist somit nicht der entscheidende Faktor fuÈr eine WirkungsverlaÈngerung der Opioide. Und weil die Opioideliminationsrate maûgeblich von der Plasmakonzentration und dem hepatischen Plasmafluss bestimmt wird, kann bei einer verminderten Redistribution aus den peripheren Verteilungsvolumina auch nur eine geringere Menge des Opioids metabolisiert werden. Es resultiert hieraus ein aus den peripheren Kompartimenten verzoÈgerter Nachschub und eine daraus resultierende verlaÈngerte pharmakodynamische Wirkung. Auch ist der Anteil der Proteinbindung eines Opioids im Blut (. Tabelle 24-3) kein wesentlicher Faktor fuÈr den beim alten Patienten oft zu beobachtenden verzoÈgerten Wirkungsanstieg und die verlaÈngerte Wirkungsdauer. Denn der maûgebliche Faktor fuÈr den verzoÈgerten Wirkungseintritt eines Opioids ist die altersbedingte Abnahme des Herzzeitvolumens. Es ist der Parameter, der beim alten Patienten eine Abnahme von bis zu 40 % aufweist, sodass aufgrund der reduzierten Umvertei-

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lung auch dem ZNS nur verzoÈgert zur Wirkungsvermittlung ausreichende Anteile des Pharmakons zugefuÈhrt werden (Bender 1965). Die nach Bindung am Rezeptor ausgeloÈsten Effekte erleiden dagegen im Alter keine IntensitaÈtseinbuûe; vielmehr ist eine WirkungsverstaÈrkung festzustellen. Als wesentliche Ursache fuÈr diese WirkungsverstaÈrkung der Opioide beim alten Menschen ist die Umverteilung zugunsten von Gehirn und Herz aufzufuÈhren. Weil das Gehirn einen groÈûeren Anteil des Herzzeitvolumenens mit den darin enthaltenen Pharmaka als die anderen Organe erhaÈlt, resultieren auch hoÈhere Wirkstoffkonzentrationen an den Neuronen. Es ist deswegen die zum Gehirn transportierte Opioidmenge, die als der entscheidende Faktor fuÈr eine WirkungsverstaÈrkung beim alten Patienten anzusehen ist. Diese Annahme konnte durch Taeger et al. mit verschiedenen EinleitungsanaÈsthetika untermauert werden. Sie wiesen naÈmlich nach, dass im Alter eine geringere AffinitaÈt des Lungengewebes fuÈr intravenoÈse AnaÈsthetika vorliegt, sodass im Rahmen der initialen Umverteilung das Gehirn des alten Patienten einen groÈûeren Anteil des intravenoÈsen AnaÈsthetikums als der juÈngere Patient erhaÈlt (Taeger 1981). Zusammenfassend ist festzuhalten, dass aufgrund des verminderten Herzzeitvolumens und der Abnahme der peripheren Durchblutung im Alter die Wirkung der Opioide verzoÈgert auftritt und generell eine WirkungsverlaÈngerung zu erwarten ist. Diese WirkungsverlaÈngerung kann dadurch umgangen werden, dass Opioide mit einem verringerten Verteilungsvolumen (z. B.

. Tabelle 24-3. Vergleichende Proteinbindung sowie pharmakokinetische Daten verschiedener Opioide untereinander. (Nach Vallner, Stewart et al. 1981; Gourlay, Wilson et al. 1982; Hug 1984; Monk, Beresford et al. 1988; Hill, Coda et al. 1991; Egan 1995; McQuay u. Moore 1995; PoÈyhiaÈ, SeppaÈlaÈ et al. 1992)

Opioid

Proteinbindung ( %)

Verteilungsvolumen (Vd) [l/kgKG]

Clearance (Cl) [ml/min/kgKG]

Pethidin Codein Morphin Oxycodon Hydromorphon Alfentanil Buprenorphin Fentanyl Remifentanil Sufentanil Methadon Levomethadon

70 I10 30 38 40 92,1 96 84,4 70 92,5 60±90 85±90

4,4 3,5 3,0±4,0

8±18 12,2 10±23 7±8 26,3 3±8 18,8 10±22 9,1 9±14 ? 0,3

1,22 0,4±1,0 2,7 4,0 0,2±0,4 1,4±2,5 3,0±4,0 3,8

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Sufentanil gegenuÈber Fentanyl) oder ein Opioid wie Remifentanil Verwendung finden. Wegen der Metabolisierung von Remifentanil uÈber unspezifische Blut- und Gewebeesterasen (Egan 1995) erlangt speziell dieses Opioid fuÈr die intraoperative Analgesie dann Bedeutung, wenn von einer Basisanalgesie ausgehend eine kurzfristige Vertiefung der Analgesie angestrebt wird. FuÈr die beim alten Patienten zu beobachtende anfaÈngliche WirkungsverstaÈrkung ist ursaÈchlich die hoÈhere Umverteilung zu Gunsten des ZNS anzufuÈhren, sodass auch eine hoÈhere Konzentration an das Neuron gelangt. Wegen der vermehrt aktiven Wirksubstanz bindet ein Mehr von dem Opioid an dem Rezeptor. Deswegen ist die hierdurch ausgeloÈste Pharmakodyamik intensiver. Praktisch sollte deshalb bei einer Opioiddosierung zu Anfang einer AnaÈsthesie die Ladungsdosis von Fentanyl oder Sufentanil bis auf 50±75 % der klinisch uÈblichen Dosierung reduziert werden. Nachinjektionen sind wegen des AuffuÈllens der peripheren Speicher zu vermeiden; es kann die Zeit der Operation zur Metabolisierung genutzt werden. LaÈsst im Narkoseverlauf die Analgesie nach, so erfolgt die »On-top-Gabe« mit einem kurzwirkendem Opioid, wobei wegen der besonderen Metabolisierung vorzugsweise Remifentail oder Alfentanil zum Einsatz kommen. Um auch im Alter eine suffiziente postoperative Analgesie zu erreichen, sind aÈhnliche Wirkstoffkonzentrationen eines Opioids wie beim juÈngeren Patienten notwendig. Letztlich konnte dies durch die Ergebnisse im Rahmen einer Untersuchung mit der patientenkontrollierten Analgesie (PCA) bestaÈtigt werden. So war zwar eine inverse Korrelation zwischen Verbrauch und Alter bei den Opioiden Fentanyl, Morphin und Pethidin festzustellen. Eine hoÈhere SensitivitaÈt auf diese Pharmaka war jedoch nicht nachzuweisen (Woodhouse u. Mather 1998). Damit jedoch der aÈltere Patient, trotz der interindividuell recht unterschiedlichen VariabilitaÈt der analgetischen Wirkung, ausreichend mit einem Opioid versorgt wird, haben im Rahmen der postoperativen PCA Macintyre u. Jarvis eine Empfehlung bei einer Morphindosierung herausgearbeitet. Hierbei ist das Alter des Patienten maûgeblicher Nominator, der in die Berechnung einer mittleren Morphindosis in den ersten 24 postoperativen Stunden eingeht. Aus der Beziehung »Morphindosis in mg 100 minus Alter« laÈsst sich ein Anhaltspunkt fuÈr die in den ersten postoperativen Stunden zu verabreichende Dosis

errechnen, ein Wert, der den jeweiligen Gegebenheiten angepasst werden sollte (Mcintyre u. Jarvis 1995). 24.3

Nebenwirkungen der Opioide im Alter

Obgleich die WirkungsverlaÈngerung der Opioide im Alter, im Vergleich mit einer juÈngeren Patientenpopulation, nicht mit einer intensiveren Rezeptorinteraktion in Einklang zu bringen ist, so ist doch die Inzidenz an Nebenwirkungen beim alten und beim jungen Patienten recht aÈhnlich (Aubrun, Monsel et al. 2002). Andere Untersucher heben dagegen eine deutlich hoÈhere Inzidenz an Nebenwirkungen hervor (Lavand'Homme u. De Kock 1998), wobei neben Ûbelkeit insbesondere die »klassischen« Nebenwirkungen der Opioide wie die Konstipation aufgefuÈhrt werden. Diese spezielle Nebenwirkung gilt es, beim alten Patienten im Auge zu behalten, zumal sie mit Laxanzien leicht zu korrigieren ist (Forman 1996). Dagegen ist die Entwicklung einer Opioidtoleranz beim alten und beim jungen Patienten recht aÈhnlich. Wie in einer vergleichenden Studie bei Patienten auf der Intensivstation mit dem Opioid Sufentanil gezeigt werden konnte, wurde nach 72 h eine zum Ausgangswert signifikante Zunahme der zur Sedierung notwendigen Sufentanildosis in beiden Gruppen offenkundig. Solche Daten sind auch als ein zwingender Hinweis zu werten, dass rezeptorbedinge Ursachen fuÈr einen Wirkungsunterschied der Opioide beim alten und beim jungen Patienten nicht vorliegen (Hofbauer, Tesinsky et al. 1999). Andere bei alten Patienten auftretende Nebenwirkungen der Opioide sind dagegen immer unter dem Gesichtspunkt einer moÈglichen medikamentoÈsen Interaktion zu beurteilen. So wird z. B. bei dem nach Opioidgabe sich entwickelnden Delir automatisch an eine Nebenwirkung des Analgetikums gedacht. Jedoch sollte bei jedem medikamentenbedingten Delir, wie es besonders im Rahmen einer langfristigen Gabe auftreten kann, immer der Frage einer moÈglichen medikamentoÈsen Interaktion [88] nachgegangen werden (. Tabelle 24-4). So muÈssen z. B. fuÈr ein im Rahmen der perioperativen AnaÈsthesie auftretendes Delir bei alten Patienten die Pharmaka Ketamin, Benzodiazepine und sogar Propofol in Betracht gezogen werden (Levron u. Marchetti 1989; Parikh u. Chung 1995). Insbesondere jedoch muÈssen die Anticholinergika Atropin und Scopolamin als Verursacher solcher Nebenwirkung herangezogen

24.4 Risiko einer Atemdepression bei geriatrischen Patienten durch repetitive Buprenorphingaben

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24

. Tabelle 24-4. Zusammenfassung der mit den Opioiden interagierenden Medikamenten und die daraus resultierenden klinischen Auswirkungen. (Nach Becker, Briggs et al. 1974; Blum, Zsigmond et al. 1982; De Castro u. Parmentier 1975; Maurer u. Bartkowski 1993)

Interagierender Wirkstoff

Effekt

H1/H2-Antagonisten (Cimetidin, Ranitidin, Diphenhydramin, Hydroxyzin) Barbiturate (Methohexital, Hexobarbital, Thiopental)

VerstaÈrkung der Atemdepression und Analgesie

Benzodiazepine (Diazepam, Midazolam, Lorazepam) Hypnotika (Clomethiazol, Alkohol) Antihypertensiva (Reserpin, Urapidil, Prazocin) Trizyklische Antidepressiva, Lithium (Imipramin, Desipramin, Amocapin, Sulpirid, Nomifensin, Amitriptylin, Doxepin) Phenothiazine (Chlorpromazin) Antiemetika (Metoclopramid) Volatile AnaÈsthetika (Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran, N2O) Kalziumantagonisten (Nifedipin, Verapamil) MAO-Hemmer (Moclobemid, Maprotilin, Tranylcypromin)

werden (Inouye 1993). Diese Ûberlegung ist von klinischer Bedeutung, weil Atropin gern zur Behebung einer opioidbedingten Bradykardie eingesetzt wird. Eine Ausnahme bei den Anticholinergika macht das Glycopyrrolat, das die Blut-HirnSchranke nicht passieren kann und deshalb auch keine deliranten Wirkungen, wie die der anderen Anticholinergika, auszuloÈsen imstande ist. Weil pharmakabedingte Nebenwirkungen bei alten Patienten eine bis 56 %ige Inzidenz aufweisen (Levkoff, Bresdine et al. 1986; Francis, Strong et al. 1988), ist immer zu uÈberpruÈfen, ob anstatt des Opioids nicht ein anderes Medikamente als AusloÈser des deliranten Verhaltens in Frage kommt (. Tabelle 24-4). Eine durch die medikamentoÈse Interaktion ausgeloÈste WirkungsverlaÈngerung der Opioide ist immer dann zu erwarten, wenn neben dem Analgetikum gleichzeitig Erythromycin verabreicht wird. Weil dieses Antibiotikum die metabolischen Prozesse der Leber inhibiert, wird auch der Abbau eines Opioids verzoÈgert. Hieraus kann sich, wie fuÈr Alfentanil gezeigt wurde, eine verzoÈgerte Erholung und eine laÈnger als uÈblich anhaltende Atemdepression entwickeln (Bartkowski, Golber et al. 1989; Bartkowski u. McDonnell 1990). Andererseits kann eine VerstaÈrkung der Opioidwirkung auch uÈber andere neuronale Transmittersysteme induziert werden, wobei besonders

VerstaÈrkung der Atemdepression, Sedation, Verringerung von Analgesie VerstaÈrkung der Atemdepression, kurzfristig AnalgesieverstaÈrkung VerstaÈrkung der Atemdepression und Analgesie VerstaÈrkung und VerlaÈngerung von Atemdepression und Analgesie VerstaÈrkung,VerlaÈngerung von Atemdepression und Analgesie VerstaÈrkung von Atemdepression, Analgesie und Hypotension VerstaÈrkung der Sedierung VerstaÈrkung von Atemdepression, Analgesie und Hypotension VerstaÈrkung von Analgesie und Hypotension VerstaÈrkung von Atemdepression, Analgesie; Sedierung bis hin zum Koma

das monaminerge (Dopamin, Serotonin), das GABAerge, das histaminerge und/oder das cholinerge System von Bedeutung sind (Bergmann, Wynn et al. 1988; . Tabelle 24-4). Auch kann sich eine medikamentoÈse Interaktion auf Membranebene im Sinne einer Hyperpolarisation abspielen, wie dies z. B. nach der Einnahme von Kalziumantagonisten moÈglich ist. Weil m-Liganden den zellulaÈren Ausstrom von K-Ionen verstaÈrken, waÈhrend sie den Ca2-Transfer in die Zelle verhindern, resultiert eine Wirkungspotenzierung. Deshalb fuÈhrt speziell beim aÈlteren Patienten die Dauermedikation solcher Pharmaka oder Pharmakagruppen zu einer Wirkungspotenzierung oder zumindest zu einer additiven Wirkung, wobei neben einer wuÈnschenswerten WirkungsverstaÈrkung (Analgesie) auch weniger wuÈnschenswerte Effekte wie Atemdepression und Sedierung eine VerstaÈrkung und/oder eine WirkungsverlaÈngerung erfahren. 24.4

Risiko einer Atemdepression bei geriatrischen Patienten durch repetitive Buprenorphingaben

Øltere Patienten benoÈtigen ein differenzierteres Management in der Schmerztherapie als juÈngere aufgrund von altersbedingten VeraÈnderungen im Metabolismus, MedikamentensensitivitaÈt, Begleiterkrankungen mit entsprechender Medikation

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und einem hoÈheren Risiko fuÈr Nebenwirkungen in Interaktionen mit der Begleitmedikation (Kress, in Budd 2005). Buprenorphin ist bei aÈlteren und geschwaÈchten Personen mit Vorsicht anzuwenden (Fachinformation). Die Konsensusempfehlungen ¹Opioids and the management of chronic severe pain in the elderlyª von Pergolizzi et al. (2008) beschreiben Buprenorphin als das Top-line-Opioid in der Behandlung aÈlterer Patienten. Buprenorphin zeichnet sich im Vergleich zu anderen Opioiden durch ein besonders guÈnstiges Sicherheitsprofil aus. Dadurch sind repetitive Buprenorphingaben, z. B. bei der Dosisfindung, nicht mit dem Risiko einer letalen oder interventionspflichtigen Atemdepression verbunden. Bei der unerwuÈnschten Nebenwirkung Atemdepression ist fuÈr Buprenorphin ein Ceiling-Effekt nachgewiesen, was fuÈr die Sicherheit der Therapie entscheidend ist (Dahan et al. 2005, 2006). Der Ceiling-Effekt bei der Atemdepression tritt bereits bei geringeren Dosen ein. Untersuchungen an nichtopioidabhaÈngigen Patienten mit Spitzendosierungen von 32 mg Buprenorphin/Tag zeigten keine interventionspflichtigen Atemdepressionen (Walsh et al. 1994). Tierexperimentelle Untersuchungen mit Spitzendosierungen von 30 mg/kg KG wiesen sogar einen glockenfoÈrmigen Verlauf der Atemdepression bei steigender Dosierung nach (Doxey et al. 1982). Nach Erreichen eines Plateaus fiel der CO2-Gehalt im Blut bei steigender Dosierung wieder ab. Dieses typische Sicherheitsmerkmal von Buprenorphin kann jedoch beeintraÈchtigt sein, wenn ein Patient gleichzeitig zum Buprenorphin Substanzen mit zentral daÈmpfender bzw. atemdepressiver Wirkung konsumiert, z. B. Beruhigungsmittel, Anxiolytika, Benzodiazepine, Barbiturate, stark wirkende Analgetika, Antitussiva, bestimmte Antidepressiva, Neuroleptika, sedierende Histaminantagonisten, Clonidin und Alkohol. In der Analgesie tritt beim Menschen dagegen mit steigender Dosierung kein Ceiling-Effekt ein, d. h. ein steigende Dosis bewirkt eine verstaÈrkte Analgesie (Dahan et al. 2005, 2006). Der Grund dieser pharmakologischen Besonderheit liegt darin, dass die analgetische Wirkung uÈberwiegend uÈber die Aktivierung des Rezeptorsubtyps 1, die Atemdepression dagegen uÈber den Typ 2 erzielt wird. Buprenorphin zeigt an den beiden Subtypen des Opioidrezeptors eine unterschiedliche Rezeptorkinetik, d. h. unterschiedliche Konstanten fuÈr die Rezeptorassoziation und -dissoziation (Yassen et al. 2007; Davis et al. 2005; Ling et al. 1985).

Die Rezeptorbindung von Buprenorphin am 2-Rezeptor ist von kuÈrzerer Dauer als am 1-Rezeptor. Untersuchungen zeigten Unterschiede in den Rezeptorassoziations- und -dissoziationskonstanten (Yassen et al. 2007): 4 Atemdepression (m2): in vivo Kdiss (koff/kon) 0,13 nmol/l und 4 Antinozizeption (m1): in vivo Kdiss (koff/kon) 7,55 mol/l. Diese unterschiedlichen Assoziations- und Dissoziationskonstanten erklaÈren die unterschiedlichen pharmakologischen Effekte von Buprenorphin, die durch diese m-Rezeptorsubtypen (m1, m2) im ZNS vermittelt werden. Da pharmakologische Wirkungen von unterschiedlichen Rezeptorsubtypen ausgeloÈst werden, ist bei der analgetischen Wirkung kein Ceiling-Effekt vorhanden. Ling et al. (1985) konnten zudem zeigen, dass sich zwar die Analgesie, aber nicht die Atemdepression (beides durch Morphin initiiert) durch den Antagonisten Naloxonazin antagonisieren lieû. Die Analgesie konnte durch den Antagonisten aufgehoben werden, die Atemdepression nicht. Daraus wurde geschlussfolgert, dass der m2-Rezeptor die Atemdepression verursacht. 24.5

Opioide beim alten Patienten mit chronischen Schmerzen

WaÈhrend die Therapie von Schmerzen beim alten Patienten aufgrund maligner Erkrankung eine opioidbasierte therapeutische WuÈrdigung erfaÈhrt, ist der chronische Schmerz auf der Grundlage einer nichtmalignen Øtiologie, besonders im Alter, eine offensichtliche Tatsache. Hier ist eine Unterversorgung aufgrund der Ûberlegung festzustellen, dass Schmerzen nicht mehr im gleichen Ausmaû wie in juÈngerem Alter wahrgenommen werden. Dies liegt u. a. daran, dass von Ølteren atypische Schmerzangaben vorgebracht werden und die alterbedingten pathophysiologischen VeraÈnderungen nicht in dem Maûe mit VeraÈnderungen in der sensorischen Diskriminierung von Schmerzen einhergehen (Harkins u. Price 1992). So konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass eine altersbedingte MorbiditaÈt aufgrund von Schmerzen mit zunehmendem Alter ebenfalls zunimmt. Crook et al. demonstrierten, dass bei 1000 juÈngeren Individuen (18±30 Jahre) ein Schmerzsyndrom bei n 76 vorliegt, waÈhrend bei 1000 Patienten i 81 Jahren schon in 400 FaÈllen eine chronisches Schmerzsyndrom nachzuweisen war (Crook et al. 1984). Daneben weisen 80±85 % der i 65-JaÈhrigen mindestens

24.5 Opioide beim alten Patienten mit chronischen Schmerzen

ein relevantes Gesundheitsproblem auf, das schlieûlich in Schmerzen muÈndet (Harkins u. Chapman 1988), wobei peripher bedingte Schmerzen auf der Grundlage einer GelenkveraÈnderung 30% der Beschwerden (MaÈnner) bzw. 53 % (Frauen) ausmachen (Valkenburg 1988). Wegen der bekannten Nebenwirkung von NSAID und Coxiben auf das gastrointestinale System, die Nieren- und Herzfunktion sollten alte Patienten eher eine Schmerzmedikation mit Opioiden erhalten, wobei Niedrigdosen von z. B. Codein, Tramadol oder dem Partialagonisten Buprenorphin in Form des Pflasters Norspan anzuwenden sind. Entsprechend ihrer Øtiologie koÈnnen, aÈhnlich wie bei juÈngeren Patienten, die nichtmalignen Schmerzen in 3 Hautgruppen unterteilt werden: Nozizeptive Schmerzen ± die haÈufigste Form von Schmerzen beim alten Patienten ± sind durch eine lokalisierte, schneidende bis stechende Symptomatik charakterisiert. UrsaÈchlich sind oft rheumatoide Arthritis, Osteoarthrose oder Gichterkrankung; auch spondylarthrotische bzw. osteoporotische VeraÈnderungen der WirbelsaÈule oder eine Fibromyalgie koÈnnen als Ursache vorliegen bzw. kann eine IschaÈmie der AusloÈser von Schmerzen sein. Schmerzen der Viszera stellen ein weiteres Hauptkontingent dieser Beschwerden dar. Neuropathische Schmerzen umfassen eine weitere groûe Gruppe beim alten Patienten, wobei LaÈsionen oder Kompressionen peripherer oder zentraler Nerven vorliegen und auch hier, aÈhnlich wie bei juÈngeren Patienten, eine brennende, schlagartig einschieûende, dumpfe oder tief bohrende Schmerzsymptomatik im Vordergrund steht. UrsaÈchlich koÈnnen vorliegen: postherpetiforme Neuralgie, diabetische Neuropathie, Infarzierung der zentralen Nervenleitung oder der schmerzverarbeitenden Kerne nach Schlaganfall, Amputationsschmerz oder ein komplexes regionales Schmerzsyndrom. Daneben ist ein gemischtes Schmerzsyndrom moÈglich, das gehaÈuft bei MigraÈne, spannungsbedingten Kopfschmerzen oder bei chronifizierter Schmerzsymptomatik nach Operationen (z. B. Bandscheibenoperation) auftritt. Auch psychologisch bedingte Schmerzen sind nachzuweisen, zu denen der somatisierte Schmerz, der Schmerz bei altersbedingter Depression und der hysterisch bedingte Schmerz zaÈhlen. Speziell im letzteren Fall sind Opioide kontraindiziert. Weil mit zunehmendem Alter Schmerztoleranz und Schmerzschwelle gesteigert sind (Woodrow et al. 1972) und weil bei einem zerebralen Abbau mit

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M. Alzheimer oder demenziellen Syndromen SchmerzaÈuûerungen dazu benutzt werden, den kognitiven Abbau zu kaschieren (Farrell et al. 1996), sind klassische Schmerzskalierungen wie z. B. NRS, VAS oder McGill-Schmerzfragebogen zur Schmerzmessung weniger geeignet. ! Um beim alten Menschen Hinweise zu Schmerz-

charakter oder -intensitaÈt zu erhalten, sind Øuûerungen zum Schmerz nur bedingt verwertbar. Die SchmerzstaÈrke kann nur anhand von VeraÈnderungen im Gesichtsausdruck abgeleitet werden. Insbesondere jedoch ist unter einer Therapie die Verbesserung der MobilitaÈt als Leitschnur fuÈr eine suffiziente Schmerztherapie anzusehen (Craig et al. Grunau 1992).

Wegen der beim alten Patienten existenten verminderten metabolischen Leistung der Leber, aber insbesondere wegen deutlich eingeschraÈnkten Clearance der Niere sollten nur solche Opioide zum Einsatz kommen, die keine pharmakologisch aktiven Metaboliten aufweisen. Hierzu zaÈhlen insbesondere Buprenorphin und Hydromorphon. So lassen sich die durch Morphin entstehenden Metaboliten wie Morphin-3- und -6-Glucuronid vermeiden, die ursaÈchlich fuÈr viele zentralnervoÈse Nebenwirkungen sind (AlbtraÈume, Myokloni, starke Sedierung, Desorientierung, Halluzinationen, Harnretention sowie eine therapierefraktaÈre Obstipation). WaÈhrend fuÈr die Obstipation die Kombination mit dem Opioidantagonisten Naloxon in Form von Targin zur VerfuÈgung steht, sind Ûbelkeit und Sedierung nach einer GewoÈhnungszeit speziell bei Buprenorphin nur in verminderter IntensitaÈt vorhanden. Eine Atemdepression ist besonders bei gleichzeitiger Applikation von zentral sedierenden Pharmaka (speziell Benzodiazepinen) oder wirkpotenten Opioiden (z. B. transdermales Fentanyl) beim opioidnaiven Patienten zu befuÈrchten. ! Generell hat sich die Dosierung an der Wirkungs-

effektivitaÈt und den Nebenwirkungen zu orientieren, wobei mit Dosen unterhalb der Norm begonnen wird, um anschlieûend unter haÈufigerer aÈrztlicher Kontrolle schnell hochzutitrieren.

Es ist zu empfehlen, mit einem schnell freisetzenden Opioid mit kurzer Halbwertszeit zu beginnen (Portenoy u. Farkash 1988), damit die WirkeffektivitaÈt uÈberpruÈft werden kann. Anschlieûend wird auf eine retardierte Form mit einer Wirkungsdauer von 12 ±24 h umgestiegen (Warfield 1993). Hier ist zu bedenken, dass zusaÈtzlich sog. Durchbruch-

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24


schmerzen auftreten koÈnnen, die mit einem schnell freisetzenden PraÈparat, das am besten dem Retardprodukt entspricht, zu therapieren sind (Portenoy u. Hagen 1990; NaÈheres 7 Kap. 17.7). Øltere kognitiv eingeschraÈnkte Patienten mit chronischen Schmerzen sind dadurch charakterisiert, dass sie, anstatt uÈber Schmerzen zu klagen, eher eine stoische Haltung einnehmen und als Folge einer Schmerzzunahme in sich gekehrter sind. Sie untertreiben oÈfter ihre Schmerzen und artikulieren sie seltener (Ward, Goldberg et al. 1993). Um eine aufgrund von Schmerzen sich entwickelnde VerhaltensaÈnderung zu erkennen, kann speziell das fuÈr alte Patienten entwickelte DOLOPLUS-Skalierungssystem zur Schmerzbeurteilung eingesetzt werden (Michel, Capriz et al. 2000), in dem auf die somatischen, psychomotorischen und psychsozialen Auswirkungen von Schmerzen eingegangen wird. Denn speziell bei aÈlteren dementen Patienten gibt er Hinweise auf Ønderungen in der aktuellen Schmerzsymptomatik. Alternativ kann auch das von Morello u. Alix entwickelte ECDPA-Skalierungssystem (»eÂchelle comportementale de la douleur pour personnes ageÂes non communicantes«) eingesetzt werden, das ebenfalls auf VerhaltensaÈnderungen waÈhrend und innerhalb der Pflege sowie auf Ønderungen der koÈrperlichen und kommunikativen AktivitaÈten eingeht. Weil beim aÈlteren Patienten neben einer malignen Erkrankung oÈfter zusaÈtzlich weitere schmerzrelevante ZustaÈnde (s. oben) vorliegen, sollte eine Optimierung der Schmerztherapie mit einem Opioid erfolgen. Andererseits sind solche Patienten meistens auch durch multiple Organerkrankungen und die Einnahme mehrerer Medikamente charakterisiert (Ferrell et al. 1995). Von allen zur VerfuÈgung stehenden Analgetika ist die Gruppe der Opioide dadurch gekennzeichnet, dass sie die wenigsten Nebenwirkungen aufweist, zumal NSAID beim alten Patienten ein 4-fach hoÈheres Risiko fuÈr ein peptisches Ulkus innehaben (Griffin et al. 1991). Weil jedoch, aufgrund der verminderten Metabolisierung von Opioiden, beim alten Patienten mit chronischen Schmerzen die Schmerzmittel laÈnger und in hoÈheren Konzentrationen im Organismus verbleiben, ist ihre Wirkungsdauer anhaltender und ihr Wirkungseffekt intensiver. Solche Ûberlegungen fuÈhren meistens dazu, dass in der Opioidtherapie alter Patienten ZuruÈckhaltung geuÈbt wird. Hierzu besteht jedoch keine Veranlassung, wenn trotz einer laÈngeren Wirkungsdauer die Opioidtherapie mit 1/2 bis 1/3 der uÈblichen

Erwachsenendosis begonnnen und anschlieûend die Dosis dem gewuÈnschten Wirkungsoptimum angepasst wird. Unter einer Opioidtherapie sollten jedoch die Nieren- und auch die Leberfunktion kontrolliert werden, weil beide Ausscheidungssysteme im hohen Alter kritische Parameter fuÈr eine Wirkungsoptimierung ohne Nebenwirkung darstellen (Jacox et al. 1994). Von den Opioiden wird das PraÈparat genommen, das die wenigsten Nebenwirkungen aufweist. Hierbei bietet Propoxyphen, was die analgetische Wirkung betrifft, gegenuÈber Aspirin oder Paracetamol keine Vorteile. Pentazocin ist wegen des haÈufig mit dem Pharmakon einhergehenden Delirium und der Agitation zu vermeiden, und von Pethidin geht, insbesondere bei einer renalen AusscheidungsstoÈrung, eine Akkumulation des aktiven Metaboliten Norpethidin mit Delirium und KraÈmpfen aus. Unter Methadon kommt es wegen der langen terminalen Eliminationshalbwertszeit zur Akkumulation, waÈhrend bei opioidnaiven aÈlteren Patienten ZuruÈckhaltung mit dem transdermalen Fentanyl (Fentanyl TTS) geboten ist (Portenoy 1992). Denn wegen der mit der transdermalen Applikationsform einhergehenden verlaÈngerten Halbwertszeit kann es schnell zu Ûberdosierungen mit Atemdepression kommen [27, 29]. Im Rahmen der Schmerztherapie werden beim alten Patienten haÈufiger das Opioid Morphin (Forman 1996; Shimp 1998) und die semisynthetischen Derivate Codein und Dihydrocodein eingesetzt. Da Codein und Dihydrocodein den groÈûten Teil ihrer Wirkung erst nach ihrer Umwandlung in den aktiven Metaboliten Morphin aufweisen, sind, insbesondere bei langfristiger Einnahme und aÈhnlich wie nach Morphin, nach beiden Opioiden Nebenwirkungen zu erwarten. So wird Morphin in der Leber hauptsaÈchlich zu Morphin-3- und in nicht unerheblichen Mengen zu Morphin-6-glucuronid metabolisiert (Boerner et al. 1975), das schon 30 min nach Einnahme in signifikanten Mengen im Blutplasma nachweisbar ist (Osborne et al. 1986) und dessen Glukuronidierung uÈber eine Familie von Isoenzymen, den Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen, erfolgt (Lawrance et al. 1992). Weil Morphin-6-Glucuronid ein wirkungsstarkes Analgetikum mit ausgepraÈgter Atemdepression ist (Hanna et al. 1990), kann aufgrund der langsamen Penetration in das ZNS erst nach 1 h und spaÈter eine Atemdepression auftreten (Pelligrino et al. 1989). Hiervon betroffen sind besonders Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen eine durch Morphin-6-glucuronid aus-

24.5 Opioide beim alten Patienten mit chronischen Schmerzen

geloÈste WirkungsverlaÈngerung mit Intoxikationszeichen eintreten kann (Osborne et al. 1986). Von dem anderen Metaboliten des Morphins, dem Morphin-3-Glucuronid, geht dagegen eine antagonistische Wirkung aus (Smith, Watt et al. 1990). Es ist somit immer das VerhaÈltnis von Morphin-6- zu Morphin-3-Glucuronid von Bedeutung, das fuÈr die eigentliche analgetische Wirkung, aber auch fuÈr die Inzidenz evtl. Nebenwirkungen verantwortlich zu machen ist (Lawrance et al. 1992). So kann eine Akkumulation von Morphin-3-Glucuronid zu Nebenwirkungen fuÈhren, die sich erst nach Tagen in Form von deliranten ZustaÈnden offenbaren (Galer et al. 1992). In solchen FaÈllen ist die MoÈglichkeit einer Opioidrotation in ErwaÈgung zu ziehen (de Stoutz et al. 1995), wobei dann vorzugsweise auf ein Opioid mit fehlenden aktiven Metaboliten wie z. B. Hydromorphon zuruÈckzugreifen ist (McCaffery u. Pasero 1999). Obgleich Morphin das Opioid ist, welches am besten untersucht wurde, so stellen doch die Opioide Hydromorphon und Oxycodon, aufgrund ihrer geringeren Plasmaeiweiûbindung, dem Fehlen pharmakologisch aktiver Metaboliten und einer kurzen Halbwertszeit, eine echte Alternative dar (McCaffery u. Pasero 1999). Beim alten Patienten ist die Inzidenz opioidtypischer Nebenwirkungen, speziell die Sedierung, groû. Substanzen, die solche Nebenwirkungen verhindern sollen, koÈnnen selbst Nebenwirkungen besitzen. Somit liegt die effektivste Strategie einer opioidbedingten Sedierung in einer Dosisreduktion. Sollte bei dem Patienten eine ausreichende Schmerzreduktion vorliegen, so kann die Dosis in Schritten fraktioniert um 1±25 % reduziert werden (McCaffery u. Pasero 1999). Bei ausbleibendem Erfolg koÈnnen ZNS-Stimulanzien wie Koffein, Methylphenidat, Pemolin oder Modafinil zur Vigilanzanhebung eingesetzt werden. Auch kann bei dieser Patientenpopulation eine Opioideinsparung durch die Kombination mit einer Verhaltenstherapie angestrebt werden (Rhiner et al. 1993), denn eine Opioideinsparung ist im Alter immer dann anzustreben, wenn die vielen zusaÈtzlich eingenommenen Medikamente (z. B. Antihypertonika, Ca-Antagonisten) eine Interaktion mit Opioiden erwarten lassen. Exemplarisch sollen in diesem Kontext nur einige der PraÈparate aufgefuÈhrt werden [28], die uÈber neuronale Mechanismen letztlich zu einer WirkungsverstaÈrkung bzw. einer WirkungsverlaÈngerung fuÈhren (. Tabelle 24-4). Besonders wird bei der Schmerztherapie aÈlterer Patienten mit Opioiden eine Atemdepression

281

24

befuÈrchtet. Der Patient weist gegenuÈber dieser Nebenwirkung im Laufe einer Opioidtherapie jedoch eine zunehmende Toleranzentwicklung auf. Die Nebenwirkung wird meistens nur dann manifest, wenn das Opioid intravenoÈs gegeben wurde oder wenn zur abrupten Schmerzbefreiung der stimulierende Effekt des Schmerzes nicht mehr die sedative Wirkung des Opioids antagonisiert und eine Hypoventilation resultiert. Eine opioidbedingte Atemdepression ist deswegen meistens nur bei opioidnaiven aÈlteren Patienten und alten Patienten mit pulmonalen Erkrankungen zu beobachten (Schmidt-Luggen 2000). Zusammenfassend ist festzuhalten, dass alte Patienten mit chronischen Schmerzen weniger oft ihre Schmerzen artikulieren, was zu einer Unterversorgung mit Analgetika fuÈhrt. Andererseits werden solche Patienten, wegen der hoÈheren Inzidenz moÈglicher Nebenwirkungen, mit zu schwachen Opioiden versorgt bzw. es werden staÈrker wirkende Opioide unterdosiert. Generell ist jedoch bei einem alternden Organismus ein zerebraler Umbau und eine damit einhergehende kognitive EinschraÈnkung nicht in jedem Fall zu erwarten, sodass es nicht immer zu einer WirkungsverstaÈrkung des Opioids kommt. Denn der zerebrale Um- und Abbau verlaÈuft im Alter recht unterschiedlich und weist eine groûe interindividuelle VariabilitaÈt auf (Morris u. McManus 1991). Die effektivste protektive Maûnahmen gegen einen zerebralen Abbau stellen physische AktivitaÈten dar, wodurch sich ein altersbedingtes, zerebrales Leistungsdefizit verhindert laÈsst (Light 1990). Belegt wurde diese Annahme durch physisch aktive 80-JaÈhrige, die in Tests zur Bestimmung der kognitiven LeistungsfaÈhigkeit, im Gegensatz zu juÈngeren Individuen, deutlich bessere Ergebnisse aufwiesen (Keefover 1998). Bei einem physisch aktiven aÈlteren Patienten ist deshalb auch keine hoÈhere Inzidenz an opioidbedingten Nebenwirkungen zu erwarten Dagegen weisen generell alte Patienten in Altenheimen haÈufig eine unzureichende Schmerztherapie auf, weil geschultes Personal fehlt, das eine individuelle Opioidmedikation kontrolliert bzw. Nebenwirkungen rechzeitig erkennt. Hier waÈre ein maûgeblicher Ansatzpunkt in Richtung auf eine Schmerzreduktion zu sehen, weil mit Opioiden langfristig auch eine Verbesserung der LebensqualitaÈt der alten Patienten zu erreichen ist.

25 Analgesie mit Opioiden bei Unfallverletzten 25.1 25.2

Welches Opioid bei welchem Notfall

± 283

Opioidnarkose im Rettungsdienst ± 284

25

Noch bis vor kurzem bestand die Forderung, nach einem Bauchtraum keine Analgetika zu geben, um eine akute Symptomatik nicht zu verschleiern und eine erweiterte Diagnostik nicht zu erschweren. Diese Forderung hat heute nicht mehr die gleiche GuÈltigkeit, da invasive (Peritoneallavage) und nichtinvasive bildgebende Verfahren zur erweiterten Diagnostik (RoÈntgen, Sonographie, CT) zur VerfuÈgung stehen, ohne dass eine aktive Mitarbeit vom Patienten notwendig ist. Die Furcht vor potenziellen Nebenwirkungen ist jedoch der Grund dafuÈr, dass in vielen FaÈllen bei Verletzten mit starken Schmerzen oft keine oder nur schwach wirksame Analgetika verabreicht werden. Akute SchmerzzustaÈnde, besonders bei Notfallpatienten, sind dadurch gekennzeichnet, dass die sie begleitende vegetative Dysregulation (sympathoadrenerge Gegenregulation) zusaÈtzliche Folgen am kardiovaskulaÈren System bedingt. So kann beispielsweise bei einem Myokardinfarkt ein gesteigerter Sympathikustonus ein Kammerflimmern ausloÈsen. Weiterhin muss ein neurohumoral bedingter Verlust der alveolokapillaÈren IntegritaÈt mit Stauung und FluÈssigkeitsansammlung und einer daraus resultierenden Complianceabnahme der Lunge bedacht werden, wenn Verletzungen des Thorax und seiner Organe bereits zu einer respiratorischen Insuffizienz fuÈhren oder Frakturen, ein stumpfes Thorax- und/oder ein Bauchtrauma, Verbrennungen und Weichteilquetschungen vorliegen [624, 625].

Im Notfall ist eine Analgesie besonders dann von Bedeutung, wenn ein drohender oder manifester Schock durch schwere Schmerzen verstaÈrkt oder unterhalten wird, bzw. Schmerzen eine ausreichende Atmung verhindern. Da Unruhe und Dysregulation allein nicht durch ein Analgetikum aufgehoben werden koÈnnen, und das folgende »Transporttrauma« eine wesentliche Rolle bei der Verschlechterung des Notfallpatienten spielt, werden zusaÈtzlich Sedativa zur Stressprotektion empfohlen [626]. Das ideale Analgetikum fuÈr den Notfalleinsatz sollte 4 eine hohe analgetische Potenz besitzen, 4 einen schnellen Wirkungseintritt haben, 4 keine zu lange Wirkdauer haben, 4 nicht kumulieren und gut steuerbar sein, 4 keine Nebenwirkungen auf Herz, Kreislauf und Atmung haben. Weil es derzeit noch kein Medikament gibt, das alle Forderungen erfuÈllt, muss je nach vorliegendem Notfall das Opioid mit dem guÈnstigsten Wirkungsspektrum herausgesucht werden (. Tabelle 25-1): FuÈr die Wahl der Dosierung muÈssen Faktoren wie Volumenmangel, Schweregrad der Verletzung, Alter und Grad der Alteration des Patienten beachtet werden. ! GrundsaÈtzlich wird immer mit 50 % der uÈblichen

Einzeldosis begonnen und anschlieûend nach Wirkung titriert.

283

25.1 Welches Opioid bei welchem Notfall

25

. Tabelle 25-1. Dosierung von Opioiden bei der Schmerzbehandlung im Notfall (PAD pulmonalarterieller Druck). (Mod. nach [627, 628])

Opioid

Dosierung [mg 70 kg 1]

Wirkungseintritt Wirkungsmaximum [min] [min]

Wirkungsdauer [min]

Bemerkung

Morphin

2,5±5,0

3±5

20

240±360

Fentanyl Alfentanil Ketamin

0,05±0,1 0,7±1,5 10±30

1±2 1 1±3

5 2 5

25±35 5±10 15

Nalbuphin Tramadol

10±20 50±100

5 5±8

10 20

120±180 120±240

Pethidin

25±50

1±2

15

120±180

Meptazinol Pentazocin

50±100 30±60

2 2±6

15 20

120±180 180±240

Piritramid Buprenorphin

7,5±15 0,15±0,3

2±5 10±15

15 45

240±360 360±480

Atemdepression, Histaminfreisetzung, Emesis Atemdepression Atemdepression Dysphorie, kardiovaskulaÈre Stimulierung Sedierung Schwache Wirkung, Ûbelkeit, Emesis Kreislaufdepression, Tachykardie Schwindel Tachykardie, PAD-ErhoÈhung Sedierung VerspaÈtete Atemdepression

Der Applikationsweg der Wahl ist die intravenoÈse Injektion, da besonders im Schock eine subkutane oder intramuskulaÈre Injektion, wegen des verminderten Resorptionsverhaltens, zu zeitlich und quantitativ nicht vorhersehbaren Wirkungen fuÈhrt. Peripher wirkende Analgetika, die intravenoÈs applizierbar sind, beispielsweise Metamizol (Novalgin 1,25 mg), und. ASS-Lysin (Aspisol 0,5±1,0 g), haben beim Notfallpatienten eine eingeschraÈnkte Bedeutung. Ihr Indikationsgebiet ist vorwiegend der Wundschmerz. Sie sollten langsam uÈber 2±3 min injiziert werden, um BlutdruckabfaÈlle zu vermeiden. Die von AcetylsalicylsaÈure ausgehende Thrombozytenaggregationshemmung begrenzt jedoch den Einsatz bei Patienten mit SchaÈdel-Hirn-Trauma wegen einer verstaÈrkten intrakraniellen Blutungsneigung. Hierbei kann eine Kombination von einem schwachen Opioid wie Tramadol mit Metamizol die Vorteile beider Substanzen (Blockade von SchmerzuÈbertragung und Schmerzempfindung ohne Atemdepression) im Sinne einer Potenzierung nutzen. AcetylsalicylsaÈure ist jedoch ein Analgetikum der ersten Wahl bei Patienten mit einem Herzinfarkt, weil hierdurch thrombolytische Eigenschaften des PraÈparates genutzt werden koÈnnen.

25.1

Welches Opioid bei welchem Notfall

Nicht nur aus pharmakologischen, sondern auch aus pragmatischen GruÈnden ist beim Notfallpatienten bei der BekaÈmpfung von Schmerzen, in AbhaÈngigkeit von der Art der Verletzung oder der Erkrankung folgende Medikation zu empfehlen: 1. Bei Frakturen der ExtremitaÈten, isolierten Traumen und einer unklaren Diagnose ist erfahrungsgemaÈû ein rasch angreifendes peripheres Analgetikum angezeigt, u. U. kombiniert mit einem schwachen Opioid wie z. B. Tramadol oder dem mittelstark wirkenden partiellen Agonisten Meptazinol. 2. Bei schweren, durch Traumen oder durch Verbrennung ausgeloÈste Schmerzen ist erfahrungsgemaÈû mit peripher angreifenden Analgetika keine ausreichende Schmerzbefreiung zu erreichen. Neben einem peripher angreifenden Analgetikum (z. B. Metamizol) ist ein Opioid wie z. B. Tramadol oder Meptazinol oder bei staÈrkeren Schmerzen das Opioid Piritramid einzusetzen. Meptazinol weist Vorteile bei haÈmorrhagischen Schock auf, weil es neben einer kreislaufstabilisierenden Wirkung im Vergleich zu Morphin keine nennenswerte atemdepressorische Effekte aufweist. 3. Bei staÈrksten Schmerzen, polytraumatisierten und/oder bewusstlosen Patienten ist alternativ

284

Kapitel 25 Analgesie mit Opioiden bei Unfallverletzten

Morphin oder Piritramid das Mittel der Wahl. Unter UmstaÈnden ist schon eine notfallmaÈûige Narkose einzuleiten. Hierbei ist dem sehr starken Opioid Fentanyl oder Alfentanil in Verbindung mit Intubation und kontrollierter Beatmung der Vorzug zu geben, wobei je nach KreislaufverhaÈltnissen zusaÈtzlich ein Neuroleptikum oder ein Benzodiazepin wie Midazolam gegeben wird (. Tabelle 25-1). ! In AbhaÈngigkeit von der Notfallsituation ist auch

25

die Indikation fuÈr das eine oder das andere Analgetikum recht unterschiedlich [629, 630]: 1. Traumatischer Unfall 5 Opioide und Sedativa 5 Ketamin und Sedativa 2. Akutes Abdomen 5 Metamizol, Spasmolytika, Ketamin 3. Herzinfarkt 5 Sedativum, AcetylsalicylsaÈure, Opioide 4. Status asthmaticus, Status epilepticus und zerebrale KrampfanfaÈlle 5 Ketamin, Benzodiazepin

25.2

Opioidnarkose im Rettungsdienst

Eine Narkose im Rettungsdienst ist immer dann einzuleiten, wenn ausgedehnte Verletzungen vorliegen, die eine sofortige und ausreichende Analgetikagabe erfordern und wenn zur Sicherung der Atmung eine Beatmung notwendig ist. 4 Einleitung: Fentanyl 0,1±0,3 mg i. v. oder ± Remifentanil 0,1±0,3 mg/kgKG/min ± Etomidate 0,2±0,3 mg/kgKG i. v. oder ± Propofol 2±3 mg mg/kgKG/h 4 Intubation nach PraÈoxygenisierung 4 WeiterfuÈhrung der Analgesie je nach KreislaufverhaÈltnissen mit ± Fentanyl 0,1±0,3 mg oder ± Alfentanil 1±3 mg oder ± Remifentanil 0,1±0,3 mg/kgKG/min 4 Achten auf: ± kontinuierliche Analgesie ± Kontinuierliche Sedierung ± Ausreichende Volumensubstitution ± Beatmung je nach Trauma (PEEP, Hyperventilation) ± Rechtzeitige Katecholamingabe (Dopamin/ Dobutamin) Zusammenfassend ist festzuhalten, dass von den stark wirkenden Analgetika vom Opioidtyp, aufgrund des Wirkungsspektrums und der moÈglichen Nebenwirkungen, letztlich nur Meptazinol, Piritramid und Morphin zur Behandlung schwerer SchmerzzustaÈnde beim Notfallpatienten geeignet sind. Bei leichteren Schmerzen sind Nalbuphin oder Tramadol zu empfehlen [626, 628]

26 Opioide in der Intensivmedizin 26.1

Sufentanil zur Analgosedierung ± 289

26.2

Nebenwirkungen der Analgosedierung ± 292

26.2.1

Dosisfindung der Opioide im Rahmen der Sedierung ± 292 Toleranzentwicklung der Opioide im Rahmen der Sedierung ± 292 Entzugssymptomatik der Opioide im Rahmen der Analogsedierung ± 293

26.2.2 26.2.3

Ein einheitliches Konzept fuÈr den Einsatz der Opioide in der Intensivmedizin besteht nicht. Befragungen von Patienten zeigen jedoch, dass nicht so sehr die Angst im Vordergrund der BefindlichkeitsstoÈrungen steht, als vielmehr Schmerzen, die mit uÈber 40 % einen betraÈchtlichen Teil einnehmen. Aufgrund einer Befragung werden von Patienten folgende EinfluÈsse als unangenehm empfunden [631]: 4 UnmoÈglichkeit, bequem zu liegen: 55 %. 4 Schmerzen: 41 %. 4 Angst: 18 %. 4 Tragen einer Maske: 17 %. 4 StoÈrung durch pflegerische Maûnahmen: 11 %. 4 Licht, auch waÈhrend der Nacht: 11 %. 4 GeraÈusche durch Pflegepersonal: 10 %. 4 GeraÈusche durch andere Patienten: 7 %. 4 GeraÈusche durch GeraÈte: 7 %. Es steht offenbar nicht die Angst im Mittelpunkt, weshalb ein Anxiolytikum nicht als das Mittel der ersten Wahl fuÈr den Intensivpatienten anzusehen ist. Vielmehr sind es Schmerzen, die es gilt, bei einem Patienten mit ausreichenden Mitteln, ohne seine lebenswichtigen KoÈperfunktionen zusaÈtzlich weiter zu beeintraÈchtigen, zu unterdruÈcken. Die Schwierigkeit fuÈr die Erstellung eines in allen FaÈllen geeigneten Therapieschemas resultiert dabei aus der Tatsache, dass Intensivpatienten aus den unterschiedlichsten Fachdisziplinen und wegen der verschiedensten therapeutischen Zielsetzungen behandelt werden muÈssen. Dabei stehen

jeweils bestimmte Aspekte der Therapie im Vordergrund, so z. B. in der Neurochirurgie und Neurologie, wo die Protektion der zerebralen Funktionen bei noch erhaltener MoÈglichkeit zur Beurteilung des neurologischen Status im Vordergrund steht. Oder in der Kardiochirurgie, wo die SchmerzunterdruÈckung zur Elimination schaÈdigender sympathikotoner Stimuli und die UnterdruÈckung aller Faktoren gefordert wird die zu moÈglichen negativen Auswirkungen auf das kardiovaskulaÈre System und einen myokardialen O2-Mehrbedarf verhindern. Auch haben die Patienten unterschiedlich stark ausgepraÈgte StoÈrungen der HaÈmodynamik und des SaÈure-Basen-Haushalts und sind die Funktionen unterschiedlicher Organe in einem nicht zu definierendem Ausmaû eingeschraÈnkt. Zu denken ist aber auch an eine medikamentoÈse Polypragmasie, die zu einer nicht vorhersehbaren Arzneimittelinteraktion fuÈhrt. Deshalb koÈnnen die an Gesunden ermittelten Halbwertszeiten, und damit auch die Aufwachzeiten nach den im Rahmen der Intensivmedizin gegebenen Opioiden, bei langfristiger und hochdosierter Anwendung recht unterschiedlich sein, weil nicht nur die metabolische Leistung der Leber, sondern auch die ProteinbindungskapazitaÈten (mehr freie ungebundene und damit wirksame Substanz) stark differieren. So gehen viele Krankheiten und die Operation per se auf der Intensivstation mit einer herabgesetzten Proteinbindung einher, wie z. B.

286

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

26

Kapitel 26 Opioide in der Intensivmedizin

Verbrennungskrankheit, chronische Bronchitis, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, MangelernaÈhrung, UraÈmie, Karzinom, chronische EntzuÈndungen, Sepsis, Enteropathie Insbesondere koÈnnen aufgrund der mehrere Liter betragenden Verschiebung von FluÈssigkeiten vom Intra- zum ExtrazellulaÈrraum auch entsprechende Dosisschwankungen der Medikamente fuÈr die Analgosedierung auftreten. Auch kann die Funktion der Blut-Hirn-Schranke gestoÈrt sein, wodurch die an den Rezeptor zentral angreifenden Substanzen in ihrer Konzentration am Wirkort erhoÈht sind. Messungen der Serumspiegel zur Beurteilung einer Opioidwirkung sind ungeeignet, da die Halbwertszeiten im Hirngewebe, ein Mehrfaches der Serumeliminationshalbwertszeiten betragen koÈnnen [459], sodass die Effekt-Kompartiment-Konzentration langsamer abfaÈllt als die Plasmakonzentration. Dennoch lassen sich allgemein anerkannte GrundsaÈtze fuÈr die Anwendung bei Intensivpatienten herauskristallisieren. So sind Opioide in der Intensivmedizin dann indiziert, wenn eine Analgosedierung erforderlich wird. Am haÈufigsten wird dies der Fall sein, wenn der Patient: 1. beatmet werden muss; trotz moderner BeatmungsgeraÈte und -methoden ist eine ausreichende Adaptation des Patienten an den Respirator ohne zusaÈtzliche medikamentoÈse Therapie oÈfters nicht moÈglich; 2. aufgrund schmerzhafter ZustaÈnde zu therapieren ist, und zwar solcher, die auf der Grunderkrankung selbst basieren (posttraumatischer oder postoperativer Schmerz) oder im Umfeld therapeutischer Maûnahmen auftreten (Physiotherapie, Verbandswechsel). In beiden FaÈllen bleibt eine befriedigende analgetische und sedative Wirkung meist dann versagt, wenn eine Monotherapie betrieben wird, d. h. wenn nur ein Opioid oder nur ein Medikament aus der Gruppe der Hypnotika, Neuroleptika oder Sedativa allein verabreicht wird (. Tabelle 26-1). Bessere Ergebnisse sind aus Kombinationen von einem Analgetikum und einem Sedativum zu erwarten, wobei die einzelnen Komponenten nicht in fest vorgegebenen MischungsverhaÈltnissen angewendet werden muÈssen, sondern zusaÈtzliche Boli der einen oder der anderen Substanz,

entsprechend den jeweiligen Erfordernissen, gegeben werden koÈnnen. HauptsaÈchlich kommen die in . Tabelle 26-1 aufgefuÈhrten Wirkstoffkombinationen oder Monotherapien in Betracht [559, 632±635]. BezuÈglich der Applikation stellt hierbei die kontinuierliche intravenoÈse Gabe die guÈnstigste MoÈglichkeit dar, einen konstanten Wirkungsspiegel der verabreichten Pharmaka bei langfristiger Gabe zu erzielen. Eine sich am Schmerz orientierende Analgesie und damit Opioidgabe ist dagegen bei der Langzeitanwendung nicht zu empfehlen. Vorzugsweise ist auch hier oberstes Therapieziel, aÈhnlich wie beim postoperativen Schmerz, die Aufrechterhaltung eines konstanten Wirkungsspiegels und einer damit einhergehenden genuÈgenden Rezeptorbesetzung, sodass die Schmerzschwelle nie uÈberschritten wird. Eine Bolusgabe ist ausnahmsweise dann angezeigt, wenn besonders schmerzhafte therapeutische Maûnahmen kurzfristig getroffen werden (Verbandwechsel, Absaugen, Umlagern, Tracheotomie u. a.). Von den zahlreichen eingesetzten Pharmaka fuÈr die Analgosedierung stehen somit an erster Stelle alle diejenigen Opioide, die sich im Idealfall asuzeichen durch: 1. eine hohe analgetische Potenz, 2. eine ausreichende antitussive Wirkung, 3. eine groûe therapeutische Breite, 4. eine fehlende OrgantoxizitaÈt, 5. keinerlei BeeintraÈchtigung des kardiovaskulaÈren Systems, 6. eine zu vernachlaÈssigende Kumulation bei Langzeitanwendung, 7. eine nur geringe Auswirkungen auf die DarmtaÈtigkeit,

. Tabelle 26-1. Zusammenstellung der Pharmaka,

die fuÈr eine Analgosedierung verwendet werden Wirkstoff

Dosierung

Fentanyl/Midazolam Alfentanil/Midazolam Fentanyl/ Dehydrobenzperidol Sufentanil/ Dehydrobenzperidol Fentanyl/Alfentanil/ Sufentanil mit Propofol Sufentanil

30ml/18ml1,5mg/90mg 30ml/18ml15mg/90mg 40 ml/10 ml 2 mg/25 mg

Methohexital pur Ketamin/Midazolam

20ml/10ml1000mg/25mg

20 ml 400 mg auf 30 ml Kochsalz 500 mg/50mg

26 Opioide in der Intensivmedizin

8. eine nicht nachweisbare Kumulation und Interaktion mit anderen Medikamentengruppen, 9. eine MoÈglichkeit der Bolusgabe zur Vertiefung der Analgosedierung, 10. eine moÈglichst geringe Beeinflussung des endokrinen Systems. Es werden zahlreiche Analgosedierungschemata fuÈr den intensivmedizinischen Bereich empfohlen [634, 636±639, 640±646]. In den meisten FaÈllen wird jedoch der Wirkstoffkombination mit einem Opioid der Vorzug gegeben. Hierbei sind es speziell die stark wirkenden Opioide, die im Gegensatz zu den schwaÈcher wirkenden zentralen Analgetika (Piritramid, Tramadol, Pethidin) Vorteile aufweisen. So sind zum einen Anstiege des intrakraniellen Drucks nach Ketamin/Flunitrazepam als auch Anstiege des pulmonalarteriellen Drucks unter der Kombination Piritramid/ Promethazin, Pethidin/Flunitrazepam und Tramadol/ Methohexital beschrieben worden [637]. Besonders jedoch ist nach diesen Medikametenkombinationen das Aufwachverhalten durch einen vergleichsweise laÈngeren Ûberhang charakterisiert. Andererseits koÈnnen unter einer Analgosedierung mit Ketamin/Midazolam bei katecholaminpflichtigen Patienten Vorteile im Sinne einer verminderten exogenen Katecholaminzufuhr erreicht werden [640]. Dehydrobenzperidol wurde fruÈher auch gerne verabreicht, um die unter einem Opioid auftretende Drucksteigerung in den GallengaÈngen sowie Cholestase entgegenwirken [647, 648]. Auch war es beim Alkoholiker in der Therapie des Delirs eine recht wirkungsvolle Alternative im Sinne einer antipsychotischen Wirkung [649]. Neben dieser antipsychotischen Wirkung wurde seine antiarrhythmische, antihistaminerge und antiemetische EffektivitaÈt hervorgehoben. Da jedoch unter diesem Neuroleptikum, insbesondere bei der Verwendung hoher Dosen, in einigen FaÈllen eine QT-ZeitverlaÈngerung im EKG mit der Gefahr von »torsade de pointes« (tachykarde HerzrhyhmusstoÈrungen) beobachtet wurde, ist der Vertrieb eingestellt worden und steht dieses Butyrephenon zur Therapie nicht mehr zur VerfuÈgung. Alternativ wird momentan der a2-Agonist Clonidin (Catapresan, Paracefan) eingesetzt, weil er folgende Vorteile aufweist: 4 suffiziente Delirbehandlung beim Alkoholiker, 4 eine Senkung des Noradrenalinspiegels, 4 Einsparung von Opioiden und/oder Benzodiazepinen, 4 VerkuÈrzung der Beatmungszeiten, 4 Verringerung des Durchgangssyndroms,

287

26

4 Verringerung eines medikamentoÈsen Ûberhangs. Bei dem Einsatz von Sedativa beim Intensivpatienten schwanken die Eliminationshalbwertszeiten selbst bei dem sonst sehr kurzwirkenden Midazolam um den Faktor 30 [650]. Einige Autoren geben deshalb, unter anderem aus der ErwaÈgung einer langfristigen Applikation, dem Flunitrazepam den Vorzug [651]. Auûerdem wird diesem Benzodiazepin im Vergleich zu Diazepam eine 10- bis 15fache Potenzierung der Analgesie, eine 10fach staÈrkere amnestische Wirkung und eine 14- bis 25fach hoÈhere antikonvulsive Wirkung zugesprochen [652]. Diese auf der Intensivstation zusaÈtzlich zur Analgesie notwendige Sedierung dient dazu, den Patienten in kritischen Phasen abzuschirmen. Die Basis einer Sedierung muss jedoch die Schmerzfreiheit sein. Die Rationale fuÈr den Einsatz eines Opioids im Rahmen der Intensivstation ist die Tatsache, dass 4 Patienten postoperativ Schmerzen haben, 4 polytraumatisierte Patienten Schmerzen haben, 4 viele beatmungspflichtige Patienten wegen primaÈr schmerzhaften OrganschaÈden (z. B. einer nekrotisierenden Pankreatitis u. a.) therapiert werden muÈssen, 4 Schmerzen laut Patientenumfragen weit haÈufiger als unangenehm empfunden werden (41 %) als z. B. AngstphaÈnomene (18 %), 4 eine bessere Abschirmung gegen kardiovaskulaÈre, renale und hepatische Komplikationen sowie hormonelle und vegetative Entgleisungen moÈglich ist. ! Eine suffiziente Analgesie gehoÈrt heutzutage zur

Standardtherapie auf der Intensivstation.

Zur Applikation einer analgetischen und sedativhypnogenen Wirkstoffkomponente koÈnnen theoretisch EinwaÈnde gegen eine fixe Kombination gemacht werden. Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer der beiden Analgetika Alfentanil bzw. Fentanyl mit einem ebenfalls kurzwirkenden Sedativum wie z. B. Midazolam erscheint ein solches Vorgehen jedoch praktisch sinnvoll, zumal die MoÈglichkeit der individuell angepassten Dosierung besteht [653]. Auch kann unter der Therapie auf einen unterschiedlichen Medikamentenbedarf sowie die unterschiedlichen Reaktionen der Patienten in ausreichendem Maûe eingegangen werden. Vom Praktischen her hat sich in den meisten Zentren die individuell angepasste Dosierung unter Zuhilfenahme des Ramsay-Scores

288


26

. Abb. 26-1. Die mit einem modernen Beatmungskonzept einhergehende Wiederherstellung der Spontanatmung mit flieûenden Ûbergang von totaler zu partieller ventilatorischer UnterstuÈtzung durch assistierte Beatmungsformen (z. B. BIPAP) und einer von Anfang an anzustrebenden RespiratorentwoÈhnung

. Tabelle 26-2. Die zur Bestimmung der Sedierungstiefe verwendete Ramsay-Skalierung im Rahmen einer Anal-

gosedierung Ramsay-Score

Sedierungstiefe

Beurteilung

R0 R1 R2 R3 R4 R5 R6

Wach und orientiert Agitiert, unruhig, Angst Kooperativ, Reaktion auf Ansprache, Beatmungstoleranz Sediert, Reaktion auf starke nozizeptive Reize, bedingt ansprechbar Tief sediert, traÈge Reaktion auf starke nozizeptive Reize Narkosezustand, keine bis traÈge Reaktion auf nozizeptive Reize Tiefes Koma

Wach Zu flach AdaÈquat AdaÈquat AdaÈquat Tief Zu tief

26.1 Sufentanil zur Analgosedierung

bewaÈhrt [654], wobei die Tiefe R2±R4 als adaÈquat betrachtet werden kann (. Tabelle 26-2, . Abb. 26-1). 26.1

Sufentanil zur Analgosedierung

Weil die Analgesie heutzutage ein wichtiger und integrierter Bestandteil der Therapie auf der Intensivstation darstellt, wird die Analgosedierung mit einem Opioid als ein entscheidender Faktor angesehen. Dies gilt auch im Hinblick auf die Tatasche, dass die alleinige Verabreichung von Hypnotika und Sedativa, insbesondere vom Typ der Barbiturate, eine Hemmung des Immunsystems bewirken [655], ein Effekt, der bei den Opioiden mit hoher AffinitaÈt zum Rezeptor nicht nachgewiesen werden konnte [656]. Andererseits muss ein Analgosedierungsregime immer auf die erforderliche Beatmungstherapie fein abgestimmt werden, damit dem Patienten Schmerz und Angst genommen werden, gleichzeitig jedoch der Einfluss auf die Vitalparameter gering ist. Ein solches bedarfsadaptiertes Analgosedierungsregime muss den unterschiedlichen Phasen der Beatmung, der Intensivbehandlung und insbesondere den in letzter Zeit neu entwickelten Formen der Beatmung Rechnung tragen, sodass der Respirator sich den BeduÈrfnissen des Patienten anpasst und nicht umgekehrt. So ist insbesondere die lungenphysiologische Spontanatmung waÈhrend einer maschinellen druckkontrollierten Beatmung zu foÈrdern. Durch BIPAP- (»biphasic positive airway pressure«) Beatmung, einer Kombination von zeitgesteuerter und druckkontrollierter Beatmung mit superpositionierter Spontanatmung uÈber den gesamten Beatmungszyklus hinweg, ist es moÈglich geworden, selbst bei schweren pulmonalen GasaustauschstoÈrungen die Spontanatmung zu erhalten. NaturgemaÈû erfordert dieser Ansatz ein besonderes Analgosedierungskonzept, das die Spontanatmung nicht voÈllig unterdruÈckt, sondern bei Dosisreduktion die QualitaÈt der Analgesie erhaÈlt und dennoch die spontane AtmungsaktivitaÈt wieder aufkommen laÈsst. Die Standardmedikation zur Analgosedierung war bisher meist die Kombination eines Opioids wie Morphin, Piritramid, Alfentanil oder Fentanyl und einem Benzodiazepin. Inzwischen ist Sufentanil vermehrt in das Analgosedierungsregime aufgenommen worden, weil es 4 das derzeit staÈrkste analgetisch wirksame Opioid auf dem Markt ist,

289

26

4 eine vergleichsweise groûe therapeutische Breite aufweist, 4 ausgepraÈgt hypnosedativ wirkt, 4 eine partielle Entkoppelung von Analgesie und Atemdepression erkennen laÈsst, 4 eine stabile HaÈmodynamik zur Folge hat, 4 eine gute vegetative DaÈmpfung bewirkt sowie 4 eine gute Steuerbarkeit ermoÈglicht. So ist v. a. die nachgewiesene Entkoppelung von Analgesie und Atemdepression [762] einer der GruÈnde dafuÈr, dem Sufentanil als Analgetikum gegenuÈber anderen Opioiden den Vorzug in einem Analgosedierungsregime zu geben. Denn es erreicht in ausreichendem Maûe Schmerz- und Angstfreiheit, ohne gleichzeitig die spontane Atmung unnoÈtig einzuschraÈnken. In der WeaningPhase ist bei der Anwendung von Sufentanil besonders die schnellere RuÈckkehr der Spontanatmung von Bedeutung, eine Eigenschaft, die nicht nur von Bailey [470], sondern auch von Kalenda [657], Clark [106] und Cheour [658] nachgewiesen worden ist. Zwar kann eine schnellere RuÈckkehr der Spontanatmung generell aus dem Eliminationsverhalten einer Substanz abgeleitet werden, wozu meistens die terminale Eliminationshalbwertszeit t1/2b herangezogen wird. Diese bei chirurgischen Patienten abgeleiteten kinetische Daten haben jedoch bei der Dauerinfusionen von Opioiden zur Analgosedierung auf der Intensivstation keine Bedeutung. Denn bei allen uÈber einen laÈngeren Zeitraum infundierten Pharmaka muss auch die Infusionsdauer mitberuÈcksichtigt werden. Hughes et al. [763] entwickelten hierfuÈr das Modell der kontextsensitiven Halbwertszeit, d. h. der Zeit, innerhalb der nach Beendigung der Infusion die Konzentration eines Opioids im Zentralnervensystem, die Effektkompartiment-Konzentration, auf die HaÈlfte abfaÈllt. Aufgrund von Computersimulationen konnte fuÈr Sufentanil eine kurze kontextsensitive Halbwertszeit nachgewiesen werden, ein Wirkungsverhalten, das sich praktisch in einer guten Steuerbarkeit bei Dauerinfusionen niederschlaÈgt (. Abb. 26-2). Hierdurch kann in jeder Phase der Beatmung adaÈquat auf die BeduÈrfnisse des Patienten reagiert werden, sodass sich gegenuÈber Fentanyl, dem bisherigen Standardopioid, deutliche Vorteile ergeben. So liegt z. B. nach 1 h Infusionsdauer die kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil mit etwa 25 min nur kurz unterhalb der von Fentanyl. Doch schon nach 8 h Infusionsdauer wird der Unterschied offensichtlicher. Denn waÈhrend die kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil nur knapp

290


40 min betraÈgt, ist die des Fentanyls auf fast 5 h angestiegen, eine Wirkung, die sich letztlich in einer schlechteren Steuerbarkeit niederschlaÈgt (. Abb. 26-2). Sowohl die Entkoppelung von Analgesie und Atemdepression als auch die kurze kontextsensitive Halbwertszeit von Sufentanil resultieren in einer schnelleren RespiratorentwoÈhnung und in einer geringeren Liegezeit sowie Verweildauer auf der Intensivstation. ! Die gute Eignung von Sufentanil zur Analgosedie-

26

rung ist im Wesentlichen auf drei pharmakologische Besonderheiten zuruÈckzufuÈhren: 1. Die kurze kontextsensitive Halbwertszeit, die auch bei Langzeitinfusionen eine schnelle bedarfsgerechte Dosisanpassung erlaubt. 2. Die staÈrkere Entkoppelung von Analgesie und Atemdepression, sodass in allen Phasen der Beatmung, insbesondere in der Phase der EntwoÈhnung vom Respirator, die Patienten schmerzfrei sind, ohne dass die Atmung wie bei anderen Opioiden beeintraÈchtigt wird [659] und schnell auf einen Spontanatmung uÈbergegangen werden kann. Dieser Vorteil schlaÈgt sich letztendlich in einer geringeren Inzidenz pulmonaler Infektionen und der Entwicklung von Atelektasen nieder, sodass, wenn immer moÈglich, im Rahmen eines modernen Beatmungsregimes fruÈhzeitig auf eine Spontanatmung umgestiegen werden soll. 3. Die zu anderen Opioiden mit m-agonistischen Eigenschaften vergleichsweise staÈrkere sedative Komponente, sodass bei 1/3 der Patienten keine zusaÈtzlichen Sedativa wie Midazolam gegeben werden muÈssen [660].

Auch ist der Zusatz eines Benzodiazepins wie Midazolam nur dann notwendig, wenn eine VerstaÈrkung der Sedation angestrebt wird, wobei sich das Pflegepersonal am physiologischen TagNacht-Rhythmus orientieren sollte. Denn die zusaÈtzliche Sedation mit einem Benzodiazepin sollte vorzugsweise nur intermittierend erfolgen, da es Hinweise dafuÈr gibt, dass die kontinuierliche und langfristige Applikation eines Benzodiazepins uÈber Tage und Wochen die Wirkung eines Opioids vermindert (antianalgetische Wirkung). Das Analgetikum muss dann, zur Aufrechterhaltung seiner Wirkung, in seiner Dosierung gesteigert werden. Diese scheinbar sich entwickelnde Tachyphylaxie scheint auf einer indirekten antagonistischen Wirkung des Benzodiazepins zu beruhen [661, 662]. Als Ursache werden einerseits eine partielle Hemmung deszendierender monoaminerger Schmerzbahnen und eine »down-regulation« (verminderte Ansprechrate) des Opioidrezeptors durch das Benzodiazepin angenommen. Andererseits muss bei einer scheinbaren Toleranzentwicklung auf Opioide bei der Analgosedierung auf der Intensivstation auch daran gedacht werden, dass 1. die metabolische Rate der Leber zugenommen hat; 2. die ProteinbindungskapazitaÈt des Blutes sich veraÈndert hat; 3. die FluÈssigkeitsverschiebungen zwischen dem Intra- und ExtrazellulaÈrraum bis zu mehreren Litern betragen koÈnnen; 4. die ehemals gestoÈrte Blut-Hirn-Schrankenfunktion sich wieder normalisiert hat; 5. das Opioid durch eine gleichzeitige HaÈmofiltration entfernt worden ist; 6. eine unspezifische Antagonisierung durch andere zentral wirksame Medikamente erfolgt

. Abb. 26-2. Die verschiedenen kontextsensitiven Halbwertszeiten der Opioide Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil im Vergleich

untereinander. (Nach [116])

26.1 Sufentanil zur Analgosedierung

7. 8. 9.

10. 11.

12.

(siehe hierzu 7 Kapitel 22 »Interaktionen der Opioide«); sich der ExtrazellulaÈrraum (Vd) bei begleitender Leber- und/oder Niereninsuffizienz vergroÈûert hat; der Opioidrezeptor herrunterreguliert wurde, sodass der Rezeptor eine geringere KonformationsaÈnderung nach Bindung aufweist; bei gleichzeitig bestehenden neuropathischen Schmerzen es uÈber die Glutamatfreisetzung zu einer Aktivierung der exitativen NMDARezeptoren gekommen ist; aufgrund einer langfristige Opioidgabe uÈber die Phosphokinase-C (PKC) eine sekundaÈre Aktivierung des NMDA-Rezeptors erfolgt ist; bei langfristiger Morphingabe es zu einer Anreicherung des Metaboliten Morphin-3-Glucuronat kommt, von dem ein antinozizeptiver Effekt ausgeht; im Rahmen der Chronifizierung von Schmerzen nozizeptive Afferenzen uÈber Ab-Fasern vermittelt werden. Dies beruht auf eine PhaÈnotypaÈnderung, indem sich Ad- zu Ab-Fasern umwandeln, auf die Opioide weniger gut ansprechen. Deswegen gilt:

! Sowohl Pharmakokinetik als auch Pharmakodyna-

mik eines Opioids auf der Intensivstation sind von den im operativen Bereich bekannten Werten grundsaÈtzlich verschieden.

291

26

FuÈr eine Analgosedierung mit Sufentanil auf der Intensivstation mit Hilfe einer motorangetriebenen 50 ml-Spritzenpumpe gelten folgende Kriterien (. Abb. 26-3), wobei unter Zugabe des a2-Agonisten Clonidin (Catapresan, Paracefan) eine Einsparung von Sufentanil erreicht werden kann. Die individuelle Dosierung passt sich hierbei der von Ramsay erarbeiteten Sedierungsskalierung an (. Tabelle 26-1). Hierzu werden Spritzenpumpen gefuÈllt mit 1. 4 Ampullen Sufentanil ( 20 ml) 0,9 % NaCl 30 ml 50 ml (1 ml 20 mg Sufentanil) oder 2. 4 Ampullen Sufentanil ( 20 ml) 0,9 % NaCl 30 ml 50 ml (1 ml 20 mg Sufentanil) plus 2 Amp Clonidin auf 35 ml NaCl (2,25 mg/50 ml), oder 3. 4 Ampullen Sufentanil ( 20 ml) 0,9 % NaCl 30 ml 50 ml (1 ml 20 mg Sufentanil) plus Propofol 2 % (1000 mg/50 ml) eingesetzt. Ûblicherweise erweist sich der klassische Alkoholpatienten gegenuÈber dem uÈblichen Sedierungsregime aÈuûerst resistent. Dies beruht auf ein Zugrundegehen von GABA-Rezeptoren mit einer daraus resultierenden verminderten Wirkung der Benzodiazepine bei gleichzeitiger verminderter Ansprechrate der Opioidrezeptoren. In solchen FaÈllen empfiehlt sich grundsaÈtzlich die Supplementierung mit dem a2-Agonisten Clonidin. Hierdurch lassen sich eine bis zu 45 %ige Ver-

. Abb. 26-3. Analgosedierung mit Sufentanil auf der Intensivstation unter BeruÈcksichtigung der klinischen Wirkung

292


ringerung der Dosis des Sedativums und eine bis zu 70 %ige Verringerung der Dosis des Opioids erreichen. Als vorteilhaft werden unter der ErgaÈnzung mit Clonidin, besonders beim Alkoholpatienten eine bessere Adaptation an den Respirator, eine deutliche Reduktion der alkoholbedingten Entzugssymptomatik und eine leichtere EntwoÈhnung vom Respirator beschrieben [663]. Ob sich mit dem spezifischeren a2-Agonisten Dexmedetomidin, aufgrund seiner ausgepraÈgteren analgetischen Wirkung, noch mehr an Opioiden einsparen laÈsst [664, 665], muÈssen zukuÈnftige Untersuchungen zeigen. Immerhin konnte mit diesem a2-Agonisten eine ausgepraÈgtere sympathikolytische Wirkung als mit Clonidin erreicht werden [666].

26

26.2

Nebenwirkungen der Analgosedierung

Die Nebenwirkungen der Opioide, die in Kombination mit anderen zentral daÈmpfenden Substanzen oftmals verstaÈrkt werden (z. B. Bradykardie, Atemdepression, MuskelrigiditaÈt), sind leicht zu erkennen und zu therapieren. Von besonderer Bedeutung ist hingegen die oft starke EinschraÈnkung der gastrointestinalen MotilitaÈt, die mit hohen EinlaÈufen, Metoclopramid oder Prostigmin meist recht gut zu beherrschen ist. Andererseits entstehen im Rahmen der Analgosedierung mit Opioiden auf der Intensivstation jedoch folgende Probleme: 1. eine Dosisfindung (Pharmakodynamik/Pharmakokinetik), 2. eine Toleranzentwicklung, 3. eine Entzugssymptomatik nach Absetzen der Sedierung. 26.2.1 Dosisfindung der Opioide

im Rahmen der Sedierung

Die Dosisfindung hat sich individuell an der Ramsay-Skalierung zu orientieren, da pharmakokinetische Daten, wie sie fuÈr die Opioide im Rahmen der operativen Medizin abgeleitet werden, auf den Intensivpatienten nicht ohne weiteres uÈbertragen werden koÈnnen. Denn es besteht keine Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und klinischer Wirkung, weil die Elimination ganz entscheidend von der Hypo-und/oder der Hyperperfusion der Leber abhaÈngt, bei einem gestoÈrten enterohepatischen Kreislauf eine verlaÈngerte Wirkungsdauer zu erwarten ist, kuÈnstliche Eliminiationsverfahren den Wirkspiegel des Opioids abrupt aÈndern koÈn-

nen und sich beim Intensivpatienten das Verteilungsvolumen innerhalb kuÈrzester Zeit ganz entscheidend aÈndern kann. So geht bei der Sepsis eine Hypo- oder eine HypervolaÈmie und massiver Zunahme des ExtrazellulaÈrraumes und sog. »capillary leaks« einher. In der Erholungsphase kommt es dann zu einem RuÈckshift der sequestrierten FluÈssigkeiten inklusive den Opioiden, sodass daraus stark differierende Plasmaspiegel mit daraus resultierenden unterschiedlichen Besetzungen des Opioidrezeptors resultieren. Andererseits konkurrieren die Opioide mit anderen Pharmaka um das meist verminderte Albumin oder es liegt eine Enzymhemmung bzw. eine Enzyminduktion mit verlaÈngerter oder verkuÈrzter Wirkungsdauer des Opioids vor. 26.2.2 Toleranzentwicklung der Opioide

im Rahmen der Sedierung

Eine echte Toleranzentwicklung oder GewoÈhnung laÈsst sich, soweit sie auftritt [667], in den allermeisten FaÈllen durch eine DosiserhoÈhung auffangen. Hierbei muss, um die gleiche Wirkung zu erreichen, die Dosis des Opioids stetig gesteigert werden. UrsaÈchlich liegt eine Verminderung der koÈrpereigenen Opioide (Endorphine) oder eine veraÈnderte Kinetik am Rezeptor vor, wobei folgende Besonderheiten am Rezeptor auftreten koÈnnen: 4 eine Desensitivierung des Rezeptors aufgrund einer funktionellen Entkoppelung des Rezeptors vom sekundaÈren intrazellulaÈren Mittler, dem G-Protein; 4 eine aufgrund wiederholter Bindungsraten anschlieûende Internalisierung (Endozytose) des Rezeptors in das Innere der Zelle. Der Rezeptor »taucht« in die Zelle ab (sequestriert), um anschlieûend wieder an der ZelloberflaÈche aufzutauchen und fuÈr eine erneute Bindung zur VerfuÈgung zu stehen; 4 eine Herrunterregulierung (»down regulation«) des Rezeptors, indem die a-Einheit des SchluÈsselproteins in der SignaluÈbertragung, das G-Protein, weniger synthetisiert und das eingehende Signal schlechter beantwortet wird; 4 eine Hemmung der Genexprimierung im Zellinneren, wobei das Gen, das fuÈr die Neubildung (Transkription) von EiweiûmolekuÈlen zur Rezeptorneubildung verantwortlich ist, seine AktivitaÈten reduziert; 4 eine durch die langfristige Opioidgabe innerhalb der Zelle gesteigerte Phosphokinase-

26.2 Nebenwirkungen der Analgosedierung

C-Aktivierung, die in eine gesteigerte Empfindlichkeit (»up regulation«) des NMDARezeptors muÈndet. Da der NMDA-Rezeptor auf Opioide nicht reagiert, werden die uÈber den NMDA-Rezeptor geleiteten Schmerzimpulse verstaÈrkt empfangen. Andererseits kann auch eine scheinbare Toleranzentwicklung vorliegen, bei der aufgrund der Ønderungen in Kinetik und Dynamik mehr von dem Opioid benoÈtigt wird (Enzyminduktion mit gesteigertem Abbau), bzw. muss bei gleichzeitiger Benzodiazepingabe eine Antagonisierung des analgetischen Anteils des Opioids durch das Benzodiazepin angenommen werden, ein Antagonismus, wie er von mehreren Autoren diskutiert wird [661, 662, 668±671]. Eine Toleranzentwicklung im Rahmen der Intensivtherapie ist unabhaÈngig vom Alter der behandelten Patienten. So wurde bei Patienten unterschiedlicher Altersstufen eine nach 72 h einsetzende aÈhnliche Zunahme der notwendigen Sufentanildosis bis zum Erreichen einer ausreichenden Sedierungstiefe (Ramsay R2±R4), beobachtet (. Abb. 26-4; [672]). Ob sich die im Rahmen der AnaÈsthesie nachgewiesene Toleranzentwicklung unter Remifentanil auch auf den intensivmedizinischen Bereich uÈbertragen laÈsst, bleibt noch unbewiesen. Immerhin befuÈrworten einige Anwender den Einsatz des ultrakurzwirkenden Opioids im Rahmen einer 72 h dauernden intensivmedizinischen The-

. Abb. 26-4. Steigende Sufentanildosen bei Patienten unter einer Analgosedierung mit Sufentanil/Midazolam. (Nach [672])

293

rapie, wobei Anfangsdosierungen 6±9 mg/kgKG/h empfohlen werden.

26 von

26.2.3 Entzugssymptomatik der Opioide

im Rahmen der Analogsedierung

Eine Entzugssymptomatik nach Absetzen des Opioids entwickelt sich in mehr oder weniger ausgepraÈgter IntensitaÈt insbesondere dann, wenn das Opioid uÈber mindestens 20 Tage verabreicht worden ist. Hierbei treten die Entzugssymptome 4±6 h nach Absetzen eines stark wirkenden Opioids vom Typ Fentanyl oder Sufentanil auf [673] auf, steigern sich in den folgenden 10±12 h, erreichen ihren HoÈhepunkt nach 2±3 Tagen, um in den folgenden 7±10 Tagen abzuklingen. Hierbei handelt es sich vornehmlich um vegetative Reaktionen mit 4 anfallsweisen Tachykardien, 4 einer Hyperhydrosis, 4 ploÈtzlich einsetzenden »septischen« Temperaturen, 4 einer agitierten Unruhe, 4 einer bilateralen Mydriasis und 4 einer Tachypnoe. Da aÈhnliche Zustandsbilder auch durch die Grunderkrankung selbst ausgeloÈst werden koÈnnen, muss der Zeitpunkt, zu dem das Opioid abgesetzt worden ist, festgehalten werden. Solche vegetativen Abstinenzsymptome, die nicht in jedem Fall auftreten muÈssen, koÈnnen durch Ausschleichen der Opioidgabe gegen Ende der Intensivbehandlung bzw. durch uÈberlappende Therapie mit niedrigen Dosen eines Neuroleptikums (z. B. Haloperidol 5±10 mg alle 8 h) bzw. durch eine Clonidininfusion (150 mg/kgKG als Bolus, gefolgt von 600 mg in 50 ml mit einer Perfusionsgeschwindigkeit von 2±8 ml/h) kupiert werden. Der a2-Agonist Clonidin stellt deshalb nicht nur in der intensivmedizinischen Therapie von Alkoholikern, sondern speziell in der WeaningPhase nach langfristiger Opioidinfusion eine sinnvolle Bereicherung dar. Seine besondere Bedeutung liegt in der PraÈvention und Behandlung vegetativer Entgleisungen, die sowohl nach chronischer Alkoholeinnahme oder chronischem Medikamentenabusus, als auch nach langfristiger Zufuhr eines stark wirkenden Opioids in hohen Dosen, auftreten koÈnnen. Ein a2-Agonist kann deshalb nicht nur die QualitaÈt von Sedierung und Analgesie beim Intensivpatienten aufgrund seiner synergistischen Wirkung verbessern, sondern sowohl die WeaningPhase abkuÈrzen als auch die Toleranzentwicklung gegenuÈber Opioiden und Benzodiazepinen auf

294


der Intensivstation, wenn nicht immer verhindern, so doch hinauszoÈgern. Die hierfuÈr verwendeten Clonidindosen liegen oft uÈber denjenigen, die zur Therapie einer Hypertension notwendig sind. Die Dosen sind der jeweiligen klinischen Situation anzupassen. Als brauchbare Indizes fuÈr die Dosierung haben sich die Herzfrequenz und der Blutdruck erwiesen. Sie weisen darauf hin, wann eine ausreichende Konzentration des a2-Agonisten am Rezeptor erreicht ist, sodass individuell dosiert werden kann.

26

27 Neuroaxialer, ruÈckenmarknaher Einsatz von Opioiden 27.1

Nebenwirkungen periduraler Opioidgabe ± 298

27.2

Lipophile oder hydrophile Opioide fuÈr die neuroaxiale Applikation ± 299

27.3

Kombination von Opioid und LokalanaÈsthetikum ± 300

27.4

Patientengesteuerte epidurale On-demand-Analgesie ± 301

27.5

Intrathekale Opioide ± 302

Die Opioidrezeptoren, die fuÈr die Vermittlung der analgetischen Wirkung verantwortlich sind, befinden sich nicht nur im Gehirn, sondern auch im RuÈckenmark, der ersten Schaltstelle der sensorischen Afferenz (. Abb. 27-1). Werden Opioide in der NaÈhe dieser RuÈckenmarkrezeptoren (intrathekal oder peridural) appliziert, kommt es zu einer Besetzung der dort lokalisierten Bindungsstellen und einer daraus resultierenden DaÈmpfung bis zur Blockade der Schmerzafferenz. RuÈckenmarknahe Opioide bewirken eine gute Analgesie bei verschiedenen chirurgischen und nichtchirurgischen SchmerzzustaÈnden. Im Gegen-

. Abb. 27-1. Lokalisation der Substanz P, Metenkephalin und

Opioidrezeptoren in der Lamina I und II im Hinterhorn des RuÈckenmark, wobei anteilmaÈûig auf den m-Rezeptor 90 %, auf den d-Rezeptor 7 % und auf den k-Rezeptor 3 % entfallen. (Nach [570])

27.6

Agonisten/Antagonisten und a2-Agonisten zur neuroaxialen Applikation ± 303

27.7

Kontinuierliche peridurale Opioidinfusion

± 304

satz zur alleinigen epiduralen Gabe von LokalanaÈsthetika oder der alleinigen parenteralen Opioidapplikation treten dabei weniger zentrale und systemische Nebenwirkungen auf. So bewirken ruÈckenmarknahe Opioide keine sensorischen, sympathischen oder motorischen Ausfallserscheinungen. Es kommt nicht zu einer orthostatischen Hypotonie und es besteht kein Risiko motorischer KoordinationsstoÈrungen. Die Vorteile ruÈckenmarknaher Opioide kommen insbesondere Risikopatienten zugute, die sich einer groûen Operation unterziehen muÈssen: Patienten mit schlechter pulmonaler oder kardiovaskulaÈrer Funktion sowie extrem adipoÈse und aÈltere Patienten [566]. Zwar bewirkt die epidurale Applikation von Morphin eine weitaus laÈngere Analgesie mit erheblich geringeren Dosen als die intramuskulaÈre oder die intravenoÈse Gabe, es gibt jedoch keinen Beweis dafuÈr, dass epidural oder intrathekal applizierte Opioide eine bessere AnalgesiequalitaÈt zur Folge haben, zudem LiquorunvertraÈglichkeiten und eine damit einhergehende moÈgliche NeurotoxizitaÈt beruÈcksichtigt werden muÈssen, sodass sich der ruÈckenmarknahe Einsatz der Opioide Piritramid, Opium und Remifentanil verbietet [567, 568]. Die haÈufigste Indikation fuÈr die Anwendung ruÈckenmarknaher Opioide sind postoperative Schmerzen nach orthopaÈdischen Eingriffen sowie nach Operationen im abdominalen, thorakalen und perinealen Bereich. Auf der Intensivstation scheint bei Patienten mit Rippenserienfrakturen

296

27

Kapitel 27 Neuroaxialer, ruÈckenmarknaher Einsatz von Opioiden

und polytraumatisierten Patienten, bei denen die regelmaÈûige EinschaÈtzung der Bewusstseinslage von Bedeutung ist, eine Analgesie uÈber ein ruÈckenmarknah appliziertes Opioid gegenuÈber einer systemischen Analgesie mit Sedierung Vorteile zu bieten [569]. Der Vorteil einer zur Schmerzunterbrechung periduralen Applikation von Opioiden liegt in 4 einer weitgehend nur die Schmerzfasern betreffenden Blockade, 4 einer erhaltenen Motorik sowie Tiefen- und TemperatursensibilitaÈt, 4 einer langen Wirkungsdauer, 4 einer ausgepraÈgten WirkungsstaÈrke, 4 einer weitgehend regionalen Begrenzung, 4 einer zur systemischen Applikation vergleichsweise geringeren Inzidenz an Nebenwirkungen, 4 einer zur systemische Applikation vergleichsweise geringeren Dosierung (. Tabelle 27-1). Die Indikation fuÈr eine peridurale Opioidapplikation im Rahmen der Therapie akuter und chronischer Schmerzen ist unter folgenden Bedingungen gegeben (. Abb. 27-2): 4 im terminalen Tumorstadium, 4 bei hohem Analgetikaverbrauch, 4 bei Unwirksamkeit oraler Opioide, 4 bei zu starken Nebenwirkungen der oralen Opioide, 4 zur langfristigen postoperativen Schmerzbefreiung, 4 zur Potenzierung periduraler LokalanaÈsthetika,

4 zur WirkungsverlaÈngerung der LokalanaÈsthetika. Um fuÈr die ruÈckenmarknahe Applikation in Frage zu kommen, sollte das Opioid folgende physikochemische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen [571]: 4 eine hohe AffinitaÈt zum Rezeptor und damit eine hohe analgetische Potenz, 4 eine hohe Lipophilie (FettloÈslichkeit) mit einer damit resultierenden leichten Passage durch die Dura mater und Anreicherung im RuÈckenmark, 4 eine geringe Hydrophilie und daraus resultierende geringere Verweildauer im Liquor,

. Tabelle 27-1. Zusammenfassung der fuÈr eine

peridurale Opioidapplikation am haÈufigsten verwendeten Pharmaka. (Nach [571]) Substanz

Warenname

Mittlere Dosis [mg/70 kgKG]

Buprenorphin Diamorphin Fentanyl Hydromorphon Methadon Pethidin Phenoperidin

Temgesic Heroin Fentanyl Janssen Dilaudid Polamidon Dolantin Phenoperidin Janssen Morphin Sufenta

0,15±0,3 5 0,1±0,35 1 5 210±100 1

Morphin Sufentanil

2±5 0,01±0,05

. Abb. 27-2. Nach periduraler

Opioidapplikation wandert das Opioid bis zur Lamina V. Hier besteht eine prozentuale Opioidrezeptorverteilung fuÈr m 70 %, d 28 % und k 2 %. Um den Zentralkanal differiert die Rezeptorverteilung mit m 65 %, d 33 % und k 2 % nur geringgradig. (Mod. nach [570])

27 Neuroaxialer, ruÈckenmarknaher Einsatz von Opioiden

297

27

4 ein hohes Molekulargewicht und einen damit einhergehende gute Absorption in das umliegende Gewebe [572], 4 eine lange Rezeptorbindung und damit einhergehende eine lange Wirkungsdauer, 4 einen geringe Toleranzentwicklung und eine damit einhergehende geringe GewoÈhnung. Die unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der Opioide im Rahmen der neuroaxialen Applikation beruhen auf ihre unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften. Da die Diffusionsrate vom Epiduralraum in das RuÈckenmark und in den Blutstrom groÈûtenteils von der Lipophilie abhaÈngt, weist Fentanyl gegenuÈber Morphin einen kuÈrzeren Wirkungsanstieg, aber auch eine kuÈrzere Wirkungsdauer auf. Denn Morphin ist ein Pharmakon, das ausgesprochen hydrophil ist und es zeigt eine sehr traÈge Diffusion in und aus dem RuÈckenmark. Dies erklaÈrt den sehr langsamen Wirkungsanstieg aber auch eine laÈngere Wirkungsdauer, weil Morphin nur langsam wieder aus das RuÈckenmark hinausdiffundiert (. Abb. 27-3). WaÈhrend die lange Wirkungsdauer von Morphin auf seiner hydrophilen Eigenschaft beruht, liegt bei Buprenorphin eine sehr intensive Rezeptorbindung und eine daraus resultierende lange Wirkungsdauer vor, sodass das Opioid auch nur verzoÈgert abtransportiert wird. Neben der intensiven Rezeptorbindung sind noch weitere Faktoren fuÈr die lange Wirksamkeit von Buprenorphin verantwortlich, sodass diese Substanz bereits eine ¹Retardformulierungª darstellt: 4 hohe RezeptoraffinitaÈt mit besonderer Rezeptorkinetik; sowohl die Bindung an als auch

die Dissoziation vom Rezeptor verlaufen sehr langsam, 4 hohe Lipophilie mit Fettgewebsumverteilung (¹Depoteffektª), 4 Ausscheidung im hepatobiliaÈren Kreislauf. Daher korrelieren die pharmakokinetischen Wirkungen nicht mit den Blutkonzentrationen oder der Eliminationshalbwertszeit von Buprenorphin. Die lange Wirkungsdauer von Morphin ist dadurch zu erklaÈren, dass es bei einem physiologischen pH-Wert zu 75 % als hydrophiles Hydrochlorid (Mo-HCl) vorliegt, das schlecht diffundieren kann. Die restlichen 25 % liegen dagegen als freie Base vor, die gut durch die Dura mater und in die Substantia grisea des RuÈckenmark, dem eigentlichen Wirkort, diffundieren koÈnnen. Nach der Diffusion stellt sich ein neues Gleichgewicht ein. Weil das hydrophile Hydrochlorid schwer aus dem Liquor herausdiffundieren kann, verbleibt es dort, ein Umstand, der ursaÈchlich fuÈr die lange Wirkungsdauer von Morphin anzusehen ist (. Abb. 27-4).

. Abb. 27-3. Vergleichende Anschlagzeiten und Wirkungsdauer verschiedener Opioide fuÈr eine peridurale Analgesie. (Mod. nach [571, 573])

. Abb. 27-4. Der Weg peridural applizierten Morphins

! Von allen Opioiden sind nur Morphin und Sufen-

tanil fuÈr eine peridurale bzw. intrathekale Applikation zugelassen. Werden andere Opioide peridural oder intrathekal appliziert, geschieht dies auf Verantwortung des behandelnden Arztes!

durch die Dura Mater zum Hinterhorn des RuÈckenmark (Lamina I und II)

27

298


27.1

Nebenwirkungen periduraler Opioidgabe

Folgende Nebenwirkungen, die jedoch in den seltensten FaÈllen bedrohliche Ausmaûe annehmen, sind bei der neuroaxialen Opioidapplikation als typisch anzusehen: 1. ein Blutdruckabfall in 11,5 % aller FaÈlle, 2. eine Bradykardie in 1,6 % aller FaÈlle, 3. einen Muskelrelaxation in 7 % aller FaÈlle, 4. eine spaÈte (i8 h) Atemdepression. Die Atemdepression ist die am haÈufigsten vorkommende und gefaÈhrlichste Nebenwirkung nach einer periduralen Opioidapplikation. Sie ist besonders nach Morphingabe zu beobachten, weil das Pharmakon vom Applikationsort rostralwaÈrts nach oben steigt und direkt auf das Atemzentrum am Boden des IV. Hirnventrikels einwirkt. Der Liquor benoÈtigt etwa 6±10 h, um vom lumbalen intrathekalen Raum bis zum IV. Hirnventrikel aufzusteigen [574, 575]. Aufgrund der groÈûeren Hydrophilie von Morphin ist davon auszugehen, dass relativ mehr Wirksubstanz im Liquor verbleibt und sich intrathekal ausbreiten kann. Und insbesondere ist daran zu denken, dass bei intrathekaler Opioidgabe ein postoperativer Blutverlust mit Hypotonie das Risiko einer Atemdepression deutlich erhoÈht [576]. Die Zeit, nach der eine morphinbedingte Atemdepression eintreten kann, ist zum groÈûten Teil von dem Applikationsweg abhaÈngig. So ist nach intravenoÈser Gabe von Morphin innerhalb von 5 min eine Atemdepression zu erwarten; diese Zeitspanne kann dagegen nach periduraler oder intrathekaler Gabe im Mittel zwischen 4 und 12 h betragen ([577]; . Tabelle 27-2). Im Gegensatz zu Morphin ist Buprenorphin dagegen sehr lipophil, sodass die Wirksubstanz schnell in das RuÈckenmark eindringt. Bei diesem Opioid ist dagegen eine spaÈt einsetzende Atemdepression nicht zu befuÈrchten,

weil die einmal applizierte Dosis lange am Rezeptor haftet. Buprenorphin vermittelt jedoch eine tiefe Analgesie, eine Eigenschaft die auch dem Sufentanil, wegen der hohen AffinitaÈt zum Opioidrezeptor, unter periduraler Applikation zugeschrieben wird [579]. Beide Substanzen sollen jedoch, auch wegen der hohen Lipophilie, eine geringere Inzidenz an Atemdepression aufweisen Daneben bewirken jedoch viele andere Faktoren eine Atemdepression, von denen die gewaÈhlte Dosierung am wichtigsten ist (. Tabelle 27-3). Ist nach neuroaxialer Opioidgabe eine Atemdepression eingetreten, kann diese mit Naloxon 0,1±0,2 mg i. v. als Bolus oder in Form einer Infusion 5±10 mg/h, Nalbuphin 5±10 mg i. v. [147, 580] oder Naltrexon 3±6 mg oral antagonisiert werden. Diese Dosis genuÈgt, um eine ausreichende Spontanatmung wieder herzustellen, ohne die analgetische Wirkung wesentlich einzuschraÈnken. Jedoch muss dann eine VerkuÈrzung der Analgesiedauer in Kauf genommen werden. Gelegentlich sind wiederholte Nachinjektionen von Naloxon notwendig, um die opioidbedingte Atemdepression langfristig aufzuheben. 5. Eine weitere haÈufige Nebenwirkung ist der Juckreiz, der zwischen 5±50 % betragen kann und vegetativen Ursprungs ist. UrsaÈchlich handelt es sich um Alterationen der sensorischen Modulationen im oberen Zervikalmark. Weil der Pruritus relativ verspaÈtet auftritt, ist als Ursache eine Histaminfreisetzung auszuschlie-

. Tabelle 27-3. Zusammenfassung der Faktoren, die

die Nebenwirkungen epiduraler Opioide verringern bzw. verstaÈrken

Zunahme der Nebenwirkungen

5 5 5 5 5

. Tabelle 27-2. Atemdepression nach Morphin in AbhaÈngigkeit vom Injektionsort. (Nach [192, 577, 578])

Applikationsweg

Beginn der Atemdepression nach

IntravenoÈs IntramuskulaÈr Epidural Intrathekal

7 min I30 min i8 h i8 h

Verringerung an Nebenwirkung

5 5 5 5 5 5 5

Dosissteigerung Wiederholte Injektionen ZusaÈtzliche parenterale Injektionen Fortgeschrittenes Alter Geringe Lipophilie des Opioids Aortenabklemmung Liegende Position Aufrechte Position Hyperbare LoÈsung Hohe Lipophilie des Opioids Dosisreduktion Volumenreduktion

27.2 Lipophile oder hydrophile Opioide fuÈr die neuroaxiale Applikation

ûen [581]. Wie die Atemdepression, so laÈsst sich auch der Pruritus mit Naloxon (0,2±0,8 mg titriert) antagonisieren, eine Tatsache, die auf eine Beteiligung von Opioidrezeptoren hinweist. Empfohlen werden zur Linderung des Juckreiz auch Diphenhydramin oder Propofol 10 mg i. v. 6. Eine Harnretention ist sowohl nach epiduraler als auch nach intrathekaler Morphingabe beschrieben [582] und kann bei bis zu 14 % aller Patienten auftreten. UrsaÈchlich wird eine uÈber den Opioidrezeptor vermittelte Hemmung der Acetylcholinfreisetzung von efferenten postganglionaÈren Neuronen, die die Blasenmuskulatur innervieren, diskutiert (583). Andererseits werden dafuÈr aber auch die den Opioiden beigefuÈgten Stabilisatoren mitverantwortlich gemacht. Auch hier kann Naloxon (0,2±0,8 mg titriert) oder der a2-Agonist Phenoxybenzamin die Harnretention umkehren. 7. Nausea und Emesis nach neuroaxialer Opioidgabe werden uÈber das Brechzentrum und die Chemorezeptoren in der Medulla oblongata ausgeloÈst. Die Zeit des Auftretens stimmt sehr gut mit der rostralen Ausbreitung des Pharmakons im Spinalkanal uÈberein [581]. Auch hier kann Naloxon, intravenoÈs gegeben, die Nebenwirkung aufheben, ohne dass die Analgesie wesentlich beeintraÈchtigt werden soll [584]. Alternativ wird ein Neuroleptikum (z. B. Haloperidol 5.0 mg) oder Scopolamin transdermal empfohlen [585]. Andere Nebenwirkungen, die oft nach LokalanaÈsthetika auftreten, sind jedoch weit weniger zu beobachten. Zusammenfassend koÈnnen nach der periduralen Opioidapplikation folgende Nebenwirkungen auftreten, deren HaÈufigkeit

. Abb. 27-5. ZeitabhaÈngige, rostrale Ausbreitung des schmerzfreien Niveaus nach epiduraler Morphingabe und die dabei auftretenden Nebenwirkungen. (Mod. nach [575])

299

27

jedoch deutlich geringer als die nach intravenoÈser Applikation ist [586±590] 1. Sofort nach der Injektion: ± Atemdepression. 2. Durch »Remorphinisierung«: ± Vertigo, ± Kopfschmerzen, ± Pruritus, ± Dysurie, ± Harnretention, ± Euphorie, Desorientiertheit, ± muskulaÈre RigiditaÈt, ± Somnolenz, ± Nausea, Erbrechen. 27.2

Lipophile oder hydrophile Opioide fuÈr die neuroaxiale Applikation

Die Vorstellung, dass nach neuroaxialer Verabreichung lipophiler Opioide die Inzidenz einer Atemdepression geringer sein soll (lipophiles Opioid lokale Wirkung weniger Atemdepression), besteht zu Unrecht, denn 1. Pruritus und Nausea sind sowohl nach dem hydrophilen Morphin als auch nach dem lipophilen Fentanyl nachweisbar. 2. Fentanyl kann nach lumbaler Applikation auch im Zervikalbereich nachgewiesen werden. Hieraus resultiert die Forderung: ! Sowohl nach Morphin als auch nach den lipo-

philen Opioiden Fentanyl und Sufentanil muss ein Monitoring der Atmung erfolgen.

Denn einige Studien konnten demonstrieren, dass nach lumbaler Applikation des lipophilen Fentanyls schon nach 30 min hohe Fentanylkonzentrationen in der zervikalen SpinalfluÈssigkeit nachweisbar waren [591]. Der Mechanismus fuÈr diese schnelle Ausbreitung ist nicht eindeutig zu erklaÈren; jedoch ist hiermit die nach der periduralen Gabe lipophiler Opioide auftretende Atemdepression mit einer HaÈufigkeit von 0,6 % nachzuvollziehen [592]. Die Inzidenz ist nicht geringer als nach Morphin und in einigen FaÈllen trat die Atemdepression sogar erst nach 17 h bei einer uÈber 5 h laufenden kontinuierlichen neuroaxialen Fentanylgabe (125 mg/h) auf. Somit kann aufgrund einer rostralen Ausbreitung, aÈhnlich wie in der klassischen Studie mit Morphin von Bromage demonstriert wurde ([575], . Abb. 27-5), auch nach dem lipohilen Opioid Fentanyl einen Atemdepressionen moÈglich sein. Als Ursache kann auch die bei periduraler Applika-

300

27


tion, in Relation zum hypdrophilen Morphin, hoÈhere Dosis lipophiler Opioide zur Initiierung einer ausreichenden Analgesie (z. B. Sufentanil 30±50 mg) mitverantwortlich gemacht werden. Der angebliche Vorteil der lipophilen Opioide im Rahmen einer periduralen Applikation, ist keine Atemdepression auszuloÈsen deshalb nicht gegeben. Andererseits besteht die Relation zwischen einer analgetisch wirkenden intravenoÈsen Dosis und einer periduralen Dosis eher zu Gunsten des hypdrophilen Opioids Morphins. Denn eine deutliche Dosisverringerung und eine damit einhergehende Verringerung der Nebenwirkungen ist bei periduraler Opioidgabe, fuÈr das Morphin offensichtlicher als fuÈr Fentanyl. Hierauf verweisen nicht nur Ergebnisse am Tier, die eine bessere analgetische Wirkung von den hydrophilen Opioiden Morphin und Dihydromorphin im Vergleich mit Fentanyl demonstrieren [756], sondern auch klinische Ergebnisse die zeigen konnten, dass zur AusloÈsung einer ausreichenden periduralen Analgesie relativ hohe Dosen von lipophilen Opioiden verabreicht werden muÈssen (. Abb. 27-6). Es sprechen folgende GruÈnde dafuÈr, dass lipophile Opioide aufgrund der Dosis-WirkungsBeziehung epidural weniger wirksam sind als nach systemischer Applikation: 1. Die nichtspezifische Bindung an peridurales Fett (lokales Depot) ist besonders hoch fuÈr lipohile Opioide. Hierdurch erklaÈrt sich auch, dass fuÈr Sufentanil effektive Dosen zwischen 30±50 mg als Bolus notwendig sind.

. Abb. 27-6. Antinozizeptive WirkungsstaÈrke verschiedener Opioide nach intravenoÈser bzw. periduraler Applikation. Bei dem hydrophilen Opioid Morphin besteht die guÈnstigste Beziehung zugunsten einer neuroaxialen Applikation. (Nach [766])

2. Lipophile Opioide weisen eine schnelle Penetration durch die Dura Mater in das RuÈckenmark auf. Genauso schnell erfolgt aber auch die Resorption in den Venenplexus, der das RuÈckenmark umgibt. 3. Es besteht im Gegensatz zu der uÈber supraspinale Rezeptoren ausgeloÈsten analgetischen Wirkung eine schwaÈchere Interaktion mit den Bindungsstellen im RuÈckenmark. WaÈhrend fuÈr Fentanyl nur eine additive Wirkung von supraspinalen und spinalen Rezeptoren besteht ist dagegen fuÈr Morphin eine synergistische Wirkung anzunehmen,. 27.3

Kombination von Opioid und LokalanaÈsthetikum

Die Rationale, Opioide mit einem LokalanaÈsthetikum zu kombinieren, ist damit zu begruÈnden, dass zwei Substanzgruppen den Schmerz an verschiedenen Stellen blockieren. WaÈhrend das LokalanaÈsthetikum direkt am Axon des afferenten Schenkels angreift, blockieren Opioide die nozizeptive Transmission im RuÈckenmark. So koÈnnen durch die kombinierte Gabe von einem LokalanaÈsthetikum und einem Opioid mehrere Vorteile erzielt werden [594, 595, 596]: 1. die QualitaÈt der Analgesie wird verbessert, 2. die Anschlagzeit wird verkuÈrzt, 3. die Wirkungsdauer wird verlaÈngert, 4. das Dosis des LokalanaÈsthetikums kann um die HaÈlfte verringert werden und 5. die Entwicklung einer Tachyphylaxie auf das LokalanaÈsthetikum kann hinausgeschoben werden. Im Gegensatz zur postoperativen Schmerztherapie hat sich diese Kombination als sehr vorteilhaft zur Kupierung geburtshilflicher Schmerzen erwiesen, da sich der Geburtsschmerz nicht durch eine alleinige epidurale Opioidgabe beheben laÈsst. Neben der Kombination von Morphin und Bupivacain (0,25 %) wird auch die Kombination mit Fentanyl (50 mg) empfohlen. Von den lipophilen Opioiden ist jedoch nur Sufentanil zur epiduralen Anwendung einer Schmerztherapie in der Geburtshilfe zugelassen, zumal dieses Opioid wegen seiner groûen Lipophilie und seiner hohen AffinitaÈt zum Opioidrezeptor im RuÈckenmark offensichtliche Vorteile bietet. Denn Sufentanil peridural appliziert, diffundiert wegen seiner hohen Lipophilie sehr rasch durch die Dura Mater in den Liquor und erreicht von dort das Hinterhorn des RuÈckenmark. Es bindet anschlieûend mit hoher AffinitaÈt an die Opioidrezeptoren

301

27.4 Patientengesteuerte epidurale On-demand-Analgesie

. Abb. 27-7. Die Beziehung zwischen Lipophilie und Anschlagzeit verschiedener Opioide. (Mod. nach [571, 597, 598, 599])

in der Substantia gelatinosa und innerhalb von 4 min kommt es zur Ausbildung einer Analgesie, fuÈr die das hydrophile Morphin immerhin fast 60 min benoÈtigt (. Abb. 27-7). Aufgrund der hoÈheren RezeptoraffinitaÈt von Sufentanil kann die Dosis des LokalanaÈsthetikums so weit reduziert werden, dass sich eine Kombination von 0,125 % Bupivacain mit 10±30 mg Sufentanil auf 10 ml NaCl 0,9 % unter Adrenalinzusatz (1:200.000, . Tabelle 27-4) bei der Geburtshilfe als sehr vorteilhaft erweist [593, 600, 601]. Es koÈnnen durch die kombinierte Gabe

. Tabelle 27-4. Herstellung des zur epiduralen Schmerztherapie waÈhrend der Geburt verwendeten Gemisches von Bupivacain (0,125 %) mit Sufentanil (0,75 mg/ml)

PraÈparat

Anteile [ml]

Anteile [ml]

Bupivacain 0,5 % (fakultativer Adrenalinzusatz 1:200.000) Sufentanil 5 mg/ml NaCl 0,9 % Gesamt

5,0

7,5

3,0 12,0 20

4,5 18,0 30

27

4 die Schmerzen waÈhrend der EroÈffnungsperiode bei der Geburt effektiver kupiert werden, 4 mit dem LokalanaÈsthetikums und Sufentanil die Dosen des LokalanaÈsthetikums deutlich reduziert werden, 4 eine Verringerung des LokalanaÈsthetika mit einer daraus resultierenden geringeren motorischen Blockaden erreicht werden, 4 die Notwendigkeiten zur instrumentellen Entbindung deutlich reduziert werden, 4 beim Neugeborenen keine Hinweise auf einen OpioiduÈberhang (APGAR- und NAC-Scores »neurologic« und »adaptive capacity score«) nachgewiesen werden. Zur geburtshilflichen Analgesie wird peridural eine Dosis von initial 10 ml (Sufentanilgehalt 7,5 mg) als Bolus, der gleichzeitig die Testdosis darstellt, empfohlen. Bestehen die Schmerzen weiter, kann nach 10 min eine erneute 10-ml-Gabe, bis zu einer Gesamtmenge von 40 ml (Gesamtmenge Sufentanil 30 mg), gegeben werden. 27.4

Patientengesteuerte epidurale On-demand-Analgesie

Aufgrund der zunehmenden PopularitaÈt der intravenoÈsen PCA-Technik im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie, wurde dazu uÈbergegangen, den Patienten selbst die Menge des peridural applizierten Opioid-LokalanaÈsthetika-Gemisches bis zur ausreichenden Analgesie bestimmen zu lassen. Hiermit erhofft man sich die FlexibilitaÈt und Annehmlichkeiten der PCA mit den guten analgetischen Eigenschaften epidural applizierter Opioide kombinieren zu koÈnnen. Nach einer initialen Bolusgabe (z. B. 200±300 mg Fentanyl) erwies sich die Kombination von Bupivacain 0,125 % mit einer anschlieûenden basalen Infusionsrate von Fentanyl 5 mg/h bei einer individuellen Anforderungsdosis von 50 mg und einer 10-minuÈtigen Injektionssperre als klinisch praktikabel. Neben Fentanyl sind aber auch die Opioide Alfentanil und Sufentanil zur epiduralen PCA eingesetzt worden. FuÈr Sufentanil sind Bolusgaben zwischen 20±30 mg mit anschlieûender basaler Infusionsrate von 0,5 mg/h, einer individuellen Anforderungsdosis von 5 mg und einer 10- bis 20-minuÈtigen Injektionssperre angegeben worden. Wie bei allen Empfehlungen sind Fragen zur basalen Infusionsrate, zur Dosierung bei unterschiedlichen chirurgischen Eingriffen, zur Wahl des Opioids und schlieûlich zur Kosten-NutzenRelation noch nicht eindeutig geklaÈrt.

302


Obgleich viele Untersucher in der periduralen PCA einen Vorteil sehen [566], darf jedoch nicht uÈbersehen werden, dass hinsichtlich AnalgesiequalitaÈt, Nebenwirkungsrate und Konzentration des Opioids im Plasma ein klinisch relevanter Unterschied zwischen der intravenoÈsen und der periduralen Gabe fuÈr die Opioide Fentanyl und Alfentanil nicht nachgewiesen werden konnte. Auch muss hierbei, insbesondere wenn eine basale Infusionsrate gewaÈhlt worden ist, an die MoÈglichkeit einer selbst bei den lipophilen Opioiden auftretenden spaÈten Atemdepression gedacht werden [591, 592]. ! Die epidurale Opioid-PCA ist keine etablierte

Methode. Fragen zur Wirkung, Dosierung, Wahl des Pharmakons sowie Art und HaÈufigkeit der Nebenwirkungen sind noch zu klaÈren.

27.5

27

Intrathekale Opioide

Die intrathekale Opioidgabe ist ein direkter Weg, das Analgetikum am Wirkort, der Substantia gelatinosa im Hinterhorn des RuÈckenmark, zu applizieren, ohne dass die Dura mater vom Pharmakon durchdrungen werden muss. Neben der fehlenden Durapenetration wird hierbei die bei der epiduralen Opioidapplikation obligat auftretende Verteilung durch unspezifische Bindung in den epiduralen Fettdepots sowie die intravasale Aufnahme uÈber die epiduralen Venengeflechte [598] umgangen (. Abb. 27-8).

. Abb. 27-8. Mittlere Anteile von Sufentanil, die bei der periduralen Applikation im periduralen Fettgewebe, die an der Wirkvermittlung nicht teilnehmendem Substantia grisea und Substantia alba des RuÈckenmark gebunden werden. (Nach [585])

. Abb. 27-9. Visuelle analoge Schmerzskalierung bei

Patientinnen nach unterschiedlichen Sufentanilapplikationen beim Geburtsschmerz (*p I0,001). (Nach [602])

Es kann deshalb davon ausgegangen werden, dass z. B. eine intrathekale Morphingabe besser vorhersehbar ist, intensiver wirkt und laÈnger anhaÈlt. Vereinzelte Untersuchungen zur intrathekalen Sufentanil- und Morphingabe weisen darauf hin, dass 10 mg Sufentanil waÈhrend der Geburt eine ausreichende Analgesie mit einer Dauer zwischen 1±2 h bewirkt, eine Wirkung, die mit der gleichen epiduralen oder intravenoÈsen Sufentanildosis nicht erreicht werden kann (. Abb. 27-9; [602]). Zahlreiche Untersucher weisen darauf hin, dass speziell die stark lipophilen Opioide wie Fentanyl, Sufentanil, Butorphanol, Pethidin und Alfentanil einen zwischen der intrathekalen und der intravenoÈsen Applikation nur geringen DosisWirkungs-Unterschied aufweisen [603]. Bei GegenuÈberstellung der intrathekalen und der epiduralen Applikation muss dagegen der intrathekalen Gabe der Vorzug gegeben werden, weil die epidurale Dosis, um aÈhnliche Liquorkonzentrationen zu erreichen um den Faktor 5 hoÈher liegt [604]. FuÈr Morphin und Fentanyl gelten aÈhnliche Dosisunterschiede, wobei 0,2 mg Morphin und 25 mg Fentanyl in Kombination mit Bupivacain einen gute Analgesie bei der Entbindung bewirken. Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse liegt keine umfangreiche Dokumentation wie fuÈr die epidurale Opioidapplikation, vor. Bis die Methode der intrathekalen Opioidgabe generell als Alternative zur epiduralen Opioidapplikation empfohlen werden kann, muÈssen noch weitere Daten gesammelt werden, zumal die schon unter der epiduralen Anwendung bekannten Nebenwirkungen, wie Pruritus und eine fruÈhe Atemdepression, nach einem intrathekalen Opioid noch fruÈher auftreten [605]. Naloxon soll auch hier eine Atemdepression auf-

27.6 Agonisten/Antagonisten und a2-Agonisten zur neuroaxialen Applikation

heben koÈnnen, ohne jedoch den analgetischen Effekt massgeblich zu vermindern [606] Die Vorteile einer intrathekalen im Vergleich zur periduralen Opioidgabe sind offensichtlich, weil hierbei: 4 eine geringere systemische Absorption erfolgt; 4 eine unspezifische Absorption in das peridurale Fett nicht erfolgt; 4 niedrigere Dosen verwendet werden koÈnnen, sodass geringere Nebenwirkungsraten resultieren; 4 der analgetische Effekt ausgepraÈgter ist [607]. Folgende GruÈnde sprechen jedoch dafuÈr, gegenwaÈrtig noch die epidurale der intrathekalen Injektion den Vorzug zu geben[608, 609]: 4 die hierfuÈr notwendige Kathetertechnologie ist noch nicht ausgereift; 4 es besteht das Risiko eines postspinalen Kopfschmerzes; 4 lipophile Opioide fuÈhren nicht unbedingt zu einer laÈngeren Analgesie als das hydrophile Morphin; 4 es besteht ein hoÈheres Risiko an Nebenwirkungen, insbesondere einer Atemdepression; 4 es ist die Frage der NeurotoxizitaÈt im RuÈckenmarkbereich noch nicht ausreichend geklaÈrt. 27.6

Agonisten/Antagonisten und a2-Agonisten zur neuroaxialen Applikation

Aufgrund der auch im RuÈckenmark nachweisbaren k-Rezeptoren koÈnnen auch gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten wie Nalbuphin, Butorphanol und Pentazocin fuÈr die peridurale Applikation eingesetzt werden. Erste Untersuchungen mit 10 mg Nalbuphin peridural waren insofern recht erfolgversprechend, als eine postoperative Schmerzbe freiung uÈber 13 h bestand und im Vergleich mit Morphin die Inzidenz an Nebenwirkungen deutlich geringer war [610]. Weil das Opioid jedoch einen LoÈsungsvermittler enthaÈlt, der moÈglicherweise neurotoxisch ist, wird von der periduralen Applikation abgeraten. Auch konnten Daten aus einer Multizenterstudie in Kanada zur periduralen Applikation von Nalbuphin keine ausreichende postoperative Schmerzbefreiung dokumentieren. Obgleich dem Pentazocin [611] und dem Butorphanol [612] ein wechselnder Erfolg bei periduraler Applikation attestiert wird, hat sich die neuroaxiale Anwendung der gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten zur SchmerzbekaÈmpfung nicht durchgesetzt.

303

27

Weitere Pharmaka, die bisher nur versuchsweise in der ruÈckenmarknahen Schmerztherapie eingesetzt worden sind, sind die Benzodiazepine, das Somatostatin und a2-Agonisten. Auch hat sich gezeigt, dass die Koadministration eines Opioids mit Midazolam, Somatostatin oder dem k-spezifischen Peptid Dynorphin zur WirkungsverstaÈrkung und WirkungsverlaÈngerung, aufgrund einer am Tier nachgewiesenen NeurotoxizitaÈt, zu vermeiden ist [613]. Mit dem wirkstarken Opioid Lofentanil kann aufgrund seiner hohen AffinitaÈt und SpezifitaÈt bei epiduraler Applikation eine vergleichsweise optimale Dosis-Wirkungs-Beziehung erreicht werden (. Abb. 27-10). Obgleich dieses Opioid, aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften, fuÈr eine neuroaxiale Applikation gute Voraussetzungen bietet, sind weitere klinische Untersuchungen nicht durchgefuÈhrt worden Eine fehlende NeurotoxizitaÈt und Vorteile im Hinblick auf eine WirkungsverstaÈrkung und WirkungsverlaÈngerung bietet jedoch die peridurale Koadministration von einem Opioid und dem a2-Agonisten Clonidin, wobei z. B. Morphin 2 mg mit Clonidin 450 mg uÈber 24 h verabreicht wird. Selbst die alleinige Gabe von Clonidin mit oder ohne LokalanaÈsthetikum fuÈhrt als Bolus (75±150 mg in 6±7 ml KochsalzloÈsung) oder in Form der kontinuierlichen Applikation uÈber einen Perfusor (750 mg in 50 ml KochsalzloÈsung) durch Aktivierung der a2-Rezeptoren im Bereich der Substantia gelatinosa des RuÈckenmark [557, 614, 615] zu einer postoperativen nebenwirkungs-

. Abb. 27-10. Antinozizeptive Wirkung mit unterschiedlichen

Dosen epidural verabreichter Pharmaka. (Nach [17])

304


armen Analgesie. Dieses Verfahren ist besonders fuÈr die Therapie beim Tumorschmerz angezeigt ist [616, 617]. So konnte erst durch den Zusatz von Clonidin (30 mg/h) zu epiduralen Morphin bei 45 % aller Patienten mit Tumorschmerz eine ausreichende Analgesie erreicht werden und war bei neuropathischen Schmerzen erst mit der Kombination Morphin/Clonidin bei 56 % aller Patienten eine erfolgreiche Schmerzblockade moÈglich [435]. 27.7

27

Kontinuierliche peridurale Opioidinfusion

Die kontinuierliche Infusion von Opioiden in den Periduralraum bei Schmerzpatienten weist eine Reihe von Vorteilen auf: 4 An erster Stelle steht die UnterdruÈckung der Schmerzinformation bei erhaltenem Temperatur-, Lage- und Drucksinn. 4 Die SchmerzdaÈmpfung bleibt regional begrenzt, sodass zentrale Nebenwirkungen wie Sedierung und Atemdepression weniger ausgepraÈgt sind. 4 Die Analgesie ist staÈrker ausgepraÈgt und laÈnger anhaltend als nach systemischer Gabe. 4 Durch die kontinuierliche Zufuhr eines Opioids mit niedriger Flussrate wird das Risiko einer Atemdepression vermindert. Bei diesem Verfahren ist besonders die Auswahl der Patienten fuÈr eine kontinuierliche Opioidinfusion Voraussetzung fuÈr den Erfolg. Hierbei gelten folgende Kriterien:

4 Die Schmerzen koÈnnen konventionell nicht mehr gelindert werden. 4 Die systemisch applizierten Opioide fuÈhren zu massiven Nebenwirkungen. 4 Die Patienten haben diffuse Schmerzen auf beiden Seiten. Die Applikation des Opioids erfolgt uÈber ein externes oder implantierbares Pumpensystem, das uÈber einen liegenden Peridural- (Spinal-) Katheter angeschlossen wird [618]. Der Katheter wird hierzu stationaÈr, moÈglichst nahe an das vom Schmerz betroffene Segment platziert. Die individuelle Dosierung wird anschlieûend unter Mitarbeit des Patienten festgelegt. Die Pumpe erhaÈlt ein Reservoir mit der LoÈsung des Analgetikums. Aus diesem Reservoir wird kontinuierlich die vorher ermittelte Dosis infundiert. Die Steuerung erfolgt automatisch, wobei eine Korrektur der Dosis moÈglich ist, weil das Reservoir innerhalb von 1±4 Wochen, je nach Verbrauch, aufgefuÈllt werden muss. Bei den externen Pumpen ist eine Ûberwachung und Hilfestellung durch FamilienangehoÈrige oder Pflegepersonal notwendig. Im letzten Fall stellt die Implantation eines Portsystems einen Kompromiss dar (. Abb. 27-11). Hierbei wird der Katheter untertunnelt und mit der subkutan liegenden Kammer verbunden. Die perkutan auffuÈllbare Pumpe wird in eine subkutane Tasche im Oberbauchbereich platziert und mit dem vom RuÈckenmark kommenden, subkutan vorgezogenen Periduralkatheter verbunden. Auch ist es moÈglich, eine extern tragbare Pumpe von auûen uÈber eine Spezialnadel (Huber-Schliff

. Abb. 27-11. Portsystem zur kontinuierlichen periduralen Opioidaufnahme

27.7 Kontinuierliche peridurale Opioidinfusion

ohne Stanzeffekt) mit dem Port zu verbinden. Diese MoÈglichkeit, den Patienten abzukoppeln, laÈsst ihn mobiler werden; die Therapie kann ambulant erfolgen und die Arztbesuche koÈnnen reduziert werden. Die Auswahl des Pumpensystems haÈngt von der Lebenserwartung ab. Ist diese groÈûer als 1/2 Jahr bzw. werden vorher bettlaÈgerige Patienten durch die Schmerzbefreiung wieder mobil, wird ein implantierbares System empfohlen. Bei der perkutanen Pumpe besteht nur ein geringes Risiko der Kontamination von Katheter und Pumpe. DemgegenuÈber stehen jedoch der relativ hohe Aufwand fuÈr die Implantation und die Kosten dieses Systems.

305

27

28 Opioidantagonisten, gemischtwirkende Agonisten/ Antagonisten und partielle Agonisten 28.1

Praktischer Einsatz der Opioidantagonisten ± 307

28.1.5

28.1.1

Opioidantagonisten in der AnaÈsthesie ± 307 Opioidantagonisten in der Notfallmedizin ± 309 Langzeittherapie ehemaliger OpioidabhaÈngiger ± 309 NuÈchternheitshilfe beim AlkoholabhaÈngigen ± 310

28.1.6

28.1.2 28.1.3 28.1.4

Weil Opioide ihre Wirkung uÈber Rezeptoren vermitteln, sind spezifische Antagonisten auch in der Lage, diese Wirkungen kompetitiv, durch VerdraÈngung des Liganden vom Rezeptor wieder aufzuheben. Neben dem klassischen Opioidantagonisten Naloxon gibt es eine Reihe weiterer sog. reiner und gemischtwirkender Antagonisten, die klinisch und im Notfall einsetzbar sind (. Tabelle 28-1; . Abb. 28-1). Neben dem »reinen« Opioidantagonisten Naloxon wird der doppelt so stark wirkende Antagonist Naltrexon (Nemexin) in der Medizin eingesetzt. . Tabelle 28-1. Vergleichende GegenuÈberstellung

der analgetischen und antagonistischen WirkungsstaÈrke verschiedener Agonisten/Antagonisten, partieller Agonisten und reiner Antagonisten beim Menschen. (Nach [121, 329, 674±677]) Internationaler Freiname Levallorphan Pentazocin Nalbuphin Butorphanol Nalorphin Buprenorphin Naloxon Naltrexon Nalmefen Diprenorphin

Agonistische StaÈrke (zu Morphin 1)

Antagonistische StaÈrke (zu Naloxon 1)

0,1 0,3 0,5±0,8 3,5±5,0 1,0 30 0 0 0 0

0,02 0,03 0,3 0,1 0,15 0,5 1,0 2,5 2,5 2,5

28.1.7

Niedrigdosen von Naltrexon im Rahmen einer Tumortherapie ± 311 Durch Endorphine ausgeloÈste Pathologie ± 312 Neue Opioidantagonisten ± 312

28.2

Praktischer Einsatz der gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten und der partiellen Agonisten ± 313

28.3

Praktischer Einsatz peripher wirkender Opioidantagonisten ± 317

Beide Pharmaka stammen, chemisch betrachtet, von dem Agonisten Oxymorphon (Numorphan) ab, bei dem durch Substitution der endstaÈndigen N-Methylgruppe durch eine Allyl- bzw. Cyclopropylmethylgruppe das Naloxon bzw. das Naltrexon entstehen (. Abb. 28-1). Der Antagonist Diprenorphin (Revivon) wird nur in der VeterinaÈrmedizin zur Umkehr einer durch den stark wirkenden Agonisten Etorphin (Immobilon) ausgeloÈsten Immobilisierung eingesetzt; waÈhrend der Antagonist Nalmefen (Revex) nur in den USA auf den Markt eingefuÈhrt worden ist [678, 679]. Bei den Antagonisten kann folgende Beziehung nachgewiesen werden: Je staÈrker die agonistische Wirkung der Muttersubstanz, desto hoÈher ist auch die antagonistische StaÈrke des AnkoÈmmlings. Es gilt deswegen folgende Beziehung: Codein I Morphin I Levorphanol I Oxymorphon N-Allyl-Norcodein I Nalorphin I Levallorphan I Naloxon. 28.1

Praktischer Einsatz der Opioidantagonisten

28.1.1 Opioidantagonisten in der AnaÈsthesie Alle spezifischen Antagonisten vermitteln ihre Wirkung durch kompetitive VerdraÈngung des am Rezeptor sitzenden Agonisten, wodurch alle Opioidwirkungen umgekehrt werden. Insbesondere wird Naloxon fuÈr die Umkehr der durch stark wirksame Opioide ausgeloÈsten Atemdepression

308

Kapitel 28 Opioidantagonisten, gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten und partielle Agonisten

28

. Abb. 28-1. Durch EinfuÈhrung einer Cyclopropylmethylgruppe am endstaÈndigen Stickstoffatom von Oxymorphon wird,

mit oder ohne zusaÈtzliche Methylierung in der 6er-Position, aus einem Agonisten ein reiner Antagonist

nach einer Opioidnarkose eingesetzt. Es sollte hierbei jedoch schrittweise antagonisiert werden (. Abb. 28-2), damit ein »akutes Abstinenzsyndrom« mit erhoÈhtem Sympathikotonus und einem evtl. LungenoÈdem [680] vermieden wird. Aufgrund der relativ kurzen Wirkungsdauer des Antagonisten Naloxon (ca. 20±30 min [681] ist nach erfolgreicher Antagonisierung in der

Klinik mit der MoÈglichkeit einer spaÈteren Remorphinisierung und einer erneut einsetzenden Atemdepression zu rechnen. Aus diesem Grunde wird nach erfolgreicher Antagonisierung empfohlen, neben der intravenoÈsen Titrierung eine zusaÈtzliche intramuskulaÈre Gabe von Naloxon bzw. eine langsam laufende intravenoÈse Tropfinfusion.

309

28.1 Praktischer Einsatz der Opioidantagonisten

28

Injektion des Antagonisten ist insofern von Bedeutung, weil einige Opioidliganden wie z. B. Pentazocin, Propoxyphen, Buprenorphin und Methadon (!) hoÈhere Konzentrationen des Antagonisten erfordern, um eine VerdraÈngung am Rezeptor zu erreichen. Ein Abstinenzsyndrom ist bei Opioidintoxikation und deren Antagonisierung mit fraktionierten Naloxongaben nicht zu erwarten, da bei ausreichender Stabilisierung der Atmung von einer weiteren Bolusgabe Abstand genommen wird. Reagiert der Patient jedoch auf eine Gesamtmenge von 10 mg Naloxon nicht, muss eine andere Ursache fuÈr das Koma angenommen werden. Bei erfolgreicher Antagonisierung muss jedoch eine Naloxoninfusion uÈber die folgenden 12 h verabreicht werden, weil die Halbwertszeit einiger Agonisten (insbesondere des Methadons) sehr lang ist. Hierbei koÈnnen Dosen bis zu 5 mg/24 h notwendig werden [682]. 28.1.3 Langzeittherapie ehemaliger

OpioidabhaÈngiger

. Abb. 28-2. Schema zur titrierten Gabe von Naloxon bei

Umkehr einer opioidbedingten Atemdepression

28.1.2 Opioidantagonisten

in der Notfallmedizin

Eine weitere wichtige Indikation fuÈr den Einsatz von Naloxon ist die OpioiduÈberdosierung im Rahmen von NotfaÈllen. Eine Intoxikation mit Opioiden sollte immer dann vermutet werden, wenn der Patient bei der Aufnahme eine Atemdepression (Bradypnoe, paO2 I10 kPa), ein Koma und stecknadelkopfgroûe Pupillen (sog. Opioidtrias) aufweist. Neben der initial einsetzenden Sicherung der Atemwege mit einem Guedel- oder Endotrachealtubus, mit oder ohne assistierte bzw. kontrollierte Beatmung, werden uÈber eine liegende intravenoÈse Infusion (5 % Dextrose) versuchsweise 0,4±2 mg Naloxon verabreicht. Diese Menge des Antidots kann auch bei einer nur vermuteten OpioiduÈberdosierung gegeben werden, da selbst bei Vergiftungen aus anderen Ursachen (Benzodiazepine, Barbiturate u. a.) Nebenwirkungen nicht zu befuÈrchten sind (. Abb. 28-3). Der intravenoÈse Bolus wird alle 3 min, unter Beobachtung der Pupillenweite, der Atemfrequenz und der Bewusstseinslage, bis zu einer Gesamtdosis von 10 mg wiederholt. Diese wiederholte

Naltrexon ist im Gegensatz zu Naloxon ein laÈnger wirkender Antagonist mit einer WirkungsstaÈrke von etwa 2,5-mal der von Naloxon [681, 684]. Dieser Antagonist hat seinen Indikationsbereich in der Langzeittherapie ehemaliger OpiatabhaÈngiger nach erfolgreicher Entgiftung. Eine Entgiftung, die im Mittel 7 Tage nach Heroin- und 10 Tage nach Methadonabusus [685, 686] dauert, wird anschlieûend, zur UnterstuÈtzung der Reintegration und Resozialisierung, mit Naltrexon therapeutisch gestuÈtzt. Der Antagonist hat hierbei die Aufgabe eine Langzeitblockade der Opioidrezeptoren herbeizufuÈhren, sodass eine erneute Heroineinnahme keinen »Kick« verursachen kann. Auch soll der ehemalige OpiatabhaÈngige hiermit einer erneuten Versuchung besser widerstehen koÈnnen. Indiziert ist Naltrexon beim ehemaligen OpiatabhaÈngigen, der zum RuÈckfall neigt und der fuÈr eine Methadonerhaltungstherapie nicht in Frage kommt. Ein RuÈckfall in die Drogenszene kann jedoch nur durch eine regelmaÈûige Einnahme verhindert werden [687]. Voraussetzung ist ein opioidfreier Organismus, der durch Urinproben und eine provokative Naloxongabe (0,2 mg) nachgewiesen werden kann. Eine Tablette von 50 mg/Tag garantiert die Besetzung aller Opioidrezeptoren fuÈr 24 h. Da das Pharmakon nur als Tablette zur VerfuÈgung steht, ist der Einsatz von Naltrexon in der AnaÈsthesiologie nicht

310


28

. Abb. 28-3. Fluss-

diagramm zur praktischen Anwendung von Naloxon bei der Opioidintoxikation. (Nach [683])

moÈglich. Erste Versuche mit einem subkutan implantierten Naltrexonpellet, weisen darauf hin, dass die Haltequote, d. h. die Anzahl der im Vergleich zur oralen Naltrexoneinnahme ruÈckfaÈllig gewordenen ehemaligen AbhaÈngigen, signifikant hoÈher ist.

28.1.4 NuÈchternheitshilfe

beim AlkoholabhaÈngigen

Ausgehend von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung, dass beim AlkoholabhaÈngigen 1. das endorphinerge System aktiviert wird und hohe b-Endorphinkonzentrationen im Plasma von alkoholabhaÈngigen Patienten nachweisbar sind,

28.1 Praktischer Einsatz der Opioidantagonisten

2. die endogenen Abbauprodukte des Alkohols (i. e. Tetrahydroisoquinoline) direkt mit dem Opioidrezeptor binden [447], 3. die AffinitaÈt endogener Opioide am Opioidrezeptor alkoholabhaÈngiger Ratten gesteigert ist, wurde in klinischen Untersuchungen eine langfristige Blockade des Opioidrezeptors bei alkoholabhaÈngigen Patienten mit Naltrexon versucht. Hierbei konnte durch eine Naltrexontherapie (50 mg/Tag oral) erreicht werden, dass im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, der Zwang, die Droge Alkohol einzunehmen, signifikant geringer war [688]. Des Weiteren war im Vergleich zur Kontrollgruppe, die RuÈckfallquote der mit Naltrexon behandelten Alkoholiker signifikant niedriger [689, 690]. Obgleich diese Ergebnisse auf die Bedeutung der Opioidrezeptoren im Rahmen der Alkoholkrankheit hinweisen, hat sich diese MoÈglichkeit einer Therapie bisher noch nicht durchgesetzt. 28.1.5 Niedrigdosen von Naltrexon im

Rahmen einer Tumortherapie

Es ist schon seit einiger Zeit eine bekannte Tatsache, dass die endogenen Opioide sowohl die Entwicklung, die Differenzierung und die Funktion uÈber eine direkte Bindung an Immunzellen beeinflussen (Roy u. Loh 1998; Risdahl et al. 1998). Gleichzeitig werden auch Stammzellen im Knochenmark, Makrophagen, unreife Thymozyten sowie T-und B-Zellen durch Opioide beeinflusst, woraus sich ein direkter Effekt auf das Immunsystem ableiten laÈsst (Makman 1994; Anonymous 1994; 7 Kap.32). Auch wird die Bedeutung zentraler Opioidrezeptoren fuÈr die Immunmodulation durch In-vivo-Experimente an der Ratte belegt, bei denen die Injektion von Morphin in den Seitenventrikel bzw. das periaquaÈduktale HoÈhlengrau zu einer ausgepraÈgten Inhibierung der NK-Zellfunktion fuÈhrte, waÈhrend durch die Gabe von N-Methylmorphin, einem Liganden, der die BlutHirn-Schranke nicht passieren kann, die NK-Zellfunktion unbeeintraÈchtigt blieb [5]. Im Gegensatz hierzu wird die mitogen stimulierte Lymphozytenproliferation bei In-vivo-Experimenten an der Ratte sowohl durch intrathekales Morphin als auch durch intrathekales N-Methylmorphin inhibiert [6]. Weil einerseits Endorphine und Enkephaline das Immunsystem in seiner Funktion aktivieren, deren Sekretion im Zeitraum zwischen 2 und 4 Uhr morgens am hoÈchsten ist, wird andererseits

311

28

ein immunstimulierender Effekte durch eine zusaÈtzliche Antagonistengabe bei immunabhaÈngigen Erkrankungen aktiviert. Es erfolgt durch die zusaÈtzliche Gabe niedriger Dosen des Antagonisten Naltrexon eine Hochregulierung im endorphinergen System, in deren Folge die Spiegel zirkulierender b-Endorphine und Enkephaline angehoben werden. Hierauf verweisen Untersuchungen von Zagon et al. (1996) und Ramunas et al. (2000), die sowohl am Tier als auch im Rahmen von LangzeitverlaÈufen bei Patienten mit Tumorerkrankungen, im Vergleich zu Patienten ohne Antagonisten, einen guÈnstigeren Verlauf der Tumorerkrankung nachweisen konnten. Indem Niedrigdosen von Naltrexon das Immunsystem und insbesondere die Synthese von endorphinen Opioiden waÈhrend der Nacht verstaÈrken, wird vermehrt Endorphin synthetisiert, das zusaÈtzlich an den Opioidbindestellen von Tumorzellen binden kann. Als Folge dieser vermehrten Bindung wird eine Apoptose ( induzierter Zelluntergang) eingeleitet und die Tumorzellen gehen zugrunde. Auch soll die gesteigerte Endorphinsezernierung die AktivitaÈten der natuÈrlichen Killerzellen (NK-Zellen) und das gesamte Immunsystem anregen, sodass ein geringeres Wiederauftreten des Tumors bei LangzeitverlaÈufen zu erwarten ist. Obgleich in Multizenterstudien noch nicht eindeutig nachgewiesen, so hat sich jedoch im Rahmen einer ¹off-labelª Anwendung und Eigentherapie eine breite AnhaÈngerschaft dieser Low-doseNaltrexon- (LDN-) Zusatztherapie gebildet, die im Rahmen ihrer Tumorerkrankung auf diese zusaÈtzliche Therapie schwoÈrt und uÈber spektakulaÈre Erfolge berichtet (www.lowdosenaltrexone. org). Praktisch wird hierbei der Opioidantagonist vor dem Zubettgehen in einer Dosierung von 1,5 ±3 mg eingenommen, eine Niedrigdosis, die das Immunsystem aktivieren soll, ohne jedoch die zentralen analgetischen Effekte aufzuheben. Es bleibt abzuwarten, ob sich diese positiven Einzelberichte in kontrollierten Studien nachweisen lassen und ob evtl. nicht sogar ein selektiv-peripher wirkender Antagonist wie z. B. das Alvimopan oder das Methylnaltrexon dafuÈr geeigneter erscheinen. Denn immerhin konnte der durch exogene Opioide nachgewiesene angiogene Effekt mit verstaÈrkter Bildung des vaskulaÈr-endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der fuÈr das ungehemmte Wachstum eines Tumors Voraussetzung ist, durch den selektiv-peripher wirkenden Opioidantaqgonisten Methylnaltrexon gehemmt werden (Singleton et al. 2006) ± ein Effekt, der unab-

312


haÈngig auch von einer vorangehenden Opioidbindung stattzufinden scheint (Singleton et al. 2008). 28.1.6 Durch Endorphine ausgeloÈste

Pathologie

28

Neben einer experimentell nachgewiesenen unspezifischen, nicht uÈber Rezeptoren vermittelten positiv-inotropen Wirkung von Naloxon auf das Myokard [691] kann Naloxon versuchsweise klinisch beim Autismus des Kindes [692] und bei der Hyperlaktation der Frau [693]eingesetzt werden. In beiden FaÈllen soll direkt oder indirekt die nachgewiesene erhoÈhte b-Endorphinkonzentration fuÈr die autistische Reaktion bzw. gesteigerte Prolaktinsezernierung mitverantwortlich sein, wodurch der Angriffspunkt des Opioidantagonisten Naloxon verstaÈndlich wird (NaÈheres 7 Kap. 31 ¹Endogene Opioideª). Ob Naloxon einen therapeutischen Nutzen beim Schlaganfall und seinen Folgen hat [694], kann bis heute nicht eindeutig beantwortet werden. Experimentell sind hohe Dosen des Antagonisten (2±5 mg/kgKG) notwendig, bis ein therapeutischer Nutzen nachweisbar wird. Bei solch hohen Dosierungen muss jedoch auch ein unspezifischer Effekt der Substanz (Beeinflussung des Kalziumtransfers und »Abfangen« toxischer freier Sauerstoffradikale [695]) diskutiert werden. Klinisch sind bei solchen hohen Dosen Nebenwirkungen wie Nausea und Erbrechen zu beobachten, wobei die relativ gute Toleranz der hohen Naloxondosen (4 mg/kgKG, initial gefolgt von 2 mg/kgKG/h) beim vorzugsweise aÈlteren Schlaganfallpatienten hervorgehoben wird [696].

Die Vergleichswerte fuÈr 2 mg Naloxon betrugen 33 % nach 8 h und nach 24 h keine nachweisbare Besetzung mehr (. Abb. 28-4). Solche Ergebnisse werden zusaÈtzlich dadurch unterstrichen, dass bei der RuÈckatmung mit 60 mmHg paCO2, welches einen Reiz fuÈr das Atemzentrum darstellt, intermittierende Fentanyldosen (2 mg/kgKG) von der 1. bis zur 8. Stunde, im Vergleich zur Placebogabe, keine nachweisbare Atemdepression ausloÈsen konnten [675]. Aufgrund der im Vergleich mit Naloxon doppelt so starken antagonistischen Potenz von Nalmefen sollte eine Antagonisierung titriert vorgenommen werden, damit kein akutes Abstinenzsyndrom mit uÈberschieûendem Sympathikotonus provoziert wird. Øhnlich wie Naloxon eignet sich Nalmefen auch fuÈr den Einsatz auf der Vergiftungsstation, wenn die Verdachtsdiagnose Opioidintoxikation vorliegt, kann es als Antidot bei dem Opiatentzug in Narkose (NaÈheres 7 Kap. 35 ¹Opiatentzug in Narkoseª) eingesetzt werden. Trotz der langen Wirkungsdauer muss bei einer Ûberdosierung mit langwirkenden Opioiden wie Methadon oder Levo-a-Acetylmethadol (LAAM), trotz anfaÈnglich erfolgreicher Antagonisierung, auch hier an die MoÈglichkeit der Remorphinisierung gedacht werden. Der Antagonist Diprenorphin wird schon seit mehreren Jahren erfolgreich in der VeterinaÈrmedizin unter dem Namen Revivon zur Umkehr einer durch den Agonisten Etorphin (Immobilon) ausgeloÈsten Katalepsie bei der Groûwildjagd verwendet. Ein Einsatz beim Menschen ist nicht geplant.

28.1.7 Neue Opioidantagonisten Nalmefen, ein neuerer »reiner« Opioidantagonist, (. Abb. 28-1) weist interessante QualitaÈten sowohl in seiner verdraÈngenden Wirkpotenz (2,5-fach von Naloxon) als auch in der Wirkungsdauer, die uÈber mehrere Stunden andauern soll, auf [675]. Hervorzuheben ist die besonders lange Eliminationshalbwertszeit, die im Vergleich zu Naloxon mit 1,1 h fuÈr Nalmefen 10,8 h betraÈgt. Hierdurch wird insbesondere die Gefahr einer Remorphinisierung gebannt, da der Antagonist lange genug den Rezeptor kompetitiv besetzt und ein erneutes Andocken zirkulierender Opioide nicht moÈglich ist. Diese lange Wirkungsdauer wird durch die Anzahl der blockierten Bindestellen reflektiert. Nach Gabe von 1 mg Nalmefen waren nach 8 h noch 77 % der Rezeptoren und nach 24 h noch 38 % der Rezeptoren besetzt.

. Abb. 28-4. Die vergleichsweise Blockade von Opioid-

rezeptoren durch die Antagonisten Naloxon und Nalmefen. Prozentuale Bindung 2, 4, 8 und 24- h nach der Injektion, gemessen mit Hilfe der Positronemissionstomographie und Verwendung des hochselektiven Liganden 11C-Carfentanil

28.2 Praktischer Einsatz

28.2

313

28

Praktischer Einsatz, der gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten und der partiellen Agonisten

Zu den fuÈr die Praxis relevanten gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten zaÈhlen Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. WaÈhrend das Pentazocin (Fortral) im Lauf der Zeit als Analgetikum fuÈr die postoperative Schmerztherapie und fuÈr die Therapie chronischer Schmerzen an Bedeutung verloren hat und Butorphanol (Stadol) nur im angloamerikanischen Sprachbereich vertrieben wird, steht nur noch Nalbuphin zur VerfuÈgung. Seine Indikationsbereiche sind 4 postoperative Schmerzen, 4 Antagonisierung einer durch m-Liganden bedingten Atemdepression, 4 Basisanalgetikum im Rahmen einer balancierten, opioidgestuÈtzten Narkosetechnik. Der Indikationsbereich in der postoperativen Phase erklaÈrt sich zum einen aus der m-antagonistischen und k-agonistischen Wirkung (s. S. 47, . Tabelle 8-1), sodass ein evtl. atemdepressoricher Ûberhang antagonisiert, dabei jedoch gleichzeitig eine uÈber den k-Rezeptor vermittelte Analgesie erreicht wird. Im Gegensatz zu den klassischen m-Liganden besteht fuÈr die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten ein analgetischer und atemdepressorischer Ceilingeffekt, der sowohl fuÈr den Liganden Butorphanol als auch fuÈr Nalbuphin nachgewiesen werden konnte (. Abb. 28-5).

. Abb. 28-6. Umkehr einer opioidbedingten Narkose durch

. Abb. 28-5. GegenuÈberstellung der CO2-RuÈckatmungskurven bei Probanden nach kumulativen Dosen des klassischen m-Liganden Morphin im Vergleich mit dem gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Nalbuphin. Unter Nalbuphin kommt es zu einem Ceilingeffekt der Atemdepression im hoÈheren Dosisbereich. (Nach [76])

Nalbuphin und seine Auswirkungen auf das Elektroenzephalogramm bei Patienten. Im Vergleich zur fentanylbedingten Leitungszunahme im langsamen d- (0,25±4 Hz) und u(4,1±8 Hz) Bereich induziert Nalbuphin am Ende der Narkose einen Weckeffekt, der durch die Zunahme der Leistung im mittelschnellen a- (8±12 Hz) und insbesondere im schnellen b(20±32 Hz) Band charakterisiert ist. (Nach Freye et al. 1982)

314


Die Besonderheit dieser Opioidgruppe erklaÈrt sich durch eine Antagonisierung der anlaÈsslich der Operation gegebenen Opioidmenge noch uÈberhaÈngenden Atemdepression und einer gleichzeitigen, uÈber den k-Rezeptor vermittelten Analgesie. Hierbei wies Nalbuphin fuÈr den postoperativen Bereich eine bessere Effizienz und weniger Nebenwirkungen als die Vergleichssubstanz Pentazocin auf. FuÈr eine Umkehr der narkosebedingten Hypnose durch Nalbuphin konnte ebenfalls der Nachweis im EEG erbracht werden, indem als Zeichen einer Vigilanzanhebung die schnellen Leistungsanteile im b-Band signifikant zugenommen haben (. Abb. 28-6).

28

Auch wurde fuÈr diese Gruppe der Opioide ein vergleichsweise geringerer Spasmus der Hohlorgane, insbesondere ein fehlender Spasmus des Oddi-Sphinkters beschrieben (. Abb. 28-7a, b), sodass selbst bei gallensteinbedingten Schmerzen und bei Nierenkoliken diese Opioidgruppe nicht kontraindiziert ist. Im Rahmen einer opioidgestuÈtzten Narkosetechnik weist der gemischtwirkende Agonist/Antagonist Nalbuphin insofern eine interessante Wirkung auf, als die simultane Gabe mit einem reinen m-Liganden zu einer fehlenden Toleranzentwicklung fuÈhrte bzw. hierdurch eine AbhaÈngigkeitsentwicklung verhindert werden konnte. FuÈr

. Abb. 28-7a. Gallenwegsdruck [cm H2O] nach den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Butorphanol und Nalbuphin im Vergleich zu dem m-Liganden Fentanyl, intraoperativ gemessen uÈber einen im Gallengang liegenden T-Drain. (Nach Murphy et al. 1987)

. Abb. 28-7b. Gallenfluss

(ml/min) nach den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten Butorphanol und Nalbuphin im Vergleich zu dem m-Liganden Fentanyl, intraoperativ gemessen uÈber einen im Gallengang liegenden T-Drain. (Nach Murphy et al. 1987)

28.2 Praktischer Einsatz

die Praxis bedeutet dies, dass bei einer opioidgestuÈtzten Narkose, nach anfaÈnglicher Gabe von 20 mg/70 kgKG Nalbuphin, anschlieûend mit einem reinen m-Liganden wie z. B. Remifentanil die Narkose unterhalten werden kann. Hierdurch kann eine geringere Toleranzwicklung mit der Notwendigkeit einer DosiserhoÈhung erreicht werden. UrsaÈchlich wird eine durch den antagonistischen Teil des gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten bedingte deutliche Zunahme der Rezeptoranzahl diskutiert, die der durch den reinen m-Liganden induzierten Internalisierung entgegengesteuert ( sog. Up-Regulation von m-Rezeptoren). Denn der m-Rezeptor wird durch den antagonistischen Anteil von Nalbuphin in einen Konformationszustand versetzt, der fuÈr eine Internalisierung keine guÈnstigen Voraussetzungen darstellt. Øhnliche Ûberlegungen gelten auch fuÈr die partiellen Agonisten, von denen 2 Substanzen zur VerfuÈgung stehen, das Buprenorphin und das Meptazinol. Buprenorphin kommt sowohl in der postoperativen Phase (Temgesic) und im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen als transtherapeutisches System (Transtec) zum Einsatz (NaÈheres hierzu s. 7 Kap. 17.3 und 7 18.1.2).

315

28

Die initiale m-verdraÈngende Wirkung von Buprenorphin konnte klinisch durch die Umkehr eines FentanyluÈberhangs dokumentiert werden (. Abb. 28-8). FuÈr die postoperative Schmerztherapie ist die sublinguale oder intravenoÈse bzw. neuroaxiale Applikationsform zu waÈhlen, weil 4 das Pharmakon eine hohen First-pass-Metabolismus uÈber die Leber mit Inaktivierung aufweist, sodass bei oraler Gabe eine nur geringe BioverfuÈgbarkeit besteht, 4 aufgrund der hohen Lipophilie die bukkale, neuroaxiale oder transdermale Applikationsform Vorteile aufweist, 4 aufgrund der intensiveren Rezeptorbindung eine lange Wirkungsdauer zu erwarten ist, 4 wegen der hohen RezeptoraffinitaÈt auch eine intensive Analgesie ausgeloÈst wird, 4 wegen der partiell agonistischen Wirkung es einer Internalisierung und einer damit einhergehenden Toleranzentwicklung entgegenwirkt. Der partielle Agonist Meptazinol (Meptid) zeichnet sich dagegen durch folgende Eigenschaften aus: 4 eine mittelstarke analgetische Potenz entsprechend der 0,1-fachen von Morphin,

. Abb. 28-8. Nach einer fen-

tanylbasierten AnaÈsthesie ist Buprenorphin (0,4 mg i. v.) in der Lage, die langsamen EEGFrequenzen (b±d) insofern umzukehren, als jetzt eine hoher Anteil schneller Frequenzen vorherrscht, (e±f) der mit einem Erwachen einhergeht. Anschlieûend kommt es nach 30 min jedoch wieder zu einem Vorherrschen von langsamen d- bis u-AktivitaÈten, die mit einer Vigilanzminderung beim Patienten einhergehen. (Mod. nach De Castro 1978)

316

28


4 eine im Vergleich zu anderen Opioiden nur geringe VigilanzeinschraÈnkung, 4 eine fehlende AbhaÈngigkeitsentwicklung, 4 eine minimale Plasmaeiweiûbindung von nur 27 %, 4 eine bei oraler Gabe hohe BioverfuÈgbarkeit von bis zu 98 %, 4 eine maÈûige kreislaufstimulierende, adrenerge Wirkung, 4 eine experimentell nachgewiesene antiarrhythmische Wirkung, 4 einen schnellen Wirkungseintritt von 2 min bei einer maximalen Wirkung nach 15 min, 4 eine fehlende obstipierende Wirkung, 4 eine fehlende Atemdepression, 4 eine sehr geringe antagonistische Wirkung (0,3fach Nalorphin, 0,02fach Naloxon), 4 eine zusaÈtzliche uÈber cholinerge Mechanismen vermittelte, zentral-induzierte Analgesie, 4 eine fehlende oxidative Metabolisierung, sodass pharmakologisch aktive Metaboliten nicht nachweisbar sind. Aufgrund dieser Eigenschaften hat Meptazinol seine primaÈren Einsatzbereiche in folgenden Gebieten: 4 als postoperatives Analgetikum bei schwachen bis mittelstarken Schmerzen, wobei wegen der fehlenden Atemdepression eine besondere Indikation fuÈr das Kleinkind und den Neugeborenen vorliegt,

4 als Basisanalgetikum im Rahmen einer opioidgestuÈtzten Narkose, 4 wegen der minimalen BeeintraÈchtigung des Neugeborenen als Analgetikum zur Kupierung von Wehenschmerzen, 4 wegen der minimalen bis fehlenden Atemdepression als Analgetikum bei akuten, traumatischen Schmerzen im Rahmen der Notfallmedizin, 4 wegen der fehlenden VigilanzbeeintraÈchtigung und einer nur 27 %igen Proteinbindung als Analgetikum in der Schmerztherapie des alten Patienten, 4 wegen der geringen kreislaufstimulierenden adrenergen Wirkung bei allen Schmerzsituationen mit gleichzeitig starken Blutverlusten, 4 wegen der antiarrhythmischen Wirkung bei einer gleichzeitig geringen VigilanzbeeintraÈchtigung und einer minimalen Proteinbindung als das Analgetikum der Wahl bei mittelstarken Schmerzen alter und sehr alter Patienten (z. B. Osteoarthrose, rheumatoide Arthritis, Spondylarthrose). An Nebenwirkungen imponiert besonders der Schwindel, der kurz nach der Applikation auftritt (. Abb. 28-9).

. Abb. 28-9. HaÈufigkeit von

Nebenwirkungen bei 1167 Patienten nach oraler/intravenoÈser Gabe von Meptazinol. (Nach Price 1982)

28.3 Praktischer Einsatz peripher wirkender Opioidantagonisten

28.3

Praktischer Einsatz peripher wirkender Opioidantagonisten

Die Gruppe der Opioide repraÈsentiert hauptsaÈchlichen Analgetika im Rahmen einer Therapie von akuten und chronischen Schmerzen. Mit dem Einsatz von Opioiden treten jedoch oÈfter auch Nebenwirkungen auf, die sich insbesondre im Rahmen einer Langzeittherapie niederschlagen koÈnnen in Form von: 4 Atemdepression, 4 Sedierung, 4 Pruritus, 4 Nausea und Erbrechen, 4 Obstipation, 4 verzoÈgerter Magenentleerung, 4 Harnretention, 4 RigiditaÈt der quergestreiften Muskulatur des Thorax, 4 Spinkterenspasmus, 4 Suppression des Immunsystems. So tritt ein Pruritus besonders nach neuroaxialer und parenteraler Opioidgabe auf, und es limitiert Harnrentention, Nausea, Erbrechen sowie eine verzoÈgerte Magenentleerung die Opioiddosis oder eine langfristige Opioidgabe. Insbesondere ist jedoch die Obstipation haÈufig der limitierende Faktor bei dem Einsatz von Opioiden, wenn im Rahmen einer Langszeittherapie chronische Schmerzen behandelt werden. Deswegen soll mit jeder Opioidverschreibung auch gleichzeitig ein Laxans mitverordnet werden, zumal nach Sistieren eines Opioids der obstipierende Effekt noch laÈngere Zeit bestehen bleibt. UrsaÈchlich sind neben einer von den Opioidrezeptoren im ZNS ausgehenden Hemmung der Propulsion hauptsaÈchlich die im Plexus myentericus Auerbachii des Darms lokalisierten peripheren Opioidrezeptoren verantwortlich dafuÈr, dass die gastrointestinale AktivitaÈt und der Transit verlaÈngert ist. Im Vergleich zu den reinen m-Agonisten vom Typ Morphin machen hierbei die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten keine Ausnahme, sodass selbst nach Nalbuphin eine VerzoÈgerung der gastrointestinalen MotilitaÈt beobachtet werden kann. Die Hemmung der intestinalen Propulsion ist besonders im perioperativen Bereich bedeutungsvoll, dann wenn neben einer ausreichenden Schmerztherapie auch Faktoren wie die fruÈhzeitige orale ErnaÈhrung einen maûgeblichen Einfluss auf die postoperative Erholung haben. Denn ein postoperativer Ileus sowie Nausea und Emesis sind

317

28

Faktoren, die einer Erholung im Wege stehen, sodass eine Umkehr dieser opioidbedingten Nebenwirkungen bei weiterhin bestehender ausreichender Analgesie wuÈnschenswert waÈre. Zu diesem Zweck steht ein selektiv-peripher angreifender Opioidantagonist (Relistor) zur VerfuÈgung und ein weiterer (Alximopan) befindet sich in der Zulassung. Beide sind imstande nachweislich die uÈber periphere Opioidrezeptoren ausgeloÈste Opioideffekte umzukehren. Einer dieser peripher wirkenden Antagonisten ist Methylnaltrexon (MNTX, Progenics Pharmaceuticals Wyeth), bei dem im Gegensatz zum Naltrexon am Stickstoffatom eine Methylgruppe substituiert wurde (. Abb. 28-1). UrspruÈnglich von Goldberg entwickelt, weist der quarternaÈre AbkoÈmmling am isolierten Meerschweinchendarm nur 1/3 der antagonistischen Wirkungspotenz der Muttersubstanz Naltrexon auf. Das Pharmakon ist aufgrund seiner quarternaÈren Ladung nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schanke zu durchdringen, sodass zentrale analgetische Effekte nicht antagonisiert werden. Und weil die obstipierende Wirkung der Opioide im Gegensatz zur opioidbedingten Sedierung und Atemdepression keine Toleranzentwicklung aufweist und hauptsaÈchlich uÈber die im Darm vorhandenen Opioidrezeptoren vermittelt wird, stellt diese Substanz eine ursaÈchliche Behandlung in der Therapie einer opioidbedingten Verstopfung dar. Deswegen geht der Einsatz eines peripher wirkenden Opioidantagonisten im Rahmen der Langzeittherapie chronischer Schmerzen, nach einer opioidgestuÈtzten Narkose respektive im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie mit Opioiden, wo Obstipation, BlaÈhungen und eine verzoÈgerte Darmentleerung Hindernisse in der Erholung darstellen, mit eine Verbesserung der LebensqualitaÈt sowie einer schnelleren postoperativen Erholung einher. Es konnte mit Methylnaltrexon (MNTX; Wyeth) neben einer Verhinderung der Obstipation bei der Langzeittherapie methadonsubstituiertier Patienten auch die morphinduzierte VerlaÈngerung der gastrozaÈkalen Transitzeit bei Probanden nachgewiesen werden. Auch konnte bei Probanden mit Methylnaltrexon eine opioidinduzierte Harnretention aufgehoben und Nausea und Emesis erfolgreich verringert werden, ohne dass zentrale Effekte wie die Analgesie aufgehoben wurden. Erste In-vitro-Ergebnisse an Monozyten weisen darauf hin, dass die durch das Opioid Methadon induzierte Zunahme von CCR5-Bindungsstellen, der Eintrittspforte fuÈr das HIV-Virus in die

318

28


Zelle, durch MNTX verhindert werden kann. Hieraus ist abzuleiten, dass die von einigen Opioiden ausgehende Hemmung des Immunsystems durch einen peripher wirkenden Opioidantagonisten aufgehoben werden kann, ein Effekt, aus dem sich in der Zukunft moÈglicherweise weitere Indikationsbereiche ableiten lassen. Mit einem weiteren peripher wirkenden Opioidanatagonisten, dem Alvimopan (Entrareg, GlaxoSmithKline), konnte in mehreren Studien ebenfalls die obstipierende Wirkung der Opioide bei Probanden antagonisiert werden. Insbesondere konnte der obstipierende Effekt bei solchen Patienten aufgehoben werden, die wegen chronischer Schmerzen bzw. unter einer Methadonsubstitution langfristig Opioide eingenommen hatten. Durch Alvimopan wurde weder eine Umkehr der Analgesie noch ein durch den Antagonisten induziertes Abstinenzsyndrom nachgewiesen. Bei einer Dosis von 2-mal 6 mg Alvimoran oral war der Antagoist in der Lage, nicht nur eine im Rahmen der postoperativen, patientenkontrollierten Schmerztherapie mit Morphin oder Pethidin ausgeloÈste intestinale Hemmung aufzuheben. Vielmehr waren auch weitere opioidtypische Nebenwirkungen wie Nausea und Emesis, im Vergleich zur Kontrollgruppe, signifikant geringer ausgepraÈgt, und die Patienten der Alvimopangruppe konnten im Mittel um 1,4 Tage fruÈher entlassen werden. UrsaÈchlich fuÈr die vorteilhafte Wirkung von Alvimopan auf eine opioidbedingte Ûbelkeit und Ernesis sind die Opioidrezeptoren in der Chemorezeptortriggerzone (CTZ), die im Gegensatz zu den Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem durch gefensterte Kapillaren versorgt werden, sodass die ansonsten fuÈr den selektiv-peripheren Antagonisten undurchlaÈssige Blut-Hirn-Schranke teilweise uÈberwunden werden kann. Zwischen Methlynaltrexon (MNTX) und Alvimopan bestehen insofern Unterschiede, als das MNTX parenteral verabreicht werden kann, waÈhrend Alvimopan nur als orale Medikation zur VerfuÈgung steht. Hieraus ist abzuleiten, dass Alvimopan vorzugsweise bei ambulanten Patienten eingesetzt werden kann, waÈhrend mit MNTX sich auch zusaÈtzliche systemische Nebenwirkungen der Opioide wie Harnretention und Pruritus verhindern lassen. Denn es konnte demonstriert werden, dass sich mit MNTX Pruritus verhindert lieû, waÈhrend die Umkehr einer weiteren Nebenwirkung bei neuroaxialer Opioidgabe, die Harnretention, im klinischen Test noch nachgewiesen werden muss.

Auch muss die potenziell vorteilhafte antagonistische Wirkung peripherer Antagonisten auf die nachweislich durch Opioide induzierte Zunahme der Apoptose von Lymphozyten mit erhoÈhter InfektanfaÈlligkeit, im Rahmen der Therapie postoperativer Schmerzen mit Opioiden, bei der Opioidtherapie von Tumorpatienten und bei der Schmerztherapie von Patienten mit Aids noch weiter untermauert werden.

29 Toleranzentwicklung und Hyperalgesie unter chronischer Opioideinnahme 29.1

Molekulare Ursachen fuÈr die Entwicklung einer Toleranz ± 319

29.6

Praktisches Vorgehen bei einer Toleranzentwicklung auf Opipoide ± 329

29.1.1

Ligandenbedingte »Internalisierung« des Rezeptors ± 322 Toleranzentwicklung auf dem Boden einer Desensibilisierung des Rezeptors ± 323

29.6.1

Opioidtoleranz im Rahmen der Intensivmedizin ± 329 Strategien einer Toleranzentwicklung im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen ± 329 Toleranzentwicklung in der perioperativen AnaÈsthesie ± 330

29.1.2

29.2

Bedeutung verschiedener Opioidrezeptoren im Rahmen der Toleranzentwicklung ± 323

29.3

Funktioneller Antagonismus ± Ursache einer Toleranzentwicklung ± 324

29.4

Interaktion von Opioid-BenzodiazepinBindestellen ± Ursache einer Toleranzentwicklung ± 327

29.5

Toleranzentwicklung im Rahmen einer Opioidnarkose ± 328

WaÈhrend bei den verschiedenen Formen von Schmerzen erfolgreich die Opioide als wirkungsstarke Analgetika eingesetzt werden, gehen von ihnen jedoch auch Nebenwirkungen wie Atemdepression, Obstipation, Nausea und AbhaÈngigkeitsentwicklung aus. Unsicherheit besteht bei Beantwortung der Fragestellung, ob und in welchem Ausmaû unter langfristiger Gabe sich eine Toleranzentwicklung auf den analgetischen Effekt der

29.6.2

29.6.3

29.7

Analgetischer versus hyperalgetischer Effekt der Opioide ± 331

29.7.1 29.7.2 29.7.3

Nozizeption ± 331 Pronozizeptive Mechanismen ± 332 Bedeutung des G-Proteins bei der Induktion einer opioidbedingten Hyperalgesie ± 332

29.8

Oxytrex: Kombination aus Ultraniedrigdosen von Naltrexon mit Oxycodon (in der Entwicklung) ± 334

Opioide einstellt. Denn eine Toleranzentwicklung ist durch eine Abnahme in der Wirkdauer, durch eine verminderte WirkungsstaÈrke sowie durch eine Zunahme der letalen Dosis des Pharmakons charakterisiert. Auf eine solche Toleranzentwicklung verweisen sowohl experimentelle als auch klinische Daten, da unter wiederholter oder kontinuierlicher Opioidgabe eine WirkungsabschwaÈchung beobachtet werden konnte (. Abb. 29-1). ! Im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen

Toleranz

Wirkung

ist eine Toleranzentwicklung fuÈr die analgetische Wirkung kein limitierender Faktor, die Therapie einzustellen.

Therapeutischer Bereich Dosis . Abb. 29-1. Toleranzentwicklung mit Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve, wodurch das Opioid seine WirkungsstaÈrke verliert

Denn in den meisten FaÈllen beruht eine Dosiseskalation bei Patienten mit chronischen Schmerzen auf einem zunehmenden Input nozizeptiver Afferenzen wie z. B. bei einer Tumorprogression [1±6]. Es sind deshalb immer mehrere Faktoren zu beruÈcksichtigen, wenn trotz Opioideinnahme eine Zunahme von Schmerzen auftritt. Dies trifft insbesondere fuÈr Patienten mit einer Karzinomerkrankung zu, bevor von einer echten Toleranzentwicklung gesprochen werden kann.

320

Kapitel 29 Toleranzentwicklung und Hyperalgesie unter chronischer Opioideinnahme

Verschiedene Ursachen fuÈr eine Dosiseskalation von Opioiden bei Patienten mit Schmerzen maligner Ursache 4 Zunahme des nozizeptiven Inputs aufgrund der Tumorprogression 4 EntzuÈndungsreaktionen peripherer oder zentraler Natur 4 Neuropathische Schmerzen durch Ummauerung von Nerven 4 Depression und Angst des Patienten 4 Reaktionen der Familie auf die Schmerzen des Patienten

29

Die Bedeutung einer Toleranzentwicklung hat jedoch in der Klinik zunehmend an Bedeutung gewonnen. Schon experimentell wies die mehrstuÈndige Alfentanilinfusion bei Ratten eine sich rasch entwickelnde Toleranzentwicklung mit einer DosiserhoÈhung von bis zu 50 % auf [7]. Und im klinischen Bereich benoÈtigten Patientinnen mit einer intraoperativen Fentanyldosierung von 100 mg/h im Gegensatz zu Patientinnen nach einer reinen InhalationsanaÈsthesie postoperativ signifikant hoÈhere Opioiddosen bis zu einer suffizienten Schmerzbeseitigung [8]. Selbst bei intrathekaler Gabe von 2 ml Bupivacain 0,5 % mit oder ohne 25 mg Fentanyl waren bis zu einer ausreichenden postoperativen Analgesie hoÈhere Morphindosen bei der Fentanylgruppe notwendig. Dieser Effekt lieû sich signifikant von der 6. bis zur 23. postoperativen Stunde nachweisen [9]. Solch eine Toleranzentwicklung war selbst bei neuroaxial verabreichten Opioiden experimentell sowohl fuÈr somatische als auch fuÈr viszerale Schmerzformen nachweisbar[10] und konnte nur durch die zusaÈtzliche Gabe eines LokalanaÈsthetikums verhindert werden [11]. Besonders im Rahmen der klinischen AnaÈsthesie wurde speziell mit dem ultrakurzwirkenden Opioid Remifentanil eine Toleranzentwicklung beobachtet. So benoÈtigten Patienten unter DesflurananaÈsthesie und hohen Remifentanildosen (0,3 mg/kg/min), im Gegensatz zu Patienten mit einer niedrigen Dosierung (0,1 mg/kg/min), signifikant mehr Morphin in der postoperativen Phase [12]. Hieraus wurde abgeleitet, dass eine Toleranzentwicklung insbesondere fuÈr das Opioid Remifentanil charakteristisch ist, die sich schnell bei kontinuierlicher Gabe entwickelt. Diese Annahme wurde durch Daten gestuÈtzt, die auf eine unter 0,1 mg/kg/min auftretende Toleranz auf sowohl thermische als auch mechanische nozizeptive

Reize schon 4 h nach Remifentanilgabe hinweisen [13]. Andererseits ist aber auch bekannt, dass Patienten, die regelmaÈûig vor der Operation ein Opioid eingenommen haben, hoÈhere Fentanyldosen waÈhrend der Narkose benoÈtigten, ein Effekt, der auf eine Kreuztoleranz hinweist [14]. Alle diese Daten weisen auf eine enge Beziehung zwischen den verschiedenen Schmerzformen, den zur Schmerzbefreiung verwendeten Opioiden und das Ausmaû einer Toleranzentwicklung hin. Obgleich bisher keine eindeutigen biochemischen ZusammenhaÈnge zwischen adaptiven zellulaÈren Prozessen und einer klinisch relevanten Opioidtoleranz nachgewiesen werden konnten, so koÈnnen doch aufgrund von Rezeptorbindungsstudien mehrere moÈgliche molekular-induzierte Mechanismen ursaÈchlich vermutet werden [15]. 29.1

Molekulare Ursachen fuÈr die Entwicklung einer Toleranz

Nach der Entdeckung der Opioidrezeptoren in den 1970er-Jahren [16, 17], wurde eine unter langfristiger Opioidexposition beobachtete Toleranzentwicklung mit der Abnahme von Rezeptoren in Verbindung gebracht. Diese Ûberlegung konnte jedoch experimentell nicht bestaÈtigt werden. Heutzutage werden deshalb nichtfunktionelle Opioidrezeptoren angenommen, d. h. Bindestellen, die trotz Bindung mit einem Liganden nicht mehr in der Lage sind, eine Wirkung zu vermitteln. Denn erst mit der Klonierung des Opioidrezeptors in den 1990er-Jahren [18, 19] konnte der molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Ausbildung solcher nichtfunktionellen Bindestellen fuÈhrt, geklaÈrt werden. Zwar sind die verschiedenen molekularen Mechanismen, die zur Opioidtoleranz fuÈhren, sehr komplex. Auch widersprechen sich viele der vorliegenden Studien, sodass kein einheitliches Bild abzuleiten ist. Jedoch koÈnnen aus den Ergebnissen die Folgen verschiedener molekularer Prozesse einer Toleranzentwicklung verstaÈndlicher gemacht werden. So gehoÈren die Opioidrezeptoren zur Gruppe der Guaninnukleotid bindenden Proteine (G-Proteine). Indem der aus 7 Eiweiûketten bestehende transmembranoÈse Opioidrezeptor mit seiner intrazellulaÈren C-Endigung mit dem G-Protein interagiert [20], kommt es zur Wirkungsvermittlung. Solche nur uÈber das G-Protein vermittelten Wirkungen benoÈtigen keinen direkten Kontakt mit dem endguÈltigen EffektormolekuÈl, denn es erfolgt

29.1 Molekulare Ursachen fuÈr die Entwicklung einer Toleranz

der Prozess der SignaluÈbermittlung uÈber den Mediator G-Protein, das die Information an das Effektorprotein weiterleitet (. Abb. 29-2). Das G-Protein stellt ein heterotrimerisches, membrangebundenes Protein dar, das aus einer a-, einer b- und einer g-Untereinheit besteht. Nach Bindung des Liganden an den Rezeptor erfolgt die Abspaltung von Guanidindiphosphat (GDP) und die Bildung von Guanintriphosphat (GTP), wodurch eine Trennung der a- von der b,g -Untereinheit eingeleitet wird (. Abb. 29-3). Beide getrennte Untereinheiten bewirken dann intrazellulaÈr, sowohl direkt als auch indirekt und in AbhaÈngigkeit von der Region im ZNS und der verwendeten Dosierung, entweder eine Zu- [21], meistens jedoch eine Abnahme der AdenylylcyclaseaktivitaÈt. Aufgrund der Tatsache, dass 12 Isoformen fuÈr die a-, 7 fuÈr die b- und 5 fuÈr die g-Untereinheit vorliegen, werden uÈber das G-Protein auch unterschiedliche intrazellulaÈre Systeme (Adenylylcyclase, zyklisches Adenosinmonophosphat, Phospholipase, Inositol-1,4,5-triphosphat) aktiviert.

. Abb. 29-2. Schematische Darstellung des Opioidrezeptors mit seinem sekundaÈren Mittler, dem G-Protein, bestehend aus den 3 Untereinheiten, a, b und g. Nach Bindung am Rezeptor kommt es zur Koppelung mit dem G-Protein. Anschlieûend wird das G-Protein-abhaÈngige Guanidindiphosphat (GDP) durch Guanidintriphosphat (GTP) ausgetauscht, sodass sich die a-Untereinheit von der b, g-Untereinheit trennt

321

29

Ûber das zyklische Adenosinmonophosphat (c-AMP) wird schlieûlich auch die eigentliche analgetische Wirkung der Opioide vermittelt. Denn mit dem Abfall der cAMP-Produktion wird ein Verschluss spannungsabhaÈngiger Ca2-KanaÈle sowie ein verminderter Ionenstrom in den K-KanaÈlen ausgeloÈst. Es resultiert eine Hyperpolarisation der Zelle, die eine Weiterleitung nozizeptiver Afferenzen nicht ermoÈglicht und eine Analgesie zur Folge hat (. Abb. 29-3). WaÈhrend dieser Zeit intrazellulaÈrer VeraÈnderungen weist der Rezeptor eine verminderte Ansprechbarkeit auf weitere Gaben des Liganden auf. Dieser Effekt, der eine physiologische Reaktion darstellt, dauert jedoch nur einige Sekunden. Erst nachdem mit Hilfe einer GTPase das GTP wieder zu GDP hydrolisiert wurde, erfolgt eine Inaktivierung der a-Untereinheit des G-Proteins. Die a-Untereinheit dissoziiert vom Effektor und vereinigt sich anschlieûend wieder mit der b, g-Untereinheit. Die Wirkung des Opioids ist beendet und der Rezeptor erhaÈlt wieder seine alte Bindungseigenschaft. So konnten an klonierten Opioidrezeptoren die Langzeiteffekte der durch das Opioid induzierten Adenylylcyclasehemmung untersucht werden [24±26]. Hierbei wurde festgestellt, dass die AdenylylcyclaseaktivitaÈt mit ihren 8 Isoformen die entscheidenden intrazellulaÈren Schritte in Richtung Toleranzentwicklung einleitet. Durch eine Opioidgabe wird nicht nur aus Adenosintriphosphat (ATP) die Bildung des zykli-

. Abb. 29-3. Nach der Opioidbindung erfolgt uÈber das G-Protein eine Aktivierung der Proteinkinase A mit anschlieûender Phosphorilisierung und Úffnung der IonenkanaÈle. Es resultiert ein verstaÈrkter Kaliumausstrom bei gleichzeitiger Hemmung des Kalziumeinstroms. (Mod nach [22, 23])

322


schen Adenosinmonophosphats (cAMP) und die Bildung von Phospholipase 3C (PLC) eingeleitet. Vielmehr werden auch eine cAMP-abhaÈngige Proteinkinase A (PKA) [27] und eine Proteinkinase C (PKC) aktiviert [28]. Diese Enzyme, insbesondere die Proteinkinase C, fuÈhren zu einer Phosphorylierung spezifischer glutaminerger NMDA-Rezeptoren, die ein EinstroÈmen von Ca2-Ionen ermoÈglichen. Es sind dann die Ca2-Ionen, die anschlieûend sowohl eine Transkription von Eiweiûstoffen mit der Bildung neuer exzitatorischer Rezeptoren als auch die Synthese des funktionellen Opioidantagonisten Nitritoxid (NO) ankurbeln. Im Einzelnen lassen sich bei der Toleranzentwicklung deshalb mehrere Mechanismen nachweisen: 29.1.1 Ligandenbedingte »Internalisierung«

des Rezeptors

29

Unter langfristiger Opioidgabe weisen die hierfuÈr relevanten Rezeptoren Adaptationsmechanismen auf, die sowohl in eine Desensibilisierung als auch in eine Internalisierung muÈnden. Diese Prozesse koÈnnen als eine physiologisch relevante zellulaÈre Reaktion auf eine Akut- bzw. Langzeittherapie mit Agonisten angesehen werden. Denn aÈhnlich wie andere an das G-Protein gekoppelte Rezeptoren koÈnnen Opioidbindestellen auch in das Innere der Zelle »abtauchen« (internalisieren), wenn sie von Liganden besetzt werden. So demonstrieren mehrere Autoren mit Hilfe zytometrischer Methoden an heterologen, artfremden Zellen, wie Opioidrezeptoren schon 6 min nach Bindung mit wirkungsstarken Liganden zu ca. 50 % in das Innere der Zelle wandern [29±31]. Diese agonisteninduzierte Internalisierung ist homolog, d. h. d-Opioidrezeptoren tauchen nur dann in die Zelle ab, wenn d-selektive Liganden und nicht m- oder k-Liganden verabreicht werden und vice versa [30, 32]. Auch sollte in diesem Zusammenhang festgehalten werden, dass im Gegensatz zu den mund d-Bindestellen die k-Rezeptoren keine schnelle Internalisierung aufweisen, wenn ein hochaffiner k-Ligand wie Etorphin verabreicht wird [33], sodass fuÈr den praktischen Einsatz von den k-Liganden eine geringere Rate einer Toleranzenetwicklung zu erwarten ist. Somit kommt als eine der Ursachen fuÈr die experimentell nach Opioidagonisten zu beobachtende Toleranzentwicklung ein intrazellulaÈres »Abtauchen« oder eine Internalisierung (sive Rezeptorendozytose) in Frage. In der Folge steht

der Rezeptor fuÈr eine Bindung nicht mehr zur VerfuÈgung. Diese Eigenschaft kann insbesondere unter hochaffinen Opioidliganden beobachtet werden [34], wobei der Rezeptor nach der Internalisierung anschlieûend wieder an die ZelloberflaÈche zuruÈckwandert. Diese RuÈckwanderung manifestiert sich dann auch in einer alten Empfindlichkeit(Resensitivierung). Immerhin scheint dieser Prozess der Internalisierung direkt an die intrinsische AktivitaÈt des Liganden gekoppelt zu sein, d. h. mit zunehmender WirkungsstaÈrke des Opioids erfolgt auch eine nach Bindung sich anschlieûende Zunahme der Internalisierung. Gleichzeitig wird auch eine Steigerung der G-Protein-abhaÈngigen Rezeptorkinase (GIRK-Aktivierung) eingeleitet [35], die maûgeblich an der Desensibilisierung des Opioidrezeptors beteiligt ist [36]. Die Bedeutung dieser fuÈr die Entwicklung einer Opioidtoleranz nachgewiesenen Internalisierung scheint besonders bei einer neuroaxialen Opioidgabe relevant zu sein. So induzierten aÈquieffektive Dosen intrathekal verabreichter niedrigaffiner Liganden (z. B. Morphin, Pethidin) im Gegensatz zu hochaffinen Opioiden (z. B. Fentanyl, Etorphin) weniger rasch eine Toleranz [37±40]. Andererseits ist die Geschwindigkeit der Internalisierung bei den verschiedenen Rezeptortypen recht unterschiedlich. Denn ein gleichzeitig am m- und k-Rezeptor bindender Ligand wie z. B. Etorphin bewirkt eine nicht gleich schnelle Internalisierung des m-Rezeptors wie z. B. Morphin, das vornehmlich mit dieser Rezeptorgruppe interagiert. Aus diesen Daten ist abzuleiten, dass das Ausmaû der Internalisierung des m-Rezeptors eng an die intrinsische AktivitaÈt eines Agonisten gekoppelt ist, ein Effekt, der klinisch bei der neuroaxialen Opioidgabe Bedeutung erlangen kann. FuÈr eine klinisch relevante Toleranzentstehung hat der Prozess der Internalisierung bei systemischer Opioidgabe jedoch eine eher untergeordnete Bedeutung, zumal eine gesteigerte Internalisierung auch mit einem schnelleren Recycling von Rezeptoren an die ZelloberflaÈche einhergeht.

323

29.2 Bedeutung verschiedener Opioidrezeptoren

29

29.1.2 Toleranzentwicklung auf dem Boden

29.2

Des Weiteren wird eine Toleranzentwicklung auf Opioide einer verminderte Syntheserate der messenger-RibonucleinsaÈure (mRNA) zugeschrieben, das System, welches maûgeblich an der Bildung von Rezeptoren beteiligt ist [41]. So konnte eine Abnahme in der AktivitaÈt der mRNA waÈhrend langfristiger Opioidgabe sowohl im Ganztier, in neuronalen Zellkulturen als auch in genetisch klonierten Zellen beobachtet werden [32, 34, 42, 43]. Ob jedoch die mRNA allein den Hauptanteil einer verminderten Syntheserate ausmacht, ist aufgrund der widerspruÈchlichen Datenlage nicht eindeutig bewiesen [44, 45]. Bewiesen ist dagegen eine Desensibilisierung, d. h. eine Abnahme der Empfindlichkeit des Rezeptors, die bei wiederholter Bindung mit einem Agonisten auftritt. Als Folge dieser Desensibilisierung tritt eine klinisch geringere Reaktion auf das Opioid auf. Dieser Vorgang der Desensibilisierung ist als ein weiterer adaptiver Mechanismus der Nervenzelle zu verstehen, der in eine klinisch relevante Toleranzentwicklung muÈnden kann. Trotz Dosiszunahme kann die unzureichende Wirkung dann nicht mehr kompensiert werden, und trotz intensiver Bindung des Liganden mit dem Rezeptor resultiert eine geringere pharmakodynamische Wirkung. So ist der Prozess der Desensibilisierung weder durch einen Verlust von sowohl an der ZelloberflaÈche befindlichen als auch im Inneren der Zelle gewanderten Rezeptoren noch durch eine verminderte Syntheserate von Bindestellen charakterisiert. Vielmehr liegt dem Prozess der Desensibilisierung eine Entkoppelung des Rezeptors von seinem Mittler, dem G-Protein, zugrunde. Es ist deshalb der Prozess der Entkopplung, der fuÈr die Desensibilisierung maûgeblich verantwortlich zu machen ist [46, 47]. Als Ursache fuÈr diese Entkoppelung kommen eine gesteigerte Phosphorylierung der G-ProteinabhaÈngigen Rezeptorkinasen (GIRK) und der cAMP-abhaÈngigen Kinasen in Frage. Denn sie leiten maûgeblich die Desensibilisierung des Opioidrezeptors ein [36], die im Rahmen einer Langzeitapplikation von Opioiden schlieûlich eine klinische Bedeutung erlangt.

Neben dem m-Rezeptor liegen im Zentralnervensystem zusaÈtzliche Bindestellen fuÈr Opioide vor, die mit den zentralen Analgetika in unterschiedlicher Weise interagieren[48]. In juÈngerer Zeit wurden die als m, k, d klassifizierten Opioidrezeptoren durch die International Union of Pharmacology auf die Terminologie OP1 (d), OP2 (k) und OP3 (m) umgestellt [49]. Es konnten zwischenzeitig auch alle 3 Rezeptortypen geklont werden, die alle pharmakologischen Charakteristika mit endogenen Bindestellen aufweisen [19, 50±52]. So weisen pharmakologische Ergebnisse auf multiple Isoformen fuÈr jede der 3 Haupttypen hin (z. B. m1, m2, k1, k2 sowie d1 und d2) hin [53, 54]. Dieses Konzept konnte insofern bestaÈtigt werden, als genetisch modifizierte Opioidrezeptoren auch unterschiedliche AffinitaÈten mit Opioidliganden aufwiesen. So z. B. sind fuÈr den m-Rezeptor bis zu 7 Subtypen nachgewiesen worden [54, 55], die sich theoretisch in unterschiedlicher Verteilung bei Patienten finden lassen und ursaÈchlich fuÈr die groûe interindividuell unterschiedliche Wirkung der Opioide verantwortlich zu machen sind. Zwar werden solche Ergebnisse noch kontrovers diskutiert, da keiner der Subtypen bisher mit Hilfe molekularbiologischer Methoden nachgewiesen werden konnte. Die Bildung solcher Subtypen erscheint insofern jedoch naheliegend, als eine Modifikation des gemeinsamen Genprodukts erst nach der Ûbersetzung stattfindet [45]. Immerhin ist die Bedeutung multipler Opioidrezeptoren im Rahmen der Toleranzentwicklung schon vor mehreren Jahren in den klassischen Experimenten von Martin et al. postuliert worden, indem die vermittelten Effekte wie Analgesie, Atemdepression und gastrointestinale Hemmung auf eine unterschiedliche Interaktion mit verschiedenen Rezeptoren bei gleichzeitig unterschiedlichen Raten einer Toleranzentwicklung hinwiesen [56]. Diese sowohl in klinischen als auch in experimentellen Daten nachgewiesene unterschiedlich schnelle Manifestation einer Toleranzentwicklung verschiedener Opioideffekte hat zu dem Begriff der selektiven Toleranzentwicklung gefuÈhrt [57]. So erfolgt eine Toleranzentwicklung auf die von einem Opioid ausgehende Ûbelkeit, Sedierung, Atemdepression und Euphorie sehr rasch, waÈhrend eine Toleranzentwicklung auf Obstipation und Miosis fast nie auftritt [58±60].

einer Desensibilisierung des Rezeptors

Bedeutung verschiedener Opioidrezeptoren im Rahmen der Toleranzentwicklung

324

29


Im Rahmen der Rezeptorpharmakologie von Opioiden wird speziell die k-Bindestelle dafuÈr verantwortlich gemacht, eine sedative Komponente zu vermitteln[61]. Und weil Morphin eine groÈûere AffinitaÈt zum k-Rezeptor als Methadon aufweist [62], findet diese Eigenschaft in einer nach Methadon zu beobachtenden geringeren Sedierung ihre klinische BestaÈtigung. Diese Beobachtung hat jedoch auch eine Bedeutung fuÈr die unter Morphin sich entwickelnde analgetische Toleranz. Denn nach Morphin konnte gleichzeitig auch eine Toleranzentwicklung fuÈr den reinen k-Liganden U-50,488H nachgewiesen werden. Hieraus kann unter Morphin auf eine Interaktion mit der m- als auch mit der k-Bindestelle geschlossen werden [63]. Solche Daten geben nicht nur Hinweise auf eine Wechselwirkung der verschiedenen Rezeptorpopulationen untereinander. Vielmehr kommt im Rahmen einer Toleranzentwicklung der Interaktion von m- und k-Rezeptoren eine besondere Bedeutung zu [64]. Diese Annahme wurde noch dadurch unterstrichen, dass der synthetische k-Ligand U-50488H und der spezifische endogene k-Ligand Dynorphin A-(1-13) in der Lage waren, nicht nur eine Toleranzentwicklung unter Morphin, sondern auch eine Abstinenzsymptomatik nach Morphin zu verhindern [65±68]. Auch konnten die Verabreichung des gemischten k-Agonisten/m-Antagonisten Nalbuphin bzw. die Gabe niedriger Dosen des »reinen« m-Antagonisten Naloxon zu Morphin eine Toleranzentwicklung am Tier verhindern [69]. Aufgrund solch einer Datenlage ist davon auszugehen, dass sich die Toleranzentwicklung letztendlich in der Reaktion des m-Rezeptors auf einen m-Agonisten niederschlaÈgt. Denn nicht nur Naloxon, sondern auch der irreversible spezifische m-Antagonist b-FNA (b-Funaltrexamin) waren in der Lage, eine Toleranzentwicklung auf intrathekales Morphin zu verhindern [70±72]. Auch ist in molekulargenetischen Spliced-Experimenten ein halbes Dutzend unterschiedlicher Isoformen des m-Rezeptors mit unterschiedlichen BindungsaffinitaÈten nachgewiesen worden [55], woraus sich eine unterschiedlich schnelle Toleranzentwicklung ableiten laÈsst. Denn solche Daten geben nicht nur eine ErklaÈrung fuÈr die individuell stark variierenden Opioiddosen fuÈr eine ausreichende Schmerztherapie. Es laÈsst sich hiermit auch die sich unter verschiedenen m-Liganden unterschiedlich schnell entwickelnde Toleranz erklaÈren. Aufgrund experimenteller Befunde ist ein weiterer Opioidrezeptor, der Orphanrezeptor (ORL1),

kloniert worden. Im Gegensatz zu den anderen bekannten Bindestellen (m, k, d) offenbart er in supraspinalen Strukturen eine antiopioidartige Wirkung [73], im spinalen Bereich jedoch einen analgetischen Effekt. Da diese Analgesie durch keinen Opioidantagonisten antagonisierbar ist [74] und mit dem Orphanrezeptor auch keiner der bekannten exogenen oder endogenen Liganden bindet [73], ist seine eigentliche Bedeutung noch recht unklar. Immerhin erscheint es im Rahmen einer Toleranzentwicklung doch erwaÈhnenswert, dass der endogene Ligand des Orphanrezeptors, das Orphanin FQ/Nociceptin, in der Lage ist, eine morphinbedingte Toleranzentwicklung beim Tier wenn nicht zu verhindern, so doch deutlich zu vermindern [75]. 29.3

Funktioneller Antagonismus ± Ursache einer Toleranzentwicklung

Eine weitere Besonderheit langfristiger Opioidgabe, verbunden mit einer Toleranzentwicklung, ist ein durch das Opioid ausgeloÈster funktioneller Antagonismus. Dieser Antagonismus ist unabhaÈngig von intrazellulaÈren AdaptationsvorgaÈngen und beruht sowohl auf der Bildung von Cholecystokinin (CCK) [76], der Synthese des endogenen Antagonisten und k-Liganden Dynorphin 1-13 als auch der Bildung des kurzlebigen Neurotransmitters Nitritoxid (NO) [77, 78]. NO uÈbernimmt hierbei die Rolle eines dem Opioid entgegengesetzt agierenden funktionellen Antagonisten. Denn eine Hemmung der Synthese von NO durch L-NitroL-Arginin-Methylester (L-NAME) konnte sowohl eine Toleranzentwicklung verhindern als auch eine morphinbedingte Analgesie beim Tier verstaÈrken und verlaÈngern [79±82]. Hinweise fuÈr einen funktionellen Antagonismus von Cholecystokinin liefert der spezifische Cholecystokininantagonist Proglumid, der in der Lage ist, die Wirkung von Morphin bei nicht tumorbedingten Schmerzen zu verstaÈrken [83]. Die groÈûte Bedeutung von allen opioidinduzierten funktionellen Antagonismen hat jedoch der N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-) Rezeptor erlangt. So ist diese Bindestelle nicht nur bei der zentralen Sensitivierung und Chronifizierung von Schmerzafferenzen maûgeblich beteiligt [84, 85]. Vielmehr konnte seine Bedeutung auch im Rahmen einer sich entwickelnden Toleranzentwicklung dokumentiert werden [86]. In diesem Fall sollen uÈber eine Stimulierung der intrazellulaÈren Proteinkinase C (PKC) Opioide eine Phosphorylierung des NMDA-Rezeptors induzieren (. Abb. 29-4).

29.3 Funktioneller Antagonismus ± Ursache einer Toleranzentwicklung

325

29

. Abb. 29-4. Interaktion des

Opioid- mit dem NMDA-Rezeptor. Ûber die Zwischenstufen G-Protein und Proteinkinase C (PKC) erfolgt die Phosphorylierung des N-Methyl-D-Aspartat(NMDA-) Rezeptors mit anschlieûendem intrazellulaÈrem Ca2Ioneneinstrom. (Mod. nach [78])

Durch diese Aktivierung resultiert eine funktionell antagonistische Wirkung [48], wobei unter langfristiger Opioidgabe diese Aktivierung eng an eine funktionelle Toleranzentwicklung sowie an eine nach Absetzen des Opioids ausgeloÈste Entzugssymptomatik gekoppelt ist. Es resultieren eine gesteigerte Neurotransmission mit Hyperalgesie und/oder eine Allodynie [86] mit Aktivierung des NMDA-Rezeptors. Eine damit einhergehende Toleranzentwicklung wird dadurch unterstrichen, dass unter intrathekaler Morphingabe eine sich entwickelnde Toleranz am Tier durch den spezifischen NMDA-Antagonisten MK-801 verhindert werden konnte [87, 88]. Andererseits lieû sich mit dem unspezifischen NMDAAntagonisten Ketamin eine Toleranzentwicklung nicht nur verhindern, sondern sogar umkehren [89]. Ein weiterer Hinweis fuÈr die Bedeutung des NMDA-Rezeptors im Rahmen einer Toleranzentwicklung konnte durch die simultane intrathekale Verabreichung von Magnesiumsulfat und Morphin am Tier beobachtet werden. Da das Magnesiumion eine Blockade des NMDA-Rezeptors bewirkt (. Abb. 29-5), kann erst nach Entfernung des Mg2-Blocks eine Bindung mit Glutamat erfolgen und wird eine EmpfindlichkeitsverstaÈrkung des NMDA-Rezeptors eingeleitet [90]. Eine Verhinderung der Toleranzentwicklung lieû sich klinisch dokumentieren, indem durch die epidurale Zugabe des NMDA-Antagonisten Ketamin eine fuÈr die postoperative Schmerzbefei-

ung notwendige Opioiddosis reduziert werden konnte [91]. Auch konnte die Bedeutung der Mg2-Ionen auf den Opioidbedarf sowohl im Rahmen einer intraund postoperativen Schmerzblockade [92] als auch bei der Schmerztherapie von Tumorpatienten unterstrichen werden. ! Denn erst durch die Zugabe von Magnesium oder

Ketamin konnte eine signifikante Dosisreduktion von intrathekal verabreichtem Morphin bei Tumorschmerzen erreicht werden [93]. Und im Rahmen einer postoperativen Schmerztherapie konnten Niedrigdosen von Ketamin die Opioidwirkung potenzieren, eine Toleranzentwicklung verhindern und eine zentrale Sensitivierung hemmen [94, 95].

Der Nachweis fuÈr eine direkte Interaktion zwischen dem Opioid- und dem NMDA-Rezeptor wird nicht nur durch die Vorgabe eines NMDAAntagonisten und eine sich daran anschlieûende Dosisreduktion von Morphin unterstrichen [96]. Auch konnte eine VerstaÈrkung der Opioidwirkung durch den spezifischen NMDA-Antagonisten MK-801 [96] und durch einen weiteren kompetitiven Antagonisten, naÈmlich LY-274614, dokumentiert werden [97, 98]. Opioide scheinen somit nach Bindung an den ihnen eigenen Rezeptor sekundaÈr uÈber die Proteinkinase C (PKC) das glutaminerge NMDARezeptorsystem zu aktivieren [28]. Hierdurch kommt es zum vermehrten Einschleusen von

326


Ca++

Na+

Mg++ Zn++

Glycin Polyamin NMDA pH OﬀenerKanal-Blocker (MK-801/PCP)

Phosphorylierung

Redox Mg++ etc.

P

K+

29

Abb. 29-5. Schematische Darstellung des NMDA-Rezeptorkomplexes. Erst nach vorausgegangener kurzfristigen Depolarisierung der neuronalen Membran uÈber die Substanz P (SP) wird das den Rezeptor blockierende Mg2-Ion entfernt, und es koÈnnen die exzitatorischen Neurotransmitter Glyzin (Gly) und N-Methyl-D-aspartat (NMDA) am Rezeptor binden. Letzteres loÈst einen Kationenfluss aus, der in eine VerstaÈrkung nozizeptiver Afferenzen bzw. in eine pronozizeptive, antiopioidartige Wirkung muÈndet. Durch Ca2-Ionen kommt es zur Aktivierung intrazellulaÈrer Mechanismen mit einer uÈber Nitritmonoxidsynthetase (NOS) Zunahme des gasfoÈrmigen Transmitters Stickstoffmonoxid (NO) und anschlieûender Aktivierung der Zielgene cFOS, VeraÈnderungen, die alle in eine Schmerzaktivierung muÈnden. Die experimentelle Substanz MK-801und das PCP (Phencyclidin) sowie sein AbkoÈmmling Ketamin verhindern uÈber eigene Bindestellen eine Aktivierung des Rezeptors, wodurch ein funktioneller Antagonismus der Opioidwirkung verhindert wird. (Mod. nach [22, 85])

Ca2-Ionen, wodurch sowohl die Transkription von Eiweiûstoffen mit der Bildung neuer exzitatorischer Rezeptoren als auch die Synthese des funktionellen Antagonisten Nitritoxid (NO) angekurbelt werden (. Abb. 29-4) Interessanterweise sind solche bei der Opioidtoleranz ausgeloÈsten Mechanismen auch bei neuropathisch-nozizeptiven Schmerzen nachzuweisen, zumal in beiden FaÈllen sowohl ein vermehrter Ca2-Ioneneinstrom und eine Aktivierung der Proteinkinase C an der Zellmembran als auch eine daraus resultierende Empfindlichkeitszunahme der dort lokalisierten NMDA-Rezeptoren nachgewiesen werden konnte [99]. Dieser gemeinsame Entwicklungsweg bei neuropatischen Schmerzen und bei der Opioidtoleranz weist auch auf einen gemeinsamen Ansatz bei der The-

rapie hin. So konnte mit Hilfe einer Blockade des NMDA-Rezeptors nicht nur experimentell, sondern auch klinisch eine bei neuropathischen Schmerzen vorherrschende Opioidresistenz durchbrochen werden [100, 101]. Auch lieû sich eine mit der Opioidexposition einhergehende Toleranzentwicklung durch die simultane Verabreichung eines NMDA-Antagonisten verhindern, und die Analgesie konnte optimiert werden. Sowohl experimentelle [86] als auch klinische Ergebnisse [102, 103] einer solchen Simultantherapie weisen auf die richtige Annahme einer NMDA-Aktivierung bei chronischen und postoperativen Schmerzen hin. In diesem Kontext hat auch ein weiterer NMDA-Antagonist, der sich im Gegensatz zu Ketamin durch keine nennenswerten psychomimeti-

29.4 Interaktion von Opioid-Benzodiazepin-Bindestellen

327

29

schen Nebenwirkungen auszeichnet und als Antitussivum bekannt wurde, eine gewisse Bedeutung erlangt. Mit Hilfe des NMDA-Antagonisten Dextromethorphan konnte bei simultaner Gabe mit Morphin (VerhaÈltnis 1:1) neben einer Verringerung der Nebenwirkungsrate auch eine Optimierung postoperativer SchmerzzustaÈnde erreicht werden [104]. Diese zahlreichen Ergebnisse am Tier und aus der Klinik weisen darauf hin, dass es im Rahmen einer chronischen Opioidexposition zu einer verminderten Wirkung des Opioids kommen kann. Dieser Effekt wird maûgeblich durch die gleichzeitige Aktivierung des glutaminergen NMDA-Rezeptors ausgeloÈst, indem nicht nur eine Zunhame der Empfindlichkeit des NMDA-Rezeptors induziert wird. Es werden durch Morphin auch exzitatorische, am NMDA-Rezeptor bindende Liganden freigesetzt, die letztlich einen hyperalgetischen Effekt zur Folge haben [105]. 29.4

Interaktion von Opioid-Benzodiazepin-Bindestellen ± Ursache einer Toleranzentwicklung

Die langfristige Gabe von Opioiden auf der Intensivstation ist regelmaÈûig mit einer Toleranzentwicklung vergesellschaftet. Dieser sich entwickelnde Effekt muss jedoch streng von einem bei Intensivpatienten gesteigerten Metabolismus der Leber und einer Umverteilung der aktiven Substanzmengen unterschieden werden. Denn speziell bei Intensivpatienten koÈnnen Volumenverschiebungen bis zu mehreren Litern vorliegen, bei denen sich innerhalb von Stunden eine scheinbare Toleranzentwicklung aufgrund einer veraÈnderten Pharmakokinetik offenbart. Diese scheinbare Toleranzentwicklung beruht jedoch auf einem Abflieûen von FluÈssigkeiten und Pharmaka in den extrazellulaÈren Raum, wo sie dann fuÈr die Wirkungsvermittlung nicht mehr zur VerfuÈgung stehen [106]. Eine pharmakodynamisch bedingte Toleranzentwicklung wird dagegen nicht sofort mit Beginn einer Analgosedierung offenkundig (. Abb. 29-6). Denn bei beatmungspflichtigen Patienten auf einer medizinischen Intensivstation konnte eine signifikante Dosissteigerung fuÈr das Opioid Sufentanil erst ab der 48. Stunde nachgewiesen werden [107]. Als eine weitere Ursache fuÈr die im Rahmen der Analgosedierung zu beobachtende Toleranzentwicklung wird eine uÈber den Benzodiazepinrezeptor vermittelte Reaktionsabnahme der Opio-

. Abb. 29-6. Zunehmende Dosissteigerung von Sufentanil

bei beatmungspflichtigen Patienten auf einer internistischen Intensivstation (Mittelwerte e SD). Die Analgosedierung erfolgte unter einer fixen Midazolamdosierung, wobei die Sufentanildosis, entsprechend der Ramsey-Skalierung, angepasst wurde. (Nach [107])

idbindestelle diskutiert [108]. Deshalb kommt dem zusaÈtzlich verabreichten Sedativum/Anxiolytikum eine gewisse Bedeutung bei der Toleranzentwicklung zu. So weisen, was die hypnotische und analgetische Wirkung betrifft, bei gemeinsamer Applikation Benzodiazepine und Opioide einen synergistischen Effekt auf [109, 110]. Bei einer langfristigen systemischen Verabreichung wird diese Wirkung dagegen nicht immer offenbar. Denn Midazolam kann, insbesondere dann, wenn es im Rahmen der Intensivtherapie verabreicht wird, eine antiopioidartige Wirkung offenbaren [111, 112]. Eine ErklaÈrung fuÈr diese scheinbar kontraÈre Wirkung des Benzodiazepinliganden findet sich in experimentellen Untersuchungen am Tier. Denn bei spinal verabreichtem Midazolam wurde eine Potenzierung, bei supraspinaler Verabreichung jedoch ein inhibitorischer Effekt von Morphin nachgewiesen [108]. Unterstrichen wird diese gegensaÈtzliche Wirkungsmechanimus durch intrathekal verabreichtes Midazolam am Tier, wodurch eine alfentanilinduzierte Toleranzent-

328


wicklung verhindert werden konnnte [113, 114]. Hieraus ist abzuleiten, dass intrathekale Benzodiazepine einer opioidinduzierten AktivitaÈtssteigerung des NMDA-Rezeptors entgegenwirken [115]. Dieser Effekt trifft jedoch nur fuÈr die intrathekale Benzodiazepingabe zu und wird einer gegenseitigen Beeinflussung beider Rezeptorpopulationen zugeschrieben [110, 116]. Aus diesen experimentellen Daten und den klinischen Beobachtungen ist abzuleiten, dass spinale und supraspinale Benzodiazepinrezeptoren ein unterschiedliches Wirkungsprofil aufweisen, indem die Toleranzentwicklung unter Opioidgabe einmal gefoÈrdert, ein anderes Mal jedoch verhindert wird. 29.5

29

ranzentwicklung nicht nachweisbar [117]. Ursache fuÈr diese ausbleibende Toleranzentwicklung sind zusaÈtzliche freie Rezeptoren, die als Rezeptorreserve fuÈr eine weitere Wirkungsvermittlung zur VerfuÈgung stehen; eine Toleranzentwicklung auf dem Boden einer Desensibilisierung tritt am Ganztier nicht so schnell zutage. Eine zusaÈtzliche Rezeptorreserve trifft besonders fuÈr Opioide mit hoher AffinitaÈt zum Rezeptor zu. Denn es wird eine geringere Anzahl an Bindungen benoÈtigt, um eine ausreichende Wirkung (Analgesie) zu induzieren. So sind z. B. fuÈr das wirkungsstarke Opioid Sufentanil, das auf mgBasis eine ca. 1000-fach hoÈhere analgetische WirkungsstaÈrke als Morphin aufweist [118], nur ca. 2 % der Opioidrezeptoren fuÈr eine analgetische ED50 notwendig [119]. Weil eine hohe AffinitaÈt zum m-Rezeptor auch mit einer guten Passform zum Rezeptor einhergeht (. Tabelle 29-1), weist ein anderer Ligand mit aÈhnlicher intrinsischer AktivitaÈt, jedoch geringerer AffinitaÈt, auch eine geringere Wirkung auf [118]. Deshalb benoÈtigen Opioide mit geringerer AffinitaÈt zum Rezeptor ein Vielfaches mehr an Bindungsstellen, um die gleiche Wirkung zu offenbaren [117]. Im Vergleich zu Sufentanil muÈssen fuÈr Morphin bis zu 15 % mehr an Opioidrezeptoren besetzt werden, um eine aÈhnliche analgetische ED50 zu erreichen [120]. Klinisch laÈsst sich hieraus ableiten, dass ein Opioid mit hoher AffinitaÈt zum Rezeptor (z. B. Fentanyl, Sufentanil, Etorphine) zur Vermittlung einer ausreichenden analgetischen Wirkung, weniger Bindestellen benoÈtigt. Aufgrund der zusaÈtzlich freien Bindestellen wird sich eine klinisch relevante Toleranzentwicklung auch weniger schnell manifestieren. Solche Schlussfolgerungen aus experimentellen Studien konnten durch klinische Daten unterstrichen werden. So wiesen Patienten unter einer »target-controlled« Infusion (TCI) von Remifentanil eine Toleranzentwicklung auf [13]. Wurde

Toleranzentwicklung im Rahmen einer Opioidnarkose

WaÈhrend einer opioidgestuÈtzten Narkose ist die Zeitspanne von Bedeutung, in der sich eine Toleranz offenbart. So betraÈgt z. B. beim Tier die Zeitspanne, in der sich unter einer langfristigen intravenoÈsen Alfentanilgabe eine Toleranz ausbildet, 200 min. Nach dieser Zeit werden sowohl thermisch als auch mechanisch ausgeloÈste nozizeptive Reize wieder verstaÈrkt empfunden [115]. Andererseits koÈnnen die nach einer Opioidbindung ablaufenden intrazellulaÈren Prozesse, die in vitro nachweislich zu einer Empfindlichkeitsabnahme (Desensibilisierung) des Rezeptors und zu einer Verringerung funktioneller Rezeptoren fuÈhren, nicht ohne Weiteres auf die VerhaÈltnisse in vivo uÈbertragen werden. Denn die langfristige Gabe von Opioiden mit hoher AffinitaÈt zum Opioidrezeptor, wie z. B. Fentanyl oder Etorphin, induziert am Ganztier weniger schnell eine Rezeptordesensibilisierung als z. B. Morphin. Auch ist nach intermittierender Gabe wirkungsstarker Opioide, im Vergleich zu einer einmaligen hohen Dosisapplikation, eine signifikante Tole-

. Tabelle 29-1. Unterschiedliche AffinitaÈten verschiedener Opioide zu den 3 hauptsaÈchlichen Rezeptorbindestellen m, d und k. Dargestellt ist die VerdraÈngungskonstante Ki, die darauf hinweist, welche Konzentration [nmol/l] eines unbekannten Opioids notwendig ist, um 50 % des radioaktiv markierten und selektiv bindenden Liganden (3H-D-Ala2Me-Phe4-Gly-ol5-Enkephalin fuÈr den m-Rezeptor, 3H-D Ala2-Leu5-Enkephalin fuÈr den d-Rezeptor und 3H-EthylketoCyclazocin fuÈr den k-Rezeptor) von der Bindestelle zu verdraÈngen. Hohe Ki-Werte [nmol/l] weisen auf eine niedrige BindungsaffinitaÈt, niedrige Ki-Werte auf eine hohe BindungsaffinitaÈt hin. (Nach [122])

Opioid

3

H-D-Ala2-Me-Phe4-Gly-ol5-Enkephalin (m)

3

H-D-Ala2-Leu5-Enkephalin (d)

3

Normorphin Fentanyl Sufentanil

3,98e0,03 7,0e0,83 1,58e0,38

310e35 151e21 23,4e7,2

149e13 470e68 124e11

H-Ethylketo-Cyclazocin (k)

29.6 Praktisches Vorgehen bei einer Toleranzentwicklung auf Opipoide

Remifentanil dagegen bedarfsadaptiert nur bis zu dem Punkt einer ausreichenden postoperativen Analgesie infundiert, war eine Toleranzentwicklung nicht nachzuweisen [121]. ! Hieraus ist abzuleiten, dass jegliche Ûberdosie-

rung uÈber den eigentlichen wuÈnschenswerten analgetischen Effekt hinaus einer Toleranzentwicklung Vorschub leistet.

29.6

Praktisches Vorgehen bei einer Toleranzentwicklung auf Opipoide

29.6.1 Opioidtoleranz im Rahmen der

Intensivmedizin

Øhnlich wie Benzodiazepine werden auch a2-Agonisten gern zur Potenzierung einer Opioidwirkung eingesetzt, da sie die atemdepressorische Wirkung nicht verstaÈrken, jedoch den Opioidbedarf um bis zu 40 % vermindern koÈnnen [123, 124]. Diese Pharmaka koÈnnen auch eine Toleranzentwicklung hinauszoÈgern, indem die fuÈr eine Wirkung notwendige Opioiddosis verringert werden kann. Ein a2-Agonist wie z. B. Clonidin oder Dexmedetomidin kann deshalb, aufgrund seiner synergistischen Wirkung, nicht nur die QualitaÈt von Sedierung und Analgesie beim Intensivpatienten verbessern. Vielmehr wird auch eine Toleranzentwicklung gegenuÈber Opioiden und Benzodiazepinen wenn nicht immer verhindert, so doch hinausgezoÈgert. Gleichzeitig kann hierdurch eine in der Weaning-Phase sich entwickelnde Abstinenzsymptomatik unterdruÈckt werden. Als Wirkort wird der Locus caeruleus diskutiert, vom dem aus die Funktionen vieler nachgeordneter Hirnareale wie Groûhirnrinde, Hypothalamus und limbisches System gedaÈmpft werden. Gleichzeitig mit der Verringerung des Opioidbedarfs stellt sich jedoch eine Toleranzentwicklung auf die sedative Wirkung des Opioids ein. In viel geringerem Maûe gilt dies fuÈr die Entwicklung einer analgetischen Toleranz. Denn durch die zusaÈtzliche Gabe des a2-Agonisten Dexmedetomidin konnte eine Kreuztoleranz fuÈr den hypnotischen, nicht jedoch fuÈr den antinozizeptiven Effekt von Morphin dokumentiert werden [125]. Im Rahmen der Intensivmedizin stellen deshalb a2-Agonisten eine Alternative dar, eine sich entwickelnde Opioidtoleranz zu vermindern [126]. Neben dem Clonidin weist der neue a2-Agonist Dexmedetomidin ebenfalls diese Vorteile auf, indem eine Dosiseinsparung des Opioids, eine

329

29

Einsparung an Sedativa und gleichzeitig eine fruÈhere EntwoÈhnung vom Respirator ermoÈglicht wird [127]. Im Rahmen einer langfristigen und kontinuierlichen Applikation von Opioiden bei Beatmungspatienten, insbesondere dann, wenn nicht gegen den Schmerz titriert wird, entwickelt sich oÈfters eine Toleranzentwicklung. Um dies zu vermeiden, wird von einigen Autoren die intermittierende Verabreichung empfohlen, eine Maûnahme, die weniger schnell zu einer Opioidtoleranz fuÈhren soll [128]. Andererseits kann aber auch das simultan verabreichte Benzodiazepin einer Toleranzentwicklung Vorschub leisten. Diese scheinbar antiopioidartige Wirkung der Benzodiazepine beruht auf einer partiellen Hemmung deszendierender, monaminerger Schmerzbahnen und einer durch Benzodiazepine induzierten verminderten Ansprechbarkeit der Opioidrezeptoren [129, 130]. Aufgrund dieser Tatsache wird von anderen Arbeitsgruppen der Intensivmedizin das Konzept einer taÈglich intermittierenden Unterbrechung der Benzodiazepine propagiert. Immerhin konnten mit dieser Maûnahme im Vergleich zu einer Kontrollgruppe signifikant kuÈrzere Beatmungs- und Intensivaufenthaltszeiten erreicht werden [131]. Andererseits weisen experimentelle Daten am Tier darauf hin, dass die im Rahmen einer kombiniert Opioid- und Benzodiazepingabe auftretende Dosissteigerung gedrosselt, wenn nicht sogar verhindert werden kann, wenn zusaÈtzlich ein am NMDA-Rezeptor angreifender Antagonist verabreicht wird. FuÈr solche Zwecke erscheint zum momentanen Zeitpunkt Ketamin ein geeigneter Kandidat zu sein, in niedriger Dosierung eine sonst uÈbliche und notwendige DosiserhoÈhung des Opioids zu verhindern. 29.6.2 Strategien bei Toleranzentwicklung

im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen

Vom klinischen Standpunkt aus ist es eher als vorteilhaft anzusehen, wenn sich bei Patienten mit chronischen Schmerzen im Laufe der Zeit eine Toleranzentwicklung auf die opioidbedingte Atemdepression, Ûbelkeit und Sedierung entwickelt. Dagegen sind jedoch Obstipation und Miosis, selbst nach einer laÈngeren Opioidexposition, im gleichen Ausmaû nachweisbar; eine Toleranz entwickelt sich fuÈr diese beiden opioidtypischen Effekte nicht [57, 59, 60]. FuÈr die von dem Opioid ausgehende Sedierung wird dagegen von einer angelernten Toleranzent-

330

29


wicklung ausgegangen. Hierbei kommt es von Seiten des Organismus zu physiologischen Kompensations- und Anpassungsmechanismen. So steht bei anfaÈnglicher Opioidgabe z. B. eine starke Sedierung im Vordergrund, die mit wiederholter Exposition immer mehr an Bedeutung verliert, indem motorische und/oder angelernte Verhaltensweisen wieder voll erlangt werden. Diese »selektive Toleranzentwicklung« ist in fast allen FaÈllen, selbst bei fehlender Eskalation der Opioiddosis, nachweisbar. Solche Patienten koÈnnen jedoch bei einer neuen Schmerzform, z. B. postoperativen Schmerzen, eine Toleranz auf Opioide aufweisen, sodass dann zur Schmerzbefreiung schnell steigende Dosen verabreicht werden muÈssen [132]. Andererseits ist zu beruÈcksichtigen, dass von dem Metaboliten des Morphins, dem Morphin3-Glucuronid, eine pronozizeptive, exzitatorische Wirkung ausgeht [133]. Bei einer sich entwickelnden Morphintoleranz bzw. zu starken Nebenwirkungen kommt zur Optimierung einer Analgesie dann die Opioidrotation in Frage [134]. Hierbei wird von Morphin auf Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl TTS oder Methadon umgestiegen [135]. Diese Vorgehensweise erklaÈrt sich aus der unterschiedlichen Ansprechrate der verschiedenen Opioide auf die 3 bekannten Opioidbindestellen m, d, k. FuÈr ein Umsteigen auf Methadon spricht zum einen die im Vergleich zu Morphin hoÈhere AffinitaÈt zum Opioidrezeptor [117, 136]. Andererseits hemmt Methadon neben dem Opioidrezeptor auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin. Letztlich wird durch diese Wiederaufnahmehemmung eine Wirkpotenzierung der Opioidwirkung erreicht [137]. Um jedoch bei einem geplanten Opioidwechsel (Opioidrotation) die richtige Menge zu verabreichen, empfiehlt es sich, mit 50 % der errechneten Øquivalenzdosis des neuen Opioids zu beginnen, um anschlieûend nach Bedarf rasch hochzutitrieren. Dieses Vorgehen erscheint insofern sinnvoll, weil die vorliegenden Øquivalenztabellen nur auf den opioidnaiven Patienten zugeschnitten sind [134] und die DosisaÈquivalenz aufgrund der Toleranzentwicklung individuell stark variiert. Des Weiteren sind bei periduraler Gabe a2-Agonisten auch in der Lage, die analgetische Wirkung eines Opioids zu potenzieren. Hiermit kann neben einer Wirkoptimierung eine Dosisreduktion fuÈr das Opioid erreicht werden [138, 139]. Bei neuroaxialer Verabreichung werden die im RuÈckenmark nachweisbaren spezifischen a2-Rezeptoren besetzt, was dazu fuÈhrt, dass weni-

ger Substanz P freigesetzt und die AktivitaÈt afferenter Neurone vermindert wird. Øhnlich wie bei Anwendung auf der Intensivstation handelt es sich bei der periduralen Gabe um eine funktionelle Potenzierung der Opioidwirkung [140]. 29.6.3 Toleranzentwicklung in der periope-

rativen AnaÈsthesie

Schon mit Beginn der ersten Opioidapplikation werden, wie oben dargestellt, Adaptationsprozesse initiiert, die nach einiger Zeit zu einer klinisch relevanten Toleranzentwicklung fuÈhren koÈnnen. Eine Strategie, die intraoperativ sich entwickelnde Toleranzentwicklung hinauszuzoÈgern, kann durch eine bedarfsadaptierte Verabreichung des Opioids erreicht werden. Hierbei wird nur zu dem Zeitpunkt zunehmender nozizeptiver Stimuli das Opioid gegeben, wobei den wirkungsstarken Pharmaka der Vorzug zu geben ist. Wird jedoch eine Toleranz auf Opioide offensichtlich, kann dies durch die simultane Gabe zusaÈtzlicher, an anderen Bindungsstellen angreifenden Pharmaka die Toleranzentwicklung nicht vollstaÈndig verhindert werden. Mit Hilfe der »multimodalen Analgesie« kann jedoch eine Toleranzentwicklung hinausgezoÈgert werden [3, 99, 141]. Hierbei kommen neben einem a2-Agonist wie Clonidin, einem NMDA-Antagonisten wie Ketamin oder Dextromethorphan auch ein Pharmakon aus der Gruppe der Pyrazolderivate wie Metamizol oder ein Anilinderivat wie das Paracetamol in Frage. Letzteres steht jetzt auch als parenterale Applikationsform zur VerfuÈgung. Aus der Gruppe der COX-2-Hemmer, die sich von den bekannten nichtsteroidalen Analgetika (NSAID) durch fehlende Auswirkungen auf die Blutgerinnung und gastrointestinale Effekte auszeichnen, kaÈme fuÈr eine perioperative Analgesie Celecoxib (Celebrex) in Betracht. Immerhin konnten durch die praÈoperative Gabe von COX-2-Hemmern postoperativ nach arthroskopischen Knieoperationen signifikant weniger Schmerzen und ein um 25±50 % geringerer Opioidbedarf dokumentiert werden [142]. ZukuÈnftige klinische Erfahrungen werden zeigen muÈssen, ob im Rahmen der postoperativen Analgesie die COX-2-Hemmer gegenuÈber den schon lang benutzten nichtsauren antipyretischen Analgetika Vorteile aufweisen. Insgesamt weisen zwar alle experimentellen Daten darauf hin, dass mit jeder Opioidgabe adaptive Prozesse einsetzen, die einer analgetischen Toleranzentwicklung Vorschub leisten. Klinisch

29.7 Analgetischer versus hyperalgetischer Effekt der Opioide

29.7

Analgetischer versus hyperalgetischer Effekt der Opioide

29.7.1 Nozizeption Ein verstaÈrktes Schmerzempfinden auf bestimmte Stimuli (z. B. mechanische oder thermische Reizung) wird als Hyperalgesie bezeichnet. Besteht eine Hyperalgesie nicht im direkten Verletzungsoder Wundgebiet, spricht man von sekundaÈrer Hyperalgesie. Die Entstehung einer solchen sekundaÈren Hyperalgesie nach Opioiden erfolgt hoÈchstwahrscheinlich durch zentrale SensibilisierungsvorgaÈnge [143], wobei vermutet wird, dass es bei der zentralen Sensibilisierung zu einer gesteigerten Erregbarkeit sowie einer erhoÈhten SpontanaktivitaÈt von Second-order-Hinterhornneuronen im RuÈckenmark kommt. WaÈhrend die im Rahmen von AllgemeinanaÈsthesien bei operativen Eingriffen stattfindenden Sensibilisierungsprozesse die Grundlage fuÈr die Entstehung postoperativer Schmerzen sind, kann es durch eine Vielzahl von physiologischen Anpassungsreaktionen des Organismus auf ein Opioid zu einer Toleranzentwicklung mit »GewoÈhnung« kommen, die letztlich mit einem erhoÈhten Bedarf an dem Opioid einhergeht [144]. Die Toleranzentwicklung durch laÈngere Opioidzufuhr bewirkt somit ein Nachlassen des analgetischen Effekts oder erfordert, um weiterhin eine ausreichende Analgesie zu gewaÈhrleisten, eine Dosissteigerung (. Abb. 29-7). Die Abnahme der analgetischen Wirkung der Opioide ist nicht allein durch das Nachlassen der antinozizeptiven Potenz des Analgetikums zu erklaÈren. Sie beruht vielmehr auf der Aktivierung koÈrpereigener pronozizeptiver Gegenregulationsmechanismen. So kann nach Gabe eines Opioidantagonisten zur Unterbrechung der Opioidwirkung nicht nur ein Nachlassen der Analgesie, sondern auch eine gegensaÈtzliche Reaktion, eine Hyperalgesie beobachtet werden. Die Vermutung liegt nahe, dass ein kompensatorischer oder

29

Hyperalgesie Schmerzempfindung

tritt diese Toleranzentwicklung wegen des genetischen Polymorphismus jedoch bei jedem Patienten unterschiedlich fruÈh oder spaÈt und in unterschiedlichem Ausmaû in Erscheinung. Trotz einer moÈglichen Toleranzentwicklung sollte jedoch auf eine Opioidgabe nicht verzichtet werden. Um eine Toleranzentwicklung zu vermeiden, ist fruÈhzeitig das Konzept der multimodalen Analgesie mit zusaÈtzlichen, an anderen Bindestellen angreifenden Analgetika anzuwenden.

331

Schmerzschwelle Reizstärke . Abb. 29-7. Verschiebung der Reiz-Empfindungs-Kurve auf

einen schmerzhaften Reiz nach links, d. h. ein vormals nicht schmerzhafter Reiz wird jetzt als schmerzhaft empfunden

gegensaÈtzlicher Mechanismus hierfuÈr verantwortlich ist. Dies steht im Einklang mit der aus der Physiologie bekannten Theorie der Gegenregulation, wobei eine aktive von auûen ausgeloÈste VeraÈnderung eine Gegenregulation bewirkt. Bezogen auf die Pharmakologie besagt diese Theorie, dass durch die Wirkung eines Pharmakons mit analgetischer Wirkkomponente uÈber zentral gesteuerte und/oder intrazellulaÈre Mechanismen eine gegenregulatorische Reaktion ausgeloÈst wird. In seinem Bestreben, eine HomoÈostase aufrecht zu erhalten, kommt es zu einer Abnahme der Wirkung, die in eine Hyperalgesie muÈndet. Dieser Prozess setzt zeitlich verzoÈgert nach der Medikamentenzufuhr ein, weist eine laÈngere Wirkungsdauer als die eigentliche Analgesie auf und klingt nach Einsetzen nur langsam wieder ab (. Abb. 29-8). Die Summe dieser beiden gegensaÈtzlichen Mechanismen entspricht dann der eigentlichen analgetischen Potenz eines Opioids, wobei eine rasche Anpassungsreaktion auf ein Opioid waÈhrend der Erstzufuhr einer akuten Toleranzentwicklung entspricht, die sich im Unterschied zur herkoÈmmlichen Toleranzentwicklung auch ohne wiederholte Opioidzufuhr entwickelt [145].

332


a - Prozess a - Prozess

a + b Prozess

a+b Prozess

Analgesie

Hyperalgesie b - Prozess

Opioid

b - Prozess

Opioid

Opioid

. Abb 29-8. Prinzip der Gegenregulation, wobei nach anfaÈnglicher Analgesie ein im Organismus induzierter Ausgleich pronozizeptive Prozesse anstoÈût, die neben einer Abnahme der Analgesie schlieûlich in eine Hyperalgesie muÈnden. (Mod. nach [146, 147])

29.7.2 Pronozizeptive Mechanismen

29

Die VeraÈnderung der analgetischen Opioidwirkung basiert allem Anschein nach auf unterschiedlichen Sensibilisierungsprozessen, die alle als sog. pronozizeptive Mechanismen eingestuft werden koÈnnen (. Abb. 29-9). Die Prozesse sind in AbhaÈngigkeit von Pharmakodynamik und -kinetik des eingesetzten Opioids in unterschiedlichem Maû nachweisbar. An der Entstehung und Erhaltung solcher zentralinduzierter hyperalgetischer ZustaÈnde, die zu schmerzfoÈrdernden Ereignissen wie Hyperalgesie, Allodynie und Spontanschmerz fuÈhren, sind v. a. die den N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-) Rezeptor aktivierenden AminosaÈuren wie Glutamat entscheidend beteiligt [148], wobei eine Aktivierung spinaler NMDA-Rezeptoren die Entwicklung schmerzfoÈrdernder Prozesse verursacht [147, 149]. So fuÈhrt die Stimulation eines m-Opioidrezeptors durch einen spezifischen Agonisten uÈber eine Proteinkinase-C-(PKC)-abhaÈngige Phosphorylierung und Internalisierung zur Rezeptordesensibilisierung. Des Weiteren bewirkt Proteinkinase C durch Phosphorylierung des NMDA-Rezeptors eine anhaltende Aktivierung NMDA-abhaÈngiger Schmerzsensibilisierungsprozesse mit anschlieûender Hypersensibilisierung [145, 146]. ZusaÈtzlich wird uÈber eine Aktivierung der neuronalen Stickstoffmonoxidsynthase (nNOS1) die Bildung von NO induziert und dadurch die antinozizeptive Potenz der m-Agonisten vermindert [150]. Nach laÈngerfristiger Opioidanwendung werden im zentralen Nervensystem auûerdem vermehrt Neuropeptide synthetisiert und freigesetzt, die

analgetische Wirkungen durch Bindung an spezifische Rezeptoren abschwaÈchen (sog. Antiopioide). Hierzu gehoÈren die gut charakterisierten Peptide Cholecystokinin (CCK), das Neuropeptid FF (NPFF) und Nociceptin (Orphanin FQ/OFQ). Daneben verfuÈgt auch Dynorphin uÈber relevante pronozizeptive Eigenschaften, die teilweise durch Aktivierung des NMDA-Rezeptorsystems erklaÈrbar sind [151]. Andererseits foÈrdern solche pronozizeptiven Peptide die Entstehung einer Hyperalgesie durch eine Faszilitierung der synaptischen Ûbertragung in den Hinterhornneuronen [152±154]. ! Die Schmerzwahrnehmung und -bewertung wird

dann letztendlich durch die Balance zwischen dem pro- und dem antinozizeptiven Prozessen bestimmt.

29.7.3 Bedeutung des G-Proteins bei der

Induktion einer opioidbedingten Hyperalgesie

Langfristige Opioidgabe ist schon seit geraumer Zeit in Zusammenhang mit exzitatorischen Effekten in Verbindung gebracht worden [156]. Den letztendlichen Beweis fuÈr eine mit Opioidtoleranz und Abstinenzentwicklung einhergehende exzitative Reaktion ist Forschern im Albert Einstein College of Medicine gelungen [156, 157]. Sie konnten den Beweis dafuÈr liefern, dass es nach anfaÈnglicher Aktivierung des intrazellulaÈren Mittlers G-Protein (Gi/o) zu einem Wechsel von einem hemmenden zu einem exzitativen Gs-Protein kommt.

333

29.7 Analgetischer versus hyperalgetischer Effekt der Opioide

Normal

Zeit

29

Toleranzentwicklung

0

1

30

120

min

Analgesie

Hyperalgesie

CCK

NMDA

Analgesie

Hyperalgesie

SP

. Abb. 29-9. Schematischer Ablauf des Ungleichgewichtes zwischen antinozizeptiven und pronozizeptiven Faktoren im Laufe einer Opioidtherapie, wobei die pronzizeptiven Faktoren hauptsaÈchlich durch eine gesteigerte Synthese von CCK (Chlecyctokinin), einer Aktivierung des NMDA- (N-Methyl-D-aspartat-) Rezeptors und durch eine vermehrte Synthese von Substanz P (SP) charakterisiert sind. (Mod. nach [155])

Dies ist ein Effekt, der sich durch Ultraniedrigdosen von Naloxon verhindern laÈsst [157]. Diese nach Bindung eines Liganden am Rezeptor fuÈr SaÈuger charakteristische bimodale Aktivierung des G-Proteins fuÈhrt einmal zur Aktivierung hemmender Impulse mit Analgesie und zum anderen zur Induktion eines erregenden Effektes, der der Analgesie entgegengesetzt gerichtet ist. Dieser Antiopioideffekt ist verantwortlich fuÈr opioidtypische Nebenwirkungen und maûgeblich an der Vermittlung einer opioidbedingten Toleranz- und AbhaÈngigkeitsentwicklung beteiligt. So konnte bei Nervenzellen, die in vitro langfristig Morphin ausgesetzt waren, ein Wechsel

der AktivitaÈt des fuÈr die Vermittlung von Analgesie wichtigen G-Proteins von Go zu Gs demonstriert werden, ein Effekt, der sich durch die simultane Gabe von ultraniedrigen Dosen von Naltrexon verhindern lieû. WaÈhrend das Go-Protein nachweislich die AdenylylzyklaseaktivitaÈt hemmt, wird sie durch das Gs-Protein aktiviert, wobei uÈber die Anreicherung des Endproduktes c-AMP der Nachweis der fuÈr die Aktivierung relevanten a- und b/g-Untereinheit von Gs-Protein gelang. Crain und Sheng waren die ersten, die am Modell des isolierten Spinalganglions sowohl inhibitorische als auch exzitatorische Aktionspotenziale nach Langzeitapplikation von Morphin beob-

334

29


achten konnten [156]. Der Nachweis, dass der exzitatorische Effekt, der immer mit einer VerlaÈngerung in den Aktionspotenzialen einherging, sich durch Choleratoxin (einem Stoff, der selektiv das G-Protein hemmt) verhindert lieû, konnte als zwingender Beleg fuÈr eine uÈber den Mittler G-Protein ablaufende Exzitation gewertet werden. Dieser uÈber den Opioidrezeptor ausgeloÈste Erregungsweg fuÈhrt auch zu einer Toleranzentwicklung. Denn Niedrigdosen des Opioidantagonisten Naltrexon (im Pico- oder Nanomolbereich) verhinderten in vivo eine nach hohen Opioiddosen nachweisbare Toleranz- und AbhaÈngigkeitsentwicklung [158, 159]. Dieser nach Rezeptorbesetzung bimodale uÈber den sekundaÈren Mittler G-Protein vermittelte exzitatorische Effekt laÈsst sich dadurch erklaÈren, dass zum einen Niedrigdosen eines Agonisten exzitative Effekte induzierten und hohe Dosen einen hemmenden Effekt hatten [156]. Ein solcher Switch von einem hemmenden zu einem exzitativen G-Protein ist die Rationale fuÈr die gleichzeitige Verabreichung eines Agonisten mit einem Antagonisten [157]. Und weil dieser Switch Konsequenzen auf die unterschiedlichsten Signalkaskaden nach Opioidexposition nach sich zieht, kann jeder fuÈr sich an einer bei Langzeiteinnahme auftretenden Opioidnebenwirkung teilhaben, wobei neben Toleranz insbesondere die Vermeidung einer AbhaÈngigkeitsentwicklung neue MoÈglichkeiten in der Therapie eroÈffnet [160]. 29.8

Oxytrex: Kombination aus Ultraniedrigdosen von Naltrexon mit Oxycodon (in der Entwicklung)

Oxytrex enthaÈlt eine Kombination von Oxycodon mit Ultraniedrigdosen des Antagonisten Naltrexon. In Aktionspotenzialen der Hirnterhornwurzel des RM bei der Maus konnte von einer Forschungsgruppe am Albert Einstein College of Medicine demonstriert werden, wie waÈhrend der langfristigen Opioidapplikation nach anfaÈnglich Inhibition auf eine Exzitation umgeschaltet wird [156]. Es resultierte eine Toleranzentwicklung mit der Notwendigkeit steigender Dosen bis zur ausreichenden Opioidwirkung. Wurde jedoch die Opioideinnahme gestoppt, benoÈtigte das ZNS weiterhin das Pharmakon, damit es nicht zu Entzugserscheinungen kam. Die Forscher konnten demonstrieren, dass die Kombination von Ulltraniedrigdosen des Opioidantagonisten Naltrexon mit einem Opioidagonisten die physiologischen Adaptionsmechanismen unterdruÈcken konnte [156, 157]. Sie wiesen nach,

dass diese exzitatorischen Mechanismen, die eine Toleranzentwicklung und Abstinenzsymptomatik einleiteten, auf einen Wechsel des sekundaÈren Mittlers am Opioidrezeptor, dem G-Protein von Gi/o auf Gs beruhen und dass dieser Wechsel durch Ultraniedrigdosen von Naltrexon im Picobis Nanomolarbereich bzw. durch Niedrigdosen im Mikromolarbereich verhindert werden konnte [157]. Weil die Untereinheit der G-Proteine das Go das Enzym Adenylylcyclase hemmt, waÈhrend eine andere Untereineinheit, das Gs, das Enzym aktiviert, wird langfristig durch ein Opioid ein AktivitaÈtswechsel von dem Go-Protein auf das Gs-Protein eingeleitet. In-vitro-Daten an striatalen Hirnschnitten konnten diesen Wechsel unter Opioidlangzeiteinwirkung dokumentieren, ein Effekt, der sich durch Naltrexon verhindern lieû. Hierbei war jedoch die Dosis des Antagonisten der entscheidende Faktor, eine solche Entwicklung zu verhindern. Indem hohe Dosen die analgetische Wirkung umkehrten, konnten Ultraniedrigdosen die agonistische Wirkung eher verstaÈrkten. Diese im Labor gemachten Erkenntnisse muÈndeten in der Entwicklung von Oxytrex, einer Kombination aus Oxycodon und einer Niedrigdosis Naltrexon, wobei eine VerstaÈrkung der Analgesie [161] bei gleichzeitiger Verringerung einer Entzugssymptomatik [162] nachgewiesen werden konnte. Aufgrund dieser praÈklinischen Daten wurde Oxytrex, die naÈchste Generation eines Schmerzmittels, entwickelt, das Oxycodon (10 mg) und Naltrexon (0,001 mg) enthaÈlt (Pain Therapeutics, South San Francisco, Kalifornien/USA) und zur Therapie mittlerer und schwerer Schmerzen eingesetzt werden soll. Erste klinische Ergebnisse an 700 Patienten mit schwerer Arthritis dokumentierten waÈhrend einer 3-Monats-Therapie eine um 55 % geringere AbhaÈngigkeitsentwicklung. Weitere Studien werden zeigen muÈssen, ob dieses Konzept auch von klinischer Relevanz ist. Obgleich sich die Wirkung von Ultraniedrigdosen von Naltrexon primaÈr am m-Rezeptor abspielt, so sind doch zusaÈtzliche vorteilhafte Effekte beobachtet worden [163]. Zum einen konnte die analgetische Wirkung verlaÈngert werden, und es war ein Einspareffekt der zur Analgesie notwendigen Dosis nachweisbar. Zum anderen konnte der therapeutische Index gesteigert werden, indem die Inzidenz an Nebenwirkungen wie z. B. Obstipation, Pruritus, Somnolenz und Atemdepression verringert war [162]. Die hierbei verwendete Dosierung entscheidet uÈber die Wirkwiese, indem hohe Dosen des Anta-

29.8 Oxytrex: Kombination aus Ultraniedrigdosen von Naltrexon mit Oxycodon

gonisten den hemmenden Effekt eines Opioids, wie z. B. eine Atemdepression, umkehren, waÈhrend eine Ultraniedrigdosierung in der Lage ist, die exzitative, uÈber das Gs-Protein vermittelte Hyperalgesie zu verhindern. Solche im praÈklinischen Bereich nachgewiesenen vorteilhaften Effekte (. Abb. 29-10) fuÈhrten zur Anwendung bei Patenten, wobei erste klinische Ergebnisse der Phase II insofern ermutigend sind, als bei Patienten mit schwerer Osteoarthritis unter Oxytrex eine Verringerung der physischen Toleranz um 55 % erreicht wurde, waÈhrend bei den Patienten i50 Jahre die physische Toleranzentwicklung auf das Opioid um den Faktor 5 vermindert werden konnte.

*

Antinozizeption (M.P.E)

100

*

*

*

335

29

WaÈhrend die eigentliche Wirkung der Ultraniedrigdosierung von Naltrexon dahin zielt, einen Wechsel des G-Proteins in Richtung exzitative Wirkungsvermittlung, wie sie sich waÈhrend einer Toleranzentwicklung manifestiert, zu verhindern, konnten zusaÈtzlich Ønderungen in den Verhaltensweisen durch die Komedikation beobachtet werden. So war zum einen durch die gleichzeitige Antagonisteneinnahme eine VerlaÈngerung der analgetischen Wirkung zu beobachten. Zum anderen nahm die therapeutische Breite des Agonisten insofern zu, als Nebenwirkungen wie die gastrointestinale Obstipation oder der atemdepressorische Effekt deutlich geringer ausgepraÈgt waren.

*

*

80 *

60

Kochsalz Morphin (15ug) Morphin + Naltrexon (0,005ng) Morphin + Naltrexon (0,05ng) Naltrexon (0,05ng)

*

40 20 0 1

2

3

4 Zeit (Tage)

5

*

*

*

a

7

*

*

*

100 Antinozizeption (M.P.E)

6

80 60

Kochsalz Morphin (15mg) Morphin + Naltrexon (0,005ng) Morphin + Naltrexon (0,05ng) Naltrexon (0,05ng)

40 20 0 1

2

3

b Antinozizeption (M.P.E)

100

4 Zeit (Tage)

5

6

7

*

80 60 *

40

*

*

*

Kochsalz Morphin (15ug/kg) Morphin + Naltrexon (10ng/kg) Naltrexon (10ng/kg)

20 0 1

c

2

3

4 Zeit (Tage)

5

6

7

Fig. 29-10a±c. Zeitliche Ønderungen nach intrathekaler (a, b) oder systemischer (c) Naltrexongabe auf die Entwicklung einer Toleranz unter langfristiger (7 Tage) Opioidgabe auf den SchwanzruÈckziehreflex (a, c) und den Pfotendrucktest (b). Mittelwert eSEM von je 7 Tieren. Signifikanzniveau gegenuÈber alleiniges Morphin *p I0,05 (MPE maximaler prozentualer Effekt)


Daneben war auch die HaÈufigkeit von opioidbedingtem Pruritus und Somnolenz signifikant geringer, als es von dem opioideinsparenden Effekt der zusaÈtzlichen Niedrigdosis Naltrexon eigentlich erwartet werden konnte. ZusaÈtzlich lieû sich in einer randomisierten Pilotstudie bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen, die langfristig intrathekal Morphin erhielten, durch Naltrexon oral 100 mg BID eine Verbesserung der Schmerzbefreiung dokumentieren (. Abb. 29-11). In weiteren Studien soll Oxytrex einer weiteren PruÈfung der Phase III bei Patienten mit Nichttumorschmerzen unter der Zielsetzung einer Zulassung unterzogen werden.

7

PID Score

336

6

Plazebo

5

Naltrexon 100 mcg

4 3 2 1 0 0

1

2

3

4 5 Stunden

6

7

8

. Abb. 29-11. Verbesserung im medianen SchmerzaÈn-

derungsscore PID (»pain intensity difference«) bei Patienten unter Morphin mit (100 mg) und ohne zusaÈtzlicher Naltrexoneinnahme. (Nach [164])

29

30 Opioide mit peripherem Angriffsort ± klinische Bedeutung 30.1

Opioide bei intestinaler HypermotilitaÈt ± 337

30.2

Opioidantagonisten zur Umkehr der Obstipation im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen ± 340

30.2.1

30.2.2

Neuer Opioidantagonist am Horizont zur Therapie der opioidinduzierten Obstipation ± 342

30.3

Bedeutung peripherer Opioidrezeptoren bei chronischen EntzuÈndungen ± 343

Peripher selektive Opioidantagonisten zur Umkehr opioidbedingter Nebenwirkungen ± 340

Periphere Opioidrezeptoren sind in den verschiedenen Organen am Tier und am Menschen nachgewiesen worden, woraus ihre Bedeutung bei den unterschiedlichsten physiologischen und pathologischen ZustaÈnden, insbesondere bei der Entwicklung chronischer Schmerzsyndrome, abgeleitet werden kann. In folgenden peripheren Geweben finden sich in unterschiedlicher Dichte Opioidrezeptoren [1, 2]: 4 MeerschweinchenduÈnndarm, 4 sympathische Ganglienzellen, 4 Vas deferens (Maus, Ratte, Hase), 4 Ohrenarterie (Hase), 4 Nervi splanchnici, 4 Nickhaut (Katze), 4 HerzvorhoÈfe (Hase), 4 Uterus (Mensch), 4 Nebennierenrinde, Nebennierenmark (Mensch), 4 Pankreas (Hund). Unterstrichen wird die Bedeutung peripherer Opioidrezeptoren durch die Auswirkungen systemisch verabreichter Opioide und Opioidpeptide auf die Funktionen verschiedener Organe. So sind als Auswirkung auf die Funktion von Magen, DuÈnndarm, Nebennierenrinde, Nebennierenmark, Uterus, Pankreas und Vas deferens u. a. dokumentiert worden: 4 Hemmung der Somatostatinfreisetzung, 4 Hemmung der Acetylcholinfreisetzung, 4 Hemmung der Kortikosteroidfreisetzung, 4 Hemmung der Propulsion, 4 Hemmung der Insulinfreisetzung,

4 Hemmung der Glukagonfreisetzung, 4 Hemmung der Noradrenalinfreisetzung. 30.1

Opioide bei intestinaler HypermotilitaÈt

Besonders jedoch sind Opioidrezeptoren im Intestinaltrakt des Menschen von Bedeutung. Er stellt ein Organsystem dar, das sich durch Krampfen, Grimmen, Zwicken und Grummeln bemerkbar machen kann. Gleichzeitig flieûen aber zu 90 % mehr Informationen vom Bauchraum zum Gehirn als umgekehrt, wobei v. a. unbewusste Botschaften zum ZNS flieûen. Die Bedeutung dieses Organs wird besonders dann offenkundig, wenn man die vergleichsweise aÈhnliche Anzahl an Neuronen wie im zentralen Nervensystem (ZNS) beruÈcksichtigt, die in Form von 2 hauchduÈnnen Netzen als Plexus submucosus und Plexus myentricus Auerbachii den Verdauungstrakt umgeben. Dem Intestinaltrakt kann deshalb eindeutig die Bedeutung eines »zweiten Gehirns« oder eines enteralen Nervensystems (ENS) zugesprochen werden (. Abb. 30-1), wobei das weitgehend autonom arbeitende Bauchhirn in Aufbau und Arbeitsweise Øhnlichkeiten mit dem ZNS aufweist: 4 Nahezu alle Transmitter, die im ZNS Steuerfunktionen ausuÈben, sind auch im ENS anzutreffen; so etwa sind die Neurotransmitter Serotonin, Dopamin, Acetylcholin, Glutamat und Noradrenalin im enteralen Hirn des Verdauungstraktes nachweisbar.

338

Kapitel 30 Opioide mit peripherem Angriffsort ± klinische Bedeutung

. Abb. 30-1. Das Gehirn in der

LeibeshoÈhle oder das enterische Nervensystem (ENS). Die Kontrolle der auûen liegenden LaÈngs- und der innen liegenden Ringmuskulatur erfolgt durch Nervengeflechte, den submukoÈsen Plexus (sive plexus submucosus Meissneri) und den myenterischen Plexus (sive plexus myentericus Auerbachii), an den sich die fingerfoÈrmig ausgestuÈlpte Schleimhaut anschlieût. Das myenterische Nervengeflecht reguliert die Schleimhautfunktion wie Durchblutung und Sekretion. Die in den beiden Geflechten angesiedelten synzytialen Nervengeflechte bilden ein dicht verkabeltes Informationsnetz, das eine nur sehr lockere Verbindung zum zentralen Nervensystem aufweist. Da speziell im myenterischen Plexus Opioidbindungsstellen nachweisbar sind, wird erklaÈrlich, warum alle aufgenommenen Opioide auch auf den Darm eine Funktion in Form einer Hemmung ausloÈsen

30

4 2 Dutzend Eiweiûstoffe werden im Darmhirn produziert, von denen eine groÈûere Anzahl an Enkephalinen und nach ersten Ergebnissen auch erhebliche Mengen psychoaktiver Substanzen synthetisiert werden. 4 Wie im Kopfhirn, so gibt es auch zwischen den beiden Muskelschichten des Darmhirns, die fuÈr die Bewegung der Nahrung durch Magen und Darm verantwortlich sind, ein spezielles synzytiales Netzwerk an Nervenzellen. 4 Auch das Bauchhirn verfuÈgt, wie das Kopfhirn, uÈber eine »Blut-Hirn-Schranke«, die die dort wichtigen Nervenzellen gegen toxische Substanzen abschirmt. 4 Øhnlich wie im Kopf nehmen auch im Bauchhirn selektive Zellpopulationen bestimmte Aufgaben wahr. Als spezielle Sensoren fuÈr Zucker, SaÈuren, Eiweiûe und andere Stoffe vermag das Nervensystem im Bauch die Stoffe zu analysieren und ihre Aufbereitung einzuleiten. 4 In dem baÈuchlings gelegenen enterischen Nervensystem (ENS) sind, aÈhnlich wie im ZNS, rund 100 Mio. Nervenzellen angesiedelt, mehr als beispielsweise im nervenreichen RuÈckenmark.

4 FuÈr die im Kopf ablaufenden Steuer- und Kontrollfunktionen des Darms stehen eine nur sehr geringe Anzahl an Nervenfasern zur VerfuÈgung, die uÈber den N. vagus zum Darm verlaufen. 4 Der autonom pulsierende Darm nimmt Reize uÈber sensorische Nervenfasern auf, leitet diese uÈber Interneuronen weiter, die ihrerseits uÈber Neuronen in verschiedenen Regionen des Verdauungstraktes die AktivitaÈten von Muskeln, SchleimhaÈuten oder Immunzellen regulieren. 4 Die urspruÈngliche Entwicklung des ENS liegt, aÈhnlich wie die des ZNS, in der Neuralleiste des Embryos, die sich spaÈter in ein StuÈck vom Kopf und ein weiteres StuÈck, das in den Bauchraum wandert, differenziert. 4 Eine RuÈckmeldung aus dem Bauch- zum Kopfhirn erfolgt uÈber sensorische Fasern des N. vagus, waÈhrend das Kopfhirn eine »Einbahnstraûe« uÈber motorische Fasern benutzt. 4 Der zweiseitige Informationsfluss zwischen Darm und Hirn wird in vielen Krankheitsbildern sichtbar: Alzheimer- und Parkinson-Patienten leiden gleichzeitig unter DarmstoÈrun-

339

30.2 Opioidantagonisten zur Umkehr der Obstipation

gen. Ihre Nerven im Darm sind so krank wie die im Kopf. 4 Øhnlich wie Kopf liegen im Darm Zellstrukturen vor, die die AktivitaÈt anregen, waÈhrend andere sie lahmlegen. So sind z. B., aÈhnlich wie im ZNS, einige Zellen in der Lage, den gasfoÈrmigen Transmitter NO als Botenstoff auszusenden, der normalerweise den Darm ruhig stellt, waÈhrend Acetylcholin die VerdauungsativitaÈt anregt. 4 Øhnlich wie im ZNS fuÈhren Enkephaline im Plexus myentericus zu einer »Beruhigung« der DrammotilitaÈt, waÈhrend Serotonin im Plexus submusosus das Darmhirn anregt. Aus dem genannten GruÈnden ist nachvollziehbar, dass das, was im Kopf geschieht, auch Auswirkungen auf den Darm hat. Hieraus ist auch zwanglos abzuleiten, dass viele Pharmaka mit zentralem Angriffspunkt gleichzeitig auch im Darm angreifen. So geht die Wirkung aller Opioide auf den Darm mit einer Hemmung der Propulsion und des Ionentransports einher, die schlieûlich in eine Obstipation muÈndet, eine Wirkung die therapeutisch bei der DiarrhoÈ genutzt wird (. Abb. 30-2). Da periphere Opioidrezeptoren im Bereich des Plexus myentericus Auerbachii nachzuweisen sind [3±5], wird verstaÈndlich, warum Opioide in einer mehr oder weniger sstark ausgepraÈgten IntensitaÈt die DarmmotilitaÈt hemmen. Hierbei ist ursaÈchlich die uÈber Opioidrezeptoren gesteuerte Acethylcholinfreisetzung aus dem intramuralen Nervenplexus heranzuziehen., die nach der Opioidgabe heruntergefahren wird. Lange wurde zur BekaÈmpfung einer DiarrhoÈ die Opiumtinktur (Tinctura opii) eingesetzt,

30

wobei jedoch neben der wuÈnschenswerten peripheren Wirkung auch nicht wuÈnschenswerte zentral-induzierte Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen waren. Heutzutage gibt es dagegen Liganden mit vorwiegend peripherem Angriffspunkt. Zwei Vertreter dieser Klasse, das Diphenoxylat (Reasec) und das Loperamid (Imodium) weisen, im therapeutischen Dosisbereich eingesetzt, eine ausgesprochen schlechte Bluthirn-Passage auf, sodass zentrale Wirkungen, wie sie sonst allen anderen Opioiden eigen sind, nicht nachzuweisen sind. Die Wirkung erstreckt sich nur auf eine Hemmung der intestinalen HypermotilitaÈt und Hypersekretion. 30.2

Opioidantagonisten zur Umkehr der Obstipation im Rahmen der Therapie chronischer Schmerzen

Eines der vorherrschenden Probleme bei der Therapie chronischer Schmerzen mit Opioiden ist die Obstipation. Sie unterliegt, im Gegensatz zur Ûbelkeit, zum Schwindel und zur Sedierung, im Laufe einer langfristigen Therapie keiner Toleranzentwicklung [6]. Dies bedeutet, dass mit einer Opioidtherapie gleichzeitig auch ein Laxans verabreicht werden sollte. Obgleich die Obstipation durch eine Besetzung der Opioidrezeptoren im Plexus myentericus Auerbachii und die daraus resultierende Propulsionshemmung zu erklaÈren ist, hat sich der Einsatz eines oralen Opioidantagonisten wie z. B. Naloxon nicht bewaÈhrt. Weil hiermit gleichzeitig die wuÈnschenswerte Analgesie verringert wurde [7, 8] und der antiobstipierende

. Abb. 30-2. Schema-

tische Darstellung der Wirkung peripher wirkender Opioide im Rahmen Therapie von Durchfall

340

30


Effekt sehr uneinheitlich war [9, 10], ist die praktische Anwendung aufgegeben worden. Eine LoÈsung dieses Problems stellte die Entwicklung von nur peripher wirkenden Opioidantgonisten dar, die nicht in der Lage sind, die BlutHirn-Schranke zu durchdringen und die Analgesie umzukehren [11]. In der Entwicklungsphase II bzw. III befinden sich 2 selektiv-peripher wirkende Opioidantagonisten, die nicht in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und die die Analgesie nicht antagonisieren koÈnnen. Aus der Entwicklung sind 2 m-selektive und peripher wirkende Opioidantagonisten, die nach ersten Untersuchungen erfolgreich die Umkehr einer opioidbedingten Obstipation einleiten konnten, hervorgegangen. Diesen Vorteil wies nicht nur Methylnaltrexon [12], sondern auch der PiperidinabkoÈmmling Alvimopan auf [13, 14]. Aufgrund ihrer polaren Ladung und ihres hohen molekularen Gewichts sind beide Substanzen nicht in der Lage, einerseits die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen und andererseits uÈber den Gastrointestinaltrakt resorbiert zu werden. In beiden FaÈllen zeigten pharmakokinetische Daten, dass der Umkehreffekt lokal im Darm stattfindet und nicht uÈber das ZNS vermittelt wird. Zwischen beiden Substanzen besteht insofern ein Unterschied, als dass Methylnaltrexon auch parenteral verabreicht werden kann, waÈhrend Alvimopan nur als orale Formulierung zur VerfuÈgung steht und systemisch fast keine Wirkung entfaltet [15]. Aus diesen pharmakologischen Unterschieden koÈnnten sich auch einige Unterschiede in den Indikationsbereichen ergeben. Bei systemischer Resorption koÈnnen auch einige der sonst unter Opioidgabe auftretenden Wirkungen wie Pruritus und Harnretention antagonisiert werden. Beide Pharmaka befinden sich in der Zulassungsphase fuÈr den postoperativen Einsatz [12] und zur Therapie der Obstipation bei Schmerzpatienten, die unter langfristiger Opioidtherapie stehen. 30.2.1 Peripher selektive Opioidantago-

nisten zur Umkehr opioidbedingter Nebenwirkungen

WaÈhrend Pruritus nur eine unangenehme Nebenwirkung darstellt, ist die Obstipation eine stark beeintraÈchtigende Folge der Opioidbehandlung. Es konnte in einer Metaanalyse bei uÈber 2500 Patienten mit langfristiger oraler Opioideinnahme eine morphinbedingte Obstipation bei 48 % der Patienten mit terminalen Schmerzen und gleichzeitig begleitenden VerwirrtheitszustaÈnden beob-

achtet werden [17]. Diese Nebenwirkungen veranlassten die Patienten, eine ErhoÈhung ihrer Morphindosis bis zur ausreichenden SchmerzunterdruÈckung abzulehnen [18]. Hieraus kann gefolgert werden, dass periphere Opioidantagonisten ein groûes therapeutisches Potenzial haben, weil ein solches Pharmakon in der Lage ist, diese den Patienten in seiner LebensqualitaÈt stark einschraÈnkende Nebenwirkung vollstaÈndig zu eliminieren. In der Folge lieûe sich neben einer Einsparung zusaÈtzlicher Behandlungskosten und Behandlungszeiten [19] insbesondere die Compliance des Patienten steigern [20]. Weiters ist ein postoperativer Ileus eine schwerwiegende postoperative Komplikation bei Patienten nach abdominellen Eingriffen. Intra- und/oder postoperativ verabreichte m-spezifische Opioide, die am peripheren Opioidrezeptor binden, steigern diese Komplikationsrate. Naloxon als Antagonist ist hierfuÈr keine ausreichende LoÈsung, weil es uÈber die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS eindringt und eine Analgesie umkehrt. Deswegen stellen Alvimopan (Entrareg, Fa. GlaxoSmithKline) und Methylnaltrexon (Progenics/Wyeth Pharmaceuticals) als selektiv-periphere Antagonisten eine echte Alternative dar [21], die in naher Zukunft Marktreife erlangen sollen. Der selektiv-peripher wirkende Opioidantagonist Methylnaltrexon (. Abb. 30-2) ist ein quarternaÈrer AbkoÈmmling der Opioidantagonisten Naltrexon, der aufgrund seiner zusaÈtzlichen Methylgruppe nicht in der Lage ist, die Blut-HirnSchranke zu uÈberwinden [22] Die Substanz ist bei der amerikanischen und der europaÈischen ZulassungsbehoÈrde nach Abschluss der Phase-IIIStudien zur Genehmigung eingereicht. UrspruÈnglich von Leon Goldstein fuÈr die Umkehr einer bei Krebspatienten opioidinduzierten Obstipation entwickelt, steht sie bald fuÈr alle Patienten zur VerfuÈgung, die Opioide zur Therapie akuter und/oder chronischer Scherzen erhalten. In mehreren randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie konnte die orale Gabe von Methylnaltexon die morphinbedingte VerlaÈngerung der gastrozaÈkalen Transitzeit dosisabhaÈngig verkuÈrzen, ohne dass der analgetische Effekt beeintraÈchtigt wurde (. Abb. 30-4). Obgleich der akute Effekt von Opioiden auf die gastrointestinale MotilitaÈt vollstaÈndig durch Methylnaltrexon aufgehoben werden konnte, stellen die moÈglichen Auswirkungen bei OpiatabhaÈngigen ein anderes Problem dar. Hierzu wurde 22 Patienten, die sich zur Therapie ihrer OpiatabhaÈngigkeit einem Substitutionsprogramm mit

a

b N

CH3

CH2

+

HO

O

CH2

. Abb. 30-3a, b. Molekulare Struktur des Opioidantagonisten Naltrexon (a) and seines AbkoÈmmlings Methylnaltrexon (b), einem selektiv-peripheren Antagonisten, der nicht in der Lage ist de Blut-Hirn-Schranke zu uÈberwinden

O

HO

O

O

Methadon unterzogen und die unter einer chronischen Obstipation litten, Methylnaltrexon intravenoÈs verabreicht. Obwohl sich die orozaÈkale Transitzeit nach der Injektion deutlich verkuÈrzte, zeigte keiner der Probanden Anzeichen eines akuten Entzugs, wie er normalerweise nach Verabreichung eines potenten Opioidantagonisten wie Naltrexon auftreten wuÈrde [12]. Die unterschiedlichen Angriffspunkte von Methylnaltrexon (0.4 mg/kg KG) konnten zusaÈtzlich bei Probanden dokumentiert werden, indem der Antagonist die morphinbedingte Obstipation vollstaÈndig umkehrte, jedoch eine uÈber zentrale Bindungsstellen ausgeloÈste Analgesie (»cold-pressure test«) nicht aufhob [23, 24]. Hieraus kann abgleitet werden, dass die gastrointestinale Hemmung der MotilitaÈt durch Opioide beim Menschen besonders spezifisch auf Methylnaltrexon reagiert. Auch konnte hiermit gezeigt werden, dass der Applikationsweg von Bedeutung ist. Denn nach intravenoÈser Gabe trat der antagonistische Effekt schon nach 15 min auf, waÈhrend nach oraler

150 140 130 120

Gabe bis zu 5 h bis zur Aufhebung der Obstipation vergingen [22]. Erste Untersuchungen zur moÈglichen Umkehr weiterer peripherer Opioidwirkungen wie Juckreiz und Harnretention durch Methylnaltrexon nach intrathekaler Opioidgabe bei Patienten sind noch nicht abgeschlossen. Auch fuÈr den weiteren peripher wirkenden Opioidantagnisten Alvimopan (Entrareg, . Abb. 30-5) konnten klinische Ergebnisse eine selektive Hemmung am gastrointestinalen Opioidrezeptor dokumentieren. Klinische Daten wiesen fuÈr Alvimopan insofern eine selektive Hemmung am gastrointestinalen Opioidrezeptor nach, indem die HaÈufigkeit eines postoperativen Ileus signifikant gesenkt werden konnte [26]. Des Weiteren konnte bei Probanden nach intravenoÈser Gabe von Morphin (0,05 mg/kg KG) eine im Vergleich zur Kontrollgruppe nachweisbare VerlaÈngerung des oro-coÈkalen Transits durch 4 mg Alvimopan erfolgreich verhindert werden. WaÈhrend Morphin die Transitzeit von 69e33 auf 103e37 min (p0,005) verlaÈngerte, konnte Alvimopan diese wieder zu Kontrollwerten fuÈhren (. Abb. 30-6). In einer randomisierten kontrollierten Studie an 78 Patienten nach Abdominaleingriffen (15 Patienten mit partieller Kolektomie; 63 Patientinnen nach Hysterektomie) konnten sowohl die Zeit bis zum Einsetzen der ersten DefaÈkation als auch die

110

CH3 + MNTX 19.2

+MNTX 6.4

+MNTX 21

+MNTX 0.7

90

Morphin

100 Kontrolle

%-Änderung der oro-cökalen Transitzeit

N

HO

HO

30

341

30.2 Opioidantagonisten zur Umkehr der Obstipation

A

B

C

D

E

F

80

. Abb. 30-4. Dosispropotionale Abnahme der morphinbedingten MotilitaÈtshemmung des Darms durch Methylnaltrexon (0,7, 2,1, 6,4, oder 19,2 mg/kg KG) zur Kontrolle (100), dargestellt an der orozaÈkalen Transitzeit bei Probanden. (Nach [25])

HO

H N

N

O OH

H3C O . Abb. 30-5. Molekularstruktur des selektiv-peripheren

Opioidantagonisten Entereg, der als PiperidinabkoÈmmling eine hohe AffinitaÈt zum Opiat-m-Rezeptor hat; aufgrund seiner groûen molekularen Struktur kann er jedoch die Blut-HirnSchranke nicht uÈberwinden

342


P = 0,005

P = 0,004

oro-cökale Transitzeit (Min ± SEM)

120 N = 14

100 80 60 40 20

reich gehemmt werden. UrsaÈchlich wird hierfuÈr der fuÈr ein Tumorwachstum relevante Wachstumsfaktor (»vascular growth factor«; VEGF) gehemmt (. Abb. 30-8), ohne den eine GefaÈûversorgung zu weiterem Tumorwachstum nicht moÈglich ist. Nach Zusatz von MNTX wies der fuÈr die Angiogenese notwendige Mediator VEGF eine Hemmung auf, ein Effekt der auf zellulaÈrer Ebene stattfindet und der unabhaÈngig von der Vorausgabe eines Opioids stattfindet [30].

0 Kontrolle

Morphin + Plazebo

Morphin + Alvimopan

30.2.2 Neuer Opioidantagonist am Horizont

zur Therapie der opioidinduzierten Obstipation

. Abb. 30-6. Verhinderung einer morphininduzierten Ver-

laÈngerung der orozaÈkalen Transitzeit durch Alvimopan, dargestellt mit Hilfe des Laktulose-H2-Exhalationstests. (Nach [13])

. Tabelle 30-1. Unterschiedliche BindungaffinitaÈten verschiedener Opioidantagonisten nach ihren VerdraÈngungspotenzen, wobei ein hoher Ki-Wert auf eine niedrige AffinitaÈt und ein niedriger Ki-Wert auf eine hohe AffinitaÈt hinweisen. (Nach [28])

Antagonist

Ki [nM]

Alvimopan MNTX Naltrexon

0,44 26 3.3

Nausea

Emesis

70% 60%

30%

P = 0,003

40% 30% 20%

Inzidenz

25%

50% Inzidenz

30

Zeit bis zur Entlassung nach der Gabe von 1 bzw. 6 mg Alvimopan signifikant verkuÈrzt werden [16]. ZusaÈtzlich wurde, neben einer Umkehr der Obstipation, die HaÈufigkeit von potsoperativer Ûbelkeit und Erbrechen (PONV) bei den Patienten, die zur postoperativen Schmerztherapie ein Opioid erhalten hatten, signifikant verringert (. Abb. 30-7). Beide selektiv wirkenden peripheren Opioidantagonisten unterscheiden sich deutlich bezuÈglich ihrer AffinitaÈt zum Opioidrezeptor (. Tabelle 30-1). FuÈr Alvimopan koÈnnte, wegen seiner hoÈheren BindungsaffinitaÈt zum Rezeptor, schon die Verabreichung vor der Gabe von wirkpotenten Opioiden wie Buprenorphin oder Sufentanil Vorteile bringen. Hierdurch lieûen sich periphere Nebenwirkungen schon im Vorfeld erfolgreich blockieren. Andererseits weisen erste In-vitro-Daten auf moÈgliche zukuÈnftige Anwendungsgebiete fuÈr MNTX hin. Denn waÈhrend nachweislich Morphin ein Tumorwachstum bei der Maus foÈrdert [29], konnte dieser Effekt durch Methylnaltrexon erfolg-

NKTR-118 (Nektar Therapeutics/USA) ist ein AbkoÈmmling des Opioidantagonisten Naloxon, wobei Naloxol (. Abb. 30-9) mit einer PolyethylenGlycol-LoÈsuing konjugiert wurde und eine selektiv-peripher antagonistische Wirkung mit kurzer Anschlagzeit erreicht wurde. Weil das Pharmakon nicht der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu uÈberwinden, werden nur die den Darm besetzenden Opioide verdraÈngt, und deren Wirkung wird aufgehoben. Das Pharmakon befindet sich aktuell in der Phase II der Zulassung zur Therapie der opioidinduzierten Obstipation.

20%

P = 0,026

15% 10% 5%

10% 0%

0% Plazebo

1 mg

6 mg

Plazebo

1 mg

6 mg

. Abb. 30-7. Verringerung der HaÈufigkeit von Ûbelkeit und Erbrechen bei Patienten nach Hysterektomie oder Kolektomie durch den peripheren Opioidantagonisten Alvimopan. (Nach [27])

30.3 Bedeutung peripherer Opioidrezeptoren bei chronischen EntzuÈndungen

343

30

VEGF Morphin DAMGO 1

VEGF Rezeptor 1

MNTX

(-)

. Abb. 30-8. Schema zur

μOpioidRezeptor Src

2

pY

pY

Transaktivierung

MNTX

(-) 3

RhoA

MNTX 4

Angiogenese

. Abb. 30-9. Der Opioidantagonist Naloxol, ein (5a,6b)-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)morphinan-3,6,14-triol, mit PraÈferenz fuÈr den m-, bei geringer Bindung am k- und d-Rezeptor und einer 5-fach geringeren WirkintensitaÈt als Naloxon

30.3

VEGF Rezeptor 2

Bedeutung peripherer Opioidrezeptoren bei chronischen EntzuÈndungen

Die Beteiligung peripherer Opioidrezeptoren an der Vermittlung von Schmerzafferenzen konnte im chronischen EntzuÈndungsmodell der Rattenpfote dokumentiert werden [31, 32]. So war eine durch Opioide unterdruÈckbare und durch Naloxon antagonisierbare Schmerzafferenz, die uÈber periphere Opioidrezeptoren vermittelt wird, am EntzuÈndungsmodell auch immunhistochemisch nachweisbar. Es ist nachgewiesen, dass bei peripheren EntzuÈndungen Peptide mit Opioidcharakter aus den Immunzellen freigesetzt werden, die anschlieûend an peripheren Rezeptoren sensorischer

(-)

Wechselwirkungen von Methylnaltrexon (MNTX) nach Opioidgabe auf eine Tumorangiogenese. Morphin induziert nach Bindung am Rezeptor (1) uÈber die Zwischenstufe Src (2) die AktivitaÈt der Tyrosinkinase pY und den fuÈr eine Zellsprossung notwendigen VEGF (»vascular growth factor«) mit Expression des kleinen G-Proteins RhoA (3). Diese Angiogenese (4) kann durch den Antagonisten MNTX gehemmt werden. (Nach [30])

Nerven in der Synovia binden und entzuÈndungsbedingte Schmerzen hemmen. Es lag nahe, diese Ergebnisse auch auf den postoperativen Schmerz nach Arthroskopie zu uÈbertragen. Hierbei induzierte Morphin, in den Gelenkspalt appliziert, eine im Vergleich zur Kontrolle gute Analgesie, waÈhrend die intraartikulaÈre Naloxoninjektion zu einem hoÈheren Schmerzscore fuÈhrte [33]. Diese Ergebnisse konnten von anderen Arbeitsgruppen nicht bestaÈtigt werden [34]. Auch brachte die intraartikulaÈre Injektion einer Kombination von Bupivacain mit Morphin keine eindeutigen Vorteile [35]. Zum gegenwaÈrtigen Zeitpunkt stellt die routinemaÈûige Installation von Morphin in das Gelenk nach Operationen nur eine MoÈglichkeit dar; eine generelle Empfehlung laÈsst sich hieraus nicht ableiten. Andererseits ist zu vermuten, dass es bei einer Applikation eines Opioids in das Gelenk zu einer Resorption mit Verteilung im Organismus kommt, sodass eine zentral induzierte analgetische Wirkung nicht voÈllig auszuschlieûen ist. Weil jedoch periphere Opioidbindungsstellen bei chronischen EntzuÈndungen, wie z. B. bei allen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, entstehen, muss die Vorbedingung einer chronischen EntzuÈndung vorliegen, damit sich uÈberhaupt opioidaÈhnliche Rezeptoren ausbilden. So sind Opioidrezeptoren in entzuÈndetem Gewebe und auf Immunzellen (Lymphozyten, Mastoidzellen, Monozyten) sowie im peripheren sensorischen Nerv nachgewiesen worden, EntzuÈndungszellen, die auch bei der Bildung endogener Opioidpeptide beteiligt sind (. Abb. 30-10).

344


. Abb. 30-10. Bil-

dung endogener Opioide aus EntzuÈndungszellen, die an im Spinalganglion gebildeten Opioidrezeptoren ± nach Wanderung entlang peripherer Nervenfasern zu ihren Endaufzweigungen ± binden

30

Es sind die EntzuÈndungszellen, aus denen Peptide mit opioidaÈhnlicher Wirkung nach Bindung mit EntzuÈndungsmediatoren (Interleukin) freigesetzt werden, sodass hierdurch eine analgetische Wirkung zu erklaÈren ist. Voraussetzung fuÈr eine periphere Opioidwirkung ist somit immer die vorangegangene EntzuÈndung, die maûgeblich an der Expression peripherer Opioidbindungsstellen beteiligt ist. Erst dann kann uÈber diese Bindungsstellen eine Analgesie ausgeloÈst werden. Ob die analgetische Wirkung zusaÈtzlich noch uÈber eine lokale Hemmung der Prostaglandinsynthese vermittelt wird, bleibt noch zu klaÈren. Immerhin konnte am EntzuÈndungsmodell der Rattenpfote

die lokale antinozizeptive Wirkung verschiedener m- und k-spezifischer Opioide gezeigt werden (. Tabelle 30-2), wobei in AbhaÈngigkeit vom Liganden eine unterschiedliche WirkstaÈrke nachzuweisen war [36]. Obgleich klinische Ergebnisse zur peripheren Anwendung von Opioiden recht widerspruÈchlich sind [37]und periphere Opioide klinisch zum momentanen Zeitpunkt keine Bedeutung haben [38], hat jedoch die bei EntzuÈndungsprozessen nachgewiesene Manifestation einer Opioidwirkung eine Bedeutung, der es gilt, mit selektiv peripher wirkenden Liganden Eingang in die Klinik zu verschaffen.

. Tabelle 30-2. Die bei der Freisetzung peripherer endogener Opioide beteiligten Vorstufen endogener Opioide, die

daran beteiligten Immunzellen und die unterschiedlichen BindungsaffinitaÈten von Liganden an den EntzuÈndungszellen. (Mod. nach [36])

Chronifizierte EntzuÈndung p Aktivierung ruhender Immunzellen wie T- und B-Lymphozyten Monozyten und Makrophagen

induzieren die Freisetzung von Vorstufen endogener Opioide wie Proenkephalin p Enkephalin (m-spezifisch) Prodynorphin p Dynorphin (k-spezifisch)

mit folgender abnehmender BindungsaffinitaÈt synthetischer Liganden DAMGO p Tifluadom p Morphin p DPDPE, U50,488H p ()Morphin, (±)Tifluadom

und mit folgender Antagonisierbarkeit Naloxon (m-, d-, k-Rezeptorantagonist) CTOP (selektiver m-Antagonist) Nor-BNI (selektiver k-Antagonist) DAMGO selektiver Agonist fuÈr den m-Rezeptor; DPDPE selektiver Agonist fuÈr den d-Rezeptor; U50,488H selektiver Agonist fuÈr den k-Rezeptor.

31 Endogene Opioide (Endorphine, Enkephaline) sowie Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine 31.1

Endogene Opioide: Endorphine, Enkephaline ± 345

31.1.1

NatuÈrliche Liganden der Rezeptorsubpopulationen ± 347 Kontrolle der Hypophysenhormone uÈber Endorphine ± 348 Endorphine in der Schmerztherapie ± 349 Endorphine und psychische/neurologische StoÈrungen ± 351

31.1.2 31.1.3 31.1.4

31.1

Endogene Opioide: Endorphine, Enkephaline

Die endogenen Opioide haben aller Wahrscheinlichkeit nach eine entwicklungsgeschichtlich entscheidende Bedeutung beim Ûberlebenskampf erlangt. Denn bei den unter einer Belastungssituation ausgeloÈsten Reaktionen des protektiven Systems sind endogene Opioide in der Lage, diese zu blockieren, wenn sie zum Ûberleben (Flucht oder Kampf) des Individuums nur hinderlich sind: Schmerzen Husten Stuhldrang Harndrang Hyperventilation Hypertonie Hyperthermie Angst (Blockade des Intellekts) Mydriasis Tachykardie

Analgesie Hustenblockade Obstipation Harnretention Bradypnoe Hypotonie Hypothermie Euphorie Miosis Bradykardie

Opioidpeptide sind als die natuÈrlichen Liganden der Opioidrezeptoren anzusehen. Die Enkephaline koÈnnen als eine Art von Neurotransmitter eingestuft werden, die, neben der Verhaltensregulation und der Sezernierung von Hypophysenhormonen, eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Schmerzimpulsen spielen. Øhnlich wie die klassischen Opioide setzen sie sich an die ihnen zugedachten Rezeptoren, wodurch es zu einer Blockade in der Weiterleitung der sensorischen Afferenz

31.2

Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine ± 354

kommt. Trotz der scheinbar so differenten chemischen Struktur der Opioidpeptide wird bei entsprechender raÈumlicher Faltung erkennbar, dass z. B. das Metenkephalin mit der AminosaÈurensequenz Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin-Methionin Øhnlichkeiten mit Morphin und dem Antagonisten Naloxon aufweist. So ist der endstaÈndige Parahydroxyphenylrest von Tyrosin dem aromatischen Ring des Morphins recht aÈhnlich. Der freie Stickstoff des Tyrosins liegt dem Ring ebenfalls gegenuÈber, wie dies beim basischen Stickstoff der Morphinomimetika eine Vorbedingung fuÈr ihre Opioidwirkung ist. Auch ist der freie Ring des Phenylalanins dem Ring starkwirkender Analgetika wie Fentanyl und Buprenorphin recht aÈhnlich (. Abb. 31-1). Hieraus kann gefolgert werden, dass AminosaÈuresequenzen, wie sie bei den Opioidpeptiden anzutreffen sind, mit der gleichen Rezeptorgruppe wie die Alkaloide interagieren (. Tabelle 31-1). Die Peptide weisen nur den groûen Unterschied auf, dass sie sofort nach ihrer Entstehung durch Aminopeptidasen abgebaut werden, wodurch eine Tachyphylaxie und AbhaÈngigkeitsentwicklung verhindert werden. Ein weiteres endogenes Opioid ist das aus 31 AminosaÈuren bestehende b-Endorphin. Es ist TeilstuÈck des in der Hypophyse nachweisbaren, aus 91 AminosaÈuren bestehendem b-Lipotropins, das eine Rolle beim Fettmetabolismus spielt. Bemerkenswert ist hierbei, dass b-Lipotropin in seiner Sequenz 61±91 das b-Endorphin repraÈsen-

346

Kapitel 31 Endogene Opioide sowie Exorphine und b-Caseomorphine

. Abb. 31-1. Molekulare Struktur des Agonisten Morphin, des Antagonisten Naloxon und des endogenen Opioids Metenkephalin. Zu beachten ist die bei allen 3 Substanzen wiederkehrende Ringstruktur mit den Doppelbindungen, die in Parastellung am Ring haÈngende Hydroxylgruppe und das im konstanten Abstand zum Ring stehende Stickstoffatom

31

. Abb. 31-2. AminosaÈuresequenzen verschiedener endogener Opioide im Vergleich zu ACTH, das ebenfalls aus einer gemeinsamen Vorstufe, dem Proopiomelanocortin (POMC), stammt

. Tabelle 31-1. Relative AffinitaÈt ( %) einiger Opioidpeptide zu den verschiedenen Rezeptorpopulationen. (Nach [247])

Opioid

m

d

k

Leu-Enkephalin Met-Enkephalin b-Endorphin Dynorphin 1±8 Dynorphin 1±9 Dynorphin1±17

56 9 52 22 6 13

94 91 47 17 6 4

± ± 1 61 88 83

tiert, ein endogenes Opioid das vornehmlich mit dem m-Rezeptor interagiert (. Abb. 31-2). b-Endorphin hat im Vergleich zu den Enkephalinen eine ausgepraÈgtere analgetische Wirkung beim Tier. Die AminosaÈurensequenz von Lipotropin 61±76 findet sich beim a-Endorphin, das ebenfalls analgetische WirkqualitaÈten besitzt, waÈhrend die Sequenz 61±65 mit dem Metenkephalin identisch ist. Metenkephalin findet sich in nachweisbaren Konzentration im Gehirn, im RuÈckenmark und Intestinum. Schlieûlich ist noch die Sequenz

347

31.1 Endogene Opioide: Endorphine, Enkephaline

41±58 zu erwaÈhnen, die als b-Melanotropin in der Hautpigmentierung eine Rolle spielt. Weil die endogenen Opioide mit unterschiedlicher AffinitaÈt auch an den verschiedenen Opioidrezeptoren binden (. Tabelle 31-1), wird ihnen eine unterschiedliche physiologische Bedeutung zuteil, die im Einzelnen jedoch noch nicht geloÈst ist. Im Normalfall liegt ein niedriger endorphinerger Basaltonus im Organismus vor, d. h. dass unter Normalbedingungen nur wenig oder kein Endorphin ausgeschuÈttet wird. Das schmerzmodulierende System wird erst bei Stress und Schmerz aktiviert. 31.1.1 NatuÈrliche Liganden der Rezeptor-

subpopulationen

Øhnlich den synthetischen Opioiden koÈnnen den unterschiedlichen Rezeptorpopulationen m, d, k auch gesondert endogene Liganden zugewiesen werden, die sich in ihrer Funktion voneinander unterscheiden (. Tabelle 31-2). Die in die Rezeptoren der Zellmembran (das SchluÈsselloch) sich einlagernden ProteinmolekuÈle (der SchluÈssel) passen nur dann, wenn eine entsprechende Raumstruktur vorliegt. Hierbei zerfallen die endogenen Opioide in drei strukturell verwandte Gruppen, naÈmlich das b-Endorphin, die Enkephaline und die Dynorphine. Alle drei gehen aus drei laÈngeren KettenmolekuÈlen, dem Proopiomelanocortin, Proenkephalin und dem Prodynorphin hervor, die enzymatisch auf die endguÈltige LaÈnge gekuÈrzt werden. Mit Hilfe von radioimmunologischen und immunhistochemischen Methoden wurden in den

31

verschiedenen Arealen des ZNS aber auch in KoÈrperorganen unterschiedliche Konzentrationen von endogenen Opioidpeptiden nachgewiesen. So konnten hohe Konzentrationen von b-Endorphin im Vorder- und Hinterlappen der Hypophyse nachgewiesen werden [163]. Des Weiteren fanden sich hohe Konzentrationen im Nucleus amaygdalae und im periaquaÈduktalen Grau, dessen ZellkoÈrper sich im Hypothalamus befinden. Dies weist auf die Bedeutung endogener Opioide in der nozizeptiven Verarbeitung afferenter Schmerzimpulse hin. Auûer im zentralen Nervensystem findet sich eine ImmunreaktivitaÈt im Pankreas, in der SchilddruÈse, in den Mastzellen und im Gastrointestinaltrakt [164]. Die Verteilung der Enkephaline in den verschiedenen Organsystemen dagegen ist breiter gestreut. Im Gastrointestinaltrakt sind hohe Konzentrationen, insbesondere im Duodenum und Ileum nachweisbar, waÈhrend im ZoÈkum und Kolon die Konzentrationen geringer sind [165]. Leu- und Metenkephalin finden sich aber auch in der Mukosa des Magens und im Pankreas des Menschen [166], in den sympathischen Ganglien, in den Zellen des Glomus Caroticus [167] und in der Nebenniere [168, 167]. Das k-selektive Peptid Dynorphin weist dagegen eine hohe Konzentration im ventralen und dorsalen Horn des RuÈckenmarks auf. Dies wird durch die unterschiedliche Verteilung der Opioidrezeptoren bei der periduralen Applikation von Opioiden unterstrichen, von denen 40 % auf den m-Typ, 50 % auf den k-Typ und 10 % auf den d-Typ entfallen [169, 170]. Immunhistochemische Nachweise fuÈr Dynorphin liegen aber auch fuÈr den Hypothalamus, das zentrale HoÈhlengrau, den Nucleus amygdalea, den

. Tabelle 31-2. Die Opioidrezeptorpopulationen, ihre endogenen Liganden und die dazugehoÈrigen synthetischen

Agonisten und Antagonisten. (Nach [158±164, 259±264]) Opioidrezeptor

Endogener Ligand

Agonist

Antagonist

m

b-Endorphin Met-Enkephalin

k

Dynorphin (1±17)

Morphin Fentanyl Sufentanil Alfentanil U-50,488H Bremazocin U-69,593

d

Leu-Enkephalin

s

Sigmaphen b-Endopsychosin

Naloxon Naltrexon Nalmefen b-Funaltrexamin Mr 2266 Naloxon Win 44,441±3 Nor-Binaltorphimin ICI 174,864 Naltrindol Naltriben ?

DPDPE BW-373U86 Deltorphin II SKF 10,047 Phencyclidin Ketamin

348


Raphekernen, das limbische System und die Nebenniere vor [171, 172]. Auf eine moÈgliche physiologische Funktion von Dynorphin bei der Regulation des Blutdrucks weisen der unterschiedliche Konzentrationen in Hirnnervenkernen und Hypophyse bei normotonen und spontan hypertonen Ratten hin [173]. 31.1.2 Kontrolle der Hypophysenhormone

uÈber Endorphine

31

Da sowohl die b-Lipotropin-produzierenden Zentren im Hypothalamus als auch die Hypophyse durch eine dichte Anreicherung von Opioidbindestellen charakterisiert sind [174], ist es nicht verwunderlich, dass sowohl Endorphine als auch die synthetischen Opioide die Sezernierung einer Reihe von Hormonen beeinflussen. Alle die Hormone wie FSH, LH, STH und TSH haben ihren Ausgangsort in der Hypophyse [175±177]. Ein gemeinsamer VorlaÈufer aller dieser Opioidpeptide ist das Proopiomelanocortin (POMC), das aus 256 AminosaÈuren besteht und aus dem sich der Organismus nach Bedarf, mit Hilfe von Peptidasen, unterschiedliche Peptidketten herausbricht. So ist z. B. ACTH, b-Endorphin, Corticotropin, a-Lipotropin, b-Lipotropin, und das a-b-Melanozyten-stimulierendes Hormon im POMC enthalten, wobei einige dieser Peptidketten fuÈr den normalen Schlaf-Wach-Rhythmus von Bedeutung sind (. Abb. 31-3). Die langkettige Ausgangssubstanz, das POMC, das in speziellen Zellen des Hypothalamus und der Hypophyse gespeichert wird, ist der Pool, aus

dem Untergruppen von Opioidpeptiden entnommen werden. Und weil die Verteilung der verschiedenen Opioidpeptide sowohl im ZNS als auch in den sympathischen Ganglienzellen, dem Gastrointestinaltrakt und in den Nebennieren recht unterschiedlich ist, kann daraus die Regulierung der verschiedensten physiologischen Funktionen abgeleitet werden. Die Forschung ist dagegen noch nicht so weit, um den einzelnen Peptiden gewisse physiologische Funktionen zuordnen zu koÈnnen. Neben dem POMC existieren noch 2 weitere PeptidpraÈkursorsysteme (. Tabelle 31-3), die nach ihrer Bildung in Neuronen gespeichert und auf Reize wie Stress, Schmerz und Verletzung freigesetzt werden, um den Schmerz zu daÈmpfen und verschiedene Verhaltensanpassungen zu bewirken. Neben der analgetischen Wirkung besitzen diese Endorphine aber auch euphorisierende und sedative Eigenschaften, wie sie von den exogenen Opioiden her bekannt sind. WaÈhrend die analgetische Wirkung von b-Endorphin aller Wahrscheinlichkeit nach durch Bindung am m-Rezeptor erreicht wird, binden die Derivate von Proenkephalin B, das Dynorphin am k-Rezeptor. FuÈr die selektive Bindung am d-Rezeptor zeichnen sich dagegen die Enkephaline Met- und Leu-Enkephalin verantwortlich. Die Bedeutung der hypophysaÈren Neuropeptide zeigt sich nicht nur in einer Zunahme bei der Akupunktur und einer daraus resultierenden schmerzlindernden Wirkung; auch scheinen konventionelle Analgetika, wie z. B. die nichtsteroidalen Analgetika neben ihren peripheren Wirkung, zusaÈtzlich das endogene Opioidsystem zu aktivieren.

. Abb. 31-3. Die Beziehung zwischen Hypothalamus,

Hypophyse, Hypophysenhormonen und Opioidpeptiden (ACTH adrenokortikotropes Hormon, LPH lipotropes Hormon, EP b-Endorphin, MSH melanozytenstimulierendes Hormon, STH somatotropes Hormon, GH gonadotropes Hormon, LH luteotropes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, TRH »thyreotropin releasing hormone«, GHRF »growth hormone releasing factor«, b-ERF »b-endorphin releasing factor«, PRL Prolaktin, CRF »corticotropin releasing factor«)


349

31

. Tabelle 31-3. Die verschiedenen PraÈkursorsysteme und die daraus freigesetzten aktiven endogenen Opioide

Propeptid

Aktives Neuropeptid

Anzahl der AminosaÈuren

Proopiomelanocortin Proenekphalin A

b-Endorphin g-Endorphin Leu-Enkephalin Met-Enkephalin Dynorphin a-Neoendorphin Rimorphin

31 17 5 5 17 10 13

Proenkephalin B

31.1.3 Endorphine in der Schmerztherapie Die physiologische Bedeutung der Opioidpeptide ist ihre bei der Flucht- und/oder Kampfreaktion einsetzende protektive Wirkung, indem bei Stress oder bei Schmerz die Achse Kortex-Hypothalamus-Nebenniere aktiviert wird, und es zu einer Freisetzung von ACTH und b-Endorphin kommt [178]. Die Bedeutung von b-Endorphin in der Schmerzverarbeitung wird durch erhoÈhte bEndorphinkonzentrationen und Schmerzbefreiung unter elektrischer Reizung des zentralen HoÈhlengraus [179, 180, 248] und durch intrathekale bEndorphinapplikation (3 mg) mit einer im Mittel 33 h lang anhaltenden Analgesie bei chronischen Schmerzen unterstrichen [181]. Neuere AnsaÈtze in der Therapie von Tumorschmerzen unter Aktivierung des endorphinergen Systems induzieren eine Hemmung des Enkephalinabbaus. Da die Enkephaline nur eine kurze Lebensdauer haben (Abbau durch Peptidasen),

. Abb. 31-4. Angriffsorte der 3 Enzyme, die das Methionin-

Enkephalin abbauen (Tyr Tyrosin, Gly Glyzin, Phe Phenylalanin)

wurden Substanzen entwickelt, die die enkephalinabbauenden Enzyme hemmen (. Abb. 31-4). Hierdurch wird die Wirkung des koÈrpereigenen antinozizeptiven Systems verstaÈrkt. Bekannte Wirkstoffe sind z. B. Thiorphan, welches die Enkephalinase hemmt, Bestatin das die Aminopeptidase hemmt und Kelartorphan, das die neutrale Endopeptidase, die Dipeptidyl-Aminopeptidase und die Aminiopeptidase M hemmt. Erste Ergebnisse einer intrathekalen Thiorphan/Bestatin-Applikation bei Tumorpatienten weisen jedenfalls auf eine im Vergleich zur Placebogabe bis zu 80 %igen Verbesserung der Schmerzfreiheit hin [249]. Praktisch hat sich im Rahmen der Schmerztherapie eine unter transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) induzierte Endorphinsezernierung bewaÈhrt. Hierbei wird eine nach Han entwickelte selektive »dense disperse« Stimulation eingesetzt, bei der unterschiedliche, dicht aufeinander folgende Impulse von 2 Hz und 100 Hz alternierend im 3-Sekunden-Rhythmus appliziert werden. Auf diese Weise entsteht eine Ûberschneidung, bei der endogene Neuropeptide unterschiedlicher RezeptorselektivitaÈt mit anschlieûender

. Abb. 31-5. NeuropeptidausschuÈttung und Rezeptorinteraktion unter einer sich uÈberschneidenden hoch- und niederfrequenten transkutanen Elektrostimulation (EM Endomorphin; ENK Enkephalin; bEP b-Endorphin; DYN Dynorphin A). Bei einer Stimulation mit 15 Hz werden sowohl nieder- als auch hochfrequente Eigenschaften mit Freisetzung von Endorphinen ausgeloÈst. (Mod. nach Han 1990 und 1991)

350


unterschiedlicher Aktivierung koÈrpereigener antinozizeptiver Systeme freigesetzt werden (. Abb. 31-5). So konnte sowohl am Tier als auch beim Menschen eine Sezernierung der Neuropeptide Enkephalin, Endomorphin und b-Endorphin fuÈr den m- und d-Rezeptor unter einer 2-Hz-Stimulation nachgewiesen werden, wobei zusaÈtzlich Serotonin ausgeschuÈttet wurde. Unter einer Stimulation mit 100 Hz konnte dagegen die Freisetzung von Dynorphin A, einem selektiven Liganden fuÈr den k-Rezeptor, bei gleichzeitiger Aktivierung von Serotonin und Noradrenalin im ZNS nachgewiesen werden.

Endorphine und MigraÈne

31

Auch fuÈr die MigraÈne sind ZusammenhaÈnge mit dem endorphinergen System nachgewiesen worden. So konnte im Anfall, im Vergleich zum anfallsfreien Intervall, eine erhoÈhte AktivitaÈt der Enkephalinase im Plasma, jedoch nicht im Liquor, sowie eine erniedrigte b-Endorphinkonzentration im Liquor nachgewiesen werden. Es bestand eine Korrelation zwischen der b-Endorphinkonzentration und der Schwere des Zustandsbildes. Daher wurde vermutet, dass mit zunehmender Dysfunktion endorphinerger Neuronen eine HaÈufung und IntensitaÈtssteigerung von MigraÈneattacken zu erwarten ist [182, 183]. Diese Befunde stuÈtzen die Hypothese eines defizitaÈren Opioidsystems in der Pathogenese der MigraÈne. Denn in ihren Symptomen unterscheidet sich die MigraÈne, wie die Autoren feststellen, kaum von denen eines akuten Opioidentzugsyndroms [184]. Die Øhnlichkeit der Symptome eines idiopathischen Kopfschmerzes und eines akuten Opioidentzugs deuten darauf hin, dass ein MonoaminuÈberempfindlichkeit, ausgehend von einer Dysfunktion dopaminerger Neuronen, die im Belohnungssystem mit dem Opioidsystem gekoppelt sind, ursaÈchlich zu vermuten ist. So koÈnnen dopaminverwandte Substanzen, wie L-Dopa, Fenfluramin, Apomorphin und Bromocriptin, Symptome wie bei MigraÈnepatienten mit Brechreiz, Schmerz und einer orthostatischen Hypotonie ausloÈsen [185]. Da Endorphine und Serotonin mit im antinozizeptiven System als Transmitter eingebunden sind, loÈsen BeeintraÈchtigungen im Dopaminsystem Fehlsteuerungen im verwandten monoaminergen und endorphinergen System aus. Auch haÈngen die wetterabhaÈngigen, migraÈneartigen Kopfschmerzen mit einer meteorologisch verursachten Inaktivierung des endogenen schmerzhemmenden Systems zusammen. So zeigte

sich bei Probanden, in AbhaÈngigkeit vom Luftdruck und elektrischer AktivitaÈt der AtmosphaÈre, eine enge Beziehung zwischen AnfallshaÈufigkeit von Kopfschmerzen und einem Konzentrationsabfall von b-Endorphin im Plasma. UngeklaÈrt ist, ob sich wetterbedingte Kopfschmerzen besonders dann einstellen, wenn der Organismus bereits vorgeschaÈdigt ist, wie z. B. durch chronisch-entzuÈndliche Prozesse, ein Schlafdefizit bzw. der Organismus unter psychischer Anspannung steht [250]. Letztlich wird von einigen Arbeitsgruppen das Prinzip einer endorphinergen Mangelsituation beim MigraÈneanfall als Ansatz einer Therapie angesehen. So wird in den USA das transnasale Butorphanol (Stadol NS) als Therapie bei MigraÈneschmerzen angeboten. Immerhin weisen die Ergebnisse mit dem am k-Rezeptor angreifenden Liganden auf eine gute Kupierung von mittelstarken, starken und sehr starken MigraÈneschmerzen hin. Bei einer Wirkungsdauer von bis zu 4 h betrug die Rate der Nebenwirkungen 38 %, wobei Schwindel und Ûbelkeit im Vordergrund standen [186, 187].

Endorphine und Stress Die analgetische Wirkung der endogenen Opioide macht sich der KoÈrper besonders in Zeiten ausgedehnter Verletzungen zunutze, damit der Schmerz nicht die nach einer Verletzung einsetzende Flucht- oder Kampfreaktion laÈhmt. Dieser Stress- und Schutzmechanismus kann jedoch in einigen seltenen FaÈllen so uÈberreagieren, dass, wie bei den synthetischen Opioiden, eine Atemdepression eintritt, die mit Naloxon umkehrbar ist [188]. Aus diesem Grunde wird die Bestimmung der Konzentration des Opioidpeptids im Plasma auch gerne zum Nachweis von Stressreaktionen und deren medikamentoÈser Beeinflussung [189, 190, 191] bzw. zum Nachweis einer ausreichenden vegetativen Stabilisierung und ausreichenden Analgesie waÈhrend der Narkose herangezogen [192, 193]. Ein Neurotransmitter, dem eine besondere Aufgabe in der Schmerzverarbeitung zukommt, ist Substanz P, ein Peptid aus 11 AminosaÈuren (. Abb. 31-2). Es befindet sich in zahlreichen NeuronenverbaÈnden des ZNS und in den sensorischen Fasern peripherer Nerven. Einige dieser Neuronen liegen in den sensorischen Ganglien beiderseits der WirbelsaÈule; bei Reizung wird Substanz P an ihren Endigungen im Hinterhorn des RuÈckenmarks freigesetzt. Obgleich Enkephalin und auch die synthetischen Opioide in der Lage sind, die Freisetzung von Substanz P an dieser ersten

351


Schaltstation der sensorischen Nervenleitung zu hemmen, so sind auch andere Transmitter (Angiotensin, Somatostatin, Cholecystokinin und GlutaminsaÈure) in sensorischen Neuronen nachgewiesen worden. Es wird weiterhin vermutet, dass Neuropeptide und Peptide mit Opioidcharakter, die unter anderem Analgesie induzieren, auch Boten des Gehirns fuÈr besondere Funktionen wie den Wasserhaushalt, das Sexualverhalten, das Schmerzempfinden, die Stimmung und sogar das GedaÈchtnis sind [156]. 31.1.4 Endorphine und psychische/

neurologische StoÈrungen

Dass Endorphine bei psychiatrischen Zustandbildern moÈglicherweise eine entscheidende Rolle spielen, hierauf verweisen nicht nur die experimentellen Ergebnisse am Tier, bei denen b-Endorphin eine naloxon-reversible kataleptische Starre ausloÈste [194]. bzw. am Patienten, bei dem Naloxon Halluzinationen aufhob [195]. Auch konnte bei Patienten der katatone Schub einer Schizophrenie mit hohen Dosen des Opioidantagonisten Naloxon (bis zu 16 mg!) erfolgreich durchbrochen werden [196]. Hieraus wurde abgeleitet, dass ein mit der katatonen Schizophrenie einhergehender massiv erhoÈhter Endorphinspiegel eine RigiditaÈt, aÈhnlich wie wirkungsstarke synthetische Opioide ausloÈst. Denn neben der Sedierung vermitteln Opioide eine muskulaÈre Starre, aus der er sich der Patient von alleine nicht loÈsen kann.

Endorphine im Rahmen psychiatrischer/ neurologischer Erkrankungen DaruÈber hinaus soll auch eine erniedrigte bzw. eine erhoÈhte b-Endorphinkonzentration mit einer Reihe manisch-depressiver ZustaÈnde und Verhaltensweisen gekoppelt sein [195±197]. Denn bEndorphin ist kein Endprodukt, sondern nur eine aktive Zwischenstufe im Zerfall von Proopiomelanocortin (POMC). Es entstehen aus POMC weitere SpaltstuÈcke wie a- und g-Endorphin, von denen das a-Endorphin dem b-Endorphin recht aÈhnlich ist. Das g-Endorphin dagegen, das nicht an den Opioidrezeptor bindet, ist aufgrund seiner Wirkungsweise eher den Neuroleptika zuzuordnen [198]. Hieraus lassen sich ÛbergaÈnge zu bestehenden Theorien uÈber die verschiedenen Formen der Schizophrenie herstellen, weil diese Krankheit schon seit einiger Zeit mit dem dopaminabhaÈngigen System in Verbindung gebracht wird. Auch ist ein Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit nicht auszuschlieûen, der als

31

pathophysiologisches Substrat ein funktioneller Dopaminmangel im nigrostriatalen System zugrunde liegt. DaruÈber hinaus ist eine verminderte b-Endorphinkonzentration als Reaktion auf einen Stressor mit einer Reihe von emotionalen ZustaÈnden und Verhaltensweisen in Zusammenhang gebracht worden, die von depressiver Verstimmung uÈber Euphorie bis hin zur Ekstase reichen [199].

Endorphine und Bulimie Endogene Opioide und andere Peptide fuÈhren nicht nur zur Freisetzung lokaler Hormone oder Transmitter im Gehirn, sie haben auch eine Aufgabe im Gastrointestinaltrakt, in dem sie ein SaÈttigungsgefuÈhl vermitteln und hierdurch regulativ in die Nahrungsaufnahme eingreifen. Es wird deshalb vermutet, dass Adipositas und Bulimie die Folge einer AbhaÈngigkeit von koÈrpereigenen Opioiden sind, wobei ein Zuviel an endogenen Enkephalinen und/oder ein Zuwenig an Enkephalinase, einem Enzym, welches das Opioid inaktiviert, vorliegt. Der Rezeptor-Ligand-Komplex, der im Normalzustand nicht aktiv ist, unterliegt in solchen FaÈllen, aÈhnlich wie beim SuÈchtigen, einer dauernden Besetzung. Nahrung, die Antrum und Pylorus passiert, fuÈhrt zur lokalen Freisetzung von endogenen Opioiden, und uÈber enkephalinerge Bahnen im RuÈckenmark bzw. den N. vagus wird das »SaÈttigungszentrum« im limbischen System aktiviert, worauf ein SaÈttigungsgefuÈhl einsetzt, die Nahrungseinnahme wird eingestellt gefolgt von postprandialer VoÈlle und SchlaÈfrigkeit. Damit keine Abstinenzsymptome auftreten, muss der EsssuÈchtige wiederholt seine endorphinergen AktivitaÈten uÈber den Magen-Darm-Kanal stimulieren, damit eine stetige Enkephalinproduktion ausgeloÈst wird. Forschungsergebnisse, die diese Hypothese stuÈtzen, weisen mehrere ZusammenhaÈnge auf: 1. Enkephaline und/oder Endorphine besetzen im ENS des Darms und im ZNS die gleichen Rezeptoren wie Morphin. 2. Besonders im limbischen System, wo Hungerund SaÈttigungsgefuÈhl vermittelt werden, finden sich hohe Konzentrationen endogener Opioide [200]. 3. Im Gastrointestinaltrakt, besonders Ileum und Jejunum, sind hohe Konzentrationen von Enkephalinen nachgewiesen worden. 4. Endorphine machen, bei chronischer Applikation, ebenso suÈchtig wie Morphin und seine AbkoÈmmlinge.

352


5. FettsuÈchtige sind besonders schmerzempfindlich, weil sie auf ihre eigenen Opioide suÈchtig sind. 6. Zur ausreichenden Schmerzunterbrechung sind bei FettsuÈchtigen hoÈhere Opioiddosen notwendig, damit eine hoÈhere Besetzung der Opioidrezeptoren erreicht wird. 7. Der Opioidantagonist Naloxon kann beim Tier voruÈbergehend den Appetit reduzieren. Aus diesen Ergebnissen wurde die Therapie der Adipositas mit starkwirkenden Opioidantagonisten wie Naloxon, Naltrexon und Nalmefen abgeleitet [201, 202], die als pharmakologische ZusaÈtze in der Behandlung von EssstoÈrungen eingesetzt wurden. In einigen Studien konnte eine Abnahme der Essenaufnahme von bis zu 30 % bzw. eine Ønderung der Essgewohnheiten nachgewiesen werden [203]. Ein neuerer Opioidantagonist, der speziell bei EssstoÈrungen entwickelt wurde, ist der PhenylperidinabkoÈmmling LY 255±582, der im Vergleich zu den klassischen Opioidantagonisten beim Tier eine noch effektivere Abnahme des Verlangens nach Essen zur Folge hat [204]. Diese ersten klinischen Ergebnisse haben jedoch noch nicht zu einer Vermarktung von Opioidantagonisten im Rahmen der Therapie von EssstoÈrungen gefuÈhrt.

Endorphine und Autismus

31

Beim Tourette-Syndrom und beim kindlichen Autismus wird ebenfalls eine enge Beziehung zum endorphinergen System angenommen [205]. Denn die beim Autismus charakteristische Symptomatik mit 4 fehlendem sozialem Kontakt, 4 einer geringeren Schmerzempfindung, 4 einer verzoÈgerten geistigen und physischen Entwicklung, 4 einer verminderten Artikulation, 4 einer verminderten imaginativen FaÈhigkeit, 4 einer verringerten Neugierde gegenuÈber der Umgebung wird von einigen Arbeitsgruppen einer erhoÈhten endogenen OpioidaktivitaÈt im ZNS zugeschrieben. Hieraus leitet sich die Therapie mit dem langfristig wirkenden Antagonisten Naltrexon ab, durch die einige Symptome des kindlichen Autismus vermindert wurde und eine gesteigerte Zuwendung zur Umgebung erreicht werden konnte. Des Weiteren konnte durch Naltrexon eine Beeinflussung erhoÈhter Konzentrationen von b-Endorphincarboxyl nachgewiesen werden [206, 207] und konnten im EEG-Powerspektrum die vorherrschenden langsamen AktivitaÈten durch eine Dominanz im

schnellen a-Band (8,0±12,0 Hz) dokumentiert werden. Diese durch Naltrexon indizierte kortikalen VeraÈnderungen koÈnnen im Sinne einer Arousalreaktion mit Deaktivierung interpretiert werden wobei eine damit gleichzeitig einhergehende emotionelle Aktivierung beobachtetet wurde.

Endorphine und Suchtentwicklung Des Weiteren scheint das endorphinerge System, das eng mit dem schmerzleitenden Nervensystem gekoppelt ist, auch bei der Entstehung der Sucht eine entscheidende Stellung einzunehmen. Trotz jahrzehntelangen BemuÈhens ist es bis jetzt nicht gelungen, Opioide ohne ein nennenswertes Suchtpotenzial zu synthetisieren. Und auch Endorphine koÈnnen, wie am Tier nachgewiesen worden ist, bei wiederholter Verabreichung zu Toleranz und koÈrperlicher AbhaÈngigkeit fuÈhren [208, 209]. Das limbische System scheint hierbei nicht nur fuÈr die emotionelle Verarbeitung des Schmerzes, sondern auch fuÈr die Ausbildung suÈchtigen Verhalten bedeutsam zu sein (. Abb. 31-6). Denn in sog. Selbstreizversuchen am Tier hatten hohe Reizfrequenzen uÈber Elektroden in den zum limbischen System gehoÈrenden Strukturen eine Zunahme der Reizfrequenz zur Folge, die durch niedrige Morphindosen noch weiter zunimmt, durch Naloxon jedoch verringert wurde [210]. Auch konnte nach mehrmonatiger Morphinbehandlung bei der Ratte eine z. T. starke Abnahme des Enkephalin- bzw. Endorphingehalts im limbischen System beobachtet werden [17]. Des Weiteren waren nach chronischer Gabe selektiver Liganden in spezifischen Hirnregionen am Tier einer Abnahme in der Anzahl von m- und d-Bindungsstellen nachweisbar [211, 212]. Aus den Ergebnissen wurde geschlossen, dass uÈber RuÈckkopplungsmechanismen, aÈhnlich wie bei anderen Transmittersystemen, es zu einer Verminderung der Endorphinsynthese kommt.Der daraus resultierende Endorphinmangel koÈnnte somit der wesentliche Faktor fuÈr den Opioidhunger des HeroinsuÈchtigen sein und die Ursache fuÈr eine, uÈber den akuten Entzug hinaus, nachweisbare protrahierte Abstinenzsymptomatik [213]. Eine Insuffizienz des endorphinergen Systems waÈre dann ein praÈdisponierender Faktor fuÈr suchtgefaÈhrdete Personen. Dass am AbhaÈngigkeitsgeschehen nicht nur der m-Rezeptor, sondern auch der d-Rezeptor beteiligt ist, belegen Studien, bei denen die selektive Blockade der d-Rezeptors sowohl eine Toleranz als auch eine Sucht- und AbhaÈngigkeitsent-


353

31

. Abb. 31-6. Das limbische System, ein entwicklungsgeschichtlich alter Teil des ZNS, in dem die GefuÈhlswelt des Individuums,

seine Øngste und Freuden lokalisiert sind und der Schmerz seine negative FaÈrbung erhaÈlt. Letzteres wird dadurch unterstrichen, dass im limbischen System, insbesondere im Nucleus amygdalea, Opioidbindungsstellen dicht angereichert sind

wicklung bei der Maus verhinderten [214]. Die BemuÈhungen gehen deswegen dahin, ein synthetisches Opioid ohne Peptidstruktur zu entwickeln, das bei einer uÈber den m-Rezeptor vermittelten Analgesie und AbhaÈngigkeit, bei gleichzeitiger d-Rezeptorinteraktion, eine AbhaÈngigkeitsentwicklung verhindert. Ein erster Schritt in diese Richtung ist die Synthese des d-Rezeptoragonisten BW 373U86, ein synthetisches Opioid, das beim morphinabhaÈngigen Affen eine durch Naloxon induzierte Abstinenzsymptomatik unterdruÈcken konnte [215].

Endorphine im Schockzustand Ein weiterer Bereich, in dem Endorphine eine moÈgliche klinische Bedeutung haben, ist der septische Schock. Denn im septischen Schock sollen mit zunehmender Verschlechterung der Kreislaufsituation vermehrt Endorphine frei gesetzt werden. Das durch Endotoxine induziert freigesetzte endogene Opioid soll im Bereich des Hypothalamus besonders die dort nachweisbaren d-Rezeptoren besetzen, wodurch wie vermutet wird, der ansonsten notwendig hohe Sympathikotonus abnimmt (. Abb. 31-7) und die Freisetzung der aus dem Nebennierenmark stammenden Hormone

Adrenalin und Noradrenalin abnimmt [216, 217]. Weitere Hinweise fuÈr die Beteiligung von Endorphinen im Endotoxinschock sind zum einen die erhoÈhten Endorphinkonzentrationen [218] und zum anderen die im Tierexperiment nachgewiesene kreislaufstabilisierende Wirkung von Adrenalin, die durch Naloxon eine weitere Potenzierung erfaÈhrt [219]. Ansatzpunkt fuÈr die Therapie beim septische Schock ist die Blockade des endorphinergen Rezeptors mit einem Antagonisten. Da das sympathoadrenerge System intakt sein muss, um im septischen Schock einen therapeutischen Effekt mit einem selektiven d-Antagonisten zu erreichen [220] und Naloxon den kreislaufstimulierenden Effekt der Katecholamine steigert [221], kann eine Interaktion zwischen dem sympathoadrenergen System und Opioidbindungsstellen vermutet werden. Des Weiteren wird eine Beteiligung von m- und k-Rezeptoren an den durch Toxine ausgeloÈsten KreislaufveraÈnderungen diskutiert, weil die lokale Applikation von Naltrexon und Nalmefen in den Nucleus tractus solitarii beim Tier eine Hypotonie umkehren konnte [222]. Der letzte Beweis fuÈr die Beteiligung des endorphinergen Systems im septischen Schock

354


. Abb. 31-7. Hemmung exzitatorischer sympathischer NeuronenverbaÈnde durch eine pathologisch gesteigerte Freisetzung endogener Opioide. Es resultiert eine AktivitaÈtsdeprimierung kreislaufregulatorischer Zentren. Erst durch die Applikation eines Antagonisten kommt es zur VerdraÈngung der Endorphine mit nachfolgender funktioneller Erholung

31

ist jedoch nur durch klinische Daten am Menschen zu erbringen. WaÈhrend beim haÈmorrhagischen Schock sowohl zentrale als auch periphere kund d-, nicht jedoch m-Opioidbindungsstellen fuÈr die Hypotonie mitverantwortlich gemacht werden [223, 224], wird beim anaphylaktischen Schock eine durch Histamin und den blutplaÈttchenaktivierenden Faktor (»platelet activating factor«; PAF) bedingte Hypotonie diskutiert, bei der ein Opioidantagonist die zentrale SympathikusaktivitaÈt wieder steigern kann [225, 226]. Beim neurogenen Schock dagegen verursacht der nach traumatischer Unterbrechung des Sympathikus gesteigerte zentrale Parasympathikotonus uÈber den Nervus vagus am Herzen eine Deprimierung. Opioidantagonisten fuÈhren zu einer VerdraÈngung der Endorphine am hemmenden Interneuron im Parasympathikuszentrum, sodass die Hypotonie aufgehoben wird [227] (. Abb. 31-8). Obwohl nach einer spinalen IschaÈmie der folgende Anstieg von b-Endorphins im Plasma auf eine Beteiligung von m-Rezeptoren hinweist, sind in den benachbarten Grenzgebieten der IschaÈmie zusaÈtzlich hohe Konzentrationen von Dynorphin, dem endogenen k-Liganden, nachzuweisen [228]. Untersuchungen zur Beteiligung des endorphinergen Systems beim Schlaganfall sind dagegen widerspruÈchlich, sodass nicht von einem einheitlichen Pathomechanismus im Rahmen der zerebralen IschaÈmie ausgegangen werden kann [229]. Zusammengefasst weisen alle Untersuchungen

zur KlaÈrung des endorphinergen Systems bei Schock- und IschaÈmieformen darauf hin, dass Endorphine in einem mehr oder weniger starken Ausmaû die Auswirkungen mit beeinflussen [230]. Der im Rahmen einer IschaÈmie ablaufende Wirkungsmechanismus ist, je nach Ursache, recht unterschiedlich bzw. liegt ein komplexer Mechanismus vor, bei dem, neben dem endorphinergen System, auch andere Mediatoren beteiligt sind. 31.2

Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine

Aus einer Reihe von Vorstufen endogener Opioide, den Muttersubstanzen, werden zahlreiche Opioidpeptide, die schlieûlich am Opioidrezeptor binden, abgespalten: Es werden enzymatisch aus dem Proenkephalin A u. a. die MolekuÈle Metund Leu-Enkephalin, aus dem Proenkephalin B wird die Gruppe der Dynorphine und aus dem Proopiomelanocortin (POMC) werden das b-Endorphin, das Hormon b-Lipotropin, das melanozytenstimulierende Hormon (MSH) und das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) abgespalten. Eine weitere 4. Familie von Opioidpeptiden, die ebenfalls die fuÈr eine Opioidbindung erforderliche 4 AminosaÈurensequenzen Tyrosin-Glycin-GlycinPhenylalanin beinhalten, ist die Gruppe der sog. exogenen Opioide, die Exorphine. In Analogie zu den koÈrpereigenen Endorphinen binden die Exorphine an koÈrpereigenen

31.2 Exorphine (exogene Opioidpeptide) und b-Caseomorphine

355

31

. Abb. 31-8. Modell zu den Kreislauffolgen beim spinalen Schock und deren Umkehr durch einen Opioidantagonisten

Opioidbindestellen, wodurch sie die von den Endorphinen her bekannten Wirkungen vermitteln. Jedoch entstehen die Exorphine durch Bakterien in der Milch und im Darm des Menschen, indem aus Milcheiweiû abgespalten; sie ebenfalls analgetisch wirken koÈnnen. Diese Wirkung ist ebenfalls durch Naloxon umkehrbar, wobei die Exorphine ebenfalls imstande sind, eine physische AbhaÈngigkeit und ein Entzugssyndrom auszuloÈsen [239]. Des Weiteren ist ein opioidartiges Fragment des Milchproteins b-Casein, das b-Casomorphin, in der Milch aller SaÈugetiere nachzuweisen [240], das intensiv mit Opioidrezeptoren bindet [241]. Als moÈgliche physiologische Bedeutung wird, insbesondere beim Neugeborenen, ein durch Bindung am peripheren Opioidrezeptor im Darm verbesserter FluÈssigkeitstransport und Ionenaustausch sowie eine Optimierung der Darmperistal-

tik angenommen. Zentrale Wirkungen des b-Casomorphin beim Neugeborenen beziehen sich auf eine Herzaktionsverlangsamung, einer VerhaltensaÈnderung mit sedierend-euphorisierender Wirkung, sowie einer modulierenden Wirkung auf die Hirnentwicklung [241]. Letztlich wird durch dieses exogene Opioidpeptid auch eine VerstaÈrkung des Nahrungswunsches sowie eine Stimulation des Wohlbefindens uÈber das Belohnungssystem erreicht, die den SaÈugling veranlasst, den Nahrungswunsch nicht nur bei Hunger, sondern auch durch ein begleitendes LustgefuÈhl zu befriedigen. Beim Milchtrinker hat das b-Casomorphin dagegen eine eher nutritive Aufgabe, indem es die Freisetzung von Pankreashormonen foÈrdert [243]. Die Exorphine konnten auch im Klebereiweiû von Getreide, als Verdauungsprodukt von Fleisch und in der Schokolade nachgewiesen werden, wobei es Hinweise

356


gibt, dass bei der Fermentation von Kakao Exorphine freigesetzt werden, die das suÈchtige Verhalten nach Schokolade erklaÈren koÈnnen. Inwieweit dieser Gruppe von Opioiden jedoch eine Bedeutung beim Kinderkrippentod mit Atemstillstand (»sudden infant death syndrome«; SIDS) zukommt [242], ist noch offen und hat bisher nur spekulativen Charakter. Nachgewiesen ist jedoch, dass die abnorme Synthese von b-CasomorphinaÈhnlichen Peptiden bei der Mutter eine postpartale Psychose herbeifuÈhren kann. Diese anfaÈngliche Vermutung wurde durch die nach den Ergebnissen mehrerer Forschungsgruppen als eine der moÈglichen Ursachen der postpartalen Psychose angesehen [244].

31

32 Opioide und das Immunsystem 32.1

Mechanismen der opioidinduzierten Immunsuppression ± 357

32.2

Struktur-AktivitaÈts-Beziehungen der Opioide bei der Immunsuppression ± 358

32.3

Klinische Bedeutung der opioidinduzierten Immundeprimierung ± 360

Seit langem ist bekannt, dass Opioide durch Bindung an Opioidrezeptoren unterschiedliche immunologische Parameter und verschiedene Zelltypen des Immunsystems beeinflussen koÈnnen. So reagieren z. B. die natuÈrlichen Killerzellen (NK-Zellen) sehr empfindlich auf Morphin, indem die AktivitaÈt der NK-Zellen in vivo bei der Ratte, der Maus, dem Affen und dem Menschen herunterreguliert wird [1, 2]. Auch liegen Beweise vor, dass Morphin zu einer VeraÈnderung der T-Zellfunktionen fuÈhrt, wobei unabhaÈngig von der induzierten AktivitaÈt (CD-Aktivierung, antigen-spezifische Reize, polyklonale MitoseaktivitaÈt) die Aktionen der T-Lymphozyten sich sowohl nach akuter als auch nach chronischer Morphineinnahme verringerte [1, 3]. Morphin induziert auch eine AktivitaÈtsabnahme der meisten Cytokine wie z. B. Interleukin 2 (IL-2) und g-Interferon uÈber eine BeeintraÈchtigung der Genexpression [3, 4]. Weitere Beweise einer durch Morphin ausgeloÈsten Immundepression stammen von verschiedenen Experimenten mit pathogenen Keimen infizierter Tiere und von opiatabhaÈngigen Patienten. So konnte wiederholt nachgewiesen werden, dass die chronische Verabreichung von Morphin bei der Ratte die Resistenz auf Keime und Pilze reduziert [5]. ZusaÈtzlich steigert Morphin im Tiermodell aber auch die PathogenitaÈt von Virusinfektionen, die an einer viral induzierten Erkrankung wie der LeukaÈmie, dem Sarkom, dem Herpes simplex und der Friedschen-Krankheit beteiligt sind [5]. Beim Menschen fuÈhrt Drogenabusus zu gehaÈuften

Infektionen, insbesondere opportunistischen Erkrankungen inklusive einer HIV-Infektion [6, 7]. ! Aus all diesen Ergebnissen kann abgeleitet wer-

den, dass der Wirtsorganismus durch die Einnahme von Morphin gegen eine Reihe von Infektionserregern geschwaÈcht wird.

32.1

Mechanismen der opioidinduzierten Immunsuppression

Die Wirkung von Morphin auf die immunologische Antwort wird sowohl durch zentrale als auch durch periphere Mechanismen ausgeloÈst. So kann Morphin direkt uÈber Bindungsstellen auf der OberflaÈche von Zellen des Immunsystems oder indirekt uÈber das Nervensystem seine immundepressive Wirkung entfalten [8]. Denn Lymphozyten und mononukleaÈre Phagozyten weisen klassische m-, k-, und d-Bindstellen auf, die eine Signalweiterleitung ausloÈsen [9, 10]. Durch Bindung an den Rezeptoren induziert Morphin eine Reaktion in den Immunzellen, wie z. B. die Einleitung apoptotischer Prozesse, die zum Zelluntergang fuÈhren [10]. Daneben soll es auch atypische m3-Bindestellen an Lymphozyten, Astrozyten, Mikroglia und Endothelzellen geben [10]. Der zentrale Mechanismus, uÈber den Opioidrezeptoren die periphere Immunreaktion beeinflussen, kann sowohl uÈber die Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse als auch uÈber das autonome Nervensystem verlaufen [8, 9, 11, 12]. Die akute

358

Kapitel 32 Opioide und das Immunsystem

oder chronische Morphingabe kann die Hypophysen-NNR-Achse aktivieren, wodurch die Produktion des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) angestoûen wird, was wiederum die Produktion von Glukokortikoiden aus der Nebenniere mit anschlieûender Immunsuppression zur Folge hat (. Abb. 32-1). Da primaÈre (wie z. B. Thymus und Lymphknoten) wie auch sekundaÈre (z. B. Milz) Lymphabwehrsysteme vom autonomen, sympathischen Nervensystem innerviert werden, kann uÈber eine Freisetzung von Katecholaminen das Immunsystem kompromittiert werden. Denn die Injektion der meisten Opioide fuÈhrt zu einer initialen Freisetzung von Katecholaminen aus immunrelevanten Systemen, die im negativen Sinne ihre Funktion beeinflussen. Eine solche Freisetzung von Katecholaminen mit sekundaÈrer Beeinflussung der Proliferation von Lymphozyten, natuÈrlichen Killerzellen und Makrophagen konnte experimentell belegt werden [13].

32.2

Struktur-AktivitaÈts-Beziehungen der Opioide bei der Immunsuppression

Es ist augenfaÈllig, dass alle Opioide nicht in gleichem Maûe immunsuppressive Eigenschaften besitzen. Untersuchungen zu Struktur-AktivitaÈtsBiehungen verschiedener Opioide auf eine moÈgliche Immunsuppression haben zwar keine eindeutigen Ergebnisse geliefert, jedoch konnte schluÈssig demonstriert werden [1, 14, 15], dass VeraÈnderungen der funktionellen Gruppe in der 6er-Position des OpioidgrundgeruÈstes Einfluss auf eine immunsuppressive Wirkung haben (. Abb. 32-2). Nach Ersatz der beim Morphin vorliegenden OH-Gruppe durch eine Sauerstoffdoppelbindung, wie sie z. B. beim Oxymorphon und Hydromorphon vorliegt, oder durch EinfuÈhrung einer Methylgruppe wie beim Buprenorphin, kommt es zu einer Verringerung der immunsuppressiven Wirkung. Diese Beobachtungen sind ungewoÈhnlich, weil entsprechende Modifikationen in der Grundstruktur zu einer analgetischen Wirkungszunahme des Pharmakons fuÈhren. Die Ursache fuÈr diese Diskrepanz zwischen immunsuppressiver Wirkung und der jeweiligen analgetischen Potenz

Zirkadianer Rhythmus Stress: Körperlicher Stress Emotionaler Stess Hypoglykämie Kälte Schmerz

+

32

−

−

CRH Cortisol Nebennierenrinde +

−

ACTH

+

Hypophysenvorderlappen . Abb. 32-1. Eine nach Morphingabe uÈber die Hypothalmus-Hypophysen-NNR-Achse induzierte Freisetzung von Cortisol mit anschlieûender BeeintraÈchtigung des Immunsystems CRH ± Corticotropine releasing hormone

359

32.2 Struktur-AktivitaÈts-Beziehungen der Opioide bei der Immunsuppression

ist noch ungeklaÈrt, zumal bei Inkubation unterschiedlicher Liganden mit Immunzellen eine solche Struktur-AktivitaÈts-Beziehung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte [16]. Experimentelle Untersuchungen zeigen eine im Vergleich zu Fentanyl fuÈr den halbsynthetischen AbkoÈmmling Buprenorphin fehlende Immunsuppression, indem die akute und die chronische Gabe aÈquianalgetischer Dosen von Fentanyl und Buprenorphin bei der Maus fuÈr beide Pharmaka zu unterschiedlichen Ergebnissen fuÈhrte. Es wurde die AktivitaÈt der NK-Zellen, die Cytokinproduktion und die Syntheserate von T-Zellen unter akuter Fentanyl-Gabe nur geringgradig vermindert. Lag jedoch einen Dauergabe vor, so war im Gegensatz zu Buprenorphin eine deutliche BeeintraÈchtigung der zellulaÈren Immunkompetenz nachweisbar (. Abb. 32-3).

32

Diese von der Arbeitsgruppe um Sacerdote beobachteten Unterschiede der immunsuppressiven AktivitaÈten von Buprenorphin zu Fentanyl sind auch von anderen Autoren bestaÈtigt worden [18]. Insbesondere scheint die im Vergleich zu Morphin ausbleibende immunologische Deprimierung sowohl auf eine fehlende Aktivierung der Hypophysen-NNR-Achse als auch auf eine fehlende Aktivierung der das lymphatische System versorgenden noradrenergen Fasern [19] mit ausbleibender Freisetzung monoaminerger Transmitter in der Milz [20] sowie nicht stattfindende Bindung an spezifische Rezeptoren am Leukozyten zu beruhen. Hierbei ist zu beruÈcksichtigen, dass Buprenorphin antagonistische WirkqualitaÈten am k-Rezeptor besitzt [21] und dass eine k-agonistische Wirkung mit einer Immunsuppression in Verbindung gebracht wird [22, 23].

HO

3

Morphin 4

HO

3

O 5

O

N−CH3

6 8

N−CH3

O

7

6

HO

Hydromorphon

Buprenorphin

Oxycodon HO

MeO

N

Me N

O

O

OH O

MeO But

HO Me

. Abb. 32-2. Im Gegensatz zu Morphin fuÈhrt der Ersatz der funktionellen OH-Gruppe in der C6-Position durch eine Sauerstoffdoppelbindung (Hydromorphon, Oxymorphon) oder durch eine Methylgruppe (Buprenorphin) zu einer fehlenden Immundeprimierung

360

Kapitel 32 Opioide und das Immunsystem

Lymphozytenproliferation 160

25

140

Proliferation (3H Thymidin-Inkorporation)

Zytotoxizität auf Tumorzellen

Natürliche Killerzell-Aktivität 30

20 15

*

10 5

120 100 80 60 40 20

0

0 Kochsalz

Fentanyl

Buprenorphin

a

Kochsalz

Fentanyl

Buprenorphin

b Interleukin-2

900

IFN-γ 35

800

30

700 25 ng/mL

pg/mL

600 500 *

400 300

15 *

10

200

5

100 0

c

20

0 Kochsalz

Fentanyl

Buprenorphin

d

Kochsalz

Fentanyl

Buprenorphin

. Abb. 32-3. Immunologische Parameter nach 3 Tagen kontinuierlicher Gabe aÈquianalgetischer Dosen von Fentanyl und Buprenorphin im Vergleich zur Kontrolle mit Kochsalz. Signifikante BeeintraÈchtigung (*p I 0,01) der Immunkompetenz durch Fentanyl. (Nach [17])

32

32.3

Klinische Bedeutung der opioidinduzierten Immundeprimierung

Eine opioidinduzierte Immundeprimierung ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn schon eine Belastung des Immunsystems vorliegt, wie z. B. bei HIV-Patienten oder bei Patienten in der perioperativen Phase, weil hier die Angst und der chirurgische Eingriff per se schon das Immunsystem belasten [24, 25], sodass der zusaÈtzliche Einsatz von Morphin die immunlogische Antwort noch weiter schwaÈcht [26, 27]. In einer solchen Situation ist naturgemaÈû ein Opioid von Vorteil, das keine immundepressive Wirkung aufweist. Weit wichtiger ist jedoch die Frage, ob die opioidinduzierte Immundeprimierung negative Folgen auf eine Krebsentwicklung hat. Tierstudien hierzu haben deutlich machen koÈnnen, dass die Verabreichung von Morphin oder Fentanyl die

metastatische Verbreitung eines Tumors beguÈnstigt [28, 29]. ! Somit ist zu beruÈcksichtigen, dass bei Tumor-

patienten mit einer durch Chemotherapie oder durch Cortison-Therapie beeintraÈchtigten immunologischen Lage nicht noch zusaÈtzlich ein Analgetikum mit immundeprimierenden Eigenschaften verabreicht wird (. Abb. 32-4).

Letztlich sind auch die Patienten zu beruÈcksichtigen, denen wegen nichtmaligner Schmerzen, wie z. B. bei der rheumatoiden Arthritis oder der Osteoarthrose, immunsuppressive Medikamente wie Methotrexat oder Kortikosteroide verabreicht werden. Hier sollte durch eine zusaÈtzliche Opioidtherapie mit immundeprimierender Potenz die Abwehrlage nicht noch weiter verschlechtert werden.

32.3 Klinische Bedeutung der opioidinduzierten Immundeprimierung

In diesem Zusammenhang muss auf die Bedeutung der endogenen Opioide als humorale Mediatoren zwischen ZNS und dem Immunsystem hingewiesen werden [30]. Sie sollen fuÈr Erkrankungen bedeutsam sein, die von primaÈren oder sekundaÈren immunologischen Defiziten begleitet sind. So koÈnnen mit b-Endorphin und Enkephalin die spontane zytotoxische AktivitaÈt der natuÈrlichen Killerzellen [30] und die Proliferation der Lymphozyten gesteigert werden [31]. Diese Interaktion der Opioidpeptide mit Rezeptoren am Nervensystem einerseits und Rezeptoren am Immunsystem andererseits manifestiert sich in bestimmten FaÈllen sogar an ein und demselben Peptid. So bindet das b-Endorphin mit seinem N-Terminus am Opioidrezeptor, mit seinem C-Terminus jedoch auch an Nichtopiatrezeptoren des Immunsystems. Es ist deshalb nicht allzu abwegig, b-Endorphin als sog. Neuroimmunopeptid einzustufen [32]. BezuÈglich einer moÈglichen ImmunbeeintraÈchtigung muss zwischen endogenen und exogenen Opioiden unterschieden werden. WaÈhrend die am Tier nachgewiesene Immunsuppression mit einer Atrophie von Thymus und Milz sowie einer verminderter Lymphozytenproliferation einhergeht [33], weisen Daten an Probanden unter b-Endorphin eine Zunahme der natuÈrlichen KillerzellaktivitaÈt auf, die in vitro kompetitiv durch Morphin und Fentanyl gehemmt werden konnte [34]. Eine aÈhnliche Zunahme zeigen auch Probanden unter koÈrperlicher Belastung [35]. Bei ehemaligen HeroinsuÈchtigen, die sich einer Methadonerhaltungstherapie unterzogen, konnte ± trotz chronischer Opioideinnahme ± eine Normalisierung der vormals schlechten immunologischen Abwehrlage nachgewiesen werden [36]. Solche Ergebnisse weisen auf eine unterschiedliche immunsuppressive AktivitaÈt der verschiedenen Opioide hin. Bei Schmerzpatienten wurde dagegen unter langzeitiger Morphineinnahme eine Verringerung der humoralen Immunglobulinkonzentration beobachtet, waÈhrend die zellulaÈre Abwehrlage (Lymphozyten, T-Helferzellen, Mononuklearzellen, Interleukin-2-Produktion), im Vergleich zur Kontrollgruppe, keine Einbuûe aufwies [37].

361

32

. Abb. 32-4. Die in die immunlogische Abwehr unter-

schiedlich eingreifenden Stressoren

Es kann deshalb festgehalten werden, dass das endogene Opioidsystem eine modulierende Funktion auf das Immunsystem ausuÈbt [30] und aktiv uÈber eine rezeptorspezifische Bindung an Immunozyten in die immunologische Reaktion eingreift [38]. Dies duÈrfte auch eine ErklaÈrung fuÈr die individuell sehr unterschiedlichen KrankheitsverlaÈufe beim Karzinompatienten sein. ! Insgesamt kann jedoch festgestellt werden, dass

die BeeintraÈchtigung des Immunsystems bei Tumorpatienten, die aufgrund einer chronischen Schmerztherapie das Opioid Morphin erhalten, durch zusaÈtzliche Faktoren mitbestimmt wird. Eine verminderte Abwehrlage ist deshalb nicht allein auf das Analgetikum zuruÈckzufuÈhren (. Abb. 32-4).

33 Der opiatabhaÈngige Patient 33.1

Herstellung, Beschaffenheit und Einsatz synthetischer Opioide ± 364

33.2

Heroin, Hauptvertreter beim Konsum illegaler Opiate/Opioide ± 364

33.3

Schmerzmittel als Einstiegsdroge

33.4

Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung illegaler Opiate/Opioide ± 367

33.4.1

Symptomatik der Opiat-/ OpioidabhaÈngigkeit ± 367 Neuronal-molekularbiologische VeraÈnderungen bei AbhaÈngigkeit

33.4.2

33.5

Abstinenzsymptomatik bei AbhaÈngigen ± 370

33.6

Designerdrogen im Rahmen der AbhaÈngigkeit ± 371

33.6.1 33.6.2

33.8

Opioidsubstitution zur Resozialisierung OpiatabhaÈngiger ± 376

33.8.1

Richtlinien uÈber die Bewertung aÈrztlicher Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (BUB-Richtlinien) ± 376 Besonderheiten bei der Take-homeVerordnung von Substitutionsmitteln ± 380

± 366 33.8.2

± 368

Designerdrogen des Opioids Fentanyl ± 371 Designerdrogen des Opioids Pethidin (Dolantin) ± 373

33.7

Akute und chronische Wirkungen bei Opioidmissbrauch ± 373

33.7.1 33.7.2

Akute Opioidintoxikation ± 373 Chronische Opioidintoxikation ± 374

33.9

Substitution bei Opiat-/OpioidabhaÈngigen mit Levomethadon

33.9.1 33.9.2 33.9.3 33.9.4 33.9.5

Levomethadon im klinischen Entzug ± 382 Pharmakologie ± 383 Pharmakokinetik und Toxikologie ± 385 Nebenwirkungen ± 385 MedikamentoÈse Wechselwirkungen ± 387

33.10

Alternative Substitution bei Opiat-/OpioidabhaÈngigen

33.10.1 33.10.2

Substitution mit Dihydrocodein ± 387 Substitutionstherapie mit Buprenorphin ± 388 VerlaÈngerung des QTc-Intervalls unter Methadon ± 390 Entzugstherapie mit a2-Agonisten ± 390 Der ehemalige OpiathaÈngige ± 391 Schmerztherapie bei methadonsubstituierten/ehemaligen AbhaÈngigen ± 391

33.10.3 33.10.4 33.10.5 33.10.6

33.11

WaÈhrend die Zahl der AlkoholabhaÈngigen in den alten und neuen BundeslaÈndern auf etwa 5 Mio. der GesamtbevoÈlkerung geschaÈtzt wird, betraÈgt die Zahl der HeroinabhaÈngigen etwa 120.000. Wegen der Dunkelziffer kann die Zahl jedoch auch gut doppelt so hoch sein [1]. Letztlich muss mit einer Zunahme der von dieser Stoffklasse AbhaÈngigen gerechnet werden. Dies ist aus der Tatsache abzuleiten, dass, trotz Abnahme der Zahl der Drogentoten in den letzten Jahren, die Zahl an Erstkonsumenten harter Drogen rapide zugenommen hat (. Abb. 33-1). HierfuÈr sind neben dem akuten Preisverfall und einer groÈûeren Reinheit des angebotenen Stoffs auch neuere Analoga schon bekannter Opioide, sog. »Designerdrogen« (Modifikationen bekannter Opioide) mitverantwortlich, die sich durch eine hoÈhere Wirkpotenz auszeichnen [2, 3].

± 381

± 387

Demaskierung des Patienten mit potenziellem Missbrauch im Rahmen einer Opioidtherapie ± 395

Bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts waren Opiatkonsum und Opiatabusus in Deutschland weit verbreitet. Von den fruÈheren »Morphinisten« zu den modernen Heroinkonsumenten fand jedoch kein kontinuierlicher Ûbergang statt. Vielmehr ist die Verbreitung von Heroin in der deutschen Szene das Ergebnis einer dramatischen Entwicklung seit Anfang der 1970er-Jahre. Noch 1968 wurde bundesweit nur ein Gramm (!) Heroin von der Polizei sichergestellt. Die Szene experimentierte mit MorphinloÈsungen wie z. B. der »Berliner Tinke« und mit illegal beschafften »medizinischen« Opiaten/Opioiden. Es wird vermutet, dass 1973±1974 Heroin im Sinne einer »Marktstrategie« von professionellen Dealern in das Umfeld einer experimentierfreudigen und aufbegehrenden Jugendkultur eingefuÈhrt wurde. Dort konnte es sich rasch bis Ende der 1970er-Jahre ausbreiten

364

Kapitel 33 Der opiatabhaÈngige Patient

Sonstige 1%

Heroin 22%

Ecstasy 16%

Kokain 20%

Amphetamin 39%

Crack 2%

. Abb. 33-1. Anteil der Drogen gegenuÈber den

Vergleichsmonaten im Jahr 2007; Zunahme an Erstkonsumenten. (Quelle: Hauptstelle gegen die Suchtgefahren)

und dauerhaft als »Massenkonsumdroge« Fuû fassen. 33.1

33

Herstellung, Beschaffenheit und Einsatz synthetischer Opioide

Das Opium als Ausgangsprodukt der illegalen Opiate wird aus dem Milchsaft der Samenkapseln des Schlafmohns (Papaver somniferum) gewonnen, der in subtropischen und gemaÈûigten Zonen gedeiht. HauptsaÈchliche Anbaugebiete fuÈr die Versorgung des weltweiten illegalen Marktes sind das sog. »Goldene Dreieck« zwischen Burma, Laos und Thailand sowie der »Goldene Halbmond« zwischen Afghanistan und Pakistan. Zur Gewinnung von Rohopium werden die Kapseln nach ihrer BluÈte angeritzt; der dann austretende Saft wird innerhalb der naÈchsten 12±24 h abgeschabt und gesammelt, wobei etwa 2000 Kapseln 1 kg Rohopium ergeben. Dieses Rohopium kann bereits ohne weitere Aufarbeitung, z. B. in Wasser aufgeloÈst, als Tinktur benutzt werden. Durch Aufkochen und Abfiltern kann es, zu Rauchopium weiterverarbeitet, erhitzt inhaliert werden, eine Konsumform, die vornehmlich in der 2. HaÈlfte des 19. Jahrhunderts in China bekannt wurde. Rohopium und Rauchopium enthalten dabei eine Vielzahl von Alkaloiden mit unterschiedlichen Wirkungsmustern. Hierzu zaÈhlen Alkaloide vom Phenanthrentyp: 1. Morphin (10 %), 2. Codein (0,5 %) und

3. Thebain (0,2 %) sowie Alkaloide vom Benzylisochinolintyp: 4. Noscapin (6 %), 5. Papaverin (1 %) und 6. Narcein (0,3 %). Im Rauchopium betraÈgt der Morphingehalt unter 10 %, von dem wiederum nur weniger als 10 % in den Rauch und letztlich per Inhalation in die Blutbahn gelangen. Anfang des 19. Jahrhunderts gelang es dem deutschen Apotheker SertuÈrner in Einbeck, aus dem Opium das Alkaloid Morphin zu isolieren. Als Medikament setzte es sich jedoch erst mit der Erfindung der Injektionsspritze Mitte des 19. Jahrhunderts durch. 1874 wurde dann von Wright durch Azetylierung des Morphins das Diacetylmorphin als eines der ersten halbsynthetischen Opiate hergestellt. Es wurde 1898 erneut von Dreser synthetisiert und von der Fa. Bayer als »Heroin« vermarktet. Heroin kann heute durch relativ einfache labortechnische Maûnahmen in den OpiumerzeugerlaÈndern hergestellt werden. In den 1930er- und 1940er-Jahren wurden, hauptsaÈchlich in Deutschland, weitere vollsynthetische Opioide entwickelt, wobei die noch heute gebraÈuchlichen Medikamente Pethidin (Dolantin) und Methadon (L-Polamidon oder DL-MethadonRacemat) hervorzuheben sind. Inzwischen ist eine Vielzahl weiterer synthetischer Opioide hinzugekommen, die in unterschiedlichem Maûe sowohl zur Therapie akuter und/oder chronischer Schmerzen als auch im Rahmen der AnaÈsthesiologie Eingang in die Medizin gefunden haben (z. B. Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Piritramid, Pentazocin, Tilidin und Tramadol). 33.2

Heroin, Hauptvertreter beim Konsum illegaler Opiate/Opioide

Heroin ist der Hauptvertreter illegal konsumierter Opioide. Es ist chemisch betrachtet ein Diacetylmorphin, d. h. ein MorphinmolekuÈl, an dem 2 Seitenketten durch EssigsaÈure azetyliert wurden. Aufgrund des nach der Injektion auftretenden Kicks, eines Effekts, der bei den anderen Opioiden um ein Vielfaches geringer ist, hat es die groÈûte AnhaÈngerschaft aller illegal konsumierten Opioide. Ursache fuÈr den speziell nach Heroin auftretenden Kick ist die hohe Lipohilie, d. h. eine physikochemische Eigenschaft, sich in fettaÈhnlichen Substanzen zu loÈsen. Aufgrund der hohen Lipophilie ist das Pharmakon deshalb auch in der Lage, innerhalb kuÈrzester Zeit eine physiologische Barriere, die Blut-Hirn-Schranke, in groûen Men-

33.2 Heroin, Hauptvertreter beim Konsum illegaler Opiate/Opioide

gen zu uÈberwinden, wodurch die Rezeptoren, insbesondere die Bindestellen im limbischen System, schlagartig besetzt werden und ein Effekt ausgeloÈst wird. Heroin liegt zunaÈchst als broÈckelige oder pulverige Substanz vor, die durch Streckung mit einer Vielzahl von Fremdsubstanzen ein unterschiedliches Aussehen haben kann. Zur intravenoÈsen Injektion, der bevorzugten Konsumform des Heroins, muss die Trockenform in Wasser aufgeloÈst werden. Dies wird durch Erhitzen, in aller Regel auf einem KaffeeloÈffel uÈber einer Kerze oder einem Feuerzeug, erreicht und durch Zusatz von Zitronensaft oder Vitamin C (AnsaÈuerung) erleichtert. Anschlieûend wird der Sud in eine Injektionsspritze, in aller Regel uÈber die Injektionsnadel, ansonsten uÈber den Spritzenansatz, und uÈblicherweise uÈber einen Zigarettenfilter aufgezogen, um grobe Verunreinigungen oder Ruûpartikel herauszufiltern. Mit einem GuÈrtel oder einem Tuch wird der Injektionsarm abgebunden, um die Venen hervortreten zu lassen, worauf eine erreichbare Vene mit der Nadel punktiert wird. Vor der eigentlichen Injektion wird der Spritzenkolben zuruÈckgezogen, um, sichtbar am EinstroÈmen von Blut in die Spritze, eine einwandfreie intravenoÈse Lage der KanuÈle sicherzustellen. Dann wird die DrogenloÈsung injiziert, wobei die Staubinde vorher oder nachher geloÈst wird. Zum Schluss, ggf. auch schon waÈhrend des Injektionsvorgangs, wird nochmals der Kolben zuruÈckgezogen, wobei das erneut einstroÈmende Blut den verbleibenden Drogenrest aufschwemmt, sodass auch der »letzte Rest« des Heroins aus der Spritze in die Vene injiziert werden kann. Dieser 2. Eintritt von Blut in die Spritze und in die Nadel hat insofern Bedeutung, als hierdurch eine Ûbertragung von HIV- und Leberinfektionen erleichtert wird. Theoretisch koÈnnen Heroin oder andere zur Injektion vorgesehene Drogen auch subkutan oder intramuskulaÈr gespritzt werden. Dies geschieht entweder unabsichtlich, wenn die angezielte Vene verfehlt worden ist, oder absichtlich, wenn keine Vene gefunden wird. Beides tritt mit zunehmendem intravenoÈsem Drogenkonsum haÈufiger ein, weil die erreichbaren Venen (Arm- und Handvenen, Venen in den Leisten, an Beinen und FuÈûen, am Hals, am Zungengrund, an den BruÈsten sowie am Penis) sowohl durch die haÈufige Benutzung als auch durch die venenreizenden Fremdsubstanzen zunehmend veroÈden. Die subkutane Injektion ist jedoch meistens nicht erwuÈnscht, da

365

33

eine solche »paravenoÈse« Injektion zum einen schmerzhaft ist und zum anderen eher zu Abszessen fuÈhrt. Heroin kann aber auch »geraucht« werden. Hierzu wird die vorgesehene Opioidmenge auf einer Aluminiumfolie erhitzt, wobei die dabei entstehenden DaÈmpfe durch ein RoÈhrchen uÈber den Mund inhaliert werden. Die anderen medizinisch definierten Opioide wie Morphin, Codein, Buprenorphin, Pethidin, Tilidin, Dextropropoxyphen u. a. sind jeweils in Tabletten- bzw. LoÈsungsform zur oralen Einnahme bzw. in verschiedenen Formen zur Injektion verfuÈgbar. In der Drogenszene kommen diese Medikamente auch zum Einsatz, indem beispielsweise die zur oralen Einnahme vorgesehenen Stoffe aufgeloÈst und anschlieûend injiziert werden. Die genaue Anzahl der Heroinkonsumenten und HeroinabhaÈngigen ist nicht bekannt. Seit 1980 wird ihre Zahl in Deutschland, unabhaÈngig von der Wiedervereinigung, von den meisten Autoren mit »60.000±120.000« angegeben. Solche Angaben beruhen allesamt auf SchaÈtzungen, die zum einen auf verschiedene Stichproben, wie der jaÈhrlich im Zusammenhang mit Opiaten polizeilich ermittelten »DrogenersttaÈter«, beruhen. Zum anderen wird die Anzahl der »Kontakte« zu oÈrtlichen Drogenberatungsstellen sowie die Anzahl der in den verschiedenen Therapiezentren aufgenommenen Patienten aus regionalen Einzelerhebungen auf das uÈbrige Bundesgebiet hochgerechnet [4]. Die genannten Zahlen werden dabei nicht selten, entsprechend der jeweiligen politischen Intention, nach oben oder unten korrigiert. Eine aktuelle und verlaÈssliche SchaÈtzung der tatsaÈchlichen Anzahl der Heroinkonsumenten, die sowohl die AbhaÈngigen im engeren Sinne als auch die Gelegenheitskonsumenten erfasst, liegt derzeit jedoch nicht vor. Fest steht aber, dass sich in den meisten staÈdtischen, aber auch in vielen laÈndlichen Jugendszenen der Heroinabusus fest etabliert hat. Zwar nimmt die Anzahl der AbhaÈngigen durch eine erfolgreiche drogenfreie oder medikamentengestuÈtzte Therapie sowie durch »Selbstheilung« (spontane Suchtheilung) und in geringem Maûe auch durch direkte (Intoxikation) oder indirekte (z. B. AIDS) DrogenmortalitaÈt kontinuierlich ab. Gleichzeitig ist jedoch ein kontinuierlicher Zustrom von Neueinsteigern zu verzeichnen. Bei der Beurteilung dieser Zu- oder Abnahme sind Stichprobenerhebungen, wie die ZaÈhlung der DrogenersttaÈter oder der in die Drogenbetreuung aufgenommenen Patienten, nur hinweisend.

33

366


33.3

Schmerzmittel als Einstiegsdroge

Da sich bei den Ørzten die Einsicht durchgesetzt hat, dass Schmerzen nicht einfach zu erduldet sind, kann die Behandlung mit synthetischen Opioiden auch bei nicht mit Krebs verbundenen chronischen Schmerzen angewendet werden, wobei die ersten Erfahrungen durchaus positiv sind und eine Suchtgefahr bei korrekter Anwendung und unter aÈrztlicher Kontrolle gering, aber selbstverstaÈndlich nicht gleich null ist. Und weil suchtgefaÈhrdete Personen mit jedem Opioid in Schwierigkeiten geraten koÈnnen, ist Missbrauch und Sucht auch unter solchen Patienten zu beobachten, die nie zuvor mit Drogen experimentiert haben, die aber dafuÈr anfaÈllig sind und von einem wohlmeinenden Arzt ein Opioid verschrieben bekommen haben. FuÈr diese Personen kann in der Tat das Opioid tatsaÈchlich zur Einstiegsdroge werden. Ein Opioid, dass sich in den USA bei den AbhaÈngigen einer besonderen Beliebtheit erfreut, ist das retardierte Oxycodon (Oxygesic), das doppelt so stark wie Morphin wirkt. Es ist seit seiner EinfuÈhrung im Jahr 1996 wegen seiner langen Wirkungsdauer von bis zu 12 h und seiner guten VertraÈglichkeit zu einem Bestseller in der Schmerztherapie geworden. So ist die Anzahl der Rezepte von anfaÈnglich 300.000 bis auf 6 Mio. angestiegen, wobei, speziell wegen der retardierten Freisetzung, von diesem Opioid ein Missbrauchspotenzial eigentlich nicht zu erwarten war. Drogenkonsumenten fanden jedoch heraus, dass durch Zerquetschen der Pillen die verzoÈgerte Freisetzungsgalenik umgangen und ein schnelles High erreicht werden konnte (Wasserman 2001). In einer Ûbersichtsarbeit von uÈber 1000 Intoxikationen, bei denen Oxycodon involviert war, konnte in nur 3,3 % aller FaÈlle Oxycodon als alleinige Ursache der Intoxikation identifiziert werden, waÈhrend in 90,6 % der FaÈlle eine Kombination aus Oxycodon, Benzodioazpinen, Alkohol, Kokain und Analgetika ursaÈchlich beteiligt war (Cone, Fat et al. 2003). Auch wenn in Europa bis jetzt kein nachweisbarer Missbrauch registriert werden konnte, so muss der verschreibende Arzt unbedingt Kenntnisse und Erfahrungen auf den Gebiet der Schmerztherapie besitzen, um bei optimalem Nutzen das Risiko auf ein Minumum beschraÈnken zu koÈnnen. Auch muss darauf hingewiesen werden, dass bei der Anwendung des Fentanylpflasters (Fentanyl-TTS, Durogesic) ein Missbrauch moÈglich ist,

der ursaÈchlich mit dem Aufbau des Pflasters zusammenhaÈngt (Ravioli-Technologie). Dies ist besonders fuÈr den OpiatabhaÈngigen von Interesse, weil in gebrauchten Fentanylpflastern nach 3 Tagen immer noch 0,7±1,22 mg Fentanyl (2,5-mgPflaster) bzw. 4,46±8,44 mg (!) Fentanyl (10-mgPflaster) nachzuweisen sind (Marquardt, Tharratt et al. 1995). Ein gebrauchtes Pflastersystem stellt deshalb eine potenzielle Quelle fuÈr alle OpiatabhaÈngigen dar, die bei ihnen auftretenden Abstinenzsymptome zu kupieren. Bei einer Person von 70 kgKG koÈnnen hierbei, mit einem fuÈr Fentanyl charakteristischen Verteilungsvolumen von 4 l/kgKG, letale Konzentrationen von bis zu 1,04 mg/ml Plasma erreicht werden, Konzentrationen, die weit uÈber der atemdepressorischen Schwelle von 3,7 mg/l liegen. Aufgrund dieser Tatsache nahm auch die missbraÈuchliche Verwendung des Fenanylpflasters immer mehr zu. So berichten Autoren uÈber den Missbrauch eines Totenbestatters, der das Fentanypflaster bei einem Toten entnommen hatte (Fannagan, Butts et al. 1996). Es wird auf die missbraÈuchliche intravenoÈse Injektion von 5 mg Fentanyl aus dem Pflaster (DeSio, Bacon et al. 1993) mit Todesfolge hingewiesen und es wird uÈber eine Atemdepression nach der Inhalation von aus dem Pflaster verdampftem Fentanyl berichtet (Marquardt u. Tharratt 1994). Zwar ist klinisch die Inhalation von Fentanyl zur postoperativen Analgesie schon vor einigen Jahren beschrieben worden (Worsley, MacLeod et al. 1990; Higgins, Asbury et al. 1991). Hier jedoch erfolgt die Abgabe unter kontrollierten Bedingungen und ist Voraussetzung dafuÈr, dass deletaÈre Nebenwirkungen nicht auftreten, zumal Fentanyl gegen den Schmerz titriert inhaliert wird. Des Weiteren wurde im Rahmen der klinischen Anwendung des Fentanylpflasters auch uÈber eine missbraÈuchliche bukkale Anwendung mit einer daraus resultierenden gesteigerten Resorption berichtet (Kramer u. Tawney 1998). Denn die hohe Lipophilie von Fentanyl und die gut durchblutete Mundschleimhaut sind fuÈr eine gesteigerte Resorption praÈdestiniert. Wegen der schnellen und guten Resorption uÈber die Mundschleimhaut kann auch durch das Kauen eines Fentanylpflaster eine Atemdepression, wie mehrere Berichte zeigten, ausgeloÈst werden (Parucker u. Swann 2000; Arvantis u. Satonik 2002). Weil das Wissen von AbhaÈngigen uÈber Resorption und moÈgliche Wege, mit einem Opioid den Kick zu steigern, immer mehr zunimmt, ist auch ihr Kenntnisstand uÈber den Ort der Applikation

33.4 Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung illegaler Opiate/Opioide

und eine daraus resultierende erhoÈhte Resorptionsrate mit dem euphorisierenden High deutlich hoÈher als bei dem verschreibenden Arzt. So wurden bei einem Opioidintoxikierten 2 Fentanylpflaster am Scrotum vorgefunden, die eine Reanimation notwendig gemacht haben (Schneir, Offerman et al. 2001). Unterstrichen werden solche ZwischenfaÈlle durch die mit EinfuÈhrung des Fentanylpflasters im Staat Maryland zugenommene HaÈufigkeit der FaÈlle von Fentanylintoxikationen (Smialek, Levine et al. 1994). In 30 FaÈllen wird, unabhaÈngig von der im Blutplasma nachgewiesenen Fentanylkonzentration (2,2±8,1 mg/l), zusaÈtzlich auf missbraÈuchlich eingenommene Drogen wie Benzodiazepine, Kokain und/oder Barbiturate als potenzielle Mitverursacher der atemdepressorischen Wirkung von Fentanyl hingewiesen (Henderson 1991). Generell ist jedoch festzuhalten, dass trotz der Zunahme von Opioidverschreibungen zur Therapie von Schmerzen ein gleichzeitiger Anstieg von Missbrauch nicht zu verzeichnen ist. Denn in den Jahren 1990±1996 wiesen die am meisten verschriebenen Opioide einen Anstieg fuÈr Fentanyl um 1167 %, fuÈr Hydromorphon um 19,3 %, fuÈr Morphin um 59,4 % und fuÈr Oxycodon um 22,8 % auf, waÈhrend fuÈr Pethidin eine Abnahme um 35,3 % nachgewiesen werden konnte (Joranson, Ryan et al. 2000). Dagegen wurde im gleichen Zeitraum eine deutliche Reduktion missbraÈuchlicher Anwendungen offensichtlich. Es war fuÈr Fentanyl eine Abnahme von Missbrauch um 59,3 %, fuÈr Hydromorphon um 15,2 %, fuÈr Pethidin um 39,6 % und fuÈr Oxycodon um 29,5 % zu verzeichnen. Dagegen wies Morphin eine geringe Zunahme missbraÈuchlicher Anwendungen um 3,2 % auf. 33.4

Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung illegaler Opiate/Opioide

33.4.1 Symptomatik der Opiat-/

OpioidabhaÈngigkeit

Der illegale, d. h. der nichtmedizinische Konsum von Opiaten/Opioiden, insbesondere von Heroin, loÈst bei entsprechenden Dosen ein starkes und uÈberschieûendes GluÈcksgefuÈhl aus. Dieser Kick oder Flash wird als so uÈberwaÈltigend empfunden, dass eine Wiederholung angestrebt wird, die letztlich in eine AbhaÈngigkeit muÈndet. Die wiederholte Einnahme von Opioiden hat in kurzer Zeit 3 hervorstechende Auswirkungen, die schlieûlich in das Bild der Drogensucht mit folgender Trias muÈnden:

367

33

1. Toleranz, 2. physische AbhaÈngigkeit, 3. psychische AbhaÈngigkeit. Nach der WHO-Definition von 1952 ist Sucht ein Zustand periodischer oder chronischer Intoxikation, der durch die wiederholte Einnahme einer Droge hervorgerufen wird. Charakteristika der Sucht sind demnach ein unbezwingbares Verlangen zu fortgesetzter Drogeneinnahme, die Tendenz zur Dosissteigerung, eine psychische und physische AbhaÈngigkeit sowie eine individuelle und allgemeine soziale SchaÈdlichkeit. Die Sucht wird in verschiedene Typen der StoffabhaÈngigkeit differenziert, darunter auch in eine AbhaÈngigkeit vom Morphintyp. Die Eigenschaft der Opioide, Sucht- und AbhaÈngigkeit zu erzeugen, ist zum einen direkt proportional der analgetischen StaÈrke des jeweiligen Produkts und zum anderen von der Kinetik am Rezeptor abhaÈngig. Buprenorphin (Temgesic) beispielsweise hat aufgrund der langsamen Dissoziation vom Rezeptor ein sehr viel geringeres Sucht- und AbhaÈngigkeitspotenzial als andere aÈhnlich stark wirkende Opioide. Auch ist die Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten als niedrig einzustufen, weil diese Opioidgruppe am m-Rezeptor einen antagonistisch verdraÈngenden Effekt vermittelt. Weil im uÈblichen Sprachgebrauch der gelaÈufige Begriff »Sucht« unscharf ist, wurde er durch »AbhaÈngigkeit« ersetzt. Es muss jedoch zwischen einer psychischen und einer physischen AbhaÈngigkeit unterschieden werden: 1. Unter psychischer AbhaÈngigkeit ist ein koÈrperlicher und seelischer Zustand zu verstehen, der sich aus der Wechselwirkung zwischen der Droge und dem Organismus entwickelt. Es besteht das BeduÈrfnis, einen durch die Droge ausgeloÈsten Zustand von Zufriedenheit und GluÈcksgefuÈhl wiederzuerlangen. Letzteres ist verbunden mit der Tendenz, die Droge periodisch oder dauerhaft einzunehmen, um ein GluÈcksgefuÈhl (Lust) zu erzeugen oder um Unbehagen (Unlust) zu vermeiden. Die psychische AbhaÈngigkeit kann sich auch als Folge der physischen AbhaÈngigkeit entwickeln, wenn die immer wiederkehrenden Entzugs- oder Abstinenzsymptome durch erneute Einnahme beseitigt werden koÈnnen. Eine psychische AbhaÈngigkeit kann jedoch die physische AbhaÈngigkeit uÈberdauern, sodass selbst nach erfolgreicher Entgiftung noch lange Zeit die Gier nach dem Stoff besteht.

368


2. Eine physische oder koÈrperliche AbhaÈngigkeit liegt dann vor, wenn beim Absetzen der Droge Entzugserscheinungen auftreten [5]. Dies fuÈhrt zu einer Enthemmung im vegetativen Grundtonus, wobei Dysphorie, Schwitzen, Tremor, krampfartige Schmerzen in Muskulatur und Intestinum, anfallsweise Tachykardien und Blutdruckanstieg, innere und motorische Unruhe mit Getriebenheit bis hin zu Zwangsvorstellungen, Mydriasis sowie Ûbelkeit und Erbrechen im Vordergrund stehen. Das Ausmaû haÈngt nicht von der Dosis, sondern von der Dauer der Einnahme des Opioids ab. So koÈnnen selbst bei jahrelanger Einnahme kleiner Dosen beim Absetzen starke Entzugserscheinungen auftreten. Diese Abstinenzsymptome werden in unterschiedliche Grade unterteilt, wobei sich nach Absetzen des Opioids unterschiedliche IntensitaÈten feststellen lassen (. Tabelle 33-1). 3. Die Toleranzentwicklung oder Tachyphylaxie ist ein Aspekt der AbhaÈngigkeit, bei der aufgrund der Anpassung und GewoÈhnung des Organismus an das Opioid, um gleichbleibende Effekte zu erreichen, die Dosis fortlaufend gesteigert werden muss. Eine Toleranz muss nicht zwangslaÈufig eintreten; sie ist, was die Schmerzbefreiung beim Karzinomschmerz betrifft, von untergeordneter Bedeutung. UrsaÈchlich wird hierbei eine verminderte Ansprechbarkeit (Downregulation) der Opioidrezeptoren auf den Liganden Morphin oder ein anderes Opioid diskutiert. RegelmaÈûiger Opioidkonsum muÈndet nicht zwangslaÈufig in eine manifeste AbhaÈngigkeit. Viel-

33

. Tabelle 33-1. Die unterschiedliche IntensitaÈt von Entzugserscheinungen waÈhrend der ersten 10 Tage nach Absetzen eines Opioids abgeleitet aus der Summe von Abstinenzfaktoren. (Nach [6±8])

Opioid

Analgetische Tagesdosis GesamtStaÈrke [mg] intensitaÈt

Morphin Cyclazocin Nalorphin Butorphanol Nalbuphin Propiram Nalorphin Pentazocin Buprenorphin Placebo

1 20 1 5 0,8 0,13 1 0,25 40 ±

240 13,2 240 48 203 1786 240 580 8 ±

198e16.3 103e13,2 129e10,6 164e15,2 136e6,4 130e32 130e10,6 106e9,3 61e4,2 35e3,8

mehr gibt es auch das PhaÈnomen des kontrollierten Heroinkonsums. WoÈchentlicher oder auch gelegentlicher mehrtaÈgiger Konsum von Heroin scheinen bei bestimmten Individuen ohne AbhaÈngigkeitsentwicklung moÈglich. Aus der ZuÈricher Drogenszene sind die gutsituierten »Wochenendfixer« bekannt, die die dortige Szene nur zum Drogenerwerb aufsuchen. Vergleichbares ist auch fuÈr die Bundesrepublik Deutschland anzunehmen, wobei uÈber das Ausmaû keine Zahlen vorliegen. Da auch bei den Suchtdrogen Alkohol und Nikotin ein kontrollierter Konsum moÈglich ist, duÈrfte selbst bei einer in so hohem Maûe abhaÈngig machenden Droge wie dem Heroin eine individuelle Bandbreite von fehlender uÈber geringe bis hin zu starker AbhaÈngigkeitsentwicklung bestehen. 33.4.2 Neuronal-molekularbiologische

VeraÈnderungen bei AbhaÈngigkeit

Nach der heutigen Vorstellung ist das dopaminerge Belohnungssystem maûgeblich bei der Ausbildung einer AbhaÈngigkeit beteiligt (. Abb. 33-2). Denn dieses Belohnungssystem dient im eigentlichen Sinne der Arterhaltung, es veranlasst den Menschen zu essen, zu trinken, zur SexualitaÈt und zum Pflegeverhalten der Mutter gegenuÈber dem Neugeborenen. Das Belohnungssystem foÈrdert all die TaÈtigkeiten, die das Wohlbefinden steigern. Durch vermehrte Freisetzung von Dopamin und anschlieûende Bindung am D4-Rezeptor im Nucleus accumbens werden maûgeblich die Entwicklung einer OpioidabhaÈngigkeit und die VerstaÈrkung einer durch Opioide ausgeloÈsten euphorisierenden Wirkung gefoÈrdert (. Abb. 33-2). Weil die Drogensucht ursaÈchlich auf einer uÈberwiegend neurohormonalen und willentlich nicht zu kontrollierenden Grundlage basiert, wird die DrogenabhaÈngigkeit nicht so sehr als »psychische« Krankheit oder soziale Abweichung angesehen, sondern als neuroendokrinologische Erkrankung akzeptiert. Wie bei den Opioiden konnte ein aÈhnlicher Wirkmechanismus auch fuÈr den Kokainabusus nachgewiesen werden [12]. Øhnlich wie bei den gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten das AbhaÈngigkeitspotenzial als niedrig einzustufen ist, hat auch die Gruppe der k-Agonisten ein geringes AbhaÈngigkeitspotenzial. UrsaÈchlich wird eine von den k-spezifischen Opioiden (z. B. Bremazocin, Tifluadom, U-50, 488H) vermittelte eigene dysphorische Wirkung diskutiert, indem es durch die direkte Interaktion mit den dopaminergen NeuronenverbaÈnden zu

33.4 Sucht- und AbhaÈngigkeitsentwicklung illegaler Opiate/Opioide

369

33

. Abb. 33-2. Konditionierendes dopaminerges Beloh-

nungssystem im mesolimbisch-mesokortikalen Bereich, dem entscheidenden Ort fuÈr die Entstehung von Suchtund AbhaÈngigkeit. (Mod. nach [9±11])

einer verminderten Dopaminfreisetzung mit Dysphorie kommt [11]. Opioide, aber auch andere Suchtdrogen wie Kokain und Alkohol, benutzen dieses dopaminerge Belohnungssystem, wodurch das Wohlbefinden bei der Drogeneinnahme verstaÈrkt wird. Dies geht so lange, bis sich eine AbhaÈngigkeit auf molekularer Ebene mit deutlich erhoÈhter AffinitaÈt fuÈr Dopamin am Rezeptor ausgebildet hat. Hieraus wird auch verstaÈndlich, warum nach langfristiger Abstinenz immer noch VeraÈnderungen im Belohnungssystem nachweisbar sind, wobei das dopaminerge System um ein Vielfaches sensibler auf Reize und alle Pharmaka reagiert, die in diesem Bereich angreifen. Bei erneuter Drogenaufnahme kommt es sofort es zu einem RuÈckfall [9]. Andererseits wird zur ursaÈchlichen ErklaÈrung von Sucht- und AhaÈngigkeitsentwicklung ein 2-Stadien-Zustand des Opioidrezeptors postuliert [13]. So sollen sich bei einem opioidnaiven Individuum die Bindungsstellen fuÈr Opioide in einem ruhenden Zustand befinden; die Relation zwischen »ruhendem« und »aktiviertem« Rezeptorzustand ist zugunsten der »ruhenden Rezeptoranteile« verschoben (. Abb. 33-3). Chronische Opioidgabe fuÈhrt zu einer gesteigerten ÛberfuÈhrung in die »aktivierte Rezeptorform«, die auch fuÈr die AusloÈsung von Abstinenzsymptomen verantwortlich zu machen ist. FuÈr die ÛberfuÈhrung von der »ruhenden« in die »aktivierte« Rezeptorform ist jedoch ein energieuÈbertragendes Enzym, eine Kinase, notwendig, die den endstaÈndigen Phosphatrest von Nucleotriphosphat auf das Substrat uÈbertraÈgt. Nach dieser ÛberfuÈhrung ist der prozentuale Anteil der »ruhenden« Rezeptoren relativ zu den »aktivierten« Rezeptoren geringer. Es muÈssen jetzt hoÈhere Opioiddosen gegeben werden, um eine gewuÈnschte Wirkung, eine Aktivierung, zu erreichen (Toleranzentwicklung!). Am »aktivierten« Rezeptor wirkt Naloxon jedoch als inverser Agonist, d. h. als ein Ligand,

der gegensaÈtzliche Effekte ausloÈst (. Abb. 33-4). Hierauf verweist die Tatsache, dass selbst bei sehr niedriger Konzentration des Opioids im Plasma, d. h. bei einer sehr geringen Rezeptorbesetzung, Naloxon in der Lage ist, starke Entzugserscheinungen auszuloÈsen. Wurde jedoch verhindert, durch einen spezifischen Phosphordiesterasehemmer den »ruhenden« Rezeptorzustand in den »aktivierten« Zustand zu uÈberfuÈhren, waren Toleranzentwicklung und insbesondere eine durch Naloxon induzierte AbhaÈngigkeitssymptomatik nicht mehr nachzuweisen [14]. Prinzipiell kann von allen Opioiden mit groûer WirkungsstaÈrke eine AbhaÈngigkeit ausgehen. Eine AbhaÈngigkeitsentwicklung ist jedoch bei den klinisch verwendeten gemischtwirkenden Agonisten/ Antagonisten (Butorphanol, Pentazocin, Nalbuphin) und den partiellen Agonisten Buprenorphin und Meptazinol nur in einem deutlich verminderten Maûe anzutreffen. Denn die gemischtwirkenden Agonisten/Antagonisten vermitteln uÈber eine Untergruppe von Opioidrezeptoren, den k-Bindungsstellen, ihre eigentliche Wirkung, waÈhrend an den m-Bindungsstellen, mit denen Morphin, Heroin und auch Methadon interagieren, ein anta-

. Abb. 33-3. Die Rezeptorform beim opioidnaiven Organis-

mus. Es uÈberwiegt der ruhende Rezeptorzustand, der u. a. zur Analgesie fuÈhrt

370


. Abb. 33-4. Die Umwandlung von der ruhenden zur

aktivierten Rezeptorform bei OpioidabhaÈngigen. Die Relation ruhende/aktivierte Rezeptorform ist zugunsten des aktiven Rezeptorzustands verschoben. Um gleiche Effekte zu erhalten, muÈssen jetzt hoÈhere Dosen eines Liganden gegeben werden (Tachyphylaxieentwicklung)

gonistisches (verdraÈngendes) Wirkungsprofil ausgeht. Bei den partiellen Agonisten Meptamizol und Buprenorphin fuÈhrt ursaÈchlich die anfaÈngliche m-antagonistische mit einer anschlieûenden, uÈber den gleichen Rezeptor vermittelten agonistischen Wirkung zu einem niedrigen AbhaÈngigkeitsprofil. Bei Buprenorphin kommt zusaÈtzlich noch eine intensive und langfristige Rezeptorbindung hinzu, die in einer nur geringen AbhaÈngigkeitsentwicklung muÈndet, sodass dieses Opioid heutzutage sogar im Rahmen der Substitutionstherapie eingesetzt wird. 33.5

33

Abstinenzsymptomatik bei AbhaÈngigen

Eine Sucht fuÈhrt im Dauerzustand beim AbhaÈngigen immer dazu, dass er versuchen wird, die auftretenden Abstinenzsymptome zu unterdruÈcken. Ein akutes Abstinenzsyndrom kann durch kompetitive VerdraÈngung eines Agonisten mit einem Opioidantagonisten vom Typ Naloxon (Narcanti) oder Naltrexon (Nemexin) ausgeloÈst werden (. Abb. 33-5). Dieses PhaÈnomen kann bei Opiatsucht, aber auch nach vorangegangener Verabreichung hoher Dosen eines starken Opioids, induziert werden. Im letzten Fall stehen eine gesteigerte SympathikusaktivitaÈt und die daraus resultierenden kardiovaskulaÈren Effekte im Vordergrund [15]. Auch scheint das Ausmaû dieser

sympathischen HyperaktivitaÈt von der WirkungsstaÈrke des vorangegangenen Opioids und der dadurch bedingten staÈrkeren KonformationsaÈnderung des Rezeptors abzuhaÈngen [16]. Durch die langfristige externe Zufuhr von Liganden zum Opioidrezeptor wird ruÈcklaÈufig die koÈrpereigene Endorphinproduktion gebremst [17]. Kommt es jetzt zu einer mangelnden Besetzung des Rezeptors mit Opioiden (fehlender Nachschub) bzw. wird der Rezeptor durch einen Antagonisten kompetitiv besetzt, liegt gewissermaûen ein »nackter« Rezeptor vor. Es resultiert ein »Noradrenalinsturm«, weil jetzt der Opioidrezeptor die Synthese des Transmitters Noradrenalin nicht mehr bremst (. Abb. 33-5); die Folge ist eine postinhibitorische Enthemmung [18] mit all ihren klinischen Symptomen. Sucht und AbhaÈngigkeit sind jedoch auch nach den gemischten Agonisten/Antagonisten (Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol) und nach dem partiellen Agonisten Buprenorphin berichtet worden. Aufgrund der unterschiedlichen Rezeptorinteraktion und der Rezeptorkinetik unterscheiden sich die hierbei auftretenden Symptome jedoch grundlegend von der klassischen OpioidabhaÈngigkeit nach Morphin, Heroin oder seinen Verwandten, sodass sich eine AbhaÈngigkeit vom Morphintyp grundlegend von einer AbhaÈngigkeit vom Buprenorphintyp unterscheidet (. Tabelle 33-2).

. Tabelle 33-2. Die durch verschiedene Substanzklassen von Opioiden ausgeloÈsten Wirkungen unter akuter und chronischer Gabe. (Nach [19])

Substanzklasse

Akute Wirkungen

Chronische Wirkungen

MorphinaÈhnlich BuprenorphinaÈhnlich NalorphinaÈhnlich

Euphorie Sedierung Apathie, Sedierung, Konfusion, Irritation

Physische AbhaÈngigkeit, »Opioidhungerª Kein Noradrenalinsturm Kein »Opioidhunger«, kein Noradrenalinsturm, psychotomimetische Effekte

33.6 Designerdrogen im Rahmen der AbhaÈngigkeit

371

33

. Abb. 33-5. Ent-

wicklung einer Abstinenzsymptomatik, wie sie beim OpioidsuÈchtigen ausgeloÈst wird

33.6

Designerdrogen im Rahmen der AbhaÈngigkeit

Designerdrogen sind synthetische Drogen der 2. Generation, bei denen das Grundmuster einer Substanz gezielt veraÈndert worden ist (»design« gestalten), um immer potentere Suchtstoffe zu erhalten und um gesetzliche Bestimmungen zu umgehen. 33.6.1 Designerdrogen des Opioids Fentanyl Eine Gruppe chemischer Abwandlungen des Opioids Fentanyl ist in der Szene bekannt geworden, die sich anfaÈnglich jeglicher Analyse entzogen hat und in den 1980er-Jahren fuÈr eine steigende Zahl von Drogentoten verantwortlich war. Es handelt sich um Derivate aus der Reihe der 4-Anilinopiperidine, die in einigen FaÈllen um ein Vielfaches staÈrker in ihrer Wirkung als die Ausgangssubstanz Fentanyl sind (. Abb. 33-6). Von diesen Designerdrogen konnten bis zu 12 verschiedene Fentanylderivate im Urin von AbhaÈn-

gigen nachgewiesen werden [2]. Neben Acethyla-Methylfentanyl (10-mal so stark wie Morphin) hat a-Methylfentanyl die 200fache Wirkungspotenz von Morphin, a-Methylthiofentanyl eine 450- bis 600fache Morphinwirkung, und Benzylfentanyl sowie Parafluorofentanyl zeichnen sich durch eine 100fach staÈrkere Morphinwirkung aus. Beim Acryl-a-Methylfentanyl (AAM-Fentanyl) besteht eine 900fache Morphinpotenz, und 3-Methylfentanyl ist bis zu 10.000-mal staÈrker als Morphin. Nur beim Benzylfentanyl (»China white«) liegt eine nur 0,1fache Wirkungspotenz von Morphin vor [2] (. Abb. 33-7). Aufgrund des Verschnitts mit Laktulose, Saccharose oder Mannitol kann die Farbe der Fentanylanaloga recht unterschiedlich sein. Vom reinen Weiû (»Persian white«) zur leicht braunen ToÈnung (»China white«) bis zum Kaffeebraun (»Mexican brown«) koÈnnen diese Designerdrogen auf dem Markt angeboten werden [3]. Die Substanzen besitzen, aÈhnlich wie Fentanyl und Heroin, eine groûe Lipophilie, sodass nach der Einnahme die Blut-Hirn-Schranke rasch uÈber-

372


. Abb. 33-6. Strukturformeln verschiedener Designerdrogen, Fentanylanaloga, die vom OpiatabhaÈngigen eingenommen

werden

schleimhaut aufgenommen werden. Der durch sie ausgeloÈste Effekt ist aÈhnlich der anderer Opioide (Methadon, Heroin, Morphin usw.), wobei die Euphorie der von Heroin entspricht. Eine tiefe Analgesie laÈsst sich schon mit Dosen von 50 mg (pro 70 kgKG) erreichen. Neben der obligaten Atemdepression, die ursaÈchlich fuÈr die TodesfaÈlle ist, kann eine Thoraxstarre beobachtet werden. Die unterschiedliche Wirkungspotenz und toÈdlichen Dosen der verschiedenen FentanylabkoÈmmlinge zeigen die . Tabelle 33-3 und . Abb. 33-7.

33

. Abb. 33-7. Wirkungspotenz verschiedener Fentanylanaloga,

die von OpiatabhaÈngigen konsumiert werden, bezogen auf Morphin 1

wunden wird und innerhalb von wenigen Sekunden maximale Hirnkonzentrationen sowie eine sofortige euphorisierende Wirkung erreicht werden. Die FentanylabkoÈmmlinge koÈnnen sowohl geraucht, gespritzt als auch uÈber die Nasen-

. Tabelle 33-3. GegenuÈberstellung der letalen

Dosen verschiedener FentanylabkoÈmmlinge, die in der Szene aufgetaucht sind. (Nach [20]) FentanylabkoÈmmling

Minimale toÈdliche Dosis [mg]

Para-Fluoro-Fentanyl a-Methyl-Fentanyl Sufentanil 3-Methyl-Fentanyl

250 125 50 5

33.7 Akute und chronische Wirkungen bei Opioidmissbrauch

Mit der EinfuÈhrung des transdermalen Fentanlypflasters in die Therapie chronischer Schmerzen (Fentanyl-TTS) besteht naturgemaÈû die Gefahr des Missbrauchs, da sich in dem nach 3 Tagen ausgetauschten Pflaster immer noch hohe Konzentrationen des wirkstarken Opioids befinden (s. oben). Es wird von 2 FaÈllen berichtet (Reeves u. Ginifer 2002), die sich den Inhalt eines 5-mg-Fentanylpflasters intravenoÈs gespritzt haben. Mit Spitzenspiegeln von 2,0 ng/ml endete dieser Missbrauch toÈdlich, wobei die Gelzubereitung keine Hinderung darstellte, sondern zusaÈtzlich noch zu tiefen Venenthrombosen gefuÈhrt hat. 33.6.2 Designerdrogen des Opioids Pethidin

(Dolantin)

Das im Jahr 1982 als »synthetisches Heroin« in den Straûen von San Francisco aufgetauchte Opioid ist ein Ester von Pethidin (Dolantin), das im Laufe der Zeit zu einer schweren Parkinon-Symptomatik gefuÈhrt hat (. Abb. 33-8). Die neurotoxische Substanz, die hierfuÈr verantwortlich gemacht werden kann, ist MPTP, das bei der Synthese von MPPP (1-Methyl-4-Phenyl-4-Hydroxypiperidin; . Abb. 33-8) entsteht und, in der Substanzia nigra durch die Monoaminooxidase zu MPP metabolisiert, dopaminerge Nervenbahnen zerstoÈrt [21]. Nach der Verwendung dieses »synthetischen Heroins« in Dosen von 1 g pro Tag kommt es zu typischen brennenden Sensationen, einer Euphorie, die heroinaÈhnlich ist und innerhalb einer Woche zu anfallsweise auftretenden unregelmaÈûigen Zuckungen einzelner Muskelgruppen, Taubheit in den ExtremitaÈten, gefolgt von einer zunehmenden Muskelsteife. Dem schlieûen sich SprachstoÈrungen, Schluckbeschwerden, einem Ruhetremor, eine Bradykinesie sowie eine koÈrperliche Starre und RigiditaÈt an [22]. 33.7

Akute und chronische Wirkungen bei Opioidmissbrauch

33.7.1 Akute Opioidintoxikation Je naÈher ein Heroinkonsument an das von ihm angestrebte »positive Kick-Erlebnis« kommt, um so eher gelangt er auch in den Bereich einer OpioiduÈberdosierung mit der Gefahr der Intoxikation. ! Klinische Zeichen der akuten Opiatintoxikation

(Opioidtrias) 4 Atemdepression 4 Koma 4 Miosis

373

33

. Abb. 33-8. Molekulare Struktur des PethidinabkoÈmmlings 1-Methyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidin (MPPP) und seines neurotoxischen Nebenprodukts, dem 1-Methyl-4-phenyl1-2-3-6-tetrahydropyridin (MPTP)

Daneben finden sich oft eine Hypotonie, eine Hypothermie und abgeschwaÈchte Reflexe bis hin zur Areflexie. Bei schwererer Intoxikation treten Koma und LungenoÈdem in den Vordergrund. Das LungenoÈdem ist das Zeichen einer direkten SchaÈdigung der alveolokapillaÈren Membran. SpaÈter kommen Pyramidenbahnzeichen, tonisch-klonische KraÈmpfe und ein HirnoÈdem hinzu [23]. Ursache fuÈr die Todesfolge einer akuten Opioidintoxikation ist immer die Atemdepression und die daraus sich entwickelnde Hypoxie, die letztlich zum Herz-Kreislauf-Stillstand fuÈhrt. Das Ausmaû der Intoxikation ist nicht nur von der HoÈhe der Opioiddosis, insbesondere der Dosis von Heroin, abhaÈngig. FuÈr eine Opioidintoxikation ist vielmehr die individuelle Toleranz des Drogenkonsumenten auf Opioide von wesentlicher Bedeutung. Steht der AbhaÈngige unter regelmaÈûiger Opioidzufuhr, ist er fuÈr eine Ûberdosierung weniger empfaÈnglich als jemand, der nur sporadisch Heroin konsumiert oder gerade eine Abstinenzphase hinter sich hat. Aufgrund einer schnelleren Normalisierung der Empfindlichkeit des Atemzentrums im Vergleich zu der durch den Stoff ausgeloÈsten Euphorie (dem Kick) auf ein Opioid zeigen insbesondere AbhaÈngige eine erhoÈhte Intoxikationsrate mit Todesfolge, die nach einer Entzugsbehandlung oder nach einem Haftaufenthalt dann eine geringere Toleranz auf die atemdepressorische Wirkung aufweisen. Andererseits sind die AbhaÈngigen gefaÈhrdeter, die die Wirkung eines Opioids mit einem Benzodiazepin strecken oder verstaÈrken wollen [24]. Wegen der ausgesprochen individuellen Toleranz sind keine genauen Angaben zu toxischen bzw. letalen Dosen der verschiedenen Opioide moÈglich. Beispiele aus der Literatur geben fuÈr Morphin bei oraler Einnahme eine Letaldosis von 0,3±1,4 g und bei parenteraler Gabe von uÈber 100 mg an. Bei parenteraler Gabe von Heroin wird eine Letaldosis von 60 mg angenommen,

374


waÈhrend fuÈr DL-Methadon TodesfaÈlle ab ca. 70 mg Einmalgabe (entsprechend 35 mg Levomethadon) beschrieben wurden [25]. Das Mittel der Wahl bei der akuten Opioidintoxikation ist der spezifische Antagonist Naloxon (Narcanti), das den zuvor im Ûbermaû zugefuÈhrten Agonisten (z. B. Heroin) vom Rezeptor verdraÈngt. Naloxon wird vorzugsweise intravenoÈs in steigenden Dosen injiziert. Durch die Titrierung wird die AusloÈsung eines akuten Abstinenzszyndroms vermieden, da Naloxon nur bis zur Umkehr der Atemdepression verabreicht wird. Hierbei kann es auch als diagnostisches Mittel hinsichtlich eines komatoÈsen Zustands unklarer Genese bei einem vermuteten AbhaÈngigen dienen. Weiten sich auf Gabe von Naloxon die zuvor enggestellten Pupillen und bessern sich Atmung und Wachheitszustand, so ist eine vorherige Opioidintoxikation anzunehmen. Weil Naloxon jedoch eine deutlich kuÈrzere Halbwertszeit als Heroin oder andere Opioide hat, koÈnnen Patienten nach anfaÈnglich erfolgreicher Antagonisierung wieder in ihren intoxikierten Zustand zuruÈckfallen. Eine DaueruÈberwachung ist deshalb angezeigt, und der antagonistische Effekt muss unter kontinuierlicher intravenoÈser Infusion einer verduÈnnten LoÈsung aufrecht erhalten werden (naÈheres hierzu 7 s. Kap. 28 »Opioidantagonisten«). 33.7.2 Chronische Opioidintoxikation

33

Im Rahmen einer chronischen Opioidzufuhr, sowohl bei nichtmedizinischem Drogenkonsum als auch bei Dauermedikation mit Opioidanalgetika, sind, entgegen der verbreiteten Meinung, keine OrganschaÈdigungen und nur wenige koÈrperliche Folgen, auûer z. B. eine Obstipation, zu beobachten [26, 27]. Bei Methadon kann zusaÈtzlich noch Schwitzen auftreten. Organische SchaÈdigungen durch Opioiddauereinnahme sind nur fuÈr die quergestreifte Muskulatur belegt [28]. Der oft reduzierte koÈrperliche Status der AbhaÈngigen wird dagegen durch eine Vielzahl anderer Faktoren wie schlechter ErnaÈhrungszustand, mangelnde Hygiene und Infektionen durch unreine Spritzen ausgeloÈst. Jedoch treten bei einer chronischen Opioidintoxikation Entzugssymptome in unterschiedlichem Zeitabstand nach der letzten Opioideinnahme auf. Diese sind abhaÈngig von der Art, der Dosis und der HaÈufigkeit des zuvor eingenommenen Stoffes. Trotz der groûen individuellen VariabilitaÈt im Konsummuster sind bei dem in der »Szene« typi-

schen Konsum von Heroin oder Morphin die ersten Abstinenzsymptome nach ca. 8±12 h nachzuweisen. Sie erreichen ihr Maximum nach 2±3 Tagen. Nach Methadon treten die ersten Symptome der Abstinenz dagegen erst nach 12±24 h auf, halten dann jedoch 1±3 Wochen an [29]. FuÈr das Auftreten und die StaÈrke der Symptome ist nicht nur die HoÈhe der zuvor regelmaÈûig eingenommenen Dosis entscheidend, vielmehr koÈnnen auch nach jahrelanger Einnahme nur kleiner Opioiddosen bei abruptem Absetzen starke Entzugserscheinungen auftreten. Entzugssymptome nach dem partiellen m-Agonisten Buprenorphin (Temgesic) sind dagegen deutlich milder und erst nach 8±10 h zu erwarten [30, 31]. Beim Entzug kommt es zu einer Enthemmung des vegetativen Grundtonus mit sog. »vegetativen« Entzugserscheinungen. Im Vordergrund stehen Mydriasis, »GaÈnsehaut«, Zittern, innere und motorische Unruhe mit Getriebensein bis hin zu Zwangsvorstellungen, Tremor, anfallsweisen Tachykardien und Blutdruckanstieg, Tachypnoe, Naselaufen, Schwitzen, krampfartigen Schmerzen in Muskulatur, Knochen und Intestinum, Erbrechen sowie eine ausgepraÈgte Dysphorie. Das Beschwerdebild kann sich hierbei individuell sehr unterschiedlich manifestieren, wobei ein Abstinenzsyndrom sich in IntensitaÈten einteilen laÈsst (. Tabelle 33-4). Auch ist eine haÈufig zu beobachtende therapieresistente Hypotonie [32] als Abstinenzsymptom zu interpretieren, das schnell durch Applikation eines Opioids behoben werden kann [29]. Zur Differenzierung eines Opiatentzugsyndroms und mentaler bzw. emotionaler Aberrationen, die bei AbhaÈngigen haÈufig anzutreffen sind, ist die Pupillenweite ein Unterscheidungskriterium. Keine . Tabelle 33-4. Die nach chronischer Opioid-

einnahme ausgeloÈsten unterschiedlichen Grade von Abstinenzsymptomen Grad

Abstinenzsymptome

0 1

»Opiathunger«, Øngstlichkeit GaÈhnzwang, Schwitzen, TraÈnenfluss, RhinorrhoÈ, Unruhe, Insomnie ZusaÈtzlich Mydriasis, GaÈnsehaut, Tremor, Glieder- und Muskelschmerzen, Muskelspasmen, Hitzewallungen, Anorexie ZusaÈtzlich Tachykardie, Blutdrucksanstieg, TraÈnenfluss, Fieber, Nausea, Schlaflosigkeit, Tachypnoe ZusaÈtzlich exzessives Schwitzen, Gliederschmerzen, DiarrhoÈ, Erbrechen, Rubeose

2

3

4

375

33.8 Opioidsubstitution zur Resozialisierung OpiatabhaÈngiger

Mydriasis und warme Haut weisen auf das Fehlen eines Abstinenzszyndroms hin. Trotz dieser vielfaÈltigen Symptome besteht beim Opioidentzug in der Regel keine wesentliche vitale GefaÈhrdung. Dies steht im Gegensatz zum Alkoholentzug, bei dem lebensgefaÈhrliche Begleiterscheinungen auftreten koÈnnen. Die beschriebenen Symptome werden aber subjektiv als so fuÈrchterlich empfunden, dass die AbhaÈngigen alles unternehmen, um einen Entzug zu vermeiden. SaÈmtliche Opioidmangelerscheinungen koÈnnen durch Zufuhr eines Opioids sofort beseitigt werden [33]. In der Klinik wird versucht, den Entzugssymptomen auf zweierlei Weise zu begegnen: 4 Durch den sog. »kalten Entzug«, der auf die Gabe von Opioiden oder anderen Psychopharmaka verzichtet und sich nur auf die Behandlung der vegetativen Entzugserscheinungen beschraÈnkt, wobei sich insbesondere der a2-Agonist (Clonidin, Paracefan) als sehr brauchbar erwiesen hat (. Abb. 33-9). 4 In der Praxis der Entzugsbehandlung wird in Deutschland derzeit der »warme Entzug« haÈufig angewendet, bei dem in absteigender

33

Dosierung ein Opioid wie Dihydrocodein (Remedacen) oder Methadon (L-Polamidon bzw. Methadon-Racemat) verabreicht und anschlieûend, nach Stabilisierung, runterdosiert wird (7 s. Kap. 33.9 : »Substitution von Opiat-/OpioiabhaÈngigen mit Levomethadon«). ! Weil die gemischtwirkenden Agonisten/Antago-

nisten (Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol) wegen ihrer m-antagonistischen Wirkung Entzugssymptome ausloÈsen koÈnnen, duÈrfen sie bei einem AbhaÈngigen, selbst zur Kupierung einer Abstinenzsymptomatik, nicht gegeben werden.

33.8

Opioidsubstitution zur Resozialisierung OpiatabhaÈngiger

Um bei einem OpiatabhaÈngigen eine Substitutionstherpie durchfuÈhren zu koÈnnen, muÈssen folgende Richtlinien uÈber die Bewertung aÈrztlicher Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (BUB-Richtlinien) gem. § 135 Abs. 1 SGB V (BUBRichtlinien des Bundesausschuss der Ørzte und Krankenkassen vom 28.11.2002) erfuÈllt werden.

Opiatentzug

Clonidin im Opiatentzug

. Abb. 33-9. Unterschiedliche Angriffspunkte der Opioide

und des a2-Agonisten Clonidin an der Synapse zur UnterdruÈckung von Abstinenzsymptomen

376


33.8.1 Richtlinien uÈber die Bewertung

aÈrztlicher Untersuchungsund Behandlungsmethoden (BUB-Richtlinien)

PraÈambel Die Krankenbehandlung im Sinne des § 27 SGB V umfasst auch die Behandlung von Suchterkrankungen. Das alleinige Auswechseln des Opiats durch ein Substitutionsmittel stellt jedoch keine geeignete Behandlungsmethode dar und ist von der Leistungspflicht der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) nicht umfasst. Oberstes Ziel der Behandlung ist die Suchtmittelfreiheit. Ist dieses Ziel nicht unmittelbar und zeitnah erreichbar, so ist im Rahmen eines umfassenden Therapiekonzeptes, das auch, soweit erforderlich, begleitende psychiatrische und/oder psychotherapeutische Behandlungs- oder psychosoziale Betreuungsmaûnahmen mit einbezieht, eine Substitution zulaÈssig. Eine Leistungspflicht der Krankenkassen fuÈr die begleitende psychiatrische und/oder psychotherapeutische Betreuung besteht nur insoweit, als diese zur Krankenbehandlung erforderlich ist. Die nach der BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) vorgesehene psychosoziale Betreuung faÈllt nicht unter die Leistungspflicht der GKV.

§ 1 Inhalt

33

Die Richtlinie regelt die Voraussetzungen zur DurchfuÈhrung der substitutionsgestuÈtzten Behandlung (im folgenden »Substitution«) bei manifest OpiatabhaÈngigen in der vertragsaÈrztlichen Versorgung. Die Richtlinie gilt fuÈr alle Substitutionen, unabhaÈngig davon, mit welchen nach der BtMVV zugelassenen Substitutionsmitteln sie durchgefuÈhrt werden. Als manifest opiatabhaÈngig im Sinne dieser Richtlinie gelten auch solche AbhaÈngige, die bereits mit einem Drogenersatzstoff substituiert werden. Neben den Vorgaben dieser Richtlinie sind die einschlaÈgigen gesetzlichen Bestimmungen, insbesondere des BetaÈubungsmittelgesetzes (BtMG) und der BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV) zu beachten.

§ 2 Genehmigungspflicht fuÈr die substituierenden Ørzte In der vertragsaÈrztlichen Versorgung duÈrfen Substitutionen nur von solchen Ørzten durchgefuÈhrt werden, die gegenuÈber der KassenaÈrztlichen Vereinigung (KV) ihre fachliche BefaÈhigung gemaÈû § 5 Abs. 2 Satz 1 Nr. 6 BtMVV nachgewiesen

haben und denen die KV eine Genehmigung zur Substitution erteilt hat.

§ 3 Indikation 1. Die Substitution kann nur als Bestandteil eines umfassenden Therapiekonzeptes durchgefuÈhrt werden zur 1. Behandlung einer manifesten OpiatabhaÈngigkeit mit dem Ziel der schrittweisen Wiederherstellung der BetaÈubungsmittelabstinenz einschlieûlich der Besserung und Stabilisierung des Gesundheitszustandes, 2. UnterstuÈtzung der Behandlung einer neben der OpiatabhaÈngigkeit bestehenden schweren Erkrankung oder 3. Verringerung der Risiken einer OpiatabhaÈngigkeit waÈhrend einer Schwangerschaft und nach der Geburt. 2. Bei Vorliegen einer manifesten OpiatabhaÈngigkeit ist eine Substitution dann indiziert, wenn die AbhaÈngigkeit seit laÈngerer Zeit besteht und: 1. wenn Abstinenzversuche unter aÈrztlicher Kontrolle keinen Erfolg erbracht haben oder 2. wenn eine drogenfreie Therapie derzeit nicht durchgefuÈhrt werden kann oder 3. wenn die substitutionsgestuÈtzte Behandlung im Vergleich mit anderen TherapiemoÈglichkeiten die groÈûte Chance zur Heilung oder Besserung bietet. 3. Bei einer erst kuÈrzer als zwei Jahre bestehenden OpiatabhaÈngigkeit sowie bei OpiatabhaÈngigen, die das 18. Lebensjahr noch nicht vollendet haben, erfolgt eine ÛberpruÈfung nach § 9 Abs. 4. In diesen FaÈllen ist die Substitution in der Regel nur als zeitlich begrenzte Maûnahme zum Ûbergang in eine drogenfreie Therapie zulaÈssig. 4. Das umfassende Therapiekonzept beinhaltet: 1. eine ausfuÈhrliche Anamnese (insbesondere Suchtanamnese) mit Erhebung relevanter Vorbefunde, insbesondere uÈber bereits erfolgte Suchttherapien, sowie uÈber parallel laufende Mitbehandlungen bei anderen Therapeuten 2. eine koÈrperliche Untersuchung (einschlieûlich Urinanalyse) zur Sicherung der Diagnose der manifesten OpiatabhaÈngigkeit und zur Diagnostik des Beigebrauchs, 3. die AbklaÈrung ggf. vorliegender Suchtbegleit- und Suchtfolgeerkrankungen, 4. eine sorgfaÈltige AbwaÈgung, ob fuÈr den individuellen Patienten eine drogenfreie


oder eine substitutionsgestuÈtzte Behandlung angezeigt ist, 5. die Ermittlung des Hilfebedarfs im Rahmen der psychosozialen Betreuung durch eine psychosoziale Drogenberatungsstelle, 6. die Erstellung eines individuellen Therapieplans, der enthaÈlt: a) die zeitliche und qualitative Festlegung der Therapieziele, b) die Auswahl und die Dosierung des Substitutionsmittels, c) ein Dosierungsschema, das ggf. auch die Art der Reduktion und den Zeitraum des allmaÈhlichen Absetzens des Substitutionsmittels festlegt, d) sowie die im Einzelfall erforderlichen psychosozialen Betreuungsmaûnahmen und/oder ggf. psychiatrische und psychotherapeutische Behandlungsmaûnahmen, 7. Verlaufs- und Ergebniskontrollen einschlieûlich unangekuÈndigter Beigebrauchskontrollen, 8. den Abschluss einer Behandlungsvereinbarung mit dem Patienten. 5. Der substituierende Arzt uÈberpruÈft und dokumentiert regelmaÈûig die Fortschritte des Patienten hinsichtlich der Ziele der Substitutionsbehandlung sowie der weiteren medizinischen Maûnahmen des vorgesehenen Therapiekonzeptes und nimmt ggf. erforderliche Anpassungen vor. Insbesondere ist kritisch zwischen den Vor- und Nachteilen einer FortfuÈhrung der Substitution gegenuÈber dem Ûbergang in eine drogenfreie Behandlung abzuwaÈgen. Bei Beigebrauch ist wegen der damit moÈglicherweise verbundenen lebensbedrohlichen GefaÈhrdung eine sorgfaÈltige individuelle RisikoabwaÈgung zwischen FortfuÈhrung und Beendigung der Substitution vorzunehmen.

§ 4 AusschlussgruÈnde Eine Substitution darf nicht durchgefuÈhrt werden, wenn und solange 1. der Substitution medizinisch allgemein anerkannte AusschlussgruÈnde entgegenstehen, wie z. B. eine primaÈre/hauptsaÈchliche AbhaÈngigkeit von anderen psychotropen Substanzen (Alkohol, Kokain, Benzodiazepine etc.) oder 2. der Patient Stoffe gebraucht, deren Konsum nach Art und Menge den Zweck der Substitution gefaÈhrdet.

377

33

§ 5 Meldeverfahren zur Vermeidung von Mehrfachsubstitutionen Der substituierende Arzt hat gemaÈû § 5a BtMVV zur Vermeidung von Mehrfachsubstitutionen dem Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte nach einem dazu von diesem festgelegten Verfahren unverzuÈglich Meldung uÈber Substitutionen zu erstatten.

§ 6 Zugelassene Substitutionsmittel Zur Substitution in der vertragsaÈrztlichen Versorgung darf der Arzt nur solche Substitutionsmittel verwenden, die gemaÈû BtMVV fuÈr diesen Bestimmungszweck zugelassen sind. Zur Wahrung des Wirtschaftlichkeitsgebotes hat der Arzt gemaÈû den Arzneimittel-Richtlinien grundsaÈtzlich das kostenguÈnstigste Substitutionsmittel in der preisguÈnstigsten Darreichungsform zu verwenden. In den von der BtMVV vorgesehenen anders nicht behandelbaren AusnahmefaÈllen kann von diesem Grundsatz abgewichen werden.

§ 7 Dokumentation, Anzeigeverfahren 1. Bei Einleitung einer Substitution dokumentiert und begruÈndet der Arzt die festgestellte medizinische Indikation und die im Rahmen des umfassenden Therapiekonzepts vorgesehenen weiteren medizinischen Behandlungsmaûnahmen gemaÈû § 3. DaruÈber hinaus ist in der Dokumentation anzugeben, durch welche Stelle die begleitende psychosoziale Betreuung durchgefuÈhrt wird. Eine aktuelle schriftliche BestaÈtigung der psychosozialen Betreuung ist der Dokumentation beizufuÈgen. Ist ausnahmsweise keine psychosoziale Betreuung erforderlich, ist dies durch die psychosoziale Beratungsstelle zu bestaÈtigen. 2. Beginn und Beendigung einer Substitution hat der Arzt unverzuÈglich der zustaÈndigen KV und der leistungspflichtigen Krankenkasse anzuzeigen. Hierzu hat der Arzt zu Beginn der Behandlung eine schriftliche EinverstaÈndniserklaÈrung des Patienten einzuholen. 3. Liegen einer Krankenkasse oder einer KV Informationen vor, dass ein Patient durch mehrere Ørzte substituiert wird, so benachrichtigen sie alle beteiligten Ørzte sowie die QualitaÈtssicherungskommission, um eine Mehrfachsubstitution zu verhindern. Die Ørzte legen unter Beteiligung des Patienten schriftlich fest, welcher Arzt die Substitution durchfuÈhrt. Die leistungspflichtige Krankenkasse und die Beratungskommission der KV sind entsprechend zu benachrichtigen.

378


§ 8 Abbruchkriterien zur Substitution Bei Vorliegen folgender Voraussetzungen ist die Substitution zu beenden: 1. gleichzeitige Substitution durch einen anderen Arzt, sofern die Mehrfachsubstitution nicht nach § 7 Abs. 3 einvernehmlich eingestellt wird, 2. nicht bestimmungsgemaÈûe Verwendung des Substitutionsmittels, 3. Ausweitung oder Verfestigung des Gebrauchs von Suchtstoffen neben der Substitution, 4. dauerhafte Nicht-Teilnahme des Substituierten an ggf. erforderlichen psychosozialen Betreuungsmaûnahmen, 5. Feststellung der Kommission nach § 9, dass die Voraussetzungen des § 3 nicht oder nicht mehr vorliegen.

4.

§ 9 QualitaÈtssicherung

33

1. Die KVen richten fachkundige Kommissionen zur Beratung bei der Erteilung von Genehmigungen fuÈr Substitutionsbehandlungen nach § 2 sowie fuÈr die QualitaÈtssicherung und die ÛberpruÈfung der Indikation nach § 3 durch Stichproben im Einzelfall (QualitaÈtssicherungskommissionen) ein. Die Kommissionen bestehen aus sechs Mitgliedern. Drei in Fragen der OpiatabhaÈngigkeit fachkundige Mitglieder werden von der KV benannt, darunter sollen zwei Ørzte mit besonderer Erfahrung in der Behandlung von Suchtkranken sein. Zwei in Drogenproblemen fachkundige Mitglieder werden von den LandesverbaÈnden der Krankenkassen und ein in Drogenproblemen fachkundiges Mitglied von den VerbaÈnden der Ersatzkassen benannt. Die Krankenkassen koÈnnen sich in den Kommissionen auch durch Ørzte des Medizinischen Dienstes der Krankenkassen vertreten lassen. 2. Die QualitaÈtssicherungskommission kann von VertragsaÈrzten zu allen Problemen der qualifizierten substitutionsgestuÈtzten Behandlung (z. B. Indikationsstellung, notwendige Begleitmaûnahmen, Beigebrauchsprobleme, Indikation zum Abbruch) mit der Bitte um Beratung angerufen werden. 3. Die Kommissionen nach Abs. 1 haben die QualitaÈt der vertragsaÈrztlichen Substitution und das Vorliegen der Voraussetzungen des § 3 durch Stichproben im Einzelfall zu uÈberpruÈfen. Pro Quartal sind mindestens 2 % der abgerechneten BehandlungsfaÈlle im Rahmen einer Zufallsauswahl zu pruÈfen. Auf Beschluss der Kommission koÈnnen zusaÈtzlich einzelne Ørzte fuÈr eine umfangreichere PruÈfung ausgewaÈhlt

5.

6. 7.

8.

werden. Zum Zweck der PruÈfung der QualitaÈt der substitutionsgestuÈtzten Behandlung haben die substituierenden Ørzte auf Verlangen der KV die patientenbezogenen Dokumentationen gem. § 7 mit den jeweiligen umfassenden Therapiekonzepten und den Behandlungsdokumentationen mit Zwischenergebnissen der QualitaÈtssicherungskommission vorzulegen. Bei allen Substitutionsbehandlungen gemaÈû § 3 Abs. 3 sowie bei allen Substitutionsbehandlungen mit Codein oder Dihydrocodein hat der Arzt unverzuÈglich mit der Aufnahme der Substitutionsbehandlung die patientenbezogenen Dokumentationen gem. § 7 mit den jeweiligen umfassenden Therapiekonzepten sowie den Behandlungsdokumentationen an die QualitaÈtssicherungskommission zur PruÈfung zu uÈbermitteln. Bei allen Substitutionsbehandlungen gemaÈû diesen Richtlinien hat der Arzt mit Ablauf von jeweils 5 Behandlungsjahren die patientenbezogenen Dokumentationen gem. § 7 mit den jeweiligen umfassenden Therapiekonzepten und den Behandlungsdokumentationen an die QualitaÈtssicherungskommission zur PruÈfung zu uÈbermitteln. Die QualitaÈtspruÈfungen nach Abs. 3±5 umfassen die Einhaltung aller Bestimmungen dieser Richtlinien. Das Ergebnis der ÛberpruÈfung ist dem substituierenden Arzt schriftlich mitzuteilen, er ist ggf. auf QualitaÈtsmaÈngel in der Substitution hinzuweisen. In gemeinsamer Beratung ist darauf hinzuwirken, dass diese MaÈngel behoben werden. Gelingt es trotz wiederholter AnhoÈrung und Beratung des Arztes nicht, eine richtliniengemaÈûe Substitutionsbehandlung zu erreichen, kann dem Arzt die Genehmigung zur DurchfuÈhrung und Abrechnung der Substitution durch die KV entzogen werden. Die QualitaÈtssicherungskommission erstattet alle zwei Jahre der KV und den LandesverbaÈnden der Krankenkassen einen zusammenfassenden Bericht uÈber die Ergebnisse ihrer Arbeit und die bisherigen Erfahrungen mit der Substitutionsbehandlung in ihrem ZustaÈndigkeitsbereich.

§ 10 Genehmigung der Leistungserbringung, Genehmigungsumfang 1. Die DurchfuÈhrung und Abrechnung der Substitution im Rahmen der vertragsaÈrztlichen Versorgung setzt eine Genehmigung der KV nach § 2 fuÈr den substituierenden Arzt voraus.


2. Der Antrag des Arztes auf Genehmigung zur DurchfuÈhrung und Abrechnung der Substitution ist an die zustaÈndige KV zu stellen. Die erforderlichen Nachweise (z. B. Zeugnisse und Bescheinigungen) uÈber die fachliche BefaÈhigung gemaÈû § 2 sind dem Antrag beizufuÈgen. Ûber den Antrag entscheidet die KV. 3. Die Genehmigung zur DurchfuÈhrung und Abrechnung der Substitution ist zu erteilen, wenn aus den vorgelegten Zeugnissen und Bescheinigungen hervorgeht, das die in § 2 genannten Voraussetzungen an die fachliche BefaÈhigung erfuÈllt sind. 4. Die Anzahl der vertragsaÈrztlich durchzufuÈhrenden Substitutionsbehandlungen sind je Arzt begrenzt. Ein Arzt soll in der Regel nicht mehr als fuÈnfzig OpiatabhaÈngige gleichzeitig substituieren. Die KV kann in geeigneten FaÈllen zur Sicherstellung der Versorgung den Genehmigungsumfang erweitern.

§ 11 Ûbergangsregelung 1. Substitutionen, die zum Zeitpunkt des Inkrafttretens dieser geaÈnderten Richtlinien bereits seit mindestens 5 Jahren durchgefuÈhrt werden, sind innerhalb eines Zeitraumes von 24 Monaten nach Inkrafttreten dieser Richtlinien einer ÛberpruÈfung gemaÈû § 9 Abs. 5 zu unterziehen. 2. VertragsaÈrzte, die nicht uÈber eine Genehmigung nach § 2 verfuÈgen und die Substitution auf der Grundlage von § 5 Abs. 3 BtMVV ausuÈben, muÈssen die Genehmigung bis zum 31. Dezember 2003 nachweisen, wenn die Substitutionsbehandlung auch kuÈnftig zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung erbracht werden soll. Eine Verschreibung von Substitutionsmitteln darf nur von solchen Ørzten vorgenommen werden, die gegenuÈber der kassenaÈrztlichen Vereinigung (KV) ihre fachliche BefaÈhigung nachgewiesen haben (suchttherapeutische Qualifikation) und denen die KV eine Genehmigung zur Substitution erteilt hat. Zusammenfassend kann bei einem OpiatabhaÈngigen eine Substitution nur als Bestandteil eines umfassenden Therapiekonzeptes durchgefuÈhrt werden wenn: 4 eine manifeste OpiatabhaÈngigkeit (taÈglich mehrfache Zufuhr von Heroin) vorliegt, 4 das Ziel einer schrittweisen Wiederherstellung der BetaÈubungsmittelabstinenz einschlieûlich der Besserung und Stabilisierung des Gesundheitszustandes (Drogenfreiheit) zu erwarten ist,

379

33

4 neben einer OpiatabhaÈngigkeit gleichzeitig eine schwere Erkrankung besteht (TherapieunterstuÈtzung), 4 eine waÈhrend der Schwangerschaft und nach der Geburt bestehende OpiatabhaÈngigkeit vorliegt (Risikoverringerung), 4 eine laÈnger bestehende (i2 Jahre) manifeste OpiatabhaÈngigkeit vorliegt, 4 die unter aÈrztlicher Kontrolle vorangegangenen Abstinenzversuche keinen Erfolg brachten, 4 eine drogenfreie Therapie zum aktuellen Zeitpunkt nicht durchgefuÈhrt werden kann, 4 im Vergleich zu anderen Therapien eine groÈûerer Chance auf Heilung oder Besserung zu erwarten ist, 4 eine OpiatabhaÈngigkeit weniger als 2 Jahre besteht und eine AbhaÈngigkeit bei Personen unter dem 18. Lebensjahr vorliegt. Bei allen Substitutionen erfolgt eine ÛberpruÈfung durch die Kommission der KV nach 5 Jahren. Bei Codein-/DHC-Substitution, bei AbhaÈngigkeit unter 2 Jahren und bei AbhaÈngigen unter dem 18. Lebensjahr erfolgt eine unmittelbare ÛberpruÈfung der Dokumentation. Zusammenfassend muss vor jeder Substitutionstherapie deshalb der behandelnde Arzt: 4 eine suchtherapeutische Qualifikation zur Verschreibung von Substitutionsmittel nachweisen, 4 bei Patienten eine Anamnese und insbesondere eine Suchtanamnese sowie 4 eine koÈrperliche Untersuchung einschlieûlich Urinanalyse (Beigebrauch) durchfuÈhren, 4 die ggf. vorliegenden Suchtbegleit- und Suchtfolgerkankungen abklaÈren, 4 die MoÈglichkeit einer drogenfreien oder einer subtitutionsgestuÈtzten Behandlung abwaÈgen, 4 den Bedarf einer psychosozialen Betreuung durch eine psychosoziale Drogenberatungsstelle ermitteln, 4 den individuellen Therapieplan mit zeitlicher Festlegung der Therapieziele erstellen und die Dosierungen des Substitutionsmittels festlegen, 4 ein Dosierungsschema mit ggf. Tag und Art des allmaÈhlichen Absetzens des Substitutionsmittels festlegen, 4 Verlaufs- und Ergebniskontrollen einschlieûlich unangekuÈndigter Beigebrauchskontrollen festlegen, 4 eine Behandlungsvereinbarung mit dem Patienten treffen, 4 den Patienten uÈber eine eventuelle FahruntuÈchtigkeit aufklaÈren,

380


4 bei dem Patienten eine ausfuÈhrliche AufklaÈrung uÈber das Substitutionsmittel, dessen Wirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Substanzen durchfuÈhren, 4 sich vom Patienten ein ausdruÈckliches EinverstaÈndnis zu den geplanten Therapiemaûnahmen einholen, 4 sich vom Patienten eine Schweigepflichtentbindung gegenuÈber anderen beteiligten Institutionen (Ørztekammer, KV, psychosoziale Betreuungsstelle) unterschreiben lassen, 4 mit einer Apotheke die Lieferungs- und VergabemodalitaÈten besprechen, 4 dem Patienten einen Behandlungsausweis ausstellen, in dem das entsprechende Substitutionsmittel und die aktuelle Tagessdosis (in mg) aufgefuÈhrt werden, 4 dem Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unverzuÈglich Meldung (Anzeigepflicht) uÈber die Substitution machen, damit der Substituierte im Substitutionsregister erfasst und eine Mehrfachsubstitution unterbunden wird. ! Eine Substitution darf nicht durchgefuÈhrt wer-

den, wenn eine primaÈre AbhaÈngigkeit von anderen psychotrophen Substanzen (Alkohol, Kokain, Benzodiazepine etc.) vorliegt oder der Patient Stoffe konsumiert, die den Zweck der Substitution gefaÈhrden

33

Es duÈrfen zur Substitution nur solche Substanzen eingesetzt werden, die gemaÈû der BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) als solche zugelassen sind, wobei das kostenguÈnstigste Substitutionsmittel in der preisguÈnstigsten Darreichungsform zu verordnen ist. Zu den zur Substitution in Frage kommenden Mitteln zaÈhlen Methadon, Levomethadon, Codein und Dihydrocodein. 33.8.2 Besonderheiten bei der Take-home-

Verordnung von Substitutionsmitteln

Es kann in AusnahmefaÈllen dem Patienten der Bedarf des Substitutionsmittels fuÈr bis zu 7 Tage ausgehaÈndigt werden. Dies setzt voraus, dass bei dem Patienten 4 mindestens 6 Monate ein Substitutionsmittel verschrieben worden ist, 4 seit mindestens 3 Monaten keine GruÈnde gegen eine eigenverantwortliche Einnahme sprechen, 4 der klinische Zustand des Patienten stabil ist,

4 die psychosoziale Reintegration entsprechend fortgeschritten ist, 4 keine Hinweise auf Selbst- und FremdgefaÈhrdung durch Beigebrauch oder nicht bestimmungsmaÈûige Verwendung besteht, 4 eine nachweisbare familiaÈre, soziale oder medizinische Notwendigkeit besteht. In solchen FaÈllen muss der behandelnde Arzt die GruÈnde und den Verlauf dokumentieren und muss der Patienten umfassend uÈber die moÈgliche GefaÈhrdung anderer Personen, insbesondere Kinder, und eine (kinder)sichere Lagerung des Substitutionsmittels aufklaÈren. Die Entscheidung zur Take-home-Verordnung obliegt allein dem behandelnden Arzt. Der Patient hat grundsaÈtzlich keinen Rechtsanspruch auf eine Take-home-Verordnung. Nur in AusnahmefaÈllen (Auslandsaufenthalt) kann eine maximal moÈgliche Verschreibung des Substitutionsmittels (maximal 30 Tage pro Jahr) erfolgen Diese Verschreibung ist umgehend der zustaÈndigen LandesbehoÈrde anzuzeigen. Eine substitutionsgestuÈtzte Behandlung kann dann abgebrochen werden, wenn die Strategien des Arztes und die der psychosozialen Beratungsstelle zu keinen Erfolg gefuÈhrt haben, weil 4 fortgesetzt beim Patienten ein gefaÈhrdender Beikonsum vorliegt, 4 vom Patienten die Kontrollen verweigert werden, 4 beim Patienten eine unzureichende Kooperationsbereitschaft vorliegt, 4 der Patient das Substitutionsmittel weitergibt oder damit handelt. Vor Behandlungsabbruch wird der Patient uÈber die koÈrperlichen, psychischen und die sozialen Konsequenzen aufgeklaÈrt, um ihm einen kontrollierten Entzug vom Substitutionsmittel zu ermoÈglichen. Gegebenenfalls erfolgt Ûberweisung an einen weiterbehandelnden Arzt oder in eine stationaÈre Entzugsbehandlung. Zusammengefasst bestehen folgende allgemeine Ziele bei der Substitutionsbehandlung OpiatabhaÈngiger 4 Schrittweise Wiederherstellung der BetaÈubungsmittelabstinenz einschlieûlich der Besserung des Krankeitszustandes. 4 Austausch eines unerlaubt konsumierten Opiats durch ein Substitutionsmittel im Rahmen der Behandlung einer neben der BetaÈubungsmittelabhaÈngigkei bestehenden schweren Erkrankung. 4 Verringerung der Risiken einer OpiatabhaÈngigkeit waÈhrend einer Schwangerschaft und nach der Geburt.

33.9 Substitution bei Opiat-/OpioidabhaÈngigen mit Levomethadon

4 Behandlung eines lebensbedrohlicher ZustaÈnde im Entzug mit anhaltenden zerebralen KraÈmpfen. 4 Opiatentzug bei schweren konsumierenden Erkrankungen wie progrediente Lungentuberkulose, Herz-Kreislauf-Dekompensation und postoperativen SchmerzzustaÈnden. 4 Linderung schwerer SchmerzzustaÈnde, die nicht durch einen Opiatentzug ausgeloÈst wurden. 4 Linderung der Beschwerden bei fortgeschrittener manifester Aids-Erkrankung. 4 Innerhalb einer ÛberbruÈckungssituation einem drogenabhaÈngigen Patienten einen protrahierten Drogenentzug nicht zuzumuten, wenn er sich wegen einer schweren Erkrankung einer stationaÈren Behandlung unterziehen muss. 33.9

Substitution bei Opiat-/ OpioidabhaÈngigen mit Levomethadon

Aufgrund der VerschaÈrfung der Drogenprobleme, einschlieûlich der gesamten HIV-Problematik, ist die Notwendigkeit einer Behandlung OpiatabhaÈngiger immer dringlicher geworden. Dies wird auch daraus ersichtlich, dass die Zahl der Drogentoten in den alten BundeslaÈndern in den letzten Jahren rapide zugenommen hat (. Abb. 33-10). Zur Behandlung des Entzugs mit der Maûnahme der spaÈteren Resozialisierung und Entkriminalisierung wird seit mehreren Jahren die Substitution mit Levomethadon zur Behandlung von OpiatabhaÈngigen in speziell in hierfuÈr vorgesehenen Zentren durchgefuÈhrt. Paten fuÈr die Substitution mit Levomethadon waren die Niederlande, die 2.500 2.030 1.835

2.000

1.513

1.477

1.500

1.385

33

USA und besonders die Schweiz, wo Erfahrungen uÈber eine drogenfreie Langzeittherapie mit dem Ziel der sozialen und beruflichen Stabilisierung schon seit langem vorliegen. Die kontrollierte Substitution mit Methadon geht auf das Jahr 1964 zuruÈck, in dem in New York zum ersten Mal ein Methadonprogramm initiiert wurde [34]. Hierbei ging man von der Hypothese eines Defizits an den Opioidrezeptoren aus, das, aÈhnlich dem Insulinmangel beim Diabetes mellitus, durch Substitution behoben werden kann. Als ein solcher Ersatz bot sich Methadonrazemat an, dass im Gegensatz zu Heroin eine lange Halbwertszeit hat und oral verfuÈgbar ist. Durch das pharmakologisch aufgefuÈllte Defizit werden Sucht und Abstinenzsymptome neutralisiert, und die taÈgliche Jagd nach Heroin ist nicht mehr notwendig. Wie mehrjaÈhrige Studien zeigen, daÈmmt eine laÈngere Substitution mit Methadon die HIVSchleuse ein [36]. TaÈglich wird unter Aufsicht die individuell ermittelte Methadondosis geschluckt, 2-mal woÈchentlich unangekuÈndigt der Urin auf Nebenkonsum anderer Drogen untersucht und halbjaÈhrlich die Indikation gepruÈft. Dabei wird entschieden, ob die Therapie in eine klassische EntwoÈhnungstherapie einmuÈnden kann oder die psychosoziale Entwicklung es erlaubt, die Methadondosis zu reduzieren oder ganz abzusetzen. Dieses urspruÈngliche von Doyle und Nyswander im Jahr 1964 erstellte Therapiekonzept stellt jedoch das Abstinenzparadigma in Frage. Denn beide Autoren gingen von einer physischen Rehabilitation, einer sozialen und beruflichen (Re)integration, einer allgemeinen Stabilisierung und einer Einstellung krimineller Beschaffungspraktiken sowie der Abkehr vom illegalen Drogenmarkt aus. Es wurde, entsprechend dem damaligen VerstaÈndnis, eine DrogenabhaÈngigkeit primaÈr als neurochemische Ursache angesehen und eine psychiatrische GrundstoÈrung eher unberuÈcksichtigt belassen. ! Die Verschreibung von Levomethadon zur freien

VerfuÈgung eines SuÈchtigen ist nach dem gegenwaÈrtigen Stand der Rechtssprechung ein Kunstfehler.

1.000

500

0

381

2000

2001

2002

2003

2004

. Abb. 33-10. Anzahl von Drogentoten in Deutschland uÈber

die Jahre 2000±2004. (Quelle: BKA)

Methadonrazemat und Leomethadon koÈnnen seit einigen Jahren zur Therapie OpiatsuÈchtiger eingesetzt werden. In den Vereinigten Staaten, den Niederlanden und in der Schweiz werden die entsprechenden Programme schon seit laÈngerer Zeit durchgefuÈhrt, wobei die gewonnenen Erfahrungen von den BefuÈrwortern der Substitutionstherapie

382


als positiv angesehen werden. Es gibt jedoch auch kritische Stimmen, die, aufgrund vorliegender Berichte, einer solchen Therapie skeptisch gegenuÈberstehen. Da die Methadontherapie »nur« einen Normalzustand in den Empfindungen garantiert, ohne dass es zu einer euphorisierenden Wirkung kommt, ist zum einen eine relativ hohe RuÈckfallquote zwischen 70 und 80 % zu verzeichnen, zum anderen wird auf andere Drogen ausgewichen, und nur ein geringer Prozentsatz der urspruÈnglichen Programmteilnehmer laÈsst sich langfristig wieder resozialisieren. Die Zielsetzungen, Indikationen und moÈglichen Komplikationen einer Methadonerhaltungsund Substitutionstherapie beim SuÈchtigen werden deshalb immer noch kontrovers beurteilt, sodass in einigen BundeslaÈndern (z. B. Hamburg, Hessen) die »freie Abgabe« von Heroin offen als alternative MoÈglichkeit erprobt wird. 33.9.1 Levomethadon im klinischen Entzug Langzeituntersuchungen haben gezeigt, dass das Substitutionsprogramm an den Grundproblemen, d. h. an der uÈbergroûen Erwartungshaltung und der damit zusammenhaÈngenden geringen Frustationstoleranz, nichts aÈndert [37]. Deswegen nehmen Suchtersatzbehandlungen vom Abstinenzideal zugunsten einer Suchtstabilisierung und Resozialisierung zunehmend Abstand. Realistische zu erreichende Behandlungsziele sind [38]: 4 ÛberfuÈhrung der Heroinsucht in eine monosymptomatische MethadonabhaÈngigkeit,

4 sukzessive Distanzierung von der Drogenszene, 4 VeraÈnderung der durch die Drogenszene gepraÈgten Interaktion, 4 Verbesserung von psychischem und sozialem Gesundheitszustand, 4 Reintegration in einen Arbeitsprozess. Ist der OpiatabhaÈngige zu einer Entzugsbehandlung mit Methadon bereit, sollte sie nur in der Klinik durchgefuÈhrt werden. Die hierfuÈr notwendige Methadondosierung ist bei der Einstellung nicht zu knapp zu bemessen, da sonst der RuÈckfall schneller provoziert wird. Zu Beginn der Behandlung liegt, in Bezug auf eine Opioidmedikation bei nichttoleranten Individuen, als Vorsichtsmaûnahme die Dosis unterhalb der letalen Dosis, d. h. zwischen 30 und 40 mg. In taÈglichen Schritten von maximal 5±10 mg wird die Dosis solange gesteigert, bis sich der Patient »wohl« fuÈhlt, wobei er weder Ûberdosierungserscheinungen noch Entzugssymptome aufweisen soll [38]. 2-mal woÈchentlich werden unangemeldet Urinproben entnommen und Tests auf Opioide und Kokain durchgefuÈhrt. WuÈnschenswert sind Stichproben auf Amphetamine, Benzodiazepine und Barbiturate. Die eigentliche Entzugsbehandlung mit Methadon erfolgt nach einer Stabilisierungsphase von 2±3 Monaten in kleinen Schritten, indem stufenweise die Dosis reduziert wird. Mit abnehmender Dosis duÈrfen weder Euphorie noch Abstinenzsymptome auftreten. Hierdurch wird erreicht, dass die endogene Opioidsynthese langsam wieder angekurbelt wird und eine ausreichende Synthese-

33

. Abb. 33-11.

Schematisches Vorgehen in der Entzugsbehandlung mit Methadon


383

33

. Abb. 33-12. Methadon bindet am Rezeptor, ver-

hindert Entzugssymptome und schafft Befriedigung ohne Euphorie. Der Opioidantagonist Naltrexon dagegen blockiert den Opioidrezeptor, ohne ihn zu stimulieren

leistung auch zu einer genuÈgenden Besetzung am Rezeptor fuÈhrt. Gleichzeitig werden mit abnehmender Dosis Toleranz- und AhaÈngigkeitsniveau gesenkt (. Abb. 33-11). Zur UnterdruÈckung evtl. auftretender Abstinenzsymptome kann Clonidin in anfaÈnglicher Dosierung von 3-mal 0,3 mg p. o. in AbhaÈngigkeit von der Wirksamkeit, den Reaktionen von Blutdruck und Puls bis auf eine Dosis auf 8 Tabletten/Tag gesteigert werden. Clonidin wird beim HeroinabhaÈngigen nach 4±7 Tagen und beim MethadonabhaÈngigen nach bis zu 14 Tagen stufenweise um je 1/3 der letzten Dosis reduziert. Anschlieûend wird zur Langzeitprophylaxe und zur UnterstuÈtzung der sozialen Reintegration des ehemaligen OpiatabhaÈngigen der langwirkende spezifische Opioidantagonist Naltrexon (Nemexin) eingesetzt. Dieser verhindert wegen seiner intensiven Bindung am Rezeptor, dass ein erneut injiziertes Opioid zum RuÈckfall fuÈhrt (sog. NuÈchternheitshilfe; . Abb. 33-12). 33.9.2 Pharmakologie Levomethadon (L-Polamidon) gehoÈrt chemisch zur Stoffgruppe der synthetischen Opioide und loÈst, aÈhnlich wie Morphin, durch selektive Bindung am Opioidrezeptor mehrere Wirkungen aus. Die RezeptorselektivitaÈt wird durch das rechtsdrehende Enantiomer von Methadon, Dextromethadon, unterstrichen. Denn von beiden Isomeren ist praktisch nur das linksdrehende Levoisomer (Levomethadon) pharmakologisch aktiv. WaÈhrend in den USA das Methadonrazemat, bestehend aus dem linksdrehenden R-(±)-Methadon und dem rechtsdrehenden S-()-Methadon eingesetzt wird, ist in Deutschland momentan das wirkungsstaÈrkere linksdrehende L-Methadon auf dem Markt. 1 ml LevomethadonloÈsung (L-Polamidon, Fa. Aventis) enthaÈlt 5 mg LevomethadonHCl.

Es gehoÈrt, chemisch betrachtet, zur Stoffgruppe der Diphenylpropylamine (. Abb. 33-13) und loÈst durch selektive Bindung am Opioidrezeptor charakteristische Effekte wie Analgesie, Miosis, Sedierung, Atemdepression und Euphorie aus. Das im Handel befindliche PraÈparat ist entweder als MonopraÈparat in Form von Tropfen (1 ml 5 mg Levomethadonhydrochlorid) oder Ampullen zur Injektion (1 ml 2,5 mg oder 5 mg Levomethadonhydrochlorid) erhaÈltlich. Die RezeptorspezifitaÈt von Levomethadon wird durch die Tatsache unterstrichen, dass von den beiden Enantiomeren das linksdrehende Isomer, im Gegensatz zum Dextroisomer, eine 50-mal groÈûere analgetische WirkungsstaÈrke hat [39]. Im Vergleich zu Morphin ist die analgetische StaÈrke etwa doppelt so hoch anzusetzen. Die atemdepressorische Wirkung ist 2-mal so stark wie die von Morphin, sie ist langanhaltend und tritt besonders dann zu Tage, wenn initial hohe Dosen verabreicht werden. Im Vergleich zu dem in den USA zur Substitutionstherapie eingesetzten Methadonrazemat ist somit das in Deutschland eingesetzte Levomethadon (L-Polamidon) um den Faktor 2±4 staÈrker wirksam. Levomethadon induziert, insbesondere bei Ûberdosierung, die klassische Opioidtrias mit Sedierung, Euphorie und Miosis. Dieses Bild wird durch weitere opioidtypische Eigenschaften wie Bradykardie, maÈûige Hypotonie und Atem-

. Abb. 33-13. Molekulare Struktur von Levomethadon,

ein 6-Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Heptanon

384

33


depression sowie Antidiurese komplettiert. Hervorzuheben ist die langwirkende, bis zu 24 h anhaltende UnterdruÈckung von Abstinenzsymptomen, die nach neueren Untersuchungen jedoch nur 16 h betragen soll [40]. Neben der Analgesie, die zwischen 4±6 h andauert [41], induziert Levomethadon eine maÈûige, jedoch langanhaltende Atemdepression, wobei im Mittel das Maximum der Wirkung erst nach 4 h erreicht wird und bis zu 75 h andauern kann [42]. Øhnliches gilt auch fuÈr die durch Levomethadon ausgeloÈste Miosis. Toleranzentwicklung fuÈr die Pupillenverengung und Atemdepression sind nur relativ und nicht absolut, da bei SuÈchtigen im Methadonprogramm noch nach Monaten der taÈglichen Einnahme zwar eine Miosis, jedoch ein deutlich geringeres Ausmaû einer Atemdepression nachgewiesen werden koÈnnen [30, 42]. Wie alle Opioide fuÈhrt auch Levomethadon bei laÈngerem Gebrauch zu einer physischen und psychischen AbhaÈngigkeit. Aufgrund seiner hohen Lipophilie und seiner Rezeptorkinetik ist das Suchtpotenzial dem von Heroin (Diamorphin) und Morphin recht aÈhnlich [40]. WaÈhrend beim Heroin das Maximum der Entzugssymptome schon nach 2 Tagen auftritt, kann nach Levomethadon eine Zeitspanne bis zu 10 Tagen vergehen. Obgleich nach Absetzen von Levomethadon die IntensitaÈt der Entzugssymptomatik, im Gegensatz zu Heroin, angeblich geringer ist, kann doch die Dauer der Symptomatik als deutlich laÈnger veranschlagt werden [43]. Beim SuÈchtigen sind charakteristischerweise alle Hormonkonzentrationen verringert, waÈhrend im Entzug alle Hormone auûer TSH und Vasopressin ansteigen: ACTH, Cortisol, LH, TSH, Vasopressin, Prolaktin und b-Endorphin. Da selbst bei ehemaligen Methadonpatienten eine HyperreagibiltaÈt besteht, b-Endorphin zu sezernieren, kann eine fast lebenslang anhaltende Dysregulation des endorphinergen Systems vermutet werden, die in vielen FaÈllen neben anderem Ursache fuÈr die hohe RuÈckfallquote ist [27]. Auch scheint, wie in Tierstudien nachgewiesen werden konnte, bei chronischer Opioideinnahme nicht nur eine quantitative Zunahme an m- und k-Opioidbindungsstellen im Nucleus caudatus, Putmanen und Nucleus accumbens zu erfolgen; es wird beim ehemaligern AbhaÈngigen auch die Empfindlichkeit der mit dem Opioid interagierenden Bindestellen gesteigert (Upregulation). Gerade dieser letzte Effekt ist von Bedeutung, wenn nach Zeiten der Abstinenz wieder ein Opioid in bekannter Menge vom AbhaÈngigen eingenommen wird

und jetzt die Atemdepression vermehrt zum Tragen kommt. 33.9.3 Pharmakokinetik und Toxikologie Levomethadon ist eines der wenigen Opioide, die nach oraler Applikation rasch resorbiert werden. Innerhalb der ersten 30 min sind nach oraler Aufnahme messbare Konzentrationen in Plasma nachweisbar. Die BioverfuÈgbarbeit betraÈgt im Mittel bis zu 82 % [44]; wobei jedoch individuelle Schwankungen zwischen 41 und 90 % vorkommen koÈnnen. Eine maximale Konzentration im Plasma findet sich nach 3 (e2) h [44±46]. Levomethadon ist eine stark lipohile Substanz, die die Tendenz hat, sich in betraÈchtlichen Mengen (60±90 %) in proteinreichen Organen anzureichern [47]. Das hohe Verteilungsvolumen, mit einem Wert zwischen 3 und 4 l/kgKG im peripheren Gewebe (Fett, Muskulatur, Haut und innere Organe), weist darauf hin, dass sich nur ca. 1 % der freien Wirksubstanz im Blut befindet und fuÈr die AusloÈsung der Wirkungen verantwortlich gemacht werden kann [44, 48]. Diese Reservoirfunktion des Gewebes ist besonders bei wiederholter Applikation bedeutungsvoll, sodass die Konzentrationen im Plasma, trotz Einzelgabe, ziemlich konstant bleiben und die Rezeptoren uÈber einen langen Zeitraum gleichmaÈûig besetzt werden. Nach Biotransformation in der Leber in 2 inaktive Hauptmetaboliten erfolgt die biliaÈre und renale Ausscheidung gleicher Anteile von unveraÈndertem und veraÈndertem Levomethadon [45, 49]. Die bei SuÈchtigen unterschiedlichen Verteilungsvolumina fuÈr Levomethadon als auch die groûe Varianz in der renalen und biliaÈren Ausscheidung koÈnnen die interindividuellen Schwankungen in der Eliminationshalbwertszeit (t1/2b) erklaÈren, die zwischen 7,7 und 75 h betragen kann [44, 46]. Da die Ausscheidung hauptsaÈchlich von der Metabolisierungsleistung der Leber abhaÈngt, tragen zwar chronische Nierenleiden zu einer VerlaÈngerung der Wirkung nicht bei. Jedoch ist bei chronischen Lebererkrankungen mit einer VerlaÈngerung der Eliminationshalbwertszeit und einer VerlaÈngerung der Wirkung zu rechnen [50]. Weil die hepatische Metabolisierung von Levomethadon uÈber das Isoenzym CYP3A4 des Cytrochrom-P450-Systems erfolgt, koÈnnen bei gleichzeitiger Einnahme von z. B. Antihistaminika, Makroliden, Chinolonen, Imidazolderivaten, Antimalariamitteln und/oder trizyklischen Antidepressiva, die alle das gleiche System beanspruchen, hoÈhere Wirkungsspiegel resultieren. Dies ist insofern


von Bedeutung, weil hoÈhere Wirkungsdosen von Levomethadon mit einer gehaÈuften Inzidenz von Kammertachykardien (»torsade de pointes«) einhergehen koÈnnen, wobei praÈdisponierende Faktoren wie HypokaliaÈmie, Bradykardie oder ein angeborenes QT-Syndrom (verlaÈngertes QT-Intervall i500 ms) solche Nebenwirkungen verstaÈrken (Krantz, Lewkoviez et al. 2002). Toxikologisch sind die Ergebnisse amerikanischer Kliniken von Bedeutung, die die Neugeborenen von MuÈttern im Methadonsubstitutionsprogramm nachuntersuchten. Im Vergleich zur Normalpopulation war keine hoÈhere Rate an einem Atemnotsyndrom nachweisbar, die Apgar-Werte waren nicht niedriger und die Rate teratogener SchaÈden nicht groÈûer [51, 52]. Dies erscheint insofern bemerkenswert, als im Tierversuch mit steigenden Dosen von Methadon die Inzidenz kongenitaler Missbildungen im ZNS zunimmt [53]. Auch sind Entzugssymptome bei Neugeborenen von MuÈttern, die sich einem Mathadonerhaltungsprogramm unterworfen hatten, nicht in jedem Fall zu erwarten. Sie variieren an IntensitaÈt, und im Mittel vergehen bis zu 5 Tage, bevor folgende Symptome beobachtet werden koÈnnen: 4 Zittern und HyperaktivitaÈt 90 %, 4 Reizbarkeit 86 %, 4 Erbrechen 27 %, 4 HautabschuÈrfungen durch Reiben der ExtremitaÈten 22 %, 4 Durchfall 18 %, 4 Fieber unklarer Genese 14 %, 4 Tachypnoe 5 %, 4 schrilles Schreien 5 %, 4 KraÈmpfe 5 %. In den wenigsten FaÈllen kommt es zu einem schweren Entzugssyndrom. SpaÈtsymptome beim Kleinkind zeigen sich in StoÈrungen der Feinmotorik, gehaÈuften sprachmotorischen und visuellen AusfaÈllen sowie motorischer HyperaktivitaÈt, gepaart mit VerhaltensstoÈrungen. 33.9.4 Nebenwirkungen Wie alle Opioide fuÈhrt auch Levomethadon nach laÈngerem Gebrauch zu einer physischen und psychischen AbhaÈngigkeit. Hierunter versteht man einen Zustand von Euphorie, Entspannung und ruhigem Wohlbefinden, dessen Erreichen durch wiederholte Drogeneinnahme zwanghaft angestrebt wird. Je intensiver die Stimmungseffekte, desto staÈrker das Ausmaû der AbhaÈngigkeit. Entzungssymptome treten grundsaÈtzlich bei Mangel eines jeden missbrauchten Opioids auf. Unter-

385

33

schiede bestehen in der Zeitspanne vom letzten Drogenkontakt bis zum Symptombeginn. WaÈhrend nach Heroin ca. 4±6 h vergehen, bis die ersten Symptome auftreten, und ein Maximum nach 2±3 Tagen erreicht wird, ist nach Methadon nach etwa 12 h mit der ersten Symptomatik zu rechnen. Sie kann in milder bis quaÈlender Form 1±3 Wochen anhalten [51]. Aufgrund der hohen Lipophilie und der Rezeptorkinetik ist es dem Suchtpotenzial von Diamorphin (Heroin) recht aÈhnlich (. Abb. 33-14; [54]), untersteht deswegen dem BtM-Gesetz (BetaÈubungsmittelgesetz) und ist zur Behandlung einer Sucht nicht geeignet. Aufgrund des schlechten ErnaÈhrungs- und Allgemeinzustands sowie der oft vorliegenden Nebenerkrankungen kann bei SuÈchtigen die Empfindlichkeit auf Methadon erhoÈht sein, wodurch erst eine BewusstseinstruÈbung und eine Atemdepression manifest werden koÈnnen. Nebenwirkungen vagotroper Natur sind u. a. Bradykardie, Hypotonie, Miosis, Ûbelkeit, Erbrechen und ein Bronchospasmus. Besteht eine eingeschraÈnkte Atemreserve (Emphysem, schwere Adipositas, Cor pulmonale), eine LeberfunktionsstoÈrung, ein gesteigerter intrakranieller Druck oder ein Asthma bronchiale, muss Levomethadon vorsichtiger dosiert werden. Weil Levomethadon eine VerlaÈngerung der QT-Zeit im EKG nach sich ziehen kann, ist das Auftreten polymorpher ventrikulaÈrer Tachykardien (sog. »torsades de pointes«) bei Patienten mit vorbestehenden bradykarden HerzrhythmusstoÈrungen moÈglich. Bei solchen Pateinten ist vor Therapieeinleitung und nach 2 Behandlungswochen ein EKG abzuleiten, um die Wirkung von Levomethadon auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. Øhnlich ist vor ErhoÈhung der Dosis zu verfahren. Weitere auffallende Symptome bei der Langzeittherapie mit Methadon sind vermehrtes Schwitzen (48 %) und Obstipation (17 %) [26]. Letztere ist aufgrund einer Hemmung der propulsiven Darmmotorik uÈber den Plexus myentericus Auerbachii zu erklaÈren. WaÈhrend einige Studien auf den zunehmenden Alkoholkonsum bei Patienten im Mathadonerhaltungsprogramm hinweisen [57], scheinen doch nach neueren Untersuchungen die Trinkgewohnheiten unter Methadon eingeschraÈnkt zu werden [58]. Bei Patienten ist nach erfolgreicher Suchtersatzbehandlung, selbst bei schweren SchmerzzustaÈnden, Levomethadon kontraindiziert. Es kommt ansonsten zu einer erneuten AbhaÈngigkeitsentwicklung. Des Weiteren duÈrfen SuÈchtige, die sich in einem Methadonsubstitutionspro-

386


. Abb. 33-14. Suchtpotenzial

verschiedener Opioide. (Mod. nach [55, 56])

gramm befinden, keine Opioidantagonisten (wie Naloxon, Naltrexon) bzw. gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten (wie z. B. Pentazocin, Nalbuphin) erhalten, weil es sonst zu einem akuten Entzug kommen kann. 33.9.5 MedikamentoÈse Wechselwirkungen

33

MedikamentoÈse Wechselwirkungen koÈnnen zu einer durch das Opioid ausgeloÈsten Wirkpotenzierung fuÈhren. Dies ist besonders bei Polytoxikomanen zu erwarten, die zusaÈtzlich andere Medikamente mit der Absicht einnehmen, die euphorisierende Wirkung des Opioids zu steigern (einen Kick zu bekommen) und die Wirkungsdauer zu strecken. An erster Stelle steht hierbei der Alkohol, gefolgt von Heroin, Barbituraten und/oder Amphetaminen [26, 49, 59, 60]. Weitere Medikamente, die die Wirkung von Levomethadon mit der Gefahr einer Ûberdosierung und Atemdepression steigern koÈnnen, sind Monoaminooxidasehemmer wie Trancylcypromin, Moclobemid, Maprotilin, Neuroleptika wie Haloperidol, Promethazin, Droperidol, Benzodiazepine wie Diazepam, Dikaliumclorazeptat, Flunitrazepam, Midazolam und Antidepressiva wie Imipramin, Doxepin, Amitryptilin, Sulpirid, Mianserin [61±64]. Eine Ûberdosierung kann auch durch die gleichzeitige Einnahme von Antihis-

taminika [64] und Antihypertonika wie Reserpin, Clonidin, Urapidil [63] und Barbiturate wie Hexobarbital, Thiopental, Methohexital ausgeloÈst werden. Dem Alkohol wird hierbei ein aÈhnlicher Effekt zugeschrieben [65]. UrsaÈchlich fuÈr die VerstaÈrkung der Atemdepression ist nicht nur eine zentrale Vigilanzminderung, sondern auch eine direkte Interaktion der verschiedenen Pharmaka mit den zum Atemzentrum benachbarten Opioidrezeptoren [64]. Weiterhin kann jegliche Hemmung in der oxidativen Dealkylierung und Konjugation an Glukuronide in der Leber, wie z. B. durch Kontrazeptiva, Zytostatika, Antiarrhythmika oder systemisch applizierte Antimykotika, die Wirkung verstaÈrken und verlaÈngern [64, 66, 67]. Andererseits ist daran zu denken, dass verschiedene Arzneimittel Levomethadon aus seiner Proteinbindung wie z. B. Phenylbutazon und alle Kumarinderivate verdraÈngen, sodass relativ mehr freie Wirksubstanz zur VerfuÈgung steht. Zusammenfassung der Wirkungen von Levomethadon (Methadon-Fingerprint) 4 Pharmakologie 5 Vergleichbar mit Heroin 5 Oral wirksames Opioid 5 Kreuztoleranz zu Heroin

33.10 Alternative Substitution bei Opiat-/OpioidabhaÈngigen

4 Wirkungen 5 UnterdruÈckung einer Heroinentzugssymptomatik 5 UnterdruÈckung einer euphorisierenden Wirkung von Heroin 5 Analgesie 5 Miosis 5 Atemdepression 5 PrimaÈres Suchtpotenzial 4 Pharmakokinetik 5 Gute gastroenterale Resorption 5 Maximale Konzentration im Plasma nach 34 h 5 Gute GewebegaÈngigkeit (hohe Lipophilie) 5 Bindung an Plasmaproteinen zu 90 % 5 Bindung an Gewebeproteine (Kumulation) 5 AusgepraÈgte Metabolisierung in der Leber zu inaktiven Metaboliten 5 Ausscheidung uÈber Niere und Galle 5 Halbwertszeit im Plasma zwischen 25 und 60 h (!) 5 Extreme interindividuelle VariabilitaÈt (!) 4 Wechselwirkungen 5 »Cocaine eats the meth« ± komplexe Interaktion mit Kokain 5 WirkungsverstaÈrkung mit Benzodiazepinen 5 Beschleunigte Ausscheidung mit Phenytoin und Rifampicin 4 HaÈufigste Nebenwirkungen 5 Exzessives Schwitzen 5 Obstipation 5 Schlaf-, Konzentrations- und sexuelle FunktionsstoÈrungen

33.10

Alternative Substitution bei Opiat-/OpioidabhaÈngigen

33.10.1

Substitution mit Dihydrocodein

Es gibt Patienten, die Levomethadon wegen der damit einhergehenden Nebenwirkungen nicht vertragen. Hierbei stehen v. a. psychische Nebenwirkungen in Form von schweren depressiveren Verstimmungen im Vordergrund. Andererseits gibt es Patienten, bei denen sich keine oder eine nicht ausreichende Wirkung einer Substitution mit Levomethadon zeigt. Auch besteht im Rahmen der Polamidonpubstitution (»Pola«) eine behandlungsbedingte, staÈrkere Sozialisation im Drogenmilieu (Zusammentreffen der AbhaÈngigen bei der taÈglichen Ausgabe), weswegen eine erschwerte LosloÈsung aus der Drogenszene vorliegt, und

387

33

eine erschwerte Reintegration und Rehabilitation unter Methadon zu verzeichnen ist (Ulmer 1997). Ein weiterer Vorteil einer Verschreibung von Dihydrocodein (DHC) anstatt Methadon liegt darin begruÈndet, dass DHC nicht der BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung unterliegt (BTMVV) und somit nur rezeptpflichtig ist. Die Substitutionsbehandlung mit Dihydrocodein stellt somit eine ErgaÈnzung der BehandlungsmoÈglichkeiten von opiatabhaÈngigen Patienten dar, wobei einige Ørzte diese Substitutionsbehandlung sogar als Methode der 1. Wahl ansehen. Da DHC jedoch erst nach Verstoffwechselung uÈber das Cytochromsystem der Leber zu Dihydromorphin wirksam wird und das dafuÈr benoÈtigte Enzym bei jedem Patenten in unterschiedlicher AktivitaÈt vorliegt, ist der individuelle Bedarf von DHC bei den AbhaÈngigen recht unterschiedlich und nicht vorhersehbar (Mikus, Ulmer et al. 1994). Es werden deshalb Einstiegsdosen, unabhaÈngig von der vorangegangenen Heroindosis, von im Mittel 300±600 mg DHC taÈglich in Form einer LoÈsung eingesetzt. Die Erhaltungsdosis orientiert sich anschlieûend am klinischen Zustand des Patienten, der am Anfang alle 2 Tage, spaÈter einmal pro Woche vom behandelnden Arzt beurteilt wird. Treten Abstinenzsymptome auf, so wird die Dosis erhoÈht, bis die Symptomatik sistiert und der Patient sich wohl fuÈhlt. Die nach Rezeptur vom Apotheker hergestellte 1,5 %ige LoÈsung kann wie folgt aussehen und muss, wegen der kurzen Wirkungsdauer von DHC, uÈber den Tag auf 4±6 Einnahmezeitpunkte verteilt eingenommen werden: 4 Dihydrocodeinhydrogentartrat 1,5 %, 4 Acidum ascorbicum 0,5 %, 4 Himbeersirup 30 %, 4 Aqua dest. ad 500 ml. Die Konzentration von 1,5 %, entsprechend 1 % reiner DHC-Base, sollte nicht uÈberschritten werden, weil sonst die Gefahr einer missbraÈuchlichen Anwendung mit Intoxikationsgefahr zu groû ist. Auch sollte, auûer in AusnahmefaÈllen, nie mehr als 500 ml des Saftes auf einmal freigegeben werden. Die Rezepte sind so auszustellen, dass der zu substituierende Patient alle 3 Tage die Apotheke aufsuchen muss, um ein Rezept einzuloÈsen. Die Darreichung in Form einer Retardtablette (DHC retard) hat aus PreisgruÈnden bisher keine Rolle bei der Substitution gespielt, obgleich von einigen Therapeuten dieser Darreichungsform der Vorzug gegeben wird (Elias 1990). Beim Einsatz von Dihydrocodein muss besonders auf die bei unsachgemaÈûer Handhabung

388


potenziell toÈdliche Gefahr hingewiesen werden, denn die mitgegebene Menge geht, wenn eine Weitergabe an Dritte erfolgt, bei Ûberdosierung mit einer potenziell toÈdlichen Atemdepression einher. 33.10.2

33

Substitutionstherapie mit Buprenorphin

Buprenorphin (Subutex, Suboxone, Essex), ein partieller m-Opioidagonist mit geringem AbhaÈngigkeitspotenzial, stellt eine wirksame und sichere Alternative in der Substitutionsbehandlung opiat-/ opoidabhaÈngiger Patienten dar (Law et al. 2004; Johnson et al. 2003; Walsh et al. 1994; Wedam et al. 2007). Aufgrund des besonderen pharmakologischen Profils von Buprenorphin kann es taÈglich, aber auch jeden 2. (doppelte Tagesdosis) oder sogar jeden 3. Tag (3-fache Tagesdosis) eingenommen werden. Durch diese alternierende Gabe besteht u. a. die MoÈglichkeit einer Medikationspause am Wochenende und, damit verbunden, eine groÈûere Freiheit des Patienten mit mehr Zufriedenheit. Die alternierende Gabe unterstuÈtzt den Patient im Lernprozess fuÈr ein eigenverantwortliches Leben. Aufgrund der geringeren Toleranzentwicklung von Buprenorphin ist zu gegebener Zeit in der Substitution eine leichtere Abdosierung moÈglich, die mit milderen Entzugssymptomen als bei Methadon einhergeht (Kosten et al. 2003; Seinmann et al. 2007). Aufgrund der geringen Entzugssymptomatik und dem vergleichsweise guÈnstigen Sicherheitsprofil eignet sich Buprenorphin fuÈr eine Dauertherapie, sowohl in der Schmerztherapie als auch in der Therapie OpiatabhaÈngiger. Dies v. a. vor dem Hintergrund, dass sich das Ziel der Substitution ¹harm reductionª mit ÛberbruÈckung bis zur Abstinenz aufgrund des chronisch-rezidivierenden Krankheitsbildes in eine lebenslange Dauertherapie mit Stabilisierung verlagert (Dole et al. 2008; Ahrens 2008). Diese im Rahmen einer Substitutionstherapie von OpiatabhaÈngigen vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften von Buprenorphin sind durch Untersuchungen von Mello et al. bestaÈtigt worden, sodass die Rationale, Buprenorphin in vermehrtem Maûe bei DrogenabhaÈngigen als Ersatzdroge einzusetzen, gerechtfertigt ist [78±80]. Von der Buprenorphintherapie kann aufgrund der dem Pharmakon eigenen intensiven und langanhaltenden Rezeptorbindung eine langsame EntwoÈhnung eingeleitet werden, weswegen es in Frankreich [81] und den USA vermehrt zur Entzugstherapie verwendet wird [82±85]. Die Abstinenzsymptome

sind nach dem Entzug von Buprenorphin deutlich geringer als nach einer Methadontherapie, wo die Abstinenzsymptome protrahiert nach ca. 10 Tagen voll einsetzen und um ein Vielfaches quaÈlender sind und laÈnger andauern als nach Heroin (. Abb. 33-15). Patienten mit gesicherter OpioidabhaÈngigkeit sollten erst dann auf Buprenorphin umgestellt werden, wenn objektivierbare sichtbare Entzugsymptome vorhanden sind. Folgende Faktoren vor der Um- bzw. Einstellung sollten beachtet werden: 4 GrundsaÈtzlich sollten die Patienten vor Umstellung I 60 mg Methadon/Tag erhalten, wobei eine Frist zwischen letzter Methadongabe und 1. Buprenorphingabe (Suboxone oder Subutex) von j 24 h einzuhalten ist. 4 Am besten weist der Patient bereits objektivierbare Entzugssymptome auf. Es sollten bereits erstgradige Entzugssymptome, wie z. B. laufende Nase, SchweiûausbruÈche, GaÈhnen, Tremor, Mydriasis, vorliegen. Das ist in der Regel nach folgenden ZeitraÈumen gegeben: 5 Straûenheroinª: ca. i 6 h nach letztem Heroingebrauch, 5 Methadon (I 30 mg/Tag): i 24 h nach letzter Dosis, 5 Methadon (30±60 mg/Tag): i 36 h nach letzter Dosis. 4 Die Umstellung von Subutex auf Suboxone bzw. von Suboxone auf Subutex, z. B. beim Eintritt einer Schwangerschaft bei Frauen, kann ohne Probleme bei der naÈchsten Buprenorphingabe nach 24 h geschehen. Hierzu braucht die Patientin keine Entzugssymptome aufzuweisen.

. Abb. 33-15. Abstinenzskalierung unter steigenden s.c.-Na-

loxondosen bei chronischer Morphin- bzw. Buprenorphineinnahme. (Mod. nach [252])

389


Die Initialdosis (Testdosis) liegt in der Regel bei 2±4 mg mit einer nachfolgenden Dosissteigerung auf maximal 24 mg/Tag (Johnson et al. 2003; Amass et al. 2004). Die Aufdosierung in den ersten 24±48 h sollte sich in der Praxis ± nach den Empfehlungen internationaler Experten ± rasch und am subjektiven Eindruck des Patienten orientieren. Es vergehen ca. 30±90 min, bis sich die Wirkung von Suboxone einstellt. Zu beachten ist ebenfalls, dass die Patienten innerhalb der ersten 24±48 h nach Umstellung von einem Vollagonisten deutlich mehr Buprenorphin (Suboxone, Subutex) benoÈtigen als in der weiteren Erhaltungstherapie. In der Regel benoÈtigen Methadonpatienten zur Stabilisierung hoÈhere Dosen als Patienten, die direkt von Straûenheroin umgestellt wurden. Sobald der Patient keine Entzugserscheinungen mehr aufweist, kann die Dosis in der Regel auf ca. 8±16 mg/Tag reduziert werden (Carrieri et al. 2006; Johnson et al. 2003). Buprenorphin kann, wie Methadon, missbraÈuchlich intravenoÈs/nasal angewendet werden. Da Opiat-/OpioidabhaÈngigkeit eine chronische rezidivierende Erkrankung ist, liegt ein derartiger RuÈckfall im Rahmen des Krankheitsbildes. Neben der Suchtbefriedigung mit der Suche nach dem ¹Kickª kann auch eine zu niedrig gewaÈhlte Erhaltungsdosis in der Substitutionstherapie mit einem Missbrauch einhergehen (Vidal-Trecan et al. 2003; Jenkinson et al. 2005; Giudice et al. 2004). Eine pharmakologische Innovation in der Substitution, um den intravenoÈsen und/oder nasalen Missbrauch zu verhindern, liegt in der Kombination von Buprenorphin mit Naloxon im VerhaÈltnis 4:1. Denn bei missbraÈuchlicher i.v. Anwendung wird durch Naloxon ein dosisabhaÈngiger akuter Entzug hervorgerufen (Stoller et al. 2001; Strain et al. 2002). Bei dem VerhaÈltnis von 4:1 ist der Naloxonanteil ausreichend hoch, um bei i.v. Applikation antagonistische Wirkungen hervorzurufen, und gleichzeitig nicht zu hoch, um bei sublingualer Applikation die Wirksamkeit von Buprenorphin zu beeintraÈchtigen. Daher schreckt Suboxone aufgrund des besonderen pharmakologischen Prinzips vor einem zukuÈnftigen Missbrauch ab und schuÈtzt den Patienten vor sich selbst. Der Naloxonanteil erschwert somit einen zukuÈnftigen Missbrauch. Dies macht Suboxone fuÈr den i.v. Missbrauch unattraktiv, was sich auch im geringen Schwarzmarktpreis widerspiegelt (Alho et al. 2006). ! Die Kombination von Buprenorphin und Naloxon

weist eine vergleichbare Wirksamkeit wie Metha-

33

don auf, jedoch unterscheiden sich beide Therapien signifikant im Sicherheitsprofil. Buprenorphin weist eine hohe therapeutische Breite ohne atemdepressive Wirkung (ohne Beigebrauch ZNSwirksamer Substanzen) sowie kein kardiotoxisches Potenzial auf und bietet zudem durch die Kombination mit Naloxon einen Schutz vor missbraÈuchlicher Anwendung.

33.10.3

VerlaÈngerung des QTc-Intervalls unter Methadon

Orlaam mit dem Wirkstoff Levacetylmethadol (N-Acetyllevomethadol) wurde voruÈbergehend auch in Deutschland in den Verkehr gebracht und war gemaÈû § 5 Abs. 3 Satz 2 BtMVV als Substitutionsmittel zulaÈssig, nicht jedoch fuÈr den Take-home-Fall. Aufgrund mehrerer FaÈlle lebensbedrohlicher HerzrhythmusstoÈrungen mit der Entwicklung von ¹torsades de pointesª im EKG ruht aktuell die Zulassung fuÈr Orlaam. Auch unter Methadon wurden wiederholt VerlaÈngerungen des QTc-Intervalls ( frequenzkorrigierte QTZeit) mit der Gefahr von sich entwickelnden Tachyarrhythmien (¹torsades de pointesª) beschrieben (Krantz et al. 2002). Als ¹torsades de pointesª bezeichnet man eine Sonderform der ventrikulaÈren Tachykardie, die durch ein wellenbzw. schraubenfoÈrmiges Bild im EKG gekennzeichnet ist und Herzfrequenzen von i 150 aufweist (. Ûbersicht). Weil sie in ein Kammerflimmern uÈbergehen kann, handelt es sich um eine potenziell lebensbedrohliche HerzrhythmusstoÈrung. Deshalb wurden fuÈr die Behandlung mit Methadon neue Empfehlungsrichtlinien erlassen, die sich besonders auf Patienten mit hohen Dosen von Methadon, wie sie gelegentlich auch in der Substitution OpiatabhaÈngiger oder bei chronischen Schmerzen verwendet werden, beziehen. Faktoren, die die VerlaÈngerung der Repolarisiation beguÈnstigen 4 Medikamente (bes. Klasse III-Antiarrythmika wie Amiodaron oder Sotalol) 4 Angeborenes Long-QT-Syndrom 4 Vorliegende Bradykardie (physiologisch lange QT-Zeit bei langsamem Herzschlag) 4 Elektrolytverschiebungen (HypomagnesiaÈmie oder HypokaliaÈmie) 4 Existente Herzinsuffizien 4 Herzmuskelhypertrophie 4 HypoxaÈmie 4 weibliches Geschlecht

390


UrsaÈchlich wird die durch Blockade des Kaliumkanals induzierte Repolarisation der Herzmuskelzelle verzoÈgert, es kommt zu einer VerlaÈngerung der Plateauphase und somit zu einer VerlaÈngerung des Aktionspotenzials. Zudem kommt es zu einer intrazellulaÈren AnhaÈufung von Kalziumionen (verzoÈgerte Inaktivierung oder Reaktivierung kardialer KalziumkanaÈle), was die fruÈhe Nachdepolarisationen (¹early after depolarisationsª EAD) beguÈnstigt. Diese koÈnnen als pathologische U-Wellen im EKG zutage treten. Die verspaÈtete Repolarisation kann neben der Entstehung der EAD auch eine uÈbermaÈûige, raÈumliche Ausbreitung (Dispersion) der Repolarisation beguÈnstigen. Beide Mechanismen tragen so zur Entstehung einer Torsade-Tachykardie bei. Es werden deshalb im Rahmen einer Methadontherapie die in der . Ûbersicht genannten Empfehlungen gegeben (Krantz et al. 2009).

33

Empfehlungen im Rahmen einer Methadontherapie 4 Empfehlung 1 (AufklaÈrung): Der Arzt soll den Patienten uÈber die moÈglichen Risiken bei der Einnahme von Methadon aufklaÈren. 4 Empfehlung 2 (Anamnese): Der Arzt soll den Patienten nach HerzmuskelveraÈnderungen, Arrhythmien und Synkopen befragen. 4 Empfehlung 3 (Screening): Ableiten eines Kontroll-EKGs vor Therapiebeginn, als Folgeuntersuchung nach 30 Tagen sowie jaÈhrlich zur Bestimmung des QTc-Intervalls. Ein zusaÈtzliches EKG sollte dann abgleitet werden, wenn die Methadondosis 1000 mg/Tag uÈbersteigt bzw. der Patient unerklaÈrliche Synkopen oder KraÈmpfe angibt. 4 Empfehlung 4 (Risikostratifizierung): BetraÈgt das QTc-Intervall i 450 ms, aber I 500 ms, muss das potenzielle Risiko mit dem Patienten besprochen und haÈufiger eine Kontrolle des EKGs erfolgen. Ûbersteigt dagegen das QTc-Intervall 500 ms, sollte die Methadontherapie abgebrochen oder eine Dosisreduktion bei gleichzeitigem Absetzen von Medikamenten, die evtl. eine HypokaliaÈmie verursachen, vorgenommen werden. 4 Empfehlung 5 (Medikamenteninteraktionen): Der Arzt sollte sich daruÈber im Klaren sein, dass bei Wechselwirkung von Medikamenten mit QT-Intervall-verlaÈngernder Wirkung bzw. bei verzoÈgerter Elimination von Methadon das Risiko einer QTc-VerlaÈngerung vorhanden ist.

33.10.4

Entzugstherapie mit a2-Agonisten

Nach autoradiographischen Untersuchungen sind a2-Rezeptoren und Opioidrezeptoren im Gehirn anatomisch und zweifelsfrei auch funktionell verknuÈpft. Sowohl Opioide als auch der a2-Agonist Clonidin koÈnnen die Entladungsrate am Locus caeruleus hemmen. WaÈhrend die chronische Besetzung des Opioidrezeptors zu einer Reduzierung der EndorphinaktivitaÈt und zu einer postsynaptischen Hemmung der Noradrenalinfreisetzung fuÈhrt, kommt es unter GewoÈhnung zu einer Kompensation mit einer uÈber die Norm ansteigenden NoradrenalinausschuÈttung. Im Opiatentzug sind dann 3 PhaÈnomene wirksam: 1. Die vom Opioidrezeptor ausgeuÈbte Hemmung der Noradrenalinsynthese entfaÈllt. 2. Die unter der langfristigen exogenen Opioidaufnahme gedrosselte Endorphinproduktion setzt nicht sofort ein. 3. Das unter der vorangegangenen Opioideinnahme kompensatorisch bereitgestellte Noradrenalin steht in groûen Mengen zur VerfuÈgung und wird, da keine Hemmung vorliegt, in vermehrten Maûe freigesetzt (»Noradrenalinsturm«; . Abb. 33-9). Es kommt zu typischen Abstinenzerscheinungen, die in ihrer IntensitaÈt unterschiedlich sein koÈnnen (. Tabelle 33-5). Clonidin hat als a2-Agonist die Aufgabe, praÈsynaptisch die postsynaptische NoradrenalinausschuÈttung zu hemmen und dem Opioidentzugsdsyndrom entgegenzuwirken. Durch uÈber den Tag verteilte Dosen von je 75 mg Clonidin (1 Tablette 150 mg) koÈnnen Entzugssyndrome nach Heroin erfolgreich unterdruÈckt werden [69]. Die von der antihypertonen Therapie bekannten Nebenerscheinungen wie Sedierung und Mundtrockenheit treten unter Clonidin auch im Opioidentzug auf. Auûerdem kann es gelegentlich zu Niedergeschlagenheit, SchwaÈchegefuÈhl und Blutdruckabfall kommen. SchlafstoÈrungen, Erbrechen und DurchfaÈlle werden dagegen weniger beeinflusst. Zur Vermeidung eines Clonidinentzugssyndroms mit Blutdruckanstiegen sollten am Ende der Therapie die Clonidindosen ausschleichend reduziert werden. Jede Pharmakotherapie der AbhaÈngigkeit, so auch die mit Clonidin, muss jedoch in eine psychosoziale Betreuung eingebettet sein. Auch sollte nach Erreichen der Drogenfreiheit zur UnterstuÈtzung und zur Abstinenzhilfe der oral zur VerfuÈgung stehende reine Opiatantagonist Naltrexon (Nemexin) verabreicht werden (. Abb. 33-12). Dieser Antagonist blockiert langfristig den Rezeptor,

391


33

. Tabelle 33-5. Inzidenz von Symptomen beim HeroinabhaÈngigen im akuten Entzug. (Nach [68])

Opioidentzugssymptom

Vorhanden bei [ %]

»Opiathunger« (»craving«), Ruhelosigkeit Mydriasis, Dysphorie, SchlafstoÈrungen, Schwitzen, Glieder- und Rumpfschmerzen, Hitze-, KaÈltegefuÈhl, laufende Nase, Tremor Anorexie, Depression, GaÈhnen, GaÈnsehaut, SchuÈttelfrost, TraÈnenfluss Magenbeschwerden, Ûbelkeit, gekruÈmmte Haltung, DiarrhoÈ, Emesis, fiebriges Aussehen

i75 i50

sodass die gewuÈnschten Heroinsymptome selbst bei intravenoÈser Gabe nicht eintreten. Mit Hilfe von Clonidin laÈsst sich, unter gleichzeitiger psychischer Betreuung, wenn noÈtig mit Naltrexonschutz, ein neuer Weg in der EntwoÈhnungstherapie ohne Methadonvorgabe realisieren [68]. 33.10.5

Der ehemalige OpiatabhaÈngige

Eine besondere Beachtung verdient der ehemalige OpioidabhaÈngige, der mit dem ehemaligen AlkoholabhaÈngigen gleichzusetzen ist. Die hohe SensitivitaÈt (sog. Lernspuren) an den Rezeptoren im konditionierenden, mesolimbisch-dopaminergen Belohnungssystem auf Opioide fuÈhrt bei versehentlicher Applikation zu einer erneuten Aktivierung dopaminerger Bahnen und zu einem RuÈckfall in die Sucht [9]. Somit ist der entzogene Patient in hoÈchstem Maûe ruÈckfallgefaÈhrdet, und zwar aus 4 GruÈnden: 1. Er konsumiert in einer Versuchungssituation erneut »Stoff«, worauf die Sucht sofort wieder angekurbelt wird. 2. Er hat bei groÈûeren oder kleineren Stress- und Frustrationssituationen im alltaÈglichen Leben das BeduÈrfnis, sich mit der Droge uÈber den echten oder vermeintlichen Stress hinwegzuhelfen. 3. Er verspuÈrt »aus heiterem Himmel« ein kaum stillbares Verlangen nach der Droge. 4. Aufgrund der vorangegangenen Konditionierung koÈnnen schon BegleitumstaÈnde wie die ehemalige Umgebung, GeruÈche und Musik ein Verlangen nach der Droge ausloÈsen. Nur nach einem Entzug und bei Nachweis eines opioidfreien Organismus darf bei dem ehemaligen OpioidabhaÈngigen zur RuÈckfallprophylaxe die Gabe des Opioidantagonisten Naltrexon (Nemexin) in ErwaÈgung gezogen werden. Denn der Opioidantagonist bedingt, wegen seiner hohen AffinitaÈt zum Rezeptor, dass ein erneut applizierter Agonist nicht andocken kann; ein Rauschzustand wird zwar nicht ausgeloÈst, andererseits wird aber auch keine Abstinenzsymptomatik induziert. Nur solange Naltrexon eingenom-

i25 I25

men wird, kann keine erneute AbhaÈngigkeit entstehen, die zum RuÈckfall fuÈhrt (sog. NuÈrchternheitshilfe; [88]). Dies bedeutet aber auch, dass bei starken Schmerzen ein Opioidagonist nicht wirken kann und alternative schmerztherapeutische Verfahren eingesetzt werden muÈssen. 33.10.6

Schmerztherapie bei methadonsubstituierten/ ehemaligen AbhaÈngigen

Aufgrund der lebenslang beim ehemaligen OpiatabhaÈngigen bestehenden Gefahr eines RuÈckfalls ist jede versehentliche Einnahme eines Opioids mit einem RuÈckfall vergesellschaftet. Deswegen wird in FaÈllen einer notwendigen Operation die Inhalationsnarkose [89], die RegionalanaÈsthesie oder die Narkose mit Propofol empfohlen. Postoperativ kommt zur Schmerzbefreiung die gesamte Palette der opioidfreien Analgetika (NSAID) mit vorzugsweise peripherem Angriffspunkt (z. B. Diclofenac, Metamizol, Paracoxib) einschlieûlich regionaler Verfahren zur Anwendung [90]. Beim methadonsubstituierten AbhaÈngigen dagegen ist es wichtig, ein sich entwickelndes Abstinenzsyndrom schon vor einer anstehenden Operation zu erkennen, um entsprechend gegensteuern zu koÈnnen. So tritt in AbhaÈngigkeit vom gewohnheitsmaÈûig konsumierten Opioid eine Abstinenzsymptomatik unterschiedlich schnell auf (. Tabelle 33-6). GrundsaÈtzlich darf keinem OpiatabhaÈngigen oder Patienten unter Methadonsubstitution perioperativ ein Analgetikum der Opioidklasse vorenthalten werden, denn ein Unfall, eine Verletzung oder ein erforderlicher operativer Eingriff ist nicht der Zeitpunkt, einen Entzug durchzufuÈhren. Das heiût, die Methadonsubstitution ist weiterzufuÈhren, oder es muÈssen, falls Methadon nicht vorhanden ist, alternativ andere Opioide eingesetzt werden, um eine komplizierte Entzugssymptomatik zu vermeiden. Sollte bekannt sein, wieviel von dem Opioid der Patient konsumiert, kann entsprechend der Øquivalenz ein anderes Analgetikum eingesetzt werden. Da in vielen FaÈllen der AbhaÈngige nur

392


. Tabelle 33-6. Zeitlicher Beginn (h) der verschiedenen Grade einer Abstinenzsymptomatik nach dem Abusus wirkungsstarker Opioide. (Mod. nach Kolb u. Himmelsbach 1938; Seevers 1972)

Abstinenzgrad

Symptome

Morphin

Heroin

Codein

Methadon

0 1 2

Verlangen nach Opioiden, Øngstlichkeit GaÈhnen, Schwitzen, TraÈnenfluss, RhinorrhoÈ, Insomnia Grad 1 verstaÈrkt, zusaÈtzlich Mydriasis, Piloarrektion, Tremor, Muskelzuckungen, Glieder-Muskel-Schmerzen, Hitze-KaÈlte-Wallung, Inappetenz Grad 12 verstaÈrkt, zusaÈtzlich Hypertonie, Hyperthermie, Tachykardie, Tachypnoe, Nausea Grad 1±3 verstaÈrkt, zusaÈtzlich Fieber, MuskelkraÈmpfe, DiarrhoÈ, Emesis, HyperglykaÈmie, Koma, Schock

6 14 16

4 8 12

8 24 48

12 24 48±72

24±36

18±24

i48

i72

36±48

24±36

i48

i72

3 4

33

ungefaÈhre Anhaltspunkte geben kann, orientiert man sich am besten an der einsetzenden Entzugssymptomatik, die dann als Zeitpunkt fuÈr eine weitere Dosisgabe dient und so lange gesteigert wird, bis der Patient sich wohl fuÈhlt. GrundsaÈtzlich ist fuÈr die operative Versorgung die RegionalanaÈsthesie vorzuziehen. Hand- und Armverletzungen werden in LokalanaÈsthesie des N. brachialis (Axillarisblock) uÈber einen Katheter versorgt, der auch postoperativ, besonders bei anschlieûender physikalischer Therapie, eine gute Analgesie ermoÈglicht. Bei Eingriffen im Bereich der unteren ExtremitaÈten bis ca. NabelhoÈhe bietet sich die AnaÈsthesie uÈber einen Periduralkatheter an. Bei beiden Katheterverfahren liegen gute Erfahrungen mit Liegezeiten bis zu 2 Wochen vor. Auch Patienten mit Reimplantationen von Fingern oder der ganzen Hand koÈnnen hiermit ausreichend versorgt werden. Die hierbei verwendeten LokalanaÈsthetika sind Bupivacain-HCl 0,125±0,5 % sowie 1:1-Gemische aus Bupivacain 0,5 % mit Mepivacain 1 % ohne Adrenalinzusatz. Sind diese Verfahren nicht moÈglich, werden Eingriffe in AllgemeinanaÈsthesie mit einem volatilen AnaÈsthetikum durchgefuÈhrt. Bei einem OpiatabhaÈngigen hat sich die Einleitung mit einem Barbiturat [91], gefolgt von einer Niedrigdosis Fentanyl (evtl. Alfentanil), titriert nach Wirkung, und einem nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans bewaÈhrt. Auch sollte der Gebrauch von depolarisierenden Muskelrelaxanzien zugunsten der kompetetiven Relaxanzien vermieden werden, da es Hinweise auf neuromuskulaÈre VorschaÈden bei HeroinabhaÈngigen gibt [28]. Wegen der haÈufig bestehenden gleichzeitigen Polytoxikomanie muss mit einer Toleranz auf Hypnotika/Sedativa gerechnet werden. Zur Narkoseaufrechterhaltung wird anschlieûend ein InhalationsanaÈsthetikum als Basisverfahren emp-

fohlen [29], da eine Narkose mit einem Opioid, aufgrund der Toleranz dieser Patienten, eine ungenuÈgende Ansprechbarkeit erwarten laÈsst. Bei der NarkosefuÈhrung ist zu beruÈcksichtigen, dass der OpioidabhaÈngige hoÈhere MAC-Werte (Faktor 1,5±2,5) im Vergleich zum Normalpatienten fuÈr eine ausreichende AnaÈsthesietiefe benoÈtigt [92]. Bei der Behandlung postoperativ anhaltender Schmerzen ist zunaÈchst der Versuch der Verifizierung durch RegionalanaÈsthesie sinnvoll, um dann entsprechend dem WHO-Stufenschema zu verfahren. Hierbei sind, den besonderen Gegebenheiten angepasst, Medikamente der 1. Stufe allein nicht ausreichend, jedoch einen Versuch wert. Das Stufenschema ist nur als Orientierungshilfe zu betrachten, da fuÈr jeden Patienten individuell ein Schmerzplan erstellt werden sollte. Wenn postoperativ starke somatische Nozizeptorschmerzen vorliegen, koÈnnen die beiden ersten Stufen uÈbersprungen werden und gleich Opioide der Stufe 3 zum Einsatz gelangen. Die Dosisfindung einer Opioidtherapie bei starken Schmerzen eines Patienten unter Methadonsubstitution geschieht wie folgt: WeiterfuÈhrung der Methadonsubstitution oral, evtl. auch intramuskulaÈr oder intravenoÈs, mit folgender Umrechnung: Zum Beispiel entspricht die Einnahme von Methadonrazemat 40 mg oral/Tag: 4 20 mg Levomethadon oral/Tag, 4 10 mg Levomethadon intravenoÈs 12stuÈndlich, 4 20 mg Morphin intravenoÈs kontinuierlich, 4 2,5±5,0 mg Morphinsulfat 4stuÈndlich. ! Die intravenoÈse Dosis entspricht in aller Regel der

HaÈlfte der oralen Dosis.

Bei unzureichender Wirkung erfolgt eine Steigerung der Dosis in 5-mg-Schritten bis zu 30, 40 oder 60 mg alle 4 h. Dosierungen uÈber 90 mg


4stuÈndlich sind selten notwendig. Wenn eine ausreichende Schmerzreduktion oder Schmerzfreiheit erreicht ist, soll nach kurzer Zeit, entsprechend der Gesamtdosis, auf eine Retardtablette (MorphinMST) mit einem Applikationsintervall von 12 h umgestellt werden, um moÈglichst kontinuierliche Konzentrationen im Plasma zu erhalten. Da es sich postoperativ um einen somatischen und/oder viszeralen Nozizeptorschmerz handelt, kommen Nichtopioide (Metamizol, Flurbiprofen) und stark wirkende Opioidagonisten (Piritramid, Morphin) zum Einsatz. Zur Behebung der Schmerzen muÈssen oft hoÈhere Dosen eines Opioids als uÈblich eingesetzt werden, da eine Toleranz vorliegt. Gleichzeitig wird jedoch mit einer ausreichenden postoperativen Analgesie auch ein gefuÈrchtetes Abstinenzsyndrom vermieden [93]. Wird statt der oralen die intravenoÈse oder die intramuskulaÈre Opioidgabe gewaÈhlt, ist vorzugsweise eine uÈberlappende Opioidgabe anzustreben, d. h. die erneute Opioidapplikation vor Durchbruch von Schmerzen, weil erst stabile Konzentrationen im Plasma eine ausreichende Besetzung der Opioidrezeptoren garantieren (. Abb. 33-16). Auch kann beim AbhaÈngigen in dieser Phase alternativ der Einsatz von Buprenorphin zur postoperativen Analgesie in ErwaÈgung gezogen werden, weil dieser partielle Agonist weniger Abstinenzsymptome nach sich zieht und in vermehrtem Maûe zur Substitutionsbehandlung empfohlen wird [94]. Unbekannt ist die Ursache der postoperativen Atelektasenbildung, die beim OpioidabhaÈngigen relativ oft zu beobachten ist [95]. Eine patientengesteuerte On-demand-Analgesie (PCA) soll postoperativ nicht eingesetzt werden, weil der AbhaÈngige dann nur zum Zweck der Euphorie das Analgetikum anfordert. Vorzugsweise werden in der postoperativen Periode Opioide mit langer Halbwertszeit angewendet (z. B. Morphin, Piritramid), wobei Pharmaka aus der Gruppe der

. Abb. 33-16. Prinzip der zeitlich konstanten Dosierung von

Analgetika, dargestellt an der stabilen Konzentration im Plasma und einer daraus resultierenden Rezeptorbesetzung bei einem sich uÈberlappendem Dosierungsregime

393

33

Agonisten/Antagonisten (Pentazocin, Nalbuphin) wegen der partiellen m-antagonistischen Wirkung und einer hieraus resultierenden AusloÈsung von Entzugssymptomen zu vermeiden sind. Zur Differenzierung eines Opioidentzugsyndroms und mentaler bzw. emotionaler Aberrationen, die bei AbhaÈngigen gehaÈuft anzutreffen sind, ist die Pupillenweite ein Unterscheidungskriterium. Keine Mydriasis und warme Haut weisen auf ein fehlendes Abstinenzsyndrom hin. WaÈhrend der protrahierte Entzug unter klinischer Ûberwachung mit Morphin oder Methadon durchgefuÈhrt wird, kann dem Opioidabstinenzsyndrom erfolgreich mit dem zentralen a2-Sympathikomimetikum Clonidin (Catepresan oder Paracefan) begegnet werden (. Abb. 33-9). Beim OpioidabhaÈngigen besteht haÈufiger eine Polytoxikomanie, d. h. wechselweise werden zusaÈtzlich Alkohol, Barbiturate und Benzodiazepine mit der Absicht eingenommen, den Wirkeffekt des Opioids zu steigern und die Dauer der Wirkung zu strecken [60]. Wegen der beim OpiatabhaÈngigen extrem hohen Aids- und Hepatitisinzidenz [96] besteht ein fuÈr den AbhaÈngigen hohes MorbiditaÈts- und MortalitaÈtsrisiko und fuÈr den Arzt die Gefahr der Ûbertragung. Die in der Ûbersicht aufgefuÈhrten Merkmale koÈnnen schon auf einen Rauschgiftkonsum hinweisen. Merkmale, die auf den Konsum von Rauschgift hinweisen 4 Blasses Aussehen 4 SchlaÈfrigkeit, Apathie 4 BeruÈhrungs-, Schmerz- und LichtuÈberempfindlichkeit 4 Schwindel, Kopfschmerzen 4 Reizhusten, laufende Nase 4 Heiûhunger auf SuÈûigkeiten 4 ZerstoÈrung des Gebisses 4 UngewoÈhnlich verengte oder erweiterte Pupillen 4 GeroÈtete Augen 4 Juckreiz 4 GaÈnsehaut, Zittern 4 Ulzera bzw. Einstichstellen an Armen und Beinen 4 UngewoÈhnliche Schmerzen

Ein Problem stellt sich, wenn bei einem opiatabhaÈngigen oder einem ehemalig abhaÈngigen Patienten ein chronisches Schmerzsyndrom vorliegt. Weil bei solchen Patienten entweder die Schmerztherapie mit einem Opioid wegen der

394

33


Toleranz nicht anschlaÈgt, oder weil schon eine neuropathisch bedingte Hyperalgesie vorliegt bzw. sich eine Schmerztherapie mit einem Opioid verbietet, muÈssen alternative Verfahren angeboten werden. Hierzu kommen folgende pharmakologische Alternativen und adjuvante Verfahren in Frage: 4 Einsatz von Prostaglandinsynthesehemmern (COX-1/2; z. B. Ibuprofen, Metamizol oder ein selektiver COX-2-Hemmer. 4 Kombination mit Antikonvulsiva (z. B. Carbamazipin, Gabapentin, Lamotrigin). 4 Gabe von Antidepressiva (z. B. Doxepin, Amitriptilin, Mirtazapin). 4 Kombination mit Ionenkanalblockern (tetrodoxinresistente a-Kanalblocker, z. B. Mexilitine). 4 Insbesondere ist bei neuropathischen Schmerzen die Gabe von NMDA-Antagonisten (z. B. Ketamin, Amantadine, Memantin, Dextrometorphan) in ErwaÈgung zu ziehen. 4 Kombination mit einem a2-Agonisten (z. B. Clonidin, Tizanidin). 4 Die erst kuÈrzlich eingefuÈhrte Opioidkombination mit ultraniedriger Dosis eines Antagonisten, wodurch eine Toleranzentwicklung verhindert werden soll (Oxytrex). 4 Die zusaÈtzliche Gabe des GABAergen Agonisten Baclofen. 4 Kombination mit einem Benzodiazepin (z. B. Alprazolam, Diazepam). 4 Topische Applikation von LokalanaÈsthetika (wie z. B. Lidocainpflaster, 5 % (Versatis), EMLA-Kombination aus Lidocain und Prilocain) und/oder Capsaicin, dem Inhaltsstoff des roten Pfeffers. 4 Einsatz von Glukokortikoiden (z. B. Dexamethason, Prednisolon) bei Schwellungen, oÈdematoÈser Ummauerung von Nerven. 4 Kontinuierliche peridurale Injektion mit einer externen/implantierbaren Pumpe. ZusaÈtzlich kommen aber auch, in AbhaÈngigkeit von dem jeweiligen Schmerzsyndrom, nichtpharmakologische Alternativen zum Einsatz, wobei folgende Verfahren hervorzuheben sind: 4 Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS). 4 Periphere Nervenstimulation (PNS). 4 Myofasziale Triggerpunktinjektion. 4 Chemische Neurolyseverfahrern mit Phenol. 4 Chirurgische, ablative Verfahren (Rhizotomie, Chordotomie). 4 Elektrische Hinterhornstimulation (SCS). 4 Elektrische periaquaÈduktale Stimulation (DBS).

4 Thalamusstimulation. 4 Motorkortexstimulation. 33.11 Demaskierung des Patienten mit

potenziellem Missbrauch im Rahmen einer Opioidtherapie

Neben den eigentlichen Schmerzpatienten muss, insbesondere bei Bekanntwerden einer relativ groûzuÈgigen Verschreibung von Opioiden, damit gerechnet werden, dass sich angebliche Patienten, nur zum Zweck eines Opioidmissbrauchs, in ein Schmerzzentrum einschleusen. Hierbei koÈnnen sich im Ansatz wiederholende, theatralische Szenen abspielen, die alle dazu dienen, den Arzt zur Herausgabe eines Opioids oder eines Rezepts zu bewegen. Das Opioid wird dann fuÈr den eigenen Bedarf, um sich ein Depot anzulegen, verwendet oder auf der Straûe, zur Finanzierung der eigenen Sucht, verkauft. Weil sich hieraus die MoÈglichkeit des Vorwurfs, die Notwendigkeit zur Verschreibung von Opioiden nicht ausreichend gepruÈft zu haben, ergeben kann, sind rechtliche Probleme vorprogrammiert. Deshalb sollte auch an einen Opioidbedarf zu anderen als therapeutischen Zwecken gedacht werden. Folgende Besonderheiten bei einem »Patienten« weisen darauf hin, dass ein moÈglicher Missbrauch vorliegt, der zu einer weiteren ÛberpruÈfung Anlass geben sollte: 4 Der sozusagen auf unternehmerischer Basis arbeitende Patient sucht primaÈr zum Zweck der Verschreibungen von Analgetika, Sedativa und/oder Stimulanzien den Arzt auf, um diese anschlieûend auf der Straûe zu verkaufen. Insbesondere hier muss an die MoÈglichkeit der FaÈlschung des Rezepts gedacht werden, indem versucht wird, hoÈhere Dosen als eigentlich verschrieben von der Apotheke zu bekommen. Hinweise hierfuÈr sind: ± Der sog. GeschaÈftsmann von auûerhalb, der sofort ein Analgetikum braucht, um seinen Auftrag erfolgreich abzuschlieûen zu koÈnnen. Hierbei werden Symptome vorgespielt, die mit den koÈrperlichen objektiven StoÈrungen nicht uÈbereinstimmen. ± Der kurz vor Dienst- oder Praxisschluss erscheinende Patient mit der Behauptung, dass sein Hausarzt nicht zu erreichen sei, welcher sonst das Schmerzmittel verschreiben wuÈrde. ± Es wird vom Patienten nach einem ganz bestimmten Medikament bei einer bestimmten vorliegenden Symptomatik gefragt.

33.11 Demaskierung des Patienten mit potenziellem Missbrauch

±

Vom Patienten wird eine angebliche allergische Reaktion beim Vorschlag alternativer Medikamente angegeben. ± Es wird an das MitgefuÈhl des Arztes appelliert, indem ein AbhaÈngiger glaubhaft versichert, sich anschlieûend einem Drogenrehabilitationsprogramm zu unterwerfen. ± Es wird telephonisch ein Termin beim Arzt vereinbart, jedoch schon mit der Maûnahme, eine bestimmte Dienstleistung und Verschreibung in Anspruch nehmen zu wollen. 4 Bei dem sog. professionellen Patienten liegt eine praÈexistente Erkrankung vor, die dazu benutzt wird, um auf ein Rezept ein Opioid zu erhalten, das spaÈter verkauft werden kann. Hierbei wird folgende Taktik angewandt: ± Es wird der schriftliche Nachweis fuÈr eine Erkrankung vorgelegt, die den Bedarf an Opioiden rechtfertigt. ± Es wird eine amputierte Gliedmaûe vorgezeigt, die die berechtigte Nachfrage nach einem Schmerzmittel unterstreicht. ± Es wird eine Paraplegie angegeben, die den Einsatz von Schmerzmitteln rechtfertigt. ± Im GespraÈch werden wiederholt medizinische FachausdruÈcke verwandt, die bei der Grunderkrankung die GlaubwuÈrdigkeit einer medizinisch indizierten Therapie mit Opioiden unterstreichen sollen. ± Es werden Briefe und RoÈntgenbilder anderer Ørzte als Beweis fuÈr die vorliegende Symptomatik und die unbedingt notwendige Therapie vorgelegt. ± Es wird »nur« ein Rat eingeholt, verbunden mit der Absicht, eine dem BtM unterstellte Substanz zu erhalten. ± Es wird in uÈberzeugender Weise argumentiert, dass alternative Maûnahmen nicht zum gewuÈnschten Erfolg fuÈhren. 4 Andererseits gibt es aber auch Patienten, die nicht auf einen angeblichen Schwindel aus sind. Es sind dies Patienten mit einer echten pharmakologisch bedingten Sucht und psychischer AbhaÈngigkeit. Bei ihnen besteht keine Gefahr, sich nur zum Zweck der illegalen Beschaffung von Rezepten Opioide verschreiben zu lassen, um diese spaÈter zur GeschaÈftsmaximierung zu verkaufen. Die Patienten taÈuschen keine Erkrankung vor. Hinweise hierfuÈr sind: ± Die fast schon leidenschaftliche Bitte um ein rezeptpflichtiges Opioid, das einzige, das ihnen noch Hilfe bringen kann.

395

33

±

Der Hinweis, dass andere Ørzte fuÈr ihre Sucht verantwortlich sind, da sie ihnen eine hoÈhere Dosierung verweigerten. ± Schon vorher verschriebene Rezepte werden nicht erwaÈhnt. ± Versuch, an das MitgefuÈhl des Arztes zu appellieren. ± Eine schnelle Beendigung des GespraÈchs deutet sich an, wenn in Aussicht gestellt wird, das gewuÈnschte Rezept auszustellen. ± Es sind deutliche Symptome einer Intoxikation bei gleichzeitigem zwanghaftem Verlangen nach weiteren Dosen vorhanden. ± Es sind die Zeichen einer floriden Abstinenzsymptomatik nicht zu uÈbersehen. Da jedoch auch der Patient, der nur zum Zweck der Drogenmaximierung den Arzt aufsucht, einmal krank werden kann, sollten alle Patienten prinzipiell, selbst bei starken Verdachtsmomenten hinsichtlich Missbrauchs, professionell therapiert werden. ! Es muss nicht das Medikament verschrieben wer-

den, das der Patient vom Arzt fordert.

Beim Verdacht eines unberechtigten Opioidbedarfs wird folgende Vorgehensweise empfohlen: 4 sich die persoÈnlichen Daten eines unbekannten Patienten geben zu lassen, 4 den oder die behandelnden Arzt/Ørzte des Patienten zu kontaktieren, bevor ein Rezept mit einer hoÈher als uÈblich zu verschreibenden Opioiddosis ausgestellt wird, 4 mit dem Patienten die genauen Dosen des Medikaments und die darin enthaltene Tablettenzahl zu besprechen, 4 die Namen und Anschriften der in den vergangenen 24±72 h aufgesuchten Ørzte zu erfragen, 4 eine eingehende und umfassende Anamnese zu erstellen. Um dem Missbrauch keinen Vorschub zu leisten, sind deshalb 4 Rezepte nur fuÈr kleine Dosen auszustellen, damit der Patient erneut zur Konsultation kommen muss, 4 BtM-Rezepte wie das eigene Scheckbuch zu behandeln, 4 BtM-Rezepte nicht blanko unterschrieben herumliegen zu lassen, 4 BtM-Rezepte immer an einem sicheren Ort aufzubewahren, 4 Diebstahl von BtM-Rezepten sofort den lokalen Apotheken, der ArzneimittelbehoÈrde und der Polizei zu melden,

396

33


4 Anforderung neuer BtM-Rezepte nur von einer Person mit Abzeichnen der Anforderungsscheine durch den Arzt vorzunehmen, 4 Listen der im Schmerzzentrum befindlichen BetaÈubungsmittel inklusive der Mengen und deren Verbrauch aufzustellen, 4 die Opioidanteile der Medikamente einer Schmerzpraxis klein zu halten, 4 anstatt eines Rezepts zur Therapie nur geringe Dosen eines Opioids vor Ort einzusetzen, 4 vorzugsweise nur rezeptpflichtige Opioide vor Ort einzusetzen. Die MoÈglichkeit von Missbrauch und AbhaÈngigkeitsentwicklung im Rahmen der Opioidgabe ist besonders bei der Therapie nichtmaligner Schmerzen gegeben (Wasan et al. 2009), zumal aufgrund einer groûzuÈgigen Verschreibungspraxis immer mehr Patienten betroffen sind (Kahan et al. 2006). Um jedoch schon von vornherein den Patienten zu identifizieren, der bei einer Opioidtherapie ein moÈgliches Risiko von Missbrauch darstellt, koÈnnen unterschiedliche Fragenkataloge bei der Anamneseerhebung eingesetzt werden, die auf spaÈteren Missbrauch hinweisend sind: 4 ORT (Opioid Risk Tool): Einfacher Nein/ja-Katalog aus 5 Fragen, der helfen soll, fruÈhzeitig die MoÈglichkeit einer missbraÈuchlichen Verwendung von verschriebenen Opioiden zu erkennen. 4 DAST (Drug Abuse Screening Test): Auf 28 Fragen basierender Nein/ja-Rasterkatalog, der hilft, den Patienten mit schon existentem Missbrauchspotenzial herauszufiltern. 4 DIRE (Diagnosis, Intractability, Risk, Efficacy) ist ein vom Arzt zu beurteilender, auf 7 Fragen basierender Test, der die Angemessenheit einer Langzeitmedikation von Opioiden bei Patienten mit chronischen, nicht tumorbedingten Schmerzen pruÈft und dabei die EventualitaÈt von Medikamentenmissbrauch, AbhaÈngigkeitsentwicklung und spaÈteren Drogenhandel mitberuÈcksichtigt. 4 CAGE-AID (Cut down, Annoyed, Guilt, Eyeopener ± Adapted to Include Drugs): Beruht auf 4 Fragen, weist auf existenten Alkoholund Medikamentenmissbrauch hin. Von praktischer Seite haben sich bewaÈhrt: 4 SISAP (Screening Instrument for Substance Abuse Potential Test) und seine Weiterentwicklung, der 4 SOAPP (Screener and Opioid Assessment for Patients in Pain Test): Ein 5-Fragen-Katalog, speziell auf Schmerzpatienten ausgerichtet und aktuell die beste MoÈglichkeit, ein abnor-

mes, drogenbedingtes Problem vor einer Opoidtherapie aufzuzeigen. Der Test geht auf die Einnahme von Marihuana, Alkohol und Nikotin ein, um ein moÈgliches Missbrauchspotenzial schon vor der Opioidmedikation zu erkennen (. Ûbersicht). SOAPP: 5-Punkte-Checkliste im Rahmen einer Opioidverschreibung (AntwortmoÈglichkeiten: Skalierungen zwischen 0 nie, 1 selten, 2 gelegentlich, 3 haÈufig, 4 sehr haÈufig) 1. Wie oft haben Sie Stimmungsschwankungen? 2. Wie oft rauchen Sie innerhalb der 1. Stunde nach dem Aufstehen? 3. Wie oft nehmen Sie Medikamente neben den verschriebenen Pharmaka ein? 4. Wie oft haben Sie in den letzten 5 Jahren illegale Substanzen (z. B. Marihuana, Kokain usw.) eingenommen? 5. Wie oft hatten Sie in Ihrem Leben rechtliche Probleme oder wurden schon wegen Drogenbesitz verhaftet? Eine Gesamtskalierung i 4 ist als zwingender Hinweis fuÈr ein kommendes Opioidproblem anzusehen.

ZusaÈtzliche, stichhaltige Hinweise, die auf ein kommendes oder schon existentes Opioidproblem bei Patienten mit chronischen Schmerzen hinweisen: 4 WaÈhrend der Behandlung besteht ein uÈbermaÈûiges Interesse an Opioiden, das sich in wiederholten Arztbesuchen niederschlaÈgt und sich hindernd auf andere als die den Schmerz betreffenden Lebensbereiche ausdehnt. 4 Der Patient bedarf i 3 fruÈhzeitiger Rezeptverschreibungen und weist einen eskalierenden Opioidbedarf bei ausbleibender akuter VeraÈnderung der zugrunde liegenden Erkrankung auf. 4 Der Patient kommt fruÈher als uÈblich in die Praxis, um sich ein weiteres Rezept ausstellen zu lassen, fragt wiederholt beim Praxispersonal telephonisch nach einem Rezept, artikuliert Probleme und stellt wiederholt Fragen zu seiner Opioidverschreibung bzw. behindert mit seinen Forderungen den Praxisablauf. 4 Der Patient artikuliert wiederholt Probleme, z. B. gestohlenes/verlorenes Rezept, verschuÈttete Medikation. 4 ZusaÈtzliche Quellen fuÈr den Opioiderwerb, wie z. B. Notfallstationen oder illegale Beschaffungsmaûnahmen, werden offensichtlich.

34 Opioidnachweis durch Bedsidetests oder Sticks 34.1

Einsatzbereiche fuÈr Drogentests ± 397

34.2

Zur VerfuÈgung stehende Proben und Tests ± 398

34.3

Urinstreifentest (von Minden) ± 400

34.4

Bedsidetests oder Drogenschnelltests ± 402

34.5

Gebrauchsinformation fuÈr die Multi-Drug-Screen-Karten

34.6

OnTrak, TesTstik und TesTcup

34.7

Drugwipe-Teststreifen ± 407

± 403

Automatisierte Screeningverfahren im Labor ± 407

34.8.1 34.8.2

EMIT-Technik ± 408 Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (FPIA) ± 409

34.9

Wertung von Analysenergebnissen ± 409

34.9.1

Bedeutung der Grenzwerte (Cut-off-Werte) beim Drogenscreening ± 409 Polytoxikomanie und Drogenscreening im Notfall ± 410

34.9.2

± 406

Da im Rahmen von NotfaÈllen immer mehr FaÈlle von Missbrauch, Vergiftungen und insbesondere Ûberdosierungen nach dem Genuss von Suchtstoffen und sog. Designerdrogen aufkommen [97±102], erscheint es wegen des sehr uneinheitlichen klinischen Zustandsbildes des Patienten von Bedeutung, die Ursache der Intoxikation nachzuweisen, um vorausschauend das richtige therapeutische Management einzuleiten. Der toxikologische Nachweis von Arznei- und Giftstoffen in KoÈrperfluÈssigkeiten wie Blut oder Urin ist schon wenige Tage nach der Einnahme schwierig, denn die meisten relevanten Substanzen werden schnell eliminiert, sodass lediglich die PraÈparate mit langer Halbwertszeit eine sichere Aussage, auch zu einem spaÈteren Zeitpunkt, zulassen. In einer Notfallsituation sind jedoch die Akuteffekte einer oder mehrerer Stoffgruppen von Interesse, wobei nicht so sehr der forensisch-toxikologsiche Nachweis von Bedeutung ist, sondern vielmehr die Art und Beschaffenheit der Droge, die zu dem zu behandelnden Notfall gefuÈhrt hat. 34.1

34.8

Einsatzbereiche fuÈr Drogentests

Um einen Drogenmissbrauch zu diagnostizieren bzw. zu erkennen, bedient man sich in allererster Linie Drogentests, denn, entgegen der klassischen Vorstellung, entspricht die Mehrheit der DrogenabhaÈngigen nicht dem klassischen Bild eines »Junkies«! So ist die Dunkelziffer fuÈr Alkohol- und MedikamentenabhaÈngigkeit besonders hoch und

bleibt lange unentdeckt. Die Betroffenen scheinen ein geregeltes Leben zu fuÈhren, stehen in einem normalen ArbeitsverhaÈltnis und haben sich mit ihren Problemen abgekapselt; es wird der Umgebung eine Scheinwelt gezeigt. Der Drogentest ist deshalb sowohl fuÈr die Diagnose als auch fuÈr die weiterfuÈhrenden Maûnahmen ein unerlaÈssliches Hilfsinstrument. Auch im Rahmen der Verkehrssicherheit und/ oder arbeitsmedizinischer Untersuchungen sind Drogenkontrollen von Bedeutung, weil mit ihnen zum einen ein Drogenmissbrauch erkannt, zum anderen aber auch die Hemmschwelle wegen des groÈûeren Entdeckungsrisikos erhoÈht wird. So sind ArbeitsunfaÈlle bei DrogenabhaÈngigen 3- bis 4-mal haÈufiger als bei Nichtdrogenkonsumenten, und 1/3 aller ArbeitsunfaÈlle ist auf Alkohol und andere Rauschmittel zuruÈckzufuÈhren. Obgleich in Amerika schon praktiziert, wird auch in Deutschland jetzt gefordert, dass bei allen Arbeiten mit hohem Sicherheitsaufwand (z. B. Piloten, Busfahrer, Fluglotsen usw.) regelmaÈûig Kontrolluntersuchungen auf Drogen durchfuÈhrt werden. Øhnliche GruÈnde gibt es auch in der Rechtssprechung, wenn es darum geht, die ZurechnungsfaÈhigkeit von Zeugen, TaÈtern und die GuÈltigkeit ihrer Aussagen zu uÈberpruÈfen. Auch koÈnnen Drogentests dazu dienen, die BewaÈhrungsauflagen zu uÈberpruÈfen bzw. die Voraussetzungen zum Wiedererlangen eines FuÈhrerscheins nach alkoholoder drogenbedingtem Entzug zu rechtfertigen [103]. So ist in der Vorschrift des § 24a des

398

Kapitel 34 Opioidnachweis durch Bedsidetests oder Sticks

Straûenverkehrsgesetzes, der die ½-Regelung fuÈr Alkohol enthaÈlt, Neuerdings das Fahren unter dem Einfluss von Cannabis, Heroin, Kokain und Amphetamin allgemein verboten. Ein schnelles und vor Ort durchfuÈhrbares Testverfahren machen es der Polizei moÈglich, VerkehrstuÈchtigkeit und TatzurechnungsfaÈhigkeit zu uÈberpruÈfen und ggf. weitere Untersuchungen zu veranlassen. Hingegen ist speziell im Rahmen eines Methadonsubstitutionsprogramms oder im Rahmen der Therapie mit Dihydrocodein (Remedacen) der sog. Beigebrauch anderer illegaler Drogen oder Arzneimittel (Benzodiazepine, Kokain, Amphetamine) auszuschlieûen [104], um einen RuÈckfall in die soziale Desintegration und eine bei der Methadonsubstitutionstherapie zu niedrig angesetzte Dosierung rechtzeitig zu erkennen. Es gibt jedoch auch medizinische GruÈnde fuÈr einen Drogentest. Die vorherrschende Indikation zur Drogentestung ist die akute Intoxikation mit fraglicher Ursache, weil sich nur hiermit vor Ort und innerhalb kuÈrzester Zeit feststellen laÈsst, ob der pathologische Zustand Folge eines vorangegangenen Missbrauchs ist. Nur so laÈsst sich eine entsprechende zielgerichtete Behandlung einleiten, die sonst auf bloûe Mutmaûungen angewiesen waÈre. 34.2

34

Zur VerfuÈgung stehende Proben und Tests

Drogenmissbrauch laÈsst sich durch unterschiedliche Testverfahren, aber auch auf unterschiedlichen Probenmaterialien wie z. B. Urin, Haaren, Speichel, Blut oder Schweiû nachweisen. Die im Vergleich zu Urin- und Bluttests alternativen Nachweismethoden sind jedoch noch nicht so ausgereift, dass sie fuÈr den praktischen Routineeinsatz in Frage kommen. FuÈr die Urinuntersuchung stehen mehrere Methoden zur VerfuÈgung, wobei jede ihre Vor- und Nachteile hat. Dies muss je nach Einsatzgebiet beruÈcksichtigt werden. Drogentests koÈnnen nach folgenden Kriterien unterschieden werden: 4 Labortests, 4 Tests vor Ort (Schnelltests), 4 qualitative Tests, 4 quantitative Tests, 4 semiquantitative Tests (es wird hierbei ein Konzentrationsbereich angegeben). So haben Vorort- bzw. Schnelltests den Vorteil, dass sie jederzeit durchgefuÈhrt werden koÈnnen, sehr einfach zu handhaben sind, auch von einem ungeschulten Benutzer durchgefuÈhrt werden koÈn-

nen und schnell ein Ergebnis liefern. Das weitere Merkmal gilt der Unterscheidung in qualitative Tests, die die Art des Drogenkonsums, nicht jedoch die vorhandene Menge nachweisen, waÈhrend mit quantitativen Tests neben der Art der Droge auch die Menge nachgewiesen wird. Schlieûlich existieren noch semiquantitative Tests, die bezuÈglich ihrer quantitativen Nachweisgrenze nur bedingt verlaÈsslich sind. Drogentests sollten grundsaÈtzlich in 2 Stufen durchgefuÈhrt werden: 1. dem Vortest (Screeningtest), um auf das Vorhandensein einer evtl. Droge hin eine weitere PruÈfung vorzunehmen, 2. dem Nachtest, der dazu dient, ein evtl. positives Ergebnis mit einer zweiten Methode abzusichern. Dieses Vorgehen schuÈtzt sowohl den Untersucher als auch den Getesteten vor falsch-positiven Ergebnissen, die u. U. schwerwiegende rechtliche Folgen haben koÈnnen. ! Neben dem Screeningtest soll bei jedem positi-

ven Ergebnis zur Absicherung immer eine zweite Methode (Gaschromatographie, Massenspektrometrie) eingesetzt werden.

Die meisten Drogen, wie auch die Opioide, werden relativ schnell von der Leber abgebaut. Ihre Metaboliten koÈnnen jedoch noch fuÈr Stunden, Tage und Wochen im KoÈrper verbleiben und werden erst nach und nach uÈber den Urin ausgeschieden. So ist die Halbwertszeit, d. h. die Zeit, die vergeht, bis die Konzentration einer Droge um die HaÈlfte im KoÈrper reduziert ist, fuÈr Blut und Urin recht unterschiedlich (. Tabelle 34-1). Beispielsweise wird Heroin nach intravenoÈser Applikation mit einer Halbwertszeit von 2±9 min zu 6-Monoacetylmorphin und dieses anschlieûend mit einer Halbwertszeit von ca. 40 min zu Morphin metabolisiert. Erst das freie Morphin wird in einer 3. Stufe mit einer Halbwertszeit von 1,9±3,1 h aus dem Blut eliminiert [105]. Als Untersuchungsmaterial fuÈr das Drogenscreening kommt somit praktisch nur Urin in Frage. Denn die Probengewinnung ist, selbst bei einem randalierenden oder tobenden AbhaÈngigen, im Vergleich zur Blutgewinnung relativ einfach, sie ist nichtinvasiv, die Substanzen und Metaboliten der Drogen sind im Urin laÈnger nachweisbar und liegen in aller Regel in konzentrierter Form vor. Denn nach dem Konsum werden die Drogen in der Leber zu Metaboliten abgebaut, um anschlieûend gespeichert oder ausgeschieden zu werden.

399

34.2 Zur VerfuÈgung stehende Proben und Tests

. Tabelle 34-1. Verschiedene Screeningstests fuÈr den Drogennachweis

Droge

Ausscheidung im Urin

Nachweisdauer im Urin

Cut-off-Werte [ng/ml]

Markersubstanz

Haschisch, Marihuana

11-D-9-THC-9-CarbonsaÈure-glucoronid

50

Kokain, Crack

300

Amphetamine, Methamphetamin Ecstasy (MDMA)

Benzoylecgonin, Methylecgoninester Amphetamin, OH-Amphetamin MDMA, MDA

1-mal Rauchen 24±36 h, oÈfters Rauchen 5 Tage, Abusus 20 Tage 2±4 Tage 1±3 Tage

1000

1±3 Tage

1000

PCP (»angel dust«)

PCP, OH-PCP

25

LSD-25 Benzodiazepine

LSD (1 %), OH-LSD

Keine 300

LSD, LSD-Diethylamid Benzostruktur

Methadon

Methadon 5±50 %

Akut 3±8 Tage, chronisch I30 Tage Etwa 3 Tage Akut 3 Tage, chronisch Wochen 2±3 Tage

Cannabinoide, 11-D-9-THC-9-CarbonsaÈure Kokainmetaboliten, Benzoylecgonin Methamphetamin, D-Amphetamin Methamphetamin, D-Amphetamin Phencyclidin

300

Opium, Heroin

Morphin, Normorphin, Morphin-6-glucoronid

2±3 Tage

300

Methadon, D,L-Methadon 6-Monoacetylmorphin

THC Tetrahydrocannabinol; MDMA 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin; MDA 3,4-Methylendioxy-amphetamin; LSD-25 LysergsaÈure-diethylamid-tartrat 25; PCP 1-(1-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin.

Andererseits koÈnnen einige Drogen jedoch auch in ihrer urspruÈnglichen Form (z. B. PCP), ihrer metabolisierten Form (z. B. Benzoylecgonin aus Kokain) bzw. aus Verbindungen von beiden (z. B.D-9-THC und Metaboliten) im Urin ausgeschieden werden. ! Geht es nur um die Frage der Einnahme einer

Droge oder eines Medikaments, so ist der qualitative Nachweis im Urin die sicherste Methode.

Die Screeningstests werden oft nicht in Konzentrationen (ng/ml oder nmol/l), sondern nur als positiv oder negativ, d. h. in einer Konzentration uÈberoder unterhalb der Nachweisgrenze (Cut-offWerte; . Tabelle 34-2) angegeben. Der im Urin festgestellte Drogenlevel muss jedoch nicht mit dem Grad der ZurechnungsfaÈhigkeit bzw. dem Rauschzustand uÈbereinstimmen, da Urin, uÈber laÈngere Zeit in der Blase gesammelt, zu hoÈheren Drogenkonzentrationen als im Blut fuÈhrt. So ist, insbesondere bei rechtlichen Fragestellungen, ein positiver Screeningtest immer mit einer zweiten nichtimmunologischen Methode, z. B. der Gaschromatographie, zu bestaÈtigen. Andererseits ist auch zu beruÈcksichtigen, dass der Urin bewusst manipuliert wird, um einen Nachweis unmoÈglich zu machen bzw. um die Menge der eingenommenen Drogen zu vertuschen.

. Tabelle 34-2. Cut-off-Werte (Grenzwerte) fuÈr

verschiedene Drogen, bei denen sich eine positive Reaktion zeigt und die eine KreuzreaktivitaÈt im jeweiligen Test aufweisen Wirkstoff

Nachweisgrenze

Opiate/Opioide Morphin Oxycodon Morphine-3-b-D-Glucuroinid Levorphanol Codein Naloxon Heroin Thebain Norcodein Imipramin Nalorphin Atropin Hydrocodon Pethidin Hydromorphon Ranitidin

20.000 ng/ml 100.000 ng/ml 20.000 ng/ml 60.000 ng/ml 20.000 ng/ml 100.000 ng/ml 20.000 ng/ml 150.000 ng/ml 20.000 ng/ml 5.000.000 ng/ml 20.000 ng/ml 10.000.000 ng/ml 20.000 ng/ml 10.000.000 ng/ml 20.000 ng/ml 10.000.000 ng/ml

Tetrahydrocannabinol (THC) 11-Nor-D±THC-9-COOH D-9-THC 11-Nor-D-9-THC-9-COOH Cannabiol D-8-THC 11-hydroxy-D-9-THC

50 ng/ml 4 mg/ml 50 ng/ml 10 mg/ml 1 mg/ml 10 mg/ml

34

400


. Tabelle 34-2. Fortsetzung

Wirkstoff

Nachweisgrenze

Amphetamine d-Amphetamin Thyramin l-Amphetamin (/-)3,4-MethylendioxyAmphetamine (MDA) d,l-Amphetamin Pseudoephedrin (/-) Phenylpropanolamin Ephidrin b-Phenylthylamin

1000 ng/ml 100.000 ng/ml 25.000 ng/ml 600 ng/ml 1000 ng/ml 100.000 ng/ml 50.000 ng/ml 250.000 ng/ml 90.000 ng/ml

Kokain Benzylecognin Benzoylecognin Kokain Isoxsurpin

300 ng/ml 150 ng/ml 300 ng/ml 1.500 ng/ml

Benzodiazepine a-Hydroxyltriazolam Lorazepam Alprazolam Lormetazepam Bromazepan Medazepam Clobazam Nitrazepam Clorazepat Nordiazepam Diazepam Oxazepam Desmethyldiazepam Prazepan Flunitrazepam Temazepam Flurazepam Triazolam

200 ng/ml 250 ng/ml 62.5 ng/ml 250 ng/ml 250 ng/ml 1.00 ng/ml 2.500 ng/ml 250 ng/ml 50 ng/ml 200 ng/ml 50 ng/ml 300 ng/ml 50 ng/ml 100 ng/ml 250 ng/ml 200 ng/ml 100 ng/ml 500 ng/ml

Methadon und AbkoÈmmlinge

34

Methadon Dextromethadon Doxylamin Diphenhydramin LAAM Levorphanol N-Methyldiethanolamin Promethazin Pantocain Tetrahydrozolin

300 ng/ml 100.000 ng/ml 10.000 ng/ml 100.000 ng/ml 10.000 ng/ml 100.000 ng/ml 50.000 ng/ml 100.000 ng/ml 50.000 ng/ml 50.000 ng/ml

Folgende Substanzen zeigen bei Verwendung des Methadontests bei 100 mg/ml keine KreuzreaktivitaÈt: AcetylsalicylsaÈure, Amytriptylin, D,L-Amphetamin, Atropinsulfat, BenzoesaÈure, Benzoylecgonin, Campher, Dextrometorphan, Digitoxin, Ephidrin, Glukose, Koffein, Kokain, Kortison, Lidocain, Morphin, Naloxon, Neomycin, Oxazepam, Phencyclidin, Phenobarbital, Phenylpropanolamin, Promethazin, Pseudonephrin, Ranitidin, SalicylsaÈure, Secobarbital, Tetrahydrozolin [107].

Die haÈufigste Fehlerquelle beim Nachweis von Drogen im Urin ist deshalb die Manipulation der Urinprobe durch den Patienten, und ein manipulierter Urin ist grundsaÈtzlich unbrauchbar, denn es werden sowohl falsch-positive als auch falschnegative Resultate erzielt. . Tabelle 34-3 zeigt moÈgliche Manipulationen. 34.3

Urinstreifentest (von Minden)

Testprinzipien und Charakteristik Der Urinstreifentest enthaÈlt die folgenden 6 Parameter zur Bestimmung einer eventuellen Manipulation der Urinprobe: 4 Kreatinin reagiert mit einem Kreatininindikator in einem alkalischen Medium und formt einen orange-roten Komplex. Die FarbintensitaÈt ist direkt proportional zur Konzentration des Kreatinins und wird verglichen mit der Farbtabelle, um ein Ergebnis zu erhalten. 4 Der pH-Test basiert auf multiplen Indikatoren, die mit ihrem weiten Farbspektrum die gesamten pH-Bereiche des Urins abdecken. Die Farbbereiche gehen von orangefarben bis gelb uÈber gruÈn und blau. Glutaraldehyd (GLU) basiert auf der Reaktion der Aldehydgruppe der Glutaraldehyde mit aldehydanzeigenden Reagenzien auf dem Teststreifen. Falls Glutaraldehyd im Urin vorhanden ist, erscheint eine blaue Farbe. 4 Spezifisches Gewicht (SG): Die im Harn vorhandenen Salze werden an einem Austauscherharz gebunden. Die dabei freigesetzte SaÈure wird anhand eines Indikators angezeigt. Das Farbspektrum liegt hierbei zwischen einem tiefen blau-gruÈn und einem gelb-gruÈn. 4 Der Nitrittest weist exogenes Nitrit nach. Nitrit reagiert mit einem aromatischen Amin zu einer Diazoverbindung in saurem Medium. Zusammen mit dem Indikator ergibt sich eine pinkfarbene bis rote FaÈrbung. 4 Oxidanzien im Urin sind ein Hinweis auf Manipulation, da oxidierende Reagenzien kein normaler Bestandteil des Urins sind. Oxidierende Reagenzien schlieûen Bleichmittel, hydrogene Peroxide, Pyridinium-Chlorochromate usw. ein und formen einen blauen Farbkomplex. Andere Farben koÈnnen die Anwesenheit anderer Oxidationsmittel anzeigen.

401

34.3 Urinstreifentest (von Minden)

34

. Tabelle 34-3. Zusammenfassung der moÈglichen Fehlerquellen beim Drogenscreening im Urin

Art der Manipulation

Vorgehen des Patienten

KontrollmoÈglichkeiten

VerduÈnnung

VerduÈnnuing erfolgt durch viel Trinken oder im Uringlas Es wird ein Bleichmittel zur Probe gegeben (z. B. Klorix) Es wird Essig- oder ZitronensaÈure zur Probe gegeben Es wird Seife zur Probe gegeben

Urin ist sehr hell, und die Temperatur liegt I37oC pH-Wert liegt i8,0

Zusatz von Laugen Zusatz von SaÈuren Zusatz anderer Substanzen

TestdurchfuÈhrung 4 Die Darstellung zur TestdurchfuÈhrung erfolgt mit dem Einmalstreifen oder der Multidrogentestkarte. 4 Sammeln der Urinproben in einem sauberen Glas- oder PlastikgefaÈû. Tiefgefrorene Proben muÈssen auf Zimmertemperatur (15±28 hC) gebracht werden. Test entnehmen und sofortiger Verschluss der Dose. 4 Die entnommenen Streifen 10 s lang in die gut gemischte, unzentrifugierte Urinprobe halten. Ergebnisse mit der Farbtabelle vergleichen (. Abb. 34-1).

Interpretation der Ergebnisse 4 Die Ergebnisse des Urinstreifentests muÈssen innerhalb von 1±5 min interpretiert werden. Um Verwirrung zu vermeiden, muss die Probe nach der Interpretation des Ergebnisses sofort verworfen werden. 4 Die Urinstreifentestergebnisse werden durch direkten Vergleich der reagierten Streifen mit

. Abb. 34-1. Qualitativer Nachweis von Drogen im Urin mit dem Mahsan-Drogenschnelltestsystem

pH-Wert liegt I8.0 Urin flockt ggf. aus, das spezifische Gewicht liegt i1,035 g/ml

den FarbbloÈcken auf der Farbtabelle verglichen. Manipulierte Urinproben fuÈhren zu Farben auf dem »abnormen« Farbblock. Nichtmanipulierte Urinproben fuÈhren zu Farbstreifen wie auf dem »normalen« Block der Farbtabelle.

TesteinschraÈnkungen 4 Der Test ist ein qualitativer Screening-Assay und nicht gedacht fuÈr die quantitative Bestimmung des Manipulationsgrades oder den Nachweis der Patientenintoxikation. 4 Manipulationsmittel wie Bleichmittel oder starke oxidierende Mittel koÈnnen, wenn sie Urinproben zugefuÈgt werden, falsche Testresultate, unabhaÈngig von den benutzen Analysemethoden, ergeben. Falls Manipulation vermutet wird, ist eine zusaÈtzliche Urinprobe zu benutzen. 4 Der Urinstreifentest erkennt Manipulationen der Urinproben durch Vergleich der Ergebnisse mit den mitgelieferten Farbtabellen. Jedoch ist ein Vergleich mit der Farbtabelle abhaÈngig von der Interpretation des Testers. Es wird daher empfohlen, dass alle den Test durchfuÈhrenden Labormitarbeiter auf Farbenblindheit getestet werden. Wie bei allen Labortests sollten definitive diagnostische oder therapeutische Entscheidungen nicht auf einem einzigen Testergebnis oder einer Methode basieren. 4 Die Manipulation durch Glutaraldehyd oder groûe Mengen von SaÈuren kann zu falschnegativen Ergebnissen fuÈhren. 4 Die Manipulation durch Nitrite, Bleichmittel und Pyridinium-Chlorochromate (NBP) kann zu falsch-positiven Ergebnissen fuÈhren. 4 Spezifisches Gewicht Die chemische Natur der Tests kann leicht unterschiedliche Ergebnisse zwischen den Methoden aufweisen. Alkalischer Urin kann, im Vergleich zu anderen Methoden, niedrige Ablesungen ergeben. Ablesungen von er-

402


hoÈhtem spezifischem Gewicht koÈnnen bei Anwesenheit von moderaten Mengen (100± 750 mg/dl) an Protein herruÈhren. 4 pH-Wert Falls die TestdurchfuÈhrungsanleitung nicht genau befolgt wird und zuviel Urin auf dem Teststreifen verbleibt, kann es zu dem als Ûberlauf bekannten PhaÈnomen kommen, bei dem der SaÈurepuffer aus dem Proteinreagenz in die pH-Testzone gelangt und dort zu einer verfaÈlschenden Senkung des pH-Ergebniswertes fuÈhrt. Zusammenfassend sind trotz der MoÈglichkeit der Manipulation die Vorteile von Drogentests mittels Urinprobe offensichtlich: 4 Es liegen exakt definierte Cut-off-Werte vor. 4 Es existieren zahlreiche kommerzielle Testverfahren. 4 Eine TestdurchfuÈhrung ist vor Ort moÈglich. 4 Drogenkonzentrationen sind im Urin hoÈher als im Blut. 4 Drogen sind im Urin laÈnger nachweisbar. 4 Die Urinproben koÈnnen leichter entnommen werden. Soll jedoch ein Drogennachweis nicht nur den Konsum, sondern auch den Zeitpunkt eines Drogenkonsums angeben, kommen Bluttests zum Einsatz. So kann in bestimmten FaÈllen eine Blutuntersuchung notwendig werden, wenn z. B. eine Postmortem-Analyse durchfuÈhrt werden soll oder die Gesetzeslage in manchen LaÈndern die Urinprobe limitiert. Schwachstelle aller Blutuntersuchungen ist jedoch die kuÈrzere Halbwertszeit von Drogen und ihren Metaboliten im Blut. 34.4

34

Bedsidetests oder Drogenschnelltests

Drogenschnelltests oder Screeningmethoden sind Teststreifen zum Nachweis von Drogen bzw. ihren Metaboliten im Urin. Sie sind in aller Regel qualitative bzw. semiquantitative Analysen. Da es fuÈr das Drogenscreening sinnvoll ist, nur die Methode einzusetzen, die einer geringen Probenvorbereitung bedarf, deren analytischer Aufwand nicht sehr groû sein darf, das Nachweisverfahren jedoch moÈglichst spezifisch und empfindlich sein sollte, haben sich immunologische Verfahren als Methoden der Wahl herausgestellt. Sie alle haben gemeinsam, dass es sich um eine Antigen-AntkoÈrper-Reaktion handelt. Die nachzuweisende Substanz konkurriert hierbei mit einem markierten Antigen um die Bindungsstellen am spezifischen AntikoÈrper.

Mahsan-Drogenschnelltests Die Mahsan-Drogenschnelltests weisen qualitativ mittels der immunchromatographischen Technik Drogen und deren Metaboliten im menschlichen Urin nach. Der Tests basiert auf der Kompetition um eine begrenzte Menge von Gold-AntikoÈperKonjugat zwischen der membrangebundenen Droge bzw. dem Drogenmetaboliten und der Droge bzw. dem Drogenmetaboliten, der im im Urin enthalten ist. Indem 3 Tropfen des Urins in das Pipettenloch pipettiert werden, wandert der Urin auf die Testkarte, wo die darin enthaltene Droge oder der darin enthaltene Drogennmetbolit an das GoldAntikoÈper-Konjugat binden. Liegt die Menge der Droge respektive des Drogenmetaboliten uÈber der des Gold-AntikoÈper-Konjugats, wird der Grenzwert (Cut-off-Wert) uÈberschritten, und es verbleibt kein weiteres Konjugat, um an der Testlinie (rot) zu binden. Mit der Testline erscheint immer eine zusaÈtzliche Kontrolllinie, die die korrekte DurchfuÈhrung des Tests anzeigt. Die Kontrolllinie entsteht dadurch, dass uÈberschuÈssiges Gold-AntikoÈper-Konjugat an einer separaten Zone auf der Membran bindet. Erst wenn sowohl die Test- als auch die Kontrolllinie auf dem Teststreifen erscheinen, ist der Urin drogenfrei, und der Test wird als negativ eingestuft. Erscheint jedoch nur die Kontrolllinie, so wird der Test als positiv eingestuft (. Abb. 34-2a b). Mit den Drogenschnelltests koÈnnen sowohl Amphetamin, Barbiturate, Benzodiazpine, Metamphetamin, Ecstasy, Methadon, Morphin, Kokain, Phencyclidin, Tetrahydrocanabinol, trizyklische Antidepressiva und der Nikotinmetabolit Cotinin nachgewiesen werden.

Von-Minden-Streifentests und -Testkarten Neben dem Mahsan-Drogenschnelltest (Rheinbeck) bieten auch andere Firmen Testkarten an, mit denen gleichzeitig ein Mehrfachdrogennachweis moÈglich ist. Hierbei ist besonders die Fa. von Minden (Moers) zu nennen, die unterschiedliche Mehrfachtestsysteme in ihrer Produktpalette hat (s. auch 7 Kap. 34.3). Die Testkarten reagieren nach dem Eintauchen in die Urinprobe ebenfalls mit einem farbmarkierten AntikoÈrper. Bei vorhandenen Drogen binden diese an den AntikoÈrper. Anschlieûend erreicht der AntikoÈrper ein Reaktionsfeld, das mit der entsprechenden Droge beschichtet ist. Ist keine Droge vorhanden, reagiert der freie farbmarkierte AntikoÈrper mit der membrangebundenen Droge, und es entsteht ein Farbstreifen in der Reaktionszone. Liegt

34.5 Gebrauchsinformation fuÈr die Multi-Drug-Screen-Karten

403

34

. Abb. 34-2a b. Streifentest

der Fa. von Mahsan, dargestellt am Beispiel von Cannabis (C)

jedoch die Droge im Urin vor, so koÈnnen sich die AntikoÈrper, deren Bindungsstellen bereits durch die im Urin vorhandenen Drogen blockiert sind, nicht mehr im Reaktionsfeld anlagern, und es entsteht keine FarbaÈnderung. Es werden sowohl Kombinations- als auch sog. Multi-10-Drogenschnelltestkarten fuÈr den gleichzeitigen Nachweis von Amphetaminen, Methamphetamin, Benzodiazepinen, Tetrahydrocannabinol, Kokain, Opiaten, Methadon, Barbituraten, trizyklischen Antidepressiva und Phencyclidin angeboten. Neben von Minden und Mahsan bieten die Firmen Bio Rad (MuÈnchen), ICN Biomedicals (Eschwege) und das Bio-Vit-Institut (Velbert) sowohl Einzelsetkarten als auch 4er- und 5er-Testkarten an, die alle auf dem gleichen Nachweisprinzip beruhen und alle aÈhnliche Cut-off-Werte aufweisen. 34.5

Gebrauchsinformation fuÈr die Multi-Drug-Screen-Karten

Anwendungsbereich Die Drug-Screen-Karte ist eine einfache, schnelle, qualitative und visuell auswertbare Methode zum Drogennachweis. Diese Methode beruht auf einem kompetitiv bindenden Immunoassay, ohne dass weitere Hilfsmittel eingesetzt werden muÈssen.

Die Methode weist eine einzigartige Kombination von monoklonalen und polyklonalen AntikoÈrpern auf und ermoÈglicht mit hoher SensitivitaÈt einen selektiven Nachweis von missbraÈuchlich eingenommenen Drogen und deren Metaboliten in Testproben.

Testprinzip WaÈhrend der TestdurchfuÈhrung vermischt sich der Urin mit den gebundenen AntikoÈrperfarbstoffKonjugaten und wandert entlang an einer poroÈsen Membran. Liegt die Konzentration einer vorhandenen Droge unterhalb der Nachweisgrenze des Tests, binden sich ungebundene AntikoÈrper-Farbstoff-Konjugate an auf der Membran immobilisierte Antigenkonjugate. Es bildet sich eine pinkfarbene Linie in der entsprechenden Testzone dieser Drogensubstanz. Im gegenteiligen Fall, wenn der Drogenlevel der Nachweisgrenze entspricht oder hoÈher ist, konkurrieren freie Drogenbestandteile mit immobilisierten Antigenkonjugaten auf der Membran durch Bindung an AntikoÈrperfarbkonjugaten. Sie bilden einen Antigen-AntikoÈrperKomplex, der die Bildung von pinkfarbenen Linien verhindert. UnabhaÈngig vom Drogengehalt in der Probe wird durch eine parallel ablaufende immunochemische Reaktion eine pinkfarbene Bande in jeder Kontrollzone gebildet. Diese Farbbande in der

404


Kontrollzone dient als eingebaute QualitaÈtskontrolle und sichert die einwandfreie chemische AktivitaÈt der Reagenzien.

TestdurchfuÈhrung 4 KuÈhl gelagerte Tests bzw. Urinproben vor dem Test auf Raumtemperatur bringen. 4 Úffnen der Folienverpackung und Entnehmen der Testkarte. 4 Entfernen der Schutzkappe und Eintauchen des Streifens fuÈr ca. 15 s in den Urin; der Plastikrand darf den Urin nicht beruÈhren; oder mit der beigefuÈgten Pipette werden 12 Tropfen ohne Luftblasen in die Vertiefung eingegeben. Gegebenenfalls die Karte leicht auf die Arbeitsplatte klopfen, um ein Einflieûen zu erleichtern. 4 Ablesen des Ergebnisses nach ca. 10 min.

Ablesen des Tests Im Reaktionsfeld befinden sich die Testzonen (T) der nachzuweisenden Substanzen sowie eine Kontrollzone (C). Bei einem negativen Ergebnis ist ein duÈnner pinkfarbener Streifen in der Testzone (T) und ein etwas staÈrkerer Streifen in der Kontrollzone (C) erkennbar. Bei einem positiven Ergebnis verschwindet der Streifen in derTestzone (T); es ist nur noch ein Streifen in der Kontrollzone erkennbar. Ist in der Kontrollregion (C) kein Streifen erkennbar (. Abb. 34-3), so ist z. B. nicht genuÈgend Urin aufgetragen worden, und der Test ist unguÈltig! Die Streifen in den einzelnen Regionen koÈnnen wegen der unterschiedlichen Empfindlichkeiten der verschiedenen Substanzen unterschiedlich

34

. Abb. 34-3. Beispiel fuÈr den positven und negativen

Nachweis einer Urinprobe auf Drogen mit der Testkarte der Fa. von Minden

. Tabelle 34-4. Cut-off-Werte (Grenzwerte)

fuÈr verschiedene Drogen Wirkstoff

Nachweisgrenze

Amphetamine Benzodiazepine Methadon Kokain Opiate THC

1000 ng/ml 300 ng/ml 300 ng/ml 300 ng/ml 300 ng/ml 50 ng/ml

stark gefaÈrbt sein. Nur wenn der Streifen ganz verschwindet, ist der Test positiv. Auch ein nur schwach erkennbarer Streifen ist als negativ zu bewerten. Positive und zweifelhafte Resultate sollen mit einem anderen Verfahren bestaÈtigt werden. Um ein klareres Ergebnis zu bekommen oder bei Konzentrationen um den Cut-off-Wert ist es empfehlenswert, die Tests antrocknen zu lassen (maximal 3 h). Danach stellt sich das Ergebnis oft viel klarer dar. Die fuÈr die relevanten Drogen relevanten Cutoff-Werte sind definiert wie in . Tabelle 34-4 gezeigt.

SpezifitaÈt Die SpezifitaÈt der Drug-Screen-Card wurde durch Zugabe von verschiedenen Drogen, Drogenmetaboliten und anderen Substanzen, die im Urin haÈufig vorkommen, getestet. Alle Substanzen wurden im drogenfreien, normalen menschlichen Urin aufgenommen. Die folgenden, strukturell verwandten Substanzen ergeben ein positives Ergebnis, wenn sie bei Werten getestet werden, die gleich hoch oder hoÈher liegen als genannten Konzentrationen (nach Baselt 1982). 4 Folgende Substanzen ergeben bei Opiaten bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen: Acetaminophen, Diphenylhydantoin, Pentobarbital, AcetylsalicylsaÈure, Doxylamin, d- Propoxyphen, Hydrochlorthiazid, Amikacin, Ecgoninhydrochlorid, Propanol, Amitriptylin, Ecgonin-Methylester, Phencyclidin, Ampicillin, Glucose, Phenobarbital, Arterenol, Histamin, Phentolamin, Aspartam, Indomathacin, Phenylpropanolamin, Atropinsulfat, Ketoprofen, L-Phenylephrin, BenzoesaÈure, Levorphanol, Chinin, Benzoylecgoninhydrochlorid, D-9THC, Na-Salicylat, Koffein, 11-nor-D-9carboxy-THC-9-COOH, Tryptophan, Chlorphenipramin, Methylphenidat, Tetracyclin, Chlorpropmazinhydrochlorid, Methadon,

34.5 Gebrauchsinformation fuÈr die Multi-Drug-Screen-Karten

Tetrahydrazolin, Cimetidin, Methaqualon, Theophyllin, Desoxyephedrin, Morphinsulfat, Thioridazin, Dextromethorphan, Oxazepam, Trifluorperazin, Diazepam, Pentimetrazin, Diethylpropion, Penicillin. 4 Folgende Substanzen ergeben bei Aphetaminen bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen: Acetaminophen, Doxylamin, Pentimetrazin, AcetylsalicylsaÈure, Ecgoninhydochlorid, Penicillin G, Amikacin, Ecgoninmethylester, Pentobarbital, Amitriptylin, Glucose, D-Propoxyphene, Hydrochlorthiazide, Ampicillin, Histamin, Propanolol, Arterenol, Hydrocodon, Phencyclidin, Aspartam, Hydromorphon, Phenobarbital, Atropinesulfate, Indomathacin, Phentolamin, BenzoensaÈure, Ketoprofen, Phenylpropanolamin, Benzoylecgonin-HCI, Levorphanol, L-Phenylephrin, Koffein, D-9 THC, Chinin, Chlorpheniramin, 11-nor-b-9-carboxyTHC-9-COOH, Ranitidin, ChlorpropmazinHCI, Pethidin, Natriumsalicylat, Cimeditin, Methylphenidat, Trytophan, Codein, Methadon, Tetracyclin. 4 Folgende Substanzen ergaben bei Kokain bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen: Acetaminophen, Diethylpropion, Pentimetrazin, AcetylsalicylsaÈure, Ecgonine-HCI, Penicillin G, Amikacin, Ecgoninmethylester, Pentobarbital, Amitriptylin, Glucose, D-Propoxyphen, Hydrochlorthiazid, Ampicillin, Histamin, Propanol, Arterenol, Hydrocodon, Phencyclidin, Aspartam, Ketoprofen, Phenobarbital, Atropinsulfat, Levorphanol, Phentolamin, BenzoensaÈure, D-9 THC, Phenylpropanolamin, Benzoylecgonin-HCI, Doxylamin, L-Phenylephrin, Koffein, Dephenylhydantion, Chinin, Chlorpheniramin, 11-nor-b-9-carboxyTHC-9-COOH, Ranitidin, ChlorpropmazinHCI, Pethisin, Natriumsalicylat, Cimeditin, Methylphenidat, Trytophan, Codein, Methadon, Tetracyclin, Desoxyephedrin, Methaqualon, Tetrahydrozolin, Dextromethorphan, Morphinglucuronid, Theophyllin, Diazepam, Morphinsulfat, Thioridazin, Diethylpropion, Oxazepam, Triflourperazin, Diphenylhydantoin, Oxycodon, Deoxyephedrin, Methaqualon, Tetrahydrozolin, Dextromethorphan, Morphinglucuronid, Theophyllin, Diazepam, Morphinsulfat, Thioridazin, Indomathacin. 4 Folgende Substanzen ergaben bei THC bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen:

405

34

Acetaminophen, Digoxin, Morphin, 4-Acetamidopheol, Ecgoninhydrochlorid, Naloxon, AcetylsalicylsaÈure, Ecgoninmethylester, Niacinamid, Amikacin, Ephedrin, Oxazepam, Ampicillin, Epinephrin, Perphenazim, d,l-Amphetamin, GentisinsaÈure, Penicillin , Amitriptylin, Glucose, Phencyclidin, Arterenol, Guaiacol, Phenobarbital, Aspartam, Histamin, Phenylethylamin, Atropinsulfat, HydrochlorothioPhenylpropanolamin, BenzoesaÈure, Hydrocodon, Promethazin, Benzoylecgonin, Hydromorphon, Pseudophedrin, Koffein, Homatropin, Rantidin, Campher, Ranitidin, SalycylsaÈure, Chloroquin, Imipramin, Secobarbital, Chlorpheniramin, Isoproterenol, Tetracyclin, Chlorpromazin-HCI, Ketamin, Tetrahydrozolin, Cocainhydrochlorid, Lidocain, Theophyllin, Kokain, D-Methamphetamin, Thioridazin, Cimeditin, Pethidin, Triflourperazin, Krtison, Methadon, Tryptophan, Desoxyepinephrin, Methaqualon, Dextromethorphan, Methylphenidat, Diazepam, Morphinglucuronid, Digitoxin, Morphinsulfat. 4 Folgende Substanzen ergaben bei Benzodiazepinen bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen: Acetaminophen, Doxylamin, Penicillin G, AcetylsalicylsaÈure, Ecgonin-HCI, Pentobarbital, Amikacin, Ecgonin-ethylester, d-Propoxyphen, Hydrochlorthiazid, Amitriptylin, Glucose, Propanol, Ampicillin, Histamin, Phencyclidin, Arterenol, Hydrocodon, Phenobarbital, Aspartam, Hydromorphon, Phentolamin, Atropinsulfat, Indomathacin, Phenylpropanolamin, BenzoesaÈure, Ketoprofen, L-Phenylephrin, Benzoylecgonin-HCI, Levorphanol, Chinin, Koffein, D-9 THC, Ranitidin, Chlorpheniramin, 11-nor-b-9-carboxy-THC-9-COOH, Natriumsalicylat, Chlorpropmazine-HCI, Pethidin, Trytophan, Cimeditin, Methylphenidat, Tetracyclin, Codein, Methadon, Tetrahydrozolin, Desoxyephedrin, Methaqualon, Theophyllin, Dextromethorphan, Morphinglucuronid, Theophyllin, Diazepam, Morphinsulfat, Thioridazin, Diethylpropion, Oxycodon, Trifluoperazin, Diphenylhydantoin, Pentimetrazin. 4 Folgende Substanzen ergaben bei Methadon bis zu Konzentrationen von 10 mg/ml keine Kreuzreaktionen: 4-Acetamidophenol 4-(dimethylamino)antipyrine Methyprylon, Acetophenetidin, DL-Glutethinid, Morphine-3b-D-glucoronid, N-Acetylprocaidamid, Doxepin, (/±) 3,4-Methylenedioxy Methamphetamin, Acetylsalicyl-

406

34


saÈure, () Ephidrin, (/±) 3,4-MethylendioxyAmphetamin, Alphenol, (/±)Ephidrin, Methoxyphenamin, Alprazolam, (-)g-Ephidrin, NalidixsaÈure, Amitryptylin, (±) Ephidrin, Nalorphin, Aminobarbital, Erythromycin, Naloxon, Amoxicillin, b-Estradiol, Naltrexon, l-Amphetaminestron-3-sulfat, Niacinamid, d,lAmphetamin, Ethyl-p-Aminobenzoat, Nifedipin, Ampicillin, Flunitrazepam, Nitrazepam, Apormorphin, Flurazepam, Norcodein, Aprobartial, Furosemid, Norethindron, ASP-PHEMethylester, GentisinsaÈure, d-Norpropoxyphen, Atropin, Guaiacol, Glyceryl, Noscapin, Barbitalestercarbonat, Nylidrin, BenzylsaÈure, GlucoronsaÈure, d,l-Octopamin, BenzoesaÈure, 5-Hydroxytryptamin, OxalsaÈure, Benzolecgonin, HyppursaÈure, Tetrahydrocortison, Benzamphetamin, Hydralazin, Thebain, Bromazepam, Hydrochlorothiazid, Thiamin, Butabarbital, Hydrocodon, (/±) Thiopental, Butalbital, Hydrocortison, Thioridazin, Cannabidiol, OHydromorphon, d,l-Thyroxin, Clonazepam, HydroxyhippursaÈure, Tolbutamid, Chloralhydrat, p-Hydroxymethamphetamin, Triamteren, Chlorazepat, 3-Hydroxytyramin, Triazolam, Chlordiazepoxid, Ibuprofen, Trifluoperazin, Chlorothiazid, Imipramin, Trimethoprim, Chlorpromazin, (±) Isoproterenol, Trimipramin, Chloroquin, Iproneazid, Trytamin, Cholesterol, Isoxsuprine, d,l-Tryptophan, Clobazepam, Ketamin, Tyramin, Clomipramin, Ketaprofen, d,1-Tyrosine, Clonazepam, Labetelol, HarnsaÈure, Clonidin, Lidocain, Verapamil, Kokain, Loperamid, Zomepirac, Codein, Lorazepam, Cortison, Lormetazepam, (±) Cotinine Maprotelin, Creatinin, Medazepam, Desmethyldiazepam, Pethidin, Deoxycorticosteron, Meprobamat, Diazepam, Metaqualon, Diclofenac, 6-Methoxy-b-Methyl-2-NaphtaleneacetessigsaÈure, Diflunisal, Digoxin, Methylphenidat. Bei Mahsan-Diagnostika muÈssen mit Hilfe einer Pipette ca. 3 Tropfen auf die Drogenschnelltestkarte gegeben werden, die dann den Nachweis fuÈr Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Kokain, Opiate/Opioide, Phencyclidin und Cannabis in Kombination ermoÈglicht. Auch hier existieren Teststreifen, mit denen alternativ der alleinige Nachweis fuÈr Cannabis, Opiate, Kokain oder Amphetamine moÈglich ist. In allen FaÈllen liegen die Nachweisgrenzen (Cut-off-Werte) in den von der NIDA (National Institute of Drug Abuse; Maryland, USA) geforderten Grenzen (. Tabelle 34-2). Sowohl die Mahsan-,

die von-Minden-Teststreifen als auch der TesTsik von La Roche weisen eine Kontrollregion auf, der zur Ûberwachung des Tests dient. Hier kommt es immer zu einer FaÈrbung. Ist kein Farbstrich nachweisbar, so ist der Test unguÈltig. 34.6

OnTrak, TesTstik und TesTcup

Die OnTrak, TesTstik und TesTcup (die »TestTasse«) ersetzen den ehemaligen Abuscreen der Fa. La Roche. WaÈhrend bei TesTstik ein Einzelnachweis moÈglich ist, kann mit TesTcup ein Mehrfachnachweis durchgefuÈhrt werden (Amphetamine, Kokain, Cannabis und Morphin). Auch bei diesem System wird ein Positivnachweis dadurch angezeigt, dass keine Reaktion stattfindet. Bei dem Drogennachweis handelt es sich um einen Inhibitionstest mit drogenbeladenen Mikropartikeln. Befindet sich eine Droge in der Probe, bindet der spezifische AntikoÈrper mit den antigenbelade-

. Abb. 34-4. Qualitatives OnTrak-TesTstik-System zum

Nachweis von Drogen im Urin (Fa. Hoffmann La Roche)

407

34.8 Automatisierte Screeningverfahren im Labor

nen Mikropartikeln. Ist jedoch die entsprechende Droge nicht vorhanden, so bindet der AntikoÈrper die drogenbeladenen Mikropartikel, und es kommt zu einer Formationsbildung der Mikropartikel mit Farbumschlag in Richtung blau. Es liegen Einzelsticks fuÈr die Drogen Morphin, Amphetamine, Kokain, Phencyclidin und Cannabinoide vor (. Abb. 34-4). Beim TesTcup schweben, aÈhnlich wie beim fruÈher verwendeten Abuscreen, die mit Antigen beladenen Mikropartikel in einer stabilen Suspension in ReagenzloÈsung. Ein positives Messergebnis wird sich durch Bindung der spezifischen AntikoÈrper in der ReagenzloÈsung nach Verbinden mit dem Antigen der Probe in einem Erhalt der Suspension niederschlagen. Bei einem negativen Ergebnis bindet der AntikoÈrper die drogenbeladenen Mikropartikel, und es kommt zu einer gitterfoÈrmigen Bildung von Mikropartikeln mit Farbumschlag, was sich quantitativ photometrisch auswerten laÈsst. Der Test hat den Vorteil, dass nach Zugabe von Urin und anschlieûender SchraÈgstellung durch Drehung des Deckels die Reaktion abgeschlossen wird und das ganze System als DatentraÈger gelagert werden kann (. Abb. 34-5). Die TesTcup gibt es fuÈr die Drogen- und Medikamentenklassen Amphetamine, Kokain, Morphin und Cannabinoide mit oder ohne Phencyclidinnachweis.

34

Wegen der hohen Empfindlichkeit ist bei den Immunassays ein falsch-negatives Ergebnis unwahrscheinlicher als ein falsch-positives Ergebnis. 34.7

Drugwipe-Teststreifen

Mit diesem Wischtest lassen sich DrogenruÈckstaÈnde im Schweiû und auf OberflaÈchen von GegenstaÈnden nachweisen. Er kann jedoch auch fuÈr den Nachweis von Drogen in FluÈssigkeiten, Urin und Speichel benutzt werden. Der immunchemische Schnelltest (Fa. Securetec, MuÈnchen) dient zur Schnellindentifikation vor Ort bei Drogenintoxikationen und bei Polizeirazzien, wo sich eine Blut- bzw. Urinprobe nicht gewinnen laÈsst. Nachdem mit einem Saugvlies uÈber die zu pruÈfende OberflaÈche gewischt wurde, kann innerhalb von 1±2 min das Ergebnis aufgrund der Farbreaktion abgelesen werden (. Abb. 34-6). Den Drugwipe-Wischtest gibt es momentan fuÈr die 4 Stoffgruppen Kokain, Opiate/Opioide, Cannabis und Amphetamine. Die Ergebnisse koÈnnen nur einen Verdacht erhaÈrten, sind vor Gericht nicht verwertbar und beduÈrfen immer eines Nachweises im Blut oder Urin. Die untere Nachweisgrenze liegt zwischen 10 und 25 ng. Noch ist strittig, wie lange die verschiedenen Drogen auf der Haut nachweisbar sind und inwieweit falsch-positive Befunde durch Kreuzreaktionen ausgeloÈst werden. Feldversuche bei der Polizei ergaben fuÈr den Opiat- und Kokaintest jedoch eine ausreichende ZuverlaÈssigkeit von 87 %, um als VerstaÈrkung eines Verdachtsmoments die Entscheidung fuÈr eine Blutentnahme zu erleichtern. 34.8

Automatisierte Screeningverfahren im Labor

Alle mit den beschriebenen Tests erzielten Ergebnisse koÈnnen mit anderen herkoÈmmlichen Messmethoden wie der Gaschromatographie (GC), der Massenspektrophotometrie (MS) oder der HochdruckfluÈssigkeitschromatographie (HPLC) bestaÈtigt werden. ! In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, dass

jedes positive Ergebnis mit Streifentests durch ein spezifisches nichtimmunchemisches Verfahren (HPLC, GC, MS) bestaÈtigt werden muss.

. Abb. 34-5. Quantitatives TesTcup-System zum Nachweis von Drogen im Urin (Fa. Hoffmann La Roche)

FuÈr ein Drogenscreening im Labor haben sich die homogenen immunologischen Verfahren wie EMIT (»Enzyme-multiplied-immunoassay-Technik«) und das FPIA (»fluorescent polarisation

408


. Abb. 34-6. Drogennachweis mit dem Drugwipe-Wischtest

immuno assay«) als Methoden der Wahl herauskristallisiert. 34.8.1 EMIT-Technik

34

Bei der EMIT-Technik (»enzyme multiplied immuno assay«) der Fa. Syva bzw. Behringwerke wird ein enzymatisch inaktiver Komplex aus enzymmarkierten Antigenen und spezifischen AntikoÈrpern mit dem Untersuchungsmaterial inkubiert. Durch die sterische Hinderung im aktiven Zentrum des Enzyms wird dieses inaktiv. Ist das entsprechende Antigen (die Droge) vorhanden, so wird enzymmarkiertes Antigen aus dem AntikoÈrper freigesetzt. Das frei gewordene Enzym kann jetzt ein Substrat umsetzen, wobei das Produkt spektrophotometrisch (bei einer WellenlaÈnge von 436 nm) erfasst wird und die ExtinktionsaÈnderung im Vergleich zu einer Kalibrations-

probe mit Cut-off-Werten auf ein positives bzw. negatives Ergebnis hinweist. Die Kalibrationsprobe B mit der Konzentration 1 wird als BezugsgroÈûe fuÈr die Unterscheidung zwischen »positiven« und »negativen« Proben verwendet (Grenzwert), waÈhrend die Kalibrationsprobe B mit der Konzentration 2 BezugsgroÈûe fuÈr Proben mit hohen Cut-off-Werten ist. Der EMIT-Kalibrator mit der Konzentration 0, der Kalibrator B mit der Konzentration 1 und der Kalibrator B mit der Konzentration 2 koÈnnen als semiquantitative BezugsgroÈûen verwendet werden. Mit der EMIT-Methode kann der Nachweis fuÈr Amphetamine, Benzodiazepine, Kokain, Methadon, Methaqualon, Propoxyphen, LSD und Barbiturate vorgenommen werden.

34.9 Wertung von Analysenergebnissen

34.8.2 Fluoreszenz-Polarisations-

Immunoassay (FPIA)

Bei der FPIA-Technik (Fluoreszenz-PolarisationsImmunoassay), die in Form der Produkte TDx und ADx (Fa. Abbott, Wiesbaden) und dem TRAK-Eclair (Fa. E. Merk, Darmstadt) auf dem Markt sind, wird eine definierte Menge eines fluoreszeinmarkierten Antigens mit dem Antigen in der Urinprobe in Konkurrenz gebracht. Da polarisiertes Licht umgekehrt proportional zur MolekuÈlgroÈûe in seiner Rotation abnimmt, wird auch mit zunehmender Antigen-AntikoÈrper-Reaktion das polarisierte Licht immer mehr abgeschwaÈcht. Das Messsignal wird mit zunehmender Drogenkonzentration immer schwaÈcher. Mit diesem Verfahren ist selbst in niedrigen Konzentrationsbereichen, d. h. auch in den Bereichen der Cut-off-Werte, eine hohe Nachweisgenauigkeit moÈglich. Anhand einer vorher gespeicherten Kalibrationskurve wird die Wirkstoffkonzentation errechnet. 34.9

Wertung von Analysenergebnissen

Bei den Immonoassays, die einen semiquantitativen Messwert ergeben, ist immer Vorsicht bei der Wiedergabe eines solchen Zahlenwertes angezeigt. Denn der Messwert bezieht sich stets auf das im Kalibrator verwendete reine Pharmakon, das mit dem entsprechenden AntikoÈrper eine hohe KreuzreaktivitaÈt aufweist. Metaboliten und andere strukturaÈhnliche Substanzen koÈnnen dann eine hoÈhere oder sogar niedrigere KreuzreaktivitaÈt, die auch noch konzentrationsabhaÈngig ist, mit dem AntikoÈrper aufweisen. Solche Effekte schlagen sich letztendlich im Endergebnis nieder. Liegt ein gemessener Wert hoÈher als der hoÈchste Kalibrator, d. h. auûerhalb des Messbereichs, ist das sonst geuÈbte Verfahren, die Probe zu verduÈnnen und das gewonnene Ergebnis dann hochzurechnen, nur eingeschraÈnkt verwertbar, denn gleichzeitig werden sowohl alle anderen Substanzen, die im Rahmen des Beigebrauchs gern mitverwendet werden, als auch Metaboliten mitverduÈnnt. Der hieraus nachgewiesene Wert ist dann sicherlich nicht realistisch. Daher werden solche Konzentrationen mit der Bezeichnung »Konzentration mehr als der hoÈchste Kalibrator« angegeben. Auf keinen Fall kann aus einer gemessenen Urinkonzentration auf den Blutspiegel und somit auf eine konsumierte Dosis ruÈckgeschlossen werden. FuÈr eine Verlaufskontrolle haben die semiquantitativen Verfahren jedoch ihre Bedeutung.

409

34

34.9.1 Bedeutung der Grenzwerte

(Cut-off-Werte) beim Drogenscreening

FuÈr alle immunologischen Tests werden Cut-offWerte angegeben, die sich in aller Regel an die von der NIDA (National Institute of Drug Abuse, Rockville, Maryland, USA) empfohlenen Grenzwerte fuÈr ein Drogenscreening [106] halten (. Tabelle 34-2). Die Zahlen bei den chemisch aÈhnlichen Verbindungen geben die Konzentrationen an, die erforderlich sind, um dasselbe positive Ergebnis wie mit der kursiv gedruckten Referenzsubstanz zu erreichen. Die KreuzreaktivitaÈten koÈnnen bei den verschiedenen Herstellern gering schwanken. In der RealitaÈt liegt die Nachweisempfindlichkeit fuÈr die einzelnen Tests jedoch deutlich niedriger, sodass im Notfall auch Werte, die unterhalb des Schwellenwerts liegen, von Bedeutung sein koÈnnen. Bei einem positiven Opiattest zeigt dieser lediglich an, dass MorphinaÈquivalente vorliegen. Es kann hiermit nicht zwischen Heroin, Morphin, Codein oder Dihydrocodein unterschieden werden, da alle diese Opioide gleich stark mit den AntikoÈrpern reagieren. In solchen FaÈllen ist nur durch eine gaschromatograhische Bestimmung die Differenzierung der Realsubstanzen moÈglich. Denn im KoÈrper wird Codein zu Morphin metabolisiert, es kann jedoch aus Morphin kein Codein entstehen. Auch darf bei der Anwesenheit von Codein ein Heroingebrauch nicht ausgeschlossen werden, da in aller Regel Heroin als Verunreinigungsprodukt noch Acetylcodein enthaÈlt, das dann im KoÈrper zu Codein abgebaut wird. So spricht ein hoher Morphinanteil bei geringer Codeinkonzentration fuÈr Heroingebrauch; umgekehrt kann aber aus einem niedrigen Morphinspiegel bei hohen Codeinwerten auf eine Codeineinnahme ruÈckgeschlossen werden. Eine sichere Aussage zum Heroinkonsum ist nur durch Nachweis des Heroinmarkers 6-Monoacetylmorphin moÈglich. Auch ist daran zu denken, dass der Verzehr von Mohnkuchen in Dosen bis zu 150 mg, je nach Herkunft der Mohnsamen, zu einem positiven Testergebnis fuÈr Morphin im Urin bis zu 5000 ng/ml fuÈhren kann. Hier ist nach 3 h ein Gipfel zu verzeichnen, der erst nach 24 h unter die Nachweisgrenze von 300 ng/ml faÈllt. Eine Differenzierung zwischen Mohnkuchen- und Heroinaufnahme ist nur durch Nachweis der Metaboliten Acetylmorphin und Acetylcodein moÈglich.

410


Der Methadontest ist ein Test, der die wenigsten Kreuzreaktionen aufweist, sodass ein positiver Befund immer auf eine vorangegangene Methadoneinnahme hinweist. WaÈhrend sich beim Methadontest die gemessenen Werte auf das D-L-Razemat als Kalibrator beziehen, koÈnnen aufgrund des bei der Substitution in Deutschland verwendeten aktiveren Levoisomers (L-Polamidon) unterschiedliche Ergebnisse resultieren. 34.9.2 Polytoxikomanie

und Drogenscreening im Notfall

34

WaÈhrend in den vergangenen Jahren ein steiler Anstieg von Drogenopfern zu verzeichnen war, so scheint sich diese Zahl in letzter Zeit zu stabilisieren. Im Vordergrund einer Notfallsituation beim DrogenabhaÈngigen steht immer eine Atemund Kreislaufdekompensation, die in aller Regel durch Drogen und Drogenersatzstoffe eines polyvalent AbhaÈngigen ausgeloÈst werden. Diese Potenzierungseffekte von unterschiedlichen Substanzen, die vom Benutzer nicht richtig eingeschaÈtzt bzw. uÈbersehen werden, koÈnnen dann Ursache einer Notfallsituation sein. Da auch mit zunehmender Dauer und IntensitaÈt von Drogenabusus die HaÈufigkeit schwerer Organerkrankungen, insbesondere der Lunge, der Leber und der Niere, ansteigt, ist mit wachsender MorbiditaÈt auch mit zunehmender LetalitaÈt zu rechnen. Hierbei steht insbesondere der zunehmende Beigebrauch besonders der Barbiturate (z. B. Medinox), gefolgt von den Benzodiazepinen wie z. B. Flunitrazepam (Rohypnol), im Vordergrund. Auch hat ein nennenswerter Beigebrauch von Alkohol zugenommen, sodass heute bei den im Rahmen eines Notfalls aufgenommenen drogenabhaÈngigen Patienten immer oÈfter 3 verschiedene Stoffklassen nachgewiesen werden koÈnnen, waÈhrend die Patienten, die ausschlieûlich Heroin konsumieren, eine RaritaÈt darstellen. So werden neben dem Heroin in Form des Beigebrauchs Kokain, Benzodiazepine (zu 85 % Flunitrazepam), Barbiturate, Codein und Alkohol zusaÈtzlich »konsumiert«.

35 Opiatentzug in Narkose 35.1

Voraussetzungen fuÈr einen Opiatentzug in Narkose ± 412

35.2

Prinzip

35.3

Schnellentzug in Narkose (Rapid Opiate Detoxification; ROD) ± 412

35.3.1

Management des Opiatentzugs in Narkose ± 413 ZusaÈtzliche praÈventive Maûnahmen waÈhrend des Entzugs in Narkose ± 414 Monitoring kortikaler AktivitaÈten (EEG) zur Narkosesteuerung im Entzug ± 415 Intensivstation ± Phase nach dem Akutentzug ± 415 Resozialisierung mit dem Opioidantagonisten Naltrexon ± 416

35.3.2 35.3.3 35.3.4 35.3.5

± 412

Die Behandlungsziele bei einer OpiatabhaÈngigkeit sind nach wie vor die Drogenfreiheit und eine bleibende Abstinenz. FuÈr einen Entzug stehen dem AbhaÈngigen unterschiedliche Verfahren zur VerfuÈgung. Dies erscheint insofern von Bedeutung, als 30 % aller Drogenkonsumenten sich in einer Ausstiegsphase befinden, 40 % eine sog. Ambivalenzphase durchmachen, waÈhrend die restlichen 30 % als nicht therapiefaÈhig eingestuft werden koÈnnen. So kommt insbesondere der Kreis ambivalenter AbhaÈngiger grundsaÈtzlich fuÈr eine Therapie in Frage, die es sich zum Ziel gemacht hat, den Schnellausstieg nach vorangegangener erfolgloser Entgiftung zu erreichen. Bevor jedoch ein Entzug in Narkose uÈberhaupt in ErwaÈgung gezogen wird, sollten vom AbhaÈngigen einige LebensumstaÈnde geregelt worden sein, damit eine Entgiftung und eine sich daran anschlieûende EntwoÈhnung ins Auge gefasst werden kann. So sind folgende Stadien des Entzugs beim AbhaÈngigen mit dem Ziel der voÈlligen Abstinenz, vor einem kontrollierten narkosegestuÈtzten Schnellentzug, abzuklaÈren: 1. Erfolglose vorangegangene stationaÈre Entgiftungsversuche a) in Form des sog. kalten Entzugs b) in Form des sog. warmen Entzugs c) in Form des schrittweisen Entzugs im Rahmen der Methadonsubstitutionstherapie 2. Einstellung auf Opioidmonoabusus 3. Stabilisierung des sozialen Umfelds 4. Gesundheitliche Stabilisierung

5. Verpfichtung, keinen Kontakt mehr zur »Szene« zu haben 6. Nachweis einer anschlieûenden psychosozialen Betreuung Da bei allen pharmakologisch bedingten Suchtarten auch eine psychische AbhaÈngigkeit besteht, ist die stationaÈre Behandlung einer ambulanten vorzuziehen, denn es hat sich gezeigt, dass die Abbruchrate bei ambulantem Entzug 80 % betraÈgt, waÈhrend sie bei einer stationaÈren Therapie mit 30 % deutlich geringer ausfaÈllt [108]. Auch empfiehlt sich bei der narkosegestuÈtzten Entgiftungsmethode eine mehrere Tage andauernde stationaÈre Nachsorge mit medikamentoÈser UnterstuÈtzung der noch andauernden Entzugssymptomatik. Im Gegensatz zu einer BenzodiazepinabhaÈngigkeit kann beim OpiatabhaÈngigen der Suchtstoff abrupt abgesetzt werden, wobei zur UnterdruÈckung der bei einem sog. kalten Entzug auftretenden Abstinenzsymptomatik Pharmaka anderer Stoffklassen eingesetzt werden. Der Warmentzug hingegen ist dadurch charakterisiert, dass uÈber einen bestimmten Zeitraum die schrittweise Reduktion des Opioids erfolgt. In Deutschland werden hierzu hauptsaÈchlich Methadon oder Dihydrocodein (Remedacen) verwendet. Individuell erfolgt zusaÈtzlich eine medikamentoÈse Behandlung der Entzugssymptome mit a2-Agonisten, Dopaminantagonisten, Serotoninantagonisten, Sedativa und/oder Buprenorphin [72].

412

Kapitel 35 Opiatentzug in Narkose

35.1

Voraussetzungen fuÈr einen Opiatentzug in Narkose

Unabdingbare Voraussetzung fuÈr eine erfolgreiche Abstinenzphase nach dem Entzug in Narkose ist die Compliance des Patienten, denn in aller Regel haben diese Patienten vorausgegangene Erfahrungen mit einem kalten oder warmen Entzugs gefolgt von Abbruch. Andererseits haben die Patienten eine aktuelle Erwartungshaltung an einen Entzug in Narkose. Eine genaue Information mit Vermittlung der Einsicht, dass die Narkose zwar eine rasche Entgiftung bewirkt, der nachfolgende koÈrperliche Entzug aber noch laÈnger andauert als die Narkose, ist unabdingbare Voraussetzung. Anschlieûend muss der Patient bereit sein, sich auch einer nachfolgenden psychosozialen Betreuung zu unterwerfen. Bevor jedoch ein Patient fuÈr einen Narkosentzug in Frage kommt, muÈssen folgende Voraussetzungen erfuÈllt werden (s. auch oben): 4 Verpflichtung einer nach dem Entzug weiterfuÈhrenden, pharmakologischen ÛberbruÈckung der RuÈckfallgefaÈhrdung, entweder in Form der regelmaÈûigen und taÈglichen oralen Einnahme des Opioidantagonisten Naltrexon (Nemexin) oder besser in Form der Implantation eines Naltrexondepots in die Bauchhaut. 4 Des Weiteren soll eine anschlieûende psychosoziale Betreuung garantiert sein. 4 Ein Arbeitsplatz bzw. eine taÈgliche Verpflichtung fuÈr eine TaÈtigkeit soll vorhanden sein. 4 Der Patient soll jeglichen Kontakt zur »Szene« abgebrochen haben. 4 Eine weitere Voraussetzung fuÈr einen Schnellentzug in Narkose ist die reine OpiatabhaÈngigkeit. Eine Polytoxikomanie, d. h. ein Beigebrauch mehrerer Substanzen, ist vorher auszuschlieûen, da es sonst zu unvorhersehbaren Interaktionen beim Entzug in Narkose kommen kann.

35

35.2

Prinzip

Im Gegensatz zum herkoÈmmlichen Kalt- oder Warmentzug ist der Opiatentzug in Narkose eine Methode, eine akute und schnelle Entgiftung beim OpiatabhaÈngigen zu erreichen. Hierbei wird durch Verabreichung eines Opioidantagonisten (Naloxon und/oder Naltrexon) das Entzugssyndrom bewusst provoziert. Die hierdurch ausgeloÈste Entzugssymptomatik wird uÈblicherweise von den Patienten als derart unangenehm empfunden, dass der AbhaÈngige alles daran setzt an »Stoff«

zu kommen, um die Symptomatik zu unterbrechen. Durch die Narkose im Schnellentzug wird jedoch diese Symptomatik vom Patienten nicht wahrgenommen. Es handelt sich somit um eine Ûberleitung in eine durch den Antagonisten induzierte Abstinenz, die nur im Rahmen einer weiterfuÈhrenden psychosozialen Suchttherapie einen Stellenwert hat. Das Entzugssyndrom setzt beim Entzug in Narkose nach Verabreichung des Antagonisten nicht langsam, sondern in voller StaÈrke ein. Symptome wie schwallartiges Erbrechen, starke psychomotorische Unruhe, massive Mydriasis, Hyperhydrosis, ausgepraÈgte DiarrhoÈ, verbunden mit starker innerer Unruhe bei anhaltendem Schmerz- und KaÈltegefuÈhl in Gliedern und Muskulatur werden unterdruÈckt. Zur DaÈmpfung solcher Entzugssymptome werden in der Klinik unterschiedliche Medikamente gegeben. Nach der akuten Phase wird der AbhaÈngige weiterhin intensivtherapeutisch uÈberwacht, wobei die nachfolgende Medikation den individuellen BeduÈrfnissen angepasst wird. Obgleich zum momentanen Zeitpunkt noch nicht eindeutig geklaÈrt ist, ob dieser Schnellentzug in Narkose (»rapid opiate detoxification«, ROD) standardisiert immer mit einer Intubation und Beatmung sowie nachfolgender IntensivuÈberwachung notwendig ist, erscheinen Forderungen, die einen zusaÈtzlichen technischen und personellen Aufwand verlangen, gerechtfertigt. 35.3

Schnellentzug in Narkose (Rapid Opiate Detoxification; ROD)

Der Opiatentzug in Narkose ist, urspruÈnglich im Jahr 1980 von Loimer erarbeitet, im groÈûeren Stil jedoch erst in den 1990er-Jahren eingesetzt worden [109, 110]. Fuûend auf den VeroÈffentlichungen von Legarda u. Gossop [111, 112] wurde in Israel ein kommerziell ausgerichteter Kurzentzug in CITAKlinken und anschlieûend in verschiedenen europaÈischen LaÈndern, u. a. auch in Deutschland, angeboten. Daneben hat sich jedoch in Deutschland besonders das Bezirkskrankenhaus Haar bei MuÈnchen mit seiner neurologischen Fachabteilung fuÈr einen narkosegestuÈtzten Opiatentenzug stark gemacht [113, 114], wobei der Patient anschlieûend fuÈr 5 Tage in der psychiatrischen Fachabteilung fuÈr Suchtkrankheiten mit einer Dauertherapie von Naltrexon zur RuÈckfallprophylaxe psychosozial begleitet wird [115]. Hier erfolgt auch die weiterlaufende Therapie mit einem Neuroleptikum und/ oder dem a2-Agonisten Clonidin zur Kupierung eventuell noch bestehender Entzugsbeschwerden.

35.3 Schnellentzug in Narkose (Rapid Opiate Detoxification; ROD)

35.3.1 Management des Opiatentzugs

in Narkose

Unabdingbare Voraussetzungen fuÈr den Schnellentzug sind die praÈanaÈsthetische Diagnostik in Form einer neurologisch-psychiatrisch-internistischen Evaluierung und ein Urinscreening fuÈr den Nachweis eines evtl. Beigebrauchs von Kokain und/oder Benzodiazepinen, um moÈgliche Komplikationen und Risiken zu vermeiden. Die Narkose selbst wird mit Midazolam 15 mg/70 kg KG (Dormicum) gefolgt von Propofol (Disoprivan) 1,5 mg/kgKG (100 mg fuÈr einen Patienten von ca. 70 kgKG) und dem nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans Atracurium 0,5 mg/kgK eingeleitet. Bei einem Schnellentzug in Narkose, wie er z. B. im JuÈdischen Krankenhaus in Berlin praktiziert wurde, muss mit einer mittleren Dauer zwischen 4 und 6 h gerechnet werden. Aus diesem Grund ist die maschinelle Beatmung unter der Narkose zur Sicherung des Gasaustausches notwendig. Hierbei wird unter IPPV (»intermittent positive pressure ventilation«) und einem FIO2 von 0,3 und kapnographischen Bedingungen ein endexspiratorischer CO2 von 37 Torr (1 Torr 133,322 Pa) angestrebt. Im Rahmen des Entzugs wird neben der endexspiratorischen CO2-Konzentration der transkutane O2-Partialdruck gemessen, und es erfolgt nach KanuÈlierung der A. radialis die kontinuierliche invasive Blutdruckkontrolle. Die Punktion der Arterie ist zum Zweck wiederholter Blutgasanalysen sowie zur sofortigen Erkennung von Blutdruckspitzen waÈhrend des Entzugs, wie sie schon von anderen Untersuchern beschrieben wurden [116], notwendig, damit sofort gegenreguliert werden kann. Die Narkoseaufrechterhaltung erfolgt mit 1 % PropofolloÈsung in Form einer »target control infusion« (TCI), wobei Plasmawerte zwischen 2,5 und 4,0 mg/ml mit dem Diprifusor angestrebt werden [117]. WaÈhrend der Narkose erfolgt zusaÈtzlich eine Dauerinfusion von 0,6 mg/ml Clonidin (Catapresan) mit einer mittleren Tropfgeschwindigkeit von 7±10 gtt/min, die je nach aktuellen Blutdruckwerten dem Bedarf angepasst wird. Der a2-Agonist Clonidin hat im Verlauf des narkosegestuÈtzten Entzugs einen maûgeblichen Anteil an der DaÈmpfung uÈberschieûender, sympathikotoner Reaktionen, wie dies schon im Jahr 1980 von Gold [69] empfohlen, von Charney [118] weiterentwickelt und von anderen Autoren speziell fuÈr den Opiatentzug befuÈrwortet wurde [119, 120]. Insgesamt wird hierbei uÈber 24 h

413

35

1000±1500 mg Clonidin bedarfsadaptiert infundiert. Es wird nicht nur die vegetative Begleitsymptomatik des Entzugs so weit reduziert, dass keine erhoÈhten Adrenalin- und Noradrenalinspiegel mit begleitenden Blutdruck- und/oder Herzfrequenzanstiegen zu verzeichnen sind. Insgesamt laÈsst sich auf diese Weise auch der Propofolbedarf reduzieren [121, 122]. Aufgrund der engen Interaktion von Opioid- und noradrenergen Rezeptoren ist eine Potenzierung antinozizeptiver Effekte [123] und eine deutliche Reduzierung eines akuten Abstinenzsyndroms mit Noradrenalinsturm moÈglich, wie er im Entzug insbesondere im Locus caeruleus nachgewiesen wurde [69, 124] (s. auch . Abb. 33-9). Diese Wirkung von Clonidin im Entzug wird insofern auch verstaÈndlich, weil vom Locus caeruleus viele noradrenerge Neurone ausgehen, die in zahlreiche andere Kerngebiete des ZNS wie Groûhirn, Kleinhirn, Hippokampus, Nucleus amygdalae und Hypothalamus projizieren und die AktivitaÈten anderer Neurone bzw. die Freisetzung von Neurotranmittern daÈmpfen [125, 126], sodass neben einer sympathokolytischen Wirkung auch eine anxiolytische und antimanische Wirkung vermittelt wird. Als weitere Begleitmedikation ist die kontinuierliche Gabe von Kalium-Magnesium-Aspartat (Inzolen) pur in einer Dosierung von 0,5±1 mg/h (5±10 ml/h) per Perfusor uÈber 24 h indiziert, weil hierdurch Magnesium- und Kaliumverluste, die uÈber eine Sequestrierung von FluÈssigkeit in den dritten Raum verloren gehen, rechtzeitig ausgeglichen werden. Ein zentraler Zugang nach KanuÈlierung der V. jugularis interna ist nicht nur deswegen von Bedeutung, um das Kalium sicher zu applizieren. Vielmehr kann unter Kontrolle des zentralen Venendrucks (ZVD) bei den unter dem Entzug stattfindenden teilweise massiven Volumenverschiebungen von bis zur 3 l eine ausreichende Substitution mit kristallinen LoÈsungen bedarfsadaptiert erfolgen. Zur genauen Bilanzierung ist deswegen ein Dauerkatheter indiziert, der bei dem Patienten bis zum naÈchsten Tag, d. h. bis zu 12 h nach dem Akutentzug, belassen wird. Der eigentliche Entzug wird mit einer aufgeschwemmten Suspension von 50 mg Naltrexon (Nemexin) uÈber einen Magenschlauch in 2-maligem Abstand von jeweils 2 h eingeleitet. Der Opioidantagonist Naltrexon wird gegeben, weil er aufgrund von Rezeptorbindungs- und VerdraÈngungsstudien nicht nur eine hoÈhere AffinitaÈt, sondern auch, im Vergleich mit Naloxon, eine bis zu 12 h

414


laÈnger anhaltende Besetzung am Opioidrezeptor bewirkt [130±132]. Dies ist einer der GruÈnde, warum in den vergangenen Jahren Naltrexon als Antagonist der Wahl beim narkosegestuÈtzten Opiatentzug eingesetzt worden ist [88, 110, 118±120, 131]. 35.3.2 ZusaÈtzliche praÈventive Maûnahmen

waÈhrend des Entzugs in Narkose

35

Da sich waÈhrend des Entzugs Volumenverschiebungen insbesondere im Bereich des Darms in Form von teilweise massiven DurchfaÈllen zeigen, hat sich sowohl waÈhrend als auch nach dem Entzug fuÈr mindestens 24 h die kontinuierliche Gabe von Somatostatin (Somatostatin) in einer Dosierung von 0,3 mg/h (3 ml/h) uÈber einen Perfusor bewaÈhrt. Somatostatin ist ein physiologisch im Organismus vorkommendes Peptid mit 14 AminosaÈuren, das nicht nur an Rezeptoren im ZNS, sondern auch an periphere Bindestellen in den Nieren, Nebennieren, Pankreas, Thyroidea und im gesamten Gastrointestinalsystem andockt. Hierbei werden neben endokrinen auch exokrine Funktionen beeinflusst. Im Kontext eines Opiatentzugs steht jedoch die Hemmung einer uÈberschieûenden intestinalen MotilitaÈt im Vordergrund, wobei die Sekretionshemmung im Magen sekundaÈrer Natur ist [133]. Denn aufgrund der im Plexus myentericus Auerbachii des Darms stattfindenden akuten VerdraÈngung von Opioiden vom Rezeptor [134] kommt es zu einer uÈberschieûenden propulsiven Motorik im gesamten Gastrointestinaltrakt. Somatostatin unterbindet diese gesteigerte propulsive Motorik uÈber separate Rezeptoren. Der Einsatz von Somatostatin hat sich aber auch in den folgenden 24 h nach dem Entzug bewaÈhrt, weil hiermit DiarrhoÈ und MagenkraÈmpfe erfolgreich behandelt werden. UrsaÈchlich wird eine nach Bindung uÈber spezifische Rezeptoren induzierte lokale Freisetzung von g-AminobuttersaÈure (GABA) [135], die einen AktivitaÈtsabfall der Neurone im Plexus myentericus zu Folge hat, diskutiert [136]. Letztlich kann hiermit eine auch am DuÈnndarm des Menschen nachgewiesene Hemmung erreicht werden [245]. Daneben induziert Somatostatin im Plexus myentericus auch eine Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin, wodurch eine weitere Hemmung der Propulsion erreicht wird. Somatostatin ist deswegen nicht nur fuÈr den Akutentzug, sondern auch bei allen Formen neuroendokrinologisch bedingter DiarrhoÈen geeignet [137], weil sich das

Pharmakon durch eine extrem kurze Halbwertszeit zwischen 1 und 2 min auszeichnet [138]. Aus diesem Grund muss Somatostatin kontinuierlich uÈber einen Perfusor nicht nur waÈhrend, sondern auch nach dem Akutentzug verabreicht werden. Denn wird die Applikation auch nur fuÈr 5 min unterbrochen, kuÈndigen sich starke DurchfaÈlle bei den AbhaÈngigen an. Wegen der auch nach dem Akutentzug in den folgenden Tagen persistierenden DurchfaÈlle und MagenkraÈmpfe wird weiterhin bedarfsadaptiert ca. alle 3 h 1,0 mg Somatostatin (Sandostatin) langsam s. c. verabreicht. Inwieweit der durch Somatostatin induzierte TSH-Abfall nach dem Entzug von Relevanz ist, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten. Zur Magenprotektion erfolgt die Gabe von 0,16 mg/ml Pantoprazol (Pantozol) mit einer mittleren Tropfgeschwindigkeit von 7±10 gtt/min.Des Weiteren wird zur Prophylaxe einer LungenentzuÈndung eine Antibiose mit Ceftriaxon (Rocephin) 2 g i. v. eingeleitet. Das Mukolytikum Ambroxol (Ambroxol) gehoÈrt hierbei regelmaÈûig zu dem unter intensivmedizinischen Kautelen ablaufenden Entzug in Narkose, um einer Atelektasenbildung vorzubeugen. Sollten Unruhe und Spontanbewegungen nicht durch eine KonzentrationserhoÈhung von Propofol in Rahmen der TCI beherschbar sein, so hat sich die zusaÈtzliche Injektion von S-()-Ketamin zur Stabilisierung in Dosierungen zwischen 50 und 100 mg/70 kg KG bewaÈhrt. Die Rationale fuÈr den Einsatz von S-()-Ketamin leitet sich aus der Tatsache ab, dass dieses AnaÈsthetikum primaÈr uÈber den N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)Rezeptor eine ihm eigene analgetisch-sedative Wirkung vermittelt [139, 140]. Auûerdem koÈnnen Bindestellen blockiert werden, die funktionell mit Opioidrezeptoren im ventralenen, mesolimbischen Tegment interagieren [140, 141], und eine durch die langfristige Opiateinnhahme verursachte Empfindlichkeitssteigerung des NMDA-Rezeptors wird abgeschwaÈcht. Als vorteilhaft hat sich die zusaÈtzliche S-()Ketamingabe auch in der Zeit nach dem Akutentzug erwiesen, weil dann deutlich weniger Schmerzen auftreten, sodass speziiell in solchen FaÈllen ein preemptiver analgetischer Effekt, wie er fuÈr Ketamin im Rahmen einer (NMDA-)Rezeptorbindung diskutiert wird [142], zum Tragen kommt.


35.3.3 Monitoring kortikaler AktivitaÈten

(EEG) zur Narkosesteuerung im Entzug

Zwar ist immer noch nicht eindeutig geklaÈrt, ob das Elektroenzephalogramm fuÈr die Bestimmung einer Narkosetiefe einen validen Paramter darstellt oder ob evtl. der bispektrale Index (BIS), als Monoparameter aus dem Nativ-EEG abgleitet, fuÈr die Narkosetiefenbeurteilung fuÈr diese Zwecke geeigneter ist [127, 128]. FuÈr die Bestimmung der zur individuellen Steuerung im Entzug notwendigen Propofoldosen stellt jedoch, nach Meinung einiger Auoren, das EEG-Leistungsspektrum, unter besonderer BeruÈcksichtigung der schnellen Frequenzspektren im a- (18±13 Hz) und b-Bereich (13±30 Hz), ein zusaÈtzliches wichtiges Armentarium dar. Besonders die Ableitung der schnellen Frequenzen ist eine wertvolle Zusatzinformation, wenn sich eine unter der Antagonisierung beim AbhaÈngigen auftretende Arousalreaktion im EEG niederschlaÈgt [129]. Weil vom Kreislauf her wegen der Clonidingabe keine Reaktion zu erwarten ist und sich sich im Anschluss an die RezeptorverdraÈngung eine Arousalreaktion im elektroenzephalographischen Muster niederschlaÈgt, kann entsprechend gegenreguliert werden. Andererseits jedoch kann mit dem EEG auch der Zeitpunkt einer abgeschlossenen Entgiftung verifiziert werden, denn je nachdem, ob eine noch bestehende und/oder schon beendete VerdraÈngung des Opioids vom Rezeptor vorliegt, fuÈhrt eine sog. Provokationsdosis des kurzwirkenden Opioidantagonisten Naloxon (Narcanti) in einer Dosis von 0,4±0,8 mg zu einer bzw. zu keiner a- und/oder b-Aktivierung im EEG-Leistungsspektrum. 35.3.4 Intensivstation ±

Phase nach dem Akutentzug

In der weiterfuÈhrende Therapie auf der Intensivstation wird neben der Ûberwachung von Blutdruck, Herz- und Atemfrequenz, Ein- und Ausfuhrbilanzierung, uÈber den Perfusor neben K-MgAspartat (Inzolen) 7±10 ml/h je nach Elektrolytstatus zusaÈtzlich Somatostatin 3 ml/h gegen den Durchfall verabreicht. Eine ebenfalls nach dem Entzug in unterschiedlicher IntensitaÈt einsetzende Ûbelkeit laÈsst sich in 90 % aller FaÈlle recht gut mit Somatostatin beherrschen. Ausschleichend wird, je nach Kreislaufsituation, per infusionem 1,2 mg/ml Clonidin sowie je nach Elektrolytstatus zusaÈtzlich Ca2 und Mg2 substituiert.

415

35

Die vom Patienten nach dem Entzug fast regelmaÈûig geklagten RuÈckenschmerzen sowie Schmerzen in den Beinen, oÈfters in Verbindung mit einem »restless-leg-syndrome« (RLS), beduÈrfen einer Therapie. UrsaÈchlich muss eine nach dem Entzug immer noch ablaufende postinhibitorische Exzitation sensorischer Afferenzen, wie sie urspruÈnglich von Goldstein postuliert wurde [246], angenommen werden. Weil sich gegen die Schmerzsymptomatik ein NSAR als nicht wirkungsvoll erweist und die Øtiologie der Schmerzen nicht entzuÈndlicher Natur ist, wird in solchen FaÈllen Gabapentin (Neurontin) in einer Dosierung von 600± 600±(400) mg erfolgreich eingesetzt. Aufgrund der guten VertraÈglichkeit kann die taÈgliche Dosis rasch innerhalb von Stunden auf 1200 mg und gelegentlich bis auf 2400 mg gesteigert werden. Weil bei den AbhaÈngigen eine noch anhaltende zentrale Sensibilisierung mit einer uÈber NMDARezeptoren vermittelten gesteigerten HinterhornaktivitaÈt [143, 144] vorliegt, ist die Wahl von Gabapentin (Neurontin) naheliegend. Der Einsatz dieses urspruÈnglich als Antikonvulsivum zugelassenen Pharmakons, das spezifisch sowohl eine Hemmung spannungsabhaÈngiger Ca2-KanaÈle mit gesteigerter GABA-Neurotansmission als auch eine Modulation exzitatorischer AminosaÈuren am NMDA-Rezeptor bewirkt [145, 146], fuÈhrt zu einer Schmerzlinderung (. Abb. 35-1). Dieser vorteilhafte Effekt von Gabapentin, insbesondere bei chronifizierten Schmerzsyndromen [147, 148], kann somit auch bei Schmerzen nach dem Entzug nutzbar gemacht werden. ErfahrungsgemaÈû kann in solchen FaÈllen Gabapentin als das Analgetikum der Wahl bei der Behandlung entzugsbedingter Schmerzen angesehen werden. Ebenso kann Gabapentin auch fuÈr die Behandlung des »restless leg syndrome« (RLS) eingesetzt werden. Dieses PhaÈnomen, das charakterisiert ist durch schlecht zu lokalisierende, tiefsitzende und von unangenehmen Sensationen begleitete Missempfindungen, verbunden mit dem unwiderstehlichen Drang zur Bewegung, und das von Phasen der ImmobilitaÈt abgeloÈst wird, kann neurologischpathophysiologisch nicht klar eingegliedert werden. UrsaÈchlich wird dem RLS eine StoÈrung im Tryptophan- und Serotoninmetabolismus zugeordnet [149]. Dies ist insofern auch erklaÈrlich, weil Opioide u. a in die monoaminerge Wiederaufnahme eingreifen [150], sodass langfristiger Opiatabusus mit einem Mangel von 5-HT in den sensorischen Nervenendigungen einhergeht. Obgleich das PhaÈnomen RLS in seiner Øtiologie eigentlich noch ungeklaÈrt ist, so ist doch

416


. Abb. 35-1. Die Wirkung von Gabapentin auf das hemmende exzitatorisch-glutaminerge und die aktivierende Wirkung auf die

inhibitorisch-GABAerge Neurotransmission im Bereich des RuÈckenmarks

35

bekannt, dass es mit Schlaflosigkeit vergesellschaftet ist. Speziell diese Schlaflosigkeit kann beim ehemaligen OpiatabhaÈngigen mehrere Tage bis Wochen anhalten und laÈsst den ihn nach dem Entzug oft verzweifeln. Weil ursaÈchlich, ebenso wie beim RLS, eine StoÈrung in der Serotoninsynthese diskutiert wird [151], kann versuchsweise mit einem Precursor in der Serotoninsynthese wie dem Tryptophan (Kalma) [149, 152] eingegriffen werden. Ansonsten kann zur Beherrschung der sehr belastenden Schlaflosigkeit ein Dopaminagonist wie Levodopa (Madopar) bzw. die Behandlung mit einem Antidepressivum mit vornehmlich thymoleptischer Komponente wie z. B. Trimipramin (Stangyl) versucht werden. Alternativ koÈnnen als Utima ratio die regelmaÈûig auftretenden SchlafstoÈrungen auch mit einem Benzodiazepin mittlerer Halbwertszeit wie z. B. Oxazepam (Adumbran) therapiert werden.

35.3.5 Resozialisierung mit dem

Opioidantagonisten Naltrexon

Jeglicher Entzug in Narkose ist jedoch langfristig nur dann von Erfolg gekroÈnt, wenn die Phase der Abstinenz durchgehalten wird und der Patient keinen RuÈckfall erleidet. So weisen die verschiedenen Studien in den LaÈndern, wo der Akutentzug in Narkose durchgefuÈhrt wird, auch recht unterschiedliche Raten erfolgreich durchgemachter Entgiftungen von OpiatabhaÈngigen bei sehr differierenden RuÈckfallquoten von bis zu 80 % auf [153]. Ûber die Ursachen der unterschiedlichen RuÈckfallquoten ist man sich insofern einig, als eine weiterfuÈhrende psychosoziale Betreuung und Nachsorge von groûer Bedeutung ist, d. h. ein Ansprechpartner fuÈr die Probleme des Alltags zur VerfuÈgung steht, die von dem ehemaligen AbhaÈngigen jetzt erst richtig bewusst und bedraÈngend empfunden werden. Pharmakologisch notwendig ist die regelmaÈûige Einnahme von oralem Naltrexon (Nemexin) 50 mg/Tag, ein Opioidantagonist, der dauerhaft die Opioidrezeptoren besetzt und somit unterstuÈt-


zend zur RuÈckfallprophylaxe dient. Da jedoch auch hier die Compliance des Patienten Voraussetzung fuÈr eine regelmaÈûige Einnahme ist, halten einige Therapeuten die Implantation eines Naltrexondepots fuÈr zweckmaÈûiger [154, 155]. Die Implantation eines Naltrexondepots erscheint deswegen indiziert, weil die Ambivalenz vieler ehemaliger HeroinabhaÈngiger gegenuÈber einer RuÈckfallprophylaxe mit Naltrexon sich einerseits darin ausdruÈckt, dass mehr als die HaÈlfte der Patienten die Behandlung mit der oralen Naltrexonmedikation abbricht und eine weiteres Drittel eine erneute Naltrexontherapie nach einem RuÈckfall wuÈnscht, sodass ein Naltrexondepot mit langer Wirkdauer nur von Vorteil sein kann. Das Naltrexondepot hat hierbei nicht nur die Aufgabe, einen RuÈckfall zu verhindern. Vielmehr gibt sie dem Patienten, ohne auf seine Compliance zu bauen, auch psychologisch die Gewissheit einer UnterstuÈtzung. Das Implantat wird vor der stationaÈren Entlassung nach dem Akutentzzug eingesetzt und besteht aus 1 g Naltrexon in Triamcinolon und Magnesiumstearat. Es hat die Eigenschaft, kon-

417

35

tinuierlich kleinere Mengen von dem Antagonisten in den Organismus abzugeben, sodass die Opioidrezeptoren dauerhaft blockiert werden. In der 6. Woche nach der Implantation erfolgt die Erneuerung des Implantats. Ob das Naltrexonimplantat die RuÈckfallquote im Vergleich zur oralen Naltrexontherapie verringern hilft, muÈssen jedoch erst Metaanalysen aufzeigen. Immerhin konnte in ersten Studien demonstriert werden, dass mit dem Naltrexonimplantat die Haltequote der Patienten nach einem Akutentzug signifikant groÈûer als ohne Implantat war. Das Verfahren der schnellen Opiatentgiftung im Rahmen einer Narkose setzt eine anschlieûende intensivtherapeutische Betreuung und ein organisatorisches Management voraus. Deswegen sollte mit Beginn einer solchen Therapie auch ein multidisziplinaÈres Behandlungsteam zur VerfuÈgung stehen, um die anschlieûende Betreuung des Patienten sicher zu stellen. Es besteht jedoch weiterhin Forschungsbedarf, inwieweit durch das Entzugsverfahren eine laÈngere Abstinenz erreicht werden kann.

36 Morphin ± gleichwertiger Ersatz fuÈr andere hochwirksame Opioide der Stufe III? 36.1

Juristische Aspekte zum Rundschreiben der KV Berlin vom Jahr 2006 zur Verordnung von Opiaten/Opioiden, insbesondere der Umstellung auf Morphin ± 420

36.2

Medizinisch-ethische und pharmakologische Aspekte bei der Umstellung von Opioiden der Stufe III auf Generika, insbesondere der Umstellung auf Morphin ± 421

Angesichts ungeloÈster Finanzprobleme der Gesetzlichen Krankenversicherung hat sich in der oÈffentlichen Meinung eine These mehr und mehr verfestigt: Die Ørzte wuÈrden den Kassen unnoÈtige Milliardenkosten aufbuÈrden, weil sie neuartige Arzneimittel verordneten, die zwar teuer seien, aber keinen medizinischen Zusatznutzen haÈtten. Wolle man Einsparungen erreichen, brauche man die Ørzte bloû von solcher Verschwendung abzuhalten. Doch die diesbezuÈglichen ehrgeizigen Einsparziele der Politik werden immer wieder verfehlt. Jetzt wird klar, warum: Die Statistiken, die die Verschwendung beziffern, beruhen auf falschen Annahmen und haben schwere methodische Fehler. Die Berechnungen der Einsparpotenziale basieren auf der sog. Strukturkomponente, wie sie der Arzneiverordnungs-Report (AVR) Jahr fuÈr Jahr ermittelt. Die Strukturkomponente beschreibt, inwieweit sich VeraÈnderungen in den Arzneimittelausgaben auf ein veraÈndertes Verordnungsverhalten der Ørzte zuruÈckfuÈhren lassen. Die Berechnung der Strukturkomponente im AVR weist aber seit Jahren methodische Fehler auf: So werden Verschiebungen in den Verordnungen zu groÈûeren Packungen mit niedrigen Preisen je Tagesdosis nicht etwa als Einsparungen, sondern als Mehrumsatz missdeutet. Vor allem aber wird die Strukturkomponente kuÈnstlich aufgeblaÈht, weil die Autoren nicht ausreichend beruÈcksichtigen, dass Arzneimittel untereinander nicht beliebig austauschbar sind. Steigende Aus-

36.3

Pharmakokinetische Unterschiede der verschiedenen Opioide und ihre Bedeutung bei der Langzeittherapie von Schmerzpatienten ± 425

36.4

Bestehen Unterschiede zwischen den transdermalen Opioiden ± 428

gaben bei Krebsmedikamenten und gleichzeitig sinkende bei Venensalbe bedeuten naÈmlich nicht, dass es eine VeraÈnderung im Verordnungsverhalten der Ørzte weg von Venensalbe hin zu Krebsmedikamenten gibt. Denn natuÈrlich koÈnnen Krebsmittel und Venensalbe einander nicht ersetzen. Mit dem Mitte des Jahres 2006 in Kraft getretenen Gesetz zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit der Arzneimittelversorgung (AVWG) ist ein Gesetz verabschiedet worden, das zu Unsicherheit bei den VertragsaÈrzten gefuÈhrt hat. ZusaÈtzlich wurde durch Rundschreiben der KassenaÈrztlichen Vereinigung (s. hierzu KV Berlin vom 3.8.2006) der Eindruck erweckt, dass im Rahmen der Schmerztherapie mit Opioiden der Stufe III das Analgetikum Morphin als »Goldstandard« anzusehen ist und wegen der guÈnstigeren Preise und im Rahmen der WirtschaftlichkeitspruÈfung entweder direkt als Therapeutikum der 1. Wahl zu verordnen ist oder die Umstellung auf ein Generikum gerechtfertigt ist. Dieses Anliegen an die Schmerztherapeuten wird ihnen dadurch schmackhaft gemacht, dass die AOK Berlin im Rahmen der »Vereinbarung zur Realisierung von Einsparpotenzialen in der Arzneimitteltherapie zwischen der KassenaÈrztlichen Vereinigung Berlin und der AOK Berlin« als Vorreiter zum Erreichen von Zielwerten einzelner Ørzte und Praxen im Rahmen der Teilnahme eine Kooperationsvereinbarung anbietet. Ziel dieser Vereinbarung ist es, Einsparungen gegenuÈber

420

Kapitel 36 Morphin ± gleichwertiger Ersatz fuÈr andere hochwirksame Opioide der Stufe III?

dem Vorjahr in verschiedenen Arzneimittelgruppen und im speziellen den Opioiden anhand der »defined daily doses« (DDD) ± den durchschnittlichen Tagsdosen ± zu erreichen. Als Gegenleistung wird bei Erreichen der gesteckten Zielsetzungen zur Einsparung eine VerguÈtung in HoÈhe von 50 % des ermittelten Einsparbetrags angeboten. Kommt es dagegen zu einer Einsparung von unter 5 %, wird der Anteil auf 40 % reduziert. Vorausetzung fuÈr diese VerguÈtung ist das Erreichen des fuÈr die Arzneimittelgruppe der Opioide definierten Ziels, wobei eine Bruttoeinsparung von 2000 Euro anvisiert wird. Es ist klar, dass mit dieser im KV-Blatt vom Dezember 2006 amtlichen Bekanntmachung der KV Berlin uÈber den Umweg der finanziellen Beteiligung das gesteckte Ziel, primaÈr Generika der Stufe III im Rahmen einer Schmerztherapie dediziert zu verordnen, erreicht werden soll. Aus dem Gesagten ergeben sich fuÈr die verschreibenden Ørzte und Schmerztherapeuten jedoch mehrere Fragen, die es zu beleuchten gilt, wobei zum einen der juristische und zum anderen der medizinisch-ethische Aspekte behandelt werden soll. 36.1

36

Juristische Aspekte zum Rundschreiben der KV Berlin vom Jahr 2006 zur Verordnung von Opiaten/Opioiden, insbesondere der Umstellung auf Morphin

Weil das Rundschreiben der KV Berlin als Vorreiter anzusehen ist, dem sich in der Folge auch die KVen der anderen BundeslaÈnder anschlieûen werden, soll exemplarisch auf dieses Rundschreiben Bezug genommen werden. Das Schreiben der KV Berlin ist als eine Informationsschrift anzusehen, ein Vorgehen zu dem die KV gesetzlich verpflichtet ist und das den Vertragsarzt bei seiner Therapieentscheidung unterstuÈtzen soll. Weil die »patientenindividuelle Therapiefreiheit« der VertragaÈrzte unberuÈhrt bleibt (§ 2, Abs. 3, S. 1 Arzneimittelvereinbarung 2006), ist das Schreiben als eine rechtlich unverbindliche Information anzusehen. Dies bedeutet, dass eine Therapieverantwortung in vollem Umfang auch weiterhin in den HaÈnden des Therapeuten bleibt. GegenuÈber dem Patienten ist der Therapeut fuÈr die Arzneimittelauswahl verantwortlich und muss ggf. haftungsrechtlich fuÈr SchaÈden wegen einer Unterscheitung des momentanen medizinischen Standards einstehen. Ein Unterschreiten des medizinischen Standards darf nicht aus Kostengesichts-

punkten erfolgen und ist auch damit nicht zu rechtfertigen. Eine Umstellung auf eine preisguÈnstige Arzneitherapie kann nur dann erfolgen, wenn die preisguÈnstigere Therapie auch therapeutisch aÈquivalent ist. Ist sie es nicht, kann eine Umstellung den medizinischen Standard unterschreiten und haftungsrechtlich Konsequenzen nach sich ziehen. Auch auf WirtschaftlichkeitspruÈfungen hat das Schreiben keine Auswirkungen, und es kann im Rahmen der aÈrztlichen Therapiefreiheit davon ausgegangen werden, dass medizinischer Zusatznutzen durch den Einsatz transdermaler Systeme oder von Opioiden mit geringer anfallenden pharmakologisch aktiven Metaboliten gerechtfertigt ist. Das Schreiben rechtfertigt jedoch keine Therapieumstellung bei Unterschreiten der medizinischen Standards. Wichtig erscheint somit, dass bei einer Verordnung dokumentiert wird, warum bei dem jeweiligen Patienten eine preiswertere Therapie nicht in Frage kommt. Im Einzelnen sind folgende Passagen unzutreffend, weil sie nicht in der »patientenindividuellen Therapiefreiheit« enthalten sind: 4 Die Empfehlung der AkfØ aus dem Jahre 2002, die Morphin als Referenzsubstanz bezeichnet, ist zwar zutreffend, laÈsst jedoch unberuÈcksichtigt, dass sich seit dem Jahr 2002 die Schmerztherapie weiterentwickelt hat. 4 Soweit Morphin als Referenzsubstanz bezeichnet wird, ist der gedanklichen Konsequenz entgegenzutreten, dass es sich um den Therapiestandard handelt. Vielmehr wird hier festgestellt, dass es sich als eine laÈnger bekannte und besser evaluierte Therapie handelt und alle neuen Therapien sich damit vergleichen lassen oder besser sein muÈssen. 4 Der Passus »falls Patienten nicht in der Lage sind, orales Morphin zu sich zu nehmen, stehen transdermale therapeutische Systeme zur VerfuÈgung« stellt einen Hinweis dar, der zwar zutreffend ist, aber nicht impliziert, dass transdermale therapeutische Systeme nur bei Patienten mit SchluckstoÈrungen zu verordnen sind. 4 Auch ist im Hinblick auf transdermales Buprenorphin die Formulierung »nur der Einsatz bei spezieller Problematik (z. B. Niereninsuffizienz) ... gerechtfertigt« darf jedoch nicht dahingehend verstanden werden, transdermales Buprenorphin nur bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu verordnen. Die Niereninsuffizienz wird hier ausdruÈcklich als Bespiel genannt, sodass die KV Berlin davon ausgeht,

36.2 Medizinisch-ethische und pharmakologische Aspekte

dass transdermales Buprenorphin auch bei anderen Indikationen indiziert ist. Die gegenuÈber dem oralen Morphin hoÈheren Kosten sind zulaÈssig, wenn ein medizinischer Zusatznutzen bei dem betreffenden Patienten relevant wird. Hieraus ist zwanglos abzuleiten, dass bei einer NierenfunktionsstoÈrung auch Opioide wie z. B. Hydromorphon eingesetzt werden koÈnnen und sollten. 4 Und letztlich ist der Preisvergleich in Form einer Tablette irrefuÈhrend, weil er nicht auf der Grundlage der Kosten je DDD erfolgte. Ein solcher Preisvergleich auf Basis der DDDKosten wuÈrde die angeblichen Preisvorteile relativieren. Deswegen sind Preisvergleiche, so wie sie zur pharmaoÈkonomischen Berechnungen verwendet werden, nicht repraÈsentativ, weil: 4 die Dosen der einzelnen Substanzen nicht aÈquivalent sind, 4 die WHO selber eine Benutzung der DDDs zum Preisvergleich als einen Missbrauch betrachtet, 4 im Rahmen der weltweiten Erhebung wesentlich hoÈhere Dosierungen, wie sie z. B. in den USA vorliegen, unreflektiert auf den deutschen Markt uÈbernommen werden, 4 bei den verschiedenen Opioidanalgetika nicht der Einsatz bei den unterschiedlichen SchmerzstaÈrken, den Schmerzursachen und den jeweiligen Therapiezielen beruÈcksichtigt wird. 36.2

Medizinisch-ethische und pharmakologische Aspekte bei der Umstellung von Opioiden der Stufe III auf Generika, insbesondere der Umstellung auf Morphin

Im Vergleich zum Arzneiverordnungs-Report (AVR) berechnet der am 27.09.2006 erstmals praÈsentierte Arzneimittel-Atlas die Strukturkomponente (s. 7 Kap. 36.1) nun wesentlich differenzierter und vermeidet dabei methodische Fehler und Ungenauigkeiten, die sich bis heute im AVR finden. So zeigt der Arzneimittel-Atlas, dass Mehrausgaben in erster Linie durch eine verbesserte Versorgung von schwer- und schwerstkranken Patienten mit Arzneimitteln bedingt sind. Dabei sind die Ørzte schon weitgehend den Appellen zur Substitution niedrigpreisiger Alternativen innerhalb derselben Wirkstoffgruppe gefolgt. Zudem verschreiben sie, wie es von ihnen gefordert wird, immer weniger PraÈparate mit umstritte-

421

36

ner Wirkung. MehrumsaÈtze durch den Einsatz hoÈherpreisiger Medikamente folgen ganz uÈberwiegend medizinischen Empfehlungen. Es wird zwar in allen Untersuchungen zur Wirksamkeit von Opioiden im Rahmen einer Schmerztherapie das Analgetikum Morphin als Referenzsubstanz aufgefuÈhrt. Dies hat jedoch eher eine historische Bedeutung und beruht weniger auf der Tatsache, dass Morphin als Goldstandard angesehen werden kann. Denn das Opiat Morphin ist als Inhaltsstoff des Mohns schon im Jahre 1806 durch den deutschen Apotheker SertuÈrner in Einbeck isoliert worden [1], und der Einsatz bei Schmerzen wurde im Laufe der Zeit durch weitere Opioide ausgedehnt. Im Rahmen einer Schmerztherapie weiterhin geltende Forderungen [2] hinsichtlich des Einsatzes von Opioiden (. Abb. 36-1) 4 »By the ladder«, d. h. eine stufenweise Orientierung an der SchmerzintensitaÈt 4 »By the mouth«, d. h. Forderung nach oral verabreichbaren Opioiden, um den Patienten von der Verabreichung durch Dritte unabhaÈngig zu machen 4 »By the clock«, d. h. feste Einhaltung von Einnahmezeiten, um eine gleichmaÈûige Analgesie zu erreichen und »SchmerzloÈcher« zu vermeiden, weil diese eine Dosiseskalation und psychische Konditionierung beguÈnstigen [3]. Heutzutage soll zusaÈtzlich folgenden Forderungen entsprochen werden [4]: 4 »For the individual«, d. h. dass die individuelle und die medizinische Situation zu beruÈcksichtigen sind, wobei Standarddosierungen vermieden werden sollen 4 »Attention to detail«, d. h. die beste NutzenRisiko-Balance fuÈr den Patienten ist anzustreben.

Diese WHO-Leitlinien orientieren sich naturgemaÈû an der weltweiten VerfuÈgbarkeit von schmerzrelevanten Analgetika, zu denen Morphin zaÈhlt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass mit einer weltweiten VerfuÈgbarkeit auch das beste Opioid zur VerfuÈgung steht, zumal die DDD fuÈr die verschiedenen Opioide in Deutschland recht unterschiedlich sind und Morphin nicht das fuÈhrende Analgetikum darstellt (. Tabelle 36-1). Auch muss hinterfragt werden, ob mit den von der KV durchgefuÈhrten konkreten Betrachtung zu

422


WHO : Behandlung von (Krebs-)Schmerzen " " WHO-Perspektive = global z.B, weltweite Verfügbarkeit ist ein entscheidendes Kriterium

Stufenweise Orientierung an der Schmerz-Intensität

...um den Patienten unabhängig von der Versorgung durch Dritte zu halten.

by the ladder ...um durch gleichmäßige Analgesie Schmerz" löcher" zu vermelden, da diese Dosiseskalation und psychische Konditionierung begünstigen.

by mouth

by the clock

...um die individuelle Situation des Patienten zu berücksichtigen, z.B. keine Standarddosis

for the individual

...um die beste Nutzen-RisikoBalance für den Patienten zu erreichen.

attention to detail

. Tabelle 36-1. Vergleichende GegenuÈberstellung

der »daily defined dose« (DDD) oder der durchschnittlichen Tagesdosis, bezogen auf Morphin und andere synthetische und halbsynthetische Opioide. (Nach [5]) Opioid

DDD (Mio.)

% DDDs starker Opioide

Morphin Buprenorphin

15,7 13,1 12,0 1,1

16,4 13,4 12,3 1,1

47,4

48,6

6,9

7,1

1,4

14,7

± Transtec ± Temgesic

Fentanyl ± Durogesic Generika

Hydromorphon ± Palladon Oxycodon ± Oxygesic

36

den verschiedenen Opioiden der Stufe III dem Morphin eine aÈquivalente Stellung eingeraÈumt werden kann. So ist im Speziellen zu beurteilten, ob bei GegenuÈberstellung zu anderen Opioiden Morphin 4 eine biologische Øquivalenz aufweist, 4 pharmakologisch aktive Metaboliten hat, die zu ausgepraÈgten Nebenwirkungen fuÈhren, 4 beim Patienten auch zu einem Gewinn an LebensqualitaÈt fuÈhrt, 4 zu erwartende Nebenwirkungen aufweist und wie diese einzustufen sind, 4 zu einer moÈglichen Toleranzentwicklung fuÈhrt,

. Abb. 36.1. Die von der

WHO geforderten Leitlinien zur Therapie von chronischen Schmerzen

4 bei vorliegenden Schluck- und intestinalen ResorptionsstoÈrungen eine ausreichende Therapie ermoÈglicht, 4 auch bei Patienten mit Nieren- und/oder LeberfunktionsstoÈrung einen gleichwertigen Ersatz darstellt, 4 immunsuppressiv wirkt. Weil der Patient ein uneingeschraÈnktes Recht auf Schmerzbehandlung hat, anderseits der Arzt aber auch zur Sorgfalt und AusschoÈpfung des aktuell verfuÈgbaren Wissens uÈber die Schmerztherapie verpflichtet ist, stellt sich die grundsaÈtzliche Frage, ob denn Morphin uÈberhaupt ein Ersatz fuÈr ein anderes Opioid sein kann. Hierzu genuÈgt es nicht, allein auf die DosisaÈquivalenz hinzuweisen. Vielmehr muss in diesem Zusammenhang, wenn der Arzt unbedingt auf ein Generikum umsteigen will, auch die moÈgliche Nebenwirkungsrate in Betracht gezogen werden. So kann schon aus den einzelnen Fachinformationen die HaÈufigkeit in % abgeleitet werden, in der eine Nebenwirkung zu erwarten ist, wobei pro Stufe ein Unterschied um den Faktor 10 vorliegt. Die Inzidenz an Nebenwirkungen, wie sie in den Fachinformationen angegeben werden, zeigt . Tabelle 36-2. So ist z. B. eine Kontraktion der glatten Muskulatur erwaÈhnenswert, wobei Morphin einen Spasmus des Sphincter Oddi ausloÈst. Diese an sich seltene Nebenwirkung kann zu Gallenkoliken, einer Pankreatitis oder sogar Nierenkoliken fuÈhren [6] und mit einer Inzidenz von 0,01±0,1 % zu Buche schlagen. Solche Nebenwirkungen sind unter Buprenorphin transdermal (TranstecPro)

423

36.2 Medizinisch-ethische und pharmakologische Aspekte

36

. Tabelle 36-2. HaÈufigkeit der moÈglichen Nebenwirkungen bei der Einnahme verschiedener Opioide

Nebenwirkung

Gallenkoliken Nierenkoliken Pankreatitis Obstipation Ileus MiktionsstoÈrungen Harnverhalt Bronchospasmen

Inzidenzen nach aktueller Fachinformation (FI) TranstecPro Durogesic SMAT (Stand FI 07/2004) (Stand FI: 03/2004)

HaÈufig

Sehr haÈufig

Gelegentlich Gelegentlich

Formulierung in der Fachinformation (FI)

Nebenwirkungsrate

Sehr haÈufig HaÈufig Gelegentlich Selten Sehr selten

i 10 % 1 %±10 % 0,1 %±1 % 0,01 %±0,1 % 0,001 %±0,01 %

oder Fentanyl transdermal (Durogesic SMAT) nicht zu erwarten. Auch ist die unter dem Opiat Morphin haÈufig auftretende MiktionsstoÈrung und ein Harnverhalt mit einer Inzidenz von 1±10 % zu bewerten (bei Buprenorphin oder Fentanyl nur in einer HaÈufigkeit von 0,1±1 %). Insbesondere ist jedoch zu beruÈcksichtigen, dass Morphin eine Histaminliberation ausloÈst [7], die in der Folge zu einem Bronchospasmus fuÈhren kann [8], ein Effekt, wie er unter Fentanyl [9], Buprenorphin, Oxycodon oder Hydromorphon nicht nachweisbar ist. Von besonderer Bedeutung ist, besonders aus der Sicht des Patienten, die Obstipationsrate, die unter Morphin regelmaÈûig als Nebenwirkung zu erwarten ist. Deswegen sollte auch gleichzeitig mit jeder Morphin-Retard-Verordnung ein Laxanz mitverordnet werden [10]. ! Die Obstipation stellt die haÈufigste Nebenwir-

kung einer Opioidtherapie dar, ihre Therapie gestaltet sich gelegentlich schwieriger als die eigentliche Schmerztherapie (. Abb. 36-2).

Fentanyl-TTS und Buprenorphin TTS stellen hierbei echte Alternativen dar, denn beide Pflaster weisen eine geringere Inzidenz der Obstipation auf, wobei gegenuÈber Morphin ± Obstipationsrate fast 90 % ± TranstecPRO in Langzeitstudien eine Inzidenz von nur 3,8 % aufwies und unter Durogesic SMAT sowie Oxygesic die Inzidenz mit knapp uÈber 10 % angegeben wird. Solche Ergebnisse werden gestuÈtzt durch eine Metaanalyse von Clark et

Morphinmustertext (Stand FI: 02/2005) Selten Selten Selten Sehr haÈufig, andauernd Sehr selten HaÈufig HaÈufig Selten (Mo Histaminliberator)

al. bei uÈber 2500 Patienten mit langfristiger Opioideinnahme. Hierbei wurde offenbar, dass im Vergleich zur dem Opioid Fentanyl transdermal [11], das eine Obstipationsrate von 17 % hat, der LoÈwenanteil mit 48 % auf die Patienten mit Morphin entfiel (p I 0,001). Diese hohe Obstipationsrate veranlasste dann auch Weiss in einem Editorial in Lancet zu der Aussage, dass bei terminalen Schmerzen die Patienten wegen morphinbedingter Obstipation und VerwirrtheitszustaÈnden eine ErhoÈhung ihrer Morphindosis zur ausreichenden SchmerzunterdruÈckung ablehnten [12]. Hieraus kann zwanglos abgeleitet werden, dass nur solche Opioide schon am Anfang einer Schmerztherapie zum Einsatz kommen sollten, bei denen die Obstipationsrate niedrig ist oder fast entfaÈllt (z. B. Targin). Auch im hoÈheren Alter besteht eine gute VertraÈglichkeit, wie sie z. B. fuÈr Hydromorphon (Palladon) nachgewiesen wurde [13]. Auch muss speziell bei tumorbedingten Schmerzen eine langfristige Morphingabe kritisch betrachtet werden, weil die Ringmuskulatur im Magenausgang, im distalen Úsophagus, im Kolon, im Blasenausgang und im Gallengang [14, 15] zur Kontraktion angeregt werden, was mit einer Passagebehinderung einhergeht. Von besonderer Bedeutung ist der spastische Effekt der Ringmuskulatur des Spincter Oddi, der morphinspezifisch ist, zumal Opioide aus der Klasse der Agonisten/ Antagonisten (Nalbuphin, Pentazocin) zu keiner TonuserhoÈhung im Gallengang fuÈhren [16].

424


Nervenzellen Vagusnerv submuköser Plexus myenterischer Plexus

Nervenfasern

Längsmuskulatur

Magen Schleimhaut

Dickdarm

Ringmuskulatur Dünndarm . Abb. 36-2. Die im Plexus myentericus und Plexus submucosus nachweisbaren Opioidbindestellen fuÈhren nach Opioidgabe zur

einer Hemmung der propulsiven Motorik

Max. Beeinträchtigung der Ventilation

BUPRENORPHIN

FENTANYL 0

0 ED

0,08 mg/70 kg

–5

–5

–10

–10

–15

–15

–20

–20

Apnoe

Apnoe 0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Dosis (mg/70 kg)

36

ED 0,16 mg/70 kg 90

90

Kein Proband zeigte Apnoe Peak Effekt nach durchschnittl. 117 min. Plateaubildung auf einem Level von ~50% baseline ab Dosen von > 3 μg/kg

0,6

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Dosis (mg/70 kg) 4 Probanden mit Apnoe: Dosis 0,5mg/70kg führte zu schwerer Apnoe - nur 1 x getestet Peak Effekt nach durchschnittl. 4,8 min. lineare Dosis-Wirkungskurve ohne Plateau

. Abb. 36-3. Der atemdepressorische Ceiling-Effekt von Burenorphin im Vergleich zu Fentanyl unter steigenden Dosierungen bei jeweils 10 Probanden. (Nach [19])

425

36.3 Pharmakokinetische Unterschiede der verschiedenen Opioide

! Aus diesen Daten ist abzuleiten, dass eine Indika-

tionseinschraÈnkung bei all den Patienten besteht, die PrimaÈrtumoren im Bereich des Kolons/Rektums, im Úsophagus, im Magen, der Leber/Gallenblase, im Pankreas, der Prostata, der Harnblase oder der Niere aufweisen.

Eine durch Morphin ausgeloÈste Zunahme im Tonus der glatten Muskulatur resultierende TherapieeinschraÈnkung wuÈrde somit bei 40 % aller Patienten mit Tumorerkrankungen zu beruÈcksichtigen sein. Bei einer Verschreibung von Morphin wuÈrde also der Schmerztherapeut wissentlich eine hoÈhere Nebenwirkungsrate in Kauf nehmen. Eine weitere opioidtypische Nebenwirkung, die besonders beim opioidnaiven Patienten zu erwarten ist, stellt die BeeintraÈchtigung der Atmung dar. In einer Ûbersichtsarbeit schlaÈgt sich die HaÈufigkeit bei Patienten unter Morphin mit einer Inzidenz von immerhin 0,5 % nieder, unter Fentanyl transdermal steigt die Rate bis auf 2,3 % an, unter Methadon betrug sie sogar 4 %, waÈhrend Hydromorphon bei nur 0,5 % aller Patienten eine klinisch relevante Atemdepression ausloÈste und unter Buprenorphin transdermal bisher kein Fall von Atemdepression registriert werden konnte [17, 18]. Diese vorteilhaft geringere BeeintraÈchtigung der Spontanatmung unter Buprenorphin konnte bei opioidnaiven Probanden bestaÈtigt werden, indem unter steigenden Infusionsdosen und im Gegensatz zu Fentanyl sich ein Plateaueffekt (respiratorischer Ceiling-Effekt) mit einer zum Ausgangswert 50 %igen BeeintraÈchtigung der Atmung nachweisen lieû (. Abb. 36-3). Unter Fentanyl trat dagegen schon bei 0,5 mg/70 kg KG eine vollstaÈndige Apnoe ein [19].

36.3

36

Pharmakokinetische Unterschiede der verschiedenen Opioide und ihre Bedeutung bei der Langzeittherapie von Schmerzpatienten

Bei einer Opioidverordnung muss der Unterschied der verschiedenen Analgetika in ihrer Kinetik bedacht werden. WaÈhrend sich Fentanyl und Buprenorphin durch eine hohe Lipophilie auszeichnen und dadurch eine gute HirngaÈngigkeit zum Opioidrezeptor besitzen, liegt bei Morphin eine ausgesprochene Hydrophilie vor (. Tabelle 36-3). Dieses Opiat braucht deutlich laÈnger, um in das Hirngewebe einzudringen und um an den spezifischen Bindestellen anzukoppeln. FuÈr Morphin und auch fuÈr Methadon koÈnnen deshalb bis zu 60 min vergehen, um eine ausreichende Besetzung der Rezeptoren und eine daraus folgende Analgesie zu erreichen [20±23]. Noch bedeutender, speziell im Hinblick auf eine suffiziente Schmerztherapie, ist das pharmakokinetische Verhalten der verschiedenen Opioide. So ist besonders bei aÈlteren Patienten unter der Einnahme hoÈherer Dosen die Metabolisierungsrate und damit auch die Ausscheidung eingeschraÈnkt. Denn wie im Alter die Muskelmasse abnimmt, so nimmt trotzt konstanter Serumkreatininwerte kontinuierlich die glomerulaÈre Filtrationsrate ab (. Abb. 36-4; [41]). Diese altersphysiologische Abnahme schlaÈgt sich insbesondere in der langfristigen Therapie von Morphin in einer Anreicherung aktiver Metaboliten, dem Morphin-3-Glucuronid, das zu 55 % entsteht [25], und dem Morphin-6-Glucuronid, das sich zu 10 % anreichert [26, 27], nieder. Weil beide Stoffwechselprodukte aÈhnlich wie das Stoffwechselprodukt Normorphin aktiv renal ausgeschieden werden, kommt es zur Akkumulation der Metaboliten, wobei die Einnahme von Morphin-6-Glucuronid, das an einer eigenen Opiatbin-

. Tabelle 36-3. Die Kinetik der verschiedeneren Opioide im Vergleich. (Nach [24])

Opioid

Molekulargewicht

Nichtionisierte Anteile

Lipophilie (Octanol/H2OVerteilungskoeffizient)

Morphin Tramadol Meptazinol Methadon Fentanyl Buprenorphin Sufentanil Remifentanil

285 300 289 309 336 467 387 413

24 1 10 1 9 8 20 i 50

1,0 1,0 65 57 955 2320 1727 18

S-Kreatinin [mg/dl]

Kreatinin-Clearance [ml/Min]

426


160 140 120 100 80 60 40 20

ab dem 40. Lebensjahr: Abnahme um 1 ml / min. pro Jahr

1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4

Kreatinin-blinder Bereich

. Abb. 36-4. Alterphysiologi-

35

45

55 65 75 Alter [Jahre]

85

95

destelle ankoppelt [28, 29], mit einer Inzidenz von 4±11 % zu Intoxikationserscheinungen (Nausea, Emesis, kognitive FunktionsstoÈrungen und sogar Halluzinationen) fuÈhren kann [30, 31]. Weil dieses Stoffwechselprodukt auch eigene analgetische WirkqualitaÈten vermittelt, koÈnnen bei aÈlteren Patienten sogar atemdepressorische Effekte klinisch manifest werden [30]. Da dieser Metabolit die ToxizitaÈt der Muttersubstanz noch uÈbersteigt [32], koÈnnen auch andere Nebenwirkungen wie Nausea und Emesis zunehmen. Diese Tatsache ist besonders deshalb von Bedeutung, weil die Halbwertszeit bei niereninsuffizienten Patienten von im Mittel 3 h auf 72 h (!) ansteigt (. Abb. 36-5) und schwerwiegende toxische Effekte gerade bei alten Patienten zu erwarten sind [31, 33].

36

Konzentration (μmol/L)

4000

Plasma M-6-G Ceff M-6-G

3000

Renal failure CLM6G = 10,6 ml/min

2000

1000

0 0

20

40

60

80 Zeit [h]

100

120

140

. Abb. 36-5. Akkumulation des Metaboliten von Morphin, Morphin-6-Glucuronid, bei niereninsuffizienten Patienten

sche Abnahme der glomerulaÈren Filtrationsrate trotz normaler Kreatininwerte

Dem anderen Morphinmetaboliten Morphin3-Glucuronid wird dagegen eine opioidantagonistische Wirkung zugeschrieben [34±37], sodass die analgetische Wirkung von Morphin und auch die von Morphin-6-Glucuronid antagonisiert und eine Abnahme der analgetischen Wirkung mit Toleranzentwicklung offenbar wird [38]. ZusaÈtzlich wird dieser Metabolit mit exzitatorischen Effekten in Verbindung gebracht, wobei Myoklonien und Halluzinationen im Vordergrund stehen [39]. Weil auch Patienten mit NierenfunktionstoÈrungen bzw. Dialyse Opioide benoÈtigen, sollte den Vertretern der Vorzug gegeben werden, die vorzugsweise keine oder eine nur geringe Anzahl pharmakologisch aktiver Metaboliten aufweisen. Hierzu zaÈhlen insbesondere die lipophilen Vertreter, zu denen Fentanyl, Methadon, Hydromorphon und Buprenorphin gerechnet werden [40]. Im Gegensatz zu Morphin weisen speziell Opioide mit gering pharmakologisch aktiven Metaboliten, wie z. B. das Hydromorphon, bei aÈlteren Patienten eine bessere VertraÈglichkeit und eine geringere Nebenwirkungsrate auf. Diese vorteilhaftere Wirkung konnte bei 1895 aÈlteren multimorbiden Patienten eindeutig dokumentiert werden, indem sich die opioidtypische MuÈdigkeit von 29,9 % auf 4,2 % verringerte, eine behandlungsbeduÈrftige Obstipation bei nur noch 4 Patienten (0,2 %) beobachtet wurde und nach Umstellung die Ûbelkeit von vorher 38 % auf von 3,3 % der FaÈlle reduziert werden konnte [42]. Zu aÈhnlichen Ergebnissen kommt auch eine weitere Untersuchung an 2312 multimorbiden

427

36.3 Pharmakokinetische Unterschiede der verschiedenen Opioide

Patienten mit einem mittleren Alter von 64,3 Jahren, bei denen nach einem Wechsel auf Hydromorphon retardiert eine Reduktion der opioidtypischen Nebenwirkungen wie Ûbelkeit von vorher 33,1 % auf 14,6 % und Obstipation von 29,9 % auf nur 4,5 % erreicht wurde [43]. Insbesondere wurde bei tumorbedingten Schmerzen die bessere VertraÈglichkeit von Hydromorphon gegenuÈber Morphin hervorgehoben [43], wobei auch in dieser Subgruppe die Obstipationsrate signifikant geringer war. Weil unter langfristiger Morphineinnahme und gleichzeitig eingeschraÈnkter Nierenfunktion von dem Metaboliten Morphin-3-Glucuronid eine Antiopioidwirkung mit Toleranzentwicklung ausgeht, sind andere Opioide indiziert. Buprenorphin weist z. B. eine Anreicherung des Metaboliten Norbuprenorphin auf [44], von dem jedoch eine zu vernachlaÈssigende analgetische Potenz ausgeht, weswegen Intoxikationssymptome nicht zu erwarten sind. Auch stellt in solchen FaÈllen das Opioid Hydromorphon (Palladon) insofern eine echte Alternative dar, als wegen der Doppelbindung in der 6er-Position ein pharmakologisch aktives Morphin-6-Glucuronid nicht entstehen kann (. Abb. 36-6). ! Wegen der fehlenden Metabolisierungsrate ist

deshalb dieses Opioid speziell bei aÈlteren Patienten mit chronischen Schmerzen indiziert.

Denn von dem Stoffwechselprodukt Hydromorphon-3-glucuronid, das zum groÈûten Teil entsteht

36

[45], gehen keine pharmakologischen AktivitaÈten aus, waÈhrend das analgetisch aktive Hydromorphon-6-glucuronid nur in Spuren nachweisbar ist. Zwar wird bei niereninsuffizienten Patienten Hydromorphon, aÈhnlich wie Morphin, langsamer ausgeschieden, und es kommt auch zu einem insgesamt erhoÈhten Plasmaspiegel. Jedoch ist, im Gegensatz zu den Morphinabbauprodukten, eine Akkumulation analgetisch wirksamer Metaboliten nicht zu erwarten [46]. Ein weiteres Opioid, das eine Alternative zu Morphin darstellt, ist Oxycodon, das es seit 2006 in einer Fixkombination mit Naloxon gibt. Es hat gegenuÈber Morphin einen geringeren First-passEffekt durch die Leber, weshalb eine Verbesserung der BioverfuÈgbarkeit von bis zu 84 % gegenuÈber 20±40 % bei Morphin vorliegen. Hierdurch laÈsst sich zwanglos die schnellere Anschlagzeit von 1 h gegenuÈber 3 h nach Morphin erklaÈren. Der Hauptmetabolit von Oxycodon, das Noroxycodon, ist zwar analgetisch wirksam, wobei es jedoch eine um mehrere Potenzen geringere AktivitaÈt aufweist [47]. Weil der Anteil freier Wirksubstanz im Plasma so gering ist, wird eine Vermittlung analgetischer Wirkeffekte und eine AusloÈsung eventueller Nebenwirkungen nicht zu erwarten sein [48]. Die analgetische Wirkungsvermittlung geht hauptsaÈchlich von der Muttersubstanz aus, ein Vorteil, der besonders bei Patienten mit LeberfunktionsstoÈrungen von Bedeutung ist [49]. Auch bei Krebspatienten punktet das retardierte Opioid Oxycodon gegenuÈber dem retardierten Morphin insofern, als eine geringere Inzidenz

Morphin HO

HO

3

HO

3

3

4

O N-CH3

6

O

O

HO

5

COOH

N-CH3 O

OH

6 β

O

N-CH3

6 8

O

7

HO OH

Morphin-6-Glucuronid

Hydromorphon

. Abb. 36-6. Unterschiedliche Metabolisierung von Morphin und Hydromorphon. Aufgrund der Doppelbindung in der 6er-

Position kann bei Hydromophon das Gluucuronid nicht andocken

428

36


an Ûbelkeit auftritt [50]. Dies sind Ergebnisse, die in einer weiteren Untersuchung bestaÈtigt werden konnten [51]. Hierbei waren auch die Nebenwirkungen wie Halluzination und Juckreiz in der GegenuÈberstellung zu Morphin signifikant geringer [52]. Hinzu kommt, dass durch die Einnahme verschiedener Medikamente (b-Blocker, Cholesterinsenker, ACE-Hemmer etc.) bei aÈlteren Patienten die Gefahr von Interaktionen zunimmt. Weil der Metabolismus fast aller Medikamente uÈberwiegend uÈber das Cytochromsystem erfolgt, sind solche Analgetika vorteilhaft, die als CYP-neutral einzustufen sind. Hierzu gehoÈrt hauptsaÈchlich das Hydromorphon, aber auch das Oxycodon [53], sodass es besonders bei Patienten mit LeberfunktionsstoÈrungen geeignet ist, waÈhrebnd Oxycodon z. T. uÈber CYP 2D 6 abgebaut wird [49]. Zur Umkehr der haÈufig schwer zu therapierenden Begleitobstipation sind versuchsweise schon in den fruÈhen 1990er-Jahren spezifische m-Rezeptorantagonisten eingesetzt worden [54, 55]. Erst kuÈrzlich ist dieser Gedanke in Form der neuen Kombination von retardiertem Oxycodon/Naloxon wieder aufgegriffen worden. Oxycodon und Naloxon liegen in der Fixkombination Targin ± beide retardiert und in einem VerhaÈltnis 2 : 1 ± vor. Das KombinationspraÈparat gibt es in 2 Dosierungen: 10/5 mg und 20/10 mg. Der Opioidantagonist Naloxon bindet, wenn oral eingenommen, an die Opioidrezeptoren des Plexus myentericus und des Plexus submucosus und verhindert aufgrund seiner hoÈheren AffinitaÈt die Bindung von Oxycodon. Naloxon besitzt keine intrinsische AktivitaÈt und verhindert somit nur die opioidtypische Nebenwirkung Obstipation. Der im VerhaÈltnis 2 : 1 in der Retardtablette Oxycodon/Naloxon enthaltene Opioidantagonist wird im Rahmen des First-pass-Effektes von der Leber vollstaÈndig metabolisiert, sodass systemisch kein Wirkspiegel mehr vorhanden ist. In ersten pharmakokinetischen Untersuchungen konnte belegt werden, dass nur das aus der Fixkombination fuÈr die Analgesie bedeutsame Oxycodon identische Plasmaspiegel im Vergleich zur alleinigen Oxycodon-Gabe aufwies, waÈhrend Naloxon-3-glucoronid im Plasmaspiegel nicht nachweisbar war. Klinische Studien und praktische Erfahrungen zeigen, dass Naloxon keinen Einfluss auf die schmerzlindernde Wirkung hat. Targin ist analgetisch genauso wirksam wie Oxygesic. Zentral kommt es somit zu keinen antagonistischen Wirkungen.

! Im Rahmen einer vorzeitigen Zulassung steht

diese Kombination jetzt allen Schmerztherapeuten bzw. ihren Patienten zur VerfuÈgung und sollte das Problem der opioidbedingten Obstipation in Zukunft loÈsen bzw. deutlich reduzieren.

Dies zumal der Opioidagonist Oxycodon aufgrund seiner zusaÈtzlichen Interaktion mit dem k-Rezeptor [56] besonders bei neuropathischen und viszeralen Schmerzen effektiv ist. 36.4

Unterschiede zwischen den transdermalen Opioiden

FuÈr das in Form einer transdermalen Applikation vorliegende Buprenorphin gelten bei Patienten mit Begleiterkrankungen, speziell bei Leber- und NierenfunktionseinschraÈnkungen, pharmakokinetische Vorteile gegenuÈber retardiertem Morphin und transdermalem Fentanyl. So lieû sich bei Dialysepatienten [44] und bei Patienten mit eingeschraÈnkter Nierenfunktion eine fehlende Akkumulation der Muttersubstanz und des Metaboliten Norbuprenorphin nachweisen. Auch kann bei einer eingeschraÈnkten Leberfunktion von einer Anreicherung gefolgt von WirkungsverstaÈrkung und WirkungsverlaÈngerung ausgegangen werden [57]. Dieser vorteilhafte Effekt liegt deshalb vor, weil Buprenorphin zu 50±70 % als unkonjugiertes Buprenorphin biliaÈr uÈber die FaÈzes und zu 10±30 % renal v. a. als konjugiertes Buprenorphin eliminiert wird [58]. Bei Fentanyl erfolgt die Inaktivierung uÈber eine N-Dealkylierung und Hydroxylierung, wobei im Normalfall weniger als 10 % unveraÈndert uÈber die Niere ausgeschieden werden. Weil die Fentanyl-Clearance jedoch proportional zur HoÈhe der Harnstoffkonzentration im Blut abnimmt [59], kommt es im Rahmen einer NierenfunktionsstoÈrung in der Folge zu einer WirkungsverstaÈrkung und -verlaÈngerung bis hin zur Opioidintoxikation. Die Metabolisierung von Fentanyl ist auch bei UraÈmie beeintraÈchtigt [60], sodass in der Fachinformation auch der Warnhinweis zu lesen ist, dass »aÈltere, kachektische oder geschwaÈchte Patienten mit einer moÈglicherweise reduzierten renalen Clearance als Folge eine verlaÈngerte terminale Halbwertszeit aufweisen«. Eine VerlaÈngerung der renalen Clearance ist also besonders bei aÈlteren Patienten zu erwarten, sodass in der Folge die Halbwertszeit verlaÈngert und aÈltere empfindlicher als juÈngere Patienten auf das Pharmakon reagieren. Es soll deshalb »sorgfaÈltig auf Anzeichen

429

36.4 Unterschiede zwischen den transdermalen Opioiden

einer Ûberdosierung geachtet und die Dosis ggf. vermindert werden«. GrundsaÈtzlich ist hieraus abzuleiten, dass aÈltere opioidnaive Patienten nicht mit transdermalem Fentanyl eingestellt werden sollten [61, 62]. Zusammenfassung der Unterschiede zwischen Buprenorphin transdermal gegenuÈber Fentanyl transdermal 4 Buprenorphin transdermal ist ein Partialagonist. Es liegt deswegen ein respiratorischer Ceiling-Effekt vor [19]. 4 Es weist eine geringere Toleranzentwicklung auf [64]. 4 Es hat eine Rezeptorreserve [65]. Dies erleichtert die Koadministration weiterer Opioide und ermoÈglicht ein schnelles Umsteigen auf ein anderes Analgetikum. 4 Es hat eine geringere spasmogene Wirkung am Sphincter Oddi. Pankreatitis und/oder Gallenwegserkrankungen stellen keine Kontraindikation dar [66]. 4 Es ist bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz und bei Patienten mit Dialyse [44] sowie bei Lebererkrankungen [57] angezeigt. 4 Aufgrund der intensiven Bindung und der langsamen Dissoziation vom Opioidrezeptor besteht ein geringes AbhaÈngigkeitspotenzial [67]. 4 Es ist auch bei neuropathischen Schmerzen indiziert, einem Schmerzsyndrom, das sich uÈblicherweise als relativ opioidresistent erweist [68].

36

4 Es hat keine immunsuppressive Wirkung [69]. 4 Ein hyperalgetischer Effekt, wie er sonst bei der Verabreichung von klassischen m-Liganden beobachtet werden kann, ist bei Buprenorphin transdermal nicht nachweisbar [70].

Der Metabolit Norbuprenorphin weist eine nur sehr geringe analgetische Wirkung auf. Auch kann er in nur geringem Maûe die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, um an den spezifischen Rezeptoren zu binden und um eine Wirkung zu vermitteln. Neben der zu Morphin und den anderen Opioiden nachweislichen k-antagonistischen Wirkung [71] sind evtl. psychotomimetische Effekte, die uÈber den k-Rezeptor vermittelt werden, nicht zu erwarten. Hervorzuheben ist besonders die fuÈr den Partialagonisten Buprenorphin geringe Toleranzentwicklung, die gerade bei langfristiger Morphintherapie vordergruÈndig von Bedeutung ist und mit einer Abnahme der analgetischen Wirkung bzw. mit einer steigenden DosiserhoÈhung einhergeht. UrsaÈchlich hierfuÈr wird eine Dissoziation der Bindestelle von dem sekundaÈren Mittler, dem G-Protein, diskutiert. Und weil Buprenorphin mit einer Subgruppe von G-Proteinen (Gs) interagiert [72], sind entsprechende GewoÈhnungsffekte wie bei den reinen m-Liganden nicht zu erwarten (. Abb. 36-7; [63]). Die Toleranzentwicklung wird besonders klinisch dann ein Problem, wenn trotz Dosissteigerung keine ausreichende antinozizeptive Wirkung

Opioid Rezeptor

Volleffekt über Go-Protein

Signalweiterleitung

Effektor 1

EFFEKT 1

Partialeffekt über Gs-Protein Effektor 2

EFFEKT 2

. Abb. 36-7. Im Gegensatz zu den reinen

m-Liganden weist der Partialagonist Buprenorphin eine differenzierte Interaktion mit dem sekundaÈren Mittler, dem G-Protein, auf, welches als Effektor die Opioidwirkung intrazellulaÈr weiterleitet

430


mehr erreicht wird, dafuÈr jedoch die Nebenwirkungen verstaÈrkt zutage treten, die die LebensqualitaÈt des Patienten deutlich beeintraÈchtigen. Es sollte in solchen FaÈllen, den Empfehlungen entsprechend, auf ein anderes Opioid, wie z. B. Methadon [73, 74] oder auf Buprenorphin, umgestiegen werden. Letzteres konnte in einer VeroÈffentlichung bei Patienten mit chronischen Schmerzen unterschiedlicher Genese dokumentiert werden. Nach der Umstellung von retardiertem Morphin auf transdermales Buprenorphin stieg nicht nur eine gute SchlafqualitaÈt von fruÈher 14 % auf 74 % an. Vielmehr war die Schmerzlinderung vor der Umstellung von nur 5 % der Patienten mit gut bis sehr gut beurteilt worden. Nach der Rotation stieg diese Quote auf 77 % an [75]. Ein weiterer wichtiger Punkt beim Einsatz von Opioiden ist die Frage nach einer durch das Pharmakon ausgeloÈsten moÈglichen Immunsuppression. Diese Nebenwirkung fuÈhrt gerade bei Schmerzpatienten zu einer Verringerung der Abwehrlage, sodass bei aÈlteren Patienten einer moÈglichen Infektion, insbesondere des Respirationtrates, TuÈr und Tor geoÈffnet wird [76]. So konnte in Tierversuchen dokumentiert werden, dass die AktivitaÈten der NK-Killerzellen, die Lymphozytenproliferation und die CytokinaktivitaÈt (IL-2 und IFN-g) signifikant durch Fentanyl und Morphin, nicht jedoch durch Buprenorphin, von dem sogar eine geringe immunstimulierende Wirkung ausgehen soll [78], beeintraÈchtigt wird [69, 77]. ! Zusammenfassend laÈsst sich aus den vorliegen-

den wissenschaftlichen Erkenntnissen eindeutig ableiten, dass aufgrund der Verbrauchsdaten das Opioid Morphin zwar als Referenzsubstanz, jedoch in keinem Fall als Goldstandard angesehen werden kann.

36

Die von der WHO entwickelten DDDs (»defined daily doses«) oder die mittlere taÈgliche Erhaltungsdosis dient in den epidemiologischen Studien dazu, langfristig international eine Arzneimittel- bzw. Substanzverbrauchanalyse zu erstellen. Laut DDDs sind es die Opioide Fentanyl und Oxycodon, die nach Erhebungen des International Narcotic Control Board (INCB) haÈufiger eingesetzt werden, weil derzeit Morphin wegen seiner immunsuppressiven Effekte in die Diskussion geraten ist. FuÈr die Opioide Hydromorphon, Oxycodon und Buprenorphin sind solche Effekte nicht bekannt [79]. Es ist deshalb der Patient als Goldstandard anzusehen, wobei das Opioid der jeweili-

gen Situation des Patienten angepasst werden soll, will der Therapeut nicht bewusst eine Verschlechterung der Schmerzbefreiung, eine Zunahme der Nebenwirkungen bzw. eine zusaÈtzliche GefaÈhrdung durch die immunsuppressive Wirkung in Kauf nehmen. Bei morphinresistenten neuropathischen Schmerzen sind allein die Opioide Oxycodon und Buprenorphin wirksam. Fentanyl, Oxycodon und Buprenorphin weisen, im Gegensatz zu Morphin, eine hohe m-SelektivitaÈt auf, was sich in einer niedrigeren Nebenwirkungsrate niederschlaÈgt. Der Schmerztherapeut ist in der Auswahl des richtigen PraÈparates allein dem Patienten verpflichtet und nicht seiner KV. Laut aktueller Rechtsprechung ist er damit auch verpflichtet, eine Schmerztherapie dem aktuellen standardisierten Vereinbarungsverhalten, jedoch unter BeruÈcksichtigung des medizinischen Fortschritts und den neuesten Erkenntnissen, durchzufuÈhren. Im Einzelfall muÈssen deshalb auch zum Nutzen des Patienten bewusst die Leitlinien uÈberschritten werden, zumal die patientenindividuelle Therapiefreiheit vertraglich unberuÈhrt bleibt und durch eine sorgfaÈltige Dokumentation und BegruÈndung evtl. teurerer Schmerzmittelverordnungen eine Regressprophylaxe moÈglich ist.

37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers« im Rahmen einer Opioidtherapie ± klinische Bedeutung

Arzneimittel werden durch enzymkatalysierte Abbaureaktionen in 2 Phasen metabolisiert. In der 1. Phase wird der Wirkstoff in ein reaktives Zwischenprodukt umgewandelt. In der 2. Phase werden die Stoffwechselprodukte der 1. Phase, wiederum enzymatisch, an koÈrpereigene Substanzen gebunden und koÈnnen renal oder biliaÈr ausgeschieden werden. Sind diese ineinandergreifenden Prozesse genetisch an einer Stelle gestoÈrt, hat dies unterschiedliche Konsequenzen zur Folge. Es kann z. B. eine signifikant reduzierte Entgiftungsfunktion (»poor metabolizer«) vorliegen, oder es wird sogar kein Wirkspiegel aufgebaut (»ultra-rapid metabolizer«). Die Identifikation von Patienten mit verminderter Entgiftungsfunktion der Leber infolge Polymorphismen des P450-Enzymsystems ist heute unter Einsatz von Biochips moÈglich. Denn uÈber 30% der BevoÈlkerung weisen gegenuÈber bestimmten, haÈufig verordneten Medikamenten eine signifikant reduzierte Entgiftungsfunktion auf. Die Ursache hierfuÈr ist ein Polymorphismus des P450-Enzymsystems [1±3]. Angesichts einer inzwischen zur VerfuÈgung stehenden Diagnostik, welche eine angepasste Dosierung ermoÈglicht und das Risiko von Nebenwirkungen massiv reduzieren wuÈrde, ergibt sich Handlungsbedarf. So geht eine im Journal der American Medical Association publizierte Studie [4] in den USA von jaÈhrlich 106.000 TodesfaÈllen infolge unerwuÈnschter Medikamentenwirkungen aus, waÈhrend die FaÈlle schwerer Nebenwirkungen auf 2,2 Mio. geschaÈtzt wer-

den. In Deutschland wird die Zahl medikamentenbedingter TodesfaÈlle auf 16.000, die ernster Nebenwirkungen auf jaÈhrlich uÈber 120.000 FaÈlle geschaÈtzt [5]. Therapien mit b-Blockern, Statinen oder Antidepressiva sind bei 20±50 % der Patienten entweder unwirksam oder muÈssen aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden [3]. Es besteht Konsens daruÈber, dass die Hauptursachen einerseits in der Nichtbeachtung pharmakologischer Interaktionen, andererseits in der fehlenden BeruÈcksichtigung der individuellen MedikamentenvertraÈglichkeit liegen. Deswegen basiert eine Diagnostik auf der Erkennung von Polymorphismen. Es sind hierbei jene Enzyme des P450-Systems zu erfassen, bei denen 4 die metabolische Funktion veraÈndernde Polymorphismen bekannt sind und 4 bekannt ist, dass sie tatsaÈchlich die maûgeblichen Medikamente metabolisieren. Was fuÈr andere Wirkstoffgruppen gilt, ist in diesem Zusammenhang auch fuÈr die Opioide zu beruÈcksichtigen. Es ist deshalb zu beachten, dass einige mittelstark wirkende Opioide, wie z. B. Codein, aber auch Tramadol, als sog. »prodrugs« vorliegen und erst nach Metabolisierung durch das Enzym CYP2D6 zum pharmakologisch aktiven Morphin gebildet werden [6, 7]. Weil jedoch mehrere Allele vom CYP2D6-Gen, die nicht funktionsfaÈhig sind bei homozygotem Auftreten, in Form von«poor metabolizers« existieren, wird klinisch eine fehlende oder deutlich geringere Analgesie erreicht. Denn solche »poor metabolizers« koÈnnen

432

Kapitel 37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers«

weniger Codein in das pharmakologisch aktive Morphin umwandeln, sodass diese Patienten eine unzureichende Schmerzbefreiung haben. Klinisch ist dies bei bis zu 7 % aller EuropaÈer nachweisbar, die nicht in der Lage sind, einen ausreichenden Wirkspiegel aufzubauen [8]. Im Gegensatz hierzu existieren aufgrund einer Variante in den CYP2D6-Gen-Allelen aber auch sog. »fast metabolizers«. Diese Variante, die in

eine verstaÈrke Codeinreaktion muÈndet, findet sich oÈfters bei Asiaten. Ein weiteres mittelstark wirkendes Opioid, das Tramadol, wird erst nach Metabolisierung durch CYP2D6 in einen pharmakologisch aktiven Metaboliten ± O-Desmethyltramadol ± umgewandelt, wobei auch hier »poor metabolizers« eine eingeschraÈnkte analgetische WirkeffektivitaÈt nach der Opioideinnahme aufweisen [9]. Weil jedoch Tra-

ZNS Clarithromycin und Variconazol

Opioidaktivität im ZNS

CH3O O

Codein

N CH 3

HO CYP3A4

Leber

CYP2D6 Ultrarapid Metabolismus Morphin HO

Norcodein

N HO

Codein-6-glukuronid CH3O O O Gluc

N

CH3

Lebensbedrohliche Atemdepression nach Codein Gasche Y et al. (1)

37

O N

O Glukuronidierung

Morphin-6glukuronid HO

CH3

O Gluc Gluc O O

N

HO Morphin-3glukuronid

CH3

CH3

akutes Nierenversagen

Niere . Abb. 37-1. Abbauwege von Codein beim »ultra-rapid metabolizer« mit Anreicherung von Morphin und die zusaÈtzliche Bedeutung einer verminderten Exkretionsleistung der Nieren im Rahmen einer Intoxikation

433

37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers«

madol neben seiner Opioidwirkung auch uÈber einen Nichtopioidmechanismus wirkt (serontinerge und noradrenerge Wiederaufnahmehemmung deszendierender schmerzhemmender Bahnen), ist die Wirkung nur partiell eingeschraÈnkt [10]. Andererseits sind klinische Intoxikationserscheinungen mit einer relevanten Atemdepression unter den beiden Opioiden der WHO-Stufe II extrem selten. Weil jedoch beide Opioide erst nach Verstoffwechselung uÈber das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) zu ihren Metaboliten Morphin bzw. ()O-Desmethyltramadol am m-Opioidrezeptor binden und eine Analgesie ausloÈsen, ist eine ausreichende Analgesie von der jeweiligen genetischen »Struktur« abhaÈngig. WaÈhrend der »poor metabolizer« eine unzureichende Wirkung aufweist, kann es beim »ultrarapid metabolizer« jedoch zu Intoxikationserscheinungen kommen. So betraÈgt die HaÈufigkeit des Ultra-rapid-metabolizer-Genotyps in Skandinavien nur 1±2 % und in Mitteleuropa sowie Nordamerika dagegen 3±5 %. Die Inzidenz bei Patienten aus dem Mittelmeerraum ist mit 10 % deutlich hoÈher, und von den Patienten aus den saudiarabischen Gebieten sind 21 % und aus Øthiopien 29 % betroffen [11]. Entsprechende Fallberichte mit Atemdepression unter Tramadol sind in der Literatur beschrieben, wobei praÈdisponierende Faktoren wie z. B. eine Niereninsuffizienz einer opioidinduzierten Atemdepression Vorschub leisten [12]. UrsaÈchlich ist eine genetische PraÈdisposition im Zusammenhang mit einer Tramadol-induzierten Atemdepression moÈglich, sie ist sie jedoch bisher

37

noch nicht beschrieben worden. Allerdings wird uÈber 3 FaÈlle einer Codein-induzierten Atemdepression berichtet, einem Opioid, das erst nach Metabolisierung zum aktiven Wirkstoff Morphin seinen eigentlichen analgetischen Effekt offenbart (. Abb. 37-1; nach [16]). Bei allen Patienten handelte es sich um CYP2D6-«Ultra-rapid metabolizers« mit besonders schneller und ausgiebiger Metabolisierung von Codein zu Morphin [13±15]. WaÈhrend die Konzentrationen der aktiven Tramadolbzw. Codein-Metaboliten vom CYP2D6-Genotyp abhaÈngig sind, haben sie nicht nur einen wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit, sondern auch auf die Nebenwirkungen der Ausgangsprodukte Codein und Tramadol. Risikofaktoren fuÈr eine moÈgliche Atemdepression sind zum einen die »ultra-rapid metabolizers« mit dem Genotyp CYP2D6-Genduplikation. Andererseits sind potenziell auch Patienten (evtl. in Kombination mit dem Ultra-rapid-metabolizer-Genotyp) mit einer eingeschraÈnkten Nierenfunktion gefaÈhrdet, und schlieûlich kann eine Komedikation die alternativen Abbauwege inhibieren, sodass es zur Anreicherung von Metaboliten kommt [13]. So konnte in einem Fall mit postoperativer Atemdepression bei PCA mit Tramadol ursaÈchlich ein «Ultra-rapid-metabolizer»-Genotyp identifiziert werden (. Abb. 37-2; nach [17]), der auf eine Naloxon-Gabe erfolgreich ansprach [17]. Solche Ûberlegungen zu den unter Tramadol auftretenden Nebenwirkungen koÈnnen u. U. eine forensische Bedeutung bei alten Patienten mit Schmerzsymptomatik erlangen, bei denen vor-

letzter PCA-Bolus Patient mit Atemdepression

175

(+)O-Desmethyltramadol [ng / ml]

150 125 Ultrarapid Metabolizer

100

Extensive Metabolizer 75

Intermediäre Metabolizer

50

Poor Metabolizer

25

. Abb. 37-2. ()O-Desmethyltramadol-

MW±SEM

0 0,5

1

1,5

2

2,5 Std.

3

3,5

4

10

Plasmaspiegel eines Patienten nach wiederholter PCA-Anforderung von Tramadol mit anschlieûender Atemdepression sowie 170 weiterer Patienten (Gaschromatographie-Massenspektrometrie), differenziert nach ihrem Genotyp

434

37

Kapitel 37 »Poor metabolizers« und »Ultra-rapid metabolizers«

zugsweise Tramadol zum Einsatz kommt, wenn naÈmlich ein »poor metabolizer« wegen unzureichender Schmerzbefreiung steigende Dosierungen »benoÈtigt« und sich im Blut extrem hohe Tramadol-Spiegel zeigen. Beispielhaft sei der Fall einer Schwiegertochter erwaÈhnt, die bei ihrer Schwiegermutter die haÈusliche Pflege uÈbernommen hatte. Bei der i 80 Jahre alten Patientin lag eine Parkinson-Erkrankung im PraÈfinalstadium vor. Gleichzeitig bestand wegen eines ausgepraÈgten Dekubitus mit Schmerzsymptomatik die Notwendigkeit zur Verabreichung einer retardierten Form des Schmerzmittels Tramadol. Wegen der existenten Exsikkose war die Patientin zuvor schon im Krankenhaus gewesen. Die Patientin soll, bei voÈlliger geistiger Klarheit, wiederholt den Wunsch geaÈuûert haben, sterben zu wollen. Nach ihrem Tod erfolgte wegen des ausgepraÈgten DruckgeschwuÈrs eine staatsanwaltliche Ermittlung wegen des Verdachts auf unzureichende pflegerische Maûnahmen. Gerichtsmedizinisch wurden im Rahmen der Obduktion eine extrem hohe Plasmakonzentration von Tramadol im Schenkelvenenblut (5 mg/ml) sowie uÈbertherapeutische Dosen des Schlafmittels Doxylamin (0,4 mg/ml) gefunden, die zu dem Vorwurf fuÈhrten, dass diese Medikamente mit dem Willen verabreicht wurden, die alte Dame von dem schweren krankheitsbedingten Leiden zu erloÈsen (§ 212 StGB). Zwingender Hinweis fuÈr diese Tat waren die vom Gerichtsmediziner nachgewiesenen letal wirkenden Konzentrationen des Opioids Tramadol, sodass staatsanwaltlich Anklage erhoben wurde mit dem Vorwurf, dass der Wunsch der Angeklagten uÈberhand nahm, die Patientin zur Ersparung unnoÈtiger Qualen zu erloÈsen, und dass bewusst eine Ûberdosierung verabreicht wurde. Nach uÈber 2 Jahren andauernder wiederholter Zeugenvernehmungen und Gerichtsterminen konnte buchstaÈblich in letzter Minute das Gericht davon uÈberzeugt werden, dass im vorliegenden Fall die MoÈglichkeit einer unzureichenden Metabolisierung von Tramadol vorlag, die zu dem extrem hohen Tramadol-Spiegel gefuÈhrt hatte. Dies zumal bei wiederholter chirurgischer AusschaÈlung des Dekubitus die GeschaÈdigte furchtbare Schmerzen hatte und die im Finalstadium der Parkinson-Erkrankung vorliegende Exsikkose mit eingeschraÈnkter Nierenfunktion genug Hinweise ergab, die die hohen Plasmakonzentrationen von Tramadol erklaÈrten. Die Schwiegertochter wurde deshalb vom Vorwurf des Totschlags freigesprochen, zumal ihr auch eindeutige Vorteile

aus dem Tod der alten Dame nicht nachgewiesen werden konnten. Interessant an diesem Fall ist die Tatsache, dass der Gerichtsmediziner der Frage eines moÈglichen »poor metabolizer« nicht nachgegangen und auch der aktive Metabolit von Tramadol, das O-Desmethyltramadol im Blut, nicht bestimmt worden war. Zwar konnte im Nachinein eine Genotypisierung zur Beantwortung der Frage einer unzureichenden Metabolisierung von Tramadol nicht mehr erfolgen, es war dieser Umstand aber auch nicht voÈllig auszuschlieûen. Um solche FaÈlle zu verhindern, sollte bei der kleinen Gruppe der »poor metabolizers« unter der Verordnung von 2D6-pflichtigen Medikamenten die Situation vermieden werden, dass trotz anscheinend ausreichender Dosierung vom Patienten keine Wirkspiegel aufgebaut und keine klinischen Effekte der Medikation sichtbar werden. Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll und empfehlenswert, dass Patienten, denen eines der beiden Opioide verordnet werden soll, die dem Metabolismus eines der genannten P450-Enzyme unterliegen, 4 vom behandelnden Arzt uÈber das Vorkommen individuell unterschiedlicher VertraÈglichkeitstypen informiert werden und 4 evtl. ihr individueller Metabolizer-Status (derzeit noch auf Selbstkostenbasis) bestimmt wird. Nachdem eine P450-Diagnostik fruÈher nur mittels Gabe von Testsubstanzen und anschlieûender DuÈnnschicht-Chromatographie der in den Urin ausgeschiedenen Metaboliten moÈglich war, besteht seit einiger Zeit die MoÈglichkeit, beim einzelnen Patienten die maûgeblichen Mutationen mit einer einzigen Untersuchung zu identifizieren. Dies bedeutet fuÈr den Patienten lediglich eine kleine Blutabnahme (EDTA). Die Erkennung der in Frage stehenden Mutationen erfolgt durch Amplifikation und Hybridisierung der aus Blutzellen extrahierten DNA mit spezifischen Sequenzen (»probes«). Denn die Entwicklung der Biochiptechnologie macht es moÈglich, in einem einzigen Untersuchungsgang die Normalvarianten der betreffenden Sequenzabschnitte (»Wildtyp«) und saÈmtliche Mutationen abzuklaÈren, die eine Minderexpression bzw. Minderfunktion von P450-Enzymen hervorrufen koÈnnen. Schlieûlich sollte, aÈhnlich wie bei den Blutgruppen, die individuelle MedikamentenvertraÈglichkeit in einem »VertraÈglichkeitspass« eingetragen werden. WuÈnschenswert waÈre ein etabliertes diagnostisches System zur biochipbasierten inte-

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grierten Diagnostik aller relevanten P450-Polymorphismen. Deutsche Anbieter von Einzeluntersuchungen sind derzeit Epidauros (Bernried) und Genome Identification Diagnostics (Strassburg). Das rechtzeitige Erkennen des MetabolizerStatus vor Beginn einer medikamentoÈsen Behandlung wuÈrde die MoÈglichkeit eroÈffnen, angepasste Dosierungen einzusetzen [18] bzw. dort, wo noch keine studienbasierten Dosisempfehlungen fuÈr »poor metabolizers« vorliegen, die Dosis vorsichtiger zu »titrieren«, um damit das Risiko unerwuÈnschter Wirkungen deutlich zu vermindern.

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Anhang A

BetaÈubungsmittelVerschreibungsverordnung (BtMVV)

Die BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung regelt das Verschreiben, die Abgabe und den Nachweis des Verbleibs von BetaÈubungsmitteln. Bei Arzneimitteln, die dem BetaÈubungsmittelgesetz (BtMG) unterstellt sind, handelt es sich um potente Pharmaka, deren Einsatz uÈberwacht werden soll. Diese Ûberwachung geschieht durch das Ausstellen eines dreiteiligen BetaÈubungsmittel(BtM-)rezeptes, das beim Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte, Bundesopiumstelle, (BfArM) ± Bundesopiumstelle ± Kurt-GeorgKiesinger-Allee 3, 53157 Bonn, Tel. 0228-207-30, Fax 0228-207-5210, von Ørzten, ZahnaÈrzten und TieraÈrzten angefordert werden kann. Mit der ersten Lieferung wird dem Antragsteller eine BGA-Nr. zugewiesen, die auf den Rezepten abgedruckt ist. Teil 1 und 2 des BtM-Rezeptes sind fuÈr die Apotheke bestimmt. Der mittlere Teil muû 3 Jahre lang vom Verschreibenden aufbewahrt werden. Ûber jeden Zugang, Abgang und Bestand der fuÈr die Praxis und den Stationsbedarf verschriebenen BtM ist ein Nachweis auf Karteikarten, bei Teileinheiten in KrankenhaÈusern in BtM-BuÈchern zu fuÈhren. Am Ende jeden Kalendermonats muû der Arzt, Zahnarzt bzw. Tierarzt den Bestand pruÈfen und BestandsaÈnderungen mit Namensbezeichnung und PruÈfdatum dokumentieren. Die Karteikarten bzw. BtM-BuÈcher sind 3 Jahre lang aufzubewahren. Eine moÈgliche Kontrolle erfolgt durch die zustaÈndige LandesbehoÈrde. Die im folgenden aufgelisteten Substanzen koÈnnen im Rahmen der angegebenen HoÈchstmenge fuÈr 30 Tage und auf einem Rezept fuÈr einen Patienten bzw. fuÈr den Praxisbedarf verschrieben werden. Hierbei sind auch die wichtigsten Ønderungen der BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) in der Fassung vom Februar 1998 (10. BetaÈubungsmittelrechts-Ønderungs-Verordnung) enthalten. Diese HoÈchstmenge gilt fuÈr maximal 30 Tage. Verschiedene Darreichungsformen eines Opioids (Tabletten, LoÈsungen, Ampullen etc.) gelten als ein BetaÈubungsmittel und koÈnnen ohne weiteres kombiniert werden. Im Rahmen eines besonderen Therapiekonzepts duÈrfen auch 2 BetaÈubungsmittel unter BeruÈcksichtigung der HoÈchstmenge fuÈr 30 Tage verordnet werden. Ein Ûberschreiten der HoÈchstmenge ist nur in AusnahmefaÈllen moÈglich. Das Rezept ist dann mit einem »A« zu kennzeichnen.

Mit der zehnten BetaÈubungsmittelrechts-Ønderungs-Verordnung (10. BtMØndV) vom Februar 1998 ist wenigstens die Grundlage geschaffen worden, eine adaÈquate Schmerztherapie mit Opioiden ausschlieûlich nach medizinischen Belangen zu ermoÈglichen, ohne daû der Arzt zu sehr durch rechtliche Bestimmungen eingeengt wird. So koÈnnen 4 an einem Tag mehr als ein BetaÈubungsmittel verschrieben werden, 4 bei begruÈndeter Indikation die festgesetzten Verschreibungsmengen fuÈr alle BetaÈubungsmittel uÈberschritten werden, 4 BetaÈubungsmittel uÈber einen laÈngeren Zeitraum als 30 Tage rezeptiert werden, 4 Apotheker in begruÈndeten FaÈllen Korrekturen am Rezept vornehmen, 4 Rettungsdienste jetzt BetaÈubungsmittel fuÈhren. Weitere Erleichterungen der 10. Novelle der BtMVV umfassen folgende Punkte: 4 Es sind bis zu zwei BetaÈubungsmittel auf dem Rezept gleichzeitig verschreibbar. 4 Rezeptformulare koÈnnen mit einem Drucker ausgefuÈllt werden; nur die Unterschrift und ggf. der Zusatz »i. V.« sind handschriftlich anzubringen. 4 Angaben auf dem Rezept sind vereinfacht: a) Keine Wiederholung der StuÈckzahl in Worten b) Darreichungsform, Art und Menge des Opioids brauchen nicht angegeben werden, wenn dies die Arzneimittelbezeichnung schon verdeutlicht. 4 Bei Ûberschreitung des Verordnungszeitraumes von 30 Tagen entfaÈllt die Meldung von »A« gekennzeichneten Rezepten an die zustaÈndige LandesbehoÈrde. 4 Die Verschreibung von TageshoÈchstmengen entfaÈllt. Die HoÈchstmenge fuÈr die Verschreibung innerhalb von 30 Tagen bleibt bestehen. 4 In NotfaÈllen ist die Verschreibung auf ein Normalrezept oder auf einem anderen StuÈck Papier moÈglich. Die Verordnung ist mit dem Zusatz »Notfall-Verschreibung« zu kennzeichnen. Ein entsprechendes BtM-Rezept ist nachzureichen und mit »N« zu kennzeichnen. Hervorzuheben ist, dass die bisher geltenden AnwendungsbeschraÈnkungen fuÈr Fentanyl aufgehoben wurden und dieses Opioid auch fuÈr die ambulante Schmerztherapie eingesetzt werden kann.

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Anhang

AuszuÈge aus der BetaÈubungsmittelVerschreibungsverordnung (BtMVV)

§ 2 Verschreiben durch einen Arzt (1) FuÈr einen Patienten darf der Arzt innerhalb von 30 Tagen verschreiben: a) bis zu zwei der folgenden BetaÈubungsmittel unter Einhaltung der nachstehend festgesetzten HoÈchstmengen: 1. Amphetamin 600 mg, 2. Buprenorphin 150 mg, 3. Codein 40000 mg, (als Substitutionsmittel) 4. Dihydrocodein 40000 mg, (als Substitutionsmittel) 5. Dronabinol 500 mg, 6. Fenetyllin 2500 mg, 7. Fentanyl 340 mg, 8. Hydrocodon 1200 mg, 9. Hydromorphon 5000 mg, 10. Levacetylmethadol 2000 mg, 11. Levomethadon 1500 mg, 12. Methadon 3000 mg, 13. Methylphenidat 2000 mg, 14. Modafinil 12000 mg, 15. Morphin 20000 mg, 16. Opium, eingestelltes 4000 mg, 17. Opiumextrakt 2000 mg, 18. Opiumtinktur 40000 mg, 19. Oxycodon 15000 mg, 20. Pentazocin 15000 mg, 21. Pethidin 10000 mg, 22. Phenmetrazin 600 mg, 23. Piritramid 6000 mg, 24. Tilidin 18000 mg oder b) eines der weiteren in Anlage III des BetaÈubungsmittelgesetzes bezeichneten BetaÈubungsmittel auûer Alfentanil, Cocain, Etorphin, Pentobarbital, Remifentanil und Sufentanil. (2) In begruÈndeten EinzelfaÈllen und unter Wahrung der erforderlichen Sicherheit des BetaÈubungsmittelverkehrs darf der Arzt fuÈr einen Patienten, der in seiner Dauerbehandlung steht, von den Vorschriften des Absatzes 1 hinsichtlich 1. des Zeitraumes der Verschreibung, 2. der Zahl der verschriebenen BetaÈubungsmittel und 3. der festgesetzten HoÈchstmengen abweichen. Eine solche Verschreibung ist mit dem Buchstaben »A« zu kennzeichnen. (3) FuÈr seinen Praxisbedarf darf der Arzt die in Absatz 1 aufgefuÈhrten BetaÈubungsmittel sowie Alfentanil, Cocain zur LokalanaÈsthesie bei Eingrif-

fen am Kopf als LoÈsung bis zu einem Gehalt von 20 vom Hundert oder als Salbe bis zu einem Gehalt von 2 vom Hundert, Pentobarbital, Remifentanil und Sufentanil bis zur Menge seines durchschnittlichen Zweiwochenbedarfs, mindestens jedoch die kleinste Packungseinheit, verschreiben. Die Vorratshaltung soll fuÈr jedes BetaÈubungsmittel den Monatsbedarf des Arztes nicht uÈberschreiten. (4) FuÈr den Stationsbedarf darf nur der Arzt verschreiben, der ein Krankenhaus oder eine Teileinheit eines Krankenhauses leitet oder in Abwesenheit des Leiters beaufsichtigt. Er darf die in Absatz 3 bezeichneten BetaÈubungsmittel unter Beachtung der dort festgelegten BeschraÈnkungen uÈber Bestimmungszweck, Gehalt und Darreichungsform verschreiben. Dies gilt auch fuÈr einen Belegarzt, wenn die ihm zugeteilten Betten raÈumlich und organisatorisch von anderen Teileinheiten abgegrenzt sind.

§ 3 Verschreiben durch einen Zahnarzt (1) FuÈr einen Patienten darf der Zahnarzt innerhalb von 30 Tagen verschreiben: a) eines der folgenden BetaÈubungsmittel unter Einhaltung der nachstehend festgesetzten HoÈchstmengen: 1. Buprenorphin 40 mg, 2. Hydrocodon 300 mg, 3. Hydromorphon 1200 mg, 4. Levomethadon 200 mg, 5. Morphin 5000 mg, 6. Oxycodon 4000 mg, 7. Pentazocin 4000 mg, 8. Pethidin 2500 mg, 9. Piritramid 1500 mg, 10. Tilidin 4500 mg oder b) eines der weiteren in Anlage III des BetaÈubungsmittelgesetzes bezeichneten BetaÈubungsmittel auûer Alfentanil, Amphetamin, Cocain, Dronabinol, Etorphin, Fentanyl, Levacetylmethadol, Methadon, Methylphenidat, Modafinil, Nabilon, Normethadon, Opium, Papaver somniferum, Pentobarbital, Phenmetrazin, Remifentanil, Secobarbital und Sufentanil. (2) FuÈr seinen Praxisbedarf darf der Zahnarzt die in Absatz 1 aufgefuÈhrten BetaÈubungsmittel sowie Alfentanil, Fentanyl, Remifentanil und Sufentanil bis zur Menge seines durchschnittlichen Zweiwochenbedarfs, mindestens jedoch die kleinste Packungseinheit, verschreiben. Die Vorratshaltung soll fuÈr jedes BetaÈubungsmittel den Monatsbedarf des Zahnarztes nicht uÈbersteigen.

A BetaÈubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV)

(3) FuÈr den Stationsbedarf darf nur der Zahnarzt verschreiben, der ein Krankenhaus oder eine Teileinheit eines Krankenhauses leitet oder in Abwesenheit des Leiters beaufsichtigt. Er darf die in Absatz 2 bezeichneten BetaÈubungsmittel unter Beachtung der dort festgelegten BeschraÈnkungen uÈber Bestimmungszweck, Gehalt und Darreichungsform verschreiben. Dies gilt auch fuÈr einen Belegzahnarzt, wenn die ihm zugeteilten Betten raÈumlich und organisatorisch von anderen Teileinheiten abgegrenzt sind.

§ 4 Verschreiben durch einen Tierarzt (1) FuÈr ein Tier darf der Tierarzt innerhalb von 30 Tagen verschreiben: a) eines der folgenden BetaÈubungsmittel unter Einhaltung der nachstehend festgesetzten HoÈchstmengen: 1. Amphetamin 600 mg, 2. Buprenorphin 150 mg, 3. Hydrocodon 1200 mg, 4. Hydromorphon 5000 mg, 5. Levomethadon 750 mg, 6. Morphin 20000 mg, 7. Opium, eingestelltes 12000 mg, 8. Opiumextrakt 6000 mg, 9. Opiumtinktur 120000 mg, 10. Pentazocin 15000 mg, 11. Pethidin 10000 mg, 12. Piritramid 6000 mg, 13. Tildin 18000 mg oder b) eines der weiteren in Anlage III des BetaÈubungsmittelgesetzes bezeichneten BetaÈubungsmittel auûer Alfentanil, Cocain, Dronabinol, Etorphin, Fenetyllin, Fentanyl, Levacetylmethadol, Methadon, Methaqualon, Methylphenidat, Modafinil, Nabilon, Oxycodon, Papaver somniferum, Pentobarbital, Phenmetrazin, Remifentanil, Secobarbital und Sufentanil. (2) In begruÈndeten EinzelfaÈllen und unter Wahrung der erforderlichen Sicherheit des BetaÈubungsmittelverkehrs darf der Tierarzt in einem besonders schweren Krankheitsfall von den Vorschriften des Absatzes 1 hinsichtlich 1. des Zeitraumes der Verschreibung, 2. der Zahl der verschriebenen BetaÈubungsmittel und 3. der festgesetzten HoÈchstmengen abweichen. Eine solche Verschreibung ist mit dem Buchstaben »A« zu kennzeichnen. (3) FuÈr seinen Praxisbedarf darf der Tierarzt die in Absatz 1 aufgefuÈhrten BetaÈubungsmittel sowie

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Alfentanil, Cocain zur LokalanaÈsthesie bei Eingriffen am Kopf als LoÈsung bis zu einem Gehalt von 20 vom Hundert oder als Salbe bis zu einem Gehalt von 2 vom Hundert, Etorphin nur zur Immobilisierung von Tieren, die im Zoo, im Zirkus oder in Wildgehegen gehalten werden, durch eigenhaÈndige oder in Gegenwart des Verschreibenden erfolgende Verabreichung, Fentanyl, Pentobarbital, Remifentanil und Sufentanil bis zur Menge seines durchschnittlichen Zweiwochenbedarfs, mindestens jedoch die kleinste Packungseinheit, verschreiben. Die Vorratshaltung soll fuÈr jedes BetaÈubungsmittel den Monatsbedarf des Tierarztes nicht uÈbersteigen. (4) FuÈr den Stationsbedarf darf nur der Tierarzt verschreiben, der eine Tierklinik oder eine Teileinheit einer Tierklinik leitet oder in Abwesenheit des Leiters beaufsichtigt. Er darf die in Absatz 3 bezeichneten BetaÈubungsmittel, ausgenommen Etorphin, unter Beachtung der dort festgelegten BeschraÈnkungen uÈber Bestimmungszweck, Gehalt und Darreichungsform verschreiben.

§ 5 Verschreiben eines Substitutionsmittels (1) FuÈr einen Patienten darf der Arzt ein Substitutionsmittel unter den Voraussetzungen des § 13 Abs. 1 des BetaÈubungsmittelgesetzes fuÈr folgende Bestimmungszwecke verschreiben: 1. die Behandlung der OpiatabhaÈngigkeit mit dem Ziel der schrittweisen Wiederherstellung der BetaÈubungsmittelabstinenz einschlieûlich der Besserung und Stabilisierung des Gesundheitszustandes, 2. den befristeten Austausch eines unerlaubt konsumierten Opiats durch ein Substitutionsmittel im Rahmen der Behandlung einer neben der BetaÈubungsmittelabhaÈngigkeit bestehenden schweren Erkrankung oder 3. die Verringerung der Risiken einer OpiatabhaÈngigkeit waÈhrend einer Schwangerschaft und nach der Geburt. (2) Das Verschreiben eines Substitutionsmittels ist zulaÈssig, wenn und solange 1. der Patient fuÈr eine Substitution geeignet ist, 2. die Substitution im Rahmen eines daruÈber hinausgehenden Behandlungskonzeptes erfolgt, das erforderliche begleitende psychiatrische, psychotherapeutische oder psychosoziale Behandlungs- und Betreuungsmaûnahmen mit einbezieht, 3. der Arzt auf die DurchfuÈhrung erforderlicher begleitender Behandlungs- und Betreuungsmaûnahmen hinwirkt,

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4. die vom Arzt durchgefuÈhrten Erhebungen keine Erkenntnisse ergeben haben, daû der Patient a) von einem anderen Arzt verschriebene Substitutionsmittel erhaÈlt, b) nach Nummer 2 erforderliche begleitende Behandlungs- und Betreuungsmaûnahmen dauerhaft nicht in Anspruch nimmt, c) Stoffe gebraucht, deren Konsum nach Art und Menge den Zweck der Substitution gefaÈhrdet, oder d) das ihm verschriebene Substitutionsmittel nicht bestimmungsgemaÈû verwendet, und 5. der Patient mindestens einmal woÈchentlich den behandelnden Arzt konsultiert. Im uÈbrigen sind die anerkannten Regeln nach dem Stand der medizinischen Wissenschaft zu beachten. Die BundesaÈrztekammer kann Empfehlungen fuÈr das Verschreiben von Substitutionsmittel auf Grundlage des Standes der medizinischen Wissenschaft abgeben. (3) Die Verschreibung uÈber ein Substitutionsmittel ist mit dem Buchstaben »S« zu kennzeichnen. Als Substitutionsmittel darf der Arzt fuÈr einen Patienten nur Zubereitungen von Levomethadon, Methadon oder ein zur Substitution zugelassenes Arzneimittel oder in anders nicht behandelbaren AusnahmefaÈllen Codein oder Dihydrocodein verschreiben. Die oberste LandesgesundheitsbehoÈrde kann zur Bestimmung der anders nicht behandelbaren AusnahmefaÈlle naÈhere Festlegungen treffen. Bei der Wahl des Substitutionsmittels sind die Regeln nach dem Stand der medizinischen Wissenschaft zu beachten. Im Falle des Verschreibens nach Absatz 7 ist das Substitutionsmittel in einer zur parenteralen Anwendung nicht verwendbaren gebrauchsfertigen Form zu verschreiben. (4) Der Arzt, der ein Substitutionsmittel fuÈr einen Patienten verschreibt, darf die Verschreibung auûer in den in Absatz 7 genannten FaÈllen nicht dem Patienten aushaÈndigen. Das Rezept darf nur von ihm selbst, seinem aÈrztlichen Vertreter oder durch das in Absatz 5 Satz 1 bezeichnete Personal in der Apotheke eingeloÈst werden. (5) Das Substitutionsmittel ist dem Patienten vom behandelnden Arzt, seinem aÈrztlichen Vertreter oder von dem von ihm angewiesenen oder beauftragten, eingewiesenen und kontrollierten medizinischen, pharmazeutischen oder in staatlich anerkannten Einrichtungen der Suchtkrankenhilfe taÈtigen und dafuÈr ausgebildeten Personal zum unmittelbaren Verbrauch zu uÈberlassen. Im Falle des Verschreibens von Codein oder Dihydrocodein kann dem Patienten nach der Ûberlassung jeweils

einer Dosis zum unmittelbaren Verbrauch die fuÈr einen Tag zusaÈtzlich benoÈtigte Menge des Substitutionsmittels in abgeteilten Einzeldosen ausgehaÈndigt und ihm dessen eigenverantwortliche Einnahme gestattet werden, wenn dem Arzt keine Anhaltspunkte fuÈr eine nicht bestimmungsgemaÈûe Verwendung des Substitutionsmittels durch den Patienten vorliegen. (6) Das Substitutionsmittel ist dem Patienten in der Praxis eines behandelnden Arztes, in einem Krankenhaus oder in einer Apotheke oder in einer hierfuÈr von der zustaÈndigen LandesbehoÈrde anerkannten anderen geeigneten Einrichtung oder, im Falle einer aÈrztlich bescheinigten PflegebeduÈrftigkeit, bei einem Hausbesuch zum unmittelbaren Verbrauch zu uÈberlassen. Der Arzt darf die benoÈtigten Substitutionsmittel in einer der in Satz 1 genannten Einrichtungen unter seiner Verantwortung lagern; die Einwilligung des uÈber die jeweiligen RaÈumlichkeiten VerfuÈgungsberechtigten bleibt unberuÈhrt. FuÈr den Nachweis uÈber den Verbleib und Bestand gelten die §§ 13 und 14 entsprechend. (7) Der Arzt oder sein aÈrztlicher Vertreter in der Praxis kann abweichend von den AbsaÈtzen 4 bis 6 dem Patienten einmal in der Woche eine Verschreibung uÈber die fuÈr bis zu 7 Tage benoÈtigte Menge des Substitutionsmittels aushaÈndigen und ihm dessen eigenverantwortliche Einnahme erlauben, wenn und solange 1. dem Patienten seit mindestens 6 Monaten ein Substitutionsmittel entsprechend den AbsaÈtzen 1 bis 6 verschrieben und zum unmittelbaren Verbrauch uÈberlassen wurde, 2. die Einstellung auf die jeweils erforderliche Dosierung des Substitutionsmittels abgeschlossen ist, 3. die vom Arzt durchgefuÈhrten Erhebungen keine Erkenntnisse ergeben haben, daû der Patient a) Stoffe gebraucht, deren Konsum nach Art und Menge die eigenverantwortliche Einnahme des Substitutionsmittels nicht erlaubt, oder b) das ihm verschriebene Substitutionsmittel nicht bestimmungsgemaÈû verwendet. Das Rezept ist dem Patienten durch den Arzt oder seinem aÈrztlichen Vertreter im Rahmen einer persoÈnlichen aÈrztlichen Konsultation auszuhaÈndigen. (8) Patienten, die die Praxis des behandelnden Arztes zeitweilig oder auf Dauer wechseln, hat der behandelnde Arzt vor der Fortsetzung der Substitution auf einem BetaÈubungsmittelrezept eine Substitutionsbescheinigung auszustellen. Auf der Substitutionsbescheinigung sind anzugeben:


1. Name, Vorname und Anschrift des Patienten, fuÈr den die Substitutionsbescheinigung bestimmt ist, 2. Ausstellungsdatum, 3. das verschriebene Substitutionsmittel und die Tagesdosis, 4. Beginn des Verschreibens und der Abgabe nach den AbsaÈtzen 1 bis 6 und gegebenenfalls Beginn des Verschreibens nach Absatz 7, 5. GuÈltigkeit: von/bis, 6. Name des ausstellenden Arztes, seine Berufsbezeichnung und Anschrift einschlieûlich Telefonnummer, 7. Unterschrift des ausstellenden Arztes. Die Substitutionsbescheinigung ist mit dem Vermerk »Nur zur Vorlage beim Arzt« zu kennzeichnen. Teil I der Substitutionsbescheinigung erhaÈlt der Patient, die Teile II und III verbleiben bei dem ausstellenden Arzt. Nach Vorlage des Teils I der Substitutionsbescheinigung durch den Patienten und ÛberpruÈfung der Angaben zur Person durch Vergleich mit dem Personalausweis oder Reisepaû des Patienten kann ein anderer Arzt das Verschreiben des Substitutionsmittels fortsetzen; erfolgt dies nur zeitweilig, hat der andere Arzt den behandelnden Arzt unverzuÈglich nach Abschluû seines Verschreibens schriftlich uÈber die durchgefuÈhrten Maûnahmen zu unterrichten. (9) Der Arzt hat die DurchfuÈhrung der nach den vorstehenden AbsaÈtzen erforderlichen Maûnahmen zu dokumentieren. Die Dokumentation ist auf Verlangen der zustaÈndigen LandesbehoÈrde zur Einsicht und Auswertung vorzulegen oder einzusenden. (10) Die Vorschriften nach den AbsaÈtzen 1 bis 9 sind entsprechend anzuwenden, wenn das Substitutionsmittel aus dem Bestand des Praxisbedarfs oder Stationsbedarfs zum unmittelbaren Verbrauch uÈberlassen oder abgegeben wird.

§ 6 Verschreiben fuÈr Einrichtungen des Rettungsdienstes (1) FuÈr das Verschreiben des Bedarfs an BetaÈubungsmitteln fuÈr Einrichtungen und Teileinheiten von Einrichtungen des Rettungsdienstes finden die Vorschriften uÈber das Verschreiben fuÈr den Stationsbedarf nach § 2 Abs. 4 entsprechende Anwendung. (2) Der TraÈger oder der DurchfuÈhrende des Rettungsdienstes hat einen Arzt damit zu beauftragen, die benoÈtigten BetaÈubungsmittel nach § 2 Abs. 4 zu verschreiben. Die Aufzeichnung des Verbleibs und Bestandes der BetaÈubungsmittel ist nach den §§ 13 und 14 in den Einrichtungen und

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Teileinheiten der Einrichtungen des Rettungsdienstes durch den jeweils behandelnden Arzt zu fuÈhren. (3) Der TraÈger oder der DurchfuÈhrende des Rettungsdienstes hat mit einer Apotheke die Belieferung der Stationsverschreibungen sowie eine mindestens halbjaÈhrliche ÛberpruÈfung der BetaÈubungsmittelvorraÈte in den Einrichtungen oder Teileinheiten der Einrichtungen des Rettungsdienstes insbesondere auf deren einwandfreie Beschaffenheit sowie ordnungsgemaÈûe und sichere Aufbewahrung schriftlich zu vereinbaren. Der unterzeichnende Apotheker zeigt dies der zustaÈndigen LandesbehoÈrde an. Mit der ÛberpruÈfung der BetaÈubungsmittelvorraÈte ist ein Apotheker der jeweiligen Apotheke zu beauftragen. Es ist ein Protokoll anzufertigen. Zur Beseitigung festgestellter MaÈngel hat der mit der ÛberpruÈfung beauftragte Apotheker dem TraÈger oder DurchfuÈhrenden des Rettungsdienstes eine angemessene Frist zu setzen und im Falle der Nichteinhaltung die zustaÈndige LandesbehoÈrde zu unterrichten.

§ 8 BetaÈubungsmittelrezept (1) BetaÈubungsmittel fuÈr Patienten, den Praxisbedarf und Tiere duÈrfen nur auf einem dreiteiligen amtlichen Formblatt (BetaÈubungsmittelrezept) verschrieben werden. Das BetaÈubungsmittelrezept darf fuÈr das Verschreiben anderer Arzneimittel nur verwendet werden, wenn dies neben der eines BetaÈubungsmittels erfolgt. Die Teile I und II der Verschreibung sind zur Vorlage in einer Apotheke bestimmt. Teil III verbleibt bei dem Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt, an den das BetaÈubungsmittelrezept ausgegeben wurde. (2) BetaÈubungsmittelrezepte werden vom Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte auf Anforderung an den einzelnen Arzt, Zahnarzt und Tierarzt ausgegeben. Das Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte kann die Ausgabe versagen, wenn der begruÈndete Verdacht besteht, dass die BetaÈubungsmittelrezepte nicht den betaÈubungsmittelrechtlichen Vorschriften gemaÈû verwendet werden. (3) Die numerierten, mit dem Ausgabedatum des Bundesinstitutes fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte und der BtM-Nummer des einzelnen Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes versehenen BetaÈubungsmittelrezepte sind nur zu dessen Verwendung bestimmt und duÈrfen nur im Vertretungsfall uÈbertragen werden. Die nicht verwendeten BetaÈubungsmittelrezepte sind bei Aufgabe der aÈrztlichen, zahnaÈrztlichen oder tieraÈrztlichen TaÈtig-

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keit dem Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte zuruÈckzugeben. (4) Der Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt hat die BetaÈubungsmittelrezepte gegen Entwendung zu sichern. Ein Verlust ist unter Angabe der Rezeptnummern dem Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte unverzuÈglich anzuzeigen, das die zustaÈndige oberste LandesbehoÈrde unterrichtet. (5) Der Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt hat Teil III der Verschreibung und die Teile I bis III der fehlerhaft ausgefertigten BetaÈubungsmittelrezepte nach Ausstellungsdaten oder nach Vorgabe der zustaÈndigen LandesbehoÈrde geordnet drei Jahre aufzubewahren und auf Verlangen der nach § 19 Abs. 1 Satz 3 des BetaÈubungsmittelgesetzes zustaÈndigen LandesbehoÈrde einzusenden oder Beauftragten dieser BehoÈrde vorzulegen. (6) Auûer in den FaÈllen des § 5 duÈrfen BetaÈubungsmittel fuÈr Patienten, den Praxisbedarf und Tiere in NotfaÈllen unter BeschraÈnkung auf die zur Behebung des Notfalls erforderliche Menge abweichend von Absatz 1 Satz 1 verschrieben werden. Verschreibungen nach Satz 1 sind mit den Angaben nach § 9 Abs. 1 zu versehen und mit dem Wort »Notfall-Verschreibung« zu kennzeichnen. Die Apotheke hat den verschreibenden Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt unverzuÈglich nach Vorlage der Notfall-Verschreibung und moÈglichst vor der Abgabe des BetaÈubungsmittels uÈber die Belieferung zu informieren. Dieser ist verpflichtet, unverzuÈglich die Verschreibung auf einem BetaÈubungsmittelrezept der Apotheke nachzureichen, die die Notfall-Verschreibung beliefert hat. Die Verschreibung ist mit dem Buchstaben »N« zu kennzeichnen. Die Notfall-Verschreibung ist dauerhaft mit dem in der Apotheke verbleibenden Teil der nachgereichten Verschreibung zu verbinden.

§ 9 Angaben auf dem BetaÈubungsmittelrezept (1) Auf dem BetaÈubungsmittelrezept sind anzugeben: 1. Name, Vorname und Anschrift des Patienten, fuÈr den das BetaÈubungsmittel bestimmt ist; bei tieraÈrztlichen Verschreibungen die Art des Tieres sowie Name, Vorname und Anschrift des Tierhalters, 2. Ausstellungsdatum, 3. Arzneimittelbezeichnung, soweit dadurch eine der nachstehenden Angaben nicht eindeutig bestimmt ist, jeweils zusaÈtzlich Bezeichnung und Gewichtsmenge des enthaltenen BetaÈubungsmittels je Packungseinheit, bei abgeteilten Zubereitungen je abgeteilter Form, Darreichungsform,

4. Menge des verschriebenen Arzneimittels in Gramm oder Milliliter, StuÈckzahl der abgeteilten Form oder GroÈûe und Anzahl der Packungseinheiten, 5. Gebrauchsanweisung mit Einzel- und Tagesgabe oder im Falle, dass dem Patienten eine schriftliche Gebrauchsanweisung uÈbergeben wurde, der Vermerk »GemaÈû schriftlicher Anweisung«; im Falle des § 5 Abs. 7 zusaÈtzlich die Reichdauer des Substitutionsmittels in Tagen, 6. in den FaÈllen des § 2 Abs. 2 und des § 4 Abs. 2 der Buchstabe »A«, in den FaÈllen des § 5 Abs. 3 der Buchstabe »S«, in den FaÈllen des § 7 Abs. 5 Satz 2 der Buchstabe »K«, in den FaÈllen des § 8 Abs. 6 Satz 4 der Buchstabe »N«, 7. Name des verschreibenden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes, seine Berufsbezeichnung und Anschrift einschlieûlich Telefonnummer, 8. in den FaÈllen des § 2 Abs. 3, § 3 Abs. 2 und § 4 Abs. 3 der Vermerk »Praxisbedarf« anstelle der Angaben in den Nummern 1 und 5, 9. Unterschrift des verschreibenden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes, im Vertretungsfall daruÈber hinaus der Vermerk »i. V.«. (2) Die Angaben nach Absatz 1 sind dauerhaft zu vermerken und muÈssen auf allen Teilen der Verschreibung uÈbereinstimmend enthalten sein. Die Angaben nach den Nummern 1 bis 8 koÈnnen durch eine andere Person als den Verschreibenden erfolgen. Im Falle einer Ønderung der Verschreibung hat der verschreibende Arzt die Ønderung auf allen Teilen des BetaÈubungsmittelrezeptes zu vermerken und durch seine Unterschrift zu bestaÈtigen.

§ 11 Angaben auf dem BetaÈubungsmittelanforderungsschein (1) Auf dem BetaÈubungsmittelanforderungsschein sind anzugeben: 1. Name oder die Bezeichnung und die Anschrift der Einrichtung fuÈr die der Stationsbedarf bestimmt ist, 2. Ausstellungsdatum, 3. Bezeichnung der verschriebenen Arzneimittel nach § 9 Abs. 1 Nr. 3, 4. Menge der verschriebenen Arzneimittel nach § 9 Abs. 1 Nr. 4, 5. Name des verschreibenden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes einschlieûlich Telefonnummer, 6. Unterschrift des verschreibenden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes, im Vertretungsfall daruÈber hinaus der Vermerk »i. V.«.


(2) Die Angaben nach Absatz 1 sind dauerhaft zu vermerken und muÈssen auf allen Teilen der Stationsverschreibung uÈbereinstimmend enthalten sein. Die Angaben nach den Nummern 1 bis 5 koÈnnen durch eine andere Person als den Verschreibenden erfolgen. Im Falle einer Ønderung der Stationsverschreibung hat der verschreibende Arzt die Ønderung auf allen Teilen des BetaÈubungsmittelanforderungsscheines zu vermerken und durch seine Unterschrift zu bestaÈtigen.

§ 12 Abgabe (1) BetaÈubungsmittel duÈrfen vorbehaltlich des Absatzes 2 nicht abgegeben werden: 1. auf eine Verschreibung, a) die nach den §§ 1 bis 4 oder § 7 Abs. 2 fuÈr den Abgebenden erkennbar nicht ausgefertigt werden durfte, b) bei deren Ausfertigung eine Vorschrift des § 7 Abs. 1 Satz 2, des § 8 Abs. 1 Satz 1 und 2 oder des § 9 nicht beachtet wurde, c) die vor mehr als sieben Tagen ausgefertigt wurde oder d) die mit dem Buchstaben »K« oder »N« gekennzeichnet ist; 2. auf eine Stationsverschreibung, a) die nach den §§ 1 bis 4, § 7 Abs. 1 oder § 10 Abs. 3 fuÈr den Abgebenden erkennbar nicht ausgefertigt werden durfte oder b) bei deren Ausfertigung eine Vorschrift des § 10 Abs. 1 oder des § 11 nicht beachtet wurde; 3. auf eine Verschreibung nach § 8 Abs. 6, die a) nicht nach Satz 2 gekennzeichnet ist oder b) vor mehr als einem Tag ausgefertigt wurde. (2) Bei Verschreibungen und Stationsverschreibungen, die einen fuÈr den Abgebenden erkennbaren Irrtum enthalten, unleserlich sind oder den Vorschriften nach § 9 Abs. 1 oder § 11 Abs. 1 nicht vollstaÈndig entsprechen, ist der Abgebende berechtigt, nach RuÈcksprache mit dem verschreibenden Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt Ønderungen vorzunehmen. Angaben nach § 9 Abs. 1 Nr. 1 oder § 11 Abs. 1 Nr. 1 koÈnnen durch den Abgebenden geaÈndert oder ergaÈnzt werden, wenn der Ûberbringer der Verschreibung oder der Stationsverschreibung diese Angaben nachweist oder glaubhaft versichert oder die Angaben anderweitig ersichtlich sind. Auf Verschreibungen oder Stationsverschreibungen, bei denen eine Ønderung nach Satz 1 nicht moÈglich ist, duÈrfen die verschriebenen BetaÈubungsmittel oder Teilmengen davon abgegeben werden, wenn der Ûberbringer glaubhaft versichert oder anderweitig ersichtlich ist, dass ein dringender Fall vorliegt, der die unver-

443

zuÈgliche Anwendung des BetaÈubungsmittels erforderlich macht. In diesen FaÈllen hat der Apothekenleiter den Verschreibenden unverzuÈglich uÈber die erfolgte Abgabe zu benachrichtigen; die erforderlichen Korrekturen auf der Verschreibung oder der Stationsverschreibung sind unverzuÈglich vorzunehmen. Ønderungen und ErgaÈnzungen nach den SaÈtzen 1 und 2, RuÈcksprachen nach den SaÈtzen 1 und 4 sowie Abgaben nach Satz 3 sind durch den Abgebenden auf den Teilen I und II, durch den Verschreibenden, auûer im Falle des Satzes 2, auf Teil III der Verschreibung oder der Stationsverschreibung zu vermerken. (3) Der Abgebende hat auf Teil I der Verschreibung oder der Stationsverschreibung folgende Angaben dauerhaft zu vermerken: 1. Name und Anschrift der Apotheke, 2. Abgabedatum und 3. Namenszeichen des Abgebenden. (4) Der Apothekenleiter hat Teil I der Verschreibungen und Stationsverschreibungen nach Abgabedaten oder nach Vorgabe der zustaÈndigen LandesbehoÈrde geordnet drei Jahre aufzubewahren und auf Verlangen dem Bundesinstitut fuÈr Arzneimittel und Medizinprodukte oder der nach § 19 Abs. 1 Satz 3 des BetaÈubungsmittelgesetzes zustaÈndigen LandesbehoÈrde einzusenden oder Beauftragten dieser BehoÈrden vorzulegen. Teil II ist zur Verrechnung bestimmt. (5) Der Tierarzt darf aus seiner Hausapotheke BetaÈubungsmittel nur zur Anwendung bei einem von ihm behandelten Tier und nur unter Einhaltung der fuÈr das Verschreiben geltenden Vorschriften der §§ 1 und 4 Abs. 1 und 2 abgeben.

§ 13 NachweisfuÈhrung (1) Der Nachweis vom Verbleib und Bestand der BetaÈubungsmittel in den in § 1 Abs. 3 genannten Einrichtungen ist unverzuÈglich nach BestandsaÈnderung nach amtlichem Formblatt zu fuÈhren. Es koÈnnen Karteikarten oder BetaÈubungsmittelbuÈcher mit fortlaufend numerierten Seiten verwendet werden. Die Aufzeichnung kann auch mittels elektronischer Datenverarbeitung erfolgen, sofern jederzeit der Ausdruck der gespeicherten Angaben in der Reihenfolge des amtlichen Formblattes gewaÈhrleistet ist. Im Falle des Ûberlassens eines Substitutionsmittels zum unmittelbaren Verbrauch nach § 5 Abs. 5 Satz 1 sind Verbleib und Bestand patientenbezogen nachzuweisen. (2) Die Eintragungen uÈber ZugaÈnge, AbgaÈnge und BestaÈnde der BetaÈubungsmittel sowie die Ûbereinstimmung der BestaÈnde mit den gefuÈhrten Nachweisen sind

444

Anhang

1. von dem Apotheker fuÈr die von ihm geleitete Apotheke, 2. von dem Tierarzt fuÈr die von ihm geleitete tieraÈrztliche Hausapotheke und 3. von dem in den §§ 2 bis 4 bezeichneten, verschreibungsberechtigten Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt fuÈr den Praxis- oder Stationsbedarf, 4. von dem nach § 6 Abs. 2 beauftragten Arzt fuÈr die Einrichtungen des Rettungsdienstes, 5. vom fuÈr die DurchfuÈhrung der KrankenfuÈrsorge Verantwortlichen fuÈr das jeweilige Kauffahrteischiff, das die Bundesflagge fuÈhrt, 6. vom behandelnden Arzt im Falle des Nachweises nach Absatz 1 Satz 4 am Ende eines jeden Kalendermonats zu pruÈfen und, sofern sich der Bestand geaÈndert hat, durch Namenszeichen und PruÈfdatum zu bestaÈtigen. FuÈr den Fall, daû die NachweisfuÈhrung mittels elektronischer Datenverarbeitung erfolgt, ist die PruÈfung auf der Grundlage zum Monatsende angefertigter Ausdrucke durchzufuÈhren. (3) Die Karteikarten, BetaÈubungsmittelbuÈcher oder EDV-Ausdrucke nach Absatz 2 Satz 2 sind in den in § 1 Abs. 3 genannten Einrichtungen drei Jahre, von der letzten Eintragung an gerechnet, aufzubewahren. Bei einem Wechsel in der Leitung einer Krankenhausapotheke, einer Einrichtung eines Krankenhauses, einer Tierklinik oder eines Rettungsdienstes sind durch die in Absatz 2 genannten Personen das Datum der Ûbergabe sowie der uÈbergebene Bestand zu vermerken und durch Unterschrift zu bestaÈtigen. Die Karteikarten, die BetaÈubungsmittelbuÈcher und die EDVAusdrucke sind auf Verlangen der nach § 19 Abs. 1 Satz 3 des BetaÈubungsmittelgesetzes zustaÈndigen LandesbehoÈrde einzusenden oder Beauftragten dieser BehoÈrde vorzulegen. In der Zwischenzeit sind vorlaÈufige Aufzeichnungen vorzunehmen, die nach RuÈckgbe der Karteikarten und BetaÈubungsmittelbuÈcher nachzutragen sind.

§ 14 Angaben zur NachweisfuÈhrung (1) Beim Nachweis von Verbleib und Bestand der BetaÈubungsmittel sind fuÈr jedes BetaÈubungsmittel dauerhaft anzugeben: 1. Bezeichnung, bei Arzneimitteln entsprechend § 9 Abs. 1 Nr. 3, 2. Datum des Zugangs oder des Abgangs, 3. zugegangene oder abgegangene Menge und der sich daraus ergebende Bestand; bei Stoffen und nicht abgeteilten Zubereitungen die Gewichtsmenge in Gramm oder Milligramm, bei abgeteilten Zubereitungen die StuÈckzahl; bei fluÈssigen Zubereitungen, die im Rahmen einer Behandlung angewendet werden, die Menge auch in Millilitern, 4. Name oder Firma und Anschrift des Lieferers oder des EmpfaÈngers oder die sonstige Herkunft oder der sonstige Verbleib, 5. in Apotheken im Falle der Abgabe auf Verschreibung, in KrankenhaÈusern und Tierkliniken im Falle des Erwerbs auf Verschreibung, der Name und die Anschrift des verschreibenden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes und die Nummer des BetaÈubungsmittelrezeptes oder BetaÈubungsmittelanforderungsscheines. Bestehen bei den in § 1 Abs. 3 genannten Einrichtungen Teileinheiten, sind die Aufzeichnungen in diesen zu fuÈhren. (2) Bei der NachweisfuÈhrung ist bei fluÈssigen Zubereitungen die Gewichtsmenge des BetaÈubungsmittels, die in der aus technischen GruÈnden erforderlichen ÛberfuÈllung des AbgabebehaÈltnisses enthalten ist, nur zu beruÈcksichtigen, wenn dadurch der Abgang hoÈher ist als der Zugang. Die Differenz ist als Zugang mit »ÛberfuÈllung« auszuweisen.

445

B Alphabetische Reihenfolge

B

Alphabetische Reihenfolge der in Deutschland gebraÈuchlichsten Agonisten und Antagonisten sowie einiger Opioide im Ausland Freiname

Warenname/Zubereitung

Hersteller

Alfentanil Alvimopan Buprenorphin; Buprenorphin/Naloxon

Rapifen/InjektionsloÈsung Entrareg Subutex/Sublingualtablette Suboxon/Sublingualtablette Temgesic/InjektionsloÈsung Temgesic forte/Sublingualtablette TranstecPro/Pflaster BuTrans/Plaster Norspan/Pflaster Stadol/InjektionsloÈsung Stadol NS/Nasenspray Wildnil/InjektionsloÈsung Cliradon/InjektionsloÈsung Codeinsaft ct Codeintropfen Ribbeck 2,5 % Codeinum phosphoricum forte/Retardtablette Codicaps Mono/Kapseln Codipront Mono/Retardkaps Codipront Mono/Retardtropf. Palfium/Tablette Alpha Hustensirup Em-Eukal forte/Pastillen Hustenstiller/Kapseln Tuss Hustentiller/Retardkapseln Diaphin/InjektionsloÈsung Paracodein N/Tablette Paracodein N/Sirup Paracodein N/Tropfen Paracodein ret/Retardkapseln Remedacen/Kapseln Tiamon Mono ret/Retardkaps DHC retardiert/Tablette Revivon/Injektion Reasec/Tablette Dionin/Tablette Immobilon/Injektion Fentanyl Janssen/Injektion Fentanyl Ratiopharm/Injektion Fenta-hameln/Injektion Fentanyl B. Braun/Injektion Fentanyl Hexal/Injektion Fentanyl Curamed/Injektion Abstral Sublingualtab Instanyl Nasenspray Effentora Buccaltabl. Ionsys/Fentanyl DurogesicSMAT Fentanyl-Hexal MAT Fentanyl-Ratiopharm MAT Matrifen Fentanyl-Aeino Fentanyl-Sandoz Fentanyl-1A Pharma Fentanyl-Riemser TDS Fentanyl-CT

Janssen-Cilag GlaxoSmithKline Essex Pharma Schering-Plough Essex Pharma/GruÈnenthal Essex Pharma/GruÈnenthal GruÈnenthal Napp, Purdue GruÈnenthal Bristol-Myers Bristol-Myers Wildlife Pharmaceuticals Ciba ct-Arzneimittel Ziethen GlaxoSmithKline Thiemann Mack-Illertissen Mack-Illertissen Knoll URGO Dr. Soldan Ratiopharm Rentschler DiaMo Narcotics/Thun Abbott Abbott Abbott Abbott Aventis Temmler Pharma Mundipharma Reckitt & Coleman Janssen-Cilag Merck Reckitt & Coleman Janssen-Cilag Ratiopharm Hameln Pharma Braun Hexal Curamed ProStrakan Nycomed Cephalon Janssen-Cilag Janssen-Cilag Hexal Ratiopharm Nycomed betapharm Sandoz 1A Pharma Riemser CT Arzneimittel

Buprenorphin transdermal

Butorphanol Carfentanil Cetobemidon Codein

Dextromoramid Dextropropoxyphen

Diamorphin Dihydrocodein

Diprenorphin Diphenoxylat Ethomorphin Etorphin Fentanyl

Fentanyl-ETS Fentanyl-transdermal (Matrixpflaster)

446

Anhang

Freiname

Fentanyl oral Fentanyl sublingual Fentanyl nasal Hydrocodon Hydromorphon Hydromorphon LAAM Levallorphan Levomethadon Levomethadon Levorphanol Loperamid

Meptazinol Methylnaltrexon Methadon-Razemat Morphinhydrochloricum

Morphinsulforicum


Hersteller

Fentanyl-Winthrop Fentanyl-AWD Ribofentanyl Fentanyl-Tadmat Fentanyl-Actavis Fentanyl-Stada Fentanyl-AbZ Fentanyl-Krewel Actiq/Lutscher Effentora/Buccaltablette Abstral Instanyl Nasalfent-Spray Dicodid/Tablette Dicodid/InjektionsloÈsung Dilaudid/InjektionsloÈsung Palladon/Retardtablette Jurnista/Osmotablette Orlaam/Tropfen Lorphan/InjektionsloÈsung L-Polamidon/InjektionsloÈg. L-Polamidon/Tropfen Dromoran/InjektionsloÈsung Imodium N/LoÈsung Imodium Kapseln Imodium lingual/PlaÈttchen Imodium akut lingual/PlaÈttchen Imodium akut/Tabletten Lopedium/Kapsel Lopedium/LoÈsung Loperamid Stada/Kapseln Loperamid Stada/LoÈsung Meptid/InjektionsloÈsung Meptid/Tabletten Relistor-InjektionsloÈsung Methaddict/Tabletten Capros/Retardkapel Kapanol/Retardkapsel M-dolor/Retardkapsel M-beta/Retardtablette M-dolor/Retardtablette M-long/Retardkapsel Mogetic/Retardtablette Morphanton/Retardtablette Morphin-HCl Krewel/Retardtablette Morphin Hameln/InjektionsloÈsung Morphin Merk/InjektioonsloÈsung Morphin Merk/Retardtbl Morphin Merk/Tropfen Morphin ratiopharm retard Morphin-Puren/Retardtablette MST/Retardtablette MST Continus/Retardtablette MSR/Suppositorien MSI/InjektionsloÈsung Sevredol/Tablette MST/Retardgranulat Onkomorphin/Retartablette MO-beta

Winthrop AWD Pharma ribosepharm Tadmat Actavis Stada AbZ-Pharma Krewel Meuselbach Cephalon Cephalon ProStrakan Nycomed Archimedes Abbott Abbott Abbott Mundipharma Jannsen-Cilag Sipako Roche Aventis Aventis Roche Janssen-Cilag Janssen-Cilag Janssen-Cilag Woelm Pharma Lindopharm Hexal Hexal Stada Stada Riemser Link/Riemser Progenics/Weyth addiCare Medac GlaxoSmithKline Hexal betapharm Hexal GruÈnenthal Azupharma Juta Pharma Krewel-Meuselbach Hameln Pharma Merk Merk Merk ratiopharm Alpharma-Isis Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma Onkoworks Glaxo-Wellcome betapharm

447

B Alphabetische Reihenfolge

Freiname

Nalbuphin Nalmefene Nalorphin Naloxon

Naltrexon Oxycodon


Hersteller

Capros-retardiert Morphinsulfat-GRY Injektion/Retardtablette DepoDur/liposom injectable Painbreak/Brausetablette Nubain/InjektionsloÈsung Revex/InjektionsloÈsung Lethidrone/InjektionsloÈsung Narcanti-Neonatal/InjektionsloÈsung Naloxon ratiopharm/InjektionsloÈsung Naloxon curamed/InjektionsloÈsung Naloxon Hameln/InjektionsloÈsung Nemexin/Filmtablette Eukodal/Tablette OxygesicTablette Oxygesic/Retardtablette Oxycodon-HCl beta Oxycodon-Hexal Oxycodon-HCl-ratiopharm Remoxy/Softgeltablette

medac Teva Endo Riemser Bristol-Myers Orpha Swiss yy Ohmeda Wellcome Bristol Myers Squibb Orpha Swiss Ratiopharm Curamed Hameln Pharma Bristo Myers Squibb Merk Mundipharma Mundipharma betapharm Hexal Ratiopharm Pain Therapeutics King Pharmaceuticals Mundipharma Pain Therapeutics King Pharmaceuticals Sanofi-Synthelabo Sanofi-Synthelabo Sanofi-Synthelabo Aventis Aventis Aventis Aventis Astrapin/Hameln Pharma Leo Winthrop Janssen-Cilag Bayer GlaxoSmithKline Janssen-Cilag Janssen-Cilag Janssen-Cilag Curamed Curasan Ratiopharm Hameln Pharma Pharmaceuticals Endo/Durect Endo/Durect GoÈdecke GoÈdecke GoÈdecke GoÈdecke Mundipharma betapharm GruÈnenthal GruÈnenthal GruÈnenthal Hexal Hexal Hexal Hexal

Oxycodon/Naloxon Oxycodon/Naltrexon

Targin/Retardtablette Oxytrex/Retardtablette

Pentazocin

Fortral/InjektionsloÈsung Fortral/Kapseln Fortral/Suppositorien Dolantin/InjektionsloÈsung Dolantin/Tabletten Dolantin/Tropfen Dolantin/Suppositorien Pethidin Hameln/InjektionsloÈsung Lealgin/InjektionsloÈsung Pimadin/InjektionsloÈsung Dipidolor/InjektionsloÈsung Citarin/InjektionsloÈsung Ultiva/InjektionsloÈsung Sufenta/InjektionsloÈsung Sufenta epidural/Injektionslsg Sufenta mite/InjektionsloÈsung Sufentanil curamed/InjektionsloÈung Sufentanil curasan InjektionsloÈsung Sufentanil ratiopharm/InjektionsloÈsung Sufentanil hameln/InjektionsloÈsung Transdur/Pflaster Chronogesic/osmotische Minipumpe Tilidin/InektionsloÈsung Valoron N/Tablette Valoron N/Tropfen Valoron N/Retardtablette Findol N/Tropfen Tilicomp beta Tramal/Pumpdosierer Tramal/ZaÈpfchen Tramal long/Retardtablette Tilidalor/InjektionsloÈsung Tilidalor/Tropfen Tilidalor retard/Retardtablette Tilidalor/ZaÈpfchen

Pethidin

Phenoperidin Piminodin Piritramid Racemorphan Remifentanil Sufentanil

Sufentanil transdermal Sufentanil (Pumpe) Tilidin Tilidin/Naloxon

Tramadol

448

Anhang

Freiname


Hersteller

Tilidalor Brause/Brausetablette Tramadol Stada/InjektionsloÈsung Tramadol Stada/Tabletten Tramadol Stada/Kapseln Tramadol Stada/ZaÈpfchen Tramadol Stada/Saft Tramadol Stada/Tropfen Tramundin/Kapseln Tramundin/Suppositorien Tramundin/InjektionsloÈsung TramundinTropfen N/Pumpdosierer Tramundin retard/Tablette Tramundin SL/2-Phasenretardtablette Tramabeta/Brausetabletten Tramabeta/Kapseln Tramabeta/ZaÈpfchen Tramabeta/LoÈsung Tramabeta long/Retardtablette Tramadol ct/Kapseln Tramadol ct/ZaÈpfchen Tramadol ct/Tropfen

Hexal Stada Stada Stada Stada Stada Stada Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma Mundipharma betapharm betapharm betapharm betapharm betapharm ct-Arzneimittel ct-Arzneimittel ct-Arzneimittel

C Literaturverzeichnis

C

Literaturverzeichnis

Die Literatur wurde aktualisiert und ist kapitelweise geordnet, sie wird im Text mit Zahlen in eckigen Klammern zitiert. Die fuÈr die vorangegangenen (6.) Auflage neu hinzugekommenen Literaturstellen sind im Text mit Autoren und Jahreszahl zitiert. Diese seinerzeit neu hinzugekommenen Literaturstellen sind alphabetisch geordnet und im Anschluss aufgelistet. Literatur zu Kap. 1±15, 19±21, 23±28 1. Craig DB (1981) Postoperative recovery of pulmonary function. Anesth Analg 60: 46±52 2. Spence AA (1980) Postoperative pulmonary complications in general anesthesia. In: Gray TC, Nunn JF, Utting JE (eds), vol 1. Butterworth, London, pp 591±608 3. Bonica JJ (1983) Current status of postoperative pain therapy. In: Yokota T, Dubner R (eds) Current topics in pain research and therapy. Exerpta Medica, Tokio, pp 169±189 4. Modig J (1982) Thromembolism and blood loss: Continuous epidural vs. general anesthesia with v-controlled ventilation. Reg Anesth 7: S84±S88 5. Cohen FL (1980) Postsurgical pain relief. Patients status and nursesl medication. Pain 9: 265±274 6. Marks RM, Sachar EJ (1973) Undertreatment of medical inpatients with narcotic analgesics. Ann Int Med 78: 173±181 7. Angell M (1982) The quality of mercy. N Engl J Med 306: 98±99 8. Sehrt U (1985) FragwuÈrdiger Analgetikamissbrauch. MMW 127: 825±826 9. Mindach M (2000) Keine OpioidabhaÈngigkeit bei Schmerzpatienten? Schmerz 14: 186±191 10. Zimmermann M, Handwerker HO (1984) Schmerz, Konzepte und Ørztliches Handeln. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio 11. Jurna I (1992) Zentrale SchmerzdaÈmpfung durch peripher wirkende Analgetika. Der Schmerz 6: 61±66 12. Rexed B (1964) Some aspects of the cytoarchitectonics and synaptology of the spinal cord. Brain Res 11: 58±92 13. Yaksh T (1999) Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically defined models. Trends Pharmacol Sci 20: 329±337 14. Goodman RR, Snyder SH (1982) Autoradiographic localization of kappa opiate receptors to deep layers of the cerebral cortex may explain unique sedative and analgesic effects. Life Sci 31: 1291±1294 15. Yaksh TL (1981) Spinal opiate analgesics. Characteristics and principles of action. Anesthesiology 11: 293±346 16. Yaksh TL, Howe JR (1982) Opiate receptors and their definition by antagonists. Anesthesiology 56: 246±249 17. Yaksh TL (1983) In vivo studies on the spinal opiate receptor systems mediating antinociception. I. m and d receptor profiles in the primate. J Pharmacol Exp Ther 226: 303±316

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±A Stichwortverzeichnis ± Opioidrezeptrointeraktionen 116 ± partielle 45 ff. ± praktischer Einsatz 315 f. ± Prototypen 47 a2-Agonisten ± Wirkungsmechanismus 45 ± Intensivpatienten ± WirkungsstaÈrke 45 Toleranzentwicklung 329 Agonisten/Antagonisten, ± Opioidnarkose 205 f. gemischtwirkende ± Nebenwirkungen 206 ± geschlechtsspezifische Wirkung 251 ± ruÈckenmarknahe ± Opioidrezeptorinteraktionen 116 Opioidapplikation 303 ± postoperative Schmerztherapie 112 AAS (Sequenzialanalgesie) 197 ± praktischer Einsatz 313 AbhaÈngigkeit siehe auch Sucht ± ruÈckenmarknahe ± Abstinenzsyndrom 370, 374 Opioidapplikation 303 ± Definition 81 Aktivierendes retikulaÈres System ± Schmerztherapie 391 f. siehe ARS ± Endorphine 352 AktivitaÈt; intrinsische 39 ± Entwicklung, Voraussetzungen 83 Akuter Schmerz siehe Schmerzen, ± Fentanylpflaster, Missbrauch 176 akute ± Heroin 365 Alfentanil 40, 43 ± Langzeittherapie 140 ± Analgesie, On-top-Potenzierung 208 ± Levomethadon 383 ± Atemdepression 210 ± neuronale VeraÈnderungen 82, 368 ± Inhalationssysteme, nasale 121 ± Opiat-/OpioidabhaÈngigkeit, ± Ionisierung und Symptomatik 367 f. Wirkungsbeginn 273 ± Opioide, Langzeittherapie 309 ± Neugeborene 266 ± physische 84, 368 ± on-top 210 ± psychische 83, 367 ± Indikationen 212 ± Schmerzpatienten 83 ± PCINA (patientenkontrollierte - Symptomatik 367 f. intranasale Analgesie) 164 AbhaÈngigkeitspotenzial 81 f., 386 ± Wirkungsprofil 209 Abstinenzsymptome siehe Algetische Stoffe 9 Entzugssymptome AlkoholabhaÈngigkeit; Abstinenzsyndrom, akutes 86, 374 NuÈchternheitshilfe, Naltrexon 310 ± siehe auch Entzugssymptome Alkoholdelir; Clonidin 207 Abtauchen siehe Internalisierung Alkoholpatient; Sedierung 291 AllgemeinanaÈsthesie 193 f. (Rezeptoren) Allodynie 27 Acetylcholin; Schmerzempfindung 10 ± Schmerzchronifizierung 24 AcetylsalicylsaÈure 55 Alte Patienten ± Notfallpatienten 283 ± Atemdepression 277 f. Adenylylcyclase; ± Buprenorphin 277 f. Toleranzentwicklung 320 ± chronische Schmerzen 278 f. Adipositas; Enkephaline 351 ± Clearance, hepatische 275 Aerolized liposome encapsulated ± Morphin, Delirium 281 Fentanyl siehe AeroLEF (AeroLEF) 163 ± Nebenwirkungen 276 f. AERx-Inhalator; intrapulmonale ± Opioide 270 ff. Opioidverabreichung 160 AffinitaÈt, zu Rezeptor 39, 41, 46, 215, 328 ± Opioidwirkung 237, 277 ff. ± Pharmakokinetik 271 f., 277 f., 425 AffinitaÈtskonstanten; ± physiologische VeraÈnderungen 270 Opioidrezeptoren 75 ± Plasmaproteine, krankheitsbedingte Agonisten 45 f. Ønderungen 274 ± alphabetische Reihenfolge 445 ± Redistribution 274 ± AffinitaÈt 46 ± Remifentanil 276 ± duale Wirkung 47 ± WirkungsverstaÈrkung Opioide 275 ± gemischtwirkende 45 Altenheim; Schmerztherapie 281 ± intrinsische AktivitaÈt 46

A

Alvimopan 318, 340 ± BindungsaffinitaÈt 342 ± Obstipation 341 Ambivalenzphase, AbhaÈngigkeit 411 AminosaÈuren, exzitatorische 13 Amitriptylin 132 AMPA-Rezeptor 14, 23 Amphetamine; Drogentest 404 Analgesie ± alte Patienten 278 ff. ± geschlechtsspezifische Wirkung 250 ± multimodale 330 ± on-top-Potenzierung 208 f. ± patientenkontrollierte; siehe PCA ± praÈemptive 17, 257 Analgetika ± antipyretische, Wirkungsweise 6 ± Einstiegsdrogen 366 ± Stufenschema 3 Analgosedierung ± Entzugsymptome 293 ± Intensivpatienten 286 ± Nebenwirkungen 292 f. ± Sufentanil 289 ± Eigenschaften 290 ± Toleranzentwicklung 327 Analysenergebnisse, Drogentest; Wertung 409 AnaÈsthesie ± abdominalchirurgische Eingriffe 224 ± Atemdepression, Wechselwirkungen 66 ± balancierte 203, 224 ± Remifentanildosierung 226 ± Sufentanildosierung 223 ± OpiatabhaÈngige 392 ± Opioidantagonisten 307 ± Opioide 193 ± perioperative, Toleranzentwicklung 330 ± Remifentanil 224 f. ± Sufentanil 213 f. ± totale intravenoÈse siehe TIVA AnaÈsthetika, volatile 202 4-Anilinopiperidine 194 Anschlagzeiten ± Opioide 216, 231 ± Sufentanil 215 Antagonisierung ± funktionell bedingte 240 ± metabolisch bedingte 238 Antagonismus; funktioneller 324 Antagonisten 45 f. ± siehe auch Opioidantagonisten ± alphabetische Reihenfolge 445 ± Opioidrezeptoren 42 ± AffinitaÈt 46

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Stichwortverzeichnis

± duale Wirkung 47 ± gemischtwirkende 45 ± intrinsische AktivitaÈt 46 ± Prototypen 47 ± Wirkungsmechanismus 45 Anticholinergika ; Interaktionen 277 Antidepressiva 132, 149 ± GABAerge Effekte 24 Antiepileptika 149 Antikonvulsiva 132 ± GABAerge Effekte 24 Antinozizeptive Wirkung; Opioide 55 Antinozizeptives System; deszendierendes 21 Antiopioide 332 Antirheumatika, nichtsteroidale siehe NSAID Antitussive Wirkung; Opioide 79 f. Applikationsformen; Opioide 183 f. Area postrema; Opioidrezeptoren 35 ARS (aktivierendes retikulaÈres System) 36, 68, 72 Arthritis, rheumatoide 6 Arthroskopie; Morphin 343 Arzneimittelverordnung, Gesetz siehe AMVG Arzneimittelwechselwirkungen siehe Interaktionen Arzneiverordnungs-Report 419 Ataraktanalgesie 196 Atemdepression 5, 61 ± alte Patienten 277 ff. ± AnaÈsthesie, Einflussfaktoren 66 ± Beurteilung 65 ± Buprenorphin 111 f., 135, 277 f. ± Fentanylmissbrauch 371 ff. ± Fentanyl-O-TTS 157 ± Fentanylpflaster, Missbrauch 176 ± Langzeittherapie 139 ± Nalbuphin 62, 315 ± Naloxon 62, 307 ± Neugeborene 263, 268 ± Opioidrezeptoren, Subtypen 63, 278 ± postoperative Schmerztherapie 110 f. ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 298, 299 ± SequenzialanaÈsthesie 197 ± Sufentanil 217 ± Ultra-rapid metabolizer 433 ± Vigilanz 65 Atemdepression - k-Opioide 69 ± NeuroleptanaÈsthesie 211 Atropin; Interaktionen, alte Patienten 277 Ausstiegsphase, AbhaÈngigkeit 411 AVWG (Gesetz zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit der Arzneimittelverordnung) 419

b-Rezeptor; Bindung von Agonisten und Agonisten/Antagonisten 116 BtM-BuÈcher 437 BtM-Rezept 437, 441 ± Angaben 442 BtMVV Baclofen 25 (BetaÈubungsmittel-VerschreibungsBahnung verordnung) 437 f. ± pronozizeptive 261 ± Dihydrocodein 387 ± Schmerzchronifizierung 23 ± Novelle Februar 1998 437 Balancierte Narkose; Opioide 79 ± Verschreibungspraxis Opioide 4 Barbiturate; Interaktionen 222 BUB-Richtlinien 375 f. ¹Bauchhirnª 338 Bulimie; Endorphine 351 b-Casomorphin 355 Bupivacain, PeriduralanaÈsthesie 301 ± postpartale Psychose 356 Buprenorphin (Temgesic, Beatmung 289 TranstecPRO) 42 f., 47 ± Opioide, antitussive Wirkung 79 ± Analgesie 278 ± Toleranzentwicklung 329 ± Atemdepression 111 f., 277 f. Bedsidetest 402 ± BindungsaffinitaÈt 42, 49 ± Opioidnachweis 397 f. ± chronische Schmerzen 135 f. Belohnungssystem; dopaminerges 368 ± alte Patienten 279 b-Endorphin 248, 345, 347 ± Eigenschaften 42, 47, 135 ± manisch-depressive ZustaÈnde 351 ± GLOA 164 ± MigraÈne 350 ± Immunsuppression 359 ± Schmerzen 349 ± Indikationen 316 Benzodiazepin ± Opioidsubstitution 388 ± antianalgetische Wirkung 290 ± Opioidwechsel 144 ± antiopioidartige Wirkung ± Pharmakokinetik 180, 278 ± Drogentest, Kreuzreaktionen 405 ± postoperative Schmerztherapie 110 ± Opioide, synergistischer Effekt 327 ± ruÈckenmarknahe Applikation 297 ± Opioidnarkose 202 ± Substitutionstherapie opiat± Toleranzentwicklung 329 abhaÈngiger Patienten 47, 388 f. Benzylisoquinoline 33 ± transdermal, Pharmakokinetik 428 f. BetaÈubungsmittel 437 ± TranstecPRO 179 f. ± Abgabe 443 ± Umrechnungstabelle 145 ± HoÈchstmenge 437, 438 ± Wirkung 41 ± NachweisfuÈhrung 443 ± Wirkungsdauer 297 ± Substitutionsmittel 439 f. Buprenorphinpflaster 179 f. ± Verschreiben ± Fentanylpflaster im Vergleich 180 ± durch Tierarzt 439 ± Indikationen 181 ± Kontraindikationen 182 ± durch Zahnarzt 438 ± Nebenwirkungen 181 ± fuÈr Rettungsdienst 441 BetaÈubungsmittelanforderungsschein 442 Butorphanol 113 ± BindungsaffinitaÈt 49 BetaÈubungsmittelrezept siehe ± Nasenspray 120 BtM-Rezept BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung siehe BtMVV BFI (bowel function Index) 151 BindungsaffinitaÈt; Opioide 49 CBF (zerebraler Blutfluss, Biotransformation; Hemmung 237 s. auch Hirndurchblutung) 271 Blut-Hirn-Schranke 43, 229, 233, 273 CCK (Cholecystokinin); ± Emesis 87 Toleranzentwicklung 324 ± Neugeborene 265 Ceilingeffekt 42, 50, 56 Bowel function Index siehe BFI ± gemischtwirkende Bradykardie 99 Agonisten/Antagonisten 113 ± QT-ÛberleitungsstoÈrung 102 C-Fasern 11, 13 Bradykininrezeptor 10 CGRP (calcitonin-gene-related peptide) 12 Brechzentrum 87 Chemorezeptortriggerzone siehe CTZ Bremazocin 50, 53 Azidose; Atemdepression 67 Ad-Faser 11

B

C

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China white 371 Cholecystokinin siehe CCK Cholinerge Rezeptoren im Alter 271 Chronifizierung ± postoperativer Schmerz 3 ± reflektorische Schmerzsyndrome 22 ± Schmerzen 15, 19, 23 f. ± psychosoziale und geschlechtsspezifische Faktoren 246 Chronische Schmerzen siehe Schmerzen, chronische Chronogesic 190 Clearance, hepatische, im Alter 272, 275 Clonidin ± Alkoholdelir 207 ± Intensivpatienten 287, 329 ± Analgosedierung 291 ± Entzugssymptome 293 ± Methadonbehandlung 383 ± narkosegestuÈtzter Entzug 413 ± Opiatentzug 390 ± Opioidnarkose 205 ± ruÈckenmarknahe Applikation 303 Codein 33 ± Abbau, genetischer Polymorphismus 431 ± alte Patienten 280 ± BindungsaffinitaÈt 49 ± KinderanaÈsthesie 266 Corpus striatum 36 COX (Cyclooxygenase) ± Hemmung 7, 55 ± NSAID-SelektivitaÈt 10 COX-2 (Cyclooxygenase-2) 10 COX-2-Hemmer; multimodale Analgesie 330 CTZ (Chemorezeptortriggerzone) 87 Cut-off-Werte (Grenzwerte), Drogenanalytik ± Drogentests 409 ± Drogen 399, 404 Cyclooxygenase siehe COX CYP2D6-Gen; Polymorphismus 431 Cytochrom-P450-Enzymsystem; Polymorphismus 431 Cytokine 10

D Daily defined dose siehe DDD D-Ala-D-Leu-Enkephalin; RezeptorselektivitaÈt 48 ¹Darmhirnª siehe auch ENS 338 Darmmotorik; Hemmung durch Opioide 97, 339, 424 DDD (daily defined dose); Opioide 422

Deafferenzierungsschmerzen 56 ± Therapie 57 Delirium, alte Patienten ± Interaktionen 276 ± Morphin 281 Demaskierung, angebliche Schmerzpatienten 394 f. Depression ± konversionsneurotische Schmerzen 58 ± lavierte 28 Desensibilisierung; Opioidrezeptoren 141, 323 Designerdrogen, PiperidinabkoÈmmlinge 363, 371 f. ± Fentanyl 371 f. ± Pethidin 373 Dexmedetomidin 292 ± Intensivpatienten 329 ± Opioidnarkose 205 DHC (Dihydrocodein) ± alte Patienten 280 ± Opioidsubstitution 387 ± postoperative Schmerztherapie 112 Dihydrocodein siehe DHC Diphenoxylat 339 Diprenophin 312 DissoziationsanaÈsthesie 196 Doctor hopping 28 DOLOPLUS-Skalierungssystem, alte Patienten 280 Dopamin ± AbhaÈngigkeit, Belohnungssystem 368 ± Defizit, RigiditaÈt 94 Dopaminerges Belohnungssystem 82 Dosierung ± alte Patienten, chronische Schmerzen 278 ff. ± Dihydrocodein 387 ± letale; Opiatintoxikation 372 ff. ± Methadon 392 ± Naltrexon-Niedrigdosierung, Tumortherapie 263 ± Neugeborene 263 ± postoperative Schmerztherapie 267 ± Opioide 129 f. ± alte Patienten 276 ± Intensivpatienten 292 ± Kombinationsnarkose 204 ± Narkose 207 f. ± postoperative Opioidtherapie 109 f. ± Remifentanil, Narkose 226 ± Sufentanil ± Intensivpatienten 291 ± Narkose 223 ± Toleranzentwicklung 329 ± Ultraniedrigdosierung 335 Dosiseskalation; Opioide 320 Downregulation; Opioidrezeptor 141

C±D

d-Rezeptor 49 ± Atemdepression 63 ± Ontogenese 262 ± Verteilung 52 Drogenkontrolle 397 Drogenmissbrauch ± Nachweis 397 ± Testverfahren 398 f. ± Urinuntersuchung 398 Drogennachweis siehe Drogentest, Drogenscreening Drogenscreening ± Cut-off-Werte 409 ± Laborverfahren 407 f. ± Nachweisempfindlichkeit 409 ± Notfall 410 ± Schnelltests 402 ± Tests 399 Drogensucht siehe OpiatabhaÈngigkeit, OpioidabhaÈngigkeit, HeroinabhaÈngigkeit Drogentest ± Analysenergebnisse, Wertung 409 ± Einsatzbereiche 397 ± Laborverfahren 407 f. ± Multi-Drug-Screen-Karte 403 ± Schnelltests 402 ± Screening 398 f. ± Urinstreifentest 400 Drug-Screen-Karte ± Anwendungsbereich 403 ± SpezifitaÈt 404 f. ± TestdurchfuÈhrung 404 ± Testprinzip 403 Drugwipe, Wischtest; Teststreifen 407 Durchbruchschmerzen 6, 153 f. ± Applikationsformen von Opioiden im Vergleich 123 ± Fentanyl ± Brausetablette, bukkale 159 ± liposomeingekapseltes 163 ± Pflaster 174 ± Staccato-System 162 ± Sublingualtablette 160 ± Inhalationssysteme, nasale 120 f. ± intrapulmonale Opioidverabreichung 160 ± Morphinbrausetablette 158 ± O-TTS 154 ± Rescue-Medikation 154 Durchfall ± narkosegestuÈtzter Entzug 414 ± Opioide 339 DurogesicSMAT siehe Fentanylpflaster Duros-Implantat 189 Dyskinesie, extrapyramidale 195

516


E ECDPA-Skalierungssystem 280 EEG (Elektroenzephalogramm) ± narkosegestuÈtzter Entzug 415 ± Opioide, Atemdepression 65 Effentora siehe Fentanylbrausetablette, bukkale Eingeweideschmerz siehe Schmerzen, viszerale Einstiegsdrogen; Schmerzmittel 366 Elektroenzephalogramm siehe EEG Elimination ± Levomethadon 384 ± Opioide 234 Emesis 6, 35 ± Alvimopan 318 ± Langzeittherapie 143 ± Opioide 87 f. ± postoperative Schmerztherapie 114 ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 299 EMIT-Technik (enzyme multiplied immuno assay) 408 Emotionen; Wirkung auf chronifizierten Schmerz 26 Endomorphine 50 Endorphine 12, 23, 33, 345 f. ± Autismus 352 ± Bulimie 351 ± Hypophysenhormonregulation 348 ± Immunsystem 361 ± MigraÈne 350 ± neurologische StoÈrungen 351 ± Opiatentzug 390 ± psychische StoÈrungen 351 ± Schizophrenie 351 ± Schmerztherapie 349 ± Schock, septischer 353 f. ± Stress 350 ± Suchtentwicklung 352 ± Tourette-Syndrom 352 Endotoxinschock 353 Engramm, supraspinales 26 Enkephaline 12, 49, 248, 345 f. ± Adipositas 351 ± Bulimie 351 ± Immunsystem 361 ± Verteilung 347 ENS (enterales Nervensystem) 95, 338 f. Entgiftung; narkosegestuÈtzte 411 Entkopplung; G-Protein/Rezeptor 323 Entzug ± Abbruchrate 411 ± in Narkose siehe narkosegestuÈtzter Entzug ± kalter 375 ± klinischer, Levomethadon 382

± warmer 375 ± weiterfuÈhrende Therapie 415 Entzugserscheinungen 81, 82 Entzugssymptome 368, 370 ± Analgosedierung, Intensivpatienten 293 ± Buprenorphin 388 f. ± chronische Opioidintoxikation 374 f. ± Differenzierung nach Operation 393 ± Inzidenz 391 ± narkosegestuÈtzter Entzug 412 ± vegetative 374 ± zeitlicher Beginn 392 Entzugstherapie siehe Opioidsubstitution EntzuÈndung, chronische 343 EntzuÈndungen; Ústrogenspiegel 244 EntzuÈndungsmediatoren 9 EntzuÈndungsschmerz 10 Enzyme multiplied immuno assay siehe EMIT-Technik Epileptogene Wirkung; Opioide 77 Erbrechen siehe Emesis ErregungsuÈberleitung, atrioventrikulaÈre 101 ErregungsuÈbertragung; »wind-up« 13, 14 EssstoÈrungen; Opioide 352 Ethylketocyclazocin 47 ± RezeptorselektivitaÈt 49 Exorphine 354 f. Extrapyramidal-motorisches System; Opioidrezeptoren 36

F FahrtuÈchtigkeit; Opioidtherapie 129 FEBT siehe Fentanylbrausetablette, bukkale Fentanyl ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Designerdrogen 371 f. ± DurogesicSMAT 170 f. ± Eigenschaften 156 ± Geburtshilfe, intrathekale Applikation 302 ± Lipophilie 230 ± lumbale Applikation 299 ± Missbrauch 366 ± Neugeborene 266 ± O-TTS 154 ± PCINA 124, 164 ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation, PCA 301 ± Staccato-System 162 ± transdermale Applikation, s. auch Fentanylpflaster 170 f., 428 ± transnasale Applikation 122 f., 164 ± Wechselwirkungen 176

Fentanyl-TTS siehe Fentanylpflaster Fentanylanaloga 371 f. ± letale Dosen 372 Fentanylbrausetablette, bukkale (FEBT); Durchbruchschmerzen 159 Fentanylpflaster ± BetaÈubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) 191 ± Buprenorphinpflaster im Vergleich 180, 191 ± Dosierung 173 ± Durchbruchschmerzen 174 ± Freisetzungsrate 192 ± Indikationen 171 ± Kontraindikationen 173 ± Missbrauch 175, 366 ± Nebenwirkungen 174 ± Obstipation 174 ± Pflastertypen 177 ± Resorptionsrate 171, 175 ± Richtlinien zur Verwendung 177 Fentanylsublingualtablette; Durchbruchschmerzen 160 Flash 367 Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay siehe FPIA-Technik FPIA-Technik (FluoreszenzPolarisations-Immunoassay) 409 Frakturen; Opioide, PraÈparatewahl 283 Frauen ± Schmerzempfinden 246 ± Schmerzsyndrome, PraÈvalenz 244 Freisetzung Opioide, kontrollierte 6 FruÈhgeborene ± Blut-Hirn-Schranke 265 ± Langzeitfolgen, Schmerzen 258 ± Ontogenese Opioidsystem 261

G GABA (g-AminobuttersaÈure) 24, 25, 35 GABAerges System 25, 26 ± im Alter 271 g-AminobuttersaÈure siehe GABA GanglionaÈre lokale Opioidanalgesie siehe GLOA Gate-control-Theorie 21 Geburtsschmerz ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 300, 302 ± Schmerztherapie 253 Gegenregulation; sekundaÈre Hyperalgesie 331 Gelenkerkrankungen, degenerative; Opioidtherapie 167 Gender-Studies (Geschlechterforschung) 246 ± Opioidwirkung 246

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genetische VariabilitaÈt; Opioidwirkung 251 geriatrische Patienten siehe alte Patienten Geschlechterforschung siehe Gender-Studies Gesichtsschmerzen, GLOA 164, 191 GIRK2-Gen 252 GIRK-Aktivierung 322 GLOA (ganglionaÈre lokale Opioidanalgesie) 164 f., 191 ± Indikationen 165 Glutamat 13 Glutamatrezeptor 14 f., 16, 23 ± Subtypen 14 G-Protein 13, 320 ± Entkopplung 323 ± Hyperalgesie, opioidbedingte 332 f. G-Protein-abhaÈngige Rezeptorkinasen siehe GIRK Grenzwerte siehe Cut-off-Werte Gyrus cynguli 12 Gyrus postcentralis 29

H Halbwertszeit, kontextsensitive 289 Halstumoren; Schmerztherapie 189 Harnretention; ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 299 Head-Zonen 22 Hemmung siehe Schmerzhemmung Heroin (Diamorphin) 50, 364 f. ± Konsumformen 365 ± Langzeittherapie 309 ± Sucht, Endorphine 352 ± synthetisches 373 ± Ûberdosierung 373 HeroinabhaÈngigkeit 363, 365 Heroinkonsum, kontrollierter 368 Hinterhorn des RuÈckenmarks siehe RuÈckenmark Hinterstrangstimulation (SCS) 21 Hippocampus ± Atrophie 271 ± Langzeitfolgen von Schmerzen 258 ± Schmerzchronifizierung 26 Hirndurchblutung; Sufentanil 219 Hirnvolumen; Alterungsprozesse 270 Histamin 9 ± Schmerzempfindung 10 HIV-Infektion; Methylnaltrexon 318 HoÈchstmengen BetaÈubungsmittel 438 HoÈhlengrau ± periaÈquaduktales 21 ± zentrales 34 5-HT-Rezeptorantagonisten 24 humorales System; Schmerzreaktion 2

Hydromorphon ± Eigenschaften 146 f. ± Opioidwechsel 146 ± OROS-Tablettensystem 185 ± Pharmakokinetik 426 ± Tumorschmerzen 131 ± Umrechnungsfaktor 147 ± VertraÈglichkeit 426 Hyperalgesie ± G-Protein 332 f. ± sekundaÈre 331 Hyperlaktation, Naloxon 312 Hypermetabolismus; Schmerzreaktion Neugeborene 260 HypermotilitaÈt, intestinale; Opioide 337 HyperreaktivitaÈt; Schmerzchronifizeirung 23 Hypersensibilisierung 16 Hypnosedative Wirkung ± siehe auch Sedierung ± Opioide 67 f. ± Sufentanil 218 Hypnotika; Opioidnarkose 202 Hypophysenhormone; Endorphinkontrolle 348 HypoproteinaÈmie; Atemdepression 67 Hypothalamus; Langzeitfolgen von Schmerzen 258 Hypotonie 99

I Ich-Besetzung, Schmerzerlebnis 31 Imipramin 132 Immunsuppression 430 ± postoperativer Schmerz 2 ± Buprenorphinpflaster 181 ± klinische Bedeutung 360 ± opioidinduzierte, Mechanismen 357 ± Struktur-AktivitaÈts-Beziehungen 358 Immunsystem ± endogene Opioide 361 ± Opioide 357 f. ± Schmerzreaktion 2 Infusion, kontinuierliche subkutane siehe KSKI Inhalationssysteme, nasale 120 ff. InhalationsanaÈsthetika; Interaktionen 202, 221 Inhalationssysteme ± AERx-Inhalator 160 ± Fentanyl ± liposomeingekapselt 163 ± Staccato-System 162 ± nasale 120 ff. Intensivpatienten ± Analgosedierung 286, 289 ± Opioide 285 f.

G±K

± Sedierung 287 ± Sufentanil 289 ± Toleranzentwicklung 290, 292, 327, 329 Interaktionen ± alte Patienten 277 ± AnaÈsthetika, volatile 221 ± Atemdepression, AnaÈsthesie 66 ± Barbiturate 222 ± Delirium 276 ± klinische Bedeutung 238 f. ± Levomethadon 386 ± Muskelrelaxanzien 221 ± Opioide 237 f. ± Sufentanil 221 Interleukin 1b (IL-1b) 10 Internalisierung; Sequestrierung 141 ± Opioide 322 Interneuron, GABAerges 25 Intestinum ± Motorik, Feinabstimmung 95 Intoxikation ± Nachweis 397 ± Opioide, Nalmefen 312 ± Opioidmissbrauch 373 f. Intrakranieller Druck; Sufentanil 219 intrapulmonale Opioidverabreichung 160 intrinsische AktivitaÈt 39, 41, 46 ± Toleranzentwicklung 322 Ionsys siehe Fentanylpflaster, iontophoretisches Isorezeptoren 51

J Juckreiz, ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 298 Jurnista siehe OROS-Tablettensystem

K k-Agonisten 51 Kardiochirurgie; Sufentanil 220 S-()-Ketamin; narkosegestuÈtzter Entzug 414 Ketamin 14 ± Intensivpatienten Toleranzentwicklung 329 Kick, Heroin 367 Kinder, Pharmakokinetik Opioide 269 Kinine, Schmerzempfindung 7, 9, 10 Kleinkinder; Schmerzempfinden, Entwicklung 255 k-Liganden, klinische Bedeutung 53 Koanalgetika; chronische Schmerzen 132 f. Kokain; Drogentest, Kreuzreaktionen 405

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Kombinationsnarkose 203 ± Opioiddosierung 204 ± a2-Agonisten und Opioide 205 f. ± Kontraindikationen 206 Kombinationstherapie ± Intensivpatienten 287 ± Naloxon mit Oxycodon (Targin) 150 f. ± Neuroleptika 133 Kompetitionsdaten; m-Isorezeptoren 51 KonformationsaÈnderung; Opioidrezeptor 39 Kontinuierliche subkutane Infusion siehe KSKI Kontraindikationen ± Buprenorphinpflaster 182 ± Fentanylpflaster 173 Kontrollierte Freisetzung Opioide, siehe Freisetzung Konversionsneurotisches Syndrom 58 Kopfschmerzen; Spannungskopfschmerz 56 Kopftumoren; Schmerztherapie 189 k-Opioide ± hypnosedative Wirkung 69 ± Nebenwirkungen 70 Kortikosteroide, Koanalgetika 60, 132 Krebspatienten; Schmerztherapie 5 Kreuzreaktionen ± Amphetamine 404 ± Benzodiazepine 405 ± Drogentest 404 f., 409 ± Kokain 405 ± Methadon 405 ± Opiate 404 ± THC 405 Kreuztoleranz 52 k-Rezeptor 48 ± Bindung von Agonisten und Agonisten/Antagonisten 116 ± Geburtsschmerzen 253 ± Toleranzentwicklung 324 ± Verteilung 52 KSKI (kontinuierliche subkutane Infusion) 186 f. ± Indikationen 187

L LAAM (Levo-a-Acetylmethadol) 312 ± Opioidsubstitution 389 f. ± Ventrikeltachykardie 102 Lachgas 69 Langzeitfolgen; Schmerzen, Neugeborene 256 f. Langzeittherapie ± Nebenwirkungen 139 f. ± Obstipation, Methylnaltrexon 317 ± OpioidabhaÈngigkeit 309

± Opioidwechsel (Opioidrotation) 143 f. ± PraÈparate 130 ± Schmerzpatienten 425 f. ± Toleranzentwicklung 140 f. Leberenzyme ± Interaktionen 239 ± Neugeborene 266 Leberinsuffizienz ± Fentanylpflaster 173 ± Opioidelimination 235 Letale Dosen 372 Leuenkephalin 47 Leukotriene 9 Levacetylmethadol siehe LAAM Levo-a-acetylmethadol siehe LAAM Levoacetylmethadol siehe LAAM Levomethadon (L-Polamidon) ± Interaktionen 386 ± klinischer Entzug 382 ± Nebenwirkungen 385 f. ± Opioidsubstitution 381 f. ± Opioidwechsel 145 ± Pharmakokinetik 384 ± Pharmakologie 383 f. ± Schmerztherapie 385 ± Toxikologie 385 ± Tumorschmerzen 131 ± Wirkungen 386 Levorphanol; BindungsaffinitaÈt 49 Limbisches System 12 ± geschlechtsspezifische AuspraÈgung 245 ± Opioidrezeptoren 34 ± Schmerzempfindung 31 Lipophilie Opioide 43, 229, 231, 273 ± GLOA 165 Liposomen; AeroLEF-System 163 Lockout-Zeit; patienkontrollierte Analgesie (PCA) 118 Locus coeruleus 36 Lofentanil 40, 76 ± epidurale Applikation 303 LokalanaÈsthetika 55 ± Kombination mit Opioiden 300 f. Loperamid 339 L-Polamidon siehe Levomethadon Lytischer Cocktail 194

M MagenentleerungsstoÈrung 97 MagenkraÈmpfe; narkosegestuÈtzter Entzug 414 Magnesium; Morphinwirkung 325 Mahsan-Drogenschnelltest 402 Mandelkern siehe Nucleus amygdala Manipulation, Urinstreifentest 401 MaÈnner; Schmerzempfinden 252

Mastzellen; EntzuÈndungsmediatoren 244 Matrifen; Fentanylpflaster 177 Matrixtechnologie; transdermale Opioidapplikation 169 medikamentoÈse Interaktionen siehe Interaktionen Mehrfachdrogennachweis 402 Mehrfachsubstitution 377 Melanocortin-1-Rezeptorgen 251 Meptazinol 47 ± Eigenschaften 315 ± Indikationen 315 ± postoperative Schmerztherapie 114 Metabolismus; genetische Polymorphismen 431 f. Metenkephalin 34 Methadon ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Drogentest, Kreuzreaktionen 405, 410 ± klinischer Entzug 382 ± Opioidsubstitution 381 f. ± HerzrhythmusstoÈrung 389 f. ± Razemat 383 ± Schmerztherapie 392 ± Tumorschmerzen 131 ± Ventrikeltachykardie 102 Methadon-Fingerprint 386 f. Methioinenkephalin 36 Methylnaltrexon (Relistor) 97, 317, 340 ± Krebszellangiogenese 342 Mexican brown 371 MigraÈne; Endorphine 350 Missbrauch ± Demaskierung, angebliche Schmerzpatienten 394 f. ± Fentanylpflaster 175, 366 ± Oxycodon 366 Mivazerol; Opioidnarkose 205 Mohnkuchen; Drogentest 409 m-Opioide ± hypnosedative Wirkung 70 ± selektiv-analgetische Wirkung 72 Morphin 24, 33, 47 ± »Goldstandard« 419 f. ± Atemdepression 298 ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Delirium, alte Patienten 281 ± Immunsuppression 357, 361 ± IndikationseinschraÈnkung Tumorpatienten 425 ± intranasale Applikation 124 ± intrathekale Applikation 302 ± intraventrikulaÈre Applikation 189 ± Metabolismus, alte Patienten 280 ± Nebenwirkungen 131 ± HaÈufigkeit 422 ± Opioidwechsel (Rotation) 144 ± Pharmakokinetik 425 f. ± RezeptorselektivitaÈt 48

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± ruÈckenmarknahe Applikation 297, 300 ± Stoffwechsel Neugeborene 266 ± Suppositorien 188 ± Toleranzentwicklung 324 ± toxische Effekte 145 MorphinaÈquivalente 409 Morphinbrausetablette; Durchbruchschmerzen 158 Morphinverbrauch (Europa) 4, 5 MotilitaÈtshemmung 97 m-Rezeptor 17 ± Atemdepression 63 ± Ontogenese 262 ± Opioideffekte 48 ± pharmakologische Wirkungen 64 ± Toleranzentwicklung 324 ± Verteilung 52 Multi-Drug-Screen-Karte siehe auch Drug-Screen-Karte ± Gebrauchsinformation 403 Muscinol (Obstipation) 25 Muskelrelaxanzien ± Interaktionen 221 ± opioidinduzierte RigiditaÈt 92 Muskelschmerzen; myofasziale 22, 56 Muskelstarre siehe auch RigiditaÈt 91 f.

N Nalbuphin ± Atemdepression 62 ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Indikationen 314 ± peridurale Applikation 303 ± postoperative Schmerztherapie 115 Nalmefen 312 ± Adipositas 352 Naloxon 62 ± Adipositas 352 ± Atemdepression 307 ± Autismus 312 ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Buprenorphin, Opioidsubstitution 43, 388 f. ± Fixkombination mit Oxycodon siehe Targin ± Hyperlaktation 312 ± Kontraindikationen 219 ± Notfallmedizin 309 ± opioidbedingte Hyperalgesie 333 ± Opioidintoxikation 373 ± Schizophrenie 351 ± Schlaganfall 312 Naloxol 342 f. Naltrexon ± Adipositas 352 ± alkoholabhaÈngige Patienten 310 ± Autismus 352

± BindungsaffinitaÈt 49 ± Buprenorphinsubstitution 388 f. ± Implantat 417 ± narkosegestuÈtzter Entzug 413 ± NuÈchternsheitshilfe 391 ± Opiatentzug 390 ± OpioidabhaÈngigkeit, Langzeittherapie 309 ± Oxytrec 334 f. ± Resozialisierung OpiatabhaÈngiger 416 ± Tumortherapie 311 ± Ultraniedrigdosierung/ Niedrigdosierung 335, 311 Narkose ± Analgesie on-top-Potenzierung 208 f. ± Benzodiazepine 202 ± Clonidin 205 ± Geschichte 194 ± Hypnotika 202 ± k-Opioide 69 ± Neuroleptika 202 ± Notfallpatienten 284 ± on-top-Alfentanil 210 ± OpiatabhaÈngige 392 ± Opioiddosierung 207 f. ± Opioide ± hypnotische Wirkung 68 ± Potenzierung 201 ± Toleranzentwicklung 328 ± Opioidentzug, Management 413 ± opioidgestuÈtzte, Nalbuphin 314 ± O-TTS, Einleitung 157 ± volatile AnaÈsthetika 202 NarkosegestuÈtzter Entzug 411 f. ± Durchfall 414 ± EEG (Elektroenzephalogramm) 415 ± Gabapentin 415 ± Magenprotektion 414 ± Management 413 f. ± Opioidantagonisten 312 ± praÈventive Maûnahmen 414 ± Prinzip 412 ± Resozialisierung 416 ± restless-leg-Syndrom 415 ± RuÈckfallprophylaxe 416 ± SchlafstoÈrungen 416 ± Schnellentzug (ROD) 412 ± Voraussetzungen 412 ± weiterfuÈhrende Therapie 415 Narkosetechnik, balancierte siehe AnaÈsthesie, balancierte Nasenspray; PCINA 120 ff.,164 Nausea 6, 35, 134 ± Alvimopan 318 ± Langzeittherapie 143 ± Opioide 87 f. ± postoperative Schmerztherapie 114 ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 299

M±N

Nebenwirkungen Opioide 61 f., 134 ± AbhaÈngigkeitspotenzial 81 f. ± alte Patienten 276 f. ± Analgosedierung, Intensivpatienten 292 f. ± antitussive Wirkung 79 f. ± Atemdepression 139 ± Neugeborene 263 ± Behandlung mit ± Alvimopan 318 ± Methylnaltrexon 317 ± Opioidantagonisten 339 f. ± FahrtuÈchtigkeit 129 ± Fentanylpflaster 174 ± HaÈufigkeit 423 ± Hypnosedation 67 f. ± Immunsuppression 181 ± kardiovaskulaÈres System 99 f. ± Langzeittherapie 139 f. ± Levomethadon 385 f. ± Methylnaltrexon 341 ± Morphin 145 ± Nausea und Emesis 87 f., 134, 143 ± postoperative Schmerztherapie 114 ± Obstipation 95 f., 134, 142, 342 f. ± Pharmakokinetik 425 f. ± RigiditaÈt 91 f. ± ruÈckenmarknahe Applikation 298 f. ± Sedierung 134 ± Sufentanil, Narkose 217 f. ± Toleranzentwicklung 329 Neonaten siehe Neugeborene Nervensystem, enterales siehe ENS Nervensystem, zentrales siehe ZNS Nervus trigeminus 26, 36 Neugeborene ± Alfentanil 266 ± b-Casomorphin 355 ± Entzugssymptome, MuÈtter im Methadonprogramm 385 ± Fentanyl 266 ± Langzeitfolgen von Schmerzen 256 f. ± Morphinstoffwechsel 266 ± Nozizeption 256 ± Ontogenese Opioidsystem 261 ± Opioideinsatz 268 ± Pharmakokinetik Opioide 265, 269 ± postoperative Schmerztherapie 267 ± PraÈparatewahl 268 ± pronozizeptive Bahnung 261 ± Schmerzempfinden ± Entwicklung 255 ± FehleinschaÈtzungen 260 ± Schmerzen, Schmerzskalierung 267 f. Neuralgien 56 Neuroaxiale Opioidapplikation siehe ruÈckenmarknahe Opioidapplikation Neurochirurgie; Sufentanil 219 Neurogene Schmerzen 56

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Neurokinine 13 Neuroleptanalgesie siehe NLA NeuroleptanaÈsthesie siehe NLAE Neuroleptika ± Koanalgetikum 133 ± Narkose 195 ± Opioidnarkose 202 Neurologische StoÈrungen; Endorphine 351 Neuromatrix, Schmerz 12 Neuropathien 56 Neuropeptide siehe Endorphine ± Antiopioide 332 NeuroplastizitaÈt; RuÈckenmark 24 Neurotransmitter ± Freisetzungshemmung 17, 18 ± im Alter 271 ± Schmerzempfindung 10 Niereninsuffizienz ± alte Patienten 280 ± Fentanylpflaster 173 ± Hydromorphon 148 ± Pharmakokinetik Opioide 426 f. Nitritoxid siehe NO NLA (Neuroleptanalgesie) 195 NLAE (NeuroleptanaÈsthesie) 194 f. ± on-top-Alfentanil 210 ± Eigenschaften 196 ± Schmerzlokalisierung 73 ± SEP (somatosensorisch evoziertes Potenzial) 211 ± Wachwerden (arousal) 72 NMDA-Rezeptor 14, 15, 16, 23 ± pronozizeptive Bahnung 261, 332 ± Toleranzentwicklung 324 f. N-Methyl-D-Aspartat siehe NMDA NO (Nitritoxid); Toleranzentwicklung 324 Nociceptin 50 Noradrenalinsturm Opiatentzug 370, 390 Normorphin; BindungsaffinitaÈt 49 Norspan; transdermales Buprenorphin 180 Noscapin 33 Notfallpatienten ± Drogenscreening 410 ± Opioidantagonisten 309 ± Opioide 282 ff. ± PraÈparatewahl 284 Nozizeption ± Bahnung, Neugeborene 261 ± Hyperalgesie 331 ± Neugeborene 256 ± pronozizeptive Mechanismen 332 Nozizeptive Afferenz 13 Nozizeptives System; Hinterhorn, RuÈckenmark 20 Nozizeptoren 7 ± Kininrezeptoren 10 ± periphere Analgetika 6

NSAID (nichtsteroidale Antirheumatika) ± COX-2-SelektivitaÈt 10 ± Angriffspunkte 10 NuÈchternheitshilfe 391 ± AlkoholabhaÈngigkeit 310 Nucleus amygdala 35 Nucleus dorsalis nervi vagi 36 Nucleus limitans 29 Nucleus raphe magnus 21 Nucleus tractus solitarii 36

O OberflaÈchenerstschmerz 11 OberflaÈchenzweitschmerz 11 Obstipation 5, 95 f., 134 ± alte Patienten 276 ± Alvimopan 318, 341 ± Ausmaû 98 ± Fentanylpflaster 174 ± Hydromorphon 147 ± Langzeittherapie 142, 150 ± Methylnaltrexon 317, 341 ± Morphin 423 ± Opioidantagonisten 339 ± Naloxol 342 f. ± Targin 142, 147, 150, 428 Ohmefentanyl 76 On-demand-Analgesie; PCA 116 f. On-demand-Analgesie; PCINA 121, 123 On-demand-Analgesie; ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 301 On-top-Alfentanil 210 f. ± Indikationen 212 On-top-Potenzierung ± Alfentanil 210 ± Analgesie, Narkose 208 OnTrak (Drogennachweis) 406 Operationen ± Neugeborene, Analgesie 260 ± OpiatabhaÈngige 391 ± Komplikationen, Auswirkungen von Schmerzen 2 OpiatabhaÈngiger 391 f. OpiatabhaÈngigkeit 363 f. ± Buprenorphinsubstitution 388 f. ± Clonidinsubstitution 390 ± Dihydrocodeinsubstitution 387 ± ehemalige 391 ± Schmerztherapie 391 f. ± LAAM-Substitution 389 f. ± Levomethadon 381 f. ± NarkosefuÈhrung 392 ± neuronale VeraÈnderungen 82 ± Opioidsubstitution, Richtlinien 375 f. ± Resozialisierung 416 ± Schmerzsyndrom, chronisches 393 ± Symptomatik 367 f.

Opiate 33 ± Drogentest, Kreuzreaktionen 404 ± illegale 364 ± Heroin 364 f. Opiatentzug ± Buprenorphin, ¹induzierter Entzugª in der Hochdosistherapie 43 ± Clonidin 205 ± in Narkose siehe narkosegestuÈtzter Entzug Opiattest; MorphinaÈquivalente 409 OpioidabhaÈngigkeit ± Buprenorphinsubstitution 43, 388 f. ± Clonidinsubstitution 390 ± Demaskierung, angebliche Schmerzpatienten 394 f. ± Dihydrocodeinsubstitution 387 ± LAAM-Substitution 389 f. ± Levomethadon 381 f. ± Missbrauch Fentanylpflaster 366 ± Resozialisierung 416 ± Symptomatik 367 f. ± Ûberdosierung 373 Opioidagonisten siehe Agonisten Opioidanalgesie, ganglionaÈre lokale siehe GLOA Opioidantagonisten ± siehe auch Antagonisten ± AnaÈsthesie 307 ± Atemdepression 62 ± BindungsaffinitaÈten 342 ± neue 312 ± Obstipation 97, 339 f. ± peripher wirkende 317, 339 f. ± spezifische 307 f. Opioide 33 ± Abbaureaktionen 431 f. ± AbhaÈngigkeit 81 f. ± Langzeittherapie 309 ± AbhaÈngigkeitsentwicklung 367 ± AffinitaÈt 39 f. ± Rezeptorsubtypen 48 ± AffinitaÈtskonstanten 75 ± Agonisten, alphabetisch 445 ± AllgemeinanaÈsthesie 193 f. ± alte Patienten 270 f. ± analgetische WirkungsstaÈrke 55 ± Analgosedierung 286 ± AnaÈsthesie, therapeutische Breite 198 ± Anschlagzeiten 216 ± Antagonisierung, metabolisch bedingte 238 ± Antagonisten 145, 307 f. ± antiarrhythmische Wirkung 103 ± antitussive Wirkung 79 f. ± aÈquianalgetische Dosen, Øquivalenzdosis 144, 330 ± Øquivalenztabelle 188

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± Atemdepression 61 f. ± Wechselwirkungen 66 ± Benzodiazepine, synergistischer Effekt 327 ± chronische Schmerzen 125 f. ± alte Patienten 278 ff. ± DDD (daily defined dose) 422 ± Dosierung 129 f. ± alte Patienten 276, 280 ± nach Bedarf (pro re nata) 109 ± Narkose 207 f. ± Neugeborene 263, 267 ± Dosiseskalation 320 ± Dosisfindung, Intensivpatienten 292 ± EEG, Effekte 65 ± Elimination 234 ± endogene, siehe auch Endorphine, Enkephaline 345 f. ± chronische EntzuÈndung 343 ± Einfluss Steroidhormone 248 ± Entzugssymptome, Intensivpatienten 293 ± EntzuÈndung, chronische 343 ± epileptogene Effekte 77 ± exogene siehe Exorphine ± FahrtuÈchtigkeit 129 ± funktioneller Antagonismus 324 ± gastrointestinale Hemmung (Obstipation) 95 f. ± geschlechtsspezifische Wirkung 243 f., 246, 249, 250 ± hypnosedative Wirkung 67 f. ± Immunsuppression 357 f. ± Indikationen 61 ± Intensivmedizin 285 f. ± Interaktionen 237 f., 277, ± Pharmaka 239 ± Intoxikation 309 ± intramuskulaÈre Applikation 186 ± intraoperative Analgesie, Dosisfindung 100 ± intrapulmonale Applikation 160 ± intrathekale Applikation 302 ± intraventrikulaÈre Applikation 189 ± intrinsische AktivitaÈt 39 f. ± Ionisierungsgrad 273 ± KinderanaÈsthesie 255 f. ± Kombination mit LokalanaÈsthetikum 300 f. ± Kompartimentverteilung 229 ± kontextsensitive Halbwertszeit 289 ± Langzeittherapie 125 f. ± LipoidloÈslichkeit, Lipophilie 39 f., 43, 231, 273 ± Lungenpassage 233 ± Missbrauch, Wirkungen 373 f. ± missbrauchsresistente Formulierung 185 ± Muskelstarre (RigiditaÈt) 91 f.

± Nachweis 397 f. ± Narkose siehe auch AnaÈsthesie, Opioidnarkose ± Notfallpatienten 284 ± narkotische Wirkung 71 ± Nausea und Emesis (PONV) 87 f., 143 ± Nebenwirkungen 61 f., 134 ± alte Patienten 276 f. ± HaÈufigkeit 423 ± ruÈckenmarknahe Applikation 298 f. ± Therapie 339 f. ± Neugeborene 255 f. ± Intensivstation 267 ± neuroaxialer Einsatz siehe ruÈckenmarknahe Opioidapplikation ± Notfallpatienten 282 f. ± Obstipation 142 ± peridurale Infusion 304 ± periphere Wirkung 96, 337 f. ± Pharmakokinetik 208, 216, 226, 229 f., 234, 275, 425 f. ± im Alter 271 f. ± Neugeborene 265, 269 ± physikochemische Eigenschaften 227 ± Plasmaproteinbindung 273 ± postoperative Schmerztherapie siehe auch Schmerztherapie, postoperative 105 f. ± Wirkstoffe 107, 110 ± Potenzierung, metabolisch bedingte 238 ± PraÈparatewahl 430 ± Proteinbindung 275 ± psychische AbhaÈngigkeit 140 ± Redistribution im Alter 274 ± rektale Applikation 188 ± RezeptoraffinitaÈt 74 f., 215, 328 ± Rezeptorinteraktionen 39 f., 53 ± Rezeptorkinetik 229 ± ruÈckenmarknahe Applikation ± Schmerzen nichtmaligner Ursache, Indikationen 167 ± Sedierung, hypnosedative Wirkung ± SequenzialanaÈsthesie 197 ± Serotinerges Syndrom 241 ± spezielle Applikationsformen 183 f. ± Suchtentwicklung 140 ± Modelle 85 ± Suchtgefahr 4 ± sympathikotone Wirkungen 199 ± therapeutische Breite 99, 215 ± Toleranzentwicklung 140, 319 f. ± Modelle 85 ± ToxizitaÈt 40 ± transdermale Systeme 130, 169 f. ± Unterschiede 428 f. ± Tumorschmerzen 129 ± Unfallverletzte 282 f. ± VerdraÈngungspotenzial 41

O±N

± Verschreibungshinweise, Verschreibungspraxis 3, 85 ± Verteilungsvolumen 231, 272 ± Vigilanzminderung 143 ± viszerale Schmerzen 60 ± Wirkungsprofile 209 ± Wirkung, WirkungsstaÈrke 45, 53, 55 f. ± Darm 339 ± Dauer 43, 232 ± genetische VariabilitaÈt 251 ± kardiovaskulaÈre 99 f. ± RezeptorselektivitaÈt 74 f. ± vagale 199 ± Wirkungseintritt 232 ± WirkungsstaÈrke 39, 45, 46 ± WirkungsverlaÈngerung im Alter 272, 274, 276 ± Wirkungsverringerung 241 ± WirkungsverstaÈrkung 238 ± alte Patienten 275 ± Interaktionen 277 Opioidgabe, kontinuierliche subkutane siehe KSKI Opioidintoxikation siehe auch Opioidtrias ± akute 373 ± chronische 374 f. Opioidmangelerscheinungen siehe Entzugssymptome Opioidnachweis 397 f. Opioidnarkose ± siehe auch Narkose, narkosegestuÈtzter Entzug ± Clonidin 205 ± Potenzierung 201 ± Toleranzentwicklung 328 Opioidpeptide siehe Endorphine, Enkephaline, Exorphine und b-Caseomorphine Opioidresistenz; neuropathische Schmerzen 326 Opioidrezeptoren 17, 33, 34 f. ± AbhaÈngigkeit, molekularbiologische VeraÈnderungen 369 ± AffinitaÈt 64, 74, 215 ± AffinitaÈtskonstanten 75 ± Agonisten, Bindung 42 ± Antagonisten, Bindung 42 ± Bindestellen 47 f. ± Bindung von Agonisten und Agonisten/Antagonisten 116 ± BindungsaffinitaÈten 49 ± Bindungsvoraussetzungen 39 ± Desensibilisierung 141, 323 ± Downregulation 141 ± EntzuÈndungen, chronische 343 ± extrapyramidal-motorisches System 36 ± geschlechtsspezifische Unterschiede 249

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± Interaktionen mit verschiedenen Opioiden 53 ± Internalisierung (Sequestrierung) 322 ± intrathalamische 36 ± KonformationsaÈnderung 39 ± Ontogenese 261 ± Opiatentzug 390 ± periphere 337 ff., 343 ± praÈventive Analgesie 17 ± Prototypen SelektivitaÈt 48 ± RuÈckenmark 295 ± Signaltransduktion 18 ± Subpopulationen siehe auch Rezeptorsubtypen 48, 50 ff. ± Atemdepression 63 ± natuÈrliche Liganden 347 f. ± Ontogenese 262 ± Suchtentwicklung, Modell 85 ± Toleranzentwicklung 320 ± Modell 85 ± Verteilung 52 ± Vigilanz 36 ± WirkungsselektivitaÈt 74 Opioidrezeptorpopulation; Ausdifferenzierung 262 Opioidrotation (siehe auch Opioidwechsel) ± chronische Schmerzen, Morphintoleranz 329 Opioidsubstitution ± a2-Agonisten 390 ± Abbruchkriterien 378 ± Anzeigeverfahren 377 ± AusschlussgruÈnde 377 ± Buprenorphin 388 f. ± Naltrexon 389 ± Dihydrocodein 387 ± Dokumentation 377 ± Genehmigung 378 ± Genehmigungspflicht 376 ± Indikation 376 ± LAAM 389 f. ± Meldeverfahren 377 ± Obstipationstherapie 340 f. ± QualitaÈtssicherung 378 ± Resozialisierung OpiatabhaÈngiger 375 f. ± Substitutionsmittel 377 ± Ûbergangsregelung 379 Opioidsystem; Ontogenese 261 Opioidtherapie (Schmerzen) ± Atemdepression 5 ± neuromolekulare Wirkung 17 ± Rationale 33 f. Opioidtoleranz; alte Patienten 276 Opioidtrias (Intoxikation) 373 ± Levomethadon 383 Opioidumstellung siehe Opioidwechsel

Opioidwechsel (Opioidrotation) 143 f. ± GrundsaÈtze 148 ± PraÈparatewahl 149 ± Umrechnungsfaktor 147 Opioidwirkung; Rezeptoren 33 Opium 33, 364 Opiumtinktur, Durchfalltherapie 339 Orales osmotisches System siehe OROS Orales transmukosales therapeutisches System siehe O-TTS OROS-Tablettensystem 183 ± Nebenwirkungen 185 ± Umrechnungstabelle 185 Orphanrezeptor (ORL) 51, 324 Osteoarthritis, Opioide 6 Ústrogenspiegel; EntzuÈndungsbereitschaft 244 O-TTS (orales transmukosales therapeutisches System) 154 ± Indikationen 158 ± Kontraindikationen 158 ± Narkoseeinleitung Kinder 157 Oxycodon ± Durchbruchschmerzen 153 ± Eigenschaften 146 ± Einstiegsdroge 366 ± Kombination mit Naloxon siehe Targin ± Missbrauchspotenzial 366 ± Opioidwechsel 146 ± Oxytre 334 f. ± Pharmakokinetik 427 ± Remo 185 ± schnell freisetzendes 153 ± Tumorschmerzen 131 ± Umrechnungsfaktor 147 Oxytrec 334 f.

P Pallidum 34 Papaver somniferum (Schlafmohn) 33 Papaverin 33 Partialagonisten 40 f. Patientenkontrollierte Analgesie siehe PCA Patientenkontrollierte intranasale Analgesie siehe PCINA PCA (patientenkontrollierte Analgesie) ± Lockout-Zeit 118 ± epidurale 301 f. ± postoperative Schmerztherapie 116 f. PCINA (patientenkontrollierte intranasale Analgesie) 121, 123, 164 PEG2 (Prostaglandin E2) 9, 10 Pentazocin; BindungsaffinitaÈt 49 Periduralanalgesie; Tumorschmerzen 128

peridurale Opioidapplikation; Nebenwirkungen 298 f. peridurale Opioidinfusion; kontinuierliche 304 Peripherie, Opioide 337 ff. Persian white 371 Pethidin (Dolantin) ± BindungsaffinitaÈt 49 ± Derivate 214 ± Designerdrogen 373 ± Inhalationssysteme, nasale 121 ± kardiovaskulaÈre Nebenwirkungen 102 ± Neugeborene 266 ± PCINA 164 Pflaster ± Buprenorphin versus Fentanyl, Vergleich 180 ± Sufentanil 182 ± transdermale Opioidapplikation 169 f. Phantomschmerz 12, 56 Pharmakokinetik ± Levomethadon 384 f. ± Opioide 229 f. ± im Alter 271 ff. ± Langzeittherapie Schmerzpatienten 425 f. ± Neugeborene 265 Physiologische VeraÈnderungen; alte Patienten 270 Physische AbhaÈngigkeit siehe AbhaÈngigkeit, physische Piritramid ± Algorithmus, individuelle postoperative Schmerztherapie 118 ± KSKI 188 ± Neugeborene, postoperative Schmerztherapie 267 ± postoperative Schmerztherapie 110 f., 114 ± on-demand 118, 120 PKC (Proteinkinase C) 10, 141 Plasmaproteinbindung 273 ± Intensivpatienten 285 Plasmaproteine; erkrankungsbedingte Ønderungen 274 Polymorphismus, genetischer ± CYP2D6-Gen 431 ± Cytochrom-P450-Enzymsystem 431 ± Opioidrezeptoren 51 Polytoxikomanie 393, 410 Polytraumatisierter Patient; Opioide, PraÈparatewahl 283 POMC (Proopiomelanocortin) 348 PONV (postoperative Ûbelkeit und Erbrechen); Risikofaktoren 88 Poor metabolizer 431 f. ± Genanalyse 434 Postoperative Ûbelkeit und Erbrechen siehe PONV

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Postoperativer Schmerz ± Applikationsformen von Opioiden im Vergleich 123 ± Auswirkungen 2 ± Inhalationssysteme, nasale 120 ff. Postpartale Psychose; b-Casomorphin 356 Potenzierung (Opioidwirkung) ± funktionell bedingte 240 ± metabolisch bedingte 238 Pronozizeptive Mechanismen 332 Pronozizeptive Rezeptoren 14 f. Pronozizeptiver Mediator 13 Proopioimelanocortin siehe POMC Prostaglandin E2 siehe PEG2 Prostaglandinsynthese 10 Prostanoide 9, 10 Proteinbindung; Intensivpatienten 285 Proteinkinase C siehe PKC Proteinkinasen; Aktivierung 18 Pruritus siehe Juckreiz Pseudosucht 84, 140 Psychische AbhaÈngigkeit siehe AbhaÈngigkeit, psychische Psychische StoÈrungen; Endorphine 351 Psychopharmaka; Kombinationstherapie 133 Psychosoziale Faktoren; Schmerzchronifizierung 246 Pulmonale Dysfunktion; postoperativer Schmerz 2 Pumpensystem, implantierbares; peridurale Opioidinfusion 304 Pyramidenbahn 94

Q QT-ÛberleitungsstoÈrung 102

R Ramsay-Skalierung 292 ± Intensivmedizin 287 Rapid opiate detoxification siehe ROD, Opiatentgiftung Rauchopium 364 Relaxationsnarkose 194 Remifentanil 43 ± alte Patienten 276 ± Analgesie on-top-Potenzierung 208 ± Dosierung, Narkose 226 ± Eigenschaften 228 ± Ionisierung und Wirkungsbeginn 273 ± Narkose 224 f. ± Pharmakologie 225 ± Toleranzentwicklung 320

Remorphinisierung ± AnaÈsthesie 67 ± Atemdepression 62 ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 299 Remoxy 185 Rescue-Medikation siehe Durchbruchschmerzen 154 Resorption; Fentanylpflaster 171 Resozialisierung, OpiatabhaÈngige ± Naltrexon 416 ± OpiatabhaÈngigkeit 375 Respirator; Weaning 290 Restless leg syndrome siehe RLS RetardpraÈparate 149 ± OROS-Tablettensystem 183 ± Targin (Oxycodon/Noloxon) 152 ± Tumorschmerzen 130 Rettungsdienst ± FuÈhren von BetaÈubungsmitteln 441 ± Opioidnarkose 284 Rezeptorinteraktionen; Opioide 45 f. Rezeptorpopulation siehe auch Rezeptorsubtypen 47 Rezeptorreserve; Opioidnarkose 328 Rezeptorsubtypen ± genetische VariabilitaÈt 323 ± Liganden, natuÈrliche 347 f. ± Toleranzentwicklung 323 f. RigiditaÈt 91 f. ± biochemische VeraÈnderungen 94 ± Sufentanil, Narkose 218 ± Wirkungsmechanismus 92 RLS (restless-leg-syndrome); narkosegestuÈtzter Entzug 415 ROD (rapid opiate detoxification) 412 Rohopium 364 RuÈckenmark ± deszendierendes antinozizeptives System 21 ± Hinterhorn 11, 13, 20, 21, 22 ± NeuroplastizitaÈt 24 ± Opioidrezeptoren 295 RuÈckenmarknahe Opioidapplikation 295 f. ± a2-Agonisten 303 ± Agonisten/Antagonisten 303 ± chronische Schmerzen 330 ± Eigenschaften der Opioide 297 ± Indikationen 296 ± Kombination mit LokalanaÈsthetika 300 f. ± lipophile oder hydrophile Opioide 299 f. ± PCA 301 ± peridurale Infusion, kontinuierliche 304 ± Remorphinisierung 299 ± Toleranzentwicklung 322 RuÈckfallprophylaxe; Naltrexon 417 RuÈckfallquote; Methadon 382

P±S

S SaÈttigungszentrum; Enkephaline 351 SchaÈdel-Hirn-Trauma siehe SHT Schizophrenie ± konversionsneurotische Schmerzen 58 ± Naloxon 351 SchlafstoÈrungen; narkosegestuÈtzter Entzug 416 Schlaganfall ± Endorphine 354 ± Naloxon 312 Schmerzbeurteilung ± alte Patienten 279 ± Demaskierung angeblicher Schmerzpatienten 395 ± psychologische Faktoren 249 Schmerzemotion 30 Schmerzempfinden siehe auch Nozizeption ± Entwicklung 255 ± Frauen 243 ± Neugeborene 255 ± Neurotransmitter 10 ± Testosteron 252 Schmerzen ± akute 31 ± Auswirkungen 1 ± Chronifizierung 3, 13 f., 15, 19 ± psychosoziale und geschlechtsspezifische Faktoren 246 ± chronische 23 f., 31 ± allgemeine Therapiekonzepte 127 f. ± alte Patienten 278 f. ± Buprenorphin 135 f., 315 ± Duros-Implantat 189 ± Koanalgetika 132 f. ± Langzeittherapie 125 f. ± OpiatabhaÈngige 393 ± Opioidantagonisten 339 ± spezielle Opioidapplikationssysteme 169 f., 183 ± Toleranzentwicklung, praktisches Vorgehen 329 ± transdermale Opioide 169 f. ± Durchbruchschmerzen 153 f. ± Endorphine 349 ± Intensivpatienten 285 ± konversionsneurotische 22, 28 ± Langzeittherapie 425 f. ± nach Akutentzug 415 ± Neugeborene ± Beobachtungsparameter 267 ± Langzeitauswirkungen 256 f. ± neurogene siehe auch Deafferenzierungsschmerz 56 ± neuropathische 6, 14, 149, 279, 326 ± GLOA 165

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± neurophysiologische Grundlagen 9 f. ± nichtmaligne 167, 279 ± Notfallpatienten 282 ± opioidnichtrefraktaÈre 60 ± opioidrefraktaÈre 56 f. ± postoperative 105 ± Analgesie bei Frauen 249 ± Auswirkungen 2 ± Faktoren 108 ± geschlechtsspezifische Wahrnehmung 249 ± Projektion 22 ± psychosomatische 27, 58, 279 ± Schutzfunktion 1 ± somatoforme 27 ± Stressreaktion 1 ± Stufentherapie 125 ± supraspinale Engramme 26 ± VerstaÈrkung 13 f. ± viszerale 11, 22, 58 ± Therapie 60 Schmerzerkennung 30, 73 Schmerzerlebnis, Ich-Besetzung 31 SchmerzgedaÈchtnis 23 f., 24 ± lokalisiertes 26 Schmerzhemmung ± Gate-control-Theorie 21 ± Neugeborene 257 ± supraspinale 20 Schmerzimpulse; Modulation 13 Schmerzkrankheit 31 Schmerzleitung; supraspinale 29 f. Schmerzlokalisierung 29, 73 ± geschlechtsspezifische 249 Schmerzmittel; Einstiegsdroge 366 Schmerzpatienten ± angebliche, Demaskierung 394 f. ± Sucht und AbhaÈngigkeit 83 SchmerzqualitaÈt 10 f. Schmerzreaktion ± Stresshormone 260 ± Neugeborene 255 Schmerzschwelle 31 ± alte Patienten 279 ± Neugeborene 257 Schmerzskalierung; Neugeborene 268 Schmerzsyndrome ± chronifiziertes 27 ± Frauen, PraÈvalenz 244 ± gemischtes; alte Patienten 279 ± funktionelles 28 ± reflektorische 22 Schmerztherapie 3 ± alte Patienten 277 ff., 281 ± chronische Schmerzen ± allgemeine Konzepte 127 f. ± alte Patienten 279 ± die 11 Mythen 3 ± Durchbruchschmerzen 120 ff., 153 f.

± ehemalige AbhaÈngige 391 f. ± Endorphine 349 ± Geburtshilfe ± ruÈckenmarknahe Opioidapplikation 300, 302 ± Geburtsschmerzen 253 ± geschlechtsspezifische 253 ± Intensivpatienten 286 ± Levomethadon 385 ± Morphin als Goldstandard 419 ± Nebenwirkungen, Opioidantagonisten 339 f. ± Notfallpatienten 283 ± Oxytrec 334 ± Palliativpatienten; Inhalationssysteme, nasale 120 f. ± Patienten unter Methadonsubstitution 389 f., 392 ± postoperative 106, 343 ± alte Patienten 276 ± Buprenorphin 315 ± Butorphanol 113 ± Dosierung 109 f. ± gemischtwirkende Agonisten/Antagonisten 112 ± Grundregeln 107, 118 ± Inhalationssysteme, nasale 120 ff. ± Methylnaltrexon 317 ± Neugeborene 267 ± OpiatabhaÈngige 392 ± Opioidrezeptoren 115 ± PCA 116 f. ± PCINA 123, 164 ± PraÈparatewahl 110 ± Suchtentwicklung 109 ± WuÈrzburger Schmerztropf 119 ± PraÈparatewahl 430 ± Stufenschema WHO 126 ± Tumorschmerzen 129 f. Schmerztropf, WuÈrzburger siehe WuÈrzburger Schmerztropf SchmerzuÈbertragung; RuÈckenmark 11 Schmerzverarbeitung 29 f. ± geschlechtsspezifische 245 Schmerzwahrnehmung ± alte Patienten 278 ± geschlechtsspezifische 246 Schnellentzug in Narkose (siehe ROD) 412 Schock; Endorphine 353 f. Screening siehe Drogenscreening SCS (spinal cord stimulation) siehe Hinterstrangstimulation Sedierung, Nebenwirkung 6, 134 ± alte Patienten 272, 281 ± Atemdepression 139 ± Intensivpatienten 287 ± Sufentanil, Narkose 218 ± Toleranzentwicklung

± angelernte 329 ± Intensivpatienten 292 Selbstreizversuche 352 Sensibilisierung 23 ± Neugeborene, Schmerzen 258 ± pronozizeptive Mechanismen 332 SEP (somatosensorisch evoziertes Potenzial) 211 Sequenzialanalgesie siehe AAS Serotonin, Schmerzempfindung 9, 10 Serotinerges Syndrom 241 SHT (SchaÈdel-Hirn-Trauma); Sufentanil 219 SKF 10,047 47 ± RezeptorselektivitaÈt 49 SNA (Synaptanalgesie) 197 Somatoforme SchmerzstoÈrung 27 Somatosensorisch evoziertes Potenzial siehe SEP Somatostatin; narkosegestuÈtzter Entzug 414 Spannungskopfschmerz 56 Spinal cord stimulation (SCS) siehe Hinterstrangstimulation s-Rezeptor 48 ± Bindung von Agonisten und Agonisten/Antagonisten 116 ± Ontogenese 264 Staccato-System Fentanyl; Durchbruchschmerzen 162 StammrigiditaÈt 91 Stickstoffmonoxid (NO); Schmerzchronifizierung 19 Stress ± Endorphine 350 ± Hippocampus, Atrophie 271 Stresshormone; Schmerzreaktion Neugeborene 260 Stressreaktion; Schmerzen 1 Striatum 92 Stufenschema Schmerztherapie, WHO 3, 126 Suboxone; Opioidsubstitution 388 Substantia gelatinosa 11, 21 ± Opioidrezeptoren 34 Substanz P 11, 13, 35, 350 Substitution siehe Opioidsubstitution Substitutionsmittel 439 f. ± Levomethadon 380 ± Take-home-Verordnung 380 Sucht 5 ± siehe auch AbhaÈngigkeit ± Endorphine 352 ± neuronale VeraÈnderungen 82 ± Opiat-/OpioidabhaÈngigkeit, Symptomatik 367 f. ± Opioide, Langzeittherapie 309 ± Schmerzpatienten 83 ± WHO-Definition 367

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Sucht und Toleranzentwicklung, Modelle 85 Suchtentwicklung ± Langzeittherapie 140 ± postoperative Schmerztherapie 109 Suchtgefahr; Opioidtherapie 4 Suchtpotenzial; Opioide 81 f. Sufentanil 40, 41 ± analgetische Wirkstoffkonzentration 216 ± Analgosedierung 289 ± AnaÈsthesie 213 f. ± Atemdepression 217 ± Dosierung ± Intensivpatienten 291 ± Narkose 223 ± Duros-Implantat 189 ± Geburtshilfe 300 ± hypnosedative Wirkung 218 ± Interaktionen 221 f. ± Inhalationssysteme, nasale 121, 124 ± intrathekale Applikation, Geburtshilfe 302 ± Kardiochirurgie 101, 220 ± kontextsensitive Halbwertszeit 289 ± muskulaÈre RigiditaÈt 218 ± Narkose, Indikationen 224 ± Neurochirurgie 219 ± Pharmakologie 213 f. ± SchaÈdel-Hirn-Traum (SHT) 219 ± transdermales Pflaster 182 ± WirkungsselektivitaÈt 76 Suppositorien; Morphin 188 Sympathikustonus 100 Synaptanalgesie siehe SNA Synthetisches Heroin siehe Heroin, synthetisches

T Tachykardie, ventrikulaÈre ± Levomethadon 385 f. Tachykinine 9, 13 Tachyphylaxie siehe Toleranzentwicklung Take-home-Verordnung; Substitutionsmittel 380 Targin 150 f., 428 ± Obstipation 142 ± Opioidwechsel 146 Tapentadol ± Anwendungsbereiche 167 ± Pharmakologie 167 ± Wirkungsmechanismus 167 f. TENS (transkutane elektrische Nervenstimulation) 21 ± Endorphine 349 TesTcup (Test-Tasse) 406

Testosteron; Schmerzempfinden 252 TesTstik 406 Thalamus 12 ± Opioidrezeptoren 36 Thalamuskerne; Opioidrezeptoren 34 Thalamusstimulation 21 THC; Drogentest, Kreuzreaktionen 405 Thebain 33 Therapeutische Breite; Opioide, AnaÈsthesie 198 ThoraxrigiditaÈt ± Designerdrogen 372 ± Sufentanil, Narkose 218 Thrombosen; postoperativer Schmerz 3 Thromboxan 9 Tiefenschmerz 11 Tifluadom 50, 53 Tincutura opii siehe Opiumtinktur TIVA (totale intravenoÈse AnaÈsthesie) ± herzchirurgische Eingriffe 224 ± Opioide, hypnotische Wirkung 68 ± Sufentanildosierung 223 TNF-a (Tumornekrosefaktor a) 10 Toleranzentwicklung Opioide 5, 6, 17, 319 f. ± a2-Agonisten 329 ± AbhaÈngigkeit 368 ± AdenylylcyclaseaktivitaÈt 320 ± alte Patienten 276 ± angelernte 329 ± Benzodiazepine 327, 329 ± Buprenorphin 429 ± Pflaster 181 ± chronische Schmerzen, praktisches Vorgehen 329 ± Faktoren 141 ± funktioneller Antagonismus 324 ± Hyperalgesie, sekundaÈre 331 ± Intensivpatienten 290, 292 ± praktisches Vorgehen 329 ± Langzeittherapie 140 f. ± Magnesium 325 ± Modelle 85 ± molekulare Mechanismen 141, 320 f. ± NMDA-Rezeptor 324 f. ± Oxytrec 334 f. ± perioperative AnaÈsthesie, praktisches Vorgehen 329 f. ± Rezeptorsubtypen 323 f. ± selektive 323 ± Ûberdosierung 329 Tonisch-klonische KraÈmpfe; Opioide 77 Torsades-de-pointes 102, 385, 389 f. ± Methadon 390 ± Levomethadon 385 f. Totale intravenoÈse AnaÈsthesie siehe TIVA Tourette-Syndrom; Endorphine 352 Toxikologie; Levomethadon 384 f.

P±U

Tractus corticospinalis 12 Tractus neospinothalamicus 29 Tractus paleospinothalamicus 29 Tractus reticulospinalis 12, 21 Tractus spinoreticularis 12 Tractus spinothalamicus 12, 30 Tramadol 47 ± Abbau, genetischer Polymorphismus 432 ± Obstipation 98 ± WuÈrzburger Schmerztropf 119 Transdermale Opioide 169 f. ± Buprenorphin 179 f. ± Fentanyl 170 f. ± Neuentwicklungen 183 ± Sufentanil 182 Transdermales Fentanyl (Fentanyl TTS) siehe Fentanylpflaster Transdur siehe Sufentanil, transdermales Pflaster Transkutane elektrische Nervenstimulation siehe TENS Transmitter; pronozizeptive 23 TranstecPRO siehe Buprenorphinpflaster Trauma; Opioide, PraÈparatewahl 283 Tumorpatienten ± IndikationseinschraÈnkung Morphin 425 ± Opioide ± AbhaÈngigkeit 83 ± Immunsuppression 360 ± Oxycodon 427 ± Schmerztherapie 5 Tumorschmerzen 129 ± Enkephaline 349 ± Knochenmetastasen 60 ± Kopf und Hals 189 ± O-TTS 157 ± ruÈckenmarknahe Applikation 304 ± Therapie 128 Tumortherapie; Niedrigdosierung Naltrexon 311

U U50,488H 24, 53 Ûbelkeit siehe Nausea Ûbererregbarkeit, chronische; Schmerzchronifizierung 24 Ultra-rapid metabolizers 431 f. ± Atemdepression 433 Umrechnungsfaktor; Opioidwechsel 147 Umverteilung, Opioide 231 Unfallverletzte;Opioide 282 ff. Urinstreifentest (von Minden) 400 ± EinschraÈnkungen 401 Urinuntersuchung; Drogentest 398

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V Vegetatives System; Opioidwirkungen 200 Ventrikeltachykardie 102 Verbrennungen; Opioide, PraÈparatewahl 283 VerdraÈngungspotenzial; Opioide 41 VerdraÈngungsstudien OpioidaffinitaÈt 48 Verteilungsvolumen (Vd) 231 ± Levomethadon 384 ± Opioide, im Alter 272 Vigilanz ± Atemdepression FuÈhrungsgroÈûe 65 ± Langzeittherapie 143 ± Nalbuphin 314 f. ± on-top-Alfentanil, Narkose 211 ± Opioidrezeptoren 36 Viszerale Schmerzen siehe Schmerzen, viszerale Vitamin B1;SNA (Synaptanalgesie) 197 Vollagonisten; Wirkung 41 Von-Minden-Streifentests, -Testkarten 402 VulnerabilitaÈt, neuronale 259

W WDR-(wide dynamic range)Neuron 12, 15, 23 Weaning (EntwoÈhnung); Intensivpatienten 290 Wechselwirkungen siehe Interaktionen »Wind-up«-PhaÈnomen ± ErregungsuÈbertragung 13, 14 ± Hypersensibilisierung 16 ± Schmerzchronifizierung 23 Wirkstoffkonzentration, analgetische;Sufentanil 216 WirkungsabschwaÈchung siehe Toleranzentwicklung Wirkungsdauer Opioide 43, 297 WirkungsstaÈrke ± Opioidagonisten 45, 46 WirkungsverlaÈngerung Opioide, alte Patienten 272, 274, 276 WirkungsverstaÈrkung; Interaktionen 277 Wischtest 407 Wochenendfixer 368 WuÈrzburger Schmerztropf 119

Z Zahnarzt; BetaÈubungsmittel 438 Zentrales Nervensystem siehe ZNS Zerebraler Blutfluss siehe CBF Zirkumzision;Schmerzreaktion 258 ZNS (zentrales Nervensystem) ± Serotinerges Syndrom 241 ± Verbindung zum ENS 338 f.

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